TW201313684A - 氮雜螺烷烴化合物 - Google Patents

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小橋陽平
松田大輔
鹽澤史康
須賀洋一郎
伏木啟子
柿沼浩行
大嶽憲一
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Abstract

本發明係提供具有優異的GPR119致效劑作用之化合物。具體上係提供下述一般式(I)所表示的化合物或其製藥學上所容許之鹽。□[上述一般式(I)中，m1為0~2之整數，m2為1~2之整數，A所表示的環為苯環或6員之雜芳香環，R11、R12及R13，相同或相異，表示由取代基群Z1所選出之基，X為-O-或-NR3-，R3為氫原子或C1-4烷基，Y為C1-6烷烴二基，R2為(a)C1-6烷基、鹵C1-6烷基或者C3-8環烷基、(b)-COOR21(R21為C1-6烷基、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基。)、(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基、□(d)C1-6烷基磺醯基或者C3-8環烷基磺醯基、(e)C1-6烷基羰基或者C3-8環烷基羰基或(f)C1-6烷基胺基羰基。]

Description

氮雜螺烷烴化合物
本發明係關於GPR119致效劑。
GPR119為以天然長鏈脂肪酸醯胺之油基乙醇醯胺等作為內因性配位基的G蛋白結合型受體(GPCR)。本受體已知在胰臟之胰島素產生細胞的胰β細胞以及有關增泌素分泌之小腸內分泌細胞有高度表現。有報告在胰臟，因GPR119致效劑等的刺激而被活性化、高血糖依賴地使胰島素分泌亢進。此外，有報告指出藉由在小腸內分泌細胞被活性化，促進以抗糖尿病賀爾蒙之Glucagon-like peptide 1(GLP-1)等為代表的增泌素類之分泌、使來自胰臟β細胞之胰島素分泌間接地亢進。由對胰臟之直接作用、透過來自小腸之增泌素分泌的間接作用之兩面，發揮高血糖依賴的胰島素分泌、以及降低血糖作用，認為低血糖風險極低。又，報告有在db/db糖尿病小鼠模式，因胰臟β細胞中GPR119之持續的活性化，而以保護胰為主體的糖尿病發病延遲作用。另一方面，報告有高脂肪食負荷大鼠中使用GPR119致效劑的探討而藉由攝食抑制、胃排出延遲等之抑制體重增加作用，而亦期待有兼有抗肥胖效果。由以上知識，期待GPR119致效劑可成為兼具胰保護作用、抗肥胖作用的新穎抗糖尿病藥(非專利文獻1~3作為參考)。
作為GPR119致效劑，已知前述內因性配位基之油基乙醇醯胺(OEA)。且雖報告有某種二哌啶衍生物(專利文獻1作為參考)或嘧啶基衍生物(專利文獻2及非專利文獻4作為參考)、噁二唑基衍生物(專利文獻3作為參考)、噻唑基衍生物(專利文獻4作為參考)等數種化合物，但無揭示本發明之化合物。進一步，亦有某種環丙烷衍生物(專利文獻5~6及非專利文獻5作為參考)或某種二氮雜螺烷烴衍生物(專利文獻7~8作為參考)之報告，但無本發明之化合物之揭示。又，雖暗示某種氮雜螺烷烴衍生物(專利文獻9作為參考)之合成，但無本發明化合物之揭示。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]WO2008/076243號
[專利文獻2]WO2007/035355號
[專利文獻3]WO2007/116229號
[專利文獻4]WO2008/083238號
[專利文獻5]WO2009/129036號
[專利文獻6]WO2011/019538號
[專利文獻7]WO2008/033460號
[專利文獻8]WO2010/123018號
[專利文獻9]WO2010/009195號
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46(25), 5294-5297
[非專利文獻2]Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, 12(5), 1151-1175
[非專利文獻3]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 2141-2145
[非專利文獻4]Endocrinology, 2004, 149(5), 2035-2037
[非專利文獻5]Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2010, 21(9), 2665-2669
本發明之目的在於提供優異的GPR119致效劑。
本發明者們為了達成上述課題努力探討之結果，發現下述一般式(I)所表示的化合物具有優異的GPR119致效劑作用。
亦即，本發明為
(1)提供下述一般式(I) (式(I)中、m1為0~2之整數，m2為1~2之整數，A所表示的環為苯環或6員之雜芳香環，R11、R12及R13，相同或相異，表示由取代基群Z1所選出之基，取代基群Z1為氫原子、鹵素原子、胺甲醯基、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、芳基、雜芳基、單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基[該單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基及C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)、二C1-6烷基胺基、單C1-6烷基胺基羰基及二C1-6烷基胺基羰基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。]、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以羥基、鹵素原子、胺甲醯基、氰基及側氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。)、單飽和的雜環狀基胺基羰基、C1-6烷基亞磺醯基(該C1-6烷基亞磺醯基可不經取代、或以1個羥基取代。)及C1-6烷基磺醯基(該C1-6烷基磺醯基可不經取代、或以1個羥基取代。)之基所組成群，X為-O-或-NR3-，R3為氫原子或C1-4烷基， Y為C1-6烷烴二基，R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以三氟甲基及C1-6烷基所成群中選出的1個的基所取代。)及芳基所成群中選出的1個的基所取代。]、鹵C1-6烷基或者C3-8環烷基、(b)-COOR21{R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)所取代。]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)。}、(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基 (該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)、(d)C1-6烷基磺醯基或者C3-8環烷基磺醯基、(e)C1-6烷基羰基(該C1-6烷基羰基可不經取代、或以1個C3-8環烷基所取代。)或者C3-8環烷基羰基(該C3-8環烷基羰基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)或 (f)C1-6烷基胺基羰基。)所表示的化合物或其製藥學上所容許之鹽。
(2)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R11、R12及R13相同或相異，為取代基群Z2所選出之基，取代基群Z2為氫原子、鹵素原子、胺甲醯基、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、芳基、雜芳基、單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基[該單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基及C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及二C1-6烷基胺基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。]、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、單飽和的雜環狀基胺基羰基及C1-6烷基磺醯基之基所組成群，R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以三氟甲基及C1-6烷基所成群中選出的1個的基所取代。)所取代。]、鹵C1-6烷基或者C3-8環烷基、(b)-COOR21{R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取 代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)所取代。]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)。}或(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基
(該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)之(1)記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(3)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個三氟甲基所取代。)所取代。]或鹵C1-6烷基之(1)~(2)中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(4)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R2為(b)-COOR21{R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)所取代。]、鹵C1-6烷基 或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)。}之(1)~(2)中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(5)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R2為(b)-COOR21{R21為甲基[該甲基可不經取代、或以1個環丙基(該環丙基可不經取代、或以1個甲基所取代。)所取代。]、異丙基、異丁基、tert-丁基(該tert-丁基可不經取代、或以1~2個氟原子所取代。)、新戊基、環丙基(該環丙基可不經取代、或以1個甲基所取代。)或環戊基。}之(1)~(2)或(4)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(6)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R2為(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基 (該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)之(1)~(2)中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(7)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R2為(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基，
在此，該式(β)所表示的5或6員之雜芳基為噁二唑基、吡啶或嘧啶基(該噁二唑基、吡啶及嘧啶基可不經取代、或以氟原子、氯原子、甲基、乙基、異丙基及環丙基所成群中選出的1個的基所取代。)之(1)~(2)或(6)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(8)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R2為(e)C1-6烷基羰基(該C1-6烷基羰基可不經取代、或以1個C3-8環烷基所取代。)或C3-8環烷基羰基(該C3-8環烷基羰基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)之(1)~(2)中任一記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(9)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，m1為1，m2為1，X為-O-，Y為C3-4烷烴二基之(1)~(8)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所 容許的鹽。
(10)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，A所表示的環為苯環或吡啶環之(1)~(9)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(11)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，R11為胺甲醯基、單C1-6烷基胺基羰基[該單C1-6烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及二C1-6烷基胺基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。]、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基(該二C1-6烷基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、單飽和的雜環狀基胺基羰基或C1-6烷基磺醯基，R12及R13相同或相異，為氫原子、鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的基之(1)~(10)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(12)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中，A所表示的環為苯環， R11為胺甲醯基、甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基可不經取代、或以胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代。)、乙基胺基羰基[該乙基胺基羰基可不經取代、或以羥基、甲氧基、乙氧基(該乙氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及N,N-二甲基胺基所成群中選出的1個的基所取代。]、n-丙基胺基羰基(該n-丙基胺基羰基、可不經取代、或以1~2個羥基所取代。)、異丙基胺基羰基(該異丙基胺基羰基可不經取代、或以1~2個羥基所取代。)、環丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基(該N-乙基-N-甲基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、N-環丙基-N-甲基胺基羰基、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、吡咯烷-1-基-羰基(該吡咯烷-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、氧雜環丁烷-3-基胺基羰基或甲基磺醯基，在此，該R11取代於上述苯環之對位，R12及R13相同或相異，為氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環之鄰位或間位之(1)~(11)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(13)本發明之其他態樣為提供前述一般式(I)中， A所表示的環為吡啶環，R11為乙基胺基羰基(該乙基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、環丙基胺基羰基或甲基磺醯基，R12為氫原子，R13為氫原子之(1)~(11)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽。
(14)本發明之其他態樣為提供以下所示之(1)記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽：tert-丁基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 9-{2-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]乙基}-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 tert-丁基 2-(3-{3-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[5-(環丙基胺甲醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-[3-(4-胺甲醯基-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(3-氟-4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(3-氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(氰基甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 丙烷-2-基 2-(3-{4-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[環丙基(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(4-胺甲醯基-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-({6-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]吡啶-3-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[5-(環丙基胺甲醯基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(3-氟-4-{[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺甲醯基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 丙烷-2-基 2-[3-(4-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(3-羥基吖丁啶-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-2-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、4-{3-[7-(3,3-二甲基丁醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、N-tert-丁基-2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧醯胺、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、4-{3-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基] 丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、4-{3-[7-(環戊基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(3-{7-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲醯胺、4-{3-[7-(2,2-二甲基丙醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、1-氟-2-甲基丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(3-氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(3-氟-4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(氰基甲基)(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)羰基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲醯胺、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基) 胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(4-{[(2S)-2-胺甲醯基吡咯烷-1-基]羰基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、N-環丙基-2,5-二氟-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲醯胺、丙烷-2-基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪- 1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(氰基甲基)(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)羰基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(3-氟-4-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺甲醯基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(4-{[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[5-(環丙基胺甲醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[5-(嗎啉-4-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[(5-胺甲醯基吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(氰基甲基)(甲基)胺 甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[(5-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[(5-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、N-環丙基-4-{3-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲醯胺、7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷、7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷、1-甲基環丙基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧 基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺 甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[環丙基(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環丙基甲基 2-{3-[4-甲基磺醯基]苯氧基}丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環戊基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、(1-甲基環丙基)甲基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-甲基丙基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-甲基丙基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環丙基甲基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、(1-甲基環丙基)甲基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環戊基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2,2-二甲基丙基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-甲基丙基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環丙基甲基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙 基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、(1-甲基環丙基)甲基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環戊基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2,2-二甲基丙基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷、tert-丁基 2-(3-{4-[環丙基(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、3,3-二甲基-1-[2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]丁烷-1-酮、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]-3-甲基苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺甲醯基]-3-甲基苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)亞磺醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、4-{3-[7-(2,2-二甲基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙 氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、丙烷-2-基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[3-甲基-5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[3-甲基-5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯。
(15)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(14)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分之醫藥。
(16)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(14)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分之GPR119致效劑。
(17)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(14)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分之降血糖藥。
(18)本發明之其他態樣為提供含有(1)~(14)中任一1個記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分的糖尿病之預防藥或治療藥。
根據本發明，可提供具有優異的GPR119致效劑作用之化合物。
[實施發明之最佳形態]
本發明係提供具有優異的GPR119致效劑作用之一般式(I)的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
以下對本發明之化合物進一步詳細說明，但不特別限於例示者。
本發明中，「n」表示正、「s」及「sec」為第二、「t」及「tert」為第三、「c」為環、「o」為鄰、「m」為間、「p」為對。
「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
「C1-4烷基」係指具有1~4個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基。為甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基。
「C3-6烷基」係指具有3~6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基。例如n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、n-己基、異己基等。
「C1-6烷基」係指具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基。例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基、n-己基、異己基等。
「鹵C1-4烷基」係指以鹵素原子取代的具有1~4個 碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基。鹵素原子之較佳取代數為1~3個。例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基等。
「鹵C3-6烷基」係指以鹵素原子取代的具有3~6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基。鹵素原子之較佳取代數為1~3個。例如2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基等。
「鹵C1-6烷基」係指以鹵素原子取代的具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基。鹵素原子之較佳取代數為1~3個。例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、2-氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基等。
「C3-6環烷基」係指具有3~6個碳原子之環狀的烷基。如環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
「C3-8環烷基」係指具有3~8個碳原子之環狀的烷基。如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基。
「芳基」係指具有6~14個碳原子之單環式芳香族烴基或縮合多環式芳香族烴基。例如苯基、萘基、蒽基等。
「雜芳基」係指由氧原子、硫原子及氮原子所成群選出的相同或者相異之1個以上的原子與1~6個碳原子而 成的5~7員之單環式芳香族雜環基或由氧原子、硫原子及氮原子所成群選出的相同或者相異之1個以上的原子與1~13個碳原子而成的9~14個原子所構成的縮合多環式芳香族雜環基。例如咪唑基、吡唑基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吲哚基、苯並吡唑基、苯並三唑基、喹啉基等。
又，雜芳基中部分飽和的基亦包含於「雜芳基」中。「雜芳基中部分飽和的基」係指由氧原子、硫原子及氮原子所成群選出的相同或者相異之1個以上的原子與1~6個碳原子而成的5~7員之部分飽和的單環式雜環基或由氧原子、硫原子及氮原子所成群選出的相同或者相異之1個以上的原子與1~13個碳原子而成的9~14個原子所構成的部分飽和的縮合多環式雜環基。例如噁唑啶基、噻唑啉基等。
「6員之雜芳香環」係指1個以上的氮原子與1~5個碳原子而成的6員之單環式芳香族雜環。例如吡啶、嘧啶、吡嗪、噠嗪、三嗪等。
「飽和的雜環狀基」係指由氧原子、硫原子及氮原子所成群中選出的相同或相異之1個以上的原子與1~7個碳原子而成的3~8員之單環式飽和雜環基。例如氮雜環丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、六亞甲基亞胺基、哌嗪基、吡唑啶基、奎寧環基、嗎啉基、氧雜環丁基、氧戊環基、氧雜環己基等。
「C1-4烷氧基」係指具有1~4個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基等。
「C1-6烷氧基」係指具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、sec-丁氧基、tert-丁氧基、n-戊基氧基、異戊基氧基、新戊基氧基、2-甲基丁氧基、n-己基氧基、異己基氧基等。
「鹵C1-6烷氧基」係指以鹵素原子取代的具有1~6個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷氧基。鹵素原子之較佳取代數為1~3個。例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1-氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氟-2-甲基丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1-氟-2-甲基丙烷-2-基氧基、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基氧基等。
「單C1-4烷基胺基」係指具有1個前述「C1-4烷基」作為取代基之胺基。例如甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基、n-丁基胺基、異丁基胺基、sec-丁基胺基、tert-丁基胺基等。
「單C1-6烷基胺基」係指具有1個前述「C1-6烷基」作為取代基之胺基。例如甲基胺基、乙基胺基、n-丙基胺基、異丙基胺基、n-丁基胺基、異丁基胺基、sec-丁基胺基、tert-丁基胺基、n-戊基胺基、異戊基胺基、新戊基胺基、n-己基胺基、異己基胺基等。
「二C1-4烷基胺基」係指具有2個相同或相異之前述 「C1-4烷基」作為取代基之胺基。例如N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N,N-二(n-丙基)胺基、N,N-二異丙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-n-丙基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基等。
「二C1-6烷基胺基」係指具有2個相同或相異之前述「C1-6烷基」作為取代基之胺基。例如N,N-二甲基胺基、N,N-二乙基胺基、N,N-二(n-丙基)胺基、N,N-二異丙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-n-丙基胺基、N-異丙基-N-甲基胺基等。
「C3-6烷基羰基」係指前述「C3-6烷基」與羰基鍵結的基。例如n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、sec-丁基羰基、tert-丁基羰基、n-戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、2-甲基丁基羰基、n-己基羰基、異己基羰基等。
「C1-6烷基羰基」係指前述「C1-6烷基」與羰基鍵結的基。例如甲基羰基、乙基羰基、n-丙基羰基、異丙基羰基、n-丁基羰基、異丁基羰基、sec-丁基羰基、tert-丁基羰基、n-戊基羰基、異戊基羰基、新戊基羰基、2-甲基丁基羰基、n-己基羰基、異己基羰基等。
「C3-6環烷基羰基」係指前述「C3-6環烷基」與羰基鍵結的基。例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、環己基羰基。
「C3-8環烷基羰基」係指前述「C3-8環烷基」與羰基鍵結的基。例如環丙基羰基、環丁基羰基、環戊基羰基、 環己基羰基、環庚基羰基、環辛基羰基。
「C1-6烷氧基羰基」係指前述「C1-6烷氧基」與羰基鍵結的基。例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、n-丁氧基羰基、異丁氧基羰基、sec-丁氧基羰基、tert-丁氧基羰基、n-戊基氧基羰基、異戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、n-己基氧基羰基、異己基氧基羰基等。
「C1-6烷基羰基胺基」係指在前述「C1-6烷基」與羰基鍵結的基上鍵結胺基的基。例如乙醯基胺基、丙醯基胺基、n-丙基羰基胺基、異丙基羰基胺基、n-丁基羰基胺基、異丁基羰基胺基、sec-丁基羰基胺基、tert-丁基羰基胺基、n-戊基羰基胺基、異戊基羰基胺基、新戊基羰基胺基、2-甲基丁基羰基胺基、n-己基羰基胺基、異己基羰基胺基等。
「單C1-4烷基胺基羰基」係指具有1個前述「單C1-4烷基」作為取代基之胺基與羰基鍵結的基。例如甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、n-丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、n-丁基胺基羰基、異丁基胺基羰基、sec-丁基胺基羰基、tert-丁基胺基羰基等。
「單C1-6烷基胺基羰基」係指前述「單C1-6烷基胺基」與羰基鍵結的基。例如甲基胺基羰基、乙基胺基羰基、n-丙基胺基羰基、異丙基胺基羰基、n-丁基胺基羰基、異丁基胺基羰基、sec-丁基胺基羰基、tert-丁基胺基羰基、n-戊基胺基羰基、異戊基胺基羰基、新戊基胺基羰基、n- 己基胺基羰基、異己基胺基羰基等。
「單C3-6環烷基胺基羰基」係指具有1個前述「C3-6環烷基」作為取代基之胺基與羰基鍵結的基。環丙基胺基羰基、環丁基胺基羰基、環戊基胺基羰基、環己基胺基羰基。
「單C3-8環烷基胺基羰基」係指具有1個前述「C3-8環烷基」作為取代基之胺基與羰基鍵結的基。環丙基胺基羰基、環丁基胺基羰基、環戊基胺基羰基、環己基胺基羰基、環庚基胺基羰基、環辛基胺基羰基。
「二C1-4烷基胺基羰基」係指前述「二C1-4烷基胺基」與羰基鍵結的基。例如N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、N,N-二(n-丙基)胺基羰基、N,N-二異丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-n-丙基胺基羰基、N-甲基-N-異丙基胺基羰基等。
「二C1-6烷基胺基羰基」係指前述「二C1-6烷基胺基」與羰基鍵結的基。例如N,N-二甲基胺基羰基、N,N-二乙基胺基羰基、N,N-二(n-丙基)胺基羰基、N,N-二異丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基、N-甲基-N-n-丙基胺基羰基、N-甲基-N-異丙基胺基羰基等。
「C1-4烷基C3-6環烷基胺基羰基」係指各具有1個前述「C1-4烷基」及「C3-6環烷基」作為取代基之胺基與羰基鍵結的基。例如N-環丙基-N-甲基胺基羰基、N-環丙基-N-乙基胺基羰基、N-環丁基-N-甲基胺基羰基、N-環丁基-N-乙基胺基羰基、N-環戊基-N-甲基胺基羰基、N-環己基- N-甲基胺基羰基等。
「C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基」係指各具有1個前述「C1-6烷基」及「C3-8環烷基」作為取代基之胺基與羰基鍵結的基。例如N-環丙基-N-甲基胺基羰基、N-環丙基-N-乙基胺基羰基、N-環丁基-N-甲基胺基羰基、N-環丁基-N-乙基胺基羰基、N-環戊基-N-甲基胺基羰基、N-環己基-N-甲基胺基羰基、N-環庚基-N-甲基胺基羰基、N-環辛基-N-甲基胺基羰基等。
「飽和的雜環狀基羰基」係指前述「飽和的雜環狀基」與羰基鍵結的基。例如1-氮雜環丁烷基羰基、1-吡咯烷基羰基、1-哌啶基羰基、1-六亞甲基亞胺基羰基、1-哌嗪基羰基、嗎啉代羰基等。
「單飽和的雜環狀基胺基羰基」係指具有1個前述「飽和的雜環狀基」作為取代基之胺基與羰基鍵結的基。氧雜環丁基胺基羰基、氧戊環基胺基羰基、氧雜環己基胺基羰基、四氫噻喃基胺基羰基、吡咯烷基胺基羰基、哌啶基胺基羰基等。
「C1-4烷基亞磺醯基」係指前述「C1-4烷基」與亞磺醯基鍵結的基。例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、n-丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基等。
「C1-6烷基亞磺醯基」係指前述「C1-6烷基」與亞磺醯基鍵結的基。例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、n-丙基亞磺醯基、異丙基亞磺醯基、異丁基亞磺醯基、n-己基亞磺醯基等。
「C1-4烷基磺醯基」係指前述「C1-4烷基」與磺醯基鍵結的基。例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、異丁基磺醯基等。
「C1-6烷基磺醯基」係指前述「C1-6烷基」與磺醯基鍵結的基。例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、n-丙基磺醯基、異丙基磺醯基、異丁基磺醯基、n-己基磺醯基等。
「C3-8環烷基磺醯基」係指前述「C3-8環烷基」與磺醯基鍵結的基。例如環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基、環庚基磺醯基、環辛基磺醯基。
「C1-6烷基磺醯基胺基」係指前述「C1-6烷基磺醯基」與胺基鍵結的基。例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、n-丙基磺醯基胺基、異丙基磺醯基胺基、n-丁基磺醯基胺基、異丁基磺醯基胺基、sec-丁基磺醯基胺基、tert-丁基磺醯基胺基、n-戊基磺醯基胺基、異戊基磺醯基胺基、新戊基磺醯基胺基、n-己基磺醯基胺基、異己基磺醯基胺基等。
「單C1-6烷基胺基磺醯基」係指前述「單C1-6烷基胺基」與磺醯基鍵結的基。例如甲基胺基磺醯基、乙基胺基磺醯基、n-丙基胺基磺醯基、異丙基胺基磺醯基、n-丁基胺基磺醯基、異丁基胺基磺醯基、sec-丁基胺基磺醯基、tert-丁基胺基磺醯基、n-戊基胺基磺醯基、異戊基胺基磺醯基、新戊基胺基磺醯基、n-己基胺基磺醯基、異己基胺基磺醯基等。
「側氧基」係指氧原子透過雙鍵進行取代之取代基( =O)。因此，側氧基於碳原子取代之場合，與該碳原子一起形成羰基，1個側氧基於1個硫原子取代之場合，與該硫原子一起形成亞磺醯基，2個側氧基於1個硫原子取代之場合，與該硫原子一起形成磺醯基。本發明中，側氧基於飽和的雜環狀基取代之場合，側氧基取代的飽和的雜環狀基之具體例，如2-側氧基吡咯烷基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基哌嗪基、3-側氧基哌嗪基、1,1-二氧化物四氫硫基苯基、1-氧化物四氫-2H-噻喃基、1,1-二氧化物四氫-2H-噻喃基、1,1-二氧化物異噻唑烷基、2-側氧基-1,3-噁唑啶基、6-側氧基-1,1-二氫噠嗪基等。
「C3-4烷烴二基」係指具有3~4個碳原子之2價飽和烴基。例如丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基等。
「C1-6烷烴二基」係指具有1~6個碳原子之2價烴基。例如甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丁烷-1,4-二基、戊烷-1,5-二基、己烷-1,6-二基等。
「式(β)所表示的5或6員之雜芳基」係指
由氧原子、硫原子及氮原子所成群中選出的相同或相異之1個以上的原子與1~5個碳原子而成的5或6員之單環式芳香族雜環基。例如噁二唑基、吡啶、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等。
本發明化合物的較佳態樣如下。
亦即， 下述式(α1)所表示的氮雜螺環構造中、
較佳氮雜螺環構造為以下構造，
更佳氮雜螺環構造為以下構造，
又更佳氮雜螺環構造為以下構造；
A所表示的較佳環為苯環或6員之雜芳香環，A所表示的更佳環為苯環、吡啶環、吡嗪環或嘧啶環，A所表示的又更佳環為苯環、吡啶環或吡嗪環，A所表示的特別佳環為苯環；較佳的R11、R12及R13為氫原子、鹵素原子、胺甲醯基、氰基、C1-6烷基、單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基[該單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基及C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及二 C1-6烷基胺基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。]、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、單飽和的雜環狀基胺基羰基或C1-6烷基磺醯基，此時，更佳的R11、R12及R13為氫原子、鹵素原子、胺甲醯基、C1-4烷基、單C1-4烷基胺基羰基、單C3-6環烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基C3-6環烷基胺基羰基[該單C1-4烷基胺基羰基、單C3-6環烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰基及C1-4烷基C3-6環烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-4烷氧基(該C1-4烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及二C1-4烷基胺基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。]、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、單飽和的雜環狀基胺基羰基或C1-4烷基磺醯基，在此，該R11取代於上述苯環或6員之雜芳香環的4位，又，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環或6員之雜芳香環之2位或3位，此時，又更佳的R11為胺甲醯基、甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基可不經取代、或以胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代。)、乙基胺基羰基[該乙基胺基羰基可不經取代、或以羥基、甲氧基、乙氧基(該乙氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及N,N-二甲基胺基所 成群中選出的1個的基所取代。]、n-丙基胺基羰基(該n-丙基胺基羰基、可不經取代、或以1~2個羥基所取代。)、異丙基胺基羰基(該異丙基胺基羰基可不經取代、或以1~2個羥基所取代。)、環丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基(該N-乙基-N-甲基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、N-環丙基-N-甲基胺基羰基、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、吡咯烷-1-基-羰基(該吡咯烷-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、氧雜環丁烷-3-基胺基羰基或甲基磺醯基，在此，該R11取代於上述苯環或6員之雜芳香環之4位，此時，又更佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環或6員之雜芳香環之2位或3位，此時，尤佳的R11為乙基胺基羰基[該乙基胺基羰基以羥基、甲氧基及乙氧基(該乙氧基以1個羥基所取代。)所成群中選出的1個的基所取代。]、異丙基胺基羰基(該異丙基胺基羰基被1~2個羥基所取代。)、環丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基(該N-乙基-N-甲基胺基羰基以1個羥基所取代。)、N-環丙基-N-甲基胺基羰基、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基以1個羥基所取代。)、吡咯烷-1-基-羰基(該吡咯烷-1-基-羰基以1 個羥基所取代。)或氧雜環丁烷-3-基胺基羰基或甲基磺醯基，在此，該R11取代於上述苯環或6員之雜芳香環之4位，此時，尤佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環或6員之雜芳香環之2位或3位；其他較佳的R11、R12及R13為單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基(該單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基及C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基為單C1-6烷基胺基羰基及二C1-6烷基胺基羰基所成群中選出的相同或相異之1個的基所取代。)、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基被鹵素原子、胺甲醯基、氰基及側氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。)、C1-6烷基亞磺醯基(該C1-6烷基亞磺醯基可不經取代、或以1個羥基取代。)或C1-6烷基磺醯基(該C1-6烷基磺醯基以1個羥基所取代。)，此時，更佳的R11、R12及R13為單C1-4烷基胺基羰基、單C3-6環烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰基、C1-4烷基C3-6環烷基胺基羰基(該單C1-4烷基胺基羰基、單C3-6環烷基胺基羰基、二C1-4烷基胺基羰基及C1-4烷基C3-6環烷基胺基羰基為單C1-4烷基胺基羰基及二C1-4烷基胺基 羰基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。)、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基被鹵素原子、胺甲醯基及側氧基所成群中選出的1~2個的基所取代。)、C1-4烷基亞磺醯基(該C1-4烷基亞磺醯基可不經取代、或以1個羥基取代。)或C1-4烷基磺醯基(該C1-4烷基磺醯基以1個羥基所取代。)，在此，該R11取代於上述苯環或6員之雜芳香環之4位，又，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環或6員之雜芳香環之2位或3位，此時，又更佳的R11為甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基為甲基胺基羰基及N,N-二甲基胺基羰基所成群中選出的1個的基所取代。)、N,N-二甲基胺基羰基(該N,N-二甲基胺基羰基可不經取代、或以胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代。)、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基以2個氟原子所取代。)、嗎啉代羰基或1-哌嗪基羰基(該1-哌嗪基羰基可不經取代、或以1個側氧基所取代。)，在此，該R11取代於上述苯環或6員之雜芳香環之4位，此時，又更佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環或6員之雜芳香環之2位或3位， 此時，尤佳的R11為甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基為胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代。)、N,N-二甲基胺基羰基(該N,N-二甲基胺基羰基被1個氰基所取代。)、嗎啉代羰基或1-哌嗪基羰基(該1-哌嗪基羰基被側氧基所取代。)，在此，該R11取代於上述苯環或6員之雜芳香環之4位，此時，尤佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環或6員之雜芳香環之2位或3位；較佳X為-O-或-NH-，更佳X為-O-；較佳的Y為乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，更佳的Y為丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，又更佳的Y為丙烷-1,3-二基；一個較佳的R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個三氟甲基所取代。)所取代。]或鹵C1-6烷基，此時，更佳的R2為(a)甲基(該甲基被1個C3-6環烷基所取代。)、C3-6烷基或鹵C3-6烷基，此時，又更佳的R2為(a)甲基(該甲基被1個環戊基所取代。)、新戊基或異丙基(該異丙基被1個氟原子 所取代。)；其他較佳的R2為(b)-COOR21，此時，較佳的R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)所取代。]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)，此時，更佳的R21為C1-6烷基(該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-6環烷基(該C3-6環烷基可不經取代、或以1個C1-4烷基所取代。)所取代。)、鹵C3-6烷基或C3-6環烷基(該C3-6環烷基可不經取代、或以1個C1-4烷基所取代。)，此時，又更佳的R21為甲基[該甲基可不經取代、或以1個環丙基(該環丙基可不經取代、或以1個甲基所取代。)所取代。]、異丙基、異丁基、tert-丁基(該tert-丁基可不經取代、或以1~2個氟原子所取代。)、新戊基、環丙基(該環丙基可不經取代、或以1個甲基所取代。)或環戊基，此時，尤佳的R21為甲基[該甲基被1個環丙基(該環丙基可不經取代、或以1個甲基所取代。)所取代。]、異丙基、異丁基、tert-丁基(該tert-丁基可不經取代、或以1~2個氟原子所取代。)、環丙基(該環丙基被1個甲基所取代。)或環戊基；又，其他較佳的R2為(c)下述式(β)所表示的5 或6員之雜芳基(該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)，
此時，更佳的R2為(c)上述式(β)所表示的5或6員之雜芳基為噁二唑基、吡啶或嘧啶基(該噁二唑基、吡啶及嘧啶基可不經取代、或以鹵素原子、C1-4烷基、鹵C1-4烷基、C3-6環烷基及C1-4烷氧基所成群中選出的1個的基所取代。)，此時，又更佳的R2為(c)上述式(β)所表示的5或6員之雜芳基為噁二唑基(該噁二唑基可不經取代、或以1個異丙基所取代。)、吡啶或嘧啶基(該吡啶及嘧啶基可不經取代、或以氟原子、氯原子、甲基、乙基、異丙基及環丙基所成群中選出的1個的基所取代。)，此時，尤佳的R2為(c)上述式(β)所表示的5或6員之雜芳基為5-噁二唑基(該5-噁二唑基被1個異丙基所取代。)或2-嘧啶基(該2-嘧啶基被1個乙基所取代。)；又，其他較佳的R2為(e)C1-6烷基羰基或C3-8環烷基羰基(該C3-8環烷基羰基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)，此時，更佳的R2為(e)C3-6烷基羰基或C3-6環烷基羰基(該C3-6環烷基羰基可不經取代、或以1個C1-4烷基 所取代。)，此時，又更佳的R2為(e)tert-丁基羰基、新戊基羰基或環丙基羰基(該環丙基羰基可不經取代、或以1個甲基所取代。)，此時，尤佳的R2為(e)tert-丁基羰基或新戊基羰基。
本發明之一個較佳態樣為下述式(II)中，以下所示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
在此，A所表示的環、R11、R12、R13、Y及R2之較佳態樣如上述記載。
本發明之其他較佳態樣為下述式(III)中，以下所示的化合物或其製藥學上所容許的鹽。
在此，A所表示的環、R11、R12、R13、Y及R2之較佳態樣如上述記載。
又，本發明化合物的其他態樣如下述(該態樣亦適用於上述式(II)及(III))。
在此， Y及R2之較佳態樣如上述記載；A所表示的較佳環為苯環；一個較佳的R11為胺甲醯基、甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基可不經取代、或以胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代。)、乙基胺基羰基[該乙基胺基羰基可不經取代、或以羥基、甲氧基、乙氧基(該乙氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及N,N-二甲基胺基所成群中選出的1個的基所取代。]、n-丙基胺基羰基(該n-丙基胺基羰基、可不經取代、或以1~2個羥基所取代。)、異丙基胺基羰基(該異丙基胺基羰基可不經取代、或以1~2個羥基所取代。)、環丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基(該N-乙基-N-甲基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、N-環丙基-N-甲基胺基羰基、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、吡咯烷-1-基-羰基(該吡咯烷-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、氧雜環丁烷-3-基胺基羰基或甲基磺醯基，在此，該R11取代於上述苯環之對位，此時，較佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環之鄰位或間位，此時，更佳的R11為乙基胺基羰基[該乙基胺基羰基以羥基、甲氧基及乙氧基(該乙氧基以1個羥基所取代。) 所成群中選出的1個的基所取代。]、異丙基胺基羰基(該異丙基胺基羰基被1~2個羥基所取代。)、環丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基(該N-乙基-N-甲基胺基羰基以1個羥基所取代。)、N-環丙基-N-甲基胺基羰基、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基以1個羥基所取代。)、吡咯烷-1-基-羰基(該吡咯烷-1-基-羰基以1個羥基所取代。)、氧雜環丁烷-3-基胺基羰基或甲基磺醯基，在此，該R11取代於上述苯環之對位，此時，更佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環之鄰位或間位；其他較佳的R11為甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基為甲基胺基羰基及N,N-二甲基胺基羰基所成群中選出的1個的基所取代。)、N,N-二甲基胺基羰基(該N,N-二甲基胺基羰基可不經取代、或以胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代。)、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基以2個氟原子所取代。)、嗎啉代羰基或1-哌嗪基羰基(該1-哌嗪基羰基可不經取代、或以1個側氧基所取代。)，在此，該R11取代於上述苯環之對位，此時，較佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環之鄰 位或間位，此時，更佳的R11為甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基為胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代。)、N,N-二甲基胺基羰基(該N,N-二甲基胺基羰基被1個氰基所取代。)、嗎啉代羰基或1-哌嗪基羰基(該1-哌嗪基羰基被側氧基所取代。)，在此，該R11取代於上述苯環之對位，此時，更佳的R12及R13為相同或相異，由氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環之鄰位或間位。
又，本發明化合物的其他態樣如下述(該態樣亦適用於上述式(II)及(III))。
在此，Y及R2之較佳態樣如上述記載；A所表示的較佳環為吡啶環；較佳的R11為乙基胺基羰基(該乙基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、環丙基胺基羰基或甲基磺醯基；此時，更佳的R11為環丙基胺基羰基或甲基磺醯基；較佳的R12為氫原子；較佳的R13為氫原子。
又，本發明化合物的其他態樣如下述(該態樣亦適用於上述式(II)及(III))。
