TW444013B - Quinoline and quinazoline compounds useful in treating benign prostatic hyperplasia - Google Patents
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Description
4440 1 3 A7 B7 五、發明说明（1 ) 本發明與使用於治療上（尤其是良性前列腺肥大（ prostatic hyperplasia )治療）的新穎化合物有關。 國際專利申請案W0 89/05297揭露了一些被 指明充作胃酸分泌抑止劑的經取代的喹唑啉化合物。 國際專利申請案WO 97/23462 (於本申請案 優先日期之後公布的）揭露了喹啉及具有5-苯基取代基 的d奎唑啉化合物。該化合物於良性前列腺肥大治療中有指 明。 依據本發明所提供的式I化合物， (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其i 中 R 1乃 指 隨 意被 一 個 以 上的氟原 子 所取代的C j 4 院 氧基： R ! 2乃 指 Η 或隨 意 被 一 個以上的 氟 原子所取代的 C 1 6院氧 基 » R : 3乃 指 五 元或 7^ 元 雜 環•該環 至 少含有一個選 白 N ，0 ， 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 S的雜原子•該環被隨意地以一個以上選自下列基團的取 代基所取代：鹵素，Ci 4烷氧基*(^-4烷基以及CF3 » R4乃指至少含有一個選自N，0，S的雜原子之四元、五 元、六元或七元雜環*該環被隨意地稠合成爲苯環或至少 含有一個選自N，0，S的雜原子之五元或六元雜環•整 本紙伕尺度遑用中國國家梂準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4 4440 1 3 at ____________ 五、發明説明（2 ) 個環可被隨意地被一個以上獨立地選自OH，C! 4烷基 ，Cl 4 烷氧基，鹵素，c〇NR8R9，S〇2NRsR9 ’ （CHdbNRBR9 及 NHS〇2(C14 烷基）的基 團I所取代，其中當5爲該環的一員時，它可以被一個或兩 個氧原子所取代： R8以及R9可獨立地代表^1或（：1 4烷基，或與氮原子相 連接’它們可代表含有至少一個選自.N，◦，S的雜原子 之五元或六元雜環； b乃指〇，1，2或3 : X乃指CH或N:以及 L係空缺或指式I3之環狀基國， / \ la 八 /Z、A/
(CH,). A 其中N接在d奎琳或哮唑啉環上的2的位置： A係空缺或指CO或S〇2， 經濟部中央棹準局员工消費合作社印製 外 3 :另或 N ， 2 或 2 ， H或 1 C 1 指 指指乃 乃乃 η z m 及 鏈 之 b H 式 指 乃 L 或 以 5 ;或 ο 4 是 ’ 以 3 可’ m 2 ’ 爲 時和 Η 之 c η 表與 代m Z 得 當使 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X2!»7公釐）* 5 - 4 44 0 1 3 1 ° A7 B7 五、發明説明（3 ) R* R7
其中N接在喳啉或D奎唑啉環上的2的位置：
Alz’各具有與上文A及Z相同的意義； R6及R7各自代表H -Ci - 4烷基；以及 p乃指1 ，2或3，另外當Z_代表CH時，P可以是0 : 或其藥學上可接受的鹽（參考本文中本發明之化合物^1 )° 藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽（如氫氯化物及氫溴 化物的鹽，以及磷酸豳）》 R14所指的或包括的烷基及烷氧基可以是直鏈的· 支鏈的，環狀的或其複合體。 較合宜的是，R3爲芳香環，.例如吡啶基，嘧啶基，噻 嗯基，呋喃基或噁唑基。 R4所包含的雜環基可以是飽和的或是不飽和的》然而 ’較合宜的是接在L上的環，或當L空缺時接在喹啉或喹 唑啉 上的環是飽和的· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物可以是光學^性的。尤其當R3取代基 係在該環的鄰位時，可以顯示出連接R3至分子支架的鍵的 阿托品同分異構現象。本發明包括式I化合物之全部的光 學異構物及其全部的非對映異構物。 可能提到的合宜的化合物基團包括如下者： (a ) R 1代表甲氧基； 本紙Jfc尺度逋用t國國家操準（CNS ) A4规格（2丨Ο X 297公釐）-6 - 444013 A7 _________B7_ 五、發明説明（4 ) (b ) R 2代表甲氧基： (C)R3代表吡啶基或2—嘧啶基； (d ) R4包含了被稠合成苯環或吡啶環的飽和六元含氮環 :舉例來說’ R4可能是被稠合成苯環（被NHS〇2 ( Ci-4烷基）所取代）的飽和六元含氮環； (e ) X代表N ;及 (f ) L爲空缺。 本發明亦提供製造本發明之化合物的方法，該法包含 (a)當X代表CH時，使式X化合物成環， {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局真工消费合作社印震
Xlllb XHIa 其中R1 4及L乃如上文所述： (b)當A或A·存在，而Z或^代表N時，使式 XI I la或XI I lb化合物與式XIV之化合物起適 當地反應· (7-nh
<ch2). 本纸依尺度逋用中國國家梯率（) A4规( 210X297公釐> 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（5 ) 其中R 1 3 , R 6 及P乃如上文所述 、 xiv 其中R4乃如上文所述’A”代表CO或S〇2，而Lg代 表離去基： (c )在有鈀觸媒的存在下，使式χν I I I化合物與式 X I X化合物起反應
其中Ri，R‘2，R4 , X及L·乃如上文所述
XVIII (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
R -M
XIX 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 其中R3乃如上文所述，而Μ代表取代硼、鋅或錫： (d)當X代表Ν時，使式χχιI化合物與式 XXI I I a或XXI I I b化合物起適當地反應，
本紙張尺度逋用中國國家樣率（CNS > Α4规格（210X297公釐）-8 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（6 ) Z.
A
JR XXIIIa
HN 其中 R4，R6 ’ R7，A » A’，Z ’ Z’，m ’ η 及 ρ 乃如 上文所述* (e )當A或A’代表CO，而R4包含了接在L上的雜環 中的親核性氮原子時，使式XXVI I I a或 XXVI I lb化合物與式XX IX化合物起適當反應， V ^^1 ^^1 ^^1 - * I - I m ll< IV (請先M讀背面之注意事項再填寫本炅)
訂 其中 R13，R6，R7，X，Z，Z，*m，η 及 ρ 乃如上 文所述，而L g係離去基·
HR48 XXIX 其中R4a代表上文的R4 (含有接在Η上的環上的親核性 氣原子）所述的基團· (f )令式I化合物（其中L代表式I a之環狀基團）轉 化爲對應的式I化合物（其中L代表式I b之鏈，其中的 R6及R7各代表H)，此乃藉由強鹼之作用； 本紙張尺度逋用中國B家標準（CNS ) A4規《格（210X297公釐）-9- y. 經濟部中央榡準局負工消费合作社印袋 i - —I— 經濟部中央棣率局男工消费合作社印裝 4 44 0 13 A7 B7 五、發明説明（7 ) (g )當A或A’爲空缺’而Z或Z’代表N時’令式 X I I I a或X I I I b化合物與式XXX化合物起適當 地反應，
R 4 —鹵素 XXX 其中R 4乃如上文所述，而鹵素代表接在環上的鹵素原子； 或（h)當X代表N，L爲空缺，而R4包含接在喹啉或D奎 唑啉環上的雜環中的親核性氮原子時，令式XX I I化合 物（如上文所述）與式XX I X化合物（如上文所述）起 反應；而吾人想要或必須要將所得的式I化合物轉化成藥 學上可接受的鹽或者反之亦然· 在方法（a )中，環化作用係在室溫下於存在有強（ 鹼例如二異丙醣胺鋰）的溶劑中進行（不會對反應有不利 的影響（例如四氫呋喃）），並以水加以驟冷。換一種方 式，反應可以利用氫氧化鉀於溶劑（如二甲亞碩）中於高 溫下實施。或者，反應可利用氯化鋅於不會對反應有不利 影響的溶劑中（例如四氫呋喃）_，在該溶劑之回流溫度下 實施。 在方法（b)中，合適的離去基係0H及C1。當式 X I V化合物爲羧酸時，反應可以在有傳統的偶合劑（例 如1 一羥基苯並三唑一水化物，1 一（3 —二甲氨基丙基 )一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯化物及4 -甲基嗎啉）存在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國1家操率（CNS ) ( 2丨0X297公釐）-10 - 4440 1 3 A7 _B7_ 五、發明説明（8 ) 的溶劑（不會對反應有不利的影響（例如二氯甲烷））中 ，於室溫下或室溫附近進行。當離去基爲c 1時，反應可 以在不會對反應有不利影響的溶劑（例如二氯甲烷）中於0 °c 附近進行》 在方法（C )中，鈀觸媒可以是四個（三苯基膦）鈀 可以是 B (OH) 2，B (CH2CH2) 2，
Sn (CH2CH2CH2CH3 或 ZnCl 或 ZnCl 。反 應可以在不會對反應有不利影響的溶劑（例如當Μ爲B( ΟΗ) 2時，乃用甲苯，乙醇及1Μ的含水碳酸鈉之混合物 )中於高溫（例如溶劑的回流溫度）下進行。另外當Μ代 表Z n C 1或取代鋅時，碘化亞銅可被用來充作共觸媒使 用。 、 在方法（d )中，反應可以在有鹼（例如三乙胺）存 在的不會對反應有不利影響的溶劑（例如正丁醇）中於高 溫（例如1 0 0 °C )下進行· 在方法（e )中，合適的離去基包括C 1在內。反應 可以在有鹼（例如三乙胺）存在的不會對反應有不利影響 的溶劑（例如四氫呋喃）中於室溫下進行。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應亦可在不將式XXVI I I a或XXV I I I b 化合物予以分離之下藉由式XI I I a或XI I I b化合 物與三光氣及式XX I X化合物起反應而予以進行。在該 場合中離去基爲C 1。反應可以在有鹼（例如三乙胺）存 在的不會對反應有不利影響的溶劑（例如二氯甲烷）中於 室溫下或室溫附近進行· 本紙張尺度逋用中國國家揉準（0呢>八站1#*(210><297公釐> -11 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（9 ) 在方法（f )中，合適的鹼包括二異丙基醯胺鋰。反 應可以在不會對反應有不利影響的溶劑（例如四氫呋喃） 中進行。 在方法（g )中，反應可以在有鹸（例如三乙胺）存 在的不會對反應有不利影響的溶劑（例如正丁醇及二甲基 乙醯胺之混合物）中於高溫（例如8 0 °C)下進行》 在方法（h )中，反應可以在有鹸（例如三乙胺）存 在的不會對反應有不利影響的溶劑（例如正丁醇及二甲基 乙醯胺之混合物）中於高溫（例如1 〇 〇 °C )下進行。 式X化合物（見方法（a ))可藉由式X I化合物與 式XI I化合物及氯氧化亞磷之二氯甲烷溶液之混合體於 溶劑之回流溫度下反應而加以製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 Λ t .ΧΛΙ 〇 丫、 CHj 其中R4及L乃如上文所述。 式XI I I a或XI I lb化合物〔見方法（b)〕 (其中X代表CH者）可由式XVa或XVb化合物（合 適者）藉由將氯化氫氣體氣泡通過該化合物（式XV a或 XVb化合物合適者）之二氯甲烷溶液中而製得， 本紙張尺度逋用中B國家標奉（CNS > 规格（210XM7公釐）-12- 1 4 440 1 3 A7 B7 五、發明説明（1〇
經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 其中R1 — 3，R6，R7，m，η及p乃如上文所述。 式XVa或XVb化合物可由式XV I a或XV I b 化合物（合適者）使用氫氧化鉀與二甲亞碩之溶液於高溫 (如9 0°C)下，或二異丙基醯胺鋰與不會對反應有不利 影響的溶劑（例如四氫呋喃）之溶液於室溫附近，行環化 作用而製得，然後以水驟冷， 人。.Bu Rl ~丫N、(1¾ R Rl R3 XVIa 其中Ri-3，r6，r7，m，n及p乃如上文所述。 式XV I a或XV I b化合物可藉由式X I化合物（ 如上文所述）與式XV I I a或XV I I b化合物（合適 者）以上文製造式X化合物之法加以反應而製得，
Bu ,ο 。人从 N——C ,ί「 Η — Ν c< ΤΗ ο
In 1^4 n-f - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T
V 本紙張尺度遑用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐> 13 4440 1 3 A7 ___B7__ 五、發明説明（11 ) 其中R6，RT，m，η及p乃如上文所述。 式XI I la或XI I lb化合物（X代表Ν者）可 利用上文方法（d )中提到的條件將式XX I I化合物與 式XX I I a或XX I I b化合物（合適者）加以反應而 製得，
CI
XXII \ ^^1 m I - ^ (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中R 乃如上文所述
| 1 HN XXHa R*I HN- R7 (CH:又 XXIIb 訂 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 其中R6，R7，m，n及p乃如上文所述。 式XV I I I化合物（見方法（c)，其中x代表 CH者）可以利用上文方法（a )中提到的反應條件將式 X X化合物加以環化而製得，
-XX 其中R1，R2，R4及L乃如上文所述。 式X X化合物可利用上文所述製造式X化合物的方法 令式XXI化合物與式XI I化合物（如上文所述）反應 而製得， 本紙浪尺度適用中國國家輮率（CNS >A4规格（210X297公釐）-14- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（12 )
XXI
其中R1及R2乃如上文所述。 式XVI I I化合物（X代表N者）可利用上文方法 (d )中提到的反應條件令式XXV I I化合物與式 XXI I I a或XXI I lb化合物（合適者，如上文所 述）加以反應而製得， XXVII
式XXI I化合物（見方法（d)及（h))可由式 XX I V化合物與POC 1 3及N.，N -二甲苯胺加以反應 ，再以氨予以處理而製得，
OH
XXIV (请先閱讀背面之注意事項再填寫本萸)
Jr. 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中R1 3乃如上文所述。 式XX I V化合物可利用上文方法（c )中所述之反 應條件將式XXV化合物與式X I X化合物（如上文所述 )加以反應而製得* 本紙張尺度逍用中國國家椹率（CNS ) Α4«Μί· ( 2丨OX297公釐} - 15 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（13 ) R1
/OH
XXV 其中R1及R2乃如上文所述。式XXV化合物可利用傳統方法由式XXVI化合物 而製得，
XXVI 其中R1及R2乃如上文所述。式X X I I化合物亦可依據計畫1而加以製得
nBuLi, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r_ 訂 R: ρ〇α3 乙g 吡啶
R
NO,BF4
R;, 丫、CN CH3CN I
NO,
Na^S.O, Bu4(\CI
R2" Y 'CN CHXK I
經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 l.NaOCN，TFACH2CI,
IV 一 OH 2. NaOH (aq) R:
I NH， -POCiyDMF 2. NaOH(aq) #
V .Cl fXXVII) nBu^Sn ί
Pd(PPh3)4, Cul 二噁垸
計耋 本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS > A4规格（210X297公釐} - 16- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4440 1 3 at B7 五、發明説明（14 ) 式XXVI I la及XXVI I lb化合物（見方法 (e )，其中Lg代表Cl者）可藉由式XI I la或 X I I I b化合物（合適者）與三光氣加以反應而製得。 反應可以在有鹸（例如三乙胺）存在的不會對反應有不利 影響的溶劑（例如二氯甲烷）中於一 1 〇 °C附近進行。 式X化合物可藉由利用方法（c )中所述之條件令式 * XX化合物與式XIX化合物加以反應而製得。 式 XI ，XII，XIV，XVIIa，XVIIb ，XIX，XXI，XXIIa，XXIIb， XXI I la，XXI I lb ·ΧΧνΐ，XXIX 及 X X X化合物係爲人熟知的或係可藉由使用已知的方法而 獲得的（由實施例證明）。 式 X*XIIIa，XIIIb，XXII， XXV I I I a及XXV I I I t?之中間化合物形成本發 明之更進一步的方面。 精於此藝的人很明白在本發明之化合物的合成期間需 要對敏感的官能基施以保護以及去保護。這可以藉由傳統 的方法（例如，由T W Greene 及P G M Wuts，John Wiley 及Sons Inc 所著的 ’ Protective Groups in Organic Synthesis ·中所述的）.e 本發明之化合物由於其擁有藥理學活性而可用於動物 上。尤其該化合物可用於下列症狀的治療，包括：高血壓 ，冠狀動脈栓塞，雄性勃起機能障礙，血脂肪過多，心律 不整以及良性前列腺肥大。最感興趣的乃是後面的狀況》 本紙張尺度遑用中國國家揉牵（CNS )A4规格（210X297公釐）-17 - ^^^1 I fn— {請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 4440 1 3 Α7 Β7 五、發明説明（15 ) 因此，依據本發明的另一方面所提供治療良性前列腺肥大 之方法乃包括將治療學上有效份量之本發明之化合物給患 有這種病的病人投服*本發明之化合物充作藥物來使用， 以及本發明之化合物在製造治療良性前列腺肥大之藥劑中 被加以使用亦被加以提供。 本發明之化合物可以藉由任何方便的途徑（例如口服 ，腸胃外投服（例如靜脈內投服，經皮膚投服）或直腸投 服）被施以投服=每日必需的劑量當然會隨使用的特別化 合物，所治療的特殊症狀以及症狀的沈重而有所變化。然 而，一般每日總劑量爲約0 . 0 1 — 1 〇mg/k g體重 ，而以約0 . 05 — lmg/kg而宜，每曰投服1一4 次。吾人尤其對口服感興趣》 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本發明之化合物一般會以合宜的藥學調和物的形式予 以投服。因此依據本方面另一觀點所提供的藥學調和物以 含有5 〇w t %以下的本發明之化合物與藥學上可接受的 佐藥，稀釋劑或載劑之混合物爲合宜。藥學調和物以單位 劑量的形式爲合宜。此類形式包括：固態劑量形式（例如 藥片，藥九，膠囊，藥粉，藥粒，以及栓劑）用於口服， 腸胃外投服或直腸投服：以及液態劑量形式（例如無菌非 胃腸吸收的溶液或懸浮液，加入合適的味道的糖漿，加味 的乳劑（帶有食用油，如棉子油，芝麻油，椰子油及花生 油），以及酏劑及相似的藥學上的賦形藥。 固體調和物可藉由將活性成份與藥學上的載劑（例如 傳統的壓製藥錠用成份（如玉蜀黍粉，乳糖，蔗糖，山梨 本紙浪又度遑用中國國家標率（CNS > Α4规格（210X297公釐）-18 - 4440 13 A7 B7____ 五、發明説明（16 ) 聚醣醇，滑石，硬脂酸，硬脂酸鎂，磷酸二鈣’樹膠及其 他稀釋劑（例如水））加以混合而得均勻的預調和之調和 物，其中活性成份被均勻地分散，因此可輕易地被分成均 等的有效單位劑量形式（一般含有0 . 1 — 5 0 0m g左 右的活性成份）。該固體單位劑量形式可被加以包覆或被 另行複合以延長調和物的作用。 本發明之調和物也可以含有人類5 - α還原酶抑制化 合物〔見國際專利申請案WO 95/28397〕，或者 本發明之化合物可以被保存於同樣含有人類5 - α還原酶 抑制化合物的藥學用包裝之中充作同時、分開、連續使用 的複合製劑。 本發明‘之化合物可以在下文所陳述的篩選中被加以測 試。 人類前列腺之收縮性反應。. 將前列腺組織切成縱條（大約3x2xl0mm)， 並在1 g的靜張力下懸浮於含Krebs Ringer碳酸氫鹽之器官 浴中，該浴含有以下組成物（mM) :NaCl (119 )，KC1 (4.7) ' C a C 1 2 ( 2 . 5 )， 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) K H 2 P 0 4 ( 1 . 2 ) - M g S 0 4 ( 1 . 2 )， N a H C 0 a ( 2 5 )，葡萄糖（11)，並充以 95% 〇2/5%C 〇2氣體。該溶液亦含有1 〇mM柯卡因以及 1 OmM皮質甾酮。將組織暴露於敏化劑量的（-)—新 腎上腺素（1OOmM)之中加以洗濯達45分鐘。得到 將（-）-新腎上腺素累加獲得等長收縮而得到全部組織 本紙張尺度遑用中困國家揉率（CNS > A4規格（210X 297公釐） -19- ^ 444013 A7 _B7____ 五、發明説明（17 ) 的控制曲線。然後於拮抗劑（培育2小時）存在或不存在 之情況下下產生更進一步的曲線。拮抗劑親和力評估（ p A2 )係使用單一濃度的競爭性拮抗劑而加以決定， pA2 = -l og CA]/(DR-1)(其中劑量比（ DR)與對應控制有關，乃藉由單一濃度的拮抗劑〔A〕 *假設競爭性拮抗作用及史氏退化作用（Schild regression )近乎一致而加以製得》 前列腺壓以及血壓之麻醉犬模型 經濟部中央棣準扃員工消f合作社印製 (谇先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令成熟的雄性獵犬（體重1 2 - 1 5 k g )以戊巴比 妥鈉（3 0 — 5 Omg/kg靜脈內投服）予以麻醉，再 插入氣管插管。使用戊巴比妥灌輸以保持持續麻醉。獵犬 使用 Bird Mk8人工呼吸器（Bird公司，PalmSprings, CA，US A)來呼吸空氣加以調節而保持血液充氣於p 〇2 9 0 — 1 lOmmHg，pC〇235-45mmHg，pH 7 . 3 5 — 7 . 4 5的範圍內。體溫則利用加熱手術表被 保持於3 6 — 3 7 . 5°C。導管被置入左股的動脈中以記 錄血壓以及被置入左股的靜脈中以複合投服。心跳速率乃 經由兩個偵測點的心動電流描記器被加以記錄。施行剖腹 將兩條輸尿管插管以防止膀胱內液體體積發生變化。將7 F心導管（氣囊尖端有1 . 5m 1的容量）經由尿道插入 膀胱中。令氣囊被充滿以空氣，並將導管抽回使氣囊留在 前列腺內，可利用指壓加以確認。氣囊壓力可經由Druck轉 換器被加以記錄。前列腺壓以及血動力參數可利用Grass複 本紙張尺度適用中國因家搞率（CNS ) A4洗格（210X 297公羡） -20- 經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 4440 1 3 at Β7 五、發明説明（18 ) 寫器（Grass儀器，Quincy, Mass, U. S· A.)製得，而線 上數據的量測乃使用以Motorola 6 8 0 0爲主的微電腦系 統（Motorola儀器，Temple，AZ, U. S_ A.)。化合物係 以P E G 3 0 0加以包裝，而經由左股靜脈內的導管施以 靜脈內投服。取得苯甲蔴黃鹼（鹽水中1 一 1 6 μ g / k g ·靜脈內投服）以作出劑量-反應控制曲線（每個實 驗有兩條控制曲線）·在作出苯甲蔴黃鹼曲線（在有試験 7/之存下所作出的最大劑量爲1 2 8 # g/k g )之前 以1 0 — 30 0 // g/k g的化合物施以靜脈投服5分 鐘。 由於苯甲蔴黃鹼之與αI相關的節奏失調性質之緣故， 絕對最大反應是無法獲得的*但是被取成比以1 6 # g/ k g的苯甲蔴黃鹼所得到的控制響應還大1 〇% »藥物的 濃度係以化合物之分子量/體重公斤數計算，因此考慮* 擬p A 2 〃 ，藉由Schild分析利用由苯甲蔴黃鹸劑量一反應 曲線之位移導出的劑麗比而加以計算。 本發明之化合物之優點爲：較較早之技藝之化合物更 有效，擁有較長的作用期，擁有較廣泛的活性，更安定， 擁有較少的副作用，更有選擇性\尤其對良性前列腺肥大 有好的效果，不會造成不想要的心血管性影響，例如由於 化合物能有選擇的拮抗ίϊ ! -腎上之腺受體之前列腺受體亞 型），或擁有其他更有用的性質。 本發明乃藉由以下的實施例加以引證，其中下列的縮 寫會被使用： ---------Ί·^—-----tr------> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS > A4洗格（210X297公釐} - 21 - 4440 1 3 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明说明（19 ) B u Ο Η = 丁醇 DMA=二甲基乙醯胺 DMF =二甲基甲醯胺 DMPU =1，3 —二甲基一3 ’ 4，5，6— 四氫一2 (1 Η ) _嘧啶酮 DMSO=二甲亞碩 EDTA=乙二胺四醋酸 EtOAc=乙酸乙酯 E t Ο Η =乙醇 h =小時 M e Ο Η =甲醇 m i η =分鐘 n — BuOH=正丁醇 ?.8.丨.=磅/英吋2 ΤΗ F =四氫呋喃 t 1 c =薄層層離 中間物1 1一（叔丁氣羰基）—1，4 —二氮雜箪烷 於0°C將二（叔丁基）碳酸氫鈉（1 9 5g · 0 . 89ml)與二氯甲烷（300ml)之溶液加至高 哌嗪（100g，1 .Omol)與三乙胺（210ml ，152g，1 · 5ml)之溶液中。將混合物加溫至室 溫，加以攪拌1 8小時後，以減壓方式將二氯甲烷蒸發掉 本紙張尺度適用中國國家揲率（CNS > Α4Λ格（210X297公釐） -22- - -I— m ί: ^^1 In ^^1 -i-rN ^^1 m -n - —1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 4440 1 3 A7 _ B7____ 五、發明説明（2〇 ) 。令得到的殘渣被分布於乙醚以及2 N檸檬酸之中，再以 乙醚（4x200m 1 )對含水層進行萃取。以2N氫氧 化鈉水溶液鹼化該含水層，然後以二氯甲烷（4 X 4 0 0 m 1 )進行萃取。令混合了的二氯甲烷萃取物被水（2次 )，飽和的鹽水（1次）加以淸洗，並以硫酸鎂（
Mg S 〇4 )加以乾燥。於減壓下蒸發，接著與二氯甲烷進 行4次共沸，得黄色蠼狀固髏的標題化合物（9 4 . 3 g >53%) ·Ι^〇.25((；Η2(：12/ΜεΟΗ/ 0 , 88ΝΗ390/10/1，v/v) «MS m/z 201(ΜΗ+)。實測値：C*58.86: 11，10.03:1^，13.58:理論値： C10H20N2O2O . 0 5 e CH2C I2需 〇，59.02:Η，Ρ.91;Ν·13.70%。 中間物2 1 一（叔丁氣羰基）一 4 一（4 一嗎啉锻某）一1 · 4 -二氮雜簞烷
令中間物1(92.0g，0.46mol)及三乙 胺（96.〇1111，69.7宮，0.69111〇1)之二 氯甲烷（5 0 Om 1 )溶液於〇°C被4 _嗎啉羰基氯（ 64.0ml ，82.0宮，0.55111〇1)之二氯甲 院（1 0 0 m 1 )溶液一滴滴地予以處理，而反應於室溫 ，氮氣氛下被施以攪拌1 8小時。然後令反應混合物被二 氯甲烷（400m 1 )加以稀釋，並以2N檸檬酸（3X -------Ίτ—-I (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逍用中8«家橾率（CNS ) A4规格（2丨0X297公釐） -23- 4440 1 3 A7 B7 _ 五、發明説明（21 ) 400ml)，飽和的鹽水（ix500ml)施以淸洗 ，以Mg S 04加以乾燥，再加以蒸發而得非純白色固體之 標題化合物（141.7g，98%) 。1^0.80( CH2C l2/MeOH/〇 . 88NH390/10/1 'v / v ) «MS m/z314(MH + )-實測値：C，57.50:H，8.69; Ν’ 13 . 41 :理論値：Cl5H.27N3〇4 需 C，57.50:H，8.69:N，13.41%。 中間物3 鹽酸1_ (4 一嗎啉羰某）一1，4 一二氮雜萆烷 令中間物 2 (140 · Og，Ο . 44mo 1)與二 氯甲烷/甲醇（1/1，v/v，600ml)之溶液於 0°C以氯化氫氣體加以飽和，而反應混合物於室溫下被加 以攪拌1 8小時，之後反應混合物於減壓下被加以蒸發* 並於乙酸乙酯中漿化，加以過濂後得白色收濕的固體。藉 由在丙酮中成漿，過濾，以乙醚淸洗，以及於6 0°C的真 空下乾燥進一步加以純化而得無色固體之標題化合物（ 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 9 · 0 g * 9 0 % ) 41(CH2C12/
MeOH/0 . 88NH384/14/2，v/v)。 MS m/z214(MH*)。實測値：C，47.50 :H，8.1〇;N，16.55: 理論値：Cl〇Hl9N3〇2HC<〇 · 2H2O 需 C，47.41;H，8.12:N，16.59%。 本紙浪尺度逋用中國國家樣率（CNS ) A4规格（210X297公* ) -24- 經濟部中央梯準局5工消费合作社印* 4440 1 3 五、發明说明（22 ) 中間物4 1_乙醯基_4一（4 —嗎啉羰基）一1 ，4 一二氮雜簞
I 於5°C下將醋酸酐（23ml ，24 . 9g， Ο . 24mo 1 )—滴滴地加至中間物3 (5〇g， 0.2mol)與三乙胺（42ml ，30.5g， Ο . 3mo 1)及二氯甲烷（400ml)之溶液達15 分鐘，然後於室溫下氮氣氛中對反應物攪拌2小時。以二 氯甲烷（6 0 Om 1 )加以稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶 液（2 X 2 0 0 m 1 )加以淸洗，再以二氯甲烷（1 X 1 0 Om 1')等已混合的含水層進行萃取。令二氯甲烷層 被加以混合，並以飽和的鹽水加以淸洗，於Mg S 〇4上加 以乾燥，並加以蒸發而得淡棕色的油》令該油於二氯甲烷 (300ml)中溶解，以三乙胺（8ml ，5. 8g· Ο . 06mo 1 )及乙醇（5ml )加以處理，於室溫下 攪拌1小時，然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液予以淸洗，再 以二氯甲烷對含水層予以萃取5次》令複合的二氯甲烷層 以Mg S 〇4加以乾燥，而於減i下加以蒸發而得黃色的油 ，之後將該油與二氣甲烷共沸4次而得黃色油狀之標題化 合物（47.1g，92%)"Rf〇.45( CH2Cl2/MeOH/〇.88NH390/1〇/1 ，v/v) »MS m/z256(MH+)。實測値： C，52.62 :Η·8.18:Ν，15.02 ;理論 ^^1 I — -n —ί ^^1 «^^1. ^^1 i^i 一-t 1^1 ^^1 l ^^^1 -^- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公釐） · 25 - 4440 1 3 at B7 五、發明说明（23 ) 値：C12H21N3O3Q . 3CH2C 12 需 C,52.61;H，7.75;N，14.96%。 實施例1 4 一氩某，7 -二甲氣基—2~〔4 一（4一嗎啉羰 基）—1，4： 一二氣雜草院一 1基〕—5 -（苯硫一 3基 )喹啉 (a ) ?.一（3，4 一二甲氣基苯基）一 4 1 4 —二甲基 -△ 2 -噁哩啉一 係依照 Meyers 等人，J. Org. Chem.， ' ·7 8 ' 、1 9 7 4 )之方法以3，4 —二甲氧基 苯甲酸加L $得。 (b )乙 .3 ，4_二甲氣基一2 —碘苯基）一 4，4 —二甲基一Λ2 —噁唑啉 經濟部中央揉準局月工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於〇°C將正丁基鋰（於己烷中，2 . 5M，8 · 9 ml，22 . 3mmo 1)—滴滴地加至步驟（a)之產 物（4 ♦ 2g，17 . 8mmo 1)與無水乙醚（200 m 1 )之溶液中，將反應物於氮氣氛下被加以攪拌2小時 。接著以一滴滴的方式加入碘（5.46g，21.5 mmo 1 )之乙醚（l〇〇ml )溶液，然後反應物加溫 至室溫1小時。令反應混合物注入水中，分離出乙醚層， 以飽和硫代硫酸鈉水溶液予以淸洗一次，接著以飽和的鹽 水淸洗1次，然後以Mg S〇4乾燥，於減壓方式加以蒸發 本紙張尺度適用中《國家標率（CNS > A4*t格（210X 297公釐） -26- A7 B7 4440 13 五、發明説明（24 ) 而得黃色油狀副標題化合物（5 . 2g，80%)。
Rf〇 60 (CHsC ls/MeOH/O . 88NH3 90/10/1 >v/v) 〇MS m/z362 (MH + (c ) 3，4 一二甲氣基一 碘代；腈 將磷醯氯（2 .7ml ，4.4g，28 . 8 mmo 1 )加至步驟（b)之產物（5 ♦ 2g，14 . 4 mmo 1 )之吡啶（30ml )溶液中，然後令反應物被 加熱至8 5t；達1 8小時。令反應混合物被加以冷卻，分 布於飽和的碳酸氫鈉水溶液（3 0 〇m 1 )間，然後以乙 醚加以萃取（2x100ml)。令乙醚層以2N HC1 (2 X 7 5 m 1 )加以淸洗，接著以水淸洗1次·之後以
Mg S 被加以乾燥，而後以減壓予以蒸發而得黃色的油 。用己烷加以漿化，並加以過濾而得非純白色固體之副標 題化合物（2.82g，68%) °Rf〇.80( CH2C 1 2/Me OH 95/5，v/v)。 MS m/z307(MH+)。寅測値：C，38.03 ;H，2.88:N，4.64: 理論値：C9H8NO2I0.05己烷需 C，38.05:H，2.97:N，4.77%。 (d ) 3，4 一二甲氧基一 2-碘代一 6 —硝基苄腈 於〇°C將四氟硼酸硼（1 _ 73g · 13 · 0 ------r--— (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央棵準扃員工消費合作社印装 t紙張幻1逋用中國國家搮準(CNS ) Α4*Μ8· ( 210X297公ft ) -27- 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（25 ) mmo 1 ) —部份一部份地加至步驟（c )之產物（ 2 . 67g，9 · 2mmo 1)之乙腈（4〇ml)溶液 中。令反應物於氮氣氛下被攬拌3 0分鐘，然後注入碳酸 氫鈉飽和水溶液中，再以乙酸乙酯加以萃取1次。令有機 層以飽和鹽水加以淸洗1次，以M g S 0 4加以乾燥，並以 減壓加以蒸發而得殘渣，將殘渣以己烷加以漿化，並加以 過濾而得非純白色固體之副標題化合物（2 . 5 1 g， 82%) 。11，0 . 46 (乙酸乙酯 / 己烷 1/1 | v/v )-M S m/z352 (MNH4+)。 (e ) 6-氨基一3，4 一二甲氧基一 2 —碘代苄脯 將低亞硫酸鈉（20. llg· 0. llmol)之 水（60ml)溶液加至步驟（d)之產物（3 . 50g ，0 . 0 lmo 1 )之二氯甲烷（90ml )溶液中《將 四正丁錢氣化物（1 . 45g · 5 · 24mmo 1 )加至 所得的混合物中，並令反應物被劇烈地攪拌1.5小時。 令該混合物分布於二氯甲烷以及水之中，分離出有機層， 以Mg S 〇4加以乾燥，並以減壓予以蒸發。令殘渣分布於 乙酸乙酯以及2 N鹽酸之中，然後將含水層以2 N N a 0H水溶液加以鹼化，再以乙酸乙酯予以萃取3次》 令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥，再以減壓加以蒸發 而得殘渣，令殘渣於矽膠上以二氯甲烷洗提而加以純化， 得無色固體之副標題化合物（1 . 6 9 g，5 3%)。 Rf〇 . 55 (乙酸乙酯/己烷1/1，v/v)。 本紙張尺度適用中國國家«率（CNS >八4供洛（210X297公釐） -28 - ^^1 n ^^1 I ^^1 ft - :=卜 I (請先閲讀背面之注意事項再填商本頁) 訂 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明说明（26 ) MS m/z322 (ΜΝΗ^+)- (f ) 3，4 —二甲氧基一 2 —捵代—{ 1—〔4 — (4 —嗎啉羰基）一 1，4 一二氮雜堇烷一 1基〕乙叉氨 基}苄腈 將磷醯氯（0 · 6ml ，6 . 08mmo 1)加至中 間物 4 ( 2 . 8 2 g · 1 1 · 〇mmo 1 )之二氣甲院（2〇ml )溶液中，令 該反應物於室溫下被攪拌2 0分鐘*接著加入步驟（e ) 之產物（1 . 68g，5 _ 52mmo 1) |並將反應物 予以回流加熱1 8小時，之後加以冷卻，注入冰中|令混 合物以含水‘的碳酸氫鈉加以鹼化，再將產物以乙酸乙酯加 以萃取3次》令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥， 再以減壓加以蒸發•令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 (9 7/3，v/v )溶液洗提而加以純化，得無色固體 之副標題化合物（2. 60s，87%) "R,〇. 15 ( C Η 2 C 1 2 ) * M S m/z542 (MH+)。實測値： C，46.00;H，5. 17;N，12.44;理論 値：C21H28N5〇4I 〇 . 1。CH2CH2 需 C，46.08:H，5.17:N，12.74%。 (g ) 4 一氨基一 6，7 -二甲氧基一 5-碘代一 2 —〔 4 一（4 一嗎啉羰某）一 1 ，4_二氮雜蓳烷—1某]〇奎 生 本紙張尺度逋用中國國家楳率（€：怖>六4洗格（2丨0父297公漦） -29 - -------1^1-----.-ST------V (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4440 1 3 五、發明説明（27 ) 令步驟（f)之產物（2 . Og，3 - 7mmo I) 與四氫呋喃（50ml )及DMPU ( 1 0m 1 )之混合 物之溶液被冷卻至一 7 8 °C，並以二異丙醯胺鋰之環己烷 (1 . 5M，2 . 7ml)溶液於氮氣氛下加以處理。反 應物被加溫至〇°C並攪拌3 0分鐘，之後再次將反應物冷 卻至- 78 °C，再加入另一份的二異丙醣胺鋰之四氫呋喃 (1 · 5M，2 . 7ml)溶液。令反應混合物被加溫至 室溫，並攪拌3 0分鐘，之後再次冷卻至_7 8 °C，再以 第三份的二異丙醢胺鋰之四氫呋喃（1 . 5M，2 . 0 m 1 )溶液加以處理。令反應物被用以加溫至室溫，並攪 拌2 0分鐘，之後以水加以驟冷，再以乙酸乙酯萃取3次 。令有機層被連續地以水及飽和鹽水加以淸洗，以 Mg S 0^使之乾燥，並以減壓加以蒸發。令粗產物於矽膠 上以二氯甲烷/甲醇（98/2，v/v)溶液洗提而加 以純化。得淡棕色固體之副標題化合物（1 . 3 0 g， 6 5%) °Rf〇 · 50 (CH2Cl2/MeOH/ 0 . 8 8 Ν Η 3 90/10/1，v/v) »MS m/z 542(MH+)。實測値：C*45.71; H，5.26:N，12.44; 理論値：C21H28N5〇4I 〇 . 25。CH2C 12 需 C，45.37;H，5.07:N，12.46%· (h ) 4 -氣基-6，7 -二甲氧基-2 —〔4 -( 瞧啉羰基）_1，4 一二氣雜輦烷_1基1 —5 — (i苯硫 -------1 言_^-----订 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 却 t 央 標 準 β X. 消 费 合 作 社 本紙張尺度逍用中國«家輮率（CNS > Α4規格（2丨0 X 297公釐） · 30 - 4440 1 3 A7 B7__ 五、發明説明（28 ) ~ 3基）D奎啉 將噻吩一 3 —硼酸（236mg · 1 · 85mmo 1 )，四個（三苯膦）鈀（32mg，Ο . 03mmo 1 ) 及1M碳酸氫鈉水溶液（lm 1 )加至步驟（g )之產物 (500mg，0 . 92mmo 1)與甲苯（6mi )及 乙醇（3m 1 )之混合物的溶液中，再將反應混合物於氮 氣氛下回流加熱1 8小時。冷卻之後，反應混合物以水加 以稀釋|以乙酸乙酯加以萃取3次。令複合的有機層以 Mg S 〇4加以乾燥，再以減壓加以蒸發。令產物於矽膠上 以二氯甲烷/甲醇/〇 . 88氨（90/10/1 ， v/v )洗提加以純化，得無色泡沫狀之標題化合物（ 230mg^ 47%) «Rr〇.50(CH2Cl2// MeOH/0 . 88NH3 90/10/1 - v/v) 〇 MS m/z 4 9 8 ( Μ H + ) · 1 Η N M R ( C D C 1 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H s m 4 ， ， (Η H 3 3 2 1(( • o 1 3 5 7 ··♦ )33 m . , t ) H m m 2 - , (Η H 5 2 6 o ( ( . 5 3 2 3 6 ό . · )33 m ) ) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 s } b m 贅 1 Η H 2 2 ( ( 00 3 1 ·* 4 7 f f \/ ), m s Η H 5 1 c, /V 7 6 9 7 ♦ · 3 5 ,N 3 ; H ;SH5 2 9 2 8 (1C . 5 7 4 6 値 5 .，論 , 7H 理 c \>ym
6 5 N 丨 H 値 4 c 7 M o s o 實 .4 · 。 3 ο o 9 7 5 c 3
N c 2 H c 需 3 % 2 一張 紙 本 率 橾 家a 明 中 用 逋
ft 公 7 29 X 31 V- 經濟部中央標準局Μζ工消费合作社印製 4440 1 3 A7 __ B7_____ 五、發明説明（29 ) 實施例；^ 4 —氨基—6 ’ 7 —二甲氣基一2-〔 4 一（ 4 一嗎啉裁
標題化合物係以實施例1 ( g )之化合物及噻吩-2 -硼酸藉由實施例1 ( h )之方法加以製得。令粗產物於 砂膠上以二氯甲烷/甲醇/〇 . 88氨（9 0/1 0/1 ’ v/v )洗提加以純化而得無色泡沫狀之標題化合物（ 2 6%) *MS m/z498 (MH+)。〜N M R ( CDC13) <52.05 (2H-m) * 3 . 1 3 ( 4 H · m) ' 3 . 3 2 ( 2 H > m )，3.61(9H，m)， 3 · 7 4 ( 2 H · m )，3.97(2H，m)， 4.00 ( 3 H * s )，4.60(2H，bs)， 5,77(1H，s)，7.0-7. 3(lH，bs) ，7-06(lH，d) *7.15(lH，dd), 7.52(1^1，（1)。實測値：〇：，55.25; Η’5.92;Ν，12·63。 理論値 C25H31N5〇4S 0 . 7 . CH2C I2 需 C*55.40:H*5.86;N，12.57%» 實施例3 4-氨基一 6，7-二甲氣某一 5 -（2-呋喃基） 一〔4一（4_嗎啉羰基）一1，4 —二氮雜簞烷一 1其 〕D奎啉 --------r--1 -----訂------y (请先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家檬率（CNS ) Α4就格（210Χ297公釐） -32 - 4440 1 3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 A 7 B7 五、發明説明（3〇 ) 標題化合物係以實施例1 ( g )之化合物及呋喃-2 一硼酸〔Florentin 等人，J· Heterocyclic Chem.，13 1 1265 (1976)〕藉由實施例1 (h)之方法加以 製得》令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/〇.88氨 (9 0/1 0/1，v/v)洗提加以純化而得無色泡沫 狀之標題化合物（62%) . 52 (CH2C 12 /MeOH/〇 . 88NH3 90/10/1，v/v) «MS m/z 4 8 2 ( Μ H + )-1 H NMR(CDCl3)52.〇6(2H«m)， 3 1 6 ( 4 H ' m )，3,37(2H，m)， 3 '· 5 0 ( 2 H · m )，3.60(7H，m)， 3.71「2H，m)，3.97(2H，m)， 4.00 (5H'm) *5.80(lH，s)， 6 · 5 0 ( 1 H * b s )，6.60(lH，bs)， 7.0-7.3 (lH’bs) ，7.62(lH，bs )-賁測値：C，60.36 :H，6.52: N - 13 .46。理論値：C25H31N5〇5 0.25· CH2CI2需 C，60 . 29 ;H，6 . 31 : N，1 3 ♦ 9 2 %。 奮施例4_ 4 —氯基—6，7 —二甲氧基一 5 — (3—咲喃基）一2 —「4 一（4 —嗎啉羰基）一1 · 4 一二氮雜笪谠—1 -某1喹啉 本纸張尺度逋用中《國家棵率{ CNS > (210 X 297公釐} -33- ^^1 ^^1 m it— ^^1 —La —ϋ n (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 經濟部中央標準局wc工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7 五、發明说明（31 ) 標題化合物係以實施例1 ( g )之化合物及呋喃—3 —硼酸〔Florentin 等人，J. Heterocyclic Chem.，，13 ’ 1265 (1976)〕藉由實施例1 (h)之方法加以 製得。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/，〇· 8 8氨 (9 0/1 0/1，v/v )洗提加以純化而得無色泡沫 狀之標題化合物（60%) 。MS m / z 4 8 2 ( Μ Η )a 1 Η NMR (CDCla) 6 2 · 05 (2H*m) ，3.13(4H，m) * 3 . 3 2 ( 2 H 1 m )， 3 · 5 5 ( 3 H - s ) * 3 . 6 5 ( 6 H · m ) ’ 3-74 (2H，m) - 3.99 (5H，m)-4.55(2H，bs) -5.77(lH*s)* 6 . 5 0 ( H > s ) '7.1-7.4(lH*bs) ，7,50(1H，s)，7.60(1H’s)。 實測値：C*60.22;H，6.38: Ν’ 13.76 e 理論値：C25H31NsOs 0.25. CH2C12 需 C-60.29:H，6.31; N，1 3 . 9 2 %。 實施例5 4 —氨某一 6，7 —二甲氣基一 2 —〔么一（4 一嗎啉羰 基J 一1，4一二氣雜簞烷一 1某1 一 5二（2—r吡啶基 )喹啉 將2 —（三正丁基甲錫烷基）吡啶（1 . 42g ’ 3.88mmol)，四個（三苯膦）鈀（150mg， -------—,-ι 玄-LJ-----訂------》 (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中两国家揉奉{ CNS > A4*t格（210X297公釐） -34 - 4440 1 3 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明（32 ) 0 . 1 3 m m ο 1 )，碘化亞銅（37mg，〇-19 mmo 1 )及氯化鋰（271mg，6 . 5mmo 1 )加 至實施例1 (g)之化合物（700mg，1 · 29 mmo I )之二囉院（1 5m 1 )溶液中，令混合物於氮 氣氛下被回流1加熱1 8小時。冷卻之後，令反應混合物 於減壓下被加以濃縮，再將殘渣分布於2 N鹽酸以及乙酸 乙酯之中。令含水層以三份的乙酸乙酯加以淸洗，之後以 2 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化。然後令產物以乙酸乙酯萃 取3次，以S 〇4加以乾燥，再以減壓方式加以蒸發。 令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨（ 9 0/1 0/1，v/v)洗提加以純化而得無色固體之 標題化合物化合物（210mg，33%) » R f 0 . 23 (CH2C l2/MeOH/0 . 88NH3 90/10/1，v/v)。MS m / 2 4 9 3 ( Μ H + NMR (CDC13) 6 2 · 05 (2H*m) -3 . 1 5 ( 4 H * m ) ，3.32(2H，m)， 3 . 5 0 ( 2 H - m ) *3.55(3H，s)， 3 . 6 0 ( 2 H * m ) ，3.68(4H，m) ’ 3 . 7 2 ( 2 H · m )，3.9’4(2H，m) ’ 4 . 0 0 ( 3 H - s ) - 5 . 8 0 ( 1 H * s )， 7 . 1 6 ( 1 H - b s ) * 7 . 3 8 ( 1 H · m )， 7 . 4 8 ( 1 H - m ) · 7 . 6 0 ( 1 H * s )， 8.74(lH，bs) »實測値：C，60.89: H'6.41;N’ 16.03。 本紙張尺度逍用中B困家揲準（CNS ) 2丨OX297公釐）-35- ^^^1 HI 、 ti —il If (請先M讀背面之注意事碩再填寫本頁) 訂 4440 1 3 A7 __ B7__ 五、發明説明（33 ) 理論値：C26H32N6〇4 0 . 3 . CH2C 12 需 C’60.71;H，6.32:N，16.14%。 實施例6 4 —氨基一6，7 -二甲氣基一 2 — [4 — (4_喉啉锶 基一）—1，4 -二氮雜輦烷—1—某]一 5 —(苯硫 基）喹唑啉 (a ) 3，4 一二甲氣基一2 —碘苯酸 令實施例 1(b) (115g，0.32mol)之 化合物與3N鹽酸（530ml)及乙醇（200ml) 混合之溶液被回流加熱3 6小時。冷卻之後，令產物被施 以過濾，空氣乾燥，再以己烷加以淸洗。使固體於二氯甲 烷中溶解，並以Mg S 〇4加以乾燥，再以減壓方式加以蒸 發，得白色固體之副標題化合物。R( 0.38(乙酸乙 酯）-MS m/z 309(MH+)。 (b ) 3，4 一二甲氣基_ 2 —碘苯酸乙酯 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0°C將乙二醢氯（25ml ，0 . 27mo 1)及 二甲基甲醯胺（0 9ml ，Γΐ . 3mmo 1 )加至步 驟（a)之產物（69 ，0 . 23mo 1)之二氯 甲烷懸浮液中，再加以攪拌18小時（室溫）。然後將乙 醇（2〇ml ，0 . 34mo 1)加至反應物中，再携拌 30分鐘，之後以三乙胺（78ml * 0 . 56mo 1) 加以處理·令反應混合物分布於二氯甲烷以及水之中，分 本紙張尺度逋用中《國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐) -36- 4440 1 3 A7 B7___ 五、發明説明（34 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 離出有機層，以2 N鹽酸淸洗3次，再以飽和鹽水加以淸 洗，以M g S 0 4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發而得 棕色的油。令產物於矽膠上以二氯甲烷洗提加以純化，得 棕色油之副標題化合物（3〇g，39%) « Rf〇 . 73 (乙酸乙酯）"MS m/z 3 3 7 ( Μ Η + )。 (c ) _3，4 一二甲氣某一 2 —碘一6 —硝基苯甲酸乙酯 於將四氟硼酸硝（1 lg，84mmo 1 )加至 步驟（b)之產物（30g，64mmo 1)之乙腈（ 3 0 〇m 1 )溶液中，並於氮氣氛下加以攬拌1 . 5小時 。令反應混合物以乙醚加以稀釋，以2 N氫化鈉水溶液加 以鹼化，再以乙醚將含水層萃取3次，令複合的有機層以 飽和鹽水加以淸洗，以M g S 0 4加以乾燥，再以減壓方式 加以蒸發。令產物於矽膠上以己烷/乙酸乙酯（8 5/ 1 5，v / v )洗提加以純化而得黃色固體之副標題化合 物（21.3g，87%):Rf 0.77(乙酸乙酯） °MS m/z 382 (MH + )。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (d ) 6 —氨基一3，4 一二甲氧基—2! —碘苯酸乙酯 副標題化合物係以步驟（c )之產物藉由實施例1 ( e )之方法加以製得。所得之副標題化合物（8 4 % )爲 無色固體。0.67(乙酸乙酯）。MS m/z 3 5 2 ( Μ Η + )。 本紙張尺度逋用中國β家揉準（CNS ) A4*t恪（21 OX297公釐） · 37 - A7 B7 4440 13 五、發明説明（35 ) (e ) 2，4 —二羥基一6，7 —二甲氣某_5 -碘P奎唑 將氰酸鈉（9g，0 . 14mo I)及三氟醋酸（ 11ml ，〇.14mol)加至經攪拌的步驟（d)之 產物（12g，34 _ 2mmo 1)之二氯甲烷溶液，持 續攪拌1 8小時。然後以減壓方式將反應混合物加以蒸發 *加水，並過濾出固體，以水淸洗固體。使固體於水（ 5〇ml)中懸浮，以氫氧化鈉片（l〇g)加以處理， 再將混合物加熱至6 0t達3 0分鐘，之後令反應物冷卻 ，以濃鹽酸加以中和•藉過濾分離出產生的固體，以水及 乙醚加以淸洗。得無色固體之副標題化合物（8 . 4g , 7 1%) » Ή f 0.30(乙酸乙酯）《iH N M R ( 〇6-二甲亞碩）5:3.70(311，3)，3.94( 3 Η - s )，9.13(2H，bs)，12. 10( 1 Η，b s )。 ("3，4一二羥基-6，7 -二甲氣某一Fi — f莱碚 一 3基）D奎唑啉 副標題化合物係以步驟（e )之產物藉由實施例1 ( h )之方法加以製得。所得之副標題化合物（8 4%)爲 淺黃色固體》R<0 · 28 (乙酸乙酯）"MS m/z 3 0 5 ( Μ Η + )。 (S ) 4 一氨基一 2 —氯—6，7 —二甲氣基一 5 —(茏 本紙¥尺度連用中國國家揉準（CMS > A4k格（210X297公釐） Γ38 - (請先閱讀背面之注^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -1) ^1---- —-I--1-1 n It I l· ^— —r Ji n 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（36 ) 硫_ 3基）晻唑啉 將步驟（f)之產物加至磷醯氯（9ml ，96 mmo 1 )及 N，N 二甲苯胺（lml ，8mmo 1 )之 混合物中，將反應混合物加熱至1 1 〇°C達5小時。冷卻 後，令反應混合物注入冰中，再分布於2 N鹽酸及乙醚之 中。分離出有機層，並以飽和鹽水加以淸洗，再加以蒸發 而得棕色的油。取出棕色油注入二氯甲烷（1 〇 〇m 1 ) 及甲醇（1 0 〇m 1 )之混合物中，冷卻至〇°c，再以氨 予以飽和。令反應物被攪拌2 0小時，以氨再次使之飽和 ，再攪拌5小時。以減壓方式令反應混合物被加以蒸發至 乾掉，再將殘渣分布於乙酸乙酯及2 N鹽酸之中。令有機 層以飽和鹽·水加以淸洗，以M g S Ο 4加以乾燥，再以減壓 方式加以蒸發。以甲醇加以碾製，過濾後得無色固體之副 標題化合物（255mg，25%)»Rt 0.78(乙 酸乙酯）》MS m/z 322 (ΜΗ*)。 (h ) 4 —氨基一 6，7 —二甲氬某-2 - [4 — (4 — 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗎啉羰基）一1，4 一二氛雜直烷—1基〕一 5 -（苯硫 一 3某）睹唑啉 於氮氣下將步驟（g)之產物（220mg， 0 . 6 8 m m ο 1 )，三乙胺（0 . 24ml ，1 . 7 mmo 1 )以及中間物 3 (25〇rng，1 Ommo 1 )之正丁醇（5 〇m 1 )溶液之混合物加熱至1 0 0°C達 5天。冷卻後，令反應混合物分布於2 N氫氧化鈉水溶液 本紙張尺度適用中國國家#率（CNS > A4规格（210X297公* ) -39- 4440 1 3 A7 £7____ 五、發明説明（37 ) 以及乙酸乙酯之中，分離出有機層，並以另一份2 N氫氧 化鈉水溶液加以淸洗2次，接著以飽和鹽水淸洗2次》以 Mg S 04加以乾燥，再以減壓方式加以蒸發，令產物以乙 酸乙酯加以碾製，過濾，並以甲苯予以再結晶而得無色固 體之標題化合物（33mg，10%) °Ri 〇 . 〇8 ( 乙酸乙酯）"MS m/z 499 (MH+)。 1 H NMR(CDCl3)52.Q3(2H，m)， 3 . 1 8 ( 4 Η > m ) · 3 . 3 5 ( 2 Η > m )， 3-50( 3H，s)，3.55(2H，m)， 3.65 (4H*m)，3.84(2H，m)， 3.99 (5H，m)，4.71(2H，bs)， 6 . 9 0 ( Ί H - s )，7.12(lH，d)， 7.30(lH，d)，7.50(lH，cid)。 實測値：C，57.86:H，6.03; Ν’ 16 · 45。理論値：C24H30N6O4S 需 C-57.82:H，6.07:N，16.85%。 實施例7 經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印製 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一氨基一 6，7 —二甲氧基_2 — 1： 4 一（4 —嗎啉羝 基_) 一 1 ，4 一二氮雜箪烷—1基〕一 5 - (3 -吡啶甚 )喹唑琳 (a ) 4 一氛基—6 ’ 7 —二甲氧基—2 —翔某一5 —狼 喹唑啉鈉鹽 於室溫及氮氣氛下以氰酸鈉（7 . 9g，1 20 本紙張尺度遙用中國國家樣率（CNS > A4規格（210X297公釐） -40- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（38 ) mmo 1 )及三氟醋酸（8 _ 4ml，105mmo 1 ) 一滴一滴地處理實施例1 (e)之化合物（9 · 16g ’ 30mmo 1)之二氯甲烷（200ml)懸浮液，並加 以攪拌6 0小時以減壓方式將混合物加以蒸發，並令所 得之固體於氫氧化鈉水溶液（2 0 g溶於1 5 〇m 1中） 及甲醇（2 0 Om 1 )之混合物中懸浮，該反應物於室溫 下被搅拌1小時。令所得之橙色溶液以減壓方式予以蒸發 以移除甲醇，令生成之含水懸浮液以乙酸乙酷加以處理， 過濾，並令固體以水淸洗3次，以丙醑淸洗3次，以乙醚 加以淸洗而得淺黃色固體之副標題化合物（7 . 7 5 g 6 9%) »Rf 0 · 53 (CH2Cl2/MeOH/ 0.88 'NH384/14/2，v/v)〇MSm/ z 3 2 2 ( Μ H + )- (b ) 4 一氨基一2 —氮一 6，7_二甲氣基一 F5 —碘d奎 唑啉 將二甲基甲醯胺（1 . 8ml ，23 . Ommo 1) 經濟部中央揉準局月工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) —滴一滴地加至磷醯氯（5 . 4ml，57 . 6mmo 1 )中，接著加入步驟（a)之產物（4 . 0 g，1 1 · 5 mmol)。令所得之混合物被加熱至9 0 °C達3 0分鐘 •之後再加入5m丨的磷醯氯，並連續加熱18小時。令 反應混合物被加以冷卻，並謹惧地注入乙酸乙酯（4 0 0 ml )及水（200ml )之混合物中，混合物以碳酸氫 鈉加以中和，並以乙酸乙酯萃取2次，複合的有機層以飽 本紙張尺度適用中家橾率（CNS ) A衫2丨0X297公釐） -41 - 4440 1 經濟部中央揉窣局負工消费合作社印簟 A7 B7 五、發明説明（39 ) 和鹽水加以淸洗，以M g S 0 4加以乾燥，再以減壓方式加 以蒸而得棕色的固體。令棕色固體於2 N氫氧化鈉水溶液 (300ml )中懸浮，加入二噁烷（100ml )並將 混合物加熱至9 or並快速攪拌2分鐘。冷卻後·固體以 過濾方式加以分離而收集，以水及丙酮加以淸洗，再於 6 0 °C以真空方式加以乾燥而得非純白色固體之副標題化 合物（2 . 79g，66%) 〇 . 76 (乙酸乙酯 )°MS m/ z 366 * 368 (MH + )。 (c ) 4 —氨基一6，7 —二甲氣某一 5 —碘代一2 — ί 4- (4 一嗎啉羰基）-1，4 一二氮雜輦烷—1基〕喹 唑啉 、 副標題化合物係以步驟（b )之產物藉由實施例6 ( h )之方法加以製得。所得之定童的副標題化合物爲淡棕 色泡沫。R， 0 .41(乙酸乙酯）。MS m/z 5 4 3 ( Μ Η + )。 (d ) 4 一氨基一 6，7 —二甲氣基—2 —〔4 — (4 一 嗎啉羯基）~ 1 ’ 4 一二氛雜草院一 1基〕~ 5 — (3 — 毗啶某）_唑啉 將3 -吡啶基二乙基甲硼烷（485mg，3 · 3 mmol)，四個（三苯膦）鈀（64mg，0.055 mmo 1 )及氫氧化鉀（600mg，10 . 7mmo 1 )加至步驟（c)之產物（300mg，0 . 55 本紙張尺度適用中B國家揉準（CNS > 210 X W7公釐） -42- n ^^^1 ^^^1 a^n n^i 1·1 n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4440 1 3 經濟部中央橾準局負工消费合作社印氧 A7 B7 五、發明説明（1〇 ) mmo 1)與四氫咲喃（25ml)及水（5ml)之溶 液中，於氮氣氛下將混合物回流加熱1 8小時。冷卻後， 令反應混合物於乙酸乙酯及2N氫氧化鈉水溶液之中，再 以定量的乙酸乙酯萃取2次。令複合的有機層以飽和鹽水 加以淸洗，以M g S Ο 4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發 而得泡沬》令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 5/5 ，v/v )洗提加以純化而得無色泡沫之標題化合物（ 42mg « 15%) - Rr 0. 10 (CH2C12/ M e Ο H 9/5，v/v)eMS m/z 494 ( Μ Η 1 ) » 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) <5 2 . 0 0 ( 2 Η ’m) ’3.18(4H，m)3.35(2H，m), 3.50(‘3H，s)，3.55(2H，m)， 3 . 6 7 C 4 Η > m ) ，3.84(2H，m)， 3.97(2H，m)，4.00(3H，s)， 4.48(2H，bs)，6.97(lH，s)， 7 -45 (lH*m)，7.74(lH，m)， 8.68 (lH，m)，8.74(lH，m)。 實測値：C，59.85:H，6.42; N * 18 . 54。理論値：C24H3iN7〇4 〇 . 2 EtOAc 0.5 H2〇需 C，59.57; H'6.51； N-18.85%- 實施例8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 訂 本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS > A4A格（210X297公漦） -43- 1 —氨基一6，7 —二甲氧基一 2 —〔4- (4 —嗎_雔 4 44 013 A7 B7 五、發明説明⑷） 基）-1 ，4 —二氣雜31烷_1基]—5 -（2 —吡啶某 )喹哗瞅 標題化合物係以實施例7 ( c )之化合物藉由實施例 5之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（ 95/5，ν/ν)洗提加以純化，接著以己烷/乙酸乙 酯加以碾製，並以甲苯予以再結晶而得無色固體之標題化 合物（19%)°Ri 0.25(CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v)»MSm/z 494(MH+)。 1 H NMR(CDC13) 5:2.00 (2H，p)， 3 · 1 5 ( 4 H - t ) ，3 3.45-3.58(2H )-3 . 6 5 ( 4 H - t ) 3 . 9 4 ( 2 H - t ) ，3 4 . 5 5 ( 2 H * s ) ，6 7 · 3 9 ( 1 H » m ) ，7 7.82(lH，t)，8 3 0 ( 2 H，d d )， m) ^ 3 . 5 0 ( 3 H · s 3 . 8 2 ( 2 H，t )， 9 7 ( 3 H，s ) * 9 4 ( 1 H · s )， 4 2 ( 1 H，d )， (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 社 印 7 7 ( 1 H，d )。 實測値：C，5 9 · 9 1 : H，6 . 2 7 ; N，19-23:理論値：C25H31N704 0.5· H2〇需 C，59.75:H，合.42:Ν·19·5 %。 窗施例9 4 —氛基一 6 1 7 —二甲氣基一 5 — （2 —ρ比陡基）一 -( 6 7，8 —四氫一1 ，6 —奈淀一6基）d奎哩 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > 210X297公釐） -44- 經濟部中央梂準局I工消費合作社印製 4440 1 3 A7 ___B7____ 五、發明说明（42 ) (a ) 4 一氛基—6，7 -二甲氣基一 5 —澳_2 -（5 」6，7，8 —四氫一 1 ，6 —萘啶一fi甚）暗唑琳 副標題化合物係以實施例7 ( b )之化合物及5，6 ’ 7 ’ 8 —四氫一1，6 —蔡陡〔Shiozawa 等人，Chem. Pharm. Bull., 3 2，2 5 2 2 ( 1 9 8 4 )〕藉由實施例 6 C h )之方法加以製得。所得之定量的副標題化合物爲 棕色的泡沫。0.35(CH2Ci2/MeOH/ 0.88 Ν Η 3 90/10/1, ν/ν)» MSm/z 464(ΜΗ+)。 (b ) 4-氣基-6，7 —二甲氣基-5 - (2-吡啶基 )—2_ (15，6 ，7 ’ 8 -四氤一1 ，6 -萘陡一 6 基 )喹唑啉 標題化合物係以步驟（a )之產物藉由實施例5之方 法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 8/ 2 ’ v/v)洗提加以純化而得淺黃色固體之標題化合物
(30%) 0 . 13 (CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v) "MS m/z 41.5 (ΜΗ1)。 1 H NMR(CDCl3)5：3-08(2H-t)， 3 - 5 2 ( 3 Η · s ) ，3.9 7(3H，s)， 4 . 2 0 ( 2 Η · t )，4.67(2H，bs)， 5.00(2H，s)，7.03(lH，s)， 7.12(lH，m) - 7 . 4 0 ( 1 H · m )， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _________________ ------ΐτ______Jrw____L!Γ 本紙張尺度逋用中as家棣♦ ( CNS ) A4規格（2丨OX297公釐） -45- 4440 13 A7 B7 ___ 五、發明説明（43 ) 7 . 4 8 ( 2 Η - m )，7.84(lH，dt)， 8.40(lH，d) ，8.78(lH’d)。實測値 :C，65.17:H，5.27:N’19.64; 理論値：C23H22N6〇2 0 . 5 · H2 ◦需 C，65.24;H，5.48:N，19.84%。 實施例]Ο 4 —氨基—6，7 —二甲氧基一 5 —（2 -嘧啶基）一 2 -(5 ，6，7，8 —四氤一1 ，6 —萘啶一6基）Ρ奎唑 m_ 標題化合物係以實施例9 ( a )之化合物及2 -（三 正丁基甲錫貌基）喃歧〔Sandosham等人，Tetrahedron， 5 0，275 (1994)〕藉由實施例5之方法加以製 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（95/5，v/ v )洗提加以純化，接著分布於2 N鹽酸以及乙酸乙酯之 中，令含水層以乙酸乙酯淸洗3次，以2 N氫氧化鈉水溶 液加以鹸化，再以乙酸乙酯加以萃取3次·>令複合的有機 層以M g S 0 4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發而得淺 黃色固體之標題化合物（21%) 。1^ 0.39( CH2Cl2/MeOH 9/1 * v/v) - MS m / z 4 16 ( Μ H + )NMR(CDCla)5： 3.06(2H-t)-3.68(3H-s)* 3 · 9 8 ( 3 H s ) - 4 . 2 0 ( 2 H > t ) 4.61 (2H，bs) ，5.00(2H，s)， 本紙*尺度適用中國«家橾準（CNS > A4规格（2!〇X297公釐) -46 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（44 7 7 6 o
H H i—I -c 8 3 s m \ly \1/ 7 7 3 o 5
Η H H 8 2 o { . 2 5 9 • H 8 ; ， 9 9 d . ， 1 H 6 1 Ϊ (c 3 : 4 値 •測 8 實 m d d Λ—y \iy \u/
2 2 ’ Η Ν C 2 c 2 A Co 値Et 論. it 理 1 Ιο 5 τ—1 ο 2 ο 7 Ν 2 Η
C C 需 6 8 9 % 4 4 2 2 Ν ο IX 5 Η 例 施 實 7 6- 基 氨 ~ 4 基 啶 嘧- 2 I 5 1 基 氧 甲 2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 _(5，6，7，8 —四氤一 1，3，6- 二氮雜萘基-6基）鸣唑啉 (a ) 1 一（叔丁氣羰某）_3 —（N，N —二甲氨基甲 叉）—4 一陡_ 將二甲基甲醯胺乙叉二甲醚（5.82ml ， 0 . 04 4mmo 1 )加至攪拌過的1— 丁氧羰基-4 一 呢陡醑〔Ashwood 等人，J. Chem. Soc，，Perkin 1， 641 (1995)〕(8.73g-0.044 mmo 1 )之二甲基甲醯胺（8〇m 1 )溶液中，再於氮 氣氛下加熱至8 0°C達1 8小時。冷卻後*令二甲基甲醯 胺以減壓方式加以蒸發，並將殘渣分布於乙酸乙酯以及水 之中，令有機層以水及飽和鹽水加以淸洗·之後以 Mg S 加以乾燥，再加以蒸發而得固體狀副標題化合物 (8.44g，76%)°Rf 0.33(CH2C12/ 本纸張尺度逍用中國國家橾率< CNS ) ( 210X297公釐） -47- 經濟部中央揉準局工消费合作社印製 4A40 1 3 A7 87 五、發明説明（45 )
MeOH/0 · 88 Ν Η 3 90/10/1) ，ν/ν) -MS m/z 255 (MH + )。 (b) 6_ (叔丁氧幾基）一（5，6，7，8 -四氮_ 1，3，6 -三氮雜萘） 將鈉（762mg ’ 0 . 〇33mo 1)加至乙醇（ 1 50m 1 )中，接著加入醋酸甲脒（3 . 45g， 0 . 0 3 3 m ο 1 ) ’並於氮氣氛及室溫下加以攪拌30 分鐘。然後加入步驟（a)之產物（8 . 43g， 0，033mo 1)之乙醇（50ml)溶液，以回流加 熱1 8小時，之後令混合物冷卻，並以減壓方式加以濃縮 。令殘渣分布於乙酸乙酯及水之中，以飽和鹽水淸洗有機 層，並以Mg S 〇4加以乾燥。於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 (9 6 / 4，v / ν )洗提加以純化而得油狀之副標題化 合物（ 5.09g，65%)°Rf 0.57(CH2C12/
MeOH/〇 . 88NH3 90/10/1，v/v)。 MS m/z 236 (MH+)。 (c )鹽酸5，6，7，8-四氤一1，3，6—三氮雜 於0°C令氯化氫以氣泡形式通過步驟（b )之產物（ 4 80g，0 . 020mo 1 )與甲醇及乙醚（50 ml ，1/1，v/v)混合物之溶液至飽和。然後使混 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΊ n ϋ ί I . 本紙張尺度適用中國两家標準（CNS > Α4«ΜΜ 210Χ297公釐） -48- 4440 Ί 3 A7 ___ _B7 _ 五、發明説明（46 ) 合物達到室溫共花2小時，之後有沈澱物生成。將上層溶 液倒掉而得沈澱物，以乙醚加以淸洗2次，並於真空中乾 燥而得無色固體之副標題化合物（2 . 85g，81%) Ο . 13 (CH2Cl2/Me〇H/〇 . 88 N H a 90/10/1，v/v)。MS m/z 136 (Μ H + )。 (d ) 4 一 氨某一 fi，7_二甲氧基-5-碘一 2 — (R ，6，7，8 —四氤一 1，3，6 —三氮雜萘一 fi甚）眩 唑啉 副標題化合物係以步驟（b )之產物及實施例7 ( b )之化合物藉由實施例6 ( h )之方法加以製得。得到了 無色固體之副標題化合物（65%)。Rf 0.52( CHaC l 2 / U e Ο Η / Ό . 8.8ΝΗ3 90/10/1 ，ν/ν) m/z 4 6 5 ( Μ Η + )。 C e ) 4_氣基一 6，7 -二甲氧基_5 -（2 —喃瞭甚_ )-2 — ( 5 ，6 » 7 ，8 —四氣一1 ，3 , 6 —三氮雜 萘- 6基）喹唑啉 標題化合物係以步驊（d )之產物及2 —（三正丁基 甲錫烷基）嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物於 矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 5/5，v/v )洗提加以 純化而得無色泡沫狀之標題化合物（15%) "Rr 〇,30(CH2Cl2/MeOH 9/1，v/v)。 請 先 聞 讀 背 面 之 2 i 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本纸張尺度逍用中國國家檬窣（CNS ) A相I格（210X297公釐） 49 4440 13 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 A7 B7 __ 五、發明説明（47 ) MS m/z 4 N M R ( C D C 1 3 )0:3.03(2H，t) ，3.68(3H，s)， 4.〇0(2H，m)，4.22(2H，t)， 4.47 ( 2 H * b s ) - 5 . 0 0 ( 2 H s )， 6 · 9 4 ( 1 H - s ) ，7.07(lH，s)， 7 . 3 8 ( 1 H - t ) - 8.55(lH，s)， 8.95 (2H，d) > 9 . 0 0 ( 1 H · s )。 實測値：C，56.61;H，4.73; N，24.84:理論値：C21H2()N802 〇 . 5 · CH2CI2 需 C，56 . 26 :H，4 . 61 ; N，2 4 . 4 2 %。 實施例1 2 4 —氨基一 2-（7~氨擴酿一 .1，2，3，4 一四氫異 a奎啉一2基）一6 ，7 —二甲氧基一5 — (2-吡啶基） 喹唑啉 (a ) 4 —氨基—2 —氯一 6，7 —二甲氣基一 5 — (2 -吡啶基）曈唑啉 將2—(三正丁基甲錫烷基）吡啶（1 . lg， 3 . 0 m m 0 1 ) •氯化鋰（1.5g，35mmol) ，四個（三苯膦）鈀（320mg，〇 . 27mmo 1) 及碘化亞銅（78mg，〇 · 41mmo 1 )加至實施例 7 (b)之化合物（1 · 〇g，2 . 7mmo 1)之二噁 烷（20ml )溶液中，並加熱至1〇〇 °C達2小時。冷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逍用中國國家橾率（CNS ) A4规格（2丨〇父29?公釐） -50 - 4440 1 3 A7 _B7_____ 五、發明说明（48 ) 卻後，令反應混合物分布於2 N鹽酸以及乙酸乙酯之中’ 以另外的乙酸乙酯萃取含水層3次’再以2 N氫氧化鈉水 溶液加以鹼化，並以乙酸乙酯萃取3次。令複合的有機層 以Mg S 加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發而得淺黃色 固體。令該固體於乙醚中懸浮，加以過濂而得無色固體之 副標題化合物（660mg，76%) *Rf〇 · 53 (乙 酸乙酯）《MSm/z 317，319(MH+)» (b ) 4-氨基一 2 —（7 —氨磺醯 一1 ，2，3，4-四氫異喹啉—2 -基）—6，7 -二甲氧基一5 — (2-毗啶基）喹唑琳 將鹽酸‘1，2，3，4 一四氫異喹啉一 7 —磺醯胺（
^^1 ^^^1 1^1 JT— —^i> H44 II nt I {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 訂 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 300mg · 1 . 2mmo 1 ，2 . 4mmo 1 )加至步驟 ，0.8mmol)之正丁醇 v/v，8ml)溶液中，並 達1 8小時。令反應物冷卻， 氧化鈉水溶液，分離出含水層 令複合的有機層以水淸洗，以 方式加以蒸發。於矽膠上以二 (95/5/0 . 5，v/v 油於二氯甲烷/甲醇中溶解， 濾以及真空乾燥而得無色固體 ，50%)«Rf 0.50( )及三乙胺（0 . 33ml (a)之產物（250mg /二甲基乙醯胺（3 : 1， 於氮氣氛下加熱至1 0 0°C 再分布於乙酸乙酯及2 N氫 ，再以乙酸乙酯加以萃取， M'g S 0 4乾燥，並以減壓 氯甲烷/甲醇/ 0 . 8 8氨 )洗提加以純化而得油。將 以己烷使沈澱物析出，經過 之標題化合物（1 9 8mg CHaC l2/MeOH/ f 本紙張又度逋用中國國家鏢準（CNS ) ( 2丨0〆297公釐） -51 · 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7___ 五、發明説明（49 ) 0 . 8 8 N Η 3 84/14/2 ’ ν/ν)。MS m/z 4 9 3 ( Μ Η + ) 〇1Η NMR (De-DMSO) δ · 〇‘90(2H，m) ，3-42(3H’s) ’ 3.94 (3H，s) ' 4 . 0 0 ( 2 H * m ) > 4.94(2H，s) ，5.50(2H’bs) ’ 6 . 9 4 ( 1 H - s ) ，7.26(2H，s) ’ 7.32(lH，d) ，7.40-7.55(2H，m )，7.55_7.68(2H，m)， 7.94(lH，t)*8.71(lH，d)。 實測値：C，58.57:H，5.35: N，15 · 7 5 ;理論値：C24H24N6O4S 〇 . 4 · 己烷 0·9、Η2〇需 C，58.97;H，5.73; N，1 5 . 6 4 %。 窗施例1 3 4 —氨基—6，7 -二I氧基一 2 — ( 2 ~異吲哚滿基） 一 5 — (2 -吡啶基）喹唑啉 標題化合物係以實施例1 2 ( a )之化合物及鹽酸異 吲哚滿藉由實施例1 2 ( b )之方法加以製得。令產物於 矽膠上以乙酸乙酯洗提加以純化，接著以二氯甲烷以及乙 醚加以碾製而得無色泡沫狀之標題化合物（51%)。 R « 0.42(乙酸乙酯）。MS m/z 4 0 0 Μ Η ^ )。4 NMR(CDC13)5:3.55(3H，s )1 4 - Ο 3 ( 3 Η « s ) ，4.70(2H，s)， -------->1- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I ____ 本紙诛尺度適用中國國家揉率（CNS > A4規格（210X297公釐） -弓2 - 4440 1 3 A7 __B7_____五、發明説明（5〇 ) 4 . 9 7 ( 4 Η > s )，7.08(lH’s) ’ 7.21 — 7.50(6H，m) ' 7 . 8 4 ( 1 Η > t )-8 . 8 8 ( 1 Η - d )。實測値：C’ 65.15; Η，5 . 2 1 ; N，1 5 . 5 4 : 理論値 _ C23H21N5O2 〇 . 4 * C Η 2 C 1 2 0. 25 乙醚需 C，64.83 ;Η’ 5. 42: Ν ' 1 5 . 5 0 %。 眚施例1 4 4 一氨基—6 > 7_二甲氣某一 5 —（2 —吡啶某）一2 一（5，6，7，8-四氤—1 ，3，6 —三氛雜萘—6 某）喹唑啉· 標題化合物係以實施例1 2 ( a )之化合物及實施例 11 (c)之化合物藉由實施例,12 (b)之方法加以製 得。令產物於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇（95/5， v/v )洗提加以純化，接著以乙醚加以碾製而得無色固 體之標題化合物（35%) «Rf 〇 . 1 8 ( C Η 2 C 1 2 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 ο -\Ι/ 9 3 Η Η Μ Ν ( 8 6 00 1 • 4 ο\ Ηο e S Μ Μ m ζ H 3 /IV 3 o 3 ό (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ο
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V R Μ Ν Η XI/ N)y Ν—/ s s s d Η Η Η Η 3 2 11 fv ΓΝ Λτν νίν 0 4 3 5 0 7 0 4 4 4 7 7 Ν—/ Nly xly s t sm Η Η Η H 3 2 2 1 \ly -c /I\ /V /l\ 3 1 2 0 0 0 c 5 2 o 4 D·*·-c 3 4 5 7 f-----訂---------- -^^1 m 1^1 fI— 本紙张尺度遗用中國國家樣率i CNS > A4规格（210X 297公釐） -53 - 4440 1 3 A7 B7____ 五、發明説明（51 ) 7 · 8 4 ( 1 Η » t )，8.55(lH，s)， 8-78 ( 1 Η - d ) * 9 . Ο Ο ( 1 Η * s )。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測値：C，60.94:H*5.13: Ν' 21 . 93 ； C22H21N7O2 Ο . 3 · CH2C12需 c，60.74:H，4.94: N，2 2 . 2 4 %。 實施例1 5 4 —氨基一 6，7 —二甲氣某一 2 —（7 —甲基磺醯胺擋 —2_’ 3 ’ 4，5 —四氤一1 Η，3 —苯氮雜簞一 3基） —5 -（ 2 —吡啶基）哮哔啉 (a ) 3 ~叔丁氣羯基一7 —硝某一2 * 3 * 4 * 5 —四 氣—1H，3 —苯氧雜某 於0°C將二一（叔丁基）碳酸氫酯之二氯甲烷溶液一 滴一滴地加至7 —硝基一2，3，4，5 —四氫一 1H， 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印裝 3 -苯氣雜罩〔Pecherer等人，J. Heterocyclic Chem· [’779(1971)〕 （1.92g，0.01 mo 1 )之二氯甲烷（40m 1 )溶液中，並於室溫下攪 拌1 8小時。令反應混合物以減壓方式加以蒸發而得油， 取出此油注入二氯甲烷中，以碳酸氫鈉水溶液淸洗3次， 以1 N鹽酸淸洗3次，以飽和鹽水淸洗2次。令有機層被 分離出，以Mg S 〇4加以乾燥，再加以蒸發而得油。以己 烷加以碾製而得無色固體之副標題化合物（2 . 3 3 g， 80%)°Rf 0.8(CH2Cl2/MeOH 95/ 本紙張尺度逋用中8國家嫌準（CNS ) A4规格（210X297公簸） -54- 4440 13 A7 B7 五、發明説明（52 ) 5，v/v)。熔點 106 — l〇8°C。 (b ) 7 -氩某—3 —叔丁氣羰基—2，3，4，5_四 氫一：L_ Η _，3 —苯氮雜簞 令步驟（a)之產物（2 . lg，7 . 2mmo 1) 之乙酸乙酯（20ml )及甲醇（20ml )混合物之溶 液以鈀/炭（5%w/w，100mg)於 345kPa (5 〇 p s i )及室溫下加以氫化3小時。俟過濾後*令 濾液以減壓方式被加以蒸發而得油狀之副標題化合物（ 2.〇2’定量）。1^( 〇 . 7 (CHsC la/MeOH 9/1’v/v)。實測値：C*68.96: Η，8. 6'3 ;N，10.33: 理論値：C15H22N2〇2 需 C，68 . 67 ; Η，8.45:Ν·10.68%» (c ) 3 —叔丁氣羰基一 7 -甲基礒醯胺撐_2，3，4 ’ 5 -四氫—1 Η，3 -苯氮雜輦 經濟部中央揉率局負工消费合作社印製 ----<—Γ—J_r] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0t將甲基磺醯氯（〇 . 56ml ，7 . 3 mmo 1)—滴滴地加至步驟（^)之產物（1 . 9g，
I II 7 2mmo 1 )之毗啶（40m 1 )溶液中，並將產生的 橙色溶液加以攪拌1 8小時。令反應物以減壓方式加以蒸 發而得油，將該油於二氯甲烷中溶解，連績以碳酸氫鈉水 溶液（3X)以及飽和鹽水（3X)加以萃取。分離出有 機層，以M g S Ο 4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發而得 本紙浪尺度速用中國國家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐) · 55 - 經濟部中央樣牟局負工消費合作社印裝 4440 1 3 A7 __B7____ 五、發明说明（53 ) 油。令該油於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 5/5 ’ v / v )洗提加以純化，接著以乙醚加以碾製而得白色固 體之副標題化合物（1 . 2g，49%) 0-5( CHzC l2/MeOH 95/5，v/v)» 熔點 1 5 3 - 1 5 4 °C » (d )親酸7~甲基礒醯胺摟一2 · 3，4，5 -四氤一 1 Η，3 -苯氮雜i 副標題化合物係以步驟（d )之產物藉由實施例1 1 (c )之方法加以製得。獲得無色固體之副標題化合物（ 7 1%) « R f 0 . 25 (CH2C l2/MeOH/ 0 . 8 8 Ν Η 3 84/14/2，v/v)。 (e ) 4 一氨基一 6，7 -二甲氧基一 2 — (7 —甲某確 醯胺撐一2，3，4，5 —四氤一1H，3 —苯氣雜_ — 3基）—5 — (2 —吡啶基）p奎唑啉 標題化合物係以步驟（d )之產物以及實施例1 2 ( a)之化合物藉由實施例12 (b)之方法加以製得。令 產物於 矽膠上以二氯甲烷/甲醇/ 0 · 8 8氨（ 9 7/ 3/ 0 · 5 ’ v/v)洗提加以純化而得無色固體 之標題化合物（40%) «Ri 0-31 (EtOAc/ M e Ο Η 95/5，v/v)。MS m/z 5 2 1(
Μ H + ) N M R ( C D C Is) <5:2.90 (4H * b m ) ' 3 ·00 (3H1 s) 5 3 · 5 3 ( 3 H ♦ s 本紙張尺度遙用士國a家橾準（CNS Μ4Λ格（210X297公釐)^56*^ ~ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) y-^---^----訂-----------J-- • I-. - -t I— I -1 · i · 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明（54 ) )- 4.0〇<7H.bm) .4-65(3H'bs) ,6.68(lH,bs) ,6.96(2H，s)，
Λ7 、 s m t .理 ， f t * t HHH 5 6 1 1i 1± ， C〇 ( ( ( c * lx 3 2 5 : 4 c 4 o 4 9 値 1 2 1 . _ •測，H ， 7 7 7 實 N c N c 需 5 値 . 6論6 5 7 7 8 5
He 3 9 % 3 0 8 0 5 14 8, IX c 2 \ly χικm m d ， t V · t Η Η H 6
Η H
N s o 5 5 (請先W讀背面之注意ί項再填寫本頁) r. 6 IX 例 施 實 7 6 I 基 氛 基 氣 甲 2 7 磺 啉 馬 I 4 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印装 醯胺撐）-1 ，2 » 3，4 一四氩^異D奎啉—一? ^」-—. §-一 (2 -吡啶基）鸣唑啉 (a ) 7 - ( 4 _ 嗎啉磺醯胺撐— 1 ’_2_’ -3 二 i- 一吗 氣異_啉 將嗎啉（0 · 74ml ，8 . 5mmo 1 )加至 2 — 三氟乙醢基_1，2，3，4 一四氫異11奎啉一 7_磺醯氯 C Blank 等人，J. Med. Chem. 23 ’ 837 (1980 )(1 · 〇g，3 . 3mmo 1)之四氫呋喃（40ml )溶液中，立即生成厚的白色沈澱物。俟5分鐘後加入碳 酸氫鈉（1 . 7g，16 _ 5mmo 1)之水（20ml )溶液，接著加入甲醇與水之混合物（20ml ，1/1 ，v/v) »令生成的淨溶液於室溫下被加以攪拌18小 本紙張尺度迷用中國两家樣率（CNS ) 格（210X297公釐) -57 444013 A7 ____B7_—_ 五、發明说明（55 ) 時，之後令反應物分布於乙酸乙酯以及2 N氫氧化鈉水溶 液之中’將含水層分離出，並以乙酸乙酯萃取8次。令複 合的有機層以鹽水加以淸洗，以M g S Ο 4加以乾燥，並加 入蒸發而得無色固體之副標題化合物（650mg，70 % ) 0 R ^ Ο · 50 (CH2C l2/MeOH/〇 . 88 N H 3 90/10/1，v/v)。MS m / z 2 8 3 (Μ H + ) · (b ) 4 一氨基一6，7 —二甲氬甚一2 —〔7 — (4-嗎琳礒醯胺撐）-1，2，3，4 —四氤一異喹啉一 2基 ]_ 5 -（ 2 -吡啶基）鸣哞啉 標題化洽物（40%)係以步驟（a )之產物及實施 例1 2 ( a )之化合物藉由實施例1 2 (b )之方法加以 製得。MS m/z N M R ( CDCl3)5：3.〇0(6H>m)，3.53(3H ’s) ，3.73(4H，m)，3.98(3H，s) 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印裝 {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) * 4 . 1 2 ( 2 H t )，4.70(2H，bs)， 5.07(2H，s) · 7 . 0 5 ( 1 H - s ) ’ 7.32 (lH，d) ，7.40(lH，m)， 7 . 4 8 ( 1 H · d ) ，7.53(lH，d)， 7 . 6 0 ( 1 H · s ) > 7 . 8 4 ( 1 H « t ) · 8 . 7 8 ( 1 H，d )。 實施例1 7 本紙張尺度遑用中國S家標窣（CNS > A4规格UUJX297公釐) Γβ8^ ' 444013 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（56 ) 4 —氨基—6，7 —二甲氧基—2 — (2 —甲基一5 ，6 ’ 7 ’ 8~~四氣—1 ’ 3，6 -三氣雜蔡一 6 -基）—F1 -(2 — P比啶基）喹唑啉 C a ) 6 —(叔丁氣羰甚）一2 —甲基—（5，6，7二 8 -四氫）一1 ，3，6 —三氡雜卷 乙醇鈉之乙醇溶液係藉由將鈉（6 9 Omg， 30 . Ommo 1 )加至乙醇（75ml)中而製得，而 以實施例 11 (a) (7.62g，30.0mm〇i) 及鹽酸乙酸胺（3 . 12g，33 . Ommo 1 )加以處 理。反應物被回流加熱1 8小時，之後被分布於乙酸乙酯 以及碳酸氫鈉水溶液之中，分離出有機層，以Mg S 〇4加 以乾燥，並以減壓方式加以蒸發而得油。令產物於矽膠上 以乙酸乙酯/甲醇（98/2，v/v)洗提加以純化而 得晶體型固體之副標題化合物（6 · 47g，87%)。 R « 0.31 (EtOAc/MeOH 95/5，v/v )NMR(CDCi3)<5：1.48( 9 Η * s ) * 2 . 6 8 ( 3 Η * s ) ，2.92(2H，m) · 3 . 7 3 ( 2 H - m ) ，4.57(2H，s)， 8 · 3 8 ( 1 H，s ) » (b )鹽酸 2 —甲某一 5，6，7，8 —四氫一1 >3, 6 -三氮雜萘 標題化合物係以步驟（a )之產物藉由實施例1 1 ( c )之方法加以製得。令產物分布於乙酸乙酯以及2 N氫 本紙張尺度逋用中國國家搞準（0阳）人4«1格（210>：297公釐） -59 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V1-----1T------ 4440 1 3 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印掣 A7 B7___五、發明説明（57 ) 氧化鈉水溶液之中，並以乙酸乙酯快速地萃取含水層。令 複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸 發而得黃色油狀之副標題化合物（7%)，該油於靜置# 結晶。iH NMR(CDCl3)5：〇.70(3H-s ) * 2 . 9 Ο ( 2 Η * t )，3.25(2H，t)， 4.00 ( 2 Η * s ) · 8 - 3 8 ( 1 Η - s )。 (c ) 4 一氨基—6，7—二甲氧基一2 —（2-甲某一 5，6，7，8 -四氤—1 · 3，6~三氮雜萘—6基） —5 — ( 2 —吡啶基）P奎唑啉 標題化合物係以步驟（b )之產物及實施例12 ( a )之化合物藉由實施例1 2 ( b )之方法加以製得。令產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 4/6，v/v )洗提 加以純化而得無色泡沫狀標題化合物（3 2%) 。 0 . 33 (CH2Cl2/MeOH/〇 88NH3 90/10/1，v/v) - MS m/z 4 3 0 ( Μ H + :»。1!! NMR(CDCl3)5：2.65(3H>s )，2.97(2H，m)，3.50(3H，s) ’ 3.98(3H，s) · 4 · 1 5 ( 2 H * t ) ’ 4.73(2H，bs)4.93(2H，bs)， 7.00 ( 1 H * s ) * 7 . 4 0 ( 2 H · m ) ’ 7 . 8 2 ( 1 H * t ) - 8 . 4 2 ( 1 H - s )， 8.75(lH，d) » 實測値：C >56.65: H，5.26:N，14.66: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中困围家梂率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -60 - 4440 13 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印簟 五、發明说明（58 ) 理論値：C23H23N7〇2 0.3.CH2C12 需 C，56.53:H，5.19;N，14.93%。 實施例1 8 4~氨基—6，7 —二甲氧基一 5_ (2 —吡啶某）一 2 —(5，6，7，8 - 四氣一 1，3，7 —三氡雜萘—7 基）喹唑啉 (a ) 1 —三苯甲基—3 —哌啶酮 將三苯甲基氯（13 . lg，47 . Ommo 1 )加 至攪拌過的鹽酸3 —哌啶酮（5 . 79g，42 . 7 mmo1)及三乙胺（14.9ml ，l〇7mmo1) 之二氯甲烷'(1 0 〇m 1 )懸浮液中，於室溫及氮氣氛下 加以攪拌1 6小時。令產生的混合物被加以過濾，而令濾 液以水淸洗，以及以5%含水檸檬酸淸洗，以Mg S 〇4加 以乾燥·，並以減壓方式加以蒸發。以戊烷加以碾製而得無 色固體之副標題化合物（4 . 8g * 33%) » R r 0.23(CH2C12 /戊烷 2/3，v/v)。 1 H NMRCCDCla) 5：2.〇5 (2H-m)， 2 . 3 5 ( 2 H - m ) * 2 . 4 5 ( 2 H - m )， 2.85(2H，s) *7.06-7.55 (15H- m )。 (b ) 4 一（N，N —二甲基氨基甲叉）—1—三苯甲基 —3 —呢陡嗣 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
IT 订 本紙張尺度遑用中困國家樣率（CNS > A4ft格（210X297公釐） -61 - 444013 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 A7 B7_____五、發明説明（59 ) 副標題化合物係以步驟（a )之產物藉由實施例1 1 (a )之方法加以製得。以乙醚加以結晶而得無色固體之 副標題化合物（52%) 。Ri 0 . 23 (CH2C 12/ 己烷 2/3，v/v) °1H NMR (CDC 13) <5 '· 2.35(2H，t)，2.87(2H，t)，2-97 ( 2 H . s ) * 3 . 1 3 ( 6 H * s )， 7.13(3H，m) ，7.24.(7H，m)' 7 . 50 (6H，m)。 (c ) 7 —三苯甲某一5，6，7，8 —四氤一1，3， 7 -三氮雜簞 副標題化合物係以步驟（b )之產物藉由實施例 1 1 ( b )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷 /乙醚（9/1，v/v)洗提行層離加以純化而得副標 題化合物（51%)。Ri 0.33(CH2C12/乙醚 85/15 -v/v) - 'H NMR(CDC13)<5： 2.60(2H，t)，2.97(2H，t)， 3.58(2H，s) - 7.06-7.37(8H»m )，7.52(7H，m)，8_45(lH，s) · 8 . 9 0 ( 1 H，s )。 (d )鹽酸5，6»7，8-四氣一1，3，7-三氮雜 κ. 副標題化合物係以步驟（c )之產物藉由實施例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標率<〇«)人4说格（210>：297公釐> -62 - 經濟部中央標率局舅工消f合作社印製 444013 A7 _________B7__ 五、發明说明（60 ) 1 1 ( C )之方法加以製得。以甲醇/乙醚加以結晶而得 橙色收濕性固體產物副標題化合物（6 5%)。 1 H NMR (de-DMSO) δ ： 3 . 06 (2H>m )1 3 . 4 0 ( 2 Η > m ) * 4 . 2 6 ( 2 Η · s )， 8.68(1H，s)，9.00(1H-s)， 9 . 9 6 ( 2 H · b s )。 (e ) 4 —氨基一 6，7 —二甲氣某一 5 - —咐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr )-2— (5 , 6，7 , 8 —四氫一1 , 3 , 7-二訇雜 萘一 7基）喹唑啉 標 題 化合物係以步 驟 ( d ) 之 產物 及 實 施例 1 2 (a ) 之 化 合 物藉 由 實施例 1 2 ( b ) 之方 法加以製得 0 令產 物 於矽 膠 上 以 二 氯甲 焼 / 甲 醇 ( 9 5 / 5 V / V ) 洗提 加 以 純 化 而得 淡 棕色 固體之 標 題 化 合物 ( 6 6 % ) o R r 0 • 2 0 ( C Η 2 c 1 2 / M e :0 Η 9 5 / 5 » V / V ) 〇 Μ S m / z 4 1 6 ( ΜΗ -f ) ο 1 Η Ν Μ R ( C DC 1 3 ) <5 ： 2 .9 2 ( 2 H 9 t )， 3 • 5 2 ( 3 Η ,s ) » 4 ♦ 0 0 (3 Η 9 s ) 4 • 1 8 ( 2 Η ，t ) 1 4 « 7 '0 (2 Η i b s ) 9 5 1 8 ( 2 Η ，b S ) f 7 * 0 5( 1 Η * s. ) t 7 • 4 1 ( 1 Η 9 m ) f 7 * 4 3 (1 Η r m ) y 7 - 8 3 ( 1 Η * t ) t 8 5 0 (1 Η > s ) I 8 _ 7 9 ( 1 Η ，d ) 9 * 0 2 ( 1 Η 9 s ) o 實測値：C，61.24:H，4.91; 本紙張尺度逋用中困困家樣率（CNS ) A4规格（2丨0 X 297公釐） -63- 4440 1 3 A7 £7_______ 五、發明説明（61 ) N，22·35:理論値：C22H21N702 0-25- CH2C12需 C，61.20;H’4.96; (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) N，2 2 . 9 6 %。 實施例]9 4 —氨基一6，7 -二甲氬基一 2 —（5 -甲基礒醯胺擋 -1，2，3，4 一四氣異哮啉一2- 基）-5 -（2 — 吡啶基）喹唑啉 (a ) 5 _甲基碏醯胺撐異p奎啉 將甲基磺醯氯（3 . 2ml ，42mmo 1 )加至5 一氨基異11奎啉（5 . 〇g，35mmo 1)之n 比 n^(40 m 1 )溶液中，加以保存7 2小時。然後將反應混合物注 入含水檸檬酸（1 0%，400m 1 )中，並以乙酸乙酯 (2x230ml )加以萃取。令有機層被加以蒸發而得 殘渣，令該殘渣於矽膠上以二氯甲烷/甲醇加以純化而得 固體之副標題化合物（3 . 55g * 46%) » R . 0 · 33 (CH2C12/乙醚 4/1，v/v)。 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 1 H NMR(De-DMSO) δ 3-07 (3H* s )> 7 . 6 8 ( 1 Η * t ) - 7 - 7 5 ( 1 Η > d )， 8.03(lH-d)8.10(lH>d)， 8.54(lH，d)9.32(lH，s) - 9.79 (1 H · b s )。 (b )鹽酸5 —甲基磺醯胺撐一 1，2，3，4 —四飯里 本紙張尺度逋用中國國家樣準（CNS > A4规# ( 21〇ΧΜ7公釐） -64- 經濟部中央樣準局負工消費合作社印策 444〇1〇 1 ° A7 B7 五、發明説明（62 ) 哇啉 以二氧化鉑（1 · 5g)及1N鹽酸（15 . 7ml )處理步驟（a)之產物（3 . 50g，15 . 7 mmo 1)之乙醇（205ml)溶液。令混合物於 414kPa (60psi)下被加以氫化達16小時， 之後將反應物加以過濾。令濾液以減壓方式加以蒸發，並 以二氯甲烷加以碾製而得無色固體之副標題化合物。令被 過濾出之固體殘渣注入甲醇/水溶液（1/2，v/v ) 中，令懸浮液被加以過濾，以二氯甲烷淸洗3次，並將濾 液加以蒸發而得第二批副標題化合物（總產量3 . 4 5 g * 84%)。：Ri O . 21 (CH2C I2/MeOH/ 0 . 8 8 ΝΉ a 90/10/1，v/v)» 1 H NMR (de-DMSO) δ ： 2 . 96-3 . 10 (2H，m) ，3-31(3H.，m)， 4.21 (2H’m)，7.12(lH，m)， 7 - 2 6 ( 2 H · m ) ，9.24((lH，s)， 9.61 (2H，bs) » (c ) 4-氨基一6，7 —二甲氧基-2 —（5 —甲基碏 醯胺撐一 1 ，2，3，4一四氤異d奎啉-2—基）—5 - (2 —吡啶基）Pi唑啉 標題化合物係以步驟（b )之產物及實施例1 2 ( a )之化合物藉由實施例1 2 (b)之方法加以製得。令產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 5/5，v/v )洗提 本紙張尺度適用中Β國家標率（CMS > Α4规格（210X297公釐} -65- -------------^^Ί· — (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4440 1 3 A7 B7 五、發明说明（63 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 加 以 純 化 而 得 淡 栋 色 固 體 之 標 題 化 合 物 〔8 0 % ) O R ί 0 • 2 1 ( C Η 2 C 1 2 / M e 0 Η 9 5 / 5 t V / V ) 〇 Μ S τη / ζ 5 0 7 ( Μ Η + ) O 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 • 8 0 ( 2 Η ，t )， 3 0 2 ( 3 Η S ) 3 5 3 ( 3 Η * s ) » 4 0 0 ( 3 Η S ) 4 1 2 ( 2 Η - t ) 4 6 7 ( 2 Η b S ) 4 9 7 (2 Η » s ) 6 1 5 ( 1 Η s ) 7 0 3 ( 1 Η， s ) ， 7 1 0 ( 1 Η d ) 7 2 ( 1 Η d ) » 7 3 2 ( 1 Η d ) 7 4 2 ( 1 Η， m ) 1 7 4 6 ( 1 Η d ) 7 8 4 ( 1 Η， t ) y 8 7 9 (1 Η d ) ο 實 測 値 c ,1 j 5 0 9 » Η 4 • 9 0 Ν 1 4 9 4 Ρ 理 論 値 C 2 £ Η 2 6 N 6 0 4 S 0 · 5 6 ，C H 2 C 1 2需 C t 5 5 * 3 8 H f 4 • 9 3 » Ν » 1 5 1 6 % 〇 實 施例 2 0 4 — 氣 基 一 6 9 7 — 二 甲 氧 基 — 2 一 〔7 - ( 1 一呢D秦磺 醯 ) _ 1 2 » 3 t 4 _ 四 Mi β ϋ奎 啉 一 2 — 基 ] -5-( 2 — 吡 啶 基 ) Π奎 唑 啉 ( a ) 7 — ( 4 一 叔 丁 氧 m 基 一 1 —- 哌嗪磺 _ ) — L，2 3 > 4 — 四 % β D奎 啉 副 標 題 化合物係以 1 一 叔 丁 氧 γμι w. 基哌嗪 及 2 三氟乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中B國家橾率（CNS ) A4规格（210X 297公釐） -66 - JT4440 1 3 A7 _B7_____ 五、發明说明fe4 ) 醯基_1 ，2，3，4_四氫異π奎啉一磺醯氯藉由實 施例1 6 ( a )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯 甲烷/甲醇（9 3/7，v/v)洗提加以純化而得無色 固體之副標題化合物（35%) 0-56( CHzClz/MeOH 9/1，v/v)。MS m/z 3 8 2 ( Μ H + ) » (b ) 4 —氨基一6，7 —二甲氧基一 2 - [7 -（4_ 叔丁氧锻基一 1 一哌嗪磺醯）-1 ，2 > 3 , 4 —四氫異 哮啉_2基〕一5_ (2 —毗啶某）喹唑啉 副標題化合物係以步驟（a )之產物及實施例1 2 ( a )之化合物藉由實施例12 (b)之方法加以製得。令 產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 6/4，v/v )洗 提加以純化而得無色固體之副標題化合物（69%)。 R r 0 . 25 (CHsClz/MeOH 96/4， 〔锖先H讀背面之注意事項再填寫本瓦) > 訂 v
V 經濟部中央棵準局貝工消费合作社印裝 C )四鹽酸4 —氨基一 6，7 —二甲氧基一2 -「7 — 1 —哌嗪磺醯）一 1 · 2，3' 4 —四氣異喹啉一？甚 ]-5_ (2 -吡啶基）n奎唑啉
標題化合物係以實施例1 1 ( c )之方法加以製得。 令產物以二氯甲烷加以碾製而得無色固體之標題化合物（ 5 8%) -MS m/z 562 (ΜΗ1) N M R (d
DMSO)5:3.03 — 3.25C11H 本紙张尺度遑用中«國家檩準（CNS > A4規格（210X297公釐） 67- 經濟部中央標芈局貝工消费合作社印策 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明fe5 ) m ) - 3 - 5 〇 ( 3 Η > s ) * 4 . 0 0 ( 3 Η - s )， 4 . 1 2 ( 2 Η - t ) '5 - 17 (2H-bs) ’ 5 - 5 8 ( 1 Η - b s )，7·52-7·68(5Η， m ) ，7.94(1H，s) ，8.07(lH，t)， 8.62(lH，bs) ，8.80(lH，d) 9 - 2 0 ( 2 H · b s ) ，12.72(lH，bs)。 實測値：C，46.88 ;H’ 5*61: N，13 . 68 :理論値：C28H31N7〇4S 3 · HC1 2.5_H2(^C，46.96;H，5.48 :N，1 3 . 6 9 %。 實施例2 Γ 4 一氨某_2 —〔 5 -（N，N —二乙基氨基甲甚）_ι ，2，3，4 —(四氣異喹啉一2基）一6，7 —二田备f 基_5 —（2 -吡啶基）喹唑啉 (a ) 5 -（三氟甲基礒酸根絡）異睹啉 將11比症（8 . 35ml ，0 . l〇mo 1)加至 5 — 經基異Q奎琳（5 · 0g，0 * 034mo 1)之二氯甲院 溶液中，令該溶液被冷卻至一 4 0°C，將三氟甲磺酐（ 8 . 47mi ’ 9052mo 1) —滴滴地加入。令反應 物加溫至室溫並加以攪拌1 8小時，之後加入水，分離出 有機層，以飽和鹽水加以淸洗，以M g S Ο 4.加以乾燥，再 以減壓方式加以蒸發。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇（9 8/2，v/v)洗提加以純化而得固體狀之副標 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >- -訂
本纸張尺度遑用中國Η家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐) II 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明fe6 ) 題化合物（6.93g，73%)"Rf 0.70( CH2C 12/MeOH 9/1，v/v)。 C b ) (N，N-二乙基羧胺撐）缇n奎啉 將醋酸鈀（12mg，〇.〇54m mol)，三苯 膦（28mg，0 . 1 lmmo 1 )及二乙胺（3 · 7 ml ，36mmol)加至步驟（a)之產物（500 mg，1 . 8mmo i)之二甲基甲醯胺（4ml )溶液 中，並以一氧化碳氣球於6 0 °C下加熱2 0小時。俟冷卻 後，反應混合物以飽和鹽水予以稀釋，再以乙酸乙酯加以 萃取3次，令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥，並 以減壓方式'加以蒸發。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 (9 7/3，v/v)洗提加以純化而得固體狀之副標題 化合物（220mg，53%)"R< 0.45( CH2C 12/MeOH 9/l，v/v)oMS m/z 2 2 9 ( Μ Η + )。 C c ) 5 —（N，N —二乙某羧胺撐）_1 ，2，3，4 一四氤異D奎啉 副標題化合物係以步驟（b )之產物藉由實施例 1 9 ( b )之方法加以製得。粗產物被分布於二氯甲烷以 及碳酸氫鈉水溶液之中，而含水層以另外的5氯甲烷加以 萃取。令複合的有機提取物以Mg S 加以乾燥，並以減 壓方式加以蒸發。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/ ^^1 - I -1 ·*—^1 —r- WS/C .^ϋ n Ρ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
* II - I 本紙張尺度逋用中國S家揉率（CNS ) A4规格（210X297公釐> 69· 經濟部中央橾牟局員工消费合作社印製 «' 4 440 13 A7 _B7_ 五、發明説明心) 0 . 88氨（90/10/1 ’ v/v)洗提加以純化而 得油狀之副標題化合物（66%) 0-09( CH2C IzXMeOH/O . 88NH3 90/10/1 ，v/v)°MS m/z 233 (MH+)。 (d ) 5— (N，N —二乙基氨基甲基）_1 ，2，3， 4 -四氣異喹啉 將甲硼烷之四氫呋喃（1M，18ml ，18 . 0 mmo 1 ) —滴一滴地加至步媒（c )之產物（1 , 3 9 g，6 . Ommo 1 )之四氣映喃（2〇ml )溶液中》 反應混合物於氮氣氛下被回流加熱1 8小時，之後將反應 混合物冷卻'，加至2N鹽酸/甲醇混合物（1/1， v/v，100ml)中，並加以攪拌2小時。以減壓方 式移除甲醇，使反應混合物被鹼化至pH 1 〇，並以二氯 甲烷萃取3次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥|並 以減壓方式加以蒸發而得油狀之副揉題化合物（8 4 0 mg，64%)«MSm/z 219(ΜΗ。。 1 H NMRCCDCls) <5： 1 .05 (6H* t)， 2.40(lH，bs)，2.5 2(4H，q)， 2.89 ( 2 H * t ) ，3.20(2H，t)， 3 . 4 7 ( 2 H · s ) ，4.06(2H，s)， 6 . 9 0 ( 1 H - d ) ，7.09(lH，t)， 7 . 2 0 ( 1 H，d )。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
本紙張尺度逍用中國國家揉準（CNS > A4规格（210X297公釐） -70- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明晶) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ( e ) 4 — 氨 基 — 2 _ f 5 — ( N Ν — 二 乙 基 氧 基 甲 基 ) 1 > 2 3 > 4 四 氣 異 D奎 啉 _ 2 一 基 _ 6 9 7 _ 二 甲 氧 基 .- 5 C 2 吡 啶 基 ) Π奎 唑啉 標 題 化合物係 以 步 驟 ( d ) 之 產 物 及 實 施 例 1 2 ( a ) 之 化 合 物 藉 由 實 施例 1 2 ( b ) 之 方 法 加 以 製 得 ο 令 產 物 於 矽 膠 上 以 二 氯 甲 院 / 甲 醇 / 0 8 8 氨 ( 9 0 / 1 0 / 1 t V / V ) 洗提加 以 純化而得無色泡沫 之 標 題 化合物 ( 3 0 % ) Q Μ s m / z 4 9 9 ( Μ Η ) 〇 1 ] Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 * 0 5 ( 6 Η * t ) 9 2 5 3 ( 4 Η » Q ) y 3 * 0 0 ( 2 Η > t ) f 3 • 5 0 ( 3 Η y s ) » 3 * 5 3 ( 2 Η S ) 9 4 0 0 (.3 Η 9 s ) 1 4 • 0 8 C 2 Η » t ) t 4 « 7 3 ( 2 Η f b S ) * 4 • 9 8 ( 2 Η » S ) y 7 0 — 7 - 3 ( 4 H 1 m ) ， 7 • 4 0 ( 2 Η * m ) ) 7 • 8 2 ( 1 Η » t ) > 8 • 7 7 ( 1 Η 9 d ) ο 實 測 値 C « 6 8 • 3 6 Η * 6 * 7 1 » N 1 1 5 • 9 6 » 理 論 値 C 2 £ * Η 3 4 ： Μ 6 0 丨2 0 . 2 丨· C Η 2丨 C 1 2需丨 C $ 6 8 .1 0 1 ；Η S 6 7 2 t N » 1 6 3 0 % 0 實 施例 2 2 4 _ 氣 基 一 6 7 — 二 甲 氧 基 2 一 ( 5 一 甲 基 磺 醯 胺 撐 _ 1 I 2 ί 3 ♦ 4 _ 四 氫異 喹啉 _ 2 _ 基 ) _ 5 _ ( 2 _ 嘧啶基）哮啉 (請先閲讀背面之注意事碩再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中a國家橾率（CNS > A4ft格（210X297公釐） -71 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4440 1 3 at B7 五、發明説明心) (a ) 2 —乙醯基一（5 —甲某礒醯胺撐）—】，？，3 • 4 一四氤異卩奎啉 於 0°C 將醋酸酐（1 . 2ml ，13 . lmmo 1) 及三乙胺（3 . 4ml ，24 . Ommo 1)加至實施例 19 (b)之化合物（2 . 87g，10 9mmo 1) 之二氯甲烷溶液中，於室溫下將反應物攪拌1 6小時•之 後令反應混合物分布於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液之中， 而含水層則以另外的乙酸乙酯加以萃取。令複合的有機提 取物以M g S 0 4加以乾燥，再加以蒸發而得油。將該油於 甲醇（1 5m 1 )中溶解，並以碳酸氫鈉水溶液（7%， w/w，1 5m 1 )加以處理，令混合物於室溫下加以攪 拌1 6小時”之後以減壓方式移除甲醇，以2 N鹽酸將 pH調整至pH8，再以乙酸乙酯萃取2次》令複合的有 機提取物以Mg S 〇4加以乾燥，並蒸發而得油|令該油於 矽膠上以二氯甲烷/甲醇（95/5，v/v)洗提加以 純化而得油狀之產物（2 . Og，68%) 。R· 0 . 20 (CH2CI2/MeOH 95/5，v/v) "MS m / z 269 (MH4)。 (b ) 3 * 4 —二甲氧基一2 —澳代一6 — 〔 1— (5 — 甲基碏醯胺撐一1 ，2，3，4 —四氤異α奎啉一 2二 乙叉氨基]苄膳 副標題化合物係以步驟（a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方式加以製得°令產物 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 y· 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4规格ί 210X297公釐） -72- 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4440 1 3 A7 ___B7____ 五、發明説明& ) 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 8/2，v/v )洗提加 以純化而得泡沫狀之副標題化合物（9 3 % )。 R f 〇 . 30 (CH2Cl2/MeOH 95/5， v/v) » M S m/z 5 5 5 ( Μ Η + )。 (c ) 3，4 一二甲氧基一6 - [ 1 — (5 —甲基磺醯胺 撐_1 ，2，3，4-四氫異哮啉_2某）乙叉氨基〕— 2—(2_嘧啶基）苄腈 副標題化合物係以步驟（b )之產物及2 -(三正丁 基甲錫烷基）嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（96/4，v/v)洗提加 以純化而得泡沫狀之副標題化合物（3 2 % ) 。R £ 0 . 11 (CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v) •MS m/z 5 0 7 (MH + )。 (d ) 4 —氣基一 6，7 -二甲氣某—2- (5 —甲基磺 餘胺撐—1，2 ，3 ，4 _四氣異哮啉-2基）-5-( 2 -嘧啶基）p奎啉 將氯化鋅之四氫呋喃（Ο ·_5Μ，10 . 6ml ， 5 3mmo 1)溶液加至步驟（c)之產物（180 mg，0 . 36mmo 1 )之四氫咲喃（5ml )溶液中 ，並回流加熱達7 0小時，之後加入另外的氯化鋅之四氫 咲喃（0 . 5M，3 . 5ml )溶液•再繼續回流加熱7 小時。俟冷卻後，令反應混合物分布於二氯甲烷以及乙二 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家揉率（CNS ) Α4Λ#· ( 210X297公襲} -73- 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五 、發明説明A ) 胺 四 醋 酸 之 2 Ν 氫 氧 化 鈉 水溶液之 中 > 令有機 層 以 飽和鹽 水加 以 淸 洗 並 以 Μ g s 0 4加以乾燥 。令產物於矽膠上以 二 氯 甲 Pdr 坑 / 甲 醇 / 0 8 8 氣 ( 9 0 / I 0 / l V / V ) 洗 提 加 以 純 化 而 得 m 色 固 體 之 標 題 化 合 物 ( 3 8 mg ， 2 I % ) 〇 R r 0 * 2 8 ( C Η 2 C I 2 / M e ;0 Η / 0 • 8 8 N Η 3 9 0 / l 0 / I > V / V ) ο Μ S m / z 5 0 7 (Μ Η + ) 〇 l Η N Μ R ( C D c l 3 ) δ ： 2 8 3 ( 2 Η m ) 3 ♦ 0 0 ( 3 Η S ) 3 6 4 ( 3 Η S ) » 3 • 9 6 ( 5 Η m ) 4 4 6 ( 2 Η b s ) 4 • 7 7 ( 2 Η s ) » 6 0 7 ( I Η s ) » 7 - 0 一 7 * 2 ( l Η S )， 7 0 6 ( I Η s ) 7 * I 5 ( I Η t ) > 7 2 2 ( I Η d ) 7 » 4 3 ( I Η t ) ， 7 5 0 ( I Η b s ) 8 • 9 6 ( 2 Η d ) 〇 寅 施 例 2 3 4 _ 氣 基 _ 6 — 乙 氧 基 — 2 一 ( 5 — 甲 基磺 醯 睽 撵 -I， 2 I 3 > 4 _ 四 禺 D奎 啉 2 基 ) . 7 _ 甲 氧 基 —5 — ( 2 — 吡 啶 基 ) D奎 啉 ( a ) 3 一 羥 基 一 2 一 碘代 一 4 一 甲 氧 基 一 6 — 硝 基苄腈 將碘化鋰 ( 4 0 g 3 0 m m 0 l ) 加 至 實 施例 I c d ) 之 化 合 物 ( l 0 * 0 g 3 0 m m 0 I ) 之可力 丁 C cdlidine ) ( l 0 0 m I ) 溶液 中 並於 室 溫下加以 攪拌 l 8 小時 » 接 著 於 l 0 0 °c 下 加 熱 l 5 小 時 。俟冷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-,lT 本紙張尺度適用中8國家標率（CNS > Α4規格UIOX297公釐} -74- 4440 1 3 A7 B7___ 五、發明説明& ) 卻後’令反應混合物分布於2 N氫氧化鈉溶液以及乙酸乙 酯之中，將諸層加以分離，而產物以另外3份的乙酸乙酯 洗濯劑加以萃取》令複合的有機層以2 N鹽酸淸洗2次， 以M g S Ο 4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發。令粗產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 7/3，v/v)洗提加 以純化而得無色固體之副標題化合物（6 . 9 6 g，7 3 0. 16 (CH2Cl2/MeOH 95/5 ，v/v)。MS m/z 338 (MNH，）。 (b ) 3 —乙氧基一 2—碘代一 4 —甲氧基一 6 —硝基苄 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸押（4_49g，32.5mmol)加至步 驟（a)之產物（6 . 95g，21 ,7mino 1)以及 乙烷（1 . 78ml ，23 . 8mmo 1 )之二甲基甲醯 胺（7 0 m 1 )溶液中，並加熱至6 0 t達1 8小時。俟 冷卻後’令反應混合物分布於2 N鹽酸及乙酸乙酯之中， 令有機層被分離出，以水加以淸洗，以M g S 0 4加以乾燥 ，並加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（ 97/3 ’ v/v)洗提加以純化而得無色固體之副標題 化合物（2.94g，39%)"Rf 0.68( CHaCla/MeOH 95/5，v/v)"MS m/z 336 (ΜΗ，）。 (c ) 6-氨基一 3 —乙氣某一 2_碘代一4 一甲氧基苄 本纸張又度逋用中國國家標率（CNS ) A4*l格（210Χ297公兼） • 75- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明h ) 副標題化合物係以步驟（b )之產物藉由實施例 1 ( e )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/ 甲醇（9 8/2，v/v )洗提加以純化而得無色固體之 副標題化合物（72%) »Rf 0.11(CH2C12/ M e Ο Η 95/5，v/v)。MS m/z 336 ( Μ Μ H 4 + )。 (d ) 3 —乙氣基_2—換代_6 —〔 1— (5 —甲基碌 醯胺撐一 1 ’ 2，3，4 一四氫異喹啉_2基）乙叉氨某 1一4_甲氧基；睛 副標題化合物係以步驟（c )之產物及實施例2 2 ( a )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醉（98/2，v/v)洗提 加以純化而得無色泡沬狀之副標題化合物（5 3 % 。 R / 0 . 14 (CH2C la/MeOH 95/5， v/v ) °MS m/z 5 6 9 ( Μ H 4 ')。 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (e ) 3 —乙氧基一6— [ 1-( 5-甲基磺醯胺擋一1 2，3 ，4 —四氤異哮啉_2基）乙叉氨基〕—4 —甲 氩某—2— (2 -吡啶基）苄睛 副標題化合物係以步驟（d )之產物及2 -（三正丁 基甲錫烷基）吡啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 4/6，v/v )洗提加 本紙張尺度逋用中®國家標奉（CNS ) A4洗格（2丨0X297公釐） -76- 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五 、發明説明“ ) 以 純 化 而 得 泡 沫狀 之副 標題 化 合物 ( 5 4 % ) 〇 R ί 0 • 1 4 (C Η 2 Cl 2 / / M e 0 Η 9 5 / 5 t V / V ) 0 Μ S m / ζ 5 2 0 ( Μ Η ) 。 ( f ) 4 氨 基- 6 — 乙氧 基 2 ( 5 甲 基 磺 醯胺撐 _^ 1 2 3 -4 -四 氫異 喹 啉 2 _ 基 ) 7 _ 甲氣基 — 5 — ( 2 — 吡啶 基） D奎啉 將 步 驟 ( e ) 之產 物（ 1 1 4 g 2 • 1 9 ΓΪ1 τη 0 1 ) 之 四氫 呋喃 (1 0 m 1 ) 溶液 冷卻 至 — 7 8 V 並 以 二 異 丙 醯 胺鋰 之環 己烷 ( 1 5 Μ j 4 • 4 m 1 6 * 6 m ΤΪ1 0 1 ) 溶液加以 處 理 0 使 反 應物 到 達 室 溫達1 小 時 再 分 .布 於乙 酸乙 酯以 及水之 中 1 並 以 另 外 3 份乙酸 乙 酯 加 以 萃 取 含水 層。 令複合的有機層 以 鹽 水加 以 淸洗， 以 Μ g S 0 4加以乾燥 ，並以減壓方式加以蒸- 發 。於矽膠上 以 二 氛 甲 院 / 甲醇 / 0 .8 8 氨 ( 9 3 / 7 / 1 V / V ) 洗提加以純 化， 接著 以乙 醚 加 以 碾製 而 得無 色 泡 沫狀之 標 題 化 合 物 ( 5 1 0 m g ， 4 5 % ) 〇 R ! 0 2 3 ( C Η 2 C 1 2 / Me 0 Η / 0 • 8 8 Ν Η 3 9 0 / 10/ 1 V / V ) 。Μ S τα / 2 5 2 0 ( Μ Η + ) 〇 1 Η N Μ R ( CD Cl 3 ) δ 0 * 9 2 ( 3 Η » t )- 2 8 4 ( 2 Η , m ) » 3 0 0 ( 3 Η * S ) 3 8 2 ( 4 Η， m ) • 3 • 9 8 ( 3 Η y S ) 4 2 2 ( 2 Η， Q ) ，4 • 7 7 ( 2 Η S ) 5 9 3 ( 1 Η， s ) ，7 0 7 ( 1 Η 9 m ) 本紙張尺度逋用中國«家揉率（CNS ) Α4Λ格（210X29?公釐） 4440 13 α7 Β7 五、發明説明心) 7 1 7 ( 1 Η * t ) » 7 * 2 0 — 7 3 5 ( 2 Η ♦ m )* 7 * 4 0 ( 1 Η J t ) I 7 • 5 0 ( 1 Η t d ) 7 · 8 1 ( 1 Η t ) 1 7 • 4 6 ( 1 Η 9 d ) 8 · 7 7 ( 1 Η > d ) o 實 測 値 ： C 9 6 0 * 3 2 - Η , 5 * 6 6 Ν p 1 2 • 6 0 曹 理論値 ； C 2 ： Γ Η 2 9 I ί 0 1 4 S 0 • 2 5 丨· C ：Η :2 C 1 2 需 C， 6 0 5 1 : H * 5 * 5 0 4 1 N 1 1 2 9 5 % 9 實施例 2 4 4 一 氨 基 — 6 * 7 一 — 甲 氧 基 一 5 — ( 2 一 吡 啶 基 ) 一 2 -( 5 6 ν 7 » 8 四 1 > 6 萘 啶 -- 6 基 ) η奎 啉 (a ) 6 — 乙 醯 基 5 6 • 7 9 8 _ 四 Μ _ 1 1 6 _ 萘 於 0 °C 將 三 乙 胺 ( 6 • 1 m 1 * 4 3 * 8 m m 0 1 ) 及乙 醯 氯 ( 3 * 1 1 m 1 * 4 3 8 m m 0 1 ) — 滴 一 滴 地加 至 5 9 6 7 t 8 — 四 氬 一 1 » 6 — 萘 啶 ( 4 • 9 g • 3 6 • 5 m m 0 1 ) 之 二 氯 甲: 院溶液 中 1 並加溫 至 室 溫 之後 〇 再 加 以 攪 拌 1 8 小 時 〇 令 反 應混合物分布於水以及 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二氯甲烷之中，分離出諸層，令含水層以二氯甲烷萃取2 次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥，並以減壓方式 加以蒸發而得殘渣，令殘渣於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/ 0 . 88氨（95/5/1，v/v)洗提加以純化，得 油狀之副標題化合物（58%) "Rf 0.60( CH2Cl2/MeOH/〇.88 Ν Η 3 8 4 / 1 4 / 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4規《格（2丨0><297公釐） -78- 4440 1 3 at B7 五、發明説明k ) 2，ν/ν)°]Η NMR(CDC13) 5： 2 · 15 (3 Η - s ) ，3.04C2H，m) ，3.75 及 3.95(2H，2xm) ，4.60 及 4·70(2Η ，2xs) ，7.10(lH，m) - 7 . 4 2 ( 1 H - m ) ，8.42(lH，m)。 (b ) 3，4-二甲氣某一？碘代一 fi —「1 — (5， 6，7 ’ 8 —四氫一1，6 —萘陡一 6基）乙叉氛基〕卡 副標題化合物係以步驟（a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令產物 於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇（9 5/5，v/v)洗提加 以純化而得淺黃色固體之副標題化合物（8 0%)。 R < 0 . 58 (CH2Cl2/MeOH/〇 . 88 Ν Η 3 92/7/1，v/v) -MS m/z 4 6 3 ( Μ Η + )。 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 (c ) 3，4 一二甲氣某一 2 —（2 — 吡啶基）一6-〔 1- ( 5，6，7，8-四氣一 1 ，6-萘啶一6 基）乙 叉氩基]苄腈 副標題化合物係以步鞣（b )之產物及2 -（三正丁 基甲錫烷基）吡啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物 於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/0 . 88氨（95/5/1 ，v/v )洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物（ -79- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中«國家揉準（CNS ) A4规格（210X297公簸） ^ 4 4401：- a? B7 五、發明説明b ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 5 1 % ) 。R f 0 2 6 C E t 0 A C / Μ e OH / 0 • 8 8 N Η 3 9 0 / / 1 0 / 1 V / V ) 。M s m / Ζ 4 1 ^ 4 ( Μ Η Η ) D ( d ) 4 一氨 基一 6 » 7 二 甲 氧 基 5 ( 2 — 吡 啶基 ) 2 _ (5 ，6 9 7 t 8 _ 四 氫 1 1 6 _ 四氫 1， 6 — 莾 陡 -6 基） D奎 標 題 化合 物係以 步驟 C C ) 之 產 物 藉 由 實 施例 2 3( f ) 之 方 法加 以製得 ο 令 產 物於矽 膠 上 以 二 氯 甲烷 / 甲醇 / 0 8 8氨 (9 6 / 3 • 5 / 0 * 5 V / v ) 洗提加 以 純 化 > 接著 以乙 醚 加 以 碾製而得 淡 棕色 固 體 之標 題 化合 物 ( 2 2 %0 。R ί 0 3 1 ( C Η 2 C 1 2 / M e 0 Η / 0 峰 8 8 N Η 3 9 2 / 7 / 1 9 / V ) 。M S m / ζ 4 1 4 ( Μ Η + ) ο Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ ： 3 1 3 C 2 Η， m ) 3 • 5 2 ( 3 Η 9 S )， 3 8 2 (2 Η · b s ) f 3 - 9 8 ( 5 Η m ) > 4 8 3 C 2 Η， s ) 5 • 9 8 C 1 Η t s )， 7 1 3 (1 Η， m ) 9 7 * 2 2 ( 1 Η b S ) j 7 3 8 (1 Η， m ) 1 7 • 4 8 ( 1 Η > d )， 7 5 3 (1 Η， m ) 9 7 8 0 ( 1 Η 9 m )， 8 4 3 (1 Η， d ) ， 8 • 7 6 ( 1 Η d )° 實 測 値 C， 6 7 * 7 4 Η 6 2 6 N T 1 5 • 4 3 ： 理 論 値 C 2 4 Η 2 3 Ν 5〇 2 S 0 . 4 .乙 酸 0 6 • H 2 0 需 C > 6 7 8 6 ； Η 6 .0 7 > 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4洗格（2丨0X297公釐） (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -80- 4440 1 3 A7 B7 經 部 中 標 準 局 員 ! 合 作 社 ，6 苄腈 五、發明説明k ) N ，1 5 . 3 3 % 實施例2 5 4-氨基—6，7 —二甲氣基一5—（2_嘧啶基）一2 —(5，6，7，四氤一 1，6 —萘啶一6基）喹唑 (a ) 3，4 —二甲氣基一 2 —嘧啶基—6 — fl -（5 7，8 —四氫一1，6-萘啶—6基）乙叉氨基〕 副標題化合物係以實施例2 4 ( b )之產物及2 —( 三正丁基甲錫烷基）嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。 令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（98/2，v/v) 洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物（7 5 % )。 R < 0.21(乙醚）。MS m/z 4 15 ( Μ Η + ) (b ) 4 —氨基一 6，7_二甲氣基一 5 -（2_嘧啶基 )- 2 — (5，6 ， 7，8 - 四氣一 1 , 6 —蔡陡 ~6 基. )P奎啉 將氫氧化鉀粉末（72mg，1 . 29mmo 1)加 至步驟（a)之產物（530mg，1 . 28mmo 1) 之二甲亞硯（5m i )溶液中，並加熱至9 5 °C達4 5分 鐘。俟冷卻後將反應混合物注入檸檬酸中，並以2 N氫氧 化鈉水溶液加以鹸化。然後以乙酸乙酯萃取4次。令複合 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用t國國家梂率（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） -81 - 4440 13 A7 B7___ 五、發明説明W ) 的有機層以水，飽和鹽水加以淸洗，並以M g S Ο 4加以乾 燥。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/〇 . 88氨（ 9 6/ 3 5/0 · 5，v/v)洗提加以純化。將產物 以乙醚加以碾製而得橙色固體之標題化合物（9 lmg， 17%) « R f 0_ 11 二氯甲烷/甲醇（95/5， v/v) »MS m / z 4 15 ( Μ Η + )。…NMR (CDCl3)5:3.10(2H，t) ，3·69( 3 Η * s ) ，3.79(2H，s) * 4 . 0 0 ( 2 Η * m ) - 4 . 0 5 ( 3 Η · s ) * 4 . 8 2 ( 2 Η > s )， 6 . 0 1 ( 1 Η > s ) · 7 . 0 5 ( 1 Η - m )， 7 . 4 0 ( 1 Η > t )，7.50(lH，m)， 8.40(ΊΗ·ιη) ，8.90(2H，m) - 奮施例2 6 4-氨基一 7 —甲氣基一 2 —〔 4 一 ( 4 _嗎啉羰基）— 經濟部中央梯準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1，4一二氮雜簞烷一 1基〕-5 — (2 —吡啶基）_6 一（2，2 ' 2 —三氟乙氣基）P奎啉 (a ) 3 —羥基一 4 一甲氣基苯甲酸甲酯 將濃硫酸（2 5 m 1 )加至'3 -羥基一 4 —甲氧基苯 甲酸（33.63g，0.2mol)之甲醇（500 m 1 )溶液中*並以回流加熱2小時。冷卻後，以減壓方 式將反應混合物濃縮成100ml ，以乙酸乙酯萃取殘渣 。令有機層依序以水（X2)，飽和碳酸氫鈉水溶液以及 飽和鹽水加以淸洗，以M g S Ο 4加以乾燥，並以減壓方式 本紙張尺度逋用中S國家標率< CNS ) Μ规格（210X297公釐> -82- 4440 1 3 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明feo ) 加以蒸發而得無色晶髌之副標題化合物（3 3 · 0 g， Ο . 5 9 ( E t O Ac ) M S m/z 18 3 ( Μ H + )。 (b )三氟甲碏酸2，2，2 —三氟乙酯 於一 40°C將2，2，2 —三氟乙醇（28 . Og， 0 28mo 1 )及三乙胺（29 . 3g，0 29 mo 1 )之混合物一滴一滴地加至三氟甲磺酸酐（ 80 · 4g ’0 . 3mo 1 )之二氣甲院（50ml )溶 液中花4 5分鐘。俟加完之後，令反應混合物被加溫至室 溫，依序以水及飽和碳酸氫鈉水溶液加以淸洗，然後以 Mg S 〇4加以乾燥，得二氯甲烷之溶液形式之副標題化合 物，該化合物隨即於下一個步驟中被加以使用。 (c ) 4 —甲氧基一 3— (2 · 2，2 -三氟乙氧基）苯 甲酸甲酯 將步驟（b)之產物（65 . Og，0 . 28mo 1 )之溶液加至步驟（a)之產物（33 . Og， 0. 181mol)之碳酸鉀（4. 14g，0 3 m ο 1 )與二甲基甲醯胺（1 0 〇m 1 )混合物溶液中。 於室溫下加以攪拌1 8小時，之後以減壓方式加以蒸發。 令殘渣分布於乙醚以及水之中，令有機層以飽和鹽水加以 淸洗，以Mg S〇4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發。令 粗產物以己烷加以碾製而得無色固體之副標題化合物（ (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中«國家揉李（CNS ) Α4規格（2丨0X297公釐） -83- * 4440 1 3 ° A7 B7 五、發明説明h ) 42.55g，兩個步驟達93%) 0.47( C Η 2 C 1 2 ) m / z 2 6 5 ( Μ H + )。 (d ) 4 —甲氣基_ 3— (2，2，2 —三氟乙氣某）苯 甲酸 將2N氫氧化鈉水溶液（160ml ，〇 . 32 mo 1)加至步驟（c)之產物（42 . 25g， 0 . 1 6mo 1 )之甲醇溶液中，於室溫下加以攪拌3小 時，再於5 0 °C下加以攢拌1小時。俟冷卻後，令反應混 合物以減壓方式加以蒸發。令殘渣分布於乙酸乙酯以及 2N鹽酸之中，有機層以Mg 5〇4加以乾燥，並以減壓方 式加以蒸發'而得無色固體之副標題化合物（4 0 . 4 g， 100%) «Ri 0.13(己烷/乙酸乙酯 1/1， v/v) "MS m/z 2 5 1 ( Μ Η + )- (e ) 4，4 一 二甲基一2 —〔4 —甲氣基一3 — (2， 2，2 —三氟乙氣某）苯基1 一 Λ2—噁唑啉 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 於 0°C 將草醯氯（40 · 6g ，0 32mo 1)力 口 至步驟（d)之產物（40 . ，0 . 16mo 1 )之 二氯甲烷（200ml)以及二甲基甲醯胺（〇 . 5ml )之懸浮液中花1 5分鐘•令反應混合物於〇°C被加以攪 拌30分鐘，加溫至室溫達1.5小時，並以減壓方式加 以蒸發。令殘渣於0°C下於二氯甲烷（3 0 0m 1 )中再 次被加以溶解，再花1 5分鐘加入2 —氨基一 2 _甲基丙 本故張尺度逋用中®國家標準（CNS > A4洗格（210X297公釐） -84- 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印策 444〇ϊ3 A7 B7 五、發明説明h ) 醇（17 , 8g，0 . 2mo 1)及三乙胺（20 . 2g ，0 . 2mo 1 )之二氯甲烷（100ml )溶液中。於 室溫下令反應混合物被加以攪拌3 0分鐘，依序以5%檸 檬及稀碳酸氫鈉水溶液加以淸洗，以M g S Ο 4加以乾燥’ 並以減壓方式加以蒸發至體積爲200ml。將亞硫醯氯 (2 1 . 4g，0 · 18mo 1 )—滴一滴地加至該溶液 中，所產生的混合物被加以攪拌達1小時。令產物被依序 地以水，0 . 5N氫氧化鈉水溶液加以萃取。令複合的含 水層以2 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化，而產物以二氯甲烷 加以萃取2次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥，並 以減壓方式加以蒸發而得到第一批粗產物》令原有的有機 提取物與2W氫氧化鈉水溶液加以搖盪，並令產物以二氯 甲烷萃取3次，令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥 ，並以減壓方式加以蒸發。令殘渣於氯化氫之乙醚溶液（ 1 5 〇m 1 )中被再次溶解，所產生的白色固體被過濾出 ，來以2 N氫氧化鈉水溶液再次加以鹼化，再以二氯甲烷 加以萃取3次。令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥 ，並以減壓方式加以蒸發而得第二批粗產物》令複合的粗 產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 5/5，v/v )洗 提加以純化而得無色固體之副標題化合物（3 8 . 8 g， 80%) 〇.54(EtOAc)-MS m/z 3 0 4 (ΜΗ')。 (f ) 4，4-二甲基-2 —〔2 —碘代一 4 —甲氧某一 本紙張尺度適用中國9家揉準（CNS > A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )！ 訂 •85- 4440 1 3 at Β7 五、發明説明b ) 3_ (2，2，2 -三氟乙氧基）苯基〕—Δ2 —噁唑贩 副標題化合物係以步驟（e )之產物藉由實施例1 ( t))之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯/己 烷（60/40，v/v)洗提加以純化《之後將產物與 乙醚加以碾製而得橙色固體之副標題化合物（5 3%)。
R < 0.27(乙醚/己烷 l/3，v/v)"MS m/z 430 (ΜΗ4)» (g ) 2 —碘代—4 —甲氣基—3 —（2，2，2 —三氟 乙氧基）苄腈 副標題化合物係以步驟（f )之產物藉由實施例1 ( c )之方法加以製得。令粗產物以己烷/乙醚（6 0/ 4 0，v/v )加以碾製而得無色固體之副標題化合物（ 96%) »Rf 0 . 5 (乙酸乙酯/己烷 1/1，v/v )«MS m/z 358 (MH+)。 (h ) 2—碘代一 4 —甲氣基一 6 —硝基一3- (2，2 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) ，2 —三氟乙氣基）苄臍 副標題化合物係以步驟（g)之產物藉由實施例1 ( d)之方法加以製得·令粗製的棕色固體以乙醚加以碾製 而得副標題化合物（72%) 0 . 25 (己烷/乙 酸乙酯 2/1，v/v) 。MS m/z 4 0 3 ( Μ Η + 本紙張尺度適用中國S家橾準（CNS > A4C格（210X297公釐） • 86- 4440 1 3 at Β7 五、發明説明“） (i ) 6 -氨基一2-碘代—4 一甲氧基-3 -（2 ’ 2 ，2 —三氟乙氧基）苄腈 副標題化合物係以步驟（h )之產物藉由實施例1 ( e )之方法加以製得。令粗產物被以矽膠管塞加以淸洗而 得橙色固體之副標題化合物（70%) »Rf 0.74( CH2Cl2/MeOH/0.88 Ν Η 3 93/7/1 ，ν/ν) »MS m / ζ 373 (ΜΗ*)。 (j ) 蛛代—4 —甲氧基—6 — { 1— [4 - ( 4 ~ 嗎啉羰基）一1，4一二氮雜鸢烷一 1 一某Ί 一乙叉氨某 } -3 —（2 · 2，2 —三氟乙氣基）苄腈 副標題化合物係以步驟（i )之產物及中間物4藉由 實施例1 ( ί )之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以二 氯甲烷/甲醇（9 0/1 0，ν/ν )洗提加以純化而得 橙色油狀之副標題化合物，經由乙酸乙酯加以再次結晶而 得無色之固體（64%)。Rf 〇 . 1 2 ( E t Ο A c ) °MS m / ζ 610 (MH+)。 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) (k ) 4一甲氣基一6 -丨1一〔 4 — (4 一嗎啉羰基） 一1，4 一二氮雜輦烷一 1某1乙叉氨基丨一 2 -（2_ 吡啶基）一3_ (2，2，2 —三氟乙氧基）苄腈 副標題化合物係以步驟（J )之產物及2 _(三正丁 基甲錫烷基）吡啶藉由實施例5之方法加以製得》令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 6/4，ν/ν )洗提 本紙張尺度遑用争國國家輮车（〇«>八4规格（210><297公釐） -87- 4440 1 3 A7 B7__ 五、發明説明k ) 加以純化而得黃色泡沫狀之副標題化合物（9 1 % ) » R r 〇 . 43 (CH2C i2/MeOH/0 . 88 Ν Η 3 。MS m/z 561 (ΜΗ + )°
Cl) 4 一氨基一7-甲氣基一 2 —〔4 — (4 一嗎啉羰 基）—1，4 —二氣雜輦烷一 1基〕一5 — (?·-吡啶甚 )—6 -（2，2，2-三氟乙氧基）哮啉 於一 20 °C將新製得的二異丙醯胺鋰（4ml ，2 mmo 1)加至步媒（k)之產物（0 · 56g，1 mmo 1 )之四氫呋喃（10ml )溶液中。然後將反應 混合物緩慢·加溫至室溫，再加以攪拌2 0分鐘 > 之後以水 予以驟冷，再注入乙酸乙酯中。之後依序以2 N氫氧化鈉 水溶液，飽和嫌水加以淸洗有機層*以Mg S 〇4加以乾燥 ，並以減壓方式以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/ 甲醇/0 . 88氨（90/10/1 ，v/v)洗提加以 純化而得椋色泡沫之標題化合物（0 . 39g，70%) 經濟部中央標準扃貞工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 37 (CHaC l2/MeOH/0 . 88 Ν Η 3 93/7/1，v/v)。MS τη / z 561( ΜΗ')NMR(CDC13)(5：2.00(2H ，m) · 3 . 1 0 ( 5 Η « m ) · 3 - 3 0 ( 2 Η * m ) -3.50-3.90(10H，m) ，3.95(3H ，s) ，4.00(3H，s) ，5.80(lH，s) ，7.10(lH，bs) ，7.39(lH，m)， 本紙張尺度適用中國Η家棣準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 88 - 4440 1 3 at ___Β7 五、發明説明) Ν Ν 4 Η Η 値理 C 。 測：A% 實 505 ο 3 t 3 ) · E . d 4 _ 4 論 C 値 C Era ο 8 ο 7 8 ) m Η
4 3 • Η 7 Ί± 2 5 C Η 2 7
F Ν Η τχ 2 例 實 7| I 基 氨 I 4 基 氧 甲
基 啶 嘧- 2 /V 2 四 I 8 f 7 基 6 I 啶 萘 I 6 6 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部令央橾準局貝工消费合作社印装 ，P!，2 -三氟乙氣基）喹啉 (a ) 2 —碘代一4-甲氧基-6 —〔 1一（5，6 ’ 7 ,8_四氫'一 1 ’ 6_蔡症一 6基）乙叉氨基〕—3 —( ?，2，2_三氟乙氣基）苄腈 副標題化合物係以實施例2 6 ( i )之產物及實施例 2 4 ( a )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得 。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇（8 0/2 0， ν / ν )洗提加以純化而得無色泡沫之副標題化合物（ % ο
R ο \Jy. 9 3 Η Η Μ Ν ( 1Μ 8 3 8 5 ο ζ c 2 Η -: c c- 3 6 Μ
ο IX
V H s ο Μ m 基 啶 嘧- 2 ✓IV- 2 I 基 氧 甲 Μ 四 I 8 t 7 6 2 2 2 I 3 6 基 氨 叉 乙 ) 基 6 I 啶 萘- 6 腈 ί卞 \JX 基 氧 乙 氟 三 本紙張尺度適用中國Η家標率（CNS > A4規格（210X297公釐） -89- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7____ 五、發明説明fe7 ) 副標題化合物係以步驟（a )之產物及2 —（三正丁 基甲錫烷基）嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨（9 4/6/ 1，v / v )洗提加以純化而得無色固體之副標題化合物 (49%)°Rf 0 . 29 (CH2C la/MeOH/ 0.88 Ν Η a 93/7/1，v/v) - MS m/z 4 8 3 ( Μ H + )。 (c ) 4 —氣基一 7 —甲氣基—5 — (2 —喃陡基）—2 —(5，6，7，8 —四氣一 1 ’ 6 _ 案陡 _ 6 基）一 6 —(2，2，2 —三氟乙氣基）卩奎啉 標題化、合物係以步驟（b )之產物藉由實施例2 5 ( b )之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇（9 5/5，v/v )洗提加以純化而得泡沫狀之標題 化合物（8%)*R， 0.07(CH2Cl2/Me〇H 95/5，v/v)»MSm/z 483(MH+)。 1 H NMR(CDCl3)5:3.18(2H，m)， 3.80(2H，bs) ，4.00(5H，m)， 4 . 3 0 ( 3 H * m ) - 4.90(2H，s)， 6 . 0 0 C 1 H s ) - 7 . 1 0 ( 1 H - m )， 7 · 3 0 ( 1 H - s ) - 7 . 4 0 ( 1 H - m )， 7 . 5 0 ( 1 H · d ) ，8.40(lH，d) 8 , 9 0 ( 2 H，d )。 本紙張尺度逋用中國國家搞準（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁}
4440 1 3 A7 B7______五、發明説明) 實施例2 8 -6，7 —二甲氬基一 2_〔4 — (4_嗎啉羯 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 基）一1，4 一二氮雜簞烷一 1基〕一 5 -(噁唑—2基 )喹啉 於一 78°C氮氣氛下將正丁基鋰（於己烷中1 . 6M τ 2 . 75ml，4 . 4mmo 1)—滴滴地加至嗯吨（ 276mg，4mmo 1)之四氣呋喃（15mi)溶液 中。於-7 8 t將反應混合物加以攪拌2 0分鐘，然後加 入氯化鋅溶液（於乙醚中1 . 〇M’ 12 ml ，12 mmol)，將所產生的溶液加溫至室溫。加入實施例 1 (f)之化合物（1 - 05g，1 ·94ιηπι〇ι)， 接著加入四個（三苯膦）鈀（200mg)。令反應混合 物以回流加熱3小時，接著加入另一份噁唑鋅酸鹽（如上 文使用噁唑（552mg，8mmo 1 )，正丁基鋰（於 己烷中 1 . 6M，5 ♦ 5m 1 ，8 . 8mmo 1 )及氯化 鋅溶液（於乙醚中1 · OM，24ml ’ 24mmo 1) 以及四個（三苯膦）鈀（lOOmg)而加以製得）。使 反應混合物被回流達4小時，之後加入碘化亞銅（1 0 0 mg)。所得之混合物被加以回流2 4小時。令冷卻了的 反應混合物被注入乙酸乙酯中，再以乙二胺四醋酸水溶液 加以淸洗，以2 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化，再將有機層 分離出•以飽和鹽水加以淸洗，以M g S ◦ 4加以乾燥，並 以減壓方式加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇/0 · 88氨（92/8/1，v/v)洗提加以純化 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中β國家輮率（CNS ) A4規格< 210X297公釐} -91 - 4440 1 3 五、發明説明) 而得標題化合物（8 7mg’9%)。！^ 0，46( CHaC la/MeOH/O · 88 Ν Η 3 93/7/1 .ν / ν ) «MS m / z 483 (ΜΗ1)。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 2. 10 (2H，m) ’ 3 . 10 ( 4 H 1 m ) ’3，35(2H’m) ’ 3 . 50 - 3 · 90 (12H，數個峰）’ 3 . 9 5 ( 2 Η · m ) ，4.00(3H，s)， 4 . 2 0 ( 1 H - b s ) ，5.85(lH’s) ’ 7 . 3 5 ( 1 H * s ) · 7 . 7 0 ( 1 H * m ) ’ 7 . 9 0 ( 1 H，s )。 實施例2 9、 4_氨某—，7 —二甲氣基一2 —（2 —甲基一 5，_6 ，7，8 - 四氣一 Ί ’ 6—萘啶一6 基）—5 —（2 —吡 啶基）喹啉 (a ) 乙藤基一2 —甲基一 5，6，7，8 —四氫一 1 1 6 -蔡症 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0°C將乙醯基氯（1 . 57ml ，〇 · 0221 mo 1 )加至 2~ 甲基一 5，6' 7 * 8 —四氫一1 ’ 6 —蔡陡〔Shiozawa等人，Chem. Pharm. Bull.，32 ’ 2522，（1984)〕（2.73g，0-〇184 mo 1 )之二氯甲烷（30ml )溶液以及三乙胺（ 5. lml，〇.〇368mol)之溶液中。於室溫下 將反應混合物加以攪拌2 4小時，之後令反應混合物依序 本紙張尺度適用中國两家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） -92- A7 B7 4440 1 3 五、發明説明έο ) 以飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和鹽水加以淸洗，以 M g S 0 4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發而得副標題化 合物（3.27g，93%)»R£ 〇 . 5 ( C H 2 C 1 2 /MeOH/0.88 Ν Η 3 90/10/1，v/v) «MSm/ζ 191 (MH + )。 (b ) 3 ' 4 ~ —•甲氧基一2 —确代一6 —〔1— (2 — 甲基一 5，6，7 · 8-四氤_1，6—萘啶一6基）乙 叉氨基]苄腈 副標題化合物係以步驟（a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得《令粗產 物於矽膠上'以乙酸乙酯/己烷（96/4，v/v)洗提 加以純化而得泡沫狀之副標題化合物（8 7 % ) » R « 0.42(EtOAc) »MS m / z 477( Μ Η + )。 (c ) 3，4一 二甲氣基一 6 — f 1 - (2 — 甲某一5二 6，7 ， 8 -四I— 1，6 —萘啶一 6基）乙叉氨基二 一（2 -吡啶基）笮腈 副標題化合物係以步驟（b )之化合物及2—(三$ 丁基甲錫烷基）吡啶藉由實施例5之方法加以製得。令粗 產物於矽膠上以乙酸乙酯/MeOH (97/3，ν )洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物（2 5 % ) R f 0.29(EtOAc)«MS τη / z 4 2 8 < 本紙张尺度逋用中國國家標奉（CNS ) A4規格（210X297公釐） {請先閱讀背面之注意事項再填苟本頁)
濟 部 中 央 標 準 貝 工 消 费 合 作 社 ν 93- 4440 1 3 五、發明説明έι ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ΜΗ')。 ( d ) 4 — 氰 基 — 6 7 — 二 甲 氧 基 — 2 一 C 2 — 甲 基 — 5 ， 6 ί 7 8 _ 四 氪 _ 1 6 — 萘 啶 _ 6 基 ) 5 c 2 — 吡 啶 基 ) υ奎 琳 標 題 化 合 物係 以 步 驟 ( C ) 之 產 物 藉 由 實 施 例 2 6 ( 1 ) 之 方 法 加 以 製 得 〇 令粗 產 物於 二 氯 甲 院 / 甲 醇 / 0 擎 8 8 氣 ( 9 3 / 7 / 1 V / V ) 洗 提加 以 純化 而 得 泡沫狀 之 柄 標 題 化 合 物 ( 1 0 % ) 0 R ί 0 • 2 5 ( C Η 2 C 1 2 / 1 Μ e 0 Η / ◦ * 8 8 Ν Η 3 9 0 / 1 0 / 1 V / V 5 0 Μ S m / ζ 2 3 3 ( Μ Η s ) 0 1 Η Ν Μ R' ( C D C 1 3 ) δ * 1 • 3 0 ( 2 Η » b S ) 1 2 * 5 0 ( 3 Η ♦ S ) 3 1 0 ( 2 Η m ) 3 5 9 ( 3 Η y S ) ， 3 8 5 ( 2 Η m ) 3 9 5 — 4 - 0 0 ( 6 Η * m ) * 4 8 0 ( 2 Η & ) 6 0 0 ( 1 Η 9 S ) 7 0 0 ( 1 Η d ) 7 2 0 ( 1 Η S ) * 7 署 4 0 C 1 Η m ) 7 4 5 ( 1 Η m ) » 7 8 0 ( 1 Η m ) 8 7 5 ( 1 Η m ) 〇 實 施例 3 0 4 氣 基 __ 6 7 — 二 甲 氧 基 一 2 — ( 5 — 甲 氧 基 _ 1 2 3 4 四 % Π奎 一 2 基 ) — 5 — ( 2 — 吡 啶 基 ) 咱啉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中Η國家#率（CNS ) Α4规格（210X297公釐）_糾_ 444CM3 at B7 五、發明説明) (a ) 5 —甲氧基異P奎啉 將甲醇鈉之甲醇（30wt%，13.8ml ， 72 . 4mmo 1)溶液》加至5 —羥基異π奎琳（l〇g ’ 69mmo 1)之甲醇（l〇〇ml)溶液中後再加入 苯替三甲錢化氯（12 . 4g，72 4mmo I ), 〇令 反應混合物於室溫下被加以攪拌2小時，之後加以過濾， 而濾液以減壓方式加以蒸發而得油，該油於二甲基甲醯胺 (5 0 m 1 )中被加以溶解。令反應混合物被加以回流2 小時之後，以減壓方式加以蒸發。令產生之油分布於二氯 甲烷以及1N氫氧化鈉水溶液之中•令有機層以1N氫氧 化鈉水溶液加以淸洗2次，以M g S ◦ 4加以乾燥，並以減 壓方式加以、蒸發。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯/己烷（ 1 / 1，v / v )洗提加以純化而得黃色油狀之副標題化 合物（G.llg’Se%)。1!! N M R ( C D C 1 3 )<5：4.〇5(3H-s) ，7.00(lH，d)， 7 . 5 5 ( 2 H » m ) ，8.02(lH，d)， 8 5 5 ( 1 H · d )，9.22(lH，s) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (b ) 5 —甲氧某一1，2，3，4 —四氫異喹啉 將氧化鉑（0.6 llg)加至步驟（a)之產物（ 6 . llg，384mmo i)之乙醇（200ml)溶 液中後再加入漉鹽酸（3 . 2ml ，38 . 4mm〇 1 ) 。反應混合物於345kPa (50psi)及室溫下被 加以氫化達4小時之後，將觸媒加以過濾出’並以乙醇加 • 95- (請先閏讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中B國家橾率（CNS > A4洗格（210X297公釐） 4440 1 3 A7 B7 _ 五、發明説明“） 以淸洗。令濾液以減壓方式加以蒸發而得無色固體之副標 題化合物（7 . 27g ’ 95%) β1Η N M R (De-
DMSO)6:2.80(2H，m) ’3.35 (2H ，m) ，4.20(2H，s) - 6 · 8 0 ( 1 H - d ) > 6 · 9 0 ( 1 H > d ) ，7.20(lH，t)， 9 · 4 5 ( 2 H * b s ) e (c ) 2 —乙醯基一5_甲氧基一 1 ’ 2，3，4_四氤 異D奎琳 於 0°C 將乙醯氯（2.7ml ，37.7mmoI) 花15分鐘加至步驟（b)之產物（6 . 26g， 3 1.4 1：1，111〇1)以及三乙胺（9.6爪1，69.0 mmo 1 )之二氯甲烷（1 50ml )溶液中。令反應物 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 混合物於室溫下被加以攪拌1 8小時之後，該溶液依序以 水及飽和碳酸氫鈉水溶液加以淸洗，以Mg S 〇4加以乾燥 ，並以減壓方式加以蒸發。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯 洗提加以純化而得橙色油狀之副標題化合物（6 · 0 7 g ，94%) °Rf 〇 · 65 (CH2Cl2/MeOH/
0.88 Ν Η 3 90/10/ 1，v/v)。MS m/z 206(MH1)。 (d ) 3，4-二甲氣基—2-碘代一6 -〔 1- (5~ 甲氧基一 1 ，2，3，4 一四氤異喹啉一 2基）乙叉氨基 1苄膳 -96- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搞率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 4440 1 3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7_ _ 五、發明説明k ) 副標題化合物係以步驟（c )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷洗提加以純化而得橙色晶體之副標 題化合物（69%) 0 . 77 (CH2C 12/
MeOH 95/5，v/v)eMS m / z 492 ( ΜΗ*)。 (e ) ·3_’ 4 一二甲氣基一6 — Γ1- (5 — 甲氬某一 1 ’ 2 · 3，4 —四氣異d奎啉一2基）乙叉氨基1 — 2 —( 2 —吡啶基）苄腈 副標題化合物係以步驟（d )之產物及2 —（三正丁 基甲錫烷基')吡啶藉由實施例5之方法加以製得》令粗產 物於矽膠上以乙醚洗提加以純化而得無色固體之副標題化 合物（62%)°Rf 0.73(CH2Cl2/Me〇H 90/10，v/v)。MS m/z 443 (ΜΗ4) ο (f ) 4 一氨基一 6，7 —二甲氣基一2 — (5-田.甚 一 1 ，2 ，3 ，4 -四氣異η奎琳基）一5 — （？一口汁 啶基）曈啉 標題化合物係以步驟（e )之產物藉由實施例2 5 ( b )之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇（9 5/5 · v/v )洗提加以純化而得無色固體之標 題化合物（10%)。！^ 0 . 5 C C Η 2 C 1 2 / (讀先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中Β國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公着） -97- 4440 t 3 A7 B7 五、發明説明&5 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Μ e 〇 Η 9 0/. 10 ， ， V / V ) 。M S m / 2 4 4 3 ( Μ Η C Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 9 0 ( 2 Η t ) 3 - 5 5 ( 3 Η S ) > 3 7 5 — 3 9 0 ( 7 Η 1 m ) 9 4 * 0 0 ( 3 Η ，S ) 4 7 9 ( 2 Η y S ) 5 9 5 ( 1 Η > b s )， 6 7 0 ( 1 Η d ) » 6 8 5 ( 1 Η > d ) » 7 1 9 ( 1 Η t ) » 7 2 5 ( 1 Η 1 s ) > 7 3 9 ( 1 Η t ) 7 4 5 ( 1 Η d ) 7 8 0 ( 1 Η t ) 8 7 5 ( 1 Η > d ) 〇 實 測 値 C » 6 8 * 5 8 Η 5 * 9 3 N 1 2 6 6 · 理 論 値 ·_ C 2 f Η 2 6 Ν 4 0 3 o . 2 乙醚 0 6 Η' 2 0 需 C 6 8 7 6 Η ϊ 6 * 2 9 4 Ν 1 1 9 7 % o 實 施 例 3 1 4 — 氧 基 — 6 7 一 二 甲 氧 基 一 2 一 ( 6 7 一 二 甲 氧基 _ 1 2 3 4 _ 四 氤 異 哮 啉 _ 2 基 ) 5 C 2 - 嘧啶 基 ) 啉 ( a ) 2 一 乙 酶 基 一 6 * 7 一 二 甲 氧 基 一 1 * 2 1 3 ，4 — 四 氧 異 D| 啉 副 標 題 化 合 物係 以 6 9 7 — 二 甲 氧 基 — 1 > 2 » 3， 4 — 四 氫 異 α奎 啉 藉 由 實 施例 3 0 ( C ) 之 方 法 加 以 製 得。 令 粗 產 物於 矽 膠 上 以 乙 酸 乙 酯 洗提加以 純 化而 得 無色 固體 之 副 標 題 化 口 物 ( 9 9 % ) 〇 R f 0 1 5 ( E t 〇 Ac (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國Η家樣率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -98- A7 B7 4440 1 ^ 五、發明説明&6 ) )a1!! NMR (de-DMSO) δ ： 2 · 05 ( 3 Η ，s) - 2.60-2.80(2H-d) ’3. 55( {請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 2H，m) ，3.65(6H，s)，4.25(2H， d)6.70(2H-d)。 (b ) 3 ’ 4 —二甲氧基—6~~〔 1 ~ (6，7 ~ —甲氧 基一 1，2 I 3，4 一四氤異喹啉一2基）乙叉氨基一碘 苄腈 副標題化合物係以步騄（a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷洗提加以純化而得副標題化合物（ 7 1%) t 0,74(EtOAc) °MS m/z 5 2 2 ( Μ H + )。 (c ) 3 ，4 —二甲氣基一 6_〔 1 一（6 ，7-二甲氣 基一1 ，2 ，3，4 一四氫^喹啉一 2基）乙叉氨基]-2 -（ 2 -嘧啶某）苄腈 經濟部中夬橾準局貝工消費合作社印装 副標題化合物係以步驟（b )之產物及2 -（三正丁 基甲錫烷基）嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。於矽膠 上加以純化而得副標題化合物（3 3 % ) 。R : 0.38 (EtOAc) »MS m/z 474(ΜΗ1)。 (d ) 4 一 氨基一 6，7 —二甲氣基—2_ (6，7 —二 甲氧基一1 ，2，3，4 一四氫異喹啉一 2 —基）—5 — 本紙張尺度逋用中國國家橾率（CNS > A4规格（210X2517公釐） -99 - 444013 A7 B7 ____ 五、發明说明&7 ) (2 _嘧啶基）喹啉 標題化合物係以步驟（c )之產物藉由實施例2 6 ( 1 )之方法加以製得》令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇/0 . 88 氨（95/5/0 . 5，v/v)洗提加以 純化而得泡沫狀之標題化合物（29%)·* Rf 0.16 (CH2C l2/MeOH 95/5，v/v) »MS m / z 474 (MH + )-lHNMR(CDCl3)5 :2.90(2H，m) ，3.70(5H，s)， 3.90 (9H，m) · 4 · 0 0 ( 3 H · s )， 4 . 7 5 ( 2 H * s ) ，6.65(lH，s)， 6 . 7 5 ( 1 H · s ) ，7.20(lH，s)， 7 . 4 0 (‘ 1 H，t ) - 8 · 9 5 ( 2 H，m ) » 實施例3 2 4 一氨某一6，7 —二甲氣基一 2 —（6，7 -二甲氣基 -1，2，3，4 一四氫異喹啉—2基）—5 -（2 —吡 η定基）α奎啉 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (a ) 4 一 氨基一 6，7 —二甲氣基一 2 —（6，7 —二 甲氧基一1 ，2，3，4 一四氤·異ϋ奎啉一2基）一5 —碘 代喹啉 副標題化合物係以實施例3 1 ( b )之化合物藉由實 施例1 ( g )之方法加以製得*令粗產物於矽膠上先以乙 酸乙酯/己烷（1/1，v/v)洗提，再以乙酸乙酯洗 提加以純化·得非純白色的固體之副標題化合物（6 7 % -100- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國B家樣準（CNS Μ姑t格（2丨0X297公釐） A7 B7 4440 1 五、發明説明&8 ) )°Rf 〇.5(Et〇Ac)"MSm/z 5 2 2 ( Μ Η + )- (讀先《讀背面之注意事項再填寫本頁) C b ) 4-氨基一 6，7-二甲氣基一 2 - (6 ’ 7—二 甲氧基一1，2，3，4 —四氣異喹啉一 2基）一5 — 2 -吡啶基）η奎啉 標題化合物係以步驟（a )之產物及2 _ (三正丁基 甲錫烷基）毗啶藉由實施例5之方法加以製得。令粗產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨（9 5/5/ 0 . 5，v/v)洗提加以純化而得標題化合物（20% 0 . 28 (CHaC l2/MeOH 95/5， v / v ) ° "M S τη / z 473 (MH+) 〇1H N M R (CDCl3)5:2.85(2H，t) * 3 . 5 0 ( 3H，s) ，3.70-3.90(10H，m)， 4.00 ( 3 H - s ) * 4 . 7 0 ( 2 H - s )， 5 . 9 5 ( 1 H - s ) ，6.65(lH，s)， 6 · 7 0 ( 1 H > s ) ，7.20(lH，s)， 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 7 . 3 5 ( 1 H * t ) · 7 . 4 5 ( 1 H * d )， 7 · 8 0 ( 1 H d )，8.7_5(lH，d)。 奮施例3 3 4 —氨基一 6 ’ 7 —二甲氧基一2— [2 —（4~嗎啉代 〕—5 ， 6，7，8 - 四氫一 1，6 —蔡陡—6 某）—5 一（2-毗啶基）曈唑啉 -101 - 本紙張尺度適用中國國家橾率（CNS )八4規格（210X297公釐） 4440 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明&9 ) (a ) 6 —爷基_3 ,4，5，6，7，8 — 六氫一 1 ， 6 —蔡陡—2酮 將吼略院（19〇ml ，2 . 25mo 1)加至1-苄基一4 —哌陡酮（2l3mg，1 . 13mo 1)之甲 苯（7 0 0 m 1 )溶液中*使反應混合物適合丁-斯達克 頭（Dean-Stark head )，並加熱至1 5 0°C達1 8小時 «令反應混合物被加以冷卻，並以減壓方式加以蒸發，然 後於殘渣中依序加入對甲苯磺酸（4 . Og · 0 . 022 mol)，丙烯醯胺（160g，2.25mol) «令 反應混合物以快速攪拌下被加熱至9 〇eC達1 . 5小時， 之後於1 2 0 °C加熱達2小時。冷卻的混合物被加以過濾 •所得之固體依序以丙酮，乙醚加以洗濯。令母液予以複 合，以減壓方式加以蒸發，令殘渣分布於乙酸乙酯以及水 之中。令有機層被分離出，以M g S 〇4加以乾燥，並以減 壓方式加以蒸發而得第二批固體。令該批固體與4 _甲苯 磺酸（10g，0 . 056mo 1)之二噁烷（400 m 1 )溶液混合加以回流加熱達1 8小時β冷卻後，生成 的無色晶體產物被加以過濾*並以乙酸乙酯加以洗濯而得 無色晶體之副標題化合物（1 7 6 g，6 5 % 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) 訂 / R t Ο.ΗΕΐΟΑε)»1!! N M R ( C D C 1 3 )
本紙張尺度逍用中國國家揉率（CNS ) Α4规格（210X297公釐） -102- 4440 1 3 經濟部中央標準扃Μ工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明纟00 ) (b ) ft —苄基一？.一氣一5，6，7，8 -四氫—1， 6 —蔡淀 於攪拌過的步驟（a)之產物（30g，0 . 124 mo 1 )之甲苯（400m 1 )懸浮液中依序加入磷醯氯 (57.7ml ，0.6l9mol)，四氯一1，4_ 苯酷（3 1 . 98g ’ 0 . 13mo 1)-令反應混合物 於氮氣氛下被加以回流達1 8小時’之後於減壓下蒸發掉 甲苯，殘渣以4 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化，而產物以乙 醚加以萃取3次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥， 並以減壓方式加以蒸發。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯洗 提加以純化而得固體狀之副標題化合物（1 3 . 2 9 g， 〇.8(EtOAc)°MS m/z 2 5 9 ( Μ Η + ) » (c ) 2 —氣一 5，6 ’ 7 1 8 —四氤—1，6 —蔡陡 於0°C於攪拌過的步驟（b)之產物（13 . 28g ，0 . 051 3mo 1 )之甲苯（1 50ml )溶液中一 滴滴地加入氯甲酸1—氯乙酯（5 · 54m 1 ， 0 . 0 5 1 3 m ο 1 )。令反應混合物被加以回流達2小 時。冷卻後，甲苯於減壓下被予以蒸發，而令殘渣分布於 乙酸乙酯以及水之中，令有機層依序以IN HC1 ，飽和 鹽水加以洗濯，以M g S 0 4加以乾燥，並以減壓方式加以 蒸發。·令產生的殘渣於甲醇（150ml)中被加以溶 本紙張尺度適用中«Β家揉準（CNS > Α4规格（210Χ W7公簸） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
V -103- 444U 1 3 A7 B7_ 五、發明説明纟01 ) 解，並加以回流達3小時’之後令反應混合物於減壓下被 加以蒸發，並使殘渣分布於二氯甲烷以及2 N氫氧化鈉水 溶液之中，之後以二氯甲烷萃取產物5次。令複合的有機 層以Mg S 加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨（9 0/1 0 / 1，v / v )洗提加以純化而得副標題化合物（ 3.57g，41%)°Rf 0.25(CH2C12/
MeOH/0.88 Ν Η a 90/10/1，v/v)。 MS m/zl69(MH+) » (d ) 2 -氣_6--二苯基甲基一 5，6，7，8 —四 氫—1 · 6—萘啶 於步驟（c )之產物（1.78g，0.〇lmol )之三乙胺（2.211111，0.016111〇1)之二氯 甲烷（20ml)溶液中加入二苯甲基氯（2. 13ml ，0 . 0 1 2mo 1 ) ·該反應混合物於室溫下被加以攪 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 (請先閲讀背兩之注意事項再填寫本頁) 拌2 0小時，再於減壓下加以蒸發》令殘渣於二甲基乙醯 胺（20m 1 )中被加以溶解，再予以加熱至1 〇〇乞達 1 8小時，冷卻後，該溶液以二氯甲烷加以稀釋，再依序 以飽和碳酸氫鈉水溶液，水，飽和鹽水加以洗濯，再以 Mg S〇4加以乾燥，並以減壓方式加以蒸發而得固體狀之 副標題化合物（1 . Olg，30%) 〇.7( CHaC la/MeOH/O . 88 Ν Η 3 90/10/ 1，ν/ν) "MS m/z 3 3 5 ( Μ Η + ) » 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） -104- A7 B7 4440 1 3 五、發明説明ί〇2 ) (e ) 6 —二苯基甲某一 2 — (4 —嗎啉代）一5 ，β ， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 7 ’ 8~~ 四氨一 1，6— % 陡 於 0°C 於嗎啉（0 . 62ml，7 . 17mm〇 1 ) 之四氫呋喃（15ml)溶液中加入乙基鎂化溴（2 · 4 ml »7.17mmol)，而於室溫下將反應混合物加 以攪拌1小時，之後依序加入步驟（d)之產物（〇 . 8 g，2 389mmo 1)之四氫峡喃（15ml )溶液 ，乙醯丙酮酸鈀（0 . 073g，0 · 239 mmo I ) 訂. ，三苯膦（0.125g，0.478mmol)，再將 反應混合物加熱至6 0 °C達1 8小時。冷卻後，令該溶液 分布於乙酸乙酯以及飽和氯化銨水溶液之中，將有機層分 離出，依序以水，飽和鹽水加以洗濯，以M g S 0 4加以乾 燥，並以減壓下加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷 /甲醇（9 7 / 3，v / v )洗提加以純化而得副標題化 合物（0.81g，88%)«Rf 0-63( CH2Cl2/MeOH 95/5，v/v)。 經濟部中央標準扃負工消费合作社印袋 MS m/z 386(MH+)。 (f ) 2—（4 一 嗎啉代）一5，6 ，7，R —四氫一1 ，6 -萘啶 於步驟（e)之產物（0 . 8g，2 . 08mm〇 1 )之甲醇/IN鹽酸（10/1，v/v，33ml)溶 液中加入佔20%的氫氧化鈀/碳（0.2g)。令度應 冬纸張尺度適用中两•家揉率（CNS > A4洗格（210X297公釐） -105- 4440 13 A7 B7 五、發明説明（|03 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物於345kPa (50ps i)及5CTC下被加以 氫化達5 6小時，之後將觸媒過濾掉，再以甲醇加以洗濯 。令所產生的溶液於減壓下被加以蒸發，而令殘渣分布於 二氯甲烷以及飽和碳酸氫鈉水溶液之中》產物以二氯甲烷 予以萃取8次，複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥，再於 減壓下加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/ 0 . 88氨（90/10/1，v/v)洗提加以純化而 得副標題化合物（0.13g，28%)»Rf 〇.4( CH2Cl2/MeOH/0.88 Ν Η 3 90/10/ 1，ν/ν)-MS m/z 220(ΜΗ4)。 (g ) 4 —·氨基一6，7 —二甲氣某一2- ί2 — ( 4_ 二· 嗎啉代）一 5 · 6，7 1 8 —四氫一 1 ，Θ —蔡症一6基 〕一5 — ( 2 —吡啶基）η奎唑啉 標題化合物係以實施例1 2 ( a )之化合物及步驟（ ί )之產物藉由實施例1 2 (b)之2方法加以製得。令 粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（9 5/5，v/v ) 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 洗提加以純化而得無色泡沫狀之標題化合物（2 9%)。 R < 0 - 37 (CH2Cl2/MeOH/〇 . 88 Ν Η 3 90/10/1 ，v/v)"MS m/z 450( ΜΗ”。^ NMR(CDC13) <5： 1 . 3 0 ( 2 Η - s ) · 2 . 5 0 ( 3 Η * s )， 3 . 1 0 ( 2 Η - m )，，3.90-4. 1(8Η·數 個峰），4.80(2H，s) ，6.00(lH，s) -106- 本紙張尺度逋用中國國家#率（CNS ) A4規格（2Ϊ0Χ297公釐） 444013 7 ^ A7 _B7 五、發明説明{〇4 ) ο ο \l/ t 1 d \ly VJ ，m t H -， lHH ( 1 5 5 Η Η Η
S m \i/ SI/ 例 施 實 基 氛 基 氧 甲 撐 胺 醯 磺 基 甲 啉 DI 異 氣 四 基 51
Hi 啉 D1 基 啶 a 6 1 基 氧 甲 磺 S 甲 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樓 啉 Di 異 氫 四 基 氨 叉 乙 基 2_(2_吡啶某）苄腈 訂 副標題·化合物係以實施例2 2 ( b )之化合物以及2 -（三正丁基甲錫烷基）吡啶藉由實施例5之方法加以製 得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇（95/5，v/ v )洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物（4 5%) 〇.ll(CH2Cl2/MeOH 95/5，
V
V 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (b )鹽酸4 —氛基一6，7 —二甲氧基一2 — CfS —田
基磺醯胺撐一 1，2，3，4 一四氤異哮啉一 2基）—R -(2 —吡啶基）P奎啉 標題化合物係以步驟（a )之產物藉由實施例2 3 ( f )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 /0.88氨（90/10/1，乂/7)洗提而加以純 本紙張尺度逋用中國國家揉率（CNS > Α4ίΜί· ( 210X297公釐） -107- A7 B7 4440 J3 五、發明説明（05 ) 化，隨後以過量的氯化氫之溶液加以處理而得無色固體之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物（1〇%)。0.21 { c n 2 c \ z / Me〇H/0 . 88 N Η 3 93/7/1，ν/ν)。 MS m/z + N M R ( d 6 - DMSO)<5:3.08(2H，m) * 3 . 4 8 ( 3 H ，s) ，3.5-3.7(5H’m) * 3 . 8 0 ( 2 H * m ) > 4 · 〇 〇 C 3 H - m ) ，4.78(2H，s) ，6.00(lH’bs) - 6 . 1 9 ( 1 H * s )， 7 . 2 0 ( 1 H * t )，7.28(2H，m), 7 . 6 0 ( 2 H » m ) ，7.90(lH，s)， 8 . 0 1 ( 1 H * t ) ，8.77(lH，d). 12.04‘（lH，s)。實測値：C，50.91: Η，5·46;Ν，1〇.89: 理論値：CaeHaeC lN5〇4S 0 . 8 · C H 2 C 1 2 需 C’51 .26 ;H’5 ·07;Ν，11 · 15%。 盲施例3 5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例2 8之化合物於上文所述的第一個篩選（、人 類前列腺之收縮性反應#)中被加以試驗，，而發現擁有 p A 2 値爲 9 · 2。 本紙張尺度適用中β國家橾率（CNS ) A4规格（210X297公釐） -108- 4440 1 q _____^ ρΗΠάΤ-你玉
I年月曰：JV I〜______巴以 附件4:中文補充薬理試驗方法及數據 測量拮抗劑活性 試劑 *改良的Krebs溶液包含： 分析濃度 9升水 1 升 10X Krebs Ringer 溶液
CaCl2 (25毫升的1M溶液） 2.5mM 古柯鹸 (34毫克於1毫升水中） ΙΟμΜ 皮質酮 P4毫克於1毫升DMSO中） ΙΟμΜ Idazoxan (5毫升的ImM溶液） 0.5μΜ 讎200μ140%乳酸’剩餘部分爲水） Propranolol (10毫升的ImM溶液） ΙμΜ (溶於200μ!-40%乳既剩餘部分爲水） 甲氧胺(Meihoxamine)(溶於水）
*KC1 (4NO嫌液） 120mM 設備 •配有嬬動泵系統的5毫升器官浸浴 •力置換變換器 •加熱器/循環器 • DART/ADA 軟體 實驗 將雄兔的胸主動脈置於VC改良的Krebs溶液中直至準 備使用，期間不超過28小時 0 444013 淸除主動脈的結締組織，將主動脈切除至〜3mm長度’ 然後藉用探針輕輕碰觸使上皮裸霣。然後將數段組織置於 5毫升器官浸浴中，該浸浴包含改良的Krebs溶液、被維 持在37eC且通入95%02及5%C02氣體。將此組織置於〜1.5 克張力下，且以〜3毫升/分鐘速率输注Krebs溶液持續60 · 分鐘以達平衡，必要時，於15及45分鐘後，調整張力至 ， 1-1.5 克。 製備甲氧胺的ΙΟ^Μ水儲液浸浴濃度），並使闻 J 相同稀釋液施以1: 10稀釋。 取濃度爲120mM之KCi浴的一敏化劑量（即4Μ儲液 浴5毫升中之151·5μ丨），加至各浴中，確定不再有改良 的Krebs溶液浴中》供達到最大收縮反應後（通常約8分 鐘）1將組織以改良的Krebs溶液，以~3毫升/分鐘速率加 以输注，直至該組織回歸至基値（〜45分鐘 然後’製作甲氧胺（〇ctL激動劑）的累積劑量對反應的曲線 圖，所使用的甲氧胺的浴濃度範圍從1*10·6Μ至最大値 ‘ 3*10“Μ。每一劑量被允許發揮其最大收縮效果在下一劑 量被加入前（5·8分鏟）。 此曲線於完成時，將組織改良的Krebs溶液以10毫升/ 分鐘的速率输注10分鐘》 然後，將試驗化合物以1〇〇%DMSO調製成ImM的儲液 漉度，接羞用改良的Krebs溶液稀釋至要求的濃度。然後， 將組織以試驗化合物或賦形劑以3毫升/分鏟之速率輸 注6〇分鐘。然後，依如上所述製作甲氧胺的第二個累稹 2 4440 1 3 劑量對反應的曲線圖（但用不同水平的現存試驗化合 計算 將數據紀錄在DART/ADA活體外軟體，此數據係以對照 曲線的最大反應，畫對照及試驗化合物的劑量對反應曲線 等方式表示具讀取數，且計算各表示値之卩〇2値。結果以 pKB値加以紀錄》 _ pD2(第2個曲線圖） 劑量比 =------------- pD2(第1個齒線圖） 有試驗化合物時的劑量比 DR * =-------------- 無試驗化合物時的劑童比 P , 〔試驗化合物的濃度〕 pKB = -log------------- (D R *- 1 ) 結果 km PA (兔子主! 動膨 1 8.1 2 8.0 3 8.5 4 7.6 5 7.6 6 8.3 7 7.4 8 7.4 9 8.3 10 7.7 11 7.6 12 8.1 13 7.0 14 7.8 4440 1 3 15 7.3 16 7.4 17 8.2 18 8.1 19 8.6 20 7.0 21 8.2 22 7.4 23 7.8 24 8.4 25 7.8 26 7.3 27 7.0 - 28 8.2 29 8.3 30 7.9 31 8.5 32 9.6 33 8.7 34 8.7
Claims (1)
- 444013 -____ Αχ 丨 >' ΊΗΙ^ _ qu.— 1 iVJ 90. 4. 1. B fti^Ecs 年月日 — D8 六、申凊專利範 W件—Λ:第8 6 1 1 7 2 0 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年4月修正 •式I化合物，經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 其中 R乃指C 1 - 4院氧基； R2乃指隨意被一個或多個氟原子所取代的C! - s烷氧基； R3乃指五元或六元雜環，該環至少含有一個選自N，0及 S的雜原子： R4乃指至少含有一個選自N，◦及S的雜原子之五元，六 元或七元雜環，該環被隨意地稠合成爲苯環或至少含有一 個選自N及0的雜原子之六元雜環，整個環可被隨意地被 一個或多個獨立地選自C ! 4烷基，C i 院氧基， S 0 2 N R 8 R 9 - (CH2) NR8R9 及 NHS〇2 (Cl -·ι烷基）的基團所取代： R 8以及R 9可獨立地代表Η或C i 4烷基’或與氮原子相 連接，它們可代表含有至少一個選自Ν及0的雜原子之六 元雜環： X乃指CH或Ν:以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;s_ ) ------------<裝---------^—訂---------^^ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 444013 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 L爲一單鍵或指式I a之環狀基團’ {CH〇„ / \ 13 入/ <CH：)„ A 其中N接在喹啉或喹唑啉環上的2的位置； A爲一單鍵或指c〇， Z乃指N ; m乃指1或2，以及 η乃指1，2或3，使得m與η之和爲2，3，4或5 ; 或其藥學上可接受的鹽》 ^ 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1及R 2 各代表甲氧基。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中 R3代表2 _吡啶基或2 —嘧啶基^ 4 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中 X代表Ν。 5 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中 L爲一單鍵。 6 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物，其中 R 4包含飽和六元含氮環’該環被稠合成爲苯環或吡啶環。 7 .如申請專利範圍第.6項之化合物，其中苯環被 N H S 0 2 ( C ! - 4烷基）加以取代。 8 _ —種用於治療良性前列腺肥大（prostatic hyperplasia )之藥學組成物，其包括申請專利範圍第ι項 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ 一裝----r----訂----ί!^'-* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4440 1 3 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受 的佐藥，稀釋劑或載劑。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其用於治療良 性前列腺肥大。 1 0 . —種製造申請專利範圍第1項之式Ϊ化合物， 或其藥學上可接受的鹽的方法，包括： (a )當X代表CH時，使式X化合物成·環，其中R 1 _ 4及L乃如申請專利範圍第1項所述，及環化反 應可能是在有強鹼存在的溶劑中進行； (b)當A或A_存在，而Z或Z·代表，使式XI I I a 或X I I I b化合物與式X I V化合物起適當反應， (7"'nh ri Ν ·Ν、I XIIIa R1 γ (CH}). R： RJ NH, RJ NH, 其中R13 ’ R6，R7，X，m，n及p乃如上文所述， A.. XIV 其中R 1乃如申請專利範圍第1項之所述，A ”代表C 0或 S〇2，而L g代表離去基； (c )在有鈀觸媒的存在下，使式XV I I I化合物與式 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -3 - ------------¥^----"---^--訂-----I ---^-* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4440 1 3 A3 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X I X化合物起反應其中R 1，R 2，R 1，X及L乃如申請專利範圍第1項所 述， R3-M XIX < 其中R 3乃如申請專利範圍第1項所述，而Μ代表取代硼、 鋅或錫； (d )當X代表Ν時，使式XX I I化合物與式 XXI I I a或XXI I I b化合物起適當地反應， ------I---I V ----I I I 訂- — -^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1 _ 3乃如申請專利範圍第1項所述， Η——N c H z. A 4r XXIIIa H R — N RI o- H c A, Ib 其中 R'1 , R6 , R, ’ Λ，A,, Z ，Z,，m , n 及 p 乃如本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱> 444013 麗°8 六、申請專利範圍 反應， R ί —鹵素 XXX 其中R 1乃如申請專利範圍第1項所述’而鹵素代表接在環 上的鹵素原子，及該反應可能是在有鹼存在下的溶劑中進 行；或者 (h )當X代表N，L爲一單鍵，而R'1包括接在α|咐 唑啉環上的雜環中的親核性氮原子時，令式XX I丨化^ 物（如上文所述）與式X X I X化合物（如上文所述）起 反應，及該反應可能是在有鹼存在下的溶劑中進行\ 及想要或必須要將所得的式I化合物轉化成藥學上可接受 的鹽或者反之亦然。 1 1 .式X化合物，I ^1 ^1 ϋ I I I n n- · I n ^ I · > I 一 t n I— I n I (精先閱磧背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 其中R 1…1及L如申請專利範圍第1項中之定義 或其藥學上可接受的鹽。 1 2 .式X瓜a化合物1 其中R 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） A :第 86117203 Ίί Π 申請曰期 _ 86 年 11 月 18 ί 案 號 類 别 86117203 1·^各攔由本局填柱) My -7 號專利申請案民國88年10月修正' Α4 C4 444013 一V*· • /i v 新濃 專利説明書⑴辉瑞股份有限公司 Pfizer Inc. 用於治療良性前列腺E大之喹啭及喹唑啭化合物 Quinoline and quina2〇line compounds useful in treating benign prostatic hyperplasia (1)大衛·法克斯 Fox，David Nathan Abraham ⑴英國 (1)英國肯持*聖維琪•然藍斯蓋待路輝瑞研究中 心 Pfizer Cetral Research, Ramsgate Road, Sandwich, CT13 9NJ, United Kingdom 裝 Kelt 訂 線· (1)美画 ⑴美圃纽约州•纽约•東四二街二三五號 235 East 42nd Street, New York, NY 10017, U.S.A. (1)艾倫•史匹戈爾Spiegel, A丨len J. 本紙張μ適种邮家縣（CNS)从狀 (210X297公釐） mMr-3 A5B5 四、中文發明摘要（發明之名稱 用於治療良性前列腺肥大之鸣啉及 □奎唑啉化合物式I之化合物 其中 R1乃指隨意被一個以上的氟原子所取代的Ci-4烷氧基； R2乃指Η或隨意被一個以上的氟原子所取代的<：i-6烷氧 基： R3乃指五元或六元雜環，該雜環被隨意地取代； R4乃指四、五、六或七元雜環，該環被隨意地稠合成爲苯 環或五元或六元的雜環，整個環皆可被隨意地取代； X乃指CH或N;以及 L係空缺，或指式I a之環狀基團， - 八/、/ 英文發明摘要（發明之名稱： ^ιι·ηη|ίΜ and qninaMliiit camnounds uatful in Irtalina bcajen prggjwtiT hyperplasii Compounds of formula ]t (請先閱讀背面之·事項再填寫本頁各櫊) 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :useful in therapy, in panicubr in the wherein R1 represent CM alkoxy optionally substituted by one or more fluorine atoms; R1 represents H or Cl4 alkoxy optionally substituted by one or more fluorine 丨toms; R1 represents 丨 5 - or 6_membered hetcrocyclk ring，ihe ring being opiionally substituted; R* teprtsems 丨 4-, 5·，6·» of 7-metnbcred heterocyclic ring, the ring being optionatly fused to a benzene ring or e 5* or 6-membered heterocyclic ring» (he ring system as λ v/hote being optionally substituied; X repre$enls CH or N; and L \s absent, or represents a cyclic group of formulfl Ja, · or represents b charn of formula lb, and pharmaceutically acceptable salts Ihereof; i treatment ofbenign prostatic hyperplasia. 本紙張尺度遑用中國國家樣率（CNS ) A4洗格（210X297公釐） -2- 444013 、'-ί, ' W、中文發明摘要（發明之名稱： 或代表式I b之鏈’ A5 B5 R* R7 及其藥學上可接受的鹽肥大的治療。 係用於治療，特別是良性前列腺 (請先閲饋背面之注意事項再填寫本頁各檷) 英文發明摘要（發明之名稱： 訂 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中»困家揉率（CNS ) A4規格（210X297公漦} 444013 -____ Αχ 丨 >' ΊΗΙ^ _ qu.— 1 iVJ 90. 4. 1. B fti^Ecs 年月日 — D8 六、申凊專利範 W件—Λ:第8 6 1 1 7 2 0 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年4月修正 •式I化合物，經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 其中 R乃指C 1 - 4院氧基； R2乃指隨意被一個或多個氟原子所取代的C! - s烷氧基； R3乃指五元或六元雜環，該環至少含有一個選自N，0及 S的雜原子： R4乃指至少含有一個選自N，◦及S的雜原子之五元，六 元或七元雜環，該環被隨意地稠合成爲苯環或至少含有一 個選自N及0的雜原子之六元雜環，整個環可被隨意地被 一個或多個獨立地選自C ! 4烷基，C i 院氧基， S 0 2 N R 8 R 9 - (CH2) NR8R9 及 NHS〇2 (Cl -·ι烷基）的基團所取代： R 8以及R 9可獨立地代表Η或C i 4烷基’或與氮原子相 連接，它們可代表含有至少一個選自Ν及0的雜原子之六 元雜環： X乃指CH或Ν:以及 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公;s_ ) ------------<裝---------^—訂---------^^ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4440 1 q _____^ ρΗΠάΤ-你玉 I年月曰：JV I〜______巴以 附件4:中文補充薬理試驗方法及數據 測量拮抗劑活性 試劑 *改良的Krebs溶液包含： 分析濃度 9升水 1 升 10X Krebs Ringer 溶液 CaCl2 (25毫升的1M溶液） 2.5mM 古柯鹸 (34毫克於1毫升水中） ΙΟμΜ 皮質酮 P4毫克於1毫升DMSO中） ΙΟμΜ Idazoxan (5毫升的ImM溶液） 0.5μΜ 讎200μ140%乳酸’剩餘部分爲水） Propranolol (10毫升的ImM溶液） ΙμΜ (溶於200μ!-40%乳既剩餘部分爲水） 甲氧胺(Meihoxamine)(溶於水） *KC1 (4NO嫌液） 120mM 設備 •配有嬬動泵系統的5毫升器官浸浴 •力置換變換器 •加熱器/循環器 • DART/ADA 軟體 實驗 將雄兔的胸主動脈置於VC改良的Krebs溶液中直至準 備使用，期間不超過28小時
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