CZ20032728A3 - Benzamidinové deriváty - Google Patents

Benzamidinové deriváty Download PDF

Info

Publication number
CZ20032728A3
CZ20032728A3 CZ20032728A CZ20032728A CZ20032728A3 CZ 20032728 A3 CZ20032728 A3 CZ 20032728A3 CZ 20032728 A CZ20032728 A CZ 20032728A CZ 20032728 A CZ20032728 A CZ 20032728A CZ 20032728 A3 CZ20032728 A3 CZ 20032728A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
etooc
prodrug
pharmacologically acceptable
acceptable salt
Prior art date
Application number
CZ20032728A
Other languages
English (en)
Inventor
Fujimoto Koichi
Tanaka Naoki
Shimada Ikuko
Asai Fumitoshi
Original Assignee
Sankyo Company, Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Company, Limited filed Critical Sankyo Company, Limited
Publication of CZ20032728A3 publication Critical patent/CZ20032728A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká benzamidinových derivátů, jejich farmakologicky přijatelných solí a proléčiv, s vynikající inhibiční aktivitou proti aktivovanému X faktoru srážení krve; vynález se týká farmaceutického přípravku pro prevenci nebo léčbu chorob souvisejících se srážením krve, který obsahuje benzamidinový derivát nebo jeho farmakologicky přijatelnou sůl nebo proléčivo; vynález se týká použití benzamidinového derivátu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli nebo proléčiva pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob souvisejících se srážením krve; vynález se týká způsobu prevence nebo léčby chorob souvisejících se srážením krve, kdy se teplokrevnému živočichu, který potřebuje takovou prevenci nebo léčbu, podává farmakologicky účinné množství benzamidinového derivátu nebo jeho farmakologicky přijatelné soli nebo proléčiva; a vynález se týká postupů pro přípravu benzamidinových derivátů a jejich farmakologicky přijatelných solí a proléčiv.
Dosavadní stav techniky
V poslední době narůstá podíl populace v pokročilém věku a je znatelný nárůst pacientů s oběhovými chorobami doprovázejícími stáří. Onemocnění, jako jsou cerebrální embolus, infarkt myokardu a periferní oběhové choroby, a tak podobně, nejsou pouze přímou příčinou úmrtí člověka, ale stávají se také osobním i sociálním břemenem, které představuje neuspokojivé zotavení pacienta a omezení jeho osobního života. Má se za to, že poroste význam antikoagulační léčby pro léčení trombotických onemocnění.
Srážení krve je způsobeno vytvořením fibrinu, který vzniká selektivním rozložením fibrinogenu, což je rozpustný sérový protein, aktivovaným trombinem, který je produkován na konci zesílené multi-krokové enzymové reakce aktivované nějakým stimulem. Fibrin je nerozpustný protein a způsobuje srážení. Tento proces je znám jako kaskádové srážení krve a zahrnuje vnitřní a vnější cesty. Obě cesty srážení se stýkají při • · · · · · ···· ·· · · · · • ·· · · · · • · · · · ··♦· ··· · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·’ aktivaci X faktoru srážení krve. Takto vzniklý aktivovaný X faktor srážení krve je významný enzym v kaskádě srážení krve. Aktivovaný X faktor srážení krve vytváří komplex s dvojvaznými vápenatými ionty, fosfatidem, aktivovaným V faktorem srážení krve, a tak podobně, účinně přeměňuje prothrombin na thrombin a urychluje reakci srážení krve (viz např., E.L. Smith, A. White et al., Principles of Biochemistry: Mammalian Biochemistry, 7. vydání, McGraw-Hill, lne. (1983)).
V současnosti se jako anti-koagulanty používají warfarin a anti-thrombinová činidla. Warfarin se široce používá jako orální anti-thrombotické činidlo. Je však známo, že je obtížné kontrolovat anti-koagulační aktivitu warfarinu, protože je antagonisticky ovlivněna vitamínem K a často je ovlivněna interakcemi s jídlem a s činidly kombinovanými s warfarinem (viz např. Clin. Pharmacokinet., 30, 416 (1996), a tak podobně). Nedávno bylo jako vedlejší účinek anti-thrombinových činidel pozorováno krvácení. Je tedy zapotřebí zlepšené činidlo proti srážení krve. Je známo, že aktivovaný X faktor srážení krve je přímo zapojen do tvorby thrombinu a že inhibitory aktivovaného X faktoru srážení krve vykazují anti-koagulační aktivitu. Má se za to, že takový inhibitor by se mohl stát novým anti-koagulačním činidlem (viz např., Drugs, 49, 856 (1995), a tak podobně).
Jako kompetitivní antagonistické inhibitory aktivovaného X faktoru srážení krve jsou zveřejněny aromatické amidinové deriváty a amidinonaftylové deriváty, viz japonská patentová přihláška, číslo publikace Hei 5-208946 (EP 540051), WO 96/16940 (EP 798295) nebo WO 00/47553. Některé benzamidinové deriváty, například ditrifluoracetát 7V-{4—[ 1 -acetimidoyl-4-piperidyloxy] fenyl]-2V-[2-(3-amidinofenoxy)ethyl]sulfamoyloctové kyseliny, se popisují ve WO 98/31661 (EP 976722).
• ·
Podstata vynálezu
Mnohaleté studium farmakologického působení nejrůznějších benzamidinových derivátů za účelem vyvinutí sloučeniny s vynikající inhibiční aktivitou proti aktivovanému X faktoru srážení krve vedlo k objevu, že specifické benzamidinové deriváty s novou chemickou strukturou mají vynikající inhibiční aktivitu proti aktivovanému X faktoru srážení krve a nemají trypsinovou inhibiční aktivitu, a že tyto deriváty jsou užitečné pro prevenci nebo léčbu (obzvláště léčbu) chorob souvisejících se srážením krve. Tyto výsledky vedly kpředkládanému vynálezu.
Předkládaný vynález poskytuje benzamidinové deriváty a jejich farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva s vynikající inhibiční aktivitou proti aktivovanému X faktoru srážení krve; postupy pro jejich přípravu; užitečné intermediáty pro jejich přípravu; farmaceutické přípravky pro prevenci nebo léčbu chorob souvisejících se srážením krve, které je obsahují; použití benzamidinového derivátu nebo jeho farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu chorob souvisejících se srážením krve; a způsobu prevence nebo léčby chorob souvisejících se srážením krve, kdy se teplokrevnému živočichu podává farmakologicky účinné množství benzamidinového derivátu nebo jeho farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva
Předkládaný vynález poskytuje sloučeniny obecného vzorce I
kde:
R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, Ci-Có alkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
• · · · · ·
R2 znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
R3 znamená atom vodíku; C1-C6 alkylovou skupinu; Ci-Có alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, C2-C7 karboxyalkylovou skupinu, C3-C13 alkoxykarbonylalkylovou skupinu, Ci-Ce alkylsulfonylovou skupinu, C3-C13 alkoxykarbonylalkylsulfonylovou skupinu, C2-C7 karboxyalkylsulfonylovou skupinu nebo C3-C8 karboxyalkyl-karbonylovou skupinu;
R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cé alkylovou skupinu, C1-C6 alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, Ci-Có alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, C2-C7 monoalkylkarbamoylovou skupinu nebo C3C13 dialkylkarbamoylovou skupinu;
R6 znamená atom vodíku, Ci-Có alkylovou skupinu, C3-C8 cykloalkylovou skupinu, C7-Ci6 aralkylovou skupinu, Ci-Có alkylovou skupinu substituovanou heterocyklem, C2-C7 karboxyalkylovou skupinu, C3-C13 alkoxykarbonylalkylovou skupinu, C2-C7 alifatickou acylovou skupinu, C7-Cn aromatickou acylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, Ci-Cé alkylsulfonylovou skupinu, Cď-Cio arylovou skupinu, heterocyklus, formimidoylovou skupinu, C3-C7 1-iminoalkylovou skupinu, C2-C7 /V-alkylformimidoylovou skupinu nebo C7-Cn iminoarylmethylovou skupinu;
Každé z R a R znamená atom vodíku nebo Ci-Cé alkylovou skupinu; nebo
R6 společně s R7 nebo R7 společně s R8 tvoří C2-Cs alkylenovou skupinu; a n znamená 0,1 nebo 2.
“Atom halogenu” v definici R1, R2, R4 a R5 zahrnuje například atom jódu, atom bromu, atom chloru a atom fluoru; výhodný atom halogenu pro R1 je atom bromu, atom chloru, atom fluoru nebo podobně, a obzvláště výhodný atom halogenu pro R1 je atom fluoru; výhodný atom halogenu pro R2 je atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru a obzvláště výhodný atom halogenu pro R2 je atom fluoru; výhodný atom halogenu pro každé z R4 a R5 je atom bromu, atom chloru nebo atom fluoru, výhodnější atom halogenu pro každé z R4 a R5 je atom fluoru nebo atom chloru, a nej výhodnější je atom chloru.
“Ci-Có alkylová skupina” v definici R1, R3, R4, R5, R6, R7 a R8 zahrnuje například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, se/r-butylovou, terc-butylovou, pentylovou, isopentylovou, 2-methylbutylovou, neopentylovou, 1-ethylpropylovou, hexylovou, 4-methylpentylovou, 3-methylpentylovou, 2-methylpentylovou, 1-methylpentylovou, 3,3-dimethylbutylovou, 2,2-dimethylbutylovou, 1,1-dimethylbutylovou, 1,2-dimethylbutylovou, 1,3-dimethylbutylovou, 2,3-dimethylbutylovou a 2-ethylbutylovou skupinu a podobně; výhodná alkylová skupina pro R1 je methylová skupina; výhodná alkylová skupina pro R3 je methylová, ethylová nebo isopropylová skupina a obzvláště výhodná alkylová skupina pro R3 je isopropylová skupina; výhodná alkylová skupina pro každé z R4 a R5 je methylová skupina; výhodná alkylová skupina pro R6 je methylová, ethylová, isopropylová nebo butylová skupina a obzvláště výhodná alkylová skupina pro R6 je methylová, ethylová nebo isopropylová skupina; výhodná alkylová skupina pro R7 je methylová skupina; a výhodná alkylová skupina pro R8 je methylová skupina.
Alkylová část “Ci-Cé alkylové skupiny substituované hydroxylovou skupinou“ v definici R3 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Cj-Cé alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C3 alkylová skupina; výhodnější alkylová část je ethylová skupina a výhodná “Ci-Cď alkylová skupina substituovaná hydroxylovou skupinou” je 2-hydroxyethylová skupina.
Alkylová část “C2-C7 karboxyalkylové skupiny” v definici R3 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cď alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C3 alkylová skupina; výhodnější alkylová část je methylová skupina, a výhodná “C2-C7 karboxyalkylová skupina” je karboxymethylová skupina.
Alkylová část a alkylová část alkoxy-části “C3-C13 alkoxykarbonylalkylové skupiny” v definici R má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cg alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C4 alkylová skupina; výhodná “C3-C13 alkoxykarbonylalkylová skupina” je methoxykarbonylmethylová skupina, ethoxykarbonylmethylová skupina, propoxykarbonylmethylová skupina nebo butoxykarbonylmethylová skupina; výhodnější je methoxykarbonylmethylová skupina nebo ethoxykarbonylmethylová skupina, a obzvláště výhodná je ethoxy-karbonylmethylová skupina.
Alkylová část “C2-C7 karboxyalkylsulfonylové skupiny” v definici R3 má
stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Ce alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C4 alkylová skupina; výhodnější je methylová skupina, a výhodná “C2-C7 karboxyalkylsulfonylová skupina” je karboxymethansulfonylová skupina.
Alkylová část “Cj-Cď alkylsulfonylové skupiny” v definici R3 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cň alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C4 alkylová skupina; výhodnější alkylová část je ethylová skupina, a výhodná “Ci-Có alkylsulfonylová skupina” je ethansulfonylová skupina.
Alkylová část a alkylová část alkoxy-části “C3-C13 alkoxykarbonylalkylsulfonylové skupiny” v definici R3 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cé alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C4 alkylová skupina; výhodnější je Ci nebo C2 alkylová skupina, a výhodná “C3-C13 alkoxykarbonylalkylsulfonylová skupina” je ethoxykarbonylmethansulfonylová skupina.
Alkylová část “C3-C8 karboxyalkylkarbonylové skupiny” v definici R3 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cď alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C4 alkylová skupina; výhodnější je Ci alkylová skupina, a výhodná “C3-C8 karboxyalkylkarbonylová skupina” je karboxyacetylová skupina.
Alkylová část “Ci-Cď alkylové skupiny substituované atomem halogenu” v definici R4 a R5 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cé alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina, a výhodná “Ci-Cď alkylová skupina substituovaná atomem halogenu” je trifluormethylová skupina.
Alkylová část “C1-C6 alkoxyskupiny” v definici R4 a R5 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cď alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C1-C4 alkylová skupina; výhodnější alkylová část je Ci alkylová skupina, a výhodná “Ci-Cg alkoxyskupiny” je a methoxyskupina.
Alkylová část “C2-C7 alkoxykarbonylové skupiny” v definici R4 a R5 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Ce alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina a výhodná “C2-C7 alkoxykarbonylová skupina” je ethoxykarbonylová skupina.
Alkylová část “C2-C7 monoalkylkarbamoylové skupiny” v definici R4 a R5 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Ce alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina a výhodná “C2-C7
• · monoalkylkarbamoylová skupina” je 7V-methylkarbamoylová skupina.
Alkylové části “C3-C13 dialkylkarbamoylové skupiny” v definici R4 a R5 mají každá stejný význam jako je uvedený výše pro definici “C1-C6 alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina a výhodná “C3-C13 dialkylkarbamoylová skupina” je Λζ/V-dimethyl-karbamoylová skupina.
“C3-C8 cykloalkylová skupina” v definici R6 zahrnuje například cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou, cykloheptylovou a cyklooktylovou skupinu a podobně, a výhodná je cyklopentylová skupina.
“C7-C16 aralkylová skupina” v definici R6 zahrnuje například benzylovou, 1-naftylmethylovou, 2-naftylmethylovou a fenethylovovou skupinu a podobně, a výhodně to je benzylová nebo fenethylová skupina.
Alkylová část “Ci-Cď alkylové skupiny substituované heterocyklem” v definici R má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Có alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina, a heterocyklická část je 5- až Ίčlenná heterocyklická skupina obsahující 1 až 3 atomy síry, atomy kyslíku a/nebo atomy dusíku, a zahrnuje například aromatické heterocyklické skupiny jako je furylová, thienylová, pyrrolylová, azepinylová, pyrazolylová, imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová, thiadiazolylová, pyranylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová a pyrazinylová skupina; a heterocyklické skupiny, kterými jsou částečně nebo zcela hydrogenované aromatické heterocyklické skupiny odpovídající výše uvedeným aromatickým heterocyklickým skupinám, jako je morfolinylová, thiomorfolinylová, pyrrolidinylová, pyrrolinylová, imidazolidinylová, imidazolinylová, pyrazolidinylová, pyrazolinylová, piperidylová a piperazinylová skupina; výhodně to je 5- až 7-členný heterocyklus, který obsahuje alespoň jeden atom dusíku a výhodně obsahuje atom kyslíku nebo atom síry, například aromatická heterocyklická skupina jako je pyrrolylová, azepinylová, pyrazolylová, imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová, isothiazolylová, 1,2,3-oxadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová, thiadiazolylová, pyridylová, pyridazinylová, pyrimidinylová nebo pyrazinylová skupina; nebo heterocyklická skupina, která je částečně nebo zcela hydrogenovaná aromatická heterocyklická skupina odpovídající výše uvedené aromatické heterocyklické skupině, ♦ fc fcfcfcfc ··· · · ···· ···· fcfc ··· ··· ·· ·· jako je morfolínylová, thiomorfolinylová, pyrrolidinylová, pyrrolinylová, imidazolidinylová, imidazolinylová, pyrazolidinylová, pyrazolinylová, piperidylová nebo piperazinylová (například 4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-ylová, 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-ylová, 4,5-dihydrooxazol-2-ylová, nebo 5,6-di-hydro-2//-[1.4]thiazin-3-ylová); a tato “5- až 7-členná heterocyklická skupina” je výhodně fúzovaná s jinou cyklickou skupinou, a tyto fúzované cyklické skupiny zahrnují například isobenzofúranylovou, chromenylovou, xanthenylovou, fenoxatiinylovou, indolizinylovou, isoindolylovou, indolylovou, indazolylovou, purinylovou, chinolidinylovou, isochinolylovou, chinolylovou, ftalazinylovou, naftyridinylovou, chinoxalinylovou, chinazolinylovou, karbazolylovou, karbolinylovou, akridinylovou, isoindolinylovou skupinu a podobně, a výhodná heterocyklická skupina je pyridylová skupina. Výhodná “Ci-Cď alkylová skupina substituovaná heterocyklem” je 2-pyridylmethylová, 3-pyridylmethylová, 4-pyridyl-methylová, 2-(2-pyridyl)ethylová, 2-(3-pyridyl)ethylová nebo 2-(4-pyridyl)ethylová skupina.
Alkylová část “C2-C7 karboxyalkylové skupiny” v definici R6 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cď alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina. Výhodná “C2-C7 karboxyalkylová skupina” je karboxymethylová skupina.
Alkylová část “C3-C13 alkoxykarbonylalkylové skupiny” v definici R6 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cg alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina. Výhodná “C3-C13 alkoxykarbonylalkylová skupina” je methoxykarbonylmethylová skupina.
“C2-C7 alifatická acylová skupina” v definici R6 zahrnuje například acetylovou, propionylovou, butyrylovou, isobutyrylovou, pivaloylovou, valerylovou, isovalerylovou, hexanoylovou, heptanoylovou a oktanoylovou skupinu a podobně, a je to výhodně acetylová skupina.
“C7-C11 aromatická acylová skupina” v definici R6 zahrnuje například benzoylovou, 1-naftylkarbonylovou a 2-naftylkarbonylovou skupinu a podobně, a je to výhodně benzoylová skupina.
Alkylová část “C1-C6 alkylsulfonylové skupiny” v definici R6 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Có alkylové skupiny”; výhodná alkylová ·· ···· • ·· · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · ···· ·· ··· ··· ·· ·· část je Ci nebo C2 alkylová skupina. Výhodná “Cj-Cď alkylsulfonylová skupina” je methansulfonylová skupina.
“C6-Cio arylová skupina” v definici R6 zahrnuje například fenylovou, 1-naftylovou, 2-naftylovou a fenanthrylovou skupinu a podobně, a je to výhodně fenylová skupina.
“Heterocyklus” v definici R6 má stejný význam jako je uvedený výše pro “CiCď alkylovou skupinu substituovanou heterocyklem”, výhodný heterocyklus jsou následující skupiny: 4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-ylová (A), 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-ylová (B), 4,5-dihydrooxazol-2-ylová (C), 5,6-dihydro-27/-[l,4]-thiazin-3-ylová (D) nebo 4-pyridylová skupina.
Alkylová část “C3-C7 1-iminoalkylové skupiny” v definici R6 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cé alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je C3 alkylová skupina. Výhodná “C3-C7 1-iminoalkylová skupina” je 1-iminopropylová skupina.
Alkylová část “C2-C7 A-alkylformimidoylové skupiny” v definici R6 má stejný význam jako je uvedený výše pro definici “Ci-Cď alkylové skupiny”; výhodná alkylová část je Ci nebo C2 alkylová skupina. Výhodná “C2-C7 A-alkylformimidoylová skupina” je V-ethylformimidoylová skupina.
“C7-C11 iminoarylmethylová skupina” v definici R6 zahrnuje například iminofenylmethylovou, iminonaftylmethylovou skupinu a podobně, a je to výhodně iminofenylmethylová skupina.
“C2-C5 alkylenová skupina”, kterou tvoří R6 společně s R7 nebo R7 společně s R8, zahrnuje například ethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou a pentamethylenovou skupinu a podobně, a je to výhodně ethylenová nebo trimethylenová
9999
999 • 9 9 9
99
9 9
9 9
9999 99
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99 skupina.
n je výhodně 1.
Výhodné sloučeniny podle předkládaného vynálezu zahrnují:
1) sloučeninu, kde R1 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina,
2) sloučeninu, kde R2 je atom vodíku,
3) sloučeninu, kde R3 je C3-C13 alkoxykarbonylalkylsulfonylová skupina nebo C2-C7 karboxyalkylsulfonylová skupina,
4) sloučeninu, kde R3 je ethoxykarbonylmethansulfonylová skupina nebo karboxymethansulfonylová skupina,
5) sloučeninu, kde R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cfí alkylovou skupinu, Ci-Ce alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo karbamoylovou skupinu,
6) sloučeninu, kde R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu,
7) sloučeninu, kde R6 je Ci-Cď alkylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, C7-C16 aralkylová skupina, Ci-Có alkylová skupina substituovaná heterocyklem, Cfi-Cio arylová skupina, heterocyklus, formimidoylová skupina, C3-C71-iminoalkylová skupina, C7-C11 iminoarylmethylová skupina nebo C2-C7 V-alkylformimidoylová skupina,
8) sloučeninu, kde R6 je methylová, ethylová nebo isopropylová skupina, cyklopentylová skupina, benzylová nebo fenethylová skupina, a 2-pyridylmethylová, 3-pyridylmethylová, 4-pyridylmethylová, 2-(2—pyridyljethylová, 2-(3-pyridyl)ethylová nebo 2-(4-pyridyl)ethylová skupina, fenylová skupina, 4,5-dihydro-377-pyrrol-2-ylová, 2,3,4,5-tetrahydro-pyridin-6-ylová, 4,5-dihydrooxazol-2-ylová, 5,6-dihydro-277-[l,4]thiazin-3-ylová nebo 4-pyridylová skupina, formimidoylová skupina, 1-iminopropylová skupina, iminofenylmethylová skupina nebo V-ethyl-formimidoylová skupina,
9) sloučeninu, kde každé z R7 a R8 je atom vodíku nebo Cj-Có alkylová skupina,
10) sloučeninu, kde R6 společně s R7 nebo R7 společně s R8 tvoří C2-C5
4444 • · • · · • 44 • · ·
4 4 4
44 alkylenovou skupinu,
11) sloučeninu, kde R6 společně s R7 nebo R7 společně s R8 tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu,
12) sloučeninu, kde n je 1, a sloučeninu obsahující kombinaci těchto sloučenin, například sloučeninu obsahující kombinaci sloučenin (1), (2), (3), (5), (7), (9) a (12), nebo sloučeninu obsahující kombinaci sloučenin (1), (2), (4), (6), (8), (9) a (12), a podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu lze převést na jejich sole a výhodné sole zahrnují sůl alkalického kovu jako je sodná sůl, draselná sůl nebo lithná sůl; sůl kovu alkalické zeminy jako je vápenatá sůl nebo hořečnatá sůl; sůl kovu jako je sůl hliníku, sůl železa, sůl zinku, sůl mědi, sůl niklu nebo sůl kobaltu; anorganickou sůl jako je sůl amonná nebo sůl organického aminu jako je sůl řerc-oktylaminu, sůl dibenzylaminu, sůl morfolinu, sůl glukosaminu, sůl alkyl-esteru fenylglycinu, sůl ethylendiaminu, sůl TV-methylglukaminu, sůl guanidinu, sůl diethylaminu, sůl triethylaminu, sůl dicyklohexylaminu, sůl N, ŤV’-dibenzyl ethylendi aminu, sůl chlorprokainu, sůl prokainu, sůl diethanolaminu, sůl TV-benzylfenethylaminu, sůl piperazinu, sůl tetramethylammonná nebo sůl tris(hydroxymethyl)aminomethanu; sůl anorganické kyseliny, například sůl kyseliny halogenovodíkové jako je sůl kyseliny fluorovodíkové, sůl kyseliny chlorovodíkové, sůl kyseliny bromovodíkové nebo sůl kyseliny jodovodíkové, sůl kyseliny dusičné, sůl kyseliny jodisté, sůl kyseliny sírové, nebo sůl kyseliny fosforečné; sůl nižší-alkansulfonové kyseliny jako je sůl kyseliny methansulfonové, sůl kyseliny trifluormethansulfonové nebo sůl kyseliny ethansulfonové; sůl kyseliny arylsulfonové jako je sůl kyseliny benzensulfonové nebo sůl kyseliny p-toluensulfonové; sůl organické kyseliny jako sůl kyseliny octové, sůl kyseliny jablečné, sůl kyseliny fumarové, sůl kyseliny jantarové, sůl kyseliny citrónové, sůl kyseliny vinné, sůl kyseliny šťavelové, sůl kyseliny maleinové nebo sůl kyseliny trifluoroctové; nebo sůl aminokyseliny jako je sůl glycinu, sůl lysinu, sůl argininu, sůl ornithinu, sůl glutamové kyseliny nebo sůl kyseliny aspartové.
Pokud se sloučenina podle předkládaného vynálezu nechá stát v kontaktu φφ »·«·
• φ · φ · • · · · · · • φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ s atmosférou, může absorbovat vodu nebo na sebe vodu navázat za vzniku hydrátu. Předkládaný vynález zahrnuje tyto hydráty.
Sloučenina podle předkládaného vynálezu může absorbovat rozpouštědlo za vzniku solvátů. Předkládaný vynález tyto solváty zahrnuje.
Pokud má sloučenina podle předkládaného vynálezu hydroxylovou skupinu, aminoskupinu, amidinoskupinu nebo karboxylovou skupinu, “její proléčivo” je sloučenina obsahující chránící skupinu pro tyto skupiny, přičemž chránící skupinu lze odštěpit chemickou reakcí in vivo nebo ji lze odštěpit biochemicky. Pokud mateřská sloučenina má hydroxylovou skupinu, aminoskupinu nebo amidinoskupinu, je skupina tvořící proléčivo odvozené od této sloučeniny “chránící skupina, kterou lze odštěpit chemickou cestou” nebo “chránící skupina, kterou lze odštěpit biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo”.
„Chránící skupina, kterou lze odštěpit chemickou cestou”, zahrnuje “alifatickou acylovou skupinu”, například alkylkarbonylovou skupinu jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pentanoylová, pivaloylová, valerylová, isovalerylová, oktanoylová, nonanoylová, dekanoylová, 3-methyl nonanoylová, 8-methylnonanoylová, 3-ethyl-oktanoylová, 3,7-dimethyloktanoylová, undekanoylová, dodekanoylová, tridekanoylová, tetradekanoylová, pentadekanoylová, hexadekanoylová, 1 -methyl-pentadekanoylová, 14-methylpentadekanoylo vá, 13,13 -dimethyl tetradekanoylová, heptadekanoylová, 15-methylhexadekanoylová, oktadekanoylová, 1-methylheptadekanoylová, nonadekanoylová, eikosanoylová nebo henikosanoylová skupina, karboxylovanou alkylkarbonylovou skupinu jako je sukcinoylová, glutaroylová nebo adipoylová skupina, halogenovanou nižšíalkylkarbonylovou skupinu jako je chloracetylová, dichloracetylová, trichloracetylová nebo trifluoracetylová skupina, nižší-alkoxy-nižší-alkylkarbonylová skupina jako je methoxyacetylová skupina, nenasycenou alkylkarbonylovou skupinu jako je (£)-2-methyl-2-butenoylová skupina, nebo podobně; “aromatickou acylovou skupinu”, například arylkarbonylovou skupinu jako je benzoylová, α-naftoylová nebo β-naftoylová skupina, halogenovanou arylkarbonylovou skupinu jako je 2-brombenzoylová nebo 4-chlorbenzoylová skupina, nižší-alkyl-arylkarbonylovou skupinu jako je 2,4,6-trimethylbenzoylová nebo 4-toluoylová skupina, nižší-alkoxyl13 • φφ · ·· • φφ · • · 9 9 9
9 9 9
9999 99 ΦΦΦ φ Φ Λ 999
Φ Φ Φ ΦΦ arylkarbonylovou skupinu jako je 4-anisoylová skupina, karboxylovanou arylkarbonylovou skupinu jako je 2-karboxybenzoylová, 3-karboxybenzoylová nebo 4-karboxybenzoylová skupina, nitro vanou arylkarbonylovou skupinu jako je 4-nitrobenzoylová nebo 2-nitrobenzoylová skupina, nižší-alkoxykarbonylarylkarbonylovou skupinu jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoylová skupina, arylarylkarbonylovou skupinu jako je 4-fenylbenzoylová skupina, nebo podobně; “tetrahydropyranylovou nebo tetrahydrothiopyranylovou skupinu” jako je tetrahydropyran-2-ylo vá, 3 -bromtetrahydropyran-2-ylová, 4-methoxy-tetra-hydropyran4-ylová, tetrahydrothiopyran-2-ylová, nebo 4-methoxytetrahydro-thiopyran-4-ylová skupina; “tetrahydrofuranylovou nebo tetrahydro-thiofuranylovou skupinu” jako je tetrahydrofuran-2-ylová nebo tetra-hydrothiofuran-2-ylová skupina; “silylovou skupinu”, například nižší-trialkylsilylovou skupinu jako je trimethylsilylová, triethylsilylová, isopropyldimethylsilylová, řerc-butyldimethylsilylová, methyldiisopropyl-silylová, methyl-di-fórc-butylsilylová, nebo triisopropylsilylová skupina nebo tri-nižší-alkylsilylovou skupinu substituovanou 1 nebo 2 arylovými skupinami jako je difenylmethylsilylová, difenylbutylsilylová, difenyl-isopropylsilylová nebo fenyldiisopropylsilylová skupina, nebo podobně; “alkoxymethylovou skupinu”, například nižší alkoxymethylovou skupinu jako je methoxymethylová, 1,1-dimethyl-1-methoxymethyl ová, ethoxymethylová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxymethylová nebo řerc-butoxymethylová skupina, nižší-alkoxy-nižšíalkoxymethylová skupina jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina, nebo halogenovanou nižší alkoxymethylovou skupinu jako je 2,2,2-trichlorethoxymethylová nebo bis(2-chlorethoxy)methylová skupina;“substituovanou ethylovou skupinu”, například nižší-alkoxylethylovou skupinu jako je 1-ethoxyethylová nebo l-(isopropoxy)ethylová skupina, halogenovanou ethylovou skupinu jako je
2,2,2-trichlorethylová skupina, nebo podobně; “aralkylovou skupinu”, například nižšíalkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 arylovými skupinami jako je benzylová, a-naftylmethylová, β-naftylmethylová, difenylmethylová, trifenylmethylová, α-naftyldifenylmethylová nebo 9-anthrylmethylová skupina, nebo nižší-alkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 arylovými skupinami, přičemž arylová skupina je substituovaná nižší-alkylovou, nižší-alkoxy-, halogenovou nebo kyano-skupinou, jako ·« ·* · · ·· ···* «••Φ ···· · * · • ·4 · * « · · ··· · · · * · · • 949 44 ··· ··· ·· ·· je 4-methylbenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, 3,4,5-trimethylbenzylová, 4-methoxybenzylová, 4-methoxyfenyldifenylmethylová, 2-nitrobenzylová, 4-nitrobenzylová, 4-chlorbenzylová, 4-brombenzylová nebo 4-kyanbenzylová, skupina; “alkoxykarbonylovou skupinu”, například nižší alkoxykarbonylovou skupinu jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, fórobutoxykarbonylová nebo isobutoxykarbonylová skupina nebo nižší alkoxy-karbonylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo tri-nižší-alkylsilylovou skupinu jako je
2,2,2-trichlorethoxykarbonylová nebo 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina, nebo podobně; “alkenyl-oxykarbonylovou skupinu” jako je vinyloxykarbonylová nebo allyloxy-karbonylová skupina; “aryloxykarbonylovou skupinu”, přičemž arylová skupina je výhodně substituovaná 1 nebo 2 nižší-alkoxyskupinami, nitroskupinami nebo atomy halogenu, jako je fenoxykarbonylová, 4-methoxyfenoxykarbonylová,
3.4- dimethoxyfenoxykarbonylová, 2-nitro-fenoxykarbonylová, 4-nitrofenoxykarbonylová nebo 4-fluorfenoxy-karbonylová skupina; nebo “aralkyloxykarbonylovou skupinu”, přičemž arylová skupina je výhodně substituovaná 1 nebo 2 nižší-alkoxynebo nitro-skupinami, jako je benzyloxykarbonylová, 4-methoxybenzyloxykarbonylová,
3.4- dimethoxybenzyloxykarbonylová, 2-nitrobenzyloxykarbonylová nebo 4-nitrobenzyloxykarbonylová skupina.
“Chránící skupina, kterou lze odštěpit biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo” zahrnuje “karbonyloxyalkylovou skupinu”, například acyloxyalkylovou skupinu jako je ethylkarbonyl-oxymethylová, pivaloyloxymethylová, dimethylaminoacetoxymethylová nebo 1-acetoxyethylová skupina; l-(alkoxykarbonyloxy)alkylovou skupinu jako je l-(methoxykarbonyloxy)ethylová, l-(ethoxykarbonyloxy)ethylová, ethoxykarbonyloxymethylová, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(/erc-butoxykarbonyloxy)ethylová, l-(ethoxykarbonyloxy)propylová nebo l-(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylová; ftalidylovou skupinu; oxodioxolenyl-methylovou skupinu jako je 4-methyl-oxodioxolenylmethylová nebo 4-fenyl-oxodioxolenylmethylová, 2-oxo-l,3-dioxolenylmethylová skupina nebo podobně; “alifatickou acylovou skupinu” popsanou výše; “aromatickou acylovou skupinu” popsanou výše; skupinu tvořenou zbytkem poloesteru jantarové kyseliny; skupinu tvořenou zbytkem esteru fosforečné kyseliny; skupinu tvořenou zbytkem esteru aminokyseliny nebo podobně; karbamoylovou
skupinu; karbamoylovou skupinu substituovanou jednou nebo dvěma nižšímialkylovými skupinami; nebo “karbonyloxyalkyloxykarbonylovou skupinu” jako je pivaloyloxyethyloxykarbonylová skupina.
Sledovaný derivát se intravenózně podává pokusnému zvířeti, kryse nebo myši, a poté se studují tělesné tekutiny pokusného zvířete. Pokud je v tělesných tekutinách pokusného zvířete detekována mateřská sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, sledovaný derivát je posouzen jako derivát nesoucí chránící skupinu, kterou lze odštěpit biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo·, výhodná chránící skupina je acetylová skupina.
Chránící skupina pro amino- nebo amidinoskupinu není nijak zvláště omezena a výhodně zahrnuje “alifatickou acylovou skupinu”, například alkylkarbonylovou skupinu jako je formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pentanoylová, pivaloylová, valerylová, isovalerylová, oktanoylová, lauroylová, palmitoylová nebo stearoylová skupina, halogenovanou nižší-alkylkarbonylovou skupinu jako je chloracetylová, dichloracetylová, trichloracetylová, nebo trifluoracetylová skupina, nižší-alkoxy-nižší-alkylkarbonylovou skupinu jako je methoxyacetylová skupina, nenasycenou alkylkarbonylovou skupinu jako je 0-2-methyl-2-butenoylová skupina, nebo podobně; “aromatickou acylovou skupinu”, například arylkarbonylovou skupinu jako je benzoylová, α-naftoylová nebo β-naftoylová skupina, halogenovanou arylkarbonylovou skupinu jako je 2-brombenzoylová nebo 4-chlorbenzoylová skupina, nižší-alkyl-arylkarbonylovou skupinu jako je 2,4,6-trimethylbenzoylová nebo 4-toluoylová skupina, nižší-alkoxylarylkarbonylovou skupinu jako je 4-anisoylová skupina, nitrovanou arylkarbonylovou skupinu jako je 4-nitrobenzoylová nebo 2-nitrobenzoylová skupina, nižší alkoxykarbonyl-arylkarbonylovou skupinu jako je 2-(methoxykarbonyl)benzoylová skupina, aryl-arylkarbonylovou skupinu jako je 4-fenylbenzoylová skupina, nebo podobně; “alkoxykarbonylovou skupinu”, například nižší alkoxykarbonylovou skupinu jako je methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, Zerc-butoxykarbonylová nebo isobutoxykarbonylová skupina nebo nižší alkoxykarbonylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo tri-nižší-alkylsilylovou skupinu jako je 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová nebo 2-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina; “alkenyloxy-
karbonylovou skupinu” jako je vinyloxykarbonylová nebo allyloxykarbonylová skupina; “aryloxykarbonylovou skupinu”, přičemž arylová skupina je výhodně substituovaná jednou nebo dvěma nižšími-alkoxy- nebo nitro-skupinami nebo atomy halogenu, jako je fenoxykarbonylová, 4-methoxy-fenoxykarbonylová, 3,4-dimethoxyfenoxykarbonylová, 2-nitrofenoxykarbo-nylová, 4-nitrofenoxykarbonylová nebo 4-fluorfenoxykarbonylová skupina; výhodná chránící skupina je ethoxykarbonylová skupina, l-(propionyloxy)-ethoxykarbonylová skupina nebo 4-methoxyfenoxykarbonylová skupina nebo 4-fluorfenoxykarbonylová skupina.
Chránící skupina pro karboxyl znamená “chránící skupinu, kterou lze odštěpit biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo” a “chránící skupinu, kterou lze odštěpit chemickým procesem jako je hydrogenolýza, hydrolýza, electrolýza nebo fotolýza”. „Chránící skupina, kterou lze odštěpit chemickým procesem” zahrnuje “nižšíalkylovou skupinu” jako je methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, seAbutylová, terc-butylová, n-pentylová, isopentylová, 2-methylbutylová, neopentylová, 1-ethylpropylová, n-hexylová, isohexylová, 4-methylpentylová,
3- methyl-pentylová, 2-methylpentylová, 1-methylpentylová, 3,3-dimethylbutylová,
2,2-dimethylbutylová, 1,1-dimethylbutylová, 1,2-dimethylbutylová, 1,3-dimethylbutylová, 2,3-dimethylbutylová nebo 2-ethylbutylová skupina; “alkenylovou skupinu” jako je ethenylová, 1-propenylová, 2-propenylová, 1-methyl-2-propenylová, 1-methyl-1-propenylová, 2-methyl-1-propenylová, 2-methyl-2-propenylová, 2-ethyl-2-propenylová, 1-butenylová, 2-butenylová, l-methyl-2-butenylová, 1-methyl-1-butenylová, 3-methyl-2-butenylová, l-ethyl-2-butenylová, 3-butenylová, l-methyl-3-butenylová, 2-methyl-3--butenylová, l-ethyl-3-butenylová, 1-pentenylová,
2-pentenylová, 1-methyl—2-pentenylová, 2-methyl-2-pentenylová, 3-pentenylová,
1- methyl-3-pentenylová, 2-methyl-3-pentenylová, 4-pentenylová, l-methyl-4-pentenylová, 2-methyl-4-pentenylová, 1-hexenylová, 2-hexenylová, 3-hexenylová,
4- hexenylová nebo 5-hexenylová skupina; “alkynylovou skupinu” jako je ethynylová,
2- propynylová, 1-methyl-2-propynylová, 2-butynylová, l-methyl-2-butynylová, l-ethyl-2-butynylová, 3-butynylová, 1-methyl-3-butynylová, 2-methyl-3-butynylová, l-ethyl-3-butynylová, 2-pentynylová, l-methyl-2-pentynylová, 3-pentyn ylová, l-methyl-3-pentynylová, 2-methyl-3-pentynylová, 4-pentynylová, l-methyl-4• 9 • 9
-pentynylová, 2-methyl-4-pentynylová, 2-hexynylová, 3-hexynylová, 4-hexynylová nebo 5-hexynylová skupina; “halogenovanou nižší-alkylovou skupinu” jako je trifluormethylová, trichlormethylová, difluormethylová, dichlormethylová, dibrommethylová, fluormethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2,2,2-trichlor-ethylová,
2- bromethylová, 2-chlorethylová, 2-fluorethylová, 2-jodethylová, 3-chlorpropylová, 4-fluorbutylová, 6-jodhexylová nebo 2,2-dibromethylová skupina; “hydroxyl-nižšíalkylovou skupinu” jako je 2-hydroxyethylová, 2,3-dihydroxypropylová,
3- hydroxypropylová, 3,4-dihydroxybutylová nebo 4-hydroxybutylová skupina; “alifatický-acyl-nižší-alkylovou skupinu” jako je acetylmethylová skupina; nižšíalkylovou skupinu substituovanou 1 až 3 arylovými skupinami jako je benzylová, fenethylová, 3-fenylpropylová, a-naftylmethylová, β-naftylmethylová, difenylmethylová, trifenylmethylová, 6-fenylhexylová, α-naftyldifenylmethylová nebo 9-anthrylmethylová skupina; nebo “aralkylovou skupinu”, což je nižší-alkylová skupina substituovaná 1 až 3 arylovými skupinami, přičemž arylová skupina je substituovaná nižší-alkylovou, nižší alkoxy-, nitro-, halogen-, kyan- nebo alkoxykarbonylovou skupinou jako je 4-methylbenzylová, 2,4,6-trimethylbenzylová, 3,4,5-trimethylbenzylová, 4-methoxybenzylová, 4-methoxy-fenyl-difenylmethylová, 2-nitrobenzylová,
4- nitrobenzylová, 4-chlorbenzylová, 4-brombenzylová, 4-kyanbenzylová,
4-kyanbenzyldifenylmethylová, bis(2-nitrofenyl)methylová, piperonylová nebo 4-methoxykarbonylbenzylová skupina; nebo “silylovou skupinu” jako je trimethylsilylová, triethylsilylová, isopropyldimethylsilylová, řerc-butyldimethylsilylová, methyldiisopropyl-silylová, methyldi-fórc-butylsilylová, triisopropylsilylová, methyldifenyl-silylová, isopropyldifenylsilylová, butyldifenylsilylová nebo fenyldiisopropylsilylová skupina.
Sloučenina obsahující “chránící skupina, kterou lze odštěpit biologickým procesem, jako je hydrolýza in vivo,” je ester, který po hydrolýze v lidském těle poskytuje volnou kyselinu nebo její sůl. Chránící skupina, “kterou lze odštěpit biologickým procesem, jako je hydrolýza in vivo,” zahrnuje “alkoxy-nižší-alkylovou skupinu”, například nižší-alkoxy-nižší-alkylovou skupinu jako je methoxymethylová, 1-ethoxyethylová, 1-methyl-1-methoxyethylová, l-(isopropoxy)ethylová, 2-methoxyethylová, 2-ethoxyethylová, 1,1-dimethyl-1-methoxymethylová, ethoxymethylová,
n-propoxymethylová, isopropoxymethylová, n-butoxymethyl nebo terc-butoxymethylová skupina, nižší-alkoxyl-nižší-alkoxy-nižší-alkylovou skupinu jako je 2-methoxyethoxymethylová skupina, aryloxy-nižší-alkylovou skupinu jako je fenoxymethylová skupina, halogenovanou nižší-alkoxy-nižší-alkylovou skupinu jako je
2,2,2-trichlorethoxymethylová nebo bis(2—hlorethoxy)methylová skupina, nebo podobně; “nižší-alkoxykarbonyl-nižší-alkylovou skupinu” jako je methoxykarbonylmethylová skupina; “kyan-nižší-alkylovou skupinu” jako je kyanmethylová nebo 2-kyanethylová skupina; “nižší-alkyl-thiomethylovou skupinu” jako je methylthiomethylová nebo ethylthiomethylová skupina; “aryl-thiomethylovou skupinu” jako je fenylthiomethylová nebo naftylthiomethylová skupina; “nižší-alkylsulfonyl-nižší-alkylovou skupinu, která je výhodně substituovaná atomem halogenu” jako je 2-methansulfonylethylová nebo 2-trifluormethansulfonylethylová skupina; “arylsulfonyl-nižší-alkylovou skupinu” jako je 2-benzensulfonyl-ethylová nebo 2-toluensulfonylethylová skupina; “acyloxy-nižší-alkylovou skupinu”, například alifatickou acyloxy-nižší-alkylovou skupinu jako je formyloxymethylová, acetoxymethylová, propionyloxymethylová, butyryl-oxymethylová, pivaloyloxymethylová, valeryloxymethylová, isovaleryl-oxymethylová, hexanoyloxymethylová, 1-formyloxyethylová, 1-acetoxy-ethylová, 1-propionyloxyethylová, 1-butyryloxyethylová, 1-pivaloyloxy-ethylová, 1-valeryloxyethylová,
1- isovaleryloxyethylová, 1-hexanoyloxy-ethylová, 2-formyloxyethylová, 2-acetoxyethylová, 2-propionyloxyethylová, 2-butyryloxyethylová, 2-pivaloyloxyethylová,
2- valeryloxyethylová, 2-iso-valeryloxyethylová, 2-hexanoyloxyethylová, 1-formyl oxypropylová, 1-acetoxypropylová, 1-propionyloxypropylová, 1-butyryloxypropylová,
-pivaloyloxypropylová, 1 -valeryloxypropylová, 1 -isovaleryloxypropylová,
1-hexanoyloxypropylová, 1-acetoxybutylová, 1-propionyloxybutylová, 1-butyryloxybutylová, 1-pivaloyloxybutylová, 1-acetoxypentylová, 1-propionyloxypentylová, 1-butyryloxypentylová, 1-pivaloyloxypentylová nebo 1-pivaloyloxyhexylová skupina, cykloalkylkarbonyloxy-nižší-alkylovou skupinu jako je cyklopentanoyloxymethylová, cyklohexanoyloxymethylová, 1 -cyklopentanoyloxyethylová, 1 -cyklohexanoyloxyethylová, 1-cyklopentanoyloxypropylová, 1-cyklohexanoyloxypropylová, 1-cyklopentanoyloxybutylová, nebo 1-cyklohexaoyloxybutylová skupina, aromatickou
• · acyloxy-nižší-alkylovou skupinu jako je benzoyloxymethylová skupina, nebo podobně; “karbonyloxyalkylovou skupinu”, například (alkoxykarbonyloxy)-alkylovou skupinu jako je methoxykarbonyloxymethylová, ethoxykarbonyl-oxymethylová, propoxykarbonyloxymethylová, isopropoxykarbonyl-oxy-methylová, butoxykarbonyloxymethylová, isobutoxykarbonyloxymethylová, pentyloxykarbonyloxymethylová, hexyloxykarbonyloxymethylová, cyklohexyloxykarbonyloxymethylová, cyklohexyloxykarbonyloxy-(cyklo-hexyl)methylová, l-(methoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(ethoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(propoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)-ethylová, 1 -(butoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(terc-butoxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(pentyloxy-karbonyloxy)ethylová, 1 -(hexyloxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(cyklopenytyloxy-karbonyloxy)ethylová, 1 -(cyklopenytyloxykarbonyloxy)propylová, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)propylová, 1 -(cyklopentyloxykarbonyloxy)butylová, 1 -(cyklohexyl oxykarbonyloxy)butylová, 1 -(cyklohexyloxykarbonyloxy)ethylová, 1 -(ethoxykarbonyloxy)propylová, 2-(methoxykarbonyloxy)ethylová, 2-(ethoxy-karbonyloxy)ethylová, 2-(propoxykarbonyloxy)ethylová, 2-(isopropoxy-karbonyloxy)ethylová, 2-(butoxykarbonyloxy)ethylová, 2-(isobutoxy-karbonyloxy)ethylová, 2-(pentyloxykarbonyloxy)ethylová, 2-(hexyloxy-karbonyloxy)ethylová, 1 -(methoxykarbonyloxy)propylová, 1 -(ethoxy-karbonyloxy)propylová, 1 -(propoxykarbonyloxy)propylová, 1 -(isopropoxykarbonyloxy)propylová, 1 -(butoxykarbonyloxy)propylová, 1 -(isobutoxykarbonyloxy)propylová, 1 -(pentyloxykarbonyloxy)propylová, 1 -(hexyloxy-karbonyloxy)propylová,
-(methoxykarbonyloxy)butylová, 1 -(ethoxy-karbonyloxy)butylová, 1 -(propoxykarbonyloxy)butylová, 1 -(isopropoxy-karbonyloxy)butylová, 1 -(butoxykarbonyloxy)butylová, 1 -(isobutoxy-karbonyloxy)butylová, 1 -(methoxykarbonyloxy)pentylová, l-(ethoxy-karbonyloxy)pentylová, l-(methoxykarbonyloxy)hexylová nebo l-(ethoxykarbonyloxy)hexylová skupina; oxodioxolenylmethylovou skupinu jako je (5-fenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová, [5-(4-methylfenyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl]methylová, [5-(4-methoxyfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]-methylová, [5-(4-fluorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylová, [5-(4-chlorfenyl)-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl]methylová, (2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)-methylová, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová, (5-ethyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methylová, (5-propyl-2-oxo-1,3-
-dioxolen-4-yl)methylová, (5-isopropyl-2-oxo-l ,3-dioxolen-4-yl)methylová nebo (5-butyl-2-oxo-l,3-dioxolen-4-yl)methylová skupina, nebo podobně; “ftalidylovou skupinu” jako je ftalidylová, dimethylftalidylová nebo dimethoxyftalidylová skupina; “arylovou skupinu” jako je fenylová nebo indanylová skupina; “alkylovou skupinu” popsanou výše; “karboxyalkylovou skupinu” jako je karboxymethylová skupina; nebo “skupinu tvořenou zbytkem amidu aminokyseliny“ jako je fenylalanin. Sledovaný derivát se intravenózně podává pokusnému zvířeti, kryse nebo myši, a poté se studují tělesné tekutiny pokusného zvířete. Pokud je v tělesných tekutinách pokusného zvířete detekována mateřská sloučenina nebo její farmakologicky přijatelná sůl, sledovaný derivát je posouzen jako derivát nesoucí chránící skupinu, kterou lze odštěpit biologickým procesem jako je hydrolýza in vivo; výhodná chránící skupina je ethylová skupina.
Příklady sloučenin podle předkládaného vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1. V tabulce 1 se používají následující zkratky: Et znamená ethylovou skupinu; MS znamená -CH2SO2 skupinu; F znamená fenylovou skupinu; Pyr znamená pyridylovou skupinu; Pyrm znamená pyrimidinylovou skupinu; cPn znamená cyklopentylovou skupinu, -(CH2)3-(5) znamená 5-člennou cyklickou skupinu, přičemž R6 společně s R7 tvoří trimethylenovou skupinu; C3H4NO znamená 4,5-dihydrooxazol-2-ylovou skupinu; C4H6N znamená 4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-ylovou skupinu; C3H4NS znamená
4,5-dihydrothiazol-2-ylovou skupinu; C5H8N znamená 2,3,4,5-tetrahydro-pyridin-6-ylovou skupinu; CeHioN znamená 3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin-7-ylovou skupinu; C4H6NS znamená 5,6-dihydro-2/7-[1.4]thiazin-3-ylovou skupinu; C5F4N znamená 2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4-ylovou skupinu; HýCFhCFENjC znamená A-ethylformimidoylovou skupinu; -(CH2)2- znamená ethylenovou skupinu, kterou tvoří R7 v poloze 2 společně s R8 v poloze 6; a CgH^N znamená 3,4,5,6,7,8-hexahydro-2Hazonin-9-ylovou skupinu.
číslo Ri R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 n
1 H H EtOOC-MS 3-C1 H CH3 H H 1
2 H H EtOOC-MS 3-C1 H CH3CH2 H H 1
3 H H EtOOC-MS 3-C1 H CH3(CH3)CH H H 1
4 H H EtOOC-MS 3-C1 H CH3(CH2)2CH2 H H 1
5 H H EtOOC-MS 3-C1 H PhCH2 H H 1
6 H H EtOOC-MS 3-C1 H Ph(CH2)2 H H 1
7 H H EtOOC-MS 3-C1 H Ph H H 1
8 H H EtOOC-MS 3-C1 H CH3OCOCH2 H H 1
9 H H EtOOC-MS 3-C1 H ch3co H H 1
10 H H EtOOC-MS 3-C1 H h2nco H H 1
11 H H EtOOC-MS 3-C1 H ch3so2 H H 1
12 H H EtOOC-MS 3-C1 H 2-Pyr H H 1
13 H H EtOOC-MS 3-C1 H 3-Pyr H H 1
14 H H EtOOC-MS 3-C1 H 4-Pyr H H 1
15 H H EtOOC-MS 3-C1 H 2-Pyrm H H 1
16 H H EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-3-CH2 H H 1
17 H H EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-4-CH2 H H 1
18 H H EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
19 H H EtOOC-MS 3-C1 H cPn H H 1
···· • · · · · ·· ·· ·· · · · · · ·
20 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CHs 2-CH3 H 1
21 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H -(CH2)s-(5) - H 1
22 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H(NH)C H H 1
23 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3CH2(NH)C H H 1
24 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Ph(NH)C H H 1
25 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C4H6N H H 1
26 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c5h8n H H 1
27 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C6HioN H H 1
28 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c4h6ns H H 1
29 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3 H H 1
30 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H ch3ch2 H H 1
31 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3(CHs)CH H H 1
32 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3{CH2)2CH2 H H 1
33 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H PhCH2 H H 1
34 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 . H Ph(CH2)2 H H 1
35 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Ph H H 1
36 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3OCOCH2 H H 1
37 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3CO H H 1
38 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H H2NCO H H 1
39 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H ch3so2 H H 1
40 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H 2-Pyr H H 1
41 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 3-Pyr H H 1
42 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 4-Pyr H H 1
43 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H 2-Pyrm H H 1
44 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H Pyr-3-CH2 H H 1
45 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-4-CH2 H H 1
46 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
47 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H cPn H H 1
48 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3 2-CHs H 1
0 · 0 · 0 000000 • 000 00 00 00 0
00 0 0 0 0 0
0000 00 000 000 00 ··
49 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H -(CH2)3-(5) - H 1
50 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H H(NH)C H H 1
51 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3CH2(NH)C H H 1
52 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Ph(NH)C H H 1
53 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H c4h6n H H 1
54 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CsH8N H H 1
55 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CeHioN H H 1
56 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H c4h6ns H H 1
57 Η Η EtOOC-MS H H CH3 H H 1
58 Η Η EtOOC-MS H H CH3CH2 H H 1
59 Η Η EtOOC-MS H H CH3(CH3)CH H H 1
60 Η Η EtOOC-MS H H CHs(CH2)2CH2 H H 1
61 Η Η EtOOC-MS H H PhCH2 H H 1
62 Η Η EtOOC-MS H H Ph(CH2)2 H H 1
63 Η Η EtOOC-MS H H Ph H H 1
64 Η Η EtOOC-MS H H CH3OCOCH2 H H 1
65 Η Η EtOOC-MS H H CH3CO H H 1
66 Η Η EtOOC-MS H H H2NCO H ' H 1
67 Η Η EtOOC-MS H H CH3SO2 H H 1
68 Η Η EtOOC-MS H H 2-Pyr H H 1
69 Η Η EtOOC-MS H H 3-Pyr H H 1
70 Η Η EtOOC-MS H H 4-Pyr H H 1
71 Η Η EtOOC-MS H H 2-Pyrm H H 1
72 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-3-CH2 H H 1
73 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-4-CH2 H H 1
74 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
75 Η Η EtOOC-MS H H cPn H H 1
76 Η Η EtOOC-MS H H ch3 2-CHs H 1
77 Η Η EtOOC-MS H H -(CH2)3-(5) - H 1
·· ·· ♦ · ·· ···« • φ · · ·· ·· * · · • ·· · · · · · • · # · · ···· ···· ·· ··· ··· ·· ··
78 Η Η EtOOC-MS H H H(NH)C H H 1
79 Η Η EtOOC-MS H H CH3CH2(NH)C H H 1
80 Η Η EtOOC-MS H H Ph(NH)C H H 1
81 Η Η EtOOC-MS H H c4h6n H H 1
82 Η Η EtOOC-MS H H CsH8N H H 1
83 Η Η EtOOC-MS H H C6HioN H H 1
84 Η Η EtOOC-MS H H C4H6NS H H 1
85 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H ch3 H H 1
86 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H CH3CH2 H H 1
87 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3(CH3)CH H H 1
88 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3(CH2)2CH2 H H 1
89 Η Η EtQOC-MS 3-CFs H PhCH2 H H 1
90 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H Ph(CH2)2 H H 1
91 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H Ph H H 1
92 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3OCOCH2 H H 1
93 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H CH3CO H H 1
94 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H H2NCO H H 1
95 Η Η EtOOC-MS 3-CFa H CH3SO2 H H 1
96 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 2-Pyr H H 1
97 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 3-Pyr H H 1
98 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H 4-Pyr H H 1
99 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H 2-Pyrm H H 1
100 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-3-CH2 H H 1
101 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-4-CH2 H H 1
102 Η Η EtOOC-MS 3-CFa H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
103 Η Η EtOOC-MS 3-CFa H cPn H H 1
104 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H ch3 2-CHs H 1
105 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H -(CH2)3-(5) - H 1
106 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H H(NH)C H H 1
107 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3CH2(NH)C H H 1
108 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Ph(NH)C H H 1
109 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H c4h6n H H 1
110 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c5h8n H H 1
111 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C6Hi0N H H 1
112 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c4h6ns H H 1
113 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H ch3 H H 1
114 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2 H H 1
115 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH3)CH H H 1
116 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH2)2CH2 H H 1
117 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H PhCH2 H H 1
118 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(CH2)2 H H 1
119 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph H H 1
120 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3OCOCH2 H H 1
121 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CO H H 1
122 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H H2NCO H H 1
123 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3SO2 H H 1
124 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyr H H 1
125 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 3-Pyr H H 1
126 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 4-Pyr H H 1
127 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyrm H H 1
128 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-3-CH2 H H 1
129 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-4-CH2 H H 1
130 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
131 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H cPn H H 1
132 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H ch3 2-CHs H 1
133 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H -(CH2)3-(5) - H 1
134 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H H(NH)C H H 1
135 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2(NH)C H H 1
136 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(NH)C H H 1
137 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 1
138 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CsH8N H H 1
139 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CeHioN H H 1
140 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c4h6ns H H 1
141 Η Η EtOOC-MS 3-F H ch3 H H 1
142 Η Η EtOOC-MS 3-F H ch3ch2 H H 1
143 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3(CH3)CH H H 1
144 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3(CH2)2CH2 H H 1
145 Η Η EtOOC-MS 3-F H PhCH2 H H 1
146 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph(CH2)2 H H 1
147 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph H H 1
148 Η Η EtOOC-MS . 3-F H CH3OCOCH2 H H 1
149 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CO H H 1
150 Η Η EtOOC-MS 3-F H H2NCO H H 1
151 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3SO2 H H 1
152 Η Η EtOOC-MS 3-F H 2-Pyr H H 1
153 Η Η EtOOC-MS 3-F H 3-Pyr H H 1
154 Η Η EtOOC-MS 3-F H 4-Pyr H H 1
155 Η Η EtOOC-MS 3-F H 2-Pyrm H H 1
156 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-3-CH2 H H 1
157 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-4-CH2 H H 1
158 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
159 Η Η EtOOC-MS 3-F H cPn H H 1
160 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3 2-CH3 H 1
161 Η Η EtOOC-MS 3-F H -(CH2)3-(5) - H 1
162 Η Η EtOOC-MS 3-F H H(NH)C H H 1
163 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CH2(NH)C H H 1
164 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph(NH)C H H 1
···· · ·
165 Η Η EtOOC-MS 3-F H c4h6n H H 1
166 Η Η EtOOC-MS 3-F H C5HsN H H 1
167 Η Η EtOOC-MS 3-F H c6h10n H H 1
168 Η Η EtOOC-MS 3-F H c4h6ns H H 1
169 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H ch3 H H 0
170 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3CH2 H H 0
171 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3(CH3)CH H H 0
172 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3(CH2)2CH2 H H 0
173 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H PhCH2 H H 0
174 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Ph(CH2)2 H H 0
175 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Ph H H 0
176 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3OCOCH2 H H 0
177 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3CO H H 0
178 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H2NCO H H 0
179 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3SO2 H H 0
180 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H 2-Pyr H H 0
181 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H 3-Pyr H H 0
182 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H 4-Pyr H H 0
183 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H 2-Pyrm H H 0
184 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-3-CH2 H H 0
185 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-4-CH2 H H 0
186 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
187 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H cPn H H 0
188 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3 2-CH3 H 0
189 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H -(CH2)3-(5) - H 0
190 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H(NH)C H H 0
191 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3CH2(NH)C H H 0
192 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Ph(NH)C H H 0
193 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 0
• 9 • 9 • 99 • · 99 • ·· • • 99 • 99 9 9 9 9 9999 9 9
• • 9 • 9 • 9 • 9
99 99 • 9 ··· ··· 99 99
194 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CsH8N H H 0
195 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C5HioN H H 0
196 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c4h6ns H H 0
197 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CHs H H 0
198 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3CH2 H H 0
199 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CHs(CH3)CH H H 0
200 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3(CH2)2CH2 H H 0
201 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H PhCH2 H H 0
202 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H Ph(CH2)2 H H 0
203 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H Ph H H 0
204 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3OCOCH2 H H 0
205 Η Η EtQOC-MS 3-CHs H CHsCO H H 0
206 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H H2NCO H H 0
207 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3SO2 H H 0
208 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H 2-Pyr H H 0
209 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 3-Pyr H H 0
210 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 4-Pyr H H 0
211 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 2-Pyrm H H 0
212 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-3-CH2 H H 0
213 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-4-CH2 H H 0
214 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
215 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H cPn H H 0
216 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CHs 2-CHs H 0
217 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H -(CH2)s-(5) - H 0
218 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H H(NH)C H H 0
219 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3CH2(NH)C H H 0
220 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Ph(NH)C H H 0
221 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H c4h6n H H 0
222 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H c5h8n H H 0
223 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H C6HioN H H 0
224 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H c4h6ns H H Ó
225 Η Η EtOOC-MS H H ch3 H H 0
226 Η Η EtOOC-MS H H CH3CH2 H H 0
227 Η Η EtOOC-MS H H CH3(CH3)CH H H 0
228 Η Η EtOOC-MS H H CH3(CH2)2CH2 H H 0
229 Η Η EtOOC-MS H H PhCH2 H H 0
230 Η Η EtOOC-MS H H Ph(CH2)2 H H 0
231 Η Η EtOOC-MS H H Ph H H 0
232 Η Η EtOOC-MS H H CH3OCOCH2 H H 0
233 Η Η EtOOC-MS H H CH3CO H H 0
234 Η Η EtO,OC-MS H H H2NCO H H 0
235 Η Η EtOOC-MS H H ch3so2 H H 0
236 Η Η EtOOC-MS H H 2-Pyr H H 0
237 Η Η EtOOC-MS H H 3-Pyr H H 0
238 Η Η EtOOC-MS H H 4-Pyr H H 0
239 Η Η EtOOC-MS H H 2-Pyrm H H 0
240 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-3-CH2 H H 0
241 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-4-CH2 H H 0
242 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
243 Η Η EtOOC-MS H H cPn H H 0
244 Η Η EtOOC-MS H H ch3 2-CHs H 0
245 Η Η EtOOC-MS H H -(CH2)3-(5) -· H 0
246 Η Η EtOOC-MS H H H(NH)C H H 0
247 Η Η EtOOC-MS H H CH3CH2(NH)C H H 0
248 Η Η EtOOC-MS H H Ph(NH)C H H 0
249 Η Η EtOOC-MS H H C4H6N H H 0
250 Η Η EtOOC-MS H H CsH8N H H 0
251 Η Η EtOOC-MS H H ΟδΗιοΝ H H 0
• ·
252 Η Η EtOOC-MS H H c4h6ns H H 0
253 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H CHs H H 0
254 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H CH3CH2 H H 0
255 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CHs(CH3)CH H H 0
256 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H CH3(CH2)2CH2 H H 0
257 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H PhCH2 H H 0
258 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Ph(CH2)2 H H 0
259 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Ph H H 0
260 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3OCOCH2 H H 0
261 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3CO H H 0
262 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H H2NCO H H 0
263 Η Η EtOQC-MS 3-CF3 H CH3SO2 H H 0
264 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 2-Pyr H H 0
265 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 3-Pyr H H 0
266 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 4-Pyr H H 0
267 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 2-Pyrm H H 0
268 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-3-CH2 H H 0
269 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-4-CH2 H H 0
270 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
271 Η Η EtOOC-MŠ 3-CFs H cPn H H 0
272 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CHs 2-CHs H 0
273 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H -(CH2)s-(5) - H 0
274 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H H(NH)C H H 0
275 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3CH2(NH)C H H 0
276 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Ph(NH)C H H 0
277 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c4h6n H H 0
278 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c5h8n H H 0
279 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CďHioN H H 0
280 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c4h6ns H H 0
·· · · · ·
281 Η Η EtOOC-MS 3-HaNCO H ch3 H H 0
282 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2 H H 0
283 Η Η EtOOC-MS 3-HaNCO H CH3(CH3)CH H H 0
284 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH2)2CH2 H H 0
285 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H PhCH2 H H 0
286 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(CH2)2 H H 0
287 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph H H 0
288 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3OCOCH2 H H 0
289 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CO H H 0
290 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H H2NCO H H 0
291 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3SO2 H H 0
292 Η Η EtppC-MS 3-H2NCO H 2-Pyr H H 0
293 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 3-Pyr H H 0
294 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 4-Pyr H H 0
295 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyrm H H 0
296 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-3-CH2 H H 0
297 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-4-CH2 H H 0
298 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
299 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H cPn H H 0
300 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3 2-CH3 H 0
301 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H -(CH2)3-(5) - H 0
302 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H H(NH)C H H 0
303 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2(NH)C H H 0
304 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(NH)C H H 0
305 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C4H6N H H 0
306 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C5HsN H H 0
307 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CďHioN H H 0
308 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c4h6ns H H 0
309 Η Η EtOOC-MS 3-F H ch3 H H 0
• <·
310 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CH2 H H 0
311 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3(CH3)CH H H 0
312 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3(CH2)2CH2 H H 0
313 Η Η EtOOC-MS 3-F H PhCH2 H H 0
314 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph(CH2)2 H H 0
315 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph H H 0
316 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3OCOCH2 H H 0
317 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CO H H 0
318 Η Η EtOOC-MS 3-F H H2NCO H H 0
319 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3SO2 H H 0
320 Η Η EtOOC-MS 3-F H 2-Pyr H H 0
321 Η Η EtOOC-MS 3-F H 3-Pyr H H 0
322 Η Η EtOOC-MS 3-F H 4-Pyr H H 0
323 Η Η EtOOC-MS 3-F H 2-Pyrm H H 0
324 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-3-CH2 H H 0
325 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-4-CH2 H H 0
326 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
327 Η Η EtOOC-MS 3-F H cPn H H 0
328 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3 2-CH3 H 0
329 Η Η EtOOC-MS 3-F H -(CH2)3-(5) - H 0
330 Η Η EtOOC-MS 3-F H H(NH)C H H 0
331 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CH2(NH)C H H 0
332 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph(NH)C H H 0
333 Η Η EtOOC-MS 3-F H C4H6N H H 0
334 Η Η EtOOC-MS 3-F H C5H8N H H 0
335 Η Η EtOOC-MS 3-F H CďHioN H H 0
336 Η Η EtOOC-MS 3-F H c4h6ns H H 0
337 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H ch3 H H 2
338 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H ch3ch2 H H 2
339 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3(CH3)CH H H 2
340 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3(CH2)2CH2 H H 2
341 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H PhCH2 H H 2
342 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Ph(CH2)2 H H 2
343 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Ph H H 2
344 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3OCOCH2 H H 2
345 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3CO H H 2
346 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H2NCO H H 2
347 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3SO2 H H 2
348 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H 2-Pyr H H 2
349 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H 3-Pyr H H 2
350 Η Η EtQQC-MS 3-C1 H 4-Pyr H H 2
351 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H 2-Pyrm H H 2
352 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-3-CH2 H H 2
353 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-4-CH2 H H 2
354 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
355 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H cPn H H 2
356 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H ch3- 2-CH3 H 2
357 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H -(CH2)3-(5) - H 2
358 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H(NH)C H H 2
359 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CH3CH2(NH)C H H 2
360 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H Ph(NH)C H H 2
361 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 2
362 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CsH8N H H 2
363 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CeHioN H H 2
364 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C4H6NS H H 2
365 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H ch3 H H 2
366 Η Η EtOOC-MS 3-CHa H CH3CH2 H H 2
367 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CH3(CH3)CH H H 2
• ·
368 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CHs(CH2)2CH2 H H 2
369 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H PhCH2 H H 2
370 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Ph(CH2)2 H H 2
371 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Ph H H 2
372 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3OCOCH2 H H 2
373 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3CO H H 2
374 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H H2NCO H H 2
375 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3SO2 H H 2
376 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 2-Pyr H H 2
377 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 3-Pyr H H 2
378 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 4-Pyr H H 2
379 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H 2-Fyrm H H 2
380 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-3-CH2 H H 2
381 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-4-CH2 H H 2
382 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
383 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H cPn H H 2
384 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CHs ' 2-CHs H 2
385 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H -(CH2)3-(5) - H 2
386 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H H(NH)C H H 2
387 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CH3CH2(NH)C H H 2
388 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H Ph(NH)C H H 2
389 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H c4h6n H H 2
390 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CsH8N H H 2
391 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CeHioN H H 2
392 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H c4h6ns H H 2
393 Η Η EtOOC-MS H H CHs H H 2
394 Η Η EtOOC-MS H H CH3CH2 H H 2
395 Η Η EtOOC-MS H H CHs(CHs)CH H H 2
396 Η Η EtOOC-MS H H CH3(CH2)2CH2 H H 2
397 Η Η EtOOC-MS H H PhCHž H H 2
398 Η Η EtOOC-MS H H Ph(CH2)2 H H 2
399 Η Η EtOOC-MS H H Ph H H 2
400 Η Η EtOOC-MS H H CH3OCOCH2 H H 2
401 Η Η EtOOC-MS H H CH3CO H H 2
402 Η Η EtOOC-MS H H H2NCO H H 2
403 Η Η EtOOC-MS H H CH3SO2 H H 2
404 Η Η EtOOC-MS H H 2-Pyr H H 2
405 Η Η EtOOC-MS H H 3-Pyr H H 2
406 Η Η EtOOC-MS H H 4-Pyr H H 2
407 Η Η EtOOC-MS H H 2-Pyrm H H 2
408 Η Η EtQQC-MS H H Pyr-3-CH2 H H 2
409 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-4-CH2 H H 2
410 Η Η EtOOC-MS H H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
411 Η Η EtOOC-MS H . H cPn H H 2
412 Η Η EtOOC-MS H H CH3 2-CH3 H 2
413 Η Η EtOOC-MS H H -(CH2)3-(5) - H 2
414 Η Η EtOOC-MS H H H(NH)C H H 2
415 Η Η EtOOC-MS H H CH3CH2(NH)C H H 2
416 Η Η EtOOC-MS H H Ph(NH)C H H 2
417 Η Η EtOOC-MS H H c4h6n H H 2
418 Η Η EtOOC-MS H H c5h8n H H 2
419 Η Η EtQOC-MS H H C6HioN H H 2
420 Η Η EtOOC-MS H H C4H6NS H H 2
421 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H ch3 H H 2
422 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H ch3ch2 H H 2
423 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H CH3(CH3)CH H H 2
424 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H CH3(CH2)2CH2 H H 2
425 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H PhCH2 H H 2
• · · · • 9
426 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H Ph(CH2)2 H H
427 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H Ph H H
428 Η Η EtOOC-MS 3-CFa H CH3OCOCH2 H H
429 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CHsCO H H
430 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H H2NCO H H
431 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3SO2 H H
432 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 2-Pyr H H
433 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 3-Pyr H H
434 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H 4-Pyr H H
435 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H 2-Pyrm H H
436 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-3-CH2 H H
437 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-4-CH2 H H
438 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Pyr-2-(CH2)2 H H
439 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H cPn H H
440 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CHs 2-CHs H
441 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H -(CH2)s-(5) - H
442 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H H(NH)C H H
443 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CH3CH2(NH)C H H
444 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H Ph(NH)C H H
445 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C4H6N H H
446 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C5H8N H H
447 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CeHioN H H
448 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c4h6ns H H
449 Η Η EtOOC-MS 3-HaNCO H CHs H H
450 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2 H H
451 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CHs)CH H H
452 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH2)2CH2 H H
453 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H PhCH2 H H
454 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(CH2)2 H H
·« ····
455 Η Η EtOOC-MS 3-HaNCO H Ph H H 2
456 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3OCOCH2 H H 2
457 Η Η EtÓOC-MS 3-H2NCO H CH3CO H H 2
458 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H H2NCO H H 2
459 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3SO2 H H 2
460 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyr H H 2
461 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 3-Pyr H H 2
462 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 4-Pyr H H 2
463 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyrm H H 2
464 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-3-CH2 H H 2
465 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-4-CH2 H H 2
466 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
467 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H cPn H H 2
468 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H ch3 2-CHs H 2
469 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H -(CH2)3-(5) - H 2
470 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H H(NH)C H H 2
471 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2(NH)C H H 2
472 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H Ph(NH)C H H 2
473 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 2
474 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CsH8N H H 2
475 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C6HioN H H 2
476 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c4h6ns H H 2
477 Η Η EtOOC-MS 3-F H ch3 H H 2
478 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CH2 H H 2
479 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3(CH3)CH H H 2
480 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3(CH2)2CH2 H H 2
481 Η Η EtOOC-MS 3-F H PhCH2 H H 2
482 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph(CH2)2 H H 2
483 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph H H 2
38 9 9 9 9 9 9 9 9 · 9 99 • · · •999 ·· 9 9 • 9 • • • 9 9 9 99 9999 • 9 · 9 9 9 • 9 9 · 9· 9
484 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3OCOCH2 H H 2
485 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CO H H 2
486 Η Η EtOOC-MS 3-F H H2NCO H H 2
487 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3SO2 H H 2
488 Η Η EtOOC-MS 3-F H 2-Pyr H H 2
489 Η Η EtOOC-MS 3-F H 3-Pyr H H 2
490 Η Η EtOOC-MS 3-F H 4-Pyr H H 2
491 Η Η EtOOC-MS 3-F H 2-Pyrm H H 2
492 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-3-CH2 H H 2
493 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-4-CH2 H H 2
494 Η Η EtOOC-MS 3-F H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
495 Η Η EtOOC-MS 3-F H cPn H H 2
496 Η Η EtOOC-MS 3-F H ch3 2-CHs H 2
497 Η Η EtOOC-MS 3-F H -(CH2)3-(5) - H 2
498 Η Η EtOOC-MS 3-F H H(NH)C H H 2
499 Η Η EtOOC-MS 3-F H CH3CH2(NH)C H H 2
500 Η Η EtOOC-MS 3-F H Ph(NH)C H H 2
501 Η Η EtOOC-MS 3-F H C4H6N H H 2
502 Η Η EtOOC-MS 3-F H CsH8N H H 2
503 Η Η EtOOC-MS 3-F H C^HioN H H 2
504 Η Η EtOOC-MS 3-F H c4h6ns H H 2
505 Η Η HOOC-MS 3-C1 H ch3 H H 1
506 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3CH2 H H 1
507 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3(CH3)CH H H 1
508 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3(CH2)2CH2 H H 1
509 Η Η HOOC-MS 3-C1 H PhCH2 H H 1
510 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph(CH2)2 H H 1
511 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph H H 1
512 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3OCOCH2 H H 1
•0 0···
0 0
0 ·
0' 0
39 0 0 0 0000 00 0 • • 00· 0 0 0 0 0 · 0 0 0
513 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3CO H H 1
514 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H2NCO H H 1
515 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3SO2 H H 1
516 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 2-Pyr H H 1
517 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 3-Pyr H H 1
518 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 4-Pyr H H 1
519 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 2-Pyrm H H 1
520 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-3-CH2 H H 1
521 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-4-CH2 H H 1
522 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
523 Η Η HOOC-MS 3-C1 H cPn H H 1
524 Η Η HQ9C-MS 3-C1 H ch3 2-CHs H 1
525 Η Η HOOC-MS 3-C1 H -(CH2)3-(5) - H 1
526 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H(NH)C H H 1
527 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3CH2(NH)C H H 1
528 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph(NH)C H H 1
529 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 1
530 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C5H8N H H 1
531 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C6H10N H H 1
532 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c4h6ns H H 1
533 Η Η HOOC-MS 3-CHs H ch3 H H 1
534 Η Η HOOC-MS 3-CHs H ch3ch2 H H 1
535 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CH3(CH3)CH H H 1
536 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3(CH2)2CH2 H H 1
537 Η Η HOOC-MS 3-CHs H PhCH2 H H 1
538 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Ph(CH2)2 H H 1
539 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Ph H H 1
540 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3OCOCH2 H H 1
541 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3CO H H 1
• Φ ··· ·
542 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H HaNCO H H 1
543 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CH3SO2 H H 1
544 Η Η HOOC-MS 3-CHs H 2-Pyr H H 1
545 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H 3-Pyr H H 1
546 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H 4-Pyr H H 1
547 Η Η HOOC-MS 3-CHs H 2-Pyrm H H 1
548 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Pyr-3-CH2 H H 1
549 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Pyr-4-CH2 H H 1
550 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
551 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H cPn H H 1
552 Η Η HOOC-MS 3-CHs H ch3 2-CHs H 1
553 Η Η HOOC-MS 3-CHs H -(CH2)3-(5) - H 1
554 Η Η HOOC-MS 3-CHs H H(NH)C H H 1
555 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3CH2(NH)C H H 1
556 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Ph(NH)C H H 1
557 Η Η HOOC-MS 3-CHa H c4h6n H H 1
558 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H C5H8N H H 1
559 Η Η HOOC-MS 3-CHs H C6HioN H H 1
560 Η Η HOOC-MS 3-CHs H c4h6ns H H 1
561 Η Η HOOC-MS H H ch3 H H 1
562 Η Η HOOC-MS H H CH3CH2 H H 1
563 Η Η HOOC-MS H H CH3(CH3)CH H H 1
564 Η Η HOOC-MS H H CH3(CH2)2CH2 H H 1
565 Η Η HOOC-MS H H PhCH2 H H 1
566 Η Η HOOC-MS H H Ph(CH2)2 H H ' 1
567 Η Η HOOC-MS H H Ph H H 1
568 Η Η HOOC-MS H H CH3OCOCH2 H H 1
569 Η Η HOOC-MS H H ch3co H H 1
570 Η Η HOOC-MS H H H2NCO H H 1
571 Η Η HOOC-MS H
572 Η Η HOOC-MS H
573 Η Η HOOC-MS H
574 Η Η HOOC-MS H
575 Η Η HOOC-MS H
576 Η Η HOOC-MS H
577 Η Η HOOC-MS H
578 Η Η HOOC-MS H
579 Η Η HOOC-MS H
580 Η Η HOOC-MS H
581 Η Η HOOC-MS H
582 Η Η HQQC-MS H
583 Η Η HOOC-MS H
584 Η Η HOOC-MS H
585 Η Η HOOC-MS H
586 Η Η HOOC-MS H
587 Η Η HOOC-MS H
588 Η Η HOOC-MS H
589 Η Η HOOC-MS 3-CFs
590 Η Η HOOC-MS 3-CFs
591 Η Η HOOC-MS 3-CFs
592 Η Η HOOC-MS 3-CFs
593 Η Η HOOC-MS 3-CFs
594 Η Η HOOC-MS 3-CFs
595 Η Η HOOC-MS 3-CFs
596 Η Η HOOC-MS 3-CFs
597 Η Η HOOC-MS 3-CFs
598 Η Η HOOC-MS 3-CFs
599 Η Η HOOC-MS 3-CFs
1 • · · « • · · · · • ·· • · · · 9 · · 9999 99 · 9 9 9 9 9 9 • • 999 ·♦ ···· 9 9 · 9 · « • · · • · · · ·· ·*
H CH3SO2 H H 1
H 2-Pyr H H 1
H 3-Pyr H H 1
H 4-Pyr H H 1
H 2-Pyrm H H 1
H Pyr-3-CH2 H H 1
H Pyr-4-CHa H H 1
H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
H cPn H H 1
H CHs 2-CHs H 1
H -(CH2)s-(5) - H 1
H H(NH)C H H 1
H CH3CH2(NH)C H H 1
H Ph(NH)C H H 1
H c4h6n H H 1
H C5H8N H H 1
H C6HioN H H 1
H C4H6NS H H 1
H CHs H H 1
H CH3CH2 H H 1
H CH3(CHs)CH H H 1
H CH3(CH2)2CH2 H H 1
H PhCH2 H H 1
H Ph(CH2)2 H H 1
H Ph H H 1
H CH3OCOCH2 H H 1
H CHsCO H H 1
H H2NCO H H 1
H CH3SO2 H H 1
600 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 2-Pyr H H 1
601 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 3-Pyr H H 1
602 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 4-Pyr H H 1
603 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 2-Pyrm H H 1
604 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Pyr-3-CHa H H 1
605 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Pyr-4-CHa H H 1
606 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Pyr-2-(CH2)a H H 1
607 Η Η HOOC-MS 3-CFs H cPn H H 1
608 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CHs 2-CHs H 1
609 Η Η HOOC-MS 3-CFs H -(CHa)3-(5) - H 1
610 Η Η HOOC-MS 3-CFs H H(NH)C H H 1
611 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3CH2(NH)C H H 1
612 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Ph(NH)C H H 1
613 Η Η HOOC-MS 3-CFs H c4h6n H H 1
614 Η Η HOOC-MS 3-CFs H C5HsN H H 1
615 Η Η HOOC-MS 3-CFs H C6HioN H H 1
616 Η Η HOOC-MS 3-CFs H c4h6ns H H 1
617 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H CHs H H 1
618 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H CH3CH2 H H 1
619 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H CH3(CHs)CH H H 1
620 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H CHsíCHaJaCHa H H 1
621 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H PhCHa H H 1
622 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H Ph(CHa)a H H 1
623 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H Ph H H 1
624 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H CH3OCOCH2 H H 1
625 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H CHsCO H H 1
626 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H HaNCO H H 1
627 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H CH3SO2 H H 1
628 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H 2-Pyr H H 1
·· ·· · · ·♦ ···· • · · · 99 99 · · ·
99 9 · 9 9 9
9999 9 9999 9
999 9 9 9999
9999 99 999 999 99 99
629 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 3-Pyr H H 1
630 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 4-Pyr H H 1
631 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyrm H H 1
632 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-3-CH2 H H 1
633 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-4-CH2 H H 1
634 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
635 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H cPn H H 1
636 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3 2-CHs H 1
637 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H -(CH2)3-(5) - H 1
638 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H H(NH)C H H 1
639 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2(NH)C H H 1
640 Η Η HQOC-MS 3-H2NCO H Ph(NH)C H H 1
641 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 1
642 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C5H8N H H 1
643 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C6HioN H H 1
644 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C4H6NS H H 1
645 Η Η HOOC-MS 3-F H ch3 H H 1
646 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3CH2 H H 1
647 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3(CH3)CH H H 1
648 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3(CH2)2CH2 H H 1
649 Η Η HOOC-MS 3-F H PhCH2 H H 1
650 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph(CH2)2 H H 1
651 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph H H 1
652 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3OCOCH2 H H 1
653 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3CO H H 1
654 Η Η HOOC-MS 3-F H H2NCO H H 1
655 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3SO2 H H 1
656 Η Η· HOOC-MS 3-F H 2-Pyr H H 1
657 Η Η HOOC-MS 3-F H 3-Pyr H H 1
φφ φφφφ
658 Η Η HOOC-MS 3-F H 4-Pyr H H 1
659 Η Η HOOC-MS 3-F H 2-Pyrm H H 1
660 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-3-CH2 H H 1
661 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-4-CH2 H H 1
662 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-2-(CH2)2 H H 1
663 Η Η HOOC-MS 3-F H cPn H H 1
664 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3 2-CH3 H 1
665 Η Η HOOC-MS 3-F H -(CH2)3-(5) - H 1
666 Η Η HOOC-MS 3-F H H(NH)C H H 1
667 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3CH2(NH)C H H 1
668 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph(NH)C H H 1
669 Η Η HOOC-MS 3-F H c4h6n H H 1
670 Η Η HOOC-MS 3-F H C5H8N H H 1
671 Η Η HOOC-MS 3-F H C6Hi0N H H 1
672 Η Η HOOC-MS 3-F H C4H6NS H H 1
673 Η Η HOOC-MS 3-C1 H ch3 H H 0
674 Η Η HOOC-MS 3-C1 H ch3ch2 H H 0
675 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3(CH3)CH H H 0
676 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3(CH2)2CH2 H H 0
677 Η Η HOOC-MS 3-C1 H PhCH2 H H 0
678 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph(CH2)2 H H 0
679 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph H H 0
680 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3OCOCH2 H H 0
681 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CHsCO H H 0
682 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H2NCO H H 0
683 Η Η HOOC-MS 3-C1 H ch3so2 H H 0
684 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 2-Pyr H H 0
685 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 3-Pyr H H 0
686 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 4-Pyr H H 0
687 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 2-Pyrm H H 0
688 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-3-CH2 H H 0
689 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-4-CH2 H H 0
690 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
691 Η Η HOOC-MS 3-C1 H cPn H H 0
692 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CHs 2-CHs H 0
693 Η Η HOOC-MS 3-C1 H -(CH2)s-(5) - H 0
694 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H(NH)C H H 0
695 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3CH2(NH)C H H 0
696 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph(NH)C H H 0
697 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 0
698 Η Η HQ£)C-MS 3-C1 H CsH8N H H 0
699 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CďHioN H H 0
700 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c4h6ns H H 0
701 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CHs H H 0
702 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3CH2 H H 0
703 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CHs(CH3)CH H H 0
704 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CHs(CH2)2CH2 H H 0
705 Η Η HOOC-MS 3-CHs H PhCH2 H H 0
706 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Ph(CH2)2 H H 0
707 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Ph H H 0
708 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CHsOCOCH2 H H 0
709 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CHsCO H H 0
710 Η Η HOOC-MS 3-CHs H H2NCO H H 0
711 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3SO2 H H 0
712 Η Η HOOC-MS 3-CHs H 2-Pýr H H 0
713 Η Η HOOC-MS 3-CHs H 3-Pyr H H 0
714 Η Η HOOC-MS 3-CHs H 4-Pyr H H 0
715 Η Η HOOC-MS 3-CHs H 2-Pyrm H H 0
·
716 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Pyr-3-CH2 H H 0
717 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Pyr-4-CH2 H H 0
718 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
719 Η Η HOOC-MS 3-CHs H cPn H H 0
720 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3 2-CHs H 0
721 Η Η HOOC-MS 3-CHs H -(CH2)s-(5) - H 0
722 Η. Η HOOC-MS 3-CHs H H(NH)C H H 0
723 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CH3CH2(NH)C H H 0
724 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Ph(NH)C H H 0
725 Η Η HOOC-MS 3-CHs H C4H6N H H 0
726 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CsH8N H H 0
Τ2Ί Η Η HQQC-MS 3-CHs H CeHioN H H 0
728 Η Η HOOC-MS 3-CHs H C4H6NS H H 0
729 Η Η HOOC-MS H H CHs H H 0
730 Η Η HOOC-MS H H CH3CH2 H H 0
731 Η Η HOOC-MS H H CHs(CHs)CH H H 0
732 Η Η HOOC-MS H H CH3(CH2)2CH2 H H 0
733 Η Η HOOC-MS H H PhCH2 H H 0
734 Η Η HOOC-MS H H Ph(CH2)2 H H 0
735 Η Η HOOC-MS H H Ph H H 0
736 Η Η HOOC-MS H H CH3OCOCH2 H H 0
737 Η Η HOOC-MS H H CHsCO H H 0
738 Η Η HOOC-MS H H H2NCO H H 0
739 Η Η HOOC-MS H H CH3SO2 H H 0
740 Η Η HOOC-MS H H 2-Pyr H H 0
741 Η Η HOOC-MS H H 3-Pyr H H 0
742 Η Η HOOC-MS H H 4-Pyr H H 0
743 Η Η HOOC-MS H H 2-Pyrm H H 0
744 Η Η HOOC-MS H H Pyr-3-CH2 H H 0
4444
47 4 4 · 4444 44 9 » • 44 444 44 ·4
745 Η Η HOOC-MS H H Pyr-4-CH2 H H 0
746 Η Η HOOC-MS H H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
747 Η Η HOOC-MS H H cPn H H 0
748 Η Η HOOC-MS H H ch3 2-CH3 H 0
759 Η Η HOOC-MS H H -(CH2)3-(5) - H 0
750 Η Η HOOC-MS H H H(NH)C H H 0
751 Η Η HOOC-MS H H CH3CH2(NH)C H H 0
752 Η Η HOOC-MS H H Ph(NH)C H H 0
753 Η Η HOOC-MS H H c4h6n H H 0
754 Η Η HOOC-MS H H c5h8n H H 0
755 Η Η HOOC-MS H H C6Hi0N H H 0
756 Η Η HOOC-MS H H c4h6ns H H 0
757 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H CH3 H H 0
758 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3CH2 H H 0
759 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3(CH3)CH H H 0
760 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3(CH2)2CH2 H H 0
761 Η Η HOOC-MS 3-CFs H PhCH2 H H 0
762 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Ph(CH2)2 H H 0
763 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Ph H H 0
764 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3OCOCH2 H H 0
765 Η Η HOOC-MS 3-CFs H ch3co H H 0
766 Η Η HOOC-MS 3-CFs H h2nco H H 0
767 Η Η HOOC-MS 3-CFs H ch3so2 H H 0
768 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 2-Pyr H H 0
769 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H 3-Pyr H H 0
770 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 4-Pyr H H 0
771 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 2-Pyrm H H 0
772 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Pyr-3-CH2 H H 0
773 Η Η HOOC-MS 3-CFa H Pyr-4-CH2 H H 0
·· ····
774 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
775 Η Η HOOC-MS 3-CFs H cPn H H 0
716 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3 2-CH3 H 0
777 Η Η HOOC-MS 3-CFs H -(CH2)s-(5) - H 0
778 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H H(NH)C H H 0
779 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H CH3CH2(NH)C H H 0
780 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Ph(NH)C H H 0
781 Η Η HOOC-MS 3-CFs H c4h6n H H 0
782 Η Η HOOC-MS 3-CFs H C5H8N H H 0
783 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CeHioN H H 0
784 Η Η HOOC-MS 3-CFs H c4h6ns H H 0
785 Η Η HQOC-MS 3-H2NCO H CH3 H H 0
786 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2 H H 0
787 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH3)CH H H 0
788 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO • H CH3(CH2)2CH2 H H 0
789 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H PhCH2 H H 0
790 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Ph(CH2)2 H H 0
791 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Ph H H 0
792 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3OCOCH2 H H 0
793 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3CO H H 0
794 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H H2NCO H H 0
795 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H ch3so2 H H 0
796 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyr H H 0
797 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 3-Pyr H H 0
798 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 4-Pyr H H 0
799 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyrm H H 0
800 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-3-CH2 H H 0
801 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-4-CH2 H H 0
802 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
803 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H cPn H H 0
804 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H ch3 2-CH3 H 0
805 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H -(CH2)3-(5) - H 0
806 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H H(NH)C H H 0
807 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2(NH)C H H 0
808 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Ph(NH)C H H 0
809 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 0
810 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H c5h8n H H 0
811 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C6HioN H H 0
812 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C4H6NS H H 0
813 Η Η HOOC-MS 3-F H ch3 H H 0
814 Η Η HOOC-MS 3-F H ch3ch2 H H 0
815 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3(CH3)CH H H 0
816 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3(CH2)2CH2 H H 0
817 Η Η HOOC-MS 3-F H PhCH2 H H 0
818 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph(CH2)2 H H 0
819 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph H H 0
820 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3OCOCH2 H H 0
821 Η Η HOOC-MS 3-F H ch3co H H 0
822 Η Η HOOC-MS 3-F H HaNCO H H 0
823 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3SO2 H H 0
824 Η Η HOOC-MS 3-F H 2-Pyr H H 0
825 Η Η HOOC-MS 3-F H 3-Pyr H H 0
826 Η Η HOOC-MS 3-F H 4-Pyr H H 0
827 Η Η HOOC-MS 3-F H 2-Pyrm H H 0
828 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-3-CH2 H H 0
829 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-4-CH2 H H 0
830 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-2-(CH2)2 H H 0
831 Η Η HOOC-MS 3-F H cPn H H 0
832 Η Η HOOC-MS 3-F 50 H • · · · • · · · • · · • · · · • · · ···· ·· CHs • · • · · * • · • · · • · •·· · ♦· 2-CHs ·· · • · • · • · • · · ·· H • · · • 9 • • • · 0
833 Η Η HOOC-MS 3-F H -(CH2)s-(5) - H 0
834 Η Η HOOC-MS 3-F H H(NH)C H H 0
835 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3CH2(NH)C H H 0
836 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph(NH)C H H 0
837 Η Η HOOC-MS 3-F H C4H6N H H 0
838 Η Η HOOC-MS 3-F H C5H8N H H 0
839 Η Η HOOC-MS 3-F H C6Hi0N H H 0
840 Η Η HOOC-MS 3-F H c4h6ns H H 0
841 Η Η HOOC-MS 3-0 H CH3 H H 2
842. Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3CH2 H H 2
843 Η Η HQQC-MS 3-C1 H CHs(CH3)CH H H 2
844 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3(CH2)2CH2 H. H 2
845 Η Η HOOC-MS 3-C1 H PhCH2 H H 2
846 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph(CH2)2 H H 2
847 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph H H 2
848 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3OCOCH2 H H 2
849 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CHsCO H H 2
850 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H2NCO H H 2
851 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3SO2 H H 2
852 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 2-Pyr H H 2
853 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 3-Pyr H H 2
854 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 4-Pyr H H 2
855 Η Η HOOC-MS 3-C1 H 2-Pyrm H H 2
856 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-3-CH2 H H 2
857 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-4-CH2 H H 2
858 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
859 Η Η HOOC-MS 3-C1 H cPn H H 2
860 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CHs 2-CHs H 2
51 • · · « • · · · · • ·· • · · · < * · ······ · • • · « • · • • · t · • · · · · · • « · • · · • · * • · » · • · · ·
861 Η Η HOOC-MS 3-C1 H -(CH2)3-(5) - H 2
862 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H(NH)C H H 2
863 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CH3CH2(NH)C H H 2
864 Η Η HOOC-MS 3-C1 H Ph(NH)C H H 2
865 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 2
866 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CsHgN H H 2
867 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c6h10n H H 2
868 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c4h6ns H H 2
869 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H ch3 H H 2
870 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H ch3ch2 H H 2
871 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CH3(CH3)CH H H 2
872 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CH3(CH2)2CH2 H H 2
873 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H PhCH2 H H 2
874 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Ph(CH2)2 H H 2
875 Η Η HOOC-MS 3-CHs H Ph H H 2
876 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CH3OCOCH2 H H 2
877 Η Η HOOC-MS 3-CHa H CH3CO H H 2
878 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H H2NCO H H 2
879 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CH3SO2 H H 2
880 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H 2-Pyr H H 2
881 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H 3-Pyr H H 2
882 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H 4-Pyr H H 2
883 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H 2-Pyrm H H 2
884 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Pyr-3-CH2 H H 2
885 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Pyr-4-CH2 H H 2
886 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
887 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H cPn H H 2
888 Η Η HOOC-MS 3-CHa H ch3 2-CH3 H 2
889 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H -(CH2)3-(5) - H 2
52 4 4 · » « · 4 4 · • ·· 4 4 4 4 4 4 9 • 9 4 9 4 9 · 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 · 4 4 4 4 4 4 4 4
890 Η Η HOOC-MS 3-CHs H H(NH)C H H 2
891 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H CH3CH2(NH)C H H 2
892 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H Ph(NH)C H H 2
893 Η Η HOOC-MS 3-CHs H c4h6n H H 2
894 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H C5H8N H H 2
895 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H C6HioN H H 2
896 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H c4h6ns H H 2
897 Η Η HOOC-MS H H ch3 H H 2
898 Η Η HOOC-MS H H ch3ch2 H H 2
899 Η Η HOOC-MS H H CH3(CH3)CH H H 2
900 Η Η HOOC-MS H H CH3(CH2)2CH2 H H 2
901 Η Η HQQC-MS H H PhCH2 H H 2
902 Η Η HOOC-MS H H Ph(CH2)2 H H 2
903 Η Η HOOC-MS H H Ph H H 2
904 Η Η HOOC-MS H H CH3OCOCH2 H H 2
905 Η Η HOOC-MS H H ch3co H H 2
906 Η Η HOOC-MS H H h2nco H H 2
907 Η Η HOOC-MS H H ch3so2 H H 2
908 Η Η HOOC-MS H H 2-Pyr H H 2
909 Η Η HOOC-MS H H 3-Pyr H H 2
910 Η Η HOOC-MS H H 4-Pyr H H 2
911 Η Η HOOC-MS H H 2-Pyrm H H 2
912 Η Η HOOC-MS H H Pyr-3-CH2 H H 2
913 Η Η HOOC-MS H H Pyr-4-CH2 H H 2
914 Η Η HOOC-MS H H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
915 Η Η HOOC-MS H H cPn H H 2
916 Η Η HOOC-MS H H ch3 2-CH3 H 2
917 Η Η HOOC-MS H H -(CH2)3-(5) - H 2
918 Η Η HOOC-MS H H H(NH)C H H 2
53 • · · · • · · <* • ·· • · · · • · · ·· · · ·· · • · • · · · • · φ · * • · • · · 0 » · •» · • · • · • · • · · • » • · · « • • • • »
919 Η Η HOOC-MS H H CHsCH2(NH)C H H 2
920 Η Η HOOC-MS H H Ph(NH)C H H 2
921 Η Η HOOC-MS H H c4h6n H H 2
922 Η Η HOOC-MS H H C5H8N H H 2
923 Η Η HOOC-MS H H C6Hi0N H H 2
924 Η Η HOOC-MS H H c4h6ns H H 2
925 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H CHs H H 2
926 Η Η HOOO-MS 3-CFs H CH3CH2 H H 2
927 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H CHs(CH3)CH H H 2
928 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H CH3(CH2)2CH2 H H 2
929 Η Η HOOC-MS 3-CFs H PhCH2 H H 2
930 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Ph(CH2)2 H H 2
931 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Ph H H 2
932 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3OCOCH2 H H 2
933 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H CHsCO H H 2
934 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H H2NCO H H 2
935 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H CH3SO2 H H 2
936 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 2-Pyr H H 2
937 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H 3-Pyr H H 2
938 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 4-Pyr H H 2
939 Η Η HOOC-MS 3-CFs H 2-Pyrm H H 2
940 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H Pyr-3-CH2 H H 2
941 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Pyr-4-CH2 H H 2
942 Η Η HOOC-MS 3-CFs H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
943 Η Η HOOC-MS 3-CFs H cPn H H 2
944 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CHs 2-CH3 H 2
945 Η Η HOOC-MS 3-CFs H -(CH2)s-(5) - H 2
946 Η Η HOOC-MS 3-CFs H H(NH)C H H 2
947 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CH3CH2(NH)C H H 2
948 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H Ph(NH)C H H 2
949 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H c4h6n H H 2
950 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CsH8N H H 2
951 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H C6Hi0N H H 2
952 Η Η HOOC-MS 3-CFs H c4h6ns H H 2
953 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H ch3 H H 2
954 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2 H H 2
955 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH3)CH H H 2
956 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3(CH2)2CH2 H H 2
957 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H PhCH2 H H 2
958 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Ph(CH2)2 H H 2
959 Η Η HOOC-MS n .1·« 3-H2NCO H Ph H H 2
960 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3OCOCH2 H H 2
961 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3CO H H 2
962 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO · H H2NCO H H 2
963 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3SO2 H H 2
964 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyr H H 2
965 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 3-Pyr H H 2
966 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 4-Pyr H H 2
967 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H 2-Pyrm H H 2
968 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-3-CH2 H H 2
969 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-4-CH2 H H 2
970 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
971 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H cPn H H 2
972 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Ch3 2-CHs H 2
973 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H -(CH2)3-(5) - H 2
974 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H H(NH)C H H 2
975 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CH3CH2(NH)C H H 2
976 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H Ph(NH)C H H 2
• · · · · · ··· ··· · · · ·
977 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 2
978 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C5H8N H H 2
979 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C6HioN H H 2
980 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C4H6NS H H 2
981 Η Η HOOC-MS 3-F H CHs H H 2
982 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3CH2 H H 2
983 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3(CH3)CH H H 2
984 Η Η HOOC-MS 3-F H CHs(CH2)2CH2 H H 2
985 Η Η HOOC-MS 3-F H PhCH2 H H 2
986 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph(CH2)2 H H 2
987 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph H H 2
988 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3OCOCH2 H H 2
989 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3CO H H 2
990 Η Η HOOC-MS 3-F H H2NCO H H 2
991 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3SO2 .· H H 2
992 Η Η HOOC-MS 3-F H 2-Pyr H H 2
993 Η Η HOOC-MS 3-F H 3-Pyr H H 2
994 Η Η HOOC-MS 3-F H 4-Pyr H H 2
995 Η Η HOOC-MS 3-F H 2-Pyrm H H 2
996 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-3-CH2 H H 2
997 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-4-CH2 H H 2
998 Η Η HOOC-MS 3-F H Pyr-2-(CH2)2 H H 2
999 Η Η HOOC-MS 3-F H cPn H H 2
1000 Η Η HOOC-MS 3-F H ch3 2-CHs H 2
1001 Η Η HOOC-MS 3-F H -(CH2)3-(5) - H 2
1002 Η Η HOOC-MS 3-F H H(NH)C H H 2
1003 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3CH2(NH)C H H 2
1004 Η Η HOOC-MS 3-F H Ph(NH)C H H 2
1005 Η Η HOOC-MS 3-F H C4H6N H H 2
1006 Η Η HOOC-MS 3-F H C5H8N H H 2
1007 Η Η HOOC-MS 3-F H C6HioN H H 2
1008 Η Η HOOC-MS 3-F H C4H6NS H H 2
1009 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c3h4no H H 1
1010 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H c3h4no H H 1
1011 Η Η EtOOC-MS H H c3h4no H H 1
1012 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c3h4no H H 1
1013 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c3h4no H H 1
1014 Η Η EtOOC-MS 3-F H c3h4no H H 1
1015 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c3h4no H H 0
1016 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H c3h4no H H 0
1017 Η Η EtQQC-MS H H c3h4no H H 0
1018 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c3h4no H H 0
1019 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c3h4no H H 0
1020 Η Η EtOOC-MS 3-F H c3h4no H H 0
1021 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H c3h4no H H 2
1022 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H c3h4no H H 2
1023 Η Η EtOOC-MS H H c3h4no H H 2
1024 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H c3h4no H H 2
1025 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H c3h4no H H 2
1026 Η Η EtOOC-MS 3-F H c3h4no H H 2
1027 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c3h4no H H 1
1028 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H c3h4no H H 1
1029 Η Η HOOC-MS H H c3h4no H H 1
1030 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H c3h4no H H 1
1031 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H c3h4no H H 1
1032 Η Η HOOC-MS 3-F H c3h4no H H 1
1033 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c3h4no H H 0
1034 Η Η HOOC-MS 3-CHs H c3h4no H H 0
• ·
1035 Η Η HOOC-MS H H C3H4NO H H 0
1036 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H C3H4NO H H 0
1037 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NO H H 0
1038 Η Η HOOC-MS 3-F H C3H4NO H H 0
1039 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C3H4NO H H 2
1040 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H C3H4NO H H 2
1041 Η Η HOOC-MS H H C3H4NO H H 2
1042 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H C3H4NO H H 2
1043 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NO H H 2
1044 Η Η HOOC-MS 3-F H C3H4NO H H 2
1045 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C5F4N H H 1
1046 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C5F4N H H 1
1047 Η Η EtOOC-MS H H C5F4N H H 1
1048 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C5F4N H H 1
1049 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C5F4N .. H H 1
1050 Η Η EtOOC-MS 3-F H C5F4N H H 1
1051 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C5F4N H H 0
1052 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C5F4N H H 0
1053 Η Η EtOOC-MS H H C5F4N H H 0
1054 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C5F4N H H 0
1055 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C5F4N H H 0
1056 Η Η EtOOC-MS 3-F H C5F4N H H 0
1057 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C5F4N H H 2
1058 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C5F4N H H 2
1059 Η Η EtOOC-MS H H C5F4N H H 2
1060 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C5F4N H H 2
1061 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C5F4N H H 2
1062 Η Η EtOOC-MS 3-F H C5F4N H H 2
1063 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C5F4N H H 1
· ♦ · · · * •··» *·
1064 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H C5F4N H H 1
1065 Η Η HOOC-MS H H C5F4N H H 1
1066 Η Η HOOC-MS 3-CFs H c5f4n H H 1
1067 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H C5F4N H H 1
1068 Η Η HOOC-MS 3-F H C5F4N H H 1
1069 Η Η HOOC-MS 3-C1 H c5f4n H H 0
1070 Η Η HOOC-MS 3-CHs H c5f4n H H 0
1071 Η Η HOOC-MS H H C5F4N H H 0
1072 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H C5F4N H H 0
1073 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H C5F4N H H 0
1074 Η Η HOOC-MS 3-F H C5F4N H H 0
1075 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C5F4N H H 2
1076 Η Η HOOC-MS 3-CHs H C5F4N H H 2
1077 Η Η HOOC-MS H H C5F4N H H 2
1078 Η Η HOOC-MS 3-CFs H C5F4N H H 2
1079 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H c5f4n H H 2
1080 Η Η HOOC-MS 3-F H C5F4N H H 2
1081 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H(CHsCH2N)C H H 1
1082 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H H(CH3CH2N)C H H 1
1083 Η Η EtOOC-MS H H H(CH3CH2N)C H H 1
1084 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H H(CH3CH2N)C H H 1
1085 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H H(CH3CH2N)C H H 1
1086 Η Η EtOOC-MS 3-F H H(CH3CH2N)C H H 1
1087 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H(CHsCH2N)C H H 0
1088 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H H(CHsCH2N)C H H 0
1089 Η Η EtOOC-MS H H H(CH3CH2N)C H H 0
1090 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H H(CHsCH2N)C H H 0
1091 Η Η EtOOC-MS 3-HaNCO H H(CHsCH2N)C H H 0
1092 Η Η EtOOC-MS 3-F H H(CHsCH2N)C H H 0
• 9 9 9 • ·· • 9 9» • · · • · · · · ·
1093 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H H(CH3CH2N)C H H 2
1094 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H H(CH3CH2N)C H H 2
1095 Η Η EtOOC-MS H H H(CH3CH2N)C H H 2
1096 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H H(CH3CH2N)C H H 2
1097 Η Η EtOOC-MS 3-HaNCO H H(CH3CH2N)C H H 2
1098 Η Η EtOOC-MS 3-F H H(CH3CH2N)C H H 2
1099 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H(CH3CH2N)C H H 1
1100 Η Η HOOC-MS 3-CHs H H(CH3CH2N)C H H ' 1
1101 Η Η HOOC-MS H H H(CH3CH2N)C H H 1
1102 Η Η HOOC-MS 3-CFs H H(CH3CH2N)C H H 1
1103 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H H(CH3CH2N)C H H 1
1104 Η Η HOOC-MS 3-F H H(CH3CH2N)C H H 1
1105 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H(CH3CH2N)C H H 0
1106 Η Η HOOC-MS 3-CHs H H(CH3CH2N)C H H 0
1107 Η Η HOOC-MS H H H(CH3CH2N)C . H H 0
1108 Η Η HOOC-MS 3-CFs H H(CH3CH2N)C H H 0
1109 Η Η HOOC-MS 3-HaNCO H H(CH3CH2N)C H H 0
1110 Η Η HOOC-MS 3-F H H(CH3CH2N)C H H 0
1111 Η Η HOOC-MS 3-C1 H H(CH3CH2N)C H H 2
1112 Η Η HOOC-MS 3-CHs H H(CH3CH2N)C H H 2
1113 Η Η HOOC-MS H H H(CH3CH2N)C H H 2
1114 Η Η HOOC-MS 3-CFs H H(CH3CH2N)C H H 2
1115 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H H(CH3CH2N)C H H 2
1116 Η Η HOOC-MS 3-F H H(CH3CH2N)C H H 2
1117 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CHs -(CH2)2- - 1
1118 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CHs -(CH2)2- - 1
1119 Η Η EtOOC-MS H H CHs -(CH2)2- - 1
1120 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CHs -(CH2)2- - 1
1121 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CHs -(CH2)2- - 1
• · · ·
1122 Η Η EtOOC-MS 3-F H CHs -(CH2)2- - 1
1123 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CHs -(CH2)2- - 0
1124 Η Η EtOOC-MS 3-CH3 H CHs -(CH2)2- - 0
1125 Η Η EtOOC-MS H H CHs -(CH2)2- - 0
1126 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CHs -(CH2)2- - 0
1127 Η Η EtOOC-MS 3-HaNCO H CHs -(CH2)2- - 0
1128 Η Η EtOOC-MS 3-F H CHs -(CH2)2- - 0
1129 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H CHs -(CH2)2- - 2
1130 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H CHs -(CH2)2- - 2
1131 Η Η EtOOC-MS H H CHs -(CH2)2- - 2
1132 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H CHs -(CH2)2- - 2
1133 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H CHs -(CH2)2- - 2
1134 Η Η EtOOC-MS 3-F H CHs -(CH2)2- - 2
1135 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CHs -(CH2)2- - 1
1136 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CHs -(CH2)2- - 1
1137 Η Η HOOC-MS H H CHs -(CH2)2- - 1
1138 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CHs -(CH2)2- - 1
1139 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CHs -(CH2)2- - 1
1140 Η Η HOOC-MS 3-F H CHs -(CH2)2- - 1
1141 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CHs -(CH2)2- - 0
1142 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CHs -(CH2)2- - 0
1143 Η Η HOOC-MS H H CHs -(CH2)2- - 0
1144 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CHs -(CH2)2- - 0
1145 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H CHs -(CH2)2- - 0
1146 Η Η HOOC-MS 3-F H CHs -(CH2)2- - 0
1147 Η Η HOOC-MS 3-C1 H CHs -(CH2)2- - 2
1148 Η Η HOOC-MS 3-CHs H CHs -(CH2)2- - 2
1149 Η Η HOOC-MS H H CHs -(CH2)2- - 2
1150 Η Η HOOC-MS 3-CFs H CHs -(CH2)2- - 2
·· «000 • 0
61 • · 0 · • ·· 0 0 0 0 «00 0000 00 00 00 0 0 0 0· • 0 00· 000 * · • · • · « · * »· 0 • 0 « ·
1151 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H ch3 -(CH2)2- 2
1152 Η Η HOOC-MS 3-F H CH3 -(CH2)2- - 2
1153 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C8Hi4N H H 1
1154 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C8Hi4N H H 1
1155 Η Η EtOOC-MS H H C8Hi4N H H 1
1156 Η Η EtOOC-MS 3-CF3 H C8HhN H H 1
1157 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C8Hi4N H H 1
1158 Η Η EtOOC-MS 3-F H C8Hi4N H H 1
1159 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C8Hi4N H H 0
1160 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C8Hi4N H H 0
1161 Η Η EtOOC-MS H H C8Hi4N H H 0
1162 Η Η EtOOC-MS 3-CFa H C8Hi4N H H 0
1163 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C8Hi4N H H 0
1164 Η Η EtOOC-MS 3-F H C8Hi4N H H 0
1165 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C8Hi4N H H 2
1166 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C8Hi4N H H 2
1167 Η Η EtOOC-MS H H C8Hi4N H H 2
1168 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C8Hi4N H H 2
1169 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C8Hi4N H H 2
1170 Η Η EtOOC-MS 3-F H C8Hi4N H H 2
1171 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C8Hi4N H H 1
1172 Η Η HOOC-MS 3-CHs H C8Hi4N H H 1
1173 Η Η HOOC-MS H H C8Hi4N H H 1
1174 Η Η HOOC-MS 3-CFs H c8h,4n H H 1
1175 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C8Hi4N H H 1
1176 Η Η HOOC-MS 3-F H C8Hi4N H H 1
1177 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C8Hi4N H H 0
1178 Η Η HOOC-MS 3-CHs H C8Hi4N H H 0
1179 Η Η HOOC-MS H H c8h14n H H 0
o · · ·· ♦ ···
1180 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H C8Hi4N H H 0
1181 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C8Hi4N H H 0
1182 Η Η HOOC-MS 3-F H C8Hi4N H H 0
1183 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C8HJ4N H H 2
1184 Η Η HOOC-MS 3-CH3 H C8Hi4N H H 2
1185 Η Η HOOC-MS H H C8Hi4N H H 2
1186 Η Η HOOC-MS 3-CF3 H c8h14n H H 2
1187 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C8Hi4N H H 2
1188 Η Η HOOC-MS 3-F H CsHhN H H 2
1189 Η Η H3CSO2 H H C3H4NO H H 0
1190 Η Η H3CSO2 3-F H c3h4no H H 0
1191 Η Η Η?ςβθ2 3-C1 H c3h4no H H 0
1192 Η Η H3CSO2 3-CH3 H c3h4no H H 0
1193 Η Η h3cso2 3-CF3 H c3h4no H H 0
1194 Η Η h3cso2 3-H2NCO · H c3h4no H H 0
1195 Η F h3cso2 H H c3h4no H H 0
1196 Η F h3cso2 3-F H c3h4no H H 0
1197 Η F h3cso2 3-C1 H c3h4no H H 0
1198 Η F h3cso2 3-CH3 H c3h4no H H 0
1199 Η F h3cso2 3-CF3 H c3h4no H H 0
1200 Η F h3cso2 3-H2NCO H c3h4no H H 0
1201 Η Η h3cso2 H H c3h4no H H 1
1202 Η Η h3cso2 2-F H c3h4no H H 1
1203 Η Η h3cso2 2-C1 H c3h4no H H 1
1204 Η Η h3cso2 2-CH3 H c3h4no H H 1
1205 Η Η h3cso2 2-CF3 H c3h4no H H 1
1206 Η Η H3CSO2 2-H2NCO H c3h4no H H 1
1207 Η Η h3cso2 3-F H c3h4no H H 1
1208 Η Η h3cso2 3-C1 H c3h4no H H 1
1209 Η Η H3CSO2 3-CHa H C3H4NO H H 1
1210 Η Η H3CSO2 3-CF3 H C3H4NO H H 1
1211 Η Η H3CSO2 3-H2NCO H C3H4NO H H 1
1212 Η F H3CSO2 H H C3H4NO H H 1
1213 Η F H3CSO2 3-F H C3H4NO H H 1
1214 Η F H3CSO2 3-C1 H C3H4NO H H 1
1215 Η F H3CSO2 3-CH3 H C3H4NO H H 1
1216 Η F H3CSO2 3-CF3 H C3H4NO H H 1
1217 Η F H3CSO2 3-H2NCO H C3H4NO H H 1
1218 Η Η EtSO2 H H C3H4NO H H 0
1219 Η Η EtSO2 3-F H C3H4NO H H 0
•1220 Η Η EtSO2 3-C1 H C3H4NO H H 0
1221 Η Η EtSO2 3-CHs H C3H4NO H H 0
1222 Η Η EtSO2 3-CFa H C3H4NO H H 0
1223 Η Η EtSO2 3-H2NCO H C3H4NO H H 0
1224 Η F EtSO2 H H C3H4NO H H 0
1225 Η F EtSO2 3-F H C3H4NO H H 0
1226 Η F EtSO2 3-C1 H C3H4NO H H 0
1227 Η F EtSO2 3-CHs H C3H4NO H H 0
1228 Η F EtSO2 3-CF3 H C3H4NO H H 0
1229 Η F EtSO2 3-H2NCO H C3H4NO H H 0
1230 Η Η EtSO2 H H C3H4NO H H 1
1231 Η Η EtSO2 2-F H C3H4NO H H 1
1232 Η Η EtSO2 2-C1 H C3H4NO H H 1
1233 Η Η EtSO2 2-CHs H C3H4NO H H 1
1234 Η Η EtSO2 2-CF3 H C3H4NO H H 1
1235 Η Η EtSO2 2-H2NCO H C3H4NO H H 1
1236 Η Η EtSO2 3-F H C3H4NO H H 1
1237 Η Η EtSO2 3-C1 H C3H4NO H H 1
• 9
9 9 9 · *
9999 99 999 999 99
1238 Η Η EtSO2 3-CH3 H C3H4NO H H 1
1239 Η Η EtSO2 3-CF3 H C3H4NO H H 1
1240 Η Η EtSO2 3-H2NCO H C3H4NO H H • 1
1241 Η F EtSO2 H H C3H4NO H H 1
1242 Η F EtSO2 3-F H C3H4NO H H 1
1243 Η F EtSO2 3-C1 H C3H4NO H H 1
1244 Η F EtSO2 3-CHs H C3H4NO H H 1
1245 Η F EtSO2 3-CF3 H C3H4NO H H 1
1246 Η F EtSO2 3-H2NCO H C3H4NO H H 1
1247 Η Η h3cso2 H H C3H4NS H H 0
1248 Η Η h3cso2 3-F H C3H4NS H H 0
1249 Η Η Η3£βΟ2 3-C1 H C3H4NS H H 0
1250 Η Η H3CSO2 3-CH3 H C3H4NS H H 0
1251 Η Η h3cso2 3-CFs H C3H4NS H H 0
1252 Η Η h3cso2 3-H2NCO H C3H4NS H H 0
1253 Η F h3cso2 H H C3H4NS H H 0
1254 Η F h3cso2 3-F H C3H4NS H H 0
1255 Η F h3cso2 3-C1 H C3H4NS H H 0
1256 Η F h3cso2 3-CHs H C3H4NS H H 0
1257 Η F h3cso2 3-CFs H C3H4NS H H 0
1258 Η F h3cso2 3-H2NCO H C3H4NS H H 0
1259 Η Η h3cso2 H H C3H4NS H H 1
1260 Η Η h3cso2 2-F H C3H4NS H H 1
1261 Η Η h3cso2 . 2-C1 H C3H4NS H H 1
1262 Η Η H3CSO2 2-CHs H C3H4NS H H 1
1263 Η Η h3cso2 2-CFs H C3H4NS H H 1
1264 Η Η h3cso2 2-H2NCO H C3H4NS H H 1
1265 Η Η h3cso2 3-F H C3H4NS H H 1
1266 Η Η h3cso2 3-C1 H C3H4NS H H 1
1267 Η Η H3CSO2 3-CH3 H C3H4NS H H 1
1268 Η Η H3CSO2 3-CF3 H C3H4NS H H 1
1269 Η Η h3cso2 3-H2NCO H c3h4ns H H 1
1270 Η F h3cso2 H H c3h4ns H H 1
1271 Η F h3cso2 3-F H c3h4ns H H 1
1272 Η F h3cso2 3-C1 H c3h4ns H H 1
1273 Η F h3cso2 3-CH3 H c3h4ns H H 1
1274 Η F h3cso2 3-CF3 H • c3h4ns H H 1
1275 Η F h3cso2 3-H2NCO H c3h4ns H H 1
1276 Η Η EtSO2 H H c3h4ns H H 0
1277 Η Η EtSO2 3-F H c3h4ns H H 0
1278 Η Η EtSO2 3-C1 H c3h4ns H H 0
1279 Η Η EtSO2 3-CH3 H c3h4ns H H 0
1280 Η Η EtSO2 3-CF3 H c3h4ns H H 0
1281 Η Η EtSO2 3-H2NCO H c3h4ns , H H 0
1282 Η F EtSO2 H H c3h4ns H H 0
1283 Η F EtSO2 3-F H c3h4ns H H 0
1284 Η F EtSO2 3-C1 H c3h4ns H H 0
1285 Η F EtSO2 3-CH3 H c3h4ns H H 0
1286 Η F EtSO2 3-CF3 H c3h4ns H H 0
1287 Η F EtSO2 3-H2NCO H c3h4ns H H 0
1288 Η Η EtSO2 H H c3h4ns H H 1
1289 Η Η EtSO2 2-F H c3h4ns H H 1
1290 Η Η EtSO2 2-C1 H c3h4ns H H 1
1291 Η Η EtSO2 2-CH3 H c3h4ns H H 1
1292 Η Η EtSO2 2-CFs H c3h4ns H H 1
1293 Η Η EtSO2 2-H2NCO H c3h4ns H H 1
1294 Η Η EtSO2 3-F H c3h4ns H H 1
1295 Η Η EtSO2 3-C1 H c3h4ns H H 1
·· ····
1296 Η Η EtSO2 3-CHs H C3H4NS H H 1
1297 Η Η EtSO2 3-CFs H C3H4NS H H 1
1298 Η Η EtSO2 3-H2NCO H C3H4NS H H 1
1299 Η F EtSO2 H H C3H4NS H H 1
1300 Η F EtSO2 3-F H C3H4NS H H 1
1301 Η F EtSO2 3-C1 H C3H4NS H H 1
1302 Η F EtSO2 3-CHs H C3H4NS H H 1
1303 Η F EtSO2 3-CFs H C3H4NS H H 1
1304 Η F EtSO2 3-H2NCO H C3H4NS H H 1
1305 Η Η EtOOC-MS H H C3H4NS H H 0
1306 Η Η EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0
1307 Η Η Et.QQC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 0
1308 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C3H4NS H H 0
1309 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 0
1310 Η Η EtOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0
1311 Η F EtOOC-MS H H C3H4NS H H 0
1312 Η F EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0
1313 Η F EtOOC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 0
1314 Η F EtOOC-MS 3-CHs H C3H4NS H H 0
1315 Η F EtOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 0
1316 Η F EtOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0
1317 Η Η EtOOC-MS H H C3H4NS H H 1
1318 Η Η EtOOC-MS 2-F H C3H4NS H H 1
1319 Η Η EtOOC-MS 2-C1 H C3H4NS H H 1
1320 Η Η EtOOC-MS 2-CHs H C3H4NS H H 1
1321 Η Η EtOOC-MS 2-CFs H C3H4NS H H 1
1322 Η Η EtOOC-MS 2-H2NCO H C3H4NS H H 1
1323 Η Η EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1
1324 Η Η EtOOC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 1
• ·· ·
1325 Η Η EtOOC-MS 3-CHs H C3H4NS H H 1
1326 Η Η EtOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 1
1327 Η Η EtOOC-MS 3-HsNCO H C3H4NS H H 1
1328 Η F EtOOC-MS H H C3H4NS H H 1
1329 Η F EtOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1
1330 Η F EtOOC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 1
1331 Η F EtOOC-MS 3-CH3 H C3H4NS H H 1
1332 Η F EtOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 1
1333 Η F EtOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 1
1334 Η Η HOOC-MS H H C3H4NS H H 0
1335 Η Η HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0
1336 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 0
1337 Η Η HOOC-MS 3-CHa H C3H4NS H H 0
1338 Η Η HOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 0
1339 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0
1340 Η F HOOC-MS H H C3H4NS H H 0
1341 Η F HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 0
1342 Η F HOOC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 0
1343 Η F HOOC-MS 3-CHs H C3H4NS H H 0
1344 Η F HOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 0
1345 Η F HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 0
1346 Η Η HOOC-MS H H C3H4NS H H 1
1347 Η Η HOOC-MS 2-F H C3H4NS H H 1
1348 Η Η HOOC-MS 2-C1 H C3H4NS H H 1
1349 Η Η HOOC-MS 2-CHs H C3H4NS H H 1
1350 Η Η HOOC-MS 2-CF3 H C3H4NS H H 1
1351 Η Η HOOC-MS 2-H2NCO H C3H4NS H H 1
1352 Η Η HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1
1353 Η Η HOOC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 1
·· ·>«··
1354 Η Η HOOC-MS 3-CHs H C3H4NS Η H 1
1355 Η Η HOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 1
1356 Η Η HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H · 1
1357 Η F HOOC-MS H H C3H4NS H H 1
1358 Η F HOOC-MS 3-F H C3H4NS H H 1
1359 Η F HOOC-MS 3-C1 H C3H4NS H H 1
1360 Η F HOOC-MS 3-CHs H C3H4NS H H 1
1361 Η F HOOC-MS 3-CFs H C3H4NS H H 1
1362 Η F HOOC-MS 3-H2NCO H C3H4NS H H 1
1363 Η Η H3CSO2 H H c4h6n H H 0
1364 Η Η H3CSO2 2-F H c4h6n H H 0
1365 Η Η Η3ρ,βΟ2 2-C1 H c4h6n H H 0
1366 Η Η H3CSO2 2-CHs H c4h6n H H 0
1367 Η Η H3CSO2 2-CF3 H c4h6n H H 0
1368 Η Η H3CSO2 2-H2NCO H c4h6n H H 0
1369 Η Η H3CSO2 3-F H c4h6n H H 0
1370 Η Η H3CSO2 3-C1 H c4h6n H H 0
1371 Η Η H3CSO2 3-CH3 H c4h6n H H 0
1372 Η Η H3CSO2 3-CFs H c4h6n H H 0
1373 Η Η H3CSO2 3-H2NCO H c4h6n H H 0
1374 Η Η H3CSO2 H H c4h6n H H 1
1375 Η Η H3CSO2 2-F H c4h6n H H 1
1376 Η Η H3CSO2 2-C1 H c4h6n H H 1
1377 Η Η H3CSO2 2-CHs H c4h6n H H 1
1378 Η Η H3CSO2 2-CFs Ή c4h6n H H 1
1379 Η Η H3CSO2 2-H2NCO H c4h6n H H 1
1380 Η Η H3CSO2 3-F H c4h6n H H 1
1381 Η Η H3CSO2 3-C1 H C4HďN H H 1
1382 Η Η H3CSO2 3-CHs H c4h6n H H 1
·· ···*
1383 Η Η H3CSO2 3-CF3 H c4h6n H H 1
1384 Η Η h3cso2 3-H2NCO H c4h6n H H 1
1385 Η Η EtSO2 H H c4h6n H H 0
1386 Η Η EtSO2 2-F H c4h6n H H 0
1387 Η Η EtSO2 2-C1 H c4h6n H H 0
1388 Η Η EtSO2 2-CH3 H c4h6n H H 0
1389 Η Η EtSO2 2-CF3 H c4h6n H H 0
1390 Η Η EtSO2 ' 2-H2NCO H c4h6n H H 0
1391 Η Η EtSO2 3-F H c4h6n H H 0
1392 Η Η EtSO2 3-C1 H c4h6n H H 0
1393 Η Η EtSO2 3-CH3 H c4h6n H H 0
1394 Η Η EtSO2 3-CFs H c4h6n H H 0
1395 Η Η EtSO2 3-H2NCO H c4h6n H H 0
1396 Η Η EtSO2 H H c4h6n H H 1
1397 Η Η EtSO2 2-F H c4h6n .. H H 1
1398 Η Η EtSO2 2-C1 H c4h6n H H 1
1399 Η Η EtSO2 2-CH3 H c4h6n H H 1
1400 Η Η EtSO2 2-CF3 H c4h6n H H 1
1401 Η Η EtSO2 2-H2NCO H c4h6n H H 1
1402 Η Η EtSO2 3-F H c4h6n H H 1
1403 Η Η EtSO2 3-C1 H c4h6n H H 1
1404 Η Η EtSO2 3-CH3 H c4h6n H H 1
1405 Η Η EtSO2 3-CFs H c4h6n H H 1
1406 Η Η EtSO2 3-H2NCO H c4h6n H H 1
1407 Η F h3cso2 H H c4h6n H H 0
1408 Η F h3cso2 2-F H c4h6n H H 0
1409 Η F h3cso2 2-C1 H c4h6n H H 0
1410 Η F h3cso2 2-CH3 H c4h6n H H 0
1411 Η F h3cso2 2-CF3 H c4h6n H H 0
ΊΟ
1412 Η F H3CSO2 2-H2NCO H c4h6n H H 0
1413 Η F H3CSO2 3-F H c4h6n H H 0
1414 Η F H3CSO2 3-C1 H c4h6n H H 0
1415 Η F H3CSO2 3-CHs H c4h6n H H 0
1416 Η F H3CSO2 3-CFs H c4h6n H H 0
1417 Η F H3CSO2 3-H2NCO H c4h6n H H 0
1418 Η F H3CSO2 H H c4h6n H H 1
1419 Η F H3CSO2 2-F H c4h6n H H 1
1420 Η F H3CSO2 2-C1 H c4h6n H H 1
1421 Η F H3CSO2 2-CH3 H c4h6n H H 1
1422 Η F H3CSO2 2-CFs H c4h5n H H 1
1423 Η F Η3.ΟβΟ2 2-H2NCO H c4h6n H H 1
1424 Η F H3CSO2 3-F H c4h6n H H 1
1425 Η F H3CSO2 3-C1 H c4h6n H H 1
1426 Η F H3CSO2 3-CHs H c4h6n H H 1
1427 Η F H3CSO2 3-CFs H c4h6n H H 1
1428 Η F H3CSO2 3-H2NCO H c4h6n H H 1
1429 Η F EtSO2 H H c4h6n H H 0
1430 Η F EtSO2 2-F H c4h6n H H 0
1431 Η F EtSO2 2-C1 H c4h6n H H 0
1432 Η F EtSO2 2-CHs H c4h6n H H 0
1433 Η F EtSO2 2-CFs H c4h6n H H 0
1434 Η F EtSO2 2-H2NCO H c4h6n H H 0
1435 Η F EtSO2 3-F H c4h6n H H 0
1436 Η F EtSO2 3-C1 H c4h6n H H 0
1437 Η F EtSO2 3-CHs H c4h6n H H 0
1438 Η F EtSO2 3-CFs H c4h6n H H 0
1439 Η F EtSO2 3-H2NCO H c4h6n H H 0
1440 Η F EtSO2 H H c4h6n H H 1
·· ·· · · ·» ·»·· ·«·« · · φ · · · · φ * · · ♦ · ··· ··« ·· ··
1441 Η F EtSO2 2-F H c4h6n H H 1
1442 Η F EtSO2 2-C1 H c4h6n H H 1
1443 Η F EtSOa 2-CH3 H c4h6n H H 1
1444 Η F EtSO2 2-CF3 H c4h6n H H 1
1445 Η F EtSO2 2-H2NCO H c4h6n H H 1
1446 Η F EtSO2 3-F H c4h6n H H 1
1447 Η F EtSO2 3-C1 H c4h6n H H 1
1448 Η F EtSO2 3-CHa H c4h6n H H 1
1449 Η F EtSO2 3-CFs H c4h6n H H 1
1450 Η F EtSO2 3-H2NCO H c4h6n H H 1
1451 Η F EtOOC-MS H H c4h6n H H 0
1452 Η F EtOOC-MS 2-F H c4h6n H H 0
1453 Η F EtOOC-MS 2-C1 H c4h6n H H 0
1454 Η F EtOOC-MS 2-CHs H c4h6n H H 0
1455 Η F EtOOC-MS 2-CF3 H c4h6n H H 0
1456 Η F EtOOC-MS 2-H2NCO H c4h6n H H 0
1457 Η F EtOOC-MS 3-F H c4h6n H H 0
1458 Η F EtOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 0
1459 Η F EtOOC-MS 3-CHs H c4h6n H H 0
1460 Η F EtOOC-MS 3-CFs H c4h6n H H 0
1461 Η F EtOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 0
1462 Η F EtOOC-MS H H c4h6n H H 1
1463 Η F EtOOC-MS 2-F H c4h6n H H 1
1464 Η F EtOOC-MS 2-C1 H c4h6n H H 1
1465 Η F EtOOC-MS 2-CHs H c4h6n H H 1
1466 Η F EtOOC-MS 2-CFs H c4h6n H H 1
1467 Η F EtOOC-MS 2-HaNCO H c4h6n H H 1
1468 Η F EtOOC-MS 3-F H c4h6n H H 1
1469 Η F EtOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 1
·« ···· • · · • · · • · · • · · A ·· ·Φ • ·· · · • * · · · · · • · · · · + ··· «φ *·Φ ···
1470 Η F EtOOC-MS 3-CH3 H c4h6n Η H 1
1471 Η F EtOOC-MS 3-CF3 H c4h6n H H 1
1472 Η F EtOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 1
1473 Η F HOOC-MS H H c4h6n H H 0
1474 Η F HOOC-MS 2-F H c4h6n H H 0
1475 Η F HOOC-MS 2-C1 H c4h6n H H 0
1476 Η F HOOC-MS 2-CHs H c4h6n H H 0
1477 Η F HOOC-MS 2-CFs H c4h6n H H 0
1478 Η F HOOC-MS 2-H2NCO H c4h6n H H 0
1479 Η F HOOC-MS 3-F H c4h6n H H 0
1480 Η F HOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 0
1481 Η F HOOC-MS 3-CHs H c4h6n H H 0
1482 Η F HOOC-MS 3-CFs H c4h6n H H 0
1483 Η F HOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 0
1484 Η F HOOC-MS H H c4h6n H H 1
1485 Η F HOOC-MS 2-F H c4h6n H H 1
1486 Η F HOOC-MS 2-C1 H c4h6n H H 1
1487 Η F HOOC-MS 2-CH3 H c4h6n H H 1
1488 Η F HOOC-MS 2-CFs H c4h6n H H 1
1489 Η F HOOC-MS 2-H2NCO H c4h6n H H 1
1490 Η F HOOC-MS 3-F H c4h6n H H 1
1491 Η F HOOC-MS 3-C1 H c4h6n H H 1
1492 Η F HOOC-MS 3-CHs H c4h6n H H 1
1493 Η F HOOC-MS 3-CFs H c4h6n H H 1
1494 Η F HOOC-MS 3-H2NCO H c4h6n H H 1
·· ····
Výhodné sloučeniny z výše uvedených ilustrativních sloučenin jsou sloučeniny číslo 14 (příklad 27), 21 (příklad 41), 22 (příklad 47), 23 (příklad 49), 25 (příklad 53), 26 (příklad 55), 53 (příklad 65), 54 (příklad 67), 81 (příklad 59), 82 (příklad 61), 85 (příklad 45), 109 (příklad 77), 110 (příklad 79), 137 (příklad 71), 138 (příklad 73), 507 (příklad 6), 518 (příklad 28), 523 (příklad 38), 525 (příklad 42), 526 (příklad 48), 527 (příklad 50), 529 (příklad 54), 530 (příklad 56), 557 (příklad 66), 558 (příklad 68), 585 (příklad 60), 586 (příklad 62), 589 (příklad 46), 613 (příklad 78), 614 (příklad 80), 641 (příklad 72), 642 (příklad 74), 1027 (příklad 89), 1029 (příklad 94), 1081 (příklad 86) a 1099 (příklad 87), a obzvláště výhodné sloučeniny zahrnují:
dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 14, příklad 27), dihydrochlorid ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[3-chIor-4-( 1 -formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 22, příklad 47), dihydrochlorid ethyl-2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl]-A/'-[3-chlor-4-[ 1 -(l-iminopropyl)piperidin-4-yloxy] fenyl] sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 23, příklad 49), dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-sulfamoyl-acetátu (ilustrativní sloučenina číslo 25, příklad 53), dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoyl-acetátu (ilustrativní sloučenina číslo 53, příklad 65), dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]-sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 109, příklad 77), dihydrochlorid JV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-N-[3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo • ·
507, příklad 6), dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(jE)-propenyl]-N-[3-chlor-4-[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy] fenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo
518, příklad 28), dihydrochlorid N-[3 -(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 523, příklad 38), dihydrochlorid N- [3 -(3 -amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] -N- [3 -chlor-4-(indolizin-7-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 525, příklad 42), dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£')-propenyl] -N- [ 3 -chlor-4-( 1 -formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 526, příklad 48), dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-JV-[3-chlor-4-[ 1 -(1 -iminopropyl)piperidin-4-yloxy] fenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 527, příklad 50), dihydrochlorid N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-?7-[3-chlor-4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 529, příklad 54), dihydrochlorid N-[3 -(3 -amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3/7-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 557, příklad 66), dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 585, příklad 60), dihydrochlorid 2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 589, příklad 46), dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/7-[4-[l-(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy] -3 -trifluormethylfenyl] -sulfamoyloctové kyseliny «· ····
(ilustrativní sloučenina číslo 613, příklad 78), dihydrochlorid 7/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-karbamoyl-4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyl-octové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 641, příklad 72), dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy] fenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1027, příklad 89), dihydrochlorid jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[4-[l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1029, příklad 94) a dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(/V-ethylformimidoyl)piperidin-4-yloxy] fenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1099, příklad 87).
Sloučeninu obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu lze připravit následujícími způsoby.
·· ····
Způsob a
(II) (lil)
(I) β · ····
(iv)
Způsob c
(Vlil)
CHO
(IX)
(X) (XI) ·· ···*
Způsob D
(XVII)
• 1 ·· _ . ·· ··· .··..··· ·· ·: : : · • .··· · · ; ·: ϊ .
• .:· ·:· ·· ·· ···· ··
Ve výše uvedených reakčních schématech jsou R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 a n stejně definované jako výše. Rla znamená chráněnou R1 skupinu nebo skupinu nesoucí chráněný substituent na R1; R3a znamená chráněnou R3 skupinu nebo skupinu nesoucí chráněný substituent na R3; R4a znamená chráněnou R4 skupinu nebo skupinu nesoucí chráněný substituent na R4; R5a znamená chráněnou R5 skupinu nebo skupinu nesoucí chráněný substituent na R5; a R6a znamená chráněnou R6 skupinu nebo skupinu nesoucí chráněný substituent na R6. R6b znamená R6a nebo chránící skupinu pro aminoskupinu. Pro znamená chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu. X znamená atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu.
Způsob A je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu.
Krok 1
Tento krok je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, která se provádí kondenzační reakcí sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III v přítomnosti fosfinové sloučeniny a azosloučeniny v inertním rozpouštědle.
Pro rozpouštědlo použité v kroku 1 neplatí žádné zvláštní omezení s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; výhodně halogenovaný uhlovodík (dichlormethan) nebo ether (obzvláště diethylether nebo tetrahydrofuran).
Fosfinová sloučenina použitá v kroku 1 zahrnuje například tri-Ci-Cg alkylfosfin jako je trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tripentylfosfin, trihexylfosfin nebo podobně; tri-C6-Cio arylfosfin jako je trifenylfosfin, triindenylfosfin, trinaftylfosfin nebo podobně; nebo tri-Cé-Cio arylfosfin kde arylová > ž . ' . '’' i Ϊ i ; i >
7^2003 -Z?Z>P skupina je výhodně substituovaná C1-C4 alkylovou skupinou jako je tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfm, tributylfenylfosfin, tri-6-ethyl-2-nafíylfosfin nebo podobně; výhodně tri-Ci-C6 alkylfosfm (obzvláště trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin nebo tributylfosfin) nebo tri-C6-Cio arylfosfin (obzvláště trifenylfosfin, triindenylfosfin nebo trinaftylfosfin) a výhodněji tributylfosfin nebo trifenylfosfin.
Azosloučenina použitá v kroku 1 zahrnuje například azodikarbonyldipiperidin nebo di-Ci-C4 alkyl-azodikarboxylát jako je dimethyl-azodikarboxylát, diethyl-azodikarboxylát, dipropyl-azodikarboxylát nebo dibutyl-azodikarboxylát; výhodně azodikarbonyldipiperidin, dimethyl-azodikarboxylát nebo diethylazodikarboxylát.
Reakční teplota v kroku 1 se liší v závislosti na výchozích látkách a činidlech.
Obvykle je v rozmezí -50°C až 100 °C, a výhodně 0 °C až 60 °C.
Reakční doba v kroku 1 se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 24 hodin a výhodně 10 minut až 6 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z kroku 1 isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Pokud se například v reakční směsi vyskytuje nerozpustná látka, reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí za vzniku zbytku. Nebo se po reakci reakční směs zahustí, zbytek se poté rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou němísitelné jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Produkt se, pokud je zapotřebí, dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Krok 2
Tento krok je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, která se provádí základní reakcí (a), konverzí kyanoskupiny na amidinoskupinu, a, pokud je zapotřebí, odpovídající kombinací následujících výhodných reakcí:
reakce (b): odstranění chránící skupiny z chráněné áminoskupiny, reakce (c): zavedení požadovaného substituentu na aminoskupinu, reakce (d): hydrolýza esteru, a reakce (e): odstranění chránící skupiny z chráněné hydroxylové skupiny.
Základní reakce (a), což je konverze kyanoskupiny na amidinoskupinu, se provádí obvyklým postupem známým odborníkům v oboru, například (1) reakcí výchozí látky s alkoholem v přítomnosti kyseliny v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v přítomnosti inertního rozpouštědla), následovanou amonolýzou produktu (iminoetherová sloučenina), nebo (2) reakcí výchozí látky s hydroxylaminem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze v inertním rozpouštědle, následovanou hydrolýzou produktu (amidoximová sloučenina).
Reakce (a)(l) je dvoukroková reakce a první krok je reakce nitrilové skupiny s alkoholem v přítomnosti kyseliny za vzniku imino-etherové sloučeniny.
Rozpouštědlo použité v prvním kroku reakce (a)(l) není nijak zvláště limitováno, s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; keton jako je aceton nebo methyl(ethyl)keton; ester jako je methyl-acetát nebo ethyl-acetát; nitrosloučeninu jako je nitromethan; amid jako je formamid, ATV-dimethylformamid, 7V,jV-dimethylacetamid nebo TV-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid nebo sulfolan; nebo jejich směs; výhodně aromatický uhlovodík (obzvláště benzen) nebo halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) a výhodněji halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan).
Reakci lze dále provádět v nadbytku alkoholu jako rozpouštědle a činidle (například methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; výhodně methanol nebo ethanol) a reakce se obvykle provádí v alkoholu s výhradou, že alkohol není na překážku.
Kyselina použitá v prvním kroku reakce (a)(l) zahrnuje například minerální kyselinu jako je chlorovodík, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, i : ) kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; sulfonovou kyselinu jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; nebo Lewisovskou kyselinu jako je bor- triťluorid, chlorid hlinitý, chlorid železitý, chlorid zinečnatý nebo chlorid měďnatý; výhodná je minerální kyselina nebo Lewisovská kyselina; a výhodnější chlorovodík.
Reakční teplota v prvním kroku reakce (a)(l) se liší v závislosti na výchozích látkách a činidlech. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 100 °C, a výhodně mezi 0 °C až 50 °C.
Reakční doba v prvním kroku reakce (a)(l) se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 48 hodin a výhodně 1 hodina až 15 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina v prvním kroku reakce (a)(l) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem (například zahuštěním reakční směsi). Produkt reakce (a)( 1) lze bez další izolace a čištění použít v následující reakci.
Druhý krok reakce (a)(l) je amonolytická reakce iminoetherové sloučeniny získané v prvním kroku, tato reakce se obvykle provádí v přítomnosti amonných iontů v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědlo použité v druhém kroku reakce (a)(l) není nijak zvláště limitováno, s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; vodu; nebo směs alkoholu a vody. Výhodná rozpouštědla jsou methanol, ethanol, voda, vodný methanol nebo vodný ethanol, a obzvláště výhodné rozpouštědlo je vodný methanol nebo vodný ethanol.
Zdroj amonných iontů v druhém kroku reakce (a)(l) zahrnuje například vodný roztok amoniaku, chlorid amonný, uhličitan amonný nebo jejich směs, výhodně chlorid amonný.
pH v druhém kroku reakce (a)(l) je v rozmezí mezi neutrálním a slabě bazickým. Ph je výhodně upraveno na hodnotu 7 až 9 s použitím vodného roztoku amoniaku a chlorovodíkové kyseliny.
Reakční teplota v druhém kroku reakce (a)(l) se liší v závislosti na výchozích látkách a činidlech. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 100 °C, a výhodně mezi 0 °C až 50 °C.
Reakční doba druhého kroku reakce (a)(l) se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 48 hodin a výhodně 1 hodina až 15 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina v druhém kroku reakce (a)(l) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny nebo se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně; organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je zapotřebí, produkt se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Reakce (a)(2) je dvoukroková reakce a první krok reakce je reakce nitrilové skupiny s hydroxylaminem v inertním rozpouštědle, pokud je zapotřebí v přítomnosti báze, za vzniku amidoximové sloučeniny.
Rozpouštědlo použité v druhém kroku reakce (a)(2) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; a keton jako je aceton nebo methyl(ethyl)keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, ΛζΥ-dimethylformamid, A/TV-dimethylacetamid nebo TV-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid nebo sulfolan; nebo vodu; výhodně alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol).
Zdroj hydroxylaminu použitý v prvním kroku reakce (a)(2) zahrnuje vodný nebo organický roztok hydroxylaminu, nebo kyselou adiční sůl hydroxylaminu.
Báze použitá v prvním kroku reakce (a)(2) není nijak zvláště limitována s výhradou, že pokud se použije kyselá adiční sůl hydroxylaminu, báze ji může neutralizovat (pokud se použije roztok hydroxylaminu, báze se ne vždy používá), a zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; octan alkalického kovu jako je octan sodný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organické báze jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, TV-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-áimethylamino)pyridin, Λζ/V-dimethylanilin, A/TV-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný) nebo alkoxid alkalického kovu (obzvláště ferc-butoxid draselný).
Reakční teplota v prvním kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Obvykle se pohybuje v rozmezí 0 °C a 150 °C, a výhodně je mezi 50 °C a 100 °C.
Reakční doba v prvním kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 hodina až 24 hodiny, a výhodně 5 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z prvního kroku reakce (a)(2) isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem (například zahuštěním reakční směsi). Produkt lze použít v další reakci bez izolace a čištění.
Druhý krok reakce (a)(2) je hydrogenolýza amidoximové sloučeniny získané v prvním kroku reakce (a)(2).
Před hydrogenolýzou se hydroxylová skupina modifikuje přídavkem odstranitelné skupiny, což je obvykle acetylová skupina, a acetylace se provádí s použitím acetanhydridu v kyselině octové, pokud je nezbytné, v rozpouštědle.
Rozpouštědlo používané při acetylaci není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; keton jako je aceton nebo methyl(ethyl)keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nebo nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan) nebo ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Reakční teplota acetylace se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel, obvykle se pohybuje mezi 0 °C a 150 °C, a výhodně je mezi 10 °C a 50 °C.
Reakční doba acetylace se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 až 24 hodiny, a výhodně 5 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaná acetylovaná sloučenina isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem (například zahuštěním reakční směsi). Produkt lze použít v další reakci bez další izolace a čištění.
Hydrogenolýza amidoximové sloučeniny (deacetoxylace acetylované hydroxylové skupiny) se obvykle provádí ve stejném rozpouštědle jako první krok reakce (a)(2)(acetylace). Pokud je to však nezbytné, rozpouštědlo z prvního kroku reakce (a)(2)(acetylace) se odpaří, zbytek se rozpustí v jiném rozpouštědle a poté se provádí hydrogenolýza (deacetoxylace).
Rozpouštědlo pro hydrogenolýzu není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)87 dimethylether; keton jako je aceton nebo methyl(ethyl)keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, YTV-dimethylformamid, Λζ/V-dimethylacetamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; karboxylovou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; vodu; nebo jejich směs; výhodně alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), kyselinu octovou nebo jejich směs.
Katalyzátor používaný při katalytické redukci není nijak zvláště limitován s výhradou, že se obvykle používá při katalytických redukcích. Takový katalyzátor zahrnuje například palladiovou čerň, palladium na uhlí, hydroxid palladnatý, hydroxid palladnatý na uhlí, Raneyův nikl, rhodium-ahiminum-oxid, palladium-barium-sulfát, oxid platiny nebo platinovou čerň; výhodně palladium na uhlí.
Reakční teplota v druhém kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek a činidel. Obvykle se pohybuje mezi -10 °C a 100 °C, a výhodně je mezi 0 °C a 80 °C.
Reakční doba v druhém kroku reakce (a)(2) se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel, a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 až 24 hodiny, a výhodně 5 až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z druhého kroku reakce (a)(2) isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se reakční směs pro odstranění katalyzátoru zfiltruje, filtrát se zahustí za vzniku požadované sloučeniny, nebo se filtrát se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo s vodou nemísitelné jako je benzen, ether, ethylacetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
„Odstranění chránící skupiny z chráněné aminoskupiny“ se jako výhodná reakce (b) kroku 2 provádí následujícím postupem odborníkům v oboru známým.
Pokud je amino-chránící skupina formylová, acetylová, benzoylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, řerc-butoxykarbonylová, 288 trimethylsilylethoxykarbonylová, 2-brom-terc-butoxykarbonylová, 2,2-dibrom-/ercbutoxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, (1-fenyl)benzyloxykarbonylová, 9-anthrylmethyloxykarbonylová, /?•methoxybenzyloxykarbonylová nebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí reakcí takto chráněné sloučeniny s kyselinou v inertním rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle. Při této reakci se požadovaný produkt získá jako kyselá adiční sůl.
Kyselina použitá v tomto postupu zahrnuje například kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu bromovodíkovou nebo trifluoroctovou kyselinu; výhodně kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu sírovou, kyselinu bromovodíkovou nebo trifluoroctovou kyselinu.
Rozpouštědlo použité při tomto odstranění chránící skupiny není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; ester jako je methyl-acetát nebo ethylacetát; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, Λζ/Y-dimethylformamid, YTV-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo sulfolan; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; vodu; nebo jejich směs; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol, alifatickou kyselinu nebo jejich směs; a výhodněji halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselinu octovou), alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), vodu nebo jejich směs.
Reakční teplota při odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla a kyseliny. Obvykle se pohybuje v rozmezí -10 °C a 150 °C, a výhodně je mezi 0 °C a 100 °C.
Reakční doba odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla a kyseliny. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 48 hodin, a výhodně 10 minut až 15 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina z kroku (b)(2) isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se reakční směs zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny ve formě sraženiny, pokud je to nezbytné, reakční směs se neutralizuje a neutralizovaná směs se zahustí dosucha za vzniku požadované sloučeniny; nebo se do reakční směsi přidá voda, pokud je to nezbytné, vodná směs se neutralizuje, vodná nebo neutralizovaná směs se extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Pokud je amino-chránící skupina alkanoylová, arylkarbonylová, alkoxykarbonylová, alkenyloxykarbonylová, aryldikarbonylová, aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí reakcí takto chráněné sloučeniny s bází v inertním rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle.
Báze použitá v tomto kroku zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan alkalického kovu jako je methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný; nebo organickou bázi jako je hydrazin, methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4-(MN-dimethylamino)pyridin, N, TV-dimethylanilin, TV, 2V-di ethyl anilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU); výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), hydroxid alkalického kovu (obzvláště hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), alkoxid alkalického kovu (obzvláště methoxid sodný, ethoxid sodný nebo
Zerc-butoxid draselný) nebo organickou bázi (obzvláště hydrazin nebo methy lamin).
Rozpouštědlo použité pro odstranění chránící skupiny není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, ΛζΥ-dimethylformamid, Λζ/V-dimeťhylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid; nebo sulfolan; vodu; nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla; výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol, nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla; a výhodněji ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol) nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla.
Reakční teplota při odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozích látek, báze a rozpouštědla. Obvykle se pohybuje mezi -10 °C a 50 °C, a výhodně je -5°C až 10 °C.
Reakční doba při odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla a báze. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 20 hodin, a výhodně 10 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina po odstranění chránící skupiny z isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se z reakční směsi zfiltruje sraženina za vzniku požadované sloučeniny, pokud je to nezbytné, reakční směs se neutralizuje kyselinou, neutralizovaná směs se zahustí za vzniku požadované sloučeniny; do reakční směsi se přidá voda, pH směsi se upraví za vzniku požadované sloučeniny jako sraženiny; nebo se vodná směs s upraveným pH extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a poté se organická vrstva zahustí za vzniku požadované sloučeniny. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, se dále čistí obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Pokud je amino-chránící skupina Zerc-butoxykarbonylová skupina, odstranění chránící skupiny se provádí reakcí chráněné sloučeniny se silylovou sloučeninou nebo Lewisovskou kyselinou v inertním rozpouštědle.
Silylová sloučenina používaná v této reakci zahrnuje například trimethylsilylchlorid, trimethylsilyl-jodid nebo trimethylsilyl-trifluormethansulfonát. Lewisovská kyselina používaná v této reakci zahrnuje například chlorid hlinitý nebo podobně.
Rozpouštědlo použité při odstranění chránící skupiny není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a rozpouští určitou měrou výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan; ether jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; nebo nitril jako je acetonitril; výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan nebo chloroform) nebo nitril (obzvláště acetonitril).
Reakční teplota při odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel a rozpouštědla. Obvykle se pohybuje v rozmezí -20 °C a 100 °C, a výhodně je 0 °C až 50 °C.
Reakční doba pro odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozích látek, činidel a rozpouštědla. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaná odchráněná sloučenina isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se reakční směs zahustí, ke zbytku se přidá voda, vodná směs se alkalizuje a následně zfiltruje za vzniku požadovaného produktu; nebo se vodná směs extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, lze dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Pokud je amino-chránící skupina allyloxykarbonylová skupina, chránící skupinu lze odstranit stejným způsobem jako aralkylovou skupinu, například katalytickou redukcí, to znamená, reakcí takto chráněné sloučeniny s palladiem a trifenylfosfinem nebo tetrakarbonyl-niklem.
Pokud je amino-chránící skupina aralkylová skupina nebo C7-C11 aralkyloxykarbonylová skupina, chránící skupinu lze obvykle odstranit reakcí takto chráněné sloučeniny s redukčním činidlem (výhodně katalytickou redukcí v přítomnosti katalyzátoru) nebo reakcí s oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědlo používané při katalytické redukci není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan nebo cyklohexan; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; ether jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ester jako je ethyl-acetát nebo propyl-acetát; alkohol jako je methanol, ethanol nebo 2-propanol; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; nebo směs vody a výše popsaného rozpouštědla; výhodně alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, ether, ester, alkohol, alifatickou kyselinu nebo směs vody a výše popsaného rozpouštědla; a výhodněji alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselina mravenčí nebo kyselina octová) nebo směs vody a výše popsaného rozpouštědla.
Katalyzátor používaný při katalytické redukci není nijak zvláště limitován s výhradou, že se obvykle používá při katalytické redukci. Takový katalyzátor zahrnuje například palladium na uhlí, Raneyův nikl, rhodium-aluminum-oxid nebo palladiumbarium-sulfát; výhodně palladium na uhlí nebo Raneyův nikl.
Tlak používaný při katalytické redukci není nijak zvláště limitován. Tlak se obvykle pohybuje v rozmezí 101,325 až 1013,25 kPa (1 až 10 atmosfér); výhodně 101,325 kPa (1 atmosféra).
Reakční teplota při katalytické redukci se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla a redukčního činidla a podobně, a obvykle se pohybuje v rozmezí 0 °C až 100 °C, a výhodně mezi 10 °C až 50 °C.
Reakční doba pro katalytickou redukci se liší v závislosti na povaze výchozích látek, rozpouštědla, redukčního činidla, na reakční teplotě a podobně, a obvykle se pohybuje v rozmezí 15 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Po ukončení katalytické redukce se požadovaná sloučenina isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Reakční směs se například zfiltruje pro odstranění katalyzátoru, filtrát se zahustí za vzniku požadované sloučeniny; do reakční směsi se přidá voda, vodná směs se alkalizuje a zalkalizovaná směs se zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny jako sraženiny; nebo se výsledná směs extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, lze dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Rozpouštědlo použité při oxidačním odstranění chránící skupiny není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Takové rozpouštědlo zahrnuje například keton jako je aceton; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan; nitril jako je acetonitril; ether jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amid jako je YTV-dimethylformamid, ΛζΑ-dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo směs vody a výše popsaného organického rozpouštědla; výhodně keton, halogenovaný uhlovodík, nitril, ether, amid, sulfoxid nebo směs vody a výše popsaného organického rozpouštědla; a výhodněji keton (obzvláště aceton), halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), nitril (obzvláště acetonitril), amid (obzvláště hexamethylfosfortriamid), sulfoxid (obzvláště dimethyl-sulfoxid) nebo směs vody a výše popsaného organického rozpouštědla.
Oxidační činidlo používané při odstraňování chránící skupiny zahrnuje například peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, dusičnan ceričito-amonný (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinon (DDQ); výhodně CAN nebo DDQ.
Reakční teplota při oxidačním odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a oxidačního činidla. Obvykle se pohybuje v rozmezí 0 °C až 150 °C, a výhodně je 10 °C až 50 °C.
Reakční doba při oxidačním odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na povaze výchozí látky, rozpouštědla a oxidačního činidla. Obvykle je v rozmezí 15 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 12 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina po oxidačním odstranění chránící skupiny isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se reakční směs pro odstranění oxidačního činidla zfiltruje, filtrát se zahustí za vzniku požadovaného produktu, do reakční směsi se přidá voda, vodná směs se alkalizuje a zalkalizovaná směs se zfiltruje za vzniku požadované sloučeniny jako sraženiny; nebo se výsledná směs extrahuje do rozpouštědla nemísitelného s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, lze dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Výhodná reakce (c) je postup pro “zavedení požadovaného substítuentu na aminoskupinu”, který spočívá v reakci výchozí látky s činidlem vzorce R6-Xa (kde Xa je atom halogenu (obzvláště atom fluoru nebo chloru) nebo alkoxyskupina (obzvláště methoxy nebo ethoxy skupina)) v inertním rozpouštědle v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze.
Rozpouštědlo použité v reakci (c) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; a keton jako je aceton nebo methyl(ethyl)keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, V, V-dimethyl formamid, V,V-dimethylacetamid nebo V-methyl-2-pyrrolidinon; nebo
1 >
sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid nebo sulfolan; výhodně alkohol (obzvláště ethanol).
Báze použitá při reakci (c) zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; nebo organickou bázi jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, JV-methylmorfolin, pyridin, 4-(V,V-dimethyl-amino)pyridin, Λζ/V-dimethylanilin, N,V-diethylanilin, l,5-diazabicyklo-[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diaza-bicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný) nebo organickou bázi (obzvláště triethylamin).
Reakční teplota reakce (c) se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -10 °C a 100 °C, a výhodně mezi 0 °C a 50 °C.
Reakční doba reakce (c) se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a na reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 1 hodina až 48 hodin a výhodně 5 hodin až 15 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina reakce (c) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny nebo se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Výhodná reakce (d) je postup pro “hydrolýzu esteru”, který spočívá v hydrolýze výchozí látky působením kyseliny nebo báze v přítomnosti nebo v nepřítomnosti rozpouštědla obvyklým postupem odborníkům v oboru známým, výhodně hydrolýzou dané sloučeniny působením kyseliny.
Rozpouštědlo použité v reakci (d) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, ) >
2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo směs vody a výše uvedeného alkoholu; výhodně vodný methanol nebo vodný ethanol.
Kyselina použitá při reakci (d) zahrnuje například minerální kyselinu jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina chloristá, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná; sulfonovou kyselinu jako je methansulfonová kyselina, trifluormethansulfonová kyselina, ethansulfonová kyselina, benzensulfonová kyselina nebo p-toluensulfonová kyselina; nebo karboxylovou kyselinu jako je kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina vinná, kyselina šťavelová, kyselina maleinová nebo podobně; výhodně minerální kyselinu (obzvláště chlorovodíkovou kyselinu).
Báze použitá při reakci (d) zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; výhodně hydroxid sodný.
Reakční teplota reakce (d) se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a podobně. Při použití kyseliny je obvykle v rozmezí 0 °C až 150 °C, a výhodně mezi 50 °C a 100 °C. Při použití báze je obvykle v rozmezí -10 °C až 50 °C, a výhodně mezi 5°C a 10°C.
Reakční doba reakce (d) se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a na teplotě. Při použití kyseliny je obvykle v rozmezí 30 minut až 48 hodin a výhodně 3 hodiny až 10 hodin. Při použití báze je obvykle v rozmezí 5 minut až 10 hodin a výhodně 10 minut až 3 hodiny.
Po reakci se požadovaná sloučenina reakce (d) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny; nebo se reakční směs okyselí s použitím kyseliny (například chlorovodíkové kyseliny) a okyselená směs se zfiltruje za vzniku požadovaného produktu jako sraženiny; nebo se okyselená směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za
I vzniku požadovaného produktu. Navíc může být vodnou reakční směsí probubláván oxid uhličitý nebo se do vodné reakční směsi přidává uhličitan sodný nebo uhličitan draselný za vzniku požadované sloučeniny ve formě uhličitanové sole. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Výhodná reakce (e) je “odstranění chránící skupiny z chráněné hydroxylové skupiny”, které se provádí postupem, který popisuje T.W. Greene & P.G.M. Wuts v „Protective Groups in Organic Synthesis“ (Chránící skupiny v organické syntéze), 3. vydání, John Wiley & Sons, lne.
Pokud skupina chránící hydroxylovou skupinu je formylová, acetylová, benzoylová, tetrahydropyran-2-ylová, 3-bromtetrahydropyran-2-ylová, 4-methoxytetrahydropyran-4-ylová, tetrahydrothiopyran-2-ylová, 4-methoxy-tetrahydrothiopyran4-ylová, tetrahydrofuran-2-ylová, tetrahydrothiofuran-2-ylová, methoxymethylová, 1,1 -dimethyl-1 -methoxymethylová, ethoxy-methylová, propoxymethylová, isopropoxymethylová, butoxymethylová, fórc-butoxymethylová, 2-methoxyethoxymethylová, 2,2,2-trichlor-ethoxy-methylová, bis(2-chlorethoxy)methylová, 1-ethoxyethylová, l-(iso-propoxy)-ethylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, terc-butoxykarbonylová, 2-trimethylsilylethoxykarbonylová, 2-brom-terc-butoxykarbonylová, 2,2-di-brom-fórc-butoxykarbonylová, vinyloxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, (1 -fenyl)benzyloxykarbonylová, 9-anthrylmethyloxykarbonylová, />-methoxy-benzyloxykarbonylová, nebo p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, lze tuto chránící skupinu odstranit reakcí sloučeniny obsahující tuto chránící skupinu s kyselinou v inertním rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle.
Kyselina použitá při reakci (e) je například chlorovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina bromovodíková nebo trifluoroctová kyselina, výhodně chlorovodíková kyselina, kyselina sírová, kyselina bromovodíková nebo trifluoroctová kyselina.
Rozpouštědlo použité v reakci (e) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; ester jako je methyl-acetát nebo ethyl-acetát; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, N, TV-dim ethyl formamid, ΛζΑ-dimethylacetamid nebo hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethylsulfoxid nebo sulfolan; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová, vodu nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla, výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, ester, alkohol, alifatickou kyselinu nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla, a výhodněji halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), ester (obzvláště ethyl-acetát), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselinu octovou), vodu nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla.
Reakční teplota reakce (e) se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědlech a na použité kyselině. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 150 °C, výhodně mezi 0 °C až 60 °C.
Reakční doba reakce (e) se liší v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle a na použité kyselině. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 20 hodin, výhodně 10 minut až 12 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina reakce (e) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs, pokud je to nezbytné, neutralizuje, zahustí za vzniku požadované sloučeniny; nebo se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Pokud skupina chránící hydroxylovou skupinu je alkanoylová, karboxylalkanoylová, halogenalkanoyová, alkoxyalkanoylová, nenasycená alkanoylová, arylkarbonylová, halogenarylkarbonylová, alkylovaná arylkarbonylová, karboxylarylkarbonylová, nitrovaná arylkarbonylová, alkoxykarbonyl-arylkarbonylová nebo arylovaná arylkarbonylová, lze tuto chránící skupinu odstranit reakcí takto chráněné sloučeniny s bází v inertním rozpouštědle nebo ve vodném rozpouštědle.
Báze použitá při reakci (e) zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, terc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; merkaptan alkalického kovu jako je methylmerkaptan sodný nebo ethylmerkaptan sodný nebo organickou bázi jako je hydrazin, methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, 77-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N- dimethylaminojpyridin, 7V,7V-dimethylanilin, N, 7V-diethylanilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), hydroxid alkalického kovu (obzvláště hydroxid sodný nebo hydroxid draselný), alkoxid alkalického kovu (obzvláště methoxid sodný, ethoxid sodný nebo tórc-butoxid draselný) nebo organickou bázi (obzvláště hydrazin nebo methylamin).
Rozpouštědlo použité v reakci (e) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měroui rozpouští výchozí látku. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol nebo butanol; amid jako je formamid, 7V,77-dimethylformamid, A^TV-dimethylacetamid nebo hexamethyl-fosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid nebo sulfolan; nebo směs vody a výše uvedeného
100 rozpouštědla, výhodně halogenovaný uhlovodík, ether, alkohol, nebo směs vody a výše uvedeného rozpouštědla a výhodněji ether (obzvláště tetrahydrofuran nebo dioxan), alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), nebo směs vody a výše uvedeného rozpouštědla.
Reakční teplota reakce (e) se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědlech a použité bázi. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 150 °C, a výhodně mezi 0 °C a 50 °C.
Reakční doba reakce (e) se liší v závislosti na výchozí látce, rozpouštědle a použité bázi. Obvykle je v rozmezí 50 minut až 20 hodin a výhodně 10 minut až 5 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina reakce (e) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí za vzniku požadované sloučeniny; poté se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Pokud skupina chránící hydroxylovou skupinu je aralkylová nebo aralkyloxykarbonylová skupina, lze tuto skupinu výhodně odstranit reakcí takto chráněné sloučeniny s redukčním činidlem (výhodně katalytickou redukcí v přítomnosti katalyzátoru) nebo oxidačním činidlem v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědlo použité pro katalytické redukční odstranění chránící skupiny není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan nebo cyklohexan; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; ether jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ester jako je ethyl-acetát nebo propyl-acetát; alkohol jako je methanol, ethanol nebo 2-propanol; alifatickou kyselinu jako je kyselina mravenčí nebo kyselina octová; nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla, výhodně alifatický uhlovodík, aromatický uhlovodík, ether, ester, alkohol, alifatickou kyselinu nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla, a výhodněji alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol), alifatickou kyselinu (obzvláště kyselinu
101 mravenčí nebo kyselinu octovou) nebo směs vody a výše uvedeného organického rozpouštědla.
Katalyzátor použitý pro katalytickou redukci není nijak zvláště limitován s výhradou, že se obvykle používá při katalytické redukci. Takový katalyzátor zahrnuje například palladium na uhlí, Raneyův nikl, rhodium-aluminum-oxid nebo palladiumbarium-sulfát; výhodně palladium na uhlí nebo Raneyův nikl.
Tlak používaný při katalytické redukci není nijak zvláště limitován. Tlak se pohybuje obvykle v rozmezí 101,325 až 1013,25 kPa (1 až 10 atmosfér); výhodně 101,325 kPa(l atmosféra).
Reakční teplota při katalytické redukci se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědlech, použitém redukčním činidle, a podobně. Obvykle se pohybuje v rozmezí 0 °C až 100 °C, a výhodně mezi 10 °C až 50 °C.
Reakční doba pro katalytickou redukci se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědlech, použitém redukčním činidle, na reakční teplotě a podobně. Obvykle se pohybuje v rozmezí 15 minut až 10 hodin, a výhodně 30 minut až 3 hodiny.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina po katalytické redukci isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Reakční směs se například zfiltruje pro odstranění katalyzátoru, filtrát se zahustí, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, lze dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Rozpouštědlo použité při oxidačním odstranění chránící skupiny není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě průběh reakce. Takové rozpouštědlo zahrnuje například keton jako je aceton; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform nebo tetrachlormethan; nitril jako je acetonitril; ether jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; amid jako je 7V,7V-dimethylformamid, 7V,ŤV-dimethylacetamid, hexamethylfosfortriamid; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid; nebo směs vody a výše popsaného organického rozpouštědla; výhodně keton, halogenovaný uhlovodík, nitril, ether, amid, sulfoxid nebo směs vody a výše popsaného
102 organického rozpouštědla; a výhodněji keton (obzvláště aceton), halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), nitril (obzvláště acetonitril), amid (obzvláště hexamethylfosfortriamid), sulfoxid (obzvláště dimethyl-sulfoxid) nebo směs vody a výše popsaného organického rozpouštědla.
Oxidační činidlo používané při odstraňování chránící skupiny zahrnuje například peroxosíran draselný, peroxosíran sodný, dusičnan ceričito-amonný (CAN) nebo 2,3-dichlor-5,6-dikyan-p-benzochinon (DDQ); výhodně CAN nebo DDQ.
Reakční teplota při oxidačním odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle a použitém oxidačním činidle. Obvykle se pohybuje v rozmezí 0 °C až 150 °C, a výhodně je 10 °C až 50 °C.
Reakční doba při oxidačním odstranění chránící skupiny se liší v závislosti na výchozích látkách, rozpouštědle a použitém oxidačním činidle, a podobně. Obvykle je v rozmezí 15 minut až 24 hodiny, a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po ukončení reakce se požadovaná sloučenina po oxidačním odstranění chránící skupiny isoluje z reakční směsi obvyklým způsobem. Například se reakční směs pro odstranění oxidačního činidla zfiltruje, filtrát se zahustí, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Takto získaný produkt, pokud je to nezbytné, lze dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Pokud skupina chránící hydroxylovou skupinu je silylová skupina, lze takovou chránící skupinu obvykle odstranit reakcí takto chráněné sloučeniny se sloučeninou, která tvoří fluoridový ion, v inertním rozpouštědle.
Rozpouštědlo použité při odstranění silylové chránící skupiny není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látku. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo
103 dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether, výhodně ether (obzvláště tetrahydrofuran).
Sloučenina, která tvoří fluoridový anion a používá se při odstraňování chránící skupiny, zahrnuje například tetrabutylamonium-fluorid, fluorovodíkovovu kyselinu, fluorovodíkovovu kyselinu-pyridin nebo fluorid draselný a výhodně tetrabutylamonium-fluorid.
Reakční teplota při odstraňování chránící skupiny se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -50 °C až 100 °C, a výhodně mezi -10 °C a 50 °C.
Reakční doba při odstraňování chránící skupiny se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 12 hodin a výhodně 10 minut až 1 hodina.
Po reakci se požadovaná sloučenina po odstranění silylové chránící skupiny izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně, organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Způsob B je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV
Krok 3
Krok 3 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce VI, který se provádí kondenzační reakcí mezi sloučeninou obecného vzorce II a sloučeninou obecného vzorce V v přítomnosti fosfinové sloučeniny a azo-sloučeniny v inertním rozpouštědle.
Krok 3 se provádí stejným postupem jako se popisuje v kroku 1.
Krok 4
Krok 4 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IV, kdy se odstraňuje chránící skupina z chráněné hydroxylové skupiny [reakce (a)], a produkt z reakce (a) kondenzačně reaguje se sloučeninou obecného vzorce VII [kde R6a, R7, R8 a n
104 jsou definované výše, reakce (b)].
(VII)
Reakci (a) lze provádět stejným postupem jako se popisuje pro reakci (e) v kroku 2, a reakci (b) lze provádět stejným postupem jako se popisuje v kroku 1.
Způsob C je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Π.
Krok 5
Krok 5 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce IX, který se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce VIII se sloučeninou obecného vzorce (Ph)3PCR2CHO (kde Ph znamená fenylovou skupinu a R2 je definované výše) v inertním rozpouštědle.
Pro rozpouštědlo použité v kroku 5 neplatí žádné zvláštní omezení s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; nebo nitril jako je acetonitril, propionitril nebo butyronitril a výhodně aromatický uhlovodík (obzvláště benzen nebo toluen).
Reakční teplota v kroku 5 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech, a podobně. Obvykle je v rozmezí 0 °C až 150 °C, a výhodně mezi 30 °C a 100 °C.
105
Reakční doba v kroku 5 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina v kroku 5 izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení, chromatografie nebo podobně.
Krok 6
Krok 6 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce II, který se provádí redukcí sloučeniny obecného vzorce IX redukčním činidlem v inertním rozpouštědle.
Pro rozpouštědlo použité v kroku 6 neplatí žádné zvláštní omezení s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo jejich směs.
Pokud redukční činidlo je tetrahydridohlinitanová sloučenina nebo diboran, rozpouštědlo použité v kroku 6 zahrnuje alifatický uhlovodík (obzvláště hexan nebo cyklohexan), aromatický uhlovodík (obzvláště benzen, toluen nebo xylen), nebo ether (obzvláště diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan). Pokud redukční činidlo je tetrahydroboritan sodný, rozpouštědlo použité v kroku 6 je alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol) nebo směs alkoholu a halogenovaného uhlovodíku (obzvláště směs ethanolu a dichlormethanu).
Redukční činidlo použité v kroku 6 zahrnuje tetrahydridohlinitanovou sloučeninu jako je tetrahydridohlinitan lithný, diisobutyl-hydridohlinitan nebo podobně; tetrahydroboritan sodný nebo diboran a výhodně tetrahydroboritan sodný. Navíc, pokud se jako redukční činidlo používá tetrahydroboritan sodný, lze jako katalyzátor použít > ) ) ·> ) ) ) > ί ) )
Ί 5 ) η ) >
106 chlorid čeřitý.
Reakční teplota v kroku 6 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -78 °C až 100 °C, a výhodně mezi 0 °C a 50 °C.
Reakční doba v kroku 6 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 12 hodin a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina v kroku 6 izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí, zbytek se rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Krok 7 a krok 8
Krok 7 a krok 8 jsou postupy pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XI, která se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce HCCCH2O-Pro (kde Pro je definované výše) s katecholboranem v přítomnosti nebo v nepřítomnosti inertního rozpouštědla (výhodně v nepřítomnosti inertního rozpouštědla; krok 7), a reakcí sloučeniny získané v kroku 7 se sloučeninou obecného vzorce X v přítomnosti báze a katalyzátoru obsahujícího palladium v inertním rozpouštědle (krok 8).
Pro rozpouštědlo použité v kroku 7 neplatí žádné zvláštní omezení s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; nebo ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; a výhodně alifatický uhlovodík (obzvláště hexan nebo petrolether) nebo aromatický uhlovodík (obzvláště toluen).
107
Reakční teplota v kroku 7 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 100 °C, a výhodně mezi 30 °C a °C.
Reakční doba v kroku 7 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina v kroku 7 izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí za vzniku požadovaného produktu. Surový produkt z kroku 7 lze navíc použít v kroku 8 bez čištění.
Pro rozpouštědlo použité v kroku 8 neplatí žádné zvláštní omezení s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo jejich směs; a výhodně aromatický uhlovodík (obzvláště toluen).
Katalyzátor obsahující palladium použitý v kroku 8 zahrnuje například komplex palladium-fosfin jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, komplex chlorid palladnatý-bis(trifenylfosfm), komplex chlorid palladnatý-bis(difenylfosfínoferrocen), octan palladnatý-bis(trifenylfosfm) a podobně; nebo komplex tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-chloroform, bis(di-benzylidenaceton)palladium, octan palladnatý, nebo dimemí π-allylchlorid palladnatý; výhodně tetrakis(trifenylfosfin)palladium, komplex chlorid palladnatý-bis(trifenylfosfin) nebo komplex chlorid palladnatý-bis(di-fenyl-fosfinoferrocen) a výhodněji tetrakis(trifenylfosfin)palladium.
Báze použitá v kroku 8 zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo
108 hydrogenuhličitan lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organickou bázi jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, A-methylmorfolin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, Α,Α-dimethylanilin, N, A-di ethyl anilin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), a výhodně alkoxid alkalického kovu (obzvláště ethoxid sodný).
Reakční teplota v kroku 8 se liší v závislosti na výchozích látkách, činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí 0 °C až 150 °C, a výhodně mezi 50 °C a 120 °C.
Reakční doba v kroku 8 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a reakční teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin a výhodně 30 minut až 5 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina v kroku 8 izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Krok 9
Krok 9 je postup pro přípravu sloučeniny vzorce II, který se provádí odstraněním chránící skupiny z chráněné hydroxylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce XI. Krok 9 lze provádět stejným postupem jako se popisuje při reakci (e) v kroku 2.
Krok 10
Krok 10 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XIV.
Pokud X v obecném vzorci XII znamená odstupující skupinu, krok 10 se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII (kde R6b, R7, R8 a n jsou definované výše) v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle [reakce (a)], nebo
109
(XIII) pokud X v obecném vzorci XII znamená hydroxylovou skupinu, krok 10 se provádí dehydratační kondenzační reakcí sloučeniny obecného vzorce XII se sloučeninou obecného vzorce XIII v přítomnosti fosfinové sloučeniny a azo-sloučeniny v inertním rozpouštědle [reakce (b)]. Reakci (b) lze provádět stejným postupem jako se popisuje v kroku 1.
reakce (a):
Rozpouštědlo použité v reakci (a) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitril jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, 7V,7V-dimethylformamid, ΛζΝ-di-methylacetamid nebo IV-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid nebo sulfolan; a výhodně amid (obzvláště N, TV-dimethylformamid nebo W-dímethylacetamid).
Báze použitá při reakci (a) zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; octan alkalického kovu jako je octan sodný; hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný;
> '1 )
110 alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, íerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organickou bázi jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, V-methylmorfolin, pyridin, 4-(V,V-dimethyl-amino)-pyridin, V,JV-dimethylanilin, VA-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non~5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]-undec-7-en (DBU); alkyllithnou sloučeninu jako je methyl-lithium, ethyl-lithium nebo butyl-lithium; amidolithnou sloučeninu jako je lithium-di-isopropylamid nebo lithium-dicyklohexylamid; a výhodně hydrid alkalického kovu (obzvláště hydrid lithný nebo hydrid sodný), alkoxid alkalického kovu (obzvláště methoxid sodný) nebo alkyl-lithnou sloučeninu (obzvláště butyl-lithium).
Reakční teplota reakce (a) se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 100 °C, a výhodně mezi -5 °C a 50 °C.
Reakční doba reakce (a) se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 5 minut až 24 hodin a výhodně 10 minut až 12 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina reakce (a) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Krok 11
Krok 11 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XV, který se používá v případě, že R6b ve sloučenině obecného vzorce XVII je rozdílný od R6a. Odstranění chránící skupiny z chráněné aminoskupiny se provádí postupem podobným postupu popsanému při reakci (b) v kroku 2. Kromě toho, pokud R6b a R6a ve sloučenině obecného vzorce XVII jsou shodné skupiny, lze krok 11 vynechat
111
Krok 12
Krok 12 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XVI, který se provádí následujícími reakcemi (1), (2) nebo (3):
Reakce (1): reakce sloučeniny obecného vzorce XV s činidlem obecného vzorce R6-Xa [kde Xa je atom halogenu (obzvláště atom chloru nebo atom bromu) nebo alkoxyskupina (obzvláště methoxyskupina nebo ethoxyskupina)] v přítomnosti báze v inertním rozpouštědle.
Reakce (2): reakce sloučeniny obecného vzorce XV s činidlem obecného vzorce R6-Xa [kde Xa je atom halogenu (obzvláště atom chloru nebo atom bromu) nebo trifluormethansulfonyloxyskupina] v přítomnosti katalyzátoru obsahujícího palladium, fosfinové sloučeniny a báze v inertním rozpouštědle.
Reakce (3): reakce sloučeniny obecného vzorce XV s acyklickým Ci-Cg ketonem nebo cyklickým C3-C8 ketonem v přítomnosti kyseliny octové a kyanhydroboritanu sodného nebo triacetoxyhydroboritanu sodného v inertním rozpouštědle.
Kromě toho, pokud se vynechá krok 11, lze krok 12 také vynechat.
Reakce (1) se provádí postupem podobným postupu popsanému při reakci (c) v kroku 2.
Rozpouštědlo použité v reakci (2) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)-dimethylether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo jejich směs; a výhodně aromatický uhlovodík (obzvláště toluen).
Katalyzátor obsahující palladium použitý při reakci (2) zahrnuje například komplex palladium-fosfin jako je tetrakis(trifenylfosfin)palladium, komplex chlorid
112 palladnatý-bis(trifenylfosfin), komplex chlorid palladnatý-bis(difenylfosfinoferrocen), octan palladnatý-bis(trifenylfosfin) a podobně; nebo tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, bis(dibenzylidenaceton)palladium, octan palladnatý, nebo dimemí π-allylchlorid palladnatý; a výhodně octan palladnatý nebo tris(dibenzylidenaceton)palladium.
Fosfinová sloučenina použitá při reakci (2) zahrnuje například tri-Ci-Céalkylfosfin jako je trimethylfosfin, triethylfosfin, tripropylfosfin, tributylfosfin, tň-tercbutylfosfin, tripentylfosfin, trihexylfosfin a podobně; tri-C6-Cio-arylfbsfin jako je trifenylfosfin, triindenylfosfin, trinaftylfosfin a podobně; nebo tri-C6-Cio-arylfosfin, kde arylová skupina je výhodně substituovaná Cj-C4 alkylovou skupinou jako je tolyldifenylfosfin, tritolylfosfin, trimesitylfosfin, tributylfenylfosfin, tri-6-ethyl-2-naftylfosfin a podobně; 2-(di-/erc-butylfosfino)bifenyl, 2-(dicyklohexylfosfino)bifenyl, 2-(dicyklohexylfosfino)-2’-(jV)7V-dimethylamino)bifenyl a podobně; a výhodně tri-Zerc-butylfosfin, 2-(di-Zerc-butylfosfino)bifenyl, 2-(dicyklo-hexylfosfino)bifenyl, nebo 2-(dicyklohexylfosfino)-2’-(ZV,ZV-dimethylamino)bifenyl.
Báze použitá při reakci (2) zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organickou bázi jako je triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, ZV-methylmorfolin, pyridin, 4-(A,A-dimethylamino)pyridin, λζ/V-dimethylanilin, A, A-di ethyl anilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, l,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), výhodně alkoxid alkalického kovu (obzvláště Zerc-butoxid sodný).
Reakční teplota reakce (2) se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí 0 °C až 150 °C, a výhodně mezi 50 °C a 100 °C.
Reakční doba reakce (2) se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 30 minut až 24 hodin a výhodně 1 až 5
113 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina reakce (2) izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Acyklický Ci-Cé keton použitý při reakci (3) zahrnuje formaldehyd, acetaldehyd, propan-1-on, propan-2-on (aceton), butan-2-on, petan-2-on, hexan-2-on a podobně, a je to výhodně aceton. Cyklický C3-C8 keton použitý při reakci (3) zahrnuje cyklopropanon, cyklobutanon, cyklopentanon, cyklohexanon, cykloheptanon a cyklooktanon a je to výhodně cyklopentanon.
Rozpouštědlo použité v reakci (3) není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; amid jako je formamid, Ν,Ν-dimethylformamid, N,N-dimethylacetamid nebo N-methyl-2-pyrrolidinon; sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid nebo sulfolan; nebo jejich směs a výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), alkohol (obzvláště methanol nebo ethanol) nebo jejich směs (obzvláště směs dichlormethanu a methanolu).
Reakční teplota reakce (3) se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 150 °C, a výhodně mezi 0 °C a 100 °C.
Reakční doba reakce (3) se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodin a výhodně 1 hodina až 12 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina reakce (3) izoluje z reakční směsi
114 obvyklým postupem. Například se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Kromě toho, pokud se vynechá krok 11, lze krok 12 také vynechat.
Krok 13
Krok 13 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce XVII, který se provádí následující redukcí sloučeniny obecného vzorce XIV nebo XVI:
reakce (1): redukční reakce se provádí katalytickou redukcí v atmosféře vodíku při tlaku 101,325 až 506,625 kPa (1 až 5 atmosfér), výhodně při tlaku 101,325 kPa (1 atmosféra) v inertním rozpouštědle; nebo reakce (2): redukční reakce se provádí postupem obvyklým pro redukci nitroskupiny na aminoskupinu, což je postup odborníkům v oboru známý, například mícháním sloučeniny v přítomnosti práškového kovu v kyselině octové.
Rozpouštědlo použité při katalytické redukci není nijak zvláště limitováno s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky. Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; alkohol jako je methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, butanol nebo isobutanol; nebo jejich směs a výhodně alkohol (obzvláště methanol) nebo směs etheru a alkoholu (obzvláště směs tetrahydrofuranu a methanolu nebo ethanolu).
Katalyzátor používaný při katalytické redukci není nijak zvláště limitován s výhradou, že se obvykle používá při katalytické redukci. Takový katalyzátor zahrnuje například palladiovou čerň, palladium na uhlí, hydroxid palladnatý, hydroxid palladnatý na uhlí, Raneyův nikl, rhodium-aluminum-oxid, palladium-barium-sulfát, oxid platiny nebo platinovou čerň; výhodně palladium na uhlí.
115
Reakční teplota při katalytické redukci se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 100 °C, a výhodně mezi °C a 50 °C.
Reakční doba při katalytické redukcí se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin a výhodně 30 minut až 6 hodin.
Požadovaná sloučenina se po katalytické redukci izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs filtruje a filtrát se zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Rozpouštědlo použité při redukci s použitím práškového kovu zahrnuje kyselinu octovou, vodnou chlorovodíkovou kyselinu, vodu, alkohol nebo směs vody a organického rozpouštědla, a výhodně kyselinu octovou.
Práškový kov použitý při redukci zahrnuje například práškový zinek, práškový cín, nebo práškové železo, a výhodně práškový zinek nebo práškový cín.
Reakční teplota při redukci se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 100 °C, a výhodně mezi 0 °C a 50 °C.
Reakční doba při redukci se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 10 hodin a výhodně 30 minut až 3 hodiny.
Po redukci se požadovaná sloučenina izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs filtruje a filtrát se zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Krok 14
Krok 14 je postup pro přípravu sloučeniny obecného vzorce III, který se provádí reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII se sloučeninou obecného vzorce R3a*Xa (kde R3a je definované výše a Xa znamená odstupující skupinu) v přítomnosti nebo v nepřítomnosti báze (výhodně v přítomnosti báze) v inertním rozpouštědle.
116
Pro rozpouštědlo použité v kroku 14 neplatí žádné zvláštní omezení s výhradou, že neovlivňuje nepříznivě reakci a alespoň určitou měrou rozpouští výchozí látky.
Takové rozpouštědlo zahrnuje například alifatický uhlovodík jako je hexan, cyklohexan, heptan, ligroin nebo petrolether; aromatický uhlovodík jako je benzen, toluen nebo xylen; halogenovaný uhlovodík jako je dichlormethan, chloroform, tetrachlormethan,
1,2-dichlorethan, chlorbenzen nebo dichlorbenzen; ether jako je diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxyethan nebo di(ethylenglykol)dimethylether; keton jako je aceton nebo methyl(ethyl)keton; nitrosloučeninu jako je nitromethan; nitrilovou sloučeninu jako je acetonitril nebo isobutyronitril; amid jako je formamid, 77,N-dimethylformamid, Λζ/V-dimethylacetamid nebo 7V-methyl-2-pyrrolidinon; nebo sulfoxid jako je dimethyl-sulfoxid nebo sulfolan; a výhodně halogenovaný uhlovodík (obzvláště dichlormethan), ether (obzvláště diethylether nebo tetrahydrofuran) nebo amid (obzvláště Λζ/V-dimethylformamid).
Báze použitá v kroku 14 zahrnuje například uhličitan alkalického kovu jako je uhličitan sodný, uhličitan draselný nebo uhličitan lithný; hydrogenuhličitan alkalického kovu jako je hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný nebo hydrogenuhličitan lithný; hydrid alkalického kovu jako je hydrid lithný, hydrid sodný nebo hydrid draselný; hydroxid alkalického kovu jako je hydroxid sodný, hydroxid draselný nebo hydroxid lithný; alkoxid alkalického kovu jako je methoxid sodný, ethoxid sodný, Zerc-butoxid draselný nebo methoxid lithný; nebo organickou bázi jako je methylamin, dimethylamin, ethylamin, triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, TV-methylmorfolin, pyridin, 4-(A,AMimethylamino)pyridin, TV.TV-dimethylanilin, ΛζΑ-diethylanilin, l,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan (DABCO) nebo l,8-diazabicyklo-[5.4.0]undec-7-en (DBU), výhodně uhličitan alkalického kovu (obzvláště uhličitan sodný nebo uhličitan draselný), hydrogenuhličitan alkalického kovu (obzvláště hydrogenuhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan draselný), nebo hydrid alkalického kovu (obzvláště hydrid lithný nebo hydrid sodný).
Reakční teplota v kroku 14 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a podobně. Obvykle je v rozmezí -10 °C až 100 °C, a výhodně mezi 0 °C a 50
117 °C.
Reakční doba v kroku 14 se liší v závislosti na výchozích látkách, použitých činidlech a na teplotě. Obvykle je v rozmezí 10 minut až 24 hodin a výhodně 1 hodina až 12 hodin.
Po reakci se požadovaná sloučenina v kroku 14 izoluje z reakční směsi obvyklým postupem. Například se reakční směs rozdělí mezi vodu a rozpouštědlo nemísitelné s vodou jako je benzen, ether, ethyl-acetát nebo podobně. Organická vrstva se promyje vodou, suší nad bezvodým síranem hořečnatým nebo podobně, a zahustí za vzniku požadovaného produktu. Pokud je to nezbytné, lze takto získaný produkt dále čistit obvyklým způsobem jako je překrystalování, přesrážení nebo chromatografie.
Výchozí látky obecných vzorců V, VII, VIII a XII jsou látky známé, neboje lze snadno připravit postupy odborníkům v oboru známými [například Bioorg· Med. Chem. Lett., 8,277 (1998), Tetrahedron letters, 37, 6439 (1996) a podobně].
118 > ) ) > V) ) 5 > > ·>
, > Ί >
3 } > > >
; }) i >
> j ) > > > >
Příklady provedení vynálezu
Předkládaný vynález je ilustrován následujícími příklady a příklady formulací, rozsah předkládaného vynálezu však není těmito příklady limitován.
NMR spektra byla stanovena s použitím tetramethylsilanu jako vnitřního standardu. Hodnoty δ jsou vyjádřeny jako jednotky ppm a interakční konstanty jsou vyjádřeny jako jednotky Hz, které jsou zaokrouhlené na 0,5 Hz. Použity jsou následující zkratky interakčních systémů:
d: dublet, dd: dublet dubletů, ddd: dubletdublet dubletů, dt: dublet tripletů, t: triplet, q: kvartet, m: multiplet, s: singlet, bs: signál pozorovaný jako široký nebo jako kolapsovaný singlet.
Příklad 1
Dihydrochlorid ethyl-?/- [3 -(3 -amidinofenyl)-2-(£)-propenyl] -N- [3 -chlor-4-(1 -methylpiperidin-4-yloxy)fenyl] sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1)
Roztokem ethyl-?/-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-?/-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (938 mg), získaného v referenčním příkladu 7, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin v nádobě opatřené zátkou, a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 189 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,35 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě
119 přes noc. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 22% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (841 mg, výtěžek 77 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
NMR (500MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,90-2,08 (2H, m), 2,14-2,26 (2H, m), 2,74 (3H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,32 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,62 a 4,87 (celkem 1H, oba m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,31 (1H, t, J=9,0), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,60 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,89 (1H, s);
IR(KBr, cm'1): 1737, 1675, 1352, 1156.
Příklad 2
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 505)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (435 mg), získaný v příkladu 1, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 13% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,00 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (243 mg, výtěžek 59 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,94 a 2,03 (celkem 2H, oba m), 2,19 (2H, m), 2,74 (3H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,61 a 4,87 (celkem 1H, oba m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,31 (1H,
120
m), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,60 (1H, m), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0),
7,88 (1H, s);
IR(KBr, cm'1): 1732,1676,1348,1155.
Příklad 3
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2s)-propenyl]-ÍV-[3-chlor-4-(l-ethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 2)
Roztokem ethyl-A-[3-chlor-4-( 1 -ethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1240 mg), získaného v referenčním příkladu 13, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 7 hodin v nádobě opatřené zátkou, a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 243 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,41 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent; 22% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (807 mg, výtěžek 56 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) 5 ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,26 (3H, t, J=7,0), 1,92-2,08 (2H, m), 2,21 (2H, m), 2,99 (2H, m), 3,09 (2H, m), 3,36 a 3,50 (celkem 2H, oba m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,64 a 4,90 (celkem 1H, oba m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,31 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR(KBr, cm'1): 1738,1675,1353,1155.
121
Příklad 4
DihydrochloridíV-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£/-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(l-ethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 506)
Dihydrochlorid ethyl-2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-ÍV-[3-chlor-4-(l-ethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (400 mg), získaný v příkladu 3, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml), a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15 % acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,00 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (324 mg, výtěžek 85 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, >7,5), 1,98 (2H, m), 2,18 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,00-3,50 (4H, m), 4,15 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,75 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,29 (IH, d, >9,0), 7,43 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,62 (IH, d, >2,5), 7,68 (IH, d, >8,0), 7,72 (IH, d, >8,0), 7,88 (IH, s);
IR(KBr, cm1): 1731,1676,1348,1154.
Příklad 5
Dihydrochlorid ethyl-JV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£J-propenyl]-A-[3-chlor-4-(1 -isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 3)
Roztokem ethyl-7V-[3-chlor-4-( 1 -isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2s)-propenyl]sulfamoylacetátu (1171 mg), získaného v referenčním příkladu 17, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 7 hodin v nádobě
9
9
122 opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 224 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,42 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (904 mg, výtěžek 67 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-dg) 8 ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,28 (6H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,18-2,36 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,22-3,52 (3H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, m), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,66 a 4,95 (celkem IH, oba m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (IH, d, >16,0), 7,31 (IH, m), 7,41 (IH, m), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,60 (IH, m), 7,68 (IH, d, >8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,88 (IH, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1675,1353,1156.
Příklad 6
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 507)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (615 mg), získaný v příkladu 5, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 17 % acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,00 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (433 mg, výtěžek 74 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
• · • · • ®
123 ’Η NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,22 (6H, d, J=6,5), 1,97 (2H, m), 2,18 (2H,
m), 2,90-3,40 (5H, m), 3,99 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,75 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0,
6,0), 6,55 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, d, J=9,0), 7,46 (1H, dd, J=9,0,2,5), 7,54 (1H, t, >8,0),
7,65 (1H, d, >2,5), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,71 (1H, d, >8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1677, 1344, 1151.
Příklad 7
Dihydrochlorid ethyl-Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-Y-[4-( 1 -butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 4)
Roztokem ethyl-77-[4-( 1 -butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (1177 mg), získaného v referenčním příkladu 21, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 219 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,41 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 27% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (742 mg, výtěžek 55 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 0,93 (3H, t, >7,5), 1,23 (3H, t, >7,0), 1,32 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,90-2,08 (2H, m), 2,15-2,28 (2H, m), 2,95-3,10 (4H, m), 3,353,58 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,63 a 4,88 (celkem 1H, oba m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,31 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,60 (1H, m), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1675,1353,1156.
124
Příklad 8
Dihydrochlorid/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-77-[4-(l-butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 508)
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]-/V-[4-( 1 -butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (600 mg), získaný v příkladu 7, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml), a výsledná směs se míchala 4,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,00 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (450 mg, výtěžek 78 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 0,90 (3H, t, J=7,5), 1,31 (2H, m), 1,61 (2H, m), 1,92 (2H, m), 2,13 (2H, m), 2,87 (2H, m), 2,90-3,20 (4H, m), 4,03 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,70 (IH, m), 6,44 (IH, dt, J=16,0, 6,0), 6,56 (IH, d, >16,0), 7,27 (IH, d, >9,0), 7,45 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,64 (IH, d, >2,5), 7,67 (IH, d, J=8,0), 7,71 (IH, d, >8,0), 7,86 (IH, s);
IR (KBr, cm·’): 1676,1347, 1153.
Příklad 9
Dihydrochlorid ethyl-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£J-propenyl]-/V-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 5)
Roztokem ethyl-/V-[4-(l“benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-7V“[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (1531 mg), získaného v referenčním příkladu 25, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, • ·
125 probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 233 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,40 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 30% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (931 mg, výtěžek 53 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
lH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,94-2,05 (2H, m), 2,16-2,28 (2H, m), 3,01 (2H, m), 3,24-3,44 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,0), 4,31 (2H, m), 4,40 (2H, s), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,59 a 4,88 (celkem 1H, oba m), 6,42 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,27 (1H, d, >9,0), 7,31 (1H, d, >9,0), 7,38 (1H, m), 7,43-7,51 (3H, m), 7,52-7,59 (2H, m), 7,60-7,66 (2H, m), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1675,1353,1155.
Příklad 10
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(ž)-propenyl]-/V-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 509)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]-A-[4-( 1 -benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (731 mg), získaný v příkladu 9, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (30 ml) a výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,00 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve
6 vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (547 mg, výtěžek 87 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
lH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,90-2,08 (2H, m), 2,12-2,26 (2H, m), 2,92-3,02 (2H, m), 3,20-3,50 (2H, m), 4,20-4,38 (2H, m), 4,25 (2H, s), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,61 a 4,83 (celkem 1H, oba m), 6,42 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, >16,0), 7,27 (1H, d, >9,0), 7,39 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,40-7,50 (3H, m), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,55-7,65 (3H, m), 7,66 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,85 (1H, s);
IR(KBr, cm’1): 1732,1675,1349,1154.
Příklad 11
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(1 -fenethylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 6)
Roztokem ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-fenethylpiperidin-4-yloxy)-fenyl]-jV-[3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propenyl]sulfamoylacetátu (1013 mg), získaného v referenčním příkladu 29, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 174 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,33 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 30% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (788 mg, výtěžek 68 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'Η NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,96-2,12 (2H, m), 2,19-2,32 (2H, m), 3,02-3,18 (4H, m), 3,24-3,40 (2H, m), 3,49 a 3,62 (celkem 2H, oba m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,65 a 4,91 (celkem 1H, oba m), 6,44 • · » ·· · · ··
127 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,22-7,38 (6H, m), 7,41 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,60 (1H, m), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738, 1675, 1353,1156.
Příklad 12
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fE)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -fenethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 510)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -fenethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (588 mg), získaný v příkladu 11, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (30 ml) a výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,00 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofílizoval za vzniku titulní sloučeniny (405 mg, výtěžek 72 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 2,02 (2H, m), 2,18-2,28 (2H, m), 3,07 (4H, m), 3,20-3,50 (4H, m), 4,26 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,84 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,22-7,39 (6H, m), 7,42 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,60 (1H, d, >2,5), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1732,1675,1349,1154.
Příklad 13
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(1 -fenylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 7) ·· ····
128
Roztokem ethyl-ÝV- [3 -chlor-4-( 1 -fenylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-/V-[3-(3 -kyanfenyl)-2-/E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1440 mg), získaného v referenčním příkladu 33, ve směsi dichlormethanu (18 ml) a ethanolu (18 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (30 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 233 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,49 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 60% acetonitril/voda) za vzniku amorfní pevné látky (924 mg). Následně se k roztoku této pevné látky (254 mg) v ethanolu (6 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,31 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (278 mg, výtěžek 61 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
!H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,93-2,14 (2H, m), 2,16-2,37 (2H, m), 3,17-3,94 (4H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,85 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,59 (1H, d, >16,0), 7,21 (1H, m), 7,28-7,64 (4H, m), 7,34 (1H, d, >9,0), 7,42 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,61 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,74 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s);
IR(KBr, cm'1): 1738, 1675, 1353,1156.
Příklad 14
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]-A-[3-chlor-4-( 1 -fenylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 511)
Ethyl-77-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]-jV-[3-chlor-4-(l-fenylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát (676 mg), získaný v příkladu 13, se rozpustil ve směsi 3N chlorovodíkové kyseliny (9 ml) a dioxanu (3 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 80 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 40% acetonitril/voda).
• · · ·
129
Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (10 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (385 mg, výtěžek 53 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,88-2,08 (2H, m), 2,10-2,32 (2H, m), 3,04-3,91 (4H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,82 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,11 (1H, m), 7,26-7,49 (4H, m), 7,32 (1H, d, J=9,0), 7,42 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,60 (1H, d, >2,5), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,74 (1H, d, >8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1733, 1676, 1349, 1155.
Příklad 15
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(1 -methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 8)
Roztokem ethyl-yV-[3-chlor-4-(l-methoxykarbonylmethylpiperidín-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (1700 mg), získaného v referenčním příkladu 37, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 7 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 227 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,42 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 35% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (950 mg, výtěžek 48 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,84-2,32 (4H, m), ·· ···· ··
130
2,90-3,68 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,30 (2H, m), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,63 a 4,84 (celkem IH, oba m), 6,43 (IH, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (IH, d, >16,0), 7,30 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, m), 7,68 (IH, d, >8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,87 (IH, s);
IR (KBr, cm1): 1742, 1675, 1353,1156.
Příklad 16
Dihydrochlorid N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -karboxymethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 512)
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-chlor-4-( 1 -methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (810 mg), získaný v příkladu 15, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (30 ml) a výsledná směs se míchala 15 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (581 mg, výtěžek 76 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Ti NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,91-2,07 (2H, m), 2,14-2,28 (2H, m), 3,00-3,90 (4H, m), 4,16 (2H, s), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,65 a 4,84 (celkem IH, oba m), 6,45 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,32 (IH, m), 7,42 (IH, dd, >9,0,
2,5), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,60 (IH, d, >2,5), 7,72 (2H, m), 7,91 (IH, s);
IR (KBr, cm’1): 1737,1676,1348,1155.
Příklad 17
Hydrochlorid ethyl-N-[4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu ·· »··· ♦· • « · • ·· » « · ·
131 (ilustrativní sloučenina číslo 9)
Roztokem ethyl-A-[4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (733 mg), získaného v referenčním příkladu 39, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 175 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,22 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 35% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (488 mg, výtěžek 64 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,55 (IH, m), 1,65 (IH, m), 1,84 (IH, m), 1,93 (IH, m), 2,01 (3H, s), 3,28-3,44 (2H, m), 3,56-3,72 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,75 (IH, m), 6,43 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (IH, d, J=16,0), 7,29 (IH, d, >9,0), 7,38 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,57 (IH, d, >2,5), 7,67 (IH, d, J=8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,86 (IH, s);
IR (KBr, cm’1): 1739,1677,1354,1157.
Příklad 18
Hydrochlorid A-[4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-A-[3-(3-aniidinofenyl)-2-(2s)-propenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 513)
Hydrochlorid ethyl-A-[4-(l -acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]sulfamoylacetátu (352 mg), získaný v příkladu 17, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 60 •4 ···· • 4 · · • ··
444
132 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (0,50 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (109 mg, výtěžek 32 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,54 (1H, m), 1,65 (1H, m), 1,83 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,00 (3H, s), 3,30-3,70 (4H, m), 3,83 (2H, s), 4,48 (2H, d, J=6,0), 4,71 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,53 (1H, d, J=16,0), 7,26 (1H, d, J=9,0), 7,48 (1H, dd, J=9,0,
2,5), 7,52 (1H, t, J=8,0), 7,66 (1H, d, J=8,0), 7,68 (1H, d, J=2,5), 7,71 (1H, d, J=8,0), 7,85 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1682,1345,1152.
Příklad 19
Hydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -karbamoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 10)
Roztokem ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-karbamoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1015 mg), získaného v referenčním příkladu 43, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 194 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,36 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 30% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (737 mg, výtěžek 66 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
• fc ···· • · I» · ··
fc*· • · · • · · • · · · ·· ··
133 ’Η NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm; 1,23 (3H, t, >7,0), 1,46-1,58 (2H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 3,15-3,24 (2H, m), 3,49-3,60 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,68 (1H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,28 (1H, d, >9,0), 7,38 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,57 (1H, d, >2,5), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1675,1352,1156.
Příklad 20
Hydrochlorid M-[3-(3-amidinofenyl)-2-/E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -karbamoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 514)
Hydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-TV-[3-chlor-4-(l-karbamoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (600 mg), získaný v příkladu 19, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 5 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent; 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se suspendoval ve vodě obsahující dioxan (jednu kapku), a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (466 mg, výtěžek 81 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,48-1,58 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 3,14-3,24 (2H, m), 3,50-3,60 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,67 (1H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,27 (1H, d, >9,0), 7,38 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,57 (1H, d, >2,5), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1676,1348, 1155.
«· ·· • · · • ·· • · • · · ···· ·· ·· ···· • · • · • · • · · · · • ··· ·· ··
134
Příklad 21
Hydrochlorid ethyl-77-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-2V-[3-chlor-4-( 1 -methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 11)
Roztokem ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-methansulfonylpiperídin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2s)-propenyl]sulfamoylacetátu (835 mg), získaného v referenčním příkladu 47, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 150 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,19 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 40% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (685 mg, výtěžek 75 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,72-1,82 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,12-3,22 (2H, m), 3,24-3,40 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,70 (1H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,28 (1H, d, >9,0), 7,39 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,58 (1H, d, >2,5), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,85 (1H, s);
IR (KBr, cm·1): 1739,1677,1346,1156.
Příklad 22
Hydrochlorid N- [3-(3 -amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A- [3 -chlor-4-( 1 -methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 515)
135
Hydrochlorid ethyl-7Y-[3 -(3-amidinofenyl)-2-f2)-propenyl]-7V- [3 -chlor-4-( 1 -methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (502 mg), získaný v příkladu 21, se rozpustil ve směsi 3N chlorovodíkové kyseliny (20 ml) a dioxanu (5 ml), a výsledná směs se míchala 5 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25 až 50% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (346 mg, výtěžek 72 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,82 (2H, m), 1,93-2,03 (2H, m), 2,89 (3H, s), 3,12-3,20 (2H, m), 3,23-3,40 (2H, m), 4,04 (2H, s), 4,48 (2H, d, J=6,0), 4,68 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,56 (1H, d, >16,0), 7,26 (1H, d, >9,0), 7,44 (1H, dd, >9,0,
2,5), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,63 (1H, d, >2,5), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,86 (lH,s);
IR (KBr, cm’1): 1679, 1344,1155.
Příklad 23
Dihydrochlorid ethyl-V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-chlor-4-[1 -(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 12)
Roztokem ethyl-A-[3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (1095 mg), získaného v referenčním příkladu 51, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 197 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,37 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 50% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN • · » · • · ·
136 kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (533 mg, výtěžek 42 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,72-1,84 (2H, m), 2,01-2,13 (2H, m), 3,68-3,79 (2H, m), 3,88-3,99 (2H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,43 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,85 (IH, m), 6,45 (IH, dt, >16,0,6,0), 6,59 (IH, d, >16,0), 6,92 (IH, m), 7,35 (IH, d, >9,0), 7,32-7,44 (IH, m), 7,41 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, d, >2,5), 7,70 (IH, d, >8,0), 7,74 (IH, d, >8,0), 7,90 (IH, s), 7,96 (IH, m), 8,02 (IH, d, >4,5);
IR (KBr, cm·’): 1738, 1674,1353, 1155.
Příklad 24
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2s)-propenyl]-2V-[3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 516)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (533 mg), získaný v příkladu 23, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (30 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 30 až 50% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (427 mg, výtěžek 84 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,71-1,82 (2H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 3,63-3,75 (2H, m), 3,85-3,97 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,84 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (IH, d, >16,0), 6,89 (IH, m), 7,33 (IH, d, >9,0), 7,30-7,40 (IH, m), 7,41 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, d, >2,5), 7,68 (IH, d, >8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,88 (IH, s), 7,93 (IH, m), 8,02 (IH, >6,0);
IR (KBr, cm’1): 1733,1676,1349,1155.
• · • ··
137
Příklad 25
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[ 1 -(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 13)
Roztokem ethyl-7V-[3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidm-4-yloxy]fenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2s)-propenyl]sulfamoylacetátu (490 mg), získaného v referenčním příkladu 55, ve směsi dichlormethanu (15 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (9 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 79 mg v 3 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,17 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 40% acetonitril/voda) za vzniku amorfní pevné látky (306 mg). Následně se k roztoku této pevné látky (44 mg) v ethanolu (4 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,05 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (47 mg, výtěžek 58 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,69-1,82 (2H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,66 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,43 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,80 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,59 (1H, d, >16,0), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,74 (1H, d, >8,0), 7,75 (1H, dd, >9,0, 5,0), 7,89 (1H, s), 8,03 (1H, dd, >9,0,2,5), 8,15 (1H, d, >5,0), 8,48 (1H, d, >2,5);
IR (KBr, cm’1): 1737,1675,1352,1155.
Příklad 26
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-JV-[3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny
138 (ilustrativní sloučenina číslo 517)
Ethyl-jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetát (247 mg), získaný v příkladu 25, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (12 ml) a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluenť. 27% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (10 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (427 mg, výtěžek 84 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,69-1,81 (2H, m), 1,97-2,08 (2H, m), 3,42 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,29 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,80 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0,
6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0),
7,59 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,74 (1H, d, >8,0), 7,77 (1H, dd, >9,0, 5,5), 7,89 (1H, s), 8,04 (1H, dd, >9,0,2,0), 8,15 (1H, d, >5,5), 8,48 (1H, d, >2,0);
IR (KBr, cm'1): 1731, 1675, 1348,1154.
Příklad 27
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4·[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 14)
Roztokem ethyl-N-[3-chlor-4-[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (637 mg), získaného v referenčním příkladu
139
59, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 115 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,21 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 27% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (456 mg, výtěžek 62 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,72-1,82 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,71 (2H, m), 3,86 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,87 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, d, >16,0), 7,23 (2H, >7,5), 7,34 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,74 (1H, d, >8,0), 7,88 (1H, s), 8,24 (2H, d, >7,5);
IR(KBr, cm·1): 1738,1675,1352,1155.
Příklad 28
Dihydrochlorid N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2s)-propenyl]-A-[3-chlor-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 518)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(4• ·
140
-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (315 mg), získaný v příkladu 27, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 8 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (0,50 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (286 mg, výtěžek 95 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,70-1,80 (2H, m), 1,99-2,09 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,85 (2H, m), 4,26 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,86 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J= 16,0), 7,22 (2H, d, >7,5), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,42 (1H, dd, J=9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s), 8,24 (2H, d, >7,5);
IR (KBr, cm'1): 1731, 1675,1347,1154.
Příklad 29
Dihydrochlorid ethyl-JV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-Y-[3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 15)
Roztokem ethyl-2V-[3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-Y-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1590 mg), získaného v referenčním příkladu 63, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 285 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,53 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 27% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN • 0
0
141 kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (1280 mg, výtěžek 70 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,58-1,68 (2H, m), 1,89-1,99 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,04 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,80 (IH, m), 6,43 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,59 (IH, d, >16,0), 6,63 (IH, t, >4,5), 7,31 (IH, d, >9,0), 7,39 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,57 (IH, d, >2,5), 7,67 (IH, d, >8,0), 7,74 (IH, d, >8,0), 7,86 (IH, s), 8,36 (2H, d, >4,5);
IR(KBr, cm’1): 1740,1676,1348,1151.
Příklad 30
Dihydrochlorid /V-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£/-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 519)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (800 mg), získaný v příkladu 29, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (40 ml) a výsledná směs se míchala 9 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 35 až 50% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (673 mg, výtěžek 88 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-1,70 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), 4,00-4,10 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,81 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0,6,0), 6,58 (IH, d, >16,0), 6,68 (IH, t, >5,0), 7,31 (IH, d, >9,0), 7,40 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,58 (IH, d, >2,5), 7,69 (IH, d, >8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,89 (IH, s), 8,40 (2H, >5,0);
IRfKBncm1): 1732, 1675,1345,1154.
• 9 ·<
·9
9« ·
» 9 9 ·
99
142
Příklad 31
Trihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[1 -(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 16)
Roztokem ethyl-7V:-[3-chlor-4-[ 1 -(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£ý-propenyl]sulfamoylacetátu (945 mg), získaného v referenčním příkladu 67, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 166 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,31 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (328 mg, výtěžek 29 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
lH NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,96-2,09 (2H, m), 2,18-2,31 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,33 a 3,46 (celkem 2H, oba m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,42-4,52 (2H, m), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,62 a 4,89 (celkem 1H, oba m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,30 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,75 (1H, m), 7,87 (1H, s), 8,36-8,48 (1H, m), 8,79 (1H, d, >4,5), 8,96 (1H, m);
IR(KBr, cm’1): 1736,1674,1350,1154.
Příklad 32
Trihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£j-propenyl]-A-[3-chlor-4-[l-(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny ·· ····
143 (ilustrativní sloučenina číslo 520)
Trihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (175 mg), získaný v příkladu 31, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a výsledná směs se míchala 8 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15 až 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (74 mg, výtěžek 44 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,97-2,12 (2H, m), 2,17-2,34 (2H, m), 3,00-3,17 (2H, m), 3,33 a 3,46 (celkem 2H, oba m), 4,27 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,484,56 (2H, m), 4,62 a 4,90 (celkem 1H, oba m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,30 (1H, m), 7,36-7,45 (1H, m), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,58 (1H, s), 7,69 (1H, d, J=8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,83-7,93 (2H, m), 8,60 (1H, m), 8,86 (1H, d, >5,0), 9,06 (1H, m);
IR(KBr, cm'1): 1731,1675,1347,1155.
Příklad 33
Trihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-A-[3-chlor-4-[l-(4-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 17)
Roztokem ethyl-/V-[3-chlor-4-[l-(4-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(7s)-propenyl]sulfamoylacetátu (971 mg), získaného v referenčním příkladu 72, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala 7 hodin při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 171 mg v 10 •4 4444
144 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,32 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 10 až 35% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (580 mg, výtěžek 49 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,98-2,16 (2H, m), 2,16-2,40 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,32 a 3,44 (celkem 2H, oba m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,44-4,56 (2H, m), 4,62 a 4,90 (celkem 1H, oba m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,30 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,58 (1H, s), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,88 (1H, s), 8,00 (2H, m), 8,82 (2H, m);
IR (KBr, cm'1): 1737, 1675, 1351, 1155.
Příklad 34
Trihydrochlorid /V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[ 1 -(4-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 521)
Trihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(4-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (440 mg), získaný v příkladu 33, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a výsledná směs se míchala 2 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 10 až 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (155 mg, výtěžek 37 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,97-2,16 (2H, m), 2,16-2,40 (2H, m), 3,10 (2H, m), 3,32 a 3,44 (celkem 2H, oba m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,56 (2H, m), ·· ···· • ·· ♦ · · ·
145
4,61 a 4,90 (celkem IH, oba m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,31 (IH, m), 7,41 (IH, m), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, s), 7,71 (2H, m), 7,90 (IH, s), 8,18 (2H, m), 8,91 (2H,m);
IR (KBr, cm·1): 1731,1675,1347,1154.
Příklad 35
Trihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[ 1 -[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 18)
Roztokem ethyl -7V-[3-chlor-4-[ 1 -[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1727 mg), získaného v referenčním příkladu 77, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 296 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,72 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 25 až 30% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (944 mg, výtěžek 45 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 2,00-2,12 (2H, m), 2,21-2,33 (2H, m), 3,10-3,70 (4H, m), 3,48-3,60 (4H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,82 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0,6,0), 6,58 (IH, d, >16,0), 7,33 (IH, d, >9,0), 7,42 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,60 (IH, d, >2,5), 7,67-7,75 (IH, m), 7,70 (IH, d, >8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,80 (IH, m), 7,90 (IH, s), 8,26 (IH, m), 8,73 (IH, d, >5,0);
IR (KBr, cm1): 1736, 1674,1350,1154.
146 » 0000 • · • ·
0 • 0 · • 00
Příklad 36
Trihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-2V-[3-chlor-4-[l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 522)
Trihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2^-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (400 mg), získaný v příkladu 35, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 4,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 17% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofílizoval za vzniku titulní sloučeniny (201 mg, výtěžek 52 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 2,00-2,12 (2H, m), 2,20-2,32 (2H, m), 3,20-3,60 (4H, m), 3,39-3,48 (2H, m), 3,50-3,59 (2H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,81 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, d, >9,0), 7,42 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,50-7,58 (1H, m), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,58-7,66 (1H, m), 7,60 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s), 8,07 (1H, m), 8,65 (1H, d, J=4,5);
IR (KBr, cm'1): 1730,1675, 1347, 1154.
Příklad 37
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 19)
Roztokem ethyl-N-[3-chlor-4-(l -cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1,30 g), získaného v referenčním příkladu 81,
4 4 · 4 4 • 4 4 · • 44
4 4 4
4 ·
4444 44
147 ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala 6 hodin při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,24 g v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,45 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (1,20 g, výtěžek 80 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,47-1,60 (2H, m), 1,64-1,76 (2H, m), 1,76-1,90 (2H, m), 1,94-2,12 (4H, m), 2,16-2,36 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,32-3,55 (3H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,68 a 4,92 (celkem 1H, oba m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,60 (1H, m), 7,68-7,76 (2H, m), 7,92 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1739, 1674, 1354,1156.
Příklad 38
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidino fenyl)-2-(£/-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 523)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-jV-[3-chlor-4-( 1 -cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (790 mg), získaný v příkladu 37, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 4,5 hodiny při 60°C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté ·« ···« » · · • · · • · · • · · · ·· ·· ·· ·· • ♦ · · • ·· • · · · • · · ·«·· ··
148 lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (522 mg, výtěžek 69 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-dň) δ ppm: 1,48-1,63 (2H, m), 1,63-1,76 (2H, m), 1,76-1,88 (2H, m), 1,93-2,10 (4H, tn), 2,15-2,35 (2H, m), 2,91-3,13 (2H, m), 3,20-3,59 (3H, m), 4,26 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,66 a 4,91 (celkem 1H, oba m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,31 (1H, d, >9,0), 7,42 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,61 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1732,1676,1348,1155.
Příklad 39
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(1,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 20)
Roztokem ethyl-7V-[3-chlor-4-(l,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propenyl]sulfamoylacetátu (1100 mg), získaného v referenčním příkladu 89, ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (25 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 240 mg v 5 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,54 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,40 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (420 mg, výtěžek 33 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,33 (3H, d, >6,5), 1,70-1,85 (1H, m), 1,85-2,00 (1H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3,05-3,15 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,65 (1H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,40 (1H,
99·· • · · • · 9
9 9 9 · · ·
99 c · · * • 99 • · 9 9 · · •••9 99
149 dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1675.
Příklad 40
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-#-[3-chlor-4-( 1,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 524)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(l,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (260 mg), získaný v příkladu 39, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (220 mg, výtěžek 89 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
lH NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (3H, d, >6,5), 1,70-1,80 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,20-2,35 (2H, m), 2,76 (3H, s), 3,05-3,15 (1H, m), 3,20-3,35 (1H, m), 3,45-3,60 (1H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,64 (1H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0,
6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1733,1676.
Příklad 41
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-jV-[3-chlor-4-(indolizin-7-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 21)
150
Roztokem ethyl-/V-[3-chlor-4-(indolizin-7-yloxy)fenyl]-V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu (600 mg), získaného v referenčním příkladu 95, ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala 3 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (25 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 130 mg v 5 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,29 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). K roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,20 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (140 mg, výtěžek 20 %) ve formě žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,60-2,35 (8H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,98 (1H, m), 6,43 (1H, dt, J=16,0,6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,30-7,35 (1H, m), 7,40-7,45 (1H, m), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,55-7,65 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=8,0), 7,73 (1H, d, J=8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1675.
Příklad 42
Dihydrochlorid #-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(indolizin-7-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 525)
Cl
2HCI
151
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£/-propenyl]-N-[3-chlor-4-(indolizin-7-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (130 mg), získaný v příkladu 41, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (15 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (110 mg, výtěžek 88 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,60-2,35 (8H, m), 2,95-3,10 (2H, m), 3,15-3,50 (3H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,99 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (IH, d, >16,0), 7,30-7,35 (IH, m), 7,40-7,45 (IH, m), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,557,65 (IH, m), 7,69 (IH, d, >8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,89 (IH, s);
IR (KBr, cm1): 1734, 1675.
Příklad 43
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2s)-propenyl]-/V-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 57)
Roztokem ethyl-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (570 mg), získaného v referenčním příkladu 99, ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 140 mg v 5 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,31 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se Čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 17,5% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (10 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,22 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (150 mg, • ·
152 výtěžek 22 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,85-2,05 (2H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,73 (3H, s), 3,00-3,15 (2H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,34 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,50-4,60 a 4,70-4,80 (celkem 1H, oba m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, >16,0), 7,00-7,10 (2H, m), 7,35-7,45 (2H, m), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,71 (1H, d, >8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1674.
Příklad 44
Dihydrochlorid N- [3-(3 -amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-A-[4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 561)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (250 mg), získaný v příkladu 43, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (30 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 10% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (160 mg, výtěžek 58 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,80-1,95 (1H, m), 1,95-2,05 (1H, m), 2,05-2,25 (2H, m), 2,70-2,80 (3H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,45 (2H, d, >6,0), 4,53 a 4,74 (celkem 1H, oba m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, >16,0), 7,02 (1H, d, >9,0), 7,05 (1H, d, >9,0), 7,39 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, d, >9,0), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,71 (1H, d, >8,0), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1) 1733,1676.
• · ♦ · · · · • ·· • · « tt • · ♦ •tt·· ·· ·
153
Příklad 45
Dihydrochlorid ethyl-Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£/-propenyl]-JV-[4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 85)
Roztokem ethyl-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(EJ-propenyl]-A-[4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (1298 mg), získaného v referenčním příkladu 104, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (15 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 246 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,32 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (1115 mg, výtěžek 74 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, J=7,0), 1,91 a 2,06 (celkem 2H, oba m), 2,17-2,27 (2H, m), 2,73 (3H, m), 2,87 a 3,50 (celkem 2H, oba m), 3,37 a 3,44 (celkem 2H, oba m), 4,19 (2H, q, J=7,0), 4,45 (2H, m), 4,50 (2H, d, J=6,0), 4,74 a 5,00 (celkem 1H, oba m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, J=16,0), 7,39 a 7,45 (celkem 1H, each d, J=10,0), 7,55 (1H, t, J=8,0), 7,65-7,74 (4H, m), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1739,1676,1353,1155.
Příklad 46
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(7i)-propenyl]-yV-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3 -trifluormethylfenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 589)
154
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2>-propenyl]-/V-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (803 mg), získaný v příkladu 45, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 8 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 17% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (607 mg, výtěžek 79 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CD3OD) δ ppm: 1,93 a 2,17 (celkem 2H, oba m), 2,28 a 2,39 (celkem 2H, oba m), 2,90 (3H, m), 3,10-3,25 (2H, m), 3,47 a 3,60 (celkem 2H, oba m), 4,12 (2H, s), 4,55 (2H, d, >6,5), 5,00 (IH, m), 6,43 (IH, dt, >16,0, 6,5), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,30 a 7,36 (celkem IH, oba m), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,65 (IH, d, >8,0), 7,71 (IH, d, >8,0), 7,72-7,80 (2H, m), 7,80 (IH, s);
IR (KBr, cm'1): 1733,1676,1350,1154.
Příklad 47
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£j-propenyl]-A-[3-chlor-4-(1 -formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 22)
(a) Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(7i)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu
155
Roztokem ethyl-A-[4-( 1 -fórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-Y-[3-(3-kyanfenyl)-2-/£)-propenyl]sulfamoylacetátu (1200 mg), získaného v referenčním příkladu 70, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (20 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík. Výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 208 mg v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,40 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v methanolu (20 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,50 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (662 mg, výtěžek 56 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,88 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,08 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,5), 4,78 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,30 (1H, d, >9,5), 7,41 (1H, dd, >9,5,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1737,1675.
(b) Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-( 1 -formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku dihydrochloridu ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,79 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (25 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal hydrochlorid ethyl—formimidátu (0,29 g) a triethylamin (0,72 ml), a výsledná směs se ponechala stát 16 hodin při pokojové teplotě. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (10 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky • · · ·
156 v ethanolu (10 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,50 g, výtěžek 61 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) 8 ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,73-1,87 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 3,57-3,68 (2H, m), 3,71-3,78 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,81-4,86 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,60 (1H, d, >2,5), 7,69-7,75 (2H, m), 7,90 (1H, s), 7,99 (1H, dd, >15,0,7,0);
IR (KBr, cm'1): 1737,1702,1675,1351,1155.
Příklad 48
Dihydrochlorid JV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 526)
Dihydrochlorid ethylW-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-2V-[3-chlor-4-(l-formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,35 g), získaný v příkladu 47(b), se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (15 ml) a výsledná směs se míchala 4,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,17 g, výtěžek 52 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
• ·
157 ‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,73-1,87 (2H, m), 1,98-2,11 (2H, m), 3,57-3,79 (4H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,79-4,86 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, d, J=9,0), 7,42 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,70 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s), 7,99 (1H, dd, >15,0, 7,0);
IR (KBr, cm’1): 1731,1703,1675,1347,1154.
Příklad 49
Dihydrochlorid ethyl-7/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-77-[3-chlor-4-[ 1 -(1 -iminopropyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 23)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-A-[3-(3-amidmofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,77 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (25 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal hydrochlorid ethyl-propionimidátu (0,54 g), připravený z propionitrilu postupem popsaným v J. Amer. Chem. Soc., 98, 567 (1976), a triethylamin (0,88 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 22 hodin. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidával další hydrochlorid ethyl-propionimidátu (0,18 g) a triethylamin (0,35 ml) a výsledná směs se míchala 4,5 hodiny při pokojové teplotě. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (10 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (10 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný * · »· ·· ·
9 9 9 9 9 9
99 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9999 99 999 999 99 99
158 zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,57 g, výtěžek 67 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,15 (3H, t, >7,5), 1,23 (3H, t, >7,0), 1,74-1,83 (2H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,61 (2H, q, >7,5), 3,58-3,77 (4H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, >5,5), 4,80-4,89 (IH, m), 6,45 (IH, dt, >15,5, 5,5), 6,58 (IH, d, >15,5), 7,33 (IH, d, >9,0), 7,41 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, d, >2,5), 7,69-7,74 (2H, m), 7,90 (IH, s);
IR (KBr, cm1): 1738,1671,1619,1352,1157.
Příklad 50
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-A-[3-chlor-4-[ 1 -(1 -iminopropyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 527)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-[l-(l-iminopropyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,42 g), získaný v příkladu 49, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (15 ml), a výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 18% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,37 g, výtěžek 93 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d^) δ ppm: 1,15 (3H, t, >7,5), 1,71-1,87 (2H, m), • · » 9 9 9
99
9 9 9
9 9
99 99
159
2,00-2,12 (2H, m), 2,63 (2H, q, >7,5), 3,59-3,81 (4H, m), 4,30 (2H, s), 4,48 (2H, d, >5,5), 4,81-4,88 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,34 (1H, d, >9,0), 7,43 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,60 (1H, d, >2,5), 7,70-7,76 (2H, m), 7,94 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1734, 1671,1620,1349, 1156.
Příklad 51
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-77-[3-chlor-4-(1 -iminofenylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 24)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2^-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,69 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal hydrochlorid ethyl-benzimidátu (0,63 g) a triethylamin (0,94 ml), a výsledná směs se míchala 2,5 hodiny při 60 °C, a poté se ponechala stát 16,5 hodin při pokojové teplotě. Výsledná směs se dále míchala 11,5 hodiny při 60 °C, a poté se ponechala stát při pokojové teplotě 60,5 hodin. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (5 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,36 g, výtěžek 45 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Ή NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,73-1,81 (1H, m), 1,90-2,03 (2H, m), 2,17-2,24 (1H, m), 3,30-3,51 (2H, m), 3,78-3,86 (1H, m), 3,89-3,95 (1H, m), 4,18 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,47 (1H, d, >6,0), 4,83-4,88 (1H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,40 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,53-7,73 (9H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1671,1605,1353,1156.
·· φφφφ φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ • φ φ φφφ φφφφ φ φ φφ φ
160 φφφ φφφ
Příklad 52
Dihydrochlorid Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(EJ-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -iminofenylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 528)
Dihydrochlorid ethyl-7Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2j-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -iminofenylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,25 g), získaný v příkladu 51, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (12 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,21 g, výtěžek 89 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,70-1,78 (1H, m), 1,88-2,02 (2H, m), 2,14-2,22 (1H, m), 3,28-3,50 (2H, m), 3,83-3,90 (1H, m), 3,91-4,01 (1H, m), 4,27 (2H, s), 4,45 (2H, d, J=5,0), 4,82-4,89 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0,5,0), 6,56 (1H, d, J=16,0), 7,32 (1H, d, J=9,0), 7,40 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,51-7,71 (9H, m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm1): 1733,1673, 1605,1349,1155.
Příklad 53
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 25) ·· 00·· «· ·0
0 0 0 • 00 • 0 0 0 0 0 0 · 0 0 0
0 · 0 0 0
0 · 0 · 0
000 000 00 ··
161 • 00 0000 00
K roztoku dihydrochloridu ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,75 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (25 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-di-hydro-2//-pyrrol (0,25 g), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,69 ml), a výsledná směs se míchala 10 hodin při pokojové teplotě, a poté se ponechala stát při pokojové teplotě 84 hodin. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (10 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (10 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,52 g, výtěžek 62 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,75-1,86 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,97 (2H, t, >8,0), 3,50-3,91 (6H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,81-4,87 (IH, m), 6,45 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (IH, d, >16,0), 7,34 (IH, d, >9,0), 7,41 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, d, >2,5), 7,70-7,74 (2H, m), 7,91 (IH, s);
IR(KBr, cm'1): 1738,1672,1352,1156.
Příklad 54
Dihydrochlorid 7Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£7-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -(4,5-dihydro-3/7-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 529) ·· ···· • · · ·
Β · · • · · · ·
162 *
► « ··
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2iJ-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,36 g), získaný v příkladu 53, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (15 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15 až 18% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,32 g, výtěžek 90 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,73-1,88 (2H, m), 2,00-2,14 (4H, m), 2,97 (2H, t, >8,0), 3,50-3,88 (6H, m), 4,30 (2H, s), 4,47 (2H, d, >5,5), 4,81-4,88 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,34 (1H, d, >9,0), 7,42 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,59 (1H, d, >2,5), 7,71-7,76 (2H, m), 7,93 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1734,1672,1350,1155.
Příklad 55
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£j-propenyl]-Ar-[3-chlor-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 26)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E^-propenyl]-A-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,81 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (0,33 g), připravený z piperidin-2-onu postupem popsaným v Org. Prep.
·· ··· ·
9· ·· • · · · • ·· • · · • · · ··«· ·· • · · · · • · · · • · · · « • · · · · ··· ·· ··
163
Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,74 ml), a výsledná směs se míchala 3,5 hodiny při 35 °C, ponechala stát při pokojové teplotě 11 hodin, a poté dále míchala 24 hodiny při 45 °C. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 23% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,21 g, výtěžek 23 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,65-1,80 (6H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,66-2,72 (2H, m), 3,30-3,36 (2H, m), 3,49-3,75 (4H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, >5,5), 4,81-4,87 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,53-7,59 (2H, m), 7,69-7,74 (2H,m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1674,1637,1354, 1155.
Příklad 56
Dihydrochlorid ?/-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctovékyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 530)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,28 g), získaný v příkladu 55, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (12 ml) a výsledná směs se míchala 5 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 18% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,19 g, výtěžek 71 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
·» ····
94 » · · « • · ·
164 »· · · 44 ’Η NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,64-1,81 (6H, m), 1,99-2,08 (2H, m),
2.67- 2,72 (2H, m), 3,30-3,37 (2H, m), 3,55-3,78 (4H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,80-4,87 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,53-7,59 (2H, m), 7,67-7,74 (2H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1734,1675,1637,1352,1156.
Příklad 57
Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(1-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin-7-yl)piperidm-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 27)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,75 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (25 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 7-methoxy-3,4,5,6--tetrahydro2/í-azepin (0,39 g) a triethylamin (0,85 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 7 hodin, a poté se ponechala stát při pokojové teplotě 15 hodin. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidal další 7-methoxy-3,4,5,6—tetrahydro-277-azepin (0,22 g) a triethylamin (0,51 ml), a výsledná směs se míchala 12 hodin při 45 °C, ponechala se stát při pokojové teplotě 11 hodin, a poté se dále míchala 10 hodin při 45 °C. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,30 g, výtěžek 35 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,21 (3H, t, >7,0), 1,52-1,63 (4H, m),
1.68- 1,81 (4H, m), 2,04-2,10 (2H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 3,36-3,42 (2H, m), 3,62-3,91 (4H, m), 4,18 (2H, q, >7,0), 4,41 (2H, s), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,81-4,87 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, d, >9,0), 7,40 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,52- 7,59 (2H, m), 7,66-7,74 (2H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm·1): 1738,1674,1628,1353,1156.
9999
9 9
9 9
9 9
9 9 9
99
99 • 9 9 9
99
9 · 9
9 9
9999 99
165
Příklad 58
DihydrochloridY-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£l-propenyl]-Y-[3-chlor-4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 531)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7/-[3-chlor-4-[ 1 -(3,4,5,6-tetrahydro-2Z/-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,24 g), získaný v příkladu 57, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 18% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,18 g, výtěžek 76 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,52-1,62 (4H, m), 1,67-1,82 (4H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,84-2,88 (2H, m), 3,43-3,49 (2H, m), 3,63-3,91 (4H, m), 4,27 (2H, s), 4,46 (2H, d, >5,5), 4,80-4,86 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 5,5), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,32 (IH, d, >9,0), 7,40 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,51-7,61 (2H, m), 7,68-7,75 (2H, m), 7,89 (IH, s);
IR (KBr, cm’1): 1734,1675,1628, 1351,1156.
Příklad 59
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 81) (a) Dihydrochlorid ethyl-7Y[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu
166
Roztokem ethyl-/V-[4-(l-tórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2s)-propenyl]sulfamoylacetátu (1,46 g), získaného v referenčním příkladu 108, ve směsi dichlormethanu (50 ml) a ethanolu (25 ml), chlazeným v ledové lázni, 1 hodinu probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 8 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (40 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,30 g v 15 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,58 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 12 hodin. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda) za vzniku titulní sloučeniny (0,98 g, výtěžek 68 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d^) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,83 (2H, m), 2,10 (2H, m), 3,05 (2H, m), 3,19 (2H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, >6,0), 4,66 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, >16,0), 7,04 (2H, d, >8,5), 7,39 (2H, d, >8,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm1): 1737, 1675.
(b) Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-2V-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku dihydrochloridu ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/E)-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,52 g), získaného v příkladu 59(a), v ethanolu (5 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-dihydro-2//~pyrrol (0,26 g), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,60 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 29 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (40 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,75 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,43 g, výtěžek 77 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,68-1,80 (2H, m), • · · · • fcfc · ·
167
2,00-2,14 (4H, m), 2,96 (2H, t, >8,0), 3,46-3,87 (6H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, >6,0), 4,67-4,73 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,55 (1H, d, >16,0), 7,04 (2H, d, >9,0), 7,39 (2H, d, >9,0), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,68-7,73 (2H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1671,1349,1157.
Příklad 60
Dihydrochlorid 77-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfarnoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 585)
Dihydrochlorid ethyl-#-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,38 g), získaný v příkladu 59(b), se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (3 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,21 g, výtěžek 59 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,68-1,80 (2H, m), 2,00-2,13 (4H, m), 2,96 (2H, t, >8,0), 3,46-3,72 (5H, m), 3,83-3,92 (1H, m), 4,20 (2H, s), 4,45 (2H, d, >5,5), 4,674,73 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,54 (1H, d, >16,0), 7,04 (2H, d, >9,0), 7,39 (2H, d, >9,0), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,71(2H, d, >8,0), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1733, 1672,1347,1155.
• ·
168
Příklad 61
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-A-[4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 82)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£>-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,50 g), získaného v příkladu 59(a), v ethanolu (5 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 6-ethoxy-2,3,4,5~tetrahydropyridin (0,31 g), připravený z piperidin-2-onu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24,147 (1992), a triethylamin (0,60 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 dny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (25 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,27 g, výtěžek 47 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,65-1,78 (6H, m), 1,99-2,07 (2H, m), 2,68-2,72 (2H, m), 3,29-3,36 (2H, m), 3,44-3,55 (2H, m), 3,70-3,90 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,34 (2H, s), 4,44 (2H, d, >5,5), 4,68-4,74 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,55 (1H, d, >16,0), 7,03 (2H, d, >9,0), 7,39 (2H, d, >9,0), 7,55 (1H, t, >7,7), 7,68-7,73 (2H, m), 7,88 (1H, s);
IR(KBr, cm'1): 1738,1674,1637,1351, 1157.
Příklad 62
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 586)
Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£ý-propenyl]-/V-[4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,76 g), získaný v • · · · · · • · ··· ··
169 příkladu 61, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (15 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,60 g, výtěžek 83 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,65-1,78 (6H, m), 2,00-2,07 (2H, m), 2,68-2,71 (2H, m), 3,30-3,55 (4H, m), 3,70-3,87 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,45 (2H, d, >5,5), 4,67-4,73 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,55 (1H, d, >16,0), 7,03 (2H, d, >9,0), 7,39 (2H, d, >9,0), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,67-7,73 (2H, m), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1734,1674,1637,1348,1156.
Příklad 63
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-A-[4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 83)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,51 g), získaného v příkladu 59(a), v ethanolu (5 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro~2//-azepin (0,34 g) a triethylamin (0,60 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,14 g, výtěžek 24 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,46-1,76 (8H, m), 2,01-2,10 (2H, m), 2,86-2,89 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 3,57-3,70 (2H, m), 3,85-3,97 (2H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,34 (2H, s), 4,45 (2H, d, >6,0), 4,70-4,76 (1H, m), 6,45 (1H, dt, • · • · · · • ··· · · ··
170 >16,0, 6,0), 6,55 (IH, d, >16,0), 7,39 (2H, d, >9,0), 7,54 (2H, d, >9,0), 7,54 (IH, t, >8,0Hz), 7,69-7,73 (2H, m), 7,90 (IH, s);
IR (KBr, cm'1): 1737, 1674, 1629,1351, 1158.
Příklad 64
Dihydrochlorid N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 587)
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-N-[4-[ 1 -(3,4,5,6-tetrahydro-2/ř-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,96 g), získaný v příkladu 63, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (25 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,54 g, výtěžek 59 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,53-1,64 (4H, m), 1,68-1,77 (4H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,86-2,88 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 3,56-3,70 (2H, m), 3,78-3,97 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,45 (2H, d, >6,0), 4,69-4,75 (IH, m), 6,45 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,55 (IH, d, >16,0), 7,04 (2H, d, >9,0), 7,40 (2H, d, >9,0), 7,54 (IH, t, >7,5), 7,69-7,72 (2H, m), 7,90 (IH, s);
IR (KBr, cm’1): 1733,1677,1629,1344,1154.
Příklad 65
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 53)
I 99
9 • ··
171
(a) Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£J-propenyl]-7/-[3-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu
Roztokem ethyl-7V-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-/E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1,90 g), získaného v referenčním příkladu 112, ve směsi dichlormethanu (40 ml) a ethanolu (40 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (45 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,34 g v 15 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,64 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 13 hodin. Poté se k reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v methanolu (20 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (1 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (1,36 g, výtěžek 73 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,87 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,07 (2H, m), 3,17 (2H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,65 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,56 (IH, d, >16,0), 7,05 (IH, d, >9,0), 7,24 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,29 (IH, d, >2,5), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,71 (2H, m), 7,90 (IH, s);
IR (KBr, cm1): 1738,1675.
• · · ·
• « • · · · · · · ·
172 (b) Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-A-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (700 mg), získaného v příkladu 65(a), v ethanolu (15 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-dihydro-2H—pyrrol (405 mg), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,57 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 22% acetonitril/voda) za vzniku amorfní pevné látky (565 mg). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky (151 mg) v ethanolu (4 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (157 mg, výtěžek 66 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,72-1,85 (2H, m), 1,98-2,14 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,96 (2H, t, J=8,0), 3,46-3,81 (6H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,73 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,07 (1H, d, >9,0), 7,24 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,29 (1H, d, >2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1738,1671,1350,1157.
Příklad 66
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 557) • · · · · ·
173
Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoylacetát (409 mg), získaný v příkladu 65(b)„ se rozpustil v 4N chlorovodíkové kyselině (12 ml) a výsledná směs se míchala 2 hodiny při 70 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 17% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (10 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (266 mg, výtěžek 60 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,72-1,86 (2H, m), 1,97-2,14 (4H, m), 2,16 (3H, s), 2,96 (2H, m), 3,47-3,80 (5H, m), 3,72-3,82 (1H, m), 4,19 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,72 (1H, m), 6,44 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, >16,0), 7,06 (1H, d, >8,5), 7,25 (1H, dd, >8,5, 2,5), 7,29 (1H, d, >2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm·1): 1733,1672,1347,1155.
Příklad 67
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-methyl-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 54)
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (730 mg), získaného v příkladu 65(a), v ethanolu (15 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 6-ethoxy-2,3,4,5-tetra-hydropyridin (482 • · · · · ·
174 mg), připravený z piperidin-2-onu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,59 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 dny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 28% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (6 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,39 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofílizoval za vzniku titulní sloučeniny (331 mg, výtěžek 36 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,64-1,70 (6H, m),
1,96-2,08 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,70 (2H, t, J=6,0), 3,25-3,37 (2H, m), 3,46-3,83 (4H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,73 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,06 (1H, d, >9,0), 7,24 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,29 (1H, d, >2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,70 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1674,1637,1351,1157.
Příklad 68
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2?)-propenyl]-7V-[3-methyl-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 558)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£J-propenyl]-/V-[3-methyl-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (265 mg), získaný v příkladu 67, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a výsledná směs se míchala 5 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (8 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofílizoval za vzniku titulní sloučeniny (236 mg, výtěžek 93 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,64-1,82 (6H, m), 1,96-2,08 (2H, m), 2,16 ·· ·· ♦ ·
175 (3Η, s), 2,70 (2Η, m), 3,33 (2H, m), 3,46-3,83 (4H, m), 4,21 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,73 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, >16,0), 7,05 (1H, d, >8,5), 7,25 (1H, dd, >8,5, 2,5), 7,29 (1H, d, >2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm'’): 1733,1676,1637,1347,1156.
Příklad 69
Dihydrochlorid ethyl-/7-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-methyl-4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2/7-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 55)
K roztoku ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-methyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (640 mg), získaného v příkladu 65(a), v ethanolu (12 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 7-methoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-27/-azepin (348 mg) a triethylamin (0,26 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 dne a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,42 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (336 mg, výtěžek 40 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,52-1,64 (4H, m), 1,68-1,82 (4H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 2,17 (3H, s), 2,87 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 3,77-3,88 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,33 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,74 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,06 (1H, d, >8,5), 7,25 (1H, dd, >8,5, 2,5), 7,28 (1H, d, >2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,89 (lH,s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1675,1628,1351,1157.
• · » I ··
176 • · · ···· 99
Příklad 70
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-2V-[3-methyl-4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2/7-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 559)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2)-propenyl]-/V-[3-methyl-4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-27/-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (335 mg), získaný v příkladu 69, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a výsledná směs se míchala 5 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (10 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (258 mg, výtěžek 80 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,53-1,65 (4H, m), 1,68-1,84.(4¾ m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,16 (3H, s), 2,88 (2H, m), 3,44-3,53 (2H, m), 3,62-3,93 (4H, m), 4,19 (2H, s), 4,40 (2H, d, >6,0), 4,74 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, >16,0), 7,05 (1H, d, >9,0), 7,26 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,29 (1H, d, >2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1732,1676,1628,1348,1156.
Příklad 71
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-Az-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 137) (a) Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu φφ ·· • φ φ · φ ·· φ φ · φ φ φ · •ΦΦΦ · φ ·· φ···
177
Roztokem ethyl-7/-(4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-7/-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetátu (2,40 g), získaného v referenčním příkladu 119, ve směsi dichlormethanu (20 ml) a ethanolu (20 ml), chlazeným v ledové lázni, 2,5 hodiny probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou, a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (20 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,50 g v 5 ml vody) a 28% roztok amoniaku (1,10 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 13 hodin a odpařila se ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (20 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (0,90 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,60 g, výtěžek 25 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,85-2,00 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,15-3,25 (2H, m), 4,20 (2H, q, J=7,0), 4,38 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,80 (1H, m), 6,45 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, J=16,0), 7,24 (1H, m), 7,50 (1H, m), 7,54 (1H, m), 7,65-7,75 (3H, m), 7,90 (1H, m);
IR (KBr, cm'1): 1736,1671,1658.
(b) Dihydrochlorid ethyl-7/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7/-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku ethyl-7/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7/-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (500 mg), získaného v příkladu 71 (a), v ethanolu (15 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-dihydro-27ř-pyrrol (340 mg), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,77 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,50 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (420 mg, • φφφ ·· · · φ φ φ φ φφ φ φ φφφ • ΦΦΦ φ φφφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφ <· ··
178 φφ Φ· výtěžek 67 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,80-1,95 (2H, m),
2,00-2,15 (4H, m), 2,96 (2H, m), 3,45-3,55 (1H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,61 (2H, m), 3,653,75 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,37 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,86 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,28 (1H, d, >9,0), 7,51 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,77 (1H, d, >2,5),
7,87 (lH,s);
IR (KBr, cm’1): 1737,1670.
Příklad 72
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(Ej-propenyl]-/V-[4-[ 1-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy] -3-karbamoylfenyl] sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 641)
Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E/-propenyl]-Y-[4-[l-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetátu (380 mg), získaný v příkladu 71(b), se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (12 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 13% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila ve směsi IN chlorovodíkové kyseliny (1,2 ml) a vody (5 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (240 mg, výtěžek 65 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
lH NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,80-1,95 (2H, m), 2,00-2,15 (4H, m), 2,96 ·· ····
9· ·· » · · « • · ·
179 (2Η, m), 3,45-3,55 (IH, m), 3,55-3,65 (IH, m), 3,61 (2H, m), 3,65-3,75 (IH, m), 3,75-3,85 (IH, m), 4,24 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,85 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,28 (IH, d, >9,0), 7,52 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,67 (IH, d, >8,0), 7,72 (IH, d, >8,0), 7,77 (IH, d, >2,5), 7,86 (IH, s);
IR (KBr, cm’1): 1731,1670.
Příklad 73
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2i)-propenyl]-/V-[3-karbamoyl-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 138)
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£7-propenyl]-A-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (500 mg), získaného v příkladu 71 (a), v ethanolu (15 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (360 mg), připravený z piperidin-2-onu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,77 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidal 6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (630 mg) a triethylamin (0,77 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě jeden den, a po uplynutí této doby se postupně přidával další 6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (320 mg) a triethylamin (0,35 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě jeden den a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (6 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,25 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (200 mg, výtěžek 31 %) ve formě beábarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, >7,0), 1,65-1,90 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 4,21 (2H, q, >7,0), 4,37 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,87 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,59 (IH, d, >16,0), 7,28 (IH, d, >9,0), 7,52 (IH, dd, >9,0, 3,0), 7,56 (IH, t, >8,0), 7,68 (IH, d, >8,0), 7,73 (IH, d, >8,0), 7,78 (IH, d, >3,0), 7,86 (IH, s);
180 φ · 9 9 99 • · 9 • · · • · · 9 • 0* ·
0· 00
IR (KBr, cm4): 1737,1673.
Příklad 74
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-karbamoyl-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 642)
Dihydrochlorid ethyl-Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E/-propenyl]-7V-[3-karbamoyl-4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (200 mg), získaný v příkladu 73, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 3 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 13% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (0,9 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (137 g, výtěžek 71 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,65-1,90 (6H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,69 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,40-3,60 (2H, m), 3,70-3,85 (2H, m), 4,24 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,86 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,27 (IH, d, J=9,0), 7,52 (IH, dd, >9,0, 3,0), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,67 (IH, d, >8,0), 7,72 (IH, d, >8,0), 7,77 (IH, d, >3,0), 7,86 (IH, s);
IR (KBr, cm4): 1731,1674.
Příklad 75
Dihydrochlorid ethyl-Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E/-propenyl]-7V-[3-karbamoyl-4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 139)
K roztoku ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (400 mg), získaného v příkladu 71 (a), v ·· ···· fc · ·
I ··
181 ethanolu (10 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 7-methoxy-3,4,5,6-tetra-hydro.2H-azepin (280 mg) a triethylamin (0,31 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidal další 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin (280 mg) a triethylamin (0,31 ml), a výsledná směs se míchala 12 hodin při 40 °C a ponechala se stát při pokojové teplotě přes noc. Reakění směs se poté odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,20 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (140 mg, výtěžek 26 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,24 (3H, t, >7,0), 1,50-1,65 (4H, m), 1,70-1,75 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,85-2,90 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 3,55-3,65 (1H, m), 3,65-3,75 (1H, m), 3,75-3,85 (1H, m), 3,85-3,95 (1H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,37 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,86 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,28 (1H, d, >9,0), 7,51 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,67 (1H, d, >8,0), 7,72 (1H, d, >8,0), 7,78 (1H, d, >2,5), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1737,1672.
Příklad 76
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-karbamoyl-4-[ 1 -(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 643)
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-karbamoyl-4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2H-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (130 mg), získaný v příkladu 75, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a výsledná směs se míchala 2 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 12% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila ve směsi IN chlorovodíkové kyseliny (0,25 ml) a vody (5 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu • e ** » • 99* ·· · • 99 * · · · · · · · •999 ·· ··· · ·· ····
9 9
9 9 • · · · • · · · ·9
182 dosucha za vzniku titulní sloučeniny (50 mg, výtěžek 40 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,55-1,65 (4H, m), 1,70-1,75 (2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,85-2,90 (2H, m), 3,45-3,50 (2H, m), 3,55-3,65 (IH, m), 3,65-3,75 (IH, m), 3,80-3,90 (IH, m), 3,90-4,00 (IH, m), 4,24 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,86 (IH, m), 6,45 (IH, dt, J=16,0, 6,0), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,27 (IH, d, >9,0), 7,51 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,68 (IH, d, >8,0), 7,72 (IH, d, >8,0), 7,77 (IH, d, >2,5), 7,88 (IH, s);
IR (KBr, cm’1): 1732,1674.
Příklad 77
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(7g-propenyl]-/V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifhiormethylfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 109)
(a) Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyI)-2-(E/-propenyl]-yV-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu
Roztokem ethyl-/7-[4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -trifluormethylfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-/£)-propenyl]sulfamoylacetátu (2,06 g), získaného v referenčním příkladu 122, ve směsi dichlormethanu (50 ml) a ethanolu (25 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin v nádobě opatřené zátkou, a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (45 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený
183 rozpuštěním 0,34 g v 15 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,63 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 12 hodin. Poté se k reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2,5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v methanolu (20 ml) přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (1,21 g, výtěžek 60 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,87 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,11 (2H, m), 3,33 (2H, m), 4,18 (2H, q, >7,0), 4,44 (2H, s), 4,50 (2H, d, >6,5), 4,89 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,39 (1H, d, >9,0), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,66-7,73 (4H, m), 7,85 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1738,1676.
(b) Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(^)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku dihydrochloridu ethyl-JV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (800 mg), získaného v příkladu 77(a), v ethanolu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4’'dihydro-2//-pyrrol (370 mg), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,87 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidával další 5-methoxy-3,4-dihydro-2í/-pyrrol (120 mg) a triethylamin (0,26 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 26% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (622 mg, výtěžek 70 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'li NMR (400MHz, DMSO-d<0 δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,82 (2H, m), 2,00-2,15 (4H, m), 2,97 (2H, t, >8,0), 3,53-3,64 (4H, m), 3,72 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,45 (2H, • · · ·
184
s), 4,50 (2H, d, >6,0), 4,96 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,44 (1H, d, >10,0), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,67-7,75 (4H, m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm·1): 1739,1672,1353,1144.
Příklad 78
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£>-propenyl]-jV-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 613)
Dihydrochlorid ethyl-2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-/E7-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (471 mg), získaný v příkladu 77(b), se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (404 mg, výtěžek 89 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,82 (2H, m), 2,00-2,15 (4H, m), 2,96 (2H, t, >8,0), 3,49-3,64 (4H, m), 3,70 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,50 (2H, d, >6,0), 4,95 (1H, m),
6,46 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,43 (1H, d, >9,5), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,66-7,77 (4H, m), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1739, 1672, 1353,1144.
« · · · · · · • ·· · • · · · · • · « · ···· ·· ··· «
185
Příklad 79
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[l-(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 110)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(EJ-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (900 mg), získaného v příkladu 77(a), v ethanolu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 6-methoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (480 mg), připravený z piperidin-2-onu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,98 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidal další 6-ethoxy-2,3,4,5-tetrahydropyridin (480 mg) a triethylamin (0,98 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě jeden den, a poté jeden den při 40 °C. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2,5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 25% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (429 mg, výtěžek 42 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*11 NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,64-1,85 (6H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,27-3,39 (2H, m), 3,53-3,73 (4H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,45 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=6,0), 4,95 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,43 (1H, d, >10,0), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,65-7,75 (4H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1739,1675,1355,1141.
Příklad 80
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-A-[4-[ 1 -(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 614) • · · · c · · ·
186
Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[4-[ 1 -(2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (291 mg), získaný v příkladu 79, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 5,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 22% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (240 mg, výtěžek 86 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
1II NMR (500MHz, DMSO-dó) δ ppm: 1,63-1,85 (6H, m), 2,03 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,20-3,48 (2H, m), 3,52-3,76 (4H, m), 4,12 (2H, s), 4,50 (2H, d, >6,0), 4,94 (1H, m),
6,46 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,56 (1H, d, >16,0), 7,42 (1H, d, >9,0), 7,54 (1H, t, >8,0), 7,69 (1H, d, >8,0), 7,71 (1H, d, >8,0), 7,73-7,78 (2H, m), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1732, 1675,1352,1143.
Příklad 81
Dihydrochlorid ethyl-2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(EJ-propenyl]-7V-[4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 111)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[4-(piperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (900 mg), získaného v příkladu 77(a), v ethanolu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-27/-azepin (540 mg) a triethylamin (0,98 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidával další 7-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2//-azepin (540 mg) a triethylamin (0,98 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin, a poté jeden den při 40 °C. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 30% • ·
187 acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové, a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (340 mg, výtěžek 33 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,52-1,67 (4H, m), 1,67-1,85 (4H, m), 2,06 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,67-3,83 (4H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, s), 4,50 (2H, d, >6,0), 4,97 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,44 (1H, d, >9,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,67-7,75 (4H, m), 7,90 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1739,1675,1354,1142.
Příklad 82
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[l-(3,4,5,6—
-tetrahydro-277-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 615)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/7-[4-[l-(3,4,5,6-tetrahydro-2/7-azepin-7-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (307 mg), získaný v příkladu 81, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 6,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 23% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (218 mg, výtěžek 74 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,46-1,67 (4H, m), 1,67-1,87 (4H, m), 2,07 (2H, m), 2,87 (2H, m), 3,42-3,52 (2H, m), 3,64-3,85 (4H, m), 4,27 (2H, s), 4,50 (2H, d, >6,0), 4,96 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,43 (1H, d, >10,0), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,66-7,76 (4H, m), 7,89 (1H, s);
IR (KBr, cm1): 1733,1676,1351, 1144.
• · • ·
188 • ·
Příklad 83
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3 -(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-/V- [3 -chlor-4-[l-(5,6-dihydro-2//-[l,4]thiazin-3-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 28)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,25 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (10 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-ethoxy-3,6-dihydro-2/7-[l,4]thiazin (0,24 g), připravený z 3-thiomorfolinu postupem popsaným v Indián J. Chem., 10, 323 (1972), a triethylamin (0,23 ml), a výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě, a poté 3 hodiny při 45 °C, a poté se ponechala stát při pokojové teplotě 11 hodin. Reakční směs se dále míchala 12 hodin při 45 °C, a poté se ponechala stát 11 hodin při pokojové teplotě. Poté se k reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMCPack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (4 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,07 g, výtěžek 24 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d^) δ ppm: 1,23 (3H, t, J=7,0), 1,73-1,82 (2H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,91-2,96 (2H, m), 3,59-3,91 (8H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s),
4,47 (2H, d, >6,0), 4,81-4,88 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >15,5,6,0), 6,58 (1H, d, >15,5), 7,33 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,51- 7,60 (2H, m), 7,64-7,75 (2H, m), 7,87 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1737,1674,1633,1350,1155.
Příklad 84
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(1-(2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1045) • · • · · ·
189
K roztoku dihydrochloridu ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (930 mg), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (20 ml), se pri pokojové teplotě postupně přidal 2,3,5,6-tetrafluorpyridin (0,16 ml) a triethylamin (0,64 ml), a výsledná směs se míchala 5 hodin při pokojové teplotě. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 55% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (893 mg, výtěžek 81 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*Η NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,73-1,84 (2H, m), 2,01-2,12 (2H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s),
4,47 (2H, d, >6,0), 4,80 (IH, m), 6,43 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,59 (IH, d, >16,0), 7,31 (IH, d, >9,0), 7,40 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, d, >2,5), 7,66 (IH, d, >8,0), 7,74 (IH, d, >8,0), 7,86 (IH, s);
IR (KBr, cm'1); 1739,1677, 1351,1147.
Příklad 85
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[l-(2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctovékyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1063)
Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 -(2,3,5,6-tetrafluorpyridin-4-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (356 mg), získaný v příkladu 84, se rozpustil ve směsi 3N chlorovodíkové kyseliny (20 ml) a 4N roztoku chlorovodíku v dioxanu (20 ml), a výsledná směs se míchala 8,5 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 40% acetonitril/voda až samotný acetonitril). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové a
190 výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (322 mg, výtěžek 94 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,72-1,84 (2H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,59-3,69 (2H, m), 4,21 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,79 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,31 (1H, d, >9,0), 7,42 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,55 (1H, t, >8,0), 7,60 (1H, d, >2,5), 7,66 (1H, d, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1678,1346,1147.
Příklad 86
Dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-2V-[3-chlor-4-[ 1 -(/V-ethylformimidoyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1081)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,38 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal methyl-7V-ethyl—formimidát (0,09 g), připravený z/V-ethylformamidu postupem popsaným v Angew. Chem., 75, 790 (1963), a triethylamin (0,30 ml), a výsledná směs se míchala 46 hodin při pokojové teplotě. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,14 g, výtěžek 35 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,16-1,27 (6H, m), 1,72-1,88 (2H, m), 1,99-2,10 (2H, m), 3,40-3,48 (2H, m), 3,51-3,73 (4H, m), 4,19 (2H, q, >7,5), 4,42 (2H, s),
4,47 (2H, d, >5,5), 4,79-4,85 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,52- 7,59 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 7,87 (1H,
191
s), 8,11 (lH,d, >13,5);
IR (KBr, cm'1): 1738, 1697,1675, 1350, 1156.
Příklad 87
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£>-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(/V-ethylformimidoyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1099)
Dihydrochlorid ethyl-/Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E>-propenyl]-Ar-[3-chlor-4-[ 1 -(N-ethylformimidoyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,38 g), získaný v příkladu 86, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (14 ml) a výsledná směs se míchala 6 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 18% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (2 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofílizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,25 g, výtěžek 67 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,19 (3H, t, >7,0), 1,72-1,88 (2H, m), 1,98-2,09 (2H, m), 3,51-3,79 (6H, m), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,80-4,87 (1H, m), 6,44(1H, dt, >16,0, 6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0, 2,0), 7,52-7,60 (2H, m), 7,68-7,75 (2H, m), 7,89 (1H, s), 8,13 (1H, d, >13,5);
IR (KBr, cm’1): 1731,1698,1677,1347,1155.
«· ····
192
Příklad 88
Dihydrochlorid ethyl-Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1009)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£J-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,75 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (25 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 2-ethoxy-4,5-di-hydrooxazol (0,28 g), připravený z 2-oxazolidonu postupem popsaným v Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), a triethylamin (0,68 ml), a výsledná směs se míchala 22 hodin při pokojové teplotě. Poté se do reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 23% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (10 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,56 g, výtěžek 67 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,22 (3H, t, >7,0), 1,75-1,86 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 3,51-3,78 (4H, m), 3,85 (2H, t, >8,5), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s),
4,47 (2H, d, >6,0), 4,76-4,85 (3H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,32 (1H, d, >9,0), 7,40 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,52-7,60 (2H, m), 7,69 (1H, d, >7,5), 7,73 (1H, d, >7,5), 7,87 (1H, s);
MS (FAB, M+-2HC1): 604.
Příklad 89
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-;V-[3-chlor-4-[ 1 -(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1027)
9···
193
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-f£)-propenyl]-W-[3-chlor-4-[l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,29 g), získaný v příkladu 88, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (12 ml), a výsledná směs se míchala 10 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 17% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,23 g, výtěžek 82 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,76-1,87 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 3,51-3,78 (4H, m), 3,85 (2H, t, >8,5), 4,28 (2H, s), 4,47 (2H, d, >5,5), 4,77-4,84 (3H, m), 6,44 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,58 (1H, d, >16,0), 7,31 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,52-7,61 (2H, m), 7,68 (1H, d, >7,5), 7,73 (1H, d, >7,5), 7,88 (1H, s);
IR(KBr, cm1): 1733,1685,1349,1155.
Příklad 90
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-A-[3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1117)
Roztokem ethyl-/V-[3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)fenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£ý-propenyljsulfamoylacetátu (1,30 g), získaného v referenčním příkladu 126, ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethanolu (35 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala 3,5 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou, a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (25 ml) ·· ··· ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · <··· ·· ·· ··
194 postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,40 g v 5 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,90 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 22% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (15 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1,40 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (1,07 g, výtěžek 70 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 2,05-2,30 (8H, m), 2,66 (3H, s), 3,94 (2H, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,40 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,84 (1H, m), 6,43 (1H, dt, >6,0, 16,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,35-7,45 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 7,69 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,88 (1H, m);
IR (KBr, cm·'): 1737,1675.
Příklad 91
Dihydrochlorid jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(F)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1135)
Dihydrochlorid ethyl-?/-[3-(3-amidinofenyl)-2-(%)-propenyl]-Y-[3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (700 mg), získaný v příkladu 90, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila ve směsi IN chlorovodíkové kyseliny (3,3 ml) a vody (10 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (580 mg, výtěžek 86 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 2,05-2,30 (8H, m), 2,66 (3H, s), 3,93 (2H, m), 4,27 (2H, s), 4,47 (2H, d, J=6,0), 4,83 (1H, m), 6,44 (1H, dt, >6,0, 16,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,35-7,45 (2H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,73 (1H, m), 7,87 (1H, m);
IR (KBr, cm·1): 1732,1675.
·· ····
·· ·· • 9 9 · • ·· • · 9 9 • · ·
9999 ·*
195
Příklad 92
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[l-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-2H-azonin-9-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1171)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,78 g), získaného v příkladu 47(a), v ethanolu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 9-methoxy—3,4,5,6,7,8-hexahydro-27/-azonin (0,80 g), připravený z azonan-2-onu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,71 ml), a výsledná směs se míchala 18 hodin při pokojové teplotě. Z důvodu pomalého průběhu reakce se postupně přidal další 9-methoxy-3,4,5,6,7,8-hexahydro-2/Z-azonin (0,29 g) a triethylamin (0,53 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 72 hodin. Do reakční směsi se přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (5 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 30% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku směsi (0,28 g) dihydrochloridu ethyl-7V-[3-(3-ami-dinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(3,4,5,6,7,8-hexahydro-27í-azonin-9-yl)-piperidin-4-yloxy]-fenyl]sulfamoylacetátu a nečistot ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
Takto získaná směs se následně rozpustila v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml), a výsledná směs se míchala 6 hodin při 50 °C, ponechala se stát při pokojové teplotě 61 hodin, a poté se dále míchala 7 hodin při 50 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 23% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,09 g, výtěžek 58 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,38-1,81 (12H, m), 2,00-2,09 (2H, m), 2,78-2,85 (2H, m), 3,48-3,57 (2H, m), 3,59-3,72 (2H, m), 3,73-3,86 (2H, m), 4,27 (2H, s), φφ ·· · · · • ··
Φ Φ · · · ·
Φ·Φ· ·· • Φ 9 9 • · Φ · • Φ *·
196
4,46 (2Η, d, >5,5), 4,80-4,88 (IH, m), 6,44 (IH, dt, >16,0, 5,5), 6,57 (IH, d, >16,0), 7,31 (IH, d, >9,0), 7,40 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,51-7,60 (2H, m), 7,64-7,75 (2H, m), 7,87 (IH,
s)í
IR (KBr, cm'1): 1733,1675,1627,1352,1156.
Příklad 93
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-[ 1 -(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1011)
K roztoku dihydrochloridu ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-2V-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (533 mg), získaného v příkladu 59(a), v ethanolu (10 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 2-ethoxy-4,5-dihydrooxazol (235 mg), připravený z 2-oxazolidonu postupem popsaným v Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), a triethylamin (0,43 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 22% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,36 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (278 mg, výtěžek 47 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,66-1,80 (2H, m), 1,94-2,10 (2H, m), 3,62-3,82 (4H, m), 3,85 (2H, t, >8,5), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,34 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,68 (IH, m), 4,79 (2H, t, >8,5), 6,44 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,56 (IH, d, >16,0), 7,04 (2H, d, >9,0), 7,39 (2H, d, >9,0), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,70 (2H, m), 7,88 (IH, s);
MS (FAB, M+-2HC1): 570.
• ····
♦ · · ♦ ·· · • ·· · ♦ · · · · • · · · ···· · · ··· *
197
Příklad 94
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-/E)-propenyl]-A-[4-[l-(4,5-di hydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1029)
Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl ]-/V-[4- [1-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (272 mg), získaný v příkladu 93, se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (10 ml) a roztok se míchal 5 hodin při 60 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (4 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (209 mg, výtěžek 80 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,65-1,81 (2H, m), 1,97-2,10 (2H, m), 3,43-3,62 (4H, m), 3,85 (2H, t, >8,5), 4,21 (2H, s), 4,44 (2H, d, >6,0), 4,68 (IH, m), 4,79 (2H, t, >8,5), 6,44 (IH, dt, >16,0,6,0), 6,55 (IH, d, >16,0), 7,03 (2H, d, >9,0), 7,39 (2H, d, >9,0), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,70 (2H, m), 7,88 (IH, s);
IR (KBr, cm4): 1687,1346,1156.
Příklad 97
Dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-A-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1462) (a) Ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl] sulfamoylacetát
Roztokem ethyl-/V-[4-( 1 -tórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetátu (1,41 g), získaného v referenčním ·· • 9 9 · • ·· • · 9 9
9 ·
9999 99
198 příkladu 131, ve směsi dichlormethanu (25 ml) a ethanolu (25 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala 10 hodin při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (30 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,25 g v 10 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,47 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě 8 hodin. Poté se k reakční směsi přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda) za vzniku titulní sloučeniny (1,00 g, výtěžek 75 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,24 (3H, t, >7,0), 1,81 (2H, m), 2,08 (2H, m), 3,06 (2H, m), 3,22 (2H, m), 4,20 (2H, q, >7,0), 4,36 (2H, s), 4,56 (2H, d, >16,5), 4,65 (IH, m), 5,94 (IH, d, >39,0), 7,05 (2H, d, >9,5), 7,40 (2H, d, >9,5), 7,56 (IH, d, >8,0), 7,74 (2H, m), 7,81 (IH, s).
(b) Dihydrochlorid ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-/V-[4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-A-[4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (1,27 g), získaného v příkladu 97(a), v ethanolu (50 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-dihydro-2H-pyrrol (0,73 g), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24,147 (1992), a triethylamin (2,10 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Po uplynutí této doby se do reakční směsi postupně přidával další 5-methoxy-3,4-dihydro-2/7pyrrol (0,73 g) a triethylamin (2,10 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 20% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,80 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,60 g, výtěžek 37 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-dg) δ ppm: 1,24 (3H, t, >7,0), 1,68-1,82 (2H, m), 2,02-2,13 (4H, m), 2,97 (2H, t, >8,0), 3,47-3,53 (IH, m), 3,58-3,73 (4H, m), 3,85-3,92 (IH,
99
9 9 · • 99 • · ·
9 9 • 9 99 · · • 9 9»9 • ·
9 9 ·
9 9
99
99
199
m), 4,21 (2H, q, >7,0), 4,37 (2H, s), 4,60 (2H, d, >16,0), 4,71 (1H, m), 5,95 (1H, d, J=39,0), 7,07 (2H, d, >9,0), 7,41 (2H, d, >9,0), 7,59 (1H, t, >8,0), 7,70 (1H, d, >8,0), 7,76 (1H, d, >8,0), 7,82 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1672,1354,1161.
Příklad 98
Dihydrochlorid N-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-7V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina číslo 1484)
Dihydrochlorid ethyl-JV-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (0,47 g), získaný v příkladu 97(b), se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 2,5 hodiny při 70 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (2,5 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,39 g, výtěžek 86 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,68-1,81 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,96 (2H, t, >8,0), 3,44-3,74 (6H, m), 4,23 (2H, s), 4,59 (2H, d, >16,0), 4,71 (1H, m), 5,95 (1H, d, >39,0), 7,06 (2H, d, >9,0), 7,42 (2H, d, >9,0), 7,59 (1H, t, >8,0), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,76 (1H, d, >8,0), 7,81 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1672, 1352, 1158.
Příklad 99
Dihydrochlorid ethyl-IV-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]3-karbamoylfenyl]sulfamoyl-acetátu (ilustrativní sloučenina číslo 1472) ····
99 • 9 · ·
200 (a) ethyl-7V-[3-(3-amidmofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-/V-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
Roztokem ethyl -A-[4-( 1 -fórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -karbamoylfenyl]-/V-[2-fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetátu (4,30 g), získaného v referenčním příkladu 132, ve směsi dichlormethanu (35 ml) a ethanolu (35 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (30 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,80 g v 5 ml vody) a 28% roztok amoniaku (1,80 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda) za vzniku titulní sloučeniny (2,20 g, výtěžek 58 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
!H NMR (500MHz, DMSO-d^) δ ppm: 1,24 (3H, t, >7,0), 1,88-1,96 (2H, m), 2,09-2,17 (2H, m), 3,02-3,09 (2H, m), 3,17-3,24 (2H, m), 4,21 (2H, q, >7,0), 4,40 (2H, s), 4,62 (2H, d, >16,0), 4,81 (1H, m), 5,98 (1H, d, >38,0), 7,26 (1H, d, >9,0), 7,51 (1H, dd, >9,0,3,0), 7,57-7,71 (2H, m), 7,73-7,78 (2H, m), 7,81 (1H, s).
(b) Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]sulfamoyl-acetátu
K roztoku ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-A-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (1,20 g), získaného v příkladu 99(a), v ethanolu (40 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-dihydro-2//pyrrol (0,64 g), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (1,80 ml), a výsledná směs se míchala 1 hodinu při pokojové teplotě, ponechala se stát při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 15% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1,60 ml), a výsledná směs se odpařila
49
9 9 9
99
9 4 4
4 4
4444 44 « 44 49··
9· · · · · · ·
4 4 4 4
4 4 4 4
444 44 44
201 ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,40 g, výtěžek 26 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,24 (3H, t, >7,0), 1,81-1,92 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,96 (2H, t, >8,0), 3,48-3,88 (6H, m), 4,21 (2H, q, >7,0), 4,40 (2H, s), 4,62 (2H, d, >16,0), 4,87 (1H, m), 5,98 (1H, d, >39,0), 7,30 (1H, d, >9,0), 7,49-7,63 (2H, m), 7,68 (1H, d, >8,0), 7,74-7,82 (3H, m);
IR (KBr, cm’1): 1669, 1354, 1156.
Příklad 100
Dihydrochlorid /V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-/V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny (ilustrativní sloučenina ěíslo 1494)
Ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-fluor-2-(Z)-propenyl]-7'/-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetát (0,27 g), získaný v příkladu 99(b), se rozpustil v 3N chlorovodíkové kyselině (20 ml) a výsledná směs se míchala 2,5 hodiny při 70 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 10% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,20 g, výtěžek 77 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
lH NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,82-1,93 (2H, m), 2,02-2,15 (4H, m), 2,96 (2H, t, >8,0), 3,48-3,73 (5H, m), 3,78-3,88 (1H, m), 4,27 (2H, s), 4,62 (2H, d, >16,0), 4,87 (1H, m), 5,98 (1H, d, >39,0), 7,30 (1H, d, >9,0), 7,49-7,71 (3H, m), 7,73-7,83 (3H, m);
IR (KBr, cm’1): 1670,1352, 1156.
• · · · · ·
202
Příklad 101
Dihydrochlorid/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamidu (ilustrativní sloučenina číslo 1384) (a) Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-2V-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]methansulfonamidu
Roztokem TV- [4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]methansulfonamidu (1,01 g), získaného v referenčním příkladu 134, ve směsi dichlormethanu (7,5 ml) a ethanolu (7,5 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (15 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,24 g v 3 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,43 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. K získanému zbytku se postupně přidal ethanol (10 ml) a 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 10% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (10 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,95 g, výtěžek 98 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,87-1,97 (2H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,14-3,25 (2H, m), 3,65-3,74 (2H, m), 4,45 (2H, d, >6,0), 4,80 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,59 (1H, d, >16,0), 7,23 (1H, d, >9,0), 7,48-7,59 (2H, m), 7,68-7,75 (3H, m), 7,90 (lH,s);
(b) Dihydrochlorid T7-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[ 1-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamidu
203 • ·
K roztoku dihydrochloridu Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-/£)-propenyl]-jV-[3-karbamoyl-4-(pÍperidin-4-yloxy)fenyl]methansulfonamidu (0,95 g), získaného v příkladu 101(a), v ethanolu (15 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-dihydro-2//-pyrrol (0,52 g), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (1,20 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc, a po uplynutí této doby se postupně přidal další 5-methoxy-3,4-dihydro-2/7-pyrrol (0,17 g) a triethylamin (0,24 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k získanému zbytku postupně přidal ethanol (10 ml) a 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (4 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODSA; YMC, eluent: 10% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (5 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,67 g, výtěžek 63 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-d^) δ ppm: 1,79-1,92 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,99 (2H, t, >8,0), 3,37 (3H, s), 3,41-3,58 (4H, m), 3,82-3,90 (2H, m), 4,46 (2H, d, J=6,0), 4,86 (1H, m), 6,47 (1H, dt, > 16,0, 6,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,26 (1H, d, >9,0), 7,49-7,58 (2H, m), 7,67-7,77 (3H, m), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm’1): 1669, 1334, 1151.
Příklad 102
Dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3/7-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]ethansulfonamidu (ilustrativní sloučenina číslo 1406) (a) Dihydrochlorid #-[3-(3-amidinofenyl)-2-(2)-propenyl]-7V-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamidu
204
Roztokem /V-[4-( 1 -fórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propenyl]ethansulfonamidu (1,08 g), získaného v referenčním příkladu 135, ve směsi dichlormethanu (8 ml) a ethanolu (8 ml), chlazeným v ledové lázni, probublával chlorovodík, a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny v nádobě opatřené zátkou a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k roztoku zbytku v ethanolu (16 ml) postupně přidal vodný roztok chloridu amonného (připravený rozpuštěním 0,26 g v 3 ml vody) a 28% roztok amoniaku (0,46 ml), a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k získanému zbytku postupně přidal ethanol (10 ml) a 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 10% acetonitril/voda). K roztoku takto získané amorfní pevné látky v ethanolu (10 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (2 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,68 g, výtěžek 64 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, DMSO-de) δ ppm: 1,26 (3H, t, >7,5), 1,86-1,94 (2H, m), 2,07-2,14 (2H, m), 3,01-3,09 (2H, m), 3,13-3,23 (4H, m), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,77 (IH, m), 6,43 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,55 (IH, d, >16,0), 7,20 (IH, d, >9,0), 7,46-7,75 (5H, m), 7,87 (1H,S).
(b) Dihydrochlorid Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3/7-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]cthansulfonamidu
K roztoku dihydrochloridu Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]ethansulfonamidu (0,68 g), získaného v příkladu 102(a), v ethanolu (15 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 5-methoxy-3,4-dihydro-2/ř-pyrrol (0,36 g), připravený z 2-pyrrolidinonu postupem popsaným v Org. Prep. Proced. Int., 24, 147 (1992), a triethylamin (0,85 ml) a výsledná směs se ponechala stát při pokojové teplotě přes noc. Po uplynutí této doby se do reakční směsi při pokojové teplotě postupně přidával další 5-methoxy-3,4-dihydro-2//-pyrrol (0,19 g) a triethylamin (0,34 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Následně se k získanému zbytku postupně přidal ethanol (10 ml) a 4N roztok chlorovodíku • · · · · ·
205
v dioxanu (4 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 10% acetonitril/voda). K získané amorfní pevné látce se přidala IN chlorovodíková kyselina (8 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,56 g, výtěžek 73 %) ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,27 (3H, t, >7,5), 1,79-1,91 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,97 (2H, t, >7,0), 3,21 (2H, q, >7,5), 3,47-3,73 (5H, m), 3,90 (1H, m), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,86 (1H, m), 6,46 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,57 (1H, d, >16,0), 7,26 (1H, d, >9,0), 7,49-7,58 (2H, m), 7,69-7,76 (3H, m), 7,92 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1671, 1331, 1146.
Příklad 103
Dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[4-[l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamidu (ilustrativní sloučenina číslo 1211)
K roztoku A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]methansulfonamidu (0,32 g), získaného v příkladu 101 (a), v methanolu (15 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 2-ethoxy-4,5-di-hydrooxazol (0,21 g), připravený z 2-oxazolidonu postupem popsaným v Eur. J. Org. Chem., 10, 2645 (1999), a triethylamin (0,56 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny, ponechala se stát při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 12% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (2,0 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha za vzniku titulní sloučeniny (0,11 g, výtěžek 26 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,78-1,92 (2H, m), 1,98-2,11 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,47-3,88 (6H, m), 4,45 (2H, d, >5,5), 4,76-4,85 (3H, m), 6,47 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,59 (1H, d, >16,0), 7,25 (1H, d, >9,0), 7,49-7,58 (2H, m), 7,67-7,76 (3H, m), 7,91 (1H, s);
4· 00 0 4 44 4004
206
IR (KBr, cm'1): 1686, 1334, 1151.
Příklad 104
Dihydrochlorid /V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[ 1 -(4,5-dihydrothiazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamidu (ilustrativní sloučenina číslo 1269)
K roztoku/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£/-propenyl]-/V-[3-karbamoyl-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]methansulfonamidu (0,32 g), získaného v příkladu 101(a), ve směsi tetrahydrofuranu (3 ml), 1,4-dioxanu (3 ml) a vody (3 ml) se za chlazení v ledové lázni postupně přidal 2-chlorisothiokyanát (0,05 ml) a triethylamin (0,07 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny, ponechala se stát při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil preparativní HPLC (YMC-Pack ODS-A; YMC, eluent: 12% acetonitril/voda). Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v IN kyselině chlorovodíkové (1,2 ml) a odpařila do sucha ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,15 g, výtěžek 59 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,82-1,93 (2H, m), 2,02-2,12 (2H, m), 3,06 (3H, s), 3,52-3,63 (3H, m), 3,68-3,82 (2H, m), 3,91-4,02 (3H, m), 4,45 (2H, d, J=6,0), 4,85 (1H, m), 6,47 (1H, dt, J=16,0, 6,0), 6,59 (1H, d, J=16,0), 7,25 (1H, d, J=9,0), 7,49-7,58 (2H, m), 7,68-7,76 (3H, m), 7,91 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1673, 1632, 1333, 1151.
Příklad 105
Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-chlor-4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-[3-(ethoxykarbonylamino)(imino)methylfenyl]-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku 4-nitrofenolu (1,00 g) v dichlormethanu (20 ml) se za chlazení v ledové lázni přikapal ethyl-chlorformiát (0,70 ml) a pyridin (0,70 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. K získanému zbytku se přidal • · · · · ·
207 ethyl-acetát, a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, nasyceným vodným roztokem hydrogensíranu draselného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaná pevná látka se zfiltrovala z hexanu za vzniku ethyl-4-nitrofenylkarbonátu (1,44 g, výtěžek 95 %) ve formě bílé pevné látky.
Následně se k roztoku dihydrochloridu ethyl-2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,42 g), získaného v příkladu 1, ve vodě (5 ml), postupně přidal výše připravený roztok ethyl-4-nitrofenylkarbonátu v dichlormethanu (připravený rozpuštěním 0,14 g v 5 ml dichlormethanu) a hydrogenuhličitan sodný (0,11 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Po ukončení míchám se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a poté odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethanolu (1:1). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) přidala IN chlorovodíková kyselina (1,4 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,36 g, výtěžek 78 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,33 (3H, t, >7,0), 1,90-2,07 (2H, m), 2,15-2,25 (2H, m), 2,74 (3H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,33 (IH, m), 3,403,50 (IH, m), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,35 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,62 a 4,87 (celkem IH, oba m), 6,42 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,59 (IH, d, >16,0), 7,31 (IH, m), 7,40 (IH, m), 7,54 (IH, t, >8,0), 7,59 (IH, m), 7,66 (IH, d, >8,0), 7,75 (IH, d, >8,0), 7,86 (IH, s);
IR (KBr, cm’1): 1742,1674,1354,1157.
• ·· · • · · · · • · · • φ · · ··· ··
208
Příklad 106
Dihydrochlorid ethyl-/V-[3-chlor-4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-/V-[3-[3-(imino)(4-methoxyfenoxykarbonylamino)methylfenyl]-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu
K roztoku 4-methoxyfenolu (1,00 g) v dichlormethanu (20 ml) se za chlazení v ledové lázni postupně přikapal 4-methoxyfenylchlorformiát (1,25 ml) a pyridin (0,72 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila do sucha ve vakuu za vzniku bis(4-methoxyfenyl)-dikarbonátu (2,37 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Následně se k roztoku dihydrochloridu ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(EJ-propenyl]-7V-[3-chlor-4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,50 g), získaného v příkladu 1, ve vodě (10 ml), postupně přidal roztok výše připraveného bis(4-methoxyfenyl)dikarbonátu v dichlormethanu (připravený rozpuštěním 0,22 g v 10 ml dichlormethanu) a hydrogenuhličitan sodný (0,14 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po ukončení míchání se do reakční směsi přidala voda a hydrogenuhličitan sodný, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethanolu (5:2). Následně se k roztoku získané amorfní pevné látky v ethanolu (5 ml) přidala IN chlorovodíková kyselina (1,6 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,42 g, výtěžek 67 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,23 (3H, t, >7,0), 1,83-1,93 (1H, m), 2,00-2,18 (2H, m), 2,20-2,27 (1H, m), 2,76 (3H, m), 3,00-3,10 (2H, m), 3,30-3,50 (2H, m), 3,77 (3H, s), 4,19 (2H, q, >7,0), 4,42 (2H, s), 4,48 (2H, d, >6,0), 4,60 a 4,85 (celkem 1H, oba m), 6,39 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,59 (1H, d, >16,0), 6,99 (2H, d, >9,0), 7,17 (2H, d,
9999
209
J=9,0), 7,31 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,51 (1H, t, >7,5), 7,60 (1H, m), 7,69 (1H, d, >7,5), 7,80 (1H, d, >7,5), 7,97 (1H, s);
IR (KBr, cm1): 1740, 1671, 1354, 1161.
Příklad 107
Ethyl-2V-[3-[3-(terc-butoxykarbonylamino)(imino)methylfenyl]-2-(E)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku dihydrochloridu ethyl-2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(EJ-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,43 g), získaného v příkladu 1, ve vodě (10 ml), se postupně přidal roztok di-terc-butyl-dikarbonátu v dichlormethanu (připravený rozpuštěním 0,15 g v 10 ml dichlormethanu) a hydrogenuhličitan sodný (0,12 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin. Poté se do reakční směsi přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethanolu (5:1) za vzniku titulní sloučeniny (0,36 g, výtěžek 81 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 1,54 (9H, s), 1,87-1,96 (2H, m), 1,97-2,06 (2H, m), 2,32 (3H, s), 2,39 (2H, m), 2,68 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,41 (1H, m), 4,44 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,42 (1H, d, >16,0), 6,91 (1H, d, >9,0), 7,29 (1H, m), 7,34 (1H, t, >8,0), 7,45 (1H, d, >8,0), 7,52 (1H, d, >2,5), 7,66 (1H, d, >8,0), 7,78 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1740,1655,1365,1163.
Příklad 108
Ethyl-jV-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-[3-(4-fluorfenoxykarbonylamino)(imino)methylfenyl]-2-(7s)-propenyl]sulfamoylacetát ·· ····
210
Φ· ·Φ
9 9 9 9
99
9 9 9
9 9
9999 99 9
Κ roztoku 4-fluorfenolu (2,00 g) v dichlormethanu (40 ml) se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal roztok 4-fluorfenyl-chlorformiátu v dichlormethanu (připravený rozpuštěním 2,35 ml v 5 ml dichlormethanu) a pyridin (1,59 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. K získanému zbytku se přidal nasycený vodný roztok chloridu sodného, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Výsledná pevná bílá látka se zfiltrovala z hexanu za vzniku bis(4-fluorfenyl)~dikarbonátu (4,25 g, výtěžek 95 %) ve formě bílé pevné látky.
Následně se k roztoku dihydrochloridu ethyl-7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-V-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (0,50 g), získaného v příkladu 1, ve vodě (10 ml), postupně přidal roztok výše připraveného bis(4-fluorfenyl)-dikarbonátu v dichlormethanu (připravený rozpuštěním 0,20 g v 10 ml dichlormethanu) a hydrogenuhličitan sodný (0,20 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po ukončení míchání se přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethanolu (1:1) za vzniku titulní sloučeniny (0,47 g, výtěžek 85 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,86-1,95 (2H, m), 1,952,04 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,35 (2H, m), 2,66 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,40 (1H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,26 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,47 (1H, d, >16,0), 6,91 (1H, d, >9,0), 7,08 (2H, m), 7,17 (2H, m), 7,31 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,42 (1H, t, >8,0), 7,53 (1H, d, >2,5), 7,54 (1H, d, >8,0), 7,75 (1H, d, >8,0), 7,86 (1H, s);
IR (KBr, cm'1): 1739,1668,1355,1162.
« 99 9999
99 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
999 999 99 99 ·· ·« • · · · • ··
9 9 9
9 9
9999 99
211
Příklad 109
Dihydrochlorid 7V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3/f-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]-/V-[3-[3-(ethoxykarbonylamino)(imino)methylfenyl]-2-(£)-propenyljmethansulfonamidu
K roztoku dihydrochloridu 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[ 1-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfon-amidu (0,23 g), získaného v příkladu 101 (b), ve směsi dichlormethanu (4,5 ml) a N,N-dimethylformamidu (1,5 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal ethyl-4-nitrofenyl-karbonát (0,10 g), získaný v příkladu 105, a triethylamin (0,16 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (50:0 až 47:3). K roztoku získaného olejovitého produktu v ethanolu (2 ml) se následně přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (0,5 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu dosucha. Získaná amorfní pevná látka se rozpustila v dichlormethanu, výsledná směs se extrahovala IN kyselinou chlorovodíkovou, a získaná vodná vrstva se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,20 g, výtěžek 84 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,33 (3H, t, >7,0), 1,80-1,92 (2H, m), 2,02-2,14 (4H, m), 2,96 (2H, t, >7,5), 3,06 (3H, s), 3,47-3,73 (4H, m), 3,83-3,91 (2H, m), 4,35 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, d, >6,0), 4,87 (1H, m), 6,45 (1H, dt, >16,0,6,0), 6,60 (1H, d, >16,0), 7,28 (1H, d, >9,0), 7,49-7,69 (3H, m), 7,73-7,78 (2H, m), 7,88 (1H, s);
IR (KBr, cm1): 1754,1667,1334,1151.
Příklad 110
Y-[4-[l-(4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]-lV-[3-[3-(imino)(pivaloylamino)methylfenyl]-2-(E)-propenyl]methansulfonamid
K roztoku dihydrochloridu 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-Y-[4-[ 1-(4,5• · · ·
212
-dihydro-3/7-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfon-amidu (0,20 g), získaného v příkladu 101(b), ve směsi dichlormethanu (2,5 ml) a acetonitrilu (2,5 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal 4-nitrofenyl-pivalát (0,09 g) a triethylamin (0,23 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Poté se do reakční směsi přidal dichlormethan, a organická vrstva se postupně promyla IN vodným roztokem hydroxidu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (50:0 až 47:3), za vzniku titulní sloučeniny (0,17 g, výtěžek 86 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,28 (9H, s), 1,78-1,88 (2H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 2,07-2,14 (2H, m), 2,51 (2H, t, J=8,0), 2,96 (3H, s), 3,22-3,31 (2H, m), 3,67-3,76 (4H, m), 4,44 (2H, d, J=6,5), 4,67 (1H, m), 6,23 (1H, dt, J=16,0, 6,5), 6,52 (1H, d, J=16,0), 7,01 (1H, d, J=9,0), 7,38 (1H, t, >8,0), 7,45 (1H, d, >8,0), 7,52 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,82-7,88 (2H, m), 8,19 (1H, d, >2,5);
IR (KBr, cm'1): 1670, 1339, 1153.
Příklad 111
7V-[3-[3-(Benzoylamino)(imino)methylfenyl]-2-(2)-propenyl]-V-[4-[l-(4,5-dihydro-3Jf/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamid
K roztoku dihydrochloridu 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-37/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamidu (0,30 g), získaného v příkladu 101(b), ve směsi dichlormethanu (4 ml) a acetonitrilu (4 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal 4-nitro-fenyl-benzoát (0,15 g) a triethylamin (0,28 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs naředila dichlormethanem, a organická vrstva se postupně promyla 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a • · · · • · · · ·
213 methanolu (50:0 až 47:3). Získaná čistá pevná látka se rozpustila ve vodě, a poté lyofilizovala za vzniku titulní sloučeniny (0,24 g, výtěžek 75 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,77-1,87 (2H, m), 1,94-2,12 (4H, m), 2,50 (2H, t, >8,0), 2,97 (3H, s), 3,20-3,28 (2H, m), 3,65-3,74 (4H, m), 4,45 (2H, d, >6,5), 4,66 (IH, m), 6,27 (IH, dt, >15,5, 6,5), 6,56 (IH, d, >15,5), 7,01 (IH, d, >9,0), 7,42-7,56 (6H, m), 7,94-8,02 (2H, m), 8,20 (IH, d, >2,5), 8,36 (2H, d, >7,5);
IR (KBr, cm'1): 1670,1339,1153.
Příklad 112
N-[3-[3-(Acetylamino)(imino)methylfenyl]-2-(E)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamid
K roztoku dihydrochloridu N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[4-[ 1-(4,5-dihydro-3/7-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamidu (0,29 g), získaného v příkladu 101(b), ve směsi dichlormethanu (3 ml) a acetonitrilu (3 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal 4-nitro-fenyl-acetát (0,09 g) a triethylamin (0,26 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Poté se do reakční směsi přidal dichlormethan, a organická vrstva se postupně promyla 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (50:0 až 47:3). Získaná pevná látka se rozpustila ve vodě, a poté lyofilizovala za vzniku titulní sloučeniny (0,16 g, výtěžek 58 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,78-1,88 (2H, m), 1,97-2,15 (4H, m), 2,30 (3H, s), 2,52 (2H, t, >8,0), 2,96 (3H, s), 3,22-3,31 (2H, m), 3,66-3,77 (4H, m), 4,44 (2H, d, >6,5), 4,68 (IH, m), 6,26 (IH, dt, >15,5, 6,5), 6,50 (IH, d, >15,5), 7,01 (IH, d, >9,0), 7,37-7,53 (3H, m), 7,72-7,78 (2H, m), 8,18 (IH, d, >3,0);
IR (KBr, cm'1): 1668,1338, 1152.
• · · ·
I · · « • φφ
214
Příklad 113 /V-[4-[l-(4,5-Dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]-7V-[3-[3-(imino)(4-methoxyfenoxykarbonylamino)methylfenyl]-2-(E)-propenyl]methansulfonamid
K roztoku 4-nitrofenolu (1,00 g) v dichlormethanu (30 ml) se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal 4-methoxyfenyl-chlorformiát (1,10 ml) a pyridin (0,64 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. K získanému zbytku se přidal ethyl-acetát, a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Výsledná pevná bílá látka se zfiltrovala z hexanu za vzniku (4-methoxyfenyl)(4nitrofenyl)-karbonátu (1,72 g, výtěžek 83 %) ve formě bílé pevné látky.
Následně se k roztoku dihydrochloridu 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)~propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]methansulfonamidu (0,29 g), získaného v příkladu 101(b), ve směsi dichlormethanu (3,5 ml) a acetonitrilu (3,5 ml), postupně přidal výše připravený (4-methoxyfenyl)(4-nitrofenyl)karbonát (0,15 g) a triethylamin (0,27 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1,5 hodiny. Po ukončení míchání se reakční směs naředila dichlormethanem, a organická vrstva se postupně promyla 0,5N vodným roztokem hydroxidu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (20:0 až 19:1). Získaný čistý produkt se rozpustil ve vodě, a poté lyofilizoval za vzniku titulní sloučeniny (0,23 g, výtěžek 69 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,77-1,88 (2H, m), 1,94-2,13 (4H, m), 2,51 (2H, t, >8,0), 2,97 (3H, s), 3,21-3,31 (2H, m), 3,64-3,84 (7H, m), 4,43 (2H, d, >6,5), 4,68 (1H, m), 6,27 (1H, dt, >15,5, 6,5), 6,51 (1H, d, >15,5), 6,91 (2H, d, >8,5), 7,01 (1H, d, >9,0), 7,13 (2H, d, >8,5), 7,40 (1H, t, >7,5), 7,47-7,54 (2H, m), 7,80-7,90 (2H, m), 8,18 (1H, d, >2,5);
IR (KBr, cm'1): 1668, 1338,1152.
215
Referenční příklad 1
-(3 -Kyanfenyl)-2-propenal
K roztoku 3-kyanbenzaldehydu (4,5 g) v toluenu (200 ml) se přidal (trifenylfosforanyliden)acetaldehyd (13,6 g), a výsledná směs se míchala 4 hodiny při 70 °C, a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím dichlormethanu jako eluentu. Získaný surový produkt se překrystaloval ze směsi toluenu a hexanu za vzniku titulní sloučeniny (3,09 g, výtěžek 57 %) ve formě světle žlutých jehliěkovitých krystalků.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 6,76 (1H, dd, >16,0, 7,5), 7,46 (1H, d, >16,0), 7,58 (1H, t, >8,0), 7,73 (1H, d, >8,0), 7,80 (1H, d, >8,0), 7,84 (1H, s), 9,75 (1H, d, >7,5).
Referenční příklad 2
3-(3-Kyanfenyl)-2-(£j-propen-1 -ol
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-propenalu (3,00 g), získaného v referenčním příkladu 1, ve směsi dichlormethanu (30 ml) a ethanolu (70 ml), se za chlazení v ledové lázni postupně přidal tetrahydroboritan sodný (1,32 g) a chlorid čeřitý (2,49 g), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 1,5 hodiny. Poté se do reakční směsi přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného, a výsledná směs se třikrát extrahovala do dichlormethanu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem sodným a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (3,27 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 4,37 (2H, m), 6,43 (1H, dt, >16,0, 5,0), 6,62 (1H, d, >16,0), 7,43 (1H, t, >8,0), 7,52 (1H, d, >8,0), 7,60 (lH, d, >8,0), 7,65 (1H, s).
• · · · • · · « • · ·
216
Referenční příklad 3
4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -chlomitrobenzen
K roztoku l-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (3,32 g), 2-chlor-4-nitrofenolu (2,36 g) a trifenylfosfmu (5,11 g) v dichlormethanu (60 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,10 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (5:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (3,90 g, výtěžek 76%) ve formě světle žluté pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,84-1,98 (4H, m) 3,54 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,73 (1H, m), 7,00 (1H, d, >9,0), 8,14 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,31 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 4
3-Chlor-4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K suspenzi 4-(l-Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzenu (1,50 g), získaného v referenčním příkladu 3, v 90% kyselině mravenčí (4,00 g) se přidal 37% formaldehyd (2,50 g), a výsledná směs se míchala 2 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs neutralizovala vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,12 g, výtěžek 98 %) ve formě žluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1,90-2,10 (4H, m), 2,33 (3H, s), 2,35-2,45 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 4,58 (1H, m), 6,98 (1H, d, >9,0), 8,13 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,30 (1H, d, >3,0).
• · · ·
217
Referenční příklad 5
3-Chlor-4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (8,48 g), získaného v referenčním příkladu 4, v kyselině octové (200 ml) se při pokojové teplotě přidal práškový cín (18,59 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu draselného a pětkrát extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (3:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (6,95 g, výtěžek 92 %) ve formě červenohnědé pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,82-2,02 (4H, m), 2,20-2,30 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,68-2,78 (2H, m), 4,12 (IH, m), 6,51 (IH, dd, >8,5, 3,0), 6,72 (IH, d, >3,0), 6,81 (IH, d, >8,5).
Referenční příklad 6
Ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-methylpiperidm-4-yloxy)anilinu (6,95 g), získaného v referenčním příkladu 5, v dichlormethanu (150 ml) se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (3,88 ml) a pyridin (4,67 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin. Po míchání se do reakční směsi přidala voda, a výsledná směs se třikrát extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (4:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (9,12 g, výtěžek 81 %) ve formě hnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDCI3) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,90-2,00 (2H, m), 2,00• 0« · • 0 ·0
218
2,10 (2Η, m), 2,37 (3Η, s), 2,40-2,50 (2H, m), 2,70-2,80 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q; >7,0), 4,41 (IH, m), 6,93 (IH, d, >9,0), 7,21 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,40 (IH, d, >2,5).
Referenční příklad 7
Ethyl-N-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-#-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propen-l-olu (3,30 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (7,37 g), získaného v referenčním příkladu 6, a trifenylfosfmu (5,93 g) v dichlormethanu (200 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,49 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografu na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel methanolu a ethyl-acetátu (1:3 až 2:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (7,29 g, výtěžek 73 %) ve formě oranžově zabarvené amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,85-1,95 (2H, m), 1,952,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,30-2,40 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,40 (IH, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (IH, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (IH, d, >16,0), 6,92 (IH, d, >9,0), 7,31 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,40 (IH, t, >8,0), 7,46-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 8
3-Chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K roztoku 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzenu (7,91 g), získaného v referenčním příkladu 3, v dioxanu (80 ml), se při pokojové teplotě přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (70 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se rozpustil ve vodě a neutralizoval hydrogenuhličitanem sodným. Vykrystalovaná pevná látka se zfiltrovala za vzniku titulní sloučeniny (8,06 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žlutých • · ··· ·
219 jehličkovitých krystalků.
‘H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ ppm: 1,50-1,60 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,57-2,68 (2H, m), 2,90-3,00 (2H, m), 3,96 (1H, m), 7,45 (1H, d, J=9,0), 8,18 (1H, dd, J=9,0,3,0), 8,31 (1H, d, J=3,0).
Referenční příklad 9
4-( 1 -Acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v pyridinu (20 ml) se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal acetanhydrid (0,55 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Po míchání se do reakční směsi přidala voda, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se postupně promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a sušil nad bezvodým síranem hořečnatým. Organická vrstva se odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,05 g, výtěžek 90 %) ve formě světle žluté pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,88-2,03 (4H, m), 2,14 (3H, s), 3,50-3,63 (2H, m), 3,71 (1H, m), 3,94 (1H, m), 4,81 (1H, m), 7,01 (1H, d, J=9,0), 8,15 (1H, dd, J=9,0,2,5), 8,32 (1H, d, J=2,5).
Referenční příklad 10
4-( 1 - Acetylpiperidin-4-yloxy)-3 -chloranilin
K roztoku 4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzenu (1,05 g), získaného v referenčním příkladu 9, v kyselině octové (30 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,09 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 10 hodin. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu draselného a pětkrát extrahoval do ethyl-acetátu. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil ···· · ·
220 chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (15:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,82 g, výtěžek 86 %) ve formě oranžově zbarveného oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,78-1,94 (4H, m), 2,11 (3H, s), 3,33-3,43 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,70-3,82 (2H, m), 4,35 (1H, m), 6,53 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,74 (1H, d, >3,0), 6,81 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 11
-Chlor-4-( 1 -ethylpiperidin-4-yloxy)anilin
K suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (230 mg) v tetrahydrofuranu (5 ml) sé v dusíkové atmosféře za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal roztok 4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilinu, získaného v referenčním příkladu 10, v tetrahydrofuranu (10 ml), a výsledná směs se refluxovala 3,5 hodiny. Po ukončení refluxu se do reakční směsi přidal další tetrahydridohlinitan lithný (115 mg), a výsledná směs se refluxovala další 2 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se do reakční směsi přidal dekahydrát síranu sodného, a výsledná směs se dále míchala při pokojové teplotě přes noc. Po odfiltrování nerozpustných látek se filtrát odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (3:1 až 1:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (448 mg, výtěžek 58 %) ve formě hnědého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,11 (3H, t, >7,0), 1,82-1,93 (2H, m), 1,932,04 (2H, m), 2,29 (2H, m), 2,45 (2H, q, >7,0), 2,78 (2H, m), 4,15 (1H, m), 6,51 (1H, dd, >8,5,3,0), 6,73 (1H, d, >3,0), 6,81 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 12
Ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-ethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-ethylpiperidin-4-yloxy)anilinu (853 mg), získaného v • ·
221 referenčním příkladu 11, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,45 ml) a pyridin (0,54 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Poté se do reakční směsi přidala voda, a výsledná směs se dvakrát extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (3:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1113 mg, výtěžek 82 %) ve formě žlutohnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,15 (3H, t, J=7,0), 1,34 (3H, t, >7,0), 1,872,00 (2H, m), 2,00-2,13 (2H, m), 2,40-2,60 (4H, m), 2,70-2,83 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,43 (IH, m), 6,93 (IH, d, >9,0), 7,21 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,40 (IH, d, >2,5).
Referenční příklad 13
Ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-ethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(Ej-propenyl] sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,48 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-ethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulf-amoylacetátu (1,11 g), získaného v referenčním příkladu 12, a trifenylfosfinu (0,87 g) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,51 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel methanolu a ethyl-acetátu (1:3 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,24 g, výtěžek 83%) ve formě oranžově zabarvené amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1,12 (3H, t, >7,0), 1,36 (3H, t, >7,0), 1,861,98 (2H, m), 1,98-2,10 (2H, m), 2,35-2,50 (2H, m), 2,48 (2H, q, >7,0), 2,73 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,43 (IH, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (IH, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (IH, d, >16,0), 6,93 (IH, d, >9,0), 7,31 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,40 (IH, t, >7,5), 7,48-7,58 (4H, m).
·· 90
0 · ·· • · 9 9
9 ·
0900 99
222
Referenční příklad 14
3-Chlor-4-( 1 -isopropylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K suspenzi 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,50 g), získaného v referenčním příkladu 8, v acetonu (20 ml) se za chlazení v ledové lázni postupně přidala kyselina octová (0,33 ml) a kyanhydroboritan sodný (0,18 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4,5 hodiny. Poté se do reakční směsi přidal kyanhydroboritan sodný (0,18 g) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Poté se do reakční směsi postupně přidávala další kyselina octová (0,33 ml) a kyanhydroboritan sodný (0,18 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahoval do ethyl-acetátu. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,36 g, výtěžek 78 %) ve formě žluté pevné látky.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,09 (6H, d, >6,5), 1,90-2,00 (2H, m), 2,002,15 (2H, m), 2,45-2,60 (2H, m), 2,75-2,90 (3H, m), 4,59 (1H, m), 6,98 (1H, d, >9,0), 8,13 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,30 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 15
3-Chlor-4-( 1 -isopropylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,36 g), získaného v referenčním příkladu 14, v kyselině octové (30 ml) se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,70 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu draselného a třikrát extrahoval do ethyl-acetátu. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (5:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,99 g, výtěžek 81 %) ve formě hnědého oleje.
·· • · · • · · » · · ·
223 ‘Η NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,15 (6H, d, J=6,5), 1,80-2,20 (4H, m), 2,66 (2H, m), 2,97 (2H, m), 3,03 (1H, m), 4,27 (1H, m), 6,52 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,73 (1H, d, >3,0), 6,80 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 16
Ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)anilinu (985 mg), získaného v referenčním příkladu 15, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,49 ml) a pyridin (0,59 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Poté se do reakční směsi přidala voda, a výsledná směs se dvakrát extrahovala do ethyl-acetátu. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1 až 3:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1094 mg, výtěžek 71 %) ve formě oranžově zabarvené amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,10 (6H, d, >6,5), 1,33 (3H, t, >7,0), 1,841,98 (2H, m), 1,98-2,12 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,76-2,90 (3H, m), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,39 (1H, m), 6,93 (1H, d, >9,0), 7,20 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,39 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 17
Ethyl-2V-[3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-JV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(7)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,46 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-JV-[3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (1,09 g), získaného v referenčním příkladu 16, a trifenylfosfinu (0,82 g) v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,48 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu.
····
224
Získaný zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel methanolu a ethyl-acetátu (1:2 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,17 g, výtěžek 80 %) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,08 (6H, d, >6,5), 1,36 (3H, t, >7,0), 1,841,95 (2H, m), 1,95-2,09 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,72-2,88 (3H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q >7,0), 4,41 (IH, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (IH, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (IH, d, >16,0), 6,92 (IH, d, >9,0), 7,31 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,40 (IH, t, >8,0), 7,48-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 18
4-( 1 -Butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,50 g), získaného v referenčním příkladu 8, a butylaldehydu (1,04 ml) v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidala kyselina octová (0,33 ml) a kyanhydroboritan sodný (0,18 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Po uplynutí této doby se do reakční směsi přidal další kyanhydroboritan sodný (0,18 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem, a roztok se postupně promyl vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel methanolu a dichlormethanu (1:20) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,88 g, výtěžek 48 %) ve formě žlutého oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 0,94 (3H, t, >7,5), 1,35 (2H, m), 1,53 (2H, m), 1,92-2,04 (2H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 2,44 (2H, m), 2,53 (2H, m), 2,75 (2H, m), 4,62 (IH, m), 6,99 (IH, d, >9,0), 8,13 (IH, dd, >9,0,2,5), 8,30 (IH, d, >2,5).
·· «99« • ·· • 9 · ·
225
9999 99
9 9 9
9 9 9 ·· 99
Referenční příklad 19
4-( 1 -Butylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilin
K roztoku 4-(l-butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzenu (1,48 g), získaného v referenčním příkladu 18, v kyselině octové (30 ml) se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,81 g), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a dvakrát extrahoval do ethyl-acetátu. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (5:1 až 3:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,09 g, výtěžek 82 %) ve formě hnědého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, t, >7,5), 1,34 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 2,08-2,18 (2H, m), 2,62 (2H, m), 2,79 (2H, m), 2,94 (2H, m), 4,31 (1H, m), 6,52 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,73 (1H, d, >3,0), 6,79 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 20
Ethyl-N-[4-(l-butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-butylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilinu (1,09 g), získaného v referenčním příkladu 19, v dichlormethanu (20 ml) se za míchám a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,52 ml) a pyridin (0,62 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (20:1 až 9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,41 g, výtěžek 84 %) ve formě hnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, t, >7,5), 1,34 (3H, t, >7,0), 1,28-
• ·
226
1,38 (2H, m), 1,54 (2H, m), 1,86-1,99 (2H, m), 2,02-2,15 (2H, m), 2,40-2,60 (4H, m), 2,79 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,41 (1H, m), 6,93 (1H, d, J=9,0), 7,21 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,40 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 21
Ethyl-7V-[4-(l-butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propen-l-olu (0,57 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-JV-[4-(l-butylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (1,41 g), získaného v referenčním příkladu 20, a trifenylfosfinu (1,02 g) v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,60 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel methanolu a ethyl-acetátu (1:20 až 1:10) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,17 g, výtěžek 63%) ve formě žlutohnědého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 0,93 (3H, t, >7,5), 1,36 (3H, t, >7,0), 1,281.40 (2H, m), 1,48-1,60 (2H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 2,38-2,58 (4H, m), 2,77 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,38-4,52 (1H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,93 (1H, d, >9,0), 7,31 (1H, dd, >9,0, 2,5),
7.40 (1H, t, >8,0), 7,48-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 22
4-( 1 -Benzylpiperidin-4-yloxy)-3 -chlomitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v N,7V-dimethylformamidu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal benzyl-bromid (0,56 ml) a uhličitan draselný (0,81 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin. Poté se reakční směs naředila ethyl227
acetátem, organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (2:5 až samotný ethyl-acetát) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,02 g, výtěžek 75 %) ve formě žlutého oleje.
lH NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,88-1,98 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,42 (2H, m), 2,72 (2H, m), 3,55 (2H, s), 4,58 (1H, m), 6,97 (1H, d, >9,0), 7,23-7,37 (5H, m), 8,12 (1H, dd, >9,0, 2,5), 8,30 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 23
4-( 1 -Benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilin
K roztoku 4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzenu (1,02 g), získaného v referenčním příkladu 22, v kyselině octové (40 ml) se při pokojové teplotě přidal práškový cín (1,75 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se postupně promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,78 g, výtěžek 84 %) ve formě hnědého oleje.
lH NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,80-1,90 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,26 (2H, m), 2,76 (2H, m), 3,52 (2H, s), 4,12 (1H, m), 6,50 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,72 (1H, d, >3,0), 6,80 (1H, d, >8,5), 7,25 (1H, m), 7,28-7,36 (4H, m).
Referenční příklad 24
Ethyl-/V-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetát • ·
228
K roztoku 4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilinu (780 mg), získaného v referenčním příkladu 23, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,35 ml) a pyridin (0,40 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (25:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1018 mg, výtěžek 89 %) ve formě žlutohnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, >7,0), 1,84-1,93 (2H, m), 1,932,02 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,73 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,37 (1H, m), 6,92 (1H, d, >9,0), 7,19 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,27 (1H, m), 7,29-7,37 (4H, m), 7,38 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 25
Ethyl-N-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-2V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2s)-propenyljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propen-l-olu (0,36 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[4-(l-benzylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (1,02 g), získaného v referenčním příkladu 24, a trifenylfosfinu (0,69 g) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,40 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,53 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žlutohnědého oleje.
*H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 1,84-1,93 (2H, m), 1,932,02 (2H, m), 2,36 (2H, m), 2,71 (2H, m), 3,53 (2H, s), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0),
4,40 (1H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,91 (1H, • · ·· ·♦ • · ·
229 d, >9,0), 7,23-7,37 (6H, m), 7,40 (1H, t, >8,0), 7,44-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 26
3-Chlor-4-( 1 -fenethylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (957 mg), získaného v referenčním příkladu 8, v Λζ/V-dimethylformamidu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal fenethylbromid (0,61 ml) a uhličitan draselný (770 mg), a výsledná směs se míchala pří pokojové teplotě přes noc. Poté se reakění směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu (1:5 až samotný ethyl-acetát) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (936 mg, výtěžek 70 %) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,93-2,03 (2H, m), 2,03-2,13 (2H, m), 2,462,59 (2H, m), 2,61-2,71 (2H, m), 2,73-2,88 (4H, m), 4,61 (1H, m), 6,99 (1H, d, >9,0), 7,17-7,24 (3H, m), 7,24-7,34 (2H, m), 8,13 (1H, dd, >9,0,3,0), 8,31 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 27
3-Chlor-4-( 1 -fenethylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l-fenethylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (936 mg), získaného v referenčním příkladu 26, v kyselině octové (40 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (1540 mg), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát extrahoval do ethylacetátu. Extrakt se postupně promyl vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím
230 směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (720 mg, výtěžek 84 %) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,83-1,95 (2H, m), 1,95-2,06 (2H, m), 2,37 (2H, m), 2,58-2,67 (2H, m), 2,77-2,91 (4H, m), 4,16 (1H, m), 6,52 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,73 (1H, d, >3,0), 6,82 (1H, d, >8,5), 7,17-7,24 (3H, m), 7,24-7,32 (2H, m).
Referenční příklad 28
Ethyl-/7-[3-chlor-4-(l-fenethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-fenethylpiperidin-4-yloxy)anilinu (720 mg), získaného v referenčním příkladu 27, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,31 ml) a pyridin (0,35 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (25:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (936 mg, výtěžek 89 %) ve formě žluté amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,88-1,98 (2H, m), 1,982,08 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,60-2,70 (2H, m), 2,76-2,89 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,41 (1H, m), 6,93 (1H, d, >9,0), 7,18-7,24 (4H, m), 7,24-7,33 (2H, m), 7,39 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 29
Ethyl-77-[3 -chlor-4-( 1 -fenethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-JV- [3 -(3 -kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (325 mg), získaného v referenčním
231 příkladu 2, ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-fenethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (936 mg), získaného v referenčním příkladu 28, a trifenylfosfinu (610 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,36 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a dichlormethanu (1:2 až samotný ethyl-acetát) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1013 mg, výtěžek 84 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,87-1,98 (2H, m), 1,982,09 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,60-2,68 (2H, m), 2,76-2,87 (4H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q: >7,0), 4,43 (1H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,93 (1H, d, >9,0), 7,17-7,23 (3H, m), 7,23-7,34 (3H, m), 7,40 (1H, t, >8,0), 7,48-7,58 (4H,m).
Referenční příklad 30
3-Chlor-4-( 1 -fenylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
3-Chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzen (2,68 g), získaný v referenčním příkladu 8, brombenzen (1,97 g), 2-(di-terobutylfosfino)bifenyl (0,62 g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,95 g) a Zerc-butoxid sodný (1,20 g) se suspendovaly v toluenu (30 ml), a výsledná směs se míchala 2 hodiny při 80 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se nerozpustné látky odfiltrovaly a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethylacetátem a organická vrstva se postupně promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (4:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,86 g, výtěžek 54 %) ve formě žluté pevné látky.
lH NMR (400MHz, CDCb) δ ppm: 2,00-2,10 (2H, m), 2,11-2,21 (2H, m), 3,24 (2H, m), 3,48 (2H, m), 4,73 (1H, m), 6,88 (1H, t, >7,5), 6,95-7,00 (2H, m), 7,03 (1H, d, >9,0), 7,25-7,32 (2H, m), 8,15 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,31 (1H, d, >3,0).
232
Referenční příklad 31
3-Chlor-4-( 1 -fenylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l-fenylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,86 g), získaného v referenčním příkladu 30, v kyselině octové (35 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (3,32 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,69 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,90-2,01 (2H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 3,07 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,27 (1H, m), 6,53 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,74 (1H, d, >3,0), 6,8Ιό,87 (1H, m), 6,84 (1H, d, >8,5), 6,96 (2H, d, >8,0), 7,23-7,29 (2H, m).
Referenční příklad 32
Ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-fenylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-fenylpiperidin-4-yloxy)anilinu (1,69 g), získaného v referenčním příkladu 31, v dichlormethanu (25 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal roztok ethyl-chlorsulfonylacetátu (1,15 g) v dichlormethanu (5 ml) a pyridin (0,50 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Poté se do reakční směsi přidal nasycený vodný roztok chloridu sodného, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem sodným a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (2:3) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,23 g, výtěžek 88 %) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,95-2,05 (2H, m), 2,0699 99 • 999 ·
99
9 9 9
9 9
9999 99 9
233
2.15 (2H, m), 3,17 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,52 (IH, m), 6,86 (IH, t, >7,5), 6,94-7,00 (2H, m), 6,97 (IH, d, >9,0), 7,23 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,257,30 (2H, m), 7,40 (IH, d, >2,5).
Referenční příklad 33
Ethyl-N-[3-chlor-4-(l-fenylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2J-propenyljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propen-l-olu (0,41 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-/V-[3-chlor-4-(l-fenylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (1,16 g), získaného v referenčním příkladu 32, a trifenylfosfinu (0,87 g) v dichlormethanu (25 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,52 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a dichlormethanu (1:12) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,45 g, výtěžek 95 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,95-2,05 (2H, m), 2,062.16 (2H, m), 3,18 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,55 (IH, m), 6,23 (IH, dt, >16,0, 6,0), 6,42 (IH, d, >16,0), 6,86 (IH, t, >7,5), 6,93-6,99 (2H, m), 6,97 (IH, d, >9,0), 7,24-7,30 (2H, m), 7,33 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,41 (IH, t, >7,5), 7,49-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 34
-Chlor-4-( 1 -methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v Λζ/7-dimethylformamidu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal methyl-bromacetát (0,43 ml) a uhličitan draselný (0,81 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs naředila
234 ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,16 g, výtěžek 90 %) ve formě žlutého oleje.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,93-2,04 (2H, m), 2,04-2,15 (2H, m), 2,592,69 (2H, m), 2,73-2,83 (2H, m), 3,29 (2H, s), 3,74 (3H, s), 4,62 (1H, m), 6,98 (1H, d, >9,0), 8,13 (1H, dd, J=9,0,2,5), 8,31 (1H, d, J=2,5).
Referenční příklad 35
3-Chlor-4-( 1 -methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3 -chlor-4-( 1 -methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,16 g), získaného v referenčním příkladu 34, v kyselině octové (30 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,09 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (25:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,79 g, výtěžek75 %) ve formě žlutého oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,87-1,95 (2H, m), 1,95-2,03 (2H, m), 2,432,53 (2H, m), 2,77-2,86 (2H, m), 3,25 (2H, s), 3,73 (3H, s), 4,17 (1H, m), 6,51 (1H, dd, >8,5,3,0), 6,73 (1H, d, >3,0), 6,80 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 36
Ethyl-W-[3-chlor-4-(l-methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)anilinu (0,79 g), ·· ····
9999 99 » · · « • 9 99
235 získaného v referenčním příkladu 35, v dichlormethanu (20 ml) se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,37 ml) a pyridin (0,43 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,06 g, výtěžek 89 %) ve formě žlutého oleje.
lH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,90-1,99 (2H, m), 1,992,08 (2H, m), 2,53-2,62 (2H, m), 2,75-2,84 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,74 (3H, s), 3,91 (2H, s),
4,30 (2H, q, >7,0), 4,41 (1H, m), 6,92 (1H, d, >9,0), 7,20 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,39 (1H, d, J=2,5).
Referenční příklad 37
Ethyl-2V-[3-chlor-4-(l-methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-./V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,39 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7/-[3-chlor-4-(l-methoxykarbonylmethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (1,06 g), získaného v referenčním příkladu 36, a trifenylfosfinu (0,74 g) v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,44 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu s použitím ethyl-acetátu jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,70 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žlutého oleje.
lH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,90-1,99 (2H, m), 1,992,08 (2H, m), 2,54-2,63 (2H, m), 2,75-2,84 (2H, m), 3,27 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,98 (2H, s),
4,31 (2H, q, >7,0), 4,45 (1H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,92 (1H, d, >9,0), 7,31 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,40 (1H, t, >8,0), 7,44-7,58 (4H, m).
• ·
236 ···· ··
Referenční příklad 38
Ethyl-/V-[4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilinu (650 mg), získaného v referenčním příkladu 10, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,33 ml) a pyridin (0,39 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3,5 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu (eluent: samotný ethyl-acetát až směs rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu 10:1) za vzniku titulní sloučeniny (773 mg, výtěžek 76 %) ve formě oranžově zbarveného oleje.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,82-1,98 (4H, m), 2,13 (3H, s), 3,47 (IH, m), 3,63 (IH, m), 3,72 (IH, m), 3,84 (IH, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,60 (IH, m), 6,94 (IH, d, >9,0), 7,23 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,41 (IH, d, >2,5).
Referenční příklad 39
Ethyl-N-[4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£J-propen-l-olu (323 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[4-(l-acetylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (773 mg), získaného v referenčním příkladu 38, a trifenylfosfinu (581 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,34 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu (eluent: samotný ethyl-acetát až směs rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu 9:1) za vzniku titulní sloučeniny (733 mg, výtěžek 71 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
« 9 • · · 9
99
9 9 9
99 09 999
237 *H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,82-1,98 (4H, m), 2,12 (3H, s), 3,48 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,70 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=6,5), 4,63 (1H, m), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,42 (1H, d, >16,0), 6,94 (1H, d, >9,0), 7,34 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,41 (1H, t, >8,0), 7,48-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 40
3-Chlor-4-( 1 -karbamoylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (500 mg), získaného v referenčním příkladu 8, v A,A-dimethylformamidu (10 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přidal kyanát draselný (790 mg), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po uplynutí této doby se do reakční směsi přidal další kyanát draselný (790 mg), a výsledná směs se míchala při 40 °C přes noc. Do reakční směsi se dále přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (1,0 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, a odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (523 mg, výtěžek 88 %) ve formě světle žluté pevné látky.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,53-1,67 (2H, m), 1,86-2,00 (2H, m), 3,183,31 (2H, m), 3,51-3,64 (2H, m), 4,92 (1H, m), 7,49 (1H, d, >9,0), 8,20 (1H, dd, >9,0, 2,5), 8,33 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 41
3-Chlor-4-( 1 -karbamoylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l-karbamoylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,25 g), získaného v referenčním příkladu 40, v kyselině octové (30 ml, se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,47 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ·· ···· • · · · • φ · · · φ · · · ···· φφ ··· φφ ··
238 ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (20:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,91 g, výtěžek 81 %) ve formě bledě oranžově zbarvené amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,80-1,96 (4H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,623,72 (2H, m), 4,33 (IH, m), 6,52 (IH, dd, >8,5, 3,0), 6,74 (IH, d, >3,0), 6,81 (IH, d, >8,5).
Referenční příklad 42
Ethyl-N-[3-chlor-4-(l-karbamoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-karbamoylpiperidin-4-yloxy)anilinu (907 mg), získaného v referenčním příkladu 41, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,45 ml) a diisopropyl(ethyl)amin (0,88 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po ukončení míchání se přidal další ethyl-chlorsulfonylacetát (0,05 ml) a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (30:1 až 20:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (809 mg, výtěžek 57 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,83-1,99 (4H, m), 3,47 (2H, m), 3,61 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,58 (IH, m), 6,94 (IH, d, >9,0), 7,23 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,41 (IH, d, >2,5).
·· ·· φ φ φ φ φ φφ • φ φ · φ φ · φφφφ φφ φφ φφφφ φφφ φ · φ φ φ φ φ φφ φφ
239
Referenční příklad 43
Ethyl-A-[3-chlor-4-(l-karbarnoylpÍperidin-4-yloxy)fenyl]-ÍV-[3-(3-kyan-fenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(Eý-propen-l-olu (322 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[3-chlor-4-(l-karbamoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-sulfamoylacetátu (809 mg), získaného v referenčním příkladu 42, a trifenylfosfinu (610 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,36 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1015 mg, výtěžek 94 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,84-1,99 (4H, m), 3,48 (2H, m), 3,59 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), 4,62 (1H, m), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,94 (1H, d, >9,0), 7,33 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,41 (1H, t, >8,0), 7,49-7,57 (4H, m).
Referenční příklad 44
-Chlor-4-( 1 -methansulfonylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K suspenzi 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v dichlormethanu (20 ml) se za míchám a chlazení v ledové lázni postupně přidal methansulfonyl-chlorid (0,33 ml) a triethylamin (1,09 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,96 g, výtěžek 73 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
4 • 4 4444 • 4 «·
4 4 4
44
4 4
4 4 •444 44
4 4
4 4
4 4
4 4 ·
44
240 ’Η NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 2,06-2,14 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,29 (2H, m), 3,55 (2H, m), 4,82 (1H, m), 7,00 (1H, d, >9,0), 8,16 (1H, dd, >9,0, 2,5), 8,33 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 45
-Chlor-4-( 1 -methansulfonylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (955 mg), získaného v referenčním příkladu 44, v kyselině octové (30 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (1690 mg), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (5:3) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (737 mg, výtěžek 85 %) ve formě žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,92-2,08 (4H, m), 2,81 (3H, s), 3,33-3,45 (4H, m), 4,38 (1H, m), 6,54 (1H, dd, >8,5,3,0), 6,74 (1H, d, >3,0), 6,80 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 46
Ethyl-2V-[3-chlor-4-(l-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-methansulfonylpiperidin-4-yloxy)anilinu (737 mg), získaného v referenčním příkladu 45, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,33 ml) a pyridin (0,39 ml), a výsledná směs sě míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií ·000 «· ·· • 0 0 · • ·· e · · · • · · ··«· ·· ·· 0
0 0 0
0 0 0 ·
0 0 0 0
000 00 00
241 na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (805 mg, výtěžek 73 %) ve formě růžové amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1,26 (3H, t, >7,0), 1,96-2,10 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,31 (2H, m), 3,47 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,62 (IH, m), 6,93 (IH, d, >9,0), 7,23 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,42 (IH, d, >2,5).
Referenční příklad 47
Ethyl-/V-[3-chlor-4-(l-karbamoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E/-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propen-l-olu (296 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethy 1-7V-[3 -chlor-4-( 1 -methansulfonylpiperidin-4-yloxy)-fenyl] sulfamoylacetátu (805 mg), získaného v referenčním příkladu 46, a trifenylfosfinu (560 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchám a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,33 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (20:1 až 10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (835 mg, výtěžek 79 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
!H NMR (400MHz, CDCI3) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,96-2,09 (4H, m), 2,82 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,48 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), 4,65 (IH, m), 6,22 (IH, dt, >16,0,6,5), 6,42 (IH, d, >16,0), 6,94 (IH, d, >9,0), 7,35 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,41 (IH, t, >7,5), 7,50-7,55 (2H, m), 7,56 (IH, s), 7,56 (IH, d, >2,5).
Referenční příklad 48
3-Chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzen
K suspenzi 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (3,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v pyridinu (30 ml), se při pokojové teplotě přidal 2-brompyridin
242 (1,25 ml), a výsledná směs se míchala 16 hodin při 150 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (1:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,80 g, výtěžek 20 %) ve formě žluté pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,93-2,06 (2H, m), 2,06-2,17 (2H, m), 3,603,72 (2H, m), 3,79-3,90 (2H, m), 4,79 (1H, m), 6,64 (1H, dd, >7,0, 5,0), 6,71 (1H, d, >8,5), 7,04 (1H, d, J=9,0), 7,50 (1H, m), 8,16 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,20 (1H, dd, >5,0, 2,0), 8,32 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 49
3-Chlor-4-[ 1 -(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin
K roztoku 3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzenu (796 mg), získaného v referenčním příkladu 48, v kyselině octové (40 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (1420 mg), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (680 mg, výtěžek 94 %) ve formě bledě ěervenofialového oleje.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,83-1,95 (2H, m), 1,97-2,07 (2H, m), 3,41 (2H, m), 3,95 (2H, m), 4,34 (1H, m), 6,53 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,59 (1H, dd, >7,0, 5,5), 6,69 (1H, d, >8,5), 6,74 (1H, d, >3,0), 6,85 (1H, d, >8,5), 7,47 (1H, m), 8,19 (1H, m).
243
Referenční příklad 50
Ethyl-/V-[3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilinu (680 mg), získaného v referenčním příkladu 49, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,32 ml) a pyridin (0,36 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (858 mg, výtěžek 85 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 1,88-1,98 (2H, m), 1,982,08 (2H, m), 3,56 (2H, m), 3,86 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, J=7,0), 4,58 (1H, m), 6,61 (1H, m), 6,70 (1H, d, J=8,5), 6,97 (1H, d, J=9,0), 7,23 (1H, dd, J=9,0, 2,5), 7,40 (1H, d, J=2,5), 7,48 (1H, m), 8,19 (1H, m).
Referenční příklad 51
Ethyl-/V’-[3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-77-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (316 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-/V-[3-chlor-4-[l-(2-pyridyl)piperidin-4-yloxy]-fenyl]sulfamoylacetátu (858 mg), získaného v referenčním příkladu 50, a trifenylfosfinu (590 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchám a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,35 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1100 mg, výtěžek 98 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
• · * · • · · ···· ··
244 ’Η NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,88-1,98 (2H, m), 1,982,08 (2H, m), 3,57 (2H, m), 3,84 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), 4,61 (IH, m), 6,23 (IH, dt, >16,0, 6,5), 6,42 (IH, d, >16,0), 6,61 (IH, dd, >7,0, 5,0), 6,69 (IH, d, >8,5), 6,97 (IH, d, >9,0), 7,33 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,41 (IH, t, >8,0), 7,48 (IH, m), 7,50-7,58 (4H, m), 8,19 (IH, m).
Referenční příklad 52
-Chlor-4-[ 1 -(3 -pyridyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzen
3-Chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzen (2,72 g), získaný v referenčním příkladu 8, 3-brompyridin (2,01 g), 2-(di-řerc-butylfosfmo)bifenyl (0,32 g), tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,49 g) a Zerc-butoxid sodný (1,22 g) se suspendovaly v toluenu (30 ml) a míchaly 2 hodiny při 70 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se nerozpustné látky odfiltrovaly a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,56 g, výtěžek 44 %) ve formě žluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 2,03-2,22 (4H, m), 3,31 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,77 (IH, m), 7,03 (IH, d, >9,0), 7,18 (IH, dd, >8,5, 4,5), 7,24 (IH, m), 8,12 (IH, dd, >4,5,1,5), 8,16 (IH, dd, >9,0,3,0), 8,32 (IH, d, >3,0), 8,36 (IH, d, >3,0).
Referenční příklad 53
3-Chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin
K roztoku 3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzenu (1,54 g), získaného v referenčním příkladu 52, v kyselině octové (30 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,74 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu.
• · · · · · ·* ··
245
Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem sodným a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,39 g, výtěžek99 %) ve formě žlutého oleje.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,92-2,11 (4H, m), 3,14 (2H, m), 3,56 (2H, m), 4,31 (1H, m), 6,53 (1H, dd, J=9,0, 2,0), 6,74 (1H, d, >2,0), 6,84 (1H, d, >9,0), 7,16 (1H, dd, >8,5,4,5), 7,21 (1H, m), 8,08 (1H, d, >4,5), 8,34 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 54
Ethyl-7V-[3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilinu (1,38 g), získaného v referenčním příkladu 53, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal roztok ethyl-chlorsulfonylacetátu (0,93 g) v dichlormethanu (5 ml) a pyridin (0,37 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,61 g, výtěžek 78 %) ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,97-2,15 (4H, m), 3,24 (2H, m), 3,51 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,56 (1H, m), 6,97 (1H, d, >9,0), 7,18 (1H, dd, >8,5,4,0), 7,21-7,28 (2H, m), 7,42 (1H, d, >2,5), 8,10 (1H, d, >4,0), 8,35 (lH,s).
Referenční příklad 55
Ethyl-A-[3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2s)-propenyl]sulfamoylacetát • · · ·
246
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-f£ý-propen-l-olu (294 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[3-chlor-4-[l-(3-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-sulfamoylacetátu (840 mg), získaného v referenčním příkladu 54, a trifenylfosfinu (630 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,38 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (97:3) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2060 mg, kvantitativní výtěžek) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,97-2,16 (4H, m), 3,25 (2H, m), 3,49 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), 4,60 (1H, m), 6,23 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,42 (1H, d, >16,0), 6,97 (1H, d, >9,0), 7,34 (1H, dd, >9,0,
2,5), 7,41 (1H, t, >8,0), 7,44-7,71 (6H, m), 8,10 (1H, m), 8,35 (1H, m).
Referenční příklad 56
3-Chlor-4-[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (3,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v Λζ/7-dimethylformamidu (30 ml), se za míchání při pokojové teplotě postupně přidal 4-brompyridin (2,50 g) a 7V-methylmorfolin (5,14 ml), a výsledná směs se míchala 7 hodin při 150 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (30:1 až 10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,27 g, výtěžek 33 %) ve formě tmavě žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,98-2,14 (4H, m), 3,46-3,55 (2H, m), 3,583,67 (2H, m), 4,83 (1H, m), 6,72 (2H, d, >6,5), 7,03 (1H, d, >9,0), 8,16 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,28 (2H, d, >6,5), 8,32 (1H, d, >3,0).
247
Referenční příklad 57
3-Chlor-4-[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilin
K roztoku 3-chlor-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzenu (1,26 g), získaného v referenčním příkladu 56, v kyselině octové (50 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,24 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu draselného a třikrát extrahoval do ethyl-acetátu. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,85 g, výtěžek 74 %) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,85-2,05 (4H, m), 3,30-3,38 (2H, m), 3,653,73 (2H, m), 4,37 (1H, m), 6,54 (1H, dd, J=8,5,3,0), 6,69 (2H, dd, J=5,0,1,5), 6,74 (1H, d, J=3,0), 6,83 (1H, d, J=8,5), 8,25 (2H, dd, J=5,0,1,5).
Referenční příklad 58
Ethyl-JV-[3-chlor-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]anilinu (854 mg), získaného v referenčním příkladu 57, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,40 ml) a pyridin (0,45 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu draselného a dvakrát extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (5:1 až 2:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (888 mg, výtěžek 70 %) ve formě žluté amorfní pevné látky.
• · • φ φ
248 'Η NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, >7,0), 1,94-2,07 (4H, m), 3,47 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,63 (1H, m), 6,72 (2H, dd, >5,0,
1.5) , 6,96 (1H, d, >9,0), 7,25 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,43 (1H, d, >2,5), 8,26 (2H, dd, >5,0,
1.5) .
Referenční příklad 59
Ethyl-7V-[3-chlor-4-[l-(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£>-propen-l-olu (327 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-N-[3-chlor-4-[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-sulfamoylacetátu (887 mg), získaného v referenčním příkladu 58, a trifenylfosfinu (620 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchám a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,36 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (20:1 až 10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (637 mg, výtěžek 55 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,97-2,07 (4H, m), 3,45 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,0), 4,65 (1H, m), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,42 (1H, d, >16,0), 6,70 (2H, d, >6,5), 6,96 (1H, d, >9,0), 7,34 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,41 (1H, t, >7,5), 7,53 (2H, m), 7,56 (1H, s), 7,56 (1H, d, >2,5), 8,27 (2H, d, >6,5).
Referenční příklad 60
3-Chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (2,50 g), získaného v referenčním příkladu 8, v ethanolu (30 ml), se při pokojové teplotě přidal 2-chlorpyrimidin (1,12 g), a výsledná směs se míchala 8 hodin při 30 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu ·· ····
249 se vykrystalovaná pevná látka zfiltrovala za vzniku směsi titulní sloučeniny a 2chlorpyrimidinu. Následně se k této směsi přidal dichlormethan, a nerozpustná látka se odfiltrovala. Filtrát se odpařil ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,29 g, výtěžek 39 %) ve formě světle žluté pevné látky.
'li NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,90-2,00 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,924,00 (2H, m), 4,00-4,08 (2H, m), 4,82 (1H, m), 6,51 (1H, t, >5,0), 7,04 (1H, d, >9,0), 8,16 (1H, dd, >9,0,3,0), 8,32 (1H, d, >3,0), 8,33 (2H, d, >5,0).
Referenční příklad 61
-Chlor-4-[ 1 -(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]anilin
K roztoku 3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzenu (1,29 g), získaného v referenčním příkladu 60, v kyselině octové (40 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,28 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a hexanu (2:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,01 g, výtěžek 86 %) ve formě hnědého oleje.
‘H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,80-1,90 (2H, m), 1,92-2,02 (2H, m), 3,67 (2H, m), 4,20 (2H, m), 4,37 (1H, m), 6,46 (1H, t, >4,5), 6,53 (1H, dd, >8,5,3,0), 6,74 (1H, d, >3,0), 6,85 (1H, d, >8,5), 8,30 (2H, d, >4,5).
Referenční příklad 62
Ethyl-/7-[3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]anilinu (1,01 g), získaného
9 9 9
9
250 v referenčním příkladu 61, v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,47 ml) a pyridin (0,53 ml), a výsledná směs se míchala pří pokojové teplotě 1 hodinu a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (2:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,29 g, výtěžek 85 %) ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,85-1,95 (2H, m), 1,952,05 (2H, m), 3,85 (2H, m), 3,93 (2H, s), 4,09 (2H, m), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,61 (1H, m), 6,48 (1H, t, >4,5), 6,98 (1H, d, >9,0), 7,23 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,41 (1H, d, >2,5), 8,32 (2H, d, >4,5).
Referenční příklad 63
Ethyl-7V-[3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)pÍperidin-4-yloxy]fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propen-l-olu (0,47 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[3-chlor-4-[l-(2-pyrimidyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (1,29 g), získaného v referenčním příkladu 62, a trifenylfosfmu (0,89 g) v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,52 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,59 g, výtěžek 94 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,85-1,95 (2H, m), 1,952,05 (2H, m), 3,87 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,06 (2H, m), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), 4,64 (1H, m), 6,23 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,43 (1H, d, >16,0), 6,48 (1H, t, >4,5), 6,98 (1H, d, >9,0), 7,34 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,41 (1H, t, >8,0), 7,50-7,55 (2H, m), 7,55
0 · · » 0 · • 0 (1H, d, >2,5), 7,57 (1H, s), 8,31 (2H, d, >4,5).
Referenční příklad 64
251
3-Chlor-4-[ 1 -(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v 7V,7V-dimethylformamidu (20 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 3-(brommethyl)pyridin-hydrobromid (1,08 g) a uhličitan draselný (1,08 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (25:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,98 g, výtěžek 72 %) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,88-1,98 (2H, m), 1,98-2,08 (2H, m), 2,392,49 (2H, m), 2,65-2,75 (2H, m), 3,56 (2H, s), 4,60 (1H, m), 6,97 (1H, d, J=9,0), 7,27 (1H, dd, >8,0, 5,0), 7,68 (1H, d, >8,0), 8,12 (1H, dd, >9,0,3,0), 8,30 (1H, d, >3,0), 8,52 (1H, dd, >5,0,1,5), 8,56 (1H, d, >1,5).
Referenční příklad 65
3-Chlor-4-[l-(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]anilin
K roztoku 3-chlor-4-[l-(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]nitrobenzenu (980 mg), získaného v referenčním příkladu 64, v kyselině octové (50 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (1670 mg), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil • · · · · · φ ·
252 chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1 až 5:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (874 mg, výtěžek 98 %) ve formě světle žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,80-1,90 (2H, m), 1,90-2,00 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,76 (2H, m), 3,55 (2H, s), 4,16 (1H, m), 6,51 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,72 (1H, d, >3,0), 6,80 (1H, d, >8,5), 7,27 (1H, m), 7,70 (1H, d, >7,5), 8,51 (1H, d, J=6,5), 8,55 (1H, s).
Referenční příklad 66
Ethyl-/V-[3-chlor-4-[l-(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-[l-(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]anilinu (874 mg), získaného v referenčním příkladu 65, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,39 ml) a pyridin (0,44 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (20:1 až 10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (770 mg, výtěžek 60%) ve formě žluté amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, >7,0), 1,84-1,93 (2H, m), 1,932,02 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,72 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,91 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,39 (1H, m), 6,92 (1H, d, >9,0), 7,20 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,27 (1H, m), 7,39 (1H, d, >2,5), 7,69 (1H, d, >7,5), 8,51 (1H, d, >3,5), 8,56 (1H, s).
Referenční příklad 67
Ethyl-2V-[3 -chlor-4-[ 1 -(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy] fenyl]-7V- [3 -(3 -kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát ····
253
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propen-l-olu (275 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-N-[3-chlor-4-[ 1 -(3-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (770 mg), získaného v referenčním příkladu 66, a trifenylfosfmu (520 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchám' a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,30 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (10:1 až 5:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (949 mg, výtěžek 95 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,84-1,93 (2H, m), 1,932,02 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,54 (2H, s), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,42 (IH, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (IH, dt, >16,0,6,5), 6,41 (IH, d, >16,0), 6,92 (IH, d, >9,0), 7,26 (IH, dd, >7,5, 5,0), 7,30 (IH, dd, >9,0, 2,5), 7,40 (IH, t, >7,5), 7,48-7,54 (3H, m), 7,55 (IH, s), 7,68 (IH, d, >7,5), 8,51 (IH, dd, >5,0,1,5), 8,55 (IH, d, >1,5).
Referenční příklad 68
4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilin
K roztoku 4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlomitrobenzenu (2,40 g), získaného v referenčním příkladu 3, v kyselině octové (50 ml), se za míchám při pokojové teplotě ve čtyřech dávkách přidal práškový zinek (5,60 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,99 g, výtěžek 87 %) ve formě oranžově zbarveného oleje.
‘H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,77 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,31 (2H, m), 3,72 (2H, m), 4,26 (IH, m), 6,52 (IH, dd, >9,0, 3,0), 6,73 (IH, d, >3,0), 6,80 (IH, d, >9,0).
• tttt
254
Referenční příklad 69
Ethyl-A-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chloranilinu (1,50 g), získaného v referenčním příkladu 68, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,74 ml) a pyridin (0,56 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,19 g, výtěžek 54 %) ve formě světle červeného oleje.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,79-1,92 (4H, m), 3,46 (2H, m), 3,64 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,52 (1H, m), 6,94 (1H, d, >9,0), 7,22 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,40 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 70
Ethyl-A-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl] sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(2)-propen-l-olu (0,40 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-A-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]sulfamoylacetátu (1,19 g), získaného v referenčním příkladu 69, a trifenylfosfinu (0,79 g) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,50 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,20 g, výtěžek 78 %) ve formě světle červené amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,79-1,92 (4H, m), 3,47 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), ·· ···· ·· ·· • · · * • ·· • · « ···· ··
255
4,55 (1H, m), 6,23 (1H, dt, >16,0,6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,94 (1H, d, >9,0), 7,32 (1H dd, >9,0, 3,0), 7,41 (1H, t, >7,5), 7,50-7,58 (4H, m).
Referenční příklad 71
Ethyl-7V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)fenyl]-Y-[3-(3-kyanfenyl)-2-(Eý-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku ethyl-JV- [4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-chlorfenyl]-7/-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£j-propenyl]sulfamoylacetátu (1,25 g), získaného v referenčním příkladu 70, v ethanolu (15 ml), se při pokojové teplotě přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (15 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Následně se získaný zbytek naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (1,10 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žlutého oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,76-1,88 (2H, m), 2,002,10 (2H, m), 2,85 (2H, m), 3,20 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, d, >6,5), 4,50 (1H, m), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,93 (1H, d, >9,0), 7,32 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,40 (1H, t, >8,0), 7,49-7,59 (4H, m).
Referenční příklad 72
Ethyl-7V-[3-chlor-4-[l-(4-pyridylmethyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]-Y-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£j-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku ethyl-7V-[3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)- fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetátu (1,10 g), získaného v referenčním příkladu 71, v Λζ/7-dimethylformamidu (30 ml), se za míchání při pokojové teplotě postupně přidal 4-brommethyl)pyridin-hydrobromid (0,59 g) a uhličitan draselný (0,59 g), a výsledná směs ·· ·· • · 9 9 ·· • · · • · · ·«·« ·· •9 94·· • · ·
9 · • · · ·
256 se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,97 g, výtěžek 75 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,86-1,95 (2H, m), 1,952,04 (2H, m), 2,38 (2H, m), 2,70 (2H, m), 3,53 (2H, s), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,43 (1H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0,6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,92 (1H, d, >9,0), 7,28 (2H, d, >6,0), 7,31 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,40 (1H, t, >8,0), 7,49-7,54 (2H, m), 7,53 (1H, d, >2,5), 7,55 (1H, s), 8,54 (2H, d, >6,0).
Referenční příklad 73
2-(2-BromethyI)pyridin
K roztoku 2-pyridinethanolu (1,00 ml) v tetrahydrofuran (20 ml), se za míchání při pokojové teplotě postupně přidal trifenylfosfin (3,51 g) a tetrabrom-methan (4,44 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi přidal diethylether, nerozpustné látky se odfiltrovaly, a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (1:3) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,30 g, výtěžek 78 %) ve formě žlutého oleje.
’Η NMR (400MHz, CDCb) δ ppm: 3,34 (2H, t, >7,0), 3,78 (2H, t, >7,0), 7,157,23 (2H, m), 7,64 (1H, m), 8,57 (1H, m).
·· ··»· ·»«· *·*· ··· ··· ·· ··
257
Referenční příklad 74
3-Chlor-4-[l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (1,50 g), získaného v referenčním příkladu 8, v ΛζΑ-dimethylformamidu (30 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal 2-(2-bromethyl)pyridin (1,30 g), získaný v referenčním příkladu 73, a uhličitan draselný (1,21 g), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě přes noc. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1 až 5:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,57 g, výtěžek 74 %) ve formě žluté pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,89-2,00 (2H, m), 2,00-2,11 (2H, m), 2,52 (2H, m), 2,75-2,85 (2H, m), 2,83 (2H, m), 3,01 (2H, m), 4,59 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=9,0), 7,13 (1H, dd, >7,5, 5,0), 7,20 (1H, d, >8,0), 7,61 (1H, m), 8,13 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,30 (1H, d, >3,0), 8,53 (1H, d, >5,0).
Referenční příklad 75
3-Chlor-4-[ 1 -[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]anilin
K roztoku 3-chlor-4-[l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]nitrobenzenu (1,57 g), získaného v referenčním příkladu 74, v kyselině octové (50 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (2,58 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (5:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,26 g, výtěžek 87 %) ve ···· Σ · ·· · • ·· · · · · · ···· * · ···· • · · ·· ·· ···· ·· ···
258 formě světle žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,82-1,94 (2H, m), 1,94-2,06 (2H, m), 2,40 (2H, m), 2,81 (2H, m), 2,89 (2H, m), 3,02 (2H, m), 4,15 (IH, m), 6,51 (IH, dd, >8,5,3,0), 6,73 (IH, d, >3,0), 6,81 (IH, d, >8,5), 7,12 (IH, dd, >7,5, 5,0), 7,20 (IH, d, >8,0), 7,60 (IH, m), 8,52 (IH, d, >5,0).
Referenční příklad 76
Ethyl-N-[3-chlor-4-[l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-[l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]anilinu (1,26 g), získaného v referenčním příkladu 75, v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,54 ml) a pyridin (0,61 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2 hodiny a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se neutralizoval nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, třikrát extrahoval do ethyl-acetátu, a extrakt se sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1 až 5:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,50 g, výtěžek 82 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
[H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, >7,0), 1,86-1,97 (2H, m), 1,972,08 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,77-2,92 (4H, m), 3,03 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,40 (IH, m), 6,93 (IH, d, >9,0), 7,13 (IH, m), 7,21 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,17-7,24 (IH, m), 7,40 (IH, d, >2,5), 7,61 (IH, m), 8,53 (IH, d, >5,0).
Referenční příklad 77
Ethyl-N-[3-chlor-4-[l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,52 g), získaného v referenčním
259 příkladu 2, ethyk/V-[3-chlor-4-[l-[2-(2-pyridyl)ethyl]piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu (1,50 g), získaného v referenčním příkladu 76, a trifenylfosfinu (0,98 g) v dichlormethanu (40 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,57 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (30:1 až 10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,73 g, výtěžek 89 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,86-1,98 (2H, m), 1,982,10 (2H, m), 2,51 (2H, m), 2,78-2,92 (4H, m), 3,03 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,43 (IH, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (IH, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (IH, d, >16,0), 6,93 (IH, d, >9,0), 7,12 (IH, m), 7,20 (IH, d, >8,0), 7,31 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,40 (IH, t, >8,0), 7,49-7,55 (3H, m), 7,56 (IH, s), 7,60 (IH, m), 8,53 (IH, d, >4,5).
Referenční příklad 78
3-Chlor-4-( 1 -cyklopentylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K roztoku 3-chlor-4-(piperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (4,00 g), získaného v referenčním příkladu 8, v N,7V-dimethylformamidu (70 ml), se při pokojové teplotě postupně přidal cyklopentyl-bromid (1,96 ml) a uhličitan draselný (3,23 g), a výsledná směs se míchala při 7 hodin 100 °C. Z důvodu pomalého průběhu reakce se přidal cyklopentyl-bromid (0,70 ml), a výsledná směs se míchala při 100 °C další 2 hodiny, a poté 5 hodin při 120 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs naředila ethylacetátem, organická vrstva se promyla nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (30:1 až 10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,35 g, výtěžek 46 %) ve formě hnědého oleje.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,37-1,48 (2H, m), 1,50-1,61 (2H, m), 1,651,76 (2H, m), 1,85-2,00 (4H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,57 (IH, m), 2,75 (2H, m), 4,59 (IH, m), 6,98 (IH, d, >9,0), 8,13 (IH, dd, >9,0,3,0), 8,30 (IH, d, >3,0).
β ·
260
Referenční příklad 79
3-Chlor-4-( 1 -cyklopentylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (2,35 g), získaného v referenčním příkladu 78, v kyselině octové (50 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (4,29 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Následně se k získanému zbytku přidal nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a výsledná směs se pětkrát extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (5:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,97 g, výtěžek 92 %) ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48-1,61 (2H, m), 1,61-1,78 (4H, m), 1,862,02 (4H, m), 2,06-2,19 (2H, m), 2,76 (2H, m), 2,85 (IH, m), 2,94 (2H, m), 4,29 (IH, m), 6,52 (IH, dd, >8,5,2,5), 6,73 (IH, d, >2,5), 6,79 (IH, d, >8,5).
Referenční příklad 80
Ethyl-A-[3-chlor-4-( 1 -cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)anilinu (1,97 g), získaného v referenčním příkladu 79, v dichlormethanu (40 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,94 ml) a pyridin (1,08 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem, organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi dichlormethanu a methanolu (25:1 až 10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,09 g, výtěžek 37 %) ve formě světle hnědé amorfní ·· ··· · • · · • · · • · « ·
261 pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, .1=7,0), 1,38-1,62 (4H, m), 1,621,77 (2H, m), 1,80-1,96 (4H, m), 1,96-2,09 (2H, m), 2,47 (2H, m), 2,59 (1H, m), 2,79 (2H, m), 3,92 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,39 (1H, m), 6,92 (1H, d, J=9,0), 7,20 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,39 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 81
Ethyl-7/-[3-chlor-4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7/-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,39 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[3-chlor-4-( 1 -cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-sulfamoylacetátu (1,09 g), získaného v referenčním příkladu 80, a trifenylfosfinu (0,77 g) v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,45 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (10:1 až 5:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,30 g, výtěžek 91 %) ve formě žlutohnědé amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,40-1,61 (4H, m), 1,641,80 (2H, m), 1,83-1,99 (4H, m), 1,99-2,14 (2H, m), 2,40-2,68 (3H, m), 2,68-2,87 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,46 (1H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0,
6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,92 (1H, d, >9,0), 7,31 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,40 (1H, t, >8,0),
7,48-7,55 (3H, m), 7,56 (1H, s).
Referenční příklad 82 l-fórc-Butoxykarbonyl-2-methyl-4-piperídon-ethylenketal
K roztoku 4-piperidon-ethylenketalu (9,6 g) v acetonu (100 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přidal di-terc-butyl-dikarbonát (16,0 g), a výsledná směs se míchala • · · · • · « • ··
···· · ·
262 při pokojové teplotě 1 hodinu a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil diethyletherem a organická vrstva se postupně promyla vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu za vzniku l-Zerc-butoxykarbonyl-4-piperidon-ethylenketalu (17,4 g) ve formě světle žluté pevné látky.
Následně se k roztoku výše připraveného l-řerc-butoxykarbonyl-4-pipe-ridonethylenketalu v diethyletheru (200 ml) za míchání při -78 °C postupně přikapal Ν,Ν,Ν',Ν’tetramethylethylendiamin (13,0 ml) a IN roztok s-butyllithia ve směsi cyklohexanu a hexanu (88,0 ml), a výsledná směs se míchala 30 minut při—30 °C. Po opětovném ochlazení na -78 °C se do reakční směsi za míchání přidal methyl-jodid, a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny. Po ukončení míchání se do reakční směsi pomalu nalila voda a výsledná směs se extrahovala do diethyletheru. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (6,0 g, výtěžek 34 %) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,23 (3H, d, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,55-1,70 (4H, m), 1,85-1,90 (IH, m), 3,05-3,15 (IH, m), 3,90-4,05 (4H, m), 4,47 (IH, m).
Referenční příklad 83 l-férc-Butoxykarbonyl-2-methyl-4-piperidon
K roztoku l-/erc-butoxykarbonyl-2-methyl-4-piperidon-ethylenketalu (6,00 g), získaného v referenčním příkladu 82, v acetonu (150 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přidal monohydrát kyseliny /7-toluensulfonové (4,40 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs naředila ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (2,40 g, výtěžek 48 %) ve formě žlutého oleje.
«· ·· • ·
263 lH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (3H, d, J=7,0), 1,49 (9H, s), 2,20-2,30 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 2,45-2,55 (1H, m), 2,65-2,70 (1H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,904,05 (1H, m), 4,20-4,30 (1H, m).
Referenční příklad 84 l-řerc-Butoxykarbonyl-4-hydroxy-2-methylpiperidin
K suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (1,30 g) v tetrahydrofuranu (50 ml), se v dusíkové atmosféře za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal l-Zerc-butoxykarbonyl-2-methyl-4-piperidon (2,40 g), získaný v referenčním příkladu 83, a výsledná směs se míchala v dusíkové atmosféře 1 hodinu při pokojové teplotě. Poté se do reakční směsi přidal dekahydrát síranu sodného a výsledná směs se dále míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po odfiltrování nerozpustných látek se filtrát odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu (1:1) jako eluentu, za vzniku oddělené nízkopolámí (0,95 g, výtěžek 39 %) a vysokopolámí (1,02 g, výtěžek 42 %) titulní sloučeniny, ve formě žlutého olejovitého produktu.
Vysokopolámí sloučenina; *H NMR (500MHz, CDCI3) δ ppm: 1,14 (3H, d, J=7,0), 1,30-1,40 (1H, m), 1,45-1,55 (1H, m), 1,46 (9H, s), 1,80-1,85 (1H, m), 1,90-1,95 (1H, m), 2,85-2,95 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,00-4,10 (1H, m), 4,45-4,55 (1H, m).
Nízkopolámí sloučenina; *H NMR (500MHz, CDCI3) δ ppm: 1,33 (3H, d, J=7,0), 1,46 (9H, s), 1,60-1,75 (3H, m), 1,80-1,90 (1H, m), 3,20-3,30 (1H, m), 3,80-3,85 (1H, m), 4,15-4,20 (1H, m), 4,25-4,35 (1H, m).
Referenční příklad 85
4-( 1 -Zerc-Butoxykarbonyl-2-methylpiperidin-4-yloxy)-3 -chlomitrobenzen
K roztoku vysokopolámí sloučeniny l-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxy-2-methylpiperidinu (1,02 g), získaného v referenčním příkladu 84, 2-chlor-4-nitrofenolu • · · · • · · ·
264 (0,83 g) a trifenylfosfinu (1,62 g) v dichlormethanu (60 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,97 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 8 hodin. Z důvodu pomalého průběhu reakce se do reakční směsi postupně přidal trifenylfosfin (1,62 g) a diethyl-azodikarboxylát (0,97 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu (4:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,15 g, výtěžek 76 %) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,35 (3H, d, >7,0), 1,48 (9H, s), 1,75-1,85 (1H, m), 1,95-2,05 (3H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,87 (1H, m), 6,97 (1H, d, >9,0), 8,15 (1H, dd, >9,0,2,5), 8,32 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 86
3-Chlor-4-( 1,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K suspenzi 4-( 1 -terc-butoxykarbonyl-2-methylpiperidin-4-yloxy)-3 -chlornitrobenzenu (1,15 g), získaného v referenčním příkladu 85, v 90% kyselině mravenčí (3,10 g), se přidal 37% formaldehyd (2,50 g), a výsledná směs se míchala 2 hodiny při 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs neutralizovala vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,80 g, výtěžek 90 %) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (3H, d, >6,0), 1,64 (1H, m), 1,85-1,95 (1H, m), 2,05-2,25 (4H, m), 2,32 (3H, s), 3,00 (1H, m), 4,39 (1H, m), 6,99 (1H, d, >9,0), 8,12 (1H, dd, >9,0,2,5), 8,30 (1H, d, >2,5).
9
·· · ·
99· 99»
265
Referenční příklad 87
3-Chlor-4-( 1,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(l,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (800 mg), získaného v referenčním příkladu 86, v kyselině octové (20 ml), se za míchám při pokojové teplotě přidal práškový cín (1700 mg), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Následně se k získanému zbytku přidal nasycený vodný roztok uhličitanu draselného, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (690 mg, výtěžek 96 %) ve formě červenohnědého oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,13 (3H, d, >6,0), 1,52 (1H, m), 1,75-1,85 (1H, m), 1,90-2,15 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,93 (1H, m), 3,95 (1H, m), 6,50 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,72 (1H, d, >3,0), 6,83 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 88
Ethyl-2V-[3-chlor-4-(l,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(l,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)anilinu (690 mg), získaného v referenčním příkladu 87, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,40 ml) a pyridin (0,25 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (9:1 až 3:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (800 mg, výtěžek 73 %) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,18 (3H, t, >7,0), 1,26 (3H, m), 1,55-1,70 (1H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 2,15-2,30 (2H, m), 2,55-2,75 (3H, m), 2,80-3,30 (3H, m), 4,11 (2H, q, >7,0), 4,20 (2H, s), 4,45-4,55 (1H, m), 7,17 (1H, dd, >9,0, 2,5), 7,27 (1H, d, >9,0), 7,29 (1H, d, >2,5).
• ·
266
Referenční příklad 89
Ethyl-/V-[3-chlor-4-(l,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-1-olu (320 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-/V-[3-chlor-4-(l,2-dimethylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-sulfamoylacetátu (800 mg), získaného v referenčním příkladu 88, a trifenylfosfinu (680 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,40 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu [eluent: směs rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (4:1) až směs rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (9:1)], za vzniku titulní sloučeniny (1100 mg, kvantitativní výtěžek) ve formě žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,14 (3H, d, J=6,0), 1,36 (3H, t, J=7,0), 1,501,65 (1H, m), 1,75-1,90 (1H, m), 1,95-2,20 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,95 (1H, m), 3,98 (2H, s), 4,21 (1H, m), 4,31 (2H, q, J=7,0), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,94 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,45-7,50 (1H, m), 7,50-7,60 (2H, m), 7,65-7,70 (1H, m).
Referenční příklad 90
Indolizin-7-ol
K suspenzi tetrahydridohlinitanu lithného (2,30 g) v tetrahydrofuranu (50 ml) se v dusíkové atmosféře za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal indolizin-7-on (2,80 g), připravený z 4,4-diethoxybutylaminu a diethyl-l,3-acetondikarboxylátu postupem popsaným v Heterocycles, 43,1391 (1996), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Poté se do reakění směsi přidal dekahydrát síranu sodného a výsledná směs se dále míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Po odfiltrování nerozpustných látek se filtrát odpařil φ · ΦΦΦΦ φ
ΦΦΦΦ
267 ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (4:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,70 g, výtěžek 59 %) ve formě žlutého oleje.
'id NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,24 (1H, m), 1,40-1,50 (1H, m), 1,55-1,80 (2H, m), 1,80-2,00 (4H, m), 2,00-2,15 (3H, m), 3,00-3,15 (2H, m), 3,65 (1H, m).
Referenční příklad 91
-Chlor-4-methoxymethoxyanilin
K roztoku 2-chlor-4-nitrofenolu (5,2 g) v Λζ/V-dimethyl formamidu (50 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal methoxymethoxy-chlorid (2,7 ml) a triethylamin (5,0 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Poté se do reakční směsi přidala voda a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se postupně promyl vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu za vzniku 3-chlor-4methoxymethoxynitrobenzenu (8,1 g) ve formě žlutého oleje.
Následně se k roztoku výše připraveného 3-chlor-4-methoxymethoxynitrobenzenu ve směsi acetonu (100 ml) a vody (100 ml) za míchání při pokojové teplotě postupně přidal práškový zinek (9,8 g) a chlorid amonný (8,0 g), a výsledná směs se míchala 40 minut při 60 °C. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu, a získaný zbytek se poté extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (5,4 g, výtěžek 96 %) ve formě žlutého oleje.
lH NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 3,53 (3H, s), 5,11 (2H, s), 6,52 (1H, dd, J=8,5, 3,0), 6,73 (1H, d, >3,0), 6,98 (1H, d, >8,5).
• ••9 «· « 9 9 9
99 · · • »
268
Referenční příklad 92
Ethyl-jV-(3-chlor-4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-methoxymethoxyanilinu (5,4 g), získaného v referenčním příkladu 91, v dichlormethanu (50 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (4,7 ml) a pyridin (2,9 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se do reakční směsi přidala voda a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (19:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (8,0 g, výtěžek 82 %) ve formě červenohnědého oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, J=7,0), 3,52 (3H, s), 3,92 (2H, s),
4,30 (2H, q, J=7,0), 5,24 (2H, s), 7,15-7,25 (2H, m), 7,41 (1H, m).
Referenční příklad 93
Ethyl-/V-[3-chlor-4-methoxymethoxyfenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-(Ej-propenyljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (1,6 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7/-(3-chlor-4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetátu (3,4 g), získaného v referenčním příkladu 92, a trifenylfosfinu (3,2 g) v dichlormethanu (50 ml), se za míchám a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azo-dikarboxylát (1,9 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 40 minut a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethylacetátu (19:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (3,9 g, výtěžek 81 %) ve formě žlutého oleje.
lH NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, J=7,0), 3,51 (3H, s), 3,99 (2H, s),
4,31 (2H, q, J=7,0), 4,47 (2H, d, J=6,5), 5,25 (2H, s), 6,22 (1H, dt, J=15,5,6,5), 6,42 (1H, d, ·· ····
269 >15,5), 7,20 (1H, m), 7,34 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,50-7,60 (4H, m).
Referenční příklad 94
Ethyl-7V-[3-chlor-4-hydroxyfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku ethyl-7V-[3-chlor-4-methoxymethoxyfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propenyl]sulfamoylacetátu (3,9 g), získaného v referenčním příkladu 93, ve směsi ethyl-acetátu (50 ml) a dioxanu (50 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přidal 4N roztok chlorovodíku v dioxanu (25 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (3,6 g, kvantitativní výtěžek) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, d, >6,5), 6,22 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,40 (1H, d, >16,0), 7,03 (1H, m),
7,32 (1H, m), 7,41 (1H, m), 7,50-7,60 (4H, m).
Referenční příklad 95
Ethyl-7/-[3-chlor-4-(indolizin-7-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(7i)-propenyl] sulfamoylacetát
K roztoku ethyl-jV-[3-chlor-4-hydroxyfenyl]-TV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyljsulfamoylacetátu (2,0 g), získaného v referenčním příkladu 94, indolizin-7-olu (1,7 g), získaného v referenčním příkladu 90, a trifenylfosfinu (3,2 g) v dichlormethanu (60 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azo-dikarboxylát (1,9 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin. Z důvodu pomalého průběhu reakce se do reakční směsi postupně přidával další trifenylfosfin (3,2 g) a diethylazodikarboxylát (1,9 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s «9 999« «« « 9 9 ·
99
9 9
9 9
9999 99
999 *
· ·
9 9 «9 99
270 použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (2:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,6 g) obsahující nečistoty, ve formě oranžově zbarveného oleje.
Referenční příklad 96
Ethyl-7V-(4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetát
K roztoku 4-methoxymethoxyanilinu (20,9 g) v dichlormethanu (400 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (18,0 ml) a pyridin (33 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi přidala voda, a výsledná směs se extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (28,0 g, výtěžek 67 %) ve formě hnědého oleje.
’h NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, >7,0), 3,48 (3H, s), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 5,16 (2H, s), 7,03 (2H, d, >9,0), 7,28 (2H, d, >9,0).
Referenční příklad 97
Ehyl-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(EJ-propenyl]-jV-(4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,53 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-(4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetátu (1,00 g), získaného v referenčním příkladu 96, a trifenylfosfmu (1,12 g) v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,66 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3,5 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,38 g, výtěžek 94 %) ve formě žlutého oleje.
«· « «9 · • 99 • 9 « ♦ · · ···· ··
271 *H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,37 (3H, t, >7,0), 3,48 (3H, s), 3,99 (2H, s),
4,32 (2H, q, >7,0), 4,49 (2H, d, >6,0), 5,18 (2H, s), 6,25 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,42 (1H, d, >16,0), 7,06 (2H, d, >9,0), 7,40 (1H, t, >7,0), 7,41 (2H, d, >9,0), 7,52 (1H, d, >7,0), 7,54 (1H, d, >7,0), 7,56 (1H, s).
Referenční příklad 98
Ethyl-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]-/7-(4-hydroxyfenyl)sulfamoylacetát
K roztoku ethyl-TV- [3 -(3 -kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-(4-methoxymethoxyfenyl)sulfamoylacetátu (10,7 g), získaného v referenčním příkladu 97, v ethyl-acetátu (120 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přidal 4N roztok chlorovodíku v ethyl-acetátu (80 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se naředil ethyl-acetátem a organická vrstva se postupně promyla vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (9,1 g, výtěžek 95 %) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (270MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, d, >6,0), 6,23 (1H, dt, >16,0, 6,0), 6,39 (1H, d, >16,0), 6,84 (2H, d, >9,0), 7,34 (2H, d, >9,0), 7,39 (1H, t, >7,5), 7,50 (2H, m), 7,54 (1H, s).
Referenční příklad 99
Ethyl-/V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-7V-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)fenyljsulfamoylacetát
K roztoku ethyl-7V-[3 -(3 -kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-/V-(4-hydroxyfenyl)sulfamoylacetátu (700 mg), získaného v referenčním příkladu 98, 4-hydroxy-l-methylpiperidinu (410 mg) a trifenylfosfinu (920 mg) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,55 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Z důvodu pomalého průběhu reakce se ·♦ ····
Φ· ♦ · • ♦ · · • ··
9 · ♦ · · ···· ♦· ·9
9 9
9·9 9
9 9
999 99 • 9 9 9 « • · ·
272 přidal další 4-hydroxy-l-methylpiperidin (410 mg), trifenylfosfin (920 mg) a diethylazodikarboxylát (0,55 ml), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 4 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel ethyl-acetátu a methanolu (2:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (690 mg, výtěžek 79 %) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 1,70-1,90 (2H, m), 1,952,05 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,65-2,75 (2H, m), 2,85-2,95 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,25-4,35 (1H, m), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), 6,23 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,40 (1H, d, >16,0), 6,90 (2H, d, >9,0), 7,35-7,45 (1H, m), 7,38 (2H, d, >9,0), 7,45-7,55 (3H, m).
Referenční příklad 100
4-(l-fórc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylnitrobenzen
K roztoku l-řerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (1,45 g), 2-trifluormethyl-4-nitrofenolu (1,38 g), připraveného z 3-trifluormethylnitrobenzenu postupem popsaným v J. Org. Chem., 63, 4199 (1998), a trifenylfosfinu (2,27 g) v dichlormethanu (65 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azo-dikarboxylát (1,4 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím dichlormethanu jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,28 g, výtěžek 88 %) ve formě světle žlutého oleje.
‘H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,49 (9H, s), 1,88-1,99 (4H, m), 3,51 (2H, m), 3,64 (2H, m), 4,83 (1H, m), 7,09 (1H, d, >9,0), 8,41 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,53 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 101
4-(l-Methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylnitrobenzen
K suspenzi 4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylnitrobenzenu (2,45 g), získaného v referenčním příkladu 100, v 90% kyselině mravenčí
Φ · ο « φ φ φ « φ φ φ φ φφφφ 4 φ
φ φ »
273 (8,80 g), se přidal 37% formaldehyd (5,50 g), a výsledná směs se míchala 6 hodin při 100 °C. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs neutralizovala vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,82 g, výtěžek 95 %) ve formě žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDCh) δ ppm: 1,94-2,02 (2H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 2,33 (3H, s), 2,40-2,53 (2H, m), 2,53-2,65 (2H, m), 4,68 (1H, m), 7,07 (1H, d, >9,0), 8,39 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,51 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 102
4-( 1 -Methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylanilin
K roztoku 4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylnitrobenzenu (1,82 g), získaného v referenčním příkladu 101, v ethanolu (30 ml), se přidalo palladium na uhlí (0,18 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě v atmosféře vodíku 4,5 hodiny. Po uplynutí této doby se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1 až 1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,55 g, výtěžek 95 %) ve formě světle hnědé pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,85-2,00 (4H, m), 2,29 (3H, s), 2,25-2,40 (2H, m), 2,55-2,70 (2H, m), 4,31 (1H, m), 6,78 (1H, dd, >8,5, 3,0), 6,83 (1H, d, >8,5), 6,91 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 103
Ethyl-/V-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylanilinu (1,55 g), ·« ···· ·· ··
9 9 9 • 99
9 9
9 9
9999 99
9 9
9 9
9 9 9
9 9 9
99
274 získaného v referenčním příkladu 102, v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,76 ml) a pyridin (0,91 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu. Poté se do reakční směsi přidala voda a výsledná směs se třikrát extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:1 až 5:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,39 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.
’H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 2,00-2,15 (2H, m), 2,352,50 (2H, m), 2,62 (3H, s), 2,80-3,15 (4H, m), 3,92 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,72 (IH, m), 6,98 (IH, d, >9,0), 7,55 (IH, dd, >9,0,2,5), 7,62 (IH, d, >2,5).
Referenční příklad 104
Ethyl-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]-N-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyljsulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(7s)-propen-l-olu (500 mg), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-N-[4-(l-methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (1333 mg), získaného v referenčním příkladu 103, a trifenylfosfmu (990 mg) v dichlormethanu (30 ml), se za míchám a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,58 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (15:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (755 mg, výtěžek 43 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 1,90-2,10 (4H, m), 2,33 (3H, m), 2,40-2,50 (2H, m), 2,55-2,65 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,47 (2H, d, >6,5), 4,53 (IH, m), 6,23 (IH, dt, >16,0,6,5), 6,41 (IH, d, >16,0), 6,98 (IH, d, >9,0), 7,41 (IH, t, >7,5), 7,50-7,60 (4H, m), 7,71 (IH, d, >2,5).
«· ·· • · · • ·· * · • · ···· «·
275
Referenční příklad 105
4-( 1 -Zerc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzen
K roztoku l-Zerc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (50,1 g) v N,N-áimethylacetamidu (550 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přidal hydrid sodný (10,5 g), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 30 minut. Po uplynutí této doby se do reakční směsi za míchání při stejné teplotě přikapal roztok 4-fluomitrobenzenu (42,2 g) v ΛζΑ-dimethylacetamidu (100 ml), a výsledná směs se dále míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi přidala voda a výsledná směs se extrahovala do ethylacetátu. Extrakt se promyl nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (13:7) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (75,1 g, výtěžek 93%) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,43 (9H, s), 1,76 (2H, m), 1,91 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,65 (2H, m), 4,56 (IH, m), 6,91 (2H, d, >9,0), 8,15 (2H, d, >9,0).
Referenční příklad 106
4-( 1 -terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilin
K roztoku 4-(l-ferobutoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)nitrobenzenu (11,9 g), získaného v referenčním příkladu 105, v methanolu (100 ml) se přidalo palladium na uhlí ( 1,9 g), a výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v atmosféře vodíku. Po uplynutí této doby se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu (1:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (10,7 g, výtěžek 99 %) ve formě světle červené pevné látky.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,46 (9H, s), 1,71 (2H, m), 1,87 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,71 (2H, m), 4,26 (IH, m), 6,63 (2H, d, >8,5), 6,76 (2H, d, >8,5).
φφφφ ·· • ·· · « · · · φ φ φ · · φφφφ φφ *·· • φφφφ φφφ φφ ·♦
276
Referenční příklad 107
Ethyl-7V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)anilinu (4,39 g), získaného v referenčním příkladu 106, v dichlormethanu (30 ml), se za míchám a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (2,4 ml) a pyridin (2,4 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethylacetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (4,96 g, výtěžek 75 %) ve formě světle červeného oleje.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,33 (3H, t, J=7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,69 (2H, m), 3,89 (2H, s), 4,29 (2H, q, J=7,0), 4,44 (1H, m),
6,89 (2H, d, >8,5), 7,27 (2H, d, >8,5).
Referenční příklad 108
Ethyl-jV-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-f£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,80 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[4-( 1 -řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (2,21 g), získaného v referenčním příkladu 107, a trifenylfosfinu (1,70 g) v dichlormethanu (40 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (1,0 ml), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (10:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,Í5 g, výtěžek 74 %) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,75 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,45 (1H, m), ·· • 9 9 · • 99 «9 9 9
9 9
9999 99
9 ·
9 9 9
99
999
277
4,47 (2H, d, >6,0), 6,24 (IH, dt, >15,5, 6,0), 6,40 (IH, d, >15,5), 6,90 (2H, d, >8,5), 7,39 (3H, m), 7,51 (2H, m), 7,55 (IH, s).
Referenční příklad 109
4-( 1 -terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylnitrobenzen
K roztoku l-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (3,62 g), 2-methyl-4-nitrofenolu (2,55 g) a trifenylfosfinu (5,25 g) v dichlormethanu (100 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (3,2 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím dichlormethanu jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (4,07 g), obsahující nečistoty, ve formě světle žlutého oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,84 (2H, m), 1,95 (2H, m), 2,29 (3H, s), 3,49 (2H, m), 3,62 (2H, m), 4,66 (IH, m), 6,86 (IH, d, >8,5), 8,07 (2H, m).
Referenční příklad 110
4-( 1 -Zerc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylanilin
K roztoku 4-( 1 -ře/'c-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -methylnitrobenzenu (4,07 g), získaného v referenčním příkladu 109, v methanolu (40 ml) se přidalo palladium na uhlí ( 0,41 g), a výsledná směs se míchala 4 hodiny při pokojové teplotě v atmosféře vodíku. Po uplynutí této doby se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím hexanu a ethylacetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,73 g, celkový výtěžek po dvou krocích, z referenčního příkladu 109 na referenční příklad 110, 53 %) ve formě světle červeného oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,17 (3H, s), 3,30 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,25 (IH, m), 6,47 (IH, dd, >8,5, 2,5), 6,53 (IH, d, >2,5), 6,68 (IH, d, >8,5).
·9·9 • · 9 • · 9 9 · · ···· 9«
278
Referenční příklad 111
Ethyl-TV- [4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -methylfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylanilinu (1,63 g), získaného v referenčním příkladu 110, v dichlormethanu (30 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,86 ml) a pyridin (0,81 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,84 g, výtěžek 76 %) ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, 1=7,0), 1,47 (9H, s), 1,78 (2H, m),
1,89 (2H, m), 2,22 (3H, s), 3,43 (2H, m), 3,62 (2H, m), 3,90 (2H, s), 4,29 (2H, q, >7,0), 4,48 (1H, m), 6,79 (1H, d, >8,0), 7,12 (2H, m).
Referenční příklad 112
Ethyl-7V-[4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (0,64 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[4-(l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-methylfenyl]sulfamoylacetátu (1,84 g), získaného v referenčním příkladu 111, a trifenylfosfinu (1,26 g) v dichlormethanu (40 ml), se za mícháni a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,76 ml), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (12:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,90 g, výtěžek 79 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,78 (2H, m), •9 9999
99
9 9 9 « 99 • 9 9
9 9
9999 99
279
1,89 (2H, m), 2,21 (3H, s), 3,44 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, d, >6,5), 4,50 (IH, m), 6,24 (IH, dt, >16,0,6,5), 6,41 (IH, d, >16,0), 6,80 (IH, d, >8,0), 7,24 (2H, m), 7,40 (IH, t, >8,0), 7,50 (IH, d, >7,5), 7,52 (IH, d, >8,0), 7,56 (IH, s).
Referenční příklad 113
Ethyl-5-nitrosalicylát
K roztoku 5-nitrosalicylové kyseliny (10,8 g) v ethanolu (100 ml), se za míchání při pokojové teplotě přidala koncentrovaná kyselina sírová (92,0 g), a výsledná směs se refluxovala 7,5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs neutralizovala vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se postupně promyl nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 0,5N chlorovodíkovou kyselinou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (10,7 g, výtěžek 85 %) ve formě světle žluté pevné látky.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (3H, t, >7,0), 4,49 (2H, q, >7,0), 7,09 (IH, d, >9,0), 8,33 (IH, dd, >9,0,3,0), 8,79 (IH, d, >3,0).
Referenční příklad 114
4-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylnitrobenzen
K roztoku l-terc-butoxykarbonyl-4-hydroxypiperidinu (10,2 g), ethyl-5-nitrosalicylátu (10,7 g), získaného v referenčním příkladu 113, a trifenylfosfinu (17,3 g) v dichlormethanu (200 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (10,4 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 4 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografíí na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:1) jako eluentu, a získaná žlutá látka se zfiltrovala z hexanu za vzniku titulní sloučeniny (12,3 g, výtěžek 61 %) ve formě bílé
99·· «· 99 9 9 ·
9 9 9 9
9 9 9 9 ·
9 9 9 ·· • 99 999 99 *9 ·· ·9 · · *
99 • 9 ·9
9 9
9999 99
280 pevné látky.
’Η NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,40 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,91 (4H, m), 3,58 (4H, m), 4,39 (2H, q, >7,0), 4,79 (1H, m), 7,04 (1H, d, >9,0), 8,32 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,69 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 115
4-( 1 -íerc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -karboxynitrobenzen
K roztoku 4-( 1 -íerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-ethoxykarbonylnitrobenzenu (1,0 g), získaného v referenčním příkladu 114, v ethanolu (10 ml), se při pokojové teplotě přidal vodný roztok hydroxidu draselného (připravený rozpuštěním 0,2 g v 0,5 ml vody), a výsledná směs se refluxovala 2 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs neutralizovala IN chlorovodíkovéou kyselinou a extrahovala do ethyl-acetátu. Extrakt se postupně promyl vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se sušila nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařila ve vakuu za vzniku titulní sloučeniny (0,9 g, výtěžek 96 %) ve formě světle žluté pevné látky.
lH NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,85-1,95 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,45-3,55 (2H, m), 3,65-3,75 (2H, m), 4,87 (1H, m), 7,13 (1H, d, >9,0), 8,39 (1H, dd, >9,0,3,0), 8,93 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 116
4-( 1 -/erc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylnitrobenzen
K roztoku 4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karboxynitrobenzenu (0,9 g), získaného v referenčním příkladu 115, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přidal isobutyl-chlorformiát (0,3 ml) a triethylamin (0,4 ml), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Do reakční směsi se dále přidal 28% roztok amoniaku (0,2 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 1 hodinu a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s
281 použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (19:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,9 g, výtěžek 98 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,80-1,90 (2H, m), 2,05-2,20 (2H, m), 3,30-3,40 (2H, m), 3,75-3,90 (2H, m), 4,81 (1H, m), 7,11 (1H, d, >9,0), 8,33 (1H, dd, >9,0,3,0), 9,09 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 117
4-( 1 -terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylanilin
K roztoku 4-( l-řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylnitrobenzenu (5,7 g), získaného v referenčním příkladu 116, v methanolu (80 ml) se přidalo palladium na uhlí (0,6 g), a výsledná směs se míchala 2,5 hodiny při pokojové teplotě v atmosféře vodíku. Po uplynutí této doby se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (19:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (4,8 g, výtěžek 91 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDCI3) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,65-1,80 (2H, m), 1,95-2,05 (2H, m), 3,19 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,44 (1H, m), 6,78 (1H, dd, >9,0, 3,0), 6,84 (1H, d, >9,0), 7,50 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 118
Ethyl-A-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-(l-fórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylanilinu (4,8 g), získaného v referenčním příkladu 117, v dichlormethanu (80 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (2,5 ml) a pyridin (2,3 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 6 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel »· · · · ·
282 dichlormethanu a methanolu (19:1) jako eluentu. Získaná oranžově zbarvená pevná látka se zfiltrovala z diethyletheru za vzniku titulní sloučeniny (3,7 g, výtěžek 53 %) ve formě světle žluté pevné látky.
'H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,32 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,70-1,85 (2H, m), 2,00-2,15 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,94 (2H, s), 4,28 (2H, q, >7,0), 4,65 (1H, m), 7,02 (1H, d, >9,0), 7,59 (1H, dd, >9,0, 3,0), 8,12 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 119
Ethyl-7V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propen- 1-olu (0,7 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-7V-[4-(l-férc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]sulfamoylacetátu (2,0 g), získaného v referenčním příkladu 118, a trifenylfosfinu (1,5 g) v dichlormethanu (30 ml), se za míchám a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,9 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 8 hodin a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (1:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,5 g, výtěžek 94 %) ve formě žluté amorfií pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDCb) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,00-2,10 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,53 (2H, d, >7,0), 4,66 (1H, m), 6,22 (1H, dt, >16,0, 7,0), 6,42 (1H, d, >16,0), 7,01 (1H, m), 7,39 (1H, m), 7,45-7,60 (2H, m), 7,65-7,75 (2H, m), 8,32 (1H, m).
Referenční příklad 120
4-( 1 -Zerc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylanilin
K roztoku 4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -trifluormethylnitrobenzenu (2,28 g), získaného v referenčním příkladu 100, v methanolu (50 ml), se přidalo ·» ···· • · • · €
283 palladium na uhlí ( 0,20 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě v atmosféře vodíku 5 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs zfiltrovala a filtrát se odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,69 g, výtěžek 80 %) ve formě světle červeného oleje.
’H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,76-1,88 (4H, m), 3,43 (2H, m), 3,59 (2H, m), 4,46 (1H, m), 6,78 (1H, dd, >9,0, 3,0), 6,83 (1H, d, >9,0), 6,91 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 121
Ethyl-7V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 4-( 1 -řerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3 -trifluormethylanilinu (1,69 g), získaného v referenčním příkladu 120, v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (0,76 ml) a pyridin (0,49 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,74 g, výtěžek 73 %) ve formě světle červeného oleje.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,34 (3H, t, >7,0), 1,48 (9H, s), 1,83-1,94 (4H, m), 3,48-3,60 (4H, m), 3,91 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,65 (1H, m), 6,99 (1H, d, >9,0), 7,52 (1H, dd, >9,0,2,5), 7,56 (1H, d, >2,5).
Referenční příklad 122
Ethyl-Y-[4-(l-fórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]-N-[3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-('£)-propen-l-olu (0,57 g), získaného v referenčním »· · · · · ···· · · • · ··
284 příkladu 2, ethyl-/7-[4-( 1 -terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu (1,74 g), získaného v referenčním příkladu 121, a trifenylfosfinu (1,07 g) v dichlormethanu (27 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,65 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (12:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,06 g, výtěžek 93 %) ve formě bezbarvé amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDCl·,) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,82-1,92 (4H, m), 3,46-3,62 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,48 (2H, d, >6,5), 4,66 (IH, m), 6,22 (IH, dt, >16,0, 6,5), 6,41 (IH, d, J=16,0), 6,98 (IH, d, >7,5), 7,41 (IH, dd, >8,0, 7,5), 7,52 (2H, m), 7,57 (IH, s), 7,58 (IH, dd, >9,0,2,0), 7,72 (IH, d, >2,0).
Referenční příklad 123
-Chlor-4-(tropan-3 -yloxy)nitrobenzen
K roztoku 3-tropanolu (6,7 g), 2-chlor-4-nitrofenolu (8,2 g) a trifenylfosfinu (16,1 g) ve směsi dichlormethanu (200 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (9,7 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (19:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (8,5 g, výtěžek 60 %) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
'Η NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,65-1,75 (2H, m), 2,00-2,10 (4H, m), 2,152,25 (2H, m), 2,46 (3H, s), 3,35-3,45 (2H, m), 4,68 (IH, m), 6,98 (IH, d, >9,0), 8,11 (IH, dd, >3,0,9,0), 8,28 (IH, d, >3,0).
• · · ·
285
Referenční příklad 124
-Chlor-4-(tropan-3 -yloxy)anilin
K roztoku 3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)nitrobenzenu (8,5 g), získaného v referenčním příkladu 123, v kyselině octové (500 ml), se při pokojové teplotě přidal práškový cín (17,0 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se reakční směs zfiltrovala a filtrát se neutralizoval vodným roztokem uhličitanu draselného a extrahoval do ethyl-acetátu. Extrakt se promyl nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem hořečnatým a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (3:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (2,5 g, výtěžek 32 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,50-1,60 (2H, m), 1,85-1,95 (4H, m), 2,002,10 (2H, m), 2,38 (3H, s), 3,20-3,30 (2H, m), 4,23 (1H, m), 6,49 (1H, dd, >3,0, 8,5), 6,71 (1H, d, >3,0) 6,81 (1H, d, >8,5).
Referenční příklad 125
Ethyl-7V-[3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)fenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)anilinu (2,5 g), získaného v referenčním příkladu 124, v dichlormethanu (50 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethyl-chlorsulfonylacetát (1,5 ml) a pyridin (0,9 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 3,5 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se ěistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (4:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (3,5 g, výtěžek 89 %) ve formě světle hnědé amorfní pevné látky.
*H NMR (500MHz, CDCl3) δ ppm: 1,32 (3H, t, >7,0), 1,95-2,05 (2H, m), 2,202,25 (2H, m), 2,30-2,75 (4H, m), 2,84 (3H, s), 3,89 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,28 (2H, q, >7,0), 4,49 (1H, m), 6,95 (1H, d, >8,5), 7,25 (1H, dd, >2,5, 8,5), 7,45 (1H, d, >2,5).
• * · · · ·
286
Referenční příklad 126
Ethyl-jV-[3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)fenyl]-A-[3-(3-kyanfenyl)-2-/£)-propenyl] sulfamoylacetát
K roztoku 3-(3-kyanfenyl)-2-(£)-propen-l-olu (1,4 g), získaného v referenčním příkladu 2, ethyl-A-[3-chlor-4-(tropan-3-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (3,5 g), získaného v referenčním příkladu 125, a trifenylfosfinu (2,9 g) v dichlormethanu (50 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azo-dikarboxylát (1,8 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (19:1 až 9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,3 g, výtěžek 27 %) ve formě žluté amorfní pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDCl·,) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,55-1,65 (2H, m), 1,902,00 (4H, m), 2,05-2,15 (2H, m), 2,37 (3H, s), 3,27 (2H, m), 3,98 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,46 (2H, d, >6,5), 4,50 (1H, m), 6,21 (1H, dt, >6,5, 16,0), 6,41 (1H, d, >16,0), 6,94 (1H, m), 7,29 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,50-7,60 (4H, m).
Referenční příklad 130
2-Fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propen-l-ol
K roztoku 2-diethylfosfono-2-fluoroctové kyseliny (4,35 g), připravené postupem popsaným v J. Organomet. Chem., 332, 1 (1987), v tetrahydrofuranu (90 ml), se při -78 °C za míchání přikapal 1,6N roztok butyllithia v hexanu (28 ml), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 1 hodinu. Poté se do reakění směsi během 10-minutového intervalu přikapal roztok 3-kyanbenzaldehydu (2,66 g) v tetrahydrofuranu (10 ml), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 3 hodiny. Následně se reakční teplota zvýšila na 0 °C, a po přídavku vody se vodná vrstva oddělila vytřepáváním. Organická vrstva oddělená vytřepáváním se extrahovala dvakrát do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu • · · · • · · · • ·· • ♦ · • · * ·· · · ·· « · · • · · • · · · • · ♦ ·
287 sodného. Tyto extrakty se spojily s předem oddělenou vodnou vrstvou, pH se upravilo na hodnotu 4 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou, a poté se směs pětkrát extrahovala do řerc-butyl(methyl)etheru. Extrakt se sušil nad bezvodým síranem sodným a odpařil ve vakuu za vzniku intermediátu (3,47 g) ve formě bílé pevné látky.
Následně se k roztoku výše připraveného intermediátu (1,15 g) a triethyl-aminu (0,92 ml) v dichlormethanu (10 ml) za chlazení v ledové lázni přidal ethyl—chlorkarbonát (0,63 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 15 minut a odpařila ve vakuu. K získanému zbytku se přidal ethyl-acetát, nerozpustné látky se odfiltrovaly a filtrát se odpařil ve vakuu. K roztoku získaného zbytku v tetrahydrofuranu (10 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přidal vodný roztok tetrahydroboritanu sodného (připravený rozpuštěním 0,45 g v 5 ml vody), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 18 hodin. Poté se do reakční směsi přidal nasycený roztok chloridu amonného a výsledná směs se třikrát extrahovala do terc-butyl(methyl)etheru. Extrakt se promyl nasyceným roztokem chloridu sodného, sušil nad bezvodým síranem sodným a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (3:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (0,33 g, výtěžek 31 %) ve formě bezbarvé pevné látky.
’H NMR (500MHz, CDCl·,) δ ppm: 4,32 (2H, dd, >12,5, 5,5), 5,82 (1H, d, >37,5), 7,45 (1H, t, >8,0), 7,53 (1H, d, >8,0), 7,70 (1H, d, >8,0), 7,81 (1H, s).
Referenční příklad 131
Ethyl-jV-[4-(l-tórc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]-77-[2-fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propenyl]sulfamoylacetát
K roztoku 2-fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propen-l-olu (0,45 g), získaného v referenčním příkladu 130, ethyI-/V-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu (1,12 g), získaného v referenčním příkladu 107, a trifenylfosfinu (0,80 g) v dichlormethanu (20 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethylazodikarboxylát (0,48 ml), a výsledná směs se míchala při stejné teplotě 2 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím » · · · · , • · · · • · · « ·· • · · • · · • 4 • · · « ·· «·
288 směsi rozpouštědel dichlormethanu a ethyl-acetátu (15:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,40 g, výtěžek 92 %) ve formě bezbarvého oleje.
‘H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,35 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,74 (2H, m), 1,90 (2H, m), 3,34 (2H, m), 3,68 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,30 (2H, q, >7,0), 4,46 (1H, m), 4,54 (2H, d, >15,0), 5,62 (1H, d, >36,5), 6,92 (2H, d, >9,5), 7,42 (3H, m), 7,51 (1H, d, >7,0), 7,63 (1H, d, >8,0), 7,71 (1H, s).
Referenční příklad 132
Ethyl-/V-[4-(l-ferc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-7V-[2-fluor-3 -(3 -kyanfenyl)-2-(Z)-propenyl] sulfamoylacetát
K roztoku 2-fluor-3-(3-kyanfenyl)-2-(Z)-propen-l-olu (0,80 g), získaného v referenčním příkladu 130, ethyl-7ý-[4-(l-/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl] sulfamoylacetátu (2,20 g), získaného v referenčním příkladu 118, a trifenylfosfmu (1,50 g) v dichlormethanu (50 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal diethyl-azodikarboxylát (0,86 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 2,5 hodiny a poté se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (1:4 až 1:2) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (3,40 g, kvantitativní výtěžek) ve formě světle žluté amorfní pevné látky.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,36 (3H, t, >7,0), 1,47 (9H, s), 1,75-1,84 (2H, m), 2,02-2,10 (2H, m), 3,23-3,30 (2H, m), 3,76-3,84 (2H, m), 4,01 (2H, s), 4,31 (2H, q, >7,0), 4,57-4,70 (3H, m), 5,65 (1H, d, >36,5), 7,03 (1H, d, >9,0), 7,38-7,74 (5H, m), 8,35 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 133
3-[3-[Ar-[4-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]amino]-1 -(E)-propenyl]benzonitril • · • · · · • · · · • *· • · α • · * • · ·
Λ · ··
289
3-(3-Kyan)fenyl-2-propenal (0,64 g), získaný v referenčním příkladu 1, 4-(l-terc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylanilin (1,36 g), získaný v referenčním příkladu 117, a prášková molekulová síta 5A (5,06 g) se suspendovaly v toluenu (30 ml) a refluxovaly 2,5 hodiny. Po ochlazení na pokojovou teplotu se reakční směs zfiltrovala přes celit a filtrát se odpařil ve vakuu za vzniku imino- derivátu.
Následně se k suspenzi výše připraveného imino-derivátu v ethanolu (30 ml) za chlazení v ledové lázni postupně přidal tetrahydroboritan sodný (0,31 g) a chlorid čeřitý (0,32 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi přidal další tetrahydroboritan sodný (0,16 g), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 30 minut. Poté se do reakční směsi přidal nasycený vodný roztok chloridu amonného a výsledná směs se extrahovala do ethy--acetátu. Extrakt se promyl vodou, sušil nad bezvodým síranem sodným a odpařil ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel hexanu a ethyl-acetátu (7:3 až 0:10) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,77 g, výtěžek 92 %) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,47 (9H, s), 1,68-1,79 (2H, m), 1,98-2,17 (2H, m), 3,14-3,22 (2H, m), 3,78-3,88 (2H, m), 3,99 (2H, d, >5,5), 4,45 (1H, m), 6,38 (1H, dt, >16,0, 5,5), 6,60 (1H, d, >16,0), 6,75 (1H, dd, >9,0, 3,0), 6,89 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, t, >8,0), 7,49-7,53 (2H, m), 7,58 (1H, d, >8,0), 7,63 (1H, s).
Referenční příklad 134 jV-[4-(l-řerc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-jV-[3-(3-kyanfenyl)-2-(E)-propenyl]methansulfonamid
K roztoku 3-[3-[N-[4-( 1 -/erc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]amino]-l-(£)-propenyl]benzonitrilu (0,85 g), získaného v referenčním příkladu 133, v dichlormethanu (15 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal methansulfonyl-chlorid (0,17 ml) a pyridin (0,29 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Poté se do reakční směsi přidal methanol (3 ml), a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:0 až 9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,01 g, kvantitativní výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.
·» «· * · ·· ···· ···· · · ·· · * * • · · · · « · · • · · ♦ · · * · · 41 • •9 · · · · * · «··· «· ··· ··· ·· ··
290 *H NMR (400MHz, CDC13) δ ppm: 1,48 (9H, s), 1,74-1,85 (2H, m), 2,03-2,12 (2H, m), 2,96 (3H, s), 3,23-3,32 (2H, m), 3,75-3,85 (2H, m), 4,46 (2H, d, >6,5), 4,68 (1H, m), 6,24 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,48 (1H, d, >16,0), 7,02 (1H, d, >9,0), 7,41 (1H, t, >7,5), 7,49-7,57 (4H, m), 8,18 (1H, d, >3,0).
Referenční příklad 135
7V-[4-(l-terc-Butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]-7V-[3-(3-kyanfenyl)-2-(2)-propenyl]ethansulfonamid
K suspenzi 3-[3-[N-[4-( 1 -Zerc-butoxykarbonylpiperidin-4-yloxy)-3-karbamoylfenyl]amino]-l-(£)-propenyl]benzonitrilu (0,92 g), získaného v referenčním příkladu 133, v dichlormethanu (15 ml), se za míchání a chlazení v ledové lázni postupně přikapal ethansulfonyl-chlorid (0,22 ml) a pyridin (0,31 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě přes noc. Po uplynutí této doby se do reakční směsi za míchání a chlazení v ledové lázni přikapal další ethansulfonyl-chlorid (0,04 ml) a pyridin (0,16 ml), a výsledná směs se míchala při pokojové teplotě 5 hodin. Poté se do reakční směsi přidal methanol (3 ml) a výsledná směs se odpařila ve vakuu. Získaný zbytek se čistil chromatografií na sloupci silikagelu, s použitím směsi rozpouštědel dichlormethanu a methanolu (10:0 až 9:1) jako eluentu, za vzniku titulní sloučeniny (1,08 g, výtěžek 90 %) ve formě žlutého oleje.
‘H NMR (500MHz, CDC13) δ ppm: 1,42 (3H, t, >7,5), 1,47 (9H, s), 1,72-1,82 (2H, m), 2,03-2,10 (2H, m), 3,08 (2H, q, >7,5), 3,22-3,31 (2H, m), 3,74-3,83 (2H, m), 4,48 (2H, d, J = 6,5), 4,66 (1H, m), 6,24 (1H, dt, >16,0, 6,5), 6,44 (1H, d, >16,0), 7,00 (1H, d, >9,0), 7,39 (1H, t, >7,5), 7,48-7,55 (4H, m), 8,16 (1H, d, >3,0).
Testování - příklad 1
Stanovení aktivity proti faktoru Xa
Aktivita proti faktoru Xa se stanovila mírně modifikovaným způsobem podle Hara et al. (Thromb. Haemost, 71, 314 (1994)). S-2222, barvící substrát (0,4mM, Daiichi ·
» ·
9 «
• · · · • · · · • ·· • · · • · ♦ • · * · · *
291
Pure Chemicals Co., Ltd.) a testované sloučeniny se smíchaly v pufrovaném roztoku TrisHCl (50 mM, pH 8,4) obsahujícím NaCl (0,9 %). K tomuto roztoku se přidal lidský faktor Xa (0,25 jednotek/ml, Cosmobio Co., Ltd.) a nastartovala se reakce). V kontrolní skupině se do Tris pufrovaného roztoku namísto testované sloučeniny přidala destilovaná voda. Reakční směs (celkem 0,1 ml) se inkubovala 5 minut při pokojové teplotě. S použitím 96jamkové mikrodestičkové čtečky (Model 550, BioRad) se kontinuálně měřila absorbance reakční směsi při 405 nm, a nárůst absorbance po 5 min se počítal jako indikátor aktivity faktoru Xa. Pro stanovení aktivit vykazovaných testovanými sloučeninami proti faktoru Xa, se vypočítaly koncentrace testovaných sloučenin nutné k inhibici aktivity faktoru Xa z 50 % (ICso).
Výsledky ukázaly, že benzamidinové deriváty obecného vzorce I vykazují vynikající inhibiční účinky proti aktivitě aktivovaného X faktoru srážení krve. V tabulce 2 jsou uvedeny sloučeniny s hodnotami IC50 nižšími než 15 nM. V této tabulce sloučenina A znamená dihydrochloridovou sůl 7V-[4-[l-acetimidoyl-4-piperidyloxy]fenyl]-ŤV-[2-(3amidinofenoxy)ethyl]sulfamoyl-octové kyseliny, která již byla popsaná ve WO 98/31661 (EP 976722).
Tabulka 2
Testované sloučeniny Inhibiční aktivita proti faktoru Xa (IC50 (nM))
Sloučenina z příkladu 4 10
Sloučenina z příkladu 10 15
Sloučenina z příkladu 12 13
Sloučenina z příkladu 27 7,9
Sloučenina z příkladu 28 6,4
Sloučenina z příkladu 36 13
Sloučenina z příkladu 38 12
Sloučenina z příkladu 42 11
Sloučenina z příkladu 45 7,9
Sloučenina z příkladu 46 11
Sloučenina z příkladu 47 6,1
• · • · · · • · ·· w · « * • ·· « · · • · ♦ · » · * ·
292
Sloučenina z příkladu 48 5,8
Sloučenina z příkladu 49 6,8
Sloučenina z příkladu 50 6,3
Sloučenina z příkladu 51 6,9
Sloučenina z příkladu 52 7,8
Sloučenina z příkladu 53 6,8
Sloučenina z příkladu 54 7
Sloučenina z příkladu 56 10
Sloučenina z příkladu 60 14
Sloučenina z příkladu 65 12
Sloučenina z příkladu 66 8,3
Sloučenina z příkladu 67 15
Sloučenina z příkladu 68 15
Sloučenina z příkladu 72 9,8
Sloučenina z příkladu 77 12
Sloučenina z příkladu 78 11
Sloučenina z příkladu 79 15
Sloučenina z příkladu 80 11
Sloučenina z příkladu 83 13
Sloučenina z příkladu 86 15
Sloučenina z příkladu 87 13
Sloučenina z příkladu 89 11
Sloučenina A 130
Testování - příklad 2
Stanovení anti-trypsinové aktivity
Anti-trypsinová ativita se stanovila částečně modifikovanými metodami podle Taniuchi et al. (Thromb. Haemost., 79, 543 (1998)). S-2222, barvící substrát (5 μΐ, konečná
• · · · • φ · · φ φ» • φ »
9 9
9 99 99
99
293 koncentrace 0,4mM, Daiichi Pure Chemicals Co., Ltd.) a testované sloučeniny (5 μΐ) se smíchaly v pufrovaném roztoku Tris-HCl (50 mM, 85 μΐ, pH 8,4) obsahujícím NaCl (0,9 %). K tomuto roztoku se přidal hovězí trypsin (5 μΐ, výsledná koncentrace 0,25 pgprotein/ml, Sigma) a nastartovala se reakce. V kontrolní skupině se do Tris-pufrovaného roztoku namísto testované sloučeniny přidala destilovaná voda. Reakční směs (celkem 0,1 ml) se inkubovala při pokojové teplotě. S použitím 96-jamkové mikrodestičkové čtečky (Model 550, BioRad) se kontinuálně měřila optická absorbance při 405 nm, a nárůst absorbance po 5 min se počítal jako indikátor trypsinové aktivity. Pro stanovení antitrypsinových aktivit testovaných sloučenin se vypočítaly koncentrace testovaných sloučenin nutné k inhibici trypsinové aktivity z 50 % (IC50). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 3.
Tabulka 3
Testované sloučeniny Anti-trypsinová aktivita (IC50 (nM))
Sloučenina z příkladu 27 540
Sloučenina z příkladu 28 650
Sloučenina z příkladu 42 7300
Sloučenina z příkladu 47 790
Sloučenina z příkladu 48 1200
Sloučenina z příkladu 49 860
Sloučenina z příkladu 50 1200
Sloučenina z příkladu 53 2100
Sloučenina z příkladu 54 2200
Sloučenina z příkladu 60 3100
Sloučenina z příkladu 65 2300
Sloučenina z příkladu 66 5600
Sloučenina z příkladu 72 4400
Sloučenina z příkladu 77 3700
Sloučenina z příkladu 78 5300
9 9 9 9 ·
4 ·
9 9 · 9 9
9 9 9 • 99
9 9
9999 99
999 999
9 » · » 99
294
Sloučenina z příkladu 87 3500
Sloučenina z příkladu 89 2000
Příklad formulace 1
Tvrdé tobolky mg Práškové sloučeniny z příkladu 27 se dobře promíchá s 128,7 mg laktózy, 70 mg celulózy a 1,3 mg stearátu hořečnatého a zfiltruje přes síto č. 60 mesh. Tobolka se vyrábí plněním filtrovaného prášku v množství 250 mg do tobolek č. 3 z tvrdé želatiny.
Příklad formulace 2
Tablety mg Práškové sloučeniny z příkladu 27 se dobře promíchá s 124 mg laktózy, 25 mg krystalické celulózy a 1 mg stearátu hořečnatého a stlačí v tabletovacím stroji do tablety o hmotnosti 200 mg. Pokud je to žádoucí, lze tabletu potáhnout.
Příklad formulace 3
Injekce
Sloučenina z příkladu 27 (1,5 hmot. %) se rozmíchá v propylen-glykolu (10 objem. %) a objem se upraví sterilní destilovanou vodou pro injekce na konstantní objem. Roztok se sterilizuje pro výrobu injekcí.
99 > · · • »· • 9 ···· ··
295
Průmyslová využitelnost
Sloučeniny obecného vzorce I, jejich farmaceuticky přijatelné sole a proléčiva podle předkládaného vynálezu vykazují vynikající inhibiční aktivity proti aktivovanému X faktoru srážení krve a nízké toxicity, a jsou užitečné jako léčiva (zejména jako činidla pro prevenci nebo léčení (zejména léčení) chorob souvisejících se srážením krve (například trombotická onemocnění jako je cerebrální embolus, infarkt myokardu a periferní oběhové choroby)).
V případech, kdy se sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole používají jako činidlo pro prevenci nebo léčbu výše uvedených chorob, výše popsané sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné sole se podávají samy o sobě orálně ve formulacích jako jsou tablety, tobolky, granule, prášky nebo syrupy, nebo neorálně ve formulacích jako jsou injekce nebo čípky, v případě nutnosti po smíchání s farmakologicky přijatelným ředidlem a excipientem, atd.
Přípravky se připravují běžně známými způsoby s použitím přísad jako jsou excipienty (například organické excipienty včetně derivátů cukrů jako je laktóza, sacharóza, glukóza, mannitol a sorbitol; derivátů škrobu jako je kukuřičný škrob, bramborový škrob, α-škrob a dextrin; derivátů celulózy jako je krystalická celulóza; arabská guma; dextran; pululan; a anorganické excipienty včetně křemičitanových derivátů jako je lehká bezvodá kyselina orthokřemičitá, syntetický křemičitan hlinitý, křemičitan vápenatý nebo hlinitanmetakřemiěitan hořečnatý; fosforečnanů jako je hydrogenfosforečnan vápenatý; uhličitanů jako je uhličitan vápenatý; síranů jako je síran vápenatý), lubrikanty (například kyselina stearová, kovové sole stearové kyseliny jako je stearát vápenatý nebo stearát hořečnatý; talek; koloidní oxid křemičitý; vosky jako je včelí vosk a vorvaňovina; kyselina boritá; kyselina adipová; sírany jako je síran sodný; glykol; kyselina ťumarová; benzoát sodný; DL-leucin; laurylsulfáty jako je laurylsulfát sodný a laurylsulfát hořečnatý; křemičitany jako je anhydrid kyseliny křemičité a hydrát kyseliny křemičité; a výše popsané škrobové deriváty), pojivá (například hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, Macrogol a podobné výše popsané excipienty), disintegrátory (například deriváty celulózy jako je hydroxypropylcelulóza s nízkým stupněm substituce, φφφφ φ φ · φ φ * φφφ · φ φφφφ φφφφ φφ φφφ φφφ φφ *·
296 karboxymethylcelulóza, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy a sodná sůl vnitřně zesíťované karboxymethylcelulózy; chemicky modifikované deriváty škrob-celulózy jako je karboxymethyl-škrob, sodná sůl karboxymethyl-škrobu, zesíťovaný polyvinylpyrrolidon), emulgátory (například koloidní jíl jako je bentonit a vegum; hydroxidy kovů jako je hydroxid hořeěnatý nebo hydroxid hlinitý; aniontové surfaktanty jako je laurylsulfát sodný a stearát vápenatý; kationtové surfaktanty jako je benzalkonium-chlorid; a neiontové surfaktanty jako jsou polyoxyethylen-alkyl-ethery, polyoxyethylensorbitan-estery mastných kyselin, a sacharóz-estery mastných kyselin), stabilizátory (například paraoxybenzoáty jako je methyl-parahydroxy-benzoát a propyl-parahydroxybenzoát; alkoholy jako je chlorbutanol, benzylalkohol a fenethylalkohol; benzalkonium-chlorid; fenoly jako je fenol a kresol; thimerosal; dehydrooctová kyselina a sorbitová kyselina), příchutě (například běžně používaná sladidla, kyselé látky a příchutě), a ředidla, atd.
Používané množství se liší v závislosti na pacientových symptomech, věku, atd. Například v případě orálního podávám je žádoucí podávat 1 mg (výhodně 10 mg) jako minimální množství a 1000 mg (výhodně 500 mg) jako množství maximální v jedné dávce pro dospělého jedince jednou až šestkrát denně v závislosti na symtomech. V případě intravenózního podávání je žádoucí podávat 0,5 mg (výhodně 5 mg) jako minimální množství a 500 mg (výhodně 250 mg) jako množství maximální v jedné dávce pro dospělého jedince jednou až šestkrát denně v závislosti na symtomech.

Claims (23)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce I, kde
    R1 znamená atom vodíku, atom halogenu, Ci-C6 alkylovou skupinu nebo hydroxylovou skupinu;
    'V
    R znamená atom vodíku nebo atom halogenu;
    R3 znamená atom vodíku; Ci-Cď alkylovou skupinu; Ci-Cď alkylovou skupinu substituovanou hydroxylovou skupinou, C2-C7 karboxyalkylovou skupinu, C3-C13 alkoxykarbonylalkylovou skupinu, C,-Cď alkylsulfonylovou skupinu, C3-C13 alkoxykarbonylalkylsulfonylovou skupinu, C2-C7 karboxyalkylsulfonylovou skupinu nebo C3-C8 karboxyalkylkarbonylovou skupinu;
    R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom halogenu, Ci-Cď alkylovou skupinu, Ci-Cď alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu, C,-Cď alkoxyskupinu, karboxylovou skupinu, C2-C7 alkoxykarbonylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, C2C7 monoalkylkarbamoylovou skupinu nebo C3-C13 dialkylkarbamoylovou skupinu;
    R6 znamená atom vodíku, Cj-Cď alkylovou skupinu, C3-Cs cykloalkylovou skupinu, C7-C16 aralkylovou skupinu, Ci-Ce alkylovou skupinu substituovanou heterocyklem, C2-C7 karboxyalkylovou skupinu, C3-Ci3 alkoxykarbonyl-alkylovou skupinu, C2-C7 alifatickou acylovou skupinu, C7Cn aromatickou acylovou skupinu, karbamoylovou skupinu, Cj-Cď alkylsulfonylovou skupinu, Cď-Cio arylovou skupinu, heterocyklus,
    298 ...... ........
    formimidoylovou skupinu, C3-C7 1-iminoalkylovou skupinu, C2-C7
    7V-alkylformimidoylovou skupinu nebo C7-C11 iminoarylmethylovou skupinu;
    každé R a R znamená atom vodíku nebo Ci-C6 alkylovou skupinu; nebo R6 společně s R7 nebo R7 společně s R8 tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu; a n znamená 0, 1 nebo 2, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde R1 je atom vodíku nebo hydroxylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R2 je atom vodíku, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, kde R3 je C3-C13 alkoxykarbonylalkylsulfonylovoá skupina nebo C2-C7 karboxyalkylsulfonylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 3, kde R3 je ethoxykarbonylmethansulfonylová skupina nebo karboxymethansulfonylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom halogenu, C1-C6 alkylovou skupinu, C1-C6 alkylovou skupinu substituovanou atomem halogenu nebo karbamoylovou skupinu, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  7. 7. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 5, kde R4 a R5 jsou shodné nebo rozdílné a každé znamená atom vodíku, atom chloru, methylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu nebo karbamoylovou skupinu, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
    299
  8. 8. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 7, kde R6 je Ci-Cg alkylová skupina, C3-C8 cykloalkylová skupina, C7-C16 aralkylová skupina, Ci-Cé alkylová skupina substituovaná heterocyklem, Cď-Cio arylová skupina, heterocyklus, formimidoylová skupina, C3-C7 1-iminoalkylová skupina, C7Cn iminoarylmethylová skupina nebo C2-C7 7V-alkylformimidoylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 7, kde R6 je methylová, ethylová nebo isopropylová skupina, cyklopentylová skupina, benzylová nebo fenethylová skupina, 2-pyridylmethylová, 3-pyridylmethylová, 4-pyridylmethylová, 2-(2-pyridyl)ethylová, 2-(3-pyridyl)ethylová nebo 2-(4-py-ridyl)ethylová skupina, fenylová skupina, 4,5-dihydro-3/7-pyrrol-2-ylová, 2,3,4,5-tetrahydropyridin-6-ylová, 4,5-dihydrooxazol-2-ylová, 5,6-dihydro-2H-[13]thiazin-3-ylová nebo 4-pyridylová skupina, formimidoylová skupina, 1-iminopropylová skupina, iminofenylmethylová skupina nebo TV-ethyl-formimidoylová skupina, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, kde každé R7 a R8 znamená atom vodíku nebo Ci-Ce alkylovou skupinu, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  11. 11. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, kde R6 společně
    7 Ύ R s R nebo R společně s R tvoří C2-C5 alkylenovou skupinu, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, kde R6 společně s R7 nebo R7 společně s R8 tvoří ethylenovou nebo trimethylenovou skupinu, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  13. 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 12, kde n je 1, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 1, která je vybraná ze skupiny obsahující • · » « • 9
    300
    99 9999
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    99 99 dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4- [ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy] fenyl] sulfamoylacetátu, dihydrochlorid ethyl-/V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(1 -formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoylacetátu, dihydrochlorid ethyl-N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4- [ 1 -(1 -iminopropyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu, dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[ 1 - (4,5-dihydro-3?/-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoylacetátu, dihydrochlorid ethyl-A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoylacetátu, dihydrochlorid ethyl-TV- [3 -(3 -amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-N- [4-[ 1 -(4,5 -dihydro-3/í-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoylacetátu, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(l-isopropylpiperidin-4-yloxy)fenyl] sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid A-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-TV-[3-chlor-4-[ 1 -(4-pyridyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-(l-cyklopentylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 2V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-(indolizin-7-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-( 1 -formimidoylpiperidin-4-yloxy)fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(l-iminopropyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[ 1 -(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-[l-(4,5-dihydro-377-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-methylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[l-(4,5-dihydro-3/7-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[4-( 1 -methylpiperidin-4-yloxy)-3-trifluormethylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny,
    00 ····
    00 0·
    0 0 0 ·
    0 00
    0 · · 0
    0 0 0
    0000 00 • 0 0 0« ♦ 0 0 0 0 · • < 0 0 · ·
    000 0·· ·· 0· dihydrochlorid N-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-A-[4-[l-(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-trifluormethylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid 7V-[3-(3-amÍdÍnofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[4-[ 1 -(4,5-dihydro-3//-pyrrol-2-yl)piperidin-4-yloxy]-3-karbamoylfenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid #-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-/V-[3-chlor-4-[l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, dihydrochlorid jV-[3-(3-amidinofenyl)-2-(E)-propenyl]-?/-[4-[l-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny a dihydrochlorid Y-[3-(3-amidinofenyl)-2-(£)-propenyl]-7V-[3-chlor-4-[l-(N-ethylformimidoyl)piperidin-4-yloxy]fenyl]sulfamoyloctové kyseliny, nebo její farmakologicky přijatelná sůl nebo proléčivo.
  15. 15. Farmaceutický přípravek vyznačující se t i m, že obsahuje pro léčbu nebo prevenci účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva.
  16. 16. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu choroby související se srážením krve vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo proléčivo.
  17. 17. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu cerebrálního embolu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo proléčivo.
  18. 18. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu infarktu myokardu, vyznačující se t i m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo proléčivo.
    ·· ···· ·· · .
    • ·· · * · ·· • ·· · · • · · · · · · • · · · · ···· ·· ··· ··· • · · • · · • · · • · · · ·· ··
  19. 19. Farmaceutický přípravek pro prevenci nebo léčbu periferní oběhové choroby, vyznačující se t í m, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelnou sůl nebo proléčivo.
  20. 20. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14 nebo její farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva, pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu choroby související se srážením krve.
  21. 21. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva, pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu cerebrálního embolu.
  22. 22. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva, pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu infarktu myokardu.
  23. 23. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 14, nebo její farmakologicky přijatelné sole nebo proléčiva, pro přípravu léčiva pro prevenci nebo léčbu periferní oběhové choroby.
CZ20032728A 2001-04-05 2002-04-03 Benzamidinové deriváty CZ20032728A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001107615 2001-04-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032728A3 true CZ20032728A3 (cs) 2004-02-18

Family

ID=18959909

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032728A CZ20032728A3 (cs) 2001-04-05 2002-04-03 Benzamidinové deriváty

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7030138B2 (cs)
EP (1) EP1375482A4 (cs)
KR (1) KR20030087056A (cs)
CN (1) CN1610666A (cs)
AU (1) AU2002246336B2 (cs)
BR (1) BR0208678A (cs)
CA (1) CA2442904A1 (cs)
CO (1) CO5550436A2 (cs)
CZ (1) CZ20032728A3 (cs)
HU (1) HUP0400384A3 (cs)
IL (1) IL158076A0 (cs)
MX (1) MXPA03009097A (cs)
NO (1) NO20034439L (cs)
NZ (1) NZ528517A (cs)
PL (1) PL363961A1 (cs)
RU (1) RU2256652C1 (cs)
SK (1) SK12082003A3 (cs)
WO (1) WO2002081448A1 (cs)
ZA (1) ZA200307646B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10162114A1 (de) * 2001-12-12 2003-06-26 Schering Ag Neue Amidin-Derivate und deren Verwendung in Arzneimitteln
GB0321781D0 (en) 2003-09-17 2003-10-15 Toppan Printing Company Ltd Electroluminescent device
EP1682600B1 (en) 2003-11-10 2013-01-23 Cambridge Display Technology Limited Dibenzosilol polymers, their preparation and uses
GB0329364D0 (en) 2003-12-19 2004-01-21 Cambridge Display Tech Ltd Optical device
ES2501240T3 (es) 2004-03-31 2014-10-01 Nippon Soda Co., Ltd. Compuesto de amina cíclica y agente de control de plagas
KR100804452B1 (ko) 2004-03-31 2008-02-20 닛뽕소다 가부시키가이샤 환형 아민 화합물 및 유해 생물 방제제
GB0422391D0 (en) 2004-10-08 2004-11-10 Cambridge Display Tech Ltd Light emitting device
GB0427266D0 (en) 2004-12-13 2005-01-12 Cambridge Display Tech Ltd Phosphorescent OLED
US9179518B2 (en) 2004-12-24 2015-11-03 Cambridge Display Technology Limited Light emissive device
GB0428445D0 (en) 2004-12-29 2005-02-02 Cambridge Display Tech Ltd Blue-shifted triarylamine polymer
GB0428444D0 (en) 2004-12-29 2005-02-02 Cambridge Display Tech Ltd Conductive polymer compositions in opto-electrical devices
GB2460358B (en) 2004-12-29 2010-01-13 Cambridge Display Tech Ltd Rigid amines
GB2426376B (en) * 2005-05-19 2008-12-03 Cdt Oxford Ltd Light-emitting device
GB0514476D0 (en) 2005-07-14 2005-08-17 Cambridge Display Tech Ltd Conductive polymer compositions in opto-electrical devices
CN102936221B (zh) 2005-10-06 2014-09-10 日本曹达株式会社 桥联环状胺化合物以及有害生物防除剂
GB0526185D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Cambridge Display Tech Ltd Electronic device
GB2433509A (en) 2005-12-22 2007-06-27 Cambridge Display Tech Ltd Arylamine polymer
GB0526393D0 (en) 2005-12-23 2006-02-08 Cdt Oxford Ltd Light emissive device
GB2433833A (en) 2005-12-28 2007-07-04 Cdt Oxford Ltd Micro-cavity OLED layer structure with transparent electrode
US7943646B2 (en) 2006-01-31 2011-05-17 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamidine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
GB2434916A (en) * 2006-02-03 2007-08-08 Cdt Oxford Ltd OLED for full colour display
GB2434915A (en) 2006-02-03 2007-08-08 Cdt Oxford Ltd Phosphoescent OLED for full colour display
GB0605120D0 (en) 2006-03-14 2006-04-26 Novartis Ag Organic Compounds
GB2440934B (en) 2006-04-28 2009-12-16 Cdt Oxford Ltd Opto-electrical polymers and devices
TWI442563B (zh) * 2006-08-01 2014-06-21 劍橋顯示科技有限公司 製造光電裝置之方法
GB0617167D0 (en) 2006-08-31 2006-10-11 Cdt Oxford Ltd Compounds for use in opto-electrical devices
GB0617723D0 (en) * 2006-09-08 2006-10-18 Cambridge Display Tech Ltd Conductive polymer compositions in opto-electrical devices
GB0620045D0 (en) 2006-10-10 2006-11-22 Cdt Oxford Ltd Otpo-electrical devices and methods of making the same
GB2442724B (en) * 2006-10-10 2009-10-21 Cdt Oxford Ltd Light emissive device
US20100249402A1 (en) * 2007-07-27 2010-09-30 Dong Wha Pharmaceutical Co. Ltd. Novel benzamidine derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition for preventing or treating osteporosis comprising the same
GB2454890B (en) 2007-11-21 2010-08-25 Limited Cambridge Display Technology Light-emitting device and materials therefor
GB2455747B (en) 2007-12-19 2011-02-09 Cambridge Display Tech Ltd Electronic devices and methods of making the same using solution processing techniques
GB2456787B (en) * 2008-01-23 2010-06-02 Cambridge Display Tech Ltd Pulsed driven displays
GB2456788B (en) 2008-01-23 2011-03-09 Cambridge Display Tech Ltd White light emitting material
GB2458454B (en) 2008-03-14 2011-03-16 Cambridge Display Tech Ltd Electronic devices and methods of making the same using solution processing techniques
GB2459895B (en) 2008-05-09 2011-04-27 Cambridge Display Technology Limited Organic light emissive device
US20110177580A1 (en) * 2008-05-30 2011-07-21 Novo Nordisk Healthcare Ag Method of Controlling a Polypeptide Modification Reaction
GB2461527B (en) * 2008-07-01 2011-08-03 Limited Cambridge Display Technology Organic electronic device
GB2462410B (en) 2008-07-21 2011-04-27 Cambridge Display Tech Ltd Compositions and methods for manufacturing light-emissive devices
GB2462122B (en) 2008-07-25 2013-04-03 Cambridge Display Tech Ltd Electroluminescent materials
GB0814161D0 (en) 2008-08-01 2008-09-10 Cambridge Display Tech Ltd Blue-light emitting material
GB2462314B (en) * 2008-08-01 2011-03-16 Cambridge Display Tech Ltd Organic light-emiting materials and devices
GB0814971D0 (en) 2008-08-15 2008-09-24 Cambridge Display Tech Ltd Opto-electrical devices and methods of manufacturing the same
GB2462688B (en) 2008-08-22 2012-03-07 Cambridge Display Tech Ltd Opto-electrical devices and methods of manufacturing the same
GB0906554D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Cambridge Display Tech Ltd Organic electroluminescent device
GB2469498B (en) 2009-04-16 2012-03-07 Cambridge Display Tech Ltd Polymer and polymerisation method
GB2469497B (en) 2009-04-16 2012-04-11 Cambridge Display Tech Ltd Polymers comprising fluorene derivative repeat units and their preparation
GB2469500B (en) 2009-04-16 2012-06-06 Cambridge Display Tech Ltd Method of forming a polymer
GB2475246B (en) 2009-11-10 2012-02-29 Cambridge Display Tech Ltd Organic opto-electronic device and method
GB2475247B (en) 2009-11-10 2012-06-13 Cambridge Display Tech Ltd Organic optoelectronic device and method
GB2484253B (en) 2010-05-14 2013-09-11 Cambridge Display Tech Ltd Organic light-emitting composition and device
GB2487342B (en) 2010-05-14 2013-06-19 Cambridge Display Tech Ltd Host polymer comprising conjugated repeat units and non-conjugated repeat units for light-emitting compositions, and organic light-emitting devices
GB2485001A (en) 2010-10-19 2012-05-02 Cambridge Display Tech Ltd OLEDs
GB201122316D0 (en) 2011-12-23 2012-02-01 Cambridge Display Tech Ltd Polymer, polymer composition and organic light-emitting device
GB2494096B (en) 2011-01-31 2013-12-18 Cambridge Display Tech Ltd Polymer
CN103339167B (zh) 2011-01-31 2018-01-12 剑桥显示技术有限公司 聚合物
GB201105582D0 (en) 2011-04-01 2011-05-18 Cambridge Display Tech Ltd Organic light-emitting device and method
GB201107905D0 (en) 2011-05-12 2011-06-22 Cambridge Display Tech Ltd Light-emitting material, composition and device
GB201110564D0 (en) 2011-06-22 2011-08-03 Cambridge Display Tech Ltd Polymer and optoelectronic device
US9562136B2 (en) 2011-07-04 2017-02-07 Cambridge Display Technology, Ltd. Polymers, monomers and methods of forming polymers
GB201111742D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Cambridge Display Tech Ltd Solution
GB201210131D0 (en) 2011-11-02 2012-07-25 Cambridge Display Tech Ltd Light emitting composition and device
GB201118997D0 (en) 2011-11-03 2011-12-14 Cambridge Display Tech Ltd Electronic device and method
GB201200619D0 (en) 2012-01-16 2012-02-29 Cambridge Display Tech Ltd Polymer
TWI574987B (zh) 2012-01-31 2017-03-21 劍橋顯示科技有限公司 聚合物
GB2508410A (en) 2012-11-30 2014-06-04 Cambridge Display Tech Ltd Polymer and organic electronic device
GB2514818B (en) 2013-06-05 2015-12-16 Cambridge Display Tech Ltd Polymer and organic electronic device
US12092597B2 (en) * 2021-12-03 2024-09-17 Palo Alto Research Center Incorporated Arylphosphine nanomaterial constructs for moisture-insensitive formaldehyde gas sensing

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2004A (en) * 1841-03-12 Improvement in the manner of constructing and propelling steam-vessels
ZA928276B (en) 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3004362B2 (ja) 1994-12-02 2000-01-31 山之内製薬株式会社 新規なアミジノナフチル誘導体又はその塩
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
US6399627B1 (en) 1999-02-11 2002-06-04 Cor Therapeutics, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6350761B1 (en) * 1999-07-30 2002-02-26 Berlex Laboratories, Inc. Benzenamine derivatives as anti-coagulants
CZ20021432A3 (cs) * 1999-10-28 2002-10-16 Sankyo Company Limited Benzamidové deriváty

Also Published As

Publication number Publication date
SK12082003A3 (sk) 2004-09-08
IL158076A0 (en) 2004-03-28
KR20030087056A (ko) 2003-11-12
CA2442904A1 (en) 2002-10-17
NO20034439D0 (no) 2003-10-03
HUP0400384A3 (en) 2008-08-28
CO5550436A2 (es) 2005-08-31
MXPA03009097A (es) 2004-02-12
PL363961A1 (en) 2004-11-29
EP1375482A1 (en) 2004-01-02
RU2003129502A (ru) 2005-04-10
HUP0400384A2 (hu) 2004-09-28
RU2256652C1 (ru) 2005-07-20
BR0208678A (pt) 2004-03-30
AU2002246336B2 (en) 2005-05-19
ZA200307646B (en) 2004-07-13
NO20034439L (no) 2003-12-02
CN1610666A (zh) 2005-04-27
US7030138B2 (en) 2006-04-18
NZ528517A (en) 2004-08-27
WO2002081448A1 (fr) 2002-10-17
EP1375482A4 (en) 2005-01-19
US20040147555A1 (en) 2004-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032728A3 (cs) Benzamidinové deriváty
US11827621B2 (en) Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin
US7504432B2 (en) Ester derivatives
US7652021B2 (en) Compounds useful for DPP-IV enzyme inhibition
US9453014B2 (en) Cyclic amide derivatives as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase and uses thereof
CZ295580B6 (cs) Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
KR20090068156A (ko) 디펩티딜 펩티데이즈－ｉｖ（ｄｐｐ－ｉｖ）저해용 신규 화합물, 그것의 제조방법 및 그것을 활성성분으로서 함유하는 약제 조성물
AU2008331456A1 (en) Renin inhibitors
US7265145B2 (en) Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
CZ292379B6 (cs) Tetrahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem
ES2299561T3 (es) Analogo de bencilamina.
CA3179059A1 (en) Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof
KR20230117460A (ko) 신규한 lrrk2 억제제
JP2004143164A (ja) 活性化血液凝固第ｘ因子阻害剤
WO2022130352A1 (en) Novel compounds suitable for the treatment of dyslipidemia
US10577356B2 (en) Beta-arrestin-biased cannabinoid CB1 receptor agonists and methods for making and using them
JP2002363159A (ja) ベンズアミジン誘導体
DE69533045T2 (de) Okulares Hypotonikum
JP7061663B2 (ja) 新規な１ｈ－ピラゾロピリジン誘導体およびこれを含む薬学組成物
JP3154884B2 (ja) 脂環式アミン誘導体
WO2002036122A1 (fr) Medicaments preventifs ou therapeutiques contre l&#39;hepatite et/ou l&#39;hepatopathie
JP2003002832A (ja) 活性化血液凝固第ｘ因子阻害剤
JP2002201132A (ja) 肝炎及び／又は肝障害の予防又は治療剤
CZ2000857A3 (cs) Ftalazinové deriváty a léčiva pro erektilní dysfunkci
CZ20002051A3 (cs) Acylované hetero-alicyklické deriváty