HU221976B1 - Eljárás aromás amidinszármazékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás aromás amidinszármazékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU221976B1
HU221976B1 HU9203433A HU9203433A HU221976B1 HU 221976 B1 HU221976 B1 HU 221976B1 HU 9203433 A HU9203433 A HU 9203433A HU 9203433 A HU9203433 A HU 9203433A HU 221976 B1 HU221976 B1 HU 221976B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ethyl
nmr
phenyl
mixture
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
HU9203433A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT65890A (en
HU9203433D0 (en
Inventor
Kauze Inamura
Naoaki Kanaya
Takayasu Nagahara
Yukio Yokoyama
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Daiichi Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HU9203433D0 publication Critical patent/HU9203433D0/hu
Publication of HUT65890A publication Critical patent/HUT65890A/hu
Publication of HU221976B1 publication Critical patent/HU221976B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/80—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cultivation Of Plants (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

A találmány antikoaguláns szerre vonatkozik, amely hatóanyagként egy(1) általános képletű aromás amidinszárma- zékot vagy sójáttartalmazza, ahol a képletben R1 hidrogénatom vagy 1–6 szénatomosalkoxicsoport; R2 hidrogénatom, 1–6 szénatomos alkilcsoport, 1–6szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karboxi-alkil-csoport vagyalkoxi-karbonil-alkil-csoport; R3 hidrogénatom, karboxicsoport,alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxi-alkil-soport; R4 hidrogénatom,hidroxicsoport, vagy 1–6 szénatomos alkoxicsoport; n 0 és 4 közöttiegész szám; A 1–4 szénatomos alkiléncsoport, amely 1–2 hidroxi-alkil-,karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy karboxi-alkil-csoporttalhelyettesített lehet; X egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagykarbonilcsoport; Y telített vagy telítetlen, adott esetbenhelyettesített 5 vagy 6 tagú heterogyűrűs csoport vagy gyűrűsszénhidrogéncso- port, adott esetben helyettesített aminocsoport vagyadott esetben helyettesített amino-alkil-csoport; az (a) általánosképletű csoport indolil-, benzo-furanil-, benzotienil-,benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, naftil-,tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport. A találmány szerinti vegyületeknagy antikoaguláns hatást mutatnak, amely a vegyületek kiváló FXa-gátló hatásán alapul. ŕ

Description

KIVONAT
A találmány antikoaguláns szerre vonatkozik, amely hatóanyagként egy (1) általános képletű aromás amidinszármazékot vagy sóját tartalmazza, ahol a képletben R1 hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport; R2 hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport,
1-6 szénatomos alkoxicsoport, karboxicsoport, karboxi-alkil-csoport vagy alkoxi-karbonil-alkil-csoport;
R3 hidrogénatom, karboxicsoport, alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxi-alkil-soport;
R4 hidrogénatom, hidroxicsoport, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
n 0 és 4 közötti egész szám;
A 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely 1-2 hidroxi-alkil-, karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy karboxialkil-csoporttal helyettesített lehet;
X egyszeres kötés, oxigénatom, kénatom vagy karbonilcsoport;
Y telített vagy telítetlen, adott esetben helyettesített 5 vagy 6 tagú heterogyűrűs csoport vagy gyűrűs szénhidrogéncsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport vagy adott esetben helyettesített amino-alkil-csoport;
az (a) általános képletű csoport indolil-, benzo-furanil-, benzotienil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, naftil-, tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport.
A találmány szerinti vegyületek nagy antikoaguláns hatást mutatnak, amely a vegyületek kiváló FXa-gátló hatásán alapul.
A leírás terjedelme 62 oldal (ezen belül 5 lap ábra)
HU 221 976 B1
HU 221 976 Β1
A találmány olyan aromás amidinszármazékokra és sóikra vonatkozik, amelyek az aktivált vér koagulációs faktor X (a továbbiakban „FXa”) reverzibilis gátlása révén erős antikoaguláns hatás kiváltására képesek és orálisan adagolhatók. A találmány tárgyát képezi antikoa- 5 guláns vagy trombózis vagy embólia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas szer is, amely hatóanyagként az aromás amidinszármazékot vagy annak sóját tartalmazza.
Már korábban megkísérelték, hogy egy antitrombin 10 szerből antitrombotikus szert fejlesszenek ki. Azonban ismert volt, hogy egy antitrombin szer hajlamos arra, hogy vérzékenységet okozzon és hogy nehéz hemosztázist létrehozni, mivel gátolja a vér koagulációját és a trombin által indukált vérlemezke-aggregációt. Ezen 15 problémák megoldását célul tűzve a trombin gátlási mechanizmusától eltérő gátlási mechanizmusra alapítva próbáltak meg antikoaguláns szereket kifejleszteni. Ezen törekvések eredményeként találtak rá az 1,2bisz(5-amidino-2-benzo-furanil)-etán (a továbbiakban 20 , DABE”) antikoaguláns szerre, amely az FXa-gátláson alapul [Thrombosis Research, 19, 339-349 (1980)], és a (2) képlettel jellemezhető.
A DABE azonban azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy mind az FXa-t mind a trombint gátolja, amely tu- 25 Újdonságok egymástól nem választhatók el kielégítően, a vegyület nagyon kevéssé oldódik vízben és orális adagolás esetén nem mutat antikoaguláns hatást. Ebből következően klinikai szempontból nagy figyelmet fordítottak egy olyan szer kifejlesztésére, amely nagy 30 specifitású és hatásos FXa-gátló, vízben nagyon jól oldódik és orális adagolás esetében is hatásos.
A fentiek figyelembevételével intenzíven tanulmányoztuk különféle típusú aromás amidinszármazékok szintézisét, és értékeltük a vegyületek farmakológiai tu- 35 Újdonságait. A munka eredményeként azt találtuk, hogy az (1) általános képletű aromás amidinszármazékok vagy sóik kitűnő vízoldhatóságúak, erős antikoaguláns hatást fejtenek ki nagy specifitású és reverzibilis FXa-gátló képességük következtében még orális adago- 40 lás esetén is, és különféle trombotikus és embóliás megbetegedések megelőzésére és kezelésére használhatók.
A jelen találmány ezeken az eredményeken alapul.
A jelen találmány tehát eljárás (1) általános képletű aromás amidinszármazékok, valamint gyógyszerészeti- 45 lég elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben R1 hidrogénatom vagy alkoxicsoport;
R2 hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, karboxil-, karboxi-alkil-, vagy alkil-oxi-karbonil-csoport;
R3 hidrogénatom, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy kar- 50 boxi-alkil-csoport;
R4 hidrogénatom, hidroxil- vagy alkoxicsoport; n értéke 0-4;
A 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely 1-2 hidroxi-alkil-, karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy karboxi- 55 alkil-csoporttal lehet helyettesítve;
X egyszeres kötés, oxigén- vagy kénatom, vagy karbonilcsoport,
Y telített vagy telítetlen, 5 vagy 6 tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 oxigénatomot tartalmazó hetero- 60 gyűrűs csoport, benzimidoilcsoport, amelyek adott esetben egy alkil-, karbamoil-, mono- vagy dialkilkarbamoil-, alkoxi-karbonil-, formimidoil-, alkanoimidoil-, imino-, alkoxi-karbonil-imino-csoporttal lehetnek helyettesítve vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amely adott esetben amino-alkil- vagy alkanoil-amino-alkil-csoporttal lehet helyettesítve v vagy amino-, pirazinil-amino-, pirrolidinil-aminovagy amino-alkil-csoport, az (a) általános képletű csoport indolil-, benzo-furanil-, benzotienil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, naftil-, tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport, mimellett az alkilrészt tartalmazó csoportok mindegyike 1-6 szénatomos alkilrészt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet, amelyben R1,
R2, R3, R4, n A, X, Y és az (a) általános képletű csoport jelentése a fenti, hidrogén-halogenid jelenlétében egy R5OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R5 kevés szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (4) általános képletű vegyületet, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, ammóniával reagáltatjuk, s így (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, és kívánt esetben az így kapott
i) (la) általános képletű vegyületet, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, hidrolizáljuk; vagy ii) (la) általános képletű vegyületet, amelyben a t szubsztituensek jelentése a fenti, egyidejűleg hidrolizál- r juk és dekarboxilezzük; vagy iii) (ld) általános képletű vegyületet (5) általános képletű imidáttal reagáltatjuk, a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.
A jelen találmány körébe tartoznak olyan antikoaguláns szerek vagy trombózis vagy embólia megelőzésére vagy kezelésére alkalmas készítmények is, amelyek hatóanyagként (1) általános képletű vegyületet vagy annak sóját tartalmazzák.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületben bármely 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs alkilcsoport kevés szénatomos alkilcsoportnak is nevezhető. Ilyen csoportokra példaként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szék- vagy terc-butil-, pentil-, hexil-, ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és hasonló csoportokat említhetjük. A kevés szénatomos alkoxicsoport 1-6 szénatomos lehet. Ilyen többek között a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, szék- vagy terc-butoxi-csoport. Az alkoxi-karbonil-, karboxi-alkil-, alkoxi-karbonil-alkil-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi- és a hidroxi-alkil-csoportok előnyösen 1-6 szénatomosak, előnyösebben 1-4 szénatomosak. Az alkoxi-karbonil -csoport például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, butoxi-karbonil- és hasonló csoport lehet. A karboxi-alkil-csoportok közül példaként a karboxi-metil-, karboxi-etil-, karboxi-propil- és hasonló csoportokat említhetjük. Az alkoxi-karbonil-alkil-csoportok magukban foglalják a metoxi-karbonil-metil-, etoxi-karbonil-metil-, propoxi-karbonil-metil-, metoxikarbonil-etil-, etoxi-karbonil-etil-, metoxi-karbonil-proi ιυ,Μ|»·μ4ψΚι<««·,
HU 221 976 Β1 pil-, etoxi-karbonil-propil- és hasonló csoportokat.
A karboxi-alkoxi-csoport lehet többek között karboximetoxi-, karboxi-etoxi-, karboxi-propoxi- és hasonló csoport. Az alkoxi-karbonil-alkoxi-csoportokra példaként a metoxi-karbonil-metoxi-, etoxi-karbonil-me- 5 toxi-, propoxi-karbonil-metoxi-, metoxi-karbonil-etoxi-, etoxi-karbonil-etoxi- és hasonló csoportokat említhetjük. A hidroxi-alkil-csoport például hidroxi-metil-, hidroxi-etil-, hidroxi-propil-, hidroxi-butil- és hasonló csoport lehet. A jelentésében az 1-4 szénatomos al- 10 kiléncsoport többek között a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén és hasonló csoportot jelenthet.
A telített vagy telítetlen 5 vagy 6 tagú heterogyűrűs csoportok előnyösen egy vagy két heteroatomként nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmazhatnak. A heterogyű- 15 rűk ilyen előnyös típusára példaként a pirrolidin-, piperidin-, imidazolin-, piperazin-, tetrahidrofúrán-, hexahidropirimidin-, pirrol-, imidazol-, pirazin-, pirrolidinon-, piperidinon-, morfolin- és hasonló gyűrűket említjük. Még előnyösebbek a pirrolidin- és piperidingyű- 20 rűk, amelyek heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmaznak. A telített és telítetlen gyűrűs szénhidrogéncsoport például ciklopentil-, ciklohexil- vagy hasonló csoport lehet. Az amino-alkil-csoportok magukban foglalják például az amino-metil-, amino-etil-, amino-propil- 25 és hasonló csoportokat. A heterogyűrűs és gyűrűs szénhidrogéncsoportok előnyös helyettesítői például a kevés szénatomos alkil-, kevés szénatomos alkanoil-, karbamoil-, mono- vagy dialkil-karbamoil-, formimidoil-, alkanoimidoil-, benzimidoil-, karboxil-, alkoxi-karbo- 30 nil-, kaiboxi-alkil-, alkil-karbonil-alkil-, amino-alkil-, alkanoil-amino-, alkanoil-amino-alkil-, imino-, alkoxikarbonil-imino- és más hasonló csoport, még előnyösebben a formimidoil- és alkanoimidoilcsoport. Ezen aminocsoportok és az amino-alkil-csoportok aminoré- 35 szének helyettesítőiként előnyösen az alkil-, pirazinil-, pirrolidinil-, karbamoil-, mono- vagy dialkil-karbamoil-, kevés szénatomos alkanoil-, formimidoil-, alkanoimidoil-, benzimidoil-, alkoxi-karbonil- és hasonló csoportok, még előnyösebben a pirazinil-, pirrolidinil-, 40 formimidoil- és alkanoimidoilcsoportok jönnek számításba. Ebben az esetben minden fentebb említett alkil-, alkoxi-, alkanoil- és hasonló csoport előnyösen
1-6 szénatomos.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyük- 45 tek az aszimmetriás szénatom jelenléte miatt optikai izomerek vagy sztereoizomerek formájában létezhetnek. Az optikai izomerek, sztereoizomerek és ezek elegyei szintén a jelen találmány körébe tartoznak.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyük- 50 tek sóira vonatkozóan nincsenek különösebb megkötések, feltéve hogy gyógyászatilag alkalmazhatók. Az ilyen sókra példaként a szervetlen savak sóit, például a hidrokloridot, hidrobromidot, hidrojodidot, foszfátot, nitrátot, szulfátot és hasonlókat; a szerves szulfonsavak 55 sóit, így a metánszulfonátot, 2-hidroxi-etánszulfonátot, p-toluolszulfonátot és hasonlókat; és a szerves karbonsavak sóit, így az acetátot, propanoátot, oxalátot, malonátot, szukcinátot, glutarátot, adipátot, tartarátot, maleátot, malátot, mandelátot és hasonlókat említhetjük. 60
A jelen találmány szerinti legelőnyösebb (1) általános képletű vegyületek a következők:
2- {4- {[(3 S)-1 -acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi} -fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav;
(+)-2-{4-{[(3S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}fenil}-3-(7-amidino-2-naftíl)-propionsav;
(2S)-2-{4-{[(3S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav;
(2R)-2- {4- { [(3R)-1 -acetimidoil-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav;
2- {4-[( 1 -acetimidoil-4-piperidinil)-oxi]-fenil} -3(7-amidino-2-naftil)-propionsav;
(+)-2-{4-[(l-acetimidoil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav;
2- {4-[(1 -acetimidoil-4-piperidinil)-oxi]-fenil} -3(5-amidino-benzo[bJtien-2-il)-propionsav;
2- {4- {[(2 S)-1 -acetimidoil-2-pirrolidinil)-metoxi]fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav;
(+)-2- {4- {[(2 S)-1 -acetimidoil-2-pirrolidinil)-metoxi]-fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav;
3- {4-{[(3S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-4-(5-amidino-benz[b]tien-2-il)-vajsav;
2-{4-{[(3R)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi-}-fenil}-3-(6-amidino-l-etil-2-indolil)-propionsav;
2- {4- {[(3 S> 1 -acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi-} -fe- ϊ nil}-3-(6-amidino-l-etil-2-indolil>propionsav;
2- {4-[( 1 -acetimidoil-3-pirrolidinil)-oxi]-fenil} -3- t(6-amidino-l-etil-2-indolil)-propionsav. f
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyülete- } két alapvetően az [A] reakcióvázlat szerint állíthatjuk f elő. Egy (3) általános képletű nitrilt egy R5OH általános képletű alkohollal reagáltatunk, hidrogén-halogenid jelen- 1 létében. A keletkező (4) általános képletű imidát és am- j mónia reakciójának eredményeként (la) általános képle- f tű aromás aminszármazékot kapunk. A képletekben Rt,. J
R2, R3, R4, n, A, X, Y és az (a) általános képletű csoport jelentése a fenti és R5 kevés szénatomos alkilcsoport
A fenti reakciósort a következőkben részletesen ismertetjük. A (3) általános képletű nitril és az R5OH általános képletű alkohol reakcióját például úgy végezhetjük, hogy hagyjuk a nitrilt ekvimoláris vagy feleslegben vett mennyiségű R5OH általános képletű alkohollal, amelyben R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, így metanollal, etanollal, propanollal vagy hasonló alkohollal hidrogén-halogenid, például hidrogénklorid, hidrogén-bromid vagy hasonló jelenlétében reagálni. Amennyiben szükséges, oldószert is használhatunk, amelyet például alifás éterek, így dietil-éter, halogénezett szénhidrogének, így kloroform, diklór-metán, aprotikus oldószerek, például benzol és ezek elegyei közül választhatunk. Általában a reakciót -20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 3-220 órán át végezzük.
A reakciót előnyösen -8 °C és 30 °C között metanol vagy etanol feleslegének jelenlétében játszatjuk le, halogénezett szénhidrogént, például kloroformot vagy diklór-metánt használunk oldószerként, és a komponense- fe két 10-96 órán át hagyjuk reagálni.
A fenti módon kapott (4) általános képletű imidátot és az ammóniát úgy visszük reakcióba, hogy a (4) álta3
HU 221 976 Bl lános képletű imidátot és az ammóniát valamely oldószerben vagy oldószerrendszerben, például 1-4 szénatomos alkoholban, például etanolban, propanolban, alifás éterekben, így dietil-éterben, halogénezett szénhidrogénekben, például kloroformban, aprotikus oldószer- 5 ben, például benzolban vagy N,N’-dimetil-formamidban és dimetil-szulfoxidban hagyjuk reagálni.
A reakciót például -10 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 200 óra közötti ideig, előnyösen -8 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten és 10-96 órán át végez- 10 zük etanolban.
Amikor olyan (3) általános képletű nitrilt használunk kiindulási anyagként, amelyben karboxicsoport vagy alkoxi-karbonil-csoport van, a karboxicsoport észtercsoporttá alakul az imidát képződésekor vagy az al- 15 koxi-karbonil-csoport az R5OH általános képletű alkohol hatására átésztereződik. Következésképpen, a képződött (la) általános képletű vegyületben a karboxicsoport észterezett, így az (la) általános képletű vegyületet hidrolizálni kell, ha szabad karboxicsoportot tartalmazó 20 aromás amidinszármazékot kívánunk előállítani.
A hidrolízis úgy történhet, hogy az (la) általános képletű vegyületet szervetlen sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav, vagy valamely szerves sav, például toluolszulfonsav vizes oldatával -10 °C és a forrás hő- 25 mérséklete közötti, előnyösen -5 °C és a fonás hőmérséklete közötti hőfokon 0,5 és 550 óra, előnyösen 0,5 és 350 óra közötti ideig kezeljük.
Amikor az (la) általános képletű vegyület olyan csoportot tartalmaz, amely erős savval hidrolizálható, az 30 amidinocsoportot előnyösen egy védőcsoporttal, például terc-butoxi-karbonil-csoporttal vagy hasonlóval a hidrolízis előtt megvédjük, ezután az észterhidrolízist bázikus körülmények között elvégezzük, és aztán a védőcsoportot eltávolítjuk. Az amidinocsoportot úgy védjük 35 meg, hogy az (la) általános képletű vegyületet 2-(tercbutoxi-karbonil-oxi-imino)-2-fenil-acetonitrillel vízben, metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban, acetonban vagy ezek elegyében, bázis, például 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én vagy hasonló jelenlétében 40 reagáltatjuk. A reakciót 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 48 óra közötti, előnyösen 1 és 24 óra közötti ideig végezzük.
Az így védett vegyület észtercsoportjának hidrolízisét és a védőcsoport eltávolítását úgy valósítjuk 45 meg, hogy a védett vegyületet először vizes nátriumhidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldattal, majd vízben vagy víztartalmú oldószerben, például etanolban, metanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban és hasonlóban hidrogén-kloriddal reagáltatjuk. Az észterhidrolizist 50 0 °C és 50 °C közötti, előnyösen 5 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 48 óra közötti, előnyösen 1 és óra közötti ideig végezzük. A védőcsoport eltávolítása 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen °C-on, 0,5 és 24 óra közötti, előnyösen 1 és 6 óra kö- 55 zötti idő alatt történhet.
Amikor két alkoxi-karbonil-csoport kapcsolódik egy szénatomhoz az (la) általános képletű vegyület A csoportjában, a hidrolízisre és a dekarboxilezésre egy időben is sor kerülhet, a [B] reakcióvázlatnak meg- 60 felelően. A képletekben 1 és m értéke 0 vagy 1, míg R1,
R2, R3, R4, R5, η, X, Y és (a) jelentése a fenti.
Ezt a reakciót szervetlen sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav vagy szerves sav, például toluolszulfonsav vizes oldatában, -20 °C és a forrás hőmérséklete közötti, előnyösen -5 °C és a forrás hőmérséklete közötti hőfokon 0,5 és 550 óra, előnyösen 0,5 és 350 óra közötti ideig végezhetjük.
Ha az Y helyettesítőjében imidoilcsoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületet, azaz (le) általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, akkor egy (ld) általános képletű vegyületet, amely az Y helyettesítőben primer vagy szekunder aminocsoportot tartalmaz, egy (5) általános képletű imidáttal reagáltatunk, amint az a [C] reakcióvázlaton látható. A képletekben Y1 a korábban említett Y csoportok valamelyike, amelyben primer vagy szekunder aminocsoport-helyettesítő van, Y2 olyan korábban említett Y csoport, amely imidoilcsoportot tartalmaz helyettesítőként, R6 és R7 mindegyike hidrogénatom, kevés szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport és R8 kevés szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, míg R1, R2, R3, R4, n, A, X és (a) jelentése a fenti.
Ezt a reakciót például úgy játszathatjuk le, hogy az (ld) általános képletű vegyületet bázis, például trietilamin, nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlété- f ben vízben, oldószerben vagy oldószerelegyben, például 1 -4 szénatomos alkoholokban, így etanolban, propanol- f bán, alifás éterekben, így dietil-éterben, halogénezett ' szénhidrogénekben, például kloroformban, Ν,Ν’-dime- | til-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hagyjuk az f (5) általános képletű imidát ekvimoláris vagy feleslegben vett mennyiségével reagálni. A reakciót -20 °C és L °C közötti hőmérsékleten, 1 perc és 168 óra közötti t ideig, előnyösen -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten f perc és 72 óra közötti ideig végezzük. 1
Ha az (le) általános képletű imidoilvegyület alkoxi- f karbonil-csoportot tartalmaz, ezt a csoportot karboxicsoporttá hidrolizálhatjuL A hidrolízis úgy történhet, hogy az (1 e) általános képletű vegyületet valamely szervetlen sav, például hidrogén-klorid vagy kénsav, vagy szerves sav, például toluolszulfonsav vizes oldatával -10 °C és a forrás hőmérséklete közötti, előnyösen -5 °C és a forrás hőmérséklete közötti hőfokon 0,5 óra és 550 óra közötti, előnyösen 0,5 óra és 350 óra közötti ideig kezeljük.
A jelen találmány szerint, ha egy vegyület karboxicsoport, aminocsoport vagy hasonló helyettesítőt tartalmaz, előnyös az ilyen funkciós csoportokat a szükséges reakciók előtt megvédeni, majd aztán a védőcsoportot eltávolítani. Másrészt az amidin, imidát és hasonló származék előállítási reakcióját az ilyen funkciós csoportok megvédése nélkül végezhetjük. Ebben az esetben a primer vagy szekunder aminocsoport védésére terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-nitro-benzil-oxi-karbonil-, trifenil-metil- vagy hasonló csoportot alkalmazhatunk. ρ
Emellett, egy alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített vegyületet például a [D] reakció vázlat szerint úgy kaphatunk, hogy az amidin vagy imidát előállítása után
HU 221 976 Β1 észterhidrolízist végzünk, és szükséges esetben a karboxicsoportot újra észterezzük. A képletekben R9 hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkilcsoport, R10 kevés szénatomos alkilcsoport és p értéke 1 vagy 2, míg R5, η, X, Y és (a) jelentése a fenti. 5
A [D] reakcióvázlatnak megfelelően tehát egy (6) általános képletű nitrilt hidrogén-halogenid jelenlétében egy R5OH általános képletű alkohollal reagáltatunk, és a kapott (7) általános képletű imidát-észter-vegyületet bázissal imidát-karbonsav-származékká hidrolizáljuk, 10 majd az (lf) általános képletű, amidinocsoporttal helyettesített aromás vegyület előállítására ammóniával reagáltatjuk. Az (lf) általános képletű vegyületből észteresítéssel (lg) általános képletű vegyületet kapunk.
A (6) általános képletű nitril és az R50H általános 15 képletű alkohol reakcióját például úgy végezhetjük, hogy a (6) általános képletű vegyületet az R5OH általános képletű alkohol, amely 1-6 szénatomos, például metanol, etanol vagy propanol, ekvimoláris vagy feleslegben vett mennyiségével hidrogén-halogenid, például 20 hidrogén-klorid vagy hidrogén-bromid jelenlétében reagáltatjuk. Szükséges esetben oldószert vagy oldószerelegyet, például alifás étereket, például dietil-étert, halogénezett szénhidrogéneket, például kloroformot vagy diklór-metánt vagy aprotikus oldószereket, például ben- 25 zolt alkalmazhatunk. A reakciót -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 3-120 órán át végezhetjük. Előnyösen úgy járunk el, hogy a nitrilt etanol vagy metanol feleslegben vett mennyiségével -8 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, 10-96 órán át halogénezett szénhidro- 30 gén oldószerben, így kloroformban vagy diklór-metánban reagáltatjuk. A kapott reakcióelegyet bepároljuk és megszárítjuk, a maradékként kapott szilárd anyagot erős bázis oldatával kezeljük semlegesítés és az észter hidrolízise céljából. Ily módon (7) általános képletű 35 imidát-kaibonsav-szánnazékot kapunk. A reakciót általában -10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 0,2 óra és 5 óra közötti ideig, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten, 0,5 és 2 óra közötti ideig vizes nátriumhidroxid- vagy kálium-hidroxid-oldatban végezzük. 40
A fenti módon kapott, (7) általános képletű imidátkarbonsav-származék ammóniával való reakcióját úgy végezhetjük, hogy a vegyületet ezután ammónium-kloriddal, ammóniával vagy ezek elegyével oldószerben vagy oldószerelegyben, például 1-4 szénatomos alko- 45 holokban, így etanolban vagy propanolban, alifás éterekben, így dietil-éterben, halogénezett szénhidrogénekben, például kloroformban, aprotikus oldószerben, így benzolban vagy Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban hagyjuk reagálni. A reakciót általában 50 -10 °C és 140 °C közötti hőmérsékleten 0,5 óra és 200 óra közötti ideig, előnyösen -8 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten, 10-96 órán át, etanolban végezzük.
Az (lf) általános képletű amidinovegyület észterezése például úgy történhet, hogy az (lf) általános 55 képletű vegyületet tionil-halogeniddel, például tionilkloriddal vagy tionil-bromiddal 1-4 szénatomos alkoholban, például etanolban vagy propanolban reagáltatjuk. Ezt a reakciót általában 0 °C és a forrás hőmérséklete közötti hőmérsékleten 10 perc és 36 óra közötti 60 ideig, előnyösen 10 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, 10 perc és 24 óra közötti ideig végezzük.
A jelen találmány szerinti (1) általános képletű vegyületet úgy kristályosíthatjuk, hogy a reakcióoldatot erősen bázikus (OH) típusú ioncserélő gyantával vagy nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal kezeljük, hogy az addíciós sók számát beállítsuk, előnyösen 1-re. A kapott oldatot -10 °C és 30 °C közötti, előnyösen 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten vízben vagy egy oldószerben, például metanolban, etanolban, izopropanolban vagy acetonban vagy ezek elegyében, előnyösen víz és etanol elegyében kezeljük.
Az így kapott (1) általános képletű aromás amidinszármazékok vagy sóik speciális és kiváló FXa-gátló képességgel rendelkeznek, és antikoaguláns szerként, valamint trombózis és embólia megelőzésére és gyógyítására alkalmas szerként használhatók. Mivel az (1) általános képletű vegyületek még orálisan adagolva is kifejtik hatásukat, mind orálisan, mind parenterálisan adagolhatok. A jelen találmány szerinti vegyületeket a beteg tüneteitől, korától, tömegétől és más tényezőktől függően változó dózisban alkalmazzuk. Orális adagolás esetében a vegyület dózisa 5-1000 mg/nap/felnőtt, előnyösen 10-500 mg/nap/felnőtt. A dózisformákra példaként többek között a tablettákat, kapszulákat, porokat és granulákat említhetjük, amelyeket a szokásos módon,, az általánosan használt adalékok, így töltő-, kenő- és kötőanyagok felhasználásával állítjuk elő. Parenterális adagolás esetében a vegyületet szubkután injekció, intravénás injekció vagy intravénás cseppinfúzió alakjában, 0,1-100 mg/nap/felnőtt, előnyösen 0,5-30 mg/nap/felnőtt dózisban alkalmazzuk.
Mivel a jelen találmány szerinti vegyületek a kiváló FXa-gátló tulajdonságukon alapuló nagy antikoaguláns hatást fejtenek ki, nem reagálnak a vérlemezkékkel, és így trombózis és embólia által okozott betegségek, például agyinfarktus, agytrombózis, agyembólia, TIA (transient cerebral ischemic attack), miokardiális infarktus, instabil angina, tüdőinfarktus, tüdőembólia, Bergerbetegség, mélyvénás trombózis, szétszórt intravaszkuláris szindróma, a mesterséges vérér műtét utáni trombuszképződés, mesterséges billentyű helyettesítés, PTCA (percutaneous transluminal colonary angioplasty) vagy PTCR (percutaneous transluminal coronary recanalization), a vér recirkulációja utáni elzáródás, mesterséges vérkeringés alatti trombuszképződés és hasonlók.
A következő referenciapéldák, példák és vizsgálati példák a találmány további bemutatására szolgálnak. Természetesen ezek a példák csak szemléltetésre szolgálnak a találmány bármilyen korlátozásának szándéka nélkül.
1. referenciapélda
5-Ciano-3-metil-2-benzo-furanil-metil-trifenilfoszfónium-klorid
a) 13,31 g 2-acetil-4-bróm-fenol, 11,0 g etil-brómacetát és 9,7 g vízmentes kálium-karbonát elegyét 70 ml acetonban 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a
Mti
HU 221 976 Β1 szűrletet bepároljuk és szárítjuk. Az így kapott maradékot kloroformban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk A maradékot etanol és n-hexán elegyével mossuk, az oldatlan kristályokat szűréssel elkülönítjük. így 16,82 g etil-(2acetil-4-bróm-fenil)-oxi-acetátot kapunk színtelen lemez alakú kristályok formájában.
Olvadáspont 66-68 °C.
b) Az előző a) lépésben kapott 16,8 g etil-(2-acetil4-bróm-fenil)-oxi-acetátot 100 ml vízmentes etanolban oldjuk, amelyben előzőleg 1,2 g fémnátriumot oldottunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten
1,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk. Ily módon 5,3 g etil-5-bróm-3-metil-2-benzo-furán-karboxilátot kapunk színtelen finom tűs kristályos anyagként.
Olvadáspont 96-97 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,44 (3H, t, J=8 Hz); 2,54 (3H, s); 4,45 (2H, q, J=8 Hz); 7,43 (2H); 7,73 (1H, s).
c) 4,9 g, az előző b) lépésben kapott etil-5-bróm-3metil-2-benzo-furán-karboxilátot nitrogénáramban, 40 ml N-metil-2-pirrolidonban 2,0 g réz(I)-cianiddal és katalitikus mennyiségű réz(II)-szulfáttal 6 órán át 200 °C-on keverünk. Hűtés után a reakcióoldatot vízbe öntjük, és az oldatian anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel mossuk, majd bepároljuk és a kivált kristályokat szárítjuk, így 3,16 g etil-5-ciano-3-metil-2-benzo-furán-karboxilátot kapunk világosbarna kristályok formájában.
Olvadáspont 156-158 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 1,45 (3H, t, J=8 Hz); 2,60 (3H, s); 4,45 (2H, q, J=8 Hz); 7,67 (2H), 7,99 (1H, s).
d) 3,1 g, az előző c) lépésben kapott etil-5-ciano-3metil-2-benzo-furán-karboxilátot 60 ml tetrahidrofuránban oldunk. Ehhez az oldathoz jeges hűtés közben 2,1 g kalcium-jodidot (4H2O), 0,63 g nátrium-bór-hidridet és katalitikus mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. Az így készült elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd további 2,1 g kalcium-jodidot (4H2O) és 0,63 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és a keverést még 18 órán át folytatjuk.
A kapott oldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 1,96 g tisztított 2-(hidroxi-metil)-3-metil-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk. H-NMR (CDClj) δ: 1,8 (1H, br); 2,28 (3H, s); 4,78 (2H, s); 7,52 (2H); 7,82 (1H, s).
e) 1,92 g, az előző d) lépésben kapott 2-(hidroxi-metil)-3-metil-5-benzo-fúrán-karbonitrilt 50 ml dietiléterhez adjuk, majd 3 csepp piridint és jeges hűtés közben 1,65 ml tionil-kloridot adunk az elegyhez, és szobahőmérsékleten 4,5 órán át keveijük. A reakcióoldatot ezután jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, az adott sor10 rendben, végül szárazra pároljuk. így 1,68 g 2-(klór-metil)-3-metil-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk.
f) 1,68 g, a fenti e) lépésben előállított 2-(klór-metil)-3-metil-5-benzo-furán-karbonitrilt és 3 g trifenilfoszfint xilolban, visszafolyatás közben 5 órán át forralunk. Hűtés után a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 3,63 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont >270 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 2,0 (1,5H, s); 2,04 (1,5H, s);
6,09 (2H, d, J=16 Hz); 7,7 (18H, m).
2. referenciapélda (5-Ciano-3-benzo-fiiranil)-metil-trifenil-foszfóniumbromid
a) 12,15 g, az 1. referenciapélda c) lépésében kapott etil-5-ciano-3-metil-2-benzo-furán-karboxilátot 60 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 5 g nátrium-hidroxidot és 100 ml vizet adunk, és a keletkező elegyet 30-40 °C-on 2 órán át keverjük. Jeges hűtés után a reakcióoldat pH-ját híg sósavval 2-re állítjuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk. Ily módon 10,6 g 5-ciano-3-metil-2-benzofurán-karbonsavat kapunk színtelen prizma alakú kristályok formájában. Olvadáspont: (275-285 °C-on szublimál)
H-NMR (CDC13) δ: 2,54 (3H, s): 7,88 (2H); 8,44 (1H).
b) 10,64 g, az előző a) lépésben előállított 5-ciano3-metil-2-benzo-furán-karbonsavat és 2,5 g rézport 65 ml kinolinhoz adunk, és az elegyet 210 °C-on 30 percig keverjük. Jeges víz hozzáadása után az elegy pH-ját hidrogén-kloriddal 1-re állítjuk, az elegyet kloroformmal extraháljuk, és az extraktumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon toluollal eluálva kromatografáljuk. Ily módon 6,89 g tisztított, színtelen 3-metil-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk.
Olvadáspont 73 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 2,26 (3H, d, J=l,5 Hz); 7,53 (3H); 7,85 (1H, S).
c) 7,28 g, az előző b) lépésben előállított 3-metil-5benzo-furán-karbonitrilt 50 ml szén-tetrakloridban oldunk, és az oldatot fénnyel való besugárzás és visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióoldathoz részletekben 8,25 g N-bróm-szukcinimid és 160 mg 2,2azo-bisz(izobutironitril) keverékét adjuk. 3 órás forralás után a kivált anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk, így 8,65 g anyagot kapunk, amely a kiindulási 3-metil-5-benzo-furán-karbonitril és a 3-(brom-metil)-5-benzo-furán-karbonitril 2:5 arányú keveréke. Ezt a 8,65 g nyers bróm-metil-vegyületet xilolban oldjuk, 10 g trifenil-foszfint adunk hozzá, és a kapott elegyet 20 percig melegítjük. Hűtés után a kivált anyagot szűréssel összegyűjtjük, így 14,73 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában.
Olvadáspont >290 °C.
H-NMR (CDC13) δ: 5,88 (2H, d, J=16 Hz); 7,0-8,0 (19H, m).
fll
HU 221 976 Bl
3. referenciapélda (5-Ciano-7-metoxi-2-benzo-juranil)-metil-trifenil-foszfőnium-tíorid
a) 10,0 g 5-bróm-2-hidroxi-3-metoxi-benzaldehidet 39 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, 11,9 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá, és az oldatot szobahőmérsékleten keveijük. Ezután, szintén szobahőmérsékleten, 5,0 g klór-acetont csepegtetünk a fentebb kapott oldathoz, majd 1 órán át 80 °C-on keveijük. A reakcióoldatot etil-acetáttal hígítjuk, és a pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 4,0 g 2-acetil-5-bróm-7-metoxi-benzofuránt kapunk. Olvadáspont 107-109 °C.
’H-NMR (CDC13) δ: 2,62 (3H, s); 3,83 (3H, s); 7,02 (1H), 7,39 (2H).
b) 107,6 ml 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldathoz -5 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten 26,8 g brómot csepegtetünk. Az így kapott elegyhez 15,6 g, az előző
a) lépésben előállított 2-acetil-5-bróm-7-metoxi-benzofurán 100 ml dioxánnal készült oldatát csepegtetjük lassú ütemben. Az adagolás befejezése után a kapott elegy hőmérsékletét lassan 60 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. Hűtés után a reakcióoldat pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk, és aztán az oldatot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget bepároljuk, és a kivált kristályos 5-bróm-7-metoxi-2-benzofurán-karbonsavat szűréssel összegyűjtjük. Az összegyűjtött kristályos anyagot 200 ml etanolban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz keverés közben, szobahőmérsékleten 10 ml tionil-kloridot csepegtetünk. A kapott oldatot 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után a reakcióoldatot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal semlegesítjük, majd vízzel elegyítjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Az előzőek szerint kapott kristályos anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 11,33 g etil-5-bróm-7metoxi-2-benzo-furán-karboxilátot különítünk el. ’H-NMR (CDClj) δ: 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz); 4,00 (3H, s); 4,43 (2H, q, J=7 Hz); 7,02 (1H, d>; 7,39 (lH,d); 7,42 (lH,s).
c) 2,0 g, az előző b) lépésben előállított etil-5-bróm7-metoxi-2-benzo-íurán-karboxilát, 1,26 g réz(I)-cianid, 100 ml N-metil-2-pirrolidon és katalitikus mennyiségű réz(II)-szulfát elegyét 2 órán át, 180-190 °C hőmérsékleten argonáramban keveijük. Hűtés után a reakcióoldathoz toluol; etil-acetát= 1:1 térfogatarányú elegyet és vizet adunk az oldatlan anyagok eltávolítására. A kapott szerves réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk, így 1,2 g etil-5-ciano-7metoxi-2-benzo-furán-karboxilátot kapunk.
’H-NMR (CDCI3) 8: 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz); 4,06 (3H, s); 4,46 (2H, t, J=7,0 Hz); 7,10 (1H, d,
J=l,0 Hz); 7,53 (1H, s); 7,64 (1H, d).
d) 8,55 g, az előző c) lépésben előállított etil-5ciano-7-metoxi-2-benzo-furán-karboxilátot 250 ml tetrahidrofuránban oldunk. A kapott oldathoz jeges fürdőben való hűtés közben 13,74 g kalcium-jodidot (4H2O), 2,12 g nátrium-bór-hidridet és katalitikus mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keveijük. Ekkor további 13,74 g kalcium-jodidot (4H2O) és 2,12 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. A reakcióoldat pH-ját ezután jeges hűtés közben tömény sósavval 2-re állítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárítás után bepároljuk. A maradékként kapott szilárd anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyet használjuk. Ily módon 1,96 g 2-(hidroxi-ipetil)-7-metoxi-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk.
Olvadáspont 149-150 °C.
’H-NMR (CDClj) δ: 2,17 (1H, t, J=6,l Hz); 4,02 (3H, s); 4,80 (2H, d, J=6,l Hz); 6,71 (1H, s); 6,99 (1H, d, J=l,3 Hz); 7,50 (1H, d, J=l,3 Hz).
e) 5,0 g, az előző d) lépésben előállított 2-(hidroximetil)-7-metoxi-5-benzo-furán-karbonitrilt 100 ml dietil-éterben oldunk, majd néhány csepp piridint adunk hozzá.
Jeges fürdőben való hűtés és keverés közben 5,86 g tionil-kloridot csepegtetünk az elegyhez. Az adagolás befejezése után az oldat hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük, és a keverést ezen a hőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. Jeges hűtés közben a reakcióoldatot vízzel hígítjuk, és a szerves réteget elválasztjuk, majd vízzel mossuk és bepároljuk. A visszamaradó 2-(klór-metil)-7-metoxi-5-benzo-furán-karbonitril és 9,67 g trifenil-foszfin elegyét 50 ml xilolban visszafolyatás közben 18 órán át fonaljuk. Hűtés után a kivált ; kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 10,54 g cím szerinti vegyületet kapunk.
’H-NMR (CDClj) δ: 3,89 (3H, s); 5,6-6,0 (2H, br).
4. referenciapélda
5-(Ciano-benzo[b]tien-2-il)-metil-trifenil-foszfóniumklorid
a) 8,13 g 5-bróm-szalicilaldehidet 100 ml acetonban oldunk, majd 6,7 g vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá. Ezután keverés közben, szobahőmérsékleten 5,0 g Ν,Ν-dimetil-tiokarbamoil-kloridot adunk a fenti elegyhez, és a keverést még 2 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, majd szárítjuk, így 9,2 g 5-bróm-2-[(N,N-dimetil-tiokarbamoil)-oxi]-benzaldehidet kapunk.
Olvadáspont 141-143 °C.
IR (KBr): 1690,1596,1546,1470,1396 cm ’. ’H-NMR (CDClj) δ: 3,42 (3H, s); 3,47 (3H, s); 7,03 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,72 (1H, dd, J=8,3 és 2,2 Hz);
8,01 (1H, d, J=2,2Hz).
b) 9,0 g, az előző a) lépésben előállított 5-bróm-2[(N,N-dimetil-tiokarbamoil)-oxi]-benzaldehidet 210-220 °C-os olajfürdőben melegítve 10 perc alatt megolvasztunk. A terméket 1 ml toluolban oldjuk, majd 6 ml metanolt adunk hozzá. A kivált kristályokat szűrés7
HU 221 976 Bl sel összegyűjtjük, így 4,0 g nyers 5-bróm-2-[(N,N-dimetil-karbamoil)-tio]-benzaldehidet kapunk.
Olvadáspont 118-120 °C.
IR(KBr): 1677,1365,1185 cm-».
»H-NMR (CDC13) δ: 3,09 (6H, s); 7,31 (1H, d, 5
J=9,6 Hz); 7,70 (1H, dd, J=9,6 és 1,8 Hz); 8,14 (1H, d,J= 1,8 Hz); 10,25 (lH,s).
c) 21,0 g 5-bróm-2-[(N,N-dimetil-karbamoil)-tio]benzaldehidet 50 ml metil-ortoformiátban oldunk.
A reakcióoldathoz 1,0 g p-toluolszulfonátot adunk, és 10 visszafolyatás közben 50 percig forraljuk. Hűtés után a kapott oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves réteget megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot 100 ml metanolban oldjuk, majd 37 ml 2 N nátrium-hid- 15 roxidot adunk hozzá, és nitrogénáramban 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után a reakcióoldat pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk, az oldatot benzollal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és bepótoljuk. A maradékot 20 ml acetonban oldjuk, és az ol- 20 datot szobahőmérsékleten, keverés közben 6,74 g klóraceton, 22,1 g vízmentes kálium-karbonát és 150 ml aceton elegyéhez csepegtetjük. 30 perces keverés után a reakcióelegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, és az oldatlan anyagokat szűréssel 25 eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékként kapott anyagot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. Az elkülönített terméket etanolból átkristályosítva 7,5 g 2acetil-5-bróm-benzo[b]tiofént kapunk. 30
Olvadáspont 120-121 °C.
IR (KBr): 1668,1512,1326,1266 cm».
»H-NMR (CDC13) δ: 2,67 (3H, s); 7,54 (1H, dd,
J=8,8 és 1,8 Hz); 7,75 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,85 (1H, s); 8,03 (1H, d, J=l,8 Hz). 35
d) -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtött 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldathoz keverés közben 5,4 ml brómot csepegtetünk, majd az így kapott oldathoz -5 °C-on vagy alacsonyabb hőmérsékleten az előző c) lépésben előállított 2-acetil-5-bróm-benzo[b]tiofén 40 50 ml dioxánnal készült oldatát adagoljuk cseppenként.
A reakcióelegyet 30 percig szobahőmérsékleten, majd 30 percig 50 °C-on keveqük. Ezután jeges hűtés közben a pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vízzel mossuk. Ez- 45 után etil-acetátban oldjuk, és az oldatot szárítás után bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és toluollal mossuk, így 6,6 g 5-bróm-benzo[b]tiofén2-karbonsavat kapunk.
Olvadáspont 238-241 °C. 50
IR(KBr): 1671,1554,1518,1443 cm-».
»H-NMR (CDC13) δ: 7,57 (1H, dd, J=8,6 és 1,8 Hz);
7,82 (1H, d, J=8,6 Hz); 8,00 (1H, s); 8,07 (1H, d,
J=l,8Hz).
e) 6,4 g, az előző d) lépésben előállított 5-bróm-ben- 55 zo[b]tiofén-2-karbonsavat 250 ml etanolban szuszpendálunk. Jeges fürdőben való hűtés és keverés közben
4,45 g tionil-kloridot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, majd 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet jeges fürdőben ismét lehűtjük, és 8,15 g tionil-klo- 60 ridot adunk hozzá cseppenként. Az adagolás befejezése után az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot ezután bepároljuk, és a pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 9-re állítjuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk, így 7,0 g etil-5-bróm-benzo[b]tiofén-2-karboxilátot kapunk. Ennek egy részletét metanolból átkristályosítjuk, így tűs kristályos anyagot kapunk. Olvadáspont 94-95 °C.
»H-NMR (CDC13) δ: 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz); 4,41 (2H, q, J=7,0 Hz); 7,54 (1H, dd, J=8,8 és 1,8 Hz);
7,73 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,96 (1H, s); 8,01 (1H, d).
f) 7,0 g, az előző e) lépésben előállított etil-5-brómbenzo[b]tiofén-2-karboxilátot és 5,4 g réz(I)-cianidot 70 ml N-metil-2-pirrolidonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót 200 °C-on, nitrogénáramban keverve 2 órán át melegítjük. Hűtés után a reakcióelegyet etilacetáttal hígítjuk, az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és etanollal mossuk, így 5,02 g etil-5ciano-benzo[b]tiofén-2-karboxilátot kapunk kristályos anyagként.
Olvadáspont 138-139 °C.
IR (KBr): 2232,1728,1262 cm-».
»H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J=7,0 Hz); 4,45 (2H, q, J=7,0 Hz); 7,70 (1H, dd, J=9,0 és 1,8 Hz);
8,04 (1H, d, J=9,0 Hz); 8,08 (1H); 8,20 (1H).
g) 4,92 g, az előző f) lépésben előállított etil-5ciano-benzo[b]tiofén-2-karboxilátot és 3,33 g kalciumjodidot (4H2O) 150 ml tetrahidrofuránnal elegyítünk. Jeges hűtés és keverés közben 1,0 g nátrium-bór-hidridet és katalitikus mennyiségű nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. Ismételt jeges hűtés és keverés közben további 3,33 g kalcium-jodidot (4H2O) és 1,0 g nátrium-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, majd szobahőmérsékleten keveqük 1 órán át. Ezt követőál még egy alkalommal 3,3 g kalcium-jodidot és 1,0 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 1 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot ezután vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük és benzol és n-hexán elegyével mossuk. 4,0 g 2-(hidroxi-metil)-benzo[b]tiofén-5-karbonitrilt kapunk.
Olvadáspont 78-79 °C.
IR (KBr): 3496, 2236,1026 cm-».
»H-NMR (CDC13) δ: 4,97 (2H, s); 7,26 (1H); 7,51 (1H, dd, J=8,3 és 1,8 Hz); 7,90 (1H, d, J=8,3 Hz);
8,03 (1H).
h) 4,0 g, az előző g) lépésben előállított 2-(hidroximetil)-benzo[b]tiofén-5-karbonitrilt 100 ml dietiléterben oldunk, és 0,1 ml piridint, majd jeges hűtés és keverés közben, 5 ml dietil-éterrel készült oldat formájában, 5,5 g tionil-kloridot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveqük, majd jeges vízbe öntjük és benzollal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml xilolban
HU 221 976 Β1 oldjuk, és az oldatot 7,2 g trifenil-foszfinnal elegyítjük, majd visszafolyatás közben 10 órán át forraljuk. Ezután a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 6,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 271 -274 °C (bomlik). 5
Ή-NMR (CDClj) δ: 6,70 (2H, d, J=15,l Hz);
7,30-8,10 (19H, m).
5. referenciapélda
7-(Ciano-2-naftil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid 10
a) 11,0 g 7-metil-2-naftalin-karbonsavhoz, amelyet az Australian Journal of Chemistry című folyóiratban [18, 1351-1364 (1965)] leírt módon állítunk elő, ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szárazra párlás 15 után kapott maradékhoz hűtés közben 300 ml tömény vizes ammóniaoldatot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel és aztán telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldó- 20 szert lepároljuk. Ily módon 8,5 g 7-metil-2-naftalinkarboxamidot kapunk színtelen tűs kristályos anyag formájában.
Olvadáspont 210-212 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,50 (3H, s); 7,4-8,5 (6H, m). 25
b) 8,0 g, az előző a) lépésben előállított 7-metil-2naftalin-karboxamidot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd szobahőmérsékleten 22,66 g trifenil-foszfín 100 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát adjuk hozzá.
Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percig és aztán 30 60 °C-on 40 órán át keveijük. Szobahőmérsékletre való hűtés után az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk.
A 28,35 g maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét hasz- 35 náljuk. Ily módon 5,73 g 7-metil-2-naftalin-karbonitrilt kapunk színtelen kristályok alakjában.
Olvadáspont 134-136 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,54 (3H, s); 7,4-8,2(6H, m).
c) 5,7 g, az előző b) lépésben előállított 7-metil-2- 40 naftalin-karbonitrilt 100 ml szén-tetrakloridban szuszpendálunk, és 6,37 g N-bróm-szukcinimidet és 30 mg
2,2-azo-bisz(izobutironitril)-t adunk hozzá. Az elegyet órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd diklórmetánnal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klo- 45 rid-oldattal mossuk, végül szárítjuk. Az oldószer lepárlása után 8,34 g 7-(bróm-metil)-2-naftalin-karbonitrilt kapunk világossárga tűs kristályos anyag formájában.
Olvadáspont 110-116 °C. 50
Ή-NMR(CDC13)δ: 4,65 (2H, s); 7,55-8,28 (6H,m).
d) 8,34 g, az előző c) lépésben előállított 7-(brómmetil)-2-naftalin-karbonitrilt 200 ml xilolban oldunk, az oldathoz 11,6 g trifenil-foszfint adunk, és az elegyet órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióol- 55 dathoz dietil-étert adunk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd szárítjuk, így 12,10 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 5,96 (2H, d, J=15,3 Hz);
7,1-8,0 (21H, m). 60
6. referenciapélda (6-Ciano-l-metil-2-indolil)-metiTtrifenil-foszfóniumbromid
a) 1,5 g, a „Liebigs Annáién dér Chemie” folyóiratban leírt módon (1986, 438-455) előállított metil-6ciano-2-indol-karboxilátot 20 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 320 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keveijük. Ekkor 0,47 ml metil-jodidot adunk az elegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot telített vizes ammónium-klorid-oldattal elegyítjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd diklór-metán és metanol elegyéből átkristályositjuk. így
1,4 g 6-ciano-l-metil-2-indol-karboxilátot kapunk. Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 3,92 (3H, s); 4,10 (3H, s);
7,42 (1H, s); 7,52 (1H, dd); 7,98 (1H, d); 8,38 (1H, br).
b) 5,7 g, az előző a) lépésben előállított 6-ciano-l-metil-2-indol-karboxilátot 120 ml tetrahidrofuránban oldunk. Jeges fürdőben való hűtés és keverés közben katalitikus mennyiségű nátrium-hidrogén-kaibonátot, 5,6 g kalcium-jodidot és 1,8 g nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz, majd 5 órán át keverjük. A reakcióoldatot jeges vízzel és ecetsavval elegyítjük, a tetrahidrofuránt desztillációval eltávolítjuk, és a maradék oldatot etil-acetáttal extraháljuk. Szárítás után az extraktumot bepároljuk, és a maradékot 50 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 1 ml foszfor-tribromid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át keveijük. A reakcióoldatot jeges vízzel hígítjuk, a szerves fázist vizes nátrium-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk. A szerves oldatot* csökkentett nyomáson kb. felére pároljuk, 15 g trifenilfoszfint adunk hozzá, és visszafolyatás közben 12 órán át forraljuk. Ezután a képződött csapadékot szűréssel összegyűjtjük, így 10,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR (DMSO-de) δ: 3,33 (3Η, s); 5,55 (2H, d);
6,26 (1H, s); 7,20-8,10 (18H, m).
A 7. és 8. referenciapélda szerinti vegyületeket a 6. referenciapéldában leírthoz hasonló módon állítjuk elő.
7. referenciapélda (6-Ciano-l-etil-2-indolil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid
Ή-NMR(DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, t); 3,83 (2H); 5,57 (2H, d); 6,26 (1H, s); 7,39 (1H, d); 7,59 (1H, d);
7,70-8,00 (16H, m).
8. referenciapélda [l-(2-Klór-etil)-6-ciano-2-indolil]-metil-trifenil-foszfónium-bromid
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 3,40-3,80 (2H), 4,30-4,60 (2H); 5,60 (2H, d); 6,25 (1H, s); 7,10-8,00 (18H, m).
9. referenciapélda
2-(Bróm-metil)-5-benzotiazol-karbonitril
a) 28,0 g 5-bróm-2-metil-benzotiazolt 200 ml N-metil-2-pirrolidonban oldunk, és az oldathoz 13,8 g réz(I)9
HU 221 976 Β1 cianidot és katalitikus mennyiségű réz-szulfátot adunk, majd az elegyet 180-190 °C hőmérsékleten, nitrogénáramban 4 órán át keveijük. A reakcióoldatot vízbe öntjük, a kivált oldatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük Ezután az összegyűjtött anyaghoz 22 ml etilén-di- 5 amint és 50 ml vizet adunk, és az elegyet alaposan keveijük, majd benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és a benzolt desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etanollal mossuk. így 10,22 g 2metil-5-benzotiazol-karbonitrilt kapunk világosbarna 10 kristályok formájában.
Olvadáspont 158-160 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,90 (3H, s); 7,60 (1H, dd); 7,95 (1H, d); 8,25 (1H, d).
b) 7,46 g, az előző a) lépésben előállított 2-metil-5- 15 benzotiazol-karbonitrilt 250 ml szén-tetrakloridban oldunk, és az oldatot fénnyel való besugárzás és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldathoz 7,62 g Nbróm-szukcinimid és 150 mg 2,2-azo-bisz(izobutironitril) keverékét adjuk részletekben, majd az elegyet 20 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként toluolt használunk. Ily módon 2/18 g cím szerinti ve- 25 gyületet kapunk világossárga prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont 185-186 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 4,83 (2H, s); 7,67 (1H, dd); 8,02 (1H, d); 8,34 (1H, d). 30
10. referenciapélda (6-Ciano-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil-trifenil-foszfönium-p-toluolszulfonát
a) 3,82 g 2,3-dihidropiránhoz 10,0 g metil-6-(hid- 35 roxi-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karboxilátot, majd 5 csepp tömény kénsavat adunk, és az elegyet órán át keveijük. Ezután további 1,00 g 2,3-dihidropiránt és 3 csepp kénsavat adunk hozzá, és a keverést még 5 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez 100 ml di- 40 etil-étert adunk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. Szárítás után az oldószert lepároljuk, és 13,72 g metil-6-[(2-tetrahidropiranil)-oxi-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-nafitalin-karboxi- 45 látót kapunk sárga olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,50-3,00 (13H, m); 3,30-4,10 (4H, m); 3,86 (3H, s); 4,60 (1H, br); 7,10 (1H, d);
7,80-7,90 (2H,m).
b) 13,72 g, az előző a) lépésben előállított metil-6- 50 [(2-tetrahidropiranil)-oxi-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-2naftalín-karboxilátot 180 ml metanolban oldunk ás az oldathoz 2,96 g nátrium-hidroxid 60 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után a reakcióoldatot csökken- 55 tett nyomáson bepároljuk, a maradékot kloroformmal és vízzel elegyítjük, majd ecetsavval semlegesítjük.
A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert lepároljuk és a maradékot izopropil-éterből kristályosítjuk, 60 így 10,51 g 6-[(2-tetrahidropiranil)-oxi-metil]-5,6,7,8tetrahidro-2-naftalin-karbonsavat kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,50-3,00 (13H, m); 3,30-4,00 (4H, m); 4,60 (1H, br); 7,16 (1H, d); 7,80-7,90 (2H,m).
c) 12,0 g, az előző b) lépésben előállított 6-[(2-tetrahidropiranil)-oxi-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalinkarbonsavat és 4,1 g trietil-amint 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldatot -15 °C-ra hűtjük. Keverés közben 5,64 g klór-hangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Az így kapott reakcióoldatot 20 percig ugyanezen a hőmérsékleten keveijük, majd 200 ml jéghideg etanolba öntjük, amely 14 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmaz. Az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk. A tisztított terméket izopropil-éterből átkristályosítjuk, így 7,20 g 6-[(2-tetrahidropiranil)-oximetil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karboxamidot kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,40-3,00 (13H, m); 3,30-4,00 (4H, m); 4,60 (1H, br); 6,10 (2H, br); 7,20 (1H, d);
7,50-7,70 (2H, m).
d) 150 g, az előző c) lépésben előállított 6-[(2-tetrahidropiranil)-oxi-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalinkarboxamidot 60 ml dioxánban szuszpendálunk. A szuszpenziót 8,35 ml piridin hozzáadása után -8 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre hűtjük.
Ezután keverés közben 7,89 ml vízmentes trifluoracetátot csepegtetünk a szuszpenzióhoz, és az elegyet -5 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcióoldatot kloroformmal hígítjuk, és vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. A szerves réteget szárítjuk és az oldószert desztillációval eltávolítjuk, így 9,78 g 6[(2-tetrahidropiranil)-oxi-metil]-5,6,7,8-tetrahidro-2naftalin-karbonitrilt kapunk olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,50-3,00 (13H, m); 3,30-4,00 (4H, m); 4,61 (1H, br); 7,05-7,50 (3H, m).
e) 9,78 g 6-[(2-tetrahidropiranil)-oxi-metil]-5,6,7,8tetrahidro-2-naftalin-karbonitrilt 100 ml etanolban oldunk. 100 mg p-toluolszulfonsav hozzáadása után az elegyet szobahőmérsékleten 15 órán át keverjük. A reakcióoldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot vízzel, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk. A szerves réteget szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó 5,26 g 6-(hidroxi-metil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karbonitrilt izopropanolból kristályosítva színtelen kristályos anyagot kapunk.
Olvadáspont 83-85 °C.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,30-3,00 (7H, m); 3,64 (2H, d,
J=6,0 Hz); 7,05-7,50 (3H, m).
f) 15,0 g, az előző e) lépésben előállított 6-(hidroximetil)-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karbonitrilt és
30,5 g p-toluolszulfonil-kloridot 150 ml pirídinben oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 15 órán át ke10
HU 221 976 Β1 verjük. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és izopropanollal a megadott sorrendben mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 24,72 g színtelen 5,6,7,8-tetrahidro-6-[(p-toluolszulfonil)-oxi-metil]-2-naftalin-karbonit- 5 rilt kapunk.
Olvadáspont 100-102 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20-3,80 (7H, m); 2,47 (3H, s);
4,00 (2H, d, J=6,0 Hz); 7,10 (1H, d, J=9,0 Hz);
7,30-7,50 (4H, m); 7,80 (2H, d). 10
g) 24,0 g 5,6,7,8-tetrahidro-6-[(p-toluolszulfonil)oxi-metil]-2-naftalin-karbonitrilt és 18,38 g trifenilfoszfmt összekeverünk, és a keveréket lezárt edényben 15 órán át 130-140 °C-on melegítjük. A reakcióterméket aceton és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, így 15 23,3 g cím szerinti vegyületet kapunk világossárga por alakjában.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,40-2,90 (7H, m); 2,27 (3H, s);
3,60-3,90 (2H, m); 6,80-7,30 (5H, m); 7,40-8,00 (17H, m). 20
11. referenciapélda (6-Ciano-2-naftil)-metil-trifenil-foszfónium-bromid
a) 6,11 g 6-metil-2-naftalin-karbonitrilt 100 ml szén-tetrakloridban oldunk, és az oldathoz 6,63 g N- 25 bróm-szukcinimidet és 30 mg 2,2-azo-bisz(izobutironitril)-t adunk. Az elegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a reakcióoldatot kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és 7,07 g színtelen 6-(bróm-metil)-2-naf- 30 talin-karbonitrilt kapunk.
Olvadáspont 134-137 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 4,65 (2H, s); 7,60-7,80 (2H, m);
7,80-8,00 (3H, m); 8,22 (1H, s).
b) 2,0 g, az előző a) lépésben előállított 6-(bróm-me- 35 til)-2-naftalin-karbonitrilt és 2,TI g trifenil-foszfmt ml xilolban oldunk, és az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 3,31 g cím szerinti vegyületet kapunk. 40
Olvadáspont >270 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 5,93 (2H, d, J=15,2 Hz);
7,40-8,00 (21H, m).
12. referenciapélda 45 (S)-(+)-3-Hidroxi-tetrahidrofurán g (S)-(-)-l,2,4-butántriolhoz 0,23 g p-toluolszulfonsavat adunk, és az elegyet 100 °C-on 5 percig, majd 180-200 °C-on 10 percig keverjük. A reakcióelegyet desztilláljuk, és a 95-100 °C/3,99 kPa forráspontú frak- 50 ciót összegyűjtve 16,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,80-2,20 (2H, m); 3,76 (2H,
d); 3,70-4,10 (2H, m); 4,40-4,60 (1H, m).
13. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinilJ-oxi}-fenil}-2-oxo-acetát
1,8 g etil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-acetátot, 1,74 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrolidint és 60
2,92 g trifenil-foszfmt 40 ml tetrahidrofúránban oldunk. Az oldathoz 1,94 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet 18 órán át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, és az oldatot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és kloroform elegyét használjuk. Ily módon 2,53 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga viszkózus olajként.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,41 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,46 (9H, s); 2,00-2,40 (2H, m); 3,00-3,75 (4H, m);
4,43 (2H, q, J=7,0 Hz); 5,00 (1H, br); 6,93 (2H, d,
J=9,0 Hz); 8,00 (2H, d, J=9,0 Hz).
A következő 14-25. referenciapélda szerinti vegyületeket a 13. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő.
14. referenciapélda
Metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
15. referenciapélda
Etil-2- {4-{[(3R)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinilj-oxififenil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
Ή-NMR (CDCI3) δ: 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,46 (9H, s); 2,00-2,35 (2H, m); 3,45-3,75 (4H, m);
4,40 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,9-5,1 (1H, br); 6,95 (2H, d, J=9,0 Hz); 8,00 (2H, d, J=9,0 Hz).
16. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-2-oxo-aeetát
Viszkózus sárga olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,41 (3H, t); 1,47 (9H, s); 2,0 (4H, br); 3,37 (2H, br); 4,20 (3H, br); 4,43 (2H, q);
7,0 (2H, d); 7,95 (2H, d).
17. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-karbamoil-4-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,48 (9H, s); 2,20-2,90 (2H, br); 3,64-3,90 (2H, br);
4,30-4,60 (1H, br); 4,42 (2H, q, J=7,0 Hz); 5,06 (1H, br); 6,97 (2H, d, J=9,0 Hz); 8,07 (2H, d,
J=9,0Hz).
18. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(dimetilkarbamoil)-4-pirrolidinil]-oxi-}-fenil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
1H-NMR(CDC13)8: 1,37-1,50 (12H,m); 1,96-2,30 (1H, m); 2,50-2,82 (1H, m); 2,90-3,15 (6H, br);
3,70 (1H, dd, J=10,8 és 5,1 Hz); 3,90-4,16 (1H, m); 4,46 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,60-5,14 (2H, m); 7,00 (2H, d, J=9,4 Hz); 8,08 (2H, d, J=9,4 Hz).
HU 221 976 Bl
19. referenciapélda
Etil-2-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-(tercbutoxi-karbonil-amino-metil)-etoxi]-fenil}-2-oxoacetát
Viszkózus sárga olaj. 5
H-NMR (CDC13) 8: 1,00-1,70 (21H, br); 2,80-3,80 (4H, m); 4,20-4,60 (3H, m); 7,10 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,98 (2H, d, J=8,3 Hz).
20. referenciapélda 10
Etil-2-{4-[l-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil-oxi]fenil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
H-NMR (CDC13) δ: 1,35 (3H, t, J=6 Hz); 1,49 (9H, s); 1,8-2,0 (4H, m); 3,2-4,0 (4H, m); 4,46 (2H, q, 15 J=6 Hz); 4,6-4,8 (1H, m); 7,01 (2H, d, J=9 Hz);
8,04 (2H, d, J=9Hz).
21. referenciapélda
Etil-2-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etoxi}-fe- 20 nil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
H-NMR (CDC13) 8: 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,46 (9H, s); 3,56 (2H, q, J=5,4 Hz); 4,12 (2H, kvintett, J=5,4 Hz); 4,44 (2H, q, J=7,0 Hz); 5,04 (1H, 25 br); 6,98 (2H, d, J=9,0 Hz); 8,00 (2H, d, J=9,0 Hz).
22. referenciapélda
Etil-2-{4-[1 -(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil-me- 30 toxi]-fenil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
H-NMR (CDC13) δ: 1,2-1,3 (2H, m); 1,42 (3H, t, J=7,l Hz); 1,47 (9H, s); 1,65-1,80 (2H, m); 3,89 (2H, d); 4,10-4,25 (2H, m); 4,43 (2H, q, 35 J=7,l Hz); 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,99 (2H, d, J=8,8 Hz).
23. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirro- 40 lidinilj-metoxi}-fenil}-2-oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,35 (3H, t); 1,41 (9H);
1,80-2,20 (2H, m); 2,47 (2H, t); 4,05 (2H, br); 4,41 (2H, q); 4,70-5,00 (1H, m); 6,98 (2H, d); 8,00 45 (2H,d).
24. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2R,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-4pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetát 50
Viszkózus sárga olaj.
H-NMR (CDC13) δ: 1,20-1,42 (6H, m); 1,47 (9H, s);
2,20-2,60 (1H, m); 3,50-3,80 (2H, m); 3,90-4,22 (1H, m); 4,42 (2H, q); 4,90-5,10 (1H, m); 6,95 (2H, d); 8,00 (2H, d). 55
25. referenciapélda
Metil-2-{4-{[(3R)-tetrahidro-3-furanil]-oxi}-fenil-2oxo-acetát
Viszkózus sárga olaj. 60
26. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-(etoxi-karbonil)-acetát
a) 27,7 g etil-4-metoxi-fenil-acetátot és 34 ml dietilkarbonátot 150 ml Ν,Ν-dimetil-fonnamidban oldunk, az oldatot visszafolyatás közben forraljuk, és részletekben, 1 óra alatt 6,5 g nátrium-hidridet adagolunk hozzá. Ezután a forralást még 2 órán át folytatjuk, majd a reakcióoldatot jeges víz és sósav elegyébe öntjük, és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk és aztán az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. Ily módon 26,7 g etil-2-(etoxi-karbonil)-2- {4-metoxi-fenil)-acetátot különítünk el világossárga olaj alakjában.
‘H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (6H, t, J=7,0 Hz); 3,79 (3H, s); 4,20 (4H, q, J=7,0 Hz); 4,55 (1H, s); 6,88 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,32 (2H, d, J=8,0 Hz).
b) 5,8 g, az előző a) lépésben előállított etil-2(etoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-fenil)-acetátot 70 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -40 °C-ra hűtjük. Ezután keverés közben 6,2 ml bór-tribromid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá keverés közben. Az adagolás befejezése után az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, és 30 percig keverjük. A reakcióoldatot jeges víz és sósav elegyébe öntjük, majd kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 4,7 g etil-2(etoxi-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetátot különítünk el színtelen olajként.
H-NMR (CDC13) δ: 1,27 (6H, t, J=7,0 Hz); 4,22 (4H, q, J=7,0 Hz); 4,55 (1H, s); 5,66 (1H, br); 6,76 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,25 (2H, d, J=8,0 Hz).
c) 4,7 g, az előző b) lépésben előállított etil-2(etoxi-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetátot, 6,58 g trifenil-foszfint és 4,7 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)3-hidroxi-pirrolidint 150 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az így készült oldathoz keverés közben 4,37 g dietilazo-dikarboxilátot adunk, és a keverést még 18 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon, toluol és etil-acetát elegyével eluálva kromatográfiásan tisztítjuk, így 4,0 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. H-NMR (CDC13) δ: 1,25 (6H, t, J=7,0 Hz); 1,46 (9H, s); 2,1 (2H, br); 3,55 (4H, br); 4,20 (4H, q,
J=7,0 Hz); 4,52 (1H, s); 4,82 (1H, br); 6,82 (2H, d,
J=8,0 Hz); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz).
27. referenciapélda
Etil-2- {4- {[(2R)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinilj-metoxiffenil}-2-(etoxi-karbonil)-acetát
A cím szerinti vegyületet a 26. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő.
Viszkózus olaj.
H-NMR (CDClj) δ: 1,25 (6H, t, J=7,0 Hz); 1,47 (9H, s); 2,0 (4H, br); 3,40 (2H, br); 3,9 (1H); 4,20 (6H); 4,54 (1H, s); 6,82 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,28 (2H, d, J=8,0 Hz).
HU 221 976 Bl
28. referenciapélda
Etil-2-(etoxi-karbonil)-2-{4-[(2-imidazolin-2-il)-metoxil-fenil}-acetát
a) 14,58 g etíl-2-(etoxi-karbonil)-2-(4-hidroxi-fenil)-acetátot, 8,8 g bróm-acetonitrilt és 9,6 g vízmentes kálium-karbonátot 150 ml acetonnal elegyítünk, majd 5 órán át visszafolyatás közben forralunk. Ezután az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. Ily módon 14,2 g etil-2-[4-(ciano-metoxi)-fenil]2- (etoxi-karbonil)-acetátot kapunk színtelen olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,26 (6H, t, J=8,0 Hz); 4,22 (4H, q, J=8,0 Hz); 4,58 (1H, s); 4,75 (2H, s); 7,02 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,36 (2H, d, J=9,0 Hz).
b) 14,2 g, az előző a) lépésben előállított etil-2-[4(ciano-metoxi)-fenil]-2-(etoxi-karbonil)-acetátot 20 ml etanol és 150 ml dietil-éter elegyében oldunk. Az oldaton 18 órán át jeges hűtés és keverés közben hidrogén-klorid-gázt vezetünk keresztül. A reakcióoldatból ezután az oldószert desztíllációval eltávolítjuk, és szilárd maradékként 16,9 g etil-2-(etoxi-karbonil)-2-[4(2-etoxi-2-imino-etoxi)-fenil]-acetát-hidrokloridot kapunk.
c) 0,6 g etilén-diamin 10 ml etanollal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 3,6 g, az előző
b) lépésben előállított etíl-2-(etoxi-karbonil)-2-[4-(2etoxi-2-imino-etoxi)-fenil]-acetát 40 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd visszafolyatás közben 0,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióoldatot lehűtjük 13 tömeg/térfogat% hidrogén-kloridot tartalmazó etanollal megsavanyítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk és dietil-éterrel mossuk. Ezután a vizes réteg pH-ját híg vizes nátrium-hidroxid-oldattal 9-10-re állítjuk, és a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük. Ily módon 1,83 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont 72-110 °C (fokozatos nedvesedés).
FAB MS (m/z): 335(M++1).
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,23 (6H, t, J=8,0 Hz); 3,62 (4H, s); 4,10 (4H, q, J=8,0 Hz); 4,52 (1H, s); 4,68 (2H, s); 6,94 (2H, d, J=10,0 Hz); 7,26 (d,
J=10,0 Hz).
29. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionát
a) 3,12 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)3- pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetátot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd 4,65 g (5-ciano-2-benzo-furanil)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot adunk hozzá. Az így előállított oldathoz még 400 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk, és keverés közben 3 ml etanolt csepegtetünk hozzá. A keverést szobahőmérsékleten még 1 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot 10%-os citromsavoldattal semlegesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, és aztán szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 3,1 g etil-2{4- {[(3 S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi} fenil}-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-akrilátot kapunk viszkózus olaj alakjában, amely az E- és Z-forma keveréke. A termék egy részletét az E- és Z-formára szétválasztottuk.
E-forma (kevésbé poláros):
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,32 (3H, t, J=7,6 Hz); 1,49 (9H, s); 1,70-2,40 (2H, m); 3,30-3,80 (4H, m);
4.30 (2H, q, J=7,6 Hz); 4,92 (1H, br); 6,62 (1H, s);
6.94 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,24 (2H, d, J=9,0 Hz);
7,38 (1H, d, J=8,6 Hz); 7,56 (1H, d, J=8,6 Hz);
7,74 (1H, s); 7,77 (1H, s).
Z-forma:
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,10-1,60 (12H, m); 2,00-2,30 (2H, m); 3,30-3,80 (4H, m); 4,50 (2H, q,
J=7,2 Hz); 4,92 (1H, br); 6,76 (1H, s); 6,81 (1H, s);
6,88 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,88 (2H, d, J=8,75 Hz);
7,31-7,60 (2H); 7,85 (lH,s).
b) 3,1 g, az előző a) lépésben előállított etil-2-{4{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-akrilátot 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 700 mg palládium-oxid-l.H2O-bárium-szulfát-katalizátort adunk, amelyet az Angewandte Chemie, 67, 785 (1955) irodalmi helyen leírt módon állítunk elő.. A normálnyomáson 6 órán át végzett katalitikus hidrogénezés után a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon toluol és etil-acetát elegyével eluálva kromatografáljuk, így 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,00-1,40(3H, m); 1,46 (9Η, s);
2,00-2,30 (2H, m); 3,16 (1H, dd, J=14,4 és
7,2 Hz); 3,40-3,80 (5H, m); 3,90-4,30 (3H, m);
4.94 (1H, br); 6,40 (1H, s); 6,80 (2H, d, J=8,7 Hz);
7,25 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,46 (2H, s); 7,76 (1H, s).
30. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-naftil)-propionát
a) 8,40 g (7-ciano-2-naftil)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot és 5,0 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxikarbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetátot 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml etanol elegyében szuszpendálunk. Ehhez a szuszpenzióhoz keverés közben
2,51 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és a keverést 3 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon n-hexán és etil-acetát elegyével eluálva kromatografáljuk. Ily módon 6,06 g etil-{4-{[(3S)-l-(tercbutoxi-karbonil)-3-(7-ciano-2-naftil)-akrilátot kapunk, amely az E- és Z-forma elegye. A termék egy kis részletét szétválasztottuk az E és Z formájú komponensekre. E-forma:
Olvadáspont: 104-106 °C (etanolból kristályosítva). Ή-NMR (CDClj) δ: 1,35 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,48 (9H, s); 2,05-2,30 (2H, m); 3,45-3,70 (4H, m);
4.31 (2H, q, J=7,3 Hz); 4,92 (1H, br); 6,86 (2H, d,
HU 221 976 Bl
J=8,8 Hz); 7,16 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,20 (1H, dd,
J=8,8 és 1,5 Hz); 7,56 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz);
7,62 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,73 (1H, s); 7,80 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,93 (1H, s); 8,07 (1H, s).
Z-fonna: 5
Ή-NMR (CDC13) δ; 1,19 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,48 (9H, s); 2,05-2,30 (2H, m); 3,45-3,70 (4H, m);
4,29 (2H, q, J=7,3 Hz); 4,93 (1H, br); 6,90 (2H, d,
J=8,8 Hz); 7,09 (1H, s); 7,44 (2H, d); 7,60 (1H, dd,
J=8,3 és 1,5 Hz); 7,63 (1H, dd, J=8,8 és 1,5 Hz); 10
7,85 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,88 (1H, s); 7,90 (1H, d,
J=8,3 Hz); 8,18 (1H, s).
b) 6,06 g, az előző a) lépésben, az E- és Z-forma keverékeként előállított etü-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-naftil)-ak- 15 rilátot 80 ml tetrahidrofúrán és 80 ml etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 2,0 g palládium-oxid.lH2O.báriumszulfát-katalizátort adunk, és az elegyet 3,5 órán át környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert lepárol- 20 juk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk.
Ily módon 6,24 g cím szerinti vegyületet kapunk részlegesen megszilárdult anyagként.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,47 25 (9H, s); 2,00-2,33 (2H, m); 3,18 (1H, dd,
J=14,2 és 6,8 Hz); 3,40-3,65 (5H, m); 3,88 (1H, t,
J=7,5 Hz); 4,06 (2H, q, J=7,3 Hz); 4,85 (1H, br);
6,80 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,24 (2H, d); 7,42 (1H, dd,
J=8,8 és 1,5 Hz); 7,54 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz); 30
7,62 (1H, s); 7,77 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,85 (1H, d,
J=8,3 Hz); 8,13 (1H, s).
A következő, 31-39. referenciapélda szerinti vegyületeket a 30. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő.
31. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-naftil)-propionát Ή-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,47 (9H, s); 2,00-2,35 (2H, m); 3,18 (1H, dd, 40
J=14,2 és 6,8 Hz); 3,40-3,70 (5H, m); 3,88 (1H, br); 4,06 (2H, q, J=7,3 Hz); 4,85 (1H, br); 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,24 (2H); 7,42 (1H, dd, J=8,8 és 1,5 Hz); 7,54 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz);
7,62 (1H, s); 7,77 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,84 (1H, d, 45 J=8,3Hz); 8,11 (lH,s).
32. referenciapélda
Etil-2-{4-{[l-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidiml]oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-nafiil)-propionát 50
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t); 1,49 (9H, s);
1,70-2,00 (4H, m); 3,00-4,10 (9H, m); 4,45 (1H, br); 6,80-8,10 (10H, m). FAB MS (m/z): 418 (M++l).
33. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-karbamoil-4-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-benzo-fúranilj-propionát
Viszkózus olaj. 60
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,47 (9H, s); 2,10-2,80 (2H, br); 3,16 (1H, dd, J=14,4 és
7,2 Hz); 3,40-4,50 (6H, m); 5,08 (1H, br); 5,80 (1H, br); 6,39 (1H, s); 6,76 (2H, d, J=8,35 Hz); 7,26 (2H, d, J=8,35 Hz); 7,50 (2H, s); 7,80 (1H).
34. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-(dimetilkarbamoil)-4-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t); 1,44 (9H, s);
1,90-2,30 (1H, br); 2,40-2,80 (1H, br); 2,98 (1H, s); 3,10-4,23 (7H, m); 4,40-5,00 (2H, br); 6,38 (1H, s); 6,90 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,20 (2H, d, J=8,35 Hz); 7,45 (2H, s); 7,76 (1H, s).
35. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-3-metil-2-benzo-furanil)propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t); 1,47 (9H, s); 2,02 (3H, s); 2,1 (2H, br); 3,1 (1H, br); 3,6 (5H, br); 4,1 (3H, m); 4,85 (1H, br); 6,83 (2H, d); 7,15 (2H, d);
7,46 (2H), 7,7 (lH,s).
36. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-7-metoxi-2-benzo-fúranil)-propionát
Viszkózus sárga olaj.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J=7 Hz); 1,46 (9H, s); 2,00-2,30 (2H, m); 3,16 (1H, dd, J=14,5 és
7,4 Hz); 3,40-3,76 (5H, m); 3,80-4,30 (3H, m); 4,02 (3H, s); 4,70-5,00 (1H, br); 6,37 (1H, s); 6,80 (2H, d, J=8,75 Hz); 6,95 (1H, d, J=l,3 Hz); 7,23 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,41 (1H, d, J=1,3 Hz).
37. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-3-benzo-júranil)-propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,14 (3H, t); 1,45 (9H, s); 2,12 (2H, br); 2,90-4,00 (7H, m); 4,08 (2H, q); 4,84 (1H, br); 6,85 (2H, d); 7,2 (2H, d); 7,41 (1H, s);
7,50 (2H), 7,72 (1H).
38. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-naftil)-propionát Ή-NMR (CDC13) δ: 1,25 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,46 (9H, s); 2,00-2,20 (2H, m); 3,00-4,00 (7H, m); 4,08 (2H, q); 4,85 (1H, br); 6,80-8,20 (10H, m).
39. referenciapélda
Etil-2-{4-{[l-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-metoxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-naftil)-propionát
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, t, J=7,l Hz);
1,1-1,2 (2H, m); 1,39 (9H, s); 1,68-1,76 (2H, m);
HU 221 976 Β1
2,65-2,75 (2H, m); 3,78 (2H, d); 3,9-4,1 (5H, m); 4,55-4,65 (IH, m); 6,85 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,55-7,65 (IH, m); 7,68-7,73 (IH, m); 7,82 (IH, s); 7,90-7,95 (IH, m); 8,03 (IH, d, J=8,8 Hz); 8,44 (IH, s). 5
40. referenciapélda
Etil-(+)-2- {4- {[(3S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-najtil)-propionát és etil-(-)-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirroli- 10 dinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-naftil)-propionát
2,0 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi} -fenil} -3-(7-ciano-2-naftil)-propionátot melegítés közben 10 ml etanolban oldunk. Szobahőmérsékletre való hűtés után a kivált kristályokat szűréssel 15 összegyűjtjük, majd etanolból kétszer átkristályosítjuk, így 640 mg etil-(+)-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi} -fenil) -3-(7-ciano-2-naftil)-propionátot kapunk.
Olvadáspont 132-133,5 °C. 20 [a]y= + 117,4° (c= 1,008, CHC13) •H-NMR (CDC13) δ; 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,47 (9H, s); 2,00-2,30 (2H, m); 3,18 (IH, dd,
J=14,2 és 6,8 Hz); 3,40-3,70 (5H, m); 3,87 (IH, t,
J=7,6 Hz); 4,00-4,10 (2H, m); 4,85 (IH, br); 6,80 25 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,20-7,30 (2H, m); 7,42 (IH, d,
J=8,3 Hz); 7,55 (IH, d, J=8,3 Hz); 7,63 (IH, s);
7,77 (IH, d, J=8,3 Hz); 7,85 (IH, d, J=8,3 Hz);
8,12 (IH, s).
HPLC; oszlop: optikai izomerek elválasztására ké- 30 szült amilózalapú oszlop (CHIRALPAK AD, 4,60x250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) oldószer: izopropanol:n-hexán=15:85 térfogat/térfogat) átfolyási sebesség: 1 ml/perc oszlophőmérséklet: 25 °C 35 retenciós idő: 31,37perc.
A szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot nhexán és etanol elegyéből kristályosítjuk. Az összegyűjtött kristályokat ugyanebből az oldószerelegyből átkristályosítjuk, így 80 mg etil-(-)-2-{4-{[(3S)-l-(terc-bu- 40 toxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2naftil)-propionátot kapunk.
Olvadáspont 82,5-85,0 °C.
[a]$=-85,0° (c=0,53, CHC13) •H-NMR (CDC13) δ: 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,47 45 (9H, s); 2,00-2,30 (2H, m); 3,18 (IH, dd,
J=14,2 és 6,8 Hz); 3,40-3,66 (5H, m); 3,87 (IH, t,
J=7,6 Hz); 4,00-4,10 (2H, m); 4,85 (IH, br); 6,80 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,20-7,30 (2H, m); 7,42 (IH, d,
J=8,3 Hz); 7,56 (IH, d, J=8,3 Hz); 7,62 (IH, s); 50
7,77 (IH, d, J=8,3 Hz); 7,85 (IH, d, J=8,3 Hz);
8,12 (IH, s).
HPLC: oszlop: optikai izonmerek elválasztására készült amilózalapú oszlop (CHIRALPAK AD,
4,60 χ 250 mm, Daicel Chemical Industries, Ltd.) 55 oldószer: izopropanol:n-hexán=15:85 térfogat/térfogat) átfolyási sebesség: 1 ml/perc oszlophőmérséklet: 25 °C retenciós idő: 23,22 perc. 60
41. referenciapélda
Etil-3-(5-ciano-2-benzo-juranil)-2-{4-{[(3S)-l-metil-3· pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát
1,8 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinilJ-oxi)-fenil)-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionátot 28 ml hangyasavban oldunk, és az oldatot °C-on 1 órán át keverjük. Ezután az oldatot szárazra pároljuk, és a maradékot 8 ml hangyasavban oldjuk.
0,29 ml 37%-os formaldehidet adunk az oldathoz, majd órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, kloroformmal hígítjuk, és a pH-t vizes ammóniával 10-11-re állítjuk. A szerves réteget elválasztjuk, szárítjuk, majd belőle az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. Ily módon 1,07 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
•H-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J=7,2 Hz);
1,60-2,30 (2H, m); 2,38 (3H, s); 2,00-4,00 (7H, m); 4,11 (2H, q, J=7,2 Hz); 4,60-4,90 (IH, br);
6.39 (IH, s); 6,78 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,21 (2H, d,
J=8,8 Hz); 7,47 (2H, s); 7,77 (IH, s).
42. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3(5-ciano-2-benzo-fttranil)-propionáí
2,3 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil)-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-pro- + pionátot 3 ml anizolban oldunk. Az oldathoz jeges hű- t tés közben 25 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet j szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután a tri- | fluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, l és a maradék pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-kar- 1 bonát-oldattal 10-11-re állítjuk. Az elegyet kloroform- t mai extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk. í
Szobahőmérsékleten 2 ml trietil-amint és aztán 555 mg j acetil-kloridot adunk a kloroformos oldathoz, és ugyan- ezen a hőmérsékleten 0,5 órán át keverjük Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyet használjuk. Ily módon 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk.
•H-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,04 (1,5H); 2,08 (1,5H); 3,14 (IH, dd, J=15,l és 3,6 Hz); 3,40-4,30 (8Η, m); 4,70-5,04 (IH, br);
6.40 (IH, s); 6,60-6,92 (2H, m); 7,10 (2H, m); 7,47 (2H, s); 7,77 (IH, s).
43. referenciapélda
Etil-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-2-{4-{[(3S)-l-(dimetil-karbamoil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát 2,3 g etil-2-{4{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi} -fenil} -3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionátot 3 ml anizolban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 25 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. Ezután a trifluor-ecetsavat csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, }= és a maradék pH-ját telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 10-11-re állítjuk, majd az oldatot kloro- ’ formmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és
HU 221 976 Bl szobahőmérsékleten 2 ml trietil-amint, majd 760 mg Ν,Ν-dimetil-karbamoil-kloridot adunk hozzá, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán át keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és 5 etanol elegyét használjuk. Ily módon 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,9-2,20 (2H, m); 2,86 (6H, s); 3,14 (1H, dd, J=16,0 és
7,2 Hz); 3,30-4,50 (8H, m); 4,72-4,96 (1H, br); 10
6,41 (1H, s); 6,83 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,25 (2H, d,
J=8,7 Hz); 7,49 (2H, s); 7,78 (1H, s).
44. referenciapélda
Etil-2-(4-acetoxi-fenil)-2-oxo-acetát 15
7,25 g etil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-acetátot 15 ml piridinben oldunk, majd 4 ml ecetsavanhidridet adunk az oldathoz és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük.
A reakcióoldatot vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd szárazra pá- 20 roljuk. Ezután a maradékot benzolban oldjuk, és bepárlás után 8,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,41 (3H, t); 2,32 (3H, s); 4,43 (2H, 2); 7,29 (2H, d); 8,01 (2H, d). 25
45. referenciapélda
Etil-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-2-(4-hidroxi-fenil)propionát
a) 15,93 g (5-ciano-2-benzo-furanil)-metil-trifenil- 30 foszfónium-kloridot és 8,29 g etil-2-(4-acetoxi-fenil)2-oxo-acetátot 80 ml tetrahidrofurán és 80 ml etanol elegyében oldunk. Szobahőmérsékleten 5,34 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk hozzá, és ugyanezen a hőmérsékleten 18 órán át keveijük. A reakcióoldatot 35 szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 11,28 g etil-2-(4-acetoxi-fenil)-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-akrilátot kapunk világossárga kristályos anyag alakjában, amely az 40 E- és Z-formák keveréke.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,32 (3H, t); 2,36 (3H, s); 4,30 (2H, q); 6,30 (1H, s); 7,2-7,8 (8H, m).
b) 3,8 g, az előző a) lépésben előállított etil-2-{4acetoxi-fenil)-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-akrilátot eta- 45 nol és tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz 750 mg palládium-oxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátort adunk, és az elegyet környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. így 3,8 g 50 etil-2-(4-acetoxi-fenil)-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionátot kapunk.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,16 (3H, t, J=7,2 Hz); 2,25 (3H, s); 3,20 (1H, dd, J=16,2 és 7,0 Hz); 3,40-4,30 (4H, m); 6,50 (1H, s); 7,10 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,40 55 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,56 (2H, s); 7,86 (1H, s).
c) 8,1 g, az előző b) lépésben előállított etil-2-(4acetoxi-fenil)-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionátot 100 ml, 15% ammóniát tartalmazó etanolban oldunk, és az oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk áll- 60 ni. Ezután a reakcióoldatot szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon
5,62 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont 140-142 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,15 (3H, t); 3,04-4,0 (3H, m);
4,1 (2H, q); 4,98 (1H, s); 6,39 (1H, s); 6,76 (2H, d);
7,15 (2H, d); 7,45 (2H); 7,75 (1H).
46. referenciapélda
Etil-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-hidroxi-fenil)propionát
a) 20 g 5-bróm-szalicilaldehidet, 22,9 g 2-bróm-4metoxi-acetofenont és 27,6 g vízmentes kálium-karbonátot 150 ml acetonban szuszpendálunk. A szuszpenziót 4 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd szárazra pároljuk. A maradékhoz vizet adunk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk és etanolból átkristályosítjuk, így 14,02 g 5-bróm-2-(4-metoxi-benzoil)-benzo-furánt kapunk színtelen prizmás kristályok formájában.
Olvadáspont 143-146 °C.
IR(KBr): 1644,1605,1257 cm-·.
•H-NMR (DMSO-dj) δ: 3,35 (3H, s); 7,15 (2H, d,
J=9 Hz); 7,72 (3H, m); 8,0-8,2 (3H).
b) 15,0 g, az előző a) lépésben előállított 5-bróm-2(4-metoxi-benzoil)-benzo-furúnt és 6,09 g réz(I)-cianidot 75 ml N-metil-2-pirrolidonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót nitrogénáramban 200-220 °C-on 5 órán át keveijük. Lehűtés után a reakcióoldatot kloroformmal hígítjuk, az oldatlan anyagokat szűréssel elkülönítjük, és a szűrletet híg sósavval mossuk. A szerves réteget megszárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, így 6,60 g 2-(4-metoxi-benzoil)-5-benzo-furánkarbonitrilt kapunk barna por formájában.
IR(KBr): 2224,1644 cm-·.
•H-NMR (DMSO-dj) δ: 3,30 (3H, s); 7,15 (2H, d,
J=9 Hz); 7,83 (1H, s); 8,00 (2H, d); 8,07 (2H, d,
J=9 Hz); 8,42 (1H, s).
c) 1,85 g etil-dietil-foszfono-acetátot 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Szobahőmérsékleten, keverés közben 320 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk az oldathoz, és a keverést addig folytatjuk, amíg a reakcióelegy kitisztul. 10 perccel később 1,75 g, az előző b) lépésben előállított 2-(4-metoxi-benzoil)-5-benzofürán-karbonitrilt adunk a reakcióoldathoz, és az elegyet 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az elegyet szárazra pároljuk. A maradékot híg sósavval elegyítjük, diklór-metánnal extraháljuk, az extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként nhexán és diklór-metán elegyét használjuk. Ily módon 1,78 g etil-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-metoxifenil)-akrilátot kapunk, amely az E- és Z-forma keveréke. t •H-NMR (CDClj) δ: 1,20 (3H, t, J=7 Hz); 3,84 (3H,
s); 4,18 (2H, q, J=7 Hz); 6,32 (1H, s); 6,8-7,4 (5H, m); 7,56 (2H,s); 7,93 (lH,br).
HU 221 976 Β1
d) 1,78 g, a c) lépésben előállított 3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-metoxi-fenil)-akrilát E/Z keveréket 6 ml tetrahidrofúrán és 20 ml etanol elegyében oldunk.
200 mg 5%-os szénhordozós palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, és az elegyet környezeti nyomáson, 5
1,5 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra pároljuk, így 1,79 g etil-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,29 (3H, t, J=7 Hz); 2,9-3,1 10 (2H, m); 3,78 (3H, s); 4,09 (2H, q, J=7 Hz);4,5-4,7 (1H, m); 6,47 (1H, s); 6,88 (2H, d, J=9 Hz); 7,24 (2H, d, J=9 Hz); 7,47 (2H, s); 7,80 (1H, s).
e) 1,79 g, az előző d) lépésben előállított etil-3-(5ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot 15 20 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldatot -50 °C-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz 1,36 ml bór-tribromidot tartalmazó 10 ml diklór-metánt csepegtetünk.
A kapott elegyet fokozatosan felmelegítjük, és szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakcióoldatot ezután 20 diklór-metánnal hígítjuk, és a szerves réteget híg sósavval, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, végül szárazra pároljuk. Ily módon 1,34 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,15 (3H, t, J=7 Hz); 2,9-3,3 25 (2H, m); 4,09 (2H, q, J=7 Hz); 4,5-4,7 (1H, m);
6.15 (1H, br); 6,46 (1H, S); 6,80 (2H, d, J=9 Hz);
7.15 (2H, d, J=9 Hz); 7,42 (2H, s); 7,76 (1H, s).
47. referenciapélda 30
Etil-2-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-5-hidroxi-benzoát
a) 4,87 g 2-formil-5-metoxi-benzoesavat 30 ml kloroformban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben benzol és n-hexán 1:1 térfogatarányú ele- 35 gyével készült oldat formájában, a Journal of the Chemical Society (Perkin I, 2030-2033, 1975) irodalmi helyen leírt módon előállított difenil-diazometán adunk, amíg a reakcióoldat színe bíborvörösre változik. A reakcióoldatot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztít- 40 juk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 8,2 g (difenil-metil)-2-formil-5-metoxibenzoátot különítünk el viszkózus olaj formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,87 (3H, s); 7,13 (1H, dd,
J=ll,5 és 2,9 Hz); 7,20 (1H, s); 7,24 (11H, m); 45
7,97 (1H, d, J=ll,5 Hz); 10,45 (1H, s).
b) 6,0 g, az előző a) lépésben előállított (difeniletil)-2-formil-5-metoxi-benzoátot és 8,1 g (5-ciano-2benzo-furanil)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 70 ml tetrahidrofúrán és 70 ml metanol elegyében oldunk. Az 50 oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 2,91 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet 2 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keveijük. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és kló- 55 roform elegyét használjuk. így 8,2 g (difenil-metil)-2[2-(5-ciano-2-benzo-furanil-vinil]-5-metoxi-benzoátot kapunk, amely az E- és Z-forma keveréke.
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,84 (1H, s); 3,88 (3H, s);
6,20-8,28 (19H, m). 60
c) 8,2 g, az előző b) lépésben E/Z keverékeként előállított (difenil-metil)-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-vinil]-5-metoxi-benzoátot 60 ml tetrahidrofúrán és 60 ml etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 2,0 g palládiumoxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátort adunk, és az elegyet környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 4,45 g 2-[2-(5-ciano-2-benzo-fiiranil)-etil]-5-metoxi-benzoesavat kapunk.
Olvadáspont 179-182 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,90-3,42 (4H, m); 3,75 (3H, s);
6,67 (1H, s); 7,01 (1H, dd, J=8,7 és 2,2 Hz); 7,24 (1H, d, J=8,7 Hz); 7,34 (1H, d, J=2,2 Hz); 7,69 (2H, s); 8,06 (1H, s); 12,98 (1H, br).
FD MS (m/z): 321 (M+), 311,283.
d) 4,45 g, az előző c) lépésben előállított 2-(2-(5ciano-2-benzo-furanil)-etil]-5-metoxi-benzoesavat 200 ml etanolban oldunk, és az oldatot 4 ml tömény kénsavval elegyítjük, majd 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés után a reakcióoldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, és az etanolt desztillációval eltávolítjuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk, majd belőle az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, és az- ' tán n-hexánból átkristályosítjuk, így 4,11 g etil-2-[2-(5ciano-2-benzo-furanil)-etil]-5-metoxi-benzoátot ka- f púnk színtelen tűs kristályok alakjában. τ
Olvadáspont 92-93 °C. Ϊ
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz); I
2,90-3,48 (4H, m); 3,82 (3H, s); 4,34 (2H, q,
J=7,0 Hz); 6,41 (1H, s); 6,96 (1H, dd, J=8,7 és l
2,6 Hz); 7,10 (1H, d, J=8,7 Hz); 7,46 (1H, d, |
J=2,6 Hz); 7,48 (2H, s); 7,79 (1H, s). f
e) 4,11 g, az előző d) lépésben előállított etil-2-[2- f (5-ciano-2-benzo-furanil)-etilj-5-metoxi-benzoátot r ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -78 °C-ra hűtjük. Ezután 8,85 g bór-tribromidot csepegtetünk hozzá ugyanezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet fokozatosan -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keveijük. A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot 4 N sósavoldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,80 g cím szerinti vegyületet kapunk prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont 133-135 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,40 (3H, t, J=7,0 Hz);
2,96-3,50 (4H, m); 4,36 (2H, q, J=7,0 Hz); 6,45 (1H, s); 6,93 (1H, dd, J=8,7 és 2,9 Hz); 7,13 (1H, d,
J=8,7 Hz); 7,50 (1H, d, J=2,9 Hz); 7,56 (2H, s);
7,84 (1H, s).
48. referenciapélda
Etil-2-{2-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-5-hidroxifenilj-acetát j?
a) 2,0 g 2-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-5-metoxi-benzoesavat 10 ml benzolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 1 ml tionil-kloridot adunk. Az ele17
HU 221 976 Β1 gyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szárazra pároljuk, így a nyers savkloridot kapunk.
ml, 10 tömeg/térfogat%-os, n-hexános trimetilszilil-diazometán-oldat, 1,3 ml trietil-amin, 10 ml acetonitril és 10 ml tetrahidrofurán elegyét -5 °C-ra 5 hűtjük. Keverés közben a fentiek szerint előállított savklorid 5 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. A reakcióoldatot 0 °C-on 48 órán át keveijük, majd alacsony hőmérsékleten és csökkentett nyomáson az oldószert lepáioljuk. A maradékot 4 ml kollidin és 10 4 ml benzil-alkohol elegyében oldjuk, és az oldatot 180 °C-on, nitrogénáramban 7 percig keveijük. A reakcióoldatot benzollal hígítjuk, 10%-os citromsavoldattal mossuk, majd szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografál- 15 juk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 830 mg benzil-2-{2-[2-(5-ciano-2-benzo-fúranil)-etil]-5-metoxi-fenil} -acetátot kapunk. Olvadáspont 127-128 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 3,00 (4H); 3,68 (2H, s); 3,76 20 (3H, s); 5,13 (2H, s); 6,32 (1H, s); 6,76 (1H, dd,
J=7,9 és 1,3 Hz); 6,80 (1H, s); 7,08 (1H, d,
J=7,9 Hz); 7,30 (5H, s); 7,48 (1H, d, J=l,3 Hz);
7,77 (lH,s).
b) 855 mg, az előző a) lépésben előállított benzil- 25
2-{2-[2-(5-ciano-2-benzo-fúranil)-etil]-5-metoxi-fenil}-acetátot 20 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -50 °C-ra hűtjük. Cseppenként 1,75 g bór-tribromid 5 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk hozzá, majd a hőmérsékletét fokozatosan 15 °C-ra emeljük, 30 és ezen a hőfokon 20 percig keverjük. Az így készült oldatot etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumot híg sósavval mossuk, majd szárítjuk végül szárazra pároljuk. A maradékot 30 ml etanolban oldjuk, 2 ml tionilkloriddal elegyítjük, és 1 órán át visszafolyatás közben 35 forraljuk. Ezután lehűtjük, etil-acetáttal hígítjuk, és a szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk.
Ily módon 680 mg cím szerinti vegyületet kapunk por 40 alakjában.
Olvadáspont 84-86 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,25 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,02 (4H); 3,59 (2H, s); 4,57 (2H, q, J=7,0 Hz); 6,19 (1H, s); 6,41 (1H, s); 6,55-6,84 (2H, m); 6,99 (1H, 45 d, J=7,9 Hz); 7,48 (2H, S); 7,77 (1H, s).
49. referenciapélda
Etil-5-ciano-2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-3-benzo-Juránkarboxilát 50
a) 91,5 g (5-bróm-2-benzo-fúranil)-metil-trifenilfoszfónium-kloridot és 25 g p-ánízsaldehidet 180 ml tetrahidrofurán és 180 ml etanol elegyében oldunk. Szobahőmérsékleten, keverés közben 27,58 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk az oldathoz, és 18 órán 55 át keveijük. Ezután a reakcióoldatot bepároljuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 32,8 g 5bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-benzo-furánt kapunk egyik sztereoizomeije formájában.
Olvadáspont 190-194 °C. 60 •H-NMR (CDClj) δ: 3,83 (3H, s); 6,54 (1H, s); 6,9 (3H); 7,25 (1H, d, J=17 Hz); 7,31 (2H); 7,45 (2H, d); 7,62 (1H).
Az előzőek szerint kapott szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. Ily módon 22 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-benzo-furánt különítünk el a másik sztereoizomeije formájában.
•H-NMR (CDClj) δ: 3,84 (3H, s); 6,35 (1H, d,
J=14 Hz); 6,53 (1H, s); 6,62 (1H, d, J=14 Hz); 6,9 (2H, d); 7,24 (2H); 7,3 (2H, d); 7,38 (1H).
b) 84 g, az a) lépésben előállított 5-bróm-2-[2-(4metoxi-fenil)-vinil]-benzo-furán sztereoizomer-keveréket 600 ml diklór-metánban oldunk. Jeges hűtés és keverés közben 18,5 ml acetil-kloridot adunk az oldathoz, majd 28,9 ml titán-tetrakloridot csepegtetünk hozzá.
A reakcióoldatot jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumot híg sósavval, majd vízzel mossuk, és aztán az oldószert ledesztilláljuk.
A maradékot dietil-éterben szuszpendáljuk, és az oldatlan kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 76 g 3-acetil-5-bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-benzo-fúránt kapunk sárga finom tűs kristályos anyagként (mind az E-, mind a Z-formából ugyanez az izomer képződik).
Olvadáspont 163-165 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 2,69 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,95 (2H, d, J=10 HzKz); 7,4 (2H, m); 7,6 (2H, d, Λ
J=10 Hz); 7,65 (2H, s); 8,08 (1H).
c) 20,7 g, az előző b) lépésben előállított 3-acetil-5bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-benzo-fúrán, 6 g | réz(I)-cianid és 800 ml N-metil-pirrolidon elegyét nitro- * génáramban, 210-220 °C-on 8,5 órán át keverjük. |
A reakcióoldatot ezután jeges vízbe öntjük, és a kivált j anyagokat kiszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk, majd szá- trítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilika- f gél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk. A terméket metanollal mossuk, így 7,82 g 3acetil-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk sárga finom kristályok formájában.
Olvadáspont 190-191 °C.
•H-NMR (CDC13) δ: 2,69 (3H, s); 3,85 (3H, s); 6,98 (2H, d, J=10 Hz); 7,50-7,80 (6H, m); 8,36 (1H).
d) 7,8 g, az előző c) lépésben előállított 3-acetil-2-[2(4-metoxi-fenil)-vinil]-5-benzo-fúrán-karbonitrilt 600 ml tetrahidrofurán és 500 ml etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 900 mg paUádium-oxíd.lH2O.bárium-szulfát-katalizátort adunk, és az elegyét környezeti nyomáson 3,5 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk, végül az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot metanollal mossuk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 5,47 g 3-acetil2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk színtelen prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont 130-131 °C. |= •H-NMR (CDClj) δ: 2,54 (3H, s); 3,04 (2H, m); 3,4 (2H, m); 3,77 (3H, s); 6,85 (2H, d, J=10 Hz); 7,05 (2H, d); 7,57 (2H, s); 8,33 (1H).
HU 221 976 Β1
e) 5,2 g nátrium-hidroxidot 30 ml vízben oldunk, és az oldatot 0 °C-ra vagy ennél alacsonyabb hőmérsékletre hűtjük. Ezután keverés közben 2,7 ml brómot, majd 4,14 g, az előző d) lépésben előállított 3-acetil-2-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-5-benzo-fúrán-karbonitril 40 ml di- 5 oxánnal készült oldatát adjuk cseppenként. Az elegyet °C-on 45 percig és jeges hűtés közben 1 órán át keverjük. A reakcióoldatot vízzel hígítjuk, a pH-ját tömény sósavval 2-re állítjuk, és aztán az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk 10 és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. így 1,44 g 5ciano-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-fitrán-karbonsavat kapunk. 15
Olvadáspont 205-208 °C (metanolból való átkristályosítás után apró, prizma alakú kristályok).
Ή-NMR (CDClj) Ő: 3,13 (2H, m); 3,5 (2H, m); 3,78 (3H, s); 6,83 (2H, d); 7,07 (2H, d); 7,56 (2H, s);
8,34 (1H). 20
f) 1,81 g, az előző e) lépésben előállított 5-ciano-2[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-fúrán-karbonsavat 5 ml tionil-kloridhoz adunk, és az elegyet visszafolyatás közben 1 órán át forraljuk. A reakcióoldatot szárazra pároljuk, és a maradékot etanollal elegyítjük, majd 25 50 °C-on 30 percig keverjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 1,82 g etil-5-ciano-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-furán-karboxilátot kapunk. Olvadáspont 135-139 °C (apró, prizma alaki kristályok). 30
IR(KBr): 2224,1695,1614,1587,1515 cm ·.
g) 1,78 g, az előző f) lépésben előállított etil-5ciano-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-fúrán-karboxilátot a 46. referenciapélda e) lépésében leírtak szerint kezelünk, így 2,27 g cím szerinti vegyületet kapunk fi- 35 nőm tűs kristályos anyagként.
Olvadáspont 182-183 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,45 (3H, t, J=8,0 Hz); 3,0 (2H, m); 3,4 (2H, m); 4,4 (2H, q, J=8,0 Hz); 6,7 (2H, d);
7,1 (2H,d); 7,55 (2H), 8,29 (1H). 40
50. referenciapélda
Etil-(5-ciano-2-[2-(4-hidroxi-fenil)-etil]-3-benzo-furanilj-acetát
a) 128 g 5-bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-ben- 45 zo-fúránt, amely a két sztereoizomer keveréke, 1,3 1 tetrahidrofúrán és 0,71 etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 3,0 g platina-oxidot adunk, és az elegyet környezeti nyomáson, 4 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet 50 bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és etanollal mossuk. így 97,08 g 5-bróm-2-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúránt kapunk.
Olvadáspont 109-111 °C.
•H-NMR (CDC13) δ: 3,00 (4H, s); 3,77 (3H, s); 6,28 55 (1H, s); 6,88 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,08 (2H, d,
J=9,0 Hz); 7,32 (2H); 7,60 (1H).
b) 97 g, az előző a) lépésben előállított 5-bróm-2[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúránt a 49. referenciapélda b) lépésében leírt módon kezelünk, így 79,9 g 60
3-acetil-5-bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúránt kapunk.
Olvadáspont 100-101 °C.
•H-NMR (CDC13) δ: 2,52 (3H, s); 3,05 (2H, m); 3,35 (2H, m); 3,76 (3H, s); 6,80 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,10 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,35 (2H, m); 8,05 (1H).
c) 79,9 g, az előző b) lépésben előállított 3-acetil-5bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúránt a 49. példa e) lépésében leírt módon kezelünk. így 64,2 g 5bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúrán-karbonsavat kapunk.
•H-NMR (DMSO-dJ δ: 3,00 (2H, m); 3,35 (2H, m);
3,69 (3H, s); 6,80 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,07 (2H, d,
J=8,0 Hz); 7,50 (1H, dd); 7,55 (1H, d); 8,00 (1H, d).
d) 64,2 g, az előző c) lépésben előállított 5-bróm-2[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-fúrán-karbonsavat 900 ml etanolban szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz jeges hűtés közben 30 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd újabb 50 ml tionil-kloridot csepegtetünk hozzá, és további 3 órán át fonaljuk visszafolyatás közben. A reakcióoldatot ezután szárazra pároljuk, a maradékot vízzel elkeveijük, és az oldatlan anyagot szűréssel összegyűjtjük.
Ezt az oldatlan anyagot etil-acetátban oldjuk, és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. A szárítás és az oldószer lepárlása után kapott maradékot etanolban szuszpendáljuk, és szűréssel r összegyűjtjük, így 59,23 g etil-5-bróm-2-[2-(4-metoxifenil)-etil]-3-benzo-fúrán-karboxilátot kapunk.
Olvadáspont 73-75 °C. I •H-NMR (CDC13) δ: 1,43 (3H, t, J=8,9 Hz); 3,10 !
(2H, m); 3,40 (2H, m); 3,77 (3H, s); 4,40 (2H, q,. I
J=8,9 Hz); 6,80 (2H, d); 7,2 (2H, d); 7,33 (2H, m); |
8,10 (1H). f
e) 35,5 g, az előző d) lépésben előállított etil-5- } bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-fúrán-karbo- xilátot 400 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd részletekben 3,5 g litium-alumínium-hidridet adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióoldatot vízbe öntjük, pH-ját sósavval 2-re állítjuk, majd az elegyet benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, aztán szárazra pároljuk. így 30 g 5-bróm-3(hidroxi-metil)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúránt kapunk kristályos anyag formájában.
Olvadáspont 65-75 °C.
•H-NMR (CDC13) δ: 2,95 (4H, s); 3,69 (3H, s); 4,33 (2H, s); 6,77 (2H, d); 6,90 (2H, d); 7,26 (2H, m);
7,65 (1H).
f) 30 g, az előző e) lépésben előállított 5-bróm-3(hidroxi-metil)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúránt 150 ml dietil-éterben szuszpendálunk. 12 csepp piridin hozzáadása után, jeges hűtés közben 12 ml tionil-kloridot csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A képződött oldatot jeges vízbe öntjük, és dietil-éterrel extraháljuk. A szerves réteget ezután vízzel és telített vizes nátrium-hidrogén- y karbonát-oldattal mossuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon 28,3 g 5-bróm-3-(klór-metil)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-fúránt kapunk.
HU 221 976 Bl
Olvadáspont 70-75 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,00 (4H, s); 3,76 (3H, s); 4,38 (2H, s); 6,82 (2H, d); 6,97 (2H, d); 7,31 (2H), 7,68 (1H).
g) 10,82 g, az előző f) lépésben előállított 10,82 g 5bróm-3-(klór-metil)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzofurán, 3,7 g kálium-cianid, 0,6 g 18-korona-6-éter és 75 ml acetonitril elegyét visszafolyatás közben 2,5 órán át fonaljuk. A reakcióoldatot vízzel elegyítjük és benzollal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, majd az oldószert desztillálóval eltávolítjuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és n-hexán elegyét használjuk. Ily módon 9,17 g 5-bróm-3-(ciano-metil)-2-[2-(4metoxi-fenil)-etil]-benzo-furánt kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,95 (4H, s); 3,20 (2H, s); 3,73 (3H, s); 6,80 (2H, d); 6,90 (2H, d); 7,33 (2H); 7,61 (1H).
h) 9,17 g, az előző g) lépésben előállított 5-bróm-3(ciano-metil)-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-benzo-furánt 100 ml etanol és 5 ml tömény kénsav elegyéhez adunk, és az oldatot visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk.1 Ezután vízbe öntjük, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, a megadott sorrendben, végül szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 8,96 g etil-{5-bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3benzo-furanil}-acetátot kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,96 (4H, s); 3,34 (2H, s); 3,74 (3H, s); 4,10 (2H, q,
J=7,0 Hz); 6,80 (2H, d, J=9 Hz); 7,00 (2H, d,
J=7,0 Hz); 7,28 (2H); 7,59 (1H).
i) 8,2 g, az előző h) lépésben előállított etil-{5bróm-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-furanil}-acetátot a 49. referenciapélda c) lépésében leírtak szerint kezelünk, így 4,5 g etil-{5-ciano-2-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-3-benzo-furanil}-acetátot kapunk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont 85-86 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,01 (4H, s); 3,40 (2H, s); 3,75 (3H, s); 4,11 (2H, q,
J=7,0 Hz); 6,80 (2H, d, J=9 Hz); 7,00 (2H, d,
J=7,0 Hz); 7,47 (2H); 7,81 (1H).
j) 4,45 g, az előző i) lépésben előállított etil-{5ciano-2-[2-(4-metoxi-fenil)-etil]-3-benzo-furanil}-acetátot a 46. referenciapélda e) lépésében leírt módon kezelünk, így 2,98 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont 134-136 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,98 (4H, s); 3,39 (2H, s); 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz); 6,74 (2H, q, J=9,0 Hz); 6,91 (2H, d, J=7,0 Hz); 7,48 (2H); 7,80 (1H).
51. referenciapélda
Etil-3-{2-[2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-etil]-4-etoxi5-hidroxi-fenilj-propionát
a) 20,0 g ferulinsavat (4-hidroxi-3-metoxi-fahéjsavat) 250 ml metanolban oldunk, és az oldatot környezeti nyomáson, 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátor (50% nedvességtartalom) jelenlétében 3 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 19,3 g 3-(4-hidroxi-3metoxi-fenil)-propionsavat kapunk.
Olvadáspont 87-89 °C.
Ή-NNR (CDC13) Ő: 2,5-3,0 (4H, m); 3,85 (3H, s);
6.5- 6,9 (3H, m).
b) 19,3 g, az előző a) lépésben előállított 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionsavat 300 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 2,0 ml tömény kénsavat adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 23,0 g etil-3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionátot kapunk olajos anyag formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz); 2,4-3,0 (4H, m); 3,85 (3H, s); 4,12 (2H, q, J=7,12 Hz);
6.6- 6,9 (3H, m).
c) 10,0 g, az előző b) lépésben előállított 3-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-propionátot 300 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,96 g 60%-os nátrium-hidridet adunk. Az elegyet 50 °C-on 30 percig keveijük, majd 7,17 g etil-bromidot csepegtetünk hozzá. Az elegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a képződött oldatot vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 5,6 g etil-3-(4-etoxi-3metoxi-fenil)-propionátot kapunk olajos anyag formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,43 (3H, t, J=7,l Hz); 2,4-3,0 (4H, m); 3,85 (3H, s);
4,06 (2H, q, J=7,l Hz); 4,11 (2H, q, J=7,12 Hz);
6.7- 6,9 (3H, m).
d) 9,3 g, az előző c) lépésben előállított etil-3-(4etoxi-3-metoxi-fenil)-propionátot 10 ml ecetsavban oldunk, majd 7,4 g (klór-metil)-metil-étert adunk hozzá és az elegyet szobahőmérsékleten 22 órán át keveijük. A reakcióoldatot ezután jeges vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot 10 ml xilolban oldjuk, és az oldathoz 8,54 g trifenil-foszünt adunk. Az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át, majd 70-80 °C-on 5 órán át keveijük. Ezután lehűtjük, a xilolt dekantálással eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot n-hexán hozzáadásával megszilárdítjuk. Ily módon 6,0 g nyers 5-(etoxi-2-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-4-metoxi-fenil}-trifenil-foszfónium-kloridot kapunk.
e) 1,5 g 5-ciano-benzo[b]tiofén-2-karbaldehidet és
6,34 g, az előző d) lépésben előállított nyers {5-etoxi2-[2-(etoxi-karbonil)-etil]-4-metoxi-fenil}-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 1,83 g 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A képződött oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml etanol elegyében oldjuk.
HU 221 976 Β1
Az így készült oldathoz 1,70 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort (50%-os nedvességtartalom) adunk, és az elegyet környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük a hidrogénfelvétel befejeződéséig. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 1,2 g etil-3-{2-[2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-etil]-4-etoxi-5-metoxi-fenil} -propionátot kapunk.
Ή-NMR (CDC13) Ö: 1,24 (3H, t, J=7,l Hz); 1,36 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,4-3,3 (8H, m); 3,84 (3H, s);
3,98 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,13 (2H, q, J=7,l Hz);
6,64 (1H, s); 6,70 (1H, s); 7,04 (1H, s); 7,46 (1H, dd, J=8,4 és 1,5 Hz); 7,83 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,96 (1H,S).
f) 2,1 g, az előző e) lépésben előállított etil-3-{2-[2(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-etil]-4-etoxi-5-metoxi-fenil}-propionátot 20 ml τ-kollidinben oldunk, majd
7,94 g lítium-jodidot adunk az oldathoz, és 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot ezután vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és aztán megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot 100 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 0,3 ml tömény kénsavat adunk, és 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, a kapott reakcióoldatot kloroformmal hígítjuk, vízzel mossuk és aztán szárítjuk, majd bepároljuk. A visszamaradó anyagot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J=7,l Hz); 1,35 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,4-3,3 (8H, m); 3,98 (2H, q,
J=7,0 Hz); 4,13 (2H, q, J=7,l Hz); 6,60 (1H, s);
6,75 (1H, s); 7,44 (1H, dd, J=8,4 és 1,5 Hz); 7,82 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,96 (1H, s); 7,94 (1H, s).
52. referenciapélda
Etil-3-{2-[2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-etil]-5-hidroxi-fenilf-propionát
a) 33,5 g 6-metoxi-2-tetralont 27,6 ml etanolban oldunk, majd 37,8 ml etil-ortoformiátot és egy csepp tömény kénsavat adunk az oldathoz. Az elegyet 100 °C~ on 4 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a kivált kristályokat összegyűjtjük, így 5,82 g
3,4-dihidro-2-etoxi-6-metoxi-naftalint kapunk. Ή-NMR (CDC13) δ: 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz);
2,20-3,00 (4H, m); 3,79 (3H, s); 3,84 (2H, q,
J=7,0 Hz); 5,48 (1H, s); 6,60-7,00 (3H, m).
b) 5,8 g, az előző a) lépésben előállított 3,4-dihidro2-etoxi-6-metoxi-naftalint 90 ml etanol és 10 ml diklórmetán elegyében oldunk. Az oldatot keverés közben -20 °C-ra hűtjük, és ózont buborékoltatunk át rajta oxidálás céljából. Ezután 10 ml dimetil-szulfidot csepegtetünk hozzá ugyanezen a hőmérsékleten, és aztán a reakcióoldatot szobahőmérsékleten keveijük 30 percig. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml tetrahidrofurán: etanol=l:l elegyben oldjuk. Az oldathoz 12,5 g (5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-metil-trifeml-foszfónium-kloridot és 4,46 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk a megadott sorrendben, majd az elegyet 5 órán át keverjük. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk. Az ily módon tisztított terméket 60 ml etanol:tetrahidrofurán=l:l elegyben oldjuk, az oldathoz 3,9 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort (50% nedvességtartalom) adunk, és az elegyet környezeti nyomáson 3 órán át katalitikusán hidrogénezzük, így 2,75 g etil-3-{2-[2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)etil]-5-metoxi-fenil}-propionátot kapunk.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,22 (3H, t, J=7,2 Hz); 2,2-3,4 (8H, m); 3,76 (3H, s); 4,16 (2H, q, J=7,2 Hz);
6,60-7,30 (4H, m); 7,48 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,85 (1H, d, J=8,2 Hz); 7,99 (1H, s).
c) 2,75 g, az előző b) lépésben előállított etil-3-{2[2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-etil]-5-metoxi-fenil}propionátot a 46. referenciapélda e) lépésében leírt módon kezelünk, így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyag formájában.
Ή-NMR(CDClj) δ: 1(23 (3H, t, J=7,l Hz); 2,4-3,34 (8H, m); 4,13 (2H, q, J=7,2 Hz); 5,60 (1H, s)r
6,50-7,20 (3H, m); 7,25 (1H, s); 7,44 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,82 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,92 (1H, s).
53. referenciapélda
Etil-2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-3-(4-hidroxi-fenil)propionát
a) 0,5 g 5-bróm-2-(hidroxi-metil)-benzo[b]tiofént 20 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 230 mg foszfor-tribromidot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióoldatot vízzel hígítjuk, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 10 ml acetonitril és 3 ml dimetil-szulfoxid elegyében oldjuk, majd 300 mg réz(I)-cianidot adunk hozzá, és 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után a reakcióoldathoz toluolt adunk, az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 200 mg 5-bróm-2-(ciano-metil)-benzo[b]tiofént kapunk.
Olvadáspont 94-96 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,98 (2H, s); 7,25 (1H, s); 7,42 (1H, dd, J=8,5 és 1,8 Hz); 7,65 (1H, d, J=8,5 Hz);
7,90 (12H, d, J=l,8 Hz).
b) 12,0 g, az előző a) lépésben előállított 5-bróm-2(ciano-metil)-benzo[b]tiofént 80 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 1,0 ml vizet és 7 ml tömény kénsavat adunk. Az elegyet 7 órán át visszafolyatás közben forraljuk, a reakcióoldathoz ezután 40 ml etanolt, 15 ml tömény kénsavat és 0,5 ml vizet adunk, és az elegyet még 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot ezután lehűtjük, vízzel hígítjuk, és azonos térfogatú toluolt és etil-acetátot tartalmazó eleggyel extraháljuk. A szerves réteget vízzel és telített vizes nátrium21
HU 221 976 Β1 hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a megadott sorrendben, majd szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, így 8,0 g etil-2-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-acetátot kapunk. Olvadáspont 56-57 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,28 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,88 (2H, s); 4,23 (2H, q, J=7,0 Hz); 7,11 (1H, s); 7,38 (1H, dd, J=8,3 és 1,8 Hz); 7,68 (1H, d, J=8,3 Hz);
7.82 (1H, d, J=l,8Hz).
c) 800 mg, az előző b) lépésben előállított etil-2-(5bróm-benzo[b]tien-2-il)-acetátot és 965 mg dietil-karbonátot 4 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Az oldatot 120-130 °C hőmérsékletű olajfürdőn melegítjük, és 162 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig keveqük, majd további 30 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá, és a keverést még 10 percig folytatjuk. A reakcióoldatot ezután azonos térfogatú toluolt és etil-acetátot tartalmazó eleggyel hígítjuk, híg sósavval és vízzel mossuk, az adott sorrendben, majd szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 600 mg etil-2-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)acetátot kapunk.
’H-NMR (CDClj δ: 1,28 (6H, t, J=7,0 Hz); 4,25 (4H, q, J=7,0 Hz); 4,95 (1H, s); 7,17 (1H, s); 7,35 (1H, dd, J=8,3 és 2,1 Hz); 7,62 (1H, d, J=8,3 Hz);
7.83 (1H, d, J=2,l Hz).
d) 6,2 g, az előző c) lépésben előállított etil-2-(5bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)-acetátot és
5,2 g 4-metoxi-benzil-kloridot 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten
1,34 g 60%-os nátrium-hidridet adunk, és az elegyet 3 órán át keveqük. Ezután a reakcióoldatot jeges hűtés közben 10%-os vizes citromsavoldattal elegyítjük, toluollal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és szárítjuk Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként toluolt használunk, így 8,2 g etil-2-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk.
Olvadáspont 58-60 °C.
’H-NMR (CDClj) δ: 1,22 (6H, t, J=7,0 Hz); 3,65 (5H, s); 4,30 (4H, q, J=7,0 Hz); 6,60 (2H, d,
J=8,5 Hz); 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,31 (1H, s);
7,35 (1H, dd, J=8,8 és 1,8 Hz); 7,60 (1H, d,
J=8,8 Hz); 7,82 (1H, d, J= 1,8 Hz).
e) 3,0 g, az előző d) lépésben előállított etil-2-(5bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-etoxi-karbonil-3-(4-metoxifenil)-propionátot 25 ml etanolban oldunk, és az oldathoz 0,91 g kálium-hidroxid 2,5 ml vízzel készült oldatát adjuk, majd 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldathoz jeges hűtés közben híg sósavat adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 60 ml etanolban oldjuk, és 4 ml tömény kénsav hozzáadása után 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet jéggel lehűtjük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és végül bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,6 g etil2-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk.
Olvadáspont 62-65 °C.
’H-NMR (CDClj) δ: 1,15 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,08 (1H, dd, J=13,5 és 7,3 Hz); 3,37 (1H, dd, J=13,5 és
7.3 Hz); 3,71 (3H, s); 4,10 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,14 (1H, t, J=7,3 Hz); 6,75 (2H, d, J=8,7 Hz); 6,83 (1H, s); 7,05 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,30 (1H, dd,
J=8,8 és 2,3 Hz); 7,57 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,74 (1H, d, J=2,3 Hz).
f) 1,6 g, az előző e) lépésben előállított etil-2-(5bróm-benzo[b]tien-2-il)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot a 49. referenciapélda c) lépésében leírt módon kezelünk, így 1,0 g etil-2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-3-(4metoxi-fenil>propionátot kapunk.
Olvadáspont 93-96 °C.
’H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,09 (1H, dd, J=14,0 és 8,0 Hz); 3,39 (1H, dd, J=14,0 és
8,0 Hz); 3,73 (3H, s); 4,12 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,16 (1H, t); 6,75 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,05 (2H, d,
J=8,8 Hz); 7,13 (1H, s); 7,43 (1H, dd, J=8,3 és
1.3 Hz); 7,81 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,92 (1H, br).
g) 3,3 g, az előző f) lépésben előállított etil-2-(5ciano-benzo[b]tien-2-il)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátót a 46. referenciapélda e) lépésében leírt módon kezelünk, így 2,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 146-147 °C.
’H-NMR (CDClj) δ: 1,19 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,09 (1H, dd, J=13,5 és 7,5 Hz); 3,38 (1H, dd, J=13,5 és
7,5 Hz); 4,13 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,18 (1H, t); 6,70;
(2H, d, J=8,5 Hz); 7,00 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,15 (1H, s); 7,47 (1H, dd, J=8,3 és 1,3 Hz); 7,85 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,95 (1H, br).
54. referenciapélda
Etil-2- {4- {[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil] -metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-benzo-fúranil)-propionát g etil-(5-ciano-2-benzo-furanil)-2-(4-hidroxi-fenil)-propionátot, 1,2 g (2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2pirrolidin-metanolt és 1,56 g trifenil-foszfint 300 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz 1,04 g dietilazo-dikarboxilátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd 0,6 g (2S)-l-(terc-butoxikarbonil)-2-pirrolidin-metanolt, 0,78 g trifenil-foszfint és 0,52 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten további 18 órán át folytatjuk. Az így kapott reakcióoldatot szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 790 mg cím szerinti vegyületet különítünk el színtelen olaj alakjában.
’H-NMR (CDClj) δ: 1,15 (3H, t); 1,46 (9H, s); 1,98 (4H, br); 3,04-4,2 (8H, m); 4,1 (2H); 6,37 (1H, s);
6,9 (2H, d); 7,2 (2H, d); 7,45 (2H); 7,76 (1H, s).
A következő, 55-61. referenciapélda szerinti vegyületet az 54. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő.
HU 221 976 Bl
55. referenciapélda
Etil-3-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidinil]-oxiffenil}-3-(5-ciano-2-benzo-fiiranil)-propionát
Ή-NMR (CDC13) 8: 1,16 (3H, t, J=7 Hz); 1,46 (9H, s); 2,0-2,2 (2H, m); 2,8-3,2 (2H, m); 3,5-3,7 (4H, m); 4,10 (2H, q, J=7 Hz); 4,5-4,7 (1H, m); 4,9 (1H, m); 6,49 (1H, s); 6,82 (2H, d, J=9 Hz); 7,23 (2H, d, J=9 Hz); 7,47 (2H, s); 7,80 (1H, s).
56. referenciapélda
Etil-5-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]oxi}-2-[2-(5-ciano-2-benzo-Juranil)-etil]-benzoát Ή-NMR (CDC13) δ: 1,38 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,48 (9H, s); 2,00-2,30 (2H, m); 2,96-3,76 (8H, m);
4,36 (2H, q); 4,90 (1H, br); 6,44 (1H, s); 6,93 (1H, dd, J=8,8 és 2,7 Hz); 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,48 (1H, d, J=2,7 Hz); 7,52 (2H, s); 7,80 (1H, s).
57. referenciapélda
Etil-2-{5-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-2-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-fenil}acetát
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,25 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,47 (9H, s); 1,90-2,30 (2H, m); 3,04 (4H, s); 3,36-3,70 (6H, m); 4,16 (2H, q, J=7,0 Hz);
4,90-5,12 (1H, br); 6,42 (1H, s); 6,60-6,80 (2H, m); 7,08 (1H, d, J=7,6 Hz); 7,48 (2H, s); 7,77 (1H, d,J=0,87Hz).
58. referenciapélda
Etil-2-{2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil)-5-ciano-3-benzo-furán-karboxilát
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,46 (12H, m); 2,05 (2H, m);
2,95 (2H, m); 3,5 (6H, m); 44,4 (2H, q); 4,80 (1H, br); 6,82 (2H, d); 7,08 (2H, d); 7,55 (2H); 8,30 (1H).
59. referenciapélda
Etil-3-(5-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-2-[2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-etil]-4etoxi-fenilfpropionát
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,23 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,33 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,47 (9H, s); 2,00-3,30 (10H, m); 3,4-3,7 (4H, m); 3,94 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,12 (2H, q, J=7,2 Hz); 4,70-5,00 (1H, br); 6,67 (1H, s); 6,72 (1H, s); 7,05 (1H, s); 7,46 (1H, dd, J=8,4 és
1,6 Hz); 7,84 (1H, d, J=8,4 Hz); 7,95 (1H, d, J=l,6Hz).
60. referenciapélda
Etil-3-{5-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-2-[2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il-etil]-fenil}propionát
Olvadáspont 117-119 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,24 (3H, t, J=7,l Hz); 1,47 (9H, s); 1,6-3,6 (14H, m); 4,13 (2H, q, J=7,l Hz); 4,6-4,9 (1H, m); 6,50-7,20 (4H, m); 7,45 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,83 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,95 (1H, s).
61. referenciapélda
Etil-3-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,45 (9H, s); 3,08 (1H, dd, J=13,7 és 7,4 Hz); 3,30-3,70 (5H, m); 4,11 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,00-4,30 (1H);
6,72 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,07 (2H, d, J=8,3 Hz);
7,10 (1H, s); 7,40 (1H, dd, J=8,3 és 1,3 Hz); 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,89 (1H, br).
62. referenciapélda
Metil-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-2-{4-[(tetrahidro-3furanil)-oxi]-fenilf-propionát ml tetrahidrofuránban 3 g 3-hidroxi-tetrahidrofuránt, 6,5 g metil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-acetátot és 9 g trifenil-foszfint oldunk. Az oldathoz 6,5 g dietilazo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt használunk. Ily módon 7,5 g metil-2- {4-[(tetrahidro-3-furanil)-oxi]-fenil} -2-oxo-acetátot kapunk olajos anyag formájában.
2,2 g fenti módon előállított metil-2-{4-[(tetrahidro-3-furanil)-oxi]-fenil}-2-oxo-acetátot és 3,6 g (5ciano-2-benzo-furanil)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 30 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldunk. Jeges hűtés közben 1,5 ml 1,8-diaza-biciklo[5.4,0]undec-7-ént adunk az oldathoz és 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután a reakcióoldatot szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. Ily módon metil-3-(5-ciano2-benzo-furanil)-2- {4-[(tetrahidro-3-furanil)-oxi]-fenil}-akrilátot kapunk az E- és Z-forma keverékeként. Az akrilsavszánnazékot 80 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 4 g palládium-oxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátort adunk, és az elegyet környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. Ily módon 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Ή-NMR (CDClj) δ: 2,0-2,3 (2H, m); 3,2 (1H, dd);
3,6 (1H, dd); 3,65 (3H, s); 3,97 (2H, d); 3,8-4,2 (1H, m); 4,8-5,0 (1H, m); 6,40 (1H, s); 6,8 (2H, d);
7,25 (2H, d); 7,5 (2H, s); 7,79 (1H, s).
63. referenciapélda
Metil-3-(5-ciano-2-indolil)-2-{4-{[(3R)-tetrahidro-3-furanil]-oxi)-fenil}-propionát
3,0 g (S)-(+)-3-hidroxi-tetrahidrofuránt, 6,6 g metil-2-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-acetátot és 8,90 g trifenilfoszfint 30 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 6,0 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet 2 órán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk, így
4,60 g metil-2-{4-{[(3R)-tetrahidro-3-furanil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetátot kapunk olajos anyagként.
HU 221 976 Β1
1,70 g, fenti módon előállított metil-2-{4-{[(3R)-tetrahidro-3-füranil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetátot és 3,0 g (5-ciano-2-indolil)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyében oldunk Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 2,1 ml 5 l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. Ily módon metil-3- 10 (5-ciano-2-indolil)-2- {4- {[(3R)-tetrahidro-3-füranil]oxi}-fenil}-akrilátot kapunk az E- és Z-forma keverékeként. Ezt a keveréket 50 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 4,0 g palládium-oxid.lH20. bárium-szulfát-katalizátort adunk, és az elegyet környezeti nyomáson 3 órán át 15 katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. így 1,50 g cím szerinti vegyületet külö- 20 nítünk el viszkózus olajos anyagként.
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,10 (1H, dd); 3,60 (3H, s);
3,78-4,10 (5H, m); 4,75-5,00 (1H, m); 6,25 (1H, br); 6,80 (2H, d); 7,20 (2H, d); 7,30-7,90 (3H, m); 10,00 (1H, s). 25
64. referenciapélda
Metil-3-(5-ciano-2-indolil)-2- {4- {[(3S)-tetrahidro-3-fiiranilj-oxiffenilf-propionát
a) 5,0 g (S)-(+)-3-hidroxi-tetrahidrofuránt, 3,3 g 30 hangyasavat és 17,0 g trifenil-foszfint 80 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 12,0 g dietil-azo-dikarboxilátot csepegtetünk, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél ősz- 35 lopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk, így (S)-(+)-tetrahidro-3-furanil-formiátot kapunk. A terméket 50 ml etanolban oldjuk, keverés közben 5,0 g nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá, és a keverést 3 órán át folytat- 40 juk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot dietil-éterben oldjuk, az oldatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert lepárolva 4,50 g nyers (R)-(-)-3hidroxi-tetrahidrofuránt kapunk.
b) Az előző a) lépésben előállított nyers (R)-(-)-3- 45 hidroxi-tetrahidrofuránt a 63. referenciapéldában leírt módon kezeljük, így 1,50 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyagként.
H-NMR (CDC13) δ: 3,15 (1H, dd); 3,65 (3H, s);
3,80-4,20 (5H, m); 4,80-5,05 (1H, m); 6,30 (1H, 50 br); 6,82 (2H, d); 1(22 (2H, d); 7,30-7,90 (3H, m);
9,30 (1H, br).
65. referenciapélda
Metil-3-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirroli- 55 dinil]-oxi}-fenil)-2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionát
a) 21,0 g 2-acetil-5-benzo-furán-karbonitrilt 300 ml diklór-metánban oldunk. Az oldathoz keverés közben,
-10 °C-on 18,2 g bróm 30 ml diklór-metánnal készült 60 oldatát csepegtetjük. Az oldatot fokozatosan a jeges víz hőmérsékletére melegítjük, kloroformmal hígítjuk, és 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk. A szerves réteget szárítás után szárazra pároljuk, és a maradékot benzol és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 21,0 g 2-(2-bróm-l-oxo-etil)-5-benzo-furánkarbonitrilt kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont 156-158 °C.
IR (KBr): 2228, 1696, 1616, 1564, 1290, 1166,
1122 cm-·.
H-NMR (CDC13) δ: 4,44 (2H, s); 7,60-7,90 (3H, m);
8,11 (lH,s).
FD MS (m/z): 263 (M+), 265 (M+).
b) 444 mg szelén-dioxidot melegítés közben 10 ml száraz metanolban oldunk, majd 1,056 g, az előző a) lépésben előállított 2-(2-bróm-l-oxo-etil)-5-benzo-furánkarbonitrilt adunk hozzá. Az így kapott elegyet visszafolyatás közben 12 órán át forraljuk. Hűtés után az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. Ezután a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk, így 129 mg metil-2(5-ciano-2-benzo-furanil)-2-oxo-acetátot kapunk színtelen tű alakú kristályok formájában.
Olvadáspont 196-199 °C.
IR (KBr): 1740,1674,1614,1552 cm-·.
‘H-NMR (CDClj) δ: 4,03 (3H, s); 7,66-7,96 (2H, m);
8,17 (2H,s).
FD MS (m/z): 321 (M++92); 229 (M+).
c) 3,1 g, az előző b) lépésben előállított metil-2-(5ciano-2-benzo-furanil)-2-oxo-acetátot és 6,2 g (4-metoxi-fenil)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 100 ml tetrahidrofürán és 100 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 2,19 g 1,8diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. Ezután 1,3 g (4-metoxi-fenil)metil-trifenil-foszfónium-kloridot és 0,65 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk az elegyhez, és 1 további órán át keveijük. Ezt követően az oldószert desztíllációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon viszkózus olajos olefinvegyületet kapunk az E- és Z-forma keverékeként.
H-NMR(CDClj) δ: 3,78 (1,5H, s); 3,84 (3H, s); 3,87 (1,5H, s); 6,60 (9H, m).
A fenti módon előállított olefines vegyületet 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml metanol elegyében oldjuk, és az oldathoz 1,1 gpalládium-oxid.lH2O.bárium-szulfátkatalizátort adunk, majd az elegyet környezeti nyomáson 3 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 4,2 g metil-2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot kapunk viszkózus, olajos anyag formájában.
H-NMR (CDClj) δ: 3,20 (1H, dd, J=14,4 és 7,8 Hz);
3,41 (1H, dd, J=14,4 és 7,4 Hz); 3,69 (3H, s); 3,75 (3H, s); 4,10 (1H, dd, J=7,8 és 7,4 Hz); 6,60 (1H, s); 6,76 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,05 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,53 (2H); 7,82 (1H, s).
HU 221 976 Bl
d) 4,2 g, az előző c) lépésben előállított metil-2-(5ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-metoxi-fenil)-propionátot 150 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -50 °Cra hűtjük, majd keverés közben 9,97 g bór-tribromid ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hoz- 5 zá. Az így kapott oldatot fokozatosan 15 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 30 percig keveijük. Ezután a reakcióoldatot kloroformmal hígítjuk, híg sósavval mossuk,,majd szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kro- 10 matografáljuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és bepároljuk. A kivált kristályokat benzollal mossuk, és szűréssel összegyűjtjük, így 3,1 g metil-2-(5-ciano-2benzo-furanil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionátot kapunk 15 színtelen kristályok formájában.
Olvadáspont 110-111 °C.
IR(KBr): 2228,1722,1594,1518,1272 cm-».
’H-NMR (CDClj) δ: 3,18 (1H, dd, J=14,4 és 7,8 Hz);
3,36 (1H, dd, J=14,4 és 7,4 Hz); 3,69 (3H, s); 4,09 20 (1H, dd, J=7,8 és 7,4 Hz); 6,60 (1H, s); 6,69 (2H, d,
J=8,4 Hz); 7,00 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,53 (2H, s);
7,83 (1H, s).
e) 3,0 g, az előző d) lépésben előállított metil-2-(5ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propionátot 25 150 ml száraz tetrahidrofuránban oldunk, és 1,92 g (3R)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrolidint és 2,69 g trifenil-foszfint adunk hozzá. Az így kapott oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 1,79 g dietilazo-dikarboxilátot adunk, és a keverést 1 órán át folytat- 30 juk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon egy keveréket kapunk, amely a kiindulási metil-2(5-ciano-2-benzo-furanil)-3-(4-hidroxi-fenil)-propio- 35 nátból és a cím szerinti vegyületből áll.
A fenti keveréket 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz 0,95 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3hidroxi-pirrolidint, 1,35 g trifenil-foszfint és 0,85 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk az említett sorrendben. 40 Az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd a fentebb leírt módon kezeljük és tisztítjuk, így 2,02 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyagként.
’H-NMR(CDCI3) δ: 1,46 (9H, s); 1,88-2,24 (2H, m); 45
3,10-3,60 (6H, m); 3,69 (3H, s); 4,10 (1H, t); 4,81 (1H, br); 6,61 (1H, s); 6,73 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,04 (2H, d, J=8,3 Hz); 7, 54 (2H, s); 7,83 (1H, s).
FD MS (m/z): 321 (M+).
66. referenciapélda
Etil-3-(4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-4-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-butirát
a) 14,2 g etil-2-(etoxi-karbonil)-2-{4-metoxi-fenil)acetátot 150 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 55 keverés és jeges hűtés közben 2,6 g 60%-os olajos nátrium-hidridet adunk, és a keverést még 20 percig folytatjuk. Ezután 17,2 g 5-bróm-2-(bróm-metil)-benzo[b]tiofént adunk a fenti elegyhez, és szobahőmérsékleten további 18 órán át keverjük. A reakcióoldathoz vi- 60 zes ammónium-klorid-oldatot adunk, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumból szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 24,2 g etil-3-(5-brómbenzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)-2-(4-metoxi-feníl)-propionátot kapunk.
’H-NMR (CDCI3) δ: 1,2 (6H, t); 3,78 (3H, s); 3,85 (2H, s); 6,75-7,0 (3H, m); 7,2-7,8 (5H, m).
b) 24,2 g, az előző a) lépésben előállított 3-(5bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)-2-(4-metoxí-feníl)-propionát 200 ml etanollal készült oldatához
7,3 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet 4 napon át keveijük. A reakcióoldatot hideg, híg sósavba öntjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd etil-acetátban oldjuk, és az oldatot megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml etanolban oldjuk, majd 3 ml tömény kénsav hozzáadása után 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióoldatot lehűtés után bepároljuk, kloroformmal elegyítjük, és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk, így 20 g etil-3-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)propionátot kapunk.
’H-NMR (CDCI3) δ: 1,17 (3H, t); 3(2 (1H, dd); 3,55 (1H, dd); 3,77 (3H, s); 3,81 (1H, dd); 4,10 (2H, q);
6,82 (2H, d); 7,2-7,8 (6H, m).
c) 20 g, az előző b) lépésben előállított etil-3-(5bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propionátot 200 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 12 g nátrium-bór-hidridet adunk, majd jeges hűtés közben 80 ml metanolt csepegtetünk, és az elegyet 3 órán át keveijük. Ezután a reakcióoldatot tömény sósavval pH 6ra savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves réteget szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használjuk. így 16 g
3-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-l-propanolt kapunk.
’H-NMR (CDClj) δ: 2,9-3,4 (3H, m); 3,73 (3H, s);
3,62-3,90 (2H, br); 6,70-7,80 (8H, m).
d) 16 g, az előző c) lépésben előállított 3-(5-brómbenzo[b]tien-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-1 -propanolt 40 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 6,3 ml trietil-amint és 4 ml metánszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keveijük, a reakcióoldatot diklórmetánnal hígítjuk, vízzel mossuk és aztán szárítjuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk, így 18,5 g 3-(5-bróm-benzo[b]tien2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-propil-metánszulfonátot kapunk.
’H-NMR (CDClj) δ: 3,78 (3H, s); 3,9-4,5 (3H, m);
3,70 (3H, s); 4,3 (2H, m); 6,70-7,80 (8H, m).
e) 1,2 g nátrium-cianidot 30 ml dimetil-szulfoxidban oldunk 90 °C-on. Ehhez az oldathoz részletekben
18,5 g 3-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(4-metoxi-fe25
HU 221 976 Β1 nil)-propil-metánszulfonátot adunk, és az elegyet órán át 80 °C-on keveijük. A reakcióoldatot etil-acetát és toluol elegyével hígítjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A kivált kristályokat etanollal mossuk és szárítjuk, így 5 g 5
3-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-butironitrilt kapunk. Ugyanebből az anyagból még további g-ot különítünk el olyan módon, hogy a kristályok mosására használt etanolt bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, kloforomot hasz- 10 nálva eluálószerként.
Ή-NMR (CDClj) 6: 2,5-2,7 (2H, br); 3,2-3,4 (3H, br); 3,76 (3H, s); 6,70-7,80 (8H, m).
MS m/z: 386, 388.
f) 7 g, az előző e) lépésben előállított 3-(5-bróm- 15 benzo[b]tien-2-il)-2-(4-metoxi-fenil)-butironitrilt ml etanolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz 5 ml tömény kénsavat és néhány csepp vizet adunk. Az így készült elegyet 7 napon át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a 20 reakcióoldatot kloroformmal és vízzel elegyítjük, és a szerves réteget szárítjuk, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használunk, így 6,3 g etil-4-(5-bróm-benzo[b]tien-2-il)-3-(4-me- 25 toxí-fenil)-butirátot kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,12 (3H, t); 2,65 (2H, dd);
3,10-3,80 (3H, m); 3,76 (3H, s); 4,01 (2H, q);
6,70-6,95 (3H, m); 7,10 (2H, d); 7,20-7,40 (1H);
7,55 (1H, d); 7,72 (lH,d). 30
FAB MS (m/z): 433,435.
g) 6,0 g, az előző f) lépésben előállított etil-4-(5bróm-benzo[b]tien-2-il)-3-(4-metoxi-fenil)-butirátot 50 ml N-metil-2-pirrolidonban oldunk, és az oldathoz
1,6 g réz(I)-cianidot és katalitikus mennyiségű réz- 35 szulfátot adunk. Az elegyet ezután 190-200 °C hőmérsékleten argonáramban keveijük. Lehűtés után a reakcióoldatot etil-acetáttal és toluollal elegyítjük, vízzel mossuk, majd szárítjuk, és az oldószert desztillációval eltávolítjuk. Ezután a maradékot szilikagél oszlopon 40 kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és aceton elegyét használjuk, így 4,5 g etil-4-(5-cianobenzo[b]tien-2-il)-3-(4-metoxi-fenil)-butirátot kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,18 (3H, t); 2,70 (2H, dd); 45
3,16-3,70 (3H, m); 3,78 (3H, s); 4,02 (2H, q); 6,85 (2H, d); 6,98 (1H, s); 7,18 (2H, d); 7,5 (1H, dd); 7,8 (lH,d); 7,96 (lH,d).
h) 4,5 g, az előző g) lépésben előállított etil-4-(5ciano-benzo[b]tien-2-il)-3-(4-metoxi-fenil)-butirátot 50 20 ml diklór-metánban oldunk, és -70 °C-ra való hűtés után az oldathoz 3,4 ml bór-tribromidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 1 órán át keverjük. A reakcióoldathoz tört jeget adunk, a diklór-metános fázist elkülönítjük, szárítjuk, és belőle az oldószert 55 lepároljuk. A maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk, és jeges hűtés közben argonáramban 1,9 g (3R)-1(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrorolidint, 3,2 g trifenil-foszfint és 2,3 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át 60 keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, kloroformot használva eluálószerként, így 4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,48 (9H, s); 1,95-2,20 (2H, m);
2,65 (2H, dd); 3,15-3,70 (7H, m); 4,78-5,00 (1H, m); 6,80 (2H, d); 6,98 (1H, s); 7,17 (2H, d); 7,5 (1H, dd); 7,82 (1H, d); 7,98 (1H, d).
67. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-tio}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2(etoxi-karbonil)-propionát
a) 20,2 g etil-4-merkapto-fenil-acetátot 450 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 21,0 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3hidroxi-pirrolidint, 29,4 g trifenil-foszfint és 10,5 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk, így 7,0 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(tercbutoxi-karbonil)-3-pi]TolidinilJ-tio}-fenil}-acetátot kapunk.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,25 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,45 (9H, s); 1,7-2,4 (2H, m); 3,2=4,4 (5H, m); 3,58 « (2H, s); 4,15 (2H, q, J=7/ Hz); 7,0-7,6 (4H, m).
b) 4,0 g, az előző a) lépésben előállított etil-2- {4- f {[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-tio}-fe- r nil}-acetátot 21 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk*, j és az oldathoz 4,02 g dietil-karbonátot adunk. Keverés’ i közben, 130 °C-on 530 mg 60%-os nátrium-hidridet ; !
adunk a fenti oldathoz, és az elegyet 10 percig kever- l jük, majd 106 mg nátrium-hidríd hozzáadása után a ke- | verést még további 10 percig folytatjuk. A reakcióolda- f tót jeges vízbe öntjük, híg sósavval semlegesítjük és, f etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 1,74 g etil-2-{4-{[(3S)-1-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-tio}-fenil}-2-(etoxi-karboníl)-acetátot kapunk olajos formában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,27 (6H, t, J=7,2 Hz); 1,46 (9H, s); 1,4-2,4 (2H, m); 3,0-4,0 (5H, m); 4,22 (4H, q, J=7,2 Hz); 4,58 (1H, s); 7,2-7,5 (4H, m).
c) 1,7 g, az előző b) lépésben előállított etil-2-{4{[(3 S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-tio} -fenil}-2-(etoxi-karbonil)-acetátot 20 ml tetrahidrofurán és 1 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyében oldunk.
155 mg 60%-os nátrium-hidridet, majd 20 perces keverés után 980 mg 2-(bróm-metil)-benzo[b]tiofén-5karbonitrilt adunk az oldathoz, és az elegyet 24 órán át keveijük. A reakcióoldatot ezután jeges vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 2,05 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos fór- mában.
HU 221 976 Bl •Η-NMR (CDClj) δ: 1,23 (6H, t, J=7,2 Hz); 1,46 (9H, s); 1,50-2,50 (2H, m); 3,2-4,4 (5H, m); 3,89 (2H, s); 4,25 (4H, q, J=7,2 Hz); 7,28 (4H, s); 7,44 (1H, dd, J=8,4 és 1,5 Hz); 7,78 (1H, d, J=8,4 Hz);
7,91 (1H, dd). 5
68. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxiffenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2-propionát 10
3,0 g (5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot és 2,55 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxÍ}-fenil}-2-oxo-acetátot 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml etanol elegyében oldunk. Szobahőmérsékleten, keverés közben 1,07 g 1,8-diaza- 15 biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk az oldathoz, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk így etil-2-{4-{[(3S)-l- 20 (terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5ciano-benzo[b]tien-2-il)-akrilátot kapunk az E- és Zforma keverékeként. Ezt a vegyületet 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml etanol elegyében oldjuk, és az oldathoz 5,0 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort 25 adunk (50%-os nedvességtartalom), majd az elegyét környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként toluol 30 és etil-acetát elegyét használjuk. így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyagként. iH-NMR (CDC13) δ: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,47 (9H, s); 1,90-2,20 (2H, m); 3,10-3,95 (7H, m);
4,10 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,84 (1H, br); 6,81 (2H, d, 35
J=9,0 Hz); 7,20 (1H, s); 7,25 (2H, d, J=9,0 Hz);
7,44 (1H, dd, J=9,0 és 1,6 Hz); 7,81 (1H, dd,
J=9,0 és 1,6 Hz); 7,94 (1H, s).
A következő, 69-75. referenciapélda szerinti vegyületeket a 68. referenciapéldában leírt módon állítjuk 40 elő.
69. referenciapélda
Etil-2-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-etoxi]-fenil}-3-(5-ciano- 45 benzo[b]tien-2-il)-propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDClj) 5: 1,25 (3H, ζ J=7,0 Hz); 1,45 (18H, s); 2,90-4,50 (8H, m); 6,80-7,35 (5H), 7,45 (1H, dd, J=8,3 és 1,3 Hz); 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz); 50
7,93 (1H).
70. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil/-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-pro- 55 pionát
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t); 1,47 (9H, s); 2,00 (4H, br); 3,40 (2H, br); 3,60-4,30 (6H); 6,90 (2H, d, J=10 Hz); 7,25 (2H, d, J=10 Hz); 7,00-8,00 (4H, m). 60
71. referenciapélda
Etil-2-{4-([l-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]oxi)-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát
Szilárd anyag.
iH-NMR (CDClj) δ: 1,10 (3H, t, J=6,0 Hz); 1,50 (9H, s); 1,70-2,00 (4H, m); 3,20-4,00 (4H, m);
4,15 (2H, q); 4,30-4,60 (1H, br); 6,80-8,10 (8H).
72. referenciapélda
Etil-2-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-etoxi]-fenil)3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,16 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,45 (9H, s); 3,05-4,40 (9H); 5,12 (1H, br); 6,84 (2H, d,
J=8,3 Hz); 7,01 (1H, s); 7,25 (2H, d, J=8,3 Hz);
7,41 (1H, dd, J=8,3 és 1,2 Hz); 7,77 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,89 (1H, s).
73. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-oxo-2-pirrolidinil-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t); 1,42 (9H, s);
1.80- 2,25 (2H, m); 2,30-2,60 (2H, m); 3,20 (1H, dd); 3,37 (1H, dd); 3,50-3,82 (1H, dd); 3,82-4,50 (4H, m); 4,80-5,10 (1H, m); 6,75-8,10 (8H, m).
74. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2R,4S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-metil-4pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)propionát
Η-NMR (CDC13) δ: 1,15-1,50 (6H, m); 1,50 (9H, s);
1.80- 2,60 (2H, m); 3,00-4,50 (8H, m); 4,80-5,10 (1H, m); 6,80-8,20 (8H, m).
75. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxiffenil}-3-(6-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t); 1,46 (9H, s); 2,10 (2H, m); 3,60 (6H, m); 3,83 (1H, m); 4,10 (2H, q);
4,85 (1H, br); 6,86 (2H, d); 7,04 (1H, s); 7,25 (2H);
7,55 (1H, dd); 7,65 (1H, d); 8,04 (1H).
76. referenciapélda
Etil-(+)-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát és etil-(-)-2-{4- {[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát
5,0 g etil-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)propionátot optikai izomerek elválasztására alkalmas oszlopon (+)- és (-)-formára választunk szét, így 2,5 g (+)- és 1,7 g (-)-formájú cím szerinti vegyületet kapunk.
(-)-forma:
Olvadáspont 102-104 °C.
HU 221 976 Bl [α]#=-142,00° (c=l,00, EtOH).
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,13-1,22 (3H, m); 1,47 (9H, s);
1,80-2,10 (4H, m); 3,25-3,50 (4H, m); 3,64-3,75 (1H, m); 3,70-3,90 (1H, br); 3,90 (1H, br);
4,05-4,20 (4H, m); 6,88 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,02 (1H, s); 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,45 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,94 (1H, s). HPLC: oszlop: amilózalapú oszlop optikai izomerek elválasztására (CHIRALPAK AD, 200x250 mm,
Daicel Chemical Indsutries, Ltd.) oldószer: n-hexán:izopropanol=70:30 átfolyási sebesség: 4 ml/perc retenciós idő: 20-23 perc.
(+)-forma:
Olvadáspont 111-112 °C [a$=+55,19° (c=l,000,
EtOH).
•H-NMR (CDClj) δ: 1,13-1,22 (3H, m); 1,47 (9H, s);
1,80-2,10 (4H, m); 3,25-3,50 (4H, m); 3,64-3,75 (1H, m); 3,70-3,90 (1H, br); 3,90 (1H, br);
4,05-4,20 (4H, m); 6,88 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,02 (1H, s); 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,45 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,94 (1H, s). HPLC: oszlop: amilózalapú oszlop optikai izomerek elválasztására (CHIRALPAK AD, 200x250 mm,
Daicel Chemical Indsutries, Ltd.) oldószer: n-hexán:izopropanol=70:30 átfolyási sebesség: 4 ml/perc retenciós idő: 23-27 perc.
77. referenciapélda
Etil-(-)-2-{4-{[l-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-nafiil)-propionát és etil-(+)-2-{4-{[l-(terc-butaxi-karbonil)-4-piperidinil]oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-naftil)-propionát
Ezeket a vegyületeket a 76. referenciapéldában leirt módon állítjuk elő.
(-)-forma:
[a]ft=100,78° (c=1,024, CHClj) •H-NMR (CDClj) δ: 1,11 (3H, t, J=6,9 Hz); 1,47 (9H, s); 1,70-1,80 (2H, m); 1,85-1,95 (2H, m);
3,15-3,20 (1H, m); 3,30-3,40 (2H, m); 3,50-3,60 (1H, m); 3,65-3,75 (2H, m); 3,85-3,90 (1H, br);
4,0-4,1 (2H, m); 4,40-4,45 (1H, m); 6,85 (2H, d,
J=8,3 Hz); 7,23 (2H, d); 7,40-7,45 (1H, m);
7,53-7,58 (1H, m); 7,62 (1H, s); 7,77 (2H, d); 7,85 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,12 (1H, s).
HPLC: oszlop: amilózalapú oszlop optikai izomerek elválasztására (CHIRALPAK AD, 4,60x250 mm,
Daicel Chemical Indsutries, Ltd.) oldószer: n-hexán:izopropanol=90:10 átfolyási sebesség: 1 ml/perc retenciós idő: 26,9 perc.
(+)-forma: [a]ft=+95,84° (c=l,010, CHClj) •H-NMR (CDCI3) δ: 1,11 (3H, t, J=7,3 Hz);
1.65- 1,70 (2H, m); 1,85-2,00 (2H, m); 3,15-3,20 (1H, m); 3,30-3,35 (2H; m); 3,50-3,60 (1H, m);
3.65- 3,75 (2H, m); 3,85-3,90 (1H, br); 4,0-4,1 (2H, m); 4,40-4,45 (1H, m); 6,85 (2H, d,
J=8,8 Hz); 7,23 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,40-7,45 (m,
1H, Ar-H); 7,52-7,57 (1H, m); 7,62 (1H, s); 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,85 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,11 (lH,s).
HPLC: oszlop: amilózalapú oszlop optikai izomerek elválasztására (CHIRALPAK AD, 4,60x250 mm,
Daicel Chemical Indsutries, Ltd.) oldószer: n-hexán: izopropanol=90:10 átfolyási sebesség: 1 ml/perc retenciós idő: 31 perc.
78. referenciapélda
Etil-(+)-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát
54,0 g etil-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2il)-propionátot 400 ml száraz etanolban melegítés közben oldunk, és az oldathoz 800 ml száraz n-hexánt, majd 100 mg nátrium-hidridet és etil-(+)-2-{4-{[(2S)l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionát oltókristályt adunk. Miután az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten kevertük, további 100 mg nátrium-hidridet adunk hozzá, és még 18 órán át keveijük szobahőmérsékleten. Ezután a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, majd 22-szeres tárfogatú etanol: n-hexán=30:70 térfogatarányú elegyből átkristályosítjuk. Ezt az átkristályosítást még három alkalommal megismételjük, így 37,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek a diasztereomertisztasága 99,5%-os vagy nagyobb. r
79. referenciapélda |
Etil-(+)-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirroli- 5 dinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-nafiil)-propionát J
A vegyületet a 78. referenciapéldában leírt módon | állítjuk elő. I
80. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(2R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2(etoxi-karbonil)-propionát
4,1 g etil-2-{4-{[(2R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2piirolidinil]-metoxi)-fenil}-2-(etoxi-karbonil)-acetátot 100 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd szobahőmérsékleten 0,38 g 60%-os nátrium-hidridet adunk az oldathoz, és 30 percig keveijük. A keverést szobahőmérsékleten tovább folytatjuk, miközben 2,1 g 2-(brómmetil)-benzo[b]tiofén-5-karbonitril 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük az elegyhez. Ezután a reakcióoldatot szárazra pároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és kloroform elegyét használjuk, így 4,34 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos formában.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,21 (6H); 1,46 (9H, s); 2,0 (4H, br); 3,40 (2H; br); 3,88 (3H); 4,22 (6H); 6,90 (3H); 7,20 (2H, d); 7,50 (1H); 7,78 (1H, d); 7,93 (1H, d). ϊ,
A következő, 81. és 82. referenciapélda szerinti vegyületeket a 80. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő.
HU 221 976 Bl
81. referenciapélda
Etil-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)2-{4-[(2-imidazolin-2-il)-metoxi]-fenil}-propionát
Viszkózus olaj.
H-NMR (CDClj) 6: 1,22 (6H, t); 3,63 (4H, s); 3,89 (2H, s); 4,24 (4H); 4,69 (2H, s); 6,86 (3H); 7,27 (2H); 7,42 (1H); 7,76 (1H); 7, 88 (1H).
82. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi)-fenil}-3-(5-ciano-2-benzotiazolil)-2-(étoxikarbonil)-propionát
Viszkózus olaj.
H-NMR (CDClj) δ: 1,22 (6H, t); 1,46 (9H, s); 2,09 (2H, br); 3,56 (4H, br); 4,13 (2H); 4,28 (4H, q);
4,85 (1H, br); 6,82 (2H, d); 7,26 (2H, d); 7,63 (1H, dd); 7,95 (lH,d); 8,25 (lH,d).
83. referenciapélda
Etil-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[2-(etoxi-karbonil-imino)-hexahidropirimidin-5-il]-oxi)-fenilf-propionát
1,0 g etil-2- {4-(2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l(terc-butoxi-karbonil-amino-metil)-etoxi]-fenil}-3-(5ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionátot 2 ml anizolban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 10 ml trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az így kapott reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd n-hexáimal mossuk. A vizes réteget vizes ammóniával pH 9-10-re lúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget szárazra pároljuk, és a maradékot 20 ml száraz etanolban oldjuk. Ehhez az oldathoz 300 mg etil-N-[etoxi-(metil-tio)-metilén]-karbamátot adunk, amelyet a Journal of the Chemical Society (Perkin 1,1973,2644-2646) irodalmi helyen leírt módon állítunk elő. Az elegyet 20 órán át keverjük, és a kiváló csapadékot összegyűjtve 560 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 179-182 °C.
IR(KBr): 2230,1725,1638,1512,1337 cm-·. H-NMR (CDClj) δ: 1,13 (3H, t, J=?,0 Hz); 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,10-4,30 (11H, m); 4,50-4,80 (1H, m); 6,89 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,03 (1H, s);
7,26 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,46 (1H, dd, J=8,31 és
1,75 Hz); 7,82 (1H, d, J=8,31 Hz); 7,95 (1H, d);
8,70-9,50 (2H, br).
84. referenciapélda
Etil-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-[(2-iminohexahidropirimidin-5-il)-oxi]-fenil)-propionát-hidroklorid
a) 2,9 g kálium-tiocianátot 150 ml száraz acetonban oldunk, és jeges hűtés és keverés közben 6,8 g p-nitrobenzil-klór-formiát 20 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az így készült elegyet 2 órán át jeges hűtés közben keveijük, majd 1,15 ml metanolt adunk hozzá, és a keverést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk. Ezután a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és kloroformmal mossuk, így 2,88 g p-nitrobenzil-metoxi-(tiokarbamoil)-karbamátot kapunk por formájában.
H-NMR (CDClj) δ: 4,03 (3H, s); 5,33 (2H, s); 7,70 (2H, d, J=9,0 Hz); 8,80 (2H, d, J=9,0 Hz).
b) 3,5 g, az előző a) lépésben előállított p-nitro-benzil-metoxi-(tiokarbamoil)-karbamátot és 1,79 g vízmentes kálium-karbonátot 40 ml víz és 40 ml dioxán elegyében oldunk. Az oldathoz cseppenként, részletekben
1,72 g dimetil-szulfátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékelten 30 percig keveijük. A reakcióoldathoz újabb 300 mg vízmentes kálium-karbonátot és cseppenként 300 mg dimetil-szulfátot adunk. A reakcióoldatot etil-acetáttal hígítjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben, majd bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és n-pentánnal alaposan mossuk, így, 3,23 g p-nitro-benzil-N-[metoxi-(metil-tio)-metilén]-karbamátot kapunk.
H-NMR (CDC13) δ: 2,40 (3H, s); 4,00 (3H, s); 5,28 (2H, s); 7,56 (2H, d, J=9,0 Hz); 8,22 (2H, d,
J=9,0 Hz).
c) 10 ml anizolban 2,0 g etil-2- {4-[2-(terc-butoxikarbonil-amino)-l-(terc-butoxi-karbonil-ainino-metil)etoxi]-fenil}-propionátot oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 30 trifluor-ecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot vízben oldjuk, majd n-hexánnal mossuk. A vizes réteget tömény vizes ammóniaoldattal pH 10-re lúgosítjuk, és aztán kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az így készült oldathoz 921 mg, az előző b) lépésben előállított (p-nitro-benzil)-N-[metoxi-(metil-tio)-metilén]-karbamátot adunk, és az elegyet 18 órán át keveijük. Az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyét használjuk, így 1,5 g etil-3-(5-ciano-benzo[b]tien2-il)-2- {4- {[2-(p-nitro-benzil-oxi-karbonil-imino)-hexahidropirimidin-5-il]-oxi}-fenil}-propionátot kapunk viszkózus olaj formájában.
H-NMR (CDClj) δ: 1,17 (3H, t, J=7,0 Hz);
3,00-4,30 (1H, m); 4,40-4,70 (1H, m); 5,08 (2H, s); 6,81 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,03 (1H, s); 7,10-7,56 (5H, m); 7,81 (1H, d, J=9,3 Hz); 7,94 (1H, s); 8,10 (2H, d, J=8,75); 8,70-9,40 (2H, br).
d) 1,5 g, az előző c) lépésben előállított etil-3-(5ciano-benzo[b]tien-2-il)-2- {4- {[2-(p-nitro-benzil-oxikarbonil-imino)-hexahidropirimidin-5-il]-oxi}-fenil}propionátot 100 ml etanolban oldunk. Az így készült oldathoz 0,5 g ammónium-kloridot és 0,5 g 10%-os szénhordozós palládiumkatalizátort (50% nedvességtartalom) adunk. Az elegyet 2 órán át környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyét használjuk, így 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk.
H-NMR (CDClj) δ: 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz);
3,00-3,90 (7H, m); 4,17 (2H, q, J=7,0 Hz);
HU 221 976 Β1
4,50-4,80 (1H, br); 6,87 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,01 (1H, s); 7,06-7,36 (5H); 7,44 (1H, dd, J=7,0 és
1,3 Hz); 7,81 (1H, s); 8,07 (2H, s).
85. referenciapélda 5
Etil-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2- {4-[2-(l pirrolin-2-il)-amino-etoxi]-fenil}-propionát-hidroklorid
1,3 g etil-2-{4-[2-(terc-butoxi-karbonil-amino)etoxi]-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionátot 10 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz keverés közben 25 ml, 13 tömeg/térfogat% hidrogén-kloridot tartalmazó etanolt adunk, és az így kapott elegyet 50 °C-on 30 percig keveqük. Az oldószer ledesztiUálása után a maradékot 50 ml etanolban oldjuk, és 782 mg 2-etoxi- 15
1-pirrolin hozzáadása után visszafolyatás közben
1,5 órán át forraljuk. Az oldatot ezután lehűtjük, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 212-215 °C. 20
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,14 (1,5H, t, J=7,0 Hz); 1,16 (1,5H, t, J=7,0 Hz); 2,16 (2H, t, J=7,5 Hz); 2,87 (2H, t, J=8,0 Hz); 3,20-4,40 (9H); 6,87 (2H, d,
J=8,3 Hz); 7,13 (1H, s); 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz);
7,48 (1H, dd, J=8,3 és 1,3 Hz); 7,92 (1H, d, 25
J=8,3 Hz); 8,04 (1H, s); 10,04 (1H, br); 10,40 (1H, br).
86. referenciapélda
Metil-2- {4- {[(3S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirro- 30 lidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-indolil)-propionát
5,0 g (5-ciano-2-indolil)-metil-trifenil-foszfóniumbromidot és 3,6 g metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil>3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetátot 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldunk. Az 35 oldathoz keverés közben, szobahőmérsékleten 1,07 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keveqük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer- 40 ként diklór-metán és aceton elegyét használjuk, így metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piirolidinil]oxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-indolil)-akrilátot kapunk az E- és Z-forma keverékeként. A fenti vegyületet 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldjuk, és 45 az oldathoz 5,0 g palládium-oxid.lH2O.bárium-szulfátkatalizátort adunk, majd az elegyet környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer- 50 ként diklór-metán és aceton elegyét használjuk. Ily módon 3,5 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olaj alakjában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,46 (9H, s); 2,00-2,20 (2H, m);
2,95-4,22 (7H, m); 4,75-4,90 (1H, br); 6,23 (1H, 55
d); 6,80 (2H, d); 7,18 (2H, d); 7,20-7,40 (2H, m);
7,80 (1H, s); 8,80 (1H, br).
A következő, 87-92. referenciapélda szerinti vegyületeket a 86. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő. 60
87. referenciapélda
Metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propionát Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,50 (9H, s); 2,00-2,25 (2H, br); 3,13 (1H, dd); 3,37-3,75 (3H, m); 3,97 (1H, dd); 4,70-4,90 (1H, br); 6,37 (1H, s); 6,80 (2H, d);
7,10-7,70 (5H, m); 9,25 (1H).
88. referenciapélda
Metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-l-metil-2-indolil)-propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,45 (9H, s); 2,00-2,25 (2H, br); 3,13 (1H, dd); 3,60 (3H, s); 3,62 (3H, s);
3,90-4,10 (1H, dd); 4,75-4,90 (1H, br); 6,30 (1H, s); 6,80 (2H, d); 7,10-7,70 (5H, m); 9,25 (1H).
89. referenciapélda
Metil-2-{4-{[(3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-l-etil-2-indolil)-propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,34 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,47 (9H, s); 2,00-2,30 (2H, m); 2,90-3,30 (3H, m);
3,40-3,80 (4H, m); 3,66 (3H, s); 4,15 (2H, q,
J=7,2 Hz); 4,70-5,00 (1H, br); 6,30 (1H, s); 6,84 j(2H, d, J=8,8 Hz); 7,27 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,26 τ (1H; d, J=7,0 Hz); 7,54 (1H, d, J=7,0 Hz). i i90. referenciapélda I
Metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirroli- l dinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-l-etil-2-indolil)-propionát |
Viszkózus olaj. t
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,32 (3H, t, J=7,2 Hz); 1,48 1 (9H, s); 2,00-2,30 (2H, m); 2,90-3,30 (3H, m);
3,40-3,80 (4H, m); 3,64 (3Ή, s); 4,15 (2H, q,
J=7,2 Hz); 4,70-5,00 (1H, br); 6,30 (1H, s); 6,84 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,26 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,26 (1H, d, J=7,0 Hz); 7,54 (1H, d, J=7,0 Hz).
91. referenciapélda
Metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-[l-(2-klór-etil)-6-ciano-2-indolil)propionát
Viszkózus olaj.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,47 (9H, s); 2,00-2,30 (2H, m);
3,00-4,20 (9H, m); 3,66 (3H, s); 4,20-4,60 (2H, m); 4,80-5,00 (1H, m); 6,37 (1H, s); 6,84 (2H, d);
7,20-7,80 (5H,m).
92. referenciapélda
Metil-2- {4-{[l-(terc-butoxi-karbonil)-4-piperidinil]oxi}-fenil}-3-(6-ciano-l-etil-2-indolil)-propionát
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,34 (3H, t); 1,60-2,00 (4H, m);
3,10 (1H, dd); 3,30-3,40 (2H, m); 3,57 (1H, dd); f
3,62-3,75 (2H, m); 3,90-4,30 (3H, m); 4,35 (1H,
m); 6,30 (1H, s); 6,90 (2H, d); 7,30 (3H, m); 7,54 (lH,d); 7,58 (lH,s).
HU 221 976 Β1
93. referenciapélda
Metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-l -metil-2-indolil)-propionát
3,0 g metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3pirrolidinil]-oxi} -fenil} -3-(5-ciano-2-indolil)-propionátot 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Jeges hűtés és keverés közben 270 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk az oldathoz, és a keverést még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakcióoldathoz 0,4 ml metil-jodidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd toluol és etil-acetát elegyével hígítjuk. Vizes ammónium-klorid-oldattal való mosás után a szerves réteget szárítjuk, és belőle az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és aceton elegyét használjuk, így 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyag formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ : 1,45 (9H, s); 2,00-2,22 (2H, m);
3,05 (1H, dd); 3,35-3,80 (5H, m); 3,63 (3H, s);
4,00 (1H, dd); 4,75-5,00 (1H, br); 6,25 (1H, d);
6,85 (2H, d); 7,20-7,50 (2H, m); 7,90 (1H, s).
94. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-l,2,3,4-tetra}iÍdro-2-naftil)-propionát
9,0 g (6-ciano-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-metil-trifenil-foszfónium-p-toluolszulfonátot 150 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, majd részletekben 600 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 20 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletté hűtjük. Az így kapott oldathoz 4,16 g etil-2- {4- {[(3 S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3 -pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2-oxo-acetát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10 percig keverjük, majd 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, az így kapott reakcióterméket etil-acetátban oldjuk, és vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, az adott sorrendben. A szerves réteget megszárítjuk, majd belőle az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként nhexán és etil-acetát elegyét használjuk, így 3,90 g etil2- {4- {[(3 S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]oxi} -fenil} -3-(6-ciano-1,2,3,4-tettahidro-2-naftil)-akrilátot kapunk sárga olajos anyag formájában, az Eés Z-forma keverékeként. Az így kapott E/Z keverékből 2,58 g-ot 40 ml etanolban oldunk, az oldathoz 650 mg palládium-oxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátort adunk, és az elegyet környezeti nyomáson 5 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Ily módon 1,69 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olajos anyagként.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,20 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,45 (9H, s); 1,50-3,90 (16H, m); 4,10 (2H, q); 4,82 (1H, m); 6,81 (2H, q, J=9,0 Hz); 7,00-7,40 (5H,m).
95. referenciapélda
Etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi)-fenil)-3-(5-ciano-2-benzimidazolil)-propionát
a) 3,42 g 3,4-diamino-benzonitrilt és 4,06 g etilklór-acetoimidát-hidrokloridot 100 ml etanolban oldunk, és az oldatot visszafolyatás közben 3 órán át forraljuk. Hűtés és az oldószer ledesztillálása után kapott maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mos10 suk, majd szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. így 2,7 g 2(klór-metil)-5-benzimidazol-karbonitrilt kapunk. Olvadáspont 144-146 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 4,83 (2H, s); 7,48 (1H, d,
J=7,l Hz); 7,57 (1H, d, J=7,l Hz); 7,95 (1H, s).
b) 1,0 g, az előző a) lépésben előállított 2-(klór-metil)-5-benzimidazol-karbonitrilt és 2,19 g trifenil-foszfint 30 ml 1,2-diklór-etánban oldunk, és az oldatot 1 órán át 140 °C-on melegítjük. Hűtés után az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 2,03 g etil-2-{4{[(3 S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi} -fenil}-2-oxo-acetáttal együtt 20 ml tetrahidrofúrán és 20 ml etanol elegyében oldjuk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 1,1 g 1,8-diaza-bi25 ciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 72 órán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyét használjuk, így 1,5 g etil-2-{4{[(3 S)-1 -(terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidinilj-oxi} - fend}-3-(5-ciano-2-benzimidazolil)-akrilátot kapunk olajos anyag formájában, az E- és Z-formák keverékeként. Ezt az E/Z keveréket 50 ml tetrahidrofúrán és 50 ml etanol elegyében oldjuk, és az oldathoz 1,5 g palládiumoxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátort adunk, majd az elegyét környezeti nyomáson katalitikusán hiífrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyet használjuk. Ily módon 320 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyag alakjában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,14 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,48 (9H, s); 1,90-2,30 (2H, br); 3,05-3,90 (6H, m);
4,12 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,00-4,30 (1H); 4,70-4,95 (1H, br); 6,79 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,19 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,35-8,10 (3H,m).
FD MS (m/z): 504 (M+), 505 (M++1).
96. referenciapélda (+)-{[(2S)-l-(p-Toluolszulfonil)-2-pirrolidinil]-metil}2- {4- {[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propionát és (-)-{[(2S)-l-(p-toluolszulfonil)-2-pirrolidinil]-metil}2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propionát
a) 10 ml vízben oldott 3 g nátrium-hidroxidot 22 g metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi} -fenil} -3-(6-ciano-2-indolil)-propionát 100 ml metanollal készült oldatához adunk, és az ele31
HU 221 976 Β1 gyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot citromsavval pH 4-5-re savanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, belőle az oldószert ledesztilláljuk, és 20 g 2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pir- 5 rolidinil]-oxi} -fenil} -3-(6-ciano-2-indolil)-propionsavat kapunk.
IR(KBr): 3352,2218,1710,1677 cm-».
b) 20 g, az előző a) lépésben előállított 2-{4-{[(3S)1- (terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3- 10 (6-ciano-2-indolil)-propionsavat és 11,9 g [(2S)-l-(p-toluolszulfonil)-2-pÍHolidinil}-metanolt 300 ml dioxánban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés és keverés közben katalitikus mennyiségű 4-dimetil-amino-piridint és 9 g
1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk, és az elegyet szó- 15 bahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A kivált anyagot szűréssel elkülönítjük, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és aceton elegyét használjuk. így 10,5 g (+)-{[(2S)-l-(p-toluol- 20 szulfonil)-2-pirrolidinil]-metil)-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2indolilj-propionátot kapunk.
»H-NMR (CDC13) Ö: 1,00-1,80 (4H, m); 1,46 (9H, s);
2,00-2,30 (2H m); 2,43 (3H, s); 3,00-4,40 (12H, 25 m); 4,75-5,00 (1H, m); 6,30 (1H, s); 6,82 (2H, d);
7,10-7,90 (9H, m); 9,00 (1H, s).
Az oszlopot ugyanezzel az oldószerrel még egyszer eluálva 9,5 g (-)-{[(2S)-l-(p-toluolszulfonil)-2-pirrolidinil]-metil}-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3- 30 pirrolidinil]-oxi} -fenil} -3-(6-ciano-2-indolil)-propionátot kapunk.
»H-NMR (CDCI3) δ: 1,10-2,00 (4H, m); 1,44 (9H, s);
2,00-2,25 (2H, m); 2,41 (3H, s); 2,95-4,10 (10H, m); 4,20 (2H, d); 4,70-4,90 (1H, m); 6,25 (1H, s); 35
6,80 (2H, d); 7,10-7,80 (9H, m); 9,20 (1H, s).
97. referenciapélda
Aíetil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi)-fenil)-3-[6-ciano-l-(etoxi-karbonil-metil)- 40
2- indolil]-propionát
3,0 g metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propionátot 30 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 280 mg 60%-os nát- 45 rium-hidridet adunk, és a keverést ugyanezen a hőmérsékleten még 20 percig folytatjuk. Ezután a reakcióoldathoz 0,7 ml etil-bróm-acetátot adunk, és az elegyet 1 órán át keverjük. A reakcióoldatot híg sósav hozzáadása után toluol és etil-acetát elegyével extraháljuk, 50 az extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklórmetán és aceton elegyét használjuk. Ily módon 3,2 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyag 55 formájában.
»H-NMR (CDCI3) δ: 1,26 (3H, t); 1,46 (9H, s); 3,02 (1H, dd); 3,30-3,70 (5H, m); 3,66 (3H, s); 4,00 (1H, dd); 4,20 (2H, g); 4,80 (2H, s); 4,78-4,90 (1H, m); 6,40 (1H, s); 6,90 (2H, d); 7,20-7,70 (5H, m). 60
98. referenciapélda
2-{4-{[(3S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propanol
2,7 g metil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propionátot 30 ml tetrahidrofuránban oldunk, és az oldathoz
660 mg nátrium-bór-bidridet adunk. Az így készült oldathoz jeges hűtés és keverés közben 12 ml metanolt csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keveijük. A reakcióoldatot 10%-os vizes citromsavoldattal elegyítjük, majd diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumot szárítás után bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és metanol elegyét használjuk, így 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos anyagként.
•H-NMR (CDCI3) δ: 1,48 (9H, s); 1,95-2,25 (2H, m);
2,48 (1H, t); 3,00-3,22 (2H, m); 3,40-3,69 (6H, m); 3,70-3,90 (1H, m); 4,70-4,90 (1H, m); 6,21 (1H, s); 6,80 (2H, d); 7,00-7,65 (5Η, m); 9,20 (lH,s).
99. referenciapélda
Etil-2-{2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-hidroxi-propil)-6-ciano-l-indolacetát ?
2,00 g 2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-kaibonil)-3-pirro~ lidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propanolt í ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz'. v jeges hűtés és keverés közben 280 mg 60%-os nátrium- ' | hidridet adunk, és a keverést még 20 percig ugyanezen» f a hőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcióoldathoz ;
0,5 ml etil-bróm-acetátot adunk, és 1 órán át keveijük. J.
Vizes ammónium-klorid-oldat hozzáadása után a reak- | cióoldatot toluol és etil-acetát elegyével extraháljuk, az ΐ extraktumot vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer 1 lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon kroma- 7 tográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és aceton elegyét használjuk, így 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyag formájában.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,23 (3H, t); 1,45 (9H, s);
1,90-2,20 (2H, s); 4,20 (2H, q); 4,50-4,90 (3H);
6,20 (1H, s); 6,78 (2H, d).
100. referenciapélda
2-{2-{4-{[(3S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil}-6-indol-karbonitril
a) 1,31 g p-hidroxi-benzaldehidet, 1,87 g (3R)-1(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrolidmt és 2,88 g trifenil-foszfint 40 ml tetrahidrofüránban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 1,91 g dietilazo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet 45 percig keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát elegyét használjuk. Dy módon 2,9 g 4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-benzaldehidet kapunk olajos anyag alakjában. g •H-NMR (CDClj) δ: 1,48 (9H, s); 2,00-2,40 (2H, m);
3,30-3,80 (4H, m); 4,90-5,10 (1H, m); 6,98 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,84 (2H, d, J=9,0 Hz); 9,89 (1H, s).
HU 221 976 Bl
b) 0,93 g, az előző a) lépésben előállított 4-{[(3S)1- (terc-butoxi-karbonil-3-pirrolidinil]-oxi}-benzaldehidet és 1,6 g (6-ciano-2-indolil)-metil-trifenil-foszfónium-bromidot 20 ml metanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés 5 közben 490 mg l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol elegyét használ- 10 juk. így 700 mg 2-{2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-vinil}-6-indol-karbonitrilt kapunk az E- és Z-forma keverékeként.
Ή-NMR (CDC13) δ: 1,43 (9H, s); 1,90-2,23 (2H, m);
3,30-3,70 (4H, m); 4,75-4,95 (1H, m); 8,65 (1H, 15 br).
c) 700 mg, az előző b) lépésben előállított 2-{2-{4{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-vinil}-6-indol-karbonitrilt 20 ml metanol és 40 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk. Az oldathoz 70 mg 20 palládium-oxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátort adunk, és az elegyet környezeti nyomáson 3 órán át katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és 25 metanol elegyét használjuk. Ily módon 650 mg cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyagként. Ή-NMR (CDClj) δ: 1,50 (9H, s); 1,95-2,20 (2H, m);
4,70-4,90 (1H, m); 6,30 (1H, s); 6,75 (2H, d); 7,10 (2H, d); 7,10-7,65 (3H, m); 9,46 (1H, br). 30
101. referenciapélda
Etil-2-{2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil}-6-ciano-l-indol-acetát
2,4 g 2-(2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pir- 35 rolidinil]-oxi)-fenil}-etil)-6-indol-karbonitrilt 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 300 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd ugyanezen a hőmérsékleten 20 percig kever- 40 jük. Ezután a fenti elegyhez keverés és jeges hűtés közben 0,76 ml etil-bróm-acetátot adunk, és a keverést még 1 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot vizes ammónium-klorid-oldattal hígítjuk, és toluol és etil-acetát elegyével extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, 45 majd szárítjuk, és az oldószer lepárlása után kapott maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és aceton elegyét használjuk. Ily módon 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyag formájában. 50
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,2 (3H, t); 2,00-2,20 (2H, m);
2,95 (4H, s); 3,30-3,60 (4H, m); 4,18 (2H, q); 4,70 (2H, s); 6,36 (1H, s); 6,75 (2H, d); 7,00-7,60 (5H, m).
102. referenciapélda
2- {{4-[(l-(terc-Butoxi-karbonil)-4-piperidinil]-oxi}-fenil}-metil}-5-benzo-furcm-karbonitril
a) 5,07 g kálium-hidroxid és 30 ml dietilénglikol elegyéhez keverés közben, szobahőmérsékleten 5,5 g 60
80%-os hidrazin-dihidrátot és 5,0 g 5-bróm-2-(4-metoxi-benzoil)-benzo-furánt adunk. Az így készült elegyét visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióoldatot pH 4-5-re savanyítjuk, majd benzollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és belőle az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és izopropanol elegyét használjuk, így
3,95 g 5-bróm-2-(4-metoxi-benzil)-benzo-furánt kapunk barna olajos anyagként.
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,80 (3H, s); 4,02 (2H, s); 6,23 (1H, s); 6,90 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,20-7,40 (4H, m);
7,57 (1H, m).
b) 3,95 g, az előző a) lépésben előállított 5-bróm2-(4-metoxi-benzil)-benzo-furánt és 1,67 g réz(I)-cianidot 20 ml N-metil-2-pirrolidonban szuszpendálunk, és a szuszpenziót nitrogénáramban 200-220 °C-on melegítjük. Lehűtés után a reakcióterméket kloroformban oldjuk, és az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk. A szerves réteget vízzel mossuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és izopropil-éter elegyét használjuk. Ily módon 3,10 g
2-(4-metoxi-fenil)-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk.
Olvadáspont 78-80 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 3,80 (3H, s); 4,10 (2H, s); 6,39 (1H, s); 6,90 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,22 (2H, d); 7,46 (2H); 7,78 (1H, s).
c) 3,0 g, az előző b) lépésben előállított 2-(4-metoxi-benzil)-5-benzo-furán-karbonitrilt 30 ml diklórmetánban oldunk, és az oldatot -50 °C-ra hűtjük. A fenti oldathoz keverés közben 2,23 ml bór-tribromid 20 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük. Az elegyét fokozatosan szobahőmérsékletre melegítjük, és még 1 órán át keveqük. A reakcióoldatot kloroformmal hígítjuk, híg sósavval mossuk, majd szárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 2,48 g 2-(4-hidroxi-benzil)-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk sárga prizma alakú kristályok formájában.
Ή-NMR (CDClj) δ: 4,02 (2H, s); 6,45 (1H, s); 6,77 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,10 (2H, d); 7,48 (2H); 7,81 (lH,s).
d) 1,50 g, az előző c) lépésben előállított 2-(4-hidroxi-benzil)-5-benzo-furán-karbonitrilt, 2,37 g trifenilfoszfint és 1,21 g l-(terc-butoxi-karbonil)-4-hidroxi-piperidint 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten és keverés közben 1,57 g dietilazo-dikarboxilátot adunk, és a keverést 40 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen tűs kristályok formájában.
Olvadáspont 144-146 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,47 (9H, s); 1,60-2,00 (4H, m);
3,20-3,90 (4H, m); 4,05 (2H, s); 4,44 (1H, m); 6,41 (1H, s); 6,87 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,20 (2H, d,
J=9,0 Hz); 7,47 (2H); 7,79 (1H, s).
HU 221 976 Β1
103. referenciapélda
3-{3-{4-{[(3S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propil}-5-benzo-furán-karbonitril
a) 2,14 g (5-ciano-3-benzo-furanil)-metil-trifenilfoszfónium-kloridot és 0,7 g 4-metoxi-fenil-acetal- 5 dehidet 100 ml tetrahidrofurán és 100 ml etanol elegyében oldunk. Az oldathoz 0,71 g 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és aztán 24 órán át keverjük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószer- 10 ként toluolt használunk. Ily módon 0,86 g 3-[3-(4-metoxi-fenil)-allil]-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk sárga, olajos anyag formájában, az E- és Z-forma keverékeként. Ezt az E/Z keveréket 100 ml etanolban oldjuk, és az oldatot 370 mg 5%-os szénhordozós palládiumka- 15 talizátor jelenlétében, környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és az oldószer ledesztillálása után 0,6 g 3-[3(4-metoxi-fenil)-propil]-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk. E terméket 20 ml diklór-metánban oldjuk, az ol- 20 datot -40 °C-ra hűtjük, és 0,4 ml bór-tribromid 10 ml diklór-metánnal készült oldatát csepegtetjük hozzá.
Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, és 2 órán át keverjük. A reakcióoldatot hideg híg sósavba öntjük, és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot meg- 25 szárítjuk, belőle az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk. Ily módon 280 mg
3- [3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk. 30 •H-NMR (CDClj) δ: 2,0 (2H, m); 2,64 (4H, m); 6,80 (2H, d); 7,16 (2H, d); 7,52 (3H, m); 7,79 (1H).
b) 280 mg, az előző a) lépésben előállított 3-[3(4-hidroxi-fenil)-propil]-5-benzo-furán-karbonitrilt,
280 mg (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirro- 35 lidint és 400 mg trifenil-foszfint 20 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 265 mg dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és a keverést 24 órán át folytatjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kro- 40 matográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 400 mg cím szerinti vegyületet kapunk sárga, olajos anyag formájában.
•H-NMR (CDC13) δ: 1,46 (9H, s); 2,05 (4H, m); 2,66 45 (4H, m); 3,60 (4H, br); 4,85 (1H, br); 6,85 (2H, d);
7,05 (2H, d); 7,53 (3H, m); 7,83 (1H).
104. referenciapélda
4- {[(3S)-l-(terc-Butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}- 50
3-metoxi-benzaldehid
3,04 g vanillint, 3,74 g (3R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrolidint és 5,24 g trifenil-foszfint 50 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az így készült oldathoz 4,00 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és az ele- 55 gyet szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióoldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és kloroform elegyét használjuk. így 5,0 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos formában. 60 •H-NMR (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s); 2,00-2,40 (2H, m);
3,50-3,80 (4H, m); 3,90 (3H, s); 5,02 (1H, br);
6,80-7,60 (3H, m); 9,86 (1H, s).
105. referenciapélda
4-{[4-(N-Acetil-amino-metil)-ciklohexil]-metoxi}benzaldehid
A cím szerinti vegyületet a 104. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő.
•H-NMR (CDC13) δ: 0,80-2,10 (10H, m); 3,13 (2H, dd, J=6,l és 6,1 Hz); 3,84 (2H, d, J=6,l Hz); 5,56 (1H, br); 6,97 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,82 (2H, d, J=8,7Hz); 9,88 (lH,s).
106. referenciapélda
3-Acetoxi-4- {[(3S)-1 -acetil-3-pirrolidinil]-oxi}benzaldehid
a) 5,5 g 4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-piirolidinil]-oxi}-3-metoxi-benzaldehidet 20 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 30 ml hangyasavat adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 °C-on keveijük. Az oldószert és a hangyasavat csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Az oldathoz 2,68 g acetil-kloridot adunk, és jeges hűtés és keverés közben
8,63 g trietü-amint csepegtetünk az elegyhez. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot kloroformban oldjuk és a szerves réteget vízzel mossuk, majd szárít-* juk. Az oldószer lepárlása után a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluolt használunk, így 4,3 g 4-{[(3S)-l-acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-metoxi-benzaldehidet kapunk viszkózus olajként.
•H-NMR (CDC13) δ: 2,04 (5H, m); 3,50-4,00 (4H, m); 3,90 (3H, s); 5,10 (1H, br); 6,80-7,60 (3H, m);
9,86 (lH,s).
b) 4,3 g, az előző a) lépésben előállított 4-{[(3S)-lacetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-metoxi-benzaIdehidet 40 ml diklór-metánban oldunk, és az oldatot -70 °C-ra hűtjük, majd 12,6 g bór-tribromidot csepegtetünk hozzá. Az így készült reakcióoldatot 0 °C-ra melegítjük, majd jeges vízbe öntjük, és kloroformmal extraháljuk. A szerves réteget szárazra pároljuk, és a maradékot klofororm és n-hexán elegyéből kristályosítjuk, így 2,0 g 4-{[(3S)-l-acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-hidroxibenzaldehidet kapunk. Ezt a vegyületet további tisztítás nélkül használjuk fel a következő lépésben.
Ή-NMR (CDC13:DMSO-d6=9:1) δ: 2,00-2,50 (5H, m); 3,50-4,00 (4H, m); 5,32 (1H, br); 6,96 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,22-7,58 (2H, m); 9,81 (1H, s).
c) 1,1 g, az előző b) lépésben előállított 4-{[(3S)l-acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-hidroxi-benzaldehidet 5 ml piridinben szuszpendálunk, és a szuszpenzióhoz 0,86 g ecetsavanhidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A reakcióoldatot szárítás után csökkentett nyomáson bepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etanol és kloroform elegyét használjuk. Ily módon 1,30 g cím szerinti vegyületet kapunk olajos formában.
HU 221 976 Bl
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,06 (3H, s); 2,28 (3H, s);
2,00-2,40 (2H, m); 3,40-3,90 (4H, m); 5,60 (1H, br); 6,90-7,90 (3H, m); 9,90 (1H, s).
107. referenciapélda 5
4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metoxi)-benzaldehid
1,22 g p-hidroxi-benzaldehidet és 4,08 g 4-(klór-metil)-l-tritil-imidazolt 40 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk, és az oldathoz 1,66 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 10 40 órán át keveijük. A reakcióoldatot víz és benzol között megosztjuk, és a szerves réteget szárazra pároljuk.
A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Az ily módon tisztított terméket n-hexán és benzol elegyéből knstá- 15 lyosítjuk, így 2,3 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont 181-182 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 5,09 (2H, s); 6,90 (1H, d,
J=l,l Hz); 7,00-7,40 (17H, m); 7,47 (1H, d,
J=1,1 Hz); 7,81 (2H, d, J=8,8 Hz); 9,88 (1H, s). 20
108. referenciapélda
2-{2-{4-{[(3S)-l-Acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-hidroxifenil}-etil}-5-benzo-furán-karbonitril
a) 1,3 g 3-(acetil-oxi)-4-{[(3S)-l-acetil-3-pinOli- 25 dinilj-oxi}-benzaldehid és 2,22 g (5-ciano-2-benzo-furanil)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz 0,943 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. Az elegyhez ez- 30 után további 1,88 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént és 3 ml vizet adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. A reakcióoldatot 10%-os vizes citromsavoldattal pH 4-5-re savanyítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és kloroformmal extrahál- 35 juk. Az extraktumból szárítás után az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyét használjuk. Ily módon 1,8 g 2-{2-{4-{[(3S)-l-acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-hidroxi-fenil}-vinil}-5-benzo- 40 furán-karbonitrilt kapunk porszerű anyag alakjában, az E- és Z-forma keverékeként.
Ή-NMR (CDC13) δ: 2,00-2,50 (5H, m); 3,40-4,00 (4H, m); 5,00 (1H, br); 6,30-7,90 (9H, m).
b) 1,8 g, az előző a) lépésben előállított 2-{2-{4- 45 {[(3S)-l-acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-hidroxi-fenil}-vinil}-5-benzo-furán-karbonitrilt 300 ml tetrahidrofúrán és 300 ml etanol elegyében oldunk, és az oldatot 340 mg palládium-oxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátor jelenlétében, környezeti nyomáson 5 órán át kataliti- 50 kusan hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen kristályok formájában. Olvadáspont 191 -193 °C. 55
IR(KBr): 2224,1644,1512 cm-·.
Ή-NMR (CDClj) δ: 2,09 (3H, s); 2,00-2,50 (2H, m);
3,04 (4H, s); 3,50-3,90 (4H, m); 4,96 (1H, br);
6,40 (1H, s); 6,50-6,90 (3H, m); 7,50 (2H, s); 7,80 (1H, s). 60
A következő, 109. és 110. referenciapélda szerinti vegyületet a 108. referenciapéldában leírt módon állítjuk elő.
109. referenciapélda
2-{2-{4-{[4-(N-Acetil-amino-metil)-ciklohexil]-metoxiffenil}-etil}-5-benzo-furán-karbonitril Olvadáspont 159-161 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 0,80-2,10 (10H, m); 1,99 (3H, s); 3,04 (4H, s); 3,19 (2H, dd, J=6,l és 6,1 Hz);
3,63 (2H, d, J=6,l Hz); 5,50 (1H, br); 6,40 (1H, s);
6,79 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,08 (2H, d, J=8,3 Hz);
7,49 (2H); 7,79 (1H).
110. referenciapélda
2-{2-{4-[(l-Tritil-4-imidazolil)-metoxi]-fenil}-etil}-5benzo-furán-karbonitril
Olvadáspont 165-167 °C.
Ή-NMR (CDC13) δ: 3,03 (4H, s); 4,97 (2H, s); 6,38 (1H, s); 6,90-7,70 (22H, m); 7,78 (1H, s).
111. referenciapélda
2-{2-{4-[(l-lmidazolil)-metil-fenil}-etil}-5-benzo-fúrán-karbonitril
a) 911 mg 4-(hidroxi-metil)-benzaldehidet és 2,0 g (5-ciano-2-benzo-furanil)-metil-trifenil-foszfóniumkloridot 10 ml tetrahidrofúrán és 10 ml etanol elegyében oldunk, majd az oldathoz 845 mg 1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 2,3 g 2-{2- [4-(hidroxi-metil)-fenil]-vinil}-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk az E- és Z-forma keverékeként. 2,3 g E/Z keveréket 10 ml tetrahidrofúrán és 10 ml etanol elegyében oldunk, és az oldatot környezeti nyomáson, 800 mg palládiumoxid. 1 H2O.bárium-szulfát-katalizátor jelenlétében 7 órán át katalitikusán hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. így 835 mg 2-{2-[4-(hidroxi-metil)-fenil]-etil}-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk kristályos anyagként. Olvadáspont 123-124 °C.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,60 (1H, s); 3,10 (4H, s); 4,67 (2H, s); 6,41 (1H, s); 7,20 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,34 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,52 (2H, s); 7,82 (1H, s).
b) 835 mg, az előző a) lépésben előállított 2-{2-[4(hidroxi-metil)-fenil]-etil}-5-benzo-furán-karbonitrilt 15 ml tionil-kloridban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A tionil-kloridot ezután ledesztilláljuk, és a maradékot 550 mg N-acetil-imidazollal és 600 mg nátrium-jodiddal együtt 30 ml acetonitrilben oldjuk. Az oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromaográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroformot használunk. Ily módon 800 mg cím szerinti vegyületet kapunk barna kristályok formájában.
Olvadáspont 72-73 °C.
HU 221 976 Β1 •H-NMR (CDC13) δ: 3,08 (4H, s); 5,09 (2H, s); 6,40 (IH, s); 6,89 (IH, s); 7,00-7,18 (5H, m); 7,49 (2H, s); 7,56 (IH, s); 7,79 (IH, s).
112. referenciapélda 5
4-[2-(5-Ciano-2-benzo-juranil)-etil]-benzoesav
a) 5,17 g metil-4-formil-benzoátot és 13,97 g (5ciano-2-benzo-furanil)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 10 5,02 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és a keverést szobahőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk.
A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, így metil4- [2-(5-ciano-2-benzo-fiiranil)-vinil]-benzoátot kapunk az E- és Z-forma keverékeként. Ezt a kristályos anya- 15 got 300 ml tetrahidrofurán és 100 ml etanol elegyében oldjuk, és az oldatot környezeti nyomáson, 2,0 g palládium-oxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátor jelenlétében 2 órán át katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepárol- 20 juk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzolt használunk, így 8,1 g metil-4-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil} -benzoátot kapunk prizma alakú kristályok formájában.
Olvadáspont 114-115 °C. 25 •H-NMR (CDCI3) δ: 3,13 (4H, s); 3,90 (3H, s); 6,31 (IH, s); 7,26 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,50 (2H, s); 7,80 (IH, s); 7,98 (2H, d, J=8,5 Hz).
b) 1,5 g, az előző a) lépésben előállított metil-4-[2(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-benzoátot 20 ml tetrahid- 30 rofurán és 20 ml etanol elegyében oldunk, és az oldathoz 11 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután a reakcióoldatot tömény sósavval pH 2-re savanyítjuk, és a kivált kristályokat szűréssel összegyűjt- 35 jük, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Ily módon 1,41 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont 234-235 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 3,13 (4H, s); 6,70 (IH, s); 7,44 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,69 (2H, s); 7,88 (2H, d, 40
J=8,0 Hz); 8,06 (IH, s).
113. referenciapélda
2-{2-{4-[(4-Metil-l-piperazinil)-karbonil]-fenil}-etil}5- benzo-furán-karbonitril 45
1,35 g 4-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-benzoesavat 2 órán át 15 ml tionil-kloridban visszafolyatás közben forralunk. Ezután a tionil-kloridot ledesztilláljuk, és a maradékot 10 ml tetrahidrofuránban oldjuk.
Ezt az oldatot jeges hűtés és keverés közben 1,0 g 1-metil-piperazin 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához csepegtetjük. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert desztillációval eltávolítjuk.
A maradékot kloroformban oldjuk, és az oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk.
A szerves rétegből szárítás után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyét használjuk, így 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályok formájában.
Olvadáspont 115-116 °C.
•H-NMR (CDClj) δ: 2,34 (3H, s); 2,43 (4H, br); 3,11 (4H, s); 3,64 (4H, br); 6,42 (IH, s); 7,26 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,40 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,50 (2H, s);
7,80 (IH, s).
114. referenciapélda
2- {2- {4-{[(2-Pirazinil)-amino]-karbonilffenilf-etil}-5benzo-furán-karbonitril
a) 1 g 4-(2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-benzoesavat és 578 mg 1-hidroxi-benzotriazolt szobahőmérsékleten 100 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz 780 mg 1,3-diciklohexil-karbodiimidet adunk, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 3 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és etanol elegyét használjuk. Az ily módon tisztított terméket benzol és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk, így 1,1 g 2-{2-{4-{[(l-benzotriazolil)-oxi]-karbonil}-fenil}-etil}-5-benzo-furán-karbonitrilt kapunk porszerű anyag formájában. Olvadáspont 171-172 °C.
•H-NMR (CDC13) δ: 3,14 (4H, s); 6,48 (IH, s);
7,30-8,30 (11H, m).
MS (m/z): 409(M++l).
b) 100 mg, az előző a) lépésben előállított 2-{2-{4{[(l-benzotriazolil)-oxi]-karbonil}-fenil}-etil}-5-benzófurán-karbonitrilt és 23,3 mg amino-pirazint 2 ml Ν,Νdimetil-formamidban oldunk. Az oldathoz 13,0 mg 60%-os nátrium-hidridet adunk, és szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióoldatot ezután etil-acetáttal' hígítjuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 55 mg cím szerinti vegyületet kapúnk porszerű anyag formájában.
Olvadáspont 183-185 °C.
•H-NMR (CDC13) δ: 3,17 (4H, s); 6,42 (IH, s); 7,34 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,59 (2H, s); 7,81 (IH, s); 7,90 (2H, d, J=9,0 Hz); 8,26 (IH, dd, J=3,0 és 1,6 Hz);
8,40 (IH, d, J=3,0 Hz); 8,65 (IH, br); 9,74 (IH, d,
J=l,6Hz).
115. referenciapélda
Metil-{5-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-2-[2-(5-ciano-2-benzo-furanil)-etil]-fenil}oxi-acetát
a) 1,38 g 2,4-dihidroxi-benzaldehidet, 1,87 g (3R)l-(terc-butoxi-karbonil)-3-hidroxi-pirrolidint és 2,88 g trifenil-foszfint 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,91 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,2 g 4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-2-hidroxi-benzaldehidet kapunk viszkózus olajos formában.
•H-NMR (CDCI3) δ: 1,47 (9H, s); 2,00-2,36 (2H, m); 3,30-3,75 (4H, m); 4,94 (IH, kvintett); 6,38 (IH, d, J=2,l Hz); 6,52 (IH, dd, J=8,0 és 2,1 Hz);
7,44 (IH, d, J=8,0 Hz); 9,72 (IH, s); 11,45 (IH, s).
......
HU 221 976 Β1
b) 1,27 g, az előző a) lépésben előállított 4-{[(3S)l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-2-hidroxibenzaldehidet és 0,884 g etil-bróm-acetátot 100 ml acetonban oldunk. Az oldathoz 1,12 g vízmentes káliumkarbonátot adunk, és az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, így 1,44 g etil-{2-formil-5-{[(3S)-l(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-oxiacetátot kapunk viszkózus olajos formában.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,47 (9H, s); 2,00-2,28 (2H, m); 3,36-3,70 (4H, m);
4,28 (2H, q); 4,71 (2H, s); 4,94 (1H, kvintett); 6,31 (1H, d, J=2,2 Hz); 6,53 (1H, dd, J=8,8 és 2,2 Hz);
7,84 (1H, s); 10,39 (1H, s).
c) 1,44 g, az előző b) lépésben előállított etil-{2-formil-5- {[( 3 S)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-oxi-acetátot és 1,71 g (5-ciano-2-benzo-faranil)-metil-trifenil-foszfónium-kloridot 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 0,664 g l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet 1 órán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 1,8 g olefines vegyületet kapunk az E- és Z-forma keverékeként 1,8 g fenti módon előállított olefines vegyületet 40 ml tetrahidrofurán és 40 ml etanol elegyében oldunk, és az oldatot 0,22 g palládiumoxid.lH2O.bárium-szulfát-katalizátor jelenlétében, környezeti nyomáson katalitikusán hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként benzol és etil-acetát elegyét használjuk. Ily módon 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk viszkózus olajos anyag formájában. (A reakció során átésztereződés ment végbe). •H-NMR (CDClj) δ: 1,46 (9H, s); 1,96-2,08 (2H, m);
3,08 (4H, s); 3,36-3,68 (4H, m); 3,80 (3H, m); 4,62 (2H, s); 4,80 (1H, br); 6,30 (1H, s); 6,36 (1H, d,
J=8,0 Hz); 6,43 (1H, s); 7,02 (1H, d, J=8,0 Hz);
7,46 (2H, s); 7,77 (1H, s).
1. példa
Etil-3-(5-amidino-2-benzo-fiiranil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
1,96 g etil-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3pirrolidinil]-oxi} -fenil} -3-(5-ciano-2-benzo-furanil)propionátot 150 ml etanolban oldunk. Jeges hűtés és keverés közben az oldaton telítésig hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át, majd az elegyet 18 órán át állni hagyjuk. A reakcióoldatot ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot 300 ml, 15 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, és aztán 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot nagy porozitású polimer típusú szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fordított fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárásnak vetjük alá oktadecilezett szilikagéllel töltött oszlopon, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, híg sósavval hígítjuk és aztán szárazra pároljuk. Ily módon 610 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként. •H-NMR (DMSO-dé) δ: 1,08 (3H, t, J=7,0 Hz);
1,90-2,30 (2H, m); 3,00-3,80 (6H, m); 3,80-4,30 (3H, m); 5,08 (1H, br); 6,73 (1H, s); 6,93 (2H, d,
J=8,3 Hz); 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,73 (2H, s);
8,08 (1H, s); 9,25 (2H, br); 9,40 (2H, br);
9,50-10,00 (2H, br).
A következő, 2-17. példa szerinti vegyületeket az
1. példában leírt módon a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazva állítjuk elő.
2. példa
Etil-3-(5-amidÍno-2-benzo-fitranil)-2-{4-{[(2S,4S)-2kca-bamoil-4-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,10 (3H, t, J=7,0 Hz);
1.70- 3,20 (2H, m); 3,00-4,50 (8H, m); 5,00-5,30 (1H, br); 6,71 (1H, s); 6,87 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,72 (2H, s); 8,10 (1H, s);
9,00-10,00 (6H).
3. példa
Etil-3-(5-amidino-2-benzo-fttranil)-2-{4-{[(2S,4S)-2(dimetil-karbamoil)-4-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroldorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,11 (3H, t, J=7,0 Hz);
1.70- 3,30 (2H, m); 2,91 (3H, s); 2,96 (3H, s);
3,00-4,20 (7H, m); 4,70 (1H, br); 5,10 (1H, br);
6,69 (1H, s); 6,86 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,29 (2H, d,
J=8,7 Hz); 7,69 (2H, s); 8,07 (1H, s); 8,80 (1H, br);
9,10 (2H, br); 9,34 (2H, br); 10,08 (1H, br).
4. példa
Etil-2-(5-amidino-2-benzo-juranil)-3-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,08 (3H; t, J=7,0 Hz);
1,80-2,30 (2H, br); 2,70-3,70 (6H, m); 4,08 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,35 (1H, t, J=7,9 Hz); 5,08 (1H, br);
6,84 (2H, d, J=8,3 Hz); 6,96 (1H, s); 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,79 (2H, s); 8,12 (1H, s);. 9,33 (2H, br); 9,51 (2H, br); 9,80 (2H, br).
5. példa
Etil-3-(5-amidino-2-benzo-fiiranil)-3-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi-}-fenil}-propionát-dihidroldorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,17 (3H, t, J=7 Hz);
2,0-2,2 (2H, m); 3,0-3,8 (6H, m); 4,07 (2H, q);
4,5-4,7 (1H, m); 5,13 (1H, m); 6,94 (1H, s); 6,94 (2H, d, J=9 Hz); 7,32 (2H, d, J=9 Hz); 7,73 (2H, s); 8,13 (1H, s); 9,21 (2H, br); 9,40 (2H, br);
9,40-10,0 (2H, br).
HU 221 976 Β1
6. példa
Etil-3-(5-amidino-3-benzo-furanil)-2-{4-[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidro1dorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1,06 (3H, t); 2,10 (2H, br); 5 3,0-3,7 (7H); 4,05 (2H, q); 5,09 (1H, br); 6,95 (2H,
d); 7,28 (2H, d); 7,77 (3H); 8,21 (1H, s); 9,2-9,8 (6H).
7. példa 10
Etil-2-[2-(5-amidino-2-benzo-furanil)-etil]-5-{[(3S)-3pirrolidmil]-oxi}-benzoát-dihidro1dorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,29 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,00-2,35 (2H, m); 2,90-3,60 (8H, m); 4,18 (2H, 15 q, J=7,0 Hz); 5,20 (1H, br); 6,75 (1H, s); 7,20 (1H, dd, J=7,9 és 2,8 Hz); 7,39 (1H, d, J=7,9 Hz); 7,41 (1H, d, J=2,8 Hz); 7,74 (2H, s); 8,09 (1H, s); 9,23 (2H, br); 9,40 (2H, br); 9,50-10,20 (2H, br).
8. példa
Etil-{2-[2-(5-amidino-2-benzo-furanil)-etil]-5-{[(3S)3-pÍTrolidinil]-oxi}-fenil}-acetát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 1,18 (3H, t, J=7,0 Hz); 25 2,0-2,30 (2H, m); 3,02 (4H, s); 3,00-4,00 (6H, m); 4,90 (2H, q, J=7,0 Hz); 5,12 (1H, br);
6,80-7,(X) (3H, m); 7,24 (1H, d, J=8,64 Hz); 5,12 (1H, br); 6,80-7,00 (3H, m); 7,76 (2H, s); 8,12 (1H, s); 9,29 (2H, br); 9,45 (2H, br); 9,40-10,10 30 (2H, br).
9. példa
Etil-{5-amidino-2-{2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil}-3-benzo-furán-karboxilát}-dihidroklorid 35
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 1,36 (3H, t); 2,08 (2H, m);
4.30 (2H); 5,00 (1H, br); 6,90 (2H, d); 7,10 (2H,
d); 7,83 (2H); 8,34 (1H, s); 9,27 (2H, br); 9,51 (4H, br). 40
10. példa
Etil-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag. 45
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,00-2,40 (2H, m); 3,00-4,20 (9H, m); 5,08 (1H, br); 6,92 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,27 (1H, s); 7,31 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,68 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz);
8.10 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,27 (1H, d, J=l,5 Hz); 50 9,19 (2H, br); 9,42 (2H, br); 9,10-10,00 (2H, br).
11. példa
Etil-3-(6-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid 55
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, t); 2,10 (2H, m);
3.30 (7H, m); 4,0 (2H, q); 5,05 (1H, br); 6,90 (2H,
d); 7,22 (3H, m); 7,60-7,90 (2H, m); 8,38 (1H, s);
9.10 (2H, br); 9,35 (2H, br); 9,40 (2H, br). 60
12. példa
Etil-3-(6-amidino-l-etil-2-indolil)-2-{4-[(4-piperidinil)-oxi]-fenil}-propionát-dihidroklorid Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 1,05 (3H, t); 1,28 (3H); 1,83 (2H, br); 2,08 (2H, br); 2,90-3,20 (5H, br);
3,90-4,40 (3H, m); 4,62 (1H, br); 6,34 (1H, s); 6,97 (2H, d); 7,34 (2H); 7,47 (1H, d); 7,58 (1H, d); 8,13 (1H, s); 8,90-9,40 (6H, br).
13. példa
Etil-3-(6-amidino-l-etil-2-indolil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 1,08 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,10-2,30 (2H, br); 3,17 (1H, dd); 3,20-3,40 (2H, m); 3,90-4,40 (5H, m); 5,14 (1H, br); 6,37 (1H, s); 6,97 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,38 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,49 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,62 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,14 (1H, s); 8,99 (2H, br); 9,32 (2H, br); 9,50-9,70 (2H, br).
14. példa
Etil-3-(6-amidino-l-metil-2-indolil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid (Az etanol oldószer használata következtében átész- terezés történik.)
Sziláid anyag. i
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,05 (3H, t); 1,95-2,30 (2H, > m); 3,76 (3H, s); 4,02 (2H, q); 4,00-4,30 (1H, m);
5,00-5,20 (1H, m); 6,38 (1H, s); 7,00 (2H, d); 7,40 | (2H, d); 7,50-7,70 (2H, m); 8,25 (1H, s); ΐ
9,30-10,10 (6H). j.
E
15. példa 1
Etil-3-(6-amidino-2-naftil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]- í oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,06 (3H, t, J=7,0 Hz);
2,00-2,20 (2H, m); 3,00-4,00 (7H, m); 3,99 (2H, q, J=7,0 Hz); 5,11 (1H, m); 6,92 (2H, d, J=9,0 Hz);
7.31 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,55 (1H, d, J=8,0 Hz);
7,80-8,10 (4H, m); 8,51 (1H, s); 9,40 (2H, br); 9,58 (2H, br); 9,50-10,00 (2H, br).
16. példa
Etil-3-(7-amidino-2-naftil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidiml]oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1,01 (3H, t, J=7,0 Hz);
2,00-2,20 (2H, m); 3,10-3,80 (7H, m); 3,98 (2H, q, J=7,0 Hz); 5,10 (1H, m); 6,93 (2H, d, J=9,0 Hz);
7.32 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,50-8,10 (5H, m); 8,44 (1H, m); 9,41 (2H, br); 9,59 (2H, br); 9,30-10,00 (2H, br).
17. példa 5»
Etil-3-(7-amidino-2-naftil)-2- {4-[(4-piperidinil)-oxi]fenil}-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
HU 221 976 Β1
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,01 (3H, t, J=7,l Hz);
1,45-1,55 (2H, m); 1,85-1,95 (2H, m); 2,80-2,95 (2H, m); 3,15-3,50 (5H, m); 3,81 (2H, d);
3,95-4,05 (2H, m); 4,05-4,15 (1H, m); 6,87 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,58-7,63 (1H, m); 7,75-7,80 (1H, m); 7,84 (1H, s); 7,95 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,40 (1H, s); 9,29 (2H); 9,53 (2H).
18. példa
3-(7-Amidino-2-naftil)-2-{4-[(4-piperidinil)-metoxi]-fenilj-propionsav-hidroklorid-monohidrát
1,51 g etil-3-(7-amidino-2-naftil)-2-{4-[(4-piperidinil)-metoxi]-fenil}-propionát-dihidrokloridot 50 ml tömény sósavban oldunk, és az oldatot leforrasztott edényben szobahőmérsékleten 62 órán át állni hagyjuk. A reakcióoldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: HP-20) töltött oszlopon tisztítjuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, bepároljuk, és kis mennyiségű etanollal elkeverjük. Az így kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. Ily módon 0,79 g cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyagként.
Olvadáspont 285-287 °C (bomlik).
(Mivel az így előállított termék bármilyen oldószerben kevéssé oldódik, sósavval dihidrokloriddá alakítottuk, majd szárítottuk az NMR-spektrum felvétele előtt.) Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,45-1,60 (2H, m);
1,85-1,95 (2H, m); 1,95-2,05 (1H, br); 2,8-2,9 (2H, m); 3,1-3,2 (1H, m); 3,2-3,3 (2H, m);
3,4-3,5 (1H, m); 3,80 (2H, d, J=6,4 Hz); 3,9-4,0 (1H, m); 6,87 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,27 (2H, d,
J=8,8 Hz); 7,60 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,75-7,80 (1H, m); 7,83 (1H, s); 7,94 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,07 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,40 (1H, s); 8,8-8,9 (1H, br); 9,33 (2H); 9,54 (2H).
19. példa
3-(5-Amidino-2-benzo-fitranil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
3,2 g etil-3-(5-amidino-2-benzo-furanil)-2-{4{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidrokloridot 80 ml 2 N sósavban oldunk, és az oldatot 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5-10%-os acetonitrilt használunk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval pH 2-3-ra savanyítjuk, és aztán szárazra pároljuk. Ily módon 1,25 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,30 (2H, m);
3,00-3,80 (6H, m); 4,10 (1H, t, J=7,2 Hz); 5,10 (1H, br); 6,74 (1H, s); 6,94 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,74 (2H, s); 8,09 (1H, s); 9,22 (2H, br); 9,40 (2H, br); 9,10-10,00 (2H, br).
A következő 20-26. példa szerinti vegyületeket a
19. példában leírt módon állítjuk elő.
20. példa
3-(5-Amidino-2-benzo-fitranil)-2-{4-{[(2S,4S)-2-(dimetil-karbamoil)-4-pirrolidiml]-oxi}-fenil}-propionsavdihdroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 1,80-3,00 (2H, m); 2,89 (3H, s); 2,95 (3H, s); 3,00-3,70 (4H, m); 4,09 (1H, t, J=7,9 Hz); 4,70 (1H, br); 5,12 (1H, br); 6,71 (1H, s); 6,86 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,30 (2H, d, J=8,3 Hz);
7,73 (2H, s); 8,10 (1H, s); 8,76 (1H, br); 9,30 (2H, br); 9,46 (2H, br); 10,80 (1H, br).
21. példa
2- (5-Amidino-2-benzo-fitranil)-3-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,30 (2H, m);
2,90-3,70 (6H, m); 4,26 (1H, t, J=7,9 Hz); 5,06 (1H, br); 6,83 (2H, d, J=8,3 Hz); 6,93 (1H, s); 7,17 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,78 (2H, s); 8,14 (1H, s); 9,30 (2H, br); 9,47 (2H, br); 9,80 (2H, br).
22. példa
3- (5-Amidino-2-benzo-fiiranil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 2,0-2,2 (2H, m); 3,0-4,0 (6H, m); 4,6 (1H, m); 5,10 (1H, m); 6,92 (1H, s);
6,92 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,32 (2H, d, J=9,0 Hz); «'
7,73 (2H, s); 8,16 (1H, s); 9,30 (2H, br); 9,46 (2H, br); 9,6-10,0 (2H,br).
23. példa
2- [2-(5-Amidino-2-benzo-fiiranil)-etil]-5-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-benzoesav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,30 (2H, m);
2,90-3,70 (8H, m); 4,96 (1H, br); 6,75 (1H, s); 7,08 (1H, dd, J=7,9 és 2,8 Hz); 7,28 (1H, d, J=7,9 Hz);
7,41 (1H, d, J=2,8 Hz); 7,75 (2H, s); 8,09 (1H, s); 9,25 (2H, br); 9,42 (2H, br); 9,50-10,0 (2H, br).
24. példa {2-[2-(5-Amidino-2-benzo-furanil)-etil]-5-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-ecetsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1,95-2,30 (2H, m); 3,03 (4H, s); 5,04 (1H, br); 6,86-6,90 (3H, m); 7,14 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,74 (2H, s); 8,10 (1H, s); 9,38 (2H, br); 9,66 (2H, br); 9,00-10,00 (2H, br).
25. példa
3- (5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,40 (2H, m); 3,00-4,10 (7H, m); 5,14 (1H, br); 6,93 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,28 (1H, s); 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz); 7,70 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,09 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,26 (1H, s); 9,24 (2H, br); 9,47 (2H, br); 9,00-10,20 (2H, br).
HU 221 976 Β1
26. példa
3-(7-Amidino-2-naflil)-2-{4-{](3S)-3-pirrolidinil]oxi]-fenil]-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,20 (2H, m);
3,00-3,70 (6H, m); 4,01 (1H, m); 5,11 (1H, m);
6,92 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,33 (2H, d, J=9,0 Hz);
7,50-8,20 (5H, m); 8,43 (1H, s); 9,00-10,50 (6H).
27. példa
Etil-(+)-3-(7-amidino-2-naftil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
123,1 g etil-(+)-2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-ciano-2-naftil)-propionátot 480 ml diklór-metán és 1286 ml etanol elegyében oldunk. Keverés közben, -10 °C-on telítésig hidrogén-kloridot buborékoltatunk át az oldaton, majd 26 órán át -8 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten hagyjuk állni az elegyet. Ezután csökkentett nyomáson, 10 °C vagy ez alatti hőmérsékleten bepároljuk, így 154 g olajos anyagot kapunk. Ezt az olajos anyagot 1480 ml etanolban oldjuk, és miközben az oldat belső hőmérsékletét -10 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten tartjuk, ammóniagázt vezetünk bele, amíg a koncentrációja eléri a 21 tömeg/tömeg%-ot, vagy ennél nagyobb is lehet. A reakcióoldatot 107 órán át -8 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten tartjuk, majd csökkentett nyomáson, 10 °C alatti hőmérsékleten belőle az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 200 ml vízben oldjuk. Az oldatot sósavval pH 3-5-re savanyítjuk, majd nagy porozitású, polimer típusú szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon tisztítás céljából kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, kevés híg sósavval elkeverjük, majd szárazra pároljuk. Ily módon 107 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, t, J=7,2 Hz);
2,00-2,30 (2H, m); 3,1-3,6 (6H, m); 3,90-4,05 (2H, m); 4,05-4,15 (1H, m); 5,10 (1H, br); 6,93 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,32 (2H); 7,60 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,85 (1H, s);
7,96 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz);
8,41 (1H, s); 9,20-9,30 (2H, br); 9,40-9,70 (4H,br).
A következő, 28-32. példa szerinti vegyületeket a
27. példában leírt módon állítjuk elő.
28. példa
Etil-(-)-3-(7-amidino-2-naftil)-2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,02 (3H, t, J=7,2 Hz);
2,00-2,30 (2H, m); 3,1-3,6 (6H, m); 3,90-4,05 (2H, m); 4,05-4,15 (1H, m); 5,10 (1H, br); 6,94 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,32 (2H); 7,60 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,86 (1H, s);
7,96 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz);
8,42 (1H, s); 9,20-9,30 (2H, br); 9,40-9,70 (4H,br).
29. példa
Etil-(+)-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(2S)2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil]-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-dJ δ: 1,10 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,73 (1H, dq, J=12,3 és 8,3 Hz); 1,84-2,05 (2H, m);
2,06-2,16 (1H, m); 3,12-3,27 (2H, br); 3,39 (1H, dd, J=15,0 és 7,8 Hz); 3,64 (1H, dd, J=15,0 és 7,8 Hz); 3,80-3,93 (1H, br); 4,00-4,24 (5H, m);
6,93 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,30 (1H, s); 7,31 (2H, d);
7,67 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,11 (1H, d, J=8,3 Hz);
8,23 (1H, s); 9,12-9,30 (3H); 9,45 (2H, s); 9,43 (2H, s); 9,74-9,94 (1H, br).
30. példa
Etil-(-)-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(2S)2-pirrolidinil]-metoxi]-fenil]-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-de) 5: 1,09 (3H, t, J=7,3 Hz); 1,72 (1H, dq, J=12,l és 8,3 Hz); 1,84-2,03 (2H, m);
2,06-2,16 (1H, m); 3,12-3,27 (2H, br); 3,39 (1H, dd, J=15,0 és 7,8 Hz); 3,64 (1H, dd, J=15,0 és 7,8 Hz); 3,80-3,93 (1H, br); 4,00-4,24 (5H, m);
6,93 (2H, d, J=8,8 Hz) 2* ArH); 7,30 (1H, s); 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,67 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz); f
8,11 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,23 (1H, d, J=l,5 Hz);
9,10-9,25 (1H, br); 9,21 (2H, s); 9,43 (2H, s); ΐ
9.74- 9,84 (1H, br). |
31. példa 1
Etil-(+)-3-(7-amidino-2-naftil)-2-{4-[4-piperidinil]- | oxi]-fenil}-propionát-dihidroklorid »
Szilárd anyag. f ’H-NMR (DMSO-dJ δ: 1,01 (3H, t, J=7,l Hz); 1
1.75- 1,85 (2H, m); 2,05-2,15 (2H, m); 3,0-3,1 (2H, m); 3,1-3,2 (3H, m); 3,9-4,0 (2H, m);
4,0-4,1 (1H, br); 4,1-4,2 (1H, m); 4,61 (1H, br);
6.95 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz);
7,61 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz);
7,84 (1H, s); 7,95 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,07 (1H, d,
J=8,8 Hz); 8,38 (1H, s); 8,9-9,1 (2H, br); 9,20 (2H, br); 9,49 (2H, br).
32. példa
Etil-(-)-3-(7-amidino-2-naftil)-2-{4-[4-piperidinil]oxi}-fenil}-propionát-dihidroldorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,01 (3H, t, J=7,l Hz);
1.75- 1,80 (2H, m); 2,05-2,15 (2H, m); 3,0-3,1 (2H, m); 3,1-3,3 (3H, m); 3,50-3,60 (1H, m);
3,65-3,75 (2H, m); 3,9-4,0 (2H, m); 4,0-4,1 (1H, br); 4,1-4,2 (1H, m); 4,61 (1H, br); 6,95 (2H, d,
J=8,3 Hz); 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,61 (1H, d,
J=8,8 Hz); 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,84 (1H, s); p
7.95 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,07 (1H, d, J=8,8 Hz);
8,39 (1H, s); 8,9-9,1 (2H, br); 9,23 (2H, br); 9,50 (2H, br).
HU 221 976 Bl
33. példa
Etil-(+)-2- {4- {[(3S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionát-dihidroldorid
105,3 g etil-(+)-3-(7-amidino-2-naftil)-2-{4{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidrokloridot 1000 ml etanolban oldunk. Az oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 51,5 g etil-acetimidát-hidroklorídot adunk. Az elegyet jéggel hűtjük, és keverés közben 89 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá, olyan sebességgel, hogy az oldat belső hőmérséklete 3-5 °Con maradjon. A keverést ugyanezen a hőmérsékleten még 2,5 órán át folytatjuk. Ezután csökkentett nyomáson, alacsony hőmérsékleten az oldószert ledesztilláljuk, a maradék oldat pH-ját híg sósavval 4-5-re állítjuk, és csökkentett nyomáson az oldószert eltávolítjuk. A maradékot nagy porozitású, polimer típusú szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, kis mennyiségű híg sósavval elegyítjük, majd szárazra pároljuk. Ily módon 110,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen szilárd anyagként.
Ή-NMR (DMSO-d^) Ő: 1,02 (3H, m); 2,10-2,35 (2H, m); 2,26 (1,5H, s); 2,31 (1,5H, s); 3,19 (1H, m);
3,40-3,85 (5H, m); 3,90-4,05 (2H, m); 4,05-4,15 (1H, m); 5,13 (0,5H, br); 5,20 (0,5H, br); 6,90-6,97 (2H, m); 7,32 (2H, m); 7,61 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,80 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz); 7,85 (1H, s); 7,96 (1H, d,
J=8,3 Hz); 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,43 (1H, s);
8,52 (0,5H, br); 8,61 (0,5H, br); 9,28-9,40 (3H, br);
9,50-9,60 (2H, br).
A következő, 34-38. példa szerinti vegyületeket a 33. példában leírt módon állítjuk elő.
34. példa
Etil-(-)-2-{4-{[(3S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionát-dihidroldorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 1,02 (3H, m); 2,10-2,35 (2H, m); 2,26 (1,5H, s); 2,30 (1,5H, s); 3,19 (1H, m);
3,40-3,85 (5H, m); 3,90-4,05 (2H, m); 4,05-4,15 (1H, m); 5,13 (0,5H, br); 5,20 (0,5H, br); 6,90-6,97 (2H, m); 7,32 (2H, m); 7,61 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,80 (1H, dd, J=8,3 és 1,5 Hz); 7,84 (1H, s); 7,96 (1H, d,
J=8,3 Hz); 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,42 (1H, s);
8,52 (0,5H, br); 8,61 (0,5H, br); 9,28-9,40 (3H, br);
9,50-9,60 (2H, br).
35. példa
Etil-(+)-2- {4- {[(2S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, t, J=7,3 Hz);
1,95-2,60 (4H, m); 2,26 (1H, s); 2,47 (2H, s);
3,30-3,70 (4H, m); 3,90-4,10 (5H, m); 4,40-4,60 (1H, m); 6,85-6,95 (2H, m); 7,28-7,33 (3H, m);
7,67 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,11 (1H, d, J=8,3 Hz);
8,23 (1H, s); 8,54 (2/3H, s); 8,69 (1/3H, s); 9,23 (2H, s); 9,35-9,50 (3H, m).
36. példa
Etil-(-)-2-{4-{[(2S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-amidmo-benzo[b]tien-2-il)-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,09 (3H, t, J=7,3 Hz);
1,95-2,60 (4H, m); 2,26 (1H, s); 2,47 (2H, s);
3,30-3,70 (4H, m); 3,90-4,10 (5H, m); 4,40-4,60 (1H, m); 6,85-6,95 (2H, m); 7,28-7,33 (3H, m);
7,67 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,10 (1H, d, J=8,3 Hz);
8,23 (1H, s); 8,51 (2/3H, s); 8,66 (1/3H, s); 9,16 (2H, s); 9,30-9,48 (3H, m).
37. példa
Etil-(+)-2-{4-[l-acetimidoil-4-piperidinil]-oxi}-fenil}3-(7-amidino-2-naftil)-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,01 (3H, t, J=6,9 Hz);
1,65-1,80 (2H, m); 2,0-2,1 (2H, m); 2,30 (3H, s);
3,1-3,2 (1H, m); 3,2-3,8 (5H, m); 3,9-4,0 (2H, m); 4,0-4,1 (1H, br); 4,67 (1H, br); 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,30 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,61 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,78-7,84 (1H, m); 7,84 (1H, s); 7,95 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,08 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,40 (1H, s); 8,80-9,55 (6H).
38. példa
EtÍl-(-)-2-{4-[(l-acetimidoil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}3-(7-amidino-2-naftil)-propionát-dihidroklorid
Szilárd anyag.
[a]D=-67,69° (c=O,585, H2O)
39. példa (+)-2-{4-{[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav-dihidroklorid
110,1 g etil-(+)-2-{4-{[(3S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidrokloridot -5 °C belső hőmérséklet tartása mellett 3300 ml tömény sósavban feloldunk, és a kapott oldatot 5 °C-on 232 órán át hagyjuk állni. Ezután a sósavat és vizet csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinilbenzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, kis mennyiségű híg sósavval elegyítjük, majd szárazra pároljuk. Ily módon 103,6 g cím szerinti vegyületet kapunk világossárga szilárd anyag formájában. Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,10-2,4 (2H, m); 2,28 (1,5H, s); 2,31 (1,5H, s); 3,10-3,30 (1H, m);
3,40-4,10 (6H, m); 5,14 (0,5H, br); 5,20 (0,5H, br);
6,90-7,00 (2H, m); 7,35-7,40 (2H, m); 7,60 (1H, d,
J=8,3 Hz); 7,80 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,84 (1H, s); 7,94 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,06 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,42 (1H, s); 8,55 (0,5H, br); 8,65 (0,5H, br); 9,30-9,70 (5H).
HPLC: oszlop: ligandcserélő típusú oszlop, amely optikailag aktív helyként D-penicill-amint tartalmaz
HU 221 976 Bl (SUMICHIRAL OA-5000, 4,60x150 mm, Sumika Analysis Center) oldószer: 2 mM vizes réz-szulfát-oldat: acetonitril=85:15 (térfogat/térfogat) átfolyási sebesség: 1 ml/perc oszlophőmérséklet: 60 °C retenciós idő: 43,6 perc.
A következő, 40-44. példa szerinti vegyületeket a
39. példában leírt módon állítjuk elő.
40. példa (-)-2-{4-{[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,05-2,4 (2H, m); 2,28 (1,5H, s); 2,31 (1,5H, s); 3,10-3,30 (1H, m);
3.40- 4,10 (6H, m); 5,13 (0,5H, br); 5,20 (0,5H, br);
6,90-7,00 (2H, m); 7,35-7,40 (2H, m); 7,60 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,81 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,84 (1H; s); 7,94 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,06 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,42 (1H, s); 8,55 (0,5H, br); 8,64 (0,5H, br); 9,30-9,70 (5H).
HPLC: oszlop: ligandcserélő típusú oszlop, amely optikailag aktív helyként D-penicill-amint tartalmaz (SUMICHIRAL OA-5000,4,60 χ 150 mm, Sumika Analysis Center) oldószer: 2mM vizes réz-szulfát-oldat:acetonitril =85 : 15 (térfogat/térfogat) átfolyási sebesség: 1 ml/perc oszlophőmérséklet: 60 °C retenciós idő: 38,14 perc.
41. példa (+)-2-{4-{[(2S)-l-Acetimidoil-2-pirrolidinil)-metil]oxi}-fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-dJ δ: 1,95-2,60 (4H, m); 2,25 (1H, s); 2,44 (2H, s); 3,15-3,80 (5H, m); 4,40-4,60 (1H, m); 6,83-6,95 (2H, m); 7,26 (1H, s); 7,32 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,61 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,04 (1H, d, J=8,5 Hz); 8,21 (1H, s); 8,40-10,90 (6H).
42. példa (-)-2-{4-{[(2S)-l-Acetimidoil-2-pirrolidinil]-metoxi}fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,60 (4H, m); 2,25 (1H, s); 2,44 (2H, s); 3,15-3,75 (4H, m); 3,82 (1H, t, J=7,5 Hz); 4,40-4,60 (1H, m); 6,83-6,95 (2H, m); 7,27 (1H, s); 7,31 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,64 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,06 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,21 (1H, s);
8.40- 10,40 (6H).
43. példa (+)-2- {4-[(l-Acetimidoil-4-piperidinil]-oxi)-fenil}-3(7-amidino-2-naftil)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,80 (2H, m);
1,95-2,05 (2H, m); 2,31 (3H, s); 3,1-3,2 (1H, m);
3.3- 3,9 (5H, m); 3,95-4,05 (1H, m); 4,66 (1H, br);
6,95 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz);
7.60 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,81 (1H, d, J=8,8 Hz);
7.84 (1H, s); 7,95 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,07 (1H, d,
J=8,8 Hz); 8,43 (1H, s); 8,80-9,65 (6H).
44. példa (-)-2- {4-[(l -Acetimidoil-4-piperidinil]-oxi)-fenil}-3(7-amidino-2-naftil)-propionsav-dihidro1dorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,65-1,80 (2H, m);
2,00-2,10 (2H, m); 2,30 (3H, s); 3,1-3,2 (1H, m);
3.3- 3,85 (5H, m); 3,95-4,05 (1H, m); 4,66 (1H, m); 6,95 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,30 (2H, d, J=8,8 Hz);
7.61 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,78 (1H, d, J=8,8 Hz);
7.85 (1H, s); 7,95 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,08 (1H, d,
J=8,8 Hz); 8,40 (1H, s); 8,60-9,65 (6H).
45. példa (+)-2-{4-{[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav-hidrokloridpentahidrát
102,6 g (+)-2-{4-{[(3S)-l-acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav-dihidrokloridot 1000 ml vízben oldunk. Keverés közben az oldat pH-ját erősen bázikus OH típusú ioncserélő gyantával (Amberlite IRA-410) 4,8-re állítjuk. Ezután a gyantát szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet szárazra pároljuk. Az így kapott 94,6 g maradékot 142 ml vízben oldjuk, és az oldatot 1570 ml etanollal elegyítjük,, majd szobahőmérsékleten 1 órán át keveijük. A keletkező kristályokat kiszűijük, és az anyalúgot az előállítani kívánt anyag kristályaival beoltjuk, majd 8 °C-on 40 órán át keveijük. Ezután a kivált kristályokat szívatással szűrve összegyűjtjük, etanollal mossuk, majd
6,5 órán át környezeti nyomáson, 60-70% relatív nedvesség mellett levegőn szárítjuk. Ily módon 70,3 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen prizma alakú kristályok formájában.
[a]$=+57,4°(c= 1,000, H2O) (oldás 40 °C-on, mérés perccel a 40 °C hőmérsékleten való melegítés után) ’H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,20-2,35 (2H, m); 2,29 (1,5H, s); 2,32 (1,5H, s); 2,80-2,95 (1H, m);
3,30-4,00 (6H, m); 5,16 (0,5H, br); 5,22 (0,5H, br);
6,90-7,00 (2H, m); 7,45-7,51 (2H, m); 7,57 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,66 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,66 (1H, d, J=8,0 Hz); 7,93 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,97 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,11 (1H, s); 8,68 (1H, br); 8,70-9,30 (br); 11,50-12,20 (br).
Elemanalízis a C26H28N4O3.HC1.5H2O összegképlet alapján:
számított: C: 54,68%; H: 6,88%; N: 9,80%;
Cl: 6,21%;
talált: C: 54,77%; H: 6,76%; N: 9,68%;
Cl: 6,42%.
A kristály röntgensugár-analízise alapján a fenti módon kapott cím szerinti vegyület (2S)-2-{4-{[(3S)-lacetimido-il-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(7-amidino2-naftil)-propionsav.
HU 221 976 Β1
46. példa
Metil-(+)-3-(6-amidino-2-indolil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid ml diklór-metán és 20 ml metanol elegyébe jeges hűtés közben hidrogén-kloridot buborékoltatunk. A telített oldathoz 450 mg (+)-{[(2S)-l-(p-toluolszulfonil)-2-pirrolidinil]-metil} -2- {4- {[(3S)-1 -(terc-butoxikarbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3-(6-ciano-2-indolil)-propionát 10 ml diklór-metánnal készült oldatát adjuk, és az elegyet 72 órán át 5 °C-on hagyjuk állni. Ezután az elegyet 40 °C-on vagy ez alatti hőmérsékleten csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot 20 ml 14 tömeg/térfogat%-os etanolos ammóniaoldatban felvesszük, és szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Az eluátumból a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavoldattal elegyítjük, és aztán szárazra pároljuk. Ily módon 95 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 2,30 (2H, m); 3,30 (1H, dd);
3,50-3,60 (5H, m); 3,70 (3H, s); 4,20 (1H, t); 5,20 (1H, m); 6,33 (1H, s); 6,96 (2H, d); 7,33 (2H, d);
7,40 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,80 (1H, s); 9,30-9,80 (6H, m).
47. példa
Metil-(-)-3-(6-amidino-2-indolil)-2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 46. példában leírt módon állítjuk elő.
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dj) δ: 2,30 (2H, m); 3,30 (1H, dd);
3,50-3,60 (5H, m); 3,70 (3H, s); 4,20 (1H, t); 5,20 (1H, m); 6,33 (1H, s); 6,96 (2H, d); 7,33 (2H, d);
7,40 (1H, d); 7,64 (1H, d); 7,80 (1H, s); 9,30-9,80 (6H, m).
48. példa (+)-3-(6-Amidino-2-indolil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil)-oxi}-fenil)-propionsav-dihidroklorid
1,8 g metil-(+)-3-(6-amidino-2-indolil)-2-{4-{[(3S)3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidrokloridot 60 ml tömény sósavban oldunk, és az oldatot 5 °C hőmérsékleten 7 napon át keverjük. Ezután csökkentett nyomáson és 50 °C-on vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk, és a maradékot fordított fázisú HPLCeljárással, oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Az eluátumból a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. IR(KBr): 3600-3300,1730,1680cm-’.
49. példa (-)-3-(6-Amidino-2-indolil)-2-(4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 48. példában leírt módon állítjuk elő.
Szilárd anyag.
IR (KBr): 3600-3300,1730,1680 cm-’.
50. példa
3-(5-Amidino-2-benzo-fiiranil)-2-{4-{[(3S)-lmetil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
1,0 g etil-3-(5-ciano-2-benzo-fúranil)-2-{4-{[(3S)1- metil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionátot 70 ml etanolban oldunk. Jeges hűtés és keverés közben telítésig hidrogén-kloridot buborékoltatunk át az oldaton. A telített oldatot 25 °C-on 20 órán át hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 50 ml, 14 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, és az oldatot 25 °C-on 20 órán át hagyjuk állni. Ezután az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és etil-3-(5-amidino-2-benzo-furanil)-2-{4{[(3S)-l-metil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil)-propionát-dihidrokloridot kapunk. Ezt az észtert 50 ml 2 N sósavban oldjuk és 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLCeljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 200 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,40-3,40 (6H, m); 2,92 (3H, m); 5,10-5,40 (1H, br); 6,82 (1H, s); 7,01 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,43 (2H, d, J=8,4 Hz);
7,82 (2H, s); 8,17 (1H, s); 9,34 (2H, br); 9,53 (2H, br).
A következő, 51-82. példa szerinti vegyületeket az
51. példában leírt módon állítjuk elő.
51. példa
2- {4- {[(3S)-l-Acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil)-3-(5amidino-2-benzo-fiiranil)-propionsav-hidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,38 (5H, m); 3,00-3,90 (6H, m); 4,06 (1H, t, J=7,2 Hz); 4,88 (1H, br); 6,67 (1H, s); 6,87 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,29 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,70 (2H, s); 8,08 (1H, s); 9,20 (2H,br); 9,41 (lH,br).
52. példa
3- (5-Amidino-2-benzo-furanil)-2-{4-{[(3S)-l-(dimetilkarbamoil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dJ δ: 1,84-2,20 (2H, m); 2,75 (6H, s); 3,00-3,90 (6H, m); 4,09 (1H, t, J=7,2 Hz); 4,87-5,10 (1H, br); 6,68 (1H, s); 6,87 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,29 (2H, d, J=8,75 Hz); 7,70 (2H, s); 8,07 (1H, s); 9,23 (2H, br); 9,39 (2H, br).
HU 221 976 Bl
53. példa
3-(5-Amidino-2-benzo-fitranil)-2-{4-{[(2S)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,95 (4H, m); 6,71 (1H, s);
6,97 (2H, d); 7,27 (2H, d); 7,71 (2H, s); 8,06 (1H, s); 9,15-9,35 (5H, m), 9,7 (1H).
54. példa
3-(5-Amidino-2-benzo-Juranil)-2-{4-[(tetrahidro-3-furanil)-oxi]-fenil}-propionsav-hidro1dorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,6-2,4 (2H, m); 3,0-3,9 (6H, m); 4,0 (1H, dd); 4,8-5,1 (1H, m); 6,75 (1H, s); 6,9 (2H, d); 7,32 (2H); 7,77 (2H, s); 8,1 (1H, s);
9,37 (4H,d).
55. példa
3-(5-Amidino-3-metil-2-benzo-juranil)-2-{4-{[(3S)-3pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 2,06 (5H, m); 5,05 (1H, br);
6,94 (2H, d); 7,22 (2H, d); 7,70 (2H, s); 8,08 (1H, s); 9,10-9,50 (6H, m).
56. példa
3-(5-Amidino-7-metoxi-2-benzo-juranil)-2-{4-{[(3S)3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,90-2,40 (2H, m);
2,90-3,80 (6H, m); 4,03 (3H, s); 5,00-5,20 (1H, br); 6,65 (1H, s); 6,91 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,32 (1H, s); 7,68 (1H, s); 9,16 (2H, br); 9,40 (2H, br); 9,20-10,0 (2H, br).
57. példa
3-(5-Amidino-3-benzo-furanil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroldorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 2,1 (2H, br); 3,00-4,00 (7H, m); 5,08 (1H, br); 6,90 (2H, d, J=8 Hz); 7,30 (2H, d, J=8 Hz); 7,77 (3H); 8,22 (1H, s); 9,0-10,00 (6H).
58. példa
5-Amidino-2-{2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}etil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 2,07 (2H, m); 3,00-3,50 (8H); 5,05 (1H, br); 6,85 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,15 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,82 (2H, s); 8,35 (1H, s); 9,30 (2H, br); 9,50 (4H, br).
59. példa
3-{2-[2-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-etil]-4-etoxi-5{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,00-3,90 (14H, m); 4,01 (2H, q, J=7,0 Hz); 6,94 (1H, s); 6,96 (1H, s); 7,39 (1H, s); 7,79 (1H, d, J=9,0 Hz); 8,20 (1H, d, J=9,0 Hz); 8,37 (1H, s);
9,41 (2H, br); 9,59 (2H, br); 9,0-10,0 (2H, br).
60. példa
3-{2-[2-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-etil]-5-{[(3S)3- pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00-4,80 (14H, m); 5,08 (1H, m); 6,77 (1H, d, J=8,5 Hz); 6,82 (1H, s); 7,18 (1H, d, J=8,5 Hz); 7,35 (1H, s); 7,72 (1H, d, J=8,7 Hz); 8,16 (1H, d, J=8,7 Hz); 8,29 (1H, s);
9,31 (2H, br); 9,51 (2H, br); 9,3-9,8 (2H, br).
61. példa
4- (5-Amidino-benzo[bJtien-2-il)-3-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-vajsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00-2,30 (2H, m); 5,00-5,20 (1H, m); 6,85 (2H, d); 7,20 (1H, s); 7,25 (2H, d); 7,65 (1H, dd); 8,05-8,25 (2H, m).
62. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[2-(etoxi-karbonil-imino)-hexahidropirimidin-5-il]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Sziláid anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz); 3,00-4,04 (br); 4,24 (2H, q, J=7,0 Hz); 4,90-5,10 (1H, br); 6,99 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,39 (1H, s); 7,68 (1H, dd, J=9,0 és
1,8 Hz); 8,10 (1H, d, J=9,0 Hz); 8,24 (1H, d, J=l,8 Hz); 8,98 (2H, br); 9,23 (2H, br); 9,44 (2H, br); 11,65 (1H, s).
63. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-[(2-iminohexahidro-pirimidin-5-il]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 3,20-4,20 (3H, m); 3,44 (4H); 4,80-5,00 (1H, br); 6,98 (2H, d, J=8,3 Hz);
7,17 (2H, s); 7,29 (1H, s); 7,34 (2H, d, J=8,31 Hz);
7,70 (1H, dd, J=8,2 és 2,0 Hz); 8,06 (2H, s); 8,12 (1H, d, J=8,2 Hz); 8,25 (1H, s); 9,46 (2H, br); 9,57 (2H, br).
64. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(2S)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 1,95 (4H, m); 3,00-4,20 (8H, m); 6,95 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,28 (3H); 7,70 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,06 (1H, d, J=8,0 Hz); 8,23 (lH,s); 9,20-9,50 (6H).
65. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-[(4-piperidinil)oxi]-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
HU 221 976 Β1
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-2,15 (4H, m); 3,00-3,25 (4H, m); 3,30-4,00 (3H, m); 4,60-4,70 (1H, m); 6,97 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,31 (3H, m); 7,69 (1H, dd); 8,13 (1H, d, J=8,8 Hz); 8,26 (1H, s); 9,31 (2H, br); 9,50 (2H, br); 9,00-10,00 (2H, br).
66. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-[(2-amino-etil)oxi]-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-de) δ: 3,00-4,40 (7H, m); 6,93 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,29 (1H, s); 7,32 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,67 (1H, dd, J=9,0 és 1,0 Hz); 8,20 (1H, d, J=9,0 Hz); 8,32 (1H, s); 8,10-8,60 (3H, br); 9,24 (2H, br); 9,46 (2H, br).
67. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-[2-(l-pirrolin-2il)-amino-etoxi]-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d6) Ő: 1,88-2,30 (2H, m);
2,60-3,00 (2H, m); 3,00-4,30 (9H, m); 6,90 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,30 (1H, s); 7,31 (2H, d, J=8,3 Hz);
7,70 (1H, dd, J=8,50 és 1,00 Hz); 8,11 (1H, d, J=8,50 Hz); 8,25 (1H, s); 9,28 (2H, br); 9,48 (2H, br); 10,00 (1H, br); 10,19 (1H, br).
68. példa
3-(5-Amidino-2-indolil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-propionsav-dihidroldorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,35 (2H, m); 4,00-4,30 (1H, m); 5,00-5,30 (1H, br); 6,37 (1H, s); 7,00 (2H, d); 7,40 (2H, d); 7,60 (2H, d); 8,10 (1H, s); 11,60 (1H, s).
69. példa
3-(6-Amidino-2-indoliI)-2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,20 (2H, m); 3,40 (4H, m);
5,16 (1H, br); 6,36 (1H, s); 7,00 (2H, d); 7,27 (2H,
d); 7,36-7,96 (3H, m); 9,20-9,50 (6H, m); 11,80 (lH,s).
70. példa
3-(5-Amidino-2-indolil)-2-{4-{[(3R)-tetrahidro-3-fiiranil]-oxi}-fenil}-propionsav-hidroldorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-de) δ: 5,00 (1H, br); 6,28 (1H, s);
6,82 (2H, d); 7,30 (2H, d); 7,58 (2H, s); 8,00 (1H, s); 9,10 (4H); 11,8 (1H, s).
71. példa
3-(5-Amidino-2-indolil)-2- {4-{[(3S)-tetrahidro-3-furanil]-oxi}-fenil}-propionsav-hidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d„) δ: 5,10 (1H, br); 6,27 (1H, s);
6,82 (2H, d); 7,29 (2H, d); 7,58 (2H, s); 8,00 (1H, s); 9,12 (4H); 11,8 (1H, s).
72. példa
3-(5-Amidino-l-metil-2-indolil)-2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-dj) δ: 1,90-2,25 (2H, m); 3,73 (3H, s); 5,00-5,20 (1H, br); 6,40 (1H, s); 6,95 (2H,
d); 7,40 (2H, d); 7,62 (2H, s); 8,10 (1H, s); 9,00-9,80 (6H, br).
73. példa
3-(6-Amidino-l-etil-2-indolil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30 (3H, t); 1,95-2,30 (2H, m); 5,10 (1H, m); 6,37 (1H, s); 6,92 (2H, d);
7,30-7,70 (4H, m); 8,10 (1H, s); 9,30-9,90 (6H, br).
74. példa
3-(6-Amidino-l-etil-2-indolil)-2-{4-{[(3R)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroldorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-de) δ: 1,31 (3H, t); 2,00-4,50 (11H); 5,11 (1H, br); 6,38 (1H, s); 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,30-7,70 (4H, m); 8,17 (1H, s); 9,07 (2H, br); 9,34 (2H, br); 9,30-10,00 (2H, br).
75. példa
3-[6-Amidino-l-(2-klör-etil)-2-indolil]-2-{4-{[(3S)-3pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidro1dorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00-5,00 (13H); 5,13 (1H, br); 6,42 (1H, s); 6,97 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,40 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,50-7,70 (2H, m); 8,22 (1H, s); 9,13 (2H, br); 9,39 (2H, br); 9,50-10,00 (2H, br).
76. példa
3-(6-Amidino-l,2,3,4-tetrahidro-2-naftil)-2-{4{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,30-4,00 (16H, m); 5,10 (1H, m); 6,94 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,20-7,70 (5H, m); 9,18 (2H, br); 9,34 (2H, br); 9,50-10,00 (2H,br).
77. példa
3-(5-Amidino-2-benzimidazolil)-2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,98-2,28 (2H, br); 3,00-4,80 (7H, m); 5,00-5,20 (1H, br); 6,93 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,34 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,91 (2H, s);
8,28 (1H, s); 9,36 (2H, br); 9,61 (2H, br);
9,40-10,10 (2H, br).
78. példa
3-(7-Amidino-2-naftil)-2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-propionsav-dihidroldorid
Szilárd anyag.
HU 221 976 Bl •H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,20 (2H, m);
3,00-4,20 (7H, m); 5,10 (1H, br); 6,92 (2H, d,
J=9,0 Hz); 7,33 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,50-8,20 (5H, m); 8,43 (1H, s); 9,39 (2H, br); 9,60 (2H, br);
9,50-10,00 (2H, br).
79. példa
3-(7-Amidino-2-nafiil)-2-{4-[(4-piperididinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-2,20 (4H, m);
2.80- 4,10 (7H, m); 4,50-4,80 (1H, m); 6,95 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,60-8,50 (6H, m); 9,35 (2H, br); 9,57 (2H, br); 9,10-9,80 (2H,br).
80. példa
3-[6-Amidino-l-(metoxi-karbonil)-2-indolil]-2- {4{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxif-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,98-2,30 (2H, m);
2.80- 3,80 (6H, m); 3,90-4,25 (1H, t); 5,00-5,50 (3H, br); 6,41 (1H, s); 7,00 (2H, d); 7,42 (2H, d);
7,60-7,90 (2H, m); 8,30 (1H, s); 9,10-10,00 (6H, br).
81. példa
6-Amidino-2-{3-hidroxi-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]oxi}-fenil}-propil}-14ndol-ecetsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,20 (2H, m);
4,90-5,15 (3H, m); 6,20 (1H, s); 6,90 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,57 (2H, m); 8,20 (1H, s); 9,20-9,90 (6H, br).
82. példa
6-Amidino-2- {2- {4- {[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}etil}-l-indol-ecetsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,30 (2H, m);
3,10-3,50 (4H, m); 4,80-5,30 (3H, br); 6,42 (1H, s); 6,90 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,60 (3H, m); 8,25 (1H, s); 9,20-10,00 (6H, br).
83. példa
Etil-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)-2-{4-{[(2R)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-propionát-dihidroklorid
4,34 g etil-2-{4-{[(2R)-l-(terc-butoxi-karbonil)-2pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien2-il)-2-(etoxi-karbonil)-propionátot 150 ml etanolban oldunk. Jeges hűtés és keverés közben az oldaton telítésig hidrogén-kloridot buborékoltatunk át. A telített oldatot szobahőmérsékelten 18 órán át hagyjuk állni. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml, 13 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, és 24 órán át állni hagyjuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavoldattal elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 1,0 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag alakjában.
•H-NMR (DMSO-dj) δ: 1,15 (6H, t, J=7,0 Hz); 2,0 (4H, br); 3,00-4,00 (3H); 3,95 (2H); 4,2 (4H); 7,00 (2H, d); 7,16 (1H); 7,31 (2H, d); 7,70 (1H, dd); 8,10 (1H, d); 8,26 (1H, d); 9,20-9,60 (5H); 9,9 (1H).
84. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-[(2-imidazolin2-il)-metoxi]-fenil}-propionsav-dihidroklorid
1,6 g etil-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)-2- {4-[(2-imidazolin-2-il)-metoxi]-fenil} -propionátot 100 ml etanolban oldunk. Jeges hűtés és keverés közben telítésig hidrogén-kloridot buborékoltatunk át az oldaton. A telített oldatot 5 °C-on 18 órán át hagyjuk állni, majd az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot 100 ml, 13 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, és az oldatot órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és etil-3-(5-amidino-ben- + zo[b]tien-2-il)-2-(etoxi-karbonil)-2- {4-[(2-imidazolin- T
2- il)-metoxi]-fenil}-propionát-dihidrokloridot kapunk. <
Az így előállított vegyületet 50 ml 5 N sósavban old- } juk, és az oldatot visszafolyatás közben 1 órán át fór- í raljuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a mara- 1 dékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus ad- | szorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion. |
HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószer- f ként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő ' frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon
200 mg cím szerinti vegyületet kapunk világossárga szilárd anyagként.
•H-NMR (DMSO-dj) δ: 3,35 (1H, dd); 3,65 (1H, dd); 3,89 (4H, s); 3,99 (1H, t); 5,07 (2H, s); 6,98 (2H, d); 7,32 (1H, s); 7,37 (2H, d); 7,66 (1H; d);
8,12 (1H, d); 8,21 (1H, s); 9,10 (2H); 9,39 (2H);
10,38 (2H).
A következő, a 85. és 86. példa szerinti vegyületeket a 82. példában leírt módon állítjuk elő.
85. példa
3- (5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-tio}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
‘H-NMR (DMSO-dj) δ: 1,5-4,5 (10H, m); 6,95 (2H, t
d); 7,32 (1H; S); 7,40 (2H, d); 7,71 (1H, d); 8,13 (1H, d); 8,28 (1H, s); 9,3 (2H, br); 9,5 (2H, br); 9,8 (2H,br).
HU 221 976 Bl
86. példa
3-(5-Amidino-2-benzotiazolil)-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinilj-oxi/-fenilfpropionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
•Η-NMR (DMSO-de) δ: 2,08 (2H, br); 3,00-4,25 5 (7H); 5,10 (1H, br); 6,95 (2H, d); 7,34 (2H, d); 7,82 (1H, dd); 8,29 (1H, d); 8,41 (1H, d); 9,20-9,60 (6H). FAB MS (m/z): 411 (M++1).
87. példa 10
2-{4-{[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3(5-amidino-2-benzo-furanil)-propionsav-dihidroklorid
1,1 g 3-(5-amidino-2-benzo-foranil)-2-{4-{[(3S)-3pirrolidinil]-oxi} -fenil} -propionsav-dihidrokloridot 20 ml vízben oldunk Jeges hűtés és keverés közben, 15 részletekben 1,4 g etil-acetimidát-hidrokloridot adunk az oldathoz, és közben 1 N vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával az oldat pH-ját 8,5 értéken tartjuk.
A kapott elegyet 15 percig jeges hűtés közben keverjük majd híg sósavval pH 2,0-re savanyítjuk. A reak- 20 cióoldatot ezután szárazra pároljuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ezt követően az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük híg sósavval elegyítjük 25 és szárazra pároljuk. Ily módon 780 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
•Η-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,40 (5H, m);
2,90-4,30 (7H, br); 4,96 (1H, br); 6,73 (1H, s);
6,93 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,33 (2H, d, J=8,8 Hz); 30
7,73 (2H, s); 8,10 (1H, s); 8,50-8,80 (1H, br); 9,33 (2H; br); 9,46 (3H, br).
A következő, 88-91. példák szerinti vegyületeket a 87. példában leírt módon állítjuk elő.
88. példa
2-{4-{[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxiflfenil}-3(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag. 40 iH-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,50 (5H, m);
3,10-4,20 (7H, m); 4,96 (1H, br); 6,93 (2H, d,
J=7,0 Hz); 7,29 (1H, s); 7,34 (2H, d, J=7,9 Hz);
7,73 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,10 (1H, d, J=8,3 Hz);
8.30 (1H, s); 8,50-9,30 (1H, br); 9,37 (2H, br); 45
9,54 (2H, br).
89. példa
2-{4-{[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3(5-amidino-2-benzotiazolil)-propionsav-dihidroklorid 50
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dg) δ: 2,00 (2H, br); 2,26 (1,5H);
2.30 (1,5H); 3,00-4,25 (7H); 5,17 (1H, br); 6,99 (2H, d); 7,31 (2H, d); 7,88 (1H, d); 8,25 (1H, d);
8,44 (1H, d); 8,50 (1H); 9,33 (2H, br); 9,55 (2H, br). 55
90. példa
2-{4-{[(3R)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3(6-amidino-l-etil-2-indolil)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag. 60
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 1,31 (3H, t, J=7,0 Hz);
2,15-2,40 (2H, m); 2,28 (1,5H); 2,31 (1,5H); 3,15 (1H, dd); 3,40-4,05 (5H); 4,10 (1H, t); 4,28 (2H, m); 5,16 (0,5H, br); 5,22 (0,5H, br); 6,40 (1H, s);
6,97 (2H, dd); 7,40 (2H); 7,48 (1H, d, J=8,3 Hz);
7,62 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,13 (1H, s); 8,50 (0,5H, s);
8,59 (0,5H, s); 8,98 (2H, s); 9,32 (2H, s); 9,25-9,35 (1H).
91. példa
2-{4-{[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxiflfenil}-3(7-amidino-2-naftil)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
»H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,40 (5H, m);
2,90-4,10 (7H, m); 5,15 (1H, br); 6,93 (2H, d,
J=8,0 Hz); 7,33 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,50-8,40 (6H, m); 8,50-8,70 (1H); 9,30 (3H, br); 9,55 (2H, br).
92. példa
2- {4-{[(2R)-l-Acetimidoil-2-pirrolidiml]-metoxif-fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav-dihidroklorid
1,0 g etil-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-(etoxikarbonil)-2- {4-{[(2R)-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}propionát-dihidrokloridot 20 ml etanolban oldunk és az oldathoz először 0,42 g etil-acetimidát-hidrokloridot, majd jeges hűtés és keverés közben 0,51 g trietilamint adunk és az elegyet szobahőmérsékletre melegít- .
jük, majd 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert le- τ desztilláljuk, és 2-{4-{[(2R)-l-acetimidoil-2-pirroli- ;
dinilj-metoxi} -fenil} -2-(etoxi-karbonil)-propionát-di- | hidrokloridot kapunk. Ezt az észtervegyületet 50 ml 5 N sósavban oldjuk, és visszafolyatás közben 60 per- J, cig forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után kapott | maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus | adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion f
HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk eluálószer- ' ként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 360 mg cím szerinti vegyületet kapunk világossárga szilárd anyagként.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00 (4H, br); 2,24-2,43 (3H); 3,00-4,00 (5H); 4,00 (2H); 4,50 (1H, br);
6,90 (2H, d); 7,30 (3H); 7,70 (1H, d); 8,10 (1H, d);
8,23 (1H, s); 9,20-9,60 (5H, m).
93. példa
3- (5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(3S)-l-benzimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroldorid
1,0 g etil-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionát-dihidrokloridot 15 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 773 mg etil- μ benzimidát-hidrokloridot adunk, amelyet úgy készítünk, hogy benzonitrilt etanollal hidrogén-klorid jelenlétében reagáltatunk. A fenti oldathoz jeges hűtés és ke47
HU 221 976 Bl verés közben 631 mg trietil-amint adunk, és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, majd 18 órán át keverjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és etil-3-(5amidino-benzo[b]tien-2-il)-2- {4- {[(3S)-l-benzimidoil3-pirrolidinil]-oxi} -fenil} -propionát-dihidrokloridot kapunk. Ezt az észtervegyületet 60 ml 3 N sósavban oldjuk, és visszafolyatás közben 30 percig forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk világossárga szilárd anyagként.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,80 (2H, m); 3,00-3,30 (7H, m); 4,04 (0,5H, br); 4,30 (0,5H, br);
6.80- 7,90 (11H, m); 8,12 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,30 (lH,s); 9,20-9,70 (6H,m).
A következő, 94-100. példa szerinti vegyületeket a
93. példában leírt módon állítjuk elő.
94. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(3S)-l-(nhexánimidoil)-3-pirrolidinilJ-oxi}-fenil}-propionsav-dikidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80-0,95 (3H, m);
1.20- 1,40 (4H, m); 1,45-1,70 (2H, m); 2,15-2,40 (2H, m); 2,45-2,60 (2H, m); 3,25-3,90 (6H, m);
3,96 (1H, t, J=7,5 Hz); 6,85-7,00 (2H, m);
7,25-7,40 (3H, m); 7,69 (1H, dd, J=8,3 és
1,5 Hz); 8,11 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,25 (1H, s); 8,58 (0,5H, s); 8,66 (0,5H, s); 9,20-9,30 (3H, br); 9,47 (2H, br).
95. példa
3-(5-Amidino-benzo[bJtien-2-il)-2- {4- {[(3S)-1ciklopropán-karboximidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d6) δ; 0,90-1,30 (3H, m);
1.80- 4,10 (10H, m); 5,10-5,30 (1H, m); 6,96 (2H, d, J=8,4 Hz); 7,32 (1H, s); 7,36 (2H, d, J=8,4 Hz);
7,71 (1H, d, J=7,4 Hz); 8,14 (1H, d, J=7,4 Hz);
8,29 (1H, s); 8,40-8,70 (2H, m); 9,36 (2H, br);
9,52 (2H, br).
96. példa
2- {4- {[(2S)-1 -Acetimidoil-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-H)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-de) δ: 2,05 (4H, br); 2,25-2,43 (3H); 3,00-4,50 (8H); 6,95 (2H); 7,30 (3H); 7,70 (1H, d); 8,10 (1H, d); 8,25 (1H, s); 8,60 (1H, s);
9.20- 9,60 (5H, m).
97. példa
2-(4-[(1 -Acetimidoil-4-piperidinil)-oxi]-feml}-3-(5amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d$) δ: 1,65-2,10 (4H, m); 2,32 (3H, s); 3,20-4,00 (7H, m); 4,60-4,70 (1H, m);
6,96 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,30 (3H, m); 7,69 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,10 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,26 (1H, s);
8,95 (1H, s); 9,32 (2H, br); 9,52 (2H, br).
98. példa
2- (4-[(1 -Acetimidoil-4-piperidinil)-oxi]-fenil)-3-(6amidino-l-etil-2-indolil)-propionsav-dihidro1dorid H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,30 (3H, t, J=7,0 Hz);
1,73-2,10 (4H, m); 2,31 (3H, s); 3,10 (1H, m);
3.30- 3,80 (5H); 4,05 (1H, t); 4,30 (2H, m); 4,70 (1H, br); 6,38 (1H, s); 6,97 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,37 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,48 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,61 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,14 (1H, s); 8,86 (1H, br);
9,15-9,50 (5H, m).
99. példa
3- (7-Amidino-2-naftil)-2-{4-{[(3S)-l-butcmimidoil-3pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR (DMSO-d^) δ: 0,60-4,00 (16H); 5,00 (1H, br); 6,79 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,21 (2H, d, J=8,0 Hz);
7.30- 8,10 (5H, m); 8,34 (1H, s); 8,30 (1H, s);
8,40-8,70 (1H); 9,00-10,00 (5H).
100. példa
3-(7-Amidino-2-naftil)-2-{4-{[(3S)-l-benzimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
H-NMR(DMSO-d^) δ: 2,00-4,10 (9H); 4,90 (0,5H, br); 5,20 (0,5H, br); 6,70-8,10 (14H, m); 8,32 (1H, s); 9,10-9,50 (4H).
101. példa
3-(5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(3S)-l-(N-metil-acetimidoil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsavdihidroklorid
2,0 g 3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(3S)3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidrokloridot 10 ml víz és 10 ml acetonitril elegyében oldunk. Az oldathoz keverés közben, részletekben 20 g etil-(N-metil)-acetimidát-hidrokloridot adunk (amelyet a Journal of Organic Chemistry 33, 1679-1681, 1968) irodalmi helyen leírt módon állítunk elő), miközben az elegy pH-ját 2 N vizes nátrium-hidroxid-oldattal 8,5 értéken tartjuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot diklór-metánnal mossuk, majd a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztiroldivinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk, a terméket így sómentesítjük. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, Cl tí48
HU 221 976 Bl pusú erősen bázikus ioncserélő gyantán (Diaion SA-10, Nippon Rensui Co. Ltd.) átbocsátjuk, és szárazra pároljuk. Ily módon 350 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
•H-NMR (DMSO-de) δ: 2,00-2,44 (2H, m); 2,30 (1,5H); 2,33 (1,5H); 2,98 (3H); 3,06-4,20 (7H, m);
5,00-5,40 (1H, br); 6,92 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,28 (1H, s); 7,33 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,72 (1H, d,
J=9,0 Hz); 8,06 (1H, d, J=9,0 Hz); 8,28 (1H, s);
8,8-9,20 (1H, br); 9,23 (2H, br); 9,50 (2H, br).
102. példa
3-(5-Amidino-2-benzo-furanil)-2-{4-[l(2R)-2-amino-lbutil]-axi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
1,1 g etil-3-(5-ciano-5-benzo-furanil)-2-(4-hidroxifenil)-propionátot, 1,24 g (2R)-2-(terc-butoxi-karbonilamino)-l-butanolt és 1,72 g trifenil-foszfint 300 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,14 g dietil-azodikarboxilátot adunk, és szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Az így kapott oldathoz további 0,83 g (2R>
2- (terc-butoxi-karbonil-amino)-l-butanolt, 1,2 g trifenil-foszfint és 0,76 g dietil-azo-dikarboxilátot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten még 18 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként toluol és etil-acetát elegyét használjuk, így 660 mg etil-2-{4{[(2R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-butil]-oxi}-fenil}-3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionátot kapunk színtelen olajos anyag formájában.
Ezután 660 mg, az előzőek szerint előállított etil-2{4- {[(2R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-1 -butil]oxi} -fenil} -3-(5-ciano-2-benzo-furanil)-propionátot az 50. példában leírt módon kezelünk, és 78 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
•H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,04 (3H, t); 1,70 (2H);
3,0-4,2 (6H); 6,71 (1H, s); 6,99 (2H, d); 7,27 (2H,
d); 7,72 (2H, s); 8,07 (1H, s); 8,3 (3H, br); 9,34-9,40 (4H).
103. példa
3- (5-Amidino-2-bertzo-fiiranil)-2-{4-{[(2S)-2-amino-lbutil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidroklorid
A 102. példában leírt módon járunk el, azonban (2S)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-butanolt használunk (2R)-2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-l-butanol helyett.
•H-NMR (DMSO-de) δ: 1,04 (3H, t); 1,70 (2H);
3,0-4,2 (6H); 6,68 (1H, s); 6,96 (2H, d); 7,24 (2H, d); 7,70 (2H, s); 8,05 (1H, s); 8,4 (3H, br); 9,40 (4H, br).
104. példa
3-{4- {[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-4(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-vajsav-dihidroklorid ml etanolhoz 1 ml tionil-kloridot csepegtetünk. Szobahőmérsékleten való keverés közben az oldathoz 1,0 g 4-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-3-{4-{[(3S)-3pirrolidinil]-oxi} -fenil} -vajsav-dihidrokloridot adunk, és az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldószert desztillációval eltávolítjuk, és a maradékot csökkentett nyomáson alaposan megszáritjuk, így etil-4-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-3-{4{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-butirát-dihidrokloridot kapunk. Az így előállított észtervegyületet 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Jeges hűtés és keverés közben trietil-amint, majd 360 mg etil-acetimidát-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet 1 órán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztiroldivinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot 50 ml 2 N sósavban oldjuk, majd egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 850 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
•H-NMR (DMSO-de) δ: 2,0-2,45 (2H, m); 2,32 (3H, d); 2,5-2,9 (2H, m); 3,1-4,0 (7H, m); 5,1-5,35 (1H, m); 6,92 (2H, d); 7,30 (2H, d); 7,8 (1H, d); 8,20 (1H, d); 8,37 (1H, s); 8,6-8,9 (1H, m);
9,30-9,80 (5H).
FAB MS (m/z): 465
105. példa
2-{4- {[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3(6-amidino-l-etil-2-indolil)-propionsav-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 104. példában leírt módon állítjuk elő.
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-de) δ: 1,35 (3H, t); 2,37 (3H);
4,10-4,40 (1H, m); 6,42 (1H, s); 7,00 (2H, d); 7,45 (2H, d); 7,60 (2H, m); 8,30 (1H, s); 8,70 (1H, br);
9,25-9,80 (5H).
106. példa
2- {4- {[(3S)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-2(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav-dihidroklorid
2,0 g etil-3-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propionátot 100 ml etanolban oldunk. Az oldatba jeges hűtés és keverés közben telítésig hidrogén-kloridot buborékoltatunk, majd a telített oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml, 13% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, és 18 órán át állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk, így 1,1 g etil2-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-3- {4- {[(3S)-3-pirroli49
HU 221 976 Β1 dinil]-oxi}-fenil}-propionsav-dihidrokloridot kapunk.
Az így előállított 1,1 g vegyületet 15 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 566 mg etil-acetimidát-hidrokloridot és 694 mg trietil-amint adunk, az adott sorrendben, majd az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten kever- 5 jük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 50 ml 2 N sósavban oldjuk, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Lehűtés után az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-po- 10 limer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril ele- 15 gyét használjuk. Ezután a megfelelő frakciókat egyesítjük, híg sósavval elegyítjük, és szárazra pároljuk. Ily módon 490 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,1-2,4 (2H, m); 2,22 20 (1,5H); 2,29 (1,5H); 3,08 (1H, dd, J=13,7 és
7,8 Hz); 330-4,00 (5H, m); 4,36 (1H); 5,00-5,20 (1H); 6,80-6,90 (2H, m); 7,15-7,25 (2H, m); 7,44 (1H, s); 7,72 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,15 (1H, d, J=8,3 Hz); 8,32 (1H, s); 8,58 (0,5H); 8,66 (0,5H); 25
9,32 (2H, br); 9,38 (0,5H); 9,45 (0,5H); 9,50 (2H, br).
A következő, 107-110. példák szerinti vegyületeket a 106. példában leírt módon állítjuk elő.
107. példa
2-{4-{[(3R)-l-Acetimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-3(7-amidino-2-naftil)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-d6) δ: 2,00-2,40 (5H, m); 35
2,90-4,10 (7H, m); 5,20 (1H, br); 6,93 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,33 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,56 (1H, d);
7,70-8,20 (4H, m); 8,45 (1H, s); 8,50-8,80 (1H);
9,45 (3H, br); 9,63 (2H, br).
108. példa
2- {4-[(l-Acetimidoil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}-3-(7amidino-2-naftil)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1,50-2,10 (4H, m); 2,31 45 (3H, s); 3,00-4,20 (7H, m); 4,60-4,80 (1H, m);
6,95 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,31 (2H, d, J=9,0 Hz);
7,50-8,50 (6H, m); 8,93 (1H); 9,45 (3H, br); 9,62 (2H,br).
109. példa
3- (7-Amidino-2-naftil)-2-{4-[(l-butánimidoil-4-piperidinil)-oxi]-fenil}-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-dé) δ: 0,96 (3H, t, J=7,0 Hz); 1,57 55 (2H, m); 1,71 (2H, br); 2,03 (2H, br); 2,52 (2H, t);
3,18 (1H, m); 3,40-3,90 (5H); 4,00 (1H, t); 4,68 (1H, br); 6,96 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,30 (2H, d, J=8,0 Hz); 7,60-8,40 (6H, m); 8,86 (1H); 9,32 (3H, br); 9,58 (2H, br). 60
110. példa
2- {4-{[(2R,4S)-l-Acetimidoil-2-metil-4-pirrolidinil]oxi}-fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav-dihidroklorid
Szilárd anyag.
Ή-NMR (DMSO-de) δ: 1,35 (3H, m); 2,27 (1,5H, s); 2,37 (1,5H, s); 5,10-5,50 (1H, br); 7,00 (2H, d);
7,10-8,70 (6H, m); 9,10-9,60 (6H, br).
FAB MS (m/z): 465 (M++1).
111. példa
3- (5-Amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(2S)-5-oxo-2pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-propionsav-hidroklorid
a) 3,2 g etil-2-{4-{[(2S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5oxo-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-3-(5-ciano-benzo[b]tien-2-il)-propionátot 50 ml etanol és 50 ml diklórmetán elegyében oldunk. Az oldatba jeges hűtés és keverés közben telítésig hidrogén-kloridot buboiékoltatunk. Az így készült reakcióelegyet 5 °C-on 48 órán át hagyjuk állni. Az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 100 ml, 13 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, és aztán az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át hagyjuk állni. Az oldószer ledesztiUálása után etil-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-2-{4-{[(2S)5-oxo-2-pirrolidinil]-metoxi}-fenil}-propionát-hidrokloridot kapunk. Ezt az észtervegyületet 30 ml tetrahidrofúrán és 30 ml víz elegyében oldjuk. Az oldathoz
1,6 g 2-(terc-butoxi-karbonil-imino)-2-fenil-acetonit- rilt, majd 2 ml l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént adunk, és az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióoldatot etil-acetáttal extrahál- ϊ juk, és az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert le- j desztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kroma- 1 tográfiásan tisztítjuk, eluálószerként kloroform és méta- ϊ nol elegyét használjuk, így 2,4 g etil-3-[5-(N-terc-bu- f toxi-karbonil)-amino-imino-metil-benzo[b]tien-2-il]-2- I {4- {[(2S)-5-oxo-2-pirrolidinil]-metoxi} -fenil} -propionátot kapunk szilárd anyagként.
Ή-NMR (CDClj) δ: 1,18 (3H, t); 1,58 (9H, s);
1.80- 2,50 (4H, m); 3,28 (1H, dd); 3,70 (1H, dd);
3.80- 4,50 (6H, m).
b) 2,4 g, az előző a) lépésben előállított etil-3-[5-(Nterc-butoxi-karbonil)-amino-imino-metil-benzo[b]tien2-il]-2- {4- {[(2S)-5-oxo-2-pirrolidinil]-metoxi} -fenil} propionátot 30 ml tetrahidrofúránban oldunk. Az oldathoz 200 mg nátrium-hidroxid 5 ml vízzel készült oldatát adjuk, és az elegyet 72 órán át kevetjük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 10 ml tömény sósavban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 1 órán át keveqük. Az oldószert ismét ledesztilláljuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, sósavval elegyítjük és aztán szárazra pároljuk. Ily módon 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk. t
Ή-NMR (DMSO-dö) δ: 1,70-2,30 (4H, m); 6,90 (2H, d); 7,29 (2H, d); 7,30 (1H, s).
FAB MS (m/z): 438 (M+ + l).
HU 221 976 Β1
112. példa
2-{2-{4-[(4-Imidazolil)-metoxi]-fenil}-etil}-5-benzo-fiirán-karboxamidin-dihidroklorid
3,53 g 2-{2-{4-[(l-tritil-4-imidazolil)-metoxi}-fenil}-etil}-5-benzo-furán-karbonitrilt 150 ml etanol és 100 ml diklór-metán elegyében oldunk. Az oldatba jeges hűtés és keverés közben telítésig hidrogén-kloridgázt buborékoltatunk, és a telített oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 15 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, majd az oldatot szobahőmérsékleten 80 órán át keveijük. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot 100 ml hangyasav és 2 ml tömény sósav elegyében oldjuk, és az oldatot 6 órán át keveijük. Ezután a hangyasavat ledesztilláljuk, és a maradékot forró vízben oldjuk. Az oldatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, és a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és aceton elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon 730 mg cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga szilárd anyag formájában.
’H-NMR (DMSO-dJ δ: 2,95 (4H, m); 5,12 (2H, s);
6,72 (1H, s); 6,94 (2H, d, J=8,7 Hz); 7,20 (2H, d,
J=8,7 Hz); 7,72 (2H, s); 7,75 (1H, s); 8,08 (1H, s);
9,13 (3H, br); 9,38 (2H, br).
113. példa
2- {2-{4-{[(3S)-3-Pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil}-6-indolkarboxamidin-dihidroklorid
650 mg 2-{2-{4-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)3- pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil}-6-indol-karbonitrilt 100 ml etanol és 30 ml diklór-metán elegyében oldunk. Az oldatba jeges hűtés és keverés közben telítésig hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át hagyjuk állni. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 11 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolban oldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú HPLC-eljárással oktacecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és aztán szárazra pároljuk. Ily módon 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk kristályos anyag formájában.
Olvadáspont 229-233 °C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,95-2,35 (2H, m);
5,00-5,30 (1H, br); 6,36 (1H, s); 6,80-7,80 (7H, m); 8,00 (1H, s); 9,30-9,60 (6H, br).
A következő, 114-121. példa szerinti vegyületeket a 113. példában leírt módon állítjuk elő.
114. példa
2-{3-Hidroxi-2-{4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}propil}-6-indol-karboxamidin-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,97-2,30 (2H, m);
2,90-4,60 (9H, m); 5,00-5,20 (1H, br); 6,22 (1H, s); 6,90 (2H; d); 7,18-7,70 (2H, m); 7,96 (1H, s);
9,10-9,90 (6H, br); 11,05 (1H, s).
115. példa
2-{2-{4-{[(2-Pirazinil)-amino]-karbonil}-fenil}-etil}-5benzo-furán-karboxamidin-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-dJ δ: 3,20 (4H, s); 6,78 (1H, s); 7,08 (1H, br); 7,48 (2H, d, J=7,9 Hz); 7,80 (2H, s); 8,03 (2H, d, J=7,9 Hz); 8,12 (1H, s); 8,40-8,60 (2H, m); 9,25 (2H, br); 9,39 (3H, br); 11,05 (1H, s).
116. példa
2-{2-{4-[(l-Imidazolil)-metil]-fenil}-etil}-5-benzo-fiirán-karboxamidin-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-dJ δ: 3,10 (4H, s); 5,45 (2H, s);
6,72 (1H, s); 7,24 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,40 (2H, d, J=8,3 Hz); 7,66 (1H, s); 7,72 (2H, s); 7,80 (1H, s);
8,12 (1H, s); 9,30 (2H, br); 9,45 (3H, br).
117. példa
2- {2-{4-[(4-Metil-l-piperazinil)-karbonil]-fenil}-etil}5-benzo-Júrán-karboxamidin-dihidroldorid ’H-NMR (DMSO-dJ δ: 2,80 (3H, s); 4,09 (4H, s);
3,10 (4H, br); 4,00 (4H, br); 6,74 (1H, s); 7,36 (4H, s); 7,74 (2H, s); 8,12 (1H, s); 9,28 (2H; br); 9,48 (2H,br).
118. példa
3- {3-{4-{[(3S)-3-Pirrolidinil]-oxi}-fenil}-propil}-5-benzo-furán-karboxamidin-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-dJ δ: 2,10 (4H, m); 2,70 (4H, m):
3,30 (4H); 5,07 (1H, br); 6,90 (2H, d); 7,15 (2H, d);
7,79 (2H, s); 8,00 (1H, s); 8,23 (1H, s); 9,20-9,80 (6H, br).
119. példa
2-{{4-[(4-Piperidinil)-oxi]-fenil}-metil}-5-benzo-furán-karboxamidin-dihidroklorid
Szilárd anyag.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,70-2,20 (2H, m);
2.70- 3,30 (4H, m); 4,14 (2H, s); 4,60-4,80 (1H, m); 6,79 (1H, s); 6,97 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,26 (2H, d, J=9,0 Hz); 7,74 (2H, s); 8,13 (1H, s); 9,30 (2H, br); 9,44 (2H, br); 9,00-9,60 (2H, br).
120. példa
2-{2-{4-{[(3S)-l-Acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3-hidroxifenil}-etil}-5-benzo-fitrán-karboxamidin-hidroklorid Olvadáspont 175-176 °C.
’H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,80-2,20 (5H, m);
2.70- 3,80 (8H, m); 4,88 (1H, br); 6,60 (1H, d,
HU 221 976 Β1
J=8,3 Hz); 6,77 (1H, s); 6,82 (1H, d, J=8,3 Hz); 7,72 (1H, d, J=8,l Hz); 7,80 (1H, d, J=8,l Hz); 8,08 (1H, s); 8,90-8,98 (1H); 9,23 (2H, br); 9,40 (2H, br).
121. példa 5
2-{2-{4-{[4-(N-Acetil-amino-metil)-ciklohexil]-metoxi}-fenil}-etil}-5-benzo-furán-karboxamidin-hidrokdorid
Szilárd anyag.
•H-NMR (DMSO-de) δ: 0,70-2,00 (10H, m); 1,83 10 (3H, s); 2,75-3,20 (6H, m); 3,70 (2H, d, J=5,7 Hz);
6,64 (1H, s); 6,77 (2H, d, J=8,8 Hz); 7,15 (2H, d,
J=8,8 Hz); 7,65-7,68 (3H); 8,04 (1H, s); 9,00 (2H, br); 9,31 (2H, br).
122. példa
2-{2-{4-{[(3S)-l-Formimidoil-3-pirrolidinil]-oxi}-fe· nil}-etil}-5-benzo-furán-karboxamidin-dihidroklorid
a) A 100. példában leírt eljárást követve 2-{2-{4{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fe- 20 nil}-etil}-5-benzo-fúrán-karbonitrilt állítunk elő.
•H-NMR (CDClj) δ: 1,66 (9H, s); 3,04 (4H, s);
3,30-3,70 (4H, br); 4,85 (1H); 6,40 (1H, s); 6,80 (2H, d); 7,12 (2H, d); 7,52 (2H, s); 7,82 (1H, s).
b) 1,66 g, az előző a) lépésben előállított 2-{2-{4- 25 {[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil}-5-benzo-fúrán-karbonitrilt a 113. példa szerint kezelünk és tisztítunk, és így 800 mg 2-{2-{4-{[(3S)-3pirrolidinil]-oxi} -fenil} -etil} -5-benzo-fúrán-karboxamidin-dihidrokloridot kapunk. 30 •H-NMR (DMSO-dg) δ: 1,90-2,30 (2H, m); 3,06 (4H, br); 3,00-3,80 (4H, br); 5,08 (1H, br); 6,73 (1H, s); 6,88 (2H, d); 7,19 (2H, d); 7,74 (2H, s);
8,11 (1H, s); 9,26 (2H, br); 9,47 (2H, br).
c) 1,0 g, az előző b) lépésben előállított 2-{2-{4- 35 {[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-etil}-5-benzo-fúránkarboxamidin-dihidrokloridot 15 ml vízben oldunk. Jeges hűtés és keverés közben 1,83 g benzil-metánimidáthidrokloridot adunk az oldathoz, és a pH-ját 1 N vizes nátrium-hidroxiddal 8 értéken tartjuk. Az így készült 40 elegyet jeges hűtés közben 20 percig keveijük. A reakcióoldatot híg sósavval pH 2-re savanyítjuk, dietil-éterrel mossuk, és szárazra pároljuk. Ezután a maradékot nagy porozitású, polimer típusú, szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer: Diaion HP-20) töl- 45 tött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ily módon 0,76 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
•H-NMR (DMSO-d<;) δ: 1,80-2,60 (2H, m); 3,08 (4H, br); 3,20-4,00 (4H, br); 5,14 (1H, br); 6,80 50 (1H, s); 6,92 (2H, d); 7,25 (2H, d); 7,76 (1H, d);
7,86 (1H, d); 8,21 (1H, s); 8,40 (1H, br); 9,08 (1H, br); 9,18 (2H, br); 9,57 (3H, br).
123. példa 55
2-{2-{3-Hidroxi-4-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}etil}-5-benzo-furcm-karboxamidin-dihidroklorid
1,0 g 2-{2-{4-{[(3S)-l-acetil-3-pirrolidinil]-oxi}-3hidroxi-fenil} -etil} -5-benzo-fúrán-karboxamidin-hidrokloridot 30 ml 6 N sósavban oldunk, és az oldatot 60 visszafolyatás közben 4 órán át forraljuk. Az oldószer lepárlása után a maradékot nagy porozitású, polimer típusú szintetikus adszorbenssel (sztirol-divinil-benzol-polimer:
Diaion HP-20) töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Ily módon
320 mg cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként •H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,90-2,20 (2H, m);
2,70-3,50 (8H, m); 5,08 (1H, br); 6,66 (1H, dd,
J=9,0 és 1,8 Hz); 6,80 (2H, s); 6,94 (1H, s); 7,76 (2H, s); 8,12 (1H, s); 9,26 (2H, br); 9,44 (2H, br);
9,74 (2H, br).
124. példa
2- {2-{4-{[4-(Amino-metil)-ciklohexil]-metoxi}-fenil}etil}-5-benzo-furán-karboxamidin-dihidroklorid
Ezt a vegyületet a 123. példában leírt módon állítjuk elő.
Szilárd anyag.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 0,80-2,00 (10H, m);
2,90-3,20 (4H, m); 3,73 (4H, m); 6,72 (1H, s); 6,79 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,14 (2H, d, J=8,5 Hz); 7,73 (2H, s); 8,07 (3H, br); 9,18 (2H, br); 9,38 (2H, br).
125. példa {2-[2-(5-Amidino-2-benzo-fiiranil)-etil]-5-{[(3S)-3-pirrolidinil]-oxi}-fenil}-oxi-ecetsav-dihidroklorid
1,6 g metil-{5-{[(3S)-l-(terc-butoxi-karbonil)-3-pirrolidinil]-oxi}-2-[2-(5-ciano-2-benzo-fúranil)-etil]-fenil}-oxi-acetátot 100 ml etanolban oldunk. Az oldatba · jeges hűtés és keverés közben telítésig hidrogén-kloridgázt buborékoltatunk. Az így készült telített oldatot szó- | bahőmérsékletre melegítjük, és 18 órán át állni hagy- f juk. Az oldószert ezután ledesztilláljuk, és a maradékot í ml etanolban oldjuk, majd az oldatot keverés köz- | ben 5 N vizes nátrium-hidroxid-oldathoz csepegtetjük. f perces keverés után a reakcióoldatot nátrium-klorid- I dal telítjük, és három alkalommal, (200 ml, 100 ml és
100 ml) kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot kálium-karbonát és magnézium-szulfát keverékén szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot 50 ml etanolban oldjuk, az oldathoz 1,0 g ammónium-kloridot, majd
200 ml, 12 tömeg/térfogat% ammóniát tartalmazó etanolt adunk, és az elegyet 96 órán át keveijük. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fordított fázisú
HPLC-eljárással oktadecilezett szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként víz és acetonitril elegyét használjuk. Az eluátum megfelelő frakcióit egyesítjük, híg sósavval elegyítjük és szárazra pároljuk. Ily módon
0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk por formájában.
‘H-NMR (DMSO-d6) δ: 1,96-2,32 (2H, br);
2,80-3,60 (8H, br); 4,75 (2H, s); 5,10 (1H, br);
6,48 (1H, d, J=8,8 Hz); 6,51 (1H, s); 6,76 (1H, s);
7,54 (1H, d, J=8,8 Hz); 7,74 (2H, s); 8,10 (1H, s);
9,27 (2H, br); 9,42 (2H, br); 9,00-10,20 (2H, br).
126. példa
Etil-{2-[2-(5-Amidino-2-benzo-fiiranil)-etil]-5-{[(3S)- l
3- pirrolidinil]-oxi}-fenil}-oxi-acetát-dihidroklorid
0,65 g {2-[2-(5-amidino-2-benzo-fúranil)-etil]-5- {[(3 S)-3 -pírról i dini 1] -oxi} -fenil} -oxi-ecetsav-dihid52
HU 221 976 Β1 rokloridot 50 ml etanolban oldunk. Az oldathoz jeges hűtés közben 0,2 ml tionil-kloridot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük. Ezután a reakcióoldatot szárazra pároljuk, a maradékot még egyszer vízben oldjuk, és ismét szárazra pároljuk. Ily módon 5 0,65 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyagként.
Ή-NMR (DMSO-ds) δ: 1,20 (3H, t); 2,11 (2H, br);
3,30 (4H, br); 4,20 (2H, q); 4,84 (2H, s); 5,08 (1H, br); 6,53 (2H, s); 6,75 (1H, s); 7,10 (1H, d); 7,72 10 (2H, s); 8,07 (1H, s); 9,18 (2H); 9,38 (2H); 9,66 (2H, br).
1. vizsgálati példa
A vízoldhatóság mérése 15
Változó mennyiségű mintákhoz meghatározott mennyiségű vizet adunk, és az elegyet 25 °C hőmérsékleten 10 percig rázatjuk. Az eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze.
1. táblázat
Vegyület Vizoldhatóság
DABE'· 5 mg/1 ml vagy kisebb
19. példa szerinti 450 mg /1 ml vagy nagyobb
21. példa szerinti 600 mg/1 ml vagy nagyobb
25. példa szerinti 500 mg/1 ml vagy nagyobb
45. példa szerinti 200 mg/1 ml vagy nagyobb
73. példa szerinti 450 mg/1 ml vagy nagyobb
96. példa szerinti 400 mg /1 ml vagy nagyobb
104. példa szerinti 450 ml /1 ml vagy nagyobb
108. példa szerinti 350 ml /1 ml vagy nagyobb
*·: DABE, l,2-bisz(5-amidino-2-benzo-fiiranil)-etán
A fenti adatokból látható, hogy a jelen találmány szerinti vegyületek vízben jobban oldódnak, mint az ismert vegyület. 40
2. vizsgálati példa Az antikoaguláns hatás mérése
Humán vérből centrifugálással vérplazmamintát készítettünk. Ebből a vérplazma-készítményből 100 μΐ-t 45 vizsgálandó anyagot tartalmazó vagy nem tartalmazó 100 pl fiziológiás sóoldathoz adtunk, és az elegyet 2 percig 37 °C-on hagytuk állni. Ezután 100 μΐ, előzőleg 37 °C-on inkubált 0,02 M kalcium-klorid-oldatot adtunk a elegyhez. Az alvadást CLOTEC (Sankyo Junya- 50 ku Co., Ltd) készülékkel mértük. A vizsgálandó anyagot nem tartalmazó minta esetében mért alvadási időt tekintettük kontrollnak, és azt a vizsgálandó anyagkoncentrációt, amely a kontroll alvadási időt kétszeresére növelte (a továbbiakban „CT2”) és amely az antikoaguláns hatás mértékére jellemző, számítással határoztuk meg. Az eredmények néhány jellemző példája a 2. táblázatban látható.
3. vizsgálati példa
Az aktivált vér koagulációs X faktor (FXa) gátló hatásának mérése
180 μΐ fiziológiás sóoldatot, amely vizsgálandó vegyületet tartalmazott, 200 μΐ trisz-HCl-pufferrel (pH 8,4) és 100 μΐ 1 mM S-2222(Kabivitrum AB) vizes oldattal elegyítettünk, és 37 °C-on inkubáltunk. Ezután 20 μΐ olyan trisz-HCl-pufferes sóoldatot (pH 7,45) adtunk a fenti elegyhez, amely 0,6 egység/ml humán FXa-t tartalmazott. Ugyanezen a hőmérsékleten való 15 perces inkubálás után a reakciót 100 μΐ 60%-os ecetsav hozzáadásával leállítottuk, és a reakcióelegy abszobanciáját mértük. A vizsgálandó anyagot nem tartalmazó elegy volt a vakpróba, és kontrollként egy másik reakcióelegy szolgált, amelyhez az FXa előtt adtuk a 60%-os ecetsavat. Minden vizsgált vegyület esetében azt a koncentrációt, amely az FXa-aktivitást 50%-kal gátolja (a továbbiakban ,JC50”) és amely az FXa-gátló hatás mértékére jellemző, számítással határoztuk meg. Az eredmények közül néhány jellemző példát a 2. táblázatban adunk meg.
4. vizsgálati példa
A trombingátló hatás mérése
100 μΐ trisz-HCl-pufferes nátrium-klorid-oldatot (pH 7,45) (TBS), amely 6 mg/ml fibrinogént tartalmazott (Type 1, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.)' 100 μΐ fiziológiás nátrium-klorid-oldattal elegyítettünk. 37 °C hőmérsékleten 100 μΐ, olyan trisz-HCl-pufferes nátrium-klorid-oldatot (pH 7,45) adtunk a fenti elegyhez, amely különböző mennyiségű trombita (helyi alkalmazásra, Sankyo Co., Ltd.) tartalmazott, és az alvadási időt CLOTEC (Sankyo Junyaku Co., Ltd.) készülékkel mértük, majd az adatokból kalibrációs görbét készítettünk. Az egyes vizsgálandó vegyületek gátlási arányát (%) az egyes vizsgálandó vegyületeket tartalmazó 100 μΐ fiziológiás nátrium-klorid-oldat alvadási idejének meghatározásával kaptuk. Az egyes vegyületek azon koncentrációját, amely a trombinaktivitást 50%ban gátolja, a gátlási % (a továbbiakban „IC50”) alapján számítottuk és a vegyület koncentrációja a trombinellenes hatás jellemzője. Az eredmények jellemző példáit a
2. táblázatban foglaljuk össze.
2. táblázat
Vegyület Antikoaguláns hatás CT2 (μΜ) FXa-gátló hatás IC50 (μΜ) Trombingátló hatás IC50 (μΜ)
DABE 1,6 0,095 5
41. példa szerinti 0,32 0,032 9,0
43. példa szerinti 0,18 0,013 >400
HU 221 976 Β1
2. táblázat (folytatás)
Vegyület Antikoaguláns hatás CT2 (μΜ) FXa-gátló hatás ICjg (μΜ) Trombingátló hatás ICM (μΜ)
45. példa szerinti 0,49 0,041 >2000
48. példa szerinti 3 0,36 50
68. példa szerinti 1,45 0,17 190
89. példa szerinti 5 0,6 >600
94. példa szerinti 1,1 0,1 370
95. példa szerinti 0,8 0,16 26
96. példa szerinti 0,54 0,044 29
97. példa szerinti 0,23 0,045 170
98. példa szerinti 0,3 0,011 2,5
104. példa szerinti 0,64 0,086 230
105. példa szerinti 0,35 0,054 6,8
A 2. táblázat adataiból nyilvánvaló, hogy a jelen ta- 20 lálmány szerinti mindegyik vegyület az általánosan antikoaguláns szerként ismert DABE-vel összehasonlítva erős antikoaguláns hatást mutat a specifikus FXa-val szembeni hatásának köszönhetően.
5. vizsgálati példa
Antikoaguláns hatás mérése orális adagolás esetén
Érzéstelenített hím STD: Wistar-patkányoknak 10 ml/kg testtömegdózisban a vizsgálandó vegyületek vizes oldatát orálisan adtuk be. Szabályos időközönként vérmintákat vettünk, és a mintákból kapott vérplazma-preparátumoknak mértük az aktivált részleges tromboplasztinidejét (activated partial thromboplastin time, APTT). Ugyanilyen módon tiszta víz beadása után is meghatároztuk az APTT-t, és ezt az értéket használtuk kontrollként. A vizsgálandó/kontroll APTT arányt számítottuk, és az antikoaguláns hatást ezzel jellemeztük. Az eredmények közül néhány jellemző példát a 3. táblázatban mutatunk be.
3. táblázat
Vegyület (100 mg/kg) Vizsgált anyag/kontroll APTT arány
0,5 óra 1 óra 2 óra 4 óra
45. példa szerinti 1,63 1,52 1,48 1,28
48. példa szerinti 1,46 1,42 1,41 1,18
61. példa szerinti 1,40 1,28 1,21 1,09
89. példa szerinti 1,24 1,22 1,17 1,14
96. példa szerinti 1,68 1,64 1,57 1,42
98. példa szerinti 4,07 3,96 3,37 2,19
105. példa szerinti 2,69 3,60 2,41 1,66
108. példa szerinti 2,12 2,18 1,69 1,39
Amint az a 3. táblázatból látható, a jelen találmány szerinti mindegyik vegyületnél világosan megfigyelhető orális adagolás esetén is a plazmaalvadási időt megnyújtó hatás.
6. vizsgálati példa
A toxicitás vizsgálata patkányban, egyetlen orális dózis beadását követően
A 45. példa szerinti vegyületből desztillált vízzel oldatot készítettünk, és az oldatból két hathetes hím Slc:SD patkánynak 2000 mg/kg testtömegdózisnak 60 megfelelő mennyiséget beadtunk. A 14 napos megfigyelési idő alatt elhullás nem történt.
7. vizsgálati példa
A toxicitás vizsgálata patkányban, ismételt orális dózis beadását követően
A találmány szerinti vegyületekből desztillált vízzel oldatot készítettünk, és az oldatból öt darab öthetes, hím Sic: SD patkánynak 800 mg/kg testtömegdózisnak megfelelő mennyiséget orálisan beadtunk. Az orális adagolást naponta egy alkalommal végeztük, ezt 10 na54
HU 221 976 Bl pon át ismételtük, és az elhullást figyeltük. Az eredményeket a 4. táblázatban foglaljuk össze.
4. táblázat
Vegyület A kísérleti állatok száma Elhullás
19. példa szerinti 5 0
25. példa szerinti 5 0
45. példa szerinti 5 0
69. példa szerinti 5 0
88. példa szerinti 5 0
8. vizsgálati példa
Trombózisellenes hatás vizsgálata patkányban, orális adagolást követően, arteriovénás összeköttetést létesítő (shunt) modell alkalmazásával
A jelen találmány szerinti vegyület trombózisellenes hatását orális adagolást követően a Thrombosis Research folyóiratban [54., 399-410 (1989)] leírt eljárás kissé módosított változata szerinti mértük.
A vizsgálandó vegyület előre meghatározott mennyiségét tisztított vízben feloldottuk, és egy hím STDrWistar patkánynak orálisan beadtuk, majd a patkányt az adagolás után 15 perccel érzéstelenítettük. Az érzéstelenített patkány nyaki verőerére egy artériás csipeszt helyeztünk el a vérkeringés megállítására, és egy fiziológiás nátrium-klorid-oldattal töltött shunt egyik végét a verőérbe illesztettük és rögzítettük, míg a shunt másik végét a nyaki vénába illesztettük és rögzítettük. Ebben az esetben a shuntöt úgy készítettük, hogy egy 0,17 mm átmérőjű és 20 cm hosszú rézhuzalt egy polietiléncsőbe helyeztünk (Hibiki N0.5; a külső átmérő 5/3 cm és a hossz 21 cm), és a cső mindkét végét egy polietiléncsőhöz kapcsoltuk (Hibiki No. 3; a külső átmérő 1 mm, és a hossz 3 cm) 3 mm-es szilikoncső segítségével. A vizsgálandó anyag beadása után 30 perccel az artériás csipeszt eltávolítottuk, és a vér a shuntbe folyt. A vérkeringés helyreállása után 7 perccel a rézhuzalt a képződött trombusszal együtt kihúztuk, és 10 ml fiziológiás nátrium-klorid-oldattal mostuk. A rézhuzalon képződött trombuszok mennyiségét fehérjeként határoztuk meg a Journal of Biological Chemistry [193, 265-275 (1951)] irodalmi helyen leírt módszerrel. A vizsgálandó vegyület gátlási arányának meghatározásához szükséges kontrollértéknek azt tekintettük, amelyet akkor kaptunk, amikor a vegyület helyett vizet adtunk be. Az eredmények az 5. táblázatban láthatók.
5. táblázat
Vegyület Dózis (mg/kg) A képződött trombusz (gg) A trombózis gátlása (%)
VÍZ - 890+102 -
45. példa szerinti 10 585+85*1 34
45. példa szerinti 30 356+5Γ1 60
átlag±s.e. (n=6) **: p<0,05 (per kontroll)
Amint az az 5. táblázatból látható, az orális adagolást követően szignifikáns trombózisgátló hatás volt megfigyelhető.
Noha a találmányt részleteiben és speciális megvalósítási módjaira való utalással ismertettük, a szakember számára nyilvánvaló, hogy számos változtatás és módosítás lehetséges anélkül, hogy a találmány szellemétől és körétől eltérnénk.
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. Eljárás (1) általános képletű aromás amidinszármazékok, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben
R1 hidrogénatom vagy alkoxicsoport;
R2 hidrogénatom, alkil-, alkoxi-, karboxil-, karboxi-alkil- vagy alkil-oxi-karbonil-csoport;
R3 hidrogénatom, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy karboxi-alkil-csoport;
R4 hidrogénatom, hidroxil- vagy alkoxicsoport;
n értéke 0-4;
A 1-4 szénatomos alkiléncsoport, amely 1-2 hidroxi-alkil-, karboxi-, alkoxi-karbonil- vagy kaiboxialkil-csoporttal lehet helyettesítve;
X egyszeres kötés, oxigén- vagy kénatom, vagy karbonilcsoport,
Y telített vagy telítetlen, 5 vagy 6 tagú 1 vagy 2 nitrogénatomot vagy 1 oxigénatomot tartalmazó heterogyűrűs csoport, benzimidoilcsoport, amelyek adott esetben egy alkil-, karbamoil-, mono- vagy dialkilkarbamoil-, alkoxi-karbonil-, formimidoil-, alkanoimidoil-, imino-, alkoxi-karbonil-imino-csoporttal .
lehetnek helyettesítve vagy 3-6 szénatomos cikloal- i kilcsoport, amely adott esetben amino-alkil- vagy al- | kanoil-amino-alkil-csoporttal lehet helyettesítve i vagy amino-, pirazinil-amino-, pirrolidinil-aminovagy amino-alkil-csoport, az (a) általános képletű csoport indolil-, benzo-fúranil-, benzotienil-, benzimidazolil-, benzoxazolil-, benzotiazolil-, naftil-, tetrahidronaftil- vagy indanilcsoport, mimellett az alkilrészt tartalmazó csoportok mindegyike 1-6 szénatomos alkilrészt tartalmaz, azzal jellemezve, hogy egy (3) általános képletű vegyületet, amelyben R1,
R2, R3, R4, η A, X, Y és az (a) általános képletű csoport jelentése a fenti, hidrogén-halogenid jelenlétében egy R5OH általános képletű vegyülettel reagáltatunk, amelyben R5 kevés szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (4) általános képletű vegyületet, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, ammóniával reagáltatjuk, s így (la) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, és kívánt esetben
i) az így kapott (la) általános képletű vegyületet, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, hidrolizáljuk; vagy ii) az így kapott (la) általános képletű vegyületet, amelyben a szubsztituensek jelentése a fenti, egy- idejűleg hidrolizáljuk és dekarboxilezzük; vagy

Claims (18)

  1. HU 221 976 Β1 iii) a kapott (ld) általános képletű vegyületet (5) általános képletű imidáttal reagáltatjuk, a képletekben a szubsztituensek jelentése a fenti.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{4-[(l-acetimidoil-3-pirrolidinil)-oxi-fenil} -3-(7-amidino-2-naftil)- 5 propionsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-2-{4-{[(3S)1 -acetimidoil-3-pirrolidinil]} -oxi-fenil} -3-(7-amidino2-naftil)-propionsav vagy sója előállítására, azzal jelle- 10 mezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2S)-2-{4-{[(3S)l-acetimidoil-3-pirrolidinil]}-oxi}-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)-propionsav vagy sója előállítására, azzal 15 jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (2R)-2-{4{[(3R)-1 -acetimidoil-3-pirrolidinil]} -oxi} -fenil} -3-(7amidino-2-naftil)-propionsav vagy sója előállítására, az- 20 zal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{4-[(l-acetimidoil-3-pirrolidinil)-oxi-fenil}-3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav vagy sója előállítására, azzal 25 jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-2-{4-{[(2S)1 -acetimidoil-3-pirrolidinil]} -metoxi-fenil} -3-(5-amidino-benzo[b]tien-2-il)-propionsav vagy sója előállttá- 30 sára, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás 2-{4-[(l-acetimidoil-3-piperidinil)-oxi-fenil}-3-(7-amidino-2-naftil)propionsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, 35 hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (+)-2-{4-{[(3S)l-acetimidoil-3-pirrolidinil]}-oxi}-fenil}-3-(7amidino-2-naftil)-propionsav-hidroklorid-pentahidrát előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
  10. 10. Eljárás antikoaguláns vagy trombózis vagy embólia megelőzésére vagy kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületet, amelyben a szubsztituensek jelentése az 1. igénypontban megadott, vagy sóját szokásos gyógyszerformává alakítjuk.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 2. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 3. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 4. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
  14. 14. A 10. igénypont szerinti eljárás, αζζα/ jellemezve, hogy hatóanyagként az 5. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
  15. 15. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 6. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
  16. 16. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 7. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
  17. 17. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 8. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
  18. 18. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként a 9. igénypont szerinti vegyületet alkalmazzuk.
    HU 221 976 Β1
HU9203433A 1991-10-31 1992-10-30 Eljárás aromás amidinszármazékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU221976B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28608891 1991-10-31

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9203433D0 HU9203433D0 (en) 1993-01-28
HUT65890A HUT65890A (en) 1994-07-28
HU221976B1 true HU221976B1 (hu) 2003-03-28

Family

ID=17699787

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9203433A HU221976B1 (hu) 1991-10-31 1992-10-30 Eljárás aromás amidinszármazékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (29)

Country Link
US (4) US5576343A (hu)
EP (1) EP0540051B1 (hu)
JP (2) JP2879718B2 (hu)
KR (1) KR100205152B1 (hu)
CN (3) CN1049434C (hu)
AT (1) ATE136293T1 (hu)
AU (1) AU666137B2 (hu)
BG (1) BG63237B2 (hu)
CA (1) CA2081836C (hu)
CZ (1) CZ284381B6 (hu)
DE (1) DE69209615T2 (hu)
DK (1) DK0540051T3 (hu)
EE (1) EE03024B1 (hu)
ES (1) ES2088073T3 (hu)
FI (1) FI107923B (hu)
GR (1) GR3019832T3 (hu)
HK (1) HK1002999A1 (hu)
HR (1) HRP921147B1 (hu)
HU (1) HU221976B1 (hu)
IL (1) IL103564A (hu)
MX (1) MX9206295A (hu)
NO (1) NO302948B1 (hu)
NZ (1) NZ244936A (hu)
PL (1) PL170312B1 (hu)
RU (1) RU2139851C1 (hu)
SG (1) SG78251A1 (hu)
SK (1) SK279807B6 (hu)
TW (1) TW210998B (hu)
ZA (1) ZA928276B (hu)

Families Citing this family (126)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6087380A (en) 1949-11-24 2000-07-11 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Disubstituted bicyclic heterocycles, the preparations and the use thereof as pharmaceutical compositions
US6448269B1 (en) 1993-07-22 2002-09-10 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
IL110172A (en) * 1993-07-22 2001-10-31 Lilly Co Eli Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them
US5731324A (en) * 1993-07-22 1998-03-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
US6137002A (en) * 1993-07-22 2000-10-24 Eli Lilly And Company Glycoprotein IIb/IIIa antagonists
CA2134192A1 (en) * 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
US5635527A (en) * 1994-06-06 1997-06-03 The Green Cross Corporation Carboxylic acid compound having condensed ring, salt thereof and pharmaceutical use thereof
ES2193202T3 (es) * 1994-12-02 2003-11-01 Yamanouchi Pharma Co Ltd Nuevo derivado de amidinonaftilo o sal de este.
AU707323B2 (en) 1995-03-10 1999-07-08 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5612363A (en) * 1995-06-02 1997-03-18 Berlex Laboratories, Inc. N,N-di(aryl) cyclic urea derivatives as anti-coagulants
DE19530996A1 (de) * 1995-08-23 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Cyclische Guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
US5849759A (en) * 1995-12-08 1998-12-15 Berlex Laboratories, Inc. Naphthyl-substituted benzimidazole derivatives as anti-coagulants
US5939418A (en) * 1995-12-21 1999-08-17 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline, isothiazoline and pyrazoline factor Xa inhibitors
US5994375A (en) * 1996-02-12 1999-11-30 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by amino acid and hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
DE19612828C1 (de) * 1996-03-30 1997-02-27 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur Herstellung von Naphthonitrilderivaten und deren Verwendung zur Herstellung von Faktor-Xa-Inhibitoren
ATE211741T1 (de) * 1996-05-31 2002-01-15 C & C Res Lab Aromatische amidinderivate als selektive thrombininhibitoren
IL127873A0 (en) * 1996-07-08 1999-10-28 Du Pont Pharm Co Amidinoindoles amidinoazoles and analogs thereof as inhibitors of factor xa and of thrombin
US5977138A (en) * 1996-08-15 1999-11-02 Schering Corporation Ether muscarinic antagonists
US5693641A (en) * 1996-08-16 1997-12-02 Berlex Laboratories Inc. Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants
US5753635A (en) * 1996-08-16 1998-05-19 Berlex Laboratories, Inc. Purine derivatives and their use as anti-coagulants
TW430652B (en) 1996-09-06 2001-04-21 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 2-phenyl-3-naphthyl propionic acid derivatives
JP3565864B2 (ja) 1996-09-12 2004-09-15 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト 環式アミノ酸または環式ヒドロキシ酸誘導体により置換されたベンズアミジン誘導体および抗擬固薬としてのこれらの使用
US6008234A (en) * 1996-09-12 1999-12-28 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives substituted by cyclic amino acid and cyclic hydroxy acid derivatives and their use as anti-coagulants
US6004985A (en) * 1996-10-09 1999-12-21 Berlex Laboratories, Inc. Thio acid derived monocylic N-heterocyclics as anticoagulants
EP0842941A1 (de) 1996-11-16 1998-05-20 Roche Diagnostics GmbH Neue Phosphonate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
WO1998026803A1 (fr) * 1996-12-19 1998-06-25 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Composition pharmaceutique pour administration par voie orale
SE9604744D0 (sv) * 1996-12-20 1996-12-20 Pharmacia & Upjohn Ab A modified coagulation agent
PE121699A1 (es) * 1997-02-18 1999-12-08 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina
US7109326B2 (en) 1997-04-15 2006-09-19 Genentech, Inc. Halo-alkoxycarbonyl prodrugs
AU7563598A (en) * 1997-04-30 1998-11-24 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1998048794A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
WO1998048797A1 (en) * 1997-04-30 1998-11-05 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
ATE268768T1 (de) 1997-04-30 2004-06-15 Lilly Co Eli Antithrombosemittel
ES2232946T3 (es) 1997-04-30 2005-06-01 Eli Lilly And Company Agentes antitromboticos.
CA2287993A1 (en) 1997-04-30 1998-11-05 Mary George Johnson Antithrombotic agents
US6541499B1 (en) 1997-05-01 2003-04-01 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
TW513402B (en) * 1997-05-30 2002-12-11 Daiichi Seiyaku Co Process for preparing 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionic acid derivatives
FR2764511B1 (fr) * 1997-06-13 2000-09-08 Sanofi Sa Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire
US6372759B1 (en) 1997-06-26 2002-04-16 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
AU735144B2 (en) * 1997-07-23 2001-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel hexahydro-1,4-diazepine derivatives or their salts
ZA986594B (en) * 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
US5886191A (en) * 1997-08-18 1999-03-23 Dupont Pharmaceuticals Company Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
AU8886698A (en) * 1997-09-01 1999-03-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel naphthamide derivatives or salts thereof
DE69823843T2 (de) * 1997-09-09 2005-05-12 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Benzimidazolinone, benzoxazolinone, benzopiperazinone, indanone und deren derivate als faktor xa inhibitoren
DE19743435A1 (de) * 1997-10-01 1999-04-08 Merck Patent Gmbh Benzamidinderivate
AU1208999A (en) * 1997-11-10 1999-05-31 Array Biopharma, Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
US6150379A (en) * 1997-11-26 2000-11-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as anticoagulants
WO1999026932A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. By amidino group substituted heterocyclic derivatives and their use as anticoagulants
WO1999026933A1 (en) * 1997-11-26 1999-06-03 Axys Pharmaceuticals, Inc. Substituted amidinoaryl derivatives and their use as anticoagulants
KR19990043605A (ko) * 1997-11-29 1999-06-15 이경하 선택적 트롬빈 억제제로 유용한 방향족 아미딘유도체
US6686364B2 (en) 1997-12-08 2004-02-03 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
US6140351A (en) * 1997-12-19 2000-10-31 Berlex Laboratories, Inc. Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants
JP3811006B2 (ja) 1997-12-19 2006-08-16 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト 抗凝血物質類としてのオルト−アントラニルアミド誘導体類
US6114532A (en) * 1998-02-03 2000-09-05 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, the preparation thereof, and their use as pharmaceuticals
JP2002502844A (ja) * 1998-02-03 2002-01-29 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ コマンディトゲゼルシャフト ５員複素環縮合ベンゾ誘導体、その調製及び医薬品としてのそれらの使用
EP0937723A1 (de) * 1998-02-18 1999-08-25 Roche Diagnostics GmbH Neue Sulfonamide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
KR19990074598A (ko) * 1998-03-12 1999-10-05 성재갑 고체상 반응을 이용한 벤즈아미딘 유도체의 신규한 제조방법
EA003101B1 (ru) 1998-03-19 2002-12-26 Бристол-Майерз Сквибб Компани Двухфазная система доставки с регулируемым высвобождением для фармацевтических средств с высокой растворимостью и способ лечения диабета с помощью этой системы
US6562828B1 (en) * 1998-04-10 2003-05-13 Japan Tobacco Inc. Amidine compounds
US6284756B1 (en) 1998-04-30 2001-09-04 Eli Lilly And Company Antithrombotic agents
DE19834751A1 (de) * 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6284796B1 (en) 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
US6504031B1 (en) 1998-08-06 2003-01-07 Milan Bruncko Naphthamidine urokinase inhibitors
DE19839499A1 (de) * 1998-08-29 2000-03-02 Merck Patent Gmbh 2-Oxo-2H-chinolinderivate
JP2000080046A (ja) 1998-09-03 2000-03-21 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 多臓器障害の予防・治療剤
US6362216B1 (en) 1998-10-27 2002-03-26 Array Biopharma Inc. Compounds which inhibit tryptase activity
CA2287549A1 (en) * 1998-10-28 2000-04-28 Jefferson Ray Mccowan Antithrombotic agents
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
US6127376A (en) * 1998-12-04 2000-10-03 Berlex Laboratories, Inc. Aryl and heterocyclyl substituted pyrimidine derivatives as anti-coagulants
JP3676236B2 (ja) 1998-12-14 2005-07-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー フェニルグリシン誘導体
EP1058549A4 (en) * 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
US6689780B1 (en) 1998-12-23 2004-02-10 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor Xa
CA2358095A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Eli Lilly And Company Heteroroaromatic amides as inhibitor of factor xa
AU771776B2 (en) 1999-01-13 2004-04-01 Genentech Inc. Serine protease inhibitors
FR2793687B1 (fr) * 1999-04-26 2001-08-24 Sanofi Sa Nouvelle composition injectable d'un anticoagulant
FR2793247B1 (fr) * 1999-05-04 2001-06-22 Synthelabo Derives de 6-[[(aryl et heteroaryl)oxy]methyl]naphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU5102800A (en) * 1999-05-31 2000-12-18 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for periodontal diseases
AU5570900A (en) * 1999-07-01 2001-01-22 Sankyo Company Limited Indoline or tetrahydroquinoline derivatives
US6350761B1 (en) 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
DE60024120T2 (de) * 1999-08-26 2006-07-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituierte (aminoiminomethyl oder aminomethyl) dihydrobenzofurane und benozopyrane
GB9924155D0 (en) * 1999-10-12 1999-12-15 Rhone Poulenc Rorer Pharma Chemical compounds
US6844367B1 (en) 1999-09-17 2005-01-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Benzamides and related inhibitors of factor Xa
DK1245564T3 (da) 1999-10-28 2006-08-14 Sankyo Co Benzamidinderivater
US20030232789A1 (en) * 1999-12-15 2003-12-18 Allen Darin Arthur Salicylamides as serine protease and factor xa inhibitors
JP2003523356A (ja) * 2000-01-29 2003-08-05 エルジー シーアイ リミテッド アリール−アミジンを持つＸａ因子阻害剤とその誘導体、及びそれらのプロドラッグ
US20020072530A1 (en) * 2000-02-01 2002-06-13 Bing-Yan Zhu Indole and benzimidazole inhibitors of factor Xa
US20020065303A1 (en) * 2000-02-01 2002-05-30 Bing-Yan Zhu Bivalent phenylene inhibitors of factor Xa
EP1259485B1 (en) 2000-02-29 2005-11-30 Millennium Pharmaceuticals, Inc. BENZAMIDES AND RELATED INHIBITORS OF FACTOR Xa
EP1265897A1 (en) * 2000-03-20 2002-12-18 Axys Pharmaceuticals, Inc. Non-amidine containing protease inhibitors
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE10014645A1 (de) 2000-03-24 2001-09-27 Merck Patent Gmbh Substituierte Biphenylderivate
US6495562B1 (en) 2000-04-25 2002-12-17 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
EP1276722B1 (en) * 2000-04-25 2006-03-08 Abbott Laboratories Naphthamidine urokinase inhibitors
US20020037912A1 (en) * 2000-08-11 2002-03-28 Leahy Ellen M. Factor viia inhibitors
CZ20032728A3 (cs) 2001-04-05 2004-02-18 Sankyo Company, Limited Benzamidinové deriváty
TWI240723B (en) 2001-06-20 2005-10-01 Wyeth Corp Substituted naphthyl benzofuran derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
DE10130718A1 (de) * 2001-06-26 2003-01-02 Merck Patent Gmbh Kohlenhydratderivate
EP1408963A1 (en) * 2001-07-09 2004-04-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2- 5-(5-CARBAMIMIDOYL-1 i H /i -HETEROARYL)-6-HYDROXYBIPHENYL-3-YL]-SUCCINIC ACID DERIVATIVES AS FACTOR VIIA INHIBITORS
DE10139060A1 (de) 2001-08-08 2003-02-20 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
EP1443041A4 (en) * 2001-11-09 2006-06-07 Kissei Pharmaceutical 5-AMIDINO-2-HYDROXYBENZENE-SULFONAMIDE DERIVATIVES, MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, THEIR MEDICAL USE AND INTERMEDIATE PRODUCTS USED IN THEIR PRODUCTION
US20030181488A1 (en) 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
BR0311419A (pt) * 2002-05-28 2005-04-05 Dimensional Pharm Inc Amidinas de tiofeno suas composições e métodos de tratamento de doenças e condições mediadas por complemento
JP2006096668A (ja) * 2002-11-08 2006-04-13 Ono Pharmaceut Co Ltd エラスターゼ阻害剤と血液凝固系および／または線溶系酵素阻害剤との組み合わせからなる医薬
US7479502B2 (en) 2002-12-03 2009-01-20 Pharmacyclics, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1H-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIA inhibitors
DE10302500A1 (de) 2003-01-23 2004-07-29 Merck Patent Gmbh Carbonsäureamidderivate
DE10308907A1 (de) 2003-02-28 2004-09-09 Merck Patent Gmbh Ethynylderivate
DE10339862A1 (de) 2003-08-29 2005-03-24 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester-Methansulfonat und dessen Verwendung als Arzneimittel
RU2006110272A (ru) 2003-10-01 2007-11-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани (US) Антагонисты гормона, концентрирующего меланин
CN1605336A (zh) 2003-10-10 2005-04-13 中国医学科学院药物研究所 左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用
TWI396686B (zh) 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
JP2006036710A (ja) * 2004-07-28 2006-02-09 Mitsui Chemicals Inc 光学活性な３−ヒドロキシテトラヒドロフランの製造法
GB2431927B (en) 2005-11-04 2010-03-17 Amira Pharmaceuticals Inc 5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US7977359B2 (en) 2005-11-04 2011-07-12 Amira Pharmaceuticals, Inc. 5-lipdxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
US8399666B2 (en) 2005-11-04 2013-03-19 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
EP1800727A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-27 DSMIP Assets B.V. Process for the treatment of an aqueous mixture comprising a dipolar aprotic compound
EP2077995B1 (en) 2006-11-02 2012-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of synthesizing pharmaceutical salts of a factor xa inhibitor
US8227492B2 (en) * 2007-08-07 2012-07-24 Cadila Healthcare Limited Sulfoxamine derivatives as factor Xa inhibitors
TW200920369A (en) 2007-10-26 2009-05-16 Amira Pharmaceuticals Inc 5-lipoxygenase activating protein (flap) inhibitor
BRPI0912267A2 (pt) 2008-05-23 2015-10-13 Amira Pharmaceuticals Inc sal farmaceuticamente aceitável, composição farmacêutica, artigo de fabricação, métodos para tratar asma, rinite alérgica, doença, lesões gástricas e dor, métodos para prevenir broncoconstrição e rinite alérgica, uso de um sal farmaceuticamente aceitável, e, processo para a preparação de um sal farmaceuticamente aceitável.
KR101126080B1 (ko) * 2008-06-12 2012-04-12 한미홀딩스 주식회사 베타-아밀로이드 피브릴 형성 저해 효능을 갖는 스티릴벤조퓨란 화합물 및 이의 제조 방법
US8546431B2 (en) 2008-10-01 2013-10-01 Panmira Pharmaceuticals, Llc 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors
MX342120B (es) 2010-07-09 2016-09-14 William Owen Wilkison Combinación de sistema de liberación prolongada/inmediata para productos farmacéuticos de vida media corta como el remogliflozin.
JP6549735B2 (ja) 2015-06-09 2019-07-24 アッヴィ・インコーポレイテッド 核内受容体調節剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1050302A (hu) * 1964-02-19
AU527371B2 (en) * 1980-09-16 1983-03-03 Torii & Co., Ltd. Amidine
US4681886A (en) * 1982-04-30 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. Substituted 4-phenoxy or 4-phenylthio prolines
JPS59139357A (ja) * 1983-01-28 1984-08-10 Torii Yakuhin Kk アミジン誘導体
US4563527A (en) * 1984-07-19 1986-01-07 Torii & Co., Ltd. Amidine compounds
EP0313943B1 (en) * 1987-10-20 1993-08-04 MITSUI TOATSU CHEMICALS, Inc. 1,2-naphtalocyanine near-infrared absorbent and recording/display materials using same
US5256812A (en) * 1989-01-31 1993-10-26 Hoffmann-La Roche Inc. Carboxamides and sulfonamides
US4952562A (en) * 1989-09-29 1990-08-28 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptides and pseudopeptides
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives
JPH08176139A (ja) * 1994-12-20 1996-07-09 Tokuyama Corp クロメン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AU666137B2 (en) 1996-02-01
HUT65890A (en) 1994-07-28
CA2081836A1 (en) 1993-05-01
CN1168885A (zh) 1997-12-31
NO924164D0 (no) 1992-10-29
CZ327692A3 (en) 1993-05-12
CN1097052C (zh) 2002-12-25
DK0540051T3 (da) 1996-05-06
US5576343A (en) 1996-11-19
CZ284381B6 (cs) 1998-11-11
BG63237B2 (bg) 2001-06-29
RU2139851C1 (ru) 1999-10-20
US5962695A (en) 1999-10-05
SK327692A3 (en) 1999-04-13
FI107923B (fi) 2001-10-31
MX9206295A (es) 1993-08-01
ATE136293T1 (de) 1996-04-15
PL296439A1 (en) 1993-08-23
DE69209615D1 (de) 1996-05-09
SG78251A1 (en) 2001-02-20
CN1072677A (zh) 1993-06-02
CN1062865C (zh) 2001-03-07
CN1168886A (zh) 1997-12-31
CN1049434C (zh) 2000-02-16
ZA928276B (en) 1993-05-06
ES2088073T3 (es) 1996-08-01
HK1002999A1 (en) 1998-09-30
EE03024B1 (et) 1997-08-15
TW210998B (hu) 1993-08-11
US5866577A (en) 1999-02-02
NO302948B1 (no) 1998-05-11
JP2879718B2 (ja) 1999-04-05
IL103564A (en) 1998-12-06
US5620991A (en) 1997-04-15
HRP921147A2 (hu) 1995-10-31
NO924164L (no) 1993-05-03
DE69209615T2 (de) 1997-01-09
GR3019832T3 (en) 1996-08-31
EP0540051A1 (en) 1993-05-05
JPH10291931A (ja) 1998-11-04
CA2081836C (en) 2005-04-12
FI924932A (fi) 1993-05-01
IL103564A0 (en) 1993-03-15
SK279807B6 (sk) 1999-04-13
EP0540051B1 (en) 1996-04-03
JP3461441B2 (ja) 2003-10-27
KR100205152B1 (ko) 1999-07-01
FI924932A0 (fi) 1992-10-30
AU2747092A (en) 1993-05-06
HU9203433D0 (en) 1993-01-28
KR930007904A (ko) 1993-05-20
PL170312B1 (pl) 1996-11-29
JPH05208946A (ja) 1993-08-20
NZ244936A (en) 1995-05-26
HRP921147B1 (en) 1999-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221976B1 (hu) Eljárás aromás amidinszármazékok, sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
RU2375356C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ИМИДАЗОЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ TAFIa
KR100348338B1 (ko) 치환된n-[(아미노이미노메틸또는아미노메틸)페닐]프로필아미드및이를포함하는약제학적조성물
JP3457694B2 (ja) インフルエンザ感染予防・治療薬
CZ292942B6 (cs) Derivát (N-hydroxykarbamoyl)-1-(4-fenoxy)benzensulfonylu
CZ296252B6 (cs) D-Proliny, zpusob jejich výroby a pouzití a lécivo s jejich obsahem
KR20000022437A (ko) 신규 아미디노 유도체 및 트롬빈 억제제로서의 그의 용도
CA2256438C (en) Aromatic amidine derivatives useful as selective thrombin inhibitors
US8119673B2 (en) Compounds 148
KR20230093276A (ko) 벤질아민 또는 벤질알코올 유도체 및 그 용도
US4579862A (en) Certain 1H-imidazol-1-yl-1-lower-alkanoic acid derivatives having anti-thrombotic activity
DE60113406T2 (de) N-substituierte peptidylnitrile als cystein-cathepsin-inhibitoren
US4758573A (en) Heterocyclic group-containing compounds
WO2007082666A1 (de) Acylaminoimidazole

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030107

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees