TW444013B - Quinoline and quinazoline compounds useful in treating benign prostatic hyperplasia - Google Patents

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Description

4440 1 3 A7 B7 五、發明说明(1 ) 本發明與使用於治療上(尤其是良性前列腺肥大( prostatic hyperplasia )治療)的新穎化合物有關。 國際專利申請案W0 89/05297揭露了一些被 指明充作胃酸分泌抑止劑的經取代的喹唑啉化合物。 國際專利申請案WO 97/23462 (於本申請案 優先日期之後公布的)揭露了喹啉及具有5-苯基取代基 的d奎唑啉化合物。該化合物於良性前列腺肥大治療中有指 明。 依據本發明所提供的式I化合物, (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 其i 中 R 1乃 指 隨 意被 一 個 以 上的氟原 子 所取代的C j 4 院 氧基: R ! 2乃 指 Η 或隨 意 被 一 個以上的 氟 原子所取代的 C 1 6院氧 基 » R : 3乃 指 五 元或 7^ 元 雜 環•該環 至 少含有一個選 白 N ,0 , 經濟部中央標準局員工消f合作社印製 S的雜原子•該環被隨意地以一個以上選自下列基團的取 代基所取代:鹵素,Ci 4烷氧基*(^-4烷基以及CF3 » R4乃指至少含有一個選自N,0,S的雜原子之四元、五 元、六元或七元雜環*該環被隨意地稠合成爲苯環或至少 含有一個選自N,0,S的雜原子之五元或六元雜環•整 本紙伕尺度遑用中國國家梂準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 4 4440 1 3 at ____________ 五、發明説明(2 ) 個環可被隨意地被一個以上獨立地選自OH,C! 4烷基 ,Cl 4 烷氧基,鹵素,c〇NR8R9,S〇2NRsR9 ’ (CHdbNRBR9 及 NHS〇2(C14 烷基)的基 團I所取代,其中當5爲該環的一員時,它可以被一個或兩 個氧原子所取代: R8以及R9可獨立地代表^1或(:1 4烷基,或與氮原子相 連接’它們可代表含有至少一個選自.N,◦,S的雜原子 之五元或六元雜環; b乃指〇,1,2或3 : X乃指CH或N:以及 L係空缺或指式I3之環狀基國, / \ la 八 /Z、A/
(CH,). A 其中N接在d奎琳或哮唑啉環上的2的位置: A係空缺或指CO或S〇2, 經濟部中央棹準局员工消費合作社印製 外 3 :另或 N , 2 或 2 , H或 1 C 1 指 指指乃 乃乃 η z m 及 鏈 之 b H 式 指 乃 L 或 以 5 ;或 ο 4 是 ’ 以 3 可’ m 2 ’ 爲 時和 Η 之 c η 表與 代m Z 得 當使 本紙張尺度逋用中國國家揉準(CNS > A4规格(210X2!»7公釐)* 5 - 4 44 0 1 3 1 ° A7 B7 五、發明説明(3 ) R* R7
其中N接在喳啉或D奎唑啉環上的2的位置:
Alz’各具有與上文A及Z相同的意義; R6及R7各自代表H -Ci - 4烷基;以及 p乃指1 ,2或3,另外當Z_代表CH時,P可以是0 : 或其藥學上可接受的鹽(參考本文中本發明之化合物^1 )° 藥學上可接受的鹽包括酸加成鹽(如氫氯化物及氫溴 化物的鹽,以及磷酸豳)》 R14所指的或包括的烷基及烷氧基可以是直鏈的· 支鏈的,環狀的或其複合體。 較合宜的是,R3爲芳香環,.例如吡啶基,嘧啶基,噻 嗯基,呋喃基或噁唑基。 R4所包含的雜環基可以是飽和的或是不飽和的》然而 ’較合宜的是接在L上的環,或當L空缺時接在喹啉或喹 唑啉 上的環是飽和的· 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明之化合物可以是光學^性的。尤其當R3取代基 係在該環的鄰位時,可以顯示出連接R3至分子支架的鍵的 阿托品同分異構現象。本發明包括式I化合物之全部的光 學異構物及其全部的非對映異構物。 可能提到的合宜的化合物基團包括如下者: (a ) R 1代表甲氧基; 本紙Jfc尺度逋用t國國家操準(CNS ) A4规格(2丨Ο X 297公釐)-6 - 444013 A7 _________B7_ 五、發明説明(4 ) (b ) R 2代表甲氧基: (C)R3代表吡啶基或2—嘧啶基; (d ) R4包含了被稠合成苯環或吡啶環的飽和六元含氮環 :舉例來說’ R4可能是被稠合成苯環(被NHS〇2 ( Ci-4烷基)所取代)的飽和六元含氮環; (e ) X代表N ;及 (f ) L爲空缺。 本發明亦提供製造本發明之化合物的方法,該法包含 (a)當X代表CH時,使式X化合物成環, {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央揉準局真工消费合作社印震
Xlllb XHIa 其中R1 4及L乃如上文所述: (b)當A或A·存在,而Z或^代表N時,使式 XI I la或XI I lb化合物與式XIV之化合物起適 當地反應· (7-nh
<ch2). 本纸依尺度逋用中國國家梯率() A4规( 210X297公釐> 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(5 ) 其中R 1 3 , R 6 及P乃如上文所述 、 xiv 其中R4乃如上文所述’A”代表CO或S〇2,而Lg代 表離去基: (c )在有鈀觸媒的存在下,使式χν I I I化合物與式 X I X化合物起反應
其中Ri,R‘2,R4 , X及L·乃如上文所述
XVIII (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁)
R -M
XIX 經濟部中央棣準局貝工消費合作社印製 其中R3乃如上文所述,而Μ代表取代硼、鋅或錫: (d)當X代表Ν時,使式χχιI化合物與式 XXI I I a或XXI I I b化合物起適當地反應,
本紙張尺度逋用中國國家樣率(CNS > Α4规格(210X297公釐)-8 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(6 ) Z.
A
JR XXIIIa
HN 其中 R4,R6 ’ R7,A » A’,Z ’ Z’,m ’ η 及 ρ 乃如 上文所述* (e )當A或A’代表CO,而R4包含了接在L上的雜環 中的親核性氮原子時,使式XXVI I I a或 XXVI I lb化合物與式XX IX化合物起適當反應, V ^^1 ^^1 ^^1 - * I - I m ll< IV (請先M讀背面之注意事項再填寫本炅)
訂 其中 R13,R6,R7,X,Z,Z,*m,η 及 ρ 乃如上 文所述,而L g係離去基·
HR48 XXIX 其中R4a代表上文的R4 (含有接在Η上的環上的親核性 氣原子)所述的基團· (f )令式I化合物(其中L代表式I a之環狀基團)轉 化爲對應的式I化合物(其中L代表式I b之鏈,其中的 R6及R7各代表H),此乃藉由強鹼之作用; 本紙張尺度逋用中國B家標準(CNS ) A4規《格(210X297公釐)-9- y. 經濟部中央榡準局負工消费合作社印袋 i - —I— 經濟部中央棣率局男工消费合作社印裝 4 44 0 13 A7 B7 五、發明説明(7 ) (g )當A或A’爲空缺’而Z或Z’代表N時’令式 X I I I a或X I I I b化合物與式XXX化合物起適當 地反應,
R 4 —鹵素 XXX 其中R 4乃如上文所述,而鹵素代表接在環上的鹵素原子; 或(h)當X代表N,L爲空缺,而R4包含接在喹啉或D奎 唑啉環上的雜環中的親核性氮原子時,令式XX I I化合 物(如上文所述)與式XX I X化合物(如上文所述)起 反應;而吾人想要或必須要將所得的式I化合物轉化成藥 學上可接受的鹽或者反之亦然· 在方法(a )中,環化作用係在室溫下於存在有強( 鹼例如二異丙醣胺鋰)的溶劑中進行(不會對反應有不利 的影響(例如四氫呋喃)),並以水加以驟冷。換一種方 式,反應可以利用氫氧化鉀於溶劑(如二甲亞碩)中於高 溫下實施。或者,反應可利用氯化鋅於不會對反應有不利 影響的溶劑中(例如四氫呋喃)_,在該溶劑之回流溫度下 實施。 在方法(b)中,合適的離去基係0H及C1。當式 X I V化合物爲羧酸時,反應可以在有傳統的偶合劑(例 如1 一羥基苯並三唑一水化物,1 一(3 —二甲氨基丙基 )一 3 -乙基碳化二亞胺氫氯化物及4 -甲基嗎啉)存在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中國1家操率(CNS ) ( 2丨0X297公釐)-10 - 4440 1 3 A7 _B7_ 五、發明説明(8 ) 的溶劑(不會對反應有不利的影響(例如二氯甲烷))中 ,於室溫下或室溫附近進行。當離去基爲c 1時,反應可 以在不會對反應有不利影響的溶劑(例如二氯甲烷)中於0 °c 附近進行》 在方法(C )中,鈀觸媒可以是四個(三苯基膦)鈀 可以是 B (OH) 2,B (CH2CH2) 2,
Sn (CH2CH2CH2CH3 或 ZnCl 或 ZnCl 。反 應可以在不會對反應有不利影響的溶劑(例如當Μ爲B( ΟΗ) 2時,乃用甲苯,乙醇及1Μ的含水碳酸鈉之混合物 )中於高溫(例如溶劑的回流溫度)下進行。另外當Μ代 表Z n C 1或取代鋅時,碘化亞銅可被用來充作共觸媒使 用。 、 在方法(d )中,反應可以在有鹼(例如三乙胺)存 在的不會對反應有不利影響的溶劑(例如正丁醇)中於高 溫(例如1 0 0 °C )下進行· 在方法(e )中,合適的離去基包括C 1在內。反應 可以在有鹼(例如三乙胺)存在的不會對反應有不利影響 的溶劑(例如四氫呋喃)中於室溫下進行。 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 反應亦可在不將式XXVI I I a或XXV I I I b 化合物予以分離之下藉由式XI I I a或XI I I b化合 物與三光氣及式XX I X化合物起反應而予以進行。在該 場合中離去基爲C 1。反應可以在有鹼(例如三乙胺)存 在的不會對反應有不利影響的溶劑(例如二氯甲烷)中於 室溫下或室溫附近進行· 本紙張尺度逋用中國國家揉準(0呢>八站1#*(210><297公釐> -11 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(9 ) 在方法(f )中,合適的鹼包括二異丙基醯胺鋰。反 應可以在不會對反應有不利影響的溶劑(例如四氫呋喃) 中進行。 在方法(g )中,反應可以在有鹸(例如三乙胺)存 在的不會對反應有不利影響的溶劑(例如正丁醇及二甲基 乙醯胺之混合物)中於高溫(例如8 0 °C)下進行》 在方法(h )中,反應可以在有鹸(例如三乙胺)存 在的不會對反應有不利影響的溶劑(例如正丁醇及二甲基 乙醯胺之混合物)中於高溫(例如1 〇 〇 °C )下進行。 式X化合物(見方法(a ))可藉由式X I化合物與 式XI I化合物及氯氧化亞磷之二氯甲烷溶液之混合體於 溶劑之回流溫度下反應而加以製得。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央橾準局員工消费合作社印製 Λ t .ΧΛΙ 〇 丫、 CHj 其中R4及L乃如上文所述。 式XI I I a或XI I lb化合物〔見方法(b)〕 (其中X代表CH者)可由式XVa或XVb化合物(合 適者)藉由將氯化氫氣體氣泡通過該化合物(式XV a或 XVb化合物合適者)之二氯甲烷溶液中而製得, 本紙張尺度逋用中B國家標奉(CNS > 规格(210XM7公釐)-12- 1 4 440 1 3 A7 B7 五、發明説明(1〇
經濟部中央樣準局負工消費合作社印製 其中R1 — 3,R6,R7,m,η及p乃如上文所述。 式XVa或XVb化合物可由式XV I a或XV I b 化合物(合適者)使用氫氧化鉀與二甲亞碩之溶液於高溫 (如9 0°C)下,或二異丙基醯胺鋰與不會對反應有不利 影響的溶劑(例如四氫呋喃)之溶液於室溫附近,行環化 作用而製得,然後以水驟冷, 人。.Bu Rl ~丫N、(1¾ R Rl R3 XVIa 其中Ri-3,r6,r7,m,n及p乃如上文所述。 式XV I a或XV I b化合物可藉由式X I化合物( 如上文所述)與式XV I I a或XV I I b化合物(合適 者)以上文製造式X化合物之法加以反應而製得,
Bu ,ο 。人从 N——C ,ί「 Η — Ν c< ΤΗ ο
In 1^4 n-f - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁}
、1T
V 本紙張尺度遑用中國國家揉率(CNS > A4規格(210X297公釐> 13 4440 1 3 A7 ___B7__ 五、發明説明(11 ) 其中R6,RT,m,η及p乃如上文所述。 式XI I la或XI I lb化合物(X代表Ν者)可 利用上文方法(d )中提到的條件將式XX I I化合物與 式XX I I a或XX I I b化合物(合適者)加以反應而 製得,
CI
XXII \ ^^1 m I - ^ (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁)
其中R 乃如上文所述
| 1 HN XXHa R*I HN- R7 (CH:又 XXIIb 訂 經濟部中央標率局員工消f合作社印製 其中R6,R7,m,n及p乃如上文所述。 式XV I I I化合物(見方法(c),其中x代表 CH者)可以利用上文方法(a )中提到的反應條件將式 X X化合物加以環化而製得,
-XX 其中R1,R2,R4及L乃如上文所述。 式X X化合物可利用上文所述製造式X化合物的方法 令式XXI化合物與式XI I化合物(如上文所述)反應 而製得, 本紙浪尺度適用中國國家輮率(CNS >A4规格(210X297公釐)-14- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(12 )
XXI
其中R1及R2乃如上文所述。 式XVI I I化合物(X代表N者)可利用上文方法 (d )中提到的反應條件令式XXV I I化合物與式 XXI I I a或XXI I lb化合物(合適者,如上文所 述)加以反應而製得, XXVII
式XXI I化合物(見方法(d)及(h))可由式 XX I V化合物與POC 1 3及N.,N -二甲苯胺加以反應 ,再以氨予以處理而製得,
OH
XXIV (请先閱讀背面之注意事項再填寫本萸)
Jr. 訂 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 其中R1 3乃如上文所述。 式XX I V化合物可利用上文方法(c )中所述之反 應條件將式XXV化合物與式X I X化合物(如上文所述 )加以反應而製得* 本紙張尺度逍用中國國家椹率(CNS ) Α4«Μί· ( 2丨OX297公釐} - 15 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(13 ) R1
/OH
XXV 其中R1及R2乃如上文所述。式XXV化合物可利用傳統方法由式XXVI化合物 而製得,
XXVI 其中R1及R2乃如上文所述。式X X I I化合物亦可依據計畫1而加以製得
nBuLi, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r_ 訂 R: ρ〇α3 乙g 吡啶
R
NO,BF4
R;, 丫、CN CH3CN I
NO,
Na^S.O, Bu4(\CI
R2" Y 'CN CHXK I
經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 l.NaOCN,TFACH2CI,
IV 一 OH 2. NaOH (aq) R:
I NH, -POCiyDMF 2. NaOH(aq) #
V .Cl fXXVII) nBu^Sn ί
Pd(PPh3)4, Cul 二噁垸
計耋 本紙張尺度逍用中國國家橾率(CNS > A4规格(210X297公釐} - 16- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 4440 1 3 at B7 五、發明説明(14 ) 式XXVI I la及XXVI I lb化合物(見方法 (e ),其中Lg代表Cl者)可藉由式XI I la或 X I I I b化合物(合適者)與三光氣加以反應而製得。 反應可以在有鹸(例如三乙胺)存在的不會對反應有不利 影響的溶劑(例如二氯甲烷)中於一 1 〇 °C附近進行。 式X化合物可藉由利用方法(c )中所述之條件令式 * XX化合物與式XIX化合物加以反應而製得。 式 XI ,XII,XIV,XVIIa,XVIIb ,XIX,XXI,XXIIa,XXIIb, XXI I la,XXI I lb ·ΧΧνΐ,XXIX 及 X X X化合物係爲人熟知的或係可藉由使用已知的方法而 獲得的(由實施例證明)。 式 X*XIIIa,XIIIb,XXII, XXV I I I a及XXV I I I t?之中間化合物形成本發 明之更進一步的方面。 精於此藝的人很明白在本發明之化合物的合成期間需 要對敏感的官能基施以保護以及去保護。這可以藉由傳統 的方法(例如,由T W Greene 及P G M Wuts,John Wiley 及Sons Inc 所著的 ’ Protective Groups in Organic Synthesis ·中所述的).e 本發明之化合物由於其擁有藥理學活性而可用於動物 上。尤其該化合物可用於下列症狀的治療,包括:高血壓 ,冠狀動脈栓塞,雄性勃起機能障礙,血脂肪過多,心律 不整以及良性前列腺肥大。最感興趣的乃是後面的狀況》 本紙張尺度遑用中國國家揉牵(CNS )A4规格(210X297公釐)-17 - ^^^1 I fn— {請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 4440 1 3 Α7 Β7 五、發明説明(15 ) 因此,依據本發明的另一方面所提供治療良性前列腺肥大 之方法乃包括將治療學上有效份量之本發明之化合物給患 有這種病的病人投服*本發明之化合物充作藥物來使用, 以及本發明之化合物在製造治療良性前列腺肥大之藥劑中 被加以使用亦被加以提供。 本發明之化合物可以藉由任何方便的途徑(例如口服 ,腸胃外投服(例如靜脈內投服,經皮膚投服)或直腸投 服)被施以投服=每日必需的劑量當然會隨使用的特別化 合物,所治療的特殊症狀以及症狀的沈重而有所變化。然 而,一般每日總劑量爲約0 . 0 1 — 1 〇mg/k g體重 ,而以約0 . 05 — lmg/kg而宜,每曰投服1一4 次。吾人尤其對口服感興趣》 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本發明之化合物一般會以合宜的藥學調和物的形式予 以投服。因此依據本方面另一觀點所提供的藥學調和物以 含有5 〇w t %以下的本發明之化合物與藥學上可接受的 佐藥,稀釋劑或載劑之混合物爲合宜。藥學調和物以單位 劑量的形式爲合宜。此類形式包括:固態劑量形式(例如 藥片,藥九,膠囊,藥粉,藥粒,以及栓劑)用於口服, 腸胃外投服或直腸投服:以及液態劑量形式(例如無菌非 胃腸吸收的溶液或懸浮液,加入合適的味道的糖漿,加味 的乳劑(帶有食用油,如棉子油,芝麻油,椰子油及花生 油),以及酏劑及相似的藥學上的賦形藥。 固體調和物可藉由將活性成份與藥學上的載劑(例如 傳統的壓製藥錠用成份(如玉蜀黍粉,乳糖,蔗糖,山梨 本紙浪又度遑用中國國家標率(CNS > Α4规格(210X297公釐)-18 - 4440 13 A7 B7____ 五、發明説明(16 ) 聚醣醇,滑石,硬脂酸,硬脂酸鎂,磷酸二鈣’樹膠及其 他稀釋劑(例如水))加以混合而得均勻的預調和之調和 物,其中活性成份被均勻地分散,因此可輕易地被分成均 等的有效單位劑量形式(一般含有0 . 1 — 5 0 0m g左 右的活性成份)。該固體單位劑量形式可被加以包覆或被 另行複合以延長調和物的作用。 本發明之調和物也可以含有人類5 - α還原酶抑制化 合物〔見國際專利申請案WO 95/28397〕,或者 本發明之化合物可以被保存於同樣含有人類5 - α還原酶 抑制化合物的藥學用包裝之中充作同時、分開、連續使用 的複合製劑。 本發明‘之化合物可以在下文所陳述的篩選中被加以測 試。 人類前列腺之收縮性反應。. 將前列腺組織切成縱條(大約3x2xl0mm), 並在1 g的靜張力下懸浮於含Krebs Ringer碳酸氫鹽之器官 浴中,該浴含有以下組成物(mM) :NaCl (119 ),KC1 (4.7) ' C a C 1 2 ( 2 . 5 ), 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) K H 2 P 0 4 ( 1 . 2 ) - M g S 0 4 ( 1 . 2 ), N a H C 0 a ( 2 5 ),葡萄糖(11),並充以 95% 〇2/5%C 〇2氣體。該溶液亦含有1 〇mM柯卡因以及 1 OmM皮質甾酮。將組織暴露於敏化劑量的(-)—新 腎上腺素(1OOmM)之中加以洗濯達45分鐘。得到 將(-)-新腎上腺素累加獲得等長收縮而得到全部組織 本紙張尺度遑用中困國家揉率(CNS > A4規格(210X 297公釐) -19- ^ 444013 A7 _B7____ 五、發明説明(17 ) 的控制曲線。然後於拮抗劑(培育2小時)存在或不存在 之情況下下產生更進一步的曲線。拮抗劑親和力評估( p A2 )係使用單一濃度的競爭性拮抗劑而加以決定, pA2 = -l og CA]/(DR-1)(其中劑量比( DR)與對應控制有關,乃藉由單一濃度的拮抗劑〔A〕 *假設競爭性拮抗作用及史氏退化作用(Schild regression )近乎一致而加以製得》 前列腺壓以及血壓之麻醉犬模型 經濟部中央棣準扃員工消f合作社印製 (谇先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 令成熟的雄性獵犬(體重1 2 - 1 5 k g )以戊巴比 妥鈉(3 0 — 5 Omg/kg靜脈內投服)予以麻醉,再 插入氣管插管。使用戊巴比妥灌輸以保持持續麻醉。獵犬 使用 Bird Mk8人工呼吸器(Bird公司,PalmSprings, CA,US A)來呼吸空氣加以調節而保持血液充氣於p 〇2 9 0 — 1 lOmmHg,pC〇235-45mmHg,pH 7 . 3 5 — 7 . 4 5的範圍內。體溫則利用加熱手術表被 保持於3 6 — 3 7 . 5°C。導管被置入左股的動脈中以記 錄血壓以及被置入左股的靜脈中以複合投服。心跳速率乃 經由兩個偵測點的心動電流描記器被加以記錄。施行剖腹 將兩條輸尿管插管以防止膀胱內液體體積發生變化。將7 F心導管(氣囊尖端有1 . 5m 1的容量)經由尿道插入 膀胱中。令氣囊被充滿以空氣,並將導管抽回使氣囊留在 前列腺內,可利用指壓加以確認。氣囊壓力可經由Druck轉 換器被加以記錄。前列腺壓以及血動力參數可利用Grass複 本紙張尺度適用中國因家搞率(CNS ) A4洗格(210X 297公羡) -20- 經濟部中央橾準局員工消费合作社印装 4440 1 3 at Β7 五、發明説明(18 ) 寫器(Grass儀器,Quincy, Mass, U. S· A.)製得,而線 上數據的量測乃使用以Motorola 6 8 0 0爲主的微電腦系 統(Motorola儀器,Temple,AZ, U. S_ A.)。化合物係 以P E G 3 0 0加以包裝,而經由左股靜脈內的導管施以 靜脈內投服。取得苯甲蔴黃鹼(鹽水中1 一 1 6 μ g / k g ·靜脈內投服)以作出劑量-反應控制曲線(每個實 驗有兩條控制曲線)·在作出苯甲蔴黃鹼曲線(在有試験 7/之存下所作出的最大劑量爲1 2 8 # g/k g )之前 以1 0 — 30 0 // g/k g的化合物施以靜脈投服5分 鐘。 由於苯甲蔴黃鹼之與αI相關的節奏失調性質之緣故, 絕對最大反應是無法獲得的*但是被取成比以1 6 # g/ k g的苯甲蔴黃鹼所得到的控制響應還大1 〇% »藥物的 濃度係以化合物之分子量/體重公斤數計算,因此考慮* 擬p A 2 〃 ,藉由Schild分析利用由苯甲蔴黃鹸劑量一反應 曲線之位移導出的劑麗比而加以計算。 本發明之化合物之優點爲:較較早之技藝之化合物更 有效,擁有較長的作用期,擁有較廣泛的活性,更安定, 擁有較少的副作用,更有選擇性\尤其對良性前列腺肥大 有好的效果,不會造成不想要的心血管性影響,例如由於 化合物能有選擇的拮抗ίϊ ! -腎上之腺受體之前列腺受體亞 型),或擁有其他更有用的性質。 本發明乃藉由以下的實施例加以引證,其中下列的縮 寫會被使用: ---------Ί·^—-----tr------> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度適用中國國家橾率(CNS > A4洗格(210X297公釐} - 21 - 4440 1 3 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印装 A7 B7 五、發明说明(19 ) B u Ο Η = 丁醇 DMA=二甲基乙醯胺 DMF =二甲基甲醯胺 DMPU =1,3 —二甲基一3 ’ 4,5,6— 四氫一2 (1 Η ) _嘧啶酮 DMSO=二甲亞碩 EDTA=乙二胺四醋酸 EtOAc=乙酸乙酯 E t Ο Η =乙醇 h =小時 M e Ο Η =甲醇 m i η =分鐘 n — BuOH=正丁醇 ?.8.丨.=磅/英吋2 ΤΗ F =四氫呋喃 t 1 c =薄層層離 中間物1 1一(叔丁氣羰基)—1,4 —二氮雜箪烷 於0°C將二(叔丁基)碳酸氫鈉(1 9 5g · 0 . 89ml)與二氯甲烷(300ml)之溶液加至高 哌嗪(100g,1 .Omol)與三乙胺(210ml ,152g,1 · 5ml)之溶液中。將混合物加溫至室 溫,加以攪拌1 8小時後,以減壓方式將二氯甲烷蒸發掉 本紙張尺度適用中國國家揲率(CNS > Α4Λ格(210X297公釐) -22- - -I— m ί: ^^1 In ^^1 -i-rN ^^1 m -n - —1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 4440 1 3 A7 _ B7____ 五、發明説明(2〇 ) 。令得到的殘渣被分布於乙醚以及2 N檸檬酸之中,再以 乙醚(4x200m 1 )對含水層進行萃取。以2N氫氧 化鈉水溶液鹼化該含水層,然後以二氯甲烷(4 X 4 0 0 m 1 )進行萃取。令混合了的二氯甲烷萃取物被水(2次 ),飽和的鹽水(1次)加以淸洗,並以硫酸鎂(
Mg S 〇4 )加以乾燥。於減壓下蒸發,接著與二氯甲烷進 行4次共沸,得黄色蠼狀固髏的標題化合物(9 4 . 3 g >53%) ·Ι^〇.25((;Η2(:12/ΜεΟΗ/ 0 , 88ΝΗ390/10/1,v/v) «MS m/z 201(ΜΗ+)。實測値:C*58.86: 11,10.03:1^,13.58:理論値: C10H20N2O2O . 0 5 e CH2C I2需 〇,59.02:Η,Ρ.91;Ν·13.70%。 中間物2 1 一(叔丁氣羰基)一 4 一(4 一嗎啉锻某)一1 · 4 -二氮雜簞烷
令中間物1(92.0g,0.46mol)及三乙 胺(96.〇1111,69.7宮,0.69111〇1)之二 氯甲烷(5 0 Om 1 )溶液於〇°C被4 _嗎啉羰基氯( 64.0ml ,82.0宮,0.55111〇1)之二氯甲 院(1 0 0 m 1 )溶液一滴滴地予以處理,而反應於室溫 ,氮氣氛下被施以攪拌1 8小時。然後令反應混合物被二 氯甲烷(400m 1 )加以稀釋,並以2N檸檬酸(3X -------Ίτ—-I (請先閲讀背面之注意Ϋ項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逍用中8«家橾率(CNS ) A4规格(2丨0X297公釐) -23- 4440 1 3 A7 B7 _ 五、發明説明(21 ) 400ml),飽和的鹽水(ix500ml)施以淸洗 ,以Mg S 04加以乾燥,再加以蒸發而得非純白色固體之 標題化合物(141.7g,98%) 。1^0.80( CH2C l2/MeOH/〇 . 88NH390/10/1 'v / v ) «MS m/z314(MH + )-實測値:C,57.50:H,8.69; Ν’ 13 . 41 :理論値:Cl5H.27N3〇4 需 C,57.50:H,8.69:N,13.41%。 中間物3 鹽酸1_ (4 一嗎啉羰某)一1,4 一二氮雜萆烷 令中間物 2 (140 · Og,Ο . 44mo 1)與二 氯甲烷/甲醇(1/1,v/v,600ml)之溶液於 0°C以氯化氫氣體加以飽和,而反應混合物於室溫下被加 以攪拌1 8小時,之後反應混合物於減壓下被加以蒸發* 並於乙酸乙酯中漿化,加以過濂後得白色收濕的固體。藉 由在丙酮中成漿,過濾,以乙醚淸洗,以及於6 0°C的真 空下乾燥進一步加以純化而得無色固體之標題化合物( 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 9 9 · 0 g * 9 0 % ) 41(CH2C12/
MeOH/0 . 88NH384/14/2,v/v)。 MS m/z214(MH*)。實測値:C,47.50 :H,8.1〇;N,16.55: 理論値:Cl〇Hl9N3〇2HC<〇 · 2H2O 需 C,47.41;H,8.12:N,16.59%。 本紙浪尺度逋用中國國家樣率(CNS ) A4规格(210X297公* ) -24- 經濟部中央梯準局5工消费合作社印* 4440 1 3 五、發明说明(22 ) 中間物4 1_乙醯基_4一(4 —嗎啉羰基)一1 ,4 一二氮雜簞
I 於5°C下將醋酸酐(23ml ,24 . 9g, Ο . 24mo 1 )—滴滴地加至中間物3 (5〇g, 0.2mol)與三乙胺(42ml ,30.5g, Ο . 3mo 1)及二氯甲烷(400ml)之溶液達15 分鐘,然後於室溫下氮氣氛中對反應物攪拌2小時。以二 氯甲烷(6 0 Om 1 )加以稀釋後,以飽和碳酸氫鈉水溶 液(2 X 2 0 0 m 1 )加以淸洗,再以二氯甲烷(1 X 1 0 Om 1')等已混合的含水層進行萃取。令二氯甲烷層 被加以混合,並以飽和的鹽水加以淸洗,於Mg S 〇4上加 以乾燥,並加以蒸發而得淡棕色的油》令該油於二氯甲烷 (300ml)中溶解,以三乙胺(8ml ,5. 8g· Ο . 06mo 1 )及乙醇(5ml )加以處理,於室溫下 攪拌1小時,然後以飽和的碳酸氫鈉水溶液予以淸洗,再 以二氯甲烷對含水層予以萃取5次》令複合的二氯甲烷層 以Mg S 〇4加以乾燥,而於減i下加以蒸發而得黃色的油 ,之後將該油與二氣甲烷共沸4次而得黃色油狀之標題化 合物(47.1g,92%)"Rf〇.45( CH2Cl2/MeOH/〇.88NH390/1〇/1 ,v/v) »MS m/z256(MH+)。實測値: C,52.62 :Η·8.18:Ν,15.02 ;理論 ^^1 I — -n —ί ^^1 «^^1. ^^1 i^i 一-t 1^1 ^^1 l ^^^1 -^- (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公釐) · 25 - 4440 1 3 at B7 五、發明说明(23 ) 値:C12H21N3O3Q . 3CH2C 12 需 C,52.61;H,7.75;N,14.96%。 實施例1 4 一氩某,7 -二甲氣基—2~〔4 一(4一嗎啉羰 基)—1,4: 一二氣雜草院一 1基〕—5 -(苯硫一 3基 )喹啉 (a ) ?.一(3,4 一二甲氣基苯基)一 4 1 4 —二甲基 -△ 2 -噁哩啉一 係依照 Meyers 等人,J. Org. Chem., ' ·7 8 ' 、1 9 7 4 )之方法以3,4 —二甲氧基 苯甲酸加L $得。 (b )乙 .3 ,4_二甲氣基一2 —碘苯基)一 4,4 —二甲基一Λ2 —噁唑啉 經濟部中央揉準局月工消費合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於〇°C將正丁基鋰(於己烷中,2 . 5M,8 · 9 ml,22 . 3mmo 1)—滴滴地加至步驟(a)之產 物(4 ♦ 2g,17 . 8mmo 1)與無水乙醚(200 m 1 )之溶液中,將反應物於氮氣氛下被加以攪拌2小時 。接著以一滴滴的方式加入碘(5.46g,21.5 mmo 1 )之乙醚(l〇〇ml )溶液,然後反應物加溫 至室溫1小時。令反應混合物注入水中,分離出乙醚層, 以飽和硫代硫酸鈉水溶液予以淸洗一次,接著以飽和的鹽 水淸洗1次,然後以Mg S〇4乾燥,於減壓方式加以蒸發 本紙張尺度適用中《國家標率(CNS > A4*t格(210X 297公釐) -26- A7 B7 4440 13 五、發明説明(24 ) 而得黃色油狀副標題化合物(5 . 2g,80%)。
Rf〇 60 (CHsC ls/MeOH/O . 88NH3 90/10/1 >v/v) 〇MS m/z362 (MH + (c ) 3,4 一二甲氣基一 碘代;腈 將磷醯氯(2 .7ml ,4.4g,28 . 8 mmo 1 )加至步驟(b)之產物(5 ♦ 2g,14 . 4 mmo 1 )之吡啶(30ml )溶液中,然後令反應物被 加熱至8 5t;達1 8小時。令反應混合物被加以冷卻,分 布於飽和的碳酸氫鈉水溶液(3 0 〇m 1 )間,然後以乙 醚加以萃取(2x100ml)。令乙醚層以2N HC1 (2 X 7 5 m 1 )加以淸洗,接著以水淸洗1次·之後以
Mg S 被加以乾燥,而後以減壓予以蒸發而得黃色的油 。用己烷加以漿化,並加以過濾而得非純白色固體之副標 題化合物(2.82g,68%) °Rf〇.80( CH2C 1 2/Me OH 95/5,v/v)。 MS m/z307(MH+)。寅測値:C,38.03 ;H,2.88:N,4.64: 理論値:C9H8NO2I0.05己烷需 C,38.05:H,2.97:N,4.77%。 (d ) 3,4 一二甲氧基一 2-碘代一 6 —硝基苄腈 於〇°C將四氟硼酸硼(1 _ 73g · 13 · 0 ------r--— (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 訂 經濟部中央棵準扃員工消費合作社印装 t紙張幻1逋用中國國家搮準(CNS ) Α4*Μ8· ( 210X297公ft ) -27- 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(25 ) mmo 1 ) —部份一部份地加至步驟(c )之產物( 2 . 67g,9 · 2mmo 1)之乙腈(4〇ml)溶液 中。令反應物於氮氣氛下被攬拌3 0分鐘,然後注入碳酸 氫鈉飽和水溶液中,再以乙酸乙酯加以萃取1次。令有機 層以飽和鹽水加以淸洗1次,以M g S 0 4加以乾燥,並以 減壓加以蒸發而得殘渣,將殘渣以己烷加以漿化,並加以 過濾而得非純白色固體之副標題化合物(2 . 5 1 g, 82%) 。11,0 . 46 (乙酸乙酯 / 己烷 1/1 | v/v )-M S m/z352 (MNH4+)。 (e ) 6-氨基一3,4 一二甲氧基一 2 —碘代苄脯 將低亞硫酸鈉(20. llg· 0. llmol)之 水(60ml)溶液加至步驟(d)之產物(3 . 50g ,0 . 0 lmo 1 )之二氯甲烷(90ml )溶液中《將 四正丁錢氣化物(1 . 45g · 5 · 24mmo 1 )加至 所得的混合物中,並令反應物被劇烈地攪拌1.5小時。 令該混合物分布於二氯甲烷以及水之中,分離出有機層, 以Mg S 〇4加以乾燥,並以減壓予以蒸發。令殘渣分布於 乙酸乙酯以及2 N鹽酸之中,然後將含水層以2 N N a 0H水溶液加以鹼化,再以乙酸乙酯予以萃取3次》 令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥,再以減壓加以蒸發 而得殘渣,令殘渣於矽膠上以二氯甲烷洗提而加以純化, 得無色固體之副標題化合物(1 . 6 9 g,5 3%)。 Rf〇 . 55 (乙酸乙酯/己烷1/1,v/v)。 本紙張尺度適用中國國家«率(CNS >八4供洛(210X297公釐) -28 - ^^1 n ^^1 I ^^1 ft - :=卜 I (請先閲讀背面之注意事項再填商本頁) 訂 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 五、發明说明(26 ) MS m/z322 (ΜΝΗ^+)- (f ) 3,4 —二甲氧基一 2 —捵代—{ 1—〔4 — (4 —嗎啉羰基)一 1,4 一二氮雜堇烷一 1基〕乙叉氨 基}苄腈 將磷醯氯(0 · 6ml ,6 . 08mmo 1)加至中 間物 4 ( 2 . 8 2 g · 1 1 · 〇mmo 1 )之二氣甲院(2〇ml )溶液中,令 該反應物於室溫下被攪拌2 0分鐘*接著加入步驟(e ) 之產物(1 . 68g,5 _ 52mmo 1) |並將反應物 予以回流加熱1 8小時,之後加以冷卻,注入冰中|令混 合物以含水‘的碳酸氫鈉加以鹼化,再將產物以乙酸乙酯加 以萃取3次》令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥, 再以減壓加以蒸發•令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 (9 7/3,v/v )溶液洗提而加以純化,得無色固體 之副標題化合物(2. 60s,87%) "R,〇. 15 ( C Η 2 C 1 2 ) * M S m/z542 (MH+)。實測値: C,46.00;H,5. 17;N,12.44;理論 値:C21H28N5〇4I 〇 . 1。CH2CH2 需 C,46.08:H,5.17:N,12.74%。 (g ) 4 一氨基一 6,7 -二甲氧基一 5-碘代一 2 —〔 4 一(4 一嗎啉羰某)一 1 ,4_二氮雜蓳烷—1某]〇奎 生 本紙張尺度逋用中國國家楳率(€:怖>六4洗格(2丨0父297公漦) -29 - -------1^1-----.-ST------V (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 4440 1 3 五、發明説明(27 ) 令步驟(f)之產物(2 . Og,3 - 7mmo I) 與四氫呋喃(50ml )及DMPU ( 1 0m 1 )之混合 物之溶液被冷卻至一 7 8 °C,並以二異丙醯胺鋰之環己烷 (1 . 5M,2 . 7ml)溶液於氮氣氛下加以處理。反 應物被加溫至〇°C並攪拌3 0分鐘,之後再次將反應物冷 卻至- 78 °C,再加入另一份的二異丙醣胺鋰之四氫呋喃 (1 · 5M,2 . 7ml)溶液。令反應混合物被加溫至 室溫,並攪拌3 0分鐘,之後再次冷卻至_7 8 °C,再以 第三份的二異丙醢胺鋰之四氫呋喃(1 . 5M,2 . 0 m 1 )溶液加以處理。令反應物被用以加溫至室溫,並攪 拌2 0分鐘,之後以水加以驟冷,再以乙酸乙酯萃取3次 。令有機層被連續地以水及飽和鹽水加以淸洗,以 Mg S 0^使之乾燥,並以減壓加以蒸發。令粗產物於矽膠 上以二氯甲烷/甲醇(98/2,v/v)溶液洗提而加 以純化。得淡棕色固體之副標題化合物(1 . 3 0 g, 6 5%) °Rf〇 · 50 (CH2Cl2/MeOH/ 0 . 8 8 Ν Η 3 90/10/1,v/v) »MS m/z 542(MH+)。實測値:C*45.71; H,5.26:N,12.44; 理論値:C21H28N5〇4I 〇 . 25。CH2C 12 需 C,45.37;H,5.07:N,12.46%· (h ) 4 -氣基-6,7 -二甲氧基-2 —〔4 -( 瞧啉羰基)_1,4 一二氣雜輦烷_1基1 —5 — (i苯硫 -------1 言_^-----订 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 却 t 央 標 準 β X. 消 费 合 作 社 本紙張尺度逍用中國«家輮率(CNS > Α4規格(2丨0 X 297公釐) · 30 - 4440 1 3 A7 B7__ 五、發明説明(28 ) ~ 3基)D奎啉 將噻吩一 3 —硼酸(236mg · 1 · 85mmo 1 ),四個(三苯膦)鈀(32mg,Ο . 03mmo 1 ) 及1M碳酸氫鈉水溶液(lm 1 )加至步驟(g )之產物 (500mg,0 . 92mmo 1)與甲苯(6mi )及 乙醇(3m 1 )之混合物的溶液中,再將反應混合物於氮 氣氛下回流加熱1 8小時。冷卻之後,反應混合物以水加 以稀釋|以乙酸乙酯加以萃取3次。令複合的有機層以 Mg S 〇4加以乾燥,再以減壓加以蒸發。令產物於矽膠上 以二氯甲烷/甲醇/〇 . 88氨(90/10/1 , v/v )洗提加以純化,得無色泡沫狀之標題化合物( 230mg^ 47%) «Rr〇.50(CH2Cl2// MeOH/0 . 88NH3 90/10/1 - v/v) 〇 MS m/z 4 9 8 ( Μ H + ) · 1 Η N M R ( C D C 1 3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H s m 4 , , (Η H 3 3 2 1(( • o 1 3 5 7 ··♦ )33 m . , t ) H m m 2 - , (Η H 5 2 6 o ( ( . 5 3 2 3 6 ό . · )33 m ) ) 經濟部中央樣準局員工消费合作社印製 s } b m 贅 1 Η H 2 2 ( ( 00 3 1 ·* 4 7 f f \/ ), m s Η H 5 1 c, /V 7 6 9 7 ♦ · 3 5 ,N 3 ; H ;SH5 2 9 2 8 (1C . 5 7 4 6 値 5 .,論 , 7H 理 c \>ym
6 5 N 丨 H 値 4 c 7 M o s o 實 .4 · 。 3 ο o 9 7 5 c 3
N c 2 H c 需 3 % 2 一張 紙 本 率 橾 家a 明 中 用 逋
ft 公 7 29 X 31 V- 經濟部中央標準局Μζ工消费合作社印製 4440 1 3 A7 __ B7_____ 五、發明説明(29 ) 實施例;^ 4 —氨基—6 ’ 7 —二甲氣基一2-〔 4 一( 4 一嗎啉裁
標題化合物係以實施例1 ( g )之化合物及噻吩-2 -硼酸藉由實施例1 ( h )之方法加以製得。令粗產物於 砂膠上以二氯甲烷/甲醇/〇 . 88氨(9 0/1 0/1 ’ v/v )洗提加以純化而得無色泡沫狀之標題化合物( 2 6%) *MS m/z498 (MH+)。〜N M R ( CDC13) <52.05 (2H-m) * 3 . 1 3 ( 4 H · m) ' 3 . 3 2 ( 2 H > m ),3.61(9H,m), 3 · 7 4 ( 2 H · m ),3.97(2H,m), 4.00 ( 3 H * s ),4.60(2H,bs), 5,77(1H,s),7.0-7. 3(lH,bs) ,7-06(lH,d) *7.15(lH,dd), 7.52(1^1,(1)。實測値:〇:,55.25; Η’5.92;Ν,12·63。 理論値 C25H31N5〇4S 0 . 7 . CH2C I2 需 C*55.40:H*5.86;N,12.57%» 實施例3 4-氨基一 6,7-二甲氣某一 5 -(2-呋喃基) 一〔4一(4_嗎啉羰基)一1,4 —二氮雜簞烷一 1其 〕D奎啉 --------r--1 -----訂------y (请先聞讀背面之注意ί項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家檬率(CNS ) Α4就格(210Χ297公釐) -32 - 4440 1 3 經濟部中央標準局貝工消费合作社印策 A 7 B7 五、發明説明(3〇 ) 標題化合物係以實施例1 ( g )之化合物及呋喃-2 一硼酸〔Florentin 等人,J· Heterocyclic Chem.,13 1 1265 (1976)〕藉由實施例1 (h)之方法加以 製得》令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/〇.88氨 (9 0/1 0/1,v/v)洗提加以純化而得無色泡沫 狀之標題化合物(62%) . 52 (CH2C 12 /MeOH/〇 . 88NH3 90/10/1,v/v) «MS m/z 4 8 2 ( Μ H + )-1 H NMR(CDCl3)52.〇6(2H«m), 3 1 6 ( 4 H ' m ),3,37(2H,m), 3 '· 5 0 ( 2 H · m ),3.60(7H,m), 3.71「2H,m),3.97(2H,m), 4.00 (5H'm) *5.80(lH,s), 6 · 5 0 ( 1 H * b s ),6.60(lH,bs), 7.0-7.3 (lH’bs) ,7.62(lH,bs )-賁測値:C,60.36 :H,6.52: N - 13 .46。理論値:C25H31N5〇5 0.25· CH2CI2需 C,60 . 29 ;H,6 . 31 : N,1 3 ♦ 9 2 %。 奮施例4_ 4 —氯基—6,7 —二甲氧基一 5 — (3—咲喃基)一2 —「4 一(4 —嗎啉羰基)一1 · 4 一二氮雜笪谠—1 -某1喹啉 本纸張尺度逋用中《國家棵率{ CNS > (210 X 297公釐} -33- ^^1 ^^1 m it— ^^1 —La —ϋ n (請先M讀背面之注意事項再填寫本頁) ,11 經濟部中央標準局wc工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7 五、發明说明(31 ) 標題化合物係以實施例1 ( g )之化合物及呋喃—3 —硼酸〔Florentin 等人,J. Heterocyclic Chem.,,13 ’ 1265 (1976)〕藉由實施例1 (h)之方法加以 製得。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/,〇· 8 8氨 (9 0/1 0/1,v/v )洗提加以純化而得無色泡沫 狀之標題化合物(60%) 。MS m / z 4 8 2 ( Μ Η )a 1 Η NMR (CDCla) 6 2 · 05 (2H*m) ,3.13(4H,m) * 3 . 3 2 ( 2 H 1 m ), 3 · 5 5 ( 3 H - s ) * 3 . 6 5 ( 6 H · m ) ’ 3-74 (2H,m) - 3.99 (5H,m)-4.55(2H,bs) -5.77(lH*s)* 6 . 5 0 ( H > s ) '7.1-7.4(lH*bs) ,7,50(1H,s),7.60(1H’s)。 實測値:C*60.22;H,6.38: Ν’ 13.76 e 理論値:C25H31NsOs 0.25. CH2C12 需 C-60.29:H,6.31; N,1 3 . 9 2 %。 實施例5 4 —氨某一 6,7 —二甲氣基一 2 —〔么一(4 一嗎啉羰 基J 一1,4一二氣雜簞烷一 1某1 一 5二(2—r吡啶基 )喹啉 將2 —(三正丁基甲錫烷基)吡啶(1 . 42g ’ 3.88mmol),四個(三苯膦)鈀(150mg, -------—,-ι 玄-LJ-----訂------》 (請先s讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用中两国家揉奉{ CNS > A4*t格(210X297公釐) -34 - 4440 1 3 經濟部中央揉準局貝工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明(32 ) 0 . 1 3 m m ο 1 ),碘化亞銅(37mg,〇-19 mmo 1 )及氯化鋰(271mg,6 . 5mmo 1 )加 至實施例1 (g)之化合物(700mg,1 · 29 mmo I )之二囉院(1 5m 1 )溶液中,令混合物於氮 氣氛下被回流1加熱1 8小時。冷卻之後,令反應混合物 於減壓下被加以濃縮,再將殘渣分布於2 N鹽酸以及乙酸 乙酯之中。令含水層以三份的乙酸乙酯加以淸洗,之後以 2 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化。然後令產物以乙酸乙酯萃 取3次,以S 〇4加以乾燥,再以減壓方式加以蒸發。 令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨( 9 0/1 0/1,v/v)洗提加以純化而得無色固體之 標題化合物化合物(210mg,33%) » R f 0 . 23 (CH2C l2/MeOH/0 . 88NH3 90/10/1,v/v)。MS m / 2 4 9 3 ( Μ H + NMR (CDC13) 6 2 · 05 (2H*m) -3 . 1 5 ( 4 H * m ) ,3.32(2H,m), 3 . 5 0 ( 2 H - m ) *3.55(3H,s), 3 . 6 0 ( 2 H * m ) ,3.68(4H,m) ’ 3 . 7 2 ( 2 H · m ),3.9’4(2H,m) ’ 4 . 0 0 ( 3 H - s ) - 5 . 8 0 ( 1 H * s ), 7 . 1 6 ( 1 H - b s ) * 7 . 3 8 ( 1 H · m ), 7 . 4 8 ( 1 H - m ) · 7 . 6 0 ( 1 H * s ), 8.74(lH,bs) »實測値:C,60.89: H'6.41;N’ 16.03。 本紙張尺度逍用中B困家揲準(CNS ) 2丨OX297公釐)-35- ^^^1 HI 、 ti —il If (請先M讀背面之注意事碩再填寫本頁) 訂 4440 1 3 A7 __ B7__ 五、發明説明(33 ) 理論値:C26H32N6〇4 0 . 3 . CH2C 12 需 C’60.71;H,6.32:N,16.14%。 實施例6 4 —氨基一6,7 -二甲氣基一 2 — [4 — (4_喉啉锶 基一)—1,4 -二氮雜輦烷—1—某]一 5 —(苯硫 基)喹唑啉 (a ) 3,4 一二甲氣基一2 —碘苯酸 令實施例 1(b) (115g,0.32mol)之 化合物與3N鹽酸(530ml)及乙醇(200ml) 混合之溶液被回流加熱3 6小時。冷卻之後,令產物被施 以過濾,空氣乾燥,再以己烷加以淸洗。使固體於二氯甲 烷中溶解,並以Mg S 〇4加以乾燥,再以減壓方式加以蒸 發,得白色固體之副標題化合物。R( 0.38(乙酸乙 酯)-MS m/z 309(MH+)。 (b ) 3,4 一二甲氣基_ 2 —碘苯酸乙酯 經濟部中央樣準局負工消费合作社印製 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0°C將乙二醢氯(25ml ,0 . 27mo 1)及 二甲基甲醯胺(0 9ml ,Γΐ . 3mmo 1 )加至步 驟(a)之產物(69 ,0 . 23mo 1)之二氯 甲烷懸浮液中,再加以攪拌18小時(室溫)。然後將乙 醇(2〇ml ,0 . 34mo 1)加至反應物中,再携拌 30分鐘,之後以三乙胺(78ml * 0 . 56mo 1) 加以處理·令反應混合物分布於二氯甲烷以及水之中,分 本紙張尺度逋用中《國家橾率(CNS ) A4规格(210X297公釐) -36- 4440 1 3 A7 B7___ 五、發明説明(34 ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 離出有機層,以2 N鹽酸淸洗3次,再以飽和鹽水加以淸 洗,以M g S 0 4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發而得 棕色的油。令產物於矽膠上以二氯甲烷洗提加以純化,得 棕色油之副標題化合物(3〇g,39%) « Rf〇 . 73 (乙酸乙酯)"MS m/z 3 3 7 ( Μ Η + )。 (c ) _3,4 一二甲氣某一 2 —碘一6 —硝基苯甲酸乙酯 於將四氟硼酸硝(1 lg,84mmo 1 )加至 步驟(b)之產物(30g,64mmo 1)之乙腈( 3 0 〇m 1 )溶液中,並於氮氣氛下加以攬拌1 . 5小時 。令反應混合物以乙醚加以稀釋,以2 N氫化鈉水溶液加 以鹼化,再以乙醚將含水層萃取3次,令複合的有機層以 飽和鹽水加以淸洗,以M g S 0 4加以乾燥,再以減壓方式 加以蒸發。令產物於矽膠上以己烷/乙酸乙酯(8 5/ 1 5,v / v )洗提加以純化而得黃色固體之副標題化合 物(21.3g,87%):Rf 0.77(乙酸乙酯) °MS m/z 382 (MH + )。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印装 (d ) 6 —氨基一3,4 一二甲氧基—2! —碘苯酸乙酯 副標題化合物係以步驟(c )之產物藉由實施例1 ( e )之方法加以製得。所得之副標題化合物(8 4 % )爲 無色固體。0.67(乙酸乙酯)。MS m/z 3 5 2 ( Μ Η + )。 本紙張尺度逋用中國β家揉準(CNS ) A4*t恪(21 OX297公釐) · 37 - A7 B7 4440 13 五、發明説明(35 ) (e ) 2,4 —二羥基一6,7 —二甲氣某_5 -碘P奎唑 將氰酸鈉(9g,0 . 14mo I)及三氟醋酸( 11ml ,〇.14mol)加至經攪拌的步驟(d)之 產物(12g,34 _ 2mmo 1)之二氯甲烷溶液,持 續攪拌1 8小時。然後以減壓方式將反應混合物加以蒸發 *加水,並過濾出固體,以水淸洗固體。使固體於水( 5〇ml)中懸浮,以氫氧化鈉片(l〇g)加以處理, 再將混合物加熱至6 0t達3 0分鐘,之後令反應物冷卻 ,以濃鹽酸加以中和•藉過濾分離出產生的固體,以水及 乙醚加以淸洗。得無色固體之副標題化合物(8 . 4g , 7 1%) » Ή f 0.30(乙酸乙酯)《iH N M R ( 〇6-二甲亞碩)5:3.70(311,3),3.94( 3 Η - s ),9.13(2H,bs),12. 10( 1 Η,b s )。 ("3,4一二羥基-6,7 -二甲氣某一Fi — f莱碚 一 3基)D奎唑啉 副標題化合物係以步驟(e )之產物藉由實施例1 ( h )之方法加以製得。所得之副標題化合物(8 4%)爲 淺黃色固體》R<0 · 28 (乙酸乙酯)"MS m/z 3 0 5 ( Μ Η + )。 (S ) 4 一氨基一 2 —氯—6,7 —二甲氣基一 5 —(茏 本紙¥尺度連用中國國家揉準(CMS > A4k格(210X297公釐) Γ38 - (請先閱讀背面之注^項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -1) ^1---- —-I--1-1 n It I l· ^— —r Ji n 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(36 ) 硫_ 3基)晻唑啉 將步驟(f)之產物加至磷醯氯(9ml ,96 mmo 1 )及 N,N 二甲苯胺(lml ,8mmo 1 )之 混合物中,將反應混合物加熱至1 1 〇°C達5小時。冷卻 後,令反應混合物注入冰中,再分布於2 N鹽酸及乙醚之 中。分離出有機層,並以飽和鹽水加以淸洗,再加以蒸發 而得棕色的油。取出棕色油注入二氯甲烷(1 〇 〇m 1 ) 及甲醇(1 0 〇m 1 )之混合物中,冷卻至〇°c,再以氨 予以飽和。令反應物被攪拌2 0小時,以氨再次使之飽和 ,再攪拌5小時。以減壓方式令反應混合物被加以蒸發至 乾掉,再將殘渣分布於乙酸乙酯及2 N鹽酸之中。令有機 層以飽和鹽·水加以淸洗,以M g S Ο 4加以乾燥,再以減壓 方式加以蒸發。以甲醇加以碾製,過濾後得無色固體之副 標題化合物(255mg,25%)»Rt 0.78(乙 酸乙酯)》MS m/z 322 (ΜΗ*)。 (h ) 4 —氨基一 6,7 —二甲氬某-2 - [4 — (4 — 經濟部中央樣準局員工消费合作社印裂 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗎啉羰基)一1,4 一二氛雜直烷—1基〕一 5 -(苯硫 一 3某)睹唑啉 於氮氣下將步驟(g)之產物(220mg, 0 . 6 8 m m ο 1 ),三乙胺(0 . 24ml ,1 . 7 mmo 1 )以及中間物 3 (25〇rng,1 Ommo 1 )之正丁醇(5 〇m 1 )溶液之混合物加熱至1 0 0°C達 5天。冷卻後,令反應混合物分布於2 N氫氧化鈉水溶液 本紙張尺度適用中國國家#率(CNS > A4规格(210X297公* ) -39- 4440 1 3 A7 £7____ 五、發明説明(37 ) 以及乙酸乙酯之中,分離出有機層,並以另一份2 N氫氧 化鈉水溶液加以淸洗2次,接著以飽和鹽水淸洗2次》以 Mg S 04加以乾燥,再以減壓方式加以蒸發,令產物以乙 酸乙酯加以碾製,過濾,並以甲苯予以再結晶而得無色固 體之標題化合物(33mg,10%) °Ri 〇 . 〇8 ( 乙酸乙酯)"MS m/z 499 (MH+)。 1 H NMR(CDCl3)52.Q3(2H,m), 3 . 1 8 ( 4 Η > m ) · 3 . 3 5 ( 2 Η > m ), 3-50( 3H,s),3.55(2H,m), 3.65 (4H*m),3.84(2H,m), 3.99 (5H,m),4.71(2H,bs), 6 . 9 0 ( Ί H - s ),7.12(lH,d), 7.30(lH,d),7.50(lH,cid)。 實測値:C,57.86:H,6.03; Ν’ 16 · 45。理論値:C24H30N6O4S 需 C-57.82:H,6.07:N,16.85%。 實施例7 經濟部中央棣隼局貝工消費合作社印製 (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) 4 一氨基一 6,7 —二甲氧基_2 — 1: 4 一(4 —嗎啉羝 基_) 一 1 ,4 一二氮雜箪烷—1基〕一 5 - (3 -吡啶甚 )喹唑琳 (a ) 4 一氛基—6 ’ 7 —二甲氧基—2 —翔某一5 —狼 喹唑啉鈉鹽 於室溫及氮氣氛下以氰酸鈉(7 . 9g,1 20 本紙張尺度遙用中國國家樣率(CNS > A4規格(210X297公釐) -40- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(38 ) mmo 1 )及三氟醋酸(8 _ 4ml,105mmo 1 ) 一滴一滴地處理實施例1 (e)之化合物(9 · 16g ’ 30mmo 1)之二氯甲烷(200ml)懸浮液,並加 以攪拌6 0小時以減壓方式將混合物加以蒸發,並令所 得之固體於氫氧化鈉水溶液(2 0 g溶於1 5 〇m 1中) 及甲醇(2 0 Om 1 )之混合物中懸浮,該反應物於室溫 下被搅拌1小時。令所得之橙色溶液以減壓方式予以蒸發 以移除甲醇,令生成之含水懸浮液以乙酸乙酷加以處理, 過濾,並令固體以水淸洗3次,以丙醑淸洗3次,以乙醚 加以淸洗而得淺黃色固體之副標題化合物(7 . 7 5 g 6 9%) »Rf 0 · 53 (CH2Cl2/MeOH/ 0.88 'NH384/14/2,v/v)〇MSm/ z 3 2 2 ( Μ H + )- (b ) 4 一氨基一2 —氮一 6,7_二甲氣基一 F5 —碘d奎 唑啉 將二甲基甲醯胺(1 . 8ml ,23 . Ommo 1) 經濟部中央揉準局月工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) —滴一滴地加至磷醯氯(5 . 4ml,57 . 6mmo 1 )中,接著加入步驟(a)之產物(4 . 0 g,1 1 · 5 mmol)。令所得之混合物被加熱至9 0 °C達3 0分鐘 •之後再加入5m丨的磷醯氯,並連續加熱18小時。令 反應混合物被加以冷卻,並謹惧地注入乙酸乙酯(4 0 0 ml )及水(200ml )之混合物中,混合物以碳酸氫 鈉加以中和,並以乙酸乙酯萃取2次,複合的有機層以飽 本紙張尺度適用中家橾率(CNS ) A衫2丨0X297公釐) -41 - 4440 1 經濟部中央揉窣局負工消费合作社印簟 A7 B7 五、發明説明(39 ) 和鹽水加以淸洗,以M g S 0 4加以乾燥,再以減壓方式加 以蒸而得棕色的固體。令棕色固體於2 N氫氧化鈉水溶液 (300ml )中懸浮,加入二噁烷(100ml )並將 混合物加熱至9 or並快速攪拌2分鐘。冷卻後·固體以 過濾方式加以分離而收集,以水及丙酮加以淸洗,再於 6 0 °C以真空方式加以乾燥而得非純白色固體之副標題化 合物(2 . 79g,66%) 〇 . 76 (乙酸乙酯 )°MS m/ z 366 * 368 (MH + )。 (c ) 4 —氨基一6,7 —二甲氣某一 5 —碘代一2 — ί 4- (4 一嗎啉羰基)-1,4 一二氮雜輦烷—1基〕喹 唑啉 、 副標題化合物係以步驟(b )之產物藉由實施例6 ( h )之方法加以製得。所得之定童的副標題化合物爲淡棕 色泡沫。R, 0 .41(乙酸乙酯)。MS m/z 5 4 3 ( Μ Η + )。 (d ) 4 一氨基一 6,7 —二甲氣基—2 —〔4 — (4 一 嗎啉羯基)~ 1 ’ 4 一二氛雜草院一 1基〕~ 5 — (3 — 毗啶某)_唑啉 將3 -吡啶基二乙基甲硼烷(485mg,3 · 3 mmol),四個(三苯膦)鈀(64mg,0.055 mmo 1 )及氫氧化鉀(600mg,10 . 7mmo 1 )加至步驟(c)之產物(300mg,0 . 55 本紙張尺度適用中B國家揉準(CNS > 210 X W7公釐) -42- n ^^^1 ^^^1 a^n n^i 1·1 n (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4440 1 3 經濟部中央橾準局負工消费合作社印氧 A7 B7 五、發明説明(1〇 ) mmo 1)與四氫咲喃(25ml)及水(5ml)之溶 液中,於氮氣氛下將混合物回流加熱1 8小時。冷卻後, 令反應混合物於乙酸乙酯及2N氫氧化鈉水溶液之中,再 以定量的乙酸乙酯萃取2次。令複合的有機層以飽和鹽水 加以淸洗,以M g S Ο 4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發 而得泡沬》令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 5/5 ,v/v )洗提加以純化而得無色泡沫之標題化合物( 42mg « 15%) - Rr 0. 10 (CH2C12/ M e Ο H 9/5,v/v)eMS m/z 494 ( Μ Η 1 ) » 1 Η Ν Μ R ( C D C 1 3 ) <5 2 . 0 0 ( 2 Η ’m) ’3.18(4H,m)3.35(2H,m), 3.50(‘3H,s),3.55(2H,m), 3 . 6 7 C 4 Η > m ) ,3.84(2H,m), 3.97(2H,m),4.00(3H,s), 4.48(2H,bs),6.97(lH,s), 7 -45 (lH*m),7.74(lH,m), 8.68 (lH,m),8.74(lH,m)。 實測値:C,59.85:H,6.42; N * 18 . 54。理論値:C24H3iN7〇4 〇 . 2 EtOAc 0.5 H2〇需 C,59.57; H'6.51; N-18.85%- 實施例8 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r 訂 本紙張尺度逍用中國國家橾率(CNS > A4A格(210X297公漦) -43- 1 —氨基一6,7 —二甲氧基一 2 —〔4- (4 —嗎_雔 4 44 013 A7 B7 五、發明説明⑷) 基)-1 ,4 —二氣雜31烷_1基]—5 -(2 —吡啶某 )喹哗瞅 標題化合物係以實施例7 ( c )之化合物藉由實施例 5之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇( 95/5,ν/ν)洗提加以純化,接著以己烷/乙酸乙 酯加以碾製,並以甲苯予以再結晶而得無色固體之標題化 合物(19%)°Ri 0.25(CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v)»MSm/z 494(MH+)。 1 H NMR(CDC13) 5:2.00 (2H,p), 3 · 1 5 ( 4 H - t ) ,3 3.45-3.58(2H )-3 . 6 5 ( 4 H - t ) 3 . 9 4 ( 2 H - t ) ,3 4 . 5 5 ( 2 H * s ) ,6 7 · 3 9 ( 1 H » m ) ,7 7.82(lH,t),8 3 0 ( 2 H,d d ), m) ^ 3 . 5 0 ( 3 H · s 3 . 8 2 ( 2 H,t ), 9 7 ( 3 H,s ) * 9 4 ( 1 H · s ), 4 2 ( 1 H,d ), (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經 濟 部 中 央 標 準 局 Ά 工 消 费 合 作 社 印 7 7 ( 1 H,d )。 實測値:C,5 9 · 9 1 : H,6 . 2 7 ; N,19-23:理論値:C25H31N704 0.5· H2〇需 C,59.75:H,合.42:Ν·19·5 %。 窗施例9 4 —氛基一 6 1 7 —二甲氣基一 5 — (2 —ρ比陡基)一 -( 6 7,8 —四氫一1 ,6 —奈淀一6基)d奎哩 本紙張尺度逋用中國國家揉率(CNS > 210X297公釐) -44- 經濟部中央梂準局I工消費合作社印製 4440 1 3 A7 ___B7____ 五、發明说明(42 ) (a ) 4 一氛基—6,7 -二甲氣基一 5 —澳_2 -(5 」6,7,8 —四氫一 1 ,6 —萘啶一fi甚)暗唑琳 副標題化合物係以實施例7 ( b )之化合物及5,6 ’ 7 ’ 8 —四氫一1,6 —蔡陡〔Shiozawa 等人,Chem. Pharm. Bull., 3 2,2 5 2 2 ( 1 9 8 4 )〕藉由實施例 6 C h )之方法加以製得。所得之定量的副標題化合物爲 棕色的泡沫。0.35(CH2Ci2/MeOH/ 0.88 Ν Η 3 90/10/1, ν/ν)» MSm/z 464(ΜΗ+)。 (b ) 4-氣基-6,7 —二甲氣基-5 - (2-吡啶基 )—2_ (15,6 ,7 ’ 8 -四氤一1 ,6 -萘陡一 6 基 )喹唑啉 標題化合物係以步驟(a )之產物藉由實施例5之方 法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 8/ 2 ’ v/v)洗提加以純化而得淺黃色固體之標題化合物
(30%) 0 . 13 (CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v) "MS m/z 41.5 (ΜΗ1)。 1 H NMR(CDCl3)5:3-08(2H-t), 3 - 5 2 ( 3 Η · s ) ,3.9 7(3H,s), 4 . 2 0 ( 2 Η · t ),4.67(2H,bs), 5.00(2H,s),7.03(lH,s), 7.12(lH,m) - 7 . 4 0 ( 1 H · m ), (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _________________ ------ΐτ______Jrw____L!Γ 本紙張尺度逋用中as家棣♦ ( CNS ) A4規格(2丨OX297公釐) -45- 4440 13 A7 B7 ___ 五、發明説明(43 ) 7 . 4 8 ( 2 Η - m ),7.84(lH,dt), 8.40(lH,d) ,8.78(lH’d)。實測値 :C,65.17:H,5.27:N’19.64; 理論値:C23H22N6〇2 0 . 5 · H2 ◦需 C,65.24;H,5.48:N,19.84%。 實施例]Ο 4 —氨基—6,7 —二甲氧基一 5 —(2 -嘧啶基)一 2 -(5 ,6,7,8 —四氤一1 ,6 —萘啶一6基)Ρ奎唑 m_ 標題化合物係以實施例9 ( a )之化合物及2 -(三 正丁基甲錫貌基)喃歧〔Sandosham等人,Tetrahedron, 5 0,275 (1994)〕藉由實施例5之方法加以製 經濟部中央標準局兵工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(95/5,v/ v )洗提加以純化,接著分布於2 N鹽酸以及乙酸乙酯之 中,令含水層以乙酸乙酯淸洗3次,以2 N氫氧化鈉水溶 液加以鹸化,再以乙酸乙酯加以萃取3次·>令複合的有機 層以M g S 0 4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發而得淺 黃色固體之標題化合物(21%) 。1^ 0.39( CH2Cl2/MeOH 9/1 * v/v) - MS m / z 4 16 ( Μ H + )NMR(CDCla)5: 3.06(2H-t)-3.68(3H-s)* 3 · 9 8 ( 3 H s ) - 4 . 2 0 ( 2 H > t ) 4.61 (2H,bs) ,5.00(2H,s), 本紙*尺度適用中國«家橾準(CNS > A4规格(2!〇X297公釐) -46 - 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(44 7 7 6 o
H H i—I -c 8 3 s m \ly \1/ 7 7 3 o 5
Η H H 8 2 o { . 2 5 9 • H 8 ; , 9 9 d . , 1 H 6 1 Ϊ (c 3 : 4 値 •測 8 實 m d d Λ—y \iy \u/
2 2 ’ Η Ν C 2 c 2 A Co 値Et 論. it 理 1 Ιο 5 τ—1 ο 2 ο 7 Ν 2 Η
C C 需 6 8 9 % 4 4 2 2 Ν ο IX 5 Η 例 施 實 7 6- 基 氨 ~ 4 基 啶 嘧- 2 I 5 1 基 氧 甲 2 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 _(5,6,7,8 —四氤一 1,3,6- 二氮雜萘基-6基)鸣唑啉 (a ) 1 一(叔丁氣羰某)_3 —(N,N —二甲氨基甲 叉)—4 一陡_ 將二甲基甲醯胺乙叉二甲醚(5.82ml , 0 . 04 4mmo 1 )加至攪拌過的1— 丁氧羰基-4 一 呢陡醑〔Ashwood 等人,J. Chem. Soc,,Perkin 1, 641 (1995)〕(8.73g-0.044 mmo 1 )之二甲基甲醯胺(8〇m 1 )溶液中,再於氮 氣氛下加熱至8 0°C達1 8小時。冷卻後*令二甲基甲醯 胺以減壓方式加以蒸發,並將殘渣分布於乙酸乙酯以及水 之中,令有機層以水及飽和鹽水加以淸洗·之後以 Mg S 加以乾燥,再加以蒸發而得固體狀副標題化合物 (8.44g,76%)°Rf 0.33(CH2C12/ 本纸張尺度逍用中國國家橾率< CNS ) ( 210X297公釐) -47- 經濟部中央揉準局工消费合作社印製 4A40 1 3 A7 87 五、發明説明(45 )
MeOH/0 · 88 Ν Η 3 90/10/1) ,ν/ν) -MS m/z 255 (MH + )。 (b) 6_ (叔丁氧幾基)一(5,6,7,8 -四氮_ 1,3,6 -三氮雜萘) 將鈉(762mg ’ 0 . 〇33mo 1)加至乙醇( 1 50m 1 )中,接著加入醋酸甲脒(3 . 45g, 0 . 0 3 3 m ο 1 ) ’並於氮氣氛及室溫下加以攪拌30 分鐘。然後加入步驟(a)之產物(8 . 43g, 0,033mo 1)之乙醇(50ml)溶液,以回流加 熱1 8小時,之後令混合物冷卻,並以減壓方式加以濃縮 。令殘渣分布於乙酸乙酯及水之中,以飽和鹽水淸洗有機 層,並以Mg S 〇4加以乾燥。於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 (9 6 / 4,v / ν )洗提加以純化而得油狀之副標題化 合物( 5.09g,65%)°Rf 0.57(CH2C12/
MeOH/〇 . 88NH3 90/10/1,v/v)。 MS m/z 236 (MH+)。 (c )鹽酸5,6,7,8-四氤一1,3,6—三氮雜 於0°C令氯化氫以氣泡形式通過步驟(b )之產物( 4 80g,0 . 020mo 1 )與甲醇及乙醚(50 ml ,1/1,v/v)混合物之溶液至飽和。然後使混 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ΙΊ n ϋ ί I . 本紙張尺度適用中國两家標準(CNS > Α4«ΜΜ 210Χ297公釐) -48- 4440 Ί 3 A7 ___ _B7 _ 五、發明説明(46 ) 合物達到室溫共花2小時,之後有沈澱物生成。將上層溶 液倒掉而得沈澱物,以乙醚加以淸洗2次,並於真空中乾 燥而得無色固體之副標題化合物(2 . 85g,81%) Ο . 13 (CH2Cl2/Me〇H/〇 . 88 N H a 90/10/1,v/v)。MS m/z 136 (Μ H + )。 (d ) 4 一 氨某一 fi,7_二甲氧基-5-碘一 2 — (R ,6,7,8 —四氤一 1,3,6 —三氮雜萘一 fi甚)眩 唑啉 副標題化合物係以步驟(b )之產物及實施例7 ( b )之化合物藉由實施例6 ( h )之方法加以製得。得到了 無色固體之副標題化合物(65%)。Rf 0.52( CHaC l 2 / U e Ο Η / Ό . 8.8ΝΗ3 90/10/1 ,ν/ν) m/z 4 6 5 ( Μ Η + )。 C e ) 4_氣基一 6,7 -二甲氧基_5 -(2 —喃瞭甚_ )-2 — ( 5 ,6 » 7 ,8 —四氣一1 ,3 , 6 —三氮雜 萘- 6基)喹唑啉 標題化合物係以步驊(d )之產物及2 —(三正丁基 甲錫烷基)嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物於 矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 5/5,v/v )洗提加以 純化而得無色泡沫狀之標題化合物(15%) "Rr 〇,30(CH2Cl2/MeOH 9/1,v/v)。 請 先 聞 讀 背 面 之 2 i 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 本纸張尺度逍用中國國家檬窣(CNS ) A相I格(210X297公釐) 49 4440 13 經濟部中央標準局員工消费合作社印裂 A7 B7 __ 五、發明説明(47 ) MS m/z 4 N M R ( C D C 1 3 )0:3.03(2H,t) ,3.68(3H,s), 4.〇0(2H,m),4.22(2H,t), 4.47 ( 2 H * b s ) - 5 . 0 0 ( 2 H s ), 6 · 9 4 ( 1 H - s ) ,7.07(lH,s), 7 . 3 8 ( 1 H - t ) - 8.55(lH,s), 8.95 (2H,d) > 9 . 0 0 ( 1 H · s )。 實測値:C,56.61;H,4.73; N,24.84:理論値:C21H2()N802 〇 . 5 · CH2CI2 需 C,56 . 26 :H,4 . 61 ; N,2 4 . 4 2 %。 實施例1 2 4 —氨基一 2-(7~氨擴酿一 .1,2,3,4 一四氫異 a奎啉一2基)一6 ,7 —二甲氧基一5 — (2-吡啶基) 喹唑啉 (a ) 4 —氨基—2 —氯一 6,7 —二甲氣基一 5 — (2 -吡啶基)曈唑啉 將2—(三正丁基甲錫烷基)吡啶(1 . lg, 3 . 0 m m 0 1 ) •氯化鋰(1.5g,35mmol) ,四個(三苯膦)鈀(320mg,〇 . 27mmo 1) 及碘化亞銅(78mg,〇 · 41mmo 1 )加至實施例 7 (b)之化合物(1 · 〇g,2 . 7mmo 1)之二噁 烷(20ml )溶液中,並加熱至1〇〇 °C達2小時。冷 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度逍用中國國家橾率(CNS ) A4规格(2丨〇父29?公釐) -50 - 4440 1 3 A7 _B7_____ 五、發明说明(48 ) 卻後,令反應混合物分布於2 N鹽酸以及乙酸乙酯之中’ 以另外的乙酸乙酯萃取含水層3次’再以2 N氫氧化鈉水 溶液加以鹼化,並以乙酸乙酯萃取3次。令複合的有機層 以Mg S 加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發而得淺黃色 固體。令該固體於乙醚中懸浮,加以過濂而得無色固體之 副標題化合物(660mg,76%) *Rf〇 · 53 (乙 酸乙酯)《MSm/z 317,319(MH+)» (b ) 4-氨基一 2 —(7 —氨磺醯 一1 ,2,3,4-四氫異喹啉—2 -基)—6,7 -二甲氧基一5 — (2-毗啶基)喹唑琳 將鹽酸‘1,2,3,4 一四氫異喹啉一 7 —磺醯胺(
^^1 ^^^1 1^1 JT— —^i> H44 II nt I {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁J 訂 經濟部中央標準局男工消費合作社印裝 300mg · 1 . 2mmo 1 ,2 . 4mmo 1 )加至步驟 ,0.8mmol)之正丁醇 v/v,8ml)溶液中,並 達1 8小時。令反應物冷卻, 氧化鈉水溶液,分離出含水層 令複合的有機層以水淸洗,以 方式加以蒸發。於矽膠上以二 (95/5/0 . 5,v/v 油於二氯甲烷/甲醇中溶解, 濾以及真空乾燥而得無色固體 ,50%)«Rf 0.50( )及三乙胺(0 . 33ml (a)之產物(250mg /二甲基乙醯胺(3 : 1, 於氮氣氛下加熱至1 0 0°C 再分布於乙酸乙酯及2 N氫 ,再以乙酸乙酯加以萃取, M'g S 0 4乾燥,並以減壓 氯甲烷/甲醇/ 0 . 8 8氨 )洗提加以純化而得油。將 以己烷使沈澱物析出,經過 之標題化合物(1 9 8mg CHaC l2/MeOH/ f 本紙張又度逋用中國國家鏢準(CNS ) ( 2丨0〆297公釐) -51 · 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7___ 五、發明説明(49 ) 0 . 8 8 N Η 3 84/14/2 ’ ν/ν)。MS m/z 4 9 3 ( Μ Η + ) 〇1Η NMR (De-DMSO) δ · 〇‘90(2H,m) ,3-42(3H’s) ’ 3.94 (3H,s) ' 4 . 0 0 ( 2 H * m ) > 4.94(2H,s) ,5.50(2H’bs) ’ 6 . 9 4 ( 1 H - s ) ,7.26(2H,s) ’ 7.32(lH,d) ,7.40-7.55(2H,m ),7.55_7.68(2H,m), 7.94(lH,t)*8.71(lH,d)。 實測値:C,58.57:H,5.35: N,15 · 7 5 ;理論値:C24H24N6O4S 〇 . 4 · 己烷 0·9、Η2〇需 C,58.97;H,5.73; N,1 5 . 6 4 %。 窗施例1 3 4 —氨基—6,7 -二I氧基一 2 — ( 2 ~異吲哚滿基) 一 5 — (2 -吡啶基)喹唑啉 標題化合物係以實施例1 2 ( a )之化合物及鹽酸異 吲哚滿藉由實施例1 2 ( b )之方法加以製得。令產物於 矽膠上以乙酸乙酯洗提加以純化,接著以二氯甲烷以及乙 醚加以碾製而得無色泡沫狀之標題化合物(51%)。 R « 0.42(乙酸乙酯)。MS m/z 4 0 0 Μ Η ^ )。4 NMR(CDC13)5:3.55(3H,s )1 4 - Ο 3 ( 3 Η « s ) ,4.70(2H,s), -------->1- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 I ____ 本紙诛尺度適用中國國家揉率(CNS > A4規格(210X297公釐) -弓2 - 4440 1 3 A7 __B7_____五、發明説明(5〇 ) 4 . 9 7 ( 4 Η > s ),7.08(lH’s) ’ 7.21 — 7.50(6H,m) ' 7 . 8 4 ( 1 Η > t )-8 . 8 8 ( 1 Η - d )。實測値:C’ 65.15; Η,5 . 2 1 ; N,1 5 . 5 4 : 理論値 _ C23H21N5O2 〇 . 4 * C Η 2 C 1 2 0. 25 乙醚需 C,64.83 ;Η’ 5. 42: Ν ' 1 5 . 5 0 %。 眚施例1 4 4 一氨基—6 > 7_二甲氣某一 5 —(2 —吡啶某)一2 一(5,6,7,8-四氤—1 ,3,6 —三氛雜萘—6 某)喹唑啉· 標題化合物係以實施例1 2 ( a )之化合物及實施例 11 (c)之化合物藉由實施例,12 (b)之方法加以製 得。令產物於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇(95/5, v/v )洗提加以純化,接著以乙醚加以碾製而得無色固 體之標題化合物(35%) «Rf 〇 . 1 8 ( C Η 2 C 1 2 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印製 ο -\Ι/ 9 3 Η Η Μ Ν ( 8 6 00 1 • 4 ο\ Ηο e S Μ Μ m ζ H 3 /IV 3 o 3 ό (請先閲讀背面之注意事項再填寫本页) ο
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V R Μ Ν Η XI/ N)y Ν—/ s s s d Η Η Η Η 3 2 11 fv ΓΝ Λτν νίν 0 4 3 5 0 7 0 4 4 4 7 7 Ν—/ Nly xly s t sm Η Η Η H 3 2 2 1 \ly -c /I\ /V /l\ 3 1 2 0 0 0 c 5 2 o 4 D·*·-c 3 4 5 7 f-----訂---------- -^^1 m 1^1 fI— 本紙张尺度遗用中國國家樣率i CNS > A4规格(210X 297公釐) -53 - 4440 1 3 A7 B7____ 五、發明説明(51 ) 7 · 8 4 ( 1 Η » t ),8.55(lH,s), 8-78 ( 1 Η - d ) * 9 . Ο Ο ( 1 Η * s )。 <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實測値:C,60.94:H*5.13: Ν' 21 . 93 ; C22H21N7O2 Ο . 3 · CH2C12需 c,60.74:H,4.94: N,2 2 . 2 4 %。 實施例1 5 4 —氨基一 6,7 —二甲氣某一 2 —(7 —甲基磺醯胺擋 —2_’ 3 ’ 4,5 —四氤一1 Η,3 —苯氮雜簞一 3基) —5 -( 2 —吡啶基)哮哔啉 (a ) 3 ~叔丁氣羯基一7 —硝某一2 * 3 * 4 * 5 —四 氣—1H,3 —苯氧雜某 於0°C將二一(叔丁基)碳酸氫酯之二氯甲烷溶液一 滴一滴地加至7 —硝基一2,3,4,5 —四氫一 1H, 經濟部中央梂準局貝工消费合作社印裝 3 -苯氣雜罩〔Pecherer等人,J. Heterocyclic Chem· [’779(1971)〕 (1.92g,0.01 mo 1 )之二氯甲烷(40m 1 )溶液中,並於室溫下攪 拌1 8小時。令反應混合物以減壓方式加以蒸發而得油, 取出此油注入二氯甲烷中,以碳酸氫鈉水溶液淸洗3次, 以1 N鹽酸淸洗3次,以飽和鹽水淸洗2次。令有機層被 分離出,以Mg S 〇4加以乾燥,再加以蒸發而得油。以己 烷加以碾製而得無色固體之副標題化合物(2 . 3 3 g, 80%)°Rf 0.8(CH2Cl2/MeOH 95/ 本紙張尺度逋用中8國家嫌準(CNS ) A4规格(210X297公簸) -54- 4440 13 A7 B7 五、發明説明(52 ) 5,v/v)。熔點 106 — l〇8°C。 (b ) 7 -氩某—3 —叔丁氣羰基—2,3,4,5_四 氫一:L_ Η _,3 —苯氮雜簞 令步驟(a)之產物(2 . lg,7 . 2mmo 1) 之乙酸乙酯(20ml )及甲醇(20ml )混合物之溶 液以鈀/炭(5%w/w,100mg)於 345kPa (5 〇 p s i )及室溫下加以氫化3小時。俟過濾後*令 濾液以減壓方式被加以蒸發而得油狀之副標題化合物( 2.〇2’定量)。1^( 〇 . 7 (CHsC la/MeOH 9/1’v/v)。實測値:C*68.96: Η,8. 6'3 ;N,10.33: 理論値:C15H22N2〇2 需 C,68 . 67 ; Η,8.45:Ν·10.68%» (c ) 3 —叔丁氣羰基一 7 -甲基礒醯胺撐_2,3,4 ’ 5 -四氫—1 Η,3 -苯氮雜輦 經濟部中央揉率局負工消费合作社印製 ----<—Γ—J_r] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0t將甲基磺醯氯(〇 . 56ml ,7 . 3 mmo 1)—滴滴地加至步驟(^)之產物(1 . 9g,
I II 7 2mmo 1 )之毗啶(40m 1 )溶液中,並將產生的 橙色溶液加以攪拌1 8小時。令反應物以減壓方式加以蒸 發而得油,將該油於二氯甲烷中溶解,連績以碳酸氫鈉水 溶液(3X)以及飽和鹽水(3X)加以萃取。分離出有 機層,以M g S Ο 4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發而得 本紙浪尺度速用中國國家揉率(CNS ) A4规格(210X297公釐) · 55 - 經濟部中央樣牟局負工消費合作社印裝 4440 1 3 A7 __B7____ 五、發明说明(53 ) 油。令該油於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 5/5 ’ v / v )洗提加以純化,接著以乙醚加以碾製而得白色固 體之副標題化合物(1 . 2g,49%) 0-5( CHzC l2/MeOH 95/5,v/v)» 熔點 1 5 3 - 1 5 4 °C » (d )親酸7~甲基礒醯胺摟一2 · 3,4,5 -四氤一 1 Η,3 -苯氮雜i 副標題化合物係以步驟(d )之產物藉由實施例1 1 (c )之方法加以製得。獲得無色固體之副標題化合物( 7 1%) « R f 0 . 25 (CH2C l2/MeOH/ 0 . 8 8 Ν Η 3 84/14/2,v/v)。 (e ) 4 一氨基一 6,7 -二甲氧基一 2 — (7 —甲某確 醯胺撐一2,3,4,5 —四氤一1H,3 —苯氣雜_ — 3基)—5 — (2 —吡啶基)p奎唑啉 標題化合物係以步驟(d )之產物以及實施例1 2 ( a)之化合物藉由實施例12 (b)之方法加以製得。令 產物於 矽膠上以二氯甲烷/甲醇/ 0 · 8 8氨( 9 7/ 3/ 0 · 5 ’ v/v)洗提加以純化而得無色固體 之標題化合物(40%) «Ri 0-31 (EtOAc/ M e Ο Η 95/5,v/v)。MS m/z 5 2 1(
Μ H + ) N M R ( C D C Is) <5:2.90 (4H * b m ) ' 3 ·00 (3H1 s) 5 3 · 5 3 ( 3 H ♦ s 本紙張尺度遙用士國a家橾準(CNS Μ4Λ格(210X297公釐)^56*^ ~ (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) y-^---^----訂-----------J-- • I-. - -t I— I -1 · i · 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明(54 ) )- 4.0〇<7H.bm) .4-65(3H'bs) ,6.68(lH,bs) ,6.96(2H,s),
Λ7 、 s m t .理 , f t * t HHH 5 6 1 1i 1± , C〇 ( ( ( c * lx 3 2 5 : 4 c 4 o 4 9 値 1 2 1 . _ •測,H , 7 7 7 實 N c N c 需 5 値 . 6論6 5 7 7 8 5
He 3 9 % 3 0 8 0 5 14 8, IX c 2 \ly χικm m d , t V · t Η Η H 6
Η H
N s o 5 5 (請先W讀背面之注意ί項再填寫本頁) r. 6 IX 例 施 實 7 6 I 基 氛 基 氣 甲 2 7 磺 啉 馬 I 4 訂 經濟部中央梂準局員工消費合作社印装 醯胺撐)-1 ,2 » 3,4 一四氩^異D奎啉—一? ^」-—. §-一 (2 -吡啶基)鸣唑啉 (a ) 7 - ( 4 _ 嗎啉磺醯胺撐— 1 ’_2_’ -3 二 i- 一吗 氣異_啉 將嗎啉(0 · 74ml ,8 . 5mmo 1 )加至 2 — 三氟乙醢基_1,2,3,4 一四氫異11奎啉一 7_磺醯氯 C Blank 等人,J. Med. Chem. 23 ’ 837 (1980 )(1 · 〇g,3 . 3mmo 1)之四氫呋喃(40ml )溶液中,立即生成厚的白色沈澱物。俟5分鐘後加入碳 酸氫鈉(1 . 7g,16 _ 5mmo 1)之水(20ml )溶液,接著加入甲醇與水之混合物(20ml ,1/1 ,v/v) »令生成的淨溶液於室溫下被加以攪拌18小 本紙張尺度迷用中國两家樣率(CNS ) 格(210X297公釐) -57 444013 A7 ____B7_—_ 五、發明说明(55 ) 時,之後令反應物分布於乙酸乙酯以及2 N氫氧化鈉水溶 液之中’將含水層分離出,並以乙酸乙酯萃取8次。令複 合的有機層以鹽水加以淸洗,以M g S Ο 4加以乾燥,並加 入蒸發而得無色固體之副標題化合物(650mg,70 % ) 0 R ^ Ο · 50 (CH2C l2/MeOH/〇 . 88 N H 3 90/10/1,v/v)。MS m / z 2 8 3 (Μ H + ) · (b ) 4 一氨基一6,7 —二甲氬甚一2 —〔7 — (4-嗎琳礒醯胺撐)-1,2,3,4 —四氤一異喹啉一 2基 ]_ 5 -( 2 -吡啶基)鸣哞啉 標題化洽物(40%)係以步驟(a )之產物及實施 例1 2 ( a )之化合物藉由實施例1 2 (b )之方法加以 製得。MS m/z N M R ( CDCl3)5:3.〇0(6H>m),3.53(3H ’s) ,3.73(4H,m),3.98(3H,s) 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印裝 {請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) * 4 . 1 2 ( 2 H t ),4.70(2H,bs), 5.07(2H,s) · 7 . 0 5 ( 1 H - s ) ’ 7.32 (lH,d) ,7.40(lH,m), 7 . 4 8 ( 1 H · d ) ,7.53(lH,d), 7 . 6 0 ( 1 H · s ) > 7 . 8 4 ( 1 H « t ) · 8 . 7 8 ( 1 H,d )。 實施例1 7 本紙張尺度遑用中國S家標窣(CNS > A4规格UUJX297公釐) Γβ8^ ' 444013 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(56 ) 4 —氨基—6,7 —二甲氧基—2 — (2 —甲基一5 ,6 ’ 7 ’ 8~~四氣—1 ’ 3,6 -三氣雜蔡一 6 -基)—F1 -(2 — P比啶基)喹唑啉 C a ) 6 —(叔丁氣羰甚)一2 —甲基—(5,6,7二 8 -四氫)一1 ,3,6 —三氡雜卷 乙醇鈉之乙醇溶液係藉由將鈉(6 9 Omg, 30 . Ommo 1 )加至乙醇(75ml)中而製得,而 以實施例 11 (a) (7.62g,30.0mm〇i) 及鹽酸乙酸胺(3 . 12g,33 . Ommo 1 )加以處 理。反應物被回流加熱1 8小時,之後被分布於乙酸乙酯 以及碳酸氫鈉水溶液之中,分離出有機層,以Mg S 〇4加 以乾燥,並以減壓方式加以蒸發而得油。令產物於矽膠上 以乙酸乙酯/甲醇(98/2,v/v)洗提加以純化而 得晶體型固體之副標題化合物(6 · 47g,87%)。 R « 0.31 (EtOAc/MeOH 95/5,v/v )NMR(CDCi3)<5:1.48( 9 Η * s ) * 2 . 6 8 ( 3 Η * s ) ,2.92(2H,m) · 3 . 7 3 ( 2 H - m ) ,4.57(2H,s), 8 · 3 8 ( 1 H,s ) » (b )鹽酸 2 —甲某一 5,6,7,8 —四氫一1 >3, 6 -三氮雜萘 標題化合物係以步驟(a )之產物藉由實施例1 1 ( c )之方法加以製得。令產物分布於乙酸乙酯以及2 N氫 本紙張尺度逋用中國國家搞準(0阳)人4«1格(210>:297公釐) -59 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V1-----1T------ 4440 1 3 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印掣 A7 B7___五、發明説明(57 ) 氧化鈉水溶液之中,並以乙酸乙酯快速地萃取含水層。令 複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸 發而得黃色油狀之副標題化合物(7%),該油於靜置# 結晶。iH NMR(CDCl3)5:〇.70(3H-s ) * 2 . 9 Ο ( 2 Η * t ),3.25(2H,t), 4.00 ( 2 Η * s ) · 8 - 3 8 ( 1 Η - s )。 (c ) 4 一氨基—6,7—二甲氧基一2 —(2-甲某一 5,6,7,8 -四氤—1 · 3,6~三氮雜萘—6基) —5 — ( 2 —吡啶基)P奎唑啉 標題化合物係以步驟(b )之產物及實施例12 ( a )之化合物藉由實施例1 2 ( b )之方法加以製得。令產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 4/6,v/v )洗提 加以純化而得無色泡沫狀標題化合物(3 2%) 。 0 . 33 (CH2Cl2/MeOH/〇 88NH3 90/10/1,v/v) - MS m/z 4 3 0 ( Μ H + :»。1!! NMR(CDCl3)5:2.65(3H>s ),2.97(2H,m),3.50(3H,s) ’ 3.98(3H,s) · 4 · 1 5 ( 2 H * t ) ’ 4.73(2H,bs)4.93(2H,bs), 7.00 ( 1 H * s ) * 7 . 4 0 ( 2 H · m ) ’ 7 . 8 2 ( 1 H * t ) - 8 . 4 2 ( 1 H - s ), 8.75(lH,d) » 實測値:C >56.65: H,5.26:N,14.66: (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中困围家梂率(CNS ) A4规格(210X297公釐) -60 - 4440 13 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印簟 五、發明说明(58 ) 理論値:C23H23N7〇2 0.3.CH2C12 需 C,56.53:H,5.19;N,14.93%。 實施例1 8 4~氨基—6,7 —二甲氧基一 5_ (2 —吡啶某)一 2 —(5,6,7,8 - 四氣一 1,3,7 —三氡雜萘—7 基)喹唑啉 (a ) 1 —三苯甲基—3 —哌啶酮 將三苯甲基氯(13 . lg,47 . Ommo 1 )加 至攪拌過的鹽酸3 —哌啶酮(5 . 79g,42 . 7 mmo1)及三乙胺(14.9ml ,l〇7mmo1) 之二氯甲烷'(1 0 〇m 1 )懸浮液中,於室溫及氮氣氛下 加以攪拌1 6小時。令產生的混合物被加以過濾,而令濾 液以水淸洗,以及以5%含水檸檬酸淸洗,以Mg S 〇4加 以乾燥·,並以減壓方式加以蒸發。以戊烷加以碾製而得無 色固體之副標題化合物(4 . 8g * 33%) » R r 0.23(CH2C12 /戊烷 2/3,v/v)。 1 H NMRCCDCla) 5:2.〇5 (2H-m), 2 . 3 5 ( 2 H - m ) * 2 . 4 5 ( 2 H - m ), 2.85(2H,s) *7.06-7.55 (15H- m )。 (b ) 4 一(N,N —二甲基氨基甲叉)—1—三苯甲基 —3 —呢陡嗣 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
IT 订 本紙張尺度遑用中困國家樣率(CNS > A4ft格(210X297公釐) -61 - 444013 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 A7 B7_____五、發明説明(59 ) 副標題化合物係以步驟(a )之產物藉由實施例1 1 (a )之方法加以製得。以乙醚加以結晶而得無色固體之 副標題化合物(52%) 。Ri 0 . 23 (CH2C 12/ 己烷 2/3,v/v) °1H NMR (CDC 13) <5 '· 2.35(2H,t),2.87(2H,t),2-97 ( 2 H . s ) * 3 . 1 3 ( 6 H * s ), 7.13(3H,m) ,7.24.(7H,m)' 7 . 50 (6H,m)。 (c ) 7 —三苯甲某一5,6,7,8 —四氤一1,3, 7 -三氮雜簞 副標題化合物係以步驟(b )之產物藉由實施例 1 1 ( b )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷 /乙醚(9/1,v/v)洗提行層離加以純化而得副標 題化合物(51%)。Ri 0.33(CH2C12/乙醚 85/15 -v/v) - 'H NMR(CDC13)<5: 2.60(2H,t),2.97(2H,t), 3.58(2H,s) - 7.06-7.37(8H»m ),7.52(7H,m),8_45(lH,s) · 8 . 9 0 ( 1 H,s )。 (d )鹽酸5,6»7,8-四氣一1,3,7-三氮雜 κ. 副標題化合物係以步驟(c )之產物藉由實施例 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標率<〇«)人4说格(210>:297公釐> -62 - 經濟部中央標率局舅工消f合作社印製 444013 A7 _________B7__ 五、發明说明(60 ) 1 1 ( C )之方法加以製得。以甲醇/乙醚加以結晶而得 橙色收濕性固體產物副標題化合物(6 5%)。 1 H NMR (de-DMSO) δ : 3 . 06 (2H>m )1 3 . 4 0 ( 2 Η > m ) * 4 . 2 6 ( 2 Η · s ), 8.68(1H,s),9.00(1H-s), 9 . 9 6 ( 2 H · b s )。 (e ) 4 —氨基一 6,7 —二甲氣某一 5 - —咐 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr )-2— (5 , 6,7 , 8 —四氫一1 , 3 , 7-二訇雜 萘一 7基)喹唑啉 標 題 化合物係以步 驟 ( d ) 之 產物 及 實 施例 1 2 (a ) 之 化 合 物藉 由 實施例 1 2 ( b ) 之方 法加以製得 0 令產 物 於矽 膠 上 以 二 氯甲 焼 / 甲 醇 ( 9 5 / 5 V / V ) 洗提 加 以 純 化 而得 淡 棕色 固體之 標 題 化 合物 ( 6 6 % ) o R r 0 • 2 0 ( C Η 2 c 1 2 / M e :0 Η 9 5 / 5 » V / V ) 〇 Μ S m / z 4 1 6 ( ΜΗ -f ) ο 1 Η Ν Μ R ( C DC 1 3 ) <5 : 2 .9 2 ( 2 H 9 t ), 3 • 5 2 ( 3 Η ,s ) » 4 ♦ 0 0 (3 Η 9 s ) 4 • 1 8 ( 2 Η ,t ) 1 4 « 7 '0 (2 Η i b s ) 9 5 1 8 ( 2 Η ,b S ) f 7 * 0 5( 1 Η * s. ) t 7 • 4 1 ( 1 Η 9 m ) f 7 * 4 3 (1 Η r m ) y 7 - 8 3 ( 1 Η * t ) t 8 5 0 (1 Η > s ) I 8 _ 7 9 ( 1 Η ,d ) 9 * 0 2 ( 1 Η 9 s ) o 實測値:C,61.24:H,4.91; 本紙張尺度逋用中困困家樣率(CNS ) A4规格(2丨0 X 297公釐) -63- 4440 1 3 A7 £7_______ 五、發明説明(61 ) N,22·35:理論値:C22H21N702 0-25- CH2C12需 C,61.20;H’4.96; (請先閲讀背面之注f項再填寫本頁) N,2 2 . 9 6 %。 實施例]9 4 —氨基一6,7 -二甲氬基一 2 —(5 -甲基礒醯胺擋 -1,2,3,4 一四氣異哮啉一2- 基)-5 -(2 — 吡啶基)喹唑啉 (a ) 5 _甲基碏醯胺撐異p奎啉 將甲基磺醯氯(3 . 2ml ,42mmo 1 )加至5 一氨基異11奎啉(5 . 〇g,35mmo 1)之n 比 n^(40 m 1 )溶液中,加以保存7 2小時。然後將反應混合物注 入含水檸檬酸(1 0%,400m 1 )中,並以乙酸乙酯 (2x230ml )加以萃取。令有機層被加以蒸發而得 殘渣,令該殘渣於矽膠上以二氯甲烷/甲醇加以純化而得 固體之副標題化合物(3 . 55g * 46%) » R . 0 · 33 (CH2C12/乙醚 4/1,v/v)。 經濟部中央樣準局貞工消費合作社印製 1 H NMR(De-DMSO) δ 3-07 (3H* s )> 7 . 6 8 ( 1 Η * t ) - 7 - 7 5 ( 1 Η > d ), 8.03(lH-d)8.10(lH>d), 8.54(lH,d)9.32(lH,s) - 9.79 (1 H · b s )。 (b )鹽酸5 —甲基磺醯胺撐一 1,2,3,4 —四飯里 本紙張尺度逋用中國國家樣準(CNS > A4规# ( 21〇ΧΜ7公釐) -64- 經濟部中央樣準局負工消費合作社印策 444〇1〇 1 ° A7 B7 五、發明説明(62 ) 哇啉 以二氧化鉑(1 · 5g)及1N鹽酸(15 . 7ml )處理步驟(a)之產物(3 . 50g,15 . 7 mmo 1)之乙醇(205ml)溶液。令混合物於 414kPa (60psi)下被加以氫化達16小時, 之後將反應物加以過濾。令濾液以減壓方式加以蒸發,並 以二氯甲烷加以碾製而得無色固體之副標題化合物。令被 過濾出之固體殘渣注入甲醇/水溶液(1/2,v/v ) 中,令懸浮液被加以過濾,以二氯甲烷淸洗3次,並將濾 液加以蒸發而得第二批副標題化合物(總產量3 . 4 5 g * 84%)。:Ri O . 21 (CH2C I2/MeOH/ 0 . 8 8 ΝΉ a 90/10/1,v/v)» 1 H NMR (de-DMSO) δ : 2 . 96-3 . 10 (2H,m) ,3-31(3H.,m), 4.21 (2H’m),7.12(lH,m), 7 - 2 6 ( 2 H · m ) ,9.24((lH,s), 9.61 (2H,bs) » (c ) 4-氨基一6,7 —二甲氧基-2 —(5 —甲基碏 醯胺撐一 1 ,2,3,4一四氤異d奎啉-2—基)—5 - (2 —吡啶基)Pi唑啉 標題化合物係以步驟(b )之產物及實施例1 2 ( a )之化合物藉由實施例1 2 (b)之方法加以製得。令產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 5/5,v/v )洗提 本紙張尺度適用中Β國家標率(CMS > Α4规格(210X297公釐} -65- -------------^^Ί· — (请先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 4440 1 3 A7 B7 五、發明说明(63 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 加 以 純 化 而 得 淡 栋 色 固 體 之 標 題 化 合 物 〔8 0 % ) O R ί 0 • 2 1 ( C Η 2 C 1 2 / M e 0 Η 9 5 / 5 t V / V ) 〇 Μ S τη / ζ 5 0 7 ( Μ Η + ) O 1 Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 • 8 0 ( 2 Η ,t ), 3 0 2 ( 3 Η S ) 3 5 3 ( 3 Η * s ) » 4 0 0 ( 3 Η S ) 4 1 2 ( 2 Η - t ) 4 6 7 ( 2 Η b S ) 4 9 7 (2 Η » s ) 6 1 5 ( 1 Η s ) 7 0 3 ( 1 Η, s ) , 7 1 0 ( 1 Η d ) 7 2 ( 1 Η d ) » 7 3 2 ( 1 Η d ) 7 4 2 ( 1 Η, m ) 1 7 4 6 ( 1 Η d ) 7 8 4 ( 1 Η, t ) y 8 7 9 (1 Η d ) ο 實 測 値 c ,1 j 5 0 9 » Η 4 • 9 0 Ν 1 4 9 4 Ρ 理 論 値 C 2 £ Η 2 6 N 6 0 4 S 0 · 5 6 ,C H 2 C 1 2需 C t 5 5 * 3 8 H f 4 • 9 3 » Ν » 1 5 1 6 % 〇 實 施例 2 0 4 — 氣 基 一 6 9 7 — 二 甲 氧 基 — 2 一 〔7 - ( 1 一呢D秦磺 醯 ) _ 1 2 » 3 t 4 _ 四 Mi β ϋ奎 啉 一 2 — 基 ] -5-( 2 — 吡 啶 基 ) Π奎 唑 啉 ( a ) 7 — ( 4 一 叔 丁 氧 m 基 一 1 —- 哌嗪磺 _ ) — L,2 3 > 4 — 四 % β D奎 啉 副 標 題 化合物係以 1 一 叔 丁 氧 γμι w. 基哌嗪 及 2 三氟乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逋用中B國家橾率(CNS ) A4规格(210X 297公釐) -66 - JT4440 1 3 A7 _B7_____ 五、發明说明fe4 ) 醯基_1 ,2,3,4_四氫異π奎啉一磺醯氯藉由實 施例1 6 ( a )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯 甲烷/甲醇(9 3/7,v/v)洗提加以純化而得無色 固體之副標題化合物(35%) 0-56( CHzClz/MeOH 9/1,v/v)。MS m/z 3 8 2 ( Μ H + ) » (b ) 4 —氨基一6,7 —二甲氧基一 2 - [7 -(4_ 叔丁氧锻基一 1 一哌嗪磺醯)-1 ,2 > 3 , 4 —四氫異 哮啉_2基〕一5_ (2 —毗啶某)喹唑啉 副標題化合物係以步驟(a )之產物及實施例1 2 ( a )之化合物藉由實施例12 (b)之方法加以製得。令 產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 6/4,v/v )洗 提加以純化而得無色固體之副標題化合物(69%)。 R r 0 . 25 (CHsClz/MeOH 96/4, 〔锖先H讀背面之注意事項再填寫本瓦) > 訂 v
V 經濟部中央棵準局貝工消费合作社印裝 C )四鹽酸4 —氨基一 6,7 —二甲氧基一2 -「7 — 1 —哌嗪磺醯)一 1 · 2,3' 4 —四氣異喹啉一?甚 ]-5_ (2 -吡啶基)n奎唑啉
標題化合物係以實施例1 1 ( c )之方法加以製得。 令產物以二氯甲烷加以碾製而得無色固體之標題化合物( 5 8%) -MS m/z 562 (ΜΗ1) N M R (d
DMSO)5:3.03 — 3.25C11H 本紙张尺度遑用中«國家檩準(CNS > A4規格(210X297公釐) 67- 經濟部中央標芈局貝工消费合作社印策 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明fe5 ) m ) - 3 - 5 〇 ( 3 Η > s ) * 4 . 0 0 ( 3 Η - s ), 4 . 1 2 ( 2 Η - t ) '5 - 17 (2H-bs) ’ 5 - 5 8 ( 1 Η - b s ),7·52-7·68(5Η, m ) ,7.94(1H,s) ,8.07(lH,t), 8.62(lH,bs) ,8.80(lH,d) 9 - 2 0 ( 2 H · b s ) ,12.72(lH,bs)。 實測値:C,46.88 ;H’ 5*61: N,13 . 68 :理論値:C28H31N7〇4S 3 · HC1 2.5_H2(^C,46.96;H,5.48 :N,1 3 . 6 9 %。 實施例2 Γ 4 一氨某_2 —〔 5 -(N,N —二乙基氨基甲甚)_ι ,2,3,4 —(四氣異喹啉一2基)一6,7 —二田备f 基_5 —(2 -吡啶基)喹唑啉 (a ) 5 -(三氟甲基礒酸根絡)異睹啉 將11比症(8 . 35ml ,0 . l〇mo 1)加至 5 — 經基異Q奎琳(5 · 0g,0 * 034mo 1)之二氯甲院 溶液中,令該溶液被冷卻至一 4 0°C,將三氟甲磺酐( 8 . 47mi ’ 9052mo 1) —滴滴地加入。令反應 物加溫至室溫並加以攪拌1 8小時,之後加入水,分離出 有機層,以飽和鹽水加以淸洗,以M g S Ο 4.加以乾燥,再 以減壓方式加以蒸發。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇(9 8/2,v/v)洗提加以純化而得固體狀之副標 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) >- -訂
本纸張尺度遑用中國Η家樣率(CNS ) A4规格(210X297公釐) II 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 五、發明説明fe6 ) 題化合物(6.93g,73%)"Rf 0.70( CH2C 12/MeOH 9/1,v/v)。 C b ) (N,N-二乙基羧胺撐)缇n奎啉 將醋酸鈀(12mg,〇.〇54m mol),三苯 膦(28mg,0 . 1 lmmo 1 )及二乙胺(3 · 7 ml ,36mmol)加至步驟(a)之產物(500 mg,1 . 8mmo i)之二甲基甲醯胺(4ml )溶液 中,並以一氧化碳氣球於6 0 °C下加熱2 0小時。俟冷卻 後,反應混合物以飽和鹽水予以稀釋,再以乙酸乙酯加以 萃取3次,令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥,並 以減壓方式'加以蒸發。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 (9 7/3,v/v)洗提加以純化而得固體狀之副標題 化合物(220mg,53%)"R< 0.45( CH2C 12/MeOH 9/l,v/v)oMS m/z 2 2 9 ( Μ Η + )。 C c ) 5 —(N,N —二乙某羧胺撐)_1 ,2,3,4 一四氤異D奎啉 副標題化合物係以步驟(b )之產物藉由實施例 1 9 ( b )之方法加以製得。粗產物被分布於二氯甲烷以 及碳酸氫鈉水溶液之中,而含水層以另外的5氯甲烷加以 萃取。令複合的有機提取物以Mg S 加以乾燥,並以減 壓方式加以蒸發。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/ ^^1 - I -1 ·*—^1 —r- WS/C .^ϋ n Ρ - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
* II - I 本紙張尺度逋用中國S家揉率(CNS ) A4规格(210X297公釐> 69· 經濟部中央橾牟局員工消费合作社印製 «' 4 440 13 A7 _B7_ 五、發明説明心) 0 . 88氨(90/10/1 ’ v/v)洗提加以純化而 得油狀之副標題化合物(66%) 0-09( CH2C IzXMeOH/O . 88NH3 90/10/1 ,v/v)°MS m/z 233 (MH+)。 (d ) 5— (N,N —二乙基氨基甲基)_1 ,2,3, 4 -四氣異喹啉 將甲硼烷之四氫呋喃(1M,18ml ,18 . 0 mmo 1 ) —滴一滴地加至步媒(c )之產物(1 , 3 9 g,6 . Ommo 1 )之四氣映喃(2〇ml )溶液中》 反應混合物於氮氣氛下被回流加熱1 8小時,之後將反應 混合物冷卻',加至2N鹽酸/甲醇混合物(1/1, v/v,100ml)中,並加以攪拌2小時。以減壓方 式移除甲醇,使反應混合物被鹼化至pH 1 〇,並以二氯 甲烷萃取3次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥|並 以減壓方式加以蒸發而得油狀之副揉題化合物(8 4 0 mg,64%)«MSm/z 219(ΜΗ。。 1 H NMRCCDCls) <5: 1 .05 (6H* t), 2.40(lH,bs),2.5 2(4H,q), 2.89 ( 2 H * t ) ,3.20(2H,t), 3 . 4 7 ( 2 H · s ) ,4.06(2H,s), 6 . 9 0 ( 1 H - d ) ,7.09(lH,t), 7 . 2 0 ( 1 H,d )。 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁)
本紙張尺度逍用中國國家揉準(CNS > A4规格(210X297公釐) -70- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明晶) 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 ( e ) 4 — 氨 基 — 2 _ f 5 — ( N Ν — 二 乙 基 氧 基 甲 基 ) 1 > 2 3 > 4 四 氣 異 D奎 啉 _ 2 一 基 _ 6 9 7 _ 二 甲 氧 基 .- 5 C 2 吡 啶 基 ) Π奎 唑啉 標 題 化合物係 以 步 驟 ( d ) 之 產 物 及 實 施 例 1 2 ( a ) 之 化 合 物 藉 由 實 施例 1 2 ( b ) 之 方 法 加 以 製 得 ο 令 產 物 於 矽 膠 上 以 二 氯 甲 院 / 甲 醇 / 0 8 8 氨 ( 9 0 / 1 0 / 1 t V / V ) 洗提加 以 純化而得無色泡沫 之 標 題 化合物 ( 3 0 % ) Q Μ s m / z 4 9 9 ( Μ Η ) 〇 1 ] Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 1 * 0 5 ( 6 Η * t ) 9 2 5 3 ( 4 Η » Q ) y 3 * 0 0 ( 2 Η > t ) f 3 • 5 0 ( 3 Η y s ) » 3 * 5 3 ( 2 Η S ) 9 4 0 0 (.3 Η 9 s ) 1 4 • 0 8 C 2 Η » t ) t 4 « 7 3 ( 2 Η f b S ) * 4 • 9 8 ( 2 Η » S ) y 7 0 — 7 - 3 ( 4 H 1 m ) , 7 • 4 0 ( 2 Η * m ) ) 7 • 8 2 ( 1 Η » t ) > 8 • 7 7 ( 1 Η 9 d ) ο 實 測 値 C « 6 8 • 3 6 Η * 6 * 7 1 » N 1 1 5 • 9 6 » 理 論 値 C 2 £ * Η 3 4 : Μ 6 0 丨2 0 . 2 丨· C Η 2丨 C 1 2需丨 C $ 6 8 .1 0 1 ;Η S 6 7 2 t N » 1 6 3 0 % 0 實 施例 2 2 4 _ 氣 基 一 6 7 — 二 甲 氧 基 2 一 ( 5 一 甲 基 磺 醯 胺 撐 _ 1 I 2 ί 3 ♦ 4 _ 四 氫異 喹啉 _ 2 _ 基 ) _ 5 _ ( 2 _ 嘧啶基)哮啉 (請先閲讀背面之注意事碩再填寫本頁)
本紙張尺度逋用中a國家橾率(CNS > A4ft格(210X297公釐) -71 - 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 4440 1 3 at B7 五、發明説明心) (a ) 2 —乙醯基一(5 —甲某礒醯胺撐)—】,?,3 • 4 一四氤異卩奎啉 於 0°C 將醋酸酐(1 . 2ml ,13 . lmmo 1) 及三乙胺(3 . 4ml ,24 . Ommo 1)加至實施例 19 (b)之化合物(2 . 87g,10 9mmo 1) 之二氯甲烷溶液中,於室溫下將反應物攪拌1 6小時•之 後令反應混合物分布於乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液之中, 而含水層則以另外的乙酸乙酯加以萃取。令複合的有機提 取物以M g S 0 4加以乾燥,再加以蒸發而得油。將該油於 甲醇(1 5m 1 )中溶解,並以碳酸氫鈉水溶液(7%, w/w,1 5m 1 )加以處理,令混合物於室溫下加以攪 拌1 6小時”之後以減壓方式移除甲醇,以2 N鹽酸將 pH調整至pH8,再以乙酸乙酯萃取2次》令複合的有 機提取物以Mg S 〇4加以乾燥,並蒸發而得油|令該油於 矽膠上以二氯甲烷/甲醇(95/5,v/v)洗提加以 純化而得油狀之產物(2 . Og,68%) 。R· 0 . 20 (CH2CI2/MeOH 95/5,v/v) "MS m / z 269 (MH4)。 (b ) 3 * 4 —二甲氧基一2 —澳代一6 — 〔 1— (5 — 甲基碏醯胺撐一1 ,2,3,4 —四氤異α奎啉一 2二 乙叉氨基]苄膳 副標題化合物係以步驟(a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方式加以製得°令產物 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 訂 y· 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4规格ί 210X297公釐) -72- 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 4440 1 3 A7 ___B7____ 五、發明説明& ) 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 8/2,v/v )洗提加 以純化而得泡沫狀之副標題化合物(9 3 % )。 R f 〇 . 30 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v) » M S m/z 5 5 5 ( Μ Η + )。 (c ) 3,4 一二甲氧基一6 - [ 1 — (5 —甲基磺醯胺 撐_1 ,2,3,4-四氫異哮啉_2某)乙叉氨基〕— 2—(2_嘧啶基)苄腈 副標題化合物係以步驟(b )之產物及2 -(三正丁 基甲錫烷基)嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(96/4,v/v)洗提加 以純化而得泡沫狀之副標題化合物(3 2 % ) 。R £ 0 . 11 (CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v) •MS m/z 5 0 7 (MH + )。 (d ) 4 —氣基一 6,7 -二甲氣某—2- (5 —甲基磺 餘胺撐—1,2 ,3 ,4 _四氣異哮啉-2基)-5-( 2 -嘧啶基)p奎啉 將氯化鋅之四氫呋喃(Ο ·_5Μ,10 . 6ml , 5 3mmo 1)溶液加至步驟(c)之產物(180 mg,0 . 36mmo 1 )之四氫咲喃(5ml )溶液中 ,並回流加熱達7 0小時,之後加入另外的氯化鋅之四氫 咲喃(0 . 5M,3 . 5ml )溶液•再繼續回流加熱7 小時。俟冷卻後,令反應混合物分布於二氯甲烷以及乙二 {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家揉率(CNS ) Α4Λ#· ( 210X297公襲} -73- 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 五 、發明説明A ) 胺 四 醋 酸 之 2 Ν 氫 氧 化 鈉 水溶液之 中 > 令有機 層 以 飽和鹽 水加 以 淸 洗 並 以 Μ g s 0 4加以乾燥 。令產物於矽膠上以 二 氯 甲 Pdr 坑 / 甲 醇 / 0 8 8 氣 ( 9 0 / I 0 / l V / V ) 洗 提 加 以 純 化 而 得 m 色 固 體 之 標 題 化 合 物 ( 3 8 mg , 2 I % ) 〇 R r 0 * 2 8 ( C Η 2 C I 2 / M e ;0 Η / 0 • 8 8 N Η 3 9 0 / l 0 / I > V / V ) ο Μ S m / z 5 0 7 (Μ Η + ) 〇 l Η N Μ R ( C D c l 3 ) δ : 2 8 3 ( 2 Η m ) 3 ♦ 0 0 ( 3 Η S ) 3 6 4 ( 3 Η S ) » 3 • 9 6 ( 5 Η m ) 4 4 6 ( 2 Η b s ) 4 • 7 7 ( 2 Η s ) » 6 0 7 ( I Η s ) » 7 - 0 一 7 * 2 ( l Η S ), 7 0 6 ( I Η s ) 7 * I 5 ( I Η t ) > 7 2 2 ( I Η d ) 7 » 4 3 ( I Η t ) , 7 5 0 ( I Η b s ) 8 • 9 6 ( 2 Η d ) 〇 寅 施 例 2 3 4 _ 氣 基 _ 6 — 乙 氧 基 — 2 一 ( 5 — 甲 基磺 醯 睽 撵 -I, 2 I 3 > 4 _ 四 禺 D奎 啉 2 基 ) . 7 _ 甲 氧 基 —5 — ( 2 — 吡 啶 基 ) D奎 啉 ( a ) 3 一 羥 基 一 2 一 碘代 一 4 一 甲 氧 基 一 6 — 硝 基苄腈 將碘化鋰 ( 4 0 g 3 0 m m 0 l ) 加 至 實 施例 I c d ) 之 化 合 物 ( l 0 * 0 g 3 0 m m 0 I ) 之可力 丁 C cdlidine ) ( l 0 0 m I ) 溶液 中 並於 室 溫下加以 攪拌 l 8 小時 » 接 著 於 l 0 0 °c 下 加 熱 l 5 小 時 。俟冷 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-,lT 本紙張尺度適用中8國家標率(CNS > Α4規格UIOX297公釐} -74- 4440 1 3 A7 B7___ 五、發明説明& ) 卻後’令反應混合物分布於2 N氫氧化鈉溶液以及乙酸乙 酯之中,將諸層加以分離,而產物以另外3份的乙酸乙酯 洗濯劑加以萃取》令複合的有機層以2 N鹽酸淸洗2次, 以M g S Ο 4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發。令粗產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 7/3,v/v)洗提加 以純化而得無色固體之副標題化合物(6 . 9 6 g,7 3 0. 16 (CH2Cl2/MeOH 95/5 ,v/v)。MS m/z 338 (MNH,)。 (b ) 3 —乙氧基一 2—碘代一 4 —甲氧基一 6 —硝基苄 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 (請先Η讀背面之注意事項再填寫本頁) 將碳酸押(4_49g,32.5mmol)加至步 驟(a)之產物(6 . 95g,21 ,7mino 1)以及 乙烷(1 . 78ml ,23 . 8mmo 1 )之二甲基甲醯 胺(7 0 m 1 )溶液中,並加熱至6 0 t達1 8小時。俟 冷卻後’令反應混合物分布於2 N鹽酸及乙酸乙酯之中, 令有機層被分離出,以水加以淸洗,以M g S 0 4加以乾燥 ,並加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇( 97/3 ’ v/v)洗提加以純化而得無色固體之副標題 化合物(2.94g,39%)"Rf 0.68( CHaCla/MeOH 95/5,v/v)"MS m/z 336 (ΜΗ,)。 (c ) 6-氨基一 3 —乙氣某一 2_碘代一4 一甲氧基苄 本纸張又度逋用中國國家標率(CNS ) A4*l格(210Χ297公兼) • 75- 4440 1 3 A7 B7 五、發明説明h ) 副標題化合物係以步驟(b )之產物藉由實施例 1 ( e )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/ 甲醇(9 8/2,v/v )洗提加以純化而得無色固體之 副標題化合物(72%) »Rf 0.11(CH2C12/ M e Ο Η 95/5,v/v)。MS m/z 336 ( Μ Μ H 4 + )。 (d ) 3 —乙氣基_2—換代_6 —〔 1— (5 —甲基碌 醯胺撐一 1 ’ 2,3,4 一四氫異喹啉_2基)乙叉氨某 1一4_甲氧基;睛 副標題化合物係以步驟(c )之產物及實施例2 2 ( a )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醉(98/2,v/v)洗提 加以純化而得無色泡沬狀之副標題化合物(5 3 % 。 R / 0 . 14 (CH2C la/MeOH 95/5, v/v ) °MS m/z 5 6 9 ( Μ H 4 ')。 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (e ) 3 —乙氧基一6— [ 1-( 5-甲基磺醯胺擋一1 2,3 ,4 —四氤異哮啉_2基)乙叉氨基〕—4 —甲 氩某—2— (2 -吡啶基)苄睛 副標題化合物係以步驟(d )之產物及2 -(三正丁 基甲錫烷基)吡啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 4/6,v/v )洗提加 本紙張尺度逋用中®國家標奉(CNS ) A4洗格(2丨0X297公釐) -76- 4440 1 3 A7 B7 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五 、發明説明“ ) 以 純 化 而 得 泡 沫狀 之副 標題 化 合物 ( 5 4 % ) 〇 R ί 0 • 1 4 (C Η 2 Cl 2 / / M e 0 Η 9 5 / 5 t V / V ) 0 Μ S m / ζ 5 2 0 ( Μ Η ) 。 ( f ) 4 氨 基- 6 — 乙氧 基 2 ( 5 甲 基 磺 醯胺撐 _^ 1 2 3 -4 -四 氫異 喹 啉 2 _ 基 ) 7 _ 甲氣基 — 5 — ( 2 — 吡啶 基) D奎啉 將 步 驟 ( e ) 之產 物( 1 1 4 g 2 • 1 9 ΓΪ1 τη 0 1 ) 之 四氫 呋喃 (1 0 m 1 ) 溶液 冷卻 至 — 7 8 V 並 以 二 異 丙 醯 胺鋰 之環 己烷 ( 1 5 Μ j 4 • 4 m 1 6 * 6 m ΤΪ1 0 1 ) 溶液加以 處 理 0 使 反 應物 到 達 室 溫達1 小 時 再 分 .布 於乙 酸乙 酯以 及水之 中 1 並 以 另 外 3 份乙酸 乙 酯 加 以 萃 取 含水 層。 令複合的有機層 以 鹽 水加 以 淸洗, 以 Μ g S 0 4加以乾燥 ,並以減壓方式加以蒸- 發 。於矽膠上 以 二 氛 甲 院 / 甲醇 / 0 .8 8 氨 ( 9 3 / 7 / 1 V / V ) 洗提加以純 化, 接著 以乙 醚 加 以 碾製 而 得無 色 泡 沫狀之 標 題 化 合 物 ( 5 1 0 m g , 4 5 % ) 〇 R ! 0 2 3 ( C Η 2 C 1 2 / Me 0 Η / 0 • 8 8 Ν Η 3 9 0 / 10/ 1 V / V ) 。Μ S τα / 2 5 2 0 ( Μ Η + ) 〇 1 Η N Μ R ( CD Cl 3 ) δ 0 * 9 2 ( 3 Η » t )- 2 8 4 ( 2 Η , m ) » 3 0 0 ( 3 Η * S ) 3 8 2 ( 4 Η, m ) • 3 • 9 8 ( 3 Η y S ) 4 2 2 ( 2 Η, Q ) ,4 • 7 7 ( 2 Η S ) 5 9 3 ( 1 Η, s ) ,7 0 7 ( 1 Η 9 m ) 本紙張尺度逋用中國«家揉率(CNS ) Α4Λ格(210X29?公釐) 4440 13 α7 Β7 五、發明説明心) 7 1 7 ( 1 Η * t ) » 7 * 2 0 — 7 3 5 ( 2 Η ♦ m )* 7 * 4 0 ( 1 Η J t ) I 7 • 5 0 ( 1 Η t d ) 7 · 8 1 ( 1 Η t ) 1 7 • 4 6 ( 1 Η 9 d ) 8 · 7 7 ( 1 Η > d ) o 實 測 値 : C 9 6 0 * 3 2 - Η , 5 * 6 6 Ν p 1 2 • 6 0 曹 理論値 ; C 2 : Γ Η 2 9 I ί 0 1 4 S 0 • 2 5 丨· C :Η :2 C 1 2 需 C, 6 0 5 1 : H * 5 * 5 0 4 1 N 1 1 2 9 5 % 9 實施例 2 4 4 一 氨 基 — 6 * 7 一 — 甲 氧 基 一 5 — ( 2 一 吡 啶 基 ) 一 2 -( 5 6 ν 7 » 8 四 1 > 6 萘 啶 -- 6 基 ) η奎 啉 (a ) 6 — 乙 醯 基 5 6 • 7 9 8 _ 四 Μ _ 1 1 6 _ 萘 於 0 °C 將 三 乙 胺 ( 6 • 1 m 1 * 4 3 * 8 m m 0 1 ) 及乙 醯 氯 ( 3 * 1 1 m 1 * 4 3 8 m m 0 1 ) — 滴 一 滴 地加 至 5 9 6 7 t 8 — 四 氬 一 1 » 6 — 萘 啶 ( 4 • 9 g • 3 6 • 5 m m 0 1 ) 之 二 氯 甲: 院溶液 中 1 並加溫 至 室 溫 之後 〇 再 加 以 攪 拌 1 8 小 時 〇 令 反 應混合物分布於水以及 經濟部中央梂準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二氯甲烷之中,分離出諸層,令含水層以二氯甲烷萃取2 次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥,並以減壓方式 加以蒸發而得殘渣,令殘渣於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/ 0 . 88氨(95/5/1,v/v)洗提加以純化,得 油狀之副標題化合物(58%) "Rf 0.60( CH2Cl2/MeOH/〇.88 Ν Η 3 8 4 / 1 4 / 本紙張尺度逋用中國國家標率(CNS ) Α4規《格(2丨0><297公釐) -78- 4440 1 3 at B7 五、發明説明k ) 2,ν/ν)°]Η NMR(CDC13) 5: 2 · 15 (3 Η - s ) ,3.04C2H,m) ,3.75 及 3.95(2H,2xm) ,4.60 及 4·70(2Η ,2xs) ,7.10(lH,m) - 7 . 4 2 ( 1 H - m ) ,8.42(lH,m)。 (b ) 3,4-二甲氣某一?碘代一 fi —「1 — (5, 6,7 ’ 8 —四氫一1,6 —萘陡一 6基)乙叉氛基〕卡 副標題化合物係以步驟(a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令產物 於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇(9 5/5,v/v)洗提加 以純化而得淺黃色固體之副標題化合物(8 0%)。 R < 0 . 58 (CH2Cl2/MeOH/〇 . 88 Ν Η 3 92/7/1,v/v) -MS m/z 4 6 3 ( Μ Η + )。 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 (c ) 3,4 一二甲氣某一 2 —(2 — 吡啶基)一6-〔 1- ( 5,6,7,8-四氣一 1 ,6-萘啶一6 基)乙 叉氩基]苄腈 副標題化合物係以步鞣(b )之產物及2 -(三正丁 基甲錫烷基)吡啶藉由實施例5之方法加以製得。令產物 於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇/0 . 88氨(95/5/1 ,v/v )洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物( -79- (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中«國家揉準(CNS ) A4规格(210X297公簸) ^ 4 4401:- a? B7 五、發明説明b ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 5 1 % ) 。R f 0 2 6 C E t 0 A C / Μ e OH / 0 • 8 8 N Η 3 9 0 / / 1 0 / 1 V / V ) 。M s m / Ζ 4 1 ^ 4 ( Μ Η Η ) D ( d ) 4 一氨 基一 6 » 7 二 甲 氧 基 5 ( 2 — 吡 啶基 ) 2 _ (5 ,6 9 7 t 8 _ 四 氫 1 1 6 _ 四氫 1, 6 — 莾 陡 -6 基) D奎 標 題 化合 物係以 步驟 C C ) 之 產 物 藉 由 實 施例 2 3( f ) 之 方 法加 以製得 ο 令 產 物於矽 膠 上 以 二 氯 甲烷 / 甲醇 / 0 8 8氨 (9 6 / 3 • 5 / 0 * 5 V / v ) 洗提加 以 純 化 > 接著 以乙 醚 加 以 碾製而得 淡 棕色 固 體 之標 題 化合 物 ( 2 2 %0 。R ί 0 3 1 ( C Η 2 C 1 2 / M e 0 Η / 0 峰 8 8 N Η 3 9 2 / 7 / 1 9 / V ) 。M S m / ζ 4 1 4 ( Μ Η + ) ο Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ : 3 1 3 C 2 Η, m ) 3 • 5 2 ( 3 Η 9 S ), 3 8 2 (2 Η · b s ) f 3 - 9 8 ( 5 Η m ) > 4 8 3 C 2 Η, s ) 5 • 9 8 C 1 Η t s ), 7 1 3 (1 Η, m ) 9 7 * 2 2 ( 1 Η b S ) j 7 3 8 (1 Η, m ) 1 7 • 4 8 ( 1 Η > d ), 7 5 3 (1 Η, m ) 9 7 8 0 ( 1 Η 9 m ), 8 4 3 (1 Η, d ) , 8 • 7 6 ( 1 Η d )° 實 測 値 C, 6 7 * 7 4 Η 6 2 6 N T 1 5 • 4 3 : 理 論 値 C 2 4 Η 2 3 Ν 5〇 2 S 0 . 4 .乙 酸 0 6 • H 2 0 需 C > 6 7 8 6 ; Η 6 .0 7 > 本紙張尺度逋用中國國家標率(CNS ) Α4洗格(2丨0X297公釐) (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁) -80- 4440 1 3 A7 B7 經 部 中 標 準 局 員 ! 合 作 社 ,6 苄腈 五、發明説明k ) N ,1 5 . 3 3 % 實施例2 5 4-氨基—6,7 —二甲氣基一5—(2_嘧啶基)一2 —(5,6,7,四氤一 1,6 —萘啶一6基)喹唑 (a ) 3,4 —二甲氣基一 2 —嘧啶基—6 — fl -(5 7,8 —四氫一1,6-萘啶—6基)乙叉氨基〕 副標題化合物係以實施例2 4 ( b )之產物及2 —( 三正丁基甲錫烷基)嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。 令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(98/2,v/v) 洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物(7 5 % )。 R < 0.21(乙醚)。MS m/z 4 15 ( Μ Η + ) (b ) 4 —氨基一 6,7_二甲氣基一 5 -(2_嘧啶基 )- 2 — (5,6 , 7,8 - 四氣一 1 , 6 —蔡陡 ~6 基. )P奎啉 將氫氧化鉀粉末(72mg,1 . 29mmo 1)加 至步驟(a)之產物(530mg,1 . 28mmo 1) 之二甲亞硯(5m i )溶液中,並加熱至9 5 °C達4 5分 鐘。俟冷卻後將反應混合物注入檸檬酸中,並以2 N氫氧 化鈉水溶液加以鹸化。然後以乙酸乙酯萃取4次。令複合 (請先閲讀背面之注$項再填寫本頁) 本紙張尺度遑用t國國家梂率(CNS ) A4規格(210X25»7公釐) -81 - 4440 13 A7 B7___ 五、發明説明W ) 的有機層以水,飽和鹽水加以淸洗,並以M g S Ο 4加以乾 燥。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/〇 . 88氨( 9 6/ 3 5/0 · 5,v/v)洗提加以純化。將產物 以乙醚加以碾製而得橙色固體之標題化合物(9 lmg, 17%) « R f 0_ 11 二氯甲烷/甲醇(95/5, v/v) »MS m / z 4 15 ( Μ Η + )。…NMR (CDCl3)5:3.10(2H,t) ,3·69( 3 Η * s ) ,3.79(2H,s) * 4 . 0 0 ( 2 Η * m ) - 4 . 0 5 ( 3 Η · s ) * 4 . 8 2 ( 2 Η > s ), 6 . 0 1 ( 1 Η > s ) · 7 . 0 5 ( 1 Η - m ), 7 . 4 0 ( 1 Η > t ),7.50(lH,m), 8.40(ΊΗ·ιη) ,8.90(2H,m) - 奮施例2 6 4-氨基一 7 —甲氣基一 2 —〔 4 一 ( 4 _嗎啉羰基)— 經濟部中央梯準局員工消费合作社印裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1,4一二氮雜簞烷一 1基〕-5 — (2 —吡啶基)_6 一(2,2 ' 2 —三氟乙氣基)P奎啉 (a ) 3 —羥基一 4 一甲氣基苯甲酸甲酯 將濃硫酸(2 5 m 1 )加至'3 -羥基一 4 —甲氧基苯 甲酸(33.63g,0.2mol)之甲醇(500 m 1 )溶液中*並以回流加熱2小時。冷卻後,以減壓方 式將反應混合物濃縮成100ml ,以乙酸乙酯萃取殘渣 。令有機層依序以水(X2),飽和碳酸氫鈉水溶液以及 飽和鹽水加以淸洗,以M g S Ο 4加以乾燥,並以減壓方式 本紙張尺度逋用中S國家標率< CNS ) Μ规格(210X297公釐> -82- 4440 1 3 經濟部中央梂準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明feo ) 加以蒸發而得無色晶髌之副標題化合物(3 3 · 0 g, Ο . 5 9 ( E t O Ac ) M S m/z 18 3 ( Μ H + )。 (b )三氟甲碏酸2,2,2 —三氟乙酯 於一 40°C將2,2,2 —三氟乙醇(28 . Og, 0 28mo 1 )及三乙胺(29 . 3g,0 29 mo 1 )之混合物一滴一滴地加至三氟甲磺酸酐( 80 · 4g ’0 . 3mo 1 )之二氣甲院(50ml )溶 液中花4 5分鐘。俟加完之後,令反應混合物被加溫至室 溫,依序以水及飽和碳酸氫鈉水溶液加以淸洗,然後以 Mg S 〇4加以乾燥,得二氯甲烷之溶液形式之副標題化合 物,該化合物隨即於下一個步驟中被加以使用。 (c ) 4 —甲氧基一 3— (2 · 2,2 -三氟乙氧基)苯 甲酸甲酯 將步驟(b)之產物(65 . Og,0 . 28mo 1 )之溶液加至步驟(a)之產物(33 . Og, 0. 181mol)之碳酸鉀(4. 14g,0 3 m ο 1 )與二甲基甲醯胺(1 0 〇m 1 )混合物溶液中。 於室溫下加以攪拌1 8小時,之後以減壓方式加以蒸發。 令殘渣分布於乙醚以及水之中,令有機層以飽和鹽水加以 淸洗,以Mg S〇4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發。令 粗產物以己烷加以碾製而得無色固體之副標題化合物( (請先Μ讀背面之注$項再填寫本頁) 訂 本纸張尺度適用中«國家揉李(CNS ) Α4規格(2丨0X297公釐) -83- * 4440 1 3 ° A7 B7 五、發明説明h ) 42.55g,兩個步驟達93%) 0.47( C Η 2 C 1 2 ) m / z 2 6 5 ( Μ H + )。 (d ) 4 —甲氣基_ 3— (2,2,2 —三氟乙氣某)苯 甲酸 將2N氫氧化鈉水溶液(160ml ,〇 . 32 mo 1)加至步驟(c)之產物(42 . 25g, 0 . 1 6mo 1 )之甲醇溶液中,於室溫下加以攪拌3小 時,再於5 0 °C下加以攢拌1小時。俟冷卻後,令反應混 合物以減壓方式加以蒸發。令殘渣分布於乙酸乙酯以及 2N鹽酸之中,有機層以Mg 5〇4加以乾燥,並以減壓方 式加以蒸發'而得無色固體之副標題化合物(4 0 . 4 g, 100%) «Ri 0.13(己烷/乙酸乙酯 1/1, v/v) "MS m/z 2 5 1 ( Μ Η + )- (e ) 4,4 一 二甲基一2 —〔4 —甲氣基一3 — (2, 2,2 —三氟乙氣某)苯基1 一 Λ2—噁唑啉 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (請先閲讀背面之注項再填寫本頁) 於 0°C 將草醯氯(40 · 6g ,0 32mo 1)力 口 至步驟(d)之產物(40 . ,0 . 16mo 1 )之 二氯甲烷(200ml)以及二甲基甲醯胺(〇 . 5ml )之懸浮液中花1 5分鐘•令反應混合物於〇°C被加以攪 拌30分鐘,加溫至室溫達1.5小時,並以減壓方式加 以蒸發。令殘渣於0°C下於二氯甲烷(3 0 0m 1 )中再 次被加以溶解,再花1 5分鐘加入2 —氨基一 2 _甲基丙 本故張尺度逋用中®國家標準(CNS > A4洗格(210X297公釐) -84- 經濟部中央橾準局貝工消费合作杜印策 444〇ϊ3 A7 B7 五、發明説明h ) 醇(17 , 8g,0 . 2mo 1)及三乙胺(20 . 2g ,0 . 2mo 1 )之二氯甲烷(100ml )溶液中。於 室溫下令反應混合物被加以攪拌3 0分鐘,依序以5%檸 檬及稀碳酸氫鈉水溶液加以淸洗,以M g S Ο 4加以乾燥’ 並以減壓方式加以蒸發至體積爲200ml。將亞硫醯氯 (2 1 . 4g,0 · 18mo 1 )—滴一滴地加至該溶液 中,所產生的混合物被加以攪拌達1小時。令產物被依序 地以水,0 . 5N氫氧化鈉水溶液加以萃取。令複合的含 水層以2 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化,而產物以二氯甲烷 加以萃取2次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥,並 以減壓方式加以蒸發而得到第一批粗產物》令原有的有機 提取物與2W氫氧化鈉水溶液加以搖盪,並令產物以二氯 甲烷萃取3次,令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥 ,並以減壓方式加以蒸發。令殘渣於氯化氫之乙醚溶液( 1 5 〇m 1 )中被再次溶解,所產生的白色固體被過濾出 ,來以2 N氫氧化鈉水溶液再次加以鹼化,再以二氯甲烷 加以萃取3次。令複合的有機提取物以Mg S 〇4加以乾燥 ,並以減壓方式加以蒸發而得第二批粗產物》令複合的粗 產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 5/5,v/v )洗 提加以純化而得無色固體之副標題化合物(3 8 . 8 g, 80%) 〇.54(EtOAc)-MS m/z 3 0 4 (ΜΗ')。 (f ) 4,4-二甲基-2 —〔2 —碘代一 4 —甲氧某一 本紙張尺度適用中國9家揉準(CNS > A4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) )! 訂 •85- 4440 1 3 at Β7 五、發明説明b ) 3_ (2,2,2 -三氟乙氧基)苯基〕—Δ2 —噁唑贩 副標題化合物係以步驟(e )之產物藉由實施例1 ( t))之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯/己 烷(60/40,v/v)洗提加以純化《之後將產物與 乙醚加以碾製而得橙色固體之副標題化合物(5 3%)。
R < 0.27(乙醚/己烷 l/3,v/v)"MS m/z 430 (ΜΗ4)» (g ) 2 —碘代—4 —甲氣基—3 —(2,2,2 —三氟 乙氧基)苄腈 副標題化合物係以步驟(f )之產物藉由實施例1 ( c )之方法加以製得。令粗產物以己烷/乙醚(6 0/ 4 0,v/v )加以碾製而得無色固體之副標題化合物( 96%) »Rf 0 . 5 (乙酸乙酯/己烷 1/1,v/v )«MS m/z 358 (MH+)。 (h ) 2—碘代一 4 —甲氣基一 6 —硝基一3- (2,2 經濟部中央標準局負工消費合作社印策 (請先《讀背面之注意事項再填寫本頁) ,2 —三氟乙氣基)苄臍 副標題化合物係以步驟(g)之產物藉由實施例1 ( d)之方法加以製得·令粗製的棕色固體以乙醚加以碾製 而得副標題化合物(72%) 0 . 25 (己烷/乙 酸乙酯 2/1,v/v) 。MS m/z 4 0 3 ( Μ Η + 本紙張尺度適用中國S家橾準(CNS > A4C格(210X297公釐) • 86- 4440 1 3 at Β7 五、發明説明“) (i ) 6 -氨基一2-碘代—4 一甲氧基-3 -(2 ’ 2 ,2 —三氟乙氧基)苄腈 副標題化合物係以步驟(h )之產物藉由實施例1 ( e )之方法加以製得。令粗產物被以矽膠管塞加以淸洗而 得橙色固體之副標題化合物(70%) »Rf 0.74( CH2Cl2/MeOH/0.88 Ν Η 3 93/7/1 ,ν/ν) »MS m / ζ 373 (ΜΗ*)。 (j ) 蛛代—4 —甲氧基—6 — { 1— [4 - ( 4 ~ 嗎啉羰基)一1,4一二氮雜鸢烷一 1 一某Ί 一乙叉氨某 } -3 —(2 · 2,2 —三氟乙氣基)苄腈 副標題化合物係以步驟(i )之產物及中間物4藉由 實施例1 ( ί )之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以二 氯甲烷/甲醇(9 0/1 0,ν/ν )洗提加以純化而得 橙色油狀之副標題化合物,經由乙酸乙酯加以再次結晶而 得無色之固體(64%)。Rf 〇 . 1 2 ( E t Ο A c ) °MS m / ζ 610 (MH+)。 經濟部中央樣準局貝工消费合作杜印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) (k ) 4一甲氣基一6 -丨1一〔 4 — (4 一嗎啉羰基) 一1,4 一二氮雜輦烷一 1某1乙叉氨基丨一 2 -(2_ 吡啶基)一3_ (2,2,2 —三氟乙氧基)苄腈 副標題化合物係以步驟(J )之產物及2 _(三正丁 基甲錫烷基)吡啶藉由實施例5之方法加以製得》令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 6/4,ν/ν )洗提 本紙張尺度遑用争國國家輮车(〇«>八4规格(210><297公釐) -87- 4440 1 3 A7 B7__ 五、發明説明k ) 加以純化而得黃色泡沫狀之副標題化合物(9 1 % ) » R r 〇 . 43 (CH2C i2/MeOH/0 . 88 Ν Η 3 。MS m/z 561 (ΜΗ + )°
Cl) 4 一氨基一7-甲氣基一 2 —〔4 — (4 一嗎啉羰 基)—1,4 —二氣雜輦烷一 1基〕一5 — (?·-吡啶甚 )—6 -(2,2,2-三氟乙氧基)哮啉 於一 20 °C將新製得的二異丙醯胺鋰(4ml ,2 mmo 1)加至步媒(k)之產物(0 · 56g,1 mmo 1 )之四氫呋喃(10ml )溶液中。然後將反應 混合物緩慢·加溫至室溫,再加以攪拌2 0分鐘 > 之後以水 予以驟冷,再注入乙酸乙酯中。之後依序以2 N氫氧化鈉 水溶液,飽和嫌水加以淸洗有機層*以Mg S 〇4加以乾燥 ,並以減壓方式以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/ 甲醇/0 . 88氨(90/10/1 ,v/v)洗提加以 純化而得椋色泡沫之標題化合物(0 . 39g,70%) 經濟部中央標準扃貞工消費合作社印製 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 . 37 (CHaC l2/MeOH/0 . 88 Ν Η 3 93/7/1,v/v)。MS τη / z 561( ΜΗ')NMR(CDC13)(5:2.00(2H ,m) · 3 . 1 0 ( 5 Η « m ) · 3 - 3 0 ( 2 Η * m ) -3.50-3.90(10H,m) ,3.95(3H ,s) ,4.00(3H,s) ,5.80(lH,s) ,7.10(lH,bs) ,7.39(lH,m), 本紙張尺度適用中國Η家棣準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 88 - 4440 1 3 at ___Β7 五、發明説明) Ν Ν 4 Η Η 値理 C 。 測:A% 實 505 ο 3 t 3 ) · E . d 4 _ 4 論 C 値 C Era ο 8 ο 7 8 ) m Η
4 3 • Η 7 Ί± 2 5 C Η 2 7
F Ν Η τχ 2 例 實 7| I 基 氨 I 4 基 氧 甲
基 啶 嘧- 2 /V 2 四 I 8 f 7 基 6 I 啶 萘 I 6 6 (請先閲讀背面之注^^項再填寫本頁) 經濟部令央橾準局貝工消费合作社印装 ,P!,2 -三氟乙氣基)喹啉 (a ) 2 —碘代一4-甲氧基-6 —〔 1一(5,6 ’ 7 ,8_四氫'一 1 ’ 6_蔡症一 6基)乙叉氨基〕—3 —( ?,2,2_三氟乙氣基)苄腈 副標題化合物係以實施例2 6 ( i )之產物及實施例 2 4 ( a )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得 。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯/甲醇(8 0/2 0, ν / ν )洗提加以純化而得無色泡沫之副標題化合物( % ο
R ο \Jy. 9 3 Η Η Μ Ν ( 1Μ 8 3 8 5 ο ζ c 2 Η -: c c- 3 6 Μ
ο IX
V H s ο Μ m 基 啶 嘧- 2 ✓IV- 2 I 基 氧 甲 Μ 四 I 8 t 7 6 2 2 2 I 3 6 基 氨 叉 乙 ) 基 6 I 啶 萘- 6 腈 ί卞 \JX 基 氧 乙 氟 三 本紙張尺度適用中國Η家標率(CNS > A4規格(210X297公釐) -89- 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 4440 1 3 A7 B7____ 五、發明説明fe7 ) 副標題化合物係以步驟(a )之產物及2 —(三正丁 基甲錫烷基)嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨(9 4/6/ 1,v / v )洗提加以純化而得無色固體之副標題化合物 (49%)°Rf 0 . 29 (CH2C la/MeOH/ 0.88 Ν Η a 93/7/1,v/v) - MS m/z 4 8 3 ( Μ H + )。 (c ) 4 —氣基一 7 —甲氣基—5 — (2 —喃陡基)—2 —(5,6,7,8 —四氣一 1 ’ 6 _ 案陡 _ 6 基)一 6 —(2,2,2 —三氟乙氣基)卩奎啉 標題化、合物係以步驟(b )之產物藉由實施例2 5 ( b )之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇(9 5/5,v/v )洗提加以純化而得泡沫狀之標題 化合物(8%)*R, 0.07(CH2Cl2/Me〇H 95/5,v/v)»MSm/z 483(MH+)。 1 H NMR(CDCl3)5:3.18(2H,m), 3.80(2H,bs) ,4.00(5H,m), 4 . 3 0 ( 3 H * m ) - 4.90(2H,s), 6 . 0 0 C 1 H s ) - 7 . 1 0 ( 1 H - m ), 7 · 3 0 ( 1 H - s ) - 7 . 4 0 ( 1 H - m ), 7 . 5 0 ( 1 H · d ) ,8.40(lH,d) 8 , 9 0 ( 2 H,d )。 本紙張尺度逋用中國國家搞準(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先Μ讀背面之注意事項再填寫本頁}
4440 1 3 A7 B7______五、發明説明) 實施例2 8 -6,7 —二甲氬基一 2_〔4 — (4_嗎啉羯 經濟部中央搮準局貝工消費合作社印製 基)一1,4 一二氮雜簞烷一 1基〕一 5 -(噁唑—2基 )喹啉 於一 78°C氮氣氛下將正丁基鋰(於己烷中1 . 6M τ 2 . 75ml,4 . 4mmo 1)—滴滴地加至嗯吨( 276mg,4mmo 1)之四氣呋喃(15mi)溶液 中。於-7 8 t將反應混合物加以攪拌2 0分鐘,然後加 入氯化鋅溶液(於乙醚中1 . 〇M’ 12 ml ,12 mmol),將所產生的溶液加溫至室溫。加入實施例 1 (f)之化合物(1 - 05g,1 ·94ιηπι〇ι), 接著加入四個(三苯膦)鈀(200mg)。令反應混合 物以回流加熱3小時,接著加入另一份噁唑鋅酸鹽(如上 文使用噁唑(552mg,8mmo 1 ),正丁基鋰(於 己烷中 1 . 6M,5 ♦ 5m 1 ,8 . 8mmo 1 )及氯化 鋅溶液(於乙醚中1 · OM,24ml ’ 24mmo 1) 以及四個(三苯膦)鈀(lOOmg)而加以製得)。使 反應混合物被回流達4小時,之後加入碘化亞銅(1 0 0 mg)。所得之混合物被加以回流2 4小時。令冷卻了的 反應混合物被注入乙酸乙酯中,再以乙二胺四醋酸水溶液 加以淸洗,以2 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化,再將有機層 分離出•以飽和鹽水加以淸洗,以M g S ◦ 4加以乾燥,並 以減壓方式加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇/0 · 88氨(92/8/1,v/v)洗提加以純化 {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中β國家輮率(CNS ) A4規格< 210X297公釐} -91 - 4440 1 3 五、發明説明) 而得標題化合物(8 7mg’9%)。!^ 0,46( CHaC la/MeOH/O · 88 Ν Η 3 93/7/1 .ν / ν ) «MS m / z 483 (ΜΗ1)。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) <5 : 2. 10 (2H,m) ’ 3 . 10 ( 4 H 1 m ) ’3,35(2H’m) ’ 3 . 50 - 3 · 90 (12H,數個峰)’ 3 . 9 5 ( 2 Η · m ) ,4.00(3H,s), 4 . 2 0 ( 1 H - b s ) ,5.85(lH’s) ’ 7 . 3 5 ( 1 H * s ) · 7 . 7 0 ( 1 H * m ) ’ 7 . 9 0 ( 1 H,s )。 實施例2 9、 4_氨某—,7 —二甲氣基一2 —(2 —甲基一 5,_6 ,7,8 - 四氣一 Ί ’ 6—萘啶一6 基)—5 —(2 —吡 啶基)喹啉 (a ) 乙藤基一2 —甲基一 5,6,7,8 —四氫一 1 1 6 -蔡症 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於0°C將乙醯基氯(1 . 57ml ,〇 · 0221 mo 1 )加至 2~ 甲基一 5,6' 7 * 8 —四氫一1 ’ 6 —蔡陡〔Shiozawa等人,Chem. Pharm. Bull.,32 ’ 2522,(1984)〕(2.73g,0-〇184 mo 1 )之二氯甲烷(30ml )溶液以及三乙胺( 5. lml,〇.〇368mol)之溶液中。於室溫下 將反應混合物加以攪拌2 4小時,之後令反應混合物依序 本紙張尺度適用中國两家標隼(CNS ) A4規格(210X297公釐) -92- A7 B7 4440 1 3 五、發明説明έο ) 以飽和碳酸氫鈉水溶液,水,飽和鹽水加以淸洗,以 M g S 0 4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發而得副標題化 合物(3.27g,93%)»R£ 〇 . 5 ( C H 2 C 1 2 /MeOH/0.88 Ν Η 3 90/10/1,v/v) «MSm/ζ 191 (MH + )。 (b ) 3 ' 4 ~ —•甲氧基一2 —确代一6 —〔1— (2 — 甲基一 5,6,7 · 8-四氤_1,6—萘啶一6基)乙 叉氨基]苄腈 副標題化合物係以步驟(a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得《令粗產 物於矽膠上'以乙酸乙酯/己烷(96/4,v/v)洗提 加以純化而得泡沫狀之副標題化合物(8 7 % ) » R « 0.42(EtOAc) »MS m / z 477( Μ Η + )。 (c ) 3,4一 二甲氣基一 6 — f 1 - (2 — 甲某一5二 6,7 , 8 -四I— 1,6 —萘啶一 6基)乙叉氨基二 一(2 -吡啶基)笮腈 副標題化合物係以步驟(b )之化合物及2—(三$ 丁基甲錫烷基)吡啶藉由實施例5之方法加以製得。令粗 產物於矽膠上以乙酸乙酯/MeOH (97/3,ν )洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物(2 5 % ) R f 0.29(EtOAc)«MS τη / z 4 2 8 < 本紙张尺度逋用中國國家標奉(CNS ) A4規格(210X297公釐) {請先閱讀背面之注意事項再填苟本頁)
濟 部 中 央 標 準 貝 工 消 费 合 作 社 ν 93- 4440 1 3 五、發明説明έι ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ΜΗ')。 ( d ) 4 — 氰 基 — 6 7 — 二 甲 氧 基 — 2 一 C 2 — 甲 基 — 5 , 6 ί 7 8 _ 四 氪 _ 1 6 — 萘 啶 _ 6 基 ) 5 c 2 — 吡 啶 基 ) υ奎 琳 標 題 化 合 物係 以 步 驟 ( C ) 之 產 物 藉 由 實 施 例 2 6 ( 1 ) 之 方 法 加 以 製 得 〇 令粗 產 物於 二 氯 甲 院 / 甲 醇 / 0 擎 8 8 氣 ( 9 3 / 7 / 1 V / V ) 洗 提加 以 純化 而 得 泡沫狀 之 柄 標 題 化 合 物 ( 1 0 % ) 0 R ί 0 • 2 5 ( C Η 2 C 1 2 / 1 Μ e 0 Η / ◦ * 8 8 Ν Η 3 9 0 / 1 0 / 1 V / V 5 0 Μ S m / ζ 2 3 3 ( Μ Η s ) 0 1 Η Ν Μ R' ( C D C 1 3 ) δ * 1 • 3 0 ( 2 Η » b S ) 1 2 * 5 0 ( 3 Η ♦ S ) 3 1 0 ( 2 Η m ) 3 5 9 ( 3 Η y S ) , 3 8 5 ( 2 Η m ) 3 9 5 — 4 - 0 0 ( 6 Η * m ) * 4 8 0 ( 2 Η & ) 6 0 0 ( 1 Η 9 S ) 7 0 0 ( 1 Η d ) 7 2 0 ( 1 Η S ) * 7 署 4 0 C 1 Η m ) 7 4 5 ( 1 Η m ) » 7 8 0 ( 1 Η m ) 8 7 5 ( 1 Η m ) 〇 實 施例 3 0 4 氣 基 __ 6 7 — 二 甲 氧 基 一 2 — ( 5 — 甲 氧 基 _ 1 2 3 4 四 % Π奎 一 2 基 ) — 5 — ( 2 — 吡 啶 基 ) 咱啉 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中Η國家#率(CNS ) Α4规格(210X297公釐)_糾_ 444CM3 at B7 五、發明説明) (a ) 5 —甲氧基異P奎啉 將甲醇鈉之甲醇(30wt%,13.8ml , 72 . 4mmo 1)溶液》加至5 —羥基異π奎琳(l〇g ’ 69mmo 1)之甲醇(l〇〇ml)溶液中後再加入 苯替三甲錢化氯(12 . 4g,72 4mmo I ), 〇令 反應混合物於室溫下被加以攪拌2小時,之後加以過濾, 而濾液以減壓方式加以蒸發而得油,該油於二甲基甲醯胺 (5 0 m 1 )中被加以溶解。令反應混合物被加以回流2 小時之後,以減壓方式加以蒸發。令產生之油分布於二氯 甲烷以及1N氫氧化鈉水溶液之中•令有機層以1N氫氧 化鈉水溶液加以淸洗2次,以M g S ◦ 4加以乾燥,並以減 壓方式加以、蒸發。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯/己烷( 1 / 1,v / v )洗提加以純化而得黃色油狀之副標題化 合物(G.llg’Se%)。1!! N M R ( C D C 1 3 )<5:4.〇5(3H-s) ,7.00(lH,d), 7 . 5 5 ( 2 H » m ) ,8.02(lH,d), 8 5 5 ( 1 H · d ),9.22(lH,s) 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (b ) 5 —甲氧某一1,2,3,4 —四氫異喹啉 將氧化鉑(0.6 llg)加至步驟(a)之產物( 6 . llg,384mmo i)之乙醇(200ml)溶 液中後再加入漉鹽酸(3 . 2ml ,38 . 4mm〇 1 ) 。反應混合物於345kPa (50psi)及室溫下被 加以氫化達4小時之後,將觸媒加以過濾出’並以乙醇加 • 95- (請先閏讀背面之注f項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中B國家橾率(CNS > A4洗格(210X297公釐) 4440 1 3 A7 B7 _ 五、發明説明“) 以淸洗。令濾液以減壓方式加以蒸發而得無色固體之副標 題化合物(7 . 27g ’ 95%) β1Η N M R (De-
DMSO)6:2.80(2H,m) ’3.35 (2H ,m) ,4.20(2H,s) - 6 · 8 0 ( 1 H - d ) > 6 · 9 0 ( 1 H > d ) ,7.20(lH,t), 9 · 4 5 ( 2 H * b s ) e (c ) 2 —乙醯基一5_甲氧基一 1 ’ 2,3,4_四氤 異D奎琳 於 0°C 將乙醯氯(2.7ml ,37.7mmoI) 花15分鐘加至步驟(b)之產物(6 . 26g, 3 1.4 1:1,111〇1)以及三乙胺(9.6爪1,69.0 mmo 1 )之二氯甲烷(1 50ml )溶液中。令反應物 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 混合物於室溫下被加以攪拌1 8小時之後,該溶液依序以 水及飽和碳酸氫鈉水溶液加以淸洗,以Mg S 〇4加以乾燥 ,並以減壓方式加以蒸發。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯 洗提加以純化而得橙色油狀之副標題化合物(6 · 0 7 g ,94%) °Rf 〇 · 65 (CH2Cl2/MeOH/
0.88 Ν Η 3 90/10/ 1,v/v)。MS m/z 206(MH1)。 (d ) 3,4-二甲氣基—2-碘代一6 -〔 1- (5~ 甲氧基一 1 ,2,3,4 一四氤異喹啉一 2基)乙叉氨基 1苄膳 -96- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家搞率(CNS ) A4规格(210X297公釐) 4440 1 3 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A7 B7_ _ 五、發明説明k ) 副標題化合物係以步驟(c )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷洗提加以純化而得橙色晶體之副標 題化合物(69%) 0 . 77 (CH2C 12/
MeOH 95/5,v/v)eMS m / z 492 ( ΜΗ*)。 (e ) ·3_’ 4 一二甲氣基一6 — Γ1- (5 — 甲氬某一 1 ’ 2 · 3,4 —四氣異d奎啉一2基)乙叉氨基1 — 2 —( 2 —吡啶基)苄腈 副標題化合物係以步驟(d )之產物及2 —(三正丁 基甲錫烷基')吡啶藉由實施例5之方法加以製得》令粗產 物於矽膠上以乙醚洗提加以純化而得無色固體之副標題化 合物(62%)°Rf 0.73(CH2Cl2/Me〇H 90/10,v/v)。MS m/z 443 (ΜΗ4) ο (f ) 4 一氨基一 6,7 —二甲氣基一2 — (5-田.甚 一 1 ,2 ,3 ,4 -四氣異η奎琳基)一5 — (?一口汁 啶基)曈啉 標題化合物係以步驟(e )之產物藉由實施例2 5 ( b )之方法加以製得。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇(9 5/5 · v/v )洗提加以純化而得無色固體之標 題化合物(10%)。!^ 0 . 5 C C Η 2 C 1 2 / (讀先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度逋用中Β國家標率(CNS ) Α4規格(210Χ297公着) -97- 4440 t 3 A7 B7 五、發明説明&5 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 Μ e 〇 Η 9 0/. 10 , , V / V ) 。M S m / 2 4 4 3 ( Μ Η C Η N Μ R ( C D C 1 3 ) δ 2 9 0 ( 2 Η t ) 3 - 5 5 ( 3 Η S ) > 3 7 5 — 3 9 0 ( 7 Η 1 m ) 9 4 * 0 0 ( 3 Η ,S ) 4 7 9 ( 2 Η y S ) 5 9 5 ( 1 Η > b s ), 6 7 0 ( 1 Η d ) » 6 8 5 ( 1 Η > d ) » 7 1 9 ( 1 Η t ) » 7 2 5 ( 1 Η 1 s ) > 7 3 9 ( 1 Η t ) 7 4 5 ( 1 Η d ) 7 8 0 ( 1 Η t ) 8 7 5 ( 1 Η > d ) 〇 實 測 値 C » 6 8 * 5 8 Η 5 * 9 3 N 1 2 6 6 · 理 論 値 ·_ C 2 f Η 2 6 Ν 4 0 3 o . 2 乙醚 0 6 Η' 2 0 需 C 6 8 7 6 Η ϊ 6 * 2 9 4 Ν 1 1 9 7 % o 實 施 例 3 1 4 — 氧 基 — 6 7 一 二 甲 氧 基 一 2 一 ( 6 7 一 二 甲 氧基 _ 1 2 3 4 _ 四 氤 異 哮 啉 _ 2 基 ) 5 C 2 - 嘧啶 基 ) 啉 ( a ) 2 一 乙 酶 基 一 6 * 7 一 二 甲 氧 基 一 1 * 2 1 3 ,4 — 四 氧 異 D| 啉 副 標 題 化 合 物係 以 6 9 7 — 二 甲 氧 基 — 1 > 2 » 3, 4 — 四 氫 異 α奎 啉 藉 由 實 施例 3 0 ( C ) 之 方 法 加 以 製 得。 令 粗 產 物於 矽 膠 上 以 乙 酸 乙 酯 洗提加以 純 化而 得 無色 固體 之 副 標 題 化 口 物 ( 9 9 % ) 〇 R f 0 1 5 ( E t 〇 Ac (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國Η家樣率(CNS ) A4规格(210X297公釐) -98- A7 B7 4440 1 ^ 五、發明説明&6 ) )a1!! NMR (de-DMSO) δ : 2 · 05 ( 3 Η ,s) - 2.60-2.80(2H-d) ’3. 55( {請先聞讀背面之注項再填寫本頁) 2H,m) ,3.65(6H,s),4.25(2H, d)6.70(2H-d)。 (b ) 3 ’ 4 —二甲氧基—6~~〔 1 ~ (6,7 ~ —甲氧 基一 1,2 I 3,4 一四氤異喹啉一2基)乙叉氨基一碘 苄腈 副標題化合物係以步騄(a )之產物及實施例1 ( e )之化合物藉由實施例1 ( f )之方法加以製得。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷洗提加以純化而得副標題化合物( 7 1%) t 0,74(EtOAc) °MS m/z 5 2 2 ( Μ H + )。 (c ) 3 ,4 —二甲氣基一 6_〔 1 一(6 ,7-二甲氣 基一1 ,2 ,3,4 一四氫^喹啉一 2基)乙叉氨基]-2 -( 2 -嘧啶某)苄腈 經濟部中夬橾準局貝工消費合作社印装 副標題化合物係以步驟(b )之產物及2 -(三正丁 基甲錫烷基)嘧啶藉由實施例5之方法加以製得。於矽膠 上加以純化而得副標題化合物(3 3 % ) 。R : 0.38 (EtOAc) »MS m/z 474(ΜΗ1)。 (d ) 4 一 氨基一 6,7 —二甲氣基—2_ (6,7 —二 甲氧基一1 ,2,3,4 一四氫異喹啉一 2 —基)—5 — 本紙張尺度逋用中國國家橾率(CNS > A4规格(210X2517公釐) -99 - 444013 A7 B7 ____ 五、發明说明&7 ) (2 _嘧啶基)喹啉 標題化合物係以步驟(c )之產物藉由實施例2 6 ( 1 )之方法加以製得》令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲 醇/0 . 88 氨(95/5/0 . 5,v/v)洗提加以 純化而得泡沫狀之標題化合物(29%)·* Rf 0.16 (CH2C l2/MeOH 95/5,v/v) »MS m / z 474 (MH + )-lHNMR(CDCl3)5 :2.90(2H,m) ,3.70(5H,s), 3.90 (9H,m) · 4 · 0 0 ( 3 H · s ), 4 . 7 5 ( 2 H * s ) ,6.65(lH,s), 6 . 7 5 ( 1 H · s ) ,7.20(lH,s), 7 . 4 0 (‘ 1 H,t ) - 8 · 9 5 ( 2 H,m ) » 實施例3 2 4 一氨某一6,7 —二甲氣基一 2 —(6,7 -二甲氣基 -1,2,3,4 一四氫異喹啉—2基)—5 -(2 —吡 η定基)α奎啉 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 (a ) 4 一 氨基一 6,7 —二甲氣基一 2 —(6,7 —二 甲氧基一1 ,2,3,4 一四氤·異ϋ奎啉一2基)一5 —碘 代喹啉 副標題化合物係以實施例3 1 ( b )之化合物藉由實 施例1 ( g )之方法加以製得*令粗產物於矽膠上先以乙 酸乙酯/己烷(1/1,v/v)洗提,再以乙酸乙酯洗 提加以純化·得非純白色的固體之副標題化合物(6 7 % -100- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國B家樣準(CNS Μ姑t格(2丨0X297公釐) A7 B7 4440 1 五、發明説明&8 ) )°Rf 〇.5(Et〇Ac)"MSm/z 5 2 2 ( Μ Η + )- (讀先《讀背面之注意事項再填寫本頁) C b ) 4-氨基一 6,7-二甲氣基一 2 - (6 ’ 7—二 甲氧基一1,2,3,4 —四氣異喹啉一 2基)一5 — 2 -吡啶基)η奎啉 標題化合物係以步驟(a )之產物及2 _ (三正丁基 甲錫烷基)毗啶藉由實施例5之方法加以製得。令粗產物 於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨(9 5/5/ 0 . 5,v/v)洗提加以純化而得標題化合物(20% 0 . 28 (CHaC l2/MeOH 95/5, v / v ) ° "M S τη / z 473 (MH+) 〇1H N M R (CDCl3)5:2.85(2H,t) * 3 . 5 0 ( 3H,s) ,3.70-3.90(10H,m), 4.00 ( 3 H - s ) * 4 . 7 0 ( 2 H - s ), 5 . 9 5 ( 1 H - s ) ,6.65(lH,s), 6 · 7 0 ( 1 H > s ) ,7.20(lH,s), 經濟部中夬標準局貝工消费合作社印製 7 . 3 5 ( 1 H * t ) · 7 . 4 5 ( 1 H * d ), 7 · 8 0 ( 1 H d ),8.7_5(lH,d)。 奮施例3 3 4 —氨基一 6 ’ 7 —二甲氧基一2— [2 —(4~嗎啉代 〕—5 , 6,7,8 - 四氫一 1,6 —蔡陡—6 某)—5 一(2-毗啶基)曈唑啉 -101 - 本紙張尺度適用中國國家橾率(CNS )八4規格(210X297公釐) 4440 1 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明&9 ) (a ) 6 —爷基_3 ,4,5,6,7,8 — 六氫一 1 , 6 —蔡陡—2酮 將吼略院(19〇ml ,2 . 25mo 1)加至1-苄基一4 —哌陡酮(2l3mg,1 . 13mo 1)之甲 苯(7 0 0 m 1 )溶液中*使反應混合物適合丁-斯達克 頭(Dean-Stark head ),並加熱至1 5 0°C達1 8小時 «令反應混合物被加以冷卻,並以減壓方式加以蒸發,然 後於殘渣中依序加入對甲苯磺酸(4 . Og · 0 . 022 mol),丙烯醯胺(160g,2.25mol) «令 反應混合物以快速攪拌下被加熱至9 〇eC達1 . 5小時, 之後於1 2 0 °C加熱達2小時。冷卻的混合物被加以過濾 •所得之固體依序以丙酮,乙醚加以洗濯。令母液予以複 合,以減壓方式加以蒸發,令殘渣分布於乙酸乙酯以及水 之中。令有機層被分離出,以M g S 〇4加以乾燥,並以減 壓方式加以蒸發而得第二批固體。令該批固體與4 _甲苯 磺酸(10g,0 . 056mo 1)之二噁烷(400 m 1 )溶液混合加以回流加熱達1 8小時β冷卻後,生成 的無色晶體產物被加以過濾*並以乙酸乙酯加以洗濯而得 無色晶體之副標題化合物(1 7 6 g,6 5 % 。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本莨) 訂 / R t Ο.ΗΕΐΟΑε)»1!! N M R ( C D C 1 3 )
本紙張尺度逍用中國國家揉率(CNS ) Α4规格(210X297公釐) -102- 4440 1 3 經濟部中央標準扃Μ工消费合作社印製 A7 B7 五、發明説明纟00 ) (b ) ft —苄基一?.一氣一5,6,7,8 -四氫—1, 6 —蔡淀 於攪拌過的步驟(a)之產物(30g,0 . 124 mo 1 )之甲苯(400m 1 )懸浮液中依序加入磷醯氯 (57.7ml ,0.6l9mol),四氯一1,4_ 苯酷(3 1 . 98g ’ 0 . 13mo 1)-令反應混合物 於氮氣氛下被加以回流達1 8小時’之後於減壓下蒸發掉 甲苯,殘渣以4 N氫氧化鈉水溶液加以鹼化,而產物以乙 醚加以萃取3次。令複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥, 並以減壓方式加以蒸發。令粗產物於矽膠上以乙酸乙酯洗 提加以純化而得固體狀之副標題化合物(1 3 . 2 9 g, 〇.8(EtOAc)°MS m/z 2 5 9 ( Μ Η + ) » (c ) 2 —氣一 5,6 ’ 7 1 8 —四氤—1,6 —蔡陡 於0°C於攪拌過的步驟(b)之產物(13 . 28g ,0 . 051 3mo 1 )之甲苯(1 50ml )溶液中一 滴滴地加入氯甲酸1—氯乙酯(5 · 54m 1 , 0 . 0 5 1 3 m ο 1 )。令反應混合物被加以回流達2小 時。冷卻後,甲苯於減壓下被予以蒸發,而令殘渣分布於 乙酸乙酯以及水之中,令有機層依序以IN HC1 ,飽和 鹽水加以洗濯,以M g S 0 4加以乾燥,並以減壓方式加以 蒸發。·令產生的殘渣於甲醇(150ml)中被加以溶 本紙張尺度適用中«Β家揉準(CNS > Α4规格(210Χ W7公簸) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
V -103- 444U 1 3 A7 B7_ 五、發明説明纟01 ) 解,並加以回流達3小時’之後令反應混合物於減壓下被 加以蒸發,並使殘渣分布於二氯甲烷以及2 N氫氧化鈉水 溶液之中,之後以二氯甲烷萃取產物5次。令複合的有機 層以Mg S 加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發。令粗產 物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/0 . 8 8氨(9 0/1 0 / 1,v / v )洗提加以純化而得副標題化合物( 3.57g,41%)°Rf 0.25(CH2C12/
MeOH/0.88 Ν Η a 90/10/1,v/v)。 MS m/zl69(MH+) » (d ) 2 -氣_6--二苯基甲基一 5,6,7,8 —四 氫—1 · 6—萘啶 於步驟(c )之產物(1.78g,0.〇lmol )之三乙胺(2.211111,0.016111〇1)之二氯 甲烷(20ml)溶液中加入二苯甲基氯(2. 13ml ,0 . 0 1 2mo 1 ) ·該反應混合物於室溫下被加以攪 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 (請先閲讀背兩之注意事項再填寫本頁) 拌2 0小時,再於減壓下加以蒸發》令殘渣於二甲基乙醯 胺(20m 1 )中被加以溶解,再予以加熱至1 〇〇乞達 1 8小時,冷卻後,該溶液以二氯甲烷加以稀釋,再依序 以飽和碳酸氫鈉水溶液,水,飽和鹽水加以洗濯,再以 Mg S〇4加以乾燥,並以減壓方式加以蒸發而得固體狀之 副標題化合物(1 . Olg,30%) 〇.7( CHaC la/MeOH/O . 88 Ν Η 3 90/10/ 1,ν/ν) "MS m/z 3 3 5 ( Μ Η + ) » 本紙張尺度適用中國國家揉準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) -104- A7 B7 4440 1 3 五、發明説明ί〇2 ) (e ) 6 —二苯基甲某一 2 — (4 —嗎啉代)一5 ,β , (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 7 ’ 8~~ 四氨一 1,6— % 陡 於 0°C 於嗎啉(0 . 62ml,7 . 17mm〇 1 ) 之四氫呋喃(15ml)溶液中加入乙基鎂化溴(2 · 4 ml »7.17mmol),而於室溫下將反應混合物加 以攪拌1小時,之後依序加入步驟(d)之產物(〇 . 8 g,2 389mmo 1)之四氫峡喃(15ml )溶液 ,乙醯丙酮酸鈀(0 . 073g,0 · 239 mmo I ) 訂. ,三苯膦(0.125g,0.478mmol),再將 反應混合物加熱至6 0 °C達1 8小時。冷卻後,令該溶液 分布於乙酸乙酯以及飽和氯化銨水溶液之中,將有機層分 離出,依序以水,飽和鹽水加以洗濯,以M g S 0 4加以乾 燥,並以減壓下加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷 /甲醇(9 7 / 3,v / v )洗提加以純化而得副標題化 合物(0.81g,88%)«Rf 0-63( CH2Cl2/MeOH 95/5,v/v)。 經濟部中央標準扃負工消费合作社印袋 MS m/z 386(MH+)。 (f ) 2—(4 一 嗎啉代)一5,6 ,7,R —四氫一1 ,6 -萘啶 於步驟(e)之產物(0 . 8g,2 . 08mm〇 1 )之甲醇/IN鹽酸(10/1,v/v,33ml)溶 液中加入佔20%的氫氧化鈀/碳(0.2g)。令度應 冬纸張尺度適用中两•家揉率(CNS > A4洗格(210X297公釐) -105- 4440 13 A7 B7 五、發明説明(|03 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物於345kPa (50ps i)及5CTC下被加以 氫化達5 6小時,之後將觸媒過濾掉,再以甲醇加以洗濯 。令所產生的溶液於減壓下被加以蒸發,而令殘渣分布於 二氯甲烷以及飽和碳酸氫鈉水溶液之中》產物以二氯甲烷 予以萃取8次,複合的有機層以Mg S 〇4加以乾燥,再於 減壓下加以蒸發。令粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇/ 0 . 88氨(90/10/1,v/v)洗提加以純化而 得副標題化合物(0.13g,28%)»Rf 〇.4( CH2Cl2/MeOH/0.88 Ν Η 3 90/10/ 1,ν/ν)-MS m/z 220(ΜΗ4)。 (g ) 4 —·氨基一6,7 —二甲氣某一2- ί2 — ( 4_ 二· 嗎啉代)一 5 · 6,7 1 8 —四氫一 1 ,Θ —蔡症一6基 〕一5 — ( 2 —吡啶基)η奎唑啉 標題化合物係以實施例1 2 ( a )之化合物及步驟( ί )之產物藉由實施例1 2 (b)之2方法加以製得。令 粗產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(9 5/5,v/v ) 經濟部中央標隼局貝工消f合作社印製 洗提加以純化而得無色泡沫狀之標題化合物(2 9%)。 R < 0 - 37 (CH2Cl2/MeOH/〇 . 88 Ν Η 3 90/10/1 ,v/v)"MS m/z 450( ΜΗ”。^ NMR(CDC13) <5: 1 . 3 0 ( 2 Η - s ) · 2 . 5 0 ( 3 Η * s ), 3 . 1 0 ( 2 Η - m ),,3.90-4. 1(8Η·數 個峰),4.80(2H,s) ,6.00(lH,s) -106- 本紙張尺度逋用中國國家#率(CNS ) A4規格(2Ϊ0Χ297公釐) 444013 7 ^ A7 _B7 五、發明説明{〇4 ) ο ο \l/ t 1 d \ly VJ ,m t H -, lHH ( 1 5 5 Η Η Η
S m \i/ SI/ 例 施 實 基 氛 基 氧 甲 撐 胺 醯 磺 基 甲 啉 DI 異 氣 四 基 51
Hi 啉 D1 基 啶 a 6 1 基 氧 甲 磺 S 甲 ί請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 樓 啉 Di 異 氫 四 基 氨 叉 乙 基 2_(2_吡啶某)苄腈 訂 副標題·化合物係以實施例2 2 ( b )之化合物以及2 -(三正丁基甲錫烷基)吡啶藉由實施例5之方法加以製 得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇(95/5,v/ v )洗提加以純化而得泡沫狀之副標題化合物(4 5%) 〇.ll(CH2Cl2/MeOH 95/5,
V
V 經濟部中央樣準局貝工消费合作社印製 (b )鹽酸4 —氛基一6,7 —二甲氧基一2 — CfS —田
基磺醯胺撐一 1,2,3,4 一四氤異哮啉一 2基)—R -(2 —吡啶基)P奎啉 標題化合物係以步驟(a )之產物藉由實施例2 3 ( f )之方法加以製得。令產物於矽膠上以二氯甲烷/甲醇 /0.88氨(90/10/1,乂/7)洗提而加以純 本紙張尺度逋用中國國家揉率(CNS > Α4ίΜί· ( 210X297公釐) -107- A7 B7 4440 J3 五、發明説明(05 ) 化,隨後以過量的氯化氫之溶液加以處理而得無色固體之 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 標題化合物(1〇%)。0.21 { c n 2 c \ z / Me〇H/0 . 88 N Η 3 93/7/1,ν/ν)。 MS m/z + N M R ( d 6 - DMSO)<5:3.08(2H,m) * 3 . 4 8 ( 3 H ,s) ,3.5-3.7(5H’m) * 3 . 8 0 ( 2 H * m ) > 4 · 〇 〇 C 3 H - m ) ,4.78(2H,s) ,6.00(lH’bs) - 6 . 1 9 ( 1 H * s ), 7 . 2 0 ( 1 H * t ),7.28(2H,m), 7 . 6 0 ( 2 H » m ) ,7.90(lH,s), 8 . 0 1 ( 1 H * t ) ,8.77(lH,d). 12.04‘(lH,s)。實測値:C,50.91: Η,5·46;Ν,1〇.89: 理論値:CaeHaeC lN5〇4S 0 . 8 · C H 2 C 1 2 需 C’51 .26 ;H’5 ·07;Ν,11 · 15%。 盲施例3 5 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 實施例2 8之化合物於上文所述的第一個篩選(、人 類前列腺之收縮性反應#)中被加以試驗,,而發現擁有 p A 2 値爲 9 · 2。 本紙張尺度適用中β國家橾率(CNS ) A4规格(210X297公釐) -108- 4440 1 q _____^ ρΗΠάΤ-你玉
I年月曰:JV I〜______巴以 附件4:中文補充薬理試驗方法及數據 測量拮抗劑活性 試劑 *改良的Krebs溶液包含: 分析濃度 9升水 1 升 10X Krebs Ringer 溶液
CaCl2 (25毫升的1M溶液) 2.5mM 古柯鹸 (34毫克於1毫升水中) ΙΟμΜ 皮質酮 P4毫克於1毫升DMSO中) ΙΟμΜ Idazoxan (5毫升的ImM溶液) 0.5μΜ 讎200μ140%乳酸’剩餘部分爲水) Propranolol (10毫升的ImM溶液) ΙμΜ (溶於200μ!-40%乳既剩餘部分爲水) 甲氧胺(Meihoxamine)(溶於水)
*KC1 (4NO嫌液) 120mM 設備 •配有嬬動泵系統的5毫升器官浸浴 •力置換變換器 •加熱器/循環器 • DART/ADA 軟體 實驗 將雄兔的胸主動脈置於VC改良的Krebs溶液中直至準 備使用,期間不超過28小時 0 444013 淸除主動脈的結締組織,將主動脈切除至〜3mm長度’ 然後藉用探針輕輕碰觸使上皮裸霣。然後將數段組織置於 5毫升器官浸浴中,該浸浴包含改良的Krebs溶液、被維 持在37eC且通入95%02及5%C02氣體。將此組織置於〜1.5 克張力下,且以〜3毫升/分鐘速率输注Krebs溶液持續60 · 分鐘以達平衡,必要時,於15及45分鐘後,調整張力至 , 1-1.5 克。 製備甲氧胺的ΙΟ^Μ水儲液浸浴濃度),並使闻 J 相同稀釋液施以1: 10稀釋。 取濃度爲120mM之KCi浴的一敏化劑量(即4Μ儲液 浴5毫升中之151·5μ丨),加至各浴中,確定不再有改良 的Krebs溶液浴中》供達到最大收縮反應後(通常約8分 鐘)1將組織以改良的Krebs溶液,以~3毫升/分鐘速率加 以输注,直至該組織回歸至基値(〜45分鐘 然後’製作甲氧胺(〇ctL激動劑)的累積劑量對反應的曲線 圖,所使用的甲氧胺的浴濃度範圍從1*10·6Μ至最大値 ‘ 3*10“Μ。每一劑量被允許發揮其最大收縮效果在下一劑 量被加入前(5·8分鏟)。 此曲線於完成時,將組織改良的Krebs溶液以10毫升/ 分鐘的速率输注10分鐘》 然後,將試驗化合物以1〇〇%DMSO調製成ImM的儲液 漉度,接羞用改良的Krebs溶液稀釋至要求的濃度。然後, 將組織以試驗化合物或賦形劑以3毫升/分鏟之速率輸 注6〇分鐘。然後,依如上所述製作甲氧胺的第二個累稹 2 4440 1 3 劑量對反應的曲線圖(但用不同水平的現存試驗化合 計算 將數據紀錄在DART/ADA活體外軟體,此數據係以對照 曲線的最大反應,畫對照及試驗化合物的劑量對反應曲線 等方式表示具讀取數,且計算各表示値之卩〇2値。結果以 pKB値加以紀錄》 _ pD2(第2個曲線圖) 劑量比 =------------- pD2(第1個齒線圖) 有試驗化合物時的劑量比 DR * =-------------- 無試驗化合物時的劑童比 P , 〔試驗化合物的濃度〕 pKB = -log------------- (D R *- 1 ) 結果 km PA (兔子主! 動膨 1 8.1 2 8.0 3 8.5 4 7.6 5 7.6 6 8.3 7 7.4 8 7.4 9 8.3 10 7.7 11 7.6 12 8.1 13 7.0 14 7.8 4440 1 3 15 7.3 16 7.4 17 8.2 18 8.1 19 8.6 20 7.0 21 8.2 22 7.4 23 7.8 24 8.4 25 7.8 26 7.3 27 7.0 - 28 8.2 29 8.3 30 7.9 31 8.5 32 9.6 33 8.7 34 8.7

Claims (1)

  1. 444013 -____ Αχ 丨 >' ΊΗΙ^ _ qu.— 1 iVJ 90. 4. 1. B fti^Ecs 年月日 — D8 六、申凊專利範 W件—Λ:第8 6 1 1 7 2 0 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年4月修正 •式I化合物,
    經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 其中 R乃指C 1 - 4院氧基; R2乃指隨意被一個或多個氟原子所取代的C! - s烷氧基; R3乃指五元或六元雜環,該環至少含有一個選自N,0及 S的雜原子: R4乃指至少含有一個選自N,◦及S的雜原子之五元,六 元或七元雜環,該環被隨意地稠合成爲苯環或至少含有一 個選自N及0的雜原子之六元雜環,整個環可被隨意地被 一個或多個獨立地選自C ! 4烷基,C i 院氧基, S 0 2 N R 8 R 9 - (CH2) NR8R9 及 NHS〇2 (Cl -·ι烷基)的基團所取代: R 8以及R 9可獨立地代表Η或C i 4烷基’或與氮原子相 連接,它們可代表含有至少一個選自Ν及0的雜原子之六 元雜環: X乃指CH或Ν:以及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公;s_ ) ------------<裝---------^—訂---------^^ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 444013 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 L爲一單鍵或指式I a之環狀基團’ {CH〇„ / \ 13 入/ <CH:)„ A 其中N接在喹啉或喹唑啉環上的2的位置; A爲一單鍵或指c〇, Z乃指N ; m乃指1或2,以及 η乃指1,2或3,使得m與η之和爲2,3,4或5 ; 或其藥學上可接受的鹽》 ^ 2 .如申請專利範圍第1項之化合物,其中R 1及R 2 各代表甲氧基。 3 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物,其中 R3代表2 _吡啶基或2 —嘧啶基^ 4 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物,其中 X代表Ν。 5 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物,其中 L爲一單鍵。 6 .如申請專利範圍第1項或第2項之化合物,其中 R 4包含飽和六元含氮環’該環被稠合成爲苯環或吡啶環。 7 .如申請專利範圍第.6項之化合物,其中苯環被 N H S 0 2 ( C ! - 4烷基)加以取代。 8 _ —種用於治療良性前列腺肥大(prostatic hyperplasia )之藥學組成物,其包括申請專利範圍第ι項 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) ------------ 一裝----r----訂----ί!^'-* (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4440 1 3 A8 B8 C8 D8
    六、申請專利範圍 所述之式I化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學上可接受 的佐藥,稀釋劑或載劑。 9 ·如申請專利範圍第1項之化合物,其用於治療良 性前列腺肥大。 1 0 . —種製造申請專利範圍第1項之式Ϊ化合物, 或其藥學上可接受的鹽的方法,包括: (a )當X代表CH時,使式X化合物成·環,
    其中R 1 _ 4及L乃如申請專利範圍第1項所述,及環化反 應可能是在有強鹼存在的溶劑中進行; (b)當A或A_存在,而Z或Z·代表,使式XI I I a 或X I I I b化合物與式X I V化合物起適當反應, (7"'nh ri Ν ·Ν、I XIIIa R1 γ (CH}). R: RJ NH, RJ NH, 其中R13 ’ R6,R7,X,m,n及p乃如上文所述, A.. XIV 其中R 1乃如申請專利範圍第1項之所述,A ”代表C 0或 S〇2,而L g代表離去基; (c )在有鈀觸媒的存在下,使式XV I I I化合物與式 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -3 - ------------¥^----"---^--訂-----I ---^-* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4440 1 3 A3 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X I X化合物起反應
    其中R 1,R 2,R 1,X及L乃如申請專利範圍第1項所 述, R3-M XIX < 其中R 3乃如申請專利範圍第1項所述,而Μ代表取代硼、 鋅或錫; (d )當X代表Ν時,使式XX I I化合物與式 XXI I I a或XXI I I b化合物起適當地反應, ------I---I V ----I I I 訂- — -^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 1 _ 3乃如申請專利範圍第1項所述, Η——N c H z. A 4r XXIIIa H R — N RI o- H c A, Ib 其中 R'1 , R6 , R, ’ Λ,A,, Z ,Z,,m , n 及 p 乃如
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱> 444013 麗°8 六、申請專利範圍 反應, R ί —鹵素 XXX 其中R 1乃如申請專利範圍第1項所述’而鹵素代表接在環 上的鹵素原子,及該反應可能是在有鹼存在下的溶劑中進 行;或者 (h )當X代表N,L爲一單鍵,而R'1包括接在α|咐 唑啉環上的雜環中的親核性氮原子時,令式XX I丨化^ 物(如上文所述)與式X X I X化合物(如上文所述)起 反應,及該反應可能是在有鹼存在下的溶劑中進行\ 及想要或必須要將所得的式I化合物轉化成藥學上可接受 的鹽或者反之亦然。 1 1 .式X化合物,
    I ^1 ^1 ϋ I I I n n- · I n ^ I · > I 一 t n I— I n I (精先閱磧背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局負工消費合作社印製 其中R 1…1及L如申請專利範圍第1項中之定義 或其藥學上可接受的鹽。 1 2 .式X瓜a化合物1 其中R 1
    本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 x 297公釐) A :第 86117203 Ίί Π 申請曰期 _ 86 年 11 月 18 ί 案 號 類 别 86117203 1·^各攔由本局填柱) My -7 號專利申請案民國88年10月修正' Α4 C4 444013 一V*· • /i v 新濃 專利説明書
    ⑴辉瑞股份有限公司 Pfizer Inc. 用於治療良性前列腺E大之喹啭及喹唑啭化合物 Quinoline and quina2〇line compounds useful in treating benign prostatic hyperplasia (1)大衛·法克斯 Fox,David Nathan Abraham ⑴英國 (1)英國肯持*聖維琪•然藍斯蓋待路輝瑞研究中 心 Pfizer Cetral Research, Ramsgate Road, Sandwich, CT13 9NJ, United Kingdom 裝 Kelt 訂 線· (1)美画 ⑴美圃纽约州•纽约•東四二街二三五號 235 East 42nd Street, New York, NY 10017, U.S.A. (1)艾倫•史匹戈爾Spiegel, A丨len J. 本紙張μ適种邮家縣(CNS)从狀 (210X297公釐) mMr-3 A5B5 四、中文發明摘要(發明之名稱 用於治療良性前列腺肥大之鸣啉及 □奎唑啉化合物
    式I之化合物 其中 R1乃指隨意被一個以上的氟原子所取代的Ci-4烷氧基; R2乃指Η或隨意被一個以上的氟原子所取代的<:i-6烷氧 基: R3乃指五元或六元雜環,該雜環被隨意地取代; R4乃指四、五、六或七元雜環,該環被隨意地稠合成爲苯 環或五元或六元的雜環,整個環皆可被隨意地取代; X乃指CH或N;以及 L係空缺,或指式I a之環狀基團, - 八/、/ 英文發明摘要(發明之名稱: ^ιι·ηη|ίΜ and qninaMliiit camnounds uatful in Irtalina bcajen prggjwtiT hyperplasii Compounds of formula ]t (請先閱讀背面之·事項再填寫本頁各櫊) 訂
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :useful in therapy, in panicubr in the wherein R1 represent CM alkoxy optionally substituted by one or more fluorine atoms; R1 represents H or Cl4 alkoxy optionally substituted by one or more fluorine 丨toms; R1 represents 丨 5 - or 6_membered hetcrocyclk ring,ihe ring being opiionally substituted; R* teprtsems 丨 4-, 5·,6·» of 7-metnbcred heterocyclic ring, the ring being optionatly fused to a benzene ring or e 5* or 6-membered heterocyclic ring» (he ring system as λ v/hote being optionally substituied; X repre$enls CH or N; and L \s absent, or represents a cyclic group of formulfl Ja, · or represents b charn of formula lb, and pharmaceutically acceptable salts Ihereof; i treatment ofbenign prostatic hyperplasia. 本紙張尺度遑用中國國家樣率(CNS ) A4洗格(210X297公釐) -2- 444013 、'-ί, ' W、中文發明摘要(發明之名稱: 或代表式I b之鏈’ A5 B5 R* R7 及其藥學上可接受的鹽肥大的治療。 係用於治療,特別是良性前列腺 (請先閲饋背面之注意事項再填寫本頁各檷) 英文發明摘要(發明之名稱: 訂 經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 本紙張尺度遑用中»困家揉率(CNS ) A4規格(210X297公漦} 444013 -____ Αχ 丨 >' ΊΗΙ^ _ qu.— 1 iVJ 90. 4. 1. B fti^Ecs 年月日 — D8 六、申凊專利範 W件—Λ:第8 6 1 1 7 2 0 3號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國9 0年4月修正 •式I化合物,
    經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製 其中 R乃指C 1 - 4院氧基; R2乃指隨意被一個或多個氟原子所取代的C! - s烷氧基; R3乃指五元或六元雜環,該環至少含有一個選自N,0及 S的雜原子: R4乃指至少含有一個選自N,◦及S的雜原子之五元,六 元或七元雜環,該環被隨意地稠合成爲苯環或至少含有一 個選自N及0的雜原子之六元雜環,整個環可被隨意地被 一個或多個獨立地選自C ! 4烷基,C i 院氧基, S 0 2 N R 8 R 9 - (CH2) NR8R9 及 NHS〇2 (Cl -·ι烷基)的基團所取代: R 8以及R 9可獨立地代表Η或C i 4烷基’或與氮原子相 連接,它們可代表含有至少一個選自Ν及0的雜原子之六 元雜環: X乃指CH或Ν:以及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公;s_ ) ------------<裝---------^—訂---------^^ <請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 4440 1 q _____^ ρΗΠάΤ-你玉 I年月曰:JV I〜______巴以 附件4:中文補充薬理試驗方法及數據 測量拮抗劑活性 試劑 *改良的Krebs溶液包含: 分析濃度 9升水 1 升 10X Krebs Ringer 溶液 CaCl2 (25毫升的1M溶液) 2.5mM 古柯鹸 (34毫克於1毫升水中) ΙΟμΜ 皮質酮 P4毫克於1毫升DMSO中) ΙΟμΜ Idazoxan (5毫升的ImM溶液) 0.5μΜ 讎200μ140%乳酸’剩餘部分爲水) Propranolol (10毫升的ImM溶液) ΙμΜ (溶於200μ!-40%乳既剩餘部分爲水) 甲氧胺(Meihoxamine)(溶於水) *KC1 (4NO嫌液) 120mM 設備 •配有嬬動泵系統的5毫升器官浸浴 •力置換變換器 •加熱器/循環器 • DART/ADA 軟體 實驗 將雄兔的胸主動脈置於VC改良的Krebs溶液中直至準 備使用,期間不超過28小時
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