KR100205152B1 - 방향족 아미딘 유도체, 이의 염 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

방향족 아미딘 유도체, 이의 염 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR100205152B1
KR100205152B1 KR1019920020309A KR920020309A KR100205152B1 KR 100205152 B1 KR100205152 B1 KR 100205152B1 KR 1019920020309 A KR1019920020309 A KR 1019920020309A KR 920020309 A KR920020309 A KR 920020309A KR 100205152 B1 KR100205152 B1 KR 100205152B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
phenyl
nmr
mixture
oxy
Prior art date
Application number
KR1019920020309A
Other languages
English (en)
Other versions
KR930007904A (ko
Inventor
다카야스 나가하라
나오아키 가나야
가즈에 이나무라
유키오 요코야마
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이치 세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스즈키 다다시, 다이이치 세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 스즈키 다다시
Publication of KR930007904A publication Critical patent/KR930007904A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100205152B1 publication Critical patent/KR100205152B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 활성 성분으로서, 하기 일반식(1)의 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염을 포함하는 항응고제에 관한 것이다.
상기식에서,로 나타낸 그룹은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐로부터 선택된 그룹이며; X는 단일 결합, 산소 원자, 황 원자 또는 카보닐 그룹이고; Y는 치환체 그룹을 임의로 갖는 포화되거나 불포화된 5-또는 6-원 헤테로사이클릭 잔기 또는 사이클릭 탄화수소 잔기, 치환체 그룹을 임의로 갖는 아미노 그룹 또는 치환체 그룹을 임의로 갖는 아미노알킬 그룹이다.
본 발명의 화합물은 이의 탁월한 FXa 억제 활성에 근거하여 높은 항응고능을 갖는다.

Description

방향족 아미딘 유도체, 이의 염 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 활성화된 혈액 응고인자 X(이후, 본원에서는 "FXa"로서 언급함)의 가역성 억제를 통한 강력한 항응고 효과를 나타낼 수 있으며 또한 경구투여할 수 있는 방향족 아미딘 유도체 및 이의 염에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 방향족 아미딘의 유도체 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는 항응고제, 또는 혈전증- 또는 색전증-예방제 또는 치료제에 관한 것이다.
선행 기술에서는 안티트롬빈제를 항혈전증제로서 개발하려는 시도가 있어왔다. 그러나, 이러한 안티트롬빈제는 출혈을 유발시키는 경향이 있으며 또한 지혈 처리하기 곤란한데, 그 이유는 상기 안티트롬빈제가 혈액응고 및 트롬빈 유도된 혈소판 응고를 억제하기 때문인 것으로 공지되어 왔다. 이러한 문제들을 극복하려는 노력으로서, 트롬빈 억제가 아닌 억제 메카니즘을 근거로 한 항응고제에 대한 개발이 시도되어 왔다. 이러한 노력의 결과로서, 하기 구조식(2)의 1,2-비스(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에탄(이후, 본원에서는 "DABE"로서 언급함)이 FXa 억제를 근거로 하는 항응고제로서 밝혀졌다(참조: "Thrombosis Research", Vol. 19, pp. 339-349, 1980):
그러나, DABE는 서로 충분히 분리될 수 없는, FXa 억제활성과 트롬빈 억제활성을 둘다 가지며, 수-용해성이 상당히 낮으며, 경구 투여시 항응고 효과를 나타내지 않는다는 단점을 갖고 있다. 따라서, 다수의 관심이, 임상적 견지에서 보아 FXa에 대한 특이성이 높으면서도 이에 대한 강력한 억제제이고 수-용해성은 높고 경구투여시 효과적인 약제의 개발로 향해왔었다.
본 발명자는 상기한 관점에서, 각종 유형의 방향족 아미딘 유도체의 합성에 관해 집중적으로 연구해왔으며 또한 이들의 약리학적 특성을 평가해 왔다. 이러한 노력의 결과로서 본 발명자들은 하기 일반식(1)의 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염이 우수한 수-용해성을 나타내며, 경구투여하는 경우에서 조차 고도의 특이성 및 가역성 FXa-억제 활성을 통한 강력한 항응고 효과를 나타내며, 각종 혈전증- 및 색전증-계 질환의 예방 및 치료용 약제로서 유용함을 밝혀냈다. 본 발명은 이러한 발견들을 근거로 하여 안성되었다.
즉, 본 발명에 따라 하기 일반식(1)의 방향족 아미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다:
상기식에서, R1은 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이고; R2는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 알콕시 카보닐 그룹, 카복시알킬 그룹 또는 알콕시카보닐알킬 그룹이며; R3는 수소원자, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 카복시알콕시그룹 또는 알콕시카보닐 알콕시 그룹이고; R4는 수소원자, 하이드록실 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이며; n은 0 내지 4의 정수이고; A는 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 및 알콕시 카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1내지 4의 알킬렌 그룹이며; X는 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 카보닐 그룹이고; Y는 치환체를 임의로 갖는 포화되거나 불포화된 5원 또는 6원 헤테로 사이클릭 잔기 또는 사이클릭 탄화수소 잔기, 치환체를 임의로 갖는 아미노 그룹 또는 치환체를 임의로 갖는 아미노-알킬 그룹이며;로 나타낸 그룹은 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐,벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴,나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원, 바람직하게는 일돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸 그룹, 보다 바람직하게는 인돌릴, 벤조티에닐 또는 나프틸 그룹이다.
또한, 본 발명은 일반식(1)의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분 으로서 함유하는 항응고제, 또는 혈전증-또는 색전증-예방제 또는 치료제를 제공한다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물에서는 어떠한 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭 C1-6알킬 그룹이라도 저급 알킬 그룹으로서 사용할 수도 있다. 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2급- 또는 3급-부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로프로필, 사이플로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 저급 알콕시 그룹의 탄소수는 1 내지 6일 수 있다. 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 2급 -또는 3급-부톡시 등이 포함된다. 알콕시카보닐, 카복시알킬, 알콕시카보닐알킬, 카복시알콕시, 알콕시카보닐알콕시 및 하이드록시알킬 그룹의 탄소수는 각각 바람직하게는 1 내지 6 보다 바람직하게는 1 내지 4이다. 알콕시카보닐 그룹의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 등이 포함된다. 카복시알킬 그룹의 예로는 카복시메틸, 카복시에틸, 카복시프로필 등이 포함된다. 알콕시카보닐알킬 그룹의 예로는 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 메톡시카보닐프로필, 에톡시카보닐프로필 등이 포함된다. 카복시알콕시 그룹의 예로는 바콕시메톡시, 카복시에톡시, 카복시프로폭시 등이 포함된다. 알콕시카보닐알콕시 그룹의 예로는 메톡시카보닐메톡시, 에톡시카보닐메톡시, 프로폭시카보닐메톡시, 메톡시카보닐에톡시, 에톡시카보닐에톡시 등이 포함된다. 하이드록시알킬 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸 등이 포함된다. A로 나타내는 C1-4 알킬렌 그룹의 메틸렌,에틸렌,트리메틸렌,테트라메틸렌 등이 포함된다.
포화되거나 불포화된 5원 또는 6월 헤테로사이플릭 잔기는 바람직하게는 질소 및 산소원자 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자(들)을 함유할 수 있다. 이러한 바람직한 유형의 헤테로사이클릭환의 예로는 피롤리딘, 피페리딘, 이미다졸린, 피페라진, 테트라하이드로푸란, 헥사하이드로피리미딘, 피롤, 이미다졸, 피라진, 피롤리디논, 피페리디논, 모르폴린 등이 포함된다. 1개의 질소원자를 헤테로 원자로서 함유하는 피롤리딘 및 피페리딘이 보다 바람직하다. 포화되거나 불포화된 사이클릭 탄화수소 잔기의 예로는 사이클로펜틸, 사이클로헥실 등이 포함된다. 아미노알킬 그룹의 예로는 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필 등이 포함된다. 이틀 헤타포사이클릭 잔기 및 사이클릭 탄화수소 잔기에 적용할 수 있는 치환체의 예로는 바람직하게는 저급 알킬, 저급 알카노일, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 포름이미도일, 알카노이미도일, 벤즈이미도일, 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬, 아미노알킬, 알카노일아미노, 알카노일아미노알킬, 이미노, 알콕시카보닐이미도 등, 보다 바람직하게는 포름이미도일 및 알카노이미도일 그룹이 포함된다. 이들 아미노 그룹 및 아미노 알킬 그룹의 잔기에 적용할 수 있는 치환체의 예로는 바람직하게는 저급 알킬, 피라디닐, 피롤리디닐, 카바모일, 모노- 또는 디-알킬카바모일, 저급 알카노일, 포름 이미도일, 알카노이미도일, 벤즈 이미도일, 알콕시카보닐 등, 보다 바람직하게는 피나지닐, 피롤리디닐, 포름이미도일, 알카노이미도일 그룹이 포함된다. 이러한 경우, 상기 기재한 알킬, 알콕시, 알카노일 등은 각각 바람직하게는 탄소수가 1내지 6일 수 있다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물은 비대칭 탄소원자의 존재로 기인한 광학 이성 또는 입체 이성을 나타낼 수 있다. 광학 이성체, 입체 이성체 및 이들의 혼합물도 본 발명의 범주에 포함된다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물의 염은 특별히 제한하지는 않으며, 단 이들의 약제학적으로 허용된다. 이러한 염의 예로는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 인산염, 질산염, 황산염 등과 같은 무기산 염; 메탄 설포네이드, 2-하이드록시에탄 설포네이트, p-톨루엔 설포네이트 등과 같은 유기 설폰산 염 및 아세테이트, 프로파노에이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 글루타레이트, 아디페이트, 타르타레이트, 말레에이트, 만델레이트 등과 같은 유기 카복실산 염이 포함된다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물의 가장 바람직한 예는 하기와 같다:
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐[-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산; (+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐[-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산; (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐[-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산; (2R)-2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐[-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산; 2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐[-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산; (+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산; 2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산; 2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)에톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산: (+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산; 3-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)부티르산: 2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸2-2인돌릴)프로피온산; 2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산 및 2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산.
기본적으로, 본 발명의 일반식(1)의 화합물은 예를 들면 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다. 즉, 일반식(3)의 니트릴 형태를 할로겐화수소의 존재하에서 알콜(R5OH)과 반응시킨다. 생성된 이미데이트 형태(4)를 암모니아와 반응시켜 방향족 아미딘 유도체(1a)를 수득한다.
상기식에서, R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y 및는 상기 정의한 바와 같고; R5는 저급 알킬 그룹이다.
상기 반응 순서를 상세히 기술한다. 니트릴 형태(3)와 알콜(R5OH)과의 반응은 예를 들면 니트릴 형태(3)를 염화수소, 브롬화수소 등과 같은 할로겐화수소의 존재하에서, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 C1-6알콜(R5OH) 등량 또는 과량과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 필요한 경우, 예를 들면 디에틸 에테르 등과 같은 지방족 에테르, 글로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐과 탄화수소, 벤젠 등과 같은 비양성자성 용매, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 용매를 사용할 수 있다. 통상적으로, 반응은 -20 내지 60℃ 에서 3 내지 220시간 동안 수행한다. 바람직하게는 -8내지 30℃ 에서 10 내지 96시간 동안 과량의 메탄올 또는 에탄올의 존재하에서 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 탄화수소 용매를 사용하여 반응을 수행한다.
이렇게 하여 수득한 이미데이트 형태(4)와 암모니아와의 반응은 이미데이트 형태(4)를, 예를 들면 에탄올, 프로판올 등과 같은 C1-4알콜, 디에틸 에테르 등과 같은 지방족 에테르, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠 등과 같은 비양성자성 용매, 및 N,N'- 디메틸 포름아미드 및 디메틸설폭사이드 중에서 선택된 용매 또는 혼합용매 시스템 중에서 암모니아와 반응시켜 수행할 수 있다. 반응을 -10내지 140℃ 에서 0.5 내지 200 시간 동안, 바람직하게는 -8 내지 30℃ 에서 10 내지 96시간 동안 에탄올 중에서 수행할 수 있다.
출발물질로서 사용하려는 니트릴 형태(3)가 카복실 그룹 또는 알콕시카보닐 그룹을 갖는 경우, 카복실 또는 알콕시카보닐 그룹을 이미데이트 형성 반응을 통해 에스테르화시키거나 사용하려는 알콜(R5OH)과 에스테르 상호교환시킨다. 그 결과로서, 이 반응으로 수득한 화합물(1a)내지 카복실 그룹이 에스테르화되기 때문에, 유리 카복실 그룹을 갖는 방향족 아미딘 유도체를 제조할 때 화합물(1a)를 가수분해 시킬 필요가 있다.
가수분해반응은 화합물(1a)를 염산, 황산 등과 같은 무기산 또는 토실산 등과 같은 유기산의 수용액 중에서 -10℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 -5℃ 내지 환류온도에서 0.5 내지 550시간, 바람직하게는 0.5 내지 350 시간 동안 처리함으로써 수행할 수 있다.
화합물(1a)가 강산에 의해 가수분해에 대하여 민감한 그룹을 함유하는 경우, 가수분해 반응시키기 전에 3급-부톡시키보닐 등과 같은 보호 그룹으로 아미디노 그룹을 보호한 후 염기성 조건하에서 에스테르 가수분해시킨 다음 탈보호시키는 것이 바람직하다. 아미디노 그룹의 보호는 화합물(1a)를 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤 또는 이들의 혼합물 중에서 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 등과 같은 염기의 존재하에서 2-(3급-부톡시카보닐옥시이미노)-2-페닐아세토니트릴과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응을 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 30℃ 에서 0.5 내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
이렇게 하여 보호된 화합물의 에스테르 가수분해에 이은 탈보호는 보호된 화합물을 물 또는 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등과 같은 함수 용매중에서 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨의 수용액으로 처리한 다음 염산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 에스테르 가수분해 반응을 0 내지 50℃ , 바람직하게는 5 내지 30℃ 에서 0.5내지 48시간, 바람직하게는 1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다. 탈보호 반응을 0 내지 60℃, 바람직하게는 25℃에서 0.5 내지 24시간, 바람직하게는 1 내지 6시간 동안 수행할 수 있다.
2개의 알콜시카보닐 그룹이 화합물(1a)의 그룹 A내의 탄소원자 1개와 결합하는 경우, 가수분해 및 탈카복실화를 하기 반응순서에 따라 동시에 수행할 수 있다:
상기식에서, 1 및 m은 각각 0 또는 1이고, R1, R2, R3, R4, R5, n, A, X, Y 및는 상기 정의한 바와 같다.
이 반응을 염산, 황산 등과 같은 무기산 또는 토실산 등과 같은 유기산의 수용액중에서 -20℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 -5℃ 내지 환류 온도에서 0.5 내지 550시간, 바람직하게는 0.5 내지 350시간 동안 수행할 수 있다.
그룹 Y내에 이미도일 그룹을 갖는 화합물(1e)가 본 발명의 일반식(1)의 화합물로서 제조되는 경우, 그룹 Y내에 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 화합물(1d)를 하기 반응순서에 따라 이미데이트 화합물(5)와 반응시킴으로써 수득할 수 있다:
상기식에서, Y1은 치환체로서 1급 또는 2급 아미노 그룹을 갖는 상기 언급한 바와 같은 다양한 Y 그룹이고; Y2는 치환체로서 이미도일 그룹을 갖는 상기 언급한 바와 같은 또 다른 다양한 Y 그룹이며; R6및 R7은 각각 수소원자, 저급 알킬 그룹 또는 페닐 그룹이고; R8은 저급 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이며; R1, R2, R3, R4, n, A, X 및는 상기 정의한 바와 같다.
이 반응은 예를 들면 화합물(1d)를 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 염기의 존재하에서 물 또는 에탄올, 프로판올 등과 같은 C1-4알콜, 디에틸 에테르 등과 같은 지방족 에테르, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 및 N-N'-디메틸포름아미드 및 디메틸설폭사이드중에서 선택된 용매 또는 혼합 용매 시스템 중에서 등량 또는 과량의 이미데이트 화합물(5)와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응을 -20 내지 70℃ 에서 1분 내지 168시간 동안, 바람직하게는 -10 내지 40℃ 에서 1분 내지 72시간 동안 수행할 수 있다. 이미도일 형태(1e)가 알콜시카보닐 그룹을 갖는 경우, 알콕시카보닐 그룹이 카복실계 그룹으로 가수분해될 수 있다.
가수분해 반응은 화합물(1e)를 염산, 황산 등과 같은 무기산 또는 토실산 등과 같은 유기산 중에서 -10℃ 내지 환류온도, 바람직하게는 -5℃ 내지 환류온도에서 0.5 내지 550시간, 바람직하게는 0.5 내지 350시간 동안 처리함으로써 수행할 수 있다.
본 발명에 따라, 원료 화합물이 카복실 그룹, 아미노 그룹 등과 같은 치환체를 갖는 경우, 이러한 작용성 그룹은 필요한 반응들을 수행하기 전에 보호한 후 보호 그룹을 분리시키는 것이 바람직하다. 한편, 아미딘 형성반응, 이미데이트 형성 반응 등은 이러한 작용성 그룹을 보호하지 않고도 수행할 수 있다. 이러한 경우, 1급 또는 2급 아미노 그룹의 보호는 3급-부톡시카보닐, 벤직옥시키보닐, p-니트로벤질옥시카보닐, 트리페닐메틸 등과 같은 보호 그룹을 사용함으로써 수행할 수 있다.
더욱이, 알콕시카보닐-치환된 화합물을 예를 들면 하기 반응 순서에 따라 아미딘 또는 이미데이트 형성반응을 수행한 후 에스테르 가수분해를 수행하고, 필요에 따라서는 재-에스테르화시킴으로써 수득할 수 있다.
상기식에서, R9는 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이고; R10은 저급 알킬 그룹이며; p는 1 또는 2의 정수이고; R5, n, A, X 및는 상기 정의한 바와 같다.
즉, 일반식(6)의 니트릴 화합물을 할로겐화수소의 존재하에서 알콜(R5OH)과 반응시키고 생성된 이미데이트에스테르 화합물을 염기 처리를 통해 가수분해시켜 이미데이트카복실산 유도체(7)를 수득하고 이것을 연속하여 암모니아와 반응시켜 아미디노 그룹-치환된 방향족 화합물(1f)를 수득한다. 화합물(1f)를 에스테르화시킴으로써 화합물(1g)가 제조된다.
니트릴 화합물(6)과 알콜(R5OH)과의 반응은 예를 들면 니트릴 화합물(6)을 염화수소, 브롬화수소 등과 같은 할로겐화수소의 존재하에서 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 C1-6알콜(R5OH) 등략 또는 과량과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 필요에 따라서는, 예를 들면 디에틸 에테르 등과 같은 지방족 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 및 벤젠과 같은 비양성자성 용매 중에서 선택된 용매 또는 용매 혼합물을 사용할 수 있다. 반응은 -10 내지 60℃ 에서 3 내지 120시간 동안 수행할 수 있다. 바람직하게는, 반응을 -8 내지 30℃ 에서 10 내지 96시간동안 클로로포름 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐호 탄화수소 용매 중에서 과량의 메탄올 또는 에탄올의 존재하에서 수행할 수 있다. 생성된 반응 혼합물을 농축 및 건조시킨 후 잔류 고체 물질을 강알칼리성 용액으로 처리함으로써 중화 및 에스테르 가수분해시켜 일반식(7)의 이미데이트카복실산 유도체를 수득한다. 반응을 통상적으로 -10 내지 60℃ 에서 0.2 내지 5시간 동안, 바람직하게는 0 내지 25℃ 에서 0.5 내지 2시간 동안 수산화나트륨 또는 수산화 칼륨의 수용액 중에서 수행할 수 있다.
이렇게 하여 수득한 이미데이트카복실산 유도체(7)와 암모니아와의 반응은 예를 들면 유도체(7)을 예를 들면 에탄올, 프로판올 등과 같은 C1-4알콜, 디에틸 에테르 등과 같은 지방족 에테르, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠 등과 같은 비양성자성 용매, 및 N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸 설폭사이드중에서 선택된 용매 또는 혼합 용매 시스템 중에서 염화 암모늄, 암모니아 또는 이들의 혼합물과 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응을 통상적으로는 -10 내지 140℃ 에서 0.5 내지 200 시간 동안, 바람직하게는 -8 내지 30℃ 에서 10 내지 96시간동안 에탄올중에서 수행할 수 있다.
일반식(1f)의 아미디노 화합물의 에스테르화는 예를 들면, 화합물(1f)를 에탄올, 프로판올 등과 같은 C1-4알콜 중에서 티오닐 클로라이드, 티오닐 브로마이드 등과 같은 티오닐 할라이드와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 반응을 통상적으로는 0℃ 내지 환류온도에서 10분 내지 36시간 동안, 바람직하게는 10 내지 60℃ 에서 10분 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물의 결정화 는 예를 들면 반응-완결 용액을 강염기성(OH) 유형 이온교환수지로 처리하거나, 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등으로 처리하여 첨가한 염의 수를, 바람직하게는 1이 되도록 조정함으로써 수행할 수 있다. 생성된 용액을 -10 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃ 에서, 물 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤 등과 같은 용매, 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 물/에탄올 혼합물 시스템 중에서 처리한다.
이렇게 하여 수득한 일반식(1)의 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염은 FXa를 억제함에 있어서 특이성을 나타내며 능력도 우수하고, 또한 이들은 항응고제로서 유용할 뿐만 아니라, 혈전증 및 색전증에 대한 예방제 및 치료제로서도 유용하다. 일반식(1)의 화합물이 경구투여와 비경구투여 둘다에 화합물(1)을 적용할 수 있다. 본 발명의 화합물은 환자 각각의 증상, 연령, 체중 등에 따라 투여량을 임의로 변화시키면서 투여할 수 있다. 경구투여의 경우, 화합물은 통상적으로 5 내지 1,000㎎/일/성인, 바람직하게는 10 내지 500㎎/일/성인의 투여량으로 투여할 수 있다. 투여 형태의 예로는 정제, 캡슐제, 산제, 입제 등이 포함되며 이들은 통상의 방법으로 충전제, 윤활제, 결합제 등과 같은 통상적으로 사용하는 첨가제를 사용하여 제조할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 화합물을 0.1 내지 100㎎/일/성인, 바람직하게는 0.5 내지 30㎎/일/성인의 투여량으로 피하주사, 정맥내주사 또는 정맥내 점적 주입시킴으로써 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물이 우수한 FXa 억제활성을 근거로 하는 고항응고 기능을 나타내기 때문에, 본 발명의 화합물은 혈소판과 반응하지 않으며 또한 뇌경색증, 뇌혈전증, 일시적 뇌허혈 발작(TIA), 심근경색증, 불안정한 양기나, 폐경색증, 폐색전증, 베르거병(Berger disease), 심정맥 혈색증, 파종성 혈관내 응고증: 인공혈관 수술, 인공 판막치환, 경피 트랜스루미날 결장 혈관 형성술(PTCA)또는 경피트랜스루미날 관상동맥 재소통(PTCR) 후의 혈전형성: 혈액 재순환 후의 폐색증, 체외순환 동안의 혈전형성 등과 같은 혈전증 및 색전증에 의해 유발된 각종 질환에 적용할 수 있다.
하기 참조 실시예, 실시예 및 시험 실시예들은 본 발명을 추가로 예기하기 위해 제공된다. 그러나, 이러한 실시예들은 예시하기 위한 것이며 본 발명을 제한하지는 않는다.
[참조 실시예 1]
(5-시아노-3-메틸-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드의 제조
a) 2-아세틸-4-브로모페놀 13.31g, 에틸 브로모아세티이트 11.0g 및 무수 탄산칼륨 9.7g을 아세톤 70ml 중에서 2시간 동안 가열하에 환류시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고 생성된 여액을 농축 시키고 건조시킨다. 이렇게 하여 수득된 잔사를 클로로포름에 용해 시키고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 용매를 제거한다. 이렇게 처리한 잔사를 에탄올 및 n-헥산의 혼합 용매 시스템으로 세척하여 불용성 결정을 여과에 의해 분리한다. 이러한 방법으로, 에틸 (2-아세틸-4-브로모페닐)옥시아세테이트 16.82g을 무색 플레이트 결정의 형태로 수득한다.
융점: 66 내지 68℃
b) 상기 단계 a)에서 수득된 에틸 (2-아세틸-4-브로모페닐)옥시 아세테이트 16.8g을 무수 에탄올 100ml에 용해시키고 여기에 계속해서 금속성 나트륨 1.2g을 용해시켜서, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 이 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출 하여, 생성된 유기층을 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거 시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하여 무색의 미세한 침상 결정 형태의 에틸 5-브로모-3-메틸-2-벤조푸란카복실레이트 5.3g을 수득한다.
융점: 96 내지 97℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.44(3H, t, J=8Hz), 2.54 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=8Hz), 7. 43 (2H), 7.73 (1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 에틸 5-브로모-3-메틸-2-벤조푸란카복실레이트 4.9g, 시안화제일구리 2.0g 및 촉매적 유효량의 황산 구리를 질소의 스트림에서 N-메틸-2-피롤리돈 40ml 중에서 200℃ 에서 6시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 용액을 물에 부어 불용성 물질을 여과에 의해 제건한다. 생성된 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세척한 다음 농축시키고 건조시켜 침전된 결정을 수집한다. 이러한 방법으로, 연갈색 결정의 형태로 에틸 5-시아노-3-메틸-2-벤조푸란카복실레이트 3.16g을 수득한다.
융점: 156 내지 158℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.45(3H, t, J=8Hz), 2.60 (3H, s), 4.45 (2H, q, J=8Hz), 7.67 (2H), 7.99 (1H, s)
d) 상기 단계 c)에서 수득한 에틸 5-시아노-3-메틸-2-벤조푸란카복실레이트 3.1g을 테트라하이드로푸란 60ml에 용해시킨다. 얼음으로 냉각시키면서 이것에 요오드화칼슘(4H2O) 2.1g 및 수소화 붕소나트륨 0.63g을 추가로 가하고 실온에서 18시간 동안 다시 교반 시킨다.
생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다. 이러한 방법으로, 정제된 2-하이드록시메틸-3-메틸-5벤조푸란카보니트릴 1.96g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.8(3H, t, J=8Hz), 2.28 (3H, s), 4.78 (2H, q, J=8Hz), 7.52 (2H), 7.82 (1H, s)
e) 상기 단계 d)에서 수득한 2-하이드록시메틸-3-메틸-5-벤조 푸란카보니트릴 1.92g을 디에틸 에테르 50ml에 가한 다음, 얼음 냉각 하는 동안 피리딘 3 방울 및 티오닐 클로라이드 1.65ml를 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 반응 용액을 빙수에 붓고 클로로포름으로 추출하여, 생성된 유기층을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 물의 순서로 세척한 다음, 농축시키고 건조시킨다. 이렇게 하여, 2-클로로메틸-3-메틸-5-벤조푸란카보니트릴 1.68g을 수득한다.
f) 상기 단계 e)에서 수득한 2-클로로메틸-3-메틸-5-벤조푸란카보니트릴 1.68g 및 트리페닐포스핀 3g을 크실렌중에서 5시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제화합물 3.63g을 수득한다.
융점 : 270℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.0(1.5H, s), 2.04 (1.5H, s), 6.09 (2H, d, J=16Hz), 7.7 (18H, m)
[참조 실시예 2]
(5-시아노-3-벤조푸라닐)메틸트리페틸포스포늄 브로마이드의 제조
a) 참조 실시예 1의 단계 c)에서 수득한 에틸 5-시아노-3-메틸-2-벤조푸란카복실레이트 12.15g을 에탄올 60ml중에 용해시킨 다음, 수산화나트륨 5g 및 물 100ml를 가하고, 생성된 혼합물을 30 내지 40℃ 에서 2시간 동안 교반시킨다. 얼음 냉각시킨 후, 생성된 반응 용액을 묽은 HCl 용액으로 pH 2로 조정하고, 이렇게 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시킨다. 이렇게 하여, 무색의 프리즘 결정 형태인 5-시아노-3-메틸-2-벤조푸란카복실산 10.6g을 수득한다.
융점 : (275 내지 285℃에서 승화)
1H-NMR (CDCl3)δ :2.54(3H, s), 7.88 (2H), 8.44(1H)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 5-시아노-3-메틸-2-벤조푸란카복실산 10.64g 및 구리 분말 2.5g을 퀴놀린 65ml에 가하고, 이 혼합물을 210℃ 에서 30분 동안 교반한다. 빙수를 가하고 HCl로 pH1로 조정한 후, 이렇게 처리한 반응 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 생성된 유기층을 감압하에서 건조시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피한다. 이렇게 하여, 정제된 무색 3-메틸-5-벤조푸란카보니트릴 6.89g을 수득한다.
융점 : 73℃
1H-NMR (CDCl3)δ :2.26(3H, d, J=1.5Hz), 7.53 (3H), 7.85 (1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 3-메틸-5-벤조푸란카보니트릴 7.28g을 사염화탄소 50ml에 용해시키고 광선 조사 조건하에서 환류시킨다. 생성된 반응용액에 N-브로모숙신이미드 8.25g 및 2,2-아조비스-이소-부틸로니트릴 160mg으로 이루어진 혼합물을 점차적으로 가한다. 3시간 동안 가열하게 환류시킨 후, 침전된 물질을 여과에 의해 제거하고 생성된 여액을 건조시킨다. 이렇게 건조된 잔사를 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 출발물질 3-메틸-5-벤조푸란카보니트릴 및 3-브로모메틸-5-벤조푸란카보니트릴의 혼합물(2:5) 8.65g을 수득한다. 이렇게 수득한 조브로모 메틸 화합물 8.65g을 크실렌에 용해시키고, 트리페닐포스핀 10g을 생성된 용액에 가하고, 이렇게 제조된 혼합물을 20시간 동안 가열한다. 냉각후, 이렇게 형성된 침전물을 여과에 의해 수집하여 무색 결정 형태의 표제화합물 14.73g을 수득한다.
융점 : 〉290℃
1H-NMR (CDCl3)δ :5.88(2H, d, J=16Hz), 7.0-8.0 (19H, m)
[참조 실시예 3]
(5-시아노-7-메톡시-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드의 제조
a) 5-브로모-2-하이드록시-3-메톡시벤즈알데하이드 10.0g을 N,N-디메틸포름아미드 39ml중에 용해시키고 생성된 용액을 무수 탄산칼륨 11.9g과 혼합해서 실온에서 교반한다. 클로로아세톤 5.0g을 동일 온도에서 상기 반응 용액에 적가한 다음, 80℃의 승온에서 다시 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고 농축 염산으로 pH 2로 조정하고, 생성된 유기층을 수집한다. 유기층을 건조시켜 용매를 증류제거하고, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 2-아세틸-5-브로모-7-메톡시벤조푸란 4.0g을 수득한다.
융점 : 107 내지 109℃
1H-NMR (CDCl3)δ :2.62(3H, s), 3.83 (3H, s), 7.02 (1H) 7.39 (2H)
b) 5N 수산화나트륨 수용액 107.6ml에 -5℃ 이하의 온도에서 브롬 26.8g을 적가한다. 여기에 추가로 상기 단계 a)에서 수득한 2-아세틸-5-브로모-7-메톡시벤조푸란 15.0g을 함유하는 디옥산 용액 100ml를 천천히 적가한다. 적가가 끝난후, 생성된 반응 용액의 온도를 60℃로 점차적으로 증가시킨 다음 30분 동안 교반한다. 냉각후, 생성된 반응용액을 농축 염산으로 pH 2로 조정한 다음 에틸 아세티이트로 추출한다. 생성된 유기 층을 농축하여 건조시키고, 이렇게 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 5-브로모-7-메톡시-2-벤조푸란 카복실산을 수득한다. 이렇게 수득한 결정을 에탄올 200ml에 현탁시키고 티오닐 클로라이드 10ml를 실온에서 교반하면서 현탁액에 적가한다. 생성된 반응용액을 2시간동안 가열하에 환류시킨다. 냉각후, 이렇게 처리한 반응 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 중화시킨 다음, 물과 혼합하여 침전된 결정을 여과에 의해 수집한다. 이렇게 수집한 결정을 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 에틸 5-브로모-7-메톡시-2-벤조푸란카복실레이트 11.33g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3)δ :1.41(3H, t, J=7.0Hz), 4.00 (3H, s), 4.43 (2H, q, J=7Hz), 7.02 (1H, d), 7.39 (1H, d), 7.42 (1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 에틸 5-브로모-7-메톡시-2-벤조푸란카복실레이트 2.0g, 시안화제일구리 1.26g, N-메틸-2-피롤리돈 100ml 및 촉매적 유효량의 황산구리로 이루어진 혼합물을 180 내지 190℃ 에서 아르곤의 스트림 중에서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 톨루엔/에틸아세테이트 혼합물(1:1) 및 물을 반응 용액에 가해 불용성 물질을 제거하고, 생성된 유기층을 물로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 증류, 제거시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하여 에틸 5-시아노-7-메톡시-2-벤조푸란카복실레이트 1.2g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (3H, t, J=7.0Hz), 4.06 (3H, s), 4.46(2H, t, J=7.0Hz), 7.10 (1H, d, J=1.0Hz), 7.53 (1H, s), 7.64 (1H, d)
d) 상기 단계 c)에서 수득한 에틸 5-시아노-7-메톡시-2-1벤조푸란카복실레이트 8.55g.을 테트라하이드로푸란 250ml중에 용해시킨다. 빙욕상에서 냉각시키는 동안, 생성된 용액을 요오드화칼슘(4H2O) 13.74g, 수산화붕소나트륨 2.12g 및 촉매적 유효량의 중탄산나트륨과 혼합하고 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 요오드화칼슘(4H2O) 13.74g 및 수소화붕소나트륨 2.12g을 추가로 가하고 실온에서 1시간 동안 다시 교반시킨다. 빙욕상에서 냉각시키는 동안, 생성된 반응 용액을 농축 염산을 사용하여 pH 2로 조정하고 용매를 증류에 의해 제거한다. 생성된 잔사를 클로로포름으로 추출하고 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거시킨다. 이렇게 처리한 잔사를 용출제로서 클로로포름 및 에탄올의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 2-하이드록시메틸-7-메톡시-5-벤조푸란카보니트릴 1.96g을 수득한다.
융점 : 149 내지 150℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.17 (1H, t, J=6.1Hz), 4.02 (3H, s), 4.80(2H, t, J=6.1Hz), 6.71 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=1.3Hz), 7.50 (1H, d, J=1.3Hz)
e) 상기 단계 d)에서 수득한 2-하이드록시메틸-7-메톡시-5-벤조푸란카보니트릴 5.0g을 디에틸 에테르 100ml에 용해시킨 다음, 피리딘 몇 방울을 가한다. 빙욕상에서 냉각하고 교반시키면서, 티오닐 클로라이드 5.86g을 상기 용액에 적가한다. 적가가 끝난후, 생성된 용액의 온도를 점차적으로 실온으로 증가시키고, 실온에서 추가로 1시간 동안 교반을 계속한다. 빙욕상에서 냉각시키는 동안, 물을 생성된 반응 요액에 가하고, 이렇게 형성된 유기층을 수집하여, 물로 세척한 다음 건조시켜서 용매를 제거하여, 2-클로로메틸-7-메톡시-5-벤조푸란카보니트릴을 수득한다. 이렇게 수득한 클로로메틸 화합물 및 트리페닐포스핀 9.67g을 크실렌 50ml에서 18시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집해서 표제화합물 10.54g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 3.89 (3H, s) 5.6-6.0 (2H, br)
[참조 실시예 4]
[5-시아노벤조[b]티엔-2-일)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드의 제조]
a) 5-브로모살리실알데하이드 8.13g을 아세톤 100ml에 용해시킨 다음, 무수 탄산칼륨 6.7g을 가한다. 실온에서 교반하면서, N,N-디메틸티오카바모일 클로라이드 5.0g을 상기 용액에 가하고, 교반을 2시간 동안 계속한다. 생성된 반응 용액을 빙수에 붓고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고, 건조시켜 5-브로모-2-[(N,N-디메틸티오카바모일)옥시] 벤즈알데하이드 9.2g을 수득한다.
융점 : 141 내지 143 ℃
IR (KBr) : 1690, 1596, 1546, 1470, 1396cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.42 (3H, s), 3.47 (3H, s), 7.03 (1H, d, J=8.3Hz), 7.72 (1H, dd, J=8.3 및 2.2Hz), 8.01 (1H, d, J=2.2Hz)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 5-브로모-2-[(N,N-디메틸티오카바모일)옥시]벤즈알데하이드 9.0g을 210 내지 220℃의 오일욕 상에서 10분 동안 가열시켜 용융시킨다. 생성된 생성물을 톨루엔 1ml 에 용해시킨 다음, 메탄올 6ml를 가한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집해서 조5-브로모-2-[(N,N-디메틸카바모일)티오]벤즈알데하이드 4.0g을 수득한다.
융점 : 118 내지 120℃
IR (KBr) : 1677, 1365, 1185cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.09 (6H, s), 7.31 (1H, d, J=9.6Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.6 및 1.8Hz), 8.14 (1H, d, J=1.8Hz), 10.25 (1H, s)
c) 5-5브로모-2-[(N,N-디메틸카바모일)티오]벤즈알데하이드 21.0g을 메틸 오르토포르메이트 50ml에 용해시킨다. 생성된 용액을 p-톨루엔설포네이트 1.0g과 혼합시키고, 50분 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각후, 생성된 반응 용액을 중탄산나트륨 포화용액에 붓고 벤젠으로 추출한다. 생성된 유기층을 건조시켜서 용매를 제거한다. 수득한 잔사를 메탄올 100ml에 용해시킨 다음, 2N 수산화나트륨 37ml를 가하고 질소의 스트림에서 1시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각후, 생성된 반응 용액을 농축 염산으로 pH 1로 조정하고, 벤젠으로 추출한 다음, 건조시켜 용매를 제거한다. 수득한 잔사를 아세톤 20ml에 용해 시키고 실온에서 이것을 클로로아세톤 6.74g, 무수 탄산칼륨 22.1g 및 아세톤 150ml 로 이루어진 교반 혼합물에 적가한다. 교반 30분 후, 생성된 반응 혼합물을 30분 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 생성된 여액을 농축 건조시킨다. 수득한 잔사를 용출 용매로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 생성된 생성물을 에탄올로 재결정화하여 2-아세틸-5-브로모벤조[b]티오펜 7.5g을 수득한다.
융점 : 120 내지 121℃
IR (KBr) : 1668, 1512, 1326, 1266cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.67 (3H, s), 7.54 (1H, dd, J=8.8 및 1.8Hz), 7.75 (1H, d, J=8.8Hz), 7.85 (1H, s), 8.03 (1H, d, J=1.8Hz)
d) 교반하면서, 브롬 5.4ml를 -5 내지 0℃로 냉각된 5N 수산화나트륨 수용액에 적가한다. -5℃ 이하에서 상기 단계 c)에서 수득한 2-아세틸-5-브로모벤조[b]티오펜의 디옥산 용액 50ml를 여기에 적가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 50℃에서 30분 다시 교반한다. 얼음 냉각하면서, 생성된 반응 용액을 농축 염산으로 pH 2로 조정하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 물로 세척한다. 수득한 결정을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 건조시켜서 농축시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 톨루엔으로 세척하여 5-브로모벤조[b]-티오펜-2-카복실산 6.6g을 수득한다.
융점 : 238 내지 241℃
IR (KBr) : 1671, 1554, 1518, 1443cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.57 (1H, dd, J=8.6 및 1.8Hz), 7.82 (1H, d, J=8.6Hz), 8.00 (1H, s), 8.07 (1H, d, J=1.8Hz)
e) 상기 단계 d)에서 수득한 5-브로모벤조[b]-티오펜-2-카복실산 6.4g 에탄올 250ml에 현탁시킨다. 빙욕상에서 냉각하고 교반시키면서, 티오닐 클로라이드 4.45g을 상기 제조된 현탁액에 적가한 다음, 1시간 동안 가열하에 환류시킨다. 얼음 냉각하면서, 추가로 티오닐 클로라이드 8.15g을 생성된 혼합물에 적가한 다음, 2시간 동안 가열하에 환류시킨다. 생성된 반응 용액을 농축시키고 중탄산나트륨 포화수용액으로 pH 9로 조정한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 에틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실레이트 7.0g을 수득한다. 수득된 화합물의 1부를 메탄올로부터 재결정화하여 침상 결정을 수득한다.
융점 : 94 내지 95℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 4.41 (2H, q, J=7.0Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.8 및 1.8Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1H, s), 8.01 (1H, d)
f) 상기 단계 e)에서 수득한 에틸 5-브로모벤조[b]티오펜-2-카복실레이트 7.0g 및 시안화 제일구리 5.4g을 N-메틸-2-피롤리돈 70ml에 현탁시키고, 현탁액을 질소의 스트림에서 200℃에서 가열하면서 2시간 동안 교반한다. 냉각후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거시켜서, 생성된 여액을 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증류제거시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 에탄올로 세척해서 결정으로 에틸 5-시아노벤조[b]티오펜-2-카복실레이트 5.02g을 수득한다.
융점 : 138 내지 139℃
IR (KBr) : 2232, 1728, 1262cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43 (3H, t, J=7.0Hz) 4.45 (2H, q, J=7.0Hz), 7.70 (1H, dd, J=9.0 및 1.8Hz), 8.04 (1H, d, J=9.0Hz), 8.08 (1H), 8.20 (1H)
g) 상기 단계 f)에서 수득한 에틸 5-시아노벤조[b]티오펜-2-카복실레이트 4.92g에 이어 요오드화칼슘(4H2O) 3.33g을 테트라하이드로푸란 150ml에 가한다. 얼음 냉각시키고, 교반하면서, 수소화 붕소나트륨 1.0g 및 촉매적 유효량의 중탄산나트륨을 상기 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 요오드화칼슘(4H2O) 3.33g을 추가로 가한 후, 교반하면서 빙욕상에서 냉각된 혼합물에 수소화붕소나트륨 1.0g을 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 교반한다. 1시간 동안 교반시킨 후, 요오드화칼슘(4H2O) 3.33g을 다시 교반된 혼합물에 가한 다음, 추가로 교반하면서 빙욕 상에서 냉각된 혼합물에 수소화붕소나트륨 1.0g을 가하고, 계속해서 실온에서 1시간 동안 교반한다. 수득한 반응 용액을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 건조시켜 용매를 제거한다. 그런 다음, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 벤젠 및 n-헥산의 혼합물로 세척하여 2-하이드록시메틸-벤조[b]티오펜-5-카보니트릴 4.0g을 수득한다.
융점 : 78 내지 79℃
IR (KBr) : 3496, 2236, 1026cm-1
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.97 (2H, s), 7.26 (1H), 7.51 (1H, dd, J=8.3 및 1,8Hz), 7.90 (1H, d, J=8.3Hz), 8.03 (1H)
h) 상기 단계 g)에서 수득한 2-하이드록시메틸-벤조[b]티오펜-5-카보니트릴 4.0g을 디에틸 에테르 100ml 에 용해시킨 다음, 피리딘 0.1ml를 가한다. 티오닐 클로라이드 5.5g의 디에틸 에테르 용액 5ml를 얼음 냉각하고 교반시키면서 상기 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 빙수상에 붓고, 벤젠으로 추출한다. 생성된 유기층을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고 농축건조시킨다. 수득한 잔사를 크실렌 100ml에 용해시키고, 이 용액을 트리페닐포스핀 7.2g과 혼합해서, 10시간 동안 가열하에 환류시킨다. 그런 다음, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제화합물 6.3g을 수득한다.
융점 : 271 내지 274 ℃(분해)
1H-NMR (CDCl3) δ : 6.70 (2H, d, J=15.1Hz), 7.30-8.10(19H, m)
[참조 실시예 5]
[7-시아노-2-나프틸)메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조]
a) 문헌 [참조: Australian Journal of Chemistry(vol. 18, pp. 1351-1364, 1965)]에 기재된 방법에 따라서 수득된 7-메틸-2-나프탈렌카복실산 11.0g을 티오닐 클로라이드 70ml와 혼합해서 4시간 동안 가열하에 환류시킨다. 생성된 반응 용액을 농축 건조시킨다. 이렇게 수득된 잔사에 냉각하면서 농축 수성 암모니아 300ml를 가한다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성된 유기층을 물로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 건조하여 용매를 제거한다. 이렇게 하여, 무색 침상 결정 형태의 7-메틸-2-나프탈렌카복스아미드 8.5g을 수득한다.
융점 : 210 내지 212℃
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 2.50 (3H, s), 7.4-8.5 (6H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 7-메틸-2-나프탈렌카복스아미드 8.0g을 테트라하이드로푸란 100ml에 현탁시키고, 여기에 추가로 실온에서 트리페닐포스핀 22.66g을 함유하는 사염화탄소 용액 100ml를 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음 60℃에서 40시간 동안 교반한다. 실온으로 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 감압하에서 농축한다. 생성된 잔사 28.35g을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하고, n-헥산 및 에틸아세테이트의 혼합 용매 시스템으로 용출시켜 무색 결정 형태인 7-메틸-2-나프탈렌카보니트릴 5.73g을 수득한다.
융점 : 134 내지 136℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.54 (3H, s), 7.4-8.2 (6H, m)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 7-메틸-2-나프탈렌카보니트릴 5.7g을 사염화탄소 100ml에 현탁시킨다. 여기에 N-브로모숙신이미드 6.37g 및 2,2-아조비스-이소-부틸로니트릴 30mg을 가한다. 2시간 동안 가열하에 환류시킨 후, 생성된 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석 시키고, 물로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 건조 시킨다. 용매를 증류 제거시켜, 연황색 침상 결정 형태의 7-브로모메틸-2-나프탈렌카보니트릴 8.34g을 수득한다.
융점 : 110 내지 116℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.65 (2H, s), 7.55-8.28 (6H, m)
d) 상기 단계 c)에서 수득한 7-브로모메틸-2-나프탈렌카보니트릴 8.34g을 크실렌 200ml에 용해시키고, 이 용액을 트리페닐포스핀 11.6g과 혼합하여 이 혼합물을 16시간 동안 가열하에 환류시킨다. 디에틸 에테르를 생성된 반응 용액에 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하고 건조하여, 표제화합물 12.10g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 5.96 (2H, d, J=15.3Hz), 7.1-8.0 (21H, m)
[참조 실시예 6]
[(6-시아노-1-메틸-2-인돌릴)메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조]
a) 문헌[참조 : Liebigs Annalen der Chemie(1986, pp. 438-455)]에 기재된 방법에 따라서 수득되는 메틸 6-시아노-2-인돌카복실레이트 1.5g을 N,N-디메틸포름아미드 20ml에 용해시킨다. 60% 수소화나트륨 320mg을 얼음 냉각하고 교반하면서 상기 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반한다. 여기에 추가로 메틸요오다이드 0.47ml를 가한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 염화암모늄 포화수용액을 생성된 반응 용액에 가하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 메탄올로 세척한다. 이렇게 세척된 결정을 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물로부터 재결정화하여 메틸 6-시아노-1-메틸-2-인돌카복실레이트 1.4g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 3.92 (3H, s), 4.10 (3H, s), 7.42 (1H, s), 7.52 (1H, dd), 7.98 (1H, d), 8.38 (1H, br)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 메틸 6-시아노-1-메틸-2-인돌카복실레이트 5.7g을 테트라하이드로푸란 120ml에 용해시킨다. 빙욕상에서 냉각하고 교반하면서, 촉매적 유효량의 중탄산나트륨, 요오드화칼슘 5.6g 및 수소화붕소나트륨 1.8g을 상기 용액에 가하고, 이 혼합물을 5시간 동안 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 빙수 및 아세트산과 혼합해서, 혼합물로부터 테트라하이드로푸란을 증류제거시키고, 이렇게 처리된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 건조한다. 용매를 증류제거시킨 후, 수득한 잔사를 디클로로메탄 용액 50ml에 용해시킨다. 삼브롬화인 1ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 10ml를 얼음 냉각하고 교반하면서 상기 반응 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반 시킨 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이렇게 처리한 반응 용액을 빙수와 혼합하고, 탄산나트륨 수용액으로 세척한 다음 건조시킨다. 생성된 유기층을 감압하에 약 2의 인자로 농축시키고, 트리페닐포스핀 15g과 혼합한 다음, 12시간 동안 가열하에 환류시킨다. 그런다음, 이렇게 형성된 침전물을 여과로 수집하여 표제화합물 10.5g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 3.33 (3H, s), 5.55 (2H, d), 6.26 (1H, s), 7.20-8.10 (18H, m)
하기의 참조 실시예 7 및 8의 화합물은 참조 실시예 6의 방법과 동일한 방법으로 제조된다.
[참조 실시예 7]
[(6-시아노-1-에틸-2-인돌릴)메틸트리페닐포스포늄 브로마이드]
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 1.01 (3H, t), 3.83 (2H), 5.57 (2H, d), 6.26 (1H, s), 7.39 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.70-8.00 (16H, m)
[참조 실시예 8]
[[1-(2-클로로에틸)-6-시아노-2-인돌릴]메틸트리페닐-포스포늄 브로마이드]
1H-NMR (DMSO - d6) δ : 3.40-3.80 (2H), 4.30-4.60 (2H), 5.60 (2H, d), 6.25 (1H, s), 7.10-8.00 (18H, m)
[참조 실시예 9]
[2-브로모메틸-5-벤조티아졸카보니트릴의 제조]
a) 5-브로모-2-메틸벤조티아졸 28.0g을 N-메틸-2-피롤리돈 200ml에 용해시키고, 이렇게 제조된 용액을 시안화제일구리 13.8g 및 촉매적 유효량의 황산구리와 혼합시키고, 이 혼합물을 질소의 스트림 에서 180 내지 190℃에서 가열하면서 4시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 물에 붓고 이렇게 형성된 불용성 물질을 여과에 의해 수집한다. 이렇게 수집된 불용성 물질을 에틸렌디아민 22ml 및 물 50ml로 이루어진 혼합물과 혼합해서, 생성된 혼합물을 강하게 교반한다. 벤젠으로 추출시킨 후, 생성된 유기층을 물로 세척하고, 건조하여 벤젠 증류 시킨다. 그런 다음, 이렇게 형성된 잔사를 에탄올로 세척하여 연갈색 결정의 형태인 2-메틸-5-벤조티아졸카보니트릴 10.22g을 수득한다.
융점 : 158 내지 160℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.90 (3H, s) 7.60 (1H, dd), 7.95 (1H, d), 8.25 (1H, d)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 2-메틸-5-벤조티아졸 카보니트릴 7.46g을 사염화탄소 250ml에 용해시키고, 이 용액을 광선 조사 조건에서 환류시킨다. 생성된 반응용액에 N-브로모숙신이미드 7.62g 및 2,2-아조비스-이소-부틸로니트릴 150mg으로 이루어진 혼합물을 점차적으로 가한 다음, 20시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 이 용매를 증류제거시킨다. 그런 다음, 이렇게 형성된 잔사를 용출 용매로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 연황색 프리즘 결정의 형태인 표제화합물 2.18g을 수득한다.
융점 : 185 내지 186℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.83 (2H, s), 7.67 (1H, dd), 8.02 (1H, d), 8.34 (1H, d)
[참조 실시예 10]
[6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-메틸트리페닐포스포늄 p-톨루엔 설포네이트의 제조]
a) 메틸 6-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카복실레이트 10.0g을 2,3-디하이드로피란 1.00g을 2,3-디하이드로피란 3.82g에 가한다. 농축 황산 5 방울을 추가로 가한 후, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 여기에 추가로 2,3-디하이드로피란 1.00g 및 농축 황산 3 방울을 가한 다음, 5시간 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 디에틸 에테르 100ml와 혼합해서 이 혼합물을 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한 다음, 건조시킨다. 용매를 증류제거 하여, 황색 오일의 형태인 메틸 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카복실레이트 13.72g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50-3.00 (13H, m), 3.30-4.10 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.60 (1H,br), 7.10 (1H, d), 7.80-7.90 (2H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 메틸 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카복실레이트 13.72g을 메탄올 180ml에 용해시킨다. 추가로 물 60ml중의 수산화나트륨 2.96g을 함유하는 용액을 가한 후, 생성된 혼합물을 3시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각 후, 생성된 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 클로로포름 및 물과 혼합한 다음 아세트산으로 중화시킨다. 생성된 유기층을 물로 세척한 다음 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증류제거시킨 후, 생성된 잔사를 이소프로필에테르에서 결정화시켜 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카복실산 10.51g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50-3.00 (13H, m), 3.30-4.00 (4H, m), 4.60 (1H, br), 7.16 (1H, d), 7.80-7.90 (2H, m)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카복실산 12.0g 및 트리에틸아민 4.1g을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시키고, 생성된 용액을 -15℃로 냉각시킨다. 여기에 교반하면서 클로로포름성 이소부틸에스테르 5.64g을 가한다. 생성된 반응 용액을 동일 온도에서 20분 동안 교반시킨 다음 암모니아 14%(w/v)를 함유하는 빙-냉 에탄올 200ml에 붓는다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한 후, 생성된 여액을 감압하에서 건조시킨다. 이렇게 수득된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산 및 에틸 아세테이트로 이루어진 혼합 용매 시스템을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제시키고, 정제된 생성물을 이소프로필에테르에서 결정화시켜 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8,-테트라하이드로-2-나프탈렌카복스아미드 7.20g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40-3.00 (13H, m), 3.30-4,00 (4H, m) 4.60 (1H, br), 6.10 (2H, br), 7.20 (1H, d), 7.50-7.70 (2H, m)
d) 상기 단계 c)에서 수득한 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카복스아미드 150g을 디옥산 60ml에 현탁시킨다. 피리딘 8.35ml를 가한 후, 생성된 현탁액을 -8 내지 0℃로 냉각시킨다.
그런 다음, 무수 트리플루오로아세테이트 7.89ml를 교반하면서 여기에 적가한다. 생성된 반응 용액을 -5℃에서 30분 동안 교반한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이렇게 처리한 반응 용액을 클로로포름으로 희석시킨 다음 물 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한다. 그런 다음, 생성된 유기층을 건조시키고 용매를 증류제거하여 오일의 형태로 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카보니트릴 9.78g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.50-3.00 (13H, m) 3.30-4.00 (4H, m) 4.61 (1H, br), 7.05-7,50 (3H, m)
e) 6-[(2-테트라하이드로피라닐)옥시메틸]-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카보니트릴 9.78g을 에탄올 100ml을 용해시킨다. p-톨루엔-설폰산 100mg을 가한 후, 생성된 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화 시킨 다음, 이 용매를 증류에 의해서 제거한다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 클로로포름에 용해시키고, 이 용액을 물로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 건조시키고 이 용매를 증류제거한다. 그런 다음, 이소프로판올로부터 재결정화하여 무색 결정의 형태인 6-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카보니트릴 5.26g을 수득한다.
융점 : 83 내지 85℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.30-3.00 (7H, m), 3.64 (2H, d, J=6.0Hz), 7.05-7.50 (3H, m)
f) 상기 단계 e)에서 수득한 6-하이드록시메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-2-나프탈렌카보니트릴 15.0g 및 P-톨루엔설포닐 클로라이드 30.5g을 피리딘 50 ml에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 빙수에 붓고, 이렇게 하여 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 물 및 이소프로판올의 순서로 세척한 다음 건조시킨다. 이렇게 하여, 무색 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[(p-톨루엔-설포닐)옥시메틸]-2-나프탈렌카보니트릴 24.72g을 수득한다.
융점 : 100 내지 102℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.20-3.80 (7H, m), 2.47 (3H, s), 4.00 (2H, d, J=6.0Hz), 7.10 (1H d, J=9.0Hz), 7.30-7.50 (4H, m), 7.80 (2H, d)
g) 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[(p-톨루엔-설포닐)옥시메틸]-2-나프탈렌카보니트릴 24.00g 및 트리페닐포스핀 18.38g을 혼합시킨 다음, 130 내지 140℃에서 밀폐된 용기에서 15시간 동안 가열시킨다. 생성된 반응 생성물을 아세톤/n-헥산 혼합물로부터 결정화시켜 연황색 분말의 형태인 표제 화합물 23.3g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40-2.90 (7H, m) 2.27 (3H, s), 3.60-3.90 (2H, m), 6.80-7.30 (5H, m), 7.40-8.00 (17H, m)
[참조 실시예 11]
[(6-시아노-2-나프틸)메틸트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조]
a) 6-메틸-2-나프탈렌카보니트릴 6.11g을 사염화탄소 100ml에 용해시키고, 이 용액을 N-브로모숙신이미드 6.63g 및 2,2-아조비스-이소-부틸로니트릴 30mg과 혼합시킨다. 4시간 동안 가열하에 환류 시킨후, 생상된 반응 용액을 클로로포름과 혼합하고, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거시켜, 무색 6-브로모메틸-2-나프탈렌카보니트릴 7.07g을 수득한다.
융점 : 134 내지 137℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.65 (2H, s), 7.60-7.80 (2H, m), 7.80-8.00 (3H, m), 8.22(1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 6-브로모메틸-2-나프타렌카보니트릴 2.0g 및 트로페닐포스팬 2.77g을 크실렌 50ml에 용해시킨다. 18시간 동안 가열하에 환류시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물 3.31g을 수득한다.
융점 : 270℃
1H-NMR (CDCl3)δ : 5.93 (2H, d, J=15.2Hz), 7.40-8.00 (21H, m)
[참조 실시예 12]
(S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란의 제조
p-톨루엔설폰산 0.23g을 (S)-(-)-1,2,4,-부탄트리올 25g에 가하고 이 혼합물을 100℃에서 5분 동안 교반시킨 다음 180 내지 200℃에서 10분 동안 교반시킨다. 생성된 반응 혼합물을 증류시켜 95 내지 100℃/30mmg의 분획을 수집하여 오일상 물질로서 표제화합물 16.2을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.80-2.20 (2H, m), 3.76 (2H, d), 3.70-4.10 (2H, m), 4.40-4.60 (1H, m)
[참조 실시예 13]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트의 제조
테트라하이드로푸란 40ml에 에틸 2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소아세테이트 1.8g, (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 1.74g 및 트리페닐포스핀 2.92g을 용해시킨다. 실온에서, 디에틸 아조디카복실레이트 1.94g을 상기 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 18시간 동안 교반시킨다. 이 용매를 증류제거시킨 후, 수득한 잔사를 에틸아세테이트에 용해시키고, 이 용액을 물로 세척한 다음 건조시킨다. 그런 다음, 이 용매를 증류제거하고, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/클로로포름 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 점성 황색 오일로서 표제화합물 2.53g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3H, t,J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.00-3.75 (4H, m), 4.43 (2H, q, J=7.0Hz), 5.00 (1H, br), 6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 8.00 (2H, d J=9.0Hz)
하기의 참조 실시예 14 내지 25의 화합물은 참조 실시예 13에서와 동일한 방법으로 제조한다.
[참조 실시예 14]
메틸 2-[-4[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
[참조 실시예 15]
에틸 2-[4-[((3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.00-2.35 (2H, m) 3.45-3.75 (4H, m), 4.40 (2H, q, J=7.0Hz), 4.9-5.1 (1H, br), 6.95 (2H, d, J=9.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz)
[참조 실시예 16]
에틸 2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)-메톡시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.0 (4H, br), 3.37 (2H, br), 4.20 (3H, br), 4.43 (2H, q), 7.0 (2H, d), 7.95 (2H, d)
[참조 실시예 17]
에틸 2-[4-[((2S,4S)-1-3급-부톡시카보닐-2-카바모일-4-피롤리디닐]옥시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 1.48 (9H, s), 2.20-2.90 (2H, br) 3.64-3.90 (2H, br), 4.30-4.60 (1H, br), 4.42 (2H, q, J=7,0Hz), 5.06 (1H, br), 6.97 (2H, D, J=9.0Hz), 8.07 (2H, d, J=9.0Hz)
[참조 실시예 18]
에틸 2-[4-[((2S,4S)-1-3급-부톡시카보닐-2-디메틸-카바모일-4-필론리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.37-1.50 (12H, m), 1.96-2.30 (1H, m), 2.50-2.82 (1H, m), 2.90-3.15 (6H, br), 3.70 (1H, dd, J=10.8 및 5.1Hz), 3.90-4.16 (1H, m), 4.46 (2H, q, J=7.0Hz), 4.60-5.14 (2H, m), 7.00 (2H, d, J=9.4Hz), 8.08 (2H, d, J=9.4Hz)
[참조 실시예 19]
에틸 2-[4-[2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)에톡시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.00-1.70 (21H, br), 2.80-3.80 (4H, m), 4.20-4.60 (3H, m), 7.10 (2H, d, J=8.3Hz), 7.98 (2H, d, J=8.3Hz)
[참조 실시예 20]
에틸 2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.35 (3H, t, J=6Hz), 1.49 (9H, s), 1.8-2.0 (4H, m), 3.2-4.0 (4H, m), 4.46 (2H, q, J=6Hz), 4.6-4.8 (1H, m), 7.01 (2H, d, J=9Hz), 8.04 (2H, d, J=9Hz)
[참조 실시예 21]
에틸 2-[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노에톡시)페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCI3)δ : 1.42 (3H, t, J=7,0Hz), 1.46 (9H, s), 3.56 (2H, q, J=5.4Hz), 4.12 (2H, q, J-5.4Hz), 4.44 (2H, q, J=7.0Hz), 5.04 (1H, br), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.0Hz)
[참조 실시예 22]
에틸 2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소 아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.2-1.3 (2H, m), 1,42 (3H, t, J-7.1Hz), 1.47 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 3.89 (2H, d), 4.10-4.25 (2H, m), 4.43 (2H, q, J=7.1Hz), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz) 7.99 (2H, d, J=8.8Hz)
[참조 실시예 23]
에틸 2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-2-옥소아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.35 (3H, t), 1.41 (9H), 1.80-2.20 (2H, m), 2.47 (2H, t), 4.05 (2H, br), 4.41 (2H, q) 4.70-5.00 (1H, m), 6.98 (2H, d), 8.00 (2H, d)
[참조 실시예 24]
에틸 2-[4-[(2R, 4S)-1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-4-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥시아세테이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.20-1.42 (6H, m), 1.47 (9H, s), 2.20-2.60 (1H, m), 3.50-3.80 (2H, m), 3.90-4.22 (1H, m), 4.42 (2H, q), 4.90-5.10 (1H, m), 6.95 (2H, d), 8.00 (2H, d)
[참조 실시예 25]
메틸 2-옥소-2-[4-[((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]-페닐]아세테이트
점성 황색 오일
[참조 실시예 26]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시]페닐]-2-에톡시카보닐아세테이트
a) 에틸 4-메톡시페닐아세테이트 27.7g 및 디에틸 카보네이트 34ml를 N,N-디메틸포름아미드 150ml에용해시키고, 이 용액을 가열하에 환류시키는 동안, 수소화나트륨 6.5g을 1시간 동안 점차적으로 가한다. 추가로 2시간 동안 가열하에 환류시킨 후, 생성된 반응 용액을 빙수 및 염산의 혼합물에 붓고난 다음, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 생성된 유기층을 물로 세척한 다음, 건조하여 용매를 증류제거시킨다. 이렇게 하여 수득한 잔사를 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 연황색 오일의 형태인 에틸 2-에톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 26.7g을 수득한다.
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.25 (6H, t, J=7.0Hz), 3.79 (3H, s), 4.20 (4H, q, J=7.0Hz), 4.55 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=8.0Hz), 7.32 (2H, d, J=8.0Hz)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 에틸 2-에톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)아세테이트 5.8g을 디클로로메탄 70ml에 용해시키고, 이 용액을 -40℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 여기에 디클로로메탄5ml에 용해된 삼브롬화붕소 6.2ml를 적가한다. 적가를 끝낸 후, 이 용액을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 빙수 및 염산의 혼합물에 부은 다음, 클로로포름으로 추출시킨다. 생성된 유기층을 건조시켜 용매를 증류제거시키고, 이렇게 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 무색 오일의 형태인 에틸 2-에톡시카보닐-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 4.7g을 수득한다.
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.27 (6H, t, J=7.0Hz), 4.22 (4H, q, J=7.0Hz), 4.55 (1H, s), 5,66 (1H, br), 6.76 (2H, d, J=8.0Hz), 7.25 (2H, d, J=8.0Hz)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 에틸 2-에톡시카보닐-2-(4-하이드록시페닐)아세테이트 4.7g 트리페닐닐포스핀 6.58g 및 (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 4.7g을 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시킨다. 교반하면서, 상기 제조된 용액에 디에틸 아조디키복실레이트 4.37g을 가하고, 교반을 18시간 동안 계속한다. 용매를 증류제거시킨 후, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 프로마토그래피에 의해 정제시켜, 무색 오일의 형태인 표제화합물 4.0g을 수득한다.
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.25 (6H, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.1 (2H, br), 3.55 (4H, br), 4.20 (4H, q, J=7.0Hz), 4.52 (1H, s), 4.82 (1H, br), 6.82 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz)
[참조 실시예 27]
에틸 2-[4-[((2R)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-2-에톡시카보닐아세테이트
이 화합물은 참조 실시예 26에 기재된 방법과 동일하게 제조된다.
점성 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.25 (6H, t, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s), 2.0 (4H, br), 3.40 (2H, br), 3.9 (1H), 4.20 (6H), 4.54 (1H, s), 6.82 (2H, d, J=8.0Hz), 7.28 (2H, d, J=8.0Hz)
[참조 실시예 28]
에틸 2-에톡시카보닐-2-[4-[(2-이미다졸린-2-일)메톡시]페닐]아세테이트
a) 아세톤 150ml에 에틸 2-에톡시카보닐-2(4-하이드록시페닐)아세테이트 14.58g, 브로아마세토니트릴 8.8g 및 무수 탄산칼륨 9.6g을 가한다. 5시간 동안 가열하에 환류시킨 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 농축시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 용출용매로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 무색 오일의 형태인 에틸 2-[4-(시아노메톡시)페닐]-2-에톡시카보닐아세테이트 14.2g을 수득한다.
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.26 (6H, t, J=8.0Hz), 4.22 94H, q, J=8.0Hz), 4.58 (1H, s), 4.75 (2H, s), 7.02 (2H, d, J=9.0Hz), 7.36 (2H, d, J=9.0Hz)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 에틸 2-[4-(시아노메톡시)페닐]-2-에톡시카보닐아세테이트 14.2g을 에탄올 20ml 및 디에틸 에테르 150ml로 이루어진 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액을 염화수소의 취입 스트림에서 얼음 냉각하면서 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거시켜, 고체 형태인 에틸 2-에톡시카보닐-2-[4-(2-에톡시-2-이미노에톡시)페닐]아세테이트 하이드로클로라이드 16.9g을 수득한다.
c) 빙냉 및 교반시키면서, 상기 단계 b)에서 수득한 에틸 2-에톡시-카보닐-2-[4-(2-에톡시-2-이미노에톡시)페닐]아세테이트 3.6g 을 함유하는 에탄올 용액 40ml를 에틸렌디아민을 0.6g 함유하는 에탄올 용액 10ml에 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음 0.5시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각 후, 수득한 반응 용액을 염산 13％(w/v)을 함유하는 에탄올을 사용하여 산성 pH로 조정한 다음 건조 농축시킨다. 이로써 수득된 잔사를 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 세척한다. 그후, 생성된 수성층을 묽은 수산화나트륨 수용액으로 pH 9 내지 10으로 조정한 다음 침전된 결졍을 여과 수집한다.
이와 같은 방법으로, 무색 결정 형태의 표제 화합물을 1.83g 수득한다.
융점 : 72 내지 110℃ (점차적 습윤)
FAB MS (m/z) : 335 (M++ 1)
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.23 (6H, t, J=8.0Hz), 3.62 (4H, s), 4.10 (4H, q, J=8.0Hz), 4.52 (1H, s), 4.68 (2H, s), 6.94 (2H, d, J=10.0Hz), 7.26 (2H, d, J=10.0Hz)
[참조 실시예 29]
에틸 2-[4-[((3R)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)옥시페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-프로피오네이트의 제조
a) 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시-카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 3.12g을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨 다음, (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 4.65g을 첨가한다. 이로써, 제조된 용액에 60％ 수소화나트륨 400mg을 가한다. 교반시키면서, 생성된 혼합물에 에탄올 3ml를 적가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 10％ 시트르산 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거시킨다. 그후, 수득된 잔사를 용출 용매로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 E와 Z 형태의 혼합물의 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)아크릴레이트 3.1g을 점성 오일의 형태로 수득한다. 수득된 화합물의 일부를 E와 Z 형태로 분리시킨다.
E 형태 (극성이 덜함) :
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.32 (3H, t, J=7.6Hz), 1.49 (9H, s), 1.70-2.40 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 4.30 (2H, q, J=7.6Hz), 4.92 (1H, br), 6.62 (1H, s) 6.94 (2H, d, J=9.0Hz), 7.24 (2H, d, J=9.0Hz), 7.38 (1H, d, J=8.6Hz), 7.56 (1H, d, J=8.6Hz) 7.74 (1H, s), 7.77 (1H, s)
Z 형태 :
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.10-1.60 (12H, m), 2.00-2.30 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 4.50 (2H, q, J=7.2Hz), 4.92 (1H, br), 6.76 (1H, s), 6. 81 (1H, s) , 6.88 (2H, d, J=8.75Hz), 7.88 (2H, d, J=8.75Hz), 7.31-7.60 (2H), 7.85 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시-카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)아크릴레이트 3.1g을 테트라하이드로푸란 100ml와 에탄올 100ml의 혼합 용액 시스템에 용해시킨다. 이에 문헌[참조: Anqewandte Chemie. vol. 67, p. 785,1955]에 기재된 방법에 따라서 제조한 산화팔라듐·1H2O·황산바륨 700mg을 가한다. 상압하에 6시간 동안 촉매적 수소화한 후, 촉매를 여과시켜 제거하고 생성된 여액을 농축시킨다. 그후, 수득된 잔사를 용출 용매로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 점성 오일로서 표제 화합물을 1.9g 수득한다.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1.00-1.40 (3H, m), 1.46 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.4 및 7.2Hz), 3.40-3.80 (5H, m), 3.90-4.30 (3H, m), 4.94 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.46 (2H, s), 7.76 (1H, s)
[참조 실시예 30]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프닐)프로피아네이트의 제조
a) (7-시아노-2-나프틸)메틸트리페닐포스로늄 브로마이드 8.40g과 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 5.0g을 테트라하이드로푸란 100ml와 에탄올 100ml의 혼합물에 현탁시킨다. 교반하면서, 생성된 현탄액에 1.8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 2.51g을 가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거시킨 후, 수득된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마트그래피하여 E와 Z형태의 혼함물로서 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-브톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)아크릴레이트를 6.06g 수득한다. 수득된 화합물의 일부를 E와 Z 형태로 분리시킨다.
E 형태 :
융점 : 104 내지 106℃(에탄올 중에서의 결정화)
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.35 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (9H, s), 2.05-2.30 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 4.31 (2H, q, J=7.3Hz), 4.92 (1H, br), 6.86 (2H, d, J=8.8Hz), 7.16 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20 (1H, dd, J=8.8 및 1.5Hz), 7.56 (1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 7.62 (1H, d, J=8.8Hz), 7.73 (1H, s), 7.80 (1H, d, J=8.3Hz), 7.93 (1H, s), 8.07 (1H, s)
Z 형태 :
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.19 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (9H, s), 2.05-2.30 (2H, m), 3.45-3.70 (4H, m), 4.29 (2H, q, J=7.3Hz), 4.93 (1H, br), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 7.09 (1H, s), 7.44 (2H, d), 7.60(1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.8 및 1.5Hz), 7.85 (1H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, s), 7.90 (1H, d, J=8.3Hz), 8.18 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 E와 Z형태의 혼합물로서 수득한 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시-카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)아크릴레이트 6.06g을 테트라하이드로푸란 80ml와 에탄올 80ml의 혼합 용매 시스템에 용해시킨다. 이에 산화팔라듐·1H2O·황산바륨 20g을 가한다. 상압하에 3.5시간 동안 촉매적 수소화한 후, 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 증류 제거시킨다. 그후, 수득된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 부분 고형화 형태의 표제 화합물을 6.24g 수득한다.
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.33 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 및 6.8Hz), 3.40-3.65 (5H, m), 3.88 (1H, t, J=7.5Hz), 4.06 (2H, q, J=7.3Hz), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (2H, d), 7.42 (1H, dd, J=8.8 및 1.5Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3Hz), 8.13 (1H, s)
다음의 참조 실시예 31 내지 39의 화합물은 참조 실시예 30에서 기재한 방법에 따라서 제조한다.
[참조 실시예 31]
에틸 2-[4-[((3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.47(9H, s), 2.00-2.35 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 및 6.8Hz), 3.40-3.70 (5H, m), 3.88 (1H, br), 4.06 (2H, q, J=7.3Hz), 4.85 (1H,br), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (2H), 7.42 (1H, dd, J=8.8 및 1.5Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, s)
[참조 실시예 32]
에틸 2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.1 (3H, t), 1.49 (9H, s), 1.70-2.00 (4H, m), 3.00-4.10 (9H, m), 4.45 (1H, br), 6.80-8.10(10H, m)
FAB MS (m/z) : 418 (M++ 1)
[참조 실시예 33]
에틸 2-[4-[((2S, 4S))-1-3급-부톡시카보닐-2-카바모일-4-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s), 2.10-2.80(2H, br), 3.16 (1H, dd, J=14.4 및 7.2Hz), 3.40-4.50 (6H, m), 5.08 (1H, br), 5.80 (1H, br), 6.39 (1H, s), 6.76 (2H, d, J=8.35Hz) 7.26 (2H, d, J=8.35Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H)
[참조 실시예 34]
에틸 2-[4-[((2S, 4S)1-3급-부톡시카보닐-2-디메틸카바모일-4-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.23 (3H, t), 1.44 (9H, s), 1.90-2.30 (1H, br), 2.40-2.80 (1H, br), 2.98 (1H, s), 3.10-4.23 (7H, m), 4.40-5.00 (2H, br), 6.38 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=8.3Hz), 7.20 (2H, d, J=8.35Hz), 7.45 (2H, s), 7.76 (1H, s)
[참조 실시예 35]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3(5-시아노-3메틸-2벤조푸라닐)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.16 (3H, t), 1.47 (9H, s), 2.02(3H, s), 2.1 (2H, br), 3.1 (1H, br), 3.6 (5H, br), 4.1 (3H, m), 4.85 (1H, br), 6.83 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.46 (2H), 7.7 (1H, s)
[참조 실시예 36]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-7-메톡시-2-벤조푸라닐)프로피오네이트
점성 황색 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.17 (3H, t, J=7Hz), 1.46 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.16 (1H, dd, J=14.5 및 7.4Hz), 3.40-3.76 (5H, m), 3.80-4.30 (3H, m), 4.02 (3H, s), 4.70-5.00 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=8.75Hz), 6.95 (1H, d, J=1.3Hz), 7.23 (2H, d, J=8.75Hz), 7.41 (1H, d, J=1.3Hz)
[참조 실시예 37]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-3-벤조푸라닐)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.14 (3H, t), 1.45 (9H, s), 2.12 (2H, br), 2.90-4.00 (7H, m), 4.08 (2H, q), 4.84 (1H, br), 6.85 (2H, d), 7.2 (2H, d), 7.41 (1H, s), 7.50 (2H), 7.72 (1H)
[참조 실시예 38]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-나프틸)프로피오네이트
1H-NMR (CDCI3) δ : 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 1.46 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 3.00-4.00 (7H, m), 4.08 (2H, q), 4.85 (1H, br), 6.80-8.20 (10, m)
[참조 실시예 39]
에틸 2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)메톡시]-페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 1.01 (3H, t, J=7.1Hz), 1.1-1.2 (2H, m), 1.39 (9H, s), 1.68-1.76 (2H, m), 2.65-2.75 (2H, m), 3.78 (2H, d), 3.9-4.1 (5H, m), 4.55-4.65 (1H, m), 6.85 (2H, d, j=8.3Hz), 7.25 (2H, d, J=8.3Hz), 7.55-7.65 (1H, m), 7.68-7.73 (1H, m), 7.82 (1H, s), 7.90-7.95(1H, m), 8.03 (1H, d, J=8.8Hz), 8.44 (1H, s)
[참조 실시예 40]
에틸 (+)-2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트 및 에틸 (-)-2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트의 제조
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트 2.0g을 가온하에 에탄올 10ml에 용해시킨다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이렇게 침전된 결정을 여과시킴으로써 수집한 다음, 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 에틸 (+)-2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트 640mg을 수득한다.
용점 : 132 내지 133.5℃
[α]24= +117.4。(c=1.008, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 및 6.8Hz), 3.40-3.70 (5H, m), 3.87 (1H, t, J=7.6Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.3Hz), 7.55 (1H, d, J=8.3Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3Hz), 8.12 (1H, s)
HPLC: 컬럼: 광학 이성체의 분리시에 사용하기 위한 아밀로오즈계
컬럼(CHIRALPAK AD, 4.6φ×250mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
용매 : 이소-프로판올 : n-헥산 = 15.85(v/v)
유속 : 1ml/분
컬롬온도 : 25℃
체류시간 : 31.37분
여액을 농축건조시켜 n-헥산/에탄올 혼합물로부터 결정화한다.
이렇게 수집한 결정을 도일한 혼합 용매 시스템으로부터 재결정화시켜 에틸 (-)-2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트 80mg을 수득한다.
용점 : 82.5 내지 85.0℃
[α]24= -85.0。(c=0.53, CHCl3)
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.11 (3H, t, J=7.3Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.18 (1H, dd, J=14.2 및 6.8Hz), 3.40-3.66 (5H, m), 3.87 (1H, t, J=7.6Hz), 4.00-4.10 (2H, m), 4.85 (1H, br), 6.80 (2H, d, J=8.8Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.42 (1H, d, J=8.3Hz), 7.56 (1H, d, J=8.3Hz), 7.62 (1H, s), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85 (1H, d, J=8.3Hz), 8.12 (1H, s)
HPLC: 컬럼: 광학 이성체의 분리시에 사용하기 위한 아밀로오즈계
컬럼(CHIRALPAK AD, 4.6φ×250mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
용매 : 이소-프로판올 : n-헥산 = 15.85(v/v)
유속 : 1ml/분
컬롬온도 : 25℃
체류시간 : 23.22분
[참조 실시예 41]
에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트의 제조
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 1.8g을 포름산 28ml에 용해시키고, 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반한다. 수득한 반응 용액을 농축 건조시킨 다음, 이렇게 수득된 잔사를 포름산 8ml에 용해시킨다. 여기에 37% 포름알데하이드 0.29ml를 가한 다음 가열하에서 4시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 클로로포름과 혼합한 다음, 수성 암모니아를 사용하여 pH 10 내지 11로 조정하고, 수득한 유기층을 수집하여 건조시킨다. 이후에, 용매를 증류시키고, 수득한 잔사를 용출제로서 클로로포름/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔컬럼 크로마토그래피 시킨다. 당해 방법으로 표제 화합물 1.07g을 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-2.30 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.00-4.00 (7H, m), 4.11 (2H, q, J=7.2Hz), 4.60-4.90 (1H, br), 6.39 (1H, s), 6.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.21 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s)
[참조 실시예 42]
에틸 2-[4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트의 제조
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 2.3g을 아니솔 3ml에 용해 시킨다. 트리플루오로아세트산 25ml을 빙냉시키면서 상기 용액에 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 트리플로오로아세트산을 증류 제거시킨 후에, 이렇게 수득된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH 10 내지 11로 조정하고, 클로로포름으로 추출시킨 다음 건조시킨다. 실온에서, 수득한 유기층을 트리에틸아민 2ml와 혼합한 다음, 아세틸 클로라이드 555mg과 혼합한 후에, 동일한 온도에서 0.5시간 동안 교반한다. 용매를 증류시킨 후에, 수득한 잔사를 용출제로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 표제 화합물 1.8g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.17 (3H, t, J=7.0Hz), 2.04 (1.5H), 2.08 (1.5H), 3.14 (1H, dd, J=15,1 및 3.6Hz), 3.40-4.30 (8H, m), 4.70-5.04 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.60-6.92 (2H, m), 7.10 (2H, m), 7.47 (2H, s), 7.77 (1H, s)
[참조 실시예 43]
에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-1-디메틸카바모일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트의 제조
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 2.3g을 아니솔 3ml에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 25ml를 빙냉각시키면서 상기 용액에 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 감압하에 트리플루오로아세트산을 증류 제거시킨 후에, 이렇게 수득된 잔사를 중탄산나트륨 포화 수용액을 사용하여 pH 10내지 11로 조정하고, 클로로포름으로 추출한 다음 건조시킨다. 실온에서, 수득한 유기 층을 트리에틸아민 2ml와 혼합한 다음, N,N-디메틸가바모일 클로라이드 760mg과 혼합한 후에 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거시킨 후에, 수득한 잔사를 용출제로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 표제 화합물 1.7g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.17 (3H, t, J=7.0Hz), 1.9-2.20 (2H, m), 2.86 (6H, s), 3.14 (1H, dd, J=16,0 및 7.2Hz), 3.30-4.50 (8H, m), 4.72-4.96 (1H, br), 6.41 (1H, s), 6.83 (2H, d, J=8.7Hz), 7.25 (2H, d, J=8.7Hz), 7.49 (2H, s), 7.78 (1H, s)
[참조 실시예 44]
에틸 2-(4-아세톡시페닐)-2-옥소아세테이트의 제조
에틸 2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소아세테이트 7.25g을 피리딘 15ml에 용해시킨 후, 아세트산 무수물 4ml를 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반한다. 수득한 반응 용액을 물 속에 쏟아 붓고, 디에틸에테르를 사용하여 추출시킨다. 수득한 유기층을 물로 세척한 다음. 농축건조시킨다. 이후에, 잔사를 벤젠에 용해시키고, 농축시켜 표제화합물 8.3g을 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.41 (3H, t), 2.32 (3H, s), 4.43 (2H, q), 7.29 (2H, d), 8.01 (2H, d)
[참조 실시예 45]
에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트의 제조
a) (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리-페닐포스포늄 클로라이드 15.93g 및 에틸 2-(4-아세톡시페닐)-2-옥소아세테이트 8.29g을 테트라하이드로푸란 80ml 및 에탄올 80ml의 혼합물에 용해시킨다. 실온에서, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데칸 5.34g을 상기 용액에 가한 다음, 혼합물을 동일한 온도에서 18시간 동안 교반한다. 수득한 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제하여 E 및 Z 형태의 혼합물로서 에틸 2-(4-아세톡시페닐)-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)아크릴레이트 11.28g을 담황색 결정 형태로 수득한다.
¹H-NMR (CDCl3) δ : 1.32 (3H, t), 2.36 (3H, s), 4.30 (2H, q), 6.30 (1H, s), 7.2-7.8 (8H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 에틸 2-(4-아세톡시페닐)-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)아크릴레이트 3.8g을 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물에 용해시킨다. 수득한 용액을 산화팔라듐·1H2O·황산바륨 750mg과 혼합하여 상압하에서 촉매적 수소화시킨다. 여과시킴으로써 촉매를 제거한 후에, 수득한 여액을 농축건조시켜 에틸 2-(4-아세톡시페닐)-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 3.8g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.16 (3H, t, J=7.2Hz), 2.25 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J=16.2 및 7.0Hz), 3.40-4.30 (4H, m), 6.50 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.3Hz), 7.40 (2H, d, J=8.3Hz), 7.56 (2H, s), 7.86 (1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 에틸 2-(4-아세톡시페닐)-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 8.1g을 15%의 암모니아를 포함하는 에탄올 용액 100ml에 용해시키고, 수득한 용액을 실온에서 18시간동안 계속 방치시킨다. 이후에, 수득한 반응 용액을 농축건조시키고, 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 당해 방법으로 표제 화합물 5.62g을 무색결정 형태로 수득한다.
융점 : 140 내지 142℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t), 3.0-4.0 (3H, m), 4.1 (2H, q), 4.98 (1H, s), 6.39 (1H, s), 6.76 (2H, d), 7.15 (2H, d), 7.45 (2H), 7.75 (1H)
[참조 실시예 46]
에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트의 제조
a) 아세톤150ml에 5-브로모살리실알데하이드 20g, 2-브로모-4-메톡시아세토페논 22.9g 및 무수 탄산칼륨 27.6g을 현탁시킨다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 수득한 반응 용액을 농축건조시킨 후에, 물과 혼합하여 여과시킴으로써 침전된 결정을 수집한다. 물로 세척한 다음, 에탄올로부터 재결정화시킨 후에, 5-브로모-2-(4-메톡시벤조일)벤조푸란 14.02g을 무색의 프리즘 결정 형태로 수득한다.
융점 : 143 내지 146℃
IR (KBr) : 1644, 1605, 1257 cm-1
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 3.35 (3H, s). 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.72 (3H, m), 8.0-8.2 (3H)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 5-브로모-2-(4-메톡시벤조일)벤조푸란 15.0g 및 시안화제일구리 6.09g을 N-메틸-2-피롤리돈 75ml에 현탁시키고, 현탁액을 200 내지 220℃에서 질소 스트림하에 5시간 동안 교반한다. 냉각 후, 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고 여과 하여 불용성 물질을 제거한 다음, 생성된 여액을 묽은 염산으로 세척 한다. 유기층을 건조시키고 감압하에 농축시킨 후, 2-(4-메톡시벤조일)-5-벤조푸란카보니트릴 6.60g을 갈색 분말로서 수득한다.
IR(KBr) : 2224, 1644cm-1
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.30 (3H, s). 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.83 (1H, s), 8.0 (2H, d), 8.07 (2H, d, J=9Hz), 8.42 (1H, s)
c) 에틸 디에틸포스포노아세테이트 1.85g을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 60% 수소화나트륨 320mg을 상기 용액에 가하고, 반응 용액이 청명해질 때까지 계속해서 교반한다. 10분후, 상기 단계 b)에서 수득된 2-(4-메톡시벤조일)-5-벤조푸란카보니트릴 1.75g을 상기 반응 용액에 가하고, 혼합물을 30분 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각 후, 생성된 반응 혼합물을 농축 건조시킨다.
이렇게 수득된 잔사를 묽은 염산과 혼합하고, 디클로로메탄으로 추출한 다음, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 농축 건조시킨다. 용출제로서 n-헥산/디클로로메탄 혼합물을 사용하여 생성된 잔사를 실리카 겔컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-메톡시페닐)아크릴레이트 1.78g을 E형과 Z형의 혼합물로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.20 (3H, t, J=7Hz). 3.84 (3H, s), 4.18 (2H, q, j=7Hz), 6.32 (1H, s), 6.8-7.4 (5H, m), 7.56 (2H, s), 7.93 (1H, br)
d) 상기 단계 c)에서 수득된 에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-메톡시페닐)아크릴레이트의 E/Z 혼합물 1.78g을 테트라하이드로 푸란 6ml와 에탄올 20ml와의 용매 혼합물에 용해시킨다. 5% 팔라듐 탄소 촉매 200mg을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 상압하에 1.5시간 동안 촉매적 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 농축 건조시켜 에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 1.79g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.29 (3H, t, J=7Hz). 2.9-3.1 (2H, m), 3.78 (3H, s), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 6.47 (1H, s), 6.88 (2H, d, J=9Hz), 7.24 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (2H, s), 7.80 (1H, s)
e) 상기 단계 d)에서 수득된 에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 1.79g을 무수 디클로로메탄 20ml에 용해시키고, 용액을 -50℃로 냉각시킨다. 이 용액에 삼브롬화붕소 1.36ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 10ml를 적가한다. 생성된 혼합물을 서서히 가온하고, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 디클로로메탄으로 희석하고, 생성된 유기층을 묽은 염산으로 세척한 다음 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 1.34g을 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15 (3H, t, J=7Hz), 2.9-3.3 (2H, m), 4.09 (2H, q, J=7Hz), 4.5-4.7 (1H, m), 6.15 (1H, br), 6.46 (1H, s), 6.80 (2H, d, J=9Hz), 7.15 (2H, d, J=9Hz), 7.42 (2H, s), 7.76 (1H, s)
[참조 실시예 47]
에틸 2-(2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸)-5-하이드록시벤조에이트의 제조
a) 2-포르밀-5-메톡시벤조산 4.87g을 클로로포름 30ml에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 문헌[참조 : Journal of the Chemical Society, Parkin I, pp, 2030-2033, 1975]에 기술된 방법에 따라 제조된 디페닐디아조메탄의 벤젠/n-헥산(1:1) 혼합 용액을 반응 용액이 자주색을 띤 적색으로 될 때까지 상기 용액에 가한다. 생성된 반응 용액을 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디페닐메틸 2-포르밀-5메톡시벤조에이트 8.2g을 점성 오일로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.87 (3H, s), 7.13 (1H, dd, J=11.5 및 2.9Hz), 7.20 (1H, s), 7.24 (11H, m), 7.97 (1H, d, J=11.5Hz), 10.45 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 디페닐메틸 2-포르밀-5-메톡시벤조에이트 6.0g 및 (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 8.1g을 테트라하이드로푸란 70ml와 메탄올 70ml와의 혼합용매에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 2.91g을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 용출제로서 톨루엔/클로로포름 혼합물을 사용하여 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 디페닐메틸 2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)비닐]-5-메톡시벤조에이트 8.2g을 E형과 Z형의 혼합물로서 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.84 (1H, s), 3.88 (3H, s), 6.20-8.28 (19H, m)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 디페닐메틸 2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)비닐]-5-메톡시벤조에이트 8.2g을 테트라하이드포푸란 60ml와 에탄올 60nl와의 용매 혼합물에 용해시킨다. 산화팔라듐·1H2O·황산바륨 2.0g을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 상압하에서 촉매적 수소화한다. 여과하여 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 농축하여 여과에 의해 침전된 결정을 수집함으로써 2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-메톡시벤조산 4.45g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.90-3.42 (4H, m), 3.75 (3H, s), 6.67 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=8.7 및 2.2Hz), 7.24 (1H, d, J=8.7Hz), 7.34 (1H, d, J=2.2Hz), 7.69 (2H, s), 8.06 (1H, s), 12.98 (1H, br)
FD MS (m/z): 321 (M+), 311, 283
d) 상기 단계 c)에서 수득된 2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-메톡시벤조산 4.45g을 에탄올 200ml에 용해시키고, 용액을 농축황산 4ml와 혼합한 다음, 가열하에 16시간 동안 환류시킨다. 냉각 후, 생성된 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액으로 중화하고, 증류시켜 에탄올을 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시켜 용매를 증류제거한다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 n-헥산으로부터 재결정화하여 에틸 2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-메톡시벤조에이트 4.11g을 무색 침상 결정 형태로 수득한다.
융점 : 92 내지 93℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 2.90-3.48 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.34 (2H, q, J=7.0Hz), 6.41 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J=8.7 및 2.6Hz), 7.10 (1H, d, J=8.7Hz), 7.46 (1H, d, J=2.6Hz), 7.48 (2H, s), 7.79 (1H, s)
e) 상기 단계 d)에서 수득된 에틸 2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-메톡시벤조에이트 4.11g을 디클로로메탄 40ml에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 동일한 온도에서 삼브롬화붕소 8.85g을 상기 용액에 적가하고, 혼합물을 -5℃에서 0℃로 서서히 가온한 다음 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한다. 생성된 유기층을 4N 염산으로 세척한 다음 물로 세척하고, 건조시켜 용매를 제거한다. 이어서, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 2.80g을 프리즘 결정 형태로 수득한다.
융점 : 133 내지 135℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.40 (3H, t, J=7.0Hz), 2.96-3.50 (4H, m), 4.36 (2H, q, J=7.0Hz), 6.45 (1h, s), 6.93 (1H, dd, J=8.7 및 2.9Hz), 7.13 (1H, d, J=8.7Hz), 7.50 (1H, d, J=2.9Hz), 7.56 (2H, s), 7.84 (1H, s)
[참조 실시예 48]
에틸 2-[2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-에틸]-5-하이드록시페닐]아세테이트의 제조
a) 2-[2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-에틸]-5-메톡시벤조산 2.0g을 벤젠 10ml에 현탁시키고, 현탁액을 티오닐 클로라이드 1ml와 혼합한다. 생성된 혼합물을 가열하에 1시간 동안 환류시키고 농축 건조시켜 조악한 산 클로라이드를 수득한다.
10%(w/v) 트리메틸실릴디아조메탄을 함유하는 n-헥산 용액 10ml, 트리에틸아민 1.3ml, 아세토니트릴 10ml 및 테트라하이드로푸란 10ml를 함유하는 혼합 용액을 -5℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 이에 상기에서 제조된 조악한 산 클로라이드의 아세토니트릴 용액 5ml를 적가한다. 생성된 반응 용액을 0℃에서 48시간 동안 교반하면서, 용매를 저온에서 감압하에 증류 제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 콜리딘 4ml와 벤질 알콜 4ml와의 혼합 용매에 용해시키고, 생성된 용액을 180℃에서 질소 스트림하에 7분 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 벤젠에 용해시키고, 10% 시트르산으로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 벤질 2-[2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-에틸]-5-메톡시페닐]아세테이트 830mg을 수득한다.
융점 : 127 내지 128℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.00 (4H), 3.68 (2H, s), 3.76 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.32 (1H, s), 6.76 (1H, dd, J=7.9 및 1.3Hz), 6.80 (1H, s), 7.08 (1H, d, J=7.9Hz), 7.30 (5H, s), 7.48 (1H, d, J=1.3Hz), 7.77 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 벤질 2-[2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-에틸]-5-메톡시페닐]아세테이트 855mg을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고 용액을 -50℃로 냉각시킨다. 상기용액에 삼브롬화붕소 1.75g을 함유하는 디클로로메탄 용액 5ml를 적가한 다음, 서서히 온도를 15℃로 올리고 이 온도에서 20분 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 묽은 염산으로 세척한 다음 건조시킨다.
농축 건조시킨후, 생성된 잔사를 에탄올 30ml에 용해시키고, 티오닐클로라이드 2ml와 혼합한 다음 1시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 생성된 유기층을 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류제거한다. 이렇게 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이러한 방법으로, 표제 화합물 680mg을 분말형태로 수득한다.
융점 : 84 내지 86℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.25 (3H, t, J=7.0Hz), 3.02 (4h), 3.59 (2H, s), 4.57 (2H, q, J=7.0Hz), 6.19 (1H, s), 6.41 (1H, s), 6.55-6.84 (2H, m), 6.99 (1H, d, J=7.9Hz), 7.48 (2H, s), 7.77(1H, s)
[참조 실시예 49]
에틸 5-시아노-2-[2-(4-하이드록시페닐)에틸]-3-벤조푸란카복실레이트의 제조
a) (5-브로모-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 91.5g 및 p-아니스알데하이드 25g을 테트라하이드로푸란 180ml 및 에탄올 180ml의 혼합용액에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 27.58g을 상기 용액에 가한 다음, 혼합물을 18시간 동안 교반한다. 이어서, 반응 용액을 농축시켜 여과에 의해 침전된 결정을 수집하여 입체 이성체중의 하나인 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란 32.8g을 수득한다.
융점 : 190 내지 194℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.83(3H, s), 6.54(1H, s), 6.9(3H), 7.25(1H, d, J=17Hz), 7.31(2H), 7.45(2H, d), 7.62(1H)
상기 수득한 여액을 농축 건조시키고, 생성된 잔사를 융출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여, 나머지 입체 이성체인 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란 22g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.84(3H, s), 6.35(1H, d, J=14Hz), 6.53(1H, s), 6.62(1H, d, J=14Hz), 6.9(2H, d), 7.24(2H), 7.3(2H, d), 7.38(1H)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란의 두 입체이성체의 혼합물 84g을 디클로로메탄 600ml에 용해시킨다. 빙냉 및 교반시키면서, 아세틸클로라이드 18.5ml를 상기 용액에 가한 다음 사염화티탄 28.9ml를 적가한다. 생성된 반응 용액을 빙수에 붓고 클로로포름으로 추출하며, 생성된 유기층을 묽은 염산에 이어 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류제거한다. 이어서, 생성된 잔사를 에테르에 현탁시킨 다음 이를 여과시켜 불용성 결정을 수집하여 황색의 미세한 침상 결정의 형태인 3-아세틸-5-브로모-2-[2(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란 76g을 수득한다(동일한 이성체가 E 및 Z형태 둘다 로부터 형성된다).
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.69(3H, s), 3.85(3H, s), 6.95(2H, d, J=10Hz), 7.4(2H, m), 7.6(2H, d, J=10Hz), 7.65(2H, s), 8.08(1H)
c) 상기 단계 b)로부터 수득한 3-아세틸-5-브로모-2-[2(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란 20.7g, 시안화제일구리 6g 및 N-메틸-2-피롤리돈 800ml의 혼합물을 질소 스트림하에 8.5시간동안 210 내지 220℃에서 교반한다. 생성된 반응 용액을 빙수에 붓고 여과시켜 침전된 물질을 제거한 다음, 생성된 여액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 여과에 의해 불용성 물질을 제거한 후, 생성된 유기층을 물로 세척하고, 건조시켜 용매를 증류제거한다. 이렇게 수득한 잔사를 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키며, 생성된 생성물은 메탄올로 세척한다. 이러한 방법으로 3-아세틸-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]-5-벤조푸란카보니트릴 7.82g을 황색의 미세한 결정 형태로 수득한다.
융점 : 190 내지 191℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.69(3H, s), 3.85(3H, s), 6.98(2H, d, J=10Hz), 7.50-7.80(6H, m), 8.36(1H)
d) 상기 단계 c)에서 수득한 3-아세틸-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]-5-벤조푸란카보니트릴 7.8g을 테트라하이드로푸란 600ml 및 에탄올 500ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 산화팔라듐·1H2O·황산바륨 900mg을 상기 용액에 가하고, 당해 혼합물을 3.5시간 동안 상압에서 촉매적 수소화 시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 농축 건조시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 에틸 아세테이트로 추출하고, 생성된 유기층을 물로 세척하고, 건조하여 용매를 증류 제거한다.
이렇게 수득한 잔사를 메탄올로 세척하고 여과시켜 침전된 결정을 수집하여 무색 프리즘 결정 형태의 3-아세틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-5-벤조푸란카보니트릴 5.47g을 수득한다.
융점 : 130 내지 131℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.54(3H, s), 3.04(2H, m), 3.4(2H, m), 3.77(3H, s), 6.85(2H, d, J=10Hz), 7.05(2H, d), 7.57(2H, s), 8.33(1H)
e) 물 30ml에 수산화나트륨 5.2g을 용해시키고, 이 용액을 0℃이하의 온도로 냉각시킨다. 교반하면서, 상기 용액에 브롬 2.7ml에 이어서 상기 단계 d)에서 수득한 3-아세틸-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]-5-벤조푸란카보니트릴 4.14g을 함유하는 디옥산 용액 40ml을 적가한다. 생성된 혼합물을 1시간 동안 빙냉시키면서 0℃에서 45분 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물을 물과 혼합하고 농축 염산을 사용해서 pH 2로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 생성된 잔사를 유기층을 물로 세척하고 건조시켜 용매를 증류제거한다. 이어서, 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 5-시아노-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카복실산 1.44g을 수득한다.
융점 : 205 내지 208℃(메탄올로부터 재결정화함, 미세한 프리즘 결정)
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.13(2H, m), 3.5(2H, m), 3.78(3H, s), 6.83(2H, d), 7.07(2H, d), 7.56(2H, s), 8.34(1H)
f) 상기 단계 e)에서 수득한 5-시아노-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카복실산 1.81g을 티오닐 클로라이드 5ml에 가한 다음, 혼합물을 1시간 동안 가열하에 환류시킨다. 생성된 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔사를 에탄올과 혼합시키며, 50℃에서 30분 동안 교반한다. 이렇게 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 에틸 5-시아노-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카실레이트 1.82g을 수득한다.
융점 : 135 내지 139℃(미세한 프리즘 결정)
IR(KBr) : 2224, 1695, 1614, 1587, 1515cm-1
g) 상기 단계 f)에서 수득한 에틸 5-시아노-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카실레이트 1.78g을 참조 실시예 46의 단계 e)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 미세한 침상 결정 형태의 표제화합물 2.27g을 수득한다.
융점 : 182 내지 183℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.45(3H, t, J=8.0Hz), 3.0(2H, m), 3.4(2H, m), 4.4(2H, q, J=8.0Hz), 6.7(2H, d), 7.1(2H, d), 7.55(2H), 8.29(1H)
[참조 실시예 50]
에틸 [5-시아노-2-(2-(4-하이드록시페닐)에틸)-3-벤조푸라닐]아세테이트의 제조
a) 두 개의 입체이성체의 혼합물로서 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란 128g을 테트라하이드로푸란 1.3ℓ 및 에탄올 0.7ℓ의 용매 혼합물에 용해시킨다. 생성된 용액을 산화백금 3.0g과 혼합하고, 상압하에서 4시간 동안 촉매적 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 농축시키며, 이렇게 침전된 결정을 여과시켜 수집한 다음 에탄올로 세척한다. 이러한 방법으로, 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란 97.08g을 수득한다.
융점 : 109 내지 111℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.00(4H, s), 3.77(3H, s), 6.28(1H, s), 6.88(2H, d, J=9.0Hz), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 7.32(2H), 7.60(1H)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)비닐]벤조푸란 97g을 참조 실시예 49의 단계 b)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 3-아세틸-5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]벤조푸란 79.9g을 수득한다.
융점 : 100 내지 101℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.52(3H, s), 3.05(2H, m), 3.35(2H, m), 3.76(3H, s), 6.80(2H, d, J=9.0Hz), 7.10(2H, d, J=9.0Hz), 7.35(2H, m), 8.05(1H)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 3-아세틸-5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]벤조푸란 79.9g을 참조 실시예 49의 단계 e)에서 기술한 바와 동일한 방법으로 처리하여 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카복실산 64.2g을 수득한다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 3.00(2H, m), 3.35(2H, m), 3.69(3H, s), 6.80(2H, d, J=8.0Hz), 7.07(2H, d, J=8.0Hz), 7.50(1H, dd), 7.55(1H, d), 8.00(1H, d)
d) 상기 단계 c)에서 수득한 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카복실산 64.2g을 에탄올 900ml에 현탁시킨다. 티오닐클로라이드 30ml를 빙냉시키면서 상기 현탁액에 적가한다. 5시간 동안 가열하에 환류시킨 후, 티오닐 클로라이드 50ml를 생성된 반응 혼합물에 추가로 적가한 다음 3시간 동안 가열하에 추가 환류시킨다.
이렇게 수득한 반응 용액을 농축 건조시키고, 생성된 잔사를 물과 혼합시켜서 여과에 의해 불용성 물질을 수집한다. 이렇게 수집된 불용성 물질을 에틸 아세테이트에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 수용액, 물, 염화나트륨 포화수용액의 차례로 세척한 다음, 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 이어서, 생성된 잔사를 에탄올에 현탁시킨 다음 여과에 의해 수집하면 에틸 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카복실레이트 59.23g이 수득된다.
융점 : 73 내지 75℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.43(3H, t, J=8.9Hz), 3.10(2H, m), 3.40(2H, m), 3.77(3H, s), 4.40(2H, q, J=8.9Hz), 6.80(2H, d), 7.2(2H, d), 7.33(2H, m), 8.10(1H)
e) 상기 단계 d)에서 수득된 에틸 5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸란카복실레이트 35.5g을 테트라하이드로푸란 400ml에 용해시킨 다음, 수소화알루미늄리튬 3.5g을 점차로 가하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 물에 붓고 염산을 사용하여 pH 2로 조정한 다음 벤젠으로 추출한다. 이후에, 생성된 유기층을 물로 세척한 다음 농축 건조시켜 결정형태의 5-브로모-3-하이드록시메틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]벤조푸란 30g을 수득한다.
융점 : 65 내지 75℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.95(4H, s), 3.69(3H, s), 4.33(2H, s), 6.77(2H, d), 6.90(2H, d), 7.26(2H, m), 7.65(1H)
f) 상기 단계 e)에서 수득된 5-브로모-3-하이드록시메틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]벤조푸란 30g을 디에틸 에테르 150ml에 현탁시킨다. 여기에 피리딘 12방울을 가한다. 빙냉시키면서, 티오닐클로라이드 12ml을 추가로 적가한다. 이렇게 제조된 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 빙수에 붓고 디에틸에테르로 추출한다. 이후에, 생성된 유기층을 물에 이어 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척하고 농축건조시켜 5-브로모-3-클로로메틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]벤조푸란 28.3g을 수득한다.
융점 : 70 내지 75℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.00(4H, s), 3.76(3H, s), 4.38(2H, s), 6.82(2H, d), 6.97(2H, d), 7.31(2H), 7.68(1H)
g) 상기 단계 f)에서 수득된 5-브로모-3-클로로메틸-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]벤조푸란 10.82g, 시안화칼륨 3.7g 및 18-크라운-6-에테르 0.6g을 아세토니트릴 75ml에 가한다. 제조된 혼합물을 가열하에 2.5시간 동안 환류시킨다. 수득된 반응용액을 물과 혼합하고, 벤젠으로 추출하여 생성된 유기층을 물로 세척하고 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 이후에, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/n-헥산 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-3-시아노메틸-2-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]벤조푸란 9.17g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.95(4H, s), 3.20(2H, s), 3.73(3H, s), 6.80(2H, d), 6.90(2H, d), 7.33(2H), 7.61(1H)
h) 상기 단계 g)에서 수득된 5-브로모-3-시아노메틸-2-[2-(4-메톡시페닐)-에틸]벤조푸란 9.17g을 에탄올 100ml과 농축 황산 5ml의 혼합 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 가열하에 18시간 동안 환류시킨다. 생성된 반응 용액을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이후에, 생성된 유기층을 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 물의 순서로 세척하고 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 이러한 방법으로 에틸 [5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸라닐]아세테이트 8.96g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 2.96(4H, s), 3.34(2H, s), 3.74(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.0Hz), 6.80(2H, d, J=9Hz), 7.00(2H, d, J=7.0Hz), 7.28(2H), 7.59(1H)
i) 상기 단계 h)에서 수득한 에틸 [5-브로모-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸라닐]아세테이트 8.2g을 참조 실시예 49의 단계 c)에서 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하여 무색 침상 결정형태로 에틸 [5-시아노-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸라닐]아세테이트 4.5g을 수득한다.
융점 : 85 내지 86℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23(3H, t, J=7.0Hz), 3.01(4H, s), 3.40(2H, s), 3.75(3H, s), 4.11(2H, q, J=7.0Hz), 6.80(2H, d, J=9Hz), 7.00(2H, d, J=7.0Hz), 7.47(2H), 7.81(1H)
j) 상기 단계 i)에서 수득된 에틸 [5-시아노-2-[2-(4-메톡시페닐)에틸]-3-벤조푸라닐]아세테이트 4.45g을 참조 실시예 46의 단계 e)에서 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하여 무색 결정형태로 표제 화합물 2.98g을 수득한다.
융점 : 134 내지 136℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.22(3H, t, J=7.0Hz), 2.98(4H, s), 3.39(2H, s), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 6.74(2H, q, J=9.0Hz), 6.91(2H, d, J=7.0Hz), 7.48(2H), 7.80(1H)
[참조 실시예 51]
에틸 3-[2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-4-에톡시-5-하이드록시페닐]프로피오네이트의 제조
a) 페룰산 20.0g을 메탄올 250ml에 용해시키고 10% 팔라듐 탄소 촉매(50% 습윤화된 형태)의 존재하에서 상압하에서 3시간 동안 촉매적으로 환원시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 생성된 여액을 농축시켜 여과에 의해 침전된 결정을 수집하여 3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)프로피온산 19.3g을 수득한다.
융점 : 87 내지 89℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.5-3.0(4H, m), 3.85(3H, s), 6.5-6.9(3H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 3-(4-하이드록시-3-메톡시-페닐)프로피온산 19.3g을 에탄올 300ml에 용해시킨다. 농축 황산 2.0ml을 가한 후, 생성된 혼합물을 가열하에 2시간 동안 환류시킨다. 생성된 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 클로로포름으로 추출하며, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거함으로써 오일상 형태의 에틸 3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피오네이트 23.0g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 2.4-3.0(4H, m), 3.85(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.12Hz), 6.6-6.9(3H, m)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 에틸 3-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)프로피오네이트 10.0g을 테트라하이드로푸란 300ml에 용해시킨다. 60% 수소화나트륨 1.96g을 계속해서 가한다. 제조된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 여기에 에틸 브로마이드 7.17g을 적가한다.
가열하에 6시간 동안 환류한 후, 생성된 반응 용액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하며, 물로 세척한 다음 감압하에 농축시킨다. 이후에 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시킴으로써 오일상 형태의 에틸 3-(4-에톡시-3-메톡시페닐)프로피오네이트 5.6g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.43(3H, t, J=7.1Hz), 2.4-3.0(4H, m), 3.85(3H, s), 4.06(2H, q, J=7.1Hz), 4.11(2H, q, J=7.12Hz), 6.7-6.9(3H, m)
d) 상기 단계 c)에서 수득된 에틸 3-(4-에톡시-3-메톡시페닐)프로피오네이트 9.3g을 아세트산 10ml에 용해시키고 클로로메틸 메틸에테르 7.4g을 가하고 실온에서 22시간 동안 교반한다. 생성된 반응용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 수득된 잔사를 크실렌 10ml에 용해시키고 용액을 트리페닐포스핀 8.54g과 혼합한다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 70 내지 80℃에서 5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후, 크실렌을 경사 여과시켜 제거하고 잔여의 분획을 n-헥산을 가함으로써 고형화시켜 조 [5-에톡시-2-(2-에톡시카보닐에틸)-4-메톡시페닐]메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 6.0g을 수득한다.
e) 테트라하이드로푸란 50ml와 에탄올 50ml의 혼합 용액에 5-시아노벤조[b]티오펜-2-카브알데하이드 1.5g 및 상기 단계 d)에서 수득된 조 [5-에톡시-2-(2-에톡시카보닐에틸)-4-메톡시페닐]메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 6.34g을 용해시킨다. 1.8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 1.83g을 여기에 가하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 감압하에 농축하고 잔사를 테트라하이드로푸란 20ml과 에탄올 20ml의 혼합 용액에 용해시킨다. 제조된 용액을 10% 팔라듐 탄소 촉매(50% 습윤화된 형태) 1.70g과 혼합하고 수소 흡수가 완결될 때까지 상압하에 촉매적 수소화 시킨다. 촉매를 여과에 의해 제거한 후, 용매를 증류 제거시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 오일상 에틸 3-[2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-4-에톡시-5-메톡시페닐]프로피오네이트 1.2g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 2.4-3.3(8H, m), 3.84(3H, s), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 6.64(1H, s), 6.70(1H, s), 7.04(1H, s), 7.46(1H, dd, J=8.4 및 1.5Hz), 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s)
f) 상기 단계 e)에서 수득된 에틸 3-[2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-4-에톡시-5-메톡시페닐]프로피오네이트 2.1g을 γ-콜리딘 20ml에 용해시키고 요오드화리튬 7.94g을 가하고 이어서 가열하에 18시간 동안 환류시킨다. 생성된 반응 용액을 물에 붓고, 클로로포름으로 추출하며, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 에탄올 100ml에 용해시키고, 농축 황산 0.3ml과 혼합한 다음 가열하에 1시간 동안 환류시킨다. 감압하에 용매를 증류 제거시킨 후, 생성된 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거시킨다. 이후에, 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 적용시켜 정제시킨다. 이러한 방법으로, 표제 화합물 2.0g을 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.35(3H, t, J=7.0Hz), 2.4-3.3(8H, m), 3.98(2H, q, J=7.0Hz), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 6.60(1H, s), 6.75(1H, s), 7.44(1H, dd, J=8.4 및 1.5Hz), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, s), 7.94(1H, s)
[참조 실시예 52]
에틸 3-[2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-5-하이드록시페닐]프로피오네이트의 제조
a) 6-메톡시-2-테트랄론 33.5g을 에탄올 27.6ml에 용해시키고, 에틸 오르토포르메이트 37.8ml 및 농축 염산 1방울을 가한다. 제조된 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반한다. 감압하에 용매를 증류제거한 후, 생성한 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다. 목적하는 분획을 모으고 농축시켜 침전된 결정을 수집하여 3,4-디하이드로-2-에톡시-6-메톡시나프탈렌 5.82g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.37(3H, t, J=7.0Hz), 2.20-3.00(4H, m), 3.79(3H, s), 3.84(2H, q, J=7.0Hz), 5.48(1H, s), 6.60-7.00(3H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 3,4-디하이드로-2-에톡시-6-메톡시나프탈렌 5.8g을 에탄올 90ml과 디클로로메탄 10ml의 혼합 용액에 용해시킨다. -20℃의 냉온에서 교반시키면서, 오존을 상기 제조된 용액내에 버블링 하여 오존화 시킨다. 디메틸 설파이드 10ml을 동일한 온도에서 생성된 반응 용액에 점진적으로 적가한 다음 실온에서 30분 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거한 후, 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란/에탄올 혼합물(1:1) 100ml에 용해시킨다. 여기에 (5-시아노벤조[b]티엔-2-일)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 12.5g 및 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]-7-운데센 4.46ml의 순서로 가한 다음 5시간 동안 교반시킨다. 생성된 반응 용액을 감압하에 농축시키고 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 정제된 생성물을 에탄올/테트라하이드로푸란 혼합물(1:1) 60ml에 용해시키고, 생성된 용액을 10% 팔라듐 탄소 촉매(50% 습윤화된 형태) 3.9g과 혼합한다. 제조된 혼합물을 상압하에 3시간 동안 촉매적 수소화시켜 에틸 3-[2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-5-메톡시페닐]프로피오네이트 2.75g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.22(3H, t, J=7.2Hz), 2.2-3.4(8H, m), 3.76(3H, s), 4.16(2H, q, J=7.2Hz), 6.60-7.30(4H, m), 7.48(1H, d, J=8.2Hz), 7.85(1H, d, J=8.2Hz), 7.99(1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 에틸 3-[2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-5-메톡시페닐]프로피오네이트 2.75g을 참조 실시예 46의 단계 e)에서 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하여 오일상 형태의 표제 화합물 2.3g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 2.4-3.34(8H, m), 4.13(2H, q, J=7.2Hz), 5.60(1H, s), 6.50-7.20(3H, m), 7.25(1H, s), 7.44(1H, d, J=8.3Hz), 7.82(1H, d, J=8.3Hz), 7.92(1H, s)
[참조 실시예 53]
에틸 2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트의 제조
a) 5-브로모-2-하이드록시메틸벤조[b]티오펜 0.5g을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고 삼브롬화인 230mg을 가한다.
실온에서 1시간 교반한 후, 생성된 반응 용액을 물과 혼합하고, 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 생성된 잔사를 아세토니트릴 10ml과 디메틸 설폭사이드 3ml의 혼합용매에 용해시킨 다음 시안화제일구리 300mg을 가하고 계속 2시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각시킨 후, 톨루엔을 반응 용액에 가해 여과에 의해 불용성 물질을 제거하며 생성된 여액을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 침전된 결정을 여과에 의해 수집하여 5-브로모-2-시아노메틸벤조[b]티오펜 200mg을 수득한다.
융점 : 94 내지 96℃을
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.98(2h, s), 7.25(1H, s), 7.42(1H, dd, J=8.5 및 1.8Hz), 7.65(1H, d, J=8.5Hz), 7.90(1H, d, J=1.8Hz)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 5-브로모-2-시아노메틸벤조[b]티오펜 12.0g을 에탄올 80ml에 용해시키고, 물 1.0ml 및 농축 황산 7ml을 가한다. 가열하에 7시간 동안 환류시킨 후, 생성된 반응 용액을 에탄올 40ml, 농축 황산 15ml 및 물 0.5ml과 혼합하여 혼합물을 가열하에 2시간 동안 환류한다. 냉각시킨 후, 생성된 반응 용액을 물과 혼합하고 등용적의 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물로 추출한다. 생성된 유기 층을 물 및 중탄산나트륨 포화수용액의 순으로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 이후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 에틸 2-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)아세테이트 8.0g을 수득한다.
융점 : 56 내지 57℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 3.88(2H, s), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 7.11(1H, s), 7.38(1H, dd, J=8.3 및 1.8Hz), 7.68(1H, d, J=8.3Hz), 7.82(1H, d, J=1.8Hz)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 에틸 2-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)아세테이트 800mg 및 디에틸 카보네이트 965mg을 N,N-디메틸 포름아미드 4ml에 용해시킨다. 120 내지 130℃의 오일 욕중에서 가열하면서, 수소화나트륨(60%) 162mg을 상기 용액에 가한다. 동일한 온도에서 10분동안 교반한 후, 수소화나트륨(60%) 30mg을 반응용액에 가하고, 추가의 10분 동안 계속 교반한다. 생성된 반응 용액을 등용적의 톨루엔과 에틸 아세테이트의 혼합물로 희석하고, 묽은 염산 및 물의 순으로 세척하며 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 이러한 방법으로, 에틸 2-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐 아세테이트 600mg을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.28(6H, t, J=7.0Hz), 4.25(4H, q, J=7.0Hz), 4.95(1H, s), 7.17(1H, s), 7.35(1H, dd, J=8.3 및 2.1Hz), 7.62(1H, d, J=8.3Hz), 7.83(1H, d, J=2.1Hz)
d) 상기 단계 c)에서 수득된 에틸 2-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐 아세테이트 6.2g 및 4-메톡시벤질 클로라이드 5.2g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨다. 실온에서, 수소화나트륨(60%) 1.34g을 상기 용액에 가하고 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 빙냉하면서, 생성된 반응 용액을 10% 시트르산 수용액과 혼합하고, 톨루엔으로 추출하며 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 2-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 8.2g을 수득한다.
융점 : 58 내지 60℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.22(6H, t, J=7.0Hz), 3.65(5H, s), 4.30(4H, q, J=7.0Hz), 6.60(2H, d, J=8.5Hz), 6.79(2H, d, J=8.5Hz), 7.31(1H, s), 7.35(1H, dd, J=8.8 및 1.8Hz), 7.60(1H, d, J-8.8Hz), 7.82(1H, d, J=1.8Hz)
e) 상기 단계 d)에서 수득된 에틸 2-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 3.0g을 에탄올 25ml에 용해시킨다. 물 2.5ml에 용해된 수산화칼륨 0.91g을 상기 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 4일동안 교반한다. 빙냉하면서, 수득된 반응 용액을 묽은 염산과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출하며, 생성된 유기층을 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 생성된 유기층을 물로 세척한 다음 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 생성된 잔사를 에탄올 60ml에 용해시키고, 농축 황산 4ml과 혼합한 다음 1시간 동안 가열하에 환류시킨다. 빙냉한 후, 생성된 반응 용액을 중탄산나트륨 포화수용액 및 물로 세척하며 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 이후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 에틸 2-(5-브로모-벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 1.6g을 수득한다.
융점 : 62 내지 65℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15(3H, t, J=7.0Hz), 3.08(1H, dd, J=13.5 및 7.3Hz), 3.37(1H, dd, J=13.5 및 7.3Hz), 3.71(3H, s), 4.10(2H, q, J=7.0Hz), 4.14(1H, t, J=7.3Hz), 6.75(2H, d, J=8.7Hz), 6.83(1H, s), 7.05(2H, d, J=8.7Hz), 7.30(1H, dd, J=8.8 및 2.3Hz), 7.57(1H, d, J=8.8Hz), 7.74(1H, d, J=2.3Hz)
f) 상기 단계 e)에서 수득된 에틸 2-(5-브로모-벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 1.6g을 참조 실시예 49의 단계 c)에서 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하여 에틸 2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 1.0g을 수득한다.
융점 : 93 내지 96℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 3.09(1H, dd, J=14.0 및 8.0Hz), 3.39(1H, dd, J=14.0 및 8.0Hz), 3.73(3H, s), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 4.16(1H, t), 6.75(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, d, J=8.8Hz), 7.13(1H, s), 7.43(1H, dd, J=8.3 및 1.3Hz), 7.81(1H, d, J=8.3Hz), 7.92(1H, br)
g) 상기 단계 f)에서 수득된 에틸 2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 3.3g을 참조 실시예 46의 단계 e)에서 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하여 표제 화합물 2.8g을 수득한다.
융점 : 146 내지 147℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 3.09(1H, ddd, J=13.5 및 7.5Hz), 3.38(1H, dd, J=13.5 및 7.5Hz), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 4.18(1H, t), 6.70(2H, d, J=8.5Hz), 7.00(2H, d, J=8.5Hz), 7.15(1H, s), 7.47(1H, dd, J=8.3 및 1.3Hz), 7.85(1H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, br)
[참조 실시예 54]
에틸 2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조-푸라닐)프로피오네이트의 제조
디에틸 아조디카복실레이트 1.04g을 에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-(4-하이드록시페닐)-프로피오네이트 1g, (2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리딘메탄올 1.2g 및 트리페닐포스핀 1.56g을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 300ml에 가하고 제조된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액에 (2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리딘-메탄올 0.6g, 트리페닐 포스핀 0.78g 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.52g을 가하고, 실온에서 18시간 동안 추가로 교반한다. 이후에, 수득된 반응용액을 농축 건조시키고, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이러한 방법으로, 표제 화합물 790mg이 무색 오일형태로 수득된다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.15(3H, t), 1.46(9H, s), 1.98(4H, br), 3.0-4.2(8H, m), 4.1(2H), 6.37(1H, s), 6.9(2H, d), 7.2(2H, d), 7.45(2H), 7.76(1H, s)
다음의 참조 실시예 55 내지 61의 화합물은 참조 실시예 54의 방법에 따라 제조된다.
[참조 실시예 55]
에틸 3-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.16(3H, t, J=7Hz), 1.46(9H, s), 2.0-2.2(2H, m), 2.8-3.2(2H, m), 3.5-3.7(4H, m), 4.10(2H, q, J=7Hz), 4.5-4.7(1H, m), 4.9(1H, m), 6.49(1H, s), 6.82(2H, d, J=9Hz), 7.23(2H, d, J=9Hz), 7.49(2H, s), 7.80(1H, s)
[참조 실시예 56]
에틸 5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시]-2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]벤조에이트
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.38(3H, t, J=7.0Hz), 1.48(9H, s) , 2.00-2.30(2H, m), 2.96-3.76(8H, m), 4.36(2H, q), 4.90(1H, br), 6.44(1H, s), 6.93(1H, dd, J=8.8 및 2.7Hz), 7.15(1H, d, J=8.8Hz), 7.48(1H, d, J=2.7Hz), 7.52(2H, s), 7.80(1H, s).
[참조 실시예 57]
에틸 2-[5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시]-2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]페닐]아세테이트
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.90-2.30(2H, m), 3.04(4H, s), 3.36-3.70(6H, m), 4.16(2H, q, J=7.0Hz), 4.90-5.12(1H, br), 6.42(1H, s), 6.60-6.80(2H, m), 7.08(1H, d, J=7.6Hz), 7.48(2H, s), 7.77(1H, d, J=0.87Hz)
[참조 실시예 58]
에틸 2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-5-시아노-3-벤조푸란카복실레이트
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.46(12H, m), 2.05(2H, m), 2.95(2H, m), 3.5(6H, m), 4.4(2H, q), 4.80(1H, br), 6.82(2H, d), 7.08(2H, d), 7.55(2H), 8.30(1H)
[참조 실시예 59]
에틸 3-[5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시-2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일-)에틸]-4-에톡시페닐]프로피오네이트
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.23(3H, t, J=7.2Hz), 1.33(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 2.00-3.30(10H, m), 3.4-3.7(4H, m), 3.94(2H, q, J=7.0Hz), 4.12(2H, q, J=7.2Hz), 4.70-5.00(1H, br), 6.67(1H, s), 6.72(1H, s), 7.05(1H, s), 7.46(1H, dd, J=8.4 및 1.6Hz), 7.84(1H, d, J=8.4Hz), 7.95(1H, d, J=1.6Hz)
[참조 실시예 60]
에틸 3-[5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시-2-[2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일-)에틸]페닐]-프로피오네이트
융점 : 117 내지 119℃
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(9H, s), 1.6-3.6(14H, m), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 4.6-4.9(1H, m), 6.50-7.20(4H, m), 7.45(1H, d, J=8.5Hz), 7.83(1H, d, J=8.5Hz), 7.95(1H, s)
[참조 실시예 61]
에틸 3-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)-옥시]페닐-2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일-)프로피오네이트
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.45(9H, s), 3.08(1H, dd, J=13.7 및 7.4Hz), 3.30-3.70(5H, m), 4.11(2H, q, J=7.0Hz), 4.00-4.30(1H), 6.72(2H, d, J=8.3Hz), 7.07(2H, d, J=8.3Hz), 7.10(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.3 및 1.3Hz), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.89(1H, br)
[참조 실시예 62]
메틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[(테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]프로피오네이트의 제조
테트라하이드로푸란 30ml에 3-하이드록시테트라하이드로푸란 3g, 메틸 2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소아세테이트 6.5g 및 트리페닐포스핀 9g을 용해시킨다. 제조된 용액을 디에틸 아조디카복실레이트 6.5g과 혼합하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한후, 생성된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 메틸 2-[4-[(테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 7.5g을 오일상 형태로 수득한다.
테트라하이드로푸란 30ml과 메탄올 50ml의 혼합 용매에 상기 수득된 메틸 2-[4-[(테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 2.2g 및 (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 3.6g을 용해시킨다. 빙냉하면서, 제조된 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 1.5ml을 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 E와 Z형의 혼합물로서 메틸하이드로-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]아크릴레이트를 수득한다. 수득된 아크릴산 유도체를 메탄올 80ml에 용해시키고 산화팔라듐·1H2O·황산바륨 4g과 혼합한 다음 상압하에 촉매적 수소화시킨다. 이후에, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액을 농축 건조시켜며 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제시킨다.
이러한 방법으로, 표제 화합물 2.5g을 수득한다.
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.0-2.3(2H, m), 3.2(1H, dd), 3.6(1H, dd), 3.65(3H, s), 3.97(2H, d), 3.8-4.2(1H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.40(1H, s), 6.8(2H, d), 7.25(2H, d), 7.5(2H, s), 7.79(1H, s)
[참조 실시예 63]
메틸 3-(5-시아노-2-인돌릴)-2-[4-[((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]프로피오네이트의 제조
테트라하이드로푸란 30ml에 (S)-(+)-3-하이드록시테트라하이드로푸란 3.0g, 메틸 2-(4-하이드록시페닐)-2-옥소아세테이트 6.6g 및 트리페닐포스핀 8.90g을 용해시킨다. 제조된 용액을 디에틸아조디카복실레이트 6.0g과 혼합하고, 혼합물을 2시간동안 교반한다. 용매를 증류 제거시킨후, 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 오일상 형태로 메틸 2-[4-[(3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 4.60g을 수득한다.
테트라하이드로푸란 30ml과 메탄올 30ml의 혼합 용매에 상기에서 수득한 메틸 2-[4-[(3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테에트 1.70g 및 (5-시아노-2-인돌릴)메틸-트리페닐포스포늄 브로마이드 3.0g을 용해시킨다. 제조된 용액에 빙냉하에 교반하는 동안 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 2.1ml을 가하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 E와 Z형의 혼합물로서 메틸 3-(5-시아노-2-인돌릴)-2-[4-[((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]아크릴레이트를 수득한다. 수득한 E/Z 혼합물을 메탄올 50ml에 용해시키고 산화팔라듐. 1H2O . 황산바륨 4.0g과 혼합한 다음 상압하에 3시간 동안 촉매적 수소화시킨다. 이후에, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 생성된 여액중의 용매를 증류 제거하여 수득된 전사를 용출 용매로서 클로로포름/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이러한 방법으로, 표제 화합물 1.50g을 점성의 오일상 물질로서 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 3.10(1H, dd), 3.60(3H, s), 3.78-4.10(5H, m),
4.75-5.00(1H, m), 6.25(1H, br), 6.80(2H, d), 7.20(2H, d), 7.30-7.90(3H, m), 10.00(1H, s)
[참조 실시예 64]
메틸 3-(5-시아노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]프로피오네이트의 제조
a) 테트라하이드로푸란 80ml에 (S)-(+)-3-하이드록시테트라 하이드로푸란 5.0g, 포름산 3.3g 및 트레페닐포스핀 17.0g을 용해시킨다. 빙냉하고 교반하면서, 디에틸 아조디카복실레이트 12.0g을 상기 용액에 적가한다. 실온에서 2시간 동안 교반한후, 용매를 증류제거하고, 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 (S)-(+)-테트라하이드로-3-푸라닐 포르메이트를 수득하고 이를 에탄올 50ml에 용해시킨다. 교반하면서, 물 5ml에 용해된 수산화나트륨 5.0g을 상기 에스테르 용액에 가한 다음 3시간동안 교반한다. 용매를 증류제거한후, 생성된 잔사를 디에틸에테르에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 용매를 증류제거하고, 조 (R)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로푸란 4.50g을 수득한다.
b) 상기 단계 a)에서 수득한 조 (R)-(-)-3-하이드록시테트라하이드로푸란을 참조 실시 예 63에서 기술된 방법과 동일한 방법으로 처리하여 점성의 오일상 물질로서 표제 화합물 1.50g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 3.15(1H, dd), 3.65(3H, s), 3.80-4.20(5H, m),
4.80-5.05(1H, m), 6.30(1H, br), 6.82(2H, d), 7.22(2H, d), 7.30-7.90(3H, m), 9.30(1H, br)
[참조 실시예 65]
메틸 3-[4-((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트의 제조
a) 2-아세틸-5-벤조푸란카보니트릴 21.0g을 디클로로메탄 300ml에 용해시킨다. -10℃의 온도에서 교반하면서, 브롬 18.2g을 함유하는 디클로로메탄 용액 30ml을 상기 용액에 적가한다. 빙냉 온도로 점차로 가온한후, 생성된 반응 용액을 클로로포름과 혼합하고 10% 티오황산나트륨 수용액으로 세척한다. 유기층을 건조시킨 후 농축건조시키고, 생성된 잔사를 벤젠/n-헥산 혼합물로부터 재결정화하여 무색 결정형태로 2-(2-브로모-1-옥소에틸)-5-벤조푸란카보니트릴 21.0g을 수득한다.
융점 : 156 내지 158℃
IR(KBr) : 2228, 1696, 1616, 1564, 1290, 1166, 1122cm-1
1H-NMR(CDC13) δ : 4.44(2H, s), 7.60-7.90(3H, m), 8.11(1H, s)
FD MS(m/z) : 263(M+), 265(M+)
b) 이산화셀레늄 444mg을 가연하면서 무수 메탄올 10ml에 용해시키고 상기 단계 a)에서 수득한 2-(2-브로모-1-옥소에틸)-5-벤조푸란카보니트릴 1.056g을 가한다. 제조된 혼합물을 12시간동안 가열하에 환류시킨다. 냉각시킨후, 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 생성된 여액을 농축 건조시킨다. 이후에, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/엔틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 무색 침상 결정형태로 메틸 2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-옥소아세테이트 129mg을 수득한다.
융점 : 196 내지 199℃
IR(KBr) : 1740, 1674, 1614, 1522cm-1
1H-NMR(CDC13) δ : 4.03(3H, s), 7.66-7.96(3H, m), 8.17(2H, s)
FD MS(m/z) : 321(M++92), 229(M+)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 메틸 2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-옥소아세테이트 3.1g 및 (4-메톡시페닐)메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 6.2g을 테트라하이드로푸란 100ml과 메탄올 100ml의 혼합용매에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7-운데센 2.19g을 상기 용액에 가하고, 1시간동안 계속 교반한다. 여기에 (4-메톡시페닐)메틸트리페닐 포스포늄 클로라이드 1,3g 및 1,8-디아자비사이클로 [5.4.0]-7-운데센 0.65g을 가한다. 1시간동안 교반하고 용매를 증류시켜 제거한후, 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 E와 Z형의 혼합물로서 점성의 오일상 올레핀계 화합물을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 3.78(1.5H, s), 3.84(3H, s), 3.87(1.5H, s), 6.60(9H, m)
상기 수득된 올레핀계 화합물을 테트라하이드로푸란 100ml과 메탄올 100ml의 용매 혼합물에 용해시키고 팔라듐. 1H2O. 황산바륨 1.1g을 가하고 상압하에 3시간동안 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 증류 제거한후, 생성된 잔사를 실리커 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 점성의 오일상 메틸 2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 4.2g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 3.20(1H, dd, J=14.4 및 7.8Hz), 3.4(1H, dd, J=14.4 및 7.4Hz), 3.69(3H, s), 3.75(3H, s), 4.10(1H, dd, J=7.8 및 7.4Hz), 6.60(1H, s), 6.76(2H, d, J=8.8Hz), 7.05(2H, d, J=8.8Hz), 7.53(2H), 7.82(1H, s)
d) 상기 단계 c)에서 수득된 메틸 2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 4.2g을 디클로로메탄 150ml에 용해시키고 용액을 -50℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 여기에 삼브롬화붕소 9.97g을 함유하는 디클로로메탄 용액 30ml을 적가한다. 생성된 반응 용액의 온도를 점차로 15℃로 상승시킨다. 실온에서 30분동안 교반한후, 반응 용액을 클로로포름으로 희석하고, 묽은 염산으로 세척한 다음 건조하여 용매를 증류제거한다. 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시키고 모은 목적하는 분획의 용매를 농축시켜 결정을 침전시킨다. 침전된 결정을 벤젠으로 세척하고, 여과에 의해 수집하여 메틸 2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트 3.1g을 무색 결정형태로 수득한다.
융점 : 110 내지 111℃
IR(KB) : 2228, 1722, 1594, 1518, 1272cm-1
1H-NMR(CDC13) δ : 3.18(1H, dd, J=14.4 및 7.8Hz), 3.36(1H, dd, J=14.4 및 7.4Hz), 3.69(3H, s), 4.09(1H, dd, J=7.8 및 7.4Hz), 6.60(1H, s), 6.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.00(2H, d, J=8.4Hz), 7.53(2H, s), 7.83(1H, s)
e) 무수 테트라하이드로푸란 150ml에 상기 단계 d)에서 수득된 메틸 2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트 3.0g, (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 1.92g 및 트리페닐포스핀 2.69g을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 디에틸아조디카복실레이트 1.79g을 제조된 용액에 가하고, 1시간동안 교반시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 출발 물질 메틸 2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-3-(4-하이드록시페닐)프로피오네이트 및 표제 화합물로 이루어진 혼합물을 수득한다.
수득된 혼합물을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨다. 여기에 (3R)-1-3급 부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 0.95g, 트리페닐포스핀 1.35g 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.85g의 순으로 가한다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 이후에, 생성된 반응 용액을 상술한 방법과 동일한 방법으로 처리하고 정제하여 점성의 오일상 형태의 표제 화합물 2.02g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.46(9H, s), 1.88-2.24(2H, m), 3.10-3.60(6H, m), 3.69(3H, s), 4.10(1H. t), 4.81(1H, br), 6.61(1H, s), 6.73(2H, d, J=8.3Hz), 7.04(2H, d, J=8.3Hz), 7.54(2H, s), 7.83(1H, s)
FD MS(m/z) : 321(M+)
[참조 실시예 66]
에틸 3-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-4-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)부티레이트의 제조
a) 에틸-2에톡시카보닐-2(4-메톡시페닐)아세테이트 14.2g을 테트라하이드로푸란 150ml에 용해시킨다. 수소화나트륨(오일 형태, 60%) 2.6g을 빙냉하에 교반하면서 상기 용액에 가하고 20분동안 계속 교반한다. 여기에 5-브로모-2-브로모메틸-벤조[b]티오펜 17.2g을 추가로 가한다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 생성된 반응 용액을 염화암모늄 수용액과 혼합하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조하여 용매를 증류제거한후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 실리 카겔 컬럼 크로마토그래피하여 에틸 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 24.2g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.2(6H, t), 3.7(3H, s), 3.85(2H, s), 6.75-7.0(3H, m), 7.2-7.8(5H, m)
b) 물 20ml에 용해된 수산화칼륨 7.3g의 용액을 상기 단계 a)에서 수득된 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐-2-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 24.2g을 함유하는 에탄올 용액 200ml에 가하고, 제조된 혼합물을 4일동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 냉각된 묽은 염산에 부어 여과에 의해 침전된 결정을 수집한다. 수집된 결정을 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거하고, 생성된 잔사를 에탄올 200ml에 용해시키고, 농축 황산3ml과 혼합하며 가열하에 2시간동안 환류시킨다. 냉각시킨후, 생성된 반응 용액을 농축시키고, 클로로포름과 혼합하며, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거한후, 생성된 잔사를 용출제로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 에틸 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 20g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.17(3H, t), 3.2(1H, dd), 3.55(1H, dd), 3.77(3H, s), 3.81(1H, dd), 4.10(2H, q), 6.82(2H, d), 7.2-7.8(6H, m)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 에틸 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로피오네이트 20g을 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시키고 수소화붕소나트륨 12g을 가한다. 혼합물에 빙냉하에 메탄올 80ml을 적가한다. 3시간동안 교반한 후, 생성된 반응 용액을 농축 염산을 사용하여 pH 6으로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성된 유기층을 건조시켜 용매를 증류제거하고, 수득된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 16g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 2.9-3.4(3H, m), 3.73(3H, s), 3.62-3.90(2H, br), 6.70-7.80(8H, m)
d) 상기 단계 c)에서 수득된 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-(4-메톡시페닐)-1-프로판올 16g을 디클로메탄 40ml에 용해시킨다. 혼합물에 트리에틸아민 6.3ml 및 메탄설포닐클로라이드 4ml을 빙냉하에 교반하면서 가한다. 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한후, 생성된 반응 용액을 디클로로메탄과 혼합하고, 물로 세척하며 건조시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 3-(5-브로모벤조[b]-티엔-2-일-2-(4-메탄설포네이트 18.5g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 3.78(3H, s), 3.9-4.5(3H, m), 3.70(3H, s), 4.3(2H, m), 6.70-7.80(8H, m)
e) 시안화나트륨 1.2g을 90℃의 온도에서 디메틸 설폭사이드 30ml에 용해시킨다. 여기에, 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-(4-메톡시페닐)프로필 메탄설포네이트 18.5g을 점차로 가하고, 80℃에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트/톨루엔 혼합물과 혼합하고, 물로 세척하며, 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 침전된 결정을 에탄올로 세척하고 건조시켜 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-(4-메톡시페닐)부티로니트릴 5g을 수득한다. 동일한 화합물을 결정의 세척으로부터 형성된 에탄올 용액을 농축시키고 농축물을 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 2g의 수율로 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 2.5-2.7(2H, br), 3.2-3.4(3H, br), 3.76(3H, s), 6.70-7.80(8H, m)
MS m/z : 386, 388
f) 상기 단계 e)에서 수득된 3-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-2-(4-메톡시페닐)부티로니트릴 7g을 에탄올 80ml에 현탁시키고 농축 환산 5ml 및 물 수방울을 가한다. 제조된 혼합물을 가열하에 7일동안 환류시킨다. 용매를 증류 제거한후, 수득된 반응 용액을 클로로포름 및 물과 혼합하고 생성된 유기 층을 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 이후에, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 에틸 4-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)부티레이트 6.3g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.12(3H, t), 2.65(2H, dd), 3.10-3.80(3H, m), 3.76(3H, s), 4.01(2H, q), 6.70-6.95(3H, m), 7.10(2H, d), 7.20-7.40(1H), 7.55(1H, d), 7.72(1H, d)
FAB MS(M/z) : 433, 435
g) 상기 단계 f)에서 수득된 에틸 4-(5-브로모벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)부티레이트 6.0g을 N-메틸-2-피롤리돈 50ml에 용해하고 시안화제일구리 1.6g 및 촉매적 유효량의 황산구리를 가한다. 제조된 혼합물을 아르곤 스트림하에 190 내지 200℃의 온도에서 교반한다. 냉각시킨후, 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 톨루엔과 혼합한 다음 물로 세척하며 건조시켜 용매를 증류 제거한다. 이후에, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 에틸 4-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)부티레이트 4,5g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.18(3H, t), 2.70(2H, dd), 3.16-3.70(3H, m), 3.78(3H, s), 4.02(2H, q), 6.85(2H, d), 6.98(1H, s), 7.18(2H, d), 7.5(1H, dd), 7.8(1H, d), 7.96(1H, d)
h) 상기 단계 g)에서 수득된 에틸 4-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-3-(4-메톡시페닐)부티레이트 4,5g을 디클로로메탄 20ml에 용해시키고 삼브롬화붕소 3.4ml을 상기 용액에 가하고 이를 -70℃로 냉각시킨다. 제조된 혼합물을 실온으로 가온하고 1사간 동안 교반한다. 조각난 얼음을 생성된 반응 용액에 가해 디클로로메탄 층을 수집하고 이를 건조시켜 용매를 증류제거한다. 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시킨다. 아르곤 스트림에서 빙냉하에 교반하면서, (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 1.9g, 트리페닐포스핀 3.2g 및 데이틸 아조디카복실레이트 2.3g을 생성된 혼합물에 가한다. 제조된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이러한 방법으로, 표제 화합물 4g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.48(9H, s), 1.95-2.20(2H, m), 2.65(2H, dd), 3.15-3.70(7H, m), 4.78-5.00(1H, m), 6.80(2H, d), 6.98(H, s), 7.17(2H, d), 7.5(1H, dd), 7.82(1H, d), 7.98(1H, d)
[참조 실시예 67]
에틸 2-[4-[((3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)티오]페닐]-3-(5-아노벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐프로피오네이트의 제조
a) 에틸 4-머캅토페닐아세테이트 20.2g을 테트라하이드로푸란 450ml에 용해시킨다. 빙냉하고 교반하면서, (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 21.0g, 트레페닐포스핀 29.4g 및 디에틸 아조디카복실레이트 19.5g을 상기 용액에 가한다. 제조된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 용매를 증류 제거한후, 생성된 잔사를 용츨 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)티오]페닐]아세테이트 7.0g을 수득한다.
1H-NMR(CDC13) δ : 1.25(3H, t, J-7.2Hz), 1.45(9H, s), 1.7-2.4(2H, m), 3.2-4.4(5H, m), 3.58(2H, s), 4.15(2H, q, J=7.2Hz), 7.0-7.6(4H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)티오]페닐]아세테이트 4.0g을 N,N-디메틸포름아미드 21ml에 용해시키고, 디에틸 카보네이트 4.02ml을 가한다. 130℃의 온도에서 교반하면서, 수소화나트륨 (60%)530mg을 제조된 용액에 가하고 10분 동안 추가로 교반한다. 생성된 반응 용액을 빙수에 붓고, 묽은 염산으로 중화시키며, 에틸 아세테이트로 추출한 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거한후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)티오]페닐]-2-에톡시카보닐-아세테이트 1.74g을 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.27(6H, t, J=7.2Hz), 1.46(9H, s), 1.4-2.4(2H, m), 3.0-4.0(5H, m), 4.22(4H, q, J=7.2Hz), 4.58(1H, s), 7.2-7.5(4H, m)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)티오]페닐]-2-에톡시카보닐-아세테이트 1.7g을 테트라하이드로푸란 20ml과 N,N-디메틸포름아미드 1ml의 용매혼합물에 용해시키고 수소화나트륨(60%) 155mg을 가하고 20분 동안 계속 교반한다. 2-브로모메틸벤조[b]티오펜-5-카보니트릴 980mg을 상기 반응 용액에 가하고, 혼합물을 24시간동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 빙수에 부어놓고, 에틸 아세테이트로 추출한 후 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 오일상 형태의 표제 화합물을 2.05g 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.23(6H, t, J=7.2Hz), 1.46(9H, s), 1.50-2.50(2H, m), 3.2-4.4(5H, m), 3.89(2H, s), 4.25(4H, q, J=7.2Hz), 7.28(4H, s), 7.44(1H, dd, J=8.4 및 1.5Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.91(1H, dd)
[참조 실시예 68]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-프로피오네이트의 제조
테트라하이드로푸란 50ml와 에탄올 50ml의 용매 혼합물에 (5-시아노벤조[b]티엔-2-일)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 3.0g 및 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 2.55g을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 제조된 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 1.07g을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)아크릴레이트를 E 및 Z형의 혼합물로서 수득한다. 수득된 화합물을 테트라하이드로푸란 50ml와 에탄올 50ml의 용매 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 10% Pd/C 촉매 (50% 습윤화된 형태) 5.0g과 혼합하고 상압하에 촉매적 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출제로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 점성 오일상 표제 화합물을 2.2g 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 1.47(9H, s), 1.90-2.20(2H, m), 3.10-3.95(7H, m), 4.10(2H, q, J=7.0Hz), 4.84(1H, br), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.20(1H, s), 7.25(2H, d, J=9.0Hz), 7.44(1H, dd, J=9.0 및 1.6Hz), 7.81(1H, dd, J=9.0 및 1.6Hz), 7.94(1H, s)
하기의 참조 실시예 69 내지 75의 화합물은 참조 실시예 68에 기술된 방법에 따라 제조된다.
[참조 실시예 69]
에틸 2-[4-[2-(3급-부톡시카보닐아미노-1-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)에톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.25(3H, t, J=7.0Hz), 1.45(18H, s), 2.90-4.50(8H, m), 6.80-7.35(5H), 7.45(1H, dd, J=8.3 및 1.3Hz), 7.80(1H, d, J=8.3Hz), 7.93(1H)
[참조 실시예 70]
에틸 2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.17(3H, t), 1.47(9H, s), 2.00(4H, br), 3.40(2H, br), 3.60-4.30(6H), 6.90(2H, d, J=10Hz), 7.25(2H, d, J=10Hz), 7.00-8.00(4H, m)
[참조 실시예 71]
에틸 2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트
고체
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.10(3H, t, J=6.0Hz), 1.50(9H, s), 1.70-2.00(4H, m), 3.20-4.00(4H. m), 4.15(2H. q), 4.30-4.60(1H, br), 6.80-8.10(8H)
[참조 실시예 72]
에틸 2-[4-[(2-3급-부톡시카보닐아미노에톡시)페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.16(3H, t, J=7.0Hz), 1.45(9H, s), 3.05-4.40(9H), 5.12(1H, br), 6.84(2H, d, J=8.3Hz), 7.01(1H, s), 7.25(2H, d, J=8.3Hz), 7.41(1H, dd, J=8.3 및 1.2Hz), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.89(1H, s)
[참조 실시예 73]
에틸 2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.17(3H, t), 1.42(9H, s), 1.80-2.25(2H, m), 2.30-2.60(2H, m), 3.20(1H, dd), 3.37(1H, dd), 3.50-3.82(1H, dd), 3.82-4.50(4H, m), 4.80-5.10(1H, m), 6.75-8.10(8H, m)
[참조 실시예 74]
에틸 2-[4-[((2R,4S)-1-3급-부톡시카보닐-2-메틸-4-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.15-1.50(6H, m), 1.50(9H. s), 1.80-2.60(2H, m), 3.00-4.50(8H, m), 4.80-5.10(1H, m), 6.80-8.20(8H, m)
[참조 실시예 75]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.17(3H, t), 1.46(9H. s), 2.10(2H, m), 3.60(6H, m), 3,83(1H, m), 4.10(2H, q), 4.85(1H, br), 6.86(2H, d), 7.04(1H, s), 7.25(2H), 7.55(1H, dd), 7.65(1H, d), 8.04(1H)
[참조 실시예 76]
에틸 (+)-2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 및 에틸 (-)-2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트의 제조
에틸 2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 5.0g을 광학 이성체 분리용 컬럼을 사용하여 (+)- 및 (-) 형태로 분리하여 2.5g(+) 및 1.7g(-)의 표제 화합물을 수득한다.
(-)형태 :
융점 : 102 내지 104℃
[α]24 D=-142.00(c=1.000, EtOH)
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.13-1.22(3H, m), 1.47(9H, s), 1.80-2.10(4H, m), 3.25-3.50(4H, m), 3.64-3.75(1H, m), 3.70-3.90(1H, br), 3.90(1H, br), 4.05-4.20(4H, m), 6.88(2H, d, J=8.3Hz), 7.02(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, d, J=8.3Hz), 7.80(1H, d, J=8.3Hz), 7.94(1H, s)
HPLC : 컬럼 ; 광학 이성체 분리용 아밀로오즈계 컬럼(CHIRALPAKAD, 20φx 250mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
용매 : n-헥산:이소-프로판올=70:30
유속 ; 4ml/분
체류시간 ; 20 내지 23분
(+) 형태
융점 : 111 내지 112℃
[α]24 D=+55.19(c=1.000, EtOH)
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.13-1.22(3H, m), 1.47(9H, s), 1.80-2.10(4H, m), 3.25-3.50(4H, m), 3.64-3.75(1H, m), 3.70-3.90(1H, br), 3.90(1H, br), 4.05-4.20(4H, m), 6.88(2H, d, J=8.3Hz), 7.02(1H, s), 7.23(2H, d, J=8.3Hz), 7.45(1H, d, J=8.3Hz), 7.80(1H, d, J=8.3Hz), 7.94(1H, s)
HPLC : 컬럼 ; 광학 이성체 분리용 아밀로오즈계 컬럼(CHIRALPAKAD, 20φx 250mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
용매 : n-헥산:이소-프로판올=70:30
유속 ; 4ml/분
체류시간 ; 23내지 27
[참조 실시예 77]
에틸 (-)-2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트 및 에틸 (+)-2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트의 제조
상기 화합물은 참조 실시예 76에 기술된 것과 동일한 방법으로 제조한다.
(-) 형태 :
[a]24 D=-100.78。(c=1.024, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.11(3H, t, J=6.9Hz), 1.47(9H, s), 1.70-1.80(2H, m), 1.85-1.95(2H, m), 3.15-3.20(1H, m), 3.30-3.40(2H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.65-3.75(2H, m), 3.85-3.90(1H, br), 4.0-4.1(2H, m), 4.40-4.45(1H, m), 6.85(2H, d, J=8.3Hz), 7.23(2H, d), 7.40-7.45(1H, m), 7.53-7.58(1H, m), 7.62(1H, s), 7.77(2H, d), 7.85(1H, d, J=8.3Hz), 8.12(1H, s)
HPLC : 컬럼 ; 광학 이성체 분리용 아밀로오즈계 컬럼(CHIRALPAKAD, 4.6φx 250mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
용매 : n-헥산:이소-프로판올=90:10
유속 ; 1ml/분
체류시간 ; 26.9분
(+) 형태
[α]24 D=+95.84。(c=1.010, CHCl3)
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.11(3H, t, J=7.3Hz), 1.65-1.70(2H, m), 1.85-2.00(2H, m), 3.15-3.20(1H, m), 3.30-3.35(2H, m), 3.50-3.60(1H, m), 3.65-3.75(2H, m), 3.85-3.90(1H, br), 4.0-4.1(2H, m), 4.40-4.45(1H, m), 6.85(2H, d, J=8.8Hz), 7.23(2H, d, J=8.3Hz), 7.40-7.45(m, 1H, Ar-H), 7.52-7.57(1H, m), 7.62(1H, s), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.85(1H, d, J=8.3Hz), 8.11(1H, s)
HPLC : 컬럼 ; 광학 이성체 분리용 아밀로오즈계 컬럼(CHIRALPAKAD, 4.6φx 250mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.)
용매 : n-헥산:이소-프로판올=90:10
유속 ; 1ml/분
체류시간 ; 31분
[참조 실시예 78]
에틸 (+)-2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트의 제조
2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 54.0g을 가열하에 무수에탄올 400ml에 용해시키고 생성된 용액에 무수 n-헥산 800ml를 가한다. 제조된 혼합물에 수소화나트륨 100mg을 가하여 에틸 (+)-2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 결정을 시딩한다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 교반된 혼합물을 수소화나트륨 100mg과 추가로 혼합하고 실온에서 추가의 18시간 동안 계속 교반한 후, 여과하여 침전된 결정을 수집한다. 수집한 결정을 에탄올/n-헥산 혼합물(30:70, w/v)의 22용적(w/v)으로부터 재결정화한다. 재결정화 단계를 3회 반복하여 99.5% 이상의 부분입체이성체 순도를 갖는 표제 화합물을 37.0g 수득한다.
[참조 실시예 79]
에틸 (+)-2-[4-[((3S)-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트의 제조
이 화합물은 참조 실시예 78에서와 동일한 방법으로 제조한다.
[참조 실시예 80]
에틸 2-[4-[((2R)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐아세테이트 4.1g을 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨다. 생성된 용액을 실온에서, 60% 수소화나트륨 0.38g과 혼합하고 30분 동안 교반한다. 실온에서 교반하에, 생성된 반응 용액에 2-브로모메틸벤조[b]티오펜-5-카보니트릴 2.1g을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 10ml를 적가한다. 반응 용액을 농축건조시킨 후, 생성된 잔사를 용출용매로서 톨루엔/클로로포름 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 오일상 형태의 표제 화합물 4.34g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.21(6H), 1.46(9H, s), 2.0(4H, br), 3.40(2H, br), 3.88(3H), 4.22(6H), 6.90(3H), 7.20(1H, d), 7.50(1H), 7.78(1H, d), 7.93(1H, d)
하기 참조 실시예 81 및 82의 화합물은 참조 실시예 80에 기술된 방법에 따라 제조한다.
[참조 실시예 81]
에틸 3-5(시아노벤조[b]티엔-2-일-에톡시카보닐-2[4-[(2-이미다졸린-2-일)메톡시]페닐]프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.22(6H, t), 3.63(4H, s), 3.89(2H, s), 4.24(4H), 4.69(2H, s), 6.86(3H), 7.27(2H), 7.42(1H), 7.76(1H), 7.88(1H)
[참조 실시예 82]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조티아졸릴)-2-에톡시카보닐프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.22(6H, t), 1.46(9H, s), 2.09(2H, br), 3.56(4H, br), 4.13(2H), 4.28(4H, q), 4.85(1H, d), 6.82(2H, d), 7.26(2H, d), 7.63(1H, dd), 7.95(1H, d), 8.25(1H, d)
[참조 실시예 83]
에틸 3-5(시아노벤조[b]티엔-2-일)-2[4-[[2-(에톡시카보닐이미노)헥사하이드로피리미딘-5-일)옥시]페닐]프로피오네이트의 제조
에틸 2-[4-[2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)에톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 1.0g을 아니솔 2ml에 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 10ml를 빙냉하에 교반하면서 상기 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 생성된 잔사를 물에 용해시키고 n-헥산으로 세척한다. 생성된 수층을 농축 수성 암모니아로 pH 9 내지 10으로 조정한 다음, 클로로포름으로 추출한다. 생성된 유기층을 농축건조시키고 수득된 잔사를 무수 에탄올 20ml에 용해시킨다. 제조된 용액에 문헌[참조 : Journal of the Chemical Society, Parkin I, 1973, pp 2644-2646]에 기술된 방법에 따라 합성된 에틸 N-(에톡시(메틸티오)메틸렌)카바메이트 300mg을 가한다. 이후에, 제조된 혼합물을 20시간 동안 교반하고 생성된 침전물을 수집하여 표제 화합물 560mg을 수득한다.
융점 : 179 내지 182℃
IR(KBr) : 2230, 1725, 1638, 1512, 1227cm-1
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.13(3H, t, J=7.0Hz), 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 3.10-4.30(11H, m), 4.50-4.80(1H, m), 6.89(2H, d, J=8.75Hz), 7.03(1H, s), 7.26(2H, d, J=8.75Hz), 7.46(1H, dd, J=8.31 및 1.75Hz), 7.82(1H, d, J=8.31Hz), 7.95(1H, d), 8.70-9.50(2H, br)
[참조 실시예 84]
에틸 3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[[2-(이미노)헥사하이드로피리미딘-5-일]옥시]페닐]프로피오네이트 하이드로클로라이드의 제조
a) 칼륨 티오시아네이트 2.9g을 무수 아세톤 150ml에 용해시킨다. 빙냉하에 교반하면서, 상기 용액에 아세톤 20ml에 용해시킨 p-니트로벤질 클로로포르메이트 6.8g을 적가한다. 제조된 혼합물을 빙냉하에 2시간 동안 교반하고 생성된 혼합물을 메탄올 1.15g과 혼합하고 실온에서 20시간 동안 교반한다. 이후에, 여과에 의해 침전된 결정을 수집하고 클로로포름으로 세척하여 분말형태의 p-니트로벤질 메톡시(티오카바모일)카바메이트 2.88g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 4.03(3H, s), 5.33(2H, s), 7.70(2H, d, J=9.0Hz), 8.80(2H, d, J=9.0Hz)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 p-니트로벤질 메톡시(티오카바모일)카바메이트 3.5g 및 무수 탄산칼륨 1.79g을 물 40ml와 디옥산 40ml의 혼합 용액에 용해시킨다. 제조된 용액에 디메틸 설페이트 1.72g을 점차적으로 적가하고 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 생성된 반응 혼합물에 무수 탄산칼륨 300mg을 다시 가한 다음, 디메틸 설페이트 300mg을 적가한다. 수득된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염화나트륨 포화수용액 순서로 세척한 다음, 농축시킨다. 이후에 여과하여 침전된 결정을 수집하고 n-펜탄으로 완전히 세척하여 p-니트로벤질 N-(메톡시(메틸티오)메틸렌)카바메이트 3.23g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.40(3H, s), 4.00(3H, s), 5.28(2H, s), 7.56(2H, d, J=9.0Hz), 8.22(2H, d, J=9.0Hz)
c) 아니솔 10ml에 에틸 2-[4-[2-(3급-부톡시카보닐아미노)-1-(3급-부톡시카보닐아미노메틸)에톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 2.0g을 용해시킨다. 트리플루오로아세트산 30ml를 빙냉하에 교반하면서 상기 용액에 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔사를 물에 용해시키고, n-헥산으로 세척한다. 생성된 수층을 농축수성 암모니아로 pH 10으로 조정하고, 클로로포름으로 추출한다. 생성된 유기 층을 농축건조시키고, 수득된 잔사를 테트라하이드로푸란 50ml에 용해시킨다. 제조된 용액에 상기 단계 b)에서 수득된 p-니트로벤질 N-(메톡시(메틸티오)메틸렌)카바메이트 921mg을 가한다음, 18시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용츨 용매로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 점성 및 오일상 형태의 에틸 3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[[2-(p-니트로벤질옥시카보닐이미노)헥사하이드로피리미딘-5-일]옥시]페닐]프로피오네이트 1.5g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.17(3H, t, J=7.0Hz), 3.00-4.30(1H, m), 4.40-4.70(1H, m), 5.08(2H, s), 6.81(2H, d, J=8.3Hz), 7.03(1H, s), 7.10-7.56(5H, m), 7.81(1H, d, J=9.3Hz), 7.94(1H, s), 8.10(2H, d, J=8.75Hz), 8.70-9.40(2H, br)
d) 에탄올 100ml에 상기 단계 c)에서 수득한 에틸 3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[[2-(p-니트로벤질옥시카보닐이미노)헥사하이드로피리미딘-5-일]옥시]페닐]프로피오네이트 1.5g을 용해시킨다. 제조된 용액에 염화암모늄 0.5g 및 10% Pd/C 촉매(50% 습윤화된 형태) 0.5g을 가한다. 생성된 혼합물을 상압하에서 2시간 동안 촉매적 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 1.0g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.21(3H, t, J=7.0Hz), 3.00-3.90(7H, m), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 4.50-4.80(1H, br), 6.87(2H, d, J=8.75Hz), 7.01(1H, s), 7.06-7.36(5H), 7.44(1H, dd, J=7.0 및 1.3Hz), 7.81(1H, s), 8.07(2H, s)
[참조 실시예 85]
[에틸 3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[2-(1-피롤린-2-일)아미노에톡시]페닐]프로피오네이트 하이드로클로라이드의 제조
교잡하에, 에탄올 50ml에 에틸 2-[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노에톡시)페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 1.3g을 용해시킨 다음, 교반시킨다. 이 용액에 염산 13%(w/v)를 함유하는 에탄올 25ml를 가한다. 제조된 혼합물을 50℃에서 30분 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 에탄올 50ml에 용해시킨 다음, 교반한다. 제조된 용액을 2-에톡시-1-피롤린 782mg과 혼합하고 혼합물을 가열하에 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 여과하여 침전된 결정을 수집하여 표제 화합물 1.1g을 수득한다.
융점 : 212 내지 215℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 1,14(1.5H, t, J=7.0Hz), 1.16(1.5H, t, J=7.0Hz), 2.16(2H, t, J=7.5Hz), 2.87(2H, t, J=8.0Hz), 3.20-4.40(9H), 6.87(2H, d, J=8.3Hz), 7.13(1H, s), 7.27(2H, d, J=8.3Hz), 7.48(1H, dd, J=8.3 및 1.3Hz), 7.92(1H, d, J=8.3Hz), 8.04(1H, s), 10.04(1H, br), 10.40(1H, br)
[참조 실시예 86]
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트의 제조
테트라하이드로푸란 50ml와 메탄올 50ml의 용매 혼합물에 (5-시아노-2-인돌릴)메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 5.0g 및 메틸 2-[4[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 3.6g을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-온데센 1.07g을 제조한 용액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 수득한 잔사를 용출제로서 디클로로메탄/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 메틸 2-[4[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-인돌릴)아크릴레이트를 E형과 Z형의 혼합물로서 수득한다. 이렇게 수득한 화합물을 테트라하이드로푸란 50ml와 메탄올 50ml의 용매 혼합물에 용해시키고, 수득한 용액을 산화팔라듐 . 1H2O . 황산바륨 5.0g과 혼합한 다음, 상압하에 촉매적 수소화시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거시키고 용매를 증류제거하고, 용출제로서 디클로로메탄/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피시켜 수득한 전사를 정제한다. 이 방법으로, 표제 화합물 3.5g을 점성 및 오일성 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.46 (9H, s), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95-4.22 (7H, m), 4.75-4.90 (1H, br), 6.23 (1H, d), 6.80 (2H, d), 7.18 (2H, d), 7.20-7.40 (2H, m), 7.80 (1H, s), 8.80 (1H, br)
다음의 참조 실시예 87 내지 92의 화합물을 참조 실시예 86에 시술된 방법에 따라 제조한다.
[참조 실시예 87]
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.50 (9H, s), 2.00-2.25 (2H, br), 3.13 (1H, dd), 3.37-3.75 (3H, m), 3.97 (1H, dd), 4.70-4.90 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.10-7.70 (5H, m), 9.25 (1H)
[참조 실시예 88]
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-1-메틸-2-인돌릴)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.45 (9H, s), 2.00-2.25 (2H, br), 3.13 (1H, dd), 3.60 (3H, s), 3.62 (3H, s), 3.90-4.10 (1H, dd), 4.75-4.90 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.10-7.70 (5H, m), 9.25 (1H)
[참조 실시예 89]
메틸 2-[4-[((3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-1-에틸-2-인돌릴)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.34 (3H, t, J=7.2Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 2.90-3.30 (3H, m), 3.40-3.80 (4H, m), 3.66 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (1H, d, J=7.0Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0Hz)
[참조 실시예 90]
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-1-에틸-2-인돌릴)프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.32 (3H, t, J=7.2Hz), 1.48 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 2.90-3.30 (3H, m), 3.40-3.80 (4H, m), 3.64 (3H, s), 4.15 (2H, q, J=7.2Hz), 4.70-5.00 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.84 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (2H, d, J=8.8Hz), 7.26 (1H, d, J=7.0Hz), 7.54 (1H, d, J=7.0Hz)
[참조 실시예 91]
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-[1-(2-클로로에틸)-6-시아노-2-인돌릴]프로피오네이트
점성 오일
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 3.00-4.20 (9H, m), 3.66 (3H, s), 4.20-4.60 (2H, m), 4.80-5.00 (1H, m), 6.37 (1H, s), 6.84 (2H, d), 7.20-7.80 (5H, m)
[참조 실시예 92]
메틸 2-[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-1-에틸-2-인돌릴]프로피오네이트
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.34 (3H, t), 1.60-2.00 (4H, m), 3.10 (1H, dd), 3.30-3.40 (2H, m), 3.57 (1H, dd), 3.62-3.75 (2H, m), 3.90-4.30 (3H, m), 4.35 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.30 (3H, m), 7.54 (1H, d), 7.58 (1H, s)
[참조 실시예 93]
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-1-메틸-2-인돌릴]프로피오네이트의 제조
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-인돌릴]프로피오네이트 3.0g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨 다음, 빙냉하에 교반한다. 60% 수소화나트륨 270mg을 상기 용액에 가하고, 10분 동안 계속 교반한다. 수득한 반응 용액을 메틸 요오다이드 0.4ml와 혼합하고 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이렇게 처리된 반응 용액을 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 희석시킨 다음, 염화암모늄 수용액으로 세척한다. 수득한 유기층을 건조시켜 용매를 증류제거하고, 이렇게 수득한 잔사를 용출 용매로서 디클로로메탄/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이 방법으로, 표제 화합물 2.0g을 점성 및 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.45 (9H, s), 2.00-2.22 (2H, m), 3.05 (1H, dd), 3.35-3.80 (5H, m), 3.63 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.75-5.00 (1H, br), 6.25 (1H, d), 6.85 (2H, d), 7.20-7.50 (2H, m), 7.90 (1H, s)
[참조 실시예 94]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]프로피오네이트의 제조
(6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)메틸트리페닐포스포늄 p-톨루엔설포네이트 9.0g을 테트라하이드로푸란 150ml에 현탁시킨 다음 60% 수소화나트륨 600mg을 점차적으로 첨가한다. 이렇게 제조한 혼합물을 가열하면서 20분 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 수득한 반응 용액을 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 4.16g을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 10ml를 가한다. 수득한 반응 혼합물을 10분동안 교반한 다음 가열하면서 2시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 이렇게 수득한 반응 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척한다. 수득한 유기층을 건조시켜 용매를 증류제거한 후, 이렇게 수득한 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여, E 및 Z형의 혼합물로 황색 오일상 형태의 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-1,2,3,4-테트라하이드로-2-나프틸]아크릴레이트 3.90g을 수득한다. 이렇게 수득한 E/Z 혼합물 2.58g을 에탄올 40ml에 용해시키고, 수득한 용액을 산화팔라듐 . 1H2O . 황산바륨 650mg과 혼합한 다음, 상압하에서 5시간 동안 촉매적 수소화시킨다. 여과에 의해 촉매를 제거하고 용매를 증류제거한 후, 수득한 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피시켜 정제한다. 이 방법으로, 표제 화합물 1.69g을 황색 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.50-3.90(16H, m), 4.10 (2H, q), 4.82 (1H, m), 6.81 (2H, q, J=9.0Hz), 7.00-7.40 (5H, m)
[참조 실시예 95]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)프로피오네이트의 제조
a) 3,4-디아미노벤조니트릴 3.42g 및 에틸 클로로아세토 이미데이트 하이드로클로라이드 4.06g을 에탄올 100ml에 용해시키고, 용액을 3시간 동안 가열하에 환류시킨다. 용매를 냉각시키고 증류제거한 후, 수득한 잔사를 에틸 에세테이트에 용해시키고, 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거한 후, 이렇게 침전된 결정을 여과로 수집하여 2-클로로메틸-5-벤즈이미다졸카보니트릴 2.7g을 수득한다.
융점 : 144 내지 146℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 4.83 (2H, s), 7.48 (1H, d, J=7.1Hz), 7.57 (1H, d, J=7.1Hz), 7.95 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 2-클로로메틸-5-벤즈이미다졸카보니트릴 1.0g 및 트리페닐포스핀 2.19g을 1,2-디클로로에탄 30ml에 용해시키고, 용액을 140℃ 온도에서 1시간 동안 가열한다. 용매를 냉각시키고 증류제거한 후, 이렇게 수득한 잔사 및 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-옥소아세테이트 2.03g을 테트라하이드로푸란 20ml와 에탄올 20ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 1.1g을 이렇게 제조한 용액에 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 72시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 수득한 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 오일상 에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤즈이미다졸릴)아크릴레이트 1.5g을 E 및 Z 형의 혼합물로서 수득한다. 이렇게 수득한 E/Z 혼합물을 테트라하이드로푸란 50ml 및 에탄올 50ml로 이루어진 용매 혼합물에 용해시키고, 수득한 용액을 산화팔라듐 . 1H2O . 황산바륨 1.5g과 혼합한 다음, 상압하에서 촉매적으로 수소화시킨다. 여과하여 촉매를 제거하고 용매를 증류제거한 후, 수득한 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이 방법으로, 표제 화합물 320mg을 점성 및 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 1.48 (9H, s), 1.90-2.30 (2H, br), 3.05-3.90 (6H, m), 4.12 (2H, q, J=7.0Hz), 4.00-4.30 (1H), 4.70-4.95 (1H, br), 6.79 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-8.10 (3H, m)
FD MS (m/z) : 504 (M+), 505(M++1)
[참조 실시예 96]
(+)-((2S)-1-p-톨루엔설포닐-2-피롤리디닐)메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트 및 (-)-((2S)-1-p-톨루엔설포닐-2-피롤리디닐)메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트의 제조
a) 물 10ml에 용해시킨 수산화나트륨 3g을 함유하는 수용액을 메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트 22g을 함유하는 메탄올 용액 100ml에 가하고, 수득한 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 잔여 분획을 시트르산을 사용하여 pH 4 내지 5로 조정한 다음 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 건조시켜 용매를 증류제거하고, 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피온산 20g을 수득한다.
IR (KBr) : 3352, 2218, 1710, 1677cm-1
b) 디옥산 300ml에 상기 단계 a)에서 수득한 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피온산 20g 및 ((2S)-1-p-톨루엔설포닐-2-피롤리디닐)메탄올 11.9g을 용해시킨다. 이렇게 제조한 용액을 촉매적 유효량의 4-디메틸아미노피리딘 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드 9g과 빙냉하에 교반하면서 혼합하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 침전된 물질을 여과로 제거하고 용매를 증류제거한 후, 수득한 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 (+)-((2S)-1-p-톨루엔설포닐-2-피롤리디닐)메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트 10.5g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.00-1.80 (4H, m), 1.46 (9H, s), 2.00-2.30 (2H, m), 2.43 (3H, s), 3.00-4.00 (12H, m), 4.75-5.00 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.82 (2H,d), 7.10-7.90 (9H, m), 9.00 (1H, s)
컬럼을 동일한 용매 시스템으로 다시 용출시킴으로써, (-)-((2S)-1-p-톨루엔설포닐-2-피롤리디닐)메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트 9.5g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.10-2.00 (4H, m), 1.44 (9H, s), 2.00-2.25 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.95-4.10 (10H, m), 4.20 (2H, d), 4.70-4.90 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.80 (2H,d), 7.10-7.80 (9H, m), 9.20 (1H, s)
[참조 실시예 97]
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-1-에톡시카보닐메틸-2-인돌릴)프로피오네이트의 제조
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트 3.0g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨다. 제조한 용액을 60% 수소화나트륨 280mg과 빙냉각하에서 교반하면서 혼합하고 동일한 온도에서 20분 동안 계속 교반한다. 생성되는 반응 용액을 브로모 아세테이트 0.7ml와 혼합한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이와 같이 처리한 용액을 묽은 염산과 혼합한 다음, 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 추출시키고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 다음, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 디클로로메탄/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여 점성 및 오일상 형태로 표제 화합물 3.2g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.26 (3H, t), 1.46 (9H, s), 3.02 (1H, dd), 3.30-3.70 (5H, m), 3.66 (3H, s), 4.00 (1H, dd), 4.20 (2H, q), 4.80 (2H, s), 4.78-4.90 (1H, m), 6.40 (1H, s), 6.90 (2H, d), 7.20-7.70 (5H, m)
[참조 실시예 98]
2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로판올의 제조
메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트 2.7g을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨 후 수소화붕소나트륨 660mg을 가한다. 제조한 용액에 메탄올 12ml를 빙냉하에서 교반하면서 적가하고 실온에서 3시간 동안 반응 혼합물을 교반한다. 생성되는 반응 용액을 10% 시트르산 수용액과 혼합한 다음, 디클로로메탄으로 추출시킨 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 다음, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 디클로로메탄/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여 오일상 형태로 표제 화합물 2.2g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.48 (9H, s), 1.95-2.25 (2H, m), 2.48 (1H, t), 3.00-3.22 (2H, m), 3.40-3.69 (6H, m), 3.70-3.90 (1H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.80 (2H, d), 7.00-7.65 (5H, m), 9.20 (1H, s)
[참조 실시예 99]
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-하이드록시프로필]-6-시아노-1-인돌아세테이트의 제조
2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로판올 2.0g을 N,N-디메틸포름아미드 30ml에 용해시킨다. 60% 수소화나트륨 280mg을 빙냉하에서 교반하면서 상기에 가하고 동일한 온도에서 20분 동안 계속 교반한다. 생성되는 반응 용액을 에틸 보로모아세테이트 0.5ml와 혼합한 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 이와 같이 처리한 반응 용액을 염화암모늄 수용액과 혼합한 다음, 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물로 추출시키고 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 다음, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 디클로로메탄/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여 점성 및 오일상 형태로 표제 화합물 1.5g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.23 (3H, t), 1.45 (9H, s), 1.90-2.20 (2H, s), 4.20 (2H, q), 4.50-4.90 (3H), 6.20 (1H, s), 6.78 (2H, d)
[참조 실시예 100]
2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-6-인돌카보니트릴의 제조
a) 테트라하이드로푸란 40ml에 p-하이드록시벤즈알데하이드 1.31g, (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 1.87g 및 트리페닐포스핀 2.88g을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 제조된 용액에 디에틸 아조디카복실레이트 1.91g을 가한 다음, 혼합물을 45분 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 벤젠/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여 오일상 형태로 4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]벤즈알데하이드 2.9g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.48 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.30-3.80 (4H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 6.98 (2H, d, J=9.0Hz), 7.84 (2H, d, J=9.0Hz), 9.89 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]벤즈알데하이드 0.93g 및 (6-시아노-2-인돌릴)메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 1.6g을 메탄올 20ml 및 테트라하이드로푸란 20ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 이렇게 제조한 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 490mg을 빙냉하에서 교반하면서 용해시킨 다음, 생성된 혼합을 실온에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 다음, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 E 및 Z 형의 혼합물로서2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]비닐]-6-인돌카보니트릴 700mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.43 (9H, s), 1.90-2.23 (2H, m), 3.30-3.70 (4H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 8.65 (1H, br)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]비닐]-6-인돌카보니트릴 700mg을 메탄올 20ml 및 테트라하이드로푸란 40ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 이렇게 제조된 용액에 산호팔라듐 . 1H2O . 황산바륨 70mg을 가한 다음, 혼합물을 상압에서 3시간 동안 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 증류 제거한 후, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여 점성 및 오일상 형태로 표제 화합물 650mg을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.50 (9H, s), 1.95-2.20 (2H, m), 4.70-4.90 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.10-7.65 (3H, m), 9.46 (1H, br)
[참조 실시예 101]
에틸 2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-6-시아노-1-인돌아세테이트의 제조
2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-6-인돌카보니트릴 2.4g을 N,N-디메틸포름아미드 50ml에 용해시킨다. 60% 수소화나트륨 300mg을 빙냉하에서 교반하면서 제조한 용액에 가하고 생성되는 혼합물을 실온으로 가온한 다음 동일한 온도에서 20분 동안 교반한다. 상기 혼합물에 빙냉하에서 교반하면서 에틸 브로모아세테이트 0.76ml를 가한 후, 1시간 동안 교반한다. 생성되는 반응 용액을 염화암모늄 수용액과 혼합한 다음 톨루엔/에틸아세테이트 혼합물로 추출시키고 생성되는 유기층을 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 디클로로메탄/아세톤 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여 점성 및 오일상 형태로 표제 화합물 2.3g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.2 (3H, t), 2.00-2.20 (2H, m), 2.95 (4H, s), 3.30-3.60 (4H, m), 4.18 (2H, q), 4.70 (2H, s), 6.36 (1H, s), 6.75 (2H, d), 7.00-7.60 (5H, m)
[참조 실시예 102]
2-[[4-[(1-3급-부톡시카보닐-4-피페리디닐)옥시]페닐]메틸]-5-벤조푸란카보니트릴의 제조
a) 수산화칼륨 5.07g을 디에틸렌 글리콜 30ml에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하면서 80% 하이드라진 디하이드레이트 . 2H2O 5.5g 및 5-브로모-2-(4-메톡시벤조일)-벤조푸란 5.0g을 추가로 가한다. 이렇게 제조된 혼합물을 가열하에 환류시킨다. 냉각시킨 후, 생성되는 반응 용액의 pH를 4내지 5로 조정하고 벤젠으로 추출시킨 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거한 후 생성되는 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/이소프로판올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 갈색의 오일상 물질로서 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)벤조푸란 3.95g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.80 (3H, s), 4.02 (2H, s), 6.23 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.40 (4H, m), 7.57 (1H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 5-브로모-2-(4-메톡시벤질)벤조푸란 3.95g 및 시안화제일구리 1.67g을 N-메틸-2-피롤리돈 20ml에 현탁시킨 다음, 이 현탁액을 질소 스트림에서 200 내지 220℃에서 가열한다. 냉각시킨 후, 생성되는 반응 생성물을 클로로포름에 용해시키고 불용성 물질을 여과시켜 제거한다. 생성된 유기층을 물로 세척하고 농축건조시킨다. 이후, 수득된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/이소-프로필에테르 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 2-(4-메톡시벤질)-5-벤조푸란카보니트릴 3.10g을 수득한다.
융점 : 78 내지 80℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.80 (3H, s), 4.10 (2H, s), 6.39 (1H, s), 6.90 (2H, d, J=9.0Hz), 7.22 (2H, d), 7.46 (2H), 7.78 (1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 2-(4-메톡시벤질)-5-벤조푸란카보니트릴 3.0g을 디클로로메탄 30ml에 용해시킨 다음, 용액을 -50℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 상기 용액에 삼브롬화붕소 2.23ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 20ml를 적가한다. 혼합물을 실온으로 온화하게 가온한 후, 계속해서 1시간 동안 교반한다. 생성되는 반응 용액을 클로로포름으로 희석시키고, 묽은 염산으로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증류제거한 후, 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 황색 프리즘 결정 형태로 2-(4-하이드록시벤질)-5-벤조푸란카보니트릴 2.48g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 4.02 (2H, s), 6.45 (1H, s), 6.77 (2H, d, J=9.0Hz), 7.10 (2H, d), 7.48 (2H), 7.81 (1H, s)
d) 테트라하이드로푸란 50ml에 상기 단계 c)에서 수득한 2-(4-하이드록시벤질)-5-벤조푸란카보니트릴 1.50g, 트리페닐포스핀 2.37g 및 1-3급-부톡시카보닐-4-하이드록시피페리딘 1,21g을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서 제조된 용액을 디에틸 아조디카복실레이트 1.57g과 혼합한 다음, 40분 동안 계속해서 교반한다. 용매를 증류시켜 제거한 후, 생성되는 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킨다. 이렇게 하여, 무색 침상 결정 형태로 표제 화합물 1.30g을 수득한다.
융점 : 144 내지 146℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 1.60-2.00 (4H, m), 3.20-3.90 (4H, m), 4.05 (2H, s), 4.44 (1H, m), 6.41 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=9.0Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0Hz), 7.47 (2H), 7.79 (1H, s)
[참조 실시예 103]
3-[3-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로필]-5-벤조푸란카보니트릴의 제조
a) (5-시아노-3-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 2.14g 및 4-메톡시페닐아세트알데하이드 0.7g을 테트라하이드로푸란 100ml 및 에탄올 100ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 제조된 용액을 1.8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 0.71g과 혼합하여 24시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여, 황색 및 오일상 3-[3-(4-메톡시페닐)알릴]-5-벤조푸란카보니트릴 0.86g을 E와 Z형의 혼합물로서 수득한다. 이렇게 하여 수득한 E/Z 혼합물을 에탄올 100ml에 용해시키고, 용액을 5% 팔라듐 탄소 촉매 370mg의 존재하에 상압하에서 촉매적 수소화시킨다. 이어서, 촉매를 여과시켜 제거하고, 용매를 증류제거하여 3-[3-(4-메톡시페닐)프로필]-5-벤조푸란카보니트릴 0.6g을 수득한다. 이렇게 하여 수득한 메톡시 화합물을 디클로로메탄 20ml에 용해시킨다. -40℃에서 교반하면서, 생성된 용액에 삼브롬화붕소 0.4ml를 함유하는 디클로로메탄 용액 10ml를 적가한다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 냉각된 묽은 염산에 붓고 클로로포름으로 추출한다. 생성된 유기층을 건조시키고 용매를 증류제거한 후에, 이렇게 하여 수득한 잔사를 용출 용매로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시킨다. 이러한 방법으로, [3-(4-하이드록시페닐)프로필]-5-벤조푸란카보니트릴 280mg이 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.0 (2H, m), 2.64 (4H, m), 6.80 (2H, d), 7.16 (2H, d), 7.52 (3H, m), 7.79 (1H)
b) 테트라하이드로푸란 20ml에 상기 단계 a)에서 수득한 3-[3-(4-하이드록시페닐)프로필]-5-벤조푸란카보니트릴 280mg 및 트리페닐포스핀 400mg을 용해시킨다. 이렇게 제조된 용액을 실온에서 교반하면서 디에틸 아조디카복실레이트 265mg과 혼합하고, 24시간 동안 교반을 계속한다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 n-헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 이러한 방식으로 표제 화합물 400mg이 황색 및 오일상 형태로 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.46 (9H, s), 2.05 (4H, m), 2.66 (4H, m), 3.60 (4H, br), 4.85 (1H, br), 6.85 (2H, d), 7.05 (2H, d), 7.53 (3H, m), 7.83(1H)
[참조 실시예 104]
4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]-3-메톡시벤즈알데하이드의 제조
태트라하이드로푸란 50ml에 바닐린 3.04g, (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 3.74g 및 트리페닐포스핀 5.24g을 용해시킨다. 이렇게 하여 제조된 용액을 디에틸 아조디카복실레이트 4.00g과 혼합하고 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 농축시킨 후, 이렇게 하여 수득된 잔사를 용출제로서 에탄올/클로로포름 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여, 표제 화합물 5.0g이 오일상 형태로 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.50-3.80 (4H, m), 3.90 (3H, s), 5.02 (1H, br), 6.80-7.60 (3H, m), 9.86 (1H, s)
[참조 실시예 105]
4-[[4-(N-아세틸)아미노메틸사이클로헥실]메톡시]벤즈알데하이드의 제조
표제 화합물을 참조 실시예 104에 기술된 방법에 따라 제조한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.80-2.10 (10H, m), 3.13 (2H, dd, J=6.1 및 6.1Hz), 3.84 (2H, d, J=6.1Hz), 5.56 (1H, br), 6.97 (2H, d, J=8.7Hz), 7.82 (2H, d, J=8.7Hz), 9.88 (1H, s)
[참조 실시예 106]
3-아세톡시-4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]벤즈알데하이드의 제조
a) 4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]-3-메톡시벤즈알데하이드 5.5g을 디클로로메탄 20ml에 용해시킨 후, 포름산 30ml를 가한다. 이렇게 하여 제조된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 50℃에서 1시간 동안 교반한다. 용매 및 포름산을 감압하에서 증류시켜 제거하고 생성된 잔사를 테트라하이드로푸란 100ml에 용해시킨다. 이렇게 하여 제조된 용액을 아세틸 클로라이드 2.68g과 혼합하고 빙냉하에서 교반하면서 트리에틸아민 8.63g을 적가한다. 이어서, 용매를 증류제거하고, 이렇게 하여 수득된 잔사를 클로로포름에 용해시키고 물로 세척한 후 생성된 유기층을 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후에 생성된 잔사를 용출 용매로서 톨루엔을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 점성 오일로서 4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-메톡시벤즈알데하이드 4.3g을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.04 (5H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 3.90 (3H, s), 5.10 (1H, br), 6.80-7.60 (3H, m), 9.86 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-메톡시벤즈알데하이드 4.3g을 디클로로메탄 40ml에 용해시키고, 용액을 -70℃로 냉각시킨다. 교반하면서, 상기의 용액에 삼브롬화붕소 12.6g을 적가한다. 이렇게 하여 제조된 반응 용액을 0℃로 가온한 후 빙수에 붓고 클로로포롬으로 추출한다. 생성된 유기층을 농축 건조시키고, 이렇게 하여 수득한 잔사를 클로로포름/n-헥산 용매 시스템으로부터 결정화시켜 4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-하이드록시벤즈알데하이드 2.0g을 수득한다. 이렇게 하여 수득한 화합물은 추가로 정제하지 않고 후속반응에 사용한다.
1H-NMR(CDCl3: DMSO-d6= 9:1) : 2.00-2.50 (5H, m), 3.50-4.00 (4H, m), 5.32 (1H, br), 6.96 (1H, d, J=8.0Hz), 7.22-7.58 (2H, m), 9.81 (1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-하이드록시벤즈알데하이드 1.1g을 피리딘 5ml에 현탁시킨 후 아세트산 무수물 0.86g을 가한다. 이렇게 제조한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 감압하에서 건조시킨 후에, 수득한 잔사를 용출 용매로서 에탄올/클로로포름 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이렇게 하여, 표제 화합물 1.30g이 오일상 형태로 수득된다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.06 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.00-2.40 (2H, m), 3.40-3.90 (4H, m), 5.60 (1H, br), 6.90-7.90 (3H, m), 9.90 (1H, s)
[참조 실시예 107]
4-[(1-트리틸-4-이미다졸릴)메톡시]벤즈알데하이드의 제조
p-하이드록시벤즈알데하이드 1.22g 및 4-클로로메틸-1-트리틸이미다졸 4.08g을 N,N-디메틸포름아미드 40ml에 용해시킨 후, 무수탄산칼륨 1.66g을 가하고 실온에서 40시간 동안 교반한다. 이렇게 제조된 반응 용액을 물과 벤젠 사이에 분배시키고, 생성된 유기층을 농축 건조시킨다. 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제하고, 정제된 생성물은 n-헥산/벤젠 용매 시스템으로부터 결정화시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 2.3g이 수득된다.
융점 : 181 내지 182℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 5.09 (2H, s), 6.90 (1H, d, J=1.1Hz), 7.00-7.40 (17H, m), 7.47 (1H, d, J=1.1Hz), 7.81 (2H, d, J=8.8Hz), 9.88 (1H, s)
[참조 실시예 108]
2-[2-[4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]3-하이드록시페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴의 제조
a) 3-아세틸옥시-4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]벤즈알데하이드 1.3g 및 (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄클로라이드 2.22g을 테트라하이드로푸란 10ml 및 에탄올 10ml의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 0.943g을 가하고, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 수득된 혼합물에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 1.88g 및 물 3ml를 추가로 가한 다음 실온에서 2시간 동안 교반한다. 이어서 제조된 반응 용액의 pH를 10% 시트르산 수용액으로 4 내지 5로 조정하고 감압하에서 농축시키고 생성된 잔사를 클로로포름으로 추출한 후 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 2-[2-[4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]3-하이드록시페닐]비닐]-5-벤조푸란카보니트릴 1.8g을 E 및 Z형의 분말상 혼합물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.00-2.50 (5H, m), 3.40-4.00 (4H, m), 5.00 (1H, br), 6.30-7.90 (9H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 2-[2-[4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]3-하이드록시페닐]비닐]-5-벤조푸란카보니트릴 1.8g을 테트라하이드로푸란 300ml 및 에탄올 300ml의 용매 혼합물에 용해시키고, 용액을 산화팔라듐 . 1H2O. 황산바륨 340mg의 존재하에 상압하에서 5시간 동안 촉매적 환원시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후 생성된 여액을 농축시키고, 이렇게 하여 침전된 결정을 여과시켜 수집하여 표제 화합물 1.6g을 무색 결정의 형태로 수득한다.
융점 : 191 내지 193℃
IR(KBr) : 2224, 1644, 1512cm-1
1H-NMR(CDCl3) δ : 2.09 (3H, s), 2.00-2.50 (2H, m), 3.04 (4H, s), 3.50-3.90 (4H, m), 4.96 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.50-6.90 (3H, m), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s)
하기의 참조 실시예 109 및 110의 화합물을 참조 실시예 108에 기술된 방법에 따라 제조한다.
[참조 실시예 109]
2-[2-[4-[[4-(N-아세틸)아미노메틸사이클로헥실]메톡시]-페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴
융점 : 159 내지 161℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 0.80-2.10 (10H, m), 1.99 (3H, s), 3.04 (4H, s), 3.19 (2H, dd, J=6.1 및 6.1Hz), 3.63 (2H, d, J=6.1Hz), 5.50 (1H, br), 6.40 (1H, s), 6.79 (2H, d, J=8.3Hz), 7.08 (2H, d, J=8.3Hz), 7.49 (2H), 7.79 (1H)
[참조 실시예 110]
2-[2-[4-[(1-트리틸-4-이미다졸릴)메톡시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴
융점 : 165 내지 167℃
1H-NMR(CDC13) δ : 3.03 (4H, s), 4.97 (2H, s), 6.38 (1H, s), 6.90-7.70 (22H, m), 7.78 (1H, s)
[참조 실시예 111]
2-[2-[4-[(1-이미다졸릴)메틸]페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴의 제조
a) 4-하이드록시메틸벤즈알데하이드 911mg 및 (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 2.0g을 테트라하이드로푸란 10ml와 에탄올 10ml와의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 845mg을 가한후 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여, 2-[2-[4-하이드록시메틸헤닐)비닐]-5-벤조푸란카보니트릴 2.3g을 E와 Z 형의 혼합물로서 수득한다. 이렇게 하여 수득된 E/Z 혼합물 2.3g을 테트라하이드로푸란 10ml와 에탄올 10ml와의 용매 혼합물에 용해시키고, 용액을 산화팔라듐 . 1H2O . 황산바륨 800mg의 존재하에 상입하에서 7시간 동안 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후 용매를 증류제거하고, 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 결정으로서 2-[2-[4-하이드록시메틸헤닐)에틸]-5-벤조푸란카보니트릴 835mg을 수득한다.
융점 : 123 내지 124℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.60 (1H, s), 3.10 (4H, s), 4.67 (2H, s), 6.41 (1H, s), 7.20 (2H, d, J=8.2Hz), 7.34 (2H, d, J=8.2Hz), 7.52 (2H, s), 7.82 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 2-[2-[4-하이드록시메틸헤닐)에틸]-5-벤조푸란카보니트릴 835mg을 티오닐 클로라이드 15ml에 용해시키고, 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 티오닐 클로라이드를 증류제거하고, 생성된 잔사를 N-아세틸이미다졸 550mg 및 요오드화나트륨 600mg과 함께 아세토니트릴 30ml에 용해시킨다. 이렇게 제조된 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류제거한 후에 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여 표제 화합물 800mg이 갈색 결정의 형태로 수득된다.
융점 : 72 내지 73℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.08 (4H, s), 5.09 (2H, s), 6.40 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.00-7.18 (5H, m), 7.49 (2H, s), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, s)
[참조 실시예 112]
4-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]벤조산의 제조
a) 메틸 4-포르밀벤조에이트 5.17g 및 (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 13.97g을 테트라하이드로푸란 50ml와 메탄올 50ml와의 용매 혼합물에 용해시킨다. 이렇게 제조된 용액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 5.02g을 빙냉하에서 교반하면서 가한 후, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 필터에 통과시켜 수집하여 메틸 4-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)비닐]벤조에이트를 E와 Z형의 혼합물로서 수득한다. 이렇게 하여 수득된 결정을 테트라하이드로푸란 300ml와 에탄올 100ml와의 용매 혼합물에 용해시키고, 용액을 산화팔라듐 . 1H2O . 황산바륨 2.0g의 존재하에서 상압하에서 2시간 동안 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거하고 생성된 여액을 농축시킨 후, 이렇게 하여 수득한 잔사를 용출 용매로서 벤젠을 사용하여 실리너무겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하여 메틸 4-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]벤조에이트 8.1g을 프리즘 결정의 형태로 수득한다.
융점 : 114 내지 115℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.13 (4H, s), 3.90 (3H, s), 6.31 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=8.5Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H, s), 7.98 (2H, d, J=8.5Hz)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 메틸 4-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]벤조에이트 1.5g을 테트라하이드로푸란 20ml와 에탄올 20ml와의 용매 혼합물에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액 11ml를 가하여 실온에서 14시간 동안 교반한다. 이어서, 생성된 반응 용액의 pH를 농축 염산을 사용하여 2조로 조정하고, 이렇게 하여 침전된 결정을 여과시켜 수집하고, 물로 세척한 후 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 1.41g이 수득된다.
융점 : 234 내지 235℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 3.13 (4H, s), 6.70 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.0Hz), 7.69 (2H, s), 7.88 (2H, d, J=8.0Hz), 8.06 (1H, s)
[참조 실시예 113]
2-[2-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]-페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴의 제조
4-[2-[5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]-벤조산 1.35g을 티오닐 클로라이드 15ml중에서 2시간 동안 환류시킨다. 이어서, 티오닐 클로라이드를 증류시켜 제거한 후 수득한 잔사를 테트라하이드로푸란 10ml에 용해시킨다. 이렇게 하여 제조된 용액을 빙냉하에서 교반된 1-메틸피페라진 1.0g을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 20ml에 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 증류에 의해 제거하고, 생성된 잔사를 클로로포름에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한다. 생성된 유기층을 건조시키고 용매를 증류제거시킨 후, 이렇게 하여 수득된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여, 표제 화합물 1.35g이 결정의 형태로 수득된다.
융점 : 115 내지 116℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 2.34 (3H, s), 2.43 (4H, br), 3.11 (4H, s), 3.64 (4H, br), 6.42 (1H, s), 7.26 (2H, d, J=9.0Hz), 7.40 (2H, d, J=9.0Hz), 7.50 (2H, s), 7.80 (1H,s)
[참조 실시예 114]
2-[2-[4-[[(2-피라지닐)아미노]카보닐]-페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴의 제조
a) 실온에서, 4-[2-[5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]-벤조산 1g 및 1-하이드록시벤조트리아졸 578mg을 디클로로메탄 100ml중에 용해시킨 후, 1,3-디사이클로헥실카보디미드 780mg을 가하고, 이어서 동일한 온도에서 3시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후에 생성된 잔사를 용출 용매로서 클로로포름/에탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 정제하고, 이렇게 하여 정제한 생성물은 벤젠/n-헥산 혼합물로부터 결정화시킨다. 이렇게 하여, 2-[2-[4-[[(1-벤조트리아졸릴)옥시]-카보닐]페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴 1.1g을 분말상 형태로 수득한다.
융점 : 171 내지 172℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.14 (4H, s), 6.48 (1H, s), 7.30-8.30 (11H, m)
MS (m/z) : 409(M++1)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 2-[2-[4-[[(1-벤조트리아졸릴)옥시]-카보닐]페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴 100mg 및 아미노피라진 23.3mg을 N,N-디메틸포름아미드 2ml에 용해시킨다. 이렇게 하여 제조된 용액을 60% 수소화나트륨 13.0mg과 혼합하고 실온에서 2시간 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 후, 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 55mg을 분말상 형태로 수득한다.
융점 : 183 내지 185℃
1H-NMR(CDCl3) δ : 3.17 (4H, s), 6.42 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=9.0Hz), 7.59 (2H, s), 7.81 (1H, s), 7.90 ( 2H, d, J=9.0Hz), 8.26 (1H, dd, J=3.0 및 1.6Hz), 8.40 (1H, d, J=3.0Hz), 8.65 (1H, br), 9.74 (1H, d, J=1.6Hz)
[참조 실시예 115]
메틸 [5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]-2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]-페닐]옥시아세테이트의 제조
a) 테트라하이드로푸란 40ml에 2,4-디하이드록시벤즈알데하이드 1.38g, (3R)-1-3급-부톡시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 1.87g 및 트리페닐포스폰 2.88g을 용해시킨다. 이렇게 하여 제조된 용액을 디에틸 아조디카복실레이트 1.91g과 혼합하고 실온에서 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 후에, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]-2-하이드록시벤즈알데하이드 1.2g을 점성 및 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.47 (9H, s), 2.00-2.36 (2H, m), 3.30-3.75 (4H, m), 4.94 (1H, q), 6.38 (1H, d, J=2.1Hz), 6.52 (1H, dd, J=8.0 및 2.1Hz), 7.44 (1H, d, J=8.0Hz), 9.72 (1H, s), 11.45 (1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]-2-하이드록시벤즈알데하이드 1.27g 및 에틸브로모아세테이트 0.884g을 아세톤 100ml에 용해시킨다. 이렇게 제조된 용액을 무수 탄산칼륨 1.12g과 혼합하고, 혼합물을 1.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 용매를 증류제거한다. 이어서, 생성된 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 에틸 [2-포르밀-5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-옥시아세테이트 1.44g을 점성 및 오일상 형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.30 (3H, t, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s), 2.00-2.28 (2H, m), 3.36-3.70 (4H, m), 4.28 (2H, q), 4.71 (2H, s), 4.94 (1H, q), 6.31 (1H, d, J=2.2Hz), 6.53 (1H, dd, J=8.8 및 2.2Hz), 7.84 (1H, s), 10.39 (1H, s)
c) 상기 단계 b)에서 수득한 에틸 [2-포르밀-5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-옥시아세테이트 1.44g 및 (5-시아노-2-벤조푸라닐)메틸트리페닐포스포늄 클로라이드 1.71g을 테트라하이드로푸란 10ml와 메탄올 10ml와의 용매 혼합물에 용해시킨다. 이렇게 하여 제조된 용액을 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데센 0.664g과 혼합하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 용출제로서 벤젠/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 올레핀계 화합물 1.8g을 E 및 Z 형의 혼합물로서 수득한다. 이렇게 하여 수득한 올레핀계 화합물 1.8g을 테트라하이드로푸란 40ml와 에탄올 40ml와의 용매 혼합물에 용해시키고, 생성된 용액을 산화팔라듐 . 황산바륨 . 1H2O 0.22g의 존재하에서 상압하에서 촉매적 수소화시킨다. 촉매를 여과시켜 제거한 후, 용출제로서 벤젠/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피시켜 생성된 잔사를 정제한다. 이렇게 하여 표제 화합물 1.6g을 점성 오일상 형태로 수득한다. (에스테르 교환 반응은 반응중에 수행된다.)
1H-NMR(CDCl3) δ : 1.46 (9H, s), 1.96-2.08 (2H, m), 3.08 (4H, s), 3.36-3.68 (4H, m), 3.80 (3H, m), 4.62 (2H, s), 4.80 (1H, br), 6.30 (1H, s), 6.36 (1H, d, J=8.0Hz), 6.43 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=8.0Hz), 7.46 (2H, s), 7.77 (1H, s)
[실시예 1]
에틸 3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]피르피오네이트 디하이드로클로라이드
에틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 1.96g을 에탄올 150ml에 용해시킨다. 빙냉시키고 교반하면서 이렇게 제조된 용액에 염화수소를 포화농두로 버블링시킨 후, 18시간 동안 방치시킨다. 뱅성된 반응 용액을 감압하에서 농축 건조시키고, 이렇게 하여 수득된 잔사를 암모니아 15%(w/v)를 함유하는 에탄올 용액 300ml에 용해시키고 용액을 18시간 동안 방치시킨다. 용매를 증류 제거시킨 후, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체 : Diaion HP-20)가 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시킨다. 이렇게 모은 목적 분획을 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이어서, 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 610mg이 고체 형태로 수득된다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ : 1.08 (3H, t, J=7.0), 1.9002.30 (2H, m), 3.00-3.80 (6H, m), 3.80-4.30 (3H. m), 5.08 (1H, br), 6.73 (1H, s), 6.93 (2H, d, J=8.3Hz), 7.33 (2H, d, J=8.3Hz), 7.33 (2H, s), 8.08 (1H, s), 9.25 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br)
하기의 실시예 2 내지 17의 화합물을 실시예 1의 과정에 따라 제조한다.
[실시예 2]
에틸 3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((2S,4S)-2-카바모일-4-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMOS-d6)δ : 1.10 (3H, t. J=7.0Hz), 1.70-3.20 (2H, m), 3.00-4.50 (8H, m), 5.00-5.30 (1H, br), 6.71 (1H, s), 6.87 (2H, d, J=8.3Hz), 7.30 (2H, d, J=8.3Hz), 7.72 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.00-10.00 (6H)
[실시예 3]
에틸 3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((2S,4S)-2-디메틸카바모일-4-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
고체
1H-NMR(DMOS-d6)δ : 1.11 (3H, t. J=7.0Hz), 1.70-3.30 (2H, m), 2.91 (3H, s), 2.96 (3H, s), 3.00-4.20 (7H, m), 4.70 (1H, br), 5.10 (1H, br), 6.69 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.7Hz), 7.29 (2H, d, J=8.7Hz), 7.69 (2H, s), 8.07 (1H, s), 8.80 (1H, br), 9.10 (2H, br), 9.34 (2H, br), 10.08 (1H, br)
[실시예 4]
에틸 2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.08 (3H, t. J=7.0Hz), 1.80-2.30 (2H, br), 2.70-3.70 (6H, m), 4.08 (2H, q, J=7.0Hz), 4.35 (1H, t, J=7.9Hz), 5.08 (1H, br), 6.84 (2H, d, J=8.3Hz), 6.96 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.3Hz), 7.79 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.33 (2H, br), 9.51 (2H, br), 9.80 (2H, br)
[실시예 5]
에틸 3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.17 (3H, t. J=7.0Hz), 2.0-2.2 (2H, m), 3.0-3.8 (6H, m), 4.07 (2H, q), 4.5-4.7 (1H, m), 5.13 (1H, m), 6.94 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=9Hz), 7.32 (2H, d, J=9Hz), 7.73 (2H, s), 8.13 (1H, s), 9.21 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.4-10.0 (2H, br)
[실시예 6]
에틸 3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.06 (3H, t), 2.10 (2H, br), 3.0-3.7 (7H), 4.05 (2H, q), 5.09 (1H. br), 6.95 (2H, d), 7.28 (2H, d), 7.77 (3H), 8.21 (1H, s), 9.2-9.8 (6H)
[실시예 7]
에틸 2-[2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]벤조에이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.29 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.35 (2H, m), 2.90-3.60 (8H, m), 4.18 (2H, q, J=7.0Hz), 5.20 (1H, br), 6.75 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J=7.9 및 2.8Hz), 7.39 (1H, d, J=7.9Hz), 7.41 (1H, d, J=2.8Hz), 7.74 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.23 (2H, br), 9.40 (2H, br), 9.50-10.20 (2H, br)
[실시예 8]
에틸 [2-[2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]아세테이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.18 (3H, t, J=7.0Hz), 2.0-2.30 (2H, m), 3.02 (4H, s), 3.00-4.00 (6H, m), 4.90 (2H, q, J=7.0Hz), 5.12 (1H, br), 6.80-7.00 (3H, m), 7.24 (1H, d, J=8.64Hz), 7.76 (2H, s), 8.12 (1H, s), 9.29 (2H, br), 9.45 (2H, br), 9.40-10.10 (2H, br)
[실시예 9]
에틸 5-아미디노-2-[2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]-페닐]에틸]-3-벤조푸란카복실레이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.36 (3H, t), 2.08 (2H, m), 4.30 (2H), 5.00 (1H, br), 6.90 (2H, d), 7.10 (2H, d), 7.83 (2H), 8.34 (1H, s), 9.27 (2H, br), 9.51 (4H, br)
[실시예 10]
에틸 3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.19 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.40 (2H, m), 3.004.20 (9H, m), 5.08 (1H, br), 6.92 (2H, d, J=8.75Hz), 7.27 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.75Hz), 7.68 ( 1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3Hz), 8.27 (1H, d, J=1.5Hz), 9.19 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.10-10.00 (2H, br)
[실시예 11]
에틸 3-(6-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.05 (3H, t), 2.10 (2H, m), 3,30 (7H, m), 4.0 (2H, q), 5.05 (1H, br), 6.90 (2H, d), 7.22 (3H, m), 7.60-7.90 (2H, m), 8.38 (1H, s), 9.10 (2H, br), 9.35 (2H, br), 9.40 (2H, br)
[실시예 12]
에틸 3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)-2-[4-[(4-피페리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.05 (3H, t), 1.28 (3H), 1.83 (2H, br), 2.08 (2H, br), 2.90-3.20 (5H, br), 3.90-4.40 (3H, m), 4.62 (1H, br), 6.34 (1H, s), 6.97 (2H, d), 7.34 (2H), 7.47 (1H, d), 8.13 (1H, s), 8.90-9.40 (6H, br)
[실시예 13]
에틸 3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)-2-[4-[((3R)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.08 (3H, t, J=7.0Hz), 1.31 (3H, t, J=7.0Hz), 2.10-2.30 (2H, br), 3.17 (1H, dd), 3.20-3.40 (2H, m), 3.90-4.40 (5H, m), 5.14 (1H, br), 6.37 (1H, s), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 7.38 (2H, d, J=8.8Hz), 7.49 (1H, d, J=8.3Hz), 7.62 (1H, d, J=8.3Hz), 8.14 (1H, s), 8.99 (2H, br), 9.32 (2H, br), 9.50-9.79 (2H, br)
[실시예 14]
에틸 3-(6-아미디노-1-메틸-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(에탄올 용매의 사용으로 인한 에스테르 교환반응)
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.05 (3H, t), 1.95-2.30 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.02 (2H, q), 4.00-4.30 (1H, m), 5.00-5.20 (1H, m), 6.38 (1H, s), 7.00 (2H, d), 7.40 (2H, d), 7.50-7.70 (2H, m), 8.25 (1H, s), 9.30-10.10 (6H)
[실시예 15]
에틸 3-(6-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.06 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.20 (2H, m), 3.00-4.00 (7H, m), 3.99 (2H, q, J=7.0Hz), 5.11 (1H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 7.31 (2H, d, J=9.0Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0Hz), 7.80-8.10 (4 H, m), 8.51 (1H, s), 9.40 (2H, br), 9.58 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br)
[실시예 16]
에틸 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.01 (3H, t, J=7.0Hz), 2.00-2.20 (2H, m), 3.10-3.80 (7H, m), 3.98 (2H, q, J=7.0Hz), 5.10 (1H, m), 6.93 (2H, d, J=9.0Hz), 7.32 (2H, d, J=9.0Hz), 7.50-8.10 (5 H, m), 8.44 (1H, s), 9.41 (2H, br), 9.59 (2H, br), 9.30-10.00 (2H, br)
[실시예 17]
에틸 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[(4-피레리디닐)-메톡시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.01 (3H, t, J=7.1Hz), 1.45-1.55 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 2.80-2.95 (2H, m), 3.15-3.50 (5H, m), 3.81 (2H, d), 3.95-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 6.87 (2H, d, J=8.3Hz), 7.27 (2H, d, J=8.3Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.75-7.80 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.40 (1H, d), 9.29 (2H), 9.53 (2H)
[실시예 18]
에틸 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[(4-피레리디닐)-메톡시]-페닐]프로피온산 하이드로클로로라이드 모노하이드레이트
에틸 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[(4-피레리디닐)메톡시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드 1.51g을 농축 염산 50ml에 용해시키고 용액을 밀봉 용기중에서 실온에서 62시간 동안 방치시킨다. 감압하에서 생성된 반응 용액을 건조시킨후, 이렇게 하여 수득된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제 (스티렌-디비닐벤젠 중합체 : HP-20)로 충전된 컬럼에 제공하여 정제한다. 이후에, 이렇게 하여 용출된 목적 분획을 모으고 소량의 에탄올과 혼합한 후, 이렇게 하여 침전된 결정을 여과시켜 수집한다. 이렇게 하여 표제 화합물 0.79g이 결정 형태로 수득된다.
융점 : 285 내지 287℃(분해)
(이렇게 하여 형성된 생성물의 소정의 용매에 대한 용해도는 매우 낮으므로, 화합물을 염산을 사용하여 디하이드로클로라이드가 되게 한 후, NMR 측정전에 건조시킨다).
1H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.45-1.60 (2H, m), 1.85-1.95 (2H, m), 1.95-2.05 (1H, br), 2.8-2.9 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (1H, m), 3.80 (2H, d, J=6.4Hz), 3.9-4.0 (1H, m), 6.87 (2H, d, J=8.8Hz), 7.27 (2H, d, J=8.8Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.8Hz), 8.07 (1H, d, J=8.3Hz), 8.40 (1H, s), 8.8-8.9 (1H, br), 9.33 (2H), 9.54 (2H)
[실시예 19]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)-옥시]-페닐]프로피오네이트 디하이드로클로로라이드
에틸 3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)-옥시]-페닐]프로피오네이트 디하이드로클로로라이드 3.2g을 2N 염산80ml에 용해시키고, 용액을 30분 동안 가열하면서 환류시킨다. 용매를 냉각시키고 증류제거한 후, 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제 (스티렌-디비닐벤젠 중합체 : Diaion HP-20)으로 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 5 내지 10% 아세토니트릴을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이어서, 이렇게 하여 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산으로 pH를 2 내지 3으로 조정한 후 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 1.25g을 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.30 (2H, m), 3.00-3.80 (6H, m), 4.10(1H, t, J=7.2Hz), 5.10 (1H, br), 6.74 (1H, s), 6.94 (2H, d, J=8.3Hz),7.40 (2H, d, J=8.3Hz), 7.74 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.22 (2H, br), 9.40(2H, br), 9.10-10.00 (2H, br)
하기의 실시예 20 내지 26의 화합물을 실시예 19의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 20]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((2S,4S)-2-디메틸카바모일-4-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.80-3.00 (2H, m), 2.89 (3H, s), 2.95 (3H, s), 3.00-3.70 (4H, m), 4.09 (1H, t, J=7.9Mz), 4.70 (1H, br), 5.12 (1H, br), 6.71 (1H, s), 6.86 (2H, d, J=8.3Mz), 7.30 (2H, d, J=8.3Mz), 7.73 (2H, s), 8.10 (1H, s), 8.76 (1H, br), 9.30 (2H, br), 9.46 (2H, br), 10.80 (1H, br)
[실시예 21]
2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)-옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.09-2.30 (2H, m), 2.90-3.70 (6H, m), 4.26 (1H, t, J=7.9Hz), 5.06 (1H, br), 6.83 (2H, d, J=8.3Hz), 6.93 (1H, s), 7.17 (2H, d, J=8.3Hz), 7.78 (2H, S), 8.14 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.47 (2H, br), 9.80 (2H, br)
[실시예 22]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)-옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.0-2.2 (2H, m), 3.0-4.0 (6H, m), 4.6 (1H, m), 5.10 (1H, m), 6.92 (1H, s), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 7.32 (2H, d, J=9.0Hz), 7.73 (2H, s), 8.16 (1H, s), 9.30 (2H, br), 9.46 (2H, br), 9.6-10.0 (2H, br)
[실시예 23]
2-[2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]벤조산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.30 (2H, m), 2.90-3.70 (8H, m), 4.96 (1H, br), 6.75 (1H, s), 7.08 (1H, dd, J=7.9 및 2.8Hz), 7.28 (1H, d, J=7.9Hz), 7.41 (1H, d, J=2.8Hz), 7.75 (2H, s), 8.09 (1H, s), 9.25 (2H, br), 9.42 (2H, br), 9.50-10.00 (2H, br)
[실시예 24]
[2-[2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]아세트산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.30 (2H, m), 3.03 (4H, s), 5.04 (1H, br), 6.68-6.90 (3H, m), 7.14 (1H, d, J=8.3Hz), 7.74 (2H, s), 8.10 (1H, s), 9.38 (2H, br), 9.66 (2H, br), 9.66 (2H, br), 9.00-10.00 (2H, br)
[실시예 25]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.40 (2H, m), 3.00-4.10 (7H, m), 5.14 (1H, br), 6.93 (2H, d, J=8.2Hz), 7.28 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.2Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 8.09 (1H, d, J=8.8Hz), 8.26 (1H, s), 9.24 (2H, br), 9.47 (2H, br), 9.00-10.20 (2H, br)
[실시예 26]
3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.20 (2H, m), 3.00-3.70 (6H, m), 4.01 (1H, m), 5.11 (1H, m), 6.92 (2H, d, J=9.0Hz), 7.50-8.20 (5H, m), 8.43 (1H, s), 9.00-10.50 (6H)
[실시예 27]
에틸 (+)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
에틸 (+)-2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]
페닐-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피오네이트 123.1g을 디클로로메탄 480ml와 에탄올 1286ml와의 용매 혼합물에 용해시킨다. -10℃에서 교반하면서, 이렇게 제조된 용액에 염화수소를 포화 농도로 버블링시키고, 생성된 용액을 -8내지 -5℃의 온도에서 26시간 동안 방치시킨다. 이어서, 10℃ 이하에서 감압하에서 생성된 반응 용액을 농축시켜 오일상 물질 154g을 수득한다. 이렇게 수득한 오일상 물질을 에탄올 1480ml에 용해시키고 내부온도를 -10℃이하로 유지시키면서 농도가 21% (w/w) 이상이 될 때까지 암모니아 기체를 도입시킨다. -8 내지 -5℃에서 107시간 동안 유지시킨 후, 생성된 반응 용액을 감압하에서 10℃ 이하의 온도에서 농축시켜 용매를 증류제거하고, 이렇게 하여 수득된 잔사를 물 200ml에 용해시킨다. 묽은 염산으로 pH를 3 내지 5로 조정한 후에, 고도로 다공성인 중합체형 합성흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피하여 정제한다. 이어서, 이렇게 하여 용출된 목적 분획을 모으고 소량의 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 107g이 목적 고체 형태로 수득된다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.01 (3H, t, J=7.2Hz), 2.00-2.30 (2H, m), 3.1-3.6 (6H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.10 (1H, br), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H), 7.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3Hz), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 8.41 (1H, s), 9.20-9.30 (2H, br), 9.40-9.70 (4H, br)
하기의 실시예 28 내지 32의 화합물을 실시예 27의 과정에 따라 제조한다.
[실시예 28]
에틸 (-)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, t, J=7.2Hz), 2.00-2.30 (2H, m), 3.1-3.6 (6H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.10 (1H, br), 6.94 (2H, d, J=8.8Hz), 7.32 (2H), 7.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3Hz), 7.86 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, s), 9.20-9.30 (2H, br), 9.40-9.70 (4H, br)
[실시예 29]
에틸 (+)-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((2S)-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, t, J=7.3Hz), 1.73 (1H, dq, J=12.3 및 8.3Hz), 1.84-2.05 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, br), 3.39 (1H, dd, J=15.0 및 7.8Hz), 3.64 (1H, dd, J=15.0 및 7.8Hz), 3.80-3.93 (1H, br), 4.00-4.24 (5H, m), 6.93 (2H, d, J=8.3Hz), 7.30 (1H, s), 7.31 (2H, d), 7.67 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, s), 9.12-9.30 (3H), 9.45 (2H, s), 9.43 (2H, s), 9.74-9.94 (1H, br)
[실시예 30]
에틸 (-)-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((2S)-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.72 (1H, dq, J=12.1 및 8.3Hz), 1.84-2.03 (2H, m), 2.06-2.16 (1H, m), 3.12-3.27 (2H, br), 3.39 (1H, dd, J=15.0 및 7.8Hz), 3.64 (1H, dd, J=15.0 및 7.8Hz), 3.80-3.93 (1H, br), 4.00-4.24 (5H, m), 6.93 (2H, d, J=8.8Hz, 2 x ArH), 7.30 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 7.67 (1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, d, J=1.5Hz), 9.10-9.25 (1H, br), 9.21 (2H, s), 9.43 (2H, s), 9.74-9.84 (1H, br)
[실시예 31]
에틸 (+)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[(4-피페리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.01 (3H, t, J=7.1Hz), 1.75-1.85 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.2 (3H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, br), 4.1-4.2 (1H, m), 4.61 (1H, br), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8Hz), 8.38 (1H, s), 8.9-9.1 (2H, br), 9.20 (2H, br), 9.49 (2H, br)
[실시예 32]
에틸 (-)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[(4-피페리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.01 (3H, t, J=7.1Hz), 1.75-1.80 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.3 (3H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, br), 4.1-4.2 (1H, m), 4.61 (1H, br), 6.95 (2H, d, J=8.3Hz), 7.29 (2H, d, J=8.3Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.39 (1H, s), 8.9-9.1 (2H, br), 9.23 (2H, br), 9.50 (2H, br)
[실시예 33]
에틸 (+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]-페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피오네이트 디하이드로클로라이드
에탄올 1,000ml에 에틸 (+)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드 105.3g을 용해시킨다. 실온에서 교반하면서, 이렇게 제조된 용액을 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드 51.5g과 혼합한다. 빙냉 및 교반하면서, 트리에틸아민 89ml를 상기 용액에 적가하고, 이 때 내부온도를 3 내지 5℃로 유지시키고, 이어서 내부 온도를 5℃ 이하로 유지시키면서 교반을 2.5시간 동안 계속한다. 감압하에서 저온에서 용매를 증류제거한 후, 생성된 반응 용액의 pH를 묽은 염산으로 4 내지 5로 조정한 후, 감압하에서 추가로 증류하여 용매를 제거한다. 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다.
이어서, 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 소량의 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 110.1g을 무색 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.26 (1.5H, s), 2.31 (1.5H, s), 3.19 (1H, m), 3.40-3.85 (5H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.13 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), 6.90-6.97 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8.3Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 7.85 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 8.43 (1H, s), 8.52 (0.5H, br), 9.28-9.40 (3H, br), 9.50-9.60 (2H, br)
하기의 실시예 34 내지 38의 화합물을 실시예 33의 과정에 따라 제조한다.
[실시예 34]
에틸 (-)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.02 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.26 (1.5H, s), 2.30 (1.5H, s), 3.19 (1H, m), 3.40-3.85 (5H, m), 3.90-4.05 (2H, m), 4.05-4.15 (1H, m), 5.13 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), 6.90-6.97 (2H, m), 7.32 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=8.3Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 7.84 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, s), 8.52 (0.5H, br), 8.61 (0.5H, br), 9.28-9.40 (3H, br), 9.50-9.60 (2H, br)
[실시예 35]
에틸 (+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)-메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.95-2.60 (4H, m), 2.26 (1H, s), 2.47 (2H, s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.90-4.10 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.85-6.95 (2H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.67 (1H, d, J=8.3Hz), 8.11 (1H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, s), 8.54 (2/3H, s), 8.69 (1/3H, s), 9.23 (2H, s), 9.35-9.50 (3H, m)
[실시예 36]
에틸 (-)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.09 (3H, t, J=7.3Hz), 1.95-2.60 (4H, m), 2.26 (1H, s), 2.47 (2H, s), 3.30-3.70 (4H, m), 3.90-4.10 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 6.86-6.95 (2H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.67 (1H, d, J=8.3Hz), 8.10 (1H, d, J=8.3Hz), 8.23 (1H, s), 8.51 (2/3H, s), 8.66 (1/3H, s), 9.16 (2H, s), 9.30-9.48 (3H, m)
[실시예 37]
에틸 (+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.01 (3H, t, J=6.9Hz), 1.65-1.80 (2H, m), 2.0-2.1 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m), 3.2-3.8 (5H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.0-4.1 (1H, br), 4.67 (1H, br), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.3Hz), 7.78-7.84 (1H, m), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.3Hz), 8.08 (1H, d, J=8.3Hz), 8.40 (1H, s), 8.80-9.55 (6H)
[실시예 38]
에틸 (-)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피오네이트 디하이드로클로라이드
(고체)
[α]D= -67.69°(c=0.585, H2O)
[실시예 39]
(+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드
내부온도를 -5℃ 이하로 유지시키면서, 에틸 (+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)
프로피오네이트 디하이드로클로라이드 110.1g을 농축 염산 3.300ml에 용해시키고, 생성된 용액을 5℃에서 232시간 동안 방치시킨다. 생성된 반응 용액을 감압하에서 염산 및 물을 증류제거시킴으로써 농축시킨다. 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시켜 정제한다. 이어서, 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 소량의 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게 하여, 표제 화합물 103.6g을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.10-2.4 (2H, m), 2.28 (1.5H, s), 2.31 (1.5H, s), 3.10-3.30 (1H, m), 3.40-4.10 (6H, m), 5.14 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.80 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.3Hz), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br), 8.65 (0.5H, br), 9.30-9.70 (5H)
HPLC : 컬럼 ; 광학 활성 부위로서 D-페니실라민을 지닌 리간드 교환형 컬럼(SUMICHIRAL OA-5000, 4.6φx150mm, Sumika Analysis Center)
용매; 2mM 황산구리 수용액 :
아세토니트릴=85:15(v/v)
유속;1ml/분
컬럼 온도; 60℃
체류시간; 43.60분
하기의 실시예 40 내지 44의 화합물을 실시예 39의 과정에 따라 제조한다.
[실시예 40]
(-)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.05-2.4 (2H, m), 2.28 (1.5H, s), 2.31 (1.5H, s), 3.10-3.30 (1H, m), 3.40-4.10 (6H, m), 5.13 (0.5H, br), 5.20 (0.5H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.60 (1H, d, J=8.3Hz), 7.81 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84 (1H, s), 7.94 (1H, d, J=8.3Hz), 8.06 (1H, d, J=8.3Hz), 8.42 (1H, s), 8.55 (0.5H, br), 8.64 (0.5H, br), 9.30-9.70 (5H)
HPLC : 컬럼; 광학적 활성 부위로서 D-페니실라민을 지닌 리간드 교환형 컬럼(SUMICHIRAL OA-5000, 4.6φx150mm, Sumika Analysis Center)
용매; 2mM 황산구리 수용액 :
아세토니트릴=85:15(v/v)
유속;1ml/분
컬럼 온도; 60℃
체류시간; 38.14분
[실시예 41]
(+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.60 (4H, m), 2.25 (1H, s), 2.44 (2H, s), 3.15-3.80 (5H, m), 4.40-4.60 (1H, M), 6.83-6.95 (2H, m), 7.26 (1H, s), 7.32 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.5Hz), 8.04 (1H, d, J=8.5Hz), 8.21 (1H, s), 8.40-10.90 (6H)
[실시예 42]
(-)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.60 (4H, m), 2.25 (1H, s), 2.44 (2H, s), 3.15-3.75 (4H, m), 3.82 (1H, t, J=7.5Hz), 4.40-4.60 (1H, m), 6.83-6.95 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.31 (2H, d, J=8.8Hz), 7.64 (1H, d, J=8.8Hz), 8.06 (1H, d, J=8.8Hz), 8.21 (1H, s), 8.40-10.40 (6H)
[실시예 43]
(+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.65-1.80 (2H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m), 3.3-3.9 (5H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.66 (1H, br), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.29 (2H, d, J=8.3Hz), 7.60 (1H, d, J=8.8Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz), 8.07 (1H, d, J=8.8Hz), 8.43 (1H, s), 8.80-9.65 (6H)
[실시예 44]
(-)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.65-1.80 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.1-3.2 (1H, m), 3.3-3.85 (5H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.66 (1H, m), 6.95 (2H, d, J=8.8Hz), 7.30 (2H, d, J=8.8Hz), 7.61 (1H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8Hz), 7.85 (1H, s), 7.95 (1H, d, J=8.8Hz), 8.08 (1H, d, J=8.8Hz), 8.40 (1H, s), 8.60-9.65 (6H)
[실시예 45]
(+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드 펜타하이드레이트
(+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드 102.6g을 물 1,000ml에 용해시킨다. 이렇게 제조된 용액을 교반하면서 강한 염기성 OH형 이온 교환 수지(Amberlite IRA-410)를 점차적으로 가함으로써 pH를 4.8로 조정한다. 이어서, 수지를 여과시켜 제거하고, 생성된 여액을 농축 건조시킨다. 이렇게 수득된 잔사(94.6g)를 물 142ml에 용해시키고, 용액을 에탄올 1,570ml와 혼합하고, 실온에서 1시간 동안 교반한다, 이렇게 형성된 결정을 여과시켜 제거한 후, 생성된 모액을 목적 결정을 사용하여 시딩시키고 8℃에서 40시간 동안 교반한다.
이렇게 하여 침전된 결정을 흡인 여과하여 수집하고, 에탄올로 세척한 후 상압하에서 60 내지 70%의 상대습도에서 6.5시간 동안 공기 건조시킨다. 이렇게 하여, 표제 화합물 70.3g을 무색 프리즘 결정 형태로 수득한다.
[α]D 24=+57.4°(c=1,000, H2O)(4O℃에서 용해시키고, 이온도에서 30분 동안 가열한 후에 측정)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.20-2.35 (2H, m), 2.29 (1.5H, s), 2.32 (1.5H, s), 2.80-2.95 (1H, m), 3.30-4.00 (6H, m), 5.16 (0.5H, br), 5.22 (0.5H, br), 6.90-7.00 (2H, m), 7.45-7.51 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=8.3Hz), 7.66 (1H, d, J=8.0Hz), 7.93 (1H, d, J=8.3Hz), 7.97 (1H, d, 8.3Hz), 8.11 (1H, s), 8.68 (1H, br), 8.70-9.30 (br), 11.50-12.20 (br)
C26H28N4O3ㆍHClㆍ5H2O에 대한 원소분석:
이론치 : C, 54.68; H, 6.88; N, 9.80; Cl, 6.21
분석치 : C, 54.77; H, 6.76; N, 9.68; Cl, 6.42
결정 X-선 분석의 결과를 기초로 하여, 이렇게 수득된 표제 화합물은 (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산임이 입증된다.
[실시예 46]
메틸 (+)-3-(6-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
빙냉시에, 염화수소를 디클로로메탄 10ml와 메탄올 20ml와의 용매 혼합물에 버블링시킨다. 이렇게하여 포화된 용액에 (+)-((2S)-1-p-톨루엔설포닐-2-피롤리디닐)메틸 2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-시아노-2-인돌릴)프로피오네이트 450mg을 함유하는 디클로로메탄 용액 10ml를 가한다. 이렇게 제조된 혼합물을 5℃에서 72시간 동안 방치시킨다. 40℃ 이하의 온도에서 감압하에서 농축건조시킨후, 생성된 잔사를 암모니아 14%(w/v)를 함유하는 에탄올 용액 20ml에 용해시키고 실온에서 24시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거시킨 후, 이렇게 수득한 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이후에, 이렇게 하여 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게하여, 표제 화합물 95mg이 고체 형태로 수득된다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.30 (2H, m), 3.30 (1H, dd), 3.50-3.60 (5H, m), 3.70 (3H, s), 4.20 (1H, t), 5.20 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9.30-9.80 (6H, m)
[실시예 47]
메틸 (-)-3-(6-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
이 화합물을 실시예 46의 과정에 따라 제조한다.
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.30 (2H, m), 3.30 (1H, dd), 3.50-3.60 (5H, m), 3.70 (3H, s), 4.20 (1H, t), 5.20 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.96 (2H, d), 7.33 (2H, d), 7.40 (1H, d), 7.64 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9.30-9.80 (6H, m)
[실시예 48]
(+)-3-(6-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
메틸 (+)-3-(6-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드 1.8g을 농축 염산 60ml에 용해시키고 용액을 5℃에서 7일 동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 감압하에서 50℃ 이하에서 농축 건조시킨 후, 이렇게 수득된 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이어서, 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게하여 표제 화합물 1.3g이 고체 형태로 수득된다.
IR(KBr): 3600-3300, 1730, 1680cm-1
[실시예 49]
(-)-3-(6-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐] 프로피온산 디하이드로클로라이드
이 화합물을 실시예 48 의 과정에 따라 제조한다.
(고체)
IR(KBr): 3600-3300, 1730, 1680cm-1
[실시예 50]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐] 프로피온산 디하이드로클로라이드
에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 1.0g을 에탄올 70 ml에 용해시킨다. 빙냉 및 교반하면서, 염화수소를 이렇게 제조된 용액에 포화 농도로 버블링시킨다. 이렇게 포화된 용액을 25℃에서 20시간 동안 방치시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거한 후, 이렇게 하여 수득된 잔사를 암모니아 14%(w/v)를 함유하는 에탄올 50ml에 용해시키고, 생성된 용액을 25℃에서 20 시간동안 반치시킨다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거하여 에틸 3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-1-메틸-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드를 수득한다. 이렇게하여 수득한 에스테르 화합물을 2N 염산 50ml에 용해시키고 가열하에서 30분 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제 (스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시킨다. 이렇게 하여 모은 목적 분획을 옥타데실-결합된 실리카겔로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로써 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이렇게 하여 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후, 농축 건조 시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 200mg이 고체 형태로 수득된다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.40-3.40(6H, m), 2.92(3H, m), 5.10-5.40(1H, br), 6.82(1H, s), 7.01(2H, d, J=8.4Hz), 7.43(2H, d, J=8.4Hz), 7.82(2H, s), 8.17(1H, s), 9.34(2H, br), 9.53(2H, br)
하기의 실시예 51 내지 82의 화합물을 실시예 50의 과정에 따라 제조한다.
[실시예 51]
2-[4-[(3S)-1-아세틸-3-피롤리니딜)옥시]페닐]-3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)프로피온산 하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.90-2.38(5H, m), 3.00-3.90(6H, m), 4.06(1H, t, J=7.2Hz), 4.88(1H, br), 6.67(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.3Hz), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.70(2H, s), 8.80(1H, s), 9.20(2H, br), 9.41(2H, br)
[실시예 52]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-1-디메틸카바모일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.84-2.20(2H, m), 2.75(6H, s), 3.00-3.90(6H, m), 4.09(1H, t, J=7.2hzz), 4.87-5.10(1H, br), 6.68(1H, s), 6.87(2H, d, J=8.75Hz), 7.29(2H, d, J=8.75Hz), 7.70(2H, s), 8.07(1H, s), 9.23(2H, br), 9.39(2H, br)
[실시예 53]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((2S)-2-피롤리디닐)-메톡시]페닐] 프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6δ : 1.95(4H, br), 6.71(1H, s), 6.97(2H, d), 7.27(2H, d), 7.71(2H, s), 8.06(1H, s), 9.15-9.35(5H), 9.7(1H)
[실시예 54]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[(테트라하이드로-3-푸라닐)-옥시]페닐]프로피온산 하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.6-2.4(2H, m), 3.0-3.9(6H, m), 4.0(1H, dd), 4.8-5.1(1H, m), 6.75(1H, s), 6.9(2H, d), 7.32(2H), 7.77(2H, s), 8.1(1H, s), 9.37(4H, d)
[실시예 55]
3-(5-아미디노-3-메틸-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.06(5H, m), 5.05(1H, brr), 6.94(2H, d), 7.22(2H, dd), 7.70(2H, s), 8.08(1H, s), 9.10-9.50(6H, m)
[실시예 56]
3-(5-아미디노-7-메톡시-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.40(2H, m), 2.90-3.80(6H, m), 4.03(3H, s), 5.00-5.20(1H, br0, 6.65(1H, s), 6.91(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.32(1H, s), 7.68(1H, s), 9.16(2H, br), 9.40(2H, br), 9.20-10.0(2H, br)
[실시예 57]
3-(5-아미디노-3-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)-옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.1(2H, br), 3.00-4.00(7H, m), 5.08(1H,br), 6.90(2H, d, J=8Hz), 7.30(2H, d, J=8Hz), 7.77(3H), 8.22(1H, s), 9.0-10.00(6H)
[실시예 58]
5-아미디노-2-[2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-3-벤조푸란카복실산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.07(2H, m), 3.00-3.50(8H), 5.05(1H, br), 6.85(2H, d, J=8.0Hz), 7.15(2H, d, J=8.0Hz), 7.82(2H, s), 8.35(1H, s), 9.30(2H, br), 9.50(4H, br)
[실시예 59]
3-[2-[2-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-4-에톡시-5-[((3S)-3-피롤리)옥시]페닐]프로피온산 하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 2.00-3.90(14H, m), 4.01(2H, q, J=7.0Hzz), 6.94(1H, s), 6.96(1H, s), 7.39(1H, s), 7.79(1H, d, J=9.0Hzx), 8.20(1H, d, J=9.0Hz), 8.37(1H, s), 9.41(2H, br), 9.59(2H, br), 9.0-10.0(2H, br)
[실시예 60]
3-[2-[2-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-4.80(14H, m), 5.08(1H, m), 6.77(1H, d, J=8.5Hz), 6.82(1H, s), 7.18(1H, d, J=8.5Hz), 7.35(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.7Hz), 8.16(1H, d, J=8.7Hz), 8.29(1H, s), 9.31(2H, br), 9.51(2H, br), 9.3-9.8(2H, br)
[실시예 61]
4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]부티르산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.30(2H, m), 5.00-5.20(1H, m), 6.85(2H, d), 7.20(1H, s), 7.25(2H, d), 7.65(1H, dd), 8.05-8.25(1H, m)
[실시예 62]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[[2-(에톡시카보닐이미노)헥사하이드로피리미딘-5-일]옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.27(3H, t, J=7.0Hz), 3.00-4.04(br), 4.24(2H, q, J=7.0Hz), 4.90-5.10 (1H, br), 6.99(2H, d, J=8.3Hz), 7.34(2H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, s), 7.68(1H, dd, J=9.0 및 1.8Hz), 8.10(1H, d, J=9.0Hz), 8.24(1H, d, J=1.8Hz), 8.98(2H, br), 9.23(2H, br), 9.44(2H, br), 11.65(1H, s)
[실시예 63]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[[2-(이미노)헥사하이드로피리미딘-5-일]옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.20-4.20(3H, m), 3.44(4H), 4.80-5.00(1H, br), 6.98(2H, d, J=8.31Hz), 7.17(2H, s), 7.29(1H, s) 7.34(2H, d, J=8.31Hz), 7.70(1H, dd, J=8.2 및 2.0Hz), 8.06(2H, s), 8.12(1H, d, J=8.2Hz), 8.25(1H, s), 9.46(2H, br), 9.57(2H, br)
[실시예 64]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((2S)-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95(4H, m), 3.00-4.20(8H, m), 6.95(2H, d, J=8.0Hz), 7.28(3H), 7.70(1H, d, J=8.0Hz), 8.06(1H, d, J=8.0Hz), 8.23(1H, s), 9.20-9.50(6H)
[실시예 65]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[(4-피페리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.80-2.15(4H, m), 3.00-3.25(4H, m), 3.30-4.00(3H, m), 4.60-4.70(1H, m), 6.97(2H, d, J=8.3Hz), 7.31(3H, m), 7.69(1H, dd), 8.13(1H, d, J=8.8Hz), 8.26(1H, s), 9.31(2H, br), 9.50(2H, br), 9.00-10.00(2H, br)
[실시예 66]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[(2-아미노에틸)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.00-4.40(7H, m), 6.93(2H, d, J=8.3Hz), 7.29(1H, s), 7.32(2H, d, J=8.3Hz), 7.67(1H, dd, J=9.0 및 1.0Hz), 8.20(1H, d, J=9.0Hz), 8.32(1H, s), 8.10-8.60(3H, br), 9.24(2H, br), 9.46(2H, br)
[실시예 67]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[2-(1-피롤린-2-일)아미노에톡시]]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.88-2.30(2H, m), 2.60-3.00(2H, m), 3.00-4.30(9H, m), 6.90(2H, d, J=8.3Hz), 7.30(1H, s), 7.31(2H, d, J=8.3Hz), 7.70(1H, dd, J=8.50 및 1.00Hz), 8.11(1H, d, J=8.50Hz), 8.25(1H, s), 9.28(2H, br), 9.48(2H, br), 10.00(1H, br), 10.19(1H, br)
[실시예 68]
3-(5-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]-페닐]-프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.35(2H, m), 4.00-4.30(1H, m), 5.00-5.30(1H, br), 6.37(1H, s), 7.00(2H, d), 7.40(2H, d), 7.60(2H, d), 8.10(1H, s), 11.60(1H, s)
[실시예 69]
3-(6-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]-페닐]-프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00(2H, m), 3.40(4H, m), 5.16(1H, br), 6.36(1H, s), 7.00(2H, d), 7.27(2H, d), 7.36-7.96(3H, m), 9.20-9.50(6H, m), 11.80(1H, s)
[실시예 70]
3-(5-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3R)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.00(1H, br), 6.28(1H, s), 6.82(2H, d), 7.30(2H, d), 7.58(2H, s), 8.00(1H, s), 9.10(4H), 11.8(1H, s)
[실시예 71]
3-(5-아미디노-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-테트라하이드로-3-푸라닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.10(1H, br), 6.27(1H, s), 6.82(2H, d), 7.29(2H, d), 7.58(2H, s), 8.00(1H, s), 9.12(4H), 11.8(1H, s)
[실시예 72]
3-(5-아미디노-1-메틸-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]-페닐]-프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.25(2H, m), 3.73(3H, s), 5.00-5.20(1H, br), 6.40(1H, s), 6.95(2H, d), 7.40(2H, d), 7.62(2H, s), 8.10(1H, s), 9.00-9.80(6H, br)
[실시예 73]
3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]-페닐]-프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.30(2H, t), 1.95-2.30(2H, m), 5.10(1H, m), 6.37(1H, s), 6.92(2H, d), 7.30-7.70(4H, m), 8.10(1H, s), 9.30-9.90(6H, br)
[실시예 74]
3-(6-아미디노-1-(2-클로로에틸)-2인돌릴]-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.31(13H, t), 2.00-4.50(11H), 5.11(1H, br), 6.38(1H, s), 6.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.30-7.70(4H, m), 8.17(1H, s), 9.07(2H, br), 9.34(2H, br), 9.30-10.00(2H, br)
[실시예 75]
3-(6-아미디노-1-(2-클로로에틸)-2인돌릴]-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-5.00(13H), 5.13(1H, br), 6.42(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.4Hz), 7.40(2H, d, J=8.4Hz), 7.50-7.70(2H, m), 8.22(1H, s), 9.13(2H, br), 9.39(2H, br), 9.50-10.00(2H, br)
[실시예 76]
3-(6-아미디노-12,3,4-테트라하이드로-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.30-4.00(16H, m), 5.10(1H, m), 6.94(2H, d, J=9.0Hz), 7.20-7.70(5H, m), 9.18(2H, br), 9.34(2H, br), 9.50-10.00(2H, br)
[실시예 77]
3-(5-아미디노-2-벤즈이미다졸릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.98-2.28(2H, br), 3.00-4.80(7H, m), 5.00-5.20(1H, br), 6.93(2H, d, J=9.0Hz), 7.34(2H, d, J=9.0Hz), 7.91(2H, s), 8.28(1H, s), 9.36(2H, br), 9.61(2H, br), 9.40-10.10(2H, br)
[실시예 78]
3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3R)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.20(2H, m), 3.00-4.20(7H, m), 5.10(1H, br), 6.92(2H, d, J=9.0Hz), 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 7.50-8.20(5H, m), 8.43(1H, s), 9.39(2H, br), 9.60(2H, br), 9.50-10.00(2H, br)
[실시예 79]
3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[(4-피페리디닐)옥시]-페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.70-2.20(4H, m), 2.80-4.10(7H, m), 4.50-4.80(1H, m), 6.94(2H, d, J=8.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.60-8.50(6H, m), 9.35(2H, br), 9.57(2H, br), 9.10-9.80(2H, br)
[실시예 80]
3-(6-아미디노-1-카복시메틸-2-인돌릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.98-2.30(2H, m), 2.80-3.80(6H, m), 3.90-4.25(1H, t), 5.00-5.50(3H, br), 6.41(1H, s), 7.00(2H, d), 7.42(2H, d), 7.60-7.90(2H, m), 8.30(1H, s), 9.10-10.00(6H, br)
[실시예 81]
6-아미디노-2-[3-하이드록시-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로필]-1-인돌아세트산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.20(2H, m), 4.90-5.15(3H, m), 6.20(1H, s), 6.90(2H, d), 7.25(2H, d), 7.57(2H, m), 8.20(1H, s), 9.20-9.90(6H, br)
[실시예 82]
6-아미디노-2-[2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]인돌아세트산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.30(2H, m), 3.10-3.50(4H, m), 4.80-5.30(3H, br), 6.42(1H, s), 6.90(2H, d), 7.25(2H, d), 7.60(3H, m), 8.25(1H, s), 9.20-10.00(6H, br)
[실시예 83]
에틸 3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐-2-[4-[((2R)-2-피롤리디닐]메톡시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드
에틸 2-[4-[((2R)-1-3급-부톡시카보닐-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐 프로피오네이트 4.34g을 에탄올 150ml에 용해시킨다. 빙냉 및 교반하면서, 염화수소를 제조된 용액에 포화 농도로 버블링시킨다. 포화된 용액을 실온에서 18시간 동안 방치시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후에, 수득한 잔사를 암모니아 13%(w/v)를 함유하는 에탄올 용액 100ml에 용해시키고, 생성된 용액을 24시간 동안 방치시킨다. 용매를 증류 제거시킨 후에, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피 시킨다. 이렇게 모은 목적 분획을 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이어서, 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게 하여, 표제 화합물 1.0g을 담황색 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.15(6H, t, J=7.0Hz), 2.0(4H, br), 3.00-4.00(3H), 3.95(2H), 4.2(4H), 7.00(2H, d), 7.16(1H), 7.31(2H, d), 7.70(1H, dd), 8.10(1H, d), 8.26(1H, d), 9.20-9.60(5H), 9.9(1H)
[실시예 84]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[2-이미다졸린-2-일)메톡시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
에틸 3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐-2-[4-[(2-이미다졸린-2-일)메톡시]-페닐]프로피오네이트 1.6g을 에탄올 100ml에 용해시킨다. 빙냉 및 교반하면서, 염화수소를 제조된 용액에 포화 농도로 버블링시킨다. 이렇게 포화된 용액을 5℃에서 18시간 동안 방치시킨다. 용매를 감압하에서 증류 제거한 후, 이렇게 수득한 잔사를 암모니아 13%(w/v)를 함유하는 에탄올 용액 100ml에 용해 시키고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 방치시킨다. 이어서, 용매를 증류 제거하여 에틸 3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-에톡시 카보닐-2-[4-[2-이미다졸린-2-일)메톡시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드를 수득한다. 이렇게 수득한 에스테르 화합물을 5N 염산 50ml에 용해시키고, 용액을 가열하에 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 중전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시킨다. 이렇게 하여 모은 목적 분획을 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이어서, 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후 농축 건조시킨다. 이렇게 하여, 표제 화합물 200mg을 담황색 고체의 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.35(1H, dd), 3.65(1H, dd), 3.89(4H, s), 3.99(1H, t), 5.07(2H, s), 6.98(2H, d), 7.32(1H, s), 7.37(2H, d), 7.66(1H, d), 8.12(1H, d), 8.21(1H, s), 9.10(2H), 9.39(2H), 10.38(2H)
하기의 실시예 85 및 86의 화합물은 실시예 82의 과정에 따라 제조한다.
[실시예 85]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)티오]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ:1.5-4.5(10H, m), 6.95(2H, d), 7.32(1H, s), 7.40(2H, d), 7.71(1H, d), 8.13(1H, d), 8.28(1H, s), 9.3(2H, br), 9.5(2H, br), 9.8(2H, br)
[실시예 86]
3-(5-아미디노-2-벤조티아졸릴)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.08(2H, br), 3.00-4.25(7H), 5.10(1H, br), 6.95(2H, d), 7.34(2H, d), 7.82(1H, dd), 8.29(1H, d), 8.41(1H, d), 9.20-9.60(6H)
FAB MS(m/z): 411(M++ 1)
[실시예 87]
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)프로피온산 디하이드로클로라이드
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드 1.1g을 물 20ml에 용해시킨다.
빙냉 및 교반하면서, 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드 1.4g을 이렇게 하여 제조된 용액에 점차적으로 가하면서 용액의 pH를 1N 수산화나트륨 수용액으로 8.5로 조정한다. 생성된 혼합물을 빙냉시키면서 15분 동안 교반한 후, 묽은 염산으로 pH 2.0로 조정한다. 생성된 반응 용액을 농축 건조시킨 후, 이렇게 하여 수득된 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후, 농축 건조시킨다. 이렇게 하여 표제 화합물 780mg을 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.40(5H, m), 2.90-4.30(7H, br), 4.96(1H, br), 6.73(1H, s), 6.93(2H, d, J=8.8Hz), 7.33(2H, d, J=8.8Hz), 7.73(2H, s), 8.10(1H, s), 8.50-8.80(1H, br), 9.33(2H, br), 9.46(3H, br)
하기의 실시예 88 내지 91의 화합물을 실시예 87의 과정에 따라 제조한다.
[실시예 88]
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.50(5H, m), 3.10-4.20(7H, m), 4.96(1H, br), 6.93(2H, d, J=7.9Hz), 7.29(1H, s), 7.34(2H, d, J=7.9Hz), 7.73(1H, d, J=8.3Hz), 8.10(1H, d, J=8.3Hz), 8.30(1H, s), 8.50-9.30(1H, br), 9.37(2H, br), 9.54(2H, br)
[실시예 89]
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-아미디노-2-벤조티아졸릴)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00(2H, br), 2.26(1.5H), 2.30(1.5H), 3.00-4.25(7H), 5.17(1H, br), 6.99(2H, d), 7.31(2H, d), 7.88(1H, d), 8.25(1H, d), 8.44(1H, d), 8.50(1H), 9.33(2H, br), 9.55(2H, br)
[실시예 90]
2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 2.15-2.40(2H, m), 2.28(1.5H), 2.31(1.5H), 3.15(1H, dd), 3.40-4.05(5H), 4.10(1H, t), 4.28(2H, m), 5.16(0.5H, br), 5.22(0.5H, br), 6.40(1H, s), 6.97(2H, dd), 7.40(2H), 7.48(1H, d, J=8.3Hz), 7.62(1H, d, J=8.3Hz), 8.13(1H, s), 8.50(0.5H, s), 8.59(0.5H, s), 8.98(2H, s), 9.32(2H, s), 9.25-9.35(1H)
[실시예 91]
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.40(5H, m), 2.90-4.10(7H, m), 5.15(1H, br), 6.93(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.50-8.40(6H, m), 8.50-8.70(1H), 9.30(3H, br), 9.55(2H, br)
[실시예 92]
2-[4-[((2R)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
에틸 3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-에톡시카보닐-2-[4-[((2R)-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피오네이트 디하이드로 클로라이드 1.0g을 에탄올 20ml에 용해한 후, 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드 0.42g을 가한다. 빙냉하에 교반하는 동안 이와같이 제조된 용액에 트리에틸아민 0.51g을 가하고, 수득된 혼합물을 실온으로 가온한 후 18시간 교반한다. 그런 다음, 용매를 증류제거하여 에틸 2-[4-[((2R)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-2-에톡시카보닐-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 디하이드로 클로라이드를 수득한다. 이같이 수득한 에스테르 화합물을 5N 염산 50ml에 용해하고 60분간 가열하여 환류시킨다. 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐 벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 분획을 모아 농축한후, 수득된 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피한다. 그런 다음, 이와 같이 용출시킨 목적 분획을 모아 묽은 염산과 혼합한 후, 농축 건조시킨다. 이러한 방식으로 표제 화합물 360mg을 연황색 고체의 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00(4H, br), 2.24-2.43(3H), 3.00-4.00(5H), 4.00(2H), 4.50(1H, br), 6.90(2H, d), 7.30(3H), 7.70(1H, d), 8.10(1H, d), 8.23(1H, s), 9.20-9.60(5H, m)
[실시예 93]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-1-벤즈이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
에틸 3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드 1.0g을 에탄올 15ml에 용해한다. 이 용액에, 벤조니트릴을 염화수소의 존재하에 에탄올과 반응시켜 제조한 에틸 벤즈이미데이트 하이드로 클로라이드 773mg을 가한다. 빙냉하에 교반하는 동안 이와 같이 제조된 용액에 트리에틸아민 631mg을 가하고, 수득된 혼합물을 실온으로 가온한 후 18시간 교반한다. 그런 다음, 용매를 증류제거하여 에틸 3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-1-벤즈이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로클로라이드를 수득한다. 이같이 수득한 에스테르 화합물을 3N 염산 60ml에 용해하고 30분 동안 가열하에 환류시킨다. 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체:Diaion HP-20)로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 분획을 모아 농축한 후, 수득된 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피한다. 그런 다음, 이와 같이 용출시킨 목적 분획을 모아 묽은 염산과 혼합한후, 농축건조시킨다. 이러한 방식으로 표제 화합물 350mg을 연황색 고체의 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.80(2H, m), 3.00-3.30(7H, m), 4.04(0.5H, br), 4.30(0.5H, br), 6.80-7.90(11H, m), 8.12(1H, d, J=8.3Hz), 8.30(1H, s), 9.20-9.70(6H, m)
하기 실시예 94 내지 100의 화합물을 실시예 93의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 94]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-1-n-헥산이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.80-0.95(3H, m), 1.20-1.40(4H, m), 1.45-1.70(2H, m), 2.15-2.40(2H, m), 2.45-2.60(2H, m), 3.25-3.90(6H, m), 3.96(1H, t, J=7.5Hz), 6.85-7.00(2H, m), 7.25-7.40(3H, m), 7.69(1H, dd, J=8.3 및 1.5Hz), 8.11(1H, d, J=8.3Hz), 8.25(1H, s), 8.58(0.5H, s), 8.66(0.5H, s), 9.20-9.30(3H, br), 9.47(2H, br)
[실시예 95]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-1-사이클로프로판카복스이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.90-1.30(3H, m), 1.80-4.10(10H, m), 5.10-5.30(1H, m), 6.96(2H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.4Hz), 7.71(1H, d, J=7.4Hz), 8.14(1H, d, J=7.4Hz), 8.29(1H, s), 8.40-8.70(2H, m), 9.36(2H, br), 9.52(2H, br)
[실시예 96]
2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.05(4H, br), 2.25-2.43(3H), 3.00-4.50(8H), 6.95(2H), 7.30(3H), 7.70(1H, d), 8.10(1H, d), 8.25(1H, s), 8.60(1H, s), 9.20-9.60(5H, m)
[실시예 97]
2-[4-[1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.65-2.10(4H, m), 2.32(3H, s), 3.20-4.00(7H, m), 4.60-4.70(1H, m), 6.96(2H, d, J=8.3Hz), 7.30(3H, m), 7.69(1H, d, J=8.3Hz), 8.10(1H, d, J=8.3Hz), 8.26(1H, s), 8.95(1H, s), 9.32(2H, br), 9.52(2H, br)
[실시예 98]
2-[4-[1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산 디하이드로클로라이드
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.30(3H, t, J=7.0Hz), 1.73-2.10(4H, m), 2.31(3H, s), 3.10(1H, m), 3.30-3.80(5H), 4.05(1H, t), 4.30(2H, m), 4.70(1H, br), 6.38(1H, s), 6.97(2H, d, J=8.5Hz), 7.37(2H, d, J=8.5Hz), 7.48(1H, d, J=8.3Hz), 7.61(1H, d, J=8.3Hz), 8.14(1H, s), 8.86(1H, br), 9.15-9.50(5H, m)
[실시예 99]
3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-1-부탄이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.60-4.00(16H), 5.00(1H, br), 6.79(2H, d, J=8.0Hz), 7.21(2H, d, J=8.0Hz), 7.30-8.10(5H, m), 8.34(1H, s), 8.30(1H, s), 8.40-8.70(1H), 9.00-10.00(5H)
[실시예 100]
3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[((3S)-1-벤즈이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-4.10(9H), 4.90(0.5H, br), 5.20(0.5H, br), 6.70-8.10(14H, m), 8.32(1H, s), 9.10-9.50(4H)
[실시예 101]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-1-(N-메틸아세트이미도일)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드 2.0g을 물 10ml와 아세토니트릴 10ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 교반시키면서, 이렇게 생성된 용액에, 문헌[참조: The Journal of Organic Chemistry(vol. 33, pp. 1679-1681, 1968)]에 기술된 방법에 따라 제조되어진 에틸 (N-메틸)아세트이미데이트 하이드로클로라이드 20g을 용액의 pH 농도를 2N 수산화나트륨 수용액으로 8.5로 유지시키면서, 점차적으로 가한다.
용매를 증류시켜 제거한후, 생성된 잔사를 디클로로메탄으로 세척한 다음 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체 : Diaion HP-20)로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물 /아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한 다음, 탈염화한다. 이렇게 하여 모은 목적 분획을 옥타데실-결합된 실리카 젤로 충전된 컬럼을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피한다. 그후, 용출된 목적 분획을 모은 다음 C1 유형의 강한 염기성 이온 교환 수지(Diaion SA-10, Nippon Rensui Co., Ltd.)에 통과시켜 농축 건조시킨다. 이러한 방법으로, 표제 화합물 370mg을 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.44(2H, m), 2.30(1.5H), 2.33(1.5H), 2.98(3H), 3.06-4.20(7H, m), 5.00-5.40(1H, br), 6.92(2H, d, J=8.3Hz), 7.28(1H, s), 7.33(2H, d, J=8.3Hz), 7.72(1H, d, J=9.0Hz), 8.06(1H, d, J=9.0Hz), 8.28(1H, s), 8.8-9.20(1H, br), 9.23(2H, br), 9.50(2H, br)
[실시예 102]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((2R)-2-아미노-1-부틸)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
에틸 3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)-2-(4-하이드록시페닐)-프로피오네이트 1.1g, (2R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-1-부탄올 1.24g 및 트리페닐포스핀 1.72g을 테트라하이드로푸란 300ml에 용해시킨다.
이렇게 제조된 용액을 디에틸 아조디카복실레이트 1.14g과 혼합시키고, 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 생성된 용액을 (2R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-1-부탄올 0.83g, 트리페닐포스핀1.2g 및 디에틸 아조디카복실레이트 0.76g 과 추가로 혼합하고, 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반시킨다. 이렇게 제조된 반응용액을 농축 건조시킨후, 생성된 잔사를 전개 용매로서 톨루엔/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시킴으로써 에틸 2-[4-[((2R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-1-부틸)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 660mg을 무색의 오일상 형태로 수득한다.
그후, 상기에서 수득된 에틸 2-[4-[((2R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-1-부틸)옥시]페닐]-3-(5-시아노-2-벤조푸라닐)프로피오네이트 660mg을 실시예 50에 기술되어 있는 바와 동일한 방법으로 처리하고 정제하여 표제 화합물 78mg을 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.04(3H, t), 1.70(2H), 3.0-4.2(6H), 6.71(1H, s), 6.99(2H, d), 7.27(2H, d), 7.72(2H, s), 8.07(1H, s), 8.3(3H, br), 9.34-9.40(4H)
[실시예 103]
3-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)-2-[4-[((2S)-2-아미노-1-부틸)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(2R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-1-부탄올 대신에 (2S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-1-부탄올을 사용하는 것만 제외하고는, 실시예 102의 방법을 반복수행하여 상기 화합물 620mg을 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.04(3H, t), 1.70(2H), 3.0-4.2(6H), 6.68(1H, s), 6.96(2H, d), 7.24(2H, d), 7.70(2H, s), 8.05(1H, s), 8.4(3H, br), 9.40(4H, br)
[실시예 104]
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)부티르산 디하이드로클로라이드
티오닐 클로라이드 1m를 에탄올 50ml에 적가한다. 실온에서 교반하면서 이 용액에 4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]부티르산 디하이드로클로라이드 1.0g을 가하고, 1시간 동안 가열하에 환류시킨다. 냉각시킨 후 증류에 의해 용매를 제거하고, 이렇게 제조한 반응 용액을 감압하에 완전히 건조시켜 에틸 4-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]부티레이트 디하이드로클로라이드를 수득한다. 이렇게 수득한 에스테르 화합물을 테트라하이드로푸란 20ml에 용해한다. 빙냉 및 교반하는 동안, 이렇게 제조한 용액을 트리에틸아민과 혼합한 다음 에틸 아세트이미데이트 하이드로클로라이드 360mg과 혼합하고, 수득되는 혼합물을 1시간동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 수득되는 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제[스티렌-디비닐벤젠 중합체; Diaion HP-20]으로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 분획을 모아 농축 건조시키고, 수득되는 잔사를 2N 염산 50ml에 용해하여 가열하에 1시간 동안 환류시킨다. 용매를 증류제거한 후, 수득되는 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)으로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 목적 분획을 모으고 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 목적 용출 분획을 모으고 묽은 염산과 혼합한 다음, 농축 건조시킨다. 이러한 방법으로 고체 형태의 표제 화합물 850mg을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.0-2..45(2H, m), 2.32(3H, d), 2.5-2.9(2H, m), 3.1-4.0(7H, m), 5.1-5.35(1H, m), 6.92(2H, d), 7.30(2H, d), 7.8(1H, d), 8.20(1H, d), 8.37(1H, s), 8.6-8.9(1H, m), 9.30-9.80(5H)
FAB MS(m/z) : 465
[실시예 105]
2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(6-아미디노-1-에틸-2-인돌릴)프로피온산 디하이드로클로라이드
실시예 104의 방법과 같이 본 화합물을 제조한다.
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.35(3H, t), 2.37(3H), 4.10-4.40(1H, m), 6.42(1H, s), 7.00(2H, d), 7.45(2H, d), 7.60(2H, m), 8.30(1H, s), 8.70(1H, br), 9.25-9.80(5H)
[실시예106]
3-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
에틸 3-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-2-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 2.0g을 에탄올 100ml에 용해한다. 빙냉 및 교반하면서, 염화수소를 제조한 용액에 포화 농도로 버블링시킨다. 수득되는 용액을 실온에서 18시간 동안 방치시킨다. 용매를 증류제거한 후, 이렇게 수득된 잔사를 13% 암모니아를 함유하는 에탄올 용액 100ml에 용해하고, 이 용액을 18시간 동안 방치시킨다. 용매를 증류제거한 후, 수득되는 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)으로 충전되 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼크로마토그래피시킴으로써, 에틸 2-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로피오네이트 디하이드로 클로라이드 1.1g을 수득한다. 이렇게 수득한 화합물 1.1g을 에탄올 15ml에 용해하고, 이 용액을 에틸 아세트이미데이트 하이드로 클로라이드 566mg 및 트리에틸아민 694mg을 차례로 혼합한 후, 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 이렇게 수득된 잔사를 2N염산에 용해한 다음 가열하에 30분 동안 환류한다. 용매를 냉각에 이어 증류제거한 후, 수득되는 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)으로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 모은 목적 분획을 옥타데실-결합된 실리카겔로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 이후, 이렇게 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 후 농축건조시킨다. 이러한 방법으로, 고체 형태의 표제 화합물 490mg을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.1-2.4(2H, m), 2.22(1.5H), 2.29(1.5H), 3.08(1H, dd, J=13.7 및 7.8Hz), 3.30-4.00(5H, m), 4.36(1H), 5.00-5.20(1H), 6.80-6.90(2H, m), 7.15-7.25(2H, m), 7.44(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.3Hz), 8.15(1H, d, J=8.3Hz), 8.32(1H, s), 8.58(0.5H), 8.66(0.5H), 9.32(2H, br), 9.38(0.5H), 9.45(0.5H), 9.50(2H, br)
하기의 실시예 107 내지 110의 화합물을 실시예 106의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 107]
2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.00-2.40(5H, m), 2.90-4.10(7H, m), 5.20(1H, br), 6.93(2H, d, J=8.0Hz), 7.33(2H, d, J=8.0Hz), 7.56(1H, d), 7.70-8.20(4H, m), 8.45(1H, s), 8.50-8.80(1H), 9.45(3H, br), 9.63(2H, br)
[실시예 108]
2-[4-[1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.50-2.10(4H, m), 2.31(7H, s), 3.00-4.20(7H, m), 4.60-4.80(1H, m), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 7.31(2H, d, J=9.0Hz), 7.50-8.50(6H, m), 8.93(1H), 9.45(3H, br), 9.62(2H, br)
[실시예 109]
3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[(1-부탄이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.96(3H, t, J=7.0Hz), 1.57(2H, m), 1.71(2H, br), 2.03(2H, br), 2.52(2H, t), 3.18(1H, m), 3.40-3.90(5H), 4.00(1H, t), 4.68(1H, br), 6.96(2H, d, J=8.0Hz), 7.30(2H, d, J=8.0Hz), 7.60-8.40(6H, m), 8.86(1H), 9.32(3H, br), 9.58(2H, br)
[실시예 110]
2-[4-[((2R,4S)-1-아세트이미도일-2-메틸-4-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.35(3H, m), 2.27(1.5H, s), 2.37(1.5H, s), 5.10-5.50(1H, br), 7.00(2H, d), 7.10-8.70(6H, m), 9.10-9.60(6H, br)
FAB MS(m/z): 465(M++1)
[실시예 111]
3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((2S)-5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피온산 디하이드로클로라이드
a) 에틸 2-[4-[((2S)-1-3급-부톡시카보닐-5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-시아노벤조[b]티엔-2-일)프로피오네이트 3.2g을 에탄올 50ml 및 디클로로메탄 50ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 빙냉 및 교반시키면서, 염화수소를 상기 용액에 포화 농도로 버블링시킨다. 상기 제조된 반응 혼합물을 5℃에서 48시간동안 방치시킨다. 용매를 증류제거한 후, 상기 수득된 잔사를 암모니아 13%(w/v)를 함유하는 에탄올 용액 100ml에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 24시간동안 유지시킨다. 그후, 용매를 증류시켜 제거하여 에틸 3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)-2-[4-[((2S)-5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피오네이트 하이드로클로라이드를 수득한다. 상기 수득된 에스테르 화합물을 테트라하이드로푸란 30ml 및 30ml의 용매혼합물에 용해시킨다. 생성된 혼합물에 2-(3급-부톡시카보닐이미노)-2-페닐아세토니트릴 1.6g 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]-7-운데칸 2ml를 가한다. 실온에서 24시간 동안 교반시킨 후, 생성된 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 상기 수득된 잔사를 용출제로서 클로로포름/메탄올 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피하여 정제하여 에틸 3-[5-(N-3급-부톡시카보닐)아미노이미노메틸벤조[b]티엔-2-일]-2-[4-[((2S)-5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피오네이트 2.4g을 고체형태로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.18(3H, t), 1.58(9H, s), 1.80-2.50(4H, m), 3.28(1H, dd), 3.70(1H, dd), 3.80-4.50(6H, m)
b) 상기 단계 a)에서 수득한 에틸 3-[5-(N-3급-부톡시카보닐)-아미노이미노메틸벤조[b]티엔-2-일]-2-[4-[((2S)-5-옥소-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]프로피오네이트 2.4g을 테트라하이드로푸란 30ml에 용해시킨다. 상기 제조된 용액을 물 5ml에 용해시킨 수산화나트륨 200mg의 수용액과 혼합하고, 혼합물을 72시간동안 교반시킨다. 용매를 증류제거한 후, 상기 수득된 잔사를 농축 염산 10ml에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐 벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전시킨 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시킨다. 그후, 상기 용출된 목적 분획을 모아 염산과 혼합한 다음, 농축건조시킨다. 이 방법으로 표제 화합물 1.1g이 수득된다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.70-2.30(4H, m), 6.90(2H, d), 7.29(2H, d), 7.30(1H, s)
FAB MS(m/z): 438(M++1)
[실시예 112]
2-[2-[4-[(4-이미다졸릴)메톡시]페닐]에틸]5-벤조푸란-카복스아미딘디하이드로클로라이드
2-[2-[4-[(1-트리틸-4-이미다졸릴)메톡시]페닐]에틸]-5-벤조푸란 카보니트릴 분획 3.53g을 에탄올 150ml 및 디클로로메탄 100ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 염화수소 기체를 빙냉하에 교반시키면서 상기 제조된 용액에 버블링시키고, 상기 포화 용액을 실온에서 24시간동안 유지시킨다. 용매를 증류제거한 후, 상기 수득된 잔사를 암모니아 15%(w/v)를 함유하는 에탄올 용액에 용해시키고, 상기 용액을 80시간동안 실온에서 교반시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 포름산 100ml와 농축 염산 2ml의 혼합물에 용해시키고, 상기 제조된 용액을 6시간동안 교반시킨다. 증류시켜 포름산을 제거한 후, 상기 수득된 잔사를 열수에 용해시키고 불용성 물질을 여과제거한다.
상기 수득된 여액을 농축건조시킨 후, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐 벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전시킨 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피시킨다. 목적 분획을 모아 농축시키고, 생성된 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전시킨 컬럼을 사용하고, 용출 용매로서 물/아세토니트릴을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 그후, 상기 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 혼합한 다음, 농축건조시킨다. 이 방법으로, 표제 화합물 730mg을 담황색 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.95(4H, m), 5.12(2H, s), 6.72(1H, s), 6.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(2H, s), 7.75(1H, s), 8.08(1H, s), 9.13(3H, br), 9.38(2H, br)
[실시예 113]
2-[2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]6-인돌카복스아미딘디하이드로클로라이드
2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-6-인돌카보니트릴 650mg을 에탄올 100ml와 디클로로메탄 30ml의 용매 혼합물에 용해시킨다. 빙냉 및 교반시키면서, 염화수소를 상기 제조된 용액에 포화 농도로 버블링시킨다. 생성된 용액을 실온에서 24시간동안 방치시킨다. 용매를 증류 제거한 후, 생성된 잔사를 암모니아 11%(w/v)를 함유하는 에탄올 용액에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전시킨 컬럼을 사용하고 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피시킨다. 그후, 상기 용출된 목적 분획을 모아 묽은 염산과 혼합하고, 농축건조시킨다. 이 방법으로, 표제 화합물 90mg을 결정형태로 수득한다.
용점: 229 내지 233℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.95-2.35(2H, m), 5.00-5.30(1H, br), 6.36(1H, s), 6.80-7.80(7H, m), 8.00(1H, s), 9.30-9.60(6H, br)
다음 실시예 114 내지 121의 화합물을 실시예 113의 방법에 따라 제조한다.
[실시예 114]
2-[3-하이드록시-2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로필]-6-인돌카복스아미딘 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.97-2.30(2H, m), 2.90-4.60(9H, m), 5.00-5.20(1H, br), 6.22(1H, s), 6.90(2H, d), 7.18-7.70(2H, m), 7.96(1H, s), 9.10-9.90(6H, br), 11.05(1H, s)
[실시예 115]
2-[2-[4-[[(2-피라지닐)아미노]카보닐]페닐]에틸]-5-벤조푸란 카복스 아미딘 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.20(4H, s), 6.78(1H, s), 7.08(1H, br), 7.48(2H, d, J=7.9Hz), 7.80(2H, s), 8.03(2H, d, J=7.9Hz), 8.12(1H, s), 8.40-8.60(2H, m), 9.25(2H, br), 9.39(3H, br), 11.05(1H, s)
[실시예 116]
2-[2-[4-[(1-이미다졸릴)메틸]페닐]에틸]-5-벤조푸란 카복스아미딘 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 3.10(4H, s), 5.45(2H, s), 6.72(1H, s), 7.24(2H, d, J=8.3Hz), 7.40(2H, d, J=8.3Hz), 7.66(1H, s), 7.72(2H, s), 7.80(1H, s), 8.12(1H, s), 9.30(2H, br), 9.45(3H, br)
[실시예 117]
2-[2-[4-[(4-메틸-1-피페라지닐)카보닐]페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스 아미딘 디하이드로클로라이드
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.80(3H, s), 4.09(4H, s), 3.10(4H, br), 4.00(4H, br), 6.74(1H, s), 7.36(4H, s), 7.74(2H, s), 8.12(1H, s), 9.28(2H, br), 9.48(2H, br)
[실시예 118]
3-[3-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]프로필]-5-벤조푸란카복스 아미딘 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.10(4H, m), 2.70(4H, m), 3.30(4H), 5.07(1H, br), 6.90(2H, d), 7.15(2H, d), 7.79(2H, s), 8.00(1H, s), 8.23(1H, s), 9.20-9.80(6H, br)
[실시예 119]
2-[[4-[(4-피페리디닐)옥시]페닐]메틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 디하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.70-2.20(2H, m), 2.70-3.30(4H, m), 4.14(2H, s), 4.60-4.80(1H, m), 6.79(1H, s), 6.97(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(2H, d, J=9.0Hz), 7.74(2H, s), 8.13(1H, s), 9.30(2H, br), 9.44(2H, br), 9.00-9.60(2H, br)
[실시예 120]
2-[2-[4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-하이드록시페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 하이드로클로라이드
융점: 175 내지 176℃
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.80-2.20(5H, m), 2.70-3.80(8H, m), 4.88(1H, br), 6.60(1H, d, J=8.3Hz), 6.77(1H, s), 6.82(1H, d, J=8.3Hz), 7.72(1H, d, J=8.1Hz), 7.80(1H, d, J=8.1Hz), 8.08(1H, s), 8.90-8.98(1H), 9.23(2H, br), 9.40(2H, br)
[실시예 121]
2-[2-[4-[(4-(N-아세틸)아미노메틸사이클로헥실)메톡시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 하이드로클로라이드
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.70-2.00(10H, m), 1.83(3H, s), 2.75-3.20(6H, m), 3.70(2H, d, J=5.7Hz), 6.64(1H, s), 6.77(2H, d, J=8.8Hz), 7.15(2H, d, J=8.8Hz), 7.65-7.68(3H), 8.04(1H, s), 9.00(2H, br), 9.31(2H, br)
[실시예 122]
2-[2-[4-[((3S)-1-포름이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-5-벤조 푸란카복스아미딘 디하이드로클로라이드
a) 실시예 100의 방법에 따라 2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시-카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴을 합성한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.66(9H, s), 3.04(4H, s), 3.30-3.70(4H, br), 4.85(1H), 6.40(1H, s), 6.80(2H, d), 7.12(2H, d), 7.52(2H, s), 7.82(1H, s)
b) 상기 단계 a)에서 수득된 2-[2-[4-[((3S)-1-3급-부톡시-카보닐-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카보니트릴 1.66g을 실시예 113의 방법에 따라 처리하고 정제하여, 2-[2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 디하이드로클로라이드 800mg을 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.30(2H, m), 3.06(4H, br), 3.00-3.80(4H, br), 5.08(1H, br), 6.73(1H, s), 6.88(2H, d), 7.19(2H, d), 7.74(2H, s), 8.11(1H, s), 9.26(2H, br), 9.47(2H, br)
c) 상기 단계 b)에서 수득된 2-[2-[4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 디하이드로클로라이드 1.0g을 물 15ml에 용해시킨다. 빙냉시키고 교반하는 동안, 벤질 메탄이미데이트 하이드로클로라이드 1.83g을 반응 용액을 1N 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 유지시키는 동안 상기 용액에 가한다. 제조된 혼합물을 빙욕상에서 빙냉시키면서 20분동안 교반한다. 생성된 반응 용액을 묽은 염산으로 pH 2.0으로 조정하고, 디에틸 에테르로 세척한 다음, 농축 건조시킨다. 그후, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 이 방법으로, 표제 화합물 0.76g을 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.80-2.60(2H, m), 3.08(4H, br), 3.20-4.00(4H, br), 5.14(1H, br), 6.80(1H, s), 6.92(2H, d), 7.25(2H, d), 7.76(1H, d), 7.86(1H, d), 8.21(1H, s), 8.40(1H, br), 9.08(1H, br), 9.18(2H, br), 9.57(3H, br)
[실시예 123]
2-[2-[3-하이드록시-4-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 디하이드로클로라이드
2-[2-[4-[((3S)-1-아세틸-3-피롤리디닐)옥시]-3-하이드록시페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 하이드로클로라이드 1.0g을 6N 염산 30ml에 용해시키고, 용액을 4시간동안 가열하에서 환류시킨다. 용매를 증류제거한 후, 생성된 잔사를 고도로 다공성인 중합체형 합성 흡착제(스티렌-디비닐벤젠 중합체: Diaion HP-20)로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 컬럼 크로마토그래피한다. 이 방법으로 표제 화합물 320mg을 고체 형태로 수득한다.
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.90-2.20(2H, m), 2.70-3.50(8H, m)5.08(1H, br), 6.66(1H, dd, J=9.0 및 1.8Hz), 6.80(2H, s), 6.94(1H, s), 7.76(2H, s), 8.12(1H, s), 9.26(2H, br), 9.44(2H, br), 9.74(2H, br)
[실시예 124]
2-[2-[4-[(4-아미노메틸사이클로헥실)메톡시]페닐]에틸]-5-벤조푸란카복스아미딘 디하이드로클로라이드
이 화합물을 실시예 123의 방법과 유사한 방법으로 수득한다.
(고체)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 0.80-2.00(10H, m), 2.90-3.20(4H, m), 3.73(4H, m), 6.72(1H, s), 6.79(2H, d, J=8.5Hz), 7.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(2H, s), 8.07(3H, br), 9.18(2H, br), 9.38(2H, br)
[실시예 125]
[2-[2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]옥시아세트산 디하이드로클로라이드
메틸[5-[((3S)-1-3급-부톡시카보닐-3-피롤리디닐)옥시]-2-[2-(5-시아노-2-벤조푸라닐)에틸]페닐]옥시아세테이트 1.6g을 에탄올 100ml에 용해시킨다. 빙냉시키고 교반하면서, 염화수소를 제조된 용액에 포화 농도로 버블링시킨다. 처리한 용액을 실온으로 가온시킨 다음 이 온도에서 18시간동안 유지시킨다. 용매를 증류제거한 후, 수득된 잔사를 에탄올 20ml에 용해시키고, 용액을 교반하에서 5N 수산화나트륨 수용액에 적가한다. 10분동안 교반한후, 생성된 반응 용액을 염화나트륨으로 포화시키고, 클로로포름으로 3회(200ml, 100ml 및 100ml로)추출한 다음, 탄산칼륨/황산마그네슘 혼합물상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거한후, 수득된 잔사를 에탄올 50ml에 용해시킨다. 생성된 용액을 염화암모늄 1.0g과 혼합한 다음, 12%암모니아를 함유하는 에탄올 용액 200ml와 혼합하고, 혼합물을 96시간동안 교반한다. 용매를 증류제거한후, 수득된 잔사를 옥타데실-결합된 실리카 겔로 충전된 컬럼 및 용출 용매로서 물/아세토니트릴 혼합물을 사용하여 역상 고성능 액체 크로마토그래피한다. 그후, 용출된 목적 분획을 모으고, 묽은 염산과 합한 다음 농축 건조시킨다. 이 방법으로, 표제 화합물 0.7g을 분말 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.96-2.32(2H, br), 2.80-3.60(8H, br), 4.75(2H, s), 5.10(1H, br), 6.48(1H, d, J=8.8Hz), 6.51(1H, s), 6.76(1H, s), 7.54(1H, d, J=8.8Hz), 7.74(2H, s), 8.10(1H, s), 9.27(2H, br), 9.42(2H, br), 9.00-10.20(2H, br)
[실시예 126]
에틸 [2-[2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]옥시아세테이트 디하이드로클로라이드
[2-[2-(5-아미디노-2-벤조푸라닐)에틸]-5-[((3S)-3-피롤리디닐)옥시]페닐]옥시아세트산 디하이드로클로라이드 0.65g을 에탄올 50ml에 용해시킨다. 티오닐 클로라이드 0.2ml를 상기 용액에 빙냉시키면서 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반한다. 그후, 생성된 반응 용액을 농축 건조시키고, 물중에 용해시킨 다음, 다시 농축 건조시킨다. 이 방법으로, 표제 화합물 0.65g을 고체 형태로 수득한다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.20(3H, t), 2.11(2H, br), 3.30(4H, br), 4.20(2H, q), 4.84(2H, s), 5.08(1H, br), 6.53(2H, s), 6.75(1H, s), 7.10(1H, d), 7.72(2H, s), 8.07(1H, s), 9.18(2H), 9.38(2H), 9.66(2H, br)
[시험 실시예 1]
물에 대한 가용성의 측정
고정량의 물을 다양한 양의 각각의 시료에 가하고, 혼합물을 25℃에서 10분동안 교반기상에서 교반시킨다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.
따라서, 본 발명의 화합물은 물중에서 앞선 기술 분야에서 보다 더 가용성이다.
[시험 실시예 2]
항응고 활성의 측정
혈장 시료를 원심분리기를 사용하여 사람 혈액으로부터 제조한다. 혈장 제제의 일부 100μ1를 시험할 화합물을 함유하거나 함유하지 않는 생리적 식염액 100μ1에 가하고 혼합물을 37℃에서 2분동안 방치한다. 사전에 37℃에서 항온 처리한 0.02M 염화칼슘 용액 100μ1를 혼합물에 가한다. 그후, 응결 시간을 CLOTEC(Sanko Junyaku Co., Ltd. 제품)를 사용하여 측정한다. 시험할 화합물을 가하지 않고 측정한 응고 시간을 대조군으로서 사용하며, 대조군의 응고 시간의 2배가 되는 시험 화합물의 농도를 항응고 활성의 지수로서 계산한다(이후 CT2로 언급한다.) 그 결과의 전형적인 예를 표2에 나타내었다.
[시험 실시예 3]
활성화된 혈액 응고 인자 X(FXa)의 억제 활성의 측정
시험할 화합물을 함유하는 생리적 식염액의 일부 180μ1를 트리스-HC1완충액(pH8.4)200μ1 및 1mM S-2222(Kabivitrum AB)수용액 100μ1와 함께 혼합하고 혼합물을 37℃에서 항온 처리한다. 사람 FXa 0.6 단위/m1를 함유하는 트리스-HC1 완충된 식염(pH 7.45) 20μ1를 혼합물에 가한다. 동일한 온도에서 15분동안 항온 처리한 후, 60% 아세트산 100μ1가하여 반응을 중지시키고, 반응 혼합물의 흡광도를 측정한다. 시험 화합물을 가하지 않은 반응 혼합물을 블랭크로서 사용하며, FXa의 첨가전에 60% 아세트산을 가한 다른 반응 혼합물을 대조군으로서 사용한다. FXa활성의 50%를 억제하는 시험할 화합물 각각의 농도를 FXa 억제 활성의 지수로서 계산한다. (이후, IC으로 언급한다). 그 결과의 전형적인 예를 표 2에 나타내었다.
[시험 실시예 4]
트롬빈 억제 활성의 측정
피브리노겐(유형 1, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd. 제품) 6mg/ml를 함유하는 트리스-HCl완충된 식염(pH7.45)(TBS)의 일부 100μ1를 생리적 식염액 100μ1와 함께 혼합한다. 37℃에서, 다양한 양의 트롬빈(국소용, Sankyo Co., Ltd. 제품)을 함유하는 트리스-HCl완충된 식염(pH 7.45)(TBS) 100μ1를 상기 제조된 혼합물에 가하고 CLOTEC(Sanko Junyaku Co., Ltd. 제품)를 사용하여 응고 시간을 측정하며 눈금 곡선을 제조한다. 시험할 각각의 화합물의 억제율(%)을 각각의 화합물에 가한 생리적 식염액 100μ1를 사용하여 응고 시간을 측정하여 수득한다. 트롬빈 활성의 50%를 억제하는 각각의 화합물의 농도를 억제 %를 기준으로 하여 계산하고(이후, IC으로 언급한다.) 화합물의 농도를 항-트롬빈 활성의 지수로서 측정한다. 그 결과의 전형적인 예를 표 2에 또한 나타내었다.
표 2에 나타낸 결과로부터 명백해진 바와 같이, 본 발명의 각각의 화합물은 일반적으로 항응고제로서 공지된 DABE와 비교하여 이의 특이적 항-FXa활성에 의하여 강한 항응고 활성을 나타낸다.
[시험 실시예 5]
경구 투여시 항응고 활성의 측정
시험할 각각의 화합물의 수용액을 각각 개개의 STD: Wistar 숫컷 랫트에게 마취하에서 체중 1kg당 10ml의 투여량으로 경구적으로 투여한다. 혈액 시료를 주기적으로 수집하고 혈장 제제를 시료로부터 수득하여 활성화된 부분적인 트롬보플라스틴 시간(아파트T)을 측정한다. 동일한 방법으로, 아파트T를 순수한 물을 투여하여 측정하고 이를 대조군으로 사용한다. 시험/대조 아파트T 비율을 계산하고 항응고 활성의 지수로서 사용한다. 그 결과의 전형적인 예를 표 3에 나타내었다.
표 3에 나타낸 바와 같이, 혈장상에서 응고 시간의 연장 효과가 본 발명의 각각의 화합물의 경구 투여에 의해 명백히 관찰되었다.
[시험 실시예 6]
랫트에서 단일 경구 투여에 의한 독성 시험
실시예 45의 화합물을 증류수에 용해시키고 6주된 Slc:SD 숫컷랫트 두 마리 각각에게 체중 1kg당 2,000mg의 투여량으로 경구적으로 투여한다. 치명적인 경우는 14일간의 관찰동안 발견되지 않았다.
[시험 실시예 7]
랫트에게 반복된 경구 투여에 의한 독성 시험
본 발명의 각각의 화합물을 증류수에 용해시키고 5주된 Slc:SD숫컷 랫트 5마리 각각에게 체중 1kg당 800mg의 투여량으로 경구적으로 투여한다. 경구 투여를 1일에 한번씩 10일동안 반복 수행하고 사망율을 관찰한다. 그 결과를 표 4에 나타내었다.
[시험 실시예 8]
동정맥 분류 모델에서 랫트에게 경구 투여에 의한 항혈전증 효과
본 발명의 화합물의 경구 투여에 의한 항혈전증 효과를 문헌[참조:Thrombosis Research, vol. 54, pp. 399-410, 1989]에 기술된 방법을 약간 변형시켜 측정한다.
시험할 화합물의 예정된 양을 정제된 물에 용해시키고 STD:Wistar 숫컷 랫트에게 경구적으로 투여하고 랫트를 투여 15분후에 마취시킨다. 동맥 클립을 마취된 랫트의 경동맥에 인접하게 부착시켜 혈액 순환을 중지시키고 생리적 식염으로 충전된 분류의 다른 말단을 삽입시키고 고정시키는 동안, 분류의 다른 말단을 경정맥속에 삽입시켜 고정시킨다. 이 경우에서, 분류는 폴리에틸렌 튜브(Hibiki No. 5: 외부 직경이 5/3mm이고 길이가 21cm이다)내에 구리선(직경이 0.17mm이고 길이가 20cm이다)을 내재시켜 제조하며 튜브의 각각의 말단을 3mm 실리콘 튜브를 사용하여 폴리에틸렌 튜브(Hibiki No. 3; 외부 직경이 1mm이고 길이가 3cm이다)와 연결시킨다. 투여 30분후에, 동맥 클립을 제거하여 분류내에 혈액이 흐르게 한다. 혈액 재순환 7분후에, 구리선을 형성된 혈전과 함께 꺼내어 생리적 식염 10 ml로 세척한다. 그후, 구리선상에 형성된 혈전의 양을 문헌[참조:Journal of Biological Chemistry, vol. 193, pp. 265-275, 1951]에 기술된 방법에 따라 단백질로서 측정한다. 대조군으로, 물을 시험할 화합물 대신에 투여하여 화합물의 투여후 혈전증 억제율을 계산한다. 그 결과를 표 5에 나타내었다.
표 5에 나타낸 바와 같이, 유의한 혈전증 억제 효과가 경구 투여시 관찰된다.
본 발명을 이의 특이적 양태를 참조하여 상세하게 기술하였으며, 당분야의 숙련가들은 이의 범위 및 취지를 벗어남이 없이 다양하게 변화 및 변형을 시킬 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 일반식(1)의 방향족 아미딘 유도체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 수소원자 또는 저급 알콕시 그룹이며; R2는 수소원자, 저급 알킬 그룹, 저급 알콕시 그룹, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카복시알킬 그룹 또는 알콕시카보닐알킬 그룹이고; R3는 수소원자, 카복실 그룹, 알콕시카보닐 그룹, 카복시알킬 그룹, 알콕시카보닐알킬 그룹, 카복시알콕시 그룹 또는 알콕시카보닐 알콕시 그룹이며; R4는 수소원자, 하이드록시 그룹, 저급 알킬 그룹 또는 저급 알콕시 그룹이고; n은 0 내지 4의 정수이며; A는 하이드록시알킬, 카복실, 알콕시카보닐, 카복시알킬 및 알콕시카보닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있는 탄소수 1내지 4의 알킬렌 그룹이고; X는 단일결합, 산소원자, 황원자 또는 카보닐 그룹이며; Y는 비치환되거나 치환되고 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로 사이클릭 잔기 또는 사이클릭 탄화수소 잔기, 비치환되거나 치환된 아미노 그룹 또는 비치환되거나 치환된 아미노알킬 그룹이고;로 나타낸 그룹은 인돌릴, 벤조 푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 나프틸, 테트라하이드로나프틸 및 인다닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원이다.
  2. 제1항에 있어서,로 나타낸 그룹이 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴. 나프틸 및 테트라하이드로나프틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된 원인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 포화되거나 불포화된 5- 또는 6-원 헤테로 사이클릭 잔기가 질소 및 산소원자로부터 선택된 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  4. 2-[4-[(1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  5. (+)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  6. (2S)-2-[4-[((3S)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  7. (2R)-2-[4-[((3R)-1-아세트이미도일-3-피롤리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  8. 2-[4-[1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  9. (+)-2-[4-[((2S)-1-아세트이미도일-2-피롤리디닐)메톡시]페닐]-3-(5-아미디노벤조[b]티엔-2-일)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  10. 2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  11. (+)-2-[4-[(1-아세트이미도일-4-피페리디닐)옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산인 방향족 아미딘 유도체 또는 이의 염.
  12. 제1항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
  13. 제2항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
  14. 제3항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
  15. 제4항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
  16. 제5항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
  17. 제6항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
  18. 제9항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
  19. 제11항의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는, 항응고제 또는 혈전증 또는 색전증을 예방하거나 치료하기에 유용한 제제.
KR1019920020309A 1991-10-31 1992-10-31 방향족 아미딘 유도체, 이의 염 및 이를 함유하는 약제 KR100205152B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31
JP91-286088 1991-10-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR930007904A KR930007904A (ko) 1993-05-20
KR100205152B1 true KR100205152B1 (ko) 1999-07-01

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019920020309A KR100205152B1 (ko) 1991-10-31 1992-10-31 방향족 아미딘 유도체, 이의 염 및 이를 함유하는 약제

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5576343A (ko)
EP (1) EP0540051B1 (ko)
JP (2) JP2879718B2 (ko)
KR (1) KR100205152B1 (ko)
CN (3) CN1049434C (ko)
AT (1) ATE136293T1 (ko)
AU (1) AU666137B2 (ko)
BG (1) BG63237B2 (ko)
CA (1) CA2081836C (ko)
CZ (1) CZ284381B6 (ko)
DE (1) DE69209615T2 (ko)
DK (1) DK0540051T3 (ko)
EE (1) EE03024B1 (ko)
ES (1) ES2088073T3 (ko)
FI (1) FI107923B (ko)
GR (1) GR3019832T3 (ko)
HK (1) HK1002999A1 (ko)
HR (1) HRP921147B1 (ko)
HU (1) HU221976B1 (ko)
IL (1) IL103564A (ko)
MX (1) MX9206295A (ko)
NO (1) NO302948B1 (ko)
NZ (1) NZ244936A (ko)
PL (1) PL170312B1 (ko)
RU (1) RU2139851C1 (ko)
SG (1) SG78251A1 (ko)
SK (1) SK279807B6 (ko)
TW (1) TW210998B (ko)
ZA (1) ZA928276B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NOVEL CARBOXYLIC ACID COMPOUND WITH FUSED CORE OR SALT THEREOF, AND ITS USE IN MEDICINE
MX9704059A (es) * 1994-12-02 1997-08-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de amidinonaftilo novedoso o sal del mismo.
EP0813525B9 (en) 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
DE69709933T2 (de) * 1996-05-31 2002-08-29 C & C Res Lab Kyunggi Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
JP2002514162A (ja) * 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
JP3565864B2 (ja) 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
AU7563598A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7274098A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1998048797A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ATE286395T1 (de) 1997-04-30 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische mittel
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
AU7170898A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7270798A (en) 1997-05-01 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
CA2294240A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Trelia Joyce Craft Antithrombotic agents
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999011617A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives
WO1999012903A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU1208999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
JP3811006B2 (ja) 1997-12-19 2006-08-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
AU2720199A (en) * 1998-02-03 1999-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
CN1305470A (zh) 1998-04-10 2001-07-25 日本烟草产业株式会社 脒化合物
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) * 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
EP0997460B1 (en) * 1998-10-28 2002-12-11 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
ES2230909T3 (es) 1998-12-14 2005-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de fenilglicina.
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
EP1140905B1 (en) * 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
EP1144373B1 (en) 1999-01-13 2005-10-19 Genentech, Inc. Serine protease inhibitors
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000073270A1 (fr) * 1999-05-31 2000-12-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes traitant les maladies paradontales
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
DE60024120T2 (de) * 1999-08-26 2006-07-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001030756A1 (fr) 1999-10-28 2001-05-03 Sankyo Company, Limited Derives de benzamidine
EP1242366A1 (en) * 1999-12-15 2002-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
KR20020070385A (ko) * 2000-01-29 2002-09-06 주식회사 엘지씨아이 아릴-아미딘을 가진 팩터 Ｘａ 억제제와 그의 유도체, 및그의 프로드럭
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
AU2001236605A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indole and benzimidazole inhibitors of factor xa
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
EP1265897A1 (en) * 2000-03-20 2002-12-18 Axys Pharmaceuticals, Inc. Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
WO2001081314A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
WO2002081448A1 (fr) 2001-04-05 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Derive benzamidine
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
CA2452391A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
EP1443041A4 (en) * 2001-11-09 2006-06-07 Kissei Pharmaceutical 5-AMIDINO-2-HYDROXYBENZENE-SULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, THEIR MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS USED IN THEIR PRODUCTION
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CA2484822A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
WO2005033063A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
WO2009053999A2 (en) * 2007-08-07 2009-04-30 Cadila Healthcare Limited Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
JP2011522882A (ja) * 2008-06-12 2011-08-04 コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー β−アミロイドフィブリル形成阻害剤として作用するスチリルベンゾフラン誘導体及びその製造方法
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
MY161846A (en) 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US10106501B2 (en) 2015-06-09 2018-10-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (ko) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
DE3882894T2 (de) * 1987-10-20 1994-03-17 Mitsui Toatsu Chemicals 1,2-Naphtalocyanine, Infrarotabsorber und sie verwendende Aufzeichnungsmaterialien.
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
NO924164D0 (no) 1992-10-29
TW210998B (ko) 1993-08-11
BG63237B2 (bg) 2001-06-29
SG78251A1 (en) 2001-02-20
HRP921147B1 (en) 1999-04-30
KR930007904A (ko) 1993-05-20
CN1062865C (zh) 2001-03-07
PL170312B1 (pl) 1996-11-29
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
FI924932A (fi) 1993-05-01
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
NO302948B1 (no) 1998-05-11
CN1049434C (zh) 2000-02-16
FI107923B (fi) 2001-10-31
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
NZ244936A (en) 1995-05-26
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
CN1168885A (zh) 1997-12-31
CN1168886A (zh) 1997-12-31
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
US5576343A (en) 1996-11-19
SK327692A3 (en) 1999-04-13
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
EE03024B1 (et) 1997-08-15
IL103564A (en) 1998-12-06
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
US5866577A (en) 1999-02-02
CN1097052C (zh) 2002-12-25
NO924164L (no) 1993-05-03
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
AU2747092A (en) 1993-05-06
MX9206295A (es) 1993-08-01
CA2081836C (en) 2005-04-12
US5620991A (en) 1997-04-15
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
HUT65890A (en) 1994-07-28
IL103564A0 (en) 1993-03-15
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
US5962695A (en) 1999-10-05
AU666137B2 (en) 1996-02-01
ZA928276B (en) 1993-05-06
CN1072677A (zh) 1993-06-02
PL296439A1 (en) 1993-08-23
HRP921147A2 (ko) 1995-10-31
HU221976B1 (hu) 2003-03-28
CZ284381B6 (cs) 1998-11-11
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
ES2088073T3 (es) 1996-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100205152B1 (ko) 방향족 아미딘 유도체, 이의 염 및 이를 함유하는 약제
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
AU752588B2 (en) Amidine compounds
USRE43481E1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
SK73898A3 (en) Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
KR20170013187A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JPH04230681A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
EA009903B1 (ru) Бициклические [3.1.0] производные в качестве ингибиторов переносчиков глицина
CN105593232A (zh) 作为凝血因子Xa抑制剂的苯并恶唑并恶嗪酮类化合物
FR2581993A1 (fr) Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
CN114031518B (zh) 一种苄胺或苄醇衍生物及其用途
JP3202994B2 (ja) 選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体
FR2618436A1 (fr) Derives de piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2889239A1 (en) Benzoazepine derivative and medical use thereof
US6500948B1 (en) Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US5145869A (en) Phenylsulfonylalkanoic acid compounds and pharmaceuticals thereof
FI106551B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen alfa-[(heterosyklyylialkoksi)fenyyli]-omega-aryylialkaani- tai alfa-((heterosyklyylioksi)fenyyli)-omega-aryylialkaaniyhdisteen valmistamiseksi
JPH06256331A (ja) 血管新生阻害剤
JP2001019678A (ja) 新規な芳香族アミジン誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20060327

Year of fee payment: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee