NO318609B1 - Kinolin- og kinazolinforbindelser nyttige i terapi, spesielt i behandlingen av benign prostatisk hyperplasi - Google Patents

Kinolin- og kinazolinforbindelser nyttige i terapi, spesielt i behandlingen av benign prostatisk hyperplasi Download PDF

Info

Publication number
NO318609B1
NO318609B1 NO19993396A NO993396A NO318609B1 NO 318609 B1 NO318609 B1 NO 318609B1 NO 19993396 A NO19993396 A NO 19993396A NO 993396 A NO993396 A NO 993396A NO 318609 B1 NO318609 B1 NO 318609B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
vol
meoh
compound
product
give
Prior art date
Application number
NO19993396A
Other languages
English (en)
Other versions
NO993396D0 (no
NO993396L (no
Inventor
David Nathan Abraham Fox
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO993396D0 publication Critical patent/NO993396D0/no
Publication of NO993396L publication Critical patent/NO993396L/no
Publication of NO318609B1 publication Critical patent/NO318609B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye forbindelser som
angitt i krav 1 og som er nyttige i terapi, spesielt i behandlingen av godartet prostatisk hyperplasi.
Internasjonal patentsøknad WO 89/05297 bringer for dagen en rekke substituerte kinazolinforbindelser hvilke er indikert som inhibitorer for mavesyresekresjon.
Internasjonal patentsøknad WO 97/23462 (publisert etter prioritetsdatoen til denne søknad) bringer for dagen kino-
lin- og kinazolinforbindelser som har en 5-fenylsubstitu-
ent. Forbindelsene er indikert i behandlingen av godartet prostatisk hyperplasi.
I henhold til den foreliggende oppfinnelse frembringes det
en forbindelse med formel I,
hvor
R<1> representerer Ci-^alkoksy valgfritt substituert med én
eller flere fluoratomer;
R2 representerer H eller Ci_6alkoksy valgfritt substituert med én eller flere fluoratomer;
R3 er valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl og oksazolyl;
R4 er valgt fra 1,4-diazepan-l-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftylrid-6-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaft-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl, 2-isoindolinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin-3-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaft-7-yl, eventuelt substituert med 1-2 substituen-
ter valgt fra Ci-C4alkyl, CONR<8>R<9>, Ci-C4alkoksy, NHS02(Ci-
C4alkyl), S02NR8R<9> eller (CH2)b-NHR<8>R<9> der R<8> og R<9> er H, Ci-C^alkyl eller R<8> og R<9> sammen med NH utgjør en morfolino-eller piperazinoring.
b representerer 0, 1, 2 eller 3;
X representerer CH eller N; og
L er fraværende,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer syreaddisjons-salter, slik som hydroklorid- og hydrobromidsalter og fosfatsalter.
Alkyl- og alkoksygrupper kan være en rett.kjede, forgrenet kjede, cykliske forbindelser eller en kombinasjon derav.
Fortrinnsvis er R<3> er aromatisk ring, for eksempel pyridyl, pyrimidinyl, tienyl, furyl eller oksazolyl.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan være optisk aktive.
Spesielt kan de gi atropisomeri rundt bindingen som knytter R<3> til resten av molekylet når en R<3->substituent er i orto-stillingen på ringen. Oppfinnelsen inkluderer alle optiske isomere av forbindelsene med formel I og alle diastereo-isomere derav.
Foretrukkede forbindelsesgrupper som kan nevnes inkluderer de hvor: (a) R<1> representerer metoksy; (b) R<2> representerer metoksy; (c) R<3> representerer 2-pyridinyl eller 2-pyrimidinyl; (d) R<4> omfatter en av de ovennevnte forbindelser og (e) X representerer N.
En forbindelse ifølge oppfinnelsen, kan fremstilles ved at: (a) når X representerer CH, å cyklisere en forbindelse med formel X,
hvor R<1><4> og L er som definert over; (b) når A eller A' er tilstede, og Z eller Z' representerer N, å reagere en forbindelse med formel XHIa eller XHIb, som hensiktsmessig. hvor R1-3, R<6>, R<7>, X, m, n og p er som definert over, med en forbindelse med formel XIV,
hvor R<4> er som definert over, A"<1> representerer CO eller SO2 og Lg representerer en utgående gruppe;
(c) å reagere en forbindelse med formel XVIII,
hvor R<1>, R2, R<4>, X og L er som definert over, med en forbindelse med formel XIX, hvor R3 er som definert over og M representerer substituert bor, sink eller tinn, i nærvær av en palladiumkatalysator; (d) når X representerer N, å reagere en forbindelse med formel XXII, hvor R<1-3> er som definert over, med en forbindelse med formel XXIIIa eller XXIIIb, som hensiktsmessig, hvor R<4>, R6, R<7>, A, A', Z, Z', m, n og p er som definert over; (e) når A eller A' representerer CO og R4 omfatter et nukleofilt nitrogenatom i den heterocykliske ring bundet
til L, å reagere en forbindelse med formel XXVIIIa eller XXVIIIb, som hensiktsmessig,
hvor R<1-3>, R<6>, R<7>, X, Z, Z", m, n og p er som definert over, og Lg er en utgående gruppe, med en forbindelse med formel
XXIX,
hvor R<4a> representerer gruppene definert av R4 over som inneholder et nukleofilt nitrogenatom i ringen, dette nukleofile nitrogenatom er bundet til H; (f) konversjon av en forbindelse med formel I hvor L representerer en cyklisk gruppe med formel Ia, til en tilsvarende forbindelse med formel I hvor L representerer en kjede med formel Ib hvor R6 og R<7> hver representerer H, med virkningen av en sterk base; (g) når A eller A' er fraværende og Z eller Z' representerer N, å reagere en forbindelse med formel XHIa eller XHIb som definert over, med en forbindelse med formel XXX, hvor R<4> er som definert over og Hal representerer et halo-genatom knyttet til ringen; eller (h) når X representerer N, L er fraværende og R<4> omfatter et nukleofilt nitrogenatom i den heterocykliske ring knyttet til kinolin- eller kinazolinringen, å reagere en forbindelse med formel XXII, som definert over, med en forbindelse med formel XXIX, som definert over; og når ønsket eller nødvendig å konvertere den resulterende forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt salt eller vice versa.
I fremgangsmåte (a), kan cykliseringen utføres i nærvær av en sterk base (for eksempel litiumdiisopropylamid) i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel tetrahydrofuran) rundt romtemperatur og stoppes med vann. I en variasjon kan den utføres ved å bruke kaliumhydroksid i et løsemiddel slik som DMSO ved en hevet temperatur. Alternativt kan den utføres ved å bruke sinkklorid i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel tetrahydrofuran) ved reflukstemperaturen til løse-middelet .
I fremgangsmåte (b) er egnede utgående grupper OH og Cl. Når forbindelsen med formel XIV er en karboksylsyre, kan reaksjonen utføres i nærvær av konvensjonelle koblings-reagenser [for eksempel 1-hydroksybenzotriazol-monohydrat, 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid-hydroklorid og 4-metylmorfolin] i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel CH2CI2) ved eller rundt romtemperatur. Når den utgående gruppen er Cl, kan reaksjonen ut-føres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel CH2C12) rundt 0°C.
I fremgangsmåte (c) kan palladiumkatalysatoren være tetra-kis(trifenylfosfin)palladium. M kan være B(OH)2, B(CH2CH2)2, Sn (CH2CH2CH2CH3) 3 eller ZnCl. Reaksjonen kan ut-føres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel når M er B(OH)2, en blanding av toluen, etanol og IM vandig natriumkarbonat) ved en hevet temperatur (for eksempel reflukstemperaturen til løsemiddelet). Valgfritt når M representerer ZnCl eller substituert Sn# kan kobber(I)jodid anvendes som en kokatalysator.
I fremgangsmåte (d) kan reaksjonen utføres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel n-butanol) i nærvær av en base (for eksempel trietylamin) ved en hevet temperatur (for eksempel 100°C).
I fremgangsmåte (e) inkluderer egnede utgående grupper Cl. Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel THF) i nærvær av en base (for eksempel trietylamin) ved romtemperatur.
Reaksjonen kan også utføres uten å isolere forbindelsen med formel XXVIIIa eller XXVIIIb, ved å reagere en forbindelse med formel XHIa eller XHIb med trifosgen og en forbindelse med formel XXIX. I dette tilfelle er den utgående gruppen -Cl. Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel CH2CI2) i nærvær av en base (for eksempel trietylamin) ved eller rundt romtemperatur.
I prosess (f) inkluderer egnede sterke baser litiumdiisopropylamid. Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel THF).
I prosess (g) kan reaksjonen utføres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel en blanding av n-BuOH og dimetylacetamid) i nærvær av en base (for eksempel trietylamin) ved en hevet temperatur (for eksempel 80°C).
I prosess (h) kan reaksjonen utføres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel en blanding av n-butanol og dimetylacetamid) i nærvær av en base (for eksempel trietylamin) ved en hevet temperatur (for eksempel 100°C).
Forbindelser med formel X [se prosess (a)] kan fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel XI,
hvor R<1-3> er som definert over, med en kombinasjon av en forbindelse med formel XII, hvor R<4> og L er som definert over, og fosforoksyklorid i diklormetan ved reflukstemperaturen til løsemiddelet. Forbindelser med formel XHIa eller XHIb [se prosess (b) ] hvor X representerer CH kan fremstilles fra forbindelser med formel XVa eller XVb, som hensiktsmessig, hvor R<1-3>, R<6>, R<7>, m, n og p er som definert over, ved å boble HCl-gass gjennom en løsning av forbindelsen i diklormetan . Forbindelser med formel XVa eller XVb kan fremstilles fra forbindelser med formel XVIa eller XVIb, som hensiktsmessig, hvor R<1-3>, R<6>, R<7>, m, n og p er som definert over, ved cyklisering ved å bruke kaliumhydroksid ved en hevet temperatur (slik som 90°C) i DMSO, eller litiumdiisopropylamid i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel tetrahydrofuran) rundt romtemperatur og å stoppe reaksjonen med vann. Forbindelser med formel XVIa eller XVIb kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel XI, som definert over, med en forbindelse med formel XVIIa eller XVIIb, som hensiktsmessig,
hvor R<6>, R<7>, m, n og p er som definert over, ved fremgangsmåten beskrevet over for å fremstille forbindelser med formel X.
Forbindelser med formel XHIa eller XHIb hvor X representerer N kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel XXII,
hvor R<1>"<3> er som definert over, med en forbindelse med formel XXIIa eller XXIIb, som hensiktsmessig,> hvor R<6>, R<7>, m, n og p er som definert over, ved å bruke betingelsene nevnt for prosess (d) over. Forbindelser med formel XVIII [se prosess (c)] hvor X representerer CH kan fremstilles ved cyklisering av en forbindelse med formel XX,
hvor R1, R<2>, R<4> og L er som definert over, ved å bruke reaksjonsbetingelsene nevnt i prosess (a) over.
Forbindelser med formel XX kan fremstilles ved å reagere ei forbindelse med formel XXI, hvor R<1> og R<2> er som definert over, med en forbindelse med formel XII som definert over, ved å bruke fremgangsmåten
beskrevet over for fremstillingen av forbindelser med
> formel X.
Forbindelser med formel XVIII hvor X representerer N kan fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel XXVII,
hvor R<1> og R<2> er som definert over, med en forbindelse med i formel XXIIIa eller XXIIIb, som hensiktsmessig, som definert over, ved så bruke reaksjonsbetingelsene nevnt over for prosess (d). Forbindelser med formel XXII [se prosess (d) og (h)] kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXIV, hvor R<1>"<3> er som definert over, ved reaksjon med POCI3 og N,N-dimetylanilin, etterfulgt av behandling med ammoniakk. Forbindelser med formel XXIV kan fremstilles fra en forbindelse med formel XXV, hvor R<1> og R2 er som definert over, ved reaksjon med en forbindelse med formel XIX, som definert over ved å bruke reaksjonsbetingelsene beskrevet over for prosess (c). Forbindelser med formel XXV kan fremstilles fra forbindelser med formel XXVI,
hvor R<1> og R2 er som definert over, ved å bruke konvensjonelle teknikker.
Forbindelser med formel XXII kan også fremstilles i henhold til skjema 1:
Forbindelser med formel XXVIIIa og XXVIIIb [se prosess (e)] hvor Lg representerer Cl kan fremstilles fra forbindelser med formel XHIa eller XHIb, som hensiktsmessig, ved reaksjon med trifosgen. Reaksjonen kan utføres i et løsemiddel som ikke ugunstig påvirker reaksjonen (for eksempel CH2C1Z) i nærvær av en base (for eksempel trietylamin) rundt -10°C.
Forbindelser med formel X kan også fremstilles ved reaksjon av en forbindelse med formel XX med en forbindelse med formel XIX ved å bruke betingelsene beskrevet for prosess (c).
Forbindelser med formlene XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX,
XXI, XXIIa, XXIIb, XXIIIa, XXIIIb, XXVI, XXIX og XXX er enten kjent eller er tilgjengelig ved å bruke kjente teknikker, som illustrert med eksemplene.
Det vil være åpenbart for fagmannen at sensitive funksjo-nelle grupper kan trenge å bli beskyttet og avbeskyttet under syntesen av en forbindelse av oppfinnelsen. Dette kan oppnås ved konvensjonelle teknikker, for eksempel som beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis" av T.W. Green og P.G.M. Wuts, John Wiley et Sons Inc., 1991.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er nyttige fordi de besitter farmakologisk aktivitet i dyr. Spesielt er forbindelsene nyttige i behandlingen av en rekke tilstander som inkluderer hypertensjon, myokardinfarkt, mannlig erektiv dysfunksjon, hyperlipidemia, hjertearytmi og benign prostatisk hyperplasi. Den sistnevnte tilstand er av størst interesse. Anvendelsen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til fremstillingen av et medikament for behandlingen av godartet prostatisk hyperplasi er også frembrakt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved enhver konvensjonell rute, for eksempel oral, parenteral ( f. eks. intravenøs, transdermal) eller rektal. Den daglige dose krevet vil selvfølgelig variere med den spesielle forbindelsen som anvendes, den spesielle tilstanden som behandles og med alvorligheten av tilstanden. Imidlertid er generelt en total daglig dose fra ca. 0,01 til 10 mg/kg kroppsvekt, og fortrinnsvis ca. 0,05 til 1 mg/kg egnet, administrert fra 1 til 4 ganger daglig. Oral aministrasjon er av spesiell interesse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen vil generelt administreres i form av en egnet farmasøytisk formulering. Forbindelsene i henhold til oppfinnelsen kan således anvendes en farmasøytisk formulering som inkluderer fortrinnsvis mindre enn 50 vekt-% av en forbindelse av oppfinnelsen i en tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, fortynningsmiddel eller bærer.
Den farmasøytiske formulering er fortrinnsvis i enhetsdoseform. Slike former inkluderer faste doseringsformer, for eksempel tabletter, piller, kapsler, pulvere, granulater og stikkpiller for oral, parenteral eller rektal administrasjon; og flytende doseringsformer, for eksempel sterile parenterale løsninger eller suspen-sjoner, siruper med egnede smaker, smakstilsatte emulsjoner med spiselige oljer slik som bomullsførolje, sesamolje, kokusnøttolje og peanøttolje, og eliksirer og tilsvarende farmasøytiske vesikler.
Faste formuleringer kan fremstilles ved å blande den aktive ingrediens med farmasøytiske bærere, for eksempel konvensjonelle tabletteringsingredienser slik som maisstivelse, laktose, sakkarose, sorbitol, talk, stearinsyre, magnesium-stearat, dikalsiumfosfat, gummier og andre fortynningsmid-ler, for eksempel vann, for å danne en homogen preformu-leringsformulering hvor den aktive ingrediens er uniformt dispergert slik at den enkelt kan deles i like effektive enhetsdoseringsformer inneholdende typisk fra 0,1 til ca. 500 mg av den aktive ingrediens. De faste doseringsformer kan belegges eller på annen måte dannes for å forlenge virkningen av formuleringen.
Formuleringene kan også inneholde en human 5-a reduktaseinhibitorforbindelse [se internasjonal patentsøknad WO 95/28397], eller en forbindelse ifølge oppfinnelsen kunne presenteres i en farmasøytisk pakning også inneholdende en human 5-a reduktaseinhibitorforbindelse, som et kombinert preparat for samtidig, separat eller sekvensiell anvendelse.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan testes i screeningene skissert under.
Kontraktil respons på human prostata.
Prostatisk vev ble kuttet i langsgående striper (ca. 3x2x10 mm) og suspendert i organbad under en restspenning på 1 g i Krebs Ringer bikarbonat av den følgende sammensetning (mM): NaCl (119), KC1 (4,7), CaCl2 (2,5), KH2P04 (1,2), MgS04 (1,2), NaHC03 (25), glukose (11), og gasset med 95% 02/5% C02. Løsningen inneholdt også 10 mM kokain og 10 mM korti-kosteron. Vevene ble eksponert for en sensitiseringsdose av (-)-noradrenalin (100 mM) og vasket over en 45 min periode. Isometriske kontraksjoner ble oppnådd i respons på kumulative tilsetninger av (-)-noradrenalin for å oppnå kontrollkurver i alle vev. En ytterligere kurve ble deretter generert i nærvær eller fravær av antagonist (inku-bert i 2 timer). Antagonistaffinitetsestimater (pA2) ble bestemt ved å bruke en enkel konsentrasjon av konkurrerende antagonist, pA2 = -log [A]/(DR-1) hvor doseforholdet (DR), relativt til tilsvarende kontroller, ble fremstilt ved en enkel konsentrasjon av antagonist [A], ved å anta kompeti-tiv antagonisme og og Schild-regresjon nær enhet.
Anestesert hundemodell for prostatisk trykk og blodtrykk
Voksne hannbeagles (12-15 kg kroppsvekt) ble anestesert med natrium pentobarbiton (30-50 mg/kg i.v.) og en trakékanyle ble satt inn. Etterfølgende anestesi ble opprettholdt ved å bruke pentobarbitoninfusjon. Dyrene ble respirert med luft ved å bruke en Bird Mk8-respirator (Bird Corp., Palm Springs, CA, U.S.A.) tilpasset for å opprettholde blod-gasser i området p02 90-110 mm Hg, pC02 35-45 mm Hg, pH 7,35-7,45. Kroppstemperaturen ble opprettholdt ved 36-37,5°C ved å bruke et oppvarmet operasjonsbord. Kateterene ble plassert i den venstre femorale arterie for å ta opp blodtrykk og i venstre femorale vene for forbindelses-administrasjon. Hjertehastigheten ble tatt via bly II E.C.G. En laparotomi ble utført for å kanulere begge urinledere for å forhindre endring i væskevolum i blæren. Et 7F hjerte-kateter (med en 1,5 ml kapasitet ballongtupp) ble satt inn i blæren via urinrøret. Ballongen ble fylt med luft og kateteret trukket tilbake inntil ballongen ble innstallert i prostata, hvilket ble bekreftet ved digitalt trykk. Ballongtrykk ble tatt opp via en Druck-transduser. Prostatisk trykk og hemodynamiske parametere ble gjort på en Grass Polygraph (Grass Instruments, Quincy, Mass, U.S.A.) og dataene målt "on line" ved å bruke et Motorola 68000-basert mikrokomputersystem (Motorola Inc., Temple, AZ, U.S.A.). Forbindelsene ble laget i PEG 300 og administrert i.v. gjennom et kateter i den femorale vene. Re-sponser på fenylefrin (1-16 ug/kg i.v. i saltløsning) ble oppnådd for å generere kontrolldose-responskurver (to kontrollkurver for hvert eksperiment). Forbindelser ble administrert (uttrykket i forbindelsesbase) ved 10-300 ug/kg i.v. 5 min før konstruksjon av fenylefrinkurver (konstruert opp til en maksimumdose på 128 pg/kg i nærvær av testforbindelsen).
På grunn av ai-relaterte dysrytmiske egenskaper av fenylefrin, ble ikke absolutte maksimalresponser oppnådd, men ble tatt som 10% større enn kontrollresponsen oppnådd med 16ug/kg fenylefrin. Legemiddelkonsentrasjoner ble beregnet på basis av molekylvekt av forbindelse/kg kroppsvekt og tillater således en "pseudo-pA2"-beregning med Schild-analyse ved å bruke doseforhold avledet fra endring i fenylefrindoseresponskurvene.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har den fordel at de er mer potente, har en lengre virkningsvarighet, har et bredere aktivitetsområde, er mere stabile, har færre bi-effekter og er mere selektive (spesielt kan de ha fordel-aktige effekter ved benign prostatisk hyperplasi uten å forårsake uønskede kardiovaskulære effekter, for eksempel fordi de er i stand til selektivt å antagonisere statiske reseptorundertyper av den ai-adrenerge reseptor) eller har andre mer nyttige egenskaper enn forbindelsene som tidli-gere er kjent.
Oppfinnelsen illustreres ved de følgende eksempler, hvor de følgende forkortelser kan være anvendt:
BuOH = butanol
DMA = dimetylacetamid
DMF = dimetylformaraid
DMPU = l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidon DMSO = dimetylsulfoksid
EDTA = etylendiamintetraeddiksyre
EtOAc = etylacetat
EtOH = etanol
t = time
MeOH = methanol
min = minutt
n-BuOH = n-butanol
p.s.i. = pound per kvadrattomme
THF = tetrahydrofuran
tic = tynnsjiktkromatografi
Intermediat 1
1-( t- Butyloksykarbonyl)- 1, 4- diazepan
Til en løsning av homopiperazin (100 g, 1,0 mol) og trietylamin (210 ml, 152 g, 1,5 mol) i CH2C12 (500 ml) ved 0°C ble en løsning av di-(t-butyl)dikarbonat (195 g, 0,89 mol) i CH2CI2 (300 ml) tilsatt. Blandingen ble tillatt å varme til romtemperatur og omrørt i 18 t etter hvilken tid CH2C12 ble dampet av under redusert trykk. Det resulterende residu ble fordelt mellom eter og 2N sitronsyre og den vandige fase ble ekstrahert med eter (4x200 ml). Den vandige fase ble gjort basisk med 2N vandig NaOH og deretter ekstrahert med CH2C12 (4x400 ml) . De kombinerte CH2Cl2-ekstrakter ble vasket med H20 (2x), mettet saltløsning (lx) og tørket over MgS04. Inndampning under redusert trykk ble etterfulgt av azeotropifisering med CH2C12 (4x) gav tittelforbindelsen som et gult voksaktig fast stoff (94,3 g, 53%). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3 90/10/1 vol/vol) . MS m/z 201 (MH+) . Funnet: C58,86; H10,03; N13,58; Ci0H20N2O2 0,05'CH2C12 krever C59,02; H9,91; N13,70%.
Intermediat 2
1-( t- Butyloksykarbonyl)- 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan
Til en løsning av intermediat 1 (92,0 g, 0,46 mol) og trietylamin (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 mol) i CH2C12 (500 ml) ved 0°C ble behandlet dråpevis med en løsning av 4-morfolinkar-bonylklorid (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 mol) i CH2C12 (100 ml) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 18 t. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med CH2C12 (400 ml) og vasket med 2N sitronsyre (3x400 ml), mettet saltløs-ning (1x500 ml), tørket over MgS04 og dampet inn for å gi tittelforbindelsen som et off-white fast stoff (141,7 g, 98%), Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 314 (MH+) . Funnet: C57,50; H8,69; N13,41; Ci5H27N304 krever C57,50; H8,69; N13,41%.
Intermediat 3
1-( 4- Morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- hydroklorid
En løsning av intermediat 2 (140,0 g, 0,44 mol) i CH2C12/- MeOH (1/1, vol/vol, 600 ml) ved 0°C ble mettet med HCl-gass og reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 18 t etter hvilken tid reaksjonsblandingen ble dampet inn under redusert trykk og slemmet i EtOAc for å gi, etter filtrering, et hvitt hygroskopisk fast stoff. Dette ble ytterligere renset ved slemming i aceton, filtrering, vasking med eter og tørking in vacuo ved 60 °C for å gi tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (99,0 g, 90%). Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, vol/vol). MS m/z 214 (MH+) . Funnet: C47, 50; H8,10; N16,55; Ci0HigN3O2 HC1 0,2"H2O krever C47,41; H8,12; N16,59%.
Intermediat 4
l- Acetyl- 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan
Til en løsning av intermediat 3 (50 g, 0,2 mol) og trietylamin (42 ml, 30,5 g, 0,3 mol) i CH2C12 (400 ml) ved 5°C ble eddiksyreanhydrid (23 ml, 24,9 g, 0,24 mol) tilsatt dråpevis over 15 min og reaksjonen ble deretter omrørt i ytterligere 2 t ved romtemperatur under N2. Fortynning med CH2C12 (600 ml) ble etterfulgt av vasking med mettet vandig natriumbikarbonat (2x200 ml) og de kombinerte vandige faser ekstrahert med CH2C12 (1x100 ml) . CH2Cl2-fåsene ble kombinert og vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn for å gi en lys brun olje. Denne ble løst i CH2C12 (300 ml) og behandlet med trietylamin (8 ml, 5,8 g, 0. 06 mol) og EtOH (5 ml), omrørt ilt ved romtemperatur og deretter vasket med mettet vandig natriumbikarbonat og den vandige fase ekstrahert med CH2C12 (5x). De kombinerte CH2Cl2-fåsene ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi en gul olje som deretter ble azeotro-pifisert med CH2C12 (4x) for å gi tittelforbindelsen som en gul olje (47,1 g, 92%). Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/ 1, vol/vol). MS m/z 256 (MH+) . Funnet: C52,62; H8,18; N15,02; Ci2H2iN303 0,3-CH2Cl2 krever C52,61; H7,75; N,14,96%.
Eksempel 1
4-Amino-6, 7- dioretoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- l- yl]- 5-( tiofen- 3- yl) kinolin
(a) 2-( 3, 4- Dimetoksyfenyl)- 4, 4- dimetyl- A2- oksazolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra 3,4-dimetoksy-benzosyre i henhold til fremgangsmåten til Meyers et al., J. Org. Chem., 39, 2787 (1974).
(b) 2-( 3, 4- Dimetoksy- 2- jodfenyl)- 4, 4- dimetyl- A2- oksazolin
n-Butyllitium (2,5M i heksan, 8,9 ml, 22,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra trinn (a)
(4,2 g, 17,8 mmol) i tørr eter (200 ml) ved 0°C og reaksjonen ble omrørt under N2 i 2 t. Dette ble fulgt av den
dråpevise tilsetting av jod (5,46 g, 21,5 mmol) i eter (100 ml) og reaksjonen ble tillatt å varme til romtemperatur over 1 t. Reaksjonsblandingen ble helt i H20, eterfasen ble separert, vasket med mettet vandig natriumtiosulfat-løsning (lx) etterfulgt av mettet saltløsning (lx), deretter tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen som en gul olje (5,2 g, 80%). Rf 0,60 (CH2C12 /MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 362 (MH+) .
(c) 3, 4- Dimetoksy- 2- jodbenzonitril
Til en løsning av produktet fra trinn (b) (5,2 g, 14,4 mmol) i pyridin (30 ml) ble fosforoksyklorid (2,7 ml, 4,4 g, 28,8 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 85°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fordelt mellom mettet vandig natriumkarbonatløsning, (300 ml) og deretter ekstrahert med eter (2x100 ml). Eterfasen ble vasket med 2N HC1 (2x75 ml) etterfulgt av H20 (lx) og deretter tørket over MgSC>4 og dampet inn under redusert trykk for å gi en gul olje. Denne ble renset ved slemming i heksan og filtrert for å gi undertittelforbindelsen som et of f-white fast stoff (2,82 g, 68%). Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). Ms m/z 307 (MH+) . Funnet: C38,03; H2,88; N4,64; C9H8N02I 0,05'heksan krever C38,05; H2,97; N4,77%.
(d) 3, 4- Dimetoksy- 2- jod- 6- nitrobenzonitril
Nitroniumtetrafluorborat (1,73 g, 13,0 mmol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning av produktet fra trinn (c) (2,67 g, 9,2 mmol) i acetonitril (40 ml) ved 0°C. Reaksjonen ble omrørt i 30 min under N2 og deretter helt i mettet vandig natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med EtOAc (lx). Den organiske fase ble vasket med mettet saltløsning (lx), tør-ket over MgSCU og dampet inn under redusert trykk for å gi et residu som ble slemmet i heksan og filtrert for å gi undertittelforbindelsen som et off-white fast stoff (2,51 g, 82%). Rf 0,46 (EtOAc/heksan 1/1, vol/vol). MS m/z 352 (MNH4" ) .
(e) 6- Amino- 3, 4- dimetoksy- 2- j odbenzonitril
Til en løsning av produktet fra trinn (d) (3,50 g, 0,01 mol) i CH2CI2 (90 ml) ble en løsning av natriumditionitt (20,11, 0,11 mol) i H20 (60 ml) tilsatt. Til den resulterende blanding ble tetra-n-butylammoniumklorid (1,45 g, 5,24 mmol) tilsatt og reaksjonen ble omrørt kraftig i 1,5 t. Blandingen ble fordelt mellom CH2C12 og H20, den organiske fase ble separert, tørket over MgSC>4 og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og 2N HC1 og den vandige fase ble deretter gjort basisk med 2N vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi et residu som ble renset på silika-gel, ved å eluere med CH2C12 for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (1,69 g, 53%). Rf 0,55 (EtOAc/heksan 1/1, vol/vol) . MS m/z 322 (MNH4+) .
(f) 3, 4- Dimetoksy- 2- jod- 6-{ 1-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl] etylidenamino} benzonitril
Fosforoksyklorid (0,6 ml, 6,08 mmol) ble tilsatt til en løsning av intermediat 4, (2,82 g, 11,0 mmol) i CH2C12 (20 ml) og reaksjonen ble omrørt i 20 min ved romtemperatur. Dette ble etterfulgt av tilsettingen av produktet fra trinn (e) (1,68 g, 5,52 mmol) og reaksjonen ble varmet til refluks i 18 t og deretter avkjølt, helt på is og blandingen ble gjort basisk med vandig natriumbikarbonat og produktet ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (97/3, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (2,60 g, 87%). Rf 0,15 (CH2CI2). MS m/z 542 (MH+) . Funnet: C46,00; H5,17; N12,44; C21H28N5O4I 0,rCH2Cl2 krever C46,08; H5,17; N12,74%.
(g) 4- Aminc— 6, 7- dimetyloksy- 5- jod- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbo-nyl)- 1, 4- diazepan- l- yl] kinolin
En løsning av produktet fra trinn (f) (2,0 g, 3,7 mmol) i en blanding av THF (50 ml) og DMPU (10 ml) ble avkjølt til -78 °C og behandlet med en løsning av litiumdiisopropylamid i cykloheksan (1,5M, 2,7 ml) under N2. Reaksjonen ble varmet til 0°C og omrørt i 30 min og deretter ble reaksjonen igjen avkjølt til -78°C og en ytterligere porsjon litiumdiisopropylamid i THF (1,5M, 2,7 ml) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 30 min og deretter ble den avkjølt igjen til -78°C og be-han-dlet med en tredje porsjon litiumdiisopropylamid i THF (1,5M, 2,0 ml). Reaksjonen ble igjen varmet til romtemperatur og omrørt i 20 min og deretter ble den stoppet med H20 og ekstrahert med EtOAc (3x). Den organiske fase ble vasket sekvensielt med H20 og mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/Me0H (98/2, vol/vol). Undertittelforbindelsen (1,30 g, 65%) ble erholdt som et lyst brunt fast stoff. Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3) 90/10/1, vol/vol). MS m/z 542 (MH+) . Funnet: C45,71; H5,26; N,12,44; C2iH28N504I 0,25"CH2C12 krever C45,37; H5,07; N12,46%.
(h) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl]- 5-( tiofen- 3- yl) kinolin
Til en løsning av produktet fra trinn (g) (500 mg, 0,92 mmol) i en blanding av toluen (6 ml) og EtOH (3ml) ble tiofen-3-borsyre (236 mg, 1,85 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (32 mg, 0,03 mmol) og IM vandig natrium-karbonatløsning (1 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks under N2 i 18 t. Ved avkjølingen ble reaksjonsblandingen fortynnet med H20, ekstrahert med EtOAc (3x), de kombinerte organiske faser tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Produktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et farveløst skum (230 mg, 47%). Rf0,50 (CHZC12) MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/- vol). MS m/z 498 (MH+) . <X>H NMR (CDC13) 8 2,05 (2H, m), 3,13 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (5H, m), 4,30 (2H, bs), 5,76 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,45 <2H, m). Funnet: C57,90; H6,19; N13,04. C25H31N5O4S 0,3-CH2Cl2 krever C57, 85; H6,07; N13,32%.
Eksempel 2
4-Amino-6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl]- 5-( tiofen- 2- yl) kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1(h) fra forbindelsen fra eksempel l(g) og tiofen-2-borsyre. Råproduktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88MH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (26%) som et farveløst skum. MS m/z 4 98 (MH+) . <1> NMR (CDCI3) 8 2,05 (2H, m) , 3,13 (4H, m) , 3,32 (2H, m), 3,61 (9H, m), 3,74 (2H, m), 3,97 <2H, m), 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, bs), 5,77 (1H, s), 7,0-7,3 (1H, bs), 7,06 (1H, d) 7,15 UH, dd), 7,52 (1H, d) . Funnet: C55,25; H5,92; N12,63. C25H31N5O4S 0,7'CH2C12 krever C55, 40; H5,86; N12,57%.
Eksempel 3
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- furyl)- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbo-nyl) - 1, 4- diazepan- l- yl] kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(h) fra forbindelsen fra eksempel l(g) og furan-2-borsyre [Florentin et al., J. Heterocyclic Chem., 13, 1265 (1976)]. Råproduktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (62%) som et farveløst skum. Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3 90/10/1, vol/vol) . MS m/z 482 (MH+) .
<*>H NMR (CDC13) 8 2, 06 (2H, m) , 3,16 (4H, m), 3,37 (2H, m),
3,50 (2H, m), 3,60 <7H, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (2H, m) , 4,00 (5H, m), 5,80 (1H, s) , 6,50 (1H, bs) , 6,60 (1H, bs) , 7,0-7,3 (1H, bs), 7,62 (1H, bs). Funnet: C60,36; H6,52;
N13,46. C25H31N505 0,25-CH2Cl2 krever C60,29; H6,31; N13,92%.
> Eksempel 4
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 3- furyl)- 2-[ 4-( 4- morfolinkar-bonyl)- 1, 4- diazepan- l- yl] kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i
eksempel 1(h) fra forbindelsen fra eksempel l{g) og furan-i 3-borsyre [Florentin et al., J. Heterocyclic Chem., 13,
1265 (1976)]. Råproduktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (60%) som er farveløst skum. MS m/z 482 (MH<+>). <X>H NMR (CDC13) 5 2,05 (2H, m) , 3,13 (4H, m) , 3,32 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,55 (2H, bs), 5,77 (1H, s), 6,50 (1H, s), 7,1-7,4 (1H, bs), 7,50 (1H, s), 7,60 <1H, s). Funnet: C60,22;
H6,38; N13,76. N25H3iN505 0,25CH2C12 krever C60,29; H6,31;
N13,92%.
Eksempel 5
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl]- 5-( 2- pyridyl) kinolin
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel l(g) (700 ml, 1,29 mmol) i dioksan (15 ml) ble 2-(tri-n-butylstannyl)pyridin) (1,42 g, 3,88 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)-palladium (150 ml, 0,13 mmol), kobber(I)jodid (37 mg, 0,19 mmol) og litiumklorid (271 mg, 6,5 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet til refluks under N2 i 18 t. Under kjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk og residuet fordelt mellom 2N HC1 og EtOAc. Den vandige fase ble vasket med tre ytterligere porsjoner EtoAc og deretter gjort basisk med 2N vandig NaOH. Produktet ble deretter ekstrahert med EtOAc (3x), tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel, ved å eluere med (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (210 mg, 33%). Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 493 (MH+) . <J>H NMR (CDCI3) 5 2,05 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,60 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,72 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,80 (1H, s), 7,16 (1H, bs), 7,38 <1H, m), 7,48 (1H, m), 7,60 (1H, s), 8,74 (1H, bs). Funnet: C60,89; H6,41; N16,03. C26H32N604 0, 3'CH2C12 krever C60,71; H6,32; N16,14%.
Eksempel 6
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- l- yl]- 5-( tiofen- 3- yl) kinazolin
(a) 3, 4- Dimetoksy- 2- jodbenzosyre
En løsning av forbindelsen fra eksempel l(b) (115 g, 0,32 mol) i en blanding av 3N HC1 (530 ml) og EtOH (200 ml) ble varmet til refluks i 36 t. Under avkjøling ble produktet filtrert, lufttørket og deretter vasket med heksan. Det faste stoffet ble deretter løst i CH2C12, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff. Rf 0,38 (EtOAc). MS m/z 309 (MH+) .
(b) 3, 4- Dimetoksy- 2- jodbenzosyre, etylester
Til en suspensjon av produktet fra trinn (a) (69,3 g, 0,23 mol) i CH2C12 ved 0°C ble oksalylklorid (25 ml, 0,27 mol) og DMF (0,9 ml, 11,3 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 18 t ved romtemperatur. EtOH (20 ml, 0,34 mol) ble deretter tilsatt til reaksjonen, hvilken ble om-rørt i ytterligere 30 min, etter hvilken tid den ble behandlet med trietylamin (78 ml, 0,56 mol). Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom CH2C12 og H20, den organiske fase separert, vasket sekvensielt med 2N HC1 (3x) og mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi en brun olje. Produktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2CI2 for å gi undertittelforbin-i deisen som en brun olje (30 g, 39%). Rf 0,73 (EtOAc). MS
m/z 337 (MH+) .
(c) 3, 4- Dimetoksy- 2- jod- 6- nitrobenzosyre, etylester
Nitroniumtetrafluorborat (11 g, 84 mmol) ble tilsatt til en
løsning av produktet fra trinn (b) (30 g, 64 mmol) i acetonitril (300 ml) ved 0°C og reaksjonen ble omrørt i 1,5 t under N2. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med eter, gjort basisk med 2N vandig NaOH og den vandige fase ble ekstrahert med eter (3x), de kombinerte organiske faser
ble vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Produktet ble renset på
silikagel, ved å eluere med heksan/EtOAc (85/15, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et gult fast stoff (21,3 g, 87%). Rf 0,77 (EtOAc). MS m/z 382 (MH+) .
(d) 6- Amino- 3, 4- dimetoksy- 2- jodbenzosyre, etylester
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(e) fra produktet fra trinn (c). Undertittel-forbindelsen (84%) ble erholdt som et farveløst fast stoff. Rf 0,67 (EtOAc). MS m/z 352 (MH+) .
(e) 2, 4- Dihydroksy- 6, 7- dimetoksy- 5- jodkinazolin
Natriumcyanat (9 g, 0,14 mol) og trifluoreddiksyre (11 ml, 0,14 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av produktet fra trinn (d) (12 g, 34,2 mmol) i CH2CI2 og omrøringen fortsatt i 18 t. Reaksjonsblandingen ble deretter dampet inn under redusert trykk, H2O ble tilsatt og det resulterende faste stoff filtrert, og vasket med vann. En suspensjon av det faste stoffet i H20 (50 ml) ble behandlet med NaOH-pellets (10 g) og blandingen varmet til 60°C i 30 min etter hvilken tid reaksjonen ble avkjølt, nøytralisert med konsentrert HC1 og det resulterende faste stoff isolert ved filtrering, vasket med H20 og eter. Undertittelforbindelsen ble erholdt som et farveløst fast stoff (8,4 g, 71%). Rf 0,30 (EtOAc). XH NMR (D6-DMSO) 8: 3,70 (3H, s), 3,94 (3H, s), 9,13 (2H, bs), 12,10 (1H, bs).
(f) 2, 4- Dihydroksy- 6, 7- dimetoksy- 5-( tiofen- 3- yl) kinazolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten ved eksempel l(h) fra produktet i trinn (e). Undertitel-forbindelsen (84%) ble erholdt som et blekt gult stoff. Rf 0,28 (EtOAc). MS m/z 305 (MH+) .
(g) 4- Amino- 2- klor- 6, 7- dimetoksy- 5-( tiofen- 3- yl) kinazolin
Produktet fra trinn (f) ble tilsatt til en blanding av fosforoksyklorid (9 ml, 96 mmol) og W,W-dimetylanilin (1 ml, 8 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet til 110°C i 5 t. Under avkjøling ble reaksjonsblandingen helt på is og fordelt mellom 2N HC1 og eter. Den organiske fase ble separert, vasket med mettet saltløsning og dampet inn for å gi en brun olje. Denne ble tatt opp i en blanding av CH2CI2 (100 ml) og MeOH (100 ml), avkjølt til 0°C og mettet med NH3. Reaksjonen ble omrørt i 20 t, mettet en gang til med NH3 og omrørt i ytterligere 5 t. Reaksjonsblandingen ble dampet inn til tørrhet under redusert trykk og residuet fordelt mellom EtOAc og 2N HC1. Den organiske fase ble vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Triturering med metanol og filtrering gav undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (255 mg, 25%). Rf 0,78 (EtOAc). MS m/z 322 (MH+) .
(h) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl]- 5-( tiofen- 3- yl) kinazolin
En blanding av produktet fra trinn (g) (220 mg, 0,68 mmol), trietylamin (0,24 ml, 1,7 mmol) og intermediat 3 (250 mg, 1,0 mmol) i n-butanol (50 ml) ble varmet til 100°C under N2 i 5 dager. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 2N vandig NaOH og EtOAc, den organiske fase separert og vasket med ytterligere porsjoner av 2N vandig NaOH (2x), etterfulgt av mettet saltløsning (2x). Etter tørking over MgS04 og inndampning under redusert trykk, ble produktet triturert med EtOAc, filtrert og omkrystallisert fra toluen for å gi tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (33 mg, 10%). Rf 0,08 (EtOAc). MS m/z 499 (MH+) . XH NMR (CDC13) 5 2,03 (2H, m), 3,18 (4H, m) , 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,71 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, d), 7,50 (1H, dd). Funnet: C57,86; H6,03; N16,45. C24H30N6O4S krever C57,82; H6,07; N16,85%.
Eksempel 7
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- l- yl]- 5-( 3- pyridyl) kinazolin
(a) 4-Amino-6, 7- dimetoksy- 2- hydroksy- 5- jodkinazolin, natriumsalt
En suspensjon av forbindelsen fra eksempel l(e) (9,16 g, 30 mmol) i CH2CI2 (200 ml) ble behandlet med natriumcyanat
(7,9 g, 120 mmol) og trifluoreddiksyre (8,4 ml, 105 mmol) dråpevis ved romtemperatur under N2 og reaksjonen ble om-rørt i 60 t. Blandingen ble deretter dampet inn under redusert trykk og det resulterende faste stoff suspendert i en blanding av vandig NaOH ( 20 g i 150 ml) og MeOH (200 ml) og reaksjonen omrørt ved romtemperatur ilt. Den resulterende oransje løsning ble deretter dampet inn under redusert trykk for å fjerne MeOH og den vandige suspensjon dannet ble behandlet med EtOAc, filtrert og det faste stoffet vasket sekvensielt med H20 (3x), aceton (3x) og eter for å gi undertittelforbindelsen som et blekt gult fast stoff (7,75 g, 69%). Rf 0,53 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, vol/vol) . MS m/z 322 (MH+) .
(b) 4- Amino- 2- klor- 6, 7- dimetoksy- 5- iodkinazolin
DMF (1,8 ml, 23,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til fosforoksyklorid (5,4 ml, 57,6 mmol) og dette ble etterfulgt av tilsetting av produktet fra trinn (a) (4,0 g, 11,5 mmol). Den resulterende blanding ble varmet til 90°C i 30 min, etter hvilken tid en ytterligere mengde (5 ml) fosforoksyklorid ble tilsatt og varmingen fortsatt i 18 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og forsiktig helt i en blanding av EtOAc (400 ml) og H20 (200 ml), blandingen ble nøytrali-sert med vandig natriumbikarbonat og den vandige fasen ekstrahert med EtOAc (2x), de kombinerte organiske faser ble kombinert, vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi et brunt fast stoff. Dette ble suspendert i 2N vandig NaOH (300 ml), dioksan (100 ml) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 90°C med hurtig omrøring i 2 min. Ved avkjøling separerte et fast stoff ut og dette ble samlet ved filtrering, vasket sekvensielt med H20 aceton og tørket in vacuo ved 60°C for å gi undertittelforbindelsen som et off-white fast stoff (2,79 g, 66%). R£ 0,76 (EtOAc). MS m/z 366,368 (MH+) .
(c) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5- jod- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)-1, 4- diazepan- l- yl] kinazolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 6(h) fra produktet i trinn (b). Undertittelforbindelsen ble erholdt i kvantitativt utbytte som et lyst brunt skum. Rf 0,41 (EtOAc). MS m/z 543 (MH+) .
(d) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl]- 5-( 3- pyridyl) kinazolin
Til en løsning av produktet fra trinn (c) (300 mg, 0,55 mmol) i en blanding av THF (25 ml) og H20 (5 ml) ble 3-pyridyldietylboran (485 mg, 3,3 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium (64 mg, 0,055 mmol) og kaliumhydroksid (600 mg, 10,7 mmol) tilsatt og blandingen ble varmet til refluks i 18 t under N2. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc og 2N vandig NaOH, den vandige fasen ble separert og ekstrahert med to ytterligere kvantiteter EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket med mettet saltløsning, tørket over MgSOo og dampet inn under redusert trykk for å gi et skum. Produktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH {95/5, vol/- vol) for å gi tittelforbindelsen som et farveløst skum (42 mg, 15%). Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol) . MS m/z 494 (MH+) . <J>H MN R (CDC13) 8 2,00 (2H, m) , 3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H,s), 3,55 (2H, m), 3,67 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,48 (2H, bs), 6,97 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,68 (1H, m), 8,74 (1H, m). Funnet: C59,85; H6,42; N18,54. Q24H31N7O4 0,2'EtOAc 0,5'H2O krever C59,57; H6,51; N18,85%.
Eksempel 8
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- l- yl]- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra forbindelsen fra eksempel 7(c). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) etterfulgt av triturering med heksan/EtOAc og om-krystallisering fra toluen for å gi tittelforbindelsen (19%) som et farveløst fast stoff. Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 494 (MH+) . <*>H NMR (CDCI3) 5: 2,00
<2H, p), 3,15 (4H, t), 3,30 (2H, dd), 3,45-3,58 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,65 (4H, t) , 3,82 (2H, t), 3,94 (2H, t) , 3,97 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, t), 8,77 (1H, d). Funnet: C59,91; H6,27, N19,23; C25H3iN704 0, 5'H2O krever C59, 75; H6,42, N19,50,50%.
Eksempel 9
4-Amj.no-6, 7- dimetoksy- 5- ( 2- pyridyl) - 2- ( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl) kinazolin
(a) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5- jod- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6-i naftyrid- 6- yl) kinazolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 6(h) fra forbindelsen fra eksempel 7(b) og 5,6,7, 8-tetrahydro-l,6-naftyridin [Shiozawa et al., Chem. Pharm.
Bull., 32, 2522 (1984)]. Undertittelforbindelsen ble erholdt i kvantitativt utbytte som et brunt skum. Rf 0,35
(CH2Cl2/MeOH/0-, 88NH3 90/10/1, vol/vol) . MS m/z 464 (MH+) .
(b) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyrid- 6- yl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (98/2, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (30%) som et blekt gult fast stoff. Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 415
(MH+) . XH NMR (CDCI3) S: 3,08 (2H, t) , 3,52 <3H, s) , 3,97 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,67 (2H, bs), 5,00 (2H, s) , 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,48 (2H, m), 7,84 (1H, dt), 8,40 (1H, d), 8,78 (1H, d). Funnet: C65,17;
H5,27; N19,64; C23H22N602 0,5-H2O krever C65,24; H5,48, N19,84%.
Eksempel 10
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyrimidyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyrid- 6- yl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra forbindelsen fra eksempel 9(a) og 2-(tri-n-butylstannyl)pyrimidin [Sandosham et al., Tetrahedron, 50, 275 (1994)]. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) etterfulgt av for-deling mellom 2N HC1 og EtOAc, og vasking av den vandige fasen med EtOAc (3x), gjort basisk med 2N vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen (21%) som et blekt gult fast stoff. Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH 91/1, vol/vol) . MS m/z 416 (MH+) . <X>H NMR (CDC13) 8: 3,06 (2H, t) , 3,68 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 5,00 (2H, s) , 7,06 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,92 (2H, d). Funnet; C61,99; H5,08, N22,ll; C22H2iN702 0, 15'CH2C12 0,1-EtOAc krever C61,98; H5,10, N22,44%.
Eksempel 11
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyrimidyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 3, 6- triazanaft- 6- yl) kinazolin
(a) 1- ( t- Butyloksykarbonyl) - 3- { W, A/- dimetylaminometyliden) - 4- piperidon
DMF dimetylacetal (5,82 ml, 0,044 mol) ble tilsatt til en omrørt løsning av l-boc-4-piperidon [Ashwood et al., J. Chem. Soc, Perkin 1, 641 (1995)] (8,73 g, 0, 044 mol) i DM F (80 ml) og reaksjonsblandingen ble varmet til 80°C under N2 i 18 t. Etter avkjøling ble DMF fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20, den organiske fase vasket med H20 og mettet saltløsning, deretter tørket over MgS04 og dampet inn for å gi undertittel-forbindelsen som et fast stoff (8,44g, 76%). Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NM3 90/10/1, vol/vol) . MS m/z 255 (MH+) .
(b) 6-( t- Butyloksykarbonyl)-( 5, 6, 7, 8- tetrahdyro- l, 3, 6- tri-zanaftalen)
Natrium (762 mg, 0,033 mol) ble tilsatt til EtOH (150 ml) etterfulgt av formamidinacetat (3,45 g, 0,033 mol) og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur under N2 i 30 min. En løsning av produktet fra trinn (a) (8,43 g, 0,033 mol) i EtOH (50 ml) ble deretter tilsatt og reaksjonen varmet til refluks i 18 t og deretter ble blandingen av kjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og H20, den organiske fase ble vasket med mettet saltløsning og tørket over MgS04. Rensing på silikagel eluerende med CH2Cl2/MeOH (96/4, vol/vol) gav undertittel-forbindelsen som en olje (5,09 g, 65%). Rf 0,57 (CH2C12/ MeOH/0,88NH3, 90/10/1, vol/vol). MS m/z 236 (MH+) .
(c) 5, 6, 7, 8- Tetrahydro- l, 3, 6- triazanaftalen- hydroklorid
HC1 ble boblet gjennom en løsning av produktet fra trinn (b) (4,80 g, 0,020 mol) i en blanding av MeOH og eter (50 ml, 1/1, vol/vol) ved 0°C inntil løsningen var mettet. Blandingen ble deretter tillatt å nå romtemperatur i løpet av 2 t, etter denne tid ble et presipitat dannet. Dette ble isolert ved å dekantere av supernatantløsningen, vasking med eter (2x) og tørking in vacuo for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (2,85 g, 81%). Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 136
(MH+) .
(d) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5- jod- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 3, 6- triazanaft- 6- yl) kinazolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 6(h) fra produktet i trinn (b) og forbindelsen fra eksempel 7(b). Undertittelforbindelsen (65%) ble erholdt som et farveløst fast stoff. Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 465 (MH+) .
(e) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyrimidyl)- 2-( 5, 6, 7, 8-tetrahydro- 1, 3, 6- triazanaft- 6- yl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 i produktet fra trinn (d) og 2-(tri-n-butylstan-nyl)pyrimidin. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH {95/5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (15%) som et farveløst skum. Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 9/1, vol/vol). MS m/z 417 (MH+) . <X>H NMR (CDC13) 5: 3,03 (2H, t), 3,68 (3H, s) 4,00 {2H, m), 4,22 (2H, t), 4,47 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,38 (1H, t), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d), 9,00 (1H, s). Funnet: C56,61; H4,73, N24, 84; C21H20N8O2 0,5'CH2C12 krever C56,26; H4,61, N24,42%.
Eksempel 12
4- Amino- 2- ( 7- aminosulfonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2-yl)- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
(a) 4- Amino- 2- klor- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 7{b) (1,0 g, 2,7 mmol) i dioksan (20 ml) ble 2-{tri-n-butylstannyl)-pyridin (1,1 g, 3,0 mmol), litiumklorid (1,5 g, 35 mmol), tetrakis(trifenylfosfin)palladium {320 mg, 0,27 mmol) og kobber(I)jodid (78 mg, 0,41 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til 100°C i 2 t. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 2N HC1 og EtOAc, den vandige fasen ble ekstrahert videre med EtOAc (3x) og deretter gjort basisk med 2N vandig NaOH og ekstrahert med EtOAc (3x). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi et blekt gult fast stoff. Dette ble suspendert i eter og filtrert for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff, (660 mg, 76%). Rf 0,53 (EtOAc). MS m/z 317, 319
(MH+) .
(b) 4- Amino- 2-( 7- aminosulfonyl- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol-2- yl)- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Til en løsning av produktet fra trinn (a) (250 mg, 0,8 mmol) i n-butanol/DMA (3:1, vol/vol, 8 ml) ble 1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonamid-hydroklorid (300 mg, 1,2 mmol) og trietylamin (0,33 ml, 2,4 mmol) tilsatt og reaksjonen ble varmet til 100°C under N2 i 18 t. Reaksjonen ble deretter avkjølt, fordelt mellom EtOAc og 2N vandig natriumhydroksid, den vandige fasen ble separert og ekstrahert med EtOAc, den kombinerte organiske fase vasket med H20, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Rensing på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (95/5/0,5, vol/vol) gav en olje som ble løst i CH2Cl2/MeOH og produktet presipiterte ut med heksan for å gi etter filtrering og tørking in vacuo, tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (198 mg, 50%). Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/ 0,88NH3 84/14/2, vol/vol) . MS m/z 493 (MH+) . <J>H NMR (D6-DMSO) 8: 0,90 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,94 (3H, s), 400 (2H, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (2H, bs), 6,94 (1H, s), 7,26 (2H, s), 7,32 (1H, d), 7, 40-7,55 (2H, m) , 7, 55-7, 68 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,71 (1H, d). Funnet: C58,57; H5,35, N15,75; C24H24N604S 0,4-heksan 0,9'H2O krever C58, 97; H5,73, N15,64%.
Eksempel 13
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 2- isoindolinyl)- 5-( 2-pyridyl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra forbindelsen fra eksempel 12(a) og isoin-dolin-hydroklorid. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc etterfulgt av triturering med CH2C12 og eter for å gi tittelforbindelsen (51%) som et farveløst skum. Rf 0,42 (EtOAc). MS m/z 400 (MH+) . <X>H NMR (CDC13) 5: 3,55 (3H, s), 4,03 (3H, s) 4,70 (2H, s), 4,97 (4H, s), 7,08 (1H, s), 7,21-7,50 (6H, m), 7,84 (1H, t), 8,88 (1H, d). Funnet: C65,15; H5,21, N15,54; C23H2iN502 0,4'CH2C12 0,25'eter krever C64,83; H5,42; N15,50%.
Eksempel 14
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 3, 6- triazanaft- 6- yl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra forbindelsen fra eksempel 12 (a) og forbindelsen fra eksempel 11(c). Produktet ble renset på silika-gel ved å eluere med EtOAc/MeOH (95/5, vol/vol) etterfulgt av triturering med eter for å gi tittelforbindelsen (35%) som et farveløst fast stoff. Rf 0,18 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 416 (MH+) . <X>H NMR (CDC13) 8: 3,03 (2H, t), 3,52 (3H, s) 4,00 (3H, s), 4,20 <2H, t), 4,74 (2H, s), 5,00 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,55 (1H, s), 8,78 (1H, d), 9,00 (1H, s) . Funnet: C60, 94; H5,13; n21,93; C22H2iN702 0,3" CH2C12 krever C60,74; H4,94; N22,24%.
Eksempel 15
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 7- metansulfonamido- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH, 3- benzazepin- 3- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
(a) 3- t- Butyloksykarbonyl- 7- nitro- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH, 3-benzazepin
Til en løsning 7-nitro-2,3,4,5-tetrahydro-lH,3-benzazepin
[Pecherer et al., J. Heterocyclic Chem. £3, 779 (1971)]
(1,92 g, 0,01 mol) i CH2C12 (40 ml) ved 0°C ble en løsning av di-(t-butyl)dikarbonat i CH2C12 tilsatt dråpevis og reaksjonen tillatt å omrøre ved romtemperatur i 18 t. Reaksjonsblandingen ble dampet inn under redusert trykk for å gi en olje som ble tatt opp i CH2Cl2, vasket med vandig natriumkarbonatløsning (3x), IN HC1 (3x) og mettet salt-løsning (2x). Den organiske fase ble separert, tørket over MgS04 og dampet inn for å gi en olje. Triturering med heksan gav undertittelforbindelsen som et farveløst fast
stoff (2,33 g, 80%). Rf 0,8 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). Smp.: 106-108°C.
(b) 7- Amino- 3- t- butyloksykarbonyl- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH, 3-benzazepin
i En løsning av produktet fra trinn (a) (2,1 g, 7,2 mmol) i en blanding av EtOAc (20 ml) og MeOH (20 ml) ble hydrogenert over palladium-på-kull (5% vekt/vekt, 100 mg ved 345 kPa (50 p.s.i.) og romtemperatur i 3 t. Etter filtrering
ble filtratet dampet inn under redusert trykk for å gi
i undertittelforbindelsen som en olje (2,0 g, kvantitativt).
Rf 0,7 (CH2Cl2/MeOH 9/1, vol/vol). Funnet: C68,96; H8,63;
N10,33; Ci5H22N202 krever C68, 67; H8,45; N10,68%.
(c) 3- t- Butyloksykarbonyl- 7- metansulfonamido- 2, 3, 4, 5-tetrahydro- lH, 3- benzazepin
Metansulfonylklorid (0,56 ml, 7,3 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra trinn (b) (1,9 g, 7,2 mmol) i pyridin (40 ml) ved 0°C og den resulterende oransje løsning ble tillatt å omrøre i 18 t. Reaksjonen ble dampet
inn under redusert trykk for å gi en olje som ble løst i CH2C12 og ekstrahert sekvensielt med vandig natriumbikarbo-natløsning (3x) og mettet saltløsning (3x). Den organiske fase ble separert, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi en olje. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) etterfulgt av triturering med eter for å gi undertittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (1,2 g, 49%). Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). Smp.: 153-154°C.
(d) 7- Metansulfonamido- 2, 3, 4, 5- tetrahydro- lH, 3- benzazepin-hydroklorid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt fra produktet i trinn (d) ved fremgangsmåten i eksempel 11(c). Undertitteltor-
bindelsen {71%) ble erholdt som et farveløst fast stoff.
Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, vol/vol).
(e) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 7- metansulfonamido- 2, 3, 4, 5-tetrahydro- lH, 3- benzazepin- 3- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra produktet fra trinn (d) og forbindelsen fra eksempel 12 (a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (97/3/0,5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (40%) som et farveløst fast stoff.
Rf 0,31 (EtOac/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 521 (MH+) . <*>H NMR (CDC13) 8: 2,90 (4H, bm), 3,00 (3H, s) , 3,53 (3H, s) , 4,00 (7H, bm), 4,65 (2H, bs), 6,68 (1H, bs), 6,96 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,95 (1H, t), 8,80 (1H, d). Funnet: C56,65; H5,26; N14,66; C26H28N604S 0,5CH2C12 krever C56,53; H5,19; N14,93%.
Eksempel 16
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 7-( 4- morfolinsulfonamido)- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin- 2- yl]- 5-( pyridyl) kinazolin
(a) 7-( 4- Morfolinsulfonamido)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
Til en løsning av 2-trifluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonylklorid [Blank et al J. Med. Chem. 23, 837
(1980)] (1,0 g, 3,3 mol) i THF (40 ml) ble morfolin (0,74 ml, 8,5 mmol) tilsatt og et tykt hvitt presipitat ble dannet øyeblikkelig. Etter 5 min ble en løsning av natriumkarbonat (1,7 g, 16,5 mmol) i H20 (20 ml) tilsatt etterfulgt av en blanding av MeOH og H20 (20 ml, 1/1, vol/vol). Den resulterende klare løsning ble omrørt i 18 t ved romtemperatur etter hvilken tid reaksjonen ble fordelt mellom EtOAc og 2N vandig NaOH og den vandige fase ble separert og ekstrahert med EtOAc (8x). De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff {650 mg, 70%). Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 283 {MH+) .
(b) 4-Amino-6, 7- dimetoksy- 2-[ 7-( 4- morfolinsulfonamido)-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 2- yl]- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Tittelforbindelsen (40%) ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra produktet fra trinn (a) og forbindelsen fra eksempel 12 (a). MS m/z 563 (MH+) . <X>H NMR (DCD13) 8: 3,00 (6H, m) , 3,53 (3H, s) , 3,73 (4H, m) , 3,98 {3H, s) , 4,12 (2H, t), 4,70 {2H, bs), 5,07 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,32 UH, d), 7,40 (1H, m), 7,48 (1H, d) , 7,53 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,84 (1H, t), 8,78 (1H, d) .
Eksempel 17
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 2- metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 3, 6-trizanaft- 6- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
(a) 6-( t- Butyloksykarbonyl)-2-metyl-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 3, 6- triazanaftalen
En løsning av natriumetoksid i EtOH ble fremstilt ved tilsettingen av natrium (690 mg, 30,0 mmol) til EtOH {75 ml) og ble behandlet med forbindelsen fra eksempel 11(a) (7,62 g, 30,0 mmol) og acetamid-hydroklorid (3,12 g, 33,0 mmol). Reaksjonen ble varmet til refluks i 18 t, etter hvilken tid den ble fordelt mellom EtOAc og vandig natriumbikarbonat, den organiske fase ble separert og tørket over MgS04, og dampet inn under redusert trykk for å gi en olje. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc/MeOH (98/2, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et krystallinsk fast stoff (6,47 g, 87%). Rf 0,31 (EtOAc/MeOH 95/5, vol/vol). <*>H NMR (CDC13) 8: 1,48 (9H, s), 2,68 (3H, S), 2,92 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,57 (2H, s), 8,38 (1H, s).
