FI107923B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI107923B
FI107923B FI924932A FI924932A FI107923B FI 107923 B FI107923 B FI 107923B FI 924932 A FI924932 A FI 924932A FI 924932 A FI924932 A FI 924932A FI 107923 B FI107923 B FI 107923B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
ethyl
phenyl
group
nmr
oxy
Prior art date
Application number
FI924932A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI924932A (fi
FI924932A0 (fi
Inventor
Takayasu Nagahara
Naoaki Kanaya
Kazue Inamura
Yukio Yokoyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of FI924932A0 publication Critical patent/FI924932A0/fi
Publication of FI924932A publication Critical patent/FI924932A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107923B publication Critical patent/FI107923B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

107923
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien terapeut tisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on seuraava yleinen kaava (1), 10
15 V
jossa R1 on vetyatomi tai Ci.g-alkoks iryhmä; R2 on vetyatomi, C^g - alkyyl iryhmä, C^g - alkoksiryhmä, 20 karboksyyliryhmä, C-^g-alkoksikarbonyyliryhmä, karboksi(C^.g- alkyyli) ryhmä tai G^g-alkoksikarbonyyli (C^.g-alkyyli) ryhmä; • · *♦ *: R3 on vetyatomi, karboksyyl iryhmä, C^.g-alkoksikar- ♦ · · : bonyyliryhmä, karboksi (Ci.g-alkyyli) ryhmä, C^.g-alkoksikar- ♦ ·· i bonyyli (Ci.g-alkyyli) ryhmä, karboksi (C^g-alkoksi) ryhmä tai ^ *:* 25 Cj.g-alkoksikarbonyyli (Cj^.g-alkoksi) ryhmä; :*·.· R4 on vetyatomi, hydroksyyliryhmä, C1_6-alkyyliryhmä • · .*:*. tai Ci.g-alkoks iryhmä; n on kokonaisluku 0-4; ^ . A on alkyleeniryhmä, jossa hiilten lukumäärä on 1 · ... 30 4 ja joissa voi olla 1 tai 2 substituenttia, jotka on va- ♦ · ·;·* littu seuraavista: hydroksi (C^g-alkyyli), karboksyyli, C^g- :**.. alkoksikarbonyyli, karboksi (Cj.g-alkyyli) ja C^g-alkoksikar- bonyyli (Cj.g-alkyyli); • · · ..* X on happiatomi tai rikkiatomi; • · * 35 Y pyrrolidinyyli- tai piperidinyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^o-alkyyli-imidoyyliryhmällä; ja 2 107923 ryhmä, jonka kaava on CO- on osa, joka on valittu seuraavista: indolyyli, bentsofu-10 ranyyli, bentsotienyyli, bentsimidatsolyyli, bentsoksat-solyyli, bentsotiatsolyyli, naftyyli, tetrahydronaftyyli ja indanyyli.
Keksinnön mukaisesti saatavien aromaattisten amidiini johdannaisten ja niiden suolojen voimakas veren hyy-15 tyrnistä estävä vaikutus ilmenee niiden kykynä estää palautumattomasta aktivoitua veren hyytymistekijä X:ää (tästä eteenpäin "FXa"). Kyseisiä yhdisteitä voidaan antaa suun kautta ja niitä voidaan käyttää myös veren hyytymistä estävinä aineina tai paikallista veritulppaa tai verivirran 20 mukana kulkeutuvaa veritulppaa estävinä aineina tai aineina, joilla mainittuja tiloja hoidetaan.
• · ·.**: Verisuonitukoksia estävänä aineena toimivan trom- • 1 · • V biinia estävän aineen kehittämiseksi on kemiassa tehty : monia yrityksiä. On kuitenkin tiedetty, että tällaisella ··· 25 trombiinia estävällä aineella on taipumus aiheuttaa veren- : vuotoherkkyyttä ja vaikeuttaa verenvuodon hallintaa, sillä • · se estää veren hyytymistä ja trombiini lisäksi saa aikaan • · · verihiutaleiden aggregoitumista. Näiden ongelmien voitta-. miseksi veren hyytymistä estävien aineiden kehittely on 30 perustunut mekanismin estoon trombiinin eston sijaan. Näi- • · ·♦·* den tutkimusten tuloksena on löydetty veren hyytymistä ·1·.. estävä aine, 1,2-bis (5-amidino-2-bentsofuranyyli) etaani .***; (tästä eteenpäin "DABE") , jolla on seuraava kaava (2) ja ♦ ·· joka perustuu FXa:n estoon (Thrombosis Research, voi. 19, : “ 35 SS. 339 - 249, 1980): # ♦ 3 107923 5 DABE: n haittoja ovat kuitenkin se, että sillä on sekä FXa:ta että trombiinia estäviä vaikutuksia, joita ei voida erottaa riittävästi toinen toisistaan, se on erittäin heikosti vesiliukoinen eikä sen veren hyytymistä estävä vai-10 kutus tule esiin, kun se annetaan suun kautta. Siten on kiinnitetty suurta huomiota kliiniseltä näkökannalta sellaisen lääkkeen kehittämiseen, joka on erittäin spesifinen ja tehokas FXa:n suhteen, ja joka on erittäin vesiliukoinen ja tehokas suun kautta annettaessa.
15 Edellä olevan perusteella tämän keksinnön keksijät ovat suorittaneet intesiivisiä tutkimuksia erilaisten aromaattisten amidiinijohdannaisten syntetisoimiseksi ja arvioineet näiden farmakologisia ominaisuuksia. Näiden tutkimusten tuloksena he ovat todenneet, että aromaattinen 20 amidiinijohdannainen, jota kuvataan edellä esitetyllä kaavalla (1), tai sen suola, liukenee erittäin hyvin veteen, • · '· ” sillä on voimakas veren hyytymistä estävä vaikutus, koska ·· * * V sillä on erittäinen spesifinen ja palautuva FXa:ta estävä ··· * · vaikutus jopa silloin, kun se annetaan suun kautta, ja se mt*l* 25 on käyttökelpoinen lääkkeenä, estettäessä ja hoidettaessa :*·,· erilaisia paikallisista verisuonitukoksista ja verivirran • · mukana kulkeutuvista verisuonitukoksista johtuvia sairauk-siä. Esillä oleva keksintö perustuu näihin havaintoihin.
Esillä olevan keksinnön avulla voidaan valmistaa • · ... 30 veren hyytymistä estävä aine tai verisuonitukosta tai ve- ritulppaa estävä tai hoitava aine, joka sisältää yleisen ·· • *·· kaavan (1) mukaisen yhdisteen tai sen suolan vaikuttavana aineosana.
• · · ..* Esillä olevan keksinnön mukaisesti saadussa yhdis- • » ** • ·· * . 35 teessä, jonka yleinen kaava on (1), alempana alkyyliryhmä- • · 4 107923 nä eli C^g-alkyyliryhmänä voidaan käyttää mitä tahansa suo-raketjuista, haaraketjuista tai syklistä aikyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkeinä ovat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, sek- tai tert-bu-5 tyyli, pentyyli, heksyyli, syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, sykloheksyyli ja vastaavat ryhmät. Alemmassa alkoksiryhmässä eli C^g-alkoksiryhmässä voi olla 1-6 hiiliatomia. Esimerkkeinä näistä ovat metoksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, sek- tai tert-butoksi ja 10 vastaavat ryhmät. Alkoksikarbonyyli-, karboksialkyyli-, alkoksikarbonyylialkyyli-, karboksialkoksi-, alkoksikarbo-nyylialkoksi- ja hydroksialkyyliryhmien alkyyli- ja alkok-siosissa on 1 - 6 hiiliatomia, edullisesti 1-4 hiiliatomia. Esimerkkeinä alkoksikarbonyyliryhmästä ovat metoksi-15 karbonyyli, etoksikarbonyyli, propoksikarbonyyli, butoksi- karbonyyli ja vastaavat ryhmät. Esimerkkeinä karboksial-kyyliryhmästä ovat karboksimetyyli, karboksietyyli, kar-boksipropyyli ja vastaavat ryhmät. Esimerkkeinä alkoksi-karbonyylialkyyliryhmästä ovat metoksikarbonyylimetyyli, 20 etoksikarbonyylimetyyli, propoksikarbonyylimetyyli, metok- , , sikarbonyylietyyli, etoksikarbonyylietyyli, metoksikar- • · [· [· bonyylipropyyli, etoksikarbonyylipropyyli ja vastaavat • t « • .* ryhmät. Esimerkkeinä karboksialkoksiryhmästä ovat karbok- *·« V * simetoksi, karboksietoksi, karboksipropoksi ja vastaavat 25 ryhmät. Esimerkkeinä alkoksikarbonyylialkoksiryhmästä ovat :\i metoksikarbonyylimetoksi, etoksikarbonyylimetoksi, pro- :*·*· poksikarbonyymetoksi, metoksikarbonyylietoksi, etoksikar- bonyylietoksi ja vastaavat ryhmät. Esimerkkeinä hydrok-sialkyyliryhmästä ovat hydroks ime tyyli, hydroksietyyli, • « 30 hydroks ipropyyl i, hydroks ibutyyli ja vastaavat ryhmät.
T Esimerkkeinä alkyleeniryhmästä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia • · * *·· ja joka kuvataan symbolilla A, ovat metyleeni, etyleeni, trimetyleeni, tetrametyleeni ja vastaavat ryhmät.
··[ Esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavalla yh- • · · . 35 disteellä, jonka kaava on (1) , voi ilmetä optista isomeri-• · 5 107923 aa tai stereoisomeriaa mukana olevan asymmetrisen hiiliatomin vuoksi. Optinen isomeeri, stereoisomeeri ja näiden seos kuuluvat esillä olevan keksinnön suojapiiriin.
Keksinnön mukaisesti saatavien kaavan (1) mukaisten 5 yhdisteiden suoloja ei rajoiteta erityisesti, kunhan ne ovat farmaseuttisesti hyväksyttäviä. Valaisevina esimerkkeinä tällaisista suoloista ovat epäorgaaniset hap-posuolat, kuten vetykloridi, vetybromidi, vetyjodidi, fosfaatti, nitraatti, sulfaatti ja vastaavat suolat; orgaani-10 set sulfonihapposuolat, kuten metaanisulfonaatti, 2-hyd- roksietaanisulfonaatti, p-tolueenisulfonaatti ja vastaavat suolat; ja orgaaniset karboksyylihapposuolat, kuten ase-taatti, propanoaatti, oksalaatti, malonaatti, sukkinaatti, glutaraatti, tartraatti, maleaatti, malaatti, mandelaatti 15 ja vastaavat suolat.
Edullisimpia esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisesti saatavista kaavan (1) mukaisista yhdisteistä ovat: 2-[4-((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-20 3-(7-amidino-2-naftyyli)propionihappo; . . ( + )-2-[4-[ ((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fe- ♦ « '· "· nyyli] -3- (7-amidino-2-naftyyli) propionihappo; . .* (2S)-2-[4-[((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fe- «·· *.· * nyyli] -3- (7-amidino-2-naftyyli)propionihappo; 25 (2R) -2 - [4 - [ ( (3R) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fe- :\j nyyli] -3-(7-amidino-2-naftyyli)propionihappo; ·*·*; 2- [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (7- amidino-2-naftyyli)propionihappo; ( + ) -2- [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] fenyyli] - • « S·.' 30 3-(7-amidino-2-naftyyli)propionihappo; 1 • · [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] -fenyyli-3- • · • *·· (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) propionihappo; :***: 2- [4- [ ( (2S) -l-asetimidoyyli-2-pyrrolidinyyli) metoksi] fe- ./ nyyli]-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)propionihappo; • · · 6 107923 ( + )-2-[4-[( (2S)-l-asetimidoyyli-2~pyrrolidinyyli)metoksi]-fenyyli]-3-(5-amidinobents[b]tien-2-yyli)propionihappo; 3-[4-[((3 S)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli] -4-(5-amidinobenso[b]tien-2-yyli)voihappo; 5 2- [4- [( (3S)-l-aseimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli] - 3 -(6-amidino-1-etyyli-2 -indolyyli)propionihappo; 2-[4-[((3R)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli] -3-(6-amidino-1-etyyli-2-indolyyli)propionihappo ja 2-[4-[(l-asetimidioyyli-4-piperidinyyli)oksi]fenyyli]-3-10 (6-amidino-1-etyyli-2-indolyyli)propionihappo.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, kaavan (1) mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistami-seksi on tunnusomaista, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on (3) : 15 _ Rs Ra ,rrj> A-fjVx-(CHa)n-y (3) n* 20 . . jossa R1, R1, R3, R4, n, A, X, Y ja 1. 03 • «· · • · !/.: ovat kuten edellä määritelty, reagoimaan seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kanssa: • R5oh • · ..... 30 ♦ “* jossa R5 on C^g-alkyyliryhmä, vetyhalogenidin läsnä olles- • · ; ’·· sa,* ja sitten saatetaan syntynyt yhdiste, jonka kaava on t·· :...: (4) : • · • · • ·· • · 7 107923 u) 5 Τ jossa R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y ja ovat kuten edellä määritelty, ja R5 on C^-alkyyliryhmä, 15 reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (la) : R* R3 20 h”>C(^A^X-IC"’,"'Y <la) ·. : r* • · · • · • · • · * • · !·:·. jossa R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y ja I ” C0 • · ovat kuten edellä määritelty, ja tämän jälkeen valinnai- ’ί**ί sesti suoritetaan (a) hydrolyysi, (b) hydrolyysi ja kar- **’*; 30 boksyyliryhmän poisto, tai (c) reaktio, jossa muodostuu • · · yhdiste, jossa on imidoyyliryhmä.
• · ·
Kyseisessä menetelmässä kaavan (3) mukainen nitrii- • · ’···* limuoto saatetaan reagoimaan alkoholin (R5OH) kanssa vetyni halogenidin läsnä ollessa. Syntynyt imidaattimuoto (4) • · 8 107923 saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan aromaattinen amidiinijohdannainen (la) .
5 R2 R3 NC—^^—(I)— (3) R4 10 Rs0H/H+ R2 R3 ,:00 -0--- -
15 I
R4 NH3 20 Ö: (1,) • · · • · · R‘ • · · ···· 25 • · • I · • ·· • · ··« • · · • · ·
Edellä olevissa kaavoissa R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y
;? “ ” CO
• ·· ··· • · ovat samoja kuin mitä edellä kuvattiin, ja Rb on C^.g-alkyy-·*·.. liryhmä.
35 Yllä oleva reaktiosarja kuvataan yksityiskohtaises ti. Nitriinimuodon (3) reaktio alkoholin (R5OH) kanssa voi- 9 107923 daan suorittaa esimerkiksi siten, että annetaan nitriili-muodon (3) reagoida ekvimolaarisen määrän tai ylimäärän kanssa alkoholia (RsOH), jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja vastaavat alkoholit, vety-5 halogenidin, kuten vetykloridin, vetybromidin tai vastaavan yhdisteen läsnä ollessa. Tarvittaessa voidaan käyttää liuotinta, joka valitaan alifaattisista eettereistä, joka voi olla dietyylieetteri tai vastaava eetteri, halogenoi-duista hiilivedyistä, kuten kloroformi, dikloorimetaani ja 10 vastaavat, aproottisista liuottimista, kuten bentseeni ja vastaavat, ja näiden seoksista. Yleisesti reaktio suorite-__ taan lämpötilassa, joka on -20 °C - 60 °C, reaktioajan ollessa 3 - 220 tuntia. Edullisesti reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on -8 °C - 30 °C, reaktioajan 15 ollessa 10 - 96 tuntia, ja siten, että mukana on ylimäärin metanolia tai etanolia, käyttäen halogenoitua hiilivetyli-uotinta, kuen kloroformia tai dikloorimetaania.
Näin saadun imidaattimuodon (4) ja ammoniakin reaktio voidaan suorittaa siten, että annetaan imidaattimuodon 20 (4) reagoida ammoniakin kanssa liuottimessa tai liuotin- ·. : seoksessa, joka on valittu esimerkiksi alkoholeista, jois- * · · sa 1 - 4 hiiliatomia, kuten etanoli, propanoli ja vastaa- • · *..I vat alkoholit, alifaattisista eettereistä, kuten dietyy- • ♦ ♦ * φ lieetteri ja vastaavat eetterit, halogeniduista hiilive- ··· ···· 25 dyistä, kuten kloroformi ja vastaavat hiilivedyt, aproot- • · *. *: tisista liuottimista, kuten bentseeni ja vastaavat liuot- ··· ·.· · timet, ja N,N'-dimetyyliformamidista ja dime tyyli sul f oksi dista. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on ·;··· -10 °C - 140 °C, reaktioajan ollessa 0,5 - 200 tuntia, ·***. 30 edullisesti lämpötilassa, joka on -8 °C - 30 °C, reak- »«« tioajan ollessa 10 - 96 tuntia, etanolissa.
• ♦ : " Kun lähtöaineena käytettävässä nitriilimuodossa (3) • · on karboksyyliryhmä tai alkoksikarbonyyliryhmä, karboksyy-·*·.. li- tai alkoksikarbonyyliryhmä esteröidään imidaatin muo- 35 dostusreaktiolla tai sille suoritetaan esterinvaihtoreak- tio käytettävän alkoholin (R5OH) kanssa. Tämän seurauksena, • · 10 107923 koska tässä reaktiossa saadun yhdisteen (la) karboksyyli-ryhmä on esteröity, on välttämätöntä suorittaa yhdisteelle (la) hydrolyysi, kun valmistetaan aromaattinen amidiini-johdannainen, jossa on vapaa karboksyyliryhmä.
5 Hydrolyysireaktio voidaan suorittaa siten, että käsitellään yhditettä (la) epäorgaanisen hapon, kuten suolahapon, rikkihapon tai vastaavan hapon, tai orgaanisen hapon, kuten tosyylihapon tai vastaavan hapon vesiliuoksessa, lämpötilassa, joka on -10 °C:sta palautusjäähdytys-10 lämpötilaan, edullisesti -5 °C:sta palautusjäähdytyslämpötilaan, reaktioajan ollessa 0,5 - 550 tuntia, edullisesti 0,5 - 350 tuntia. ^
Kun yhdisteessä (la) on ryhmä, joka on herkkä vahvan hapon hydrolyysille, on edullista suojata amidinoryhmä 15 suojaryhmällä, kuten tert-butoksikarbonyylillä tai vastaa valla ryhmällä ennen hydrolyysireaktiota, minkä jälkeen esterihydrolyysi suoritetaan emäksisissä olosuhteissa ja tämän jälkeen suoritetaan suojauksen poisto. Amidinoryhmän suojaus voidaan suorittaa siten, että saatetaan yhdiste 20 (la) reagoimaan 2-(tert-butoksikarbonyylioksi-imino)-2- ·, j fenyliasetonitriilin kanssa vedessä, metanolissa, etano- • »» .! .* lissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa, asetonissa tai • * *..* näiden seoksessa, emäksen, kuten 1,8-diatsabisyklo- • ♦ « *#*>* [5.4.0]-7-undekeenin tai vastaavan emäksen läsnä ollessa.
···'· 25 Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 0 °C - • · :.**j 50 °C, edullisesti 5-30 °C, reaktioajan ollessa 0,5 - 48 ·♦· V * tuntia, edullisesti 1-24 tuntia.
Näin suojatun yhdisteen esterihydrolyysi ja sitä *:··· seuraava suojauksen poisto voidaan suorittaa siten, että .***. 30 käsitellään suojattua yhdistettä natriumhydroksidin tai kaiiumhydroksidin vesiliuoksella ja sitten suolahapolla, • · • ** vedessä tai vettä sisältävässä liuottimessa, kuten etano- ··· • · *...* lissa, metanolissa, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai vastaavassa liuottimessa. Esterihydrolyysireaktio voidaan 35 suorittaa lämpötilassa, joka on 0 - 50 °C, edullisesti 5 -30 °C, reaktioajan ollessa 0,5 - 48 tuntia, edullisesti 11 107923 1-24 tuntia. Suojauksen poistoreaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on 0 - 60 °C, edullisesti 25 °C:ssa, reaktioajan ollessa 0,5 - 24 tuntia, edullisesti 1-6 tuntia.
5 Kun kaksi alkoksikarbonyyliryhmää on sitoutunut yhteen hiiliatomiin yhdisteen (la) A-ryhmässä, voidaan suorittaa hydrolyysi ja karboksyyliryhmän poisto samaan aikaan seuraavan reaktiosarjän mukaisesti: d: R3
10 K
R. Jf COOR5 R4 H + 15
Ra
R’ I COOH
HN (CHa)£CH (CH2) n-V
20 R4 • * • · • ·· • ·
Edellä olevissa kaavoissa kukin 1 ja m on 0 tai 1, • · kun taas R^llä, R2:lla, R3:lla, R4:llä, Rs:llä, n:llä, X:llä, Y:llä ja symbolilla • · · "···* 25 _ S ΘΟ *:*·: on edellä kuvatut merkitykset.
·***; 3 0 Tämä reaktio voidaan suorittaa epäorgaanisen hapon, • · · kuten suolahapon, rikkihapon tai vastaavan hapon, tai or- • * gaanisen hapon, kuten tosyylihapon tai vastaavan, vesi- • 9 liuoksessa, lämpötilassa, joka on -20 °C:sta palautusjääh-dytyslämpötilaan, edulliseti -5 °C:sta palautusjäähdytys-·.··· 35 lämpötilaan, reaktioajan ollessa 0,5 - 550 tuntia, edullisesti 0,5 - 350 tuntia.
12 107923
Kun valmistetaan yhdistettä (le), jonka Y-ryhmässä on imidoyyliryhmä, esillä keksinnön kaavan (1) mukaisena yhdisteenä, se voidaan saada siten, että saatetaan yhdiste (Id) , jonka Y-ryhmässä on primaarinen tai sekundaarinen 5 aminoryhmä, reagoimaan imidaattiyhdisteen (5) kanssa seu-raavan reaktiosarjän mukaisesti: - R4 ^HR? R6—€ 15 X0R8 (5) R4 • · ' • « • · · • # ·· · • · · • · *..* Edellä olevissa kaavoissa Y1 kuvaa erilaisia edellä • · · ***#* mainittuja Y-ryhmiä, joissa on primaarinen tai sekundaari- • · · • ••ϊ 25 nen aminoryhmä substituenttina, Y2 kuvaa toisia erilaisia · · *. *: edellä mainittuja Y-ryhmiä, joissa on substituenttina imi- • · ; doyyliryhmä, kukin R6 ja R7 on vetyatomi, alempi alkyyli- ryhmä tai fenyyliryhmä, ja R8 on alempi alkyyliryhmä tai ·:··· bentsyyliryhmä, kun taas R^^tllä, R2:lla, R3:lla, R4:llä, ·***. 30 n:llä, A:lla, X:llä ja symbolilla ·· · ·;*··· ι ] !·:·! kA_y • · • · • ·· 35 on edellä kuvatut merkitykset.
13 107923 Tämä reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että saatetaan yhdiste (Id) reagoimaan ekvimolaarisen tai ylimäärän kanssa imidaattiyhdistettä (5) emäksen, kuten trietyyliamiinin, natriumhydroksidin, kaiiumhydroksidin 5 tai vastaavan emäksen läsnä ollessa, vedessä tai liuotti-messa tai liuotinsysteemissä, joka valitaan esimerkiksi alkoholeista, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, jollaisia ovat etanoli, propanoli ja vastaavat alkoholit, alifaattisistä estereistä, kuten dietyylieetteristä ja vastaavista, halo-10 genoiduista hiilivedyistä, kuten kloroformista ja vastaavista, ja N,N'-dimetyyliformamidista ja dimetyylisulfoksidista. Reaktio voidaan suorittaa lämpötilassa, joka on -20 °C - 70 °C, reaktioajan ollessa yhdestä minuutista 168:aan tuntiin, edullisesti lämpötilassa, joka on 15 -10 °C - 40 °C, reaktioajan ollessa yhdestä minuutista 72:een tuntiin.
Kun imidoyylimuodossa (le) on alkoksikarbonyyliryh-mä, alkoksikarbonyyliryhmä voidaan hydrolysoida karbok-syyliryhmäksi.
20 Tämä hydrolyysireaktio voidaan suorittaa siten, ·. : että käsitellään yhdistetä (le) epäorgaanisen hapon, kuten • · · suolahapon, rikkihapon tai vastaavan hapon, tai orgaanisen * · hapon, kuten tosyylihapon tai vastaavan hapon vesiliuok- • · « • · · * , sessa, lämpötilassa, ]oka on -10 °C:sta palautusjäähdytys- • · « 25 lämpötilaan, edullisesti -5 °C: sta palautus jäähdytys lämpö- • · · *. tilaan, reaktioajan ollessa 0,5 - 550 tuntia, edullisesti ·♦· ·.* · 0,5 - 350 tuntia.
Esillä olevan keksinnön mukaan, kun yhdisteessä on *:··· substituentti, kuten karboksyyliryhmä, aminoryhmä tai vas- ·“*. 30 taava, on edullista suojata tällainen funktionaalinen ryh- • · « mä ennen välttämättömiä reaktioita, ja tämän jälkeen suo- • · jaryhmä poistetaan. Toisaalta, amidiinin muodostusreaktio, • · *···' imidaatin muodostusreaktio ja vastaavat reaktiot voidaan ·*·.. suorittaa ilman että tällainen funktionaalinen ryhmä suo- 35 jataan. Tällaisessa tapauksessa voidaan primaarinen tai sekundaarinen aminoryhmä suojata käyttämällä suojaryhmää, 14 107923 kuten tert-butoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-, trifenyylimetyyli- tai vastaavaa ryhmää.
Lisäksi alkoksikarbonyylisubstituoitu yhdiste voi-5 daan saada esimerkiksi seuraavan reaktiosarjan mukaan, suorittamalla esterihydrolyysi amidiinin tai imidaatin muodostusreaktion jälkeen, ja tämän jälkeen, tarvittaessa, suorittamalla uudelleenesteröinti: 10 0(CH2)pC00R’ "C’ÖC^'C"!l’~W_1‘'(C",,"‘V (6) 1) R5 0H/-H* 2) 0H- 15
0 (CHj) pCOOH
nh3 20
0 (CHj) pCOOH
li; (i£) ·»·
25 R»“0H
• · · • ·· ♦ · ··· • · » **’ * 0 (CHj) pCOOR10 30 (19) ··· ·· • ♦ • ·# *... Edellä olevissa kaavoissa R9 on vetyatomi tai alempi • · *···’ alkyyliryhmä, R10 on alempi alkyyliryhmä ja p on kokonais- : luku 1 tai 2, kun taas R5, n, X, Y ja symboli ,, - 00 15 107923 ovat kuten edellä kuvattiin.
Nitriiliyhdiste, jonka kaava on (6), saatetaan reagoimaan alkoholin (R5OH) kanssa vetyhalogenidin läsnä ollessa ja syntynyt imidaattiesteriyhdiste hydrolysoidaan 5 käsittelemällä sitä emäksellä, jolloin saadaan imidaatti-karboksyylihappojohdannainen (7) , joka saatetaan tämän jälkeen reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan ami-dinosubstituoitu aromaattinen yhdiste (lf). Suorittamalla yhdisteelle (lf) esteröinti, saadaan yhdiste (lg).
10 Nitriiliyhdisteen (6) ja alkoholin (R5OH) välinen reaktio voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että saatetaan nitriiliyhdiste (6) reagoimaan ekvimolaarisen tai ylimäärän kanssa alkoholia (R5OH), jossa on 1 - 6 hiiliatomia, kuten metanoli, etanoli, propanoli ja vastaavat alko-15 holit, siten, että mukana on vetyhalogenidia, kuten vety-kloridia, vetybromidia tai vastaavaa halogenidia. Tarvittaessa voidaan käyttää liuotinta tai liuotinseosta, joka valitaan esimerkiksi seuraavista: alifaattiset eetterit, kuten dietyylieetteri ja vastaavat, halogenoidut hiilive-20 dyt, kuten kloroformi, dikloorimetaani ja vastaavat, ja : aproottiset liuottimet, kuten bentseeni. Reaktio voidaan • · ··.·, suorittaa lämpötilassa, joka on -10 °C - 60 °C, reak- * · \.I tioajan ollessa 3 - 120 tuntia. Edullisesti se voidaan • · · * . suorittaa lämpötilassa, joka on -8 °C - 30 °C, reaktioajan • · « 25 ollessa 10 - 96 tuntia, halogenoidussa hiilivetyliuotti- • « · *· " messa, kuten kloroformissa tai dikloorimetaanissa siten, *.· * että mukana on ylimäärin metanolia tai etanolia. Kun syn tynyt seos on väkevöity ja kuivattu, jäljelle jäävää kiin-*:**: teää ainetta käsitellään vahvalla emäsliuoksella neutra- ·**': 3 0 loinnin ja esterihydrolyysin aikaan saamiseksi, ja näin • · · ./ saadaan imidaattikarboksyylihappojohdannainen, jonka kaava on (7) . Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilas- • · *»j·* sa, joka on -10 °C - 60 °C, reaktioajan ollessa 0,2 - 5 tuntia, edullisesti lämpötilassa, joka on 0 °C - 25 °C, ····· 35 reaktioajan ollessa 0,5-2 tuntia, natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin vesiliuoksessa.
16 107923 Näin saadun imidaattikarboksyylihappojohdannaisen (7) reaktio ammoniakin kanssa voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että saatetaan johdannainen (7) reagoimaan ammo-niumkloridin, ammoniakin tai näiden seosten kanssa liuot-5 timessa tai liuotinseoksessa, joka valitaan esimerkiksi alkoholeista, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, jollaisia ovat etanoli, propanoli ja vastaavat alkoholit, alifaattisistä eettereistä, kuten dietyylieetteri ja vastaavat, haloge-noiduista hiilivedyistä, kuten kloroformi ja vastaavat, 10 aproottisista liuottimista, kuten bentseeni ja vastaavat, ja Ν,Ν-dimetyyliformamidista ja dimetyylisulfoksidista. Reaktio voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa, joka on -10 °C - 140 °C, reaktioajan ollessa 0,5 - 200 tuntia, edullisesti lämpötilassa, joka on -8 °C - 30 °C, reak- 15 tioajan ollessa 10 - 96 tuntia, etanolissa.
Kaavan (lf) mukaisen amidinoyhdisteen esteröinti voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että saatetaan yhdiste (lf) reagoimaan tionyylihalogenidin, kuten tionyyli-kloridin, tionyylibromidin tai vastaavan halogenidin kans-20 sa alkoholissa, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten etano-lissa, propanolissa tai vastaavassa alkoholissa. Reaktio • · i*.·. voidaan tavallisesti suorittaa lämpötilassa, joka on • ♦ 0 °C: sta palautusjäähdytyslämpötilaan, reaktioajan ollessa * · ♦ *tJt 10 minuutista 36 tuntiin, edullisesti lämpötilassa, joka ’***, 25 on 10 - 60 °C, reaktioajan ollessa 10 minuutista 24 tun-• · · • ·· * * tun.
• · · • · · *·* ' Esillä olevan keksinnön kaavan (1) mukaisen yhdis teen kiteytys voidaan suorittaa esimerkiksi siten, että *·**· käsitellään liuosta, jossa reaktio on päättynyt, vahvasti ··· *.#ίϊ 3 0 emäksistyyppisellä (OH) ioninvaihtohartsilla tai natrium-hydroksidilla, kaliumhydroksidilla tai vastaavalla, lisät- • · · tyjen suolojen määrän säätämiseksi arvoon, joka on edulli- • · *!* sesti 1. Syntynyttä liuosta käsitellään lämpötilassa, joka • *·· on -10 °C - 30 °C, edullisesti 0-25 °C, vedessä tai *:·*: 35 liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa, isopropano- 17 107923 lissa, asetonissa tai vastaavassa liuottimessa tai näiden seoksessa, edullisesti vesi/etanoliseossysteemissä.
Näin saadulla kaavan (1) mukaisella aromaattisella amidiinijohdannaisella tai sen suolalla on siten spesifi-5 nen ja erinomainen kyky estää FXa:ta ja se on käyttökelpoinen veren hyytymistä estävänä aineena, kuin myös paikallisia verisuonitukoksia ja verivirran mukana kulkeutuvia verisuonitukoksia ehkäisevänä aineena ja terapeuttisena aineena. Koska kaavan (1) mukaisessa yhdisteessä il-10 menee sen vaikutus myös suun kautta annettuna, sitä voidaan soveltaa sekä suun kautta että ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tapahtuvissa annoissa. Keksinnön mukaisesti saatava yhdiste voidaan antaa vaihtelemalla valinnaisesti sen annosta, riippuen kunkin potilaan oireista, iästä, 15 painosta ja vastaavista tekijöistä. Kun yhdiste annetaan suun kautta, se voidaan antaa tavallisesti annoksena, joka on 5 - 1 000 mg/päivä/aikuinen, edullisesti 10 500 mg/päivä/aikuinen. Esimerkkeinä lääkemuodoista ovat tabletit, kapselit, jauheet, rakeet ja vastaavat muodot, 20 jotka voidaan valmistaa tavanomaisesti yleisesti käytettä- *. : viä apuaineita, kuten täyteaineita, liukuaineita, sideai- · neita ja vastaavia aineita käyttäen. Kun yhdiste annetaan I · *..! ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, se voidaan antaa ihon • » » * . alle annettavan injektiona, suonensisäisenä injektiona tai
• M
*J·· 25 suonensisäisenä tippainfuusiona annoksena, joka on 0,1 - • · f '· ” 100 mg/päivä/aikuinen, edullisesti 0,5 - 30 mg/päivä/ai- II· * kuinen.
Koska keksinnön mukaisesti saatavalla yhdisteellä *:**: on erittäin suuri veren hyytymistä estävä vaikutus, joka ***** 3 0 perustuu sen erinomaiseen FXa:ta estävään vaikutukseen, se • · · ei reagoi verihiutaleiden kanssa ja sitä voidaan käyttää • · moniin sairauksiin, jotka ovat paikallisten verisuonitulp- • · ***** pien ja verivirran mukana kulkeutuneiden veritulppien ai- heuttamia, kuten aivoinfarktiin, aivoveritulppaan, veri-····{ 3 5 virran mukana kulkeutuneeseen aivoveritulppaan, ohimenevään aivoverisuonten verettömyyskohtaukseen, sydänli- 18 107923 hasinfarktiin, epästabiiliin rasitusrintakipuun, keuhkoin-farktiin, keuhkotulppaan, Bergerin tautiin, syvään laskimotukokseen, laajalle levinneeseen suontensisäiseen veren hyytymissyndroomaan, tukkeumien syntyyn keinove- 5 risuonileikkauksen jälkeen, keinotekoisen läpän asetus-leikkauksen jälkeen, ihon läpi kulkevan ontelon läpi menevän sepelvaltimon uudelleenmuovaukseen (PTCA) tai ihon läpi kulkevan ontelon läpi menevän sepelvaltimon uudel-leenkanavointiin (PTCR), veren uudelleenvirtauksen jälkei-10 seen tukokseen, kehon ulkopuolisen verenkierron aikana tapahtuneeseen tukoksenmuodostukseen ja muihin vastaaviin tiloihin.
Seuraavassa annetaan viite-, keksintö- ja koe-esi-merkkejä valaisemaan lisää esillä olevaa keksintöä. Tulee 15 kuitenkin ymmärtää, että esimerkit annetaan ainoastaan va-laisutarkoituksessa eikä niiden tarkoituksena ole rajoittaa keksintöä.
Viite-esimerkki 1 (5-syaani-3-metyyli-2-bentsofuranyyli) metyylitrife- 2 0 nyylifosfoniuxnkloridin valmistus ·. : a) 13,31 g 2-asetyyli-4-bromifenolia, 11,0 g etyy- • · ··,·, libromiasetaattia ja 9,7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia • · kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 70 ml:ssa ase-
• · S
·, töniä kaksi tuntia. Liukenemattomat aineet poistettiin ·♦» ···* 25 suodattmalla ja syntynyt suodos väkevöitiin ja kuivattiin.
• * · *· *J Näin saatu jäännös liuotettiin kloroformiin, pestiin ve- ·.* · dellä ja kuivattiin sitten liuottimen poistamiseksi. Näin käsitelty jäännös pestiin seosliuotinsysteemillä, jossa *:·*: oli etanolia ja n-heksaania, liukenemattomien kiteiden ·***« 30 eristämiseksi suodattamalla. Näin saatiin 16,82 g etyyli-
III
(2-asetyyli-4-bromifenyyli) oksiasetaattia värittömien le- vymäisten kiteiden muodossa.
:···: s .p. : 66 - 68 °C.
• ·** b) 16,8 g etyyli-(2-asetyyli-4-bromifenyyli) ok-····· 35 siasetaattia, joka oli saatu edellä vaiheessa a) , liuotettiin 100 ml:aan vedetöntä etanolia, johon oli aikaisemmin 19 107923 liuotettu 1,2 g natriummetallia, ja syntynyttä liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Reaktioliuos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla ja syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin sit-5 ten. Kun liuotin oli tislattu pois, saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 5,3 g etyyli-5-bromi-3-metyyli-2-bentsofuraa-nikarboksylaattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa .
10 s.p.: 96 - 97 °C.
ΧΗ NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J = 8 Hz), 2,54 (3H, s), 4,45 (2H, q, J = 8 Hz), 7,43 (2H), 7,73 (1H, s).
c) 4,9 g:aa etyyli-5-bromi-3-metyyli-2-bentsofuraa-nikarboksylaattia, joka oli saatu edellä vaiheessa b) , 15 2,0 g kupari(1)syanidia, ja katalyyttisesti tehokasta mää rää kuparisulfaattia sekoitettiin typpivirrassa 40 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidinia kuusi tuntia 200 °C.-ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos kaadettiin veteen liukenemattoman materiaalin poistamiseksi suodattamalla. Syntynyt 20 suodos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen kerros pesotiin vedellä ja sitten se väkevöitiin ja kuivattiin • · ·.**: saostuneiden kiteiden talteen ottamiseksi. Näin saatiin • · 1 • \'· 3,16 g etyyli-5-syaani-3-metyyli-2-bentsofuraanikarboksy- **:1: laattia vaalean ruskeiden kiteiden muodossa.
·;· 25 s.p. : 156 - 158 °C.
• · · · : XH NMR (CDCI3) δ: 1,45 (3H, t, J = 8 Hz) , 2,60 (3H, s), .•f! 4,45 (2H, q, J = 8 Hz) , 7,67 (2H) , 7,99 (1H, s), • · · d) 3,1 g etyyli-5-syaani-3-metyyli-2-bentsofuran- . karboksylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa c), liuo- " 1 30 tettiin 60 ml:aan tetrahydrofuraania. Tähän lisättiin • 1 ···1 jäissä jäähdyttäen 2,1 g kalsiumjodidia (4H20) , 0,63 g nat- ·1·.. riumboorihydridiä ja katalyyttisesti vaikuttava määrä nat- .·**. riumbikarbonaattia. Syntynyttä seosta sekoitettiin huo- • · · neenlämpötilassa 18 tuntia, sen jälkeen lisättiin vielä • · : " 35 2,1 g kalsiumjodidia (4H20) ja 0,63 g natriumboorihydridiä 1 ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia.
20 107923
Syntynyt reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja kuivattiin liuottimen poistamiseksi. Näin saatu jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen eluenttina kloroformia. Näin saatiin 1,96 g puhdis-5 tettua 2-hydroksimetyyli-3-metyyli-5-bentsofuraanikarbo- nitriiliä.
"H-NMR (CDC13) δ: 1,8 (1H, br) , 2,28 (3H, s), 4,78 (2H, s), 7,52 {2H) , 7,82 (1H, s) .
e) 1,92 g 2-hydroksimetyyli-3-metyyli-5-bentsofu-10 raanikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa d) , lisättiin 50 ml:aan dietyylieetteriä, sen jälkeen lisättiin kolme tippaa pyridiiniä ja 1,65 ml tionyylikloridia jäissä jäähdyttäen, ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 4,5 tuntia. Reaktioliuos kaadettiin jää-15 veteen ja uutettiin kloroformilla ja syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä, kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, sen jälkeen se väkevöitiin ja kuivattiin. Näin saatiin 1,68 g 2-kloorimetyyli-3-metyyli-5-bentsofuraanikarbonitriiliä. 20 f) 1,68 g:aa 2-kloorimetyyli-3-metyyli-5-bentsofu- raanikarbonitriiliä, joka saat6iin edellä vaiheessa e), ja • · *. *: 3 g: aa trif enyylif osf iinia kuumennettiin palautus jäähdy- ·· · • V tyslämpötilassa ksyleenissä viisi tuntia. Jäähdyttämisen : jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, ··· 25 jolloin saatiin 3,63 g otsikon yhdistettä.
···· : s.p. > 270 °c .·:·! 1H NMR (CDC1J δ: 2,0 (1,5H, s), 2,04 (1,5H, s), 6,09 (2H, • · · d, J = 16 Hz), 7,7 (18H, m).
. Viite-esimerkki 2 • · 3 0 (5-syaani-3-bentso£uranyyli)metyylitri£enyyli£osfo- • · ···* niuxnbromidin valmistus a) 12,15 g etyyli-5-syaani-3-metyyli-2-bentsofuraa- ·**'· nikarboksylaattia, joka saatiin edellä viite-esimerkin 1 ♦ ·· vaiheessa c) , liuotettiin 60 ml:aan etanolia, sen jälkeen • · • " 3 5 lisättiin 5 g natriumhydroksidia ja 100 ml vettä ja syntynyttä seosta sekoitettiin 30 - 40 °C:ssa kaksi tuntia.
21 107923 Jäissä jäähdyttämisen jälkeen syntyneen reaktioliuoksen pH säädettiin arvoon 2 laimealla HCl-liuoksella ja näin saadut kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin. Näin saatiin 10,6 g 5-syaani-3-metyyli-2-bentsofuraanikar-5 boksyylihappoa värittömien prismamaisten kiteiden muodossa .
s.p.: (sublimoitu! 275 - 285 °C:ssa).
"H-NMR (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 7,88 (2H), 8,44 (1H).
b) 10,64 g 5-syaani-3-metyyli-2-bentsofuraanikar-10 boksyylihappoa, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 2,5 g kuparijauhetta lisättiin 65 ml:aan kinoliinia ja seosta sekoitettiin 210 °C:ssa 30 minuuttia. Kun oli lisätty jää-vettä ja pH oli säädetty arvoon pH 1 HCl:lla, ja näin käsitelty reaktioseos uutettiin kloroformilla ja syntynyt 15 orgaaninen kerros kuivattiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen eluenttina tolueenia. Näin saatiin 6,89 g puhdasta väritöntä 3-metyyli -5 -bent sofuraanikarbonitriiliä . s.p.: 73 °C.
20 1H-NMR (CDC13) δ: 2,26 (3H, d, J = 1,5 Hz), 7,53 (3H) , 7,85 (1H, s) .
• · ·.**: c) 7,28 g 3-metyyli-5-bentsofuraanikarbonitriiliä, ·· · • ’.·1 joka saatiin edellä vaiheessa b) , liuotettiin 50 ml .-aan ?T; hiilitetrakloridia ja sitä kuumennettiin palautusjäähdy- ·;· 25 tyslämpötilassa heikosti säteilevässä tilassa. Syntynee- • · » · : seen reaktioliuokseen lisättiin vähitellen liuos, jossa • · oli 8,25 g N-bromisuksinimidiä ja 160 mg 2,2-atsobis-iso- • · butylonitriiliä. Kun oli kuumennettu palautusjäähdytysläm-. Potilassa kolme tuntia, saostuneet aineet poistettiin suo- 3 0 dattamalla ja syntynyt suodos kuivattiin. Näin kuivattu • · ···’ jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipyl- väässä, käyttäen eluenttina tolueenia, ja näin saatiin • ;**. 8,65 g seosta (2:5), jossa oli lähtöainetta, 3-metyyli-5- • 1 · bentsofuraanikarbonitriiliä ja 3-bromimetyyli-5-bentsofu- • · • 35 raanikarbonitriiliä. 8,65 g näin saatua käsittelemätöntä 1 bromimetyyliyhdistettä liuotettiin ksyleeniin, lisättiin 22 107923 10 g trifenyylifosfiinia syntyneeseen liuokseen ja näin valmistettua seosta kuumennettiin 20 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen näin muodostunut saostuma otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 14,73 g otsikon yhdistettä 5 värittömien kiteiden muodossa, s.p.: > 290 °C.
^H-NMR (CDC13) δ: 5,88 (2H, d, J = 16 Hz), 7,0 - 8,0 (19H, m).
Viite-esimerkki 3 10 (5 - syaani- 7 -me toksi-2 -bentsof uranyyli) metyyli tr if e- nyylifosfoniumkloridin valmistus a) 10,0 g 5-bromi-2-hydroksi-3-metoksibentsaldehy-diä liuotettiin 39 mlraan N,N-dimetyyliformamidia, ja syntynyt liuos sekoitettiin 11,9 g:n kanssa vedetöntä kalium-15 karbonaattia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa. 5,0 g klooriasetonia lisättiin tipoittain edellä olevaan reak-tioliuokseen samassa lämpötilassa, sen jälkeen sekoitettiin vielä yksi tunti kohotetussa lämpötilassa, 80 °C:ssa. Syntynyt reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja 20 pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla, ja syntynyt orgaaninen kerros otettiin talteen. Orgaaninen kerros kui- • · vattiin liuottimen tislaamiseksi pois ja syntynyt jäännös • · · • V puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipylväässä, ii: jolloin saatiin 4,0 g 2-asetyyli-5-bromi-7-metoksibentso- ··· 25 furaania.
···« : s.p. : 107 - 109 °C.
.·:·! 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,62 (3H, s), 3,83 (3H, s), 7,02 (1H), • · · 7,39 (2H).
. b) 107,6 ml:aan 5 N natriumhydroksidin vesliuosta 30 lisättiin tipoittain 26,8 g bromia lämpötilassa, joka oli • · ···* -5 °C tai sen alle. Tähän lisättiin edelleen hitaasti ·*·.. 100 ml dioksaaniliuosta, jossa oli edellä vaiheessa a) saatua 15,0 g 2-asetyyli-5-bromi-7-metoksibentsofuraania.
···
Kun tipoittain lisäys oli suoritettu, syntyneen reaktio- • · • ” 35 liuoksen lämpötilaa nostettiin vähitellen 60 °C:seen ja • · 23 107923 sitten sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen syntyneen reaktioliuoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla, ja sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Syntynyt orgaaninen kerros väkevöitiin kuiviin ja 5 näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 5-bromi-7-metoksi-2-bentsofuraanikarbok-syylihappoa. Näin saadut kiteet suspensoitiin 200 ml:aan etanolia ja 10 ml tionyylikloridia lisättiin tipoittain suspensioon, sekoittaen huoneenlämpötilassa. Syntynyttä 10 reaktioliuosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen näin käsitelty reak-tioliuos neutraloitiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja sitten se sekoitettiin veden kanssa ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Näin 15 saadut kiteet puhdistettiin pylväskromatografoimalla, si- likageelipylväässä, käyttäen eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 11,33 g etyyli-5-bromi-7-metoksi-2-bentsofu-raanikarboksylaattia.
^-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,00 (3H, s), 20 4,43 (2H, q, J = 7 Hz), 7,02 (1H, d), 7,39 (1H, d), 7,42 (1H, s) .
« · c) Seosta, jossa oli 2,0 g etyyli-5-bromi-7-metok- ♦ ♦ · ♦ \· si-2-bentsofuraanikarboksylaattia, joka oli saatu edellä vaiheessa b) , 1,26 g kupari (1) syanidia, 100 ml N-metyyli- ··♦ 25 2-pyrrol idonia ja katalyyttinen määrä kuparisulfaattia, ··♦· sekoitettiin 180 - 180 °C:ssa kaksi tuntia argonvirrassa.
• · Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuokseen lisättiin toluee- ♦ · · ni/etyyliasetaattiseosta (1:1) liukenemattoman materiaalin . poistamiseksui, ja syntynyt orgaaninen kerros pestiin ve- 30 dellä ja sitten se kuivattiin. Kun liuotin oli tislattu • · ···1 pois, saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 1,2 g etyyli-5-syaani- ;***. 7-metoksi-2-bentsofuraanikarboksylaattia.
··· • · • · • · · · 24 107923
Hi-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,06 (3H, s) , 4,46 (2H, t, J = 7,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 1,0 Hz), 7,53 (1H, s), 7,64 (1H, d).
d) 8,55 g etyyli-5-syaani-7-metoksi-2-bentsofuraa-5 nikarboksylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa c), liuotettiin 250 ml:aan tetrahydrofuraania. Jäähauteessa jäähdyttämisen aikana syntynyt seos sekoitettiin 13,74 g:n kanssa kalsiumjodidia (4H20) , 2,12 g:n kanssa natriumboori-hydridiä ja katalyyttisen määrän kanssa natriumbikarbo- 10 naattia, ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia, minkä jälkeen lisättiin vielä 13,74 g kalsiumj odidia (4H20) ja 2,12 g natriumboorihydridiä ja sekoitettiin vielä yksi tunti huoneenlämpötilassa. Jäähauteessa jäähdyttämisen aikana syntyneen reaktioliuoksen pH 15 säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja liuotin poistettiin tislaamalla. Syntynyt jäännös uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten liuottimen poistislaamiseksi. Näin käsitelty jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoimalla, käyttäen eluent-20 tina seosta, jossa oli kloroformia ja etanolia, ja näin saatiin 1,96 g 2-hydroksimetyyli-7-metoksi-5-bentsofuraa- • · ·.1·· nikarbonitriiliä.
s .p. : 149 - 150 °C
• · ^-NMR (CDCI3) δ: 2,17 (1H, t, J = 6,1 hz) , 4,02 (3H, s), 25 4,80 (2H, d, J = 6,1 Hz), 6,71 (1H, s), 6,99 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,50 (1H, d, J = 1,3 Hz).
• ·· e) 5,0 g 2-hydroksimetyyli-7-metoksi-5-bentsofuraa- • · · nikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa d), liuotettiin 100 ml:aan dietyylieetteriä, sen jälkeen lisättiin 30 muutama tippa pyridiiniä. Jäähauteessa jäähdyttäen ja se- • « · • « ...· koittaen lisättiin tipoittain 5,86 g tionyylikloridia edellä olevaan liuokseen. Kun tipoittain suoritettu lisäys .···. oli päättynyt, syntyneen liuoksen lämpötila nostettiin • · ·1 vähitellen huoneenlämpötilaan ja sekoittamista jatkettiin • · ί ** 35 vielä tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Jäähauteessa jääh- · 25 107923 dyttäen syntyneeseen reaktioliuokseen lisättiin vettä ja näin muodostunut orgaaninen kerros otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten liuottimen poistamiseksi, jolloin saatiin 2-kloorimetyyli-7-metoksi-5-bentsofu-5 raanikarbonitriiliä. NÄin saatua kloorimetyyliyhdistettä ja 9,67 g:aa trifenyylifosfiinia kuumennettiin palautus-jäähdy tys lämpötilassa 18 tuntia 50 ml:ssa ksyleeniä. Jäähdyttämisen jälkeen näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 10,54 g otsikon yhdistettä. 10 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,89 (3H, s), 5,6 - 6,0 (2H, br) .
Viite-esimerkki 4 (5-syaanibentso [b] tien-2-yyli)metyylitrifenyylifos-foniumkloridin valmistus a) 8,13 g 5-bromisalisyylialdehydiä liuotettiin 15 100 ml:aan asetonia, sen jälkeen lisätitin 6,7 g vedetöntä kaliumkarbonaattia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen reaktioliuokseen lisättiin 5,0 g N,N-dimetyylitiokarbamoyyli-kloridia ja sekoittamista jatkettiin kahden tunnin ajan. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja näin saostu-20 neet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,2 g 5-bromi-2-[(N,N-dimetyylitiokarba- • · • · *. 1: moyyli) oksi] bentsaldehydiä .
: ’.· S.p. : 141 - 143 °C.
T: IR (KBr) : 1690, 1596, 1546, 1470, 1396 cm'1.
·:· 25 ^-NMR (CDC13) Ö: 3,42 (3H, s), 3,47 (3H, s), 7,03 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J = 8,3 ja 2,2 Hz), 8,01 (1H, • · d, J = 2,2 Hz) .
• · · b) 9,0 g 5-bromi-2-[(N,N-dimetyylitiokarbamoyyli)- oksi]bentsaldehydiä, joka saatiin edellä vaiheessa a), ... 30 sulatettiin kuumentamalla sitä 10 minuuttia öljyhauteessa • ♦ *··2 210 - 220 °C:ssa. Syntynyt tuote liuotettiin 1 ml:aan to- i ·.. lueenia, sen jälkeen lisättiin vielä 6 ml metanolia. Näin :***· saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin • · · saatiin 4,0 g käsittelemätöntä 5-bromi-2-[(N,N-dimetyyli- • 1 ” 35 karbamoyyli)tio]bentsaldehydiä.
2
• | 1t I
26 107923 s.p.: 118 - 120 °C.
IR (KBr) : 1677, 1365, 1185 cm-1.
1H-NMR (CDC13) δ: 3,09 (6H, s), 7,31 (1H, d, J = 9,6 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,6 ja 1,8 Hz), 8,14 (1H, d, J = 5 1,8 Hz), 10,25 (1H, s).
c) 21,0 g 5-bromi-2-[(N,N-dimetyylikarbamoyyli)-tio]bentsaldehydiä liuotettiin 50 ml:aan metyyliortofor-maattia. Syntynyt seos sekoitettiin 1,0 g:n kanssa p-to-lueenisulfonaattia ja kuumennettiin palautusjäähdytysläm-10 pötilassa 50 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen syntynyt reaktioliuos kaadettiin kylläiseen natriumbikarbonaatti -liuokseen ja uutettiin bentseenillä. Syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin liuottimen poistamiseksi. Näin satu jäännös liuotettiin 100 ml:aan metanolia, tämän jälkeen 15 lisättiin 37 ml 2 N natriumhydroksidia ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa tunti typpivirrassa. Jäähdyttämisen jälkeen syntyneen reaktioliuoksen pH säädettiin arvoon 1 väkevällä suolahapolla, se uutettiin bentseenillä ja kuivattiin istten liuottimen poistamiseksi. Näin saatu 20 jäännös liuotettiin 20 ml:aan asetonia ja lisättiin tipoittaan huoneenlämpötilassa sekoitettuun seokseen, jossa • · *· N oli 6,74 g klooriasetonia, 22,1 g vedetöntä kaliumkarbo- • · · : *.· naattia ja 150 ml asetonia. Kun oli sekoitettu 30 minuut- • · · ί,Σ ϊ tia, syntynyttä reaktioseosta kuumennettiin palautusjääh- 25 dytyslämpötilassa 3 0 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen ·*·.: liukenematon materiaali poistettiin suodattamalla ja syn- • · tynyt suodos väkevöitiin kuiviin. Näin saatu jäännös puh-distettiin silikageelipylväässä kromatografoimalla, käyt-täen tolueenia eluenttina, ja syntynyt tuote uudelleen • · ... 30 kiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 7,5 g 2-asetyyli- • · *;·* 5-bromibentso [b] tiof eenia.
j*\. S.p. : 120 - 121 °C.
:***: IR (KBr) : 1668, 1512, 1326, 1266 cm'1.
··· ♦ · « · • · · r*i 27 107923 1H-NMR (CDC13) δ: 2,67 (3H, s), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 ja 1.8 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, s ), 8,03 (1H, d, J = 1,8 Hz) .
d) 5,4 ml bromia lisättiin sekoittaen tipoittain 5 5 N:iseen natriumhydroksidin vesiliuokseen, joka oli oli jäähdytetty -5 °C - -0 °C:seen. Tähän lisättiin tipoittain lämpötilassa, joka oli -5 °C tai sen alle, 50 ml dioksaa-niliuosta, jossa oli 2-asetyyli-5-bromibentso[b]tiofeenia, joka oli saatu edellä vaiheessa c). Syntynyttä seosta se-10 koitettiin 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten 30 minuuttia 50 °C:ssa. Jäähdyttäen jäissä syntyneen reak-tioseoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin vedellä. Näin saadut kiteet liuotettiin etyy-15 liasetaattiin ja liuos kuivattiin ja väkevöitiin. Näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin tolueenilla, jolloin saatiin 6,6 g 5-bromibentso[b]-tiofeeni-2-karboksyylihappoa. s.p.: 238 - 241 °C.
20 IR (KBr) : 1671, 1554, 1518, 1443 cm'1.
^-NMR (CDCI3) δ: 7,57 (1H, dd, J = 8,6 ja 1,8 Hz), 7,82 Λ.ϊ (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, d, J = 1.8 Hz) .
« « e) 6,4 g 5-bromibentso [b] tiofeeni-2-karboksyylihap- 25 poa, joka saatiin edellä vaiheessa d) suspensoitiin s]'. 250 ml:aan etanolia. Jäähauteessa jäähdyttäen ja sekoit- • · · !..* taen edellä valmistettuun suspensioon lisättiin tipoittain • · · * 4,45 g tionyylikloridia, sen jälkeen kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Jäissä jäähdyttäen * * 30 lisättiin vielä 8,15 g tionyylikloridia tipoittain synty- * · « neeseen seokseen, sen jälkeen kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa kaksi tuntia. Syntynyt reaktioliuos vä- • ·· .···. kevöitiin ja sen pH säädettiin arvoon 9 kylläisellä nat- « · *1* riumbikarbonaatin vesiliuoksella. Näin muodostuneet kiteet • · : *·· 35 otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saa-• · 28 107923 tiin 7,0 g etyyli-5-bromibentso[b]tiofeeni-2-karboksylaat-tia. Osa näin saadusta yhdisteestä kiteytettiin uudelleen metanolista, jolloin saatiin neulamaisia kiteitä, s.p.: 94 - 95 °C.
5 ^-NMR (CDClj) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,8 ja 1,8 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,96 (1H, s), 8,01 (1H, d).
f) 7,0 g etyyli-5-bromibentso[b]tiofeeni-2-karbok-sylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa e), ja 5,4 g kulo pari(1)syanidia suspensoitiin 70 ml:aan N-metyyli-2-pyrro-lidonia ja suspensiota sekoitettiin kaksi tuntia kuumentaen 200 °C:ssa typpivirrassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla, liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja syntynyt suodos 15 pestiin vedellä ja kuivattiin. Kun liuotin oli tislattu pois, saostuneet kiteet otettiin alteen suodattamalla ja pestiin etanolilla, jolloin saatiin 5,02 g etyyli-5-syaa-nibentso[b]tiofeeni-2-karboksylaattia kiteinä.
S.p.: 138 - 139 °C.
20 IR (KBr) : 2232, 1728, 1262 cm'1.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 7,0 Hz), 4,45 (2H, q, • · ·.**· J = 7,0 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 9,0 ja 1,8 Hz), 8,04 (1H, f**: d, J = 9,0 Hz), 8,08 (1H) , 8,20 (1H) .
V*: g) 150 ml:aan tetrahydrofuraania lisättiin 4,92 g ··· 25 etyyli-5-syaanibentso [b] tiofeeni-2-karboksylaattia, joka ···· .*.J saatiin edellisessä vaiheessa f), ja sitten 3,33 g kai- • · ·;·, siumjodidia (4H20) . Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen edellä olevaan seokseen lisättiin 1,0 g natriumboorihydridiä ja . katalyyttinen määrä natriumbikarbonaattia ja syntynyttä • · 30 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa tunti. Kun oli • · ···* lisätty vielä 3,33 g kalsiumjodidia (4H20) , 1,0 g natrium- ·*·.. boorihydridiä lisättiin seokseen, jota jäähdytettiin jää- ·*’*. hauteella sekoittaen, ja syntynyttä seosta sekoitettiin ··· ..· huoneenlämpötilassa. Kun oli sekoitettu yksi tunti, 3,33 g • · • ** 35 kalsiumjodidia (4H20) lisättiin jälleen sekoitettuun seok-• · 29 107923 seen, sen jälkeen lisättiin 1,0 g natriumboorihydridiä syntyneeseen seokseen, jota jäähdytettiin jäähauteella sekoittaen, ja sitten sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Näin saatu reaktioliuos laimennettiin vedellä, 5 uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin sitten liuottimen poistamiseksi. Tämän jälkeen näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin seoksella, jossa oli bentseeniä ja n-heksaania, ja saatiin 4,0 g 2-hydroksimetyylibentso[b]tiofeeni-5-karbonitriiliä.
10 s.p.: 78 - 79 °C.
IR (KBr) : 3496, 2236, 1026 cm'1.
"H-NMR (CDC13) 6: 4,97 (2H, s), 7,26 (1H), 7,51 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,8 Hz), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,03 (1H).
h) 4,0 g 2-hydroksimetyylibentso[b]tiofeeni-5-kar-15 bonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa g), liuotetiin 100 ml:aan dietyylieetteriä, sen jälkeen lisättiin 0,1 ml pyridiiniä. 5 ml dietyylieetteriliuosta, jossa oli 5,5 g tionyylikloridia, lisättiin edellä olevaan liuokseen jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen, ja syntynyttä seosta sekoi-20 tettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin jääveteen ja uutettiin bentseenillä.
· ·.1·· Syntynyt orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumbi- »· · ? 1 : karbonaattiliuoksella ja väkevöitiin kuiviin. Näin saatu r1·1: jäännös liuotettiin 100 ml:aan ksyleeniä ja liuos sekoi- ··· 25 tettiin 7,2 g:n kanssa trifenyylifosfiinia ja sitä sekoi- 1 ·«· .·. : tettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuumentaen 10 tun- • · tia. Tämän jälkeen näin muodostuneet kiteet otettiin tai- • · · teen suodattamalla, jolloin saatiin 6,3 g otsikon yhdis-. tettä.
[ 1 30 s. p. : 271 - 274 °C (hajoaa).
*...·1 "H-NMR (CDCI3) δ: 6,70 (2H, d, J = 15,1 Hz), 7,30 - 8,10 ·1·.. (19H, m) .
• • · « • • · • · · • · • · • # · ♦ 30 107923
Viite-esimerkki 5 (7-syaani-2-naftyyli)metyylitrifenyylifosfonium-bromidin valmistaminen a) 11,0 g 7-metyyli-2-naftaleenikarboksyylihappoa, 5 joka saatiin menetelmällä, joka on tuotu esille Australian Journal of Chemistry: sswä (voi. 18, ss. 1351 - 1364, 1965), sekoitettiin 70 ml:n kanssa tionyylikloridia ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia. Syntynyt reaktioseos väkevöitiin kuiviin. Näin saatuun 10 jäännökseen lisättiin 300 ml väkevää ammoniakin vesiliuosta, samalla jäähdyttäen. Seosta sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa kolme tuntia ja sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, sen jäl-15 keen se kuivattiin ja liuotin poistettiin. Näin saatiin 8,5 g 7-metyyli-2-naftaleenikarboksiamidia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, s.p.: 210 - 212 °C.
XH-NMR (DMSO-d6) δ: 2,50 (3H, s), 7,4 - 8,5 (6H, m).
20 b) 8,0 g 7-metyyli-2-naftaleenikarboksiamidia, joka saatiin edellä vaiheessa a), suspensoitiin 100 ml:aan tet- • * rahydrofuraania, johon lisättiin edelleen huoneenlämpöti- ·· · l *#i lassa 100 ml hiilitetrakloridiliuosta, jossa oli 22,66 g trif enyylif osf iinia. Syntynyttä seosta sekoitettiin huo- •j. 25 neenlämpötilassa 30 minuuttia ja sitten 60 °C:ssa 40 tun-··♦· .·. : tia. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, liukenemat- ,···. tomat aineet poistettiin suodattamalla ja syntynyt suodos • · · väkevöitiin alennetussa paineessa. 28,35 g syntynyttä jäännöstä kromatografoitiin silikageelipylväässä ja eluoi- " * 30 tiin seosliuotinsysteemillä, jossa oli n-heksaania ja • · ...* etyyliasetaattia, jolloin saatiin 5,73 g 7-metyyli-2-naf- ·*·,. taleenikarbonitriiliä värittömien kiteiden muodossa.
.···. S.p. : 134 - 136 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 7,4 - 8,2 (6H, m).
• ♦ • ·♦ • · 31 107923 c) 5,7 g 7-metyyli-2-naftaleenikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa b), suspensoitiin 100 ml:aan hii-litetrakloridia. Tähän lisättiin 6,37 g n-bromisuksinimi-diä ja 3 0 mg 2,2-atsobisisobutylonitriiliä. Kun oli kuu- 5 mennettu palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia, syntynyt reaktioliuos laimennettiin dikloorimetaanilla, pestiin vedellä ja sitten kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella, sen jälkeen se kuivattiin. Tislaamalla liuotin pois saatiin 8,34 g 7-bromimetyyli-2-naftaleenikarbonit-10 riiliä vaaleankeltaisen neulamaisten kiteiden muodossa, s.p.: 110 - 116 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 4,65 (2H, s), 7,55 - 8,28 (6H, m).
d) 8,34 g 7-bromimetyyli-2-naftaleenikarbonitiiliä, joka saatiin edellä vaiheessa c), liuotettiin 200 ml:aan 15 ksyleeniä, liuos sekoitettiin 11,6 g:n kanssa trifenyyli- fosfiinia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Syntyneeseen reaktioliuokseen lisättiin dietyylieetteriä ja näin saostuneet kitetti otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 12,10 g 20 otsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDCI3) δ: 5,96 (2H, d, J = 15,3 Hz), 7,1 - 8,0 •.’'•I (21H, m) .
• I » - * : Viite-esimerkki 6 • · (6-syaani-l-metyyli-2-indolyyli)metyylitrifenyyli-2 5 fosfoniumbromidin valmistus • M* .·. : a) 1,5 g metyyli-6-syaani-2-indolikarboksylaatti, • ·· joka saatiin menetelmällä, joka on tuotu esille Liebigs • · ·
Annalen der Chemie:ssä (1986, ss. 438 - 455), liuotettiin 20 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. 320 mg 60 % natriumhyd- 30 ridiä lisättiin edellä olevaan liuokseen jäissä jäähdyt- täen ja sekoittaen ja syntynyttä seosta sekoitettiin huo- ·'·„ neenlämpötilassa 10 minuuttia. Tähän lisättiin edelleen * .··*. 0,47 ml metyylijodidia, sen jälkeen sekoitettiin huoneen- lämpötilassa kaksi atuntia. Syntyneeseen reaktioliuokseen • · • ** 35 lisättiin kylläistä ammoniumkloridin vesiliuosta ja näin • · 32 107923 muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin metanolilla. Näin pestyt kiteet kiteytettiin uudelleen seoksesta, jossa oli dikloorimetaania ja metanolia, ja näin saatiin 1,4 g metyyli-6-syaani-1-metyyli-2-indoli-5 karboksylaattia.
1H-NMR (DMSO-d6) 6: 3,92 (3H, s), 4,10 (3H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,38 (1H, br).
b) 5,7 g metyyli-6-syaani-l-metyyli-2-indolikarbok-sylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a), liuotettiin 10 120 mlraan tetrahydrofuraania. Jäähauteella jäähdyttäen ja sekoittaen edellä olevaan liuokseeni lisättiin katalyyttinen määrä natriumbikarbonaattia, 5,6 g kalsiumjodidia ja 1,8 g natriumboorihydridiä ja seosta sekoitettiin viisi tuntia. Syntynyt reaktioseos sekoitettiin jääveden ja 15 etikkahapon kanssa, tetrahydrofuraani tislattiin pois seoksesta ja näin käsitelty reaktioliuos uutettiin etyyliasetaatilla, sen jälkeen se kuivattiin. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös liuotettiin 50 ml-.aan dikloorimetaania. 10 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 20 1 ml fosfori(3)tribromidia, lisättiin tipoittain edellä olevaa reaktioliuokseen jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen, • · *.**: ja syntynyttä reaktiosesta sekoitettiin samassa lämpöti- ·· i * V lassa kaksi tuntia ja sitten huoneenlämpötilassa kaksi ϊ Γ: tuntia. Näin käsitelty reaktioliuos sekoitettiin jääveden ··· 25 kanssa, pestiin natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sit-···· ;*.#j ten kuivattiin. Syntynyt orgaaninen kerros väkevöitiin • « kertoimella, joka oli noin kaksi, alennetussa paineessa, • 4 » se sekoitettiin 15 g:n kanssaa trifenyylifosfiinia ja sit-. ten sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötliassa 12 3 0 tuntia. Tämän jälkeen näin muodostunut saostuma otettiin • · ···* talteen suodattamalla, jolloin saatiin 10,5 g otsikon yh- ·*·.. distettä.
;··*. ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3,33 (3H, s), 5,55 (2H, d) , 6,26 (1H, ..** s) , 7,20 - 8,10 (18H, m) .
• f • «· • · 33 107923
Seuraavat viite-esimerkkien 7 ja 8 yhdisteet valmistettiin viite-esimerkiissä 6 kuvatulla menetelmällä. Viite-esimerkki 7 (6-syaani-1-etyyli-2-indolyyli)metyylitrifenyyli-5 fosfoniumbromidi XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, t) , 3,83 (2H) , 5,57 (2H, d) , 6,26 (1H, s), 7,39 (1H, d) , 7,59 (1H, d) , 7,07 - 8,00 (16H, m).
Viite-esimerkki 8 10 [1-(2-kloorietyyli)-6-syaani-2-indolyyli]metyyli- trifenyylifosfoniumbromidi ^-NMR (DMSO-d6) δ: 3,40 - 3,80 (2H) , 4,30 - 4,60 (2H) , 5,60 (2H, d), 6,25 (1H, s), 7,10 - 8,00 (18H, m). Viite-esimerkki 9 15 2-bromimetyyli-5-bentsotiatsolikarbonitriilin val mistus a) 28,0 g 5-bromio-2-metyylibentsotiatsolia liuotettiin 200 ml:an N-metyyli-2-pyrrolidonia, näin valmistettu liuos sekoitettiin 13,8 g:n kanssa kupari(1)syanidia 20 ja katalyyttisen määrän kanssa kuparisulfaattia, ja seosta sekoitettiin neljä tuntia kuumentaen lämpötilassa, joka • · ·.*·; oli 180 - 190 °C, typpivirrassa. Syntynyt reaktioliuos ·· i *,i kaadettiin veteen ja muodostuneet liukenemattomat aineet ί*:*ί otettiin talteen suodattamalla. Näin saadut liukenematto- ··· 25 mat aineet sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli 22 ml ···« .·. j etyleenidiamiinia ja 50 ml vettä, ja syntynyt seos sekoi- • » tettiin perusteellisesti. Bentseenillä uuton jälkeen syn- « i « tynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin . bentseenin tislaamiseksi. Tämän jälkeen näin muodostunut 30 jäännös pestiin etanolilla, jolloin saatiin 10,22 g 2-me- • · ···* tyyli-5-bentsotiatsolikarbonitriiliä vaalean ruskeiden ·*·.. kiteiden muodossa.
S .p. : 158 - 160 °C.
"H-NMR (CDC13) δ: 2,90 (3H, s), 7,60 (1H, dd) , 7,95 (1H, : " 35 d), 8,25 (1H, d).
• · 34 107923 b) 7,46 g 2-metyyli-5-bentsotiatsolikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a), liuotettiin 250 ml:aan hiilitetrakloridia ja liuosta kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa valosäteilytyksessä. Syntyneeseen reak-5 tioseokseen lisättiin vähitellen seos, jossa oli 7,62 g N-bromisuksinimidiä ja 150 mg 2,2-atsobisisobutylonitrii-liä, sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin 10 pois. Tämän jälkeen näin muodostunut jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoimalla, käyttäen eluoin-tiliuottimena tolueenia, ja näin saatiin 2,18 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisten prismamaisten kiteiden muodossa .
15 s.p.: 185 - 186 °C.
“H-NMR (CDC13) δ: 4,83 (2H, s), 7,67 (1H, dd) , 8,02 (1H, d) , 8,34 (1H, d) .
Viite-esimerkki 10 (6-syaani-l ,2,3,4-tetrahydro-2-naf tyyli) metyylitri-20 fenyylifosfonium-p-tolueenisulfonaatin valmistus a) 10,0 g metyyli-6-hydroksimetyyli-5,6,7,8-tetra- • · ·,*·; hydro-2-naf taleenikarboksylaattia lisättiin 3,82 g: aan ·· 0 • *#ί 2,3-dihydropyraania. Kun oli lisätty vielä viisi tippaa J*:*: väkevää rikkihappoa, syntynyttä seosta sekoitettiin yksi ... 25 tunti. Tähän lisättiin 1,00 g 2,3-dihydropyraania ja kolme ·««· .·. : tippaa väkevää rikkihappoa, minkä jälkeen sekoitettiin • *· ,··«, viisi tuntia. Syntynyt reaktioseos sekoitettiin 100 ml:n I · » * kanssa dietyylieetteriä ja seos pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä 30 natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä, sen • «0 4 4 ...* jälkeen se kuivattiin. Tislaamalla liuotin pois saatiin 0 •*»># 13,72 g metyyli-6-[ (2-tetrahydropyranyyli) oksimetyyli] - 0 .···. 5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaleenikarboksylaattia keltaisen
Ml • öljyn muodossa.
0 0 0 00 0 0 4 0 35 107923 1H-NMR (CDC13) δ: 1,50 - 3,00 (13H, m), 3,30 - 4,10 (4H, m), 3,86 (3H, s), 4,60 (1H, br), 7,10 (1H, d), 7,80 - 7,90 (2H, m).
b) 13,72 g metyyli-6-[(2-tetrahydropyranyyli)oksi- 5 metyyli]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftaleenikarboksylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a), liuotettiin 180 ml:aan metanolia. Kun oli lisätty vielä liuos, jossa oli 2,96 g natriumhydroksidia 60 ml:ssa vettä, syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kolme tuntia. 10 Jäähdyttämisen jälkeen syntynyt reaktioliuos väkevöitiin alennetussa paineessa, se sekoitettiin kloroformin ja veden kanssa ja neutraloitiin sitten etikkahapolla. Syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, sen jälkeen se kuivattiin. 15 Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 10,51 g 6- [ (2-tetrahydropyranyyli)oksimetyyli]-5,6,7,8-tetrahydro-2-naf-taleenikarboksyylihappoa.
^-H-NMR (CDCI3) δ: 1,50 - 3,00 (13H, m), 3,30 - 4,00 (4H, 20 m), 4,60 (1H, br), 7,16 (1H, d), 7,80 - 7,90 (2H, m).
c) 12,0 g 6-[ (2-tetrahydropyranyyli)oksimetyyli]- • · *. *: 5,6,7,8 - tetrahydro-2-naf taleenikarboksyylihappoa, joka • · « • V saatiin edellä vaiheessa b) , ja 4,1 g trietyyliamiinia • · · • ί : liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania ja syntynyt ··· 25 liuos jäähdytettiin -15 °C:seen. Tähän lisättiin, sekoit- • · · * taen, 5,64 g kloroformipitoista isobutyyliesteriä. Syn- • · tynyttä reaktioliuosta sekoitettiin 20 minuuttia samassa lämpötilassa ja sitten se kaadettiin 200 ml:aan jääkylmää . etanolia, jossa oli 14 % (w/v) ammoniakkia. Kun liukene- • · 3 0 mattomat aineet oli poistettu suodattamalla, syntynyt suo- • · ···* dos kuivattiin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoimalla, ·***: käyttäen eluenttiliuottimena seosliuotinsysteemiä, jossa «·» oli n-heksaania ja etyyliasetaattia, ja puhdistettu tuote • · • ” 35 kiteytettiin isopropyylieetteristä, jolloin saatiin 7,20 g • · 36 107923 6- [ (2-tetrahydropyranyyli) oksimetyyli] -5,6,7,8-tetrahyd.ro-2-naftaleenikarboksiamidia.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,40 - 3,00 (13H, m) , 3,30 - 4,00 (4H, m) , 4,60 (1H, br) , 6,10 (2H, br) , 7,20 (1H, d) , 7,50 -5 7,70 (2H, m).
d) 15 0 g 6-[(2-tetrahydropyranyyli)loksimetyyli] - 5.6.7.8- tetrahydro-2-naftaleenikarboksiamidia, joka saatiin edellä vaiheessa c) , suspensoitiin 60 ml:aan dioksaa-nia. Kun oli lisätty 8,35 ml pyridiiniä, syntynyt suspen- 10 sio jäähdytettiin -8 °C - 0 °C:seen.
Sitten tähän lisättiin 7,89 ml vedetöntä trifluo-riasetaattia tipoittain. Syntynyttä reaktioliuosta sekoitettiin -5 °C:ssa 30 minuuttia ja sitten huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Näin käsitelty reaktioliuos laimennet-15 tiin kloroformilla ja sitten se pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella tässä järjestyksessä. Tämän jälkeen syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 9,78 g 6-[(2-tetrahydropyranyyli) oksimetyyli]-5,6,7,8-tetrahydro-2-nafta-20 leenikarbonitriiliä öljyn muodossa.
^-NMR (CDCI3) Ö: 1,50 - 3,00 (13H, m), 3,30 - 4,00 (4H, /·.: m), 4,61 (1H, br) , 7,05 - 7,50 (3H, m).
:*·*: e) 9,78 g 6-[ (2-tetrahydropyranyyli) oksimetyyli] - 5.6.7.8- tetrahydro-2-naf taleenikarbonitriiliä liuotettiin 25 100 ml: aan etanolia. Kun oli lisätty 100 mg p-tolueenisul- • · · · .·. ; fonihappoa, syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- • · · I..‘ lassa 15 tuntia. Syntynyt reaktioliuos neutraloitiin kyl- • a · ' Iäisellä natriubikarbonaatin vesiliuoksella, sen jälkeen liuotin poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös liuo- * ’ 30 tettiin kloroformiin ja liuos pestiin vedellä ja sitten • · · kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Syntynyt or-gaaninen kerros kuivattiin ja liuotin tislattiin pois.
,···, Tämän jälkeen 5,26 g 6-hydroksimetyyli-5,6,7,8-tetrahydro- • · ’** 2-naftalelenikarbonitriiliä kiteytettiin isopropanolista • · i *·· 3 5 värittömien kiteiden muodossa.
• a 37 107923 s.p.: 83 - 85 °C.
"H-NMR (CDClj) 6: 1,30 - 3,00 (7H, m), 3,64 (2H, d, J = 6,0 Hz) , 7,05 - 7,50 (3H, m).
f) 15,0 g 6-hydroksimetyyli-5,6,7,8-tetrahydro-2 - 5 naftaleenikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa e), ja30,5 g p-tolueenisulfonyylikloridia liuotettiin 150 ml:aan pyridiiniä ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 15 tuntia. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin jää-veteen ja näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodat-10 tamalla, ne pestiin vedellä ja isopropanolilla tässä järjestyksessä, ja sitten ne kuivattiin. Näin saatiin 24,72 g väritöntä 5,6,7,8-tetrahydro-6-[(p-tolueenisulfonyyli)ok-simetyyli]-2-naftaleenikarbonitriiliä. s.p.: 100 - 102 °C.
15 1H-NMR (CDClj) δ: 1,20 - 3,80 (7H, m), 2,47 (3H, s), 4,00 (2H, d, J = 6,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,30 - 7,50 (4H, m), 7,80 (2H, d).
g) 24,00 g 5,6,7,8-tetrahydro-6-[(p-tolueenisulfonyyli )oksimetyyli]-2-naftaleenikarbonitriiliä ja 18,38 g 20 trifenyylifosfiinia sekoitettiin ja sitten kuumennettiin lämpötilassa, joka oli 130 - 140 °C, 15 tuntia suljetussa . astiassa. Syntynyt reaktiotuote kiteytettiin asetoni/n- heksaanista, jolloin saatiin 23,3 g otsikon yhdistettä • · *:*. keltaisen jauheen muodossa.
25 ^-NMR (CDC13) δ: 1,40 - 2,90 (7H, m), 2,27 (3H, s), 3,60 - 3,90 (2H, m), 6,80 - 7,30 (5H, m), 7,40 - 8,00 (17H, m).
• · ♦
Viite-esimerkki 11 • · · ' (6-syaani-2-naftyyli)metyylitrifenyyli]fosfonium- bromidin valmistus ***** 30 a) 6,11 g 6-metyyli-2-naf taleenikarbonitriiliä • · · liuotettiin 100 ml:aan hiilitetrakloridia ja liuos sekoi-tettiin 6,63 g:n kanssa N-bromisuksinimidiä ja 3 0 mg: n • * · .···. kanssa 2,2-atsabisisobutylonitriiliä . Kun oli kuumennettu • · *!* palautus jäähdytys lämpötilassa neljä tuntia, syntynyt reak- • · : *·* 35 tioliuos sekoitettiin kloroformin kanssa, se pestiin ve- • * 38 107923 della ja kuivattiin sitten. Tislaamalla liuotin pois saatiin 7,07 g väritöntä 6-bromimetyyli-2-naftaleenikarbonit-riiliä.
s.p.: 134 - 137 °C.
5 1H-NMR (CDClj) δ: 4,65 (2H, s}, 7,60 - 7,80 (2H, m), 7,80 - 8,00 (3H, m) , 8,22 (1H, s) .
b) 2,0 g 6-bromimetyyli-2-naftaleenikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 2,77 g trifenyylifos-fiinia liuotettiin 50 ml-.aan ksyleeniä. Kun oli kuumennet-10 tu palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia, saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin 3,31 g otsikon yhdistettä, s.p.: >270 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 5,93 (2H, d, J = 15,2 Hz), 7,40 - 8,00 15 (21H, m).
Viite-esimerkki 12 (S)-(+)-3-hydroksitetrahydrofuraanin valmistus 0,23 g p-tolueenisulfonihappoa lisättiin 25 g:aan (S)-(-)-1,2,4-butaanitrioliin ja seosta sekoitettiin 20 100 °C:ssa viisi minuuttia ja sitten 180 - 200 °C:Ssa 10 minuuttia. Syntynyt reaktioseos tislattiin ja fraktiot, *: jotka tislautuivat 95 - 100 °C/30 mmHg:ssa, otettiin tai- • · e • V teen, jolloin saatiin 16,2 g otsikon yhdistettä öljymäise- • · · '· · - nä aineena.
« ··· 25 ^-NMR (CDCl,) δ: 1,80 - 2,20 (2H, m), 3,76 (2H, d) , 3,70 - e · · * 4,10 (2H, m), 4,40 - 4,60 (1H, m).
• ·
Viite-esimerkki 13 • · · E tyyli-2- [4- ( (3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrro- . lidinyyli]oksi)fenyyli]-2-oksoasetaatin valmistus • · ... 30 40 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 1,8 g ···’ etyyli-2-(4-hydroksifenyyli) -2-oksoasetaattia, 1,74 g ! ·.. (3R)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-hydroksipyrrolidinia ja ·*’*: 2,92 g trifenyylifosf iinia. Huoneenlämpötilassa edellä • · · olevaan liuokseen lisättiin 1,94 g dietyyliatsodikarboksy- ♦ » • 35 laattia ja syntynyttä seosta sekoitettiin 18 tuntia. Kun ♦ · 39 107923 liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin ja liuos pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois ja syntynyt jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoi-5 maila, käyttäen tolueeni/kloroformiseosta eluenttina, ja näin saatiin 2,53 g otsikon yhdistettä viskoosina keltaisena öljynä.
^-NMR (CDC13) 6: 1,41 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2,00 - 2,40 (2H, m), 3,00 - 3,75 (4H, m), 4,43 (2H, q, J = 10 7,0 Hz), 5,00 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz) .
Seuraavat viite-esimerkkien 14 - 25 yhdisteet valmistettiin viite-esimerkissä 13 kuvatulla tavalla. Viite-esimerkki 14 15 Metyyli-2- [4- ( (3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- rolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti viskoosi keltainen öljy
Viite-esimerkki 15 E tyyli-2- [4- ((3R) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrro-20 lidinyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti viskoosi keltainen öljy • ·
Hl-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), • · · • 2,00 - 2,35 (2H, m), 3,45 - 3,75 (4H, m), 4,40 (2H, q, J = ;T: 7,0 Hz), 4,9 - 5,1 (1H, br) , 6,95 (2H, d, J = 9,0 Hz), ··· 25 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz).
• · · · ·1· ! Viite-esimerkki 16 • · · • ·
Etyyli-2- [4- ((2S) -l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyrro- • · 1 lidinyyli)metoksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti . viskoosi keltainen öljy 30 Hl-NMR (CDCI3) δ: 1,41 (3H, t) , 1,47 (9H, s), 2,0 (4H, br) , • · ·;·1 3,37 (2H, br) , 4,20 (3H, br) , 4,43 (2H, q) , 7,0 (2H, d) , 7,95 (2H, d) .
• · · • · • · • · · • · · • · • · m 40 107923
Viite-esimerkki 17
Etyyli-2-[4-((2S,4S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-karbamoyyli-4-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti viskoosi keltainen öljy 5 1H-NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,20 - 2,90 (2H, br) , 3,64 - 3,90 (2H, br) , 4,30 - 4,60 (1H, br) , 4,42 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,06 (1H, br) , 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,07 (2H, d, J = 9,0 Hz). Viite-esimerkki 18 10 Etyyli-2-[4-((2S,4S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2- dimetyylikarbamoyyli-4-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti viskoosi keltainen öljy ’•H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 - 1,50 (12H, m), 1,96 - 2,30 <1H, 15 m), 2,50 - 2,82 (1H, m), 2,90 - 3,15 (6H, br), 3,70 (1H, dd, J = 10,8 ja 5,1 Hz), 3,90 - 4,16 (1H, m), 4,46 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,60 - 5,14 {2H, m), 7,00 (2H, d, J = 9,4
Hz), 8,08 (2H, d, J = 9,4 Hz).
Viite-esimerkki 19 20 Etyyli-2-[4-[2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-1- . , (tert-butoksikarbonyyliaminometyyli)etoksi]fenyyli]-2-ok- *· 1· soasetaatti • · · • · · • ·’ viskoosi keltainen öljy • · · V : 1H-NMR (CDCl,) δ: 1,00 - 1,70 (21H, br) , 2,80 - 3,80 (4H, ...T 25 m), 4,20 - 4,60 (3H, ra), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,3 Hz) .
• · :1·1; Viite-esimerkki 20
Etyyli-2-[4-[(l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidi-nyyli) oksi] fenyyli] -2-oksoasetaatti • φ 30 viskoosi keltainen öljy *:** ^-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, t, J = 6 Hz) , 1,49 (9H, s), 1,8 - • · S1·· 2,0 (4H, m), 3,2 - 4,0 (4H, m), 4,46 (2H, q, J = 6 Hz) , 4,6 - 4,8 (1H, m), 7,01 (2H, d, J = 9 Hz), 8,04 (2H, d, J = 9 Hz) .
• · · · 41 107923
Viite-esimerkki 21
Etyyli-2-[4-(2-tert-butoksikarbonyyliaminoetoksi)-fenyyli]-2-oksoasetaatti viskoosi keltainen öljy 5 ^-NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 3,56 (2H, q, J = 5,4 Hz), 4,12 (2H, kvintetti, J = 5,4 Hz), 4,44 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,04 (1H, br) , 6,98 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,00 (2H, d, J = 9,0 Hz).
Viite-esimerkki 22 10 Etyyli-2-[4-[(l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidi- nyyli)metoksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti viskoosi keltainen öljy 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,2 - 1,3 (2H, m), 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,65 - 1,80 (2H, m), 3,89 (2H, d), 15 4,10 - 4,25 (2H, m), 4,43 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J = 8,8 Hz).
Viite-esimerkki 23
Etyyli-2-[4-[((2S)-l-tert-butoksikarbonyyli-5-okso-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti 20 viskoosi keltainen öljy . . 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,35 (3H, t) , 1,41 (9H), 1,80 - 2,20 (2H, • · /// m), 2,47 (2H, t), 4,05 (2H, br), 4,41 <2H, q), 4,70 - 5,00 • (1H, m), 6,98 (2H, d) , 8,00 (2H, d) .
• · » • * * Viite-esimerkki 24 ..'I* 25 Etyyli-2-[4-[( (2R,4S) -l-tert-butoksikarbonyyli-2- • · metyyli-4-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaatti viskoosi keltainen öljy ’H-NMR (CDC13) δ: 1,20 - 1,42 (6H, m), 1,47 (9H, s), 2,20 -2,60 (1H, m), 3,50 - 3,80 (2H, m), 3,90 - 4,22 (1H, m), • 1 30 4,42 (2H, q) , 4,90 - 5,10 (1H, m), 6,95 (2H, d) , 8,00 (2H, d).
• · • *·· Viite-esimerkki 25
Metyyli-2-okso-2- [4- [ ( (3R) -tetrahydro-3-furanyyli) - ;·. oksi] fenyyli] asetaatti • · · 35 Viskoosi keltainen öljy • · 42 107923
Viite-esimerkki 26
Etyyli-2- [4-[{(3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-etoksikarbonyyliasetaatti a) 27,7 g etyyli-4-metoksifenyyliasetaattia ja 5 34 ml dietyylikarbonaattia liuotettiin 150 ml:aan n,N-di- metyyliformamidia ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa, lisäten samanaikaisesti vähitellen tunnin aikana 6,5 g natriumhydridiä. Kun oli kuumennettu palautus jäähdytyslämpötilassa edelleen kaksi tuntia, syntynyt 10 reaktioliuos kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja suolahappoa, sitten se uutetiin etyyliasetaatilla. Syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin sitten liuottimen tislaamiseksi pois. Näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoimalla, käyttäen 15 tolueenia eluenttina, ja näin saatiin 26,7 g etyyli-2-etoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)asetaattia vaaleankeltaisen öljyn muodossa.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,79 (3H, s), 4,20 (4H, g, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 20 8,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,0 Hz).
. . b) 5,8 g etyyli-2-etoksikarbonyyli-2-(4-metoksife- * · • · · .1 t1 nyyli) asetaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a), liuo- • « · • ·1 tettiin 70 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jäähdytettiin • 1 · V 1 -40 °C:seen. Sekoittaen lisättiin tipoittain 6,2 ml boori- ..)·1 25 tribromidia, joka oli liuotettu 5 ml:aan dikloorimetaania.
• · ί/.j Kun tipoittainen lisäys oli suoritettu, liuos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 30 minuuttia. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin seokseen, jossa oli jäävettä ja suolahappoa, sitten se uutettiin kloroformilla. Synty-.···. 3 0 nyt orgaaninen kerros kuivattiin liuottimen tislaamiseksi *11 pois, ja näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipyl- • · : **· väässä kromatograf oimalla, käyttäen eluenttina klorofor- ··« •ei#J mia, jolloin saatiin 4,7 g etyyli-2-etoaksikarbonyyli-2- ··. (4-hydroksifenyyli) asetaattia värittömänä öljynä.
• ·· i ♦ 43 107923 ’'H-NMR {CDC13) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,22 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,55 (1H, s), 5,66 (1H, br), 6,76 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,0 Hz).
c) 150 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 4,7 g 5 etyyli-2-etoksikarbonyyli-2-(4-hydroksifenyyli)asetaattia, joka saatiin edellä vaiheessa b), 6,58 g trifenyylifosfii-nia ja 4,7 g (3R)-l-tert-butoksi-3-hydroksipyrrolidiinia. Sekoittaen lisättiin näin valmistettuun liuokseen 4,37 g dietyyliatsodikarboksylaattia ja sekoittamista jatkettiin 10 18 tunnin ajan. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoi-malla, käyttäen tolueeni/etyyliasetaatiseosta eluenttina, ja näin saatiin 4,0 g otsikon yhdistettä värittömän öljyn muodossa.
15 XH-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s), 2.1 (2H, br) , 3,55 (4H, br) , 4,20 (4H, q, J = 7,0 Hz), 4,52 (1H, s), 4,82 (1H, br) , 6,82 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, J = 8,0 Hz).
Viite-esimerkki 27 20 Etyyli-2- [4- [ ( (2R) -l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyr- rolidinyyli)metoksi] fenyyli] -2-etoksikarbonyyliasetaatti • * ·. *: Tämä yhdiste valmistettiin viite-esimerkissä 26 ·· · • V kuvatulla menetelmällä.
*i : viskoosi öljy ♦;· 25 ’•H-NMR (CDCI3) : 1,25 (6H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s) , ·«·· 2,0 (4H, br) , 3,40 (2H, br) , 3,9 (1H) , 4,20 (1H) , 4,20 .·;*! (6H) , 4,54 (1H, s), 6,82 (2H d, J = 8,0 Hz), 7,28 (2H, d, » · « J = 8,0 Hz).
. Viite-esimerkki 28 30 Etyyli-2-etoksikarbonyyli-2-[4-[ (2-imidatsolin-2- • « •y ’ yyli)metoksi]fenyyli]asetaatti a) 150 ml:aan asetonia lisättiin 14,58 g etyyli-2- :*“· etoksikarbonyyli-2-(4-hydroksifenyyli)asetaattia, 8,8 g • · · bromiasetonitriiliä ja 9,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia.
« · • “ 35 Kun oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpötilassa viisi • · 44 107923 tuntia, liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla ja syntynyt suodos väkevöitiin kuiviin. Näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoimalla, käyttäen eluointiliuottimena tolueenia, ja näin saatiin 5 14,2 g etyyli-2-[4-(syaanimetoksi)fenyyli]-2-etoksikarbo- nyyliasetaattia värittömän öljyn muodossa.
hi-NMR (CDC13) δ: 1,26 (tH, t, J = 8,0 Hz), 4,22 /4H, q, J = 8,0 Hz), 4,58 (1H, s), 4,75 (2H, s), 7,02 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,36 (2H, d, J = 9,0 Hz).
10 b) 14,2 g etyyli-2-[4-(syaanimetoksi)fenyyli]-2- etoksikarbonyyliasetaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a) , liuotettiin seokseen, jossa oli 20 ml etanolia ja 150 ml dietyylieetteriä. Syntynyttä liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia jäissä jäähdyttäen vetyklo-15 ridivirrassa. Tislaamalla pois liuotin saatiin 16,9 g etyyli-2-etoksikarbonyyli-2-[4-(2-etoksi-2-iminoetoksi)fenyyli] asetaattihydrokloridia kiinteän aineen muodossa.
c) Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen lisättiin 40 ml etanoliliuosta, jossa oli 3,6 g etyyli-2-etoksikarbonyyli-20 2-[4-(2-etoksi-2-iminoetoksi]fenyyli]asetaattia, joka saa tiin edellä vaiheessa b) , tipoittain 10 ml:aan etanoli-.*·.· liuosta, jossa oli 0,6 g etyleenidiamiinia, ja syntynyttä φ · ·*·*. seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia, sen • · jälkeen sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa • · · 25 0,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen syntyneen reaktioliuok- *!**. sen pH säädettiin happamaksi etanolilla, jossa oli 13 % • · · *..* (m/V) suolahappoa, ja se väkevöitiin sitten kuiviin. Näin ♦ · ♦ *·* * saatu jäännös liuotettiin veteen ja pestiin dietyylieette- rillä. Tämän jälkeen syntyneen vesikerroksen pH säädettiin m 3 0 arvoon 9-10 laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella • · · ! ja näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamal- ·· · -> ··] la. Näin saatiin 1,83 g otsikon yhdistettä värittömien • · · *... kiteiden muodossa.
• · *1* s.p.: 72 - 110 °C (kostuu vähitellenFAB MS (m/z) : 335 I*··» 35 (M+ + 1) .
• · ··· 45 107923 "H-NMR <CDC13) δ: 1,23 (6H, t, J = 8,0 Hz), 3,62 (4H, s) , 4,10 (4H, q, J = 8,0 Hz), 4,52 (1H, s ), 4,68 (2H, s) , 6,94 (2H, d, J = 10,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 10,0 Hz).
Viite-esimerkki 29 5 Etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-propionaatin valmistus a) 3,12 g etyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbo- nyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaattia li- 10 uotetiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania, sitten lisättiin 4,65 g (5-syaani-2-bentsofuranyyli)metyylitrifenyylifos- foniumkloridia. Näin valmistettuun liuokseen lisättiin 400 mg 60-%:ista natriumhydridiä. Sekoittaen syntyneeseen seokseen lisättiin tipoittain 3 ml etanolia, sen jälkeen 15 sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Syntynyt reaktioliuos neutraloitiin 10-%:isella sitruunahappoliuok- sella, uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin sitten liuottimen tislaamiseksi pois. Tämän jälkeen näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoi- 20 maila, käyttäen eluointiliuottimena tolueeni/etyyliase- . . taattiseosta, jolloin saatiin 3,1 g etyyli-2-[4-[((3S)-1- • · ]· [· tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]-3 - • · « • ·* (5-syaani-2-bentsofuranyyli)akrylaattia viskoosin öljyn ·«· V · muodossa E- ja Z-muotojen seoksena. Osa näin saatua yhdis- ..*·’ 25 tettä erotettiin E- ja Z-muodoiksi.
:.\j E-muoto (vähemmän polaarinen) : :T: 1H-NMR (CDC13) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,49 (9H, s), 1,70 - 2,40 (2H, m), 3,30 - 3,80 (4H, m), 4,30 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,92 (1H, br) , 6,62 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = • · ..... 30 9,0 Hz), 7,24 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = T* 8,6 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,74 <1H, s), 7,77 : '·· (1H, s) .
* · · ! ί Z-muoto: ··] 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,10 - 1,60 (12H, m), 2,00 - 2,30 (2H, I..·; 35 m), 3,30 - 3,80 (4H, m), 4,50 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,92 • · 46 107923 (1H, br) , 6,76 (1H, s), 6,81 (1H, s) , 6,88 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,88 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,31 - 7,60 (2H), 7,85 (1H, s) .
b) 3,1 g etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbo-5 nyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli] -3-(5-syaani-2-bentso- furanyyli)akrylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a), liuotettiin seosliuotinsysteemiin, jossa oli 100 ml tetra-hydrofuraania ja 100 ml etanolia. Tähän lisättiin 700 mg palladiumoksidi-lH20'bariumsulfaattia, joka oli valmistettu 10 menetelmällä, joka on tuotu esille Angewandte Chemie:ssä. voi. 67, s. 785, 1955. Kun oli hydrattu katalyyttisesti ilmanpaineessa kuusi tuntia, katalyytti poistettiin suodattamalla ja syntynyt suodos väkevöitiin. Tämän jälkeen näin saatu jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kro-15 matografoimalla, käyttäen tolueeni/etyyliasetaattiseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 1,9 g otsikon yhdistettä viskoosina öljynä.
^Ti-NMR (CDC13) δ: 1,00 - 1,40 (3H, m), 1,46 (9H, s), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 14,4 ja 7,2 Hz), 3,40 - 20 3,80 (5H, m), 3,90 - 4,30 (3H, m), 4,94 (1H, br) , 6,40 . . (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = • · / 8,7 Hz), 7,46 (2H, s), 7,76 (1H, s).
I I I
• ·* Viite-esimerkki 30 ··· *.* * Etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- .,*·* 25 rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- <7-syaani-2-naf tyyli) propio-• · : naatin valmistus • · j*·*; a) 8,40 g (7-syaani-2-naftyyli) metyylitrifenyyli- m fosfoniumbromidia ja 5,0 g etyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-bu-toksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -2-oksoase- • · ,·.·# 30 taattia suspensoitiin seokseen, jossa oli 100 ml tetrahyd- m *!* rof uraania ja 10 0 ml etanolia. Syntyneeseen suspensioon ·· • *·· lisättiin sekoittaen 2,51 g 1,8-diatsobisyklo [5.4.0] -7-• · · J ϊ undekeeniä, sen jälkeen sekoitettiin kolme tuntia huoneen- lämpötilassa. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saatu • e» . 35 jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä, käyttäen • · 47 107923 n-heksaani/etyyliasetaattiseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 6,06 g etyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikar-bonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3 -(7-syaani-2-naf-tyyli) akrylaattia E- ja Z-muotojen seoksena. Osa näin saa-5 tua yhdistettä erotettiin E- ja Z-muotoihin.
E-muoto: s.p.: 104 - 106 °C (kiteytys etanolissa).
^H-NMR (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2.05 (2,30 (2H, m), 3,45 - 3,70 (4H, m), 4,31 (2H, q, J = 10 7,3 Hz), 4,92 (1H, br) , 6,86 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,16 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 (1H, dd, J = 8,8 ja 1,5 Hz), 7,56 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,8
Hz), 7,73 (1H, s), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H, s), 8,07 (1H, s) .
15 Z-muoto:
Hi-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,48 (9H, s), 2.05 - 2,30 (2H, m), 3,45 - 3,70 (4H, m), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,93 (1H, br) , 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,09 (1H, s), 7,44 (2H, d) , 7,60 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz), 20 7,63 (1H, dd, J = 8,8 ja 1,5 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,8 . . Hz), 7,88 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,18 (1H, s).
• · [· " b) 6,06 g etyyli-2-[4-[( (3S)-1-tert-butoksikarbo- • · · ·’ .* nyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] f enyyli]-3 - (7-syaani-2-naf - • ♦ ♦ V* tyyli)akrylaattia, joka saatiin E- ja Z-muotojen seoksena * 25 edellä olevassa vaiheessa a) , liuotettiin seosliuotinsys- teemiin, jossa oli 80 ml tetrahydrofuraania ja 80 ml eta- :*·*· nolia. Tähän lisättiin 2,0 g palladiumoksidilH20-bariumsul- • faattia. Kun oli hydrattu katalyyttisesti ilmanpaineessa 3.5 tuntia, katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuo- « · 3 0 tin tislattiin pois. Tämän jälkeen näin saatu jäännös puh- *!* distettiin silikageelipylväässä kromatografoimalla, käyt- • · * *·· täen n-heksaani/etyyliasetaattiseosta eluointiliuottimena, ··· ϊ ϊ ja näin saatiin 6,24 g otsikon yhdistettä osittain kiin- teytyneessä muodossa.
• · · • · 48 107923 1H-NMR (CDClj) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s) , 2.00 - 2,33 {2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 ja 6,8 Hz), 3.40 - 3,65 (5H, ra), 3,88 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,06 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 5 7,24 (2H, d) , 7,42 (1H, dd, J = 8,8 ja 1,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz), 7,62 <1H, s) , 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 (1H, s).
Seuraavat viite-esimerkkien 31 - 39 mukaiset yhdisteet valmistettiin viite-esimerkissä 30 kuvatulla menetel-10 mällä.
Viite-esimerkki 31
Etyyli-2-[4-[((3R)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)propio-naatti 15 1H-NMR (CDCI3) 6: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2.00 - 2,35 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 ja 6,8 Hz), 3.40 - 3,70 (5H, m), 3,88 (1H, br) , 4,06 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,85 (1H, br) , 6,80 {2H, d, J = 8,8 Hz), 7,24 (2H) , 7,42 (1H, dd, J = 8,8 ja 1,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J = 20 8,3 ja 1,5 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s).
Viite-esimerkki 32 M · I Etyyli-2-[4-[ (l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidi- nyyli) oksi] fenyyli] -3- (7-syaani-2-naf tyyli) propionaatti 25 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t) , 1,49 (9H, s), 1,70 - 2,00 !*!’·. (4H, m), 3,00 - 4,10 (9H, m), 4,45 (1H, br) , 6,80 - 8,10 • ·· .».·! (IOH, m) .
*' * FAB MS (m/z) : 418 (M+ + 1) .
• · M» • · »·» ·· • ·
* «I
··· • · • · ··· t M • · • ·* f • · 49 107923
Viite-esimerkki 33
Etyyli-2-[4-[((2,S4S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-karbamoyyli-4-pyrrolidinyyli) oksi]fenyyli] -3- {5-syaani-2-bentsofuranyyli)propionaatti 5 viskoosi öljy ^-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2,10 - 2,80 (2H, br), 3,16 (1H, dd, J = 14,4 ja 7,2 Hz),
3,40 - 4,50 (6H, tn), 5,08 (1H, br) , 6,39 (1H, s), 6,76 (2H
d, J = 8,35 Hz), 7,26 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,50 (2H, s), 10 7,80 (1H).
Viite-esimerkki 34
Etyyli-2-[4-[((2S,4S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-dimetyylikarbamoyyli-4-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (5-syaani-2-bentsofuranyyli)propionaatti 15 viskoosi öljy ^-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t) , 1,44 (9H, s), 1,90 - 2,30 (1H, br), 2,40 - 2,80 (1H, br), 2,98 (1H, s), 3,10 - 4,23 (7H, m), 4,40 - 5,00 (2H, br), 6,38 (1H, s), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,35 Hz), 7,45 (2H, s), 7,76 20 (1H, s).
'· ί Viite-esimerkki 35 • «1 • ·
Etyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- .·;·# rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (5-syaani-3-metyyli-2-bentso- • * · furanyyli)propionaatti ··· """****. 25 viskoosi öljy ’· *· ^-NMR (CDCl,) δ: 1,16 (3H, t) , 1,47 (9H, s), 2,02 (3H, s), : 2,1 (2H, br) , 3,1 (1H, br) , 3,6 (5H, br) , 4,1 (3H, m), 4,85 (1H, br), 6,83 (2H, d), 7,15 (2H, d), 7,46 (2H), 7,7 ·:*·: (1H, s) .
·***; 3 0 Viite-esimerkki 36 • · · ./ Etyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (5-syaani-7-metoksi-2-bentso- « « •; · * furanyyli)propionaatti • · : viskoosi keltainen öl^y • · 50 107923 ^-NMR <CDC13) δ: 1,17 {3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s) , 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,16 (1H, dd, J = 14,5 ja 7,4 Hz), 3,40 - 3,76 (5H, m) , 3,80 - 4,30 {3H, m) , 4,02 (3H, s) , 4,70 - 5,00 (1H, br) , 6,37 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 5 8,75 Hz), 6,95 (1H, d, J = 1,3 Hz), 7,23 (2H, d, J ~ 8,75 Hz), 7,41 (1H, d, J = 1,3 Hz).
Viite-esimerkki 37
Etyyli-2- [4- [ (3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrro-lidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-3-bentsofuranyyli)pro-10 pionaatti viskoosi öljy ^-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H, t) , 1,45 (9H, s) , 2,12 (2H, br) , 2,90 - 4,00 (7H, τη), 4,08 (2H, q) , 4,84 (1H, br) , 6,85 (2H, d) , 7,2 (2H, d) , 7,41 (1H, s) , 7,50 (2H) , 7,72 15 (1H) .
Viite-esimerkki 38
Etyyli-2- [4- ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrro-lidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-2-naftyyli)propionaat-ti 20 1H-NMR (CDClj) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,46 (9H, s) , /./. 2,00 - 2,20 (2H, m) , 3,00 - 4,00 (7H, m) , 4,08 (2H, q) , I1.·! 4,85 (1H, br) , 6,80 - 8,20 (10H, m) .
• ·
Viite-esimerkki 39 • · ·
• I I
* , Etyyli-2-[4-[{l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidi- • · · ·1·', 25 nyyli) metoksi] fenyyli] -3- (7-syaani-2-naf tyyli) propionaatti *· " XH-NMR (DMS0-d6) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,1 - 1,2 ; (2H, m) , 1,39 (9H, s), 1,68 - 1,76 (2H, m) , 2,65 - 2,75 (2H, m), 3,78 (2H, d), 3,9 - 4,1 (5H, m), 4,55 - 4,65 (1H, *:··! m) , 6,85 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 30 7,55 - 7,65 (1H, m) , 7,68 - 7,73 (1H, m) , 7,82 (1H, s) , • · · ./ 7,90 - 7,95 (1H, m) , 8,02 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,44 (1H, s) .
• · • · • · · • · · • · • · · 51 107923
Viite-esimerkki 40
Etyyli-(+)-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)pro-pionaatin ja etyyli-(-)-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbo-5 nyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naf- tyyli)propionaatin valmistus 2,0 g etyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbonyyli- 3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)pro-pionaattia liuotettiin 10 mitään etanolia lämmittäen. Kun 10 oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja ne uudelleen kiteytettiin etanolista kahdesti, jolloin saatiin 640 mg etyyli-(+)-2-[4-[[(3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyy-li)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)propionaattia.
15 s.p.: 132 - 133,5 °C.
24 [a]JJ = +117,4° (c = 1,008, CHC13) .
^i-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 ja 6,8 Hz), 3,40 - 3,70 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,00 - 4,10 20 (2H, m), 4,85 (1H, br) , 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 - 7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,63 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, • · !·:·. d, J = 8,3 Hz) , 8,12 (1H, s) .
• · · * . HPLC: • · · ""***. 25 kolonni; amyloosipohjainen kolonni, joka on tarkoi- • · · **#|* tettu käytettäväksi optisten isomeerien erotukseen V ' (CHIRALPAK AD, 4,6 0 x 250 mm, Daicel Chemical Industries,
Ltd.) liuotin; isopropanoli:n-heksaani = 15:85 (V/V) * *\· 30 virtausnopeus; 1 ml/min.
kolonnin lämpötila; 25 °C
• · · retentioaika; 31,37 minuuttia.
• · *;· Suodos väkevöitiin kuiviin ja kiteytettiin n-hek- • · • saani/etanoliseoksesta. Näin saadut kiteet kiteytettiin ·:··· 35 uudelleen samasta liuostin systeemistä, jolloin saatiin 52 107923 80 mg etyyli-(-)-2-[4-[ ((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3- pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)pro- pionaattia.
s.p.: 82,5 - 85,0 °C.
24 5 [a] D = -85,0° (c = 0,53, CHC13) .
^-NMR (CDCI3) 6: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,47 (9H, s), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J = 14,2 ja 6,8 Hz), 3,40 - 3,66 (5H, m), 3,87 (1H, t, J = 7,6 Hz), 4,00 - 4,10 (2H, m), 4,85 (1H, br), 6,80 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,20 -10 7,30 (2H, m), 7,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s).
HPLC: kolonni; amyloosipohjainen kolonni, joka on tarkoi tettu käytettäväksi optisten isomeerien erottamiseen 15 (CHIRALPAK AD, 4,60 x 250 mm, Caicel Chemical Industries,
Ltd.) liuotin; isopropanoli:n-heksaani = 15:85 (v/v) virtausnopeus; 1 ml/min.
kolonnin lämpötila; 25 °C
20 retentioaika; 23,22 minuuttia.
'· ί Viite-esimerkki 41 • * · • ·
Etyyli-3- (5-syaani-2-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ( (3S) - • · • · l-metyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaatin vai- • · · mistus • · · *’**. 25 1,8 g etyyli-2-[4-[ ( (3S)-1-tert-butoksikarbonyyli- • · · 3 - pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3 - (5 - syaani - 2 -bentsofura- • 1 1 *·** nyyli)propionaattia liuotettiin 28 ml:aan muurahaishappoa ja liuosta sekoitettiin 70 °C:ssa yksi tunti. Syntynyt *ί’*ί reaktioliuos väkevöitiin kuiviin ja näin saatu jäännös • **: 30 liuotettiin 8 ml : aan muurahaishappoa. 0,29 ml 37-%:ista formaldehydiä lisättiin tähän ja sitten sitä kuumennettiin • · · *... palautusjäähdytyslämpötilassa neljä tuntia. Jäähdyttämisen • · ·;·* jälkeen reaktioliuos sekoitettiin kloroformin kanssa ja • e j sitten pH säädettiin arvoon 10 - 11 ammoniakin vesiliuok- ·;··· 3 5 sella, ja syntynyt orgaaninen kerros otettiin talteen ja 53 107923 kuivattiin. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois ja syntynyt jäännös puhdistettiin silikageelipylväässä kromato-grafiällä, käyttäen kloroformi/metanoliseosta eluenttina. Näin saatiin 1,07 g otsikon yhdistettä öljymuodossa.
5 Ή-NMR CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60 - 2,30 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,00 - 4,00 (7H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,60 - 4,90 (1H, br), 6,39 (1H, s), 6,78 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,47 (2H, s), 7,77 (1H, s) .
10 Viite-esimerkki 42
Etyyli-2-[4-[((3S)-l-asetyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi] fenyyli] -3- (5-syaani-2-bentsofuranyyli)propionaatin valmistus 2,3 g etyyli-2-[4-[{(3S)-1-tert-butoksikarbonyyli-15 3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-2-bentsofura- nyyli)propionaattia liuotettiin 3 ml:aan anisolia. 25 ml trifluorietikkahappoa lisättiin edellä olevaan liuokseen jäissä jäähdyttäen ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Kun trifluorietikkahappo oli 20 tislattu pois alennetussa paineessa, näin saadun jäännök-sen pH säädettiin arvoon 10 - 11 kylläisellä natriumbikar- • · bonaatin vesiliuoksella, se uutettiin kloroformilla ja • · kuivattiin sitten. Syntynyt orgaaninen kerros sekoitettiin • · · huoneenlämpötilassa 2 ml:n kanssa trietyyliamiinia ja sit- * · · 25 ten 55 mg:n kanssa asetyylikloridia, sen jälkeen sekoitet- • · · *· tiin samassa lämpötilassa 0,5 tuntia. Kun liuotin oli tis- • · · • · · *.1 1 lattu pois, syntynyt jäännös kromatografoitiin silikagee lipylväässä, käyttäen kloroformi/eanoliseosta eluenttina, ja näin saatiin 1,8 g otsikon yhdistettä.
·’1; 30 XH-NMR (CDCl,) 6: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,04 (1,5H), ·«· 2,08 (1,5H) , 3,14 (1H, dd, J = 15,1 ja 3,6 Hz), 3,40 - • · 4,30 (8H, m), 4,70 - 5,04 (1H, br) , 6,40 (1H, s) , 6,60 -6,92 (2H, m), 7,10 (2H, m), 7,47 (2H, s) , 7,77 (1H, s).
• · • · • · · » 54 107923
Viite-esimerkki 43
Etyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-2-[4-[(<3S)-l-dimetyylikarbamoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi]fenyyli]pro-pionaatin valmistus 5 2,3 g etyyli2 -[4 -[((3S)-1-tert-butoksikarbonyyli-3 - pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-2-bentsofuranyy-li)propionaattia liuotettiin 3 ml:aan anisolia. 25 ml tri-fluorietikkahappoa lisättiin edellä olevaan liuokseen jäissä jäähdyttäen ja syntynyttä seosta sekoitettiin huo-10 neenlämpötilassa yksi tunti. Kun trifluorietikkahappo oli tislattu pois alennetussa paineessa, näin saadun jäännöksen pH säädettiin arvoon 10 - 11 kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, se uutettiin kloroformilla ja kuivattiin sitten. Syntynyt orgaaninen kerros sekoitettiin 15 huoneenlämpötilassa 2 ml:n kanssa trietyyliamiinia ja sitten 760 mg:n kanssa N,N-dimetyylikarbamoyylikloridia, sen jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa yksi tunti. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös kromatografoltiin silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/etanoli-20 seosta eluenttina, ja näin saatiin 1,7 g otsikon yhdis- ·. : tettä.
• * · ;·.·! ^-NMR (CDC13) Ö: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,9 - 2,20 (2H, • « .*·:·, m), 2,86 (6H, s), 3,14 (1H, dd, J = 16,0 ja 7,2 Hz), • · · 3,30 - 4,50 (8H, m), 4,72 - 4,96 (1H, br) , 6,41 (1H, s), * · · 25 6,83 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,49 (2H, s), 7,78 (1H, s).
• · · • 9 · * Viite-esimerkki 44
Etyyli-2-(4-asetoksifenyyli) -2-oksoasetaatin vai- *!**! mistus • **: 30 7,25 g etyyli-2-(4-hydroksifenyyli) -2-oksoasetaat- • · · ./ tia liuotettiin 15 ml:aan pyridiiniä, sen jälkeen lisät- • · · *... tiin 4 ml etikkahappoanhydridiä ja sekoitettiin huoneen- • · ·;·* lämpötilassa yksi tunti. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin • · j veteen ja uutettiin dietyylieetterillä. Syntynyt orgaa- ·;··· 35 ninen kerros pestiin vedellä ja sitten se väkevöitiin kui- 55 107923 viin. Tämän jälkeen jäännös liuotettiin bentseeniin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 8,3 g otsikon yhdistettä öl-jymuodossa.
^-NMR (CDC13) δ: 1,41 (3H, t), 2,32 (3H, s), 4,43 (2H, q) , 5 7,29 (2H, d), 8,01 (2H, d).
Viite-esimerkki 45
Etyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-2-(4-hydrok-sifenyyli)propionaatin valmistus a) 15,93 g (5-syaani-2-bentsofuranyyli)metyylitri-10 fenyylifosfoniumkloridia ja 8,29 g etyyli-2-(4-asetoksi- fenyyli)-2-oksoasetaattia liuotettiin seosliuokseen, jossa oli 80 ml tetrahydrofuraania ja 80 ml etanolia. Edellä olevaan liuokseen lisättiin huoneenlämpötilassa 5,34 g 1,8-atsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä ja seosta sekoitettiin 15 18 tuntia samassa lämpötilassa. Syntynyt reaktioliuos vä kevöitiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin silikageelipyl-väskromatografoimalla, käyttäen eluenttina tolueeni/etyy-liasetaattiseosta, ja näin saatiin 11,28 g etyyli-2-(4-asetoksifenyyli)-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)akrylaattia 20 vaaleankeltaisten kiteiden muodossa E- ja Z-muotojen '· : seoksena.
• · · 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,32 (3H, t), 2,36 (3H, s), 4,30 <2H, q) , • · !·:·. 6,30 (1H, s), 7,2 - 7,8 (8H, m).
• · · b) 3,8 g etyyli-2-(4-asetoksifenyyli)-3- (5-syaani- *·*. 25 2-bentsofuranyyliakrylaattia, joka saatiin edellä vaihees-• · · **#/ sa a) , liuotettiin etanoli/tetrahydrofuraaniseosliuotti- 1 t » *·* * meen. Syntynyt seos sekoitettiin 750 mg:n kanssa palla- diumoksidi· 1H20· bariumsulfaattia ja hydrattiin katalyytti- 9 sesti ilmanpaineessa. Kun katalyytti oli poistettu suodat- • : 30 tamalla, syntynyt suodos väkevöitiin kuiviin, jolloin saa- .·[ tiin 3,8 g etyyli-2-(4-asetoksifenyyli)-3-(5-syaani-2- • · · *... bentsofuranyyli) propionaattia.
• · *·;.* XH-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,25 (3H, s), Γ·.. 3,20 (1H, dd, J = 16,2 ja 7,0 Hz), 3,40 - 4,30 (4H, m), 9 • 9 56 107923 6,50 (1H, s), 7,10 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,56 (2H, s), 7,86 (1H, s).
c) 8,1 g etyyli-2-(4-asetoksifenyyli)-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)propionaattia, joka saatiin edellä koh-5 dassa b) , liuotettiin 100 ml: aan etanoliliuosta, jossa oli 15-%:ista ammoniakkia ja syntyneen liuoksen annettiin seisoa 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen syntynyt reaktioliuos väkevöitiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografoimalla, käyttäen kloroformia 10 eluenttina. Näin saatiin 5,62 g otsikon yhdistettä värittömien kiteiden muodossa, s.p.: 140 - 142 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 1,15 (3H, t), 3,0 - 4,0 <3H, m), 4,1 (2H, q) , 4,98 (1H, s), 6,39 (1H, s), 6,76 (2H, d) , 7,15 (2H, 15 d), 7,45 (2H), 7,75 (1H).
Viite-esimerkki 46
Etyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-3-(4-hydrok-sifenyyli)propionaatin valmistus a) 150 ml:aan asetoania suspensoitiin 20 g 5-bromi-20 salisyylialdehydiä, 22,9 g 2-bromi-4-metoksiasetofenonia ja 27,6 g vedetöntä kaliumkarbonaattia. Kun oli sekoitettu • · huoneenlämpötilassa neljä tuntia, syntynyt reaktioliuos • · väkevöitiin kuiviin ja sitten se sekoitettiin veden kanssa • « · ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Ve- ··· 9 ’***. 25 dellä pesun ja etanolista uudelleenkiteytyksen jälkeen • · · • · · *β>· saatiin 14,02 g 5-bromi-2-(4-metoksibentsoyyli) bentsofu- j j j ·* ' raania värittömien prismamaisten kiteiden muodossa, s.p.: 143 - 146 °C.
*": IR (KBr) : 1644, 1605, 1257 cm'1.
30 XH-NMR (DMSO-d6) δ: 3,35 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9 Hz), ·/ 7,72 (3H, m), 8,0 - 8,2 (3H).
• M
*... b) 15,0 g 5-bromi-2-(4-metoksibentsoyyli) bentsofu- • · * · raania, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 6,09 g kupa- • « • ri (1) syanidia suspensoitiin 75 ml: aan N-metyyli-2-pyrro- ·:··· 35 lidonia ja suspensiota sekoitettiin 200 - 220 °C:ssa viisi 57 107923 tuntia typpivirrassa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioliuos laimennettiin kloroformilla liukenemattomien aineiden poistamiseksi suodattamalla ja syntynyt suodos pestiin laimealla suolahapolla. Kun orgaaninen kerros oli kuivattu 5 ja tämän jälkeen väkevöity alennetussa paineessa, saatiin 6,60 g 2-(4-metoksibentsoyyli)-5-bentsofuraanikarbonitrii-liä ruskeana jauheena.
IR (KBr) : 2224, 1644 cm'1.
^-NMR (DMSO-d6) δ: 3,30 (3H, s), 7,15 (2H, d, J = 9 Hz) , 10 7,83 (1H, s), 8,00 (2H, d), 8,07 (2H, d, J = 9 Hz), 8,42 (1H, s) .
c) 1,85 g etyylidietyylifosfonoasetaattia liuotettiin 20 ml:aan tetrahydrofuraania. Huoneenlämpötilassa sekoittaen edellä olevaan liuokseen lisättiin 320 mg 15 60-%:ista natriumhydridiä ja sekoittamista jatkettiin, kunnes reaktioliuoksesta tuli kirkas. 10 minuutin kuluttua 1,75 g 2-(4-metoksibentsoyyli)-5-bentsofuraanikarbonitrii-liä, joka saatiin edellä vaiheessa b) , lisättiin edellä olevaan reaktioliuokseen ja seosta kuumennettiin palautus-20 jäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen jälkeen t*.tj syntynyt reaktioseos väkevöitiin kuiviin. Näin saatu jään- JV, nös sekoitettiin laimean suolahapon kanssa, se uutettiin J · dikloorimetaanilla, pestiin kylläisellä natriumkloridin • · · vesiliuoksella ja väkevöitiin sitten kuiviin. Syntynyt ··· ’***, 25 jäännös puhdistettiin silikageelipylväskromatografiällä, * · · ’· ’· käyttäen n-heksaani/dikloorimetaaniseosta eluenttina, ja • · · *.* * näin saatiin 1,78 g etyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)- 3-(4-metoksifenyyli)akrylaattia E- ja Z-muotojen seoksena.
·:**: 1H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, t, J = 7 Hz), 3,84 (3H, s), ·*“: 30 4,18 (2H, q, J = 7 Hz) , 6,32 (1H, s), 6,8 - 7,4 (5H, m), • · · ./ 7,65 (2H, s), 7,93 (1H, br).
• · · *... d) 1,78 g 3- (5-syaani-2-bentsofuranyyli) -3- (4-me- • · *···* toksifenyyli) akrylaatin E/Z-seosta, joka saatiin edellä j**.. vaiheessa c) , liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 6 ml ·;··· 3 5 tetrahydrofuraania ja 20 ml etanolia. 200 mg 5-%:ista pal- 58 107923 ladioitua hiilikatalyyttiä lisättiin edellä olevaan liuokseen ja seosta hydrattiin katalyyttisesti ilmanpaineessa 1,5 tuntia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, syntynyt suodos väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 5 1,79 g etyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-3 -(4-metoksi- fenyyli)propionaattia.
^-NMR (CDC13) δ: 1,29 (3H, t, J = 7 Hz) , 2,9 - 3,1 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz), 4,5 - 4,7 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 9 Hz), 7,42 (2H, d, J = 10 9 Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H, s).
e) 1,79 g etyyli3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-3 -(4-metoksifenyyli)propionaattia, joka saatiin edellä vaiheessa d) , liuottettiin 20 ml:aan vedetöntä dikloorime-taania ja luos jäähdytettiin -50 °C:seen. Tähän liuokseen 15 lisättiin tipoittain 10 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 1,36 ml booritribromidia. Syntynyt liuos lämmitettiin vähitellen ja sitä sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Tämän jälkeen reaktioliuos laimennettiin dikloori-metaanilla ja syntynyt orgaaninen kerros pestiin laimealla 20 suolahapolla ja sitten kylläisellä natriumkloridin vesi-liuoksella, minkä jälkeen se haihdutettiin kuiviin. Näin • · saatiin 1,34 g otsikon yhdistettä öljymuodossa.
*·:·. ^-NMR (CDCI3) δ: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 2,9-3,3 (2H, • · · \.t m), 4,09 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,5 - 4,7 (1H, m), 6,15 (1H, 25 br) , 6,46 (1H, s), 6,80 (2H, d, J = 9 Hz) , 7,15 (2H, d, *.*,/ J = 9 Hz) , 7,42 (2H, s), 7,76 (1H, s) .
• · · *·* * Viite-esimerkki 47
Etyyli-2-(2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)etyyli)-5-*·**· hydroksibentsoaatin valmistus • 30 a) 4,87 g 2-formyyli-5-metoksibentsoehappoa liuo- ··[ tettiin 30 ml:aan kloroformia. Sekoittaen huoneenlämpöti- • · · *... lassa bentseeni/n-heksaaniseosliuosta (1:1), jossa oli • · • · ·** difenyylidiatsometaania, joka oli valmistettu Journal of • ’·· the Chemical Society:ssa (Parkin I, ss. 2030 - 2033, 1975) *:··· 35 esille tuodulla menetelmällä, lisättiin edellä olevaan 59 107923 liuokseen, kunnes reaktio oli väriltään purppuranpunaista. Syntynyt reaktioliuos puhdistettiin silikageelipylväässä kromatografoiden, käyttäen tolueeni/etyyliasetaattiseosta eluenttina, ja näin saatiin 8,2 g difenyylimetyyli-2-for-5 myyli-5-metoksibentsoaattia viskoosina öljynä.
^-NMR (CDC13) δ: 3,87 (3H, s), 7,13 (1H, dd, J = 11,5 ja 2,9 Hz), 7,20 (1H, s), 7,24 (UH, m), 7,97 (1H, d, J = 11,5 Hz), 10,45 (1H, s).
b) 6,0 g difenyylietyyli-2-formyyli-5-metoksi-10 bentsoaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 8,1 g (5-syaani-2-bentsoufuranyyli)metyylitrifenyylifosfonium-kloridia liuotettiin seosliuottimeen, jossa oli 70 ml tet-rahydrofuraania ja 70 ml metanolia. Sekoittaen huoneenlämpötilassa edellä olevaan liuokseen lisättiin 2,91 g 15 1,8-atsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia samassa lämpötilassa. Kun luotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni/kloroformiseosta eluenttina, ja näin saatiin 8,2 g difenyylimetyyli-2-[2-2 0 (5-syaani-2-bentsofuranyyli)vinyyli] -5-metoksibentsoaattia /•J E- ja Z-muotojen seoksena.
:·.·! ^-NMR (CDCI3) δ: 3,84 (1H, s), 3,88 (3H, s), 6,20 - 8,28 (19H, m) .
• · · ' ' • · « c) 8,2 g difenyylimetyyli-2-[2-(5-syaani-2-bentso- ··· - “1. 25 furanyyli) vinyyli]-5-metoksibentsoaatin E/Z-seosta, joka • · · *· saatiin edellä vaiheessa b) , liuotettiin liuotinseokseen, 60 107923 "H-NMR {CDClj) δ: 2,90 - 3,42 (4H, m), 3,75 <3H, s), 6,67 (1H, s), 7,01 (1H, dd, J = 8,7 ja 2,2 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,34 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,69 (2H, s), 8,06 (1H, s), 12,98 (1H, br).
5 FD MS (m/z) : 321 (M+) 311, 283.
d) 4,45 g 2-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)etyyli]- 5-metoksibentsoehappoa, joka saatiin edellä vaiheessa c), liuotettiin 200 ml:aan etanolia ja liuos sekoitettiin 4 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa ja sitä kuumennettiin 10 palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen syntynyt reaktioliuos neutraloitiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja etanoli poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Syntynyt 15 jäännös puhdistettiin kromatografoimalla silikageelipyl- väässä ja sitten se uudelleen kiteytettiin n-heksaanista, jolloin saatiin 4,11 g eyyli-2-[2-(5-syaani-2-bentsofura-nyyli)etyyli]-5-metoaksibentsoaattia värittömien neula-maisten kiteiden muodossa.
20 s.p.: 92 - 93 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 - 3,48 :*.·! (4H, m), 3,82 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,41 (1H, • · I···, s), 6,96 (1H, dd, J = 8,7 ja 2,6 Hz), 7,10 (1H, d, J = • · · 8,7 Hz), 7,46 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,48 (2H, s), 7,79 • · · 25 (1H, s) .
• · ♦ e) 4,11 g etyyli-2-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyy- • · · *·* * li)etyyli]-5-metoksibentsoaattia, joka saatiin edellä vai heessa d), liuotettiin 40 ml:aan dikloorimetaania ja liuos ♦ jäähdytetiin -78 °C:seen. 8,85 g booritribromidia lisät-**”: 30 tiin tipoittain edell olevaan liuokseen samassa lämpöti-lassa ja seos lämmitettiin vähitellen -5 °C - 0 °C:seen ja • ♦♦ *... sitä sekoitettiin yksi tunti. Syntynyt reaktioliuos kaa- • · « · **· dettim jääveteen 3a uutettiin etyyliasetaatilla. Syntynyt i *.. orgaaninen kerros pestiin 4-N:isella suolahapolla ja sit- ·:*·; 35 ten vedellä, sen jälkeen se kuivattiin ja liuotin haihdu- 61 107923 tettiin. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kro-matografisesti silikageelipylväässä, jolloin saatiin 2,80 g otsikon yhdistettä prismamaisten kiteiden muodossa, s.p.: 133 - 135 °C.
5 1H-NMR (CDC13) δ: 1,40 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 - 3,50 (4H, m), 4,36 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,45 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,7 ja 2,9 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,50 (1H, d, J = 2,9 Hz), 7,56 (2H, s), 7,84 (1H, s).
Viite-esimerkki 48 10 Etyyli-2-[2-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)etyyli]- 5-hydroksifenyyli]asetaatin valmistus a) 2,0 g 2-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)etyyli]- 5-metoksibentsoehappoa suspensoitiin 10 ml:aan bentseeniä ja suspensio sekoitettiin 1 ml:n kanssa tionyylikloridia.
15 Syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti- lassa yksi tunti ja sitten se väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin käsittelemätöntä happokloridia.
Seosliuos, jossa oli 10 ml n-heksaaniliuosta, jossa oli 10-%:ista (m/v) trimetyylisilyylidiatsometaania, 20 1,3 ml trietyyliamiinia, 10 ml asetonitriiliä ja 10 ml /·φ· tetrahydrofuraania, jäähdytettiin -5 °C:seen. Tähän lisät- • · tiin tipoittaan, samanaikaisesti sekoittaen, 5 ml aseto- 1 · ,·;·_ nitriililiuosta, jossa oli edellä valmistettu käsittele- • · · mätön happokloridi. Syntynyttä reaktioliuosta sekoitettiin • · · '*·*. 25 0 °C:ssa 48 tuntia ja liuotin tislattiin sitten pois alen- • · · *· I* netussa paineessa alhaisessa lämpötilassa. Näin saatu • · · *·* * jäännös liuotettiin seosliuottimeen, jossa oli 4 ml kolli- diinia ja 4 ml bentsyylialkoholia, ja syntynyttä liuosta *J**: sekoitettiin 180 °C:ssa seitsemän minuuttia typpivirrassa.
·***: 3 0 Syntynyt reaktioliuos liuotettiin bentseeniin, pestiin 10-%:isella sitruunahapolla ja sitten se kuivattiin. Kun • · · *... liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin • · *"·* kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäne toluee- Γ·.. ni/etyyliasetaattiseosta eluenttina, ja näin saatiin ♦ ♦ 62 107923 830 mg bentsyyli-2- [2- [2-5-syaani-2-bentsofuranyyli}- etyyli]-5-metoksifenyyli]asetaattia, S.p.: 127 - 128 °C.
hl-NMR (CDC13) δ: 3,00 (4H) , 3,68 (2H, s), 3,76 (3H, s), 5 5,13 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,76 (1H, dd, J = 7,9 ja 1,3 Hz), 6,80 (1H, s), 7,08 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,30 {5H, s) , 7,48 (1H, d, J = 1,3 Hz) , 7,77 (1H, s) .
b) 855 mg bentsyyli-2-[2-[2-(5-syaani-2-bentsofura-nyyli)etyyli]-5-metoksifenyyli] setaattia, joka saatiin 10 edellä vaiheessa a), liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaa-nia ja liuos jäähdytettiin -50 °C:seen. Tähän liuokseen lisättiin tipoittain 5 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 1,75 g booritribromidia, sen jälkeen lämpötila nostettiin vähitellen 15 °C:seen ja sekoitettiin tässä lämpöti-15 lassa 20 minuuttia. Syntynyt reaktioliuos uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin laimealla suolahapolla ja kuivattiin sitten. Kun oli väkevöity kuiviin, syntynyt jäännös liuotettiin 30 mlraan etanolia, se sekoitettiin 2 ml:n kanssa tionyylikloridia ja sitten sitä kuumennettiin pa-20 lautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Jäähdyttämisen /•ti jälkeen reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla ja * · syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin .···. ja liuotin tislattiin pois. Näin saatu jäännös puhdistet- • · · tiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen klo-»· · ** *)**, 25 roformia eluenttina. Näin saatiin 680 mg otsikon yhdistet-• · · *· ’· tä jauheen muodossa.
• * * V : S.p.: 84 - 86 °C.
^-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,02 <4H) , 3,59 ·:**: (2H, s), 4,57 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,19 (1H, s), 6,41 (1H, ·*'*: 30 s), 6,55 - 6,84 (2H, m), 6,99 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,48 • · · (2H, s) , 7,77 (1H, s) .
• · • ·« ·«· • · • ·
IM
« • · « · • ·· « • · 63 107923
Viite-esimerkki. 49
Etyyli-5-syaani-2-[2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-3-bentsofuraanikarboksylaatin valmistus a) 91,5 g (5-bromi-2-bentsofuranyyli)metyylitrife-5 nyylifosfoniumkloridia ja 25 g p-anisaldehydiä liuotettiin seosliuottimeen, jossa oi il80 ml tetrahydrofuraania ja 180 ml etanolia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen edellä olevaan liuokseen lisättiin 27,58 g 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-undekeeniä ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. 10 Tämän jälkeen reaktioliuos väkevöitiin ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 32.8 g 5-bromi-2-[2-(4-metoksifenyyli)vinyyli]bentsofuraa-nia toisena stereoisomeereista.
s.p.: 190 - 194 °C.
15 ^-NMR (CDC13) δ: 3,83 (3H, s), 6,54 (1H, s), 6,9 (3H) , 7,25 (1H, d, J = 17 Hz), 7,31 (2H) , 7,45 (2H, d) , 7,62 (1H) .
Edellä saatu suodos väkeöitiin kuiviin ja syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl- 20 väässä, käyttäen tolueenia eluenttina, ja näin saatiin ,*·,· 22 g 5-bromi-2-[2-(4-metoksifenyyli) vinyyli] bentsofuraania J·.·. toisena isomeerinä.
* · ^-NMR (CDCI3) Ö: 3,84 (3H, s), 6,35 (1H, d, J = 14 Hz), */ 6,53 (1H, s), 6,62 (1H, d, J = 14 Hz), 6,9 (2H, d), 7,24 ··· 25 (2H) , 7,3 (2H, d) , 7,38 (1H) .
• · · •#*· b) 84 g 5-bromi-2-[2-(4-metoksifenyyli) vinyyli] - • · · *·* * bentsofuraanin kahden isomeerin seosta, joka saatiin edel lä vaiheessa a) , liuotettiin 600 ml:aan dikkloorimetaania. *ί**ί Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen edellä olevaan liuokseen ·"*: 30 lisättiin 18,5 ml asetyylikloridia, sen jälkeen tipoittain 28.9 ml titaanitetrakloridia. Syntynyt reaktioliuos kaa- • ·· *... dettiin jääveteen ja uutettiin kloroformilla, ja syntynyt • · ·;· orgaaninen kerros pestiin laimealla suolahapolla ja sitten ·· ί vedellä, minkä jälkeen se kuivattiin ja liuotin tislattiin ·:·*· 35 pois. Tämän jälkeen syntynyt jäännös suspensoitiin eette- 64 107923 riin ja liukenemattomat aineet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 76 g 3-asetyyli-5-bromi-2-[2-(4-me-toksifenyyli)vinyyli]bentsofuraania keltaisten neula- maisten kiteiden muodossa (sama isomeeri muodostetaan sekä 5 E- että Z-muodosta). s.p.: 163 - 165 °C.
hi-NMR (CDC13) δ: 2,69 (3H, s) , 3,85 (3H, s), 6,95 (2H, d, J = 10 Hz), 7,4 (2H, m), 7,6 (2H, d, J = 10 Hz), 7,65 (2H, s), 8,08 (1H).
10 c) Seosta, jossa oli 20,7 g 3-asetyyli-5-bromi-2- [2-(4-metoksifenyyli)vinyyli]bentsofuraania, joka saatiin edellä vaiheessa b) , 6 g kupari (1) syanidia ja 800 ml N-me-tyyli-2-pyrrolidinonia, sekoitettiin 210 - 220 °C:ssa 8,5 tuntia typpivirrassa. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin 15 jääveteen ja saostuneet aineet poistettiin suodattamalla, ja syntynyt suodos uutettiin etyyliasetaatilla. Kun liukenemattomat aineet oli poistettu suodattamalla, orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin haihdutettiin. Näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti 20 silikageelipylväässä, käyttäen tolueenia eluenttina, ja ,*·.· syntynyt tuote pestiin metanolilla. Näin saatiin 7,82 g • · 3-asetyyli-2- [2- (4-metoksifenyyli) vinyyli] -5-bentsofuraa- • · nikarbonitriiliä keltaisten hienojakoisten kiteiden muo- * · » . dossa.
25 s.p. : 190 - 191 °C.
• · · "H-NMR (CDCI3) δ: 2,69 (3H, s), 3,85 (3H, s), 6,98 (2H, d, J = 10 Hz), 7,50 - 7,80 (6H, m), 8,36 (1H) .
d) 7,8 g 3-asetyyli-3-[2-(4-mtoksifenyyli)vinyyli]- *·**· 5-bentsofuraanikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vai- • · · ’ : 30 heessa c), liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 600 ml ··[ tetrahydrofuraania ja 500 ml etanolia. 900 mg palladiumok- • · · sidi· ΙΗ,Ο· bariumsulfaattia lisättiin edellä olevaan liuok-• · ^ • · *!* seen ja liuosta hydrattiin katalyyttisesti ilmanpaineessa • · • *·. 3,5 tuntia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, ·;**: 3 5 syntynyt suodos väkevöitiin kuiviin. Näin saatu jäännös 65 107923 uutettiin etyyliasetaatilla ja syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Tämän jälkeen näin saatu jäännös pestiin metanolilla ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin 5 saatiin 5,47 g 3-asetyyli-2-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]- 5-bentsofuraanikarbonitriiliä värittömien prismamaisten kiteiden muodossa, s.p.: 130 - 131 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 2,54 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,4 (2H, m), 10 3,77 {3H, s), 6,85 (2H, d, J = 10 Hz), 7,05 (2H, d), 7,57 (2H, s), 8,33 (1H).
__ e) 5,2 g natriumhydroksidia liuotettiin 30 ml:aan vettä ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen tai sen alle. Tähän lisättiin sekoittaen tipoittain 4,14 g 3-asetyyli-2-[2-(4-15 metoksifenyyli)etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa d) . Syntynyttä seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 45 minuuttia ja jäissä jäähdyttäen yksi tunti. Syntynyt reaktioliuos sekoitettiin veden kanssa, pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla ja sitten se 20 uutettiin kloroformilla. Syntynyt orgaaninen kerros pes-tiin vedellä ja kuivattiin ja liuotin tislattiin pois.
• · j·.·. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografi- • · sesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformia eluentti- • · · na, ja näin saatiin 1,44 g 5-syaani-2-[2-(4-metoksifenyy-25 li) etyyli]-3-bentsofuraanikarboksyylihappoa .
• · · s.p.: 205 - 208 °C (uudelleenkiteytys metanolista, hieno- • · » ’·* * jakoisia prismamaisia kiteitä) .
^-NMR (CDCI3) δ: 3,13 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,78 (3H, s), 6,83 (2H, d) , 7,07 (2H, d) , 7,56 (2H, s), 8,34 (1H) .
30 f) 1,81 g 5-syaani-2-[2-(4-metoksifenyyli) etyyli]- 3-bentsofuraanikarboksyylihappoa, joka saatiin edellä vai- • · · heessa e), lisättiin 5 ml:aan tionyylikloridia ja seosta • · **:*’ kuumennettiin palautus j äähdytys lämpötilassa yksi tunti.
• · • Syntynyt reaktioliuos väkevöitiin kuiviin ja jäännös se- *:**: 35 koitettiin etanolin kanssa ja sitä sekoitettiin 50 °C:ssa
J
66 107923 30 minuuttia. Saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,82 g etyyli-5-syaani-2-(2-(4-me-toksifenyyli)etyyli)-3-bentsofuraanikarboksylaatltia. s.p. 135 - 139 °C (hienojakoisia prismamaisia kiteitä).
5 IR (KBr) : 2224, 1695, 1614, 1587, 1515 cm'1.
g) 1,78 g etyyli-5-syaani-2-[2-(4-metoksifenyyli)-etyyli]-3-bentsofuraanikarboksylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa e), käsiteltiin viite-esimerkin 46 vaiheessa e) kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 2,27 g otsikon yh-10 distettä hienojakoisten neulamaisten kiteiden muodossa, s.p.: 182 - 183 °C.
1H-NMR(CDC13) δ: 1,45 (3H, t, J = 8,0 Hz), 3,0 (2H, m), 3,4 (2H, m), 4,4 (2H, q, J = 8,0 Hz), 6,7 (2H, d) , 7,1 (2H, d), 7,55 (2H), 8,29 (1H).
15 Viite-esimerkki 50
Etyyli-[5-syaani-2-(2-(4-hydroksifenyyli)etyyli]-3-bentsofuranyyli)asetaatin valmistus a) 128 g 5-bromi-2 -[2 -(4-metoksifenyyli)vinyyli]-bentsofuraania, joka oli kahden isomeerin seosta, liuotet-20 tiin liuotinseokseen, jossa oli 1,3 1 tetrahydrofuraania ja 0,7 1 etanolia. Syntynyt liuos sekoitettiin 3,0 g:n • · kanssa platinadioksidia ja sitä hydrattiin katalyyttisestä • · neljä tuntia ilmanpaineessa. Tämän jälkeen katalyytti • · · poistettiin suodattamalla, syntynyt suodos väkevöitiin ja ***. 25 näin muodostuneet kiteet otettiin alteen suodattamalla ja • · · pestiin etanolilla. Näin saatiin 97,08 g 5-bromi-2-[2-(4- • ♦ · '·* ’ metoksif enyyli) etyyli] bentsofuraania .
s.p.: 109 - 111 °C.
·:·*: ^-NMR (CDC13) δ: 3,00 (4H, s), 3,77 (3H, s), 6,28 (1H, s), 30 6,88 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,08 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 ./ (2H), 7,60 (1H).
• «· *... b) 97 g:aa 5-bromi-2-[2-(4-metoksifenyyli) etyyli] - • ♦ ·*** bentsofuraania, joka saatiin edellä vaiheessa a) , käsitel- • · • *.· tiin viite-esimerkin 40 kohdassa b) kuvatulla tavalla, • · 67 107923 jolloin saatiin 79,9 g 3-asetyyli-5-bromi-2-[2-(4-metoksi-fenyyli)etyyli]bentsofuraania.
S.p.: 100 - 101 °C.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,52 (3H, s), 3,05 (2H, m), 3,35 (2H, m), 5 3,76 (3H, s), 6,80 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,35 (2H, m), 8,05 (1H).
c) 79,9 g:aa 3-asetyyli-5-bromi-2-[2-(4-metoksife-nyyli)etyyli]bentsofuraania, joka saatiin edellä kohdassa b) , käsiteltiin viite-esimerkin 49 kohdassa e) kuvatulla 10 tavalla, jolloin saatiin 64,2 g 5-bromi-2-[2-(4-metoksife-nyyli)etyyli]-3-bentsofuraanikarboksyylihappoa.
^-NMR (DMSO-dJ δ: 3,00 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,69 (3H, S), 6,80 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,50 (1H, dd), 7,55 (1H, d), 8,00 (1H, d).
15 d) 64,2 g 5-bromi-2-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-3- bentsofuraanikarboksyylihappo, joka saatiin edellä vaiheessa c), suspensoitiin 500 ml:aan etanolia. 30 ml tio-nyylikloridia lisättiin tipoittain edellä olevaan suspensioon jäissä jäähdyttäen. Kun oli kuumennettu viisi tuntia 20 palautusjäähdytyslämpötilassa, lisättiin vielä 50 ml tio-nyylikloridia tipoittain syntyneeseen reaktioseokseen, sen • · jälkeen kuumennettiin vielä palautusjäähdytyslämpötilassa • · kolme tuntia. Saatu reaktioliuos väkevöitiin kuiviin ja • · ♦ * . syntynyt jäännös sekoitettiin veden kanssa ja liukenemat- Γ*. 25 tomat aineet otettiin talteen suodattamalla. Näin saadut • · ♦ liukenemattomat aineet liuotettiin etyyliasetaattiin ja • · · *·* ' pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä, sen jälkeen kuivattiin ja liuotin * [: 30 tislattiin pois. Tämän jälkeen syntynyt jäännös suspen- j·] soitiin etanoliin ja otettiin talteen sitten suodattamal- • ♦· *... la, jolloin saatiin 59,23 g etyyli-5-bromi-2-[2-(4-metok- • · • · **· sif enyyli) etyyli] -3-bentsofuraanikarboksylaatt ia .
·**.. s.p. : 73 - 75 °C.
• · 68 107923 aH-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J = 8,9 Hz), 3,10 (2H, m) , 3,40 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,40 (2H, q, J = 8,9 Hz), 6,80 (2H, d) , 7,2 (2H, d) , 7,33 (2H, m) , 8,10 (1H) .
e) 3,5,5 g etyyli-5-bromi-2-[2-(4-metoksifenyyli)e-5 tyyli]-3-bntsofuranyylikarboksylaattia, joka saatiin edellä vaiheessa d), liuotettiin 400 mlraan tetrahydrofuraa-nia, sen jälkeen lisättiin vähitellen 3,5 g litiumalumii-nihydridiä ja tämän jälkeen sekoitettiin yksi tunti huoneenlämpötilassa. Syntynyt reaktiolios kaadettiin veteen, 10 pH säädettiin arvoon 2 suolahapolla ja sitten se uutettiin bentseenillä. Tämän jälkeen syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten se väkevöitiin kuiviin, jolloin saatiin 30 g 5-bromi-3-hydroksimetyyli-2-[2-(4-metoksife-nyyli)etyyli]bentsofuraania kiteiden muodossa.
15 s.p.: 65 - 67 °C.
XH-NMR (CDCI3) δ: 2,95 (4H, s), 3,69 (3H, s), 4,33 (2H, s), 6,77 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,26 (2H, m), 7,65 (1H).
f) 30 g 5-bromi-3-hydroksimetyyl-2-[2-(4-metoksi-fenyyli)etyyhli]bentsofuraania, joka saatiin edellä vai- 20 heessa e), suspensoitiin 150 mlraan dietyylieetteriä. Tä- .*·.· hän lisättiin 12 tippaa pyridiiniä. Jäissä jäähdyttäen • · I*.*. lisättiin edelleen tipoittain 12 ml tionyylikloridia. Näin • · valmistettua reaktioseosta sekoitettiin yksi tunti huo- ♦ · · neenlämpötilassa. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin jääve-25 teen ja uutettiin dietyylieetterillä. Tämän jälkeen syn- • · · tynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten kylläi- • · · *·’ * sellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, sitten se väke vöitiin kuiviin, jolloin saatiin 28,3 g 5-bromi-3-kloori- ♦ *·**· metyyli-2- [2-{4-metoksifenyyli) etyyli] bentsofuraania.
·’**: 30 s.p.: 70 - 75 °C.
•\ ’’H-NMR (CDCI3) δ: 3,00 (4H, s) , 3,76 (3H, s) , 4,38 (2H, s), • · · 6,82 (2H, d) , 6,97 (2H, d) , 7,31 (2H), 7,68 (1H).
• · *!* g) 75 mlraan asetonitriiliä lisättiin 10,82 g • » • *·· 5-bromi-3-kloorimetyyli-2-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]- 35 bentsofuraania, joka saatiin edellä vaiheessa f), 3,7 g 69 107923 kaliumsyanidia ja 0,6 g 18-kruunu-6-eetteriä. Näin valmistettua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötliassa 2,5 tuntia. Näin saatu reaktioliuos sekoitettiin veden kanssa ja uutettiin bentseenillä ja kuivattiin ja liuotin 5 haihdutettiin. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen to-lueeni/n-heksaania eluenttina, ja näin saatiin 9,17 g 5-bromi-3-syaanimetyyli-2-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-bentsofuraania.
10 ^-NMR (CDC13) δ: 2,95 (4H, s), 3,20 (2H, s), 3,73 (3H, s), 6,80 (2H, d), 6,90 (2H, d), 7,33 (2H), 7,61 (1H).
h) 9,17 g 5-bromi-3-syaanimetyyli-2-[2-(4-metoksi-fenyyli)etyyli]bentsofuraania, joka saatiin edellä vaiheessa g), lisättiin seosliuokseen, jossa oli 100 ml eta- 15 nolia ja 5 ml väkevää rikkihappoa, ja syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 18 tuntia. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Tämän jälkeen syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä, kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-20 liuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, sen jälkeen .*·,· kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Näin saatiin 8,96 g • · etyyli- [5-bromi-2- [2- (4-metoksifenyyli) etyyli] -3-bentsofu- • · ranyyli] asetaattia.
• · · *... ^-NMR (CDCI3) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,96 (4H, s), ~.'*\ 25 3,34 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,80 • · · (2H, d, J = 9 Hz) , 7,00 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,28 (2H) , *·* * 7,59 (1H) .
i) 8,2 g : aa etyyli-[5-bromi-2-[2-(4-metoksifenyy- ***** li) etyyli]-3-bentsofuranyyli] asetaattia, joka saatiin • · · * ί 30 edellä vaiheessa h) , käsiteltiin viite-esimerkissä 49 koh-··· ;·[ dassa c) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 4,5 g etyyli- • · · [5-syaani-2-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-3-bentsofuranyy-*,··* li] asetaattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa, f*·· S.p. : 85 - 86 °C.
• · 70 107923 "H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz) , 3,01 (4H, s) , 3,40 (2H, s), 3,75 (3H, s), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,80 (2H,,d, J = 9 Hz) , 7,00 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,47 (2H) , 7,81 (1H).
5 j) 4,45 g: aa etyyli-[5-syaani-2-[2-(4-metoksifenyy- li)etyyli]-3-bentsofuranyyli]asetaattia, joka saatiin edellä vaihessa i), käsiteltiin viite-esimerkissä 46 kohdassa e) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,98 g otsikon yhdistettä värittömien kiteiden muodossa.
10 s.p.: 134 - 136 °C.
^-NMR (CDCI3) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,98 (4H, s), 3,39 (2H, S), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,74 (2H, q, J = 9,0 Hz), 6,91 (2H, d, J = 7,0 Hz), 7,48 (2H), 7,80 (1H).
Viite-esimerkki 51 15 Etyyli-3-[2-[2-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)etyy li] -4-etoksi-5-hydroksifenyyli]propionaatin valmistus a) 20,0 g p-koniferyylihappoa liuotettiin 250 ml:aan metanolia ja pelkistettiin katalyyttisesti ilmanpaineessa kolme tuntia 10-%:isen palladioidun hiilika- 20 talyytin (50 % kosteudeltaan) läsnä ollessa. Kun katalyyt-ti oli poistettu suodattamalla, syntynyt suodos väkevöi- • · tiin ja saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, • · jolloin satiin 19,3 g 3 - (4-hydroksi-3 -metoksifenyyli) pro- « « · * pionihappoa.
25 S.p. : 87 - 89 °C.
• · · XH-NMR (CDCI3) δ: 2,5 - 3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s), 6,5 - 6,9 (3H, m) .
b) 19,3 g 3-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)propioni- *J**S happoa, joka saatiin edellä vaihessa a) , liuotettiin ·***: 30 300 ml: aan etanolia. Kun oli lisätty 2,0 ml väkevää rikki- • · · ./ happoa, syntynyttä seosta kuumennettiin palautusjäähdytys- • · · lämpötilassa kaksi tuntia. Syntynyt reaktioliuos väkevöi- • · **y* tiin alennetussa paineesa, uutettiin kloroformilla, pes- : tiin vedellä ja kuivattiin sitten. Tislaamalla liuotin • · 71 107923 pois saatiin 23,0 g 3-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)pro-pionaattia öljymuodossa.
^-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,4 - 3,0 (4H, m), 3,85 (3H, s,), 4,12 (2H, q, J = 7,12 Hz), 6,6 - 6,9 5 (3H, m) .
c) 10,0 g etyyli-3-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-propionaattia, joka saatiin edellä vaihessa b), liuotettiin 300 ral:aan tetrahydrofuraania. 1,96 g 60-%:ista nat-riumhydridiä lisättiin tämän jälkeen. Näin valmistettua 10 seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 30 minuuttia. Tähän lisättiin tipoittain 7,17 g etyylibromidia. Kun oli kuumennettu kuusi tuntia palautusjäähdytyslämpötliassa, syntynyt reak-tioliuos kaadettiin veteen, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä ja väkevöitiin sitten alennetussa painessa. 15 Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina kloroformia, jolloin saatiin 5,6 g öljymäistä etyyli-3-(4-etoksi-3-metoksifenyyli)propionaattia.
^•H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,43 (3H, t, 20 J = 7,1 Hz), 2,4 - 3,0 (4H, m), 3,85 {3H, s), 4,06 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,11 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,7 - 6,9 (3H, m).
• · d) 9,3 g etyyli-3-(4-etoksi-3-metoksifenyyli) pro- • · pionaattia, joka saatiin edellä vaiheessa c) , liuotettiin • · · ’10 ml:aan etikkahappoa, sen jälkeen lisättiin 7,4 g kloo-25 rimetyylieetteriä ja tämän jälkeen sekoitettiin huoneen- • · · ;.*· lämpötilassa 22 tuntia. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin • · ♦ *·* * jääveteen ja uudettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja sitten liuotin tislattiin pois. Näin saatu jäännös *·**; liuotettiin 10 ml: aan ksyleeniä ja liuos sekoitettiin ··· • Ϊ 30 8,54 g:n kanssa trifenyylifosfiinia. Syntynyttä seosta ;·] sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia, sitten 70 - • 1« *... 80 °C:ssa viisi tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen ksyleeni • · *** poistettiin dekantoimalla ja jäljelle jäänyt osa knn- • · • *·· teytyi lisättäessä n-heksaania, ja näin saatiin 6,0 g kä- « · 72 107923 sitteleraätöntä [5-etoksi-2-(2-etoksikarbonyylietyyli)-4-metoksifenyyli]metyylitrifenyylifosfoniumkloridia.
e) Seosliuokseen, jossa oli 50 ml tetrahydrofuraa-nia ja 50 ml etanolia, liuotettiin 1,5 g 5-syaanibentso-5 [b]tiofeeni-2-karbaldehydiä ja 6,34 g käsittelemätöntä [5-etoksi-2-(2-etoksikarbonyylietyyli)-4-metoksifenyyli]-metyylitrifenyylifosfoniumkloridia, joka saatiin edellä vaiheessa d) . 1,83 g 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]-7-undekeeniä lisättiin tähän, sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämpöti-10 lassa 18 tuntia. Syntynyt reaktioliuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin seosliuokseen, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml etanolia. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 1,70 g:n kanssa 10-%:ista palladioitua hiilikatalyyttiä 15 (50 % kosteudeltaan) ja hydrattiin katalyyttisesti ilman paineessa, kunnes vetyabsorptio oli päättynyt. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, liuotin tislattiin pois. Puhdistamalla syntynyt jäännös kromatografisesti silikageelipylväässä, saatiin 1,2 g öljyistä etyyli-3-[2-20 [2-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)etyyli]-4-etoksi-5-metok- /•J sifenyyli]propionaattia.
:·.·! 1H-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,36 (3H, t, • · ]·;·. J = 7,0 Hz), 2,4 - 3,3 (8H, m), 3,84 (3H, s), 3,98 (2H, q, • · · J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,64 (1H, s), 6,70 ·· · 25 (1H, s), 7,04 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J = 8,4 ja 1,5 Hz), • · · *;/ 7,83 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s).
*·* * f) 2,1 g etyyli-3-[2-[2-(5-syaanibentso [b] tien-2- yyli)etyyli]-4-etoksi-5-metoksifenyyli]propionaattia, joka *!**! saatiin edellä olevassa vaiheessa e) , liuotettiin *“i 30 20 ml:aan gamma-kollidiinia, sen jälkeen lisättiin 7,94 g ./ litiumjodidia ja tämän jälkeen kuumennettiin palautusjääh- • · · dytyslämpötilassa 18 tuntia. Syntynyt reaktioliuos kaadet- • · **;·* tiin veteen, uutettiin kloroformilla, pestiin vedellä ja Ϊ kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, näin ·;··· 35 saatu jäännös liuotettiin 100 ml:aan etanolia, se sekoi- 73 107923 tettiin 0,3 ml:n kanssa väkevää rikkihappoa ja sitten kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla alennetussa paineessa, syntynyt reaktioliuos laimennettiin kloroformilla, pestiin 5 vedellä ja kuivattiin sitten ja liuotin tislattiin pois. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformia eluentti-na. Näin satiin 2,0 g otsikon yhdistettä öljymuodossa. ^-NMR (CDC13) 6: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,35 (3H, t, 10 J = 7,0 Hz), 2,4 - 3,3 (8H, m), 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 6,60 (1H, s), 6,75 (lh, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 ja 1,5 Hz), 7,82 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,96 (1H, s), 7,94 (1H, s).
Viite-esimerkki 52 15 Etyyli-3-[2-[2-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)etyy li] -5-hydroksifenyyli]propionaatin valmistus a) 33,5 g 6-metoksi-2-tetralonia liuotettiin 27,6 ml:aan etanolia, tämän jälkeen lisättiin 37,8 ml etyyliortoformaattia ja yksi tippa väkevää rikkihappoa. 20 Näin valmistettua seosta sekoitettiin 100 °C:ssa neljä tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois alennetussa painees- • sa, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti sili- ·· kageelipylväässä, käyttäen kloroformia eluenttina. Oikeat fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin saostuneiden kiteiden *** 25 talteen ottamiseksi, ja näin saatiin 5,82 g 3,4-dihydro-2 - etoksi-6-metoksinaftaleenia.
• · 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,20 - 3,00 (4H, m), 3,79 {3H, s), 3,84 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,48 (1H, *··· s) , 6,60 - 7,00 (3H, m) .
30 b) 5,8 g 3,4-dihydro-2-etoksi-6-metoksinaftaleenia, • · . joka saatiin edellä vaiheessa a), liuotettiin seosliuok- .. seen, jossa oli 90 ml etanolia ja 10 ml dikloorimetaania.
·· Sekoittaen jäähdytetyssä lämpötilassa, joka oli -20 °C, . otsonia johdettiin edellä valmistettuun liuokseen hapetuk- ···· 35 sen aikaan saamiseksi. 10 ml dimetyylisulfidia lisättiin 74 107923 tipoittain ja vähitellen syntyneeseen reaktioliuokseen samassa lämpötilassa, sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Kun liuotin oli tislattu pois alennetussa lämpötilassa, syntynyt jäännös liuotettiin 5 100 ml:aan tetrahydrofuraani/etanoliseosta (1:1). Tähän lisättiin 12,5 g (5-syaanibentso[b] tien-2-yyli)metyylitri-fenyylifosfoniumkloridia ja 4,46 ml 1,8-diatsabisyklo-[5.4.0]-7-undekeeniä, tässä järjestyksessä, sen jälkeen sekoitettiin viisi tuntia. Syntynyt reaktioliuos väkevöi-10 tiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina kloroformia. Näin puhdistettu tuote liuotettiin 60 ml:aan etanoli/tetrahydrofuraaniseosta (1:1) ja syntynyt liuos sekoitettiin 3,9 g:n kanssa 10-%:ista palladioi-15 tua hiilikatalyyttiä (50 % kosteudeltaan). Hydraamalla katalyyttisesti näin saatua seosta ilmanpaineenssa kolme tuntia, saatiin 2,75 g etyyli-3-[2-[2-(5-syaanibentso[b]-tien-2-yyli)etyyli]-5-metoksifenyyli]propionaattia.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,2 - 3,4 (8H, 20 m), 3,76 (3H, s), 4,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,60 - 7,30 /.'l (4H, m), 7,48 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,2 Hz) , 7,99 (1H, s) .
* c) 2,75 g : aa etyyli-3- [2 - [2-(5-syaanibentso [b] tien- * · · 2-yyli)etyyli]-5-metoksifenyyli)propionaattia, joka saa-
Ml 25 tiin edellä vaiheessa b) , käsiteltiin viite-esimerkissä 46 • 1 · *· 1· kohdassa e) kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,3 g otsi- ··· *.1 1 kon yhdistettä öl jymuodossa .
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,23 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,4 - 3,34 (8H, ·:1·: m), 4,13 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,60 (1H, s), 6,50 - 7,20 30 (3H, m), 7,25 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, «·« d, J = 8,3 Hz), 7,92 (1H, s).
• · • «· « • · · • · • · ·«· • · · • 9 • ·· 75 107923
Viite-esimerkki 53
Etyyli-2-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)-3-(4-hyd-roksifenyyli)propionaatin valmistus a) 0,5 g 5-bromi-2-hydroksimetyylibentso[b]tiofee-5 nia liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania, sen jälkeen lisättiin 230 mg fosfori(3)tribromidia. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yksi tunti, syntynyt reaktioliuos sekoitettiin veden kanssa, pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja kuivattiin sitten ja liuotin 10 tislattiin pois. Syntynyt jäännös liuotettiin seosliuot-timeen, jossa oli 10 ml asetonitriilia ja 3 ml dimetyyli-sulfoksidia, sen jälkeen lisättiin 300 mg kupari(1)syanidia ja sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa kaksi tuntia. Jähdyttämisen jälkeen reaktioliuokseen 15 lisättiin tolueenia ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla, ja syntynyt suodos pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin. Ottamalla talteen saostuneet kiteet suodattamalla, saatiin 200 mg 5-bromi-2-syaanimetyylibent-so[b]tiofeenia.
20 s.p.: 94 - 96 °C.
/./. "H-NMR (CDC13) ö: 3,98 (2H, s) , 7,25 (1H, s), 7,42 (1H, dd, :·.·] J = 8,5 ja 1,8 Hz), 7,65 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,90 (1H, d, * · J = 1,8 Hz) .
• · · • · « *. b) 12,0 g 5-bromi-2-syaanimetyylibentso[b]ktiofee- ·· · ---····' 25 nia, joka saatiin edellä vaiheessa a) , liuotettiin • · · *· ’· 80 mlraan etanolia, sen jälkeen lisättiin 1,0 ml vettä ja • · · *.* * 7 ml väkevää rikkihappoa. Kun oli kuumennettu palautus- jäähdytyslämpötilassa 7 tuntia, syntynyt reaktioliuos se- ·:**: koitettiin 40 ml:n kanssa etanolia, 15 ml:n kanssa väkevää ·***: 3 0 rikkihappoa ja 0,5 ml:n kanssa vettä, ja seosta kuumennet-··· ..* tiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähdyt- • * • «I , , 1 tämisen jälkeen syntynyt reaktioliuos sekoitettiin veden • · *·;·* kanssa ja uutettiin yhtä suurella tilavuudella tolueenia ja etyyliasetaattia. Syntynyt orgaaninen kerros pestiin 35 vedellä ja kylläisellä natriumbikarbon aatin vesiliuoksel- 76 107923 la, tässä järjestyksessä, ja sitten liuotin tislattiin pois. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesta silikageelipylväässä, jolloin saatiin 8,0 g etyyli-2 -(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)asetaattia.
5 s.p.: 56 - 57 °C.
"H-NMR (CDC13) 6: 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,88 (2H, s), 4,23 (2H, q, J = 7,0 Hz), 7,11 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8.3 ja 1,8 Hz), 7,68 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz).
10 c) 800 mg etyyli-2-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)- asetaattia, joka saatiin edellä vaiheessa b) , ja 965 mg dietyylikarbonaattia liuotettiin 4 ml:aan N,N-dimetyyli-formamidia. Ö1jyhauteessa kuumentaen 120 - 130 °C:ssa edellä olevaan liuokseen lisättiin 162 mg natriumhydridiä 15 (60 %) . Kun oli sekoitettu 10 minuuttia samassa lämpötilassa, 30 mg natriumhydridiä (60 %) lisättiin reaktio- liuokseen ja sekoittamista jatkettiin vielä 10 minuuttia. Syntynyt reaktioliuos laimennettiin vastaavalla tilavuudella seosta, jossa oli tolueenia ja etyyliaestaattia, se 20 pestiin laimealla suolahapolla ja vedellä, tässä järjes- ·. : tyksessä, ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu » · · • t ··.·, pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatograf isesti -1 · silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni/etyyliasetaatti-
• I I
*, seosta eluenttina. Näin saatiin 600 mg etyyli-2-(5-bromi- ··· ”··# 25 bentso [b] tien-2-yyli) -2-etoksikarbonyyliasetaattia.
V*: 1H-NMR (CDC13) δ: 1,28 (6H, t, J = 7,0 Hz), 4,25 (4H, q, ··· V : J = 7,0 Hz), 4,95 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8.3 ja 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,83 (1H, d, J = ·:··: 2,1 Hz) .
·***: 30 d) 6,2 g etyyli-2-(5-bromibentso [b] tien-2-yyli)-2- «· · ..* etoksikarbonyyliasetaattia, joka saatiin edellä vaiheessa • · c) , ja 5,2 g 4-metoksibentsyylikloridia liuotettiin • · '···* 3 0 ml: aan n, N-dimetyyliformamidia. Huoneenlämpötilassa edellä olevaan liuokseen lisättiin 1,34 g natriumhydridiä ····· 35 (60 %) ja seosta sekoitettiin kolme tuntia. Jäissä jääh- 77 107923 dyttäen syntynyt reaktioliuos sekoitettiin 10-%:isen sitruunahapon vesiliuoksen kanssa, uutettiin tolueenilla, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, syntynyt jäännös puhdistettiin kro-5 matografisesti silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina tolueenia, ja näin saatin 8,2 g etyyli-2-(5-bromibentso-[b]tien-2-yyli)-2-etoksikarbonyyli-3-(4-metoksifenyyli)-propionaattia. s.p.: 58 - 60 °C.
10 "H-NMR (CDC13) δ: 1,22 (6H, t, J = 7,0 Hz), 3,65 (5H, s), 4,30 (4H, q, J = 7,0 Hz), 6,60 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,31 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J = 8,8 ja 1,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 1,8 Hz).
15 e) 3,0 g etyyli-2-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)-2- etoksikarbonyyli-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia, joka saatiin edellä vaiheessa d), liuotettiin 25 ml:aan etanolia. 0,91 g kaliumhydroksidia, joka oli liuotettu 2,5 ml:aan vettä, lisättiin edellä olevaan liuokseen ja 20 seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa neljä päivää.
·, ♦ Jäissä jäähdyttäen näin saatu reaktioliuos sekoitettiin ♦ ·· laimean suolahapon kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla, • · ja syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja kuivat- * · · tiin sitten ja liuotin tislattiin pois. Syntynyt jäännös ··· ····· 25 liuotettiin 60 ml: aan etanolia, se sekoitettiin 4 ml: n • · • # t ·. *i kanssa väkevää rikkihappoa ja sitä kuumennettiin sitten ·«· V* palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Jäissä jäähdyt täen syntynyt reaktioliuos pestiin kylläisellä natriumbi-····· karbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä, sen jälkeen ·***· 30 se kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Tämän jälkeen *· · .,· syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika- • · geelipylväässä, jolloin saatiin 1,6 g etyyli-2-(5-bromi- • · *·..* bentso [b] tien-2-yyli) -3- (4-metoksifenyyli)propionaattia.
;··„ S.p. : 62 - 65 °C.
• · 78 107923 ^H-NMR (CDC13) δ: 1,15 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J = 13,5 ja 7,3 Hz), 3,37 (1H, dd, J = 13,5 ja 7,3 Hz), 3,71 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,14 (1H, t, J = 7.3 Hz), 6,75 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,83 <1H, s), 7,05 (2H, 5 d, J = 8,7 Hz), 7,30 (1H, dd, J = 8,8 ja 2,3 Hz), 7,57 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (1H, d, J = 2,3 Hz).
f) 1,6 g:aa etyyli-2-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia, joka saatiin edellä vaiheessa e), käsiteltiin viite-esimerkissä 49 kohdassa c) 10 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 1,0 g etyyli-2-(5-syaa-nibentso[b]tien-2-yyli)-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia. s.p.: 93-96 °C.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (1H, dd, J = 14,0 ja 8,0 Hz), 3,39 (1H, dd, J = 14,0 ja 8,0 Hz), 15 3,73 (3H, s), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,16 (1H, t), 6,75 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,13 (1H, s), 7,43 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7,92 (1H, br)- g) 3,3 g-.aa etyyli-2-(5-syaanibentso [b] tien-2-yy-20 li)-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia, joka saatiin edellä vaiheessa f), käsiteltiin viite-esimerkissä 46 kohdassa e) • · • « kuvatulla tavalla, jolloin saatiin 2,8 g otsikon yhdis- • 0 tettä.
:T: s.p.: 146 - 147 °C.
·:· 25 XH-NMR (CDCI3) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,09 (1H, dd, ·**» J = 13,5 ja 7,5 Hz), 3,3 8 (1H, dd, J = 13,5 ja 7,5 Hz), .·:·! 4,13 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,18 (1H, t), 6,70 (2H, d, J = • · · 8,5 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,15 (1H, s), 7,47 (1H, . dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 !..1 30 (1H, br) .
• 1 • · · • · • · • · · • · · • · • · • · · • · · • · • · · 79 107923
Viite-esimerkki 54
Etyyli-2-[4-[((2S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-syaani-2-bentsofuranyy-li)propionaatin valmistus 5 1,04 g dietyyliatsodikarboksylaattia lisättiin 300 ml:aan tetrahydrofuraaniliuosta, jossa oli 1 g etyyli-3-(5 - syaani - 2-bentsofuranyyli)-2-(4-hydroksifenyyli)pro-pionaattia, 1,2 g (2S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyrroli-diinimetanolia ja 1,56 g trifenyylifosfiinia, ja näin valio mistettua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Syntyneeseen reaktioliuokseen lisättiin 0,6 g (2S)-1-tert-butoksikarbonyyli-2-pyrrolidiinimetanolia, 0,78 g trifenyylilfosfiinia ja 0,52 g dietyyliatsodikarboksylaattia, minkä jälkeen sekoitettiin vielä huoneenlämpötilassa 15 18 tuntia. Tämän jälkeen näin saatu reaktioliuos väkevöi- tiin kuiviin ja syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesta silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina toluee-ni/etyyliasetaattiseosta. Näin saatiin 790 mg otsikon yhdistettä värittömän öljyn muodossa.
20 ^-NMR (CDC13) δ: 1,15 (3H, t) , 1,46 (9H, s), 1,98 (4H, br), 3,0 - 4,2 (8H, m), 4,1 (2H), 6,37 (1H, s), 6,9 (2H, • · ·.*·: d) , 7,2 (2H, d) , 7,45 (2H) , 7,76 (1H, s).
• · · • V Seuraavat viite-esimerkkien 55 - 61 mukaiset yhdis- • · · • :: teet valmistetiin viite-esimerkissä 54 kuvatulla menetel- ··· 25 mällä.
• · · · ·*. : Viite-esimerkki 55 • ·* • ·
Etyyli-3- [4- [ ( (3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- • · · rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-. propionaatti 30 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7 Hz), 1,46 (9H, s), 2,0 -···** 2,2 (2H, m), 2,8 - 3,2 (2H, m), 3,5 - 3,7 (4H, m), 4,10 (2H, q, J = 7 Hz) , 4,5 - 4,7 (1H, m), 4,9 (1H, m), 6,49 ;***; (1H, s), 6,82 (2H, d, J = 9 Hz), 7,23 (2H, d, J = 9 Hz), 7,47 (2H, s), 7,80 (1H, s).
• » • ·· • · 80 107923
Viite-esimerkki 56
Etyyli-5- [ ( (3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrroli-dinyyli)oksi]-2- [2- (5-syaani-2-bentsofuranyyli)etyyli]-bentsoaatti 5 ^-NMR (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s), 2,00 - 2,30 (2H, m), 2,96 - 3,76 (8H, m) 4,36 (2H, q) , 4,90 (1H, br) , 6,44 (1H, s), 6,93 (1H, dd, J = 8,8 ja 2.7 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,48 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7,52 (2H, s), 7,80 (1H, s).
10 Viite-esimerkki 57
Etyyli-2-[5-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]-2-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)etyyli] fenyyli]asetaatti ^-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 15 1,90 - 2,30 (2H, m), 3,04 (4H, s), 3,36 - 3,70 (6H, m), 4,16 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,90 - 5,12 (1H, br), 6,42 (1H, s), 6,60 - 6,80 (2H, m), 7,08 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,48 (2H, s), 7,77 (1H, d, J = 0,87 Hz) .
Viite-esimerkki 58 20 Etyyli-2- [2- [4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3- pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]etyyli]-5-syaani-3-bentsofu- « · *. *: raanikarboksylaatti :*.'·* 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (12H, m), 2,05 (2H, m), 2,95 (2H, :T: m), 3,5 (6H, m), 4,4 (2H, q) , 4,80 (1H, br) , 6,82 (2H, d) , ··· 25 7,08 (2H, d) , 7,55 (2H), 8,30 (1H) .
• · · · 81 107923
Viite-esimerkki 60
Etyyli-3-[5-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]-2-[2-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)etyyli] fenyyli]propionaatti 5 s.p.: 117 - 119 °C.
^H-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,47 (9H, s), 1,6 - 3,6 (14H, m), 4,13 (2H, q, J = 7,1 Hz), 4,6 - 4,9 (1H, tn), 6,50 - 7,20 (4H, m), 7,45 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,83 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,95 (1H, s).
10 Viite-esimerkki 61
Etyyli-3-[4-[{(3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-(5-syaanibentso[b]tien-2-yy-li)propionaatti ^-NMR (CDClj) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), 15 3,08 (1H, dd, J = 13,7 ja 7,4 Hz), 3,30 - 3,70 (5H, m), 4,11 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00 - 4,30 (1H), 6,72 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,10 (1H, s), 7,40 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, br).
20 Viite-esimerkki 62
Metyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-2-[4-[(tet- • · *. *: rahydro-3-furanyyli) oksi] f enyyli ]propionaa tin valmistus • · · • V 30 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 3 g 3-hyd- : roksitetrahydrofuraania, 6,5 g metyyli-2-(4-hydroksifenyy- ··♦ 25 li)-2-oksoasetaattia ja 9 g trifenyylifosfiinia. Näin vai-···· mistettu liuos sekoitettiin 6,5 g:n kanssa dietyyliatsodi- • · karboksylaattia ja seost asekoitettiin kaksi tuntia. Kun ♦ ♦ ♦ liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin . kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen eluent- • · 30 tina dikloorimetaania, ja näin saatiin 7,5 g metyyli-2-[4- • · ···* [(tetrahydro-3-furanyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaattia öl jymuodossa.
:***: Seosliuottimeen, jossa oli 30 ml tetrahydrofuraania • · · ..· ja 50 ml metanolia, liuotettiin 2,2 g metyyli2- [4- [ (tetra- • · • " 35 hydro-3-furanyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaattia, joka • · 82 107923 saatiin edellä, ja 3,6 g (5-syaani-2-bentsofuranyyli)me-tyylitrifenyylifosfoniumkloridia. Jäissä jäähdyttäen näin valmistettuun liuokseen lisättiin 1,5 ml 1,8-diatsabisyk-lo[5.4.0]-7-undekeeniä. Kun oli sekoitettu 18 tuntia huo-5 neenlämpötilassa, reaktioliuos väkevöitiin kuiviinn ja syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylväässä, käyttäen kloroformi/asetoniseosta eluent-tina, ja näin saatiin metyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyy-li)-2-[4-[(tetrahydro-3-furanyyli)oksi]fenyyli]akrylaattia 10 E- ja Z-muotojen seoksena. Näin saatu akryylihappojohdan-nainen liuotettiin 80 ml:aan metanolia, se sekoitettiin 4 g:n kanssa palladiumoksidi· 1H20’bariumsulfaattia ja sitä hydrattiin sitten katalyyttisesti ilmanpaineessa. Tämän jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla, syntynyt 15 suodos väkevöitiin kuiviin ja näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/asetoniseosta eluenttina. Näin saatiin 2,5 g otsikon yhdistettä.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,0 - 2,3 (2H, m), 3,2 (1H, dd) , 3,6 (1H, 20 dd) , 3,65 (3H, s), 3,97 (2H, d) , 3,8 - 4,2 (1H, m), 4,8 -5,0 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,8 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,5 • · (2H, s) , 7,79 (1H, s) .
• · · • V Viite-esimerkki 63 ί.ί ! Metyyli-3- (5-syaani-2-indolyyli) -2- [4- [ ( (3R) -tetra- *:1 25 hydro-3-furanyyli) oksi] fenyyli]propionaatin valmistus ···· 1 ·. · 30 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 3,0 g (S)-• · ( + )-3-hydroksitetrahydrofuraania, 6,6 g metyyli-2-(4-hyd- 1 · 1 roksifenyyli)-2-oksoasetaattia ja 8,90 g trifenyylifosfii- . nia. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 6,0 g:n kanssa • · ... 3 0 dietyyhliatsodikarboksylaattia ja seosta sekoitettiin kak- • · ·"’ si tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatograf isesti silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina kloroformia, ja näin saatiin 4,60 g • · · metyyli-2- [4- [ ( (3R) -tetrahydro-3-furanyyli) oksi] fenyyli] - • · • ” 35 2-oksoasetaattia öljymuodossa.
• · 83 107923
Liuotinseokseen, jossa oli 30 ml tetrahydrofuraania ja 30 ml metanolia, liuotettiin 1,70 g metyyli-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaat-tia, joka saatiin edellä, ja 3,0 g (5-syaani-2-indolyyli)-5 metyylitrifenyylifosfoniumbromidia. Näin valmistettuun liuokseen lisättiin 2,1 ml 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-un-dekeeniä sekoittaen samanaikaisesti jäissä jäähdyttäen, ja sen jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistet-10 tiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen klo-roformi/asetoniseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin metyyli-3-(5-syaani-2-indolyyli)-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyyli)oksi]fenyyli]akrylaattia E- ja Z-isomeerien seoksena. Näin saatu E/Z-seos liuotettiin 50 ml:aan meta-15 nolia, se sekoitettiin 4,0 g:n klanssa palladiumoksi- di· 1H20·bariumsulfaattia ja sitä hydrattiin sitten kata-lyyttisesti ilmanpaineessa kolme tuntia. Tämän jälkeen katalyytti poistettiin suodattamalla, liuotin tislattiin pois syntyneestä suodoksesta ja näin saatu jäännös puhdis-20 tettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/asetoniseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin • · • · *. *: 1,50 g otsikon yhdistettä viskoosina öljymäisenä aineena.
: V ^-NMR (CDC13) δ: 3,10 (1H, dd) , 3,60 (3H, s), 3,78 - 4,10 •T: (5H, m), 4,75 - 5,00 (1H, m), 6,25 (1H, br) , 6,80 (2H, d) , ··· 25 7,20 (2H, d) , 7,30 - 7,90 (3H, m), 10,00 (1H, s).
···· ·*· : Viite-esimerkki 64 • · · • ·
Metyyli-3- (5-syaani-2-indolyyli) -2- [4- [ ((3S) -tetra- • · · hydro-3-furanyyli)oksi]fenyyli]propionaatin valmistus . a) 80 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 5,0 g a · ... 30 (S) - ( + )-3-hydroksitetrahydrofuraania, 3,3 g muurahaishap- • · ·;·* poa ja 17,0 g trifenyylifosf iinia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen edellä olevaan liuokseen lisättiin tipoittain :***; 12,0 g dietyyliatsodikarboksylaattia. Kun oli sekoitettu ··· huoneenlämpötilassa kaksi tunmtia, liuotin tislattiin pois • · * " 35 ja syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti sili- • ♦ 84 107923 kageelipylväässä, käyttäen kloroformia eluointiliuoksena, ja näin saatiin (S)-(+)-tetrahydro-3-furanyyliformaattia, joka liuotettiin edelleen 50 ml:aan etanolia. Sekoittaen edellä olevaan esteriliuokseen lisättiin 5,0 g natriumhyd-5 roksidia, joka oli liuotettu 5 ml:aan vettä, sen jälkeen sekoitettiin kolme tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös liuotettiin dietyylieetteriin ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Tislaamalla liuotin pois saatiin 4,50 g käsittelemätöntä (R)-(-)-3-10 hydroksitetrahydrofuraania.
b) Käsittelemätöntä (R)-(-)-3-hydroksitetrahydrofu-raania, joka saatiin edellä kohdassa a), käsiteltiin viite-esimerkissä 63 kuvatulla tavalla, ja näin saatiin 1,50 g otsikon yhdistettä viskoosina öljymäisenä aineena. 15 ^-NMR (CDC13) Ö: 3,15 (1H, dd) , 3,65 (3H, s) , 3,80 - 4,20 (5H, m), 4,80 - 5,05 (1H, m), 6,30 (1H, br) , 6,82 (2H, d) , 7,22 (2H, d) , 7,30 - 7,90 (3H, m), 9,30 (1H, br) .
Viite-esimerkki 65
Metyyli-3- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-2 0 rolidinyyli) oksi] fenyyli] -2- (5-syaani-2-bentsofuranyyli) - propionaatin valmistus • · ’ a) 21,0 g 2-asetyyli-5-bentsofuraanikarbonitriiliä • · · : liuotettiin 300 ml:aan dikloorimetaania. Sekoittaen lämpö- • * · V : tilassa, joka oli -10 °C, edellä olevaan liuokseen lisät- 25 tiin tipoittain 30 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli :*·.· 18,2 g bromia. Kun syntynyt reaktioliuos oli lämmitetty vähitellen jääkylmään lämpötilaan, se sekoitettiin kloro-formin kanssa ja epstiin 10-%:isella natriumtiosulfaatin vesiliuoksella. Kun orgaaninen kerros oli kuivattu ja tä- • · ... 3 0 män jälkeen väkevöity kuiviin, syntynyt jäännös kiteytet- • · ·** tiin uudelleen bentseeni/n-heksaaniseoksesta, jolloin saa- « · j tiin 21,0 g 2- (2-bromi-l-oksoetyyli) -5-bentsofuraanikarbo- :***; nitriiliä värittömien kiteiden muodossa.
• · · ./ s.p.: 156 - 158 °C.
• · ; “ 35 IR (KBr) : 2228, 1696, 1616, 1564, 1290, 1166, 1122 cm-1.
• · 85 107923 1H-NMR (CDC13) δ: 4,44 (2H, s), 7,60 - 7,90 (3H, m), 8,11 (1H, s).
FD MS (m/z) : 263 (M+) , 265 (M+) .
b) 444 mg seleenidioksidia liuotettiin 10 ml:aan 5 kuivaa metanolia kuumentaen, sen jälkeen lisättiin 1,056 g 2-(2-bromi-l-oksoetyyli)-5-bentsofuraanikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a). Näin valmistettua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 12 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat aineet poistettiin 10 suodattamalla ja syntynyt suodos väkevöitiin kuiviin. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografoi-maila silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni/etyyliase-taattiseosta eluenttina, ja näin saatiin 129 mg metyyli-2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-2-oksoasetaattia värittömien 15 neulamaisten kiteiden muodossa, s.p.: 196 - 199 °C.
IR (KBr) : 1740, 1674, 1614, 1552 cm*1.
^-NMR (CDCI3) δ: 4,03 (3H, s), 7,66 - 7,96 (2H, m), 8,17 (2H, s).
20 FD MS (m/z) : 321 (M+ + 92) , 229 (M+) .
c) 3,1 g metyyli-2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-2- • · *. Ί oksoasetaatti, joka saatiin edellä vaiheessa b), ja 6,2 g *♦ · ; *.· (4-metoksifenyyli)metyylitrifenyylifosfoniumkloridia, ··· *tJ J liuotettiin seosliuottimeen, jossa oli 100 ml tetrahydro- *:· 25 furaania ja 100 ml metanolia. Huoneenlämpötilassa sekoit-···· ·*·.· taen edellä olevaan liuokseen lisättiin 2,19 g 1,8-diatsa- • · bisyklo [5.4.0]-7-undekeeniä ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Tähän lisättiin edelleen 1,3 g (4-metoksife- . nyyli)metyylitrifenyylifosfoniumkloridia ja 0,65 g 1,8- • · ... 30 diatsabisyklo [5.4.0]-7-undekeeniä . Kun oli sekoitettu yksi • · ·;·* tunmti ja tämän jälkeen liuotin poistettu tislaamalla, j syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika- ·***: geelipylväässä, käyttäen kloroformia eluointiseoksena, ··· jolloin saatiin viskoosia ja öljyistä olefiinista yhdis- • · • " 35 tettä E- ja Z-muotojen seoksena.
• « 86 107923 "H-NMR (CDC13) δ: 3,78 (1,5H, s), 3,84 (3H, s), 3,87 (1,5H, s) , 6,60 (9H, m) .
Edellä saatu olefiininen yhdiste liuotettiin liuo-tinseokseen, jossa oli 100 ml tetrahydrofuraania ja 100 ml 5 metanolia, ja sen jälkeen lisättiin 1,1 g palla dium· 1H20· bariumsulfaattia ja tämän jälkeen hydrattiin katalyyttisestä ilmanpaineessa kolme tuntia. Kun katalyytti oli poistettu tislaamalla, syntynyt jäänös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, jolloin saatiin 10 4,2 g viskoosia ja öljyistä metyyli-2-(5-syaani-2-bentso- furanyyli)-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia.
^-NMR (CDCI3) δ: 3,20 {1H, dd, J = 14,4 ja 7,8 Hz), 3,41 (1H, dd, J = 14,4 ja 7,4 Hz), 3,69 (3H, s), 3,75 (3H, s), 4,10 (1H, dd, J = 7,8 ja 7,4 Hz), 6,60 (1H, s), 6,76 (2H, 15 d, J = 8,8 Hz), 7,05 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,53 (2H), 7,82 (1H, s) .
d) 4,2 g metyyli-2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-3-(4-metoksifenyyli)propionaattia, joka saatiin edellä kohdassa c), liuotettiin 150 ml:aan dikloorimetaania ja liuos 20 jäähdytettiin -50 °C:seen. Sekoittaen tähän lisättiin ti-poittain 30 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 9,97 g • · *. ” booritribromidia. Syntyneen reaktioliuoksen lämpötila nos- • · · ; V tettiin vähitellen 15 °C:seen. Kun oli sekoitettu 30 mi- • · · i nuuttia tässä lämpötilassa, reaktioliuos laimennettiin ·;· 25 kloroformilla, pestiin laimealla suolahapolla ja kuivat- ;*·.· tiin sitten ja liuotin tislattiin pois. Syntynyt jäännös • « puhdistettiin kromatograf isesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/etanolisesota eluenttina, ja oikeissa . fraktioissa oleva liuotin väkevöitiin, jolloin saostui ... 30 kiteitä. Näin saostuneet kiteet pestiin bentseenillä ja « · ···* otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 3,1 g me- tyyli-2- (5-syaani-2-bentsofuranyyli) -3- (4-hydroksifenyy- ·**’· li) propionaattia värittömien kiteiden muodossa.
··« ..* s.p. : 110 - 111 °C.
• · 1 “ 35 IR (KBr) : 2228, 1722, 1594, 1518, 1272 cm'1.
• · 87 107923 ^-NMR (CDC13) δ: 3,18 (1H, dd, J = 14,4 ja 7,8 Hz), 3,36 (1H, dd, J = 14,4 ja 7,4 Hz), 3,69 (3H, s) , 4,09 (1H, dd, J = 7,8 ja 7,4 Hz), 6,60 (1H, s) , 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,00 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,53 (2H, s) , 7,83 5 (1H, s) .
e) 150 ml:aan kuivaa tetrahydrofuraania liuotettiin 3,0 g metyyli-2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-3-(4-hydrok-sifenyyli)propionaattia, joka saatiin edellä vaiheessa d) , 1,92 g (3R)-1-1ert-butoksikarbonyyli-3 -hydroksipyrrolidii-10 nia ja 2,69 g trifenyylifosfiinia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen 1,79 g dietyyliatsodikarboksylaattia lisättiin näin valmistettuun liuokseen, ja sekoittamista jatkettiin yksi tunti. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös kromatografoitiin silikageelipylväässä, käyttäen 15 eluenttina tolueeni/etyyliasetaattiseosta, jolloin saatiin seos, jossa oli lähtöainetta, metyyli-2-(5-syaani-2-bent-sofuranyyli) -3- (4-hydroksifenyyli)propionaattia ja otsikon yhdistettä.
Näin saatu seos liuotettiin 100 ml:aan tetrahydro- 20 furaania. Tähän lisättiin 0,95 g (3R)-1-tert-butoksikarbo- nyyli-3-hydroksipyrrolidiinia, 1,35 g trifenyylifosfiinia ja 0,85 g dietyyliatsodikarboksylaattia, tässä järjestyk- ·1·’; sessä. Syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa • « '1·1. 16 tuntia. Tämän jälkeen syntynyttä reaktioliuosta käsi- 25 teltiin ja se puhdistettiin samalla tavoin kuin edellä .·] · olevassa esimerkissä, ja näin saatiin 2,02 g otsikon yh- • ·· I..1 distettä viskoosina öljynä.
• · · *** ’ ^-NMR (CDCI3) δ: 1,46 (9H, s), 1,88 - 2,24 (2H, m), 3,10 - 3,60 (6H, m), 3,69 (3H, s), 4,10 (1H, t) , 4,81 (1H, br) , 30 6,61 (1H, s), 6,73 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,04 (2H, d, J = • · · 8,3 Hz), 7,54 (2H, s), 7,83 (1H, s).
J1! FD MS (m/z) : 321 (M+) .
· · M» • · • · • · · • · « · • ·1 88 107923
Viite-esimerkki 66
Etyyli-3-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-4-(5-syaanibentso[b]tien-2-yy-li)butyraatin valmistus 5 a) 14,2 g etyyli-2-etoksikarbonyyli-2-(4-metoksi- fenyyli)asetaattia liuotettiin 150 ml:aan tetrahydrofuraa-nia. 2,6 g natriumhydridiä (öljytyyppistä, 60 %) , lisättiin edellä olevaan liuokseen, sekoittaen samanaikaisesti jäähauteessa, ja sekoittamista jatkettiin 20 minuutin 10 ajan. Tähän lisättiin edelleen 17,2 g 5-bromi-2-bromime-tyylibentso[b]tiofeenia. Kun oli sekoitettu huoneenlämpö-tilassa 18 tuntia, syntynyt reaktioliuos sekoitettiin am-moniumkloridin vesiliuoksen kanssa ja sitten se uutettiin etyyliasetaatilla. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt 15 jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-väässä, käyttäen kloroformia eluointiliuottimena, jolloin saatiin 24,2 g etyyli-3-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)-2-etoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)propionaattia.
XH-NMR (CDC13) δ: 1,2 (6H, t) , 3,78 <3H, s), 3,85 (2H, s), 20 6,75 - 7,0 (3H, m), 7,2 - 7,8 (5H, m).
b) Liuos, jossa oli 7,3 g kaliumhydroksidia, joka *! oli liuotettu 20 ml: aan vettä, lisättiin 200 ml: aan etano- ·· · ] V liliuosta, jossa oli 24,2 g 3-(5-bromibentso[b]tien-2-yy- ·· · •t'·i li)-2-etoksikarbonyyli-2-(4-metoksifenyyli)propionaattia, ·;· 25 joka saatiin edellä vaiheessa a) , ja näin valmistettua •\· seosta sekoitettiin neljä päivää. Syntynyt reaktioliuos ♦ · .*:% kaadettiin jäähdytettyyn laimeaan suolahappoon ja saostu- • * neet kiteet otettiin talteen suodattamalla. Näin talteen . otetut kiteet liuotettiin etyyliasetaattiin ja kuivattiin ♦ « ... 30 sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös ···* liuotettiin 200 ml:aan etanolia, sekoitettiin 3 ml:n kans- J*·.. sa väkevää rikkihappoa ja sitten sitä kuumennettiin palau- tusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Jäähdyttämisen jäi- f·· keen syntynyt reaktioliuos väkevöitiin, sekoitettiin klo- • · : " 35 roformin kanssa, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun 89 107923 liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformia eluenttina, jolloin saatiin 20 g etyyli-3-(5-bromi-bentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-metoksifenyyli)propionaattia.
5 ^-NMR (CDC13) δ: 1,17 <3H, t), 3,2 (1H, dd) , 3,55 (1H, dd), 3,77 (3H, s), 3,81 (1H, dd), 4,10 (2H, q), 6,82 (2H, d) , 7,2 - 7,8 (6H, m) .
c) 20 g etyyli-3-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-metoksifenyyli)propionaattia, joka saatiin edellä vai-10 heessa b), liuotettiin 200 ml:aan tetrahydrofuraania, sen jälkeen lisättiin 12 g natriumboorihydridiä. Seokseen lisättiin tipoittain 80 ml metanolia jäissä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu kolme tuntia, syntyneen reaktioliuoksen pH säädettiin arvoon 6 väkevällä suolahapolla ja sitten se 15 uutettiin etyyliasetaatilla. Syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin tislattiin pois, ja näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina kloroformi/metanoliseosta, ja näin saatiin 16 g 3-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-metoksi-20 fenyyli)-1-propanolia.
. . 1H-NMR (CDCl,) δ: 2,9 - 3,4 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,62 - 3,90 (2H, br) , 6,70 - 7,80 (8H, m).
• · ♦ • ·* d) 16 g 3-(5-bromibentso [b] tien-2-yyli)-2-(4-metok- • · · ** • · · * sifenyyli)-1-propanolia, joka saatiin edellä vaiheessa c) , 25 liuotettiin 40 ml: aan dikloorimetaania. Seokseen lisättiin • · i.*·· 6,3 ml trietyyliamiinia ja 4 ml metaanisulfonyylikloridia, sekoittaen jäissä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu tässä lämpötilassa kaksi tuntia, syntynyt reaktiliuos sekoitet- tiin dikloorimetaanin kanssa, se pestiin vedellä ja kui- .···. 30 vattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt *·* jäännös puhdistettiin kromatograf isesti silikageelipyl- • · : *· väässä, käyttäen kloroformia eluointiliuottimena, ja näin ·** ·...· saatiin 18,5 g 3- (5-bromibentso [b] tien-2-yyli) -2- (4- metok- sifenyyli) propyylimetaanisulf onaattia .
• · · • · 90 107923 ^-NMR (CDCI3) δ: 3,78 (3H, s), 3,9 - 4,5 (3H, m), 3,70 (3H, s), 4,3 (2H, m), 6,70 - 7,80 (8H, m).
e) 1,21 g natriumsyanidia liuotettiin 30 ml:aan dimetyylisulfoksidia lämpötilassa, joka oli 90 °C. Tähän 5 lisättiin vähitellen 18,5 g 3-(5-bromibentso[b]tien-2-yy-li)-2-(4-metoksifenyyli)propyylimetaanisulfonaattia, sen jälkeen sekoitettiin 80 °C:ssa yksi tunti. Syntynyt reak-tioliuos sekoitettiin etyyliasetaatti/tolueeniseoksen kanssa, pestiin vedellä ja sitten se kuivattiin ja liuotin 10 tislattiin pois. Näin saostuneet kiteet pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 5 g 3-(5-bromibentso [b]-tien-2-yyli)-2-(4-metoksifenyyli)butyronitriiliä. Sama yhdiste saatiin myös saannolla, joka oli 2 g, väkevöimällä etanoliliuos, joka saatiin kiteden pesusta, ja puhdista-15 maila konsentraatti kromatografisesti silikageelipylvääs-sä, käyttäen eluointiliuottimena kloroformia.
1H-NMR (CDCI3) δ: 2,5 - 2,7 (2H, br) , 3,2 - 3,4 (3H, br) , 3,76 (3H, s), 6,70 - 7,80 (8H, m).
MS m/z: 386, 388.
20 f) 7 g 3-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)-2-(4-metok- . . sifenyyli)butyronitriiliö, joka saatiin edellä vaiheessa • · • · · .* .* e), suspensoitiin 80 ml: aan etanolia, sen jälkeen lisät- • · · • ·' tiin 5 ml väkevää rikkihappoa ja muutama tippa vettä. Näin • · · *·* * saatua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 25 seitsemän päivää. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saa- • · ϊ.*·| tu reaktioliuos sekoitettiin kloroformin ja veden kanssa, ja syntynyt orgaaninen kerros kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatograf isesti silikageelipylväässä, käyttäen klorofor-.···, 30 mia eluointiliuottimena, ja näin saatiin 6,3 g etyyli-4-(5-bromibentso [b] tien-2-yyli) - 3 - (4-metoksifenyyli) buty- • · i ’·· raattia.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,12 (3H, t) , 2,65 (2H, dd) , 3,10 - 3,80 (3H, m), 3,76 (3H, s), 4,01 (2H, q) , 6,70 - 6,95 (3H, m), • · · • · 91 107923 7,10 (2H, d) , 7,20 - 7,40 (1H) , 7,55 (1H, d) , 7,72 (1H, d) .
FAB MS (m/z(: 433, 435 .
g) 6,0 g etyyli-4-(5-bromibentso[b]tien-2-yyli)-3-5 (4-metoksifenyyli)butyraattia, joka saatiin edellä vai heessa f), liuotettiin 50 ml:aan N-metyyli-2-pyrrolidonia, sen jälkeen lisättiin 1,6 g kupari(1)syanidia ja katalyyttinen määrä kuparisulfaattia. Näin valmistettua seosta sekoitettiin lämpötilassa, joka oli 190 - 200 °C, argon-10 virrassa. Jäähdyttämisen jälkeen syntynyt reaktioliuos sekoitettiin etyyliasetaatin ja tolueenin kanssa ja sitten se pestiin vedellä, sen jälkeen kuivattiin ja liuotin tislattiin pois. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen eluointi-15 liuottimena kloroformi/asetoaniseosta, ja näin saatiin 4,5 g etyyli-4-(5-syaanibensofb] tien-2-yyli)-3-(4-metoksifenyyli )butyraattia.
1H-NMR (CDClj) δ: 1,18 (3H, t) , 2,70 (2H, dd) , 3,16 - 3,70 (3H, m), 3,78 (3H, s), 4,02 (2H, q) , 6,85 (2H, d) , 6,98 20 (1H, s), 7,18 (2H, d) , 7,5 (1H, dd) , 7,8 (1H, d) , 7,96 . . (1H, d) .
• · .* h) 4,5 g etyyli-4-(5-syaanibentso [b] tien-2-yyli) -3- • · · • ·* (4-metoksifenyyli)butyraattia, joka saatiin edellä vai- • · · ‘ heessa g), liuotettiin 20 ml:aan dikloorimetaania. 3,4 ml 25 booritribromidia lisättiin edellä olevaan liuokseen, joka • · ί/.j oli jäähdytetty -70 °C:seen. Näin valmistettu seos lämmi- tettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin yksi tunti. Murskattua jäätä lisättiin syntyneeseen reaktioliuok-....: seen ja dikloorimetaanikerros otettiin talteen ja kuivat- .···. 30 tiin tämän jälkeen ja liuotin tislattiin pois. Syntynyt jäännös liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Jäissä • · : ’·· jäähdyttäen ja sekoittaen argonvirrassa, 1,9 g (3R)-1- • · · ϊ###ί tert-butoksikarbonyyli-3-hydroksipyrrolidiinia, 3,2 g tri- :·. fenyylifosfiinia ja 2,3 g dietyyliatsodikarboksylaattia • · φ 35 lisättiin syntyneeseen seokseen. Näin valmistettua seosta • · 92 107923 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromato-grafisesti silikageelipylväässä, käyttäen n-heksaani/etyy-liasetaattiseos eluointiliuottimena. Näin saatiin 4 g ot-5 sikon yhdistettä.
"H-NMR (CDC13) δ: 1,48 (9H, s), 1,95 - 2,20 (2H, m), 2,65 {2H, dd), 3,15 - 3,70 (7H, m), 4,78 - 5,00 (1H, m), 6,80 (2H, d) , 6,98 (1H, s), 7,17 (2H, d) , 7,5 (1H, dd) , 7,82 (1H, d), 7,98 (1H, d).
10 Viite-esimerkki 67
Etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)tio]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli) -2-etoksikarbonyylipropionaatin valmistus a) 20,2 g etyyli-4-merkaptofenyyliasetaattia liuo-15 tettiin 450 ml:aan tetrahydrofuraania. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 21,0 g (3R)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-hyd- roksipyrrolidiinia, 29,4 g trifenyylifosfiinia ja 19,5 g dietyyliatsodikarboksylaattia lisättiin edellä olevaan liuokseen. Näin valmistettua seosta sekoitettiin huoneen- 20 lämpötilassa 18 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, . . syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika- • · • ·♦ .· / geelipylväässä, käyttäen n-heksaani/etyyliasetaattiseosta ♦ ♦ · • ·* eluointiliuottimena, ja näin saatiin 7,0 g etyyli-2- [4- • · · V · [((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)tio]fe- « ..*·* 25 nyyli] asetaattia.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,45 (9H, s), 1,7 - 2,4 (2H, m), 3,2 - 4,4 (5H, m), 3,58 (2H, s), 4,15 « (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,0 - 7,6 (4H, m).
b) 4,0 g etyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbonyy- .···. 30 li-3-pyrrolidinyyli) tio] fenyyli] asetaattia, joka saatiin « edellä vaiheessa a), liuotettiin 21 ml:aan N,N-dimetyyli- • · : *·· formamidia, sen jälkeen lisättiin 4,02 ml dietyylikarbo- • · · naattia. Sekoittaen lämpötilassa, joka oli 130 °C, 530 mg 9 :·. (60 %) natriumhydridiä lisättiin näin valmistettuun liuok- • · · 35 seen, ja syntynyttä seosta sekoitettiin 10 minuuttia, sen · 93 107923 jälkeen lisättiin vielä 106 mg natriumhydridiä ja sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Syntynyt reaktioliuos kaadettiin jääveteen, neutraloitiin laimealla suolahapolla, uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin sitten. Kun 5 liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen n-heksaa-ni/etyyliasetaattiseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 1,74 g etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)tio]fenyyli]-2-etoksikarbonyyliasetaattia 10 öljymuodossa.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,27 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,4 - 2,4 (2H, m), 3,0 - 4,0 (5H, m), 4,22 (4H, q, J = 7,2 Hz), 4,58 (1H, s), 7,2 - 7,5 (4H, m).
c) 1,7 g etyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbo-15 nyyli-3-pyrrolidinyyli)tio]fenyyli]-2-etoksikarbonyyliase taattia, joka saatiin edellä vaiheessa b) , liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 1 ml N,N-dimetyyliformamidia, sen jälkeen lisättiin 155 mg natriumhydridiä (60 %), ja tämän jälkeen sekoitettiin 20 20 minuuttia. 980 mg 2-bromimetyylibentso[b]tiofeeni-5-karbo- . . nitriiliä lisättiin edellä olevaan reaktioliuokseen ja • · seosta sekoitettiin 24 tuntia. Syntynyt reaktioliuos kaa- • · · : ·* dettiin jääveteen, uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivat- V : tiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jään- 25 nös puhdistettiin kromatograf isesti silikageelipylväässä, • · t.*.: käyttäen n-heksaani/etyyliasetaattia eluointiliuottimena, :*·*: ja näin saatiin 2,05 g otsikon yhdistettä öljyn muodossa.
^-NMR (CDC13) 6: 1,23 (6H, t, J = 7,2 Hz), 1,46 (9H, s), 1,50 - 2,50 (2H, m), 3,2 - 4,4 (5H, m), 3,89 (2H, s), 4,25 • · ..... 30 (4H, q, J = 7,2 Hz), 7,28 (4H, s), 7,44 (1H, dd, J = 8,4 *:* ja 1,5 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,91 (1H, dd) .
• · ♦ · ♦ ♦♦ • ·♦ • ♦ • ♦ • · • · • · · « · 94 107923
Viite-esimerkki 68
Etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yy-li)-2-propionaatin valmistus 5 Liuotinseokseen, jossa oli 50 ml tetrahydrofurania ja 50 ml eanolia, liuotettiin 3,0 g (5-syaanibentso[b]-tien-2-yyli)metyylitrifenyylifosfoniumkloridia ja 2,55 g etyyli-2- [4- [ ( (3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidi-nyyli)oksi]fenyyli]-2-oksoasetaattia. Sekoittaen huoneen-10 lämpötilassa näin valmistettuun liuokseen lisättiin 1,07 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä ja syntynyttä seosta sekoitettiin yksi tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesta silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni/etyy-15 liasetaattiseosta eluenttina, ja näin saatiin etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli] -3 - (5 - syaanibentso [b] tien-2 -yyli ) akrylaatt ia E- ja Z-muotojen seoksena. Näin saatu yhdiste liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 50 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml 20 etanolia, ja syntynyt liuos sekoitettiin 5,0 g:n kanssa . , 10-%:ista palladioitua hiilikatalyyttiä (50 % kosteudel- taan) , ja sitä hydrattiin katalyyttisesti ilmanpaineessa.
* 1 1
Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla ja liuotin tis- • · · *·' 1 lattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografi- 25 sesti silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni/etyyliase- • · ·.2: taattiseosta eluenttina, ja näin saatiin 2,2 g otsikon ί :l yhdistettä viskoosina öljynä.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 1,90 - 2,20 (2H, m), 3,10 - 3,95 (7H, m), 4,10 (2H, q, J = .···. 30 7,0 Hz), 4,84 (1H, br) , 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,0 : 1·· ja 1,6 Hz), 7,81 (1H, dd, J = 9,0 ja 1,6 Hz), 7,94 (1H, • · · • 1 \ *...· s) .
• · · • · 2 • · · 95 107923
Seuraavat viite-esimerkkien 69 - 75 mukaiset yhdisteet valmistettiin viite-esimerkissä 68 kuvatulla menetelmällä .
Viite-esimerkki 69 5 Etyyli-2-[4-[2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-1- (tert-butoksikarbonyyliaminometyyli) etoksi] fenyyli] -3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)propionaatti viskoosi öljy ^-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (18H, s), 10 2,90 - 4,50 (8H, m), 6,80 - 7,35 (5H), 7,45 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,93 (1H).
Viite-esimerkki 70
Etyyli-2-[4-[((2S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinyyli) met oksi] fenyyli] -3- (5-syaanibentso [b] tien-2-15 yyli)propionaatti ^-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t) , 1,47 (9H, s), 2,00 (4H, br) , 3,40 (2H, br) , 3,60 - 4,30 (6H) , 6,90 (2H, d, J = 10 Hz), 7,25 (2H, d, J = 10 Hz), 7,00 - 8,00 (4H, m). Viite-esimerkki 71 20 Etyyli-2- [4- [ (l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidi- . . nyyli) oksi] fenyyli]-3-(5-syaanibentso [b] tien-2-yyli)pro- • · ]· pionaatti • · « • ·1 kiinteä aine ·«1 V : 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,10 (3H, t, J = 6,0 Hz), 1,50 (9H, s), 25 1,80 - 2,00 (4H, m), 3,20 - 4,00 (4H, m), 4,15 (2H, q) , :\j 4,30 - 4,60 (1H, br) , 6,80 - 8,10 (8H).
Viite-esimerkki 72
Etyyli-2- [4- (2-tert-butoksikarbonyyliaminoetoksi) -fenyyli] -3- (5-syaanibentso [b] tien-2-yyli)propionaatti 30 viskoosi öljy ·"’ Hi-NMR (CDCI3) δ: 1,16 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), • · : 1·· 3,05 - 4,40 (9H) , 5,12 (1H, br) , 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), :1[1: 7,01 (1H, s), 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,41 (1H, dd, J = y] 8,3 ja 1,2 Hz), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,89 (1H, s).
• ·♦ ♦ 96 107923
Viite-esimerkki 73
Etyyli-2- [4- [ ((2S) -l-tert-butoksikarbonyyli-5-okso-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]-tien-2-yyli)propionaatti 5 viskoosi öljy 1H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t) , 1,42 (9H, s), 1,80 - 2,25 (2H, m), 2,30 - 2,60 (2H, m), 3,20 (1H, dd) , 3,37 (1H, dd) , 3,50 - 3,82 (1H, dd) , 3,82 - 4,50 (4H, m), 4,80 - 5,10 (1H, m), 6,75 - 8,10 (8H, m).
10 Viite-esimerkki 74
Etyyli-2-[4-[((2R,4S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-metyyli-4-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso-[b]tien-2-yyli)propionaatti 1H-NMR (CDC13) δ: 1,15 - 1,50 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,80 -15 2,60 (2H, m), 3,00 - 4,50 (8H, m), 4,80 - 5,10 (1H, m), 6,90 - 8,20 (8H, m).
Viite-esimerkki 75
Etyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(6-syaanibentso[b]tien-2-yy-20 li)propionaatti . . ^-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t), 1,46 (9H, s) , 2,10 {2H, m), !.* / 3,60 (6H, m), 3,83 (1H, m), 4,10 (2H, g), 4,84 (1H, br) , • · * 6,86 (2H, d), 7,04 (1H, s), 7,25 (2H), 7,55 (1H, dd), 7,65 :·: : (1H, d) , 8,04 (1H) .
25 Viite-esimerkki 76 ·.*·· Etyyli- ( + ) -2- [4- [ ((2S) -l-tert-butoksikarbonyyli-2- ϊ Ϊ : pyrrolidinyyli)metoksi] fenyyli]-3-(5-syaanibentso [b] tien- 2-yyli)propionaatin ja etyyli-{-)-2-[4-[((2S)-1-tert-bu- toksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli)metoksi] fenyyli] -3- (5- .···. 30 syaobentso [b] tien-2-yyli) propionaatin valmistus *·* 5,0 g etyyli-2-[4-[( (2S)-1-tert-butoksikarbonyyli- i *** 2-pyrrolidinyyli) metoksi] fenyyli] -3-(5-syaanibentso [b] - ·♦· tien-2-yylipropionaattia erotettiin ( + )- ja (-)-muotoihin ;·. käyttäen kolonnia, joka on tarkoitettu optisten isomeerien • · · ♦ • · 97 107923 erottamiseen, ja näin saatiin 2,5 g (+)- ja 1,7 g (-)-otsikon yhdistettä.
(-)-muoto: S.p.: 102 - 104 °C.
74 5 [ö]p = -142,00 (c = 1,000, EtOH).
^-NMR (CDC13) δ: 1,13 - 1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s) , 1,80 - 2,10 (4H, m), 3,25 - 3,50 (4H, m), 3,64 - 3,75 (1H, m), 3,70 - 3,90 (1H, br) , 3,90 (1H, br), 4,05 - 4,20 (4H, m), 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 10 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7,94 (1H, s).
HPLC: kolonni; amyloosipohjainen kolonni, jota käytetään optisten isomeerien erottamiseen (CHIRALPAK AD, 20 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 15 liuotin; n-heksaani:isopropanoli = 70:30 virtausnopeus: 4 ml/min. retentioaika; 20 - 23 minuuttia.
(+)-muoto: S.p.: 111 - 112 °C.
74 20 [<1]£ = +55,19 (c = 1,000, EtOH).
. . ^-NMR (CDCI3) δ: 1,13 - 1,22 (3H, m), 1,47 (9H, s), 1,80 - • · h / 2,10 (4H, m), 3,25 - 3,50 (4H, m), 3,64 - 3,75 (1H, m), • '.·1 3,70 - 3,90 (1H, br) , 3,90 {1H, br) , 4,05 - 4,20 <4H, m), 999 V 5 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,02 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = "'..li1 25 8,3 Hz), 7,45 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8.3 Hz) , 7,94 (1H, s) .
:1·1: HPLC: kolonni; amyloosipohjainen kolonni, jota käytetään optisten isomeerien erottamiseen (CHIRALPAK AD, 200 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) • 1 e...# 30 liuotin; n-heksaani: isopropanoli = 70:30 *ί1 virtausnopeus; 4 ml/min.
• 1·· retentioaika; 23 - 27 minuuttia.
··1 9 9 9 9 • 99 9 • ·
• I
• · · · 98 107923
Viite-esimerkki 77
Etyyli-(-)-2-[4-[(l-tert-butoksikarbonyyli-4-pipe-ridinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)propionaa-tin ja etyyli-(+)-2-[4-[(l-tert-butoksikarbonyyli-4-pipe-5 ridinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)propionaa- tin valmistus Nämä yhdisteet valmistettiin viite-esimerkissä 76 kuvatulla tavalla.
(-)-muoto: 04.
10 [“]£ = -100'78° <c = 1,024, CHC13) .
XH-NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t, J = 6,9 Hz), 1,47 (9H, s), 1, 80 - 1,80 (2H, m), 1,85 - 1,95 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,50 - 3,60 (1H, m), 3,65 - 3,75 {2H, m), 3,85 - 3,90 (1H, br), 4,0 - 4,1 (2H, m), 4,40 - 15 4,45 (1H, m), 6,85 (2H, d, J 1 8,3 Hz), 7,23 (2H, d) , 7,40 - 7,45 (1H, m), 7,53 - 7,58 (1H, m), 7,62 (1H, s), 7,77 (2H, d), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s).
HPLC: kolonni; amyloosipohjainen kolonni, jota käytetään optisten isomeerien erottamiseen (CHIRALPAK AD, 4,600 x 20 250 mm, Caicel Chemical Industries, Ltd.) . . liuotin; n-heksaani:isopropanoli = 90:10 « · ’· 1· virtausnopeus; 1 ml/min.
• · · * .1 retentioaika; 26,9 minuuttia.
Ml V 1 (+)-muoto: • 04, 25 [a]p = +95,84° (c = 1,010, CDC13) .
^-NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,65 - 1,70 • · ··:1: <2H, m), 1,85 - 2,00 (2H, m), 3,15 - 3,20 (1H, m), 3,30 - 3,35 (2H, m), 3,50 - 3,60 (1H, m), 3,65 - 3,75 (2H, m), 3,85 - 3,90 (1H, br) , 4,0 - 4,1 (2H, m), 4,40 - 4,45 (1H, e...§ 30 m), 6,85 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8,3 Hz), *:2 7,40 - 7,45 (m, 1H, Ar-H) , 7,52 - 7,57 (1H, m), 7,62 (1H, f1·. s), 7,77 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), :3: 8,11 (1H, s).
··· ♦ · 2
• M
3 » 99 107923 HPLC: kolonni; amyloosipohjainen kolonni, jota käytetään optisten isomeerien erottamiseen (CHIRALPAK AD, 4,60 x 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) liuotin; n-heksaani:isopropanoli = 90:10 5 virtausnopeus; 1 ml/min.
retentioaika; 31 minuuttia.
Viite-esimerkki 78
Etyyli-(+)-2-[4-[((2S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-10 2-yyli)propionaatin valmistus 54,0 g 2-[4-[((2S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)propionaattia liuotettiin 400 ml:aan kuivaa metano-lia, samanaikaisesti kuumentaen, ja 800 ml kuivaa n-hek-15 saania lisättiin syntyneeseen liuokseen. Näin valmistettuun seokseen lisättiin 200 mg natriumhydridiä ja se ympättiin etyyli- ( + )-2- [4- [ (82S)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)propionaatin kiteillä. Kun oli sekoitettu neljä 20 tuntia huoneenlämpötilassa, näin sekoitettu seos sekoitet- ·. ; tiin edelleen 100 mg:n kanssa natriumhydridiä ja sekoitta- • ·· * mistä jatkettiin vielä 18 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, *..·* sen jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodatta- • « · *·* * maila. Näin talteen otetut kiteet uudelleenkiteytettiin 22 ··· —'··.! 25 tilavuudesta (m/v) etanoli/n-heksaania (30:70, m/v) . Tois- tamalla uudelleenkiteytysvaihe kolme kertaa, saatiin • ·· ϊ.ϊ · 37,0 g otsikon yhdistettä, jonka diastereomeerinen puhtaus oli 99,5 % tai enemmän.
·;··· Viite-esimerkki 79 .·**. 30 Etyyli-(+)-2-[4-[ ((3S)-tert-butoksikarbonyyli-3- pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-syaani-2-naftyyli)pro- ♦ · * “ pionaatin valmistus ··· Tämä yhdiste saatiin viite-esimerkissä 78 kuvatun ♦ 1 • · φ# menetelmän mukaisesti.
100 107923
Viite-esimerkki 80
Etyyli-2-[4-[((2R)-l-tert-butoksikarbonyyli-2-pyr-rolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)-2-etoksikarbonyyli]propionaatin valmistus 5 4,1 g etyyli-2-[4-[((2R)-1-tert-butoksikarbonyyli- 2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]-2-etoksikarbonyyliase-taattia liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Huoneenlämpötilassa näin valmistettu liuos sekoitettiin 0,38 g:n kanssa 60-%:ista natriumhydridiä ja sekoitettiin 10 30 minuuttia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen syntyneeseen reaktioliuokseen lisättiin tipoittain 10 ml tetrahydrofu-raaniliuosta, jossa oli 2,1 g 2-bromimetyylibentso [b] tio-feeni-5-karbonitriiliä. Kun reaktioliuos oli väkevöity kuiviin, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti 15 silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni/kloroformiseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 4,34 g otsikon yhdistettä öljymuodossa.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,21 (6H) , 1,46 (9H, s) , 2,0 (4H, br) , 3,40 {2H, br) , 3,88 (3H) , 4,22 (6H) , 6,90 (3H) , 7,20 20 (2H, d), 7,50 (1H), 7,78 (1H, d), 7,93 (1H, d).
·. ; Seuraavat viite-esimerkkien 81 ja 82 mukaiset yh- • · · .1 disteet valmistettiin viite-esimerkissä 80 kuvatulla mene- • ti *..1 telmällä.
• t · *·1 1 Viite-esimerkki 81 ··· •••ί 25 Etyyli-3- (5-syaanibentso[b] tien-2-yyli) -2-etoksi- ' • t V1: karbonyyli-2-[4-[ (2-imidatsolin-2-yyli)metoksi]fenyyli]- e·· V · propionaatti viskoosi öljy ·:··· ^-NMR (CDCI3) ö: 1,22 (6H, t) , 3,63 (4H, s), 3,89 (2H, s), .··1. 30 4,24 (4H) , 4,69 (2H, s), 6,86 (3H) , 7,27 (2H) , 7,42 (1H) , ./1 7,76 (1H), 7,88 (1H).
• · e · · ··· • · • · ··· • · · • · e ·· 101 107923
Viite-esimerkki 82 E tyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (5-syaani-2-bentsotiatsolyy-li)-2-etoksikarbonyylipropionaatti 5 viskoosi öljy ^-NMR (CDC13) δ: 1,22 (6H, t) , 1,46 (9H, s), 2,09 (2H, br) , 3,56 (4H, br) , 4,13 (2H) , 4,28 (4H, q) , 4,85 (1H, br), 6,82 (2H, d) , 7,26 (2H, d) , 7,63 (1H, dd) , 7,95 (1H, d), 8,25 (1H, d).
10 Viite-esimerkki 83
Etyyli-3- (5-syaanibentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [ [2-(etoksikarbonyyli-imino) heksahydropyrimidiini-5-yyli] oksi] fenyyli]propionaatti 1, 0 g etyyli-2- [4- [2- (tert-butoksikarbonyyliamino) -15 1- (tert-butoksikarbonyyliaminometyyli)etoksi] fenyyli] -3-5- (syaanibentso[b]tien-2-yyli)propionaattia liuotettiin 2 ml:aan anisolia. 10 ml trifluorietikkahappoa lisättiin edellä olevaan liuokseen, sekoittaen samanaikaisesti jäissä jäähdyttäen, ja näin valmistettua liuosta sekoitettiin 20 huoneenlämpötilassa yksi tunti. Syntynyt reaktioliuos vä- . . kevöitiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös • · ’· liuotettiin veteen ja pestiin n-heksaanilla. Syntyneen ♦ · · • ·1 2 3 vesikerroksen pH säädettiin arvoon 9-10 väkevällä ammo- • · · \1 : niakin vesiliuoksella ja uutettiin sitten kloroformilla.
25 Syntynyt orgaaninen kerros väkevöitiin kuiviin ja näin : saatu jäännös liuotettiin 20 ml:aan kuivaa etanolia. Näin • · :1·1; valmistettuun liuokseen lisättiin 300 mg etyyli-N- (etok- si(metyylitio)metyleeni)karbamaattia, joka oli synteti-soitu Journal of Chemical Society:ssä. Parkin I, 1973, ss.
• · #«..t 30 1644 - 2646 esille tuodulla menetelmällä. Tämän jälkeen 11 jäin valmistettua seosta sekoitettiin 20 tuntia, ja synty- • · 2 • 1·· nyt saostuma otettiin talteen, jolloin saatiin 560 mg ot- 3 sikon yhdistettä, j·! S.p. : 179 - 182 °C.
l ”. 35 IR (KBr) : 2230, 1725, 1638, 1512, 1337 cm'1.
• · 102 107923 ^H-NMR (CDC13) δ: 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,10 - 4,30 (11H, m), 4,50 - 4,80 (1H, m) , 6,89 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,03 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,46 (1H, dd, J = 8,31 ja 1,75 Hz), 7,82 (1H, d, 5 J = 8,31 Hz), 7,95 (1H, d), 8,70 - 9,50 (2H, br) .
Viite-esimerkki 84
Etyyli-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)-2-[4-[[2-(imino)heksahydropyrimidin-5-yyli)]oksi]fenyyli]propio-naattihydrokloridin valmistus 10 a) 2,9 g kaliumtiosyanaattia liuotettiin 150 ml:aan kuivaa asetonia. Sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen edellä olevaan liuokseen lisättiin tipoittain 6,8 g p-nitrobent- _ syylikloroformaattia, joka oli liuotettu 20 ml:aan asetonia. Näin valmistettua seosta sekoitettiin kaksi tuntia 15 jäissä jäähdyttäen ja syntynyt seos sekoitettiin 1,15 g:n kanssa metanolia ja sekoitettiin 20 tuntia huoneenlämpötilassa. Tämän jälkeen saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja pestiin kloroformilla, jolloin saatiin 2,88 g p-nitrobentsyylimetoksi(tiokarbamoyyli)karbamaattia 20 jauheen muodossa.
... ^-NMR (CDCI3) δ: 4,03 (3H, s), 2H, s), 7,70 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,80 (2H, d, J = 9,0 Hz).
• * · *..· b) 3,5 g p-nitrobentsyylimetoksi (tiokarbamoyyli) - • · · *·* * karbamaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a ), ja 1,79 g ·· · ...: 25 vedetöntä kaliumkarbonaattia liuotettiin seosliuottimeen, ^ • · jossa oli 40 ml vettä ja 40 ml dioksaania. 1,72 g dimetyy- ··· *.! * lisulfaattia lisättiin vähitellen tipoittain näin valmis tettuun liuokseen ja syntynyttä seosta sekoitettiin huo-····· neenlämpötilassa 30 minuuttia. Syntyneeseen reaktioliuok- .*··. 30 seen lisättiin 300 mg vedetöntä kaliumkarbonaattia, sen ··· jälkeen tipoittain 300 mg dimetyylisulfaattia. Näin saatu • · J ’* reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin ve- • · · dellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä ·*... järjestyksessä, ja sitten se väkevöitiin. Tämän jälkeen 35 näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla ja 103 107923 pestiin perusteellisesti n-pentaanilla, jolloin saatiin 3,23 g p-nitrobentsyyli-N-(metoksimetyylitio)metyleeni)-karbamaattia.
‘H-NMR (CDC13) δ: 2,40 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,28 (2H, s), 5 7,56 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,22 (2H, d, J = 9,0 Hz).
c) 10 ml:aan anisolia liuotetiin 2,0 g etyyli-2-[4-[2-(tert-butoksikarbonyyliamino)-1-(tert-butoksikarbonyy-liaminoraetyyli)etoksi]fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)propionaattia. 30 ml trifluorietikkahappoa lisättiin 10 edellä olevaan liuokseen, sekoittane samalla jäissä jäähdyttäen, ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Syntynyt reaktioliuos väkevöitiin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös liuotettiin veteen ja pestiin n-heksaanilla. Syntyneen vesikerroksen pH säädettiin ar-15 voon 10 väkevällä ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin sitten kloroformilla. Syntynyt orgaaninen kerros väkevöitiin kuiviin ja näin saatu jäännös liuotettiin 50 ml:aan tetrahydrofuraania. Näin valmistettuun liuokseen lisättiin 921 mg p-nitrobentsyyli-N-(metoksi(metyylitio)metyleeni)-20 karbamaattia, joka saatiin edellä vaiheessa b), sen jäl- • . keen sekoitettiin 18 tuntia. Kun liuotin oli tislattu • ♦ • ♦♦ .* .* pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti • ♦ · •##* silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/etanoliseosta ♦ · · *·* eluointiliuottimena, ja näin saatiin 1,5 g etyyli-3-(5- 25 syaanibentso [b] tien-2-yyli) -2- ([4- [ [2- (p-nitrobentsyyliok- • · *.*·: sikarbonyyli-imino) heksahydropyrimidin-5-yyli] oksi] fenyy- ··· : li]propionaattia viskoosin öljyn muodossa.
1H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 - 4,30 (1H, m), 4,40 - 4,70 (1H, m), 5,08 (2H, s), 6,81 (2H, d, .···. 30 J = 8,3 Hz), 7,03 (1H, s) , 7,10 - 7,56 (5H, m), 7,81 (1H, *·* d, J = 9,3 Hz), 7,94 (1H, s), 8,10 (2H, d, J = 8,75 Hz), ·· : *·* 8,70 - 9,40 (2H, br) .
··· :...· d) 100 ml:aan etanolia liuotettiin 1,5 g etyyli-3- :m." (5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)2-[4-[[2-(p-nitrobentsyy- 35 lioksikarbonyyli-imino)heksahydropyrimidin-5-yyli] oksi] fe- • · 104 107923 nyyli]propionaattia, joka saatiin edellä kohdassa c). Näin valraistetuun liuokseen lisättiin 0,5 g ammoniumkloridia ja 0,5 g 10-%:ista palladioitua hiilikatalyyttiä (50 % kosteudeltaan) . Syntynyttä seosta hydrattiin katalyyttisesti 5 kaksi tuntia ilmanpaineessa. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla ja liuotin tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/etanoliseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä.
10 ^-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 - 3,90 (7H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,50 - 4,80 (1H, br), 6,87 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,01 (1H, s), 7,06 - 7,36 (5H), 7,44 (1H, dd, J = 8,75 Hz), 7,01 (1H, s), 7,06 - 7,36 (5H), 7,44 (1H, dd, J = 7,0 ja 1,3 Hz), 7,81 (1H, s), 8,07 15 (2H, s).
Viite-esimerkki 85
Etyyli-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)-2-[4-[2-(1-pyrrolin-2-yyli)aminoetoksi]fenyylijpropionaattihydroklo-ridin valmistus 20 Sekoittaen 1,3 g etyyli-2-[4-(2-tert-butoksikarbo- • · nyyliaminoetoksi)fenyyli]-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yy- • · · /, .* li) propionaattia liuotettiin 50 ml:aan eanolia ja sitten • « · • ·* sitä sekoitettiin. Tähän liuokseen lisättiin 25 ml etano- ♦ ·· I « t *·' * lia, jossa oli 13 % (m/v) suolahappoa. Näin valmistettua ..ΙΓ 25 seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 30 minuuttia. Kun liuotin · • · ·/*· oli tislattu pois, syntynyt jäännös liuotettiin 50 ml:aan etanolia ja sitten sekoitettiin. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 782 mg:n kanssa 2-etoksi-1-pyrroliinia, ja seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 1,5 .···. 30 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen näin saostuneet kiteet *!* otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 1,1 g ot- ♦ · : *·* sikon yhdistettä.
O s.p.: 212 - 215 °C.
f! ^-NMR (CDCl,) δ: 1,14 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 1,16 (1,5H, ♦ ·· 35 t, J = 7,0 Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,87 (2H, t, J = • · 105 107923 8,0 Hz), 3,20 - 4,40 (9H), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,13 (1H, s), 7,27 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,3 Hz), 7,92 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,04 (1H, s), 10,04 (1H, br), 10,40 (1H, br).
5 Viite-esimerkki 86
Metyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-2-indolyyli)propio-naatin valmistus
Liuotinseokseen, jossa oli 50 ml tetrahydrofuraania 10 ja 50 ml metanolia, liuotettiin 5,0 g (5-syaani-2-indolyy-li)metyylitrifenyylifosfoniumbromidia ja 3,6 g metyyli-2-[4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] -fenyyli]-2-oksoasetaattia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen näin valmistettuun liuokseen lisättiin 1,07 g 1,8-diatsa-15 bisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä ja seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa kaksi tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen dikloorimetaani/asetoni-seosta eluenttina, ja näin saatiin metyyli-2-[4-[((3S)-1-20 tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3- ·. ; (5-syaani-2-indolyyli)akrylaattia E- ja Z-muotojen seok- • ·· .! .* sena. Näin saatu yhdiste liuotettiin liuotinseokseen, jos- • · · • · *..* sa oli 50 ml tetrahydrofuraania ja 50 ml metanolia, ja • · · ***’ syntynyt liuos sekoitettiin 5,0 g:n kanssa palladiumoksi- ·»· 25 di* 1H20* bariumsulfaatin kanssa ja sitten sitä hydrattiin • · V*: katalyyttisesti ilmanpaineessa. Kun katalyytti oli pois- • ·· ί.ϊ ί tettu suodattamalla ja liuotin tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl- ····· väässä, käyttäen dikloorimetaani/asetoniseosta eluenttina.
.*··. 30 Näin saatiin 3,5 g otsikon yhdistettä viskoosin öljyn muo-·· · • dossa.
• · Ϊ ’** 1H-NMR (CDC13) 6: 1,46 (9H, s), 2,00 - 2,20 (2H, m), 2,95 - ··· 4,22 (7H, m), 4,75 - 4,90 (1H, br) , 6,23 (1H, d) , 6,80 ;·... (2H, d) , 7,18 (2h, d) , 7,20 - 7,40 (2H, m), 7,80 (1H, s), 35 8,80 (1H, br) .
• · 106 107923
Seuraavat viite-esimerkkien 87 - 92 mukaiset yhdisteet valmistettiin viite-esimerkissä 86 kuvatulla menetelmällä .
Viite-esimerkki 87 5 Metyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(6-syaani-2-indolyyli)propio-naatti viskoosi öljy 1H-NMR (CDClj) δ: 1,50 (9H, s), 2,00 - 2,25 (2H, br) , 3,13 10 (1H, dd), 3,37 - 3,75 (3H, m), 3,97 (1H, dd), 4,70 - 4,90 (1H, br) , 6,37 (1H, s), 6,80 (2H, d) , 7,10 - 7,70 (5H, m), 9,25 (1H).
Viite-esimerkki 88
Metyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-15 rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-l-metyyli-2-indolyy- li)propionaatti viskoosi öljy ^H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 2,00 - 2,25 (2H, br) , 3,13 (1H, dd) , 3,60 (3h, s), 3,62 (3H, s), 3,90 - 4,10 (1H, 20 dd) , 4,75 - 4,90 (1H, br) , 6,30 (1H, s), 6,80 (2H, d) , . . 7,10 - 7,70 (5H, m), 9,25 (1H).
• · * * Viite-esimerkki 89 • · · • t · • ·’ Metyyli-2- [4- [ ((3R) -1 -tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- ··· *.* : rolidinyyli) oksi] fenyyli]-3-(6-syaani-l-etyyli-2-indolyy- 25 li)propionaatti """"" • · ϊ.*.! viskoosi öljy ^-NMR (CDC13) δ: 1,34 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,47 (9H, s), • 2,00 - 2,230 (2H, m), 2,90 - 3,30 (3H, m), 3,40 - 3,80 ....: (4H, m), 3,66 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70 - • · ..... 30 5,00 (1H, br) , 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), ‘I1 7,27 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 ·· : '*· (1H, d, J = 8,0 Hz) .
·«· • · • · ··· e • * • · • ·· • · 107 107923
Viite-esimerkki 90
Metyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr~ rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-l-etyyli-2-indolyy-li)propionaatti 5 viskoosi öljy ^-NMR (CDC13) δ: 1,32 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,48 (9H, s), 2.00 - 2,30 (2H, m), 2,90 - 3,30 (3H, m), 3,40 - 3,80 (4H, m), 3,64 (3H, s), 4,15 (2H, q, J = 7,2 Hz), 4,70 - 5,00 (1H, br) , 6,30 (1H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,25 10 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,26 (1H, d, J = 7,0 Hz), 7,54 (1H, d, J = 7,0 Hz).
Viite-esimerkki 91
Metyyli-2- [4- [ {(3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- [1- (2-kloorietyyli) -6-syaani- 15 2-indolyyli]propionaatti viskoosi öljy 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,00 -4,20 (9H, m), 3,66 (3H, s), 4,20 - 4,60 (2H, m), 4,80 - 5.00 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,84 (2H, d) , 7,20 - 7,80 20 (5H, m).
. . Viite-esimerkki 92 • · .*/ Metyyli-2-[4-[(l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperi- • · · *m·* dinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-l-etyyli-2-indolyyli) - • · · *·* * propionaatti ..ΙΓ 25 ^-NMR (CDCI3) δ: 1,34 (3H, t) , 1,60 - 2,00 (4H, m), 3,10 */·! (1H, dd) , 3,30 - 3,40 (2H, m), 3,57 (1H, dd) , 3,62 - 3,75 :T: (2H, m), 3,90 - 4,30 (3H, m), 4,35 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,30 (3H, m), 7,54 (1H, d), 7,58 (1H, s).
• • e φφφ • e • φφφ • • e • e • e# • e·· • e • e ··· 1 • e • ## a φ φ φ 108 107923
Viite-esimerkki 93
Metyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-l-metyyli-2-indolyy-li)propionaatin valmistus 5 3,0 g metyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbonyyli- 3 -pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-syaani-3-indolyyli)-propionaattia liuotettiin 30 ml:aan N,N-dimetyyliforma-midia ja sitten sekoitettiin jäissä jäähdyttäen. 270 mg 60-%:ista natriumhydridiä lisättiin edellä olevaan liuok-10 seen ja sekoittamista jatkettiin 10 minuutin ajan. Syntynyt reaktioliuos sekoitettiin 0,4 ml:n kanssa metyylijodi-dia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti.
Näin käsitelty reaktioliuos laimennettiin tolueeni/etyy-liasetaattiseoksella ja pestiin sitten ammoniumkloridin 15 vesiliuoksella. Kuivaamisen jälkeen syntyneestä orgaani sesta kerraoksesta tislattiin liuotin pois ja näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl- väässä, käyttäen dikloorimetaani/asetoniseosta eluointi-liuottimena. Näin saatiin 2,0 g otsikon yhdistettä viskoo-20 sin öljyn muodossa.
. ^-NMR (CDC13) δ: 1,45 (9H, s), 2,00 - 2,22 (2H, m), 3,05 !: / (1H, dd) , 3,35 - 3,80 (5H, m), 3,63 (3H, s), 4,00 (1H, • · · •"l dd) , 4,75 - 5,00 (1H, br) , 6,25 (1H, d) , 6,85 (2H, d) , V : 7,20 - 7,50 (2H, m), 7,90 (1H, s).
..ΙΓ 25 Viite-esimerkki 94 ' ·,*·· Etyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- :*Γ: rolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(6-syaani-l,2,3,4-tetrahydro- 2-naftyyli]propionaatin valmistus 9,0 g (6-syaani-l, 2,3,4-tetrahydro-2-naftyyli) me- ,···, 3 0 tyylitrifenyylifosfonium-p-tolueenisulfonaattia suspensoi- *·* tiin 150 ml:aan tetrahydrofuraania, sen jälkeen lisättiin : *** vähitellen 600 mg 60-%:ista natriumhydridiä. Näin valmis- ··· ·...· tettua seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa f. 20 minuuttia. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, syn- • · · ]...· 35 tyneeseen reaktioliuokseen lisättiin 10 ml tetrahydrofu-• · 109 107923 raaniliuosta, jossa oli 4,16 g etyyli-2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-ok-soasetaattia. Syntynyttä reaktioseosta sekoitettiin 10 minuuttia ja sitten kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-5 tilassa kaksi tuntia. Kun oli jäähdytetty huoneenlämpötilaan, näin saatu reaktiotuote liuotettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellä ja kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella, tässä järjestyksessä. Kuivaamisen jälkeen syntyneestä orgaanisesta kerroksesta tislattiin liuotin 10 pois ja näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen n-heksaani/etyyliasetaat-tiseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 3,90 g etyyli-2- [4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyy-li)oksi]fenyyli]-3-(6-syaani-l,2,3,4-tetrahydro-2-naftyy-15 li)akrylaattia keltaisena öljymäisenä vaahtona E- ja Z-muotojen seoksena. 2,58 g näin saatua E/Z-seosta liuotettiin 40 ml:aan etanolia ja syntynyt liuos sekoitettiin 650 mg:n kanssa palladiumoksidi· 1H20· bariumsulfaattia, ja sitten hydrattiin katalyyttisesti ilmanpaineessa viisi 20 tuntia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla ja . , liuotin tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kro- • · [· ” matografisesti silikageelipylväässä, käyttäen n-heksaa- * * · • ·* ni/etyyliasetaattiseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin • · Φ V: 1,69 g otsikon yhdistettä keltaisena öljymäisenä vaahtona.
25 1H-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,45 (9H, s), :\j 1,50 - 3,90 (16H, m), 4,10 (2H, q) , 4,82 (1H, m), 6,81 (2H, q, J = 9,0 Hz), 7,00 - 7,40 (5H, m).
Viite-esimerkki 95 ....· Etyyli-2- [4- [ ((3S) (-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- e · 3 0 rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (5-syaani-2-bentsimidatsolyy- *!* li)propionaatin valmistus ee • *·· a) 3,42 g 3,4-diamonobentsonitriiliä ja 4,06 g • ·· etyyliklooriasetoimidaattihydrokloridia liuotettiin ;·[ 100 ml:aan etanolia ja liuosta kuumennettiin palautusjääh- • ·· I ^. 35 dytyslämpötilassa kolme tuntia. Jäähdyttämisen ja liuot- e · 110 107923 timen tislaamisen jälkeen syntynyt jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, näin muodostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,7 g 5 2-kloorimetyyli-5-bentsimidatsolikarbonitriiliä. s.p.: 144 - 146 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 4,83 (2H, s), 7,48 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,57 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,95 (1H, s).
b) 1,0 g 2-kloorimetyyli-5-bentsimidatsolikarbonit-10 rilliä, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 2,19 g tri-fenyylifosfiiniä liuotettiin 30 ml:aan dl,2-dikloorietaa-nia, ja liuosta kuumennettiin lämpötilassa, joka oli 140 °C, yksi tunti. Jäähdyttämisen ja liuottimen tislaamisen jälkeen näin saatu jäännös ja 2,03 g etyyli-2-[4-15 [((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fe- nyyli]-2-oksoasetaattia liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 20 ml tetrahydrofuraania ja 20 ml etanolia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen näin valmistettuun liuokseen lisättiin 1,1 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä ja 20 seosta sekoitettiin samassa lämpötilassa 72 tuntia. Kun , , liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin / kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen klorofor- • · · • ·’ mi/etanoliseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin • *· *.* * 1,5 g öljyistä etyyli-2-[4-[( (3S)-1-tert-butoksikarbonyy- ..*·* 25 li-3-pyrroldiinyyli) oksi] fenyyli]-3-(5-syaani-2-bentsimid- • · *.*.! atsolyyli) akrylaattia E- ja Z-muotojen seoksena. Näin saa- tu E/Z-seos liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 50 ml terthydrofuraania ja 50 ml etanolia, ja syntynyt liuos se- koitettiin 1,5 g:n kanssa palladiumoksidi· 1H20· bariumsul- .···. 3 0 faattia ja sitten hydrattiin katalyyttisesti ilmanpainees- *Γ sa. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, syntynyt • · : *·· jäännös puhdistettiin kromatograf isesti silikageelipyl- ··· väässä, käyttäen kloroformi/etanoliseosta eluointiseok- j*. sena. Näin saatiin 320 mg otsikon yhdistettä viskoosin • · · 35 öljyn muodossa.
• · 111 107923 "•H-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,48 (9H, s) , 1,90 -2,30 (2H, br), 3,05 - 3,90 (6H, m), 4,12 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,00 - 4,30 (1H), 4,70 - 4,95 (1H, br), 6,79 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,19 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,35 - 8,10 5 (3H, ra).
FD MS (m/z) : 504 (M+) , 505 (M+ + 1) .
Viite-esimerkki 96 (+) - ( (2S) -l-p-tolueenisulfonyyli-2-pyrrolidinyy-li)metyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrroli-10 dinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-2-indolyyli)propionaatin ja (-) - ((2S)-1-p—tolueenisulfonyyli-2-pyrrolidinyyli)me-tyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyy-li) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-2-indolyyli)propionaatin valmistus 15 a) Vesiliuos, jossa oli 3 g natriurahydroksidia, joka oli liuotettu 10 ml:aan vettä, lisättiin 100 ml:aan metanoliliuosta, jossa oli 22 g metyyli-2-[4-[((3S)-1- tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3- (6-syaani-2-indolyyli)propionaattia, ja syntynyttä seosta 20 sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun liuotin . . oli poistettu tislaamalla, jäljelle jääneen osan pH sää- • · ]· dettiin arvoon 4-5 sitruunahapolla ja sitten se uutet- • · · • ·* tiin etyyliasetaatilla. Kuivaamalla uutos ja tislaamalla ««· V * liuotin pois saatiin 20 g 2- [4- [ ((3S)-l-tert-butoksikarbo- 9 ..*·* 25 nyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3-(6-syaani-2-indo- lyyli) propionihappoa.
IR (KBr) : 3352, 2218, 1710, 1677 cm'1.
b) 300 ml:aan dioksaania liuotettiin 20 g 2-[4- ....· [ ( (3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fe- • · #···^ 30 nyyli]-3-(6-syaani-2-indolyyli)propionihappoa, joka saa- *1* tiin edellä vaiheessa a), ja 11,9 g ( (2S)-1-p-tolueenisul- ·· • *·· fonyyli-2-pyrrolidinyyli) metanolia. Näin valmistettu liuos ··· •aiiJ sekoitettiin katalyyttisen määrän kanssa 4-dimetyyliamino- ··) pyridiiniä ja 9 g:n kanssa 1,3-disykloheksyylikarbodi-imi- • * · 35 dia, sekoittaen samanaikaisesti jäissä, ja seosta sekoi- • > 112 107923 tettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun saostuneet aineet oli poistettu suodattamalla ja liuotin tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylväässä, käyttäen kloroformi/asetoniseosta eluoin-5 tiliuottimena, ja näin saatiin 10,5 g ( + )- ((2S)-1-p-to-lueenisulfonyyli-2-pyrrolidinyyli)metyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-{6 -syaani-2-indolyyli)propionaattia.
1H-NMR (CDClj) δ: 1,00 - 1,80 (4H, m), 1,46 (9H, s), 2,00 -10 2,30 (2H, m), 2,43 (3H, s), 3,00 - 4,40 (12H, m), 4,75 - 5,00 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,82 (2H, d) , 7,10 - 7,90 (9H, m), 9,00 (1H, s).
Eluoimalla pylvästä edelleen samalla liuotinsystee-millä, saatiin 9,5 g (-)- ((2S)-1-p-tolueenisulfonyyli-2-15 pyrrolidinyyli)metyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbo- nyyli-3 -pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-2-indolyyli) propionaattia.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,10 - 2,00 (4H, m), 1,44 (9H, s), 2,00 - 2,25 (2H, m), 2,41 (3H, s,), 2,95 - 4,10 (10H, m), 4,20 20 (2H, d) , 4,70 - 4,90 (1H, m), 6,25 (1H, s), 6,80 (2H, d) , . , 7,10 - 7,80 (9H, m), 9,20 (1H, s).
• · *· *· Viite-esimerkki 97 M · • .* Metyyli-2- [4- [ ((3S) -l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr- aa · V · rolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-l-etoksikarbonyyli- a „*·* 25 metyyli-2-indolyyli)propionaatin valmistus •^*.1 3,0 g metyyli-2- [4- [((3S) -1-tert-butoksikarbonyyli- ·*:*: 3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (6-syaani-2-indolyyli) - a propionaattia liuotettiin 30 ml:aan N,N-dimetyyliforma-midia. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 280 mg:n kanssa a a φ·..% 30 60-% :ista natriumhydridiä, sekoittaen jäissä samanaikai- *!* sesti, ja sekoittamista jatkettiin 20 minuutin ajan samas- • a • *·· sa lämpötilassa. Syntynyt reaktioliuos sekoitettiin aa· • J 0,7 ml:n kanssa bromiasetaattia ja seosta sekoitettiin ··] yksi tunti. Näin käsitelty reaktioliuos sekoitettiin lai- a aa . 35 meana suolahapon kanssa, uutettiin tolueeni/etyyliasetaat- a a 113 107923 tiseoksella, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen dikloori-metaani/asetoniseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 5 3,2 g otsikon yhdistettä viskoosin öljyn muodossa.
1H-NMR (CDC13) δ: 1,26 (3H, s), 1,46 (9H, s), 3,02 (1H, dd) , 3,30 - 3,70 (5H, m), 3,66 (3H, s), 4,00 (1H, dd) , 4,20 (2H, q), 4,80 (2H, s), 4,78 - 4,90 (1H, m), 6,40 (1H, s), 6,90 (2H, d), 7,20 - 7,70 (5H, m).
10 Viite-esimerkki 98 2—[4—[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidi-nyyli) oksi] fenyyli]-3-(6-syaani-2-indolyyli)propanolin valmistus 2,7 g metyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbonyyli- 15 3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(6-syaani-2-indolyy- li)propionaattia liuotettiin 30 mitään tetrahydrofuraania, sitten lisättiin 660 mg natriumboorihydridiä. 12 ml meta- nolia lisättiin tipoittain näin valmistettuun liuokseen, sekoittaen samalla jäissä, ja syntynyttä seosta sekoitet- 20 tiin huoneenlämpötlassa kolme tuntia. Syntynyt reaktio- . . liuos sekoitettiin 10-%:isen sitruunahappoliuoksen kanssa, • · *· *5 se uutettiin dikloorimetaanilla ja kuivattiin sitten. Kun ·· s - ··· . ·*.· . , : .· liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin ··· V * kromatografoimalla silikageelipylväässä, käyttäen dikloo- 25 r ime t aani/met anoi i seos ta eluointiliuottimena. Näin saatiin :*·.! 2,2 g otsikon yhdistettä öljyn muodossa.
^-NMR (CDCI3) Ö: 1,48 (9H, s), 1,95 - 2,25 (2H, m), 2,48 (1H, t), 3,00 - 3,22 (2H, m), 3,40 - 3,69 (6H, m), 3,70 -..... 3,90 (1H, m), 4,70 - 4,90 (1H, m), 6,21 (1H, s), 6,80 (2H, !..* 30 d) , 7,00 - 7,65 (5H, m), 9,20 (1H, s).
• 9 e·· ·· • · • ·· ··· • · • · ··« 9 ·· ♦ · • ·· 114 107923
Viite-esimerkki 99
Etyyli-2-[2-[4-((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli]oksi)fenyyli]-3-hydroksipropyyli]-6-syaani- 1-indoliasetaatin valmistus 5 2,0 g 2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrro- lidinyyli)oksi]fenyyli9-3-(6-syaani-2-indolyyli)propanolia liuotettiin 30 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. 280 mg 60-%:ista natriumhydridiä lisättiin edellä olevaan liuokseen, sekoittaen samalla jäissä jäähdyttäen, ja sekoitta-10 mistä jatkettiin 20 minuutiin ajan samassa lämpötilassa. Syntynyt reaktioliuos sekoitettiin 0,5 ml:n kanssa etyyli-bromiasetaattia ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Näin käsitelty reaktioliuos sekoitettiin ammoniumkloridin vesi-liuoksen kanssa, se uutettiin tolueeni/etyyliasetaatti-15 seoksella, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesta silikageelipylväässä, käyttäen dikloorime-taani/asetoniseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 1,5 g otsikon yhdistettä viskoosin öljyn muodossa.
20 ^-MR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t) , 1,45 (9H, s), 1,90 - 2,20 . . (2H, S), 4,20 (2H, q) , 4,50 - 4,90 (3H) , 6,20 (1H, s), ’·*’· 6,78 (2H, d) .
• · · : .* Viite-esimerkki 100 • · · V · 2—[2—[4— C((3S>-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrol- <t*·* 25 diinyyli) oksi] fenyyli] etyyli]-6-indolikarbonitriilin vai- " mistus • · a) 40 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 1,31 g p-hydroksibentsaldehydiä, 1,87 g (3R)-1-tert-butoksikar-bonyyli-3-hydroksipyrrolidinia ja 2,88 g trifenyylifosfii- • · 3 0 nia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen tähän liuokseen lisät- '!* tiin 1,91 g dietyyliatsodikarboksylaattia ja seosta sekoi- ·· • *·· tettiin 45 minuuttia. Kun liuotin oli tislattu pois, syn- tynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageeli- ··] pylväässä, käyttäen bentseeni/etyyliasetaattiseosta • *♦ . 35 eluointiliuottimena. Näin saatiin 2,9 g 4-[((3S)-1-tert-• · 115 107923 butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]bentsaldehydiä öljyn muodossa.
^-NMR (CDC13) δ: 1,48 (9H, s), 2,00 - 2,40 (2H, m), 3,30 -3,80 (4H, m), 490 - 5,10 (1H, m), 6,98 (2H, d, J = 5 9,0 Hz), 7,84 {2H, d, J = 9,0 Hz), 9,89 (1H, s).
b) 0,93 g 4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]bentsaldehydiä, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 1,6 g (6-syaani-2-indolyyli)metyylitrifenyy-lifosfoniumbromidia liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 10 20 ml metanolia ja 20 ml tetrahydrofuraania. 490 mg 1,8- diatsabisyklo [5.4.0] -7-undekeeniä liuotettiin näin valmistettuun liuokseen, sekoittaen samanaikaisesti jäissä jäähdyttäen, ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa kolme tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, synty-15 nyt jäänös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl-väässä, käyttäen kloroformi/metanoliseosta eluointiliuot-timena, ja näin saatiin 700 mg 2-[2-[4-[ ( {3S)-1-tert-bu-toksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]vinyyli]-6-indolikarbonitriiliä E- ja Z-muotojen seoksena.
20 Ή-NMR (CDCI3) Ö: 1,43 (9H, s), 1,90 - 2,23 (2H, m), 3,30 - . . 3,70 (4H, m), 4,75 - 4,95 (1H, m), 8,65 (1H, br).
« · ]· ]· c) 700 mg 2- [2- [4- [ ( (3S) -1-tert-butoksikarbonyyli- • · · • ·1 3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]vinyyli]-6-indolikarbonit- • · · V 1 rilliä, joka saatiin edellä vaiheessa b) , liuotettiin -..1·1 25 liuotinseokseen, jossa oli 20 ml metanolia ja 40 ml tetra- hydrofuraania. 70 mg palladiumoksidi· 1H20· bariumsulfaattia j1;1; lisättiin edellä valmistettuun liuokseen ja seosta hydrat- tiin katalyyttisesti ilmanpaineessa kolme tuntia. Kun ka-talyytti oli poistettu suodattamalla ja liuotin tislattu ♦ ♦ 30 pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatograf isesti *!1 silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/metanoliseosta ·· • 1·· eluointiliuottimena. Näin saatiin 650 mg otsikon yhdistet- ··· tä viskoosin öljyn muodossa.
• · · • · • ·· 116 107923 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,50 (9H, s), 1,95 - 2,20 (2H, m), 4,70 -4,90 (1H, m), 6,30 (1H, s), 6,75 (2H, d) , 7,10 (2H, d) , 7,10 - 7,65 (3H, m), 9,46 (1H, br) .
Viite-esimerkki 101 5 Etyyli-2-[2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3- pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] etyyli] -6-syaani-l-indoliase-taatin valmistus 2,4 g 2-[2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3- pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] etyyli] -6-indolikarbonitriiliä 10 liuotettiin 50 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. 300 mg 60-%:ista natriumhydridiä lisättiin näin almistettuun liuokseen, sekoittaen samanaikaisesti jäissä jäähdyttäen, .
ja syntynyt seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin tässä lämpötilassa 20 minuuttia. 0,76 ml 15 etyylibromiasetaattia lisättiin edellä olevaan seokseen, jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen, sen jälkeen sekoitettiin yksi tunti. Syntynyt reaktioliuos sekoitettiin ammonium- kloridin vesiliuoksen kanssa ja uutettiin tolueeni/etyy- liasetaattiseoksella, ja syntynyt orgaaninen kerros pes- 20 tiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislat- . . tu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti • · j [· silikageelipylväässä, käyttäen dikloorimetaani/asetoni- • · · • ·* seosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 2,3 g otsikon · · · * yhdistettä viskoosin öljyn muodossa.
25 1H-NMR (CDCI3) δ: 1,2 (3H, t) , 2,00 - 2,20 (2H, m), 2,95 (4H, s), 3,30 - 3,60 (4H m) , 4,18 (2H, q) , 4,70 (2H, s), 6,36 (1H, s), 6,75 (2H, d) , 7,00 - 7,60 (5H, m).
•
Viite-esimerkki 102 2- [ [4- [ (l-tert-butoksikarbonyyli-4-piperidinyyli) - • · (···( 30 oksi] fenyyli]metyyli] -5-bentsofuraanikarbonitriilin vai-mistus • · • *·· a) 5,07 g kaliumhydroksidia lisättiin 30 ml-.aan ··· ϊβ<>ί dietyleeniglykolia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpöti- ··[ lassa, jona aikana lisättiin 5,5 g 80-%:ista hydratsiini- • ·· ]e>t. 35 dihydraatti· 2H20:a ja 5,0 g 5-bromi-2- (4-metoksibentsoyy- • · 117 107923 li)bentsofuraania. Jäähdyttämisen jälkeen syntyneen liuoksen pH säädettiin arvoon 4-5, se uutettiin bentseenillä ja kuivattiin istten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageeli-5 pylväässä, käyttäen n-heksaani/isopropanoliseosta eluoin- tiliuottimena, ja näin saatiin 3,95 g 5-bromi-2-(4-metok-sibentsyyli)bentsofuraania ruskeana öljymäisenä aineena. 1H-NMR (CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 4,02 (2H s), 6,23 (1H s), 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 - 7,40 (4H, m), 7,57 10 (1H, m) .
b) 3,95 g 5-bromi-2-(4-metoksibentsyyli)bentsofu-^ raania, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 1,67 g kupa ri (1) syanidia suspensoitiin 20 ml:aan N-metyyli-2-pyrroli-donia, ja suspensiota kuumennettiin lämpötilassa, joka oli 15 200 - 220 °C, typpivirrassa. Jäähdyttämisen jälkeen synty nyt reaktiotuote liuotettiin kloroformiin ja liukenemattomat aineet poistettiin suodattamalla. Syntynyt orgaaninen kerros pestiin vedellä ja väkevöitiin kuiviin. Tämän jälkeen näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti 20 silikageelipylväässä, käyttäen n-heksaani/isopropyylieet- . . teriseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 3,10 g • · [l " 2-(4-metoksibentsyyli)-5-bentsofuraanikarbonitriiliä.
Σ *·** s.p. : 78 - 80 °C.
··· V : ^-NMR (CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 4,10 (2h, s), 6,39 (1H, s), 25 6,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,22 (2H, d) , 7,46 (2H) , 7,78 (1H, s).
♦ · :*«*: c) 3,0 g 2-(4-metoksibentsyyli)-5-bentsofuraanikar- bonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa b) , liuotettiin 30 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jäähdytettiin • · ... 3 0 -50 °C:seen. Edellä olevaan liukseen lisättiin sekoittaan • « 0 *** tipoittain 20 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 2,23 ml ·· • *♦· booritribromidia. Kun seos oli lämmitetty vähitellen huojui neenlämpötilaan, sekoittamista jatkettiin tunnin ajan.
;·] Syntynyt reaktioliuos laimennettiin kloroformilla, se pes- • ·♦ [ . 35 tiin laimealla suolahapolla ja sitten se kuivattiin. Kun • · 118 107923 liuotin oli tislattu pois, näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin 2,48 g 2-(4-hydrok-sibentsyyli)-5-bentsofuraanikarbonitriiliä ja keltaisten prismamaisten kiteiden muodossa.
5 Ή-NMR (CDCIj) δ: 4,02 (2H, s), 6,45 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,10 (2H, d), 7,48 (2H), 7,81 (1H, s).
d) 50 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 1,50 g 2-(4-hydroksibentsyyli)-5-bentofuraanikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa c) , 2,37 g trifenyylifosfiinia ja 10 1,21 g l-tert-butoksikarbonyyli-4-hydroksipiperidiiniä.
Huoneenlämpötilassa sekoittaen näin valmistettu liuos sekoitettiin 1,57 g:n kanssa dietyyliatsodikarboksylaattia, ja sekoittamista jatkettiin 40 minuutin ajan. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromato-15 grafisesti silikageelipylväässä, käyttäen n-heksaani/etyy- liasetaattiseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 1,30 g otsikon yhdistettä värittöminä neulamaisina kiteinä, s.p.: 144 - 146 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 1,47 (9H, s), 1,60 - 2,00 (4H, m), 3,20 - 20 3,90 (4H, m), 4,05 (2H s), 4,44 (1H, m), 6,41 (1H, s), . . 6,87 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,47 • · *· ” (2H) , 7,79 (1H, s) .
• · · • · · • ·' Viite-esimerkki 103 ·«* V : 3-[3-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrroli- ,.*·* 25 dinyyli) oksi] fenyyli]propyyli]-5-bentsofuraanikarbonitrii-Iin valmistus • · :*·*; a) 2,14 g (5-syaani-3-bentsofuranyyli) metyylitrif e- nyylifosfoniumkloridia ja 0,7 g 4-metoksifenyyliasetalde-hydiä liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 100 ml tetra- • 1 φ... 3 0 hydrofuraania ja 100 ml etanolia. Näin valmistettu liuos *!’ sekoitettiin 0,71 g:n kanssa 1,8-diatsabisyklo [5.4.0]-7- • * • *·· undekeenin kanssa ja sitä sekoitettiin 24 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin ··] kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni • · · 35 eluointiliuottimena,. ja näin saatiin 0,86 g keltaista öl- • · 119 107923 jymäistä 3-[3-(4-metoksifenyyli)allyyli]-5-bentsofuraani-karbonitriiliä E- ja Z-muotojen seoksena. Näin saatu E/Z-seos liuotettiin 100 ml:aan etanolia ja liuosta hydrattiin katalyyttisesti ilmanpaineessa siten, että mukana oli 5 370 mg 5-%:ista palladioitua hiilikatalyyttiä. Tämän jäl keen katalyytti poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin 0,6 g 3- [3-(4-metoksifenyy-li)propyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriiliä. Näin saatu metoksiyhdiste liuotettiin 20 mlraan dikloorimetaania. 10 -40 °C:ssa sekoittaen syntyneeseen liuokseen lisättiin ti- poittain 10 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 0,4 ml booritribromidia. Syntynyt seos lämmitettiin huoneenlämpö-tilaan ja sitä sekoitettiin kaksi tuntia, syntynyt reak-tioliuos kaadettiin kylmään laimeaan suolahappoon ja 15 uutettiin kloroformilla. Kun syntynyt orgaaninen kerros oli kuivattu ja liuotin tislattu pois, näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen eluointiliuottimena tolueenia. Näin saatiin 280 mg 3-[3-(4-hydroksifenyyli)propyyli]-5-bentsofuraani-20 karbonitriiliä.
. . "H-NMR (CDC13) δ: 2,0 (2H, m), 2,64 (4H, m), 6,80 (2H, d) , • · j / 7,16 (2H, d), 7,52 (3H, m), 7,79 (1H).
• I » • ·* b) 20 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 280 mg M· V * 3-[3-(4-hydroksifenyyli)propyyli]-5-bentsofuraanikarbonit- ..*·* 25 riiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a), 280 mg (3R)-1- J/.j tert-butoksikarbonyyli-3-hydroksipyrrolidiinia ja 400 mg :*;*· trifenyylifosfiinia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen näin • valmistettu liuos sekoitettiin 265 mg:n kanssa dietyyliat-sodikarboksylaattia ja sekoittamista jatkettiin 24 tunnin • · #··.φ 3 0 ajan. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puh- *1* distettiin kromatograf isesti silikageelipylväässä, käyt- »· • *·· täen n-heksaani/etyyliasetaattiseosta eluointiliuottimena.
• ·· Näin saatiin 400 mg otsikon yhdistettä keltaisen öljyn muodossa.
• ·· • · 120 107923 XH-NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H, s) , 2,05 (4H, m), 2,66 (4H, m), 3,60 (4H, br), 4,85 (1H, br), 6,85 (2H, d), 7,05 (2H, d), 7,53 (3H, m), 7,83 (1H).
Viite-esimerkki 104 5 4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyy- li)oksi]-3-metoksibentsaldehydin valmistus 50 ml:aan tetrahydrofuraania liuotetiin 3,04 g val-nilliinia, 3,74 g (3R)-1-tert-butoksikarbonyyli-3-hydrok-sipyrrolidiinia ja 5,24 g trifenyylifosfiinia. Näin valio mistettu liuos sekoitettiin 4,00 g:n kanssa dietyyliatso-dikarboksylaattia ja seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Kun syntynyt reaktioliuos oli väkevöity, näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-geelipylvässä, käyttäen etanoli/kloroformiseosta eluointi-15 liuottimena. Näin saatiin 5,0 g otsikon yhdistettä öljyn muodossa.
^-NMR (CDC13) 6: 1,47 (9H, s), 2,00 - 2,40 (2H, m), 3,50 -3,80 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,02 (1H, br) , 6,80 - 7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s).
2 0 Viite-esimerkki 105 . . 4 - [ [ 4 - (N-asetyyli) aminometyylisykloheksyyli ] metok- • · (* ** sijbentsaldehydin valmistus • · · • ·* Otsikon yhdiste valmistettiin viite-esimerkissä 104 ··· *.· * kuvatulla menetelmällä.
25 XH-NMR (CDCI3) δ: 0,80 - 2,10 (10H, m), 3,13 (2H, dd, J = 6,1 ja 6,1 Hz), 3,84 (2H, d, J = 6,1 Hz), 5,56 (1H, br) , 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,82 (2H, d, J = 8,7 Hz), 9,88 (1H, s).
Viite-esimerkki 106 • · 3 0 3-asetoksi-4- [ ((3S) -l-asetyyli-3-pyrrolidinyyli) ok- *1* si]bentsaldehydin valmistus ♦ · : *·· a) 5,5 g 4-[ ((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrro- a·· lidinyyli) oksi]-3-metoksibentsaldehydiä liuotettiin ··* 20 ml:aan dikloorimetaania, sen jälkeen lisättiin 30 ml • ·· 35 muurahaishappoa. Näin valmistettua seosta sekoitettiin • · 121 107923 huoneenlämpötilassa yksi tunti ja sitten 50 °C:ssa yksi tunti. Liuotin ja muurahaishappo tislattiin pois alennetussa paineessa ja syntynyt jäännös liuotettiin 100 ml:aan tetrahydrofuraania. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 5 2,68 g:n kanssa asetyylikloridia, ja 8,63 g trietyyliamii- nia lisättiin tähän tipoittain, sekoittaen samalla jäissä jäähdyttäen. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois ja näin saatu jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin vedellä, sen jälkeen kuivattiin syntynyt orgaaninen kerros. Kun 10 liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen tolueenia eluointiliuottimena, ja näin saatiin 4,3 g 4-[ ( (3S)-1-ase-tyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]-3-metoksibentsaldehydiä viskoosina öljynä.
15 ^-NMR (CDC13) δ: 2,04 (5H, m), 3,50 - 4,00 (4H, m), 3,90 (3H, s), 5,10 (1H, br), 6,80 - 7,60 (3H, m), 9,86 (1H, s).
b) 4,3 g 4-[((3s)-1-asetyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi- 3-metoksibentsaldehydiä, joka saatiin edellä vaiheessa a) , liuotettiin 40 ml:aan dikloorimetaania ja liuos jäähdytet- 20 tiin -70 °C:seen. Sekoittaen edellä olevaan liuokseen li- . , sättiin tipoittain 12,6 g booritribromidia. Näin valmis- • · *· *· tettu reaktioliuos lämmitettiin 0 °C:seen ja se kaadettiin ·· · • · · ί .* jääveteen, sen jälkeen se uutettiin kloroformilla. Synty- ··· V * nyt orgaaninen kerros väkevöitiin kuiviin ja näin saatu ..*·* 25 jäännös kiteytettiin kloroformi/n-heksaaniliuotinsystee-mistä, jolloin saatiin 2,0 g 4-[ ( (3S) -l-asetyyli-3-pyrro-•***j lidinyyli) oksi]-3-hydroksibentsaldehydiä. Näin saatu yh- diste käytettiin seuraavassa reaktiossa enempää puhdista-matta.
e...e 30 1H-NMR (CDCI3: DMSO-d6 = 9:1) δ: 2,00 - 2,50 (5H, m), 3,50 -Τ' 4,00 (4H, m), 5,32 (1H, br) , 6,96 {1H, d, J = 8,0 Hz), I’’·· 7,22 - 7,58 (2h, m), 9,81 (1H, s).
:*]*: c) 1,1 g 4-[ ((3S)-l-asetyyli-3-pyrrolidinyyli) ok- ./ si]-3-hydroksibentsaldehydiä, joka saatiin edellä vaihees- • ·· . 35 sa b), suspensoitiin 5 mitään pyridiiniä, sen jälkeen li-« · 122 107923 sättiin 0,86 g etikkahappoanhydridiä. Näin valmistettua seosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Kun syntynyt reaktioliuos oli kuivattu alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-5 geelipylväässä, käyttäen etanoli/kloroformiseosta eluoin-tiliuottimena. Näin saatiin 1,30 g otsikon yhdistettä öljyn muodossa.
1H-NMR (CDC13) δ: 2,06 (3H, s), 2,28 (3H, s), 2,00 - 2,40 (2H, m), 3,40 - 3,90 (4H, m), 5,60 (1H, br), 6,90 - 7,90 10 (3H, m), 9,90 (1H, s).
Viite-esimerkki 107 4-[ (l-trityyli-4-imidatsolyyli)metoksi]bentsalde-hydin valmistus 1,22 g p-hydroksibentsaldehydiä ja 4,08 g 4-kloori-15 metyyli-l-trityyli-imidatsolia liuotettiin 40 mlraan N,N-dimetyyliformamidia, sen jälkeen lisättiin 1,66 g vedetöntä kaliumkarbonaattia ja sitten sekoitettiin huoneenlämpö-tilassa 40 tuntia. Näin valmistettu reaktioliuos jaettiin veden ja bentseenin kesken, ja syntynyt orgaaninen kerros 20 väkevöitiin kuiviin. Syntynyt jäännös puhdistettiin kroma- . . tografisesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformia # · ♦ • *· eluointiliuottimena, ja näin puhdistetu tuote kiteytettiin ♦ · ♦ • ·* n-heksaani/bentseeniliuotinsysteemistä. Näin saatiin 2,3 g V * otsikon yhdistettä.
25 s.p.: 181 - 182 °C.
^-NMR (CDCI3) δ: 5,09 (2H, s), 6,90 (1H, d, J = 1,1 Hz), :T: 7,00 -7,40 (17H, m), 7,47 (1H, d, J = 1,1 Hz), 7,81 (2H, d, J = 8,8 Hz), 9,88 (1H, s).
Viite-esimerkki 108 • · 30 2-[2-[4-[ ( (3S)-l-asetyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]-3- *1* hydroksifenyyli] etyyli] -5-bentsofuraanikarbonitriilin vai- • *·· mistus a) 1,3 g 3-asetyylioksi-4-[((3S)-l-asetyyli-3-pyr- ··] rolidinyyli) oksi] bentsaldehydiä ja 2,22 g (5-syaani-2- • ·· ] . 35 bentsofuranyyli)metyylitrifenyylifosfoniumkloridia liuo- • ♦ 123 107923 tettiin liuotinseokseen, jossa oli 10 ml tetrahydrofuraa-nia ja 10 ml etanolia, tämän jälkeen lisättiin 0,943 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä ja sitten sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia. Saatuun reaktio-5 seokseen lisättiin vielä 1,88 g 1,8-diatsabisyklo[5.4.0] - 7-undekeeniä ja 3 ml vettä, sen jälkeen sekoitettiin kaksi tuntia huoneenlämpötilassa. Näin valmistetun reaktioliuok-sen pH säädettiin arvoon 4-5 10-%:isella sitruunahapon vesiliuoksella ja väkevöitiin alennetussa paineessa, ja 10 syntynyt jäännös uutettiin kloroformilla ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puphdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformi/etanoliseosta eluointiliuottimena, jolloin saatiin 1,8 g 2- [2- [4- [ ((3S) -l-asetyyli-3-pyrroli-15 dinyyli)oksi]-3-hydroksifenyyli]vinyyli]-5-bentsofuraani- karbonitriiliä jauhemaisena E- ja Z-muotojen seoksena. ^-NMR (CDC13) δ: 2,00 - 2,50 (5H, m), 3,40 - 4,00 (4H, m), 5,00 (1H, br), 6,30 - 7,90 (9H, m).
b) 1,8 g 2-[2-[4-[((3S)-l-asetyyli-3-pyrrolidinyy-20 li)oksi]-3-hydroksifenyyli] vinyyli]-5-bentsofuraanikarbo- . . nitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a) , liuotettiin « · *· 1· liuotinseokseen, jossa oli 300 ml tetrahydrofuraania ja • · · • .* 300 ml etanolia, ja liuosta pelkistettiin katalyyttisesti ·»· V 1 ilmanpaineessa viiden tunnin ajan siten, että mukana oli 25 340 mg palladiumoksidi· 1H20· bariumsulfaattia. Kun katalyyt- ti oli poistettu suodattamalla ja syntynyt suodos oli vä-·*·1» kevöity, näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodatta- maila, jolloin saatiin 1,6 g otsikon yhdistettä värittö-mien kiteiden muodossa.
« · ... 30 S.p. : 191 - 193 °C.
·.*** IR (KBr) : 2224, 1644, 1512 cm'1.
j\. 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,09 (3H, s) , 2,00 - 2,50 (2H, m), 3,04 :***: (4H, s), 3,50 - 3,90 (4H, m), 4,96 (1H, br) , 6,40 (1H, s), 6,50 - 6,90 (3H, m), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s).
• ·· t · 124 107923
Seuraavat viite-esimerkkien 109 ja 110 mukaiset yhdisteet valmistettiin viite-esimerkissä 108 kuvatulla menetelmällä.
Viite-esimerkki 109 5 2-[2-[4-[[4-(N-asetyyli)aminometyylisykloheksyyli]- metoksi]fenyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriili s.p.: 159 - 161 °C.
1H-NiyiR (CDC13) δ: 0,80 - 2,10 (10H, m), 1,99 (3H, s), 3,04 (4H, s), 3,19 (2H, dd, J = 6,1 ja 6,1 Hz), 3,63 (2H, d, 10 J = 6,1 Hz), 5,50 (1H, br), 6,40 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7,08 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,49 (2H), 7,79 (1H).
Viite-esimerkki 110 2- [2-[4-t(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metoksi]fe-nyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriili 15 S.p.: 165 - 167 °C.
^-NMR (CDCI3) δ: 3,03 (4H, s), 4,97 (2H, s), 6,38 (1H, s), 6,90 - 7,70 (22H, m), 7,78 <1H, s).
Viite-esimerkki 111 2- [2- [4- C (1-imidatsolyyli)metyyli] fenyyli} ] etyyli] - 20 5-bentsofuraanikarbonitriilin valmistus , , a) 911 mg 4-hydroksimetyylibentsaldehydiä ja 2,0 g ♦ · I* ]· (5-syaani-2-bentsofuranyyli)metyylitrifenyylifosfonium- • · · • ·* kloridia liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 10 ml tet- • e» V · rahydrofuraania ja 10 ml etanolia, sen jälkeen lisättiin ♦ „*·* 25 845 mg 1,8-diatsabisyklo [5.4.0]-7-undekeeniä ja tämän jäi- ίβ\ϊ keen sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Kun ϊ*Γ: liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistetiin kromatografisesti silikageelipylvässä, jolloin saatiin 2.3 g 2-[2-(4-hydroksimetyylifenyyli)vinyyli] -5-bentsofu- • · ,···. 30 raanikarbonitriiliä E- ja Z-muotojen seoksena. 2,3 g näin saatua E/Z-seosta liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli e· j *· 10 ml tet rahydrofuraania ja 10 ml etanolia, ja liuosta •es hydrattiin katalyyttisesti ilmanpaineessa 7 tuntia siten, ··* että mukana oli 800 mg palladiumoksidi* 1H20· bariumsulfaat- e ·· 35 tia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla ja liuotin • · 125 107923 tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatogra-fisesti silikageelipylväässä, käyttäen kloroformia eluoin-tiliuottimena, ja näin saatiin 835 mg 2-[2-(4-hydroksime-tyylifenyyli)etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriiliä kitei-5 nä.
s.p.: 123 - 124 °C.
^-NMR (CDC13) δ: 1,60 (1H, s), 3,10 (4H, s), 4,67 (2H, s), 6,41 (1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s).
10 b) 835 mg 2-[2-(4-hydroksimetyylifenyyli)etyyli]-5- bentsofuraanikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a), liuotettiin 15 ml:aan tionyylikloridia, ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. Tämän jälkeen tionyylikloridi tislattiin pois ja syntynyt jäännös liuo- 15 tettiin 30 mitään asetonitriiliä, yhdessä 550 mgtn kanssa N-asetyyli-imidatsolia ja 600 mgtn kanssa natriumjodidia.
Näin valmistettua liuosta kuumennettiin palautusjäähdytys- lämötilassa kolme tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti, käyttäen 20 kloroformia eluointiliuottimena. Näin saatiin 800 mg otsi- ·. : kon yhdistettä ruskeiden kiteiden muodossa.
♦ ♦♦ .* s.p. : 72 - 73 °C.
• · ♦ * ^H-NMR (CDCI3) 5: 3,08 (4H, s), 5,09 (2H, s), 6,40 (1H, s), • · · ’·*.* 6,89 (1H, s), 7,00 - 7,18 (5H, m), 7,49 (2H, s), 7,56 {1H, -..λ1' 25 s), 7,79 (1H, s).
• · *. *: Viite-esimerkki 112 «·· : 4-[2- (5-syaani-2-bentsofuranyyli) etyyli]bentsoe- hapon valmistus ·;··· a) 5,17 g metyyli-4-formyylibentsoaattia ja 13,97 g .***. 30 (5-syaani-2-bentsofuranyyli) metyylitrifenyylifosfonium- ·♦ · .,· kloridia liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 50 ml tet- • · • ]* rahydrofuraania ja 50 ml metanolia. 5,02 g 1,8-diatsabi- *...* syklo [5.4.0]-7-undekeeniä lisättiin näin valmistettuun ·*·.. liuokseen, sekoittaen samalla jäissä jäähdyttäen, ja tämän 35 jälkeen sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi tuntia.
126 107923
Ottamalla talteen näin saostuneet kiteet suodattamalla, saatiin metyyli-4-[2-(5-bentsofuranyyli)vinyyli]bentsoaat-tia E- ja Z-muotojen seoksena. Näin saadut kiteet liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 300 ml tetrahydrofuraania 5 ja 100 ml etanolia, ja liuosta hydrattiin katalyyttisesti ilmanpaineessa kaksi tuntia siten, että mukana oli 2,0 g palladiumoksidi'1H20* bariumsulfaattia. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla ja syntynyt suodos oli väkevöity, näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silika-10 geelipylväässä, käyttäen bentseeniä eluointiliuottimena, ja näin saatiin 8,1 g metyyli-4-[2-(5-syaani-2-bentsofura-nyyli) etyyli]bentsoaattia prismamaisten kiteiden muodossa. s.p.: 114 - 115 °C.
XH-NMR (CDC13) δ: 3,13 (4H, s), 3,90 (3H, s), 6,31 (1H, s), 15 7,26 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s), 7,98 (2H, d, J = 8,5 Hz).
b) 1,5 g metyyli-4-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyy- li)etyyli]bentsoaattia, joka saatiin edellä vaiheessa a), liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 20 ml tetrahydrofu-
20 raania ja 20 ml etanolia, sen jälkeen lisättiin 11 ml 1 N
*. : natriumhydroksidin vesiliuosta ja tämän jälkeen sekoitet- • · · ;·,·[ tiin huoneenlämpötilassa 14 tuntia. Sitten syntyneen reak- • » tioliuoksen pH säädettiin arvoon 2 väkevällä suolahapolla • · · * . ja näin saostuneet kiteet otettiin talteen suodattamalla, • · · 25 pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Näin saatiin 1,41 g • · · *. '1 otsikon yhdistettä.
·* s.p. : 234 - 235 °C.
XH-NMR (DMSO-dg) δ: 3,13 (4H, s) , 6,70 (1H, s), 7,44 (2H, ·:··: d, J = 8,0 Hz), 7,69 (2H, s), 7,88 (2H, d, J = 8,0 Hz), ··*·; 30 8,06 (1H, s) .
···
Viite-esimerkki 113 • · 2- [2- [4- [ (4-metyyli-l-piperatsinyyli) karbonyyli] fe- • · *♦··* nyyli] etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriilin valmistus ·*·.. 1,35 g 4-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli) etyyli] - 35 bentsoehappoa kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 127 107923 kaksi tuntia 15 ml:ssa tionyylikloridia. Tämän jälkeen tionyylikloridi tislattiin pois ja näin saatu jäännös liuotettiin 10 ml.-aan tetrahydrofuraania. Näin valmistettu liuos lisättiin tipoittain 20 ml:aan tetrahydrofuraani-5 liuosta, jossa oli 1,0 g 1-metyylipiperatsiinia ja jota oli sekoitettu jäissä jäähdyttäen. Kun oli sekoitettu huoneenlämpötilassa yksi tunti ja tämän jälkeen liuotin poistettu tislaamalla, syntynyt jäännös liuotettiin kloroformiin ja pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-10 liuoksella. Kun syntynyt orgaaninen kerros oli kuivattu ja liuotin tislattu pois, näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen klorofor-mi/etanoliseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 1,35 g otsikon yhdistettä kiteiden muodossa.
15 s.p.: 115 - 116 °C.
^H-NMR (DMS0-d6) δ: 2,34 (3H, s), 2,43 (4H, br) , 3,11 (4H, s), 3,64 (4H, br), 6,42 (1H, s), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,40 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 (2H, s), 7,80 (1H, s). Viite-esimerkki 114 20 2-[2-[4-[[(2-pyratsinyyli)amino]karbonyyli]fenyy- ·. ; li]etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriilin valmistus • ♦♦ .1 .* a) Huoneenlämpötilassa 1 g 4- [2- (5-syaani-2-bentso- • · furanyyli) etyyli] bentsoehappoa ja 578 mg 1-hydroksibentso- • · · ’·** triatsolia liuotettiin 100 ml:aan dikloorimetaania, sen ·· · • ••ί 25 jälkeen lisättiin 780 mg 1,3-disykloheksyylikarbodi-imidiä • · *. *: ja tämän jälkeen sekoitettiin samassa lämpötilassa kolme ··· ; tuntia. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipyl- ·;··· väässä, käyttäen kloroformi/etanoliseosta eluointiliuotti- .***. 30 mena, ja näin puhdistettu tuote kiteytettiin bentseeni/n- ·· · heksaaniseoksesta. Näin saatiin 1,1 g 2- [2- [4- [ [ (1-bentso- • · • triatsolyyli)oksi]karbonyyli]fenyyli]etyyli]-5-bentsofu- • · *··.* raanikarbonitriiliä jauheena, s.p. : 171 - 172 °C.
• · 128 107923 1H-NMR (CDC13) δ: 3,14 (4H, s) , 6,48 (1H, s) , 7,30 - 8,30 (11H, m).
MS (m/z): 409 (M+ + 1).
b) 100 mg 2-[2-[4-[ [(1-bentsotriatsolyyli)oksi]-5 karbonyyli]fenyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a), ja 23,3 mg aminopyrat-siinia liuotettiin 2 ml:aan N,N-dimetyyliformamidia. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 13,0 g:n kanssa 60-%:ista natriumhydridiä ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa kaksi 10 tuntia. Syntynyt reaktioliuos laimennettiin etyyliasetaa tilla, pestiin vedellä ja kuivattiin sitten. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromato- ^ grafisesti silikageelipylväässä, jolloin saatiin 55 mg otsikon yhdistettä jauheena.
15 s.p.: 183 . 185 °C.
hl-NMR (CDCI3) 6: 3,17 (4H, s), 6,42 (1H, s), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,59 (2H, s), 7,81 (1H, s), 7,90 (2H, d, J = 9,0 Hz), 8,26 (1H, dd, J = 3,0 ja 1,6 Hz), 8,40 (1H, d, J = 3,0 Hz), 8,65 (1H, br), 9,74 (1H, d, J = 1,6 Hz).
20 Viite-esimerkki 115 ·. : Metyyli-[5-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrro- * ♦ · lidinyyli)oksi]-2-[2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)etyyli]- • · *.,! fenyyli] oksiasetaatin valmistus t · · ***/ a) 4 0 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 1,3 8 g • · · 25 2,4-dihydroksibentsaldehydiä, 1,87 g (3R)-1-tert-butoksi- • * *. *: karbonyyli-3-hydroksipyrrolidiinia ja 2,88 g trifenyyli-
«M
V ♦ fosfonia. Näin valmistettu seos sekoitettiin 1,91 g:n kanssa dietyyliatsodikarboksylaattia ja sekoitettiin huo-·;··· neenlämpötilassa yksi tunti. Kun liuotin oli tislattu •“'j 30 pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti
• M
silikageelipylväässä, jolloin saatiin 1,2 g 4- [ ( (3S) —1- • · : tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]-2-hydroksi- • · *·..* bentsaldehydiä viskoosin öljyn muodossa.
♦*·.. XH-NMR (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s) , 2,00 - 2,36 (2H, m), 3,30 - 35 3,75 (4H, m), 4,94 (1H, kvint.), 6,38 (1H, d, J = 2,1 Hz), 129 107923 6.52 <1H, dd, J = 8,0 ja 2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9,72 (1H, s), 11,45 (1H, s).
b) 1,27 g 4-[ ((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyr-rolidinyyli)oksi]-2-hydroksibentsaldehydiä, joka saatiin 5 edellä vaiheessa a), ja 0,884 g etyylibromiasetaattia liuotettiin 100 raitaan asetonia. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 1,12 g:n kanssa vedetöntä kaliumkarbonaattia ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 1,5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen liukenemattomat aineet 10 poistettiin suodattamalla ja liuotin tislattiin pois. Tämän jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografi-sesti silikageelipylväässä, jolloin satiin 1,44 g etyyli-[2-formyyli-5- [ ((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidi-nyyli) oksi]fenyyli]oksiasetaattia viskoosin öljyn muodos-15 sa.
XH-NMR (CDC13) Ö: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,47 (9H, s), 2.00 - 2,28 (2H, m), 3,36 - 3,70 (4H, m), 4,28 (2H, q) , 4,71 (2H, S), 4,94 (1H, kvint.), 6,31 (1H, d, J = 2,2 Hz), 6.53 ((1H, dd, J = 8,8 ja 2,2 Hz), 7,84 (1H, s), 10,39 20 (1H, s).
·. : c) 1,44 g etyyli-[2-formyyli-5-[((3S)-1-tert-butok- • ·· sikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]oksiasetaattia, • · joka saatiin edellä vaiheessa b) , ja 1,71 g (5-syaani-2- • · · bentsofuranyyli)metyylitrifenyylifosfoniumkloridia liuo- ·♦· --*·♦· 25 tettiin liuotinseokseen, jossa oli 10 ml tetrahydrofuraa- · *. *: nia ja 10 ml metanolia. Näin valmistettu liuos sekoitet- ··· : tiin 0,664 g:n kanssa 1,8-diatsabisyklo [5.4.0]-7-unde- keeniä ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatogra- ·***· 30 fisesti silikageelipylväässä, käyttäen bentseeni/etyy- ♦ ·« ..· liasetaattiseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin • · 1.8 g olefiinista yhdistettä E- ja Z-muotojen seoksena.
• · 1.8 g näin saatua olefiinista yhdistettä liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 40 ml tetrahydrofuraania ja 35 40 ml etanolia, ja syntynyttä liuosta hydrattiin katalyyt- 130 107923 tisesti ilmanpaineessa siten, että mukana oli 0,22 g pal-ladiumoksidi* bariumsulfaatti· 1H20: ta. Kun katalyytti oli poistettu suodattamalla, syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen bentsee-5 ni/etyyliasetaattiseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 1,6 g otsikon yhdistettä viskoosin öljyn muodossa. (Este-rinvaihdos suoritettiin reaktion aikana).
^-NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H, s), 1,96 - 2,08 (2H, m), 3,08 (4H, s), 3,36 - 3,68 (4H, m), 3,80 (3H,,m), 4,62 (2H, s), 10 4,80 (1H, br) , 6,30 (1H, s), 6,36 (1H, d, J = 8,0 Hz), 6,43 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,46 (2H, s), 7,77 (1H, s) .
Keksintöesimerkki 1
Etyyli-3-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)-2-[4- [ ((3S) -15 3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]prop±onaatt±dihydrokloridi 1,96 g etyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbonyyli-3 -pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-{5-syaani-2-bentsofura-nyyli)propionaattia liuotettiin 150 ml:aan etanolia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen näin valmistettuun liuokseen 20 johdettiin vetykloridia kylläisyystasoon asti, sen jälkeen *. : annettiin seisoa 18 tuntia. Syntynyt reaktioliuos väkevöi- • · tiin kuiviin alennetussa paineessa ja näin saatu jäännös • · *..! liuotettiin 300 ml: aan etanoliliuosta, jossa oli 15 % • · · • · · * . (m/v) ammoniakkia, ja liuoksen annettiin seistä 18 tuntia.
• · · 25 Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistet- • · « *· ” tiin pylväskromatografisesti, käyttäen pylvästä, johon oli • ·· *.· : pakattu erittäin huokoista polymeerityyppistä synteettistä absorbenttia (styreeni-divinyylibentseenipolymeeri: Diaion *:**: HP-20) ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuot- ·***: 3 0 timena. Oikeat fraktiot yhdistettiin ja ne ajettiin suuren • · · erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, • · käyttäen kolonnia, johon oli pakattu oktadesyyli-sidottua • · *”·’ silikageeliä, ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluoin- tiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut oikeat fraktiot • 35 yhdistettiin, ne sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja 131 107923 väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 610 mg otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0), 1,90 - 2,30 (2H, m), 3,00 - 3,80 (6H, m), 3,80 - 4,30 (3H, m), 5,08 5 (1H, br) , 6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,25 (2H, br) , 9,40 (2H, br), 9,50 - 10,00 (2H, br) .
Seuraavat keksintöesimerkkien 2-17 mukaiset yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 1 kuvatulla melo netelmällä.
Keksintöesimerkki 2
Etyyli-3-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)-2-[4-[ ( (2S,4S)-2-karbamoyyli-4-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-propionaattidihydrokloridi 15 (kiinteä aine) ‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 - 3,20 (2H, m), 3,00 - 4,50 (8H, m), 5,00 - 5,30 (1H, br), 6,71 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (2H, s), 8,10 (1H, s) , 9,00 - 10,00 (6H) .
20 Keksintöesimerkki 3
Etyyli-3-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)-2-[4-[ ((2S, 4S) -2-dimetyylikarbamoyyli-4-pyrrolidinyyli) oksi] fe- • · *..! nyyli] propionaattidihydrokloridi
• « S
• . (kiinteä aine) • · · 25 1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,11 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,70 - 3,30 (2h, m), 2,91 (3H, s), 2,96 (3H, s), 3,00 - 4,20 (7H, m), ··· V : 4,70 (1H, br) , 5,10 (1H, br) , 6,69 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,69 (2H, s), 8,07 *:·1: (1H, s), 8,80 (1H, br) , 9,10 (2H, br) , 9,34 (2H, br) , ·’2; 30 10,08 (1H, br) .
··♦ • e • 1 • ·· • · · i : ·♦· • · · • · 2 • ·· 132 107923
Keksintöesimerkki 4
Etyyli-2-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)-3- [4- [ ((3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] propionaattidihydrokloridi (kiinteä aine) 5 Hl-NMR (DMSO-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,80 - 2,30 (2H, br), 2,70 - 3,70 (6H, m), 4,08 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,35 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,08 (1H, br) , 6,84 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,79 (2H, S), 8,12 (1H, s), 9,33 (2H, br), 9,51 (2H, br), 9,80 (2H, ' 10 br).
Keksintöesimerkki 5
Etyyli-3-(5-amidiono-2-bentsofuranyyli)-3-[4-[ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionaattidihydrokloridi 15 (kiinteä aine) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J = 7 Hz), 2,0 - 2,2 (2H, m), 3,0 - 3,8 (6H, m), 4,07 (2H, q), 4,5 - 4,7 (1H, m), 5,13 (1H, m), 6,94 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 9 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9 Hz), 7,73 (2H, s), 8,13 (1H, s), 9,21 (2H, 20 br) , 9,40 (2H, br) , 9,4 - 10,0 (2H, br) .
·. ; Keksintöesimerkki 6 • · · ym.' Etyyli-3- (5-amidino-3-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ((3S) - • · *..! 3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionaattidihydrokloridi * · · • / (kiinteä aine) ···:’ 25 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,06 (3H, t) , 2,10 (2H, br) , 3,0 - 3,7 • · (7H) , 4,05 (2H, q) , 5,09 (1H, br) , 6,95 (2H, d) , 7,28 (2H, :J*: d) , 7,77 (3H) , 8,21 (1H, s), 9,2 - 9,8 (6H) .
Keksintöesimerkki 7 ♦j··: Etyyli-2- [2- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) etyyli] -5- ·***. 3 0 [( (3S)-3-pyrrolidinyyli) oksi]bentsoaattidihydrokloridi • · · (kiinteä aine) : ’* ^-NMR (DMSO-d6) 6: 1,29 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 - 2,35 • ♦♦ (2H, m), 2,90 - 3,60 (8H, m), 4,18 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,20 (1H, br) , 6,75 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 7,9 ja i;~: 35 2,8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = 133 107923 2,8 Hz), 7,74 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,23 (2H, br), 9,40 (2H, br) , 9,50 - 10,20 (2H, br) .
Keksintöesimerkki 8
Etyyli-2- [2- <5-amidino-2-bentsofuranyyli) etyyli] -5-5 [ ( (3S)-3-pyrroldinyyli)oksi]fenyyli]asetaattidihydro- kloridi (kiinteä aine) •lH-NMR (DMSO-d6) 6: 1,18 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,0 - 2,30 (2H, m), 3,02 (4H, s), 3,00 - 4,00 (6H, m), 4,90 (2H, q, 10 J = 7,0 Hz), 5,12 (1H, br), 6,80 - 7,00 (3H, m), 7,24 (1H, d, J = 8,64 Hz), 7,76 (2H, s) , 8,12 (1H, s) , 9,29 (2H, br), 9,45 (2H,br), 9,40 - 10,10 (2H, br) . Keksintöesimerkki 9
Etyyli-5-amidino-2- [2- [4- [ ((3S) -3-pyrrolidinyyli) -15 oksi] fenyyli] etyyli] -3-bentsofuranyylikarboksylaattidi- hydrokloridi (kiinteä aine) "H-NMR (DMS0-d6) 6: 1,36 (3H, t) , 2,08 (2H, m), 4,30 (2H) , 5,00 (1H, br), 6,90 (2H, d), 7,10 (2H, d), 7,83 (2H), 8,43 20 (1H, s), 9,27 (2H, br), 9,51 (4H, br).
·. : Keksintöesimerkki 10 • · · .1.1 Etyyli-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4- * · '..I [ ((3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionaattidihydro- • · 2 ** 1 kloridi « • · · ·'··· 25 (kiinteä aine) • · V·: XH-NMR (DMS0-d6) δ: 1,19 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 - 2,40 0: (2h, m), 3,00 - 4,20 (9H, m), 5,08 (1H, br) , 6,92 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,75 Hz), ·:·♦: 7,68 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz), 8,10 (1H, d, J = .3. 30 8,3 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,19 (2H, br) , 9,42 (2H, br), 9,10 - 10,00 (2H, br).
• · • ·1 ··« • « • · ··· • · · 2 • » 3 • ·· 134 107923
Keks in töe s imerkki 11
Etyyli-3- (6-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydro-kloridi 5 (kiinteä aine) 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,05 (3H, t) , 2,10 (2H, m) , 3,30 (7H, m) , 4,0 (2H, q) , 5,05 (1H, br) , 6,90 (2H, d) , 7,22 (3H, m), 7,60 - 7,90 (2H, m), 8,38 (1H, s), 9,10 (2H, br), 9,35 (2H, br), 9,40 (2H, br) .
10 Keksintöesimerkki 12
Etyyli-3-(6-amidino-l-etyyli-2-indolyyli)-2-[4-[ (4-piperidinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridi (kiinteä aine) •‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, t) , 1,28 (3H) , 1,83 (2H, br) , 15 2,08 (2H, br), 2,90 - 3,20 (5H, br), 3,90 - 4,40 (3H, m), 4,62 (1H, br), 6,34 (1H s), 6,97 (2H, d), 7,34 (2H), 7,47 (1H, d), 7,58 (1H, d), 8,13 (1H, s), 8,90 - 9,40 (6H, br). Keksintöesimerkki 13
Etyyli-3-(6-amidino-l-etyyli-2-indolyyli)-2-[4- 2 0 [((3R) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionaattidihydro- *. : kloridi * · " (kiinteä aine) *..!* ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1,08 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,31 (3H, t, • · · ***.* J = 7,0 Hz), 2,10 - 2,30 (2H, br) , 3,17 (1H, dd) , 3,20 - —! 25 3,40 (2H, m) , 3,90 - 4,40 (5H, m) , 5,14 (1H, br) , 6,37 • · :.**i (1H, s) , 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,38 (2H, d, J = • · · : 8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, s) , 8,99 (2H, br) , 9,32 (2H, br) , ·:··· 9,50 - 9,70 (2H, br) .
**“: 30 Keksintöesimerkki 14 ···
Etyyli-3-(6-amidino-l-metyyli-2-indolyyli)-2-[4- • · • [’ [((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydro- J · ···* kloridi (esterinvaihdos etanoliliuottimen käytön vuoksi) 1'·.. (kiinteä aine) ··»·« • · 135 107923 ^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,05 (3H, t) , 1,95 - 2,30 <2H, m) , 3,76 (3H, s) , 4,02 (2H, q) , 4,00 - 4,30 (1H, m) , 5,00 - 5,20 (1H, m), 6,38 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,50 -7,70 (2H, ra) ,8,25 (1H s) , 9,30 - 10,10 (6H) .
5 Keksintöesimerkki 15
Etyyli-3-(6-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[((3S)-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,06 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 - 2,20 10 (2H, m) , 3,00 - 4,00 (7H, m) , 3,99 (2H, q, J = 7,0 Hz), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,55 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,80 - 8,10 (4H, m) , 8,51 (1H, s), 9,40 (2H, br) , 9,58 (2H, br) , 9,50 - 10,00 (2H, br) .
15 Keksintöesimerkki 16
Etyyli-3-(7-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[{(3S)-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridi (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,00 - 2,20 20 (2H, m) , 3,10 - 3,80 (7H, m) , 3,98 (2H, q, J = 7,0 Hz), \ : 5,10 (1H, m), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = • ·· :·.·! 9,0 Hz), 7,50 - 8,10 (5H, m) , 8,44 (1H, m) , 9,41 (2H, br) , • 1 \.l 9,59 (2H, br) , 9,30 - 10,00 (2H, br) .
» · · • · · * . Keksintöesimerkki 17 I·· 25 Etyyli-3-(7-amidino-2-naf tyyli)-2-[4-[ (4-piperidi- • · a *· '· nyyli)metoksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridi ··· *.· 1 (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,01 (3h, t, J = 7,1 Hz), 1,45 - 1,55 ·:··: (2h, m) , 1,85 - 1,95 (2H, m) , 2,80 - 2,95 (2H, m) , 3,15 - ·**’· 30 3,50 (5H, m) , 3,81 (2H, d) , 3,95 - 4,05 (2H, m) , 4,05 - ./1 4,15 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J = • · 8,3 Hz), 7,58 - 7,63 (1H, m) , 7,75 - 7,80 (1H, m) , 7,84 **···: (1H, s) , 7,95 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = j**.. 8,8 Hz), 8,40 (1H, s) , 9,29 (2H) , 9,53 (2H) .
• · 136 107923
Keksintöesimerkki 18 3- (7-amidino-2-naftyyli) -2- [4- [ (4-piperidinyyli)me-toksi] f enyyli] propionihappohydrokloridimonohydraatti 1,51 g etyyli-3-(7-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[(4-5 piperidinyyli)metoksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridia liutoettiin 50 ml:aan väkevää suolahappoa ja liuoksen annettiin seistä suljetussa astiassa huoneenlämpötilassa 62 tuntia. Kun syntynyt reaktioliuos oli kuivattu alennetussa paineessa, näin saatu jäännös puhdistettiin laittamalla se 10 pylvääseen, johon oli pakattu erittäin huokoista polymee-rityyppistä synteettistä absorbenttia (styreeni-divinyyli-bentseenipolymeeri: HP-20). Tämän jälkeen näin eluoidut oikeat fraktiot yhdistettiin ja sekoitettiin pienen määrän kanssa etanolia, ja sitten näin saostuneet kiteet otettiin 15 talteen suodattamalla. Näin saatiin 0,79 g otsikon yhdistettä kiteiden muodossa, s.p.: 285 - 287 °C (hajoaa).
(Koska näin muodostuneen tuotteen liukoisuus kaikkiin liuottimiin oli erittäin vähäistä, yhdisteestä tehtiin 20 dihydrokloridi suolahapolla ja sitten se kuivattiin ennen ·. : NMR-määritystä) .
• ·· :·.·[ 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45 - 1,60 (2H, m), 1,85 - 1,95 (2H, • · m), 1,95 - 2,05 (1H, br) , 2,8 - 2,9 (2H, m), 3,1 - 3,2 *·*.* (1H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,4 - 3,5 (1H, m), 3,80 - 2H, ··· 25 d, J = 6,4 Hz), 3,9 - 4,0 (1H, m), 6,87 (2H, d, J = *·**! 8,8 Hz), 7,27 (2H, d, J - 8,8 Hz), 7,60 (1H, d, J = ··· •V : 8,8 Hz), 7,75 - 7,80 (1H, m), 7,83 ( 1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, s), 8,8 - •S"! 8,9 (1H, br) , 9,33 (2H) , 9,54 (2H) .
·***; 3 0 Keksin töesimerkki 19 ··· ..* 3- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ( (3S) -3-pyr- rolidinyyli) oksi] fenyyli] propionihappodihydrokloridi • · *·;·* 3,2 g etyyli-3-(5-amidino-2-bentsofuranyyli) -2-[4- Ϊ*·.. [ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] propionaattidihydro- 35 kloridia liuotettiin 80 ml:aan 2 N suolahappoa ja liuosta 137 107923 kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen ja liuottimen tislaamisen jälkeen syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti, käyttäen pylvästä, johon oli pakattu erittäin huokoista polymeerityyp-5 pistä synteettistä absorbenttia (styreeni-divinyylibent-seenipolymeeri: Diaion HP-20), ja käyttäen 5 - 10-%:ista asetonitriiliä eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut oikeat fraktiot yhdistettiin, pH säädettiin arvoon 2-3 laimealla suolahapolla ja sitten väkevöitiin 10 kuiviin. Näin saatiin 1,25 g otsikon yhdistettä kiinteässä muodossa.
1H-NMR (DMSO-dg) 6: 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,00 - 3,80 (6H, m), 4,10 (1H, t, J = 7,2 Hz), 5,10 (1H, br), 6,74 (1H, s), 6,94 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,74 15 (2H, S), 8,09 (1H, s) , 9,22 (2H, br) , 9,40 (2H, br) , 9,10 - 10,00 (2H, br).
Seuraavat keksintöesimerkkien 20 - 26 mukaiset yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 19 kuvatulla menetelmällä.
20 Keksintöesimerkki 20 3- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ((2S,4S) -2- • · JV. dimetyylikarbamoyyli-4-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]pro- • 1 [..I pionihappodihydrokloridi • · » (kiinteä aine) ··· 25 XH-NMR <DMSO-d6) δ: 1,80 - 3,00 (2H, m), 2,89 (3H, s) , 2,95 '{'} (3H, s), 3,00 - 3,70 (4H, m), 4,09 (1H, t, J =7,9 Hz), V : 4,70 (1H, br), 5,12 (1H, br) , 6,71 (1H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 ·:**: (1H, s), 8,76 (1H, br) , 9,30 (2H, br) , 9,46 (2H, br) , ·**: 30 10,80 (1H, br) .
··· • · • · · ·♦· • · • · ··· • · • · • ·· « 138 107923
Keksintöesimerkkl 21 2- (5-amidino-2-bentsofuranyyli)-3-[4-[((3S)-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 ^-H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90 - 2,30 (2H, m), 2,90 - 3,70 (6H, m), 4,26 (1H, t, J = 7,9 Hz), 5,06 (1H, br) , 6,83 (2H, d, J = 8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,17 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (2H, s), 8,14 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,47 (2H, br), 9,80 (2H, br) .
10 Keksintöesimerkkl 22 3- (5-amidino-2-bentsofuranyyli)-3-[4-[((3S)-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,0 2,2 (2H, m), 3,0 - 3,4 (6H, m), 15 4,6 (1H, m), 5,10 (1H, m), 6,92 (1H, s), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,32 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,73 (2H, s), 8,16 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,46 (2H, br), 9,6 - 10,0 (2H, br) . Keksintöesimerkkl 23 2-[2- (5-amidino-2-bentsof uranyyli)etyyli]-5-[ ((3S) - 20 3-pyrro1idinyyli)oksi]bentsoehappodihydrokloridi *. : (kiinteä aine) * · · ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1,90 - 2,30 (2H, m), 2,90 - 3,70 (8H, m), 4,96 (1H, br) , 6,75 (1H, s), 7,08 (1H, dd, J = 7,9 ja V.‘ 2,8 Hz), 7,28 (1H, d, J = 7,9 Hz), 7,41 (1H, d, J = ·♦· ··/· 25 2,8 Hz), 7,75 (2H, s), 8,09 (1H, s), 9,25 (2H, br) , 9,42 V·: (2H, br) , 9,50 - 10,00 (2H, br) .
··« V * Keksintöesimerkkl 24 [2-[2-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)etyyli]-5-•J·*: [ ((3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]etikkahappodihydro- ·*“. 30 kloridi e·· (kiinteä aine) • ♦
Jy* ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1,95 - 2,30 (2H, m), 3,03 (4H, s), 5,04 *···* (1H, br) , 6,68 - 6,90 (3H, m), 7,14 (1H, d, J » 8,3 Hz), ·*·.. 7,74 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,38 (2H, br) , 9,66 (2H, br) , e 35 9,00 - 10,00 (2H, br) .
139 107923
Keksintöesimerkkx 25 3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4- [ ((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]£enyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 Ή-NMR (DMSO-d6) 6: 1,90 - 2,40 (2H, m), 3,00 - 4,10 (7H, ra), 5,14 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (1H, s), 7.33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,09 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 9,24 (2H, br) , 9,47 (2H, br), 9,00 - 10,20 (2H, br).
10 Keksintöesimerkki 26 3-(7-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidi-nyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 - 2,20 (2H, m), 3,00 - 3,70 (6H, 15 ra), 4,01 (1H, m), 5,11 (1H, m), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7.33 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 - 8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s) , 9,00 - '10,50 (6H) .
Keksintöesimerkki 27
Etyyli-(+)-3-(7-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[((3S)-3- 2 0 pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]pcopionaattidihydrokloridi ·. · 123,1 g etyyli- ( + ) -2-[4-[ ((3S)-1-tert-butoksikar- • ·» bonyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3-(7-syaani-2-naf-tyyli)propionaattia liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli • · · *·* ’ 480 ml dikloorimetaania ja 1286 ml etanolia. Sekoittaen ·· · ϊ 25 -10 °C:ssa näin valmistettuun liuokseen johdettiin vety- • « ·.*·· kloridia kyllästystasoon asti ja syntyneen liuoksen annet- ί4ϊ ϊ tiin seistä 26 tuntia lämpötilassa, joka oli -8 - -5 °C.
Tämän jälkeen syntynyt liuos väkevöitiin alennetussa pai- ·.··· neessa lämpötilassa, joka oli 10 °C tai sen alle, jolloin .*··, 30 saatiin 154 g öljyistä ainetta. Näin saatu öljyinen aine [· liuotettiin 1480 ml:aan etanolia ja pitäen sisälämpötila ϊ ** -10 °C:ssa tai sen alle, lisättiin ammoniakkikaasua, kun- ··· nes konsentraatioksi saatiin 21 % (m/m) tai enemmän. Kun Γ.># lämpötila oli pidetty -8 - -5 °C:ssa 107 tuntia, syntynyt 35 reaktioliuos väkevöitiin alennetussa paineessa lämpötilas- • 4 107923 140 sa, joka oli 10 °C tai sen alle, liuottimen tislaamiseksi pois, ja näin saatu jäännös liuotettiin 200 ml:aan vettä.
Kun pH oli säädetty arvoon 3-5 laimealla suolahapolla, syntynyt liuos puhdistettiin kromatografisesti, käyttäen 5 pylvästä, johon oli pakattu erittäin huokoista polymeeri-typpistä synteettistä absorbenttia (styreeni-divinyyli-bentseenipolymeeri: Diaion HP-20), ja käyttäen vesi/aseto-nitriiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen eluoidut oikeat fraktiot yhdistettiin, ne sekoitettiin pienen mää-10 rän kanssa laimeaa suolahappoa ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 107 g otsikon yhdistettä värittömän kiinteän aineen muodossa. _ lH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,1 - 3,6 (6H, m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 4,05 -15 4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br) , 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,32 (2H) , 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,41 (1H, s), 9,20 - 9,30 (2H, br), 9,40 -9,70 (4H, br) .
20 Seuraavat keksintöesimerkkien 28 - 32 mukaiset yh- . . disteet valmistettiin keksintöesimerkissä 27 kuvatulla • n m ·· .1 .* menetelmällä.
• ♦ · * ·* Keksintöesimerkki 28 ·#· *·* * Etyyli- (-) -3- (7-amidino-2-naftyyli) -2- [4- [ ((3S) -3- ,.ΙΓ 25 pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionaattidihydrokloridi » · \*·· (kiinteä aine) :T: ^-NMR (DMSO-dg) 6: 1,02 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 - 2,30 (2H, m), 3,1 - 3,6 (6H, m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 4,05 - 4,15 (1H, m), 5,10 (1H, br) , 6,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), .···. 30 7,32 (2H) , 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = « *” 8,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H,
M
S*·· d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 9,20 - 9,30 (2H, br) , 9,40 - O 9,70 (4H, br) .
·# « · • ·· ♦ • · 141 107923
Keksintöesimerkki 29
Etyyli-(+)-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4-[ ((2S) -2-pyrrolidinyyli) matoksi] fenyyli] propionaattidihyd-rokloridi 5 (kiinteä aine) ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1,10 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,73 (1H, dq, J = 12,3 ja 8,3 Hz), 1,84 - 2,05 (2H, m), 2,06 - 2,16 (1H, m), 3,12 - 3,27 (2H, br) , 3,39 (1H, dd, J = 15,0 ja 7.8 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 ja 7,8 Hz), 3,80 - 3,93 10 (1H, br), 4,00 - 4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 9,12 - 9,30 (3H) , 9,45 (2H, s), 9,43 (2H, s), 9,74 - 9,94 (1H, br). Keksintöesimerkki 30 15 Etyyli-(-)-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4- [ ( (2S) -2-pyrrolidinyyli) metoksi] fenyyli]propionaattidi-hydrokloridi (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,72 (1H, dq, 20 J = 12,1 ja 8,3 Hz), 1,84 - 2,03 (2H, m), 2,06 - 2,16 (1H, Λ.· m), 3,12 - 3,27 (2H, br) , 3,39 (1H, dd, J = 15,0 ja • · 7.8 Hz), 3,64 (1H, dd, J = 15,0 ja 7,8 Hz), 3,80 - 3,93 !·:·. (1H,br) , 4,00 - 4,24 (5H, m), 6,93 (2H, d, J = 8,8 Hz, 2 x ♦ · ·
ArH) , 7,30 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,67 (1H, 25 dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 hz) , 8,23 • * e (1H, d, J = 1,5 Hz), 9,10 - 9,25 (1H, br) , 9,21 (2h, s), VJ 9,43 (2H, s), 9,74 - 9,84 (1H, br).
Keksintöesimerkki 31 ***** Etyyli- (+) -3- (7-amidino-2-naf tyyli) -2- [4- [ (4-pi- »·· 3 0 peridinyyli) oksi] fenyyli] propionaattidihydrokloridi ··] (kiinteä aine) \.Y XH-NMR (DMSO-d6) 5: 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,75 - 1,85 • t **:** (2H, m), 2,05 - 2,15 (2H, m), 3,0 - .3,10 (2H, m), 3,1 - j*·*. 3,2 (3H, ra), 3,0 - 4,0 (2H, m), 4,0 - 4,1 (1H, br) , 4,1 - ·:··: 35 4,2 (1H, m), 4,61 (1H, br) , 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 142 107923 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s) , 7,95 (lh, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, s) , 8,9 - 9,1 (2H, br), 9,20 (2H, br), 9,49 (2H, br).
5 Keksintöesimerkki 32
Etyyli-(-)-3-(7-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[(4-pi-peridinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMS0-d6) Ö : 1,01 (3H, t, J = 7,1 Hz) , 1,75 - 1,80 10 (2H, m), 2,05 - 2,15 (2h, m), 3,0 - 3,1 (2H, m), 3,1 - 3,3 (3H, m), 3,50 - 3,60 (1H, m), 3,65 - 3,75 (2h, m), 3,9 - 4,0 (2H,m) , 4,0 - 4,1 (1H, br) , 4,1 - 4,2 (1H, m) , 4,61 (1H, br) , 6,95 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 15 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,39 (1H, s), 8,9 - 9,1 (2H, br), 9,23 (2H br), 9,50 (2H, br).
Keksintöesimerkki 33
Etyyli-(+)-2-[4-[((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrroli- 2 0 dinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-amidino-2-naftyyli)propionaat- /•J tidihydrokloridi • · 1 000 ml: aan etanolia liuotettiin 105,3 g etyyli-( + ) -3- (7-amidino-2-naftyyli) -2- [4- [ ( (3S) -3-prrolidinyyli) - • · Ψ oksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridia. Huoneeniämpöti- ***·, 25 lassa sekoittaen näin valmistettu liuos sekoitettiin • · · 51,5 g:n kanssa etyyliasetimidaattihydrokloridia. Jäissä • · · *·* * jäähdyttäen ja sekoittaen 89 ml trietyyliamiinia lisättiin tipoittain edellä olevaan liuokseen, pitäen sisälämpötila *·**· 3-5 °C:ssa, ja sekoittamista jatkettiin 2,5 tunnin ajan, 30 pitäen lämpötila 5 °C:ssa tai sen alle. Kun liuotin oli ./ tislattu pois alennetussa paineessa alhaisessa lämpötilas- • ·· sa, syntyneen reaktioliuoksen pH säädettiin arvoon 4-5 • · *;·* laimealla suolahapolla, minkä jälkeen tislattiin edelleen • · { *.. alennetussa paineessa liuottimen poistamiseksi. Syntynyt *:··; 35 jäännös puhdistettiin kromatografisesti, käyttäen pylväs- 143 107923 tä, johon oli pakattu erittäin huokoista polymeerityyppistä synteettistä absorbenttia (styreeni-divinyylibent-seenipolymeeri: Diaion HP-20), ja käyttäen vesi/asetonit-riiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoi-5 dut oikeat fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin pienen määrän kanssa laimeaa suolahappoa ja väkevöitiin sitten kuivin. Näin saatiin 110,1 g otsikon yhdistettä värittömän kiinteän aineen muodossa.
^-NMR (DMSO-d6) Ö: 1,02 (3H, m), 2,10 - 2,35 (2H, m), 2,26 10 (1,5H, s); 2,31 (1,5H, s), 3,19 (1H, m), 3,40 - 3,85 (5H, m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 4,05 - 4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H, br), 5,20 (0,5H, br), 6,90 - 6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, dd, J = 8,3 ja 1,5 Hz) 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (lh, d, J = 15 8,3 Hz), 8,43 (1H, s), 8,52 (0,5H, br), 8,61 (0,5H, br), 9,28 - 9,40 (3H, br), 9,50 - 9,60 (2H, br) .
Seuraavat keksintöesimerkkien 34 - 38 mukaiset yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 33 kuvatulla menetelmällä.
20 Keksintöesimerkki 34 .1·.· Etyyli- (-) -2- [4- [ ((3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrroli- • · dinyyli) oksi] fenyyli] -3- (7-amidino-2-naf tyyli) propionaat- • · tidihydrokloridi • · · (kiinteä aine) 25 XH-NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (4H, m), 2,10 - 2,35 (2H, m), 2,26 • · · *:.’·1 (1,5H, s), 2,30 (1,5H, s) , 3,19 (1H, m), 3,40 - 3,85 (5H, Σ·1’ : m), 3,90 - 4,05 (2H, m), 4,05 - 4,15 (1H, m), 5,13 (0,5H, br) , 5,20 (0,5H, br) , 6,90 - 6,97 (2H, m), 7,32 (2H, m), ·'2! 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (lh, dd, J = 8,3 ja ·]”: 30 1,5 Hz), 7,84 (1H, s), 7,96 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, j·] d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,52 (0,5H, br) , 8,61 (0,5H, br) , 9,28 - 9,40 (3H, br) , 9,50 - 9,60 (2H, br) .
• · • · • · · • · · • · 2 • · · 144 107923
Keksintöesimerkki 35
Etyyli-(+)-2-[4-[((2S)-l-asetimidoyyli-3-pyrroli-dinyyli)metoksi] fenyyli] -3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yy-li) propionaattidihydrokloridi 5 (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d6) 6: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,95 - 2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s), 3,30 - 3,70 (4H, m), 3.90 - 4,10 (5H, m), 4,40 - 4,60 (1H, m), 6,85 - 6,95 (2H, m), 7,28 - 7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 8,54 (2/3H, s), 8,69 (1/3H, s), 9,23 (2H, s), 9,35 - 9,50 (3H, m).
Keksintöesimerkki 36 _____^
Etyyli- (-)-2-[4-[((2S)-l-asetimidoyyli-3-pyrroli-dinyyli)metoksi] fenyyli] -3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yy-15 li) propionaattidihydrokloridi (kiinteä aine) ‘H-NMR (DMS0-d6) 6: 1,09 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,95 - 2,60 (4H, m), 2,26 (1H, s), 2,47 (2H, s), 3,30 - 3,70 (4H, m), 3.90 - 4,10 (5H, m), 4,40 - 4,60 (lh, m), 6,85 - 6,95 (2H, 20 m), 7,28 - 7,33 (3H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 • · (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,23 (1H, s), 8,51 (2/3H, s), 8,66 • · · : (1/3H, s), 9,16 (2H, s), 9,30 - 9,48 (3H, m).
• · · • S · Keksintöesimerkki 37 ··· Etyyli- (+) -2- [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) -
MM
;\· 25 oksi] fenyyli]-3-(7-amidino-2-naf tyyli) propionaattidihydro- - • · kloridi • · · (kiinteä aine) ^-NMR (DMS0-d6) 6: 1,01 (3h, t, J = 6,9 Hz), 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,0 - 2,1 (2H, m), 2,30 (3H, s), 3,1 - 3,2 (1H, • * ··/ 30 m), 3,2 - 3,8 (5H, m), 3,9 - 4,0 (2H, m), 4,0 - 4,1 (1H, br) , 4,67 (1H, br) , 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,30 (2H, d, :***: J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,78 - 7,84 (1H, m), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,08 (1H, d, • · ” J = 8,3 Hz), 8,40 (1H, s), 8,80 - 9,55 (6H) .
• » 145 107923
Keksintöesimerkki 38
Etyyli- (-) -2- [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) -oksi] fenyyli] -3- (7-amidino-2-naftyyli)propionaattidihydro-kloridi 5 (kiinteä aine) [e]D = -67,69° (c = 0,585, H20) .
Keksintöesimerkki 39 (+) -2-[4- [ ((3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) -oksi] fenyyli] -3- (7-amidino-2-naftyyli)propionihappodihyd-10 rokloridi
Pitäen sisälämpötila -5 °C:ssa tai sen alle, 110,1 g etyyli-(+)-2-[4-[((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrroli-dinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-amidino-2-naftyyli)propionaat-tidihydrokloridia liuotettiin 3 300 ml:aan väkevää suola- 15 happoa, ja syntyneen liuoksen annettiin seistä 232 tuntia 5 °C:ssa. Syntynyt reaktioliuos väkevöitiin tislaamalla suolahappo ja vesi pois alennetussa paineessa. Syntynyt jäännös puhdistettiin kromatografisesti, käyttäen pylvästä, johon oli pakattu erittäin huokoista polymeerityyp-20 pistä synteettistä absorbenttia (styreeni-divinyylibent- • · ·,’·· seenipolymeeri: Diaion HP-20) , ja käyttäen vesi/asetonit- :**[: riiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoi- :*·*: dut oikeat fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin pienen mää- ... rän kanssa laimeaa suolahappoa ja väkevöitiin sitten kui- ··· j 25 viin. Näin saatiin 103,6 g otsikon yhdistettä vaaleankel-• ·· I..* täisen kiinteän aineen muodossa.
• · i *** * ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,10 - 2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, S), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,40 - 4,10 (6H, m), ’i,,: 5,14 (0,5H, br) , 5,20 (0,5H, br) , 6,90 - 7,00 (2H, m), ··♦ \..s 30 7,35 - 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz) !···. 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (1H, s), 8,55 (0,5H, br) , • · #*·* 8,65 (0,5H, br) , 9,30 - 9,70 (5H) .
• · ϊ ** HPLC: kolonni; ligandinvaihtotyyppinen kolonni, jossa oli ***’· 35 D-penisillamiinia optisesti aktiivisena kohtana (SUMICHIRAL OA-5000, 4,60 x 150 mml, Sumika Analysis 146 107923
Center) liuotin; 2 mM kuparisulfaatin vesiliuos :asetonit-riili = 85:15 (v/v) 5 virtausnopeus; 1 ml/min.
kolonnin lämpötila; 60 °C retentioaika; 43,60 minuuttia.
Seuraavat keksintöesimerkkien 40 - 44 mukaiset yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 39 kuvatulla 10 menetelmällä.
Keksintöesimerkki 40 (-) -2- [ (4- (3S) -l-asetimidoyylx-3-pyrrolidinyyli) ok-si) fenyyli] -3- (7-axnidino-2-naftyyli)propionihappodihydro-kloridi 15 (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,05 - 2,4 (2H, m), 2,28 (1,5H, s), 2,31 (1,5H, s), 3,10 - 3,30 (1H, m), 3,40 - 4,10 (6H, m), 5,13 (0,5H, br) , 5,20 (0,5H, br) , 6,90 - 7,00 (2H, m), 7,35 - 7,40 (2H, m), 7,60 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,81 (1H, 20 d, J = 8,3 Hz), 7,84 (1H, s), 7,94 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,42 (lh, s), 8,55 (0,5H, br) , • · 8,64 (0,5H, br) , 9,30 - 9,70 (5H) .
• · HPLC: kolonni; ligandinvaihtotyyppinen kolonni, jossa ♦ ♦ ♦ D-penisillamiinia optisesti aktiivisena kohtana 25 (SUMICHIRAL OA-5000, 460 x 150 mm, Sumika Analysis Center) ♦ · · liuotin; 2 mM kuparisulfaatin vesiliuos:asetonit-*·* * rilli = 85:15 (v/v) virtausnopeus; 1 ml/min.
*·1· kolonnin lämpötila; 60 °C
* : 30 retentioaika; 38,14 minuuttia ··· ' ' ·· • · • ·· • *· • · • · ··· • · • · • ·· 147 107923
Keksintöesimerkki 41 (+)-2-[4-[((2S)-l-asetimidoyyli-2-pyrrolidinyyli)-metoksi]fenyyli]-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)propio-nihappodihydrokloridi 5 (kiinteä aine) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95 - 2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s) 3,15 - 3,80 (5H, m), 4,40 - 4,60 (1H, ra), 6,83 - 6,95 (2H, m), 7,26 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J ) 8,5 Hz), 8,04 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,21 (1H, 10 s) , 8,40 - 10,90 (6H) .
Keksintöesimerkki 42 (-)-2-[4-[((2S)-l-asetimidoyyli-2-pyrrolidinyyli)-metoksi] fenyyli] -3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) pro-pionihappodihydrokloridi 15 (kiinteä aine) 1H-NMR (DMSO-ds) δ: 1,95 - 2,60 (4H, m), 2,25 (1H, s), 2,44 (2H, s), 3,15 - 3,75 (4H, m), 3,82 (1H, t, J = 7,5 Hz), 4,40 - 4,60 (1H, m), 6,83 - 6,95 (2H, m), 7,27 (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,06 20 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,40 - 10,40 (6H) .
: Keksintöesimerkki 43 • ·· • · (+) -2- [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] fe- • · nyyli] -3- (7-amidino-2-naf tyyli) propionihappodihydrokloridi • 4 · • . (kiinteä aine)
• M
:*·*. 25 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 - 1,80 (2H, m), 1,95 - 2,05 (2H, m), 2,31 (3H, m), 3,1 - 3,2 (1H, m), 3,3 - 3,9 (5H, m), •V : 3,95 - 4,05 (1H, m), 4,66 (1H, br) , 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,60 (1H, d, J = *:**: 8,8 Hz), 7,81 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,84 (1H, s), 7,95 (1H, *'**: 30 d, J = 8,8 Hz), 8,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,43 (1H, s), • · a ./ 8,80 - 9,65 (6H).
• ♦· 444 • 4 • ♦ • · 4 4 44 4 4 4 44 4 4 • 4 148 107923
Keksintöesimerkki 44 (-) -2- [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] fe-nyyli] -3- (7-amidino-2-naf tyyli) propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65 - 1,80 (2H, m), 2,00 - 2,10 (2H, m), 2,30 (3H, s) 3,1 - 3,2 (1H, m), 3,3 - 3,85 (5H, m), 3,95 - 4,05 (1H, m), 4,66 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,85 (1H, s), 7,95 (1H, 10 d, J = 8,8 Hz), 8,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,40 (1H, s), 8,60 - 9,65 (6H).
Keksin töesimerkki 45 (+)-2-[4-[((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli]-oksi]fenyyli]-3-(7-amidino-2-naftyyli)propionihappohydro-15 kloridipentahydraatti 102,6 g (+)-2-[4-((3S)-l-asetamidoyyli-3-pyrroli-dinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-amidino-2-naftyyli)propioni-happodihydrokloridia liuotettiin 1 000 ml:aan vettä. Sekoittaen näin valmistetun liuoksen pH säädettiin arvoon 20 4,8 lisäämällä vähitellen vahvasti emäksistä OH-tyyppistä * · \ *: ioninvaihtohartsia (Amberlite IRA-410). Tämän jälkeen • · · • V hartsi poistettiin suodattamalla ja syntynyt suodos väke- ··* i voitiin kuiviin. Näin saatu jäännös (96,4 g) liuotettiin ··· 142 ml:aan vettä ja liuos sekoitettiin 1 570 ml:n kanssa • ··« ♦ 25 etanolia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa yksi tunti. " • ·
Kun näin muodostuneet kiteet oli poistettu suodattamalla, * ♦ · syntynyt emäliuos ympättiin halutuilla kiteillä ja sekoi- . tettiin 8 °C:ssa 40 tuntia. Tämän jälkeen näin saostuneet ····· ... kiteet otettiin talteen imusuodattamalla, pestiin etano- • « ···* 30 lilla ja ilmakuivat ti in sitten 6,5 tuntia ilmanpaineessa suhteellisessa kosteudessa, joka oli 60 - 70 %. Näin saa- :***· tiin 70,3 g otsikon yhdistettä värittömien prismamaisten ··· ..* kiteiden muodossa.
• · • ·· • · 149 107923 [<X]34 = +57,4° (c = 1,000, Η20) (solubilisaatio 40 °C:Ssa, mitattuna sen jälkeen, kun oli kuumennettu tässä lämpötilassa 30 minuuttia) 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,20 - 2,35 (2H, m), 2,29 (1,5H, s), 5 2,32 (1,5H, s), 2,80 - 2,95 (1H, m), 3,30 - 4,00 (6H, m), 5,16 (0,5H, br) , 5,22 (0,5H, br) , 6,90 - 7,00 (2H, m), 7,45 - 7,51 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,66 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,11 (1H, s), 8,68 (1H, br) , 8,70 - 9,30 (br) , 10 11,50 - 12,20 (br).
Alkuaineanalyysi teoreettiset arvot (C26H28N403· HC1· 5H20) : C, 54,68; H, 6,88; N, 9,80; Cl, 6,21 analyyttiset arvot: 15 C, 54,77; H, 6,76; N, 9,68; Cl, 6,42.
Perustuen kide-röntgensädeanalyysiin, näin saatu otsikon yhdiste todettiin (2S)-2-[4-[ {(3S)-1-asetimidoyy- li-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-amidino-2-naftyy- li)propionihapoksi.
. ,20 Keksintöesimerkki 46 • · #· ’* Metyyli- (+) -3- (6-amidino-2-indolyyli) -2- [4- [ ( (3S) - • · · • ·* 3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridi ·· · : Jäissä jäähdyttäen vetykloridin annettiin kuplia ,*·* liuotinseokseen, jossa oli 10 ml dikloorimetaania ja 20 ml i^·.: 25 metanolia. Näin kyllästettyyn liuokseen lisättiin 10 ml dikloorimetaaniliuosta, jossa oli 450 mg ( + ) - ((2S)-l-p- « tolueenisulfonyyli-3-pyrrolidinyyli)metyyli-2-[4-[((3S)-1-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- • « (6-syaani-2-indolyyli)propionaattia. Näin valmistetun ’Γ 30 liuoksen annettiin seistä 72 tuntia 5 °C:ssa. Kun oli » · : '·· haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa lämpötilassa, ··· *#>>i joka oli 40 °C tai sen alle, syntynyt jäännös liuotettiin :·* 20 ml:aan etanoliliuosta, jossa oli 14 % (m/v) ammoniak- • · · [ . kia, ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun ϊ · 35 liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös ajettiin 150 107923 suuren erotuskyvyn omaavaassa käänteisfaasinestekromato-grafissa, käyttäen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla silikageelillä, ja käyttäen vesi/asetonitriili-seosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut 5 halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 95 mg otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
^-NMR (DMSO-d6) 6: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd) , 3,50 - 3.60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t) , 5,20 (1H, m), 10 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d) , 7,33 (2H, d) , 7,40 (1H, d) , 7,64 (1H, d), 7,80 (1H, s), 9,30 - 9,80 (6H, m). Keksintöesimerkki 47
Metyyli-(-)-3-[6-amxdxno-2-xndolyylx)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolxdi.nyyli) oksi] f enyyli] propionaattidihydrokloridi 15 Tämä yhdiste valmistettiin keksintöesimerkissä 46 kuvatulla menetelmällä.
(kiinteä aine) ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,30 (2H, m), 3,30 (1H, dd) , 3,50 - 3.60 (5H, m), 3,70 (3H, s), 4,20 (1H, t) , 5,20 (1H, m), 20 6,33 (1H, s), 6,96 (2H, d) , 7,33 (2H, d) , 7,40 (1H, d) , ·/·; 7,64 (1H, d) , 7,80 (1H, s) , 9,30 - 9,80 (6H, m).
·· · • Keksintöesimerkki 48 iT: (+)-3- (6-amidino-2-indolyyli)-2-[4-[((3S)-3-pyrro- • *· lidinyyli) oksi] f enyyli] propionihappodihydrokloridi • f·· 25 1,8 g metyyli-(+)-3-(6-amidino-2-indolyyli)-2-[4- • · [ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionaattidihydro- • · · kloridia liuotettiin 60 ml:aan väkevää suolahappoa ja . liuosta sekoitetiin 5 °C:ssa 7 päivää. Kun syntynyt reak- tioliuos oli väkevöity kuiviin alennetussa paineessa läm- • · *·* 30 pötilassa, joka oli 50 °C tai sen alle, näin saatu jäännös ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasineste-;"**! kromatografissa, käyttäen kolonnia, joka oli pakattu okta- desyyli-sidotulla siliakgeelillä, ja käyttäen vesi/aseto-• *’ nitriiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin ' ‘ 35 eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin lai- 151 107923 mean suolahapon kanssa ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 1,3 g otsikon yhdistettä kiinteässä muodossa.
IR (KBr) : 3600 - 3300, 1730, 1680 cm'1.
Keksintöesimerkki 49 5 (-)-3-(6-amidino-2-indolyyli)-2-[4-[((3S)-3-pyrro- lidinyyli)oksi]fenyyli ]propion±happodi.hydroklor±d± Tämä yhdiste valmistettiin keksintöesimerkissä 48 kuvatulla menetelmällä.
(kiinteä aine) 10 IR (KNr) : 3600 - 3300, 1730, 1680 cm'1.
Keksintöesimerkki 50 3-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)-2-[4-[((3S)-1-me-tyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli ]prop±onihappod±hydro-kloridi 15 1,0 g etyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-2-[4- [((3S)-l-metyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaat- tia liuotettiin 70 ml:aan etanolia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen näin valmistettuun liuokseen annettiin kuplia vetykloridia, kunnes se oli kylläistä. Näin kyllästetyn 20 liuoksen annettiin seistä 25 °C:ssa 20 tuntia. Kun luotin oli tislattu pois alennetussa paineessa, näin saatu jään- ?1·*; nös liuotettiin 50 ml:aan etanolia, jossa oli 14 % (m/v) • · ammoniakkia, ja syntyneen liuoksen annettiin seistä 25 °C:ssa 20 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin ~~ V1. 25 tislaamalla, jolloin saatiin etyyli-3 - (5-amidino-2-bentso-
• M
furanyyli) -2- [4- [ ( (3S) -1-metyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] - ** * fenyyli]propionaattidihydrokloridia. Näin saatu esteriyh- diste liuotettiin 50 ml:aan 2-N:ista suolahappoa ja tät :*** kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia.
• « « 30 Kun liuotin oli tislattu pois alennetussa paineessa, syn- 4 tynyt jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen pylvästä, » 1' .···. joka oli pakattu erittäin huokoisella polymeerityyppisellä • · 'Γ synteettisellä absorbentilla (styreeni-divinyylibentseeni- • · : 1·· polymeeri: Diaion HP-20) , ja käyttäen vesi/asetonitriili- ϊ"ί 35 seosta eluointiliuottimena. Halutut fraktiot yhdistettiin 152 107923 ja ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasines-tekromatografissa, käyttäen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla silikageelillä, ja käyttäen ve-si/asetoanitriiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen 5 näin eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja väkevöitiin sitten kuiviin.
Näin saatiin 200 mg otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
^H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40 - 3,40 (6H, m), 2,92 (3H, m), 5,10 - 5,40 (1H, br) , 6,82 (1H, s), 7,01 (2H, d, J = 10 8,4 Hz), 7,43 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,82 (2H, s), 8,17 (1H, s), 9,34 (2H, br), 9,53 (2H, br).
Seuraavat keksintöesimerkkien 51 - 82 mukaiset yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 50 kuvatulla menetelmällä.
15 Keksintöesimerkki 51 2- [4- [ ( (3S)-l-asetyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyy-li] -3- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) propionihappohydro-kloxidi (kiinteä aine) 20 XH-NMR (DMSO-d6) 6: 1,90 - 2,38 (5H, m), 3,00 - 3,90 (6H, m), 4,06 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,88 (1H, br) , 6,67 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,29 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 • · (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,20 (2H, br) , 9,41 (2H, br) .
♦ · ♦
Keksintöesimerkki 52 «·· ***\ 25 3- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ((3S) -1-dime- ^ • ♦ ♦ • *· tyylikarbamoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propioni- ♦ · « *·* * happohydrokloridi (kiinteä aine) ·:**: ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,84 - 2,20 (2H, m), 2,75 (6H, s), 30 3,00 - 3,90 (6H, m), 4,09 (1H, t, J = 7,2 Hz), 4,87 - 5,10 «·· (1H, br) , 6,68 (1H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,29 :..Γ (2H, d, J = 8,75 Hz), 7,70 (2H, s), 8,07 (1H, s), 9,23 • ♦ **:·* (2H, br) , 9,39 (2H, br) .
·· • · • ♦♦ ♦ · 153 107923
Keksintöesixnerkki 53 3- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ((2S) -2-pyr-rolidinyyli)metoksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 1H-NMR (DMSO - d6) δ: 1,95 (4H, br) , 6,71 (1H, s), 6,97 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,71 (2H, s), 8,06 (1H, s), 9,15 - 9,35 (5H), 9,7 (1H).
Keksintöesimerkki 54 3- (5-amidino-2-bentsof uranyyli)-2-[4-[(tetrahydro-10 3-furanyyli)oksi]fenyyli]propionihappohydrokloridi (kiinteä aine) w ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,6 - 2,4 (2H, m), 3,0 - 3,9 (6H, m), 4,0 (1H, dd) , 4,8 - 5,1 (1H, m), 6,75 (1H, s), 6,9 <2H, d), 7,32 (2H), 7,77 (2H, s), 8,1 (1H, s), 9,37 (4H, d).
15 Keksintöesimerkki 55 3- (5-amidino-3-metyyli-2-bentsofuranyyli)-2-[4-[ (<3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 20 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,06 (5H, m), 5,05 (1H, br) , 6,94 (2H, ·.1·· d) , 7,22 (2H, d) , 7,07 (2H, s), 8,08 (1H, s), 9,10 - 9,50 | (6H, m) .
:1:1.· Keksintöesimerkki 56 ··· 3-(5-amidino-7-metoksi-2-bentsofuranyyli)-2-[4- ··· ;·.J 25 [((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydro- • « kloridi • « · (kiinteä aine) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90 - 2,40 (2H, m), 2,90 - 3,80 (6H, I.** m), 4,03 (3H, s), 5,00 - 5,20 (1H, br) , 6,65 (1H, s), 6,91 *···: 30 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,32 (1H, ·1·.. s), 7,68 (1H, S), 9,16 (2H, br) , 9,40 (2H, br) , 9,20 - .···. 10,0 (2H, br) .
• · « • · » · • ··
S
154 107923
Keksintöesimerkki 57 3- (5-amidino-3-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ((3S) -3-pyr-rolidinyyli) oksi] fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,1 (2H, br) , 3,00 - 4,00 (7H, m), 5,08 (1H, br), 6,90 (2H, d, J = 8 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.77 (3H) , 8,22 (1H, s), 9,0 - 10,00 (6H) .
Keksintöesimerkki 58 5-amidino-2- [2- [4- [ ((3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fe-10 nyyli] etyyli] -3-bentsofuraanikarboksyylihappodihydro- kloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 2,07 (2H, m), 3,00 - 3,50 (8H) , 5,05 (1H, br) , 6,85 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,15 (2H, d, J = 15 8,0 Hz), 7,82 (2H, s), 8,35 (1H, s), 9,30 (2H, br), 9,50 (4H, br) .
Keksintöesimerkki 59 3-[2-[2-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)etyyli]-4-etoksi-5-[ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] f enyyli]propionihap- 2 0 podihydrokloridi • · ·/·; (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz); 2,00 - 3,90 • · (14H, m), 4,01 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,94 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,20 (1H, *"'· 25 d, J = 9,0 Hz), 8,37 (1H, s), 9,41 (2H, br) , 9,59 (2H, br) , 9,0 - 10,0 (2H, br) .
• · · • · · * Keksintöesimerkki 60 3-[2-[2-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)etyyli]-5-' * t ((3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionihappodihydro-
• M
3 0 kloridi (kiinteä aine) • ·· *···. ^-NMR (DMS0-d6) δ: 2,00 - 4,80 (14H, ra), 5,08 (1H, ra), • · 6.77 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,82 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = • · : ’·· 8,5 Hz), 7,35 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,7 Hz), 8,16 (1H, • * 155 107923 d, J = 8,7 Hz), 8,29 (1H, s) , 9,31 {2H, br) , 9,51 (2H, br) , 9,3 - 9,8 (2H, br) .
Keksintöesimerkki 61 4- (5-amidinobentso[b] tien-2-yyli) -3- [4- [ ( (3S) -3-5 pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] voihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 - 2,30 (2H, ra) , 5,00 - 5,20 (1H, m) , 6,85 (2H, d) , 7,20 (1H, s) , 7,25 (2H, d) , 7,65 (1H, dd), 8,05 - 8,25 (2H, m).
10 Keksintöesimerkki 62 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [ [2- (etoksi-karbonyyli-imino)heksahydropyrimidiini-5-yyli] oksi] fenyyli] propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 15 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), 3,00 - 4,04 (br), 4,24 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,90 - 5,10 (1H, br), 6,99 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,39 (1H, s) , 7,68 (1H, dd, J = 9,0 ja 1,8 Hz), 8,10 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,24 (1H, d, J = 1,8 Hz) , 8,98 (2H, br) , 9,23 20 (2H, br), 9,44 (2H, br), 11,65 (1H, s).
• · ·.1·· Keksintöesimerkki 63 j ·[: 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [ [2- (imino) - heksahydropyrimidiini-5-yyli] oksi] fenyyli] pr opionihappodi- ·«· hydrokloridi ··· ; 25 (kiinteä aine) • ·· l..[ 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3,20 - 4,20 (3H, m) , 3,44 (4H) , 4,80 - *** 1 5,00 (1H, br) , 6,98 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,17 (2H, s) , 7,29 (1H, s) , 7,34 (2H, d, J = 8,31 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,2 ja 2,0 Hz), 8,06 (2H, s) , 8,12 (1H, d, J = 8,2 Hz), ··· \..Σ 30 8,25 (1H, s) , 9,46 (2H, br) , 9,57 (2H, br) .
m ·· • · • ·· «·« • · • · ··· t · • · • 1 1 t 156 107923
Keksintöesimerkki 64 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [ { (2S) -2-pyrrolidinyyli)metoksi] fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95 (4H, m), 3,00 - 4,20 (8H, ra), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,28 (3H), 7,70 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, s), 9,20 - 9,50 (6H). Keksintöesimerkki 65 3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4-[(4-piperi-10 dinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,80 - 2,15 (4H, m), 3,00 - 3,25 (4H, m), 3,30 - 4,00 (3H, m), 4,60 - 4,70 (1H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,31 (3H, m), 7,69 (1H, dd), 8,13 (1H, d, J = 15 8,8 Hz), 8,26 (1H, s), 9,31 (2H, br) , 9,50 (2H, br) , 9,00 - 10,00 (2H, br).
Keksintöesimerkki 66 3- (5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4-[(2-ami-noetyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi 20 (kiinteä aine) ·.*·! 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 3,00 - 4,40 (7H, m), 6,93 (2H, d, J = f**: 8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,32 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,67 (1H, dd, J = 9,0 ja 1,0 Hz), 8,20 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,32 (1H, s), 8,10 - 8,60 (3H, br) , 9,24 (2H, br) , 9,46 (2H, 25 br) .
«··* Keksintöesimerkki 67 • · · • · · 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [2- (1-pyrro-lin-2-yyli) aminoetoksi] fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) ··· 30 ^-NMR {DMSO-d6) δ: 1,88 - 2,30 (2H, m), 2,60 - 3,00 (2H, ···„ m), 3,00 - 4,30 (9H, m), 6,90 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 • .***. (1H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, dd, J = 8,50 ja 1,00 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,50 Hz)., 8,25 (1H, s), 9,28 ϊ *" (2H, br), 9,48 (2H, br), 10,00 (1H, br) , 10,19 (1H, br) .
35 157 107923
Keksintöesimerkki 68 3-(5-amidino-2-indolyyli) -2-[4- [ ((3S)-3-pyrroli-dinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 1H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 - 2,35 (2H, m), 4,00 - 4,30 (1H, m), 5,00 - 5,30 (1H, br), 6,37 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,40 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,10 (1H, s), 11,60 (1H, s). Keksintöesimerkki 69 3-(6-amidino-2-indolyyli)-2-[4-[((3S)-3-pyrroli-10 dinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMSO-dg) 6: 2,20 (2H, m), 3,40 (4H, m), 5,16 (1H, br), 6,36 (1H, s), 7,00 (2H, d), 7,27 (2H, d), 7,36 - 7,96 (3H, m), 9,20 - 9,50 (6H, m), 11,80 (1H, s).
15 Keksintöesimerkki 70 3-(5-amidino-2-indolyyli)-2-[4-[((3R)-tetrahydro-3-furanyyli)oksi]fenyyli]propionihappohydrokloridi (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-dg) δ: 5,00 (1H, br) , 6,28 (1H, s), 6,82 (2H, 20 d) , 7,30 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,10 (4H) , 11.8 (1H, S).
Γ·\· Keksintöesimerkki 71 4 * .'ϊ*. 3- (5-amidino-2-indolyyii) -2- [4- [ ( (3S) -tetrahydro-3- furanyyli) oksi ] fenyyli ] propionihappohydrokloridi 25 (kiinteä aine) lH-NMR (DMSO-dg) δ: 5,10 (1H, br) , 6,27 (1H, s), 6,82 (2H, • 4 · V* d) , 7,29 (2H, d), 7,58 (2H, s), 8,00 (1H, s), 9,12 (4H) , 11.8 (1H, s).
* # Keksintöesimerkki 72 30 3- (5-amidino-l-metyyli-2-indolyyli) -2- [4- [ ((3S) -3- 4 pyrrolidinyyli) oksi] f enyyli] propionihappodihydrokloridi • ** .···. (kiinteä aine) \’* XH-NMR (DMS0-d6) δ: 1,90 - 2,25 (2H, m), 3,73 (3H, s), ·· : **· 5,00 - 5,20 (1H, br) , 6,40 (1H, s), 6,95 (2H, d) , 7,40 **'·· 35 (2H, d) , 7,62 (2H, s), 8,10 (1H, s), 9,00 - 9,80 (6H, br) .
158 107923
Keksintöesimerkki 73 3-(6-amidino-l-etyyli-2-indolyyli)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydroklor±di (kiinteä aine) 5 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,30 (3H, t) , 1,95 - 2,30 (2H, m), 5,10 (1H, m), 6,37 (1H, s), 6,92 (2H, d), 7,30 - 7,70 (4H, m), 8,10 (1H, s), 9,30 - 9,90 (6H, br).
Keksintöesimerkki 74 3-(6-amidino-l-etyyli-2-indolyyli)-2-[4-[((3R) -3-10 pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) ^H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,31 (3H, t) , 2,00 - 4,50 (UH) , 5,11 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,30 - 7,70 (4H, ra), 8,17 (1H, s), 9,07 (2H, br), 9,34{2H, br), 15 9,30-10,00 (2H, br).
Keksintöesimerkki 75 3-[6-amidino-l-(2-kloorietyyli)-2-indolyyli]-2-[4-[ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionihappodihydrokloridi 20 (kiinteä aine) /•.S ^-NMR (DMS0-d6) δ: 2,00 - 5,00 (13H) , 5,13 (1H, br) , 6,42 • · • V. (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,40 (2H, d, J = ,·ϊ·. 8,4 Hz), 7,50 - 7,70 (2H, m), 8,22 (1H, s), 9,13 (2H, br) , • · · 9,39 (2H, br) , 9,50 - 10,00 (2H, br) .
*!**, 25 Keksintöesimerkki 76 ' • # · *.,* 3- (6-amidino-l,2,3,4-tetrahydro-2-na£tyyli) -2-[4- • · · *·* [ ((3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionihappodihydro kloridi (kiinteä aine) 30 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,30 - 4,00 (16H, ra), 5,10 (1H, m), j\ 6,94 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,20 - 7,70 (5H, ra), 9,18 (2H, br) , 9,34 (2H, br) , 9,50 - 10,00 (2H, br) .
• ·
Ml ♦ ·· • ··
S
• t 107923 159
Keksintöesimerkki 77 3-(5-amidino-2-bentsimidatsolyyli)-2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 5 ^-NMR (DMSO-ds) 6: 1,98 - 2,28 (2H, br) , 3,00 - 4,80 (7H, m), 5,00 - 5,20 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,34 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,91 (2H, s), 8,28 (1H, s), 9,36 (2H, br) , 9,61 (2H, br) , 9,40 - 10,00 (2H, br) . Keksintöesimerkki 78 10 3-(7-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[((3R)-3-pyrrolidi- nyyli)oksi]fenyylilpropionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d4) δ: 2,00 - 2,20 (2H, m), 3,00 - 4,20 (7H, m), 5,10 (1H, br), 6,92 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,33 (2H, d, 15 J = 9,0 Hz), 7,50 - 8,20 (5H, m), 8,43 (1H, s), 9,39 (2H, br) , 9,60 (2H, br) , 9,50 - 10,00 (2H, br) . Keksintöesimerkki 79 3- (7-amidino-2-naftyyli)-2-[4-[(4-piperidinyyli)oksi] fenyyli]propionihappodihydrokloridi 20 (kiinteä aine) ... ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70 - 2,20 (4H, m), 2,80 - 4,10 (7H, il / m), 4,50 - 4,80 (1H, tn), 6,95 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 • ♦ · (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 - 8,50 (6H, m), 9,35 (2H, br) , :·Σ.: 9,57 (2H, br) , 9,10 - 9,80 (2H, br) .
··« 25 Keksintöesimerkki 80 • ♦ ·.**: 3- (6-amidino-l-karboksimetyyli-2-indolyyli) -2- [4- : : [( (3S)-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] propionihappodihydro kloridi .;·.· (kiinteä aine) .···, 30 ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1,98 - 2,30 (2H, m), 2,80 - 3,80 (6H, m), 3,90 - 4,25 (1H, t) , 5,00 - 5,50 (3H, br) , 6,41 (1H, : *** s), 7,00 (2H, d) , 7,42 (2H d) , 7,60 - 7,90 (2H, m), 8,30 • · · (1H, s), 9,10 - 10,00 (6H, br) .
·· • · • · · • · 160 107923
Keksintöesimerkki 81 6-amidino-2- [3-hydroksi-2- [4- [ ((3S) -3-pyrrolidinyy-li)oksi]fenyyli]propyyli]-1-indolietikkahappodihydroklori-di 5 (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d6) Ö: 1,95 - 2,20 (2H, m), 4,90 - 5,15 (3H, m), 6,20 (1H, s), 6,90 (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 7,57 (2H, m), 8,20 (1H, s), 9,20 - 9,90 (6H, br).
Keksintöesimerkki 82 10 6-amidino-2- [2- [4- [ ((3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fe- nyyli]etyyli]-1-indolietikkahappodihydrokloridi (kiinteä aine) ^i-NMR (DMS0-d6) ö: 1,90 - 2,30 (2H, m), 3,10 - 3,50 (4H, m), 4,80 - 5,30 (3H, br), 6,42 (lh, s), 6,90 (2H, d), 7,25 15 (2H, d) , 7,60 (3H, m), 8,25 (1H, s), 9,20 - 10,00 (6H, br) .
Keksintöesimerkki 83
Etyyli-3- (5-amidinobentso[b] tien-2-yyli) -2-etoksi-karbonyyli-2- [4- [ ( (2R) -pyrrolidinyyli)metoksi] fenyyli]pro-2 0 pionaattidihydrokloridi 4,34 g etyyli-2-[4-[ ( (2R)-1-tert-butoksikarbonyyli- • · *· '· 2-pyrrolidinyyli) metoksi] f enyyli] -3 - (5-syaanibentso [b] - ·· · : tien-2-yyli) -2-etoksikarbonyylipropionaattia liuotettiin ··· V : 150 ml:aan etanolia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen näin 25 valmistettuun liuokseen annettiin kuplia vetykloridia, :*·.· kunnes liuos oli kylläistä. Näin kyllästetyn liuoksen an- • · ;*j*. nettiin seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois alennetussa paineessa, näin saatu jään-nös liuotettiin 100 ml:aan etanoliliuosta, jossa oli 13 % • · ... 3 0 (m/v) ammoniakkia, ja syntyneen liuoksen annettiin seistä • · *;* 24 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös • « • *.· puhdistettiin kromatografisesti, käyttäen pylvästä, johon oli pakattu erittäin huokoista polymeerityyppistä synteet- ..* tistä absorbenttia (styreeni-divinyylipolymeeri: Diaion ♦ ♦♦ * . 35 HP-20), ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointi- • · 161 107923 liuottimena. Näin yhdistetyt halutut fraktiot ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatogra-fissa, käyttäen kolonnia, joka oli pakattu oktadekyyli-sidotulla silikageelillä, ja käyttäen vesi/asetonitriili-5 seosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja väkevöitiin kuiviin. Näin saatiin 1,0 g otsikon yhdistettä vaaleankeltaisen kiinteän aineen muodossa .
10 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,15 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,0 (4H, br) , 3,00 - 4,00 (3H), 3,95 (2H), 4,2 (4H), 7,00 (2H, d), 7,16 (1H) , 7,31 (2H, d) , 7,70 (1H, dd), 8,10 (1H, d), 8,26 (1H, d) , 9,20 - 9,60 (5H) , 9,9 (1H) .
Keksintöesimerkki 84 15 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2-[4-[ (2-imid- atsolin-2-yyli)metoksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi 1,6 g etyyli-3-(5-syaanibentso[b]tien-2-yyli)-2- etoksikarbonyyli-2-[4-[(2-imidatsolin-2-yyli)metoksi]fe- nyyli]propionaattia liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Jäis- 20 sä jäähdyttäen ja sekoittaen vetykloridin annettiin kuplia ·. · näin valmistettuun liuokseen, kunnes se oli kylläistä.
• · · .ly Näin kyllästetyn liuoksen annettiin seistä 5 °C:ssa 18 • · tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois alennetussa painees- • · · ***/ sa, näin saatu jäännös· liuotettiin etanoli liuokseen, jossa ··· —·· 25 oli 13 % (m/v) ammoniakkia, ja syntyneen liuoksen annet- • · tiin seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Tämän jälkeen ··· · liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin etyyli-3-(5-ami dinobentso [b]tien-2-yyli)-2-etoksikarbonyyli-2-[4-[ (2-·;··· imidatsolin-2-yyli) metoksi] fenyyli] propionaattidihydro- 30 kloridia. Näin saatu esteriyhdiste liuotettiin 50 ml:aan ·· · 5-N:ista suolahappoa ja liuosta kuumennettiin palautus- • · : ** jäähdytyslämpötioassa yksi tunti. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt orgaaninen jäännös pylväskromatografoitiin, • *·^ käyttäen pylvästä, johon oli pakattu erittäin huokoista 35 polymeerityyppistä synteettistä absorbenttia (styreeni- 107923 162 divinyylibentseenipolymeeri: Diaion HP-20), ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena. Näin yhdistetyt halutut fraktiot ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, käyttäen kolon-5 nia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla silikageelil-lä, ja käyttäen vesi/asetoanitriiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja väke-vöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 200 mg otsikon yhdis-10 tettä vaaleankeltaisen kiinteän aineen muodossa.
^-NMR (DMSO-d6) δ: 3,35 (1H, dd) , 3,65 (1H, dd) , 3,89 (4H, S), 3,99 (1H, t), 5,07 (2H, s), 6,98 (2H d), 7,32 (1H, s), 7,37 (2H, d) , 7,66 (1H, d) , 8,12 (1H, d) , 8,21 (1H, s), 9,10 (2H), 9,39 (2H), 10,38 (2H).
15 Seuraavat keksintöesimerkkien 85 ja 86 mukaiset yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 82 kuvatulla menetelmällä.
Keksintöesimerkki 85 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [ ((3S) -3-2 0 pyrrolidinyyli) tio] f enyyli] propionihappodihydrokloridi • t . (kiinteä aine) I'./ ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1,5 - 4,5 (10H, m), 6,95 (2H, d) , 7,32 (1H, s), 7,40 (2H, d) , 7,71 (1H, d) , 8,13 (1H, d) , 8,28 (1H, s), 9,3 (2H, br) , 9,5 (2H, br) , 9,8 (2H, br) .
25 Keksintöesimerkki 86 - • · 3- (5-aaidino-2-bentsotiatsolyyli) -2- [4- [ ((3S) -3- ··· ί.ϊ · pyrrolidinyyli) oksi]fenyyli]propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) ^-NMR (DMS0-d6) δ: 2,08 (2H, br) , 3,00 - 4,25 (7H) , 5,10 .···. 30 (1H, br) , 6,95 (2H, d) , 7,34 (2H, d) , 7,82 (1H, dd) , 8,29 (1H, d), 8,41 (1H, d), 9,20 - 9,60 (6H).
: 1· FAB MS (m/z) : 411 (M+ + 1) .
• ·· • · • · • · · • · • · • · · 163 107923
Keksintöesimerkki 87 2- [4- [ ((3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] -fenyyli]-3-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)propionihappodi-hydrokloridi 5 1/1 g 3-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)-2-[4-[((3S)- 3-pyrrolidinyyli)oksi] fenyyli] propionihappodihydrokloridia liuotettiin 20 ml:aan vettä. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen näin valmistettuun liuokseen lisättiin 1,4 g etyy-liasetimidaattihydrokloridia vähitellen, säätäen liuoksen 10 pH arvoon 8,5 1-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Syntynyttä seosta sekoitettiin 15 minuuttia jäissä _ jäähdyttäen ja sitten sen pH säädettiin arvoon 2,0 lai mealla suolahapolla. Kyn syntynyt reaktioliuos oli väke-vöity kuiviin, näin saatu jäännös ajettiin suuren erotus-15 kyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, käyt täen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla si-likageelillä, ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluoin-tiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa 20 ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 780 mg otsikon . . yhdistettä kiinteän aineen muodossa.
[·/} ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90 - 2,40 (5H, m), 2,90 - 4,30 (7H, : V br) , 4,96 (1H, br) , 6,73 (1H, s), 6,93 (2H, d, J = ··· : : : 8,8 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,73 (2H, s), 8,10 (1H, 25 s), 8,50 - 8,80 (1H, br) , 9,33 (2H, br) , 9,46 (3H, br) .
Seuraavat keksintöesimerkkien 88 - 91 mukaiset yh- • · :*·*; disteet valmistettiin keksintöesimerkissä 87 kuvatulla menetelmällä.
Keksintöesimerkki 88 • · ... 30 2- [4- [ ((3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] - *;* fenyyli] -3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) propionihappodi- • · • *·· hydrokloridi i **: (kiinteä aine) ·«· 1H-NMR (DMS0-d6) Ö: 2,00 - 2,50 (5H, m), 3,10 - 4,20 (7H, j ! 35 m), 4,96 (1H, br) , 6,93 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,29 (1H, s), • · 164 107923 7,34 <2H, d, J = 7,9 Hz), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 8,50 - 9,30 (1H, br), 9,37 (2H, br) , 9,54 (2H, br) .
Keksintöesimerkki 89 5 2-[4-[((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]- fenyyli-3- (5-amidino-2-bentsotiatsolyyli) propionihappodi-hydrokloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 2,00 (2H, br) , 2,26 (1,5H), 2,30 10 (1,5H) , 3,00 - 4,25 (7H), 5,17 (1H, br) , 6,99 (2H, d) , 7,31 (2H, d) , 7,88 (lh, d) , 8,25 (1H, d) , 8,44 (1H, d) , 8,50 (1H), 9,33 (2H, br), 9,55 (2H, br).
Keksintöesimerkki 90 2- [4- [ ((3R) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] -15 f enyyli] -3- {6-amidino-l-etyyli-2-indolyyli) propionihappo-dihydrokloridi (kiinteä aine) ^H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,31 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,15 - 2,40 (2H, m), 2,28 (1,5H), 2,31 (1,5H), 3,15 (1H, dd), 3,40 - 20 4,05 (5H) , 4,10 (1H, t) , 4,28 (2H, m), 5,16 (0,5H, br) , . 5,22 (0,5H, br) , 6,40 (1H, s), 6,97 (2H, dd) , 7,40 (2H) , !.* / 7,48 (1H, d, J = 8,32 Hz), 7,62 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,13 • · · (1H, s), 8,50 (0,5H, s), 8,59 (0,5H, s), 8,98 (2H, s), : 9,32 (2H, s), 9,25 - 9,35 (1H) .
25 Keksintöesimerkki 91 - • · :.*·· 2- [4- [ ((3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] - :ί : f enyyli]-3-(7-amidino-2-naf tyyli) propionihappodihydroklo- ridi (kiinteä aine) .···. 30 ‘H-NMR (DMS0-d6) δ: 2,00 - 2,40 (5H, m), 2,90 - 4,10 (7H, m), 5,15 (1H, br), 6,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, ·« S*·· J = 8,0 Hz), 7,50 - 8,40 (6H, m), 8,50 - 8,70 (1H) , 9,30 (3H, br) , 9,55 (2H, br) .
• · • e • ·· • « 165 107923
Keksintöesimerkki 92 2- [4- [ ((2R) -l-asetimxdoyylx-2-pyrrolxdxnyylx) metok-si] f enyyli] -3- (5-amxdxnobentso [b] tien-2-yyli) propionihap-podxhydrokloridx 5 1,0 g etyyli-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2- etoksikarbonyyli-2- [4- [ ( (2R) -2-pyrrolidinyyli) metoksi] fe-nyyli]propionaattidihydrokloridia liuotettiin 20 ml:aan etano-lia, sen jälkeen lisättiin 0,42 g etyyliasetamidi-hydrokloridia. 0,51 g trietyyliamiinia lisättiin näin valio mistettuun liuokseen, sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen, ja syntynyt seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä se-koitettiin 18 tuntia. Sitten liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin etyyli-2-[4-[((2R)-l-asetimidoyyli-2-pyrro-1idinyyli)metoksi]fenyyli]-2-etoksikarbonyyli-3-(5-amidi-15 nobentso [b]tien-2-yyli)propionaattihydrokloridia. Näin saatu esteriyhdiste liuotettiin 50 ml:aan 5-N:ista suolahappoa ja sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 60 minuuttia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen pylvästä, johon 20 oli pakattu erittäin huokoista polymeerityyppistä synteet- ·. : tistä absorbenttia (styreeni-divinyylipolymeeri: Diaion • ·· .1 HP-20) , ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointi- • · *..1 liuottimena. Halutut fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin, • ♦ · ’’1 1 ja syntynyt jäännös ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa ·· · *··: 25 käänteisfaasinestekromatografissa, käyttäen kolonnia, joka • · ·.2: oli pakattu oktadesyyli-sidotulla silikageelillä, ja käyt- ··· · täen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin, se-·;··· koitettiin laimean suolahapon kanssa ja väkevöitiin sitten 30 kuiviin. Näin saatiin 360 mg otsikon yhdistettä vaalean- ··· * keltaisen kiinteän aineen muodossa.
• · 1" ^-NMR (DMS0-ds) δ: 2,00 (4H, br) , 2,24 - 2,43 (3H) , 3,00 - • · · 4,00 (5H) , 4,00 (2H) , 4,50 (1H, br) ,. 6,90 (2H, d) , 7,30 (3H) , 7,70 (1H, d) , 8,10 (1H, d) , 8,23 (1H, s), 9,20 - 35 9,60 (5H, m), 2 • · 107923 166
Keksxntöesimerkki 93 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [ ( (3S) -1-bentsimidoyyll-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionihap-podihydrokloridi 5 1,0 g etyyli-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2- [4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli}propionaattidihyd-rokloridia liuotettiin 15 ml:aan etanolia. Tähän liuokseen lisättiin 773 mg etyylibentsimidaattihydrokloridia, joka oli valmistettu antamalla bentsonitriilin reagoida etano-10 Iin kanssa vetykloridin läsnä ollessa. 631 mg trietyy-liamiinia lisättiin näin valmistettuun liuokseen, sekoittaen samalla jäissä jäähdyttäen, ja seos lämmitettiin huoneenlämpötilaan ja sitä sekoitettiin 18 tuntia. Tämän jälkeen liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin etyyli-3-(5-15 amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4-[((3S)-1-bentsimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propionaattidihydrokloridia. Näin saatu esteriyhdiste liuotettiin 60 ml:aan 3-N:ista suolahappoa ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt 20 jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen pylvästä, joka ·φ. oli pakattu erittäin huokoisella polymeerityypisellä syn- • #2 .1 .* teettisellä absorbentilla (styreeni-divinyylipolymeeri: • · ·
Diaion HP-20) , ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta • ♦ ♦ eluointiliuottimena. Halutut fraktiot yhdistettiin ja vä- ...Γ 25 kevöitiin, ja syntynyt jäännös ajettiin suuren erotuskyvyn • · ·.*·· omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, käyttäen ko- ··· i#2 2 lonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla silikagee- lillä, ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuot-····♦ timena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut fraktiot yh- .···, 30 distettiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja vä- kevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 350 mg otsikon yh- ♦ · i ** distettä vaaleankeltaisen kiinteän aineen muodossa.
• ·· l...: ^-NMR (DMS0-d6) δ: 2,00 - 2,80 (2H, m), 3,00 - 3,30 (7H, :*.>t m), 4,04 (0,5H, br) , 4,30 (0,5H, br) , 6,80 - 7,90 (11H, • · 167 107923 m), 8,12 (1H d, J = 8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9,20 - 9,70 (6H, m) .
Seuraavat keksintöesimerkkien 94 - 100 mukaiset yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 93 kuvatulla 5 menetelmällä.
Keksintöesimerkki 94 3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2-[4-[((3S)-1-n-heksanimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]propionihap-podihydrokloridi 10 (kiinteä aine) ^-NMR (DMS0-d6) δ: 0,80 - 0,95 (3H, m), 1,20 - 1,40 (4H, m), 1,45 - 1,70 (2H, m), 2,15 - 2,40 (2H, m), 2,45 - 2,60 (2H, m), 3,25 - 3,90 (6H, m), 3,96 (1H, t, J = 7,5 Hz), 6,85 - 7,00 (2H, m), 7,25 - 7,40 (3H, m), 7,69 (1H, dd, 15 J = 8,3 ja 1,5 Hz), 8,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,25 (1H, s), 8,58 (0,5H, s), 8,66 (0,5H, s), 9,20 - 9,30 (3H, br), 9,47 (2H, br) .
Keksintöesimerkki 95 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2- [4- [ ((3S) -1- 2 0 syklopropaanikarboksimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyy- . li]propionihappodihydrokloridi • ·{ t* .* (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0,90 - 1,30 (3H, m), 1,80 - 4,10 (10H, 8 m), 5,10 - 5,30 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 25 (1H, s), 7,36 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71 (1H, d, J = O·! 7,4 Hz), 8,14 (1H, d, J = 7,4 Hz), 8,29 (1H, s), 8,40 - :T: 8,70 (2H, m), 9,36 (2H, br) , 9,52 (2H, br) .
Keksintöesimerkki 96 2- [4- [ ((2S) -l-asetimidoyyli-2-pyrrolidinyyli)metok- ,···, 30 si] fenyyli] -3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli)propionihap- ·* podihydrokloridi * · : ** (kiinteä aine) ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,05 (4H, br) , 2,25 - 2,43 (3H) 3,00 -' 4,50 (8H) , 6,95 (2H) , 7,30 (3H) , 7,70 (1H, d) , 8,10 (1H, 35 d) , 8,25 (1H, s), 8,60 (1H, s), 9,20 - 9,60 (5H, m).
♦ · 168 107923
Keksintöesimerkki 97 2-[4-[(l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli)oksi]fenyy-li] -3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli)propionihappodihydro-kloridi 5 (kiinteä aine) Ή-NMR (DMS0-d6) δ: 1,65 - 2,10 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,20 - 4,00 (7H, tn), 4,60 - 4,70 (1H, m), 6,96 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,30 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,10 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,26 (1H, s), 8,95 (1H, s), 9,32 (2H, br), 10 9,52 (2H, br).
Keksintöesimerkki 98 2-[4-[(l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli)oksi]fenyy-li) -3- (6-amidino-l-etyyli-2-indolyyli)propionihappodihyd-rokloridi 15 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,73 - 2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), 3,10 (1H, m), 3,30 - 3,80 (5H) , 4,05 (1H, t), 4,30 (2H, m), 4,70 (1H, br), 6,38 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,48 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,61 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,14 (1H, 20 s), 8,86 {1H, br), 9,15 - 9,50 (5H, m).
. . Keksintöesimerkki 99 • · #* / 3- (7-amidino-2-naf tyyli) -2- [4- [ ((3S) -1 -butanimi- » **· ·* doyyli) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyylijpropionihappodihyd- : rokloridi 25 (kiinteä aine) i\\ ^i-NMR (DMSO-dg) ö: 0,60 - 4,00 (16H) , 5,00 (1H br) , 6,79 :T: (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,21 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 - 8,10 (5H, m), 8,35 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,40 - 8,70 (1H) , 9,00 - 10,00 (5H) .
• · • ·· ♦ · ··· • · • · ♦ ·· « ·*· • · • e e·· • ·· • · • ·· e · 169 107923
Keksintöesimerkki 100 3- (7-amxdxno-2-naf tyyli) -2- [4- [ ( (3S) -1-bentsimx-doyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] f enyyli] propionaattihappodi-hydrokloridi 5 (kiinteä aine) ^-NMR (DMS0-d6) δ: 2,00 - 4,10 (9H) , 4,90 (0,5H, br) , 5,20 {0,5H, br) , 6,70 - 8,10 (14H, m), 8,32 (1H, s), 9,10 -9,50 (4) .
Keksintöesimerkki 101 10 3- (5-amxdinobentso [bj tien-2-yyli) -2- [4- [ ((3S) -1- (N- metyylxasetimidoyylx) -3 -pyr r olidinyylx ] oksi] f enyyli] pro-^ pionihappodihydrokloridi 2,0 g 3 -(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-2 -[4 -[ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] f enyyli] prop ionihappodihydro -15 kloridia liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 10 ml vettä ja 10 ml asetonitriiliä. Sekoittaen näin valmistettuun liuokseen lisättiin vähitellen 20 g etyyli-(N-metyyli)-asetimidaattihydrokloridia, joka oli valmistettu menetelmällä, joka on tuotu esille The Journal of Organic 20 Chemistry: ssä (voi. 33, ss. 1679 - 1681, 1968), pitäen . . liuoksen pH-taso arvossa 8,5 2-N:isella natriumhydroksidin • · j I1 vesiliuoksella. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt • · · • ·1 jäännös pestiin dikloorimetaanilla ja pylväskromatografoi- «·· V 1 tiin sitten, käyttäen pylvästä, joka oli pakattu erittäin ..ΙΓ 25 huokoisella polymeerityyppisellä synteettisellä absorben-ίφ·.: tiliä (styreeni - divinyylipolymeeri: Diaion HP-20) , ja :1·1· käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena, jolloin suoritettiin suolan poisto. Näin yhdistetyt halu- ....· tut fraktiot ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa kään- • · β··.# 30 teisfaasinestekromatografissa, käyttäen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla silikageelillä. Tämän jäi- ·· j **· keen näin eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin ja väke- ··1 Ι>ί%ί voitiin sitten kuiviin kaatamalla Cl-tyyppisen vahvasti ;·] emäksisen ionivaihtohartsin läpi (Diaion SA-10, Nippon • ·· ♦ 107923 170
Rensui Co. Ltd.). Näin saatiin 370 mg otsikon yhdistettä kiinteänä aineena.
^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 - 2,44 (2H, m), 2,30 (1,5H), 2,33 (1,5H), 2,98 (3H), 3,06 - 4,20 (7H, m), 5,00 - 5,40 (1H, 5 br), 6,92 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,28 (1H, s), 7,33 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,06 (1H, d, J = 9,0 Hz), 8,28 (1H, s), 8,8 - 9,20 (1H, br), 9,23 (2H, br) , 9,50 (2H, br) .
Keksintöesimerkki 102 10 3- (5-amxdino-2-bentsofuranyyli) -2- [4- [ ((2R) -2-ami- no-l-butyyli) oksi] fenyyli]propionihappodihydrokloridi 300 ml:aan tetrahydrofuraania liuotettiin 1,1 g etyyli-3-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-2-(4-hydroksifenyy-li)propionaattia, 1,24 g (2R)-2-tert-butoksikarbonyyliami-15 no-l-butanolia ja 1,72 g trifenyylifosfiinia. Näin valmistettu liuos sekoitettiin 1,14 g:n kanssa dietyyliatsodi-karboksylaattia ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Syntynyt liuos sekoitettiin edelleen 0,83 g:n kanssa (2R)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-1-butanolia, 20 1,2 g:n kanssa trifenyylifosfiinia ja 0,76 g:n kanssa , . dietyyliatsodikarboksylaattia, ja seosta sekoitettiin huo- • » *· *ϊ neenlämpötilassa 18 tuntia. Kun näin syntynyt reaktioliuos • · * · i .* oli väkevöity kuiviin, syntynyt jäännös puhdistettiin kro- ··· ·.· · matografisesti silikageelipylväässä, käyttäen tolueeni/- ..*·* 25 etyyliasetaattiseosta kehitysliuottimena, ja näin saatiin " :*·.· 660 mg etyyli-2-[4- [ ((2R) -2-tert-butoksikarbonyyliamino-1- • · ·*·*. butyyli) oksi] fenyyli] -3 - (5-syaani-2-bentsofuranyyli) pro- pionaattia värittömän öljyn muodossa.
..... Tämän jälkeen 660 mg:a etyyli-2-[4-[( (2R)-2-tert- • · ... 30 butoksikarbonyyliamino-l-butyyli)oksi] fenyyli]-3-(5-syaa- *;* ni-2-bentsofuranyyli)propionaattia, joka saatiin edellä, • · • ’·· käsiteltiin ja puhdistettiin samalla tavoin kuin keksin- :]**: töesimerkissä 50, ja näin saatiin 78 mg otsikon yhdistettä .·’ kiinteänä aineena.
• · • ·· • · 171 107923 ^H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, t) , 1,70 (2H9, 3,0 - 4,2 (6H) , 6,71 (1H, s) , 6,99 (2H, d) , 7,27 (2H, d) , 7,72 (2H, s), 8,07 (1H, s), 8,3 (3H, br), 9,34 - 9,40 (4H). Keksintöesxmerkki 103 5 3- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) -2-[4-[((2S) -2-ami no-1-bu tyyli) oksi] fenyyli]propionaattihappodihydroklor±d± Tämä yhdiste saatiin kiinteänä aineena 620 mg:n saannolla toistamalla keksintöesimerkissä 102 kuvattu menetelmä, paitsi käyttäen (2)-2-tert-butoksikarbonyyliami-10 no-l-butanolia (2R)-2-tert-butoksikarbonyyliamino-l-buta- nolin sijaan.
^-NMR (DMSOd6) δ: 1,04 (3H, t) , 1,70 (2H) , 3,0 - 4,2 (6H) , 6,68 (1H, s), 6,96 (2H, d) , 7,24 (2H, d) , 7,70 (2H, s), 8,05 (1H, s), 8,4 (3H, br), 9,40 (4H, br).
15 Keksintöesxmerkki 104 3- [4- [ (<3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] f enyyli] -4- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) voihappodi-hydrokloridi 1 ml tionyylikloridia lisättiin tipoittain 20 50 ml:aan etanolia. Huoneenlämpötilassa sekoittaen tähän liuokseen lisättiin 1,0 g 4-(5-amidinobentso[b]tien-2-yy- • » *· 1· li) -3- [4- [ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] voihappodi- ·· · ; V hydrokloridia, sen jälkeen kuumennettiin palautusjäähdy- V · tyslämpötilassa yksi tunti. Jäähdyttämisen ja sitten *:1 25 liuottimen tislaamisen jälkeen näin valmistettu reaktio-···· ;1·.· liuos kuivattiin perusteellisesti alennetussa paineessa, • · jolloin saatiin etyyli-4-(5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) - « 3- [4- [ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli]butyraattidihyd- . rokloridia. Näin saatu esteriyhdiste liuotettiin 20 ml:aan • · ... 30 tetrahydrofuraania. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen näin • · ···1 valmistettu liuos sekoitettiin trietyyliamiinin kanssa ja ·2.. sitten 360 mg:n kanssa etyyliasetamidaattihydrokloridia, :***; ja syntynyttä seosta sekoitettiin yksi tunti. Kun liuotin «·· ./ oli tislattu pois, syntynyt jäännös puhdistettiin kromato- 35 grafisesti silikageelipylväässä, käyttäen pylvästä, joka 2 • · 172 107923 oli pakattu erittäin huokoisella polymeerityyppisellä synteettisellä absorbentilla (styreeni-divinyylipolymeeri:
Diaion HP-20), ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena. Halutut fraktiot yhdistettiin ja vä-5 kevöitiin kuiviin, ja syntynyt jäännös liuotettiin 50 ml:aan 2-N:ista suolahappoa ja sitä kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen pylvästä, joka oli pakattu erittäin huokoisella 10 polymeerityyppisellä synteettisellä absorbentilla (styreeni -divinyyl ipolymeeri : Diaion HP-20), ja käyttäen ve si/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena. Halutut fraktiot yhdistettiin ja ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, käyttäen kolonnia, joka 15 oli pakattu oktadesyyli-sidotulla silikageelillä, ja käyt täen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut fraktiot yhdistetiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 850 mg otsikon yhdistettä kiinteänä 20 aineena.
^-NMR (DMS0-d6) δ: 2,0 - 2,45 (2H, m), 2,32 (3H, d) , 2,5 -]·**: 2,9 (2H, m), 3,1 - 4,0 (7H, m), 5,1 - 5,35 (1H, m), 6,92 ! V (2H, d) , 7,30 (2H, d) , 7,8 (1H, d) , 8,20 (1H, d) , 8,37 ίΤ: (1H, s), 8,6 - 8,9 (1H, m), 9,30 - 9,80 (5H) .
*:* 25 Keksintöesimerkki 105 - ···· •\j 2-[4-[[(3S)-1-(asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)ok- • · si] fenyyli] -3- (6-amidino-l-etyyli-2-indolyyli)propionihap-podihydrokloridi # # . Tämä yhdiste valmistettiin keksintöesimerkissä 104 • · ... 3 0 kuvatulla menetelmällä.
• · ”·* (kiinteä aine) Γ*.. "H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,35 (3H, t) , 2,37 (3H) , 4,10 - 4,40 :***: (1H, m), 6,42 (1H, s), 7,00 (2H, d) , 7,45 (2H, d) , 7,60 (2H, m), 8,30 (1H, s) , 8,70 (1H, br) , 9,25 - 9,80 <5H) .
a » • · · a · 173 107923
Keksintöesimerkki 106 3-[4-[((3S)-l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]-fenyyli] -2- (5-amidinobentso [b] tien-'2-yyli)propionihappodx-hydrokloridi 5 2,0 g etyyli-3-[4-[((3s)-1-tert-butoksikarbonyyli- 3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-2-(5-syaanibentso[b] tien-2-yyli)propionaattia liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen vetykloridin annettiin kuplia näin valmistettuun liuokseen, kunnes se oli kylläistä. 10 Näin syntyneen liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 18 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös liuotettiin 100 ml:aan etanoliliuosta, jossa oli 13 % ammoniakkia, ja liuoksen annettiin seistä 18 tuntia. Kun liuotin oli poistettu tislaamalla, syntynyt jäännös 15 kromatografoitiin, käyttäen pylvästä, joka oli pakattu erittäin huokoisella polymeerityyppisellä synteettisellä absorbentilla (styreeni-divinyylipolymeeri: Diaion HP-20) , ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena, ja näin saatiin 1,1 g etyyli-2-(5-amidinobentso[b]tien-2-20 yyli) -3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]propio-naattidihydrokloridia. 1,1 g näin saatua yhdistettä liuo- • · ·.**: tettiin 15 mitään etanolia ja liuos sekoitettiin 566 mg:n ·· · • \· kanssa etyyliasetimidaattihydrokloridia ja 694 mg:n kanssa •j;1: trietyyliamiinia, tässä järjestyksessä, sen jälkeen sekoi- ··· 25 tettiin 18 tuntia huoneenlämpötilassa. Kun liuotin oli *«·· : tislattu pois, näin saatu jäännös liuotettiin 50 mitään ,···. 2-N tista suolahappoa ja kuumennettiin palautus jäähdytys- • · · lämpötilassa 30 minuuttia. Jäähdyttämisen ja sitten liuot-, timen pois tislaamisen jälkeen syntynyt jäännös pylväskro- 30 matografoitiin, käyttäen pylvästä, joka oli pakattu erit- • · ···1 täin huokoisella polymeerityyppisellä synteettisellä ab- ·1·.. sorbentilla (styreeni-divinyylipolymeeri: Diaion HP-20), .··1. ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena.
«« · Näin yhdistetyt halutut fraktiot ajettiin suuren erotus- « · * ** 35 kyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, käyt-• « 174 107923 täen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla si-likageelillä, ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluoin-tiliuottimena. Tämän jälkeen näin saadut halutut fraktiot yhdistetiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja 5 väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 490 mg otsikon yhdistettä kiinteän aineen muodossa.
^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,1 - 2,4 (2H, m), 2,22 (1,5H), 2,29 (1,5H) , 3,08 (1H, dd, J = 13,7 ja 7,8 Hz), 3,30 - 4,00 (5H, m), 4,36 (1H), 5,00 - 5,20 (1H), 6,80 - 6,90 (2H, m), 10 7,15 - 7,25 (2H, m), 7,44 (1H, s), 7,72 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,15 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,32 (1H, s), 8,58 (0,5H), 8,66 (0,5H), 9,32 (2H, br), 9,38 (0,5H), 9,50 (2H, br) .
Seuraavat keksintöesimerkkien 107 - 110 mukaiset 15 yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 106 kuvatulla menetelmällä.
Keksintöesimerkki 107 2- [4- [ ((3R) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi.] -fenyyli] -3- (7-amidino-2-naf tyyli) propionihappodihydroklo-2 0 ridi (kiinteä aine) ./·! 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 - 2,40 (5H, m), 2,90 - 4,10 (7H, m), 5,20 (1H, br) , 6,93 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,33 (2H, d, •Ti J = 8,0 Hz), 7,56 (1H, d), 7,70 - 8,20 (4H, m), 8,45 (1H, 25 s), 8,50 - 8,80 (1H) , 9,45 (3H, br) , 9,63 (2H, br) .
·#·· .·, ; Keksintöesimerkki 108 • ·· J·/ 2- [4- [ (l-asetimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] fenyy- • » t li] -3- (7-amidino-2-naftyyli) propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) *!"S 30 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,50 - 2,10 (4H, m), 2,31 (3H, s), • · « *...** 3,00 - 4,20 (7H, m), 4,60 - 4,80 (1H, m), 6,95 (2H, d, J = » 9,0 Hz), 7,31 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,50 - 8,50 (6H, m), !···. 8,93 (1H) , 9,45 (3H, br) , 9,62 (2H, br) .
• · • I» ·· e « • ·· 1 · 107923 175
Keksxntöesimerkkx 109 3- (7-amidirio-2-naf tyyli)-2-[4-[(1-butanimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] £enyylx]propxonxhappodxhydroklorxdx (kiinteä aine) 5 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 0,96 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,57 (2H, ra), 1,71 (2H, br), 2,03 (2H, br), 2,52 (2H, t), 3,18 (1H, m), 3,40 - 3,90 (5H), 4,00 (1H, t), 4,68 (1H, br), 6,96 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,0 Hz), 7,60 - 8,40 (6H, m), 8,86 (1H), 9,32 (3H, br), 9,58 (2H, br) .
10 Keksxntöesimerkkx 110 2- [4- [ ((2R, 4S) -l-asetimxdoyylx-2-metyylx-4-pyrrolx-dinyyli)oksi]fenyyli]-3-(5-amidinobentso[b]tien-2-yyli)-propionihappodihydrokloridi (kiinteä aine) 15 ^H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,35 (3H, m), 2,27 (1,5H, s), 2,37 (1,5H, s), 5,10 - 5,50 (1H, br), 7,00 (2H, d), 7,10 - 8,70 (6H, m), 9,10 - 9,60 (6H, br).
FAB MS (m/z): 465 (M+ + 1).
Keksxntöesimerkkx 111 20 3- (5-amidinobentso [b] tien-2-yyli) -2-[4-[ ((2S) -5- . . okso-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]propionihappohydro- • · *· ’· kloridi ·· e • · · • ·* a) 3,2 g etyyli-2-[4-[((2S)-l-tert-butoksikarbonyy- *V* li-5-okso-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-syaani- ..*·* 25 bentso [b] tien-2-yyli) propionaattia liuotettiin liuotin- • · ί^'.ί seokseen, jossa oli 50 ml etanolia ja 50 ml dikloorimetaa- i*;*j nia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen vetykloridin annet- tiin kuplia tähän liuokseen, kunnes se oli kylläistä. Näin valmistetun reaktioseoksen annettiin seistä 5 °C:ssa 48 • · #···4 3 0 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös *1* liuotettiin 100 mlraan etanoliliuosta, jossa oli 13 % ·· • *·· (m/v) ammoniakkia, ja liuosta pidettiin huoneenlämpötilas- ··· sa 24 tuntia. Tämän jälkeen liuotin poistettiin tislaamal- ··] la, jolloin saatiin etyyli-3-(5-amidinobentso [b] tien-2- • ·· 35 yyli)-2-[4-[((2S)-5-okso-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyy- • · 107923 176 li]propionaattihydrokloridia. Näin saatu esteriyhdiste liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 30 ml tetrahydrofu-raania ja 30 ml vettä. Syntyneeseen liuokseen lisättiin 1,6 g 2-(tert-butoksikarbonyyli-imino)-2-fenyyliasetonit-5 rilliä ja 2 ml 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]-7-undekeeniä. Kun oli sekoitettu 24 tuntia huoneenlämpötilassa, syntynyt reaktioliuos uutettiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös puhdistettiin kromatografisesti silikageelipylväässä, käyttäen 10 kloroformi/metanoliseosta eluenttina, ja näin saatiin 2,4 g etyyli-3-[5-(N-tert-butoksikarbonyyli)aminoiminome-tyylibentso[b]tien-2-yyli]-2-[4-[((2S)-5-okso-2-pyrrolidi-nyyli) metoksi]fenyyli]propionaattia kiinteänä aineena. ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,18 (3H, t) , 1,58 (9H, s), 180 - 2,50 15 (4H, m), 3,28 (1H, dd) , 3,70 (1H, dd) , 3,80 - 4,50 (6H, m) .
b) 2,4 g etyyli-3-[5-(N-tert-butoksikarbonyyli)- aminoiminometyylibentso[b]tien-2-yyli] -2-[4-[((2S)-5-okso- 2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]propionaattia, joka saa- 20 tiin edellä vaiheessa a), liuotettiin 30 ml:aan tetrahyd- . . rofuraania. Näin valmistettu liuos sekoitettiin vesiliuok- • · h / sen kanssa, jossa oli 200 mg natriumhydroksidia liuotet- • * · : ·* tuna 5 ml:aan vettä, ja seosta sekoitettiin 72 tuntia. Kun
Ml *.* : liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös liuotettiin ..Jj’ 25 10 ml:aan väkevää suolahappoa, ja liuosta sekoitettiin •*/.j huoneenlämpötilassa yksi tunti. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen pylvästä, joka oli pakattu erittäin huokoisella polymeeri-tyyppisellä synteettisellä absorbentilla (styreeni-divi-,···# 30 nyylibentseenipolymeeri: Diaion HP-20) , ja käyttäen ve-
A
”* si/asetonitriiliseosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen • · ; *·· näin eluoidut halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin • ·· :.#,ί suolahapon kanssa ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saa- ;·. tiin 1,1 g otsikon yhdistettä.
• · · • · 177 107923 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70 - 2,30 (4H, m), 6,90 (2H, d) , 7,29 (2H, d), 7,30 (1H, s).
FAB MS (m/z): 438 (M+ + 1).
Keksintöesimerkki 112 5 2-[2-[4- [(4-imidatsolyyli)metoksi]fenyyli]etyyli]- 5-bentsofuraanikarboksamidiinidihydrokloridi 3,53 g 2-[2-[4-[(l-trityyli-4-imidatsolyyli)metok-si]fenyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriiliä liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 150 ml etanolia ja 100 ml 10 dikloorimetaania. Vetykloridihappokaasun annettiin kuplia näin valmistettuun liuokseen, sekoittaen jäissä jäähdyt-w täen, ja näin kyllästettyä liuosta pidettiin huoneenlämpö- tilassa 24 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saatu jäännös liuotettiin etanoliliuokseen, jossa oli 15 % 15 (m/v) ammoniakkia, ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpöti lassa 80 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös liuotettiin väkevään suolahappoon ja näin valmistettua liuosta sekoitettiin kuusi tuntia. Kun muurahaishappo oli poistettu tislaamalla, näin saatu jäännös liuo-20 tettiin kuumaan veteen ja liukenemattomat aineet poistet- *. : tiin suodattamalla. Kun näin saatu suodos oli haihdutettu • ·· • · kuiviin, syntynyt jäännös pylväskromatografoitiin, käyt- • · täen pylvästä, joka oli pakattu erittäin huokoisella poly- • · · * . meerityyppisellä synteettisellä absorbentilla (styreeni- ··· 25 divinyylipolymeeri: Diaion HP-20) . ja käyttäen vesi/aseto- • · · ’· " nitriiliseosta eluointiliuottimena. Halutut fraktiot yh- ·«« · distettiin ja väkevöitiin, ja syntynyt jäännös ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatogra- *:·*: fissa, käyttäen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli- ·**': 30 sidotulla silikageelillä, ja käyttäen vesi/asetonitriili- • · · seosta eluointiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut • · halutut fraktiot yhdistettiin, sekoitettiin laimean suola- • · *···* hapon kanssa ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 730 mg otsikon yhdistettä vaaleankeltaisen kiinteän aineen ····: 3 5 muodossa.
• · 107923 178 ^-NMR (DMSO-d6) δ: 2,95 <4H, m) , 5,12 (2H, s) , 6,72 (1H, s) , 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,20 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,72 (2H, s), 7,75 (1H, s), 8,08 (1H, s), 9,13 (3H, br), 9,38 (2H, br).
5 Keksintöesimerkki 113 2-[2-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]etyyli] -6-indolikarboksiamidiinidihydrokloridi 650 mg 2-[2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]etyyli]-6-indolikarbonitriiliä 10 liuotettiin liuotinseokseen, jossa oli 100 ml etanolia ja 30 ml dikloorimetaania. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen vetykloridin annettiin kuplia näin valmistettuun liuokseen, kunnes se oli kylläistä. Syntyneen liuoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun liuotin oli 15 tislattu pois, syntynyt jäännös liuotettiin etanoliliuok-seen, jossa oli 11 % (m/v) ammoniakkia, ja liuosta sekoitettiin huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös ajettiin suuren erotuskyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, käyt-20 täen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla si-likageelillä, ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluoin-··.·. tiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut frak- • t tiot yhdistettiin, sekoitettiin laimean suolahapon kanssa • · · * . ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 90 mg otsikon ··· ···* 25 yhdistettä kiteiden muodossa.
*V\: s.p.: 229 - 233 °C.
• · · : 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95 - 2,35 (2H, m), 5,00 - 5,30 <1H, br) , 6,36 (1H, s), 6,80 - 7,80 (7H, m), 8,00 (1H, s), *:*·: 9,30 - 9,60 (6H, br) .
·**; 3 0 Seuraavat keksintöesimerkkien 114 - 121 mukaiset
• M
yhdisteet valmistettiin keksintöesimerkissä 113 kuvatulla • · *..** menetelmällä.
• · • · ·· · * • · ♦ · ♦ «· • · 107923 17 9
Keksintöesimerkki 114 2- [3-hydroksi-2- [4- [ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fe-nyyli]propyyli] -6-indolikarboksiamidiinidihydrokloridi (kiinteä aine) 5 1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,97 - 2,30 (2H, m), 2,90 - 4,60 (9H, m), 5,00 - 5,20 (1H, br) , 6,22 (1H, s), 6,90 (2H, d) , 7,18 - 7,70 (2H, m), 7,96 (1H, s), 9,10 - 9,90 (6H, br), 11,05 (1H, s).
Keksintöesimerkki 115 10 2-[2-[4-[[(2-pyratsinyyli)amino]karbonyyli]fenyy- 11]etyyli]-5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydrokloridi (kiinteä aine) 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 3,20 (4H, s), 6,78 (1H, s), 7,08 (1H, br), 7,48 (2H, d, J = 7,9 Hz), 7,80 (2H, s), 8,03 (2h, d, 15 J = 7,9 Hz), 8,12 (1H, s), 8,40 - 8,60 (2H, m), 9,25 (2H, br), 9,39 (3H, br), 11,05 (1H, s).
Keksintöesimerkki 116 2-[2-[4-t(1-imidatsolyyli)metyyli]fenyyli]etyyli]- 5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydrokloridi 20 (kiinteä aine) . . 1H-NMR (DMS0-d6) δ: 3,10 (4H, s), 5,45 (2H, s), 6,72 (1H, *·1·: s), 7,24 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,40 (2H, d, J = 8,3 Hz), ·· · :1.·* 7,66 (1H, s), 7,72 (2H, s) , 7,80 (1H, s), 8,12 (1H, s), 9,30 (2H, br) , 9,45 (3H, br) .
25 Keksintöesimerkki 117 2- [2- [4- [ (4-metyyli-l-piperatsinyyli) karbonyyli] fe- • · ♦*·*. nyyli] etyyli] -5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydro- kloridi ....· ^-NMR (DMS0-d6) 6: 2,80 (3H, s), 4,09 (4H, s), 3,10 (4H, 30 br) , 4,00 (4H, br) , 6,74 (1H, s), 7,36 (4H, s), 7,74 (2H, • · *:1 s), 8,12 (1H, s), 9,28 (2H, br) , 9,48 (2H, br) .
·· • · • ·· ··♦ • ♦ • ♦ ··· • · • · • ♦♦ 180 107923
Keksintöesimerkki 118 3-[3-[4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]pro-pyyli]-5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydrokloridi (kiinteä aine) 5 XH-NMR (DMS0-d6) 6:2,10 (4H, m), 2,70 (4H, m), 3,30 (4H) , 5,07 (1H, br) , 6,90 (2H, d) , 7,15 (2H, d) , 7,79 (2H, s), 8,00 (1H, s), 8,23 (1H, s), 9,20 - 9,80 (6H, br) . Keksintöesimerkki 119 2- [ [4-[(4-piperidinyyli) oksi]fenyyli]metyyli]-5-10 bentsofuraanikarboksiamidiinidihydrokloridi (kiinteä aine) ^-NMR (DMS0-d6) 6: 1,70 - 2,20 (2H, ra), 2,70 - 3,30 (4H, m), 4,14 (2H, s), 4,60 - 4,80 (1H, m), 6,79 (1H, s), 6,97 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,26 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,74 (2H, 15 s), 8,13 (1H, s), 9,30 (2H, br) , 9,44 (2H, br) , 9,00 - 9,60 (2H, br).
Keksintöesimerkki 120 2- [2- [4- [ ((3S) -l-asetyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] -3-hydroksif enyyli] etyyli] - 5-bents of uraanikarboks iamidiini-2 0 hydrokloridi ·, ; s.p. : 175 - 176 °C.
y? 1H-NMR (DMSO-dg) 6: 1,80 - 2,20 (5H, m), 2,70 - 3,80 (8H, m), 4,88 (1H, br) , 6,60 (lh, d, J = 8,3 Hz) 6,77 (1H, s), *·1/ 6,82 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,80 ·..1:1 25 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, s), 8,90 - 8,98 (1H) , 9,23 •Y\: (2H, br) , 9,40 (2H, br) .
• ♦ Φ V ·' Keksintöesimerkki 121 2- [2- [4- [ (4- (N-asetyyli) aminometyylisykloheksyy- ····· li) metoksi] f enyyli] etyyli] -5-bentsofuraanikarboksiamidii- .1·1. 3 0 nihydrokloridi ··· (kiinteä aine) ’·1 ^-NMR (DMSO-d6) 6: 0,70 - 2,00 (10H, m), 1,83 (3H, s), e·· 2,75 (3,20 (6H, m), 3,70 (2H, d, J = 5,7 Hz), 6,64 (1H, s), 6,77 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J = 8,8 Hz), • ♦ 181 107923 7,65 - 7,68 (3H), 8,04 (1H, s), 9,00 (2H, br) , 9,31 (2H, br) .
Keksintöesimerkki 122 2- [2- [4- [ ((3S) -1-formimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) ok-5 si]fenyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydro- kloridi a) Seurattiin keksintöesimerkin 100 menetelmää 2-[2-[4-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyy-li)oksi]fenyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarbonitriilin syn- 10 tetisoimiseksi.
^-NMR (CDC13) δ: 1,66 (9H, s) , 3,04 (4H, s) , 3,30 - 3,70 w (4H, br), 4,85 (1H), 6,40 (1H, s), 6,80 (2H, d), 7,12 (2H, d), 7,52 (2H, s), 7,82 (1H, s).
b) 1,66 g:aa 2-[2-[4-[ ((3S)-1-tert-butoksikarbonyy- 15 li-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]etyyli] -5-bentsofuraani- karbonitriiliä, joka saatiin edellä vaiheessa a), käsiteltiin ja puhdistettiin keksintöesimerkissä 113 kuvatulla menetelmällä, ja näin saatiin 800 mg 2-[2-[4-[ ((3S)-3-pyr-rolidinyyli)oksi]fenyyli]etyyli]- 5-bentsofuraanikar-20 boksiamidiinidihydrokloridia.
·. ; ^H-NMR (DMS0-d6) δ: 1,90 - 2,30 (2H, m), 3,06 (4H, br) , 3,00 - 3,80 (4H, br) , 5,08 (1H, br) , 6,73 (1H, s) , 6,88 (2H, d) , 7,19 (2H, d) , 7,74 (2H, s), 8,11 (1H, s), 9,26 • · · v/ (2H, br) , 9,47 (2H, br) .
25 c) 1,0 g 2-[2-[4-[ ( (3S) -3-pyrrolidinyyli) oksi] fe- *. *: nyyli] etyyli] -5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydro- ··· ·.· ·* kloridia, joka saatiin edellä vaiheessa b) , liuotettiin 15 ml:aan vettä. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen 1,83 g ·;··· bentsyylimetaanimidaattihydrokloridia lisättäiin edellä ·***. 3 0 olevaan liuokseen, pitäen reaktioliuoksen pH arvossa ..· 8 1-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Näin vai- J · * ** mistettua seosta sekoitettiin 20 minuuttia jäissä jäähau-
··· J -J
• · *··.* teella jäähdyttäen. Syntyneen reaktioliuoksen pH säädet- ·*·.. tiin arvoon 2,0 laimealla suolahapolla, se pestiin dietyy- 35 lieetterillä ja väkevöitiin sitten kuiviin. Tämän jälkeen 182 107923 syntynyt jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen pylvästä, joka oli pakattu erittäin huokoisella polymeerityyppi-sellä synteettisellä absorbentilla (styreeni-divinyylipo-lymeeri: Dianion HP-20), ja käyttäen vesi/asetonitriili-5 seosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 0,76 g otsikon yhdistettä kiinteän aineen muodossa.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80 - 2,60 (2H, m), 3,08 (4H, br) , 3,20 - 4,00 (4H, br) , 5,14 (1H, br) , 6,80 (1H, s), 6,92 (2H, d) , 7,25 (2H, d) , 7,76 (1H, d) , 7,86 (1H, d) , 8,21 10 (1H, s), 8,40 (1H, br), 9,08 (1H, br), 9,18 (2H, br), 9,57 (3H, br).
Keksintöesimerkki 123 2- [2-[3-hydroksi-4-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fe-nyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydro-15 kloridi 1,0 g 2,[2-[4-[((3S)-l-asetyyli-3-pyrrolidinyy-li)oksi]-3-hydroksifenyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarbok-siamidiinihydrokloridia liuotettiin 30 ml:aan 6-Niistä suolahappoa ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdytysläm-20 pötilassa neljä tuntia. Kun liuotin oli tislattu pois, syntynyt jäännös pylväskromatografoitiin, käyttäen pylväs- • · *· *S tä, joka oli pakattu erittäin huokoisella polymeerityyp- ·♦ « : *.* pisellä synteettisellä absorbentilla (styreeni-divinyyli- «·· V * bentseenipolymeeri: Diaion HP-20), ja käyttäen vesi/aseto- *:* 25 nitriiliseosta eluointiliuottimena. Näin saatiin 320 mg - :*·.· otsikon yhdistettä kiinteän aineen muodossa.
♦ · • *j\ (kiinteä aine) ^-NMR (DMS0-d6) 6: 1,90 - 220 (2H, m), 2,70 - 3,50 (8H, ..... m), 5,08 (1H, br) , 6,66 (1H, dd, J = 9,0 ja 1,8 Hz), 6,80 ...* 30 (2H, s), 6,94 (1H, s) , 7,76 (2H, s), 8,12 (1H, s), 9,26 • · *:** (2H, br) , 9,44 (2H, br) , 9,74 (2H, br) .
·· • « • ·» ··· : : ··· m t· k * • · · * • · 183 107923
Keksintöesimeckki 124 2—[2—[4— C(4-aminometyylisykloheksyyli)metoksi]fe-nyyli]etyyli]-5-bentsofuraanikarboksiamidiinidihydro-kloridi 5 Tämä yhdiste saatiin keksintöesimerkissä 123 kuva tulla menetelmällä.
(kiinteä aine) Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80 - 2,00 (10H, m), 2,90 - 3,20 (4H, m), 3,73 (4H, m), 6,72 (1H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,5 Hz), 10 7,14 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (2H, s), 8,07 (3H, br) , 9,18 (2H, br), 9,38 (2H, br).
Keksintöesimerkki 125 [2-[2-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)etyyli]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]oksietikkahappodihyd-15 rokloridi 1,6 g metyyli-[5-[((3S)-l-tert-butoksikarbonyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]-2- [2-(5-syaani-2-bentsofuranyyli)-etyyli]fenyyli]oksiasetaattia liuotettiin 100 ml:aan etanolia. Jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen näin valmistettuun 20 liuokseen annettiin kuplia vetykloridia, kunnes se oli ·. . kylläistä. Näin käsitelty liuos lämmitettiin huoneenlämpö- • ·· .* tilaan ja pidettiin tässä lämpötilassa 18 tuntia. Kun • · a •#>* liuotin oli tislalttu pois, näin saatu jäännös liuotettiin • · · *·* 20 ml:aan etanolia, ja liuos lisättiin tipoittain ·· · 25 5-N: iseen natriumhydroksidin vesiliuokseen sekoittaen. Kun • · ·.*♦; oli sekoitettu 10 minuuttia, syntynyt reaktioliuos kylläs- ··· l ί ί tettiin natriumkloridilla, se uutettiin kloroformilla koi- me kertaa (200 ml, 100 ml ja 100 ml, tässä järjestyksessä) ....{ ja kuivattiin sitten kaliumkarbonaatti/magnesiumsulfaat- .···, 30 tiseoksen päällä. Kun liuotin oli tislattu pois, näin saa-• tu jäännös liuotettiin 50 mitään etanolia. Syntynyt liuos f · ϊ ** sekoitettiin 1,0 g:n kanssa ammoniumklondia ja sitten
• M
*...· 200 ml:n kanssa etanoliliuosta, jossa oli 12 % ammoniak- kia, ja seosta sekoitettiin 96 tuntia. Kun liuotin oli ♦ ·· 35 tislattu pois, näin saatu jäännös ajettiin suuren erotus- • · 107923 184 kyvyn omaavassa käänteisfaasinestekromatografissa, käyttäen kolonnia, joka oli pakattu oktadesyyli-sidotulla si-likageelillä, ja käyttäen vesi/asetonitriiliseosta eluoin-tiliuottimena. Tämän jälkeen näin eluoidut halutut frak-5 tiot yhdistettiin, ne sekoitettiin laimean suolahapon kanssa ja väkevöitiin sitten kuiviin. Näin saatiin 0,7 g otsikon yhdistettä jauheen muodossa.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,96 - 2,32 (2H, br) , 2,80 - 3,60 (8H, br) , 4,75 (2H, s), 5,10 (1H, br) , 6,48 (1H, d, J = 10 8,8 Hz), 6,51 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,54 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,74 (2H, s), 8,10 (1H, s) , 9,27 (2H, br), 9,42 (2H, br), 9,00 - 10,20 (2H, br).
Keksintöesimerkki 126
Etyyli- [2- [2- (5-amidino-2-bentsofuranyyli) etyyli] -15 5-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]oksiasetaattidi- hydrokloridi 0,65 g [2-[2-(5-amidino-2-bentsofuranyyli)etyyli]-5-[((3S)-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]oksietikkahappodi-hydrokloridia liuotettiin 50 ml:aan etanolia. 0,2 ml tio-20 nyylikloridia lisättiin edellä olevaan liuokseen jäissä . jäähdyttäen, ja syntynyttä seosta sekoitettiin huoneenläm-
• M
.* .* Potilassa 18 tuntia. Tämän jälkeen syntynyt reaktioliuos • · · • ·* väkevöitiin kuiviin, liuotettiin kerran veteen ja väkevöi-
··· ' J
• · · tiin sitten uudelleen kuiviin. Näin saatiin 0,65 g otsikon 25 yhdistettä kiinteän aineen muodossa.
\**.j ^-NMR (DMS0-d6) δ: 1,20 (3H, t) , 2,11 (2H, br) , 3,30 (4H, :T: br) , 4,20 (2H, q) , 4,84 (2H, s), 5,08 (1H, br) , 6,53 (2H, s), 6,75 (1H, s), 7,10 (1H, d) , 7,72 (2H, s) , 8,07 (1H, s), 9,18 (2H) , 9,38 (2H) , 9,66 (2H, br) .
.···. 3 0 Koe-esimerkki 1 ·* Vesiliukoisuuden mittaaminen ·· 1 • · ** Tarkka määrä vettä lisättiin kuhunkin näytteesen, ··· :...· joita oli erilaiset määrät, ja seosta sekoitettiin ravis- • l*. timessa 25 °C:ssa 10 minuuttia. Tulokset esitetään taulu- i ·· 35 kossa 1.
185 107923
Taulukko 1
Yhdiste Liukoisuus veteen DABE12 5 mg/1 ml tai vähemmän
Keksintöesimerkin 19 yhdiste 450 mg/1 ml tai enemmän 5 Keksintöesimerkin 21 yhdiste 600 mg/1 ml tai enemmän Keksintöesimerkin 25 yhdiste 500 mg/1 ml tai enemmän
Keksintöesimerkin 45 yhdiste 200 mg/1 ml tai enemmän
Keksintöesimerkin 73 yhdiste 450 mg/1 ml tai enemmän
Keksintöesimerkin 96 yhdiste 400 mg/1 ml tai enemmän 10 Keksintöesimerkin 104 yhdiste 450 mg/1 ml tai enemmän Keksintöesimerkin 108 yhdiste 350 mg/1 ml tai enemmän w. 12: DABE, 1,2-bis(5-amidino-2-bentsofuranyyli)etaani
Siten esillä olevan keksinnön yhdisteet liukenevat 15 selvästi paremmin veteen kuin sinänsä tunnetut yhdisteet. Koe-es±merkki 2
Veren hyytymistä estävän vaikutuksen mittaaminen
Verinäyte valmistettiin ihmisen verestä sentrifugia käyttäen. 100 μ1:η erä veriplasmavalmistetta lisättiin 20 100 μΐ-.aan fysiologista suolaliuosta, jossa oli tai ei . . ollut testattavaa yhdistettä, ja seoksen annettiin seistä • · / 37 °C:ssa kaksi minuuttia. 100 μΐ 0,02-M:sta kalsiumklori- • 1 1 • ·1 diliuosta, jota oli inkuboitu 37 °C:ssa etukäteen, lisät- ··· *.1 1 tiin tähän seokseen. Tämän jälkeen hyytymisaika mitattiin, Γ;1 25 käyttäen CLOTEC: ia (Sanko Junyaku Co., Ltd.). Hyytymisai- • e J.1.j kaa, joka oli mitattu ilman testattavaa yhdistettä, käy- tettiin kontrollina, ja koeyhdisteen konsentraatio, joka kaksinkertaisti kontrollin hyytymisajan, laskettiin (tästä eteenpäin "CT2") veren hyytymisen estävän vaikutuksen in- .···. 30 deksinä. Tyypillisiä esimerkkejä tuloksista esitetään tau-« *Γ1 lukossa 2.
·· • · • ·· • · · • · • · ··· *· • t * ·· • 9··· fr · 2 186 107923
Koe-esimerkki 3
Aktivoidun veren hyytymistekijän X (FXa) estovaikutuksen mittaaminen 180 μ1:η osa fysiologista suolaliuosta, jossa oli 5 testattavaa yhdistettä, sekoitettiin 200 μ1:η kanssa Tris-HCl-puskuria (pH 8,4) ja 100 μ1:η kanssa l-mM:ista S-2222:n (KabiVitrum AB) vesiliuosta, ja seosta inkuboi-tiin 37 °C:ssa. 20 μΐ Tris-HCl-puskuroitua suolaliuosta (pH 7,45) , jossa oli 0,6 yksikköä/ml ihmisen FXa:ta, li- 10 sättiin seokseen. Kun oli inkuboitu 15 minuuttia samassa lämpötilassa, reaktio lopetettiin lisäämällä 100 μΐ 60-%:ista etikkahappoa, ja reaktioseoksen absorbanssi mitattiin. Reaktioseosta, johon ei oltu lisätty koeyhdis-tettä, käytettiin blank-liuoksena, toista reaktioseosta, 15 johon oli lisätty 60-%:ista etikkahappoa ennen FXa:n lisäämistä, käytettiin kontrolliliuoksena. Kunkin testattavan yhdisteen konsentraatio, joka esti 50-%:isesti FXa:n vaikutuksen, laskettiin (tästä eteenpäin "IC50") FXa:n estovaikutuksen indeksinä. Tyypillisiä esimerkkejä tuloksis-20 ta esitetään taulukossa 2.
Koe-esimerkki 4 * · • s *. *: Trombiini-estovaikutuksen mittaaminen ·· ·
V 100 μ1:η osa Tris-HCl-puskuroitua suolaliuosta (pH
··· ί,ϊ ί 7,45) (TBS), jossa oli 6 mg/ml f ibrinogeeniä (tyyppi 1, ·;· 25 Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.), sekoitettiin 100 μ1:η ···· ·*·.· kanssa fysiologisista suolaliuosta. 37 °C:ssa edellä vai- • · mistettuun liuokseen lisättiin 100 μΐ Tris-HCl-puskuri-liuosta (pH 7,45) (TBS), jossa oli erilaisia määriä trom-biinia (paikallisesti käytettäväksi tarkoitettua, Sankyo • · ... 30 Co., Ltd.), hyytymisajan mittaamiseksi CLOTECtia käyttäen • · ···* (Sanko Junyaku Co., Ltd.) ja kalibraatiosuoran piirtämi- seksi. Kun testattavan yhdisteen estosuhde (%) saatiin :***; mittaamalla hyytymisaika, käyttäen 100 μΐ-.aa fysiologista ··· ..* suolaliuosliuosta, johon kutakin yhdistettä oli lisätty.
• · : ** 35 Kunkin yhdisteen konsentraatio, joka esti 50-%risesti ♦ · 187 107923 trombiinin vaikutuksen, laskettiin prosentuaaliseen estoon perustuen (tästä eteenpäin "ICS0"), ja yhdisteen kon-sentraatio määritettiin antitrombiinivaikutuksen indeksinä. Tyypillisiä esimerkkejä tuloksista esitetään taulu-5 kossa 2.
Taulukko 2
Veren Trom- hyytymisen FXa:n blinin estyminen esto esto 10 Yhdiste CT2 IC50 IC50 (μΜ) (μΜ) (μΜ) DABE 1,6 0,095 5 " 15 Keksintöesimerkin 41 yhdiste 0,32 0,032 9,0
Keksintöesimerkin 43 yhdiste 0,18 0,013 >400 20
Keksintöesimerkin 45 yhdiste 0,49 0,041 >2000
Keksintöesimerkin 25 48 yhdiste 3 0,36 50
Keksintöesimerkin . 68 yhdiste 1,45 0,17 190 • ♦* • * JV. 30 Keksintöesimerkin •^#·* 89 yhdiste 5 0,6 >600 • I » • I t
Keksintöesimerkin 94 yhdiste 1,1 0,1 370 35 *· " Keksintöesimerkin 95 yhdiste 0,8 0,16 26
Keksintöesimerkin 40 96 yhdiste 0,54 0,044 29
Keksintöesimerkin **’ 97 yhdiste 0,23 0,045 170 ·· • · • ·« *... 45 Keksintöesimerkin 98 yhdiste 0,3 0,011 2,5 ·· j Keksintöesimerkin 104 yhdiste 0,64 0,086 230 « · 107923 188
Keksintöesimerkin 105 yhdiste 0,35 0,054 6,8
Keks intöe s imerkin 5 106 yhdiste 2,3 0,56 100
Keksintöesimerkin 108 yhdiste 0,3 0,018 250
Kuten taulukossa 2 esitetyistä tuloksista on il-10 meistä, kullakin keksinnön mukaisella yhdisteellä on voimakas veren hyytymistä estävä vaikutus spesifisen FXa:ta estävän vaikutuksensa kautta, verrattuna DABE:hen, joka tunnetaan yleisesti veren hyytymistä estävänä aineena. Koe-esimerkki. 5 15 Veren hyytymistä estävän vaikutuksen mittaaminen kun yhdiste annetaan suun kautta
Kunkin testattavan yhdisteen vesiliuosta annettiin suun kautta kullekin urospuoliselle nukutetulle STD:Wistar-rotalle annoksena, joka oli 10 ml/kg:a ruumiin-20 painoa kohden. Verinäytteet otettiin tiettyinä ajanjaksoina ja veriplasmavalmisteet saatiin näytteistä aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (APTT) mittaamiseksi. Samalla tavoin APTT mitattiin antamalla puhdasta vettä ja • · ·.*♦· käyttäen sitä kontrollina. Koe/kontrolli-ATPP-suhde las- ·· · r 25 kettiin ja sitä käytettiin veren hyytymistä estävän vaiku- ·*·*: tuksen indeksinä. Tyypillisiä esimerkkejä tuloksista esi- •i. tetään taulukossa 3 .
··· · • · • · ♦ • ♦· • · • · » » · · * · · • 9 ··· • · ··· 9 ·· • · • ·« ··· • · • · ··· Φ ·· « · • ** • ·
Taulukko 3 189 107923
Koe/kontrolli APTT-suhde
Yhdiste (annos) 0,5h lh 2h 4h 5
Keksintöesiraerkin 1,63 1,52 1,48 1,28 45 yhdiste (100 mg/kg) 10 Keksintöesimerkin 1,46 1,42 1,41 1,18 48 yhdiste (100 mg/kg)
Keksintöesimerkin 1,40 1,28 1,21 1,09 15 61 yhdiste (100 mg/kg)
Keksintöesimerkin 1,24 1,22 1,17 1,14 89 yhdiste 20 (100 mg/kg)
Keksintöesimerkin 1,68 1,64 1,57 1,42 96 yhdiste (100 mg/kg).
25
Keksintöesimerkin 4,07 3,96 3,37 2,19 98 yhdiste (100 mg/kg) 30 Keksintöesimerkin 2,69 3,60 2,41 1,66 105 yhdiste il / (100 mg/kg) • « · * · *..«t Keksintöesimerkin 2,12 2,18 1,69 1,39 *,· * 35 108 yhdiste (100 mg/kg) • s·· • · • · » *· ** ,···. Taulukosta 3 on nähtävissä, että kullakin esillä • · · olevan keksinnön mukaisella yhdisteellä havaittiin selväs-40 ti pitkittynyt vaikutus plasman hyytyrnisaikaan. Koe-esimerkki 6 • ·· • · ...* Toksisuuskoe yksittäisellä suun kautta tapahtuvalle e I*·,, yhdisteen annolla rotalla .···. Keksintöesimerkin 45 yhdiste liuotettiin tislattuun • · · • 45 veteen ja annettiin suun kautta kahdelle kuusiviikkoiselle • · J ** Slc:SD-urosrotalle annoksena, joka oli 2 000 mg/kg.-a ruu- • » miinpainoa kohden. Yhtään kuolemantapausta ei havaittu 14 päivää kestäneen tarkkailuajan aikana.
190 107923
Koe-esimerkki 7
Toksisuuskoe toistuvilla suun kautta tapahtuvilla 5 yhdisteen annoilla rotalla
Kukin esillä olevan keksinnön mukainen yhdiste liuotettiin tislattuun veteen ja annettiin suun kautta kaikille viidelle viisiviikkoiselle Slc:SD-urosrotalle annoksena, joka oli 800 mg/kg:a ruumiinpainoa kohden. Suun 10 kautta tapahtuva anto suoritettiin kerran päivässä ja toistettiin 10 päivän ajan kuolleisuuden havaitsemiseksi. Tulokset esitetään taulukossa 4.
Taulukko 4
Yksittäisten antojen Kuoleman-15 Yhdiste lukumäärä tapaukset
Keksintöesimerkin 19 yhdiste 5 0 20 Keksintöesimerkin 25 yhdiste 5 0
Keks intöes imerkin 45 yhdiste 5 0 I 25 *· ** Keksintöesimerkin ·1·1; 6 9 yhdiste 5 0 ··· · Keksintöesimerkin 3 0 88 yhdiste 5 0 »•M • · • · 4 • · ♦
Koe-esimerkki 8 • · · « « · * Veritulppia estävä vaikutus kun yhdiste annetaan suun kautta rotalle valtimon ja laskimon välisessä oiko- * 1 35 virtausmallissa * · ·
Veritulppia estävä vaikutus, kun esillä olevan kek- J1. sinnön yhdiste annettiin suun kautta, mitattiin muuntamal- ♦ ·· .··♦. la hyvin vähän menetelmää, joka on tuotu esille Thrombosis • · *11 Research: ssa, voi. 54, ss. 399 - 410, 1989.
• · • ·· « 191 107923
Ennalta määrätty määrä testattavaa yhdistettä liuotettiin puhdistettuun veteen ja annettiin suun kautta STD:Wistar-urosrotalle, ja rotta nukutettiin 15 minuuttia annon jälkeen. Valtimopuristin kiinnitettiin proksimaali-5 sesti näin nukutetun rotan yhteiseen päänvaltimoon verenkierron pysäyttämiseksi ja oikovirtausputken, joka oli täytetty fysiologisella suolaliuoksella, toisen pään asentamiseksi ja kiinnittämiseksi, samalla kun toinen pää asennettiin kaulalaskimoon ja kiinnitettiin. Tässä tapauk-10 sessa oikovirtaus valmistettiin laittamalla kuparilanka (0,17 mm halkaisijaltaan ja 20 cm pituudeltaan) polyety-leeniputkeen (Hibiki no. 5; 5/3 mm ulkohalkaisijaltaan ja 21 cm pituudeltaan) , ja kummatkin putken päät yhdistettiin polyetyleeniputkeen (Hibiki no. 3; 1 mm ulkohalkaisijai-15 taan ja 3 cm pituudeltaan) , käyttäen 3 mm:n silikoniput-kea. 30 minuuttia yhdisteen annon jälkeen valtimopuristin poistettiin ja veren annettiin virrata oikovirtausputkeen. Kun veri oli virrannut 7 minuuttia, kuparilanka vedettiin ulos yhdessä muodostuneiden veritulppien kanssa ja pestiin 20 10 ml :11a fysiologista suolaliuosta. Tämän jälkeen kupari- . , langalle muodostuineiden tulppien määrä määritettiin pro- # · ,· / teiinina menetelmällä, joka on tuotu esille Journal of
4 · I
• ·1 Biological Chemistry: ssä. voi. 193, ss. 156 - 275, 1951.
·1·1 V · Vettä, joka toimi kontrollina, annettiin testattavan yh- « ..1·1 25 disteen sijaan, jolloin voitiin laskea veritulppien esto- i\j suhde yhdisteen annon jälkeen. Tulokset esitetää taulukos- ··· - : i : sa 5.
• · ·«· * · «·1 ·· • · • ·· Λ «·« 9 · 9 9 ··· ·· • · • ·· ♦ 5 192 107923
Taulukko 5
Muodostunut Verisuonitukoksen Annos tulppa muodostumisen esto
Yhdiste (mg/kg) (pg) (%)
Vesi - 890 ± 102
Esimerkin 10 585 + 85*1 34 45 yhdiste 10
Esimerkin 3 0 356 ± 51*1 60 45 yhdiste keskiarvo ± keskihajonta (n=6) 15 *1: p < 0,05 (per kontrolli)
Kuten taulukosta 5 käy ilmi, havaittiin merkittävä veritulppien esto, annettaessa yhdistettä suun kautta.
20 Vaikka keksintöä on kuvattu yksityiskohtaisesti ja viitaten sen erityisiin suoritusmuotoihin, asiantuntijoille on selvää, että keksinnössä voidaan tehdä erilaisia muutoksia ja muunnelmia poikkeamatta sen hengestä ja suo-j apiiristä.
• · ♦ · • # · • · ·· · • · · • · • · ··· • · · • · t ··· ··-—·' ···· • · • · · • »· • · ··* • · · • · · • · ··· • · ··· »· t · • ·· ··· • · ··· ·· • · • ·· • %

Claims (11)

107923 193
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farma-5 seuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, joil la yhdisteillä on seuraava yleinen kaava (1), 10 η!Ι)^χ!3"α'Φ"χ''ε"81"'υ (i) — R* jossa R1 on vetyatomi tai C^g-alkoksiryhmä;
15 R2 on vetyatomi, C^-alkyyliryhmä, C^g-alkoksiryhmä, karboksyyliryhmä, C-^g -alkoksikarbonyyliryhmä, karboksi(C^.g-alkyyli) ryhmä tai C^g-alkoksikarbonyyli (C^g-alkyyli) ryhmä; R3 on vetyatomi, karboksyyliryhmä, C^.g-alkoksikar-bonyyliryhmä, karboksi (Ci.g-alkyyli) ryhmä, Ci.g-alkoksikar-20 bonyyli (C-L.g-alkyyli) ryhmä, karboksi (C^.6-alkoksi) ryhmä tai Ci.g-alkoksikarbonyyli (Cx.6-alkoksi) ryhmä; R4 on vetyatomi, hydroksyyliryhmä, C^.g -alkyyliryhmä • · [..! tai Cj^.g-alkoksiryhmä; • · n on kokonaisluku 0-4; ··· •***25 A on alkyleeniryhmä, jossa hiilten lukumäärä on 1 - • « « ** *· 4 ja joissa voi olla 1 tai 2 substituenttia, jotka on va- * littu seuraavista: hydroksi (C^g-alkyyli) , karboksyyli, C^g- alkoksikarbonyyli, karboksi (G^g-alkyyli) ja C-^g-alkoksikar-*:·*: bonyyli (Ci.g-alkyyli) ; ••••$0 X on happiatomi tai rikkiatomi; Y pyrrolidinyyli- tai piperidinyyliryhmä, joka voi *..]* olla substituoitu C-^io-alkyyli-imido-yyliryhmällä; ja • · *···* ryhmä, jonka kaava on • · • « • ·· • · 107923 194 oo 5 on osa, joka on valittu seuraavista: indolyyli, bentsofu-ranyyli, bentsotienyyli, bentsimidatsolyyli, bentsoksat-solyyli, bentsotiatsolyyli, naftyyli, tetrahydronaftyyli ja indanyyli, tunnettu siitä, että saatetaan yh-10 diste, jonka kaava on (3) : R* R3 R'v_^ I HC—0^ jΑ-Υ|^-χ-(ςΗ2)π-Υ (3)
15 R4 jossa R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y ja 00 • · • · · • · j·.·. ovat kuten edellä määritelty, reagoimaan seuraavan kaavan • · *..! mukaisen yhdisteen kanssa: • · · ··« ••••25 Rs0H • · • · · · • M • · • · · · jossa R5 on C-^g-alkyyliryhmä, vetyhalogenidin läsnä olles sa; ja sitten saatetaan syntynyt yhdiste, jonka kaava on ·:··: (4) : • *’*£0 ·:* r* r3 Ä-^^-x’tCKl,n'V u> :*· ft* • · · • · 195 107923 jossa R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y ja ΟΘ 5 ovat kuten edellä määritelty, ja R5 on C^g-alkyyliryhmä, reagoimaan ammoniakin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (la): 10 R* R3 R* 15 jossa R1, R2, R3, R4, n, A, X, Y ja C0 20 ·. : ovat kuten edellä määritelty, ja tämän jälkeen valinnai- • · · sesti suoritetaan (a) hydrolyysi, (b) hydrolyysi ja kar- *..* boksyyliryhmän poisto, tai (c) reaktio, jossa muodostuu • · · yhdiste, jossa on imidoyyliryhmä. • · « •••Ϊ25
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • » *.*·: tunnettu siitä, että ryhmä, jonka kaava on :: o©- .*••30 • · · valitaan joukosta indolyyli, bentsofuranyyli, bentsotie- • · *’ nyyli, bentsimidatsolyyli, bentsotiatsolyyli, naftyyli ja • · tetrahydronaf tyyli.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, m ....35 tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[4-[ (1-aset- • · 196 107923 imidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-amidino-2-naftyyli)propionihappo tai sen suola.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + )-2-[4-[ ( (3S) - 5 l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-amidi- no-2-naftyyli)propionihappo tai sen suola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2S)-2-[4- [( (3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3- 10 (7-amidino-2-naftyyli)propionihappo tai sen suola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (2R)-2-[4- v [( (3R) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli)oksi]fenyyli]-3-(7-amidino-2-naftyyli)propionihappo tai sen suola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[4- [ (1-aset- imidoyyli-2-pyrrolidinyyli)metoksi]fenyyli]-3-(5-amidino- bentso[b]tien-2-yyli)propionihappo tai sen suola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan (+)-2-[4-[((2S)- ·, ; l-asetimidoyyli-2-pyrrolidinyyli)metoksi] fenyyli]-3-(5- • · · amidinobentso [b] tien-2-yyli) propionihappo tai sen suola.
• · · ·..· 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · · tunnettu siitä, että valmistetaan 2-[4-[ (1-aset- • · · ...i25 imidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (7-amidino-2- • * ·.**: naftyyli)propionihappo tai sen suola. • ·· γ'
! 10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ( + )-2-[4-[ (1- ·;··· asetimidoyyli-4-piperidinyyli) oksi] fenyyli] -3- (7-amidino- .••*30 2-naftyyli)propionihappo tai sen suola.
··· • 11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, • · J** tunnettu siitä, että valmistetaan (2S)-2-[4- ··· [ ( (3S) -l-asetimidoyyli-3-pyrrolidinyyli) oksi] fenyyli] -3- !*.e> (7-amidino-2-naf tyyli) propionihappohydrokloridipentahyd- ....β5 raatti. • · 197 107923
FI924932A 1991-10-31 1992-10-30 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi FI107923B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31
JP28608891 1991-10-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI924932A0 FI924932A0 (fi) 1992-10-30
FI924932A FI924932A (fi) 1993-05-01
FI107923B true FI107923B (fi) 2001-10-31

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI924932A FI107923B (fi) 1991-10-31 1992-10-30 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5576343A (fi)
EP (1) EP0540051B1 (fi)
JP (2) JP2879718B2 (fi)
KR (1) KR100205152B1 (fi)
CN (3) CN1049434C (fi)
AT (1) ATE136293T1 (fi)
AU (1) AU666137B2 (fi)
BG (1) BG63237B2 (fi)
CA (1) CA2081836C (fi)
CZ (1) CZ284381B6 (fi)
DE (1) DE69209615T2 (fi)
DK (1) DK0540051T3 (fi)
EE (1) EE03024B1 (fi)
ES (1) ES2088073T3 (fi)
FI (1) FI107923B (fi)
GR (1) GR3019832T3 (fi)
HK (1) HK1002999A1 (fi)
HR (1) HRP921147B1 (fi)
HU (1) HU221976B1 (fi)
IL (1) IL103564A (fi)
MX (1) MX9206295A (fi)
NO (1) NO302948B1 (fi)
NZ (1) NZ244936A (fi)
PL (1) PL170312B1 (fi)
RU (1) RU2139851C1 (fi)
SG (1) SG78251A1 (fi)
SK (1) SK279807B6 (fi)
TW (1) TW210998B (fi)
ZA (1) ZA928276B (fi)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
EP0712844A4 (en) * 1994-06-06 1996-11-06 Green Cross Corp NOVEL CARBOXYLIC ACID COMPOUND WITH FUSED CORE OR SALT THEREOF, AND ITS USE IN MEDICINE
MX9704059A (es) * 1994-12-02 1997-08-30 Yamanouchi Pharma Co Ltd Derivado de amidinonaftilo novedoso o sal del mismo.
EP0813525B9 (en) 1995-03-10 2004-02-04 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
DE69709933T2 (de) * 1996-05-31 2002-08-29 C & C Res Lab Kyunggi Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
JP2002514162A (ja) * 1996-07-08 2002-05-14 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害薬およびトロンビン阻害薬としてのアミジノインドール類、アミジノアゾール類、およびそれらの類似体
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) * 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
JP3565864B2 (ja) 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) * 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
AU7563598A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7274098A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1998048797A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ATE286395T1 (de) 1997-04-30 2005-01-15 Lilly Co Eli Antithrombotische mittel
JP2001522373A (ja) 1997-04-30 2001-11-13 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 抗血栓剤
AU7170898A (en) 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU7270798A (en) 1997-05-01 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
CA2294240A1 (en) 1997-06-26 1999-01-07 Trelia Joyce Craft Antithrombotic agents
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999011617A1 (fr) * 1997-09-01 1999-03-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives de naphtamide et sels de ces derives
WO1999012903A1 (en) * 1997-09-09 1999-03-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU1208999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
JP3811006B2 (ja) 1997-12-19 2006-08-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
AU2720199A (en) * 1998-02-03 1999-08-23 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Five-membered, benzo-condensed heterocycles used as antithrombotic agents
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
CN1305470A (zh) 1998-04-10 2001-07-25 日本烟草产业株式会社 脒化合物
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) * 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
EP0997460B1 (en) * 1998-10-28 2002-12-11 Eli Lilly And Company Benzothiophene compounds as antithrombotic agents and intermediates
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
ES2230909T3 (es) 1998-12-14 2005-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de fenilglicina.
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
EP1140905B1 (en) * 1998-12-23 2003-05-14 Eli Lilly And Company Heteroaromatic amides as inhibitor of factor xa
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
EP1144373B1 (en) 1999-01-13 2005-10-19 Genentech, Inc. Serine protease inhibitors
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2000073270A1 (fr) * 1999-05-31 2000-12-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes traitant les maladies paradontales
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
DE60024120T2 (de) * 1999-08-26 2006-07-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
WO2001030756A1 (fr) 1999-10-28 2001-05-03 Sankyo Company, Limited Derives de benzamidine
EP1242366A1 (en) * 1999-12-15 2002-09-25 Axys Pharmaceuticals, Inc. Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
KR20020070385A (ko) * 2000-01-29 2002-09-06 주식회사 엘지씨아이 아릴-아미딘을 가진 팩터 Ｘａ 억제제와 그의 유도체, 및그의 프로드럭
WO2001056989A2 (en) * 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor xa
AU2001236605A1 (en) * 2000-02-01 2001-08-14 Cor Therapeutics, Inc. Indole and benzimidazole inhibitors of factor xa
US6376515B2 (en) 2000-02-29 2002-04-23 Cor Therapeutics, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
EP1265897A1 (en) * 2000-03-20 2002-12-18 Axys Pharmaceuticals, Inc. Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
WO2001081314A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
WO2002081448A1 (fr) 2001-04-05 2002-10-17 Sankyo Company, Limited Derive benzamidine
TWI240723B (en) * 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
CA2452391A1 (en) * 2001-07-09 2003-01-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-[5-(5-carbamimidoyl-1h-heteroaryl)-6-hydroxybiphenyl-3-yl]-succinic acid derivatives as factor viia inhibitors
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
EP1443041A4 (en) * 2001-11-09 2006-06-07 Kissei Pharmaceutical 5-AMIDINO-2-HYDROXYBENZENE-SULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, THEIR MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS USED IN THEIR PRODUCTION
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
CA2484822A1 (en) * 2002-05-28 2003-12-04 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Novel thiophene amidines, compositions thereof, and methods of treating complement-mediated diseases and conditions
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
PT1569912E (pt) 2002-12-03 2015-09-15 Pharmacyclics Llc Derivados 2-(2-hidroxibifenil-3-il)-1h-benzoimidazole-5- carboxamidina como inibidores do fator viia
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
WO2005033063A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 The Procter & Gamble Company Melanin concentrating hormone antagonists
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
WO2009053999A2 (en) * 2007-08-07 2009-04-30 Cadila Healthcare Limited Sulfoximine derivatives as factor xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
KR20160129109A (ko) 2008-05-23 2016-11-08 아미라 파마슈티칼스 인코포레이티드 5-리폭시게나아제 활성화 단백질 억제제
JP2011522882A (ja) * 2008-06-12 2011-08-04 コリア インスティテュート オブ サイエンス アンド テクノロジー β−アミロイドフィブリル形成阻害剤として作用するスチリルベンゾフラン誘導体及びその製造方法
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
MY161846A (en) 2010-07-09 2017-05-15 James Trinca Green Combination immediate/delayed release delivery system for short half-life pharmaceuticals including remogliflozin
US10106501B2 (en) 2015-06-09 2018-10-23 Abbvie Inc. Nuclear receptor modulators

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (fi) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
DE3882894T2 (de) * 1987-10-20 1994-03-17 Mitsui Toatsu Chemicals 1,2-Naphtalocyanine, Infrarotabsorber und sie verwendende Aufzeichnungsmaterialien.
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
NO924164D0 (no) 1992-10-29
TW210998B (fi) 1993-08-11
BG63237B2 (bg) 2001-06-29
SG78251A1 (en) 2001-02-20
HRP921147B1 (en) 1999-04-30
KR930007904A (ko) 1993-05-20
CN1062865C (zh) 2001-03-07
PL170312B1 (pl) 1996-11-29
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
FI924932A (fi) 1993-05-01
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
NO302948B1 (no) 1998-05-11
CN1049434C (zh) 2000-02-16
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
NZ244936A (en) 1995-05-26
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
CN1168885A (zh) 1997-12-31
CN1168886A (zh) 1997-12-31
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
US5576343A (en) 1996-11-19
SK327692A3 (en) 1999-04-13
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
EE03024B1 (et) 1997-08-15
IL103564A (en) 1998-12-06
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
US5866577A (en) 1999-02-02
CN1097052C (zh) 2002-12-25
NO924164L (no) 1993-05-03
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
AU2747092A (en) 1993-05-06
MX9206295A (es) 1993-08-01
CA2081836C (en) 2005-04-12
US5620991A (en) 1997-04-15
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
HUT65890A (en) 1994-07-28
IL103564A0 (en) 1993-03-15
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
US5962695A (en) 1999-10-05
AU666137B2 (en) 1996-02-01
KR100205152B1 (ko) 1999-07-01
ZA928276B (en) 1993-05-06
CN1072677A (zh) 1993-06-02
PL296439A1 (en) 1993-08-23
HRP921147A2 (fi) 1995-10-31
HU221976B1 (hu) 2003-03-28
CZ284381B6 (cs) 1998-11-11
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
ES2088073T3 (es) 1996-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107923B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisten amidiinijohdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
CA2464358C (en) Alkyl ether derivatives or their salts
AU6319300A (en) Cyclic amine ccr3 antagonists
MX2011003991A (es) Antagonistas del receptor esfingosina-1-fosfato.
JPH06227971A (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
KR100469028B1 (ko) 선택적트롬빈억제제로유용한방향족아미딘유도체
KR20230093276A (ko) 벤질아민 또는 벤질알코올 유도체 및 그 용도
US4579862A (en) Certain 1H-imidazol-1-yl-1-lower-alkanoic acid derivatives having anti-thrombotic activity
BG63942B1 (bg) Тиолни производни с металопептидазна инхибиторна активност
JPH0228176A (ja) ピリジルチアゾリジンカルボン酸アミド誘導体及び中間体
CZ276092A3 (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides
EP1236712B1 (en) Amidinophenylpyruvic acid derivative
US4758573A (en) Heterocyclic group-containing compounds
EP0105575B1 (en) 1-(1h-imidazolyl), 1-n-morpholinyl and pyridyl compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH06256331A (ja) 血管新生阻害剤
JPH04211070A (ja) トリアゾール化合物およびその用途
JPH01254654A (ja) スルホン酸の誘導体及びその塩

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired