JPH1180155A - 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 - Google Patents
新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤Info
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- JPH1180155A JPH1180155A JP26109697A JP26109697A JPH1180155A JP H1180155 A JPH1180155 A JP H1180155A JP 26109697 A JP26109697 A JP 26109697A JP 26109697 A JP26109697 A JP 26109697A JP H1180155 A JPH1180155 A JP H1180155A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】セロトニン２受容体拮抗作用に基づく循環器官
疾患に有用な新規なピペリジン誘導体およびその製造法
の提供。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を示し、−Ａ−は基−ＣＲ3（ＣＮ）−、 【化２】 を示し、Ｒ3は直鎖もしくは分岐状の低級アルキル基、
高級脂肪族アルキル基、環状アルキル基、環状オキシア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換もしくは
非置換のヒドロキシアルキル基、置換チオアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシカル
ボニルアルキル基を示し、ｎは１から４の整数を示す）
で表されるピペリジン誘導体またはその塩。
疾患に有用な新規なピペリジン誘導体およびその製造法
の提供。 【解決手段】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子ま
たは硫黄原子を示し、−Ａ−は基−ＣＲ3（ＣＮ）−、 【化２】 を示し、Ｒ3は直鎖もしくは分岐状の低級アルキル基、
高級脂肪族アルキル基、環状アルキル基、環状オキシア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換もしくは
非置換のヒドロキシアルキル基、置換チオアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシカル
ボニルアルキル基を示し、ｎは１から４の整数を示す）
で表されるピペリジン誘導体またはその塩。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規セロトニン受容体
拮抗剤および抗血小板薬に関し、さらに詳しくはセロト
ニン２受容体を強力に阻害し、副作用の少ない新規なピ
ペリジン誘導体またはその塩およびそれを含有する医薬
品に関する。すなわち、本発明のピペリジン誘導体およ
びその塩は強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有し、
かつ中枢作用との分離性に優れた化合物であり、特に、
経口投与においては強力な血小板凝集抑制作用を有し、
また、末梢循環障害モデルに対しても強力な抑制作用が
認められ、循環器疾患、例えば不整脈、心不全、狭心
症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞、一過性脳虚血
発作、くも膜下出血後の血管れん縮等の脳血管障害もし
くは脳循環障害、あるいはレイノー症、バージャー病等
の末梢循環障害で引き起こされる疾患、高血圧症等の予
防および治療用医薬品として有用である。
拮抗剤および抗血小板薬に関し、さらに詳しくはセロト
ニン２受容体を強力に阻害し、副作用の少ない新規なピ
ペリジン誘導体またはその塩およびそれを含有する医薬
品に関する。すなわち、本発明のピペリジン誘導体およ
びその塩は強力なセロトニン２受容体拮抗作用を有し、
かつ中枢作用との分離性に優れた化合物であり、特に、
経口投与においては強力な血小板凝集抑制作用を有し、
また、末梢循環障害モデルに対しても強力な抑制作用が
認められ、循環器疾患、例えば不整脈、心不全、狭心
症、心筋梗塞等の虚血性心疾患、脳梗塞、一過性脳虚血
発作、くも膜下出血後の血管れん縮等の脳血管障害もし
くは脳循環障害、あるいはレイノー症、バージャー病等
の末梢循環障害で引き起こされる疾患、高血圧症等の予
防および治療用医薬品として有用である。
【０００２】
【従来の技術】近年、虚血性循環障害におけるセロトニ
ンの関与が注目されており、狭心症、心筋梗塞、一過性
脳虚血発作、脳梗塞等の虚血性疾患には血栓の関与が大
きく、特に動脈での血栓形成には血小板が重要な役割を
果たしている。すなわち、動脈硬化病変や内皮障害を起
こした血管では血小板凝集が起こり易くなっており、凝
集を起こした血管局所の血小板から高濃度のセロトニン
が放出され、放出されたセロトニンによって血小板凝集
が増強されて血栓が形成されるとともに、セロトニン２
受容体を介して強力な血管攣縮が誘発されると考えられ
ている。このため、中枢作用が弱くセロトニン２受容体
に対して選択性の高いセロトニン２受容体拮抗剤は、こ
れらの現象を抑制すると考えられ、例えばキナゾリン誘
導体であるケタンセリン［特開昭５５−１０５６７９号
公報］を始めとして、特開平６−２３４６３３号公報、
特開平８−３１３５号公報、特表平８−５０７０５８号
公報等にセロトニン２受容体拮抗作用を有する化合物群
が開示されている。しかし、末梢選択性および安全性の
問題も多く循環器官用剤としての適応の報告例は少な
い。
ンの関与が注目されており、狭心症、心筋梗塞、一過性
脳虚血発作、脳梗塞等の虚血性疾患には血栓の関与が大
きく、特に動脈での血栓形成には血小板が重要な役割を
果たしている。すなわち、動脈硬化病変や内皮障害を起
こした血管では血小板凝集が起こり易くなっており、凝
集を起こした血管局所の血小板から高濃度のセロトニン
が放出され、放出されたセロトニンによって血小板凝集
が増強されて血栓が形成されるとともに、セロトニン２
受容体を介して強力な血管攣縮が誘発されると考えられ
ている。このため、中枢作用が弱くセロトニン２受容体
に対して選択性の高いセロトニン２受容体拮抗剤は、こ
れらの現象を抑制すると考えられ、例えばキナゾリン誘
導体であるケタンセリン［特開昭５５−１０５６７９号
公報］を始めとして、特開平６−２３４６３３号公報、
特開平８−３１３５号公報、特表平８−５０７０５８号
公報等にセロトニン２受容体拮抗作用を有する化合物群
が開示されている。しかし、末梢選択性および安全性の
問題も多く循環器官用剤としての適応の報告例は少な
い。
【０００３】
【発明が解決しようとする問題点】本発明者等は、循環
器官用剤としての適用を図るべく、強力なセロトニン２
受容体拮抗作用を示し、かつ中枢作用との分離がなされ
た新規セロトニン２受容体拮抗剤を見い出すべく鋭意検
討した結果、本発明を完成した。
器官用剤としての適用を図るべく、強力なセロトニン２
受容体拮抗作用を示し、かつ中枢作用との分離がなされ
た新規セロトニン２受容体拮抗剤を見い出すべく鋭意検
討した結果、本発明を完成した。
【０００４】
【問題点を解決するための手段】本発明は、一般式
（１）
（１）
【化１１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示し、−Ａ−は基−ＣＲ3（ＣＮ）
−、
アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示し、−Ａ−は基−ＣＲ3（ＣＮ）
−、
【化１２】 を示し、Ｒ3は直鎖もしくは分岐状の低級アルキル基、
高級脂肪族アルキル基、環状アルキル基、環状オキシア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換もしくは
非置換のヒドロキシアルキル基、置換チオアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシカル
ボニルアルキル基を示し、ｎは１から４の整数を示す）
で表されるピペリジン誘導体またはその塩である。一般
式（１）に示されるピペリジン誘導体またはその塩に
は、４級炭素部分に由来する各々の光学異性体も包含さ
れる。
高級脂肪族アルキル基、環状アルキル基、環状オキシア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換もしくは
非置換のヒドロキシアルキル基、置換チオアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシカル
ボニルアルキル基を示し、ｎは１から４の整数を示す）
で表されるピペリジン誘導体またはその塩である。一般
式（１）に示されるピペリジン誘導体またはその塩に
は、４級炭素部分に由来する各々の光学異性体も包含さ
れる。
【０００５】本発明は、さらに一般式（１）の化合物の
製造法、循環器官用剤としての使用並びに一般式（２）
製造法、循環器官用剤としての使用並びに一般式（２）
【化１３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘおよびｎは前記と同義）で表さ
れる化合物（１）の合成中間体および一般式（３）
れる化合物（１）の合成中間体および一般式（３）
【化１４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘおよびｎは前記と同義）で表さ
れる化合物（１）の合成中間体に関する。
れる化合物（１）の合成中間体に関する。
【０００６】化合物（１）〜（３）の置換基Ｒ1 および
Ｒ2 の低級アルキル基としては、直鎖状、分岐状のいず
れをも意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル等の炭素数１ないし６個のものをあげることができ
る。Ｒ1 およびＲ2 のハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ
る。Ｒ1 およびＲ2 の低級アルコキシ基としては、直鎖
状、分岐状のいずれをも意味し、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等の炭素数１ないし６個のもの
をあげることができる。
Ｒ2 の低級アルキル基としては、直鎖状、分岐状のいず
れをも意味し、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブ
チル等の炭素数１ないし６個のものをあげることができ
る。Ｒ1 およびＲ2 のハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげられ
る。Ｒ1 およびＲ2 の低級アルコキシ基としては、直鎖
状、分岐状のいずれをも意味し、例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等の炭素数１ないし６個のもの
をあげることができる。
【０００７】置換基Ｒ3の直鎖もしくは分岐状の低級ア
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル等の炭素数１ないし６個のものがあげられ、Ｒ
3の高級脂肪族アルキル基としては、例えばオクチル、
デシル、ドデシル等の炭素数８ないし１２個の直鎖状の
アルキル基があげられる。Ｒ3の環状アルキル基として
は、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル環を持つメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル等の炭素数１ないし４個のものがあげられる。Ｒ3
の環状オキシアルキル基としては、例えばオキシラン、
テトラヒドロフラン、ピラン環等の環状エーテル環を持
つメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等の炭素
数１ないし４個のものがあげられる。Ｒ3のアルケニル
基としては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、３−ブテニル等の炭素数２ないし５個のものが
あげられる。Ｒ3のアルキニル基としては、例えばプロ
パルギル、３−ブチニル等の炭素数３ないし５個のもの
があげられる。
ルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−ブチル等の炭素数１ないし６個のものがあげられ、Ｒ
3の高級脂肪族アルキル基としては、例えばオクチル、
デシル、ドデシル等の炭素数８ないし１２個の直鎖状の
アルキル基があげられる。Ｒ3の環状アルキル基として
は、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘ
キシル環を持つメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル等の炭素数１ないし４個のものがあげられる。Ｒ3
の環状オキシアルキル基としては、例えばオキシラン、
テトラヒドロフラン、ピラン環等の環状エーテル環を持
つメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル等の炭素
数１ないし４個のものがあげられる。Ｒ3のアルケニル
基としては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロ
ペニル、３−ブテニル等の炭素数２ないし５個のものが
あげられる。Ｒ3のアルキニル基としては、例えばプロ
パルギル、３−ブチニル等の炭素数３ないし５個のもの
があげられる。
【０００８】Ｒ3の置換もしくは非置換のヒドロキシア
ルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チル、３−ヒドロキシブチル等の炭素数１ないし４個の
ヒドロキシアルキル基で、該ヒドロキシアルキル基は保
護されていてもよく、その保護基としてはメチル、エチ
ル、フェニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベ
ンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル、テトラヒドロピラニル、メタンスルホニル、p-
トルエンスルホニル等の保護基があげられる。Ｒ3の置
換チオアルキル基としては、例えばメチルチオメチル、
エチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチ
ル等の総炭素数２ないし４個のものがあげられる。Ｒ3
のアルコキシカルボニルアルキル基としては、例えばメ
トキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、
メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル
等の総炭素数が３ないし５個のものがあげられる。Ｒ3
のヒドロキシカルボニルアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシカルボニル
エチル、３−ヒドロキシカルボニルプロピル等があげら
れる。化合物（１）の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸の酸付加、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、
または酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ
酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸の酸付加塩があ
げられる。
ルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、２−ヒド
ロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシ
プロピル、２−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チル、３−ヒドロキシブチル等の炭素数１ないし４個の
ヒドロキシアルキル基で、該ヒドロキシアルキル基は保
護されていてもよく、その保護基としてはメチル、エチ
ル、フェニル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ベ
ンジル、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリル、テトラヒドロピラニル、メタンスルホニル、p-
トルエンスルホニル等の保護基があげられる。Ｒ3の置
換チオアルキル基としては、例えばメチルチオメチル、
エチルチオメチル、メチルチオエチル、エチルチオエチ
ル等の総炭素数２ないし４個のものがあげられる。Ｒ3
のアルコキシカルボニルアルキル基としては、例えばメ
トキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、
メトキシカルボニルエチル、エトキシカルボニルエチル
等の総炭素数が３ないし５個のものがあげられる。Ｒ3
のヒドロキシカルボニルアルキル基としては、例えばヒ
ドロキシカルボニルメチル、２−ヒドロキシカルボニル
エチル、３−ヒドロキシカルボニルプロピル等があげら
れる。化合物（１）の塩としては、塩酸、硫酸、硝酸、
リン酸等の鉱酸の酸付加、メタンスルホン酸、ベンゼン
スルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸、
または酢酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ
酸、乳酸、クエン酸等の有機カルボン酸の酸付加塩があ
げられる。
【０００９】本発明の目的化合物（１）並びにその合成
中間体（２）および（３）の製造法を以下に詳細に説明
する。一般式（１）で表されるピペリジン誘導体および
その塩は、下記に示す合成ルートで製造することができ
る。
中間体（２）および（３）の製造法を以下に詳細に説明
する。一般式（１）で表されるピペリジン誘導体および
その塩は、下記に示す合成ルートで製造することができ
る。
【化１５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｘ、ｎは前記と同義） 〔製造法〕商業的に入手可能であるかまたは文献記載の
方法によって製造される置換もしくは非置換のアセトニ
トリル誘導体（４）と、置換もしくは非置換のピペリド
ン誘導体（５）を反応させることにより、ピペリジニリ
デン体（３）に誘導することができる。反応に用いる塩
基として、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルカ
リ金属塩、ナトリウムメチラート、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カリウム等のアルコラート類、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用する
ことができる。反応に用いる溶媒としては、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化
メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン等であり、反
応温度は０℃ないし溶媒の沸点の範囲を選択することが
でき、反応は１ないし２４時間で完結する。なお、本反
応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰
囲気下で行うのが好ましい。
方法によって製造される置換もしくは非置換のアセトニ
トリル誘導体（４）と、置換もしくは非置換のピペリド
ン誘導体（５）を反応させることにより、ピペリジニリ
デン体（３）に誘導することができる。反応に用いる塩
基として、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム等
の水素化アルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等のアルカ
リ金属塩、ナトリウムメチラート、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カリウム等のアルコラート類、水酸化リチウム、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化
物、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を使用する
ことができる。反応に用いる溶媒としては、テトラヒド
ロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、塩化
メチレン、ベンゼン、トルエン、キシレン等であり、反
応温度は０℃ないし溶媒の沸点の範囲を選択することが
でき、反応は１ないし２４時間で完結する。なお、本反
応は不活性ガス、例えばアルゴンガスまたは窒素ガス雰
囲気下で行うのが好ましい。
【００１０】得られた化合物（３）は、接触還元反応に
付すことによりピペリジン体（２）に誘導することがで
きる。反応は、例えばメタノール、エタノール等のアル
コール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等の溶媒
中、またはこれらの混合溶媒中、水素雰囲気下にパラジ
ウム炭素、パラジウム黒、ロジウム炭素等の遷移金属触
媒の存在下で行われる。反応温度は０℃ないし室温の範
囲を選択することができ、必要に応じて触媒量の酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、またはモレキュラ
ーシーブス、硫酸マグネシウム等の脱水剤を加えること
もでき、反応は１ないし２４時間で完結する。
付すことによりピペリジン体（２）に誘導することがで
きる。反応は、例えばメタノール、エタノール等のアル
コール、塩化メチレン、クロロホルム、ＴＨＦ等の溶媒
中、またはこれらの混合溶媒中、水素雰囲気下にパラジ
ウム炭素、パラジウム黒、ロジウム炭素等の遷移金属触
媒の存在下で行われる。反応温度は０℃ないし室温の範
囲を選択することができ、必要に応じて触媒量の酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、またはモレキュラ
ーシーブス、硫酸マグネシウム等の脱水剤を加えること
もでき、反応は１ないし２４時間で完結する。
【００１１】得られた化合物（２）は、塩基の存在下に
Ｒ3 Ｙ（式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ3 は前記と
同義）と反応させることで４級アルキル化体（１ａ）に
誘導することができる。Ｙのハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげ
られる。反応に用いる塩基としては、例えば水素化ナト
リウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナ
トリウムアミド等のアミド塩基、ｎ−ブチルリチウム、
ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属塩等を用
いることができる。反応に用いる溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン等であ
り、好ましくは１／１０量のヘキサメチレンホスホロア
ミド（ＨＭＰＡ）を添加し反応するのが望ましい。反応
温度は通常室温ないし１００℃の範囲を選択することが
でき、反応は１ないし２４時間で完結する。
Ｒ3 Ｙ（式中、Ｙはハロゲン原子を示し、Ｒ3 は前記と
同義）と反応させることで４級アルキル化体（１ａ）に
誘導することができる。Ｙのハロゲン原子としては、フ
ッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子があげ
られる。反応に用いる塩基としては、例えば水素化ナト
リウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、ナ
トリウムアミド等のアミド塩基、ｎ−ブチルリチウム、
ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、
ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等のアルカリ金属塩等を用
いることができる。反応に用いる溶媒は、ＴＨＦ、ＤＭ
Ｆ、ＤＭＳＯ、ベンゼン、トルエン、キシレン等であ
り、好ましくは１／１０量のヘキサメチレンホスホロア
ミド（ＨＭＰＡ）を添加し反応するのが望ましい。反応
温度は通常室温ないし１００℃の範囲を選択することが
でき、反応は１ないし２４時間で完結する。
【００１２】得られた４級アルキル化体（１ａ）の内、
一般式（１ｂ）
一般式（１ｂ）
【化１６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎは前記と同義、Ｒ4は水酸
基、アシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基）で表される
化合物を、塩基の存在下に環化することで、一般式（１
ｃ）
基、アシルオキシ基、ベンゾイルオキシ基）で表される
化合物を、塩基の存在下に環化することで、一般式（１
ｃ）
【化１７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎは前記と同義）で表される
５員環イミノエーテル体に誘導することができる。反応
に用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等を用いることができる。反応に用いる溶媒として
は、水またはメタノール、エタノール等のアルコール系
溶媒中で行うのが望ましく、ジエチルエーテル、ＴＨＦ
等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン系溶媒、およびそれらの混合溶媒中で反応して
も良い。反応温度は通常０℃ないし室温で行われ、反応
は１ないし２４時間で完結する。
５員環イミノエーテル体に誘導することができる。反応
に用いる塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭
酸塩等を用いることができる。反応に用いる溶媒として
は、水またはメタノール、エタノール等のアルコール系
溶媒中で行うのが望ましく、ジエチルエーテル、ＴＨＦ
等のエーテル系溶媒、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン系溶媒、およびそれらの混合溶媒中で反応して
も良い。反応温度は通常０℃ないし室温で行われ、反応
は１ないし２４時間で完結する。
【００１３】得られた５員環イミノエーテル体（１ｃ）
を酸の存在下に加水分解することで、一般式（１ｄ）
を酸の存在下に加水分解することで、一般式（１ｄ）
【化１８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎは前記と同義）で表される
５員環ラクトン体に誘導することができる。反応に用い
る酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用
いることができる。反応に用いる溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、およびそれらの
混合溶媒中で反応するのが望ましい。反応温度は通常室
温ないし１００℃の範囲を選択することができ、反応は
１ないし２４時間で完結する。
５員環ラクトン体に誘導することができる。反応に用い
る酸としては、例えば塩酸、硫酸等の鉱酸、酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸を用
いることができる。反応に用いる溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、ジエチ
ルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒、塩化メチレ
ン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、およびそれらの
混合溶媒中で反応するのが望ましい。反応温度は通常室
温ないし１００℃の範囲を選択することができ、反応は
１ないし２４時間で完結する。
【００１４】〔作用および発明の効果〕本発明化合物
（１）の代表的な化合物のセロトニン２受容体拮抗作
用、血小板凝集抑制作用、5-hydroxy-L-tryptophan（5-
HTP ）誘発性Head-Twitch に対する抑制作用および末梢
循環障害モデルに対する抑制作用について以下に詳述す
る。 ＊α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデ
ン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 塩
酸塩（化合物Ａ，実施例１の化合物） ＊α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベ
ンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 塩酸塩
（化合物Ｂ，実施例１１の化合物） ＊α−エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピ
ペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル 塩酸塩（化合物Ｃ，実施例２２の化合物） ＊α−（２−アセチルオキシ）エチル−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル（化合物Ｄ，実施例２６の化
合物） ＊α−（２−メトキシ）エチル−α−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル（化合物Ｅ，実施例２９の化合物） ＊α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル−α
−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズ
オキサゾール−２−イルアセトニトリル（化合物Ｆ，実
施例３５の化合物） ＊α−（２−ヒドロキシ）エチル−α−｛１−（２−フ
ェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２
−イルアセトニトリル（化合物Ｇ，実施例４０の化合
物） ＊３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−３−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−イミノフラン（化合物Ｈ，実施
例４２の化合物） ＊３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−イミノフラン（化合物Ｉ，実施
例４８の化合物） ＊α−（ベンズオキサゾール−２−イル）−α−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロ
ラクトン 塩酸塩（化合物Ｊ，実施例４９の化合物） ＊２−（ジメチルアミノ）−１−［｛ｏ−（ｍ−メトキ
シフェネチル）フェノキシ｝メチル］エチル ハイドロ
ジェン スクシネート 塩酸塩（対照薬，塩酸サルポグ
レラート）
（１）の代表的な化合物のセロトニン２受容体拮抗作
用、血小板凝集抑制作用、5-hydroxy-L-tryptophan（5-
HTP ）誘発性Head-Twitch に対する抑制作用および末梢
循環障害モデルに対する抑制作用について以下に詳述す
る。 ＊α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデ
ン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 塩
酸塩（化合物Ａ，実施例１の化合物） ＊α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベ
ンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 塩酸塩
（化合物Ｂ，実施例１１の化合物） ＊α−エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピ
ペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル 塩酸塩（化合物Ｃ，実施例２２の化合物） ＊α−（２−アセチルオキシ）エチル−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル（化合物Ｄ，実施例２６の化
合物） ＊α−（２−メトキシ）エチル−α−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル（化合物Ｅ，実施例２９の化合物） ＊α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル−α
−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズ
オキサゾール−２−イルアセトニトリル（化合物Ｆ，実
施例３５の化合物） ＊α−（２−ヒドロキシ）エチル−α−｛１−（２−フ
ェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２
−イルアセトニトリル（化合物Ｇ，実施例４０の化合
物） ＊３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−３−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−イミノフラン（化合物Ｈ，実施
例４２の化合物） ＊３−（ベンゾチアゾール−２−イル）−３−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−イミノフラン（化合物Ｉ，実施
例４８の化合物） ＊α−（ベンズオキサゾール−２−イル）−α−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロ
ラクトン 塩酸塩（化合物Ｊ，実施例４９の化合物） ＊２−（ジメチルアミノ）−１−［｛ｏ−（ｍ−メトキ
シフェネチル）フェノキシ｝メチル］エチル ハイドロ
ジェン スクシネート 塩酸塩（対照薬，塩酸サルポグ
レラート）
【００１５】〔セロトニン２受容体拮抗作用の測定〕Wi
star-ST系雄性ラット（体重約２２０ないし３７０ｇ）
を撲殺後瀉血し、腹側尾動脈を摘出した。この摘出血管
に針金を通し、ラセン条片標本（約１．５×３０ｍｍ）
を作成した。この標本を３７℃のKrebs-Henseleit液を
満たしたマグヌス管（１０ｍｌ）に５００ｍｇの負荷を
かけ懸垂し、９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混合ガスを通気し
た。張力は、張力トランスジューサー（TB-621T，日本
光電）を用い、圧力アンプ（AP-621G，日本光電）を介
し、インク書きレコーダー（FBR-253A，東亜電波）に描
出して測定した。張力の測定は、１時間の平衡時間の
後、セロトニン１０-5Ｍで収縮させ、洗浄後４５分間隔
でセロトニン１０-8から３×１０-5Ｍの累積投与による
収縮を２回記録して２回目をコントロールとした。その
後、セロトニン収縮を記録する際、セロトニン累積投与
開始１０分前に被験薬を投与し、セロトニン受容体拮抗
作用について測定した。これらの被験薬のセロトニン収
縮に対する拮抗作用は、セロトニン３×１０-5Ｍ収縮に
対する５０％抑制濃度（ＩＣ50）として表１に示す。表
示は、ＩＣ50値が５．０×１０-7Ｍ以上の場合は＋、
４．９×１０-7Ｍ以下の場合は＋＋とした。
star-ST系雄性ラット（体重約２２０ないし３７０ｇ）
を撲殺後瀉血し、腹側尾動脈を摘出した。この摘出血管
に針金を通し、ラセン条片標本（約１．５×３０ｍｍ）
を作成した。この標本を３７℃のKrebs-Henseleit液を
満たしたマグヌス管（１０ｍｌ）に５００ｍｇの負荷を
かけ懸垂し、９５％Ｏ2＋５％ＣＯ2の混合ガスを通気し
た。張力は、張力トランスジューサー（TB-621T，日本
光電）を用い、圧力アンプ（AP-621G，日本光電）を介
し、インク書きレコーダー（FBR-253A，東亜電波）に描
出して測定した。張力の測定は、１時間の平衡時間の
後、セロトニン１０-5Ｍで収縮させ、洗浄後４５分間隔
でセロトニン１０-8から３×１０-5Ｍの累積投与による
収縮を２回記録して２回目をコントロールとした。その
後、セロトニン収縮を記録する際、セロトニン累積投与
開始１０分前に被験薬を投与し、セロトニン受容体拮抗
作用について測定した。これらの被験薬のセロトニン収
縮に対する拮抗作用は、セロトニン３×１０-5Ｍ収縮に
対する５０％抑制濃度（ＩＣ50）として表１に示す。表
示は、ＩＣ50値が５．０×１０-7Ｍ以上の場合は＋、
４．９×１０-7Ｍ以下の場合は＋＋とした。
【００１６】
【表１】
【００１７】〔血小板凝集抑制作用の測定〕血小板凝集
測定は、血小板凝集能測定装置 NSBヘマトレーサー601
を用いて行った。実験には雄性日本白色系ウサギ（体重
２ないし３ｋｇ）を用い、血液９容に対し１容の３．８
％クエン酸ナトリウムを含有するシリンジを用いて耳介
動脈より採血し、９００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行
った。上清の多血小板血漿（PRP）を採取した後、下層
を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い乏血小板血
漿（PPP）を得た。得られたPRP中の血小板数をマイクロ
セルカウンター（Sysmex F-800，東亜医用電子）により
測定し、３０×１０4／μｌとなるようにPPPにより希釈
した。まず、希釈したPRPのcollagen単独による凝集に
ついて検討し、単独で凝集を起こさないcollagenの濃度
を確認した。PRP ２２０μｌにＣａＣｌ2溶液５μｌ
（終濃度２μＭ）を加え、３７℃で１分間放置し、被験
薬または対照としての生理食塩液を５μｌ添加した。そ
の２分後に５μｌのセロトニン溶液（終濃度３μＭ）、
その１分後に単独では凝集を惹起しない濃度のcollagen
を添加し、血小板凝集反応を惹起した。この凝集反応に
対する抑制効果を測定し、プロビット解析にて５０％抑
制濃度（ＩＣ50）を測定した（表２）。表示は、ＩＣ50
値が１．０×１０-6Ｍ以上の場合は＋、９．９×１０-7
Ｍ以下の場合は＋＋とした。
測定は、血小板凝集能測定装置 NSBヘマトレーサー601
を用いて行った。実験には雄性日本白色系ウサギ（体重
２ないし３ｋｇ）を用い、血液９容に対し１容の３．８
％クエン酸ナトリウムを含有するシリンジを用いて耳介
動脈より採血し、９００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行
った。上清の多血小板血漿（PRP）を採取した後、下層
を３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い乏血小板血
漿（PPP）を得た。得られたPRP中の血小板数をマイクロ
セルカウンター（Sysmex F-800，東亜医用電子）により
測定し、３０×１０4／μｌとなるようにPPPにより希釈
した。まず、希釈したPRPのcollagen単独による凝集に
ついて検討し、単独で凝集を起こさないcollagenの濃度
を確認した。PRP ２２０μｌにＣａＣｌ2溶液５μｌ
（終濃度２μＭ）を加え、３７℃で１分間放置し、被験
薬または対照としての生理食塩液を５μｌ添加した。そ
の２分後に５μｌのセロトニン溶液（終濃度３μＭ）、
その１分後に単独では凝集を惹起しない濃度のcollagen
を添加し、血小板凝集反応を惹起した。この凝集反応に
対する抑制効果を測定し、プロビット解析にて５０％抑
制濃度（ＩＣ50）を測定した（表２）。表示は、ＩＣ50
値が１．０×１０-6Ｍ以上の場合は＋、９．９×１０-7
Ｍ以下の場合は＋＋とした。
【００１８】
【表２】
【００１９】〔５−ＨＴＰ誘発性Head-Twitchに対する
抑制作用の測定〕薬物の中枢への移行性を確認するた
め、５−ＨＴＰ誘発性Head-Twitchに対する抑制作用を
検討した。４週齢のＩＣＲ系雄性マウスに５−ＨＴＰ３
００ｍｇ／ｋｇを腹腔内（i.p.）投与し、２５分後にさ
らに被験薬０．０３〜３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与して、
投与後５分後から出現するHead-Twitch数を計測（２０
分間）し、対照群において認められたHead-Twitch数に
対する５０％抑制用量（ＩＤ50値）を算出した（表
３）。表示は、ＩＤ50値が１０００μｇ／ｋｇ以上の場
合は＋、９９９μｇ／ｋｇ以下の場合は＋＋とした。
抑制作用の測定〕薬物の中枢への移行性を確認するた
め、５−ＨＴＰ誘発性Head-Twitchに対する抑制作用を
検討した。４週齢のＩＣＲ系雄性マウスに５−ＨＴＰ３
００ｍｇ／ｋｇを腹腔内（i.p.）投与し、２５分後にさ
らに被験薬０．０３〜３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与して、
投与後５分後から出現するHead-Twitch数を計測（２０
分間）し、対照群において認められたHead-Twitch数に
対する５０％抑制用量（ＩＤ50値）を算出した（表
３）。表示は、ＩＤ50値が１０００μｇ／ｋｇ以上の場
合は＋、９９９μｇ／ｋｇ以下の場合は＋＋とした。
【００２０】
【表３】
【００２１】〔末梢循環障害モデルに対する効果〕Wist
ar-ST系雄性ラット（体重約８０ないし１５０ｇ）を一
夜絶食し、ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／
ｋｇ，i.p.）にて麻酔を施した。尾部全体を４℃の水に
１分間浸し、１分後にKappa-carrageenin溶液（３ｍｇ
／ｋｇ）を大腿静脈に投与した。末梢梗塞の割合をKapp
a-carrageenin投与１日後に、尾の全長に対する梗塞部
の長さを百分率として求めた。被験薬は０．５％トラガ
ントに懸濁し、Kappa-carrageenin投与１時間前に経口
投与した。結果は、対照群に認められた梗塞部の割合を
５０％抑制するに必要な投与量（ＩＤ50値）で示した
（表４）。表示は、ＩＤ50値が５０ｍｇ／ｋｇ以上の場
合は＋、１０ｍｇ／ｋｇ以下の場合は＋＋とした。
ar-ST系雄性ラット（体重約８０ないし１５０ｇ）を一
夜絶食し、ペントバルビタールナトリウム（３０ｍｇ／
ｋｇ，i.p.）にて麻酔を施した。尾部全体を４℃の水に
１分間浸し、１分後にKappa-carrageenin溶液（３ｍｇ
／ｋｇ）を大腿静脈に投与した。末梢梗塞の割合をKapp
a-carrageenin投与１日後に、尾の全長に対する梗塞部
の長さを百分率として求めた。被験薬は０．５％トラガ
ントに懸濁し、Kappa-carrageenin投与１時間前に経口
投与した。結果は、対照群に認められた梗塞部の割合を
５０％抑制するに必要な投与量（ＩＤ50値）で示した
（表４）。表示は、ＩＤ50値が５０ｍｇ／ｋｇ以上の場
合は＋、１０ｍｇ／ｋｇ以下の場合は＋＋とした。
【００２２】
【表４】
【００２３】以上の試験結果から明らかなように、一般
式（１）に示されるピペリジン誘導体およびその塩は、
ラット摘出血管を用いるセロトニン２受容体拮抗作用で
は対照薬と同等かそれ以上の活性を有し、ウサギ血小板
のセロトニン＋collagen誘発による凝集反応および末梢
循環障害モデルを用いた試験に対しても対照薬より強力
な効果を示し、血小板および末梢に対する高い選択性を
有する。また、ラットにおける一般症状観察において
は、３００ｍｇ／ｋｇ，p.o.でも中枢抑制による症状は
認められず安全性の高い化合物である。
式（１）に示されるピペリジン誘導体およびその塩は、
ラット摘出血管を用いるセロトニン２受容体拮抗作用で
は対照薬と同等かそれ以上の活性を有し、ウサギ血小板
のセロトニン＋collagen誘発による凝集反応および末梢
循環障害モデルを用いた試験に対しても対照薬より強力
な効果を示し、血小板および末梢に対する高い選択性を
有する。また、ラットにおける一般症状観察において
は、３００ｍｇ／ｋｇ，p.o.でも中枢抑制による症状は
認められず安全性の高い化合物である。
【００２４】本発明の一般式（１）に示されるピペリジ
ン誘導体およびその塩は、強力なセロトニン２受容体拮
抗活性を有し作用選択性に優れていることから、循環器
疾患、例えば高血圧症、虚血性心疾患、脳血管障害ある
いは末梢循環障害で引き起こされる疾患等の予防および
治療薬として有用である。化合物（１）およびその塩は
それ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの形で経口的または非経口的に投与する
ことができる。投与量は対象疾患、症状、投与対象、投
与方法などによって異なるが、例えば成人に投与する場
合、経口投与で１日量１ないし２００ｍｇ、静脈内投与
では１日量０．５ないし５０ｍｇで、これは１ないし３
回に分けて投与することが好ましい。
ン誘導体およびその塩は、強力なセロトニン２受容体拮
抗活性を有し作用選択性に優れていることから、循環器
疾患、例えば高血圧症、虚血性心疾患、脳血管障害ある
いは末梢循環障害で引き起こされる疾患等の予防および
治療薬として有用である。化合物（１）およびその塩は
それ自体、あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤と混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル
剤、注射剤などの形で経口的または非経口的に投与する
ことができる。投与量は対象疾患、症状、投与対象、投
与方法などによって異なるが、例えば成人に投与する場
合、経口投与で１日量１ないし２００ｍｇ、静脈内投与
では１日量０．５ないし５０ｍｇで、これは１ないし３
回に分けて投与することが好ましい。
【００２５】
【実施例】以下、本発明の化合物を実施例をあげ説明す
るが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 実施例１ α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリ
ジリデン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル 塩酸塩 １） ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
６．３２ｇ（40mmol）をトルエン５２ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌下に６０％ＮａＨ１．９２ｇ（1.2e.q.）を加え
室温で３０分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−
（２−フェネチル）−４−ピペリドン９．７５ｇ（1.2
e.q.）のトルエン溶液を滴下し加え室温で１時間攪拌し
た。反応後、反応混合物を氷水に注加しエーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状
の残査をエタノールより結晶化させ、得られた帯黄色粉
末をエタノール中、塩化水素／エーテルと処理すること
により、融点１８９〜１９１℃（分解）の無色粉末とし
て表題化合物１０．６ｇ（６９．８％）を得た。 ＩＲνKBr：２８０８，２２２５，１６０２，１５５
２，１４９６，１４５２，１２４６，１１３４，１１１
８，１０１８，７５８，６９０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４３−３．１０（１０Ｈ，
ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２４
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８４（４Ｈ，ｍ）． ２） ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
１．２６ｇ（8mmol）をベンゼン１５ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌下にＮａＮＨ2０．３８ｇ（1.2e.q.）を加え室温
で３０分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（２−
フェネチル）−４−ピペリドン１．９５ｇ（1.2e.q.）
のトルエン溶液を滴下し加え室温で１時間攪拌した。反
応後、反応混合物を氷水に注加しエーテルで抽出した。
エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状の残査
をエタノールより結晶化させ、１）と同様に処理するこ
とにより表題化合物１．７１ｇ（５６．３％）を得た。 ３） ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
０．６３ｇ（4mmol）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、氷冷
攪拌下にＮａＯＨ０．１９ｇ（1.2e.q.）を加え室温で
攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリドン０．９８ｇ（1.2e.q.）を加え、
１）および２）と同様に反応させ、後処理することによ
り表題化合物を得た。
るが、本発明はこれらにより限定されるものではない。 実施例１ α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリ
ジリデン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル 塩酸塩 １） ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
６．３２ｇ（40mmol）をトルエン５２ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌下に６０％ＮａＨ１．９２ｇ（1.2e.q.）を加え
室温で３０分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−
（２−フェネチル）−４−ピペリドン９．７５ｇ（1.2
e.q.）のトルエン溶液を滴下し加え室温で１時間攪拌し
た。反応後、反応混合物を氷水に注加しエーテルで抽出
した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状
の残査をエタノールより結晶化させ、得られた帯黄色粉
末をエタノール中、塩化水素／エーテルと処理すること
により、融点１８９〜１９１℃（分解）の無色粉末とし
て表題化合物１０．６ｇ（６９．８％）を得た。 ＩＲνKBr：２８０８，２２２５，１６０２，１５５
２，１４９６，１４５２，１２４６，１１３４，１１１
８，１０１８，７５８，６９０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４３−３．１０（１０Ｈ，
ｍ），３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２４
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８４（４Ｈ，ｍ）． ２） ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
１．２６ｇ（8mmol）をベンゼン１５ｍｌに溶解し、氷
冷攪拌下にＮａＮＨ2０．３８ｇ（1.2e.q.）を加え室温
で３０分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（２−
フェネチル）−４−ピペリドン１．９５ｇ（1.2e.q.）
のトルエン溶液を滴下し加え室温で１時間攪拌した。反
応後、反応混合物を氷水に注加しエーテルで抽出した。
エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状の残査
をエタノールより結晶化させ、１）と同様に処理するこ
とにより表題化合物１．７１ｇ（５６．３％）を得た。 ３） ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
０．６３ｇ（4mmol）をＴＨＦ２０ｍｌに溶解し、氷冷
攪拌下にＮａＯＨ０．１９ｇ（1.2e.q.）を加え室温で
攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリドン０．９８ｇ（1.2e.q.）を加え、
１）および２）と同様に反応させ、後処理することによ
り表題化合物を得た。
【００２６】実施例２ α−［１−｛２−（３，４−ジ
メトキシ）フェネチル｝−４−ピペリジリデン］ベンズ
オキサゾール−２−イルアセトニトリル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．５５
ｇ（9.81mmol）をトルエン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌
下に６０％ＮａＨ０．５９ｇ（1.5e.q.）を加え室温で
１時間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−｛２−
（３，４−ジメトキシ）フェネチル｝−４−ピペリドン
２．５８ｇ（1e.q.）のトルエン溶液を滴下し加え室温
で３時間攪拌した。反応後、実施例１と同様に処理し、
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製後、
メタノールで再結晶することにより、帯黄色粉末として
融点１３３〜１３４℃の表題化合物１．７６ｇ（４４．
５％）を得た。 ＩＲνKBr：３０６４，２９３２，２８１６，２２２
８，１６０４，１５４８，１５１８，１４５２，１２６
４，１２３２，１１３９，１０２４，７６０，７４６cm
-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４３−３．０８（１０Ｈ，
ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４
（６Ｈ，ｓ），６．７７（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．
８５（４Ｈ，ｍ）．
メトキシ）フェネチル｝−４−ピペリジリデン］ベンズ
オキサゾール−２−イルアセトニトリル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．５５
ｇ（9.81mmol）をトルエン５０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌
下に６０％ＮａＨ０．５９ｇ（1.5e.q.）を加え室温で
１時間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−｛２−
（３，４−ジメトキシ）フェネチル｝−４−ピペリドン
２．５８ｇ（1e.q.）のトルエン溶液を滴下し加え室温
で３時間攪拌した。反応後、実施例１と同様に処理し、
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム）で精製後、
メタノールで再結晶することにより、帯黄色粉末として
融点１３３〜１３４℃の表題化合物１．７６ｇ（４４．
５％）を得た。 ＩＲνKBr：３０６４，２９３２，２８１６，２２２
８，１６０４，１５４８，１５１８，１４５２，１２６
４，１２３２，１１３９，１０２４，７６０，７４６cm
-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４３−３．０８（１０Ｈ，
ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．８４
（６Ｈ，ｓ），６．７７（３Ｈ，ｓ），７．１０−７．
８５（４Ｈ，ｍ）．
【００２７】実施例３ α−｛１−（３−フェニル）プ
ロピル−４−ピペリジリデン｝ベンズオキサゾール−２
−イルアセトニトリル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル４６５ｍ
ｇ（2.95mmol）をトルエン５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下
に６０％ＮａＨ１４１ｍｇ（1.2e.q.）を加え室温で１
時間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（３−フェニ
ル）プロピル−４−ピペリドン６４０ｍｇ（2.95mmol）
のトルエン溶液（５ｍｌ）を滴下し加え室温で１時間攪
拌した。反応後、反応混合物を氷水に注加しエーテルで
抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
油状の残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出部より帯黄色油状物として表題化
合物８００ｍｇ（７５．６％）を得た。 ＩＲνneat：２９３６，２８０８，２２４０，１６０
０，１５５２，１５１６，１４７２，１４５２，１３７
４，１３４８，１３２６，１３０４，１２４２，１１９
６，１１２４，１００４，７６０，７４６，７００c
m-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６５−２．１３（２Ｈ，
ｍ），２．２５−３．０６（１０Ｈ，ｍ），３．１５−
３．５６（２Ｈ，ｍ），７．２３（５Ｈ，ｓ），７．０
０−７．８２（４Ｈ，ｍ）．
ロピル−４−ピペリジリデン｝ベンズオキサゾール−２
−イルアセトニトリル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル４６５ｍ
ｇ（2.95mmol）をトルエン５ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下
に６０％ＮａＨ１４１ｍｇ（1.2e.q.）を加え室温で１
時間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（３−フェニ
ル）プロピル−４−ピペリドン６４０ｍｇ（2.95mmol）
のトルエン溶液（５ｍｌ）を滴下し加え室温で１時間攪
拌した。反応後、反応混合物を氷水に注加しエーテルで
抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた
油状の残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出部より帯黄色油状物として表題化
合物８００ｍｇ（７５．６％）を得た。 ＩＲνneat：２９３６，２８０８，２２４０，１６０
０，１５５２，１５１６，１４７２，１４５２，１３７
４，１３４８，１３２６，１３０４，１２４２，１１９
６，１１２４，１００４，７６０，７４６，７００c
m-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６５−２．１３（２Ｈ，
ｍ），２．２５−３．０６（１０Ｈ，ｍ），３．１５−
３．５６（２Ｈ，ｍ），７．２３（５Ｈ，ｓ），７．０
０−７．８２（４Ｈ，ｍ）．
【００２８】実施例４ α−｛１−（４−フェニル）ブ
チル−４−ピペリジリデン｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルと１−
（４−フェニル）ブチル−４−ピペリドンを実施例３の
方法に準じて反応することにより、表題化合物を得た。 収率：６０．７％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９３６，２８０８，２２３５，１６０
４，１４５２，１２４２，７４６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−１．９０（４Ｈ，
ｍ），２．２０−３．０５（１０Ｈ，ｍ），３．３３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３（５Ｈ，ｓ），
７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）．
チル−４−ピペリジリデン｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルと１−
（４−フェニル）ブチル−４−ピペリドンを実施例３の
方法に準じて反応することにより、表題化合物を得た。 収率：６０．７％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９３６，２８０８，２２３５，１６０
４，１４５２，１２４２，７４６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−１．９０（４Ｈ，
ｍ），２．２０−３．０５（１０Ｈ，ｍ），３．３３
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３（５Ｈ，ｓ），
７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）．
【００２９】実施例５ α−（１−ベンジル−４−ピペ
リジリデン）ベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルと１−ベ
ンジル−４−ピペリドンを実施例３の方法に準じて反応
することにより、表題化合物を得た。 収率：１７．４％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：３０２４，２９４８，２９０４，２８０
４，２７６４，２２２８，１６４４，１６０４，１５５
４，１５３６，１５１６，１４９４，１４７２，１４５
２，１３９２，１３６４，１３４８，１３３０，１２９
０，１２４４，１２０６，１１７８，１１２４，１０７
２，１０１４，９９２，７４４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４３−３．１０（６Ｈ，
ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５８
（２Ｈ，ｓ），７．３２（５Ｈ，ｓ），７．００−７．
８０（４Ｈ，ｍ）．
リジリデン）ベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リル ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルと１−ベ
ンジル−４−ピペリドンを実施例３の方法に準じて反応
することにより、表題化合物を得た。 収率：１７．４％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：３０２４，２９４８，２９０４，２８０
４，２７６４，２２２８，１６４４，１６０４，１５５
４，１５３６，１５１６，１４９４，１４７２，１４５
２，１３９２，１３６４，１３４８，１３３０，１２９
０，１２４４，１２０６，１１７８，１１２４，１０７
２，１０１４，９９２，７４４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４３−３．１０（６Ｈ，
ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５８
（２Ｈ，ｓ），７．３２（５Ｈ，ｓ），７．００−７．
８０（４Ｈ，ｍ）．
【００３０】実施例６ α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジリデン｝−５−メチルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル ５−メチルベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドンを実施例
３の方法に準じて反応することにより、表題化合物を得
た。 収率：３４．５％ 帯黄色粉末：融点１１２〜１１３℃ ＩＲνKBr：２９４８，２８０４，２７６４，２２２
８，１５９８，１５４８，１４８０，１４５４，１４３
４，１３７２，１２９４，１２６０，１１８４，１１２
４，１０１８，９９０，９２８，８６４，８０６，７５
０，６９６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．３１−３．０６（１０Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，Ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），７．０５−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．２
４（５Ｈ，Ｓ）．
−４−ピペリジリデン｝−５−メチルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル ５−メチルベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドンを実施例
３の方法に準じて反応することにより、表題化合物を得
た。 収率：３４．５％ 帯黄色粉末：融点１１２〜１１３℃ ＩＲνKBr：２９４８，２８０４，２７６４，２２２
８，１５９８，１５４８，１４８０，１４５４，１４３
４，１３７２，１２９４，１２６０，１１８４，１１２
４，１０１８，９９０，９２８，８６４，８０６，７５
０，６９６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．３１−３．０６（１０Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，Ｓ），３．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），７．０５−７．７２（３Ｈ，ｍ），７．２
４（５Ｈ，Ｓ）．
【００３１】実施例７ α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジリデン｝−５−クロルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル ５−クロルベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドンを実施例
３の方法に準じて反応することにより、表題化合物を得
た。 収率：３２．４％ 帯黄色粉末：融点１１３〜１１４℃ ＩＲνKBr：２９３２，２８０４，２２２４，１５９
６，１５４８，１４５０，１４２６，１３７０，１２５
４，１１８０，１１２４，１０７８，１０５４，１０７
８，９１６，８０８，７５０，６９８，６７０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４５−３．０６（１０Ｈ，
ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９５−
７，８６（３Ｈ，ｍ），７．２３（５Ｈ，Ｓ）．
−４−ピペリジリデン｝−５−クロルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル ５−クロルベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドンを実施例
３の方法に準じて反応することにより、表題化合物を得
た。 収率：３２．４％ 帯黄色粉末：融点１１３〜１１４℃ ＩＲνKBr：２９３２，２８０４，２２２４，１５９
６，１５４８，１４５０，１４２６，１３７０，１２５
４，１１８０，１１２４，１０７８，１０５４，１０７
８，９１６，８０８，７５０，６９８，６７０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４５−３．０６（１０Ｈ，
ｍ），３．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９５−
７，８６（３Ｈ，ｍ），７．２３（５Ｈ，Ｓ）．
【００３２】実施例８ α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジリデン｝−５−メトキシベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル ５−メトキシベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドンを実施
例３の方法に準じて反応することにより、表題化合物を
得た。 収率：２０．５％ 帯黄色粉末：融点１１２〜１１３℃ ＩＲνKBr：２９６０，２７７２，２２２８，１６０
６，１５４８，１４８２，１４４０，１３７２，１２７
６，１１８２，１１５２，１１１４，１０２０，９９
０，８６８，８０６，６９６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４２−３．４３（１０Ｈ，
ｍ），３．１５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８３（３
Ｈ，Ｓ），６．８５−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．２２
（５Ｈ，Ｓ）．
−４−ピペリジリデン｝−５−メトキシベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル ５−メトキシベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドンを実施
例３の方法に準じて反応することにより、表題化合物を
得た。 収率：２０．５％ 帯黄色粉末：融点１１２〜１１３℃ ＩＲνKBr：２９６０，２７７２，２２２８，１６０
６，１５４８，１４８２，１４４０，１３７２，１２７
６，１１８２，１１５２，１１１４，１０２０，９９
０，８６８，８０６，６９６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４２−３．４３（１０Ｈ，
ｍ），３．１５−３．４４（２Ｈ，ｍ），３．８３（３
Ｈ，Ｓ），６．８５−７．５８（３Ｈ，ｍ），７．２２
（５Ｈ，Ｓ）．
【００３３】実施例９ α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジリデン｝−５，６−ジメトキシベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル ５，６−ジメトキシベンズオキサゾール−２−イルアセ
トニトリルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドン
を実施例３の方法に準じて反応することにより、表題化
合物を得た。 収率：２８．７％ 黄色飴状物 ＩＲνneat：２９４８，２７６８，２２２８，１６０
４，１５５４，１５３８，１５２６，１４９０，１４５
２，１３９２，１３６４，１２９０，１２４４，１２０
０，１１７８，１１２３，１０７２，９９２，７４４，
７００cm-1． ｍａｓｓ：４０４（Ｍ+）．
−４−ピペリジリデン｝−５，６−ジメトキシベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル ５，６−ジメトキシベンズオキサゾール−２−イルアセ
トニトリルと１−（２−フェネチル）−４−ピペリドン
を実施例３の方法に準じて反応することにより、表題化
合物を得た。 収率：２８．７％ 黄色飴状物 ＩＲνneat：２９４８，２７６８，２２２８，１６０
４，１５５４，１５３８，１５２６，１４９０，１４５
２，１３９２，１３６４，１２９０，１２４４，１２０
０，１１７８，１１２３，１０７２，９９２，７４４，
７００cm-1． ｍａｓｓ：４０４（Ｍ+）．
【００３４】実施例１０ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジリデン｝ベンゾチアゾール−２−イ
ルアセトニトリル ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル１．５０ｇ
（8.61mmol）をキシレン１０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下
に６０％ＮａＨ１．９２ｇ（1.2e.q.）を加え室温で３
０分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリドン２．１ｇ（1.2e.q.）のキシ
レン溶液を滴下し加え室温で１時間攪拌した。反応後、
反応混合物を氷水に注加しエーテルで抽出した。エーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状の残査をエタ
ノールより結晶化することにより、融点９４〜９５℃の
帯黄色粉末として表題化合物１．５０ｇ（４８．５％）
を得た。 ＩＲνKBr：３４６４，２９７２，２９４４，２９２
０，２８１２，２７６０，２２２２，１５８４，１４９
６，１３７０，１１２２，９８０，７５４，７４６，７
２６，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４２−３．０３（１０Ｈ，
ｍ），３．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２２
（５Ｈ，ｓ），７．００−８．１２（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点１９１〜１９３℃（分解）
ル）−４−ピペリジリデン｝ベンゾチアゾール−２−イ
ルアセトニトリル ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル１．５０ｇ
（8.61mmol）をキシレン１０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下
に６０％ＮａＨ１．９２ｇ（1.2e.q.）を加え室温で３
０分間攪拌した。次いで、氷冷攪拌下に１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリドン２．１ｇ（1.2e.q.）のキシ
レン溶液を滴下し加え室温で１時間攪拌した。反応後、
反応混合物を氷水に注加しエーテルで抽出した。エーテ
ル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去した。得られた油状の残査をエタ
ノールより結晶化することにより、融点９４〜９５℃の
帯黄色粉末として表題化合物１．５０ｇ（４８．５％）
を得た。 ＩＲνKBr：３４６４，２９７２，２９４４，２９２
０，２８１２，２７６０，２２２２，１５８４，１４９
６，１３７０，１１２２，９８０，７５４，７４６，７
２６，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：２．４２−３．０３（１０Ｈ，
ｍ），３．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２２
（５Ｈ，ｓ），７．００−８．１２（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点１９１〜１９３℃（分解）
【００３５】実施例１１ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イル
アセトニトリル １） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリ
デン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
７．４ｇ（21.5mmol）をメタノールに懸濁し、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ１．０ｇを用いて一昼夜常圧接触還元反応に付し
た。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した。
得られた帯黄色固形の残査をエタノールより再結晶する
ことにより、融点１１６〜１１７℃の帯黄色プリズム状
晶として表題化合物５．５２ｇ（７４．４％）を得た。 ＩＲνKBr：３１００，３０８４，３０６０，３０２
４，２９４４，２９２４，２８５２，２８０８，２７８
０，２６８４，２２４８，１６１２，１５７４，１４９
６，１４７２，１４５０，１３７６，１２３８，１１６
０，１１３８，１０６４，９７０，７５０，６９８，４
９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３５−３．１８（１３Ｈ，
ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９
（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８０（４Ｈ，ｍ）. 塩酸塩：融点２１５〜２１７℃（分解） ＩＲνKBr：２９２６，２８６６，２６３２，２５１
２，２４５８，２３９８，１６１４，１５７２，１４９
７，１４７６，１４５２，１４１３，１２３９，１１５
５，９７２，９５４，７６２，７５０，７２６，６９６
cm-1． ＮＭＲ（CDCl3-DMSO）δ：１．７３−３．８５（１３
Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２
５（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）． ２） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリ
デン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルを
メタノール中、触媒量のＰｔＯ2を用いて一昼夜常圧接
触還元反応に付すことによっても得られた。
ル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イル
アセトニトリル １） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリ
デン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル
７．４ｇ（21.5mmol）をメタノールに懸濁し、１０％Ｐ
ｄ−Ｃ１．０ｇを用いて一昼夜常圧接触還元反応に付し
た。反応終了後、触媒を濾去し、溶媒を減圧留去した。
得られた帯黄色固形の残査をエタノールより再結晶する
ことにより、融点１１６〜１１７℃の帯黄色プリズム状
晶として表題化合物５．５２ｇ（７４．４％）を得た。 ＩＲνKBr：３１００，３０８４，３０６０，３０２
４，２９４４，２９２４，２８５２，２８０８，２７８
０，２６８４，２２４８，１６１２，１５７４，１４９
６，１４７２，１４５０，１３７６，１２３８，１１６
０，１１３８，１０６４，９７０，７５０，６９８，４
９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３５−３．１８（１３Ｈ，
ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９
（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８０（４Ｈ，ｍ）. 塩酸塩：融点２１５〜２１７℃（分解） ＩＲνKBr：２９２６，２８６６，２６３２，２５１
２，２４５８，２３９８，１６１４，１５７２，１４９
７，１４７６，１４５２，１４１３，１２３９，１１５
５，９７２，９５４，７６２，７５０，７２６，６９６
cm-1． ＮＭＲ（CDCl3-DMSO）δ：１．７３−３．８５（１３
Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．２
５（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）． ２） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリ
デン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルを
メタノール中、触媒量のＰｔＯ2を用いて一昼夜常圧接
触還元反応に付すことによっても得られた。
【００３６】実施例１２ α−［１−｛２−（３，４−
ジメトキシ）フェネチル｝−４−ピペリジル］ベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル α−［１−｛２−（３，４−ジメトキシ）フェネチル｝
−４−ピペリジリデン］ベンズオキサゾール−２−イル
アセトニトリルを実施例１１の方法に準じて常圧接触還
元反応に付すことにより、表題化合物を得た。 収率：８０．６％ 帯黄色飴状物 ＩＲνneat：３０１０，２９２６，２８０６，２２４
８，１６１１，１５９０，１５７２，１５１５，１４５
５，１２６０，１２３６，１１４３，１１０４，１０２
９，８４６，８０７，７４７cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３８−３．２１（１３Ｈ，
ｍ），３．８４（６Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），６．７３(３Ｈ，ｓ），７．１０−７．８
３(４Ｈ，ｍ）. 1/2フマル酸塩：融点１８９〜１９０℃
ジメトキシ）フェネチル｝−４−ピペリジル］ベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル α−［１−｛２−（３，４−ジメトキシ）フェネチル｝
−４−ピペリジリデン］ベンズオキサゾール−２−イル
アセトニトリルを実施例１１の方法に準じて常圧接触還
元反応に付すことにより、表題化合物を得た。 収率：８０．６％ 帯黄色飴状物 ＩＲνneat：３０１０，２９２６，２８０６，２２４
８，１６１１，１５９０，１５７２，１５１５，１４５
５，１２６０，１２３６，１１４３，１１０４，１０２
９，８４６，８０７，７４７cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３８−３．２１（１３Ｈ，
ｍ），３．８４（６Ｈ，ｓ），４．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ），６．７３(３Ｈ，ｓ），７．１０−７．８
３(４Ｈ，ｍ）. 1/2フマル酸塩：融点１８９〜１９０℃
【００３７】実施例１３ α−（１−ベンジル−４−ピ
ペリジル）ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル塩酸塩 α−（１−ベンジル−４−ピペリジリデン）ベンズオキ
サゾール−２−イルアセトニトリルを実施例１１の方法
に準じて接触還元反応に付し、塩酸塩を形成することに
より、表題化合物を得た。 収率：６７．８％ 無色粉末：融点２１７〜２２０℃(分解） ＩＲνKBr：３４２８，２９２４，２８３６，２６３
２，２５２４，２２５２，１６１４，１５７２，１４５
４，１４３６，１２４０，９４６，９２４，７６４，７
４８，７３４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．５０−２．９０（５Ｈ，
ｍ），３．１０−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．００−
４．３２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．０
０−７．８５（９Ｈ，ｍ）．
ペリジル）ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル塩酸塩 α−（１−ベンジル−４−ピペリジリデン）ベンズオキ
サゾール−２−イルアセトニトリルを実施例１１の方法
に準じて接触還元反応に付し、塩酸塩を形成することに
より、表題化合物を得た。 収率：６７．８％ 無色粉末：融点２１７〜２２０℃(分解） ＩＲνKBr：３４２８，２９２４，２８３６，２６３
２，２５２４，２２５２，１６１４，１５７２，１４５
４，１４３６，１２４０，９４６，９２４，７６４，７
４８，７３４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．５０−２．９０（５Ｈ，
ｍ），３．１０−３．７８（３Ｈ，ｍ），４．００−
４．３２（１Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），７．０
０−７．８５（９Ｈ，ｍ）．
【００３８】実施例１４ α−｛１−（３−フェニル）
プロピル−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル α−｛１−（３−フェニル）プロピル−４−ピペリジリ
デン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルを
実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すことによ
り、表題化合物を得た。 収率：６２．５％ 黄色油状物 ＩＲνneat：３０２４，２９４０，２８５６，２８０
８，２７７２，２２５０，１６１４，１５７０，１４９
６，１４６８，１４５４，１３７６，１３４４，１２８
０，１２４０，１１４４，１１０６，１００２，８４
４，７４８，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４５−３．１０（１５Ｈ，
ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８０（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点１８０〜１８２℃（分解）
プロピル−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル α−｛１−（３−フェニル）プロピル−４−ピペリジリ
デン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルを
実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すことによ
り、表題化合物を得た。 収率：６２．５％ 黄色油状物 ＩＲνneat：３０２４，２９４０，２８５６，２８０
８，２７７２，２２５０，１６１４，１５７０，１４９
６，１４６８，１４５４，１３７６，１３４４，１２８
０，１２４０，１１４４，１１０６，１００２，８４
４，７４８，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４５−３．１０（１５Ｈ，
ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８０（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点１８０〜１８２℃（分解）
【００３９】実施例１５ α−｛１−（４−フェニル）
ブチル−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イ
ルアセトニトリル α−｛１−（４−フェニル）ブチル−４−ピペリジリデ
ン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルを実
施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すことによ
り、表題化合物を得た。 収率：６２．３％ 黄色油状物 ＩＲνneat：２９３６，２８５６，２８００，２７６
４，２２６５，１４５４，１２４２，７４８，６９６cm
-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４５−３．１０（１７Ｈ，
ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１８
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８４（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点１９８〜２００℃（分解）
ブチル−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イ
ルアセトニトリル α−｛１−（４−フェニル）ブチル−４−ピペリジリデ
ン｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリルを実
施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すことによ
り、表題化合物を得た。 収率：６２．３％ 黄色油状物 ＩＲνneat：２９３６，２８５６，２８００，２７６
４，２２６５，１４５４，１２４２，７４８，６９６cm
-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４５−３．１０（１７Ｈ，
ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１８
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８４（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点１９８〜２００℃（分解）
【００４０】実施例１６ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝−５−メチルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５−メチルベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すこ
とにより、表題化合物を得た。 収率：７９．７％ 無色粉末：融点８７〜８８℃ ＩＲν：KBr：２９２８，２８５６，２８１２，２２５
２，１５７４，１４９６，１４８２，１４７４，１４４
６，１３７６，１３５８，１３３４，１３１４，１２８
０，１２７０，１２５８，１１６８，１１３２，１１１
０，１１００，９７２，９１６，８８４，７９２，７７
２，７４６，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３６−３．２１（１３Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，Ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．８７−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．２
０（５Ｈ，Ｓ）．
ル）−４−ピペリジル｝−５−メチルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５−メチルベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すこ
とにより、表題化合物を得た。 収率：７９．７％ 無色粉末：融点８７〜８８℃ ＩＲν：KBr：２９２８，２８５６，２８１２，２２５
２，１５７４，１４９６，１４８２，１４７４，１４４
６，１３７６，１３５８，１３３４，１３１４，１２８
０，１２７０，１２５８，１１６８，１１３２，１１１
０，１１００，９７２，９１６，８８４，７９２，７７
２，７４６，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３６−３．２１（１３Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，Ｓ），４．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．８７−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．２
０（５Ｈ，Ｓ）．
【００４１】実施例１７ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝−５−クロルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５−クロルベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すこ
とにより、表題化合物を得た。 収率：６５．１％ 帯黄色飴状物 ＩＲνneat：２９４０，２８０８，２７７２，２２４
８，１６０４，１５６８，１４９６，１４５２，１４２
８，１３７４，１３４８，１２３０，１１６８，１１５
２，１１３０，１１１４，１０５４，９７８，９２２，
８６６，８０６，７５０，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３５−３．２０（１３Ｈ，
ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８３−
７．７９（３Ｈ，ｍ），７．２４（５Ｈ，Ｓ）．
ル）−４−ピペリジル｝−５−クロルベンズオキサゾー
ル−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５−クロルベンズオキサゾール−２−イルアセトニト
リルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付すこ
とにより、表題化合物を得た。 収率：６５．１％ 帯黄色飴状物 ＩＲνneat：２９４０，２８０８，２７７２，２２４
８，１６０４，１５６８，１４９６，１４５２，１４２
８，１３７４，１３４８，１２３０，１１６８，１１５
２，１１３０，１１１４，１０５４，９７８，９２２，
８６６，８０６，７５０，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３５−３．２０（１３Ｈ，
ｍ），４．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８３−
７．７９（３Ｈ，ｍ），７．２４（５Ｈ，Ｓ）．
【００４２】実施例１８ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝−５−メトキシベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５−メトキシベンズオキサゾール−２−イルアセトニ
トリルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付す
ことにより、表題化合物を得た。 収率：６６．８％ 無色粉末：１０２〜１０３℃ ＩＲνKBr：２９３６，２８０８，２７７２，２２５
２，１５７２，１４８４，１４４６，１３７４，１２０
０，１１９０，１１６８，１１４６，１１３４，１０６
４，１０２０，９８２，８３４，８１０，７４６，６９
８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３３−３．２１（１３Ｈ，
ｍ），３．８５（３Ｈ，Ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．８４−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．２
１（５Ｈ，Ｓ）．
ル）−４−ピペリジル｝−５−メトキシベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５−メトキシベンズオキサゾール−２−イルアセトニ
トリルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応に付す
ことにより、表題化合物を得た。 収率：６６．８％ 無色粉末：１０２〜１０３℃ ＩＲνKBr：２９３６，２８０８，２７７２，２２５
２，１５７２，１４８４，１４４６，１３７４，１２０
０，１１９０，１１６８，１１４６，１１３４，１０６
４，１０２０，９８２，８３４，８１０，７４６，６９
８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３３−３．２１（１３Ｈ，
ｍ），３．８５（３Ｈ，Ｓ），４．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．８４−７．５６（４Ｈ，ｍ），７．２
１（５Ｈ，Ｓ）．
【００４３】実施例１９ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝−５，６−ジメトキシベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５，６−ジメトキシベンズオキサゾール−２−イルア
セトニトリルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応
に付すことにより、表題化合物を得た。 収率：５６．８％ 黄色飴状物 ＩＲνneat：２９３８，２８０８，２７７２，２２５
０，１５６８，１４９６，１４５２，１４２８，１３７
４，１２３２，１１６８，１１４６，１１３２，１０５
４，９７８，８０６，７５０，７００cm-1． ｍａｓｓ：４０６（Ｍ+）．
ル）−４−ピペリジル｝−５，６−ジメトキシベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
−５，６−ジメトキシベンズオキサゾール−２−イルア
セトニトリルを実施例１１の方法に準じて接触還元反応
に付すことにより、表題化合物を得た。 収率：５６．８％ 黄色飴状物 ＩＲνneat：２９３８，２８０８，２７７２，２２５
０，１５６８，１４９６，１４５２，１４２８，１３７
４，１２３２，１１６８，１１４６，１１３２，１０５
４，９７８，８０６，７５０，７００cm-1． ｍａｓｓ：４０６（Ｍ+）．
【００４４】実施例２０ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝ベンゾチアゾール−２−イルア
セトニトリル 塩酸塩 α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル１．５０ｇ
（4.17mmol）を実施例１１の方法に準じて接触還元反応
に付し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後
（４００ｍｇ（２６．７％））、常法により塩化水素／
エーテルで塩酸塩を形成させ、融点２１５〜２１７℃
（分解）の無色粉末として表題化合物０．１９ｇ（１
１．４％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４４，２６８４，２５２０，２２６
０，１５１０，１４９８，１４５４，１４３４，１３１
２，１０５０，９５２，７６２，７３０，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．５０−３．８６（１３Ｈ，
ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３
（５Ｈ，ｓ），７．３５−８．１５（４Ｈ，ｍ）．
ル）−４−ピペリジル｝ベンゾチアゾール−２−イルア
セトニトリル 塩酸塩 α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジリデン｝
ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル１．５０ｇ
（4.17mmol）を実施例１１の方法に準じて接触還元反応
に付し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製後
（４００ｍｇ（２６．７％））、常法により塩化水素／
エーテルで塩酸塩を形成させ、融点２１５〜２１７℃
（分解）の無色粉末として表題化合物０．１９ｇ（１
１．４％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４４，２６８４，２５２０，２２６
０，１５１０，１４９８，１４５４，１４３４，１３１
２，１０５０，９５２，７６２，７３０，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．５０−３．８６（１３Ｈ，
ｍ），４．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．２３
（５Ｈ，ｓ），７．３５−８．１５（４Ｈ，ｍ）．
【００４５】実施例２１ α−イソプロピル−α−｛１
−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサ
ゾール−２−イルアセトニトリル 塩酸塩 α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル２．７６ｇ
（8mmol）をトルエン４０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に
ＮａＮＨ2６８７ｍｇ（2.2e.q.）を加え１００〜１１０
℃で１時間加熱攪拌した。冷後、氷冷しながらイソプロ
ピルブロミド１．９７ｇ（16mmol）を滴下し加え１２０
℃で２０時間加熱攪拌した。反応後、氷水に注加しエー
テルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出部より、黄色飴状物として遊離塩
基４７５ｍｇ（１５．３％）を得た。得られた遊離塩基
をエーテルに溶解し、塩化水素／エーテルで塩酸塩を形
成させ、融点２２７〜２３０℃（分解）の表題化合物３
７２ｍｇ（１１．０％）を得た。 ＩＲνKBr：２９６２，２９３２，２５０８，２４５
０，２３８５，２２５０，１６１０，１５６０，１４７
２，１４５５，１２３５，７４３，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８３−
３．４５（１３Ｈ，ｍ），３．４５−３．８０（１Ｈ，
ｍ），７．２３（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８６（４
Ｈ，ｍ）．
−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサ
ゾール−２−イルアセトニトリル 塩酸塩 α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル２．７６ｇ
（8mmol）をトルエン４０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌下に
ＮａＮＨ2６８７ｍｇ（2.2e.q.）を加え１００〜１１０
℃で１時間加熱攪拌した。冷後、氷冷しながらイソプロ
ピルブロミド１．９７ｇ（16mmol）を滴下し加え１２０
℃で２０時間加熱攪拌した。反応後、氷水に注加しエー
テルで抽出した。エーテル層を飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得
られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム溶出部より、黄色飴状物として遊離塩
基４７５ｍｇ（１５．３％）を得た。得られた遊離塩基
をエーテルに溶解し、塩化水素／エーテルで塩酸塩を形
成させ、融点２２７〜２３０℃（分解）の表題化合物３
７２ｍｇ（１１．０％）を得た。 ＩＲνKBr：２９６２，２９３２，２５０８，２４５
０，２３８５，２２５０，１６１０，１５６０，１４７
２，１４５５，１２３５，７４３，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．００（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．８３−
３．４５（１３Ｈ，ｍ），３．４５−３．８０（１Ｈ，
ｍ），７．２３（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８６（４
Ｈ，ｍ）．
【００４６】実施例２２ α−エチル−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．０ｇ（2.
9mmol）をトルエン３０mlに溶解し、氷冷攪拌下にＮａ
ＮＨ2 ２４９ｍｇ（2.2e.q. ）を加え８０℃で３時間加
熱攪拌した。冷後、氷冷しながらエチルブロミド１．２
０ｇ（4e.q.）を滴下し加え１２０℃で８時間加熱攪拌
した。反応後、実施例２１と同様に処理することによ
り、帯黄色粉末として融点１２８〜１３１℃の表題化合
物５５５ｍｇ（５１．２％）を得た。 ＩＲνKBr：２９５２，２９３２，２８５２，２８０
０，１４５２，１３３４，１２４０，１１６０，１１３
２，１１１４，１１０４，９８２，７６２，７４４，７
００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３０−３．２４（１５Ｈ，ｍ），７．１８
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８３（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点２２１〜２２４℃（分解）
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．０ｇ（2.
9mmol）をトルエン３０mlに溶解し、氷冷攪拌下にＮａ
ＮＨ2 ２４９ｍｇ（2.2e.q. ）を加え８０℃で３時間加
熱攪拌した。冷後、氷冷しながらエチルブロミド１．２
０ｇ（4e.q.）を滴下し加え１２０℃で８時間加熱攪拌
した。反応後、実施例２１と同様に処理することによ
り、帯黄色粉末として融点１２８〜１３１℃の表題化合
物５５５ｍｇ（５１．２％）を得た。 ＩＲνKBr：２９５２，２９３２，２８５２，２８０
０，１４５２，１３３４，１２４０，１１６０，１１３
２，１１１４，１１０４，９８２，７６２，７４４，７
００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３０−３．２４（１５Ｈ，ｍ），７．１８
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８３（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点２２１〜２２４℃（分解）
【００４７】実施例２３ α−デシル−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル５１７ｍｇ
（1.5mmol）とデシルブロミド７３０ｍｇ（2.2e.q.）を
実施例２１と同様に反応することにより、帯黄色油状物
として表題化合物３５９ｍｇ（４９．４％）を得た。 ＩＲνneat：２９２４，２８５２，１４５４，１２４
０，９２４，７４８，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：０．７０−０．９８（３Ｈ，ｂ
ｓ），０．９８−３．２３（３１Ｈ，ｍ），７．２０
（５Ｈ，ｍ），７．００−７．８４（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点２００〜２０２℃（分解）
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル５１７ｍｇ
（1.5mmol）とデシルブロミド７３０ｍｇ（2.2e.q.）を
実施例２１と同様に反応することにより、帯黄色油状物
として表題化合物３５９ｍｇ（４９．４％）を得た。 ＩＲνneat：２９２４，２８５２，１４５４，１２４
０，９２４，７４８，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：０．７０−０．９８（３Ｈ，ｂ
ｓ），０．９８−３．２３（３１Ｈ，ｍ），７．２０
（５Ｈ，ｍ），７．００−７．８４（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点２００〜２０２℃（分解）
【００４８】実施例２４ α−エトキシカルボニルメチ
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル０．５２ｇ
（1.5mmol）とエチルブロモアセテート０．５５ｇ（2.2
e.q.）を実施例２１と同様に反応することにより、融点
１０４〜１０５℃の無色粉末として表題化合物４１５ｍ
ｇ（６４．１％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４４，２８０８，２７７６，２２５
０，１７３６，１５６４，１４６８，１４５４，１３７
４，１３４２，１２８４，１２４０，１１９８，１１７
０，１１６６，１０２４，７４８，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３７−３．３８（１５Ｈ，ｍ），４．０９
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（５Ｈ，ｓ），
７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）． 1/2フマル酸塩：融点２０１〜２０４℃（分解）
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベン
ズオキサゾール−２−イルアセトニトリル０．５２ｇ
（1.5mmol）とエチルブロモアセテート０．５５ｇ（2.2
e.q.）を実施例２１と同様に反応することにより、融点
１０４〜１０５℃の無色粉末として表題化合物４１５ｍ
ｇ（６４．１％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４４，２８０８，２７７６，２２５
０，１７３６，１５６４，１４６８，１４５４，１３７
４，１３４２，１２８４，１２４０，１１９８，１１７
０，１１６６，１０２４，７４８，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），１．３７−３．３８（１５Ｈ，ｍ），４．０９
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１８（５Ｈ，ｓ），
７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）． 1/2フマル酸塩：融点２０１〜２０４℃（分解）
【００４９】実施例２５ α−シアノ−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルプロピオン酸 α−エトキシカルボニルメチル−α−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル１００ｍｇ（0.23mmol）を３ｍｌの
エタノールに溶解し、室温攪拌下に1.5e.q.の１０％Ｎ
ａＯＨ溶液を滴下し加え２時間室温で攪拌した。反応
後、エタノールを減圧下に留去し、得られた残査を水に
溶解し、ｐＨ４．５に調整後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた残査をエタノール−エーテ
ルで再結晶することにより、融点２４７〜２４８℃（分
解）の無色粉末として表題化合物７０．１ｍｇ（７５．
５％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４０，２６４４，２５６８，１７０
０，１６１０，１５６２，１４９２，１４７４，１４５
４，１３９０，１２４２，１１９８，１１７０，１０５
６，１０３０，９７４，９５６，９３８，７９４，７４
６，７００cm-1． ｍａｓｓ：４０４（Ｍ+）．
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルプロピオン酸 α−エトキシカルボニルメチル−α−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−
イルアセトニトリル１００ｍｇ（0.23mmol）を３ｍｌの
エタノールに溶解し、室温攪拌下に1.5e.q.の１０％Ｎ
ａＯＨ溶液を滴下し加え２時間室温で攪拌した。反応
後、エタノールを減圧下に留去し、得られた残査を水に
溶解し、ｐＨ４．５に調整後、クロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去し、得られた残査をエタノール−エーテ
ルで再結晶することにより、融点２４７〜２４８℃（分
解）の無色粉末として表題化合物７０．１ｍｇ（７５．
５％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４０，２６４４，２５６８，１７０
０，１６１０，１５６２，１４９２，１４７４，１４５
４，１３９０，１２４２，１１９８，１１７０，１０５
６，１０３０，９７４，９５６，９３８，７９４，７４
６，７００cm-1． ｍａｓｓ：４０４（Ｍ+）．
【００５０】実施例２６ α−（２−アセチルオキシ）
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル １） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル３．
４４ｇ（10mmol）をトルエン７０ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌下にＮａＮＨ2８５８ｍｇ（2.2e.q.）を加え５０℃で
１時間加熱攪拌した。冷後、ＨＭＰＡ２．５ｍｌを加え
た後、氷冷攪拌下にブロモエチルアセテート３．６８ｇ
（2.2e.q.）を滴下し加え５０℃で５時間加熱攪拌し
た。冷後、氷水に注加しエーテルで抽出した。エーテル
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残査を酢酸エチル−
ｎ-ヘキサンより再結晶することにより、融点１２５〜
１２６℃の無色プリズム状晶として表題化合物３．０１
ｇ（６９．８％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４４，２８０４，２７６０，１７７
６，１７４４，１７０２，１４５４，１３７０，１２４
２，１２２０，１０５４，７５６，７４２，７０４c
m-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３３−３．２７（１５Ｈ，
ｍ），１．６３（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．４３（２
Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８５
（４Ｈ，ｍ）． ２） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．
０３ｇ（3mmol）をトルエン７０ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌下に６０％ＮａＨ２６４ｍｇ（2.2e.q.）を加え８０
℃で２時間加熱攪拌した。冷後、ＨＭＰＡ２．５ｍｌを
加えた後、氷冷攪拌下にブロモエチルアセテート１．３
４ｇ（2.2e.q.）を滴下し加え６０℃で１０時間加熱攪
拌することによっても得られた。 ３） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．
０３ｇ（3mmol）をベンゼン７０ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌下にＮａＮＨ2２５７ｍｇ（2.2e.q.）を加え５０℃で
１時間加熱攪拌した。冷後、ＨＭＰＡ２．５ｍｌを加え
た後、氷冷攪拌下にブロモエチルアセテート１．３４ｇ
（2.2e.q.）を滴下し加え６０℃で６時間加熱攪拌する
ことによっても得られた。
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル １） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル３．
４４ｇ（10mmol）をトルエン７０ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌下にＮａＮＨ2８５８ｍｇ（2.2e.q.）を加え５０℃で
１時間加熱攪拌した。冷後、ＨＭＰＡ２．５ｍｌを加え
た後、氷冷攪拌下にブロモエチルアセテート３．６８ｇ
（2.2e.q.）を滴下し加え５０℃で５時間加熱攪拌し
た。冷後、氷水に注加しエーテルで抽出した。エーテル
層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去した。得られた残査を酢酸エチル−
ｎ-ヘキサンより再結晶することにより、融点１２５〜
１２６℃の無色プリズム状晶として表題化合物３．０１
ｇ（６９．８％）を得た。 ＩＲνKBr：２９４４，２８０４，２７６０，１７７
６，１７４４，１７０２，１４５４，１３７０，１２４
２，１２２０，１０５４，７５６，７４２，７０４c
m-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３３−３．２７（１５Ｈ，
ｍ），１．６３（３Ｈ，ｓ），４．０５−４．４３（２
Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８５
（４Ｈ，ｍ）． ２） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．
０３ｇ（3mmol）をトルエン７０ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌下に６０％ＮａＨ２６４ｍｇ（2.2e.q.）を加え８０
℃で２時間加熱攪拌した。冷後、ＨＭＰＡ２．５ｍｌを
加えた後、氷冷攪拌下にブロモエチルアセテート１．３
４ｇ（2.2e.q.）を滴下し加え６０℃で１０時間加熱攪
拌することによっても得られた。 ３） α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル１．
０３ｇ（3mmol）をベンゼン７０ｍｌに溶解し、氷冷攪
拌下にＮａＮＨ2２５７ｍｇ（2.2e.q.）を加え５０℃で
１時間加熱攪拌した。冷後、ＨＭＰＡ２．５ｍｌを加え
た後、氷冷攪拌下にブロモエチルアセテート１．３４ｇ
（2.2e.q.）を滴下し加え６０℃で６時間加熱攪拌する
ことによっても得られた。
【００５１】実施例２６と同様にして実施例２７〜３９
の化合物を得た。 実施例２７ α−（２−アセチルオキシ）エチル−α−
［１−｛２−（３，４−ジメトキシ）フェネチル｝−４
−ピペリジル］ベンズオキサゾール−２−イルアセトニ
トリル 収率：３７．７％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４０，２８０８，２７７２，２２４
４，１７４２，１６１０，１５９２，１５６４，１５１
６，１４５４，１３７０，１２４０，１１４２，１０３
０，７６２，７５０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２５（１５Ｈ，
ｍ），１．６３（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），
４．０６−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．７２（３Ｈ，
ｓ），７．０８−６．８５（４Ｈ，ｍ）． 1/2フマル酸塩：融点１４６〜１４７℃
の化合物を得た。 実施例２７ α−（２−アセチルオキシ）エチル−α−
［１−｛２−（３，４−ジメトキシ）フェネチル｝−４
−ピペリジル］ベンズオキサゾール−２−イルアセトニ
トリル 収率：３７．７％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４０，２８０８，２７７２，２２４
４，１７４２，１６１０，１５９２，１５６４，１５１
６，１４５４，１３７０，１２４０，１１４２，１０３
０，７６２，７５０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２５（１５Ｈ，
ｍ），１．６３（３Ｈ，ｓ），３．８３（６Ｈ，ｓ），
４．０６−４．４３（２Ｈ，ｍ），６．７２（３Ｈ，
ｓ），７．０８−６．８５（４Ｈ，ｍ）． 1/2フマル酸塩：融点１４６〜１４７℃
【００５２】実施例２８ α−（２−アセチルオキシ）
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル 収率：６７．６％ 無色粉末：融点１０４〜１０５℃ ＩＲνKBr：３０２８，２９４８，２８００，２７６
４，２２３０，１７４０，１５０４，１４５４，１４３
４，１３６８，１２４２，１２２６，１０６６，７５
２，７２４，７０６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２７（１５Ｈ，
ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．３２（２
Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｓ），７．３３−８．１３
（４Ｈ，ｍ）．
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝ベンゾチアゾール−２−イルアセトニトリル 収率：６７．６％ 無色粉末：融点１０４〜１０５℃ ＩＲνKBr：３０２８，２９４８，２８００，２７６
４，２２３０，１７４０，１５０４，１４５４，１４３
４，１３６８，１２４２，１２２６，１０６６，７５
２，７２４，７０６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２７（１５Ｈ，
ｍ），１．８３（３Ｈ，ｓ），３．９５−４．３２（２
Ｈ，ｍ），７．２０（５Ｈ，ｓ），７．３３−８．１３
（４Ｈ，ｍ）．
【００５３】実施例２９ α−（２−メトキシ）エチル
−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベ
ンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 収率：１７．８％ 帯黄色粉末：融点８７〜８８℃ ＩＲνKBr：３０２４．２９３６，２８１２，２７７
６，２２４０，１６１０，１５６４，１４５４，１２４
０，１１２０，７５０，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３８−３．６８（１７Ｈ，
ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．２０（５Ｈ，ｓ），
７．００−７．８３（４Ｈ，ｍ）．
−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベ
ンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 収率：１７．８％ 帯黄色粉末：融点８７〜８８℃ ＩＲνKBr：３０２４．２９３６，２８１２，２７７
６，２２４０，１６１０，１５６４，１４５４，１２４
０，１１２０，７５０，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３８−３．６８（１７Ｈ，
ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），７．２０（５Ｈ，ｓ），
７．００−７．８３（４Ｈ，ｍ）．
【００５４】実施例３０ α−（２−メチルチオ）エチ
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 収率：５２．８％ 黄色粉末：融点１０３〜１０４℃ ＩＲνKBr：２９４０，２９２０，２２５０，１６０
８，１５６４，１４５２，１２５５，１２３８，１１５
８，１１１８，７６０，７４８，６９４cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１４−３．２３（１５Ｈ，
ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），７．１８（５Ｈ，ｓ），
７．１０−７．８０（４Ｈ，ｍ）．
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル 収率：５２．８％ 黄色粉末：融点１０３〜１０４℃ ＩＲνKBr：２９４０，２９２０，２２５０，１６０
８，１５６４，１４５２，１２５５，１２３８，１１５
８，１１１８，７６０，７４８，６９４cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１４−３．２３（１５Ｈ，
ｍ），２．０７（３Ｈ，ｓ），７．１８（５Ｈ，ｓ），
７．１０−７．８０（４Ｈ，ｍ）．
【００５５】実施例３１ α−エポキシプロピル−α−
｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル 収率：２９．６％ 無色粉末：融点１０９〜１１０℃ ＩＲνKBr：３０６４，３０２４，２９６４，２９３
６，２８０８，２７６８，２２４４，１６１０，１５６
２，１４５４，１３７２，１３４４，１２４２，１１２
２，１００８，８４６，７５０，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２７（１８Ｈ，
ｍ），７．１８（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８８（４
Ｈ，ｍ）．
｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル 収率：２９．６％ 無色粉末：融点１０９〜１１０℃ ＩＲνKBr：３０６４，３０２４，２９６４，２９３
６，２８０８，２７６８，２２４４，１６１０，１５６
２，１４５４，１３７２，１３４４，１２４２，１１２
２，１００８，８４６，７５０，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２７（１８Ｈ，
ｍ），７．１８（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８８（４
Ｈ，ｍ）．
【００５６】実施例３２ α−アリル−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル 収率：７１．２％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：３０２４，２９４４，２８０８，２７７
２，２２４０，１６１０，１５６４，１４６８，１４５
４，１３７２，１３４６，１２４０，１１７２，１１４
４，１１２８，１１０４，１００２，９８８，９３０，
７４６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３８−３．２５（１５Ｈ，
ｍ），４．９８−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．５２−
５．９３（１Ｈ，ｍ），７．１９（５Ｈ，ｓ），７．１
０−７．８２（４Ｈ，ｍ）． 1/2フマル酸塩：融点１９８〜２００℃（分解）
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル 収率：７１．２％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：３０２４，２９４４，２８０８，２７７
２，２２４０，１６１０，１５６４，１４６８，１４５
４，１３７２，１３４６，１２４０，１１７２，１１４
４，１１２８，１１０４，１００２，９８８，９３０，
７４６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３８−３．２５（１５Ｈ，
ｍ），４．９８−５．３４（２Ｈ，ｍ），５．５２−
５．９３（１Ｈ，ｍ），７．１９（５Ｈ，ｓ），７．１
０−７．８２（４Ｈ，ｍ）． 1/2フマル酸塩：融点１９８〜２００℃（分解）
【００５７】実施例３３ α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝−α−プロパルギルベンズオキ
サゾール−２−イルアセトニトリル 収率：３０．０％ 微黄色粉末：融点１５３〜１５５℃ ＩＲνKBr：３２８８，２９４０，２８０４，２７６
４，２２４２，１６１０，１５６８，１４５４，１３７
０，１３４２，１３０６，１２５２，１２３８，１１６
８，１１５０，１１１８，１１０６，１０２６，９８
８，７８６，７６６，７５４，７０２，６７６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３５−２．８９（１３Ｈ，
ｍ），２．８９−３．２７（３Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．１０−７．８５（４Ｈ，ｍ）．
ル）−４−ピペリジル｝−α−プロパルギルベンズオキ
サゾール−２−イルアセトニトリル 収率：３０．０％ 微黄色粉末：融点１５３〜１５５℃ ＩＲνKBr：３２８８，２９４０，２８０４，２７６
４，２２４２，１６１０，１５６８，１４５４，１３７
０，１３４２，１３０６，１２５２，１２３８，１１６
８，１１５０，１１１８，１１０６，１０２６，９８
８，７８６，７６６，７５４，７０２，６７６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３５−２．８９（１３Ｈ，
ｍ），２．８９−３．２７（３Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．１０−７．８５（４Ｈ，ｍ）．
【００５８】実施例３４ α−（３−ベンゾイルオキ
シ）プロピル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピ
ペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル 収率：６２．６％ 無色粉末：融点１４３〜１４５℃ ＩＲνKBr：２９３２，２８０４，２７７２，２２４
０，１７１２，１６１２，１６０２，１５６８，１４７
４，１４５４，１２８４，１２７０，１１１８，９６
２，７４６，７１２，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４０−３．２５（１７Ｈ，
ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１８
（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８５（７Ｈ，ｍ），７．
８５−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
シ）プロピル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピ
ペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリ
ル 収率：６２．６％ 無色粉末：融点１４３〜１４５℃ ＩＲνKBr：２９３２，２８０４，２７７２，２２４
０，１７１２，１６１２，１６０２，１５６８，１４７
４，１４５４，１２８４，１２７０，１１１８，９６
２，７４６，７１２，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４０−３．２５（１７Ｈ，
ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１８
（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．８５（７Ｈ，ｍ），７．
８５−８．１８（２Ｈ，ｍ）．
【００５９】実施例３５ α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−
４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセト
ニトリル 収率：４２．３％ 帯黄色粉末：融点１３７〜１３８℃ ＩＲνKBr：２９４４，２８８４，２７９６，２７６
０，２２３６，１６１２，１５６８，１４４０，１２２
０，１１３６，１１２０，１０６８，１０３６，１０２
２，９８８，９７４，８７０，７６２，７５０，６０８
cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：０．９５−４．１３（２１Ｈ，
ｍ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８（５Ｈ，
ｓ），７．００ー７．８６（４Ｈ，ｍ）．
ニルオキシ）エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−
４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール−２−イルアセト
ニトリル 収率：４２．３％ 帯黄色粉末：融点１３７〜１３８℃ ＩＲνKBr：２９４４，２８８４，２７９６，２７６
０，２２３６，１６１２，１５６８，１４４０，１２２
０，１１３６，１１２０，１０６８，１０３６，１０２
２，９８８，９７４，８７０，７６２，７５０，６０８
cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：０．９５−４．１３（２１Ｈ，
ｍ），４．４２（１Ｈ，ｂｒ），７．１８（５Ｈ，
ｓ），７．００ー７．８６（４Ｈ，ｍ）．
【００６０】実施例３６ α−（２−アセチルオキシ）
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５−メチルベンズオキサゾール−２−イルアセト
ニトリル 収率：２９．４％ 帯黄色粉末：融点１２４〜１２５℃ ＩＲνKBr：２９４０，２８０４，２７６０，２２４
０，１７４２，１５９８，１５６４，１４８２，１４５
２，１３６８，１２６２，１２３８，１２２４，１１６
０，１０５２，７９６，７５６，７０６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），１．３４
−３．２４（１５Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），
４．０３−４．４１（２Ｈ，ｍ），７．１９（５Ｈ，
ｓ），７．１０−７．６３（３Ｈ，ｍ）．
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５−メチルベンズオキサゾール−２−イルアセト
ニトリル 収率：２９．４％ 帯黄色粉末：融点１２４〜１２５℃ ＩＲνKBr：２９４０，２８０４，２７６０，２２４
０，１７４２，１５９８，１５６４，１４８２，１４５
２，１３６８，１２６２，１２３８，１２２４，１１６
０，１０５２，７９６，７５６，７０６cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６５（３Ｈ，ｓ），１．３４
−３．２４（１５Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），
４．０３−４．４１（２Ｈ，ｍ），７．１９（５Ｈ，
ｓ），７．１０−７．６３（３Ｈ，ｍ）．
【００６１】実施例３７ α−（２−アセチルオキシ）
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５−クロルベンズオキサゾール−２−イルアセト
ニトリル 収率：２９．５％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４８，２８０８，２２４４，１７４
４，１６０４，１５６２，１４９６，１４５２，１３７
２，１２２６，１１１８，１０８４，８０４，７４６，
７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），１．３４
−３．２５（１５Ｈ，ｍ），４．０３−４．３４（２
Ｈ，ｍ），７．１９（５Ｈ，ｓ），７．０８−７．７８
（３Ｈ，ｍ）．
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５−クロルベンズオキサゾール−２−イルアセト
ニトリル 収率：２９．５％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４８，２８０８，２２４４，１７４
４，１６０４，１５６２，１４９６，１４５２，１３７
２，１２２６，１１１８，１０８４，８０４，７４６，
７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６６（３Ｈ，ｓ），１．３４
−３．２５（１５Ｈ，ｍ），４．０３−４．３４（２
Ｈ，ｍ），７．１９（５Ｈ，ｓ），７．０８−７．７８
（３Ｈ，ｍ）．
【００６２】実施例３８ α−（２−アセチルオキシ）
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５−メトキシベンズオキサゾール−２−イルアセ
トニトリル 収率：４４．２％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４４，２８０８，２２４４，１７４
４，１６１２，１５６４，１４８４，１４３０，１３７
０，１２３８，１１９６，１１５０，１０２６，９８
２，８４０，７５４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），１．３４
−３．２４（１５Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
４．０３−４．３８（２Ｈ，ｍ），７．２４（５Ｈ，
ｓ），７．０８−７．６５（３Ｈ，ｍ）．
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５−メトキシベンズオキサゾール−２−イルアセ
トニトリル 収率：４４．２％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４４，２８０８，２２４４，１７４
４，１６１２，１５６４，１４８４，１４３０，１３７
０，１２３８，１１９６，１１５０，１０２６，９８
２，８４０，７５４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．６７（３Ｈ，ｓ），１．３４
−３．２４（１５Ｈ，ｍ），３．８４（３Ｈ，ｓ），
４．０３−４．３８（２Ｈ，ｍ），７．２４（５Ｈ，
ｓ），７．０８−７．６５（３Ｈ，ｍ）．
【００６３】実施例３９ α−（２−アセチルオキシ）
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５，６−ジメトキシベンズオキサゾール−２−イ
ルアセトニトリル 収率：３８．６％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４６，２８０８，２２４４，１７４
２，１６１０，１５６２，１４８６，１４３０，１３７
２，１２３０，１１９８，１１５０，１０２４，９８
０，８０４，７４６，７００cm-1． ｍａｓｓ：４９２（Ｍ+）．
エチル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジ
ル｝−５，６−ジメトキシベンズオキサゾール−２−イ
ルアセトニトリル 収率：３８．６％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：２９４６，２８０８，２２４４，１７４
２，１６１０，１５６２，１４８６，１４３０，１３７
２，１２３０，１１９８，１１５０，１０２４，９８
０，８０４，７４６，７００cm-1． ｍａｓｓ：４９２（Ｍ+）．
【００６４】実施例４０ α−（２−ヒドロキシ）エチ
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル−α−
｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル０．２ｇ（0.42mm
ol）にメタノール３ｍｌおよびクロロホルム１ｍｌを加
え溶解後、室温攪拌下に０．５ｍｌの２０％塩化水素／
エーテルを加え１．５時間攪拌した。反応後、エーテル
を加え析出した結晶を濾取し、遊離操作を行うことによ
り融点１８８〜１８９℃の無色粉末として表題化合物９
９ｍｇ（６０．９％）を得た。 ＩＲνKBr：３２０８，３０６４，３０２０，２９３
６，２８５６，２８０８，２２４４，１６１０，１５６
４，１４５４，１３７２，１２４０，１１６６，１１１
４，１０４８，１０１４，９９６，９８０，７５０，６
９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１５−３．２７（１５Ｈ，
ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点２１８〜２１９℃ ｐ−トルエンスルフォン酸塩：融点２１６〜２１７℃
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）エチル−α−
｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオ
キサゾール−２−イルアセトニトリル０．２ｇ（0.42mm
ol）にメタノール３ｍｌおよびクロロホルム１ｍｌを加
え溶解後、室温攪拌下に０．５ｍｌの２０％塩化水素／
エーテルを加え１．５時間攪拌した。反応後、エーテル
を加え析出した結晶を濾取し、遊離操作を行うことによ
り融点１８８〜１８９℃の無色粉末として表題化合物９
９ｍｇ（６０．９％）を得た。 ＩＲνKBr：３２０８，３０６４，３０２０，２９３
６，２８５６，２８０８，２２４４，１６１０，１５６
４，１４５４，１３７２，１２４０，１１６６，１１１
４，１０４８，１０１４，９９６，９８０，７５０，６
９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１５−３．２７（１５Ｈ，
ｍ），３．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．１７
（５Ｈ，ｓ），７．００−７．８２（４Ｈ，ｍ）． 塩酸塩：融点２１８〜２１９℃ ｐ−トルエンスルフォン酸塩：融点２１６〜２１７℃
【００６５】実施例４1 α−（３−ヒドロキシ）プロピ
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル α−（３−ベンゾイルオキシ）プロピル−α−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル２００ｍｇ（0.4mmol）
を４ｍｌに溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液１ｍｌを
加え室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残査を酢酸
エチルで再結晶することにより、融点１７８〜１７９℃
の無色粉末として表題化合物１２８ｍｇ（８０．５％）
を得た。 ＩＲνKBr：３１６４，２９２８，２８８０，２８６
０，２８１６，２７８０，２２４０，１５７０，１４５
４，１３７６，１３４６，１２４２，１１６８，１１２
０，１１０２，１０５６，１００４，９６６，７６０，
７４４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２４（１７Ｈ，
ｍ），１．５７（１Ｈ，ｂｒ），３．６６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．
８５（４Ｈ，ｍ）．
ル−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝
ベンズオキサゾール−２−イルアセトニトリル α−（３−ベンゾイルオキシ）プロピル−α−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル２００ｍｇ（0.4mmol）
を４ｍｌに溶解し、５％水酸化ナトリウム溶液１ｍｌを
加え室温で２時間攪拌した。反応後、溶媒を留去し塩化
メチレンで抽出し、塩化メチレン層を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残査を酢酸
エチルで再結晶することにより、融点１７８〜１７９℃
の無色粉末として表題化合物１２８ｍｇ（８０．５％）
を得た。 ＩＲνKBr：３１６４，２９２８，２８８０，２８６
０，２８１６，２７８０，２２４０，１５７０，１４５
４，１３７６，１３４６，１２４２，１１６８，１１２
０，１１０２，１０５６，１００４，９６６，７６０，
７４４，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．２４（１７Ｈ，
ｍ），１．５７（１Ｈ，ｂｒ），３．６６（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ），７．１９（５Ｈ，ｓ），７．１０−７．
８５（４Ｈ，ｍ）．
【００６６】実施例４２ ３−（ベンズオキサゾール−
２−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペ
リジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−イミノ
フラン １） α−（２−アセチルオキシ）エチル−α−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル５．００ｇ（11.6mmol）
をメタノール１５０ｍｌに溶解し、室温攪拌下に炭酸カ
リウム１．９２ｇ（1.2e.q.）を加え１時間室温攪拌し
た。反応後、メタノールを減圧留去し、クロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固形の残査
を酢酸エチル−ｎ-ヘキサンより再結晶することによ
り、融点１５３〜１５４℃の無色針状晶として表題化合
物３．９１ｇ（８６．５％）を得た。 ＩＲνKBr：３２８８，２９２４，２７６４，１６９
４，１５５２，１４５４，１３９２，１３７０，１２８
４，１２６６，１２４４，１２３２，１１００，１０７
６，１０２０，９８６，９５２，９３６，９１２，７６
０，７５０，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１６−３．２８（１５Ｈ，
ｍ），４．１２−４．５３（２Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．０６−７．８３（４Ｈ，ｍ）． ２） α−（２−ヒドロキシ）エチル−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル４２６ｍｇ（１mmol）をメタ
ノール５０ｍｌに溶解し、室温攪拌下に炭酸カリウム２
０７ｍｇ（1.5e.q.）を加え、２時間室温で攪拌した。
反応後、１）と同様に処理することにより、表題化合物
３２０ｍｇ（８２．２％）を得た。
２−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペ
リジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−イミノ
フラン １） α−（２−アセチルオキシ）エチル−α−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾ
ール−２−イルアセトニトリル５．００ｇ（11.6mmol）
をメタノール１５０ｍｌに溶解し、室温攪拌下に炭酸カ
リウム１．９２ｇ（1.2e.q.）を加え１時間室温攪拌し
た。反応後、メタノールを減圧留去し、クロロホルムで
抽出し、クロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固形の残査
を酢酸エチル−ｎ-ヘキサンより再結晶することによ
り、融点１５３〜１５４℃の無色針状晶として表題化合
物３．９１ｇ（８６．５％）を得た。 ＩＲνKBr：３２８８，２９２４，２７６４，１６９
４，１５５２，１４５４，１３９２，１３７０，１２８
４，１２６６，１２４４，１２３２，１１００，１０７
６，１０２０，９８６，９５２，９３６，９１２，７６
０，７５０，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．１６−３．２８（１５Ｈ，
ｍ），４．１２−４．５３（２Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．０６−７．８３（４Ｈ，ｍ）． ２） α−（２−ヒドロキシ）エチル−α−｛１−（２
−フェネチル）−４−ピペリジル｝ベンズオキサゾール
−２−イルアセトニトリル４２６ｍｇ（１mmol）をメタ
ノール５０ｍｌに溶解し、室温攪拌下に炭酸カリウム２
０７ｍｇ（1.5e.q.）を加え、２時間室温で攪拌した。
反応後、１）と同様に処理することにより、表題化合物
３２０ｍｇ（８２．２％）を得た。
【００６７】実施例４２と同様にして実施例４３〜４８
の化合物を得た。 実施例４３ ３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−
３−［１−｛２−（３，４−ジメトキシフェネチル）｝
−４−ピペリジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−イミノフラン 収率：９４．１％ 帯黄色アモルファス状物：融点５７〜５８℃ ＩＲνneat：３２８６，２９３８，２８０６，２７７
０，１６８６，１６０８，１５９３，１５５４，１５１
５，１４５５，１４１９，１３７４，１３４１，１２６
３，１２３９，１１４３，１０９５，１０２９，９８
７，９４２，９０６，８５２，８０４，７４７cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．２３−３．３４（１５Ｈ，
ｍ），３．９３（６Ｈ，ｓ），４．２０−４．５３（２
Ｈ，ｍ），６．６６（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．８０
（４Ｈ，ｍ）．
の化合物を得た。 実施例４３ ３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−
３−［１−｛２−（３，４−ジメトキシフェネチル）｝
−４−ピペリジル］−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−イミノフラン 収率：９４．１％ 帯黄色アモルファス状物：融点５７〜５８℃ ＩＲνneat：３２８６，２９３８，２８０６，２７７
０，１６８６，１６０８，１５９３，１５５４，１５１
５，１４５５，１４１９，１３７４，１３４１，１２６
３，１２３９，１１４３，１０９５，１０２９，９８
７，９４２，９０６，８５２，８０４，７４７cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．２３−３．３４（１５Ｈ，
ｍ），３．９３（６Ｈ，ｓ），４．２０−４．５３（２
Ｈ，ｍ），６．６６（３Ｈ，ｓ），７．１８−７．８０
（４Ｈ，ｍ）．
【００６８】実施例４４ ３−（５−メチルベンズオキ
サゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−イミノフラン 収率：６２．１％ 帯黄色粉末：融点１０２〜１０３℃ ＩＲνＫＢｒ：３２８４，２９３２，２７９２，１６８
８，１５５４，１４８２，１４８２，１３８８，１２８
０，１２６４，１２２４，１１７８，１０２４，９８
６，９３２，８６２，８０６，７４４，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．２７−３．３４（１５Ｈ，
ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．５６（２
Ｈ，ｍ），７．１８（５Ｈ，ｓ），７．０３−７．８６
（３Ｈ，ｍ）．
サゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−イミノフラン 収率：６２．１％ 帯黄色粉末：融点１０２〜１０３℃ ＩＲνＫＢｒ：３２８４，２９３２，２７９２，１６８
８，１５５４，１４８２，１４８２，１３８８，１２８
０，１２６４，１２２４，１１７８，１０２４，９８
６，９３２，８６２，８０６，７４４，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．２７−３．３４（１５Ｈ，
ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），４．１３−４．５６（２
Ｈ，ｍ），７．１８（５Ｈ，ｓ），７．０３−７．８６
（３Ｈ，ｍ）．
【００６９】実施例４５ ３−（５−クロルベンズオキ
サゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−イミノフラン 収率：８７．１％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：３２８０，２９３２，２７７２，１６８
６，１６０２，１５５２，１４５２，１３７２，１２５
６，１２２６，１１１８，１０８４，９２２，８０４，
７４６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．２０−３．２３（１５Ｈ，
ｍ），４．１３−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．０３−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
サゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−
２−イミノフラン 収率：８７．１％ 帯黄色油状物 ＩＲνneat：３２８０，２９３２，２７７２，１６８
６，１６０２，１５５２，１４５２，１３７２，１２５
６，１２２６，１１１８，１０８４，９２２，８０４，
７４６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．２０−３．２３（１５Ｈ，
ｍ），４．１３−４．４０（２Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．０３−７．７６（３Ｈ，ｍ）．
【００７０】実施例４６ ３−（５−メトキシベンズオ
キサゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−イミノフラン 収率：３７．２％ 帯黄色粉末：融点１４２〜１４３℃ ＩＲνKBr：３２８０，２９３６，２７９２，１６８
４，１６１４，１５５４，１４８４，１４４０，１２７
８，１２５４，１１９２，１１５０，１０８２，１０２
４，８５８，８２８，７４６，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．０３−３．２３（１５Ｈ，
ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．４５（２
Ｈ，ｍ），７．１６（５Ｈ，ｓ），６．７４−７．６４
（３Ｈ，ｍ）．
キサゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−２−イミノフラン 収率：３７．２％ 帯黄色粉末：融点１４２〜１４３℃ ＩＲνKBr：３２８０，２９３６，２７９２，１６８
４，１６１４，１５５４，１４８４，１４４０，１２７
８，１２５４，１１９２，１１５０，１０８２，１０２
４，８５８，８２８，７４６，６９８cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．０３−３．２３（１５Ｈ，
ｍ），３．７９（３Ｈ，ｓ），４．０３−４．４５（２
Ｈ，ｍ），７．１６（５Ｈ，ｓ），６．７４−７．６４
（３Ｈ，ｍ）．
【００７１】実施例４７ ３−（５，６−ジメトキシベ
ンズオキサゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−イミノフラン 収率：４６．３％ 帯黄色粉末：融点１２４〜１２６℃ ＩＲνKBr：２９３４，２７９０，１６８６，１５５
０，１４７８，１４４２，１２５４，１１９２，１１５
０，１０２６，８５４，７４４，６９８cm-1．ｍａｓ
ｓ：４５０（Ｍ+）．
ンズオキサゾール−２−イル）−３−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−２−イミノフラン 収率：４６．３％ 帯黄色粉末：融点１２４〜１２６℃ ＩＲνKBr：２９３４，２７９０，１６８６，１５５
０，１４７８，１４４２，１２５４，１１９２，１１５
０，１０２６，８５４，７４４，６９８cm-1．ｍａｓ
ｓ：４５０（Ｍ+）．
【００７２】実施例４８ ３−（ベンゾチアゾール−２
−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリ
ジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−イミノフ
ラン 収率：７１．２％ 無色粉末：融点１６３〜１６４℃ ＩＲνKBr：３２８３，３０６４，３０２０，２９９
６，２９３２，２８０４，２７７２，１６９６，１４９
４，１４４０，１３７８，１３４４，１２７０，１２５
４，１２４２，１０９６，９９０，９４４，９０２，８
４０，７５６，７２８，７０２cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．４３（１５Ｈ，
ｍ），４．１０−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．１０−８．０４（４Ｈ，ｍ）．
−イル）−３−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペリ
ジル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−２−イミノフ
ラン 収率：７１．２％ 無色粉末：融点１６３〜１６４℃ ＩＲνKBr：３２８３，３０６４，３０２０，２９９
６，２９３２，２８０４，２７７２，１６９６，１４９
４，１４４０，１３７８，１３４４，１２７０，１２５
４，１２４２，１０９６，９９０，９４４，９０２，８
４０，７５６，７２８，７０２cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３０−３．４３（１５Ｈ，
ｍ），４．１０−４．４３（２Ｈ，ｍ），７．１９（５
Ｈ，ｓ），７．１０−８．０４（４Ｈ，ｍ）．
【００７３】実施例４９ α−（ベンズオキサゾール−
２−イル）−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペ
リジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 ３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−３−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−イミノフラン５００ｍｇ（1.28
mmol）をクロロホルム２ｍｌに溶解し、１６％塩化水素
／エーテル５ｍｌおよびエタノール２ｍｌを加え室温で
一夜攪拌した。次いで、析出した結晶を濾取すると融点
２６４〜２６６℃（分解）の無色粉末として４０８ｍｇ
（７４．４％）の表題化合物を得た。 遊離塩基：融点１６３〜１６４℃ ＩＲνKBr：３０５８，２９２６，２６３８，２４５
２，２３９８，１７７０，１６０８，１５５７，１４７
６，１４５５，１３７７，１２３９，１２１８，１１７
０，１１５５，１０８６，１０２３，９５４，７８９，
７５０，６９９cm-1． ＮＭＲ（CDCl3−CD3OD）δ：１．５７−３．４６（１３
Ｈ，ｍ），３．４６−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．３８
−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｓ），７．
１３−７．８４（４Ｈ，ｍ）．
２−イル）−α−｛１−（２−フェネチル）−４−ピペ
リジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 ３−（ベンズオキサゾール−２−イル）−３−｛１−
（２−フェネチル）−４−ピペリジル｝−２，３，４，
５−テトラヒドロ−２−イミノフラン５００ｍｇ（1.28
mmol）をクロロホルム２ｍｌに溶解し、１６％塩化水素
／エーテル５ｍｌおよびエタノール２ｍｌを加え室温で
一夜攪拌した。次いで、析出した結晶を濾取すると融点
２６４〜２６６℃（分解）の無色粉末として４０８ｍｇ
（７４．４％）の表題化合物を得た。 遊離塩基：融点１６３〜１６４℃ ＩＲνKBr：３０５８，２９２６，２６３８，２４５
２，２３９８，１７７０，１６０８，１５５７，１４７
６，１４５５，１３７７，１２３９，１２１８，１１７
０，１１５５，１０８６，１０２３，９５４，７８９，
７５０，６９９cm-1． ＮＭＲ（CDCl3−CD3OD）δ：１．５７−３．４６（１３
Ｈ，ｍ），３．４６−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．３８
−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．２９（５Ｈ，ｓ），７．
１３−７．８４（４Ｈ，ｍ）．
【００７４】実施例４９と同様にして実施例５０〜５５
の化合物を得た。 実施例５０ α−（ベンズオキサゾール−２−イル）−
α−［１−｛２−（３，４−ジメトキシフェネチル）｝
−４−ピペリジル］−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：７８．７％ 帯黄色粉末：融点１８５〜１８６℃（分解） ＩＲνKBr：３０４８，２９４０，２４９２，１７７
０，１６９０，１６０８，１５９２，１５５６，１５１
８，１４５４，１４２０，１３７６，１３４２，１２６
０，１２４０，１１７２，１１５８，１１４４，１０２
６，９５４，８８８，７９２，７６４，７５０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４８−３．９５（１５Ｈ，
ｍ），３．８４（６Ｈ，ｓ），４．３８−４．７８（２
Ｈ，ｍ），６．７７（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．８５
（４Ｈ，ｍ）．
の化合物を得た。 実施例５０ α−（ベンズオキサゾール−２−イル）−
α−［１−｛２−（３，４−ジメトキシフェネチル）｝
−４−ピペリジル］−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：７８．７％ 帯黄色粉末：融点１８５〜１８６℃（分解） ＩＲνKBr：３０４８，２９４０，２４９２，１７７
０，１６９０，１６０８，１５９２，１５５６，１５１
８，１４５４，１４２０，１３７６，１３４２，１２６
０，１２４０，１１７２，１１５８，１１４４，１０２
６，９５４，８８８，７９２，７６４，７５０cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４８−３．９５（１５Ｈ，
ｍ），３．８４（６Ｈ，ｓ），４．３８−４．７８（２
Ｈ，ｍ），６．７７（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．８５
（４Ｈ，ｍ）．
【００７５】実施例５１ α−（５−メチルベンズオキ
サゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：８４．１％ 無色粉末：融点２５７〜２５８℃（分解） ＩＲνKBr：２９３２，２３９６，１７７２，１５５
６，１４８２，１４４６，１４０６，１３７６，１２６
０，１２１８，１１７０，１１５６，１０８８，１０２
２，９５６，７９６，７５６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４８−３．９０（１５Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．４．７２
（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．
２５（５Ｈ，ｓ）．
サゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：８４．１％ 無色粉末：融点２５７〜２５８℃（分解） ＩＲνKBr：２９３２，２３９６，１７７２，１５５
６，１４８２，１４４６，１４０６，１３７６，１２６
０，１２１８，１１７０，１１５６，１０８８，１０２
２，９５６，７９６，７５６，７００cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４８−３．９０（１５Ｈ，
ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），４．３４−４．４．７２
（２Ｈ，ｍ），７．０２−７．６６（３Ｈ，ｍ），７．
２５（５Ｈ，ｓ）．
【００７６】実施例５２ α−（５−メトキシベンズオ
キサゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸
塩 収率：３４．８％ 無色粉末：融点２４６〜２４８℃（分解） ＩＲνKBr：３０３４，２９４４，２４５２，２３９
２，１７６７，１５５４，１４８５，１４４３，１４０
７，１３３８，１２７８，１１７３，１１５２，１０２
０，９６０，８３１，８０７，７５３，６９９cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４４−３．９５（１５Ｈ，
ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．７５（２
Ｈ，ｍ），６．７５−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．２３
（５Ｈ，ｓ）．
キサゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェネチ
ル）−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸
塩 収率：３４．８％ 無色粉末：融点２４６〜２４８℃（分解） ＩＲνKBr：３０３４，２９４４，２４５２，２３９
２，１７６７，１５５４，１４８５，１４４３，１４０
７，１３３８，１２７８，１１７３，１１５２，１０２
０，９６０，８３１，８０７，７５３，６９９cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４４−３．９５（１５Ｈ，
ｍ），３．１８（３Ｈ，ｓ），４．３６−４．７５（２
Ｈ，ｍ），６．７５−７．７６（３Ｈ，ｍ），７．２３
（５Ｈ，ｓ）．
【００７７】実施例５３ α−（５−クロルベンズオキ
サゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：３８．２％ 無色粉末：融点２４７〜２４８℃（分解） ＩＲνKBr：３１４４，３０３２，２４００，１７７
４，１５５４，１４６４，１４５０，１４０６，１１７
０，１０９０，１０５６，８０２，７５４，７００c
m-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４６−３．９５（１５Ｈ，
ｍ），４．３３−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．０６−
７．７９（３Ｈ，ｍ），７．２７（５Ｈ，ｓ）．
サゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェネチル）
−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：３８．２％ 無色粉末：融点２４７〜２４８℃（分解） ＩＲνKBr：３１４４，３０３２，２４００，１７７
４，１５５４，１４６４，１４５０，１４０６，１１７
０，１０９０，１０５６，８０２，７５４，７００c
m-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．４６−３．９５（１５Ｈ，
ｍ），４．３３−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．０６−
７．７９（３Ｈ，ｍ），７．２７（５Ｈ，ｓ）．
【００７８】実施例５４ α−（５，６−ジメトキシベ
ンズオキサゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 収率：６２．１％ 帯黄色アモルファス状物 ＩＲνKBr：２９４４，１７６７，１５５４，１４８
６，１４０７，１３３８，１０２４，８４８，７５６，
７０２cm-1． ｍａｓｓ：４５１（Ｍ+）．
ンズオキサゾール−２−イル）−α−｛１−（２−フェ
ネチル）−４−ピペリジニル｝−γ−ブチロラクトン 収率：６２．１％ 帯黄色アモルファス状物 ＩＲνKBr：２９４４，１７６７，１５５４，１４８
６，１４０７，１３３８，１０２４，８４８，７５６，
７０２cm-1． ｍａｓｓ：４５１（Ｍ+）．
【００７９】実施例５５ α−（ベンゾチアゾール−２
−イル）−α−（１−フェネチル−４−ピペリジニル）
−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：４６．８％ 無色粉末：融点２５４〜２５６℃（分解） ＩＲνKBr：３１４４，３０４８，２４４８，２３８
４，１７６０，１５００，１４６８，１４４４，１４３
４，１４０６，１３８８，１３７６，１３１２，１２１
８，１１８８，１１７４，１０８２，１０４４，１０１
６，１００２，９５８，７５８，７２８，７００，６８
２cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３４−３．８９（１５Ｈ，
ｍ），４．３２−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．２６（５
Ｈ，ｓ），７．１１−８．１４（４Ｈ，ｍ）．
−イル）−α−（１−フェネチル−４−ピペリジニル）
−γ−ブチロラクトン 塩酸塩 収率：４６．８％ 無色粉末：融点２５４〜２５６℃（分解） ＩＲνKBr：３１４４，３０４８，２４４８，２３８
４，１７６０，１５００，１４６８，１４４４，１４３
４，１４０６，１３８８，１３７６，１３１２，１２１
８，１１８８，１１７４，１０８２，１０４４，１０１
６，１００２，９５８，７５８，７２８，７００，６８
２cm-1． ＮＭＲ（CDCl3）δ：１．３４−３．８９（１５Ｈ，
ｍ），４．３２−４．７４（２Ｈ，ｍ），７．２６（５
Ｈ，ｓ），７．１１−８．１４（４Ｈ，ｍ）．
【００８０】製剤例１ カプセル剤 １カプセル当たり化合物Ｈ１００ｍｇ、乳糖２７．５ｍ
ｇおよびバレイショデンプン２０ｍｇを均一に混合し、
更にステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇを加えて混合
した後、ゼラチン硬カプセルに充填した。 製剤例２ 錠剤 １錠当たり化合物Ｈ１００ｍｇ、乳糖２０ｍｇ、バレイ
ショデンプン３０ｍｇおよび結晶セルロース２０ｍｇを
均一に混合した後、５０％エタノールに溶解したヒドロ
キシプロピルセルロース１０ｍｇを加えて造粒し、乾燥
した後、カルメロースナトリウム１５ｍｇおよびステア
リン酸マグネシウム２．５ｍｇを加えて混合し、圧縮成
型した。
ｇおよびバレイショデンプン２０ｍｇを均一に混合し、
更にステアリン酸マグネシウム２．５ｍｇを加えて混合
した後、ゼラチン硬カプセルに充填した。 製剤例２ 錠剤 １錠当たり化合物Ｈ１００ｍｇ、乳糖２０ｍｇ、バレイ
ショデンプン３０ｍｇおよび結晶セルロース２０ｍｇを
均一に混合した後、５０％エタノールに溶解したヒドロ
キシプロピルセルロース１０ｍｇを加えて造粒し、乾燥
した後、カルメロースナトリウム１５ｍｇおよびステア
リン酸マグネシウム２．５ｍｇを加えて混合し、圧縮成
型した。
【００８１】
【発明の効果】 本発明の化合物は、強力なセロトニン
２受容体拮抗作用を有し、かつ中枢作用との分離性に優
れた化合物であり、脳血管障害もしくは脳循環障害、末
梢循環障害等の循環器官疾患に有用である。
２受容体拮抗作用を有し、かつ中枢作用との分離性に優
れた化合物であり、脳血管障害もしくは脳循環障害、末
梢循環障害等の循環器官疾患に有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ａ６１Ｋ 31/445 ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/06 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ (72)発明者 鈴木 滋 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内 (72)発明者 古城 健太郎 福島県福島市飯坂町湯野字田中１ トーア エイヨー株式会社福島研究所内
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示し、−Ａ−は、基−ＣＲ3（ＣＮ）
−、 【化２】 を示し、Ｒ3は直鎖もしくは分岐状の低級アルキル基、
高級脂肪族アルキル基、環状アルキル基、環状オキシア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、置換もしくは
非置換のヒドロキシアルキル基、置換チオアルキル基、
アルコキシカルボニルアルキル基またはヒドロキシカル
ボニルアルキル基を示し、ｎは１から４の整数を示す）
で表されるピペリジン誘導体またはその塩。 - 【請求項２】 化合物（１）の合成中間体である一般式
（２） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示し、ｎは１から４の整数を示す）で
表されるピペリジン誘導体またはその塩。 - 【請求項３】 化合物（１）の合成中間体である一般式
（３） 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を示し、ｎは１から４の整数を示す）で
表されるピペリジン誘導体またはその塩。 - 【請求項４】 一般式（４） 【化５】 （式中、Ｒ1 は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を示し、Ｘは酸素原子または
硫黄原子を示す）で表される化合物と一般式（５） 【化６】 （式中、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、低級アルコ
キシ基またはハロゲン原子を示し、ｎは１から４の整数
を示す）で表される化合物を反応させることを特徴とす
る、請求項３に記載の一般式（３）で表されるピペリジ
ン誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項５】 請求項３に記載の一般式（３）の化合物
を還元することを特徴とする、請求項２に記載の一般式
（２）で表されるピペリジン誘導体またはその塩の製造
法。 - 【請求項６】 請求項２に記載の一般式（２）の化合物
を塩基の存在下に、Ｒ3 Ｙ（Ｙはハロゲン原子を示し、
Ｒ3 は後記と同義）と反応させることを特徴とする、一
般式（１ａ） 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎは前記と同義、Ｒ3は直鎖
もしくは分岐状の低級アルキル基、高級脂肪族アルキル
基、環状アルキル基、環状オキシアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基、置換もしくは非置換のヒドロキシ
アルキル基、置換チオアルキル基、アルコキシカルボニ
ルアルキル基またはヒドロキシカルボニルアルキル基を
示す）で表されるピペリジン誘導体またはその塩の製造
法。 - 【請求項７】 一般式（１ｂ） 【化８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 は水素原子、低級アルキル基、低級
アルコキシ基またはハロゲン原子を示し、Ｒ4 は水酸
基、アシルオキシ基またはベンゾイルオキシ基を示し、
Ｘは酸素原子または硫黄原子を示し、ｎは１から４の整
数を示す）で表される化合物を塩基の存在下に環化させ
ることを特徴とする、一般式（１ｃ） 【化９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎは前記と同義）で表される
ピペリジン誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項８】 請求項７に記載の一般式（１ｃ）の化合
物を酸の存在下に加水分解することを特徴とする、一般
式（１ｄ） 【化１０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｘ、ｎは前記と同義）で表される
ピペリジン誘導体またはその塩の製造法。 - 【請求項９】 請求項１に記載のピペリジン誘導体
（１）またはその塩を含有する脳血管障害、末梢循環障
害等の疾患に有用な循環器官用剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26109697A JP4153574B2 (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26109697A JP4153574B2 (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1180155A true JPH1180155A (ja) | 1999-03-26 |
| JP4153574B2 JP4153574B2 (ja) | 2008-09-24 |
Family
ID=17357039
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26109697A Expired - Fee Related JP4153574B2 (ja) | 1997-09-10 | 1997-09-10 | 新規なピペリジン誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP4153574B2 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1110957A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-06-27 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Benzazole derivatives and their use as JNK modulators |
| WO2001053258A1 (fr) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Eisai Co., Ltd. | Composes azotes cycliques et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO2003091249A1 (en) * | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Piperazine benzothiazoles as agents for the treatment of cerebral ischemic disorders or cns disorders |
-
1997
- 1997-09-10 JP JP26109697A patent/JP4153574B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1110957A1 (en) * | 1999-12-24 | 2001-06-27 | Applied Research Systems ARS Holding N.V. | Benzazole derivatives and their use as JNK modulators |
| US7259162B2 (en) | 1999-12-24 | 2007-08-21 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Benzazole derivatives and their use as JNK modulators |
| US7470686B2 (en) | 1999-12-24 | 2008-12-30 | Laboratoires Serono Sa | Method of inhibiting the expression and/or the activity of JNK |
| WO2001053258A1 (fr) * | 2000-01-20 | 2001-07-26 | Eisai Co., Ltd. | Composes azotes cycliques et compositions pharmaceutiques les contenant |
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