(b) 2- Metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 3, 6- triazanaftalen-hydroklorid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 11 (c) fra produktet fra trinn (a). Produktet ble fordelt mellom EtOAc og -2N vandig NaOH og den vandige fasen ble ekstrahert gjentatte ganger med EtOAc. De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen (7%) som en gul olje som krystalliserte ved henstand. <X>H NMR (CDCI3)
8: 2,70 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,25 (2H, t), 4,00 (2H, s), 8,38 (1H, s).
(c) 4-Amino-6, 7- dimetoksy- 2-( 2- metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1. 3. 6- triazanaft- 6- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra produktet fra trinn (b) og forbindelsen fra eksempel 12(a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (94/6, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (32%) som et farveløst skum. Rf 0,33 (CH2C12/ MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 430 (MH+) . <l>H NMR (CDCI3) 8: 2,65 (3H, s), 2,97 (2H, m) , 3,50 (3H, s) , 3,98 (3H, s), 4,15 (2H, t) 4,73 (2H, bs), 4,93 (2H, bs). 7,00 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,42 (1H, s), 8,75 (1H, d) . Funnet: C56, 65; H5,26; N14,66; C23H23N702 0, 3' CH2C12 krever C56,53; H5,19; N14,93%.
Eksempel 18
4-Amino-6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1. 3. 7- triazanaft- 7- yl) kinazolin
(a) l- Trityl- 3- piperidon
Tritylklorid (13,lg, 47,0 mmol) ble tilsatt i en omrørt suspensjon av 3-piperidon-hydroklorid (5,79 g, 42,7 mmol) og trietylamin (14,9 ml, 107 mmol) i CH2C12 (100 ml) og re-aks jonsblandingen ble omrørt i 16 t under N2 ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet vaskes sekvensielt med H20 og 5% vandig sitronsyre, tørket over MgSO^ og dampet inn under redusert trykk. Triturering med pentan gav undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (4,8 g, 33%). Rf 0,23 (CH2Cl2/pentan 2/3, vol/- vol) . <X>H NMR (CDC13) 8: 2,05 (2H, m) , 2,35 (2H, m) , 2,45 (2H, m), 2,85 (2H, s) , 7, 06-7,55 (15H, m) .
(b) 4- ( N , JJ- Dimetylaminometyliden) - l- trityl- 3- piperidon
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 11(a) fra produktet fra trinn (a). Krystallise-ring fra eter gav undertittelforbindelsen (52%) som et farveløst fast stoff. Rf 0,23 (CH2Cl2/pentan 2/3, vol/vol) .
<*>H NMR (CDC13) 5: 2,35 (2H, t) , 2,87 (2H, t) , 2,97 (2H, s) , 3,13 (6H, s), 7,13 (3H, m), 7,24 (7H, rn), 7,50 (6H, m).
(c) 7- Trityl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 3, 7- triazanaftalen
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 11(b) fra produktet fra trinn (b). Produktet ble renset ved kromatografi på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/eter (9/1, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (51%). Rf 0,33 (CH2Cl2/eter 85/15, vol/vol) . <*>H MN R (CDC13) 8: 2,60 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,58 (2H, s) , 7,06-7,37 (8H, m), 7,52 (7H, m), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s).
(d) 5, 6, 7, 8- Tetrahydro- l, 3, 7- triazanaftalen- hydroklorid
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 11(c) fra produktet fra trinn (c). Produktet krystalliserte fra MeOH/eter for å gi undertittelforbindelsen (65%) som et oransje hygroskopt fast stoff. <X>H NMR (d6~ DMSO) 5: 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,26 (2H, s), 8,68 (1H, s), 9,00 (1H, s), 9,96 (2H, bs).
(e) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 3, 7- triazanaft- 7- yl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra produktet fra trinn (d) og forbindelsen fra eksempel 12(a). Produktet ble renset på silikagel ved
å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi tittel-
j forbindelsen (66%) som et lyst brunt fast stoff. Rf 0,20
(CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 416 (MH+) . <X>H NMR (CDC13) 8: 2,92 (2H, t), 3,52 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,18 (2H, t), 4,70 (2H, bs), 5,18 (2H, bs), 7,05 (1H, s) , 7,41
(1H, m), 7, 43 (1H, m), 7,83 (1H, t), 8,50 (1H, s), 8,79
) (1H, d), 9,02 (1H, s). Funnet: C61,24; H4,91; N22,35;
C22H2iN702 0,25-CH2Cl2 krever C61,20; H4,96; N22f46%.
Eksempel 19
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
(a) 5- Metansulfonamidokinolin
Metansulfonylklorid (3,2 ml, 42 mmol) ble tilsatt til en løsning av 5-aminoisokinolin (5,0 g, 35 mmol) i pyridin (40 ml) og blandingen ble tillatt å stå i 72 t. Reaksjonsblandingen ble deretter helt inn i vandig sitronsyre (10%, 400
) ml) og ekstrahert med EtOAc (2x230 ml). Den organiske fase ble dampet inn for å gi et residu som ble renset på silika-gel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH for å gi undertittelforbindelsen som et fast stoff (3,55 g, 46%). Rf 0,03 (CH2C12-/eter 4/1, vol/vol. <*>H NMR (D6-DMSO) 8: 3,07 (3H, s) 7,68
i (1H, t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, d), 8,54
(1H, d), 9,32 (1H, s) 9,79 (1H, bs).
(b) 5- Metansulfonamido- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin-hydroklorid
En løsning av produktet fra trinn (a) (3,50 g, 15,7 mmol) i EtOH (205 ml) ble behandlet med platinadioksid (1,5 g) og IN HC1 (15,7 ml). Blandingen ble hydrogenert ved 414 kPa (60 p.s.i.) i 16 t, etter hvilken tid reaksjonen ble filtrert. Filtratet ble dampet inn under redusert trykk og triturert med CH2CI2 for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff. Det faste residu fra filtreringen ble tatt opp i MeOH/H20 (1/2, vol/vol), suspensjonen ble filtrert, vasket med CH2CI2 (3x) og filtratet dampet inn for å gi en annen mengde av undertittelforbindelsen (totalt utbytte 3,45 g, 84%). Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol).<1>H NMR (dg-DMSO) 5: 2,96-3,10 (2H, m), 3,31 (3H, m), 4,21 (2H, s), 7,12 (1H, m), 7,26 (2H, m), 9,24 (1H, s), 9,61 (2H, bs).
(c) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra produktet fra trinn (b) og forbindelsen fra eksempel 12(a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (80%) som et lyst brunt fast stoff. Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol) . MS m/z 507 (MH+) . XH NMR (CDCI3) 5: 2,80 (2H, t), 3,02 (3H, s) , 3,53 (3H, s) , 4,00 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,67 (2H, bs), 4,97 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,32, (1H, d), 7,42 ((1H, m), 7,46 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,79 (1H, d) . Funnet: C55,09; H4,90; N14,94 C25H26N604S 0,56" CH2C12 krever C55,38: H4,93; N15,16%.
Eksempel 20
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 7-( 1- piperazinsulfonyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin- 2- yl]- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
(a) 7-( 4- t- Butyloksykarbonyl- l- piperazinsulfonyl)- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 16(a) fra 1-t-butyloksykarbonylpiperazin og 2-tri-fluoracetyl-1,2,3,4-tetrahydroisokinolin-7-sulfonylklorid. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2C12/- MeOH (93/7, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (35%) som et farveløst fast stoff. Rf 0,56 (CH2Cl2/MeOH 9/1, vol/ vol) . MS m/z 382 (MH+) .
(b) 4-Amino-6, 7- dimetoksy- 2-[ 7-( 4- t- butyloksykarbonyl- l-piperazinsulfonyl)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 2- yl] - 5-( 2-pyridyl) kinazolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra produktet i trinn (a) og forbindelsen fra eksempel 12(a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (96/4, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (69%) som et farveløst fast stoff. Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 96/4, vol/vol) .
(c) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 7-( 1- piperazinsulfonyl)-1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 2- yl]- 5-( 2- pyridyl) kinazolin-trihydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 11(c). Produktet ble triturert med CH2Cl2 for å gi tittelforbindelsen (58%) som et farveløst fast stoff. MS m/z 562 (MH+) . <X>H NMR (d6-DMSO) 8: 3,03-3,25 (UH, m) , 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,12 (2H, t), 5,17 (2H, bs), 5,58 (1H, bs), 7,52-7,68 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8,07 (1H, t), 8,62 (1H, bs), 8,80 (1H, d), 9,20 (2H, bs), 12,72 (1H, bs). Funnet: C46,88; H5,61; M13,68; (^Hai^C^S 3"HC1 2,5'H20 krever C46,96; H5,48; M13,69%.
Eksempel 21
4- Amino- 2- [ 5- ( N, A7- dietylaminometyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 2- yl]- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl) kinazolin (a) 5-( Trifluormetansulfonato) isokinolin
Pyridin (8,35 ml, 0,10 mol) ble tilsatt til en løsning av 5-hydroksyisokinolin (5,0 g, 0,034 mol) i CH2CI2, løsningen ble av kjølt til -40°C og trifluormetansulfonsyreanhydrid (8,47 ml, 0,052 mol) ble tilsatt dråpevis. Reaksjonen ble tillatt å nå romtemperatur og omrørt i 18 t, etter hvilken tid H2O ble tilsatt, den organiske fase ble separert, vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Produktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (98/2, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et fast stoff (6,93, 73%). Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH 9/1, vol/vol).
(b) 5- ( W,. W- Dietylkarboksamido) isokinolin
Til en løsning av produktet fra trinn (a) (500 mg, 1,8
mmol) i DMF (4 ml) ble palladiumacetat (12 mg, 0,054 mmol), trifenylfosfin (28 mg, 0,11 mmol) og dietylamin (3,7 ml, 36 mmol) tilsatt og reaksjonen ble varmet til 60°C under en ballong med CO i 20 t. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med mettet saltløsning og ekstrahert med EtOAc (3x), de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (97/3, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et fast stoff (220 mg, 53%). Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH 9/1, vol/vol). MS m/z 229 (MH+) .
(c) 5-[ N , W- Dietylkarboksamido)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 19(b) fra produktet fra trinn (b). Råproduktet ble fordelt mellom CH2C12 og vandig natriumbikarbonatløs-ning og den vandige fasen ble ekstrahert med ytterligere porsjoner CH2C12. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2C12/ MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (66%) som en olje. Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 233 (MH+) .
(d) 5- ( AT/ N- Dietylaminometyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
En løsning av boran i THF (IM, 18 ml, 18,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av produktet fra trinn (c)
(1,39 g, 6,0 mmol) i THF (20 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 18 t under N2 etter hvilken tid reaksjonsblandingen ble avkjølt, tilsatt til en blanding av 2N HCl/MeOH (1/1, vol/vol, 100 ml) og omrørt i 2 t. MeOHen ble fjernet under redusert trykk, reaksjonsblandingen ble gjort basisk til pH 10 og ekstrahert med CH2C12 (3x) . De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen som en olje (840 mg, 64%). MS m/z 219 (MH+) . <*>H NMR (CDC13) 8: 1,05 (6H, t), 2,40 (1H, bs), 2,52 (4H, q), 2,89 (2H, t), 3,20 (2H, t), 3,47 (2H, s) , 4,06 (2H, s) , 6,90 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d).
(e) 4- Amino- 2- [ 5- Ar, itf- dietylaminometyl) - 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin- 2- yl]- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl) kinasolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra produktet fra trinn (d) og forbindelsen fra eksempel 12(a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (30%) som et farveløst skum. MS m/s 499 (MH+) . <*>H NMR (CDCI3) 8: 1,05 (6H, t) , 2,53 (4H, q) , 3,00 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,00 (3H, s), 4,08 (2H, t), 4,73 (2H, bs), 4,98 (2H, s), 7,0-7,3 (4H, m), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,77 (1H, d). Funnet: C68,36; H6,71; N15,96; C29H34N602 0,2 CH2C12 krever C68,01; H6,72; N16,30%.
Eksempel 22
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyrimidyl) kinolin
(a) 2- Acetyl-( 5- metansulfonamido)- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 19(b) (2,87 g, 10,9 mmol) i CH2C12 ved 0°C ble eddiksyreanhydrid (1,2 ml, 13,1 mmol) og trietylamin (3,4 ml, 24,0 mmol) tilsatt og reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur i 16 t og deretter ble reaksjonsblandingen fordelt mellom EtOAc og vandig na-triumbikarbonatløsning og den vandige fasen ekstrahert med ytterligere porsjoner EtOAc. De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og dampet inn for å gi en olje. Denne ble løst i MeOH (15 ml) og behandlet med van-dig natriumkarbonatløsning (7%) vekt/vekt, 15 ml) og blandingen ble omrørt i 16 t ved romtemperatur, etter hvilken tid MeOH ble fjernet under redusert trykk, pH ble justert til pH 8 med 2N vandig HC1 og produktet ble ekstrahert med EtOAc (2x). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og dampet inn for å gi en olje som ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/Me0H (95/5, vol/vol) for å gi produktet som en olje (2,0 g, 68%). Rf 0,20 (CH2C12/ MeOH 9/5, vol/vol). MS m/z 269 (MH+) .
(b) 3, 4- Dimetoksy- 2- jod- 6-[ 1-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino] benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra trinn (a) og forbindelsen fra eksempel l(e). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (98/2, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (93%) som et farveløst skum. Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol) . MS m/z 555 (MH+) .
(c) 3, 4- Dimetoksy- 6-[ 1-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino]- 2-( 2- pyrimidyl) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra tinn (b) og 2-(tri-n-butyl-stannyl)pyrimidin. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (94/4, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (32%) som et skum. Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 507 (MH+) .
(d) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyrimidyl) kinolin
En løsning av sinkklorid i THF (0,5M, 10,6 ml, 5,3 mmol) ble tilsatt til en løsning av produktet fra trinn (c) (180 mg, 0,36 mmol) i THF (5 ml) og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 70 t, etter hvilken tid en ytterligere porsjon sinkklorid i THF (0,5M, 3,5 ml) ble tilsatt og varmingen fortsatte ved refluks i ytterligere 7 t. Etter av-kjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom CH2C12 og en løsning av EDTA i 2N vandig NaOH, den organiske fase ble vasket med mettet saltløsning og tørket over MgS04. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2C12/ MeOH/0,88NH3, (90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (38 mg, 21%). Rf 0,28 {CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 507 (MH+) .
<X>H NMR (CDCI3) 6: 2,83 (2H, m) , 3,00 (3H, s) , 3,64 (3H, s) , 3,96 (5H, m), 4,46 (2H, bs), 4,77 (2H, s), 6,07 (1H, s), 7,0-7,2 (1H, bs), 7,06 (1H, s), 7,15 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,50 (1H, bs), 8,96 (2H, d).
Eksempel 23
4- Amino- 6- etoksy- 2-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 7- metoksy- 5-( 2- pyridyl) kinolin (a) 3- Hydroksy- 2- jdo- 4- metoksy- 6- nitrobenzonitril
Til en løsning av forbindelsen fra eksempel 1(d) (10,0 g, 30 mmol) i kollidin (100 ml) ble litiumjodid (4,0 g, 30 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved rom-temperaturen i 18 t etterfulgt av varming til 100°C i 1,5 t. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 2N vandig NaOH og EtOAc, fasene ble separert og produktet ble ekstrahert med 3 ytterligere EtOAc-vasker. De kombinerte organiske faser ble vasket med 2N HC1 (2x), tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (97/3, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (6,96 g, 73%). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/ vol) . MS m/z 338 (MNH4+) .
(b) 3- Etoksy- 2- jod- 4- metoksy- 6- nitrobenzonitril
Til en løsning av produktet fra trinn (a), (6,95 g, 21,7 mmol) og brometan (1,78 ml, 23,8 mmol) i DMF (70 ml) ble kaliumkarbonat (4,49 g, 32,5 mmol) tilsatt og reaksjonen ble varmet til 60°C i 18 t. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fordelt mellom 2N vandig HC1 og EtOAc, den organiske fase ble separert, vasket med H20, tørket over MgS04 og dampet inn. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/Me0H (97/3, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (2,94 g, 39%). Rf 0,68 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 366 (MNH4<+>) .
(c) 6- Amino- 3- etoksy- 2- jod- 4- metoksybenzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(e) fra produktet fra trinn (b). Produktet ble renset på silikagel, ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (98/2, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (72%) som et farveløst fast stoff. Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 336 (MNH4<+>) .
(d) 3- Etoksy- 2- jod- 6-[ 1-( 5- metansulfonamid- 1, 2, 3, 4- tetra-hydrokinol- 2- yl) etylidenamino]- 4- metoksybenzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra trinn (c) og forbindelsen fra eksempel 22(a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (98/2, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (53%) som et farveløst skum. Rf 0,14 {CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 569 )MH<+>).
(e) 3- Etoksy- 6-[ 1-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino]- 4- metoksy- 2-( 2- pyridyl) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (d) og 2-(tri-n-butyl-stannyl)pyridin. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (94/6, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (54%) som et skum. Rf 0,14 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 520 (MH+) .
(f) 4- Amino- 6- etoksy- 2-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl]- 7- metoksy- 5-( 2- pyridyl) kinolin
En løsning av produktet fra trinn (e) (1,14 g, 2,19 mmol) i THF (10 ml) ble avkjølt til -78°C og behandlet med en løs-ning av litiumdiisopropylamid i cykloheksan (1,5M, 4,4 ml), 6,6 mmol). Reaksjonen ble deretter tillatt å nå romtemperatur over 1 t, fordelt mellom EtOAc og H20 og den vandige fase ekstrahert med 3 ytterligere porsjoner EtOAc. De kombinerte organiske faser ble vasket med saltløsning, tør-ket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Rensing på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (93/7/1, vol/vol) etterfulgt av triturering med eter, gav tittelforbindelsen som et farveløst skum (510 mg, 45%). Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3 90/10/1, vol/vol) . MS m/z 520 (MH+) .
<*>H NMR (CDCI3) 8: 0,92 (3H, t) , 2,84 (2H, m) , 3,00 (3H, s) , 3,82 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,22 (2H, q), 4,77 (2H, s),
5,93 UH, s), 7,07 (1H, m) , 7,17 (1H, t), 7,20-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, t), 7,50 (1H, d), 7,81 (1H, t), 7,46 (1H, d), 8,77 (1H, d) . Funnet: C60,32; H5,66; N12,60, C27H29N504S 0,25'CH2C12 krever C60,51; H5,50; N12,95%.
Eksempel 24
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl) kinolin
(a) 6- Acetyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyridin
Til en løsning av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (4,9 g, 36,5 mmol) i CH2C12 ved 0°C ble trietylamin (6,1 ml, 43,8 mmol) og acetylklorid (3,11 ml, 43,8 mmol) tilsatt dråpevis og reaksjonen ble tillatt å varme til romtemperatur og om-rørt i ytterligere 18 t. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom H20 og CH2C12, fasene ble separert og den vandige fase ble ekstrahert 2 ganger til med CH2C12. De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi et residu som ble renset på silika-gel ved å eluere med EtOAc/MeOH/0,88NH3 (95/5/1, vol/vol). Dette gav undertittelforbindelsen (58%) som en olje. Rf 0,60 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, vol/vol). <1>H NMR (CDC13) 8: 2,15 (3H, s), 3,04 {2H, m), 3,75 og 3,90 (2H, 2xm), 4,60 og 4,70 (2H, 2xs), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m), 8,42 (1H, m) .
(b) 3, 4- Dimetoksy- 2- jod- 6-[ 1-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyrid- 6- yl) etylidenamino] benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra trinn (a) og forbindelsen fra eksempel l(e). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi undertittel-forbindelsen (80%) som et blekt gult fast stoff. Rf 0,58 CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3 92/7/1, vol/vol). MS m/z 463 (MH+) .
(c) 3, 4- Dimetoksy- 2-( 2- pyridyl)- 6-[ 1-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl) etylidenamino] benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (b) og 2-(tri-n-butyl-stannyl)pyridin. Produktet ble renset på silikagel, ved å eluere med EtOAc/MeOH/0,88NH3 (95/5/1, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (51%) som et skum. R£ 0,26 (EtOac/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 424 (MH+) .
(d) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyridyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyrid- 6- yl) kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 23(f) fra produktet fra trinn (c). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (96/3,5/0,5, vol/vol) etterfulgt av triturering med eter for å gi tittelforbindelsen ( 22%) som et lyst brunt fast stoff. Rf 0,31 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, vol/vol). MS m/z 424 (MH+) . <*>H NMR (CDC13) 8: 3,13 (2H, m) , 3H, s) , 3,82 (2H, bs), 3,98 (5H, m), 4,83 (2H, s), 5,98 (1H, s) , 7,13 (1H, m), 7,22 (1H, bs), 7,38 (1H, m), 7,48 (1H, d), 7,53 (1H, m), 7,80 <1H, m), 8,43 (1H, d), 8,76 (1H, d). Funnet: C67,74; H6,26; N15,43 C24H23N502S 0,4 eter 0,6'H2O krever C67,86; H6,07; N15,33%.
Eksempel 25
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyrimidyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyrid- 6- yl) kinolin
(a) 3, 4- Dimetoksy- 2- pyrimidyl- 6-[ l-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl) etylidenamino] benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra eksempel 24(b) og 2-(tri-n-bu-tylstannyl)pyrimidin. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (98/2, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et skum (75%). Rf 0,21 (eter). MS m/z 415 (MH+) .
(b) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 5-( 2- pyrimidyl)- 2-( 5, 6, 7, 8-tetrahydro- 1, 6- naftyrid- 6- yl) kinolin
Kaliumhydroksidpulver (72 mg, 1,29 mmol) ble tilsatt i en løsning av produktet fra trinn (a) (530 mg, 1,28 mmol) i DMSO (5 ml). Reaksjonsblandingen ble varmet til 95°C i 4 5 min. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i sitronsyre og gjort basisk med 2N vandig NaOH. Produktet ble deretter ekstrahert med EtOAc (x4). De kombinerte organiske faser ble vasket med H20, mettet saltløsning og tørket over MgS04. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 (96/3,5/0,5, vol/vol). Produktet ble triturert med eter for å gi tittelforbindelsen som et oransje fast stoff (91 mg, 17%). Rf 0,11 CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol). MS m/z (MH+) . <X>H NMR (CDC13) , 8; 3,10 (2H, t), 3,69 (3H, s) , 3,79 (2H, s) , 4,00 (2H, m) , 4,05 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,01 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,40 (1H, t), 7,50 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,90 (2H, m).
Eksempel 26
4- Amino- 7- metoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- l-ylj- 5-( 2- pyridyl)- 6-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) kinolin
(a) 3- Hydroksy- 4- metoksybenzosyre, metylester
Til en suspensjon av 3-hydroksy-4-metoksybenzosyre (33,63 g, 0,2 mol) i MeOH (500 ml) ble konsentrert svovelsyre (25 ml) tilsatt og reaksjonsblandingen ble varmet til refluks i 2 t. Ved avkjøling ble reaksjonsblandingen konsentrert under redusert trykk til 100 ml og residuet ble ekstrahert med EtOAc. Den organiske fase ble vasket sekvensielt med H20 (x2), mettet vandig natriumbikarbonat og mettet salt-løsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen som farveløse krystaller (33,0 g, 91%). Rf 0,59 (EtOAc). MS m/z 183
(MH<+>) .
(b) 2, 2, 2- Trifluoretyl- trifluormetansulfonat
Til en løsning av trifluormetansulfonanhydrid (80,4 g, 0,3 mol) i CH2C12 (50 ml) ble en blanding av 2,2,2-trifluoreta-nol (28,0 g, 0,28 mol) og trietylamin (29,3 g, 0,29 mol) tilsatt dråpevis ved -40°C over 45 min. Etter tilsetting ble reaksjonsblandingen varmet til romtemperatur, vasket sekvensielt med H20 og mettet vandig natriumbikarbonat og deretter tørket over MgS04. Dette gav undertittelforbindelsen som en løsning i CH2C12 som ble anvendt øyeblikkelig i neste trinn.
(c) 4- Metoksy- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzosyre, metylester
Til en løsning av produktet fra trinn (a) (33,0 g, 0,181 mol) i en blanding av kaliumkarbonat (41,4 g, 0,3 mol) og DMF (100 ml) ble en løsning av produktet erholdt fra trinn (b) (65,0 g, 0,28 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer etter hvilken tid reaksjonsblandingen ble dampet inn under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom eter og H20, den organiske fase ble vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble triturert med heksan for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (42,55g, 93% over 2 trinn). Rf 0,47 (CH2C12) . MS m/z 265 (MH+) .
(d) 4- Metoksy- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzosyre
Til en løsning av produktet fra trinn (c) (42,25 g, 0,16 mol) i MeOH ble 2N vandig NaOH (160 ml, 0,32 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 t og deretter ved 50°C ilt. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen dampet inn under redusert trykk. Residuet ble fordelt mellom EtOAc og 2N HCl, den organiske fase tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (40,4 g, 100%). Rf 0,13 (heksan/EtOAc 1/1, vol/vol). MS m/z 251
(MH<+>) .
(e) 4, 4- Dimetyl- 2-[ 4- metoksy- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) fe-nyl] - A2- oksazolin
Til en suspensjon av produktet fra trinn (d) (40,0 g, 0,16 mol) i CH2C12 (200 ml) og DMF (0,5 ml) ble oksalylklorid (40,6 g, 0,32 mol) tilsatt ved 0°C over en periode på 15 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 30 min, varmet til romtemperatur over 1,5 t og dampet inn under redu-sert trykk. Residuet ble deretter løst igjen i CH2C12 (300 ml) og tilsatt over 15 min til en løsning av 2-amino-2-metylpropanol (17,8 g, 0,2 mol) og trietylamin (20,2g, 0,2 mol) i CH2C12 (100 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 30 min, vasket sekvensielt med 5% sitronsyre og fortynnet vandig natriumbikarbonat, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk til et volum på 200 ml. Tionylklorid (21,4 g, 0,18 mol) ble tilsatt dråpevis til løsningen og den resulterende blanding ble omrørt ilt. Produktet ble deretter ekstrahert med H20 etterfulgt av 0,5N vandig NaOH. De kombinerte vandige faser ble gjort basiske med 2N vandig NaOH og produktet ekstrahert med CH2C12 (x2). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi en batch med råprodukt. Det originale organiske ekstraktet ble deretter ristet med 2N vandig NaOH og produktet ekstrahert med CH2C12 (x3), de kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Residuet ble løst igjen i eteral HCl (150 ml), det resulterende hvite faste stoff ble filtrert fra, gjort basisk igjen med 2N vandig NaOH og ekstrahert med CH2Cl2 (x3). De kombinerte organiske ekstrakter ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi en annen batch med råprodukt. De kombinerte råprodukter ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Clz/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (38,8 g, 80%). Rf 0,54 (EtOAc). MS m/z 304
(MH<+>) .
(f) 4, 4- Dimetyl- 2-[ 2- jod- 4- metoksy- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) f enyl] - A2- oksazolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(b) fra produktet fra trinn (e). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc/heksan (60/40, vol/vol). Produktet ble deretter triturert med eter for å gi undertittelforbindelsen som et oransje fast stoff (53%). Rf 0,27 (eter/heksan 1/3, vol/vol). MS m/z 430 (MH+) .
(g) 2- Jod- 4- metoksy- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(c) fra produktet fra trinn (f). Råproduktet ble triturert med heksan/eter (60/40, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (96%). Rf 0,5 (EtOAc/heksan 1/1, vol/vol). MS m/z 358 (MH+) .
(h) 2- Jod- 4- metoksy- 6- nitro- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1(d) fra produktet fra trinn (g). Det ubehandlede brune faste stoff ble triturert med eter for å gi undertittelforbindelsen (72%). Rf 0,25 (heksan/EtOAc 2/1, vol/ vol). MS m/z 403 (MH+) .
(i) 6- Amino- 2- jod- 4- metoksy- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(e) fra produktet fra trinn (h). Råproduktet ble vasket gjennom en plugg med silikagel for å gi undertittel-forbindelsen som et oransje fast stoff (70%). Rf 0,74 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3 93/7/1, vol/vol) . MS m/z 373 (MH+) .
(j) 2- Jod- metoksy- 6-{ 1-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- l- yl] etylidenamino}- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra trinn (i) og intermediat 4. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (90/10, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som en oransje olje som ble omkrystallisert fra EtOAc for å gi et farveløst fast stoff (64%). Rf 0,12 (EtOAc). MS m/z 610 (MH+) .
(k) 4- Metoksy- 6-{ 1-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4- diazepan- l-yl] etylidenamino}- 2-( 2- pyridyl)- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)-benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (j) og 2-(tri-n-butyl-stannyl)pyridin. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (96/4, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et gult skum (91%). Rf 0,4 3 (CH2Cl2/MeOH/0, 88NH3 93/7/1, vol/vol) . MS m/z 561 (MH+) .
(1) 4- Amino- 7- metoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl]- 5-( 2- pyridyl)- 6-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)-kinolin
Til en løsning av produktet fra trinn (k) (0,56 g, 1 mmol)
i THF (10 ml) ble friskt fremstilt litiumdiisopropylamid (4 ml, 2mmol) tilsatt ved -20°C. Reaksjonsblandingen ble deretter langsomt varmet til romtemperatur og omrørt i 20 min, etter hvilken tid den ble stoppet med H20 og helt i EtOAc.
Den organiske fasen ble vasket med 2N vandig NaOH etterfulgt av mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et brunt skum (0,39 g, 70%). Rf 0,37 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, vol/vol). MS- m/z 561 (MH+) . <1>H NMR (CDCI3) 6: 2,00 (2H, m) 3,10 (5H, m), 3,30 (2H, m), 3,50-3,90 (10H, m), 3,95 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,80 (1H, s), 7,10 (1H, bs), 7,39 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, m), 8,70 (1H, d). Funnet C51,49; H5,72; N14,35; C27H3iF3N604 0.33-EtOAc krever C51,69; H5,71; N14,35%.
Eksempel 27
4- Amino- 7- metoksy- 5-( 2- pyrimidinyl)- 2-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl)- 6-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) kinolin
(a) 2- Jod- 4- metoksy- 6-[ 1-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyrid-6- yl) etylidenamino]- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra eksempel 26 (i) og forbindelsen fra eksempel 24(a). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc/MeOH (80/20, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst skum (70%). Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 531
(MH<+>) .
(b) 4- Metoksy- 2-( 2- pyrimidyl)- 6-[ l-( 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl) etylidenamino]- 3-( 2, 2, 2- trifluoretoksy)-benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (a) og 2-(tri-n-butyl-stannyl)pyrimidin. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (94/6/1, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (4 9%). Rf 0,29 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, vol/vol) . MS m/z 483
(MH<+>) .
(c) 4- Amino- 7- metoksy- 5-( 2- pyrimidinyl)- 2-( 5, 6, 7, 8,- tetrahydro- 1, 6- naftyrid- 6- yl)- 6-( 2, 2, 2- trifluoretoksy) kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 25(b) fra produktet fra trinn (b) . Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et skum (8%) . Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol) . MS m/z 483 (MH+) . <*>H NMR (CDC13) 5: 3,81 (2H, m) , 3,80 (2H, bs) , 4,00 (5H, m), 4,30 (2H, m), 4,90 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,90 (2H, d).
Eksempel 28
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 4-( 4- morfolinkarbonyl)- 1, 4-diazepan- l- yl]- 5-( oksazol- 2- yl) kinolin
Til en løsning av oksazol (276 mg, 4 mmol) i THF (15 ml) ble n-butyllitium (1,6M i heksan, 2,75 ml, 4,4, mmol) tilsatt dråpevis ved -78°C under en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 20 min, deretter ble sinkkloridløsning (1,0M i eter, 12 ml, 12 mmol) tilsatt til reaksjonsblandingen og den resulterende løsning ble varmet til romtemperatur. Forbindelsen fra eksempel l(f)
(1,05 g, 1,94 mol) ble tilsatt etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (200 mg). Reaksjonsblandingen ble varmet ved refluks i 3 t. Dette ble etterfulgt av tilsettingen av en ytterligere porsjon oksazolsinkat, fremstilt som over ved å bruke oksazol (552 mg, 8 mmol), n-butyllitium (1,6M i heksan, 5,5 ml, 8,8 mmol) og sink-kloridløsning (1,0M i eter, 24 ml, 24 mmol) etterfulgt av tetrakis(trifenylfosfin)palladium (100 mg). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 4 t etter hvilken tid kobber-(I)jodid (100 mg) ble tilsatt. Den resulterende blanding ble refluksert i 24 t. Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt i EtOAc og vasket med vandig EDTA-løsning, gjort basisk med 2N vandig NaOH og den organiske fase ble
separert, vasket med mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (92/8/1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (87 mg, 9%). Rf 0,46 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, vol/vol) . MS m/z 483 (MH+) .
<X>H NMR (CDC13) 8: 2,10 (2H, m) , 3,10 (4H, m), 3,35 (2H, m) , 3,50-3,90 (12H, flere topper), 3,95 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,20 (1H, bs), 5,85 (1H, s), 7,35 (1H, s), 7,70 (1H, m), 7,90(1H, s) .
Eksempel 29
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 2- metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6-naftyrid- 6- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinolin
(a) 6- Acetyl- 2- metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyridin
Til en løsning av 2-metyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
[Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522, (1984)]
(2,73 g, 0,0184 mol) i CH2C12 (30 ml) og trietylamin (5,1 ml, 0,0368 mol) ble acetylklorid (1,57 ml, 0,221 mol) tilsatt ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 24 t ved romtemperatur, etter hvilken tid reaksjonsblandingen ble vasket sekvensielt med mettet vandig natriumbikarbonat, H20, mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen (3,27 g, 93%). Rf 0,5 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 191 <MH+) .
(b) 3, 4- Dimetoksy- 2- jod- 6-[ l-( 2- metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl) etylidenamino] benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra trinn (a) og forbindelsen fra eksempel l(e). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc/heksan (96/4, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et skum (87%). Rf 0,42 (EtOAc). MS m/z 477 (MH+) .
(c) 3, 4- Dimetoksy- 6-[ 1-( 2- metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6-naftyrid- 6- yl) etylidenamino]- 2-( 2- pyridyl) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra forbindelsen fra trinn (b) og 2-(tri-n-butylstannyl)pyridin. Råproduktet ble renst på silikagel ved å eluere med EtOAc/MeOH (97/3, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som et skum (25%). Rf 0,29 (EtOAc). MS m/z 428 (MH+) .
(d) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 2- metyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro-1, 6- naftyrid- 6- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 26(1) fra produktet fra trinn (c). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (93/7/ 1, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et skum (10%). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol) . MS m/z 233 (MH+) . XH NMR (CDCI3) 8: 1,30 (2H, bs) , 2,50 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,85 (2H, m), 3,95-4,00 (6H, m), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,75 (1H, m) .
Eksempel 30
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5( 2- pyridyl) kinolin
(a) Metoksyisokinolin
Til en løsning av 5-hydroksyisokinolin (10g, 69 mmol) i MeOH (100 ml) ble en løsning av natriummetoksid i metanol (30 vekt-%, 13,8 ml, 72,4 mmol) tilsatt, etterfulgt av fenyltrimetylammoniumklorid (12,4 g, 72,4 mmol). Reasjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 t, etter hvilken tid den ble filtrert og filtratet dampet inn under redusert trykk for å gi en olje som ble løst i DMF
{50 ml). Reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 t etter hvilken tid reaksjonsblandingen ble dampet inn under redusert trykk. Den resulterende olje ble fordelt mellom CH2C12 og IN vandig NaOH, den organiske fase ble vasket 2 ganger med IN vandig NaOH, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc/heksan (1/1, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen som en gul olje (6,11 g, 56%). <1>H NMR (CDCI3) S: 4,05 (3H, s) , 7,00 (1H, d) , 7,55 (2H, m) , 8,02 (1H, d), 8,55 (1H, d) 9,22 (1H, s) .
(b) 5- Metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
Til en løsning av produktet fra trinn (a) (6,11 g, 384 mmol) i EtOH (200 ml) ble platinaoksid (0,611 g) tilsatt etterfulgt av konsentrert HCl (3,2 ml, 38,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 345 kPa (50 p.s.i.) ved romtemperatur i 4 t etter hvilken tid katalysatoren ble filtrert fra og vasket med EtOH. Filtratet ble dampet inn under redusert trykk for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (7,27 g, 95%). <*>H NMR (D6-DMSO) 8: 2,80 (2H, m), 3,35 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,20 (2H, s) 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,20 (1H, t), 9,45 (2H, bs).
(c) 2- Acetyl- 5- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol
Til en løsning av produktet fra trinn (b) (6,26 g, 31,4 mmol) og trietylamin (9,6 ml, 69,0 mmol) i CH2C12 (150 ml) ble acetylklorid (2,7 ml, 37,7 mmol) tilsatt ved 0°C over en periode på 15 min. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 18 t etter hvilken tid løsningen ble vasket sekvensielt med H20 og mettet vandig natriumbikarbonatlø-sning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc for å gi undertittelforbindelsen som en oransje olje (6,07g, 94%). Rf 0,65 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol) . MS m/z 206 (MH+) .
(d) 3, 4- Dimetoksy- 2- jod- 6-[ 1-( 5- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino] benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra trinn (c) og forbindelsen fra eksempel l(e). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2C12 for å gi undertittelforbindelsen som oransje krystallier (69%). Rf 0,77 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol) . MS m/z 492 (MH+) .
(e) 3, 4- Dimetoksy- 6-[ 1-( 5- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino]- 2-( 2- pyridyl) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (d) og 2-(tri-n-butyl-stannyl)pyridin. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med eter for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (62%). Rf 0,73 (CH2Cl2/MeOH 90/10, vol/vol) . MS m/z 443 (MH+) .
(f) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksem-pel 25(b) fra produktet fra trinn (e). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (10%). Rf (CH2Cl2/MeOH 90/10, vol/vol). MS m/z 443 (MH+) . XH NMR (CDC13) 8: 2,90 (2H, t), 3,55 (3H, s) , 3,75-3,90 (7H, m), 4,00 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,95 (1H, bs), 6,70 (1H, d), 6,85 (1H, d), 7,19 (1H, t) , 7,25 (1H, s) , 7,39 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,75 (1H, d). Funnet C68, 58; H5,93; N12,66; C26H26N403 0,2'eter 0, 6-H20 krever, C68,76; H6,29; Nil,97%.
Eksempel 31
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyrimidyl) kinolin
(a) 2- Acetyl- 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 30(c) fra 6,7-dimetoksy-l,2,3,4-tetrahydroisokinolin. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc for å gi undertittelforbindelsen som et farveløst fast stoff (99%). Rf 0,15 (EtOAc). XH NMR (d6-DMSO) 8: 2,05 (3H, s), 2,60-2,80 (2H, d), 3,55 (2H, m), 3,65 (6H, s), 4,25 (2H, d), 6,70 (2H, d).
(b) 3, 4- Dimetoksy- 6-[ 1-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino]- 2- jodbenzonitril
Undertittelforbindelsen ble' fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel l(f) fra produktet fra trinn (a) og forbindelsen fra eksempel l(e). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2CI2 for å gi undertittelforbindelsen (71%). Rf 0,74 (EtOAc). MS m/z 522 (MH+) .
(c) 3, 4- Dim" etoksy- 6- [ 1- ( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino]- 2-( 2- pyrimidyl) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (b) og 2-(tri-n-butyl-stannyl)pyrimidin. Rensing på silikagel gav undertittelforbindelsen (33%). Rf 0,38 (ETOAc). MS m/z 474 (MH+) .
(d) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyrimidyl) kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 26(1) fra produktet fra trinn (c). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (95/5/ 0,5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et skum (29%). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 474 (MH+) . XH NMR (CDC13) 5: 2,90 (2H, m) , 3,70 (5H, s) , 3,90 (9H, m), 4,00 (3H, s), 4,75 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, t), 8,95 (2H, m).
Eksempel 32
4- Åmino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinolin
- (a) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5- jodkinolin
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 1(g) fra forbindelsen fra eksempel 31(b). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med EtOAc/- heksan (1/1, vol/vol) deretter med EtOAc for å gi undertittelforbindelsen som et off-white fast stoff (67%). Rf 0,5 (EtOAc). MS m/z 522 (MH+) .
(b) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 6, 7- dimetoksy- l, 2, 3, 4- tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra produktet fra trinn (a) og 2-(tri-n-butylstannyl)pyridin. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (95/5/0,5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen (20%). Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 473 (MH+) . <X>H NMR (CDCI3) 5: 2,85 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,70-3,90 (10H, m), 4,00 (3H, s), 4,70 (2H, s), 5,95 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,75 (1H, d) .
Eksempel 33
4- Åmino- 6, 7- dimetoksy- 2-[ 2-( 4- morfolino)- 5, 6, 7, 8-tetrahydro- 1, 6- naftyrid- 6- yl]- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
(a) 6- Benzyl- 3, 4, 5, 6, 7, 8- heksahydro- l, 6- naftyridin- 2- on
Til en løsning av l-benzyl-4-piperidon (213 g, 1,13 mol) i toluen (700 ml) ble pyrrolidin (190 ml, 2,25 mol) tilsatt, reaksjonsblandingen ble utstyrt med et Dean-Stark-hode og varmet til 150°C i 18 t. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og dampet inn under redusert trykk, p-toluensulfonsyre (4,0 g, 0,022 mol) ble deretter tilsatt til residuet etterfulgt av acrylamid (160 g, 2,25 mol). Reaksjonsblandingen ble varmet med hurtig omrøring til 90°C i 1,5 t og deretter i ytterligere 2 t ved 120°C. Den avkjølte blanding ble deretter filtrert og det faste stoffet erholdt vasket med aceton etterfulgt av eter. Moderløsningene ble kombinert, dampet inn under redusert trykk og residuet fordelt mellom EtOAc og H2O. Den organiske fase ble separert, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk for å gi en ytterligere batch med fast stoff. De faste stoffene ble kombinert og varmet til refluks med 4-toluensulfonsyre (10 g, 0,056 mol) i dioksan (400 ml) i 18 t. Ved avkjøling ble et farveløst krystallinsk produkt dannet som ble filtrert og vasket med EtOAc for å gi undertittelforbindelsen som farveløse krystaller (176 g, 65%). Rf 0,1 (EtOAc). <X>H NMR (CDC13) 6: 2,20 (4H, d) , 2,50 (2H, t) , 2,70 (2H, s) , 3,00 (2H, s), 3,65 (2H, s), 7,20-7,45 (5H, m).
(b) 6- Benzyl- 2- klor- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyridin
Til en omrørt suspensjon av produktet fra trinn (a) (30 g, 0,124 mol) i toluen (400 ml) ble fosforoksyklorid (57,7 ml, 0,619 mol) tilsatt, etterfulgt av tetraklor-1,4-benzokinon (31,98 g, 0,13 mol). Reaksjonsblandingen ble refluksert under nitrogen i 18 t etter hvilken tid toluen ble dampet av under redusert trykk, residuet ble deretter gjort basisk med 4N vandig NaOH og produktet ekstrahert med eter (x3). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silika-gel ved å eluere med EtOAc for å gi undertittelforbindelsen som et fast stoff (13,29 g, 41%). Rf 0,8 (EtOAc) . MS m/z 259 (MH+) .
(c) 2- Klor- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyridin
Til en omrørt løsning av produktet fra trinn (b) (13,28 g, 0,0513 mol) i toluen (150 ml) ble 1-kloretylklorformat (5,54 ml, 0,0513 mol) tilsatt dråpevis ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble refluksert i 2 t. Ved avkjøling ble toluenen dampet av under redusert trykk og residuet fordelt mellom EtOAc/H20, den organiske fase ble vasket sekvensielt med IN HCl og mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Det resulterende residu ble løst i MeOH (150 ml) og refluksert i 3 t etter hvilken tid reaksjonsblandingen ble dampet inn under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom CH2C12 og 2N vandig NaOH og produktet ekstrahert med CH2C12 (x5). De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen" (3,57g, 41%). R£ 0,25 (CH2Cl2/MeOH{0,88NG3, 90/10/1, vol/vol) . MS m/z 169 (MH+) .
(d) 2- Klor- 6- difenylmetyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6-naftyridin
Til en løsning av produktet fra trinn (c) (1,78 g, 0,01 mol) og trietylamin (2,21 ml, 0,016 mol) i CH2C12 (20 ml) ble difenylklormetan (2,13 ml, 0,012 mol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 t og dampet inn under redusrt trykk. Residuet ble løst i DMA (20 ml) og varmet til 100°C i 18 t og avkjølt, løsningen ble fortynnet med CH2C12 og vasket sekvensielt med mettet vandig natrium-bikarbonatløsning, H20 og mettet saltløsning og deretter tørket over MgS04. Inndampning under redusert trykk gav undertittelforbindelsen som et fast stoff (1,01 g, 30%), Rf 0,7 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 335 (MH+) .
(e) 6- Difenylmetyl- 2-( 4- morfolino)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6-naftyridin
Til en løsning av morfolin (0,62 ml, 7,17 mmol) i THF (15 ml) ble etylmagnesiumbromid (2,4 ml, 7,17 mmol) tilsatt ved 0°C, reaksjonsblandingen ble omrørt ilt ved romtemperatur etter hvilken tid en løsning av produktet fra trinn (d)
(0,8 g, 2,389 mmol) i THF (15 ml) ble tilsatt etterfulgt av palladium(II)acetylacetonat (0,073 g, 0,239 mmol) og trifenylfosfin (0,125 g, 0,478 mmol) og reaksjonsblandingen ble varmet til 60°C i 18 t. Ved avkjøling ble løsningen fordelt mellom EtOAc og mettet vandig ammoniumklorid-løsning, den organiske fase ble separert, vasket sekvensielt med H20, mettet saltløsning, tørket over MgS04 og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (97/3, vol/vol) for å gi undertittel-forbindelsen (0,81 g, 88%). Rf 0,63 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol). MS m/z 386 (MH+) .
( f) 2-( 4- Morfolino)- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l, 6- naftyridin
Til en løsning av produktet fra trinn (e) (0,8 g, 2,08 mmol) i MeOH/lN HCl (10/1, vol/vol, 33 ml) ble 20% palladiumhydroksid på karbon (0,2 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved 345 kPa (50 p.s.i.) og 50°C i 56 t etter hvilken tid katalysatoren ble filtrert fra og vasket med MeOH. Den resulterende løsning ble dampet inn under redu-sert trykk og residuet fordelt mellom CH2C12 og mettet van-dig natriumbikarbonatløsning. Produktet ble ekstrahert med CH2C12 (x8), de kombinerte organiske faser ble tørket over MgSOjj og dampet inn under redusert trykk. Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (0,13 g, 28%). Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH/- 0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 220 (MH+) .
(g) 4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2- [ 2- ( 4- morfolino) - 5, 6, 7, 8-tetrahydro- 1, 6- naftyrid- 6- yl]- 5-( 2- pyridyl) kinazolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 12(b) fra forbindelsen fra eksempel 12 (a) og produktet fra trinn (f). Råproduktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi tittelforbindelsen som et farveløst skum (29%). Rf 0,37 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, vol/vol). MS m/z 450 (MH+) . 1H NMR- (CDCI3) 5: 1,30 (2H, s) , 2,50 (3H, s) , 3,10 (2H, m), 3,90-4,1 (8H, flere topper), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,24 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,75 (1H, m).
Eksempel 34
4- Amino- 6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metansulfonamido- l, 2, 3, 4-tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinolin
(a) 3, 4- Dimetoksy- 6-[ 1-( 5- metansulfonamido- l, 2, 3, 4-tetrahydroisokinol- 2- yl) etylidenamino]- 2-( 2-pyridyl) benzonitril
Undertittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 5 fra forbindelsen fra eksempel 22(b) og 2-(tri-n-butylstannyl)pyridin. Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH (95/5, vol/vol) for å gi undertittelforbindelsen (45%) som et skum. Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH 95/5, vol/vol) .
(b) 4-Amino-6, 7- dimetoksy- 2-( 5- metansulfonamido- 1, 2, 3, 4-tetrahydroisokinol- 2- yl)- 5-( 2- pyridyl) kinolin- hydroklorid
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved fremgangsmåten i eksempel 23(f) fra produktet fra trinn (a). Produktet ble renset på silikagel ved å eluere med CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, vol/vol) etterfulgt av behandling med overskudd eteral HCl for å gi tittelforbindelsen (10%) som et farveløst fast stoff. Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, vol/vol). MS m/z 506 (MH+) . <X>H NMR (d6-DMS0) 6: 3,08 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,5-3,7 (5H, m), 3,80 (2H, m), 4,00 (3H, m) , 4,78 (2H, s) , 6,00 (1H, bs), 6,19 (1H, s), 7,20 (1H, t), 7,28 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,90 (1H, s) , 8,01 (1H, t), 8,77 (1H, d), 12,04 (1H, s) . Funnet C50,91; H5,46; N10,89; C26H28CIN5O4S 0,8" CH2C12 H20 krever C51,26; H5,07; Nil, 15%.
Eksempel 35
Forbindelsen fra eksempel 28 ble testet i den første screeningen beskrevet over (" Contractile responses of human prostate") og funnet å ha en pA2-verdi på 9,2.
Eksempel 36
Måling av aiL antagonistisk aktivitet for forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Reagenser
Modifisert Krebs-oppløsning inneholdende:
Utstyr
• 5 ml organbad med peristaltisk pumpesystem
• Kraftforskyvningstranssdusere
• Varmeelement/sirkuator
• DART/ADA programvare
Eksperimentelt
Torakale aortaer fra hannkaniner ble plassert i modifisert Krebs oppløsning ved 4'C inntil klar for bruk, ikke mer enn 28 timer senere.
Aortaene ble renset for bindevev, skåret til ~3 mm lengde, derpå fjwernet for epitel ved meget forsiktig skraping med en sonde. Vevslengdene ble så montert i 5 ml organbad som inneholdt modifisert Krebs oppløsning holdt ved 37<*>C, aerert med 95% 02 og 5% CO2. Vevsprøvene ble plassert under -1,5 g strekk og ble perfusert med Krebs oppløsning i -60 minutter ved -3 ml/minutt for å ekvilibrere og ved å justere strekket til 1-1,5 g om nødvendig etter 15 og 45 minutter.
En 10"<1> M stamoppløsning lxlO~<4>M badkons.) av metoksamin ble laget med vann og 1:10 fortynninger ble leget ved å bruke samme fortynningsmiddel.
En sensitiviserende dose på 120 med mM KC1 badkonsentrasjon (d.v.s. 151,5 ul i 5 ml bad av en 4M stamoppløsning) ble tilsatt hvert bad for å sikre at ikke mer modifisert Krebs-oppløsning kom inn i badet. Etter at den maksimale kontraksjonsrespons hadde blitt nådd (vanligvis omkring 8 minutter) ble vevene perfusert med modifisert Krebs-oppløsning ved -3 ml/min inntil de vendte tilbake til basislinjeverdiene (~45 minutter).
En kumulativ doseresponskurve for metotreksat (en cxiL-agonist) blir så konstruert ved å bruke badkonsentrasjoner av metotreksat i området fra lxlO"<6>M til et maksimum på 3xlO~<4>M. Hver dose blir tillatt å utøve sin maksimale kontraksjonseffekt før den neste dosen tilsettes (5-8 minutter).
Ved fullstendiggjøring av denne kurven blir vevene perfusert med modifisert Krebs-oppløsning ved -10 ml/min. i 10 minutter.
Disse forbindelser som blir undersøkt blir så laget til en stamoppløsning på 1 mM i 100% DMSO og så fortynnet i modifisert Krebs-oppløsning til de nødvendige konsen-trasjoner. Vevene blir så perfusert med forsøksforbindelse eller vehikkel i 60 minutter ved -3 ml/min. En andre kumulativ doseresponsekurve for metotreksat blir så dannet som beskrevet ovenfor (men med forskjellige nivåer av forsøks-forbindelse til stede).
Utregninger
Dataene blir behandlet på DART/ADA in- vitro programvare som uttrykker avlesningene som en prosentdel av den maksimale respons av kontgrollkurven, lager kontroll og testforbin-delse doseresponskurver og regner ut en pD2 for hver. Resultatene er gitt som pKB-verdier.
Doseforhold = pD2(andre kurve)/pD2(første kurve)
pKB = -log[forsøksforbindelseskonsentrasjon]/(DR<*> - 1)
Resultater

Claims (7)

1. Forbindelse karakterisert ved at den har formel I, hvor R<1> representerer Ci-4alkoksy valgfritt substituert med én eller flere fluoratomer; R<2> representerer H eller Ci_6alkoksy valgfritt substituert med én eller flere fluoratomer; R<3> er valgt fra tienyl, furyl, pyridyl, pyrimidinyl og oksazolyl, R<4> er valgt fra 1,4-diazepan-l-yl, 5,6,7, 8-tetråhydro-l,6-naftylrid-6-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,6-triazanaft-6-yl, 1,2,3,4-tetrahydroisokinol-2-yl, 2-isoindolinyl, 2,3,4,5-tetrahydro-lH, 3-benzazepin-3-yl, 5,6,7,8-tetrahydro-l,3,7-triazanaft-7-yl, eventuelt substituert med 1-2 substi-tuenter valgt fra Ci-C4alkyl, CONR<8>R<9>, Ci-C4alkoksy, NHS02(Ci-C4alkyl) , S02NR<8>R<9> eller (CH2)b-NHR<8>R<9> der R<8> og R<9> er H, Ci-C4alkyl eller R<8> og R<9> sammen med NH utgjør en morfolino- eller piperazinoring. b representerer 0, 1, 2 eller 3; X representerer CH eller N; og L er fraværende, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> og R<2> hver representerer metoksy.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller krav 2, karakterisert ved at R<3> representerer 2-pyridinyl eller 2-pyrimidinyl.
4. Forbindelse ifølge ethvert av de foregående krav, karakterisert ved at X representerer N.
5. Farmasøytisk formulering karakterisert ved at den inkluderer en forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, i tett blanding med et farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff, fortynningsmiddel eller bærer.
6. Forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et akseptabelt farmasøytisk salt derav for anvendelse, som et farmasøytikum.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel I, som definert i krav 1, eller et akseptabelt farmasøytisk salt derav, hvor fremstillingen av et medikament for behandling av benign prostatisk hyperplasi.
NO19993396A 1997-01-11 1999-07-09 Kinolin- og kinazolinforbindelser nyttige i terapi, spesielt i behandlingen av benign prostatisk hyperplasi NO318609B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9700504.5A GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-01-11 Pharmaceutical compounds
PCT/EP1998/000143 WO1998030560A1 (en) 1997-01-11 1998-01-06 Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of begnin prostatic hyperplasia

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO993396D0 NO993396D0 (no) 1999-07-09
NO993396L NO993396L (no) 1999-07-09
NO318609B1 true NO318609B1 (no) 2005-04-18

Family

ID=10805838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19993396A NO318609B1 (no) 1997-01-11 1999-07-09 Kinolin- og kinazolinforbindelser nyttige i terapi, spesielt i behandlingen av benign prostatisk hyperplasi

Country Status (45)

Country Link
US (4) US6169093B1 (no)
EP (1) EP0968208B1 (no)
JP (1) JP3357677B2 (no)
KR (1) KR100347472B1 (no)
CN (2) CN1093858C (no)
AP (1) AP819A (no)
AR (1) AR010396A1 (no)
AT (1) ATE242238T1 (no)
AU (1) AU724990B2 (no)
BG (1) BG63918B1 (no)
BR (1) BR9807068A (no)
CA (1) CA2277473C (no)
CZ (1) CZ295580B6 (no)
DE (1) DE69815313T2 (no)
DK (1) DK0968208T3 (no)
DZ (1) DZ2394A1 (no)
EA (1) EA002851B1 (no)
ES (1) ES2198695T3 (no)
GB (1) GB9700504D0 (no)
HK (2) HK1025327A1 (no)
HN (1) HN1998000002A (no)
HR (1) HRP980010B1 (no)
HU (1) HUP0000942A3 (no)
ID (1) ID21863A (no)
IL (1) IL130762A (no)
IS (1) IS2012B (no)
MA (1) MA26465A1 (no)
MY (1) MY119623A (no)
NO (1) NO318609B1 (no)
NZ (1) NZ336302A (no)
OA (1) OA11074A (no)
PA (1) PA8444301A1 (no)
PE (1) PE44499A1 (no)
PL (1) PL334678A1 (no)
PT (1) PT968208E (no)
SA (1) SA97180705B1 (no)
SI (1) SI0968208T1 (no)
SK (1) SK284779B6 (no)
TN (1) TNSN98004A1 (no)
TR (1) TR199901604T2 (no)
TW (1) TW444013B (no)
UA (1) UA62945C2 (no)
WO (1) WO1998030560A1 (no)
YU (1) YU31699A (no)
ZA (1) ZA98166B (no)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
TR200302130T4 (tr) * 2000-03-03 2004-01-21 Pfizer Inc. 4-Amino-6,7-Demetoksi-2- (5-Metansulfonamido-1,2,3,4-Tetrahidroisokinol-2-İl) -5-(2-Piridil) Kinazolin Mesilat ve Polimorflar
JP3971299B2 (ja) 2000-08-31 2007-09-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー α−１アドレナリン作動性拮抗薬としてのキナゾリン誘導体
CN1237060C (zh) * 2001-01-02 2006-01-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作α1A/B肾上腺素能受体拮抗剂的喹唑酮衍生物
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
GB0112061D0 (en) * 2001-05-18 2001-07-11 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
EP1521747B1 (en) * 2002-07-15 2018-09-05 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
GB0221579D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
BR0314759A (pt) 2002-09-26 2005-07-26 Pfizer Derivados de pirazol
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
RU2006102867A (ru) * 2003-07-02 2007-08-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) Производные 5-замещенного хиназолинона
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
KR20050092519A (ko) * 2004-03-16 2005-09-22 화이자 인코포레이티드 아토르바스타틴 및 α1-아드레날린성 수용체 길항제의 조합
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
MXPA06012505A (es) 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
WO2008084493A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Unichem Laboratories Limited A novel process for the preparation of 2-halo-4-aminoquinazolines
JP2009126784A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
JP2009126785A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法
KR102187034B1 (ko) 2009-01-16 2020-12-04 엑셀리시스, 인코포레이티드 암 치료용 ｎ-（４-｛〔６，７-비스（메틸옥시）퀴놀린-4-일〕옥시｝페닐）-ｎ＇-（４-플루오로페닐）사이클로프로판-1,1-디카르복사미드의 말산염 및 그 결정형
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
NZ724691A (en) * 2014-03-24 2018-02-23 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co Ltd Quinoline derivatives as smo inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US875506A (en) * 1907-03-19 1907-12-31 Berry H Collins Guiding attachment for penholders.
GB1390014A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
GR79603B (no) 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
GB8506174D0 (en) 1985-03-09 1985-04-11 Pfizer Ltd 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives
IT1270993B (it) * 1994-03-18 1997-05-26 Recordati Chem Pharm Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti
GB9526546D0 (en) 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
MY119623A (en) 2005-06-30
YU31699A (sh) 2001-07-10
US6365599B1 (en) 2002-04-02
EP0968208A1 (en) 2000-01-05
US6521629B2 (en) 2003-02-18
WO1998030560A1 (en) 1998-07-16
BG103560A (en) 2000-06-30
HK1025327A1 (en) 2000-11-10
HN1998000002A (es) 1999-01-08
HUP0000942A2 (hu) 2001-04-28
BR9807068A (pt) 2000-05-02
CA2277473A1 (en) 1998-07-16
IL130762A0 (en) 2001-01-28
SI0968208T1 (en) 2003-10-31
IS2012B (is) 2005-05-13
CN1191249C (zh) 2005-03-02
HRP980010B1 (en) 2002-06-30
CZ9902436A3 (cs) 2000-10-11
DE69815313D1 (de) 2003-07-10
BG63918B1 (bg) 2003-06-30
IL130762A (en) 2005-12-18
KR100347472B1 (ko) 2002-08-07
SK90799A3 (en) 2001-03-12
DZ2394A1 (fr) 2003-06-04
EA199900531A1 (ru) 2000-02-28
SA97180705B1 (ar) 2005-12-26
DK0968208T3 (da) 2003-07-28
TNSN98004A1 (fr) 2005-03-15
JP3357677B2 (ja) 2002-12-16
DE69815313T2 (de) 2003-12-11
OA11074A (en) 2002-03-13
HRP980010A2 (en) 1998-10-31
UA62945C2 (en) 2004-01-15
US6653302B2 (en) 2003-11-25
SK284779B6 (sk) 2005-11-03
ES2198695T3 (es) 2004-02-01
HK1054389B (zh) 2005-10-14
GB9700504D0 (en) 1997-02-26
AU724990B2 (en) 2000-10-05
PA8444301A1 (es) 2000-05-24
ATE242238T1 (de) 2003-06-15
NO993396D0 (no) 1999-07-09
PE44499A1 (es) 1999-05-06
CZ295580B6 (cs) 2005-08-17
AU6208898A (en) 1998-08-03
KR20000070022A (ko) 2000-11-25
AP819A (en) 2000-04-03
CA2277473C (en) 2003-08-12
TR199901604T2 (xx) 1999-12-21
US20020040028A1 (en) 2002-04-04
ZA98166B (en) 1999-07-09
NO993396L (no) 1999-07-09
CN1093858C (zh) 2002-11-06
US6169093B1 (en) 2001-01-02
EA002851B1 (ru) 2002-10-31
IS5093A (is) 1999-06-25
PT968208E (pt) 2003-09-30
NZ336302A (en) 2000-08-25
EP0968208B1 (en) 2003-06-04
TW444013B (en) 2001-07-01
MA26465A1 (fr) 2004-12-20
CN1243513A (zh) 2000-02-02
HK1054389A1 (en) 2003-11-28
JP2000507966A (ja) 2000-06-27
HUP0000942A3 (en) 2002-06-28
ID21863A (id) 1999-08-05
PL334678A1 (en) 2000-03-13
AP9801175A0 (en) 1998-01-31
CN1403453A (zh) 2003-03-19
US20030130259A1 (en) 2003-07-10
AR010396A1 (es) 2000-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO318609B1 (no) Kinolin- og kinazolinforbindelser nyttige i terapi, spesielt i behandlingen av benign prostatisk hyperplasi
US6103738A (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
AU746586B2 (en) Quinazolinone inhibitors of cGMP phosphodiesterase
JP3163281B2 (ja) 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン
IE901258L (en) Pyrimidine derivatives
IE61045B1 (en) 4-aryl-5-carbamoyl-1, 4-dihydropyridines
CS265243B2 (en) Process for preparing new tetracycline derivatives of indole
MXPA98005122A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera