ES2198695T3 - Compuestos de quinolina y quinazolina utiles en terapia, en particular para el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna. - Google Patents
Compuestos de quinolina y quinazolina utiles en terapia, en particular para el tratamiento de la hiperplasia prostatica benigna.Info
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Abstract
Se describen compuestos de fórmula (I), en la que R{sup,1} representa un alcoxi C{sub,1-4} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; R{sup,2} representa H o un alcoxi C{sub,1-6} opcionalmente sustituido por uno o más átomos de flúor; R{sup,3} representa un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, pudiendo estar opcionalmente sustituido el anillo; R{sup,4} representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros, pudiendo estar este anillo opcionalmente condensado a un anillo de benceno o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, pudiendo estar opcionalmente sustituido el sistema anular como un todo; X representa CH o N; y L esta ausente, o representa un grupo cíclico de formula (Ia), o representa una cadena de formula (Ib), y sus sales farmacéuticamente aceptables; estos compuestos son útiles en terapia, en particular en el tratamiento de hiperplasia prostática benigna.
Description
Compuestos de quinolina y quinazolina útiles en
terapia, en particular para el tratamiento de la hiperplasia
prostática benigna.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
útiles en terapia, particularmente en el tratamiento de la
hiperplasia prostática benigna.
La solicitud de la patente internacional WO
89/05297 describe una serie de compuestos de quinazolina sustituida
que se indica son inhibidores de la secreción gástrica ácida.
La solicitud de la patente internacional WO
95/25726 describe derivados de
4-amino-6,7-dimetoxiquinazolina
con actividad antagonista de
\alpha_{1}-adenoreceptor. Los compuestos no
están sustituidos en la posición 5.
La solicitud de la patente internacional WO
97/23462 (publicada después de la fecha de prioridad de esta
solicitud) describe compuestos de quinolina y de quinazolina que
tienen un sustituyente fenilo en la posición 5. Los compuestos
están indicados en el tratamiento de la hiperplasia prostática
benigna.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula I
en la
que:
R^{1} representa alcoxi
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de flúor;
R^{2} representa H o alcoxi
C_{1-6} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de flúor;
R^{3} representa un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de
N, O y S, estando el anillo sustituido opcionalmente por uno o más
grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4} y CF_{3};
R^{4} representa un anillo heterocíclico de 4,
5, 6 ó 7 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo
seleccionado de N, O y S, estando el anillo condensado
opcionalmente a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de
5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo
seleccionado de N, O y S, estando el sistema del anillo conjunto
sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados
independientemente de OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, halógeno, CONR^{8}R^{9},
SO_{2}NR^{8}R^{9}, (CH_{2})_{b}NR^{8}R^{9} y
NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}) y, cuando S es
un miembro del sistema del anillo, éste puede estar sustituido por
uno o dos átomos de oxígeno;
R^{8} y R^{9} representan independientemente
H o alquilo C_{1-4} o, junto con el átomo de N al
que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de
N, O y S;
b representa 0, 1, 2 ó 3;
X representa CH o N y
L está ausente o representa un grupo cíclico de
fórmula Ia
en la que N está unido a la posición 2 del anillo
de la quinolina o de la quinazolina; A está ausente o representa CO
o SO_{2}; Z representa CH o N; m representa 1 ó 2 y además,
cuando Z representa CH, puede representar 0; y n representa 1, 2 ó
3, con la condición de que la suma m+n sea 2, 3, 4 ó 5; o L
representa una cadena de fórmula
Ib
en la que N está unido a la posición 2 del anillo
de la quinolina o de la quinazolina; A' y Z' tienen respectivamente
los mismos significados que A y Z definidos anteriormente; R^{6}
y R^{7} representan independientemente H o alquilo
C_{1-4}; y p representa 1, 2 ó 3 y además, cuando
Z' representa CH, puede representar
0;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(denominados aquí conjuntamente ``los compuestos de la
invención'').
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen
sales por adición de ácidos, como sales hidrocloruro e
hidrobromuro, y sales fosfato.
Los grupos alquilo y alcoxi que
R^{1-4} puede representar o incluir pueden ser de
cadena lineal, de cadena ramificada, cíclicos o una combinación de
los mismos.
Preferiblemente, R^{3} es un anillo aromático,
por ejemplo, piridinilo, pirimidinilo, tienilo, furanilo u
oxazolilo.
Los grupos heterocíclicos que R^{4} comprende
pueden ser saturados o insaturados. Sin embargo, se prefiere que el
anillo unido a L o, cuando L está ausente, al anillo de la
quinolina o de la quinazolina sea saturado.
Los compuestos de la invención pueden ser
ópticamente activos. En particular, pueden presentar
atropisomerismo alrededor del enlace que une R^{3} al resto de la
molécula cuando un sustituyente R^{3} está en la posición orto del
anillo. La invención incluye todos los isómeros ópticos de los
compuestos de fórmula I y todos los diastereoisómeros de los
mismos.
Grupos preferidos de compuestos que pueden ser
mencionados incluyen aquellos en los que:
(a) R^{1} representa metoxi;
(b) R^{2} representa metoxi;
(c) R^{3} representa
2-piridinilo o 2-pirimidinilo;
(d) R^{4} comprende un anillo saturado
nitrogenado de 6 miembros que está condensado a un anillo de
benceno o de piridina; por ejemplo, R^{4} puede ser un anillo
saturado nitrogenado de 6 miembros que está condensado a un anillo
de benceno sustituido por NHSO_{2}(alquilo
C_{1-4});
(e) X representa N y
(f) L está ausente.
De acuerdo con la invención, también se
proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de
la invención, que comprende:
(a) cuando X representa CH, ciclar un compuesto
de fórmula X
en la que R^{1-4} y L son como
se han definido
anteriormente;
(b) cuando A o A' están presentes y Z o Z'
representan N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIIIa o
XIIIb, según sea lo apropiado,
en las que R^{1-3}, R^{6},
R^{7}, X, m, n y p son como se han definido anteriormente, con un
compuesto de fórmula
XIV
en la que R^{4} es como se ha definido
anteriormente, A'' representa CO o SO_{2} y Lg representa un
grupo
saliente;
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVIII
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X y L son
como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XIX
R^{3}-M\eqnum{XIX} en la que R^{3} es como se ha definido
anteriormente y M representa boro, zinc o estaño sustituidos, en
presencia de un catalizador de paladio; (d) cuando X representa N,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XXII
en la que R^{1-3} son como se
han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIIIa o
XXIIIb, según sea lo
apropiado,
en las que R^{4}, R^{6}, R^{7}, A, A', Z,
Z', m, n y p son como se han definido
anteriormente;
(e) cuando A o A' representan CO y R^{4}
comprende un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo
heterocíclico unido a L, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XXVIIIa o XXVIIIb, según sea lo apropiado,
en las que R^{1-3}, R^{6},
R^{7}, X, Z, Z', m, n y p son como se han definido anteriormente
y Lg es un grupo lábil, con un compuesto de fórmula XXIX
HR^{4a}\eqnum{XXIX} en la que R^{4a} representa el grupo
definido por R^{4} que contiene un átomo de nitrógeno nucleófilo
en el anillo, estando este átomo de nitrógeno nucleófilo unido a
H;
(f) conversión de un compuesto de fórmula I en la
que L representa un grupo cíclico de fórmula Ia, en el
correspondiente compuesto de fórmula I en la que L representa una
cadena de fórmula Ib en la que cada uno de R^{6} y R^{7}
representan H, por la acción de una base fuerte;
(g) cuando A o A' están ausentes y Z o Z'
representan N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIIIa o
XIIIb definidas anteriormente con un compuesto de fórmula XXX
R^{4}-Hal\eqnum{XXX} en la que R^{4} es como se ha definido
anteriormente y Hal representa un átomo de halógeno unido al
anillo; o
(h) cuando X representa N, L está ausente y
R^{4} comprende un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo
heterocíclico unido al anillo de la quinolina o de la quinazolina,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII definida
anteriormente con un compuesto de fórmula XXIX definida
anteriormente;
y cuando se desee o sea necesario, convertir el
compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable o viceversa.
En el procedimiento (a), la ciclación se puede
realizar en presencia de una base fuerte (por ejemplo,
diisopropilamida de litio) en un disolvente que no afecte
negativamente a la reacción [por ejemplo, tetrahidrofurano (THF)] a
temperatura alrededor de la ambiente y extinguiendo la reacción con
agua. En una variante, se puede realizar usando hidróxido potásico
en un disolvente como dimetil sulfóxido (DMSO) a una temperatura
elevada. Como alternativa, se puede realizar usando cloruro de zinc
en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción (por
ejemplo, THF) a la temperatura de reflujo del disolvente.
En el procedimiento (b), grupos salientes
adecuados son OH y Cl. Cuando el compuesto de fórmula XIV es un
ácido carboxílico, la reacción se puede realizar en presencia de
agentes de acoplamiento convencionales [por ejemplo,
1-hidroxibenzotriazol monohidrato, hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
y 4-metilmorfolina] en un disolvente que no afecte
negativamente a la reacción (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}) a
temperatura ambiente o alrededor de ésta. Cuando el grupo saliente
es Cl, la reacción se puede realizar en un disolvente que no afecte
negativamente a la reacción (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}) a
temperatura alrededor de 0ºC.
En el procedimiento (c), el catalizador de
paladio puede ser tetrakis(trifenilfosfina)paladio. M
puede ser B(OH)_{2},
B(CH_{2}CH_{3})_{2},
Sn(CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{3} o ZnCl. La
reacción se puede realizar en un disolvente que no afecte
negativamente a la reacción (por ejemplo, cuando M es
B(OH)_{2}, una mezcla de tolueno, etanol y
carbonato sódico acuoso 1M) a una temperatura elevada (por ejemplo,
la temperatura de reflujo del disolvente). Opcionalmente, cuando M
representa ZnCl o Sn sustituido, se puede usar yoduro de
cobre(I) como cocatalizador.
En el procedimiento (d), la reacción se puede
realizar en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción
(por ejemplo, n-butanol) en presencia de una base
(por ejemplo, trietilamina) a una temperatura elevada (por ejemplo,
100ºC).
En el procedimiento (e), grupos salientes
adecuados incluyen Cl. La reacción se puede realizar en un
disolvente que no afecte negativamente a la reacción (por ejemplo,
THF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) a
temperatura ambiente.
La reacción se puede realizar también sin aislar
el compuesto de fórmula XXVIIIa o XXVIIIb, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XIIIa o XIIIb con trifosgeno y un compuesto de
fórmula XXIX. En este caso, el grupo saliente es Cl. La reacción se
puede realizar en un disolvente que no afecte negativamente a la
reacción (por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}) en presencia de una base
(por ejemplo, trietilamina) a temperatura ambiente o alrededor de
ésta.
En el procedimiento (f), bases fuertes adecuadas
incluyen diisopropilamida de litio. La reacción se puede realizar
en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción (por
ejemplo, THF).
En el procedimiento (g), la reacción se puede
realizar en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción
(por ejemplo, una mezcla de n-butanol y
dimetilacetamida) en presencia de una base (por ejemplo,
trietilamina) a una temperatura elevada (por ejemplo, 80ºC).
En el procedimiento (h), la reacción se puede
realizar en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción
(por ejemplo, una mezcla de n-butanol y
dimetilacetamida) en presencia de una base (por ejemplo,
trietilamina) a una temperatura elevada (por ejemplo, 100ºC).
Los compuestos de fórmula X [véase el
procedimiento (a)] se pueden preparar por reacción de un compuesto
de fórmula XI
en la que R^{1-3} son como se
han definido anteriormente, con una combinación de un compuesto de
fórmula
XII
en la que R^{4} y L son como se han definido
anteriormente, y oxicloruro de fósforo en diclorometano a la
temperatura de reflujo del
disolvente.
Los compuestos de fórmula XIIIa o XIIIb [véase el
procedimiento (b)] en las que X representa Cl se pueden preparar a
partir de compuestos de fórmula XVa o XVb, según sea lo
apropiado,
\newpage
en las que R^{1-3}, R^{6},
R^{7}, m, n y p son como se han definido anteriormente,
burbujeando gas HCl a través de una solución del compuesto en
diclorometano.
Los compuestos de fórmula XVa o XVb se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula XVIa o XVIb, según sea
lo apropiado,
en las que R^{1-3}, R^{6},
R^{7}, m, n y p son como se han definido anteriormente, por
ciclación usando hidróxido potásico a una temperatura elevada (como
90ºC) en DMSO o diisopropilamida, en un disolvente que no afecte
negativamente a la reacción (por ejemplo, THF) a temperatura
alrededor de la ambiente y extinguiendo la reacción con
agua.
Los compuestos de fórmula XVIa o XVIb se pueden
preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XI definida
anteriormente con un compuesto de fórmula XVIIa o XVIIb, según sea
lo apropiado,
en las que R^{6}, R^{7}, m, n y p son como se
han definido anteriormente, por el procedimiento descrito
anteriormente para producir compuestos de fórmula
X.
Los compuestos de fórmula XIIIa o XIIIb en las
que X representa N se pueden preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula XXII
en la que R^{1-3} son como se
han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIIa o
XXIIb, según sea lo
apropiado,
en las que R^{6}, R^{7}, m, n y p son como se
han definido anteriormente, usando las condiciones mencionadas para
el procedimiento
(d).
Los compuestos de fórmula XVIII [véase el
procedimiento (c)] en la que X representa CH se pueden preparar por
ciclación de un compuesto de fórmula XX
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4} y L son como
se han definido anteriormente, usando las condiciones de reacción
mencionadas en el procedimiento
(a).
Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula XXI
en la que R^{1} y R^{2} son como se han
definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XII definida
anteriormente, usando el procedimiento descrito anteriormente para
la preparación de compuestos de fórmula
X.
Los compuestos de fórmula XVIII en la que X
representa N se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula XXVII
en la que R^{1} y R^{2} son como se han
definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIIIa o
XXIIIb, según sea lo apropiado, definidas anteriormente, usando las
condiciones de reacción mencionadas anteriormente para el
procedimiento
(d).
Los compuestos de fórmula XXII [véanse los
procedimientos (d) y (h)] se pueden preparar a partir de un
compuesto de fórmula XXIV
en la que R^{1-3} son como se
han definido anteriormente, por reacción con POCl_{3} y
N,N-dimetilanilina, seguido de tratamiento con
amoníaco.
Los compuestos de fórmula XXIV se pueden preparar
a partir de un compuesto de fórmula XXV
en la que R^{1} y R^{2} son como se han
definido anteriormente, por reacción con un compuesto de fórmula
XIX definida anteriormente, usando las condiciones de reacción
descritas anteriormente para el procedimiento
(c).
Los compuestos de fórmula XXV se pueden preparar
a partir de compuestos de fórmula XXVI
en la que R^{1} y R^{2} son como se han
definido anteriormente, usando técnicas
convencionales.
Los compuestos de fórmula XXII se pueden preparar
también de acuerdo con el esquema I:
Los compuestos de fórmula XXVIIIa y XXVIIIb
[véase el procedimiento (e)] en las que Lg representa Cl se pueden
preparar a partir de compuestos de fórmula XIIIa o XIIIb, según sea
lo apropiado, por reacción con trifosgeno. La reacción se puede
realizar en un disolvente que no afecte negativamente a la reacción
(por ejemplo, CH_{2}Cl_{2}) en presencia de una base (por
ejemplo, trietilamina) a una temperatura alrededor de -10ºC.
Los compuestos de fórmula X se pueden preparar
también por reacción de un compuesto de fórmula XX con un compuesto
de fórmula XIX usando las condiciones descritas para el
procedimiento (c).
Los compuestos de fórmulas XI, XII, XIV, XVIIa,
XVIIb, XIX, XXI, XXIIa, XXIIb, XXIIIa, XXIIIb, XXVI, XXIX y XXX son
conocidos o se pueden preparar usando técnicas conocidas, como se
ilustra por los ejemplos.
Los compuestos intermedios de fórmulas X, XIIIa,
XIIIb, XXII, XXVIIIa y XXVIIIb forman un aspecto adicional de la
invención.
Será evidente a los expertos en la materia que,
durante la síntesis de un compuesto de la invención, se puede
necesitar proteger y desproteger grupos funcionales sensibles. Esto
se puede conseguir mediante técnicas convencionales, por ejemplo,
las descritas en ``Protective Groups in Organic Synthesis'', de T.
W. Greene y P. G. M. Wuts, editado por John Wiley and Sons Inc.,
1991.
Los compuestos de la invención son útiles porque
tienen actividad farmacológica en animales. En particular, los
compuestos son útiles en el tratamiento de una serie de
condiciones, incluidas hipertensión, infarto de miocardio,
disfunción eréctil masculina, hiperlipidemia, arritmia cardíaca e
hiperplasia prostática benigna. Esta última condición es del mayor
interés. Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona un procedimiento de tratar la hiperplasia prostática
benigna, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que padece
dicho trastorno. También se proporciona el uso de los compuestos de
la invención como productos farmacéuticos y el uso de los
compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para
el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados por cualquier vía conveniente, por ejemplo, oral,
parenteral (por ejemplo, intravenosa y transdérmica) o rectal. Por
supuesto, la dosis diaria requerida variará con el compuesto
particular usado, condición particular a tratar y gravedad de esta
condición. Sin embargo, en general es adecuada una dosis diaria
total de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, y
preferiblemente de aproximadamente 0,05 a 1 mg/kg, administrada de
1 a 4 veces al día. La administración oral es de particular
interés.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados generalmente en forma de una formulación farmacéutica
adecuada. Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se
proporciona una formulación farmacéutica que incluye
preferiblemente menos de 50% en peso de un compuesto de la invención
mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable. Preferiblemente, la formulación farmacéutica está en
forma de dosis unitarias. Dichas formas incluyen formas sólidas de
dosificación, por ejemplo, comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos,
gránulos y supositorios para administración oral, parenteral o
rectal, y formas líquidas de dosificación, por ejemplo, soluciones
o suspensiones parenterales estériles, jarabes aromatizados
convenientemente, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles,
como aceite de semillas de algodón, aceite de sésamo, aceite de
coco y aceite de cacahuete, y elixires y vehículos farmacéuticos
similares.
Se pueden preparar formulaciones sólidas
mezclando el ingrediente activo con vehículos farmacéuticos, por
ejemplo, con ingredientes convencionales para la formación de
comprimidos, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol,
talco, ácido esteárico, estearato magnésico, fosfato bicálcico,
gomas y otros diluyentes, por ejemplo, agua, para formar una
preformulación homogénea en la que el ingrediente activo está
disperso uniformemente, de modo que puede ser subdividida
fácilmente en formas unitarias de dosificación, igualmente eficaces,
que contienen típicamente de 0,1 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo. Las formas sólidas de dosificación se pueden
recubrir o componer de cualquier otro modo para prolongar la acción
de la formulación.
Las formulaciones de la invención pueden contener
también un compuesto inhibidor de la
5-\alpha-reductasa humana (véase
la solicitud de la patente internacional WO 95/283397), o se puede
presentar un compuesto de la invención en un envase farmacéutico
que contiene también un compuesto inhibidor de la
5-\alpha-reductasa humana, en
forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o
secuencial.
Los compuestos de la invención pueden ser
ensayados de acuerdo con los procedimientos descritos a
continuación.
Se cortó tejido prostático en tiras
longitudinales (de aproximadamente 3x2x10 mm) y se suspendieron en
baños de órganos, bajo una tensión en reposo de 1 g, en solución
Krebs Ringer de la siguiente composición (mM): NaCl 119, KCl 4,7,
CaCl_{2} 2,5, KH_{2}PO_{4} 1,2, MgSO_{4} 1,2, NaHCO_{3} 25
y glucosa 11, y gaseada con O_{2}/CO_{2} 95%/5%. La solución
contenía también cocaína 10 mM y corticosterona 10 mM. Se
expusieron los tejidos a una dosis sensibilizante
de
\break(-)-noradrenalina (100 mM) y se lavaron durante un período de 45 minutos. Se obtuvieron contracciones isométricas en respuesta a adiciones acumulativas de (-)-noradrenalina para obtener curvas de control en todos los tejidos. Después se generó una curva adicional en presencia o ausencia de antagonista (incubado durante 2 horas). Se determinaron estimaciones de afinidad del antagonista (pA_{2}) usando una concentración única de antagonista competidor, pA_{2} = -log [A]/(RD-1), donde la relación de dosis (RD), con respecto a controles correspondientes, se produjo por una concentración única de antagonista [A], suponiendo antagonismo competitivo y regresión de Schild próxima a la unidad.
Se anestesiaron perros ``beagle'' machos maduros
(12-15 kg de peso corporal) con pentobarbital
sódico (30-50 mg/kg por vía intravenosa) y se les
insertó una cánula traqueal. La anestesia se mantuvo después usando
infusión de pentobarbital. Los animales respiraban con aire usando
un respirador Bird Mk8 (de Bird Corp., Palm Springs, CA, Estados
Unidos) ajustado para mantener gases en la sangre en el intervalo
de 90-110 mm de Hg de pO_{2},
35-45 mm de Hg de pCO_{2} y
7,35-7,45 de pH. Se mantuvo la temperatura corporal
a 36-37,5ºC usando una mesa de trabajo calentada.
Se colocaron catéteres en la arteria femoral izquierda para
registrar la presión sanguínea y en la vena femoral izquierda para
administrar el compuesto. Se registró el ritmo cardíaco mediante el
registro II del electrocardiograma. Se realizó una laparotomía para
canular ambos uréteres para evitar cambio en el volumen de fluido
dentro de la vejiga. Se insertó en la vejiga, a través de la
uretra, un catéter cardíaco 7F (con una punta del balón de 1,5 ml
de capacidad). Se llenó el balón con aire y se retiró el catéter
hasta que el balón se alojó en la próstata, lo cual fue confirmado
por presión digital. Se registró la presión del balón a través de un
transductor Druck. La presión prostática y los parámetros
hemodinámicos se hicieron en un polígrafo Grass (de Grass
Instruments, Quincy, MASS, Estados Unidos) y los datos se midieron
en línea usando un sistema de microcomputador basado en Motorola
68000 (de Motorola Inc., Temple, AZ, Estados Unidos). Los compuestos
se prepararon en polietilenglicol 300 y se administraron por vía
intravenosa a través de un catéter en la vena femoral. Se
obtuvieron respuestas a la fenilefrina (1-16
\mug/kg por vía intravenosa en solución salina) para generar
curvas de respuesta/dosis de control (dos curvas de control para
cada experimento). Los compuestos se administraron por vía
intravenosa a 10-300 \mug/kg (en términos de
compuesto base) 5 minutos antes de construir las curvas de
fenilefrina (construidas hasta una dosis máxima de 128 \mug/kg en
presencia del compuesto de ensayo).
Debido a las propiedades disrítmicas
\alpha_{1}-relacionadas de la fenilefrina, no
se obtuvieron respuestas máximas absolutas, aunque se tomaron como
10% mayores que la respuesta de control obtenida con 16 \mug/kg de
fenilefrina. Se calcularon concentraciones del fármaco en base al
peso molar de compuesto/kg de peso corporal, permitiendo así un
cálculo de la ``pseudo pA_{2}'' mediante análisis de Schild
usando relaciones de dosis derivadas de desplazamientos en las
curvas de respuesta/dosis de fenilefrina.
Los compuestos de la invención pueden tener la
ventaja de que son más potentes, tienen una mayor duración de
acción, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más
estables, tienen menos efectos secundarios y son más selectivos (en
particular, tienen efectos beneficiosos en la hiperplasia prostática
benigna sin causar efectos cardiovasculares indeseables, por
ejemplo, porque son capaces de antagonizar selectivamente subtipos
de receptores prostáticos del adrenorreceptor \alpha_{1}), o
tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la
técnica anterior.
La invención se ilustra por los siguientes
ejemplos, en los que se pueden usar las siguientes
abreviaturas.
| BuOH | = butanol |
| DMA | = dimetilacetamida |
| DMF | = dimetilformamida |
| DMPU | = 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidona |
| DMSO | = dimetil sulfóxido |
| EDTA | = ácido etilendiaminotetraacético |
| EtOAc | = acetato de etilo |
| EtOH | = etanol |
| h | = hora |
| MeOH | = metanol |
| min | = minuto |
| n-BuOH | = n-butanol |
| kPa | = kilopascales |
| THF | = tetrahidrofurano |
| TLC | = cromatografía en capa fina |
Intermedio
1
A una solución de homopiperazina (100 g, 1,0 mol)
y trietilamina (210 ml, 152 g, 1,5 moles) en CH_{2}Cl_{2} (500
ml) a 0ºC se añadió una solución de dicarbonato de
di(t-butilo) (195 g, 0,89 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (300 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 h, después de cuyo
tiempo el CH_{2}Cl_{2} se evaporó a presión reducida. El
residuo resultante se repartió entre éter y ácido cítrico 2N, y la
capa acuosa se extrajo con éter (4x200 ml). La capa acuosa se
basificó con NaOH acuoso 2N y se extrajo después con
CH_{2}Cl_{2} (4x400 ml). Los extractos en CH_{2}Cl_{2}
combinados se lavaron con agua (2x) y salmuera saturada (1x) y se
secaron sobre MgSO_{4}. La evaporación a presión reducida seguida
de separación azeotrópica con CH_{2}Cl_{2} (4x) dió el
compuesto del título en forma de un sólido céreo amarillo (94,3 g,
53%).
R_{f} 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 201 (MH^{+}). Encontrado: C 58,86; H
10,03; N 13,58. El
C_{10}H_{20}N_{2}O_{2}\cdot0,05CH_{2}Cl_{2} requiere C
59,02; H 9,91; N 13,70%.
\newpage
Intermedio
2
Una solución del intermedio 1 (92,0 g, 0,46
moles) y trietilamina (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml) a 0ºC se trató gota a gota con una
solución de cloruro de 4-morfolinocarbonilo (64,0
ml, 82,0 g, 0,55 moles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la reacción
se agitó durante 18 h a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno. Después la mezcla de la reacción se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (400 ml), se lavó con ácido cítrico 2N (3x400 ml) y
con salmuera saturada (1x500 ml), se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó, dando el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco hueso (141,7 g, 98%).
R_{f} 0,80 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 314 (MH^{+}). Encontrado: C 57,50; H
8,69; N 13,41. El C_{15}H_{27}N_{3}O_{4} requiere C 57,50;
H 8,69; N 13,41%.
Intermedio
3
Una solución del intermedio 2 (140,0 g, 0,44
moles) en CH_{2}Cl_{2}/MeOH (1/1, v/v, 600 ml) a 0ºC se saturó
con gas HCl y la mezcla de la reacción se agitó durante 18 h a
temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno, después de cuyo
tiempo la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida y se
suspendió en EtOAc dando, después de filtrar, un sólido higroscópico
blanco. Este se purificó adicionalmente suspendiéndolo en acetona,
filtrando, lavando con éter y secado in vacuo a 60ºC, dando
el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (99,0 g,
90%).
R_{f} 0,41 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 84/14/2, v/v). MS m/z 214 (MH^{+}). Encontrado: C 47,50; H
8,10; N 16,55. El
C_{10}H_{19}N_{3}O_{2}\cdotHCl\cdot0,2H_{2}O requiere
C 47,41; H 8,12; N 16,59%.
Intermedio
4
A una solución del intermedio 3 (50 g, 0,2 moles)
en trietilamina (42 ml, 30,5 g, 0,3 moles) en CH_{2}Cl_{2} (400
ml) a 0ºC se añadió gota a gota, durante 15 min, anhídrido acético
(23 ml, 24,9 g, 0,24 moles) y la reacción se agitó después durante 2
h más a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno. Se diluyó
con CH_{2}Cl_{2} (600 ml) y después se lavó con bicarbonato
sódico acuoso saturado (2x200 ml) y las capas acuosas combinadas se
extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (1x100 ml). Las capas de
CH_{2}Cl_{2} se combinaron, se lavaron con salmuera saturada, se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron, dando un aceite de color
marrón claro. Este se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (300 ml), se
trató con trietilamina (8 ml, 5,8 g, 0,06 moles) y EtOH (5 ml), se
agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se lavó con bicarbonato
sódico acuoso saturado y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (5x). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida dando
un aceite amarillo que se trató después azeotrópicamente con
CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título en forma de un aceite
amarillo (47,1 g, 92%).
R_{f} 0,45 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 256 (MH^{+}). Encontrado: C 52,62; H
8,18; N 15,02. El
C_{12}H_{21}N_{3}O_{3}\cdot0,3CH_{2}Cl_{2} requiere C
52,61; H 7,75; N 14,96%.
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir
del ácido 3,4-dimetoxibenzoico, de acuerdo con el
procedimiento de Meyers et al., J. Org. Chem., 39,
2.787 (1974).
Se añadió gota a gota
n-butil-litio (2,5M en hexano, 8,9
ml, 22,3 milimoles) a una solución del producto de la etapa (a)
(4,2 g, 17,8 milimoles) en éter seco (200 ml) a 0ºC y se agitó la
reacción durante 2 h bajo atmósfera de nitrógeno. Se añadió después
gota a gota yodo (5,46 g, 21,5 milimoles) en éter (100 ml) y se
dejó que la reacción se calentara a temperatura ambiente durante 1
h. La mezcla de la reacción se vertió en agua, se separó la capa
etérea, se lavó con solución acuosa saturada de tiosulfato sódico
(1x) y después con salmuera saturada (1x), se secó sobre MgSO_{4}
y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto del subtítulo
en forma de un aceite de color amarillo (5,2 g, 80%).
R_{f} 0,60 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 362 (MH^{+}).
A una solución del producto de la etapa (b) (5,2
g, 14,4 milimoles) en piridina (30 ml) se añadió oxicloruro de
fósforo (2,7 ml, 4,4 g, 28,8 milimoles) y la reacción se calentó a
85ºC durante 18 h. La mezcla de la reacción se enfrió, se repartió
entre solución acuosa saturada de carbonato sódico (300 ml) y se
extrajo después con éter (2x100 ml). La capa etérea se lavó con HCl
2N (2x75 ml) y después con agua (1x), se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó a presión reducida, dando un aceite de color amarillo. Este
se purificó suspendiéndolo en hexano y filtrando con lo que se
obtuvo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color
blanco hueso (2,82 g, 68%).
R_{f} 0,80 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 307 (MH^{+}). Encontrado: C 38,03; H 2,88; N 4,64. El
C_{9}H_{8}NO_{2}I\cdot0,05 hexano requiere C 38,05; H 2,97;
N4,77%.
Se añadió de una sola vez tetrafluoroborato de
nitronio (1,73 g, 13,0 milimoles) a una solución del producto de la
etapa (c) (2,67 g, 9,2 milimoles) en acetonitrilo (40 ml) a 0ºC. La
reacción se agitó durante 30 min bajo atmósfera de nitrógeno y
después se vertió en solución acuosa saturada de bicarbonato sódico
y se extrajo con EtOAc (1x). La capa orgánica se lavó con salmuera
saturada (1x), se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida, dando un residuo que se suspendió en hexano y se filtró,
dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color
blanco hueso (2,51 g, 82%).
R_{f} 0,46 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 352
(MNH_{4}^{+}).
A una solución del producto de la etapa (d) (3,50
g, 0,01 moles) en CH_{2}Cl_{2} (90 ml) se añadió una solución
de ditionito sódico (20,1 l, 0,11 moles) en agua (60 ml). A la
mezcla resultante se añadió cloruro de
tetra-n-butilamonio (1,45 g, 5,24
milimoles) y la reacción se agitó vigorosamente durante 1,5 h. La
mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua y la capa orgánica
se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida. El residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2N y después la
capa acuosa se basificó con NaOH acuoso 2N y se extrajo con EtOAc
(3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y
se evaporaron a presión reducida, dando un residuo que se purificó
sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2} obteniéndose el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro (1,69 g,
53%).
R_{f} 0,55 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 322
(MNH4^{+}).
Se añadió oxicloruro de fósforo (0,6 ml, 6,08
milimoles) a una solución del intermedio 4 (2,82 g, 11,0 milimoles)
en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y la reacción se agitó durante 20 min a
temperatura ambiente. Se añadió después el producto de la etapa (e)
(1,68 g, 5,52 milimoles) y la reacción se calentó a reflujo durante
19 h, después de cuyo tiempo se enfrió, se vertió en hielo, se
basificó la mezcla con bicarbonato sódico acuoso y se extrajo el
producto con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El
producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (97/3, v/v), dando el compuesto del subtítulo
en forma de un sólido incoloro (2,60 g, 87%).
R_{f} 0,15 (CH2Cl_{2}). MS m/z 542
(MH^{+}). Encontrado: C 46,00; H 5,17; N 12,44. El
C_{21}H_{28}N_{5}O_{4}I\cdot0,1CH_{2}Cl_{2} requiere C
46,08; H 5,17; N 12,74%.
Una solución del producto de la etapa (f) (2,0 g,
3,7 milimoles) en una mezcla de THF (50 ml) y DMPU (10 ml) se
enfrió a -78ºC y se trató con una solución de diisopropilamida de
litio en ciclohexano (1,5M, 2,7 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La
reacción se calentó a 0ºC y se agitó durante 30 min, después de
cuyo tiempo se enfrió nuevamente la reacción a -78ºC y se añadió una
porción suplementaria de diisopropilamida de litio en
THF(1,5M, 2,7ml). La mezcla de reacción se calentó a
temperatura ambiente y se agitó durante 30 min, después de cuyo
tiempo se enfrió de nuevo a -78ºC, y se trató con una tercera
porción de diisopropilamida de litio en THF(1,5M, 2,0ml) La
reacción se calentó de nuevo a temperatura ambiente y se agitó
durante 20 min, después de cuyo tiempo se interrumpió con agua y se
extrajo con EtOAc (3x). La capa orgánica se lavó secuencialmente
con agua y con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel
de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2, v/v). Se obtuvo
el compuesto del subtítulo (1,30 g, 65%) en forma de un sólido de
color marrón claro.
R_{f} 0,50 (CH2Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88,
90/10/1, v/v). MS m/z 542 (MH^{+}). Encontrado: C 45,71; H 5,26;
N 12,44. El
C_{21}H_{28}N_{5}O_{4}I\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere
C 45,37; H 5,07; N 12,46%.
A una solución del producto de la etapa (g) (500
mg, 0,92 milimoles) en una mezcla de tolueno (6 ml) y EtOH (3 ml)
se añadió ácido tiofeno-3-borónico
(236 mg, 1,85 milimoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (32 mg, 0,03
milimoles) y carbonato sódico acuoso 1M (1 ml) y la mezcla de la
reacción se calentó a reflujo durante 18 h bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de la reacción se diluyó
con agua y se extrajo con EtOAc (3x) y las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión
reducida. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v), dando el
compuesto del título en forma de una espuma incolora (230 mg,
47%).
R_{f} 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 498 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, m),
3,13 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,71 (2H,
m), 3,97 (5H, m), 4,30 (2H, bs), 5,76 (1H, s), 7,10 (2H, m), 7,45
(2H, m). Encontrado: C 57,90; H 6,19; N 13,04. El
C_{25}H_{31}N_{5}O_{4}S\cdot0,3CH_{2}Cl_{2} requiere C
57,85; H 6,07; N 13,32%.
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 1(h) a partir del compuesto del
ejemplo 1(g) y ácido
tiofeno-2-borónico. El producto
bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v), dando el
compuesto del título (26%) en forma de una espuma incolora.
MS m/z 498 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, m),
3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,61 (9H, m), 3,74 (2H, m), 3,97 (2H,
m), 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, bs), 5,77 (1H, s),
7,0-7,3 (1H, bs), 7,06 (1H, d), 7,15 (1H, dd), 7,52
(1H, d). Encontrado: C 55,25%; H 5,92; N 12,63. El
C_{25}H_{31}N_{5}O_{4}S\cdot0,7CH_{2}Cl_{2} requiere C
55,40; H 5,86; N 12,57%.
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 1(h) a partir del compuesto del
ejemplo 1(g) y ácido
furan-2-borónico [Florentin et
al., J. Heterocyclic Chem., 13, 1.265 (1976)]. El
producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v), dando el
compuesto del título (62%) en forma de una espuma incolora.
R_{f} 0,52 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 482 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,06 (2H, m),
3,16 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,60 (7H, m), 3,71 (2H,
m), 3,97 (2H, m), 4,00 (5H, m), 5,80 (1H, s), 6,50 (1H, bs), 6,60
(1H, bs), 7,0-7,3 (1H, bs), 7,62 (1H, bs).
Encontrado: C 60,36; H 6,52; N 13,46. El
C_{25}H_{31}N_{5}O_{5}\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere C
60,29; H 6,31; N 13,92%.
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 1(h) a partir del compuesto del
ejemplo 1(g) y ácido
furan-3-borónico [Florentin et
al., Heterocyclic Chem., 13, 1.265 (1976)]. El producto
bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v), dando el
compuesto del título en forma de una espuma incolora.
MS m/z 482 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, m),
3,13 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,74 (2H,
m), 3,99 (5H, m), 4,55 (2H, bs), 5,77 (1H, s),
7,1-7,4 (1H, bs), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, s).
Encontrado: C 60,22; H 6,38; N 13,76. El
C_{25}H_{31}N_{5}O_{5}\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere C
60,29; H 6,31; N 13,92%.
A una solución del compuesto del ejemplo
1(g) (700 mg, 1,29 milimoles) en dioxano (15 ml) se añadió
gota a gota
2-(tri-n-butilestannil)piridina
(1,42 g, 3,88 milimoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (150 mg, 0,13
milimoles), yoduro de cobre(I) (37 mg, 0,19 milimoles) y
cloruro de litio (271 mg, 6,5 milimoles) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 18 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después de
enfriar, la mezcla de la reacción se concentró a presión reducida y
el residuo se repartió entre HCl 2N y EtOAc. La capa acuosa se lavó
con tres porciones adicionales de EtOAc y después se basificó con
NaOH acuoso 2N. Después el producto se extrajo con EtOAc (3x), se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El producto
bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v), dando el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (210 mg,
33%).
R_{f} 0,23 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 493 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, m),
3,15 (4H, m), 3,32 (2H, m), 3,50 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,60 (2H,
m), 3,68 (4H, m), 3,72 (2H, m), 3,94 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,80
(1H, s), 7,16 (1H, bs), 7,38 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,60 (1H, s),
8,74 (1H, bs). Encontrado: C 60,89; H 6,41; N 16,03. El
C_{26}H_{32}N_{6}O_{4}\cdot0,3CH_{2}Cl_{2} requiere C
60,71; H 6,32; N 16,14%.
Una solución del compuesto del ejemplo
1(b) (115 g, 0,32 moles) en una mezcla de HCl 3N (530 ml) y
EtOH (200 ml) se calentó a reflujo durante 36 h. Después de
enfriar, el producto se filtró, se secó al aire y después se lavó
con hexano. Después el sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco.
R_{f} 0,38 (EtOAc). MS m/z 309 (MH+).
A una suspensión del producto de la etapa (a)
(69,3 g, 0,23 moles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió cloruro de
oxalilo (25 ml, 0,27 moles) y DMF (0,9 ml, 11,3 milimoles) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Después se
añadió EtOH (20 ml, 0,34 moles) a la reacción, que se agitó durante
30 min más, después de cuyo tiempo se trató con trietilamina (78 ml,
0,56 moles). La mezcla resultante se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua y la capa orgánica se separó, se lavó
secuencialmente con HCl 2N (3x) y con salmuera saturada, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida dando un aceite
marrón. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}, dando el compuesto del subtítulo en forma de un
aceite marrón (30 g, 39%).
R_{f} 0,73 (EtOAc). MS m/z 337 (MH^{+}).
Se añadió tetrafluoroborato de nitronio (11 g, 84
milimoles) a una solución del producto de la etapa (b) (30 g, 64
milimoles) en acetonitrilo (300 ml) a 0ºC y la reacción se agitó
durante 1,5 h bajo atmósfera de nitrógeno. Después la mezcla de la
reacción se diluyó con éter y se basificó con NaOH acuoso 2N y la
capa acuosa se extrajo con éter (3x) y las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EtOAc (85/15,
v/v), dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
amarillo (21,3 g, 87%).
R_{f} 0,77 (EtOAc). MS m/z 382 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(e) a partir del producto de la
etapa (c). Se obtuvo el compuesto del subtítulo (84%) en forma de
un sólido incoloro.
R_{f} 0,67 (EtOAc). MS m/z 352 (MH^{+}).
Se añadieron cianato sódico (9 g, 0,14 moles) y
ácido trifluoroacético (11 ml, 0,14 moles) a una solución agitada
del producto de la etapa (d) (12 g, 34,2 milimoles) en
CH_{2}Cl_{2} y se continuó agitando durante 18 h. Después la
mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida, se añadió agua
y el sólido resultante se filtró lavándolo con agua. Una suspensión
del sólido en agua (50 ml) se trató con gránulos de NaOH (10 g) y
la mezcla se calentó a 60ºC durante 30 min, después de cuyo tiempo
la reacción se enfrió, se neutralizó con HCl concentrado y el
sólido resultante se aisló por filtración, lavándolo con agua y
éter. Se obtuvo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (8,4 g, 71%).
R_{f} 0,30 (EtOAc). RMN-^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta: 3,70 (3H, s), 3,94 (3H,
s), 9,13 (2H, bs), 12,10 (1H, bs).
El compuesto del subtítulo se preparó por el
método del Ejemplo 1 (h) a partir del producto de la etapa (e). El
compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido amarillo
pálido.
R_{f} 0,28(EtOAc). MS m/z 305
(MH^{+}).
Se añadió el producto de la etapa (f) a una
mezcla de oxicloruro de fósforo (9 ml, 96 milimoles) y
N,N-dimetilanilina (1 ml, 8 milimoles) y la mezcla
de la reacción se calentó a 110ºC durante 5 h. Después de enfriar,
la mezcla de la reacción se vertió en hielo y se repartió entre HCl
2N y éter. La capa orgánica se separó, se lavó son salmuera
saturada y se evaporó dando un aceite marrón. Este se recogió en
una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y MeOH (100 ml), se enfrió
a 0ºC y se saturó con NH_{3}. La reacción se agitó durante 20 h,
se saturó una vez más con NH_{3} y se agitó durante otras 5 h. La
mezcla de la reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida
y el residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2N. La capa orgánica se
lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a
presión reducida. Por trituración con metanol y filtración se
obtuvo el compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro
(255 mg, 25%).
R_{f} 0,78 (EtOAc). MS m/z 322 (MH^{+}).
Una mezcla del producto de la etapa (g) (220 g,
0,68 milimoles), trietilamina (0,24 ml, 1,7 milimoles) y el
intermedio 3 (250 mg, 1,0 milimol) en n-butanol (50
ml) se calentó a 100ºC durante 5 días bajo atmósfera de nitrógeno.
Después de enfriar, la mezcla de la reacción se repartió entre NaOH
acuoso 2N y EtOAc. La capa orgánica se separó y se lavó con
porciones adicionales de NaOH acuoso 2N (2x) y después con salmuera
saturada (2x). Después de secar sobre MgSO_{4} y de evaporar a
presión reducida, el producto se trituró con EtOAc, se filtró y se
recristalizó en tolueno dando el compuesto del título en forma de un
sólido incoloro (33 mg, 10%).
R_{f} 0,08 (EtOAc). MS m/z 499 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,03 (2H, m),
3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H,
m), 3,84 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,71 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,12
(1H, d), 7,30 (1H, d), 7,50 (1H, dd).
Encontrado: C 57,86; H 6,03; N 16,45. El
C_{24}H_{30}N_{6}O_{4}S requiere C 57,82; H 6,07; N
16,85%.
Una suspensión del compuesto del ejemplo
1(e) (9,16 g, 30 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) se
trató gota a gota, a temperatura ambiente y bajo atmósfera de
nitrógeno con cianato sódico (7,9 g, 120 milimoles) y ácido
trifluoroacético (8,4 ml, 105 milimoles) y la reacción se agitó
durante 60 h. Después la mezcla se evaporó a presión reducida y el
sólido resultante se suspendió en una mezcla de NaOH acuoso (20 g
en 150 ml) y MeOH (200 ml) y la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 h. La solución resultante de color naranja se
evaporó después a presión reducida para separar MeOH y la
suspensión acuosa formada se trató con EtOAc, se filtró y el sólido
se lavó secuencialmente con agua (3x), acetona (3x) y éter, dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color amarillo
pálido (7,75 g, 69%).
R_{f} 0,53 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 84/14/2, v/v). MS m/z 322 (MH^{+}).
Se añadió DMF (1,8 ml, 23,0 milimoles) a
oxicloruro de fósforo (5,4 ml, 57,6 milimoles) y esto fue seguido
de la adición del producto de la etapa (a) (4,0 g, 11,5 milimoles).
La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 30 min, después de
cuyo tiempo se añadió una cantidad adicional (5 ml) de oxicloruro de
fósforo y se continuó calentando durante 18 h. La mezcla de la
reacción se enfrió, se vertió cuidadosamente en una mezcla de EtOAc
(400 ml) y agua (200 ml) y se neutralizó con bicarbonato sódico
acuoso y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2x). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida dando un sólido
marrón. Este se suspendió en NaOH acuoso 2N (300 ml), se añadió
dioxano (100 ml) y la mezcla se calentó a 90ºC durante 2 min
agitando rápidamente. Después de enfriar, se separó un sólido y
éste se recogió por filtración, se lavó secuencialmente con agua y
con acetona y se secó in vacuo dando el compuesto del
subtítulo en forma de un sólido de color blanco hueso (2,79 g,
66%).
R_{f} 0,76 (EtOAc). MS m/z 366, 368
(MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 6(h) a partir del producto de la
etapa (b). Se obtuvo el compuesto del subtítulo con rendimiento
cuantitativo en forma de una espuma de color marrón claro.
R_{f} 0,41 (EtOAc). MS m/z 543 (MH^{+}).
A una solución del producto de la etapa (c) (300
mg, 0,55 milimoles) en una mezcla de THF (25 ml) y agua (5 ml) se
añadió 3-piridildietilborano (485 mg, 3,3
milimoles), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (64 mg,
0,055 milimoles) e hidróxido potásico (600 mg, 10,7 milimoles) y la
mezcla se calentó a reflujo durante 18 h bajo atmósfera de
nitrógeno. Después de enfriar, la mezcla de la reacción se repartió
entre EtOAc y NaOH acuoso 2N y la capa acuosa se separó y se
extrajo con dos cantidades adicionales de EtOAc. Las capas orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida dando una espuma. El
producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95%5, v/v), dando el compuesto del título en
forma de una espuma incolora (42 mg, 15%).
R_{f} 0,10 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5 v/v). MS
m/z 494 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,00 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s),
3,55 (2H, m), 3,67 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H,
s), 4,48 (2H, bs), 6,97 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,74 (1H, m), 8,68
(1H, m), 8,74 (1H, m). Encontrado: C 59,85; H 6,42; N 18,54. El
C_{24}H_{31}N_{7}O_{4}\cdot0,2EtOAc requiere C 59,57; H
6,51; N 18,85%.
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del compuesto del ejemplo
7(c). El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo
con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), seguido de trituración con
hexano/EtOAc y recristalización en tolueno dando el compuesto del
título (19%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 494 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,00 (2H, p), 3,15 (4H, t), 3,30 (2H, dd),
3,45-3,58 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,65 (4H, t), 3,82
(2H, t), 3,94 (2H, t), 3,97 (3H, s), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, s),
7,39 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, t), 8,77 (1H, d). Encontrado:
C 59,91; H 6,27; N 19,23. El
C_{25}H_{31}N_{7}O_{4}\cdot0,5H_{2}O requiere C 59,75; H
6,42; N 19,50%.
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 6(h) a partir del compuesto del
ejemplo 7(b) y
5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
[Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2.522
(1984)]. Se obtuvo el compuesto del subtítulo con rendimiento
cuantitativo en forma de una espuma marrón.
R_{f} 0,35 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 464 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (a).
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2, v/v), dando el compuesto del título
(30%) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
R_{f} 0,13 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 415 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 3,08 (2H, t), 3,52 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,20 (2H, t),
4,67 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,12 (1H, m), 7,40
(1H, m), 7,84 (1H, dt), 8,40 (1H, d), 8,78 (1H, d). Encontrado: C
65,17; H 5,27; N 19,64. El
C_{23}H_{22}N_{6}O_{2}\cdot0,5H_{2}O requiere C 65,24;
H 5,48; N 19,84%.
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del compuesto del ejemplo
9(a) y
2-(tri-n-butilestannil)pirimidina
[Sandosham et al., Tetraheron, 50, 275 (1994)]. El
producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), seguido de reparto entre HCl 2N
y EtOAc, lavado de la capa acuosa con EtOAc (3x), basificación con
NaOH acuoso 2N y extracción con EtOAc (3x). Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión
reducida dando el compuesto del título (21%) en forma de un sólido
de color amarillo pálido.
R_{f} 0,39 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1, v/v). MS
m/z 416 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 3,06 (2H, t), 3,68 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,20 (2H, t),
4,61 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,06 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,38
(1H, m), 7,50 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,92 (2H,d). Encontrado: C
61,99; H 5,08; N 22,11. El
C_{22}H_{21}N_{7}O_{2}\cdot0,15CH_{2}Cl_{2} requiere
C 61,98; H 5,10; N 22,44%.
Se añadió dimetilacetal de DMF (5,82 ml, 0,044
moles) a una solución agitada de
1-BOC-4-piperidona
[Ashwood et al., J. Chem. Soc., Perkin 1, 641 (1995)] (8,73
g, 0,044 moles) en DMF (80 ml) y la mezcla de la reacción se calentó
a presión reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La
capa orgánica se lavó con agua y con salmuera saturada y después se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó dando el compuesto del subtítulo
en forma de un sólido (8,44 g, 76%).
R_{f} 0,33 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 255 (MH^{+}).
Se añadió sodio (762 mg, 0,033 moles) a EtOH (150
ml), seguido de acetato de formamidina (3,45 g, 0,033 moles) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de
nitrógeno durante 30 min. Se añadió después una solución del
producto de la etapa (a) (8,43 g, 0,033 moles) en EtOH (50 ml) y la
reacción se calentó a reflujo durante 18 h, después de cuyo tiempo
la mezcla se enfrió y concentró a presión reducida. El residuo se
repartió entre EtOAc y agua y la capa orgánica se lavó con salmuera
saturada y se secó sobre MgSO_{4}.
La purificación sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4, v/v) dió el compuesto del título en
forma de un aceite (5,09 g, 65%).
R_{f} 0,57 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 236 (MH^{+}).
Se burbujeó HCl a través de una solución del
producto de la etapa (b) (4,80 g, 0,020 moles) en una mezcla de
MeOH y éter (50 ml, 1/1, v/v) a 0ºC hasta saturación. Después la
mezcla se dejó que alcanzara la temperatura ambiente, después de
cuyo tiempo se formó un precipitado. Este se aisló decantando la
solución sobrenadante, lavando con éter (2x) y secando in
vacuo, dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (2,85 g, 81%).
R_{f} 0,13 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 136 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 6(h) a partir del producto de la
etapa (b) y el compuesto del ejemplo 7(b). Se obtuvo el
compuesto del subtítulo (65%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,52 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 465 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (d) y
2-(tri-n-butilestannil)pirimidina.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), dando el compuesto del título
(15%) en forma de una espuma incolora.
R_{f} 0,30 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1, v/v). MS
m/z 417 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 3,03 (2H, t), 3,68 (3H, s), 4,00 (2H, m), 4,22 (2H, t),
4,47 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,07 (1H, s), 7,38
(1H, t), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d), 9,00 (1H, s). Encontrado: C
56,61; H 4,73; N 24,84. El
C_{21}H_{20}N_{8}O_{2}\cdot0,5CH_{2}Cl_{2} requiere
C 56,26; H 4,61; N 24,42%.
A una solución del compuesto del ejemplo
7(b) (1,0 g, 2,7 milimoles) en dioxano (20 ml) se añadió
2-(tri-n-butilestannil)piridina
(1,1 g, 3,0 milimoles), cloruro de litio (1,5 g, 35 milimoles),
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (320 mg, 0,27
milimoles) y yoduro de cobre(I) (78 mg, 0,41 milimoles) y la
reacción se calentó a 100ºC durante 2 h. Después de enfriar, la
mezcla de la reacción se repartió entre HCl 2N y EtOAc y la capa
acuosa se extrajo con EtOAc (3x), se basificó con NaOH acuoso 2N y
se extrajo con EtOAc (3x). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida dando
un sólido de color amarillo pálido. Este se suspendió en éter y se
filtró dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (660 mg, 76%).
R_{f} 0,53 (EtOAc). MS m/z
317-319 (MH^{+}).
A una solución del producto de la etapa (a) (250
mg, 0,8 milimoles) en n-butanol/DMA (3:1, v/v, 8
ml) se añadió hidrocloruro de
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfonamida
(300 mg, 1,2 milimoles) y trietilamina (0,33 ml, 2,4 milimoles) y
la mezcla de la reacción se calentó a 100ºC durante 18 h bajo
atmósfera de nitrógeno. Después la reacción se enfrió y se repartió
entre EtOAc y solución acuosa de hidróxido sódico 2N. La capa
acuosa se separó y extrajo con EtOAc y la capa orgánica combinada se
lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88(95/5/0,5,v/v) dió un
aceite que se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y el producto
precipitó con hexano dando, después de filtrar y secar in
vacuo, el compuesto del título en forma de un sólido incoloro
(198 mg, 50%).
R_{f} 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 84/14/2, v/v). MS m/z 493 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta:
0,90 (2H, m), 3,42 (3H, s), 3,94 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,00 (2H,
m), 4,94 (2H, s), 5,50 (2H, bs), 6,94 (1H, s), 7,26 (2H, s), 7,32
(1H, d), 7,40-7,55 (2H, m),
7,55-7,68 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,71 (1H, d).
Encontrado: C 58,57; H 5,35; N 15,75. El
C_{24}H_{24}N_{6}O_{4}S\cdot0,4hexano\cdot0,9H_{2}O
requiere C 58,97; H 5,73; N 15,64%.
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del compuesto del
ejemplo 12(a) e hidrocloruro de isoindolina. El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc, seguido de
trituración con CH_{2}Cl_{2} y éter, dando el compuesto del
título (51%) en forma de una espuma incolora.
R_{f} 0,42 (EtOAc). MS m/z 400 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})\delta: 3,55 (3H,
s), 4,03 (3H, s), 4,70 (2H, s), 4,97 (4H, s), 7,08 (1H, s),
7,21-7,50 (6H, m), 7,84 (1H, t), 8,88 (1H, d).
Encontrado: C 65,15, H 5,21; N 15,54. El C_{23}H
_{21}N_{5}O_{2}\cdot0,4CH_{2} Cl_{2}\cdot0,25 éter
requiere C 64,83; H 5,42; N 15,50%.
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del compuesto del
ejemplo 12(a) y el compuesto del ejemplo 11(c). El
producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH
(95/5, v/v), seguido de trituración con éter, dando el compuesto
del título (35%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,18 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 416 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,03 (2H, t),
3,52 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,20 (2H, t), 4,74 (2H, s), 5,00 (2H,
s), 7,03 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,55
(1H, s), 8,78 (1H, d), 9,00 (1H, s). Encontrado: C 60,94; H 5,13; N
21,93. El C_{22}H_{21}N_{7}O_{2}\cdot0,3CH_{2}Cl_{2}
requiere C 60,74; H 4,94; N 22,24%.
A una solución de
7-nitro-2,3,4,5-tetrahidro-1H,3-benzazepina
[Pecherer et al., J. Heterocyclic Chem., 8, 779
(1971)] (1,92 g, 0,01 moles) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) a 0ºC se
añadió gota a gota una solución de dicarbonato de
di-(t-butilo) en CH_{2}Cl_{2} y la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de la reacción
se evaporó a presión reducida dando un aceite que se recogió en
CH_{2}Cl_{2}, se lavó con carbonato sódico acuoso (3x), HCl 1N
(3x) y salmuera saturada (2x). la capa orgánica se separó, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó dando un aceite. La trituración con
hexano dió el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (2,33 g, 80%).
R_{f} 0,8 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
P.f. 106-108ºC.
Una solución del producto de la etapa (a) (2,1 g,
7,2 milimoles) en una mezcla de EtOAc (20 ml) y MeOH (20 ml) se
hidrogenó sobre paladio en carbón (5% p/p, 100 mg) durante 3 h, a
345 kPa y temperatura ambiente. Después de filtrar, el filtrado se
evaporó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo en
forma de un aceite (2,0 g, rendimiento cuantitativo).
R_{f} 0,7 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1, v/v).
Encontrado: C 68,96; H 8,63; N 10,33. El
C_{15}H_{22}N_{2}O_{2} requiere C 68,67; H 8,45; N
10,68%.
Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo
(0,56 ml; 7,3 milimoles) a una solución del producto de la etapa
(b) (1,9 g, 7,2 milimoles) en piridina (40 ml) a 0ºC y la solución
resultante de color naranja se agitó durante 18 h. La reacción se
evaporó a presión reducida dando un aceite que se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se extrajo secuencialmente con bicarbonato sódico
acuoso (3x) y salmuera saturada (3x). La capa orgánica se separó,
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida dando un
aceite. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), seguido de trituración con éter,
dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido blanco
(1,2 g, 49%).
R_{f} 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
P.f. 153-154ºC.
Se preparó el compuesto del subtítulo a partir
del producto de la etapa (d) por el procedimiento del ejemplo
11(c). Se obtuvo el compuesto del subtítulo (71%) en forma
de un sólido incoloro.
R_{f} 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 84/14/2, v/v).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del producto de la
etapa (d) y el compuesto del ejemplo 12(a). El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (97/3/0,5, v/v), dando el
compuesto del título (40%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,31 (EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 521
(MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,90
(4H, bm), 3,00 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,00 (7H, bm), 4,65 (2H, bs),
6,68 (1H, bs), 6,96 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,42
(1H, m), 7,48 (1H, m), 7,95 (1H, t), 8,80 (1H, d). Encontrado: C
56,65; H 5,26; N 14,66. El
C_{26}H_{28}N_{6}O_{4}S\cdot0,5CH_{2}Cl_{2} requiere
C 56,53; H 5,19; N 14,93%.
A una solución de cloruro de
2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonilo
[Blank et al., J. Med. Chem., 23, 837 (1980)] (1,0 g,
3,3 milimoles) en THF (40 ml) se añadió morfolina (0,7 ml, 8,5
milimoles) e inmediatamente se formó un precipitado blanco denso.
Después de 5 min, se añadió una solución de carbonato sódico (1,7
g, 16,5 milimoles) en agua (10 ml), seguido de una mezcla de MeOH y
agua (20 ml, 1/1, v/v). La solución clara resultante se agitó
durante 18 h a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo la
reacción se repartió entre EtOAc y NaOH acuoso 2N y la capa acuosa
se separó y extrajo con EtOAc (8x). Las capas orgánicas combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (650 mg, 70%).
R_{f} 0,50 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 283 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título (40%) por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del producto de la
etapa (a) y el compuesto del ejemplo 12(a).
MS m/z 563 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 3,00 (6H, m),
3,53 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,12 (2H, t), 4,70 (2H,
bs), 5,07 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,32 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,48
(1H, d), 7,53 (1H, d), 7,60 (1H, s), 7,84 (1H, t), 8,78 (1H,
d).
Se preparó una solución de etóxido sódico en EtOH
añadiendo sodio (690 mg, 30,0 milimoles) a EtOH (75 ml) y se trató
esta solución con el compuesto del ejemplo 11(a) (7,62 g,
30,0 milimoles) e hidrocloruro de acetamida (3,12 g, 33,0
milimoles). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h, después
de cuyo tiempo se repartió entre EtOAc y bicarbonato sódico acuoso
y la capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
a presión reducida dando un aceite. El producto se purificó sobre
gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH (98/2, v/v), dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido cristalino (6,47 g,
87%).
R_{f} 0,31 (EtOAc/MeOH 95/5, v/v).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,68 (3H, s), 2,92 (2H, m), 3,73 (2H, m), 4,57 (2H, s), 8,38 (1H,
s).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 11(c) a partir del producto de la
etapa (a). El producto se repartió entre EtOAc y NaOH acuoso 2N y
la capa acuosa se extrajo varias veces con EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a
presión reducida dando el compuesto del subtítulo (7%) en forma de
un aceite amarillo que cristalizó al dejarlo reposar.
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,70 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,25 (2H, t), 4,00 (2H, s),
8,38 (1H, s).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del producto de la
etapa (b) y el compuesto del ejemplo 12(a). El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(94/6, v/v), dando el compuesto del título (32%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,33 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 430 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,65 (3H, s),
2,97 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,15 (2H, t), 4,73 (2H,
bs), 4,93 (2H, bs), 7,00 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,42
(1H, s), 8,75 (1H, d). Encontrado: C 56,65; H 5,26; N 14,66. El
C_{23}H_{23}N_{7}O_{2}\cdot0,3CH_{2}Cl_{2} requiere C
56,63; H 5,19; N 14,93%.
Se añadió cloruro de tritilo (13,1 g, 47,0
milimoles) a una suspensión agitada de hidrocloruro de
3-piperidona (5,79 g, 42,7 milimoles) y trietilamina
(14,9 ml, 107 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y la
reacción se agitó durante 16 h bajo atmósfera de nitrógeno a
temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado
se lavó secuencialmente con agua y con ácido cítrico acuoso al 5%,
se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. La
trituración con pentano dió el compuesto del subtítulo en forma de
un sólido incoloro (4,8 g, 33%).
R_{f} 0,23 (CH_{2}Cl_{2}/pentano 2/3, v/v).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,05 (2H, m),
2,35 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,85 (2H, s), 7,06-7,55
(15H, m).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 11(a) a partir del producto de la
etapa (a). La cristalización en éter dió el compuesto del subtítulo
(52%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,23 (CH_{2}Cl_{2}/pentano 2/3, v/v).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,35 (2H, t),
2,87 (2H, t), 2,97 (2H, s), 3,13 (6H, s), 7,13 (3H, m), 7,24 (7H,
m), 7,50 (6H, m).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 11(c) a partir del producto de la
etapa (b). El producto se purificó por cromatografía sobre gel de
sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/éter (9/1, v/v), dando el
compuesto del subtítulo (51%).
R_{f} 0,33 (CH_{2}Cl_{2}/éter 85/15, v/v).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,60 (2H, t),
2,97 (2H, t), 3,58 (2H, s), 7,06-7,37 (8H, m), 7,52
(7H, m), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 11(c) a partir del producto de la
etapa (c). El producto cristalizó en MeOH/éter dando el compuesto
del subtítulo (65%) en forma de un sólido higroscópico de color
naranja. RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO)
\delta: 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,26 (2H, s), 8,68 (1H, s),
9,00 (1H, s), 9,96 (2H, bs).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del producto de la
etapa (d) y el compuesto del ejemplo 12(a). El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(95/5, v/v), dando el compuesto (66%) en forma de un sólido de color
marrón claro.
R_{f} 0,20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 416 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,92 (2H, t), 3,52 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,18 (2H, t),
4,70 (2H, bs), 5,18 (2H, bs), 7,05 (1H, s), 7,41 (1H, m), 7,43 (1H,
m), 7,83 (1H, t), 8,50 (1H, s), 8,79 (1H, d), 9,02 (1H, s).
Encontrado: C 61,24, H 4,91; N 22,35. El
C_{22}H_{21}N_{7}O_{2}\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere C
61,20; H 4,96; N 22,46%.
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml, 42
milimoles) a una solución de 5-aminoisoquinolina
(5,0 g, 35 milimoles) en piridina (40 ml) y se dejó reposar la
mezcla durante 72 h. Después la mezcla de la reacción se vertió en
ácido cítrico acuoso (10%, 400 ml) y se extrajo con EtOAc (2x230
ml). La capa orgánica se evaporó dando un residuo que se purificó
sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH, dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido (3,55 g, 46%).
R_{f} 0,03 (CH_{2}Cl_{2}/éter 4/1, v/v).
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO)
\delta: 3,07 (3H, s), 7,68 (1H, t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d),
8,10 (1H, d), 8,54 (1H, d), 9,32 (1H, s), 9,79 (1H, bs).
Se trató una solución del producto de la etapa
(a) (3,50 g, 15,7 milimoles) en EtOH (205 ml) con dióxido de
platino (1,5 g) y HCl 1N (15,7 ml). La mezcla se hidrogenó a 414
kPa durante 16 h, después de cuyo tiempo la reacción se filtró. El
filtrado se evaporó a presión reducida y se trituró con
CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del subtítulo en forma de un
sólido incoloro. El residuo sólido de la filtración se recogió en
MeOH/agua (1/2, v/v), la suspensión se filtró y se lavó con
CH_{2}Cl_{2} (3x) y el filtrado se evaporó dando una segunda
cosecha del compuesto del subtítulo (rendimiento total 3,45 g,
84%).
R_{f} 0,21 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). RMN-^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta: 2,96-3,10
(2H, m), 3,31 (3H, m), 4,21 (2H, s), 7,12 (1H, m), 7,26 (2H, m),
9,24 (1H, s), 9,61 (2H, bs).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del producto de la
etapa (b) y el compuesto del ejemplo 12(a). El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(95/5, v/v), dando el compuesto del título (80%) en forma de un
sólido de color marrón claro.
R_{f} 0,21 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 507 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,80 (2H, t), 3,02 (3H, s), 3,53 (3H, s), 4,00 (3H, s),
4,12 (2H, t), 4,67 (2H, bs), 4,97 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,03
(1H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,32 (1H, d), 7,42 (1H, m),
7,46 (1H, d), 7,84 (1H, t), 8,79 (1H, d). Encontrado: C 55,09; H
4,90; N 14,94. El
C_{25}H_{26}N_{6}O_{4}S\cdot0,56CH_{2}Cl_{2} requiere
C 55,38; H 4,93; N 15,16%.
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 16(a) a partir de
1-7-butiloxicarbonilpiperazina y
cloruro de
2-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-sulfonilo.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (93/7, v/v), dando el compuesto del subtítulo
(35%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,56 (CH_{2}Cl_{2}/MeO 9/1, v/v). MS
m/z 382 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del producto de la
etapa
\hbox{(a) y} el compuesto del ejemplo 12(a).
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4, v/v), dando el compuesto del subtítulo
(69%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 96/4,
v/v).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 11(c). El producto se trituró con
CH_{2}Cl_{2} dando el compuesto del título (58%) en forma de un
sólido incoloro.
MS m/z 562 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta:
3,03-3,25 (11H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s),
4,12 (2H, t), 5,17 (2H, bs), 5,58 (1H, bs),
7,52-7,68 (5H, m), 7,94 (1H, s), 8,62 (1H, bs), 8,80
(1H, d), 9,20 (2H, bs), 12,72 (1H, bs). Encontrado: C 46,88; H
5,61; N 13,68. El
C_{28}H_{31}N_{7}O_{4}S\cdot3HCl\cdot2,5H_{2}O
requiere C 46,96; H 5,48; N 13,69%.
Se añadió piridina (8,35 ml, 0,10 moles) a una
solución de 5-hidroxiquinolina (5,0 g, 0,034 moles)
en CH_{2}Cl_{2}, se enfrió la solución a -40ºC y se añadió gota
a gota anhídrido tríflico (8,47 ml, 0,052 moles). Se dejó que la
reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h,
después de cuyo tiempo se añadió agua y la capa orgánica se separó,
se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó a presión reducida. El producto se purificó sobre gel de
sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2, v/v), dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido (6,93 g, 73%).
R_{f} 0,70 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1,
v/v).
A una solución del producto de la etapa (a) (500
mg, 1,8 milimoles) en DMF (4 ml) se añadió acetato de paladio (12
mg, 0,054 milimoles), trifenilfosfina (28 mg, 0,11 milimoles) y
dietilamina (3,7 ml, 36 milimoles) y la reacción se calentó a 60ºC
durante 20 h bajo un balón de CO. Después de enfriar, la mezcla de
la reacción se diluyó con salmuera saturada y se extrajo con EtOAc
(3x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(97/3, v/v), dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
(220 mg, 53%).
R_{f} 0,45 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9/1, v/v). MS
m/z 229 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 19(b) a partir del producto de la
etapa (b). El producto bruto se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y
solución acuosa de bicarbonato sódico y la capa acuosa se extrajo
con más porciones de CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión
reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl/MeOH/NH_{3} 0,88, (90/10/1, v/v), dando
el compuesto del subtítulo (68%) en forma de un aceite.
R_{f} 0,09 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 233 (MH^{+}).
Se añadió gota a gota una solución de borano en
THF (1M, 18 ml, 18,0 milimoles) a una solución del producto de la
etapa (c) (1,39 g, 6,0 milimoles) en THF (20 ml). La mezcla de la
reacción se calentó a reflujo durante 18 h bajo atmósfera de
nitrógeno, después de cuyo tiempo la mezcla de la reacción se
enfrió, se añadió a una mezcla de HCl 2N/MeOH (1/1, v/v) y se agitó
durante 2 h. El MeOH se separó a presión reducida y la mezcla de la
reacción se basificó a pH 10 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3x). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y
se evaporaron a presión reducida dando el compuesto del subtítulo
en forma de un aceite (840 mg, 64%).
MS m/z 219 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,95 (6H, t),
2,40 (1H, bs), 2,52 (4H, q), 2,89 (2H, t), 3,20 (2H, t), 3,47 (2H,
s), 4,06 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del producto de la
etapa (d) y el compuesto del ejemplo 12(a). El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88, 90/10/1, v/v), dando el
compuesto del título (30%) en forma de una espuma incolora.
MS m/z 499 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,05 (6H, t),
2,53 (4H, q), 3,00 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,53 (2H, s), 4,00 (3H,
s), 4,08 (2H, t), 4,73 (2H, bs), 4,98 (2H, s),
7,0-7,3 (4H, m), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,77
(1H, d). Encontrado: C 68,36; H 6,71; N 15,96. El
C_{29}H_{34}N_{6}O_{2}\cdot0,2CH_{2}Cl_{2} requiere C
68,01; H 6,72; N 16,30%.
A una solución del compuesto del ejemplo
19(b) (2,87 g, 10,9 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se
añadió anhídrido acético (1,2 ml, 13,1 milimoles) y trietilamina
(3,4 ml, 24,0 milimoles) y la mezcla de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 16 h, después de cuyo tiempo la mezcla
de la reacción se repartió entre EtOAc y solución acuosa de
bicarbonato sódico y la capa acuosa se extrajo con más porciones de
EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron dando un aceite. Este se disolvió en
MeOH (15 ml) y se trató con solución acuosa de carbonato sódico
(7%, p/p, 15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
16 h, después de cuyo tiempo el MeOH se separó a presión reducida,
se ajustó el pH a 8 con HCl acuoso 2N y el producto se extrajo con
EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron dando un aceite que se purificó sobre
gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), dando
el producto del título en forma de un aceite (2,0 g, 68%).
R_{f} 0,20 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 269 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto de la
etapa (a) y el compuesto del ejemplo 1(e). El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(98/2, v/v), dando el compuesto del subtítulo (93%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,30 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 555 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (b) y
2-(tri-n-butilestannil)pirimidina.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4, v/v), dando el compuesto del subtítulo
(32%) en forma de una espuma.
R_{f} 0,11 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 507 (MH^{+}).
Se añadió una solución de cloruro de zinc en THF
(0,5M, 10,6 ml, 5,3 milimoles) a una solución del producto de la
etapa (c) (180 mg, 0,36 milimoles) en THF (5 ml) y la mezcla de la
reacción se calentó a reflujo durante 70 h, después de cuyo tiempo
se añadió otra porción de cloruro de zinc en THF (0,5M, 3,5 ml) y se
continuó calentando a reflujo durante otras 7 h. Después de
enfriar, la mezcla de la reacción se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y una solución de EDTA en NaOH acuoso 2N y la capa
orgánica se lavó con salmuera saturada y se secó sobre MgSO_{4}.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 90/10,1, v/v), dando el
compuesto del título en forma de un sólido incoloro (38 mg,
21%).
R_{f} 0,28 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 507 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,83 (2H, m),
3,00 (3H, s), 3,64 (3H, s), 3,96 (5H, m), 4,46 (2H, bs), 4,77 (2H,
s), 6,07 (1H, s), 7,0-7,2 (1H, bs), 7,06 (1H, s),
7,15 (1H, t), 7,22 (1H, d), 7,43 (1H, t), 7,50 (1H, bs), 8,96 (2H,
d).
A una solución del compuesto del ejemplo
1(d) (10,0 g, 30 milimoles) en colidina (100 ml) se añadió
yoduro de litio (4,0 g, 30 milimoles) y la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 h, seguido de calentamiento a 100ºC
durante 1,5 h. Después de enfriar, la mezcla de la reacción se
repartió entre NaOH acuoso 2N y EtOAc, se separaron las capas y el
producto se extrajo con dos lavados más de EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con HCl 2N (2x), se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(97/3, v/v), dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (6,96 g, 73%).
R_{f} 0,16 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 338 (MNH_{4}^{+}).
A una solución del producto de la etapa (a) (6,95
g, 21,7 milimoles) y bromoetano (1,78 ml, 23,8 milimoles) en DMF
(70 ml) se añadió carbonato potásico (4,49 g, 32,5 milimoles) y la
reacción se calentó a 60ºC durante 18 h. Después de enfriar, la
mezcla de la reacción se repartió entre HCl acuoso 2N y EtOAc y las
capas orgánicas se separaron, se lavaron con agua, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron. El producto bruto se purificó sobre gel
de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (97/3, v/v), dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro (2,94 g,
39%).
R_{f} 0,68 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 366 (MNH_{4}^{+}).
Se preparó el compuesto del epígrafe por el
procedimiento del ejemplo 1(e) a partir del producto de la
etapa (b). El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2, v/v), dando el compuesto del subtítulo
(72%) en forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,11 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 336 (MNH_{4}^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto de la
etapa (c) y el compuesto del ejemplo 22(a). El producto se
purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(98/1, v/v), dando el compuesto del subtítulo (53%) en forma de una
espuma incolora.
R_{f} 0,14 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 569 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa
\hbox{(d) y}
2-(tri-n-butilestannil)piridina.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (94/6, v/v), dando el compuesto del título
(54%) en forma de una espuma.
R_{f} 0,14 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 520 (MH^{+}).
Una solución del producto de la etapa (e) (1,14
g, 2,19 milimoles) en THF (10 ml) se enfrió a -78ºC y se trató con
una solución de diisopropilamida de litio en ciclohexano (1,5M, 4,4
ml, 6,6 milimoles). Después la reacción se dejó que alcanzara la
temperatura ambiente en 1 h, se repartió entre EtOAc y agua y la
capa acuosa se extrajo con 3 porciones más de EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. La purificación
sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88 (93/7/1, v/v) seguido de trituración con éter dió el compuesto
del título en forma de una espuma incolora (510 mg, 45%).
R_{f} 0,23 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). Ms m/z 520 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 0,92 (3H, t),
2,84 (2H, m), 3,00 (3H, s), 3,82 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,22 (2H,
q), 4,77 (2H, s), 5,93 (1H, s), 7,07 (1H, m), 7,17 (1H, t),
7,20-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, t), 7,50 (1H, d),
7,81 (1H, t), 7,46 (1H, d), 8,77 (1H, d). Encontrado: C 60,32, H
5,66; N 12,60. El
C_{27}H_{29}N_{5}O_{4}S\cdot0,25CH_{2}Cl_{2} requiere
C 60,51, H 5,50; N 12,95%.
A una solución de
5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
(4,9 g, 36,5 milimoles) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se añadió gota a
gota trietilamina (6,1 ml, 43,8 milimoles) y cloruro de acetilo
(3,11 ml, 43,8 milimoles) y la reacción se dejó que se calentara a
temperatura ambiente y se agitó durante 18 h más. La mezcla de la
reacción se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, se separaron
las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces más con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida, dando un residuo
sólido que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/MeOH/NH_{3} 0,88 (95/5/1, v/v). Esto dió el compuesto del
subtítulo (58%) en forma de un aceite.
R_{f} 0,60 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 84/14/2, v/v). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,15 (3H, s), 3,04 (2H, m), 3,75 y 3,90 (2H, 2xm), 4,60 y
4,70 (2H, 2xs, 7,10 (1H, m), 7,42 1H, m), 8,42 (1H, m).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto de la
etapa
\hbox{(a) y} el compuesto del ejemplo 1(e).
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/MeOH
(95/5, v/v), dando el compuesto del subtítulo (80%) en forma de un
sólido de color amarillo pálido.
R_{f} 0,58 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 92/7/1, v/v). MS m/z 463 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (b) y
2-(tri-n-butilestannil)piridina.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/MeOH/NH_{3} 0,88 (95/5/1, v/v), dando el compuesto del
subtítulo (51%) en forma de una espuma.
R_{f} 0,26 (EtOAc/MeOH/NH_{3} 0,88, 90/10/1,
v/v). MS m/z 414 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 23(f) a partir del producto de la
etapa (c). El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88(96/3,5/0,5, v/v), seguido
de trituración con éter, dando el compuesto del título (22%) en
forma de un sólido de color marrón claro.
R_{f} 0,31
(CH_{2}Cl_{2}(MeOH)NH_{3} 0,88, 92/7/1, v/v). MS
m/z 414 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 3,13 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,82 (2H, bs), 3,98 (5H, m),
4,83 (2H, s), 5,98 (1H, s), 7,13 (1H, m), 7,22 (1H, bs), 7,38 (1H,
m), 7,48 (1H, d), 7,53 (1H, m), 7,80 (1H, m), 8,43 (1H, d), 8,76
(1H, d). Encontrado: C 67,74; H 6,26; N 15,43. El
C_{24}H_{23}N_{5}O_{2}S\cdot0,4 éter\cdot0,6H_{2}O
requiere C 67,86; H 6,97; N 15,33%.
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto del ejemplo
24(b) y
2-(tri-n-butilestannil)pirimidina.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (98/2, v/v), dando el compuesto del subtítulo
en forma de una espuma (75%).
R_{f} 0,21 (éter). MS m/z 415 (MH^{+}).
Se añadió polvo de hidróxido potásico (72 mg,
1,29 milimoles) a una solución del producto de la etapa (a) (530
mg, 1,28 milimoles) en DMSO (5 ml). La mezcla de la reacción se
calentó a 95ºC durante 45 min. Después de enfriar, la mezcla de la
reacción se vertió en ácido cítrico y se basificó con NaOH acuoso
2N. El producto se extrajo después con EtOAc (4x). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera saturada y se
secaron sobre MgSO_{4}. El producto se purificó sobre gel de
sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88
(96/3,5/0,5, v/v). El producto se trituró con éter dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido de color naranja (91
mg, 17%).
R_{f} 0,11 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 415 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 3,10 (2H, t), 3,69 (3H, s), 3,79 (2H, s), 4,00 (2H, m),
4,05 (3H, s), 4,82 (2H, s), 6,01 (1H, s), 7,05 (1H, m), 7,40 (1H,
t), 7,50 (1H, m), 8,40 (1H, m), 8,90 (2H, m).
A una suspensión de ácido
3-hidroxi-4-metoxibenzoico
(33,63 g, 0,2 moles) en MeOH (500 ml) se añadió ácido sulfúrico
concentrado (25 ml) y la mezcla de la reacción se calentó a reflujo
durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla de la reacción se
concentró a presión reducida hasta 100 ml y el residuo se extrajo
con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con agua (2x),
bicarbonato sódico acuoso saturado y salmuera saturada, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida, dando el
compuesto del subtítulo en forma de cristales incoloros (33,0 g,
91%).
R_{f} 0,59 (EtOAc). MS m/z 183 (MH^{+}).
A una solución de anhídrido
trifluorometanosulfónico (80,4 g, 0,3 moles) en CH_{2}Cl_{2}
(50 ml) se añadió gota a gota en 45 min una mezcla de
2,2,2-trifluoroetanol (28,0 g, 0,28 moles) y
trietilamina (29,3 g, 0,29 moles) a -40ºC. Después de la adición,
la mezcla de la reacción se calentó a temperatura ambiente, se lavó
secuencialmente con agua y bicarbonato sódico acuoso saturado y
después se secó sobre MgSO_{4}. Esto dió el compuesto del
subtítulo en forma de una solución en CH_{2}Cl_{2} que se usó
inmediatamente en la siguiente etapa.
A una solución del producto de la etapa (a) (33,0
g, 0,181 moles) en una mezcla de carbonato potásico (41,4 g, 0,3
moles) y DMF (100 ml) se añadió una solución del producto obtenido
en la etapa (b) (65,0 g, 0,28 moles). La mezcla de la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de cuyo tiempo se
evaporó a presión reducida. El residuo se repartió entre éter y
agua y la capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El producto bruto
se trituró con hexano, dando el compuesto del subtítulo en forma de
un sólido incoloro [42,55 g, 93% (rendimiento total de las 2
etapas)].
R_{f} 0,47 (CH_{2}Cl_{2}). MS m/z 265
(MH^{+}).
A una solución del producto de la etapa (c)
(42,25 g, 0,16 moles) en MeOH se añadió NaOH acuoso 2N (160 ml,
0,32 moles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 3 h y después a 50ºC durante 1 h. Después de
enfriar, la mezcla de la reacción se evaporó a presión reducida. El
residuo se repartió entre EtOAc y HCl 2N y la capa orgánica se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida, dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro (40,4 g,
100%).
R_{f} 0,13 (hexano/EtOAc 1/1, v/v). MS m/z 251
(MH^{+}).
A una suspensión del producto de la etapa (d)
(40,0 g, 0,16 moles) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y DMF (0,5 ml) se
añadió en un período de 15 min cloruro de oxalilo (40,6 g, 0,32
moles) a 0ºC. La mezcla de la reacción se agitó a 0ºC durante 30
min, se calentó a temperatura ambiente durante 1,5 h y se evaporó a
presión reducida. Después el residuo se volvió a disolver en
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se añadió en 15 min a una solución de
2-amino-2-metilpropanol
(17,8 g, 0,2 moles) y trietilamina (20,2 g, 0,2 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 0ºC. Después la mezcla de la reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se lavó
secuencialmente con ácido cítrico al 5% y bicarbonato sódico acuoso
diluido, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida
hasta un volumen de 200 ml. A la solución se añadió gota a gota
cloruro de tionilo (21,4 g, 0,18 moles) y la mezcla resultante se
agitó durante 1 h. Después el producto se extrajo con agua, seguido
de NaOH acuoso 0,5N. Las fases acuosas combinadas se basificaron
con NaOH acuoso 2N y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(2x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y
se evaporaron a presión reducida dando una carga de producto bruto.
Después el extracto orgánico original se agitó con NaOH acuoso 2N,
se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2} (3x) y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a
presión reducida. El residuo se volvió a disolver en HCl etéreo
(150 ml) y el sólido blanco resultante se filtró, se volvió a
basificar con NaOH acuoso 2N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida, dando una segunda
carga de producto bruto. Los productos brutos combinados se
purificaron sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH
(95/5, v/v), dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (38,8 g, 80%).
R_{f} 0,54 (EtOAc). MS m/z 304 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(b) a partir del producto de la
etapa (e). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con EtOAc/hexano (60/40, v/v). Después el producto se
trituró con éter, dando el compuesto del subtítulo en forma de un
sólido de color naranja (53%).
R_{f} 0,27 (éter/hexano 1/3, v/v). MS m/z 430
(MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(c) a partir del producto de la
etapa (f). El producto se trituró con hexano/éter (60/40, v/v),
dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro
(96%).
R_{f} 0,5 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 358
(MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(d) a partir del producto de la
etapa (g). El sólido bruto de color marrón se trituró con éter,
dando el compuesto del subtítulo (72%).
R_{f} 0,25 (hexano/EtOAc 2/1, v/v). MS m/z 403
(MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(e) a partir del producto de la
etapa (h). El producto bruto se lavó a través de un tapón de gel de
sílice, dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido de
color naranja (70%).
R_{f} 0,74 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 93/7/1, v/v). MS m/z 373 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto de la
etapa (i) y el intermedio 4. El producto bruto se purificó sobre
gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (90/10, v/v),
dando el compuesto del subtítulo en forma de un aceite de color
naranja, que se recristalizó en EtOAC dando un sólido incoloro
(64%).
R_{f} 0,12 (EtOAc). MS m/z 610 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (j) y
2-(tri-n-butilestannil)piridina.
El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (96/4, v/v), dando el compuesto del subtítulo
en forma de una espuma amarilla (91%).
R_{f} 0,43 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 93/7/1m v/v). MS m/z 561 (MH^{+}).
A una solución del producto de la etapa (k) (0,56
g, 1 milimol) en THF (10 ml) se añadió diisopropilamida de litio
recién preparada (4 ml, 2 milimoles) a -20ºC. Después la mezcla de
la reacción se calentó lentamente a la temperatura ambiente y se
agitó durante 20 min, después de cuyo tiempo la reacción se
interrumpió con agua y se vertió en EtOAc. Después la capa orgánica
se lavó con NaOH acuoso 2N, seguido de salmuera saturada, se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El producto bruto
se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v), dando el
compuesto del título en forma de una espuma marrón (0,39 g,
70%).
R_{f} 0,37 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 93/7/1, v/v). MS m/z 561 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,00 (2H, m),
3,10 (5H, m), 3,30 (2H, m), 3,50-3,90 (10H, m),
3,95 (3H, s), 4,00 (3H, s), 5,80 (1H, s), 7,10 (1H, bs), 7,39 (1H,
m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, m), 8,70 (1H, d). Encontrado: C 51,49;
H 5,72; N 14,35. El
C_{27}H_{31}F_{3}N_{6}O_{4}\cdot0,33EtOAc requiere C
51,69; H 5,71; N 14,35%.
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto del
ejemplo 26(i) y el compuesto del ejemplo 24(a). El
producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/MeOH (80/20, v/v), dando el compuesto del subtítulo en forma
de una espuma incolora.
R_{f} 0,63 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 531 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (a) y
2-(tri-n-butilestannil)pirimidina.
El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (94/6/1, v/v), dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro (49%).
R_{f} 0,29 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 93/7/1, v/v). MS m/z 483 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 25(b) a partir del producto de la
etapa (b). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), dando el compuesto
del título en forma de una espuma (8%).
R_{f} 0,07 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 483 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 3,18 (2H, m), 3,80 (2H, bs), 4,00 (5H, m), 4,30 (2H, m),
4,90 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,30 (1H, s), 7,40 (1H,
m), 7,50 (1H, d), 8,40 (1H, d), 8,90 (2H, d).
A una solución de oxazol (276 mg, 4 milimoles) en
THF (15 ml) se añadió gota a gota, bajo atmósfera de nitrógeno,
n-butil-litio (1,6M en hexano, 2,75
ml, 4,4 milimoles) a -78ºC. La mezcla de la reacción se agitó a
-78ºC durante 20 min, se añadió después a la mezcla de la reacción
solución de cloruro de zinc (1,0M en éter, 12 ml, 12 milimoles) y
la solución resultante se calentó a temperatura ambiente. Se añadió
el compuesto del ejemplo 1(f) (1,05 g, 1,94 milimoles)
seguido de tetrakis(trifenilfosfina)paladio (200 mg).
La mezcla de la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Esto fue
seguido de la adición de una porción más de zincato de oxazol,
preparada como antes usando oxazol (552 mg, 8 milimoles),
n-butil-litio (1,6M en hexano, 5,5
ml, 8,8 milimoles) y solución de cloruro de zinc (1,0M en éter, 24
ml, 24 milimoles), seguido de
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (100 mg). La mezcla
de la reacción se mantuvo a reflujo durante 4 h, después de cuyo
tiempo se añadió yoduro de cobre(I) (100 mg). La mezcla
resultante se mantuvo a reflujo durante 24 h. La mezcla de la
reacción, enfriada, se vertió en EtOAc, se lavó con solución acuosa
de EDTA y se basificó con NaOH acuoso 2N y la capa orgánica se
separó, se lavó con salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} y
se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre
gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88
(92/8/1, v/v), dando el compuesto del título (87 mg, 9%).
R_{f} 0,46 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 93/7/1, v/v). MS m/z 483 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 2,10 (2H, m),
3,10 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50-3,90 (12H, varios
picos), 3,95 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,20 (1H, bs), 5,85 (1H, s),
7,35 (1H, s), 7,70 (1H, m), 7,90 (1H, s).
A una solución de
2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-1,6-naftiridina
[Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2.522
(1984)] (2,73 g, 0,0184 moles) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y
trietilamina (5,1 ml, 0,0368 moles) se añadió cloruro de acetilo
(1,57 ml, 0,022 moles) a 0ºC. La mezcla de la reacción se agitó
durante 24 h a temperatura ambiente, después de cuyo tiempo se lavó
secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado, agua y
salmuera saturada, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida, dando el compuesto del subtítulo (3,27 g, 93%).
R_{f} 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88,
90/10/1, v/v). MS m/z 191 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto de la
etapa (a) y el compuesto del ejemplo 1(e). El producto bruto
se purificó sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc/hexano (96/4,
v/v), dando el compuesto del subtítulo en forma de una espuma
(87%).
R_{f} 0,42 (EtOAc). MS m/z 477 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del compuesto de la etapa (b)
y
2-(tri-n-butilestannil)piridina.
El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc/MeOH (97/3, v/v), dando el compuesto del subtítulo en forma
de una espuma (25%).
R_{f} 0,29 (EtOAc). MS m/z 428 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 26(l) a partir del producto de la
etapa (c). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (93/7/1, v/v),
dando el compuesto del título en forma de una espuma (10%).
R_{f} 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 233 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (2H, bs),
2,50 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,59 (3H, s), 3,85 (2H, m),
3,95-4,00 (6H, m), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00
(1H, d), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, m), 7,80 (1H, m),
8,75 (1H, m).
A una solución de
5-hidroxiisoquinolina (10 g, 69 milimoles) en MeOH
(100 ml) se añadió una solución de metóxido sódico en metanol (30%
en peso, 13,8 ml, 72,4 ml), seguido de cloruro de
feniltrimetilamonio (12,4 g, 72,4 milimoles). La mezcla de la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, después de
cuyo tiempo se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida
dando un aceite que se disolvió en DMF (50 ml). La mezcla de la
reacción se mantuvo a reflujo durante 2 h, después de cuyo tiempo
se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH acuoso 1N y la capa orgánica se lavó
dos veces con NaOH acuoso 1N, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1/1, v/v), dando el compuesto del
subtítulo en forma de un aceite amarillo (6,11 g, 56%).
RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 4,05 (3H, s), 7,00 (1H, d), 7,55 (2H, m), 8,02 (1H, d),
8,55 (1H, d), 9,22 (1H, s).
A una solución del producto de la etapa (a) (6,11
g, 384 milimoles) en EtOH (200 ml) se añadió óxido de platino
(0,611 g) seguido de HCl concentrado (3,2 ml, 38,4 milimoles). La
mezcla de la reacción se hidrogenó a 345 kPa a temperatura ambiente
durante 4 h, después de cuyo tiempo el catalizador se filtró y se
lavó con EtOH. El filtrado se evaporó a presión reducida dando el
compuesto del subtítulo en forma de un sólido incoloro (7,27 g,
95%).
RMN-^{1}H
(d_{6}-DMSO) \delta: 2,80 (2H, m), 3,35 (2H, m),
3,80 (3H, s), 4,20 (2H, s), 6,80 (1H, d), 6,90 (1H, d), 7,20 (1H,
t), 9,45 (2H, bs).
A una solución del producto de la etapa (b) (6,26
g, 31,4 milimoles) y trietilamina (9,6 ml, 69,0 milimoles) en
CH_{2}Cl_{2} (150 ml) se añadió en un período de 15 min cloruro
de acetilo (2,7 ml, 37,7 milimoles) a 0ºC. La mezcla de la reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después de cuyo
tiempo la solución se lavó secuencialmente con agua y solución
acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre MgSO_{4} y
se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre
gel de sílice eluyendo con EtOAc, dando el compuesto del subtítulo
en forma de un aceite de color naranja (6,07 g, 94%).
R_{f} 0,65 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 206 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto de la
etapa (c) y el compuesto del ejemplo 1(e). El producto bruto
se purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, dando
el compuesto del subtítulo en forma de cristales de color naranja
(69%).
R_{f} 0,77 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 492 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (d) y
2-(tri-n-butilestannil)piridina.
El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
éter, dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (62%).
R_{f} 0,73 (CH_{2}Cl_{2} 90/10, v/v). MS
m/z 443 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 25(b) a partir del producto de la
etapa (e). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), dando el compuesto
del título en forma de un sólido incoloro (10%).
R_{f} 0,5 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90/10, v/v).
MS m/z 443 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,90 (2H, t), 3,55 (3H, s), 3,75-3,90
(7H, m), 4,00 (3H, s), 4,79 (2H, s), 5,95 (1H, bs), 6,70 (1H, d),
6,85 (1H, d), 7,19 (1H, t), 7,25 (1H, s), 7,39 (1H, t), 7,45 (1H,
d), 7,80 (1H, t), 8,75 (1H, d). Encontrado: C 68,58; H 5,93; N
12,66. El
C_{26}H_{26}N_{4}O_{3}\cdot0,2éter\cdot0,6H_{2}O
requiere C 68,76; H 6,29; N 11,97%.
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 30(c) a partir de
6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc, dando el compuesto del subtítulo en forma de un sólido
incoloro (99%).
R_{f} 0,15 (EtOAc). RMN-^{1}
(d_{6}-DMSO) \delta: 2,05 (3H, s),
2,60-2,80 (2H, d), 3,55 (2H, m), 3,65 (6H, s), 4,25
(2H, d), 6,70 (2H, d).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(f) a partir del producto de la
etapa (a) y el compuesto del ejemplo 1(e). El producto bruto
se purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH_{2}Cl_{2}, dando
el compuesto del subtítulo (71%).
R_{f} 0,74 (EtOAc). MS m/z 522 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (b) y
2-(tri-n-butilestannil)pirimidina.
La purificación sobre gel de sílice dió el compuesto del subtítulo
(33%).
R_{f} 0,38 (EtOAc). MS m/z 474 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 26(l) a partir del producto de la
etapa (c). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (95/0,5/0,5, v/v),
dando el compuesto del título en forma de una espuma (29%).
R_{f} 0,16 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 474 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3})
\delta: 2,90 (2H, m), 3,70 (5H, s), 3,90 (9H, m), 4,00 (3H, s),
4,75 (2H, s), 6,65 (1H, s), 6,75 (1H, s), 7,20 (1H, s), 7,40 (1H,
t), 8,95 (2H, m).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 1(g) a partir del compuesto del
ejemplo 31(b). El producto bruto se purificó sobre gel de
sílice eluyendo con EtOAc/hexano (1/1, v/v), dando el compuesto del
subtítulo en forma de un sólido de color blanco hueso (67%).
R_{f} 0,5 (EtOAc). MS m/z 522 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del producto de la etapa (a) y
2-(tri-n-butilestannil)piridina.
El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88, 95/5/0,5, v/v), dando el
compuesto del título (20%).
R_{f} 0,28 (CH_{2}Cl_{2} 95/5, v/v). MS m/z
473 (MH^{+}). RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta:
2,85 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,70-3,90 (10H, m), 4,00
(3H, s), 4,70 (2H, s), 5,95 (1H, s), 6,65 (1H, s), 6,70 (1H, s),
7,20 (1H, s), 7,35 (1H, t), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,75 (1H,
d).
A una solución de
1-bencil-4-piperidona
(213 g, 1,13 moles) en tolueno (700 ml) se añadió pirrolidina (190
ml, 2,25 moles) y la mezcla de la reacción se equipó con una cabeza
Dean-Stark y se calentó a 150ºC durante 18 h. La
mezcla de la reacción se enfrió y evaporó a presión reducida y
después se añadió ácido p-toluenosulfónico (4,0 g,
0,022 moles) al residuo, seguido de acrilamida (160 g, 2,25 moles).
La mezcla de la reacción se calentó, con agitación rápida, a 90ºC
durante 1,5 h y después a 120ºC durante 2 h más. Después la mezcla
enfriada se filtró y el sólido obtenido se lavó con acetona seguido
de éter. Las aguas madres se combinaron, se evaporaron a presión
reducida y el residuo se repartió entre EtOAc y agua. La capa
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión
reducida, dando otra carga de sólido. Los sólidos se combinaron y
se calentaron a reflujo con ácido p-toluenosulfónico
(10 g, 0,056 moles) en dioxano (400 ml) durante 18 h. Al enfriar,
se formó un producto cristalino incoloro que se filtró y lavó con
EtOAc, dando el compuesto del subtítulo en forma de cristales
incoloros (176 g, 65%).
R_{f} 0,1 (EtOAc). RMN-^{1}H
(CDCl_{3}) \delta: 2,20 (4H, d), 2,50 (2H, t), 2,70 (2H, s),
3,00 (2H, s), 3,65 (2H, s), 7,20-7,45 (5H, m).
A una suspensión agitada del producto de la etapa
(a) (30 g, 0,124 moles) en tolueno (400 ml) se añadió oxicloruro de
fósforo (57,7 ml, 0,619 moles), seguido de
tetracloro-1,4-benzoquinona (31,98
g, 0,13 moles). La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo bajo
atmósfera de nitrógeno durante 18 h, después de cuyo tiempo el
tolueno se evaporó a presión reducida y después el residuo se
basificó con NaOH acuoso 4N y el producto se extrajo con éter (3x).
Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se
evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre
gel de sílice eluyendo con EtOAc, dando el compuesto del subtítulo
en forma de un sólido (13,29 g, 41%).
R_{f} 0,8 (EtOAc). MS m/z 259 (MH^{+}).
A una solución agitada del producto de la etapa
(b) (13,28 g, 0,0513 moles) en tolueno (150 ml) se añadió gota a
gota cloroformiato de 1-cloroetilo (5,54 ml,
0,0513 moles) a 0ºC. La mezcla de la reacción se mantuvo a reflujo
durante 2 h. Después de enfriar, se evaporó el tolueno a presión
reducida y se repartió el residuo entre EtOAc y agua, y la capa
orgánica se lavó secuencialmente con HCl 1N y salmuera saturada, se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El residuo
resultante se disolvió en MeOH (150 ml) y se mantuvo a reflujo
durante 3 h, después de cuyo tiempo la mezcla de la reacción se
evaporó a presión reducida, se repartió el residuo entre
CH_{2}Cl_{2} y NaOH acuoso 2N y se extrajo el producto con
CH_{2}Cl_{2} (x5). Las capas orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4} y se evaporaron a presión reducida. El producto
bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v), dando el
compuesto del subtítulo (3,57 g, 41%).
R_{f} 0,25 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 169 (MH^{+}).
A una solución del producto de la etapa (c) (1,78
g, 0,01 moles) y trietilamina (2,21 ml, 0,016 moles) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se añadió difenilclorometano (2,13 ml,
0,012 moles). La mezcla de la reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 20 h y se evaporó a presión reducida. El residuo
se disolvió en DMA (20 ml) y se calentó a 100ºC durante 18 h y,
una vez enfriada, la solución se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se
lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico, agua y salmuera saturada y después se secó sobre
MgSO_{4}. La evaporación a presión reducida dió el compuesto del
subtítulo en forma de un sólido (1,01 g, 30%).
R_{f} 0,7 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88,
90/10/1, v/v). MS m/z 335 (MH^{+}).
A una solución de morfolina (0,62 ml, 7,17
milimoles) en THF (15 ml) se añadió bromuro de etilmagnesio (2,4
ml, 7,17 milimoles) a 0ºC y la mezcla de la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 1 h, después de cuyo tiempo se añadió
una solución del producto de la etapa (d) (0,8 g, 2,389 milimoles)
en THF (15 ml) seguido de acetilacetonato de paladio(II)
(0,073 g, 0,239 milimoles) y trifenilfosfina (0,125 g, 0,478
milimoles) y la mezcla de la reacción se calentó a 60ºC durante 18
h. Después de enfriar, la solución se repartió entre EtOAc y
solución acuosa saturada de cloruro amónico, y la capa orgánica se
separó, se lavó secuencialmente con agua y salmuera saturada, se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó a presión reducida. El producto
bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (97/3, v/v), dando el compuesto del subtítulo
(0,81 g, 88%).
R_{f} 0,63 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5, v/v).
MS m/z 386 (MH^{+}).
A una solución del producto de la etapa (e) (0,8
g, 2,08 milimoles) en MeOH/HCl 1N (10/1, v/v, 33 ml) se añadió
hidróxido de paladio al 20% sobre carbono (0,2 g). La mezcla de la
reacción se hidrogenó a 345 kPa y 50ºC durante 56 h, después de
cuyo tiempo se filtró el catalizador y se lavó con MeOH. La solución
resultante se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} y solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico. El producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (x8) y las
capas orgánicas se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron a
presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice
eluyendo con CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v),
dando el compuesto del subtítulo (0,13 g, 28%).
R_{f} 0,4 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88,
90/10/1, v/v). MS m/z 220 (MH^{+}).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 12(b) a partir del compuesto del
ejemplo 12(a) y el producto de la etapa (f). El producto
bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), dando el compuesto del título en
forma de una espuma incolora (29%).
R_{f} 0,37 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 90/10/1, v/v). MS m/z 450 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta: 1,30 (2H, s),
2,50 (3H, s), 3,10 (2H, m), 3,90-4,1 (8H, varios
picos), 4,80 (2H, s), 6,00 (1H, s), 7,00 (1H, d), 7,24 (1H, s),
7,40 (2H, m), 7,45 (1H, d), 7,80 (1H, t), 8,75 (1H, m).
Se preparó el compuesto del subtítulo por el
procedimiento del ejemplo 5 a partir del compuesto del ejemplo
22(b) y
2-(tri-n-butilestannil)piridina.
El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH (95/5, v/v), dando el compuesto del subtítulo
(45%) en forma de una espuma.
R_{f} 0,11 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95/5,
v/v).
Se preparó el compuesto del título por el
procedimiento del ejemplo 23(f) a partir del producto de la
etapa (a). El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3} 0,88 (90/10/1, v/v) seguido de
tratamiento con HCl etéreo en exceso, dando el compuesto (10%) en
forma de un sólido incoloro.
R_{f} 0,21 (CH_{2}Cl_{2}/MeOH/NH_{3}
0,88, 93/7/1, v/v). MS m/z 506 (MH^{+}).
RMN-^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta:
3,08 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,5-3,7 (5H, m), 3,80
(2H, m), 4,00 (3H, m), 4,78 (2H, s), 6,00 (1H, bs), 6,19 (1H, s),
7,20 (1H, t), 7,28 (2H, m), 7,60 (2H, m), 7,90 (1H, s), 8,01 (1H,
t), 8,77 (1H, d), 12,04 (1H, s). Encontrado: C 50,91; H 5,46; N
10,89. El
C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{4}S\cdot0,8CH_{2}Cl_{2}\cdotH_{2}O
requiere C 51,26; H 5,07; N 11,15%.
Se ensayó el compuesto del ejemplo 28 de acuerdo
con el primer ensayo descrito anteriormente (``Respuestas
contráctiles de próstata humana'') y se encontró que tenía un
valor pA_{2} de 9,2
Claims (13)
1. Un compuesto de fórmula I
en la
que
R^{1} representa alcoxi
C_{1-4} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de flúor;
R^{2} representa H o alcoxi
C_{1-6} sustituido opcionalmente por uno o más
átomos de flúor;
R^{3} representa un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de
N, O y S, estando el anillo sustituido opcionalmente por uno o más
grupos seleccionados de halógeno, alcoxi C_{1-4},
alquilo C_{1-4} y CF_{3};
R^{4} representa un anillo heterocíclico de 4,
5, 6 ó 7 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo
seleccionado de N, O y S, estando el anillo condensado
opcionalmente a un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de
5 ó 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo
seleccionado de N, O y S, estando el sistema del anillo conjunto
sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados
independientemente de OH, alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, halógeno, CONR^{8}R^{9},
SO_{2}NR^{8}R^{9}, (CH_{2})_{b}NR^{8}R^{9} y
NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}) y, cuando S es
un miembro del sistema del anillo, éste puede estar sustituido por
uno o dos átomos de oxígeno;
R^{8} y R^{9} representan independientemente
H o alquilo C_{1-4} o, junto con el átomo de N al
que están unidos, pueden representar un anillo heterocíclico de 5 ó
6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo seleccionado de
N, O y S;
b representa 0, 1, 2 ó 3;
X representa CH o N; y
L está ausente o representa un grupo cíclico de
fórmula Ia
en la que N está unido a la posición 2 del anillo
de la quinolina o de la quinazolina; A está ausente o representa CO
o SO_{2}; Z representa CH o N; m representa 1 ó 2 y además,
cuando Z representa CH, puede representar 0; y n representa 1, 2 ó
3, con la condición de que la suma m+n sea 2, 3, 4 ó 5; o L
representa una cadena de fórmula
Ib
en la que N está unido a la posición 2 del anillo
de la quinolina o de la quinazolina; A' y Z' tienen respectivamente
los mismos significados que A y Z definidos anteriormente; R^{6}
y R^{7} representan independientemente H o alquilo
C_{1-4}; y p representa 1, 2 ó 3 y además, cuando
Z' representa CH, puede representar 0; o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de R^{1} y R^{2} representan metoxi.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que R^{3} representa
2-piridinilo o 2-pirimidinilo.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que X representa N.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que L está ausente.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en el que R^{4} comprende un anillo
saturado nitrogenado de 6 miembros que está condensado a un anillo
de benceno o de piridina.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6, en el que el anillo de benceno está sustituido por
NHSO_{2}(alquilo C_{1-4}).
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, que es
4-Amino-6,
7-dimetoxi-2-(5-metanosulfonamido-1,2,3,4-tetrahidroisoquinol-2-il)-5-(2-
piridil) quinazolina, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un
adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de fórmula I, tal como se define
en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para su uso como producto farmaceútico.
11. El uso del compuesto de fórmula I, tal como
se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
12. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula I, definido en la reivindicación 1, o de una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende:
(a) cuando X representa CH, ciclar un compuesto
de fórmula X
en la que R^{1-4} y L son como
se han definido en la reivindicación
1;
(b) cuando A o A' está presente y Z o Z'
representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIIIa o
XIIIb, en la forma apropiada,
en las que R^{1-3}, R^{6},
R^{7}, X, m, n y p son como se han definido en la reivindicación
1, con un compuesto de fórmula
XIV
en la que R^{4} es como se ha definido en la
reivindicación 1, A'' representa CO o SO_{2} y Lg representa un
grupo
saliente;
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XVIII
en la que R^{1}, R^{2}, R^{4}, X y L son
como se han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de
fórmula XIX R^{3}-M\eqnum{XIX} en la que R^{3} es como se ha
definido en la reivindicación 1 y M representa boro, zinc o estaño
sustituidos, en presencia de un catalizador de
paladio;
(d) cuando X representa N, hacer reaccionar un
compuesto de fórmula XXII
en la que R^{1-3} son como se
han definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula
XXIIIa o XXIIIb, según sea lo
apropiado,
en las que R^{4}, R^{6}, R^{7}, A, A', Z,
Z', m, n y p son como se han definido en la reivindicación
1;
(e) cuando A o A' representa CO y R^{4}
comprende un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo
heterocíclico unido a L, hacer reaccionar un compuesto de fórmula
XXVIIIa o XXVIIIb, en la forma apropiada,
en las que R^{1-3}, R^{6},
R^{7}, X, Z, Z', m, n y p son como se han definido en la
reivindicación 1 y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de
fórmula XXIX HR^{4a}\eqnum{XXIX} en la que R^{4a} representa
los grupos definidos como R^{4} en la reivindicación 1 que
contienen un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo, estando
este átomo de nitrógeno nucleófilo unido a
H;
(f) conversión de un compuesto de fórmula I en la
que L representa un grupo cíclico de fórmula Ia, en el
correspondiente compuesto de fórmula I en la que L representa una
cadena de fórmula Ib en la que cada uno de R^{6} y R^{7}
representan H, por acción de una base fuerte;
(g) cuando A o A' está ausente y Z o Z'
representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula XIIIa o
XIIIb, definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XXX
R^{4}-Hal\eqnum{XXX} en la que R^{4} es como se ha definido
en la reivindicación 1 y Hal representa un átomo de halógeno unido
al anillo; o
(h) cuando X representa N, L está ausente y
R^{4} comprende un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo
heterocíclico unido al anillo de la quinolina o de la quinazolina,
hacer reaccionar un compuesto de fórmula XXII, definido
anteriormente, con un compuesto de fórmula XXIX, definido
anteriormente;
y, cuando se desee o sea necesario, convertir el
compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente
aceptable o viceversa.
13. Compuestos de fórmulas X, XIIIa, XIIIb, XXII,
XXVIIIa y XXVIIIb, en la forma definida en la reivindicación
12.
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