NO853609L - Karbonylforbindelser. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye karbonylforbindelser og salter derav, fremgangsmåte til fremstilling av forbindelsene, farmesøytiske preparater som inneholder disse samt anvendense av preparatene.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilsvarer formelen

hvor R er en karboksyklisk eller heterocyklisk arylrest,

R-^ er laverealkyl, en av gruppene R2og R^står for lavere

alkyl og den andre for lavere alkyl, cyan eller amino,

X er oksygen eller gruppen -NH-, og Alk står for laverealkylen, som skiller gruppen X fra nitrogenatomet i ringen ved minst to karbonatomer, Y står for gruppen -CHOH- eller -(C=0)-, og Ar^ står for en monocyklisk aryl- eller heteroarylrest, hvor X står for oksygen dersom R^, R£og R^er laverealkyl, Alk står for rettkjedet alkylen med 2-4 karbonatomer, Y er gruppen -(C=0)-, og R har den angitte betydningen, Ar-^er forskjellig fra usubstituert fenyl, samt salter av forbindelsene av formel I.

En karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest R er først

og fremst en monocyklisk rest, men kan også være en bi-

eller polycyklisk, karbocyklisk rest med aromatiske egenskaper .

Karbocykliske rester R av denne typen er spesielt eventuelt substituert fenyl, videre naftyl.

Heterocykliske arylrester R er fortrinnsvis monocykliske

rester, men kan også være tilsvarende bi- eller polycyk-

liske rester, hvor den siste består av flere heterocykliske ringer, eller av en eller flere ringer med en eller flere

påkondenserte karbocykliske ringer, spesielt en eller flere påkondenserte benzoringer. De vanligvis foreliggende heterocykliske restene R som fortrinnsvis består av 5 eller 6 ringledd, kan inneholde inntil 4, like eller forskjellige hetero-, spesielt nitrogen-, oksygen- og/eller svovelatomer, fortrinnsvis 1, 2, 3 eller 4 nitrogenatomer,

et oksygen- eller svovelatom, et eller to nitrogenatomer sammen med et oksygen- eller svovelatom som ringledd.

De er vanligvis bundet sammen med karbonatomet i 4-posisjonen på 1,4-dihydropyridinringen over et ringkarbonatom.

Monocykliske 5-leddede heteroarylrester R er f.eks. tilsvarende monoaza-, diaza-, triaza-, tetraza-, mooksa-, monotia-, oksaza-, oksidaza-, tiaza- eller tiadiazacykliske rester, som f.eks. pyryl-, pyrazolyl-, imidazolyl-, triazolyl-, tetrazolyl-, furyl-, tienyl-, isoksalyl-, oksazolyl-, oksadiazolyl-, isotiazolyl-, tiazolyl- eller tiadiazolyl-rester, mens monocykliske, 6-leddede heteroarylrester R f.eks. er tilsvarende monoaza-, diaza- eller triazacykliske rester, som pyridyl-, pyridazinyl-, pyrimidinyl-, pyrazinyl-eller triazinylrester. Bicykliske heteroarylrester er spesielt monocykliske heteroarylrester med påkondensert benzoring; heteroringen kan være 5- eller 6-leddet, hvorved en 5-leddet heteroarylrest f.eks. er en monoaza-, diaza-, diaza-monooksa-, monooksa-, monotia-, oksoaza- eller tiaza-cyklisk rest, og en 6-leddet heteroarylrest, f.eks. er en monoaza- eller en diazacyklisk heteroarylrest. Slike bicykliske rester som kan være bundet over et ringkarbonatom i den hetero- eller karbocykliske resten, er f.eks. indolyl-, isoindolyl-, benzimidazolyl-, benzoksadiazolyl-, benzofuranyl-, benzofurazanyl-, benzotienyl-, benzdiazoly1-, benztiadiazolyl-, kinolinyl-, eller isokinolinylrester, hvor nitrogenholdige mono- eller dicykliske heteroarylrester av den nevnte typen, spesielt usubstituerte eller substituerte pyridylrester, også kan foreligge som N-oksyder, f.eks. pyridyl-N-oksyd.

En monocyklisk, karbocyklisk arylrest Ar^utgjør først

og fremst en usubstituert eller enkelt- eller flersubstitu-ert fenylrest, mens en monocyklisk heteroarylrest Ar^f.eks. er en monocyklisk monooksa-, monoaza- eller monotiaaryl-rest, som f.eks. som definert for R, først og fremst usubstituert eller enkelt- eller fler, likt eller forskjellig substituert furyl, pyryl, pyridyl hhv. tienyl.

De karbocykliske og heterocykliske arylrestene R samt Ar^kan være usubstituerte eller substituerte, hvor først og fremst karbonatomene i ringen, men også nitrogenatomene i ringen kan være tilstede substituert, 1-3 ganger og være like eller forskjellige, fortrinnsvis tilstede en gang. Substituenter på karbonatomene i ringen en er bl.a. eventuelt substituerte hydrokarbonrester, som f.eks. alifatiske, cykloalifatiske, aromatiske eller aralifatiske hydrokarbonrester, som f.eks. laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl. Substituenter på slike hydrokarbonrester, spesielt på laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, er f.eks. eventuelt for etrede eller forestrede hydroksygrupper, som hydroksy, eventuelt f.eks. foretret eller forestret hydroksy substituert lavere alkoksy, f.eks. laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, eller halogenlaverealkoksy, eventuelt f.eks. ved foretret eller forestret hydroksy substituert laverealkenyloksy, f.eks. laverealkenyloksy eller halogenlaverealkenyloksy, laverealkenyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy eller halogen, og/eller eventuelt funksjonelt omvandlet karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, amidert karboksy, som karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoy1 eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, eller cyan. Cykliske substituenter, spesielt fenyl, kan i tillegg også inneholde laverealkyl som eventuelt kan være substituert som angitt ovenfor, som substituent. Andre substituenter for arylrester som et Ar^er f.eks. eventuelt foretrede eller forestrede hydroksygrupper, som hydroksy, eventuelt f.eks.

med foretret eller forestret hydroksy substituert laverealkoksy, f.eks. laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy eller halogenlaverealkoksy, eventuelt f.eks. med foretret eller forestret hydroksy substituert laverealkenyloksy,

f.eks. laverealkenyloksy eller halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy eller halogen, nitro, eventuelt substituert amino, som amino, N-laverealkylamino, N,N-di1 averealkylamino, N-lavere-alky 1-N-fenyl-laverealkylarrino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino eller azalaverealkylenamino, hvor aza-nitrogenet kan være usubstituert eller f.eks. substituert, f.eks. som angitt ovenfor, substituert laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealky1, eller acylaminc, f.eks. laverealkanoylamino, azido, acyl, som laverealkanoyl eller eventuelt funksjonelt omvandlet karboksy, som karboksy, forestret karboksy, f.eks. laverealkoksykarbonyl, eller amidert karboksy, som karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl eller N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, videre cyan, eventuelt funksjonelt omvandlet sulfo, som sulfo, aminosulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl eller N,N-dilaverealkylaminosulfonyl og/eller foretret merkapto,

som eventuelt kan være oksydert, som laverealkyltio, laverealkylsulfinyl eller laverealkylsulfony1. Substituenter på nitrogenatomer.e i ringen er først og fremst de ovenfor nevnte, eventue2.t substituerte hydrokarbonrestene, som laverealkyl, videre hydroksy eller oksido.

Heterocykliske arylrest.er R og Ar^kan f.eks. , alt etter typen substitusjon, foreligge på forskjelligartede tautomere formeir.

Alkylenresten Alk adskiller gruppen C fra nitrogenatomet

i ringen fortrinnsvis ved 2-8 karbonatomer og er f.eks. etylen, 1,2- eller 1,3-propylen, 1,4-butylen, 1,5-pentylen, eller 1,6-heksylen.

Definisjonene som er anvendt i det foran stående og etter- følgende, har, så sant de ikke defineres spesielt, følgende betydninger:

Uttrykket "lavere" betyr gruppen eller forbindelsen som

er definert, med mindre ikke annet er angitt, til og med 7, fortrinnsvis til og med 4, karbonatomer.

Substituerte rester kan inneholde en eller flere, like

eller forskjellige substituenter; disse kan innta en hvilken som helst egnet stilling.

Naftyl kan være 1- eller 2-naftyl.

Pyryl er f.eks. 2- eller 3-pyryl, pyrazolyl, f.eks. 3-

eller 4-pyrazolyl, imidazolyl, f.eks. 2- eller 4-imidazolyl, triazolyl f.eks. 1,3,5-lH-triazolyl-2-yl, eller 1,3,4-triazolyl-2-yl, og tetrazolyl,f.eks. 1,2,3,4-lH-tetrazol-5-yl, mens furyl betyr 2- eller 3-furyl og tienyl betyr 2- eller 3-tienyl. Isoksazolyl er f.eks. 3-isoksazolyl, oksazolyl f.eks. 2- eller 4-oksazolyl, oksadiazolyl f.eks. 1,3,4-oksadiazol-2-y1, isotiazolyl, f.eks. 3-isatiazolyl, tiazolyl 2- eller 4-tiazolyl, og tiadiazolyl f.eks. 1,3,4-tiadiazolyl-2-yl.

Pyridyl er 2-, 3- eller 4-pyridyl, pyridazinyl, f.eks. 3- pyridazinyl, pyrimidinyl er 2-, 4- eller 5-pyrimidiny1, pyrazinyl, 2-pyrazinyl og triazinyl f.eks. 1,3,5-triazin-2-yl.

Indolyl er f.eks. 2-, 3- eller 5-indolyl, isoindolyl f.eks. 1-isoindolyl, benzimidazolyl f.eks. 2- eller 5-benzimidazolyl, benzofuranyl er f.eks. 2- eller 3-benzofuranyl, benzo-furazanyl (også 2,1,3-benzoksadiazolyl) er f.eks. 4-benzo-furazanyl, benzotienyl f.eks. 3-benzotienyl, benztiazolyl er f.eks. 2-benztiazolyl, 2,1,3-benztiadiazolyl f.eks. 2,1,3-benztiadiazol-4-yl, kinolinyl f.eks. 2- eller 4-kinolinyl, og isokinolinyl f.eks. 1-isokinolinyl.

Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl eller tert.-butyl, videre n-pentyl, n-heksyl eller n-heptyl, mens laverealkenyl f.eks. er allyl eller metallyl, og laverealkenyl f.eks. er propargyl.

Fenyllaverealkyl er f.eks. benzyl eller 1- eller 2-fenyletyl.

Laverealkoksy står først og fremst for metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy eller tert.-butyloksy.

