KR20180036415A - 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 - Google Patents
신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180036415A KR20180036415A KR1020160126997A KR20160126997A KR20180036415A KR 20180036415 A KR20180036415 A KR 20180036415A KR 1020160126997 A KR1020160126997 A KR 1020160126997A KR 20160126997 A KR20160126997 A KR 20160126997A KR 20180036415 A KR20180036415 A KR 20180036415A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- oxadiazole
- biphenyl
- thio
- ylmethyl
- bromo
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 36
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 24
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 title 1
- -1 heteroaryl compound Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 84
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims abstract description 52
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 12
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 113
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 113
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 21
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 19
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 claims description 9
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 8
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 7
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 5
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OHJHLJGLCHGPDD-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2-cyclohexylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)C=CC2=C(C=CC=C2)C2CCCCC2)C=C1 OHJHLJGLCHGPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 claims description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000006281 4-bromobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Br)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- IWUOZTYSMRPANH-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[5-(2,6-dimethylanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methanol Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C(O)C=1OC(=NN=1)NC1=C(C=CC=C1C)C IWUOZTYSMRPANH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PTRBYPSEQQXBHR-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-4-fluorophenyl)-[5-(2,6-dimethylanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]methanone Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C(=O)C=1OC(=NN=1)NC1=C(C=CC=C1C)C PTRBYPSEQQXBHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NZGPDNBLCUIVND-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-[2-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,3-oxazol-5-yl]methanone Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)C(=O)C1=CN=C(O1)SCC1=C(C=CC=C1)C)C NZGPDNBLCUIVND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZOVLOISIRIHSIP-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-[5-(2-propan-2-ylphenoxy)furan-2-yl]methanone Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)C(=O)C=1OC(=CC=1)OC1=C(C=CC=C1)C(C)C)C ZOVLOISIRIHSIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JRGHVCKQQRSSOG-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-[5-(2-propan-2-ylphenyl)sulfanylfuran-2-yl]methanone Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)C(=O)C=1OC(=CC=1)SC1=C(C=CC=C1)C(C)C)C JRGHVCKQQRSSOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YNIQXFRECBQEGL-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-[5-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]furan-2-yl]methanone Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)C(=O)C=1OC(=CC=1)SCC1=C(C=CC=C1)C)C YNIQXFRECBQEGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NPDIDUXTRAITDE-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-phenylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 NPDIDUXTRAITDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NSKCRZOLGABLIS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-phenylethyl)-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)C(C)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 NSKCRZOLGABLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZAWEOCMIUOTHR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)C1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 VZAWEOCMIUOTHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OFXROPUHKFZQLO-UHFFFAOYSA-N 2-(naphthalen-1-ylmethyl)-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C(C)(C)C1=C(C=CC=2OC(=NN=2)CC2=CC=CC3=CC=CC=C23)C=CC=C1 OFXROPUHKFZQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KURTZKDTZPEKLH-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-5-(pyrazol-1-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound N1(N=CC=C1)CC=1OC(=NN=1)SCC1=C(C=CC=C1)C1=CC=CC=C1 KURTZKDTZPEKLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LIJVXGRFDUGAOY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-5-(pyridin-2-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=NC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LIJVXGRFDUGAOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNVNKWLDFYCGPQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 XNVNKWLDFYCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HCIBXNOOABGLBX-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-5-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)OC(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 HCIBXNOOABGLBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOEIXRMBLICINT-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=CC(=CC(=C1)C)C)C1=CC=CC=C1 MOEIXRMBLICINT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIRQNLDYRSSPRV-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC=1C=C(CC=2OC(=NN=2)C=CC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)C ZIRQNLDYRSSPRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGCBDIOHSLRLNU-UHFFFAOYSA-N 2-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC=1C=C(CC=2OC(=NN=2)CCC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C(C=1)C DGCBDIOHSLRLNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XXJTXVYLJSTMFM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=CC(=CC=C1)Br)C1=CC=CC=C1 XXJTXVYLJSTMFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPDGWZUEAWRZPY-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC=1C=C(CC=2OC(=NN=2)C=CC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1 VPDGWZUEAWRZPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AOYPYWFGEWAKOF-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC=1C=C(CC=2OC(=NN=2)CCC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1 AOYPYWFGEWAKOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ADCARYQKDRDWRM-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-5-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound ClC=1C=C(CC=2OC(=NN=2)CCC2=C(C=CC=C2)C)C=CC=1F ADCARYQKDRDWRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WNRAKAHBZQQUHT-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chloro-4-fluorophenyl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound ClC=1C=C(CC=2OC(=NN=2)C=CC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1F WNRAKAHBZQQUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- INLDNOVDHSHYQK-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=CC(=CC=C1)Cl)C1=CC=CC=C1 INLDNOVDHSHYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UECLWFOPKKQFNJ-UHFFFAOYSA-N 2-[(3-chlorophenyl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound ClC=1C=C(CC=2OC(=NN=2)CCC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=CC=1 UECLWFOPKKQFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTDFGEBYKZSGAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-5-(2-methylphenyl)sulfanyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)CC=1OC(=NN=1)SC1=C(C=CC=C1)C)C MTDFGEBYKZSGAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SCFFHWASLSEVFE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-5-[(3-chlorophenyl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)CC=1OC(=NN=1)CC1=CC(=CC=C1)Cl)C SCFFHWASLSEVFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPCANDLRYARVER-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)CC=1OC(=NN=1)CCC1=C(C=CC=C1)C(C)C)C LPCANDLRYARVER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLNSKWVEHJGWQG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenoxy)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)COC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 FLNSKWVEHJGWQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTCGKLFFAACVBB-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)CC2CCCC3=CC=CC=C23)C=C1 BTCGKLFFAACVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UZMGJKJYTCXZKH-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-(naphthalen-1-ylmethyl)-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)CC2=CC=CC3=CC=CC=C23)C=C1 UZMGJKJYTCXZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QLWGHGNIHHWZFF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 QLWGHGNIHHWZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BAQMCRZQEQMKIN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfinyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CS(=O)C=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 BAQMCRZQEQMKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBNBZHNCKAYQHG-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfonyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CS(=O)(=O)C=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 QBNBZHNCKAYQHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAEJRXIKUZGEFI-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[(2-propan-2-ylphenoxy)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)COC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 MAEJRXIKUZGEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVHNRJSPDWIITQ-XBXARRHUSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[(E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)\C=C\C2=C(C=C(C=C2)F)Cl)C=C1 CVHNRJSPDWIITQ-XBXARRHUSA-N 0.000 claims description 2
- GBQAETKDFYQBKD-FMIVXFBMSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[(E)-2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)\C=C\C2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 GBQAETKDFYQBKD-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- KUZGGXFRWQVCGN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)C=CC2=C(C=CC=C2C)C)C=C1 KUZGGXFRWQVCGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHEWAPWNFDVTAO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2,6-dimethylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)CCC2=C(C=CC=C2C)C)C=C1 FHEWAPWNFDVTAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XGUWIVUCMDRLFR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)CCC2=C(C=CC=C2)C)C=C1 XGUWIVUCMDRLFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QAUNXZZSDYLYLS-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2-methylphenyl)propyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)CC(C)C2=C(C=CC=C2)C)C=C1 QAUNXZZSDYLYLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOYFVDZODABVST-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2-phenylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CCC=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 MOYFVDZODABVST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GIFQABNITCTSDF-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)CCC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 GIFQABNITCTSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GVMCJLJAMOLJRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methyl]-5-naphthalen-2-yl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)C2=CC3=CC=CC=C3C=C2)C=C1 GVMCJLJAMOLJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IKIJJHQFBCGVPI-FMIVXFBMSA-N 2-[(E)-2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-5-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C(C)(C)C1=C(/C=C/C=2OC(=NN=2)CC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)C=CC=C1 IKIJJHQFBCGVPI-FMIVXFBMSA-N 0.000 claims description 2
- SIQSQWKCEWSNFX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-5-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C(C)(C)C1=CC=C(CC=2OC(=NN=2)C=CC2=C(C=CC=C2)C(C)C)C=C1 SIQSQWKCEWSNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PBTBKWSBGSXQNS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-5-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C(C)(C)C1=C(CCC=2OC(=NN=2)CC2=CC=C(C=C2)OC(F)(F)F)C=CC=C1 PBTBKWSBGSXQNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DJCHPWLVWHTHAY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)ethyl]-5-(2-methylphenyl)sulfanyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1C)CCC=1OC(=NN=1)SC1=C(C=CC=C1)C)C DJCHPWLVWHTHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FUDHWAZXZSHQAL-UHFFFAOYSA-N 2-[methoxy(phenyl)methyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)C(C1=CC=CC=C1)OC)C1=CC=CC=C1 FUDHWAZXZSHQAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KDNFUXZAFONEJB-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydrylsulfanyl-5-[(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)SC=1OC(=NN=1)CN1N=C(C(=C1C)Br)C KDNFUXZAFONEJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IOGXUVIRJGJASM-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)CC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 IOGXUVIRJGJASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQDGBOQYDLKAGV-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-[(2-propan-2-ylphenoxy)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1OCC(O1)=NN=C1CC1=CC=CC=C1 HQDGBOQYDLKAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QNQGNJZJOMENGJ-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-methylsulfanyl-1,3,4-oxadiazole Chemical compound O1C(SC)=NN=C1CC1=CC=CC=C1 QNQGNJZJOMENGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVOGFZSARDIAIE-UHFFFAOYSA-N 2-benzylsulfanyl-5-[(4-bromo-3,5-dimethylpyrazol-1-yl)methyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)SC=1OC(=NN=1)CN1N=C(C(=C1C)Br)C OVOGFZSARDIAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-7-fluoroquinazolin-4-amine Chemical compound FC1=CC=C2C(N)=NC(Cl)=NC2=C1 FZZMTSNZRBFGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GMEFHZCYNVKECD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 GMEFHZCYNVKECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HGIFXDZERUIZKB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-[[2-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]-1,3-oxazol-5-yl]methyl]aniline Chemical compound BrC1=CC=C(NCC2=CN=C(O2)SCC2=C(C=CC=C2)C)C=C1 HGIFXDZERUIZKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOCKEONQIKDOSU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-N-[[5-[(2-methylphenyl)methylsulfanyl]furan-2-yl]methyl]aniline Chemical compound BrC1=CC=C(NCC=2OC(=CC=2)SCC2=C(C=CC=C2)C)C=C1 VOCKEONQIKDOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APNPHZUPKDFUET-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-N-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound CC1=C(CCC2=NN=C(O2)NC2=CC=C(C=C2)C(F)(F)F)C=CC=C1 APNPHZUPKDFUET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XPXWYVCQCNFIIJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound CC1=NN=C(N)O1 XPXWYVCQCNFIIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NRCKTTQWZQBIGI-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)NC=1OC(=NN=1)CCC1=C(C=CC=C1)C(C)C NRCKTTQWZQBIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NMVRUIWHNKJHOS-UHFFFAOYSA-N N-(3,5-dimethylphenyl)-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC1=NN=C(O1)NC1=CC(=CC(=C1)C)C)C1=CC=CC=C1 NMVRUIWHNKJHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXFQZEDOTLKAIZ-UHFFFAOYSA-N N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-5-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)NC=1OC(=NN=1)CCC1=C(C=CC=C1)C YXFQZEDOTLKAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWJSLBNLOUUJGU-VMPITWQZSA-N N-(4-bromo-3-fluorophenyl)-5-[(E)-2-(2-bromophenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)\C=C\C1=C(C=CC=C1)Br)F WWJSLBNLOUUJGU-VMPITWQZSA-N 0.000 claims description 2
- PADPPVFJXPYWJF-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromo-3-fluorophenyl)-5-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=C(C=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)CCC1=C(C=CC=C1)C)F PADPPVFJXPYWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MDVHCQLSPDROEZ-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC1=NN=C(O1)NC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 MDVHCQLSPDROEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJSGIIRFVMNCBK-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC1=NN=C(O1)C(=O)NC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 YJSGIIRFVMNCBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DRDAFYUTHRMIPB-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfinyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CS(=O)C1=NN=C(O1)NC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 DRDAFYUTHRMIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IISPICUFDDHJCP-BJMVGYQFSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(E)-2-(2-bromophenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)\C=C\C1=C(C=CC=C1)Br IISPICUFDDHJCP-BJMVGYQFSA-N 0.000 claims description 2
- LGANICCCMXBYFO-KRXBUXKQSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(E)-2-(2-chloro-4-fluorophenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)\C=C\C1=C(C=C(C=C1)F)Cl LGANICCCMXBYFO-KRXBUXKQSA-N 0.000 claims description 2
- RDDWJPCGPQGCRJ-XNTDXEJSSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(E)-2-(2-cyclohexylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)\C=C\C1=C(C=CC=C1)C1CCCCC1 RDDWJPCGPQGCRJ-XNTDXEJSSA-N 0.000 claims description 2
- PFTRAIRFLJXCLS-IZZDOVSWSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(E)-2-(2-methoxyphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)\C=C\C1=C(C=CC=C1)OC PFTRAIRFLJXCLS-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims description 2
- GRGDRINLGOCUNU-KPKJPENVSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(E)-2-(2-propan-2-ylphenyl)ethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)\C=C\C1=C(C=CC=C1)C(C)C GRGDRINLGOCUNU-KPKJPENVSA-N 0.000 claims description 2
- HSMBZGYEHIVOER-IZZDOVSWSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[(E)-2-quinolin-5-ylethenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)\C=C\C1=C2C=CC=NC2=CC=C1 HSMBZGYEHIVOER-IZZDOVSWSA-N 0.000 claims description 2
- KIXANCKHDPQKLY-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[2-(2-methylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)CCC1=C(C=CC=C1)C KIXANCKHDPQKLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WJGGHKWNMOVWLC-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[2-(2-phenylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CCC1=NN=C(O1)NC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 WJGGHKWNMOVWLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GKPOCFNSTYNLMB-UHFFFAOYSA-N N-(4-bromophenyl)-5-[2-(2-propan-2-ylphenyl)ethyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC=1OC(=NN=1)CCC1=C(C=CC=C1)C(C)C GKPOCFNSTYNLMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UUBQKCPVPOZBIP-UHFFFAOYSA-N N-phenyl-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazol-2-amine Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC1=NN=C(O1)NC1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 UUBQKCPVPOZBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TYRCXRKKLSHIQW-UHFFFAOYSA-N [5-(2,6-dimethylanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-phenylmethanol Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)NC1=NN=C(O1)C(O)C1=CC=CC=C1 TYRCXRKKLSHIQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NKWDSGFCVJJVAT-UHFFFAOYSA-N [5-(2,6-dimethylanilino)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound CC1=C(C(=CC=C1)C)NC1=NN=C(O1)C(=O)C1=CC=CC=C1 NKWDSGFCVJJVAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MEOSJIMMYPBSMV-UHFFFAOYSA-N [5-[(4-bromophenyl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-(3-phenylphenyl)methanol Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)C(O)C=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 MEOSJIMMYPBSMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZKDJVOIFBUNJNQ-UHFFFAOYSA-N [5-[(4-bromophenyl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-(3-phenylphenyl)methanone Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)C(=O)C=1OC(=NN=1)CC1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 ZKDJVOIFBUNJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RERRUPYFBGFRHK-UHFFFAOYSA-N [5-[(4-bromophenyl)methyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-phenylmethanone Chemical compound BrC1=CC=C(CC2=NN=C(O2)C(=O)C2=CC=CC=C2)C=C1 RERRUPYFBGFRHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 40
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 7
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 7
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 4
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 4
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 4
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 4
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-phenylbenzene Chemical group BrCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 SEXZHJJUKFXNDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 3
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 3
- PJUDFYDAJBQPEA-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methanethiol Chemical compound CC1=CC=CC=C1CS PJUDFYDAJBQPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC1=NNC(C)=C1Br RISOHYOEPYWKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 2
- OWXBJAPOSQSWAO-UHFFFAOYSA-N [4-(2-chloro-4-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)N(CC1)CCN1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl OWXBJAPOSQSWAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N o-toluic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(O)=O ZWLPBLYKEWSWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N (3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)methanol Chemical compound COC1=CC=C(CO)C=C1OC1CCCC1 JIRHAGAOHOYLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCWBTRMWGOREZ-DUXPYHPUSA-N (e)-3-(2-chloro-4-fluorophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(F)C=C1Cl RJCWBTRMWGOREZ-DUXPYHPUSA-N 0.000 description 1
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- GRVOXMXDKJRDHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(isothiocyanatomethyl)-2-phenylbenzene Chemical group S=C=NCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GRVOXMXDKJRDHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 1-iodo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC=C1I RINOYHWVBUKAQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)acetonitrile Chemical compound BrC1=CC=C(CC#N)C=C1 MFHFWRBXPQDZSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNJDWZSRKPPPIV-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)-difluoromethyl]-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC=1OC(=NN=1)C(F)(F)C1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 PNJDWZSRKPPPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1Cl MNURPFVONZPVLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1Cl IKCLCGXPQILATA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVETZFFFBWUWQR-UHFFFAOYSA-N 3-(4-bromophenyl)-5-[(2-phenylphenyl)methylsulfanyl]-2H-1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)CSC1=NN(CO1)C1=CC=C(C=C1)Br)C1=CC=CC=C1 AVETZFFFBWUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJRVOJKLQNSNDB-UHFFFAOYSA-N 4-dodecan-3-ylbenzenesulfonic acid Chemical class CCCCCCCCCC(CC)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 QJRVOJKLQNSNDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWMJLWFHJHQREQ-UHFFFAOYSA-N FCC(=O)O.C1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound FCC(=O)O.C1=CC=CC2=CC=CC=C12 MWMJLWFHJHQREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTLKCGPAJUYGOM-UHFFFAOYSA-N Methyl 5-nitro-2-furoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 UTLKCGPAJUYGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N Nonylphenol Natural products CCCCCCCCCC1=CC=C(O)C=C1 IGFHQQFPSIBGKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000007797 corrosion Effects 0.000 description 1
- 238000005260 corrosion Methods 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GSPKZYJPUDYKPI-UHFFFAOYSA-N diethoxy sulfate Chemical compound CCOOS(=O)(=O)OOCC GSPKZYJPUDYKPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N ethyl isothiocyanate Chemical compound CCN=C=S HBNYJWAFDZLWRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000002979 fabric softener Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical group OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- KUCMDJWRQCMWPH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-1,3-oxazole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=C(Cl)O1 KUCMDJWRQCMWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N nonylphenol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=CC=C1O SNQQPOLDUKLAAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N ortho-methoxybenzoic acid Natural products COC1=CC=CC=C1C(O)=O ILUJQPXNXACGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 1
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L terephthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003860 topical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000004711 α-olefin Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D263/46—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
- C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D285/135—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/64—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C11—ANIMAL OR VEGETABLE OILS, FATS, FATTY SUBSTANCES OR WAXES; FATTY ACIDS THEREFROM; DETERGENTS; CANDLES
- C11D—DETERGENT COMPOSITIONS; USE OF SINGLE SUBSTANCES AS DETERGENTS; SOAP OR SOAP-MAKING; RESIN SOAPS; RECOVERY OF GLYCEROL
- C11D3/00—Other compounding ingredients of detergent compositions covered in group C11D1/00
- C11D3/48—Medical, disinfecting agents, disinfecting, antibacterial, germicidal or antimicrobial compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Abstract
본 발명은 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 현저히 우수할 뿐만 아니라, 세포독성이 낮아 인체에 부작용이 적으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 발병되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물에 관한 것이다.
인플루엔자 바이러스는 사람 및 가축 둘 모두에 영향을 주는, 세계적으로 가장 흔하게 존재하는 바이러스 중 하나이다. 인플루엔자 바이러스는 급성 호흡기 질환을 일으키는 전염성이 매우 강한 바이러스로 온 세계에 집단감염이나 대유행을 야기하여 소아, 고령자, 심폐질환 환자에게 심각한 호흡기 증상을 유발한다. 이러한 인플루엔자 바이러스는 분류학적으로 오르토믹소바이러스(Orthomyxovirus)에 속하며 A, B 및 C의 3가지 형이 있고, 특히 유행적으로 확산되는 형은 A 및 B형이다.
인플루엔자 바이러스는 직경이 약 125 nm인 입자 크기를 갖는 RNA 외피(enveloped) 바이러스이다. 인플루엔자 바이러스는 기본적으로 지질 이층 구조 및 외부 당단백질을 갖는 바이러스 외피에 의해 둘러싸인 핵단백질과 결합된 리보핵산(RNA)의 내부 뉴클레오캡시드 또는 코어로 구성된다. 바이러스 외피의 내층은 주로 기질 단백질로 구성되며, 외층은 대부분 숙주 유래된 지질 물질로 구성된다.
이들 바이러스 표면에는 당단백질인 적혈구 응집소(hamagglutinin, HA)와 뉴라미니데이즈(neuraminidase, NA)라는 두 종류의 표면 항원이 존재하고 내부에는 8개의 분절된 RNA가 존재한다. 헤마글루티닌(hamagglutinin)은 머리와 줄기로 구성되어져 있는 트라이머(trimer) 형태이고, 이중 머리 부분은 대부분의 항원변이와 관련되어 있으며 숙주세포의 표면에 있는 말단 시알산 잔기와 결합하여 바이러스를 부착시키고, 순차적으로 바이러스가 숙주세포로 침투하는 것을 가능하게 한다(비특허문헌 2). 뉴라미니데이즈(neuraminidase)는 머리와 줄기형태를 가지는 버섯모양의 테트라머(tetramer)로 머리상단 표면에 활성자리가 있으며 감염된 세포 내에서 복제 및 증식된 바이러스가 세포표면의 올리고사카라이드 부분과 말단 뉴라민산(neuraminic acid) 잔기를 연결해주는 알파-케토사이딕 본드(ketosidic bond)를 절단하여 바이러스를 숙주 세포 밖으로 배출하여 호흡기 점막세포로 침투하는데 중요한 역할을 한다.
바이러스의 표면 항원들은 동일한 아형에서 변이를 일으키고, 매년 새로운 항원 변이주가 출현한다. 특히 인플루엔자 바이러스 중 최근까지 문제가 되고 있는 조류 인플루엔자 바이러스는 대변이가 일어나 닭, 칠면조, 오리 및 야생조류 등 여러 종류의 조류를 감염시키며 빠른 전파로 인해 닭이 감염되면 80% 이상이 폐사함으로 전 세계적으로 양계산업에 가장 큰 피해와 위협을 주는 바이러스 질환이며, 그 파급효과는 양계산업에만 한정되어 있지 않고 인체에 대한 감염으로 인하여 사람에게 질병을 일으키는 것으로 보고되고 있다. 현재까지 이러한 인플루엔자 바이러스가 사람에게 질환을 일으킨 경우를 구체적으로 살펴보면, 20세기 세 차례의 독감 대유행, 즉 스페인독감(H1N1)으로 약 3천만 명, 아시아독감(H2N2)으로 약 백만 명, 홍콩독감(H3N2)으로 백만 명 정도가 사망한 것으로 보고되고 있다. 21세기에 접어들어 2003년부터 2008년까지는 385명이 감염되어 243명이 사망에 이르렀고, 최근 2009년 4월에 발생한 신종 플루는 이미 WHO에서 공식적으로 펜더믹을 선포하였고, 세계적으로는 감염환자가 260,000명을 넘어섰으며, 감염에 의해 죽은 사망자는 20여 개국에서 1000명을 넘어섰고, 우리나라에서도 멕시코 자원봉사를 다녀온 수녀가 2009년 5월 2일 첫 확진 환자로 판명되었으며, 2009년 9월 16일 발표를 기준으로 약 1만 명 이상이 감염되었고, 8명은 중증으로 입원 치료를 받고 있으며, 12명이 지병 합병증 또는 급성 합병증으로 사망하였다.
이러한 바이러스의 감염을 예방하고 치료하기 위한 방법으로 상피세포로의 흡착 저해, 세포로의 침입 저해, 유전자의 전사 및 복제의 저해, 단백질 합성의 저해, 세포로부터 방출의 억제 등을 생각할 수 있으며, 이들 각각은 항바이러스의 표적이 되고 있다.
종래부터 인플루엔자 바이러스에 의해 야기되는 질환을 치료하기 위해서 아만타딘(Amatadine), 리만타딘(Rimatadine), 자나미비(Zanamivir), 오셀타미비르(Oseltamivir) 등 4가지 물질이 미국식품의약품 안전청(FDA)으로부터 승인받아 사용되고 있다. 그러나 바이러스 증식에 필수적인 세포막 단백질인 M2 단백질의 이온채널을 차단하여 바이러스의 탈외피(uncoating)를 방해함으로써 항바이러스 작용을 하는 M2 억제제인 아만타딘(Amatadine), 리만타딘(Rimatadine)은 인플루엔자 바이러스 A형에만 효과가 있으며 40년 동안 사용되는 동안 내성을 가진 바이러스가 발생되고 신경계 및 위장에 심각한 부작용이 나타나는 것으로 보고되고 있다. 1999년 이후에는 바이러스의 증식에 중요한 역할을 하고 내성 발생 빈도가 적으며, A형 및 B형 인플루엔자 바이러스 모두에 안정적으로 존재하는 뉴라미니데이즈의 저해제인 자나미비르(Zanamivir), 오셀타미비르(Oseltamivir)와 같은 신약에 의한 바이러스 감염 치료에 대한 보고되고 있다.
그러나, 자나미비르의 경우에는 높은 항바이러스 효과를 가지고 있지만 낮은 생체이용율과 빠른 신장에서의 배출의 단점을 가지고 있으며, 오셀타미르는 심각한 구토증세가 나타나는 부작용이 있다.
현재까지 개발된 항바이러스제들은 심각한 부작용을 나타내고 있으며 그 응용에 대한 많은 주의가 필요하다. 또한, 백신의 개발은 유행하는 바이러스의 형과 백신의 바이러스가 맞지 않으면 효과가 낮은 문제점이 있기 때문에 감염 억제 효과가 뛰어나고 안정성이 우수한 새로운 인플루엔자 바이러스제의 개발의 필요성이 증가하고 있다.
이에, 본 발명자들은 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 연구하던 중, 인플루엔자 바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 신규 헤테로아릴 화합물을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 나타내는 신규한 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 건강기능식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규한 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스 소독용 또는 세정용 조성물을 제공하는 것이다.
상술한 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, X1, X2, X3, Y, Z, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1a]
상기 화학식 1a에 있어서, Y, Z, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물의 제조방법을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스 소독용 또는 세정용 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 일실시예에 따르면, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스일 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 인플루엔자 바이러스는 A/California/07/2009 (H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2) 또는 B/Florida/04/2006일 수 있다.
본 발명의 바람직한 다른 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 바람직한 또 다른 일실시예에 따르면, 상기 바이러스 감염으로 인한 질환은 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감, 돼지독감 및 염소독감으로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 현저히 우수할 뿐만 아니라, 세포독성이 낮아 인체에 부작용이 적으므로, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 발병되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 인플루엔자 감염도 측정을 위한 표현형 기반 어세이(phenotypic-based assay) 및 이를 이용하여 Oseltamivir, T-705, 그리고 Nucleozin의 항바이러스 활성을 평가한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 항인플루엔자 효능을 갖는 신규 화합물 스캐폴드를 동정하는 과정의 모식도를 나타낸 것이다.
도 2는 항인플루엔자 효능을 갖는 신규 화합물 스캐폴드를 동정하는 과정의 모식도를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
상술한 바와 같이, 현재까지 개발된 항바이러스제들은 심각한 부작용을 나타내고 있으며 그 응용에 대한 많은 주의가 필요하다. 또한, 백신의 개발은 유행하는 바이러스의 형과 백신의 바이러스가 맞지 않으면 효과가 낮은 문제점이 있기 때문에 감염 억제 효과가 뛰어나고 안정성이 우수한 새로운 인플루엔자 바이러스제의 개발의 필요성이 증가하고 있다.
이에 본 발명에서는, 인플루엔자 바이러스에 대하여 우수한 항바이러스 활성을 나타내는 신규 헤테로아릴 화합물을 확인하고, 상기 신규 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, 약학적으로 허용가능한 염 또는 식품학적으로 허용가능한 염; 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물을 제공함으로써 상술한 문제의 해결방안을 모색하였다. 효과
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
X1은 O, S 또는 -N(CH2CH3)- 이고,
X2 및 X3는 각각 독립적으로 N 또는 CH 이며,
Y는 존재하지 않거나; -CH2-; -CH2NH-; -C(=O)-; -CH2CH2-; -NH-; -NHC(=O)-; -C(=O)NH-; -CH(CH3)-; -CF2-; -CH(OCH3)-; -CH2O-; -N(CH3)-; 또는 -CH2NHC(=O)- 이고,
Z는 존재하지 않거나, -CH2S-; -CH2S(=O)-; -CH2NH-; -CH(Rc)S-; -CH2CH2S-; -CH2N(CH3)-; ; -CH=CH-; -S-; -CH2-; -O-; CH2S(=O)2-; -C(=O)-; -SCH2-; -CH2CH2-; -CH(OH)-; -CH(CH3)CH2-; -OCH2-; 또는 -C(=O)CH2S- 이며,
Rc는 벤젠이고,
Ra는 할로겐; 직쇄 또는 분쇄형 C1- 4알킬; OCF3; CF3; 또는 비치환된 벤젠이고,
Rc는 벤젠이며,
n은 0 내지 3 범위의 정수이고,
Rb는 비치환되거나, 직쇄 C1- 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상으로 치환된 벤젠; 직쇄 C1- 4알킬; 분쇄형 C3- 5알킬; OCH3; N, O 또는 S를 포함하는 5원자 또는 6원자 헤테로아릴; 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬; C(=O)CH3; ORc; C(=O)OCH3; CH2RC; 또는 할로겐이고,
Rc는 벤젠이며,
m은 0 내지 2 범위의 정수이다.
바람직하게는, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체를 제공한다:
[화학식 1a]
상기 식에서,
Y는 존재하지 않거나; -CH2-; -CH2NH-; -C(=O)-; -CH2CH2-; -NH-; -CH2O-; -N(CH3)-; -CH(CH3)-; -CF2-; 또는 -CH(OCH3)- 이고,
Z는 -CH2S-; -CH2S(=O)-; -CH(Rc)S-; -CH2CH2S-; -S-; CH2S(=O)2-; 또는 -SCH2- 이며,
Ra는 C1-4알킬; 할로겐; 또는 비치환된 벤젠이며,
Rc는 벤젠이고,
n은 0 내지 3 범위의 정수이며,
Rb는 비치환되거나, 직쇄 C1- 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상으로 치환된 벤젠; 직쇄 C1- 4알킬; 분쇄형 C3- 5알킬; OCH3; N, O 또는 S를 포함하는 5원자 또는 6원자 헤테로아릴; 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬; C(=O)CH3; ORc; C(=O)OCH3; CH2RC; 또는 할로겐이며,
Rc는 벤젠이고,
m은 0 내지 2 범위의 정수이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 다음과 같다:
상기 화학식 1의 화합물은
(1) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(2) 2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(3) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(4) 2-((1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(5) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(6) 2-(([1,1'-비페닐]-3-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(7) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(8) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((나프탈렌-1-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(9) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-메틸벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(10) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-메톡시벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(11) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((3-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(12) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설피닐)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(13) 1-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-((5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오)에탄-1-온;
(14) 2-(벤질티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(15) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(피리딘-4-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(16) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((3-페닐피리딘-4일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(17) N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(18) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-벤질-1,3,4-옥사디아졸;
(19) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(피리딘-3-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(20) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(피리딘-4-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(21) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((3-페닐피리딘-4-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(22) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(23) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-이소프로필벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(24) 3-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸;
(25) 2-(벤즈하이드릴티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(26) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-메틸페네틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(27) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(피리딘-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(28) 1-(2-(((5-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오)메틸)페닐)에탄-1온;
(29) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-페녹시벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(30) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(31) 2-((2-(1H-피롤-1-일)벤질)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(32) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((4'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(33) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(34) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(푸란-3-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(35) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(티오펜-3-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(36) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸;
(37) 메틸 2-(((5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오)메틸)벤조에이트;
(38) 2-((2-벤질벤질)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(39) 2-(([1,1'-비페닐]-3-일메틸)티오)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(40) 2-(([1,1'-비페닐]-3-일메틸)티오)-5-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(41) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2,3-디클로로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(42) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((3-클로로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(43) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2,6-디메틸벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(44) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(45) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((3-클로로-2-플루오로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(46) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2,3-디플루오로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(47) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸;
(48) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸;
(49) N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(50) N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
(51) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(3-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(52) N-((5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-4-브로모아닐린;
(53) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(5-((2-메틸벤질)티오)푸란-2-일)메탄온;
(54) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(55) (E)-2-((브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(56) N-((5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-4-브로모벤즈아미드;
(57) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(58) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸-5-(o-톨릴티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(59) 2-(2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(o-톨릴티오)-1,3,4-옥사디아졸
(60) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(2-((2-메틸벤질)티오)옥사졸-5-일)메탄온;
(61) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(5-((2-이소프로필페닐)티오)푸란-2-일)메탄온;
(62) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(5-(2-이소프로필페녹시)푸란-2-일)메탄온;
(63) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(64) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설피닐)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(65) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설포닐)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(66) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(67) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(68) 5-(([1,1'-비페닐]-2-yl메틸)설피닐)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(69) (5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)(페닐)메탄온
(70) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모페닐)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(71) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((2-이소프로필페닐)티오)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(72) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(73) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(3,5-디메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(74) [1,1'-비페닐]-3-일(5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-yl)메탄온;
(75) [1,1'-비페닐]-3-일(5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올;
(76) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(77) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드;
(78) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(1-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(79) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(80) 4-브로모-N-((5-((2-메틸벤질)티오)푸란-2-일)메틸)아닐린;
(81) (5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)(페닐)메탄온;
(82) (5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)(페닐)메탄올;
(83) (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄온;
(84) (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올;
(85) 2-벤질-5-(메틸티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(86) (E)-2-(2-이소프로필스티릴)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(87) (E)-2-(4-브로모벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(88) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-브로모스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(89) N-(4-브로모페닐)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(90) N-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(91) (E)-2-(4-브로모벤질)-5-(2-클로로-4-플루오로스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(92) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-4-플루오로스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(93) (E)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2-브로모스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(95) N-(4-브로모페닐)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(96) N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(97) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(98) 2-(2-이소프로필페네틸)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(99) 2-(3,5-디메틸벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(100) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(3-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(101) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설포닐)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(102) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(메톡시(페닐)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(103) 2-(4-브로모벤질)-5-(나프탈렌-2-일)-1,3,4-옥사디아졸;
(104) 4-브로모-N-((2-((2-메틸벤질)티오)옥사졸-5-일)메틸)아닐린;
(105) 2-(4-브로모벤질)-5-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(106) 2-(3-브로모벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(107) 2-(3-클로로벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(108) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(109) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(3-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(110) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(3,5-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(111) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(112) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-이소프로필벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(113) 2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(114) 2-(4-브로모벤질)-5-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(115) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-(o-톨릴)프로필)-1,3,4-옥사디아졸;
(116) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-사이클로헥실스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(117) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-사이클로헥실스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(118) 2-(3,5-디메틸벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(119) 2-벤질-5-((2-이소프로필페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(120) 2-(4-브로모벤질)-5-((2-이소프로필페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(121) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-사이클로헥실스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(122) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(123) 5-(2-([1,1'-비페닐]-2-일)에틸)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(124) 2-(2-([1,1'-비페닐]-2-일)에틸)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(125) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-메톡시스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(126) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-(퀴놀린-5-일)비닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(127) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(128) 5-(2-메틸페네틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(129) 2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(130) 2-(4-브로모벤질)-5-(2,6-디메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(131) 2-(2-이소프로필스티릴)-5-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(132) 2-(4-브로모벤질)-5-(((3-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(133) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((3-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(134) 2-(3-브로모벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(135) 2-(4-이소프로필벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸; 또는
(136) 2-(4-브로모벤질)-5-(2,6-디메틸스티릴)-1,3,4-옥사디아졸.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. 상기 염으로는 약학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 다양한 유기산 또는 무기산에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 다이카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디온산, 벤조산, 클로로벤조산, 메틸벤조산, 디니트로 벤조산, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조산, 프탈산, 테레프탈레이트, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 클로로벤젠설폰산, 크실렌설폰산, 페닐아세트산, 페닐프로피온산, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트, 트라이플루오로아세트산 등을 사용하여 제조할 수 있다.
이때, 본 발명에 따른 상기 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 화학식 1의 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 은 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예를 들면, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 아미노산을 사용하여 약학적으로 허용 가능한 염을 만들 수 있다. 아미노산염으로는 예를 들면, 글라이신, 알라닌, 페닐알라닌, 발린, 라이신, 글루타믹산 등의 천연 아미노산을 제조하는 것이 제약상 적합하다.
이하, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물의 제조방법을 상세히 설명한다.
본 발명의 신규 화합물은 대표적으로 하기 반응식 1 내지 11 중 어느 하나의 반응식으로 제조될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며, 하기 제조방법 외에도 당분야에서 통상적으로 사용되고 있는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
제법 1
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 1]
제법 2
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 2]
제법 3
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 3]
제법 4
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 4]
제법 5
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 5]
제법 6
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 6에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 6]
제법 7
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 7에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 7]
제법 8
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 8에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 8]
제법 9
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 9에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 9]
제법 10
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 10에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 10]
제법 11
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규한 화합물은 하기 반응식 11에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
[반응식 11]
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에 있어서, X1, X2, X3, Y, Z, R1 및 R2는 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스일 수 있으며, 바람직하게는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스일 수 있다. 보다 바람직하게는 상기 인플루엔자 바이러스는 A/California/07/2009 (H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2) 또는 B/Florida/04/2006일 수 있다.
본 발명의 조성물에 있어서, 상기 바이러스 감염으로 인한 질환으로는 예를 들어, 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감, 돼지독감, 염소독감 등의 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 신규 화합물에 대한 A형 인플루엔자 바이러스 및 B형 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성을 평가하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 인플루엔자 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 우수한 것으로 확인되었으며, 동시에 세포에 대한 독성이 낮은 것으로 나타났다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용 액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당 되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 건강기능식품 조성물에 유효성분으로 포함되는 상기 화학식 1의 화합물 및 이의 항바이러스 활성은 앞서 약학적 조성물에서 설명한 바와 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본 발명에 따른 건강기능식품 조성물은 병원성 세균에 의하여 발병하는 질환의 예방 또는 개선을 목적으로 식품, 음료 등의 건강기능식품에 첨가할 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 드링크제, 육류, 소시지, 빵, 비스킷, 떡, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알코올 음료 및 비타민 복합제, 유제품 및 유가공 제품 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 조성물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트라이톨 등의 당알코올이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 건강기능성 식품 조성물 100 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g이다.
상기 외에 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 건강기능식품 조성물은 천연 과일쥬스 및 과일쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 건강기능식품 조성물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 바이러스 소독용 또는 세정용 조성물을 제공한다.
본 발명의 소독용 또는 세정용 조성물에 유효성분으로 포함되는 화학식 1의 화합물 및 이의 항바이러스 활성 또한 앞서 약학적 조성물에서 설명한 바와 동일하므로, 그 기재를 생략한다.
본 발명에 따른 상기 소독용 또는 세정용 조성물은 주방세제, 세탁세제, 야채 또는 채소 세척제, 손 세정제 등의 용도로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 소독용 또는 세정용 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 상기 계면활성제는 음이온성, 비-이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 양이온성형태(zwitter ionic type), 또는 이것들의 혼합물일 수 있다.
음이온성 계면활성제의 대표적인 예로는 선형 알킬벤젠술폰산염(LAS), 알킬황산염(AS), 알파올레핀술폰산염(AOS), 알코올에톡시황산염(AES) 또는 천연지방산의 알칼리금속염을 들 수 있다. 비-이온성 계면활성제의 예로는 알킬폴리에틸렌글리콜에테르, 노닐페놀 폴리에틸렌글리콜 에테르, 수크로스와 글루코스의 지방산에스테르, 또는 폴리에톡실화 알킬글루코시드의 에스테르를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 조성물은 용도에 맞추어 연마제, 표백제, 표면활성제, 부식방지제, 금속봉쇄제, 얼룩-재침착 방지제, 향수, 효소 및 표백제의 안정화제, 제형 보조제, 광증백제, 거품부스터, 킬레이트화제, 충전제, 직물연화제 등과 같은 당업계에서 공지된 다른 세제 성분들을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 소독용 또는 세정용 조성물은 분제, 액제 등의 임의의 편리한 형태로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 상세히 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
인플루엔자 감염도 측정을 위한 표현형 기반
어세이
(phenotypic-based assay) 구축
본 발명자들은 NS1A-GFP 융합 단백질을 발현하는 인플루엔자 바이러스 (rA/Puerto Rico/8/34/NS1-GFP (H1N1)) (Manicassamy B, Manicassamy S, Belicha-Villanueva A, Pisanelli G, Pulendran B, Garcia-Sastre A. (2010) Analysis of in vivo dynamics of influenza virus infection in mice using a GFP reporter virus. Proc Natl Acad Sci U S A 107(25):11531-11536)를 이용하여 인플루엔자 감염도를 측정하는 표현형 기반 어세이(phenotypic-based assay)를 구축하였다.
MDCK 세포를 384-웰 플레이트에 평판하였고 NS1-GFP 융합 단백질을 발현하는 인플루엔자 바이러스로 감염하고 37℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 감염 24 시간 후에, 공초점 현미경(ImageXpress®, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) 을 사용하여 NS1A-GFP (녹색) 및 세포핵 (파란색)에 대한 이미지를 획득하였고 이미지는 내부(in-house) 개발 소프트웨어로 분석되었다. GFP 양성 세포와 음성 세포의 수를 측정함으로써 인플루엔자 바이러스 감염률과 세포독성이 계산되었다. 표현형 기반 어세이를 이용한 감염도 측정 평가를 위해 이미 알려진 억제제인 Oseltamivir, T-705 그리고 Nucleozin ((De Clercq E1. (2006) Antiviral agents active against influenza A viruses. Nat Rev Drug Discov. 5(12):1015-25)을 각각 NS1A-GFP 바이러스와 함께 37℃에서 24 시간 동안 배양 후 항 바이러스 활성을 평가하였다. 농도별 약물 효능 평가 (DRC; dose-response curve)를 통해 각 억제제의 EC50 및 CC50 값을 프리즘, 버전 5.0c 소프트웨어 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA)를 사용하여 계산하였다.
본 실시예에서 구축된 인플루엔자 감염도 측정을 위한 표현형 기반 어세이는 도 1에 나타난 바와 같이 항바이러스 활성을 평가하는데 유용함을 확인하였다.
항인플루엔자
효능을 가진 신규 화합물
스캐폴드
(scaffold) 동정
본 발명자들은 NS1A-GFP 융합 단백질을 발현하는 인플루엔자 바이러스 (rA/Puerto Rico/8/34/NS1-GFP (H1N1))와 약 110,000개의 화합물로 구성된 한국파스퇴르연구소 내부 화합물 라이브러리를 이용하여 항 인플루엔자 효능을 가지는 새로운 화합물 스캐폴드를 동정하였다.
화합물들의 항바이러스 활성을 테스트하기 위해, MDCK 세포를 384-웰 플레이트에 평판하였고, 10 uM 농도로 희석시킨 화합물을 처리하고 NS1-GFP 융합 단백질을 발현하는 인플루엔자 바이러스로 감염한후 37℃에서 24 시간 동안 배양하였다. 감염 24 시간 후에, 공초점 현미경(ImageXpress®, Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA) 을 사용하여 GFP 양성 세포와 음성 세포의 수를 측정함으로써 인플루엔자 바이러스 감염률과 세포독성이 계산되었다. 수득된 이미지는 내부(in-house) 개발 소프트웨어로 분석되었다. 인플루엔자 바이러스 감염 억제 비율은 1% DMSO-처리 세포와 이미 알려진 인플루엔자 감염 억제제인 Nucleozin 처리 세포의 EC100 을 이용하여 계산하였고, 각각 0% 와 100% 억제율로 설정하였다. 화합물의 항바이러스 활성은 DRC (dose-response curve) 분석으로 평가되었고, EC50 및 CC50 값은 프리즘, 버전 5.0c 소프트웨어 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA)를 사용하여 계산하였다.
히트(hits)는 >90% HCV 감염 억제 및 >70% 세포 생존율을 보인 화합물들이 선정되었으며 이 화합물들은 다시 10-포인트 농도별 약효 분석을 통해 항 바이러스 효과가 재확인되었다. 범용 인플루엔자 바이러스 저해제로서의 가능성을 평가하기 위해서 세 가지 종류의 계절성 인플루엔자 바이러스 (A/Perth/16/09(H3N2), A/California/7/09(H1N1), B/Florida/4/06)에 대한 농도별 약효 효능 평가를 실시하였다. 그리고 현재 가장 널리 사용되고 있는 항 인플루엔자 약물인 뉴라미니데이즈 저해제와는 다른 약물기전을 가지고 있는 화합물을 선별하기 위해서 뉴라미니데이즈 어세이를 실시하였다. 상기와 같은 과정을 통해 티오옥사디아졸 (Thio oxadiazole, THO) 스캐폴드가 선정되었다.
반응식 1을 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
본 발명자들은 상기 실시예 2에서 선정된 THO 스캐폴드를 포함하는 화합물 및 이의 다양한 유도체를 합성하였으며, 하기와 같은 반응식 1을 이용하였다.
[반응식 1]
A1 합성의 일반적인 방법
4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸 (1 g, 5.71 mmol)과 K2CO3 (1.58 g, 11.43 mmol)를 무수 DMF (8 mL)에 용해시켰다. 에틸 브로모아세테이트 (1.25 mL, 11.43 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 90 oC에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 붓고, EtOAc로 추출하였으며, 물로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 반응 혼합물을 농축하여 원료 고체(crude solid)를 형성하였다. 이를 헥산(hexane)으로 세척하여 갈색 고체의 바람직한 생산물 A1을 제조하였다.
A2 합성의 일반적인 방법
물질 A1 (747 mg, 2.86 mmol)을 무수 EtOH (10 mL)에 용해시켰다. 하이드라진 모노하이드레이트 (0.90 mL, 28.61 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 90 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 건조시키고 이에 따라 형성된 고체를 여과시켜 흰색 고체의 바람직한 생산물 A2를 제조하였다.
A3 합성의 일반적인 방법
물질 A2 (500 mg, 2.02 mmol)와 1N KOH (2.02 mL, 2.02 mmol)를 MeOH (6 mL)에 용해시켰다. CS2 (0.30 mL, 5.06 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 90 oC에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 여기에 물을 붓고 1N HCl(aq.)를 이용하여 pH 6으로 조정하였다. 형성된 고체를 여과시키고 물로 세척한 다음 건조기(oven)에서 60 oC로 건조시켜 베이지색 고체의 바람직한 생산물 A3를 제조하였다.
A4 합성의 일반적인 방법
물질 A3 (35 mg, 0.12 mmol), DIPEA (0.021 mL, 0.12 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,1'-비페닐 (33 mg, 0.13 mmol)을 무수 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 25 oC에서 약 16시간 동안 교반한 다음 EtOAc에 희서시키고 NH4Cl(aq.) 용액과 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 무색 오일의 바람직한 생산물 A4를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:1)로 수득하였다.
A5 합성의 일반적인 방법
MeOH (15 mL)에 용해한 물질 A4 (119 mg, 0.26 mmol) 를 옥손 (803 mg, 1.31 mmol)과 물 (15 mL)의 혼합물에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 25 oC에서 약 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 진공에서(in vacuo) 용매를 건조시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 흰색 고체의 바람직한 생산물 A5를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:3)로 수득하였다.
A6 합성의 일반적인 방법
AcOH (2 mL)에 용해된 물질 A4 (41 mg, 0.09mmol)의 용액을 H2O (0.4 mL)에 용해된 5% KMnO4 (19 mg, 0.12 mmol)에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 25 oC에서 약 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 40% 농도(strength)의 소듐 하이드로겐 설파이트 수용액을 혼합물이 탁색될 때 까지 첨가하였고, 이후 H2O를 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 흰색 고체의 바람직한 생산물 A6를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:3)로 수득하였다.
반응식 2를 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 2]
B1 합성의 일반적인 방법
물질 A2 (200 mg, 0.81 mmol)를 무수 EtOH (4 mL)에 용해시켰다. 이소티오시아나토에탄 (0.071 mL, 0.81 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 100 oC에서 약 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 oC로 냉각시킨 다음 형성된 고체를 여과시키고 EtOH로 세척하여 흰색 고체의 바람직한 생산물 B1을 제조하였다.
B2 합성의 일반적인 방법
MeOH (3 mL)에 용해된 물질 B1 (228 mg, 0.68 mmol)의 용액에 메탄올(methanolic) 1N KOH (2.73 mL, 1.00 mmol)를 첨가하고 100 oC에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 oC로 냉각시키고 1N HCl(aq.)을 이용하여 pH 2로 조절하였다. 형성된 고체를 여과시키고 물로 세척한 다음 건조기(oven)에서 60 oC로 건조사여 흰색 고체의 바람직한 생산물 B2를 제조하였다.
B3 합성의 일반적인 방법
물질 B2 (50 mg, 0.16 mmol), DIPEA (0.028 mL, 0.16 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,1'-비페닐 (32 mg, 0.17 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 25 oC에서 16시간 동안 교반시키고, EtOAc에 희석시킨 다음 NH4Cl(aq.) 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 흰색 고체의 바람직한 생산물 B3를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:1)로 수득하였다.
반응식 3을 이용한 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 3]
C1 합성의 일반적인 방법
물질 A2 (405 mg, 1.55 mmol)를 무수 EtOH (6 mL)에 용해시켰다. 2-(이소티오시아나토메틸)-1,1'-비페닐 (349 mg, 1.55 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 95 oC에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 oC로 냉각시킨 다음 형성된 고체를 여과시키고 EtOH로 세척하여 흰색 고체의 바람직한 생산물 C1을 제조하였다.
C2 합성의 일반적인 방법
물질 C1 (200 mg, 0.40 mmol)을 0 oC의 H2SO4 (2 mL)에 용해시키고 동일한 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 얼음물을 반응 혼합물에 부은 후 형성된 고체를 여과시키고 물로 세척하였다. 결과적으로 형성된 고체를 MC에 용해시키고 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuum)에서 증발시켰다. 흰색 고체의 바람직한 생산물 C2를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:1)로 수득하였다.
C3 합성의 일반적인 방법
물질 C2 (21 mg, 0.05 mmol), TEA (0.010 mL, 0.07 mmol) 및 아이오도메테인 (0.006 mL, 0.10 mmol)을 무수 DMF (1 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 70 oC에서 3시간 동안 교반한 다음 EtOAc에 희석시키고 NaHCO3(aq.) 용액 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 노란색 오일의 바람직한 생성물 C3를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:1)로 수득하였다.
C4 합성의 일반적인 방법
톨루엔 (2 mL)에 용해된 TEA (0.010 mL, 0.07 mmol) 및 물질 C2 (21 mg, 0.05 mmol)의 용액에 무수 아세트산 (0.014 mL, 0.14 mmol)을 첨가하고 50 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 희석시키고 NaHCO3(aq.) 및 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 노란색 오일의 바람직한 생산물 C4를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:1)로 수득하였다.
반응식 4를 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 4]
D1 합성의 일반적인 방법
물질 A3 (50 mg, 0.19 mmol)을 무수 DMF (1 mL)에 용해된 1-아이오도-2-메틸벤젠 (0.029 mL, 0.22 mmol), 1,10-페난트롤린 (44 mg, 0.24 mmol), CuI (2 mg, 0.01 mmol) 및 K2CO3 (33 mg, 0.24 mmol)에 첨가한 후 120 oC에서 8시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 노란색 고체의 바람직한 생산물 D1을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:5)로 수득하였다.
반응식 5를 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 5]
E1 합성의 일반적인 방법
오일에 용해된 60% NaH (31 mg, 0.78 mmol)를, 무수 DMF (2 mL)에 용해된 o-톨릴메테인티올 (54 mg, 0.39 mmol) 용액에 0 oC에서 첨가한 다음 용액을 실온에 두었다. 메틸 5-니트로푸란-2-카르복실레이트 (67 mg, 0.39 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 70 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 결과적으로 형성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 식힌 다음 EtOAc로 추출하고 NaHCO3(aq.) 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 무색 오일의 바람직한 생산물 E1을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:10)로 수득하였다.
E2 합성의 일반적인 방법
THF/EtOH/H2O(1:1:1, v/v) (2 mL)에 용해된 물질 E1 (69mg, 0.26 mmol) 용액에 LiOH (12 mg, 0.29 mmol)를 첨가하고 25 oC에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 희석시킨 다음 용액을 1N HCl(aq.)로 산성화 하였다. 용액을 EtOAc로 추출하고, 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켜 흰색 고체의 바람직한 생산물 E2를 제조하였다.
E3 합성의 일반적인 방법
물질 E2 (62 mg, 0.20 mmol)를 무수 MC (4 mL)에 용해하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.026 mL, 0.24 mmol)와 DMF 1방울을 0 oC에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 결과적으로 형성된 혼합물을 25 oC에서 2시간 동안 교반한 다음 용매를 진공에서(in vacuo) 증발시켜 노란색 오일의 바람직한 생산물 E3를 제조하였다.
E3 합성의 일반적인 방법
톨루엔 (2 mL)에 용해된 물질 E3 (96 mg, 0.36 mmol) 용액에 TEA (0.10 mL, 0.72 mmol)와 4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸 (63 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물에 희석시킨 다음 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서 증발시켰다(in vacuo). 이에 따라 형성된 고체를 MC로 세척하여 노란색 고체의 바람직한 생성물 E4를 제조하였다.
반응식 6을 이용한 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 6]
F1 합성의 일반적인 방법
N2 (g) 조건 하에, 0 oC에서 1N LiAlH4 (0.66 mL, 0.66 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 용해된 물질 E1 (157 mg, 0.60 mmol) 용액에 첨가하고 동일한 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 0 oC의 얼음물을 첨가하여 식혔다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 무색 오일의 바람직한 생성물 F2를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:5)로 수득하였다.
F2 합성의 일반적인 방법
무수 MC (10 mL)에 용해된 물질 F1 (122 mg, 0.52 mmol) 용액에 MnO2 (455 mg, 5.23 mmol)를 첨가하고, N2 (g) 조건 하에 25 oC에서 4일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 잔여물을 셀라이트 패드(celite pad)를 통해 여과시키고 진공에서(in vacuo) 증발시켜 노란색 오일의 F2를 제조하였다.
F3 합성의 일반적인 방법
무수 EtOH (1 mL)에 용해된 물질 F2 (84 mg, 0.36 mmol)를 EtOH (2 mL)에 용해된 AcOH (0.3 mL)과 4-브로모아닐린 (62 mg, 0.36 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 진공에서(in vacuo) EtOH을 증발시켜 오렌지색 오일의 F3를 제조하였다.
F4 합성의 일반적인 방법
N2 (g) 조건 하에, 25 oC에서 NaBH4 (4 mg, 0.11 mmol)를 무수 EtOH (1 mL)에 용해된 물질 F3 (30 mg, 0.08 mmol) 용액에 첨가하고 85 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 0 oC의 물로 식혔다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 노란색 오일의 바람직한 생성물 F4를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:6)로 수득하였다.
반응식 7을 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 7]
G1 합성의 일반적인 방법
무수 MeCN (4 mL)에 용해된 o-톨릴메테인티올 (128 mg, 0.93 mmol) 용액에 K2CO3 (214 mg, 1.55 mmol)와 메틸 2-클로로옥사졸-5-카르복실레이트 (100 mg, 0.62 mmol)를 첨가하고 결과적으로 형성된 혼합물을 80 oC에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 추출한 다음 NaHCO3(aq.)로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 무색 오일의 바람직한 생성물 G1을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:10)로 수득하였다.
G2 합성의 일반적인 방법
N2 (g) 조건 하에, 0 oC 에서 LiAlH4 (0.56 mL, 0.56 mmol)를 무수 THF (10 mL)에 용해된 물질 G1 (135 mg, 0.51 mmol) 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 차가운 물로 식혔다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 유기층을 증발시켰다. 무색 오일의 바람직한 생성물 G2를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:5)로 수득하였다.
G3 합성의 일반적인 방법
무수 MC (10 mL)에 용해된 물질 G2 (124 mg, 0.53 mmol) 용액에 MnO2 (458 mg, 5.27 mmol)를 첨가하고 N2 (g) 조건 하에, 25 oC에서 4일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 잔여물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 진공에서(in vacuo) 증발시켜 노란색 오일의 G2를 제조하였다.
G4 합성의 일반적인 방법
무수 EtOH (1 mL)에 용해된 물질 G3 (73 mg, 0.31 mmol)를 EtOH (2 mL)에 용해된 AcOH (0.2 mL)와 4-브로모아닐린 (54 mg, 0.31 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, EtOH을 진공에서(in vacuo) 증발시켜 노란색 오일의 G4를 제조하였다.
G5 합성의 일반적인 방법
무수 EtOH (1 mL)에 용해된 물질 G4 (22 mg, 0.06 mmol) 용액에 NaBH4 (3 mg, 0.09 mmol)를 첨가하고 혼합물을 85 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 차가운 물로 식혔다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 노란색 오일의 바람직한 생성물 G5를 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:4)로 수득하였다.
반응식 8을 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 8]
H1 합성의 일반적인 방법
THF (15 mL)에 용해된 4-브로모-아닐린 (1 g, 5.71 mmol) 용액에 DIPEA (1.58 g, 11.43 mmol)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 냉각시키고 얼음 배스(ice-bath)에서 에틸 클로로포름산염 (1 g, 5.71 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고 NaHCO3(aq.)와 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 무색 오일의 바람직한 생성물 H1을 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/Hexane, 1:10)로 수득하였다.
H2 합성의 일반적인 방법
하이드라진 모노하이드레이트 (0.404 mL, 12.86 mmol)를 무수 EtOH (10 mL)에 용해된 H1 (350 mg, 1.29 mmol)의 교반 용액에 첨가하고 90 oC에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서(in vacuo) 증발시키고 형성된 고체를 여과시키고 건조하여 흰색 고체의 바람직한 생성물 H2를 제조하였다.
H3 합성의 일반적인 방법
MeOH (6 mL)에 용해된 1N KOH (1.17 mL, 1.00 mmol)와 H2 (302 mg, 1.17 mmol)의 혼합물에 CS2 (0.16 mL, 2.69mmol)를 첨가하고 결과적으로 형성된 혼합물을 80 oC에서 12시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축하고 물에 부은 후 1N HCl(aq.)을 이용하여 pH 6으로 조절하였다. 형성된 고체를 여과시키고 물로 세척한 후 건조시켜 아이보리색 고체의 바람직한 생성물 H3를 제조하였다.
H4 합성의 일반적인 방법
물질 H3 (60 mg, 0.20 mmol), DIPEA (0.035 mL, 0.22 mmol) 및 2-(브로모메틸)-1,1'-비페닐 (0.040 mL, 0.22 mmol)을 무수 DMF (2 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 25 oC에서 약 16시간 동안 교반한 다음 EtOAc에 희석시키고 NH4Cl(aq.)과 물로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 진공에서(in vacuo) 증발시켰다. 흰색 고체의 바람직한 생성물 H4를 컬럼 크로마토그래피 (10% EtOAc in hexane/MC, 2:1)로 수득하였다.
반응식 9를 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 9]
I1 합성의 일반적인 방법
촉매, 피페리딘 (0.3 mmol), 알데하이드 (1 mmol) 및 말론산 (1 mmol)을 피리딘 (2 mL)에 현탁시키고, 용액을 100 oC에서 4시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 0 oC로 냉각하고 이어서 HCl 용액 (conc., 5 mL)으로 산성화 시켰다. 결과적으로 생성된 고체를 여과시키고 건조하여 I1를 제조하였다 (95 %).
I2 합성의 일반적인 방법
(E)-3-(2-클로로-4-플루오로페닐)아크릴산 I1 (1 mmol)과 2-(4-브로모페닐)아세토하이드라지드 (1 mmol)를 POCl3 (2 mL)에 현탁시키고 혼합물을 밤새 100 oC로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 증발시키고 잔여물을 2N NaOH로 식혔다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축하였다. 원료 잔여물을(crude residue)을 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane : ethyl acetate = 5 : 1 )로 정제하여 옅은 노란색 고체의 I2를 제조하였다 (85%).
반응식 10을 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 10]
J 합성의 일반적인 방법
MeOH/THF ( 5 : 1 = 5 mL : 1mL)에 용해된 [1,1'-비페닐]-3-일(5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄온 (1 mmol)의 교반 용액에 NaBH4 (2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 H2O로 식히고 디클로로메테인으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 감소된 압력에서 농축하였다. 원료 잔여물(crude residue)을 컬럼 크로마토그래피(n-hexane : ethyl acetate = 3 : 1 )로 정제하여 흰색 고체의 J를 제조하였다 (70%).
반응식 11을 이용한 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제법
[반응식 11]
K 합성의 일반적인 방법
아세토니트릴(10 mL)에 용해된 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민 (1 mmol), K2CO3 (5 mmol), tBu4NBr (1 mmol) 및 디메틸 설페이트 (1 mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 디클로로메테인으로 추출하고 유기층을 MgSO4로 건조시킨 다음 감소된 압력에서 농축하였다. 원료 잔여물(crude residue)을 컬럼 크로마토그래피 (n-hexane : ethyl acetate = 3 : 1 )로 정제하여 무색 오일의 K를 제조하였다 (60%).
본 발명에 따른 화학식 1의 신규 화합물 제조 및 항바이러스 활성 평가
상기 실시예 1 내지 11의 대표적인 제조방법을 이용하여, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물 136종을 제조하였으며(표 1 내지 28), 제조된 화합물의 항인플루엔자 바이러스 활성과 세포독성을 평가하였다(표 29 내지 35).
상기 표 29 내지 35에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 화학식 1의 신규 화합물은 A형 인플루엔자 바이러스 및 B형 인플루엔자 바이러스에 대하여 항바이러스 활성이 우수한 것을 알 수 있으며, 세포독성이 낮은 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 1의 신규 화합물은 인플루엔자 바이러스 감염에 의해 발병되는 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
Claims (18)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
상기 식에서,
X1은 O, S 또는 -N(CH2CH3)- 이고,
X2 및 X3는 각각 독립적으로 N 또는 CH 이며,
Y는 존재하지 않거나; -CH2-; -CH2NH-; -C(=O)-; -CH2CH2-; -NH-; -NHC(=O)-; -C(=O)NH-; -CH(CH3)-; -CF2-; -CH(OCH3)-; -CH2O-; -N(CH3)-; 또는 -CH2NHC(=O)- 이고,
Z는 존재하지 않거나, -CH2S-; -CH2S(=O)-; -CH2NH-; -CH(Rc)S-; -CH2CH2S-; -CH2N(CH3)-; ; -CH=CH-; -S-; -CH2-; -O-; CH2S(=O)2-; -C(=O)-; -SCH2-; -CH2CH2-; -CH(OH)-; -CH(CH3)CH2-; 또는 -OCH2-; 또는 -C(=O)CH2S- 이며,
Rc는 벤젠이고,
R1은 ; 비치환되거나, 할로겐, 직쇄 또는 분쇄형 C1- 4알킬 OCF3, 및 CF3로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상으로 치환된 벤젠; ; ; 또는 이며,
Ra는 할로겐; 직쇄 또는 분쇄형 C1- 4알킬; OCF3; CF3; 또는 비치환된 벤젠이고,
Rc는 벤젠이며,
n은 0 내지 3 범위의 정수이고,
R2는 H, ; ; ; ; C1- 4알킬; 나프탈렌; ; 또는 이며,
Rb는 비치환되거나, 직쇄 C1- 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상으로 치환된 벤젠; 직쇄 C1- 4알킬; 분쇄형 C3- 5알킬; OCH3; N, O 또는 S를 포함하는 5원자 또는 6원자 헤테로아릴; 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬; C(=O)CH3; ORc; C(=O)OCH3; CH2RC; 또는 할로겐이고,
Rc는 벤젠이며,
m은 0 내지 2 범위의 정수이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 1a로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1a]
상기 식에서,
Y는 존재하지 않거나; -CH2-; -CH2NH-; -C(=O)-; -CH2CH2-; -NH-; -CH2O-; -N(CH3)-; -CH(CH3)-; -CF2-; 또는 -CH(OCH3)- 이고,
Z는 -CH2S-; -CH2S(=O)-; -CH(Rc)S-; -CH2CH2S-; -S-; CH2S(=O)2-; 또는 -SCH2- 이며,
R1은 ; 비치환되거나, 할로겐, C1- 4알킬 및 OCF3, 및 CF3로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상으로 치환된 벤젠; ; ; 또는 이고,
Ra는 C1- 4알킬; 할로겐; 또는 비치환된 벤젠이며,
Rc는 벤젠이고,
n은 0 내지 3 범위의 정수이며,
R2는 ; ; ; 또는 C1- 4알킬이고,
Rb는 비치환되거나, 직쇄 C1- 4알킬 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택한 1종 이상으로 치환된 벤젠; 직쇄 C1- 4알킬; 분쇄형 C3- 5알킬; OCH3; N, O 또는 S를 포함하는 5원자 또는 6원자 헤테로아릴; 탄소수 5 내지 7의 사이클로알킬; C(=O)CH3; ORc; C(=O)OCH3; CH2RC; 또는 할로겐이며,
Rc는 벤젠이고,
m은 0 내지 2 범위의 정수이다. - 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물은
(1) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(2) 2-(([1,1'-비페닐]-4-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(3) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(4) 2-((1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(5) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(6) 2-(([1,1'-비페닐]-3-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(7) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-클로로-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(8) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((나프탈렌-1-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(9) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-메틸벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(10) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-메톡시벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(11) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((3-브로모-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(12) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설피닐)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(13) 1-([1,1'-비페닐]-2-일)-2-((5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오)에탄-1-온;
(14) 2-(벤질티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(15) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(피리딘-4-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(16) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((3-페닐피리딘-4일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(17) N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(18) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-벤질-1,3,4-옥사디아졸;
(19) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(피리딘-3-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(20) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(피리딘-4-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(21) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((3-페닐피리딘-4-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(22) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(23) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-이소프로필벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(24) 3-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸;
(25) 2-(벤즈하이드릴티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(26) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-메틸페네틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(27) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(피리딘-2-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(28) 1-(2-(((5-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오)메틸)페닐)에탄-1온;
(29) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-페녹시벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(30) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(31) 2-((2-(1H-피롤-1-일)벤질)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(32) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((4'-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(33) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((4'-클로로-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(34) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(푸란-3-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(35) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2-(티오펜-3-일)벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(36) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)-1,3,4-옥사디아졸;
(37) 메틸 2-(((5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)티오)메틸)벤조에이트;
(38) 2-((2-벤질벤질)티오)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(39) 2-(([1,1'-비페닐]-3-일메틸)티오)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(40) 2-(([1,1'-비페닐]-3-일메틸)티오)-5-((4-페닐-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(41) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2,3-디클로로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(42) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((3-클로로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(43) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2,6-디메틸벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(44) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(45) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((3-클로로-2-플루오로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(46) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-((2,3-디플루오로벤질)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(47) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸;
(48) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-페닐-1,3,4-옥사디아졸;
(49) N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(50) N-([1,1'-비페닐]-2-일메틸)-N-(5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)아세트아미드;
(51) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(3-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(52) N-((5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-4-브로모아닐린;
(53) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(5-((2-메틸벤질)티오)푸란-2-일)메탄온;
(54) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(55) (E)-2-((브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(56) N-((5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메틸)-4-브로모벤즈아미드;
(57) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(58) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸-5-(o-톨릴티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(59) 2-(2-(4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)에틸)-5-(o-톨릴티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(60) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(2-((2-메틸벤질)티오)옥사졸-5-일)메탄온;
(61) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(5-((2-이소프로필페닐)티오)푸란-2-일)메탄온;
(62) (4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)(5-(2-이소프로필페녹시)푸란-2-일)메탄온;
(63) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(64) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설피닐)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(65) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설포닐)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(66) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모-2,6-디메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(67) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모-3-메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(68) 5-(([1,1'-비페닐]-2-yl메틸)설피닐)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(69) (5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)(페닐)메탄온;
(70) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모페닐)-N-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(71) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((2-이소프로필페닐)티오)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(72) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(73) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(3,5-디메틸페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(74) [1,1'-비페닐]-3-일(5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-yl)메탄온;
(75) [1,1'-비페닐]-3-일(5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올;
(76) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(77) 5-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-카르복스아미드;
(78) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(1-페닐에틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(79) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-((4-브로모페닐)디플루오로메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(80) 4-브로모-N-((5-((2-메틸벤질)티오)푸란-2-일)메틸)아닐린;
(81) (5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)(페닐)메탄온;
(82) (5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)(페닐)메탄올;
(83) (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄온;
(84) (3-클로로-4-플루오로페닐)(5-((2,6-디메틸페닐)아미노)-1,3,4-옥사디아졸-2-일)메탄올;
(85) 2-벤질-5-(메틸티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(86) (E)-2-(2-이소프로필스티릴)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(87) (E)-2-(4-브로모벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(88) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-브로모스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(89) N-(4-브로모페닐)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(90) N-(2,6-디메틸페닐)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(91) (E)-2-(4-브로모벤질)-5-(2-클로로-4-플루오로스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(92) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-클로로-4-플루오로스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(93) (E)-N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2-브로모스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(95) N-(4-브로모페닐)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(96) N-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(97) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(98) 2-(2-이소프로필페네틸)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(99) 2-(3,5-디메틸벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(100) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(3-클로로벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(101) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)설포닐)-5-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(102) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(메톡시(페닐)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(103) 2-(4-브로모벤질)-5-(나프탈렌-2-일)-1,3,4-옥사디아졸;
(104) 4-브로모-N-((2-((2-메틸벤질)티오)옥사졸-5-일)메틸)아닐린;
(105) 2-(4-브로모벤질)-5-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(106) 2-(3-브로모벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(107) 2-(3-클로로벤질)-5-(2-이소프로필페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(108) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(109) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(3-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(110) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(3,5-디메틸벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(111) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-(트리플루오로메톡시)벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(112) 2-(([1,1'-비페닐]-2-일메틸)티오)-5-(4-이소프로필벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(113) 2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(114) 2-(4-브로모벤질)-5-((1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-1-일)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(115) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-(o-톨릴)프로필)-1,3,4-옥사디아졸;
(116) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-사이클로헥실스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(117) 2-(4-브로모벤질)-5-(2-사이클로헥실스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(118) 2-(3,5-디메틸벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(119) 2-벤질-5-((2-이소프로필페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(120) 2-(4-브로모벤질)-5-((2-이소프로필페녹시)메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(121) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-사이클로헥실스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(122) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(123) 5-(2-([1,1'-비페닐]-2-일)에틸)-N-(4-브로모페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(124) 2-(2-([1,1'-비페닐]-2-일)에틸)-5-(4-브로모벤질)-1,3,4-옥사디아졸;
(125) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-메톡시스티릴)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(126) (E)-N-(4-브로모페닐)-5-(2-(퀴놀린-5-일)비닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(127) N-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(2-메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(128) 5-(2-메틸페네틸)-N-(4-(트리플루오로메틸)페닐)-1,3,4-옥사디아졸-2-아민;
(129) 2-(3-클로로-4-플루오로벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(130) 2-(4-브로모벤질)-5-(2,6-디메틸페네틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(131) 2-(2-이소프로필스티릴)-5-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4-옥사디아졸;
(132) 2-(4-브로모벤질)-5-(((3-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(133) 2-((4-브로모-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)-5-(((3-메틸-[1,1'-비페닐]-2-일)메틸)티오)-1,3,4-옥사디아졸;
(134) 2-(3-브로모벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
(135) 2-(4-이소프로필벤질)-5-(2-이소프로필스티릴)-1,3,4-옥사디아졸; 및
(136) 2-(4-브로모벤질)-5-(2,6-디메틸스티릴)-1,3,4-옥사디아졸;
로 이루어진 군에서 선택한 1종인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염. - 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A/California/07/2009 (H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2) 또는 B/Florida/04/2006인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제4항에 있어서, 상기 조성물은 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제8항에 있어서, 상기 바이러스 감염으로 인한 질환은 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감, 돼지독감 및 염소독감으로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 식품학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
- 제12항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A/California/07/2009 (H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2) 또는 B/Florida/04/2006인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
- 제10항에 있어서, 상기 바이러스 감염으로 인한 질환은 독감, 감기, 인후염, 기관지염, 폐렴, 조류독감, 돼지독감 및 염소독감으로 이루어진 군에서 선택되는 1종의 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체를 유효성분으로 함유하는 바이러스 소독용 또는 세정용 조성물.
- 제15항에 있어서, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 소독용 또는 세정용 조성물.
- 제16항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A형 인플루엔자 바이러스 또는 B형 인플루엔자 바이러스인 것을 특징으로 하는 소독용 또는 세정용 조성물.
- 제17항에 있어서, 상기 인플루엔자 바이러스는 A/California/07/2009 (H1N1), A/Perth/16/2009 (H3N2) 또는 B/Florida/04/2006인 것을 특징으로 하는 소독용 또는 세정용 조성물.
Priority Applications (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020160126997A KR20180036415A (ko) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 |
US16/338,237 US11149033B2 (en) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | Heteroaryl compound, enantiomer, diastereomer or pharmaceutically acceptable salt thereof, and antiviral composition containing same as active ingredient |
PCT/KR2017/011091 WO2018062978A1 (ko) | 2016-09-30 | 2017-09-29 | 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020160126997A KR20180036415A (ko) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20180036415A true KR20180036415A (ko) | 2018-04-09 |
Family
ID=61762976
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020160126997A KR20180036415A (ko) | 2016-09-30 | 2016-09-30 | 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11149033B2 (ko) |
KR (1) | KR20180036415A (ko) |
WO (1) | WO2018062978A1 (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111116506B (zh) * | 2019-12-31 | 2024-03-08 | 浙江大学衢州研究院 | 一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法 |
CA3166630A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Berg Llc | Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer |
EP4118081A1 (en) | 2020-03-27 | 2023-01-18 | Landos Biopharma, Inc. | Plxdc2 ligands |
WO2021258272A1 (en) * | 2020-06-23 | 2021-12-30 | Nanjing Immunophage Biotech Co., Ltd. | Compounds and their uses as mif inhibitors |
CN114685514A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-07-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 新型酰胺吡咯类化合物及其在药物中的应用 |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4666502A (en) * | 1982-02-09 | 1987-05-19 | Sandoz Ltd. | Herbicidal N-thienyl-chloroacetamides |
EP2390252A1 (en) * | 2010-05-19 | 2011-11-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives |
WO2013025858A1 (en) * | 2011-08-16 | 2013-02-21 | Glaxosmithkline Llc | 5-benzyl-n-phenyethyl-1,3,4-oxadiazole-2-carboxamide derivatives |
WO2013049119A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Selective nr2b antagonists |
CN103880836B (zh) * | 2014-04-04 | 2016-07-06 | 贵州大学 | 1-取代-5-氨基-4-吡唑联1,3,4-二唑硫醚或联1,3,4-二唑砜类衍生物及其应用 |
-
2016
- 2016-09-30 KR KR1020160126997A patent/KR20180036415A/ko active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-29 US US16/338,237 patent/US11149033B2/en active Active
- 2017-09-29 WO PCT/KR2017/011091 patent/WO2018062978A1/ko active Application Filing
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11149033B2 (en) | 2021-10-19 |
WO2018062978A1 (ko) | 2018-04-05 |
US20200031816A1 (en) | 2020-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR20180036415A (ko) | 신규 헤테로아릴 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 | |
KR101717601B1 (ko) | 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR101653560B1 (ko) | 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
KR102353413B1 (ko) | 인플루엔자 바이러스 복제 억제제 | |
JP2021191796A (ja) | アザインドール化合物の製剤 | |
KR101715090B1 (ko) | 신규한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스 감염으로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
AU2017254523A1 (en) | Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity | |
AU2012276114B2 (en) | Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof | |
KR20100135700A (ko) | 지방성 간 질환의 치료용 의약 조성물 | |
TW470645B (en) | Compound for inhibiting or preventing HIV infection, its preparation and pharmaceutical composition comprising same | |
CN105777664A (zh) | 2-(2-苄亚肼基)噻唑-5-羧酸酯及其制备方法与医药用途 | |
JPH02218654A (ja) | 安息香酸誘導体、それらの製造方法およびそれらを含有する薬剤 | |
KR101189823B1 (ko) | 폴리페놀성 화합물을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및 치료용 조성물 및 뉴라미니데이즈 활성의 억제용 조성물 | |
KR20180036419A (ko) | 티오니코틴아미드 스캐폴드를 포함하는 신규 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 | |
US11213511B2 (en) | Composition for preventing or treating SARS coronavirus 2 infection disease | |
KR20180036412A (ko) | 카르보하이드라지드 스캐폴드를 포함하는 신규 화합물, 이의 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 함유하는 항바이러스용 조성물 | |
KR101521010B1 (ko) | 왕호장 추출물 및 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 함유하는 인플루엔자 바이러스에 기인한 질환의 예방 및 치료용 조성물 | |
KR101115063B1 (ko) | 인플루엔자 바이러스 감염의 예방 및 치료용 조성물 및 뉴라미니데이즈 활성의 억제용 조성물 | |
CN105294589B (zh) | 一种抗病毒药物及其制备方法 | |
EP3050871B1 (en) | Novel bis-amide derivative and use thereof | |
CN107501255B (zh) | 一种艾沙康唑衍生物及其用途 | |
KR102049140B1 (ko) | 이소퀴놀리논 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 인플루엔자 바이러스 치료용 약학적 조성물 | |
KR20150099202A (ko) | 장수진흙버섯 자실체로부터 분리된 폴리페놀성분을 포함하는 인플루엔자 바이러스 감염 예방 및 치료용 조성물 | |
CN117586233A (zh) | N-[(1h-吲哚-4-基)烷基]苯甲酰胺类化合物的制备及其应用 | |
TW202114678A (zh) | 氮雜吲哚化合物之調配物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right |