KR20030002291A - 피38 키나아제 억제제인 치환된 피라졸 - Google Patents

피38 키나아제 억제제인 치환된 피라졸 Download PDF

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리펭 젱
매튜 제이. 그랜토
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Abstract

일종의 피라졸 유도체를 p38 키나아제 매개 질병을 치료하는데 사용하는 것이 개시되어 있다. 특별히 관심있는 화합물이 화학식(ⅠA)에 의해서 정의되며, 여기서, R1, R2, R3및 R4는 명세서에 개시되어 있다.

Description

피38 키나아제 억제제인 치환된 피라졸{SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS}
미토켄-활성 단백질 키나아제(MAP)는 이중 인산화에 의해 기질을 활성화하는 일군의 프롤린-지시 세린/트레오닌 키나아제이다. 키나아제는 영양작용의 및 삼투압력, UV 빛, 성장 인자, 내독소 및 염증성 사이토킨을 포함한 다양한 신호에 의해서 활성화된다. p38은 MAP 키나아제 그룹은 p38α, p38β 및 p38γ를 포함한 다양한 동형태의 MAP 군이며, 전사 인자(예를 들어, ATF2, CHOP 및 MEF2C) 뿐만 아니라 다른 키나아제(예를 들어, MAPKAP-2 및 MAPKAP-3)을 인산화 및 활성화하는 책임이 있다. p38 동형태는 세균에 의한 지질다당류, 물리적 화학적 스트레스 및, 종양 괴사 인자(TNF-α) 및 인터루킨-1(IL-1)을 포함한 전-염증성 사이토킨에 의해서 활성화된다. p38 인산화 생성물은 TNF 및 IL-1, 및 사이클로옥시게나아제-2를 포하한 염증성 사이토킨의 생산을 매개한다.
TNF-α는 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해서 일차적으로 생성된 사이토킨이다. 과도하거나 조정되지 않은 TNF 생산은 다량의 질병을 매개하는데 관련되어 왔다. 최근은 연구는 TNF는 루마티성 관절염의 병인론에서 원인이 되는 역할을 한 것으로 지적한다. 부가적인 연구는 TNF 억제가 염증, 염증성 질병, 복합 경화 및 천식을 치료하는데 넓게 적용되어 왔다고 증명하였다.
TNF는 또한 HIV, 인플루엔자 바이러스, 및 특히, 헤르페스 단일 바이러스 타입-1(HSV-1), 헤르페스 단일 바이러스 타입-2(HSV-2), 시토메갈로바이러스(CMV), 수두대상포진바이러스(VZV), 엡스타인바바이러스, 인간 헤르페스바이러스-6(HHV-6), 인간 헤르페스바이러스-7(HHV-7), 인간 헤르페스바이러스-8(HHV-8), 의사공수병 및 비기관염을 포함한 헤르페스 바이러스와 같은 세균성 감염에 관련되어 왔다.
IL-8은 또 다른 전-염증성 사이토키닌으로, 단일핵 세포, 섬유모세포, 내피세포, 및 케라틴세포에 의해서 생산되고, 염증을 포함한 상태와 관련된다.
IL-1은 활성화된 단핵세포 및 대식세포에 의해서 생산되고, 염증성 반응에 관여한다. IL-1은 류마티스 관절염, 발열 및 뼈 재흡수의 감소를 포함한 많은 병리생리학적 반응에 역할을 한다.
TNF, IL-1 및 IL-8은 매우 다양한 세포 및 조직에 영향을 주고 매우 다양한 질병 상태 및 조건의 중요한 염증성 매개자이다. p38 키나아제의 억제에 의한 사이토킨의 억제는 많은 이러한 질병 상태를 조절하고, 줄이고, 완화시키는데 유익하다.
다양한 피라졸이 종래에 설명되어 왔다. 미국 특허 제4,000,281호(바일러 및비논)는 믹소바이러스, 아데노바이러스, 리노바이러스, 및 헤르페스 군의 다양한 바이러스와 같은 RNA 및 DNA 모두에 대해서 항바이러스성 활성을 갖는 4,5-아릴/헤테로아릴 치환 피라졸을 설명하고 있다. WO 92/19615(1992.11.12공고)는 신규한 살균제로 피라졸을 개시하고 있다. 미국 특허 제3,984,431호(큐에레미 및 레나울트)는 항-염증성 활성을 갖는 피라졸-5-아세트산의 유도체를 개시하고 있다. 특히, [1-이소부틸-3,4-디페닐-1H-피라졸-5-일]아세트산이 개시되어 있다. 미국 특허 제3,245,093호(힌스겐 등)는 피라졸의 제조방법을 설명하고 있다. WO 83/00330(1983.2.3공고)는 디페닐-3,4-메틸-5-피라졸 유도체의 신규한 제조방법을 개시하고 있다. WO 95/06036(1995.3.2공고)는 피라졸 유도체의 제조방법을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,589,439호(티. 고트 등)는 테트라졸 유도체 및 그것의 제조체로서의 이용에 대해서 설명하고 있다. EP 515,041은 신규한 농경 살균제로 피리미딜 치환 피라졸 유도체를 설명하고 있다. 일본 특허 제4,175,081호는 살균제로 피라졸카르복실산 유도체를 설명하고 있다. 일본 특허 제5,345,772호는 아세틸콜린스테라제로 신규한 피라졸 유도체를 설명하고 있다.
피라졸은 염증 치료에 이용되는 것으로 설명되어 왔다. 일본 특허 제5,017,470호는 항-염증성, 항-류마티스성, 항-박테리아성 및 항-바이러스성 약의 피라졸 유도체를 합성하는 것을 설명하고 있다. EP 115640(1983.12.30공고)는 트롬복산 합성의 억제제로 4-이미다졸일-피라졸 유도체를 개시하고 있다. 특히, 3-(4-이소프로필-1-메틸클로헥스-1-일)-4-(이미다졸-1-일)-1H-피라졸이 설명되어 있다. 미국 특허 제5,134,142호(마트수오 등)는 항-염증성 활성을 갖는 1,5-디아릴피라졸을 설명하고 있다.
미국 특허 제5,559,137호(아담스 등)는 사이토킨 질병을 치료하는데 사용된 사이토킨 억제제로 신규한 피라졸 (1,3,4-치환된)을 설명하고 있다. 특히, 3-(4-플루오로페닐)-1-(4-메틸설피닐페닐)-4-(4-피리딜)-5H-피라졸이 설명되어 있다. WO 96/03385(1996.2.8공고)는 항-염증성 활성을 갖는 3,4-치환 피라졸을 설명하고 있다. 특히, 3-메틸설포닐페닐-4-아릴-피라졸 및 3-아미노설포닐페닐-4-아릴-피라졸이 설명되어 있다.
라츨오 등의 Bioorg. Med. Chem. Letters, 8(1998) 2689-2694는 p38 키나아제 억제제로 특정한 퓨란, 피롤 및 피라졸온, 특히 3-피리딜-2,5-디아릴-피롤을 설명하고 있다.
본 발명의 피라졸일 화합물은 p38 키나아제 억제제로 유용성을 보이는 것으로 확인되었다.
본 출원은 미국 가특허출원 제60/047,570호(1997년 5월 22일 출원) 및 미국 특허출원 제09/083,670호(1998년 5월 22일 출원)와 관련된다.
본 발명은 p38 키나아제 매개 질병을 치료용 신규한 일군의 피라졸 화합물, 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
p38 매개 질병을 치료하는데 유용한 일 분류의 치환된 피라졸일 화합물은 하기 화학식 IA:
와 같이 정의된다.
상기 식에서,
R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 일케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
R1은 하기 화학식
을 갖고, 상기 식에서,
i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아랄옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의적으로 치환된다; 또는
R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고,상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R2는 하이드리도, 할로겐, 메캅토, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로사이클일헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬헤테로사이클일, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노알킬티오, 알킬아미노카보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카보닐알킬티오, 알콕시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 시아노알킬티오, 알키넬티오, 알키닐티오, 카복시알킬티오, 아릴티오, 헤테로사일클일티오, 알콕시카보닐알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 카복시사이클로알킬, 카복시사이클로알케닐, 카복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로사이클일카보닐, 알콕시카보닐알킬,알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알콕시카보닐아미노알콕시, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 헤테로사이클일서포닐, 아랄키티오, 헤테로사이클일알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카복시알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시 및 헤테로사이클일알킬옥시에서 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 에폭시알킬, 아미노(하이드록시알킬)카복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로옥시, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 아랄킬설포닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R2는 R200-헤테로사이클일-R201, R201-아릴-R201, 또는 R200-사이클로알킬-R201이고, 여기서:
R200은:
-(CR202R203)y-;
-C(O)-;
-C(O)-(CH2)y-;
-C(O)-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-C(O)-;
-NR202-;
-NR202-(CH2)y-;
-(CH2)y-NR202-;
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
-S(O)x-(CR202R203)y-;
-(CR202R203)y-S(O)x-;
-S(O)x-(CR202R203)y-O-;
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-O-;
-S-;
-O-;에서 선택되고,
또는 R200은 결합을 나타내고;
R201은 하이드리도, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 케토, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 또는 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼이고; 및
R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고;및
y 및 z는 각각 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z는 6보다 작거나 같으며; 및
z는 0, 1 또는 2이고; 또는
R2는 -NHCR204R205이고, 여기서 R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
R2는 -C(NR206)R207이고, 여기서 R206은 수소 및 하이드록시에서 선택되고, R207은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되고; 또는
R2는 하기 화학식:
을 갖고, 상기 식에서,
j는 0 내지 8의 정수이고; 및
m은 0 또는 1이고; 및
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR36R40에서 선택되고, 여기서, R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로사이클일에서 독립적으로 선택되고; 및
R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐에서 선택되고; 또는
R2는 -CR41R42이고, 여기서, R41은 아릴이고, R42는 하이드록시이고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식에서 선택되고,
여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀일, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사일클일알킬아미노, 알킬헤테로사일클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사일클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐 또는 -NR44R45에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45는 알킬 또는 아랄킬이고; 및
R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클일에서 선택되고, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴콕시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
제공된 R3는 2-피리디닐이 아니고, 이 때 R4는 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 고리이고, R1은 하이드리도이고; 및
또한 R2는 아릴, 헤테로사이클일, 비치환된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐에서 선택되고, 이 때 R4는 하이드리도이고; 및
또한 R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 및
또한 R1은 메틸설포닐페닐이 아니고;
또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머이다.
관심있는 하위분류에서, R2는 상기 정의된 것과 같고
R1은 하이드리도, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 또는
R1은 하기 화학식:
을 갖고, 상기 식에서,
i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬알킬렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 아랄킬헤테로사일클일, 아랄콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오라릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식에서 선택되고,
여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알키닐아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사일클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐 또는 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45는 알킬 또는 아랄킬이다)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되고, 여기서, R4는 할로, 알킬 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴콕시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노 및 하이드록시; 또는
그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
본 발명의 다양한 실시예에서, 여기에 일반적으로 개시된 신규한 화합물은 WO98/52940(1998.11.26 공고)에 개시된 치환된 피라졸을 포함하지 않는 것이 바람직하다.
p38 매개 장애를 치료하는데 유용한 화합물의 하위분류는 다음 화학식 Ⅰ:
으로 정의되고, 상기 식에서,
R1은 하이드리도, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 아랄콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로사이클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 또는
R1은 다음 화학식
을 갖고, 상기 식에서,
i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사일클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아랄콕시카보닐알킬렌, 아랄킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된고; 또는
질소원자에 부착된 R26및 R27는 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알ㅋ리렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 아랄킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R2는 하이드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 알콕시, 헤테로사이클일옥시,알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클일티오, 카복시, 카복싱라킬, 카복시사이클로알킬, 카복시사이클로알케닐, 카복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로사이클일카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로사이클일설포닐에서 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 에폭시알킬, 아미노(하이드록시알킬)카복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R2는 다음 화학식:
을 갖고, 상기 식에서,
j는 0 내지 8의 정수이고; 및
m은 0 또는 1이고; 및
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 아랄킬카보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되고, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, 및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로사이클일에서 독립적으로 선택되고; 및
R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐에서 선택되고; 또는
R2는 -CR41R42이고, 여기서, R41는 아릴, 및 R42는 하이드록시이고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 하기 식
(Ⅳ) (Ⅴ)
에서 선택되고, 여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬 및 아릴옥시알킬에서 선택되고; 및
R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 퓨리닐 그룹은 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐 또는 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45는 알킬 또는 아랄킬이다)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되거나; 및
R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되고, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알ㅋ리설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의적으로 치환되고;
제공된 R3는 R4가 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 고리이고, R1은 하이드리도일 때 2-피리디닐이 아니고, 또한 R2는 R4가 하이드리도일 때 아릴, 헤테로사이클일, 비치환된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐에서 선택되고; 및 또한 R4는 메틸설포닐페닐이 아니고 또는 그것의 약학적으로-허용가능한 염 또는 토토머이다.
화학식 I 및/또는 IA의 화합물은 인간 또는 다른 포유동물의 모든 장애 또는 질병 상태의 치료로 한정되지 않고 유용하며, 상기 장애 또는 질병 상태는 그러한 포유동물에 의한 과도하거나 조정되지 않은 TNF 또는 p38에 의해서 발생되거나 악화된 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 및/또는 IA의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 효과적인 사이토킨-방해 양으로 투여하는 것을 포함하는 사이토킨-매개 질병 치료방법을 제공한다.
화학식 I 및/또는 IA의 화합물은 환자의 염증 치료에 한정되지 않고, 신경병적 고통을 포함한 고통의 치료를 위한 진통제로 유용하고, 발열 치료용 해열제로유용하다. 본 발명의 화합물은 류마티스성 관절염, 척추관절증, 통풍 관절염, 골관절염, 전신 낭창 홍반 및 소년 관절염, 골관절염, 통풍 관절염 및 다른 관절염 상태를 포함한 관절염을 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물은 성인 호흡기 고통 증후군, 폐 사르코이소시스, 천식, 규폐증, 및 만성 폐 염증 질병을 포함한 폐 장애 또는 폐 염증의 치료에 유용하다. 본 화합물은 또한 폐혈증, 폐혈성의 쇼크, 그램 음성 폐혈증, 말라리아, 수막염, 염증 또는 악성종양으로의 2차 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)으로의 2차 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합체), 폐렴, 및 헤르페스바이러스를 포함한 바이러스 및 세균에 의한 감염을 치료하는데 유용하다. 본 화합물은 또한 골다공증, 내독소 쇼크, 독소 쇼크 증후군, 재관류 상처, 조직이식 대 숙주 반응 및 동종이계이식 거부반응을 포함한 자기면역의 질병, 죽상경화증, 심근 경색, 혈전증, 울혈성 심장 질환을 포함한 심장혈관 질병, 심장 재관류 상처, 신장 재관류 상처, 간 질병 및 신장염, 감염으로 인한 근육 류마티즘과 같은 뼈 재흡수 질병의 치료에 유용하다.
본 화합물은 또한 독감, 복합 경화, 백혈병, 림프종, 당뇨병, 전신 낭창 홍반(SLE), 신경염증, 발작 및 뇌 허혈을 포함한 허혈, 뇌 외상, 뇌 부종, 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 흉터 조직 형성과 같은 피부-관련 상태, 및 맥관형성의 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 염증 장 질병, 크론 질병(Crohn's disease), 위염, 염증성의 장 증후군 및 궤양성의 대장염과 같은 위장관 상태를 치료하는데 유용하다. 본 화합물은 또한 망막염, 망막질병, 포도막염, 안구 광선공포증과 같은 눈 질병의 치료와 눈 조직의 급성 상처 치료에 유용하다.본 발명의 화합물은 또한 신장염; 전이; 각막의 조직이식 거부반응, 눈의 신혈관화, 추후 상처 또는 감염이 따르는 신혈관화, 당뇨병의 망막장애, 수정체후부섬유증식증 및 신혈관 녹내장을 포함한 망막 신혈관화와 같은 안과학의 상태; 위 궤양과 같은 궤양성 질병; 인밴타일(invantile) 혈관종, 비인강의 맥관섬유종 및 뼈의 비혈관 괴사를 포함한 혈관종과 같은 병리학의, 그러나 비-악성의 상태; 당뇨병의 신장 장애 및 심근 장애; 및 자궁내막증과 같은 여성의 생식계 장애를 치료하는데 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 시클로옥시게나아제-2의 생성을 억제하는데 유용할 것이다.
본 발명의 화합물은 콜로렉탈(colorectal) 암, 뇌 암, 뼈 암과 같은 암, 기초세포 암, 선암종과 같은 상피 세포-유도 종양(상피세포 암), 입술암, 입암, 식도암, 소장암 및 위암과 같은 위장관암, 콜론암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 목암, 폐암, 유방암, 편평세포 및 기초 세포 암과 같은 피부암, 전립선 암, 신장 세포 암종, 및 신체 전체의 상피 세포에 영향을 주는 다른 공지된 암을 포함하는 양성의 악성 종기/종양의 예방 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 알쯔하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 특정한 중추신경계 장애를 치료하는데 유용하다.
사람의 치료에 유용할 뿐만 아니라, 이러한 화합물은 또한 포유동물, 설치류 동물 등을 포함한 동반 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학 치료에 유용하다. 보다 바람직한 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
본 화합물은 또한 다른 통상적인 항-염증성에 대신하여, 스테로이드, 사이클로옥시게나아제-2 억제제, DMARD's, 면역억제 약제, NSAICs, 5-리폭시게나아제 억제제, LTB4길항제 및 LTA4하이드로라제 억제제와 함께 부분적으로 또는 완전하게 결합-치료에 사용될 수 있다.
여기서 사용된 용어 "TNF 매개 장애"는 TNF가 그 자체의 조절에 의해서 또는 다른 모노카인(monokine)이 방출되도록 하는 TNF에 의해서 역할을 하는 모든 장애 및 질병 상태를 말하며, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 국한되지 않는다. 질병상태에서 예를 들어, IL-1은 주요 성분이며, 그것의 생산 또는 작용은 TNF에 대해서 악화되거나 분비되며, 따라서, TNF에 의해 매개된 질병으로 고려된다.
여기서 사용된 용어 "p38 매개 장애"는 p38 자체의 조절에 의해서 또는 다른 인자가 방출되도록 하는 p38에 의해서 p38이 일정한 역할을 하는 모든 장애 및 질병을 말하며, IL-1, IL-6 또는 IL-8에 한정되지 않는다. 예를 들어, IL-1이 주요 성분이고, 그것의 생성 또는 작용이 p38에 대해서 악화되거나 분비되는 질병 상태는 p38에 의한 장애로 고려된다.
TNF-β는 TNF-α(또한 커켁틴으로 알려짐)와 밀접한 구조적 동족관계를 갖고 각각은 유사한 생물학적 반응을 유발하고 동일한 세포 수용체와 결합하기 때문에, TNF-α와 TNF-β둘의 합성은 본 발명의 화합물에 의해서 억제되므로, 여기서는 특별히 다른 방법으로 정확히 서술하지 않는 한 총괄하여 "TNF"로 언급한다.
바람직한 일 분류의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성된다.
여기서, R1은 하이드리도, 저가 알킬, 저가 사이클로알킬, 저가 알케닐, 저가 알키닐, 저가 헤테로사이클일, 저가 사이클로알킬렌, 저가 할로알킬, 저가 하이드록시알킬, 저가 아랄킬, 저가 알콕시알킬, 저가 메캅토알킬, 저가 알킬티오알킬렌, 아미노, 저가 알킬아미노, 저가 아릴아미노, 저가 알킬아미노알킬렌, 및 저가 헤테로사이클일알킬렌에서 선택되고; 또는
R1은 다음 화학식
을 갖고, 상기 식에서,
i는 0, 1 또는 2이고; 및
R25는 수소, 저가 알킬, 저가 페닐알킬, 저가 헤테로사이클일알킬, 저가 알콕시알킬렌, 저가 페녹시알킬렌, 저가 아미노알킬, 저가 알킬아미노알킬, 저가 페녹시아미노알킬, 저가 알킬카보닐알킬렌, 저가 페녹시카보닐알킬렌, 및 저가 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R26은 수소, 저가 알킬, 저가 알케닐, 저가 알키닐, 저가 사이클로알킬알킬렌, 저가 페닐알킬, 저가 알콕시카보닐알킬렌, 및 저가 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 저가 알킬, 저가 사이클로알킬, 저가 알키닐, 페닐, 비페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 저가 사이클로알킬알킬렌, 저가 사이클로알케닐알킬렌, 저가 사이클로알킬아릴렌, 저가 사이클로알킬사이클로알킬, 저가 헤테로사이클일알킬렌, 저가 알킬페닐렌, 저가 알킬페닐알킬, 저가 페닐알킬페닐렌, 저가 알킬헤테로사이클일, 저가 알킬헤테로사이클일알킬렌, 저가 알킬헤테로사이클일페닐렌, 저가 페닐알킬헤테로사이클일, 저가 알콕시알킬렌, 저가 알콕시페닐렌, 저가 알콕시페닐알킬, 저가 알콕시헤테로사이클일, 저가 알콕시알콕시페닐렌, 저가 페녹시페닐렌, 저가 페닐알콕시페닐렌, 저가 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 저가 페녹시알콕시페닐렌, 저가 알콕시카보닐알킬렌, 저가 알콕시카보닐헤테로사이클일, 저가 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 저가 아미노알킬, 저가 알킬아미노알킬렌, 저가 페닐아미노카보닐알킬렌, 저가 알콕시페닐아미노카보닐알킬렌, 저가 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 저가 알킬아미노카보닐알킬렌, 저가 페닐카보닐알킬렌, 저가 알콕시카보닐페닐렌, 저가 페녹시카보닐페닐렌, 저가 알킬페녹시카보닐페닐렌, 저가 페닐카보닐페닐렌, 저가 알킬페닐카보닐페닐렌, 저가 알콕시카보닐헤테로사이클일페닐렌, 저가 알콕시카보닐알콕시페닐렌, 저가 헤테로사이클일카보닐알킬페닐렌, 저가 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 저가 알킬티오페닐렌, 저가 페닐알킬티오페닐렌, 저가 헤테로사일클일티오페닐렌, 저가 페닐티오알킬페닐렌, 저가 페닐설포닐아미노알킬렌, 저가 알킬설포닐페닐렌, 저가 알킬아미노설포닐페닐렌에서 선택되고; 여기서, 상기 저가 알킬, 저가 사이클로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 저가 헤테로사이클일알킬렌, 저가 알킬헤테로사이클일페닐렌, 저가 알콕시페닐렌, 저가 페녹시페닐렌, 저가 페닐아미노카보닐알킬렌, 저가 페녹시카보닐페닐렌, 저가 페닐카보닐페닐렌, 저가 알킬티오페닐렌, 저가 헤테로사이클일티오페닐렌, 저가 페닐티오알킬페닐렌, 및 저가 알킬설포닐페닐렌 그룹은 저가 알킬, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R27은 -CHR46R47이고, 여기서, R46은 저가 알콕시카보닐이고, R47은 저가 페닐알킬, 저가 페닐알콕시알킬렌, 저가 헤테로사이클일알킬렌, 저가 알킬헤테로사이클일알킬렌, 저가 알콕시카보닐알킬렌, 저가 알킬티오알킬렌, 및 저가 페닐알킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 페닐알킬 및 헤테로사이클일 그룹은 저가 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 4-8원 링 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 저가 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 저가 알킬헤테로사이클일알킬렌, 저가 페녹시알킬렌, 저가 알콕시페닐렌, 저가 알킬페녹시알킬렌, 저가 알킬카보닐, 저가 알콕시카보닐, 저가 페닐알콕시카보닐, 저가 알킬아미노 및 저가 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 상기 아릴, 저가 헤테로사이클일알킬렌 및 저가 페녹시알킬렌 라디칼은 할로겐, 저가 알킬 및 저가 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R2는 하이드리도, 할로겐, 저가 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 할로알킬, 저가 하이드록시알킬, 5- 또는 6-원 헤테로사이클일, 저가 알킬헤테로사이클일, 저가 헤테로사이클일알킬, 저가 알킬아미노, 저가 알키닐아미노, 페닐아미노, 저가 헤테로사이클일아미노, 저가 헤테로사이클일알킬아미노, 저가 페닐알킬아미노, 저가 아미노알킬, 저가 아미노알킬아미노, 저가 알킬아미노알킬아미노, 저가 사이클로알킬, 저가 알케닐, 저가 알콕시카보닐알킬, 저가 사이클로알케닐, 저가 카복시알킬아미노, 저가 알콕시카보닐, 저가 헤테로사이클일카보닐, 저가 알콕시카보닐헤테로사이클일, 저가 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐, 알콕시카보닐알킬, 저가 알콕시알킬아미노, 저가 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저가 헤테로사이클일설포닐, 저가 헤테로사이클일옥시, 및 저가 헤테로사이클일티오에서 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 사이클로알킬, 및 사이클로알케닐 그룹은 할로, 케토, 저가 알킬, 저가 알키닐, 페닐, 5- 또는 6-원 헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 저가 헤테로사이클일알킬, 저가 에폭시알킬, 카복시, 저가 알콕시, 저가 아릴옥시, 저가 페닐알콕시, 저가 하로알킬, 저가 알킬아미노, 저가 알킬아미노알킬아미노, 저가 알키닐아미노, 저가 아미노(하이드록시알킬), 저가 헤테로사이클일알킬아미노, 저가 알킬카보닐, 저가 알콕시카보닐, 저가 알킬설포닐, 저가 페닐알킬설포닐, 및 페닐설포닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R2는 다음 화학식:
을 갖고, 상기 식에서,
j는 0, 1 또는 2이고; 및
m은 0이고;
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬암노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되고;
R35는 알킬, 사이클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 아릴사이클로알킬, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌,알킬헤테로사이클일, 아릴아릴렌, 아릴헤테로사이클일, 알콕시, 알케녹시, 알콕시알킬렌, 알콕시아랄킬, 알콕시아릴렌, 아릴옥시알킬렌, 아랄콕시알킬렌, 사이클로알킬옥시알킬렌, 알콕시카보닐, 헤테로사이클일카보닐, 알킬카보닐옥시알킬렌, ㅇ라킬카보닐옥시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아랄콕시카보닐헤테로사이클일, 알킬카보닐헤테로사이클일, 아릴카보닐옥시아릴아릴렌 및 알킬티오알킬렌에서 선택되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 알킬아릴렌, 아릴헤테로사이클일, 알콕시아릴렌, 아릴옥시알킬렌, 사이클로알콕시알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬카보닐헤테로사이클일 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R35는 CHR48R49이고, R48은 아릴설포닐아미노 또는 알킬아릴설포닐아미노이고, R49는 아랄킬, 아미노, 알킬아미노, 및 아랄킬아미노에서 선택되고; 또는
R35는 -NR50R51이고, R50은 알킬이고, R51은 알릴이고;
여기서, R36은 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 알킬아릴렌, 알케닐아릴렌, 아릴아릴렌, 아랄킬, 아랄케닐, 헤테로사이클일헤테로사이클일, 카복시아릴렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐아릴렌, 알킬카보닐아미노아릴렌, 알킬카보닐아미노헤테로사이클일, 아릴카보닐아미노알킬헤테로사이클일, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노, 알킬아미노아릴렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬설포닐아랄킬, 및 아릴설포닐헤테로사이클일에서 선택되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알킬카보닐아미노헤테로사이클일 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 하이드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R37은 수소 및 알킬에서 선택되고; 및
R38은 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 알킬아릴렌, 아릴사이클로알킬, 아릴아릴렌, 사이클로알킬알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, ㅇ라콕시카보닐아릴렌, 알킬카보닐카보닐알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 알킬아미노아랄킬, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬티오아릴렌, 알킬설포닐아랄킬, 및 아미노설포닐아랄킬에서 선택되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 및 헤테로사이클일알킬렌 그룹은 알킬, 할로, 하이드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R36은 -CR52R53이고, R52는 알콕시카보닐이고, R53은 알킬티오알킬렌이고; 또는
질소원자에 부착된 R37및 R38은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고; 및
R39및 R40은 청구항 1에서 R26및 R27로 동일한 정의를 갖고; 또는
R2는 -CR54R55이고, R54는 페닐이고, R55는 하이드록시이고; 또는
R2는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다.
(Ⅵ) (Ⅶ) (Ⅷ)
상기 식에서,
k는 0 내지 3의 정수이고; 및
R56은 수소 또는 저가 알킬이고; 및
R57은 수소 또는 저가 알킬이고; 또는
R56및 R57은 저가 알킬렌 브리지를 형성하고; 및
R58은 수소, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아랄킬설포닐, 아릴설포닐, -C(O)R59, -SO2R60, 및 -C(O)NHR61에서 선택되고;
여기서, R59는 알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬아릴렌, 아랄킬, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬에서 선택되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일, 및 아랄킬 그룹은 알킬, 할로, 하이드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R60은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일헤테로사이클일, 알콕시아릴렌, 알킬아미노, 알킬아미노아릴렌, 알킬설포닐아릴렌, 및 아릴설포닐헤테로사이클일에서 선택되고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로사이클일, 및 아랄킬 그룹은 알킬, 할로, 하이드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R61은 알킬, 아릴, 알킬아릴렌, 및 알콕시아릴렌에서 선택되고; 상기 아릴 그룹은 알킬, 할로, 하이드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 및 하기 식에서 선택되고
여기서, R43은 수소, 저가 알킬, 저가 아미노알킬, 저가 알콕시알킬, 저가 알케녹시알킬 및 저가 아릴옥시알킬에서 선택되고; 및
여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 퓨리닐 그룹은 저가 알킬티오, 저가 알킬설포닐, 아미노설포닐, 할로, 저가 알킬, 저가 아랄킬, 저가 페닐알케닐, 저가 페닐헤테로사이클일, 카복시, 저가 알킬설피닐, 시아노, 저가 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저가 알킬카보닐아미노, 저가 할로알킬, 하이드록시, 저가 알콕시, 아미노, 저가 사이클로알킬아미노, 저가 알킬아미노, 저가 알케닐아미노, 저가 알키닐아미노, 저가 아미노알킬, 아릴아미노, 저가 아랄킬아미노, 니트로, 할로설포닐, 저가 알킬카보닐, 저가 알콕시카보닐아미노, 저가 알콕시페닐알킬아미노, 저가 알킬아미노알킬아미노, 저가 하이드록시알킬아미노, 저가 헤테로사이클일아미노, 저가 헤테로사이클일알킬아미노, 저가 페닐알킬헤테로사이클일아미노, 저가 알킬아미노카보닐, 저가 알콕시페닐알킬아미노, 하이드라지닐, 저가 알킬하이드라지니 또는 -NR62R63(여기서, R62는 저가 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저가 알킬 또는 저가 페닐알킬이다)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R4는 하이드리도, 저가 사이클로알킬, 저가 사이클로알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 5- 또는 6- 원 헤테로사이클일에서 선택되고; 여기서, R4의 저가 사이클로알킬, 저가 사이클로알케닐, 아릴 및 5-10 원 헤테로사이클일 그룹은 저가 알킬티오, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 할로, 저가 알킬, 저가알키닐, 저가 알콕시, 저가 아릴옥시, 저가 아랄콕시, 저가 헤테로사이클일, 저가 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 저가 알킬아미노 및 하이드록시; 또는 그것의 약학적으로-허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
특히 관심있는 일 분류의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성되고, 여기서
R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로페밀, 디클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 에테닐, 프로페닐, 에티닐, 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 모르폴리닐, 벤질, 페닐에틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 피롤리디닐메틸, 피퍼라지닐메틸, 피퍼리디닐메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메캅토메틸, 및 메틸티오메틸에서 선택되고; 및
R2는 하이드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 페닐, 바이페닐, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클루로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 피리디닐, 이소티아졸일, 이소자졸일, 티에닐, 티아졸일, 옥사졸일, 피리미디닐, 퀴놀일, 이소퀴놀리닐, 이미다졸일, 벤지미다졸일, 퓨릴, 피라지닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 모르폴리닐, N-메틸피퍼라지닐, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-n-프로필아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-페닐아미노, 피퍼라디닐아미노, N-벤질아미노, N-프로파질아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, N,N-디메틸아미노프로필아미노, 모르폴리닐에틸아미노, 모르폴리닐프로필아미노, 카복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 1,1-디메틸에톡시카보닐, 1,1-디메틸에톡시카보닐아미노에틸아미노, 1,1-디메틸에톡시카보닐아미노프로필아미노, 피퍼라지닐카보닐, 및 1,1-디메틸에톡시카보닐피퍼라지닐카보닐에서 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 벤질, 카복시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 및 1,1-디메틸에틸카보닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R2는 -CR54R55이고, R54는 페닐이고, R55는 하이드록시이고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 및 퓨리닐에서 선택되고; 여기서, R3는 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노설포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 하이드록시, 플루오로페닐메틸, 플루오로페닐에틸, 클로로페닐메틸, 클로로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 클로로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸일, 클로로페닐피라졸일, 카복시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 프로파질아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸-N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 사이클로프로필아미노, 니트로, 클로로설포닐, 아미노, 메틸카보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시에틸아미노, 이미다졸일에틸아미노, 모르폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 메톡시페닐메틸아미노, 하이드라지닐, 1-메틸-1-하이드라지닐, 또는 -NR62R63(R62는 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63는 메틸, 에틸 또는 페닐메틸이다)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로치환되고; 및
R4는 하이드리도, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필에닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 페닐, 바이페닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 피리디닐, 티에닐, 이소티아졸일, 이소자졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 피리미디닐, 퀴놀일, 이소퀴놀리닐, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨릴, 피라지닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로퓨릴, 벤조퓨릴, 디하이드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔일에서 선택되고; 여기서, R4의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 디메틸아미노, 및 하이드록시; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
특별한 관심이 있는 다른 분류의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성되고, 여기서,
R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로파질, 하이드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸 또는 모르폴리닐에틸이고;
R2는 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 메톡시카보닐에틸, N,N-디메틸아미노, N-페닐아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 피리디닐, N-메틸피퍼라지닐, 및 피퍼라지닐아미노에서 선택되고; 여기서, 페닐, 피퍼리디닐, 및 피리디닐 그룹은 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 및 트리플루오로메틸에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R3는 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐에서 선택되고; 여기서, R3는 플루오로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 페네틸, 아세틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 하이드록시, 및 메틸카보닐; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
R4는 페닐, 퀴놀일, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디하이드로피라닐, 벤조퓨릴, 디하이드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔일에서 선택되고; 여기서, R4의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 하이드록시; 또는 그것의 약학적으로-허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
특별한 관심이 있는 일 분류의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성되며, 여기서,
R1은 하이드리도 또는 메틸이고;
R2는 하이드리도, 메틸 또는 에틸에서 선택되고;
R3는 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐에서 선택되고; 여기서, R3는 플루오로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 페네틸, 아세틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜네틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 하이드록시, 및 메틸카보닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고;
R4는 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 틀리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 하이드록시; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
특별히 관심있는 또 다른 일 분류의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성되며, 여기서,
R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 플로오로메틸, 디플로오로메틸, 트리플로오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 에테닐, 프로페닐, 에티닐, 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 모르폴리닐, 벤질, 페닐에틸, 모르폴리닐메틸, 모르폴리닐에틸, 피롤리디닐메틸, 피퍼라지닐메틸, 피퍼리디닐메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 사이클로프로필, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 메캅토메틸, 및 메틸티오메틸에서 선택되고; 및
R2는 다음 화학식:
을 갖고, 상기 식에서,
j는 0, 1 또는 2이고; 및
m은 0이고; 및
R30및 R31은 수소 및 저가 알킬에서 독립적으로 선택되고;
R32는 수소, 저가 알킬, 저가 페닐알킬, 저가 헤테로사이클일알킬, 저가 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 저가 알킬아미노알킬, 저가 페닐아미노알킬, 저가 알킬카보닐알킬렌, 저가 페닐카보닐알킬렌, 및 저가 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
R33은 수소, 저가 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38및 -SO2NR39R40에서 선택되고;
여기서, R35는 저가 알킬, 저가 사이클로알킬, 저가 할로알킬, 저가 알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 저가 페닐사이클로알킬, 저가 사이클로알케닐알킬렌, 저가 헤테로사이클일알킬렌, 저가 알킬페닐렌, 저가 알킬헤테로사이클일, 페닐페닐렌, 저가 페닐헤테로사이클일, 저가 알콕시, 저가 알케녹시, 저가 알콕시알킬렌, 저가 알콕시페닐알킬, 저가 알콕시페닐렌, 저가 페녹시알킬렌, 저가 페닐알콕시알킬렌, 저가 사이클로알킬옥시알킬렌, 저가 알콕시카보닐, 저가 헤테로사이클일카보닐, 저가 알킬카보닐옥시알킬렌, 저가 알킬카보닐옥시페닐렌, 저가 알콕시카보닐알킬렌, 저가 알콕시카보닐페닐렌, 저가 페닐알콕시카보닐헤테로사이클일, 저가 알킬카보닐헤테로사이클일, 저가 페닐카보닐옥시알킬페닐렌, 및 저가 알킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 상기 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 저가 알킬페닐렌, 저가 페닐헤테로사이클일, 저가 알콕시페닐렌, 저가 페녹시알킬렌, 저가 사이클로알콕시알킬렌, 저가 알콕시카보닐알킬렌, 및 저가 알킬카보닐헤테로사이클일 그룹은 저가 알킬, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케노, 아미노, 니트로, 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R35는 CHR48R49이고, 여기서, R48은 페닐설포닐아미노 또는 저가 알킬페닐설포닐아미노이고, R49는 저가 페닐알킬, 아미노, 저가 알킬아미노, 및 저가 페닐알킬아미노에서 선택되고; 또는
R35는 -NR50R51이고, 여기서, R50는 저가 알킬이고, R51은 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴이고; 및
여기서, R36은 저가 알킬, 저가 할로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 사이클로알킬알킬렌, 저가 알킬페닐렌, 저가 알케닐페닐렌, 페닐페닐렌, 저가 페닐알킬, 저가 페닐알케닐, 저가 헤테로사이클일헤테로사이클일, 카복시페닐렌, 저가 알콕시페닐렌, 저가 알콕시카보닐페닐렌, 저가 알킬카보닐아미노페닐렌, 저가 알킬카보닐아미노헤테로사이클일, 저가 페닐카보닐아미노알킬헤테로사이클일, 저가 알킬아미노펜리렌, 저가 알킬아미노, 저가 알킬아미노페닐렌, 저가 알킬설포닐페닐렌, 저가 알킬설포닐페닐알킬, 및 저가 페닐설포닐헤테로사이클일에서 선택되고; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 상기 아릴, 저가 페닐알킬, 저가 알킬카보닐아미노헤테로사이클일, 및 저가 알킬설포닐페닐렌 그룹은 저가 알킬, 할로, 하이드록시, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R37은 수소 및 저가 알킬에서 선택되고; 및
여기서, R38은 수소, 저가 알킬, 저가 알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 저가 알킬페닐렌, 저가 페닐사이클로알킬, 페닐페닐렌, 저가 사이클로알킬알킬렌, 저가 헤테로사이클일알킬렌, 저가 알킬헤테로사이클일알킬렌, 저가 페닐알킬헤테로사이클일, 저가 알콕시알킬렌, 저가 알콕시페닐렌, 저가 페녹시페닐렌, 페닐카보닐, 저가 알콕시카보닐, 저가 알콕시카보닐알킬렌, 저가 알콕시카보닐페닐렌, 저가 알킬카보닐카보닐알킬렌, 저가 알킬아미노알킬렌, 저가 알킬아미노페닐알킬, 저가 알킬카보닐아미노알킬렌, 저가 알킬티오페닐렌, 저가 알킬설포닐페닐알킬, 및 저가 아미노설포닐페닐알킬에서 선택되고; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 상기 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 및 저가 헤테로사이클일알킬렌 그룹은 저가 알킬, 할로, 하이드록시, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
R38은 -CR52R53이고, 여기서, R52는 저가 알콕시카보닐이고, R53은 저가 알킬티오알킬렌이고; 또는
질소원자에 부착된 R37및 R38은 질소원자와 함께 4-8 원 링 헤테로사이클을 형성하고;
R39및 R40은 청구항 2의 R26및 R27과 같은 정의를 갖는다; 또는
R2는 다음으로 구성된 그룹에서 선택되고
(Ⅵ) (Ⅶ) (Ⅷ)
여기서,
k는 0 내지 2의 정수이고; 및
R56은 수소 또는 저가 알킬이고; 및
R57은 수소 또는 저가 알킬이고; 및
R58은 수소, 저가 알킬, 저가 페닐알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 헤테로사이클일알킬, 저가 알콕시카보닐, 저가 알킬설포닐, 저가 페닐알킬설포닐, 저가 페닐설포닐, -C(O)R59, -SO2R60, 및 -C(O)NHR61에서 선택되고;
여기서, R59는 저가 알킬, 저가 할로알킬, 저가 사이클로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 알킬페닐렌, 저가 페닐알킬, 저가 알킬헤테로사이클일, 저가 알콕시, 저가 알케녹시, 저가 페닐알콕시, 저가 알콕시알킬렌, 저가 알콕시페닐렌, 저가 알콕시페닐알킬에서 선택되고; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 및 저가 페닐알킬 그룹은 저가 알킬, 할로, 하이드록시, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R60은 저가 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 헤테로사이클일, 저가 알킬페닐렌, 저가 알킬헤테로사이클일, 저가 페닐알킬, 저가 헤테로사이클일헤테로사이클일, 저가 알콕시페닐렌, 저가 알킬아미노, 저가 알킬아미노페닐렌, 저가 알킬설포닐페닐렌, 및 저가 페닐설포닐헤테로사이클일에서 선택되고; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 상기 아릴, 저가 헤테로사이클일, 및 저가 페닐알킬 그룹은 저가 알킬, 할로, 하이드록시, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R61은 저가 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 저가 알킬페닐렌, 및 저가 알콕시페닐렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아릴 그룹은 저가 알킬, 할로, 하이드록시, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 및 퓨리니에서 선택되고; 여기서, R3는 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플루오로, 클로로, 브로모, 아미노설포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 하이드록시, 플루오로페닐메틸, 플루오로페닐에틸, 클로로페닐메틸, 클로로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 클로로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸일, 클로로페닐피라졸일, 카복시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 프로파질아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸-N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 사이클로프로필아미노, 니트로, 클로로설포닐, 아미노, 메틸카보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시에틸아미노, 이미다졸일에틸아미노, 모르폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 메톡시페닐메틸아미노, 하이드라지닐, 1-메틸-하이드라지닐, 또는 -NR62R63(여기서, R62는 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63는 메틸, 에틸 또는 페닐메틸이다)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R4는 하이드리도, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로프로필렌, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 페닐, 바이페닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 피리디닐, 티에닐, 이소피아졸일, 이소자졸일, 티아졸일, 옥사졸일, 피리미디닐, 퀴놀일, 이소퀴놀리닐, 이미다졸일, 벤즈이미다졸일, 퓨릴, 피라지닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로퓨릴, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로류릴, 벤조퓨릴, 디하이드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔일에서 선택되고; 여기서, R4의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플루오로, 클로로, 부로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 디메틸아미노 및 하이드록시; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
특히 관심있는 또 다른 분류의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성되며, 여기서
R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로파질, 하이드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸 또는 모르폴리닐에틸이고;
R2는 다음 화학식:
을 갖고, 상기 식에서,
j는 0, 1 또는 2이고: 및
m은 0이고; 및
R30은 수소이고; 및
R31은 수소 및 저가 알킬에서 선택되고; 및
R32는 수소 및 저가 알킬에서 선택되고; 및
R33은 저가 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되고;
여기서, R35는 저가 알킬, 저가 사이클로알킬, 페닐, 저가 헤테로사이클일, 저가 알킬페닐렌, 저가 알콕시, 저가 알케녹시, 저가 알콕시알킬렌, 저가 페녹시알킬렌, 및 저가 페닐알콕시알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 페닐 및 저가 페녹시알킬렌 그룹은 저가 알킬, 할로, 및 저가 할로알킬에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R36은 저가 알킬, 페닐, 저가 헤테로사이클일, 저가 알킬페닐렌, 페닐페닐렌, 저가 페닐알킬, 저가 알킬헤테로사이클일, 저가 헤테로사이클일헤테로사이클일, 저가 알콕시페닐렌, 및 저가 알킬아미노에서 선택되고; 여기서, 상기 페닐 및 저가 헤테로사이클일 그룹은 저가 알킬, 할로, 하이드록시, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R37은 수소이고; 및
여기서, R38은 저가 알킬, 페닐, 및 저가 알킬페닐렌에서 선택되고;
여기서, R39및 R40은 청구항 2의 R26및 R27과 동일한 정의를 갖고; 또는
R2는 다음으로 구성된 그룹에서 선택된다:
(Ⅵ) (Ⅶ) (Ⅷ)
상기 식에서,
k는 0 또는 1의 정수이고; 및
R56은 수소이고; 및
R57은 수소이고; 및
R58은 -C(O)R59및 -SO2R60에서 선택되고;
여기서, R59는 저가 알킬, 저가 사이클로알킬, 페닐, 저가 알킬페닐렌 및 저가 알콕시알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 페닐 그룹은 저가 알킬, 할로,하이드록시, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 저가 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
여기서, R60은 저가 알킬에서 선택되고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐에서 선택되고; 여기서, R3는 플루오로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 페네틸, 아세틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 하이드록시, 및 메틸카보닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R4는 페닐, 퀴놀일, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디하이드로피라닐, 벤조퓨릴, 디하이드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔일에서 선택되고; 여기서, R4의 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클일 그룹은 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 하이드록시; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
특히 관심있는 또 다른 분류의 화합물은 화학식 Ⅰ의 화합물로 구성되고, 여기서,
R1은 하이드리도 또는 메틸이고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐에서 선택되고; 여기서, R3는 플루오로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 페네틸, 아세틸, 하이드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 페네틸아미노, 아미노메틸, 아미노,하이드록시, 및 메틸카보닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
R4는 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 하이드록시; 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환된다.
본 발명의 일 실시예에서, 화학식 Ⅰ 및/또는 1A의 화합물은 다음 조건들 중 하나 이상을 만족시킨다:
R1은 하이드리도 또는 저가 알킬; 보다 바람직하게, R1은 하이드리도 또는 메틸이고; 더욱 더 바람직하게, R1은 하이드리도이고;
R2는 하이드리도 또는 저가 알킬이고; 보다 바람직하게, R2는 하이드리도 또는 메틸이고; 더욱 더 바람직하게, R2는 하이드리도이고;
R2는 피퍼리디닐, 피퍼라지닐 또는 사이클로헥실 부분을 포함하고;
R3는 치환된 또는 비치환된 피리디닐이고; 바람직하게, 피리디닐은 4-피리디닐이고; 또는
R4는 치환된 또는 비치환된 페닐이고; 바람직하게, R4는 할로로 치환된 페닐이다.
게다가, 여기서, R3는 치환된 피리미디닐이고, 바람직하게, 적어도 하나의 R3치환기가 피리미디닐 링의 두 개의 질소원자사이에 위치한 탄소원자에 부착되어 있다.
화학식 I 및/또는 IA 내에서 특히 바람직한 특정 화합물군은 하기 화합물, 토토머 및 약학적으로 허용가능한 그의 염으로 이루어진다:
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(2,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-[(1,1'-비페닐)-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[3-(페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[2-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀;
3-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀;
1-히드록시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리디늄;
5-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]피리딘;
4-(5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-프로필-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]피리딘;
4-[3,5-비스(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[4-메틸-2-(2-트리플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플루오로-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,5-디메틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N,N-디메틸-4-[5-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]벤젠아민;
4-[3-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(2-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(3-에틸-4-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-에틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[4-트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-(3-티에닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
에틸 3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로파노에이트;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
4-[5-(4-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복사미드;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복사미드;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복사미드;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복사미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복사미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복사미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카복사미드;
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(벤조퓨란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(1-시클로헥시엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(1,3-시클로헥사디엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸1-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(5-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-메톡시-4-메틸페닐)3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-메톡시-5-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-퓨릴)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리-다인-2-카르복실레이트;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카복사미드;
1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에타논;
N,N-디메틸-4-(3_메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일)피리딘-2-아민;
3-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
3-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4일)피리딘;
메틸 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4일)피리딘-3-카르복실레이트;
1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]에타논;
3-브로모-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1h-피라졸-2-일)피리딘-3-아민;
2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
4-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
3-메틸-5-페닐-4-(3-티에닐)-1H-피라졸;
4-(3-퓨릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
3-메틸-5-페닐-4-(2-티에닐)-1H-피라졸;
4-(2-퓨릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(3-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(3-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(5-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(5-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
3-메틸-5-페닐-4-(5-티아졸릴)-1H-피라졸;
3-메틸-4-(5-옥사졸릴)-5-페닐-1H-피라졸;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-[3-(3-메틸페닐)-1h-피라졸-4-일]피리딘;
4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
2-메틸-4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
4-[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
5-(4-클로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)1H-피라졸-3-아민 디히드레이트;
5-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N,N-디메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N-메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N-에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N,N-디에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N,N-디에틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-4(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]모르폴린;
5-(4-클로로페닐)-N-프로필-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클롤페닐)-N-페닐메틸)-4(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 히드레이트 (2:1);
5-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 모노히드레이트;
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 트리히드로클로라이드;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진;
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 트리히드로클로라이드;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-[2-(페닐메틸)아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민, 트리히드로클로라이드;
1-{5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(페닐메틸)피페라진;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘, 디히드로클로라이드;
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트;
N-[5-[4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민, 트리히드로클로라이드 모노히드레이트;
1,1-디메틸에틸 [2-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]에틸]카바메이트;
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트;
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트;
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-에틸피페라진;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,2-에탄디아민;
4-[3-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-에틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-에틸-5-(3-에틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논;
1-아세틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논;
에틸 2-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실레이트;
2-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실산;
3-(4-플루오로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-메탄올;
1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카본일]피페라진;
1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H- 피라졸-3-일]카본일]-1-피페라진카르복실레이트;
4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5--(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-2-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-{3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]1-부탄올;
4-[5-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카보니트릴;
4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린;
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-??-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모르폴린에탄아민;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리디논 히드라존;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아민;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-2-피리딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-4-일]-2-피리딘카복사미드;
메틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리딘카복사미드;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실산;
4-[3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-[1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-[1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4일]-2-플루오로피리딘;
4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4일]피리딘;
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-{3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
(E)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-페닐에틸)피리딘;
(S)-4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(2-메틸부틸)-2-피리딘아민;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딘아민;
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민;
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민;
2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-요오도페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-요오도페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
N-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(1-메틸히드라지노)피리딘;
2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘;
4-{3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘;
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로피리딘;
3-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-n[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2-피리딘아민;
N'-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
2,4-비스[3-(4-플루오로페닐)-1h-피라졸-4-일]피리딘;
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-4-모르폴린에탄아민;
3-(4-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-2-피리딘아민;
4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린;
(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[2-(4-플루오로페닐)-에테닐]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
3-(4-플루오로페닐)-4-4(2-플루오로-4-피리디닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민;
3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리딘아민;
4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-피리딘아민;
3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[2-(4-플루오로페닐)-에틸]-4-피리디닐]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민;
N-[(플루오로페닐)메틸]-4-[3 (또는 5)-(4-플루오로페닐)-1-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-4-피페라디닐-2-피리딘아민;
N,N-디에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
4-[1-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-피리딘아민;
2-[[4-[3-(4-(플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올;
2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올;
3-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐}아미노]-1-프로판올;
3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
5-(4-플루오로페닐)-4-[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
N,N-디에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모르폴린프로판아민;
N'-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민;
5-(4-플루오로페닐)-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
3-(4-플루오로페닐)-4[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
5-(4-플루오로페닐)-4[2-[[(4-플루오로페닐)-메틸]아미노]-4-피리디닐]-1h-피라졸-1-에탄올;
4-[3-[(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]퀴놀린;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]글리신 메틸 에스테르;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]글리신;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4,4'-(1H-피라졸-3,4-디일)비스[피리딘];
4-[3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민;
2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리미디논 히드라존;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민;
N-시클로프로필-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민;
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)아세트아미드;
에틸 [4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]카바메이트;
4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일)-4-시클로프로필피페라진;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진, 디히드레이트;
메틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트, 모노히드레이트;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-γ-옥소-1-피페라진부탄산, 디히드레이트;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-γ-옥소-1-피페라진부탄산, 모노소듐염 디히드레이트;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(메틸설포닐)피페라진, 모노히드레이트;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진, 트리히드로클로라이드 모노히드레이트;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-2-프로피닐-2-피리미딘아민;
N-(2-플루오로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(2-메톡시페닐)-2-피리미딘아민;
1-[5-(3-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민, 트리히드로클로라이드;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-4-피페리딘아민;
에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트, 모노히드레이트;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-메톡시페닐)피페라진;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-페닐피페라진;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-4-피페리딘아민;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-프로피닐)피페라진;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진;
1,1-디메틸에틸-[3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(2-[(페닐메틸)아미노]4-피리디닐-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트;
1,1-디메틸에틸-4-[5-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트;
에틸-4-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트;
1-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(4-피리디닐)-에타논;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
1,1-디메틸에틸-4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카보닐]-1-피페라진카르복실레이트;
1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-메틸피페라진;
1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-피페라진;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-피페리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-3H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민, 트리히드로클로라이드, 모노히드레이트;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-N,1-디메틸-4-피페리딘아민, 디히드레이트;
1-[2-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]에틸]피페라진;
1-[2-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]에틸]-4-메틸피페라진;
1-[2-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]에틸]피페라진;
1-[2-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]에틸]4-메틸피페라진;
1-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸피페라진;
1-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-메틸피페라진;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄올;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄아민;
4-[5-[4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄올;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄아민;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3,5-디메틸피페라진;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,2,6-트리메틸피페라진;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3,5-디메틸피페라진;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,2,6-트리메틸피페라진;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-메틸피페라진;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,2-디메틸피페라진;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-메틸피페라진;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,2-디메틸피페라진;
5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피롤리디닐-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-3-피롤리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피롤리디닐-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-피롤리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피롤리딘아민;
1-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피롤리딘아민;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민;
5-(4-클로로페닐)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)-메틸]-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-3-피페리딘아민;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피페리딘아민;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-3-피페리딘아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄올;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진메탄올;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진메탄아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄올;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진메탄올;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민;
1-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-4-피페리디놀;
1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸-4-피페리디놀;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]-피리미딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-[(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카복실레이트;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카복실레이트;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카복사미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카복사미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카복실레이트;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카복사미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1h-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카복실레이트;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카복사미드;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-에틸-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민;
1-아세틸-N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(2-프로피닐)-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-시클로프로필-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(메톡시아세틸)-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(메틸에틸)-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-프로필-4-피페리딘아민;
에틸 4-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]-1-피페리딘카복실레이트;
5-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
(βR)-β-[[4-(3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠 에탄올;
(βS)-β-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠 프로판올;
(βS)-β-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1h-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠 에탄올;
(βR)-β-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠 프로판올;
N-[2-(1-에틸-2-피페리디닐)에틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
N2,N2-디에틸-N1-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-1-페닐-1,2-에탄디아민;
N-(1-에틸-4-피페리디닐)-4-[3-(-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(4-피페리디닐메틸)-2-피리딘아민;
2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-아미노]-3-메틸-1-부탄올;
(2S)-2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-4-메틸-1-펜타놀;
N1,N1-디에틸-N4-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-1,4-펜탄디아민;
(2R)-1-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-2-프로판올;
N4-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-N1,N1-디에틸-1,4-펜탄디아민;
(2S)-1-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-2-프로판올;
1-[5-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-2-(1-피페리디닐)-에틸-2-피리딘아민;
N,N-디에틸-N'-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-1,2-에탄디아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로페닐)-1H-피라졸-4-일]-피리딘, 모노히드로클로리드;
8-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4,5]데칸;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리디논;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리디놀;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,2,3,6-헥사히드로피리딘;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-4-피페리딘아민, 트리히드로클로라이드;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1h-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민, 트리히드로클로라이드;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘, 트리히드로클로라이드;
에틸 4-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-피페리딘카복실레이트;
1-메틸-4-[5-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진;
1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]모르폴린;
N1,N1-디에틸-N4-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-1,4-펜탄디아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로필]-2-피리딘아민;
에틸 4-[5-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카복실레이트;
N,N-디에틸-N'-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민;
N1,N1-디에틸-N4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,4-펜탄디아민;
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4일]-2-피리디닐]-4-메틸-1-피페라진프로판아민(2E)-2-부텐디오에이트 (1:1);
N-(2-[1,4'-비피페리딘]-1'-일에틸)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
N-[2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에틸]-N,N',N'-트리메틸-1,3-프로판디아민;
N,N,N''-트리에틸-N'-[2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에틸]1,3-프로판디아민;
3-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1,2-프로판디올;
트랜스-4-[[4-[3-)4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]시클로헥사놀;
4-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]시클로헥사논; 과
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디에틸-4-피페리딘아민, 트리히드로클로리드.
화학식 I중에서, 화학식 IX의 가장 관심 있는 다른 하위 군의 화합물이 있다:
(IX)
식중,
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 및
R1은 히드리도, 저급알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 아르알킬, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 비페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰포리닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카르보닐, 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아르알킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카르보닐 및 저급 알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 -CR54R55이고, 식중 R54는 페닐이고 R55는 히드록시이며; 및
R4는 히드리도, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 저급 시클로알킬디에닐, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 및 페닐, 비페닐, 나프틸에서 선택되는 아릴에서 선택되고; 식중 R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아르알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; 및
R5는 할로, 아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬옥시, 저급 아르알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르보닐, 저급 아르알케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알콕시아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아르알킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급알콕시아르알킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐에서 선택되거나 -NR62R63이고, 식중 R62는 저급 알킬카르보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
바람직한 화합물군은 화학식 IX의 화합물로 이루어진다:
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파르길아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰포리닐프로필아미노, 몰포리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카르보닐, 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 및 피리디닐기는 플루오로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카르보닐에서 독립적으로 치환되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 및
R4는 시클로헥시, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 퀴놀릴, 비페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔릴에서 선택되고; 식중 R4는 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 플루오로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카르보닐, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐에서 선택되거나, NR62R63이고, 식중 R62는 메틸카르보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 I에서, 화학식 X의 높은 관심이 있는 다른 하위 군의 화합물들이 있다:
식중
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 및
R1은 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 비페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰포리닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카르보닐, 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아르알킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카르보닐 및 저급 알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 -CR54R55이고, 식중 R54는 페닐이고 R55는 히드록시이며; 및
R4는 히드리도, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 저급 시클로알킬디에닐, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 및 페닐, 비페닐, 나프틸에서 선택되는 아릴에서 선택되고; 식중 R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아르알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; 및
R5는 할로, 아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬옥시, 저급 아르알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르보닐, 저급 아르알케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알콕시아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아르알킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급알콕시아르알킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐에서 선택되거나 -NR62R63이고, 식중 R62는 저급 알킬카르보닐 또는아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
바람직한 화합물군은 화학식 X의 화합물로 이루어진다:
R1은 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파르길아미노, 벤질아미노, 피페라디닐아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰포리닐프로필아미노, 몰포리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 피리디닐, N-메틸피페라지닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카르보닐, 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 및 피리디닐기는 플루오로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카르보닐에서 독립적으로 치환되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 및
R4는 페닐, 퀴놀릴, 비페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴,디히드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔릴에서 선택되고; 식중 R4는 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 플루오로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 프로파르길아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카르보닐, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐에서 선택되거나, NR62R63이고, 식중 R62는 메틸카르보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 I에서, 화학식 XI의 높은 관심이 있는 다른 하위 군의 화합물들이 있다:
(XI)
식중
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 및
R1은 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 비페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰포리닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카르보닐, 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아르알킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카르보닐 및 저급 알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 -CR54R55이고, 식중 R54는 페닐이고 R55는 히드록시이며; 및
R4는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 및 페닐, 비페닐, 나프틸에서 선택되는 아릴에서 선택되고; 식중 R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아르알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 치환 가능한 위치에서 선택적으로 치환되고; 및
R5는 할로, 아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬옥시, 저급 아르알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르보닐, 저급 아르알케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알콕시아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아르알킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급알콕시아르알킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐에서 선택되거나 -NR62R63이고, 식중 R62는 저급 알킬카르보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
바람직한 화합물군은 화학식 XI의 화합물로 이루어진다:
식중, R1은 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파르길아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰포리닐프로필아미노, 몰포리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카르보닐, 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 및 피리디닐기는 플루오로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카르보닐에서 독립적으로 치환되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 및
R4는 페닐, 퀴놀릴, 비페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔릴에서 선택되고; 식중 R4는 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 플루오로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카르보닐, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐에서 선택되거나, NR62R63이고, 식중 R62는 메틸카르보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
바람직한 화합물군은 화학식 IX의 화합물로 이루어지고 식중
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 및
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 비페닐 및 나프틸에서 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰포리닐에서 선택되는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카르보닐, 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아르알킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카르보닐 및 저급 알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 -CR54R55이고, 식중 R54는 페닐이고 R55는 히드록시이며; 및
R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아르알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 자급 알킬아미노, 니트로, 히드록시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 할로, 아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬옥시, 저급 아르알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카르보닐, 저급 아르알케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노,저급 알콕시아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아르알킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급알콕시아르알킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐에서 선택되거나 -NR62R63이고, 식중 R62는 저급 알킬카르보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 화합물군은 화학식 IX의 화합물로 이루어진다:
식중, R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플루오로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카르보닐에틸, 에톡시카르보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파르길아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰포리닐프로필아미노, 몰포리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 카르복시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카르보닐, 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카르보닐에서 선택되고; 식중 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 몰포리닐, 및 피리디닐기는 플루오로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카르보닐에서 독립적으로 치환되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 및
R4는 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R5는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 플루오로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카르보닐, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐에서 선택되거나, NR62R63이고, 식중 R62는 메틸카르보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심있는 다른 군의 화합물은 화학식 IX의 화합물로 이루어지며, 식중
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
및
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 및 저급 알키닐에서 선택되고; 및
R2는 히드리도 및 저급 알킬에서 선택되며; 및
R4는 페닐 및 벤조디옥솔릴에서 선택되고; 식중 페닐은 하나 이상의 할로 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 할로 및 알킬히드라지닐에서 선택되며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 또 다른 군의 화합물은 화학식 IX의 화합물로 이루어지며 식중;
Z는 탄소원자를 나타내고; 및
R1은 히드리도, 메틸, 히드록시에틸, 프로파르길에서 선택되고, 및
R2는 히드리도이고; 및
R4는 페닐 및 벤조디옥솔릴에서 선택되며; 식중 페닐은 클로로, 플루오로 및 브로모에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 및 1-메틸히드라지닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 바람직한 군의 화합물은 화학식 IX의 화합물로 이루어지고, 식중
Z는 탄소원자를 나타내고; 및
R1은 히드리도 및 메틸을 나타내고; 및
R2는 히드리도이며; 및
R4는 클로로, 플루오로 및 브로모에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐에서 선택되고; 및
R5는 히드리도 및 플루오로에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IA에서, 화학식 IXA의 관심 있는 다른 하위 군의 화합물이 있으며:
(IXA)
식중
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 및
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아르알킬, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, 저급 알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 아릴아미노, 저급 아르알킬아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 히드록시알킬아미노, 저급 카르복시알킬아미노, 및 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬아미노에서 선택되고, 상기 아릴기는 할로, 케토, 저급 알킬, 아르알킬, 카르복시, 저급 알콕시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카르보닐 및 저급 알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 R200-헤테로시클릴-R201또는 R200-시클로알킬-R201이며
식중:
R200은 -(CR202R203)y-;
-NR202-;
-NR202-(CH2)y-;
-(CH2)y-NR202-;
-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-O-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 케토, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 저급 아르알킬, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬카르보닐, 저급 히드록시알킬카르보닐, 저급 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 할로아릴카르보닐, 저급 알콕시, 저급 알콕시알킬렌, 저급 알콕시아릴렌, 저급 알콕시카르보닐, 저급 카르복시알킬카르보닐, 저급 알콕시알킬카르보닐, 저급 헤테로시클릴알킬카르보닐, 저급 알킬술포닐, 저급 알킬술포닐알킬렌, 아미노, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노, 저급 아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬렌, 아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐아미노, 저급 알킬카르보닐아미노알킬렌, 저급 알킬아미노알킬카르보닐, 저급 알킬아미노알킬카르보닐아미노, 저급 아미노알킬카르보닐아미노알킬, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알콕시알킬카르보닐아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노알킬렌, 저급 알킬이미도카르보닐, 아미디노, 저급 알킬아미디노, 저급 아르알킬아미디노, 구아니디노, 저급 구아니디노알킬렌 및 저급 알킬술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
R202및 R203은 히드리도, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아르알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 2, 또는 3이고; 및
R4는 페닐, 비페닐, 나프틸에서 선택된 아릴에서 선택되고, 상기 아릴은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아르알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로 및 히드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환 가능한 위치에서 선택적으로 치환되며; 및
R5는 히드리도, 할로, 아미노, 시아노, 아미노카르보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아르알킬, 저급 아르알킬옥시, 저급 아르알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬아미노, 저급 히드록시알킬아미노, 저급 알킬카르보닐, 저급 아르알케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 히드록시시클로알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐아미노, 저급 알콕시아르알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아르알킬헤테로시클릴아미노, 저급 아릴아미노카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 저급 알콕시아르알킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐에서 선택되거나 -NR62R63이고, 식중 R62는 저급 알킬카르보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이며; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
상기 피라졸 고리의 4번 위치에서의 치환기가 치환된 피리디닐인 경우, 상기 치환기의 적어도 하나가 피리딘 고리의 헤테로원자에 인접한 고리 탄소원자에 결합되는 것이 바람직하다. 상기 피라졸 고리의 4번 위치의 치환기가 치환된 피리미디닐인경우, 상기 치환기의 적어도 하나가 상기 피리미딘 고리의 질소 헤테로원자 사이의 탄소 고리 원자에 결합하는 것이 바람직하다. R2는 치환된 피페리디닐 또는 피페라지닐 모이어티를 포함하는 경우, 상기 치환기의 적어도 하나가 상기 피페리딘 또는 피페라진 고리의 말단 질소 헤테로원자에 인접한 탄소 고리원자 또는 말단 질소 헤테로원자에 결합되는 것이 바람직하다.
특히 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 IXA의 화합물로 이루어지며 식중:
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-프로파르길아미노, N-페닐아미노, N-벤질아미노, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 아미노부틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 몰포리닐메틸아미노, 몰포리닐에틸아미노, 몰포리닐프로필아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피페리디닐에틸아미노, 피페리디닐프로필아미노, 피페라지닐메틸아미노, 피페라지닐에틸아미노, 피페라지닐프로필아미노, 카르복시메틸아미노, 카르복시에틸아미노, 메톡시에틸아미노, 에톡시에틸아미노, 에톡시메틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노프로필아미노, 및 (1,1-디메틸)에틸카르보닐아미노에틸아미노, 식중 상기 페닐, 몰포리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐기는 플루오로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 벤질, 메톡시, 에톡시, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카르보닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R2는 R200-피페리디닐-R201, R200-피페라지닐-R201, 또는 R200-시클로헥실-R201이며 식중:
R200은 -(CR202R203)y-;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 히드록시, 카르복시, 케토, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, (1-히드록시-1,1-디메틸)에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐메틸렌, 피페라지닐메틸렌, 몰포리닐메틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 히드록시프로필카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시프로필카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 메톡시프로필카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 에톡시프로필카르보닐, 프로폭시메틸카르보닐, 프로폭시에틸카르보닐, 프로폭시프로필카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 프로폭시페닐카르보닐, 피페리디닐메틸카르보닐, 피페라지닐메틸카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐, 에틸아미노메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노메틸렌, 에틸카르보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카르보닐아미노카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 메톡시에틸카르보닐아미노, 에톡시메틸카르보닐아미노, 에톡시에틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노메틸렌, 에톡시카르보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카르보닐, 에틸이미도카르보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202및 R203은 히드리도, 저급 알킬, 아릴 및 저급 아르알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 플루오로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸릴, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐에서 선택되거나 -NR62R63이고, 식중 R62는 메틸카르보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질이고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IXA에서, 화학식 XA로 나타내어지는 관심있는 화합물의 다른 하위 군이 존재하고:
(XA)
식중:
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, N-부틸아미노, N-프로파르길아미노, N-페닐아미노, N-벤질아미노, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 아미노부틸아미노,메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 몰포리닐메틸아미노, 몰포리닐에틸아미노, 몰포리닐프로필아미노, 피페리디닐메틸아미노, 피페리디닐에틸아미노, 피페리디닐프로필아미노, 피페라지닐메틸아미노, 피페라지닐에틸아미노, 및 피페라지닐프로필아미노에서 선택되고, 식중 상기 페닐, 몰포리닐, 피페리디닐 및 피페라지닐기는 플루오로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플루오로메틸, 벤질 및 메톡시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 하위 군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고 식중:
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 히드리도, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 몰포리닐메틸아미노, 몰포리닐에틸아미노, 몰포리닐프로필아미노에서 선택되고, 식중 상기 페닐 및 몰포리닐기는 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노,에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심있는 하위 군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지며 식중:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 히드리도, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 몰포리닐메틸아미노, 몰포리닐에틸아미노 및 몰포리닐프로필아미노에서 선택되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노부틸아미노 및 디에틸아미노펜틸아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
높은 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 히드리도, 디메틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 몰포리닐에틸아미노 및 몰포리닐프로필아미노에서 선택되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 히드록시프로필아미노, 히드록시시클로헥실아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IA에서, 화학식 XA로 나타내는 관심있는 다른 하위 군의 화합물이 존재하며:
(XA)
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 R200-피페리디닐-R201이며 식중:
R200은 -(CR202R203)y-;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 히드록시, 카르복시, 케토, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, (1-히드록시-1,1-디메틸)에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐메틸렌, 피페라지닐메틸렌, 몰포리닐메틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 히드록시프로필카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시프로필카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 메톡시프로필카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 에톡시프로필카르보닐, 프로폭시메틸카르보닐, 프로폭시에틸카르보닐, 프로폭시프로필카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 프로폭시페닐카르보닐, 피페리디닐메틸카르보닐, 피페라지닐메틸카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐, 에틸아미노메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노메틸렌, 에틸카르보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카르보닐아미노카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 메톡시에틸카르보닐아미노, 에톡시메틸카르보닐아미노, 에톡시에틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노메틸렌, 에톡시카르보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카르보닐, 에틸이미도카르보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202및 R203은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 메틸티오, 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고, 식중:
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 R200-피페리디닐-R201이며 식중:
R200은
메틸렌;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 클로로, 플루오로, 히드록시, 카르복시, 케토, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, (1-히드록시-1,1-디메틸)에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐메틸렌, 피페라지닐메틸렌, 몰포리닐메틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 메톡시프로필카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 에톡시프로필카르보닐, 프로폭시메틸카르보닐, 프로폭시에틸카르보닐, 프로폭시프로필카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 프로폭시페닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, N-벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 및 메틸술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202는 히드리도, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질에서 선택되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고, 식중:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 R200-피페리디닐-R201이며 식중:
R200은
메틸렌;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, N-벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 아미노카르보닐, 메톡시카르보닐아미노 및 에톡시카르보닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202는 히드리도, 메틸, 페닐 및 벤질에서 선택되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노부틸아미노 및 디에틸아미노펜틸아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
높은 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지며 식중:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 R200-피페리디닐-R201이며 식중:
R200은
메틸렌;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 메틸, 메톡시에틸, 메틸카르보닐, 히드록시메틸카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메틸술포닐, 아미노, N,N-디메틸아미노 및 N,N-디에틸아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202는 히드리도 및 메틸에서 선택되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 히드록시프로필아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 디에틸아미노에틸아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IXA에서, 화학식 XA로 나타내는 관심있는 다른 하위군의 화합물이 존재하며:
(XA)
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 R200-피페라지닐-R201이며 식중:
R200은
-(CR202R203)y-;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 히드록시, 카르복시, 케토, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, (1-히드록시-1,1-디메틸)에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐메틸렌, 피페라지닐메틸렌, 몰포리닐메틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 히드록시프로필카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시프로필카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 메톡시프로필카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 에톡시프로필카르보닐, 프로폭시메틸카르보닐, 프로폭시에틸카르보닐, 프로폭시프로필카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 프로폭시페닐카르보닐, 피페리디닐메틸카르보닐, 피페라지닐메틸카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐, 에틸아미노메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노메틸렌, 에틸카르보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카르보닐아미노카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 메톡시에틸카르보닐아미노, 에톡시메틸카르보닐아미노, 에톡시에틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노메틸렌, 에톡시카르보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카르보닐, 에틸이미도카르보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202및 R203은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고, 식중:
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 R200-피페라지닐-R201이며 식중:
R200은
-(CR202R203)y-;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 카르복시, 케토, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, (1-히드록시-1,1-디메틸)에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐메틸렌, 피페라지닐메틸렌, 몰포리닐메틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 에톡시에틸렌, 메톡시페닐렌, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 히드록시프로필카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시프로필카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 메톡시프로필카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 에톡시프로필카르보닐, 프로폭시메틸카르보닐, 프로폭시에틸카르보닐, 프로폭시프로필카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 프로폭시페닐카르보닐, 피페리디닐메틸카르보닐, 피페라지닐메틸카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐, 에틸아미노메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노메틸렌, 에틸카르보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카르보닐아미노카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 메톡시에틸카르보닐아미노, 에톡시메틸카르보닐아미노, 에톡시에틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노메틸렌, 에톡시카르보닐아미노메틸렌 및 메틸술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202및 R203은 히드리도, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지며 식중:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 R200-피페라지닐-R201이며 식중:
R200은
메틸렌;
-NR202-;
-S-;
-O- 에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 및 몰포리닐로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
R202는 히드리도, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질에서 선택되고; 및
y는 0, 1 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노부틸아미노 및 디에틸아미노펜틸아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
높은 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지며 식중:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 R200-피페라지닐-R201이며 식중:
R200은
메틸렌;
-NR202-;
-S-;
-O- 에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 메틸, 시클로프로필, 프로파르길, 및 벤질로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
R202는 히드리도 및 메틸에서 선택되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 히드록시프로필아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 디에틸아미노에틸아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IA에서, 화학식 XA로 나타내는 관심 있는 다른 하위군의 화합물이 존재하며:
(XA)
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 R200-시클로헥실-R201이며 식중:
R200은
-(CR202R203)y-;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 요오도, 히드록시, 카르복시, 케토, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, (1-히드록시-1,1-디메틸)에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 클로로부틸, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 플루오로부틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 에티닐, 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐메틸렌, 피페라지닐메틸렌, 몰포리닐메틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 히드록시프로필카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시프로필카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 메톡시프로필카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 에톡시프로필카르보닐, 프로폭시메틸카르보닐, 프로폭시에틸카르보닐, 프로폭시프로필카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 프로폭시페닐카르보닐, 피페리디닐메틸카르보닐, 피페라지닐메틸카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐, 에틸아미노메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노메틸렌, 에틸카르보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카르보닐아미노카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 메톡시에틸카르보닐아미노, 에톡시메틸카르보닐아미노, 에톡시에틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노메틸렌, 에톡시카르보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카르보닐, 에틸이미도카르보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202및 R203은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, 이미다졸릴아미노, 몰포리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고, 식중:
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파르길에서 선택되고; 및
R2는 R200-시클로헥실-R201이며 식중:
R200은
-(CR202R203)y-;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 클로로, 플루오로, 브로모, 히드록시, 카르복시, 케토, 메틸, 에틸, 프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, (1-히드록시-1,1-디메틸)에틸, 클로로메틸, 클로로에틸, 클로로프로필, 플루오로메틸, 플루오로에틸, 플루오로프로필, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 벤질, 피페리디닐, 피페라지닐, 몰포리닐, 피페리디닐메틸렌, 피페라지닐메틸렌, 몰포리닐메틸렌, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, ??톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐, 히드록시프로필카르보닐, 카르복시메틸카르보닐, 카르복시에틸카르보닐, 카르복시프로필카르보닐, 메톡시메틸카르보닐, 메톡시에틸카르보닐, 메톡시프로필카르보닐, 에톡시메틸카르보닐, 에톡시에틸카르보닐, 에톡시프로필카르보닐, 프로폭시메틸카르보닐, 프로폭시에틸카르보닐, 프로폭시프로필카르보닐, 메톡시페닐카르보닐, 에톡시페닐카르보닐, 프로폭시페닐카르보닐, 피페리디닐메틸카르보닐, 피페라지닐메틸카르보닐, 몰포리닐카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 메틸술포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐, 에틸아미노메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노메틸렌, 에틸카르보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카르보닐아미노카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 메톡시에틸카르보닐아미노, 에톡시메틸카르보닐아미노, 에톡시에틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노메틸렌, 및 에톡시카르보닐아미노메틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202및 R203은 히드리도, 메틸, 에틸, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 히드록시, 메틸, 에틸, 시아노, 카르복시, 메톡시, 메톡시카르보닐, 아미노카르보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카르보닐, 메틸카르보닐 및 에틸카르보닐에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
특히 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고, 식중:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 R200-시클로헥실-R201이며 식중:
R200은
메틸렌;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카르보닐, 메틸카르보닐아미노, 에틸카르보닐아미노, 메틸아미노메틸카르보닐, 에틸아미노메틸카르보닐, 메틸카르보닐아미노메틸렌, 에틸카르보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카르보닐아미노카르보닐메틸렌, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 메톡시메틸카르보닐아미노, 메톡시에틸카르보닐아미노, 에톡시메틸카르보닐아미노, 에톡시에틸카르보닐아미노, 메톡시카르보닐아미노메틸렌, 및 에톡시카르보닐아미노메틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202및 R203은 히드리도, 메틸, 페닐 및 벤질에서 독립적으로 선택되고; 및
y는 0, 1, 또는 2이고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시부틸아미노, 히드록시시클로프로필아미노, 히드록시시클로부틸아미노, 히드록시시클로펜틸아미노, 히드록시시클로헥실아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 및 디에틸아미노펜틸아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
높은 관심 있는 하위군의 화합물은 화학식 XA의 화합물로 이루어지고, 식중:
R1은 히드리도이고; 및
R2는 R200-시클로헥실-R201이며 식중:
R200은
메틸렌;
-NR202-;
-S-;
-O-;
에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 아미노, 아미노메틸, N,N-디메틸아미노, N-이소프로필아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
R202는 히드리도 및 메틸에서 선택되고; 및
R4는 페닐이고, 식중 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R5는 히드리도, 히드록시프로필아미노, 히드록시시클로헥실아미노 및 디에틸아미노에틸아미노에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IA에서, 관심 있는 다른 하위 군의 화합물이 존재하고, 식중:
R1은 히드리도, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐,아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로시클로옥시알킬, 알콕시알콕시, 메르캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 아릴술피닐, 헤테로시클릴술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬술포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 알킬카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐옥시알킬렌, 아릴카르보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬렌, 알킬카르보닐옥시아릴렌, 아릴카르보닐옥시아릴렌 및 헤테로시클릴카르보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 또는
R1은 하기 화학식을 가지고
(II)
식중:
i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아르알킬, 알콕시카르보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 시클로알킬아릴렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아르알킬, 아르알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아르알킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아르알킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아르알콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카르보닐알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알킬아미노카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬아릴카르보닐아릴렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴아릴렌, 알콕시카르보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아르알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴술포닐아미노알킬렌, 알킬술포닐아릴렌, 알킬아미노술포닐아릴렌에서 선택되고; 식중 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬술포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R27은 -CHR28R29이고, R28은 알콕시카르보닐이고, R29는 아르알킬, 아르알콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아르알킬티오알킬렌에서 선택되고; 식중 상기 아르알킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R26및 R27은 이들이 결합된 상기 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며, 식중 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬아미노 및 알콕시카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R2는 메르캅토, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬헤테로시클릴, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노카르보닐알킬렌, 알킬카르보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카르보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카르보닐아미노, 아미노알킬티오, 알킬아미노카르보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카르보닐알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카르복시알킬티오, 알콕시카르보닐알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬렌, 알콕시카르보닐아미노알콕시, 아르알킬티오, 헤테로시클릴알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카르복시알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 헤테로시클릴알킬옥시에서 선택되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 및 아르알킬술포닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 R200-헤테로시클릴-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-시클로알킬-201이고, 식중:
R200은
-(CR202R203)y-;
-C(O)-;
-C(O)-(CH2)y-;
-C(O)-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-C(O)-;
-NR202-;
-NR202-(CH2)y-;
-(CH2)y-NR202-;
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
-S(O)x-(CR202R203)y-;
-(CR202R203)y-S(O)x-;
-S(O)x-(CR202R203)y-O-;
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-O-;
-S-;
-O-에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 케토, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 할로아릴카르보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카르보닐, 알킬아미노알킬카르보닐아미노, 아미노알킬카르보닐아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카르보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아르알킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌 및 알킬술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
R202및 R203은 히드리도, 알킬, 아릴 및 아르알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 식중 y + z는 6 이하이거나 6과 같고; 및
z는 0, 1 또는 2이고; 또는
R2는 -NHCR204R205이고 식중 R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
R2는 -C(NR206)R207이고, 식중 R206은 수소 및 히드록시에서 선택되고, R207은 알킬, 아릴 및 아르알킬에서 선택되고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀릴, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
에서 선택되고,
식중 상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
는 할로, 케토, 알킬, 아르알킬, 아르알케닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알켄옥시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아르알킬아미노, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴(히드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬헤테로시클릴알킬아미노, 아르알킬헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴헤테로시클릴알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나 또는 -NR44R45이고, 식중 R44는 알킬카르보닐 또는 아미노이고, R45는 알킬 또는 아르알킬이고; 및
R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고, 식중 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬렌, 아릴술피닐알킬렌, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아릴술포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IA에서, 관심 있는 다른 하위 군의 화합물이 존재하고, 식중:
R1은 히드리도, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로시클로옥시알킬, 알콕시알콕시, 메르캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 아릴술피닐, 헤테로시클릴술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬술포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 알킬카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐옥시알킬렌, 아릴카르보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬렌, 알킬카르보닐옥시아릴렌, 아릴카르보닐옥시아릴렌 및 헤테로시클릴카르보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 또는
R1은 하기 화학식을 가지고
(II)
식중:
i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아르알킬, 알콕시카르보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 시클로알킬아릴렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아르알킬, 아르알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아르알킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아르알킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아르알콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카르보닐알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알킬아미노카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬아릴카르보닐아릴렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴아릴렌, 알콕시카르보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아르알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴술포닐아미노알킬렌, 알킬술포닐아릴렌, 알킬아미노술포닐아릴렌에서 선택되고; 식중 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬술포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R27은 -CHR28R29이고, R28은 알콕시카르보닐이고, R29는 아르알킬, 아르알콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아르알킬티오알킬렌에서 선택되고; 식중 상기 아르알킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R26및 R27은 이들이 결합된 상기 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며, 식중 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬아미노 및 알콕시카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R2는 히드리도, 할로겐, 메르캅토, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬헤테로시클릴, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴(히드록시알킬)아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아르알킬아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아미노카르보닐알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카르보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카르보닐아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노알킬티오, 알킬아미노카르보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카르보닐알킬티오, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카르복시알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 알콕시카르보닐알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬렌, 알콕시카르보닐아미노알콕시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 헤테로시클릴술포닐, 아르알킬티오, 헤테로시클릴알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카르복시알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 헤테로시클릴알킬옥시에서 선택되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 및 아르알킬술포닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 R200-헤테로시클릴-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-시클로알킬-R201이고, 식중:
R200은
-(CR202R203)y-;
-C(O)-;
-C(O)-(CH2)y-;
-C(O)-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-C(O)-;
-NR202-;
-NR202-(CH2)y-;
-(CH2)y-NR202-;
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
-S(O)x-(CR202R203)y-;
-(CR202R203)y-S(O)x-;
-S(O)x-(CR202R203)y-O-;
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-O-;
-S-;
-O-에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 케토, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 할로아릴카르보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카르보닐, 알킬아미노알킬카르보닐아미노, 아미노알킬카르보닐아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카르보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아르알킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌 및 알킬술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
R202및 R203은 히드리도, 알킬, 아릴 및 아르알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 식중 y + z는 6 이하이거나 6과 같고; 및
z는 0, 1 또는 2이고; 또는
R2는 -NHCR204R205이고 식중 R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
R2는 -C(NR206)R207이고, 식중 R206은 수소 및 히드록시에서 선택되고, R207은 알킬, 아릴 및 아르알킬에서 선택되고; 및
R2는 하기 화학식을 가지며
(III)
식중:
j는 0 내지 8의 정수이고; 및
m은 0 또는 1이고; 및
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
R32는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되고, 식중 R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고; 및
R34는 수소, 알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 및 아릴아미노카르보닐에서 선택되고; 또는
R2는 -CR41R42이고 식중 R41은 아릴이고, R42는 히드록시이고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀릴, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
에서 선택되고,
식중 상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
는 케토, 할로아릴아미노, 알콕시알킬렌, 알켄옥시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시아릴아미노, 알킬술포닐아미노, 아릴(히드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로시클릴아미노, 알킬헤테로시클릴알킬아미노, 헤테로시클릴헤테로시클릴알킬아미노, 및 알콕시카르보닐헤테로시클릴아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환되고; 및
R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고, 식중 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬렌, 아릴술피닐알킬렌, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아릴술포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
화학식 IA에서, 관심있는 다른 하위 군의 화합물이 존재하고, 식중:
R1은 히드리도, 히드록시, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로시클로옥시알킬, 알콕시알콕시, 메르캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 아릴술피닐, 헤테로시클릴술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬술포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 알킬카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐옥시알킬렌, 아릴카르보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬렌, 알킬카르보닐옥시아릴렌, 아릴카르보닐옥시아릴렌 및 헤테로시클릴카르보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 또는
R1은 하기 화학식을 가지고
(II)
식중:
i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아르알킬, 알콕시카르보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 시클로알킬아릴렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아르알킬, 아르알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아르알킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아르알킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아르알콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카르보닐알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알킬아미노카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬아릴카르보닐아릴렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴아릴렌, 알콕시카르보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아르알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴술포닐아미노알킬렌, 알킬술포닐아릴렌, 알킬아미노술포닐아릴렌에서 선택되고; 식중 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬술포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R27은 -CHR28R29이고, R28은 알콕시카르보닐이고, R29는 아르알킬, 아르알콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아르알킬티오알킬렌에서 선택되고; 식중 상기 아르알킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로치환되고; 또는
R26및 R27은 이들이 결합된 상기 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며, 식중 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬아미노 및 알콕시카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R2는 히드리도, 할로겐, 메르캅토, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬헤테로시클릴, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴(히드록시알킬)아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아르알킬아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아미노카르보닐알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카르보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카르보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카르보닐아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아미노알킬티오, 알킬아미노카르보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카르보닐알킬티오, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카르복시알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오,알콕시카르보닐알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬렌, 알콕시카르보닐아미노알콕시, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 헤테로시클릴술포닐, 아르알킬티오, 헤테로시클릴알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카르복시알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 헤테로시클릴알킬옥시에서 선택되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 및 아르알킬술포닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 R200-헤테로시클릴-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-시클로알킬-R201이고, 식중:
R200은
-(CR202R203)y-;
-C(O)-;
-C(O)-(CH2)y-;
-C(O)-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-C(O)-;
-NR202-;
-NR202-(CH2)y-;
-(CH2)y-NR202-;
-(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
-(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
-S(O)x-(CR202R203)y-;
-(CR202R203)y-S(O)x-;
-S(O)x-(CR202R203)y-O-;
-S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-O-;
-S-;
-O-에서 선택되거나 R200은 단일 결합을 나타내고;
R201은 히드리도, 할로겐, 히드록시, 카르복시, 케토, 알킬, 히드록시알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬카르보닐, 히드록시알킬카르보닐, 시클로알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 할로아릴카르보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카르보닐, 카르복시알킬카르보닐, 알콕시알킬카르보닐, 헤테로시클릴알킬카르보닐, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아르알킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 알킬카르보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카르보닐, 알킬아미노알킬카르보닐아미노, 아미노알킬카르보닐아미노알킬, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시알킬카르보닐아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카르보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아르알킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌 및 알킬술포닐아미노로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의라디칼을 나타내고; 및
R202및 R203은 히드리도, 알킬, 아릴 및 아르알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 식중 y + z는 6 이하이거나 6과 같고; 및
z는 0, 1 또는 2이고; 또는
R2는 -NHCR204R205이고 식중 R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
R2는 -C(NR206)R207이고, 식중 R206은 수소 및 히드록시에서 선택되고, R207은 알킬, 아릴 및 아르알킬에서 선택되고; 및
R2는 하기 화학식을 가지며
(III)
식중:
j는 0 내지 8의 정수이고; 및
m은 0 또는 1이고; 및
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
R32는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되고, 식중 R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고; 및
R34는 수소, 알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 및 아릴아미노카르보닐에서 선택되고; 또는
R2는 -CR41R42이고 식중 R41은 아릴이고, R42는 히드록시이고; 및
R3는 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
에서 선택되고,
식중 상기 R3말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
는 할로, 케토, 알킬, 아르알킬, 아르알케닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알켄옥시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아르알킬아미노, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬술포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아르알킬아미노, 아릴(히드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬헤테로시클릴알킬아미노, 아르알킬헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴헤테로시클릴알킬아미노, 알콕시카르보닐헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나 또는 -NR44R45이고, 식중 R44는 알킬카르보닐 또는 아미노이고, R45는 알킬 또는 아르알킬이고; 및
R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고, 식중 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬렌, 아릴술피닐알킬렌, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아릴술포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
단, R3에서 하기 구조를 갖는 피리도닐 또는 말레이미딜은 각각 제외되며:
(IV) (V)
식중 R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 및 아릴옥시알킬에서 선택되고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
관심있는 다른 화합물군은 화학식 IB의 화합물로 이루어지며:
(IB)
식중:
R1은 화학식 IA의 화합물의 설명에서 개시한 바와 같은 정의를 갖는다.
다른 구현예에서, R1은 히드리도, 알킬, 히드록시알킬 및 알키닐에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R1은 히드리도이다.
R2는 하기 4개 범주의 적어도 하나에서 선택된다.
(1) 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 알콕시알키닐렌, 및 히드록시아실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리디닐, 식중 상기 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 알콕시알키닐렌, 및 히드록시아실 치환기는 시클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 식중 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 히드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 및 헤테로아르알콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; 또는 히드록시시클로알킬, 알콕시시클로알킬, 및 히드록시클로알킬카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고, 식중 상기 히드록시클로알킬, 알콕시시클로알킬, 및 히드록시시클로알킬카르보닐 치환기는 시클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 식중 상기 시클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 히드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 및 헤테로아르알콕시에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 히드록시 알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 알콕시알키닐렌, 히드록시알킬카르보닐, 히드록시알케닐카르보닐, 및 히드록시알키닐카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기; 또는 선택적으로 치환된 히드록시시클로알킬 및 히드록시시클로알킬카르보닐에서 치환된 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리디닐이다. 다른 구현예에서 R2는 선택적으로 치환된 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 히드록시알킬카르보닐, 및 히드록시알케닐카르보닐, 및 히드록시시클로알킬카르보닐에서 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 피페리디닐이다. 또 다른 구현예에서 R2는 선택적으로 치환된 저급 히드록시알킬, 저급 히드록시알킬카르보닐 및 히드록시시클로알킬카르보닐에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피페리디닐이다. 또 다른 구현예에서, R2는 2-히드록시아세틸, 2-히드록시-프로프리오닐, 2-히드록시-2-메틸프로피오닐, 2-히드록시-2-페닐아세틸, 3-히드록시프로프리오닐, 2-히드록시-3-메틸부티릴, 2-히드록시이소카프로필, 2-히드록시-3-페닐프로프리오닐, 2-히드록시-3-이미다졸릴프로프리오닐, 1-히드록시-1-시클로헥실아세틸, 2-히드록시-1-시클로헥실아세틸, 3-히드록시-1-시클로헥실아세틸, 4-히드록시-1-시클로헥실아세틸, 1-히드록시-1-시클로펜틸아세틸, 2-히드록시-1-시클로펜틸아세틸, 3-히드록시-1-시클로펜틸아세틸, 2-히드록시-2-시클로헥실아세틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시이소프로필, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 메톡시이소프로필렌, 에톡시메틸렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 및 에톡시이소프로필렌으로 치환된 피페리디닐이다. 상기 구현예 각각에서, R2가 피페리디닐인 경우, 상기 피페리디닐 고리는 피페리디닐 고리의 말단 질소 헤테로원자에 인접한 탄소 고리원자에 또는 말단 질소 헤테로원자에 결합된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 구현예 각각에서, 상기 피페리디닐 고리는 말단 질소에서 모노치환될 수 있으며; 및
(2) 선택적으로 치환된 히드록시알킬, 알킬아미노알킬렌 및 시클로알킬아미노에서 치환된 하나 이상의 치환기로 치환된 시클로헥실, 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 저급 히드록시알킬, 저급 알킬아미노알킬렌 및 시클로알킬아미노에서 치환된 하나 이상의 치환기로 치환된 시클로헥실이다. 또 다른 구현예에서 R2는 선택적으로 치환된 저급 히드록시알킬, 저급 디알킬아미노알킬렌 및 시클로알킬아미노에서 치환된 하나 이상의 치환기로 치환된 시클로헥실이다. 또 다른 구현예에서 R2는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸, 메틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 메틸아미노프로필렌, 에틸아미노메틸렌, 에틸아미노에틸렌, 에틸아미노프로필렌, 프로필아미노메틸렌, 프로필아미노에틸렌, 프로필아미노프로필렌, 디메틸아미노메틸렌, 디메틸아미노에틸렌, 디메틸아미노프로필렌, 디에틸아미노메틸렌, 디에틸아미노에틸렌, 디에틸아미노프로필렌, 디프로필아미노메틸렌, 디프로필아미노에틸렌, 디프로필아미노프로필렌, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 시클로헥실이다. 상기 각각의 구현예에서, R2가 시클로헥실인 경우, 상기 시클로헥실 고리는 상기 피페리딘 고리의 시클로헥실 고리 헤테로원자의 4번 위치 탄소원자에 결합된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 각각의 구현예에서, 상기 시클로헥실고리는 4번 위치 탄소원자에서 모노치환될 수 있고; 및
(3) 하나 이상의 선택적으로 치환된 알킬아미노로 치환된 시클로헥실. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 저급 알킬아미노로 치환된 시클로헥실이다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-이소프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-sec-부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 및 디-이소부틸아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 시클로헥실이다. 상기 각각의 구현예에서, R2가 시클로헥실인 경우, 상기 시클로헥실 고리는 피페리딘 고리의 시클로헥실 고리 헤테로원자의 4번 위치 탄소원자에 결합된 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 각각의 구현예에서, 상기 시클로헥실 고리는 4번 위치 탄소원자에서 모노치환될 수 있고; 및
(4) 하나 이상의 알키닐 치환기로 치환된 피페리디닐아미노. 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 저급 알키닐로 치환된 피페리디닐아미노이다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 에티닐, 프로피닐 및 부티닐로 치환된 피페리디닐아미노이다. 또 다른 구현예에서, R2는 선택적으로 치환된 프로파르길로 치환된 피페리디닐아미노이다. 또 다른 구현예에서, R2는 4-프로파르길피페리디닐아미노이다. 상기 각각의 구현예에서 R2가 피페리디닐아미노인 경우, 상기 피페리디닐 고리는 피페리딘 고리의 말단 질소 헤테로원자에 인접한 탄소고리 원자에 또는 말단 질소 헤테로원자에 결합한 적어도 하나의 치환기로 치환될 수 있다. 상기 각각의 구현예에서, 상기 피페리디닐 고리는 말단 질소에서 모노치환될 수 있으며; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀릴, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
에서 선택되고,
식중 상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸릴, 티아졸릴알킬, 티아졸릴아미노,
는 할로겐, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아르알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있으며, 식중 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아르알콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 히드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로시클릴, 및 헤테로아르알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, R3는 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐이다. 또 다른 구현예에서 R3는 비치환된 피리디닐 또는 피리미디닐이고; 및
R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고, 식중 R4는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고, 식중 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 히드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 히드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬술포닐, 알킬술피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로시클릴 및 헤테로아르알콕시로 선택적으로 치환될 수 있다. 다른 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, R4는 선택적으로 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서, R4는 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도에서 독립적으로 치환된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이다. 또 다른 구현예에서 R4는 하나 이상의 클로로 라디칼로 메타 또는 파라 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다. 상기 각각의 구현예에서 R2는 상기 피라졸 고리의 3번 위치에 놓일 수 있다. 다른 방법으로는 R2는 상기 피라졸 고리의 3번 위치에 위치한 R4와 함께 상기 피라졸 고리의 5번 위치에 위치할 수 있다.
관심있는 또 다른 군의 화합물은 하기 화합물, 그들의 토토머 및 그들의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어지고:
"히드리도"라는 용어는 단일 수소 원자(H)를 나타낸다. 이와 같은 히드리도 라디칼은 예를 들어 산소원자에 결합하여 히드록실 라디칼을 형성하거나 2개의 히드리도 라디칼이 탄소원자에 결합하여 메틸렌(-CH2-) 라디칼을 형성할 수 있다. 단독으로 또는 "할로알킬", "알킬술포닐", "알콕시알킬" 및 "히드록시알킬", "시아노알킬" 및 "메르캅토알킬"과 같은 다른 용어 내에서 사용되는 경우, "알킬"이라는 용어는 하나 내지 약 20 탄소원자, 바람직학는 하나 내지 약 12 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼은 하나 내지 약 10 탄소원자를 갖는 "저급 알킬" 라디칼이다. 1 내지 6 탄소원자를 갖는 저급 알킬 라디칼이 가장 바람직하다. 상기 라디칼의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, iso-아밀, 헥실 등이 있다. "알케닐"이라는 용어는 2 내지 약 20 탄소원자, 또는 바람직하게는 2 내지 약 12 탄소원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼은 2 내지 약 6 탄소원자를 갖는 "저급 알케닐" 라디칼이다. 알케닐 라디칼의 예로서는 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐 및 4-메틸부테닐이 있다. "알케닐" 및 "저급 알케닐"이라는 용어는 "시스" 및 "트랜스" 배향, 또는 다른 방법으로는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 라디칼을 포함한다. "알키닐"이라는 용어는 2 내지 약 20 탄소원자 또는, 바람직하게는 2 내지 약 12 탄소원자의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 직쇄형 또는 분지형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 6 탄소원자를 갖는 "저급 알키닐" 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예로서는 프로파르길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부티닐 및 1-펜티닐을 들 수 있다. "시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 약 12 탄소원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. "시클로알킬"이라는 용어는 3 내지 12 탄소원자를 갖는 포화된 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬 라디칼은 3 내지 약 8 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알킬" 라디칼이다. 이와 같은 라디칼의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 들 수 있다. "시클로알킬렌"이란 용어는 시클로알킬 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬알킬렌 라디칼은 상기 정의한 바와 같은 저급 시클로알킬 라디칼로 치환된 저급 알킬 라디칼을 포함하는 "저급 시클로알킬알킬렌"이다. 상기 라디칼의 예로서는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다. "시클로알케닐"이라는 용어는 3 내지 12 탄소원자를 갖는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼을 포함한다. 2개의 이중결합(공액되거나 될 수 없는)을 포함하는 부분 불포화 카르보시클릭 라디칼인 시클로알케닐 라디칼은 "시클로알킬디에닐"이라 불릴 수 있다. 더욱 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 4 내지 8 탄소원자를 갖는 "저급 시클로알케닐" 라디칼이다. 이와 같은 라디칼의 예로서는 시클로부테닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 들 수 있다. "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. "할로알킬"이란 용어는 상기 알킬 탄소원자중 하나 이상이 상기 정의한 할로겐으로 치환된 라디칼을 포함한다. 구체적으로는 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 포함한다. 예를 들어 모노할로알킬 라디칼은 상기 라디칼 내에 요오도, 브로모, 클로로 또는 플루오로 원자중 하나를 가질 수 있다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 2개 이상의 동일한 할로 원자 또는 다른 할로 라디칼의 조합을 가질 수 있다. "저급 할로알킬"은 1 내지 6 탄소원자를 갖는 라디칼을 포함한다. 할로알킬 라디칼의 예로서는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플루오로에틸, 헵타플루오로프로필, 디플루오로클로로메틸, 디클로로플루오로메틸, 디플루오로에틸, 디플루오로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 들 수 있다. "히드록시알킬"이란 용어는 하나 이상의 히드록실 라디칼로 치환될 수 있는 1 내지 10 탄소원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6 탄소원자 및 하나 이상의 히드록실 라디칼을 갖는 "저급 히드록시알킬" 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로서는 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 들 수 있다. "알콕시" 및 "알킬옥시"라는 용어는 1 내지 약 10 탄소원자의 알킬부를 각각 갖는 직쇄형 또는 분지형 산소-함유 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 갖는 "저급 알콕시"라디칼이다. 이와 같은 라디칼의 예로서는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 들 수 있다. "알콕시알킬"이라는 용어는 상기 알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알콕시 라디칼을 가지는, 즉 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 "알콕시" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 이상의 할로 원자로 더 치환되어 할로알콕시 라디칼을 제공할 수 있다. "아릴"이라는 용어는 단독으로 또는 조합하여 1, 2 또는 3개의 고리를 포함하는 카보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 상기 고리는 펜던트 형태로 함께 결합하거나 융합될 수 있다. "아릴"이라는 용어는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인단 및 비페닐을 포함한다. 아릴 모이어티는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬렌, 아릴술피닐알킬렌, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아릴술포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 아미노카르보닐알킬렌, 아실, 카르복시, 및 아르알콕시카르보닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환 가능한 위치에서치환될 수 있다. "헤테로시클릴"이라는 용어는 포화, 부분 불포화 및 ??초화 헤테로원자-함유 고리형태 라디칼을 포함하며, 경우에 따라 "헤테로시클릴", "헤티로시클로알케닐" 및 "헤테로아릴"로 불릴 수 있고, 상기 헤테로원자는 질소, 황 및 산소에서 선택될 수 있다. 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예로서는 1 내지 4 질소원자를 포함하는 포화된 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기(예를 들어 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 등); 1 내지 2 산소원자 및 1 내지 3 질소원자를 포함하는 포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기(예를 들어 티아졸리디닐 등)를 들 수 있다. 부분 불포화 헤테로시클릴 라디칼의 예로서는 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로퓨란 및 디히드로티아졸을 들 수 있다. 헤테로시클릴 라디칼은 테트라졸리움 및 피리디늄 라디칼과 같은 5가 질소를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 라디칼의 예로서는 1 내지 4 질소원자를 포함하는 불포화 3 내지 6원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 티아졸릴(예를 들어 4H-1,2,4-티아졸릴, 1H-1,2,3-티아졸릴, 2H-1,2,3-티아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들어 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 등; 1 내지 5 질소원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릴기, 예를 들어 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예를 들어 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등) 등; 산소원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 피라닐, 퓨릴 등); 황원자를 포함하는 불포화 3 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티에닐 등; 1 내지 2 산소원자 및 1 내지 3 질소원자를 포함하는 불포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등) 등; 1 내지 2 산소 원자 및 1 내지 3 질소원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릴기(예를 들어 벤족사졸릴, 벤조사디아졸릴 등); 1 내지 2 황원자 및 1 내지 3 질소원자를 포함하는 불포화 3- 내지 6-원 헤테로모노시클릭기, 예를 들어 티아졸릴, 티아디아졸릴(예를 들어 1, 2, 4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등) 등; 1 내지 2 황원자 및 1 내지 3 질소원자를 포함하는 불포화 축합 헤테로시클릴기(예를 들어 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등) 등을 들 수 있다. "헤테로사이클"이라는 용어는 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 또는 시클로알킬 라디칼과 융합되는 라디칼을 또한 포함한다. 상기 융합된 2환식 라디칼의 예로서는 벤조퓨란, 벤조티오펜 등을 들 수 있다. 상기 "헤테로시클릴기"는 알킬, 히드록실, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노, 알킬티오 및 알킬아미노와 같은 1 내지 3 치환기를 가질 수 있다. "헤테로시클릴알킬렌"이라는 용어는 헤테로시클릴-치환된 알킬 라디칼을 포함할 수 있다. 더욱 바람직한 헤테로시클릴알킬렌 라디칼은 1 내지 6 탄소원자 및 헤테로시클릴 라디칼을 가지는 "저급 헤테로시클릴알킬렌" 라디칼이다. "알킬티오"라는 용어는 2가 황원자와 결합하는 1 내지 약 10 탄소원자의 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 6 탄소원자의 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬티오" 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오 라디칼의 예로서는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오를 들 수 있다. "알킬티오알킬렌"이란 용어는 2가 황원자를 통해서 1내지 약 10 탄소원자의 알킬 라디칼과 결합하는 알킬티오 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬티오알킬렌은 1 내지 6 탄소원자의 알킬 라디칼을 가지는 "저급 알킬티오알킬렌" 라디칼이다. 상기 저급 알킬티오알킬렌 라디칼의 예로서는 메틸티오메틸을 들 수 있다. "알킬술피닐"이란 용어는 2가 -S(=O)- 라디칼과 결합하는 1 내지 약 10 탄소원자의 직쇄형 또는 분지형 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬술피닐 라디칼은 1 내지 6 탄소원자의 알킬 라디칼을 갖는 "저급 알킬술피닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬술피닐 라디칼의 예로서는 메틸술피닐, 에틸술피닐, 부틸술피닐 및 헥실술피닐을 들 수 있다. 상기 "술포닐"이란 용어는 단독 또는 "알킬술포닐", "할로술포닐"과 같이 다른 용어와 결합하여 사용하던 관계없이 2가 라디칼 -SO2-를 나타낸다. "알킬술포닐"은 술포닐라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 포함하며, 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 더욱 바람직한 알킬술포닐 라디칼은 1 내지 6 탄소원자를 가지는 "저급 알킬술포닐" 라디칼이다. 상기 저급 알킬술포닐 라디칼의 예로서는 메틸술포닐, 에틸술포닐 및 프로필술포닐을 들 수 있다. 상기 "알킬술포닐" 라디칼은 플루오로, 클로로 또는 브로모와 같은 하나 이상의 할로 원자로 더 치환되어 할로알킬술포닐을 제공할 수 있다. "할로술포닐"이라는 용어는 술포닐 라디칼에 결합되는 할로 라디칼을 포함한다. 상기 할로술포닐 라디칼의 예로서는 클로로술포닐 및 브로모술포닐을 들 수 있다. "술파밀", "아미노술포닐" 및 "술폰아미딜"이란 용어는 NH2O2S-를 의미한다. "아실"이란 용어는 유기산으로부터 히드록실을 제거한 후 잔기에 의해 제공되는 라디칼을 나타낸다. 상기 아실 라디칼의 예로서는 알카노일 및 아로일 라디칼을 들 수 있다. 상기 알카노일 라디칼의 예로서는 포밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피바로일, 헥사노일, 및 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸말산, 피루브산, 만델산, 판토텐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산에서 얻어지는 라디칼을 들 수 있다. "카르보닐"이란 용어는 단독으로 또는 "알콕시카르보닐"과 같은 다른 용어와 함께 사용하던 관계없이 -(C=O)-를 의미한다. "카르복시" 또는 "카르복실"이란 용어는 단독으로 또는 "카르복시알킬"과 같은 다른 용어와 함께 사용하던 관계없이 -CO2H를 의미한다. "카르복시알킬"이라는 용어는 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 포함하는 "저급 카르복시알킬"이 더욱 바람직하고, 할로와 함께 상기 알킬 라디칼에 부가적으로 치환될 수 있다. 상기 저급 카르복시알킬 라디칼의 예로서는 카르복시메틸, 카르복시에틸 및 카르복시프로필을 들 수 있다. "알콕시카르보닐"이라는 용어는 산소원자를 통해 카르보닐 라디칼에 결합된, 상기 정의한 바와 같은 알콕시 라디칼을 포함하는 라디칼을 의미한다. 1 내지 6 탄소를 가지는 알킬부를 갖는 "저급 알콕시카르보닐"이 더욱 바람직하다. 상기 저급 알콕시카르보닐(에스테르) 라디칼의 예로서는 치환 또는 비치환된 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐을 들 수 있다. "알콕시카르보닐알킬"이라는 용어는 상기 정의한 바와 같은 알콕시카르보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 1 내지 6 탄소로 이루어진 알킬부를 갖는 "저급 알콕시카르보닐알킬" 라디칼이 더욱 바람직하다. 상기 저급 알콕시카르보닐알킬 라디칼의 예로서는 치환 또는 비치환된 메톡시카르보닐메틸, 에톡시카르보닐메틸, 메톡시카르보닐-에틸 및 에톡시카르보닐에틸을 들 수 있다. "알킬카르보닐"이란 용어는 카르보닐 라디칼에 결합되는, 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬, 히드록시알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼의 예로서는 치환 또는 비치환된 메틸카르보닐, 에틸카르보닐, 프로필카르보닐, 부틸카르보닐, 펜틸카르보닐, 히드록시메틸카르보닐, 히드록시에틸카르보닐을 들 수 있다. "아르알킬"이란 용어는 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸 및 디페닐에틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 포함한다. 상기 아르알킬 내 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 아미노 및 니트로에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 부가적으로 치환될 수 있다. 벤질 및 페닐메틸이란 용어는 교체해서 사용될 수 있다. "헤테로시클릴알킬렌"이란 용어는 피롤리디닐메틸과 같은 포화 및 부분 불포화 헤테로시클릴-치환된 알킬 라디칼(경우에 따라서는 헤테로시클로알킬알킬렌 및 헤테로시클로알케닐아킬렌으로도 불릴 수 있는), 및 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 퓨릴에틸 및 퀴놀릴에틸과 가은 헤테로아릴-치환된 알킬 라디칼(헤테로아릴알킬렌으로도 불릴 수 있는)을 포함한다. 상기 헤테로아르알킬 내 헤테로알킬은 할로, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 할로알콕시로 부가적으로 치환될 수 있다. "아릴옥시"라는 용어는 산소원자를 통해 다른 라디칼에 결합된 아릴 라디칼을 포함한다. "아르알콕시"라는 용어는 산소원자를 통해서 다른 라디칼에 결합된 아르알킬 라디칼을 포함한다. "아미노알킬"이라는 용어는 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 포함한다. "저급 아미노알킬" 라디칼이 더욱 바람직하다. 상기 라디칼의 예로서는 아미노메틸 및 아미노에틸 등을 들 수 있다. "알킬아미노"라는 용어는 1 또는 2개의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. 1 내지 6 탄소원자로 이루어지는 알킬부를 갖는 "저급 알킬아미노" 라디칼이 더욱 바람직하다. 적절한 저급 알킬아미노는 N-메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등과 같은 일치환된 N-알킬아미노 또는 이치환된 N,N-알킬아미노이다. "아릴아미노"라는 용어는 N-페닐아미노와 같은 1 또는 2 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. 상기 "아릴아미노" 라디칼은 상기 라디칼의 아릴 고리부 상에서 더 치환될 수 있다. "아미노카르보닐"이라는 용어는 화학식 -C(=O)NH2의 아미드기를 나타낸다. "알킬아미노카르보닐"이라는 용어는 상기 아미노 질소원자 상에서 1 또는 2 알킬 라디칼로 치환된 아미노카르보닐기를 의미한다. "N-알킬아미노카르보닐" 및 "N,N-디알킬아미노카르보닐" 라디칼이 바람직하다. 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬부를 가지는 "저급 N-알킬아미노카르보닐" 및 "저급 N,N-디알킬아미노카르보닐"이 더욱 바람직하다. "알킬카르보닐아미노"라는 용어는 하나의 알킬카르보닐 라디칼로 치환된 아미노기를 포함한다. 아미노 라디칼에 결합된 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬카르보닐 라디칼을 갖는 "저급 알킬카르보닐아미노"가 더욱 바람직한 알킬카르보닐아미노 라디칼이다. "알킬아미노알킬렌"이라는 용어는 아미노알킬 라디칼에 결합된 하나 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다.
본 명세서에 개시한 "탄화수소" 모이어티는 탄소 및 수소로 배타적으로 이루어지는 유기 화합물 또는 라디칼이다. 이와 같은 모이어티는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 아릴 모이어티를 포함한다. 이와 같은 모이어티는 또한 알카릴, 알케나릴 및 알키나릴과 같은 다른 지방족 또는 지환족 탄화수소기로 치환된 아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐 모이어티를 포함한다. 바람직하게는, 이들 모이어티는 1 내지 20 탄소원자를 갖는다.
본 명세서에 개시된 헤테로치환된 탄화수소 모이어티는 탄소쇄 원자가 질소, 산소, 황 또는 할로겐 원자와 같은 헤테로 원자로 치환된 모이어티를 포함해서 탄소가 아닌 적어도 하나의 원자로 치환된 탄화수소 모이어티이다. 이와 같은 치환기는 메톡시, 에톡시, 부톡시와 같은 저급 알콕시, 클로로 또는 플루오로와 같은 할로겐; 에테르; 아세탈; 케탈; 에스테르; 퓨릴 또는 티에닐과 같은 헤테로시클릴; 알칸옥시; 히드록시; 보호된 히드록시; 아실; 아실옥시; 니트로; 시아노; 아미노; 및 아미도를 들 수 있다.
본 명세서에 구체적으로 정의하지 않았지만 상기 피라졸 고리의 치환기를 나타내기 위하여 사용되는 부가적인 용어들은 상기 정의에서 사용된 바와 유사한 방법으로 정의될 수 있다. 상기한 바와 같이 더욱 바람직한 치환기는 "저급 라디칼"을 포함하는 것들이다. 다르게 정의하지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 "저급"이라는 용어는 하나 이상의 알킬 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환기의 각 알킬 라디칼이 1 내지 약 6 탄소원자를 가지고; 하나 이상의 알케닐 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환기의 각 알케닐 라디칼이 2 내지 약 6 탄소원자를 가지며; 하나 이상의 알키닐 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환기의 각 알키닐 라디칼이 2 내지 약 6 탄소원자를 가지고; 하나 이상의 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환기의 각 시클로알킬 또는 시클로알케닐 라디칼이 각각 3 내지 8 원 고리 시클로알킬 또는 시클로알케닐 라디칼이고; 하나 이상의 아릴 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환기의 각 아릴 라디칼이 모노시클릭 아릴 라디칼이고; 및 하나 이상의 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환기의 각 헤테로시클릴 라디칼이 4-8원 고리 헤테로시클릴이라는 것을 의미한다.
본 발명은 화학식 I 및 IX의 화합물(화학식 (IA 및 IXA)의 화합물뿐만 아니라)의 토토머 형태를 포함한다. 하기 기재한 바와 같이, 화학식 I 및 I'의 피라졸은 수소의 프로토트로피 토토머 성질(prototropic tautomeric nature)로 인해 자기적으로 및 구조적으로 동일하다:
(I) (I')
본 발명은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소를 갖는 화학식 I, IA, IX, IXA, X, XA 및 XI의 화합물을 포함한다. 비대칭 탄소원자를 갖는 본 발명의 피라졸이 다이아스테레오머, 라세미 또는 광학활성 형태로 존재한다는 사실은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 이와 같은 모든 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 여겨진다. 더욱 구체적으로 본 발명은 에난시오머, 다이아스테레오머, 라세미 혼합물 및 그의 다른 혼합물을 포함한다.
본 발명은, 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제와 결합하여 화학식 I 및/또는 IA의 화합물, 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머의 치료적 유효량을 포함하는, TNF 매개성 장애, p38 키나제 매개성 장애, 염증 및/또는 관절염 의 치료에 유용한 약학적 조성물을 포함한다.
본 발명은 p38 키나제의 ATP 결합 부위에 특이적으로 결합하는 치환된 피라졸을 포함한다. 특정 이론에 얽매임 없이, 출원인은 상기 치환된 피라졸이 하기 기재한 바와 같이 p38 키나제와 상호작용한다는 사실을 가정한다. 상기 피라졸 고리의 3번 위치에서 치환기가 p38 키나제의 ATP 결합부위에 접근할수록, p38 내의 소수성 공동은 상기 결합 부위에서 3번 위치 치환기 주위에 형성된다. 이와 같은 소수성 공동은 상기 효소의 특이적 단백질 서열에 상기 3번 위치 치환기가 결합하기 때문에 형성되는 것으로 여겨진다. 특히 상기 ATP 결합부위에서 p38 키나제의 Thr103측쇄의 메틸기 및 Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu84, Leu101의 측쇄에 결합하는 것으로 여겨진다(상기 숫자는 ERK-2를 위해 통상적으로 사용되는 숫자에 해당한다). 상기 3번 위치 치환기가 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 더 치환될 수 있다. 상기 고리 치환기는 상기 고리의 히드록실화 또는 다른 물질대사를 방지하는데 유용할 것으로 가정할 수 있다.
상기 피라졸 고리의 4번 위치의 치환기는 더 동화될 수 있을지라도 상기 ATP의 아데닌 고리와 부분적으로 유사하다. 바람직하게는 적절한 수소 결합 수용체 관능성에 의해 종결되는 평면형 치환기이다. 이와 같은 수용체는 상기 Met106잔기의 주쇄 N-H에 수소 결합하지만, 상기 치환기의 한 모서리는 벌크 용매와 접촉한다고 가정할 수 있다.
피라졸 고리의 5번 위치의 치환은 쉽게 허용될 수 있으며, 강화된 역가 및 선택성을 나타낸다. 사이 치환기는 벌크 용매 방향으로 뻗어나가고, 그 말단에 위치한 적절한 극성 관능성은 Asp109의 측쇄와 상호작용하여 증가된 역가 및 선택성을 유발할 수 있다.
마찬가지로 피라졸 고리의 1- 또는 2-위치에서 질소 원자상의 치환은 쉽게 허용되고, 강화된 역가를 나타낼 수 있다. 상기 고리 질소 원자중 하나에 결합된 수소 치환기는 Asp165에 결합된 수소라고 가정할 수 있다. 바람직하게는 2번 위치의 질소 원자는 피라졸의 3번 위치의 탄소원자와 이중결합하지만, 피라졸의 1번 위치의 질소원자는 수소 또는 다른 치환기로 치환될 수 있다.
피라졸의 5번 위치 치환기 및 1- 또는 2-위치 치환기는 치환된 피라졸의 물리적 특성, 특히 수용성 및 약물 운송 능력을 향상시키도록 선택될 수 있다. 그러나 바람직하게는 상기 치환기는 각각 약 360원자질량단위 이하의 분자량을 갖는다. 더욱 바람직하게는 상기 치환기는 각각 약 250 원자질량단위 이하의 분자량을 갖는다. 더욱 더 바람직하게는, 사이 치환기는 약 360 원자질량단위 이하의 조합된 분자량을 갖는다.
특히 관심있는 치환된 피라졸 군은 하기 화학식을 갖는 화합물로 이루어지고:
(XII)
식중
R1은 약 360원자질량단위 이하의 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴라디칼이고; 및
R2는 상기 p38 키나제의 ATP 결합부위에서 p38 키나제와 결합하는 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴 라디칼이며; 및
R3는 수소 결합 수용체 관능성을 갖는 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴라디칼이고; 및
R4는 약 360원자질량단위 이하의 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴라디칼이고; 및
R4가 2-히드록시 치환기를 포함하는 페닐고리이고 R1이 히드리도인 경우 R3는 2-피리디닐이 아니고; R4가 히드리도인 경우 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐에서 선택되며; 및 R4는 메틸술포닐페닐이 아니고; 또는
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
이와 같은 본 발명의 구현예에서, 하나 이상의 R1, R2, R3및 R4는 화학식 I 및/또는 IA의 화합물의 대응하는 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, R3는 선택적으로 치환된 피리디닐 또는 피리미디닐이고, R4는 할로 치화된 페닐이며, R1및 R2는 바로 위에 기재한 정의를 갖는다.
특히 관심있는 치환된 피라졸군은 화학식 XI의 화합물로 이루어지고, 식중
R1은 약 360원자질량단위 이하의 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴라디칼이고; 및
R2는 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴 라디칼이고, 식중 상기 라디칼은 상기 p38 키나제의 ATP 결합부위에서 Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu84, Leu101, 및 Thr103측쇄와 결합하며, 상기 라디칼은 상기 ATP 결합부위에서 p38 키나제에 의해 결합하며 생긴 소수성 공동 내에 실질적으로 위치하게 되고; 및
R3는 p38 키나제의 Met106의 N-H 주쇄와 수소 결합하는 수소 결합 수용체 관능성을 가지는 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴 라디칼이고; 및
R4는 약 360원자질량단위 이하의 히드로카르빌, 헤테로치환된 히드로카르빌 또는 헤테로시클릴라디칼이다.
본 발명은 환자의 TNF 매개성 장애, p38 키나제 매개성 장애, 염증 및/또는 관절염을 치료하는 치료방법을 포함하고, 상기 방법은 화학식 I 및/또는 IA의 화합물의 치료적 유효량으로 상기 장애 또는 질환을 갖거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 한 구현예에서 본 발명은 환자내 TNF 매개성 장애, p38 키나제 매개성 장애, 염증 및/또는 관절염을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 하기 화학식 I의 화합물의 치료적 유효량으로 상기 장애 또는 질환을 갖거나 걸리기 쉬운 환자를 치료하는 단계를 포함하고:
(I)
R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아르알킬, 아르알케닐, 아르알키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 메르캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 아릴술피닐, 헤테로시클릴술피닐,알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 아릴술포닐, 헤테로시클릴술포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬술포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카르보닐, 알콕시카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 알킬카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐아릴렌, 알킬카르보닐옥시알킬렌, 아릴카르보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카르보닐옥시알킬렌, 알킬카르보닐옥시아릴렌, 아릴카르보닐옥시아릴렌 및 헤테로시클릴카르보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 또는
R1은 하기 화학식을 가지고
(II)
식중:
i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아르알킬, 알콕시카르보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 시클로알킬아릴렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아르알킬, 아르알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아르알킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아르알킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아르알콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카르보닐알킬렌, 아미노카르보닐알킬렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 알킬아미노카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 알콕시카르보닐아릴렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬아릴카르보닐아릴렌, 알콕시카르보닐헤테로시클릴아릴렌, 알콕시카르보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카르보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아르알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴술포닐아미노알킬렌, 알킬술포닐아릴렌, 알킬아미노술포닐아릴렌에서 선택되고; 식중 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카르보닐알킬렌, 아릴옥시카르보닐아릴렌, 아릴카르보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬술포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R27은 -CHR28R29이고, R28은 알콕시카르보닐이고, R29는 아르알킬, 아르알콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카르보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아르알킬티오알킬렌에서 선택되고; 식중 상기 아르알킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R26및 R27은 이들이 결합된 상기 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하며, 식중 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐, 알킬아미노 및 알콕시카르보닐아미노에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 및
R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아르알킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아르알킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 알콕시카르보닐알킬, 알콕시카르보닐헤테로시클릴, 알콕시카르보닐헤테로시클릴카르보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카르보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴술포닐에서 선택되고; 식중 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 및 아르알킬술포닐에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2는 하기 식을 가지고:
(III)
식중:
j는 0 내지 8의 정수이고; 및
m은 0 또는 1이고; 및
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카르보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카르보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되고; 및
R32는 수소, 알킬, 아르알킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카르보닐알킬렌, 아릴카르보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카르보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되고, 식중 R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴에서 독립적으로 선택되고; 및
R34는 수소, 알킬, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 및 아릴아미노카르보닐에서 선택되고; 또는
R2는 -CR41R42이고 식중 R41은 아릴이고, R42는 히드록시이고; 및
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐,
에서 선택되고,
식중 R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬에서 선택되고;
및
식중 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 퓨리닐기는 할로, 알킬, 아르알킬, 아르알케닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬술피닐, 아릴술피닐, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아르알콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카르보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 알콕시아르알킬아미노, 아미노술피닐, 아미노술포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아르알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아르알킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카르보닐, 알킬카르보닐아미노, 할로술포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카르보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나 또는 -NR44R45이고, 식중 R44는 알킬카르보닐 또는 아미노이고, R45는 알킬 또는 아르알킬이고; 및
R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴에서 선택되고, 식중 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬술피닐, 알킬술피닐알킬렌, 아릴술피닐알킬렌, 알킬술포닐, 알킬술포닐알킬렌, 아릴술포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아르알콕시, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
단 R4가 2-히드록시 치환기를 포함하는 페닐 고리이고, R1이 히드리도인 경우 R3는 2-피리디닐이 아니고; R4가 히드리도인 경우 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐에서 선택되고; 또한
약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 토토머이다.
본 발명은 또한 p38 매개성 질환 및 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 약물의 제조시 화학식 I 및/또는 IA의 화합물을 사용하는 것이다.
화학식 I 및/또는 IA의 화합물의 군에는 또한 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 프로드러그가 포함된다. "약학적으로 허용가능한 염"이라는 용어는 알칼리 금속 염 및 유리산 또는 유리염기의 부가염을 형성하기 위하여 통상적으로 사용되는 염을 포함한다. 상기 염의 물성은 약학적으로 허용된다면 특히 제한되는 것은 아니다. 화학식 I 및/또는 IA의 적절한 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 무기산 또는 유기산에서 제조될 수 있다. 상기 무기산의 예로서는, 염산, 브롬산, 요오드산, 질산, 탄산, 황상 및 인산을 들 수 있다. 적절한 유기산은 알리파틱, 시클로알리파틱, 아로마틱, 아르아로마틱, 헤테로시클릴, 카르복실릭 및 술포닉 계열의 유기산을 들 수 있으며, 그 예로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산,글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸말산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(pamoic), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, β-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산을 들 수 있다. 화학식 I 및/또는 IA의 화합물의 적절한 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 금속염 및 유기염을 포함한다. 더욱 바람직한 금속염은 적절한 알칼리 금속(Ia족)염, 알칼리토금속(IIa족)염 및 다른 생리적으로 허용가능한 금속을 포함하지만 그에 한정되는 것은 아니다. 상기 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 얻어질 수 있다. 바람직한 유기염은 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로카인을 부분적으로 포함하는 3급 아민 4급 암모늄염에서 얻어질 수 있다. 이들 모든 염은 예를 들어 상기 화학식 I 및/또는 IA의 화합물과 적절한 산 또는 염기를 반응시켜 대응하는 화학식 I 및/또는 IA의 화합물로부터 통상의 방법으로 얻어질 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 XX에 의해 정의되는 화합물군을 부가적으로 포함할 수 있으며:
(XX)
식중 R3및 R4는 화학식 I 및/또는 IA의 화합물에서 정의한 바와 같다. 또한 화학식 XX의 화합물군에는 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 프로드러그가 포함된다.
화학식 XX의 화합물은 화학식 I 및/또는 IA의 화합물의 제조시 중간체로서 유용하다. 또한 상기 화학식 XX의 화합물 자체는 p38 키나제 억제제로서 유용하다는 사실이 발견되었다. 이들 화합물은 화학식 I 및/또는 IA의 화합물처럼 상기 p38 키나제 매개성 장애 및 질환의 예방 및 치료에 유용하다. 따라서 본 발명은 화학식 XX의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 프로드러그의 사이토킨-간섭 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 사이토킨-매개성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석제와 결합하여, 화학식 XX의 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 프로드러그의 치료적 유효량을 포함하는, TNF 매개성 장애, p38 키나제 매개성 장애, 염증 및/또는 관절염의 치료를 위한 약학적 조성물을 포함한다.
상기 본 발명의 화합물은 하기 반응식 I-XXIX에 따라 제조될 수 있으며, 식중 R1, R2, R3, R4, R5및 Ar1은 다르게 정의한 것을 제외하고는 화학식 I, IX, X 및 XI의 화합물에 대해 상기 정의한 바와 같다.
반응식 I은 2가지 경로를 통해 피라졸(5)을 합성하는 방법을 나타낸다. 리플럭스에서 아세트산의 존재 또는 비존재하에 톨루엔 또는 벤젠과 같은 용매에서 피페리딘과 같은 염기의 존재하에 알데히드(2)와 피리딜메틸 케톤(1)을 반응시키면 α,β-불포화 케톤(3)을 얻는다. 경로 1에서, 케톤(3)은 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 실온에서 과산화수소로 처리하는 등의 방법으로 에폭시드(4)로 우선 변환된다. 리플럭스까지 범위를 갖는 온도에서 에탄올 또는 다른 적절한 용매 내에서 에폭시드(4)를 히드라진으로 처리하면 피라졸(5)을 얻는다. 경로 2에서, 케톤(3)은 리플럭스하에 아세트산과 같은 산의 존재하에 토실 히드라진과 직접 축합하여 피라졸(5)을 생성한다. 다른 방법으로는, 상기 중간체 토실 히드라존(6)을 분리할 수 있으며, 피라졸(5)로의 변환은 25℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 에틸렌글리콜과 같은 적절한 용매 내에서 수산화칼륨과 같은 염기처리에 의해 영향을 받는다.
반응식 II는 본 발명의 피라졸(12)의 합성을 나타낸다. 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매 내에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 피리딘 유도체(7)를 에스테르(8)로 처리하면 케톤(9)이 생성된다. 아세트산, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 또는 이들의 조합과 같은 적절한 용매에서, 브로민, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드와 같은 할로게환제로 케톤(9) 또는 케톤(9)의 히드로할라이드염을 처리하면 α-할로겐화 케톤(10)이 형성된다(식중 X는 할로이다). 적절한 히드로할라이드염의 예로서는 히드로클로라이드 및 히드로브로마이드염을 들 수 있다. 할로케톤(10)과 티오세미카바자이드(11)(식중 R6및 R7은 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 헤테로시클릴 등일 수 있거나, 또는 R6및 R7은 부가적 헤테로원자를 선택적으로 포함하는 헤테로시클릴 고리를 형성한다)의 반응은 피라졸(12)을 생성한다. 상기 반응의 적절한 용매의 예로서는 에탄올 및 디메틸포름아미드를 들 수 있다. 상기 반응은 실온에서 100℃의 온도에서 염기 또는 산의 존재 또는 비존재하에 수행될 수 있다.
시중에서 구입할수 있는 티오세미카바지드는 염기의 존재하에 카본 디술피드와 적절한 아민을 우선 반응시킨 후 메틸 요오다이드와 같은 알킬화제로 처리함으로써 당업자에 의해 쉽게 제조될 수 있다. 얻어지는 알킬 디티오카바메이트를 히드라진으로 처리하면 목적하는 티오세미카바자이드가 얻어진다. 이와 같은 합성법은 문헌(E. Lieber 및 R.C. Orlowski,J. Org. Chem., Vo. 22, p. 88 (1957))에 잘 개시되어 있다. 다른 방법은 적절히 치환된 티오시아네이트에 히드라진을 부가하는 것이며, 문헌(Y. Nomoto 등,Chem. Pharm. Bull., Vo. 39, p.86 (1991))에 개시되어 있다. 상기 Lieber 및 Nomoto의 문헌은 참조에 의해 본 명세서에 통합되어 있다.
화합물(12)이 2차 유도가능한 질소원자를 포함하는 경우, 공지의 방법으로 광범위한 치환기가 상기 원자에 위치할 수 있다. 예를 들어 R6및 R7가 결합된 질소원자와 함께 상기 R6및 R7이 피페라진 고리를 포함하는 경우, 상기 고리의 말단 질소는 예를 들어 (i) 포름산 및 포름알데히드와 반응하여 메틸화되고; (ii) 탄산칼륨과 같은 적절한 염기의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매에서 프로파르길브로마이드와 반응하여 프로파르길화 되며; (iii) 피리딘에서 적절한 아실 또는 술포닐 유도체와 반응하여 아실화 또는 술포닐화되고; (iv) 아세트산의 존재하에 소듐 시아노보로하이드라이드를 사용하여 [1(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란과 반응하여 시클로프로판화 된다.
또한 상기 피라졸 고리의 질소원자중 하나는 소듐 하이드라이드와 같은 강염기의 존재하에, 프로파르길 브로마이드와 같은 알킬 할라이드와 반응하여 선택적으로 알킬화될 수 있다.
반응식 III은 3가지 경로에 의해 더욱 일반적인 형태로 피라졸(19)을 합성하는 방법을 나타낸다. 경로 1에서, 케톤(13)은 히드라진(14)과 축합하여 치환된 히드라지드(16)를 생성하며, 이어서 저온에서 아실 할라이드 또는 언하이드라이드(17)와 반응하여 아실 히드라존(18)을 생성한다. 200℃까지의 온도에서 가열하면, 아실 히드라존(18)은 피라졸(19)로 변환된다. 경로 2에서, 아실 히드라존(18)은 실온에서 아실 히드라지드(15)와 케톤(13)을 직접 반응시켜 얻어지고, 카르복실산 에스테르와 히드라진을 반응시켜 얻어진다. 이어서 상기와 같이 아실 히드라존(18)을 가열하면 피라졸(19)이 생성된다. 경로 3에서, 케톤(13)은 실온 내지 약 200℃ 범위의 적절한 온도에서 아실 히드라지드(15)로 처리하면 피라졸(19)이 바로 생성된다. 다른 방법으로서, 상기 축합은 아세트산과 같은 산성 용매 또는 아세트산을 포함하는 용매에서 수행될 수 있다.
반응식 IV
합성 반응식 IV는 피라졸(19)의 제조방법을 나타낸다.
반응식 V
반응식 V는 히드라존 2가 음이온(dianion)을 카르복실레이트로 고리화시켜 본 발명의 3-치환된 4-피리딜-5-아릴피라졸(33)을 합성하는 2단계 합성방법을 나타낸다. 단계 1에서, 에탄올과 같은 용매의 존재하에 히드라진과 치환된 피리딜메틸 케톤(31)(예를 들어 하기 반응식 IX에서 제조된)의 반응은 케토히드라존(32)을 제공한다.적절한 히드라진의 예로서는 페닐히드라진 및 p-메톡시페닐히르다진을 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다. 단계 2에서, 상기 히드라존(32)은 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 2당량의 염기로 처리하여 2가 음이온을 생성한다. 이와 같은 반응은 약 0℃ 또는 그 이하의 온도에서 수행될 수 있다. 동일한 단계에서 이어서, 상기 2가 음이온은 메틸 이소니코티네이트, 메틸 시클로프로판카르복실레이트와 같은 에스테르로 축합되어 목적하는 피라졸(33)을 생성한다. 일부의 경우, 이 단계에서 목적하는 피라졸을 생성하기 위하여 무기산과 같은 탈수제를 사용하여 생성물을 처리하는 과정이 필요할 수 있다.
반응식 VI
반응식 VI은 상기 고리의 5번 위치가 비치환된 피라졸을 합성하기 위한 다른 방법을 나타내고 있다. 이와 같은 방법에 따르면, 헤테로아릴메틸 케톤(34)은 리튬 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 강염기로 헤테로아릴메탄을 우선 처리하여 합성된다. 적절한 헤테로아릴메탄의 예는 4-메틸피리딘, 4-메틸피리미딘, 2,4-디메틸피리딘, 2-클로로-4-메틸피리미딘, 2-클로로-4-메틸피리딘 및 2-플루오로-4-메틸피리딘을 들 수 있다. 얻어지는 헤테로아릴메틸 리튬 화학종은 이후에 치환된 벤조에이트 에스테르와 반응하여 케톤(34)을 생성한다. 적절한 벤조에이트 에스테르의 예로서는 메틸 및 에틸 p-플루오로벤조에이트 및 에틸 및 메틸 p-클로로벤조에이트를 들 수 있다. 케톤(34)은 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄과 같은 아미노메틸렌화제와 반응시켜 아미노메틸렌 유도체(35)로 변환된다. 케톤(35)은 히드라진으로처리하여 피라졸(36)로 변환된다.
이와 같은 합성 경로의 변경은 상기 고리의 1번 위치에서 치환된 질소를 포함하는 피라졸(38)을 위치선택적으로 합성하기 위하여 사용된다. 케톤(34)은 적절히 치환된 히드라진과 반응시켜 히드라존(37)으로 우선 변환된다. 적절한 히드라진의 예로서는 N-메틸히드라진 및 N-(2-히드록시에틸)히드라진을 들 수 있다. 아미노메틸렌화제와 히드라존(37)의 반응은 피라졸(38)을 생성한다. 적절한 아미노메틸렌화제의 예로서는 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 및 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄을 들 수 있다.
피라졸(36 및 38)의 R3치환기가 치환가능한 할로겐과 같은 이탈기를 포함하는 경우, 아민으로 더 처리하면 아미노-치환된 헤테로아로마틱 유도체가 생성된다. 상기 아민의 예로서는 벤질아민, 시클로프로필아민 및 암모니아를 들 수 있다. 상기 이탈기는 또한 메르캅티드 및 알콕시드와 같은 다른 친핵체로 치환될 수 있다. 치환가능한 R3기의 예로서는 2-클로로피리디닐 및 2-브로모피리디닐기를 들 수 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다.
반응식 VII
반응식 VII은 R2=CH3인 피라졸(5)(반응식 I에 따라서 제조된)로부터 유도체를 제조하는 방법을 나타낸다. 피라졸(5)의 산화는 카르복실산(39)을 생성하며, 이후에 히드록시메틸 화합물(40)로 환원되거나, 아민 NR10R11(식중 R10및 R11은 예를 들어 수소, 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합된 질소원자와 함께 4-8원 고리를 형성하며, 상기 고리는 산소, 질소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 포함할 수 있다)와 결합하여 아미드(41)를 생성한 후 환원되어 아민 유도체(42)를 생성한다.
반응식 VIII
반응식 VIII은 피라졸(43)로부터 피라졸(44 및 45)을 합성하는 방법을 나타낸다. 상기 피라졸(43)의 고리 질소원자의 알킬화반응은 통상의 기술을 사용하여 행해질 수 있다. 피라졸(43)을 적절한 염기(예를 들어 소듐 하이드라이드)로 처리한 후 알킬 할라이드(예를 들어 CH3I)로 처리하면 이성질체(44 및 45)의 혼합물이 생성된다.
반응식 IX
반응식 IX는 본 발명의 3-아릴-4-피리딜-피라졸의 합성방법을 나타낸다. 벤조에이트(46)는 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 알칼리 금속 헥사메틸디실라지드(바람직하게는 소듐 헥사메틸디실라지드 또는 리튬 헥사메틸디실라지드)와 같은 강염기의 존재하에 피리딘(47)과 바능하여 데속시벤조인(48)을 생성한다. 이어서 데속시벤조인(48)은 과량의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 처리되어 케톤(49)으로 변환된다. 다음으로, 케톤(49)은 에탄올과 같은 적절한 용매에서 히드라진 하이드레이트와 반응하여 피라졸(50)을 형성한다. 반응식 IX에서, R12는 R4에 대해 앞에서 정의한 선택적 치환기로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타낸다. 바람직하게는 R12는 수소, 알킬, 할로, 트리플루오로메틸, 메톡시 또는 시아노를 나타내거나, 메틸렌디옥시를 나타낸다.
상기 본 발명의 3-아릴-4-피리미디닐-피라졸은 대응하는 피리미딘으로 피리딘(47)을 대체함으로써 반응식 IX과 같은 방법으로 합성될 수 있다. 유사한 방법으로서, 반응식 X 내지 XVII은 상기 반응식에서 나타낸 3-아릴-4-피리미디닐-피라졸에 해당하는 3-아릴-4-피리미디닐-피리미딘을 합성하기 위하여 사용될 수 있다.
반응식 X
반응식 X는 피라졸 고리의 1번 위치의 질소원자에서 더 치환된 3-아릴-4-피리딜-피라졸을 합성하기 위하여 사용될 수 있는 반응식 IX의 한 변형을 나타낸다. 상기 데속시벤조인(48)(반응식 IX에 따라서 제조된)은 히드라진으로 처리하여 히드라존(51)로 변환되고, 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈로 더 처리하면 얻어지는 생성물은 피라졸(52)이다.
반응식 XI 내지 XVIII은 다른 치환기를 갖는 다른 3-아릴-4-피리딜-피라졸을 합성하기 위하여 반응식 IX에 가해질 수 있는 다른 변형을 나타낸다.
반응식 XI
반응식 XII
반응식 XII에서, X는 클로로, 플루오로 또는 브로모이고; R13은 예를 들어 수소, 알킬, 페닐, 아르알킬, 헤테로아릴알킬, 아미노 또는 알킬아미노이고; 및 R20은 예를 들어 수소 또는 알킬이다.
반응식 XIII
반응식 XIV
반응식 XV
반응식 XV에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, 및 R14및 R15는 예를 들어 수소, 알킬 또는 아릴에서 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합되는 상기 질소원자와 함께 산소, 질소, 또는 황에서 선택되는 하나 이상의 부가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는 4-7원 고리를 형성한다.
반응식 XVI
반응식 XVI에서, R16은 예를 들어 수소, 알킬 및 페닐에서 선택된다.
반응식 XVII
반응식 XVII에서, R17은 예를 들어 알킬, 페닐알킬 및 헤테로시클릴알킬에서 선택된다.
반응식 XVIII
피리딘 고리의 2번 위치가 카르복실기 또는 카르복실 유도체로 치환되는 화합물은 반응식 XVIII의 절차에 따라 합성될 수 있다. 출발물질인 피리딜 피라졸(67)은 m-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제와 반응하여 그 피리딘 N-옥사이드로 우선 변환됨으로써 2-시아노 유도체(68)로 변환된다. 상기 피리딘 N-옥사이드를 트리메틸실릴 시아나이드로 처리한 후 디메틸카바모일 클로라이드로 처리하면 2-시아노 화합물(68)이 생성된다. 화합물(68)은 적절한 염기 존재하에 과산화수소와 반응하여 그의 카복사미드(69)로 변환된다. 적절한 염기의 예로서는 탄산칼륨 및 중탄산칼륨을 들 수 있다. 카복사미드(69)는 메탄올에서 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응하여 그의 메틸 에스테르(70)로 변환된다. 상기 에스테르(70)는 비누화반응에 의하여 카르복실산(71)으로 변환된다. 일반적인 비누화 반응 조건은 에탄올 또는 에탄올 및 물 또는 메탄올 및 물 등과 같은 적절한 용매에서 소듐 히드록시드 또는 수산화칼륨과 가은 염기와의 반응을 포함한다. 에스테르(70)는 적절한 온도에서 메틸아민과 같은 목적하는 아민으로 처리하여 치환된 아미드(72)로 또한 변환될 수 있다. 온도는 실온에서 180℃까지의 범위이다. 반응식 XVIII에서, R18및 R19는 예를 들어 수소, 알킬 및 아릴에서 독립적으로 선택되거나, 이들이 결합되는 질소원자와 함께 산소, 질소 또는 황에서 선택되는 하나 이상의 부가적 헤테로원자를 포함할 수 있는 4-8 원 고리를 형성할 수 있다.
반응식 XIX
화합물 77(식중 아미노기는 피라졸고리에서 2개의 메틸렌 유닛까지 확장된다)의 합성은 상기 반응식 XIX에 개시된다. 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(SEM-Cl)과 같은 보호 시약과 피라졸(73)의 반응은 보호된 피라졸(74)을 생성한다. 이러한 반응은 상기 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸(SEM)기가 피라졸 고리의 질소 원자중 하나에 결합될 수 있는 레지오아이소머의 혼합물을 생성한다. 다른 방법으로서, 2-메톡시에톡시메틸 클로라이드(MEMCl)과 같은 보호시약을 또한 사용할 수 있다.
디메틸 포름아미드의 적절한 유도체와 화합물(74)를 반응시킨 후, 물에 노출시키면 알데히드(75)가 생성된다. 디메틸포름아미드의 적절한 유도체의 예로서는 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄 및 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 들 수 있다. 당업자는 상기 반응이 중간체로서 반응성 비닐 아민의 형성을 유발한다는 사실을 이해할 것이다. 상기 반응은 용매로서 디메틸포름아미드의 존재하에 또는 시약 자체 내에서 수행될 수 있다. 적절한 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 153℃이다. 중간체 비닐 아민과 물의 접촉은 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 디옥산과 같은 적절 한 용매 내의 용액에서 수행될 수 있다. 다른 방법으로서, 적절한 용매에서 상기 비닐 아민 용액은 수화된 실리카겔과 접촉할 수 있다.
알데히드(75)는 환원제의 존재하에 목적하는 아민과 반응하여 아민(76)으로 환원적으로 아민화될 수 있다. 통상적인 환원제로서는 대기압 또는 가압 시스템에서 팔라듐/탄소 촉매 또는 라니-니켈 촉매와 같은 촉매의 존재하에 소듐 시아노보로하이드라이드, 소듐 보로하이드라이드 또는 수소를 들 수 있다. 아세트산 또는 묽은 염산과 같은 산촉매가 또한 사용될 수 있다. 상기 반응은 주변온도에서 수행되거나 가열될 수 있다.
피라졸(77)은 상기 피라졸 질소 보호기를 제거하여 얻어진다. 사용되는 탈보호반응은 제거되는 특정 보호기에 따라 달라진다. 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸기는 예를 들어 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 아민(76)을 반응시켜 제거되고, 2-메톡시에톡시메틸기는 예를 들어 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다.
반응식 XX
반응식 XX는 피라졸(82) 및 그의 유도체(83 및 85)의 합성을 나타낸다. 치환된 4-피골린(78)은 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기의 존재하에 에틸 에스테르 유도체(79)와 축합하여 케톤 유도체(80)를 형성한다. 적절한 피콜린의 예로서는 4-피콜린을 들 수 있다. 적절한 에틸 에스테르 유도체는 에틸 4-피페리디닐아세테이트(화합물 79, n=1)를 들 수 있다. 에스테르(79)는 예를 들어 에틸 4-피리딜아세테이트의 수소화 반응, 및 tert-부톡시카르보닐 클로라이드와 반응하여 tert-부톡시카르보닐(Boc) 유도체로서 얻어지는 피페리딘 질소의 보호반응에 의해 합성될 수 있다. 상기 수소화반응은 예를 들어 대기압 내지 100psi의 압력에서 수행될 수 있다. 염산과 같은 산의 존재는 반응 효율을 향상시킬 수 있다.
치환된 벤즈알데히드로로 화합물(80)을 처리하면 불포화 케톤(81)이 형성된다. 피라졸(82)은 아세트산의 존재하에 p-톨루엔술포닐히드라지드를 처리하여 합성될 수 있다. 이와 같은 반응중, 보호기인 tert-부톡시카르보닐기가 제거된다. 피페라진 유도체에 대한 반응식 II에 개시된 적절한 반응에 의한 피라졸(82)의 유도화반응은 다양한 피라졸 유도체(83)를 제공한다.
다른 방법으로서, 불포화 케톤(81)은 소듐 또는 포타슘 히드록시드의 존재하에 과산화수소와 우선 반응시키고, 히드라진으로 반응시키면 피라졸(84)로 변환될 수 있다. 트리플루오로아세트산을 사용하여, tert-부톡시카르보닐기가 피라졸(84)에서 제거되어 피라졸(82)이 생성된다.
다른 방법으로서, 상기 화합물(84)의 tert-부톡시카르보닐기는 리튬 알루미늄 하이드라이드와 같은 시약으로 환원되어 메틸 유도체(85)를 생성할 수 있다.
반응식 XXI
반응식 XXI는 피라졸(92)의 합성을 나타낸다. 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드와 같은 염기의 존재하에 에스테르(87)로 화합물(86)을 처리하면 케톤(88)이 생성된다. 치환기 R3는 통상 헤테로아릴이고, 바람직하게는 피리디닐 또는 피리미디닐이고, 더욱 바람직하게는 4-피리디닐이다. 치환기 R4는 통상적으로 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬 또는 아르알킬이고, 치환된 페닐이 바람직하다. R103은 예를 들어 저급 알킬일 수 있다.
아세톤과 같은 적절한 용매에서 탄산칼륨과 같은 염기 및 카본 디술피드, 디브로모메탄으로 케톤(88)을 처리하면 디티에탄(89)이 생성된다. 다른 적절한 염기로서는 탄산나트륨과 같은 탄산염, 트리에틸아민 또는 디아자비시클로운데칸(DBU)와 같은 3급 아민, 및 포타슘 tert-부톡시드와 같은 알콕시드를 예로 들 수 있으나 이들에 한정되는 것은 아니다. 다른 적절한 용매는 저분자량 케톤, 메틸 에틸 케톤, 테트라히드로퓨란, 글림, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디클로로메탄, 벤젠, 치환된 벤젠 및 톨루엔을 예로 들 수 있으나, 이들에 한정되는 것은 아니다.
디티에탄(89)은 톨루엔 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에서 가열 또는 가열없이 적절한 아민과 반응하여 티오아미드(90)를 형성할 수 있다. 티오아미드(90)는 가열 또는 가열없이 테트라히드로퓨란 또는 알콜과 같은 적절한 용매에서 히드라진 또는 치환된 히드라진으로 처리하면 피라졸(92) 및/또는 그의 토토머가 생성된다.
다른 방법으로, 티오아미드(90)는 알킬 할라이드 또는 술폰산 에스테르와 반응하여 치환된 티오아미드(91)를 생성한다. 치환된 티오아미드(91)는 가열 또는 가열없이 테트라히드로퓨란 또는 알콜과 같은 적절한 용매에서 히드라진 또는 치환된 히드라진으로 처리하면 피라졸(92) 및 그의 토토머가 생성된다.
R104및 R105는 독립적인 라디칼일 수 있으며, 선택적으로 치환되고/되거나 부가적인 헤테로원자를 포함할 수 있는 헤테로시클릴 고리를 형성할 수 있다.
반응식 XXII는 치환된 5-아미노 피라졸(98 및 99)의 합성 방법을 나타낸다. 데속시벤조인(93)(예를 들어, 상기 반응식 IX 또는 하기 실시예 C-1에서 제조된)은 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 아미노메틸렌화제와 반응하여 아미노메틸렌 케톤(94)을 형성한다. 아미노메틸렌 케톤(94)은 에탄올과 같은 적절한 용매에서 히드록시아민으로 처리하여 이속사졸(95)로 전환된다. 이속사졸(95)묽은 수성 수산화나트륨과 같은 염기로 처리하면 시아노케톤(96)이 형성된다. 이어서 시아노케톤(96)은 삼염화인과 같은 염소화제와 반응하여 염화비닐을 형성할 수 있으며, 다음으로 히드라진 하이드레이트(또는 치환된 히르다진 하이드레이트)로 처리하여 아미노 피라졸(97)을 형성할 수 있다. 아미노 피라졸(97)은 메틸 브로모아세테이트, 브로모아세토니트릴, 및 클로로에틸아민과 같은 다양한 알킬 할라이드와 더 반응하여 적절한 일- 또는 이치환된 고리형 또는 비고리형 아미노 피라졸(98)을 형성할 수 있다. 통상적인 R106및 R107치환기는 예를 들어 수소 및 알킬을 포함한다. 또한 아미노 피라졸(97)은 벤질이미노디아세트산 및 N,N-디메틸글리신과 같은 다양한 아실화제와 반응하여 대응하는 일- 또는 이치환된 고리형 또는 비고리형 아미드 또는 이미드(99)를 형성한다. 통상적인 R108및 R109치환기는 예를 들어 할로겐, 알킬 및 아실을 포함한다.
반응식 XXIII
반응식 XXIII는 술폭시드/술폰 103의 합성을 나타낸다. 케톤(100)(식중 X는 플루오로 또는 클로로와 같은 할로가 바람직하다)은 테트라히드로퓨란과 같은 용매 내에서 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 t-부톡시드와 같은 적절한 염기로 처리하면 에놀레이트 중간체가 형성된다. 상기 에놀레이트 중간체는 이황화탄소와 반응시킨 후, 메틸 요오다이드, 벤질 브로마이드, 또는 트리메틸실릴클로라이드와 같은 적절한 알킬화제로 알킬화시켜 디티오케텐 아세탈(101)이 형성된다. 디티오케텐 아세탈(101)은 테트라히드로퓨란 또는 에탄올과 같은 적절한 용매 내에서 히드라진 또는 그의 수화물(또는 치환된 히드라진 또는 그의 수화물)을 사용하여 피라졸(102)로 고리화될 수 있다. 피라졸(102)는 이어서 포타슘 퍼옥시모노술페이트, 암모늄 퍼술페이트, 또는 3-클로로퍼옥시벤조산과 같은 산화제로 처리되어 술폭시드(103)(n=1) 및/또는 술폰(103)(n=2)을 형성한다.
반응식 XXIV
반응식 XXIV는 피라졸(106)의 합성방법을 나타낸다. 톨루엔과 같은 적절한 용매에서 디티오케텐 아세탈(104)은 2급 아민과 조합되고, 식중 Z는 S 또는 -NCH3가 바람직하고, 약 80-110℃로 가열된다. 용액을 몇시간 동안 가열한 후, 녹지 않은 이치환된 물질을 여과로 제거할 수 있다. 단일 치환된 생성물(105)을 실온 내지 리플럭스 온도에서 테트라히드로퓨란 또는 에탄올과 같은 용매내에서 히드라진 또는 그의 수화물(또는 치환된 히드라진 또는 그의 수화물)과 반응시켜 피라졸(106)을 생성한다.
반응식 XXV
반응식 XXV는 피라졸(109)의 합성방법을 나타낸다. 디티에탄(107)은 테트라히드로퓨란 내에서 소듐 또는 포타슘 알콕시드의 용액에 첨가된다. 상기 알콕시드는 소듐 하이드라이드, 소듐 헥사메틸디실라지드, 또는 포타슘 헥사메틸디실라지드와 같은 적절한 염기와 함께 테트라히드로퓨란에서 알콜을 처리하여 생성될 수 있다. 상기 반응 혼합물을 4 내지 72시간 동안 실온에서 교반한다. 얻어진 티오노에스테르(108)를 실온에서 약 2-18시간동안 에탄올, 메탄올 또는 테트라히드로퓨란에서 히드라진 또는 그의 수화물(또는 치환된 히드라진 또는 그의 수화물)과 반응하여 피라졸(109)을 생성한다.
반응식 XXVI
반응식 XXVI는 피라졸(112)의 합성방법을 나타낸다. 톨루엔과 같은 적절한 용매 내에서 디티에탄(107)에 아민을 첨가하고, 약 80-110℃까지 첨가하여 티오아미드(110)를 형성한다. 티오아미드(110)는 분리되어 다음 반응 단계에서 바로 사용될 수 있다. 테트라히드로퓨란에서 티오아미드(110)에 포타슘 t-부톡시드와 같은 적절한 염기를 첨가하고, 얻어지는 티올 음이온을 요오도메탄으로 알킬화시켜 알킬화된 티오아미드(111)를 형성한다. 알킬화된 티오아미드(111)는 테트라히드로퓨란 또는 에탄올과 같은 용매에서 히드라진(또는 치환된 히드라진)으로 고리화되어 피라졸(112)을 생성할 수 있다.
반응식 XXVII
반응식 XXVII는 피라졸(114)의 합성방법을 나타낸다. 테트라히드로퓨란 또는 에탄올과 같은 적절한 용매에서 디티에탄(107)을 실온 내지 상기 용매의 리플럭스 온도에서 히드라진 또는 그의 수화물(또는 치환된 히드라진 또는 그의 수화물)과 반응시켜 티오피라졸(113)을 생성한다. 티오피라졸(113)의 티올기는 디메틸포름아미드 또는 에탄올과 같은 용매 내에서 탄산칼륨, 소듐 에톡시드 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 메틸, 클로로아세테이트, 에틸 아크릴레이트 및 벤질 브로마이드를 포함하여(그에 한정되는 것은 아니지만), 알킬 할라이드 또는 마이클 수용체(Michael acceptor)와 같은 다양한 알킬화제로 알킬화되어 피라졸(114)을 생성한다.
반응식 XXVIII
반응식 XXVIII는 피라졸(117)의 합성방법을 나타낸다. 피라졸(115)과 같은 산 불안정성 아민 보호기를 포함하는 피라졸을 에탄올 또는 디옥산 내의 디클로로메탄 또는 HCl에서 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산촉매로 처리하여 아민(116)을 생성할 수 있다. 이어서 아민(116)을 탄산칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에 아세틸 클로라이드 또는 메틸 요오다이드와 같은 시약으로 아민(116)을 반응시키는 단계와 같은 당업자에게 알려진 방법으로 아실화 또는 알킬화시킬 수 있다. 또한 N-메틸화는 리플럭스에서 에탄올/물에서 포름알데히드 및 포름산을 사용하여 바로 수행하여 R114가 메틸인 피라졸(117)을 얻을 수 있다.
반응식 XXIX
반응식 XXIX는 피라졸(120)의 합성방법을 나타낸다. 피라졸(118)과 같은 염기 불안정성 에스테를 포함하는 피라졸은 소듐 히드록시드와 같은 적절한 염기로 처리하여 유리산(119)을 형성할 수 있다. 산(119)은 이어서 1-히드록시벤조트리아졸 또는 N-히드록시숙신이미드와 같은 촉매를 사용하여 또는 촉매 없이, 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 또는 O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트와 같은 적절합 결합제 및 적절한 아민을 사용하여 처리하는 방법과 같은 당업자에게 알려져 있는 기술을 사용하여 아민화될 수 있다. 또한 아미드화는 실온 내지 리플럭스 온도에서 디메틸포름아미드 또는 메탄올과 같은 적절한 용매에서 적절한 아민, 예를 들어 N-메틸피페라진으로 상기 메틸 에스테르를 처리함으로써 바로 수행될 수 있다.
하기 실시예는 화학식 I, IA, XI, X, XI 및 XX의 화합물의 제조방법을 상세하 기술하고 있다. 이들 상세한 설명은 본 발명의 범주 안에 포함되며, 본 발명의 일부를 형성하는 상기 개시된 일반 합성 방법을 예시한 것이다. 이들 상세한 설명은 설명을 목적으로 제공되는 것으로 본 발명의 범주를 한정하기 위한 것은 아니다. 모든 부는 중량부이고, 온도는 달리 명기하지 않는한 섭씨온도이다. 모든 화합물은 그들의 해당 구조와 일치하는 NMR 스펙트라를 나타내었다. 일부 경우에, 상기 해당 구조는 뉴클레어 오버하우저 이펙트(nuclear Overhauser effect, NOE) 시험으로 확인하였다.
하기 약자가 사용된다:
HCl - 염산
MgSO4- 황산마그네슘
Na2SO4- 황산나트륨
NaIO4- 과요오드산 나트륨
NaHSO3- 아황산수소나트륨
NaOH - 수산화나트륨
KOH - 수산화칼륨
P2O5- 오산화인
Me - 메틸
Et - 에틸
MeOH - 메탄올
EtOH - 에탄올
HOAc (또는 AcOH) - 아세트산
EtOAc - 에틸 아세테이트
H2O - 물
H2O2- 과산화수소
CH2Cl2- 메틸렌 클로라이드
K2CO3- 탄산칼륨
KMnO4- 과망간산칼륨
NaHMDS - 소듐 헥사메틸디실라지드
DMF - 디메틸포름아미드
EDC - 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드
HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸
mCPBA - 3-클로로퍼옥시벤조산
Ts - 토실
TMSCN - 트리메틸실릴 시아나이드
Me2NCOCl - N,N-디메틸카바모일 클로라이드
SEM-Cl - 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
h - 시간
hr - 시간
min - 분
THF - 테트라히드로퓨란
TLC - 박막 크로마토그래피
DSC - 디퍼런셜 스캐닝 칼로리메트리
b.p. - 끓는점
m.p. - 녹는점
eq - 당량
RT - 실온
DMF DMA - 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
TBAF - 테트라부틸암모늄 플루오라이드
Boc - tert-부톡시카르보닐
DBU - 디아자비시클로운데칸
DMF(OMe)2- N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
Et3N - 트리에틸아민
TMSCl - 트리에틸실릴클로라이드
TFA - 트리플루오로아세트산
TBTU - O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라레밑유로늄 테트라플루오로보레이트
psi - 평방인치당 파운드
EHSRMS - 전자 스프레이 고해상도 질량 분석기
실시예 A-1
4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 4-(3-플루오로-4-메톡실페닐)-3-피리딜-3-부텐-2-온의 제조
4-피리딜아세톤 (1.0 g, 7.4 mmol), 3-플루오로-p-아니스알데히드 (1.25 g, 8.1 mmol) 및 피페리딘(0.13 g, 1.5 mmol)의 톨루엔 (50 ㎖) 용액을 환류하에 가열하였다. 18 시간 경과 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 미정제 생성물(3.0 g)을 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 65:35 에틸 아세테이트/헥산)으로 정제하여 담황색 고형물인 4-(3-플루오로-4-메톡실페닐)-3-피리딜-3-부텐-2-온(1.60 g, 80%)을 얻었다.
단계 2 : 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
3-피리딜-4-(3-플루오로-4-메톡실페닐)-3-부텐-2-온(단계 1) (0.99 g, 3.65mmol)의 아세트산 (25 ㎖) 용액에 p-톨루엔설포닐 히드라지드(0.68 g, 3.65 mol)를 첨가하였다. 반응 용액을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 아세트산을 반응 용액으로부터 증류에 의해 제거하였다. 생성된 잔류물을 CH2Cl2(150 ㎖)로 희석하고, H2O(2×100 ㎖)로 세정한 후, 건조(Na2SO4), 여과 및 농축하였다. 미정제 생성물 (1.5 g)을 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 담황색 고형물인 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘(213 ㎎, 20.7%)을 얻었다.
C16H14N3OF·0.1H2O의 원소 분석
이론치: C, 67.41; H, 5.02; N, 14.74.
실측치: C, 67.37; H, 4.88; N, 14.35.
실시예 A-2
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘
단계 1: 4-피리딜아세톤의 제조
4-피리딜아세톤은 Ippolito et al.의 미국 특허 제4,681,944호의 방법에 의해 제조하였다.
단계 2: 4-페닐-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-온의 제조
실시예 A-1, 단계 1의 절차를 사용하여 4-피리딜아세톤 (단계 1) (1 g, 7.4 mmol)을 환류하에 피페리딘 (50 ㎎)을 함유하는 벤젠 (15 ㎖) 중의 벤즈알데히드 (790 ㎎, 7.4 mmol)로 축합시켰다. 결정질 고형물인 소정의 4-페닐-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-온 (1.3 g, 78 %)을 얻었다.
mp 101-103℃.
C15H13NO (223.28)의 원소 분석
이론치: C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27.
실측치: C, 80.59; H, 5.79; N, 6.18.
단계 3 : 4-페닐-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부타논의 제조
실시예 A-1, 단계 2의 절차를 사용하여 메탄올 (20 ㎖) 중의 4-페닐-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-온 (단계 2) (1.25 g, 5.6 mmol) 용액을 30% 과산화수소 수용액(1 ㎖)으로 수산화나트륨 (230 ㎎, 5.7 mmol)의 존재하에 처리하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 4-페닐-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부타논 (270 ㎎, 20%)을 얻었다.
단계 4 : 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘의 제조
실시예 A-1, 단계 3의 절차를 사용하여 에탄올 (15 ㎖) 중의 4-페닐-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부타논(단계 3) (250 ㎎, 1 mmol)의 용액을 무수 히드라진 (50 ㎎, 1.5 mmol)으로 처리하고, 이를 4 시간동안 환류 가열하였다. 미정제 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 아세톤/헥산)으로 정제하였다. 산물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정시켜 결정질 고형물인 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘(81 ㎎, 35%)을 얻었다. mp 212-214℃.
C15H13N3(235.29)의 원소 분석
이론치: C, 76.57; H, 5.57; N, 17.86.
실측치: C, 76.49; H, 5.42; N, 17.39.
실시예 A-3
4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1 : 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-온의 제조
4-피리딜아세톤 (실시예 A-5, 단계 1) (0.75 g, 5.56 mmol), o-톨루알데히드 (0.73 g, 5.56 mmol) 및 피페리딘 (100 ㎎)의 톨루엔 (50 ㎖) 용액을 환류 가열하였다. 반응 동안 생성된 물을 Dean-Stark 트랩으로 제거하였다. 5 시간 동안 환류 가열한 후, 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 오렌지색 유상 잔류물로 농축하였다. 미정제 케톤을 크로마토그래피로 정제하여 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-온을 얻었다.
C16H15NO (237.30)의 원소 분석
이론치: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90.
실측치: C, 80.78; H, 6.61; N, 5.85.
단계 2 : 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부타논의 제조
4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-온 (단계 1) (1.0 g, 4.2 mmol)의 메틸 알콜(18 ㎖) 용액에 H2O2(30 중량%)(0.95 g, 8.4 mmol) 및 수산화나트륨 (0.18 g, 4.6 mmol)의 물 (4 ㎖) 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 70 시간 동안 교반하였다. 메틸 알콜을 제거한 후, 물(25 ㎖) 및 에틸 아세테이트 (100 ㎖)를 첨가하고, 2 상의 혼합물을 30 분간 교반하였다. 층이 분리되고, 수성층을 에틸 아세테이트 (100 ㎖)로 세정하였다. 유기상을 혼합하고, 이를 Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 이를 농축시켜 오일을 얻었다. 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3,4- 에폭시-2-부타논을 크로마토그래피에 의해 유상 잔류물로부터 분리하였다.
단계 3 : 4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부타논(단계 2) (0.11 g, 0.434 mmol) 및 히드라진 수화물(0.043 g, 0.868 mmol)의 에틸 알콜(50 ㎖) 용액을 20 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다.
C16H15N3(249.32)의 원소 분석
이론치: C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85.
실측치: C, 76.66; H, 5.91; N, 16.84.
실시예 A-4
4-[5-메틸-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-3의 방법을 수행하고, p-플루오로벤즈알데히드 대신에 o-톨루알데히드를 사용하여 표제 화합물을 생성하였다.
C15H12N3F + 0.1 H2O: (249.32)의 원소 분석
이론치: C, 70.63; H, 4.82; N, 16.47.
실측치: C, 70.63; H, 4.78; N, 16.40.
실시예 A-5
4-[5-메틸-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-3의 방법 (약간 변형시킴; 단계 2에서 O-1O℃에서 1 시간 동안 중간체인 에폭시드를 제조하였으며, 반응은 2 당량의 아황산나트륨을 함유하는 물과 에틸 아세테이트의 사이에 분배시켜 종결시킴)을 수행하고, p-톨루알데히드 대신에 o-톨루알데히드를 사용하여 표제 생성물을 분리하였다.
C16H15N3(249.32)의 원소 분석
이론치: C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85.
실측치: C, 76.97; H, 6.09; N, 16.90.
실시예 A-6
4-[5-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-5의 방법을 수행하고, 4-(메틸티오) 벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하여 표제 생성물을 제조하였다.
C16H15N3S (281.38)의 원소 분석
이론치: C, 68.30; H, 5.37; N, 14.93.
실측치: C, 68.34; H, 5.09; N, 14.78.
실시예 A-7
4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-5의 방법을 수행하고, p-클로로벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하여 표제 생성물을 얻었다.
C15H12N3Cl (269.77)의 원소 분석
이론치: C, 66.79; H, 4.48; N, 15.58.
실측치: C, 66.43; H, 4.44; N, 15.78.
실시예 A-8
4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-5의 방법을 수행하고, m-톨루알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하여 표제 생성물을 얻었다.
C16H15N3+0.2H2O의 원소 분석
이론치: C, 75.98; H, 6.14; N, 16.61.
실측치: C, 76.06; H, 6.05; N, 16.38.
실시예 A-9
4-[5-(2,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-5의 방법을 수행하고, 2,5-디메틸벤즈알데히드 대신에 p-톨루알데히드를 사용하여 표제 생성물을 얻었다.
C17H17N3+ 0.1H2O의 원소 분석
이론치: C, 77.01; H, 6.54; N, 15.85.
실측치: C, 76.96; H, 6.81; N, 15.51.
실시예 A-10
4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
4-피리딜아세톤 (1.5 g, 12 mmol), 피페로날 (1.6 g, 10.6 mmol), 아세트산 (110 ㎎, 1.8 mmol) 및 피페리딘 (110 ㎎, 1.3 mmol)을 톨루엔(30 ㎖)에 용해시키고, 이를 2 시간 동안 Dean-Stark 트랩이 구비된 플라스크 내에서 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 고형물을 침전시키고, 이를 필터 플레이트(1.25 g) 상에서 수집하였다. 이러한 고형물의 시료 (500 ㎎)를 아세트산 (5 ㎖) 중의 p-톨루엔설포닐 히드라지드 (348 ㎎, 1.81 mmol)와 함께 80℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 반응물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이를 5% 탄산칼륨 수용액 및 물로 세정하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시키고, 여과 및 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 이 고형물을 염화메틸렌으로 분쇄하여 필터 플레이트 상에서 4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘을 수집하였다. (220 ㎎, 42% 수율).
C16H13N3O2의 원소 분석
이론치: C, 68.81; H, 4.69; N, 15.04.
실측치: C, 68.02; H, 4.54; N, 14.76.
MS (M+H) : 280 (베이스 피이크).
실시예 A-11
4-[3-메틸-5-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
4-피리딜아세톤 (1.5 g, 12 mmol), 4-펜옥시벤즈알데히드 (92.1 g, 10.6 mmol), 아세트산 (110 ㎎, 1.8 mmol) 및 피페리딘 (110 ㎎, 1.3 mmol)을 톨루엔 (30 ㎖) 중에 용해시키고, 이를 Dean-Stark 가 구비된 플라스크내에서 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하여 고형물을 침전시키고, 이를 필터 플레이트상에서 수집하였다. 이 고형물의 시료 (223 ㎎)를 에틸렌 글리콜 중의 p-톨루엔설포닐 히드라지드 (348 ㎎, 1.81 mmol)를 수산화칼륨 (77 ㎎)과 함께 110℃에서 0.5 시간 동안 가열하였다. 완료 절차는 실시예 A-10와 동일하다. 4-[3-메틸-5-(4-펜옥시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다 (100 ㎎, 66% 수율).
C21H17N3O + 0.1 H2O의 원소 분석
이론치: C, 76.62; H, 5.27; N, 12.76.
실측치: C, 76.37; H, 5.19; N, 12.64.
MS (M+H) : 328 (베이스 피이크).
실시예 A-12
4-[5-[[1,1-비페닐]-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-10의 제법과 동일한 방법을 사용하고, 피페로날 대신에 4-포르밀비페닐을 사용하여 백색 고형물인 4-[5-[(1,1'-비페닐)-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다. MS (M+H) : 312(베이스 피이크).
실시예 A-13
4-[3-메틸-5-[3-(펜옥시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-10과 동일한 제법을 사용하고, 피페로날 대신에 3-펜옥시벤즈알데히드를 사용하여 백색 고형물인 4-[3-메틸-5-[3-(펜옥시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다.
실시예 A-14
4-[3-메틸-5-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-10의 제법을 사용하고, 피페로날 대신에 3-벤질옥시벤즈알데히드를 사용하여 백색 고형물인 4-[3-메틸-5-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘 을 얻었다. MS (M+H) : 342 (베이스 피이크).
실시예 A-15
4-[3-메틸-5-[2-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-10의 제법과 동일한 방법을 사용하고, 피페로날 대신에 2-벤질옥시벤즈알데히드를 사용하여 4-[3-메틸-5-[2-(페닐메틸옥시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다. MS(M+H) : 342 (베이스 피이크).
실시예 A-16
2-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀
실시예 A-10의 제법을 사용하고, 피페로날 대신에 2-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 2-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀을 얻었다.
MS (M+H) : 252 (베이스 피이크).
실시예 A-17
3-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀
실시예 A-10의 제법을 사용하고, 피페로날 대신에 3-히드록시벤즈알데히드를 사용하여 3-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀을 얻었다.
MS (M+H) : 252 (베이스 피이크).
실시예 A-18
1-히드록시-4-[3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리디늄
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘(실시예 A-2) (2.06 g, 8.76 mmol) 의 CH2Cl2(10 ㎖) 및 MeOH (20 ㎖) 혼합물 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(57-86%) (2.65 g, 8.76 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 이를 K2CO3용액 (25 %, 15 ㎖)을 사용하여 종결시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 EtOAc (2.0 ℓ) 및 H2O (500 ㎖) 사이에 분배하였다. 유기상을 분리하고, 이를 H2O (500 ㎖)로 세정하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시켜 1-히드록시-4-[3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리디늄(1.12 g, 54.5%)을 얻었다.
MS (M+H) : 252 (베이스 피이크).
실시예 A-19
5-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
단계 1 : 1-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠의 제조
0℃의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (200 ㎖, 1.0 M, THF)에 4-피콜린(18.6 g, 0.20 mol)의 무수 THF (200 ㎖) 용액을 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0-10℃에서 추가의 30 분 동안 교반한 후, 내부 온도가 15℃를 넘지 않도록 에틸 4-플루오로벤조에이트 (16.8 g, 0.10 mol)의 무수 THF (200 ㎖) 용액에 첨가하였다. 첨가후, 생성된 황색 현탁액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (600 ㎖)을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트(3×200 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 진공하에서 농축시켜 정치하에 고형화되는 오일인 1-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠 (19.9 g, 92 %)을 얻었다.
mp: 90-91℃;
C13H10FNO의 원소 분석
이론치: C, 72.55; H, 4.68; N, 6.51.
실측치: C, 72.07; H, 4.66; N, 6.62.
단계 2 : 1-플루오로-4-(4'-피리딜브로모아세틸)벤젠의 제조
1-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠 (단계 1) (10.0 g, 0.046 mol)의 아세트산 (200 ㎖) 용액에 브롬(8.2 g, 0.052 mol)의 아세트산 (20 ㎖) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 황색 고형물이 형성되었으며, 이를 여과 및 공기 건조시켜 1-플루오로-4-(4'-피리딜브로모아세틸)벤젠 (14.5 g)을 얻었다. 이 화합물을 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 3: 5-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민의 제조
에탄올 (10 ㎖) 중의 1-플루오로-4-(4'-피리딜브로모아세틸)-벤젠(단계 2) (3.8 g, 0.01 mol) 및 4,4-디메틸아미노-3-티오세미카르브아지드(1.2 g, 0.01 mol) 혼합물을 30 분간 환류 가열하였다. 암녹색의 용액을 냉각시키고, 이를 물 (100 ㎖)에 부었다. 수성상을 염화메틸렌(1OO ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 합하고, 이를 염수로 세정한 후, 황산마그네슘상에서 건조, 여과 및 농축시켰다. 생성된 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.3 g의 담황색 고형물인 5-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 (0.3 g, 11 %)을 얻었다. mp: 245-247℃.
C16H15FN4의 원소 분석
이론치: C, 68.07; H, 5.36; N, 19.84.
실측치: C, 68.00; H, 5.37; N, 19.61.
실시예 A-20
5-(4-플루오로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
5-(4-플루오로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민을 실시예 A-19에 기재되어 있는 절차에 의해 생성하였다.
mp 218-219℃.
C20H15FN4+ 0.1 H2O의 원소 분석
이론치: C, 72.33; H, 4.61; N, 16.87.
실측치: C, 72.16; H, 4.56; N, 16.77.
실시예 A-21
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 1-플루오로-4-(4o-피리딜아세틸)벤젠 N-벤조일히드라존의 제조
벤조 히드라지드 (1.36 g, 0.01 mol)의 THF (20 ㎖) 용액에 1-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠(2.15 g, 0.011 mol)을 일부분 첨가하고, 진한 HCl 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물이 형성되었으며, 이를 에테르로 세정한 후, 공기 건조시켜 cis 및 trans (1:9) 이성체 혼합물인1-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠 N-벤조일히드라존(2.90 g, 79 %)을 얻었다.
단계 2 : 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
1-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠 N-벤조일히드라존(단계 1) (0.50 g, 1.5 mmol)을 180℃에서 N2하에 15 분 동안 가열후 냉각하였다. 생성된 고형물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)하여 담황색 고형물인 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘 (0.25 g, 53 %)을 얻었다.
mp: 265-267℃.
C20H14FN3+ 0.25 H2O의 원소 분석
이론치: C, 75.10; H, 4.57; N, 13.14.
실측치: C, 74.98; H, 4.49; N, 12.87.
실시예 A-22
4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1 : 3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔의 제조
3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔은 실시예 A-19, 단계 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 생성하였다. 수율 70%.
단계 2: 트리플루오로아세틸 히드라지드의 제조
에탄올(25 ㎖) 중 에틸 트리플루오로아세테이트 (14.2 g, 0.10 mol) 및 히드라진 수화물 (5.54 g, 0.11 mol) 혼합물의 용액을 6 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 생성된 잔류물을 진공하에서 건조시켜 맑은 오일인 트리플루오로아세틸 히드라지드 (12.3 g, 96 %)를 얻었으며, 이를 정치하에 고화시켰다.
단계 3 : 4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔 (2.11 g, 0.01 mol) 및 트리플루오로아세틸 히드라지드(단계 2)(1.0 g, 0.01 mol)의 혼합물을 200℃에서 N2하에 15 분동안 가열하였다. 미정제 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 35:65 에틸 아세테이트/헥산)로 정제하여 백색 고형물인 4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H- 피라졸-4-일]피리딘 (0.56 g)을 얻었다. mp 237-239℃.
C16H12F3N3의 원소 분석
이론치: C, 63.36; H, 3.99; N, 13.85.
실측치: C, 63.6; H, 4.00; N, 13.70.
실시예 A-23
4-[3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]피리딘
l-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠(1.0 g, 4.6 mmol) 및 이소니코틴 히드라지드 (0.63 g, 4.6 mmol)의 THF (25 ㎖) 중의 혼합물을 가열하여 용해시킨 후,이를 무수 상태로 증발시켰다. 생성된 고형물을 140℃로 우선 가열한 후, 상 분리가 일어났으며, 그후 고형물이 결정화되자 180℃까지 추가로 가열하였다. 반응물을 즉시 냉각시키고, 이를 10%의 HCl(50 ㎖)로 희석하고, 클로로포름으로 세정하였다. 수성층을 중탄산염으로 중화시켜 황갈색 고형물이 침전되었다. 고형물을 비등 MeOH (100 ㎖) 내에서 활성탄(등록상표 Darco)으로 처리한 후, 여과 및 농축시켜 광택이 있는 황갈색 고형물인 4-[3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]피리딘(1.05 g, 69 %)을 얻었다. mp 304℃ (DSC). Mass (MH+) 137 (100%).
C19H13N4F.1/4H2O의 원소 분석
이론치: C, 71.13; H, 4.24; N, 17.46.
실측치: C, 70.88; H, 3.87; N, 17.38.
실시예 A-24
4-(5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘
단계 1: 4-시클로헥실-3-피리딜-3-부텐-2-온의 제조
3-플루오로-p-아니스알데히드 대신에 시클로헥산카르복스알데히드를 사용하여 실시예 A-1, 단계 1의 방법에 의해 4-시클로헥실-3-피리딜-3-부텐-2-온을 제조하였다.
단계 2: 4-(5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘의 제조
4-(3-플루오로-4-메톡실페닐)-3-피리딜-3-부텐-2-온 대신에 4-시클로헥실-3-피리딜-3-부텐-2-온(단계 1)을 사용하여 실시예 A-1, 단계 2의 방법을 사용하여 4-(5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 제조하였다.
C15H19N3의 원소 분석
이론치: C, 73.56; H, 7.98; N, 17.16.
실측치: C, 73.72; H, 7.91; N, 19.98.
실시예 A-25
4-[5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
3-플루오로-p-아니스알데히드 대신에 3-플루오로-m-아니스알데히드를 사용하여 실시예 A-1, 단계 1 및 2의 방법에 의해 4-{5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘을 제조하였다.
C16H14N3OF의 원소 분석
이론치: C, 67.83; H, 4.98; N, 14.83.
실측치: C, 67.68, H, 4.92; N, 14.92.
하기의 표 1에 기재되어 있는 실시예 26∼55는 상기한 절차에 의해 제조하였다.
하기의 피라졸은 상기한 절차에 의해 제조할 수 있다.
실시예 A-56 5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민 ;
실시예 A-57 5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민 ;
실시예 A-58 5-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민 ;
실시예 A-59 5-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-60 5-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-61 5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-62 5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민 ;
실시예 A-63 4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-64 4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민 ;
실시예 A-65 4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-66 4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민 ;
실시예 A-67 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민 ;
실시예 A-68 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민 ;
실시예 A-69 5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘 ;
실시예 A-70 2-메톡시-5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-71 2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-72 4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘 ;
실시예 A-73 2-메톡시-4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-74 2-메톡시-4-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-75 4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
실시예 A-76 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘 ;
실시예 A-77 2-메톡시-4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-78 5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-79 4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-80 4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-81 4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-82 4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-83 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-84 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올 ;
실시예 A-85 5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-86 4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-87 4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-88 4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-89 4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-90 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민 ;
실시예 A-91 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-92 5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-93 4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드 ;
실시예 A-94 4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드 ;
실시예 A-95 4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드 ;
실시예 A-96 4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드 ;
실시예 A-97 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-98 4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-99 4-[5-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-100 4-[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-101 4-[5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-102 4-[5-(2,3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-103 4-[5-(벤조푸란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-104 4-[5-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-105 4-[5-(3-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-106 4-[5-(1-시클로헥시엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-107 4-[5-(1,3-시클로헥사디엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-108 4-[5-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-109 4-(5-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
실시예 A-110 4-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-111 4-[5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-112 4-[5-(3-메톡시-5-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-113 4-[5-(3-푸라닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-l14 2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 ;
실시예 A-115 2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 ;
실시예 A-116 메틸 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복실레이트 ;
실시예 A-117 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복스아미드 ;
실시예 A-118 1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에타논;
실시예 A-119 N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일)피리딘-2-아민;
실시예 A-120 3-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 ;
실시예 A-121 3-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 ;
실시예 A-122 메틸 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복실레이트 ;
실시예 A-l23 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복스아미드 ;
실시예 A-124 1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]에타논;
실시예 A-125 3-브로모-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 ;
실시예 A-126 N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일)피리딘-3-아민;
실시예 A-127 2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
실시예 A-128 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘 ;
실시예 A-129 2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘 ;
실시예 A-130 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민 ;
실시예 A-131 N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
실시예 A-132 4-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-133 3-메틸-5-페닐-4-(3-티에닐)-1H-피라졸 ;
실시예 A-134 4-(3-푸라닐)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-135 3-메틸-5-페닐-4-(2-티에닐)-1H-피라졸;
실시예 A-136 4-(2-푸라닐)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-137 4-(3-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸 ;
실시예 A-138 4-(3-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-139 4-(5-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-140 4-(5-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-l41 3-메틸-5-페닐-4-(5-티아졸릴)-1H-피라졸;
실시예 A-142 3-메틸-4-(5-옥사졸릴)-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-143 2-메틸-4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-144 4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
실시예 A-145 4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
실시예 A-146 2-메틸-4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 ;
실시예 A-147 4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-148 4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-149 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-150 4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-151 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
실시예 A-152 4-[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 ;
실시예 A-153 4-[3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 ; 및
실시예 A-154 4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘.
실시예 A-155∼A-172의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기한 많은 실시예에 의해 예시되고 상기한 공정(특히, 반응식 II)에 의해 합성하였다.
실시예 A-155
5-(4-클로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 : DSC 261℃.
C20H15ClN4+ 0.25 H2O (MW 351.32)의 원소 분석
이론치: C, 68.38, H, 4.30, N, 15.95.
실측치: C, 68.25, H, 4.41, N, 15.74.
실시예 A-156
5-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 260℃.
C15H13ClN4+ 0.125 H2O (MW 287.00)의 원소 분석
이론치: C, 62.77, H, 4.57, N, 19.52.
실측치: C, 62.78, H, 4.33, N, 19.22.
실시예 A-157
5-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 이수화물 : DSC 230℃.
C16H15ClN4+ 2 H2O (MW 334.81)의 원소 분석
이론치: C, 57.40, H, 4.52, N, 16.73
실측치: C, 57.72, H, 4.85, N, 16.54.
실시예 A-158
5-(3-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 227℃.
C16H15FN4+ 0.125 H2O (MW 284.57)의 원소 분석
이론치: C, 67.53, H, 5.31, N, 19.69.
실측치: C, 67.60, H, 5.20, N, 19.84.
실시예 A-159
N,N-디메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 : DSC 222℃.
C17H18N4+ 0.25 H2O (MW 282.86)의 원소 분석
이론치: C, 72.19, H, 6.41, N, 19.81.
실측치: C, 71.99, H, 6.46, N, 19.90.
실시예 A-160
N-메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 226℃.
C16H16N4+0.125 H2O (MW 266.58)의 원소 분석
이론치: C, 72.09, H, 6.05, N, 21.02
실측치: C, 72.12, H, 6.12, N, 20.83.
실시예 A-161
N-에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 : DSC 227℃.
C17H18N4+0.125 H2O (MW 280.61)의 원소 분석
이론치: C, 72.77, H, 6.47, N, 19.97
실측치: C, 72.63, H, 6.40, N, 19.73.
실시예 A-162
N,N-디에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 : DSC 234℃.
C19H22N4(MW 306.41)의 원소 분석
이론치: C, 74.48, H, 7.24, N, 18.29.
실측치: C, 74.12, H, 7.18, N, 18.13.
실시예 A-163
5-(4-클로로페닐)-N,N-디에틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: mp 260-261℃.
C18H19ClN4(MW 326.83)의 원소 분석
이론치: C, 66.15, H, 5.86, N, 17.14.
실측치: C, 66.03, H, 5.72, N, 17.23.
실시예 A-164
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]모르폴린: DSC 279℃.
C18H17ClN4O +0.25 H2O (MW 345.32)의 원소 분석
이론치: C, 62.61, H, 4.96, N, 16.23.
실측치: C, 62.52, H, 4.77, N, 16.52.
실시예 A-165
5-(4-클로로페닐)-N-프로필-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 : DSC 244℃.
C17H17ClN4+ 0.125 H2O (MW 315.06)의 원소 분석
이론치: C, 64.81, H, 5.44, N, 17.78.
실측치: C, 64.94, H, 5.43, N, 17.78.
실시예 A-166
5-(4-클로로페닐)-N-(페닐메틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 수화물로서 분리됨(2:1): DSC 237℃.
C21H17ClN4+ 0.5 H2O (MW 369.86)의 원소 분석
이론치: C, 68.20, H, 4.63, N, 15.15.
실측치: C, 68.09, H, 4.55, N, 15.15.
실시예 A-167
5-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 일수화물로서 분리함: DSC 223℃.
C17H17ClN4O + H2O (MW 346.82)의 원소 분석
이론치: C, 58.87, H, 4.94, N, 16.15.
실측치: C, 58.59, H, 4.79, N, 16.02.
실시예 A-168
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트 : DSC 251℃.
C23H26ClN5O (MW 439.95)의 원소 분석
이론치: C, 62.79, H, 5.96, N, 15.92.
실측치: C, 62.40, H, 5.82, N, 15.82.
실시예 A-169
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 삼염산염으로서 분리함 : DSC 99℃.
C18H18ClN4+ 3 HCl(MW 449.21)의 원소 분석
이론치: C, 48.13, H, 4.71, N, 15.59.
실측치: C, 47.76, H, 5.07, N, 15.51.
실시예 A-170
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진: mp 247-249℃.
C19H20ClN5+ 0.75 H2O (MW 367.33)의 원소 분석
이론치: C, 62.12, H, 5.49, N, 9.06.
실측치: C, 62.45, H, 5.86, N, 19.32.
실시예 A-171
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트: mp 243-244℃.
C23H26FN5O2+ 0.5 CH3CH2CO2CH2CH3(MW 467.55)의 원소 분석
이론치: C, 64.22, H, 6.47, N, 14.98.
실측치: C, 63.90, H, 6.61, N, 14.88.
실시예 A-172
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 삼염산염 : mp204-206℃.
C18H18Fn5+ 3 HCl+ 0.5 H2O (MW 441.77)의 원소 분석
이론치: C, 48.94, H, 4.79, N, 15.85.
실측치: C, 48.66, H 14.88, N, 15.50.
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진: mp264-265℃.
C18H18ClN5+ 0.125 H2O (MW 342.08)의 원소 분석
이론치: C, 63.20, H, 5.30, N, 20.47.
실측치: C, 63.04, H, 5.36, N, 20.33.
해당 출발 제제를 선택하여 반응식 II에 기재된 공정에 의해 합성된 추가의 화합물을 하기 표 2에 기재한다.
실시예 A-173
N-[5-(4-클로로페닐)-4-[2-(페닐메틸)아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민, 삼염산염.
실시예 A-174
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(페닐메틸)피페라진
실시예 A-175
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘 이염산염으로서 분리함.
실시예 A-176
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카르바메이트
실시예 A-177
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민 삼염산염 일수화물로서 분리함.
실시예 A-178
1,1-디메틸에틸 [2-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]에틸]카르바메이트
실시예 A-179
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트
실시예 A-180
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트
실시예 A-181
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카르바메이트
실시예 A-l82
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-에틸피페라진
실시예 A-183
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-l,2-에탄디아민
실시예 A-184∼A-189의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기의 실시예에 예시되어 있고, 상기한 공정(특히 반응식 I 및 IV)에 의해 합성하였다.
실시예 A-184
4-[3-(2,6-디플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘:
C15H11F2N3의 원소 분석
이론치: C, 66.42 ; H,4.09; N, 15.49.
실측치: C, 66.20; H, 3.94; N, 15.16;
mp 236.67℃.
실시예 A-185
4-[3-(3-에틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘:
C17H17N3의 원소 분석
이론치: C, 77.54; H, 6.51; N, 15.96.
실측치; C, 77.16; H, 6.27; N, 15.69. mp (DSC) : 189.25℃.
실시예 A-186
4-[3-(3-클로로페닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]피리딘:
C16H14ClN3.O.1 mol H2O의 원소 분석
이론치: C, 67.15; H, 4.91; N, 14.33.
실측치: C, 66.95; H, 5.00; N,14.36. DSC: 176.18℃.
실시예 A-187
4-[3-에틸-5-(3-에틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
C18H19N3.0.1 mol H2O의 원소 분석
이론치: C, 77.44; H, 6.93; N, 15.05.
실측치: C, 77.39; H, 6.94; N, 14.93. mp (DSC) : 192.66℃.
실시예 A-188
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘:
C17H16ClN2.0.4M EtOAc의 원소 분석
이론치: C, 67.08; H, 5.81; N, 12.62.
실측치: C, 67.40; H, 6.15; N, l2.34.
실시예 A-189
4-[3-시클로프로필-5-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘:
C17H14FN3의 원소 분석
이론치: C, 73.1; H, 5.05; N, 15.04.
실측치: C, 73.23; H, 4.89; N, 14.63; mp: 239-240℃.
실시예 A-190의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기 실시예에 의해 예시되고, 상기한 공정(반응식 III)에 의해 합성하였다.
실시예 A-190
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘
이 화합물은 3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔 대신에 1-플루오로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠(실시예 A-19에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 A-22에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
C15H9F4N3의 원소 분석
이론치: C, 58.64; H, 2.95; N, 13.68.
실측치: C, 58.57; H, 3.07; N, 13.31. mp (DSC): 281.94℃.
실시예 A-l91∼A-198의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기 실시예에 의해 예시되고, 상기한 공정(반응식 V)에 의해 합성하였다.
실시예 A-191
4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1 : 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 메틸히드라존의 제조
1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 메틸히드라존
4-플루오로벤조일-4'-피리디닐메탄 (8.60 g, 0.04 mol) 및 메틸 히드라진 (2.14 g, 0.044 mol)의 50 ㎖ 에탄올 용액에 진한 황산 2 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기층을 포화 탄산나트륨 용액으로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 재결정화시켜 7.5 g의 황색 고형물인 산물(77% 수율), 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 메틸히드라존을 얻었다.
단계 2: 4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
0℃의 나트륨 헥사메틸디실라지드(5.5 ㎖, 1.0 M, THF)의 용액에 단계 1에서 10 ㎖의 무수 THF중의 화합물 (0.67 g, 0.0028 mol) 용액을 적가하였다. 암갈색 용액을 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 5 ㎖의 무수 THF 중의 메틸 시클로프로판카르복실레이트 (0.34 g, 0.0034 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 이를 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산/아세톤, 10:9:1)으로 정제하여 0.45 g의 담황색 고형물인 생성물, 4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘(55% 수율)을 얻었다. mp: 129-130℃;
1H NMR (CDCl3) : 68.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 6.97 (m, 2H),4.00 (s, 3H),1.83 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.36 (m, 2H);
C18H16FN3의 원소 분석
이론치: C, 73.70; H, 5.50; N, 14.32.
실측치: C, 73.63; H, 5.57; N, 14.08.
실시예 A-192
5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
단계 1: 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논(2-히드록시에틸)히드라존의 제조
1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 (2-히드록시에틸)히드라존
80℃에서 히드록시에틸 히드라진(3.4 g, 0.04 mol)을 함유하는 플라스크에 4-플루오로벤조일-4'-피리디닐메탄 (8.6 g, 0.04 mol)을 일부분씩 첨가하였다. 황색 오일을 이 온도에서 밤새 교반하였다. 냉각된 반응 혼합물을 고온의 에틸 아세테이트에 용해시킨 후, 헥센으로 분쇄하여 8.9 g의 황색 결정인 생성물, 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 (2-히드록시에틸)히드라존(81%)을 얻었다. mp : 122-123℃.
단계 2 : 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 [2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]히드라존의 제조
1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 [2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]히드라존
25 ㎖의 DMF 중의 단계 1에서 제조한 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 (2-히드록시에틸)히드라존(2.73 g, 0.01 mol) 및 (1,1-디메틸에틸)디메틸실릴 염화물(1.5 g, 0.01 mol)의 용액에 이미다졸을 일부분씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 3.8 g의 황색 오일인 미가공 생성물, 1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 [2-[[(1,1-디메틸에틸) 디메틸실릴]옥시]에틸]히드라존을 얻었으며, 이는 추가로 정제하지 않고 그 다음 단계에 사용하였다.
단계 3 : 5-시클로프로필-1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸
5-시클로프로필-1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸
0℃에서 나트륨 헥사메틸디실라지드(4.2 ㎖, 1.0 M, THF)의 용액에 10 ㎖의 무수 THF중의 단계 2에서 생성한 화합물(0.78 g, 0.002 mol)의 용액을 적가하였다. 암갈색 용액을 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 5 ㎖의 무수 THF 중의 메틸 시클로프로판카르복실레이트 (0.27 g, 0.0026 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 이를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 3:7)로 정제하여 0.30 g의 담황색 오일인 생성물, 5-시클로프로필-1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸을 얻었다(35% 수율).1H NMR (CDCl3) : δ 8.53 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.47 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 1.93 (m, 1H), 0.95 (m, 2H), 0.87 (s, 9H), 0.41 (m, 2H) ;
C25H32FN3OSi의 원소 분석
이론치: C, 68.61; H, 7.37; N, 9.60.
실측치: C, 68.39; H, 7.81; N, 9.23.
단계 4: 5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올의 제조
5 ㎖의 THF 중의 단계 3에서 제조한 화합물(0.27 g, 0.00062 mol)의 용액에불화테트라부틸암모늄(1.9 ㎖의 1.0 M THF 용액)을 실온에서 첨가하였다. 1 시간 후, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산 19:1)로 정제하여 0.16 g의 담황색 고형물인 생성물, 5-시클로프로필-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올을 얻었다. mp: 155-157℃;1H NMR (CDCl3) : δ 8.53(br s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.14 (d, J = 5.6 ㎐, 2H), 6.97(m, 2H), 4.42 (t, J = 4.8 ㎐, 2H), 4.14 (t, J = 4.8 ㎐,2H), 1.83 (m, 1H), 0.93 (m, 2H)1 0.35(m, 2H);
C19H18FN3O의 원소 분석
이론치: C, 70.57; H, 5.61; N, 12.99.
실측치: C, 70.46; H, 5.87; N, 12.84.
실시예 A-193
3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
0℃에서 나트륨 헥사메틸디실라지드(7.4 ㎖, 1.0 M, THF)를 15 ㎖의 무수 THF 중의 실시예 A-192의 단계 2에서 생성한 화합물(1.25 g, 0.0034 mol)의 용액을 적가하였다. 암갈색 용액을 이 온도에서 30 분 동안 교반하였다. 5 ㎖의 무수 THF 중의 메틸 4-(2-메톡시)피리딘카르복실레이트(0.0.59 g, 0.0035 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1)로 정제하여 0.28 g의 황색 고형물인 생성물, 3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올을 얻었다. mp: 168-169℃;1H NMR(CDCL3): 5 8.42 (m, 2H), 8.20 (dd, J = 0.7, 5.2 ㎐, 1H),7.37 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 6.71 (dd, J =1.4, 5.2 ㎐, 1H), 6.66 (t, J = 0.7 ㎐, 1H), 4.20 (m, 2H),4.14 (m, 2H), 3.95 (s, 3H) ;
C22H19FN4O2의 원소 분석
이론치: C, 67.86; H, 4.91; N, 14.35.
실측치: C, 67.46; H, 5.08; N, 14.03.
4-[1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-옥시]에틸]-3-(4-플루오로페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2-메톡시피리딘
황색 오일인 제2의 화합물, 4-[1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3-(4-플루오로페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2-메톡시피리딘을 상기 반응으로부터 크로마토그래피로 분리하였다.1H NMR (CDCl3) : δ8.45 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.04 (m, 2H), 6.93 (m, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.24 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.02 (s, 6H).
실시예 A-194
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2 (1H)-피리디논
5 ㎖의 아세트산 중의 3-(4-플루오로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올 (0.28 g, 0.0006 mol)의 용액에 3 ㎖의 48% 히드로브롬산을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 세정하고, 수산화암모늄으로 염기화하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피(MeOH/CH2Cl2/NH4OH, 5:94:1)로 정제하여 0.07 g의 황색 고형물인 생성물, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논(32% 수율)을 얻었다, mp: 250-251℃;1H NMR (DMSO-d6) : δ 11.74 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.0㎐, 2H)1 7.35 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.03 (d, J = 5.0㎐, 2H), 6.37 (s, 1H)1 6.05 (d, J = 5.2 ㎐, 1H), 5.0 (m,1H), 4.13 (m, 2H), 3.81 (m, 2H) ;
C21H17FN4O2.0.2 H2O의 원소 분석
이론치: C, 66.06; H, 4.65; N, 14.67.
실측치: C, 66.31; H, 4.49; N, 14.27.
실시예 A-195
1-아세틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2 (1H)-피리디논
실시예 A-194의 반응 부산물로서 1-아세틸-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논을 황색 고형물 형태로 얻었다.(38% 수율), mp: 220-221℃;1H NMR (CDCl3): δ 8.50 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.02 (m,4H), 6.59 (m, 1H) 6.08 (dd, J = 1.4, 5.2 ㎐, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 4.43 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 2.04 (s,3H) ;
C23H19FN4O3.0.3 H2O의 원소 분석
이론치: C, 65.46; H, 4.63; N, 13.28.
실측치: C, 65.09; H, 4.64; N, 12.99.
실시예 A-196
에틸 2-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실레이트
0℃에서 나트륨 헥사메틸디실라지드(17.0 ㎖, 1.0 M, THF)의 용액에 20 ㎖의 무수 THF 중의 실시예 A-192의 단계 1에서 생성한 화합물 (1.37 g, 0.005 mol)을 적가하였다. 암갈색 용액을 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 그리하여 디에틸 1,2-시클로프로판디카르복실레이트(1.12 g, 0.006 mol)의 10 ㎖ 무수 THF 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 이를 2 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 이를 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 8:2)로 정제하여 0.18 g의 담황색의 생성물, 에틸 2-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실레이트(35% 수율)를 얻었다.1H NMR (CDCl3): δ 8.55 (m, 2H),7.32 (m, 2H), 7.11 (m, 2H), 6.97 (m, 2H), 4.38 (m,2H),4.16 (m, 4H), 2.47 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.26 (t, J=7.0㎐, 3H), (m, 2H), 0.90 (m, 2H) ;
C22H22FN3O3.0.25 H2O의 원소 분석
이론치: C, 66.07; H, 5.67; N, 10.51
실측치: C, 65.89; H, 5.80; N, 9.95.
실시예 A-197
2-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실산
실시예 A-196에 의해 생성한 10 ㎖ 의 메탄올 중의 에틸 2-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실레이트(0.21 g, 0.00045 mol)에 2 ㎖의 물 중의 수산화나트륨 (0.09 g, 0.0022 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 10 ㎖의 1N HCl 을 사용하여 용해시키고, 이를 30 분간 교반하였다. 1N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 5-6으로 조절한 후, 이를 에틸 아세테이트로추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조 및 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물을 에탄올 및 에테르로부터 재결정에 의해 정제하여 O.1 g의 백색 고형물인 생성물, 2-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실산(60% 수율)을 얻었다. mp: 253-255℃;1H NMR (CD3OD) : δ8.46 (m, 2H), 7.32 (m,52H), 7.25 (m, 2H), 7.04(m, 2H), 4.39 (t, J = 5.0 ㎐, 2H), 4.03 (m, 2H), 2.60 (m,1H), 1.51 (m, 2H), 0.97 (m, 2H);
C20H18FN3O3의 원소 분석
이론치: C, 65.39; H, 4.94; N, 11.44.
실측치: C, 64.92; H, 4.77; N, 11.20.
실시예 A-198
3-(4-플루오로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
단계 1: 메틸 1-[[2-(트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-피롤-3-카르복실레이트의 제조
메틸 1-[[2-(트리메틸실릴) 에톡시]메틸]-1H-피롤-3-카르복실레이트
50 ㎖의 DMF 중의 수소화나트륨(1.0 g, 0.025 mol)의 현탁액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트(2.95 g, 0.023 mol)을 일부분씩 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. SEM-Cl (4.17 g, 0.025 mol)을 5 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 물을 첨가하여 급냉시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 8:2)으로 정제하여 4.0 g의 맑은 오일인 주요 위치이성체를 얻었다.
단계 2: 4-[1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]옥시]에틸]-3-(4-플루오로페닐-5-[1-[[(2-트리메틸실릴)에톡시]메틸-1H-이미다졸-4-일]-1H-피라졸-4-일]피리딘 제조
4-[1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸실릴]-옥시]에틸]-3-(4-플루오로페닐)-5-[1-[[2-트리메틸실릴)에톡시]메틸]-1H-이미다졸-4-일]-1H-피라졸-4-일]피리딘
0℃에서 Ar하에 나트륨 헥사메틸디실라지드(4.5 ㎖, 1.0 M, THF)의 용액에10 ㎖의 무수 THF 중의 실시예 A-192의 단계 2에서 제조한 화합물(0.8 g, 0.002 mol)을 적가하였다. 암갈색 용액을 이 온도에서 30 분간 교반하였다. 본 실시예의 단계 1에서 생성한 5 ㎖의 무수 THF 중의 용액(0.54 g, 0.0021 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 1 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산, 8:2)상에서 정제하여 0.98 g의 담황색 오일인 생성물을 정치하에 고형화하여 얻었다(91% 수율). mp: 79-80℃;1H NMR(CDCl3): δ 8.48 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 7.68 (d, J = 1.3 ㎐,1H), 7.38 (d, J = 6.0 ㎐, 2H), 7.10 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 6.93 (d, J = 1.3 ㎐, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (t, J= 6.0 ㎐, 2H), 4.12 (t, J = 6.0 ㎐, 2H), 3.84 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.92 (t, J = 8.0 ㎐, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.021(s, 18H) ;
C31H44FN5O2Si2의 원소 분석
이론치: C, 62.70; H, 7.47; N, 11.79.
실측치: C, 62.98; H, 7.74; N, 11.88.
단계 3 : 3-(4-플루오로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올의 제조
10 ㎖의 THF 중의 본 실시예의 단계 2에서 생성한 화합물 (0.54 g, 0.00l mol) 용액에 불화테트라부틸암모늄(1.O M, THF) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 환류 가열하고, 용매를 제거하며, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 이를 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔 (염화메틸렌/메탄올, 95:5)로 정제하여 0.22 g의 백색 고형물인 생성물, 3-(4-플루오로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올(63% 수율)을 얻었다. mp:227-228℃;1H NMR (DMSO-d6) : δ 8.45 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.09 (s, 1H), 5.20 (brs, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.81 (m, 2H);
C19H16FN5O의 원소 분석
이론치: C, 65.32; H, 4.62; N, 20.05.
실측치: C, 64.98; H, 4.55; N, 19.79.
실시예 A-199의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기한 공정(특히, 반응식 VI)에 의해 합성하였다.
실시예 A-199
4-[3-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
C15H12N3Cl (269.74)의 원소 분석
이론치: C, 66.79; H, 4.48; N, 15.58.
실측치: C, 66.57; H, 4.15; N, 15.54.
mp (DSC) : 198.17℃.
실시예 A-200∼A-202의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기한 공정(특히, 반응식 VII)에 의해 합성하였다.
실시예 A-200
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
물 (7.5 ㎖) 및 t-부탄올(10 ㎖) 중의 실시예 A-4에 기재된 바와 같이 생성된 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 (5.83 g, 24.0909 mmol) 및 과망간산칼륨(7.6916 g, 48.1818 mmol)의 혼합물을 6 시간 동안 (또는 모든 과망간산칼륨이 소비될 때까지) 환류 가열하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물 (150 ㎖)로 희석하였다. 이산화망간을 여과로 혼합물로부터 제거하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하였다. 1 N HCl로 수성층을 산성화시켜 pH를 약 6으로 하였다. 형성된 백색 침전물을 여과로 수집하고, 물로 세정하고, 진공 오븐 내에서 건조시켜 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 (일수화물 염으로서 분리함)을 얻었다(2.9777 g, 43.7%).
C15H10N3FO2.H2O (283 + 18)의 원소 분석
이론치: C, 59.80; H, 4.01; N, 13.95;
실측치: C, 59.48; H, 3.26; N, 13.65. MS(MH+) : 284 (베이스 피이크).
실시예 A-201
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-메탄올
질소 환류하의 실시예 A-200에서 제조한 무수 THF (15 ㎖) 중의 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산, 일수화물(0.526 g, 2.0 mmol)의 현탁액에 THF (4.0 ㎖, 4.0 mmol)중의 1 N 수소화리튬알루미늄을 15 분 동안 적가하였다. 침전물이 형성되었다. 혼합물을 추가의 1 시간 동안 비등시켰다. 과량의 수소화리튬알루미늄은 물 (0.5 ㎖) 중의 4 N의 수산화칼륨 용액을 조심스럽게 첨가하여 분해되었다. 가수분해되자 백색염이 침전되었다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 15 분 동안 환류 가열하였다. 고온의 용액을 뷰흐너 깔때기로 흡입에 의해 여과하고, 잔존하는 생성물을 1 시간 동안 THF(15 ㎖)로 환류하여 침전물로부터 추출한 후, 다시 흡입 여과하였다. 여과액을 합하고, 이를 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 취하고, 물 및 염수로 세정하며, MgSO4상에서 건조시켜 미정제 생성물 (0.45 g)을 얻었다. 메탄올로부터 미정제 생성물을 재결정하여 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-메탄올 (0.2808 g, 56.5%)을 얻었다. DSC: 260.26℃;
C15H12N3FO (269)의 원소 분석
이론치: C, 66.91; H, 4.49; N, 15.60;
실측치: C, 66.07; H, 4.63; N, 15.20.
MS(MH+) : 270 (베이스 피이크).
실시예 A-202
1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐-1-피페라진카르복실레이트의 제조
0℃에서 실시예 A-200에서 제조한 DMF (20 ㎖) 중의 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산, 일수화물(0.9905 g, 3.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸(0.4824 g, 3.57 mmol)의 용액에 질소 대기하에 1-(3-디메틸아미노프로필) 3-에틸카르보디이미드 염산염 (0.6984 g, 3.57 mmol, 알드리치 케미칼 컴파니)를 첨가하였다. 이 용액을 O℃에서 질소하에 1 시간 동안 교반한 후, 1-부톡시카르보닐피페라진 (0.6585 g, 3.5 mmol)를 첨가하고, N-메틸모르폴린(0.40 ㎖,3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 O℃∼실온에서 밤새 교반하였다. 19 시간 경과후, 용매를 감압하에 제거하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하며, 포화 NaHCO3용액, 물 및 염수로 세정한 후, 이를 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하여 미정제 생성물 (1.7595 g)을 얻었다. 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트 (1.2372 g, 78.4%)를 크로마토그래피에 의해 얻었다.
C24H26N5O3F.(451)의 원소 분석
이론치: C, 63.85; H, 5.80; N, 15.51;
실측치: C, 63.75; H, 5.71; N, 15.16.
MS (MH+) : 452 (베이스 피이크).
단계 2: 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진 비스(트리플루오로아세테이트) 일수화물의 제조
염화메틸렌(1.0 ㎖) 및 TFA (0.3 ㎖) 중의 단계 1에서 제조한 화합물(0.1804 g, 0.4 mmol) 용액을 실온에서 질소하에 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, TFA를 염화메틸렌 및 메탄올로 제거하였다. 생성된 무색의 유상 잔류물을 진공 오븐 하에서 밤새 건조시켜 백색 고형물인 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진[비스(트리플루오로아세테이트), 일수화물염으로서 분리함] (0.2400 g, 100%)을 얻었다.
C19H18N5OF.2CF3COOH.H2O (351 + 228 + 18)의 원소 분석
이론치: C, 46.24; H, 3.71; N, 11.72;
실측치: C, 45.87; H, 3.43; N, 11.45.
MS (MH+):352 (베이스 피이크).
실시예 A-203∼A-206의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기한 공정(특히, 반응식 VIII)에 의해 합성하였다.
실시예 A-203
4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘
4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘
광유(69 ㎎) 중의 수소화나트륨(41 ㎎, 0.00172 mol) (헥산으로 미리 세정함)의 60% 분산액을 5 ㎖의 디옥산과 함께 50 ㎖의 디옥산 중의 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 (200 ㎎, 0.00086 mol) (실시예 A-2에 기재된 바와 같이 제조함)의 교반된 용액에 첨가하였다. 3 시간 경과후, 10 ㎖ 디옥산 중의 CH3I (122 ㎎, 0.00086 mol) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고형물로 농축시켰다. 산물을 물(15 ㎖)과 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과, 고형물로 농축시켰다. 산물을 방사형 크로마토그래피로 정제하여 분리하였다. NMR (NOE 실험치)에 의하면, 컬럼으로부터의 제1의 성분(소량의 성분)은 4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘, 컬럼으로부터의 제2의 물질은 4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘인 것으로 밝혀졌다.
다량의 이성체 (4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘): mp: 94-99℃.
C16H15N3.0.1MH2O의 원소 분석
이론치: C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85.
실측치: C, 76.59; H, 5.70; N, 16.62
실시예 A-204
4-[3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
4-[5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 (실시예 A-32의 화합물)
4-[3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 및 4-[5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘은 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 대신에 4-(3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 (실시예 A-7에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하여 실시예 A-203에 기재된 바와 같이 제조하였다.
다량의 이성체(4-[3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘):
C16H14N3Cl(283.76)의 원소 분석
이론치: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81;
실측치: C, 67.45; H, 4.71; N, 14.63. mp (DSC) : 190.67℃.
소량의 이성체(4-[5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘): mp: 82-88℃.
C16H14N3Cl의 원소 분석
이론치: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81;
실측치: C, 67.56; H, 4.96; N, 14.73.
실시예 A-205
4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 및 4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘은 실시예 A-203의 방법에 의해 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘 대신에 4-(3-(4-메틸페닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 (실시예 A-45에 기재된 바와 같이 생성됨)을 사용하여 제조하였다.
다량의 이성체 (4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘) :
C18H19NO3.0.45MH2O의 원소 분석
이론치: C, 75.73; H, 7.03; N, 14.77.
실측치: C, 76.03; H, 6.87; N, 14.28.
소량의 이성체(4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘) :
C18H19NO3.0.30MH2O의 원소 분석
이론치: C, 76.46; H, 6.99; N, 14.86.
실측치: C,76.58; H, 6.98; N, 14.63.
실시예 A-206
4-[3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 :
C17H16N3Cl (297.79)의 원소 분석
이론치: C, 68.57; H, 5.42; N, 14.11.
실측치: C, 68.33; H, 5.27; N, 14.08;
mp (DSC) 164.36℃.
실시예 A-207
4-[3-(4-클로로페닐)-2-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 :
C17H16N3Cl(297.79)의 원소 분석
이론치: C, 68.57; H, 5.42; N, 14.11.
실측치: C, 68.25; H, 5.36; N, 13.74;
mp (DSC) 153.46℃.
실시예 A-208 및 실시예 A-209의 화합물은 상기한 공정(특히 반응식 IX)에 의해 제조하였다.
실시예 A-208
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1 : 4-플루오로벤조일-4'-피리딜메탄의 제조
20℃로 유지된 4-피콜린(32.6 g, 0.35 mol) 및 에틸-4-플루오로벤조에이트 (50.45 g, 0.3 mol)의 혼합물에 리튬 비스(트리메틸실릴아미드)[(600 ㎖ (1M)]을 일정하나 상온을 유지하도록 신속한 흐름으로 첨가하였다. 초기의 황색 용액은 현탁액으로 변하였으며, 이를 추가의 2 시간 동안 교반하였다. 톨루엔(250 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 진한 HCl로 종결시켜 0℃에서 pH 약 7로 낮추었다. 유기층을 분리하고, 수성상을 톨루엔 (100 ㎖)로 재추출하였다. 유기층을 건조(황산나트륨) 및 농축시켜 황색 고형물을 얻었으며, 이를 헥산(200 ㎖)으로 분쇄하여 순수한 데속시벤조인, 4-플루오로벤조일-4'-피리딜 메탄을 얻었다(수율 90%)(58 g).1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2:
테트라히드로푸란 (50 ㎖) 중의 단계 1에서 제조한 데속시벤조인의 현탁액(30 g, 0.14 mol)에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (50 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 이틀간 교반하였다. 용액을 무수 상태로 농축시키고, 고형의 페이스트를 헥산(150 ㎖)으로 분쇄하여 순도가 충분하며(NMR에 의해 확인) 추가의정제 없이 그 다음 단계에 사용하는 황색 고형물을 얻었다. 수율: 33.9 g (90%).1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3:
단계 2에서 제조한 비닐 아민(33.9 g, 0.1255 mol)를 125 ㎖의 에탄올에 용해시키고, 이를 0℃로 냉각하였다. 히드라진 수화물(8.0 g의 무수물 또는 16.0 g의 수화물, 0.25 mol)을 하나의 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 잘 교반하고, 이를 상온으로 총 3 시간의 반응 시간 동안 가온시켰다. 혼합물을 농축시키고, 200 ㎖의 클로로포름에서 취하였다. 물(100 ㎖)로 세정한 후, 유기층을 150 의 10% HCl로 추출하였다, 물의 층을 0.5 g의 활성탄으로 70℃에서 10 분간 처리한 후, 셀라이트로 여과하고, 이를 격렬히 교반 및 냉각시키면서 조심스럽게 pH 7∼8로 중화시켰다(20%의 수산화나트륨을 사용함). 회백색 미분을 여과하고, 이를 건조시켜 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다. 수율: 27.3g. (91%). 질량 스펙트럼 m/z = 240.1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
C14H10FN3의 원소 분석
이론치: C, 70.28; H, 4.21; N, 17.56.
실측치: C, 70.11; H, 4.33; N, 17.61. .
실시예 A-209
4-[3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
해당 출발 제제를 사용하여 실시예 A-208에 기재된 것과 동일한 절차에 의해 이 화합물을 제조하였다.
C14H10ClN3의 원소 분석
이론치: C, 65.76; H, 3.94; N, 16.43.
실측치: C, 65.22; H, 3.91; N, 16.50. mp (DSC): 208.46℃.
실시예 A-210 및 A-21l의 화합물은 전술한 공정(특히 반응식 X)에 의해 제조하였다.
실시예 A-210
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-208의 단계 1에서 제조한 데속시벤조인, 4-플루오로벤조일-4'-피리딜 메탄(12.7 g, 0.059 mol)을 500 ㎖의 삼각 플라스크 내에서 0.5 ㎖의 아세트산을 함유하는 30 ㎖의 에탄올 중의 90%의 히드록시에틸 히드라진 (5.3 g, 0.062mol)과 혼합하였다. 약하게 비등(1 시간) 시킨 후, 소량의 시료를 고진공하에서 배기시키고,1H NMR에 의해 히드라존 형성이 완료되었는지를 조사하였다. 상온으로 냉각시키자마자, 반응 물질을 황색 케이크로 고화시켰다. DMF 디메틸아세탈 (36 ㎖, 0.27 mol)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 10 분간 가열하고, 이 시점에서 모든 고형물을 용해시키고, 맑은 황색 점성 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 즉시 느리게 25℃로 냉각시키고, 물 (20 ㎖)을 교반하면서 적가하였으며, 이 시점에서 용액이 흐린 황색 유상 현탁액을 얻었다. 용액을 약 50-60℃로 가온시키자 맑은 황색이 되었다. 교반하면서 상온으로 서서히 냉각시켜(필요할 경우 반응을 가속시켜 결정 시이드가 형성됨) 다량의 결정이 형성되었다. 이를 흡입 여과시킨 후, 10% 에탄올-물 (50 ㎖)로 세정한 후, 건조시켜 담황색 결정질 고형분인 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올을 얻었다. 여과액을 상기와 같은 투명도로 재가열한 후, 이를 냉각시켜 추가의 산물을 얻었다. 밤새 모액을 정치시켜 제3의 회수물 및 제4의 회수물에 의해 3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올을 얻었다. 총 수율: {12.3 + 3.3 + 0.4 + 0.4} = 16.4 g. (97.6%). 질량 스펙트럼, m/z = 284.1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
C16H14FN3O + H2O의 원소 분석
이론치: C, 63.78; H, 5.35; N, 13.95.
실측치: C, 63.55; H, 5.07; N, 13.69.
실시예 A-211
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-1-에탄
이 화합물은 데속시벤조인을 합성시키는데 사용된 4-피콜린 대신에 4-메틸-피리미딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 A-210에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
실시예 A-212의 화합물은 반응식 XI의 공정에 의해 제조하였다,
실시예 A-212
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-208의 단계 2에서 제조한 비닐 아민 (5.0g, 0.0185 mol)을 에탄올 (75 ㎖)에서 취하고, 0℃로 냉각하였다. 에탄올 (75 ㎖) 중의 메틸 히드라진 (1.7 g, 0.037 mol)을 한 부분으로 첨가하면서 온도는 0∼10℃를 유지하였다. 3 시간동안 상온을 유지하면서, 용매를 제거하고, 잔류물을 염화메틸렌(150 ㎖) 및 물 (100 ㎖)에서 취하였다. 유기층을 분리하고, 이를 건조시키고, 농축시켜 맑은 황갈색 고형물인 미정제 위치이성체 혼합물(NMR에 의해 80:20, 표제 화합물에 해당)을 얻었다. 미정제 이성체 혼합물을 10% HCl (100 ㎖)에서 취하고, 염화메틸렌(100 ㎖) 및물의 층을 활성탄(0.5 g)으로 처리하였다. 셀라이트로 여과시킨 후, 교반 및 냉각시키면서 용액을 수산화나트륨 (20%)으로 pH 8로 중화시켰다. 크림색 침전물이 여과되었으며, 이를 물로 세정하고 건조시켰다. 고형물(5 g)을 고온의 10% 헵탄/톨루엔 (70 ㎖)에 용해시키고, 이를 서서히 우선 실온으로 냉각시킨 후, 15℃로 냉각시켰다. 플라스크면을 긁어서 결정화 반응을 개시하였다. 2 시간 정치후, 형성된 고형물을 여과하고, 저온의 50% 톨루엔/헵탄(25 ㎖)으로 세정한 후, 헥산 (25 ㎖)으로 세정하고, 건조시켜 순수한 표제 화합물을 얻었다.1H NMR로 구조를 확인하였다(NOE 실험을 사용한 위치 이성체 포함). 수율: 2.1 g. (45%). 질량 스펙트럼, m/z =254 (베이스 피이크).
C15H12FN3+ 0.2 H2O의 원소 분석
이론치: C, 70.15; H, 4.86; N, 16.4.
실측치: C, 70.18; H, 4.6; N, 16.47.
실시예 A-213의 화합물은 반응식 XII의 공정에 의해 제조하였다.
실시예 A-213
2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-부탄올
2-플루오로-피리디닐 피라졸[0.2 g, 데속시벤조인을 합성하는데 사용된 4-피콜린 대신에 2-플루오로-4-메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고, 실시예 A-210에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조함)] 및 (R,S)-2-아미노-1-부탄올(4 배 몰 과량)의 완전 혼합물을 210-220℃로 밀폐된 바이알내에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 이를 100℃로 냉각시킨 후, 바이알을 조심스럽게 열고, 5 ㎖의 톨루엔 및 5 ㎖의 물을 첨가하고, 이를 1 시간 동안 잘 교반하였다. 고형물, 2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-부탄올을 얻었으며, 이를 흡입 여과시키고, 추가의 5 ㎖의 물로 세정하고, 톨루엔으로 세정한 후 건조시켰다. 수율: 190 ㎎. (71%). 질량 스펙트럼, m/z = 343.1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
실시예 A-214의 화합물은 반응식 XIII의 공정에 의해 제조하였다.
실시예 A-214
4-[5-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
아세트산 (30 ㎖) 및 DMF (13 ㎖) 중의 4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 (2.7 g, 10.67 mmol) (실시예 A-212에 의해 제조함)의 용액에 브롬(19.5 g, 122.0 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. TLC에 의해 반응이 완료된 것을 확인하였다. 혼합물을 K2CO3(25 g)로 서서히 종결시켰다.pH가 약 5인 경우, 침전물이 형성되었다. 침전물을 물 (50 ㎖×5)로 세정하여 4-[5-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 (1.24 g, 35%)을 얻었다. mp 174.38℃; 질량 스펙트럼 m/z = 332, 334;1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
C15H11N3FBr.0.2H2O의 원소 분석
이론치: C, 53.66; H, 3.42; N, 12.51.
실측치: C, 53.58; H, 3.12; N, 12.43.
실시예 A-215의 화합물은 반응식 XIV의 공정에 의해 제조하였다.
실시예 A-215
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴
단계 1:
메탄올 (100 ㎖) 중의 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 (4.3 g, 17.97 mmol) (실시예 A-208에 의해 제조함)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산 (5.44 g, 순도 57 %, 17.97 mmol)을 첨가하였다. 용액을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. K2CO3(10 %, 10O ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과 및 물(30 ㎖×3)로 세정하여 해당 N-산화물(3.764 g,81.66%)을 얻었다.
단계 2:
DMF (5 ㎖) 중의 단계 1에서 제조한 N-산화물의 현탁액(0.40 g, 1.567 mmol)에 트리메틸실릴 시안화물(0.3 ㎖, 2.25 mmol)을 첨가하였다, 혼합물을 15 분 동안 25℃에서 교반하였다. 염화디메틸카르바밀(0.8 ㎖, 8.69 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. TLC에 의해 출발 물질이 모두 사용된 것을 확인하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 : 물 (100 ㎖: 20 ㎖)에 분배시켰다. 유기층을 K2CO3(10 %, 20 ㎖), 물(50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세정하고, 이를 MgSO4에서 건조시키고 여과한 후, 농축시켜 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴(0.23 g, 56 % 수율)을 얻었다. mp 209.22℃; 질량 스펙트럼(화학적 이온화) : m/z = 265;1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
C15H9NI1F.0.2 H2O의 원소 분석
이론치: C, 67.26; H, 3.54; N, 20.92.
실측치: C, 67.44; H, 3.40; N, 20.69.
실시예 A-216의 화합물은 반응식 XV의 공정에 의해 제조하였다.
실시예 A-216
4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린
단계 1:
3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올 (실시예 A-210에 의해 제조함) (10.0 g, 0.0353 mol) 은 피리딘 (100 ㎖)에 현탁시키고, 이를 0℃로 냉각시켰다. 염화메탄설포닐(4.4 g, 0.0388 mol)을 서서히 첨가하면서 온도를 0℃로 유지하였다. 이를 밤새 10℃에서 교반한 후, 냉각수(100 ㎖) 및 염화메틸렌(150 ㎖)을 첨가하고, 2 개의 층으로 분리시켰다. 물층을 100 ㎖의 염화메틸렌으로 추출하고, 유기층을 건조시키고, 이를 페이스트로 농축시켰다. 고압 건조시킨 후, 담황갈색 케이크를 얻었으며, 이를 에테르 (75 ㎖)로 분쇄한 후, 건조시켜 크림색의 고형물을 얻었다. 수율 79%(10.1 g).1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다. 화합물은 단계 2에 사용하였다.
단계 2:
단계 1에서 제조한 메실레이트 (5.0 g, 0.0138 mol)를 메탄올 (50 ㎖) 중의 8 배 과량의 모르폴린(9.6 g, 0.1l mol)에 용해시키고, 이를 3∼4 시간 동안 환류 가열시켰다. NMR에 의해 시료가 완료된 것을 확인한 후, 혼합물을 농축시키고, 이를 염화메틸렌(150 ㎖) 중에서 취하고, 이를 물 (100 ㎖)로 세정한 후, 75 ㎖의 5% HC1로 세정하였다, 물층을 pH 8로 중화시키고, 염화메틸렌(100 ㎖)으로 추출하였다. 이를 건조 및 농축시켜 담황색 페이스트인 고형물을 얻었으며, 이를 25 ㎖의 에테르로 분쇄하여 고형물을 얻었다. 톨루엔/헥산으로 재결정시켜 고형물인 4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴린을 얻었다. 수율: 4.5 g (86%). 질량 스펙트럼 m/z = 353.1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
C20H21FN4O의 원소 분석
이론치: C, 68.16; H, 6.01; N, 15.90.
실측치: C, 68.20; H, 6.21; N, 15.80.
실시예 A-217의 화합물은 반응식 XVI에 의해 제조하였다.
실시예 A-217
3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-α-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올
질소하의 고체 마그네슘(60 ㎎, 5 mmol)에 테트라히드로푸란 (7 ㎖)중의 4-[5-브로모-3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 (450 ㎎, 1.35 mmol)(실시예 A-214에 의해 제조함)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 벤즈알데히드(1 ㎖)를 첨가하였다, 혼합물을 45℃에서 2 시간 동안 가열하였다. HCl(10 ㎖, 1 N)로 종결시키고, 이를 에틸 아세테이트로 세정하였다. 수성 산층을 염기화하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염수로 세정하고, MgS04상에서 건조, 여과 및 농축시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (59 ㎎, 12% 수율)을 얻었다. MS : m/z = 360(M+1) ;1H NMR에 의하면 제안된 구조와 일치하였다.
C22H18N2OF.0.6EtOAC의 원소 분석
이론치: C, 71.1; H, 5.6; N, 10.2;
실측치: C, 70.9; H, 5.47; N, 10.2.
실시예 A-218의 화합물은 상기의 공정(특히 반응식 XVII)에 의해 제조하였다.
실시예 A-218
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모르폴린에탄아민
실시예 A-208의 단계 1에 의해 제조한 출발 데속시벤조인, 4-플루오로벤조일-4'-피리딜메탄 (1.0 g, 0.0046 mol)을 10 ㎖의 DMF에 용해하고, 이를 -10℃ (드라이 아이스-수성 이소프로판올)로 냉각시켰다. N-클로로숙신이미드(0.62 g, 0.0046 mol)을 일부분으로 첨가하면서 온도를 -1O℃로 유지하였다. 5 분 경과후, 티오세미카르바지드(0.0046 mol)를 일부분으로 O℃에서 첨가하고, 이를 상온으로 서서히 1 시간 동안 가온시켰다. 밤새 교반한 후, 용매를 고압에서 제거하고, 물 및 톨루엔(25 ㎖ 각각)을 첨가하고 잘 교반하였다. 톨루엔층을 분리하고, 물층을 (pH 5.5로부터 출발) 중탄산염으로 pH 8로 처리하였다. 형성된 미세 침전물을 여과하고, 이를 물, 톨루엔 및 에테르로 세정하였다. 에테르(25 ㎖)로 최종 분쇄하여 회백색 고형물인 N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모르폴린에탄아민을 얻었으며, 이를 다시 여과하고 건조시켰다. 수율: 0.95 g. (56%). 질량 스펙트럼 m/z : 368 (베이스 피이크).
C20H22FN5O의 원소 분석
이론치: C, 65.38; H, 6.04; N, 19.06.
실측치: C, 64.90; H, 5.92; N, 18.67.
실시예 A-219
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리디논 히드라존
단계 1: (E)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-N,N-디메틸에텐아민의 제조
4-메틸-2-브로모피리딘 (1.0 g, 5.8 mmol) 및 t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄 (5 ㎖)를 150℃로 16 시간 동안 가열하였다. 4-메틸-2-브로모피리딘을 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌[B. Adger et al.,J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, pp. 2791-2796 (1988)]에 기재되어 있는 바와 같이 제조하였다. 이 물질을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물로 세정하였다. 유기층을 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하여 단계 2에서 사용하기에 적절한 오일인 1.O g의 (E)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-N,N-디메틸에텐아민을 얻었다.
단계 2: (Z)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온의 제조
단계 1로부터의 생성물 (1.0 g, 4.4 mmol)을 염화메틸렌(15 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(900 ㎎, 8.8 mmol)을 O℃에서 첨가한 후, 염화3-클로로벤조일(3 50 ㎎, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에테르(25 ㎖)에 용해시키고, 황산마그네슘(500 ㎎) 및 실리카 겔 (500 ㎎)과 함께 교반하고, 여과하였다. 에테르를 증발시키고, 잔류물을 용출물로서 아세톤 및 염화메틸렌 혼합물을 사용하여 크로마토그래피 처리하여 670 ㎎의 유리질인 생성물 (Z)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-온을 얻었으며, 이를 추가의 정제 없이 단계 3에 사용하였다.
단계 3: 2-브로모-4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
에탄올 (1O ㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물(650 ㎎, 1.8 mmol) 및 히드라진 일수화물 (1OO ㎎)의 용액을 24 시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 오일인 2-브로모-4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘(190 ㎎, 31%)을 얻었다.
C14H9BrClN3의 원소 분석
이론치: C, 50.25; H, 2.71; N, 12.56.
실측치: C, 50.10; H, 2.60; N, 12.40.
에틸 아세테이트 및 메탄올의 혼합물을 사용하여 계속 용출시켜 결정질 고형물인 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리디논 히드라존(190 ㎎, 36%)을 얻었다. mp 163-164℃; MS (M+H) = 286.
C14H12N5Cl의 원소 분석
이론치: C, 58.85; H, 4.23; N, 24.51.
실측치: C, 58.53; H, 4.28; N, 24.87.
실시예 A-220
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아민
실시예 A-219의 단계 3으로부터 제조된 브로모피리딘 화합물 (150 ㎎, 0.5mmol)의 벤질아민(5 ㎖) 용액을 175℃ 에서 6 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각후, 과량의 벤질아민을 고압 증류하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하였다. 물로 유기상을 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피로 처리하여 고형물인 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아민(110 ㎎, 61%)을 얻었다. mp 179-180℃.
C21H17ClN4의 원소 분석
이론치: C, 69.90; H, 4.75; N, 15.53.
실측치: C, 69.69; H, 4.81; N, 15.11.
실시예 A-221
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐에틸)-2-피리딘아민
실시예 A-219의 단계 3에서 제조한 브로모피리딘 화합물 (250 ㎎, 0.75 mmol)의 펜에틸아민 (5 ㎖) 용액을 175℃에서 6 시간 동안 질소 대기하에서 가열하였다. 과량의 아민을 고압하에 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 이를 물로 세정하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 톨루엔의 혼합물을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 고형물인 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐에틸)-2-피리딘아민 (230 ㎎, 81%)을 얻었다. mp 185-186℃.
C22H19ClN4의 원소 분석
이론치: C, 70.49; H, 5.11; N, 14.95.
실측치: C, 70.29; H, 5.15; N, 14.66.
실시예 A-222
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-2-피리딘아민
실시예 A-219 의 단계 3에서 제조한 브로모피리딘 화합물(300 ㎎, 0.9 mmol)의 에틸아민(3.5 ㎖) 및 에탄올 (5 ㎖) 용액을 150℃에서 가열하면서 밀폐된 시험관 내에서 9 시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 70 에틸 아세테이트/30 톨루엔을 사용하는 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 고형물인 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-2-피리딘아민(125 ㎎, 46%)을 얻었다. mp186-187℃.
C16H15ClN4의 원소 분석
이론치: C, 64.32; H, 7.06; N, 18.75.
실측치: C, 64.42; H, 7.01; N, 18.45.
실시예 A-223∼A-226의 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 상기한 공정(특히 반응식 XVIII)에 의해 합성하였다.
실시예 A-223
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복스아미드
단계 1:
염화메틸렌 중의 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘(실시예 A-208에 기재된 바와 같이 제조함)(8.8 g, 0.037 mol)의 현탁액에 m-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)을 한 부분으로 실온에서 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜 백색 고형물인 8.2 g의 생성물(87%)을 얻었다. mp: 207-209℃
단계 2: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴의 제조
20 ㎖의 DMF 중의 단계 1의 생성물 (5.1 g, 0.02 mol)의 용액에 트리메틸실릴 시안화물(2.5 g, 0.025 mol)을 첨가한 후, 5 ㎖의 DMF 중의 염화N,N-디메틸카르바모일(2.7 g, 0.025 mol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 200 ㎖의 10 % 탄산칼륨 수용액으로 염기화시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물을 헥산으로 분쇄하고, 이를 여과하여 담황색 고형물인 4.3 g의 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴(90%)을 얻었다. mp: 238-239℃.
단계 3: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복스아미드의 제조
단계 2로부터의 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카보니트릴 (0.45 g, 0.0017 mol)의 10 ㎖ DMSO 용액에 과산화수소(0.24 ㎖의 30% 수용액, 1.7 mmol) 및 탄산칼륨(0.04 g, 0.4 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하면서 이를 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 첨전물을 여과로 수집하고, 이를 공기 건조시켜 0.32 g의 백색 고형물인 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복스아미드(67% 수율)를 얻었다. mp: 230-231℃.
C15H11FN4O의 원소 분석
이론치: C, 63.83; H, 3.93; N, 19.85.
실측치: C, 63.42; H, 3.66; N, 19.58.
실시예 A-224
메틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트
실시예 A-223에 기재된 바와 같이 제조된 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복스아미드(2.9 g, 0.01 mol)의 50 ㎖의 메탄올 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 (3.67 g, 0.03 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이를 4 시간 동안 환류 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 침전물을 여과로 수집하고, 공기 건조시켜 2.0 g의 백색 고형물인 메틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트(69% 수율)를 얻었다. mp: 239-241℃.
C16H12FN3O2의 원소 분석
이론치: C, 64.64; H, 4.07; N, 14.13.
실측치: C, 64.36; H, 4.10; N, 14.27.
실시예 A-225
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드
실시예 A-224에 기재된 바와 같이 제조된 메틸 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트(0.45 g, 1.5 mmol) 및 20 ㎖의 메틸아민 (40% 수용액)의 혼합물을 120℃에서 밀폐된 시험관내에서 16 시간 동안 가열하였다. 이를 냉각시키고, 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜 0.4 g의 백색 고형물인 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리딘카르복스아미드를 얻었다. mp: 88-89℃.
C16H13FN4O + 0.4 H2O의 원소 분석
이론치: C, 63.32; H, 4.58; N, 18.46.
실측치: C, 63.10; H, 4.62; N, 18.35.
실시예 A-226
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실산
10 ㎖의 에탄올 중의 실시예 A-224에 기재된 바와 같이 제조된 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트(0.90 g, 0.003 mol)의 용액에 5 ㎖의 물 중의 수산화나트륨 (0.24 g, 0.006 mol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물에 용해시키고, 구연산 용액을 사용하여 pH 5로 산성화시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 에테르로 처리하여 정제함으로써 0.62 g의 백색 고형물인 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실산(73% 수율)을 얻었다. mp : 245℃ (dec).
C15H10FN3O + 0.2 H2O의 원소 분석
이론치: C, 62.80; H, 3.65; N, 14.65.
실측치: C, 62.77; H, 3.42; N, 14.58.
1 이상의 상기한 반응식(특히, 반응식 IX∼XVIII)에 의해 제조한 본 발명의 추가의 화합물은 하기 표 3에 기재되어 있다. 특정의 합성 반응식(들) 뿐 아니라, 이들 각 화합물의 질량 스펙트럼 및 원소 분석을 하기 표 3에 기재하였다.
실시예 A-227
4-[3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-228
4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-229
4-[3-(3-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-230
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-231
4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-232
4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-233
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘 및 4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘
실시예 A-234
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 및
4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-235
2-메틸-4-[1-메틸-3 (또는 5)-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-236
4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘
실시예 A-237
4-[3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-238
4-[1-메틸-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-239
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-240
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로피리딘
실시예 A-241
4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-242
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-243
4-[3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-244
(E)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-페닐에테닐)피리딘
실시예 A-245
(S)-4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(2-메틸부틸)-2-피리딘아민
실시예 A-246
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딘아민
실시예 A-247
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민
실시예 A-248
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민
원소 분석
이론치: C, 41.12; H, 3.58; N, 9.22.
실측치: C, 41.74; H, 5.05; N, 11.11.
실시예 A-249
2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-250
4-[3-(4-요오도페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-251
4-[3-(4-요오도페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-252
4-[1-메틸-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-253
N-[1-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-254
N-[(3-플루오로페닐)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-255
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(1-메틸히드라지노)피리딘
실시예 A-256
2-플루오로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-257
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로-피리딘
실시예 A-258
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘
실시예 A-259
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘
실시예 A-260
4-[3-(3,4-디플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-플루오로피리딘
실시예 A-261
3-(4-플루오로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-262
2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-263
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2-피리딘아민
실시예 A-264
N'-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민
실시예 A-265
2,4-비스[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-266
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-4-모르폴린에탄아민
실시예 A-267
3-(4-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-268
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[2-(1H-이미다졸-1-일)에틸]-2-피리딘아민
실시예 A-269
4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모르폴리닐
실시예 A-270
(E)-3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[2-(4-플루오로페닐)에테닐]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-271
3-(4-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-272
3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-273
4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리딘아민
실시예 A-274
4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-피리딘아민
실시예 A-275
3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[2-(4-플루오로페닐)에틸]-4-피리디닐]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-276
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[3 (또는 5)-(4-플루오로페닐)-1-[[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-277
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-4-피페라지닐-2-피리딘아민
실시예 A-278
N,N-디에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-279
4-[1-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-피리딘아민
실시예 A-280
2-[[4-[3-(4-(플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올
실시예 A-281
2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올
실시예 A-282
3-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-프로판올
실시예 A-283
3 (또는 5)-(4-플루오로페닐)-4-[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-284
N,N-디에틸-3-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-285
N-[(4-플루오로페닐)메틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-286
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모르폴린프로판아민
실시예 A-287
N'-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민
실시예 A-288
5-(4-플루오로페닐)-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
실시예 A-289
3-(4-플루오로페닐)-4-[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-290
5-(4-플루오로페닐)-4-[2-[[(4-플루오로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-291
4-[3-[(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]퀴놀린
실시예 A-292
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]글리신 메틸 에스테르
실시예 A-293
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]글리신
실시예 A-294
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-295
4-[5-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-296
4,4'-(1H-피라졸-3,4-디일)비스[피리딘]
실시예 A-297
4-[3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-298
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민
실시예 A-299∼A-312의 피리미딘-치환된 화합물은 해당 출발 제제를 선택하여 반응식 I-XVIII에 기재된 공정에 의해 합성하였다.
실시예 A-299
2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
단계 1:
100 ㎖ THF중의 2,6-디클로로-4-메틸피리미딘 (5.0 g, 0.031 mol), 트리에틸아민 (6.23 g, 0.062 mol) 및 촉매량의 5% Pd/C 혼합물을 40 psi 하에서 실온에서 Parr 장치상에서 수소화시켰다. 0.5 시간 경과후, 촉매를 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산, 3 : 7)상에서 크로마토그래피로 정제하여 2.36 g의 담황색 결정인 생성물(50% 수율)을 얻었다. mp: 47-49℃.
단계 2: 2-(2-클로로-4-피리미디닐)-1-(4-플루오로페닐)에타논의 제조
2-(2-클로로-4-피리미디닐)-1-(4-플루오로페닐)에타논
리튬 디이소프로필아미드[THF 중의 BuLi (0.045 mol) 및디이소프로필아민(0.048 mol)으로부터 생성됨]의 용액을 -78℃에서 THF 중의 단계 1에서 제조한 화합물(5.5 g, 0.037 mol)의 용액을 30 분에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 1 시간 후, THF 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트 (7.62 g, 0, 045 mol) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하며 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산, 3:7)상에서 크로마토그래피로 정제하여 4.78 g의 황색 고형물을 얻었다. (51% 수율), mp: 112-113℃.
단계 3 : (E)-2-(2-클로로-4-피리미디닐)-3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온의 제조
(E)-2-(2-클로로-4-피리미디닐)-3-(디메틸아미노)-1-(4-플루오로페닐)-2-프로펜-1-온
100 ㎖의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 중의 단계 2에서 제조한 화합물(4.7 g, 0.017 mol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 진공하에서 제거하여 4.5 g의 진한 갈색 오일인 미정제 생성물을 얻었으며, 이를 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 4 : 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘의 제조
단계 3에서 제조한 화합물(4.4 g) 및 히드라진 수화물(0.82 g, 0.014 mol)의 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 황색 침전물을 여과로 수집하고, 공기 건조시켜 1.85 g의 황색 고형물인 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 얻었다. mp: 204-205℃;
C13H8ClFN4의 원소 분석
이론치: C, 56.84; H, 2.94; N, 20.40; Cl, 12.91.
실측치: C, 56.43; H, 2.76; N, 20.02; C1, 12.97.
실시예 A-300
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리미디논 히드라존
에탄올 중의 실시예 A-299의 단계 3에서 제조한 화합물(1.5 g) 및 히드라진 수화물(5 ㎖)의 용액을 밤새 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정에 의해 정제하여 0.5 g의 담황색 고형물인 생성물, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2 (1H)-피리미디논 히드라존(38% 수율)을 얻었다. mp : 149-150℃;
C13H11FN6의 원소 분석
이론치: C, 57.77; H, 4.10; N, 31.10
실측치: C, 57.70; H, 4.31; N, 30.73.
실시예 A-301
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민
단계 1 :의 제조
실시예 A-299의 단계 2에서 제조한 화합물(3.0 g, 0.02 mol) 및 t-부틸비스(디메틸아미노)메탄 (10.45 g, 0.06 mol)의 40 ㎖의 DMF 용액을 110℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터의 재결정에 의해 정제하여 1.23 g의 황색 고형 생성물 (32% 수율)을 얻었다. mp: 76-77℃;
C10H16N4의 원소 분석
이론치: C, 62.47; H, 8.39; N, 29.14.
실측치: C, 62.19; H, 8.58; N, 29.02.
단계 2: 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민의 제조
본 실시예의 단계 1에서 제조한 화합물(1.2 g, 0.0064 mol) 및 트리에틸아민(0.65 g, 0.0064 mol)의 10 ㎖의 톨루엔 용액에 염화4-플루오로벤조일을 적가하였다. 혼합물을 환류하에 10 시간 동안 가열하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물(1.6 g)을 50 ㎖의 에탄올에 용해시켰다. 용액을 히드라진 수화물(0.36 g, 0.006 mol)로 처리하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 에탄올을 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물을 실리카 겔 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1)상에서 크로마토그래피하여 0.6 g의 황색 고형물인 생성물, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민(33 % 수율)을 얻었다. mp: 155-156℃;
C15H14FN5의 원소 분석
이론치: C, 63.59; H, 4.98; N, 24.72.
실측치: C, 63.32; H, 4.92; N, 24.31.
실시예 A-302
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민
실시예 A-299에 의해 제조한 10 ㎖ 의 메틸아민(40% 물 용액) 중의 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘(0.3 g, 0.0011 mol)의 현탁액을 밀폐된 시험관내에서 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 공기 건조시켜 0.2 g의 백색 고형물인 생성물, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민(68% 수율)을 얻었다. mp: 217-218℃;
C14H12FN5의 원소 분석
이론치: C, 62.45; H, 4.49; N, 26.01.
실측치: C, 62.58; H, 4.36; N, 25.90.
실시예 A-303
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민
이 화합물은 실시예 A-299에 의해 제조한 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 벤질아민중에서 밤새 환류시켜 합성하였다. 그리하여 백색 고형물인 생성물, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민을 얻었다. 수율: 95%. mp: 216-217℃;
C20H16FN5의 원소 분석
이론치: C, 69.55; H, 4.67; N, 20.28.
실측치: C, 69.73; H, 4.69; N, 19.90.
실시예 A-304
N-시클로프로필-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민
이 화합물은 실시예 A-299에 의해 제조한 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 메탄올 중의 과량의 시클로프로필아민과 함께 50℃에서 12 시간 시간 동앝 교반하여 합성하였다. 그리하여 백색 고형물인 생성물, N-시클로프로필-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민을 얻었다. 수율: 26%. mp: 203-204℃;
C16H14FN5의 원소 분석
이론치: C, 65.07; H, 4.78; N, 23.71.
실측치: C, 64.42; H, 4.82; N, 23.58.
실시예 A-305
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민
이 화합물은 4-메톡시벤질아민 중의 실시예 A-299에 의해 제조된 2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 밤새 환류시켜 합성하였다. 회백색 고형물인 생성물, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐) 메틸]-2-피리미딘아민을 얻었다. 수율: 80%. mp: 183-185℃;
C21H18FN5O의 원소 분석
이론치: C, 67.19; H, 4.83, N, 18.66.
실측치: C, 67.01; H, 5.11; N, 18.93.
실시예 A-306
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민
15 ㎖의 트리플루오로아세트산 중의 실시예 A-305에서 제조한 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민(0.35 g, 0.00093 mol)의 용액을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 1 N 암모니아 수산화물 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 이를 실리카 겔(에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 0.14 g의 담황색 고형물인 생성물, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민(59% 수율)을 얻었다. mp: 273-274℃;
C13H10FN50.25 H2O의 원소 분석
이론치: C, 60.11; H, 4.07; N, 26.96.
실측치: C, 60.15; H, 3.82; N, 26.38.
실시예 A-307
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)아세트아미드
10 ㎖의 THF 중의 실시예 A-303 에서 제조한 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민(0.15 g, 0.00043 mol), DMAP(0.027 g, 0.00022 mol) 및 아세트산 무수물(0.066 g, 0.00066 mol) 의 혼합물에 트리에틸아민(0.053 g, 0.00052 mol)을 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기층을 포화 NaHCO3로 세정하고, 염수로 세정한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 에테르로 분쇄하여 0.1 g의 백색 고형물인 생성물, N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)아세트아미드를 얻었다. (60% 수율), mp: 176-178℃;
C22H18FN5의 원소 분석
이론치: C, 68.21; H, 4.68; N, 18.08.
실측치: C, 67.67; H, 4.85; N, 17.79.
실시예 A-308
에틸 [4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]카르바메이트
5 ㎖의 피리딘 중의 실시예 A-306에서 제조한 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민(0.26 g, 0.001 mol)의 현탁액에 에틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 적가후, 맑은 용액을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물을 에테르로 분쇄하여 0.15 g의 백색 고형물인 생성물, 에틸 [4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]카르바메이트를 얻었다. (46% 수율), mp: 163-165℃.
C16H14FN5O2의 원소 분석
이론치: C, 58.71; H, 4.31; N, 21.04.
실측치: C, 59.22; H, 4.51; N, 21.66.
실시예 A-309
4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
이 화합물은 4-플루오로벤조일-4-피리디닐메탄 대신에 1-메틸-3-(4'-피리미디닐아세틸)벤젠 (실시예 A-19의 단계 1에 기재된 바와 같이 4-메틸-피리미딘 및 메틸 3-메틸벤조에이트로부터 제조함)을 사용한 것을 제외하고, 실시예 A-208에 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
C14H12N4(236.27)의 원소 분석
이론치: C, 71.17; H, 5.12; N, 23.71.
실측치: C, 70.67; H, 5.26; N, 23.53.
mp (분해): 151.67℃.
실시예 A-310
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
이 화합물은 피리딘 출발 물질 대신에 해당 피리미딘 출발 물질을 선택하여 반응식 VI 및 IX에 기재된 공정에 의해 제조하였다.
C13H9N4Cl·O.25M H2O의 원소 분석
이론치: C, 59.78; H, 3.67; N, 21.45.
실측치: C, 59.89; H, 3.32; N, 21.56.
mp (DSC): 218.17℃.
실시예 A-311
4-[3-(3-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
이 화합물은 피리딘 출발 물질 대신에 해당 피리미딘 출발 물질을 선택하여 반응식 VI 및 IX의 공정에 의해 제조하였다.
C13H9N4F (240.24)의 원소 분석
이론치: C, 64.99; H, 3.78; N, 23.22.
실측치: C, 64.78; H, 3.75; N, 23.31.
mp (DSC):168.58℃.
실시예 A-312
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
이 화합물은 피리딘 출발 물질 대신에 해당 피리미딘 출발 물질을 선택하여 반응식 VI 및 IX의 공정에 의해 제조하였다.
C13H9N4F (240.24)의 분석
이론치: C, 64.99; H, 3.78; N,23.32.
실측치: C, 64.94; H, 3.56; N, 23.44. mp (DSC) :191.47℃.
실시예 A-313
화합물 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-메틸피페라진은 반응식 VII에 의해 제조하였다.
단계 1: 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 일수화물의 제조
물 (7.5 ㎖) 및 t-부탄올(10 ㎖) 중의 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘 (5.8 g, 24.0909 mmol; 실시예 A-4에 기재된 바와 같이 제조함) 및 과망간산칼륨(7.6916 g, 48.1818 mmol)의 혼합물을 95∼100℃에서 6 시간 동안 (또는 모든 과망간산칼륨이 소비될 때까지) 환류 가열하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (150 ㎖)로 희석하고, 여과하여 이산화망간을 제거하였다. 수성 여과액(pH >10)을 에틸 아세테이트로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하였다. 수성층을 1N HCl로 pH 약 6.5으로 산성화하였다. 백색의 침전물이 형성되었다. 이 침전물을 여과로 수집하고, 공기 건조시킨 후, 밤새 50℃에서 진공 오븐 건조시켜 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 일수화물 (2.7677 g, 40.6%)을 얻었다. 잔존하는 생성물 (0.21 g, 3.1%)을 역상 크로마토그래피에 의해 모액으로부터 분리하였다. 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산 일수화물의 총 분리된 수율은 43.7 %이었다.
C15H10N3FO2.H2O의 원소 분석
이론치: C, 59.80; H, 4.01; N, 13.95;
실측치: C, 59.48; H, 3.26; N, 13.65.
MS (MH+) : 284 (베이스 피이크).
단계 2: 1,1-디메틸에틸-4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트의 제조
디메틸포름아미드 (20 ㎖) 중의 단계 1로부터의 5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산, 일수화물 (0.9905 g, 3.5 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 (0.4824 g, 3.57 mmol)의 용액에 0℃에서 N2하에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염 (0.6983 g, 3.57 mmol)을 첨가하였다. 용액을 O℃에서 N2하에 1 시간 동안 교반한 후, 1-t-부톡시카르보닐피페라진 (0.6585 g, 3.5 mmol)를 첨가하고, N-메틸모르폴린(0.40 ㎖, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃∼실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 포화 NaHCO3용액으로 희석하고, 이를 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세정하고, 이를 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 산물을 얻었다(1.7595 g). 목적 생성물 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트 (1.2375 g, 78.4 %)를 크로마토그래피 (실리카 겔, 10:90 이소프로필 알콜/톨루엔)로 분리하였다.
C24H26N5FO3의 원소 분석
이론치: C, 63.85; H, 5.80; N, 15.51;
실측치: C, 63.75; H, 5.71; N, 15.16.
MS (MH+) : 452 (베이스 피이크).
단계 3: 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-메틸피페라진의 제조
무수 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트 (0.451 g, 1.0 ㎖)의 현탁액에 환류가 15 분 동안 지속되도록 하는 속도로 테트라히드로푸란 (2.5 ㎖, 2.5 mmol) 중의 1.0 N의 LiA1H4를 적가하였다. 적가하자마자, 현탁액은 맑은 담황색 용액이 되었으며, 이를 추가의 1.5 시간 동안 비등시켰다. 과량의 LiAlH4를 물 (3.5 ㎖)중의 KOH (0.5611 g, 10.0 mmol) 용액을 조심해서 첨가하여 분해하였다. 가수분해가 일어나자, 백색의 염이 침전되었다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 1 시간 동안 환류 가열하였다. 고온의 용액을 뷰흐너 깔때기로 흡입 여과시켰다. 잔존하는 생성물을 1 시간 동안 테트라히드로푸란 (10 ㎖)과 함께 환류시켜 침전물로부터 추출하고, 다시 흡입 여과시켰다. 여과액을 합하고, 이를 감압하에 농축시키고, 미정제 잔류물을 얻었으며, 이를 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세정하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하고, 미정제 산물을 얻었다. 목적 생성물 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-메틸피페라진(0.1509 g, 50.1%)을 크로마토그래피 (실리카 겔, 70:30:l 메탄올/에틸 아세테이트/NH4OH)에 의해 얻었다.
C20H22N5F.0.6H2O의 원소 분석
이론치: C, 66.32; H, 6.46; N, 19.33;
실측치: C, 66.31; H, 5.96; N, 18.83.
MS (MH+) : 352 (베이스 피이크).
실시예 A-314
화합물 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-피페라진은 반응식 VII에 의해 제조하였다.
단계 1: 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진 일수화물의 제조
염화메틸렌(3.5 ㎖) 및 TFA (1.1 ㎖, 14.077 mmol) 중의 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트 (0.6349 g; 1.4077 mmol; 실시예 A-313의 단계 2에서 제조함)의 용액을 실온에서 N2하에 2 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, TFA 를 염화메틸렌 및 메탄올에 의해 제거하였다. 생성된 무색 유상 잔류물을 메탄올로 분쇄하였다. 생성된 고형물을 여과로 수집하고, 이를 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켜 목적 생성물 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진 일수화물 (0.7860 g, 96.4%)을 얻었다..
C19H18N5OF.2TFA.H2O의 원소 분석
이론치: C, 46.24; H, 3.71; N, 11.72;
실측치: C, 45.87; H, 3.43; N, 11.45.
MS (MH+): 352 (베이스 피이크).
단계 2: 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸1-4-피페라진의 제조
실시예 A-313, 단계 3의 방법을 사용하고, 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트 대신에 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진, 일수화물(본 실시예의 단계 1에서 제조함)을 사용하여 표제 생성물 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-4-피페라진을 얻었다.
C19H20N5F.0.75H2O의 원소 분석
이론치: C, 65.03, H, 6.18, N, 19.96.
실측치: C, 65.47, H, 5.83, N, 19.35.
MS (MH+) : 338 (베이스 피이크).
실시예 A-315
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-피페리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘의 화합물은 반응식 XX에 의해 제조하였다.
단계 1: 에틸 1-[(1,1-디메틸에톡시카르보닐)-4-피리딘아세테이트의 제조
에틸 4-피리딜 아세테이트를 에탄올 및 HCl용액 중에서 40℃에서 5% Pt/C에 의해 촉매화된 수소화 반응(60 psi H2)에 의해 2-(4-피페리디닐) 에틸 아세테이트 염산염으로 전환시켰다. 테트라히드로푸란 (500 ㎖) 중의 2-(4-피페리디닐)에틸 아세테이트 염산염 (21.79 g, 0.105 mol)의 용액에 0℃에서, 트리에틸아민 (32.06 ㎖, 0.230 ㎖)을 첨가한 후, 디-t-부틸디카보네이트(23.21 g, 0.105 mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에, O℃∼실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 제거한 후, 반응 혼합물을 에탄올로 희석하고, 포화 NaHCO3, 10% 구연산, 물 및 염수로 세정하고, 이를 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 유상 생성물을 진공하에서 건조시켜 에틸 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-4-피페리딘아세테이트 (27.37 g, 95.9 %)를 얻었다. 이 생성물의 구조는 NMR에 의해 확인하였다.
단계 2 : 1,1-디메틸에틸 4-[2-옥소-3-(4-피리디닐)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
무수 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 디이소프로필아미드 (6.15 ㎖, 43.91 mmol)의 용액에 0℃에서 헥산 중의 2.5 M 부틸 리튬 용액 (16.22 ㎖, 40.53 mmol)을 10 분간 적가하였다. 적가후, 리튬 디이소프로필아미드 용액을 O℃에서 20 분간 교반한 후, -78℃로 냉각시켰다. 4-피콜린(3.98 ㎖, 40.53 mmol)을 상기 리튬 디이소프로필아미드 용액에 N2하에 10 분간 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 N2하에 1.5 시간 동안 교반한 후, 이를 테트라히드로푸란(40 ㎖) 중의 -78℃에서 무수 염화세륨 (10.0 g, 40.53 mmol)의 현탁액에 옮겼다. 혼합물을 -78℃에서 N2하에 2 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 중의 에틸 1-[(1,1-디메틸에톡시)카르보닐]-4-피페리딘아세테이트(본 실시예의 단계 1에서 제조함)(10.98 g, 40.53 mmol)를 1 시간 동안 서서히 첨가하였다. 혼합물을 N2하에 -78℃에서 실온으로 밤새 교반하였다. 반응을 물로 종결시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, pH 7의 완충액으로 세정하였다. 유기층을 물 및 염수로 세정하였다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하여 미정제 산물의 혼합물을 얻었다. 소정의 생성물 1,1-디메틸에틸 4-[2-옥소-3-(4-피리디닐)프로필]-1-피페리딘카르복실레이트 (3.19 g, 25 %)를 크로마토그래피 (실리카 겔, 50:50 - 75:25 - 100:0 에틸 아세테이트/헥산)로 분리하였다.
단계 3 : 1,1-디메틸에틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-(4-피리디닐)-3-부테닐]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
1,1-디메틸에틸 4-[4-(4-플루오로페닐)-2-옥소-3-(4-피리디닐)-3-부테닐]-1-피페리딘카르복실레이트는 4-피리딜아세톤 및 3-플루오로-p-아니스알데히드 대신에 본 실시예의 단계 2의 케톤 및 4-플루오로벤즈알데히드를 각각 사용한 것을 제외하고, 실시예 A-1의 단계 1에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다.
단계 4 : 1,1-디메틸에틸 4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)옥시라닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
1,1-디메틸에틸 4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)옥시라닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트는 4-페닐-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-온 대신에 본 실시예의 단계 3의 α,β-불포화 케톤을 사용하여 실시예 A-2의 단계 3에 기재된 것과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
단계 5: 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트의 제조
에탄올 (15 ㎖) 중의 본 실시예의 단계 4에서 제조한 1,1-디메틸에틸 4-[2-[3-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리디닐)옥시라닐]-2-옥소에틸]-1-피페리딘카르복실레이트(3.45 g, 7.8409 mmol)의 용액에 무수 히드라진 (0.50 ㎖, 15.6818 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 감압하에 제거하였다. 미가공 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 2:1 - 1:1 - 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4,5-디히드로-4-히드록시-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(1.9187 g, 53.9%)를 얻었다. 이 중간체(1.8611 g, 4.0993 mmol)를 무수 염화메틸렌(40 ㎖)에 용해시키고, Martin 설푸란 탈수제(4.13 g, 6.1490 mmol)로 처리하였다. 반응 용액을 실온에서 N2하에 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 1N 수산화나트륨 용액, 물 및 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 제거하였다. 생성된 미정제 생성물 혼합물은 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 2:1 - 1:1 - 1:2 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸]-1-피페리딘카르복실레이트(0.6964 g, 39 %)를 얻었다.
단계 6: 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-피페리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
실시예 A-314, 단계 1 에 기재된 방법을 수행하고, 1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진 일수화물 대신에 본 실시예의 단계 5의 피라졸을 사용하여 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-피페리디닐메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다.
C20H21N4F.2TFA.1.25H2O의 원소 분석
이론치: C, 49.11; H, 4.38; N, 9.54;
실측치: C, 48.74; H, 4.02; N, 9.57.
MS (MH+): 337 (베이스 피이크).
실시예 A-316
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-[(1-메틸-4-피페리디닐)메틸]-1H-피라졸-4-일]피리딘은 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복실레이트 대신에 본 실시예의 단계 5의 피라졸을 사용하고, 실시예 A-313의 단계 3과 동일한 방법에 의해 제조하였다.
C21H23N4F.0.2 H2O의 원소 분석
이론치: C, 71.24; H, 6.66; N, 15.82;
실측치: C, 71.04; H, 6.54; N, 15.56. MS (MH+) : 351 (베이스 피이크).
실시예 A-317
화합물 1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진 이수화물은 반응식 II에 의해 제조하였다.
2-(4-피리딜)-1-(4-플루오로페닐)에타논 염산염 (5.9 g, 0.023 mol)을 실온에서 염화메틸렌/메탄올 용액 (70/15)에 용해시키고, N-클로로숙신이미드(3.25 g, 0.024 mol)를 고형물로서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하였다. N-메틸피페라지닐티오세미카르바지드(4.1 g, 0.023 mol)을 고형물로서 첨가하고, 혼합물을 3 일간 실온에서 교반하였다. 혼합물을 100 ㎖의 염화메틸렌으로 희석하고, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 교반하면서 처리하는데, 이때 얼음조 내에서 냉각도 병행한다. 형성된 고형물을 여과하고, 이를 소량의 메탄올을 사용하여 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 1.7 g (22 %)의 1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진 이수화물을 얻었다.
C19H20FN5.2H2O의 원소 분석
이론치: C, 61.11; H, 6.48; N, 18.75.
실측치: C, 60.59; H, 6.41; N, 18.44.
mp (DSC) 262-264℃; MH+ =338.
실시예 A-318
화합물 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 트리염산염 일수화물은 반응식 VII에 의해 제조하였다.
실온에서 질소 대기하에 교반된 디메틸포름아미드 (25 ㎖) 중의 수소화나트륨(30 ㎎, 1.5 mmol)의 혼합물에 3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페라지닐)피라졸 (500 ㎎, 1.1 mmol; 실시예 A-169에서 제조함)을 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 브롬화프로파르길(225 ㎎, 1.5 mmol, 80% 용액, 톨루엔)을 첨가하였다. 추가의 2 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 용출제로서 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 처리하여 110 ㎎의 3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(4-N-t-부톡시카르보닐-피페라지닐)피라졸(24%)을 얻었다. mp 204-205℃.
C26H28ClN5O2의 원소 분석
이론치: C, 65.33; H, 5.90; N, 14.65.
실측치: C, 65.12; H, 5.81; N, 14.70.
메탄올 (5 ㎖) 중의 HCl 용액은 냉각(5℃)시키면서 메탄올에 염화아세틸 (200 ㎎)을 첨가하여 생성되었다. 상기에서 제조한 3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페라지닐)피라졸(100 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하고, 반응물을 1 시간 동안 저온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 공비시켜 100 ㎎의 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 트리염산염일수화물 (90%)을 얻었다. mp=231-233℃ (분해).
C21H20N5Cl.3HCl.H2O의 원소 분석
이론치: C, 49.92; H, 4.99; N, 13.86.
실측치: C, 49.71; H, 4.89; N, 13.61.
실시예 A-319
화합물 메틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트 일수화물은 반응식 II에 의해 제조하였다.
메틸 클로로포르메이트 (55 ㎎)를 피리딘 (10 ㎖) 중의 3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(4-피페라지닐)피라졸 (200 ㎎, 0.54 mmol; 실시예 A-169에서 제조함) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 ㎎)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 추가의 메틸 클로로포르메이트(30 ㎎)를 첨가하고, 24 시간 동안 교반을 지속시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 물로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 10 ㎖의 용적으로 농축시키고, 이를 냉장 처리하였다. 생성된 결정질 고형물을 여과하고, 이를 공기 건조시켜 103 ㎎ (48%)의 메틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트 일수화물을 얻었다. mp 264-265℃.
C20H20ClN5O2.H2O의 원소 분석
이론치: C, 57.76; H, 5.33; N, 16.84.
실측치: C, 57.98; H, 4.89; N, 16.44.
실시예 A-320
화합물 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(메틸설포닐) 피페라진 일수화물은 반응식 II에 의해 제조하였다.
피리딘 중의 3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(4-피페라지닐)피라졸 (200 ㎎; 0.54 mmol; 실시예 A-169에서 제조함), 염화메탄설포닐(75 ㎎) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 ㎎)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물로 처리하였다. 생성된 결정질 고형물을 여과하고, 공기 건조시키고, 메탄올 및 물로부터 재결정화시켜 118 ㎎(37%)의 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(메틸설포닐)피페라진 일수화물을 얻었다. mp 245-248℃.
C19H20ClN5SO2.H2O의 원소 분석
이론치: C, 52.35; H, 5.09; N, 16.07.
실측치: C, 52.18; H, 5.31; N, 16.00.
실시예 A-321
화합물 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-γ-옥소-1-피페라진부탄산 이수화물 및 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-γ-옥소-1-피페라진부탄산 일나트륨염 이수화물은 반응식 II에 의해 제조하였다.
3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(4-피페라지닐)피라졸 (200 ㎎; 0.54 mmol; 실시예 A-169에서 제조함), 숙신산 무수물(60 ㎎, 0.55 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (5 ㎎)의 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 및 물(1:1)로 처리하였다. 생성된 결정질 고형물을 여과 및 공기 건조시켜 170 ㎎ (58%)의 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-γ-옥소-1-피페라진부탄산 이수화물을 얻었다. mp 281-283℃ (분해).
C22H22ClN5O3.2H2O의 원소 분석
이론치: C, 55.52; H, 5.51; N, 14.72.
실측치: C, 55.11; H, 5.20; N, 14.44.
메탄올 (10 ㎖)중의 상기로부터의 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-7-옥소-1-피페라진부탄산 이수화물 (150 ㎎, 0.31 mmol)의 슬러리를 메탄올 (2 ㎖) 중의 수산화나트륨 (12 ㎎ , 0.31 mmol) 용액으로 처리하였다. 반응을 실온에서 15 분간 용해가 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로 처리하고, 여과 및 공기 건조시켜 150 ㎎ (97%)의 고형물인 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-γ-옥소-1-피페라진부탄산 일나트륨염 이수화물을 얻었다.
C22H21ClN5O3Na.2H2O의 원소 분석
이론치: C, 53.07 ; H,5.06; N, 14.07.
실측치: C, 52.81; H, 5.11; N, 13.90.
실시예 A-322
화합물 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일)-4-시클로프로필피페라진은 반응식 II에 의해 제조하였다.
분자체 5A(6 g)를 함유하는 아세트산 (3.6 g, 60 mmol) 및 3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리딜)-5-(4-피페라지닐)피라졸 (1.95 g; 5.8 mmol; 실시예 A-169에서 제조함)의 용액에 [(1-에톡시시클로프로필)옥시]트리메틸실란(6 g, 35 mmol)을 첨가하였다. 5 분간 교반한 후, 시아노붕소수소화나트륨 (1.7 g, 26 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 질소 대기하에 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 고온 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 물 (50 ㎖)을 첨가하고, 용액 을 2N 수산화나트륨을 사용하여 염기성으로 만들었다. 생성된 겔을 디클로로에탄으로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 건조(MgSO4)시켰다. 다시 증발시켜 겔을 얻었으며, 이를 고온의 메탄올로 처리하였다. 이를 냉각시키자, 생성물이 결정화되어 1.4 g (63%)의 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일)-4-시클로프로필피페라진을 얻었다. mp 264-265℃.
C21H22ClN5.1.5 H2O의 원소 분석
이론치: C, 61.99; H, 6.19; N, 17.21.
실측치: C, 62.05; H, 5.81; N, 16.81.
실시예 A-323
화합물 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘은 반응식 V에 의해 제조되었다.
50 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 수소화나트륨(1.0 g, 0.025 mol)의 현탁액에 메틸 4-이미다졸카르복실레이트 (2.95 g, 0.023 mol)를 실온에서 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 그후, 염화2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(4.17 g, 0.025 mol)을 5 분간 적가하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반시키고, 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 종결시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물을 에틸 아세테이트/헥산(8 : 2)을 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 투명 오일인 다량의 위치이성체 4.0 g을 얻었다.
150 ㎖의 에탄올 중의 4-플루오로벤조일-4'-피리딜메탄(8.6 g, 0.04 mol, 실시예 A-208의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조함)의 용액에 p-메톡시페닐히드라진 염산염 (7.34 g, 0.042 mol)을 첨가한 후, 트리에틸아민 (4.05 g, 0.04 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트의 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, 건조(MgSO4) 시킨 후, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정시켜 8.45 g의 황색 고형물인 생성물 히드라존을 얻었다. 나트륨 헥사메틸디실라지드 (9 ㎖의 1.0 M 테트라히드로푸란 용액, 0.009 mol)의 용액에 0℃에서 10 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 이 히드라존(1.35 g, 0.004 mol) 용액을 첨가하였다. 30 분간 이 온도에서 교반후, 상기에서 제조한 5 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 위치 이성체(1.1 g, 0.0042 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세정하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 0.74 g의 오렌지색 고형물인 목적 생성물(34%)을 얻었다. 이러한 고형물을 불화테트라부틸암모늄을 사용하여 탈보호시켜 0.37 g의 황색 고형물인 4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(1H-이미다졸-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘(75%)을 얻었다. mp :124-126℃.
C24H18FN5O.0.5 H2O의 원소 분석
이론치: C, 68.56; H, 4.55; N, 16.66.
실측치: C, 68.44; H, 4.39; N, 16.00.
실시예 A-324
화합물 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-2-프로피닐-2-피리미딘아민은 반응식 XII에 의해 제조하였다.
2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘 (0.28 g; 0.00l mol; 실시예 A-299에 기재된 바와 같이 제조함) 및 10 ㎖ 프로파르길아민의 혼합물을 16 시간 동안 환류 가열하였다. 과량의 아민을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기층을 염수로 세정하고, MgSO4상에서 건조시키고 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하는 실리카 겔상의 크로마토그래피로 정제하여 0.21 g 의 담황색 고형물인 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-2-프로피닐-2-피리미딘아민(68% 수율)을 얻었다. mp: 186-187℃.
C16H12FN5의 원소 분석
이론치: C, 65.52; H, 4.12; N, 23.88.
실측치: C, 64.99; H, 4.15; N, 23.91.
실시예 A-325
화합물 N-(2-플루오로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민은 반응식 XII에 의해 제조하였다.
2-클로로-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘 (0.37 g; 0.0013 mol; 실시예 A-299에서 제조함), 7 ㎖의 2-플루오로아닐린 및 2 방울의 메탄올의 혼합물을 180℃에서 밀폐된 시험관 내에서 16 시간 동안 가열하였다. 과량의 아민을 진공 증류에 의해 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하여 0.35 g의 황색 고형물인 N-(2-플루오로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민(77%)을 얻었다. mp: 239-240℃.
C19H13F2N5의 원소 분석
이론치: C, 65.33; H, 3.75; N, 20.05.
실측치: C, 64.95; H, 3.80; N, 19.77.
실시예 A-326
화합물 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(2-메톡시페닐)-2-피리미딘아민은 반응식 XII에 의해 제조하였다.
2-플루오로아닐린 대신에 2-메톡시아닐린을 사용하여 실시예 A-325의 N-(2-플루오로페닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일] -N-(2-메톡시페닐)-2-피리미딘아민을 합성하였다. 수율 41%. mp: 265℃(분해).
C20H16FN5O의 원소 분석
이론치: C, 66.47; H, 4.46; N, 19.38.
실측치: C, 66.70; H, 4.53; N, 19.20.
실시예 A-327
화합물 1-[5-(3-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진은 반응식 II에 의해 제조하였다.
2-(4-피리딜)-1-(4-클로로페닐)에타논 대신에 2-(4-피리딜)-1-(3-클로로페닐)에타논을 사용하여 실시예 A-170에서의 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진의 제조에 대해 기재된 것과 동일한 방법을 사용하여 담황색 고형물인 1-[5-(3-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진을 합성하였다. 수율: 12%. mp: 229-231℃.
C19H20ClN5.0.4 H2O의 원소 분석
이론치: C, 63.21; H, 5.81; N, 19.40.
실측치: C, 62.85; H, 5.57; N, 19.77.
해당 출발 제제를 선택하여 반응식 II에 기재된 공정에 의해 합성된 추가의 아미노피라졸 화합물의 예로는 하기 표 3-1에 기재되어 있는 화합물 등이 있다.
실시예 A-328
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진
실시예 A-329
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(2-[(페닐메틸)아미노]-4-피리디닐-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트
실시예 A-330
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(2-플루오로-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트
실시예 A-331
에틸 4-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 A-332
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-3H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민 삼염산염 일수화물
실시예 A-333
화합물 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-프로피닐)피페라진은 반응식 II에 의해 합성하였다. 2 ㎖의 디메틸포름아미드 중의 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 (92 ㎎, 0.27 mmol)의 현탁액에 75 ㎎ (0.54 mmol)의 무수 탄산칼륨을 첨가한 후, 톨루엔 (64 ㎎ 함유, 0.54 mmol) 중의 60 ㎕의 80% 프로파르길 브롬화물 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 분간 교반한 후, 이를 에틸 아세테이트 및 물의 사이에 분배시켰다. 수성층을 추가로 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 추출물을 합하여 이를 용출제로서 10% 메탄올-에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔에 여과시키고, 이를 적절한 분획으로 증발시켜 34 ㎎의 담황색 고형물인 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-프로피닐)피페라진을 얻었다. mp 247℃ (분해).
C21H20ClN5.2.5H2O (MW 422.92)의 원소 분석
이론치: C, 59.64, H, 4.77, N, 16.56.
실측치: C, 59.67, H, 4.88, N, 15.96.
실시예 A-334
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-4-피페리딘아민
실시예 A-335
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-페닐피페라진
실시예 A-336
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(2-메톡시페닐)피페라진
실시예 A-337
에틸 4-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트 일수화물
실시예 A-338
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-4-피페리딘아민
실시예 A-339
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민 삼염산염
실시예 A-340
또한, 실시예 A-170의 화합물은 하기와 같이 합성하였다. 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 (12.2 g, 36 mmol, 실시예 A-169에서 제조함), 88%의 포름산(20 ㎖) 및 포름알데히드(37 % 포르말린 용액; 44 g, 540 mmol)을 합하고, 이를 60℃에서 16 시간 동안 질소 대기하에서 교반하였다. 과량의 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 잔류물을 물(150 ㎖)에 용해시켰다. 고형 중탄산나트륨을 첨가하여 pH를 8-9로 조절하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이를 공기 건조시켰다. 그후, 고온의 메탄올 (40O ㎖)로 처리하고, 여과한 후, 이를 진공으로 75 ㎖의 용적으로 농축시키고 냉각 및 여과시켰다. 진공 오븐 내에서 80℃에서 밤새 건조시킨 후, 8.75g (68%)의 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진을 얻었다. mp 262-264℃.
C19H20N5Cl의 원소 분석
이론치: C, 64.49; H, 5.70; N, 19.79.
실측치: C, 64.04; H, 5.68; N, 19.63.
실시예 A-341∼A-345의 화합물은 예를 들면 해당 출발 물질을 선택하여 반응식 XXI에 기재된 공정에 의해 합성하였다.
실시예 A-341
실시예 A-170의 화합물은 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
단계 1 : 1-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(4-피리디닐)에타논의 제조
아세톤 (800 ㎖) 중의 실시예 A-19의 단계 1의 화합물과 유사한 방법으로 제조한 2-(4-피리딜)-1-(4-클로로페닐)에타논 (70.0 g, 0.3 mol), 디브로모메탄 (200 ㎖) 및 이황화탄소(25.9 g, 0.34 mol)의 용액에 탄산칼륨 (83.0 g, 0.6 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 추가의 2 당량의 탄산칼륨 및 1 당량의 이황화탄소를 첨가하고, 교반을 추가의 24 시간 동안 지속하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄과 물에 분배하였다, 유기층을 염수로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하였다. 여과액을 농축시키고, 미정제물을 1,000 ㎖의 에틸 아세테이트 및 에테르 (1 : 9)의 혼합물과 함께 교반하여 78.4 g의 황색 고형물인 순수한 생성물, 1-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(4-피리디닐)에타논(82%)을 얻었다. mp: 177-179℃.
C15H10ClNOS2의 분석
이론치: C,56.33; H, 3.15; N, 4.38.
실측치: C, 55.80; H, 2.84; N, 4.59.
단계 2: 1-[3-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-(4-피리디닐)-1-티오프로필]-4-메틸피페라진의 제조
800 ㎖의 톨루엔 중의 1-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(4-피리디닐)에타논 (78.3 g, 0.24 mol) 및 1-메틸피페라진(75.0 g, 0.73 mol)의 혼합물을 2 시간 동안 환류 가열하였다. 용매 및 과량의 1-메틸피페라진을 진공하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에테르 (1 : 3)의 혼합물로 분쇄하여 53.0 g의 황색 결정인 생성물, 1-[3-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-(4-피리디닐)-1-티오프로필]-4-메틸피페라진을 얻었다(60%). mp: 149-151℃.
C19H20ClN3OS의 분석
이론치: C, 61.03; H, 5.39; N, 11.24.
실측치: C, 60.74; H, 5.35; N, 11.14.
단계 3 : 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진의 제조
500 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 1-[3-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-(4-피리디닐)-1-티오프로필]-4-메틸피페라진 (52.0 g, 0.14 mol)의 현탁액에 무수 히드라진 (8.9 g, 0.28 mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 담황색 침전물을 여과하고, 고온의 메탄올로부터 재결정시켜 백색 분말인 30.2 g의 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진을 얻었다(60%). mp : 267-268℃.
C19H20ClN5의 분석
이론치: C, 64.49; H, 5.70; N, 19.79.
실측치: C, 64.89; H, 5.55; N, 19.99.
실시예 A-342
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3,5-디메틸피페라진
35 ㎖의 톨루엔 중의 1-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(4-피리디닐) 에타논 (3.2 g, 0.01 mol; 실시예 A-341의 단계 1에서 제조함) 및 2,6-디메틸피페라진 (3.43 g, 0.03 mol)의 혼합물을 12 시간 동안 환류 가열하였다. 톨루엔 및 과량의 2,6-디메틸피페라진을 진공하에 제거한 후, 생성된 미정제 티아미드는 정제하지 않고 사용하였다. 40 ㎖의 무수 테트라히드로푸란 중의 미정제 티아미드 및 무수 히드라진 (0.65 g, 0.02 mol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 테트라히드로푸란을 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 수산화암모늄의 혼합물과 함께 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 공기 건조하여 1.6 g의 백색 고형물인 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3,5-디메틸피페라진(43% 총 수율)을 얻었다. mp: 236-238℃.
C20H22ClN5.0.25H2O의 분석
이론치: C, 64.51; H, 6.09; N, 18.81; Cl, 9.52.
실측치: C, 64.28; H, 5.85; N, 18.70; C1, 9.67.
실시예 A-343
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-메틸피페라진
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-메틸피페라진은 2,6-디메틸피페라진 대신에 2-메틸피페라진을 사용한 것을 제외하고, 실시예 A-342에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조하였다 (4% 총 수율).
mp : 235-237℃.
C19H20ClN5.0.75H2O의 분석
이론치: C, 62.12; H, 5.90; N, 19.06.
실측치: C, 62.23; H, 5.53; N, 18.80.
실시예 A-344
실시예 A-317의 화합물은 또한 하기와 같은 방법으로 합성하였다.
단계 1 : 1-(4-피리딜)-1-(메틸렌디티오케텐)-2-(4-플루오로페닐)-에타논의 제조
4-플루오로벤조일-4'-피리딜메탄(70.0 g, 0.3 mol, 실시예 A-208의 단계 1에서 제조함) 및 디브로모메탄 (125 ㎖)의 용액에 고형의 무수 탄산칼륨 (55.0 g, 0.4 mol)을 5 분간 일부분씩 첨가하였다. 이황화탄소(17 g, 0.22 mol)를 15 분간 실온에서 적가하였다. 질소 대기하에서 16 시간 동안 교반한 후, 반응은 미완결 상태였다. 추가의 이황화탄소(15 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가의 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 탄산칼륨을 염화메틸렌으로 필터상에서 세정하였다. 여과된 고형물을 물에 용해시키고, 염화메틸렌으로 추출하였다. 추출물을 여과액과 합하고, 이를 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/에테르 (1 : 1)로 처리하고, 여과 및 공기 건조시켜 고형물인 1-(4-피리딜)-1-(메틸렌디티오케텐)-2-(4-플루오로페닐)-에타논을 얻었다(26 g, 86%). mp 182-183℃;
C15H10FNOS2의 분석
이론치:C, 59.39; H, 3.32; N, 4.62.
실측치: C, 59.18; H, 3.41; N, 4.49.
단계 2 : 1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진 이수화물의 제조
30 ㎖의 톨루엔 중의 단계 1에서 제조한 1-(4-피리딜)-1-(메틸렌디티오케텐) -2-(4-플루오로페닐)-에타논(3 g, 0.01 mol) 및 1-메틸피페라진 (3 g, 0.03 mol)의 혼합물을 질소 대기하에서 3 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 용해시키고, 무수 히드라진 (640 ㎎, 0.02 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하였다. 여과물을 메탄올에서 가온시키고, 수방울의 진한 수산화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 고온 여과하고, 여과액을 부피의 절반으로 농축시켰다. 여과액을 냉각시키자 생성물이 결정화되었으며, 이를 여과하여 1.5 g (42%)의 1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진 이수화물을 얻었다. mp : 238-240℃;
C19H20FN5.2H2O의 원소 분석
이론치: C, 61.11; H, 65.48; N, 18.75.
실측치: C, 60.79; H, 6.21; N, 18.98.
실시예 A-345
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-N,1-디메틸-4-피페리딘아민 이수화물
단계 1 : 1-메틸-4-메틸아미노피페리딘의 제조
메탄올 : 테트라히드로푸란 (100 ㎖, 1:1) 중의 1-메틸-4-피페리돈 (20 g, 0.18 mol) 및 메틸아민 (2 M, 테트라히드로푸란, 3 몰 과량)의 혼합물을 Parr 교반기에 5 % Pd/ C 와 함께 넣고, 2 시간 동안 60 psi에서 그리고 70℃에서 수소화 처리하였다. 촉매를 여과하고, 여과액을 회전 증발기 상에서 농축시켰다. 미정제 물질을 44-45℃에서 0.3 mmHg 에서 증류시켜 20 g(87 %)의 1-메틸-4-메틸아미노피페리딘을 얻었다.
C7H16N2의 원소 분석
이론치: C, 65.57; H, 12.58; N, 21.85.
실측치: C, 65.49; H, 12.44; N: 21,49.
단계 2 : N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-N,1-디메틸-4-피페리딘아민 이수화물의 제조
30 ㎖의 톨루엔 중의 1-(4-클로로페닐)-2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(4-피리디닐)에타논 (3.2 g, 0.01 mol; 실시예 A-341의 단계 1에서 제조함) 및 1-메틸-4-메틸아미노피페리딘 (3.8 g, 0.03 mol)의 용액을 6 시간 동안 질소하에 환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 무수 테트라히드로푸란 (30 ㎖)에 용해시키고, 무수 히드라진 (650 ㎎, 0.02 mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 질소하에 16 시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 이를 메탄올 중에서 가온시킨 후, 수방울의 진한 수산화암모늄을 첨가하였다. 혼합물을 고온 여과하고, 여과액을 부피의 절반으로 농축시켰다. 여과액을 냉각시키고, 생성물을 분리하고, 이를 여과시켜 395의 순수한 N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-N,1-디메틸-4-피페리딘아민 이수화물을 얻었다.
mp 260-261℃.
C21H24ClN5.2H2O의 분석
이론치: C, 60.35; H, 6.75; N, 16.76.
실측치: C, 59.89; H, 6.56; N: 16.40.
상기의 1 이상의 반응식(특히 반응식 IX∼XVIII)에 의해 제조한 본 발명의 추가의 화합물은 하기 표 3-2에 기재하였다. 특정 합성 반응식(들) 뿐 아니라, 각 화합물의 질량 스펙트럼 및 원소 분석 결과를 하기 표 3-2에 기재하였다.
실시예 A-346
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-4-메틸-1-피페라진프로판아민 (2E)-2-부텐디오에이트 (1:1)
실시예 A-347
3-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1,2-프로판디올
실시예 A-348
N,N,N"-트리에틸-N'-[2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에틸]-1,3-프로판디아민
실시예 A-349
N-[2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에틸]-N,N',N'-트리메틸-1,3-프로판디아민
실시예 A-350
N-(2-[1,4'-비피페리딘]-1'-일에틸)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-351
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(4-피페리디닐메틸)-2-피리딘아민
실시예 A-352
N-(1-에틸-4-피페리디닐)-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-353
N2,N2-디에틸-N1-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-1-페닐-1,2-에탄디아민
실시예 A-354
(2S)-2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-4-메틸-1-펜탄올
실시예 A-355
2-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-3-메틸-1-부탄올
실시예 A-356
에틸 4-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트
실시예 A-357
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-(1-피롤리디닐)-1-피페리디닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘 삼염산염
실시예 A-358
N-[2-(1-에틸-2-피페리디닐)에틸]-4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-359
Nl,Nl,-디에틸-N4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,4-펜탄디아민
실시예 A-360
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-4-피페리딘아민 삼염산염
실시예 A-361
(βR)-p-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠 프로판올
실시예 A-362
(βS)-β-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠 에탄올
실시예 A-363
(βS)-β-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠프로판올
실시예 A-364
N,N-디에틸-N'-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민
실시예 A-365
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민·삼염산염
실시예 A-366
Nl,N1-디에틸-N4-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-1,4-펜탄디아민
실시예 A-367
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,2,3,6-헥사히드로피리딘
실시예 A-368
(2R)-1-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-2-프로판올
실시예 A-369
N4-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-Nl,N1-디에틸-1,4-펜탄디아민
실시예 A-370
(2S)-1-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-2-프로판올
실시예 A-371
에틸 4-[5-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복실레이트
실시예 A-372
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[3-(2-메틸-1-피페리디닐)프로필]-2-피리딘아민
실시예 A-373
1-[5-(3,4-디클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
실시예 A-374
N,N-디에틸-N'-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-1,2-에탄디아민
실시예 A-375
4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[2-(1-피페리디닐)에틸]-2-피리딘아민
실시예 A-376
(βR)-β-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]벤젠에탄올
실시예 A-377
Nl,N1-디에틸-N4-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-1,4-펜탄디아민
실시예 A-378
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리디논
실시예 A-379
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리디놀
실시예 A-380
8-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸
실시예 A-381
5-(4-플루오로페닐)-N-메틸-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
실시예 A-382
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]모르폴린
실시예 A-383
1-[5-(3,4-디플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
실시예 A-384
1-메틸-4-[5-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진
실시예 A-385
4-[3-(4-플루오로페닐)-1-(2-프로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘 일염산염
실시예 A-386
트랜스-4-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]시클로헥사놀
실시예 A-387
4-[[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]시클로헥사논
실시예 A-388
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디에틸-4-피페리딘아민 삼염산염
실시예 A-389
1-[5-(3-톨릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일-4-메틸피페라진
단계 1. 1-톨릴-2-(4-피리딜)에타논의 제조
메틸 3-메틸벤조에이트(6.0 g, 40 mmol), 테트라히드로푸란(50 ㎖) 및 4-피콜린 (4.1 g, 44 mmol)을 질소 대기하에서 -78℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란(88 ㎖, 88 mmol) 중의 나트륨 (비스)트리메틸실릴아미드 1.0 M을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 16 시간 동안 교반한 후, 이를 포화 중탄산나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 이를 염수 (2×50 ㎖)로 세정하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정시켜 담황색 고형물 (5.7 g, 67%)을 얻었다.
mp 118.0-119.0℃.
1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.50 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.29 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.41 (S, 3H) ; ESHRMS m/z 212.1067 (M+H, C14H13NO 이론치 212.1075).
C14H13NO의 원소 분석
이론치: C, 79.59; H, 6.20; N, 6.63.
실측치: C, 79.54; H, 6.30; N, 6.56.
단계 2. 1-(3-톨릴)-2-(1,3-디티에탄-2-일리덴)-2-(4-피리딜)에타논의 제조
1-톨릴-2-(4-피리딜)에타논 (4.22 g, 20 mmol), 아세톤 (100 ㎖), 탄산칼륨 (8.3 g, 60 mmol), 이황화탄소 (4.56 g, 60 mmol) 및 디브로모메탄 (10.43 g , 60 mmol)을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 물 (100 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3×50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2×50 ㎖)로세정하고, 이를 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 물질을 에틸 아세테이트: 헥산으로 용출시키는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 또는 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화에 의해 정제하여 황색 고형물 (4.8 g, 80%)을 얻었다. mp 178.6-179.2℃.1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.47 (m, 2H), 7.08 (m, 6H), 4.37 (s, 2H), 2.21 (s, 3H); ESHRMS m/z 300.0521 (M+H, C16H13NOS2이론치 300.0517).
C16H13NOS2의 원소 분석
이론치: C, 64.18; H, 4.38; N, 4.68.
실측치: C, 64.08; H, 4.25; N, 4.62.
단계 3. 1-[3-(3-톨릴)-3-옥소-2-(4-피리디닐)-1-티오프로필]-4-메틸피페라진의 제조
단계 2로부터의 디티에탄 화합물 (3.0 g, 10 mmol), N-메틸피페라진 (5.0 g, 50 mmol) 및 톨루엔(50 ㎖)을 1∼3 시간 동안 Dean-Stark 장치를 사용하여 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이를 고진공하에서 무수 상태로 농축시켰다. 이와 같은 진한 유상 물질을 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화시켰다(2.9 g,82%), mp 124.8-125.8℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.57 (m, 2H), 7.75 (m,2H), 7.54 (m, 2H), 7.37 (m, 2H) 6.54 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.19 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 2.47-2.28 (m, 6H), 2.22(s, 3H), 2.17 (m, 1H) ; ESHRMS m/z 354.1669 (M+H, C20H23N3OS 이론치 354.1640).
C20H23N3OS의 원소 분석
이론치: C, 67.96; H, 6.56; N, 11.89.
실측치: C, 67.79; H, 6.66; N, 11.88.
단계 4. 1-[5-(3-톨릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일-4-메틸피페라진의 제조
테트라히드로푸란 중의 상기 단계 3으로부터의 티오아미드 화합물(1.06 g, 3 mmol), 테트라히드로푸란 (50 ㎖) 및 히드라진 (15 ㎖, 15 mmol, 1.0 M)을 실온에서 교반하였다. 백색 고형물을 여과로 수집하였다. 필요할 경우 분쇄 또는 재결정화에 의해 정제하였다(0.98 g, 97%). mp 261.9-262.0℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 12.6 (brs, 1H), 8.42(m, 2H), 7.2 (m, 4H), 7.12 (s, 1H), 7.0 (m, 1H), 2.86 (m,4H), 2.34 (m, 4H) 2.25 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 334.2049 (M+H, C20H23N5이론치 334.2032) ;
C20H23N5의 원소 분석
이론치: C, 72.04; H, 6.95; N, 2l.00.
실측치: C, 71.83; H, 7.06; N, 20.83.
상기의 실시예 389에 예시되고 반응식 XXI에 기재된 공정에 의해 해당 출발 제제를 선택하여 합성한 추가의 디티에탄 및 피라졸은 하기에 개시된 화합물 A-390∼A-426이다.
실시예 A-390
mp 185.3-185.4℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.49(m, 2H), 7.31 (m, 4H), 7.09 (m, 2H), 4.39 (s, 2H); ESHRMS m/z 319.9981 (M+H, C15H10ClNOS2이론치 319.9 971) ;
C15H10ClNOS2의 원소 분석
이론치: C, 56.33; H, 3.15; N, 4.38.
실측치: C, 56.47; H, 3.13; N, 4.44.
실시예 A-391
1-(4-클로로-3-메틸페닐)-2-1,3-디티에탄-2-일리덴-2-피리딘-4-일-에타논
mp 164.0-165.0℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.49(m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 2.24 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 334.0130 (M+H, C16H12ClNOS2이론치 334.0127);
C16H12ClNOS2의 원소 분석
이론치: C, 57.56; H, 3.62; N, 4.20.
실측치: C, 57.68; H, 3.67; N, 4.17.
실시예 A-392
mp 126.5-126.6℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.40(m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.0 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 2.85 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 300.0483 (M+H, C16H13NOS2이론치 300.05l7);
C16H13NOS2의 원소 분석
이론치: C, 64.18; H, 4.38; N, 4.68.
실측치: C, 64.05; H, 4.27; N, 4.59.
실시예 A-393
mp 159.6-159.7℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.52(m, 2H), 7.6 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.13 (m, 2H), 4.40 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 363.9503 (M+H, C15H10BrNOS2이론치 363.9465) ;
C15H10BrNOS2의 원소 분석
이론치: C, 49.46; H, 2.77; N, 3.84.
실측치: C, 49.51; H, 2.68; N, 3.74.
실시예 A-394
mp 198.8-198.9℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.45(m, 2H), 7.05 (m, 3H), 6.95 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.08 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 3l4.06912 0 (M+H , C17H15NOS2이론치 3 14.0673).
실시예 A-395
mp 182.6-183.0℃.1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.50 (m, 2H), 7.42 (d, 2H, J = 8.5 ㎐), 7.23 (d, 2H, J = 8.5㎐), 7.10 (m, 2H), 4.40 (s, 2H). ESHRMS m/z 370.0173(M+H, C16H10F3NO2S2이론치 370.0183).
실시예 A-396
mp 193.3-193.4℃1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒) 8.49 (m, 2H), 7.69 (d, 2H, J㎐), 7.46 (d, 2H, J = 8.2 ㎐), 7.01 (m, 2H), 4.43 (s, 2H). ESHRMS m/z 311.0327 (M+H, C16H10N20S2이론치 311.03l3).
실시예 A-397
mp 191.5-192.5℃;1H NMR (CDCl3/ 300 ㎒) 8.55 (dd,2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 7.4 (m, 1H)1 7.09-7.03 (m, 3H), 6.67 (d, 1Hl J = 8.7 ㎐), 4.17 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); ESHRMS m/z 350.0090 (M+H, C16H12ClNO2S2이론치 350.0076);
C16H12ClNO2S2의 원소 분석
이론치: C, 54.93; H, 3.60; N, 4.00; C1, 10.13; S, 18.33.
실측치: C, 54.74; H, 3.60; N, 3.89; C1, 10.45; S, 18.32.
실시예 A-398
mp 172.1-173.1℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.51(dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.23-7.21 (m, 4H), 7.04 (dd,15 2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 4.17 (s, 2H), 1.25 (s, 9H); ESHRMS m/z 342.1004 (M+H, C19H19NOS2이론치 342.0986);
C19H19NOS2의 원소 분석
이론치: C, 66.83; H, 5.61; N, 4.10; S, 18.78.
실측치: C, 66.97; H, 5.89; N, 4.02; S, 18.64.
실시예 A-399
mp 203.0-204.1℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.52 (dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.29 (d, 1H, J = 6.8 ㎐), 7.28 (d, 1H, J = 7.0 ㎐), 7.05 (dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 6.70(d, 1H, J = 6.8 ㎐), 6.69 (d, 1H, J = 6.8 ㎐), 4.17 (s,2H), 3.79 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 316.0475 (M+H, C16H13NO2S2이론치 316.0466);
C16H13NO2S2의 원소 분석
이론치: C, 60.93; H, 4.15; N, 4.44; S, 20.33.
실측치: C, 60.46; H, 4.17; N, 4.37; S, 19.84.
실시예 A-400
mp 209.1-215.1℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.50(dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.20 (d, 2H, J = 8.0 ㎐), 7.03-6.99 (m, 4H), 4.18 (s, 2H), 2.30 (s, 3H); ESHRMS m/z 300.0517 (M+H, C16H13NOS2이론치 300.0517);
C16H13NOS2의 원소 분석
이론치: C, 64.18; H, 4.38; N, 4.69; S, 21.42.
실측치: C, 64.02; H, 4.62; N, 4.54; S, 21.24.
실시예 A-401
mp 257.6-257.7℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.51(dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.57 (d, 2H, J = 8.5 ㎐),7.27-6.99 (m, 4H), 4.18 (s, 2H); ESHRMS m/z 411.9348 (M+H, C15H10NIOS2이론치 411.9327);
C15H10NIOS2의 원소 분석
이론치: C, 43.81; H, 2.45; N, 3.41.
실측치: C, 43.71; H, 2.27; N, 3.41.
실시예 A-402
mp 197.3-202.2℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.53(dd,2H, J = 4.4, 1.6 ㎐),7.26 (d, 2H, J = 9.3 ㎐), 7.09 (dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 6.43 (d1 2H, J = 9.3 ㎐), 4.14 (s,2H), 2.97 (s, 6H) ; ESHRMS m/z 329.0789 (M+H, C17H16N2OS2이론치 329.0782);
C17H16N2OS2의 원소 분석
이론치: C, 62.17; H, 4.91; N, 8.53; S, 19.53
실측치: C, 61.93; H, 5.12; N, 8.46; S, 19.26.
실시예 A-403
mp 176.6-176.7℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.51(dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.29-7.22 (m, 4H), 7.03(dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 6.64 (dd, 1H, J = 17.5, 10.9 ㎐), 5.76 (d, 1H, J = 17.7 ㎐), 5.31 (d, 1H, J = 10.9 ㎐), 4.19 (s, 2H) ; ESHRMS 312.0513 (M+H, C17H13NOS2이론치 312.0517) ;
C17H13NOS2의 원소 분석
이론치: C, 65.56; H, 4.21; N, 4.50.
실측치: C, 65.75; H, 4.11; N, 4.46.
실시예 A-404
mp 174.8-175.0℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.50(dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.23-7.20 (m, 4H), 7.03 (dd,2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 4.17 (s, 2H), 2.59 (q, 2H, J = 7.6㎐), 1.17 (t, 3H, J = 7.7 ㎐) ; ESHRMS m/z 314.0677 (M+H, C17H15NOS2이론치 314.0673);
C17H15NOS2의 원소 분석
이론치: C, 65.14; H, 4.82; N, 4.47.
실측치: C, 64.90; H, 4.62; N, 4.45.
실시예 A-405
mp 167.1-167.5℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.52 (dd, 1H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.33 (d, 1H, J= 8.3 ㎐), 7.02-7.00 (m, 3H), 6.87-6.83 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.28 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 379.9577 (M+H, C16H12BrNOS2이론치 379.9622);
C16H12BrNOS2의 원소 분석
이론치: C, 50.80; H, 3.20; N, 3.70.
실측치: C, 50.69; H, 3.19; N, 3.7l.
실시예 A-406
mp 168.6-168.7℃;1H NMR (CDCl3/300 ㎒) 8.54 (dd, 2H, J = 4.6, 1.8 ㎐), 7.68-7.62 (m 2H), 7.43-7.39 (m, 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 6.99 (dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐),4.22 (s, 2H) ; ESHRMS m/z 311.0330 (M+H, C16H10N2OS2이론치 311.0313) ;
C16H10N2OS2의 원소 분석
이론치: C, 61.91; H, 3.25; N, 9.02.
실측치: C, 61.45; H, 3.18; N, 8.91.
실시예 A-407
1-[5-(3-메틸-4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp 236.7-239.3℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 12.6 (brs, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.26 (m, 3H), 7.0 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.35 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.16(s , 3H) ; ESHRMS m/z 3 68.4653 (M+H, C20H22ClN5이론치 368.1642).
실시예 A-408
1-[5-(2-톨릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 244.0-244.2℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒)(brs, 1H), 8.35 (m, 2H),7.35 (m, 2H), 7.25 (m, 4H),(m, 4H), 2.47 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.00 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 334.2018 (M+H, C20H23N5이론치 334.2032);
C20H23N5의 원소 분석
이론치: C, 72.04; H, 6.95; N, 21.00.
실측치: C, 72.03; H, 7.00; N, 20.85.
실시예 A-409
1-[5-(3-브로모페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 222.5-223.4℃;1H NMR (아세톤-d6/300 ㎒)(brs, 1H), 8.51 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.34 (m, 4H),(m, 4H), 2.41 (m, 4H), 2.22 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 398.0982(M+H, C19H20BrN5이론치 398.0980).
실시예 A-410
1-[5-(3,4-디메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 270.9-272.7℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 12.5 (brs, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.24 (m; 2H), 7.26 (m, 3H), 7.10 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 2.86 (m, 4H), 2.38 (m, 4H), 2.21(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESHRMS m/z 348.2183(M+H, C21H25N5이론치 348.2188).
실시예 A-411
1-[5-(4-트리플루오로메톡시페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 221.0-221.2℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 12.7 (brs, 1H), 8.45 (m, 2H), 7.38 (s, 4H), 7.24 (m, 2H), 2.86(m, 4H), 2.34 (m, 4H), 2.16 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 404.1698(M+H, C20H20F3N5O 이론치 404.1698).
실시예 A-412
1-[5-(4-시아노페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp > 300℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 12.8 (br s, 1H) t 8.47 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), + 7.42 (m, 2H), 2.88 (m,4H), 2.39 (m, 4H), 2.20 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 345.1848 (M+H, C20H20N6이론치 345.1828).
실시예 A-413
1-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-(4-피리디닐-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 272.7-276.4℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 8.44 (dd, 2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 7.32-7.13 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.38-2.35 (m, 4H), 2.16 (s, 3H) ;ESHRMS m/z 384.1580 (M+H C20H22ClN5O 이론치 384.1591).
실시예 A-414
1-[5-(4-t-부틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 243.6-244.3℃;1H NMR (DMSO-d6/30Q ㎒) 8.44 (dd, 2H, J = 4.6, 1.6, ㎐), 7.40 (d, 2H, J = 8.3 ㎐), 7.28-7.18 (m, 4H), 2.90-2.85 (m, 4=H), 2.38-2.34 (m, 4H), 2.16 (s,3H), 1.26 (s, 9H); ESHRMS m/z 376.2491 (M+H, C23H29N5이론치 376.2501).
실시예 A-415
1-[4-(4-메톡시페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 259.0-260.2℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 8.53(dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.24 (dd, 2H, J = 4.4, 1.6 ㎐), 7.18 (d, 2H, J = 8.9 ㎐), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 ㎐), 3.75 (s, 3H), 2.90-2.85 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 4H), 2(s , 3H) ;ESHRMS m/z 350.1991 (M+H, C20H23N5O 이론치 350.1981).
C20H23N5O + 3.93% H2O의 원소 분석
이론치: C, 66.04; H, 6.81; N, 19.25.
실측치: C, 66.01; H, 6.62; N, 19.32.
실시예 A-416
1-[5-(4-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 243.0-246.8℃;1H NMR (DMSO-d6/300 ㎒) 8.41(dd, 2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 7.24 (m, 6H), 2.91-2.86 (m,4H), 2.40-2.35 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); ESHRMS m/z 334.2041 (M+H, C20H23N5이론치 334.2032) ;
C20H23N5+4.09% H2O의 원소 분석
이론치: C, 69.10; H, 7.13; N, 20.14.
실측치: C, 69.10; H, 7.08; N, 20.13.
실시예 A-417
1-[5-(4-요오도페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 265.2-265.8℃;1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.41 (dd,2H, J = 4.61 1.6 ㎐), 7.76-7.74 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 4H), 2.61-2.58 (m,4H), 2.35 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 446.0847 (M+H, C19H20IN5이론치 446.0842);
C19H20IN5+ 12.09% H2O의 원소 분석
이론치: C, 44.60; H, 5.39; N, 13.69.
실측치: C,44.50; H, 4.56; N, 13.66.
실시예 A-418
1-[5-(4-에테닐페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp >300℃;1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.49 (dd, 2H, J= 4.6, 1.6 ㎐) 1 7.47-7.44 (m, 4H), 7.26 (d, 2H, J = 8.4㎐), 6.75 (dd, J = 17.7, 11.1 ㎐), 5.83 (d, 1H, J = 17.5㎐), 5.28 (d, 1H, J = 11.1 ㎐), 3.07-3.03 (m, 4H), 2.58-2.53 (m, 4H), 2.31 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 346.2034 (M+H, C21H23N5이론치 346.2032);
C21H23N5+ 2.83% H2O의 원소 분석
이론치: C, 70.95; H, 6.84; N, 19.70.
실측치: C, 70.97; H, 6.49; N, 19.54.
실시예 A-419
1-[5-(4-에틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp 221.6-222.6℃;1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.38 (dd,2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 7.44-7.40 (m, 2H)1 7.26-7.19 (m, 4H), 3.06-3.02 (m, 4H), 2.66 (q, 2H, J = 7.5 ㎐), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 ㎐); ESHRMS m/z 348.2188 (M+H, C21H25N5이론치 348.2188) ;
C21H25N5+2.59% H2O의 원소 분석
이론치: C, 70.7l; H, 7.35; N, 19.63.
실측치: C, 70.76; H, 7.40; N, 19.46.
실시예 A-420
1-[5-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp 294.7℃ 분해;1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.41(dd, 2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 7.55 (d, 1H, J = 8.2 ㎐), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.00-6.97 (m 2H), 3.08-3.03 (m, 4H), 2.59-2.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.31(s, 3H) ; ESHRMS m/z 412.1124 (M+H, C20H22BrN5이론치 412.1137).
실시예 A-421
1-[5-(4-디메틸아미노페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp >300℃ (분해);1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.37 (d, 2H, J = 4.6 ㎐), 7.44 (d, 2H, J = 4.8 ㎐), 7.121(d, 2H, J = 8.9 ㎐), 6.73 (d, 2H, J = 8.7 ㎐), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 2.54-2.49 (m, 4H), 2.31 (s, 3H) ;ESHRMS m/z 363.2266 (M+H, C21H26N6이론치 363.22972).
실시예 A-422
1-[5-(3-시아노페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]4-메틸피페라진.
mp 223.4-224.3℃;
1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.44 (dd, 2H, J= 4.6, 1.4 ㎐), 7.75-7.69 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 2H), 3.05-3.03 (m, 4H), 2.54-2.49(m, 4H), 2.53 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 345.1840 (M+H, C20H20N6345.1828).
실시예 A-423
1-[5-(4-티오메톡시페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp 275.6-281.9℃;1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.44-8.40 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 4H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.3l (s, 3H) ; ESHRMS m/z 366.1777 (M+H, C20H23N5S 이론치 366.1752).
실시예 A-424
1-[5-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-피리디닐-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 212.6-213.7℃;1H NMR (CD3OD/300 ㎒) 8.43 (d, 2H, J = 4.8 ㎐), 7.69-7.56 (m, 4H), 7.41 (s, 2H), 3.07-3.04 (m, 4H), 2.56-2.53 (m, 4H), 2.32 (s,3H); ESHRMS m/z 388.1764 (M+H, C20H20F3N5이론치 388.1749).
실시예 A-425
1-[5-(4-트리플루오로메틸페닐)-4-(4-피리디닐-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진
mp 240.5℃ (분해) ;1H NMR (CD3OD/300 ㎒)8.43 (dd, 2H, J = 4.6, 1.6 ㎐), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.38 (m 2H), 3.09-3.04 (m, 4H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.31 (s, 3H) ; ESHRMS m/z 388.1768 (M+H, C20H20F3N5이론치 388.1749).
실시예 A-426
1-[5-(2-티에닐)-4-(4-피리디닐-lH-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp 199.7 ℃(분해);1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 8.44 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 7.47 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 7.13-7.07 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.53-2.49 (m, 4H), 2.30 (s, 3H); ESHRMS m/z 326.1454 (M+H, C17H19N5S는 326.1439를 필요로 함).
실시예 A-427
단계 l: 3-디메틸아미노-1-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온의 제조
4-클로로페닐-2-(피리딘-4-일)에탄-1-온(20.0 g, 86.4 mmo1) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(57.6 ㎖, 0.43 mole)을 100℃에서 3½ 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 메틸 부틸 에테르로부터 결정화하여 3-디메틸아미노-1-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(22.80 g, 93%)을 얻었다.1H NMR (CDC13/300 MHz) δ 8.52 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 2.83 (s, 6H).
단계 2: 5-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)이속사졸의 제조
3-디메틸아미노-1-(4-클로로페닐)-2-(피리딘-4-일)-2-프로펜-1-온(22.80 g,79.7 mmol), 히드록실아민 염산염(18.01 g, 0.26 mole) 및 150 ㎖의 에탄올의 용액을 30분 동안 환류될 때까지 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1N 염산에 용해시킨 다음, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 처리하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시켜 5-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)이속사졸(20.50 g, 93%)을 얻었다. m.p. 120.8-120.9 ℃.1H NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) δ 8.53 (d, 2H), 8.46(s, lH), 7.51(d, 2H), 7.41-7.34 (m, 4H). ESLRMS m/z 257 (M+H). ESHRMS m/z 257.0457 (M+H, C14H9N2OCl은 257.0482를 필요로 함).
단계 3: 3-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-4-일)프로판니트릴의 제조
5-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)이속사졸(20.5 g, 79.9 mmo1) 및 1N 수산화나트륨 용액 150 ㎖의 용액을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진한 염산으로 pH를 6으로 조정하였다. 침전물을 여과하고, 물 및 에탄올로 세척하고, 건조시켜 3-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-4-일)프로판니트릴(20.0 g, 정량적 수득량)을 얻었다. m.p. 225.4-234.9 ℃.1H NMR (CDCl3/CD3OD/300 MHz) δ 8.12 (brs, 2H), 7.73-7.59 (m, 5H), 7.30 (d, 3H). ESLRMS m/z 257 (M+H). ESHRMS m/z 257.0481 (M+H, C14H9N20Cl은 257.0482를 필요로 함).
단계 4: 5-아미노-3-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)-피라졸
40 ㎖의 아세토니크릴 및 삼염화인(14.2 ㎖, 163 mmol) 중 3-(4-클로로페닐)-3-옥소-2-(피리딘-4-일)프로판니트릴(3.50 g, 13.6 mmo1)의 용액을 100℃에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔에 취해 다시 농축시켰다. 그 잔류물을 에탄올(150 ㎖)에 취하여 무수 히드라진(1.71 ㎖, 54.4 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류 온도까지 가열하고, 냉각하고, 진공에서 농축시켰다. 그 잔류물을 에탄올 및 디클로로메탄(1:4)의 혼합물로 분쇄하고 여과하였다. 고체를 에탄올/디클로로메탄 혼합물로 세척하고, 건조시켜 5-아미노-3-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)-피라졸 (2.0g, 54%): m.p. >300 ℃.1H NMR (DMSO/300 MHz) δ 8.40 (d,2H), 7.40 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.05 (s, 2H). ESLRMS m/z 271 (M+H). ESHRMS m/z 271.0752 (M+H, C14H11N4Cl은 271.0750을 필요로 함).
실시예 A-428
디메틸포름아미드 중의 l,1'-카르보닐디이미다졸(1.19 g, 7.38mmo1) 및 N-벤질이미노디아세트산(0.824 g, 3.69 mmol)의 용액을 75℃에서 30분 동안 가열하였다. 이 혼합물에 5-아미노-3-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)-피라졸(1.0 g, 3.69 mmo1)을 첨가하고, 75℃에서 하루밤 동안 가열을 계속하였다. 백색 고체를 가열하고, 디에틸 에테르, 염화메틸렌, 5% 메탄올/염화메틸렌 및 에탄올로 세척하고, 건조시켜 목적하는 이미드를 회백색 고체(0.9 g, 53%)로서 얻었다: m.p. >300 ℃.1H NMR (DMSO/300 MHz) δ 8.53 (m, 2H), 7.5(d, 2H), 7.44- 7.16 (m,7H), 6.98(m, 2H), 3.64 (m, 4H), 3.48 (m, 2H). ESLRMS m/z 458 (M+H). ESHRMS m/z 458.1380 (M+H, C25H20N5O2Cl은 458.1384를 필요로 함).
실시예 A-429
메틸 2-{[3-94-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-5-일]아미노}아세테이트
디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 5-아미노-3-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)-피라졸 (1.0 g, 3.7 mmo1)의 용액을 95℃로 가열하고, 메틸 브로모아세테이트(30 ㎖)를 적가하였다. 생성 용액을 95℃에서 4 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공에서 농축하여 오렌지색의 점성 오일(1.79 g)을 얻었다. 이 생성 혼합물(1.20 g)을 에탄올 및 디에틸 에테르로부터 결정화하여 메틸 2-{[3-4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-5-일]아미노}아세테이트를 명황색 고체(805 mg)로서 얻었다 : m.p.195.4-196.8 ℃.1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 8.49 (d,2H), 7.68 (d, 2H), 7.44 (m, 4H), 5.37 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). ESLRMS m/z 343 (M+H) . ESHRMS m/z 343.0975 (M+H, C17H16N4O2Cl은 343.0962를 필요로 함).
실시예 A-430
리튬 2-{[3-4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-5-일]아미노}아세테이트
메탄올 15 ㎖ 및 물 5 ㎖ 중의 메틸 2-{[3-4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-5-일]아미노}아세테이트(500 mg, 1.5 mmol)의 용액에 수산화리튬(l89 mg, 4.5 mmo1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에탄올에 취했다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척하고, 여과액을 농축하여 리튬 2-{[3-4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-5-일]아미노}아세테이트를 황색/오렌지색 고체(479 mg, 95%)로서 얻었다. mp >300 ℃.1H NMR (CD3OD/300 MHz) δ 8.06 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 3.34 (s, 2H). ESLRMS m/z 329 (M+H), 335 (M+Li), 351 (M+Na). ESHRMSm/z 329.0772 (M+H, C16H14N4O2Cl은 329.0805를 필요로 함).
실시예 A-431
에틸 4-플루오로벤조에이트를 메틸 4-클로로벤조에이트로 대체하여 실시예 C-1(하기함)의 단계 1에 사용된 절차에 따라 상기 4-클로로페닐케톤을 제조하였다. 수득률; (74%), 황색 고체, mp = 95.5- 97.3 ℃;1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8.57 (br d, 2H), 7.92
(d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.28 (s, 2H); ESLRMS m/z 232 (M+H).
실시예 A-432
무수 테트라히드로퓨란(10 ㎖) 중의 실시예 C-1(하기함)의 단계 1에서 얻은 케톤(1.0 g, 4.7 mmol)에 테트라히드로퓨란(10 ㎖, 10 mmol) 중의 1M 칼륨 t-부톡사이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 이황화탄소(0.31 ㎖, 5.1 mmol)를 첨가하였다. 수분 후에, 메틸 요오다이드(0.64 ㎖, 10.3 mmol)를 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(25 ㎖)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트(35 ㎖)로 2회 추출하였다. 합친 에틸 아세테이트 층을 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 정치 중에 오일은 고형화되었다. 수득량 1.4 g(94%), mp 80.2-82.1 ℃;1H-NMR (CDCl3/300 MHz) 8.59 (d, 2H), 7.96 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s,3H); 분석. C16H14FNOS2에 대한 계산치: C, 60.16; H, 4.42; N,4.39; S, 20.08. 실측치: C, 59.89; H, 4.09; N, 4.31; S, 20.14.
실시예 A-433
상기 화합물은 실시예 A-431의 생성물로 출발하여 실시예 A-432와 유사한 방법으로 제조하였다. 미정제 수율: 100%; mp 87.6-88.2 ℃;1H-NMR (CDC13/300 MHz) 8.60 (d, 2H), 7.87 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); ESHRMS m/z 336.0297 (M+H, C16H15ClNOS2는 336.0283을 필요로 함); 분석. C16H14ClNOS2에 대한 계산치: C, 57.22; H, 4.20; N, 4.17. 실측치: C, 57.44; H, 3.97; N, 4.04.
실시예 A-434
에탄올(15 ㎖) 중의 실시예 A-432의 화합물(1.4 g, 4.4 mmol)에 아세트산(5 ㎖, 5 mmol) 중의 1M 히드라진을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응이 일어나지 않았고, 따라서, 추가의 히드라진 수화물(1.08 ㎖, 22 mmol)을 첨가하고, 반응물을 6 시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 생성물이 반응 혼합물로부터 침전되기 시작하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 흡인 여과에 의해 고체를 수집하고, 공기 중에서 건조시켰다. 수득량: 675 mg (53%). 생성물은 에탄올로부터 재결정화하였다: 494 mg; mp 249.9-249.9 ℃;1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13.51 (br s, lH), 8.50 (d, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.23(m, 2H), 7.16 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); ESHRMS m/z 286.0807 (M+H, C15H13FN3S는 286.0814를 필요로 함); 분석. C15H12FN3S에 대한 계산치: C, 63.14; H, 4.24; N, 14.73. 실측치: C, 63.01; H, 4.43; N, 14.81.
실시예 A-435
상기 화합물은 실시예 A-431의 생성물로 출발하여 실시예 A-432와 유사한 방법으로 제조하였다. 수율: 750 mg (33%); mp 250.2-250.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13.57 (br s, lH), 8.51 (m, 2H), 7.45(br s, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 2.43 (s, 3H); ESHRMS m/z 302.0537 (M+H, C15H13ClN3S는 302.0518을 필요로 함); 분석. C15H12ClN3S에 대한 계산치: C, 59.70; H, 4.01; N, 13.92. 실측치: C, 59.56; H, 3.96; N, 13.96.
실시예 A-436
3-(4-플루오로페닐)-4-(메필설피닐)-4-피리딘-4-일-lH-피라졸
에탄올(15 ㎖) 중의 실시예 A-434의 화합물(150 mg, 0.52 mmol)에 과황산암모늄(450 mg, 1.97 mmo1)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 수 시간 후에, 과황산암모늄 추가량(450 mg)을 첨가하였다. 용출 용매로서 디클로로메탄 중의 5% 메탄올을 사용하여 TLC(실리카)에 의해 반응 혼합물을 모니터하였다. 출발 물질이 소모되었을 때, 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨(25 ㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 디에틸 에테르로 분쇄하고, 흡인 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 건조시켰다. 수득량 150 mg (96%), mp 262.9-262.9 ℃;1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 14.22 (br s, lH), 8.56 (d, 2H), 7.42-7.23 (br m, 6H), 2.94 (s, 3H); 분석. C15H12FN3OSㆍ0.25H2O에 대한 계산치: C, 58.91; H, 4.12; N, 13.74; 실측치: C, 58.88; H,4.17; N, 13.39.
실시예 A-437
3-(4-플루오로페닐)-5-(메틸설포닐)-4-피리딘-4-일-lH-피라졸
에탄올(10 ㎖) 중의 실시예 A-434의 화합물(285 mg, l mmo1)에 칼륨 퍼옥시모노설페이트(2.45 g, 4 mmol) 및 물(5 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하였다. 6 시간 후에, 반응 혼합물을 물(20 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 합치고, 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 에틸 아세테이트는 수성 상으로부터 생성물을 효율적으로 추출하지 못했고, 따라서, 수성 층은 염화나트륨으로 포화시키고, 아세토니트릴(50 ㎖)로 추출하였다. 아세토니트릴 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 여과된 에틸 아세테이트 용액과 합쳤다. 용매들을 증발시키고, 생성되는 고체를 소량의 아세토니트릴로 분쇄하고, 흡인 여과에 의해 수집하고, 공기 중에서 건조시켰다. 수득량: 203 mg (64 %) ; mp 297.1->300 ℃;1H NMR (DMSO-d6/300MHz) 14.37 (br s, 1H), 8.54 (m, 2H), 7.29 (m, 6H), 3.26 (s, 3H); 분석. C15H12FN3O2S에 대한 계산치: C, 56.77; H, 3.81; N, 13.24. 실측치: C, 56.52; H, 4.03; N, 13.11.
실시예 A-438
톨루엔(6 ㎖) 중의 실시예 A-432의 화합물(638 mg, 2 mmo1)에 티오모폴린(502 uL, 5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 내지 110 ℃로 가열하였다. 약 3 시간 후에, 비스-티오모폴린 치환된 생성물이 반응 혼합물로부터 침전되기 시작하였다. 디티오케텐 아세탈이 완전히 소모되었을 때, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 비스-티오모폴린 화합물을 여과에 의해 제거하였다. 톨루엔 용액에 히드라진 수화물(1 ㎖) 및 충분한 에탄올을 첨가하여 균질의 용액을 얻었다. 반응 혼합물을 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)로 희석하고, 물(25 ㎖)로 2회 및 염수(25 ㎖)로 1회 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 적색 고체를 얻었다. 그 고체를 아세토니트릴로 분쇄하고, 흡인 여과에 의해 수집하고, 진공에서 건조시켰다. 그 고체를 아세토니트릴에 현탁시키고, 환류 온도로 가열하였다. 에틸 아세테이트를 고체가 거의 완전히 용해될 때까지 첨가하였다. 그 후, 소량의 에탄올을 첨가하고, 고체가 형성되기 시작할 때까지 균질의 황색 용액을 농축하였다. 실온으로 냉각시켰다. 흡인 여과에 의해 백색 고체를 수집하였다. 수득량: 63 mg, (7%);1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.65 (br s, lH), 8.45 (d, 2H), 7.27 (m, 6H), 3.14 (m, 4H), 2.63 (m, 4H). ESLRMS m/z 341 (M+H); ESHRMS m/z 341.1241 (M+H, C18H18FN4S는 341.1236을 필요로 함).
실시예 A-439
상기 화합물은 적당한 디티오케텐 아세탈 및 N-메틸피페라진으로 출발하여 실시예 A-438과 유사한 방법으로 제조하였다. 백색 고체를 얻었다. mp 270.2-270.7 ℃;1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.7 (br s, lH), 8.47 (m, 2H), 7.57 (m, 2H),7.21 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 2.34 (m, 4H) 2.15 (s, 3H); ESHRMS 398.0993 (M+H, C19H21BrN5는 398.0980을 필요로 함).
실시예 A-440
질소 하에서 무수 테트라히드로퓨란(7 ㎖) 중의 N-(2-히드록시에틸)모폴린(363 uL, 3 mmol)에 주위 온도에서 테트라히드로퓨란 중의 1M 나트륨 헥사메틸디실아미드(3 ㎖, 3 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 실시예 A-341의 단계 1에 제시된 대로 제조된 디티에탄(636 mg, 2 mmo1)을 고체로서 첨가하였다. 반응 혼합물은 점진적으로 암오렌지색으로 되었다. 주위 온도에서 약 18 시간 후에, 반응물을 포화 중탄산나트륨 용액(30 ㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기 용액을 합치고, 포화 NaCl 용액(20 ㎖)으로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오렌지색 오일을 얻었다. 오일을 메탄올(10 ㎖)에 취하고, 재농축하여 잔존하는 에틸 아세테이트를 모두 제거하였다. 이 오일을 메탄올(5 ㎖)에 취하고, 무수 히드라진((69 uL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 다음, 포화 중탄산나트륨 용액(30 ㎖)으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기 용액을 합치고, 물(20 ㎖) 및 포화 NaCl 용액(20 ㎖)으로 세척한 다음, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오렌지색의 반-고체를 얻었다. 이 고체를 아세토니트릴(5 ㎖)로 분쇄하고, 흡인 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 수득량: 회백색, 114 mg(14.8%); mp 198.9-199.9 ℃;1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.61( br s, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.33 (t, 2H), 3.54 (m, 4H), 2.70 (t, 4H); 2.44 (m, 4H); ESHRMS m/z 385.1444 (M+H, C20H22ClN4O2는 385.1431를 필요로 함).
실시예 A-441
상기 화합물은 4-히드록시-N-t-boc 피페리딘으로 출발하여 실시예 A-440과 유사한 방법으로 제조하였다. 아세톤/메탄올로부터 재결정화하였다. 수득량: 백색 고체 263 mg (29%); mp 230.1-231.8 ℃;1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.61 (br s, 1H), 8.42 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.20 (d,2H), 4.88 (m, lH), 3.52 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); 분석. C24H27ClN4O3에 대한 계산치: C, 63.36; H, 5.98; N, 12.31; 실측치: C, 63.34; H, 5.97; N, 12.22.
실시예 A-442
실시예 A-441의 화합물(130 mg, 0.28 mmo1)을 에탄올(5 ㎖) 중의 진한 HCl(0.5 ㎖)로 2 시간 동안 처리하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 생성 잔류물을 에탄올에 용해시키고, 2회 재농축하였다. 생성 고체를 아세토니트릴로 분쇄하여 백색 고체를 얻었다. 수득량: 119 mg (91%) 삼염산염; mp 220.6-222.1 ℃;1H-NMR(DMSO-d6/300 MHz) 13.25 (br s, lH), 9.10 (br s, 2H), 8.67(d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 5.04 (m, lH), 3.17 (br d, 4H), 2.21 (m, 2H), 2.03 (m, 2H); 분석. C19H19ClN4Oㆍ3 HC1에 대한 계산치: C, 49.16; H, 4.78; N, 12.07. 실측치: C, 49.24; H, 4.72; N, 12.02.
실시예 A-443
상기 화합물은 (+/-)3-히드록시테트라히드로퓨란으로 출발하여 실시예 A-440과 유사한 방법으로 제조하였다. 에탄올로부터 재결정화하였다. 수득량: 백색 결정질 고체, 57 mg (8%) ; mp >300 ℃; lH-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.65 (br s, lH), 8.42 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 5.28 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.82 (m, lH), 3.75 (m, lH), 2.26-2.01 (br m, 2H); 분석. C18H16ClN3O2에 대한 계산치: C, 63.25; H, 4.72; N, 12.29. 실측치: C, 63.12; H, 4.51; N, 12.31.
실시예 A-444
상기 화합물은 p-메톡시벤질 알콜로 출발하여 실시예 A-440과 유사한 방법으로 제조하였다. 수득: 회백색 고체, 252 mg (21%); mp =229.1-229.2 ℃;1H-NMR (아세톤-d6/300 MHz) 11.62 (br s, 1H), 8.40 (br s, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.39 (m, 4H), 7.30 (br s, 2H), 6.87 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 3.77 (s, 3H); 분석. C22H18ClN3O2ㆍ0.25 H2O에 대한 계산치: C, 66.67; H, 4.70; N, 10.60. 실측치: C, 66.79; H, 4.95; N, 10.54.
실시예 A-445
상기 화합물은 N-3차-부톡시카르보닐-에탄올아민으로 출발하여 실시예 A-440과 유사한 방법으로 제조하였다. 에틸 아세테이트/메탄올로부터 재결정화하였다. 수득: 백색 고체, 75 mg (4 %) ; mp>300 ℃;1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.60 (br s, lH), 8.38 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.22 (d,2H), 7.02 (t, lH), 4.20 (t, 2H), 3.34 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); ESHRMS m/z 415.1551 (M+H, C21H24ClN4O3은 415.1537을 필요로 함).
실시예 A-446
상기 화합물은 메탄올로 출발하여 실시예 A-440과 유사한 방법으로 제조하였다. 수득: 회백색 고체, 119 mg (14%); mp = 265.3-265.3 ℃;1H-NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.61 (br s, lH), 8.41 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 3.90 (s, 3H); ESHRMS m/z 286.0766 (M+H, C15H13ClN3O는 286.0747을 필요로 함); 분석. C15H12ClN3Oㆍ0.25 H2O에 대한 계산치: C, 62.08; H, 4.34; N, 14.48. 실측치: C, 62.24; H, 4.11; N, 14.16.
실시예 A-447
톨루엔(15 ㎖) 중의 실시예 A-341의 단계 1의 디티에탄(638 mg, 2 mmo1)에 티오모폴린(800 uL, 8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 환류 가열하고, 냉각 시키고, 톨루엔(20 ㎖)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 물(20 ㎖) 및염수(20 ㎖)로 2회 추출하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오일을 얻었다. 잔류물에 헥산을 첨가하고, 환류 가열한 다음, 따라 냈다. 그 오일은 반고체로 되었다. 반고체를 테트라히드로퓨란(10 ㎖)에 용해시키고, 테트라히드로퓨란(2 ㎖, 2 mmol) 중의 칼륨 t-부톡사이드 1M을 첨가하였다. 그 다음에는 요오도메탄(125 uL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 물(20 ㎖)로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 30 ㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 모으로, 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 농축하여 오일을 얻고, 이것을 톨루엔으로 1회 처리하여 임의의 에틸 아세테이트를 제거하였다. 잔류물을 에탄올(10 ㎖)에 용해시키고, 히드라진 수화물(97 uL, 2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 용액(각각 30 ㎖) 사이에서 분배시켰다. 층들을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 다시 추출하였다. 합친 유기 층들을 염수(20 ㎖)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 여과 및 농축하여 오렌지색 잔류물을 생성하고, 이것을 아세토니트릴로 분쇄하여 황갈색 고체를 생성시켰다. 수득 295 mg (43%) ; mp >300 ℃;1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12.70 (br s, 1H), 8.47 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 7.26 (m, 4H), 3.13 (m, 4H), 2.62 (m, 4H); ESHRMS m/z 357.0942 (M+H, C18H18ClN4S는 357.0941을 필요로 함); 분석. C18H17ClN4S에 대한 계산치: C, 60.58; H, 4.80; N, 15.70. 실측치: C, 60.32;H, 4.96; N, 15.60.
실시예 A-448
3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)-옥시]-4-피리딘-4-일-lH-피라졸
실시예 A-441의 화합물(455 mg, 1.5 mmo1)을 98% 포름산(6 ㎖)과 배합하고, 100 ℃로 가열하였다. 3 시간 후에, 37% 포름알데히드(1.22 ㎖, 15 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃에서 추가 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 그 용액을 물(15 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)로 1회 추출하였다. 수용액을 2.5N 수산화나트륨으로 pH 8로 염기성화하였다. 탁한 혼합물을 1:1 테트라히드로퓨란: 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 층들을 모으고, 염수(25 ㎖)로 1회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 오일을 얻었는데, 이 오일은 정치 중에 고형화되었다. 이 고체를 아세토니트릴로 분쇄하고, 흡인 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 에탄올:물(15 ㎖)에 현탁시키고, 진한 HCl 1 ㎖를 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 여과 및 농축하였다. 그 잔류물을 에탄올(10 ㎖)과 배합하고, 2회 재농축하였다. 생성 고체를 소량의 에탄올(0.5 ㎖)을 함유하는 아세토니트릴(10 ㎖)로 분쇄하여 일부유색 불순물을 제거하였다. 그 고체를 흡인 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 수득량: 490 mg (88 %); mp 255.9-256.8 ℃;1H NMR (D2O/DMSO-d6/NaOD/ 300 MHz) 7.93 (d, 2H), 7.09 (s, 4H), 7.00 (d, 2H), 4.42 (m, lH), 2.26 (br m, 2H,) 2.12 (br m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.68 (br m, 2 H), 1.57 (br m, 2H); ESLRMS m/z 369 (M+H).
실시예 A-449
무수 테트라히드로퓨란(200 ㎖) 중의 실시예 C-1(하기함)의 화합물(4'-플루오로-1-(4-피리딜)아세토페논, 14.0 g, 0.065 mol)에 칼륨 t-부톡사이드(테트라히드로퓨란 중 1M, 150 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(25 ㎖)중의 이황화탄소(4.2 ㎖, 0.07 mol)를 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(25 ㎖)중의 2-브로모메틸-1,3-디옥소란(25.0 g, 0.15 mol)을 적가하고, 내용물을 10 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 적색 오일(29.3 g)을 얻었다. 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는 실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 목적 화합물을 적색 오일(5.5g, 18% 수율)로서 얻었다.1H NMR (CDC13) 8.62-8.52 (m, 2H); 8.07-7.95 (m, 2H); 7.48-7.40 (m, 2H); 7.20-7.05 (m, 2H); 5.15-5.05 (m, lH); 4.98-4.90 (m, lH); 4.00-3.77 (m, 8H); 3.08 (d, J= 6 Hz, 2H); 3.03 (d, J= 6 Hz, 2H); ESHRMS m/z 464.0966 (M+H, C22H23FNO5S2는 464.1001을 필요로 함); 분석. C22H22FNO5S2(0.l H20)에 대한 계산치: C, 56.79; H, 4.81; N,3.01. 실측치: C, 56.45; H, 4.71; N, 3.02.
실시예 A-450
무수 테트라히드로퓨란(200 ㎖) 중의 실시예 C-1(하기함)의 화합물(4'-플루오로-1-(4-피리딜)아세토페논, 7.0 g, 0.0325 mol)에 칼륨 t-부톡사이드(테트라히드로퓨란 중 1M, 75 ㎖)를 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(25 ㎖)중의 이황화탄소(2.1 ㎖, 0.035 mol)를 적가하고, 15분 동안 교반하였다. 테트라히드로퓨란(10 ㎖)중의 4-메톡시벤질 클로라이드(10.2 ㎖, 0.075 mol)을 적가하고, 내용물을 하루밤 동안 환류시켰다. 그 내용물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 적색 오일(19.1 g)을 얻었다. 25% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키는실리카겔 상에서의 크로마토그래피에 의해 목적 화합물을 백색 고체(11.8 g, 68% 수율)로서 얻었다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화하여 목적 화합물을 무색 결정으로서 얻었다: mp 118.5 - 120.6 ℃;1H NMR (CDCl3) 8.43 (d, J= 7 Hz, 2H); 7.62-7.52 (m, 2H); 7.20-6.72 (m, 12H); 3.98 (d, J = 6 Hz, 4H); 3.83 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); ESHRMS m/z 532.1408 (M+H, C30H27FNO3S2는 532.1416을 필요로 함); 분석. C30H26FNO3S2(0.55 H2O)에 대한 계산치: C, 66.65; H, 5.03; N, 2.59. 실측치: C, 66.34; H, 4.96; N, 2.55.
실시예 A-451
실시예 A-449의 화합물(4.0 g, 9.2 mmo1) 및 히드라진 일수화물(2.2 ㎖, 46 mmo1)을 에탄올(100 ㎖)에서 3 시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고, 하루밤 동안 정치시켰다. 황색 침전물을 여과하여 목적 생성물을 황색 고체(1.34 g, 41% 수율)로서 얻었다; mp 202.1-205.4 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.5 (br s, lH); 8.55-8.45 (m, 2H); 7.40-7.12 (m, 6H); 5.01 (s, lH); 3.92-3.70 (m, 4H); 3.13 (s, 2H); ESHRMS m/z 358.1025 (M+H, C18H17FN3O2S는 358.1025를필요로 함); 분석. C18H16FN3O2S에 대한 계산치: C, 60.49; H, 4.51; N, 11.76. 실측치: C, 60.26; H, 4.55; N, 11.87.
실시예 A-452
상기 화합물은 실시예 A-450에서 제조한 화합물로 출발하여 실시예 A-451의 화합물과 유사하게 제조하였다. 목적 생성물은 백색 고체(2.15 g, 49% 수율)로서 얻었다; mp 214.7-215.8 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.70 (d, 2H)7.60 (d, 2H); 7.42-7.38 (m, 2H); 7.30-7.20 (m, 2H); 6.70 (d, 2H); 4.10 (s, 2H); 3.68 (s, 3H); ESHRMS m/z 392.1225 (M+H, C22H19FN3OS는 392.1232를 필요로 함); 분석. C22H18FN3OS에 대한 계산치: C, 67.50; H, 4.63; N, 10.73. 실측치: C, 67.46; H, 4.67 N, 10.77.
실시예 A-453
실시예 A-341의 단계 1에서 제조한 화합물(50g, 0.156 mo1) 및 무수 히드라진(25 ㎖, 0.8 mo1)을 에탄올(500 ㎖)에서 5 시간 동안 환류시켰다. 그 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하여 목적 생성물을 황색-오렌지색 고체(21.8 g,)로서 얻었다. 여과액을 물(200 ㎖)로 희석하고, 제2 생성물을 황색-오렌지색 고체(18.0 g,)로서 얻었다. 여과액의 pH를 3N HCl로 pH 8로 조정하고, 침전된 고체를 여과하여 목적 생성물을 황색-오렌지색 고체(2.0 g)로서 더 얻었다. 생성물은 93% 수율로 얻어졌다. mp 266.3-268.9℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.80 (br, lH); 12.20 (br s, lH); 8.32 (s, 4H); 7.50-7.30 (m, 4H); ESHRMS m/z 288.0358 (M+H, C14H11ClN3S는 288.0362를 필요로 함); 분석. C14H10ClN3S(0.4 H20)에 대한 계산치: C, 57.01; H, 3.69; N, 14.25. 실측치: C, 56.95; H, 3.50; N, 14.14.
실시예 A-454
상기 화합물은 실시예 A-453의 화합물과 유사하게 제조하였다. mp 261.3-263.9 ℃;1H NMR(DMSO-d6) 11.55 (br s, lH); 8.25-8.13 (m, 2H); 7.61-7.50 (m, 2H); 7.36-7.20 (m, 2H); 7.19-7.05 (m, 2H); ESHRMS m/z 272.0691 (M+H, C14H11FN3S는 272.0657을 필요로 함); 분석. C14H10FN3S(0.25 H20)에 대한 계산치: C, 60.97; H, 3.84; N, 15.24. 실측치: C, 61.05; H, 3.64 N, 15.12.
실시예 A-455
메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 A-453에서 제조된 화합물(100 mg, 0.35 mmo1)에 0.5 M 나트륨 메톡사이드(0.7 ㎖, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 15분 동안 교반하고, 여과하여 일부 소형 입자를 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 물에 용해시키고, 진공에서 농축하여 목적 생성물을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) 11.60(br s, lH); 8.20 (d, 2H); 7.60-7.50 (m, 2H); 7.40-7.20 (m, 4H); 분석. C14H9ClN3NaS(2.5 H20)에 대한 계산치: C, 47.40; H, 3.98; N, 11.84. 실측치: C, 47.39; H, 3.33; N, 11.50.
실시예 A-456
[3-(4-클로로페닐)-4-피리딘-4-일-1H-피라졸-5-일]티오]-아세토니트릴
디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 실시예 A-453에서 제조된 화합물(584 mg, 2.0 mmo1) 및 브로모아세토니트릴(140 ul, 2.0 mmol)에 무수 탄산칼륨(276 mg, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 하루밤 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 황갈색 고체를 얻었다. 그 고체를 메탄올로 분쇄하고, 여과하여 목적물을 회백색 고체(369 mg, 56% 수율)를 얻었다. mp 230.0-230.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.90(br s, lH); 8.58 (d, 2H); 7.60-7.13 (m, 6H); 4.10 (s, 2H); ESHRMS m/z 327.0482 (M+H, C16H12ClN4S 는 327.0471을 필요로 함); 분석. C16H11C11N4S(0.3 H2O)에 대한 계산치: C, 57.85, H, 3.52; N, 16.87. 실측치: C, 57.88; H, 3.31; N, 16.77.
실시예 A-457
상기 화합물은 내용물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하고, 불용성 고체를 여과하여 목적 생성물을 백색 고체(2.16 g)로서 얻은 것을 제외하고는 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 목적 생성물의 제2 수득량(1.68 g)은 총 수율 61%를 제공하였다. mp 192.8-195.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 l0% TFA) 9.80 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.52-7.34 (m, 4H); 3.92 (s, 2H); 3.57 (s, 3H); ESHRMS m/z 360.05735 (M+H, C17H14ClN13O2S는 360.05732를 필요로 함); 분석. C17H14ClN3O2S (0.25 H2O)에 대한 계산치: C, 56.05, H, 4.01; N, 11.53. 실측치: C, 56.10; H, 3.72; N, l1.5l.
실시예 A-458
실시예 A-453에서 제조한 화합물(1.2 g, 4.2 mmol), 탄산칼륨(630 mg, 4.6 mmo1), N-3차-부톡시카르보닐-4-브로모 피페리딘(1.2 g, 4.5 mmo1)을 디메틸포름아미드(15 ㎖)에서 105℃로 3 시간 동안 가열하였다. 내용물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하여 목적물을 백색 고체(1.2 g, 61% 수율)로서 얻었다. mp 220.9-221.0 ℃;1H NMR (DMSO-d6) l3.70 (br, lH); 8.60-8.50 (m, 2H); 7.58-7.10 (m, 6H); 3.80-3.60 (m, 2H); 3.40-3.20 (m, lH); 3.00-2.63 (m, 2H); 2.00-1.53 (m, 2H); 1.50-1.05 (m, 2H); 1.40 (s, 9H); ESHRMS m/z 471.1605 (M+H, C24H28ClN4OS는 471.1622를 필요로 함); 분석. C24H27ClN4OS (0.5 H20)에 대한 계산치: C, 60.05; H, 5.88; N, 11.67. 실측치: C, 60.04; H, 5.57; N, 11.31.
실시예 A-459
3-(4-클로로페닐)-5-[(피페리딘-4-일)-티오]-4-피리딘-4-일-lH-피라졸
실시예 A-458에서 제조한 화합물(5.0 g, 11 mmo1) 및 TFA(30 ㎖)를 염화메틸렌(50 ㎖)에서 혼합하고, 하루밤 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공에서 농축하여 담황색 오일을 얻고, 물에 용해시켰다. pH를 2.5N 수산화나트륨으로 pH 9로 조정하여 백색 고체를 침전시키고, 이것을 여과하여 목적 생성물을 백색 고체(3.7 g, 93% 수율)로서 얻었다. mp 211.1-211.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.80 (br, lH); 8.55 (d, 2H); 8.40 (br, lH); 7.50-7.15 (m, 6H); 3.50-3.00 (m, 3H); 3.00-2.80 (m, 2H); 2.05-1.80 (m, 2H); 1.65-1.42 (m, 2H); ESHRMS m/z 371.1103 (M+H, C19H20ClN4S는 371.1097을 필요로 함); 분석. C19H19ClN4S (H20)에 대한 계산치: C, 58.68; H, 5.44; N, 14.41. 실측치: C, 58.86; H, 5.28; N, 14.25.
실시예 A-460
메탄올(10 ㎖) 중의 1-(2-클로로에틸)피롤리딘 염산염(306 mg, 1.8 mmol)에 0.5 M 나트륨 메톡사이드(7.0 ㎖, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고, 실시예 A-453의 화합물(500 mg, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 내용물을 1 시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 옅은 호박색 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올(15 ㎖)로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고체(213 mg, 33% 수율)로서 얻었다. mp 189.9-190.1 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.65 (br, lH); 8.52 (d, 2H); 7.42 (d, 2H); 7.38-7.10 (m, 4H); 3.10-2.93 (m, 2H); 2.63-2.51 (m, 2H); 2.38 (br s, 4H); 1.70-1.52 (m, 4H); ESHRMS m/z 385.1262 (M+H, C20H22ClN4S는 385.l254를 필요로 함); 분석. C20H21ClN4S에 대한 계산치: C, 62.41, H, 5.50; N, 14.56. 실측치: C, 62.22; H, 5.62; N, 14.48.
실시예 A-461
방법 A: 메탄올(10 ㎖) 중의 실시예 A-457에서 제조한 화합물(1.3 g, 3.6 mmol), 2.5N 수산화나트륨(4 ㎖) 및 물(10 ㎖)을 하루밤 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공에서 농축하여 메탄올을 제거하고, 남겨진 수용액을 3N HCl로 pH 6으로 만들어 고체를 침전시켰다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 옅은 황갈색 결정(205 mg)을 얻었다. 수성 층에 염수를 첨가하여 더 많은 고체를 침전시켰다. 그 고체는 에틸 아세테이트 내로 추출되지 않았으나, 여과하여 더 많은 목적 생성물을 옅은 황갈색 분말(529 mg)로서 얻었다.총수율은 61%였다.1H NMR (DMSO-d6 + 10% TFA) 8.80 (d, 2H); 7.83 (d, 2H); 7.55-7.35 (m, 4H); 3.87 (s, 2H).
방법 B: 실시예 A-457에서 제조한 화합물(3.8 g, 11 mmol) 및 3N HCl(30 ㎖)을 3 시간 동안 교반하였다. 그 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축하였다. 그 잔류물을 CH3CN(50 ㎖)와 혼합하였다. 하루밤 동안 정치시키자, 담황색 결정이 성장하고, 이것을 여과하여 목적 생성물을 HCl 염(2.9 g, 69% 수율)으로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) 8.79 (d, 2H) 7 7.75 (d, 2H); 7.51-7.38 (m, 4H); 3.88 (s, 2H); ESHRMS m/z 346.0435 (M+H, C17H16ClN4OS는 346.0417을 필요로 함); 분석. C16H12ClN3O2S (HC1, 0.5 H20)에 대한 계산치: C, 49.12; H, 3.61; N, 10.74. 실측치: C, 49.36; H, 3.48; N, 10.72.
실시예 A-462
테트라히드로퓨란(25 ㎖) 중에서 실시예 A-457에서 제조한 화합물(400 mg, 11 mmo1) 및 메틸 아민의 2M 용액을 3 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하루밤 동안 교반한 후 여과하여 목적 생성물을 옅은 호박색 고체(335 mg, 85% 수율)로서 얻었다. mp 284.0-288.4 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.58 (br, lH);8.60-8.45 (m, 2H); 7.98 (br s,lH); 7.55-7.12 (m, 6H); 3.60 (s, 2H); 2.46 (s, 3H); ESHRMS m/z 359.0733 (M+H, C17H16ClN14OS는 359.0745를 필요로 함); 분석. C17H15ClN4OS에 대한 계산치: C, 56.90; H, 4.21; N, 15.61. 실측치: C, 56.74; H, 4.l1; N, 15.17.
실시예 A-463
메탄올(25 ㎖) 중에서 실시예 A-457에서 제조한 화합물(415 mg, 12 mmo1) 및 N,N-디메틸아미노프로필아민을 3 시간 동안 환류시켰다. 이 혼합물을 실온에서 하루밤 동안 교반한 후 진공에서 농축하여 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고 여과하여 목적 생성물을 백색 고체(256 mg, 50% 수율)로서 얻었다. mp 168.8-169.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.80 (br, lH); 8.55-8.50 (m, 2H); 8.02 (t, lH); 7.50-7.40 (m, 6H); 3.6l (s, 2H); 3.30-2.98 (m, 2H); 2.14-2.10 (m, 2H); 2.04 (s, 6H); 1.50-1.40 (m, 2H); ESHRMS m/z 430.1472 (M+H, C21H25ClN12OS는 430.1468을 필요로 함); 분석. C21H24ClN5OS (0.5H2O)에 대한 계산치: C, 57.46; H, 5.74; N, 15.95. 실측치: C, 57.71; H, 5.56; N, l6.12.
실시예 A-464
염화메틸렌(25 ㎖) 중의 실시예 A-458에서 제조한 화합물(1.0 g, 2.1 mmol)에 메타-클로로퍼벤조산(425 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 정치시키자 에틸 아세테이트 용출제로부터 목적 생성물이 침전되었고, 이것을 여과하여 목적 생성물을 백색 고체(958 mg, 93% 수율)로서 얻었다. mp 215.8-215.9 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 14.34 (br s, 1H); 8.57-8.54 (m, 2H); 7.51-7.25 (m, 6H); 4.00-3.82 (m, 2H); 3.60-3.40 (m, lH); 2.85-2.70 (m, 2H); 2.10-1.95 (m, lH); 1.56-1.10 (m, 3H); 1.36 (s, 9H); ESHRMS m/z 487.1580 (M+H, C17H16ClN4OS는 487.1571을 필요로 함); 분석. C24H27ClN124O3S에 대한 계산치: C, 59.19; H, 5.59; N, l1.50. 실측치: C, 59.00; H, 5.76; N, 11.46.
실시예 A-465
에탄올(5 ㎖) 중의 실시예 A-458에서 제조한 화합물(320 mg, 0.68 mmol)에칼륨 퍼옥시모노설페이트(420 mg, 0.68 mmol)의 수용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 이것을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 메탄올로 분쇄하고 여과하여 목적 생성물을 백색 고체(90 mg, 26% 수율)로서 얻었다. mp 228.0-230.8 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 8.61 (d, 2H); 7.48 (d, 2H); 7.31-7.20 (m, 4H); 4.05-3.90 (m, 2H); 3.54-3.35 (m, lH); 2.85-2.60 (m, 2H); 1.92-1.80 (m, 2H); 1.48-1.25 (m, 2H); 1.32 (s, 9H); ESHRMS m/z 503.1541 (M+H, C24H27ClN4O4S는 503.1520을 필요로 함); 분석. C24H27ClN4O4S (H2O)에 대한 계산치: C, 56.30; H, 5.51; N, 10.94. 실측치: C, 56.41; H, 5.78; N, 10.54.
실시예 A-466
상기 화합물은 실시예 A-464의 화합물과 유사하게 제조하였다. 크로마토그래피 후에 얻어진 고체는 CH3CN으로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 결정(64 mg, 33% 수율)으로서 얻었다. mp 189.5-189.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 14.28 (brs, lH); 8.50 (d, 2H); 7.40-7.20 (m, 4H); 7.20-7.05 (m, 4H); 6.85 (d, 2H); 4.41 (s, 2H); 3.70 (s, 3H); ESHRMS m/z 408.1168 (M+H, C22H19FN3O2S는 408.1182를 필요로 함); 분석. C22H18FN3O2S에 대한 계산치: C, 64.85; H, 4.45; N, 10.31. 실측치: C, 64.44; H, 4.34; N, 10.70.
실시예 A-467
염화메틸렌(50 ㎖) 중의 실시예 A-466에서 제조한 화합물(1.2 g, 2.5 mmol)에 메타-클로로퍼벤조산(1.0 g, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 여과하여 백색 고체(620 mg)를 얻었는데, 이것은 무기 염이었다. 여과액을 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔(20 g) 상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 백색 고체(98 mg, 9% 수율)로서 얻었다. mp 241.9-242.0 ℃;1H NNR (DMSO-d6) 8.48-8.40 (m, 2H); 7.33-6.80 (m, 10H); 4.55 (s, 2H); 3.72 (s, 3H); ESHRMS m/z 424.1143 (M+H, C24H27ClN4O4S는 424.1131을 필요로 함); 분석. C22H18FN3O3S에 대한 계산치: C, 62.40; H, 4.28; N, 9.92. 실측치: C, 62.14; H, 4.42; N, 9.68.
실시예 A-468
3-(4-클로로페닐)-5-[(1-메틸피페리딘-4-일)-티오]-4-피리딘-4-일-lH-피라졸
실시예 A-458에서 제조한 화합물(5.0 g, 0.01 mol) 및 포름산(96%, 7 ㎖)을 100 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 혼합물을 약 50℃로 냉각시키고, 포름알데히드(37%, 13 ㎖)를 첨가하였다. 그 내용물을 80℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 내용물을 냉각시키고, 물(200 ㎖)로 희석하고, 2.5N 수산화나트륨으로 pH 11로 염기성으로 만들어 백색 고체를 침전시켰다. 그 고체를 여과하고 메탄올로부터 재결정화하여 목적물을 백색 고체(174 mg, 33% 수율)로서 얻었다. mp 227.7-227.7 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.70 (br s, lH); 8.56-8.48 (m, 2H); 7.50-7.15 (m, 6H); 3.l0-2.92 (m, lH); 2.63-2.50 (m, 2H); 2.05(s, 3H); 1.95-1.65 (m, 4H); 1.50-1.30 (m, 2H); ESHRMS m/z 385.1233 (M+H, C20H22ClN4S는 385.1254를 필요로 함); 분석. C20H21ClN4S에 대한 계산치: C, 62.41; H, 5.50; N, l4.56. 실측치: C, 62.40; H, 5.80; N, 14.61.
실시예 A-469
3-(4-클로로페닐)-5-[(2-메톡시에틸)-티오]-4-피리딘-4-일-lH-피라졸
상기 화합물은 내용물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키기 전에 70℃에서 1 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 브로모에틸 메틸 에테르를 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 미정제 생성물은 메탄올/에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고체(210 mg, 35% 수율)로서 얻었다. mp 189.2-190.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 8.60-8.45(m, 2H); 7.60-7.10 (m, 6H); 3.60-2.85 (m, 7H); ESHRMS m/z 346.0799) M+H, C17H17ClN3OS는 346.0781을 필요로 함); 분석. C17H16ClN3OS (H2O)에 대한 계산치: C, 58.73; H, 4.70; N, 12.09. 실측치: C, 58.67; H, 4.86; N, 12.03.
실시예 A-470
상기 화합물은 내용물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키기 전에 70℃에서 1 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 2-클로로메틸벤즈이미다졸을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 불용성 고체를 두 층으로부터 여과하고, 메탄올로 분쇄하여 목적 생성물을 옅은 호박색 고체(292 mg, 40% 수율)로서 얻었다. mp 257.7-257.7 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.75 (br s, lH); 12.30 (br s, lH); 8.55-8.30 (m, 2H); 7.65-6.90 (m, 10H); 4.40 (br s, 2H); ESHRMS m/z 418.0895 (M+H, C22H17ClN5S는 418.0893을 필요로 함); 분석. C22H16ClN5S (0.75 H2O)에 대한 계산치: C, 61.25; H, 4.09; N, 16.23. 실측치: C, 61.27; H, 3.90; N, 15.92.
실시예 A-471
상기 화합물은 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, DL-알파-브로모-베타(5-이미다졸릴)프로피온산을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 불용성 고체를 함유하였고, 이 고체를 물로 희석하고, pH를 3N HCl로 pH 7로 조정하였다. 이 혼합물을 여과하고, 메탄올로 분쇄하여 목적 생성물을 백색 고체(1.5 g, 81% 수율)로서 얻었다. mp 163.0-165.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.92 (d, lH); 8.83-8.75 (m, 2H) 7 7.80(d, 2H); 7.55-7.30 (m, 5H); 4.20-4.05 (m, lH); 3.25-3.00 (m, 2H). ESHRMS m/z 426.0799 (M+H, C20H17ClN5O2S는 426.0791을 필요로 함); 분석. C20H16ClN5O2S (1.8 H2O)에 대한 계산치: C, 52.41; H, 4.31; N, 15.28. 실측치: C, 52.68; H, 4.58; N, 15.37.
실시예 A-472
에탄올 중에서 실시예 A-453에서 제조한 화합물(264 mg, 0.9 mmol) 및 알파-메틸렌부티로락톤(0.08 ㎖, 0.9 mmol)에 트리에틸아민 한 방울을 첨가하였다. 그 혼합물을 하루밤 동안 교반하였다. 생성 고체를 여과하고, 메탄올로 분쇄하여 목적 생성물을 담황색 고체(181 mg, 51% 수율)로서 얻었다. mp 224.2-225.9 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.80(d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.53-7.33 (m, 4H); 4.30-4.05 (m,2H); 3.50-3.40 (m, lH); 3.15-2.90 (m, 2H); 2.32-2.20 (m, lH) 2.10-1.90 (m, lH); ESHRMS m/z 386.0760 (M+H, C19H17ClN3O2S는 386.0730을 필요로 함); 분석. C19H16ClN3O2S에 대한 계산치: C, 59.14; H, 4.l8; N, 10.89. 실측치: C, 58.97; H, 4.21; N, 10.96.
실시예 A-473
상기 화합물은 혼합물을 80℃에서 2 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 2-브로모메틸-1,3-디옥소란을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물로 희석하고, 여과하여 백색 고체(502 mg)를 얻었다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물을 회백색 결정(281 mg, 43% 수율)로서 얻었다. mp 197.0-198.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.60 (br s, lH); 8.60-8.45 (m, 2H); 7.60-7.10 (m, 6H); 5.15-4.85 (m, lH); 3.95-3.62 (m, 4H); 3.40-2.95 (m, 2H); ESHRMS m/z 374.0741 (M+H, C18H17ClN3O2S는 374.0730을 필요로 함); 분석. C18H17ClN3O2S는 374.0730을 필요로 함); 분석. C18H16ClN3O2S에 대한 계산치: C, 57.83; H, 4.31; N, 11.24. 실측치: C, 57.69; H, 4.41; N, 11.15.
실시예 A-474
상기 화합물은 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 2-(2-브로모에톡시)테트라히드로-2H-피란을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 고체(737 mg)를 얻었다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물을 연황색 결정(281 mg, 39% 수율)로서 얻었다. mp 163.2-163.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.80-13.70 (m, lH), 8.60-8.42 (br s, 1H); 7.60-7.10 (m, 6H); 4.60-4.30 (m, lH); 3.90-2.90 (m, 6H); 1.70-1.20 (m, 6H); ESHRMS m/z 416.1200 (M+H, C21H23ClN3O2S는 416.1198을 필요로 함); 분석. C21H22ClN3O2S에 대한 계산치: C, 60.64; H, 5.33; N, 10.10. 실측치: C, 60.49; H, 5.71; N, 9.96.
실시예 A-475
상기 화합물은 혼합물을 55℃에서 1 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 4-브로모부티로니트릴을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 여과하여 백색 고체(567 mg)를 얻었다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 결정(333 mg, 54% 수율)로서 얻었다. mp 216.7-216,9 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.80-8.75 (m, 2H); 7.83-7.75 (m, 2H); 7.50-7.35 (m, 4H); 3.10-3.00 (m, 2H); 2.60-2.45 (m, 2H); 1.95-1.80 (m, 2H); ESHRMS m/z 355.0818 (M+H, C18H16ClN4S는 355.0784를 필요로 함); 분석. C18H15ClN4S (0.5 H2O)에 대한 계산치: C, 59.42; H, 4.43; N, 15.40. 실측치: C, 59.64; H, 4.11; N, 15.44.
실시예 A-476
실시예 A-461에서 제조한 화합물(416 mg, 1.1 mmol), 모폴린(4 ㎖), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 테트라플루오로보레이트(481 mg, 1.5 mmol) 및 디메틸포름아미드(10 ㎖)를 하루밤 동안 교반하였다. 이 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 생성되는 고체를 여과하였다(363 mg). 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고체(219 mg, 48% 수율)로서 얻었다. mp 215.4-215.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6) 13.70-13.60 (m, lH); 8.60-8.50 (m, 2H); 7.50-7.l0 (m, 6H); 3.93-3.80 (m, 2H}; 3.60-3.20 (m, 8H); ESHRMS m/z 415.0995 (M+H, C20H20ClN4O2S는 415.l001을 필요로 함); 분석. C20H19ClN4O2S에 대한 계산치: C, 57.90; H, 4.62; N, 13.50. 실측치: C, 57.87; H, 4.86; N,13.53.
실시예 A-477
상기 화합물은 혼합물을 70℃에서 1 시간 동안 가열한 것을 제외하고는, 2-브로모프로피오니트릴을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 여과하여 회백색 고체(662 mg)를 얻었다. 이 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물을 백색 고체(220 mg, 37% 수율)로서 얻었다. mp 211.1-212.8 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.87-8.80 (m, 2H); 7.90-7.80 (m, 2H); 7.55-7.45 (m, 6H); 4.42 (q, lH); 1.50 (d, 3H) ; ESHRMS m/z 341.0628 (M+H, C18H16ClN4S는 341.0628을 필요로 함); 분석. C17H13ClN4S에 대한 계산치: C, 59.91; H, 3.84; N, 16.44. 실측치: C, 59.64; H, 4.01; N, 16.18.
실시예 A-478
상기 화합물은 프로파르길 브로마이드를 사용하여 실시예 A-456의 화합물과유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 여과하여 연황색 고체(577 mg)를 얻었다. 이 고체를 메탄올로 분쇄하여 목적 생성물을 백색 고체(388 mg, 68% 수율)로서 얻었다. mp 212.7-213.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.80 (d, J= 6.8 Hz, 2H); 7.82 (d, J= 6.8 Hz, 2H); 7.50-7.35 (m, 4H); 3.81 (d, J=2.6 Hz, 2H); 3.05 (t, J= 2.6 Hz, lH); ESHRMS m/z 326.0533 (M+H, C17H13ClN3S는 326.0519를 필요로 함); 분석. C17H12ClN3S (0.2 H2O)에 대한 계산치: C, 61.98; H, 3.79; N, 12.76. 실측치: C, 61.89; H, 3.45; N, 12.67.
실시예 A-479
상기 화합물은 알릴 브로마이드를 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 여과하여 연황색 고체(509 mg)를 얻었다. 이 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물을 연황색 고체(187 mg, 33% 수율)로서 얻었다. mp 207.3-208.1 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.80 (d, 2H); 7.80 (d, 2H); 7.50-7.30 (m, 4H); 5.90-5.70 (m, lH); 5.10-4.95 (m, 2H); 3.62 (d, 2H); ESHRMS m/z 328.0693 (M+H, C17H15ClN3S는 328.0675를필요로 함); 분석. C17H14ClN3S (0.l H2O)에 대한 계산치: C, 61.94; H, 4.34; N, 12.75. 실측치: C, 61.83; H, 4.21; N, 12.76.
실시예 A-480
상기 화합물은 탄산칼륨 2 당량을 사용한 것을 제외하고는, 2-브로모에틸아민을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 여과하여 연황색 고체(509 mg)를 얻었다. 이 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 목적 생성물을 연황색 고체(262 mg, 45% 수율)로서 얻었다. mp 186.8-187.8 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.85-8.75 (m, 2H); 8.90 (br s, 2H); 8.85-8.75 (m, 2H); 7.55-7.35 (m, 4H); 3.30-3.00 (m, 4H); ESHRMS m/z 331.0779 (M+H, C16H16ClN4S는 331.0784를 필요로 함); 분석. C16H15ClN4S (0.5 H2O)에 대한 계산치: C, 56.55; H, 4.75; N, 16.49. 실측치: C, 56.28; H, 4.38; N, 16.20.
실시예 A-481
상기 화합물은 3-(2-브로모에틸)인돌을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 여과하여 연황색 고체(752 mg)를 얻었다. 이 고체를 메탄올로 분쇄하여 목적 생성물을 백색 고체(682 mg, 91% 수율)로서 얻었다. mp 211.9-213.2 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 10.80 (s, lH); 8.72 (d, 2H); 7.71 (d, 2H); 7.55-7.35 (m, 5H); 7.29 (d, lH); 7.12-6.88 (m, 3H); 3.40-3.30 (m, 2H); 3.05-2.95 (m, 2H); ESHRMS m/z 431.1095 (M+H, C24H20ClN4S는 431.1097을 필요로 함); 분석. C24H19ClN4S (0.15 H2O)에 대한 계산치: C, 66.47 H, 5 4.49; N, 12.92. 실측치: C, 66.44; H, 4.51; N, 12.84.
실시예 A-482
실시예 A-464의 화합물(464 mg, 0.95 mmol) 및 TFA(8 ㎖)를 염화메틸렌(10 ㎖)에서 혼합하고, 하루밤 동안 교반하였다. 그 혼합물을 진공에서 농축하고, 그 잔류물을 에테르와 물 사이에서 분배하였다. 수성 층은 2.5N 수산화나트륨으로 pH 10으로 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 하루밤 동안 정치시키자, 수성 층으로부터 고체가 침전되고, 이것을 여과하여 목적 생성물을백색 고체(183 mg, 50% 수율)로서 얻었다. mp 189.1-190.8 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.85 (d, 2H); 8.80-8.60 (m lH); 8.45-8.25 (m, lH); 7.90 (d, 2H); 7.55-7.30 (m, 4H); 3.65-3.20 (m 3H); 3.10-2.80 (m, 2H); 2.20-2.00 (m, lH); 1.90-1.50 (m, 3H); ESHRMS m/z 387.l032 (M+H, C19H20ClN4OS는 387.1046을 필요로 함); 분석. C19H20ClN4OS (2 H2O)에 대한 계산치: C, 53.96; H, 5.48; N,13.25. 실측치: C, 53.75; H, 4.99; N, 13.21.
실시예 A-483
상기 화합물은 3-브로모프로피오니트릴을 사용하여 실시예 A-456의 화합물과 유사하게 제조하였다. 그 혼합물은 물(75 ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하고, 이것을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하여 오렌지색의 왁스성 고체(523 mg)를 얻었다. 이 고체를 CH3CN에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 용출시켜 백색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트로 분쇄하고, 여과하여 목적 생성물을 백색 고체(76 mg, 13% 수율)로서 얻었다. mp 205.7-206.5 ℃;1H NMR (DMSO-d6 + 약 10% TFA) 8.80 (d, 2H); 7.80 (d,2H); 7.55-7.35 (m, 4H); 3.30-3.20 (m, 2H); 2.90-2.80 (m,2H); ESHRMS m/z 341.0639 (M+H, C19H20ClN4OS는 341.0628을 필요로 함); 분석. C17H13ClN4S (0.25 H2O)에 대한 계산치: C, 59.13; H, 3.94; N, 16.22. 실측치: C, 59.03; H, 3.93; N, 15.90.
실시예 A-484
피리딘(5 ㎖) 중의 5-아미노-3-(4-클로로페닐)-4-(피리딘-4-일)-피라졸(200 mg, 0.74 mmol) 및 톨루엔 설포닐 클로라이드(564 mg, 2.94 mmol, 실시예 A-427에 제시된 대로 제조함)의 용액을 100 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축하여 갈색 잔류물을 얻었다. 이 잔류물을 10% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시키는 실리카겔 칼럼 상에서 크로마토그래피하였다. 목적 생성물을 함유하는 분획들을 합치고 농축하여 황색 고체를 얻고, 이것을 디에틸 에테르로 세척하고 여과하여 목적 설폰아미드 78 mg(25%)을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 284.3-284.4 ℃.1H NMR (DMSO/300 MHz) δ 13.33 (brs, 0.8H), 9.94 (brs, 0.75H), 8.48 (brs, 1.75H), 8.22 (brs, 0.3H), 7.63 (d, 1.7H), 7.47 (d, 1.85H),7.24 (m, 6.45H), 7.02 (brs, 0.25H), 6.81 (brs, 0.20H). ESLRMS m/z 425 (M+H). ESHRMS m/z 425.0848 (M+H, C21H18N4C1S는 425.0839를 필요로 함).
실시예 A-485
1-[시클로헥실-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진.
mp >300 ℃(분해).1H NMR (CD3OD / 300 MHz) 8.50 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 2.99-2.93, (m, 4H), 2.52-2.48 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 4H), 2.96 (s, 3H), 2.54-2.49 (m, lH), 2.3l-2.26 (m, 4H), 1.84-1.33 (m, 10H). FABLRMS m/z 326 (M+H).
본원에 제시된 반응식 중 하나 이상을 사용하여 제조할 수 있는 본 발명의 추가 화합물로는 다음과 같은 것들이 있으나, 이에 국한되지 않는다:
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
1-[5-(4-브로모페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]피페라진;
1-[4-(4-피리디닐)-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-lH-피라졸-3-일]피페라진;
4-[5-(1-피페라지닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]벤조트리아졸;
1-[5-(4-에티닐페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피롤리디닐-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피롤리디닐-1H-피라졸-3-아민;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민;
3-(4-플루오로페닐)-5-(1-피페라지닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
3-(4-클로로페닐)-5-(1-피페라지닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[2-아미노에틸]-2-(4-플루오로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-올;
4-[2-아미노에틸]-2-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-피리디닐)피라졸로[1,5-a]피리미딘-6-올;
3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-에탄올아민;
5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-에탄올아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]아세트아미드;
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]아세트아미드;
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]프로판아미드;
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]프로판아미드;
6-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-1H-퓨린;
6-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-1H-퓨린;
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)아세트아미드;
N-[4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)프로판아미드;
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)프로판아미드;
1-[2-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]에틸]피페라진;
1-[2-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]에틸]-4-메틸피페라진;
1-[2-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]에틸]피페라진;
1-[2-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]에틸]-4-메틸피페라진;
1-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]메틸피페라진;
1-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]메틸]-4-메틸피페라진;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄올;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄올;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1-피페라진에탄아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1,2,6-트리메틸피페라진;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-3,5-디메틸피페라진;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1,2,6-트리메틸피페라진;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1,2-디리메틸피페라진;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-3-메틸피페라진;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-lH-피라졸-3-일]-1,2-디메틸피페라진;
5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피롤리디닐-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N-(1-메틸-3-피롤리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피롤리디닐-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-N-(1-메틸-3-피롤리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피롤리딘아민;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피롤리딘아민;
1-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-3-피롤리딘아민;
5-(4-클로로페닐)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플루오로페닐)-N-[(1-에틸-2-피롤리디닐)메틸]-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-3-피페리딘아민;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-3-피페리딘아민;
N-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-3-피페리딘아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄올;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진메탄올;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진메탄아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄올;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진메탄아민;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진메탄올;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진메탄아민;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민;
1-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸-4-피페리딘올;
1-[[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]메틸-4-피페리딘올;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(4-플루오로페닐)-5-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복실레이트;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복실레이트;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복사미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복사미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복실레이트;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-2-피페라진카르복사미드;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복실산;
에틸 4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복실레이트;
4-[5-(4-플루오로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-메틸-2-피페라진카르복사미드;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-에틸-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(페닐메틸)-4-피페리딘아민;
1-아세틸-N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(2-프로피닐)-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-시클로프로필-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(메톡시아세틸)-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-(메틸에틸)-4-피페리딘아민;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-프로필-4-피페리딘아민;
에틸 4-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]-1-피페리딘카르복실레이트;
특별한 관심을 끄는 추가 화합물로는 하기 표 3-3, 3-4, 3-5 및 3-6의 화합물들을 들 수 있다:
특별한 관심을 끄는 또 다른 화합물로는 표 3-3의 화합물을 다음과 같이 변형시킨 화합물들을 들 수 있다:
(1) 4-피페리디닐부를 1-, 2- 또는 3-피페리디닐부로 대체하고/하거나;
(2) 4-피페리디닐, 3-피페리디닐, 2-피페리디닐 또는 피페라지닐 고리는 질소 고리 원자에서 메틸, 에틸, 이소프로필, 시클로프로필, 프로파르길, 벤질, 히드록시에틸, 메톡시에틸 또는 메톡시아세틸로 치환되고/되거나;
(3) 1-피페리디닐 고리는 탄소 고리 원자에서 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 시클로프로필아미노, 프로파르길아미노, 벤질아미노, 히드록시에틸아미노, 메톡시에틸아미노 또는 메톡시아세틸아미노로 치환되고/되거나;
(4) 아미노시클로헥실의 아미노기는 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디에틸아미노, 이소프로필아미노, 메톡시에틸아미노 또는 메톡시아세틸아미노로 대체되고/되거나;
(5) 메틸렌, -S-, -O- 및 -NH-로 구성된 군에서 선택되는 연결기는 피라졸 핵으로부터 피페리디닐, 피페라지닐 또는 시클로헥실부를 분리한다.
생물학적 평가
p38 키나제 분석
인간 p38a의 클로닝:
인간 p38a cDNA의 암호 영역은 인간 단핵구 세포주 THP.1로부터 분리된 RNA로부터 PCR-증폭에 의해 얻었다. 제1 가닥 cDNA는 전체 RNA로부터 다음과 같이 합성하였다: 70℃로 10분 동안 가열한 다음 얼음에서 2분 유지하여 RNA 2 ㎍을 10 ㎕ 반응에서 무작위 헥사머 프라이머 100 ng에 어닐링시켰다. RNAsin(위스콘신주 매디슨 소재의 프로메가사) 1 ㎕, 50 mM dNTP 2 ㎕, 5X 완충액 4 ㎕m 100 mM DTT 2 ㎕ 및 슈퍼스크립트 II(상표명) AMV 역전사효소 1 ㎕(200 U)를 첨가하여 cDNA를 합성하였다. 무작위 프라이머, dNTP 및 슈퍼스크립트(상표명) 시약은 모두 매사츄세츠주 게이더스버그 소재의 라이프-테크놀로지스에서 구입하였다. 반응물은 42℃에서 1 시간 동안 항온처리하였다. p38 cDNA의 증폭은 역전사 효소 반응액 5 ㎕를 다음 성분을 함유하는 100 ㎕의 PCR 반응액에 할당함으로써 수행하였다: dH2O 80 ㎕, 50 mM dNTP 2 ㎕, 순방 및 역방 프라이머(50 pmol/㎕) 각각 1 ㎕, 10x 완충액 10 ㎕ 및 익스팬드(상표명) 폴리머라제(베링거 만하임) 1 ㎕. PCR 프라이머는 증폭 단편의 5' 및 3' 단부 상에 Bam HI 부위를 도입하는데, 이들은 게노시스에서 구입하였다. 순방 및 역방 프라이머의 서열은 각각 다음과 같다:
5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' 및
5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'.
PCR 증폭은 94℃ 1분, 60℃ 1분 및 68℃ 2분의 30 사이클을 반복함으로써 DNA 서멀 사이클러(퍼킨 엘머)에서 수행하였다. 증폭후, 과량의 프라이머 및 미도입된 dNTP는 위자드(상표명) PCR 프렙(프로메가)으로 증폭 단편으로부터 제거하고,Bam HI(뉴 잉글랜드 바이오랩스)로 처리하였다. Bam HI 처리된 단편은 문헌[T. Maniatis,Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2판, (1989)]에 기재된 바와 같이 T-4 DNA 리가제(뉴 잉글랜드 바이오랩스)를 사용하여 Bam HI처리된 pGEX 2T 플라스미드 DNA(파마시아바이오텍) 내로 결찰시켰다. 결찰 반응은 라이프-테크놀로지스에서 구입한 화학적으로 경쟁성인 이.콜리 DH10B 세포 내로 제조자의 지시에 따라 형질전환시켰다. 플라스미드 DNA는 프로메가 위자드 미니프렙 키트를 사용하여 생성 박테리아 콜로니로부터 분리하였다. 적합한 Bam HI 단편을 함유하는 플라스미드는 프리즘(어플라이드 바이오시스템스 인코포레이티드)으로 DNA 서멀 사이클러(퍼킨 엘머)에서 서열 분석하였다. cDNA 클론은 인간 p38a 아이소폼을 둘다 암호화하는 것으로 동정되었다(Lee 등, Nature 372, 739). p38a-2(CSBP-2)에 대한 cDNA를 보유한 클론중 하나는 GST 암호 영역의 3'이 pMON 35802로 명명된 pGEX 2T의 클로닝 부위를 삽입하였다. 이 클론에 대해 얻어진 서열은 Lee 등의 문헌에 보고된 cDNA 클론과 정확이 일치한다. 이 발현 플라스미드는 GST-p38a 융합 단백질을 생성시킨다.
인간 p38a의 발현:
GST/p38a 융합 단백질은 이. 콜리 균주 DH10B(라이프 테크놀로지스, 깁코-BRL)에서 플라스미드 pMON 35802로부터 발현되었다. 밤샘 배양물을 100 mg/㎖의 암피실린을 함유하는 루리아 브로스(LB)에서 증식시켰다. 다음날, 새로운 LB 500 ㎖를 밤샘 배양물 10 ㎖내로 접종하고, 배양물이 600 ㎚에서 흡광도 0.8에 이를 때까지 일정하게 진탕하면서 37℃에서 2 리터 플라스크에서 증식시켰다. 융합 단백질의발현은 이소프로필 b-D-티오갈락토사이드(IPTG)를 최종 농도 0.05 mM로 첨가하여 유도하였다. 배양물은 실온에서 3 시간 동안 진탕하고, 세포들을 원심분리에 의해 수집하였다. 세포 펠렛은 단백질 정제시까지 동결 보존하였다.
p38 키나제-α의 정제:
모든 케미컬은 달리 언급하지 않는 한 시그마 케미컬 캄파니에서 입수하였다. 1 리터의 진탕 플라스크 발효로부터 수집한 이.콜리 세포 펠렛 20g을 일정 부피의 PBS(140 mM NaCl, 2.7 mM KCl, 10 mM Na2HPO4, 1.8 mM KH2PO4, pH 7.3)에 재현탁하여 200 ㎖로 만들었다. 세포 현탁액을 2M DTT로 5 mM DTT로 조정하고, 5개의 50 2 팔콘 원추형 튜브 내로 동일하게 분할하였다. 세포를 얼음 상에서 1 ㎝ 프로브로 3 x 1분(펄스 처리) 동안 초음파 처리하였다(울트라소닉스 모델 W375). 원심분리(12,000 x g, 15분)하여 용균된 세포 물질을 제거하고, 투명해진 상청액은 글루타치온-세파로스 수지(파마시아)에 걸었다.
글루타치온-세파로스 친화성 크로마토그래피:
50% 글루타치온 세파로스-PBS 현탁액 12 ㎖를 200 ㎖의 투명 상청액에 첨가하고, 실온에서 30분 동안 회분식으로 항온 배양하였다. 수지를 원심분리(600 x g, 5분)에 의해 수집하고, 2 x 150 ㎖의 PBS/1% 트리톤 X-100와 4 x 40 ㎖의 PBS로 세척하였다. GST-p38 융합 단백질로부터 p38 키나제를 절단하기 위해서, 글루타치온-세파로스 수지를 트롬빈 프로테아제(파마시아, 비활성>7500 단위/mg) 250 단위를 함유하는 6 ㎖의 PBS에 재현탁시키고, 실온에서 4 시간 동안 부드럽게 혼합하였다. 글루타치온-세파로스 수지는 원심분리(600 x g, 5분)에 의해 제거하고, PBS로 2 x6 ㎖ 세척하였다. p38 키나제 단백질을 함유하는 PBS 세척 분획 및 처리 상청액을 모으고, 0.3 mM PMSF로 조정하였다.
모노 Q 음이온 교환 크로마토그래피:
트롬빈 절단된 p38 키나제는 FPLC-음이온 교환 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다. 트롬빈 절단된 샘플은 완충액 A(25 mM HEPES, pH 7.5, 25 mM 베타-글리세로포스페이트, 2 mM DTT, 5% 글리세롤)로 2배 희석하고, 완충액 A로 평형을 이룬 모노 Q HR 10/10(파마시아) 음이온 교환 칼럼 상에 주입하였다. 칼럼은 0.1M-0.6M NaCl/완충액 A 구배(2 ㎖/분의 유속) 160 ㎖로 용출시켰다. 200 mM NaCl에서 용출시키는 p38 키나제 피크를 수집하고, 필트론 10 농축기(필트론 코포레이션)로 3~4 ㎖로 농축하였다.
세파크릴 S100 겔 여과 크로마토그래피:
농축된 모노 Q-p38 키나제 정제된 샘플은 갤 여과 크로마토그래피(완충액 B(50 mM HEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl, 2mM DTT, 5% 글리세롤)로 평형을 이룬 파마시아 하이프렙 26/60 세파크릴 S100 칼럼)에 의해 정제하였다. 단백질은 0.5 ㎖/분의 유속으로 완충액 B로 칼럼으로부터 용출시키고, 단백질은 280 ㎚에서의 흡광도로 검출하였다. p38 키나제를 함유하는 분획(SDS-폴리아크릴아미드 겔에 의해 검출)을 모으고, -80℃에서 동결시켰다. 5 L의 이.콜리 진탕 플라스크 발효로부터 통상의 정제된 단백질 수득량은 p38 키나제 35 mg이었다.
생체외 분석
화합물이 인간 p38 키나제를 억제하는 능력은 두 가지 생체외 분석 방법을사용하여 평가하였다. 첫 번째 방법에서, 활성화된 인간 p38 키나제 알파는 감마32P-ATP (32P-ATP)의 존재하에 비오티닐화된 기질 PHAS-I(포스포릴화된 열 및 산 안정성 단백질-인슐린 유도성)을 인산화한다. PHAS-I는 분석 전에 비오티닐화하고, 분석 중에 인산화되는 기질을 포착하는 수단을 제공한다. p38 키나제는 MKK6에 의해 활성화되었다. 화합물은 1% DMSO를 사용하여 100 μM 내지 0.001 μM의 범위에 걸쳐 10배 순차적 희석률로 시험하였다. 억제제의 각 농도를 삼중으로 시험하였다.
모든 반응은 96 웰 폴리프로필렌 평판에서 수행하였다. 각 반응 웰은 25 mM HEPES pH 7.5, 10 mM 아세트산마그네슘 및 50 μM 비표지된 ATP를 함유하였다. 분석에서 충분한 신호를 얻기 위해 p38의 활성화가 요구되었다. 비오티닐화된 PHAS-I은 50 ㎕ 반응 부피당 1~2 ㎍으로 사용하여 최종 농도는 1.5 μM이었다. 활성화된 인간 p38 키나제 알파는 최종 농도 0.3 μM을 나타내면서 50 ㎕ 반응 부피당 1 ㎍으로 사용하였다. PHAS-I의 인산화를 따르기 위해 감마32P-ATP를 사용하였다.32P-ATP는 3000 Ci/mmol의 비활성을 가지고, 이것을 50 ㎕ 반응 부피당 1.2 μCi로 사용하였다. 반응은 30℃에서 1 시간 동안 또는 하루밤 동안 진행하였다.
배양 후, 반응 혼합물 20 ㎕를 인산염 완충 염수로 사전 습윤된 고성능 스트렙타비딘 피복된 필터 평판(SAM-스트렙타비딘-기질, 프로메가)에 옮겼다. 옮겨진 반응 혼합물은 프로메가 평판의 스트렙타비딘 막에 1~2분 동안 접촉시켰다. 도입된32P로 비오티닐화된 PHAS-I을 포집한 다음, 각 웰을 세척하여 2M NaCl로 3회, 1% 인산과 함께 2M NaCl로 3회, 증류수로 3회 및 마지막으로 95% 에탄올로 1회 세척하여미도입된32P-ATP를 제거하였다. 필터 판을 공기 중에서 건조시키고, 신틸런트 20 ㎕를 첨가하였다. 평판을 밀봉하고, 계수하였다. 결과를 표 4에 나타낸다.
제2 분석 형식은33P-ATP의 존재 하에 EGFRP(표피 성장 인자 수용체 펩티드, 21량체)의 p38 키나제 알파 유도 인산화에 기초한 것을 이용하였다. 화합물들은 10% DMSO 중에서 100 μM 내지 0.001 μM의 범위에 걸쳐 10배 순차적 희석률로 시험하였다. 화합물들은 25 mM Hepes pH 7.5, 10 mM 아세트산마그네슘, 4% 글리세롤, 0.4% 소 혈청 알부민, 0.4 mM DTT, 50 μM 비표지된 ATP, 25 ㎍ EGFRP(200 μM) 및 0.05 uCi 감마33P-ATP의 존재하에 50 ㎕ 반응 부피에서 평가하였다. 반응은 활성화되고 정제된 인간 GST-p38 키나제 알파의 첨가에 의해 개시하였다. 활성화는 GST-MKK6(5:1, p38: MKK6)를 사용하여 50 μM ATP의 존재하에 30℃에서 1 시간 동안 수행하였다. 실온에서 60분 동안 항온처리한 후, 반응은 900 mM 포름산나트륨 완충액(pH 3.0)에서 AG 1X8 수지(1 부피의 수지: 2 부피의 완충액)의 첨가에 의해 정지시켰다. 혼합물을 피펫팅하면서 3회 혼합하고, 수지가 침전되게 하였다. 투명 용액 헤드 부피 총 50 ㎕가 반응 웰로부터 마이크로라이트-2 평판으로부터 옮겼다. 마이크로신트 40 150 ㎕를 마이크로라이트 평판의 각 웰에 첨가하고, 평판을 밀봉하고, 혼합하고 계수하였다.
TNF 세포 분석
인간 말초혈 단핵구의 분리 방법:
인간 전혈을 응고방지제로서 EDTA를 함유하는 바큐테이너 튜브에 수집하였다. 혈액 샘플(7 ㎖)를 15 ㎖ 둥근 바닥 원심분리관내 5 ㎖ PMN 세포 분리 배지(로빈스 사이언티픽) 위해 주의깊게 도말하였다. 샘플을 실온에서 진동 회전자에서 450~500 x g로 30~35분 동안 원심분리하였다. 원심분리후, 세포의 상층 밴드를 제거하고, PBS w/o 칼슘 또는 마그네슘으로 3회 세척하였다. 세포들을 400 x g에서 10분 동안 원심분리하였다. 세포를 마크로파지 무혈청 배지(깁코 BRL)에서 2백만 세포/㎖의 농도로 재현탁시켰다.
인간 PBM의 LPS 자극:
PBM 세포(0.1 ㎖, 2백만/㎖)를 평평한 바닥의 96웰 미량역가판에서 1 시간 동안 0.1 ㎖의 화합물(10~0.41 μM, 최종 농도)와 동시 항온배양하였다. 화합물을 DMSO에 초기에 용해시키고, TCM에서 최종 농도 0.1% DMSO에 대해 희석하였다. LPS(칼바이오켐, 20 ng/㎖, 최종 농도)를 0.010 ㎖의 부피로 첨가하였다. 배양물을 37℃에서 하루밤 동안 항온배양하였다. 상청액을 제거하고, TNF-a 및 IL1-b에 대해 ELISA에 의해 시험하였다. 생존능은 MTS를 사용하여 분석하였다. 0.1 ㎖의 상청액을 수집한 후에, 0.020 ㎖의 MTS를 잔존 0.1 ㎖ 세포에 첨가하였다. 세포들을 37℃에서 2~4 시간 동안 항온배양한 다음, 490~650 nM에서 O.D.를 측정하였다.
U937 인간 조직구 림프종 세포주의 유지 및 분화:
U937 세포(ATCC)f,f 10% 태내 소 혈청, 100 IU/㎖ 페니실린, 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신 및 2 mM 글루타민(깁코)을 함유하는 RPMI 1640에서 증식시켰다. 100 ㎖ 배지 중의 5천만개 세포가 20 ng/㎖ 포르볼 12-미리스테이트 13-아세테이트(시그마)와 24 시간 항온처리에 의해 말단 단구 분화를 일으키도록 유도되었다. 세포들은 원심분리(200 x g, 5분)에 의해 세척하고, 100 ㎖ 새로운 배지에 재현탁시켰다. 24~48 시간 후에, 세포를 수집하고, 원심분리시키고, 2백만 세포/㎖의 배양 배지에 재현탁시켰다.
U937 세포에 의한 TNF 생성의 LPS 자극:
U937 세포(0.1 ㎖, 2백만/㎖)를 96웰 미량역가판에서 0.1 ㎖의 화합물(0.004~50 μM, 최종 농도)과 1 시간 동안 항온배양하였다. 화합물은 DMSO중의 10 mM 모액으로 제조하고, 배양 배지에서 희석하여 세포 분석에서 최종 DMSO 농도 0.1%를 얻었다. LPS(이 콜리, 100 ng/㎖ 최종 농도)를 부피 0.02 ㎖로 첨가하였다. 37℃에서 4 시간 동안 항온처리한 후, 배양 배지에 유리된 TNF-α의 양은 ELISA로 정량 분석하였다. 억제능은 IC50(μM)으로 표현하였다. 이들 TNF 세포 분석의 결과를 표 5에 나타낸다.
TNF 억제: 인간 전혈 분석
인간 말초혈을 헤파린 처리한 튜브에 얻었다. 혈액의 190 ㎕ 분취량을 96 웰 u-바닥 평판의 각 웰에 넣었다. 화합물 또는 대조용 매개체(디메틸설폭사이드 및 에탄올과 함께 인산염 완충 염수)를 순차적 희석률에 대해 10 ㎕ 분취량으로 혈액에 첨가하여 최종 농도를 25, 5, 1 및 0.25 μM로 만들었다. 최종 디메틸설폭사이드 및 에탄올 농도는 각각 0.1% 및 1.5%였다. 37℃에서 1 시간 항온 처리한 후에, 인산염 완충 염수 중의 지다당류(살모넬라 티포사, 시그마) 10 ㎖를 첨가하여 최종 농도를 10 mg/㎖로 만들었다. 37℃에서 4 내지 5 시간 항온처리한 후에, 상청액을 수집하고 ELISA를 사용하여 인간 TNF에 대해 1:10 또는 1:20 희석률로 분석하였다.
래트 분석
TNF의 생산을 차단함에 있어서 신규 화합물의 효능은 LPS가 재투여된 래트에 기초한 모델을 사용하여 평가하였다. 수컷 할렌 루이스 래트[스프라그 돌리 캄파니]를 이 모델에 사용하였다. 각 래트는 약 300g이었고, 시험하기 전에 하루밤 동안 금식시켰다. 화합물 투여는 통상 LPS 재투여 1 내지 24 시간 전에 경구적으로실시하였다(복막내, 피하 및 정맥내 투여 역시 몇몇 예에서 사용하였다). 래트에게 미정맥을 통해 30 ㎍/㎏ LPS[살모넬라 티포사, 시그마 캄파니]을 정맥내 투여하였다. LPS 재투여 1 시간 후에 심장 천자를 통해 혈액을 채취하였다. 혈청 샘플은 효소 결합 면역 흡착 분석법("ELISA")[바이오소스]에 의한 TNF-α의 정량 분석 때까지 -20℃에서 보관하였다. 분석에 관한 추가 상세한 사항은 본원에 참고로 인용한 문헌[Perretti, M. 등, Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874]에 제시되어 있다.
마우스 분석
LPS 유도된 TNF 알파 생산의 마우스 모델:
0.2 ㎖ 염수 중에서 100 ng 지다당류(에스. 티포사)를 미정맥 주사하여 TNF 알파를 10~12주령의 BALB/c 암컷 마우스에서 유도하였다. 1 시간 후에, 마우스에게서 역궤도 공동으로부터 채혈하고, 응고된 혈액으로부터 얻은 혈청내 TNF 농도를 ELISA로 정량 분석하였다. 통상, 혈청 TNF의 피크 레벨은 LPS 주사 1 시간 후에 2~6 ng/㎖이었다.
시험한 화합물은 LPS 주사 1 시간 또는 6 시간 전에 수중 0.5% 메틸셀룰로스 및 0.025% 트윈 20 0.2 ㎖ 중의 현탁액으로서 경구 위관영양에 의해 단식한 마우스에게 투여하였다. 1 시간 프로토콜은 Cmax 혈장 레벨에서 화합물 효능을 평가할 수 있었던 반면에, 6 시간 프로코콜은 화합물의 작용 기간을 평가할 수 있었다. 효능은 부형제만 투여받은 LPS 주사 마우스와 비교하여 혈청 TNF 레벨의 억제율로서 각 시점에서 측정하였다.
전술한 분석법을 사용하여 얻은 추가의 결과는 하기 표 6에 제시한다. p38 분석 및 U937 세포 분석 결과는 IC50(㎛)으로 표현되어 있다. 마우스-LPS 분석 결과는 억제율로서 표현되어 있다.
1 PHAS-I 분석 과정에 기초한 p38α 시험관 분석 결과
2 EGFRP 분석 과정에 기초한 p38α 시험관 분석 결과
마우스에서 콜라젠 유도 관절염의 유도 및 평가:
관절염은 본원에 참고로 인용한 문헌[J.M. Stuart, Collagen AutoimmuneArthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199 (1984)]에 제시된 절차에 따라 마우스에서 유도하였다. 구체적으로, 관절염은 꼬리 기저에서 0일째에 완전 프로인트 보조제(시그마) 중의 뺨 유형 II 콜라젠(cII)(유타주 솔트 레이크 씨티 유타 대학교의 Marie Griffiths 박사 제공) 50 ㎍을 주사하여 8~12 주령의 DBA/1 수컷 마우스에서 유도하였다. 주사 부피는 100 ㎕이었다. 불완전 프로인트 보조제(100 ㎕ 부피) 중의 CII 50 ㎍으로 21일째에 동물에게 재투여하였다. 관절염 표시에 대해 매주 수차례씩 동물을 평가하였다. 발의 적색 또는 팽창이 있는 임의의 동물은 관절염 환자로 계산되었다. 관절염 발의 기록은 문헌[Wooley 등, Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15:180 (1983)]에 제시된 절차에 따라 수행하였다. 각 발에 대해 1~3의 스코어를 사용하여 엄격성의 기록을 수행하였다(최대 스코어 12/마우스). 임의의 적색을 나타내거나 또는 숫자의 팽창 또는 발을나타내는 동물을 1로 기록하였다. 전체 발 또는 변형의 총체적인 팽창은 2로 기록함. 관절의 앙킬로시스는 3으로 기록하였다. 동물들은 8주 동안 평가하였다. 그룹탕 8~10 마리의 동물을 사용하였다.
화합물의 제조 및 투여:
콜라젠 유도 관절염을 가진 마우스에 대해 시험한 화합물은 0.5% 메틸셀룰로스(미주리주 세인트루이스 소재의 시그마), 0.025% 트윈 20(시그마) 중의 현탁액으로서 제조하였다. 화합물 현탁액은 0.1 ㎖의 b.i.d.의 부피로 경구 위관영양에 의해 투여하였다. 투여는 콜라젠 주사 20일 후에 시작하여 56일째의 최종 평가시까지매일 계속하였다. 관절염 발의 기록은 상기 제시한 바와 같이 수행하였다. 분석 결과는 표 7에 제시한다.
상기 분석법을 사용하여 얻은 선택된 화합물에 대한 추가의 결과는 하기 표 8, 9 및 10에 제시되어 있다:
1종 이상의 비독성, 약학적 허용 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제(총괄적으로 이하 "담체" 물질로 칭함) 및 원한다면 기타 활성 성분과 함께 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 약학 조성물류 역시 본 발명에 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 임의의 적당한 경로, 바람직하게는 그러한 경로에 적합한 약학 조성물 형태로 및 의도한 처리에 효과적인 양으로 투여할 수 있다. 활성 화합물 및 조성물은 예컨댜. 경구, 혈관내(IV), 복막내, 피하. 근내(IM) 또는 국소적으로 투여할 수 있다. 경구 투여의 경우, 약학 조성물은 예컨대, 정제, 경질 또는 연질 캅셀, 로젠지, 분배 가능한 분말, 현탁액 또는 액체의 형태일 수 있다. 약학 조성물은 활성 성분의 구체적인 양을 함유하는 투여 단위 형태로 만들어진 것이 바람직하다. 그러한 투여 단위의 예는 정제 또는 캅셀이다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스 또는 물을 적합한 담체로서 사용할 수 있는 조성물로서 주사(IV, IM, 피하 또는 제트)에 의해 투여할 수도 있다. 조성물의 pH는 필요에 따라 적합한 산, 염기 또는 완충제로 조정할 수 있다. 적합한 벌킹, 분산, 습윤화 또는 현탁제(만니톨 및 PEG 400 포함) 역시 조성물에 포함될 수도 있다. 적합한 비경구 조성물은 또는 주사 바이얼 내에 동결건조 분말을 포함하여 멸균 고체 물질로서 제형화된 화합물을 들 수도 있다. 수용액을 첨가하여 주사 전에 화합물을 용해시킬 수 있다. 투여되는 치료학적 활성 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 상태를 치료하기 위한 투여 체계는 환자의 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태, 염증 또는 염증 관련 질환의 심도, 투여 경로와 빈도 및 이용된 특정 화합물에 따라 달라지고, 광범위하게 변할 수 있다. 약학 조성물은 활성 성분을 약 0.1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 약 7.0 내지 350 ㎎의 범위로 함유할 수 있다. 일일 투여량은 약 0.01 내지 100 ㎎/체중 ㎏, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 ㎎/체중 ㎏ 및 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 30 ㎎/체중 ㎏이 적합할 수 있다. 일일 투여량은 하루에 1 내지 4회 투여량으로 투여할 수 있다. 피부 상태의 경우에는 발병 영역에 본 발명의 화합물의 국소 제제를 하루에 2 내지 4회 도포하는 것이 바람직할 수 있다. 눈 또는 기타 외부 조직, 예컨대, 입 및 피부의 질환의 경우, 제제는 국소용 겔, 스프레이, 연고 또는 크림으로서, 또는 활성 성분을 총량 예컨대, 0.075 내지 30% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20% w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w를 함유하는 좌약으로서 투여하는 것이 바람직하다. 연고에 제형화될 때, 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제로 이용할 수 있다. 한편, 활성 성분은 수중유 크림 기제와 함께 크림에 제형화할 수 있다. 필요에 따라, 크림 기제의 수성 상은 예컨대, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 그 혼합물과 같은 다가 알콜 30% w/w 이상을 포함할 수 있다. 국소용 제제는 피부 또는 기타 발병 영역을 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증가시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 그러한 피부 침투 증강제의 예로는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 경피 장치에 의해 투여할 수도 있다. 국소 투여는 저장소 및 다공성 막형 또는 고체 매트릭스 변종의 패치를 사용하여 수행한다. 어느 경우에도, 활성제는 막을 통해 활성제 투과성 접착제 내로 저장소 또는 마이크로캡슐로부터 연속으로 전달되는데, 상기 접착제는 수용자의 피부 또는 점막과 접촉한다. 활성제는 피부를 통해 흡수되면, 활성제의 제어 및 예정된 흐름을 수용자에게 투여한다. 마이크로캡슐의 경우, 캡슐화제는 막으로서 기능할 수도 있다. 경피용 패치는 아크릴 에멀션 및 폴리에스테르 패치와 같은 접착제 시스템과 함께 적당한 용매 시스템에 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 에멀션의 유상은 공지의 방법으로 공지의 성분으로부터 구성될 수 있다. 상이 유화제만을 포함할 수 있지만, 그것은 지방 또는 오일과 함께 또는 지방 및 오일 둘다와 함께 하나 이상의 유화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게는 친수성 유화제가 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 오일 및 지방을 둘다 포함하는 것도 바람직하다. 함께, 안정화제(들)가 있든 없든 유화제(들)는 소위 유화성 왁를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 제제의 오일 분산상을 형성하는 소위 유화성 연고를 구성한다. 본 발명의 제제에 사용하기에 적합한 유화제 및 유화 안정제로는 트윈 60, 스팬 80, 세토스테아릴 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이가 있다. 제제용으로 적합한 오일 또는 지방의 선택은 약학 유화 제제 주엥 사용될 것 같은 대부분의 오일 중에서 활성 화합물의 용해도는 매우 낮기 때문에 목적 화장품성을 얻는 것에 기초한다. 따라서, 크림은 튜브 또는 기타 용기로부터 누수를 피하기 위한 적당한 점조도를 가진 비그리스성의 비염색 및 세척가능한 생성물이 바람직하다. 디이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 분지쇄 에스테르의 혼합물을 사용할 수 있다. 이들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 함께 사용할 수 있다. 한편, 백색 소프트 파라핀및/또는 액상 파라핀 또는 기타 광유와 같은 고융점 지질을 사용할 수 있다. 눈에 국소 투여하기에 적합한 제제로는 점안액이 있는데, 여기서, 활성 성분은 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된다. 항염증성 활성 성분은 그러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재하는 것이 바람직하다. 치료 목적으로 본 조합 발명의 활성 화합물은 통상 지시된 투여 경로에 적합한 하나 이상의 보조제와 배합된다. 그대로 투여되면, 화합물은 락토스, 슈크로스, 전분 분말, 알카논산의 셀룰로스 에스테르, 셀룰로스 알킬 에스테르, 활석, 스테아르산, 스테아린산마그네슘, 산화마그네슘, 인산 및 황산의 나트륨 및 칼슘 염, 젤라틴, 아카시아 검, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 폴리비닐 알콜과 혼합한 다음, 편리한 투여를 위해 정제 또는 캡슐화할 수 있다. 그러한 캡슐 또는 정제는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 중의 활성 화합물의 분산액에 제공될 수 있기 때문에 제어 방출형 제제를 함유할 수 있다. 비경구용 제제는 수성 또는 비수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제에 사용하도록 언급된 하나 이상의 담체 또는 희석제를 가진 멸균 분말 또는 그래뉼로부터 제조할 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참깨유, 벤질 알콜, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 기타 보조제 및 투여 방식은 약학 분야에 널리 잘 알려져 있다.
본원에 언급한 모든 특허 문헌은 참고로 인용한다.
구체적 실시 양태와 관련하여 본 발명을 설명하였지만, 이들 실시 양태의 설명이 제한으로 해석되어서는 아니된다.
실시예B-i, B-ii 및 B-iii의 화합물의 제조에 이용되는 평행 배열 분석 합성 방법론에 관한 설명
반응식 B-1은 실시예 B-0001 내지 B-1574의 화합물을 제조하는데 이용되는 평행 배열 반응 블록을 설명하며, 유사하게 실시예B-1575 내지 B-2269의 화합물의 제조에도 사용할 수 있다. 평행 반응은 다챔버 반응 블록으로 수행하였다. 대표적인 반응 블록은 48개 평행 반응을 수행할 수 있는데, 여기서, 특이 화합물이 각 반응 용기(B1)에서 제조될 수도 있다. 각 반응 용기(B1)는 폴리프로필렌 똔느 파이렉스 유리로 이루어지고, 용기 기저를 향해 프릿(B2)을 보유한다. 각 반응 용기는 루어-록 부착물을 통해 또는 사형 연결체를 통해 반응 블록 밸브 어셈블리판(B3)에 연결된다. 각 용기 밸브(B4)는 루어-록 위치를 조절하거나 또는 밸브 어셈블리판 열내 레버(B5)의 개방 또는 폐쇄에 의해 개방 또는 폐쇄된다. 선택적으로, 용액은 개봉된 위치에서 밸브를 남기고, 불활성 가스 유입 밸브(B6)를 통해 불활성 가스류의 조절에 의해 밸브 어셈블리판 아래로 역압을 조절함으로써 용기 프릿위로 배수 또는 유지될 수 있다. 이들 반응 블록에서 수행되는 평행 반응은 재킷형의 온도 제어 진탕단에서의 항온처리에 의해 진행된다. 반응실의 온도 제어는 반응 블록 맨틀(B7)과 접촉하는재킷형 알루미늄판을 통해 열 전이 액체를 통과시킴으로써 수행된다. 혼합은 상방 반응 블록의 수직 궤도 진탕에 의해 또는 그 측면 상에서 경사진 반응 블록의 측방 진탕에 의해 진탕단에서 수행된다.
반응 경과 중 또는 반응 종결 시에 기능화된 수지를 각 반응 용기(B1)에 첨가할 수도 있다. 이들 기능화된 수지는 각 반응 용기 생성물을 신속하게 정제할 수 있게 한다. 진공 밸브(B8)의 개봉에 의한 반응 블록 장치의 진공 여과는 정제된 생성물이 수지 격리된 비생성물종으로부터 분리될 수 있게 한다. 밸브(B8)은 상한 수집 바이얼 랙(B11)를 수용하는 기저 반응 블록 챔버(B10) 상에 위치된다. 목적 생성물은 특히 수집 바이얼(B9)에서 여과액으로서 얻었다. 이들 수집 바이얼로부터 용매를 제거하면 목적 생성물을 얻을 수 있다.
반응식 B-2는 프릿형 용기(B1)으로부터 수집 바이얼(B9)으로 여과하기 전에반응 용기 생성물(B22)를 정제하기 위한 기능화된 수지의 다양한 이용을 예시한다. 상기 기능화된 수지는 1) 수지 결합 시약 부산물(B13)을 생성시키는 수지 결합 시약(B12); 2) 과량의 용액상 반응물(B16 또는 B17)의 격리제(B14 또는 B15)로서 수행된다. 용액상 반응물(B16 및 B17)은 고유의 반응성 작용성 -rf1및 -rf2를 보유하는데, 이것은 수지(B14 및 B15)에 부착된 상보적 반응성 작용성 -Crf1및 -Crf2에 의한 그 화학선택적 격리를 가능하게 한다; 3) 용액상 부산물(B19)의 격리제((B18). 부산물(B19)는 수지 B18에 부착된 상보적 작용성 -Cmr2에 의한 그 화학 선택적 격리를 가능하는 분자 인지 작용성을 보유한다; 4) 켄칭된 수지(B21)를 생성시키는 반응-켄칭 수지(B20). 수지(B20)은 생성물(B22)의 목적 분리 가능형을 형성하기 위해 생성물(B22)의 반응 켄칭(예컨대, 양성자 전이)을 매개하는 작용성 -Q를 보유한다. 반응 켄치를 수행할 때, 수지(B20)은 수지(B21)로 전환되는데, 여기서, -q는 수지(B21) 상에 소모된 작용성을 나타낸다; 5) 화학적 표지된 시약(B24) 및 그 상응하는 시약 부산물(B25)의 격리제(B23). 가용성 시약(B24)는 이가작용성 화학기 -tag를 보유하는데, 이것은 반응 조건에는 불활성이나 수지(B23)에 부착된 상보적 작용성 -Ctag에 의해 반응후 격리를 가능하게 하는데 사용한다. 추가로, 반응 경과 중에 형성된 가용성 시약 부산물(B25)는 수지(B23)에 의해 그 격리를 가능하게 하는 동일한 화학 작용-표지를 보유한다. 또한 일부 시약(B16), 특히 입체 간섭된 반응물 및/또는 전자 결핍 친핵체는 불량하게 격리시키는 작용성을 보유한다(이 경우의 rf1은 불량하게 결리될 수 있는 작용성이다. 이러한 불량하게 격리될 수 있는 시약(B16)은 격리 가능 시약(B26)과 반응을 통해 더 강하게 격리 가능한 종(B27)로 동일계에서 변형시킬 수 있다. B26은 B16과 반응하여 동일계에서 B27을 형성하는 고도로 반응성이 있고 상보적인 작용성 Crf1을 보유한다. B26내에 보유된 이가 작용성 분자 인지 작용성 mr 역시 동일계에서 유도된 B27 상에 존재한다. B26 및 B27은 수지 B28d0 부착된 상보적 분자 인지 작용성에 의해 격리된다. 유사하게, 일부 반응은 불량하게 격리 가능한 부산물(B19)를 보유하는데, 이 경우 분자 인지 작용성 mr2는 수지 B18에 부착된 상보적 작용성에 의해 B19의 직접 격리를 매개할 수 없다. 이가 작용성 격리 가능 시약(B29)의 유사한 사용은 B19를 더 쉽게 격리 가능한 종(B30)으로 변형시킨다. B30에 존재하는 부여된 분자 인지 작용성 mr은 수지 B31에 부착된 상보적 작용성 Cmr에 의해 쉽게 격리된다. 일부 반응에서, 다수의 격리 수지를 동시에 이용하는 반응 정제를 수행한다. 비혼화성(상호 반응성) 작용기를 보유하는 수지를 동시에 사용할 수 있는데, 이들 수지는 상보적인 작용화된 용액상 반응물, 시약 또는 수지 교차 중화보다 더 빠른 용액상으로부터의 부산물을 제거한다. 유사하게, 상호 반응성 또는 반응 켄칭 작용성을 보유하는 수지는 수지 교차 중화보다 더 빠른 용액상 반응물, 생성물 또는 부산물을 켄칭할 수 있다.
반응식 B3은 Bxxxx를 통해 실시예 B0001의 화합물을 제조하는데 이용한 모듈 방식의 로봇공학 실험실 환경을 나타내고 있다. 로봇공학 실험실에서 사용한 화학물질은 중량을 측정하고, 이어서 스테이션 #1(자동화 화학 프렙 스테이션)에서 용매 내에 용해시키거나 현탁시켰다. 따라서, 몰 농도를 알고있는 용액 또는 현탁액을 제조하여 다른 로봇공학 워크스테이션에서 사용하였다. 또한, 스테이션 #1은 각각의 화학물질 용액에 바코트 라벨을 부착하여 스테이션 #1 및 다른 로봇공학 워크스테이션에서 바코드 스캐닝으로 판독하여 그 실체를 확인할 수 있다. 반응은 모듈 방식의 스테이션 #2 및 #2 DUP에서 개시하였다. 스테이션 #2 DUP는 스테이션 #2의 복제품이며, 로봇공학 실험실에서 용량을 증가시키는데 사용된다. 반응 블록은 스테이션 #2 또는 #2 DUP에 장착하였다. 또한, 반응물, 반응시약, 용매 및 수지 슬러리를 함유하는 랙도 스테이션 #2 또는 #2 DUP에 장착하였다. 화학적 정보공학 지도 파일(chemical informatics mapping file)을 조정하면서, 반응물 용액, 반응 시약용액, 용매 및/또는 수지 슬러리를 장착된 각각의 반응 블록 용기내로 이전시켜 반응을 개시시켰다. 부피를 알고있는 용액, 현탁액 또는 용매는 1-업 격벽 천공/아르곤 세정 캐뉼라(one-up septum piercing/argon purging cannula), 구경이 넓은 수지 슬러리-분배 캐뉼라를 조정하는 주사기 또는 1열의 6개의 반응 용기에 동시에 일정 부피를 전달하는 6-업 캐뉼라를 이용하여 이전시켰다. 화학 용액 이전 작업중에, 반응 블록 및/또는 화학 용액 랙은 필요에따라 실온 이하로 냉각할 수 있다. 화학 용액 및 용매의 이전이 스테이션 #2 또는 #2 DUP에 의해 수행된 후, 반응 블록을 로봇 스테이션에 장착하면서 상기 반응 블록의 항온처리를 수행할 수 있다. 그러나, 상기 반응 블록은 이전이 모두 완료된 후에 제거하여 상온에서 유지하는 것이 바람직하다. 상기 반응 블록은 수직 또는 수평 교반 항온처리기 스테이션 #5중 하나에 오프라인으로 이전시킨다.
자동화 중량 측정/기록 스테이션 #3은 빈 수집 용기의 중량을 측정하고(수집 용기의 용기만의 중량을 얻기 위함), 또한 여과 및 정제된 생성물을 함유하는 수집 용기의 중량을 측정하는(수집 용기의 총 중량을 얻기 위함) 기능을 수행한다. 워크스테이션 #3에서 생성물-함유 수집 용기의 중량을 측정한 후(총 중량을 측정한 후), 필요에 따라 수집 용기 생성물은 워크스테이션 #3에서 유기 용매 내에 재용해시킨다. 용매는 장착된 1-업 격벽 천공/아르곤 세정 캐뉼라를 조정하는 주사기를 이용하여 이전하였다. 각각의 생성물-함유 수집 용기는 화학적 정보공학 시스템에 의해 지시 및 기록된 대로 몰농도를 알고있는 용액으로 제조하였다. 이어서, 이들 생성물 용액은 스테이션 #2 또는 #2 DUP에 장착하여 후속 반응 단계에 사용하거나,스테이션 #7 또는 #7 DUP로 이전하여 분석 처리를 수행하였다.
생성물-함유 수집 용기의 신속한 용매 증발은 사반트 자동화 용매 증발 스테이션 #4, #4 DUP 또는 #4 TRIP에 수집 랙을 장착하여 수행하였는데, 여기서 #4 DUP 또는 #4 TRIP는 스테이션 #4의 복제물 또는 3중 복제물이며, 로봇공학 실험실에서 용매 제거 용량을 증가시키는데 사용한다. 시판되는 용매 제거 스테이션은 사반트 컴퍼니(모델# RVY4104 증기 트랩 및 모델# VN100 베이포넷 냉동펌프가 장착된 모델# SC210A speesvac 장치)에서 구입하였다.
스테이션 #7 또는 #7 DUP는 분석 처리 기능을 수행한다. 스테이션 #7 DUP는 스테이션 #7의 복제물이며, 로봇공학 실험실내에서 용량을 증가시키는데 사용된다. 생성물-함유 수집 랙은 이들 스테이션중 하나에 장착하였다. 이어서, 각각의 생성물-함유 수집 용기는 화학적 정보공학 지도 파일에 의해 지시 및 기록된 바와 같이 몰농도를 알고있는 용액으로 제조하였다. 필요에 따라, 이 용해 기능은 상기한 바와 같이 스테이션 #3에서 수집 용기 랙을 전처리하여 수행한다. 화학적 정보공학 지도 파일을 조정하면서 스테이션 #7 또는 #7 DUP는 분석 측정을 수행하는데 이용되는 독특하고 식별할 수 있는 미량역가 평판 웰에 각각의 생성물 소량을 이전시킨다. 이런 미량역가 평판은 스테이션 #7 또는 #7 DUP에서 제조하여 자동화 HPLC/질량 분광계 스테이션 #8 또는 #8 DUP에서 이용하였다. 스테이션 #8 DUP는 스테이션 #8의 복제물이며, 로봇공학 실험실의 분석 용량을 증가시키는데 사용한다. 스테이션 #8 또는 #8 DUP는 휴렛 팩커드에서 시판되는 벤치탑 LC/질량 분광 장치(HP1100 MSD(G1946A) 질량 분광계에 연결된 모델 HP1100 HPLC)이며; 이 장치는 또한 모델#G1316A 용매 탈기 장치, 모델# G1312A 2원 펌프, 모델# G1313A 컬럼 가열기 및 모델# G1315A 다이오드 배열 검출기를 구비하고 있다. HP 장치는 시판되는 자동샘플러 랙(길슨 컴패니 #215 자동샘플러)에 인터페이스로 연결되어 있다. 스테이션 #8 또는 #8 DUP는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)과 대기압 화학-이온화(APCI) 또는 분자량 측정을 위한 전기분무 질량 분광계에 의해 생성물의 순도 및 실체를 결정하는데 사용하였다. 다른 미량역가 평판은 스테이션 #7 또는 #7 DUP에서 제조하고, 그 다음 시판되는 플로우-프로브 바리안 NMR 분광계 스테이션 #10(시판되는 길슨 215 오토샘플러에 인터페이스로 연결된 바리안 인스트루먼츠 플로우 프로브 NMR, 300 MHz)에서 이용하였다. 양성자,13C 및/또는19F NMR 스펙트럼은 이 스테이션 #10에서 결정하였다. 다른 미량역가 평판은 필요에 따라 생물학적 분석을 위한 생성물-함유 평판을 제조할 목적으로 스테이션 #7 또는 #7 DUP에 장착하였다. 생성물-함유 수집 용기의 소량을 화학적 정보공학 지도 파일을 조정하면서 이들 생물학적 분석 미량역가 평판으로 이전하였다. 이전된 각각의 생성물의 실체와 양은 생성물의 생물학적 분석을 수행하는 생물학자에 의한 복구용 화학 정보공학 시스템으로 기록하였다.
푸리에 변환 적외선 분광계(FT-IR) 스테이션 #11을 이용하여 수지를 분석함으로써 수지에 화학적으로 부착되어 있는 유기 작용기의 실체를 확인하였다. 상기한 바와 같이, 이 수지는 반응시약, 화학선택성 격리제 또는 반응 블록 용기내에 함유된 미정제 생성물 혼합물의 검사 및 정제용 반응 종결 매체를 함유한다. 로봇공학 실험실은 니콜렛 인스트루먼츠에서 시판되는 FT-IR 분광계(수지 장착 및 위치결정을 위한 인스펙트IR 현미경에 인터페이스로 연결된 모델# 마그나IR 560)를 이용하였다.
반응식 B-3
모듈 방식의 스테이션을 연결하는 선들은 한 모듈 방식의 스테이션으로부터 다른 모듈 방식의 스테이션으로 화학 랙, 반응 블록 및/또는 수집 용기 랙의 이전을 의미한다.
케미립 IT 시스템은 대리인의 탁상용 컴퓨터에서 운용되는 소프트웨어 및 원격 서버상에서 운용되는 소프트웨어를 합성한 것이다.
케미립 IT 시스템은 상기한 로봇공학 실험실에서 테이타 처리 흐름을 지원하고, 문서에 기록하기위해 개발된 대리인/서버 소프트웨어이다. 이 IT 시스템은 화학자와 로봇공학 합성 실험실을 통합하며, 이 프로세스에 의해 생성된 데이타를 관리한다.
서버상에서 운용되는 소프트웨어는 로봇공학 화학 장치를 위한 모든 전자 데이타를 저장한다. 이 서버, 즉 실리콘 그래픽스 IRIX 스테이션 v6.2는 데이타를 저장하는 데이타베이스 소프트웨어인 오라클 7 v7.3.3.5.0을 작동시킨다. 대리인의 탁상용 컴퓨터와 상기 서버와의 연결은 오라클의 TCP/IP 어댑터 v2.2.2.1.0 및 SQL*Net v2.2.2.1.0A에 의해 제공된다. SQL*Net는 오라클의 데이타베이스내의 데이타에 접근하기 위해서 대리인의 탁상용 컴퓨터에서 운용되는 오라클의 네트워크 인터페이스이다. 대리인의 탁상용 컴퓨터의 운용 체계는 마이크로소프트 윈도우 95이다. 케미립 IT 시스템 대리인 소프트웨어는 옴니스7 v3.5 및 마이크로소프트 비쥬얼 C++ v5.0으로 구성된다. 대리인 측면에서 이 구성을 본원에서 케미립이라 칭한다. 케미립은 오라클의 PL/SQL v2.3.3.4.0에 의해 그의 데이타용 서버와 통신한다. 케미립 내에서 이들 PL/SQL 콜은 오라클의 SQL*Net 드라이버 및 TCP/IP 어댑터에 네트웍 소켓 커넥션을 생성함으로써 서버 상에서 데이타에 접근할 수 있도록 한다.
"라이브러리"는 웰의 복합수를 의미하는데, 이때 각각의 웰은 단일 화합물을 한정한다. 케미립은 전자 스프레드시트라 칭하는 모듈내에서 라이브러리를 한정한다. 상기 전자 스프레드시트는 각각의 웰(들) 내에 존재하는 화합물을 합성하기 위해 필요한 성분을 함유하는 n수의 웰의 복합물이다.
화학자들은 화합물 합성을 위해 필요한 이들 성분을 이용하여 상기 전자 스프레드시트의 군집화를 시작한다. 이들 성분들의 실체 및 유용성은 케미립의 빌딩블록 카탈로그 모듈내에 정의된다. 상기 빌딩 블록 카탈로그는 모든 반응시약, 용매, 로봇공학 실험실에서 유용한 주변장치등이 목록화되어 있다. 각각의 화합물을 위해 성분들을 선택할 때, 본 발명자들은 이용하는 각 성분의 양을 명시했다. 각 성분의 양은 그의 몰 농도와 부피(㎕) 또는 그의 고체 상태 중량(mg)으로 확인할 수 있다. 따라서, 전자 스프레드시트의 웰은 이들 성분들 및 이들 성분들 각각의 양에 의해 확인되는 화합물을 한정한다.
전자 스프레드시트 내의 각 화합물을 위한 이들 성분들의 회합 또는 합성은 케미립의 WS 시◎스 모듈에 정의되어 있다. 상기 정의된 WS 시◎스 모듈로부터 로봇공학 워크스테이션에서 수행되는 합성 단계 및 로봇공학 워크스테이션으로부터 수작업으로 또는 오프라인상에서 수행되는 임의의 활동이 확인된다. 이 모듈을 이용하여 본 발명자들은 어떤 성분들이 상기 전자 스프레드시트로부터 유래하며, 로봇공학 실험실에서 이 성분들로 수행되어야 하는 활동이 무엇인지를 확인하였다. 정의된 WS 시◎스 모듈에서, 화학자들은 로봇공학 실험실에서 수행되는 활동의 목록으로부터 선택하며, 그들이 발생하는 순서에 따라 회합하였다. 케미립 시스템은 확인된 이들 활동 세트를 취하며, 전자 스프레드시트내의 성분 데이타를 이용하여 이들 지시를 로봇공학 워크스테이션을 위한 전문용어로 회합 및 재변환시킨다. 이 로봇공학 전문용어는 로봇공학 워크스테이션에 의해 접속할 수 있는 통상적인 서버상에 '시◎스' 파일로 저장된다.
로봇공학 워크스테이션은 상기한 반응 블록 장치 내에서 합성을 수행한다. 전자 스프레드시트 내의 각각의 웰은 로봇공학 워크스테이션 상의 반응 블록 장치에서 트랙킹되어 독특한 위치로 지도화된다. 반응 블록 내의 로봇공학 워크스테이션에서 합성되는 화합물 또는 생성물은 이후 수집 용기로 포획된다.
수집 용기는 우선 용기만의 중량을 측정한 다음, 반응 블록으로부터 그들의 생성물을 수집한 후, 로봇공학 워크스테이션 상에서 총 중량을 측정하였다. 이들 중량(용기 중량 및 전체 중량)은Tare/Gross Session모듈을 이용하여 케미립 시스템 내에 기록하였다. 이어서, 상기Tare/Gross Session모듈은 생성물 또는 화합물 수율 및 그의 최종 수득량을 계산한다.
분석 및 스크리닝을 위한 화합물의 제조는 케미립의 분석적인 WS 셋업 모듈에 의해 정의된다. 상기 분석적인 WS 셋업 모듈은 화합물의 생성물 수율 및 원하는 몰 농도에 기초하여 상기 전자 스프레드시트내의 각각의 웰에 대한 희석율을 확인한다. 이는 로봇공학 워크스테이션에서 분석 및/또는 생물학적 분석을 위해 보내지는 MTP(미량역가 평판)상의 특정 위치에 이전되는 양(㎕)이다. 각각의 웰에 대한 질량 분광 분석 및 HPLC 분석 결과는 케미립 내에 기록하고 저장하였다.
희석/기록 WS 모듈은 등록 프로세스의 일부로서 장기간의 저장 및 기록을 위해 상기 전자 스프레드시트로부터 특정 MX 블록 위치로 화합물의 웰을 지도화함으로써 각각의 화합물을 확인한다.
케미립과 로봇공학 워크스테이션간의 모든 통신은 ASCII 파일에 의해 이루어진다. 이들 파일은 로봇공학 워크스테이션에 의해 접속할 수 있는 케미립 시스템에 의해 서버 상에 위치한다. 또한, 로봇공학 워크스테이션에 의해 생성된 리포트는 케미립 시스템이 이들 파일을 판독하여 생성된 데이타를 기록할 수 있는 서버상에위치하게 된다. 각각의 로봇공학 워크스테이션은 모단 오토메이션, 인크.(일리노이주 먼델레인)의 로봇공학 하드웨어 및 워크그룹 v3.11 및 이터넷 소프트웨어용으로 현재 마이크로소프트 윈도우를 운용하는 PC로 구성되어 있다. 상기 로봇공학 워크스테이션 PC는 단지 파일 접속을 위해 서버에 접속하는 것을 가능하게 하는 일방향 통신을 위해 상기 네크워크에 로그인한다.
일반 반응식 B4
R4치환체 내에 함유된 1차 아민 작용기를 보유하는 스캐폴드 C-i는 공간적으로 배치된 평행 배열 반응 블록 용액 내에서 과량의 친전자성 RJ-Q와 반응시켰는데, 여기서 Q는 클로로, 브로모 또는 산 활성화기, 예를 들어 N-히드록시석신이미드(이로 제한되는 것은 아님)이다. RJ-Q는 산 염화물, 알킬 클로로포르메이트류, 염화 설포닐, 카르복실산의 활성화된 에스테르류, 활성화된 카르바메이트류 및 이소시아네이트류를 들 수 있다. 스캐폴드 C-i와 RJ-Q와의 반응은 극성 비양자성 용매 및/또는 할로겐화 용매의 혼합물 중의 실온하의 3차 아민 염기의 존재하에서 수행하였다. 반응식 B-4에 도시한 바와 같이, 일반식 B-i의 생성물은 수지-결합된 부가반응 생성물 B35로서 임의의 미반응 1차 아민 스캐폴드 C-i를 공유적으로 제거하는 카르보닐-작용화된 수지 B32의 첨가 및 각각의 반응 혼합물로부터 수지-결합된 부가반응 생성물 B34로서 임의의 잔류 친전자성 RJ-Q을 공유적으로 제거하는 1차 아민 작용화된 수지의 첨가에 의해 정제된 형태로 분리하였다. 또한, 수지 B33은 용액상 염기-HQ로부터의 양성자 전이에 의해 반응 혼합물로부터 HQ 부산물을 제거하였다. 실온에서의 항온처리, 여과, 수지 케이크의 세정 및 여과물의 농축에 의해 수지-결합된 부가반응 생성물 B32, B33, B34, B35 및 B36으로부터 정제된 생성물 B-i를 여과 분리하였다.
반응식 B-5는 평행 배열 합성 양식에서 목적하는 생성물 B-i를 생성하기 위해 1차 아민-함유 스캐폴드 C1의 유도과정을 잘 나타내고 있다. 평행 배열 합성 반응 블록에서, 개개의 반응 생성물은 공간적으로 배치된 양식으로 각각의 다중 반응 블록에서 제조하였다. 디메필포름아미드(DMF) 내에 용해시켜 제조한 목적하는 1차 아민-함유 스캐폴드 C1(제한된 량)을 용해시켜 제조한 용액을 반응 용기에 첨가하고, 이어서 DMF 중에 N-메틸모르폴린을 용해시켜 제조한 화학양론적 양의 4배 과량의 용액을 첨가하였다. 이어서, 각각의 반응 용기에 RJ-Q가 산 염화물 또는 알킬 클로로포르메이트인 경우에는 화학양론적 양의 2배 과량, RJ-Q가 염화 설포닐인 경우에는 화학양론적 양의 1.5배 과량, 또는 RJ-Q가 이소시아네이트인 경우에는 화학양론적 양의 1.25배 과량의 친전자체를 첨가하였다. 과량의 친전자체 및 N-메틸모르폴린을 이용하여 스캐폴드 C1에서 생성물 B-0001-B-0048의 전환을 화학양론적 과량의 친전자체를 이용하지 않는 반응에 비해 더 신속한 및/또는 더 완전한 전환을 수행하였다. 반응 혼합물을 상온에서 2 내지 3 시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 각각의 반응 용기는 과량(화학양론적 양의 15 내지 20배 과량)의 아민 작용화된 수지 B33 및 알데히드 작용화된 수지 B32로 충전하였다. 수지-충전된 반응 블록은 상온의 궤도 진탕기에서 14 내지 20시간 동안 수직으로 진탕하여 수지-함유 용기 혼합물을 최적 교반하였다. 과량의 친전자체 RJ-Q 및 임의의 미반응 스캐폴드 아민 C1은 각각 불용성 부가반응 생성물 B34 및 B37로서 반응 매체로부터 제거하였다. 또한, 상기 반응중에 생성된 N-메틸모르폴린 히드로클로라이드 염은 중화시켜 아민-작용화된 수지 B33에 대해 양성자 전이 반응에 의해 그의 유리 염기를 형성하였다. 불용성 수지-부가반응 생성물 B32, B33, B34, B36 및 B37의 단순 여과, 디클로로에탄을 이용한 수지 케이크의 세정 및 여과물의 증발에 의해 목적 생성물 B-i를 정제된 형태로 얻었다.
반응식 B-6은 R4치환체의 정의 내에 포함된 2차 아민 작용기를 함유하는 스캐폴드 C-ii의 평행 배열 반응과 관련되는 일반 합성 방법을 예시한다. 각각의 반응 용기는 2차 아민-함유 스캐폴드 C-ii로 충전하고, 이어서 필요에 따라 화학양론적 과량의 친전자체 RL-Q를 각각의 용기에 첨가하였는데, 여기서 Q는 클로로, 브로모, 또는 산 활성화기인데, 상기 산 활성화 기로는 N-히드록시석신이미드를 들 수 있으나 이로 제한되는 것은 아니다. RL-Q로는 산 염화물, 알킬 클로로포르메이트류, 염화 설포닐, 카르복실산의 활성화된 에스테르, 활성화된 카르바메이트 및 이소시아네이트를 들 수 있다. 스캐폴드 C-ii와 RL-Q의 반응은 실온 또는 고온에서 극성 비양자성 용매 및/또는 할로겐화 용매의 혼합물 중의 3차 아민 염기의 존재하에서 수행하였다. 용액상 반응을 진행하여 각각의 용기 내에 미정제 생성물을 생성시킨 후, 상기 생성물 B-ii는 수지-결합된 부가반응 생성물 B39로서 잔류 2차 아민 스캐폴드 C-ii를 공유적으로 제거하는 이소시아네이트-작용화된 수지 B38의 첨가, 또한 수지-결합된 부가반응 생성물 B40으로 각각의 반응 용기로부터 잔류 친전자체 RL-Q를 공유적으로 제거하는 1차 아민-작용화된 수지 B33의 첨가에 의해 정제된 형태로 분리하였다. 또한, 수지 B33은 용액상 염기-HQ로부터 양성자 전이에 의해 형성된 B36으로서 각각의 용기 내의 HQ 부산물을 제거하였다. 이들 수지들을 동시에 또는 연속적으로 항온처리한 후, 여과하고, 세정하고, 여과물을 농축하여 수지-부가반응 생성물 B33, B36, B38, B39 및 B40으로부터 정제된 생성물 B-ii를 여과분리하였다.
반응식 B-7은 2차 아민 함유 스캐폴드 C-2의 목적 생성물 B-ii로의 전환을 도시한다. 평행 배열 합성 반응 블록에서, 개개의 반응 생성물은 각각의 48 다중 반응 블록 용기 내에서 제조하였다. 스캐폴드 C-2(제한된 량)을 디페틸포름아미드(DMF)에 용해시켜 제조한 용액을 상기 반응 용기에 첨가하고, 이어서 DMF내에 N-메틸모르폴린을 용해시켜 제조한 화학양론적 양의 4배 과량 용액을 첨가하였다. 이어서, 각각의 반응 용기에 디클로로에탄(DCE) 용액으로서 친전자체 RL-Q를 첨가하였다: RL-Q가 산 염화물 또는 알킬 클로로포르메이트인 경우에는 화학양론적 양의 2배 과량, 또는 RL-Q가 염화 설포닐인 경우에는 화학양록적 양의 1.5배 과량, 또는 RL-Q가 이소시아네이트인 경우, 화학양론적 양의 1.25배 과량. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2 내지 6시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 각각의 반응 용기는 과량(화학양론적 양의 15 내지 20배)의 아민-작용화된 수지 B33 및 이소시아네이트-작용화된 수지 B32로 충전하였다. 수지-충전된 반응 블록은 상온의 궤도 진탕기에서 14 내지 20시간 동안 수직으로 진탕하여 수지-함유 용기 혼합물을 최적 교반하였다. 과량의 친전자체 RJ-Q 및 임의의 미반응 스캐폴드 아민 C2는 각각 불용성 부가반응 생성물 B40 및 B39로서 반응 매체로부터 제거하였다. 또한, 수지 B33은 각각의 반응 용기 내에서 B36으로서 용액상 염기-HQ로부터 양성자 전이에 의해 형성된 HQ 부산물을 제거하였다. 이들 수지를 항온처리하고, 여과하고, DMF 및/또는 DCE의 용매 혼합물로 세정하고, 수집 용기 내의 정제된 생성물 용액은 수지-부가반응 생성물 B33, B36, B38, B39 및 B40으로부터 여과 분리하였다. 여과물을 농축하여 정제된 생성물 B-ii을 얻었다.
반응식 B-8은 R4치환체의 정의 내에 포함된 2차 아민 작용기를 함유하는 스캐폴드 C-ii의 평행 배열 반응과 관련되는 다른 일반 합성 방법을 예시한다. 각각의 반응 용기는 2차 아민-함유 스캐폴드 C-ii로 충전하고, 이어서 필요에 따라 화학양론적 과량의 독특한 친전자체 RL-Q를 각각의 용기에 첨가하였다. 스캐폴드 C-ii와 RL-Q의 반응은 실온 또는 고온에서 극성 비양자성 용매 및/또는 할로겐화 용매의 혼합물 중의 3차 아민 염기의 존재하에서 수행하였다. 과량의 친전자체 및 N-메틸모르폴린을 이용하여 스캐폴드 C-ii에서 생성물 B-ii로의 전환 반응을 화학양론적과량의 친전자체와 N-메틸모르폴린을 이용하지 않는 반응과 비교해서 더 신속하게 및/또는 더 완전하게 수행하였다. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2 내지 8시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 각각의 반응 용기는 제거-가능한 반응 시약인 페닐설포닐이소시아네이트 B41로 충전하였다. 이 반응 시약 B41은 잔류 2차 아민 스캐폴드 C-ii와 반응하여 C-ii를 그 위치에서 유도된 화합물 B42로 전환시켰다. 이어서, 이들 용기 혼합물을 과량(화학양론적 양의 15 내지 20배)의 아민-작용화된 수지 B33과 함께 항온처리하여 용액상 종 RL-Q, HQ, B41 및 B42를 각각 수지 결합된 부가반응 생성물 B40, B36, B44 및 B43으로 제거하였다. 수지 충전된 반응 블록은 상온의 궤도 진탕기에서 14 내지 20 시간 동안 수직 진탕하여 수지-함유 용기 혼합물을 최적 교반하였다. 불용성 수지-부가반응 생성물 B33, B36, B40, B43 및 B44를 여과하고, DMF 및/또는 DCE로 상기 용기 수지-베드를 세정하여 정제된 생성물 B-ii를 함유하는 여과물을 생성하였다. 상기 여과물을 농축하여 정제된 생성물 B-ii를 얻었다.
반응식 B-9는 스캐폴드 C-2를 이용하는 반응식 B-8의 방법을 나타낸다. 디메틸포름아미드(DMF)내에 스캐폴드 C-2(제한된 양)을 용해시켜 제조한 용액을 반응 용기에 첨가하고, 이어서 DMF내에 화학양론적 양의 4배 과량의 N-메틸모르폴린을 용해시켜 제조한 용액을 첨가하였다. 이어서, 각각의 반응 용기에 디클로로에탄(DCE)으로서 친전자체 RL-Q를 첨가하였다: RL-Q가 산 염화물 또는 알킬 클로로포르메이트인 경우에는 화학양론적 양의 2배 과량, 또는 RL-Q가 염화 설포닐인 경우에는 화학양록적 양의 1.5배 과량, 또는 RL-Q가 이소시아네이트인 경우, 화학양론적 양의 1.25배 과량. 상기 반응 혼합물은 상온에서 2 내지 6시간 동안 항온처리하였다. 용액상 반응을 진행시켜 미정제 생성물 혼합물을 얻었으며, 이어서 각각의 반응 용기는 제거-가능 시약인 페닐설포닐이소시아네이트 B41의 디클로로에탄 용액으로 충전하였다. 이 시약 B41은 잔류 2차 아민 스캐폴드 C-2와 반응하여 C-2를 그 위치 유도된 화합물 B45로 전환시켰다. 이어서, 이들 용기 혼합물을 과량(화학양론적 양의 15 내지 20배)의 아민-작용화된 수지 B33과 함께 항온처리하여 용액상 종 RL-Q, HQ, B41 및 B45를 각각 수지 결합된 부가반응 생성물 B40, B36, B44 및 B46으로 제거하였다. 수지 충전된 반응 블록은 상온의 궤도 진탕기에서 20 시간 동안 수직 진탕하여 수지-함유 용기 혼합물을 최적 교반하였다. 불용성 수지-부가반응 생성물 B33, B36, B40, B44 및 B46을 여과하고, DCE로 상기 용기 수지-베드를 세정하여 정제된 생성물 B-ii를 함유하는 여과물을 생성하였다. 상기 여과물을 농축하여 정제된 생성물 B-ii를 얻었다.
평행 배열 반응 블록 합성을 위한 다른 일반적인 방법은 카르복실산-함유 스캐폴드 C-iii의 유도를 위한 반응식 B-10 이다. 유리 카르복실산 작용기를 보유한 스캐폴드 C-iii은 공간적으로 배치된 평행 배열 반응 블록 용기내에서 필요에 따라 극성 비양자성 용매 및/또는 할로겐화 용매의 혼합물내에 중합체-결합된 카르보디이미드 반응시약 B48 및 3차 아민 염기의 존재하에서 과량의 상이한 1차 또는 2차 아민 B47과 반응시켰다. 각각의 미정제 용기 생성물 혼합물을 수지 B48 및 B49로부터 여과 분리한 후, 각각의 반응 혼합물은 제거-가능 반응시약 B50(테트라-플로로로프탈산 무수물)로 처리하여 정제하였다. 상기 반응시약 B50은 잔류하는 과량의 아민 B47과 반응하여 카르복실산 분자 인식 작용기를 함유하는 그 위치 유도된 중간체 B51을 생성시켰다. 상기 각각의 반응 혼합물과 화학양론적 양의 15 내지 20배 과량의 1차 아민 작용화된 수지 B33과 함께 항온처리하여 B51, B50 및 임의의 잔류하는 산 스캐폴드 C-iii을 각각 수지 결합된 부가반응 생성물 B52, B53 및 B54로 제거하였다. 용액상 생성물 B-iii을 이들 수지 결합된 부가반응 생성물로부터 여과하고, 극성 비양자성 용매 및/또는 할로겐화 용매로 상기 수지 베드를 세정하여 정제된 생성물 B-iii을 함유하는 여과물을 얻었다. 상기 여과물을 농축하여 정제된 B-iii을 얻었다.
반응식 B-11은 평행 합성 양식으로 산 함유 스캐폴드 C-49를 목적하는 아민 생성물 B-iii으로 전환시키는 것을 나타낸다. 제한된 양의 스캐폴드 C-49는 디메틸포름아미드 내의 용액으로 중합체 결합된 카르보디이미드 반응시약 B48(화학양론적 양의 5배)을 함유하는 각각의 반응 용기에 첨가하였다. 피리딘(화학양론적 양의 4배)을 디클로로메탄에 용해시켜 제조한 용액을 상기 슬러리에 첨가하고, 이어서 독특한 아민 B47(화학양론적 양의 1.5배)을 디메틸포름아미드에 용해시켜 제조한 용액 과량을 각각의 용기에 첨가하였다. 이어서, 평행 반응 블록은 궤도 진탕기 상에서 16 내지 18 시간 동안 상온에서 수직으로 진탕하고, 여과하여 수지 결합된 반응시약 B48 및 수지 결합된 반응시약 부산물 B49로부터 용액상 생성물 혼합물을 분리하였다. 목적하는 아미드 생성물 B-iii, 과량의 아민 B47 및 임의의 미반응 산 함유 스캐폴드 C-49의 혼합물을 함유하는 생성 용액(여과물)은 테트라플루오로프탈산 무수물 B50으로 처리하였다. B50은 각각의 여과 용기 내에서 과량의 아민 B47을 그의 각각의 제거가능한 반 산 형태 B51로 전환시켰다. 2시간동안 항온처리한 후, 과량의 아민-작용화된 수지 B33 및 디클로로메탄 용매를 각각의 반응 용기에 첨가하였다. 아민-함유 수지 B33는 B51, 임의의 잔류 B50 및 임의의 잔류 C-49를 각각 그들의 수지-결합된 부가반응 생성물 B52, B53 및 B55로 전환시켰다. 수지 충전된 반응 블록은 궤도 진탕기 상에서 16 시간 동안 수직 진탕하여 수지 함유 용기 혼합물을 최적 교반하였다. 불용성 수지 부가반응 생성물 B33, B52, B53 및 B55를 여과하고, 이어서 디메틸포름아미드로 용기 수지 베드를 세정하여 정제된 생성물 B-iii을 함유하는 여과물을 얻었다. 상기 여과물을 농축하여 정제된 생성물 B-iii를 얻었다.
반응식 B-1 내지 B-11이 일반식 B-i, B-ii 및 B-iii의 화합물을 제조하기 위한 평행 배열 화학 라이브러리 테크놀로지의 이용을 기술함에도 불구하고, 전통적인 합성 유기 화학 분야의 당업자는 기존의 통상적인 방법으로 B-i, B-ii 및 B-iii을 제조할 수 있다는 점에 주목해야 할 것이다(어떤 화합물은 전통적인 유리 기구내의 일정 시간에서 제조되며, 크로마토그래피 및/또는 결정화와 같은 전통적인 수단으로 정제된다).
피리딜피라졸 스캐폴드 C-i, C-ii 및 C-iii의 일반적인 합성은 반응식 C-1에 나타냈다.
단계 A : 피콜린은 테트라히드로푸란(THF), 디에틸에테르, t-부틸 메틸 에테르, t-BuOH 또는 디옥산중의 n-부틸리튬(n-BuLi), 리튬 디-이소-프로필아미드 (LDA), 리튬 헥사메틸디실아지드(LiHMDS), 칼륨 t-부톡사이드(tBuOH) 또는 나트륨 하이드라이드(NaH)(이들로 제한되는 것은 아님)로부터 선택된 염기와 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 처리하였다. 이어서, 금속화된 피콜린 용액은 에스테르 B56의 용액에 첨가하였다. 상기 반응은 30분 내지 48시간 동안 교반하였으며, 교반 시간 동안의 온도 범위는 -20℃ 내지 120℃ 범위일 수 있다. 이어서, 상기 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 유기 용매로 추출하였다. 건조 및 용매 제거후, 피리딜 모노케톤 B57은 결정화 및/또는 크로마토그래피로 정제할 수 있는 미정제 고체로 분리하였다.
단계 B: 에테르, THF, tBuOH 또는 디옥산 중에 피리딜 모노케톤 B57을 용해시켜 제조한 용액을 헥산, THF, 디에틸 에테르, t-부틸 메틸 에테르 또는 t-BuOH중에 함유된 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH(이로 제한되는 것은 아님)에 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 첨가하였다. 이어서, R4-CO2H로부터 유도된 적절히 치환된 활성화 에스테르 또는 산 할라이드는 THF, 에테르, 또는 디옥산중의 용액으로서 B57의 모노케톤 음이온에 첨가하였는데, 첨가중의 온도는 -50℃ 내지50℃로 유지하였다. 생성된 혼합물은 특정 온도에서 5분 내지 3시간 동안 교반하였다. 생성된 피리딜 디케톤 중간체 B58은 단계 C에서의 정제 과정을 수행하지 않고 이용하였다.
단계 C : 피리딜 디케톤 B58을 함유하는 용액을 물로 급랭하고, HOAc, 황산, 염산 또는 질산으로부터 선택되는 무기산 또는 유기산을 이용하여 pH를 4 내지 8로 조정하였다. 이 단계의 온도는 -20℃ 내지 실온으로 유지하였다. 이어서, 히드라진 또는 히드라진 수화물을 상기 혼합물에 첨가하였는데, 이때 30분 내지 3시간 동안 온도를 -20℃ 내지 40℃로 유지하였다. 이어서 혼합물을 물에 일제히 첨가하고, 유기 용매로 추출하였다. 피리딜 피라졸 C-i 또는 C-ii는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제되는 미젱제 고체로 수득하였다.
단계 D : 몇몇 경우에서, 피리딜 피라졸 C-i 또는 C-ii는 Q-C(RA)-(CH2)nCO2알킬(여기서, Q는 할로겐임)을 이용하여 알킬화하였다. C-i 또는 C-ii는 -20℃ 내지 150℃에서 THF, 염화 메틸렌, 디옥산 또는 DMF와 같은 유기 용매내에 NaH, NaOEt, KOtBu 또는 NEt3으로부터 선택되는 염기로 처리하였으며, 반응 시간은 30분 내지 12 시간이었다. 이어서, 생성된 알킬화된 피리딜 피라졸 에스테르는 수성/알콜 용매 혼합물 또는 THF/물 용매 혼합물중의 NaOH 또는 LiOH로 처리하여 산으로 가수분해하였다. 또한, 에스테르 작용기는 알킬 잔기가 t-부틸인 경우, 유기산 또는 무기산으로 처리하여 제거하였다. 산성화하고, 이어서 유기 용매를 이용하여 추출하여 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제할 수 있는 C-iii를 얻었다. 몇몇경우에, 레지오이성체성 알킬화된 생성물 C-iv도 형성되었다. 목적하는 C-iii는 크로마토그래피 정제 또는 분획 결정화에 의해 C-iv로부터 분리할 수 있다.
피리딜피라졸 스캐폴드 C-1의 합성은 반응식 C-2에 나타냈다.
단계 A : 실온에서 30분 내지 1시간에 걸쳐 THF 중의 LiHMDS 용액에 피콜린을 첨가하였다. 생성 용액은 실온에서 추가로 30분 내지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이 용액을 실온에서 1 내지 2 시간에 걸쳐 순수한 에틸 p-플루오로벤조에이트 B60에 첨가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 실온에서 16 내지 24 시간 동안 교반하였다. 동량의 물과 에틸 아세테이트를 상기 반응에 첨가하고, 상기 혼합물을 추출 깔대기 내에서 분배하였다. 유기층은 건조하고, 여과하고, 증발시켜 유상 고체를 얻었다. 이어서, 헥산을 첨가하고, 상기 고체를 여과하고, 냉 헥산으로 세척하여 피리딜 모노케톤 B61을 분리하고 단계 B에서 사용하였다.
단계 B : 피리딜 모노케톤 B61은 THF중의 용액으로 실온에서 유지되며, THF/t-BuOH 보조용매내의 t-BuOK를 함유하는 플라스크에 첨가하였다. 황색 침전이 형성되었으며, 실온에서 1 내지 3 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 시간 후, N-Cbz 보호된 글리신 N-히드록시석신이미드 B62는 THF 중의 용액으로서 1 내지 3 시간에 걸쳐 적가하였다. 이 용액은 미정제 디케톤 B63을 함유하였으며, 단계 C에서 직접 사용하였다.
단계 C : 단계 B에서 얻은 용액을 물로 처리하고, pH는 아세트산을 이용하여 6 및 7로 조정하였다. 이어서, 히드라진 하이드레이트를 수용액으로 상기 혼합물에 실온에서 30분 내지 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 상기 플라스크에 첨가하고, 이어서 상기 혼합물은 분리 깔대기내에서 분배하였다. 유기층은 건조하고, 여과하고, 증발시켜 실리카 겔 크로마토그래피로 정제되는 미정제 오일을 얻었으며, 정제된 C-1Cbz을 얻었다.
단계 D : 화합물 C-1Cbz에 함유된 Cbz 보호기는 가압하의 수소 기체 및 메탄올 용매중의 Pd-C를 이용하여 분리하였다. 여과 및 농축하여 아민 C-1을 얻었다.
C-v형의 다수의 피리딜 피라졸 스캐폴드는 반응식 C-3에 나타낸 대로 제조하였다.
단계 A: 피콜린을 THF, 에테르, t-BuOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중에서 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로부터 선택되나 그에 국한되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3 시간 동안 처리하였다. 금속화된 피콜린 용액을 카르복실산 CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H 또는 BocNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H의 적당히 활성화된 에스테르 유사체, 바람직하게는 N-히드록시숙신이미드 B64의 용액에 첨가하였다. 반응물은 30분 내지 48 시간 교반시키는데, 이 시간 중에 온도는 -20℃ 내지 120℃의 범위를 가질 수 있다. 혼합물을 물 속에 붓고, 유기 용매로 추출하였다. 건조 및 용매의 제거 후에 피리딜 모노케톤 B65를 미정제 고체로서 분리하고, 이 고체를 결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
단계 B: 에테르, THF, t-BuOH 또는 디옥산 중의 피리딜 모노케톤 B65의 용액을 헥산, THF, 에테르, 디옥산 또는 tBuOH 중에 함유된 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로부터 선택되나 그에 국한되지 않는 염기에 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3 시간 동안 첨가하였다. 음이온이 이따금 황색 고체로서 침전되었다. 온도를 -50℃내지 50℃에서 유지하면서, N-히드록시숙신이미드 B66과 같은 적당히 치환된 활성화된 에스테르를 THF, 에테르 또는 디옥산 중의 용액으로서 모노케톤 음이온에 첨가하였다. 생성 피리딜 디케톤 중간체 B67은 단계 C에서의 추가 정제 없이 이용하였다.
단계 C: 피리딜 디케톤 B67을 함유하는 용액은 물로 켄칭하고, HOAc, H2SO4, HCl 또는 HNO3로부터 선택되는 무기 또는 유기산을 이용하여 pH를 4 내지 8로 조정하였다. 이 단계 중의 온도는 -20℃ 내지 실온으로 유지하였다. 히드라진 또는 히드라진 수화물은 온도를 -20℃ 내지 40℃로 30분 내지 3 시간 동안 유지하면서 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 유기 용매로 추출하였다. 피리딜 피라졸 C-vBoc 또는 C-v가 미정제 고체로서 얻어졌는데, 이 고체는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제한다.
단계 D: C-vBoc 또는 C-vCbz의 카르바메이트 보호기를 제거하여 유리 1차 아민(RH는 수소임) 또는 유리 2차 아민(RH가 수소가 아님)을 보유하는 스캐폴드 C-v를 얻었다. Boc 보호용 카르바메이트 기는 실온에서 1:1 트리플루오로아세트산(TFA)/염화메틸렌을 수 시간 동안 이용하여 절단하였다. CBZ 카르바메이트 보호기는 가압하의 수소 가스 및 알콜 용매 중의 Pd-C를 사용하여 절단하였다. 생성 아민 C-v는 결정화할 수도 있고 크로마토그래피에 의해 정제할 수도 있다.
스캐폴드 C-vi의 합성은 반응식 C-4에 나타낸 대로 수행하였다.
단계 A: Boc 보호된 피리딜피라졸 B68은 건조제의 존재 하에 실온에서 1 내지 24 시간 동안 염화메틸렌 중의 벤즈알데히드로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 생성되는 이민 B69를 추가 정제 없이 단계 B에서 사용하였다.
단계 B: 피리딜 피라졸 이민 B69는 -78℃ 내지 -20℃의 온도에서 THF 중에 용해시키고, 질소 하에서 교반하였다. LDA, n-BuLi 또는 LiHMDS와 같은 염기를 혼합물에 적가한 다음, 추가의 10분 내지 3 시간 동안 교반하였다. 알킬화제 RF-Q 2/5 당량을 혼합물에 첨가하고, 수 시간 동안 계속 교반하였다. 이 혼합물을 산으로 켄칭하고, 실온으로 가온시키고, Boc 및 이민 작용의 절단이 완료될 때까지 수 시간 동안 교반하였다. pH를 12로 조정한 다음 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 건조시키고, 증발시켰다. 미정제 피리딜피라졸을 결정화 및/또는 크로마토그래피하여 C-vi를 얻었다.
스캐폴드 C-vii의 합성은 반응식 C-5에 나타낸 대로 수행하였다.
말레이미드 피라졸 스캐폴드 C-vii는 반응식 C-5에 도시된 대로 합성하였다. 1차 아민 H2N-R을 3 위치에서 브로모, 클로로 또는 트리플레이트기로 치환된 말레산무수물 B70과 축합 반응시켜 화합물 B71을 생성시켰다. 형성된 말레이미드 유도체 B71은 Pd(0) 촉매 및 염기의 존재 중에 아세토페논 유도체 B72와 반응시켜 화합물 B73을 얻었다. B73의 메틸렌 위치는 산 무수물 B74 또는 활성화된 산 에스테르 B75로 아실화하여 디-케톤 유도체를 형성하였다. 디-케톤 B76은 히드라진과 축합시켜 목적하는 말레이미드 피라졸 스캐폴드 C-vii를 얻었다.
반응식 C-6는 R4가 수소인 말레이미드 피라졸 스캐폴드 C-63의 합성을 예시한다. 합성은 아세트산 및 아세트산 무수물 중에서 브로모말레산 무수물 B77과 2,4-디메톡시벤질아민의 축합 반응으로 시작하여 중간체 B78를 생성시켰다. 말레이미드 B78은 촉매량의 Pd2(dba)3및 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 4-플루오로아세토페논으로 처리하여 플루오로아세토페논 치환된 말레이미드 B79를 형성하였다.B79는 3차-부톡시비스(디메틸아미노)메탄으로 처리하여 a-케토엔아민 B80을 생성시켰다. a-케토엔아민 B80을 히드라진과 축합시켜 말레이미드 피라졸 골격 B81을 형성하였다. 2,4-디메톡시벤질기 보호기는 세릭 암모늄 니트레이트(CAN)으로 제거하여 화합물 C-63을 얻을 수도 있다.
반응식 C-7은 말레이미드를 보유하는 스캐폴드 C-64 및 C-65의 합성을 예시한다. 이들 스캐폴드 C-49 및 C-50은 반응식 C-5에 예시된 일반 방법에 따라 합성되고, 말레이미드 보유 피라졸 B86 및 B87을 제공하는 N-히드록시숙신이미드 B82 및 B83의 이용을 예시한다. CAN에 의한 2,4-디메톡시벤질기의 선택적인 제거 및Boc-보호기의 트리플루오로아세트산(TFA)에 의한 후속 제거는 스캐폴드 C-64 및 C-65를 제공한다.
평행 반응 혼합물의 제조 및 정제에 이용되는 다양한 작용화된 수지 및 격리 가능 시약은 아래에 더 자세히 설명하는데, 그 상업적 출처 또는 그 제조에 대한 참고 문헌이 표시되어 있다.
B324-벤질옥시벤즈알데히드 작용화된 폴리스티렌.
노바바이오켐 cat.#01-64-0182
B33문헌[D.L. Flynn 등, J. American Chemical
Society(1997) 119, 4874- 4881]에 보고된 대로 제조함.
B38메틸이소시아네이트 작용화된 폴리스티렌.
노바바이오켐 cat.#01-64-0169
B48문헌[M.C. Desai 등, Tetrahedron Letters
(1993) 34, 7685]에 보고된 대로 제조된 중합체 결합된 EDC.
B41벤젠설포닐이소시아네이트, 알드리치 케미컬
캄파니에서 구입. cat# 23,229-7
B50테트라-플루오로프탈산 무수물, 알드리치
케미컬 캄파니에서 구입.
cat# 33,901-6
스캐폴드 C-1로부터 일련의 아미드, 카르바메이트, 우레아 및 설폰아미드 B-0001 내지 B-0048의 평행 합성에 대한 실험 절차
실시예 B-0001 내지 B-0048
평행 반응 장치의 각 반응 용기(다공성 프릿이 장착된 폴리프로필렌 시린지관, 바닥에서 폐쇄함)에 디메틸포름아미드 200 ㎕을 첨가하였다. 디메틸포름아미드(0.1 M, 500 ㎕) 중의 스캐폴드 아민 C-1의 모액을 각 반응 용기에 첨가한 다음, 디메틸포름아미드(0.1 M, 200 ㎕) 중의 N-메틸모폴린의 모액을 첨가하였다. 친전자체 각각의 모액을 적당한 반응 용기에 첨가하였다: a) 디클로로에탄 중의 산 염화물의 0.2M 용액 500 ㎕ 또는 b) 디클로로에탄 중의 클로로포르메이트의 0.2M 용액 500 ㎕ 또는 c) 디클로로에탄 중의 이소시아네이트의 0.2M 용액 313 ㎕ 또는 d) 디클로로에탄 중의 설포닐 클로라이드의 0.2M 용액 375 ㎕ .평행 반응 장치는 질소의 부드러운 유동 하에 주위 온도(23 내지 30℃)에서 2 내지 3 시간 동안 200 RPM으로 궤도적으로 진탕하였다(렙라인 벤치탑 오비탈 진탕기). 이 시점에서 각 반응 용기는 폴리아민 수지 B33(4.0 meq N/g 수지) 250 mg 및 폴리알데히드 수지 B32(2.9 mmol/g 수지) 약 100 mg으로 처리하였다. 각 반응 용기는 디메틸포름아미드 1 ㎖ 및 디클로로에탄 1 ㎖로 희석시키고, 주위 온도에서 14 내지 20 시간 동안 200 RPM으로 오비탈 진탕을 계속하였다. 각 반응 용기를 개봉하고, 목적하는 용액상 생성물은 여과에 의해 불용성의 켄칭된 부산물로부터 분리하고, 개개의 원추형 바이얼에 수집하였다. 각 용기는 디클로로에탄(1 ㎖)으로 2회 세정하고,세정액 또한 수집하였다. 얻은 용액은 사반트 장치(고진공의 측정 가능한 온도 장치 및 용매 트랩이 장착되어 휘발성 용매 증기를 축합시키는 울트라 원심분리기)에서 증발시켜 건조시켰다. 생성되는 아미드, 카르바메이트, 우레아 및 설폰아미드 생성물을 계량하고, 특성 분석하였다. 이 방법을 사용하여 얻어진 생성물에 대한 수율 및 분석 데이터는 아래에 제시한다.
실시예 B0001-B0048의 제조를 위해서 상기한 과정과 유사하게 다음의 실시예B-0049 내지 B-1573이 제조되었다.
실시예 B0001-B0048의 제조를 위해서 상기한 과정과 유사하게 다음의 실시예 B-1574 내지 B-2269를 제조하였다.
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실시예 B-2270 내지 B-2317
프릿트된 용기(48)를 포함하는 평행 배열 반응 블럭에서, 각 반응 용기는 폴리머 바운드 카보디이미드 B48(1.0mmol/g 수지) 250mg와 디메틸포름아미드(0.1M, 500μL)의 산-함유 스캐폴드 C49 용액으로 채워져 있다. 각 슬러리에 디클로로메탄 피리딘 용액(0.2M, 1000μL)이 첨가되고, 디메틸포름아미드의 독특한 아민 B47(0.2M, 375μL) 용액이 첨가되었다. 각 반응 혼합물은 랩라인 벤취탑 오비탈 진탕기로 대기온도에서 16 내지 20시간동안 250RPM으로 교반되었다. 반응 혼합물은 원뿔형 작은 병으로 여과되고, 폴리머는 디메틸포름아미드 1.5mL와 디클로로메탄2.0mL에 세척되었다. 여과물은 증발되어 사반트 장치내에서 건조되고, 디메틸포름아미드(350μL)가 각 원뿔형 작은병에 첨가되어 잔여물을 용해시켰다. 디메틸포름아미드의 테트라플루오로프탈릭 무수물(1.0M, 150μL) 용액은 환원 원뿔형 작은 병에 첨가되고, 혼합물은 대기온도에서 2시간동안 인큐베이트되었다. 폴리아민 폴리머 B33(4.0meq N/g 수지, 250mg) 및 1.0mL 디클로로메탄은 각 원뿔형 병에 담긴 반응 혼합물에 첨가되었다. 반응 혼합물을 대기온도에서 진창기로 250RPM으로 16시간동안 교반한 다음, 혼합물을 다공성 프릿으로 프리트된 폴리프로필렌 주입기 튜브를 통해서 여과하였다. 폴리머를 디메틸포름아미드(각각 1.0mL)로 두 번 세척하고, 여과물 및 세척물을 원뿔형 병에 담았다. 여과물을 증발시켜 건조한 다음 무게를 재서 원하는 아미드 생산물 B-2270 내지 B-2317을 오일 또는 고체로 산출하였다. 이러한 방법으로 제조된 생산물의 분석 데이타 및 산출량을 하기에 나타내었다.
실시예 B-2270 내지 B-2317의 제조를 위해서 상기한 과정과 유사하게, 다음의 실시예 B-2318 내지 B-2461을 제조하였다.
실시예 C-1
5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
1-(4-플루오로페닐)-2-(4-피리딜)-1-에타논.
4-피콜린(40 g, 0.43 mo1)을 실온에서 30분에 걸쳐 LiHMDS 용액(THF 중의 1.0M 용액 0.45 mo1, 450 ㎖)에 첨가하였다(약간의 발열이 관찰되었다). 생성 용액을 1 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1 시간에 걸쳐 에틸 4-플루오로벤조에이트(75.8g, 0.45 mo1, neat)에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새(16h) 교반하였다.물(200 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc(2x200 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 염수(1X200 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 유기 층을 여과하고, 용매를 제거하여 유상 고체를 남겼다. 헥산을 오일에 첨가하고, 생성 고체를 여과하고, 헥산(냉)으로 세척하였다. 황색 고체가 분리되었다(50 g, 54%):1H NMR (CDC13) δ 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.02 (dd, J =5.5, 8.0, 2H), 7.12-7.21 (m, 4H), 4.23 (sS, 2H);19F NMR (CDC13) δ -104.38 (m); LC/MS, tr= 2.14 분(1 ㎖/분으로, 50℃에서 254 ㎚에서 15분에 걸쳐 5 내지 95% 아세토니트릴/물), M+H = 216; 고해상 MS C23H20N4O2F (M+H)에 대한 계산치: 216.0825. 실측치: 216.0830 (Δ mmu = 0.5).
N-벤질옥시카르보닐-5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐) 피라졸.
기계 교반기, N2유입구 및 첨가 깔때기가 장착된 3L의 둥근 바닥 플라스크에 THF중의 1M t-BuOK 557 ㎖(0.56 mol) 및 t-BuOH 53 ㎖(0.56 mol)을 장입하였다. 케톤 1(60g, 0.28 mol)을 THF 600 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 교반된 혼합물에 첨가하였다. 황색 침전이 형성되었고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. N-벤질옥시카르보닐-글리시닐 N-히드록시숙신이미드(128.6g, 0.42 mol)를 THF 600 ㎖ 중에 용해시키고, 실온에서 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 이 혼합물을 다시 5분 동안 교반하고, 물 150 ㎖를 첨가하였다. AcOH 70 ㎖로 pH를 6.7로 조정하였다. 히드라진 일수화물(물 100 ㎖ 중의 41 ㎖)을 첨가 깔때기를 통해 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 물 500 ㎖ 및 에틸 아세테이트 500 ㎖로 희석하였다. 이상 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 층들을 분리하였다. 수성층을 EtOAc(3x300 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 증발시켜 미정제 적색 오일 157g을 얻었다.
오일을 CHCl에 현탁시키고 여과하여 임의의 불용성 재료(DCU, 모노케톤의 히드라존)를 제거하였다. 이 용액을 두 부분으로 나누어 각 부분을 크로마토그래피하였다(바이오테이지 75L, 3% EtOH/CH2Cl2, 다음에 6% EtOH/CH2Cl2). 적당한 분획을 각 부분으로부터 농축하여(모노케톤 및 히드라존으로부터 일부 오염) 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 에틸 아세테이트에 현탁시키고 가열하여 10분 동안 가열하여 비등시켰다. 이 용액을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 백색 고체 30g(2의 27% 수율)을 얻었다:1H NMR (DMF-d7) δ 13.36 (s, 1H), 8.57 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 7.16-7.52 (m, 1lH}, 5.11 (s, 2H), 4.48 (d, J = 5.4 Hz, 2H);19F NMR (DMF-d7) δ -114.9 (m), -116.8 (m) (분리 플루오르 신호는 피라졸 토토머로 인함) ; LC/MS, tr= 3.52 분 (1 ㎖/분으로, 50℃에서 254 ㎚에서 15분에 걸쳐 5 내지 95% 아세토니트릴/물), (M+H): 403; 고해상 MS CHNOF (M+H): 403.1570. 실측치: 403.1581 (Δmmu = 1.1).
5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸.
1L의 파르 병에 화합물 2의 7g(17.4 mmol) 및 MeOH 180 ㎖ 및 THF 90 ㎖를첨가하여 투명 용액을 얻었다. 병을 질소로 정화하고, 10% Pd/C(습윤 데구사 유형 E101) 1.5g을 첨가하였다. 파르 병을 40 psi(H2)로 가압하고 진탕하였다. 수소 흡수는 5 시간 후에 5 psi이었다. 그 병을 42 psi로 재가압하고 밤새 진탕하였다. 이 병을 N2로 정화하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트를 MeOH(3x50 ㎖)로 세척하고, 여과액을 농축하여 회백색 고체 4.5g(94%)를 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ 8.52 (d, J = 4.63 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 5.64, 8.1 Hz, 2H), 7.16-7.30 (m, 4H), 3.79 (s, 2H);19F NMR (DMSO-d6) δ-114.56 (m); LC/MS, tr= 1.21 분(1 ㎖/분으로, 50℃에서 254 ㎚에서 15분에 걸쳐 5 내지 95% 아세토니트릴/물), N+H = 269 m/z; 고해상 MS. C15H14N4F (M+H): 269.1202. 실측치: 269.1229 (Δ mmu = 2.7).
다음 피리딜피라졸(C-2 내지 C-21, 표 C-1)은 실시예 C-1에 대해 전술한 실험 절차에 따라 제조하였다.
다음 피리딜피라졸(C-22 내지 C-40, 표 C-2)은 일반 반응식 C-1 및 C-2와 상기 실시예 C-1에 대해 설명한 실험 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 C-49
단계 A
실시예C-4에서 얻은 피라졸(2.60g, 10.3 mmol)을 디클로로에탄 52 ㎖ 및 2.5 M NaOH 52 ㎖ 중에 현탁시켰다. 수산화 테트라부틸암모늄 (1M 수용액 0.5 ㎖)를 교반된 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물에 t-부틸 브로모아세테이트(2.10g, 10.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 CH2Cl2200 ㎖ 및 H2O 200 ㎖ 상에 부었다. 상들을 분리하고, 유기상을 물(1x100 ㎖) 및 염수(1x100 ㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 제거하여 회백색 고체를 남겼다. 이 고체를 헥산으로 분쇄하고 생성 고체를여과에 의해 분리하였다. 이 고체를 헥산으로 세척하여 백색 고체 3.4g(90%)을 얻었다.
단계 B
단계 A에서 얻은 알킬화된 피라졸(3.7g, 10.1 mmol)을 디옥산 중 4N HCl 57 ㎖로 처리하였다. 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 제거하고, 잔류물을 THF에서 용해시켰다. 용액을 산화프로필렌(10.3 mmol)로 처리하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하여 오일을 얻었다. 잔류 용매를 수 부분의 EtOH로 추적하였다. 생성 고체를 Et2O로 분쇄하고, 표제의 화합물 C-49를 여과에 의해 분리하여 회백색 고체 3.0g(95%)을 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H 계산치: 312; 실측치 312.1H NMR (DMSO-d6): 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 C-50
실시예 C-49에서 설명한 바외 따라, 4-[3-(4-플루오로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 출발 물질로 하여 실시예 C-50을 제조하였다. 질량 스펙트럼: M+H 계산치: 298; 실측치 298.1H NMR (DMSO-d): 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.68 (s,1H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 C-51
실시예 C-2의 N-Boc-피페리디닐 유사체를 출발 물질로 하여, 반응식 C-1에 기재된 방법에 따라 실시예 C-51을 제조하였다.
실시예 C-52
단계 A
피콜린을 THF, 에테르, t-BuOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중에서 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로부터 선택되나 이에 국한되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3 시간 동안 처리하였다. 피콜린 용액을 N-Cbz-(L)-페닐알라니닐 N-히드록시숙신이미드의 용액에 첨가하였다. 반응물은 30분 내지 48 시간 동안 교반시키는데, 이 시간 중에 온도는 -20℃ 내지 120℃의 범위를 가질 수 있다. 혼합물을 물 속에 붓고, 유기 용매로 추출하였다. 건조 및 용매의 제거 후에피리딜 모노케톤 B65를 미정제 고체로서 분리하고, 이 고체를 결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
단계 B: 에테르, THF, t-BuOH 또는 디옥산 중의 피리딜 모노케톤의 용액을 헥산, THF, 에테르, 디옥산 또는 tBuOH 중에 함유된 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로부터 선택되나 그에 국한되지 않는 염기에 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3 시간 동안 첨가하였다. 음이온이 이따금 황색 고체로서 침전되었다. 온도를 -50℃내지 50℃에서 유지하면서, 포르밀 아세트산 무수물을 THF, 에테르 또는 디옥사 중의 용액으로서 모노케톤 음이온에 첨가하였다. 생성 혼합물은 지정된 온도에서 5분 내지 수 시간 동안 교반하였다. 생성된 피리딜 디케톤 중간체를 단계 C에서 추가 정제 없이 이용하였다.
단계 C: 피리딜 디케톤을 함유하는 용액은 물로 켄칭하고, HOAc, H2SO4, HCl 또는 HNO3로부터 선택되는 무기 또는 유기산을 이용하여 pH를 4 내지 8로 조정하였다. 이 단계 중의 온도는 -20℃ 내지 실온으로 유지하였다. 히드라진 또는 히드라진 수화물은 온도를 -20℃ 내지 40℃로 30분 내지 수 시간 동안 유지하면서 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 물에 붓고, 유기 용매로 추출하였다. N-Cbz 보호된 피리딜 피라졸이 미정제 고체로서 얻어졌는데, 이 고체는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제한다.
단계 D: 가압하에 수소 가스 및 알콜 용매 중의 Pd-C를 사용하여 CBZ 보호기를 제거하여 여과 및 농축 후에 스캐폴드 C-52를 얻었다.
표 C-3의 다음 화합물 C-53 내지 C-59는 C-52의 제조에 대해 설명한 일반 절차에 따라 제조하였다.
실시예 C-60
단계 A:
Boc 보호된 피리딜피라졸은 건조제의 존재 하에 실온에서 1 내지 24 시간 동안 염화메틸렌중의 벤즈알데히드로 처리하였다. 용매를 증발시키고, 생성 이민을 추가 정제 없이 단계 B에 사용하였다.
단계 B:
피리딜피라졸 이민을 THF에 용해시키고, 질소 하에 -78℃ 내지 -20℃에서 교반하였다. LDA, n-BuLi 또는 LiHMDS와 같은 염기를 혼합물에 적가하고, 추가 10분 내지 3 시간 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 2 당량을 혼합물에 첨가하고 수 시간 동안 교반을 계속하였다. 이 혼합물을 산으로 켄칭하고, 실온에서 가온하고, Boc 및 이미 작용의 절단이 완료될 때까지 수 시간 동안 교반하였다. pH를 12로 조정하고, 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 건조시키고 증발시켰다. 미정제 피리딜피라졸을 결정화 및/또는 크로마토그래피하여 정제된 C-60을 얻었다.
실시예 C-61
메틸 요오다이드를 1,4-디브로모부탄으로 대체하여 실시예 C-60에 기재한 방법에 따라 실시예 C-61을 제조하였다.
실시예 C-62
메틸 요오다이드를 1,3-디브로모에탄으로 대체하여 실시예 C-60에 기재한 방법에 따라 실시예 C-62를 제조하였다.
실시예 C-63
화합물 C-63의 합성은 아세트산 및 아세트산 무수물 중에서 브로모말레산 무수물 B77과 2,4-디메톡시벤질아민의 축합 반응으로 시작하였다. 말레이미드 B78은 촉매량의 Pd2(dba)3및 나트륨 t-부톡사이드의 존재하에 4'-플루오로아세토페논으로 처리하여 플루오로아세토페논 치환된 말레이미드 B79를 형성하였다. B79는 3차-부톡시비스(디메틸아미노)메탄으로 처리하여 a-케토엔아민 B80을 생성시켰다. a-케토엔아민 B80을 히드라진과 축합시켜 N-보호된 말레이미드 피라졸 골격 B81을 형성하였다. 2,4-디메톡시벤질기는 세릭 암모늄 니트레이트(CAN)로 절단하여 화합물 C-63을 얻었다.
실시예 C-64
반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여 실시예 64를 제조하였다.
실시예 C-65
반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여 실시예 65를 제조하였다.
실시예 C-66
B78을 N-2,4-디메톡시벤질-4-브로모피리돈으로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 C-66을 제조하였다.
실시예 C-67
B78을 N-2,4-디메톡시벤질-4-브로모피리돈으로 대체하고 B82를 N-Boc-글리실 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 C-67을 제조하였다.
실시예 C-68
B78을 N-2,4-디메톡시벤질-4-브로모피리돈으로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 C-68을 제조하였다.
실시예 C-69
B83을 N-Boc-니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 C-69를 제조하였다.
실시예 C-70
B83을 N-Boc-니코페틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 70을 제조하였다.
실시예 C-71
B78을 N-메틸-3-브로모말레이미드로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 71을 제조하였다.
실시예 C-72
B78을 N-메틸-3-브로모말레이미드로 대체하고 B83을 N-Boc-니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 72를 제조하였다.
실시예 C-73
B78을 N-메틸-3-브로모말레이미드로 대체하고 B83을 N-Boc-니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 반응식 C-6 및 C-7에 기재된 방법을 사용하여, 실시예 73을 제조하였다.
일반 합성 절차
반응식 C-8은 나트륨 시아노보로하이드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드리와 같은 환원제의 존재 하에 적당히 치환된 알데히드(R302CHO) 또는 케톤(R302COR303)과 함께 피라졸(Cviii)의 일부로서 존재하는 비치환된 질소 원자 상에 다양한 기를 도입하여 생성물(Cix)을 얻기 위해 사용될 수 있는 일반 방법을 예시한다. 환원적 알킬화의 대표적인 조건으로는 20℃ 내지 80℃의 온도에서 알콜 용매를 사용하는 것이 있다. 반응식 C-8에서, R302및 R303은 알킬, 벤질, 치환된 벤질, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬로부터 선택되나, 이에 국한되지 않는다.
반응식 C-9는 피라졸(Cviii)의 C-3 위치의 일부로서 존재하는 비치환된 질소 원 상에 치환체를 도입하는 또 다른 방법을 예시한다. 피라졸(Cviii)를 적합한 염기의 존재 하에 알킬 클로라이드, 알킬 브로마이드, 알킬 요오다이드와 같은 적합한 알킬화제(R304X) 또는 알킬 메탄설포네이트 또는 알킬 p-톨루엔설포네이트로 처리하여 목적하는 알킬화된 피라졸(Cx)을 얻었다. 적합한 염기의 예로는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모폴린, 탄산칼륨 및 중탄산칼륨을 들 수 있다.
알킬화의 대표적인 조건으로는 온도 20℃ 내지 150℃에서 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 극성 반양성자성 용매에서 적합한 염기와의 반응을 들 수 있다. 대표적인 R 치환체는 치환된 벤질, 헤테로방향족, 치환된 헤테로알킬 및 치환된 헤테로아릴알킬기로부터 선택되나, 이에 국한되지 않는다.
질소 원자에 아실, 설포닐 또는 우레이딜을 보유하는 화합물은 반응식 C-10에 나타낸 대로 제조할 수 있다. 피라졸(Cviii)을 온도 20℃ 내지 120℃에서 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서 N-메틸모폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 디메틸아미노 피리딘과 같은 염기의 존재 하에 적합한 알킬화제로 처리하여 목적하는 아실화된 피라졸(Cxi)를 얻었다. 적합한 아실화제로는 할라이드, 산의 활성화된 에스테르(N-히드록시숙신이미드 에스테르, p-니트로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르), 설포닐 할라이드,이소시아네이트 및 이소티오시아네이트를 들 수 있다.
Cxv 유형의 2-치환된 피리미디닐피라졸 화합물의 일반적 합성법은 반응식 C-11에 제시되어 있다.
단계 A:
4-메틸-2-메틸메르캅토피리미딘을 THF, 에테르, t-BuOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매 중에서 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로부터 선택되나 그에 국한되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 30분 내지 5 시간 동안 처리하였다. 생성되는 4-메틸 음이온을 적당한 에스테르 B88의 용액에 첨가하였다. 반응물은 30분 내지 48 시간 교반시키는데, 이 시간 중에 온도는 0℃ 내지 100℃의 범위를 가질 수 있다. 반응 혼합물을 물 속에 붓고, 유기 용매로 추출하였다. 건조 및 용매의 제거 후에 목적하는 모노케톤 B89를 미정제 고체로서 분리하고, 이 고체를 결정화 및/또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
단계 B:
THF, 에테르, t-BuOH, 디옥산, 톨루엔 또는 DMF와 같은 유기 용매에서 모노케톤 B89를 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, NaH, K2CO3또는 CS2CO3로부터 선택되나 그에 국한되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 30분 내지 5 시간 동안 처리하였다. 카르복실산 CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-COOH 또는 BocNRH-(CH2)nCRF(RG)-COOH, 바람직하게는 N-히드록시숙신이미드 에스테르 B90(이에 국한되지 않음)의 적당히 활성화된 에스테르 용액을 온도를 0℃ 내지 100℃로 유지하면서 모노케톤 음이온에 첨가하였다. 반응물을 지정도니 온도에서 30분 내지 48 시간 동안 교반하였다. 생성되는 피리미딘 디케톤 중간체 B91은 단계 C에서 추가 정제 없이 이용하였다.
단계 C: 디케톤 B91을 함유하는 용액 또는 현탁액은 물로 켄칭하고, 온도를 0 내지 40℃로 유지하면서, AcOH, H2SO4, HCl 또는 HNO3로부터 선택되는 무기 또는 유기산을 이용하여 pH를 4 내지 8로 조정하였다. 이 혼합물을 온도를 20℃ 내지 50℃로 유지하면서 30분 내지 16 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 유기 용매로 추출하였다. 피리미딜 피라졸 CxiiBoc 또는 CxiiCbz가 미정제 고체로서 얻어졌는데, 이 고체는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제한다.
단계 D: 피리미디닐 피라졸(CxiiBoc 또는 CxiiCbz) 중의 2-메틸메르캅토기는 적합한 용매 중에서 온도 25℃ 내지 100℃에서 산화제로서 옥손 또는 m-클로로퍼벤조산을 사용하여 2-메틸설폰(n=2인 경우)으로 산화시켰다. 산화에 선택되는 용매로는 디클로로메탄, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 또는 히드로알콜 혼합물이 있다. 2-메틸설폰(n=2) 또는 2-메틸설폭사이드(n=1)(CxiiiBoc 또는 CxiiiCbz)를 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
단계 E:
CxiiiBoc 또는 CxiiiCBz 중의 2-메틸설폰/2-메틸설폭사이드 기는 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란 및 디옥산을 포함하는 용매(이에 국한되지 않음) 중에서 온도 20℃ 내지 200℃에서 다양한 아민 또는 알콕사이드로 편리하게 대체하였다. 알콕사이드는 수화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라자이드, 칼륨 3차-부톡사이드로부터 선택되나 이에 국한되지 않는 염기로 테트라히드로퓨란, 디메틸포름아미드 및 디옥산과 같은 용매 중에서 온도 0℃ 내지 100℃에서 처리함으로써 그 알콜로부터 생성될 수 있다. 생성되는 2-아미노 또는 2-옥소 유도체(CxivBoc 또는 CxivCbz)는 크로마토그래피 또는 결정화에 의해 정제하였다.
단계 F:
CxivBoc 또는 CxivCbz의 카르바메이트 보호기를 제거하여 유리 1차 아민(RH는 수소임) 또는 유리 2차 아민(RH는 수소가 아님)을 보유하는 목적 화합물 Cxv를 얻었다. Boc 보호기는 염화메틸렌 중의 트리플루오로아세트산 또는 디옥산 중의 염산을 이용하여 실온에서 수 시간 동안 절단하였다. Cbz 보호기는 대기압 또는 더 높은 압력에 수소 가스 및 알콜 용매 중의 촉매(팔라듐 또는 목탄)를 사용하여 절단하였다. 생성되는 아민 Cxv는 결정화하거나 또는 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
다음 실시예들은 본 발명의 일부를 이루는 화합물의 제조 방법에 관한 상세한 설명을 포함한다. 이들 설명은 예시 목적으로만 제시되는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 모든 화합물은 그 할당된 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타냈다.
실시예 C-74
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
에틸-4-플루오로벤조에이트를 메틸-4-클로로벤조에이트로, N-벤질옥시카르보닐-글리시닐 N-히드록시숙신이미드를 N-t-부톡시카르보닐-이소니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 실시예 C-1의 방법에 따라, 표제의 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호된 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호는 디옥산 중의 4N HCl을 사용하여 수행하여 표제의 화합물을 염산염으로서 얻었다:1HNMR (d6-DMSO) δ 8.57 (d, J =4.83 Hz, 2 H), 7.41 (d, J= 8.8 26 Hz, 2 H}, 7.29 (d, J=8.26 Hz, 2 H), 7.20 (d, J= 4.63 Hz, 2 H}, 3.1(bd, J= 12.08 Hz, 2 H), 2.88 (m, l H), 2.76 (m, 2 H), 1.82 (bs, 4H). MS (M+H) : 339 (기본 피크).
실시예 C-75
5-N-메틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
포름산(96%) 140 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) (25g, 61 mmol)의 용액에 포름알데히드(37%) 50g을 첨가하였다. 그 용액을 75℃에서 48 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 과량의 포름산을 감압하에 제거하고, 잔류물을 물 100 ㎖에 용해시켰다. 그 용액을 진한 NH4OH/H2O에 첨가하고, rm 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기 층을 염수(1 x 250 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 그 용액을 여과하고, 농축하여 백색 고체를 얻었다. 고체를 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제의 화합물을 얻었다: MS (M+H) : 353 (기본 피크).
실시예 C-76
5-N-메틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
CH2Cl224 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) (1g, 2.4 mmol)의 교반된 용액에 4-디메틸아미노 피리딘(0.88g, 7.2 mmol) 및 아세틸 클로라이드(0.21g, 2.6 mmol)를 첨가하였다. 그 용액을 3 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 포화 NH4OH(20 ㎖)로 처리하고, 현탁액을 에틸 아세테이트(3 x 30 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(1 x 50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제의 화합물을 얻었다: MS (M+H) : 381 (기본 피크).
실시예 C-77
5-(N-메톡시아세틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
아세틸 클로라이드를 메톡시 아세틸 클로라이드로 대체하여 실시예C-76의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다:1HNMR (DMSO-d6) δ 8.75 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.60 Hz, 2 H), 7.29 (dd, J = 6.72, 1.88 Hz. 2H), 4.40 (d, J = 11.8 Hz, lH), 4.05 (m, 2H), 3.70 (d, J = 12.70 Hz, 1H), 3.25 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.55 (m, 1H}, 1.7 (m, 4H). MS (M+H}: 411 (기본 피크).
실시예 C-78
5-(N-메톡시설포닐-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
아세틸 클로라이드를 메틸설포닐 클로라이드로 대체하여 실시예C-76의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다:1HNMR(DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=6.72 Hz, 2H), 7.72 (d, J=6.72 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 7.66 Hz, 2H), 7.30 (dd, J = 6.72, 1.88 Hz, 2H), 3.58 (bd, J = 11.8 Hz, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.72 (m, 2H), 1.85 (m, 4H). MS (M+H): 417 (기본 피크).
실시예 C-79
5-[N-메톡시에틸-4-피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
DMF 12 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) (500 mg, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 후니그 염기(790 mg, 6.1 mmol) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (850 mg, 6.1 mmol)을 첨가하였다. 그 용액을실온에서 5일 동안 교반하였다. 그 용액을 2.5N NaOH 상에 붓고, 에틸 아세테이트(3 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 물(3 x 100 ㎖) 및 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 감압하에 용매를 제거하여 고체를 얻었다. 고체를 분쇄하고 여과하여 표제의 화합물을 얻었다:1HNMR (CDC13) δ 8.63 (d, J= 4.23 Hz, 2H), 7.28 (m, 4H), 7..14 (d, J= 4.43 Hz, 2H), 3.57 (t, J= 5.24 Hz, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.14 (bd, J= 10.1Hz, 2 H), 2.79 (m, l H), 2.68 (t, J= 5.04, 2 H), 2.08 (m, 4H), 1.92 (m, 2 H). MS (M+H): 397 (기본 피크).
실시예 C-80
5-(N-알릴-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
2-브로모에틸 메틸 에테르를 알릴 브로마이드로 대체하여 실시예C-79의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다: MS (M+H): 379 (기본 피크)
실시예 C-81
5-(N-프로파르길-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
2-브로모에틸 메틸 에테르를 프로파르길 브로마이드로 대체하여 실시예C-79의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다: MS (M+H): 377 (기본 피크).
실시예 C-82
5-[N-(2-메틸티아졸릴)-4-피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
MeOH 12 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74)의 교반된 현탁액에 트리메틸 오르토포르메이트(2.6g, 24.4 mmol) 및 2-티아졸카르복스알데히드(1.4g, 12.2 mmol)을 첨가하였다. 그 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 혼합물에 NaCNBH3(1.5g, 24.4 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 7일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 2.5N NaOH 상에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합친 추출물을 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 고체를 얻었다. 고체를 에테르로 분쇄하고 여과하여 표제의 화합물을 얻었다: MS (M+H): 436 (기본 피크).
실시예 C-83
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸
에틸-4-플루오로벤조에이트를 메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트로, N-벤질옥시카르보닐-글리시닐 N-히드록시숙신이미드를 N-t-부톡시카르보닐-이소니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 실시예 C-1의 방법에 따라 표제의 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호된 화합물로 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체를 디옥산 중의 4N HCl로 수행하여 표제의 화합물을 그 염산염으로서 얻었다: MS (M+H): 373 (기본 피크).
실시예 C-84
5-(N-메틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74)를 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸 염산염(실시예 C-83)으로 대체하여 실시예 C-75의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다:MS (M+H): 387 (기본 피크).
실시예 C-85
5-[N-(2-프로필)-4-피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸
아세톤 50 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸(실시예 C-83)의 용액에 AcOH 1 ㎖ 및 NaBH(OAc)3(15g, 70.8 mmol)을 첨가하였다. 그 혼합물을 환류 온도까지 가온하고, 5일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 2.5N NaOH 100㎖상에 붓고, 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 합치고, 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축하여 표제의 화합물을 얻었다: MS (M+H): 415 (기본 피크).
실시예 C-86
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸
에틸-4-플루오로벤조에이트를 메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트로, N-벤질옥시카르보닐-글리시닐 N-히드록시숙신이미드를 N-t-부톡시카르보닐-이소니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 실시예 C-1의 방법에 따라 표제의 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호된 화합물로 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4N HCl로 수행하여 표제의 화합물을 그 염산염으로서 얻었다: MS (M+H): 373(기본 피크).
실시예 C-87
5-(N-메틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74)를 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸 염산염(실시예 C-86)으로 대체하여 실시예 C-75의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다: MS (M+H): 387 (기본 피크).
실시예 C-88
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(3-클로로페닐)피라졸
에틸-4-플루오로벤조에이트를 메틸-3-클로로벤조에이트로, N-벤질옥시카르보닐-글리시닐 N-히드록시숙신이미드를 N-t-부톡시카르보닐-이소니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 실시예 C-1의 방법에 따라 표제의 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호된 화합물로 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4N HCl로 수행하여 표제의 화합물을 얻었다: MS (M+H): 339 (기본 피크).
실시예 C-89
5-(N-메틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(3-(클로로페닐)피라졸
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74)를 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(3-(클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-88)으로 대체하여 실시예 C-75의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다: MS (M+H): 353 (기본 피크).
실시예 C-90
5-(3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
N-벤질옥시카르보닐-글리시닐 N-히드록시숙신이미드를 N-t-부톡시카르보닐-니페코틸 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 실시예 C-1의 방법에 따라 표제의 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호된 화합물로 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4N HCl로 수행하여 표제의 화합물을 그 염산염으로서 얻었다: MS (M+H): 323 (기본 피크).
실시예 C-91
5-(N-메틸-3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74)를 5-(3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-90)으로 대체하여 실시예 C-75의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다: MS (M+H): 337 (기본 피크).
실시예 C-92
5-시스-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
에틸-4-플루오로벤조에이트를 메틸-4-클로로벤조이트로, N-벤질옥시카르보닐 -글리시닐 N-히드록시숙신이미드를 N- t-부톡시카르보닐-시스- 4-아미노시클로헥사노일 N-히드록시숙신이미드로 대체하여 실시예 C-1의 방법에 따라 표제의 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호된 화합물로 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4N HCl로 수행하여 표제의 화합물을 얻었다:1HNMR (d6-DMSO) δ 8.56 (d, J=6.04 Hz, 2 H), 7.39 (d, J = 8.66 Hz, 2 H), 7.31 (d, J=8.46 Hz, 2 H), 7.17 (d, J= 5.84 Hz, 2 H), 3.05 (m, lH), 2.62 (m, 1 H), 1.99 (m, 2 H), 1.53 (m, 6 H). MS (M+H): 353 (기본 피크).
실시예 C-93
5-시스-(4-N,N-디메틸아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74)를 5-시스-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-92)으로 대체하여 실시예 C-75의 방법에 따라 표제의 화합물을 제조하였다: MS (M+H): 381 (기본 피크).
실시예 C-94
5-[시스-4-N-(2-프로필)아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
염화메틸렌(28 ㎖) 중의 5-시스-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-92)(1.0g, 2.8 mmol, 1.0 eq)의 슬러리에 아세톤(0.5 ㎖), 아세트산(0.5 ㎖) 및 고체 나트륨 트리아세톡시보로하이드리드를 첨가하였다. 그 슬러리를 5 시간 동안 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔류물을 2.5M NaOH(25 ㎖)와 에틸 아세테이트(25 ㎖) 사이에 분배하여 수성층을 에틸 아세테이트(3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 분쇄하여 표제의 화합물을 백색 분말로서 얻었다:1HNMR (d6-DMSO) δ 8.56 (d, J= 5.84 Hz, 2H), 7.40 (d, J= 8.26 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.66 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 5.64 Hz, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.72 (m, lH), 1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.55 (m, 4H), 1.07 (d, J= 5.64 Hz, 6H). MS (M+H): 395 (기본 피크).
실시예 C-95
5-시스-[4-N-(아세틸)아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-시스(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-92)를 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 395(베이스 피크).
실시예 C-96
5-시스-[4-N-(메톡시아세틸)아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-시스(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-92)를 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하였으며, 메톡시 아세틸 클로라이드를아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 425(베이스 피크).
실시예 C-97
5-시스-[4-N-(메틸술포닐)아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-시스(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-92)를 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하고, 메틸술포닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 431(베이스 피크).
실시예 C-98
5-시스-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, N-t-부톡시카르보닐-시스-4-아미노시클로헥산오일 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다.N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 337(베이스 피크).
실시예 C-99
5-(시스-4-N,N-디메틸아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, 5-시스-4-(아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-98)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 365(베이스 피크).
실시예 C-100
5-시스-[4-N-(2-프로필)아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-94의 방법을 따르고, 시스-5-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-98)을 5-(시스-4-n-(2-프로필)아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-92) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 379(베이스 피크).
실시예 C-101
5-시스-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 메틸-4-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 에틸-4-플루오로벤조에이트 대신에 사용하였으며, N-t-부톡시카르보닐-시스-4-아미노시클로헥산오일 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 387(베이스 피크).
실시예 C-102
5-시스-(4-N,N-디메틸아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, 5-시스-4-(아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-[(4-플루오로메틸)페닐]피라졸(실시예 C-101)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 415(베이스 피크).
실시예 C-103
5-시스-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 에틸-4-플루오로벤조에이트 대신에 사용하였으며, N-t-부톡시카르보닐-시스-4-아미노시클로헥산오일 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 387(베이스 피크).
실시예 C-104
5-시스-(4-N,N-디메틸아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, 5-시스-4-(아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피라졸(실시예 C-103)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 415(베이스 피크).
실시예 C-105
5-시스-(4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(3-클로로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 메틸-3-클로로벤조에이트를 에틸-4-플루오로벤조에이트 대신에 사용하였으며, N-t-부톡시카르보닐-시스-4-아미노시클로헥산오일 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 353(베이스 피크).
실시예 C-106
5-시스-(4-N,N-디메틸아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(3-클로로페닐)피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, 5-시스-4-(아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(3-(트리플루오로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-105)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 381(베이스 피크).
실시예 C-107
5-(N-아세티미도-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
2 ㎖ EtOH 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-2)(0.11 g, 0.35 mmol)의 현탁액에 에틸 아세트아미데이트 염산염(0.065 g, 0.53 mmol)을 가하고, 혼합물을 30 분 동안 환류하였다. 용액을 5 내지 10℃에서 16 시간 동안 방치한 다음, 여과하여 표제 화합물을 백색 고형분으로서 얻었다. MS(M + H): 364(베이스 피크).
실시예 C-108
5-(N-카르복사미디노-4-피페리딜)-4(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
DMF 47 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(C-2)(1.5 g, 4.7 mmol)의 교반 현탁액에 후니그 염기(0.60 g, 4.7 mmol)와 피라졸 카르복사미드 염산염(0.68 g, 4.7 mmol)을 가하였다. 슬러리를 실온에서 4 일 동안교반하였다. 반응 혼합물을 에테르 300 ㎖에 주입하였다. 생성된 침전물을 여과하여 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다. MS(M + H): 365(베이스 피크).
실시예 C-109
5-(N-시클로프로판오일-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 시클로프로판오일 클로라이드를 아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 407(베이스 피크).
실시예 C-110
5-[N-(2-플루오로)벤조일-4-피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 2-플루오로벤조일 클로라이드를 아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 461(베이스 피크).
실시예 C-111
5-(N-메틸술포닐-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-2)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-74) 대신에 사용하였으며, 메틸술포닐 클로라이드를 아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 401(베이스 피크).
실시예 C-112
5-(N-메톡시아세틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-2)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-74) 대신에 사용하였으며, 메톡시 아세틸 클로라이드를 아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 395(베이스 피크).
실시예 C-113
5-(N-아세틸-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-2)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 365(베이스피크).
실시예 C-114
5-[2-(1,1-디메틸)아미노에틸]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, N-t-부톡시카르보닐-2-아미노-2,2-디메틸프로판오일 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 327(베이스 피크).
실시예 C-115
5-(메톡시메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 메틸-4-클로로벤조에이트를 에틸-4-플루오로벤조에이트 대신에 사용하였으며, 2-메톡시아세틸 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 300(베이스 피크).
실시예 C-116
5-(4-아미노벤질)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 메틸-4-클로로벤조에이트를 에틸-4-플루오로벤조에이트 대신에 사용하였으며, N-t-부톡시카르보닐-4-아미노페닐 아세틸 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 361(베이스 피크).
실시예 C-117
5-[4-(N,N-디메틸)아미노벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, 5-4-(아미노벤질)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-116)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 389(베이스 피크).
실시예 C-118
5-[4-(N-아세틸)아미노벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-4-(아미노벤질)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-116)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 403(베이스 피크).
실시예 C-119
5-(N-메틸아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
5-(N-포르밀아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸.
120 ㎖ 디클로로메탄 중의 5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-1)(8.04 g, 30 mmol)의 현탁액에 p-니트로페닐포르메이트(6.01 g, 36 mmol)을 고형분으로서 가하였다. 현탁액을 24 시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에테르로 분쇄한 후, 여과하여 소정의 5-(N-포르밀아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸 유도체를 백색 고형분으로서 얻었다. MS(M + H): 297(베이스 피크).
5-(N-메틸아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸.
90 ㎖ 무수 테트라히드로푸란 중의 5-(N-포르밀아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(8.74 g, 29.5 mmol)의 현탁액에 테트라히드로푸란(90 ㎖, 90 mmol) 중의 보란 0.1 M 용액을 가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 1 N 염산 수용액(100 ㎖)을 이 혼합물에 가하고, 용액을 5 시간 동안 환류한 후, 실온으로 냉각시켰다. 용액을 에테르(2 x 250 ㎖)로 추출하고, 수층의 pH는 진한 수산화암모늄을 첨가하여 9로 조정하였다. 그 다음, 수층(pH ~ 9)을 에틸 아세테이트(4 x 150 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하고, 여과하여 표제 화합물을 백색 고형분으로 얻었다. MS(M + H): 283(베이스 피크).
실시예 C-120
5-[N-(2-아미노-2,2-디메틸아세틸)아미노메틸]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
5-(N-포르밀아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸.
무수 디메틸포름아미드(4 ㎖) 중의 5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-1)(0.27 g, 1 mmol)의 용액에 N-tert-부톡시카르보닐 아미노이소부티르산 N-히드록시숙신이미드 에스테르(0.33 g, 1.1 mmol)를 가하고, 혼합물을 40℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(30 ㎖) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨(2 x 20 ㎖)과 염수(20 ㎖)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압 하에 증발 건조시켜서 5-(N-t-부톡시카르보닐아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸을 백색 고형분으로서 얻었다.
5-(N-(2-아미노-2,2-디메틸아세틸)아미노메틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸.
아세토니트릴(2 ㎖) 중의 상기 화합물의 용액에 디옥산 중의 염산 4.0 M 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 감압 하에 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴(5 ㎖) 중에서 교반하고, 여과한 후, 진공 데시케이터 내에서 건조시켜서 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다. MS(M + H): 354(베이스 피크).
실시예 C-121
5-[N-(2-아미노-2,2-디메틸아세틸)아미노메틸]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-120의 방법을 따르고, 5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-15)을 5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-1) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 370(베이스 피크).
실시예 C-122
5-[4-N-(2-디메틸아미노아세틸)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
디메틸포름아미드(4 ㎖) 중의 N,N-디메틸글리신 염산염(0.28 g, 2 mmol) 용액에 히드록시벤조트리아졸(0.27 g, 2 mmol), N,N-디이소프로필에틸 아민(0.7 ㎖, 4 mmol) 및 중합체 지지된 에틸 카르보디이미드(실시예 B-49)(1 g, 2.39 mmol)를 가하였다. 실온에서 30 분 후, 이 용액에 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74)(0.41 g, 1 mmol)을 가하였다. 현탁액을 랩탑 오비탈 셰이커 상에서 24 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디메틸포름아미드(2 x 5 ㎖)로 세척하였으며, 여액을 고압 하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(30 ㎖) 중에 용해시키고, 중탄산나트륨(50 ㎖)과 염수(50 ㎖)의 포화 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 고 진공 하에서 증발시켜서 표제 화합물을 백색 고형분으로서 얻었다. MS(M + H): 424(베이스 피크).
실시예 C-123
(S)-5-(2-피롤리딘일)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, (S)-N-t-부톡시카르보닐-프롤린일 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 309(베이스 피크).
실시예 C-124
(S)-5-(N-메틸-2-피롤리딘일)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, (S)-5-(2-피롤리딘일)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-123)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 323(베이스 피크).
실시예 C-125
(R)-5-(2-피롤리딘일)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, (R)-N-t-부톡시카르보닐-프롤린일 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 309(베이스 피크).
실시예 C-126
(R)-5-(N-메틸-2-피롤리딘일)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, (R)-5-(2-피롤리딘일)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-125)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 323(베이스 피크).
실시예 C-127
(R)-5-(3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, (R)-N-t-부톡시카르보닐-니페코틸 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4 N HCl로 실행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 323(베이스 피크).
실시예 C-128
(R)-5-(N-메틸-3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, (R)-5-(3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-125)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 337(베이스 피크).
실시예 C-129
2,2-디메틸-4-[4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸]부티르산
실시예 C-1의 방법을 따르고, 메틸-4-클로로벤조에이트를 에틸-4-플루오로벤조에이트 대신에 사용하였으며, 무수 2,2-디메틸 글루타르산을 N-벤질옥시카르보닐 -글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 370(베이스 피크).
실시예 C-130
4-[4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일]부티르산
실시예 C-1의 방법을 따르고, 무수 글루타르산을 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 326(베이스 피크).
실시예 C-131
4-[4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일]부티르아미드
메틸 4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일)부티레이트.
MeOH 650 ㎖ 중의 4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일)부티르산(실시예 C-130)(40 g, 123 mmol) 용액에 진한 H2SO420 ㎖를 가하였다. 용액을 밤새도록 실온에서 교반하였다. 용액을 농축시키고, 물 200 ㎖로 희석하였다. 용액을 빙냉욕으로 냉각시킨 후, 이 용액에 포화 NaHCO3150 ㎖를 가하였다. 용액을 50% NaOH로 더 pH 7로 중화시켰다. 생성된 슬러리를 CH2Cl2(3 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 물(1 x 300 ㎖)과 포화 NaHCO3(1 x 500 ㎖)로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축하여 메틸 4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸)부티레이트를 얻었다. MS(M + H): 340(베이스 피크).
4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일)부티르아미드.
MeOH 600 ㎖ 중의 메틸 4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일)부티레이트(39 g, 120 mmol) 용액을 NH3로 포화시켰다. 용액을 24 시간에 걸쳐서 추가의 NH3로 주기적으로 처리하였다.용액을 질소 기류로 탈기하고, 용액을 농축시켜서 황색 고형분을 얻엇다. 이 고형분을 에테르로 슬러리화한 후, 여과하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 325(베이스 피크).
실시예 C-132
5-[4-(1-히드록시)부틸]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
무수 에테르 100 ㎖ 중의 4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일)부티르산(실시예 C-130)(2 g, 6.15 mmol)의 교반 현탁액을 질소 하에서 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 수소화물(467 mg, 12.3 mmol)을 이 현탁액에 서서히 가하였다. 첨가를 종결한 후, 혼합물을 실온으로 가온하고, 2 시간 더 교반하였다. 반응물을 1 N KHSO4(80 ㎖)로 서서히 ◎칭하였다. 혼합물을 분별 깔대기로 옮겨서 수층을 제거하였다. 그 다음, 수층을 K2CO3(pH 8)로 염기성이 되게 하였다. 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(1 x 100 ㎖)로 세척하고, 여과한 후, 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 312(베이스 피크).
실시예 C-133
5-[4-(1,1-디메틸-1-히드록시)부틸]-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
MeOH 50 ㎖ 중의 4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일)부티르산(실시예 C-130)(200 mg, 0.615 mmol) 용액을 4 N HCl/디옥산 10 ㎖로 처리하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 이 잔류물에 부틸 에테르 중의 1 N 메틸 마그네슘 브로마이드 15 ㎖와 무수 THF 5 ㎖를 가하였다. 반응물을 질소 하에 64 시간 동안 환류 가열하였다.
반응물을 포화 염화알루미늄 20 ㎖로 ◎칭하였다. 이 혼합물을 분별 깔대기로 옮기고, 100 ㎖ 에틸 아세테이트(2 x 100 ㎖)로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 물(1 x 100 ㎖)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과하여 농축시켜서 미정제 오일을 얻었다. 미정제 오일을 3.5% MeOH/CH2Cl2, 이어서 6% MeOH/CH2Cl2를 사용하여 컬럼 크로마토그래피를 행하여 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 340(베이스 피크).
실시예 C-134
5-(4-(1-아미노)부틸)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
무수 에테르 100 ㎖ 중의 4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸)부티르아미드(실시예 C-131)(2 g, 6.2 mmol)의 현탁액에 리튬 알루미늄 수소화물(467 mg, 12.3 mmol)을 가하였다. 첨가를 종결한 후, 혼합물을 실온으로 가온하여 2 시간 더 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트 20 ㎖로 ◎칭하고, 2.5 N NaOH 100 ㎖에 주입하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(1 x 100 ㎖)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후, 여과하고, 농축시켜서 표제 화합물을 얻었다. MS(M + H): 311(베이스 피크).
실시예 C-135
4-(4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸일)프로피온산
실시예 C-1의 방법을 따르고, 무수 숙신산을 N-벤질옥시카르보닐-글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 312(베이스 피크).
실시예 C-136
5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 메틸-4-클로로벤조에이트를 에틸-4-플루오로벤조에이트 대신에 사용하였으며, N-t-부톡시카르보닐-이소니페코틸 N-히드록시숙신이미드를 N-벤질옥시카르보닐 -글리신일 N-히드록시숙신이미드 대신에 사용하고, 4-메틸피페리딘을 4-피콜린 대신에 사용하여 표제 화합물을 N-t-부톡시카르보닐 보호 화합물로서 제조하였다. N-t-부톡시카르보닐 중간체의 탈보호를 디옥산 중의 4N HCl로 수행하여 표제 화합물을 염산염으로서 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ9.2(s, 1H), 8.48(d, J = 5.19 Hz, 1H), 7.31(m, 4H), 6.94(d, J = 4.79 Hz, 1H), 3.69(m, 3H), 3.12(m, 2H), 2.3(m, 3H), 1.24(m, 2H). MS(M + H): 340(베이스 피크).
실시예 C-137
5-(N-메틸-4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-75의 방법을 따르고, 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-136)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염(실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(CDCl3) δ9.2(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.48(d, J = 5.59 Hz, 1H), 7.31(m, 4H), 6.95(dd, J = 1.2, 5.6 Hz, 1H), 3.39(m, 1H), 3.03(d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.38(s, 3H), 2.06(m, 4H), 1.24(m, 2H). MS(M + H): 354(베이스 피크).
실시예 C-138
5-(N-아세틸-3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-(3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-90)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 (실시예 C-74) 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 365(베이스 피크).
실시예 C-139
5-(N-메톡시아세틸-3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-76의 방법을 따르고, 5-(3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸(실시예 C-90)을 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 (실시예 C-74) 대신에 사용하였으며, 메톡시 에톡시 클로라이드를 아세틸 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS(M + H): 395(베이스 피크).
본 명세서에서 설명한 하나 이상의 반응식을 사용하여 본 발명의 다른 화합물로는 다음 실시예들이 있으며, 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 C-140
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-티오메틸)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-141
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-티오메틸)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-142
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-티오메틸)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-143
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-메탄술포닐)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-144
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-메탄술포닐)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-145
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-메탄술포닐)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-146
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-아미노)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-147
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-아미노)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-148
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-아미노)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-149
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-메틸아미노)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-150
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-메틸아미노)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-151
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-메틸아미노)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-152
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-이소프로필아미노)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-153
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-티오메틸)피리미딘일]-3-(4-이소프로필아미노)피라졸
실시예 C-154
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-이소프로필)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-155
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-(2-메톡시에닐아미노))피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-156
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-(2-메톡시에틸아미노))피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-157
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-(2-메톡시에틸아미노))피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-158
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-메톡시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-159
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-메톡시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-160
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-메톡시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-161
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-이소프로폭시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-162
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-이소프로폭시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-163
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-이소프로폭시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-164
5-(4-N-t-부톡시카르보닐피페리딘일)-4-[4-(2-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-165
5-(4-피페리딘일)-4-[4-(2-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-166
5-(4-N-메틸피페리딘일)-4-[4-(2-(2-N,N-디메틸아미노)에톡시)피리미딘일]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-167
5-(N-아세틸히드록실이미도-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-168
5-(N-벤질히드록실이미도-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-169
5-(N-페닐아세토히드록실이미도-4-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-170
5-[N-메틸-4-(3,4-데히드로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-171
5-[N-이소프로필-4-(3,4-데히드로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-172
5-[N-벤질-4-(3,4-데히드로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-173
5-[N-메틸-4-(4-플루오로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-174
5-[N-메틸-4-(4-히드록시)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-175
5-[N-메틸-4-(4-메톡시)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-176
5-[N-메틸-4-(2,5-테트라메틸-4-플루오로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-177
5-[N-메틸-4-(2,5-테트라메틸-4-히드록시)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-178
5-[N-메틸-4-(2,5-테트라메틸-4-메톡시)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-179
5-[4-(3-플루오로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-180
5-[4-(N-메틸-3-플루오로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-181
5-[4-(N-이소프로필-3-플루오로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-182
5-[4-(N-벤질-3-플루오로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-183
5-[4-(N-아세틸-3-플루오로)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-184
5-[4-(2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-185
5-[4-(N-메틸-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-186
5-[4-(N-이소프로필-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-187
5-[4-(N-벤질-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-188
5-[4-(N-아세틸-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-189
5-[5-(2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-190
5-[5-(N-메틸-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-191
5-[5-(N-이소프로필-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-192
5-[5-(N-벤질-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-193
5-[5-(N-아세틸-2-옥소)피페리딜]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-194
5-(N-아세토히드록실이미도-3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-195
5-(N-벤질히드록실이미도-3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-196
5-(N-페나세토히드록실이미도-3-피페리딜)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-197
5-(2-모르폴린일)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-198
5-(N-메틸-2-모르폴린일)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-199
5-(N-이소프로필-2-모르폴린일)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-200
5-(N-벤질-2-모르폴린일)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-201
5-(N-아세틸-2-모르폴린일)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-202
5-[트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-203
5-[트랜스-4-아미노메틸시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-204
5-[트랜스-4-(N-이소프로필아미노)메틸시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-205
5-[트랜스-4-(N,N-디메틸아미노)메틸시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-206
5-[트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-207
5-[트랜스-4-(N-t-부톡시카르보닐아미노)메틸시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-208
5-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-209
5-[트랜스-4-(N,N-디메틸아미노)시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-210
5-[트랜스-4-(N-이소프로필아미노)시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-211
5-[트랜스-4-(N-아세틸아미노)시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-212
5-[시스-4-(N-t-부톡시카르보닐)메틸아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-213
5-(시스-4-메틸아미노시클로헥실)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-214
5-[시스-4-(N,N-디메틸)메틸아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-215
5-[시스-4-(N-이소프로필)메틸아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-216
5-[시스-4-(N-아세틸)메틸아미노시클로헥실]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-217
5-[3-(1,1-디메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐아미노)프로필]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-218
5-[3-(1,1-디메틸-1-아미노)프로필]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-219
5-[3-(1,1-디메틸-1-(N,N-디메틸아미노))프로필]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-220
5-[3-(1,1-디메틸-1-(N-이소프로필아미노))프로필]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-221
5-[3-(1,1-디메틸-1-(N-아세틸아미노))프로필]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-222
5-[4-(1-카르복시아미디노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-223
5-[4-(1-N-메틸카르복시아미디노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-224
5-[4-(1-N-벤질카르복시아미디노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-225
5-[3-(1-카르복시아미디노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-226
5-[3-(1-N-메틸카르복시아미디노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-227
5-[3-(1-N-벤질카르복시아미디노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-228
5-[3-(N-t-부톡시카르보닐)아미노벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-229
5-(3-아미디노벤질)-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-230
5-[3-(N,N-디메틸아미노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-231
5-[3-(N-이소프로필아미노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-232
5-[3-(N-벤질아미노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-233
5-[3-(N-아세틸아미노)벤질]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-234
5-[4-(2-아미노)메틸이미다졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-235
5-[4-(2-N,N-디메틸아미노)메틸이미다졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-236
5-[4-(2-N-이소프로필아미노)메틸이미다졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-237
5-[4-(2-N-벤질아미노)메틸이미다졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-238
5-[4-(2-N-아세틸아미노)메틸이미다졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-239
5-[4-(2-아미노)메틸옥사졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-240
5-[4-(2-N,N-디메틸아미노)메틸옥사졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-241
5-[4-(2-N-이소프로필아미노)메틸옥사졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-242
5-[4-(2-N-벤질아미노)메틸옥사졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-243
5-[4-(2-N-아세틸아미노)메틸옥사졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-244
5-[4-(2-아미노)메틸티아졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-245
5-[4-(2-N,N-디메틸아미노)메틸티아졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-246
5-[4-(2-N-이소프로필아미노)메틸티아졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-247
5-[4-(2-N-벤질아미노)메틸티아졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-248
5-[4-(2-N-아세틸아미노)메틸티아졸일]-4-(4-피리딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 B-0001 내지 B-1573의 화합물들과 실시예 B-2270 내지 B-2462의 화합물들로부터의 생물학적 데이터는 하기 표에 나타낸다.
시험관내 P38-알파 키나제 저해 데이터는 다음과 같이 표시한 컬럼에 제시한다:
"P38 알파 키나제 IC50, uM 또는 농도(uM)에서의 저해율(%)"
LPS로 자극한 사람 U937 세포에서 TNF 생성을 저해하는 화합물의 효능을 측정하기 위한 시험관내 전체 세포 분석은 다음과 같이 표시한 컬럼에 제시한다:
"U937 세포 IC50, uM 또는 농도(uM)에서의 저해율(%)"
마우스 내 LPS 자극된 TNF 방출을 저해하는 화합물의 효능의 생체내 평가는 다음과 같이 표시한 컬럼에 제시한다:
"마우스 LPS 모델, 사전 투여 시간 및 투여량에서의 TNF 저해율(%)"
상기 투여량은 경구 튜브에 의해 투여되는 킬로그램 당 밀리그램(mpk)이고, 사전 투여 시간은 화합물을 투여했을 때, LPS 챌린지 전의 시간 수를 의미한다.
래트 내 LPS 자극된 TNF 방출을 저해하는 화합물의 효능의 생체내 평가는 다음과 같이 표시한 컬럼에 제시한다:
"래트 LPS 모델, 사전 투여 시간 및 투여량에서의 TNF 저해율(%)"
상기 투여량은 경구 튜브에 의해 투여되는 킬로그램 당 밀리그램(mpk)이고,사전 투여 시간은 화합물을 투여했을 때, LPS 챌린지 전의 시간 수를 의미한다.
실시예 C-74 내지 C-139의 다수의 화합물로부터 얻어진 생물학적 데이터는 하기 표에 제시한다.
시험관내 P38-알파 키나제 저해 데이터는 다음과 같이 표시한 컬럼에 제시한다:
"P38 알파 키나제 IC50(μM)"
LPS로 자극된 사람 전혈 내에서 TNF 생성을 저해하는 화합물의 효능을 측정하기 위한 시험관내 사람 전혈 분석 데이터는 다음과 같이 표시한 컬럼에 제시한다:
"사람 전혈 IC50(μM) 또는 농도(μM)에서의 저해율(%)"
래트에게서 LPS 자극된 TNF 방출을 저해하는 화합물의 효능에 대한 생체내 평가는 다음과 같이 표시한 컬럼에 제시한다:
"래트 LPS 모델, 사전 투여 시간 및 투여량에서의 저해율(%)"
상기에서, 투여량은 경구 튜브에 의해 투여된 킬로그램당 밀리그램(mpk)이고, 사전 투여 시간은 화합물을 투여할 때 LPS 챌린지 전 시간 수를 나타낸다.
관심 대상의 다른 화합물은 전술한 바와 같이, 그리고 하기 반응식 D-1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 반응식 중에서 R1및 R2치환기는 상기 정의된 바와 같다.
합성은 얼음욕 내에서 냉각시킨(0 내지 10℃) THF 또는 에테르와 같은 유기 용매 내에서 4-메틸피리미딘(2)을 LiHMDS, LDA 또는 tBuOK와 같은 염기로 처리하는 것으로 시작한다. 생성된 4-메틸음이온에 THF 또는 에테르 중의 이소니페코트산(1)의 적당히 보호된(Boc로 도시함) 에틸 에스테르를 가한다. 반응을 실온으로 가온하고, 4 시간 내지 20 시간 동안 교반한 후, 소정의 케톤(3)을 단리시킨 다음, 가수하여 반응 종료시킨다. 케톤(3)을 1 내지 5 시간 동안 환류 온도에서 용매로서 톨루엔 또는 벤젠 중에서 토실히드라지드로 축합 반응시켜서 히드라존(4)을 얻는다. 히드라존(4)을 LiHMDS 또는 LDA 또는 tBuOK 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에 0℃ 내지 70℃ 범위의 온도에서 적당히 치환된 염화 벤조일(5)과 반응시킨다. 반응물을 3 내지 6 시간 동안 교반한다. 보호기를 HCl 또는 H2SO4와 같은 산 수용액으로 산성 가수분해한 후, NaOH 또는 KOH와 같은 염기 수용액으로 중화시켜서 소정의 피라졸(6)을 얻는다. 피라졸(6)을 염기 존재 하에 산 염화물(7)로, 또는 표준 펩티드 커플링 조건(HOBt 또는 HATU와 같은 첨가제 및 N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 염기와의 EDC 또는 DCC 또는 PyBrOP) 하에서 염기(8)로 처리하여 소정의 피라졸 아미드(9)를 얻는다. 가장 빈번한 예로, 소정의 생성물은 메탄올, 에틸 아세테이트, 아세토니트릴 도는 에테르와 같은 용매로 직접 분쇄하거나 적당한 용매로부터 재결정하여 순수하게 얻을 수 있다.
다음 실시예는 본 발명의 일부를 구성하는 이들 추가의 화합물들의 제조 방법에 대한 상세한 설명을 포함한다. 이 상세한 설명은 단지 예시 목적으로 제공할 뿐, 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아니다. 모든 화합물들은 그들의 정해진 구조와 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타내었다.
실시예 D-1
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
단계 1: 오버헤드 기계식 교반기, N2주입구 및 열전쌍을 장착한 5 ℓ들이 4구 둥근 바닥 플라스크에 디-tert-부틸디카르보네이트 600 g(2.75 mol) 및 CH2Cl21.5 ℓ를 충전하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 에틸 이소니페코테이트 428 g(2.73 mol)을 첨가 깔대기에 의해 적가하였다. 첨가 반응은 45 분 소요되었으며, 온도가 0℃에서 17.4℃로 상승하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 2 시간 더 교반하였다. 용매를 진공 제거하여 황색 오일 725 g을 얻었다(잔류 용매는 남아있음).
단계 2: 오버헤드 기계식 교반기, N2주입구 및 열전쌍을 장착한 3 ℓ들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF 중의 LiHMDS 1.0 M 용액 1850 ㎖(1.85 mol)를 충전하였다. 플라스크를 5℃로 냉각시키고, 4-메틸피리미딘 68 ㎖(0.74 mol)를 교반 용액에 가하였다(순수). 이 용액에 THF 160 ㎖에 용해시킨 에틸-N-t-부틸카르보닐 이소니페코테이트 198 g(0.77 mol)을 가하였다. 얼음욕을 제거하고, 반응물을 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 500 ㎖로 ◎칭하고, 에틸 아세테이트 500 ㎖로 추출하였다. 유기상을 염수 500 ㎖로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 농축시켜서 갈색 오일 235 g을 얻었다.
단계 3: 오버헤드 기계식 교반기, 딘 스타크 트랩 및 열전쌍을 장착한 2 ℓ들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔 1.5 ℓ, N-t-부틸디카르보닐-1-(4-피페리딜)-2-(4-피리미딜)-1-에탄온 226 g(0.742 mol) 및 토실 히드라지드 138.4 g(0.743 mol)을 충전하였다. 용액을 2 시간 동안 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 반응물을 밤새도록 방치하였다. 미세한 침전물이 형성되었으며, 여과 제거하였다. 여액을 진공 농축시켜서 갈색 고형분을 얻었다. 이 고형분을 에틸 아세테이트 500 ㎖에 현탁시키고, 얻어진 혼합물을 5 시간 동안 초음파 처리욕에 놓았다. 혼합물을 얼음욕에서 냉각시킨 다음, 여과하여 함수 고형분 310 g을 얻었다. 이 고형분을 진공 오븐(40℃, 5 mm)에서 밤새도록 건조시켜서 소정의 히드라존 248 g을 얻었다(71%).1H NMR (CDCl3) δ9.03(d, J = 1.2 Hz, lH), 8.72(d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.89(d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.32(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26(dd, J = 5.2, 1.0 HZ, 1H), 4.03 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 2.71(t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 2.34(m, 1H), 1.66(d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.47(s, 9H), 1.38(m, 2H); MS(M + H): 474(베이스 피크).
단계 4:
방법 A. 오버헤드 기계식 교반기, N2주입구, 첨가 깔대기 및 열전쌍을 장착한 2 ℓ들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 THF 중의 LiHMDS 1.0 M 용액 400 ㎖(400 mmol)를 충전하였다. 용액을 -21.9℃로 냉각시키고, THF 400 ㎖ 중의 N-t-부틸카르보닐-1-(4-피페리딜)-2-(4-피리미딜)-1-에탄온 p-톨루엔술포닐 히드라존 62 g 용액을 서서히 가하였다. 온도는 첨가 반응 동안 -11℃를 초과하지 않았다. 용액을 -19.6℃로 재냉각시키고, p-클로로벤조일 클로라이드 23.0 g(THF 250 ㎖ 중의 131 mmol)을 서서히 가하였다. 온도는 첨가 반응 동안 -13℃를 초과하지 않았다. 냉각욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도로 가온하였다. 3 시간 후, 반응물을 3 N HCl 600 ㎖로 ◎칭하였다. 반응물을 환류 가온하고, 2 시간 동안 환류 하에 유지시켰다. 반응물을 밤새도록 주위 온도로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 Et2O로 세척하고, 수상을 2.5 N NaOH 1 ℓ로 세척하였다. 수상을 에틸 아세테이트(2 x 1000 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1 x 500 ㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 진공 농축시켜서 황색 고형분 21 g을 얻었다. 고형분을 2:1 Et2O/헥산 500 ㎖에 현탁시켰다. 초음파 처리 후, 고형분을 여과 분리하여 함수 고형분을 얻었다. 이 고형분을 진공 오븐 내에서 건조시켜서 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐) 피라졸 13.8 g을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) 9.18(s, 1H), 8.65(d, J = 5.2, 1H), 7.44(d, J = 8.5, 2H), 7.37 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.15(d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.16(m, 1H), 3.00(d, J = 11.9 Hz, 2H), 2.52(m, 2H), 1.69(m, 4H); MS(M + H): 340(베이스 피크).
방법 B. 3 ℓ3구 플라스크 내에서 800 ㎖ THF 중의 N-t-부틸카르보닐-1-(4-피페리딜)-2-(4-피리미딜)-1-에탄온 p-톨루엔술포닐 히드라존 200 g(423 mmol) 용액에 트리에틸아민 70 ㎖(500 mmol)을 가하였다. 용액을 얼음/염/물 욕 내에서 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 이 냉각 용액에 100 ㎖ THF 중의 4-클로로벤조일 클로라이드(74 g, 423 mmol) 용액을 가하였다. 첨가 반응이 종결된 후, 얼음욕을 제거하여 가열 맨틀로 대체하였다. 4-N,N-디메틸아미노피리딘(5 g, 40 mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 15 내지 30 분 동안 50℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 잔류물을 THF(100 ㎖)로 세척하였다. 합한 여액을 감압 하에 반고체가 될 때까지 증발시켰다.
반고체 잔류물을 450 ㎖ THF에 용해시키고, 12 N HCl 180 ㎖를 이 용액에 신속히 가하였다. 반응 혼합물을 1.5 내지 2 시간 동안 65℃로 가열한 후, 분별 깔대기로 옮겼다. 유기층을 버리고, 수상을 THF 200 ㎖로 2 회 세척하였다. 수상을 2 ℓ플라스크로 되돌리고, 얼음욕에서 0 내지 10℃로 냉각시켰다. 15 N 수산화암모늄(~ 180 ㎖)을 적가하여 용액의 pH 를 9 이하 내지 10으로 조절하였다. 이 혼합물을 분별 깔대기로 되돌리고, 가온된 n-부탄올(3 x 150 ㎖)로 추출하였다. 합한 n-부탄올상을 감압 하에 증발 건조시켰다. 그 다음, 잔류물을 메탄올(200 ㎖)로 교반하고, 여과한 후, 건조시켜서 소정의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 129 g(90%)을 회백색 고형분으로서 얻었다. 이 물질은 방법 A에서 제조한 물질과 모든 면에서 동일하였다.
단계 5: 1 ℓ둥근 바닥 플라스크에 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 34.2 g(102 mmol), CH2Cl2500 ㎖ 및 후니그 염기 26.6 ㎖(153 mmol)를 충전시켰다. 이 현탁액에 1-히드록시벤조트리아졸 16.5 g(122 mmol) 및 글리콜산 8.1 g(106 mmol)을 가하였다. 글리콜산을 첨가한 후, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 23.7 g(122 mmol)을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새도록 교반하였다. 반응물을 진공 농축시켜서 오일상 잔류물을 얻었다. 잔류물을 메탄올 400 ㎖ 및 2.5 N NaOH 50 ㎖에 용해시켰다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 N HCl로 pH 5로 산성화하고, CH2Cl2(6 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 상 종이를 통과시켜서 여과하고, 여액을 진공 건조시켜서 황색 잔류물을 얻었다. 잔류물을 아세토니트릴 75 ㎖로 처리하였다. 침전물이 형성되었다. 고형분을 여과하고, 추가의 아세토니트릴과 Et2O로 세척하여 N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 31.4 g을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) 9.20(s, 1H), 8.67(d, J = 4.8, 1H), 7.40(m, 4H), 7.17(d, J = 4.0, 1H), 4.53(m, 2H), 4.13(s, 2H), 3.77(m, 1H), 3.05(t, J = 12.7 Hz, 1H), 2.69(m, 1H), 1.90(m, 2H), 1.73(m, 2H); MS(M + H): 398(베이스 피크).
실시예 D-2
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염
25 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 65 mg(0.164 mmol) 및 디옥산 2.5 ㎖를 충전하였다. 이 현탁액에 디옥산 중의 4 N HCl 0.082 ㎖를 가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O 5 ㎖로 희석하고, 여과하였다. 고형분을 진공 하에 12 시간 동안 고형 CaSO4상에서 건조시켜서 N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염 68 mg을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) 9.18(s, 1H), 8.63(d, J=5.37 Hz, 1H), 7.40(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.33(d, J = 8.59 Hz, 2H), 7.15(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.06(m, 2H), 3.72(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.97(m, 1H), 2.62(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.64(m, 2H); MS(M + H): 398
실시예 D-3
N-(2-메톡시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(푸마르산염)
CH2Cl220 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-1, 단계 3) 250 mg(0.74 mmol) 및 N,N-디메틸아미노 피리딘 180 mg(1.48 mmol)의 현탁액에 2-메톡시아세틸 클로라이드 88 mg(0.81 mmol)을 가하였다. 반응물을 5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl 20 ㎖로 ◎칭하였다. 혼합물을 n-부틸 알코올로 추출한 후, 유기층을 염수로 세척하였다. 용매를 제거하여 오일 72 mg을 얻었다. 이 오일을 가온한 MeOH 1 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 가온한 MeOH 중의 푸마르산 1 당량의 가온 용액과 합하였다. 용액을 주위 온도로 냉각시키고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 Et2O로 분쇄하였다. 생성된 고형분을 여과 분리하여 회백색 분말 56 mg을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) 13.23(bs, 1H), 9.19(d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.65(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.41(m, 4H), 7.16(dd, J = 5.4, 1.2 Hz, 1H), 4.45(bd, J = 11.1 Hz, 1H), 4.11(qAB, J = 39.0, 13.8 Hz, 2H), 3.86(bd, J = 12.9 Hz, 1H), 3.32(m, 4H), 3.04(bt, J = 12.3 Hz, 1H), 2.63(bt, J = 12.0 Hz, 1H), 1.77(m, 4H); MS(M + H): 411(베이스 피크).
실시예 D-4
N-(2-히드록시-2-메틸프로피온일)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염
단계 1: CH2Cl230 ㎖ 중의 5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸(실시예 C-1, 단계 3) 2.05 g(6.1 mmol) 및 N,N-디메틸아미노 피리딘 3.7 g(30.5 mmol)의 현탁액에 2-아세톡시-2-메틸프로피온일 클로라이드 1.06 mg(7.3 mmol)을 가하였다. 반응물을 밤새도록 주위 온도에서 교반하였다. 반응물을 포화 NH4Cl과 물로 ◎칭하였다. 생성된 수상을 CH2Cl2로 추출하였다. 합한 유기층을 진공 농축시켜서 오일상 고형분을 얻었다. 잔류물을 CH3CN으로 처리하고, 15 분 동안 방치하였다. 생성된 현탁액을 Et2O로 희석하고, 여과하여 고형분 2.2 g을 얻었다. LC/MS에 의한 분석은 이 고형분이 히드록시 유도체와 아세톡시 유도체의 혼합물이라는 것을 나타내었다. 이 고형분을 더 이상 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2: MeOH 10 ㎖ 중의 단계 1로부터 얻어진 고형분 1 g 용액을 고형 K2CO3500 mg으로 처리하였다. 혼합물을 밤새도록 주위 온도에서 교반하였다. 현탁액을 물로 처리하고, 얻어진 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 상 분리 종이를 통과시켜 여과하고(잔수 제거), 진공 농축시켜서 오일상 고형분을 얻었다. 고형분을 진공 건조시키고, CH3CN으로 처리하였다. 현탁액을 여과하여 회백색고형분 825 mg을 얻었다. 이 고형분을 디옥산 5 ㎖에 용해시키고, 디옥산 중의 4 N HCl 0.5 ㎖를 가하였다. 현탁액을 1 시간 동안 교반하고, 현탁액을 여과하여 고형분을 얻었다. 고형분을 Et2O로 세척하고, 생성된 현탁액을 여과하여 표제 화합물 900 mg을 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) 9.23(s, 1H), 8. 69(s, 1H), 7.45(m, 4H), 7.19(s, 1H), 4.8(br m, 4H), 3.85(m, 2H), 3.38(m, 1H), 1.89(m, 2H), 1.72(m, 2H), 1.37 (s, 6H); MS(M + H): 426(베이스 피크).
실시예 D-5
(S)-N-(2-히드록시프로피온일)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염
실시예 C-1의 방법을 따르고, (S)-락트산을 글리콜산 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6) 13.15(s, br, 1H), 9.12(d, J = 1.07 Hz, 1H), 8.59(d, J = 5.37 Hz, 1H), 7.39(d, J = 7.79 Hz, 2H), 7.31(d, J = 8.33, 2H), 7.10(dd, 5.1 Hz, 1H), 4.76(m, 1H), 4.41(m, 2H), 3.99(m, 1H) 2.97(m, 1H), 2.45(m, 1H), 1.83(m, 2H), 1.64(m, 2H), 1.15(m, 3H); MS(M + H): 412(베이스 피크).
실시예 D-6
(R)-N-(2-히드록시프로피온일)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸 염산염
실시예 C-1의 방법을 따르고, (R)-락트산을 글리콜산 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR( CDCl3) 9.24(s, 1H), 8.52(d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.32-7.36(m, 4H), 6.98(d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.72(d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.55(br, 1H), 3.88(d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.66(br, 1H), 3.19(br, 1H), 2.82(t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.10(br, 2H), 1.37(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.81-1.90(m, 2H); MS(M + H): 412(베이스 피크).
실시예 D-7
(R)-N-(2-히드록시-2-페닐아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, (R)-페닐아세트산을 글리콜산 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(DMSO-d6) 9.15(d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.63(d, J =5.4 Hz, 1H), 7.40(m, 9H), 7.13(t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.43(d, J = 19.5 Hz, 1H), 4.51(s, 1H), 4.04(m, 1H), 3.33(m, 4H), 2.8(m, 2H), 1.68(m, 3H); MS(M + H): 474(베이스 피크) .
실시예 D-8
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 4-플루오로벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(DMF-d7) 13.48(s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.86(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.71(br, 2H), 7.42(bd, J = 5.2 Hz, 3H), 4.78(br, 1H), 4.43(s, 2H), 4.04(br, 1H), 3.79(br, 1H), 3.70(s, 1H), 3.34(t, J = 12.2 Hz, 1H), 3.0(br, 1H), 2.21(d, J = 10.9 Hz, 2H), 2.08(br, 1H); MS(M + H): 382(베이스 피크).
실시예 D-9
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-트리플루오로메틸페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 4-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(DMF-d7) 13.47(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.73(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.77(bd, J = 13.3 Hz, 4H), 7.34(d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.61(br, 1H), 4.26(s, 2H), 3.87(br, 1H), 3.52(s, 2H), 3.17(t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.8(br, 1H), 2.02(br, 2H), 1.91(br, 1H); MS(M + H): 432(베이스 피크).
실시예 D-10
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(4-트리플루오로메톡시페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 4-트리플루오로메톡시벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 1H NMR(DMF-d7) 13.55 (s, 1H), 9.40(s, 1H), 8.88(d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.81(d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.64(br, 2H), 7.47(d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.75(br, 1H), 4.42(s, 2H),4.04(d, J = 12.5 Hz, 1H), 3.69(br, 2H), 3.34(t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.0(br, lH), 2.20(d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.05(br, 1H); MS(M + H): 448(베이스 피크).
실시예 D-11
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(3-클로로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 3-클로로벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(DMF-d7) 13.41(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.73(d, J = 4.9 Hz, lH), 7.56(s, 1H), 7.49(br, 2H), 7.41(br, 1H), 7.32(d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.60(d, J = 12.7 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.87(d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.52(bs, 2H), 3.17(t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.84(d, J = 12.5 Hz, 1H), 2.03(d, J = 11.9 Hz, 2H); MS(M + H): 398(베이스 피크).
실시예 D-12
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(3-플루오로페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 3-플루오로벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H NMR(DMF-d7) 13.38(s, 1H), 9.24(s, 1H), 8.72(d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.49(dd, J = 8.0 및 6.2 Hz, 1H), 7.24-7.32(m, 4H), 4.60(d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.25(s, 2H), 3.87(d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.55-3.60(m, 1H), 3.52(s, 1H), 3.17(t, J = 12.2 Hz, 1H), 2.82(d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.03(d, J = 10.9 Hz, 2H), 1.83-1.96(m, 1H); MS(M + H): 382(베이스 피크).
실시예 D-13
N-(2-히드록시아세틸)-5-(4-피페리딜)-4-(4-피리미딜)-3-(3-트리플루오로메틸페닐)피라졸
실시예 C-1의 방법을 따르고, 3-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드를 4-클로로벤조일 클로라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
하기 실시예들은 실시예 C1 내지 C13의 합성에 대해 전술한 방식과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.1H NMR(DMF-d7) 13.76(s, 1H), 9.41(s, 1H), 8.91(d, J = Hz, 1H), 8.02(s, 1H), 7.95(t, J = 6.5 Hz, 2H), 7.85(t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53(d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.78(d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.45(d, J = 16.3 Hz, 2H), 4.06(d, J= 12.5 Hz, 1H), 3.69(bs, 2H), 3.34(t, J = 11.3 Hz, 1H), 3.01(d, J = 13.1 Hz, 1H), 2.20 (d, J = l1.1 Hz, 2H), 2.12(br, 1H); MS(M + H): 432(베이스 피크).
실시예 D-14
5-[4-N-(2-히드록시-2-(2-클로로페닐)아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-15
5-[4-N-(2-히드록시-2-(3-클로로페닐)아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-16
5-[4-N-(1-히드록시-1-시클로헥실아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-17
5-[4-N-(2-히드록시-1-시클로헥실아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-18
5-[4-N-(3-히드록시-1-시클로헥실아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-19
5-[4-N-(4-히드록시-1-시클로헥실아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-20
5-[4-N-(1-히드록시-1-시클로펜틸아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-21
5-[4-N-(2-히드록시-1-시클로펜틸아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-22
5-[4-N-(3-히드록시-1-시클로펜틸아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-23
5-[4-N-(3-히드록시프로피오닐)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-24
5-[4-N-(2-히드록시-3,3,3-트리클로로프로피오닐)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-25
5-[4-N-(2-히드록시-3-메틸부티릴)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-26
5-[4-N-(2-히드록시이소카프로일)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-27
5-[4-N-(2-히드록시-2-시클로헥실아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-28
5-[4-N-(2-히드록시-(4-메톡시페닐)아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-29
5-[4-N-(2-히드록시-(3-메톡시페닐)아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-30
5-[4-N-(2-히드록시-2-(4-트리플루오로메틸페닐)아세틸)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-31
5-[4-N-(2-히드록시-3-페닐프로피온일)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-32
5-[4-N-(2-히드록시-3-(4-하이드록시페닐)프로피오닐)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-33
5-[4-N-(2-히드록시-3-이미다졸프로피온일)피페리딜]-4-(4-피리미딜)-3-(4-클로로페닐)피라졸
2-치환 피리미딘일 피라졸의 합성은 반응식 2에 도시하였다. 염기(LiHMDS 또는 LDA 또는 tBuOK 중에서 선택되는 염기) 조건 하에 테트라히드로푸란 또는 에테르와 같은 무수 용매 내에서 2-메틸메르캅토-4-메틸 피리미딘(10)을 N-Boc 메틸 에스테르와 반응시켜서 소정의 케톤(11)을 얻는다. 환류 조건 하에 톨루엔이나 벤젠 내에서 케톤(11)을 토실 히드라진으로 축합 반응시켜서 히드라존(12)을 얻는다. 염기(LiHMDS 또는 LDA 또는 tBuOK 중에서 선택되는 염기) 조건 하에 테트라히드로푸란 또는 에테르와 같은 무수 용매 내에서 히드라존(12)을 탈양성자화시킨 다음, 적당히 치환된 벤조일 클로라이드(5)와 계내 반응시켜서 물로 완만히 반응 종료시킨 후, 소정의 완전히 보호된 피라졸(13)을 얻는다. 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 내에서 피라졸(13) 내에 존재하는 2-메르캅토메틸기를, 한정하는 것은 아니지만 옥손(등록 상표), H2O2또는 mCPBA 중에서 선택되는 산화제로 산화시켜서 2-메탄 술포닐 피라졸(14)을 얻는다. 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시포름아미드 또는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 20℃ 내지 200℃ 범위의 온도에서 2-메탄 술포닐 피라졸(14) 내 2-메탄술폰기를 각종 아민, 아릴옥시드 또는 알콕시드로 용이하게 치환시킨다. 이들 반응 조건 하에서, 피라졸 상의 토실 보호기도 동시에 탈보호된다. 물로 반응 종료시켜서 소정의 토실 탈보호된 2-알콕시 또는 2-아릴옥시 또는 2-아미노 치환된 피라졸(15)을 얻는다. 알콕시드와 아릴옥시드는 테트라히드로푸란, 디옥산 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 내에서 LiHMDS, NaH, LDA 또는 tBuOK와 같은 염기로 이들 각각의 알코올 또는 아릴옥시드로부터 발생된다. 치환 피라졸(15) 내의 나머지 N-Boc의 탈보호는 디클로로메탄 또는 디옥산과 같은 용매 내에서 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 수행하여 피라졸(16)을 얻는다. 염기 존재 하에 산 염화물(7)로, 또는 표준 펩티드 커플링 조건(HOBt 또는 HATU와 같은 첨가제 및 N-메틸모르폴린 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기와의 EDC 또는 DCC 또는 PyBrOP) 하에 산(8)으로 피라졸(16)을 처리하여 소정의 최종 생성물(17)을 얻는다.
다음 2-치환 피리미딘 화합물은 전술한 바와 같이, 특히 상기 반응식 D-2에 개략 설명된 방식과 유사한 방식으로 제조할 수 있다.
실시예 D-34
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-티오메틸)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-35
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-메탄술포닐)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-36
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-아미노)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-37
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-메틸아미노)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-38
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-이소프로필아미노)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-39
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-S-메틸벤질아미노)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-40
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-R-메틸벤질아미노)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-41
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(2-메톡시)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-42
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(p-플루오로페녹시)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
실시예 D-43
5-[4-N-(2-히드록시아세틸)피페리딜]-4-[4-(p-플루오로아닐리노)피리미딜]-3-(4-클로로페닐)피라졸
피페리딘 유사체(6)에 대하여 상기 반응식 D-1에 개략 설명된 방식과 유사한 방식으로, 아미노시클로헥산 유사체는 반응식 D-1 중의 화합물(1)을 시스-아미노시클로헥산 카르복실산(10) 또는 트랜스-아미노시클로헥산 카르복실산(11) 또는 트랜스-아미노메틸시클로헥산 카르복실산(12)의 적당히 보호된(Boc로 도시됨) 메틸 또는 에틸 에스테르로 치환시킴으로써 제조되는데, 각기 시스-아미노시클로헥산(13) 또는 트랜스-아미노시클로헥산(14) 또는 트랜스아미노메틸시클로헥산(15)이 얻어진다(반응식 3). 나트륨 시아노보로히드리드 또는 나트륨 트리아세톡시보로히드리드와 같은 환원제의 존재 하에 메탄올, 에탄올, 아세트산, 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 내에서 알데히드 또는 케톤 1 내지 1.5 당량으로 화합물(13, 14 또는 15) 상에서 적당한 환원 알킬화 반응을 실행하여 각기 소정의 모노-알킬화 유도체(16, 17 또는 18)를 얻는다.
디메틸 유도체(19, 20 또는 21)는 포름알데히드와 포름산 혼합물 내에서 40℃ 내지 110℃ 범위의 온도에서 아미노시클로헥산(13, 14 또는 15) 각각의 용액을 가열하여 제조할 수 있다.
관심 대상의 화합물의 다른 기로는 다음과 같은 기가 있다:
다수의 화합물에 대한 생물학적 데이터는 하기 표에 나타낸다. 시험관내 p38 알파 키나제 저해 데이터는 "p38 알파 키나제 IC50(μM)"로 표시한 컬럼 내에 제시한다. LPS로 자극된 사람 전혈 내에서 TNF 생성을 저해하는 화합물의 효능을 측정하기 위한 시험관내 사람 전혈 분석 데이터는 "HWB IC50(μM)"로 표시한 컬럼 내에 제시한다. 래트에게서 LPS 자극된 TNF 방출을 저해하는 화합물의 효능에 대한 생체내 평가는 "투여량(mg/kg)에서의 래트 LPS/저해율(%)"로 표시한 컬럼 내에 제시하며, 상기에서, 투여량은 LPS 챌린지 4 시간 전 경구 튜브에 의해 투여된 킬로그램당 밀리그램(mpk)이다.

Claims (160)

  1. 하기 화학식 ⅠB
    를 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아랄옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌,알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R2는 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 알콕시알키닐렌, 및 하이드록시아실에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피퍼리디닐이고, 여기서, 상기 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 알콕시알키닐렌, 및 하이드록시아실 치환기는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며; 또는
    R2는 하이드록시사이클로알킬 및 알콕시사이클로알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피퍼리디닐이고, 여기서, 상기 하이드록시사이클로알킬 및 알콕시사이클로알킬 치환기는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며; 및
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식에서 선택되며,
    상기 식에서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄옥시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 알콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, R2는 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 알콕시알키닐렌, 하이드록시알킬카보닐, 하이드록시알케닐카보닐, 및 하이드록시알키닐카보닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로치환된 피퍼리디닐이고, 여기서, 상기 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 알콕시알키닐렌, 하이드록시알킬카보닐, 하이드록시알케닐카보닐, 및 하이드록시알키닐카보닐 치환기는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R2는 하이드록시사이클로알킬, 알콕시사이클로알킬, 및 하이드록시사이클로알킬카보닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피퍼리디닐이고, 여기서, 상기 하이드록시사이클로알킬, 알콕시사이클로알킬, 및 하이드록시사이클로알킬카보닐 치환기는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 식
    으로 구성된 그룹의 화합물, 그것의 토토머 및 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 XB
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 및
    R2는 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 하이드록시알킬카보닐, 및 하이드록시알케닐카보닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피퍼리디닐이고, 여기서, 상기 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 알콕시알킬렌, 알콕시알케닐렌, 하이드록시알킬카보닐, 및 하이드록시알케닐카보닐 치환기는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R2는 하이드록시사이클로알킬 및 하이드록시사이클로알킬카보닐에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 피퍼리디닐이고, 여기서, 상기 하이드록시사이클로알킬 및 하이드록시사이클로알킬카보닐 치환기는 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴 및 헤테로사이클일에서 선택되고, 여기서, R4는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R5는 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내며, 여기서, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, R2는 피퍼리딘 링의 말단의 질소 헤테로원자 또는 말단의 질소 헤테로원자에 인접한 탄소 링 원자에 부착된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피퍼리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 4 항에 있어서, Z는 탄소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4 항에 있어서, Z는 질소 원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 4 항에 있어서, R1은 하이드리도, 알킬, 하이드록시알킬 및 알키닐에서선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 4 항에 있어서, R1은 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 4 항에 있어서, R2는 저가 하이드록시알킬, 저가 하이드록시알킬카보닐 및 하이드록시사이클로알킬카보닐에서 선택된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피퍼리디닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 4 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 4 항에 있어서, R4는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 4 항에 있어서, R4는 하나 이상의 클로로 라디칼로 메타 또는 파라 위치에서 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 4 항에 있어서, R5는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 XX:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고;
    R400은 하이드록시알킬, 하이드록시알킬카보닐, 및 알콕시알킬렌에서 선택되고, 여기서, 상기 하이드록시알킬, 하이드록시알킬카보닐 및 알콕싱라킬렌은 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R400은 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상이 치환기로 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬카보닐이고, 여기서, 상기 사이클로알킬, 알킬, 아릴, 아릴알킬, 할로알킬, 및 헤테로아릴알킬 치환기는 알킬렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R401a및 R401b는 수소, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택되며, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 독립적으로 선택되며; 및
    R402는 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시에서 선택되며, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서, R400은 저가 하이드록시알킬, 저가 하이드록시알킬카보닐 및 저가 알콕시알킬렌에서 선택되고, 상기 저가 하이드록시알킬, 저가 하이드록시알킬카보닐 및 저가 알콕시알킬렌은 사이클로알킬, 저가 알킬, 페닐, 저가 페닐알킬, 저가 할로알킬, 및 저가 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 상기 사이클로알킬, 저가 알킬, 페닐, 저가 페닐알킬, 저가 할로알킬, 및 저가 헤테로아릴알킬 치환기는 저가 알킬렌, 저가 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있으며; 또는
    R400은 사이클로알킬, 저가 알킬, 페닐, 저가 페닐알킬, 저가 할로알킬, 및 저가 헤테로아릴알킬에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬카보닐이고, 상기 사이클로알킬, 저가 알킬, 페닐, 저가 페닐알킬, 저가 할로알킬, 및 저가 헤테로아릴알킬 치환기는 저가 알킬렌, 저가 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R401및 R401b는 수소, 할로, 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시, 시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐에서 독립적으로 선택되며, 상기 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시, 시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐 치환기는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 저가 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일 및 저가 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R402는 수소, 페닐, 저가 알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시에서 선택되고, 상기 페닐, 저가 알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 임의로 선택될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 15 항에 있어서, Z는 탄소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 15 항에 있어서, Z는 질소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 15 항에 있어서, R400은 임의로 치환된 하이드록시알킬카보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 15 항에 있어서, R400은 임의로 치환된 하이드록시사이클로알킬카보닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 15 항에 있어서, R400은 임의로 치환된 알콕시알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 15 항에 있어서, R400은 임의로 치환된 하이드록시알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 15 항에 있어서, R401은 하나 이상의 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 15 항에 있어서, R401은 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 15 항에 있어서, R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 저가 하이드록시알킬카보닐이고;
    R401a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 2-하이드록시아세틸, 2-하이드록시-프로프리오닐, 2-하이드록시-2-메틸프로피오닐, 2-하이드록시-2-페닐아세틸, 3-하이드록시프로프리오닐, 2-하이드록시-3-메틸부티릴, 2-하이드록시이소카프로필, 2-하이드록시-3-페닐프로프리오닐, 및 2-하이드록시-3-이미다졸일프로프리오닐에서 선택되고;
    R401a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서, R401a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 27 항에 있어서, R401a는 파라-클로로이고, R401b는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 저가 하이드록시사이클로알킬카보닐이고;
    R401a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 1-하이드록시-1-사이클로헥실아세틸, 2-하이드록시-1-사이클로헥실아세틸, 3-하이드록시-1-사이클로헥실아세틸, 4-하이드록시-1-사이클로헥실아세틸, 1-하이드록시-1-사이클로펜틸아세틸, 2-하이드록시-1-사이클로펜틸아세틸, 및 3-하이드록시-1-사이클로펜틸아세틸, 2-하이드록시-2-사이클로펙실아세틸에서 선택되고;
    R401a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 31 항에 있어서, R401a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 저가 하이드록시알킬이고;
    R401는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 하이드록시이소프로필에서 선택되고;
    R401a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 34 항에 있어서, R401a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 저가 알콕시알킬렌이고;
    R401a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 15 항에 있어서,
    R400은 임의로 치환된 메톡시메틸렌, 메톡시에킬렌, 메톡시프로필렌, 메톡시이소프로필렌, 에톡시메틸렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 및 에톡시이소프로필렌에서 선택되고;
    R401a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R402는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37 항에 있어서, R401a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 하기 화학식 ⅠC:
    를 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알ㅋ고시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사일클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로사이클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되고; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아라킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되며; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되며; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 여기서, 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R2는 임의로 치환된 하이드록시알킬, 알킬아미노알킬렌 및 사이클로알킬아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 사이클로헥실이고; 및
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 여기서, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선태된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될며, 여기서, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 39 항에 있어서, 하기 식
    으로 구성된 그룹의 화합물, 그것의 토토머 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 39 항에 있어서, 하기 화학식 XC:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며;
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로사이클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되며; 및
    R2는 임의로 치환된 하이드록시알킬, 알킬아미노알킬렌 및 사이클로알킬아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 사이클로헥실이고; 및
    R4는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R5는 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 나타내며, 여기서, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 41 항에 있어서, R2는 사이클로헥실 고리의 4-위치 탄소 고리에 부착된 적어도 하나의 치환기로 치환된 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제 41 항에 있어서, Z는 탄소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제 41 항에 있어서, Z는 질소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 41 항에 있어서, R1은 하이드리도, 알킬, 하이드록시알킬 및 알키닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 41 항에 있어서, R1은 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 41 항에 있어서, R2는 임의로 치환된 저가 하이드록시알킬, 저가 알킬아미노알킬렌 및 사이클로알킬아미노에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환된 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 41 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 41 항에 있어서, R4는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에 임의로 치환되어 있는 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 41 항에 있어서, R4는 하나 이상의 클로로 라디칼로 메타 또는 파라 위치에 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 41 항에 있어서, R5는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 41 항에 있어서, 하기 화학식 XXIA:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소 원자 또는 질소 원자를 나타내고;
    R403은 하이드록시알킬, 알킬아미노알킬렌 및 사이클로알킬아미노에서 선택되고; 및
    R404a및 R404b는 수소, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택되고, 여기서, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R405는 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시에서 선택되며, 여기서, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌,알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 52 항에 있어서,
    R403은 저가 하이드록시알킬, 저가 알킬아미노알킬렌 및 사이클로알킬아미노에서 선택되며; 및
    R404a및 R404b는 수소, 할로, 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시, 시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시, 시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐 치환기는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 저가 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R405는 수소, 페닐, 저가 알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시에서 선택되며, 여기서, 상기 페닐, 저가알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 52 항에 있어서, Z는 탄소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 52 항에 있어서, Z는 질소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 52 항에 있어서, R403은 임의로 치환된 하이드록시알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 52 항에 있어서, R403은 임의로 치환된 알킬아미노알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 57 항에 있어서, R403은 임의로 치환된 디알킬아미노알킬렌인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제 52 항에 있어서, R403은 임의로 치환된 사이클로알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제 52 항에 있어서, R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 52 항에 있어서, R404a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 52 항에 있어서, R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 52 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 저가 하이드록시알킬이고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제 52 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 및 하이드록시부틸에서 선택되고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 64 항에 있어서, R404a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 52 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 저가 알킬아미노알킬렌이고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고;
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 52 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 메틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 메틸아미노프로필렌, 에틸아미노메틸렌, 에틸아미노에틸렌, 에틸아미노프로필렌, 프로필아미노메틸렌, 프로필아미노에틸렌, 프로필아미노프로필렌, 디메틸아미노메틸렌, 디메틸아미노에틸렌, 디메틸아미노프로필렌, 디에틸아미노메틸렌, 디에틸아미노에틸렌, 디에틸아미노프로필렌, 디프로필아미노메틸렌, 디프로필아미노에틸렌, 및 디프로필아미노프로필렌에서 선택되고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 67 항에 있어서, R404a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 52 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 사이클로알킬아미노이고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  70. 제 52 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실에서 선택되고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  71. 하기 화학식 XXIB:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
    R403은 알킬아미노에서 선택되고; 및
    R404a및 R404b는 수소, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R405는 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시에서 선택되며, 여기서, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 71 항에 있어서,
    R403은 저가 알킬아미노에서 선택되며; 및
    R404a및 R404b는 수소, 할로, 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시, 시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시, 시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐 치환기는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 저가 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R405는 수소, 페닐, 저가 알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시에서 선택되며, 여기서, 상기 페닐, 저가 알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제 71 항에 있어서, Z는 탄소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제 71 항에 있어서, Z는 질소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제 71 항에 있어서, R403은 임의로 치환된 디알킬아미노인 것을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제 71 항에 있어서, R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제 71 항에 있어서, R404a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  78. 제 71 항에 있어서, R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제 71 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 저가 알킬아미노이고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고;
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  80. 제 71 항에 있어서,
    R403은 임의로 치환된 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 이소부틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 디-n-프로필아미노, 디-이소프로필아미노, 디-n-부틸아미노, 디-sec-부틸아미노, 디-t-부틸아미노, 및 디-이소부틸아미노에서 선택되고;
    R404a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고; 및
    R405는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  81. 제 80 항에 있어서, R404a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  82. 하기 화학식 XXII:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
    R406은 알키닐이고; 및
    R407a및 R407b는 수소, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 시아노, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시, 하이드록시, 알킬, 알케닐, 및 알키닐 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시에서 독립적으로 선택되며; 및
    R408은 수소, 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시에서 선택되며, 여기서, 상기 아릴, 알킬아미노, 알킬티오, 알킬옥시, 아릴옥시, 아릴아미노, 아릴티오, 아랄콕시 치환기는 하나 이상의 알킬렌, 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬설포닐, 알킬설피닐, 알킬티오, 알콕시알킬, 아릴옥시, 헤테로사이클일, 및 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제 82 항에 있어서,
    R406은 저가 알키닐에서 선택되며; 및
    R407a및 R407b는 수소, 할로, 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시,시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐에서 독립적으로 선택되며, 여기서, 상기 저가 할로알킬, 저가 할로알콕시, 저가 알콕시, 시아노, 하이드록시, 저가 알킬, 저가 알케닐, 및 저가 알키닐 치환기는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 저가 알키닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R408은 수소, 페닐, 저가 알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시에서 선택되며, 여기서, 상기 페닐, 저가 알킬아미노, 저가 알킬티오, 저가 알킬옥시, 페닐옥시, 페닐아미노, 페닐티오, 및 페닐알콕시는 하나 이상의 저가 알킬렌, 저가 알케닐렌, 하이드록시, 할로, 저가 할로알킬, 저가 알콕시, 케토, 아미노, 니트로, 시아노, 저가 알킬설포닐, 저가 알킬설피닐, 저가 알킬티오, 저가 알콕시알킬, 페닐옥시, 헤테로사이클일, 및 저가 헤테로아랄콕시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머로 임의로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제 82 항에 있어서, Z는 탄소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제 82 항에 있어서, Z는 질소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제 82 항에 있어서, R407a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 82 항에 있어서, R407a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  88. 제 82 항에 있어서, R408은 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  89. 제 82 항에 있어서,
    R406은 임의로 치환된 저가 알키닐이고;
    R407a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고;및
    R408은 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제 82 항에 있어서,
    R406은 임의로 치환된 에티닐, 프로피닐 및 부티닐에서 임의로 선택되고;
    R407a는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 선택되고;및
    R408은 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제 82 항에 있어서, R406은 프로파질인 것을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제 82 항에 있어서, R407a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  93. 하기 화학식 IA
    를 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌,알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아랄옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 및 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌,알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R2는 메캅토, 아릴(하이드록시알킬)아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노카보닐알킬렌, 알킬카보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬티오, 알킬아미노카보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카보닐알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카복시알킬티오, 알콕시카보닐알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알콕시카보닐아미노알콕시, 아랄키티오, 헤테로사이클일알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카복시알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 헤테로사이클일알킬옥시에서 선택되고; 또는
    R2는 R200-헤테로사이클일-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-사이클로알킬-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -C(O)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; 및
    -O-;에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내고;
    R201은 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 알킬카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노알킬, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z는 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 또는
    R2는 -NHCR204R205이고, 여기서 R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
    R2는 -C(NR206)R207이고, 여기서 R206은 수소 및 하이드록시에서 선택되고, R207은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되고; 및c
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며,
    여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴콕시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    제공된 R3는 2-피리디닐이 아니고, 이 때 R4는 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 고리이고, R1은 하이드리도이고; 및
    또한, R2는 -R200-헤테로사이클일-R201, -R200-아릴-R201, 또는 -R200-비치환된 사이클로알킬-R201이고, 이 때 R4는 하이드리도이고; 및
    또한, R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 및
    또한, R1은 메틸설포닐페닐이 아니고; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  94. 하기 화학식 IXA:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 및
    R1은 하이드리도, 저가 알킬, 저가 하이드록시알킬, 저가 알키닐, 저가 아랄킬, 저가 아미노알킬 및 저가 알킬아미노알킬에서 선택되며; 및
    R2는 저가 하이드록시알킬아미노이고; 또는
    R2는 -R200-헤테로사이클일-R201또는 -R200-사이클로알킬-R201이고,
    여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내고;
    R201은 하이드록시, 저가 하이드록시알킬, 저가 사이클로알킬, 저가 하이드록시알킬카보닐, 저가 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 저가 알콕시알킬렌, 저가 알콕시아릴렌, 저가 카복시알킬카보닐, 저가 알콕시알킬카보닐, 저가 헤테로사이클일알킬카보닐, 저가 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 저가 아미노알킬, 저가 아랄킬아미노, 저가 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 저가 알킬카보닐아미노, 저가 알킬카보닐아미노알킬렌, 저가 알킬아미노알킬카보닐, 저가 알킬아미노알킬카보닐아미노, 저가 아미노알킬카보닐아미노알킬, 저가 알콕시카보닐아미노, 저가 알콕시알킬카보닐아미노, 저가 알콕시카보닐아미노알킬렌, 저가 알킬이미도카보닐, 아미디노, 저가 알킬아미디노, 저가 아랄킬아미디노, 구아니디노, 저가 구아니디노알킬렌, 및 저가 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 저가 알킬, 아릴 및 저가 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    y는 0, 1, 2 또는 3이고; 및
    R4는 페닐, 바이페닐, 나프틸에서 선택되고, 여기서, 상기 아릴은 할로, 저가 알킬, 저가 알콕시, 아릴옥시, 저가 아랄콕시, 저가 할로알킬, 저가 알킬티오, 저가 알킬아미노, 니트로, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 할로, 아미노, 시아노, 아미노카보닐, 저가 알킬, 저가 알콕시, 하이드록시, 저가 아미노알킬, 저가 아랄킬, 저가 아랄킬옥시, 저가 아랄킬아미노, 저가 알콕시카보닐, 저가 알킬아미노, 저가 하이드록시알킬아미노, 저가 알킬카보닐, 저가 아랄케닐, 저가 아릴헤테로사이클일, 카복시, 저가 사이클로알킬아미노, 저가 하이드록시사이클로알킬아미노, 저가 알콕시카보닐아미노, 저가 알콕시아랄킬아미노, 저가 알킬아미노알킬아미노, 저가 헤테로사이클일아미노, 저가 헤테로사이클일알킬아미노, 저가 아랄킬헤테로사이클일아미노, 저가 알킬아미노카보닐, 저가 알킬카보닐, 저가 알콕시아랄킬아미노, 하이드라지닐, 및 저가 알킬하이드라지닐, 또는 -NR62R63(여기서, R62는 저가 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저가 알킬 또는 저가 페닐알킬임); 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 94 항에 있어서, R2는 R200-헤테로사이클일-R201인 것을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 94 항에 있어서, R2는 R200-사이클로알킬-R201인 것을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 94 항에 있어서, R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 프로파질에서 선택되고; 및
    R2는 R200-피퍼리디닐-R201, R200-피퍼라지닐-R201, 또는 R200-사이클로헥실-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 카복시프로필카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 메톡시프로필카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 에톡시프로필카보닐, 프로폭시메틸카보닐, 프로폭시에틸카보닐, 프로폭시프로필카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 피퍼리디닐메틸카보닐, 피퍼라지닐메틸카보닐, 모르폴리닐카보닐, 메틸설포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸아미노메틸카보닐, 에틸아미노메틸카보닐, 메틸카보닐아미노메틸렌, 에틸카보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카보닐아미노카보닐메틸렌, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메톡시에틸카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 에톡시에틸카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노메틸렌, 에톡시카보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카보닐, 에틸이미도카보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 및 벤질에서 독립적으로 선택되며; 및
    y는 0, 1 또는 2이며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 메틸티오, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 플루오로페닐에틸, 플루오로페닐에테닐, 플루오로페닐피라졸일, 시아노, 카복시, 메톡시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, 이미다졸일아미노, 모르폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 하이드라지닐 및 1-메틸하이드라지닐, 또는 -NR62R63(여기서, R62는 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질임); 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 97 항에 있어서, R2는 R200-피퍼리디닐-R201인 것을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 97 항에 있어서, R2는 R200-피퍼라지닐-R201인 것을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 97 항에 있어서, R2는 R200-사이클로헥실-R201인 것을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 94 항에 있어서, 하기 화학식 XA:
    을 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며; 및
    R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 프로파질에서 선택되며; 및
    R2는 R200-피퍼리디닐-R201이고, 여기서,
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 카복시프로필카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 메톡시프로필카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 에톡시프로필카보닐, 프로폭시메틸카보닐, 프로폭시에틸카보닐, 프로폭시프로필카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 피퍼리디닐메틸카보닐, 피퍼라지닐메틸카보닐, 모르폴리닐카보닐, 메틸설포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N,N-디프로필아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸아미노메틸카보닐, 에틸아미노메틸카보닐, 메틸카보닐아미노메틸렌, 에틸카보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카보닐아미노카보닐메틸렌, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메톡시에틸카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 에톡시에틸카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노메틸렌, 에톡시카보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카보닐, 에틸이미도카보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 및 벤질에서 독립적으로 선택되며; 및
    y는 0, 1 또는 2이며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카복시, 메톡시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, 이미다졸일아미노, 모르폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 및 에틸카보닐; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  102. 제 101 항에 있어서,
    R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 프로파질에서 선택되며; 및
    R2는 R200-피퍼리디닐-R201이고, 여기서,
    R200은
    메틸렌;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 메톡시프로필카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 에톡시프로필카보닐, 프로폭시메틸카보닐, 프로폭시에틸카보닐, 프로폭시프로필카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 메틸설포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 아미노카보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 또는 메틸설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202은 하이드리도, 메틸, 에틸, 페닐, 및 벤질에서 선택되며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 시아노, 카복시, 메톡시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 및 에틸카보닐; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  103. 제 101 항에 있어서,
    R1은 하이드리도이고; 및
    R2는 R200-피퍼리디닐-R201이고, 여기서,
    R200은
    메틸렌;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 메톡시페닐, 에톡시페닐, 프로폭시페닐, 하이드록시메틸카보닐,하이드록시에틸카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, N-벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 아미노카보닐, 메톡시카보닐아미노, 및 에톡시카보닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202은 하이드리도, 메틸, 에틸, 페닐, 및 벤질에서 선택되며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 및 디에틸아미노펜틸아미노; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  104. 제 101 항에 있어서,
    R1은 하이드리도이고; 및
    R2는 R200-피퍼리디닐-R201이고, 여기서,
    R200은
    메틸렌;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 메톡시에틸, 메틸카보닐, 하이드록시메틸카보닐, 메톡시메틸카보닐, 및 아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202은 하이드리도 및 메틸에서 선택되며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, 디에틸아미노에틸아미노; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로하는 화합물.
  105. 제 94 항에 있어서, 하기 화학식 XA:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내며; 및
    R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 프로파질에서 선택되며; 및
    R2는 R200-피퍼라지닐-R201이고, 여기서,
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 카복시프로필카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 메톡시프로필카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 에톡시프로필카보닐, 프로폭시메틸카보닐, 프로폭시에틸카보닐, 프로폭시프로필카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 피퍼리디닐메틸카보닐, 피퍼라지닐메틸카보닐, 모르폴리닐카보닐, 메틸설포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸아미노메틸카보닐, 에틸아미노메틸카보닐, 메틸카보닐아미노메틸렌, 에틸카보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카보닐아미노카보닐메틸렌, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메톡시에틸카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 에톡시에틸카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노메틸렌, 에톡시카보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카보닐, 에틸이미도카보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 및 벤질에서 독립적으로 선택되며; 및
    y는 0, 1 또는 2이며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카복시, 메톡시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, 이미다졸일아미노, 모르폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 및 에틸카보닐; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  106. 제 105 항에 있어서,
    R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 프로파질에서 선택되며; 및
    R2는 R200-피퍼라지닐-R201이고, 여기서,
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 에톡시에틸렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 카복시프로필카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 메톡시프로필카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 에톡시프로필카보닐, 프로폭시메틸카보닐, 프로폭시에틸카보닐, 프로폭시프로필카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 피퍼리디닐메틸카보닐, 피퍼라지닐메틸카보닐, 모르폴리닐카보닐, 메틸설포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸아미노메틸카보닐, 에틸아미노메틸카보닐, 메틸카보닐아미노메틸렌, 에틸카보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카보닐아미노카보닐메틸렌, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메톡시에틸카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 에톡시에틸카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노메틸렌, 에톡시카보닐아미노메틸렌, 및 메틸설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며;및
    R202및 R203은 하이드리도, 메틸, 에틸, 페닐, 및 벤질에서 독립적으로 선택되며; 및
    y는 0, 1 또는 2이며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 시아노, 카복시, 메톡시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 및 에틸카보닐; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  107. 제 94 항에 있어서, 하기 화학식 XA:
    를 갖고, 상기 식에서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고; 및
    R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 프로파질에서 선택되며; 및
    R2는 R200-사이클로헥실-R201이고, 여기서,
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 카복시프로필카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 메톡시프로필카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 에톡시프로필카보닐, 프로폭시메틸카보닐, 프로폭시에틸카보닐, 프로폭시프로필카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 피퍼리디닐메틸카보닐, 피퍼라지닐메틸카보닐, 모르폴리닐카보닐, 메틸설포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸아미노메틸카보닐, 에틸아미노메틸카보닐, 메틸카보닐아미노메틸렌, 에틸카보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카보닐아미노카보닐메틸렌, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메톡시에틸카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 에톡시에틸카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노메틸렌, 에톡시카보닐아미노메틸렌, 메틸이미도카보닐, 에틸이미도카보닐, 아미디노, 메틸아미디노, 메틸아미디노, 벤질아미디노, 구아니디노, 구아니디노메틸렌, 구아니디노에틸렌, 및 메틸설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 페닐, 및 벤질에서 독립적으로 선택되며; 및
    y는 0, 1 또는 2이며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 벤질, 시아노, 카복시, 메톡시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, 이미다졸일아미노, 모르폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 및 에틸카보닐; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제 107 항에 있어서,
    R1은 하이드리도, 메틸, 에틸, 하이드록시에틸 및 프로파질에서 선택되며; 및
    R2는 R200-사이클로헥실-R201이고, 여기서,
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시메틸렌, 메톡시에틸렌, 메톡시프로필렌, 에톡시에틸렌, 에톡시프로필렌, 프로폭시에틸렌, 프로폭시프로필렌, 메톡시페닐렌, 에톡시페닐렌, 프로폭시페닐렌, 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 벤조일, 클로로벤조일, 플루오로벤조일, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 카복시메틸카보닐, 카복시에틸카보닐, 카복시프로필카보닐, 메톡시메틸카보닐, 메톡시에틸카보닐, 메톡시프로필카보닐, 에톡시메틸카보닐, 에톡시에틸카보닐, 에톡시프로필카보닐, 프로폭시메틸카보닐, 프로폭시에틸카보닐, 프로폭시프로필카보닐, 메톡시페닐카보닐, 에톡시페닐카보닐, 프로폭시페닐카보닐, 피퍼리디닐메틸카보닐, 피퍼라지닐메틸카보닐, 모르폴리닐카보닐, 메틸설포닐메틸렌, 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸아미노메틸카보닐, 에틸아미노메틸카보닐, 메틸카보닐아미노메틸렌, 에틸카보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카보닐아미노카보닐메틸렌, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메톡시에틸카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 에톡시에틸카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노메틸렌, 및 에톡시카보닐아미노메틸렌으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 메틸, 에틸, 페닐, 및 벤질에서 독립적으로 선택되며; 및
    y는 0, 1 또는 2이며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸, 메톡시 및 에톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 플루오로, 클로로, 브로모, 하이드록시, 메틸, 에틸, 시아노, 카복시, 메톡시, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 메틸아미노, 디메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플루오로페닐메틸아미노, 플루오로페닐에틸아미노, 메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 메틸아미노펜틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 에틸아미노부틸아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 에틸아미노펜틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 및 에틸카보닐; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제 107 항에 있어서,
    R1은 하이드리도이고; 및
    R2는 R200-사이클로헥실-R201이고, 여기서,
    R200은
    메틸렌;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노프로필, 페닐아미노, 벤질아미노, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 에틸아미노에틸렌, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 메틸아미노메틸카보닐, 에틸아미노메틸카보닐, 메틸카보닐아미노메틸렌, 에틸카보닐아미노메틸렌, 아미노메틸카보닐아미노카보닐메틸렌, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시메틸카보닐아미노, 메톡시에틸카보닐아미노, 에톡시메틸카보닐아미노, 에톡시에틸카보닐아미노, 메톡시카보닐아미노메틸렌, 및 에톡시카보닐아미노메틸렌으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내며; 및
    R202은 하이드리도, 메틸, 페닐, 및 벤질에서 독립적으로 선택되며; 및
    R4는 페닐이고, 여기서, 상기 페닐은 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 및
    R5는 하이드리도, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 하이드록시프로필아미노, 하이드록시에틸아미노, 하이드록시부틸아미노, 하이드록시사이클로프로필아미노, 하이드록시사이클로부틸아미노, 하이드록시사이클로펜틸아미노, 하이드록시사이클로헥실아미노, (1-에틸-2-하이드록시)에틸아미노, 아미노메틸, 사이클로프로필아미노, 아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 디메틸아미노부틸아미노, 디메틸아미노펜틸아미노, 디에틸아미노에틸아미노, 디에틸아미노프로필아미노, 디에틸아미노부틸아미노, 및 디에틸아미노펜틸아미노; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  110. 제 94 항에 있어서, R2는 피퍼리딘 또는 피퍼라진 링의 말단 질소 헤테로원자에 인접한 탄소 링 원자 또는 말단 질소 헤테로원자에 부착된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피퍼라디닐 또는 피퍼라지닐 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  111. 제 94 항에 있어서, R2는 피퍼리딘의 마단 질소 헤테로원자에 인접한 타소 링 원자 또는 말단 질소 헤테로원자에 부착된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피퍼라디닐 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  112. 제 94 항에 있어서, R2는 피퍼라진 링의 말단 질소 헤테로원자에 인접한 탄소 링 원자 또는 말단 질소 헤테로원자에 부착된 적어도 하나의 치환기로 치환된 피퍼라지닐 부분을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  113. 제 94 항에 있어서, Z는 탄소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  114. 제 94 항에 있어서, Z는 질소원자를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  115. 제 94 항에 있어서, R1는 하이브리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  116. 제 94 항에 있어서, R200은 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  117. 제 94 항에 있어서, R201은 저가 하이드록시알킬, 저가 하이드록시알킬카보닐, 및 저가 알킬아미노알킬렌에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  118. 제 94 항에 있어서, R201은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 및 에틸아미노에틸렌으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  119. 제 94 항에 있어서, R4는 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  120. 제 94 항에 있어서, R4는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  121. 제 94 항에 있어서, R4는 하나 이상의 클로로 라디칼로 메타 또는 파라 위치에 임의로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  122. 제 94 항에 있어서, R5는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  123. 제 94 항에 있어서,
    R1은 하이드리도이고;
    R200은 결합을 나타내고;
    R201은 저가 하이드록시알킬, 저가 하이드록시알킬카보닐, 및 저가 알킬아미노알킬렌으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
    R4는 할로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에 임의로 치환된 페닐이고; 및
    R5는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  124. 제 94 항에 있어서,
    R1은 하이드리도이고;
    R200은 결합을 나타내고;
    R201은 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, (1-하이드록시-1,1-디메틸)에틸, 하이드록시메틸카보닐, 하이드록시에틸카보닐, 하이드록시프로필카보닐, 메틸아미노메틸렌, 에틸아미노메틸렌, 메틸아미노에틸렌, 및 에틸아미노에틸렌으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고;
    R4는 클로로, 플루오로, 브로모 및 아이오도에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에 임의로 치환된 페닐이고; 및
    R5는 하이드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  125. 하기 화학식
    으로 구성된 그룹의 화합물, 그들의 토토머 및 약학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 것을 특징으로 화합물.
  126. 다음 화학식 IA
    를 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬,알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아랄옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 및
    R2는 R200-사이클로알킬-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -C(O)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; 및
    -O-;에서 선택되며,
    R201은 하이드리도, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 케토, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 아랄콕시카보닐, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z는 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 또는
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴콕시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    제공된 R3는 2-피리디닐이 아니고, 이 때 R4는 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 고리이고, R1은 하이드리도이고; 및
    또한, R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 및
    또한, R1은 메틸설포닐페닐이 아니고; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  127. 다음 화학식 IA
    을 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아랄옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 및
    R2는 R200-아릴-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -C(O)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-; 및
    -O-;에서 선택되며,
    R201은 하이드리도, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 케토, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    R300은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z; 및 y1은1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; y+z 및 y1+z는 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 또는
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴콕시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    제공된 R3는 2-피리디닐이 아니고, 이 때 R4는 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 고리이고, R1은 하이드리도이고; 및
    또한, R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 및
    또한, R1은 메틸설포닐페닐이 아니고; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  128. 다음 화학식 IA
    을 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬,알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 및
    R2는 R200-헤테로사이클일-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR301R302)y-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR303-;
    -NR303-(CH2)y-;
    -(CH2)y1-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z1-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-; 및
    -(CH2)y-O-; 에서 선택되며,
    R201은 하이드리도, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 케토, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고;및
    R301및 R302는 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    R303은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y1은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고; y+z 및 y1+z는 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 여기서, x 또는 y 중 어느 하나는 0이외의 것이고, 이 때, R200은 -S(O)x-(CR202R203)y-이고; 및
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐,아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    제공된 R3는 2-피리디닐이 아니고, 이 때 R4는 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 고리이고, R1은 하이드리도이고; 및
    또한, R2는 아릴, 헤테로사이클일, 비치환된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐에서 선택되고, 이 때, R4는 하이드리도이고; 및
    또한, R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 및
    또한, R1은 메틸설포닐페닐이 아니고; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  129. 다음 화학식 IA
    을 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌,알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로임의로 치환될 수 있고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 및
    R2는 하이드리도, 할로겐, 메캅토, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로사이클일헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬헤테로사이클일, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노알킬티오, 알킬아미노카보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카보닐알킬티오, 알콕시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카복시알킬티오, 아릴티오,헤테로사이클일티오, 알콕시카보닐알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 카복시사이클로알킬, 카복시사이클로알케닐, 카복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로사이클일카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알콕시카보닐아미노알콕시, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 헤테로사이클일설포닐, 아랄킬티오, 헤테로사이클일알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카복시알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 헤테로사이클일알킬옥시에서 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 에폭시알킬, 아미노(하이드록시알킬)카복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R2는 R200-헤테로사이클일-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-사이클로알킬-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -C(O)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-; 및
    -(CH2)y-O-;
    -S-;
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드리도, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 케토, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z은 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 또는
    R2는 -NHCR204R205이고, 여기서, R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
    R2는 -C(NR206)R207이고, 여기서, R206은 수소 및 하이드록시에서 선택되며, R207은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되며; 또는
    R2는 하기 화학식:
    을 갖고, 상기 식에서,
    j는 0 내지 8의 정수이고; 및
    m은 0 또는 1이고; 및
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되며; 및
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
    R33는 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되며, 여기서, R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로사이클일에서 독립적으로 선택되며; 및
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐에서 선택되며; 또는
    R2는 -CR41R42이고, 여기서, R41은 아릴이고, R42는 하이드록시이고; 및
    R3는 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬,티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    제공된 R3는 하기 식
    이 아니며, 상기 식에서,
    R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 및 아릴옥시알킬에서 선택되며; 및
    또한, R2는 아릴, 헤테로사이클일, 비치환된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐에서 선택되고, 이 때, R4는 하이드리도이고; 및
    또한, R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 및
    또한, R1은 메틸설포닐페닐이 아니고; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  130. 하기 화학식 IA
    를 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬,알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 및
    R2는 하이드리도, 할로겐, 메캅토, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로사이클일헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬헤테로사이클일, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노알킬티오, 알킬아미노카보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카보닐알킬티오, 알콕시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카복시알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클일티오, 알콕시카보닐알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 카복시사이클로알킬, 카복시사이클로알케닐, 카복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로사이클일카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알콕시카보닐아미노알콕시, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 헤테로사이클일설포닐, 아랄킬티오, 헤테로사이클일알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카복시알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 헤테로사이클일알킬옥시에서 선택되며; 여기서, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 에폭시알킬, 아미노(하이드록시알킬)카복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 또는
    R2는 R200-헤테로사이클일-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-사이클로알킬-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -C(O)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; 및
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드리도, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 케토, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z은 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 또는
    R2는 -NHCR204R205이고, 여기서, R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
    R2는 -C(NR206)R207이고, 여기서, R206은 수소 및 하이드록시에서 선택되며, R207은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되며; 또는
    R2는 하기 화학식:
    을 갖고, 상기 식에서,
    j는 0 내지 8의 정수이고; 및
    m은 0 또는 1이고; 및
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되며; 및
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
    R33는 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되며, 여기서, R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로사이클일에서 독립적으로 선택되며; 및
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐에서 선택되며; 또는
    R2는 -CR41R42이고, 여기서, R41은 아릴이고, R42는 하이드록시이고; 및
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐 그룹은 케토, 할로아릴아미노, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시아릴아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 및 할로알킬설포닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있으며; 및
    여기서, R3말레이미딜, 피리도닐, 피아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    제공된 R3는 2-피리디닐이 아니고, 이 때, R4는 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 링이고, R1은 하이드리도이고; 및
    제공된 R3는 하기 식
    (Ⅳ) (Ⅴ)
    이 아니며, 상기 식에서,
    R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 및 아릴옥시알킬에서 선택되며;
    또한, R2는 아릴, 헤테로사이클일, 비치환된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐에서 선택되고, 이 때, R4는 하이드리도이고; 및
    또한, R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 및
    또한, R1은 메틸설포닐페닐이 아니고; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  131. 하기 화학식 IA
    를 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드록시 및 알콕시아릴에서 선택되고; 및
    R2는 하이드리도, 할로겐, 메캅토, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 할로알킬, 하이드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 헤테로사이클일헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬헤테로사이클일, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노카보닐아미노, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아미노알킬티오, 알킬아미노카보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카보닐알킬티오, 알콕시, 헤테로사이클일옥시, 알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카복시알킬티오, 아릴티오, 헤테로사이클일티오, 알콕시카보닐알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 카복시사??르로알킬, 카복시사이클로알케닐, 카복시알킬티오, 카복시사이클로알킬, 카복시사이클로알케닐, 카복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로사이클일카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알콕시카보닐아미노알콕시, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 헤테로사이클일설포닐, 아랄킬티오, 헤테로사이클일알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카복시알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알케녹시, 알키녹시, 및 헤테로사이클일알킬옥시에서 선택되고; 여기서, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬, 사이클로알킬 및 사이클로알케닐 그룹은 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 에톡시알킬, 아미노(하이드록시알킬)카복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    R2는 R200-헤테로사이클일-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-사이클로알킬-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -C(O)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; 및
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드리도, 할로겐, 하이드록시, 카복시, 케토, 알킬, 하이드록시알킬, 할로알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬카보닐, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z은 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 또는
    R2는 -NHCR204R205이고, 여기서, R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
    R2는 -C(NR206)R207이고, 여기서, R206은 수소 및 하이드록시에서 선택되며, R207은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되며; 또는
    R2는 하기 화학식:
    을 갖고, 상기 식에서,
    j는 0 내지 8의 정수이고; 및
    m은 0 또는 1이고; 및
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬, 및 알킬카보닐옥시알킬에서 독립적으로 선택되며; 및
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고;
    R33는 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40에서 선택되며, 여기서, R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로사이클일에서 독립적으로 선택되며; 및
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐에서 선택되며; 또는
    R2는 -CR41R42이고, 여기서, R41은 아릴이고, R42는 하이드록시이고; 및
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알틸, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노,할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44은 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있으며; 및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐,아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며;
    제공된 R3는 2-피리디닐이 아니고, 이 때, R4는 2-하이드록시 치환기를 포함한 페닐 링이고, R1은 하이드리도이고; 및
    또한, R2는 아릴, 헤테로사이클일, 비치환된 사이클로알킬 및 사이클로알케닐에서 선택되고, 이 때, R4는 하이드리도이고; 및
    또한, R4는 메틸설포닐페닐 또는 아미노설포닐페닐이 아니고; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머인 것을 특징으로 하는 화합물.
  132. 제 1 항, 제 39 항, 제 71 항, 제 82 항 및 제 94 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 유효량을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  133. TNF 매개 장애의 치료방법에 있어서, 제 1 항, 제 39 항, 제 71 항, 제 82 항 및 제 94 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 유효량으로 TNF 매개 장애를 갖거나 그에 민감한 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  134. p38 키나아제 매개 장애의 치료방법에 있어서, 제 1 항, 제 39 항, 제 71 항, 제 82 항 및 제 94 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 유효량으로 p38 키나아제 매개 장애를 갖거나 그에 민감한 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  135. 제 134 항에 있어서, 상기 p38 키나아제 매개 장애는 뼈 재흡수, 조직이식 대 숙주 반응, 죽상경화증, 관절염, 골관절염, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 국소 염증성 질병 상태, 성인 호흡기 고통 증후군, 천식, 만성 폐 염증성 질병, 심장 재관류 손상, 신장의 재관류 손상, 트롬버스, 사구체신염, 궤양성의 대장염, 염증성의 장 질병 및 악액질로 구성된 장애의 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  136. 제 134 항에 있어서, 상기 p38 키나아제 매개 장애는 염증인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  137. 제 134 항에 있어서, 상기 p38 키나아제 매개 장애는 관절염인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  138. 제 134 항에 있어서, 상기 p38 키나아제 매개 장애는 천식인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  139. 염증 치료방법에 있어서, 제 1 항, 제 39 항, 제 71 항, 제 82 항 및 제 94 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 유효량으로 염증이 있거나 그에 민감한 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  140. 관절염 치료방법에 있어서, 제 1 항, 제 39 항, 제 71 항, 제 82 항 및 제 94 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 화합물의 치료적으로 유효량으로 관절염이 있거나 그에 민감한 환자를 치료하는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  141. 하기 화학식 IA
    를 갖고, 상기 식에서,
    R1은 하이드리도, 하이드록시, 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 하이드록시알킬, 하이드록시알케닐, 하이드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시알킬, 알케녹시알킬, 알키녹시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴, 헤테로사이클일옥시알킬, 알콕시알콕시, 메캅토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로사이클일설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로사이클일설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로사이클일옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카복닐아릴렌, 헤테로사일클일옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로사이클일카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로사이클일카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로사이클일카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로사이클일카보닐옥시아릴렌에서 선택되거나; 또는
    R1은 하기 화학식
    을 갖고, 상기 식에서,
    i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로사이클일카보닐아미노알킬렌에서 선택되고; 및
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌, 및 알킬아미노알킬에서 선택되고; 및
    R27은 알킬, 사이클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 사이클로알킬알킬렌, 사이클로알케닐알킬렌, 사이클로알킬아릴렌, 사이클로알킬사이클로알킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로사이클일, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사일클일아릴렌, 아랄킬헤테로사이클일, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로사이클일, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일, 알콕시카보닐헤테로사이클일카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로사이클일아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로사이클일카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 사이클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 및 알킬아미노설포닐아릴렌에서 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 아랄킬, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로사이클일티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 그룹은 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29는 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌에서 선택되고; 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로사이클일 그룹은 알킬 및 니트로에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 또는
    질소원자에 부착된 R26및 R27은 질소원자와 함께 헤테로사이클을 형성하고,상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로사이클일알킬렌, 알킬헤테로사이클일알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되고; 상기 아릴, 헤테로사이클일알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환될 수 있고; 및
    R2는 메캅토, 아릴(하이드록시알킬)아미노, N-알킬-N-알키닐-아미노, 아미노카보닐알킬렌, 알킬카보닐아미노알킬렌, 아미노알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬티오, 알킬아미노카보닐알킬티오, 알킬아미노알킬아미노카보닐알킬티오, 시아노알킬티오, 알케닐티오, 알키닐티오, 카복시알킬티오, 알콕시카보닐알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알콕시알킬, 알콕시알킬티오, 알콕시카보닐아미노알콕시, 아랄킬티오, 헤테로사이클일알킬티오, 아미노알콕시, 시아노알콕시, 카복시알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 및 헤테로사이클일알킬옥시에서 선택되며; 또는
    R2는 R200-헤테로사이클일-R201, R200-아릴-R201, 또는 R200-사이클로알킬-R201이고, 여기서:
    R200은
    -(CR202R203)y-;
    -C(O)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202-(CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-;
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-O-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; 및
    -O-; 에서 선택되며,
    또는 R200은 결합을 나타내며;
    R201은 하이드록시, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 하이드록시알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴카보닐, 할로아릴카보닐, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 카복시알킬카보닐, 알콕시알킬카보닐, 헤테로사이클일알킬카보닐, 알킬설포닐알킬렌, 아미노알킬, 아랄킬아미노, 알킬아미노알킬렌, 아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬아미노알킬카보닐, 알킬아미노알킬카보닐아미노, 아미노알킬카보닐아미노알킬, 알콕시카보닐아미노, 알콕시알킬카보닐아미노, 알콕시카보닐아미노알킬렌, 알킬이미도카보닐, 아미디노, 알킬아미디노, 아랄킬아미디노, 구아니디노, 구아니디노알킬렌, 및 알킬설포닐아미노로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 라디칼을 나타내고; 및
    R202및 R203은 하이드리도, 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 독립적으로 선택되고; 및
    y 및 z는 독립적으로 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고, 여기서, y+z은 6보다 작거나 같으며; 및
    x는 0, 1 또는 2이고; 또는
    R2는 -NHCR204R205이고, 여기서, R204는 알킬아미노알킬렌이고, R205는 아릴이고; 또는
    R2는 -C(NR206)R207이고, 여기서, R206은 수소 및 하이드록시에서 선택되며, R207은 알킬, 아릴 및 아랄킬에서 선택되며; 또는
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    에서 선택되며, 여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 말레이미딜, 피리도닐, 티아졸일, 티아졸일알킬, 티아졸일아미노, 하기 식
    그룹은 할로, 케토, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로사이클일, 카복시, 카복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로사이클일알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 사이클로알킬아미노, 사이클로알케닐아미노, 아릴아미노, 할로아릴아미노, 헤테로사이클일아미노, 아미노카보닐, 시아노, 하이드록시, 하이드록시알킬, 알콕시알킬렌, 알케녹시알킬렌, 아릴옥시알킬, 알콕시알킬아미노, 알킬아미노알콕시, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로사이클일옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아릴아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 하이드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 아릴(하이드록시알킬)아미노, 알킬아미노알킬아미노알킬아미노, 알킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일알킬아미노, 알킬헤테로사이클일알킬아미노, 아랄킬헤테로사이클일아미노, 헤테로사이클일헤테로사이클일알킬아미노, 알콕시카보닐헤테로사이클일아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로알킬설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 하이드라지닐, 알킬하이드라지닐, 아릴하이드라지닐, 및 -NR44R45(여기서, R44은 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬임)에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있으며;및
    R4는 하이드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 및 헤테로사이클일에서 선택되며, 여기서, R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로사이클일, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 하이드록시; 또는
    그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 토토머에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 라디칼로 임의로 치환되며,
    아실 하이드라지드가 있는 치환된 케톤을 피라졸이 생기도록 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 피라졸 제조방법.
  142. 제 141 항에 있어서, 상기 방법은 산성 용매에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  143. 제 141 항에 있어서, 상기 산성 용매는 아세트산인 것을 특징으로 하는 방법.
  144. 제 141 항에 있어서, 상기 산성 용매는 산을 포함한 유기 용매인 것을 특징으로 하는 방법.
  145. 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  146. 제 71 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  147. 제 39 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  148. 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  149. 제 1 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  150. 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  151. 제 1 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  152. 제 1 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  153. 제 1 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  154. 제 39 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  155. 제 1 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  156. 제 82 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  157. 제 42 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  158. 제 71 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  159. 제 71 항에 있어서, 하기 식
    을 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 토토머 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  160. 제 70 항에 있어서, R404a는 메타-클로로 또는 파라-클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
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