I en laverealkoksylaverealkoksyrest er den terminale lavere-alkoksygruppen fortrinnsvis adskilt fra tilknytnings-oksygenatomet ved mer enn 1 karbonatorn; slike rester er f. eks. 2-metoksyetcksy eller 2-etoksyetoksy.

I en halogen-laverealkoksyrest kan et eller flere halogenatomer, som fortrinnsvis har et atomnummer opp til 3 5 og spesielt står for fluor og/eller brom være tilstede; slike rester er f.eks. difluormetoksy eller 1,1,2-trifluor-2-klor-etoksy.

Laverealkenyloksy er f.eks. allyloksy eller metallyloksy,

og halogen-laverealkenylosky som kan inneholde et eller flere halogenatomer, hvor sistnevnte fortrinnsvis oppviser et atomnummer opp til 35 og spesielt står for fluor og/eller klor, f.eks. 1,2-diklorvinyloksy.

Laverealkinyloksy er f.eks. propargyloksy, mens laverealkylendioksy, f.eks. betyr metylendioksy eller etylendioksy.

Laverealkylen er f.eks. 1,2-etylen eller 1,3-propylen,

mens laverealkylendioksy f.eks. er metylendioksy eller 1,2-etylendioksy.

Laverealkanoyloksy er f.eks. acetyloksy, propionyloksy

eller pivaloyloksy.

Halogen har fortrinnsvis et atomnummer inntil 35 og er spesielt fluor eller klor, videre brom, men kan også være jod.

Halogen substituert laverealkyl er f.eks. trifluormetyl, 1,1,2-trifluor-2-kloretyl eller klormetyl.

Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl, etoksykar-bonyl, n-propyloksykarbonyl, isopropyloksykarbonyl, n-butyl-oksykarbonyl, isobutyloksykarbonyl eller tert.-butyloksy-karbonyl.

N-laverealkyl-karbamoyl er f.eks. N-metyl-karbamoyl eller N-etylkarbamoyl, mens N,N-dilaverealkyl-karbamoyl er f.eks. N,N-dimetylkarbamoy1 eller N,N-dietylkarbamoyl.

N-laverealkylamino er f.eks. N-metylamino, N-etylamino, N-n-propylamino eller N-isopropylamino.

N,N-dilaverealkylamino er f.eks. N,N-dimety1amino, N-etyl-N-metylamino eller N,N-dietylamino, mens N-laverealkyl-N-fer.yllaverealkylamino f.eks. er N-benzyl-N-metylamino

eller N-metyl-N-(2-fenyletyl)-amino.

Laverealkylenamino inneholder fortrinnsvis 4-6 karbonatomer

i ringen og er f.eks. pyrolidino eller piperidino, mens oksalaverealkylenamino f.eks. kan være 4-morfolino, tialaverealkylenamino, f.eks. 4-tiomorfolino, og eventuelt aza substituert azalaverealkylenamino, f.eks. piperazino, 4-metylpiperazino, 4-fenyl-piperazino, 4-benzyl-piperazino eller 4-(2-fenyletyl)-piperazino.

Laverealkanoylamino er f.eks. acetylamino eller propionyl-amino.

Laverealkanoy1 er f.eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl.

Laverealkyltio er f.eks. metyltio, etyltio, n-propyltio

eller isopropyltio, mens laverealkylsulfinyl f.eks. er metylsulfonyl, og laverealkylsulfonyl f.eks. er metylsulfonyl eller etylsulfony1.

N-laverealkylaminosulfonyl er f.eks. N-metylaminosulfonyl, mens N,N-dilaverealkylaminosulfonyl f.eks. er N,N-dimetyl-aminosulfonyl.

I en substituert laverealkoksykarbonyl er substituenten vanligvis adskilt fra oksygenatomet ved minst 2, fortrinnsvis ved 2 eller 3 karbonatomer. Slike rester er f.eks. hydroksylaverealkoksykarbonyl, som 2-hydroksyetoksykarbonyl eller 2,3-dihydroksypropyloksykarbonyl, laverealkoksy-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-metoksyetoksykarbonyl, dilaverealkylamino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-dimetyl-aminoetoksykarbonyl, 2-dietylaminoetoksykarbonyl eller 3- dimetylaminopropyloksykarbonyl, laverealkylenaminolavere-alkoksykarbonyl, f.eks. 2-pyrolidinoetoksykarbonyl eller 2-piperidinoetoksykarbonyl, morfolino-laverealkoksykarbonyl, f.eks. 2-(4-morfolino)-etoksykarbonyl, eller (4-laverealkyl-piperazino)-n-laverealkoksykarbony1, f.eks. 2-(4'metylpiptra-zino) -etoksykarbonyl .

Fenyllaverealkoksykarbonyl er f.eks. benzyloksykarbonyl

eller 2-fenyletoksykarbonyl.

N,N-laverealkylen-karbamoyl er f.eks. pyrolidinokarbony1

eller piperidinokarbonyl, hvor slike rester, hvor lavere alkylendelen er avbrutt av oksygen, svovel eller usubstituert eller substituert nitrogen, f.eks. er 4-morfolinokarbo-nyl, 4-tiomorfolinokarbonyl, 1-piperazinokarbonyl eller 4- metyl-l-piperazinokarbonyl.

Forbindelsene av formel I kan foreligge i form av salter, spesielt syreaddisjonssalter, først og fremst farmasøytisk anvendelige, ikke-toksiske syreaddisjonssalter. Slike salter

er f.eks. salter med hydrogenhalogenidsyrer, f.eks. salt-

syre eller bromhydrogensyre, videre salpetersyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller organiske syrer, som karbonsyre, f.eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaletinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandel-syre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzosyre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller isoniko-tinsyre, videre aminosyrer, eller organiske sulfonsyrer,

som eventuelt hydroksy-holdige laverealkansulfonsyrer,

f.eks. metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansul-fonsyre eller etan-1,2-disulfonsyre, eller arylsulfonsyre, f.eks. benzosulfonsyre, 4-metyl-benzolsulfonsyre eller naftalin-2-sulfonsyre, eller med andre organiske stoffer,

som askorbinsyre.

Forbindelsene av formel I har verdifulle farmakologiske egenskaper, fremfor alt på det kardiovaskulære området. •-De virker som kalsium-~antagonisker og har a-reseptor-blok-kerende såvel som serotonin-antagonistiske egenskaper,

hvilket f.eks. lar seg vise i in-vitro-forsøk på isolerte utvalgte områder av mesentrialsengen på rotte (McGregor D.D.: J.Physiol. 177, 21-30, (1965))som hemning av den kalsium-, noradrenalin- og serotonin-induserte vasokonstrik-sjonen, eksempelvis under anvendelse av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyremetylester-2-/4-(p-flourbenzoyl)-piperidino/-etylester-hydrogenklorid elelr 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofény1)-1,4-dihydropyridin-3-karbonsyremetylester-5-N-/2-/4 (p-f luorbenzoyl) -piperidino/- etyl/-karboksamid-hydroklorid i et konsentrasjonsområde på ca. 5 x 10 — 10 mol/l til ca. 10 — 8mol/l.

Videre lar bindingen av de nye forbindelsene eller salter derav til dihydropyridin-reseptorene ved hjelp av fortreng-ning av bindingen "^H-nitrendipin seg påvise på membraner fra marsvinhjerter ved in vitro-forsøk /Erne 0. et al.,:Biochem,Biophys, Res.COmm., 118, 842-847 (1984 )_7 f.eks.

under anvendelse av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-2-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-etylester-hydroklorid eller av 2,6-dimetyl-4- (3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karbonsyremetylester-5- N-/2-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-ety1/-karboksamid-hydroklorid i et konsentrasjonsområde på ca. 10 mol/l.

-7

til ca..10 mol/l. De nye forbindelsene eller salter derav virker videre antihypertensivt, dette lar seg f.eks. påvise ved senkning av blodtrykket hos en renalt hypertensiv rotte i et doseområde på ca. 1-100 mg/kg p.o.

Følgelig kan man f.eks. 2 timer etter p.o. administrering

av 60 mg/kg 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karbonsyrernetylester-5-N-/2-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/- etyl/-karbokamidhydroklorid til den renalt hypertensive rotten, observeres en blodtrykkssenkning på ca. -50 mm Hg.

Forbindelsene av formel I og salter av slike forbindelser

kan følgelig anvendes f.eks. som koronardilatorer og antihypertensiva til behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander, som angina pectoris og dens følgesykdommer, vevs-spasmer, sentrale og perifere gjennomblødningsforstyrrelser, høyt blodtrykk, arytmier og hjerteinsufficiens, og videre til hemning av plateaggregeringer. De nye forbindelsene er imidlertid også verdifulle mellomprodukter til fremstilling av andre, spesielt terapeutisk virksomme forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser av formel

I hvor R står for en mono- eller bicyklisk, karbocyklisk arylrest eller for en 5- eller 6-leddet monocyklisk heteroarylrest som inneholder 1 til og med 4 nitrogenatomer i ringen, et oksygen- eller svovelatom i ringen, eller en eller to nitrogenatomer sammen med et ringoksygen- eller ringsvovelatom som ringledd, som over et ringkarbonatom er bundet til karbonatomet i 4-posisjon på 1,4-dihydropyridinringen, og som eventuelt inneholder en påkondensert benzoring, og som spesielt står for fenyl, naftyl, pyryl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, furyl, tienyl, isoksazolyl, oksazolyl, oksadiazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, tiadiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, triazinyl, indolyl, isoindolyl, benzimidazolyl, benzoksadiazolyl, benzofurany1, benzofurazanyl, benzotienyl, benztiazolyl, 2,1,3-benztiadiazolyl, kinolinyl eller isokinolinyl, hvor ringkarbonatomene i disse restene eventuelt kan være substituert med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, fenyl og/eller fenyllaverealkyl, hvor laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, eventuelt hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilavere-alkyl-karbamoyl og/eller cyan, og cykliske rester også laverealkyl, som igjen kan være substituert som angitt, og/eller med hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, nitro, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllavere-alkylamino, laverealkylenamino, oksalaverealkylenamino, tialaverealkylenamino og/eller azalaverealkylenamino, hvor azanitrogenatomet kan være substituert med laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, hvor disse restene kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl og/eller cyan, de cykliske restene også laverealkyl som substituenter, og/eller med laverealkanoylamino, azido, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl, N,N-dilaverealkylaminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkyl sulfinyl og/eller laverealkylsulfonyl, og/eller ringnitrogen-atomer, eventuelt med laverealkyl, som som substituenter eventuelt kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkinyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkyl-karbamoyl eller cyan, eller kan være substituert med hydroksy eller oksido, R.^er laverealkyl, en av restene R2og R^ står for laverealkyl og den andre for laverealkyl, cyan eller amino, X er oksygen eller gruppen

-N-, og Alk står for laverealkylen, som skiller gruppen X fra nitrogenatomet i ringen med 2-8 karbonatomer, Y står for gruppen av formel -CHOH- eller spesielt -C=0-, og Ar^

er en monocyklisk karbocyklisk aryl- eller heteroarylrest, og spesielt fenyl, naftyl, pyryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvor i disse restene karbonatomene i ringen eventuelt kan være substituert med laverealkyl, laverealkenyl, laverealkinyl, laverealkylen, cykloalkyl, fenyl og/eller fenyllaverealkyl, hvor laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl som substituenter kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkinyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl og/eller cyan, og cykliske rester også laverealkyl, som en kan være substituert som angitt, og/eller med hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, nitro, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, N-laverealkyl-N-fenyllaverealkyl-amino, laverealkylenamino, oksolaverealkylenamino, tialaverealkylenamino og/eller azalaverealkylenamino, hvor azanitrogenatomet kan være substituert med laverealkyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, hvor disse restene kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksylaverealkoksy,

halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl og/eller cyan, de cykliske restene også laverealkyl som substituenter, og/eller med laverealkanoylamino, azido, laverealkanoyl, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl, N,N-di-laverealkylaminosulfony1, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl og/eller laverealkylsulfonyl, og/eller nitrogenatomer i ringen eventuelt med laverealkyl, som som substituenter eventuelt kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, laverealkoksy laverealkoksy , halogenlaverealkoksy, laverealkenyl-

oksy, halogenlaverealkenyloksy, laverealkinyloksy, laverealkylendioksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkylkarbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl eller cyan, eller være substituert med hydroksy eller oksido, hvor i det tilfellet at R^,

R2og R^står for laverealkyl, X står for oksygen, Alk

står for rettkjedet alkylen med 2-4 karbonatomer, Y er gruppen -(C=0)-, og R har den angitte betydning, Ar^er forskjellig fra usubstituert fenyl, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendelige, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Forbindelsen vedrører først og fremst nye forbindelser

av formel I hvor R og Ar^begge står for fenyl eller naftyl, som eventuelt kan inneholde laverealkyl, fenyl og/eller fenyllaverealkyl, hvor slike rester i sin tur kan inneholde hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkylendioksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbony og/eller cyan, cykliske rester også laverealkyl, som substituenter, og/eller er substituert med hydroksy, laverealkoksy, halogenlaverealkoksy, laverealkenyloksy, halogenlaverealkinyloksy, laverealkylendioksy, halogen, nitro, amino, N-laverealkylamino, N,N-dilaverealkylamino, laverealkanoylamino,

karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, cyan, sulfo, aminosulfonyl, N-laverealkylaminosulfonyl, N,N-dilavere-alkylaminosulfonyl, laverealkyltio, laverealkylsulfinyl og/eller laverealkylsulfonyl,.R kan i tillegg stå for et over ringkarbonatomet bundet pyryl, furyl, tienyl, pyridyl, 1-oksido-pyridyl, imidazolyl, benzofurazanyl eller benzoksadiazolyl og Ar kan i tillegg stå for et over ringkarbonatomet bundet puryl, furyl, tienyl eller pyridyl, hvor slike rester R og/eller Ar^eventuelt er substituert som angitt for fenyl- eller naftylresten R henholdsvis Ar^og som spesielt kan inneholde laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro substituert fenyl som substituenter, R^er laverealkyl, R^og er begge laverealkyl, eller en av gruppene R^°9R3er laverealkyl og den andre gruppen er laverealkyl eller cyan, X er fortrinnsvis oksygen eller gruppen -NH-, og Alk står for gruppen

-(Ct^) hvor n kan ha verdier fra 2-6, og Y står for gruppen av formelen -CHOH- eller først og fremst -(C=0)-hvor, dersom R^, R^ og R^er laverealkyl, X står for oksygen, n har verdier fra 2-4, Y er gruppen -(C=0)-, og R

har den angitte betydning, Ar^er forskjellig fra usubstituert fenyl, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendelige, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Forbindelsen vedrører meget spesielt nye forbindelser av formel I hvor R og Ar^begge står for fenyl, som eventuelt er substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy eller etoksy, halogenlaverealkoksy, f.eks. difluormetoksy eller 2-klor-1,1,2-trifluor-etoksy, halogenlaverealkenyloksy, f.eks. 1,2-diklor-vinyl-oksy, laverealkylendioksy, f.eks. metylendioksy, halogen, f.eks. fluor, klor eller brom, trifluormetyl, nitro, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino, eventuelt med forestret eller foretret hydroksy, som halogen, f.eks. fluor eller klor, eller laverealkoksy, f.eks. metoksy, substituert fenyl eller fenyllaverealkyl, og/eller cyan, hvor en fenylrest R eller Ar^kan oppvise en eller flere, like eller forskjellige substituenter, R kan i tillegg stå for pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl, furyl, f.eks. 2-furyl, 1-oksido-pyridyl, f.eks. l-oksido-3-pyridyl, tienyl, f.eks. 2-tienyl, benzofurazanyl, f.eks. 4-benzofurazanyl, og Ar^kan i tillegg stå for pyridyl, f.eks. 2-, 3- eller 4-pyridyl, furyl, f.eks. 2-furyl eller tienyl, f.eks. 2-tienyl, hvor i slike rester R henholdsvis Ar^kan være substituert med laverealkyl, f.eks. metyl, eller halogen, f.eks. fluor eller klor, R^, R^og R^ står for laverealkyl, X står spesielt for oksygen, videre for gruppen -NH-, Alk står for gruppen -(Cr^)^, hvor n har verdier fra 2-4, og Y

står for gruppen av formelen -CHOH- eller spesielt -(C=0)-, hvor i det tilfelle at R-^, R^og R^er laverealkyl, X

står for oksygen, n antar verdier fra 2-4, Y er gruppen -(C=0)- og R har den angitte betydning, Ar^er forskjellig fra usubstituert fenyl, samt salter, spesielt farma-søytisk anvendbare ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser av formel

I hvor R står for usubstituert eller fortrinnsvis med laverealkyl, f.eks. metyl, laverealkoksy, f.eks. metoksy, halogenlaverealkoksy eller halogenlaverealkenyloksy, hvor halogen har et atomnummer til og med 35 og spesielt er fluor eller klor, f.eks. difluormetoksy, halogen med et atomnummer opp til 35, trifluormetyl, nitro og/eller cyan mono-oeller di-substituert fenyl, hvor substituenten vanligvis inntar 2- og/eller 3-posisjonen, R-^, R2og R^betyr laverealkyl,

X står spesielt for oksygen, videre for gruppen -NH-, Alk står for gruppen -(CH2)n-, hvor n antar verdier fra 2-4,

Y står for gruppen av formelen -CHOH- eller spesielt -(C=0)-, og Ar^står for eventuelt med halogen med et atomnummer til og med 35 substituert fenyl eller pyridyl, f.eks. 2-pyridyl, 3-pyridyl eller 4-pyridyl, hvor, dersom R^ R2

og R^ er laverealkyl, X er oksygen, n har verdier fra 2-4, Y er gruppen -(C=0)-, og R har den angitte betydning, Ar^er forskjellig fra usubstituert fenyl, samt salter ,

spesielt farmasøytisk anvendelige, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser av formel

I hvor R står for halogen med et atomnummer til og med

35, f.eks. fluor, klor eller brom, mono- eller di-substituert eller med trifluormetyl, nitro eller cyan monosubstitu-ert fenyl, hvor substituentene inntar 2- og/eller 3-posisjonen, R^er laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, og R.

og R^er begge laverealkyl, først og fremst metyl, X står for oksygen, Alk står for gruppen -(CI^) -, hvor n har verdier fra 2-3, Y står for gruppen av formel -(C=0), og Ar^er eventuelt med halogen med et atomnummer inntil

35, f.eks. fluor, substituert fenyl, hvor, dersom R^, R^

og R^alle er laverealkyl, X er oksygen, n og R har de angitte betydninger, Ar^er forskjellig fra usubstituert fenyl, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendelige ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt nye forbindelser av formel

I hvor R står for med halogen med et atomnummer inntil

35, f.eks. fluor, klor eller brom, mono- eller di-substituert, eller fortrinnsvis med nitro, videre med cyan raono-substituert fenyl, hvor substituentene inntar 2- og/eller 3-posisjonen, R^står for laverealkyl, spesielt metyl eller etyl, og R^og R^står begge for laverealkyl, først og fremst metyl, X står for oksygen, Alk står for gruppen -(CH2)n-, hvor n har verdien 2-3, Y står for gruppen -(C=0)-, og Ar^er med halogen med et atomnummer inntil 35, spesielt med fluor, først og fremst i 4-posisjonen substituert fenyl, samt salter, spesielt farmasøytisk anvendelige, ikke-toksiske syreaddisjonssalter av slike forbindelser.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte spesifike forbindelsene.

Forbindelsene av formel I og salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved at man

a) ringslutter en forbindelse av formelen

hvor en av restene X og Y står for gruppen av formel -Nr^

og den andre står for hydroksy eller grupper med formel

-NH2, eller tautomer derav eller en tilsvarende tautomer blanding, eller

b) omsetter en forbindelse av formelen R-CHO (III) eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav, med en forbindelse

av formelen

eller en tautomer derav, eller en tilsvarende tautomer blanding, eller

c) i en forbindelse av formelen

hvor en av restene Ac° og Ac° betyr en til gruppen -COOR^

eller til resten av formel

overførbar gruppe, og den andre resten betyr gruppen

-COOR^eller gruppen av formel Va, overfører resten Ac° henholdsvis Ac° til gruppen -COOR^henholdsvis resten av foreml Va, eller

d) omsetter en forbindelse av formelen

eller en reaktiv ester derav, med en forbindelse av formel

eller

e) en forbindelse med formelen

hvor Z er en gruppe som lar seg overføre til gruppen Alk

ved reduksjon, reduseres gruppen Z til gruppen Alk, hvor utgangsstoffene av formel II-VII, såfrem de kan danne reaktive derivater eller oppviser saltdannende egenskaper, også kan anvendes i form av reaktive derivater, eller i form av salter, og gruppene R, R^, R2, R-^, X, Y, Ar^ og

Alk har de under formel I angitte betydninger, og, om ønsket, omvandles en fremstilt forbindelse av formel I til en annen forbindelse av formel I, og/eller om ønsket, overføres et fremstilt salt til en fri forbindelse eller til et annet salt, og/eller om ønsket, omvandles en fremstilt, fri forbindelse av formel I til et salt, og/eller, om ønsket, oppdeles en fremstilt isomerblanding i de individuelle isomerene.

Vanligvis dannes utgangsstoffene av formel II som anvendes ved fremgangsmåtevarianten a) in situ, og ringslutningen i selve fremgangsmåten kan foregå under reaksjonsbetingelsene for fremstilling av utgangsmaterialet. Slik kan man oppnå utgangsstoffer av formel II og under reaksjonsbetingelsene også det tilsvarende sluttproduktet av formel I

ved at man aa) omsetter en forbindelse av formel III, eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav, med en forbindelse

av formel

og en forbindelse av formelen og ammoniakk, eller ab) omsetter en forbindelse av formel III eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav med en forbindelse av formelen eller en forbindelse av formel IX, eller ac) omsetter en forbindelse med formel III eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav med en forbindelse av formelen og en forbindelse av formelen VIII eller X, eller ad) omsetter ammoniakk med en forbindelse av formelen eller en forbindelse av formelen IX, eller ae) omsetter ammoniakk med en forbindelse av formelen og en forbindelse av formel VIII eller X, eller af) omsetter ammoniakk med en forbindelse av formelen eller ag), omsetter en forbindelse av formel X med en forbindelse av formel XIII eller av formel eller ah) omsetter en forbindelse med formel XI med en forbindelse av formel XII eller med en forbindelse av formelen

herved kan, med unntak av forbindelsen av formel III, forbindelse av formel VIII-XVI anvendes i form av tautomerer derav eller i form av tautomerblandinger; utgangsstoffer av formlene ovenfor med saltdannende egenskaper, kan også anvendes i form av salter. Videre har, i forbindelsene ovenfor, gruppene R, R^ R2, R^, X, Y, Ar^og Alk, de betydninger som er angitt i sammenhengen med formel I.

Reaktive, funksjonelle derivater av aldehydet av formel

III er bl.a. de tilsvarende acetalene, dvs. som gruppe R di-(foretret hydroksy)-metyl-forbindelsene, som dilavere-alkyl-, f.eks. dimetyl- eller dietylacetaler, acylaler, f.eks. de tilsvarende di-acyloksymetyl- eller di-halogen-metyl-forbindelsene, som dilaverealkanoylacetaler, f.eks. diacetylacetal, eller de tilsvarende dihalogen-, f.eks. diklor- eller dibromforbindelsene, videre addisjonsforbind-elser, som addisjonsforbindelsene med et alkalimetall-, f.eks. kaliumhydrogensulfit.

Ammoniakken som anvendes ved de ovenfor omtalte ringslut-ningsreaksjonene, kan også anvendes i form av et middel som avgir denne forbindelsen in situ, f.eks. i form av et ammoniumsalt, som ammoniumacetat eller ammoniumhydrogen-karbonat.

Ved ringslutningsreaksjonen a), samt ved kondensasjonsreak-sjonene aa) til ah) til fremstilling av utgangsmaterialet til ringslutningsreaksjonen som vanligvis dannes in situ, dreier det seg om varianter av dihydropyridinsyntesen etter Hantsch. Ved varianten aa) avspaltes totalt 3 vannmolekyler; ved andre varianter opptrer delvis istedet for vannavspaltningen av addisjonsreaksjon, dvs. vannavspaltningen foregår allerede ved fremstillingen av 1 eller 2 utgangsstoffer.

Ved omsetningen av forbindelser av formel III med forbindelser av formlene XI og X ifølge trinn ac), av forbindelser av formel X med forbindelser av formel XV ifølge trinn ag) , eller av forbindelser av formel XI med forbindelser av formel XVI ifølge trinn ah), avspaltes i tillegg til henholdsvis istedet for vann, ammoniakk. Dersom det ved varianten aa) skal fremstilles forbindelser av formel I,

hvor R ? og er forskjellige, kan det oppstå biprodukter som inneholder de samme substituentene på 2- og 6-posisjon-ene. Ved at reaksjonsdeltagerne ikke tilsettes samtidig,

kan dannelsen av slike biprodukter reduseres ved at man fremmer et spesielt reaksjonsforløp, som in situ forløper ved en annen variant, siden ifølge den adskilte tilsatsen av reaksjonskomponentene f.eks. først en forbindelse av den generelle formel X, eller formel XI dannes.

Ringslutnings- henholdsvis kondensasjonsreaksjonen ifølge oppfinnelsen gjennomføres på i og for seg kjent måte, om nødvendig i nærvær av et kondensasjonsmiddel, spesielt et basisk kondensasjonsmiddel, som et overskudd av en basisk reaksjonskomponent eller en ekstra, f.eks. organisk base,

som piperidin eller etyl-diisopropyl-amin, eller et metall-alkoholat, som alkalimetall-laverealkanolat, og/eller et

egnet dehydrerings- eller vann-opptagende middel, videre vanligvis i nærvær av et inert organisk oppløsningsmiddel og ved reaksjonstemperaturer i området fra ca. romtemperatur til ca. 150°C, spesielt ved kokepunkt for oppløsnings-midlet. Eventuelt foregår omsetningen i en atmosfære av inert gass, f.eks. en nitrogenatmosfære, og/eller f.eks. ved anvendelse av et lavtkokende oppløsningsmiddel og/eller ammoniakk, i lukket beholder under forhøyet trykk.

Utgangsstoffene som anvendes i fremgangsmåtevariantene

er kjente eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.

F.eks. kan utgangsstoffer av formel IX fremstilles på vanlig måte ved omsetning av forbindelser av formelen

med forbindelser av formelen

Istedet for karbonsyrer av formel IXa) kan også funksjonelle derivater derav, som tilsvarende karbonsyreanhydrider, spesielt blandede anhydrider, som med laverealkankarbonsyrer, f.eks. maursyre, videre syrehalogenider, f.eks. tilsvarende klorider, bromider, videre syreacider, videre aktiverte estere, f.eks. cyanometylestere, anvendes. Disse kan, eventuelt i nærvær av kondensasjonsmidler, omsettes til forbindelser av formel IX ved omsetning med en forbindelse av formel IXb), frie karbonsyrer med formel IXa) eller ved omsetning med forbindelser av formel IXb), hvor acido-gruppen står istedet for gruppen HX-. Karbonsyrene av

•formel IXa) kan også omsettes som salter, spesielt som alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter med reaktive estere av alkoholer av formel IXb), hvor X står for oksygen, som tilsvarende halogenider, f.eks. klorider, bromider eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, f.eks. laverealkansulfonsyre-, eller arensulfonsyre-, som metansulfonsyre- henholdsvis p-toluolsulfonsyreestere til tilsvarende karbonsyreestere, eller man hydrolyserer tilsvarende hydrolyserbare iminoestere, som tilsvarende iminolavereal-kylestere, til esterene. Iminoestere av denne typen er f.eks. tilgjengelige fra nitriler av forbindelsene av formel IXa) av formelen

ved omsetning med forbindelsr av formel IXb, hvor X står for oksygen, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, som hydrogenklorid, i et egnet oppløsningsmiddel, som et inert oppløsningsmiddel, f.eks. et aromatisk oppløsningsmiddel som benzol. Forbindelser av formel IXb kan også oppnås på i og for seg kjent måte, f.eks. ved omsetning av forbindelser av formel hvor A er en egnet avspaltbar gruppe, f.eks. en reaktiv forestret hydroksygruppe, som f.eks. halogen, f.eks. klor, brom eller jod, eller en sulfonyloksygruppe, f.eks. en arylsulfonyloksy-, som t-toluolsulfonyloksygruppe, med forbindelser av formelen

fortrinnsvis i nærvær av et basisk kondensasjonsmiddel,

som et oksyd, hydroksyd eller karbonat av et alkalimetall-eller jordalkalimetall, som natriumhydroksyd eller kalsium-karbonat, vanligvis i nærvær av et oppløsningsmiddel, som en laverealkanol, som etanol, og ved forhøyet eller redusert temperatur. Forbindelsene av formel IXe kan også anvendes i form av metallderivater, hvor det hydrogenatomet som er knyttet til nitrogen, er erstattet av et egnet metall,

som litium eller kalium. I slike tilfeller foregår den omtalte omsetningen med forbindelser av formel IXd i et inert, vannfritt oppløsningsmiddel, som et oppløsningsmiddel med eterkarakter, som tetrahydrofuran, eller et aromatiske oppløsningsmiddel som toluol.

Metallforbindelsene som tilsvarer formel IXe kan fremstilles på vanlig måte, f.eks. ved omsetning med en egnet alkalimetall-organisk forbindelse, som butyllitium, i et vannfritt oppløsningsmiddel, som tetrahydrofuran, hensiktsmessig under en beskyttelsesgass som f.eks. argon, hvorved reaksjonsblandingen som inneholder metallforbindelsen, kan fremstilles for omsetningen omtalt ovenfor uten å isolere forbindelsen.

Forbindelsene av formel IXe lar seg videre fremstille på

i og for seg kjent måte, f.eks. fra slike utgangsmaterialer som istedet for piperidinringen inneholder en egnet gruppe som lar seg overføre til en piperidinring. Slike grupper er f.eks. grupper som ved hjelp av reduksjon eller ringslut-tende kondensasjon danner piperidinringen, f.eks. et tile. svarende 2-piperidon, som ved hjelp av et egnet reduksjonsmiddel, som litium, aluminiumhydrid, kan omvandles til utgangsmaterialer av formel IXe. Man går ut fra f.eks.

en tilsvarende 1,5-di-halogenpentan, f.eks. 1,5-dibrompentan, som ved hjelp av ammoniakk, eventuelt i lukket beholder og under trykk, gir et ugangsstoff av formel IXe.

Omsetningen av frie karbonsyrer fra formel IXa med forbind- eiser av formel IXb for fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator som fremmer vannavspaltningen, som en proton-syre, f.eks. hydrogenklorid-, hydrogenbromid-, svovel-, fosfor-•eller borsyre, benzolsulfon- eller toluolsulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks bortrifluorid-eterat, i et overskudd av den anvendte alkoholen og/eller i et inert oppløs-ningsmiddel, om nødvendig fjernes vannet som frigis ved destillasjon, f.eks. aceotrop fjernelse. Videre kan man gjennomføre omsetningen i nærvær av vann-bindende kondensasjonsmidler, som egnet substituerte karbodiimider, f.eks. N,N'-dietyl-, N,N<1->dicykloheksy1- eller N-etyl-N'-(3-dimetyl-aminopropyl)-karbodiimid, i inerte organiske oppløsningsmid-ler. Blandede anhydrider, spesielt syrehalogenider, omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tertiære nitrogenbaser, som trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, eller også organiske baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater, som natrium-, kalium- eller kalsium— hydroksyd henholdsvis --karbonat, med alkoholer eller med alkoholater, f.eks. alkalimetall-laverealkanolater.

Omsetningen av de reaktive esterne, f.eks. cyanmetyl- eller pentaklorfenylesterne, med forbindelser av formel IXd, gjennomføres eksempelvis i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsdeltagerne i temperaturområder fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til ca. 60°C.

Hydrolysen av imidoester-utgangsstoffene foregår f.eks.

ved hjelp av vannholdige mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, hvorved man f.eks. kan hydrolysere de ved tilsats av hydrogenklorid til nitriler og omsetning med vannfrie alkoholer, spesielt usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, fremstilte iminoestere-saltene, f.eks. -hydrogenklorider, etter tilsats av vann direkte til de tilsvarende esterne. Man kan f.eks. også fra en blanding av nitril,. alkohol og svovelsyre, med et egnet vanninnhold,

uten isolering av den in situ dannede imidoesteren oppnå

den ønskede etterforbindelser av formel IX.

Utgangsstoffer av formlene XI, XIII, XIV og XV kan med utgangspunkt i de tilsvarende utgangsmaterialene fremstil-

les på analog og vanlig måte.

Utgangsstoffer av formel IV fremstilles analogt fremstillingen av utgangsstoffene av formel II in situ, og ringslut-nignen til sluttproduktene av formel I ifølge fremgangsmåten kan foregå under de for fremstillingen av utgangsmaterialene angitte betingelser i den samme reaksjonsblandingen. Følge-lig er utgangsstoffer av formel IV tilgjengelige ved omsetning av forbindelser av formel IX med forbindelser av formel VIII og ammoniakk, eller fra forbindelser av formel IX

med forbindelser av formel X, eller fra forbindelser av formel XI med forbindelser av formel VIII eller X, slik e omsetninger foregår vanligvis i et egnet oppløsningsmiddel, som en laverealkohol, som etanol, eventuelt ved forhøyet eller redusert temperatur, fortrinnsvis en beskyttelses-

gass, som nitrogen.

Utgangsstoffer av formel V kan svarende til den eller de restene som inneholder Ac° og/eller Ac°, være eksempelvis karbonsyre (Ac° og/eller Ac° er karboksyl), karbonsyreanhydrider, spesielt blandede anhydrider, som syrehalogenider, f.eks. -klorider eller -bromider, eller acider, (Ac° og/eller Ac° er halogenkarbonyl, f.eks. klor- eller bromkarbonyl

eller acidokarbonyl), videre aktiverte estere, f.eks. cyan-metylester (Ac° og/eller Ac° er cyanmetoksykarbonyl).

Disse kan omvandles til den tilsvarende esteren eventuelt

i nærvær av kondensasjonsmidler, ved behandling med en tilsvarende alkohol, eksempelvis for omvandling av gruppen Ac° til en gruppe -COOR^svarende til karboksylestergruppen ved omsetning med en avhengig av betydningen av R^tilsvarende usubstituert eller substituert laverealkanol, eller et reaktivt derivat derav, f.eks. et tilsvarende alkoholat,

frie karbonsyrer også ved•omsetning med egnede diazo-forbindelser, som usubstituerte eller substituerte diazolavereal-kaner, hvorved forbindelser av formel I oppstår, som inneholder gruppen -COOR^.

For omvandling av gruppen Ac° til en gruppe av den ovenfor angitte formel Va, omsetter man et utgangsstoff fra formel V med en forbindelse av formel IXb på vanlig måte. Karbonsyreestere av den angitte typen hvor X står for oksygen,

kan også fremstilles når man som utgangsstoffer anvender salter, spesielt alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter av de frie karbonsyrene, og disse behandles med reaktive estere av alkoholene som tilsvarer forbindelsene av formel IXb hvor X er hydrogen, som tilsvarende halogenider, f.eks. klorider, bromider eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, f.eks. laverealkansulfonsyre- eller arensulfonsyre-estere, som metansulfonsyre- henholdsvis p-toluolsulfonsyreestere, eller ved at man hydrolyserer tilsvarende hydrolyserbare iminoestere, som tilsvarende iminolaverealkyles-tere, til esterne.

Iminoestere av denne typen er f.eks. tilgjengelige fra utgangsstoffer av formel V, hvor Ac° og/eller Ac° er cyan-gruppen, ved omsetning med en til betydningene av R^svarende lavere alkanol og/eller en alkohol av formel IXb,

hvor X er oksygen, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, som hydrogenklorid eller konsentrert svovelsyre.

Omsetningen av frie karbonsyrer med alkholer, som usubstituerte eller substituerte laverealkanoler eller med forbindelser av formel IXb, foregår fortrinnsvis i nærvær av en sur katalysator som fremmer vannavspaltningen, som en pro-tonsyre, f.eks. hydrogenklorid-, hydrogenbromid-, svovel-, fosfor-, eller borsyre, benzolsulfon- eller toluolsulfonsyre, eller en Lewis-syre, f.eks. bortrifluor-eterat, i et overskudd av den anvendte alkoholen henholdsvis forbindelsene av formel IXb, og/eller i et inert oppløsningsmiddel, om nødvendig under destillativ, f.eks. azeotrop fjernelse av vannet som settes fri ved reaksjonen. Videre kan man gjennomføre omsetningen i nærvær av vannbindende kondensasjonsmidler, som egnet substituerte karbodiimider, f.eks. N,N'-dietyl-, N,N'-dicykloheksy1-, eller N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, vanligvis i inerte organiske oppløsningsmidler. Blandede anhydrider, spesielt syrehalogenider, omsettes eksempelvis i nærvær av syrebindende midler, f.eks. organiske, spesielt tertiære nitrogenbaser, som trietylamin, etyldiisopropylamin eller pyridin, eller også uorganiske baser, f.eks. alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder eller -karbonater, som natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd henholdsvis -karbonat, med alkoholer eller med alkoholater, f.eks. alkalimetall-lavere alkanolater.

Omsetningen av reaktive restere svarende til formel V,

f.eks. cyanmetyl-, benztriazol-l-yl eller pentaklorfenyl-estere, med laverealkanoler som tilsvarer betydningen av R1henholdsvis forbindelser av formel IXb, gjennomføres eksempelvis i et oppløsningsmiddel som er inert overfor reaksjonsdeltagerne i temperaturområdet fra ca. 0°C til ca. 120°C, fortrinnsvis ved romtemperatur til ca. 60°C.

Hydrolysen V imidoesterutgangsstoffene foregår eksempelvis ved hjelp av vannholdige mineralsyrer, som saltsyre eller svovelsyre, hvorved man f.eks. kan hydrolysere de ved tilsatsen av hydrogenklorid til nitriler og omsetning med vannfrie alkoholer, spesielt usubstituerte eller substituerte laverealkanoler, fremstilte aminoestersaltene, f.eks. -hydrogenklorider, etter tilsats av vann direkte til de tilsvarende esterne. Man kan også oppnå den ønskede ester-forbindelsen av formel I f.eks. fra en blanding av nitril, alkohol og svovelsyrer med egnet vanninnhold, uten isolering av den in situ dannede imidoesteren.

Utgangsstoffer av formel V med fri karboksylgruppe Ac°, og/ellerAc° kan f.eks. oppnås ved at man fremstiller den tilsvarende 2-cyanetylesteren, hvorved man f.eks. i en av de ovennevnte fremgangsmåtene ab) eller ag) anvender en forbindelse med formel X, hvor en 2-cyanetoksykarbonyl-gruppe står istedet for gruppen -COOR^; f.eks. kan man omsette en 3-aminoprotonsyre-2-cyanetylester som inneholder gruppen R2med de andre reaksjonskomponentene, og deretter spalte den slik fremstilte 2-cyanetylester-forbindelsen under milde betingelser, f.eks. ved hjelp av vandig eller vandig-laverealkanolisk IN natriumhydroksyd ved romtemperatur, til fri karbonsyre. Sistnevnte kan, dersom det er nødvendig, på i og for seg kjent måte overføres til det ønskede, reaktive funksjonelle derivatet.

De nitrilforbindelsene av formel V som kommer i betraktning som utgangsstoffer for fremgangsmåtevarianten c) kan f.eks. fremstilles analogt en av fremgangsmåtene aa) til ah),

ved at man anvender utgangsstof f er som istedet for resten

-COOR^henholdsvis gruppen av formel IXb inneholder en cyangruppe, som eksempelvis istedet for en forbindelse av formel X en 3-aminoprotonnitril som inneholder gruppen<R>2. Utgangsstoffene av formel VI som er nødvendige for fremgangsmåtevariant d) kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. analogt omsetningene beskrevet i fremgangs-måtetrinnene aa) til ah), hvor det istedet for forbindelsene IX, XI,.XIII, XIV eller XV anvendes utgangsmaterialer som istedet for gruppen av formelen

oppviser gruppen av formelen -COX-Alk-OH (VIb) henholdsvis en reaktiv ester derav. Reaktive estere er f.eks. estere som er dannet med en hydrogenhalogenidsyre, f.eks. saltsyre eller en organisk sulfonsyre, som en arylsulfonsyre,

f.eks. p-toluolsulfonsyre, hvor hydroksygruppen er erstattet f.eks. med halogen, som klor eller brom, eller f.eks. med arylsulfonyloksy, som p-toluolsulfonyloksy. F.eks. kan et utgangsstoff av formelen

oppnås analogt fremgangsmåten beskrevet for fremstilling av utgangsstoffene av formel IX, f.eks. ved omsetning av forbindelser av formel IXa med forbindelser av formelen HX-Alk-OH (Vid) eller en reaktiv ester, f.eks. et halogenid, som bromid eller jodid, som omtalt. Eller man omsetter et nitril av formelen XIc med en forbindelse av formel Vid hvor X er oksygen, i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel, som hydrogenklorid, til det tilsvarende imidoester-saltet, som deretter hydrolyseres ved hjelp av vann i surt medium, f.eks. som beskrevet ovenfor, til den tilsvarende karbonsyreesteren.

Reaksjonene ovenfor og også fremgangsmåtevariantene d)

kan gjennomføres under i og for seg kjente reaksjons-betingelser i nærvær eller fravær av oppløsnings- eller fortynningsmidler, alt etter typen reaksjon og/elelr reak-sjonsdeltager ved redusert eller forhøyet temperatur, f.eks.

i temperaturområdet fra ca. -10°C til ca. 150°C, under atmosfæretrykk eller i en lukket beholder eventuelt under trykk, og/eller under en inert atmosfære, f.eks. under en nitrogenatmosfære.

De i utgangsmaterialet av formel VII i fremgangsmåtevariant

e) tilstedeværende, ved hjelp av reduksjon til gruppen

Alk overførbare gruppen Z, inneholder dobbelt- og/eller

trippelbindinger og/eller karbonyl- henholdsvis tiokarbonyl-gruppen i alkylenresten.

Reduksjonen av umettede grupper til karbon-karbon enkelt binding kan eksempelvis foregå ved hjelp av aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator,

f.eks. en nikkel-, platina- eller palldiumkatalysator,

mens reduksjonen av karbonylgruppen til metylengruppen kan foregå ved hjelp av av hydrogen i nærvær f.eks. av en karbokromit-katalysator eller ved fremgangsmåten ifølge Clemmensen, f.eks. ved hjelp av eventuelt amalgamert sink

i en mineralsyre, som saltsyre. Dersom karbonylgruppen som skal reduseres er bundet til et nitrogenatom slik at det foreligger et karboksamid, kan reduksjonen til metylengruppen foregå på vanlig måte, f.eks. med et metallhydrid,

som litiumaluminiumhydrid. Reduksjonen av tiokarbonylgrup-per kan foregå på tilsvarende måte, f.eks. under anvendelse av en katalysator som er inert overfor svovel. Reduksjonen av de ovenfor angitte gruppene kan videre foregå ved hjelp av et hydrid-reduksjonsmiddel, som natriumborhydrid eller diboran. Ved disse reduksjonene må man, om ønsket, sørge for at andre reduksjons- ømfindtlige grupper, f.eks. umettede grupper eller nitrogrupper, ikke angripes, f.eks. ved valg av et egnet reduksjonsmiddel, mengden derav som er påkrevet for å gjennomføre reduksjonen og/eller egnede reaksjonsbe-tingelser, f.eks. forhøyet eller redusert temperatur og/

eller ved anvendelse av et egnet oppløsningsmiddel. Disse omsetningene gjennomføres på i og for seg kjent måte, vanligvis i nærvær av oppløsnings- eller fortynningsmidler,

alt etter typen av reaksjonen og/eller reaksjonsdeltagerne ved redusert eller forhøyet temperatur, f.eks. i temperaturområder fra ca. -15°C til ca. 120°C under normalt trykk eller i lukket beholder, eventuelt under trykk, og/eller under en beskyttelsesgass som nitrogen.

Utgangsstoffer av formel VII kan, såfremt de er nye, fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks.

analogt fremgangsmåten beskrevet under a) til d). F.eks.

kan man gå frem analogt trinnene aa) til ah) i de omtalte reaksjonstrinnene, når man istedet for forbindelsene IX,

XI, XIII, XIV eller XV anvender forbindelser som istedet for den ovenfor angitte gruppen Va inneholder gruppen av formelen

Et utgangsstoff av formel kan f.eks. anvendes ved de omtalte fremgangsmåtene analogt fremstillingen av forbindelser av formel IX, f.eks. ved omsetning av forbindelser av formel IXa eller reaktive derivater derav, f.eks. anhydrider, syrehalogenider, som klorider, azider, blandede estere som cyanometylestere eller pentaklorfenolestere. Karbonsyrer av formel IXa kan også omsettes til de tilsvarende karbonsyreesterne som salter, spesielt som alkalimetall-eller jordalkalimetallsalter med reaktive estere av formelen

som halogenider, f.eks. klorider, bromider eller jodider, eller organiske sulfonsyreestere, som estere med laverealkansulfonsyrer, som metansulfonsyre, eller arylsulfonsyre, som benzolsulfonsyre. Alkoholer av formel VIIc kan på

den annen side omsettes med nitriler av formel IXe på vanlig måte, f.eks. i nærvær av et surt kondensasjonsmiddel,

som en mineralsyre som hydrogenklorid- eller svovelsyre,

til saltene av den tilsvarende iminoesteren, som deretter,

som nevnt, kan hydrolyseres ved hjelp av vann til karbonsyreesterne. Utgangsstoffer av formel VIIc er videre, såvidt de er nye, tilgjengelige på vanlig måte, f.eks. ved omsetning av forbindelser av formelen HO-Z-A (Vlld), hvor A

er en egnet avspaltbar gruppe, f.eks. halogen, som klor,

brom eller jod, eller en sulfonyloksy-, som p-toluolsulfonyloksygruppe, med forbindelser av formel IXe.

Forbindelser av formel I ifølge oppfinnelsen kan på i og

for seg kjent måte omvandles til andre forbindelser av formel I, f.eks. ved omvandling av substituenter som finnes i forbindelsenav formel I til andre substituenter som omfat-tes av definisjonen for formel I.

En forestret karboksygruppe -COOR^kan f.eks. ved en om-forestring overføres til en annen estergruppe. Herved anvender man som reagens fortrinnsvis alkoholforbindelser som oppviser et kokepunkt som ligger tydelig over kokepunktet for alkoholen av den forestrede gruppen i den omvand-

lede forbindelsen av formel I, og reaksjonen gjennomføres f.eks. i et overskudd av alkoholforbindelsen og/eller et inert organisk oppløsningsmiddel som fortrinnsvis har et kokepunkt som også ligger tydelig over kokepunktet for alkoholen i den forestrede gruppen, fortrinnsvis i nærvær av en katalysator, f.eks. et alkalimetall-laverealkanolat,

som natrium- eller kalium-metanolat eller -etanolat, i oppvarmet tilstand og vanligvis under avdestillering av den frigitte alkohol.

Forbindelsene av formel I hvor Y står for gruppen -(C=0)- , kan man på vanlig måte ved hjelp av reduksjon, overføre i forbindelser av formel I hvor Y står for gruppen -CHOH- , hvorved eventuelt tilstedeværende umettede grupper kan overføres til mettede grupper, henholdsvis grupper som inneholder trippelbindinger til grupper med dobbeltbind-inger.

Til reaksjonen kan man f.eks. anvende katalytisk aktivert hydrogen, som hydrogen i nærvær av en hydreringskatalysator, som en edelmetallkatalysator, f.eks. platina eller palladium, videre Raney-nikkel. Man kan også anvende et egnet hydrid-reduksjonsmiddel, som diboran eller natriumborhydrid, videre litiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel, som et eteroppløsningsmiddel, eksempelvis tetrahydrofuran.

Videre kan man omvandle forbindelser av formel I hvor R og/eller Ar^står for egnede azaheterocykliske grupper,

hvis nitrogenatomer i ringen kan N-oksyderes, til tilsvarende N-oksyder. Oksydasjonen kan gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks. ved behandling med organiske persyrer, som laverealkanpersyrer eller arenpersyrer, som eventuelt egnet substituerte perbenzosyrer, f.eks. pereddik-eller 3-klorperbenzosyre, fortrinnsvis ved romtemperatur eller i noe høyere reaksjonstemperatur, eller med vandig hydrogenperoksyd, f.eks. ved temperaturer på inntil 100°C, i nærvær eller fravær av laverealkansyrer, f.eks. eddik-syrer. Herved må man forsikre seg om, spesielt ved anvendelse av persyrer, at ingen overoksydasjons kan inntre på grunn av for lang reaksjonstid.

Alt etter reaksjonsbetingelsene kan det oppnås forbindelser

av formel I i fri form eller i form av salter.

Fremstilte syreaddisjonssalter kan på i og for seg kjent

måte, f.eks. ved behandling med en base, som et alkalimetall-hydroksyd, omvandles til den frie forbindelsen, eller f.eks. ved behandling med egnede syrer eller derivater derav til andre salter. Fremstilte frie forbindelser av formel I

kan f.eks. ved behandling med syrer eller tilsvarende anion-byttere, omvandles til salter.

På grunn av det nære slektskapet mellom forbindelsene av formel I i fri form og i form av salter, skal det i det foranstående og etterfølgende under betegnelsen frie forbind- eiser eller salter derav, forstås også de tilsvarende saltene henholdsvis de frie forbindelsene.

Forbindelsene av formel I, innbefattet salter derav, kan

også foreligge i form av hydrater, eller krystallene kan f.eks. innbefatte oppløsningsmidlet som anvendes ved krys-tallisasjonen.

Forbindelsene av formel I kan alt etter kjemisk struktur, fremgangsmåtereaksjon og/eller typen utgangsstoffer, oppnås i form av racematblandinger, racemater eller optiske antipoder .

Fremstilte racematblandinger kan på grunnlag av de fysi-kalsk/kjemiske forskjellene for racematene på kjent måte adskilles i de rene racematene henholdsvis via stereomerene, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisasjon.

Racemater lar seg ved kjente fremgangsmåter adskille i

de optiske antipodene, f.eks. ved omkrystallisasjon fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, ved hjelp av egnede mikroorganismer eller ved omsetning av en forbindelse av formel I med saltdannende, f.eks. basiske, egenskaper,

med et optisk aktivt, saltdannende middel, som en optisk aktiv syre, og adskillelse av den på denne måten oppnådde blandingen av salter, f.eks. på grunnlag av saltenes forskjellige oppløselighet, i de diastereomere saltene, hvorfra antipodene kan settes fri, f.eks. ved behandling med en base.

Optiske antipoder er nøytrale forbindelser av formel I

kan f.eks. også oppnås ifølge fremgangsmåte c) under anvendelse av en optisk aktiv syre av formel V (Ac° betyr karboksy, Ac° er forestret eller amidert karboksy), hvorved man f.eks. fra den tilsvarende racemiske syre på vanlig måte, f.eks. ved saltdannelse med en optisk aktiv base,

adskillelse av diastereomere salter og frigivelse av den optisk aktive syren og omvandling til en forbindelse som inneholder gruppen -COOR^svarende til formel I.

Videre kan man f.eks. om estere forbindelsene av formel

I, med gruppen -COOR^under anvendelse av en optisk aktiv alkohol, ved den ovenfor omtalte fremgangsmåten og adskille antipodene i den fremstilte diastereomerblandingen, f.eks. ved hjelp av fraksjonert krystallisasjon.

Fortrinnsvis isolerer man fra en diastereomer blanding henholdsvis et racemat, den farmakologisk mest aktive dia-stereomeren henholdsvis den mest aktive antipoden.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformene av fremgangsmåten hvor man på et hvilket som helst trinn av fremgangsmåten går ut fra den fremstilte forbindelsen som mellom-produkt og gjennomfører de gjenværende trinnene, eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat, f.eks. salter, og/eller racemat henholdsvis antipoder eller danner dette under reaksjonsbetingelsene. Salter av utgangsstoffene med saltdannende, basiske egenskaper, er f.eks. salter med mineralsyrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med organiske syrer, f.eks. eddiksyre.

Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse, anvendes fortrinnsvis utgangsmaterialer som fører til de forbindelsene som innledningsvis er omtalt som spesielt verdifulle.

Nye utgangsstoffer og mellomprodukter, samt fremgangsmåter til fremstilling derav, utgjør også en del av foreliggende oppfinnelse.

Oppfinnelsen vedrører videre anvendelsen av forbindelser

av formel I eller av farmasøytisk anvendelige salter av slike forbindelser med saltdannende egenskaper, spesielt som farmasøytisk virksomme forbindelser, først og fremst som koronardilatorer og antihypertensiva til behandling av karciovaskulære sykdomstilstander, som angina pectoris

og dens følgesykdommer, karspasmer, høyt blodtrykk og hjerte-hjerteinsuffisiens. Herved kan de anvendes, fortrinns vis i form av farmasøytiske preparater, ved en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av mennes-ker og dyr, spesielt til behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander, som angina pectoris og dens følgesykdom-mer, karspasmer, høyt blodtrykk og hjerteinsuffisiens.

Doseringen av det virksomme stoffet, som kan administreres alene eller sammen med vanlige bære- og hjelpematerialer, avhenger av typen av behandlingsobjekter, dets alder og individuelle tilstand, samt administreringsmåten. Den daglige dosen ligger f.eks. for pattedyr med en legemsvekt på ca. 70 kg, alt etter sykdomstypen, dens individuelle tilstanden og alderen, fortrinnsvis mellom ca. 10 og 500

mg, spesielt mellom ca. 50 mg og ca. 250 mg, og spesielt ved ca. 70 mg til 150 mg ved oral administrering.

Oppfinnelsen vedrører videre farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene av formel I eller farmasøytisk anvendbare salter av slike forbindelser, med saltdannende egenskaper som virksomt stoff, fremgangsmåte til fremstilling av slike preparater, samt anvendelsen av forbindelser av formel I eller farmasøytisk anvendbare salter derav til fremstilling av legemidler som koronardilatorer og antihypertensiva, til behandling av kardiovaskulære sykdomstilstander, som angina pectoris og dens følgesykdommer, karspasmer, sentrale og perifere gjennomblødningsforstyr-relser, høyt blodtrykk, arytmi og hjerteinsuffisiens, videre til anvendelse som hemmere for plateaggregeringen. Ved de farmasøytiske preparatene ifølge oppfinnelsen, dreier det seg om preparater til enteral, som peroral eller rektal, videre til sublingual, samt til parenteral administrering til varmblodige dyr. Doseringsenhetsformer, spesielt til peroral og/eller sublingual administrering, f.eks. drageer,

tabletter eller kapsler, inneholder fortrinnsvis fra ca.

10 til ca. 300 mg, spesielt fra ca. 20 til ca. 200 mg av en forbindelse av formel I eller et farmasøytisk tålbart salt av en tilsvarende forbindelse som er istand til saltdannelse, sammen med farmasøytisk anvendbare bærestoffer.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsiumfosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stiv-elsesklister under anvendelse f.eks. av mais-, hvete-,

ris- eller potetstivelse, gelatin, tragant, metylcellulose og/eller, om ønsket, sprengemidler, som de ovenfor nevnte stivelsene, videre karboksymetylstivelse, kryssbundet poly-vinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt derav, som natriumalginat. Hjelpemidler er først og fremst flyt-reguleringsmidler og smøremidler, f.eks. kieselsyre, talk, stearinsyre eller salter derav, som magnesium- eller kal-siumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drageekjerner kan være utstyrt med egnede, eventuelt magesaft-resistente overtrekk, hvor man bl.a. anvender konsentrert sukkeroppløs-ninger, som eventuelt inneholder arabisk gummi, talk, poly-vinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, eller lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger, eller, til fremstilling av magesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater som acetylcelluloseftalat eller hydroksy-propylmetylcelluloseftalat. Tablett- eller dragee-overtrek-kene kan være tilsatt fargestoffer eller pigmenter, f.eks. for identifikasjon eller for å angi forskjellige doser av virksomt stoff.

Andre, oralt anvendelige farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og en mykner, som glycerin eller sorbit. Stikk-kapslene kan inneholder det virksomme stoffet i form av et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller smøremidler, som talk eller magns-siumstearat, og eventuelt inneholder stabilisatorer. I mykkapsler er det virksomme stoffet fortrinnsvis oppløst eller suspendert i egnede væsker, som fete oljer, parafin-olje eller flytende polyetylenglykoler, i dette tilfellet kan det også være tilsatt stabilisatorer. Foretrukket er bl.a. kapsler som lett lar seg bite istykker, slik at man ved sublingualt opptak av det virksomme stoffet oppnår en raskest mulig virkning, men som også kan svelges hele.

Som rektalt anvendbart farmasøytisk preparat, f.eks. suppo-sitorier på tale, disse består av en kombinasjon av det virksomme stoffet med en suppositorie-grunnmasse. Egnet som suppositorie-grunnmasse er f.eks. naturlige eller synte-tisketriglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler. Videre kan det også anvendes gelatin-rektal kapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoffet med en grunnmasse; som grunnmasse kommer f.eks. flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller polyetylenglykol- eller parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner seg først og fremst vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoffet, som tilsvarende oljeformige injek-sjonsuspensjoner, hvor man kan anvende egnede lipofile oppløsningsmidler eller bærere, som fele oljer, f.eks. sesamolje, eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyl-oleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspen-sjoner som inneholder viskositetsforhøyende stoffer, f.eks. natriumkarboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran og eventuelt stabilisatorer.

De farmasøytiske preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, drageerings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. F.eks.

kan man oppnås farmasøytiske preparater til oral anvendelse ved at man blander det virksomme stoffet med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en fremstilt blanding og bearbeider blandingen til tabletter eller dragee-kjerner,

når det er ønsket eller nødvendig, etter tilsats av egnede hjelpestoffer.

Eksempel 1.

En oppløsning av 24 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester i 60 ml dimetylformamid blandes i en argonatmosfære etter hverandre med 12,1 ml N-etylmorfolin og 13 g 2-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-etylaminhydrogen-klorid og suspensjonen omrøres i 1 time under isavkjøling, deretter i 1 time ved 20°C, og til slutt i 17 timer ved en badtemperatur på 60°C. Deretter fjernes oppløsningsmid-let i reaksjonsblandingen på rotasjonsfordamper under, høy-vakuum, og resten oppløses i 150 ml eddiksyreetylester og 50 ml vann. Den organiske fasen tørkes over natriumsulfat, inndampes, og det fremstilte råproduktet kromatograferes over 1 kg kieselgel under anvendelse av metylenklorid: metanol (95:5) for utskillelse av forurensningene, og deretter med en metylenklorid:metanol-blanding (9:1) for eluer-ing av det ønskede produktet. Etter fjernelse av oppløs-ningsmidlet oppløses det fremstilte produktet i eddiksyreetylester og overføres til hydrogenkloridet med 3 ml 2N saltsyre, dette avsuges og vaskes med vann og eddiksyre etylester. Etter omkrystallisasjon fra 60 ml av en etanol-vann-blanding 1:1, får man 2,6-dimetyl-(4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3-karbonsyremetylester-5-N-/2-/4-/Tp-fluorbenzoyl)-piperidino/-etyl/-karboksamidhydroklorid,

som dekomponeres ved 200°C.

Utgangsmaterialet kan fremstilles på følgende måte:

En oppløsning av 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-monometylester (Europeisk patent nr 11 706), 3,4 g 1-hydroksybenzotriazol og 4,6 g N,N'-dicykloheksylkarbodiimid i 100 ml vannfri dimetylformamid får stå i 16 timer ved 0-5° under en atmosfære av nitrogen. Det utkrystallisert N,N<1->dicykloheksy1 urinstoffet fra filtreres. Man blander det gule filtratet under isavkjøl-ing med 300 ml vann og omrører i 1 time ved 0-5°C, derved utskilles det amorfe råproduktet. Dette frafiltreres, filterresten vaske med 400 ml vann og tørkes i vakuum.

Til ytterligere rensing oppløses råproduktet i 40 ml eddiksyreetylester og omrøres i 1 time ved 0-5°C. Deretter fjerner man det utkrystalliserte N,N<1->dicykloheksylurin-stoffet ved filtrering og inndamper filtratet under redusert trykk, herved får man 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-3-(1-benzotriazolyl)-ester-5-metylester som et høyviskøst skum.

Eksempel 2.

En blanding av 11,9 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-2-kloretylester, (DOS 2 407 115) 7,3 g 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydrogenklorid, 11,4 ml N-etyl-N,N-diisopropylamin og 60 ml Xylol omrøres under en argonatmosfære ved en badtemperatur på 150°C i 8 timer. Deretter fjernes oppløsningsmidlet på rotasjonsfordamper under vakuum, hvorved man får 30

g av en brun olje som opptar i 150 ml eddiksyreetylester og 50 ml vann. Etter adskillelse av den organiske fasen vaskes denne med vann og mettet, vandig kokesaltoppløsning og tørkes deretter over natriumsulfat. Etter inndampning til tørrhet gjenstår 20 g av en olje som kromatograferes over 700 g kieselgel (Merck 9385 (0,04-0,063 mm)) med en heksan-eddiksyreetylester-blanding 1:1. Det eluerte produktet løses i eter og oppløsningen blandes dråpevis med 3n eterisk hydrogenklorid oppløsning, hvorved 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metyl-es ter-2-^4- (p-fluorenzoyl)-piperidino/-etylester-hydrogenklorid utfelles, dette smelter under dekomponering ved 136°C.

Eksempel 3.

En blanding av 18,2 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-6-klor-n-heksyl ester og 16,6 g 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin oppvarmes til 140° på et oppvarmet bad og røres med en spatel inntil det smelter, og holdes deretter i 1 time ved 140°C. Reaksjonsmassen skrapes ut av kolben og røres ut med en bland-

ing av 250 ml eddiksyreetylester, 350 ml metylenklorid og 100 ml 50% vandig kaliumkarbonat-oppløsning. Den organiske fasen vaskes med vandig kaliumkarbonatoppløsning,

tørkes over kaliumkarbonat, filtreres og inndampes. Resten kromatograferes over 700 g kieselgel, som elueringsmiddel benyttes: heksan-eddiksyre etylester-metanol (4:4:0,5).

Man får herved 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyremetylester-6-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-n-heksylester, som ved hjelp av en eterisk hydrogenkloridoppløsning overføres til det amorfe hydrogenkloridet, dette smelter fra 45°.

2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-bonsyre-metylester-6-klor-n-heksylester som anvendes som utgangsmateriale, kan fremstilles analogt fremgangsmåten beskrevet i eksempel 11 i DOS 2 407 115 under anvendelse av aceteddiksyre-6-klor-n-heksylester og bearbeides videre som råprodukt.

Eksempel 4.

En blanding av 16,4 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1, 4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-3-klorpropyl-

ester og 16,6 g 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin, holdes under argon i 1 time på et bad som er oppvarmet til 145°C. Deretter tilsettes 100 ml eddiksyreetylester og 50 ml 2N saltsyre og det omrøres inntil reaksjonsmassen er fullstendig oppløst. Den tildels oljeformige, vandige, sure fasen innstilles på pH 10 med 50% kaliumkarbonat-oppløsning, blandes med metylenklorid og frasuges. Metylenklorid-fasen i filtratet fraskilles, inndampes og resten oppløses i eddiksyre etylester, oppløsningen tørkes over natriumsulfat og filtreres. Deretter filtreres det over 1 kg kieselgel (Merck 9385)

under anvendelse av en heksan-eddiksyreetylester-metanol-

blanding (4:2:0,5) som elueringsmiddel. 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-3-/4-(p-fluorbenzoyl)piperidino/-propylester som

oppnås etter opparbeidelsen, overføres til hydrokloridet ved hjelp av eterisk hydrogenkloridoppløsning, forbindelsen smelter etter omkrystallisasjon fra isopropanol ved 198-

205° under gassutvikling.

Den som utgangsmateriale anvendte 2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-3-klorpropylesteren kan fremstilles analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 11 i DOS 2 407 115 under anvendelse av aceteddiksyre-3-klorpropylester og videre bearbeides som råprodukt.

Eksempel 5.

En blanding av 11 g 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-2-kloretylester, 6,4 g 4-(2-tenoyl)-piperidin og 8,8 ml 1,8-diazabicyklo-l_ 5,4,0/-undec-7-en omrøres i 1 time på et bad ved 150°

under argon. Smeiten oppløses i 100 ml eddiksyreetylester og oppløsningen vaskes 3 ganger med IN saltsyre. Den vandig-sure oppløsningen innstilles på pH 9-10 med 50% kalium-karbonatoppløsning og ekstraheres med eddiksyre etylester. Den over natriumsulfat tørkede organiske fasen inndampes

og resten oppløses i eter. Ved blanding med en oppløsning av hydrogenklorid i eter får man 2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-2-(\-( 2-tenoyl) -piperidino/-etylester-hydroklorid, som smelter ved 140-145°; den sintrer fra 120°C.

Eksempel 6.

En blanding av 8,4 g 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-2-kloretyl-

ester og 8,8 g 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin omrøres i 1

time ved en temperatur på 145° under argon. Etter opparbeidelsen kromatograferes den oppnådde resten over 500 g

kieselgel , hvoretter man får 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-2-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-etylester på amorf form, forbindelsen viser følgende karakteristiske bånd i NMR-spektru-met: 1H-NMR (C1C13) : 2,3 og 2,4 /2S,6H,2H3C-C (2 hhv. 6_)/ ;

3,6 Is, 3H, H3C-OOC); 5,4 (s, 1H, H-c (4)), 7,1-8,1 (m,

7H, 7 arom. H). Rf-verdi: 0,40: (Heksan: etylacetat:

metanol = 4:2:1).

Den som utgangsstoff anvendte 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-2-klor-etylesteren kan fremstilles ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11 i DOS 2 407 115 under anvendelse av 2,3-diklor-benzaldehyd og videre bearbeides som råprodukt.

Eksempel 7.

Analogt fremgangsmåten angitt i eksempel 6, omsettes en blanding av 4,4 g 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 4,1 g 2,6-dimetyl-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3 ,5-dikarbonsyre-metylester-3-klorpropylester. Resten som oppnås etter kromatografi på kieselgel, er 2,6-dimetyl-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikar-bonsyremetylester-3-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-propylester, som i NMR-spektret viser følgende karakteristiske bånd:<1>H-NMR (CDC13): 2,4 (2s, 6H, 2H3C-C (2 hhv. 6); 3,6

(s, 3H, H3C-OOC); 4,1 (t, 2H, H3C-OOC); 5,4 (s, 1H, H-C

($)); 7,2-8,1 (m, 7H, 7 arom. H); Rf-verdi: 0,27 (heksan: etylacetat:metanol = 4:2:1).

Den som utgangsmaterial anvendte 2,6-dimetyl-4-(2,1,3-benz-oksadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester klorpropylesteren kan fremstilles ved fremgangsmåten angitt i eksempel 11 i DOS 2 407 115 under anvendelse av 3-klorpropylacetoacetat, 2,1,3-benzoksadiazol-4-karboks-aldehyd og metyl-B-aminokrotonat, og bearbeides videre som råprodukt.

Eksempel 8.

Tabletter som inneholder 20 mg aktivt stoff fremstilles i følgende sammensetning på vanlig måte:

Sammensetning:

Fremstilling:

Det virksomme stoffet blandes med en del av hvetestivelsen,

med melkesukker og kolloidal kieselsyre og blandingen drives gjennom en sikt. En annen del av hvetestivelsen utrøres med den femdobbelte mengden vann på vannbad, og pulverbland-ingen knas sammen med dette klisteret inntil det oppstår en svakt plastisk masse.

Den plastiske massen trykkes gjennom en sikt med maskevidde

ca. 3 mm, tørkes og det fremstilte tørre granulatet drives nok en gang gjennom en sikt. Deretter tilsettes resten av hvetestivelsen, talk og magnesiumstearat, og blandingen pres-ses til tabletter med bruddlinjer, med vekt 145 mg.

Eksempel 9.

Tabletter som inneholder 1 mg aktivt stoff fremstilles ifølg-ende sammensetning på vanlig måte:

Sammensetning:

Fremstilling:

Det virksomme stoffet blandes med en del av hvetestivelsen,

med melkesukker og kolloidal kieselsyre, og blandingen drives gjennom en sikt. En annen del av hvetestivelsen røres sammen med den femdobbelte mengden vann på vannbad og pulverbland-ingen knas med dette klisteret inntil det oppstår en svakt plastisk masse.

Den plastiske massen trykkes gjennom en sikt med maskevidde

ca. 3 mm, tørkes og det fremstilte tørre granulatet drives nok en gang gjennom en sikt. Deretter tilsettes resten av hvetestivelsen, talk og magnesiumstearat, og blandingen pres-ses til tabletter med bruddlinje med vekt 145 mg.

Eksempel 10.

Kapsler som inneholder 10 mg aktivt stoff fremstilles på vanlig måte:

Sammensetning:

Fremstilling:

Det aktive stoffet blandes grundig med talkum og kolloidal kieselsyre, blandingen drives gjennom en sikt med maskevidde 0,5 mm og fylles i porsjoner på 11 mg i hardgelatinkapsler av egnet størrelse.

Eksempel 11.

Istedet for de forbindelsene som anvendes som aktivt stoff

i eksemplene 8-10, kan også følgende forbindelser av formel I eller farmasøytisk akseptable, ikke-toksiske syreaddisjonssalter derav anvendes som virksomt stoff i tabletter, drageer, kapsler osv.; 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-6-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-n-heksylester, 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3 ,S-dikarbonsyremetylester-S-/^-(p-fluorbenzoyl)-piperidin/-propylester, 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3 , S-dikarbonsyre-metylester-2-,/4- ( 2-tinoyl) - piperiding/-etylester, 2,6-dimetyl-4-(2,3-diklorfenyl)-1,4-dihydropyridin-3 , S-dikarbonsyremetylester-2-,/4- (p-f luor-benzoyl)-piperidion/-etylester, og 2,6-dimetyl-4-(2,1,3-benzoksadiazol-4-yl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyre-metylester-/4-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-propylester.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser av formelen

hvor R er en karbocyklisk eller heterocyklisk arylrest, R^ er laverealkyl, en av gruppene R2 og R^ står for laverealkyl og den andre for laverealkyl, cyan eller amino, X står for oksygen eller for gruppen -NH-, og Alk står for laverealkylen som adskiller gruppen X fra nitrogenatomet i ringen ved minst 2 karbonatomer, Y står for gruppen -CHOH- eller -(C=0)- og Ar^ står for en monocyklisk aryl- eller heteroarylrest, hvor, dersom R-^, R2 og R^ er laverealkyl, X står for oksygen, Alk for rettkjedet alkylen med 2-4 karbonatomer, Y er gruppen -(C=0 )-, og R har den angitte betydning, Ar-^ er forskjellig fra usubstituert fenyl, samt salter av slike forbindelser, karakterisert ved at mana) ringslutter en forbindelse av formelen

hvor en av restene X og Y står for gruppen av formel -NH2 og den andre står for hydroksy eller gruppen av formel -NH2 , eller en tautomer derav, eller en tilsvarende tautomer blanding, ellerb) omsetter en forbindelse av formelen R-CHO (III) eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav, med en forbindelse av formelen

eller en tautomer derav, eller en tilsvarende tautomer blanding, ellerc) i en forbindelse av formelen

hvor en av restene Ac° og Ac^ er en gruppen som kan over-føres til gruppen -COOR-^ eller til resten av formelen

og den andre står for gruppen -COOR^ eller gruppen av formel Va, overfører man resten Ac° henholdsvis Ac° til gruppen -COOR^ henholdsvis til resten av formel Va, ellerd) omsetter en forbindelse av formelen

eller en reaktiv ester derav, med en forbindelse av formelen

ellere) i en forbindelse av formelen

hvor Z er en gruppen som ved reduksjon kan overføres til gruppen Alk, reduserer man gruppen Z til gruppen Alk, hvorved utgangsstoffene av formlene II til VII, såfrem de kan danne reaktive derivater eller oppviser saltdannende egenskaper, også kan anvendes i form av reaktive derivater eller i form av salter, og gruppene R, R-^ , R^ > R3 > X, Y, Ar^ og Alk har de under formel I angitte betydningene, og, om ønsket, kan en fremstilt forbindelse av rormel I omvandles til en annen forbindelse av formel I, og/eller, om ønsket, kan et fremstilt salt omvandles til den frie forbinndelsen eller til et annet salt, og/eller, om ønsket, kan en fremstilt fri forbindelse av formel I omvandles til et salt, og/eller, om ønsket, kan en fremstilt isomerblanding oppdeles i de individuelle isomerene.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 2,6-dimetyl-4-(3-nitro-fenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarbonsyremetylester-2-(\-(p-fluorbenzoyl)-piperidino/-etylester eller et salt derav.

3. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-2, karakterisert ved at man overfører en fremstilt forbindelse av rormel I til et farmasøytisk anvendelig, ikke-toksisk syreaddisjonssalt.