JP2023509452A - がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド - Google Patents

がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド Download PDF

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Abstract

式(I):【化１】TIFF2023509452000161.tif19131の化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び組成物が提供され、これらは、UBE2Kの調整に関連した状態を処置するのに有用である。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、2020年1月3日出願の米国仮特許出願第62/956,802号の優先権の利益を主張する。
がんの進行は世界的懸念であり、転移の後期は、世界中で第2の主な死亡原因を構成している。ユビキチン-プロテアソーム系(UPS)は、細胞の増殖及び生存におけるその役割から、近年がん治療の重要な標的として注目を集めている。ユビキチン(Ub)は、プロテアソーム分解のシグナルとしてタンパク質に共有結合的にタギングされた、小さく高度に保存された調節タンパク質である。ユビキチン化は、Ubを特定の標的タンパク質に移す多段階プロセスである。Ubコンジュゲーションは、Ub-活性化(E1)、Ub-コンジュゲート(E2)、及びUb-連結(E3)酵素が関与する酵素カスケードを通して生じる。例えば、Cancer Biol Ther. 2010 Oct 15; 10(8): 737～747を参照されたい。Ubの付加及び除去は、全ての真核細胞における基礎的プロセスであるため、Ub代謝酵素が、様々ながん、及びがんに関連する多くのシグナル伝達/調節経路におけるがん遺伝子又は腫瘍抑制因子として顕著な特徴を有することは驚くべきことではない。Cell Cycle 2017; 16(7): 634～648を参照されたい。
この分野においては進展が見られるが(例えば、FDA承認プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(bortezomib)の場合のように)、UPSの改善された小分子モジュレータが依然として必要とされている。
本明細書では、式I:
Figure 2023509452000002
 (式中、R1、R2、p、Z1、Z2、X、環A、及びpは、本明細書に記載の通りである)を有する化合物、並びにその薬学的に許容される塩及び組成物が提供される。開示される化合物及び組成物は、UBE2K、並びにUBE2Kの修飾形態、すなわち、これらに限定するものではないが、モノユビキチン化UBE2K、ジ、トリ及びテトラユビキチン化UBE2Kを調整(例えば阻害)し、様々ながんの処置に有用である。
ある特定の本発明の化合物によるUBE2Kポリユビキチン化活性を示す図である。 ある特定の本発明の化合物によるモノユビキチン化UBE2Kの選択的安定化を示す図である。 ある特定の本発明の化合物によるUBE2K-Ub放出活性を示す図である。 ヌードマウスにおける、MV.4.11細胞(B骨髄単球性白血病)株誘導異種移植モデルでの化合物131の抗腫瘍有効性を示す図である。
1.化合物の一般的説明
本明細書では、式I:
Figure 2023509452000003
 (Z1及びZ2は、それぞれ独立して、N又はCHであり;
Xは、N又はCHであり;
環Aは、フェニル又は5～9員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されており;
Yは、CH2、-CHRa、-CRaRb、又はSOであり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、ハロ、(C1～C6)アルキル、若しくはハロ(C1～C6)アルキルであり;又は、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員シクロアルキル若しくは3～6員ヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、ハロ、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、ハロ(C1～C6)アルコキシ、(C1～C6)アルキルOH、(C1～C6)アルキルO(C1～C6)アルキル、及びOHから選択される1～3個の基で場合により置換されており;
R1は、ハロ(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルコキシ、又は-NRcRdであり、前記ハロ(C1～C6)アルキル及びハロ(C1～C6)アルコキシ上の2つの利用可能な水素原子は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、及びハロ(C1～C6)アルコキシから選択される1～3個の基で場合により置換された3～6員シクロアルキルを形成してもよく;
Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルO(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキルO(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキル-O-ハロ(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル-O-ハロ(C1～C6)アルキル、若しくは(C1～C6)アルキルOHであり;又は、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、ハロ(C1～C6)アルコキシ、及びオキソから選択される1～3個の基で場合により置換された4～7員ヘテロシクリルを形成し;
R2は、CN、ハロ、OH、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、若しくはハロ(C1～C6)アルコキシであり;又は、R1及びR2は、隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、(C1～C6)アルキル、及びハロ(C1～C6)アルキルから選択される1～3個の基で場合により置換された5員若しくは6員酸素含有ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、(C1～C6)アルキル、又はハロ(C1～C6)アルキルであり;
R4は、CN、ハロ、OH、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、ハロ(C1～C6)アルコキシ、-NH(C1～C6)アルキル、-N[(C1～C6)アルキル]2、又は5～6員ヘテロシクリルであり;
pは、0又は1である)の化合物が提供される。
2.定義
複数の結合点を有し得る化学基の説明に関連して使用される場合、ハイフン(-)は、定義される可変要素へのその基の結合点を指す。例えば、-NH(C1～C6)アルキルは、この基の結合点が窒素原子上にあることを意味する。
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、フッ素(フルオロ、-F)、塩素(クロロ、-Cl)、臭素(ブロモ、-Br)、及びヨウ素(ヨード、-I)から選択される原子を指す。
「アルキル」という用語は、単独で、又はより大きな部分、例えば「ハロアルキル」の一部として使用される場合、飽和直鎖又は分岐状一価炭化水素基を意味する。別段に指定されない限り、アルキル基は、典型的には1～4個の炭素原子を有する、すなわち(C1～C4)アルキルである。
「アルコキシ」は、-O-アルキルにより表される、酸素連結原子を介して結合したアルキル基を意味する。例えば、「(C1～C4)アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びブトキシを含む。
「ハロアルキル」という用語は、モノ、ポリ、及びペルハロアルキル基を含み、ハロゲンは、独立して、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素から選択される。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子を介して別の部分に結合したハロアルキル基であり、例えば、これらに限定するものではないが、-OCHCF2又は-OCF3等である。
「オキソ」は、二価官能基=O、すなわち二重結合により別の原子(典型的には炭素又は硫黄)に繋がった酸素原子を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、独立してN、O、及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を含む指定されたサイズの芳香環(例えば、5員、6員、7員、8員、又は9員環)を指す。ヘテロアリール基は、単環式又は二環式であってもよい。単環式ヘテロアリールは、例えば、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等を含む。二環式ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール環が1つ以上のアリール又はヘテロアリール環に縮合した基を含む。限定されない例は、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキソジアゾリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ピラゾロピリジニル、チエノピリジニル、チエノピリミジニル、インドリジニル等を含む。指定される場合、ヘテロアリール基上の場合による置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得る。
「ヘテロシクリル」という用語は、独立してN、O、及びSから選択される1～4個のヘテロ原子を含む、指定されたサイズの飽和又は部分不飽和単環式環(例えば、3員、4員、5員、6員、又は7員環)を指す。ヘテロシクリル環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合し得る。そのような飽和又は部分不飽和複素環式基の例は、これらに限定するものではないが、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ピリジノニル、ピロリドニル、ピペリジニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、オキセタニル、アゼチジニル及びテトラヒドロピリミジニルを含む。指定される場合、ヘテロシクリル基上の場合による置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えばヘテロシクリルが結合している位置を含み得る。
「シクロアルキル」という用語は、指定されたサイズの単環式炭化水素(例えば、3員、4員、5員、6員、又は7員環)を指す。シクロアルキル基は、これらに限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、及びシクロオクチルを含む。指定される場合、シクロアルキル基上の場合による置換基は、任意の置換可能な位置に存在し得、例えばシクロアルキルが結合している位置を含み得る。
開示される化合物は、様々な互変異性体の形態で存在し、本開示の一部である。「互変異性体」又は「互変異性体の」という用語は、水素原子の少なくとも1つの形式的移動及び原子価の少なくとも1つの変化から生じる2つ以上の相互変換可能な化合物/置換基を指す。例示的な互変異性化は、例えば以下を含む:
Figure 2023509452000004
 そのような化合物の全てのそのような異性体形態が、明示的に含まれる。したがって、本明細書における化合物が構造式により表現される、又は本明細書における化学名により指定される場合、その化合物に関して存在し得る全ての他の互変異性体の形態が、構造式により包含される。これは、XがN又はCである式Iの化合物を含む。
本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在し得る。医薬における使用には、本明細書に記載の化合物の塩は、非毒性の「薬学的に許容される塩」を指す。薬学的に許容される塩の形態は、薬学的に許容される酸性/アニオン性又は塩基性/カチオン性塩を含む。本明細書に記載の化合物の好適な薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸及び硫酸)及び有機酸(例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、メタンスルホン酸及びp-トルエンスルホン酸)の塩を含む。酸性基を有する本教示の化合物、例えばカルボン酸は、薬学的に許容される塩基と薬学的に許容される塩を形成し得る。好適な薬学的に許容される塩基性塩は、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩(例えばナトリウム塩及びカリウム塩)及びアルカリ土類金属塩(例えばマグネシウム塩及びカルシウム塩)を含む。四級アンモニウム基を有する化合物はまた、対アニオン、例えば塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、酢酸イオン、過塩素酸イオン等を含む。そのような塩の他の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、及びアミノ酸、例えばグルタミン酸との塩を含む。
「対象」及び「患者」という用語は同義的に使用され得、処置を必要とする哺乳動物、例えばコンパニオンアニマル(例えばイヌ、ネコ等)、家畜(例えばウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ等)及び実験動物(例えばラット、マウス、モルモット等)を意味する。典型的には、対象は、処置を必要とするヒトである。
本明細書で使用される場合、「処置」、「処置する」及び「処置すること」という用語は、本明細書に記載の疾患若しくは障害、又はその1つ以上の症状を好転させる、軽減する、その発症を遅延させる、又はその進行を阻害することを指す。いくつかの態様において、処置は、1つ以上の症状が発達した後に施されてもよく、すなわち治療処置であってもよい。他の態様において、処置は、症状がない場合に施されてもよい。例えば、処置は、症状の発症前に感受性のある個体に施されてもよく(例えば症状の履歴に照らして、及び/又は特定の生物への曝露若しくは他の感受性因子に照らして)、すなわち予防的処置であってもよい。処置はまた、症状が解消された後に、例えばその再発を遅延させるために継続されてもよい。
「薬学的に許容される」という用語は、一緒に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、又はビヒクルを指す。本明細書に記載の組成物中に使用され得る薬学的に許容される担体、アジュバント又はビヒクルは、これらに限定するものではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばホスフェート、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂を含む。
「有効量」又は「治療有効量」という用語は、対象の生物学的又は医学的応答を惹起する本明細書に記載の化合物の量、例えば0.01～100mg/kg体重/日の投与量を指す。
3.化合物
本明細書では、第1の実施形態において、式I:
Figure 2023509452000005
 (式中、可変要素は上述された通りである)の化合物又はその薬学的に許容される塩が提供される。
第2の実施形態において、式Iの化合物は、式II若しくはIII:
Figure 2023509452000006
 (式中、残りの可変要素は、式Iに関して上述された通りである)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
第3の実施形態において、式Iの化合物は、式IV:
Figure 2023509452000007
 (式中、残りの可変要素は、式Iに関して上述された通りである)の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
第4の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR3は水素であり、残りの可変要素は、式I又は第2の実施形態に関して説明された通りである。
第5の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるYは、CH2、SO2、又はシクロプロピルであり、残りの可変要素は、式I又は第4の実施形態に関して説明された通りである。代替的に、第5の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるYはCH2であり、残りの可変要素は、式I又は第4の実施形態に関して説明された通りである。
第6の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるZ1はNであり、Z2はCHである;Z1はCHであり、Z2はNである;又はZ1及びZ2はそれぞれCHであり、残りの可変要素は、式I又は第4若しくは第5の実施形態に関して説明された通りである。代替的に、第6の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるZ1及びZ2はそれぞれCHであり、残りの可変要素は、式I又は第4若しくは第5の実施形態に関して説明された通りである。
第7の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩における環Aは、フェニル又は5～6員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されており、残りの可変要素は、式I又は第4、第5若しくは第6の実施形態に関して説明された通りである。代替的に、第7の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩における環Aは、フェニル、ピリジル、フラニル、又はピラゾリルであり、そのそれぞれは、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されており、残りの可変要素は、式I又は第4、第5若しくは第6の実施形態に関して説明された通りである。別の代替例において、第7の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩における環Aは、フェニル又はフラニルであり、そのそれぞれは、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されており、残りの可変要素は、式I又は第4、第5若しくは第6の実施形態に関して説明された通りである。別の代替例において、第7の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩における環Aは、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されたフェニルであり、残りの可変要素は、式I又は第4、第5若しくは第6の実施形態に関して説明された通りである。
第8の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR1及びR2は、隣接する炭素原子上にあり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個又は2個のハロで場合により置換された5員酸素含有ヘテロシクリルを形成し、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6若しくは第7の実施形態に関して説明された通りである。代替的に、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR1及びR2は、隣接する炭素原子上にあり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個又は2個のハロで場合により置換されたジオキソラニルを形成し、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6若しくは第7の実施形態に関して説明された通りである。
第9の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR1は、ハロ(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルコキシ、又は-NRcRdであり;Rcは水素であり、Rdはハロ(C1～C4)アルキルである;又はRc及びRdは一緒になって、ハロ、(C1～C4)アルキル、及びオキソから選択される1～3個の基で場合により置換された4～7員ヘテロシクリルを形成し、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6若しくは第7の実施形態に関して説明された通りである。代替的に、第9の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR1は、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、ピペリジニル、ピロリジニル、アザパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、又はアゼチジニルであり、前記複素環のそれぞれは、ハロ、(C1～C4)アルキル、及びオキソから選択される1～3個の基で場合により置換されており、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6若しくは第7の実施形態に関して説明された通りである。
第10の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR2は、CN、ハロ、(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルキル、又は(C1～C4)アルコキシであり、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6、第7若しくは第9の実施形態に関して説明された通りである。代替的に、第10の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR2はCN又はハロであり、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6、第7若しくは第9の実施形態に関して説明された通りである。別の代替例において、第10の実施形態の一部として、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR2はフルオロであり、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6、第7若しくは第9の実施形態に関して説明された通りである。
第11の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるpは0であり、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6、第7、第9若しくは第10の実施形態に関して説明された通りである。
第12の実施形態において、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR5は、ハロ、(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、-N[(C1～C4)アルキル]2、又は6員ヘテロシクリルであり、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10若しくは第11の実施形態に関して説明された通りである。代替的に、式I、II、III若しくはIVの化合物、又はその薬学的に許容される塩におけるR5は、F、Br、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、OH、-O(CH2)2CH3、-NMe2、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH(CH3)2、モルホリニル、-CH3、又は-CF3であり、残りの可変要素は、式I又は第4、第5、第6、第7、第8、第9、第10若しくは第11の実施形態に関して説明された通りである。
化合物の特定の例が実施例の項に示されているが、これは本明細書における第13の実施形態の一部として含まれる。これらの化合物の薬学的に許容される塩、及び中性形態もまた含まれる。
また、本明細書では、本明細書に記載の化合物;及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供される。
4.使用、製剤化及び投与
本明細書に記載の化合物及び組成物は、一般に、UBE2Kの活性を調整するのに有用である。いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、UBE2Kの活性を阻害する。
いくつかの態様において、本明細書に記載の化合物及び組成物は、がんの処置に有用である。したがって、本明細書では、がんを処置する方法であって、治療有効量の本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物を、それを必要とする対象に投与するステップを含む方法が提供される。また、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物の、がんを処置するための医薬の製造への使用が提供される。また、がんの処置に使用するための、本明細書に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は開示される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む組成物が提供される。
本方法により処置可能ながんは、これらに限定するものではないが、液性がん、例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、及び慢性リンパ性白血病等、又は固形腫瘍、例えば膵臓がん、卵巣がん、乳がん、結腸がん、及び消化器がん等を含む。
ある特定の態様において、本明細書に記載の組成物は、そのような組成物を必要とする対象への投与用に製剤化される。本明細書に記載の組成物は、経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、膣内に、又は埋込み型リザーバを介して投与されてもよい。「非経口的」という用語は、本明細書で使用される場合、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内及び頭蓋内注射又は輸液技術を含む。いくつかの実施形態において、組成物は、経口、腹腔内、又は静脈内投与される。本明細書に記載の組成物の無菌注射用形態は、水性又は油質懸濁液であってもよい。これらの懸濁液は、好適な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を使用して、当該技術分野において公知の技術に従い製剤化され得る。
任意の具体的な患者に対する特定の投与量及び処置レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、全体的健康、性別、食生活、投与時間、排出速度、薬物の組合せ、並びに処置する医師の判断及び処置されている具体的な疾患の重症度を含む、様々な要因に依存する。組成物中の本明細書に記載の化合物の量もまた、組成物中の具体的な化合物に依存する。
[実施例]
以下の限定されない方法、スキーム、及び実施例において、開示される化合物の代表的な例を示す。
一般合成経路
Figure 2023509452000008
式Iの化合物は、上記一般スキーム1に従って調製することができ、例えば、適切なシアノ出発材料を、場合により塩基の存在下及び高い温度下で硫化アンモニウム(例えば[NH4]2S)と反応させ、対応する硫化物アミンを形成する。ステップ1を参照されたい。次いで、ステップ2において、適切に保護されたアミンとの対応するヘテロアリールへの環化が生じ、PGはアミン保護基、例えば酸に不安定な保護基である。次いで、アミンを露出させ(例えば酸により)、次いで例えばジイミド系試薬又は同様のものを用いて適切な酸とカップリングさせ(ステップ3)、式Iの化合物を形成する。可変要素は、本明細書に記載のものと同じ意味を有する。
Figure 2023509452000009
式Iの化合物はまた、上記一般スキーム2に従って調製することができ、例えば、ステップ1において、適切なアミノ及びカルボン酸出発材料を反応させて(例えば塩基の存在下、及び場合により添加剤の存在下)、シアノ生成物を形成する。次いで、シアノは、ステップ2において、例えば高い温度で、及び場合により無機塩基の存在下で環式であり、式1の化合物を形成し得る。可変要素は、本明細書に記載のものと同じ意味を有する。
例示的合成
N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(化合物2)の合成:
Figure 2023509452000010
0℃に冷却されたDMF(2mL)中の2-(トリフルオロメチル)安息香酸(500mg、2.626mmol)の溶液に、(5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(662mg、2.629mmol、1当量)、HATU(380mg、5.258mmol)及びDIPEA(129mg、8.097mmol)を添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を留去し、続いて水(10ml)を添加し、EtOAc(50mL×2回)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。次いでこれを減圧下で濃縮して粗生成物を得た。次いで、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:20% EtOAc/n-ヘキサン)により精製して、N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドとしての表題化合物(650mg、70%)生成物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.70 (m, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.05(m, 1H), 6.40-6.48(m, 1H), 4.40 (s, 2H). LCMS:M/Z 352.1[M+H]+
化合物1に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表1中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000011
Figure 2023509452000012
Figure 2023509452000013
5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物80)の合成:
Figure 2023509452000014
ステップ1:メチル5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンゾエート
Figure 2023509452000015
DMF(10mL)中のメチル2,5-ジフルオロベンゾエート(500mg、2.906mmol)の撹拌溶液に、ピペリジン(0.37ml、3.488mmol)、続いてK2CO3(1g、7.267mmol)を添加し、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中40% EtOAc)により精製して、メチル5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンゾエートを褐色固体として得た(350mg、50.87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.33-7.36 (m, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 7.10-7.13 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.82-2.87 (m, 4H), 1.58 (s, 4H), 1.48 (s, 2H). LC-MS m/z (M-H): 238.0
ステップ2:5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)安息香酸
Figure 2023509452000016
THF:H2O(10mL+5mL)中のメチル5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)ベンゾエート(250mg、1.054mmol)の撹拌溶液に、LiOH(200mg、4.219mmol)を添加した。次いで、反応物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を留去し、EtOAc(10mL)で希釈し、有機層を分離し、水層を1N HCl溶液(5mL)で酸性化し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮して、5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)安息香酸(200mg、75.47%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 18.55 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.69-7.72 (m, 1H), 7.51-7.56 (m, 1H), 3.07 (t, J=5.2 Hz, 4H), 1.89 (bs, 2H), 1.73 (bs, 4H), 1.60 (d, J=4.8 Hz, 2H), LC-MS m/z (M-H): 238.0
ステップ3:5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド
Figure 2023509452000017
DCM(20mL)中の5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)安息香酸(300mg、1.345mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(385mg、2.015mmol)及びHOBt(308mg、2.281mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、(5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(310mg、1.614mmol)を添加し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中40% EtOAc)により精製して、5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(11mg、21.31%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 12.84 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 4H), 7.04-7.11 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.47-4.56 (m, 2H), 2.78 (s, 4H), 1.47 (s, 4H), 1.39 (s, 2H). LC-MS m/z (M-H): 385.0.
化合物80に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表2中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000018
N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド(化合物102)の合成:
Figure 2023509452000019
ステップ1:エチル5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
Figure 2023509452000020
エタノール(50mL)中の5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(5g、31.84mmol)の撹拌溶液に、SOCl2(8ml)を0℃で添加した。反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を留去し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(50mL)、続いて水(50mL)で1回洗浄し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をジエチルエーテル(25mL)で研和して、エチル5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体(4.5g、77.58%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 15.19 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.32-4.37 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC-MS m/z (M-H): 186.1
ステップ2:エチル5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
Figure 2023509452000021
AcOH:THF(1:1)中のエチル5-ニトロ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(10g、54.05mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(wt/wt、100mg)を添加し、反応混合物を50psiで12時間水素化した。反応の完了後、混合物をセライトベッドを通して濾過し、メタノール(2×50m)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮して、エチル5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(8g、95.57%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 12.09 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 1.23 (s, 3H), LC-MS m/z (M-H): 156.1
ステップ3:エチル5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
Figure 2023509452000022
HCl(12mL)中のエチル5-アミノ-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(1.2g、7.74mmol)の撹拌溶液に、H2O(6mL)中のNaNO2(658mg、9.67mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、これにH2O(6mL)中のKI(1.6g、9.63mmol)を同じ温度でゆっくりと添加し、混合物を室温まで温め、12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)、続いてH2O(20ml)で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10% EtOAc)により精製して、エチル5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(320mg、16%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 14.23 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.27-4.32 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), LC-MS m/z (M-H): 266.92
ステップ4:エチル5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートの合成
Figure 2023509452000023
1,4-ジオキサン-H2O(8mL+2mL)中のエチル5-ヨード-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(100mg、0.273mmol)の撹拌溶液に、(2-メトキシフェニル)ボロン酸(45mg、0.296mmol)及びNa2CO3(72mg、0.679mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、混合物にパラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(31mg、0.026mmol)を添加し、反応物を100℃で12時間加熱した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中60% EtOAc)により精製して、エチル5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレートをオフホワイトの固体として得た(47mg、70.14%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 13.56 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.39 (m, 1H), 7.11-7.20 (m, 3H), 7.01-7.05 (m, 1H), 4.25-4.33 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.29 (d, J = 7.2 Hz, 3H), LC-MS m/z (M-H): 247
ステップ5:5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸の合成
Figure 2023509452000024
0℃のTHF:H2O(20mL+10mL)中のエチル5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート(400mg、1.62mmol)の撹拌溶液に、LiOH.H2O(260mg、6.504mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を留去し、EtOAc(10mL)で希釈し、有機層を分離し、水層を1N HCl溶液(5mL)で酸性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮して、5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸を褐色固体として得た(250mg、70.62%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 13.21 (s, 1H), 7.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 7.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H). LC-MS m/z (M-H): 219
ステップ6:5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミドの合成
Figure 2023509452000025
DMF(6mL)中の5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸(250mg、1.146mmol)の撹拌溶液に、HATU(650mg、1.720mmol)、DIPEA(740mg、3.440mmol)及びNH4HCO3(360mg、4.587mmol)を室温で添加し、12時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水及び酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗化合物を、石油エーテル中80% EtOAcで溶出するグレースカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(80mg、収率:32.25%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 13.24 (s, 1H), 7.88-7.94 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.27-7.38 (m, 1H), 6.96-7.19 (m, 4H), 3.89 (s, 3H). LC-MS m/z (M-H): 218
ステップ7:(5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミンの合成
Figure 2023509452000026
THF(10mL)中の5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド(80mg、0.368mmol)の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム(54mg、1.474mmol)を0℃で添加し、反応混合物を80℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応物をNa2SO4のスラリーでクエンチし、続いてEtOAc(20mL)を添加し、セライトパッドを通して濾過した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、(5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミンをオフホワイトの固体(45mg、60%)として得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。LC-MS m/z (M-H): 204
ステップ8:N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(ピペリジン-1-イル)ベンズアミド
Figure 2023509452000027
ジクロロメタン中の2-(ピペリジン-1-イル)安息香酸(45mg、0.22mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(63mg、0.33mmol)及びHOBt(50mg、0.32mmol)を0℃で添加した。反応混合物を0℃で15分間撹拌し、得られた混合物に(5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(45mg、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で濃縮し、水(10mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、分取TLC(5% MeOH/DCMで溶出)により精製して、5-フルオロ-2-(ピペリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(5.3mg、6.16%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 回転異性体 δ 12.80 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.40-7.47 (m, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.80 (s, 4H), 1.49 (s, 4H), 1.38 (s, 2H). LC-MS m/z (M-H): 391.0
化合物102に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表3中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000028
2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物76)の合成:
Figure 2023509452000029
ステップ1:メチル2-ブロモベンゾエートの合成
Figure 2023509452000030
0℃のメタノール(80ml)中の2-ブロモ安息香酸(10gm、50mmol)の撹拌溶液に、濃硫酸(8ml、150mmol)を添加し、反応混合物を還流温度で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で完全に濃縮した。粗生成物を冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を、水(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮して、純粋な黄色の液体生成物メチル2-ブロモベンゾエート(9.0gm、収率83%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 25.6, 12.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 3.94 (s, 3H).
ステップ2:メチル2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾエートの合成
Figure 2023509452000031
1,4-ジオキサン(5mL)中のメチル2-ブロモベンゾエート(250mg、1.162mmol)の撹拌溶液に、4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(202mg、1.2818mmol)、キサントホス(335mg、0.581mmol)及びCS2CO3(944mg、2.905mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで5回脱気し、続いてPd2dba3(106mg、0.1166mmol)を添加した。反応混合物を110℃で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を冷却し、水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥した有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の液体として得た。これを、酢酸エチル及びヘキサンを溶離剤として使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。メチル2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾエートの純粋な材料を得た(40mg、16%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.73 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 11.1, 4.4 Hz, 1H), 7.10 - 6.98 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 4H), 2.16 (ddd, J = 19.3, 13.8, 5.6 Hz, 4H).
ステップ3:2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)安息香酸の合成
Figure 2023509452000032
エタノール(8mL)中のメチル2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)ベンゾエート(770mg、3.019mmol)の撹拌溶液に、水(2mL)及びNaOH(480mg、12.078mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、水層を酢酸エチル(2×50mL)で洗浄した。水層を含有する生成物を2N HClで酸性化し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、生成物2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)安息香酸(580mg、80%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 4H), 2.16 (t, J = 13.9 Hz, 4H). LC-MS m/z (M+H): 242.0.
ステップ4:2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド
Figure 2023509452000033
ジクロロメタン(5mL)中の2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)安息香酸(25mg、0.104mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(29mg、0.156mmol)、HOBt(23mg、0.156mmol)及びトリエチルアミン(0.067ml、0.468mmol)、続いて5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(24mg、0.114mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水でクエンチし、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を赤色の液体として得た。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーにより酢酸エチル及びヘキサンを溶離剤として使用することで精製して、2-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(10mg、25%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.35 (s, 0.4H), 13.97 (s, 0.6H), 9.81 (s, 0.4H), 9.73 (s, 0.6H), 7.87 - 7.66 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 11.5, 4.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 13.9, 6.4 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 1H), 4.66 (d, J = 5.6 Hz, 1.2H), 4.57 (d, J = 5.0 Hz, 0.8H), 3.04 (s, 4H), 2.15 (s, 4H). LC-MS m/z (M+H): 404.1.
化合物76に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表4中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000034
Figure 2023509452000035
Figure 2023509452000036
Figure 2023509452000037
Figure 2023509452000038
Figure 2023509452000039
3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピラジン-2-カルボキサミド(化合物87)の合成:
Figure 2023509452000040
ステップ1:エチル3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートの合成
Figure 2023509452000041
0℃のDMF(10ml)中のエチル3-クロロピラジン-2-カルボキシレート(300mg、1.61mmol)の撹拌溶液に、CS2CO3(1.2g、3.22mmol)及びEt3N(162.9mg、1.61mmol)、続いて3,3-ジフルオロピロリジン.HCl(277.9mg、1.93mmol)を添加した。反応混合物を密閉管内で100℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をn-ヘキサンで研和し、得られた生成物を乾燥させて、エチル3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレートを黄色いシロップとして得た(260mg、62.95%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 3.78 - 3.72 (m, 4H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ2:3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸の合成
Figure 2023509452000042
0℃のTHF:H2O(5mL:2mL)中のエチル3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(250mg、0.97mmol)の撹拌溶液に、LiOH(244.67mg、5.83mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1N HClで酸性化し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボン酸をオフホワイトの固体として得た(200mg、90.17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.50 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 3.80 (t, J = 12.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.56 - 2.49 (m, 2H).
ステップ3:3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピラジン-2-カルボキサミドの合成
Figure 2023509452000043
CH2Cl2(10ml)中の3-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)ピラジン-2-カルボン酸(70mg、0.30mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(87.57mg、0.45mmol)、HOBt(61.8mg、0.45mmol)及びEt3N(92.62mg、0.91mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、次いで(5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン.HCl(72.62mg、0.33mmol)を添加し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で洗浄し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物を分取HPLCにより精製して、3-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)-N-((5-(チオフェン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ピラジン-2-カルボキサミドをオフホワイトの固体として得た(39mg、32.63%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.96 (brs, 1H), 9.26 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.59 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 4.55 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.39 (m, 2H). LC-MS (m/z): 391.10 (M+H) +
化合物87に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表5中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000044
N-((5-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物16)の合成:
Figure 2023509452000045
ステップ1:N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド:
Figure 2023509452000046
0℃のDMF(250mL)中の2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(25g、0.121mmol)の撹拌溶液に、HATU(46.1g、0.121)、続いて(2H-ピラゾール-3-イル)メタンアミン(11.7g、0.1213)及びDIPEA(39.1g、0.303mmol)を添加した。次いで反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水(2.5L)で希釈し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(250mL)、飽和NaHCO3溶液(250mL)、最後にブライン(250mL)で1回洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:70% EtOAc/石油エーテル)により精製して、N-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(18.3g、収率53.0%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.64 (d, J = 47.1 Hz, 1H), 8.87 (d, J = 42.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.50 (m, 3H), 7.49 - 7.27 (m, 2H), 6.15 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.42 (t, J = 11.1 Hz, 2H). LC-MS m/z (M+H): 286.1.
ステップ2:N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド:
Figure 2023509452000047
室温のトルエン(400mL)中のN-((1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(18.3g、64.15mmol)の撹拌溶液に、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(5.39g、64.1mmol)を添加した。次いで反応物を80℃で4時間加熱した。反応の完了後、溶媒トルエンを留去し、残渣をEtOAc(250mL)で希釈し、飽和NaHCO3溶液(100mL)及びH2O(100mL)で1回洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。このようにして得られた粗生成物を石油エーテル(200mL)で研和し、12時間撹拌した。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、N-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(12.57g、51.5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 6.20 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.52 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 24.7, 11.0 Hz, 1H), 1.98 - 1.80 (m, 2H), 1.65 (s, 1H), 1.51 (d, J = 3.5 Hz, 2H). LC-MS m/z (M+H): 370.1.
ステップ3:N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド:
Figure 2023509452000048
-78℃の乾燥THF(200mL)中のN-((1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(18.2g、49.30mmol)の撹拌溶液に、ヘキサン中の1.6M n-ブチルリチウム(6.31g、98.61mmol)を10分の期間にわたり添加した。次いで反応混合物を同じ温度で1時間撹拌した。得られた混合物に、乾燥THF(200mL)中のヨウ素(13.76g、54.2mmol)を15分にわたり添加した。ヨウ素の添加の完了後、反応物を-20℃までゆっくりと温め、45分間撹拌した。反応の完了後、これを飽和NaHSO3溶液(200mL)で慎重にクエンチし、EtOAc(2×150mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:石油エーテル中20% EtOAc)により精製して、N-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(12.57g、51.5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.91 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 14.6, 7.6 Hz, 2H), 6.43 (s, 1H), 5.33 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.90 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 17.3, 7.5 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 22.8, 9.5 Hz, 1H), 1.97 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.50 (s, 2H)., LC-MS m/z (M+H): 396.0.
ステップ4:N-((5-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
Figure 2023509452000049
1,4-ジオキサン:水(5mL:1mL)中のN-((5-ヨード-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(60mg、0.131mmol)及び4-メチルチオフェン-3-ボロン酸(20.66mg、0.157mmol)の撹拌溶液に、Na2CO3(34.71mg、0.327mmol)を添加した。次いで、反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、続いてパラジウム-テトラキス(トリフェニルホスフィン)(15.13mg、0.0130mmol)を添加した。得られた混合物を100℃で12時間加熱した。反応の完了後、混合物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。これを分取TLCによりさらに精製して、N-((5-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(34mg、57.74%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.93 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 15.8, 5.4 Hz, 3H), 7.44 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 5.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.91 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.43 (s, 1H), 2.33 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 2.09 (d, J = 16.3 Hz, 3H), 1.90 (s, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.22 (s, 2H). LC-MS m/z (M+H): 466.2.
化合物16に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表6中の中間化合物を調製した。
Figure 2023509452000050
Figure 2023509452000051
Figure 2023509452000052
Figure 2023509452000053
Figure 2023509452000054
ステップ5:N-((5-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド:
Figure 2023509452000055
0℃のジクロロメタン(3mL)中のN-((5-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(34mg、0.073mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン-HCl(4.0M、3mL)を添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、さらにジクロロメタン(2×10mL)と共蒸留して、粗材料を得た。H2O(10mL)の添加、続いて飽和NaHCO3溶液による塩基性化及びEtOAc(2×5mL)による抽出によって、さらなる処理を行った。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。次いでこれを分取TLC(溶離液:30% EtOAc+ヘキサン)により精製して、N-((5-(4-メチルチオフェン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(19mg、68.24%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.77 (d, J = 41.1 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 39.6 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 2H), 7.24 (d, J = 43.8 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 20.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.36 (m, 2H), 2.37 (s, 1H), 2.30 (d, J = 14.2 Hz, 2H), 1.22 (s, 1H). LC-MS m/z (M-H): 382.1.
化合物16に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表7中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000056
Figure 2023509452000057
Figure 2023509452000058
Figure 2023509452000059
Figure 2023509452000060
Figure 2023509452000061
N-((5-(2,5-ジヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物40)の合成:
Figure 2023509452000062
0℃のジクロロメタン(5mL)中のN-((5-(2,5-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(90mg、0.365mmol)の撹拌溶液に、ジクロロメタン中のBBr3の溶液(1.0M、4mL)を添加した。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、これをNaHCO3水溶液(5mL)でクエンチし、DCM中10% MeOH(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。これを分取TLC(DCM中3% MeOH)により精製して、N-((5-(2,5-ジヒドロキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(24mg、34.28%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.80 (d, 1H), 9.85 (d, 1H), 8.93 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.45 (s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (s, 2H), 4.47 (d, 2H) LC-MS (ESI): m/z 393.9 (M+H) +
化合物40に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表8中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000063
Figure 2023509452000064
Figure 2023509452000065
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物126)の合成:
Figure 2023509452000066
ステップ-1:2-メトキシベンゾチオアミドの合成
Figure 2023509452000067
0℃のピリジン(1200mL)中の2-メトキシベンゾニトリル(130g、977mmol)の撹拌溶液に、硫化アンモニウム溶液(650mL、5体積)、続いてトリエチルアミン(150mL、1075mmol)を添加した。次いで反応混合物を55℃で12時間撹拌した。反応をTLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)により監視した。反応の完了後、冷水(4.0L)で希釈し、固体を濾過し、真空で乾燥させて、2-メトキシベンゾチオアミド(145g、収率:89%)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.94 br(s, 1H), 9.30 (brs, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H).
ステップ-2:tert-ブチル((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)カルバメートの合成
Figure 2023509452000068
ピリジン(300mL)中の2-メトキシベンゾチオアミド(61g、365mmol)及びtert-ブチル(2-ヒドラジニル-2-オキソエチル)カルバメート(207g、1095mmol)の撹拌溶液を、120℃で48時間加熱した。TLCによる反応の完了後、水(500mL)で希釈し、EtOAc(2×600mL)で抽出し、有機層を分離し、飽和NH4Cl溶液(500mL)、ブライン溶液(500mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗化合物を得た。粗生成物をジエチルエーテルで洗浄して、tert-ブチル((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)カルバメート(27g、収率:24%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.45 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.06 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.38 (s, 9H). LC-MS m/z (M+H): 305.0.
ステップ-3:(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩の合成:
Figure 2023509452000069
0℃のDCM(150mL)中のtert-ブチル((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)カルバメート(27g、89mmol)の撹拌溶液に、1,4-ジオキサン-HCl中4M HCl(54mL、2体積)を添加し10分間おいた。反応物を室温で4時間撹拌した。TLCは、出発材料の終了及び極性スポット(5% MeOH/DCM)の形成を示した。反応の完了後、石油エーテル(200mL)で希釈し、形成した遊離固体を濾過し、固体をジエチルエーテル(200mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(25g、収率:99%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (brs, 3H), 8.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.01 (brs, 3H), 4.13 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H). LC-MS m/z (M+H): 205.1.
ステップ-4:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドの合成:
Figure 2023509452000070
0℃のDCM(500mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(20g、104mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(30g、156mmol)、HOBt(21g、156mmol)、(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(25g、104mmol)、続いてトリエチルアミン(44mL、312mmol)を添加した。反応物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、固体をセライトベッドを通して濾過し、得られた濾液を飽和NaHCO3溶液(500mL)、飽和NH4Cl溶液(1リットル)及びブライン溶液で1回洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。得られた粗製物をアセトニトリル(500mL)で研和し、1時間撹拌し、濾過し、ジエチルエーテル(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(19g、収率:56%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.55 (s, 1H), 8.76 (bs, 1H), 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-6.99 (m, 5H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). LC-MS m/z (M+H): 374.9.
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド、化合物126の代替の調製:
Figure 2023509452000071
ステップ1:N-(シアンメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミドの合成
Figure 2023509452000072
0℃のDMF(20mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(5g、26mmol)の撹拌溶液に、HATU(15.1g、39.8mmol)、DIPEA(10.3g、79mmol)及び2-アミノアセトニトリルHCl(2.4g、26mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で16時間撹拌した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を氷冷水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層を分離し、氷冷水(3×100mL)、続いてブライン溶液(2×100mL)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得た。得られた粗製物をジエチルエーテル(50mL)に溶解し、続いてペンタン(2×50mL)で研和し、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、N-(シアンメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(3.5g、収率約58%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.98 (t, J = 5.2 Hz, 10.4 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 16.4 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 8 Hz, 15.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8 Hz, 1H) 6.99 (d, J = 73.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LC-MS m/z (M-H): 227.1
段階-2:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドの合成
Figure 2023509452000073
n-BuOH(20mL)中のN-(シアンメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(3.5g、13.78mmol)及び2-メトキシベンゾヒドラジド(3.44g、20.6mmol)の撹拌溶液に、炭酸カリウム(0.95g、6.89mmol)を添加した。得られた反応混合物を110℃で16時間加熱した。TLCによる反応の完了後、反応混合物を真空下で蒸発させ、水(50mL)で希釈し、EtOAc(2×50mL)で抽出し、有機層を分離し、ブライン溶液(20mL)、水(50mL)で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させ、濃縮して褐色の粗化合物を得た。得られた粗製物をアセトニトリル(5mL)で希釈し、15分間撹拌し、沈殿した白色固体を濾過し、ジエチルエーテル(2×20mL)で洗浄して、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(BRG-0399)(1.9g、収率約37%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.5 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 15.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 15.2 Hz, 1H), 7.36 - 6.99 (m, 5H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). LC-MS m/z (M-H): 375.1.
化合物126に関して上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表9中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000074
Figure 2023509452000075
N-((5-(3-メトキシピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物34)の合成:
Figure 2023509452000076
ステップ1:メチル3-メトキシピコリネート
Figure 2023509452000077
0℃のアセトン(10ml)中の3-メトキシピコリン酸(1g、7.19mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(2.48g、17.97mmol)、続いてヨウ化メチル(2.23g、15.75mmol)を添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、H2O(25mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレータで濃縮して粗化合物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル3-メトキシピコリネートを黄色のシロップとして得た(570mg、47.50%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.16 (dd, J = 4.5, 1.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 168.1 (M+H) +
ステップ2:3-メトキシピコリノヒドラジド
Figure 2023509452000078
室温のエタノール(10mL)中のメチル3-メトキシピコリネート(560mg、3.33mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(213mg、6.66mmol)を添加し、70℃で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物を濃縮し、そのようにして得られた粗化合物を石油エーテルで研和して、3-メトキシピコリノヒドラジドを褐色のシロップとして得た(530mg、94.6%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.40 (s, 1H), 8.10 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 4.6 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.79 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 168.2 (M+H) +
ステップ3:N-(シアンメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド
Figure 2023509452000079
DMF(10mL)中の2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(2g、9.7mmol)の撹拌溶液に、HATU(5.5g、14.56mmol)及びDIPEA(3.76g、29.12mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、2-アミノアセトニトリル2(897mg、9.70mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷冷水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗生成物をコンビフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中40%酢酸エチル)により精製して、N-(シアンメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを白色固体として得た(1.8g、82.19%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.18 (s, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.48 (dd, J = 14, 3.5 Hz, 2H), 4.30 (d, J = 5.6 Hz 2H). LC-MS (ESI): m/z 245.1 (M+H) +
ステップ4:N-((5-(3-メトキシピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド
Figure 2023509452000080
n-ブタノール(2mL)中のN-(シアンメチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドの撹拌溶液に、3-メトキシピコリノヒドラジド(44.34mg、0.26mmol)及びK2CO3(15.20mg、0.11mmol)を添加し、マイクロ波下165℃で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を冷水で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取TLCにより精製して、N-((5-(3-メトキシピリジン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(30mg、34.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 14.01 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 4.54 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 394.1 (M+H) +
2-(ジフルオロメトキシ)-N-(1-(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピル)ベンズアミド(化合物118)の合成:
Figure 2023509452000081
ステップ1:N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド
Figure 2023509452000082
0℃のDMF(20mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(1g、5.32mmol)及び1-アミノシクロプロパン-1-カルボニトリル塩酸塩(747mg、6.40mmol)の撹拌溶液に、TEA(3.0mL、21.28mmol)、EDC.HCl(1.52mg、7.98mmol)及びHOBt(1.07mg、7.98mmol)を添加した。次いで得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を氷冷水(3×100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮に続くフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いた粗生成物の精製により、N-(1-シアノシクロプロピル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(560mg、収率:42%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 9.20 (s, 1H), 7.51-7.56 (m, 2H), 6.94-7.34 (m, 3H), 1.53-1.57 (m, 2H), 1.18-1.22(m, 2H). LC-MS (ESI): m/z 400.1 (M+H) +
ステップ2:2-(ジフルオロメトキシ)-N-(1-(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピル)ベンズアミド
Figure 2023509452000083
n-BuOH中のN-(1-シアノシクロプロピル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(200mg、0.79mmol)、2-メトキシベンゾヒドラジド(200mg、1.2mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(100mg、0.72mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物を120℃で16時間加熱した。反応の完了時に、混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機物質をブライン、水で洗浄し、最後にNa2SO4で乾燥させた。ロータリーエバポレータでの濃縮、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィーでの精製により、2-(ジフルオロメトキシ)-N-(1-(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)シクロプロピル)ベンズアミド(50mg、収率:16%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.37 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.52(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.94-7.37 (m, 6H), 3.93 (s, 3H), 1.41(s, 2H), 1.20-.132(m, 4H). LC-MS (ESI): m/z 400.1 (M+H) +
2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物138)の合成:
Figure 2023509452000084
ステップ1:2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンズアルデヒド:
Figure 2023509452000085
-20℃のアセトニトリル(20mL)及び水(20mL)中のKOH(8.09g、142.8mmol)の撹拌溶液に、4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(1g、7.14mmol)を添加し、続いてジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(3.80g、14.28mmol)を30分の期間にわたり滴下により添加した。反応の完了後、混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させた。有機物質の濃縮、続いてフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中10% EtOAc)での粗化合物の精製により、2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンズアルデヒドを黄色のシロップとして得た(700mg、51.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 10.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 9.0, 8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 73.6 Hz, 1H).
ステップ2:2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ安息香酸:
Figure 2023509452000086
0℃のTHF:t-ブタノール:H2O(10mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロベンズアルデヒド(500mg、2.62mmol)の激しく撹拌した溶液に、リン酸一ナトリウム(1.02g、6.56mmol)、続いて連続的に2-メチル-2-ブテン(473.4mL、2.29mmol)及びNaClO2を添加した。混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1N HCl(5mL)で酸性化し、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して、2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ安息香酸を白色固体として得た(400mg、73.93%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.49 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.9, 8.0, 3.3 Hz, 1H), 7.34 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 74.3 Hz, 1H). GC-MS (ESI): m/z 206 (M) +
ステップ3:2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド:
Figure 2023509452000087
0℃のジクロロメタン(10mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ安息香酸(100mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(113.02mg、0.72mmol)、HOBt(98.37mg、0.72mmol)及びTEA(147.07mg、1.45mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、続いて(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(139.8mg、0.58mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、12時間撹拌した。完了後、反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)及びブライン(20mL)で連続的に1回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中40%酢酸エチル)により精製して、化合物2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(60mg、31.5%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.56 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 4H), 7.31 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.12 ( t, J = 68 Hz, 1H) 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 393.3 (M+H) +
2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドの合成
Figure 2023509452000088
0℃のジクロロメタン(10mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ安息香酸(100mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(113.02mg、0.72mmol)、HOBt(98.37mg、0.72mmol)及びTEA(147.07mg、1.45mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、続いて(5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メトキサミン塩酸塩(129.36mg、0.58mmol)を添加した。混合物を室温まで温め、12時間撹拌した。反応の完了時、反応混合物を飽和NH4Cl(20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)及びブライン(20mL)で連続的に1回洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中40%酢酸エチル)により精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-5-フルオロ-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(40mg、20.10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.70 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.31 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.13(t, J = 64 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 411.1 (M+H) +.
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ニコチンアミド(化合物143)及び2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ニコチンアミド(化合物144)の合成
Figure 2023509452000089
ステップ1:メチル2-ヒドロキシニコチネート:
Figure 2023509452000090
0℃のメタノール(75mL)中の2-ヒドロキシニコチン酸(5g、27.8mmol)の撹拌溶液に、塩化チオニル(5mL)を添加し、75℃で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得た。混合物を飽和NaHCO3溶液(20mL)で塩基性化し、ジクロロメタン中10%メタノール(2×25mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、メチル2-ヒドロキシニコチネートをオフホワイトの固体として得た(2.3g、41.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 12.08 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 6.3, 2.2 Hz, 1H), 6.25 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 154.1 (M+H)
ステップ2:メチル2-(ジフルオロメトキシ)ニコチネート:
Figure 2023509452000091
0℃のDMF中のメチル2-ヒドロキシニコチネート(1.9g、12.4mmol)の撹拌溶液に、水素化ナトリウム(357mg、14.9mmol)を少しずつ添加し、10分間撹拌し、続いて2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸(1.94g、14.9mmol)を添加し、125℃で2時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水(25mL)で希釈し、ジクロロメタン中10%メタノール(2×10mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮して、粗化合物を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル2-(ジフルオロメトキシ)ニコチネートを淡褐色固体として得た(500mg、19.84%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 8.48 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 72.2 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 154.1 (M+H)
ステップ3:2-(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸:
Figure 2023509452000092
0℃のTHF:H2O(10mL:5mL)中のメチル2-(ジフルオロメトキシ)ニコチネート(260mg、1.27mmol)の撹拌溶液に、LiOH(122.8mg、5.1mmol)を添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を濃縮し、H2O(10mL)で希釈し、EtOAc(2×10mL)で抽出した。水層を分離し、1N HCl溶液(5mL)で酸性化し、次いでジクロロメタン中10%メタノール(2×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、2-(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸をオフホワイトの固体として得た(60mg、24.7%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.44 (s, 1H), 8.43 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.30 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 72.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.9 Hz, 1H).
ステップ4:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ニコチンアミド(化合物143):
Figure 2023509452000093
0℃のCH2Cl2(10mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸(70mg、0.37mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(106.4mg、0.55mmol)、HOBt(75.01mg、0.55mmol)及びトリエチルアミン(112mg、1.11mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、(5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(95.74mg、0.37mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物を飽和NH4Cl(20mL)、飽和NaHCO3溶液(20mL)及びブライン(20mL)で連続的に洗浄した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。次いで得られた粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン中50%酢酸エチル)により精製して、生成物2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た(60mg、41.23%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.73 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 72.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.29 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).LC-MS (ESI): m/z 394.2 (M+H)
ステップ5:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ニコチンアミド(化合物144):
Figure 2023509452000094
0℃のCH2Cl2(10mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)ニコチン酸(50mg、0.26mmol)の撹拌溶液に、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(76.02mg、0.39mmol)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(53.58mg、0.39mmol)及びトリエチルアミン(80.10mg、0.79mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、続いて(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(63.6mg、0.26mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機物質を1N HCl、NH4CO3水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮し、そのようにして得られた粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物を白色固体として得た(60mg、76%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.58 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 4.9, 1.8 Hz, 1H), 8.09 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (t, J = 72.1 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 376.1 (M+H)
上述された手順と同様の手順を用い、適切な出発材料を使用して、以下の表10中の化合物を調製した。
Figure 2023509452000095
Figure 2023509452000096
2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物135)及び2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物136)の合成:
Figure 2023509452000097
ステップ1:メチル2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンゾエート
Figure 2023509452000098
水(30mL)中のKOH(6.58g、117.5mmol)の冷たい撹拌溶液に、アセトニトリル(30mL)を添加し、溶液をさらに-20℃に冷却した。得られた混合物に、メチル2-フルオロ-6-ヒドロキシベンゾエート(1g、5.87mmol)を添加し、続いてジエチル(ブロモジフルオロメチル)ホスホネート(3.13g、11.7mmol)を滴下により添加し、反応混合物を-20℃で30分間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物メチル2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロベンゾエートを黄色のシロップ(520mg、40.31%)として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 7.69-7.64 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 1H), 7.12 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
ステップ2:2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸
Figure 2023509452000099
0℃のTHF:H2O(2:1)中のメチル2-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロベンゾエート(500mg、2.27mmol)の撹拌溶液に、LiOH(954.5mg、22.7mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を1N HClで酸性化し、次いでCH2Cl2中10%メタノールで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸をオフホワイトの固体として得た(210mg、44.8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.53 (s, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 73.8 Hz, 1H).
ステップ3:2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物135):
Figure 2023509452000100
0℃のCH2Cl2(10mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(100mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(139.07mg、0.72mmol)、HOBt(111.50mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(147mg、1.45mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、(5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(125mg、0.48mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。次いで有機層を1N HCl、NH4CO3水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。次いで有機層をMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗生成物を得た。次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ-N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(70mg、35.17)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.71 (s, 1H), 8.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.37 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H)
ステップ4:2-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロ-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物36):
0℃のジクロロメタン(10mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)-3-フルオロ安息香酸(100mg、0.48mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(139.07mg、0.72mmol)、HOBt(111.50mg、0.72mmol)及びトリエチルアミン(147mg、1.45mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、(5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(116.53mg、0.48mmol)を添加し、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。次いで有機層を1N HCl、NH4CO3水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。次いで有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物2-(ジフルオロメトキシ)-6-フルオロ-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミドを白色固体として得た(70mg、36.75%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.55 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.38 (m, 4H), 7.12 (ddd, J = 67.7, 53.3, 45.4 Hz, 3H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 393.29 (M+H)
N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物127)の例:
Figure 2023509452000101
0℃のCH2Cl2(10mL)中の2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(250mg、1.21mmol)の撹拌溶液に、EDC.HCl(348.93mg、1.82mmol)、HOBt(278.72mg、1.82mmol)、トリエチルアミン(367.68mg、3.63mmol)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌し、(5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メタンアミン塩酸塩(313.12mg、1.21mmol)を添加し、さらに室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物をNH4Cl水溶液で希釈し、CH2Cl2で抽出した。次いで有機層を1N HCl、NH4CO3水溶液及びブラインで連続的に洗浄した。次いでこれをMgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮して粗化合物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、生成物N-((5-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(300mg、60%)。1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 13.68 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 16.6, 7.6 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 21.1, 7.7 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.52 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 411.24 (M+H)
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物60)の合成:
Figure 2023509452000102
ステップ1:メチル2-ヒドロキシベンゾエート
Figure 2023509452000103
メタノール中の2-ヒドロキシ安息香酸(1g、6.57mmol)の撹拌溶液に、H2SO4(0.8mL)を0℃で添加した。次いで反応混合物を75℃に加熱し、8時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル2-ヒドロキシベンゾエート(1.8g、収率:81%)を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 7.83 (d d, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
ステップ2:2-ヒドロキシベンゾヒドラジド
Figure 2023509452000104
エタノール中のメチル2-ヒドロキシベンゾエート(1g、6.57mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(1mL)を室温で添加した。反応混合物を3時間加熱還流した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2-ヒドロキシベンゾヒドラジド(480mg、収率:48%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.50 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H), 15.60 (d d, J = 8.0 Hz, 1.2 Hz,1H), 7.38 - 7.34 (m, 1H), 6.89 - 8.82 (m, 2H), 4.64 (brs, 2H). LC-MS (m/z): 153.1 (M+H)+
ステップ3:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物60):
Figure 2023509452000105
n-BuOH中のN-(シアンメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(200mg、0.88mmol)及び2-ヒドロキシベンゾヒドラジド(202mg、1.32mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(61mg、0.44mmol)を室温で添加した。得られた反応混合物に165℃で50分間マイクロ波を照射した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(110mg、収率:35%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.18 (brs, 1H), 11.42 (brs, 1H), 8.85 (brs, 1H), 7.92 (brs, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 6.96 (m, 6H), 4.61 (d, J = 2.8 Hz, 2H). LC-MS (m/z): 361.1 (M+H)+
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物61)の合成:
Figure 2023509452000106
ステップ1:メチル3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエート
Figure 2023509452000107
クロロホルム及びメタノールの混合物中のメチル2,3-ジヒドロキシベンゾエート(1g、5.95mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(3.3g、23.8mmol)及び臭化ベンジル(0.85mL、7.14mmol)を添加した。反応混合物を60℃で8時間撹拌した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエート(600mg、収率:38%)を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). LC-MS (m/z): 259.07 (M+H)+
ステップ2:3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾヒドラジド
Figure 2023509452000108
エタノール中のメチル5-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエート(600mg、2.32mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(1mL)を室温で添加した。次いで反応混合物を3時間還流した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾヒドラジド(430mg、収率:43%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.79 (s, 1H). LC-MS (m/z): 273.17 (M+H)+
ステップ3:N-((5-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド
Figure 2023509452000109
n-BuOH中のN-(シアンメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(200mg、0.88mmol)及び3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾヒドラジド(300mg、1.16mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(61mg、0.44mmol)を室温で添加した。反応混合物に165℃で50分間マイクロ波を照射した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮して粗生成物を得た。次いでこれをフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((5-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(120mg、収率:29%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 14.37 (s, 1H), 11.53 (brs, 1H), 11.25 (brs, 1H), 8.90 (brs, 1H), 7.53 - 7.52 (m, 2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83 (brs, 1H), 5.15 (S, 2H), 4.65 (brs, 2H). LC-MS (m/z): 467.2 (M+H)+
ステップ4:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物61):
Figure 2023509452000110
エタノール中のN-((5-(3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(120mg、0.25mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(100mg)を室温で添加した。反応混合物を、50Psiの水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを分取HPLCにより精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2,3-ジヒドロキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(30mg、収率:18%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 11.27 (brs, 1H), 9.20 (brs, 1H), 9.17 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz,1H), 7.55 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.26 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.75 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.60 (brs 2H), 3.15 (s, 1H). LC-MS (m/z): 377.10 (M+H)+
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物63)の合成:
Figure 2023509452000111
ステップ1:メチル5-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエート
Figure 2023509452000112
クロロホルム及びメタノール中のメチル2,5-ジヒドロキシベンゾエート(1g、5.95mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(3.3g、23.8mmol)及び臭化ベンジル(0.85mL、7.14mmol)を添加した。次いで反応混合物を60℃で8時間撹拌した。反応の完了時、混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。そのようにして得られた粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル5-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエート(470mg、収率:30%)を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.09 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). LC-MS (m/z): 259.07 (M+H)+
ステップ2:メチル5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾエート
Figure 2023509452000113
DMF中のメチル5-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエート(1.2g、4.65mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(1.29g、9.3mmol)及びヨウ化メチル(0.44mL、6.9mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了時、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、メチル5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾエート(1.0g)を無色の液体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.15 (d d, J = 8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H). LC-MS (m/z): 273.10 (M+H)+
ステップ3:5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾヒドラジド
Figure 2023509452000114
エタノール中のメチル5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾエート(1g、3.6mmol)の攪拌溶液に、ヒドラジン水和物(1mL)を室温で添加した。得られた反応混合物を3時間還流した。反応の完了後、混合物を真空下で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾヒドラジド(430mg、収率:43%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.21 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.30 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.79 (s, 1H). LC-MS (m/z): 273.17 (M+H)+
ステップ4:N-((5-(5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド
Figure 2023509452000115
n-BuOH中のN-(シアンメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(200mg、0.88mmol)及び5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾヒドラジド(360mg、1.32mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(61mg、0.44mmol)を室温で添加した。反応混合物に165℃で50分間マイクロ波を照射した。次いで得られた反応混合物を真空下で濃縮して粗生成物(200mg)を得、これをそれ以上精製せずに次のステップに使用した。
ステップ5:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物63):
Figure 2023509452000116
エタノール中のN-((5-(5-(ベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(200mg、0.42mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(160mg)を室温で添加した。反応混合物を、水素雰囲気下(50Psi)、室温で12時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトベッドを通して濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。これを分取HPLCによりさらに精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(30mg、収率:18%)を白色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.45 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.75 (brs, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 2H), 7.35 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 6.82 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). LC-MS (m/z): 391.10 (M+H)+
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物62)の合成:
Figure 2023509452000117
ステップ-1:メチル3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエートの合成
Figure 2023509452000118
0℃のアセトン(10mL)中のメチル2,3-ジヒドロキシベンゾエート(1)(500mg、2.973mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(410mg、2.973mmol)、続いて(ブロモメチル)ベンゼン(423.8mg、3.568mmol)及びテトラブチルアンモニウムブロミド(191.7mg、0.594mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下で濃縮し、そのようにして得られた粗生成物を冷水で希釈し、酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、n-ヘキサン中2% EtOAcを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色固体をメチル3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエートとして得た(100mg、13%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).LC-MS (m/z): 259.30 (M+H)+
ステップ-2:メチル3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾエートの合成
Figure 2023509452000119
0℃のDMF(20mL)中のメチル3-(ベンジルオキシ)-2-ヒドロキシベンゾエート(500mg、1.937mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(410mg、2.973mmol)、続いてヨードメタン(412.4mg、2.905mmol)を添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物を氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで研和し、真空下で乾燥させて、メチル3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾエート(450mg、85.3%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 17.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.09 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
ステップ-3:3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾヒドラジドの合成
Figure 2023509452000120
0℃のEtOH(20mL)中のメチル3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾエート(450mg、1.65mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(0.5mL)を添加した。得られた反応混合物を90℃で12時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣を氷冷水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテルで研和し、真空下で乾燥させて、3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾヒドラジド(250mg、55.5%)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.40 (t, J =7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.09 - 7.01 (m, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.47 (brs, 2H), 2.93 (s, 3H).
ステップ-4:N-((5-(3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミドの合成
Figure 2023509452000121
0℃のn-BuOH(10mL)中のN-(シアノメチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(250mg、1.105mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(76.2mg、0.552mmol)、続いて3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシベンゾヒドラジド(331mg、1.215mmol)を添加した。得られた反応混合物を、165℃で50分間マイクロ波照射下で撹拌した。反応の完了時、混合物を水で希釈し、酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物を、n-ヘキサン中60% EtOAcを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-((5-(3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(170mg、32%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.63 (s, 1H), 8.54 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 3H), 7.42 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H).LC-MS (m/z): 481.20 (M+H)+
ステップ-5:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(化合物62)の合成:
Figure 2023509452000122
メタノール(20mL)中のN-((5-(3-(ベンジルオキシ)-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)-2-(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド(170mg、0.354mmol)の撹拌溶液に、Pd/C(170mg)を添加した。反応混合物を、水素バルーン下、室温で12時間撹拌した。反応の完了時、混合物を短いセライトベッドを通して濾過し、メタノールで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。そのようにして得られた粗生成物を、n-ヘキサン中50% EtOAcを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)メチル)ベンズアミド(45mg、32.6%)を褐色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.71 (brs, 1H), 8.79 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 4.54 (d, J =7.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H). LC-MS (m/z): 391.1 (M+H)+
N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物123)及び2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル)ベンズアミド(化合物124)の合成:
Figure 2023509452000123
ステップ-1:5-(2-メトキシフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール:
Figure 2023509452000124
0℃のエタノール(25mL)中の2-メトキシベンズヒドラジド(2.5g、15.04mmol)の撹拌溶液に、トリメチルシリルイソチオシアネート(1.97g、15.04mmol)を添加し、反応物を90℃で4時間加熱した。次いで得られた反応混合物を4M NaOH溶液(25mL)に添加し、90℃で4時間さらに加熱した。次いで反応混合物を濃縮し、H2O(10mL)で希釈し、HCl(40mL、4M)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させて、5-(2-メトキシフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオールをオフホワイトの固体として得た(2.1g mg、67.37%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.61 (s, 1H), 13.11(s, 1H), 7.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 208.1 (M+H)
ステップ-2:5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミド:
Figure 2023509452000125
0℃のジクロロメタン(10mL)中の5-(2-メトキシフェニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-チオール(500mg、15.04mmol)の撹拌溶液に、温度を5℃未満に維持しながら4M HCl(10mL)及び4% NaOCl(10mL)を滴下により添加し、続いて同じ温度で15分間さらに撹拌した。得られた混合物から有機層を分離し、NH4OH水溶液を添加し、12時間撹拌した。反応の完了後、有機層を回収し、減圧下で濃縮し、トルエンと共蒸発させて水を除去して、5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミドをオフホワイトの固体として得た(2.1g、67.37%)。LC-MS (ESI): m/z 255.1 (M+H)
ステップ-3:N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物123):
Figure 2023509452000126
0℃のジクロロメタン(20mL)中の5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミド(100mg、0.393mmol)及び2-(トリフルオロメトキシ)安息香酸(81.06mg、0.393)の撹拌溶液に、EDC.HCl(113.09mg、0.589mmol)、HOBt(79.58mg、0.588mmol)、DMAP(5mg)及びトリエチルアミン(98.98mg、0.98mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣をH2O(10mL)で希釈し、ジクロロメタン中10%メタノール(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。粗化合物を分取HPLCにより精製して、N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル)-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(14mg、8%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.75 (s, 1H), 8.08 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.6 Hz, 1H ), 7.20 (t, J = 9.6 Hz, 2H ), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H ), 3.95 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 443.1 (M+H)
ステップ-4:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル)ベンズアミド(化合物124):
Figure 2023509452000127
0℃のジクロロメタン(20mL)中の5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-スルホンアミド(261.20mg、1.065mmol)の撹拌溶液に、ピリジン(168.48mg、2.130mmol)、続いて新しく調製した2-(ジフルオロメトキシ)ベンゾイルクロリド(220mg、1.065mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応の完了後、混合物をH2O(20mL)で希釈し、ジクロロメタン中10%メタノール(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得た。これを分取HPLCにより精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)スルホニル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(22mg、4.86%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.46 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.88-7.21 (m, 6H), 3.94 (s, 3H). LC-MS (ESI): m/z 425.1 (M+H)
2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)ベンズアミド(化合物121)の合成:
Figure 2023509452000128
ステップ1:5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-アミン
Figure 2023509452000129
エタノール(10mL)中のメチル3-(2-メトキシフェニル)-3-オキソプロパンニトリル(2.5g、14.27mmol)の撹拌溶液に、ヒドラジン水和物(10mL)、続いて触媒量の酢酸を添加した。得られた混合物を80℃で24時間撹拌し、濃縮した。残渣をトルエン(10mL)で2回洗浄し、真空下で乾燥させて、5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-アミンを黄色の粘凋性液体として得た(2g、74%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.56 (bs, 1H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.58 (bs, 2H), 3.84 (s, 3H). LC-MS m/z (M+H): 190.1.
ステップ2:5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド
Figure 2023509452000130
水(265mL)中のCuCl(0.204g、2.1mmol)の懸濁液に、激しく撹拌しながら0℃で塩化チオニル(44.85mL、0.618mmol)を滴下により添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌して、淡黄色の溶液を得た。別個に、濃HCl(4mL)中の5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-アミン(0.62g、4.1mmol)の溶液に、水(4mL)中のNaNO2(0.33g、4.8mmol)の溶液を-10℃で滴下により添加した。得られた暗橙色の溶液を-10℃で30分間撹拌し、次いで第1のステップからの塩化銅(I)の溶液(10.6mL)に、-5℃で5分間にわたり添加した。得られた反応混合物を-5℃で1時間撹拌し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮して黄色固体を得た。この固体をTHF(20mL)中に溶解し、0℃に冷却し、続いてアンモニア(10mL、28wt%)を滴下により添加した。得られた反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。そのようにして得られた粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィーによりジクロロメタン及びメタノールを溶離溶媒として使用することで精製して、5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミドをオフホワイトの固体として得た(85mg、10%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.53 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 3H), 7.18 - 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
LC-MS m/z (M+H): 254.09.
ステップ3:2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)ベンズアミド(化合物121):
Figure 2023509452000131
0℃のDMF(1mL)中の2-(ジフルオロメトキシ)安息香酸(44mg、0.2371mmol)の撹拌溶液に、HATU(72.13mg、0.1897mmol)、5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-スルホンアミド(40mg、0.1581mmol)及びDIPEAを添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次いでこれを氷冷水でクエンチし、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取HPLCによりさらに精製して、2-(ジフルオロメトキシ)-N-((5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル)スルホニル)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(28mg、41.87%)。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.84 (s, 1H), 12.61 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 - 6.95 (m, 5H), 3.91 (s, 3H). LC-MS m/z (M-H): 423.39.
N-[[5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-イル]スルホニル]-2-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド(化合物122):
Figure 2023509452000132
化合物121に関して説明したプロトコルを使用して、化合物122を合成した。収率:25%。LC-MS m/z (M-H): 442.1.
生化学的及び細胞アッセイ
小分子モジュレータによるUBE2Kポリユビキチン化活性の生化学的調整。
50mMトリス(pH 8.0)中の3μM UBE2K、300nM UBE1、及び200μM Ub、0.05% tween 20を含有する1mM TCEP緩衝液、4mM ATP、並びに10mM MgCl2を使用して、in vitroポリユビキチン化活性アッセイを行った。様々な化合物濃度で反応を行い、37℃で3時間インキュベートし、非還元性のサンプルローディングダイでクエンチした。4～20% Criterion(商標)TGX Stain-Free(商標)Protein Gel及び4～20% Criterion Stained Gelを使用してサンプルを分析し、染色なしで、及びクーマシー染色後にBioRadイメージャを使用して画像化した。3% DMSOを含有する1X PBS-P+(GE)緩衝液中で化合物滴定を行った。新しく開封したDMSOを使用して、実験の直前に泳動用緩衝液を調製した。化合物原液(DMSO中、Bergにより提供)をまず、DMSOを含まない1X PBS-P+中に希釈して、3% DMSOにマッチさせた。この3% DMSOにマッチさせた溶液の最終濃度を、元の原液の濃度により決定した(すなわち、100mM DMSO原液の場合、3%マッチ原液は3mMである)。次いで、3% DMSOを含有する1X PBS-P+(GE)緩衝液を使用してマッチ原液を100uMに希釈し、連続希釈した。
化合物は、非染色ゲル中でのポリユビキチン化アッセイにおいてモノユビキチン化UBE2Kを安定化し、ポリ-Ub生成物の減少をもたらすことが観察された。染色ゲルでは逆もまた観察され、化合物処理時のポリユビキチン化-重合においてより少ないユビキチンが使用された。効果は両方とも用量依存的であった。図1は、5つの独立した実験(N=5)から行われた分析を示す。非染色ゲルは、UV光に曝露した場合にトリプトファンアミノ酸の蛍光を増強するゲル中化合物を利用する。天然ユビキチンはトリプトファン残基を有さず、一方UBE2K及びUBE1はトリプトファンを含有する。したがって、非染色ゲルでモノ-Ub UBE2Kバンドを検出する方が容易である。
UBE2K選択性アッセイ
本発明の化合物のUbE2Kに対する選択性対他のE2に対する選択性を、前に説明したようにin vitroポリユビキチン化アッセイにおいて試験した。E2ファミリーの酵素からのE2-ユビキチンコンジュゲート酵素、すなわちUBE2D4、UBE2E1、UBE2Q2、UBE2S及びUBE2Wを選択した。500μMでの本発明の化合物の、モノユビキチン化E2及びポリUb生成物を安定化する能力が観察された。本発明の化合物はモノ-Ub UBE2Kを安定化し、ポリUb鎖を減少させたが、これは他のクラスの代表的なE2に関してはアッセイにおいて観察されなかった。E2は、高度に保存された活性部位を有し、本発明の化合物が他のE2に影響しなかった、又はそれを調整しなかったという観察は、これらの分子が関与するアロステリック部位を裏付けている。結果を図2に示す。
Praja 1アッセイ
このアッセイは、UBE2Kチオエステル連結ユビキチン、並びに、小分子モジュレータがPraja1 RINGドメインへのユビキチンの放出に影響する能力、及びPRAJA1をポリユビキチン化する能力を使用する。抗Ub A5一次抗体(AF594)を、アルカリホスファターゼにコンジュゲートした二次抗体(ヤギポリクローナル抗マウスAP)及びAttophos AP蛍光基質系と組み合わせて使用するELISA形式を用いて、ポリユビキチン化のレベルを測定した。Teacan Spark 10Mプレートリーダーを使用して、435の励起波長及び555の発光波長で蛍光を読み出した。
本発明の化合物は、UBE2Kからのユビキチンの放出及びPraja1 RINGタンパク質のポリユビキチン化の程度を濃度依存的に調整することが観察された。ELISAシグナルの減少は、ポリUb Praja1 RINGを形成するユビキチンの放出の減少を意味する。本発明の化合物は、ポリUb Praja1を減少させることが観察された。図3を参照されたい。
細胞生存性アッセイ
Cell Titer Fluor(商標)Assays(Promega G6080)を使用して、細胞生存性アッセイを行った。MIA PaCa-2細胞を、10% FBS、1% Pen/Strep/アンホテリシンBを含むDMEM培地中で増殖させる。細胞をトリプシン処理し、Nexcelomセロメータを使用して計数する。Greiner黒色/透明96ウェルプレートでウェル当たり5,000細胞/100μlを播種する。細胞は、ワークフローで使用するには、原液バイアルから10継代以内であるべきである。これらの細胞の3つの異なる系統を、複数の継代のために並行して培養し、1回の実行に対して各系統を5つの完全なプレートに播種する。小分子化合物は、DMSO中の100mM原液として提供される。1:3希釈を使用して一連の希釈プレートを調製し、片対数スケールで7点濃度を達成する。化合物の添加後、細胞を37℃、5% CO2で72時間インキュベートする。
各試験化合物条件に対して、3回の技術的反復を使用する。各参照化合物に対しては、2回の技術的反復を使用する。72時間のインキュベーションの終わりに、使用済みの培地を廃棄する。次いで、DMEM(血清及びフェノールレッド不含)中に希釈した100μlのGF-AFCを、1:2000濃度(5μl/10ml)で添加する。細胞を反応緩衝液と共に37℃で1時間インキュベートする。次いで、プレートリーダーで390nmの励起波長及び505nmの発光波長で蛍光を読み出す。全ての生データは、Microsoft Excel 2010で分析し、DMSOビヒクル対照に対して正規化する。相対的結果をGraphPad Prismにコピーして非直線回帰分析し、log(阻害剤)対応答式を使用してIC50及び他の用量曲線パラメータ(最小、最大、Hill勾配等)を決定する。結果を表11に示す。値は以下の通りである:Aは1.0mM未満のIC50を表し、Bは1mM～10mMのIC50を表し、Cは10mM超のIC50を表す。
Figure 2023509452000133
腫瘍成長阻害 - マウス異種移植モデルにおけるin vivo PoC試験
材料及び方法
材料 供給業者
IMDM培地 Sigma
ウシ胎仔血清(FBS) Invitrogen
リン酸緩衝生理食塩水(PBS) Invitrogen
トリプシン-EDTA Invitrogen
ペニシリン-ストレプトマイシン Invitrogen
マトリゲル(カタログ番号354234) Corning
個別に通気された動物用ケージ Tecniplast, UK
齧歯類用の餌 Nutrilab Rodent Feed, India
1mlシリンジ BD-Biosciences
細胞株及び腫瘍モデル:
K-562がん細胞株は、American Type Culture Collection(ATCC)、USAから供給された。10% FBS(Invitrogen、カタログ番号10438-026)及び1%ペニシリンストレプトマイシン(Invitrogen、カタログ番号15140-122)を添加したIMDM培地(Sigma、カタログ番号30-2005)中で、細胞を増殖させた。異種移植片を確立するために、細胞が約70～80%のコンフルエンスに達したら細胞をトリプシン処理により採取し、500万個のK-562細胞を200μLの血清不含培地に懸濁させ、マトリゲルと1:1の比で混合してから、24ゲージ針を取り付けた1mL BDシリンジを使用してSCID Bgマウスの右背側脇腹に皮下移植した。
無作為化
10日間の細胞接種後、触知可能となったらK-562腫瘍移植片を測定した。平均腫瘍体積が約85mm3に達したら、異なる処置群への無作為化後に動物に投薬し、各群の平均腫瘍体積が群間で同じに維持されるように、腫瘍体積及び動物の数を保持した。
種:マウス(ハツカネズミ(Mus musculus))
系統:SCID Bgマウス
性別:雌
供給源:Taconic
試験における動物の総数:30
試験群の数:05
群当たりの動物数:06
処置開始時の体重:16～18g
処置開始時の動物の齢:7～8週齢
試験デザイン
化合物を0.5% CMC+0.1% Tween 80中で製剤化し、12日間連続してBIDで8時間間隔で与えた。腫瘍成長阻害に関する結果を、以下の表11に示す。
Figure 2023509452000134
ヌードマウスにおける、MV.4.11細胞(B骨髄単球性白血病)株誘導異種移植モデルでの化合物131の抗腫瘍有効性
ヌードマウスの右脇腹領域に、5×106個の細胞MV.4.11細胞を皮下移植した。細胞移植から12日後に、マウスを3つの群(それぞれ8匹のマウス)に無作為化した。ビヒクル対照に試験化合物の製剤を投与し、処置群に化合物131を0.1% Tween-80+0.5% CMC(カルボキシメチルセルロース)中の懸濁液として75mg/kg及び150mg/kgの用量で24日間1日2回(b.i.d)経口投与した。試験完了(24日目)までの試験期間中、週3回腫瘍測定値及び体重を記録した。投薬群(75mg/kg及び150mg/kg)の腫瘍成長阻害は、それぞれ73.6%及び86.3%であった。図4を参照されたい。
本出願全体にわたり引用される全ての参考資料(参考文献、交付された特許、特許出願公開、及び同時継続特許出願を含む)の内容は、参照によりそれらの全体が本明細書に明示的に組み込まれる。別段に定義されない限り、本明細書において使用される全ての技術的及び科学的用語には、当業者に一般的に知られている意味が付与される。

Claims (26)

  1. 式I:
    Figure 2023509452000135
     (式中、
    Z1及びZ2は、それぞれ独立して、N又はCHであり;
    Xは、N又はCHであり;
    環Aは、フェニル又は5～9員ヘテロアリールであり、そのそれぞれは、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されており;
    Yは、CH2、-CHRa、-CRaRb、又はSOであり;
    Ra及びRbは、それぞれ独立して、ハロ、(C1～C6)アルキル、若しくはハロ(C1～C6)アルキルであり;又は、Ra及びRbは、それらが結合している炭素原子と一緒になって、3～6員シクロアルキル若しくは3～6員ヘテロシクリルを形成し、そのそれぞれは、ハロ、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、ハロ(C1～C6)アルコキシ、(C1～C6)アルキルOH、(C1～C6)アルキルO(C1～C6)アルキル、及びOHから選択される1～3個の基で場合により置換されており;
    R1は、ハロ(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルコキシ、又は-NRcRdであり、前記ハロ(C1～C6)アルキル及びハロ(C1～C6)アルコキシ上の2つの利用可能な水素原子は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、及びハロ(C1～C6)アルコキシから選択される1～3個の基で場合により置換された3～6員シクロアルキルを形成してもよく;
    Rc及びRdは、それぞれ独立して、水素、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキルO(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキルO(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルキル-O-ハロ(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル-O-ハロ(C1～C6)アルキル、若しくは(C1～C6)アルキルOHであり;又は、Rc及びRdは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ハロ、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、ハロ(C1～C6)アルコキシ、及びオキソから選択される1～3個の基で場合により置換された4～7員ヘテロシクリルを形成し;
    R2は、CN、ハロ、OH、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、若しくはハロ(C1～C6)アルコキシであり;又は、R1及びR2は、隣接する炭素原子上にある場合、それらが結合している炭素原子と一緒になって、ハロ、(C1～C6)アルキル、及びハロ(C1～C6)アルキルから選択される1～3個の基で場合により置換された5員若しくは6員酸素含有ヘテロシクリルを形成し;
    R3は、水素、(C1～C6)アルキル、又はハロ(C1～C6)アルキルであり;
    R4は、CN、ハロ、OH、(C1～C6)アルキル、ハロ(C1～C6)アルキル、(C1～C6)アルコキシ、ハロ(C1～C6)アルコキシ、-NH(C1～C6)アルキル、-N[(C1～C6)アルキル]2、又は5～6員ヘテロシクリルであり;
    pは、0又は1である)を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. 式:
    Figure 2023509452000136
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1に記載の化合物。
  3. 式IV:
    Figure 2023509452000137
     の化合物、又はその薬学的に許容される塩である、請求項1又は2に記載の化合物。
  4. R3が水素である、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  5. Yが、CH2、SO2、又はシクロプロピルである、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  6. YがCH2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  7. Z1がNであり、Z2がCHである;Z1がCHであり、Z2がNである;又はZ1及びZ2がそれぞれCHである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  8. Z1及びZ2がそれぞれCHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  9. 環Aが、フェニル又は5～6員ヘテロアリールであり、そのそれぞれが、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されている、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  10. 環Aが、フェニル、ピリジル、フラニル、又はピラゾリルであり、そのそれぞれが、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されている、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  11. 環Aが、フェニル又はフラニルであり、そのそれぞれが、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されている、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  12. 環Aが、R5から選択される1～3個の基で場合により置換されたフェニルである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  13. R1及びR2が、隣接する炭素原子上にあり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個又は2個のハロで場合により置換された5員酸素含有ヘテロシクリルを形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  14. R1及びR2が、隣接する炭素原子上にあり、それらが結合している炭素原子と一緒になって、1個又は2個のハロで場合により置換されたジオキソラニルを形成する、請求項1から13のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  15. R1が、ハロ(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルコキシ、又は-NRcRdであり;Rcが水素であり、Rdがハロ(C1～C4)アルキルである;又は、Rc及びRdが一緒になって、ハロ、(C1～C4)アルキル、及びオキソから選択される1～3個の基で場合により置換された4～7員ヘテロシクリルを形成する、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  16. R1が、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CF3、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、ピペリジニル、ピロリジニル、アザパニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、又はアゼチジニルであり、前記複素環のそれぞれが、ハロ、(C1～C4)アルキル、及びオキソから選択される1～3個の基で場合により置換されている、請求項1から12及び15のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  17. R2が、CN、ハロ、(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルキル、又は(C1～C4)アルコキシである、請求項1から12、15及び16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  18. R2がCN又はハロである、請求項1から12及び15から17のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  19. R2がフルオロである、請求項1から12及び15から18のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  20. pが0である、請求項1から12、15、及び16のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  21. R5が、ハロ、(C1～C4)アルキル、ハロ(C1～C4)アルキル、(C1～C4)アルコキシ、-N[(C1～C4)アルキル]2、又は6員ヘテロシクリルである、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  22. R5は、F、Br、Cl、-OCH3、-OCH2CH3、OH、-O(CH2)2CH3、-NMe2、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-OCH(CH3)2、モルホリニル、-CH3、又は-CF3である、請求項1から21のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  23. Figure 2023509452000138
    Figure 2023509452000139
    Figure 2023509452000140
    Figure 2023509452000141
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    Figure 2023509452000159
    Figure 2023509452000160
    又は上記のいずれかの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1に記載の化合物。
  24. 請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩;及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
  25. 対象におけるがんを処置する方法であって、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を対象に投与するステップを含む方法。
  26. がんが、固形及び液性腫瘍から選択される、請求項25に記載の方法。
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