JPS61260079A

JPS61260079A - ピリミジニルジヒドロピリジン、その製造方法およびその医薬中での使用

Info

Publication number: JPS61260079A
Application number: JP61106888A
Authority: JP
Inventors: ゲルハルト・フランコビアク; マルテイン・ベツヘム; ライナー・グロース; ミヒヤエル・カイザー; マテイアス・シユラム; ギユンター・トーマス
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1985-05-15
Filing date: 1986-05-12
Publication date: 1986-11-18
Also published as: EP0202527A3; EP0202527A2; EP0202527B1; ATE46695T1; DE3517473A1; DE3665865D1; US4710501A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は４−ピリミノニル−１，４−ジヒドロピリジン
、その製造方法およびその、特に循環器に影響を与える
医薬中での使用に関するものである。

カルシウム拮抗剤としての１．４−ソとドロピリジンが
平滑筋および心筋の収縮力の抑制に効果があり、心臓・
血管系の疾病の処置に使用し得ることは公知の事実であ
る（フレツケンシュタイン（Ａ、ＦＬａｃｋｍｎｚｔａ
ｉル）、米国薬学・毒物学時報（Ａｍ、Ｒａｔ、Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌｐ、ＴｏｘｉａｏＬ、）上ヱ、１４９〜１
６６、（１９７７）を参照）。

ジヒドロピリジンの上記性質が公知であるので、で毒ｉ
−ビ自、この種の物質に属する本発明記載の化合物が収
縮抑制効果を持たず、逆に収−力を強化する効果と明確
が心筋収縮作用（１ｎａｔｒａｐｉｅαｅｔｉｏｒｂ　
）とを有することは予測し得なかった。

本発明は一般式ＩＲ鵞式中、Ｒ１は１０個以下の炭素原子を有し、０６〜Ｃ１・−７
リール、Ｃ，〜Ｃ８゜−アリールオキシ、０６〜Ｃ１・
−７リールチオ；シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ハロ
ｒ：／：Ｃ１〜Ｃ，−アルコキシ、０１〜Ｃ５−アルキ
ルチオ、Ｃ３〜Ｃ６−フルキルスルホニル；トリフルオ
ロメトキシ、トリフルオロメデルチオ；カルボキシル、
Ｃ１〜Ｃ０−アルコキシカルボニル；ハロゲン、’　Ｉ
　Ｎ’　４−アルキルもしくはＣＦ、によ抄置換されて
いることもある、１個または２個以上のへテロ原子、た
とえばＯ％ＳもしくはＮを有する飽和の、もしくは不飽
和の５乃至７員の異節環弐基、式（この２弐においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているかまたは式（この式においてＢｓおよびＲ４は同一であっても異なってのアξ）基に
より置換されていることもある直鎖の、または枝分かれ
のある、または環状のアルキルまたはアルケニルを貴わ
し、Ｂｓは水素を表わすか、または、８個以下の炭素原
子を有し、ハロゲノもしくはシアノにより置換されてい
ることもある直鎖の、屯しくは枝分かれのある、もしく
拡環状のアルキルもしくはアルケニルを表わすか、また
はハロゲノを表わすか、またはＣ６〜Ｃ１゜−アリール
を表わすか、またはＣ２〜Ｃ６−アルコキシを表わすか
、または式（この弐においてＲＩおよびＲ・は同一であっても異表っていて本よく、
水素、Ｃ１〜Ｃ１−アルキル、Ｃ３〜Ｃ８−アルケニＡＩ、Ｃ，〜Ｃ３−シクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１ｏ
−アリール、Ｃ７〜Ｃ１４−アラールキル、Ｃ１〜Ｃ１
−アシル、Ｃ１〜Ｃ，−ｓｏ雪−アルキルもしくは−ｓ
ｏ、−フェニルを表わすか、またはこの弐においてこれらの置換基が式中の窒素原子以外のへテロ原子とし
て酸素、硫黄および／または窒素を含有していてもよい
５〜７員環を形成することもあり得る）のアミノ基を表わすの４−ピリミジニル−１，４−ジヒドロピリソンおよび
その生理学的に許容し得る塩に関するものである。

一般式Ｉの好ましい化合物は、式中のＲ１が８個以下のＣ原子を有し、フェニル、フェノキシ
、フェニルチオ、シアノ、ヒドロキシル、１個もしくは
２個以上のフッ素、塩素もしくは臭素、Ｃ１〜Ｃ６−ア
ルコキシｓＣ１〜Ｃ１−アルキルチオ、トリフルオロメ
トキシ、カルボキシルｓ　Ｃ１〜Ｃ。

アルコキシカルボニル、ピリジル、チェ遇ル、フリル、
ピペリノニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾ
リル、チアゾアゾリル、ぜリミジ五ル、ぜリリジニルも
しくはトリアゾリルであって、これらの異部環状基はフ
ッ素、塩素、メチルもしくはトリフルオロメチルで置換
されていてもよいものＫよ抄、または式（この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているか、または式（この式においてＲ８およびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
水素を表わすか、フェニルを表わすか、ベンジルを表わ
すか、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表わすか、またはベンゾ
イルもしくはアセチルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、ま
たは枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアル
ケニルを表わし、Ｒ１が水素を表わすか、または、６個
以下のＣ原子を有し、１個もしくけ２個以上のフッ素、
塩素、臭素もしくはシアノにより置換されていることも
ある直鎖の、もしくは枝分かれのある、もしくは環状の
アルキルもしくはアルケニルを表わすか、またはフッ素
、塩素、屯しくは臭素を表わすか、またはフェニルを表
わすか、Ｃ８〜Ｃ４−アルコキシを表わすか、または式（この式においてＲＩおよびＲ・は同一であって本異カつていてもよく、
（任意に）水素、Ｃ８〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ１〜Ｃ２
−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ペンソイルモ
ジく、はアセチルを表わすか、または、この式においてとれら゛の置換基が、゛式中の嗜素原子以外のへテロ原
子として酸素、硫黄鬼しくけ弯素を含有していてもよい
５員乃至６員環を形成する）のアミノ基を表わすよ゛うなもの、およびその生理学的に許容し得る塩であ
る。

一般弐■の特に好ましい化合物は、式中のＲ１が６個以下のＣ原子を有し、フェニル、シアノ、と
ドロ中シルまたは１個もしくは２個以上のフッ素原子に
より、（’　、　ａ−（：’　。

−アルコキシ、ピリジル、チェニル、フリル、ピリミジ
ニル、−碩すジェル、セイラゾエルまたはモルホリニル
により、弐 υＸ（この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているか、または式（この式におい
てＨａおよびＲ４は同一であっても異なっていてもよく、
水素を表わすが、フェニルを表わすか、ベンジルを表わ
すかまたはＣ１〜Ｃｓ−アルキルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、ま
たは枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアル
ケニルを表わし。

Ｒ１が水素を表わすか、または４個以下のＣ原子を有し
、１個もしくは２１個以上のフッ素原子により置換され
ていることもある直鎖の、もしくけ枝分かれのあるアル
キルもしくはアルケニルを表わすか、またはフッ素もし
くは塩素を表わすか、またはメトキシを表わすか、また
は式（この式においてＲ１およびＲ・は同一であっても異なっていて亀よく、
Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、シク
ロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、ベンソルマタ
ハアセチルを表わすか。

またはこの式において、これらの置換基は♂ペラゾン、ビベリソン、モルホリン
、チオモルホリンまたはピロリシン環を形成する）のアミノ基を表わすよう力もの、およびその生理学的に許容し得る塩である
。

本発明記載の化合物は有用か薬学的性質を有している。

これらは血管拡張性であり、かつ明確に筋収縮性である
。したがって医薬の豊富化を示すのである。

生理学的に許容し得る塩とは、本発明記載の化金物と無
機または有機の酸との塩である。挙げ得る例は鉱酸たと
えばハロダン化水素酸、硫酸もしくはリン酸、または有
様酸、たとえばイ酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒
石酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸または安息香酸との塩
である。

本発明記載の化合物は立体異性体の形で存在し、鏡儂体
として挙動するもの（対掌体）と鐘偉体として挙動しな
いもの（ジアステレオマー）トカする。本発明は各対掌
体およびラセミ形とジアステレオマー混合物との双方Ｋ
ｒｊＡする亀のである。ラセミ形はノアステレオマ−同
権、公知の手法で立体異性的に均一な構成成分に分解す
ることができる（エリール（Ｊ？、Ｌ、ＥＬｉｇＬ　）
、炭素化合物ノ立体化学（Ｓｔａｒｇａｔｙｈａｍｉｚ
ｔｒｙ　　ｏｆＣｔｘｒｈｏｎ　Ｃａｔｙｈｐｏａｆ＆
ｄｚ　）、マクｏ−＊１ｅ、ｋｉＭｅＧｒａｗ　Ｈ４ｌ
＆　）、１９６２を参照）。

式中のＲ１およびＲ３が上記の意味を有する本発明記載
の一般式Ｉの化合物は〔Ａ〕　一般式■ 置ＣＩＩ＝０式中、Ｒ１は上記の意味を有するのアルデヒドおよび一般弐■ 式中Ｒ１け上記の意味を有するのケト化合物を式■ ゛の化合物およびアンモニアと適宜に水または不活性有
機溶媒の存在下に反応させるか、または〔Ｂ〕　一般式
ｔｎ）のアルデヒドを一般式（ｍ）のケト化合物および
（Ｖ）のエナミンと、適宜に水または不活性有機溶媒の存在下
に反応させるか、または〔Ｃ〕　一般式＜π）のアルデヒドを式（ｍＶ）のケト
化合物および一般式（■）。

式中Ｒ１は上記の意味を有するのエナミンと、適宜に水または不活性有機溶媒の存在下
に反応させるか、または〔Ｄ〕　一般式（ｍ）のケト化合物をアンモニアおよび
一般式（■）式中Ｒ３は上記の意味を有するのイリデン化合物と、適宜に水または不活性有機溶媒の
存在下に反応させるか、または〔Ｅ〕　式（１’Ｖ）のケト化合物をアンモニアおよび
一般式（■）式中Ｒ１およびＲ１は上記の意味を有するのイリデン化合物と、適宜に水または不活性有機溶媒の
存在下に反応させるか、または（１）　　一般式（■）のイリデン化合物を一般式（Ｖ
ｌ）のエナミンと適宜に水または不活性有機溶媒の存在
下に反応させるか、またはＣＧ）　　一般式（■）のイリデン化合物を式（Ｖ）の
エナミンと、適宜に水または不活性有機溶媒の存在下に
反応させる方法により得られる。

使用する出発物質の性質により、上記各合成法は下式に
より表わすことができる。

ＮＨ。

式■〜■の化合物は公知物質であるか、または文献公知
の方法により製造することができる物質である。この関
連では：アルデヒド■ニブラウン（Ｄ、／、Ｂｒｏｗｎ
）、異部環状化合物の化学（Ｔｈｇ　　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ　　ｏｆ　ＨｅｔｇｒｏｃｙｃｈｉｃＣｏｍｐａｗ
ｎｄｚ　）、巻“ピリミソｙ　（Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｇ
補巻Ｉ＠、ワイリー・インターサイエンス（ｕ７ｉＬａ
ｙ　　Ｉｎｔａｒｚｃｉａｎｃｇ　）、１９７０７ケト
化合物■：ボＡ／−Ｆ７　（Ｄ、　Ｂｏｒｍａｎｒｂ　
）、ツーベン−ワイル（Ｆａｕｂａｔｓ　−Ｗｅｙｌ　
）’有機化学の方法（Ｍｃｔｈｏｄａｔｈ　　ｄａｒ　
　ｏｒｔｌａｎｉ−ｐｃｈ％Ｃｈａｒｎｉｍ　）　”巻
■／４．２３０以下、（１９６Ｂ）：ケト化合物■ニレ
ビー（Ｎ。

Ｌｅｖｙ）、サイア　ｉｃ、Ｆ、Ｓｃｉｆｇ　）、化学
会誌（Ｊ、（’Ａ＃簿、　ＳＯｃ、　（Ｌｏｎ、ｄｏル
））１９４６．１１０；およびノーード（Ｃ０Ｄ。

ｆｆｕｒｄ）、ニルソ７　（Ｍ、　Ｅ、Ｎ１Ｌｔｏｎ　
）、有機化学雑誌（／、Ｏｒｙ、Ｃｈｇｍ、）２０゜９
２７（１９５５）！エナミンＶ：ペーメ（Ｈ。

Ｂ？ｉｈｍａ　）、ワイ−１！’／Ｉ／（Ｋ、ＨｏＷｇ
ｉｚｇＬ　）、薬学電報（Ａｒｃル、Ｐｈａｒｍ、）５
１０．３０（１９７７）：エナミン■ニゲリックマン（
Ｓ。

Ａ、ＧＬｉｃｋｍａｎ　）、コープ（Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ
　）、米国化学会誌（７，Ａｍ、Ｃｈｕｍ、Ｓｕｅ、）
６７．１０１７、（１９４５）：イリデン化合物）、■
：ニド−ナラＡ、Ｄａｒｎｏｗ　）、す７−にンバ−ｆ
（Ｆ、Ｓａｚｚａｎｂａｒｇ　）、リービヒ化学年報（
Ｌｉｍｂｉリ　ＡＳｎ’、　　ＣＡｇｍ、）６０２、１
４（１９５７）　；およびイリデン化合物■：有機反応
（Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｒｇａｅｔｉｏｎｚ　）　ＸＶ、　
２０４（１９６７）を参照。

本件全ての方法に可能力希釈剤は水または全ての不活性
有機溶媒である。これには、好ましいものとしてアルコ
ール類、たとえばメタノール、エタノール、プロパツー
ル本しくはイソプロノぐノール、エーテル類、たとえば
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランも
しくはグリコールモノメチルエーテル、氷酢酸、ピリミ
ソ、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメチル
スルホキシドまたはへキサメチルリン酸トリアミドが含
まれる。

全ての方法に対して反応温度はかなシの範囲で変えるこ
とができる。本件各反応は一般に１０℃乃至２００℃、
好ましくは２０℃乃至１５０℃の範囲で実施する。

本件反応は常圧下で実施するが、加圧下で実施してもよ
い。一般には常圧下で実施する。

本発明記載の各方法を実施する際Ｋ、反応に関与する各
物質は所望のいかなる量比で用いてもよい。しかし、一
般にけ、本件各方法は反応モル比で実施する。

上記製造方法は単に説明のために提示したものである。

弐■の化合物の製造はこれらの方法に限定されるもので
はなく、これらの方法のいかなる変法も同様に１本発明
記載の化合物の製造に応用することができる。

本発明記載の化合物は明確な筋収縮作用を有し、予測し
得ないような有用な薬学的作用スペクトルを示す。これ
らは循環器に影響を与える薬剤として、心臓疾患治療薬
、抗不整脈薬として、および抗低血圧薬として、ならび
に心不全処置用に使用し得る。

これらの心臓血管作用は分離、潅流したテンゾクネズミ
の心臓を用いて見出だされた。

この目的には重量２５０乃至５５０１１のテンソクネズ
ミ白変種の心臓を用いる。実験動物は頭を強打して死亡
させ、胸腔を開き、露出した大動脈に金属套管を挿入し
、左心耳は開いておく。心臓を肺とともに胸腔から取出
し、大動脈套管を通して潅流装置に連結し、連続的に潅
流する。肺は肺根（Ｌｔｂｔｓｇ　　ｆｏｏｔ　）で取
り外す、（：’　ａ　ＣＬ＠濃度は必要に応じて変化さ
せるが、一般には１．２ミリモル／Ｉｔでアルクレプス
ーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−ＨｇＷｚｇｌａｉｔ　）
溶液（１）　（Ｈａ　Ｃ１１１ａ　５　ミ！Ｊ　％　Ａ
／　／　ｌ、ＫＣＬ　４．７５　ミＩ）−Ｅ：に／、ｉ
％ＫＨ，ＰＯ４１，１９ミリモに／Ｉｓ　ＭＩＳ□ａ１
１９ミリモル／１％ＮａＨＣ０，２５ミリモル／ＩＩオ
ヨびＮａＥＤＴＡ　Ｏ，０１５ミリモル／ｌ）を潅流媒
体として用いる。１０ミリモル／ＩＩのグルコースをエ
ネルイー供給基質として添加する。

潅流前にこの溶液を濾過して粒状物を除去する。

カルボ？”ン（ｃａｒｂｔｇｇｎ　）（Ｑ、ｑ　５％、
ｐｉ値を７．４に保つためのｃｏ、５％）を用いて溶液
にガス供給する。上記心臓に、ローラースキーズ−ンプ
（ｒｏＬＬａｒ　　ｓｑｕｅｅｚｉｎｇ　ｐｕｍｐ　）
を用いて３２℃で、一定流速（１０ｄ／分）で潅流する
。

心臓機能を測定するには、液体で充たし、液体のカラム
を通して圧力変成器に連結したラテックス　パルプを左
心耳を通して左心室に挿入し、等容収縮（１ｚａｖａＬ
ｕｔ＊ｇｔｒｉｃ　　ｏｏｎｔｒａｅｔｉｏｎ）を高速
記録計で記録する。（オビー（Ｏｐｉｍ、Ｌ）生理学雑
誌（Ｊ、Ｐ）ｙ謔ｉｏＬ、）１８０（１９６５）５２９
〜５４１）。心臓に入る前で潅流堝に連結した圧力変成
器により潅流圧を記載する。

この条件下で潅流圧の減少は冠状血管の拡張を示し、左
心室圧振幅の増加は心臓の収縮性の増加を示す。本発明
記載の化合物は適当に希釈して、単離した心臓の直前で
潅流系に注入する。

例示として下に挙げた値は本発明記載の化合物の、単離
し潅流しているテンソクネズミの心臓に対する収縮性増
加効果を示す。

１　　　　　１０−’　　　　　　＋　　５１　　　　
　１０−＠　　　　　＋２２１　　　　　１０−”　　
　　　　＋８９本件新規活性化合物は公知の手法で慣用
の配合剤、たとえば錠剤、カプセル、糖衣錠、丸薬、顆
粒、エアロゾル、シロップ、乳剤、けん濁剤および溶液
に、不活性、無毒性の、薬学的に適当な賦形剤または溶
媒を用いて転化させることができる。

本件の治療上活性のある化合物は、いずれの場合にも、
混合物全量の約０．５乃至９０重量％の濃度で、すなわ
ち、上記投薬量範囲を達成するのて十分な量、存在すべ
きである。

上記配合剤は、たとえば、活性化合物を溶媒および／ま
たは賦形剤で、適宜に乳化剤／および分散剤を用いて増
量することによシ調製し、また、たとえば希釈剤として
水を用いる場合には、適宜に有機溶媒を補助溶剤として
用いることができる。

挙げ得る補助物質の例は：水、無毒性有機溶媒たとえば
ノ９ラフイン（たとえば石油留分）、植物油（たとえば
ラッカセイ／−ｆム油）、アルコール類（たとえばエチ
ルアルコールおよびグリセロール）およびグリコール類
（たとえばプロピレングリコールおよびポリエチレング
リコール）；固体賦形剤、たとえば天然岩石粉末（たと
えばカオリン、アルミナ、タルクおよび白亜）、合成岩
石粉末（たとえば高分散ケイ酸およびケイ酸塩）およポ
リオキシエチレン脂肪族アルコールエーテル（たとえば
リグニン、亜硫酸塩廃液、メチルセルローズ、でん粉お
よび４リビニルピロリドン）および潤滑剤（たとえばス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸および
硫酸ナトリウム）である。

投与は慣用の手法で、好ましくは経口的にまたは非経口
的に（ｐａｒａｎｔａｒａＬＬｙ　）特に舌下に（ｐｇ
ｒＬｉｎｙｕａＬＬｙ　）または静脈内に打力う。

経口使用の場合には、勿論、錠剤は上記賦形剤に加えて
添加物、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム
およびリン酸二カルシウムを各種助剤、たとえばでん粉
、好ましくはジャガイモでん粉、ゼラチン等とともに含
有していてもよい。さらＫ、潤滑剤、たとえばステアリ
ン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタル
クを錠剤製造用に共使用してもよい。経口使用の目的の
水性けん濁剤および／またはエリキシル（ｅｌｉｘｉｒ
　）の場合には、上記補助物質以外に各種の風味改良剤
または着色剤を活性化合物に添加することができる。

非経口的使用の場合には、適当な液体賦形剤を用いた本
件活性化合物の溶液を使用することができる。

静脈内投与の場合には、一般に体重１ｋ１９あた９約α
００１乃至１１１ＩＦ、好ましくは約０．０１乃至ａＳ
＊の量投与するのが効果的な結果を得るのに有利である
ことがわかっている。経口投与の場合には、投与量は体
重１に９あた抄約Ｑ、０１乃至２０岬、好ましくは０．
１乃至１０ｍ！である。

しかし々がら、時には、上記の量からけずれることが必
要かこともあり、特に試験動物の体重または投与の性質
によってそう々るのであるが、また、動物の種および本
件医薬に対するその個体の挙動により、または配合剤の
性質および投与を行なう時刻もしくは時間間隔によって
も上記の量からはずれるのである。したがって、ある場
合にけ、上記の最小量以下で管理するのに十分なことも
あり得、一方、他の場合には上記の上限を超え表ければ
からない。比較的大量を投与する場合には、これを−日
数回に分けて投与することを勧める。

ヒトの医薬としての投与にも、同一の投与量範囲が考え
られる。上記の記述は一般的な意味でも適用される。

製造実施例シリミジン−５−カルボアルデヒド１０ミリモル、β−
アミノクロトン酸エステル１０ミリモルおよびニトロア
セトン２０ミリモルを２０−のｉ−デロノ譬ノール中で
４時間、６０℃に加熱する。

溶媒を蒸発除去したのち、６％のメタノールを含有する
ＣＨＣＬ、を用いて、残留物をシリカダルカラムのクロ
マトグラフにかける。蒸発した生成物分画をｉ−ゾロツ
クノール／石油エーテルで結晶化する。

一般的実施方法Ｂ２−ニトロ−１−（シリミジン−５−イル）−ブタ−１
−エン−５−オン１０ミリモルとβ−アミノクロトン酸
エステル１０ミリモル、！＝ｅ１５ｄのｉ−プロパノー
ル中で３時間、６０℃に加熱する。最終生成物はある場
合には直接に晶出する。

その場合以ｌｘは実施方法Ａと同様にクロマトグラフに
よる後処理を行なう。

二艦直立ヱ１迭旦 α−アセチル−β−（♂リミソンー５−イル）−アクリ
ル酸エステル１０ミリモルとＮＮ、−二トロアセトン複
合体（２−アミノ−１−ニトロデロバ−１−エンに相当
）　１５　ミＩＪ１７モルトラ１１１１のｉ−プロノー
ノール中で３時間、６０℃に加熱する。最終生成物はあ
る場合には直接に晶出する。

晶出しない場合には実施方法Ａと同様にしてクロマトグ
ラフ的後処理を行なう。

２−ニトロ−１−（ピリミジン−５−イル）−ツタ−１
−エン−５−オン透導体（方法Ｂ）およびα−アセチル
−β−（ピリミシン−５−イル）−アクリル酸エステル
（方法Ｃ）は慣用の手法で、アセト酸エステルとピリミ
ジン−５−カルボアルデヒドとの酸触媒の存在下におけ
る直接縮合によ抄製造する。

次表に列記した化合物は上記方法の全てを用いて製造さ
れる。

０ＡｃＨ樹脂状物Ｈ樹脂状物

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１は１０個以下の炭素原子を有し、Ｃ＿６〜Ｃ＿１
＿０−アリール、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−アリールオキシ
、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−アリールチオ；シアノ、ニトロ
、ヒドロキシル、ハロゲン；Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルコキ
シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−
アルキルスルホニル；トリフルオロメトキシ、トリフル
オロメチルチオ；カルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコ
キシカルボニル；ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル
もしくはＣＦ＿３により置換されていることもある、１
個または２個以上のヘテロ原子、たとえばＯ、ＳもしくはＮを有する
飽和のもしくは不飽和の５乃至７員の異節環式基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているかまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾３およびＲ＾４は同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表わすか、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−アリールを
表わすか、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラールキルを表わす
か、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、またはＣ＿
２〜Ｃ＿７−アシルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、または枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアルケニルを表わし、Ｒ＾２は水
素を表わすか、または、８個以下の炭素原子を有し、ハ
ロゲンもしくはシアノにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルを表わすか、またはハロゲンを表わすか、またはＣ＿６〜Ｃ＿１＿０
−アリールを表わすか、またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコ
キシを表わすか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾５およびＲ＾６は同一であっても異なっていてもよ
く、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
−アルケニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿８−シクロアルキル、Ｃ＿
６〜Ｃ＿１＿０−アリール、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラ
ールキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−
ＳＯ＿２−アルキルもしくは−ＳＯ＿２−フェニルを表
わすか、または、この式においてこれらの置換基が式中の窒素原子以外のヘテロ原子として酸素、硫黄および／または窒素を含有していてもよい５〜７員環を形成することもあり得る）のアミノ基を表わす）、の４−ピリミジニル−１，４−ジヒドロピリジンおよび
その生理学的に許容し得る塩。２、式中のＲ＾１が８個以下のＣ原子を有し、フェニル、フェノキ
シ、フェニルチオ、シアノ、ヒドロキシル、１個もしくは２個以上のフッ素、塩素もしく
は臭素により、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシ、Ｃ＿１〜
Ｃ＿６−アルキルチオ、トリフルオロメトキシ、カルボ
キシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシカルボニル、ピリ
ジル、チエニル、フリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピロリジニルもしくはトリアゾリルであって、これらの異節環状基はフッ素、塩素、メチルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいものにより、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾３およびＲ＾４は同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表わすか、フェニルを表わすか、ベンジルを表わすか、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
キルを表わすか、またはベンゾイルもしくはアセチルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、または枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアルケニルを表わし、Ｒ＾２が水
素を表わすか、または、６個以下のＣ原子を有し、１個
もしくは２個以上のフッ素、塩素、臭素もしくはシアノにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれの
ある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルを表
わすか、またはフッ素、塩素、もしくは臭素を表わすか、またはフェニルを表わすか、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルを表わす
か、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾５およびＲ＾６は同一であっても異なっていてもよ
く、（任意に）水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿
２〜Ｃ＿８−アルケニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７−シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ベンゾイルもしくはアセチ
ルを表わすか、または、この式においてこれらの置換基が、式中の窒素原子以外のヘテロ原子として酸素、硫黄もしくは窒素を含有していてもよい５員乃至６員環を形成する）のアミノ基を表わす、ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物
およびその生理学的に許容し得る塩。３、式中のＲ＾１が６個以下のＣ原子を有し、フェニル、シアノ、
ヒドロキシルまたは１個もしくは２個以上のフッ素原子により、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
キシ、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾３およびＲ＾４は同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表わすか、フェニルを表わすか、ベンジルを表わすかまたはＣ＿１〜Ｃ＿３−
アルキルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、または枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアルケニルを表わし、Ｒ＾２が水
素を表わすか、または４個以下のＣ原子を有し、１個も
しくは２個以上のフッ素原子により置換されていることもある直鎖の、もしくは枝分かれのあるアルキルもしくはアルケニルを表わすか、またはフッ素もしくは塩素を表わすか、またはメトキシを表わすか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾５およびＲ＾６は同一であっても異なっていてもよ
く、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４
−アルケニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェ
ニル、ベンジルまたはアセチルを表わすか、またはこの式において、これらの置換基はピペラジン、ピペリジン、モルホリン
、チオモルホリンまたはピロリジン環を形成する）のアミノ基を表わす、ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化合物お
よびその生理学的に許容し得る塩。４、特許請求の範囲第１項〜第３項記載の疫病防除用の
化合物。５、特許請求の範囲第１項〜第３項記載の心臓および循
環系疫病防除用の化合物。６、〔Ａ〕一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中Ｒ＾２は水素を表わすか、または、８個以下の炭素原子
を有し、ハロゲンもしくはシアノにより置換されていることもある直鎖の、もしくは枝
分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルを表わすか、またはハロゲンを表わすか、またはＣ＿６〜Ｃ＿１＿０
−アリールを表わすか、またはＣ＿１〜Ｃ＿６−アルコ
キシを表わすか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾５およびＲ＾６は同一であっても異なっていてもよ
く、水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿８
−アルケニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿８−シクロアルキル、Ｃ＿
６〜Ｃ＿１＿０−アリール、Ｃ＿７−Ｃ＿１＿４アラー
ルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿７−アシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿３−Ｓ
Ｏ＿２−アルキルまたは−ＳＯ＿２−フェニルを表わす
か、またはこの式においてこれらの置換基は式中の窒素原子以外のヘテロ原子として酸素、硫黄および／または窒素を含有していることもある５〜７員環を形成していてもよい）のアミノ基を表わすのアルデヒドおよび一般式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中Ｒ＾１は１０個以下のＣ原子を有し、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿
０−アリール、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−アリールオキシ、
Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−アリールチオ、シアノ、ニトロ、
ヒドロキシル、ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルコキシ
、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−アルキルチオ、Ｃ＿１〜Ｃ＿８−ア
ルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオ
ロメチルチオ、カルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルコキシカ
ルボニル；ハロゲン、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキルまたは
ＣＦ＿３により置換されていることもある、１個または
２個以上のヘテロ原子、たとえばＯ、ＳまたはＮを有する５乃至７員の飽和の、または不飽和の異節環式基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ （この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾３およびＲ＾４は同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表わすか、Ｃ＿６〜Ｃ＿１＿０−アリールを
表わすか、Ｃ＿７〜Ｃ＿１＿４−アラールキルを表わす
か、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルを表わすか、またはＣ＿
２〜Ｃ＿７−アシルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、または枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアルケニルを表わす、のケト化合
物を式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）の化合物およびアンモニアと適宜に水または不活性有機
溶媒の存在下に反応させるか、または〔Ｂ〕一般式（I
I）のアルデヒドを一般式（III）のケト化合物および式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）のエナミンと、適宜に水または不活性有機溶媒の存在下
に反応させるか、または〔Ｃ〕一般式（II）のアルデヒドを式（IV）のケト化合物および一般式（VI） ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）式中Ｒ＾１は上記の意味を有するのエナミンと、適宜に水または不活性有機溶媒の存在下
に反応させるか、または〔Ｄ〕一般式（III）のケト化合物をアンモニアおよび一般式（VII） ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾２は上記の意味を有するのイリデン化合物と、適宜に水または不活性有機溶媒の
存在下に反応させるか、または〔Ｅ〕式（IV）のケト化合物をアンモニアおよび一般式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII）式中Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有するのイリデン化合物と、適宜に水または不活性有機溶媒の
存在下に反応させるか、または〔Ｆ〕一般式（VII）のイリデン化合物を一般式（VI）のエナミンと適宜に水または不活性有機溶
媒の存在下に反応させるか、または〔Ｇ〕一般式（VIII）のイリデン化合物を式（Ｖ）のエナミンと、適宜に水または不活性有機溶の存
在下に反応させることを特徴とする一般式 I ▲数式、
化学式、表等があります▼（ I ）式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記の意味を有するの４−ピリミジニル−１，４−ジヒドロピリジンおよび
その生理学的に許容し得る塩の製造方法。７、式中のＲ＾１が８個以下の炭素原子を有し、フェニル、フェノ
キシ、フェニルチオ、シアノ、ヒドロキシル、１個もしくは２個以上のフッ素、塩素もしくは臭素により、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アル
コキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキルチオ、トリフルオロ
メトキシ、カルボキシル、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシ
カルボニル、ピリジル、チエニル、フリル、ピペリジニ
ル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピロリジニルもしくはトリアゾリルであって、これらの異節環状基はフッ素、塩素、メチルもしくはトリフルオロメチルで置換されていてもよいものにより、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ （この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾３およびＲ＾４は同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表わすか、フェニルを表わすか、ベンジルを表わすか、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アル
キルを表わすか、またはベンゾイルもしくはアセチルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、または枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアルケニルを表わし、Ｒ＾２は水
素を表わすか、または６個以下のＣ原子を有し、１個ま
たは２個以上のフッ素、塩素、臭素もしくはシアノにより置換されているこ
ともある直鎖の、もしくは枝分かれのある、もしくは環状のアルキルもしくはアルケニルを表わすか、またはフッ素、塩素もしくは臭素を表わすか、またはフェニルを表わすか、またはＣ＿１〜Ｃ＿４−アルコキシを表
わすか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾５およびＲ＾６は同一であっても異なっていてもよ
く、（任意に）水素、Ｃ＿１〜Ｃ＿６−アルキル、Ｃ＿
２〜Ｃ＿６−アルケニル、Ｃ＿５〜Ｃ＿７−シクロアル
キル、フェニル、ベンジル、ベンゾイルまたはアセチル
を表わすか、または、この式においてこれらの置換基が式中の窒素原子以外のヘテロ原子とし
て酸素、硫黄または窒素を含有していてもよい５乃至６員環を形成する）のアミノ基を表わすことを特徴とする化合物およびその生理学的に許容し得
る塩の特許請求の範囲第６項記載の製造方法。８、式中のＲ＾１が６個までのＣ原子を有し、フェニル、シアノ、
ヒドロキシルまたは１個もしくは２個以上のフッ素原子により、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルコ
キシ、ピリジル、チエニル、フリル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニルもしくはホルホリニルにより、式 ▲数式、化学式、表等があります▼もしくは ▲数式、化学式、表等があります▼ Ｘ（この２式においてＸは水素またはアセチルを表わす）の基により置換されているか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾３およびＲ＾４は同一であっても異なっていてもよ
く、水素を表わすか、フェニルを表わすか、ベンジルを表わすか、またはＣ＿１〜Ｃ＿３
−アルキルを表わす）のアミノ基により置換されていることもある直鎖の、または枝分かれのある、または環状のアルキルまたはアルケニルを表わし、Ｒ＾２は水
素を表わすか、または、４個以下のＣ原子を有し、１個
または２個以上のフッ素原子により置換されていることもある直鎖の、または枝分かれのあるアルキルまたはアルケニルを表わすか、またはフッ素もしくは塩素を表わすか、またはメトキシを表わすか、または式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （この式においてＲ＾５およびＲ＾６は同一であっても異なっていてもよ
く、Ｃ＿１〜Ｃ＿４−アルキル、Ｃ＿２〜Ｃ＿４−アル
ケニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル、
ベンジルもしくはアセチルを表わすか、またはこの式においてこれらの置換基がピペラジン、ピペリジン、モルホリン
、チオモルホリンもしくはピロリジン環を形成する）のアミノ基を表わすことを特徴とする化合物およびその生理学的に許容し得
る塩の、特許請求の範囲第６項記載の製造方法。９、反応を１０〜２０℃の温度で実施することを特徴と
する特許請求の範囲第６〜８項記載の方法。１０、反応を２０〜１５０℃の濃度で実施することを特
徴とする特許請求の範囲第６〜８項記載の方法。１１、特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物ならびに
慣用の助剤および／または担体を含有する医薬。１２、特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物を慣用の
助剤および／または担体と混合することを特徴とする特
許請求の範囲第１１項記載の医薬の製造方法。１３、特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物の心臓お
よび／または循環系疾病防除用の使用。１４、特許請求の範囲第１〜３項記載の化合物の心臓お
よび／または循環器に効果を有する医薬の製造における
使用。