CZ295580B6 - Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi - Google Patents

Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ295580B6
CZ295580B6 CZ19992436A CZ243699A CZ295580B6 CZ 295580 B6 CZ295580 B6 CZ 295580B6 CZ 19992436 A CZ19992436 A CZ 19992436A CZ 243699 A CZ243699 A CZ 243699A CZ 295580 B6 CZ295580 B6 CZ 295580B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
compound
product
title compound
dichloromethane
Prior art date
Application number
CZ19992436A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ9902436A3 (cs
Inventor
David Nathan Abraham Fox
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of CZ9902436A3 publication Critical patent/CZ9902436A3/cs
Publication of CZ295580B6 publication Critical patent/CZ295580B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Chinoliny a chinazoliny obecného vzorce I, kde R.sup.1.n. představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituovanou jedním nebo více atomy fluoru; R.sup.2.n. představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru; R.sup.3.n. představuje 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován; R.sup.4.n. představuje 4-, 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklický kruh, který je popřípadě anelován k benzenovému kruhu nebo 5- nebo 6-člennému heterocyklickému kruhu, přičemž takový kruhový systém je jako celek popřípadě substituován; X představuje skupinu CH nebo dusík; a L chybí, nebo představuje cyklickou skupinu obecného vzorce Ia nebo řetězec obecného vzorce Ib; a jejich farmaceuticky vhodné soli; jsou užitečné při léčení, zejména při léčení benigní hyperplasie prostaty. Způsob a meziprodukty pro výrobu těchto sloučenin a farmaceutické prostředky na jejich bázi.ŕ

Description

Vynález se týká chinolinů a chinazolinů, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutických prostředků na jejich bázi. Sloučeniny podle vynálezu jsou zejména užitečné při léčení benigní hyperplasie prostaty.
Dosavadní stav techniky
V mezinárodní patentové přihlášce WO 89/05297 je popsána řada substituovaných chinazolinových sloučenin, jako inhibitorů sekrece žaludeční kyseliny.
V mezinárodní patentové přihlášce WO 97/23462 (zveřejněné po prioritě této přihlášky) jsou popsány chinolinové a chinazolinové sloučeniny obsahující 5-fenylsubstituent. Tyto sloučeniny jsou indikovány pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
VtV'
R 2 γ γ
RJ NHj
(I) /
kde
R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R2 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R3 představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh je popřípadě substituován jednou nebo větším počtem skupin zvolených ze souboru sestávajícího z halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny CF3;
R4 představuje čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný hetero- cyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru sestávajícího z dusíku, kyslíku a síry; kterýžto heterocyklický kruh je popřípadě anelován k benzenovému kruhu nebo pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru sestávajícího z dusíku, kyslíku a síry, přičemž takový kruhový systém je jako celek popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, skupiny CONR8R9, SO2NR8R9, (CH2)bNR8R9 a NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a když je členem kruhového systému atom síry, může být substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;
-1 CZ 295580 B6
R8 a R9 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z dusíku, kyslíku a síry;
b představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje skupinu CH nebo dusík; a
L chybí, nebo představuje cyklickou skupinu obecného vzorce la
la kde atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;
A chybí nebo představuje skupinu CO nebo SO2;
Z představuje skupinu CH nebo dusík;
m představuje číslo 1 nebo 2, nebo když Z představuje skupinu CH, může také představovat číslo 0; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
přičemž součet m + n je 2, 3, 4 nebo 5;
nebo L představuje skupinu obecného vzorce lb
(lb) kde atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;
A' má význam uvedený výše pro A;
Z' má význam uvedený výše pro Z;
R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3, nebo když Z' představuje skupinu CH, může také představovat číslo 0;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-2CZ 295580 B6
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli jsou dále označovány také jako „sloučeniny podle vynálezu“.
Jako farmaceuticky vhodné soli je možno uvést adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami, jako jsou hydrochloridy a hydrobromidy, a fosfáty.
Alkylskupiny a alkoxyskupiny, které představují nebo tvoří součást substituentů R1 až R4, mohou mít řetězec přímý, rozvětvený nebo cyklický nebo kombinovaný.
R3 přednostně představuje aromatický kruh, například pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, furyl nebo oxazolyl.
Heterocyklické skupiny ve významu R4 mohou být nasycené nebo nenasycené. V přednostním provedení je však kruh připojený k L, nebo v případě, že L chybí, k chinolinovému nebo chinazolinovému kruhu, nasycený.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být opticky aktivní. Tyto sloučeniny mohou zejména vykazovat atropoizomerii okolo vazby spojující R3 a zbytek molekuly, když substituent R3 je v poloze ortho kruhu. Do rozsahu vynálezu spadají všechny optické izomery a diastereomery sloučenin obecného vzorce I.
Jako přednostní skupiny sloučenin je možno uvést sloučeniny, kde (a) R1 představuje methoxyskupinu;
(b) R2 představuje methoxyskupinu;
(c) R3 představuje 2-pyridyl- nebo 2-pyrimidinylskupinu;
(d) R4 obsahuje nasycený šestičlenný kruh obsahující dusík, který je anelován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu; R4 může například představovat nasycený šestičlenný dusíkatý kruh, který je anelován k benzenovému kruhu substituovanému skupinou NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku;
(e) X představuje dusík; a (f) L chybí.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby sloučenin podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se (a) když X představuje skupinu CH, cyklizuje sloučenina obecného vzorce X (X) kde R1 až R4 a L mají výše uvedený význam;
-3 CZ 295580 B6 (b) když A nebo A' je přítomen a Z nebo Z' představuje dusík, nechá reagovat, podle toho, jak je to vhodné, sloučenina obecného vzorce XHIa nebo XlIIb
kde R1 až R3, R6, R7, X, m, n a p mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce XIV
R4-A-Lg (xiv) kde
R4 má výše uvedený význam;
A představuje skupinu CO nebo SO2; a
Lg představuje odstupující skupinu;
(c) sloučenina obecného vzorce XVIII
(XVIII) kde R1, R2, R4, X a L mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIX
R3M (XIX) kde R3 má výše uvedený význam a M představuje substituovaný bor, zinek nebo cín, za přítomnosti palladiového katalyzátoru; nebo (d) když X představuje atom dusíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII
R‘
Cl (XXII)
-4CZ 295580 B6 kde R1 až R3 mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce XXIIIa nebo XXIJIb, podle toho, jak je to vhodné
Ró l
N — x
H
R7
Z’ /
X A*
R' (CH,), (XXIIIa) (XXIIIb) kde R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n a p mají výše uvedený význam;
(e) když A nebo A' představuje skupinu CO a R4 obsahuje nukleofílní atom dusíku v heterocyklickém kruhu připojeném k L, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVIIIa nebo XXVIIIb, podle toho jak je to vhodné
(XXVIIIa) (XXVIIIb) kde R1 až R3, R6, R7, X, Z, Z', m, n a p mají výše uvedený význam a Lg představuje odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXIX
HR4a (XXIX) kde R4a představuje skupiny uvedené výše pro R4, které v kruhu obsahují nukleofílní dusíkový atom, přičemž tento nukleofílní dusíkový atom je připojen k atomu vodíku;
(f) sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje cyklickou skupinu obecného vzorce Ia, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde L představuje řetězec obecného vzorce Ib, kde R6 a R7 představuje každý atom vodíku, působením silné báze;
(g) když A nebo A' chybí a Z nebo Z' představuje atom dusíku, sloučenina obecného vzorce XHIa nebo XlIIb definovaného výše nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX
R4-Hal (XXX) kde R4 má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu připojený ke kruhu; nebo (h) když X představuje dusík, L chybí a R4 obsahuje nukleofílní dusíkový atom v heterocyklickém kruhu připojeném k chinolinovému nebo chinazolinovému kruhu, se sloučenina obecného vzorce XXII, definovaného výše, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIX, definovaného výše;
-5CZ 295580 B6 a pokud je to žádoucí nebo nezbytné převede výsledná sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou sůl nebo se farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu.
Při postupu podle odstavce (a) je cyklizací možno provádět za přítomnosti silné báze (například diizopropylamidu lithného) v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například tetrahydrofuranu) při teplotě blízké teplotě místnosti, načež se reakční směs rozloží vodou. Variantu tohoto postupu představuje postup za použití hydroxidu draselného v rozpouštědle, jako dimethylsulfoxidu, při zvýšené teplotě. Alternativně lze tuto reakci provádět za použití chloridu zinečnatého v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (napříkladtetrahydrofuranu) při teplotě zpětného toku takového rozpouštědla.
Při postupu podle odstavce (b) je vhodnou odstupující skupinou hydroxyskupina nebo chlor. Když je sloučeninou obecného vzorce XIV karboxylová kyselina, je reakci možno provádět za přítomnosti konvenčního kopulačního činidla [například monohydrátu 1-hydroxybenzotriazolu, hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu a 4-methylmorfolinu] v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například dichlormethanu) přibližně při teplotě místnosti. Když je odstupující skupinou chlor, je reakci možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například dichlormethanu) přibližně při 0°C.
Při postupu podle odstavce (c) je jako palladiového katalyzátoru možno použít tetrakis(trifenylfosfín)palladia(O). M může představovat zbytek vzorce B(OH)2, B(CH2CH2)2, Sn(CH2CH2CH2CH3)3 nebo ZnCl. Tuto reakci lze provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například když M představuje B(OH)2, ve směsi toluenu, ethanolu a 1M vodného uhličitanu sodného) při zvýšené teplotě (například při teplotě zpětného toku rozpouštědla). V případě, že M představuje ZnCl nebo substituovaný cín, je jako kokatalyzátoru možno použít jodidu měďného.
Při postupu podle odstavce (d) je reakci možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například n-butanolu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při zvýšené teplotě (například při 100 °C).
Při postupu podle odstavce (e) je vhodnou odstupující skupinou chlor. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například tetrahydrofuranu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při teplotě místnosti.
Tuto reakci je také možno provádět bez izolace sloučeniny obecného vzorce XXVIIIa nebo XXVIIIb tak, že se sloučenina obecného vzorce XlIIa nebo XHIb nechá reagovat s trifosgenem a sloučeninou obecného vzorce XXIX. V tomto případě je odstupující skupinou -Cl. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například dichlormethanu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při teplotě blízké teplotě místnosti.
Pro postup podle odstavce (f) je jako vhodnou bázi možno uvést diizopropylamid lithný. Tuto reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například tetrahydrofuranu).
Při postupu podle odstavce (g) je reakci možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například ve směsi n-butanolu a dimethylacetamidu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při zvýšené teplotě (například 80 °C).
Reakci podle odstavce (h) je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například ve směsi n-butanolu a dimethylacetamidu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při zvýšené teplotě (například při 100 °C).
-6CZ 295580 B6
Sloučeniny obecného vzorce X (viz odstavec (a)) je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XI
(xi) kde R1 až R3 mají výše uvedený význam, se směsí sloučeniny obecného vzorce XII
(XII) kde R4 a L mají výše uvedený význam, a oxychloridu fosforečného v dichlormethanu při teplotě zpětného toku tohoto rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce XHIa a XlIIb (viz odstavec (b)), kde X představuje skupinu CH, je možno připravovat tak, že se roztokem sloučeniny obecného vzorce XVa nebo XVb, podle toho, jak je to vhodné,
R‘
kde R1 až R3, R6, R7, m, n a p mají výše uvedený význam, v dichlormethanu nechá probublávat plynný chlorovodík.
Sloučeniny obecného vzorce XVa nebo XVb je možno připravovat tak, že se sloučenina obecného vzorce XVIa nebo XVIb, podle toho, jak je to vhodné
(XVIa)
(XVIb) kde R1 až R3, R6, R7, m, n a p mají výše uvedený význam, cyklizuje za použití hydroxidu draselného při zvýšené teplotě (jako 90 °C) v dimethylsulfoxidu nebo za použití diizopropylamidu lithného v rozpouštědle, které nemá nežádoucí vliv na reakci (například v tetrahydrofuranu) přibližně při teplotě místnosti, a reakční směs se rozloží vodou.
Sloučeniny obecného vzorce XVIa nebo XVIb je možno vyrobit reakcí sloučeniny obecného 5 vzorce XI, uvedeného výše, se sloučeninou obecného vzorce XVIIa nebo XVIIb, podle toho, jak je to vhodné
Rs
CH3
(XVIIa) (XVIIb) kde R6, R7, m, n a p mají výše uvedený význam, za použití postupu popsaného výše pro výrobu sloučenin obecného vzorce X.
Sloučeniny obecného vzorce XHIa nebo XHIb, kde X představuje atom dusíku, je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΧΠ
(XXII) kde R1 až R3 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XXIIa nebo XXIIb, 15 podle toho, jak je to vhodné
(XXIIa) (XXIIb) kde R6, R7, m, n a p mají výše uvedený význam, za podmínek popsaných výše pro reakci podle odstavce (d).
-8CZ 295580 B6
Sloučeniny obecného vzorce XVIII (viz odstavec (c)), kde X představuje skupinu CH, je možno připravovat cyklizací sloučeniny obecného vzorce XX
CHj CN (XX) kde R1, R2, R4 a L mají výše uvedený význam, za podmínek popsaných výše pro reakci podle odstavce (a).
Sloučeniny obecného vzorce XX je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXI
(XXI) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII, uvedeného výše, za použití postupu popsaného výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce X.
Sloučeniny obecného vzorce XVIII, kde X představuje atom dusíku, je možno připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XXVII
I nh2 (XXVII) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, se sloučeninou výše uvedeného obecného vzorce XXIIIa nebo XXIIIb, podle toho, jak je to vhodné, za reakčních podmínek uvedených výše pro reakci podle odstavce (d).
Sloučeniny obecného vzorce XXII (viz odstavec (d) a (h)) je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXIV
(XXIV) kde R1 až R3 mají výše uvedený význam, reakcí s oxychloridem fosforečným a N,N-dimethylanilinem a následnou reakcí s amoniakem.
-9CZ 295580 B6
Sloučeniny obecného vzorce XXIV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXV
(XXV) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, reakcí se sloučeninou obecného vzorce XIX, uvedeného výše, za reakčních podmínek popsaných výše pro reakci podle odstavce (c).
Sloučeniny obecného vzorce XXV je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XXVI
(XXVI) kde R1 a R2 mají výše uvedený význam, za použití obvyklých postupů.
Sloučeniny obecného vzorce XXII lze rovněž připravovat způsobem znázorněným ve schématu 1:
Schéma 1
nBuLi, 1.
ether
Na.S.O,
BUjNCI
CH.CI;
řOCl, pyridin
1. POCI/DMF
2. NaOH , (vodný)
- 10CZ 295580 B6
Sloučeniny obecného vzorce XXVIIIa a XXVIIIb (viz odstavec (e)), kde Lg představuje chlor, je možno připravovat ze sloučenin obecného vzorce XlIIa nebo XHIb, podle toho, jak je to vhodné, reakcí s trifosgenem. Reakci je možno provádět v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci (například dichlormethanu) za přítomnosti báze (například triethylaminu) při asi-10 °C.
Sloučeniny obecného vzorce X lze rovněž připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce XX se sloučeninou obecného vzorce XIX za použití podmínek popsaných v odstavci (c).
Sloučeniny obecných vzorců XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX, XXI, XXIIa, XXIIb, XXIIIa, XXIIIb, XXVI, XXIX a XXX jsou známé neboje možno je připravovat známými postupy, jak je to ilustrováno v příkladech.
Meziprodukty obecných vzorců X, XlIIa, XHIb, XXII, XXVIIIa a XXVIIIb představují další aspekt tohoto vynálezu.
Odborníkům v tomto oboru je zřejmé, že v průběhu syntézy sloučenin podle vynálezu může být za účelem ochrany citlivých skupin nutno zavádět a odstraňovat chránící skupiny. Zavádění a odstraňování chránících skupin je možno provádět za použití obvyklých postupů, které jsou například popsány v publikaci Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene a P. G. M. Wuts, John Wily and Sons, lne. 1991.
Sloučeniny podle vynálezu jsou užitečné, jelikož vykazují farmakologickou účinnost na živočichy. Konkrétně jsou tyto sloučeniny užitečné při léčbě celé řady stavů, jako je hypertenze, infarkt myokardu, erektilní dysfunkce u samců, hyperlipidemie, srdeční arytmie a benigní hyperplasie prostaty. Na benigní hyperplasii prostaty je v tomto ohledu soustředěn největší zájem. Podle dalšího aspektu je tedy předmětem vynálezu způsob léčení benigní hyperplasie prostaty, při němž se pacientu, který touto poruchou trpí, podává terapeuticky účinné množství sloučeniny podle vynálezu. Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin podle vynálezu jako léčiv a použití pro výrobu léčiva pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jakýmkoliv z obvyklých způsobů, například orálně, parenterálně (například intravenózně, transdermálně) nebo rektálně. Požadovaná denní dávka bude samozřejmě záviset na konkrétně použité sloučenině a na konkrétním typu a závažnosti léčeného stavu. Obvykle však denní dávka bude ležet v rozmezí od asi 0,01 do 10, přednostně od asi 0,05 do 1 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž je vhodné ji podávat ve formě jedné nebo až čtyř dílčích dávek za den. Zvláště zajímavým je orální podávání.
Sloučeniny podle vynálezu budou obvykle podávány ve vhodných farmaceutických prostředcích. Předmětem vynálezu je tedy dále farmaceutický prostředek, který obsahuje přednostně méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu, která je smísena s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem. Farmaceutické prostředky mají přednostně podobu jednotkových dávkovačích forem. Jako takové formy je možno uvést pevné dávkovači formy pro orální, parenterální nebo rektální podávání, například tablety, pilule, tobolky, prášky, granule a čípky; a kapalné dávkovači formy, například sterilní parenterální roztoky nebo suspenze, vhodně ochucené sirupy, ochucené emulze s jedlými oleji, jako je olej ze semen bavlníku, kokosový, sezamový a arašídový olej, elixíry a podobná farmaceutická vehikula.
Pevné přípravky je možno vyrábět smísením účinné přísady s farmaceuticky vhodnými nosiči, například obvyklými tabletovacími přísadami, jako je kukuřičný škrob, laktóza, sacharóza, sorbitol, mastek, kyselina stearová, stearan hořečnatý, dibazický fosforečnan vápenatý, pryskyřice a jinými ředidly, jako například vodou, aby se získal homogenní polotovar farmaceutického přípravku, v němž je účinná přísada rovnoměrně dispergována, takže je možno jej snadno dělit na jednotkové dávkovači formy mohou být opatřeny povlakem nebo jinak kompoundovány za účelem prodloužení účinnosti prostředku.
-11 CZ 295580 B6
Prostředky podle vynálezu mohou také obsahovat sloučeninu inhibující lidskou 5-a reduktázu (viz mezinárodní patentová přihláška WO 95/28397). Sloučenina podle vynálezu rovněž může tvořit součást farmaceutických kitů, které také obsahují sloučeninu inhibující lidskou 5-a reduktázu, přičemž tyto součásti jsou určeny pro současné, oddělené nebo následné použití.
Sloučeniny podle vynálezu je možno zkoušet za použití dále popsaných postupů.
Zkouška s kontraktilní odpovědí lidské prostaty
Tkáň prostaty se nařeže na podélné proužky (o velikosti asi 3 x 2 x 10 mm) a při klidovém napětí 1 g zavěsí do lázně pro orgány s obsahem Krebs-Ringerova bikarbonátového roztoku o následujícím složení: chlorid sodný (119mM), chlorid draselný (4,7mM), chlorid vápenatý (2,5mM), dihydrogenfosforečnan draselný (l,2mM), síran horečnatý (l,2mM), hydrogenuhličitan sodný (25mM) a glukóza (llmM), který se aeruje směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého. Roztok dále obsahuje lOmM kokain a lOmM kortikosteron. Tkáně se vystaví senzitizující dávce (-)noradrenalinu (lOOmM) a promývají 45 minut. Izometrické kontrakce se získají v odpovědi na kumulativní přídavky (-)-noradrenalinu, za účelem sestrojení kontrolních křivek pro všechny tkáně. Další křivka se poté sestrojí z hodnot za přítomnosti nebo nepřítomnosti antagonisty (dvouhodinová inkubace). Odhady afinity antagonisty (pA2) se stanoví za použití jediné koncentrace kompetitivního antagonisty pA2 =-log[A]/(DR-l), kde dávkový poměr (DR) vztažený k odpovídajícím kontrolám, se získá z jediné koncentrace antagonisty [A], za předpokladu kompetitivního antagonismu a Schild regrese blízké jednotkové regresi.
Zkouška prostatického tlaku a krevního tlaku na anestetizovaných psech, jako modelu
Dospělí psi beaglové (o tělesné hmotnosti 12 až 15 kg) se anestetizují pentabarbitonem sodným (30 až 50 mg/kg i.v.) a zavede se jim tracheální kanyla. Další anestézie se udržuje za použití pentabarbitonové infuze. Zvířata jsou respirována vzduchem za použití respirátoru Bird Mk8 (Bird Corp. Palm. Springs, CA, USA) nastavovaným tak, aby udržoval krevní plyny v následujícím rozmezí: pO212 až 14,7 kPa (90 až 110 mm Hg), pCO2 4,6 až 6 kPa (35 až 45 mm Hg), pH 7,35 až 7,45. Tělesná teplota se udržuje na 36 až 37,5 °C za použití vyhřívaného operačního stolu. Katétry se zavedou do levé femorální arterie, aby se mohl zaznamenávat krevní tlak a do levé femorální vény, aby bylo možno podat sloučeninu. Srdeční frekvence se zaznamenává pomocí svodu II EKG. Provede se laparotomie za účelem kanylování obou močových trubic, aby se zabránilo změně objemu kapaliny v měchýři. Močovou trubicí se do měchýře zavede srdeční katétr (opatřený na konci balónkem o objemu 1,5 ml). Balónek se naplní vzduchem a katétr se vytahuje, dokud balónek není umístěn v prostatě, což se potvrdí palpací. Tlak balónku se zaznamenává pomocí transduktoru Druck. Prostatický tlak a hemodynamické parametry se sledují na zařízení Grass Polygraph (Grass Instruments, Quincy, Mass, USA) a data se měří on line za použití mikropočítačového systému založeného na Motorola 68 000 (Motorola lne. Temple, AZ, USA). Sloučeniny se smísí s PEG 300 a podají i.v. katétrem zavedeným do femorální vény. Za účelem sestrojení křivek závislosti odpovědi na kontrolní dávce se získají odpovědi na fenylefrin (1 až 16 pg/kg i.v. v solném roztoku) (dvě kontrolní křivky pro každou zkoušku). Sloučeniny se podávají (vztaženo na bázi sloučeniny) i.v. v dávkách 10 až 300 pg/kg 5 minut před sestrojením fenylefrinových křivek (až do maximální dávky 128 pg/kg za přítomnosti zkoušené sloučeniny).
V důsledku toho, že fenylefrin vykazuje dysrytmické vlastnosti spojené s ab nebyly měřeny absolutní maximální odpovědi. Tyto hodnoty byly aproximovány jako hodnoty o 10 % vyšší, než je kontrolní odpověď získaná s dávkou 16 pg/kg fenylefrinu. Koncentrace léčiva byly vypočteny jako poměr molární hmotnost sloučeniny/tělesná hmotnost v kilogramech, což umožnilo výpočet
-12CZ 295580 B6 „pseudo pA2“ Schildovou analýzou za použití dávkových poměrů získaných z posunů v křivkách závislosti odpovědi na dávce polyefrinu.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být výhodné, díky tomu, že jsou účinnější, mají delší dobu účinku a širší rozmezí účinnosti, jsou stabilnější, vykazují méně vedlejších účinků nebo jsou selektivnější (zejména mohou vykazovat kladný účinek na benigní hyperplasii prostaty, aniž by vyvolávaly nežádoucí kardiovaskulární jevy, například proto, že jsou schopné selektivně antagonizovat prostatické subreceptory oci-adrenoceptoru) nebo mají jiné užitečnější vlastnosti než sloučeniny podle dosavadního stavu techniky.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Zkratky používané v těchto příkladech mají následující významy:
BuOH = butanol
DMA = dimethylacetamid
DM|F = dimethylformamid
DMPU = 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidon
DMSO = dimethylsulfoxid
EDTA = ethylendiamintetraoctová kyselina
EtOAc = ethylacetát
EtOH = ethanol
MeOH = methanol
n-BuOH = butanol
THF = tetrahydrofuran
tle = chromatografie na tenké vrstvě
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 l-(/erc-Butyloxykarbonyl)-l,4-diazepan
K roztoku homopiperazinu (100 g, 1,0 mol) a triethylaminu (210 ml, 152 g, 1,5 mol) v dichlormethanu (500 ml) se při 0 °C přidá roztok di(íerc-butyl)dikarbonátu (195 g, 0,89 mol) v dichlormethanu (300 ml). Výsledná směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří dichlormethan, Zbytek se rozdělí mezi ether a 2M kyselinu citrónovou. Vodná vrstva se extrahuje etherem (4 x 200 ml). Vodná vrstva se zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným a poté extrahuje dichlormethanem (4 x 400 ml). Spojené dichlormethanové extrakty se promyjí vodou (2x), nasyceným roztokem chloridu sodného (lx), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (4 x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté voskovité pevné látky (94,3 g, 53 %). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90:10:1 objemově). MS m/z 201 (MH+). Analýza pro Ci0H2oN202.0,05CH2Cl2: vypočteno: C 59,02, H 9,91, N 13,70 %, nalezeno: C 58,86, H 10,03, N 13,58 %.
Meziprodukt 2 l-(terc-Butyloxykarbonyl)^·-(4-morfolinokarbonyl)-l,4-diazepan
-13CZ 295580 B6
Roztok meziproduktu 1 (92,0 g, 0,46 mol) a triethylaminu (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 mol) v dichlormethanu (500 ml) se při 0 °C po kapkách smísí s roztokem 4-morfolinkarbonylchloridu (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 mol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a zředí dichlormethanem (400 ml). Zředěná směs se promyje 2M kyselinou citrónovou (3 x 400 ml) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 500 ml), vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (141,7 g, 98 %). Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90:10:1 objemově). MS m/z 314 (MH+). Analýza pro Ci5H27N3O4: vypočteno: C 57,50, H 8,69, N 13,41 %, nalezeno: C 57,50, H 8,69, N 13,41 %.
Meziprodukt 3
Hydrochlorid l-(4-morfolinkarbonyl)-l ,4-diazepanu
Roztok meziproduktu 2 (140,0 g, 0,44 mol) ve směsi dichlormethanu a methanolu (1 : 1 objemově, 600 ml) se při 0 °C nasytí plynným chlorovodíkem. Reakční směs se 18 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v ethylacetátu a filtrací se oddělí bílá hygroskopická pevná látka. Tato látka se přečistí tak, že se suspenduje v acetonu, acetonová suspenze se přefiltruje, oddělená látka se promyje etherem a vysuší za vakua při 60 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (99,0 g, 90 %) Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 84:14:2 objemově) MS m/z 214 (MH+). Analýza pro C)0Hi9N3O2.HC1.0,2H2O: vypočteno: C 47,41, H 8,12, N 16,59 %, nalezeno: C 47,50, H 8,10, N 16,55%.
Meziprodukt 4 l-Acetyl-4-(4-morfolmkarbonyl)-l,4-diazepan
K roztoku meziproduktu 3 (50 g, 0,2 mol) a triethylaminu (42 ml, 30,5 g, 0,3 mol) v dichlormethanu (400 ml) se při 5 °C během 15 minut přikape acetanhydrid (23 ml, 24,9 g, 0,24 mol). Reakční směs se míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti další 2 hodiny, zředí dichlormethanem (600 ml) a poté promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 200 ml). Spojené vodné vrstvy se extrahují dichlormethanem (1 x 100 ml). Dichlormethanové vrstvy se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Světle hnědý olejovitý zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a vzniklý roztok smísí s triethylaminem (8 ml, 5,8 g, 0,06 mol) a ethanolem (5 ml). Výsledná směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, promyje nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem (5 x). Spojené dichlormethanové vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se azeotropicky odpaří s dichlormethanem (4x). Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (47,1 g, 92 %). Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90:10:1 objemově). MS m/z 256 (MH+). Analýza pro Ci2H2iN3O3.0,3CH2Cl2: vypočteno: C 52,61, H 7,75, N 14,96 %, nalezeno: C 52,62, H 8,18, N 15,02%.
Příklad 1
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(thiofen-3-yl)chinolin (a) 2-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4,4-dimethyl-delta2-oxazolin
-14CZ 295580 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí postupem popsaným v Meyers et al., J. Org. Chem., 39, 2787 (1974) z 3,4-dimethoxybenzoové kyseliny.
(b) 2-(3,4-Dimethoxy-2-j odfenyl)-4,4-dimethyl-delta2-oxazolin n-Butyllithium (2,5M v hexanu, 8,9 ml, 22,3 mmol) se při 0 °C přikape k roztoku produktu ze stupně (a) (4,2 g, 17,8 mmol) v suchém etheru (200 ml). Reakční směs se 2 hodiny míchá pod atmosférou dusíku, načež se kní přikape jod (5,46 g, 21,5 mmol) v etheru (100 ml). Reakční směs se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a nalije do vody. Etherová vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem thiosíranu sodného (1 x) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (5,2 g, 80 %). Rf 0,60 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 362 (Míť).
(c) 3,4-Dimethoxy-2-jodbenzonitril
K roztoku produktu ze stupně (b) (5,2 g, 14,4 mmol) v pyridinu (30 ml) se přidá oxychlorid fosforečný (2,7 ml, 4,4 g, 28,8 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 85 °C, ochladí a přidá se kní nasycený vodný roztok uhličitanu sodného (300ml) a poté extrahuje etherem (2 x 100 ml). Etherová vrstva se promyje 2M kyselinou chlorovodíkovou (2 x75ml) a poté vodou (1 x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Žlutý olejovitý zbytek se přečistí tak, že se suspenduje v hexanu a oddělí filtrací. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (2,82 g, 68 %). Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5 objemově). MS m/z 307 (MH+)· Analýza pro C9H8NO2I.0,05 hexan: vypočteno: C 38,05, H 2,97, N 4,77 %, nalezeno: C 38,03, N 2,88, N 4,64 %.
(d) 3,4-Dimethoxy-2-j od-6-nitrobenzonitril
Nitroniumtetrafluorborát (1,73 g, 13,0 mmol) se při 0 °C po částech přidá k roztoku produktu ze stupně (c) (2,67 g, 9,2 mmol) v acetonitrilu (40 ml). Reakční směs se 0,5 hodiny míchá pod atmosférou dusíku a poté nalije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se extrahuje ethylacetátem (1 x). Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje v hexanu a výsledná suspenze se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (2,51 g, 82%). Rf 0,46 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově). MS m/z 352 (MNH4 -)· (e) 6-Amino-3,4-dimethoxy-2-jodbenzonitril
K roztoku produktu ze stupně (d) (3,50 g, 0,01 mol) v dichlormethanu (90 ml) se přidá roztok dithioničitanu sodného (20,11, 0,11 mol) ve vodě (60 ml). K výsledné směsi se přidá tetra-n-butylamoniumchloridu (1,45 g, 5,24 mmol). Reakční směs se 1,5 hodiny intenzivně míchá a poté rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Vodná vrstva se zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (1,69 g, 53 %). Rf 0,55 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově). MS m/z 332 (MNH4 ).
(f) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-{ l-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l ,4-diazepan-l-yl]ethylidenamino} benzonitril
Oxychlorid fosforečný (0,6 ml, 6,08 mmol) se přidá k roztoku meziproduktu 4 (2,82 g, 11,0 mmol) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se míchá 20 minut při teplotě místnosti
- 15CZ 295580 B6 a přidá se k ní produkt ze stupně (e) (1,68 g, 5,52 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a nalije na led. Vzniklá směs se zalkalizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a produkt se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3 objemově, jako elučního činidla. Získá se 2,60 g (87 %) sloučeniny uvedené v nadpisu formě bezbarvé pevné látky. Rf0,15 (CH2C12). MS m/z 542 (MH+). Analýza pro C21H28N5O4I. O,1CH2C12: vypočteno: C 46,08, H 5,17, N 12,74 %, nalezeno: C 46,00, H 5,17, N 12,44 %.
(g) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-[4-(4—morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]chinolin
Roztok produktu ze stupně (f) (2,0 g, 3,7 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (50 ml) a DMPU (10 ml) se ochladí na -78 °C a pod atmosférou dusíku smísí s roztokem lithiumdiizopropylamidu v cyklohexanu (1,5M, 2,7 ml). Reakční směs se zahřeje na 0 °C, 30 minut míchá, znovu ochladí na -78 °C a přidá se k ní další dávka lithiumdiizopropylamidu v tetrahydrofuranu (1,5M, 2,0 ml). Reakční směs se opět zahřeje na teplotu místnosti, 20 minut míchá a rozloží vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Organická vrstva se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (1,30 g, 65 %) ve formě světle hnědé pevné látky. Rf0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH2, 90:10:1 objemově). MS m/z 542 (MH+). Analýza pro C21H28N5O4I.0,25CH2Cl2: vypočteno: C 45,37, H 5,07, N 12,46 %, nalezeno: C 45,71, H 5,26, N 12,44%.
(h) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(thiofen-3yl)chinolin
K roztoku produktu ze stupně (g) (500 mg, 0,92 mmol) ve směsi toluenu (6 ml) a ethanolu (3 ml) se přidá thiofen-3-boronová kyselina (236 mg, 1,85 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladium (32 mg, 0,03 mmol) a 1M vodný roztok uhličitanu sodného (1 ml). Reakční směs se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí vodou. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1 objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (230 mg, 47 %). Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 498 (MH+).
'HNMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (5H, m), 4,30 (2H, bs), 5,76 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,45 (2H, m). Analýza pro C25H3iN5OS.O,3CH2C12: vypočteno: C 57,85, H 6,07, N 13,32, nalezeno: C 57,90, H 6,19, N 13,04%.
Příklad 2
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(thiofen-2-yl)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(h) ze sloučeniny ze stupně l(g) a thiofen-2-boronové kyseliny. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (26 %) ve formě bezbarvé pěny. MS m/z 498 (MH+). ‘HNMR (CDClj): δ 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,61 (9H, m), 3,74 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, bs), 5,77 (1H, s), 7,0 - 7,3 (1H, bs), 7,06 (1H, d), 7,15
-16CZ 295580 B6 (IH, dd), 7,52 (IH, d). Analýza pro C25H3iN5O4S.0,7CH2Cl2: vypočteno: C 55,40, H 5,86, N 12,57, nalezeno: C 55,25, H 5,92, N 12,63 %.
Příklad 3
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-furyl)-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(h) ze sloučeniny ze stupně l(g) a furan-2-boronové kyseliny (Florentin et al., J. Heterocyclic Chem., 13, 1265, 1976). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu aO,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (62 %) ve formě bezbarvé pěny. Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1 objemově). MS m/z 482 (MH+). ’H NMR (CDC13): δ 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,60 (7H, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (5H, m), 5,80 (IH, s), 6,50 (IH, bs), 6,60 (IH, bs), 7,0 - 7,3 (IH, bs), 7,62 (IH, bs). Analýza pro C25H3iN5O5.0,25CH2C12: vypočteno: C 60,29, H 6,31, N 13,92, nalezeno: C 60,36, H 6,52, N 13,46 %.
Příklad 4
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(3-furyl)-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 (h) ze sloučeniny ze stupně l(g) a furan-3-boronové kyseliny (Florentin et al., J. Heterocyclic Chem., 13, 1265, 1976). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu aO,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (60 %) ve formě bezbarvé pěny. MS m/z 482 (MHj. 'HNMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,55 (2H, bs), 5,77 (IH, s), 6,50 (IH, s), 7,1 - 7,4 (IH, bs), 7,50 (IH, s), 7,60 (IH, s). Analýza pro C25H31N5O5.0,25CH2Cl2: vypočteno: C 60,29, H 6,31, N 13,92, nalezeno: C 60,22, H6,38, N 13,76%.
Příklad 5
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(2-pyridyl)chinolin
K roztoku sloučeniny z příkladu l(g) (700 mg, 1,29 mmol) v dioxanu (15 ml) se přidá 2-(tri-nbutylstannyl)pyridin (1,42 g, 3,88 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (150 mg, 0,13 mmol), jodid měďný (37 mg, 0,19 mmol) a chlorid lithný (271 mg, 6,5 mmol). Výsledná směs se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná vrstva se promyje třemi dalšími dávkami ethylacetátu a poté zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje ethylacetátem (3x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 NH3 v poměru 90 : 10 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (210 mg, 33 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 493 (MŘ). Ή NMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,32 (2H, m),
3,50 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,72 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,80 (IH, s), 7,16 (IH, bs), 7,38 (IH, m), 7,48 (IH, m), 7,60 (IH, s), 8,74 (IH, bs). Analýza pro C26H32N6O4.0,3CH2Cl2: vypočteno: C 60,71, H 6,32, N 16,14, nalezeno: C 60,89, H6,41, N 16,03 %.
-17CZ 295580 B6
Příklad 6
4—Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4--diazepan-l-yl]-5-(thiofen-3-yl)chinazolin (a) 3,4-Dimethoxy-2-jodbenzoová kyselina
Roztok sloučeniny z příkladu l(b) (115 g, 0,32 mol) ve směsi 3M kyseliny chlorovodíkové (530 ml) a ethanolu (200 ml) se 36 hodin zahřívá ke zpětnému toku. Vzniklá směs se ochladí a přefiltruje. Odfiltrovaný produkt se vysuší vzduchem a poté promyje hexanem. Získaná pevná látka se rozpustí v dichlormethanu, výsledný roztok se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky. Rf 0,38 (EtOAc). MS m/z 309 (MH+).
(b) Ethylester 3,4-dimethoxy-2-jodbenzoové kyseliny
K suspenzi produktu ze stupně (a) (69,3 g, 0,23 mol) v dichlormethanu se při 0 °C přidá oxalylchlorid (25 ml, 0,27 mol) a dimethylformamid (0,9 ml, 11,3 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a přidá se k ní ethanol (20 ml, 0,34 mol). Výsledná směs se míchá dalších 30 minut, načež se smísí s triethylaminem (78 ml, 0,56 mol). Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně 2M kyselinou chlorovodíkovou (3x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Hnědý olej ovitý zbytek se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědého oleje (30 g, 39 %). Rf 0,73 (EtOAc). MS m/z 337 (MH+).
(c) Ethylester 3,4-dimethoxy-2-jod-6-nitrobenzoové kyseliny
Nitroniumtetrafluorborát (11 g, 84 mmol) se při 0 °C přidá k roztoku produktu ze stupně (b) (30 g, 64 mmol) v acetonitrilu (300 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny pod atmosférou dusíku, poté zředí etherem a zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným. Vodná vrstva se extrahuje etherem (3x). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 85 : 15 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pevné látky (21,3 g, 87 %). Rf 0,77 (EtOAc). MS m/z 382 (MH+).
(d) Ethylester 6-amino-3,4-dimethoxy-2-j odbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(e) z produktu ze stupně (c). Získá se produkt (84 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,67 (EtOAc). MS m/z 352 (MH+).
(e) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-5-jodchinazolin
Kyanatan sodný (9 g, 0,14 mol) a trifluoroctová kyselina (11 ml, 0,14 mol) se přidají k míchanému roztoku produktu ze stupně (d) (12 g, 32,2 mmol) v dichlormethanu. V míchání se pokračuje po dobu 18 hodin. Reakční směs se poté odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá voda a výsledná pevná látka se oddělí na filtru promytím vodou. Suspenze pevné látky ve vodě (50 ml) se smísí s peletami hydroxidu sodného (10 g). Vzniklá směs se 30 minut zahřívá na 60 °C, poté ochladí a neutralizuje koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá pevná látka se oddělí filtrací, promyje vodou a etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (8,4 g, 71%). Rf0,30 (EtOAc). *HNMR (DMSO-d6): δ 3,70 (3H, s), 3,94 (3H, s), 9,13 (2H, bs), 12,10 (1H, bs).
-18CZ 295580 B6 (f) 2,4-Dihydroxy-6,7-dimethoxy-5-(thiofen-3-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(h) z produktu ze stupně (e). Získá se produkt (84 %) ve formě světle žluté pevné látky. Rf 0,28 (EtOAc). MS m/z 305 (MH+).
(g) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(thiofen-3-yl)chinazolin
Produkt ze stupně (f) se přidá ke směsi oxychloridu fosforečného (9 ml, 96 mmol) a N,N-dimethylanilinu (1 ml, 8 mmol). Reakční směs se 5 hodin zahřívá na 110 °C, ochladí, nalije na led a rozdělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ether. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a odpaří. Hnědý olejovitý zbytek se vyjme do směsi dichlormethanu (100 ml) a methanolu (100 ml). Vzniklá směs se ochladí na 0 °C a nasytí amoniakem. Reakční směs se 20 hodin míchá, ještě jednou nasytí amoniakem, míchá dalších 5 hodin a za sníženého tlaku odpaří do sucha. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po trituraci s methanolem se odfiltruje sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (255 mg, 25 %). Rf 0,78 (EtOAc). MS m/z 322 (MH+).
(h) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(thiofen-3yl)chinazolin
Směs produktu ze stupně (g) (220 mg, 0,68 mmol), triethylaminu (0,24 ml, 1,7 mmol) a meziproduktu 3 (250 mg, 1,0 mmol) v n-butanolu (50 ml) se pod atmosférou dusíku 5 dní zahřívá na 100 °C, poté ochladí a rozdělí mezi 2M vodný hydroxid sodný a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí a promyje dalšími dávkami 2M vodného hydroxidu sodného (2x) a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se trituruje s ethylacetátem, odfiltruje a překrystaluje z toluenu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (33 mg, 10 %). Rf 0,08 (EtOAc). MS m/z 499 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 2,03 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,71 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,50 (1H, dd). Analýza pro C24H3oN604S: vypočteno: C 57,82, H 6,07, N 16,85, nalezeno: C 57,86, H 6,03, N 16,45 %.
Příklad 7
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(3-pyridyl)chinazolin (a) Sodná sůl 4-amino-6,7-dimethoxy-2-hydroxy-5-jodchinazolinu
Suspenze sloučeniny z příkladu 1 (e) (9,16 g, 30 mmol) v dichlormethanu (200 ml) se po kapkách při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku smísí s kyanatanem sodným (7,9 g, 120 mmol) a trifluoroctovou kyselinou (8,4 ml, 105 mmol). Reakční směs se 60 hodin míchá a poté odpaří za sníženého tlaku. Pevný zbytek se suspenduje ve směsi vodného hydroxidu sodného (20 g ve 150 ml) a methanolu (200 ml). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Výsledný oranžový roztok se odpaří za sníženého tlaku, aby se odstranil methanol a vzniklá vodná suspenze se smísí s ethylacetátem, přefiltruje a oddělená pevná látka se promyje postupně vodou (3x), acetonem (3x) a etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě světle žluté pevné látky (7,75 g, 69 %). Rf 0,53 CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2 objemově). MS m/z 322 (MH+).
-19CZ 295580 B6 (b) 4-Amino-2-chlor-6,7-dimethóxy-5-jodchinazolin
Dimethylformamid (1,8 ml, 23,0 mmol) se přikape koxychloridu fosforečnému (5,4 ml, 57,6 mmol). Ke vzniklé směsi se přidá produkt ze stupně (a) (4,0 g, 11,5 mmol). Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 90 °C, načež se k ní přidá další množství (5 ml) oxychloridu fosforečného a v zahřívání se pokračuje po dobu 18 hodin. Reakční směs se ochladí a opatrně nalije do směsi ethylacetátu (400 ml) a vody (200 ml). Vzniklá směs se neutralizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (2x). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Hnědý pevný zbytek se suspenduje ve 2M vodném hydroxidu sodném (300 ml) a k výsledné suspenzi se přidá dioxan (100 ml). Vzniklá směs se 2 minuty za rychlého míchání zahřívá na 90 °C, ochladí a vyloučí se pevná látka. Tato látka se shromáždí filtraci, promyje postupně vodou a acetonem a vysuší za vakua při 60 °C. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (2,79 g, 66 %). Rf 0,76 (EtOAc). MS m/z 366, 368 (MH+).
(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 6(h) z produktu ze stupně (b). Získá se produkt v kvantitativním výtěžku ve formě světle hnědé pěny. Rf0,41 (EtOAc). MS m/z 543 (MH+).
(d) 4-Ammo-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(3-pyridyl)chinazolin
K roztoku produktu ze stupně (c) (300 mg, 0,55 mmol) ve směsi tetrahydrofuranu (25 ml) a vody (5 ml) se přidá 3-pyridyldiethylboran (485 mg, 3,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)palladium (64 mg, 0,055 mmol) a hydroxid draselný (600 mg, 10,7 mmol). Výsledná směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje dvěma dalšími dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Pěnovitý zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (42 mg, 15 %). Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 objemově). MS m/z 494 (MET). 'H NMR (CDCIJ: δ 2,00 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m),
3,50 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,67 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,48 (2H, bs), 6,97 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,68 (1H, m), 8,74 (1H, m). Analýza pro C24H31N7O4.0,2EtOAc.0,5H2O: vypočteno: C 59,57, H 6,51, N 18,85, nalezeno: C 59,85, H 6,42, N 18,54%.
Příklad 8
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 ze sloučeniny z příkladu 7(c). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla a poté triturací se směsí hexanu a ethylacetátu a překrystalováním z toluenu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (19 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH, 95:5 objemově). MS m/z 494 (MET). Ή NMR (CDC13): δ 2,00 (2H, p), 3,15 (4H, t), 3,30 (2H, dd), 3,45-3,58 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,65 (4H, t), 3,82 (2H, t), 3,94 (2H, t), 3,97 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,82 (lH,t), 8,77 (1H, d). Analýza pro C25H3iN7O4.0,5H2O: vypočteno: C 59,75, H6,42, N 19,50, nalezeno: C 59,91, H 6,27, N 19,23 %.
-20CZ 295580 B6
Příklad 9
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinazolin (a) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 6(h) ze sloučeniny zpříkladu 7(b) a 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-nafthyridinu [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] v kvantitativním výtěžku ve formě hnědé pěny. Rf0,35 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1, objemově). MS m/z 464 (Mlť).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (a). Získaný produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 %) ve formě světle žluté pevné látky. Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, objemově). MS m/z 415 (MH+)· Ή NMR (CDC13): δ 3,08 (2H, t), 3,52 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,67 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,84 (1H, dt), 8,40 (1H, d), 8,78 (1H, d). Analýza pro C23H22N6O2.0,5H2O: vypočteno: C 65,24, H5,48, N 19,84, nalezeno: C 65,17, H 5,27, N 19,64 %.
Příklad 10
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8“tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinazolín
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 ze sloučeniny zpříkladu 9(a) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidinu [Sandosham et al., Tetrahedron, 50, 275 (1994)]. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla a dále tak, že se rozdělí mezi 2M kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetat, vodná vrstva se promyje ethylacetátem (3x), zalkalizuje 3M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (21 %) ve formě žluté pevné látky. Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH, 9 : 1, objemově). MS m/z 416 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 3,06 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,92 (2H, d). Analýza pro C22H2]N7O2.0,15CH2Cl2.0,lEtOAc: vypočteno: C 61,98, H 5,10, N 22,44, nalezeno: C 61,99, H 5,08, N 22,11 %.
Příklad 11
4-Ammo-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaft-6-yl)chinazolin (a) l-(terc-Butyloxykarbonyl)-3-(N,N-dimethylaminomethyliden)^f-piperidon
Dimethylacetal dimethylformamidu (5,82 ml, 0,044 mmol) se přidá k míchanému roztoku 1Boc-4-piperidonu [Ashwood et al., J. Chem. Soc. Perkin 1, 641 (1995)] (8,73 g, 0,044 mol) v dimethylformamidu (80 ml). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 80 °C, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odstraní dimethylformamid. Zbytek se rozdělí mezi
-21 CZ 295580 B6 ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (8,44 g, 76 %). Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 255 (MH+).
(b) 6-(tórc-Butyloxykarbonyl)-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaftalen)
K ethanolu (150 ml) se přidá sodík (762 mg, 0,033 mol) a poté acetát formamidinu (3,45 g, 0,033 mol). Reakční směs se 30 minut pod atmosférou dusíku míchá při teplotě místnosti. Ke vzniklé směsi se přidá roztok produktu ze stupně (a) (8,43 g, 0,033 mol) v ethanolu (50 ml). Reakční směs se poté 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (5,09 g, 65 %). Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 236 (MH+).
(c) Hydrochlorid 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaftalenu
Roztokem produktu ze stupně (b) (4,80 g, 0,020 mol) ve směsi methanolu a etheru (50 ml, 1 : 1 objemově) se při 0 °C nechá probublávat chlorovodík až do nasycení roztoku.
Reakční směs se během 2 hodin nechá zahřát na teplotu místnosti a vyloučí se sraženina. Tato sraženina se oddělí dekantováním supematantu, promyje etherem (2x) a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (2,85 g, 81 %). Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 136 (MH>
(d) ;4-Amino-6,7-dimethoxy-5-jod-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaft-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 6(h) z produktu ze stupně (b) a sloučeniny z příkladu 7(b). Získá se produkt (65 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:10:1 objemově). MS m/z 465 (Mtf).
(e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaft-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (d) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidinu. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (15 %) ve formě bezbarvé pěny. Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH, 9:1, objemově). MS m/z 417 (MH+). ]H NMR (CDC13): δ 3,03 (2H, t), 3,68 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,22 (2H, t), 4,47 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,38 (1H, t), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d), 9,00 (1H, s). Analýza pro C2iH20N8O2.0,5CH2Cl2: vypočteno: C 56,26, H 4,61, N 24,42, nalezeno: C 56,61, H 4,73, N 24,84 %.
Příklad 12
4-Amino-2-(7-aminosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin (a) 2-Amino-2-chlor-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin
K roztoku sloučeniny z příkladu 7(b) (1,0 g, 2,7 mmol) vdioxanu (20 ml) se přidá 2-(tri-nbutylstannyl)pyridin (1,1 g, 3,0 mmol), chlorid lithný (1,5 g, 35 mmol), tetrakis(trifenylfosfín)
-22CZ 295580 B6 palladium (320 mg, 0,27 mmol) a jodid měďný (78 mg, 0,41 mmol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na 100 °C, poté ochladí a rozdělí mezi 2M kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetát. Vodná vrstva se dále extrahuje ethylacetátem (3x), zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Světle žlutý pevný zbytek se suspenduje v etheru a vzniklá suspenze se přefiltruje. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (660 mg, 76 %). Rf 0,53 (EtOAc). MS m/z 317, 319 (MH+).
(b) 4-Amino-2-(7-aminosulfonyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-6,7-dimethoxy-5-(2pyridyl)chinazolin
K roztoku produktu ze stupně (a) (250 mg, 0,8 mmol) ve směsi n-butanolu a DMA (3 : 1 objemově, 8 ml) se přidá hydrochlorid l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonamidu (300 mg, 1,2 mmol) a triethylamin (0,33 ml, 2,4 mmol). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá na 100 °C, poté ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu, methanolu a 0,88 amoniaku v poměru 95 : 5 : 0,5 objemově, jako elučního činidla. Výsledný olej se rozpustí ve směsi dichlormethanu a methanolu. Produkt se vysráží hexanem, odfiltruje a vysuší za vakua. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (198 mg, 50%). Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84:14:2, objemově). MS m/z 493 (MH+). Ή NMR (DMSO-d6): δ 0,90 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (2H, bs), 6,94 (1H, s), 7,25 (2H, s), 7,32 (1H, d), 7,40 - 7,55 (2H, m), 7,55- 7,68 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,71 (1H, d). Analýza pro C24H24N6O4S.0,4hexan.0,9H2Ó: vypočteno: C 58,97, H 5,73, N 15,64, nalezeno: C 58,57, H 5,35, N 15,75 %.
Příklad 13
4-Ammo-6,7-dimethoxy-2-(2-izoindolmyl)-5-(2-pyridyl)chinazolm
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) ze sloučeniny z příkladu 12(a) a hydrochloridu izoindolinu. Produkt se přečistí na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla a poté trituraci s dichlormethanem a etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (51 %) ve formě bezbarvé pěny. Rf 0,42 (EtOAc). MS m/z 400 (MH+)· Ή NMR (CDCfi): δ 3,55 (3H, s), 4,03 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,97 (4H, s), 7,08 (1H, s), 7,21 -
7,50 (6H, m), 7,84 (1H, t), 8,88 (1H, d). Analýza pro C23EÍ2iN5O2.0,4CH2C12.0,25 ether: vypočteno: C 64,83, H 5,42, N 15,50, nalezeno: C 65,15, H 5,21, N 15,54 %.
Příklad 14
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaft-6-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) ze sloučeniny z příkladu 12(a) a sloučeniny z příkladu 1 l(c). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5 objemově, jako elučního činidla a poté trituraci s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (35 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,18 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90:110:1, objemově). MS m/z 416 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 3,03 (2H, t), 3,52 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,74 (2H, s), 5,00 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, d), 9,00 (1H, s). Analýza pro C22H21N7O2.0,3CH2Cl2: vypočteno: C 60,74, H 4,94, N 22,24, nalezeno: C 60,94, H5,13, N 21,93 %.
-23CZ 295580 B6
Příklad 15
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-methansulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin-3yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin (a) 3-tórc-Butyloxykarbonyl-7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin
K roztoku 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepinu [Percherer et al., J. Heterocyclic Chem., 8, 779 (1971)] (1,92 g, 0,1 mol) v dichlormethanu (40 ml) se při 0 °C přikape roztok diZerc-butyldikarbonátu v dichlormethanu. Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se vyjme do dichlormethanu, dichlormethanový roztok se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x), 1M kyselinou chlorovodíkovou (3x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (2,33 g, 80 %). Rf 0,8 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, objemově). Teplota tání 108 °C.
(b) 7-Amino-3-terc-butyloxykarbonyl-2,3,4,5-tetrahydro-l H,3-benzazepin
Roztok produktu ze stupně (a) (2,1 g, 7,2 mmol) ve směsi ethylacetátu (20 ml) a methanolu (20 ml) se 3 hodiny hydrogenuje za přítomnosti palladia na uhlíku (5%, hmotnostně, 100 mg) za tlaku 345 kPa při teplotě místnosti a poté přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (2,0 g, kvantitativně). Rf 0,7 (CH2Cl2/MeOH, 9:1, objemově). Analýza pro C15H22N2O2: vypočteno: C 68,67, H 8,45, N 10,68%, nalezeno: C 68,96, H 8,63, N 10,33 %.
(c) 3-tórc-Butyloxykarbonyl-7-methansulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin
Methansulfonylchlorid (0,56 ml, 7,3 mmol) se při 0 °C přikape k roztoku produktu ze stupně (b) (1,9 g, 7,2 mmol) v pyridinu (40 ml). Výsledný oranžový roztok se 18 hodin míchá. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a olejovitý roztok se rozpustí v dichlormethanu. Dichlormethanový roztok se extrahuje postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3x) a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3x). Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bílé pevné látky (1,2 g, 49 %). Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). Teplota tání 153 až 154 °C.
(d) Hydrochlorid 7-methansulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví z produktu ze stupně (d) způsobem popsaným v příkladu 11 (c). Získá se produkt (71 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 84 : 14 : 2, objemově).
(e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(7-methansulfonamido-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin3-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) z produktu ze stupně (d) a sloučeniny z příkladu 12(a). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v objemovém poměru 97:3:0,5. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (40 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,31 (EtOAc/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 521 (MH+). 'HNMR (CDC13): δ 2,90 (4H, bm), 3,00 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,00 (7H, bm), 4,65 (2H, bs), 6,68 (1H, bs), 6,96 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,48
-24CZ 295580 B6 (1H, m), 7,95 (1H, t), 8,80 (1H, d). Analýza pro C26H28N6O4S.0,5CH2Cl2: vypočteno: C 56,53, H 5,19, N 14,93, nalezeno: C 56,65, H 5,26, N 14,66.
Příklad 16
4- Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(4-morfolinsulfonamido)-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin-2-yl]-
5- (2-pyridyl)chinazolin (a) 7-(4-Morfolinsulfonamido)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
K roztoku 2-trifluoracetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonylchloridu [Blank et al., J. Med. Chem., 23, 837 (1980)], (1,0 g, 3,3 mmol) v tetrahydrofuranu (40 ml) se přidá morfolin (0,74 ml, 8,5 mmol) a ihned dojde k vyloučení husté bílé sraženiny. Ke vzniklé směsi se po 5 minutách přidá roztok uhličitanu sodného (1,7 g, 16,5 mmol) ve vodě (20 ml) a poté směsi methanolu a vody (20 ml, 1:1, objemově). Výsledný čirý roztok se 18 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se poté rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem (8x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (650 mg, 70 %). Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 283 (MH+)· (b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(4-morfolinsulfonamido)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu (40 %) se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) z produktu ze stupně (a) a sloučeniny z příkladu 12(a). MS m/z 563 (MH+)· ’H NMR (CDC13): δ 3,00 (6H, m), 3,53 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,70 (2H, bs), 5,07 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,53 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,84 (1H, t), 8,78 (1H, d).
Příklad 17
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l ,3,6-triazanaft-6-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolin (a) 6-(/erc-Butyloxykarbonyl)-2-methyl-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaftalen
Roztok ethoxidu sodného v ethanolu, připravený přidáním sodíku (690 mg, 30,0 mmol) k ethanolu (75 ml), se smísí se sloučeninou z příkladu 1 l(a), (7,62 g, 30,0 mmol) a hydrochloridem acetamidu (3,12 g, 33,0 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 98 : 2, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě krystalické pevné látky (6,47 g, 87 %). Rf 0,31 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). Ή NMR (CDC13): δ 1,48 (9H, s), 2,65 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,57 (2H, s), 8,38 (1H, s).
(b) Hydrochlorid 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaftalenu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 l(c) z produktu ze stupně (a). Produkt se rozdělí mezi ethylacetát a 2M vodný hydroxid sodný. Vodná vrstva se opakovaně extrahuje ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (7 %) ve formě žlutého oleje,
-25CZ 295580 B6 který během stání vykrystaluje. 'H NMR (CDC13): δ 2,70 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,25 (2H, t), 4,00 (2H, s), 8,38 (1H, s).
(c) 4-Ammo-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaft-6-yl)-5-(2pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) z produktu ze stupně (b) a sloučeniny z příkladu 12(a). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 94 : 6, objemově, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (32 %) ve formě bezbarvé pěny. Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 430 (MH+). ’H NMR (CDC13): δ 2,65 (3H, s), 2,97 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,73 (2H, bs), 4,93 (2H, bs), 7,00 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,42 (1H, s), 8,75 (1H, d). Analýza pro C23H23N2O.0,3CH2Cl2: vypočteno: C 56,53, H 5,19, N 14,93, nalezeno: C 56,65, H 5,26, N 14,66 %.
Příklad 18
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaft-7-yl)chinazolin (a) l-Trityl-3-piperidon (a) Tritylchlorid (13,1 g, 47,0 mmol) se přidá k míchané suspenzi hydrochloridu 3-piperidonu (5,79 g, 42,7 mmol) a triethylaminu (14,9 ml, 107 mmol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 16 hodin míchá pod atmosférou dusíku při teplotě místnosti, přefiltruje a filtrát se promyje postupně vodou a 5% vodnou kyselinou citrónovou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Po trituraci s pentanem se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (4,8 g, 33 %). Rf 0,23 (CH2Cl2/pentan, 2:3, objemově). ’HNMR (CDC13): δ 2,05 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,85 (2H, s), 7,06 - 7,55 (15H, m).
(b) 4-(N,N-Dimethylaminomethyliden)-1 -trityl-3-piperidon
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 11 (a) z produktu ze stupně (a). Po překrystalování z etheru se získá požadovaný produkt (52 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,23 (CH2Cl2/pentan, 2:3, objemově). ’H NMR (CDC13): δ 2,35 (2H, t), 2,87 (2H, t), 2,97 (2H, s), 3,13 (6H, s), 7,13 (3H, m), 7,24 (7H, m), 7,50 (6H, m).
(c) 7-Trityl-5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalen
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 l(b) z produktu ze stupně (b). Produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a etheru v poměru 9 : 1 objemově, jako elučního činidla. Získá se požadovaná sloučenina (51 %). Rf 0,33 (CH2Cl2/ether, 85:15, objemově). 'HNMR (CDC13): δ 2,60 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,58 (2H, s), 7,06 - 7,37 (8H, m), 7,52 (7H, m), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s).
(d) Hydrochlorid 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaftalenu
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 l(c) z produktu ze stupně (c). Po překrystalování ze směsi methanolu a etheru se získá požadovaný produkt (65 %) ve formě oranžové hygroskopické pevné látky. ’HNMR (DMSO-d6): δ 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,26 (2H, s), 8,68 (1H, s), 9,96 (2H, bs).
-26CZ 295580 B6 (e) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaft-7-yl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) z produktu ze stupně (d) a sloučeniny z příkladu 12(b) z produktu ze stupně (d) a sloučeniny z příkladu 12(a). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (66 %) ve formě světle hnědé pevné látky. Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 416 (MH+). ‘HNMR (CDC13): δ 2,92 (2H, t), 3,52 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,18 (2H, t), 4,70 (2H, bs), 5,18 (2H, bs), 7,05 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,83 (1H, t), 8,50 (1H, s), 8,79 (1H, d), 9,02 (1H, s). Analýza pro C22H2iN7O2.0,25CH2Cl2: vypočteno C 61,20, H 4,96, N 22,46, nalezeno: C 61,24, H4,91, N 22,35 %.
Příklad 19
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinazolin (a) 5-Methansulfonamidoizochinolin
Methansulfonylchlorid (3,2 ml, 42 mmol) se přidá k roztoku 5-aminoizochinolinu (5,0 g, 35 mmol) v pyridinu (40 ml). Výsledná směs se 72 hodin nechá stát a poté nalije do vodného roztoku kyseliny citrónové (10%, 400 ml). Vzniklá směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 230 ml). Organická vrstva se odpaří a zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a metanolu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (3,55 g, 46 %). Rf 0,03 (CH2Cl2/ether, 4 : 1, objemově). ‘HNMR (DMSO-d6): δ 3,07 (3H, s), 7,68 (1H, t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,32 (1H, s), 9,79 (1H, bs).
(b) Hydrochlorid 5-methansulfonamido-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinu
Roztok produktu ze stupně (a) (3,50 g, 15,7 mmol) v ethanolu (205 ml) se smísí s oxidem platičitým (1,5 g) a 1M kyselinou chlorovodíkovou (15,7 ml). Vzniklá směs se hydrogenuje 16 hodin za tlaku 414 kPa a poté přefiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s dichlormethanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky. Pevný zbytek z filtrace se vyjme do směsi methanolu a vody v poměru 1:1, objemově. Vzniklá suspenze se přefiltruje, promyje dichlormethanem (3 x) a filtrát se odpaří. Získá se druhá frakce sloučeniny uvedené v nadpisu. Celkový výtěžek je 3,45 g (84 %). Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). Ή NMR (DMSO-d6): δ 2,96 - 3,10 (2H, m), 3,31 (3H, m), 4,21 (2H, s), 7,12 (1H, m), 7,26 (2H, m), 9,24 (1H, s), 9,61 (2H, bs).
(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l ,2,3,4—tetrahydroizochinol-2-yl)-5(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) z produktu ze stupně (b) a sloučeniny z příkladu 12(a). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 %) ve formě světle hnědé pevné látky. Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 507 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 2,80 (2H, t), 3,02 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,67 (2H, bs), 4,97 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,42 (1H, m), 7,46 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,79 (1H, d). Analýza pro C25H26N6O4S.0,56CH2Cl2: vypočteno: C 55,38, H 4,93, N 15,16, nalezeno: C 55,09, H4,90, N 14,94 %.
-27CZ 295580 B6
Příklad 20
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(l-piperazinsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl]-5(2-pyridyl)chinazolin (a) 7-(4-terc-Butyloxykarbonyl-l-piperazinsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 16(a) z 1-terc-butyloxykarbonylpiperazinu a 2-triíluoracetyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-sulfonylchloridu.
Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 93 : 7, objemově, jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina (35 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,56 (CH2Cl2/MeOH, 9:1, objemově). MS m/z 382 (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(4-terc-butyloxykarbonyl-l-piperazinsulfonyl)-l,2,3,4tetrahydroizochmolin-2-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) z produktu ze stupně (a) a sloučeniny z příkladu 12(a). Výsledný produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (69 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH, 96:4, objemově).
(c) Trihydrochlorid 4-amino-6,7-dimethoxy-2-[7-(l-piperazinsulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl]-5-(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 11 (c). Výsledný produkt se trituruje s dichlormethanem, čímž se získá titulní sloučenina (58 %) ve formě bezbarvé pevné látky. MS m/z 562 (MH+). Ή NMR (DMSO-d6): δ 3,03 - 3,25 (11H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,12 (2H, t), 5,17 (2H, bs), 5,58 (1H, bs), 7,52- 7,68 (5H,m), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, t), 8,62 (1H, bs), 8,80 (1H, d), 9,20 (2H, bs), 12,72 (1H, bs). Analýza pro C28H3iN7O4S.3HC1.2,5H2O: vypočteno: C 46,96, H 5,48, N 13,69, nalezeno: C 46,88, H5,61, N 13,68%.
Příklad 21
4-Amino-2-[5-(N,N-diethylaminomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin (a) 5-(Trifluormethansulfonato)izochinolin
Pyridin (8,35 ml, 0,10 mol) se přidá k roztoku 5-hydroxyizochinolinu (5,0 g, 0,034 mol) v dichlormethanu. Vzniklý roztok se ochladí na -40 °C a přikape se k němu anhydrid trifluormethansulfonové kyseliny (8,47 ml, 0,052 mol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, 18 hodin míchá a poté se k ní přidá voda. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (6,93 g, 73 %). Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH, 9:1, objemově).
(b) 5-(N,N-Diethylkarboxamido)izochinolin
K roztoku produktu ze stupně (a) (500 mg, 1,8 mmol) v dimethylformamidu (4 ml) se přidá octan palladnatý (12 mg, 0,054 mmol), trifenylfosfín (28 mg, 0,11 mmol) a diethylamin (3,7 ml, 36 mmol). Reakční směs se 20 hodin zahřívá na 60 °C pod atmosférou oxidu uhelnatého (balon),
-28CZ 295580 B6 poté ochladí, zředí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a extrahuje ethylacetátem (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (220 mg, 53 %). Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH, 9:1, objemově). MS m/z 229 (MH+).
(c) 5-(N,N-Diethylkarboxamido)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 19(b) z produktu ze stupně (b). Surový produkt se rozdělí mezi dichlormethan a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje dalšími dávkami dichlormethanu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (66 %) ve formě oleje. Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 233 (MH+)· (d) 5-(N,N-Diethylaminomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolm
Roztok boranu v tetrahydrofuranu (1M, 18 ml, 18,0 mmol) se přikape k roztoku produktu ze stupně (c) (1,39 g, 6,0 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml). Reakční směs se 18 hodin pod atmosférou dusíku zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a přidá ke směs 2M kyseliny chlorovodíkové a methanolu v poměru 1:1, objemově (100 ml). Výsledná směs se 2 hodiny míchá, načež se z ní za sníženého tlaku odstraní methanol. Reakční směs se zalkalizuje na pH 10 a extrahuje dichlormethanem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oleje (840 mg, 64 %). MS m/z 219 (MH+). Ή NMR (CDClj): δ 1,05 (6H, t), 2,40 (1H, bs), 2,52 (4H, q), 2,89 (2H, t), 3,20 (2H, t), 3,47 (2H, s), 4,06 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d).
(e) 4-Amino-2-[5-(N,N-diethylaminomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolm-2-yl]-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) z produktu ze stupně (d) a sloučeniny z příkladu 12(a). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (30 %) ve formě bezbarvé pěny. MS m/z 499 (MH+). ’H NMR (CDC13): δ 1,05 (6H, t), 2,53 (4H, q), 3,00 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,08 (2H, t), 4,73 (2H, bs), 4,98 (2H, s), 7,0 - 7,3 (4H, m), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,77 (1H, d). Analýza pro C29H34N6O2.0,2CH2Cl2: vypočteno: C 68,01, H 6,72, N 16,30, nalezeno: C 68,36, H6,71, N 15,96%.
Příklad 22
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-rnethansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochmolin-2-yl)--5-(2pyrimidinyl)chinolin (a) 2-Acetyl-(5-methansulfonamido)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin
K roztoku sloučeniny z příkladu 19(b), (2,87 g, 10,9 mmol) v dichlormethanu se při 0 °C přidá acetanhydrid (1,2 ml, 13,1 mmol) a triethylamin (3,4 ml, 24,0 mmol). Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté rozdělí mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Vodná fáze se extrahuje dalšími dávkami ethylacetátu. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v methanolu (15 ml) a methanolický roztok se smísí s vodným roztokem uhličitanu sodného (7%, hmotnostně, 15 ml). Vzniklá směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a poté se zní za sníženého tlaku odstraní
-29CZ 295580 B6 methanol. Hodnota pH zbytku se 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou nastaví na 8 a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se produkt ve formě oleje (2,0 g, 68 %). Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH, 9 : 5, objemově). MS m/z 269 (MH+).
(b) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[l-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenaminojbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(f) z produktu ze stupně (a) a sloučeniny z příkladu l(e). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (93 %) ve formě bezbarvé pěny. Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 555 (MH+).
(c) 3,4-Dimethoxy-6-[l-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenamino)-2-(2-pyrimidinyl)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (b) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidinu. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (32 %) ve formě pěny. Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 507 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l ,2,3,4—tetrahydroizochinol-2-yl)-5(2-pyrimidinyl)chinolin
Roztok chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu (0,5M, 10,6 ml, 5,3 mmol) se přidá k roztoku produktu ze stupně (c) (180 mg, 0,36 mmol) v tetrahydrofuranu (5 ml). Reakční směs se 70 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další dávka chloridu zinečnatého v tetrahydrofuranu (0,5M, 3,5 ml). Reakční směs se zahřívá ke zpětnému toku dalších 7 hodin, poté ochladí a rozdělí mezi dichlormethan a roztok EDTA ve 2M vodném hydroxidu sodném. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (38 mg, 21 %). Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 507 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 2,83 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,96 (5H, m), 4,46 (2H, bs), 4,77 (2H, s), 6,07 (1H, s), 7,0-7,2 (1H, bs), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,50 (1H, bs), 8,96 (2H, d).
Příklad 23
4- Amino-6-ethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-7-methoxy-
5- (2-pyridyl)chinolin (a) 3-Hydroxy-2-j od-4-methoxy-6-nitrobenzonitril
K roztoku sloučeniny z příkladu 1 (d), (10,0 g, 30 mmol) v kolidinu (100 ml) se přidá jodid lithný (4,0 g, 30 mmol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti, poté 1,5 hodiny zahřívá na 100 °C, ochladí a rozdělí mezi 2M vodný hydroxid sodný a ethylacetát. Vrstvy se rozdělí a produkt se extrahuje třemi dalšími promytími ethylacetátem. Spojené organické extrakty se promyjí 2M kyselinou chlorovodíkovou (2x), vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 :3, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve
-30CZ 295580 B6 formě bezbarvé pevné látky (6,96 g, 73 %). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 338 (MNH4 +).
(b) 3-Ethoxy-2-j od—4-methoxy-6-nitrobenzonitril
K roztoku produktu ze stupně (a) (6,95 g, 21,7 mmol) a bromethanu (1,78 ml, 23,8 mmol) v dimethylformamidu (70 ml) se přidá uhličitan draselný (4,49 g, 32,5 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 60 °C, ochladí a rozdělí mezi 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou a ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 : 3, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (2,94 g, 39 %). Rf 0,68 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 366 (MNH4 +).
(c) 6-Amino-3-ethoxy-2-j od-4-methoxybenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(e) z produktu ze stupně (b). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (72 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH, 95:5, objemově). MS m/z 336 (MNH4 +).
(d) 3-Ethoxy-2-jod-6-[l-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenamino]-4-methoxybenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(f) z produktu ze stupně (c) a sloučeniny z příkladu 22(a). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (53 %) ve formě bezbarvé pěny. Rf 0,14 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 569 (MH+).
(e) 3-Ethoxy-6-[l-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenamino]^l-methoxy-2-(2-pyridyl)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (d) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 94 : 6, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (54 %) ve formě pěny. Rf 0,14 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 520 (MH+).
(f) 4-Amino-6-ethoxy-2-(5-methansulfonamido-l ,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-7methoxy-5-(2-pyridyl)chinolin
Roztok produktu ze stupně (e) (1,14 g, 2,19 mmol) v tetrahydrofuranu se ochladí na -78 °C a smísí s roztokem lithiumdiizopropylamidu vcyklohexanu (1,5M, 4,4 ml, 6,6 mmol). Reakční směs se během 1 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva se extrahuje třemi dalšími dávkami ethylacetátu. Spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsí CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 93 : 7 : 1, objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (510 mg, 45 %). Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 520 (MH+). !H NMR (CDC13): δ 0,92 (3H, t), 2,84 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,82 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,22 (2H, q), 4,77 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,07 (1H, m), 7,17 (1H, t), 7,20-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,46 (1H, d), 8,77 (1H, d). Analýza
-31 CZ 295580 B6 pro C27H29N5O4S.0,25CH2C12: vypočteno: C 60,51, H 5,50, N 12,95, nalezeno: C 60,32, H 5,66, N 12,60 %.
Příklad 24
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinolin (a) 6-Acetyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
K roztoku 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridinu (4,9 g, 36,5 mmol) v dichlormethanu se při 0 °C přikape triethylamin (6,1 ml, 43,8 mmol) a acetylchlorid (3,11 ml, 43,8 mmol). Reakční směs se nechá zahřát na teplotu místnosti, dalších 18 hodin míchá a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Vrstvy se rozdělí a vodná vrstva se extrahuje ještě dvakrát dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se přečistí na silikagelu za použití směsi EtOAc/MeOH/0,88NH3 v poměru 95 : 5 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (58 %) ve formě oleje. Rf 0,60 (CH2C12/MeOH/0,88NH3, 84 : 14 : 2, objemově). Ή NMR (CDC13): δ 2,15 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,75 a 3,90 (2H, 2 x m), 4,60 a 4,70 (2H, 2 x m), 7,10 (IH, m), 7,42 (IH, m), 8,42 (IH, m).
(b) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)ethylidenamino]benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(f) z produktu ze stupně (a) a sloučeniny z příkladu l(e). Produkt se přečistí na silikagelu za použití ethylacetátu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (80 %) ve formě světle žluté pevné látky. Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1, objemově). MS m/z 463 (MH+).
(c) 3,4~Dimethoxy-2-(2-pyridyl)-6-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)ethylidenamino]benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (b) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi EtOAc/MeOH/0,88NH3 v poměru 95 : 5 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (51 %) ve formě pěny. Rf 0,26 (EtOAc/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 414 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyridyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 23(f) z produktu ze stupně (c). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 96 : 3,5 : 0,5, objemově, jako elučního činidla a poté triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (22 %) ve formě světle hnědé pevné látky. Rf 0,31 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 92 : 7 : 1, objemově). MS m/z 414 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 3,13 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,82 (2H, bs), 3,98 (5H, m), 4,83 (2H, s), 5,98 (IH, s), 7,13 (IH, m), 7,22 (IH, bs), 7,38 (IH, m), 7,48 (IH, d), 7,53 (IH, m), 7,80 (IH, m), 8,43 (IH, d), 8,76 (IH, d). Analýza pro C24H23N5O2S.0,4 ether.0,6H2O: vypočteno: C 67,86, H 6,07, N 15,33, nalezeno: C 67,74, H 6,26, N 15,43 %.
-32CZ 295580 B6
Příklad 25
4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinolin (a) 3,4-Dimethoxy-2-pyrimidinyl-6-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)ethylidenaminojbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu z příkladu 24(b) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidinu. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 98 : 2, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (75 %). Rf 0,21 (ether). MS m/z 415 (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)chinolin
Práškový hydroxid draselný (72 mg, 1,29 mmol) se přidá k roztoku produktu ze stupně (a) (530 mg, 1,28 mmol) v dimethylsulfoxidu (5 ml). Reakční směs se 45 minut zahřívá na 95 °C, poté ochladí a nalije do kyseliny citrónové. Vzniklá směs se zalkalizuje 2M vodným hydroxidem sodným a extrahuje ethylacetátem (4x). Spojené organické vrstvy se promyjí vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 96 : 3,5 : 0,5, objemově, jako elučního činidla a dále triturací s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (91 mg, 17 %). Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 415 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 3,10 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,79 (2H, s), 4,00 (2H, m), 4,05 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,01 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,50 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,90 (2H, m).
Příklad 26
4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(2-pyridyl)-6-(2,2,2trifluorethoxy)chinolin (a) Methylester 3-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny
K suspenzi 3-hydroxy-4-methoxybenzoové kyseliny (33,63 g, 0,2 mol) v methanolu (500 ml) se přidá koncentrovaná kyselina sírová (25 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, poté ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku na 100 ml. Zbytek se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje postupně vodou (2x), nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů (33,0 g, 91 %). Rf 0,59 (EtOAc). MS m/z 183 (MH+).
(b) 2,2,2-Trifluorethyltrifluormethansulfonát
K roztoku anhydridu trifluormethansulfonové kyseliny (80,4 g, 0,3 mol) v dichlormethanu (50 ml) se při -40 °C během 45 minut přikape směs 2,2,2-trifluorethanolu (28,0 g, 0,28 mol) a triethylaminu (29,3 g, 0,29 mol). Po ukončení přídavku se směs zahřeje na teplotu místnosti, promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě roztoku v dichlormethanu, kterého se bezprostředně použije v následujícím stupni.
(c) Methylester 4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoové kyseliny
K roztoku produktu ze stupně (a) (33,0 g, 0,181 mol) ve směsi uhličitanu draselného (41,4 g, 0,3 mol) a dimethylformamidu (100 ml) se přidá roztok produktu získaného ve stupni (b) (65,0 g,
-33CZ 295580 B6
0,28 mol). Reakční směs se 18 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se trituruje s hexanem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (42,55 g, výtěžek 93 % ze dvou stupňů). Rf 0,47 (CH2CI2). MS m/z 265 (MH+).
(d) 4—Methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzoová kyselina
K roztoku produktu ze stupně (c) (42,25 g, 0,16 mol) v methanolu se přidá 2M vodný hydroxid sodný (160 ml, 0,32 mol). Reakční směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti a poté 1 hodinu při 50 °C, ochladí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 2M kyselinu chlorovodíkovou. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (40,4 g, 100 %). Rf 0,13 (hexan/EtOAc, 1 : 1 objemově). MS m/z 251 (MET).
(e) 4,4—Dimethyl-2-[4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-delta2-oxazolin
K suspenzi produktu ze stupně (d) (40,0 g, 0,16 mol) v dichlormethanu (200 ml) a dimethylformamidu (0,5 ml) se při 0 °C během 15 minut přidá oxalylchlorid (40,6 g, 0,32 mol). Reakční směs se 30 minut míchá při 0 °C, během 1,5 hodiny nechá zahřát na teplotu místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (300 ml) a dichlormethanový roztok se během 15 minut při 0 °C přidá k roztoku 2-amino-2-methylpropanolu (17,8 g, 0,2 mol) a triethylaminu (20,2 g, 0,2 mol) v dichlormethanu (100 ml). Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, promyje postupně 5% kyselinou citrónovou a zředěným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku na objem 200 ml. K výslednému roztoku se přikape thionylchlorid (21,4 g, 0,18 mol). Vzniklá směs se 1 hodinu míchá, extrahuje vodou a poté 0,5M vodným hydroxidem sodným. Spojené vodné fáze se zalkalizují 2M vodným hydroxidem sodným a produkt se extrahuje do dichlormethanu (2x). Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá jedna frakce surového produktu. Původní organický extrakt se třepe se 2M vodným hydroxidem sodným a produkt se extrahuje do dichlormethanu (3x). Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chlorovodíku v etheru (150 ml) a pevná látka se odfiltruje. Po zalkalizování 2M vodným hydroxidem sodným a extrakci dichlormethanem (3x) se spojené organické extrakty vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se druhá frakce surového produktu. Spojené surové produkty se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (38,8 g, 80 %). Rf 0,54 (EtOAc). MS m/z 304 (MH+).
(f) 4,4-Dimethyl-2-[2-jod—4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]-delta2-oxazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(b) z produktu ze stupně (e). Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 60 : 40, objemově, jako elučního činidla. Produkt se dále trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžové pevné látky (53 %). Rf 0,27 (ether/hexan, 1 : 3, objemově). MS m/z 430 (MH+).
(g) 2-Jod-4-methoxy-3-(2,2,2-triíluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 (c) ze sloučeniny ze stupně (f). Surový produkt se trituruje se směsí hexanu a etheru v poměru 60 : 40, objemově. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (96 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,5 (EtOAc/hexan, 1 : 1 objemově). MS m/z 358 (MI-f).
-34CZ 295580 B6 (h) 2-Jod-4-methoxy-6-nitro-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(d) ze sloučeniny ze stupně (g). Surový produkt se trituruje s etherem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (72 %). Rf 0,25 (hexan/EtOAc, 2 : 1 objemově). MS m/z 403 (MH+).
(i) 6-Amino-2-j od-4-methoxy-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Způsobem popsaným v příkladu l(e) se z produktu ze stupně (h) vyrobí sloučenina uvedená v nadpisu. Surový produkt se nechá projít přes vrstvu silikagelu. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (70 %) ve formě oranžové pevné látky. Rf 0,74 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93 : 7 : 1, objemově). MS m/z 373 (MH+).
(j) 2-Jod-4-methoxy-6- {1—[4—(-4—morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-1 -yl] ethylidenamino }-3(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se vyrobí způsobem popsaným v příkladu l(f) ze sloučeniny ze stupně (i) a meziproduktu 4. Produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 90 : 10, objemově, jako elučního činidla. Výsledný oranžový olej se nechá vykrystalovat z ethylacetátu. Získá se požadovaná sloučenina (64 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,12 (EtOAc). MS m/z 610 (MH+).
(k) 4-Methoxy-6- {1 -[4-(4-morfolinkarbonyl)-1,4-diazepan-1 -yl] ethylidenamino} -2-(2pyridyl)-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (j) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu. Produkt se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanu a methanolu v poměru 96 : 4, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žluté pěny (91 %). Rf 0,43 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93 : 7 : 1, objemově). MS m/z 561 (MH+).
(l) 4-Amino-7-methoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(2-pyridyl)-6(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin
K roztoku produktu ze stupně (k) (0,56 g, 1 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se při -20 °C přidá čerstvě připravený lithiumdiizopropylamid (4 ml, 2 mmol). Reakční směs se pomalu zahřeje na teplotu místnosti, 20 minut míchá a poté rozloží vodou. Vodná směs se nalije do ethylacetátu. Organická vrstva se promyje 2M vodným hydroxidem sodným a poté nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě hnědé pěny (0,39 g, 70%). Rf 0,37 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93 : 7 : 1, objemově). MS m/z 561 (ΜΗ*). Ή NMR (CDClj): δ 2,00 (2H, m), 3,10 (5H, m), 3,30 (2H, m), 3,50- 3,90 (10H, m), 3,95 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,80 (1H, s), 7,10 (1H, bs), 7,39 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, m), 8,70 (1H, d). Analýza pro C27H31F3N6O4.0,33EtOAc: vypočteno: C 51,69, H 5,71, N 14,35, nalezeno: C 51,49, H 5,72, N 14,35 %.
-35 CZ 295580 B6
Příklad 27
4-Amino-7-methoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)-6-(2,2,2trifluorethoxy)chinolin (a) 2-Jod-A—methoxy-6-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)ethylidenamino]-3-(2,2,2trifluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(f) z produktu z příkladu 26(i) a sloučeniny z příkladu 24(a). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 80 : 20, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (70 %). Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 531 (MlT).
(b) 4-Methoxy-2-(2-pyrimidinyl)-6-[l-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)ethylidenamino]-3-(2,2,2-trifluorethoxy)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (a) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidinu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 94 : 6 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (49 %). Rf 0,29 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93 : 7 : 1, objemově). MS m/z 483 (MlT).
(c) 4-Amino-7-methoxy-5-(2-pyrimidinyl)-2-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)-6(2,2,2-trifluorethoxy)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 25(b) z produktu ze stupně (b). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (8 %). Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 483 (MH+)· ’H NMR (CDC13): δ 3,18 (2H, m), 3,80 (2H, bs), 4,00 (5H, m), 4,30 (2H, m), 4,90 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,90 (2H, d).
Příklad 28
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(4-morfolinkarbonyl)-l,4-diazepan-l-yl]-5-(oxazol-2-yl)chinolin
K roztoku oxazolu (276 mg, 4 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při -78 °C pod atmosférou dusíku přikape n-butyllithium (1,6M v hexanu, 2,75 ml, 4,4 mmol). Reakční směs se 20 minut míchá při -78 °C a poté se kní přidá roztok chloridu zinečnatého (l,0M v etheru, 12 ml, 12 mmol). Vzniklý roztok se zahřeje na teplotu místnosti a přidá se k němu sloučenina z příkladu l(f) (1,05 g, 1,94 mmol) a poté tetrakis(trifenylfosfín)palladium (200 mg). Reakční směs se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, načež se k ní přidá další dávka oxazolzinkátu připraveného výše uvedeným postupem za použití oxazolu (552 mg, 8 mmol), n-butyllithia (1,6M v hexanu, 5,5 ml, 8,8 mmol) a roztoku chloridu zinečnatého (l,0M v etheru, 24 ml, 24 mmol) a poté tetrakis(trifenylfosfín)palladium (100 mg). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté se kní přidá jodid měďný (100 mg). Výsledná směs se 24 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a nalije do ethylacetátu. Ethylacetátová směs se promyje vodným roztokem EDTA a zalkalizuje 2M vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 92 : 8 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (87 mg, 9 %). Rf 0,46 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93 : 7 : 1, objemově). MS m/z 483 (ΜΗ*). Ή
-36CZ 295580 B6
NMR (CDC13): δ 2,10 (2H, m), 3,10 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 - 3,90 (12, několik píků), 3,95 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,20 (1H, bs), 5,85 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,70 (1H, m), 7,90 (1H, s).
Příklad 29
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin (a) 6-Acetyl-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l ,6-naftyridin
K roztoku 2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridinu [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] (2,73 g, 0,0184 mol) v dichlormethanu (30 ml) a triethylaminu (5,1 ml, 0,0368 mol) se při 0 °C přidá acetylchlorid (1,57 ml, 0,0221 mol). Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti, poté promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,27 g, 93 %). Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 191 (Mřť).
(b) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[l-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)ethylidenaminojbenzomtril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(f) z produktu ze stupně (a) a sloučeniny z příkladu l(e). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 96 : 4, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (87 %). Rf 0,42 (EtOAc). MS m/z 477 (MH+).
(c) 3,4-Dimethoxy-6-[l-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)ethylidenarnino]-2(2-pyridyl)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 ze sloučeniny ze stupně (b) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a methanolu v poměru 97 : 3, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (25 %). Rf 0,29 (EtOAc). MS m/z 428 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 26(1) z produktu ze stupně (c). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 93 : 7 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (10 %). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 233 (MH+). ‘H NMR (CDCIJ: δ 1,30 (2H, bs), 2,50 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,85 (2H, m), 3,95 - 4,00 (6H, m), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,75 (1H, m).
Příklad 30
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methoxy-l,2,3,4—tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin (a) 5-Methoxyizochinolin
-37CZ 295580 B6
K roztoku 5-hydroxyizochinolinu (10 g, 69 mmol) v methanolu (100 ml) se přidá roztok methoxidu sodného v methanolu (30% hmotnostně, 13,8 ml, 72,4 mmol) a poté fenyltrimethylamoniumchlorid (12,4 g, 72,4 mmol). Reakční směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, poté přefiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozpustí v dimethylformamidu (50 ml). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku a poté odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 1M vodný hydroxid sodný. Organická vrstva se promyje dvakrát 1M vodným hydroxidem sodným, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě žlutého oleje (6,11 g, 56 %). 'H NMR (CDC13): δ 4,05 (3H, s), 7,00 (1H, d), 7,55 (2H, m), 8,02 (1H, d), 8,55 (1H, d), 9,22 (1H, s).
(b) 5-Methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
K roztoku produktu ze stupně (a) (6,11 g, 384 mmol) v ethanolu (200 ml) se přidá oxid platiny (0,611 g) a poté koncentrované kyselina chlorovodíková (3,2 ml, 38,4 mmol). Reakční směs se 4 hodiny při teplotě místnosti hydrogenuje za tlaku 345 kPa, načež se z ní odfiltruje katalyzátor, který se promyje ethanolem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (7,27 g, 95 %). 'H NMR (DMSO-d6): δ 2,80 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,20 (1H, t), 9,45 (2H, bs).
(c) 2-Acetyl-5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin
K roztoku produktu ze stupně (b) (6,26 g, 31,4 mmol) a triethylaminu (9,6 ml, 69,0 mmol) v dichlormethanu (150 ml) se při 0 °C během 15 minut přidá acetylchlorid (2,7 ml, 37,7 mmol). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Výsledný roztok se promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžového oleje (6,07 g, 94 %). Rf 0,65 (CH2/Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 206 (ΜΗ*).
(d) 3,4-Dimethoxy-2-jod-6-[l-(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenaminojbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(f) z produktu ze stupně (c) a sloučeniny z příkladu l(e). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanolu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě oranžových krystalů (69 %). Rf 0,77 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 95 : 5, objemově). MS m/z 492 (MH+).
(e) 3,4-Dimethoxy-6-[ 1 -(5-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenamino]-2(2-pyridyl)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (d) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití etheru, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (62 %). Rf 0,73 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10, objemově), MS m/z 433 (ΜΗ1).
(f) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochmol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 25(b) z produktu ze stupně (e). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve
-38CZ 295580 B6 formě bezbarvé pevné látky (10 %). Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH, 90 : 10, objemově). MS m/z 443 (MH+). ’H NMR (CDClj): δ 2,90 (2H, t), 3,55 (3H, s), 3,75 - 3,90 (7H, m), 4,00 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,95 (IH, bs), 6,70 (IH, d), 6,85 (IH, d), 7,19 (IH, t), 7,25 (IH, s), 7,39 (IH, t), 7,45 (IH, d), 7,80 (IH, t), 8,75 (IH, d). Analýza pro C26H26N4O3.0,2ether.0,6H2O: vypočteno: C 68,76, H 6,29, N 11,97, nalezeno: 68,58, H 5,93, N 12,66 %.
Příklad 31
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyrimidinyljchinolin (a) 2-Acetyl-6,7-dimethoxy-l ,2,3,4—tetrahydroizochinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 30(c) ze 6,7—dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pevné látky (99 %). Rf 0,15 (EtOAc). ’H NMR (DMSO-d6): δ 2,05 (3H, s), 2,60 - 2,80 (2H, d), 3,55 (2H, m), 3,65 (6H, s), 4,25 (2H, d), 6,70 (2H, d).
(b) 3,4-Dimethoxy-6-[l-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenaminoj2-jodbenzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(f) z produktu ze stupně (a) a sloučeniny z příkladu l(e). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (71 %). Rf 0,74 (EtOAc). MS m/z 522 (MH+).
(c) 3,4-Dimethoxy-6-[l-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenamino]2-(2-pyrimidinyl)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (b) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidinu. Po přečištění na silikagelu se získá sloučenina uvedená v nadpisu (33 %). Rf 0,38 (EtOAc). MS m/z 474 (MH+).
(d) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2pyrirnidinyl)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 26(1) z produktu ze stupně (c). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 95 : 5 : 0,5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pěny (29 %). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 474 (MH1). *H NMR (CDC13): δ 2,90 (2H, m), 3,70 (5H, s), 3,90 (9H, m), 4,00 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,65 (IH, s), 6,75 (IH, s), 7,20 (IH, s), 7,40 (IH, t), 8,95 (2H, m).
Příklad 32
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin (a) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4—tetrahydroizochinol-2-yl)-5-jodchinolin
-39CZ 295580 B6
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu l(g) ze sloučeniny z příkladu 3 l(b). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1, objemově, a poté ethylacetátu, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě špinavě bílé pevné látky (67 %). Rf 0,5 (EtOAc). MS m/z 522 (MH+).
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 z produktu ze stupně (a) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyridinu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 95 : 5 : 0,5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (20 %). Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 473 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 2,85 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,70 - 3,90 (10H, m), 4,00 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,95 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,75 (lH,d).
Příklad 33
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[2-(4-morfolino)-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyrid-6-yl]-5-(2pyridyl)chinazolin (a) 6-Benzyl-3,4,5,6,7,8-hexahydro-l,6-naftyridin-2-on
K roztoku l-benzyl-4-piperidonu (313 g, 1,13 mol) v toluenu (700 ml) se přidá pyrrolidin (190 ml, 2,25 mol). Reakční směs se za použití Dean-Starkova odlučovače 18 hodin zahřívá na 150 °C, poté ochladí na odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá p-toluensulfonová kyselina (4,0 g, 0,22 mol) a poté akrylamid (160 g, 2,25 mol). Reakční směs se za rychlého míchání 1,5 hodiny zahřívá na 90 °C a poté 2 hodiny na 120 °C, ochladí a přefiltruje. Oddělená pevná látka se opláchne acetonem a poté etherem. Matečné louhy se spojí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se oddělí, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se další pevná látka. Dvě pevné frakce se spojí a s 4toluensulfonovou kyselinou (10 g, 0,056 mol) v dioxanu (400 ml) 18 hodin zahřívají ke zpětnému toku. Po ochlazení se odfiltruje bezbarvý krystalický produkt, který se opláchne ethylacetátem. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvých krystalů (176 g, 65%). Rf 0,1 (EtOAc). Ή NMR (CDC13): δ 2,20 (4H, d), 2,50 (2H, t), 2,70 (2H, s), 3,00 (2H, s), 3,65 (2H, s), 7,20 - 7,45 (5H, m).
(b) 6-Benzyl-2-chlor-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
K míchanému suspenzi produktu ze stupně (a) (30 g, 0,124 mol) v toluenu (400 ml) se přidá oxychlorid fosforečný (57,7 ml, 0,619 mol) a poté tetrachlor-l,4-benzochinon (31,98 g, 0,13 mol). Reakční směs se pod atmosférou dusíku 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, načež se z ní za sníženého tlaku odpaří toluen. Zbytek se zalkalizuje 4M vodným hydroxidem sodným a produkt se extrahuje etherem (3x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (13,29 g, 41 %). Rf 0,8 (EtOAc). MS m/z 259 (MH+).
(c) 2-Chlor-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
K míchanému roztoku produktu ze stupně (b) (13,28 g, 0,0513 mol) v toluenu (150 ml) se při 0 °C přikape 1-chlorethylchlorformiát (5,54 ml, 0,0513 mol). Reakční směs se 2 hodiny zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a za sníženého tlaku se z ní odpaří toluen. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se promyje postupně IM kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníže
-40CZ 295580 B6 ného tlaku. Zbytek se rozpustí v methanolu (150 ml) a methanolický roztok se 3 hodiny zahřívá ke zpětnému toku. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a 2M vodný hydroxid sodný. Produkt se extrahuje dichlormethanem (5x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatýma odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (3,57 g, 41%). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 169 (ΜΡΓ).
(d) 2-Chlor-6-difenylmethyl-5,6,7,8-tetrahydro-l ,6-naftyridin
K roztoku produktu ze stupně (c) (1,78 g, 0,01 mol) a triethylaminu (2,21 ml, 0,016 mol) v dichlormethanu (20 ml) se přidá difenylchlormethan (2,13 ml, 0,12 mol). Reakční směs se 20 hodin míchá při teplotě místnosti a poté odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v DMA (20 ml). Vzniklý roztok se 18 hodin zahřívá ke zpětnému toku, ochladí a zředí dichlormethanem. Vzniklá směs se promyje postupně nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě pevné látky (1,01 g, 30 %). Rf 0,7 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově), MS m/z 335 (MtT).
(e) 6-Difenylmethyl-2-(4-morfolino)-5,6,7,8-tetrahydro-l ,6-naftyridin
K roztoku morfolinu (0,62 ml, 7,17 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se při 0 °C ethyl magneziumbromid (2,4 ml, 7,17 mmol). Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, načež se k ní přidá roztok produktu ze stupně (d) (0,8 g, 2,389 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) a poté acetylacetonát palladnatý (0,073 g, 0,239 mmol) a trifenylfosfm (0,125 g, 0,478 mmol). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na 60 °C, výsledný roztok se ochladí a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok chloridu amonného. Organická vrstva se oddělí, promyje postupně vodou a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 97 :3, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,81 g, 88 %). Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově). MS m/z 386 (MH+).
(f) 2-(4—Morfolino)-5,6,7,8-tetrahydro-l ,6-naftyridin
K roztoku produktu ze stupně (e) (0,8 g, 2,08 mmol) ve směsi methanolu a 1M kyseliny chlorovodíkové (10 : 1, objemově, 33 ml) se přidá 20% hydroxid palladnatý na uhlíku (0,2 g). Reakční směs se 56 hodin hydrogenuje za tlaku 345 kPa při 50 °C, načež se z ní odfiltruje katalyzátor, který se promyje methanolem. Výsledný roztok se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje dichlormethanem (8x). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (0,13 g, 28 %). Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 220 (MH+).
(g) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[2-(4-morfolino)-5,6,7,8-tetrahydro-l ,6-naftyrid-6-yl]-5(2-pyridyl)chinazolin
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 12(b) ze sloučeniny z příkladu 12(a) a produktu ze stupně (f). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu ve formě bezbarvé pěny (29 %). Rf 0,37 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90 : 10 : 1, objemově). MS m/z 450 (MH+). Ή NMR (CDC13): δ 1,30 (2H, s), 2,50 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,90 - 4,1 (8H, několik píků), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,24 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,75 (1H, m).
-41 CZ 295580 B6
Příklad 34
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2pyridyl)chinolin (a) 3,4-Dimethoxy-6-[l-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)ethylidenamino]-2-(2-pyridyl)benzonitril
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 5 ze sloučeniny z příkladu 22(b) a 2-(tri-n-butylstannyl)pyrídinu. Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití dichlormethanu a methanolu v poměru 95 : 5, objemově, jako elučního činidla. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (45 %) ve formě pěny. Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH, 95 : 5, objemově).
(b) Hydrochlorid 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-l,2,3,4-tetrahydroizochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinolinu
Sloučenina uvedená v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 23(f) z produktu ze stupně (a). Surový produkt se přečistí na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 v poměru 90 : 10 : 1, objemově, jako elučního činidla, a poté se nechá reagovat s přebytkem chlorovodíku v etheru. Získá se sloučenina uvedená v nadpisu (10 %) ve formě bezbarvé pevné látky. Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 93 : 7 : 1, objemově). MS m/z 506 (MH+). Ti NMR (DMSO-dg): δ 3,08 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,5 - 3,7 (5H, m), 3,80 (2H, m), 4,00 (3H, m), 4,78 (2H, s), 6,00 (1H, bs), 6,19 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,28 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H, t), 8,77 (1H, d), 12,04 (1H, s). Analýza pro C26H28ClN5O4S.0,8CH2C12.H2O: vypočteno: C 51,26, H 5,07, N 11,15. Nalezeno: C 50, 91, H 5,46, N 10,89.
Příklad 35
Sloučenina z příkladu 28 byla podrobena zkoušce s kontraktilní odpovědí lidské prostaty popsané výše, a bylo zjištěno, že vykazuje hodnotu pA2 9,2.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (5)

1. Chinoliny a chinazoliny obecného vzorce I (I) /
kde
R1 představuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
R2 představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována jedním nebo více atomy fluoru;
-42CZ 295580 B6
R3 představuje pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh, který obsahuje alespoň jeden heteroatom zvolený z dusíku, kyslíku a síry, přičemž tento kruh je popřípadě substituován jednou nebo větším počtem skupin zvolených ze souboru sestávajícího z halogenu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku a skupiny CF3;
R4 představuje čtyř-, pěti-, šesti- nebo sedmičlenný hetero- cyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru sestávajícího z dusíku, kyslíku a síry; kterýžto heterocyklický kruh je popřípadě anelován k benzenovému kruhu nebo pěti- nebo šestičlennému heterocyklickému kruhu obsahujícímu alespoň jeden heteroatom zvolený ze souboru sestávajícího z dusíku, kyslíku a síry, přičemž takový kruhový systém je jako celek popřípadě substituován jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými ze souboru sestávajícího z hydroxyskupiny, alkylskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenu, skupiny CONR8R9, SO2NR8R9, (CH2)bNR8R9 a NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a když je členem kruhového systému atom síry, může být substituován jedním nebo dvěma atomy kyslíku;
R8 a R9 představuje každý nezávisle atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo spolu s atomem dusíku, k němuž jsou připojeny, mohou představovat pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující alespoň jeden heteroatom zvolený z dusíku, kyslíku a síry;
b představuje číslo 0, 1, 2 nebo 3;
X představuje skupinu CH nebo dusík; a
L chybí, nebo představuje cyklickou skupinu obecného vzorce la la, kde atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;
A chybí nebo představuje skupinu CO nebo SO2;
Z představuje skupinu CH nebo dusík;
m představuje číslo 1 nebo 2, nebo když Z představuje skupinu CH, může také představovat číslo 0; a n představuje číslo 1, 2 nebo 3;
přičemž součet m + n je 2, 3, 4 nebo 5;
nebo L představuje skupinu obecného vzorce Ib
R7 (Ib), kde
-43CZ 295580 B6 atom dusíku N je připojen k poloze 2 chinolinového nebo chinazolinového kruhu;
A' má význam uvedený výše pro A;
Z' má význam uvedený výše pro Z;
R6 a R7 představuje každý nezávisle vodík nebo alkylskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a p představuje číslo 1, 2 nebo 3, nebo když Z' představuje skupinu CH, může také představovat číslo 0;
a jejich farmaceuticky vhodné soli.
2. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 a R2 představuje každý methoxyskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
3. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R3 představuje 2-pyridyl- nebo 2-pyrimidinylskupinu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
4. Chinoliny a chinazoliny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde X představuje dusík; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
5. Chinoliny a chinazoliny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde L chybí; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
6. Chinoliny a chinazoliny podle některého z předchozích nároků obecného vzorce I, kde R4 obsahuje nasycený šestičlenný kruh obsahující dusík, který je anelován k benzenovému nebo pyridinovému kruhu; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
7. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 6 obecného vzorce I, kde benzenový kruh je substituován skupinou NHSO2-alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku; a jejich farmaceuticky vhodné soli.
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje chinolin nebo chinazolin podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodnou sůl ve směsi s farmaceuticky vhodným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
9. Chinoliny a chinazoliny podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli pro použití jako léčiva.
10. Použití chinolinů a chinazolinů podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí pro výrobu léčiva pro léčení benigní hyperplasie prostaty.
11. Způsob výroby chinolinů a chinazolinů podle nároku 1 obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodných soli, vyznačující se tím, že se (a) když X představuje skupinu CH, cyklizuje sloučenina obecného vzorce X (X),
-44CZ 295580 B6 kde R1 až R4 a L mají význam uvedený v nároku 1, za přítomnosti silné báze a v rozpouštědle, které nemá nepříznivý vliv na reakci;
(b) když A nebo A' je přítomen a Z nebo Z' představuje dusík, nechá reagovat, podle toho, jak je to vhodné, sloučenina obecného vzorce XlIIa nebo XlIIb kde R1 až R3, R6, R7, X, m, n a p mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce XIV
R4-A''-Lg (xiv) kde R4 má výše uvedený význam; A představuje skupinu CO nebo SO2; a Lg představuje odstupující skupinu; (c) sloučenina obecného vzorce XVIII R1^ R I NHj (XVIII),
kde R1, R2, R4, X a L mají výše uvedený význam; nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XIX
R3M (XIX) kde R3 má výše uvedený význam a M představuje substituovaný bor, zinek nebo cín, za přítomnosti palladiového katalyzátoru; nebo (d) když X představuje atom dusíku, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXII (XXII), kde R1 až R3 mají výše uvedený význam; se sloučeninou obecného vzorce XXIIIanebo XXIIIb, podle toho, jak je to vhodné
-45CZ 295580 B6 (CH,) 4 |^Z R4
HN-^. I (CH2)m
R*
NZ
H (CH»), (XXIIIa) (XXIIIb), kde R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n a p mají význam uvedený v nároku 1;
(e) když A nebo A' představuje skupinu CO a R4 obsahuje nukleofilní atom dusíku vheterocyklickém kruhu připojeném k L, nechá reagovat sloučenina obecného vzorce XXVIIIa nebo XXVIIIb, podle toho jak je to vhodné (XXVIIIa) (XXVIIIb), kde R1 až R3, R6, R7, X, Z, Z', m, n a p mají výše uvedený význam a Lg představuje odstupující skupinu, se sloučeninou obecného vzorce XXIX
HR4a (XXIX) kde R4a představuje skupiny uvedené výše pro R4, které v kruhu obsahují nukleofilní dusíkový atom, přičemž tento nukleofilní dusíkový atom je připojen k atomu vodíku;
(f) sloučenina obecného vzorce I, kde L představuje cyklickou skupinu obecného vzorce la, převede na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I, kde L představuje řetězec obecného vzorce Ib, kde R6 a R7 představuje každý atom vodíku, působením silné báze;
(g) když A nebo A' chybí a Z nebo Z' představuje atom dusíku, sloučenina obecného vzorce XHIa nebo XHIb definovaného výše nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXX
R4-Hal (XXX) kde R4 má výše uvedený význam a Hal představuje atom halogenu připojený ke kruhu; nebo (h) když X představuje dusík, L chybí a R4 obsahuje nukleofilní dusíkový atom v heterocyklickém kruhu připojeném k chinolinovému nebo chinazolinovému kruhu, se sloučenina obecného vzorce XXII, definovaného výše, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce XXIX, definovaného výše;
-46CZ 295580 B6 a pokud je to žádoucí nebo nezbytné, převede výsledná sloučenina obecného vzorce I na svoji farmaceuticky vhodnou sůl nebo se farmaceuticky vhodná sůl sloučeniny obecného vzorce I převede na volnou sloučeninu.
5 12. Sloučeniny obecných vzorců X, XHIa, XlIIb a XXII definované vnároku 11.
CZ19992436A 1997-01-11 1998-01-06 Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi CZ295580B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9700504.5A GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-01-11 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ9902436A3 CZ9902436A3 (cs) 2000-10-11
CZ295580B6 true CZ295580B6 (cs) 2005-08-17

Family

ID=10805838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19992436A CZ295580B6 (cs) 1997-01-11 1998-01-06 Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi

Country Status (45)

Country Link
US (4) US6169093B1 (cs)
EP (1) EP0968208B1 (cs)
JP (1) JP3357677B2 (cs)
KR (1) KR100347472B1 (cs)
CN (2) CN1191249C (cs)
AP (1) AP819A (cs)
AR (1) AR010396A1 (cs)
AT (1) ATE242238T1 (cs)
AU (1) AU724990B2 (cs)
BG (1) BG63918B1 (cs)
BR (1) BR9807068A (cs)
CA (1) CA2277473C (cs)
CZ (1) CZ295580B6 (cs)
DE (1) DE69815313T2 (cs)
DK (1) DK0968208T3 (cs)
DZ (1) DZ2394A1 (cs)
EA (1) EA002851B1 (cs)
ES (1) ES2198695T3 (cs)
GB (1) GB9700504D0 (cs)
HK (2) HK1025327A1 (cs)
HN (1) HN1998000002A (cs)
HR (1) HRP980010B1 (cs)
HU (1) HUP0000942A3 (cs)
ID (1) ID21863A (cs)
IL (1) IL130762A (cs)
IS (1) IS2012B (cs)
MA (1) MA26465A1 (cs)
MY (1) MY119623A (cs)
NO (1) NO318609B1 (cs)
NZ (1) NZ336302A (cs)
OA (1) OA11074A (cs)
PA (1) PA8444301A1 (cs)
PE (1) PE44499A1 (cs)
PL (1) PL334678A1 (cs)
PT (1) PT968208E (cs)
SA (1) SA97180705B1 (cs)
SI (1) SI0968208T1 (cs)
SK (1) SK284779B6 (cs)
TN (1) TNSN98004A1 (cs)
TR (1) TR199901604T2 (cs)
TW (1) TW444013B (cs)
UA (1) UA62945C2 (cs)
WO (1) WO1998030560A1 (cs)
YU (1) YU31699A (cs)
ZA (1) ZA98166B (cs)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
IL141235A (en) 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
PT1268468E (pt) 2000-03-03 2004-01-30 Pfizer Mesilato de 4-amino-6,7dimetoxi-2- (5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolil)5-5(2-piridil-quinazolina e polimorfos
ES2251512T3 (es) 2000-08-31 2006-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinazolina como antagonista adrenergicos alfa-1.
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
BR0116662A (pt) * 2001-01-02 2003-09-23 Hoffmann La Roche Derivados de quinazolona como antagonistas receptores alfa 1a/b adrenérgicos
GB0112061D0 (en) * 2001-05-18 2001-07-11 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
AU2003249212C1 (en) * 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0221579D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists
BR0314759A (pt) 2002-09-26 2005-07-26 Pfizer Derivados de pirazol
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
CA2509605C (en) 2002-12-13 2010-10-05 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
WO2005005397A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-20 F. Hoffmann-La Roche Ag 5-substituted quinazolinone derivatives
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
ES2371383T3 (es) 2003-09-26 2011-12-30 Exelixis, Inc. N-[3-fluoro-4-({6-(metiloxi)-7-[(3-morfolin-4-ilpropil)oxi]quinolin-4-il}oxi)fenil]-n'-(4-fluorofenil)ciclopropan-1,1-dicarboxamida para el tratamiento del cáncer.
KR20050092519A (ko) * 2004-03-16 2005-09-22 화이자 인코포레이티드 아토르바스타틴 및 α1-아드레날린성 수용체 길항제의 조합
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
AU2005238296A1 (en) 2004-04-30 2005-11-10 Warner-Lambert Company Llc Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
WO2008084493A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Unichem Laboratories Limited A novel process for the preparation of 2-halo-4-aminoquinazolines
JP2009126785A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法
JP2009126784A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
CN110818633A (zh) 2009-01-16 2020-02-21 埃克塞里艾克西斯公司 一种苹果酸盐及其晶型
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
RU2695815C9 (ru) * 2014-03-24 2019-10-28 Гуандун Чжуншэн Фармасьютикал Ко., Лтд Хинолиновые производные в качестве ингибиторов smo

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US875506A (en) * 1907-03-19 1907-12-31 Berry H Collins Guiding attachment for penholders.
GB1390015A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv 4-amino-quinazoline compounds
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
GR79603B (cs) 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
GB8506174D0 (en) * 1985-03-09 1985-04-11 Pfizer Ltd 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives
IT1270993B (it) 1994-03-18 1997-05-26 Recordati Chem Pharm Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti
NZ325248A (en) 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
US6365599B1 (en) 2002-04-02
SA97180705B1 (ar) 2005-12-26
IL130762A0 (en) 2001-01-28
CN1093858C (zh) 2002-11-06
AP819A (en) 2000-04-03
IS5093A (is) 1999-06-25
BR9807068A (pt) 2000-05-02
CN1403453A (zh) 2003-03-19
IL130762A (en) 2005-12-18
PA8444301A1 (es) 2000-05-24
GB9700504D0 (en) 1997-02-26
DK0968208T3 (da) 2003-07-28
HK1054389A1 (en) 2003-11-28
NO993396L (no) 1999-07-09
US20030130259A1 (en) 2003-07-10
US6521629B2 (en) 2003-02-18
BG103560A (en) 2000-06-30
ID21863A (id) 1999-08-05
EP0968208B1 (en) 2003-06-04
PT968208E (pt) 2003-09-30
HK1025327A1 (en) 2000-11-10
TNSN98004A1 (fr) 2005-03-15
NZ336302A (en) 2000-08-25
EP0968208A1 (en) 2000-01-05
CA2277473C (en) 2003-08-12
CZ9902436A3 (cs) 2000-10-11
AR010396A1 (es) 2000-06-07
HN1998000002A (es) 1999-01-08
US6169093B1 (en) 2001-01-02
SK90799A3 (en) 2001-03-12
MY119623A (en) 2005-06-30
ZA98166B (en) 1999-07-09
ATE242238T1 (de) 2003-06-15
JP3357677B2 (ja) 2002-12-16
US20020040028A1 (en) 2002-04-04
MA26465A1 (fr) 2004-12-20
DZ2394A1 (fr) 2003-06-04
HUP0000942A3 (en) 2002-06-28
WO1998030560A1 (en) 1998-07-16
CN1191249C (zh) 2005-03-02
TR199901604T2 (xx) 1999-12-21
EA199900531A1 (ru) 2000-02-28
CA2277473A1 (en) 1998-07-16
DE69815313T2 (de) 2003-12-11
TW444013B (en) 2001-07-01
US6653302B2 (en) 2003-11-25
KR100347472B1 (ko) 2002-08-07
PE44499A1 (es) 1999-05-06
SK284779B6 (sk) 2005-11-03
NO993396D0 (no) 1999-07-09
NO318609B1 (no) 2005-04-18
OA11074A (en) 2002-03-13
HK1054389B (zh) 2005-10-14
IS2012B (is) 2005-05-13
AP9801175A0 (en) 1998-01-31
JP2000507966A (ja) 2000-06-27
HRP980010B1 (en) 2002-06-30
UA62945C2 (en) 2004-01-15
HUP0000942A2 (hu) 2001-04-28
PL334678A1 (en) 2000-03-13
BG63918B1 (bg) 2003-06-30
CN1243513A (zh) 2000-02-02
ES2198695T3 (es) 2004-02-01
AU6208898A (en) 1998-08-03
AU724990B2 (en) 2000-10-05
EA002851B1 (ru) 2002-10-31
SI0968208T1 (en) 2003-10-31
YU31699A (sh) 2001-07-10
HRP980010A2 (en) 1998-10-31
DE69815313D1 (de) 2003-07-10
KR20000070022A (ko) 2000-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ295580B6 (cs) Chinoliny a chinazoliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu, jejich použití a farmaceutické prostředky na jejich bázi
US6750214B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
IE901258L (en) Pyrimidine derivatives
JPH1112274A (ja) 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン
US6649620B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
JP2002047287A (ja) 芳香族誘導体
MXPA98005122A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera
MXPA98003607A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20070106