KR100347472B1 - 치료, 구체적으로 양성 전립선 과형성 치료에 유용한 퀴놀린및 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

치료, 구체적으로 양성 전립선 과형성 치료에 유용한 퀴놀린및 퀴나졸린 화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 치료, 구체적으로 양성 전립선 과형성의 치료에 유용한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알콕시이고; R2는 수소, 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알콕시이고; R3는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리(여기서, 고리는 선택적으로 치환된다)이고; R4는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(여기서, 고리는 벤젠 고리, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 고리 시스템 전체는 선택적으로 치환된다)이고; X는 CH 또는 N이고; L은 부재하거나, 화학식 Ia의 사이클릭 그룹이거나, 화학식 Ib의 쇄이다;
화학식 Ia
화학식 Ib

Description

치료, 구체적으로 양성 전립선 과형성 치료에 유용한 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물{Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of benign prostatic hyperplasia}
국제 특허 출원 WO 89/05297 호는 위산 분비의 저해제로서 지정된 다수의 치환된 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있다.
국제 특허 출원 WO 97/23462 호(본원의 우선권 주장일 이후에 공개됨)는 5-페닐 치환기를 갖는 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 개시하고 있다. 상기 화합물은 양성 전립선 과형성의 치료용으로 지정되어 있다.
본 발명은 치료, 구체적으로 양성 전립선 과형성 치료에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후 본원에서 '본 발명의 화합물'로서 지칭됨)이 제공된다:
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-4알콕시이고;
R2는 수소, 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 선택적으로 치환된 C1-6알콕시이고;
R3는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리(여기서, 고리는 할로겐, C1-4알콕시, C1-4알킬 및 CF3로부터 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 선택적으로 치환된다)이고;
R4는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 4원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리(여기서, 고리는 벤젠 고리, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고, 고리 시스템 전체는 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, CONR8R9, SO2NR8R9, (CH2)bNR8R9및 NHSO2(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 선택적으로 치환되고, S가 고리 시스템중 하나의 일원인 경우, 이는 하나 또는 2개의 산소 원자에 의해 치환될 수 있고, R8및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리일 수 있고, b는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
X는 CH 또는 N이고;
L은 부재하거나, 하기 화학식 Ia의 사이클릭 그룹이거나, 하기 화학식 Ib의 쇄이다:
[상기 식에서,
N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
A는 부재하거나 CO 또는 SO2이고;
Z는 CH 또는 N이고;
m은 1 또는 2이고, 추가로 Z가 CH일 경우 0일 수 있고;
n은 1, 2 또는 3이지만, 단 m과 n의 합이 2, 3, 4 또는 5이다]
[상기 식에서,
N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
A' 및 Z'는 각각 상기 A 및 Z와 동일한 의미이고;
R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
p는 1 내지 3이고, 추가로 Z'가 CH일 경우 0일 수 있다]
약학적으로 허용가능한 염은 산 부가염(예: 하이드로클로라이드 및 하이드로브로마이드 염) 및 포스페이트 염을 포함한다.
R1-4로 나타내거나 또는 이에 포함되는 알킬 및 알콕시 그룹은 직쇄, 분지쇄, 사이클릭 또는 이들의 조합일 수 있다.
바람직하게는, R3은 방향족 고리(예: 피리디닐, 피리미디닐, 티에닐, 푸라닐 또는 옥사졸릴)이다.
R4에 포함되는 헤테로사이클릭 그룹은 포화되거나 포화되지 않을 수 있다. 그러나, L에 부착된 고리, 또는 L이 부재하는 경우 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리에 부착된 고리는 포화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 광학적으로 활성적일 수 있다. 구체적으로, R3치환기가 고리의 오르토-위치에 존재하는 경우, 이들은 분자의 나머지 부분에 R3가 결합된 주위에 회전장애 이성질현상을 나타낼 수 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 광학 이성체 및 이들의 모든 부분입체 이성체를 포함한다.
언급될 수 있는 화합물의 바람직한 그룹은, (a) R1이 메톡시이고; (b) R2가 메톡시이고; (c) R3가 2-피리디닐 또는 2-피리미디닐이고; (d) R4가 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합된 포화 6원 N-함유 고리를 포함하며, 예컨대 R4가 NHSO2(C1-4알킬)에 의해 치환된 벤젠 고리에 융합되는 포화 6원 N-함유 고리일 수 있고; (e) X가 N이고; (f) L이 부재하는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따라, (a) X가 CH인 경우, 하기 화학식 X의 화합물을 고리화시키거나;
(b) A 또는 A'가 존재하고, Z 또는 Z'가 N인 경우, 하기 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 적절하게 반응시키거나;
(c) 하기 화학식 XVIII의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시키거나;
(d) X가 N인 경우, 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIIIa 또는 XXIIIb의 화합물과 적절하게 반응시키거나;
(e) A 또는 A'가 CO이고, R4가 L에 부착된 헤테로사이클릭 고리내에 친핵성 질소 원자를 포함하는 경우, 하기 화학식 XXVIIIa 또는 XXVIIIb의 화합물을 하기 화학식 XXIX의 화합물과 적절하게 반응시키거나;
(f) L이 화학식 Ia의 사이클릭 그룹인 화학식 I의 화합물을 강염기의 작용에 의해 화학식 I의 상응하는 화합물(여기서, L은 R6및 R7이 각각 H인 화학식 Ib의 쇄이다)로 전환시키거나;
(g) A 또는 A'가 부재하고, Z 또는 Z'가 N인 경우, 하기 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 하기 화학식 XXX의 화합물과 반응시키거나;
(h) X가 N이고, L이 부재하고, R4가 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리에 부착된 헤테로사이클릭 고리내에 친핵성 질소 원자를 포함하는 경우, 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIX의 화합물과 반응시키고;
요구되거나 필요한 경우, 생성된 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키거나, 또는 이와 반대로 전환시킴을 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조방법이 또한 제공된다:
[상기 식에서,
R1-4및 L은 전술된 바와 같다]
[상기 식에서,
R1-3, R6, R7, X, m, n 및 p는 전술된 바와 같다]
[상기 식에서,
R4는 전술된 바와 같고, A'는 CO 또는 SO2이고, Lg는 이탈기이다]
[상기 식에서,
R1, R2, R4, X 및 L은 전술된 바와 같다]
R3-M
[상기 식에서,
R3는 전술된 바와 같고, M은 치환된 붕소, 아연 또는 주석이다]
[상기 식에서,
R1-3은 전술된 바와 같다]
[상기 식에서,
R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n 및 p는 전술된 바와 같다]
[상기 식에서,
R1-3, R6, R7, X, Z, Z', m, n 및 p는 전술된 바와 같고, Lg는 이탈기이다]
HR4a
[상기 식에서,
R4a는 고리내에 친핵성 질소 원자(이는 H에 부착된다)를 함유하는, 상기 R4에 의해 정의된 그룹이다]
R4-Hal
[상기 식에서,
R4는 전술된 바와 같고, Hal은 고리에 부착된 할로겐 원자이다]
과정 (a)에서, 고리화반응은 거의 실온에서 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란)내에서 강염기(예: 리튬 디이소프로필아미드)의 존재하에 수행되고 물로 급냉될 수 있다. 변형된 단계에서, 반응은 승온에서 DMSO와 같은 용매내에 수산화칼륨을 사용하여 수행될 수 있다. 다르게는, 반응은 용매의 환류 온도에서 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란)내에서 염화아연을 사용하여 수행될 수 있다.
과정 (b)에서, 적합한 이탈기는 OH 및 Cl이다. 화학식 XIV의 화합물이 카복실산인 경우, 반응은 실온 또는 거의 실온에서 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 통상적인 커플링제(예: 1-하이드록시벤조트리아졸 모노하이드레이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드 및 4-메틸모폴린)의 존재하에 수행될 수 있다. 이탈기가 Cl인 경우, 반응은 약 0℃에서 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 수행될 수 있다.
과정 (c)에서, 팔라듐 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐일 수 있다. M은 B(OH)2, B(CH2CH2)2, Sn(CH2CH2CH2CH3)3또는 ZnCl일 수 있다. 반응은 승온(예: 용매의 환류 온도)에서 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: M이 B(OH)2인 경우, 톨루엔, 에탄올 및 1M의 수성 탄산나트륨의 혼합물)내에서 수행될 수 있다. 선택적으로, M이 ZnCl 또는 치환된 Sn인 경우, 구리(I) 요오다이드가 조촉매로서 사용될 수 있다.
과정 (d)에서, 반응은 승온(예: 100℃)에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: n-부탄올)내에서 수행될 수 있다.
과정 (e)에서, 적합한 이탈기는 Cl을 포함한다. 반응은 실온에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: THF)내에서 수행될 수 있다.
반응은 또한 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 트리포스젠과 반응시킨 후 화학식 XXIX의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 XXVIIIa 또는 XXVIIIb의 화합물을 단리시키지 않고 수행될 수 있다. 상기의 경우, 이탈기는 -Cl이다. 반응은 실온 또는 거의 실온에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 수행될 수 있다.
과정 (f)에서, 적합한 강염기는 리튬 디이소프로필아미드를 포함한다. 반응은 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: THF)내에서 수행될 수 있다.
과정 (g)에서, 반응은 승온(예: 80℃)에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: n-BuOH와 디메틸아세트아미드의 혼합물)내에서 수행될 수 있다.
과정 (h)에서, 반응은 승온(예: 100℃)에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: n-부탄올과 디메틸아세트아미드의 혼합물)내에서 수행될 수 있다.
화학식 X의 화합물[과정 (a)를 참고]은 하기 화학식 XI의 화합물을 용매의 환류 온도하에 디클로로메탄내의 하기 화학식 XII의 화합물과 옥시염화인의 혼합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1-3는 전술된 바와 같다.
상기 식에서,
R4및 L은 전술된 바와 같다.
X가 CH인 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물[과정 (b)를 참고]은 하기 화학식 XVa 또는 XVb의 화합물로부터 적절하게 HCl 가스를 디클로로메탄내의 화합물의 용액을 통해 버블링시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1-3, R6, R7, m, n 및 p는 전술된 바와 같다.
화학식 XVa 또는 XVb의 화합물은 하기 화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물로부터, DMSO내에서 승온(예: 90℃)에서 수산화칼륨을 사용하거나, 또는 거의 실온에서 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: 테트라하이드로푸란)내에서 리튬 디이소프로필아미드를 사용하여 고리화시키고, 물로 급냉시킴으로써 적절하게 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1-3, R6, R7, m, n 및 p는 전술된 바와 같다.
화학식 XVIa 또는 XVIb의 화합물은, 전술된 바와 같이 화학식 XI의 화합물을 화학식 X의 화합물을 제조하기 위해 전술한 방법에 의해 화학식 XVIIa 또는 XVIIb의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R6, R7, m, n 및 p는 전술된 바와 같다.
X가 N인 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물은 하기 화학식 XXII의 화합물을 상기 과정 (d)에 대해 언급한 조건을 사용하여 화학식 XXIIa 또는 XXIIb의 화합물과 적절하게 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
화학식 XXII
상기 식에서,
R1-3는 전술된 바와 같다.
상기 식에서,
R6, R7, m, n 및 p는 전술된 바와 같다.
X가 CH인 화학식 XVIII의 화합물[과정 (c)를 참고]은 상기 과정 (a)에 대해 언급한 반응 조건을 사용하여 하기 화학식 XX의 화합물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R4및 L은 전술된 바와 같다.
화학식 XX의 화합물은 하기 화학식 XXI의 화합물을 화학식 X의 화합물을 제조하기 위해 전술한 방법을 사용하여 전술된 바와 같은 화학식 XII의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 전술된 바와 같다.
X가 N인 화학식 XVIII의 화합물은 하기 화학식 XXVII의 화합물을 상기 과정 (d)에 대해 언급한 반응 조건을 사용하여 전술된 바와 같은 화학식 XXIIIa 또는 XXIIIb의 화합물과 적절하게 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 전술된 바와 같다.
화학식 XXII의 화합물[과정 (d) 및 (h)를 참고]은 하기 화학식 XXIV의 화합물을 POCl3및 N,N-디메틸아닐린과 반응시킨 후 암모니아로 처리함으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1-3는 전술된 바와 같다.
화학식 XXIV의 화합물은 하기 화학식 XXV의 화합물을 상기 과정 (c)에 대해 언급한 반응 조건을 사용하여 전술된 바와 같은 화학식 XIX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 전술된 바와 같다.
화학식 XXV의 화합물은 하기 화학식 XXVI의 화합물로부터 통상적인 기법을 사용하여 제조될 수 있다:
상기 식에서,
R1및 R2는 전술된 바와 같다.
화학식 XXII의 화합물은 또한 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Lg가 Cl인 화학식 XXVIIIa 및 XXVIIIb의 화합물은 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물로부터 적절하게 트리포스겐과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응은 약 -10℃에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지 않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 수행될 수 있다.
화학식 X의 화합물은 또한 화학식 XX의 화합물을 과정 (c)에 대해 기술된 조건을 사용하여 화학식 XIX의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX, XXI, XXIIa, XXIIb, XXIIIa, XXIIIb, XXVI, XXIX 및 XXX의 화합물은 공지되어 있거나, 실시예에 의해 예시된 바와 같이 공지된 기법을 사용하여 수득할 수 있다.
화학식 X, XIIIa, XIIIb, XXII, XXVIIIa 및 XXVIIIb의 중간 화합물은 본 발명의 추가 형태를 형성한다.
민감한 작용기가 본 발명의 화합물의 합성 동안 보호되고 탈보호될 필요가 없다는 것을 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 이는 통상적인 기법, 예컨대 1991년 존 윌리 앤드 손스 인코포레이티드(John Wiley and Sons Inc.)의 그린(T W Greene) 및 워츠(P G M Wuts)의 문헌 'Proctective Groups in Organic Synthesis'에 기술된 기법에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 동물에서 약리학적으로 활성을 갖기 때문에 유용하다. 구체적으로, 화합물은 고혈압, 심근경색, 수컷 발기 부전, 과지혈증 및 양성 전립선 과형성을 포함하는 다수의 질환의 치료에 유용하다. 후자의 질환에 대한 치료가 가장 흥미롭다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태에 따라, 치료 효과량의 본 발명의 화합물을 상기 질환으로부터 고통을 받는 환자에게 투여함을 포함하는 양성 전립선 과형성의 치료방법이 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물은 약제로서 사용되고, 본 발명의 화합물은 양성 전립선 과형성의 치료를 위한 약제의 제조에 사용하도록 제공된다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 예컨대 경구, 비경구(예: 정맥내, 피하) 또는 직장내 경로에 의해 투여될 수 있다. 필요한 일일 투여량은 물론 사용되는 특정 화합물, 치료도는 특정 질환 및 질환의 위중성에 따라 달라질 것이다. 그런, 일반적인 총 일일 투여량은 체중의 약 0.01 내지 10mg/kg, 및 바람직하게는 약 0.05 내지 1mg/kg이 적합하고, 일일 1 내지 4회 투여된다. 경구 투여가 특히 흥미롭다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 적합한 약학 제제의 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태에 따라, 바람직하게는 희석제 또는 담체와 혼합하여 본 발명의 화합물의 50중량% 미만을 포함하는 약학적으로 허용가능한 보조제가 제공된다. 약학 제제는 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 이러한 형태는 고형 투여 형태, 예컨대 정제, 필, 캡슐, 분말, 그래뉼, 및 경구, 비경구 또는 직장 투여를 위한 좌제; 및 액체 투여 형태, 예컨대 멸균성 비경구 용제 또는 현탁제, 및 아마인유, 호마유, 코코넛유 및 땅콩유와 같은 식용유로 적합하게 풍미화된 시럽, 풍미화된 유화액, 및 엘릭시르제 및 이와 유사한 약학 비히클을 포함한다.
고형 제제는 활성 성분을 약학 담체, 예컨대 통상적 정제화 성분(예: 옥수수 전분, 락토즈, 수크로즈, 소르비톨, 활석; 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 이인산칼슘, 검 및 물과 같은 다른 희석제)과 혼합함으로써 제조되어, 전형적으로 0.1 내지 약 500mg의 활성 성분을 함유하는 동등한 유효 단위 투여 형태로 쉽게 분할될 수 있도록 활성 성분이 균일하게 분산되는 균일한 예비배합 제제를 형성할 수 있다. 고형 투여 형태는 코팅되거나, 또는 달리 배합되어 제제의 활성을 연장시킬 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 인간 5-α 리덕타제 저해성 화합물[국제 특허 출원 WO 95/28397 호를 참고]을 함유할 수 있거나, 본 발명의 화합물은 또한 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 조합된 제제로써 인간 5-α 리덕타제 저해성 화합물을 함유한 약제 팩(pack)내에 존재한다.
본 발명의 화합물은 하기에 개시된 계획대로 시험될 수 있다.
인간 전립선의 수축 반응
전립선 조직을 종방향 스트립(약 3 x 2 x 10mm)으로 절단하고, 하기 조성의 크렙스 링거(Krebs Ringer) 비카보네이트의 정지 장력하에 기관 욕조내에서 현탁시켰다: NaCl(119), KCl(4.7), CaCl2(2.5), KH2PO4(1.2), MgSO4(1.2), NaHCO3(25), 글루코즈(11) 및 95:5%의 O2/CO2의 가스로 충진됨. 용액은 또한 10mM의 코케인 및 10mM의 코르티코스테론을 함유하였다. 조직을 (-)-노르아드레날린(100mM)의 민감성 투여량에 노출시키고, 45분에 걸쳐 세척하였다. 모든 조직내에 기준 곡선을 얻기 위해 (-)-노르아드레날린의 누적 첨가에 대한 반응으로 등장성 수축이 얻어졌다. 이어, 길항제(2시간 동안 배양됨)의 존재 또는 부재하에 추가 곡선을 그었다. 길항제 친화성 예측치(pA2)를, 상응하는 대조군에 대한 투여율(DR)이 길항제의 단일 농도[A]에 의해 발생되는 경우, 경쟁 길항성 및 단일성에 대한 쉴드(Schild) 후퇴를 예측하는 경쟁 길항제의 단일 농도를 사용하여 결정하였다(pA2= -log[A]/[DR-A]).
전립선 압력 및 혈압의 마취된 개 모델
성숙한 수컷 비글(beagle)(12 내지 15체중)을 소듐 펜토바비톤으로 (30 내지 50mg/kg으로 정맥내로) 마취시키고, 기관 도관을 삽입하였다. 후속적으로, 펜토바비톤을 주입함으로써 마취를 유지시켰다. 상기 동물을 버드(Bird) Mk8 호흡기(미국 캘리포니아주 팜 스프링스 소재의 버드 코포레이션(Bird Corp.)를 사용하여 공기를 호흡시켜 혈중 가스를 조정하여 pO290 내지 110mm Hg, pCO235 내지 45mm Hg, pH 7.35 내지 7.45의 범위로 유지시켰다. 체온을 열 작동 테이블을 사용하여 36 내지 37.5℃로 유지시켰다. 혈압을 기록하기 위해 도뇨관을 좌측의 대퇴동맥내로 삽입하고, 화합물 투여를 위해 좌측 대퇴정맥내로 삽입하였다. 심박도를 리드(lead) II E.C.G.를 통해 기록하였다. 방광내의 유량의 변화를 막기 위해 요도 둘다를 도뇨관을 삽입하도록 개복술을 수행하였다. 7F 심장 도뇨관(1.5mL 용량의 벌룬 팁(baloon tip))를 요도를 통해 방광내로 삽입하였다. 벌룬을 공기로 충전하고, 도뇨관을 벌룬이 전립선내에 꽉 찰때까지 도뇨관을 끌어내었고, 이는 디지탈 압력에 의해 확인하였다. 벌룬 압력을 드룩 변환기(Druck transducer)를 통해 기록하였다. 전립선 압력 및 혈액동력적 파라미터를 그래스 폴리그래프(Grass Polygraph)(미국 매스 퀸시 소재의 그래스 인스트루먼츠(Grass Instruments))상에서 수행하고, 데이터를 모토롤라(Motorola) 68000-장착 마이크로컴퓨터 시스템(미국 아리조나주 템플 소재의 모토롤라 인코포레이티드(Motorola Inc.))를 사용하여 일률적으로 측정하였다. 화합물을 PEG 300내에서 제조하여, 대퇴정맥내에 도뇨관을 통해 정맥내로 투여하였다. 페닐에프린(염수내의 1 내지 16μg/kg을 정맥내로)에 대한 반응을 대조 투여-반응 곡선(각각의 실험에 대한 2개의 기준 곡선)을 나타내어 수득하였다. 화합물을 페닐에프린 곡선을 작성(시험 화합물의 존재하에 128μg/kg의 최대 투여량 이하로 작성)하기 전 5분 동안 10 내지 300μg/kg을 정맥내로 투여하였다(화합물 염기를 기준으로 함).
페닐에프린의 α1-관련 불규칙한 리듬으로 인해, 절대 최대 반응치가 수득되지는 않고, 페닐에프린 16μg/kg으로 수득된 대조 반응치보다 10% 많은 반응치가 수득된다. 약제 농도를 화합물의 몰량/체중kg을 기준으로 하여 계산하기 때문에, 페닐에프린 투여-반응 곡선에서의 이동으로부터 유도된 투여율을 사용하는 쉴드 분석에 의해 '슈도 pA2'을 계산하였다.
본 발명의 화합물은, 이들이 보다 활성적이고, 활성기간이 보다 길어지고, 활성의 범위가 확대되고, 보다 안정적이고, 부작용이 보다 줄어들고, 보다 선택적이고(구체적으로, 이들이 α1-아드레노셉터(α1-adrenocepter)의 전립선 수용체 아형을 선택적으로 길항시킬 수 있기 때문에, 불필요한 심관 효과(cardiovascular effect)를 야기시키지 않으면서 양성 전립선 과형성에서의 유리한 효과를 갖는다), 또는 종래 분야의 화합물보다 다른 유용성을 갖는 이점을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되고, 이는 하기 약자가 사용될 수 있다:
BuOH = 부탄올
DMA = 디메틸아세트아미드
DMF = 디메틸포름아미드
DMPU = 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미돈
DMSO = 디메틸설폭사이드
EDTA = 에틸렌디아민테트라아세트산
EtOAc = 에틸 아세테이트
EtOH = 에탄올
h = 시간
MeOH = 메탄올
min = 분
n-BuOH = n-부탄올
p.s.i. = lbs/in2
THF = 테트라하이드로푸란
tlc = 박막 크로마토그래피
중간체 1
1-(3급-부틸옥시카보닐)-1,4-디아제판
0℃에서 CH2Cl2(500mL)내의 호모피페라진(100g, 1.0몰)과 트리에틸아민(210mL, 152g, 1.5몰)의 용액에 CH2Cl2(300mL)내의 디-(3급-부틸)디카보네이트의 용액(195g, 0.89몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, CH2Cl2를 감압하에 증발시킨 후 18시간 동안 교반하였다. 생성된 잔여물을 에테르와 2N의 시트르산 사이에 분배하고, 수성층을 에테르(400mL)로 4회 추출하였다. 수성층을 2N의 수성 NaOH로 염기화시킨 후, CH2Cl2(200mL)로 4회 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2추출물을 H2O로 2회 포화 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에 건조시켰다. 감압하에 증발시킨 후 CH2Cl2로 4회 공비제거하여 황색 왁스성 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(94.3g, 53%). Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 201(MH+). 실측치: C, 58.86; H, 10.03; N, 13.58; C10H20N2O20.05.CH2Cl2는 C, 59.02; H, 9.91; N, 13.70%를 필요로 한다.
중간체 2
1-(3급-부틸옥시카보닐)-4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판
0℃에서 CH2Cl2(500mL)내의 중간체 1(92.0g, 0.46몰)과 트리에틸아민(96.0mL, 69.7g, 0.69몰)의 용액에 CH2Cl2(100mL)내의 4-모폴린카보닐클로라이드의 용액(64.0mL, 82.0g, 0.55몰)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 N2하에 실온에서 교반하였다. 이어 반응 혼합물을 CH2Cl2(400mL)로 희석시키고, 2N의 시트르산(400mL)로 3회, 포화 염수(500mL)로 1회 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 흐린 백색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(141.7g, 98%). Rf0.80(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 314(MH+). 실측치: C, 57.50; H, 8.69; N, 13.41; C15H27N3O4는 C, 57.50; H, 8.69; N, 13.41%를 필요로 한다.
중간체 3
1-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판 하이드로클로라이드
0℃에서 CH2Cl2/MeOH(1/1, v/v, 600mL)내의 중간체 2의 용액(140.0g, 0.44몰)을 HCl 가스로 포화시키고, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 EtOAc내에서 슬러리화하고 여과시킨 후, 18시간 동안 N2하에 실온에서 교반하여 백색의 흡습성 고형물을 수득하였다. 이를 아세톤내에서 슬러리화하고, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 진공하에 60℃에서 건조시킴으로써 추가로 정제시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(99.0g, 90%). Rf0.41(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 214(MH+). 실측치: C, 47.50; H, 8.10; N, 16.55; C10H19N3O2는 C, 47.41; H, 8.12; N, 16.59%를 필요로 한다.
중간체 4
1-아세틸-4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판
5℃에서 CH2Cl2(400mL)내의 중간체 3(50g, 0.2몰)과 트리에틸아민(42mL, 30.5g, 0.3몰)의 용액에 15분에 걸쳐 아세트산 무수물(23mL, 24.9g, 0.24몰)을 적가한 후, 반응물을 N2하에 실온에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(600mL)로 희석한 후, 포화 수성 중탄산나트륨(200mL)으로 2회 세척하고, 합쳐진 수성층을 CH2Cl2(100mL)로 1회 추출하였다. CH2Cl2층을 합치고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 이를 CH2Cl2(300mL)내에 용해시키고, 트리에틸아민(8mL, 5.8g, 0.06몰) 및 EtOH(5mL)로 처리한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 수성층을 CH2Cl2로 5회 추출하였다. 합쳐진 CH2Cl2층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2로 4회 공비제거하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다(47.1g, 92%). Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 256(MH+). 실측치: C, 52.62; H, 8.18; N, 15.02; C12H21N3O30.3.CH2Cl2는 C, 52.61; H, 7.75; N, 14.96%를 필요로 한다.
실시예 1
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(티오펜-3-일)퀴놀린
(a)2-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-△ 2 -옥사졸린
부제 화합물을 메이어즈(Meyers) 등의 문헌 'J. Org. Chem.,39, 2787(1974)'의 방법에 의해 3,4-디메톡시벤조산으로부터 제조하였다.
(b)2-(3,4-디메톡시-2-요오도페닐)-4,4-디메틸-△ 2 -옥사졸린
n부틸리튬(헥산내의 2.5M, 8.9mL, 22.3밀리몰)을 0℃에서 무수 에테르(200mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(4.2g, 17.8밀리몰)에 적가하고, 반응물을 2시간 동안 N2하에 실온에서 교반하였다. 이어, 이에 에테르(100mL)내의 요오드(5.46g, 21.5밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 H2O상에 붓고, 에테르층을 분리하고, 포화 소듐 티오설페이트 수용액으로 1회 및 포화 염수로 1회 세척한 후, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(5.2g, 80%). Rf0.60(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 362(MH+).
(c)3,4-디메톡시-2-요오도벤조니트릴
피리딘(30mL)내의 단계 (b)의 생성물의 용액(5.2g, 14.4밀리몰)에 옥시염화인(2.7mL, 4.4g, 28.8밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 포화 탄산나트륨 수용액(300mL) 사이에 분배한후, 에테르(100mL)로 2회 추출하였다. 에테르층을 2N의 HCl(75mL)로 2회 및 H2O로 1회 세척한 후, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이를 헥산으로 슬러리화하고, 여과시킴으로써 정제시켜 흐린 백색의 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(2.82g, 68%). Rf0.80(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 307(MH+). 실측치: C, 38.03; H, 2.88; N, 4.64; C9H8NO2I 0.05.헥산은 C, 38.05; H, 2.97; N, 4.77%를 필요로 한다.
(d)3,4-디메톡시-2-요오도-6-니트로벤조니트릴
니트로늄 테트라플루오로보레이트(1.73g, 13.0밀리몰)를 0℃에서 아세토니트릴(40mL)내의 단계 (c)의 생성물의 용액(2.67g, 9.2밀리몰)에 적가하였다. 반응물을 N2하에 30분 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액내로 붓고, EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이를 헥산내에서 슬러리화시키고, 여과시켜 흐린 백색의 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(2.51g, 82%). Rf0.46(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 352(MNH4 -).
(e)6-아미노-3,4-디메톡시-2-요오도벤조니트릴
CH2Cl2(90mL)내의 단계 (d)의 생성물의 용액(3.50g, 0.01몰)에 H2O(60mL)내의 소듐 디티오나이트의 용액(20.11mL, 0.11밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물에테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(1.45g, 5.24밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc와 2N의 HCl 사이에 분배한 후, 수성층을 2N의 수성 NaOH로 염기화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시키고, 이를 CH2Cl2로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색의 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(1.69g, 53%). Rf0.55(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 322(MNH+).
(f)3,4-디메톡시-2-요오도-6-[1-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노]벤조니트릴
옥시염화인(0.6mL, 6.08밀리몰)을 CH2Cl2(20mL)내의 중간체 4의 용액(2.82g, 11.0밀리몰)에 첨가하고, 반응물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 단계 (e)의 생성물(1.68g, 5.52밀리몰)을 첨가한 후, 반응물을 냉각시킨 후, 18시간 동안 가열 환류시키고, 얼음상에 붓고, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 염기화시키고, 생성물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색의 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(2.60g, 87%). Rf0.15(CH2Cl2).MS m/z 542(MNH+). 실측치: C, 46.00; H, 5.17; N, 12.44; C21H28N5O4I 0.1.CH2Cl2는 C, 46.08; H, 5.17; N, 12.74%를 필요로 한다.
(g)4-아미노-6,7-디메톡시-5-요오도-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
THF(50mL)와 DMPU(10mL)의 혼합물내의 단계 (f)의 생성물의 용액(2.0g, 3.7밀리몰)을 -78℃로 냉각시키고, N2하에 사이클로헥산내의 리튬 디이소프로필아미드의 용액(1.5M, 2.7mL)으로 처리하였다. 반응물을 0℃로 가온하고, 반응물을 다시 -78℃로 냉각시킨 후 30분 동안 교반하고, THF내의 리튬 디이소프로필아미드의 추가 부분(1.5M, 2.7mL)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 반응물을 20분 동안 교반한 후, H2O로 급냉시키고, EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 H2O 및 포화 염수로 연속으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔상에서 정제시키고 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시켰다. 부제 화합물을 밝은 갈색 고형물로서 수득하였다(1.30g, 65%). Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 542(MH+). 실측치: C, 45.71; H, 5.26; N, 12.44; C21H28N5O4I 0.25.CH2Cl2는 C, 45.37; H, 5.07; N, 12.46%를 필요로 한다.
(h)4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(티오펜-3-일)퀴놀린
톨루엔(6mL)과 EtOH(3mL)의 혼합물내의 단계 (g)의 생성물의 용액(500mg, 0.92밀리몰)을 티오펜-3-보론산(236mg, 1.85밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(32mg, 0.03밀리몰) 및 1M의 탄산나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 N2하에 가열 환류시켰다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, EtOAc로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(230mg, 47%). Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 498(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.05(2H, m), 3.13(4H, m), 3.35(2H, m), 3.50(3H, s), 3.63(6H, m), 3.71(2H, m), 3.97(5H, m), 4.30(2H, bs), 5.76(1H, s), 7.10(2H, m), 7.45(2H, m). 실측치: C, 57.90; H, 6.19; N, 13.04; C25H31N5O4S 0.3.CH2Cl2는 C, 57.85; H, 6.07; N, 13.32%를 필요로 한다.
실시예 2
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(티오펜-2-일)퀴놀린
표제 화합물을 실시예 1(g)의 화합물 및 티오펜-2-보론산으로부터 실시예1(h)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(26%). MS m/z 498(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.05(2H, m), 3.13(4H, m), 3.32(2H, m), 3.61(9H, m), 3.74(2H, m), 3.97(2H, m), 4.00(3H, s), 4.60(2H, bs), 5.77(1H, s), 7.0 내지 7.3(1H, bs), 7.06(1H, d), 7.15(1H, dd), 7.52(1H, d). 실측치: C, 55.25; H, 5.92; N, 12.63; C25H31N5O4S 0.7.CH2Cl2는 C, 55.40; H, 5.86; N, 12.57%를 필요로 한다.
실시예 3
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-푸릴)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 1(g)의 화합물 및 푸란-2-보론산[플로렌틴(Florentin) 등의 문헌 'J. Heterocyclic Chem.,13, 1265(1976)']으로부터 실시예 1(h)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(62%). Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 482(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.06(2H, m), 3.16(4H, m), 3.37(2H, m), 3.50(2H, m), 3.60(7H, m), 3.71(2H, m), 3.97(2H, m), 4.00(5H, m), 5.80(1H, s), 6.50(1H, bs), 6.60(1H, bs), 7.0 내지7.3(1H, bs), 7.62(1H, bs). 실측치: C, 60.36; H, 6.52; N, 13.46; C25H31N5O50.25.CH2Cl2는 C, 60.29; H, 6.31; N, 13.92%를 필요로 한다.
실시예 4
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(3-푸릴)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 1(g)의 화합물 및 푸란-2-보론산[플로렌틴 등의 문헌 'J. Heterocyclic Chem.,13, 1265(1976)']으로부터 실시예 1(h)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(60%). MS m/z 482(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.05(2H, m), 3.13(4H, m), 3.32(2H, m), 3.55(3H, s), 3.65(6H, m), 3.74(2H, m), 3.99(5H, m), 4.55(2H, bs), 5.77(1H, s), 6.50(1H, s), 7.1 내지 7.4(1H, bs), 7.50(1H, s), 7.60(1H, s). 실측치: C, 60.22; H, 6,38; N, 13.76; C25H31N5O50.25.CH2Cl2는 C, 60.29; H, 6.31; N, 13.92%를 필요로 한다.
실시예 5
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(2-피리딜)퀴놀린
디옥산(15mL)내의 실시예 1(g)의 화합물의 용액(700mg, 1.29밀리몰)을 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘(1.42g, 3.88밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (150mg, 0.13밀리몰) 및 구리(I) 요오다이드(37mg, 0.19밀리몰) 및 리튬 클로라이드(271mg, 6.5밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 N2하에 가열 환류시켰다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔여물을 2N의 HCl과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성층을 EtOAc의 추가의 제 3 부분으로 세척한 후, 2N의 수성 NaOH로 염기화하였다. 이어, 생성물을 EtOAc로 3회 추출하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(210mg, 33%). Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 493(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.05(2H, m), 3.15(4H, m), 3.32(2H, m), 3.50(2H, m), 3.55(3H, s), 3.60(2H, m), 3.68(4H, m), 3.72(2H, m), 3.94(2H, m), 4.00(3H, s), 5.80(1H, s), 7.16(1H, bs), 7.38(1H, m), 7.48(1H, m), 7.60(1H, s), 8.74(1H, bs). 실측치: C, 60.89; H, 6,41; N, 16.03; C26H32N6O40.3.CH2Cl2는 C, 60.71; H, 6.32; N, 16.14%를 필요로 한다.
실시예 6
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(티오펜-3-일)퀴나졸린
(a)3,4-디메톡시-2-요오도벤조산
3N의 HCl(530mL)과 EtOH(200mL)의 혼합물내의 실시예 1(b)의 화합물의 용액(115g, 0.32몰)을 36시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시키면서, 생성물을 여과시키고, 공기 건조시킨 후, 헥산으로 세척하였다. 이어, 고형물을 CH2Cl2내에 용해시키고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 백색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다. Rf0.38(EtOAc). MS m/z 309(MH+).
(b)3,4-디메톡시-2-요오도벤조산, 에틸 에스테르
0℃에서 CH2Cl2내의 단계 (a)의 생성물의 현탁액(69.3g, 0.23몰)에 옥살릴 클로라이드(25mL, 0.27몰) 및 DMF(0.9mL, 11.3밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이어, EtOH(20mL, 0.34몰)을 반응물에 첨가하고, 추가로 30분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(78mL, 0.56몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 후속적으로 2N의 HCl로 3회 및 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 갈색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(30g, 39%). Rf0.73(EtOAc). MS m/z 337(MH+).
(c)3,4-디메톡시-2-요오도-6-니트로벤조산, 에틸 에스테르
니트로늄 테트라플루오로보레이트(11g, 84밀리몰)을 0℃에서 아세토니트릴(300mL)내의 단계 (b)의 생성물의 용액(30g, 64밀리몰)에 첨가하고,반응물을 N2하에 1.5시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 2N의 수성 NaOH로 염기화하고, 수성층을 에테르로 3회 추출하고, 합쳐진 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 헥산/EtOAc(85/15, v/v)으로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 황색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(21.3g, 87%). Rf0.77(EtOAc). MS m/z 382(MH+).
(d)6-아미노-3,4-디메톡시-2-요오도벤조산, 에틸 에스테르
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 1(e)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다(84%). Rf0.67(EtOAc). MS m/z 352(MH+).
(e)2,4-디하이드록시-6,7-디메톡시-5-요오도퀴나졸린
소듐 시아네이트(9g, 0.14몰) 및 트리플루오로아세트산(11mL, 0.14몰)을 CH2Cl2내의 단계 (d)의 생성물의 교반된 용액(12g, 34.2밀리몰)에 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, H2O를 첨가하고, 생성된 고형물을 여과시키고, 물로 세척하였다. H2O(50mL)내의 고형물의 현탁액을 NaOH 펠릿(10g)으로 처리하고, 혼합물을 30분 동안 60℃로 가열한 후, 반응물을 냉각시키고, 농축된 HCl로 중화시키고, 생성된 고형물을 여과를 통해 단리시키고, H2O 및 에테르로 세척하였다. 부제 화합물을 무색 고형물로서 수득하였다(8.4g, 71%).Rf0.30(EtOAc).1H NMR (D6-DMSO) δ 3.70(3H, s), 3.94(3H, s), 9.13(2H, bs), 12.10(1H, bs).
(f)2,4-디하이드록시-6,7-디메톡시-5-(티오펜-3-일)퀴나졸린
부제 화합물을 단계 (e)의 생성물로부터 실시예 1(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 연한 황색 고형물로서 수득하였다(84%). Rf0.28(EtOAc). MS m/z 305(MH+).
(g)4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-(티오펜-3-일)퀴나졸린
단계 (f)의 생성물을 옥시염화인(9mL, 96밀리몰)과 N,N-디메틸아닐린(1mL, 8밀리몰)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 110℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 얼음상에 붓고, 2N의 HCl과 에테르 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 증발시켜 갈색 오일을 수득하였다. 이를 CH2Cl2(100mL)와 MeOH(100mL)의 혼합물내로 유입시키고, 0℃로 냉각시키고, NH3로 포화시켰다. 반응물을 20시간 동안 교반하고, 한번 더 NH3로 포화시키고, 추가로 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발 건조시키고, 잔여물을 EtOAc와 2N의 HCl 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 메탈올로 분쇄하고 여과시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(255mg, 25%). Rf0.78(EtOAc). MS m/z 322(MH+).
(h)4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(티오펜-3-일)퀴나졸린
n-부탄올(50mL)내의 단계 (g)의 생성물(220mg, 0.68밀리몰), 트리에틸아민(0.24mL, 1.7밀리몰) 및 중간체 3(250mg, 1.0밀리몰)의 혼합물을 5일 동안 N2하에 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N의 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 2N의 수성 NaOH의 추가의 부분으로 2회 세척한 후, 포화 염수로 2회 세척하였다. MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시킨 후, 생성물을 EtOAc로 분쇄시키고, 여과하고, 톨루엔으로부터 재결정시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(33mg, 10%). Rf0.08(EtOAc). MS m/z 499(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.03(2H, m), 3.18(4H, m), 3.35(2H, m), 3.50(3H, s), 3.55(2H, m), 3.65(4H, m), 3.84(2H, m), 3.99(5H, m), 4.71(2H, bs), 6.90(1H, s), 7.12(1H, d), 7.30(1H, d), 7.50(1H, dd). 실측치: C, 57.86; H, 6.03; N, 16.45; C24H30N6O4S는 C, 57.82; H, 6.07; N, 16.85%를 필요로 한다.
실시예 7
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(3-피리딜)퀴나졸린
(a)4-아미노-6,7-디메톡시-2-하이드록시-5-요오도퀴나졸린, 나트륨염
CH2Cl2(200mL)내의 실시예 1(e)의 화합물의 현탁액(9.16g, 30밀리몰)을 N2하에 실온에서 소듐 시아네이트(7.9g, 120밀리몰) 및 트티플루오로아세트산(8.4mL, 105밀리몰)으로 처리하고, 반응물을 60시간 동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 감압하에 증발시키고, 생성된 고형물을 수성 NaOH(150mL중 20g)과 MeOH(200mL)의 혼합물내에 현탁시키고, 반응물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어, 생성된 오렌지색 용액을 감압하에 증발시켜 MeOH를 제거하고, 형성된 수성 현탁액을 EtOAc로 처리하고, 여과시키고, 고형물을 연속해서 H2O로 3회, 아세톤으로 3회 및 에테르로 세척하여 연한 황색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(7.75g, 69%). Rf0.53(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 322(MH+).
(b)4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-요오도퀴나졸린
DMF(1.8mL, 23.0밀리몰)를 옥시염화인(5.4mL, 57.6밀리몰)에 적가한 후, 이에 단계 (a)의 생성물(4.0g, 11.5밀리몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30분 동안 90℃로 가열한 후, 추가로 다량의 옥시염화인(5mL)를 첨가하고, 18시간 동안 연속적으로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc(400mL)와 H2O의 혼합물상에 조심스럽게 붓고, 혼합물을 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 수성층을 EtOAc로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층들을 합치고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 갈색 고형물을 수득하였다. 이를 2N의 수성 NaOH(300mL)내에 현탁시키고, 디옥산(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 2분 동안 신속하게 교반하면서 90℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 고형물을 분리하고, 이를 여과시키고, H2O 및 아세톤으로 연속적으로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조시킴으로써 수거하여 흐린 백색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(2.79g, 66%). Rf0.76(EtOAc). MS m/z 366, 368(MH+).
(c)4-아미노-6,7-디메톡시-5-요오도-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴나졸린
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 6(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 밝은 갈색 포움으로서 다량으로 수득하였다. Rf0.41(EtOAc). MS m/z 543(MH+).
(d)4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(3-피리딜)퀴나졸린
THF(25mL)와 H2O(5mL)의 혼합물내의 단계 (c)의 생성물의 용액(300mg, 0.55밀리몰)에 3-피리딜디에틸 보레인(485mg, 3.3밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(64mg, 0.055밀리몰) 및 수산화칼륨(600mg, 10.7밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 N2하에 18시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 EtOAc와 2N의 NaOH 사이에 분배하고, 수성층을 분리하고, 추가로 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기층들을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 포움을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색의 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(42mg, 15%). Rf0.10(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 494(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.00(2H, m), 3.18(4H, m), 3.35(2H, m), 3.50(3H, s), 3.55(2H, m), 3.67(4H, m), 3.84(2H, m), 3.97(2H, m), 4.00(3H, s), 4.48(2H, bs), 6.97(1H, s), 7.45(1H, m), 7.74(1H, m), 8.68(1H, m), 8.74(1H, m). 실측치: C, 59.85; H, 6,42; N, 18.54; C24H31N7O40.2.EtOAc 0.5.H2O는 C, 59.57; H, 6.51; N, 18.85%를 필요로 한다.
실시예 8
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 7(c)의 화합물로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, 헥산/EtOAc로 분쇄하고 톨루엔으로부터 재결정시켜 무색의 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(19%). Rf0.25(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 494(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.00(2H, p), 3.15(4H, t), 3.30(2H, dd), 3.45 내지 3.58(2H, m), 3.50(3H, s), 3.65(4H, t), 3.82(2H, t), 3.94(2H, t), 3.97(3H, s), 4.55(2H, s), 6.94(1H, s), 7.39(1H, m), 7.42(1H, d), 7.82(1H, t), 8.77(1H, d). 실측치: C, 59.91; H, 6,27; N, 19.23; C25H31N7O40.5.H2O는 C, 59.75; H, 6.42; N, 19.50%를필요로 한다.
실시예 9
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
(a)4-아미노-6,7-디메톡시-5-요오드-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
부제 화합물을 실시예 7(b)의 화합물 및 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘[시오자와(shiozawa) 등의 문헌 'Chem. Pharm. Bull.,32, 2522(1984)']으로부터 실시예 6(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 갈색 포움으로서 다량으로 수득하였다. Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 464(MH+).
(b)4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 연한 황색의 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(30%). Rf0.13(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 415(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.08(2H, t), 3.52(3H, s), 3.97(3H, s), 4.20(2H, t), 4.67(2H, bs), 5.00(2H, s), 7.03(1H, s), 7.12(1H, m), 7.40(1H, m), 7.48(2H, m), 7.84(1H, dt), 8.40(1H, d), 8.78(1H, d). 실측치: C,65.17; H, 5,27; N, 19.64; C23H22N6O20.5.H2O는 C, 65.24; H, 5.48; N, 19.84%를 필요로 한다.
실시예 10
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리미딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 9(a)의 화합물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘[산도삼(Sandosham) 등의 문헌 'Tetrahedron,50, 275(1994)']으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, 2N의 HCl과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc로 3회 세척하고, 2N의 수성 NaOH로 염기화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 건조시켜 연한 황색의 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(21%). Rf0.39(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 416(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.06(2H, t), 3.68(3H, s), 3.98(3H, s), 4.20(2H, t), 4.61(2H, bs), 5.00(2H, s), 7.06(1H, s), 7.13(1H, m), 7.38(1H, m), 7.50(1H, d), 8.43(1H, d), 8.92(2H, d). 실측치: C, 61.99; H, 5.08; N, 22.11; C22H21N7O20.15.CH2Cl20.1.EtOAc는 C, 61.98; H, 5.10; N, 22.44%를 필요로 한다.
실시예 11
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리미딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일)퀴나졸린
(a)1-(3급-부틸옥시카보닐)-3-(N,N-디메틸아미노메틸리덴)-4-피페리돈
DMF 디메틸 아세탈(5.82mL, 0.044몰)을 DMF(80mL)내의 1-보크-4-피페리돈의 교반된 용액[아쉬우드(Ashwood) 등의 문헌 'J. Chem. Soc., Perkin 1, 641(1995)'](8.73g, 0.044몰)에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 N2하에 80℃로 가열하였다. 냉각시키면서, DMF를 감압하에 제거하고, 잔여물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 H2O 및 포화 염수로 세척한 후, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(8.44g, 76%). Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 255(MH+).
(b)6-(3급-부틸옥시카보닐)-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프탈렌)
나트륨(762mg, 0.033몰)을 EtOH(150mL)에 첨가한 후, 포름아미딘 아세테이트(3.45g, 0.033몰)에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 N2하에 실온에서 교반하였다. EtOH(50mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(8.43g, 0.033몰)을 첨가하고, 혼합물은 냉각시키고 감압하에 농축시킨 후, 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. 잔여물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH(96/4, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(5.09g, 65%). Rf0.57(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 236(MH+).
(c)5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프탈렌 하이드로클로라이드
HCl을 포화될 때까지 0℃에서 MeOH와 에테르의 혼합물(50mL, 1/1, v/v)내에서 단계 (b)의 생성물의 용액(4.80g, 0.020몰)을 통해 버블링시켰다. 이어, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 조정하면 침전이 생겼다. 상청액dmf 따라 버리고, 에테르로 2회 세척하고, 진공하에 건조시킴으로써 단리시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(2.85g, 81%). Rf0.13(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 136(MH+).
(d)4-아미노-6,7-디메톡시-5-요오도-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일]퀴나졸린
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 실시예 7(b)의 화합물로부터 실시예 6(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 무색의 고형물로서 수득하였다(65%). Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 465(MH+).
(e)4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리미딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일]퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(15%).Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 417(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.03(2H, t), 3.68(3H, s), 4.00(2H, m), 4.22(2H, t), 4.47(2H, bs), 5.00(2H, s), 6.94(1H, s), 7.07(1H, s), 7.38(1H, t), 8.55(1H, s), 8.95(2H, d), 9.00(1H, s). 실측치: C, 56.61; H, 4.73; N, 24.84; C21H20N8O20.5.CH2Cl2는 C, 56.26; H, 4.61; N, 24.42%를 필요로 한다.
실시예 12
4-아미노-2-(7-아미노설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린
디옥산(20mL)내의 실시예 7(b)의 화합물의 용액(1.0g, 2.7밀리몰)에 2-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘(1.1g, 3.0밀리몰), 리튬 클로라이드(1.5g, 35밀리몰), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(320mg, 0.27밀리몰) 및 구리(I) 요오다이드(78mg, 0.41밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N의 HCl과 EtOAc 사이에 분배하고, 수성층을 추가로 EtOAc로 3회 추출한 후, 2N의 수성 NaOH로 염기화하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 연한 황색의 고형물을 수득하였다. 이를 에테르내에서 현탁시키고 여과시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(660mg, 76%). Rf0.53(EtOAc). MS m/z 317, 319(MH+).
(b)4-아미노-2-(7-아미노설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린
n-부탄올/DMA(3:1, v/v, 8mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(250mg, 0.8밀리몰)에 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아미드 하이드로클로라이드(300mg, 1.2밀리몰) 및 트리에틸아민(0.33mL, 2.4밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 N2하에 100℃로 가열하였다. 이어, 반응물을 냉각시키고, EtOAc와 2N의 수성 수산화나트륨 사이에 분배하고, 수성층을 분리하고, EtOAc로 추출하고, 합쳐진 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(95/5/0.5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2/MeOH내에 용해시키고, 생성물을 헥산으로 침전시켜 수득한 후, 이를 여과시키고 진공하에 건조시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(198mg, 50%). Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 493(MH+).1H NMR (D6-DMSO) δ 0.90(2H, m), 3.42(3H, s), 3.94(3H, s), 4.00(2H, m), 4.94(2H, s), 5.50(2H, bs), 6.94(1H, s), 7.26(2H, s), 7.32(1H, d), 7.40 내지 7.55(2H, m), 7.55 내지 7.68(2H, m), 7.94(1H, t), 8.71(1H, d). 실측치: C, 58.57; H, 5,35; N, 17.75; C24H24N6O4S 0.4.헥산 0.9.H2O는 C, 58.97; H, 5.73; N, 15.64%를 필요로 한다.
실시예 13
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(2-이소인돌리닐)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 12(a)의 화합물 및 이소인돌린 하이드로클로라이드로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, CH2Cl2및 에테르로 분쇄시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(51%). Rf0.42(EtOAc). MS m/z 400(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.55(3H, s), 4.03(3H, s), 4.70(2H, s), 4.97(4H, s), 7.08(1H, s), 7.21 내지 7.50(6H, s), 7.84(1H, t), 8.88(1H, d). 실측치: C, 65.15; H, 5,21; N, 15.54; C23H21N5O20.4.CH2Cl20.25.에테르는 C, 64.83; H, 5.42; N, 15.50%를 필요로 한다.
실시예 14
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)-2-(5,6,,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일)퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 12(a)의 화합물 및 실시예 11(c)의 화합물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, 에테르로 분쇄시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(35%). Rf0.18(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 416(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.03(2H, t), 3.52(3H, s), 4.00(3H, s), 4.20(2H, t),4.74(2H, s), 5.00(2H, s), 7.03(1H, s), 7.40(1H, m), 7.45(1H, d), 7.84(1H, t), 8.55(1H, s), 8.78(1H, d), 9.00(1H, s). 실측치: C, 60.94; H, 5,13; N, 21.93; C22H21N7O20.3.CH2Cl2는 C, 60.74; H, 4.94; N, 22.24%를 필요로 한다.
실시예 15
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(7-메탄설폰아미도-2,3,4,5-테트라하이드로-1H,3-벤즈아제핀-3-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)3-3급-부틸옥시카보닐-7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H,3-벤즈아제핀
0℃에서 CH2Cl2(40mL)내에 7-니트로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H,3-벤즈아제핀의 용액[페처러(Pecherer) 등의 문헌 'J. Heterocyclic Chem.8, 779(1971)'](1.92g, 0.01몰)에 CH2Cl2내의 디-(3급-부틸)디카보네이트의 용액을 적가하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2내로 유입시키고, 탄산나트륨 수용액으로 3회, 1N의 HCl로 3회 및 포화 염수로 2회 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 헥산으로 분쇄시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(2.33g, 80%). Rf0.8(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). 융점 106 내지 108℃.
(b)7-아미노-3-3급-부틸옥시카보닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1H,3-벤즈아제핀
EtOH(20mL)과 MeOH(20mL)의 혼합물내의 단계 (a)의 생성물의 용액(2.1g, 7.2밀리몰)을 345kPa(50p.s.i.)에서 및 3시간 동안 실온에서 숯상의 팔라듐(5% w/w, 100mg) 위에 수소화시켰다. 여과시킨 후, 여액을 감압하에 증발시켜 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(2.0g, 다량). Rf0.7(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). 실측치: C, 68.96; H, 8.63; N, 10.33; C15H22N2O2는 C, 68.67; H, 8.45; N, 10.68%를 필요로 한다.
(c)3-3급-부틸옥시카보닐-7-메탄설폰아미도-2,3,4,5-테트라하이드로-1H,3-벤즈아제핀
메탄설포닐 클로라이드(0.56mL, 7.3밀리몰)를 0℃에서 피리딘(40mL)내의 단계 (b)의 생성물의 용액(1.9g, 7.2밀리몰)에 적가하고, 생성된 오렌지색 용액을 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 CH2Cl2내에 용해시키고, 후속적으로 중탄산나트륨 수용액으로 3회 및 포화 염수로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, 에테르로 분쇄시켜 백색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(1.2g, 49%). Rf0.5(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). 융점 153 내지 154℃.
(d)7-메탄설폰아미도-2,3,4,5-테트라하이드로-1H,3-벤즈아제핀 하이드로클로라이드
부제 화합물을 단계 (d)의 생성물로부터 실시예 11(c)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 무색의 고형물로서 수득하였다(71%). Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v).
(e)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(7-메탄설폰아미도-2,3,4,5-테트라하이드로-1H,3-벤즈아제핀-3-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 실시예 12(a)의 화합물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(97/3/0.5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(40%). Rf0.31(EtOAc/MeOH 9/5, v/v). MS m/z 521(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.90(4H, m), 3.00(3H, s), 3.53(3H, s), 4.00(7H, bm), 4.65(2H, bs), 6.68(1H, bs), 6.96(2H, s), 7.03(1H, s), 7.10(1H, m), 7.42(1H, m), 7.48(1H, m), 7.95(1H, t), 8.80(1H, d). 실측치: C, 56.65; H, 5.26; N, 14.66; C26H28N6O4S 0.5.CH2Cl2는 C, 56.53; H, 5.19; N, 14.93%를 필요로 한다.
실시예 16
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[7-(4-모폴린설폰아미도)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)7-(4-모폴린설폰아미도)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴나졸린
THF(40mL)내의 2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴나졸린-7-설포닐 클로라이드의 용액[블란크(Blank) 등의 문헌 'J. Med. Chem.23, 837(1980)'](1.0g, 3.3밀리몰)에 모폴린(0.74mL, 8.5밀리몰)을 첨가하자 곧바로 짙은 백색 침전물이 형성되었다. 5분 후, H2O(20mL)내의 탄산나트륨의 용액(1.7g, 16.5밀리몰)을 첨가한 후, MeOH와 H2O의 혼합물(20mL, 1/1, v/v)을 첨가하였다. 반응물을 EtOAc와 2N의 수성 NaOH 사이에 분배시킨 후, 생성된 맑은 용액을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 수성층을 분리하고, EtOAc로 8회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(650mg, 70%). Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 283(MH+).
(b)4-아미노-6,7-디메톡시-2-[7-(4-모폴린설폰아미도)-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 실시예 12(a)의 화합물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다(40%). MS m/z 563(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.00(6H, m), 3.53(3H, s), 3.73(4H, m), 3.98(3H, s), 4.12(2H, t), 4.70(2H, bs), 5.07(2H, s), 7.05(1H, s), 7.32(1H, d), 7.40(1H, m), 7.48(1H, d), 7.53(1H, d), 7.60(1H, s), 7.84(1H, t), 8.78(1H, d).
실시예 17
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)6-(3급-부틸옥시카본닐)-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프탈렌
EtOH(75mL)에 나트륨(690mg, 30.0밀리몰)을 첨가함으로써 EtOH내의 소듐 에톡사이드의 용액을 제조하고, 실시예 11(a)(7.62g, 30.0밀리몰) 및 아세트아미드 하이드로클로라이드(3.12g, 33.0밀리몰)로 처리하였다. 반응물을 18시간 동안 가열 환류시킨 후, 이를 EtOH와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH(98/2, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 결정질 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(6.47g, 87%). Rf0.31(EtOAc/MeOH 95/5, v/v).1H NMR (CDCl3) δ 1.48(9H, s), 2.68(3H, s), 2.92(2H, m), 3.73(2H, m), 4.57(2H, s), 8.38(1H, s).
(b)2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프탈렌 하이드로클로라이드
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 실시예 11(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc와 2N의 수성 NaOH 사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc로 반복하여 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 결정화된 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(7%).1H NMR (CDCl3) δ 2.70(3H, s), 2.90(2H, t), 3.25(2H, t), 4.00(2H, s), 8.38(1H, s).
(c)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 실시예 12(a)의 화합물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(94/6, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(32%). Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 430(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.65(3H, s), 2.97(2H, m), 3.50(3H, s), 3.98(3H, s), 4.15(2H, t), 4.73(2H, bs), 4.93(2H, bs), 7.00(1H, s), 7.40(2H, m), 7.82(1H, t), 8.42(1H, s), 8.75(1H, d). 실측치: C, 56.65; H, 5.26; N, 14.66; C23H23N7O20.3.CH2Cl2는 C, 56.53; H, 5.19; N, 14.93%를 필요로 한다.
실시예 18
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,7-트리아자나프트-7-일)퀴나졸린
(a)1-트리틸-3-피페리돈
트리틸 클로라이드(13.1g, 47.0밀리몰)를 CH2Cl2(100mL)내의 3-피페리돈 하이드로클로라이드(5.79g, 42.7밀리몰)과 트리에틸아민(14.9mL, 107밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 후속적으로 여액을 H2O 및 5%의 수성 시트르산으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 펜탄으로 분쇄시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(4.8g, 33%). Rf0.23(CH2Cl2/펜탄 2/3, v/v).1H NMR (CDCl3) δ 2.05(2H, m), 2.35(2H, m), 2.45(2H, m), 2.85(2H, s), 7.06 내지 7.55(15H, m).
(b)4-(N,N-디메틸아미노메틸리덴)-1-트리틸-3-피페리돈
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 실시예 11(a)의 방법에 의해 제조하였다. 에테르로부터 결정시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(52%). Rf0.23(CH2Cl2/펜탄 2/3, v/v).1H NMR (CDCl3) δ 2.35(2H, t), 2.87(2H, t), 2.97(2H, s), 3.13(6H, s), 7.13(3H, m), 7.24(7H, m), 7.50(6H, m).
(c)7-트리틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,7-트리아자나프탈렌
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 11(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/에테르(9/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 부제 화합물을 수득하였다(51%). Rf0.33(CH2Cl2/에테르 85/15, v/v).1H NMR(CDCl3) δ 2.60(2H, t), 2.97(2H, t), 3.58(2H, s), 7.06 내지 7.37(8H, m), 7.52(7H, m), 8.45(1H, s), 8.90(1H, s).
(d)5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,7-트리아자나프탈렌 하이드로클로라이드
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 11(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 MeOH/에테르로부터 결정화시켜 오렌지색 흡습성 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(65%).1H NMR (d3-DMSO) δ 3.06(2H, m), 3.40(2H, m), 4.26(2H, s), 8.68(1H, s), 9.00(1H, s), 9.96(2H, bs).
(e)4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,3,7-트리아자나프트-7-일)퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 실시예 12(a)의 화합물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 밝은 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(66%). Rf0.20(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 416(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.92(2H, t), 3.52(3H, s), 4.00(3H, s), 4.18(2H, t), 4.70(2H, bs), 5.18(2H, bs), 7.05(1H, s), 7.41(1H, m), 7.43(1H, m), 7.83(1H, t), 8.50(1H, s), 8.79(1H, d), 9.02(1H, s). 실측치: C, 61.24; H, 4.91; N, 22.35; C22H21N7O20.25.CH2Cl2는 C, 61.20; H, 4.96; N, 22.46%를 필요로 한다.
실시예 19
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)5-메탄설폰아미도이소퀴놀린
메탄설포닐 클로라이드(3.2mL, 42밀리몰)를 피리딘(40mL)내의 5-아미노이소퀴놀린의 용액(5.0g, 35밀리몰)에 첨가하고, 혼합물을 72시간 동안 방치하였다. 이어, 반응 혼합물을 수성 시트르산(10%, 400mL)내에 붓고, EtOAc(230mL)로 2회 추출하였다. 유기층을 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이를 CH2Cl2/MeOH로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(3.55g, 46%). Rf0.03(CH2Cl2/에테르 4/1, v/v).1H NMR (D6-DMSO) δ 3.07(3H, s), 7.68(1H, t), 7.75(1H, d), 8.03(1H, d), 8.10(1H, d), 8.54(1H, d), 9.32(1H, s), 9.79(1H, bs).
(b)5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 클로라이드
EtOH(205mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(3.50g, 15.7밀리몰)을 이산화백금(1.5g) 및 1N의 HCl(15.7mL)로 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 414kPa(60p.s.i.)에서 수소화시킨 후, 반응물을 여과시켰다. 여액을 감압하에 증발시키고, CH2Cl2로 분쇄시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다. 여액으로부터 수득된 고형 잔여물을 MeOH/H2O(1/2, v/v)내로 유입시키고, 현탁액을 여과시키고, CH2Cl2로 3회 세척하고, 여액을 증발시켜 제 2 부제 화합물을 수득하였다(총 수율 3.45g, 84%). Rf0.21(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v).1H NMR (d6-DMSO) δ 2.96 내지 3.10(2H, m), 3.31(3H, m), 4.21(2H, s), 7.12(1H, m), 7.26(2H, m), 9.24(1H, s), 9.61(2H, bs).
(c)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 실시예 12(a)로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 밝은 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(80%). Rf0.21(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 507(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.80(2H, t), 3.02(3H, s), 3.53(3H, s), 4.00(3H, s), 4.12(2H, t), 4.67(2H, bs), 4.97(2H, s), 6.15(1H, s), 7.03(1H, s), 7.10(1H, d), 7.21(1H, d), 7.32(1H, d), 7.42(1H, m), 7.46(1H, d), 7.84(1H, t), 8.79(1H, d). 실측치: C, 55.09; H, 4.90; N, 14.94; C25H26N6O4S 0.56.CH2Cl2는 C, 55.38; H, 4.93; N, 15.16%를 필요로 한다.
실시예 20
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[7-(1-피페라진설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)7-(4-3급-부틸옥시카보닐-1-피페라진설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
부제 화합물을 1-3급-부틸옥시카보닐피페라진 및 2-트리플루오로아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설포닐 클로라이드로부터 실시예 16(a)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(93/7, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(35%). Rf0.56(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 382(MH+).
(b)4-아미노-6,7-디메톡시-2-[7-(4-3급-부틸옥시카보닐-1-피페라진설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 실시예 12(a)의 화합물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(96/4, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(69%). Rf0.25(CH2Cl2/MeOH 96/4, v/v).
(c)4-아미노-6,7-디메톡시-2-[7-(1-피페라진설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-5-(2-피리딜)퀴나졸린 트리하이드로클로라이드
표제 화합물을 실시예 11(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2로 분쇄시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(58%). MS m/z 562(MH+).1HNMR (d6-DMSO) δ 3.03 내지 3.25(11H, m), 3.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.12(2H, t), 5.17(2H, bs), 5.58(1H, bs), 7.52 내지 7.68(5H, m), 7.94(1H, s), 8.07(1H, t), 8.62(1H, bs), 8.80(1H, d), 9.20(2H, bs), 12.72(1H, bs). 실측치: C, 46.88; H, 5.61; N, 13.68; C28H31N7O4S 3.HCl 2.5.H2O는 C, 46.96; H, 5.48; N, 13.69%를 필요로 한다.
실시예 21
4-아미노-2-[5-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)5-(트리플루오로메탄설포나토)이소퀴놀린
피리딘(8.35mL, 0.10몰)을 CH2Cl2내의 5-하이드록시이소퀴놀린(5.0g, 0.034몰)에 첨가하고, 용액을 -40℃로 냉각시키고, 트리플릭(triflic) 무수물(8.47mL, 0.052몰)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 조정하고, 18시간 동안 교반한 후, H2O를 첨가하고, 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(6.93g, 73%). Rf0.70(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v).
(b)5-(N,N-디에틸카복스아미도)이소퀴놀린
DMF(4mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(500mg, 1.8밀리몰)에 팔라듐 아세테이트(12mg, 0.054밀리몰), 트리페닐포스핀(28mg, 0.11밀리몰) 및 디에틸아민(3.7mL, 36밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 20시간 동안 CO의 벌룬하에 60℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 염수로 세척하고, EtOAc로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(220mg, 53%). Rf0.45(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 229(MH+).
(c)5-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 19(b)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배하고, 수성층을 CH2Cl2의 추가 부분으로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(66%). Rf0.09(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 233(MH+).
(d)5-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
THF내의 보레인의 용액(1M, 18mL, 18.0밀리몰)을 THF(20mL)내의 단계 (c)의 생성물의 용액(1.39g, 6.0밀리몰)에 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 N2하에 18시간 동안 가열 환류시키고, 2N의 HCl/MeOH의 혼합물(1/1, v/v, 100mL)에 첨가하고, 2시간 동안 교반하였다. MeOH를 감압하에 제거하고, 반응 혼합물을 pH 10으로 염기화하고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(840mg, 64%). MS m/z 219(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 1.05(6H, t), 2.40(1H, bs), 2.52(4H, q), 2.89(2H, t), 3.20(2H, t), 3.47(2H, s), 4.06(2H, s), 6.90(1H, d), 7.09(1H, t), 7.20(1H, d).
(e)4-아미노-2-[5-(N,N-디에틸아미노메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일]-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 실시예 12(a)의 화합물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(30%). MS m/z 499(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 1.05(6H, t), 2.53(4H, q), 3.00(2H, t), 3.50(3H, s), 3.53(2H, s), 4.00(3H, s), 4.08(2H, t), 4.73(2H, bs), 4.98(2H, s), 7.0 내지 7.3(4H, m), 7.40(2H, m), 7.82(1H, t), 8.77(1H, d). 실측치: C, 68.36; H, 6.71; N, 15.96; C29H34N6O20.2.CH2Cl2는 C, 68.01; H, 6.72; N, 16.30%를 필요로 한다.
실시예 22
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일]-5-(2-피리미딜)퀴놀린
(a)2-아세틸-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린)
0℃에서 CH2Cl2내의 실시예 19(b)의 화합물의 용액(2.87g, 10.9밀리몰)에 아세트산 무수물(1.2mL, 13.1밀리몰) 및 트리에틸아민(3.4mL, 24.0밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 EtOAc와 중탄산나트륨 수용액 사이에 분배한 후, 16시간 동안 실온에서 교반하고, 수성상을 추가로 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고, 증발시켜 오일을 수득하였다. 이를 MeOH(15mL)내에 용해시키고, 탄산나트륨 수용액(7%, w/w, 15mL)으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, MeOH를 감압하에 제거하고, pH를 2N의 수성 HCl을 사용하여 8로 조정하고, 생성물을 EtOAc로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시키고, 이를 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 오일로서 생성물을 수득하였다(2.0g, 68%). Rf0.20(CH2Cl2/MeOH 9/5, v/v). MS m/z 269(MH+).
(b)3,4-디메톡시-2-요오도-6-[1-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 실시예 1(e)의 화합물로부터 실시예1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(93%). Rf0.30(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 555(MH+).
(c)3,4-디메톡시-6-[1-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]-2-(2-피리미딜)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(96/4, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(32%). Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 507(MH+).
(d)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일]-5-(2-피리미딜)퀴놀린
THF내의 염화아연의 용액(0.5M, 10.6mL, 5.3밀리몰)을 THF(5mL)내의 단계 (c)의 생성물의 용액(180mg, 0.36밀리몰)에 첨가하고, 반응 혼합물을 70시간 동안 가열 환류시킨 후, 추가로 THF내의 염화아연(0.5M, 3.5mL)을 첨가하고, 추가로 7시간 동안 환류하에 연속해서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N의 NaOH내에 CH2Cl2과 EDTA의 용액 사이에 분배하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(38mg, 21%). Rf0.28(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 507(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.83(2H, m), 3.00(3H, s), 3.64(3H, s), 3.96(5H, m), 4.46(2H, bs), 4.77(2H, s), 6.07(1H, s), 7.0 내지 7.2(1H, bs), 7.06(1H, s), 7.15(1H, t), 7.22(1H, d), 7.43(1H, t), 7.50(1H, bs), 8.96(2H, d).
실시예 23
4-아미노-6-에톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-7-메톡시-5-(2-피리딜)퀴놀린
(a)3-하이드록시-2-요오도-4-메톡시-6-니트로벤조니트릴
콜리돈(100mL)내의 실시예 1(d)의 화합물의 용액(10.0g, 20밀리몰)에 리튬 요오다이드(4.0g, 30밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 1.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N의 수성 NaOH와 EtOAc 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 생성물을 추가로 EtOAc로 3회 세척하면서 추출하였다. 합쳐진 유기층을 2N의 HCl로 2회 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(6.96g, 73%). Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 338(MH+).
(b)3-에톡시-2-요오도-4-메톡시-6-니트로벤조니트릴
DMF(70mL)내의 단계 (a)의 생성물(6.95g, 21.7밀리몰)과 브로모에탄(1.78mL, 23.8밀리몰)의 용액에 탄산칼륨(4.49g, 32.5밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 2N의 수성 HCl과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, H2O로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(2.94g, 39%). Rf0.68(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 366(MH+).
(c)6-아미노-3-에톡시-2-요오도-4-메톡시벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 1(e)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(72%). Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 336(MH+).
(d)3-에톡시-2-요오도-6-[1-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]-4-메톡시벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물 및 실시예 22(a)의 화합물로부터 실시예 1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(53%). Rf0.14(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 569(MH+).
(e)3-에톡시-6-[1-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]-4-메톡시-2-(2-피리딜)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(94/6, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(54%). Rf0.14(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 520(MH+).
(f)4-아미노-6-에톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-7-메톡시-5-(2-피리딜)퀴놀린
THF(10mL)내의 단계 (e)의 생성물의 용액(1.14g, 2.19밀리몰)을 -78℃로 냉각시키고, 사이클로헥산내의 리튬 디이소프로필아미드의 용액(1.5M, 4.4mL, 6.6밀리몰)로 처리하였다. 이어, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 조정하고, EtOAc와 H2O 사이에 분배하고, 수성층을 추가로 EtOAc의 추가 부분으로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(93/7/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, 에테르로 분쇄시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(510mg, 45%). Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 520(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 0.92(3H, t), 2.84(2H, m), 3.00(3H, s), 3.82(4H, m), 3.98(3H, s), 4.22(2H, q), 4.77(2H, s), 5.93(1H, s), 7.07(1H, m), 7.17(1H, t), 7.20 내지 7.35(2H, m), 7.40(1H, t), 7.50(1H, d), 7.81(1H, t), 7.46(1H, d), 8.77(1H, d). 실측치: C, 60.32; H, 5.66; N, 12.60; C27H29N5O4S 0.25.CH2Cl2는 C, 60.51; H, 5.50; N, 12.95%를 필요로 한다.
실시예 24
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴놀린
(a)6-아세틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
0℃에서 CH2Cl2내의 5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘의 용액(4.9g, 36.5밀리몰)에 트리에틸아민(6.1mL, 43.8밀리몰) 및 아세틸 클로라이드(3.11mL, 43.8밀리몰)를 적가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O와 CH2Cl2사이에 분배하고, 층을 분리하고, 수성층을 CH2Cl2로 2회 이상으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔여물을 수득하였고, 이를 실리카 겔상에서 정제시키고 EtOAc/MeOH/0.88NH3(95/5/1, v/v)로 용출시켰다. 이로서 오일로서 부제 화합물을수득하였다(58%). Rf0.60(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v).1H NMR (CDCl3) δ 2.15(3H, s), 3.04(2H, m), 3.75 및 3.90(2H, 2xm), 4.60 및 4.70(2H, 2xs), 7.10(1H, m), 7.42(1H, m), 8.42(1H, m).
(b)3,4-디메톡시-2-요오도-6-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)에틸리덴아미노]벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 실시예 1(e)의 화합물로부터 실시예 1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 연한 황색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(80%). Rf0.58(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 463(MH+).
(c)3,4-디메톡시-2-(2-피리딜)-6-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)에틸리덴아미노]벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH/0.88NH3(95/5/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(51%). Rf0.26(EtOAc/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 414(MH+).
(d)4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴놀린
표제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 23(f)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96/3.5/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, 에테르로 분쇄시켜 밝은 갈색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(22%). Rf0.31(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 414(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.13(2H, m), 3.52(3H, s), 3.82(2H, bs), 3.98(5H, m), 4.83(2H, s), 5.98(1H, s), 7.13(1H, m), 7.22(1H, bs), 7.38(1H, m), 7.48(1H, d), 7.53(1H, m), 7.80(1H, m), 8.43(1H, d), 8.76(1H, d). 실측치: C, 67.74; H, 6.26; N, 15.43; C24H23N5O2S 0.4.에테르 0.6.H2O는 C, 67.86; H, 6.07; N, 15.33%를 필요로 한다.
실시예 25
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리미딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴놀린
(a)3,4-디메톡시-2-피리미딜-6-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)에틸리덴아미노]벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 24(b)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(75%).Rf0.21(에테르). MS m/z 415(MH+).
(b)4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-피리미딜)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴놀린
수산화칼륨 분말(72mg, 1.29밀리몰)을 DMSO(5mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(530mg, 1.28밀리몰)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 95℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 시트르산내로 붓고, 2N의 수성 NaOH로 염기화시켰다. 이어, 생성물을 EtOAc로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 H2O로 세척하고, 염수로 포화시키고, MgSO4상에 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔상에서 정제시키고 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5, v/v)로 용출시켰다. 생성물을 에테르로 분쇄시켜 오렌지색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(91mg, 17%). Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 415(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.10(2H, t), 3.69(3H, s), 3.79(2H, s), 4.00(2H, m), 4.05(3H, s), 4.82(2H, s), 6.01(1H, s), 7.05(1H, m), 7.40(1H, t), 7.50(1H, m), 8.40(1H, m), 8.90(2H, m).
실시예 26
4-아미노-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(2-피리딜)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린
(a)3-하이드록시-4-메톡시 벤조산, 메틸 에스테르
MeOH(500mL)내의 3-하이드록시-4-메톡시 벤조산의 현탁액(33.63g, 0.2몰)에 농축된 황산(25mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시키면서, 반응 혼합물을 감압하에 100mL로 농축시키고, 잔여물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O로 2회, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 무색 결정으로서 부제 화합물을 수득하였다(33.0g, 91%). Rf0.59(EtOAc). MS m/z 183(MH+).
(b)2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트
CH2Cl2(50mL)내의 트리플루오로메탄설폰산 무수물의 용액(80.4g, 0.3몰)에 45분 동안 -40℃에서 2,2,2-트리플루오로에탄올(28.0g, 0.28몰) 및 트리에틸아민(29.3g, 0.29몰)의 혼합물을 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 후속적으로 H2O 및 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, MgSO4상에 건조시켰다. 이로서 CH2Cl2내의 용액으로서의 부제 화합물을 수득하였고, 이는 다음 단계에 곧바로 사용하였다.
(c)4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산, 메틸 에스테르
탄산칼륨(41.4g, 0.3몰)과 DMF(100mL)의 혼합물내의 단계 (a)의 생성물의 용액(33.0g, 0.181몰)에 단계 (b)로부터 수득된 생성물의 용액(65.0g, 0.28몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 잔여물을 에테르와 H2O 사이에 분배하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 헥산으로 분쇄시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(42.55g, 2단계에 걸쳐 93%). Rf0.47(CH2Cl2). MS m/z 265(MH+).
(d)4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산
MeOH내의 단계 (c)의 생성물의 용액(42.25g, 0.16몰)에 2N의 수성 NaOH(160mL, 0.32몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 EtOAc과 2N의 HCl 사이에 분배하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(40.4g, 100%). Rf0.13(헥산/EtOAc 1/1, v/v). MS m/z 251(MH+).
(e)4,4-디메틸-2-[4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-△ 2 -옥사졸린
CH2Cl2(200mL) 및 DMF(0.5mL)내의 단계 (d)의 생성물의 현탁액(40.0g, 0.16몰)에 15분에 걸쳐 0℃에서 옥살릴 클로라이드(40.6g, 0.32몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 1.5시간 동안 실온으로 가온시키고, 감압하에 증발시켰다. 이어, 잔여물을 CH2Cl2(300mL)내에 다시 용해시키고, 0℃에서CH2Cl2(300mL)내의 2-아미노-2-메틸프로판올(17.8g, 0.2몰)과 트리에틸아민(20.2g, 0.2몰)의 용액에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 후속적으로 5%의 시트르산 및 묽은 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 부피를 200mL로 감압하에 증발시켰다. 티오닐 클로라이드(21.4g, 0.18몰)를 용액에 적가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이어, 생성물을 H2O로 추출한 후, 0.5N의 수성 NaOH로 추출하였다. 합쳐진 수성상을 2N의 수성 NaOH로 염기화시키고, 생성물을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 조생성물을 수득하였다. 유기 추출물을 2N의 수성 NaOH로 진탕시키고, 생성물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 에테르성 HCl(150mL)내에 다시 용해시키고, 생성된 백색 고형물을 여과시키고, 2N의 수성 NaOH로 다시 염기화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 제 2 조생성물을 수득하였다. 합쳐진 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(38.8g, 80%). Rf0.54(EtOAc). MS m/z 304(MH+).
(f)4,4-디메틸-2-[2-요오도-4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-△ 2 -옥사졸린
부제 화합물을 단계 (e)의 생성물로부터 실시예 1(b)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 실리카 겔상에서 정제시키고 EtOAc/헥산(60/40, v/v)으로 용출시켰다. 이를 에테르로 분쇄시켜 오렌지색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(53%). Rf0.27(에테르/헥산 1/3, v/v). MS m/z 430(MH+).
(g)2-요오도-4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (f)의 생성물로부터 실시예 1(c)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 헥산/에테르(60/40, v/v)으로 분쇄시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(96%). Rf0.5(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 358(MH+).
(h)2-요오도-4-메톡시-6-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (g)의 생성물로부터 실시예 1(d)의 방법에 의해 제조하였다. 조질의 갈색 고형물을 에테르로 분쇄시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(72%). Rf0.25(헥산/EtOAc 2/1, v/v). MS m/z 403(MH+).
(i)6-아미노-2-요오도-4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (h)의 생성물로부터 실시예 1(e)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 실리카 겔의 플러그(plug)를 통해 세척하여 오렌지색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(70%). Rf0.74(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 373(MH+).
(j)2-요오도-4-메톡시-6-[1-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (i)의 생성물 및 중간체 4로부터 실시예 1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(90/10, v/v)으로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 오렌지색 오일로서 부제 화합물을 수득하였고, 이를 EtOAc로부터 재결정시켜 무색 고형물을 수득하였다(64%). Rf0.12(EtOAc). MS m/z 610(MH+).
(k)4-메톡시-6-[1-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노]-2-(2-피리딜)-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (j)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(96/4, v/v)으로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 황색 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(91%). Rf0.43(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 561(MH+).
(l)4-아미노-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(2-피리딜)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린
THF(10mL)내의 단계 (k)의 생성물의 용액(0.56g, 1밀리몰)에 -20℃에서 새로이 제조된 리튬 디이소프로필아미드(4mL, 2밀리몰)를 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 20분 동안 교반한 후, H2O로 급냉시키고, EtOAc내로 부었다. 이어, 유기층을 2N의 수성 NaOH로 세척한 후, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)으로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 갈색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(0.39g, 70%). Rf0.37(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 561(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.00(2H, m), 3.10(5H, m), 3.30(2H, m), 3.50 내지 3.90(10H, m), 3.95(3H, s), 4.00(3H, s), 5.80(1H, s), 7.10(1H, bs), 7.39(1H, m), 7.45(1H, d), 7.80(1H, m), 8.70(1H, d). 실측치: C, 51.49; H, 5.72; N, 14.35; C27H31F3N6O40.33.EtOAc는 C, 51.69; H, 5.71; N, 14.35%를 필요로 한다.
실시예 27
4-아미노-7-메톡시-5-(2-피리미디닐)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린
(a)2-요오도-4-메톡시-6-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)에틸리덴아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 26(i)의 생성물 및 실시예 24(a)의 화합물로부터 실시예 1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 EtOAc/MeOH(80/20, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(70%). Rf0.63(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 531(MH+).
(b)4-메톡시-2-(2-피리미딜)-6-[1-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)에틸리덴아미노]-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(94/6/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(49%). Rf0.29(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 483(MH+).
(c)4-아미노-7-메톡시-5-(2-피리미디닐)-2-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 25(b)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(8%). Rf0.07(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 483(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 3.18(2H, m), 3.80(2H, bs), 4.00(5H, m), 4.30(2H, m), 4.90(2H, s), 6.00(1H, s), 7.10(1H, m), 7.30(1H, s), 7.40(1H, m), 7.50(1H, d), 8.40(1H, d), 8.90(2H, d).
실시예 28
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-(옥사졸-2-일)퀴놀린
THF(15mL)내의 옥사졸의 용액(276mg, 4밀리몰)을 질소 대기하에 -78℃에서 n-부틸리툼(헥산내의 1.6M, 2.75mL, 4.4밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반한 후, 염화아연 용액(에테르내의 1.0M, 12mL, 12밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온으로 가온시켰다. 실시예 1(f)의 화합물(1.05g, 1.94밀리몰)을 첨가한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(200mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 이어, 추가로 옥사졸 진케이트를 첨가하고, 옥살졸(552mg, 8밀리몰), n-부틸리튬(헥산내의 1.6M, 5.5mL, 8.8밀리몰) 및 염화아연 용액(에테르내의 1.0M, 24mL, 24밀리몰)을 사용한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100mg)을 사용하여 상기와 같이 제조하였다. 구리(I) 요오다이드(100mg)를 첨가시킨 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc내로 붓고, EDTA 수용액으로 세척하고, 2N의 수성 NaOH로 염기화시키고, 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(92/8/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다(87mg, 9%). Rf0.46(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v).MS m/z 483(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.10(2H, m), 3.10(4H, m), 3.35(2H, m), 3.50 내지 3.90(12H, 몇개의 피이크), 3.95(2H, m), 4.00(3H, s), 4.20(1H, bs), 5.85(1H, s), 7.35(1H, s), 7.70(1H, m), 7.90(1H, s).
실시예 29
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)-5-(2-피리딜)퀴놀린
(a)6-아세틸-2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
CH2Cl2(30mL)내의 2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프틸리딘[시오자와 등의 문헌 'Chem. Pharm. Bull.,32, 2522(1984)']과 트리에틸아민(5.1mL, 0.0368몰)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드(1.57mL, 0.0221몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한 후, 후속적으로 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨, H2O, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 건조시켜 부제 화합물을 수득하였다(3.27g, 93%). Rf0.5(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 191(MH+).
(b)3,4-디메톡시-2-요오도-6-[1-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)에틸리덴아미노]벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 실시예 1(e)의 화합물로부터 실시예 1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 EtOAc/헥산(96/4, v/v)로 용출시킨실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(87%). Rf0.42(EtOAc). MS m/z 477(MH+).
(c)3,4-디메톡시-6-[1-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)에틸리덴아미노]-2-(2-피리딜)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 EtOAc/MeOH(97/3, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 부제 화합물을 수득하였다(25%). Rf0.29(EtOAc). MS m/z 428(MH+).
(d)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(2-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일)-5-(2-피리딜)퀴놀린
표제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 26(l)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(93/7/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(10%). Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 233(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 1.30(2H, bs), 2.50(3H, s), 3.10(2H, m), 3.59(3H, s), 3.85(2H, m), 3.95 내지 4.00(6H, m), 4.80(2H, s), 6.00(1H, s), 7.00(1H, d), 7.20(1H, s), 7.40(1H, m), 7.45(1H, m), 7.80(1H, m), 8.75(1H, m).
실시예 30
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴놀린
(a)5-메톡시이소퀴놀린
MeOH(100mL)내의 5-하이드록시이소퀴놀린의 용액(10g, 69밀리몰)에 메탄올내의소듐 메톡사이드의 용액(30중량%, 13.8mL, 72.4밀리몰)을 첨가한 후, 페닐트리메틸암모늄 클로라이드(12.4g, 72.4밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 여과시키고, 여액을 감압하에 증발시켜 오일을 수득하였고, 이를 DMF(50mL)내에 용해시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시킨 후 2시간 동안 환류시켰다. 생성된 오일을 CH2Cl2와 1N의 수성 NaOH 사이에 분배하고, 유기층을 1N의 수성 NaOH로 2회 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 EtOAc/헥산(1/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 황색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(6.11g, 56%).1H NMR (CDCl3) δ 4.05(3H, s), 7.00(1H, d), 7.55(2H, m), 8.02(1H, d), 8.55(1H, d), 9.22(1H, s).
(b)5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
EtOH(200mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(6.11g, 384밀리몰)에 산화백금(0.611g)을 첨가한 후, 농축된 HCl(3.2mL, 38.4밀리몰)을 첨가하였다. 촉매를 여과시키고 EtOH로 세척시킨 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 345kPa(50p.s.i.)에서 수소화시켰다. 여액을 감압하에 증발시켜 무색 고형물로서부제 화합물을 수득하였다.1H NMR (D6-DMSO) δ 2.80(2H, m), 3.35(2H, m), 3.80(3H, s), 4.20(2H, s), 6.80(1H, d), 6.90(1H, d), 7.20(1H, t), 9.45(2H, bt).
(c)2-아세틸-5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
CH2Cl2(150mL)내의 단계 (b)의 생성물(6.26g, 31.4밀리몰)과 트리에틸아민(9.6mL, 69.0밀리몰)의 용액에 15분에 걸쳐 0℃에서 아세틸 클로라이드(2.7mL, 37.7밀리몰)을 첨가하였다. 후속적으로, 용액을 H2O 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시킨 후, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 조생성물을 EtOAc로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 오렌지색 오일로서 부제 화합물을 수득하였다(6.07g, 94%). Rf0.65(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 206(MH+).
(d)3,4-디메톡시-2-요오도-6-[1-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물 및 실시예 1(e)의 화합물로부터 실시예 1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 오렌지색 결정으로서 부제 화합물을 수득하였다(69%). Rf0.77(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 492(MH+).
(e)3,4-디메톡시-6-[1-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]-2-(2-피리딜)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 에테르로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(62%). Rf0.73(CH2Cl2/MeOH 90/10, v/v). MS m/z 443(MH+).
(f)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴놀린
표제 화합물을 단계 (e)의 생성물로부터 실시예 25(b0의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(10%). Rf0.5(CH2Cl2/MeOH 90/10, v/v). MS m/z 443(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.90(2H, t), 3.55(3H, s), 3.75 내지 3.90(7H, m), 4.00(3H, s), 4.79(2H, s), 5.95(1H, bs), 6.70(1H, d), 6.85(1H, d), 7.19(1H, t), 7.25(1H, s), 7.39(1H, t), 7.45(1H, d), 7.80(1H, t), 8.75(1H, d). 실측치: C, 68.58; H, 5.93; N, 12.66; C26H26N4O30.2.에테르 0.6.H2O는 C, 68.76; H, 6.29; N, 11.97%를 필요로 한다.
실시예 31
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리미딜)퀴놀린
(a)2-아세틸-6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
부제 화합물을 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린으로부터 실시예 30(c)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 EtOAc로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(99%).1H NMR (d6-DMSO) δ 2.05(3H, s), 2.60 내지 2.80(2H, d), 3.55(2H, m), 3.65(6H, s), 4.25(2H, d), 6.70(1H, s).
(b)3,4-디메톡시-6-[1-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]-2-요오도벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 실시예 1(e)의 화합물로부터 실시예 1(f)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 부제 화합물을 수득하였다(71%). Rf0.74(EtOAc). MS m/z 522(MH+).
(c)3,4-디메톡시-6-[1-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)에틸리덴아미노]-2-(2-리피미딜)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리미딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 실리카 겔상에서 정제시켜 부제 화합물을수득하였다(33%). Rf0.38(EtOAc). MS m/z 474(MH+).
(d)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리미딜)퀴놀린
표제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 26(l)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH395/5/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(29%). Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 474(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.90(2H, m), 3.70(5H, s), 3.90(9H, m), 4.00(3H, s), 4.75(2H, s), 6.65(1H, s), 6.75(1H, s), 7.20(1H, s), 7.40(1H, t), 8.95(2H, m).
실시예 32
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴놀린
(a)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-요오도퀴놀린
부제 화합물을 실시예 31(b)의 화합물로부터 실시예 1(g)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 EtOAc/헥산(1/1, v/v)으로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 부제 화합물을 수득하였다(67%). Rf0.5(EtOAc). MS m/z 522(MH+).
(b)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴놀린
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH395/5/0.5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 표제 화합물을 수득하였다(20%). Rf0.28(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 473(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 2.85(2H, t), 3.50(3H, s), 3.70 내지 3.90(10H, m), 4.00(3H, s), 4.70(2H, s), 5.95(1H, s), 6.65(1H, s), 6.70(1H, s), 7.20(1H, s), 7.35(1H, t), 7.45(1H, d), 7.80(1H, d), 8.75(1H, d).
실시예 33
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[2-(4-모폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일]-5-(2-피리딜)퀴나졸린
(a)6-벤질-3,4,5,6,7,8-헥사하이드로-1,6-나프티리딘-2-온
톨루엔(700mL)내의 1-벤질-4-피페리돈의 용액(213g, 1.13몰)에 피롤리딘(190mL, 2.25몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 딘-스타크 헤드로 정합시키고, 18시간 동안 150℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압하에 증발시키고, p-톨루엔설폰산(4.0g, 0.022몰)을 잔여물에 첨가한 후, 아크릴아미드(160g, 2.25몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 신속하게 1.5시간 동안 90℃로 교반하면서 가열한 후, 120℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 이어,냉각된 혼합물을 여과시키고, 수득된 고형물을 아세톤으로 세척한 후, 에테르로 세척하였다. 모액을 합치고, 감압하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc와 H2O 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켜 추가의 고형물을 수득하였다. 고형물을 합치고, 18시간 동안 디옥산(400mL)내의 4-톨루엔설폰산(10g, 0.056몰)으로 가열 환류시켰다. 냉각시키면서, 무색 결정질 생성물이 형성되고, 이를 여과시키고 EtOAc로 세척하여 무색 결정으로서 부제 화합물을 수득하였다(176g, 65%). Rf0.1(EtOAc).1H NMR (CDCl3) δ 2.20(4H, d), 2.50(2H, t), 2.70(2H, s), 3.00(2H, s), 3.65(2H, s), 7.20 내지 7.45(5H, m).
(b)6-벤질-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
톨루엔(400mL)내의 단계 (a)의 생성물의 교반된 현탁액(30g, 0.124몰)에 옥시염화인(57.7mL, 0.619몰)을 첨가한 후, 테트라클로로-1,4-벤조퀴논(31.98g, 0.13몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 톨루엔이 감압하에 증발시킨 후, 18시간 동안 질소하에 환류시킨 후, 잔여물을 4N의 수성 NaOH로 염기화시키고, 생성물을 에테르로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 EtOAc로 용출시킨 실리카 겔상에 정제시켜 고형물로서 부제 화합물을 수득하였다(13.29g, 41%). Rf0.8(EtOAc). MS m/z 259(MH+).
(c)2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
톨루엔(150mL)내의 단계 (b)의 생성물의 교반된 용액(13.28g, 0.0513몰)에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포르메이트(5.54mL, 0.0513몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시키면서, 톨루엔을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 EtOAc/H2O 사이에 분배하고, 후속적으로 유기층을 1N의 HCl 및 포화 염수 로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고, 잔염루을 CH2Cl2과 2N의 수성 NaOH 사이에 분배하고, 생성물을 CH2Cl2로 5회 추출한 후, 생성된 잔여물을 MeOH(150mL)내에 용해시키고, 3시간 동안 환류시켰다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에 정제시켜 부제 화합물을 수득하였다(3.57g, 41%). Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 169(MH+).
(d)2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
CH2Cl2(20mL)내의 단계 (c)의 생성물(1.78g, 0.01몰)과 트리에틸아민(2.21mL, 0.016몰)의 용액에 디페닐클롤로메탄(2.13mL, 0.012몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시켰다. 잔여물을 DMA(20mL)내에 용해시키고, 18시간 동안 100℃로 가열하고, 한번 냉각시키고, 용액을 CH2Cl2로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액, H2O 및 포화 염수로 연속해서 세척한 후, MgSO4상에 건조시켰다. 감압하에 증발시켜 고형물로서 부제 화합물을수득하였다(1.01g, 30%). Rf0.7(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 335(MH+).
(e)6-디페닐메틸-2-(4-모폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
THF(15mL)내의 모폴린의 용액(0.62mL, 7.17밀리몰)에 0℃에서 에틸마그네슘 브로마이드(2.4mL, 7.17밀리몰)를 첨가하고, THF(15mL)내의 단계 (d)의 생성물의 용액(0.8g, 2.389밀리몰)을 팔라듐(II) 아세틸아세토네이트(0.073g, 0.239밀리몰) 및 트리페닐포스핀(0.125g, 0.478밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 60℃로 가열하였다. 냉각시키면서, 용액을 EtOAc와 포화 염화암모늄 수용액 사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 후속적을 H2O 및 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH (97/3, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에 정제시켜 부제 화합물을 수득하였다(0.81g, 88%).켜 부제 화합물을 수득하였다(0.81g, 88%). Rf0.63(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 386(MH+).
(f)2-(4-모폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘
MeOH/1N HCl(10/1, v/v, 33mL)내의 단계 (e)의 생성물의 용액(0.8g, 2.08밀리몰)을 탄소상의 20%의 수산화팔라듐(0.2g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하고, 감압하에 증발시키고, 잔여물을 CH2Cl2와 포화 중탄산나트륨 수용액사이로 분배하였다. 생성물을 CH2Cl2로 8회 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4상에 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에 정제시켜 부제 화합물을 수득하였다(0.13g, 28%). Rf0.4(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 220(MH+).
(g)4-아미노-6,7-디메톡시-2-[2-(4-모폴리노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리드-6-일]-5-(2-피리딜)퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 12(a)의 화합물 및 단계 (f)의 생성물로부터 실시예 12(b)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 무색 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(29%). Rf0.37(CH2Cl2/MeOH/0.88NH395/5, v/v). MS m/z 450(MH+).1H NMR (CDCl3) δ 1.30(2H, s), 2.50(3H, s), 3.10(2H, m), 3.90 내지 4.1(8H, 수개의 피이크), 4.80(2H, s), 6.00(1H, s), 7.00(1H, d), 7.24(1H, s), 7.40(2H, m), 7.45(1H, d), 7.80(1H, t), 8.75(1H, m).
실시예 34
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일]-5-(2-피리딜)퀴놀린
(a)3,4-디메톡시-6-[1-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일]에틸리덴아미노-2-(2-피리딜)벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 22(b)의 화합물 및 2-(트리-n-부틸스타닐)피리딘으로부터 실시예 5의 방법에 의해 제조하였다. 이를 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시켜 포움으로서 표제 화합물을 수득하였다(45%). Rf0.11(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v).
(b)4-아미노-6,7-디메톡시-2-(5-메탄설폰아미도-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀-2-일)-5-(2-피리딜)퀴놀린 하이드로클로라이드
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 실시예 23(f)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시킨 실리카 겔상에서 정제시킨 후, 과량의 에테르성 HCl로 처리하여 무색 고형물로서 표제 화합물을 수득하였다(10%). Rf0.21(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 506(MH+).1H NMR (d6-DMSO) δ 3.08(2H, m), 3.48(3H, s), 3.5 내지 3.7(5H, m), 3.80(2H, m), 4.00(3H, m), 4.78(2H, s), 6.00(1H, bs), 6.19(1H, s), 7.20(1H, t), 7.28(2H, m), 7.60(2H, m), 7.90(1H, s), 8.01(1H, t), 8.77(1H, d), 12.04(1H, s). 실측치: C, 50.91; H, 5,46; N, 10.89; C26H28ClN5O4S 0.8.CH2Cl2H2O는 C, 51.26; H, 5.07; N, 11.15%를 필요로 한다.
실시예 35
실시예 28의 화합물을 전술한 계획대로 ('인간 전립선의 수축반응') 시험하면 pA2값이 9.2임을 발견하였다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-4알콕시이고;
    R2는 수소, 또는 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환되거나 치환되지 않은 C1-6알콕시이고;
    R3는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리이고;
    R4는 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 헤테로사이클릭 고리, 또는 벤젠 고리 또는 하나 이상의 N 원자를 함유하는 6원 헤테로사이클릭 고리에 융합된 상기 고리(여기서, 고리 시스템 전체는 C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, SO2NR8R9, (CH2)bNR8R9및 NHSO2(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹에 의해 치환되거나 치환되지 않고, R8및 R9는 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이거나, 이들이 부착되는 N 원자와 함께 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원 또는 6원 헤테로사이클릭 고리일 수 있고, b는 0, 1, 2 또는 3이다)이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    L은 부재하거나, 하기 화학식 Ia의 사이클릭 그룹이거나, 하기 화학식 Ib의 쇄이다:
    화학식 Ia
    [상기 식에서,
    N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
    A는 부재하거나 CO 또는 SO2이고;
    Z는 CH 또는 N이고;
    m은 1 또는 2이고, 추가로 Z가 CH일 경우 0일 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이지만, 단 m과 n의 합이 2, 3, 4 또는 5이다]
    화학식 Ib
    [상기 식에서,
    N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
    A' 및 Z'는 각각 상기 A 및 Z와 동일한 의미이고;
    R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 1, 2 또는 3이고, 추가로 Z'가 CH일 경우 0일 수 있다].
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1및 R2가 각각 메톡시인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R3가 2-피리디닐 또는 2-피리미디닐인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    X가 N인 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    L이 부재하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R4가 벤젠 또는 피리딘 고리에 융합된 포화 6원 N-함유 고리를 포함하는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    벤젠 고리가 NHSO2(C1-4알킬)에 의해 치환된 화합물.
  8. 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 양성 전립선 과형성의 치료를 위한 약학 제제.
  9. 제 1 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. X가 CH인 경우, 하기 화학식 X의 화합물을 고리화시킴을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 X
    [상기 식에서,
    R1-4및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
  13. 삭제
  14. A 또는 A'가 존재하고, Z 또는 Z'가 N인 경우, 하기 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 하기 화학식 XIV의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 XIIIa
    화학식 XIIIb
    [상기 식에서,
    R1-3, R6, R7, X, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 XIV
    [상기 식에서,
    R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, A"는 CO 또는 SO2이고, Lg는 이탈기이다]
  15. 하기 화학식 XVIII의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에 하기 화학식 XIX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 XVIII
    [상기 식에서,
    R1, R2, R4, X 및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 XIX
    R3-M
    [상기 식에서,
    R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, M은 치환된 붕소, 아연 또는 주석이다]
  16. X가 N인 경우, 하기 화학식 XXII의 화합물을 하기 화학식 XXIIIa 또는 XXIIIb의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 XXII
    [상기 식에서,
    R1-3은 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
    화학식 XXIIIa
    화학식 XXIIIb
    [상기 식에서,
    R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다]
  17. A 또는 A'가 CO이고, R4가 L에 부착된 헤테로사이클릭 고리내에 친핵성 질소 원자를 포함하는 경우, 하기 화학식 XXVIIIa 또는 XXVIIIb의 화합물을 하기 화학식 XXIX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 XXVIIIa
    화학식 XXVIIIb
    [상기 식에서,
    R1-3, R6, R7, X, Z, Z', m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기이다]
    화학식 XXIX
    HR4a
    [상기 식에서,
    R4a는 고리내에 친핵성 질소 원자(이는 H에 부착된다)를 함유하는, 제 1 항에서 R4에 의해 정의된 그룹이다]
  18. L이 제 1 항에 정의된 화학식 Ia의 사이클릭 그룹인 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물을 강염기의 작용에 의해 화학식 I의 상응하는 화합물(여기서, L은 R6및 R7이 각각 H인 제 1 항에 정의된 화학식 Ib의 쇄이다)로 전환시킴을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
  19. A 또는 A'가 부재하고, Z 또는 Z'가 N인 경우, 제 14 항에 정의된 화학식 XIIIa 또는 XIIIb의 화합물을 하기 화학식 XXX의 화합물과 반응시킴을 포함하는 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    화학식 XXX
    R4-Hal
    [상기 식에서,
    R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Hal은 고리에 부착된 할로겐 원자이다].
  20. X가 N이고, L이 부재하고, R4가 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리에 부착된 헤테로사이클릭 고리내에 친핵성 질소 원자를 포함하는 경우, 제 16 항에 정의된 화학식 XXII의 화합물을 제 17 항에 정의된 화학식 XXIX의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
  21. 제 12 항, 제 14 항, 제 16 항 또는 제 17 항에서 정의된 바와 같은 화학식 X, 화학식 XIIIa, 화학식 XIIIb, 화학식 XXII, 화학식 XXVIIIa 및 화학식 XXVIIIb의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
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