JPH01254654A

JPH01254654A - スルホン酸の誘導体及びその塩

Info

Publication number: JPH01254654A
Application number: JP8190188A
Authority: JP
Inventors: Tetsutaro Mimura; 三村　鉄太郎; Yukihisa Nakamura; 中村　恭久; Junko Nishino; 西野　順子; Tadahiro Sawayama; 沢山　忠弘; Hideo Nakamura; 秀雄中村
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-04-01
Filing date: 1988-04-01
Publication date: 1989-10-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、エンケファリナーゼ抑制作用を示し、経口投
与においても鎮痛効果を有する新規スルホン酸の誘導体
及びその塩に関する。

ネイチャー　（Ｎａｔｕｒｅ）第２８８　巻２８６頁（
１９８０年）には、チオルファン即ち（（Ｉｔ、Ｌ）−
２−メルカプトメチル−３−フェニルプロピオニル〕グ
リシンが脳室内投与又は非経口投与において、鎮痛作用
を有することが報告されている。その他各種のメルカプ
トアルカノイルアミド誘導体が鎮痛作用を有することが
知られている（特開昭５６−１５８７４６号、同５９−
１４８７５９号、同６０−１３６５５４号。

フランス公開特許２５５６７２１号、南アフリカ特許８
４００６７０号等）。

また、我々はスルホン酸誘導体がエンケファリナーゼ阻
害活性を示すことを既に報告している（特開昭６２−２
７０５５５号）。

本発明は、エンケファリナーゼ抑制作用を示し、経口投
与においても鎮痛効果を有する新規スルホン酸の誘導体
及びその塩を提供するものである。

本発明の化合物は、次式で表されるスルホン酸の誘導体
及びその塩である。

ＬＲ１−ＣＨ，ＣｌＩＣ０ＮＨ（ＣＨＬ）Ｌ（Ｘ）Ｍ（Ｃ
ｔｌＬ）ａ　５０３　Ｈ（１）（式中、Ｒ６はメルカプ
ト又は生体内で切断されてメルカプトになりうる基を意
味し、Ｒ２は置換されていてもよいアルキル、環部分が
置換されていてもよいアリール若しくはアラルキル、環
部分が置換されていてもよい異項環若しくは異項環アル
キル、シクロアルキル又はシクロアルキル−アルキルを
意味し、Ｘは直鎮若しくは分枝状のアルキレン又は置換
されていてもよいフェニレン若しくはナフタレンジイル
を意味し、ｌ及びｎは整数０ないし５を意味し、鋤は整
数０又は１を意味する。

ただし、ｊ！　、ｍ、ｎは同時には０でない、）本発明
の化合物の塩とは、生理的に許容される塩であって、例
えばナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属塩；カ
ルシウム、マグネシウムのようなアルカリ土類金属塩；
グリシン。

フェニルアラニン、ロイシン、アスパラギン酸。

アルギニン、リジンのようなアミノ酸との塩；トリエチ
ルアミン、ジシクロヘキシルアミンのような有機塩基と
の塩等が挙げられる。

生体内で切断されてメルカプトになろうる基をしては、
例えばＲ，−ＣＯ−５−（ここにおいてＲ３は水素原子
、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキ
ル又は環部分が置換されていてもよいアリール、アラル
キル、異項環若しくは異項環アルキルを表す＊　）　＋
Ｒ３−５Ｓ−（ここにおいてＲ３は前掲に同じ）又はＲ
，−Ｃｏ−がＮ置換若しくは非置換アミノ酸残基である
ような前記Ｒ３−Ｃｏ−５−が挙げられる。

アリールとしては、例えばフェニル、ナフチル、インデ
ニル等が挙げられる。ｊＩ項環としては、例えばピリジ
ル、°ピロリル、ピラジニル。

イミダゾリル、インドリル、キノリル５　ジヒドロピリ
ジル等の窒素原子を含んだもの、フリル。

ピラニル、ジヒドロピラニル、クロマニル、　１．３−
ジオキソラニル等の酸素原子を含んだもの、チエニル等
の硫黄原子を含んだもの及びイソチアゾリル、ベンツイ
ソキサゾリル、モルホリニル等の複数のへテロ原子を含
んだものが挙げられる。環部分の置換基としては、置換
されていてもよいアルキル２　アラルキル、アリール、
アシル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチ
オ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメチル、
アミノ、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ、Ｎ置
換若しくは非置換アミノ低級アルコキシ等が挙げられる
。

ＮｆｆｔＡアミノ酸残基としては、Ｎ−（シクロヘキサ
ンカルボニル）−Ｄ−アラニア、　Ｎ　−（Ｌ−ブチル
オキシカルボニル）グリシン、Ｎ−（ベンジルオキシカ
ルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン等が挙げられる。

アシルとしては、アセチル、プロパノイル。

ベンゾイル等が挙げられる。

置換されていてもよいアルキルの置換基をしては、アミ
ノ、モノ若しくはジ低級アルキル置換アミノ、ヒドロキ
シ等が挙げられる。

本発明の化合物は不斉炭素原子を有するので、光学活性
体として存在し得る６本発明の化合物は、Ｒ異性体、Ｓ
異性体及びそれらの混合物のすべてを包含する。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。こ
のような形のものも当然、°本発明の化合物に包含され
る。

また、Ｒｌがメルカプトである本発明の化合物は−８−
８−を介して結合した二量体としても存在し得るが、こ
のような化合物も本発明の範囲に包含される。

次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。

■本発明の化合物　（１）は、一般式％式％（）（式中、Ｘ、ｌ−及゛びｎは前掲に同じ）で表される化
合物と、一般式％式％）（式中、Ｒ□及びＲ２は前掲に同じ）で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応させる
ことにより製造できる。

本反応はペプチド合成等で用いられる公知の方法、例え
ばホーベン及びヴエイルＨｒｊ　トーデン・デル・オル
ガニッシェン・ヘミ−」（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　
Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ　）第１５巻第
２部（１９７４年）；　泉屋信夫他著「ペプチド合成の
基礎と実験Ｊ九善　（１９８５年）等に記載された方法
に従って行うことができる。

更に具体的には、本反応は、縮合剤の存在下に原料化合
物（ｎ）と原料化合物　（ＩＩＩ）を反応させるか、又
は原料化合物　（ＩＩＩ）の反応性誘導体を原料化合物
　（ＩＩ）に反応させることにより実施される。

縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ｌ−エト
キシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノ
リン等が用いられる。このとき、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールのような試薬を添加して縮合反応を行って
もよい。

原料化合物　（ＩＩＩ）の反応性誘導体としては、１５
２無水物、混合酸無水物、活性エステル、酸ハライド等
が挙げられる。

混合酸無水物としては、例えばクロルギ酸エチルやクロ
ルギ酸イソブチルのようなりロルギ酸アルキルエステル
との混合ｒ！Ｉｍ水物、水物用ギ酸フェニルのようなり
ロルギ酸アリールエステルとの混合酸無水物、ピバリン
酸やイソ吉草酸のような脂肪族カルボン酸との混合酸無
水物等が挙げられる。活性エステルとしては、例えば１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシサク
シンイミド、Ｎ−°ヒドロキシフタルイミド、ペンタク
ロロフェノール、　２，４．５−）ジクロロフェノール
、　２．４−ジニトロフェノール＋ｐ−二トロフェノー
ルのようなアルコール類とのエステルが具体例として挙
げられる。酸ハライドとしては、例えば酸クロリド、酸
プロミド等が挙げられるが、特に酸クロリドが好ましい
。

本反応は、通常溶媒中−５０〜１５０℃、好ましくは一
３０〜６０℃で行われる。使用する溶媒は、原料化合物
の種類等により適宜選択されるが、例えばベンゼンやト
ルエンのような芳香族炭化水素類、ジクロロメタンやク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒド
ロフランやジオキサンのようなエーテル類、アセトン。

アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ピリジン、水。

又はこれらの混合物等が挙げられる。二相系溶媒を用い
る場合、相間移動触媒（例えばテトラｎ−ブチルアンモ
ニウムプロミド等）の存在下で反応を行ってもよい。

似下余白）反応副生物として酸が生じる場合には、酸受容体として
の塩基の存在下に本反応を行うのが好ましい、塩基とし
ては、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウムのよう
な水酸化物、炭酸ナトリウムや炭酸カリウムのような炭
酸塩、炭酸水素ナトリウムや炭酸水素カリウムのような
炭酸水素塩又はトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、　Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンのような有機塩基等が
挙げられる。尚、原料化合物（’Ｕ）は酸付加塩の形で
使用することもできる。原料化合物（ＩＩ）及び／又は
　（Ｉ［＋）中に反応に関与しないアミノ基が存在する
場合、そのアミノ基を保護した形で用い、反応終了後常
法に従ってその保護基を除去してもよい、保護基として
は、ペプチドの化学の分野で通常使用される保護基が用
いられる。好ましい保護基としては、例えばｔ−ブトキ
シカルボ°ニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が挙
げられる。

原料化合物（ＩＩ）及び／又は　（ＩＩＩ）は公知の方
法又はこれに準じた方法で製造出来る０本発明の化合物
のうちＲ１がメルカプトである化合物は、例えばメルカ
プトが低級アルカノイル又はベンゾイルで保護されてい
る化合物を加水分解するか、またはＲ３がベンジルチオ
である化合物を還元することによっても製造できる。

加水分解反応は、上記の保護された化合物を水と接触さ
せることにより実施できるが、塩基の存在下に行うのが
一般的である。塩基としては、例えば水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の炭酸塩、アンモニア等が挙げられる。

この反応は通常、水中で行われるが、メタノール、エタ
ノール、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエー
テル、ベンゼン、ピリジン等の溶媒と水との混合溶媒中
で行ってもよい。

反応温度は０〜１５０℃である。

還元反応は、Ｒ３がベンジルチオである化合物　（１）
を、例えば液体アンモニア中金属ナトリウムで処理する
ことにより行われる。

ＲＩがメルカプトである化合物（ｌは、以下の方法によ
り各種の誘導体に変換することができる。Ｉ！ＩＩち、
＋１３−ＣＯ０Ｉ＋　（式中、Ｒ３は前掲に同じ）で表
される化合物又はその反応性誘導体と常法に従って反応
させることによりＲ１がＲ３−Ｃｏ−３−である化合物
（Ｉ）に導くことができる。更に、ＲＩがメルカプトで
ある化合物（１）を常法に従って酸化することにより、
−５−Ｓ−を介して結合した二量体に導くことができる
。また逆に、必要に応じ、−５−Ｓ−を介して結合した
二量体を常法に従って還元することにより％ＲＩがメル
カプトである本発明の化合物に変換することもできる。

■本発明の化合物（１）はまた、一般式（式中、Ｒ，Ｘ
、Ｒ４及びｎは前掲に同じ）又は、一般式（式中、Ｙは反応性基を意味し、Ｒｉ、χ、１．１１及
びｎは前掲に同じ）で表される化合物と、一般式％式％（）（式中、Ｒ１は前掲に同じ）で表される化合物とを反応させることにより製造できる
。

式　（Ｖ）においてＹで表される反応性基としては、例
えば塩素、臭累、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタン
スルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキ
シ基、ベンゼンスルホニルオキシやｐ−トルエンスルホ
ニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基等が挙
げられる。

本反応は溶媒中又は無溶媒下に、原料化合物（ＩＶ）又
は　（Ｖ）と原料化合物（ＶＴ）を２０〜１５０℃で混
合撹拌することにより実施される。溶媒としては方法（
１）で述べた溶媒が同様に使用できる。又、反応副生物
として酸が生じる場合には、方法（１１で述べたと同様
に、酸受容体としての塩基の存在下に反応を行うのが好
ましい。

原料化合物（ＴＶ）及び　（Ｖ）は公知の方法又はこれ
に準じた方法で製造できる。

上記の各方法により製造される本発明の化合物は、クロ
マトグラフィー、再結晶又は再沈澱等の常法により単離
精製される。単離、精製条件によって塩の形や遊離の形
で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換され、
目的とする形の本発明の化合物が製造される。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって分層することができる。

尚、光学活性を有する原料化合物を用いることにより、
上記の方法に従って光学活性を有する本発明の化合物を
得ることもできる。

特開昭６２−２７０５５５号に記載の方法にうち経口投
与による鎮痛作用を調べ、次式に従って２００ｍｇ／ｋ
ｇ投与時の抑制率（χ）を算出した結果、チオルファン
が５８．８τであるのに対し、実施例６の化合物は？０
．６！　、実施例１の化合物は６１．６χの効果を示し
た。

（Ａ　−Ｂ　）　Ｘ　１００／ＡＡ：対照群の平均ライジング数Ｂ−検体投与群の平均ライジング数従って、本発明の化合物はｔｌＥ痛剤として有用である
。更に、毒性が低く、薬効発現量をはるかに上まわる投
与量においても死亡例はみられない。

本発明の化合物又はその塩の投与量は、化合物の種類、
患者の年令・体重・症状又は投与方法等により異なるが
、通常１日当たり２０ＩＩＩｇ〜２ｇである。投与経路
は、経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物又はその塩は、通常、製剤用担体と共に
調製された形で投与される。その具体例としては、錠剤
、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、液
剤、懸濁剤、注射剤、坐剤等が挙げられる。これらの型
閉は常法に従って調製される。！ｘ剤用担体としては、
製剤分野において當用され、かつ本発明の化合物と反応
しない物質が用いられる。具体的には、乳糖、白糖、ブ
ドウ糖、デンプン、マンニット。

デキストリン、シクロデキストリン、結晶セルロース、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、水、エタノール、グリセリン、プロピレングリコ
ール、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウ
ム、ベントナイト、タルク、アラビアゴム、ゼラチン、
トラガント、カカオ脂、ラウリル硫酸ナトリウム、白色
ワセリン、パラフィン、シリコン等が挙げられる。尚、
液体製剤においては、使用時に水等の適当な代休に溶解
又は怒濁する形であってもよく、また錠剤、顆粒剤、細
粒剤は必要に応じ、周知の方法でコーティングしてもよ
い。

以下に本発明を更に詳細に説明するために、実施例を示
すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

（以　下金　白）実施例１（１１ジメチルホルムアミド３００■１　と水素化ナト
リウム（６０χ）９．６ｇを混合し、水冷撹拌下にマロ
ン酸ジエチル３８．５ｇを１時間かかって滴下し、冷浴
を除き、６０℃に加温撹拌下に４−ベンジル−２−クロ
ロメチルモルホリン５４ｇを３０分間で滴下し、その後
油浴温度１５０℃で１５時間加熱撹拌した。

不溶物を濾別し、ジメチルホルムアミドを減圧で濃縮し
、残渣を酢酸エチル２００ａ＋　１で抽出、水洗、無水
硫酸マグネシウムで乾燥、酢酸エチルを減圧留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ク
ロロホルム）で精製した。目的物を含む両分を集め、ク
ロロホルムを減圧留去して２−（４−ベンジル−２−モ
ルホリニルメチル）マロン酸ジエチル５０ｇを得た。

（２）これを５０χエタノール水溶液２００■ｌに溶か
し１０χ水酸化ナトリウム水溶液を加えてρ［１２に保
ち、６０〜７０℃で２時間撹拌した。エタノールを留去
し酢酸エチルで洗浄した後、塩酸で酸性とし酢酸エチル
で抽出した。抽出液を洗浄し乾燥した後、酢酸エチルを
留去して、２−（４−ベンジル−２−モルホリニルメチ
ル）マロンＮ１２５ｇを得た。

（３）これに３７χホルムアルデヒド水溶液４０ｍ１を
加え、水冷撹拌下に５０χジメチルアミン水ｆｇｉａ４
０議１を滴下した。水冷下で３０分、室温で２時間撹拌
した後に減圧濃縮し、残渣を１５０℃で３０分間加熱撹
拌した。室温で水１０Ｑｍｌを加え、塩酸でＰＨ４，３
に調整した後、ダイヤイオンＩＰ−２０を用いたカラム
クロマトグラフィー（溶出液：水−ジオキサン）で精製
した；目的物を含む両分を集め、減圧濃縮し残渣に２−
（４−ベンジル−２−モルホリニルメチル）アクリル酸
２１ｇを得た。

（４）これにチオ酢酸２１ｊを加え、７０℃で３０分間
撹拌した０反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製
して、２−アセチルチオメチル−３−　（４−ベンジル
−２−モルホリニル）プロピオンａ１５ｇを得た。

（５）このうち３ｇをクロロホルム５０ｍ　ｌ　、スル
ファニルｆｉ１１．４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．６９ｇ
と混合し、室温で１８時間撹拌した９反応液に水５０１
を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ１，５に調整
し、析出する不溶物を濾別後、得られた水層をＣＨＰ−
２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液
：水−アセトニトリル）で精製した。

目的物を含む山分を集め、アセトニトリルを減圧留去し
た後に凍結乾燥して、最終目的物０．８０ｇを得た＃　
　ｒａｐｒ３８５〜１８７℃（アモルファス）ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ　；　ｃａ−１）　１６７０元素分析　Ｃ２３Ｈｚ
７　ＪＯ６Ｓ２ＮａとしてＣＨＮ　　　　Ｓ　　　Ｎａ計算値　５３．２２　５．４４　５．４０　１２．３５
　４．４３実験値’　５３．０９　５．４８　５．４３
　１１．８５　４．０８実施例２２−（（２−アセチルチオメチル−３−（４−ベンジル
−２−モルホリニル）プロピオニル〕アミノ〕エタ２−
アセチルチオメチル−３−（４−ベンジル−２−モルホ
リニル）プロピオン酸（実施例１（４））２ｇ。

タウリンＬ４ｇ、アセトニトリル５０ｍ１．１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
塩酸塩２．３ｇを混合し、室温で１５時間撹拌した後に
減圧濃縮し、残渣に水２０１ｗ１を加えて炭酸水素ナト
リウムでｐＨ６，０とし不溶物を濾別する。

濾液をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィー（溶出液：水−アセトニトリル）で精製した。目
的物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧で留去し
た後に凍結乾燥して、目的物０．４５ｇを得た。　　ｍ
ｐ：１１２〜１１４℃（分解：アモｋ　７　ｙ　Ｘ　）
　　ｒｌ？（ＫＢｒ：ｃｍ−１）１６８０．１６４０元
素分析　Ｃ１ｆｆｌ（ＪｌＩ　Ｎ、０６Ｓ、Ｎａとして
ＣＷ　　　Ｎ　　　　Ｓ　　　Ｎａ計算値　４８．９１　５．８３　６．００　１３．７５
　４．９３実験値　４８．８８　６．３２　５．９９　
１３．６５　４．６３実施例３４−〔２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブチル
第２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブチルオキ
シカルボニル−２−モルホリニル）プロピオン酸４ｇ。

ス／Ｌ／７　ｙ　ニルｒ１１４．５ｇ、　りｏ　ａ＊ｎ
ｐム５０１ｍ１，１−　エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２．７ｇを混合し
、室温で１８時間撹拌した後に減圧濃縮し、残渣に水４
０−１を加えて炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０
とし不溶物を濾別した。濾液をＣＩＩＰ−２０Ｐを用い
た中圧カラムクロマトグラフィー（７８出液：水−アセ
トニトリル）で精製した。目的物を含む両分を集め、ア
セトニトリルを減圧で留去した後に凍結乾燥して、目的
物０．６０ｇを得た。　Ｉｗｐ＞２００℃（アモルファ
ス）　ＩＲ（ＫＢｒ；ｃ＋ｗ−１）１６６０（ブロード
）元素分析　ＣＪＩ　Ｈ２１ＪＯ７ＳＪａ　Ｈ２Ｈ！Ｏ
としてＣＩＩ　　　Ｎ　　　　Ｓ　　　Ｎａ計算値　４６．３１　６．１０　５．１４　１１．７７
　４．２２実験値　４６．５８　６．３９　５．２ｇ　
　１１．５９　３．９８実施例４」４−（（２−アセチルチオメチル−３−（４−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−２−モルホリニル）プロピオニル
〕アミノ〕ベンゼンスルホン酸ナトリウム塩（実施例３
目的物）　０．５ｇにトリフルオロ酢酸ｌ■ｌを加え、
室温で３０分間撹拌した後に水１０＋１を加えた。得ら
れた水溶液をＣＵＰ−２０Ｐを眉いた中圧カラムクロマ
トグラフィー（溶出液：水−アセトニトリル）で精製し
た。目的物を含む両分を集め、アセトニトリルを減圧で
留去した後に凍結乾燥して、目的物０．２ｇを得た。

ｍｐ〉２００℃（アモルファス）ＩＲ（ＫＢｒ：ａｓ−１）　１６６０．１６５０元素分
析　Ｃ，６１１−Ｎ、σｂｓｙ・１．７５Ｆｌ、Ｏとし
てＣＨＮ　　　　Ｓ計算値　４４．２Ｂ　　５．９２　６．４５　１４．７
８実験値　４４．４５　５．９８　６．４２　１４．７
３実施例５２−アセチルチオメチル−３−（３−ペンツイソキサゾ
リル）プロピオンｒｌｌ　１−２ｇ＋塩化チオニル１．
５ｍｌ及びクロロホルム１５ｍ１の混合物を１時間加熱
還流した０反応液を減圧で濃縮し、残渣をテトラヒドロ
フラン２０ｍ１に溶かした。スルファニル酸０．５４ｇ
、水１０１を混合し１０χ水酸化ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ９，０に調整した溶液に水冷撹拌下、上記テトラヒド
ロフラン溶液を滴下した。炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ１，０に維持し、水冷下１時間、更に室温２時間撹
拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、得られた水
溶液をダイヤイオンＨＰ−２０を用いたカラムクロマト
グラフィー（溶出液：水−ジオキサン）でｔｉＮｔ、た
。

目的物を含む両分を集め、凍結乾燥して目的物０．５９
ｇを得た。　　ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）１６８０，１
６５０　　ｍｐ＞２００℃（アモルファス）元素分析　ＣＨッＨＩ？　Ｎｚ０６Ｓ２Ｈａ　’　１．
５１１ｚＯとしてＣＨＮ　　　　　　　Ｓ　　　　　　
Ｎａ計算値　４７．２０　４．１？　　５．７９　１３
．２６　４．７５実験値　４７，２１　３，９７　５．
７２　１３．０８　５．０３実施例６４−（（２−アセチルチオメチル−３−（３−ペンツイ
ソキサゾリル）プロピオニル〕アミノ〕ベンゼンスルホ
ン酸ナトリウム塩（実施例５目的物）０．２３ｇを水２
１に溶解し、窒素気流中ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液０
．９５＋ｍｌを加え、室温で２時間半反応後、ＩＮ塩酸
でｐＨ８とし、ＣＩＩＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィー（溶出液：水−アセトニトリル）で精
製した。目的物を含む両分を集め、アセトニトリルを減
圧留去後、凍結乾燥して、目的物０．０８ｇを得た。ｍ
ｐ〉３００℃（アモルファス）　　　　ＩＲ（ＫＢｒ：
ｃｍ−１）　１６６０元素分析　ＣＩＴ■１５　ＮＬＯ
５Ｓｓ　Ｎ　ａ　・ｌ　ＨＬＯとしてＣＨＮ　　　　　
　　Ｓ　　　　　　Ｎａ計算値　４７．２２　３．９６
　６．４８　１４．８３　５．３２実験値　４６．９９
　３．７６　６．２３　１４．７５　５．４６（以　下
　余　白）実施例７２−アセチルチオメチル−３−（３−ペンツイソキサゾ
リル）プロピオンｆａ３ｇ、塩化チオニル１．３ｍｌ。

クロロホルム２５ｗ＋１の混合物を１時間加熱還流した
０反応液を減圧で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン３
０１に溶かし、タウリン０．９８ｇ、水２０ｍ＋　１を
混合しｌＯχ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９，０に調
整した水溶液に水冷撹拌下漬下した。炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７，０を維持しながら水冷下１時間室温
で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、
得られた水溶液をＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムク
ロマトグラフィー（溶出液：水−ジオキサン）で精製し
た。目的物を含む両分を集、め、凍結乾燥して目的物０
、８５ｇを得た。

１１Ｐ：９９〜１０３℃（アモルファス）ｒＲ（ＫＢｒ
：ｃｍ−１）　１６８０．１６４０元素分析　Ｃ，５Ｈ
，７Ｎ、Ｌ０４ＳｚＮａ　’　２ＨＬＯとしてＣＨＮ　
　　　　　　Ｓ　　　　　　Ｎａ計算値　４０．５１　
４．７６　６．３０　１４．４３　５．１７実験値　４
０．４Ｑ　　５．１３　６．６９　１４．６３　４．９
６実施例８トリウム塩２−アセチルチオメチル−３へ（３−ピリジニル）プロ
ピオン＃２．５ｇ、スルファニル酸１．７ｇ、１−エチ
ル〜３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩２．１ｇ、クロロホルム３０ｍ１を混合し、室
温で６時間撹拌した後に減圧濃縮し、残渣に水１５ｇ＋
１を加え、ｌＯχ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８，５
とし不溶物を濾別、濾液をＣ）ＩＰ−２０Ｐを用いた中
圧カラムクロマトグラフィー（溶出液：水−アセトニト
リル）でオ［した、目的物を含む画分を集め、アセトニ
トリルを減圧で留去した後に凍結乾燥して、目的物０．
６ｇを得た。

ｍｐ：１６５〜１６８℃（アモルファス）ＴＲ（ＫＢｒ
；ｃ１１＋−１）１６６０．１６５０元素分析　Ｃ＋７
　Ｈ，７Ｎ、０５Ｓ２Ｎａ　・０．２５Ｈ，ＯとしてＣ
ＨＮ　　　　　　　Ｓ　　　　　　Ｎａ計算値　４８．
５１　４．１９　６．６５　１５．２３　５．４６実験
値　４８．６２　４．５４　６．７６　１５．０６　５
．０１実施例９４−（（２−アセチルチオメチル−３−（３−ピリジニ
ル）プロピオニル〕アミノ〕ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム塩（実施例８目的物）　１．３ｇを水４０１に溶か
し、窒素気流中１０χ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１
２，５に維持しつつ、室温で１５分間撹拌した。１５χ
塩酸でｐＨ４，５に調整し、ＣＩＩＰ−２０Ｐを用いた
中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液：水−アセトニ
トリル）で精製した。目的物を含む両分を集め、ナセト
ニトリルを減圧で留去した後に凍結乾燥して、目的物０
．５ｇを得た。

ｍｐ：１７９〜１８１℃（アモルファス）ｒＲ（ＫＢｒ
Ｈｃａ＋−１）　１６７０元素分析　Ｃ＋５１１１Ｇ　
Ｎユ０４Ｓ２・０．５）１．０としてＣＨＮ　　　　　
　　Ｓ計算値　４９．８５　４．７４　７．７５　１７．７４
実験値　４９．７２　４．７５　　？、７１　１７．７
７実施例１０２−アセチルチオメチル−３−（４−ピリジニル）プロ
ピオン酸２．４ｇ、スルファニルｍ１．７ｇ、１〜エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩２．１ｇ、アセトニトリル５０ｍ　ｌの混合物
を、室温で４時間撹拌した後に減圧濃縮し、残渣に水２
０Ｗ１を加え１０χ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，
０とし、不溶物を濾別した。濾液をＣ１１Ｐ　−２０Ｐ
を用いた中圧カラムクロマトグラフィ＝（溶出液：水−
アセトニトリル）でｔｉ　Ｗした。

目的物を含む画分を集め、アセトニトリルを減圧で留去
した後に凍結乾燥して、油状の目的物１．５ｇを得た。

ＩＲ（ＫＢｒ；ｃａ＋−１）１６６０．１６３０元素分
析　Ｃ，７ＨＩｇ　Ｎ、Ｏ，Ｓ□・Ｈ，０としてＣＨＮ
　　　　　　　Ｓ計算値　４９．５０　４．８９　６．７９　１５．５５
実験値　４９．８４　５．２５　７．２１　１５．２９
実施例１１２−アセチルチオメチル−３−（２−ピリジニル）プロ
ピオン酸２．４ｇ、スルファニル酸２．２５ｇ、１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩２．１ｇ、アセトニトリル３０ｆｆｌ＋の混
合物を室温で２時間撹拌した後に減圧濃縮し、残渣に水
２０１を加え可溶部をＣＨＰ　−２０Ｐを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水−アセトニトリル
）で精製した。目的物を含む画分を集めアセトニトリル
を減圧留去した後に凍結乾燥して目的物０．８ｇを、得
た。

ｍｐ：１６６〜１６９℃（アモルファス）ＴＲ（ＫＢｒ
；ａｍ−１）１６８０．１６４０元素分析　Ｃ、、Ｉ＋
　、、　Ｎ、Ｏ，Ｓ、　・０．７５１（、ＯとしてＣＨ
Ｎ　　　　　　Ｓ計算値　５０．０５　４．８２　６．８７　１５．７２
実験値　５０．２４　４．８７　６．７５　１５．６１
実施例１２リウム塩２−アセチルチオメチル−３−（１−ナフチル）プロピ
オンｆ１４．ｏｇ、塩化チオニル３　ｍＬ　クロロホル
ム３０ｍ１の混合物を１時間加熱還流した０反応液を減
圧で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン４０謳ｌに溶か
した。タウリン１．６９ｇ＋水２０１を混合し１０χ水
酸化ナトリウム水溶液でρ■９．０にｎ整した溶液に水
冷撹拌下、上記テトラヒドロフラン溶液を滴下、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ１，０に維持し、水冷撹拌下
１時間、室温で２時間撹拌した。テトラヒドロフランを
減圧留去し、得られた水溶液をＣＩＩＰ−２０Ｐを用い
た中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液；水−アセト
ニトリル）で精製した。目的物を含む内分を集めアセト
ニトリルを減圧留去した後に凍結乾燥して目的物１．９
５ｇを得た。　ｍｐ：１６９〜１７１℃（分解：アモル
ファス）　　ＩＲ（ＫＢｒ：ｃ＋ｍ−１）１６８０．１
６４５元素分ＦＦ　　Ｃ４１１２ｏ　Ｎ　０５Ｓ２−Ｎ
ａとしてＣＨＮ　　　　Ｓ　　　Ｎａ計算値　５１．７９　４．８３　３．３６　１５．３６
　５．５１実験値　５１．６９　５．０１　３．１５　
１５．２６　５．３２（以　下　余　白）実施例１３２−（（２−アセチルチオメチル−３−（ニーナフチル
）プロピオニル〕アミノ〕エタンスルホン酸ナトリウム
塩（実施例１２目的物）１．２ｇを水２０ｍ１に溶かし
、窒素気流中１０χ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ１２
，５に維持しつつ、室温で３０分間撹拌した、反応液を
ＣＩＩＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：水−アセトニトリル）で精製した。目的物
を含む両分を集め、アセトニトリルを減圧で留去した後
に凍結乾燥して、目的物０．６６ｇを得り、Ｉｌｐ〉２
ｏｏ℃（アモルファス）ＩＲ（ＫＢｒ；ｃｍ−１）１６
３０元素分析　Ｃ＋６４１　ｒｌ　ＮＯ＋Ｓ、Ｎａ　・１　
、７５１１．０としてＣＨＮ　　　　Ｓ　　　Ｎａ計算値　４７．２２　５．３２　３．４４　１５．４２
　５．６５実験値　４７．０２　５．１０　３．４６　
１５．７６　６．０９実施例１４４−（（２−アセチルチオメチル−３−（１−ナフチル
）トリウム塩２−アセチルチオメチル−３−（１−ナフチル）プロピ
オン酸４．０ｇ、塩化チオニル３１．クロロホルム３０
１の混合物を１時間加熱還流した６反応液を減圧で濃縮
し、残渣をテトラヒドロフラン４０ＩＩｌに溶かした。

スルファニル酸２．３ｇ、水２０１を混合し、ＩＯＸ水
酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９，０に調整した溶液に水
冷撹拌下、上記テトラヒドロフラン溶液を滴下、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐ）Ｉ７．ｏに維持し、水冷下１
時間、室温２時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧
留去し得られた水溶液を冷却すると結晶が析出したので
濾取、水洗し目的物１．５ｇを得た。

悄ｐ：１６５〜１６７℃（分解；アモルファス）ＩＲ（
ＫＢｒ；ｃ＋＊−１）　１６８０．　ｔ６５０元素分析
　Ｃ，２）＋　、　Ｎ　Ｏ，Ｓ、Ｎａ　・２．７５Ｈ，
ＯとしてＣＨＮ　　　　Ｓ　　　Ｎａ計算イＩ！！５１．３０４．９９２．７２１２．４５４
．４６実験値　５１．３７　４．９９　２．５７　１２
．２９　４．２３実施例１５リウム塩４−（（２−アセチルチオメチル−３−（Ｉ−ナフチル
）プロピオニル）アミノコベンゼンスルホン酸ナトリウ
ム塩（実施例１４目的物）０．６ｇを水１５１に溶かし
、窒素気流下１０χ水酸化ナト、リウム水溶液でｐＨ１
２，５に維持しながら、室温で３０分間撹拌した０反応
液はＣＩＩＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラ
フィー（溶出液：水−ジオキサン）で精製した。目的物
を含む両分を集め、凍結乾燥して目的物０．４ｇを得た
。信ρ：＞２２０℃（アモルフｙ　ス）　ＩＲ（ＫＢｒ
；ｃｍ−１）１６５０元素分析　ＣＪ＃　ＨＩｇ　Ｎ　
０４　Ｓｘ　Ｎ　ａ　・２−２５　Ｈｘ　ＯとしてＣＨ
Ｎ　　　　　　　Ｓ　　　　　　Ｎａ計算値　５１．７
？　　４．８９　３．０２　１３．８２　４．９６実験
値　５１．７２　４．７０　２．８６　１３．８１　５
．１５４−（（２−アセチルチオメチル−３−（４−ビ
フェニル）トリウム塩２−アセチルチオメチル−３−（４−ビフェニル）プロ
ピオン酸１．９ｇ、塩化チオニル１．５ｍｌ、クロロホ
ルム２０１の混合物を３０分間還流した０反応液を減圧
で濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン２０ｆｆ１１に溶
かした。スルファニル酸１゜０４ｇ、水１０ａ＋１を混
合し１０χ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９，０に調整
した水溶液に水冷撹拌下、上記テトラヒドロフラン溶液
を滴下、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に維持
しながら水冷下１時間、室温２時間撹拌した。テトラヒ
ドロフランを減圧留去し、得られた水溶液をＣＩ（Ｐ−
２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液
：水−アセトニトリル）で精製した。目的物を含む両分
を集め、アセトニトリルを減圧で留去した後に凍結乾燥
して、目的物０．７ｇを得た＠　ｍｐ＞２００℃（アモ
ルファス）　　ＴＲ（ＫＢｒ；ａｍ−１）１６８０．１
６５０元素分析　Ｃ，Ｈ，２Ｎ　０５Ｓ２Ｎａ　’　）
１１０としてＣＨＮ　　　　　　　Ｓ　　　　　　Ｎａ
計算値　５６．５７　４．７５　２．７５　１２．５８
　４．５１実験値　５６．３０　４．８４　２．８＆　
　１２．３８　４．６２実施例１７トリウム塩４−ＣＣ２−アセチルチオメチル−３−（４−ビフェニ
ル）プロピオニル〕アミノ〕ベンゼンスルホン酸ナトリ
ウム塩（実施ｇ４１６目的物＞０．４ｇを水１０ｍ１に
溶かし、窒素気流中、１０χ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ１２，５に維持しながら室温で３０分間撹拌した。

反応液はＣＨＰ−２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィー（溶出液：水−ジオキサン）で精製した。目的
物を含む画分を集め、凍結乾燥して目的物０．２ｇを得
た。　ｍｐ＞２２０℃（アモルファス）　　ＩＲ（ＫＢ
ｒ；ｃｗ＋−１）１６５０元素分析　Ｃ２１Ｈｘｏ　Ｎ
　０４Ｓ２Ｎａ　・Ｈ，０としてＣＨＮ　　　　Ｓ　　
　Ｎａ計算値　５６．５？　　４．７５　２．７５　１２．５
８　４．５１実験値　５６．３０　４．８４　２．８８
　１２．３６　４．６２実施例１日と（１−アミノエタンスルホン酸０．６３ｇ及び炭酸水素ナ
トリウム０．８４ｇを水１７　ｍｌに溶解し、水冷撹拌
下２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオニル
クロリド１．２８ｇをテトラヒドロフラン１０＋ｓｌに
溶解して加え、水冷１時間、室温１５時間反応した０反
応溶液を酢酸エチルで洗浄後、濃塩酸でｐ）１２とし、
酢酸エチルで更に洗浄した。

炭酸水素ナトリウムでｐＨ１，０とし、減圧濃縮後、ダ
イヤイオンＨＰ−２０を用いたカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：水−ジオキサン）で精製した。目的物を含
む画分を集め、凍結乾燥して目的物０．５４ｇを得た°
、糟ｐ：１２０〜１２５℃（アモルファス）　　ＩＲ（
ＫＢｒＨｃ＋ｗ−１）１６５０（ブロード）元素分析　
ＣＨ＋ＨＩＢ　Ｎ　０５Ｓ２Ｎａ−Ｈ，ＯとしてＣＨＮ
　　　　　　　Ｓ　　　　　　Ｎａ計算値　４３．６３
　５．２３　３．６３　１６．６４　５．９６実験値　
４３．７４　５．３１　３．６９　１６．３５　５．６
３実施例１９１−（（２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピ
オニル）アミノコエタンスルホン酸ナトリウム塩（実施
例１８目的物）０．２ｇを水２　ｍｌに溶解し、窒素気
流中　ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液１１を加え、室温で
２時間４５分反応後、ＩＮ塩酸でｐＨ８とし、ＣＨＰ−
２０Ｐを用いた中圧カラムクロマトグラフィー（溶出液
：水−アセトニトリル）でｔｉ製した。目的物を含む両
分を集め、アセトニトリルを減圧留去後、凍結乾燥して
目的物０゜１３ｇを得た。

ａ＋ｐ：１３８〜１４１℃（アモルファス”）　　ＩＲ
（にＢｒＨｃｍ−１）元素分析　Ｃ，２Ｈ，６Ｎ　Ｏ，
Ｓ、Ｎａ　”　０．７５Ｈ，０としてＣＩｔ　　　　　
Ｎ　　　　　　Ｓ　　　　　Ｎａ計算値　４２．５３　
５．２１　４．１３　１８．９２　６．７８実験値　４
２．８３　５．１７　４．０３　１Ｂ、６３　６．９３
（以　下　余　白）実施例２０１−アミノ−３−メチルブタンスルホンｆｆ１１．６７
ｇ及び炭酸水素ナトリウム１．６８ｇを水３５ｍ１に溶
解し、水冷撹拌下２−アセチルチオメチル−３−フェニ
ルプロピオニルクロリド２．５７ｇをテトラヒドロフラ
ン２０１に溶解して加え、水冷１時間。

室温１６時間反応した０反応溶液を酢酸エチルで洗浄後
、濃塩酸でｐＨ２，５とし、酢酸エチルで更に洗浄、炭
酸水素ナトリウムでｐＨ７とし、減圧濃縮後、ダイヤイ
オンＨＰ−２０を用いたカラムクロマトグラフィー（溶
出液：水−ジオキサン）で精製した。目的物を含む両分
を集め、凍結乾燥して目的物０．４５ｇを得た。

ｍｐ：１２３〜１２７℃（アモルファス）　　ｆＲ（Ｋ
Ｂｒ；ｃａ＋−１）１６６０（ブロード）元素分析　Ｃ１７Ｈ４Ｎ　％５ｚＮａ　・１　、７５）
１０とＬ４ＣＨＮ　　　　Ｓ　　　Ｎａ計算値　４６．３０　６．２９　３．１８　１４．５４
　５．２１実験値　４６．４１　６．１３　３．２７　
１４．３６　５．４８実施例２１１−（（２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピ
オニル）アミノコ−３−メチルブタンスルホン酸ナトリ
ウム塩０．２ｇを水２１に溶解し、窒素気流中ＩＮ水酸
化ナトリウム水溶液０．９１を加え、室温で３時間反応
後、ＩＮ塩酸でｐＨ８とし、ＣＨＰ−２０Ｐを用いたカ
ラムクロマトグラフィー（溶出液：水−アセトニトリル
）で精製した。

目的物を含む両分を集め、アセトニトリルを減圧留去後
、凍結乾燥して目的物０．１４ｇを得た。

ｍｐ：１８５〜１８７℃（アモルファス＞　　１１？（
にＢｒＨｃｍ−１）元素分析　Ｃ＋ｙ　１１２２　Ｎ　
０４５ｘＮａ−０、７５）１．０　トじ７ＣＨＮ　　　
　Ｓ　　　Ｎａ理論値　４７．２９　６．２２　３．６８　１６．８３
　６．０３実験値　４７．１６　６．０１　３．６０　
１６．７８　６．１１特許出願人　　大日本製薬株式会
社

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式で表されるスルホン酸の誘導体及びその塩 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、Ｒ＿１はメルカプト又は生体内で切断されてメ
ルカプトになりうる基を意味し、Ｒ＿２は置換されてい
てもよいアルキル、環部分が置換されていてもよいアリ
ール若しくはアラルキル、環部分が置換されていてもよ
い異項環若しくは異項環アルキル、シクロアルキル又は
シクロアルキル−アルキルを意味し、Ｘは直鎖若しくは
分枝状のアルキレン又は置換されていてもよいフェニレ
ン若しくはナフタレンジイルを意味し、ｌ及びｎは整数
０ないし５を意味し、ｍは整数０又は１を意味する。ただし、ｌ、ｍ、ｎは同時には０でない。）