JPS6172752A - フエニルアルキル化合物、その製造方法び該化合物を含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規フェニルアルキル化合物及びその塩、そ
れらの製造方法、該化合物を含む医薬製剤及びその用途
に関する。

本発明による化合物は、−Ｇ式（Ｉ）：寥 ■ 〔式中Ｒは炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基を表
し、Ｒ１は低級アルキル基を表し、基Ｒ２及びＲ３の一
方は低級アルキル基を表し、他方は低級アルキル基、シ
アノ基又はアミノ基を表し、Ｘは酸素又は基−ＮＨ−を
表し、Ａｌｋは基Ｘを環窒素原子から少なくとも２１固
の炭素原子によって隔てる低級アルキレン基を表し、Ｙ
は炭素原子数１〜３のアルキレン基を表し、Ａｒｌ　は
非ＫＰＡ又は置換うエニル基を表す〕の化合物及び該化
合物の塩である。

炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基Ｒは、特に対応
する単環式基であるが、芳香族性の双環式又は多環式炭
素同素環式又はヘテロ環式基であってもよい。

この唖の炭素同素環式基Ｒは、詩に場合により１換され
たフェニル基、及び更にナフチル基である。

ヘテロ環式７リール基Ｒは対応する単環式基であるのが
好ましいが、対応する双環式又は多環式基であってもよ
く、後者は！ｉ！１個のヘテロ環式環又は１個以上の縮
合炭素同素環式環、詩に１個以上の縮合ベンゼン環を有
するｌ　１ｆｆ１以上の環からなっていてよい、好まし
くは５個又は６（囚の環成員から成る、普通に存在する
ヘテロ環式基Ｒは、４個以下の同一又は異なるヘテロ原
子、特に窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子、好ま
しくは１．２．３若しくは４個の窒素原子、１個の酸手
原子若しくは１個の硫黄原子又は１（固の酸半原子若し
くは硫黄原子と一緒に１個若しくは２個の窒素原子を環
成員として含むことができる。これは、通宝、環炭素原
子を介して１，４−ジヒドロピリジン環の４、−位の炭
素原子と結合する。

単環式５員ヘテロアリール基Ｒは、例えば対応するモノ
アザ−、ジアザ−、トリアザ−、テトラアザ−、モノオ
キサ−、モノチア−、オキサアザ−、オキサジアザ−、
チアザ−又はチアジアザ環式基、例えばピリル基、ピラ
ゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾ
リル基、フリル基、チェニル基、イソオキサゾリル基、
オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル
基、チアゾリル基又はチアジアゾリル基であり、ｍ環式
６員ヘテロアリール基Ｒは、例えば対応するモノアザ−
、ジアザ−又はトリアザ環式基、例えばピリジル基、ピ
リダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基又はトリ
アジニル基である。双環式ヘテロアリール基は、特に縮
合ベンゼン環を有する単環式ヘテロアリール基であり、
ヘテロ環は５員又は６員であってよく、５員ヘテロアリ
ール基は例えばモノアザ−、ジアザ−、ジアザ−モノオ
キ−＋−、モノオキサ−、モノテア−、オキサアザ−又
はチアザ−環式基であり、６員ヘテロアリール基は、例
えばモノアザ−又はジアザ環式へテコアリール基である
。ヘテロ環式基又は炭素同素環式基の環炭素原子を介し
て結合してよい双環式基は、例えばインドリル基、イソ
インドリル基、ヘンゾイミダヅリ、ル基、ヘンヅオキサ
ジアヅリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾフラザニル基
、ベンゾチェニル基、ベンゾチアゾリル基、ペンゾチア
ノアヅリル基、キノリニル基又はイソキノリニル基であ
り、前記便類の窒素含有単１式又は双環式ヘテロアリー
ル基、特に非１換又は置換ピリジル基は、Ｎ−オキシド
として、例えばピリジル−Ｎ−オキシドとして存在して
もよい。

炭素ｒ１１環式及びヘテロ環式了り−ル基Ｒ及びフェニ
ル＆　Ａ　ｒ　＋　は、非Ｈｍ又は置換されていてよく
、特に王１炎素原子及び環窒素原子が同一又は異なる置
換基で１〜３個匠換されていてよいが、１個匠換されて
いるのが好ましい、環炭素原子の置換基は、殊に、場合
により＝喚された炭化水素基、例えば対応する脂肪族、
脂環族、芳暑族又は芳香脂肪族炭化水素基、例えば低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
級アルキレン基、シクロアルキル基、シクロアルキル低
級アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基
である。このような炭化水素基、特に低級アルキル基、
フェニル基又はフェニル低級アルキル基の置換基は、例
えば場合により、エーテル化若しくはエステル化された
ヒドロキシ基、例えばヒドロキシ基、場合により例えば
、場合によりエーテル化著しくはエステル化されたヒド
ロキシ基で面喚された低級アルコキシ基、例えば低級ア
ルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、又はハ
ロゲン低級アルコキシ基で置換された低級アルコキシ基
、場合により、例えば場合によりエーテル化若しくはエ
ステル化されたとトコキシ基でｗｅされた低級アルケニ
ルオキシ基、例えば低級アルケニルオキシ基又はハロゲ
ン低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、
低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基
又はハロゲン、及び／又は場合により官能基で変形され
たカルボキシ基、例えばカルボキシ基、エステル化カル
ボキシ基、例えば低級アルコキシカルボニル基、アミド
化カルボキシ基、例えばカルバモイル基、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル基又４！Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカル
バモイル基又はシアノ基である。環式置換基、特にフェ
ニル基は、更に低級アルキル基（場合により例えば前記
のように置換されていてもよい）を置換基として含んで
いてもよい、アリール基Ｒ及びＡｒ１　の１換基は、更
に例えば、場合によりエーテル化若しくはエステル化さ
れたヒドロキシ基、例えばヒドロキシ基、場合により、
例えば場合によりエーテル化若しくはエステル化された
ヒドロキシ基で１換された低級アルコキシ基、例えば低
級アルコキシ基、低級アルコキノ低級アルコキシ基又は
ハロゲン低級アルコキシ基、場合により、例えば場合に
よりエーテル化若しくはエステル化されたヒドロキシ基
でＨｔｅされた低級アルケニルオキノ基、例えば低級ア
ルケニルオキ７基又はハロゲン低級アルケニルオキシ基
、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基
、低級アルカノイルオキシ基又はハロゲン、ニトロ基、
場合によりＩ＠されたアミノ基、例えばアミノ基、Ｎ−
低級アルキルアミ７基、Ｎ。

Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−
フェニル−低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミ
ノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、チア低級アルキ
レンアミノ基又はアザ低級アルキレンアミノ基（アザ−
窒素原子は置換されていないか、又は例えば場合により
例えば前記のように置換された低級アルキル基、フェニ
ル基又はフェニル低級アルキル基で１換されていてもよ
い）又はアシルアミノ基、例えば低級アルカノイルアミ
ノ基、アジド基、アシル基、例えば低級アルカノイル基
又は場合により官能基で変形されたカルボキシ基、例え
ばカルボキシ基、エステル化カルボキシ基、例えば低級
アルコキノカルボニル基、又はアミド化カルボキシ基、
例えばカルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基又はＮ、　　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、更
にノアノ基、場合により官能基で変形されたスルホ基、
例えばスルホ基、アミノスルホニル基、Ｎ−低級アルキ
ルアミノスルホニル基又はＮ、Ｎ−ジ低級アルキルアミ
ノスルホニル基及び／又はエーテル化メルカフト基（場
合により酸化されていてよい）、例えば低級アルキルチ
オ基、低級アルキルスルフィ、　ニル基又は低級アルキ
ルスルホニル基であう、環窒素原子の置換基は、特に前
記の、場合により匠喚された炭化水素基、例えば低級ア
ルキル基、更にヒドロキシ基又はオキンド基である。

ヘテロ環式アリル基Ｒは、例えば置換基の性質により種
々の互変異性体形で存在することができる。

アルキレン基Ａｌｋは、基Ｘを少なくとも２個、好まし
くは２〜８個の炭素原子によって環窒素原子から隔て、
例えばエチレン基、１．　２−Ｈしくは１，３−プロピ
レン基、１．４−ブチレン基、１．５−ペア＋レン基又
は１，６−ヘキシレン基１．７−ペンチレン基又は１，
８−オクテレン基である。

炭素原子数１〜３のアルキレン基Ｙは、例えばメチレン
基、エチレン基、ｌ、３−プロピレン基又は１−メチル
エチレン基である。

以上及び以下に使用する定義は、特に断らない限り、下
記のＸ義を有する。

用語「低級」は、特に断らない限り、対応して定義され
た基又は化合物が７個以下、好ましくは４個以下の炭素
原子を含むことを！味する。

置換された基は、１個以上の同一又は異なる置換基を含
むことができる。これらの置換基は、任急の過当な位置
を占めることができる。

ナフチル基は１−又は２−ナフチル基であってよい。

ピリル基は例えば２−又は３−ピリル基、ピラゾリル基
は例えば３−又は４−ピラゾリル基、イミダゾリル基は
例えば２−又は４−イえダゾリル基、トリアゾリル基は
例えば１．３．５−ＩＨ−トリアゾール−２−イル基又
は１．３．４−トリアゾール−２−イル基、テトラゾリ
ル基は例えば１、　２．　３．　４−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル基、フリル基は２−又は３−フリル基、チ
ェニル基は２−又は３−チエニル基である。イソオキサ
ゾリル基は例えば３−イソオキサゾリル基、オキサゾリ
ル基は例えば２−又は４−オキサゾリル基、オキサジア
ゾリル基は例えば１，３．４−オキサジアゾール−２−
イル基、イソチアゾリル基は例えば３−イソチアゾリル
基、チアゾリル基は２−又は４−チアゾリル基、チアジ
アゾリル基は例えばｌ、３．４−チアシアプール−２−
イル基である。

ピリジル基は２−１３−又は４−ピリジル基、ピリダジ
ニル基は例えば３−ピリダジニル基、ピリミジニル基は
２−１４−又は５−ピリミジニル基、ピラジニル基は２
−ピラジニル基、トリアジニル基は例えば１，３．５−
トリアジン−２−イル基である。

インドリル基は例えば２−１３−又は５−インドリル基
、イソインドリル基は例えば１−イソインドリル基、ベ
ンゾイミダゾリル基は例えば２−又は５−ベンゾイミダ
ゾリル基、ベンゾフラニル基は例えば２−又は３−ベン
ゾフラニル基、ベンゾフラザニル基（２，１，３−ベン
ゾオキサジアゾリル基も）は例えば４−ベンゾフラザニ
ル基、ベンゾチェニル基は例えば３−ベンゾチェニル基
、ベンゾチアゾリル基は例えば２−ベンゾチアゾリル基
、２，１．３−ヘンジチアジアゾリル基は例えば２，１
．３−ベンゾチアジアゾール−４−イル基、キノリニル
基は例えば２−又は４−キノリニル基、イソキノリニル
基は例えば１−イソキノリニル基である。

低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル
基、又はｔｅｒｔ−ブチル基、更にｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基又はｎ−へブチル基であり、低級アルケニ
ル基は例えばアリル基又はメタリル基であり、低級アル
キニル基は例えばプロパルギル基を表す。

シクロアルキル基は、好ましくは５〜７個の環炭素原子
を宵し、例えばシクロペンチル基又はンクロヘキシル基
であり、シクロアルキル低級アルキル基は、例えばシク
ロプロピルメチル基、シクロペンチルメチル基又はシク
ロヘキシルメチル基であってよい。

フェニル低級アルキル基は、例えばベンジル基又は１−
若しくは２−フェニルエチル基である。

低級アルコキシ基は、特に、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基
、イソブトキシ基又はｔｅｒ　ｔ−ブトキシ基を表す。

低級アルコキシ低級アルコキシ基において、末端の低級
アルコキシ基は１個より多数の炭素原子によって結合酸
素原子から隔てられているのが好ましい、このような基
は、例えば２−メトキシエトキシ基又は２−エトキシエ
トキシ基である。

ハロゲン低級アルコキシ基には、１個以上のハロゲン原
子（好ましくは３５以下の原子番号を育し、特に弗素及
び／又は塩素を表す）が存在してよい、このような基は
、例えばジフルオロメトキシ基又は１，１．２−トリフ
ルオロ−２−クロロエトキシ基である。

低級アルケニルオキシ基は、例えばアリルオキシ基又は
メタリルオキシ基であり、ハロゲン低級アルケニルオキ
シ基は１個以上のハロゲン原子を含んでいてよく　（ハ
ロゲンは好ましくは３５以下の原子番号を有し、特に弗
素及び／又は塩素を表す）、例えば１，２−ジクロロビ
ニルオキン基である。

低級アルキニルオキシ基は、例えばプロパルギルオキン
基であり、低級アルキレンジオキシ基は例えばメチレン
ジオキシ基又はエチレンジオキシ基を表す。

低級アルキレン基；よ、例えば１．２−エチレン基又は
１．３−プロピレン基であり、低級アルキレンジオキン
基は、例えばメチレンジオキシ基又は１．２−エチレン
ジオキシ基である。

低級アルカノイルオキシ基は、例えばアセトキシ基、プ
ロピオニルオキシ基又はピバロイルオキシ基である。

ハロゲンは、好ましくは３５以下の原子番号を有し、特
に弗素又は塩素、更に臭素であるが、沃素であってもよ
い。

ハロゲンＫｍ低級アルキル基は、例えばトリフルオロメ
チル基、１，１．２−トリフルオロ−２−クロロエチル
基又はクロロメチル基である。

低級アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボ
ニル基、エトキシカルボニル基、ｎ　−７’ロポキシカ
ルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキ
シカルボニル基、イソブトキシカルボニル基又はｔｅｒ
　ｔ−ブトキシカルボニル基である。

Ｎ−低級アルキルカルバモイル基は、例えばＮ−メチル
力ルハモイル基又はＮ−エチルカルバモイル基であり、
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基は、例えばＮ、
　　Ｎ−ジメチルカルバモイル基又はＮ、Ｎ−ジエチル
カルバモイル基である。

Ｎ−低級アルキルアミノ基は、例えばＮ−メチルアミノ
基、Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−ｎ−プロピルアミノ基又
はＮ−イソプロピルアミノ基である。

Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基は、例えばＮ。

Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ
基又はＮ、Ｎ−ジエチルアミノ基であり、Ｎ−低ｍアル
キルーＮ−フェニルー低級アルキルアミノ基は、例えば
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ基又はＮ−メチル−Ｎ
−（２−フェニルエチル）−アミノ基を表す。

低級アルキレンアミノ基は、好ましくは４〜６個の環炭
素原子を含み、例えばピロリジノ基又はヒヘリジノ基で
あり、オキサ低級アルキレンアミノ基は、例えば４−モ
ルホリノ基、チア低級アルキレンアミノ基は、例えば４
−チオモルホリノ基であり、場合によりアザ部分が１挨
されたアザ低級アルキレンアミノ基は、例えばピペラジ
ノ基、４−メチルピペラジノ基、４−フェニルピペラジ
ノ基、４−ヘンシルピペラジノ基又は４−（２−フェニ
ルエチル）−ピペラジノ基を表すことができる。

低級アルカノイルアミノ基は、例えばアセチルアミノ基
又はプロピオニルアミノ基である。

低級アルカメイル基は、例えばポルミル基、アセチル基
、プロピオニル基又；まピバロイル基である。

低級アルキルチオ基は、例えばメチルチオ基、エチル千
τ基、ｎ−プロピルチオ基又はイソプロピルチオ基であ
り、低級アルキルスルフィニル基は、例えばメチルスル
フィニル基であり、低級アルキルスルホニル基ば、例え
ばメチルスルホニル基又はエチルスルホニル基を表す。

Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル基は、例えばＮ−メ
チルアミノスルホニル基であり、Ｎ、　　Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミノスルホニル基は、例えばＮ、Ｎ−ジメチル
アミノスルホニル基である。

１換価級アルコキシカルボニル基において、置換基は通
常、少なくとも２個、好ましくは２又は３個の炭素原子
によって酸素原子から隔てられている。このような基は
、例えばヒドロキシ低級アルコキシカルボニル基、例え
ば２−ヒドロキソエトキンカルボニル基若しくは２．３
−ジヒドロキシプロポキンカルボニル基、低級アルコキ
シ−低級アルコキシカルボニル基、例えば２−メトキシ
エトキシカルボニル基、ジ低級アルキルアミノ−低級ア
ルコキシカルボニル基、例えば２−ツメチルアミノエト
キンカルボニル基、２−ノエチルアミノエトキシカルボ
ニル基若しくは３−ジメチルアミノプロポキシカルボニ
ル基、低級アルキレンアミノ低級アルコキシカルボニル
基、例えば２−ピロリジノエトキシカルボニルａ＝しく
は２−ピペリジノエトキシカルボニル基、モルホリノ−
低級アルコキシカルボニル基、例えば２−　＜ｘ−モル
ホリノ）−エトキシカルボニル基又は（４−（氏級アル
キルピペラジノ）４−Ｎ−低級アルコキシカルホニル基
、例えば２−（４−メチルピペラジノ）−エトキシカル
ボニル基である。

フェニル低級アルコキシカルボニル基は、例えばヘンシ
ルオキシカルボニル基又は２−フェニルエトキシカルボ
ニル基である。

Ｎ、Ｎ−低級アルキレンカルハモイル基は、例えばピロ
リジノカルボニル基又はピペリジノカルボニル基であり
、低級アルキレン部分が酸素、硫黄又は非亙ｉＡ若しく
は可換窒素によって遮断されているり１応する基は、ｔ
ａｌｌえば４−モルホ＋１ノカルボニル基、４−チオモ
ルホリノカルボニル基、１−ピペラジノカルボニル基又
は４−メチル−１＝ピベランノ力ルボニル基を表す。

一般式（１）の化合物は、塩、特に酸付加塩、殊；こ対
応する薬学的に許容しうる無毒性酸付加塩の形で存在し
ていてもよい。このような塩：ま、例えばハロケ゛ン水
素酸、例えば塩酸若しくは臭化水毒酌、更；こ硝酸、硫
酸若しくは燐酸、又は有融酸、例えばカルボン酸、例え
ば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレ
イン酸、ヒドロキノマレイン酸、メチルマレイン酸、フ
マル酸、リンコ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、）圭
皮酸、７、′デル酸、サリチル酸、４−アミノサリチル
酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安、！、
香酸、エンボン酸、ニコチン酸若しくはイソニコチン酸
、更にアミノ酸又は有機スルホン酸、例えば場合によζ
つヒドロキ７基を含む低級アルカンスルホ７酸、例えば
メタンスルホン酸、エタンスルホ−７酸、２−ヒドロキ
ノエタンスルホン酸若しくはエタン−１，２−ジスルホ
ン酸、又：＝アリールスルホン酸、例え：Ｉヘンゼンス
ルホン醒、４−メチルーヘンゼンスルホン酌苦しり：マ
チフタリン−２−スルホン酸、又は他の酸性有酸物質、
例えばアスコルビン酸との酸付加塩である。

一般式（１）の化合物及びその塩：ま、有用な薬理作用
を、殊に心臓血管領域に有する。これらはカルシウム［
吉抗剤としてを効であり、α−受容器遮！ｇＴ特性を有
し、例えば生体外試験においてラットの摘出し、潅流し
た楊間膜層で〔マノクグレガ−（Ｍｃ　Ｇｒｅｇｏｒ　
Ｄ、Ｄ、）　　：ジニイ・フィシオル（Ｊ。

Ｐｈｙｓｉｏｌ、　）　ｌ　７７ｉ２１〜３０頁ｆ１９
ｂ５）　）、例えば２，６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メチルエステル−２−（４−ヘンシルピペリ
ジノ）−エチルエステル（化合物１）又は２、　６−シ
メチルー４−　（３−ニトロフェニルツー１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル−
２−（４−（２−フエスチル）−ピペリジノコ−エチル
エステル（化合物２）８使用してカリウム及びノルアド
レナリンでＱｎ　Ｒした圧管収縮の抑制によって、下記
の表に挙げた数値に照らして証明され、表には、比較の
ため欧ｊ＋１特許出願第１３８．５０５号明細書から公
知の２．６−ノメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１゜４ｔ−ジヒドロピリノン−３，５−ジカルボン酸メ
゛チルエステル− リノノ）−エチルエステル（化合物３）を考ミし１こ。

更に、モルモットの心臓の膜での３Ｈ−ニトレンジピン
の呈吉合の！８除によってジヒドロピリジン−受：沫へ
の新規化合物又はその塩の結合を生体外４式験コニルン
（Ｅｒｎｅ　Ｐ．　）ら著：ハイオケム・ハ１オフィス
・レス・コム（Ｂ　ｉｏｃｈｅｍ．　。

Ｂｉｏｐｈｙｓ．　Ｒｅｓ．　Ｃｏｍｍ．　）　　１　
１　８巻８４２〜８４７頁（１９８４））で、例えば前
記の化合物１及び２を使用して証明することかでき、そ
の際比較のため、ｉｉｉ記の公知化合物３を考ミした。

＊ｎｍｏｌ／　Ｉ！　＝ナノーモル／ｅ前記の数値力・
ら明らかなとおり、化合物ｌ及び２は、ノルアドレナリ
ン誘発血管収縮、反び３Ｈ−ニトレンジピンの結合の排
りに閉じて、公知化合物３より完全に明らかに優れてい
る。

従って、一般式（１）の化合物及び該化合物の塩は、カ
ルノウム店抗ＦＪ　（カルシウムの浸入２断剤）及びノ
ルアドレナリン法抗剤（α−受容器−遮断剤）の性質を
有し、従って例えば冠状血管拡張剤及び坑高血圧剤とし
て、心臓血管疾患、例えば狭心症及びその後遺症、血管
収帰、中担及び末硝１盾■ヌ障菖、高血圧、不竪脈及び
心不全の治庄に、更に皿小坂凝集の抑制に使用すること
ができる。

しかし、新規化合物は池の、特に医薬に有効な化合物の
製造用の有用な中間体でもある。

本発明は、特に、Ｒ７’）＜単環式若しくは双環式炭素
同素環式アリール基、又は環成員として１〜４個の環窒
素原子、１個の環酸素原子、１個の環硫黄原子又は１個
の環酸素原子若しくは環硫黄原子と一緒に１個若しくは
２１［１第１１のＩヱ窒素原子を含む５員若しくは６員
の虫環式ヘテロ環式了り−ル基を表し、この基は環炭素
原子を介して１，４−ジヒドロピリジン環の４−位の炭
素原子と結合し、場合により縮合ヘンゼン環を含み、特
にフェニル基、ナフチル基、ピリル基、ピラゾリル基、
イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フ
リル基、チェニル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリ
ル基、オキサジアゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾ
リル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、
インドリル基、イソインドリル基、ベンゾイミダゾリル
基、ヘンジオキサジアゾリル基、ヘンゾフラニル基、ヘ
ンヅフラザニル基、ベンゾチェニル基、′ヘンジチアゾ
リル基、２．１．３−ヘンジチアジアゾリル基、キノリ
ニル基又はイソキノリニル基を表し、これらの基におい
て環炭素原子は場合により低級アルキル基、低級アルケ
ニル基、低級アルキニル基、低級アルキレン基、ノクロ
アルキル基、フェニル基及び／又ハフェニル低級アルキ
ル基（低級アルキル基、フェニル基又はフェニル低級ア
ルキル基は場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基
、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲン低級アル
コキノ基、低級アルケニルオキシ基、ハロゲン低級アル
ケニルオキシ基、低級アルキニルオキノ基、低級アルキ
レンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン
、カルボキシ基、低級アルコキノカルボニル基、カルバ
モイル基、Ｎ−低級アルキルカルハモイル基、Ｎ、Ｎ−
ジ低級アルキルカルバモイル基及び／又はシアノ基を互
換基として含んでいてよく、環式基は更に、それ自体前
記のように互換されていてよい低級アルキル基を互換基
として含んでいてよい）、及び／又はヒドロキシ基、低
級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハ
ロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、ハ
ロゲン低級アルケニルオキ７基、低級アルキニルオキシ
基、低級フルキレンジオキン基、低級アルカノイルオキ
シ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ基、Ｎ−低級アルキ
ルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基、Ｎ−低
級アルキル−Ｎ−フェニル低級アルキルアミノ基、低級
フルキレンアミノ基、オキサ低級アルキレンアミノ基、
千ア低級アルキレンアミノ基及び／又はアザ低級アルキ
レンアミノ基（アザ窪累原子は低級アルキル基、フェニ
ル基又はフェニル低級アルキル基でＫｍされていてもよ
（、その際これらの基はヒドロキシ基、低級アルコキシ
基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲン低級ア
ルコキシ基、（ｆｆ１ｍアルケニルオキソ基、ハロゲン
低級アルキニル丁キン基、低級アルキニルオキシ基、低
級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基、
ハロゲン、カルボキノ基、低級アルコキノ刀ルボニル基
、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ−］低級アルキルカルバモイル基及び／又はシア
ノ基を互換基として含んでいてよく、環式基は、更に低
級アルキル基を置換基として含んでいてよい）、及び／
又は低級アルカノイルアミノ基、アジド基、低級アルカ
ノイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基
、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ基、ス
ルホ基、アミノスルホニル基、Ｎ−低級アル千ルアミノ
スルホニル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニ
ル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
基及び／又は低級アルキルスルホニル基で互換すれてい
てよく、及び／又はこれらの基における環窒素原子；ま
、場合により低級アルキル基（互換基として場合により
ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級
アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルキ
ニルオキシ基、ハロゲン低級アルケニルオキノ基、低級
アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキン基、低級
アルカノイルオキソ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級
アルコキノカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級ア
ルキルカルバモイル、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
イル基及び／又はシアノ基を含んでいてもよい）、又は
ヒドロキシ基又（よオキシド基でＥｍされていてよく、
Ｒ２が低級アルキル基を表し、基Ｒ２及びＲ３の一万が
低級アルキル基を表し、他方が低級アルキル基、シアノ
基又はアミノ基を表し、Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し
、Ａｌｋが基Ｘを２〜８個の炭素原子によって環窒素原
子から隔てる低級アルキレン基を表し、Ｙが炭素原子数
１〜３のアルキレン基を表し、Ａｒｌが場合により低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
級アルキレン基、シクロアルキル基、フェニル基及び／
又はフェニル低級アルキル基で五換されたフェニル基を
表し、その際低級アルキル基、フェニル基又はフェニル
低級アルキル基は、置換基としてヒドロキソ基、低級ア
ルコキシ基、低級アルコ低級アルカノイルソ基、ハロゲ
ン低級アルコキノ基、低級アルコキシ基、ハロゲン低級
アルケニルオキシ基、−低級アルキニルオキノ基、低級
アルキレンジオキン基、低級アルカノイルオキン基、ハ
ロゲン、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ
、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基及び／又はシアノ
基を含んでいてよく、環式基は更にそれ自体前記のよう
に置換されていてよい低級アルキル基を置換基として含
んでいてよく、及び／又はフェニル基Ａｒ１が場合によ
りヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキノ低
級アルコキノ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アル
ケニルオキシ基、ハロゲン低級アルケニルオキシ基、低
級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低
級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミノ
基、Ｎ−低級アルキレンアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アル
キルアミノ基、Ｎ　−低級アルキル−Ｎ−フェニル−低
級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキソ
低級アルキレンアミノ基、テア低級アルキレンアミノ基
及び／又はアザ低級アルキレンアミノ基（アザ窒素原子
は低級アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アルキ
ル基でＵｔＦ−れていてよ（、これらの基は置換基とし
てヒドロキノ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低
級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキノ基、低級アル
ケニルオキソ基、ハロゲン低級アルケニルオキ７基、低
級アルキニルオキノ基、低級アルモレンノオキノ基、低
級アルカノイルオキソ基、ハロゲン、カルボキノ基、低
級アルコキシカルボニル基、カルハモイ／Ｌ４、Ｎ−低
級アルキルカルバモイル基、Ｎ、　　Ｎ−ジ低級アルキ
ルカルバモイル基及び／又はシアノ基を含むことができ
、環式基は更に低級アルキル基を置換基として含んでい
てよい）で直換され、及び／又はフェニル基Ａｒ５か場
合により低級アルカノイルアミノ基、アジド基、低級ア
ルカノイル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基、シアノ基
、スルホ基、アミノスルホニル基、Ｎ−低級アルキルア
ミノスルホニル基、Ｎ、Ｎ−ジ低級アルキルアミノスル
ホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィ
ニル基及び／又は低級アルキルスルホニル基で置換され
ていてよく、及び／又は環窒素原子が場合により低級ア
ルキル基（置換基として場合によりヒドロキシ基、低級
アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロ
ゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、ハロ
ゲン低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基
、低級ア、ルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキ
シ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイ
ル基、Ｎ、　Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基及び／
又はシアノ基を含んでいてよい）、及び／又はヒドロキ
シ基又はオキシド基でＷｅされていてよい一般式（１）
の新規化合物及び該化合物の塩、特に薬学的に許容しろ
る無毒性酸付加塩に関する。

本発明は、特に、Ｒがフェニル基又はナフチル基を表し
、Ａｒｌがフェニル基を表し、このような基Ｒ及びＡｒ
ｌがそれぞれ場合により、低級アルキル基、フェニルＭ
及び／又はフェニル低級アルキル基（これらの基自体は
ヒドロキシ基、低級アルコキノ基、ハロゲン低級アルコ
キシ基、低級アルキレンジオキン基、ハロゲン、カルボ
キシ基、低級アルコキシカルボニル基及び／又はシアノ
基をＷ換基として含んでいてよく、環式基は更に低級ア
ルキル基を置換基として含んでいてよい）で置換され、
及び／又はＲ及びＡｒｌがそれぞれ場合により、ヒドロ
キシ基、低級アルコキノ基、ハロゲン低級アルコキシ基
、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルケニルオキソ基
、低級アルキレンジオキソ基、ハロゲン、ニトロ基、ア
ミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ、Ｎ−ジ低級ア
ルキルアミノ基、低級アルカノイルアミーノ基、カルボ
キシ基、低級アルコキノ力ルボニル基、カルバモイル基
、シアノ基、スルホ基、アミノスルホニル基、Ｎ−低級
アルキルアミノスルホニル基、Ｎ２Ｎ−ジ低級アルキル
アミノスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
ルスルフィニル基及び／又は低級アルキルスルホニル基
で面換され、Ｒが更にそれぞれ、環炭素原子を介して結
合するピリル基、フリル基、チェニル基、ピリジル基、
１−オキシドピリジル基、イミダゾリル基、ベンゾフラ
ザニル基又はヘンヅオキサジアゾリル基を表し、このよ
うな基は場合により、フェニル基又はナフチル基Ｒ又は
Ａｒ１　についてそれぞれ記載したように置換され、特
に低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン及び／
又は場合により、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
ハロゲン及び／又はニトロ基で置換されたフェニル基を
置換基として含んでいてよ（、Ｒ１が低級アルキル基を
表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ低級アルキル基を表すか
、又は基Ｒ２及びＲ３の一方が低級アルキル基を表し、
他方が低級アルキル基又はシアノ基を表し、Ｘが酸素又
は基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋが基−（ＣＨ２）ｎ−（Ｋ
中ｎは２〜６の整数を表す）を表し、Ｙが炭素原子数１
〜３のアルキレン基を表す一般式（１）の新規化合物及
び該化合物の塩、特に薬牢的に許容しうる無毒性酸付加
塩に関する。

本発明は、殊に、Ｒ及びＡｒｌがそれぞれフェニル基を
表し、この基は、場合により低級アルキル基、例えばメ
チル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例えばメト
キシ基若しくはエトキシ基、ハロゲン低級アルコキノ基
、例えばジフルオロメトキシ基若しくは２−クロロ−１
，１，２−トリフルオロエトキノ基、ハロゲン低級アル
ケニルオキシ基、例えば１．２−ジクロロビニルオキソ
基、低級アルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキ
シ基、ハロゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素、トリ
フルオロメチル基、ニトロ基、１氏級アルカノイルアミ
ノ基、例えばアセチルアミノ基、フェニル基又はフェニ
ル低級アルキル基（間者は、場合によりヒドロキシ基、
エステル化若しくはエーテル化されたヒドロキシ基、例
えばハロケン、例えば弗素著しくは塩素、或いは低級ア
ルコキシ基、例えばメトキシ基で゛互換されている）及
び／又はシアノ基で置換され、その際フェニル基Ｒ又は
Ａｒ＋　が１（固以上の同一又は異なる置換基を宵して
いてよく、Ｒが更にピリジル基、例えば２〜．３−若し
くは４−ピリジル基、）１２ル基、例えば２−フリル基
、１−オキシドピリジル基、例えば１−オキシド−３−
ピリジル基、チェニル基、例えば２−チエニル基又はベ
ンゾフラザニル基、例えば４−ベンゾフラザニル基を表
すことができ、このような基Ｒが低級アルキル基、例え
ばメチル基又はハロゲン、例えば弗素若しくは塩素で置
換されていてよく、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ低級
アルキル基を表し、Ｘが特に酸素、更に基−ＮＨ−を表
し、Ａｌｋが基７　（ＣＲ２）ｎ−（式中ｎは２〜４の
整数を表す）を表し、Ｙが炭素原子数１〜３のアルキレ
ン基を表す一般式°（Ｉ）の新規化合物及び該化合物の
塩、特に藁学的に許容しうる無毒性酸付加塩に関する。

本発明は、特に、Ｒが非置換フェニル基又は好ましくは
低級アルキル基、例えばメチル基、低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基若しくは
ハロゲン低級アルケニルオキシ基（ハロゲンは３５以下
の原子番号を有し、特に弗素又は塩票を表す）、例えば
ジフルオロメトキシ基、原子番号３５以下のハロゲン、
トリフルオロメチル基、ニトロ基及び／又はシアノ基で
１個若しくは２１固万換されたフェニル基を表し、その
際１換基は２−位及び／又は３−位を占め、Ｒ１、Ｒ２
及びＲ３がそれぞれ低級アルキル基を表し、Ｘが特に酸
素、又は更に基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋが基−（ＣＨ２
）ｎ−（式中ｎは２〜４の整数を表す）を表し、Ｙが炭
素原子数１〜３、特に１又は２のアルキレン基を表し、
Ａｒｔが場合により原子番号３５以下のハロゲンで置換
されたフェニル基を表す一般式（Ｉ）の新規化合物及び
該化合物の塩、特に薬学的に許容しうる無毒性酸付加塩
に関する。

本発明は、特に、Ｒが原子番号３５以下のハロゲン、例
えば弗素、塩素若しくは臭素で１１固又は２（Ｉ１１ｉ
喚：れたフェニル基、又はトリフルオロメチル基、ニト
ロ基芳しくはシアノ基で１個又は２個面摸されたフェニ
ル基を表し、その際迂換基は２−位及び／又は３−位を
占め、Ｒ２が低級アルキル基、特にメチル基若しくはエ
チル基を表し、Ｒ２及びＲ３がそれぞれ低級アルキル基
、特にメチル基を表し、×７）Ｘ酸素を表し、Ａｌｋが
基−（ＣＨ２）ｎ　　（式中ｎは２又は３を表す）を表
し、Ｙが１．３−プロピレン基、特にメチレン基又は１
，２−エチレン基を表し、Ａｒ１が非τ換又は原子番号
３５以下のハロゲン、例えば弗素で可換されたフェニル
基を表す一般式（Ｉ）の新規化合物及び該化合物の塩、
特に薬学的に許容しうる無毒性酸付加塩に関する。

本発明は特にＲが原子番号３５以下のハロゲン、例えば
弗素、塩素若しくは臭素で１個又は２（固置換されたフ
ェニル基、又は好ましくはニトロ基、又は更にシアノ基
で１（工五摸されたフェニル基を表し、その際：換基は
２−位及び／又は３−位を占め、Ｒ１が低級アルキル基
、特にメチル基若しくはエチル基を表し、Ｒ２及びＲ３
がそれぞれ低級アルキル基、特にメチル基を表し、Ｘが
酸素を表し、Ａｌｋが基−（ＣＨ）ｎ　　（式中ｎ　：
６２又は３を表す）を表し、Ｙがメチレン基又は１，２
−エチレン基を表し、Ａｒ、が非置換又は、特に４−位
が原子番号３５以下のハロゲン、例えば弗素で置換さね
一フェニル基を表す一般式（１）の化合物及び該化合物
の塩、特に薬学的に許容しろる無毒性酸付加塩に関する
。

本発明は、特に実施例に記載した特定の化合物に関する
。

一般式（１）の化合物及び塩形成性ををする該化合物の
塩は、それ自体公知の方法で、例えば下記のようにして
皿ミすることかできる・ａ）一般式（■）： Ｒ２７″ｘＹ／−＼。

〔式中基Ｘ及びＹの一万：ま式−Ｎ　Ｈ２の基を表し、
他方はヒドロキシ基又は式−ＮＨ２の基を表す〕の化合
物又はその互変異性体若しくは対応する互変異性体混合
物を閉環させるか、又は ｂ）一般式（ＩＩＩ）　　： Ｒ−ＣＨＯ’　　　　　　　　　　　　　　　　（工）
の化合重文：まその反応性官能性誘導体を一般式％式％
）： の化合物又はその互変異性体若・コく：ま対コする互変
異性体、旦合物と反応：せるか、又はＣ）一般式（■）
： 〔式中基Ａｃ’及びＡｃｔｏの一万は基−ＣＯＯＲ，又
は一般式（Ｖａ）ニ ーｃｏｘ　　−Ａｌｋ　−（’、ニーＹ−Ａｒｔ（Ｖａ
）の基に変換されうる基を表し、他方は基−Ｃ○ＯＲｔ
又は　一般式（Ｖａ）の基を表す］の化合物中の基Ａｃ
’又はＡｃ　＋”を基−Ｃ○○Ｒ１又は一般式（Ｖａ）
の基に必要に応して変えるか、又はｄ）一般式（■）： Ｒぐ°Ｙ−＼、（■） の化合物又はその反応性エステルを−ｆｌｉＫ　（’／
ｌ　ａ　）の化合物と反応させるか、又は ｅ）一般式（■）： Ｃ式中Ｚは基Ａｌｋを表すか、又は還元によって基Ａｌ
ｋに変換されうる基を表し、ＹｏはＹを表すか、又は還
元によって基Ｙに変換されうる基を表し、基Ｚ及びＹｏ
の少なくとも一方は基Ａｌｋ又はＹ以外のものを表す〕
の化合物中の基Ｚ及び／又は基Ｙ′を基Ａｌｋ及び／又
は基Ｙに還元し、一般式（Ｉｔ）〜（■）の出発原料は
、これが反応性誘導体を形成しうるか又は塩形成性を有
する限り、反応性誘導体又はその塩の形で使用すること
もでき、基Ｒ，，Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、＾ｒ１
及びＡｌｋは一般式（１）の下に記載した定義を有し、
必要に応じて、一般式（１）の得られた化合物を一般式
（１）の他の化合物に変え、及び／又は必要に応じて得
られた塩を遊離化合物又は他の塩に変え、及び／又は必
要に応して一般式（１）の得られた遊離化合物を塩に変
え、及び／又は必要に応じて、得られた異性体混合物を
個々の異性体に分離する。

一般に、変去ａ）で使用するー＃Ｌ式（ｎ）の出発原“
科は、その場で形成され、閉環は出発原料を製造するた
めの反応条件下に起こりうる。例えばａａ）一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物又はその反応性官能性銹４体を一般式（
〜１［）： の化合物及び一般式（ＩＸ） の化合物及びアンモニアと反応させるか、又は、ａｂ）
一般式（ｍ）の化合物又はその反応性官能性誘導体を一
般式（Ｘ）： の化合セフ及び一般式（ＩＸ）の化合物と反応させるか
、又はａｃ）一般式（Ｉｎ）の化合物又はその反応性官
能性誘導体を一般式（Ｘｌｌ の化合物及び一般式（−ｖＨ＞又は（Ｘ　）の化合物と
反応させるか、又はａｄ）アンモニアを一般式（）： の化合物及び一般式（ＩＸ）の化合物と反応させ乙か、
又はａｅ）アンモニアを一般式（Ｘ［ｌ）：の化合物及
び一般式（■）又は（Ｘ）の化合物と反応させるか、又
はａｆ）アンモニアを一般式％式％）： の化合物と反応させるか、又はａｇ）一般式（Ｘ）の化
合物を−ａ式（ＸＩＵ）の化合物又は一般式（ＸＶ）： の化合物と反応させるか、又はａｈ）一般式（ＸＩ）の
化合物を一般式（ＸＩ）の化合物又は一般式（ＸＶＩ）
　　： の化合物と反応させることによって一般式（ｎ）の出発
原料及び反応条件下に通常一般式（１）の対応する目的
生成物が得られる。一般式（Ｉ［［）の化合物を除いて
、一般式（■）〜（ＸＶＴ）の化合物をその互変異性体
の形又は互変異性体混合物の形で使用することができる
。塩形成性を有する前記式の出発原料：よ、塩の形で使
用することもできる。更に、前記化合物において基Ｒ，
Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ、Ａｒｔ及びＡｌｋは一般
式（Ｉ）との関連で示した定義を有する。

一般式（ＩＩＩ）のアルデヒドの反応性官能性誘導体は
、殊に、対応するアセタール、囮ち基Ｒに対応するジー
（エーテル化ヒドロキシ）−メチル−化合物、例えばジ
低級アルキルアセタール、例えばツメチル−若しくはジ
エチルアセクール、アシラール、例えば対応するジアン
ルオキンメチルー若しくはジハロゲンメチル−化合物、
例えばジ低級アルカノイルアノクール、例えばジアセチ
ルアシラール、又は対応するジハロゲン化合物、例えば
ジクロロ−若しくはジブロモ−化合物、更に付加化合物
、例えばアルカリ金泥重亜硫酸塩、例えば重亜硫酸カリ
ウムとの付加化合物である。

前記閉環反応に使用するアンモニアは、この化合物をそ
の場で生しる薬剤の形、例えばアンモニウム塩、例えば
酢酸アンモニウム又は重炭酸アンモニウムの形で使用す
ることもできる。

閉環反応ａ）及び閉環反応用の、通常その場で形成され
る出発原料を調造するための縮合反応ａａ）〜ａｈ）は
、ハンチｚ　（）ｌａｎｔｚｓｃｈ）のジヒドロピリジ
ン合成の変法である。この変法ａａ）においては、合計
３分子の水が脱＾Ｒされる。別の変法では、若干の水の
成剤の代ｒ）りに付加反応が起こる。即ち、１種又は２
種の出発原料の製造時に既に水の元素の脱＾Ｕが起こる
。工ｆｆ１ａｃ）による一般式（１）の化合物と一般式
（ＸＩ）及び（Ｘ）の化合物との反５、工程ａｇ）によ
る一般式（Ｘ）の化合物と一般式（ＸＶ）の化合物との
反応、又は工程ａｈ）による一般式（ＸＩ）の化合物と
一般式（Ｘ’／ｌ）の化合物との反応の際に、水の元素
と共に又は水の元素の代わりにアンモニアが脱離される
。変法ａａ）によりＲ２及びＲ３が相互に異なる一般式
（１）の化合物を製造したい場合、２−位及び６−位Ｓ
こ同じ匠喚基を含む副生成物が生成しうる。このような
副生成物の生成は、反応成分を同時に添加しないことシ
こよって、他の変法によりその場で進行している一定の
反応の経過を促進してσよ少することかできる。それと
いうのは反応成分の添加順序に応して、例えばまず一般
式（Ｘ）又は（ＸＩ）の化合物が生成しろるからである
。

本発明方性による閉環又：よ縮合反５は、それ自体公知
の１庄で、醪・要に応して縮合剤の存在で、特に塩基性
縮合剤、例えば過や１１の塩基性反応成分若しくは付加
的な、例えば有段塩基、例えばピペリジン若しくはエチ
ルジイソプロピルアミノ、又は金エアルコキシド、例え
ばアルカリ金工低級アルコキシド、及び／又：＝適当な
脱水剤又は水吸収剤の存在で、更に通常、不活性有機溶
剤の存在で約呈温〜約１５０℃の範凹の反応温度で、特
に溶剤の沸騰温度で実施する。場合により、反応を不活
性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気中で、及び／又は、例
えば低沸点溶剤及び／又はアンモニアを使用した場合は
、加圧下に８閉ｇＺ中で行う。

前記の変法に使用される出発原ｑは、公知であるか又は
それ自体公知の方法で基伍することもできる。

例えば、一般式（ＩＸ）の出発原料は、一般式（［Ｘａ
）： （ＩＸａ） の化合物を一般式（ｌＸｂ）： の化合物と當法で反応させることによって製造すること
ができる。一般Ｋ（ＩＸａ）のカルボン酸の代わりに、
その官能性誘導体、例えば対応するカルボン酸無水物、
特に１成無水物、例えば低級アルカンカルボン酸、例え
ばギ酸との無水物、更に酸ハライド、例えば対応する塩
化物、臭化物、更に酸アンド、更に活性エステル、例え
ばソアノメチルエステルを使用することができる。これ
らは、場合により縮合剤の存在で、一般式（ＩＸｂ）の
化合物との反応によって一般式（ＩＸ）の化合物を形成
するため使用することができ、一般式（ＩＸａ）のｆｆ
ｌ離カルボン酸は、基ＨＸ−の代わりにアンド基が存在
する一般式（ＩＸｂ）の化合物との反応によって一般式
（ＩＸ）の化合物を形成するため使用することができる
。一般式（ＩＸ　ａ　）のカルボン酸は、塩、特にアル
カリ金冗塩又はアルカリ土類金圧塩の形でＸが酸素を表
す一般式（ＩＸｂ）のアルコールの反応性エステル、例
えばり１応するハライド、例えば塩化物、臭化物若しく
は沃化物、又は宵機スルホン酸エステル、例えば低級ア
ルカンスルホン酸エステル若しくはアレーンスルホン酸
エステル、例えばメタンスルホン酸エステル若しくはｐ
−トルエンスルホン酸エステルと反応すせて対応するカ
ルボン酸エステルを形成するか、又は対応する加水分解
可能なイミノエステル、例えば対応するイミノ低級アル
キルエステルを加水分解してエステルを形成することも
できる。この便のイミノエステルは、例えば一般式Ｎｘ
　ａ　）の化合物に対応する一般式（■ｃ）： のニドＩＪルから、Ｘが酸素を表子一般式（ＩＸｂ）の
化合物と、酸性縮合剤、例えば塩化水素の存在で過当な
、・客剤、例えば不活性溶剤、例えば芳昏１族−力質、
例えばヘンイン中で當法で反応させる二と二こよって得
られる。

また、一般式（ＩＸｂ）つ化合物は、それ自体公知の方
法で、例えば一般式（ＩＸｄ）：ＨＸ−Ａｌｋ　−Ａ　
　　　　　　　　　　（ＩＸｄ）Ｃ式中入は過当な脱離
基、例えば反応性エステル化ヒドロキシ基、例えばハロ
ゲン、例えば塩素、臭素若しくは沃素又はスルホニルオ
キシ基、例えばアリールスルホニルオキン基、例えばｐ
−ジルエンスルホニルオキン基を表す〕の化合物を一般
式（ＩＸｅ）： の化合物と、好ましくは塩基性縮合剤、！＋ｌＩえばア
ルカリ金ｒｌＨいはアルカリ土類合圧の酸化物、水酸化
重石しくは炭酸塩、例えば水酸化す）　ＩＪウム若しく
は炭酸カルシウムの存在で、通常溶剤、例えは低級アル
カノール、例えばエタノールの存在で、温度を高めるか
又は低下して反応させることによって入手することがで
きる。一般式（ＩＸ＝）の化合物は、窒累のところに存
在する水素原子が適当な金；、例えばリチウム若しくは
カリウムで置換された金ｉ４６ｇ　４体の形で使用する
こともできる。このような場合、一般式（ＩＸｄ）の化
合物との前記反応は、無水の不活性溶剤、例えばエーテ
ル性の熔ＰＩ、例えばテトラヒドロフラン、又は芳香族
溶剤、例えばトルエン中で行われる。・一般式（ＩＸｅ
）に対応する金属化合物は、常法で、例えば、無水溶斎
ｊ、例えばテトラヒドロフラン中で過当なアルカリ金属
有機化合物、例えばブチルリチウムと、好ましくは深護
ガス、例えばアルゴン下に反応させることによって得ら
れ、その際反応混合物中に含まれる金属化合物を単離す
ることなく前記の反応に使用することができる。

また、一般式（ＩＸｅ）の化合物は、それ自体公知の方
法で、例えばピペリジン環の代わりに、ピペリジン環に
変換されうる適当な基を含む出発原料から製造しうる。

このような基は、例えば、例えば逼元又は閉環縮合によ
ってピペリジン環を形成する基、例えば、適当な還元剤
、例えばリチウムアルミニウムヒドリドによって一般式
（ＩＸｅ）の出発原料に変えることのでさる対応する２
−ピペリドンである。或いは、例えば、出発原料として
対応する１、５−ジ−ハロゲンペンクン、例えば１，５
−ジブロモペンクンを使用し、これを場合により密閉容
器中で加圧下に、アンモニアを用いて一般式（ＩＸｅ）
の出発原料にする。

一般式（ＩＸａ）の遊離カルボン酸と一般式＜ＩＸｂ）
の化合物との反応は、水の元素の脱離を促＆する酸性触
媒、例えばプロトン酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸
、硫酸、燐酸若しくは硼酸、ヘンゼンスルホン酸、トル
エンスルホン酸又はルイス酸、例えば三弗化硼累−エー
テラートの存在で、使用したアルコールの過剰中及び／
又：ま不活性溶剤中で、必要に応して、反応時に遊離す
る水を蓄溜、例えば共沸蓄溜により除去しながら行うの
が好ましい、更に、反応を水結合性縮合剤、例えば過当
な置換カルボジイミド、伊■ばＮ、Ｎ’−ジエチル−１
Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキンル−若しくはＮ−エチル−Ｎ
’　　　（３−ツメチルアミ７ノブロビル）−カルボジ
イミドの存在で不活性有機溶剤中で実施することができ
る。を足底無水物、枠に酸ハライドを例えば酸結合剤、
例えば有機塩基、特に第三級窒素塩基、例えばトリエチ
ルアミノ、エチルジイソプロピルアミノ若しくはビリノ
ン、又は無機塩基、例えばアルカリ金泥或いはア、・レ
カリ土類金二の水酸化物若しくは炭酸塩、例えばナトリ
ウム、カリウム或いはカルシウムの水酸化物若しくは炭
酸塩の存在でアルコール又はアルコキツド、例えばアル
カリ金工低級アルコキシドと反応させる。

反応性エステル、例えばノアツメチル−又はペンタクロ
ロフェニルエステルと一般式　（■ｂ）　の化合物との
反応は、例えば反応成Ｓに対しで不活性な溶剤中で約り
℃〜約１２０　’ｃの温度範囲で、好ましくは室温〜約
６０°Ｃで実施する。

イミドエステル出発、原料の加水分解は、例えば含水鉱
酸、例えば塩酸又は硫酸を用いて行い、その際、例えば
ニトリル−二塩化水素を付加させ、無水アルコール、特
に非置換若しくは：換価級アルカノールと反応させる際
に得られるイミノエステル塩、例えば塩酸塩を、水の添
加後、直接、対応するエステルに加水分解することがで
きる。例えば、ニトリル、アルコール及び過当な含水量
を有する硫酸の混合物力・ら、その場で形成５れ已イミ
ドエステルを毘離することなく、一般式（ＩＸ）の所望
のエステル化合物を得ることもできる。

一般式（ＸＩ）、（Ｘｉｌｌ）、（χ■）及び（ＸＶ）
の出発原料は、対応する出発原料から同様な常法で製造
することかで舌る。

一般式（Ｖｌ）の８発原料は、−ｆ没式（ＩＩ）の出発
原料の製造のため記載したのと同様を方性でその場でＭ
Ｍされ、一般式（Ｉ）の目的生成物を形成するための方
法による閉環は、同ｌ−反、応混台物中で出発原料の製
造の定め記載しに条件下で実施することができる。従っ
て、一般式（ｉＶ　）の出発原料は、一般式（ＩＸ）の
化合物を一般式（−１）の化合物及びアンモニアと反応
させるか、又は一般式（ＩＸ）の化合物を一般式（Ｘ）
の化合物と反応させるか、又−ま一般式（Ｘｉ）の化合
物を一般式（’ｒＫ　）若しくは（Ｘ）の化合物と反応
させることによって得られ、このような反応は２富、過
当な溶剤、例えば低級アルカノール、例えばエタノール
中で、場合により温度を窩めて又は低下して、好ましく
は促ｊガス、例えば窒素下に実施する。

これらに含まれる基Ａｃ’及び／又はＡｃ　１０に従っ
て、一般式（Ｖ）の出発原料は、例えばカルボン酸（Ａ
ｃ’及び／又はＡｃ　１’はカルボモジ基である）、カ
ルボン酸無水物、特に混成無水物、例えば酸ハライド、
例えば酸クロリド若しくは酸プロミド、又はアンド（Ａ
ｃ’及び／又はＡｃ　＋″はハローカルボニル基、例え
ばクロロ−若しくはプロモーカルボニル基又はアジドカ
ルボニル基である）、更に活性エステル、例えばシアノ
メチルエステル（Ａｃ’及び／又はＡｃ　＋ｏはシアノ
メトキノ力ルボニル基である）であってよい、これらを
、場合により縮合剤の存在で、対応するアルコールで処
理することによって対応するエステルに変えることがで
きる。

例えば、基Ａｃ’を基−ＣＯＯＲ＋　に対応するカルボ
キノエステル基に変えるには、Ｒ，の定義に対応する置
換若しくは非豆換低級アルカノール又はその反応性誘導
体、例えば対応するアルコラードを用いて反応を実施し
、遊離カルボン酸の場合には、適当なノアゾ化合物、例
えば置換若しくは非ゴ喚ジアヅ低級アルカンを用いて反
応を実施し、基−０００Ｒ２を含む一般式（１）の化合
物が得られる。

基Ａｃ＋°を前記一般式（Ｖａ）の基に変えるには、一
般式（Ｖ）の出発原料を常法で一般式（［Ｘｂ）の化合
物と反応させる。Ｘが酸素を表す前記のカルボ／酸エス
テルは、同様に、出発原料塩として遊離カルボン酸の塩
、特にアルカリ金庫塩又はアルカリ土類金庄塩を使用し
、これらをＸが酸素を表す一般式（ＩＸｂ）の化合物に
対応するアルコールの反応性エステル、例えば対応する
ハライド、例えば塩化物、臭化物若しくは沃化物、又は
有機スルホン酸エステル、例えば低級アルカンスルホン
酸エステル若しくはアレーンスルホン酸エステル、例え
ばメタンスルホン酸エステル若しくはｐ−トルエンスル
ホン酸エステルで処理するか又は対応する加水分解可能
なイミノエステル、例えば、１Ｊ応するイミノ低級アル
キルエステルをエステルに加水分解する場合に得られる
。

この種のイミノエステルは、例えば、Ａｃ’及び／又は
Ａｃ＋°がノアノ基を表す一般式（Ｖ）の出発原料から
、Ｒ１の定義に対応する低級アルカノール及び／又はＸ
が酸素を表す一般式（ＩＸｂ）のアルコールと、酸性縮
合剤、例えば塩化水素又は濃硫酸の存在で反応させるこ
とによって４られる。

遊離カルボン酸とアルコール、例えば置換若しくは非置
換低級アルカノール又は一般式（ｌＸｂ）の化合物との
反応は、水の光電の除去を促進する酸性触媒、例えばプ
ロトン酸、例えば塩酸、臭化水渠散、硫酸、燐酸苦しく
は硼酸、ヘンゼンスルボン醒若しくはトルエンスルホン
酸、又はルイス酸、例え：ま三弗化硼素エーテラートの
存在で、使用するアルコール又は一般式（ＩＸｂ）の化
合物の過剰中及び／又）ま不活性溶剤中で、必要に応し
て反応中−二遊離される水を蒸溜、例えば共感７溜によ
って除去しながら実施するのが有ｆ第１である。更に、
反５を水結合性縮合剤、例えば適当にＩ換ミれだフルボ
ジイミド、例えばＮ、Ｎ“−ジエチル−１Ｎ、Ｎ“−ジ
ンクロヘキンルー又はＮ−ニチルーＮ“＝（３−ジメチ
ルアミノプロピル）−カルボジイミドの存在で通宝、不
活性宵艮溶剤中で実施ｆることもできる。混成無水物、
特に酸ハライドを例えば酸拮合刑、び１１えばを機塩基
、詩に第三級の窒素塩基、例えばトリエチルアミノ、エ
チルジイソプロピルアミノ若しくはピリジン又は無艮塩
基、（ｐｔｌえばアルカリ金泥或いはアルカリ土類金泥
の水酸化物苦しく（ま炭酸塩、例えばナトリウム、カリ
ウム或いはカルシウムの水酸化物若しくは炭酸塩の存在
で、アルコール又はアルコラード、例えばアルカリ金工
低級フルコキンドと反応させる。

一般式（Ｖ）に対応下る反応性エステル、例えばシアノ
メチル、ベンゾトリアゾール−１−イル又１＝ペンタク
ロロフエニルエステルとＲ１の定義に対応する低級アル
カノール又は一般式（■ｂ）の化合物との反Ｚは、例え
ば反応体に対して不活性な熔罰中で約り℃〜約１２０°
Ｃの温度範囲で、好ましく：お室温〜約６０℃で実施す
る。

イミドエステル出発原料の加水分解は、例えば含水鉱酸
、例えば塩酸又は硫酸を用いて実施し、例えばイミノエ
ステル塩、例えばニトリルに塩化水素を付加させ、無水
アルコール、特に置換若しくは非置換低級アルカノール
と反応させて得られるイミノエステル塩酸塩を水の添加
後に直接対応するエステルに加水分解することができる
。また、例えば、ニトリル、アルコール及び適当な含水
量を宵する硫酸の）昆金物からその場で形成するイミド
エステルを１．１することなく、−ｐＸｊＬ式（Ｈの所
望のエステル化合物を得ることもできる。

遊離カルボキシ基Ａｃ０及び／′又はＡｃ１０を有する
一般式（Ｖ）の出発原料は、例えば対応する２−シアノ
エチルエ２、チルを装造することによって得られ、例え
ば前記の方法ａｂ）〜ａｇ）では、−ＣＯＯＲ＋　基の
代わりに２−シアノエトキンカルボニル基が存在する一
般式（×）の化合物を使用する０例えば、基Ｒ２を含む
３−アλノクロトン酸２−シアノエチルエステルを他の
反応体と反応させ、生ずる２−シアノエチルエステル化
合物を穏和な条件下に、例えばＩＮ水酸化ナトリウム水
ｒ容液又は含水低級アルカノール性ＩＮ水酸化ナトリウ
ムを用いて室温で分解して遊離カルボン酸を形成する。

遊離カルボン酸を必要に応してそれ自体公知の方法で所
望の反応性官能性誘導体に変えることができる。

変法Ｃ）の出発原料としても考εされる一般式（Ｖ）の
ニトリル化合物は、例えば変法ａａ）〜ａｈ）と同様に
して、基−ＣＯＯＲ＋又は一般式（ＩＸｂ）の基の代わ
りにノアノ基を含む出発原料を使用して、例えば一般式
（Ｘ）の化合物の代わりに基Ｒ２を丘゛乙３−アミノク
ロトニトリルを（吏用することによって型造することか
できる。

変法ｄ）に必要な一般式（Ｖｌ）の出発原＋−４：＝、
それ自体公知の方法で、例えば工程ａａ）〜ａ）１）に
記載した反応と同様にして装造することかでき、その際
一般式（ＩＸ）、、（ＸＩ）、（Ｘ［り、＜：＜　■＞
又は（ＸＶ）の代わりに、式（〜］ａ）。

の基の代わりに一般式（Ｖｌｂ）ニ ーＣ０Ｘ−Ａｌｋ　−ＯＨ（■ｂ） の基を含乙出宛原料又はその反応性エステルを使用する
０反応性エステルは、例えばハロゲン水素酸、例えば塩
酸、又は査問スルホン酸、（クリえばアリールスルホン
酸、例えばり−トルエンスルホノ酸を用いて形成された
、ヒドロキソ基が例えばハロゲン、例えば塩素若しくは
臭素又は１ＪＩＩえばア１．１−ルスルホニルオキシ基
、例工！；：　ｐ　　）ルエンスルホニルオキ７基で置
換すれたエステルである。

例えば一般式（Ｖｌｃ）： の出発原料は、一般式（ＩＸ）の出発原料の製造のため
記載された方法と同様にして、例えば一般式（ＩＸ　ａ
　）の化合物と一般式（Ｍｉｄ）：ＨＸ−Ａｌｋ　−Ｏ
Ｈ（’、’ｌｄ） の化合物又はその反応性エステル、例えばハライド、例
えば臭化物苦しく：よ沃化ｉ力と前記の方法で反応させ
ることによって得られる。また、一般式（ＩＸｃ）のニ
トリルをＸか酸素を表す一般式（１／Ｉ　ｄ　）　　の
化合物と酸性縮合剤、例えば塩化水泰の存在で反応させ
て、対応するイミノエステル塩を形成させ、これを次い
で、酸性媒体中で水を用いて、例えば前記方法で加水分
解して対応するカルボン醒エステルを形成させる。

前記の反応及び変法ｄ）１ま、そｎ自体公知の反応条件
で１．・８剤又は希釈♀１の不存在又は通常、存在で、
反応及び／又は反応体の性質；こ区１′−て温度を高め
るか若しくは低下じて、例えば約−１０°Ｃ〜約１５０
℃のＬ度範凹で、大気圧下又はＺ閉容器中で、場合によ
り加圧下に、及び／′又は不活性雰囲気中、例えば支索
雰囲気下に実施することができる。

３元によってそれぞれ基Ａｌｋ又：まＹＳ：麦換ミイし
うる変γ去ｅ）の一般式（〜ＩＩ）の出発原料甲二二存
在する基Ｚ及びＹ“は、対応するアルキレ、・基中；こ
三重結合及び／又は三重結合及び７／又：まフルボニル
基又はチオカルボニル基を含む。

不飽和基を炭素−炭素主結合に還元する反応；＝、例え
ば活性水素、例えば水素添加触媒、Ｉｊｌえばニッケル
、白金若しくはパラジウム触媒の存在で水素を用いて実
施され、カルボニル基のメチレン基への還元は、例えば
クロム酸旧触媒の存在で水素を用いて行うか、又はフレ
メンでン（Ｃｉｅｍｍｅｎｓｅｎ）の方法により、例え
ば場合により鉱酸、（クリえ：＝塩酸中の亜鉛アマルガ
ムを用いて行うことがて二ろ。

５元す−・きカルボニル基が窒素原子に結合し、従って
、カルボキノ了ミドが存在する場合には、メチレン基へ
の還元を常法で、例えば金属水素化１力、例えばリチウ
ムアルミニウムヒドリドを用いて実施することができる
。チオカルボニル基の還元を同様の方法で、例えば硫黄
抵抗性触媒を用いて実施することができる。更に、前記
基の１元を水素化物還元剤、例えば硼水素化すｌ−ＩＪ
ウム又はジボランを用いて実施することができる。これ
らの還元において、必要に応じて、還元に鋭敏な池の基
、例えば不飽和基又はニトロ基に影響しないように生息
すべきであり、これは、（Ｊｌｌえば、過当な還元剤を
選択し、実施すべき還元に必要なその量を選択し、及び
／又は過当な処理条件、例えば高温又は低温を選択し、
及び／又は過当な溶剤を使用することによって達成する
ことができる。これらの反応はそれ自体公知の方？去で
、通常、溶剤又は希釈剤の存在で、反応及び／又は反応
体の性質に応して温度を低下又は上昇ざセて、例えば約
−１５゛Ｃ〜約１２０℃の温度範囲で常圧で又はミ閉容
器中で、場合により加圧下に及び／又は保護ガス、例え
ば窒素ガス下に実施する。

一般式（■）の出発原料は、新規である場合には、それ
自体公知の方法により、例えばａ）〜ｄ）に記載した方
法と同様にして製造することができる。例えば、一般式
（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ［）、（Ｘｌ’Ｖ）又は
（ＸＶ）の化合物の代わりに、一般式（Ｖａ）の前記基
の代わりに一般式（■ａ）：の基を含む化合物を使用す
る場合、工程ａａ）〜ａｈ）に記載した反応工程と同様
にして進行することができる。

例えば、一般式（■ｂ）： の出発原料を、一般式（■）の化合物の製造について記
載した方法と同様にして、例えば一般式（ＩＸａ）の化
合物又はその反応性誘導体、例えば典水物、酸ハライド
、例えば塩化物、アジド又は混成エステル、例えばシア
ノメチルエステル若しくはペンタクロロフェノールエス
テルヲ−１７＝　Ｋ（ＩＸｂ）の化合物と反応させるこ
とによって使用することができる。一般式（ＩＸａ）の
カルボン酸を塩、特にアルカリ金庫塩又はアルカリ土類
金属塩の形で−ＰＸ；ｉ、式（■Ｃ）； の反応性エステル、例えば対応するハライド、例えば塩
化物、巣化物芳しくは沃化物、又は有段スルホン酸エス
テル、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンス
ルホン酸、若しくはアリールスルホン酸、例えばベンゼ
ンスルホン酸と反応させて対応するカルボン酸エステル
を形成することもできる。他方、一般式（■Ｃ）のアル
コールを一般式（［Ｘｃ）のニトリルと常法で、例えば
酸性縮合剤、例えば鉱酸、例えば塩酸又は硫酸の存在で
反応させて対応するイミノエステルの塩を形成させ、こ
のイミノエステルを次に、水を用いて前記の方法で加水
分解してカルボン酸エステルを形成する。これらの反応
を、それ自体公知の」富の反応条件下に実施する。一般
式（■Ｃ）の出発原料は、新規である場合には、常圧で
、例えば一般式（■ｄ）： ＨＯ−Ｚ−Ａ　　　　　　　　　　　　（〜πｄ）〔式
中人は過当な離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭
素若しくは沃素、又はスルホニルオキシ基、例えばｐ−
ジルエンスルホニルオキシ基を表す〕の化合物を一般式
（ＩＸｅ）の化合物と反応させることによって製造する
ことができる。

本発明方法によって得られる一般式（１）の化合物をそ
れ自体公知の方法で、例えば一般式（Ｉ）の化合物に含
まれる互換基を一般式（１）によって包含される他のＥ
ｍ基に変えることによって一般式Ｎ）の他の化合物に変
えることができる。

例えば、エステル化カルボキシ基−ＣＯＯＲ＋をエステ
ル交換により異な５エステル基二こ変換することができ
る。そのための試薬として、変（災すべき一般式（Ｈの
化合物中のエステル化基のアルコールの沸点より明らか
に高い沸点を有するアルコール化合物を使用するのが好
ましく、反応を例えば過剰のアルコール化合物中で及び
／′又は好ましくはエステル化基のアルコールの沸点よ
り明らかに高い沸点を有する不活性宵機溶剤中で、好ま
しくは触媒、例えばアルカリ合圧低級アルコキシド、例
えばナトリウム若しくはカリウムのメトキシド若しくは
エトキッドの存在で加熱しながら、通窩、遊離するアル
コールを蒸溜により除去しながら実施する。

更に、Ｒが、環窒素原子がＮ−オキシド化されていても
よい過当なアザヘテロ環式基を表す一般式（１）の化合
物をズ」応するＮ−オキシドに変えることができる。酸
化は、それ自体公知の方法で、例えば有＃Ａ過酸、例え
ば低級フルカン過酸又（＝アレーン過酸、例えば場合に
より過当に置換され二過安患香鮫、例えば過酢酸又は３
−り四つ過安息香酸て、好ましくは室温又はそれより少
し高い反応温度で処理するか、又は過酸化水素水で、例
えば１００℃までの温度で低級アルカン酸、例えば耐酸
の存在又は不存在で処理することによって実施すること
ができる。特に、過酸を使用する場合には、反応時間が
長すぎる結果、過酸化が起こらないように生息しなけれ
ばならない。

反応条件に応じて、一般式（１）の化合物が遊離の形又
は塩の形で得られる。

従って、生成する酸付加塩をそれ自体公知の方法で、例
えば塩基、例えばアルカリ金兄水酸化物で処理すること
によって遊離化合物に変えることができ、或いは例えば
過当な酸又はその誘導体で処理することによって他の塩
に変えることができる。生成する一般式（１）のｉ離化
合物を、例えば酸又は対応するアニオン交換体で処理す
ることによりその塩に変えることができる。

一般式（１）の化合物の遊離の形と塩の形との間二二は
５接なｒＡ係があるので、以上及び以下において遊離化
合物又はその塩は、場合により、意義及び目的に関して
通りである場合には、それぞれ対応する塩又は遊離化合
物をもε味するものとする。

その塩を含めて一般式（【）の化合物は、その水化物の
形で得られ、また、その結晶は、例えば結晶化に使用し
たｌ８剤を含む。

一般式（［）の化合物は、処理反応及び／又は出発原料
の性質に応して、ラセミ混合物、ラセミ化合物又は光学
的対掌体の形で得られる。

生成するラセミ混合物をラセミ化合物間の物理化学的差
異に基づいて公知１二で、例えばクロマトグラフィー及
び／又は分別結晶によって純粋なラセミ化合物又はジア
ステレオイソマーに分離することができる。

ラセミ化合物をそれ自体公知の方法により、例えば光学
活性溶剤からの再結晶によって、過当な微生物を用いて
光学的対掌体に分割するか、又は塩形成性、例えば塩基
性の一般式（１）の化合物と光学活性塩形成剤、例えば
光学活性酸とを反応させ、この方法で得られた塩の混合
物を例えば溶解度の相違に基づいてジアステレオイソマ
ー塩に分離し、それから例えば塩基で処理することによ
って対掌体を遊離させることによって光学的対掌体に分
解することができる。

一般式（１，”）の中性化合物の光学的対掌体は、例え
ば、一般式（Ｖ　）　　（Ａｃ’はカルボキシ基を表し
、Ａｃ、°はエステル化又はアミド化カルボキシ基を表
す）の光学活性酸を用いて方法Ｃ）により得ることがで
き、例えば対応するラセミ酸から寓法で、例えば光学活
性塩基で塩を形成させ、ジアステレオイソマー塩を分離
し、光学活性酸を遊離させ、これを基−ＣＯＯＲ＋を含
む一般式（Ｉ）に対応する化合物に変えることによって
得られる。

また、例えば、基−Ｃ００Ｒ１を有する一般式（１）の
化合物を前記方法により光学活性アルコールを用いてエ
ステル交換し、生成するジアステレオイソマー混合物を
、例えば分別結晶により光学対掌体に分離することがで
きる。

薬学的により一層活性なジアステレオイソマー又はより
一層活性な対掌体をそれぞれジアステレオイソマーγ足
合物又はラセミ化合物から単離するのが有利である。

本発明は、任！の工程で中間体として得られる化合物を
出発原料として使用し、残りの工程を実施するか、又は
出発原料を誘導体、例えば塩及び／又はラセミ化合物又
は対掌体の形で使用するか又は反応条件下に形成させる
実施態様にも関する。

塩形成性塩基性を有する出発原料の塩は、例えば鉱酸、
例えば塩酸、硫酸著しくは燐酸又は有機酸、例えば酢酸
との塩である。

本発明方法に使用する出発原料は、特に有用として始め
に記載した化合物を生ずるものであるのか好ましい０本
発明は、新規出発原料及び中間体並びにそれらの製造方
法にも関する。

本発明は更に、一般式（１）の化合物又は塩形成性をを
する該化合物の薬学的に許容しうる塩を、特に薬学的に
活性な化合物として、特に冠状血管拡張剤及び抗囲血圧
剤として心臓血管疾患、例えば狭心症及びその後遺症、
血管収縮、高血圧及び７し・不全の治原に有効な化合物
として使用することに関する。これらの化合物は、動物
体又は人体の予防及び／又は治臣処Ｉに、特に心臓血管
疾患、例えば狭心症及びその後遺症、血管収縮、高血圧
及び心不全の治原に医薬製剤の形で使用するのが好まし
い。

そのまま、又は品用の賦形剤及び助剤と一緒に投与する
有効成分の投与量は、治原すべき種、年齢及び個々の症
状及び投与方法に左右される。例えば、体重７０ｋｒの
哺乳動物に関する一日の投与量は、病気の性質、個々の
症状及び年齢に応して好ましくは約１０〜５００ｖｇ、
特に約５０■〜約２５０■であり、特に経口投与の場合
には約７０〜１５０■である。

本発明は更に、一般式（Ｉ）の化合物又は塩形成性を存
する該化合物の薬学的に許容しうる塩を有効成分として
含む医薬製剤、その製造方法及び心臓血管疾患、例えば
狭心症及びその後遺症、血管収縮、中枢及び末硝循環障
害、高血圧、不整脈及び心不全の治療用の冠状血管拡張
剤及び抗高血圧剤の形で医薬を！！造するため及び皿小
坂凝集の聞制剤として使用するための一般式（１）の化
合物又はその薬学的に許容しうる塩の用途に関する。

本発明による医薬製剤は、温血動物に腸管内、例えば経
口又は直腸内、及び舌下投与及びＭｐｉ管外に投与され
る。特に経口投与及び／又は舌下投与に適当な投与単位
形ミ、例えば糖衣錠、錠剤又はカプセル剤は約１０１１
ｖ〜約３００曙、特に約２０■〜約２００■の一般式（
Ｔ）の化合物又は塩を形成しうる対応する化合物の薬学
的に許容しうる塩を薬学的に許容しうる賦形剤と一緒に
含むのが好ましい。

適当な賦形剤は、特に、充項剤、例えば糖類、例えば乳
糖、蔗糖、マンニット若しくはソルビット、セルロース
調整物及び／又は燐酸カルシウム、例えば燐酸三カルシ
ウム若しくは燐酸水素カルシウム、更に結合罰、例えば
トウモロコシ澱粉、小麦澱粉、米澱粉又はバレイシｇ澱
粉を使用した澱粉糊、ゼラチン、トラガント、メチルセ
ロース、及び／又は必要に応じて、崩壊剤、例えば前記
の澱粉、カルボキシメチル澱粉、架措ボ、ＩＪビニルピ
ロリドン、寒天、アルギン酸又はその塩、例えばアルギ
ン酸ナトリウムである。助剤は、特に流動性調整剤及び
滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸又はその
塩、例えばステアリン酸マグネシウム若しくはカルシウ
ム、及び／又はポリエチレングリコールである０ｗｉ衣
錠核に場合により胃液に砥抗性の適当なコーティングを
施すことができ、殊に、濃厚糖溶液（アラビアゴム、タ
ルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール
及び／又は二酸化チタンを含んでいてよい）、又は適当
な有機溶剤若しくは溶剤混合物中のラッカー溶液、又は
胃液に延抗性のコーティングをＭ造するため、適当なセ
ルロース調整物、例えばアセチルセルロースフタレート
若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
トの溶液を使用する０例えば同定の目的で又はを効成分
の異なる投与量を示すために、着色剤又は顔料を錠剤又
は糖衣錠のコーティングに添加することができる。

他の経口投与可能の医薬製剤は、ゼラチンからなる乾式
先板カプセル及びゼラチン及び可塑剤、例えばグリセリ
ン又はソルビットからなる軟質密封カプセルである。乾
式充壜カプセルは、例えば充瞑剤、例えば乳糖、結合剤
、例えば澱粉及び／又は滑沢剤、例えばタルク又はステ
アリン酸マグネシウム及び場合により安定剤と、足台し
て、顆粒の形でを効成分を含むことができる。軟質カプ
セルにおいては、を効成分を適当な液体、例えば脂肪油
、パラフィン油又は液体ポリエチレングリコール中に溶
解又は懸濁するのが好ましく、安定剤を添加することも
できる。殊に、有効成分の舌下吸収によって出来るだけ
迅速に作用を及ぼすように、ＳＰ＋にかみくだくことが
でき、また、咀唯せずに飲み下すことのできるカプセル
が好ましい。

直腸内に投与しうる医薬製剤としては、例えば全開基剤
と有効成分との組成物からなる全開が挙げられる。適当
な全開基剤は、例えば天然苦しくは合成トリグリセリド
、パラフィン系炭化水素、ポリエチレングリコール又は
高級アルカノールである。有効成分と塩基との組成物を
含むゼラチンＷＢａカプセルを使用することもできる。

基剤物質としては、例えば液体トリグリセリド、ポリエ
チレングリコール及びパラフィン炭化水素が挙げられる
。

腸管外投与に適当なものは、特に、水溶性形のを効成分
、例えば水溶性塩の水溶液、有効成分のう濁液、例えば
Ｆ０応する油性注射用Ｓ濁液（適当な親油性溶剤又はビ
ヒクル、（Ｊｌｌえば脂肪油、例えばごま油、又は合成
脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチル、又はトリグ
リセリドを使用する）又は増粘性物質、例えばナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、ソルビット及び／又は
デキストラン、及び場合により安定剤を含む水性圧射用
忍濁液である。

本発明の医薬製剤は、それ自体公知の方法で、例えば常
用の混合、造粒、糖衣！」）け、溶解又は凍晧乾燥方法
によって製造することができる。例えば、経口投与用の
医薬製剤は、有効成分を固体賦形剤と混合し、生しる混
合物を、場合により３拉し、必要に応じて適当な助剤の
添加後に混合物又は顆粒を加工して錠ア１又は糖衣錠核
を形成することによって得ることができる。

実施例１ ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエ
ステル２−クロロエチルエステル１１．８５ｇ及びベン
ジルピペリジンｌＯ，７ｍｌの混合物をアルゴン下に１
５０℃に加熱した浴中で５０分攪１半する。ン；融液を
酢酸エチルｌｏＯｍｌと水３０ｍ１との混合物中に溶か
し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、暮発
により退縮する。

残渣をシリカゲル上でヘキサン−酢酸エチル−メタノー
ル混合物（４：　２　：　０．１）を使用してクロマト
グラフィーし、結晶性フラクションをア七ト二トリル３
５ｍ１から再結晶すると、２．６−シメチルー４−（３
−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボン酸メチルエステ／１ｚ２−（４−ベンジ
ルピペリジノ）−エチルエステルが得られる。エーテル
性塩化水素溶液を用いると、塩酸塩が得られ、これはジ
メトキシエタンから再結晶させた後、１８５〜１８８℃
でガスを発生しながら融解する。

実先例２ ノオキサンｌｏｏｗ＋ｌ中の２，６−シメチルー４−（
３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３
，５−ジカルボン酸メチルエステル２−クロロエチルエ
ステル、４−（２−フエふチル）−ピペリジン１５．８
　ｇ及び１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデ
ク−７−ニン６＋ｎｌの混合物を還流下に２１時間煮沸
する０回転蒸発器中で蒸発により濃縮した後、残渣を酢
酸エチル２５０ｍ１と水１００ｍ１の７足合物中に溶か
し、Ｗ［相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、蒸発乾個する。残重量をシリカゲル（０，０４
０〜０．０６３璽冨）上でヘキサンと酢酸エチルとの混
合物（１：　ｌ）を用いてクロマトグラフィーし、後処
理した後にｉ昇られる２、６−ジメテルー４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボン酸メチルエステル２−　（４−（２−フェネ
チル）−ピペリジノ〕−エチルエステルをエーテル性塩
化水素ｌ容液で塩酸塩に変える。この塩酸塩は、ジメト
キシエタンから再結晶し＝ｉ＆、１８０〜１８３℃でガ
スを発生しながら融解する。

実施例３ 詳細な説明の項に記載した方法及び実施例に記載した方
法と同様にして、対応する出発原料又はその塩から出発
して下記の一般式（１）の化合物又はその塩、特に薬学
的に許容しうる無毒性酸付加塩を製造することができる
。

ａ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチ
ルエステル３−（４−ヘンシルピペリジノ）−プロピル
エステル、 ｂ）２．６−シメチル−４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチ
ルエステル３−　（４−（２−フェネチル）−ピペリツ
ノクープロピルエステル、ｃ）２．６−シメチルー４−
（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボン酸メチルエステル２−　（４−（ｐ
−フルオロヘンシル）−ピペリジノコ−エチルエステル
、ｄ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
チルエステル３−　（４−（ｐ−フルオロベンジル）−
ピペリジノ）−プロピルエステル、ｅ）２．６−シメチ
ルー４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル２−　［
４−（２−（ｐ　−フルオロフェネチル）］−］ピペリ
ジノー−エチルエステル ｒ＞　２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
チルエステル２−　（４−（３−フェニルプロピル）−
ピペリジノコ−エチルエステル、ｇ）２．６−シメチル
−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボン酸メチルエステル３−　（４
−（３−フェニルプロピル）−ピペリジノコ−プロピル
エステル、ｈ）　　２゜６−シメチルー４−（３−ニト
ロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジ
カルボン酸メチルエステル２−　（４−（３−（ｐ−フ
ルオロフェニル）−プロピル）−ピペリジノ］−エチル
エステル、 ｉ）２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチ
ルエステル２−　（４−（ｐ−メトキシベンジル）−ピ
ペリジノコ−エチルエステル。

実施例４ を油成分２０■を含む錠剤を、下記の組成物を用いて宙
法で！！造する。

一則底一一 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエ
ステル２−（４−ヘンシルピペリジノ）−エチルエステ
ル塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　２０■小
麦澱扮　　　　　　　　　　　　　　　　６０■乳）唐
　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０■コロイド
状シリカ　　　　　　　　　　　　　５■タルク　　　
　　　　　　　　　　　　　　　９■ステアリン酸マグ
ぶンウム　　　　　　　　　１■１４５■ 烏しＬ二 有効成分を小麦め粉の一部、Ａ糖及びコロイド状ノリ力
と混合し、混合物を強制的に面に通す。

小麦澱粉の別の一部を水浴上で５倍量の水でペーストに
し、粉末状混合物をこのペーストと、僅かに可塑性の塊
が形成するまで混練する。

可塑性塊をメツシュ幅約３　ｗｉｔの篩に加圧して過し
、乾燥し、生ずる乾燥顆拉を再び強制的に篩に通す、残
りの小麦Ｒ扮、クルジ及びステアリン酸マグふシウムを
混入し、混合物を圧縮して、破断溝ををする笛さ１４５
■の錠剤を形成する。

実茹例５ 有効成分１■を含む錠剤を、下記の組成物を用いて寓法
で製造する。

一且丘一一 ２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチルエ
ステル２−（４−ベンジルピペリジノ）−エチルエステ
ル塩酸塩　　　　　　　　　　　　　　　　　　１■小
麦澱粉　　　　　　　　　　　　　　　　６０■乳糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　５０■コロイド状ソ
リ力　　　　　　　　　　　　　５■タルク　　　　　
　　　　　　　　　　　　　９曙ステアリン斂マグネノ
ウム　　　　　　−一上五１２６■ 返止二 を効成分を小麦澱粉の一部、乳糖及びコロイド状ンリカ
と混合し、混合物を強制的に篩に通す。

小麦澱粉の別の一部を水浴上で５倍量の水でペーストに
し、粉末状混合物をこのペーストと、僅かに可塑性の塊
が形成するまで混練する。

可塑性境をメフンユ幅約３０の面に加圧して通し、乾燥
し、生ずる乾燥顆粒を再び強制的に篩に通す６次に、残
りの小麦澱粉、タルク及びステアリン酸マグネフウムを
ｔ二人し、混合物を圧縮して破断溝を有する重さ１２６
■の錠剤を形成する。

実施例６ 有効成分１０■を含むカプセル剤を下記のようにして常
法で製造するニ ーｌｕ［ニー ２、　６−ジメチルー４−（３−二トロフェニルノ−１
，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メチル
エステル２−（４−ヘンシルピペリジノ）−エチルエス
テルＦＭＦ　　　　　２５００■タルク　　　　　　　
　　　　　　　　　２００■コロイド状シリカ　　　　
　　　　　　　　５０■製五二 有効成分をタルク及びコロイド状シリカと均密に混合し
、混合物をメツシュ幅０．５１宵の篩に通して押し出し
、１１■ずつ適当な寸法の硬質ゼラチンカプセルに導入
する。

実施例７ 実施例４〜６において有効成分として使用した化合物の
代わりに、２．６−シメチルー４−（３−ニトロフェニ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン
酸メチルエステル２−〔４−（２−フェネチル）−ピペ
リジノコ−エテルエステル及び実施例３に記載した化合
物又はそれら−゛°Ｌ″″ｌ＋加塩を錠剤、Ｊ唐 衣錠、カプセル剤等に有効成分として使用することもで
きる：

Claims (26)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基を表
   し、Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、基Ｒ＿２及びＲ＿
   ３の一方は低級アルキル基を表し、他方は低級アルキル
   基、シアノ基又はアミノ基を表し、Ｘは酸素又は基−Ｎ
   Ｈ−を表し、Ａｌｋは基Ｘを環窒素原子から少なくとも
   ２個の炭素原子によって隔てる低級アルキレン基を表し
   、Ｙは炭素原子数１〜３個のアルキレン基を表し、Ａｒ
   ＿１は非置換又は置換フェニル基を表す〕の化合物及び
   該化合物の塩。
2. （２）Ｒが単環式若しくは双環式炭素同素環式アリール
   基、又は環成員として１〜４個の環窒素原子、１個の環
   酸素原子、１個の環硫黄原子又は１個の環酸素原子若し
   くは環硫黄原子と一緒に１個若しくは２個の環窒素原子
   を含む５員若しくは６員の単環式ヘテロ環式アリール基
   を表し、この基は環炭素原子を介して１，４−ジヒドロ
   ピリジン環の４−位の炭素原子と結合し、場合により縮
   合ベンゼン環を含み、特にフェニル基、ナフチル基、ピ
   リル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル
   基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキ
   サゾリル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、イ
   ソチアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、ピ
   リジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニ
   ル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル
   基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基
   、ベンゾフラニル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾチエ
   ニル基、ベンゾチアゾリル基、２，１，３−ベンゾチア
   ジアゾリル基、キノリニル基又はイソキノリニル基を表
   し、これらの基において環炭素原子は場合により低級ア
   ルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級
   アルキレン基、シクロアルキル基、フェニル基及び／又
   はフェニル低級アルキル基（低級アルキル基、フェニル
   基又はフェニル低級アルキル基は場合によりヒドロキシ
   基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ
   基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ
   基、ハロゲン低級アルケニルオキシ基、低級アルキニル
   オキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイ
   ルオキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級アルコキシ
   カルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカル
   バモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基及
   び／又はシアノ基を置換基として含んでいてよく、環式
   基は更に、それ自体前記のように置換されていてよい低
   級アルキル基を置換基として含んでいてよい）、及び／
   又はヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ
   低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級ア
   ルケニルオキシ基、ハロゲン低級アルケニルオキシ基、
   低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、
   低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、アミ
   ノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アル
   キルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル低級ア
   ルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキサ低級
   アルキレンアミノ基、チア低級アルキレンアミノ基及び
   ／又はアザ低級アルキレンアミノ基（アザ窒素原子は低
   級アルキル基、フェニル基又はフェニル低級アルキル基
   で置換されていてもよく、その際これらの基はヒドロキ
   シ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ
   シ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキ
   シ基、ハロゲン低級アルケニルオキシ基、低級アルキニ
   ルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノ
   イルオキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカ
   ルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
   及び／又はシアノ基を置換基として含んでいてよく、環
   式基は、更に低級アルキル基を置換基として含んでいて
   よい）、及び／又は低級アルカノイルアミノ基、アジド
   基、低級アルカノイル基、カルボキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカ
   ルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
   、シアノ基、スルホ基、アミノスルホニル基、Ｎ−低級
   アルキルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキル
   アミノスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキ
   ルスルフィニル基及び／又は低級アルキルスルホニル基
   で置換されていてよく、及び／又は環窒素原子は場合に
   より低級アルキル基（置換基として場合によりヒドロキ
   シ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキ
   シ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキ
   シ基、ハロゲン低級アルケニルオキシ基、低級アルキニ
   ルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノ
   イルオキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級アルコキ
   シカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカ
   ルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基
   及び／又はシアノ基を含んでいてもよい）、又はヒドロ
   キシ基又はオキシド基で置換されていてよく、Ｒ＿１が
   低級アルキル基を表し、基Ｒ＿２及びＲ＿３の一方が低
   級アルキル基を表し、他方が低級アルキル基、シアノ基
   又はアミノ基を表し、Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し、
   Ａｌｋが基Ｘを２〜８個の炭素原子によって環窒素原子
   から隔てる低級アルキレン基を表し、Ｙが炭素原子数１
   〜３のアルキレン基を表し、Ａｒ＿１が場合により低級
   アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低
   級アルキレン基、シクロアルキル基、フェニル基及び／
   又はフェニル低級アルキル基で置換されたフェニル基を
   表し、その際低級アルキル基、フェニル基又はフェニル
   低級アルキル基は、置換基としてヒドロキシ基、低級ア
   ルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲ
   ン低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、ハロゲ
   ン低級アルケニルオキシ基、低級アルキニルオキシ基、
   低級アルキレンジオキシ基、低級アルカノイルオキシ基
   、ハロゲン、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル
   基、カルバモイル基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基
   、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモイル基及び／又はシ
   アノ基を含んでいてよく、環式基は更にそれ自体前記の
   ように置換されていてよい低級アルキル基を置換基とし
   て含んでいてよく、及び／又はフェニル基Ａｒ＿１が場
   合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコ
   キシ低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低
   級アルケニルオキシ基、ハロゲン低級アルケニルオキシ
   基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ
   基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、
   アミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級
   アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−Ｎ−フェニル−
   低級アルキルアミノ基、低級アルキレンアミノ基、オキ
   ソ−低級アルキレンアミノ基、チア−低級アルキレンア
   ミノ基及び／又はアザ低級アルキレンアミノ基（アザ窒
   素原子は低級アルキル基、フェニル基又はフェニル−低
   級アルキル基で置換され、これらの基は置換基としてヒ
   ドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級ア
   ルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級アルケニ
   ルオキシ基、ハロゲン低級アルケニルオキシ基、低級ア
   ルキニルオキシ基、低級アルキレンジオキシ基、低級ア
   ルカノイルオキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｎ−低級アル
   キルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
   イル基及び／又はシアノ基を含み、環式基は更に置換基
   として低級アルキル基を含んでいてよい）で置換され、
   及び／又はフェニル基Ａｒ＿１が場合により低級アルカ
   ノイルアミノ基、アジド基、低級アルカノイル基、カル
   ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級
   アルキルカルバモイル基、シアノ基、スルホ基、アミノ
   スルホニル基、Ｎ−低級アルキルアミノスルホニル基、
   Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノスルホニル基、低級アル
   キルチオ基、低級アルキルスルフィニル基及び／又は低
   級アルキルスルホニル基で置換されていてよく、及び／
   又は環窒素原子が場合により低級アルキル基（置換基と
   して場合によりヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級
   アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ
   基、低級アルケニルオキシ基、ハロゲン低級アルケニル
   オキシ基、低級アルキニルオキシ基、低級アルキレンジ
   オキシ基、低級アルカノイルオキシ基、ハロゲン、カル
   ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
   基、Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級
   アルキルカルバモイル基及び／又はシアノ基を含んでい
   てよい）、及び／又はヒドロキシ基又はオキシド基で置
   換されていてよい特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物及び該化合物の塩。
3. （３）Ｒがフェニル基又はナフチル基を表し、Ａｒ＿１
   が場合により低級アルキル基、フェニル基及び／又はフ
   ェニル低級アルキル基（これらの基自体はヒドロキシ基
   、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級
   アルキレンジオキシ基、ハロゲン、カルボキシ基、低級
   アルコキシカルボニル基及び／又はシアノ基を置換基と
   して含んでいてよく、環式基は更に低級アルキル基を置
   換基として含んでいてよい）、及び／又はヒドロキシ基
   、低級アルコキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、低級
   アルケニルオキシ基、ハロゲン低級アルケニルオキシ基
   、低級アルキレンジオキシ基、ハロゲン、ニトロ基、ア
   ミノ基、Ｎ−低級アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ低級ア
   ルキルアミノ基、低級アルカノイルアミノ基、カルボキ
   シ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、
   シアノ基、スルホ基、アミノスルホニル基、Ｎ−低級ア
   ルキルアミノスルホニル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルア
   ミノスルホニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
   スルフィニル基及び／又は低級アルキルスルホニル基で
   置換されたフェニル基を表し、Ｒが更にそれぞれ、環炭
   素原子を介して結合するピリル基、フリル基、チエニル
   基、ピリジル基、１−オキシド−ピリジル基、イミダゾ
   リル基、ベンゾフラザニル基又はベンゾオキサジアゾリ
   ル基を表し、このような基は場合により、フェニル基又
   はナフチル基Ｒ又はＡｒ＿１についてそれぞれ記載した
   ように置換され、特に低級アルキル基、低級アルコキシ
   基、ハロゲン及び／又は場合により低級アルキル、低級
   アルコキシ基、ハロゲン及び／又はニトロ基で置換され
   たフェニル基を置換基として含んでいてよく、Ｒ＿１が
   低級アルキル基を表し、Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれ低
   級アルキル基を表すか、又は基Ｒ＿２及びＲ＿３の一方
   が低級アルキル基を表し、他方が低級アルキル基又はシ
   アノ基を表し、Ｘが酸素又は基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋ
   が基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは２〜６の整数を表
   す）を表し、Ｙが炭素原子数１〜３のアルキレン基を表
   す特許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物
   及び該化合物の塩。
4. （４）Ｒ及びＡｒ＿１がそれぞれフェニル基を表し、こ
   の基は、場合により低級アルキル基、例えばメチル基、
   ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、例えばメトキシ基若
   しくはエトキシ基、ハロゲン低級アルコキシ基、例えば
   ジフルオロメトキシ基若しくは２−クロロ−１，１，２
   −トリフルオロエトキシ基、ハロゲン低級アルケニルオ
   キシ基、例えば１，２−ジクロロビニルオキシ基、低級
   アルキレンジオキシ基、例えばメチレンジオキシ基、ハ
   ロゲン、例えば弗素、塩素若しくは臭素、トリフルオロ
   メチル基、ニトロ基、低級アルカノイルアミノ基、例え
   ばアセチルアミノ基、フェニル基又はフェニル低級アル
   キル基（両者は、場合によりヒドロキシ基、エステル化
   若しくはエーテル化されたヒドロキシ基、例えばハロゲ
   ン、例えば弗素若しくは塩素、或いは低級アルコキシ基
   、例えばメトキシ基で置換されている）及び／又はシア
   ノ基で置換され、その際フェニル基Ｒ又はＡｒ＿１が１
   個以上の同一又は異なる置換基を有していてよく、Ｒが
   更にピリジル基、例えば２−、３−若しくは４−ピリジ
   ル基、フリル基、例えば２−フリル基、１−オキシドピ
   リジル基、例えば１−オキシド−３−ピリジル基、チエ
   ニル基、例えば２−チエニル基又はベンゾフラザニル基
   、例えば４−ベンゾフラザニル基を表すことができ、こ
   のような基Ｒ及びＡｒ＿１が低級アルキル基、例えばメ
   チル基又はハロゲン、例えば弗素若しくは塩素で置換さ
   れていてよく、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿３がそれぞれ低
   級アルキル基を表し、Ｘが特に酸素、更に基−ＮＨ−を
   表し、Ａｌｋが基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは２〜
   ４の整数を表す）を表し、Ｙが炭素原子数１〜３のアル
   キレン基を表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物及び該化合物の塩。
5. （５）Ｒが非置換フェニル基又は好ましくは低級アルキ
   ル基、例えばメチル基、低級アルコキシ基、例えばメト
   キシ基、ハロゲン低級アルコキシ基若しくはハロゲン低
   級アルケニルオキシ基（ハロゲンは３５以下の原子番号
   を有し、特に弗素又は塩素を表す）、例えばジフルオロ
   メトキシ基、原子番号３５以下のハロゲン、トリフルオ
   ロメチル基、ニトロ基及び／又はシアノ基で１個若しく
   は２個置換されたフェニル基を表し、その際置換基は２
   −位及び／又は３−位を占め、Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＲ＿
   ３がそれぞれ低級アルキル基を表し、Ｘが特に酸素、又
   は更に基−ＮＨ−を表し、Ａｌｋが基−（ＣＨ＿２）＿
   ｎ−（式中ｎは２〜４の整数を表す）を表し、Ｙが炭素
   原子数１〜３、特に１又は２のアルキレン基を表し、Ａ
   ｒ＿１が場合により原子番号３５以下のハロゲンで置換
   されたフェニル基を表す特許請求の範囲第１項記載の一
   般式（ I ）の化合物及び該化合物の塩。
6. （６）Ｒが原子番号３５以下のハロゲン、例えば弗素、
   塩素若しくは臭素で１個又は２個置換されたフェニル基
   、又はトリフルオロメチル基、ニトロ基若しくはシアノ
   基で１個又は２子置換されたフェニル基を表し、その際
   置換基は２−位及び／又は３−位を占め、Ｒ＿１が低級
   アルキル基、特にメチル基若しくはエチル基を表し、Ｒ
   ＿２及びＲ＿３がそれぞれ低級アルキル基、特にメチル
   基を表し、Ｘが酸素を表し、Ａｌｋが基−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−（式中ｎは２又は３を表す）を表し、Ｙが１，３
   −プロピレン基、特にメチレン基又は１，２−エチレン
   基を表し、Ａｒ＿１が非置換又は原子番号３５以下のハ
   ロゲン、例えば弗素で置換されたフェニル基を表す特許
   請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物及び該
   化合物の塩。
7. （７）Ｒが原子番号３５以下のハロゲン、例えば弗素、
   塩素若しくは臭素で１個又は２個置換されたフェニル基
   、又は好ましくはニトロ基、又は更にシアノ基で１個置
   換されたフェニル基を表し、その際置換基は２−位及び
   ／又は３−位を占め、Ｒ＿１が低級アルキル基、特にメ
   チル基若しくはエチル基を表し、Ｒ＿２及びＲ＿３がそ
   れぞれ低級アルキル基、特にメチル基を表し、Ｘが酸素
   を表し、Ａｌｋが基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（式中ｎは２
   又は３を表す）を表し、Ｙがメチレン基又は１，２−エ
   チレン基を表し、Ａｒ＿１が非置換又は、特に４−位が
   原子番号３５以下のハロゲン、例えば弗素で置換された
   フェニル基を表す特許請求の範囲第１項記載の一般式（
   I ）の化合物及び該化合物の塩。
8. （８）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
   −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
   チルエステル−２−（４−ベンジルピペリジノ）−エチ
   ルエステル及びその塩である特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。
9. （９）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）
   −１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸メ
   チルエステル−２−〔４−（２−フェネチル）−ピペリ
   ジノ〕−エチルエステル及びその塩である特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。
10. （１０）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−３−（４−ベンジルピペリジノ）−プ
    ロピルエステル及びその塩である特許請求の範囲第１項
    記載の化合物。
11. （１１）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−３−〔４−（２−フェネチル）−ピペ
    リジノ〕−プロピルエステル及びその塩である特許請求
    の範囲第１項記載の化合物。
12. （１２）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−２−〔４−（ｐ−フルオロベンジル）
    −ピペリジノ〕−エチルエステル及びその塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
13. （１３）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−３−〔４−（ｐ−フルオロベンジル）
    −ピペリジノ〕−プロピルエステル及びその塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
14. （１４）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−２−〔４−〔２−（ｐ−フルオロフェ
    ネチル）〕−ピペリジノ〕−エチルエステル及びその塩
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
15. （１５）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−２−〔４−（３−フェニルプロピル）
    −ピペリジノ〕−エチルエステル及びその塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
16. （１６）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−３−〔４−（３−フェニルプロピル）
    −ピペリジノ〕−プロピルエステル及びその塩である特
    許請求の範囲第１項記載の化合物。
17. （１７）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−２−〔４−〔３−（ｐ−フルオロフェ
    ニル）−プロピル〕−ピペリジノ〕−エチルエステル及
    びその塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
18. （１８）２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル
    ）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸
    メチルエステル−２−〔４−（ｐ−メトキシベンジル）
    −ピペリジノ〕−エチルエステル及びその塩である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。
19. （１９）特許請求の範囲第１項〜第１８項記載の化合物
    の薬学的に許容しうる無毒性酸付加塩。
20. （２０）冠状血管拡張作用及び抗高血圧作用を有する特
    許請求の範囲第１項〜第１９項記載の化合物。
21. （２１）人体又は動物体の治療処置のため使用する特許
    請求の範囲第１項〜第１９項記載の化合物。
22. （２２）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基を表
    し、Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、基Ｒ＿２及びＲ＿
    ３の一方は低級アルキル基を表し、他方は低級アルキル
    基、シアノ基又はアミノ基を表し、Ｘは酸素又は基−Ｎ
    Ｈ−を表し、Ａｌｋは基Ｘを環窒素原子から少なくとも
    ２個の炭素原子によって隔てる低級アルキレン基を表し
    、Ｙは炭素原子数１〜３のアルキレン基を表し、Ａｒ＿
    １は非置換又は置換フェニル基を表す〕の化合物又は該
    化合物の塩を１種以上含む医薬製剤。
23. （２３）医薬製剤を製造するための一般式（ I ）▲数
    式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基を表
    し、Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、基Ｒ＿２及びＲ＿
    ３の一方は低級アルキル基を表し、他方は低級アルキル
    基、シアノ基又はアミノ基を表し、Ｘは酸素又は基−Ｎ
    Ｈ−を表し、Ａｌｋは基Ｘを環窒素原子から少なくとも
    ２個の炭素原子によって隔てる低級アルキレン基を表し
    、Ｙは炭素原子数１〜３のアルキレン基を表し、Ａｒ＿
    １は非置換又は置換フェニル基を表す〕の化合物又は該
    化合物の塩の用途。
24. （２４）冠状血管拡張剤及び抗高血圧剤として心臓血管
    障害、例えば狭心症及びその後遺症、血管収縮、中枢及
    び末梢循環障害、高血圧、不整脈及び心不全の治療のた
    め、及び血小板凝集の抑制剤として使用するか又は偏頭
    痛の治療のため使用する薬剤の製造のための一般式（
    I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基を表
    し、Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、基Ｒ＿２及びＲ＿
    ３の一方は低級アルキル基を表し、他方は低級アルキル
    基、シアノ基又はアミノ基を表し、Ｘは酸素又は基−Ｎ
    Ｈ−を表し、Ａｌｋは基Ｘを環窒素原子から少なくとも
    ２個の炭素原子によって隔てる低級アルキレン基を表し
    、Ｙは炭素原子数１〜３のアルキレン基を表し、Ａｒ＿
    １は非置換又は置換フェニル基を表す〕の化合物又は該
    化合物の塩の用途。
25. （２５）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは炭素同素環式又はヘテロ環式アリール基を表
    し、Ｒ＿１は低級アルキル基を表し、基Ｒ＿２及びＲ＿
    ３の一方は低級アルキル基を表し、他方は低級アルキル
    基、シアノ基又はアミノ基を表し、Ｘは酸素又は基−Ｎ
    Ｈ−を表し、Ａｌｋは基Ｘを環窒素原子から少なくとも
    ２個の炭素原子によって隔てる低級アルキレン基を表し
    、Ｙは炭素原子数１〜３のアルキレン基を表し、Ａｒ＿
    １は非置換又は置換フェニル基を表す〕の化合物及び該
    化合物の塩を製造するため、 ａ）一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中基Ｘ及びＹの一方は式−ＮＨ＿２の基を表し、他
    方はヒドロキシ基又は式−ＮＨ＿２の基を表す〕の化合
    物又はその互変異性体若しくは対応する互変異性体混合
    物を閉環させるか、又は ｂ）一般式（III）： Ｒ−ＣＨＯ（III） の化合物又はその反応性官能性誘導体を一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） の化合物又はその互変異性体若しくは対応する互変異性
    体混合物と反応させるか、又は ｃ）一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中基Ａｃ＾Ｏ及びＡｃ＿１＾Ｏの一方は基−ＣＯＯ
    Ｒ＿１又は一般式（Ｖａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖａ） の基に変換されうる基を表し、他方は基−ＣＯＯＲ＿１
    又は一般式（Ｖａ）の基を表す〕の化合物中の基Ａｃ＾
    Ｏ又はＡｃ＿１＾Ｏを基−ＣＯＯＲ＿１又は一般式（Ｖ
    ａ）の基に必要に応じて変えるか、又は ｄ）一般式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） の化合物又はその反応性エステルを一般式（VIａ）▲数
    式、化学式、表等があります▼（VIａ） の化合物と反応させるか、又は ｅ）一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中Ｚは基Ａｌｋを表すか、又は還元によって基Ａｌ
    ｋに変換されうる基を表し、Ｙ′はＹを表すか、又は還
    元によって基Ｙに変換されうる基を表し、基Ｚ及びＹ′
    の少なくとも一方は基Ａｌｋ又はＹ以外のものを表す〕
    の化合物中の基Ｚ及び／又は基Ｙ′を基Ａｌｋ及び／又
    は基Ｙに還元し、 一般式（II）〜（VII）の出発原料は、これが反応性誘
    導体を形成しうるか又は塩形成性を有する限り、反応性
    誘導体又はその塩の形で使用することもでき、基Ｒ、Ｒ
    ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｘ、Ｙ、Ａｒ＿１及びＡｌｋは
    一般式（ I ）の下に記載した定義を有し、必要に応じ
    て、一般式（ I ）の得られた化合物を一般式（ I ）の
    異なる化合物に変え、及び／又は必要に応じて、得られ
    た塩を遊離化合物又は異なる塩に変え、及び／又は必要
    に応じて一般式（ I ）の得られた遊離化合物を塩に変
    え、及び／又は必要に応じて、得られた異性体混合物を
    個々の異性体に分離することを特徴とするフェニルアル
    キル化合物の製造方法。
26. （２６）特許請求の範囲第２５項記載の方法により得ら
    れる化合物。