在此，Y及R2之較佳態樣如上述記載；A所表示的較佳環為吡嗪環；較佳的R11為乙基胺基羰基(該乙基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、環丙基胺基羰基、N,N-二甲基胺基羰基(該N,N-二甲基胺基羰基可不經取代、或以1個氰基所取代。)、吡咯烷-1-基-羰基(該吡咯烷-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、嗎啉代羰基或甲基磺醯基，此時，更佳的R11為環丙基胺基羰基、N,N-二甲基胺基羰基(該N,N-二甲基胺基羰基被1個氰基所取代。)、嗎啉代羰基或甲基磺醯基；較佳的R12為氫原子或甲基；較佳的R13為氫原子。
又，本發明化合物的其他態樣如下述(該態樣亦適用於上述式(II)及(III))。
下述式(α1)所表示的氮雜螺環構造中、
較佳氮雜螺環構造為以下構造，
更佳氮雜螺環構造為以下構造；
A所表示的較佳環為苯環或6員之雜芳香環，A所表示的更佳環為苯環、吡啶環或嘧啶環；較佳的R11、R12及R13為氫原子、鹵素原子、胺甲醯基、氰基、C1-6烷基、雜芳基、單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基(該單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基及C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代。)及二C1-6烷基胺基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代。)、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以1個羥基取代。)、C1-6烷基磺醯基；較佳X為-O-；較佳的Y為乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基，更佳的Y為丙烷-1,3-二基；一個較佳的R2為(b)-COOR21，此時較佳的R21為C1-6烷基(該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)所取代。)、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷 基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)；其他較佳的R2為(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基(該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基及C3-8環烷基所成群中選出的1個的基所取代。)，
此時，更佳的R2為5-噁二唑基(該5-噁二唑基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)、2-吡啶或2-嘧啶基(該2-吡啶及2-嘧啶基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基及C3-8環烷基所成群中選出的1個的基所取代。)。
本發明之化合物為氮雜螺烷烴化合物，亦可為其製藥學上所容許的鹽(以下、稱「本發明之化合物」。)。
製藥學上所容許的鹽，可舉例如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽般礦酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽般磺酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、乙酸鹽、安息香酸鹽、杏仁酸鹽、抗壞血酸鹽、乳酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽般有機酸鹽等的酸加成鹽、甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺醯胺酸鹽、天冬醯胺酸酸鹽般胺基酸鹽、或、鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽般無機鹽或者銨鹽、三乙基胺鹽、二異丙基胺鹽、環己基胺鹽般與有機鹼之鹽。又，鹽中包含含水鹽。
本發明之化合物，有具有不對稱中心之情形，該場合存在種種的光學異構物。因此，本發明之化合物可以(R)以及(S)的各自的光學活性體、以及消旋體或(RS)混合物存在。又，為具有2個以上不對稱中心化合物的場合，進一步因各自的光學異性而亦可存在非鏡像異構物。本發明之化合物亦包含此等全部的類型以任意比例含有者。例如非鏡像異構物可以該領域業者熟知的方法、例如分別結晶法等進行分離，又，光學活性體可藉由為達該目的之熟知的有機化學的手法得到。又，本發明之化合物中，存在有順式體、反式體等的幾何異構物。本發明之化合物亦包含彼等異構物、及彼等異構物以任意比例含有者。
本發明化合物具有GPR119致效劑活性。因此，本發明化合物藉由引起胰β細胞GPR119直接活性化或者透過小腸GLP-1分泌引起胰β細胞GLP-1受體活性化，使高血糖依賴的胰β細胞增加胰島素分泌而控制高血糖。又，藉由透過胰β細胞GPR119活性化之胰β細胞保護作用，緩和或者改善胰β細胞之機能不全、衰弱。因此，可利用作為與既存糖尿病治療藥作用機制不同之新穎藥物療法。糖尿病亦包含I型糖尿病、II型糖尿病、特定的原因造成的其他糖尿病。
本發明化合物亦可利用在肥胖症、高脂血症、高血壓症、代謝症候群、浮腫、高尿酸血症、痛風等的糖尿病關連疾病之治療或者預防藥。
本發明化合物因具有胰β細胞保護作用，可用於胰島 移植時之預後改善。
進一步，本發明化合物可利用作為酮酸血症、細小血管症(網膜症、腎症)、動脈硬化症(動脈粥狀硬化、心肌梗塞、腦中風、末稍動脈閉塞等)、神經障礙(感覺神經、運動神經、自律神經等)、足壞疽、感染症等的糖尿病性合併症之治療藥或者預防藥。
又，本發明化合物亦可與GPR119致效劑作用以外之不同作用機制之糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥、高脂血症治療藥、高血壓治療藥等併用。藉由本發明之化合物與其他藥劑組合，併用之場合可期待比上述疾病中各自單劑所得到之效果更加乘的效果。
可併用的糖尿病治療藥、糖尿病合併症治療藥，例如胰島素製劑、胰島素之斷片或衍生物(INS-1)、經口胰島素製劑、胰島素抵抗性改善藥(PPARγ致效劑、PPARα/γ致效劑、PPARδ致效劑、PPARα/γ/δ致效劑等)(例如Pioglitazone、rosiglitazone、GW-501516、GW-590735、ABT-335、AZD-6610、AVE-8133)、α葡萄糖苷酶阻礙劑(例如Voglibose、Acarbose、Miglitol)、biguanides藥(例如Metformin、buformin、phenformin)、胰島素分泌促進劑(例如Glibenclamide、Glimepiride、repaglinide、Nateglinide.、mitiglinide)、升糖素受體拮抗劑、胰島素受體激脢促進劑、二肽基胜肽酶IV阻礙劑(例如Vildagliptin、alogliptin、Sitagliptin、linagliptin、saxagliptin)、SGLT阻礙劑(例如莎林夫羅吉、 Canagliflozin、dapagliflozin、TS-071、ASP-1941)、PTP1b阻礙劑(例如釩酸鈉)、葡萄糖6磷酸酯酶阻礙劑、磷酸酯酶阻礙劑(例如PSN-357、FR-258900)、FBPase阻礙劑(例如MB-07803)、PEPCK阻礙劑、丙酮酸去氫脢激脢阻礙劑、D-chiro-inositol、GSK3阻礙劑、GLP-1致效劑(例如Liraglutide、exenatide)、GIP致效劑、Ammirin致效劑(例如pramlintide)、somatostatin受體致效劑、glucocorticoid受體拮抗劑、11βHSD1阻礙劑(例如AMG-221、INCB-13739)、蛋白質激脢C阻礙劑(例如ruboxistaurin)、IKKβ阻礙劑、β3adrenaline受體致效劑(例如AJ-9677)、phosphatidylinositol激脢阻礙劑、phosphatidylinositol磷酸酯酶阻礙劑、ACC阻礙劑、GPR40受體致效劑、GPR120受體致效劑、TGR5受體致效劑、AMPK活性化藥(例如DRL-16536)、葡萄糖激脢活性化藥、FGF21、FGF類似物、醛醣還原酵素阻礙劑、AGE阻礙劑等。
又可併用的糖尿病關連疾病之藥劑，可舉例如HMG-CoA還原酵素阻礙劑、鯊烯合成酵素阻礙劑、膽汁酸吸附劑、IBAT阻礙劑、CETP阻礙劑、CPT阻礙劑、fenofibrate系藥劑、ACAT阻礙劑、MGAT阻礙劑、DGAT阻礙劑、膽固醇吸收阻礙劑、胰脂解脢阻礙劑、MTP阻礙劑、菸鹼酸衍生物、LXR致效劑、LDL受體促進劑、血管加壓素轉換酵素阻礙劑、血管加壓素II拮抗劑、利尿藥、鈣拮抗藥、血管內皮素轉換酵素阻礙劑、血管內皮素受體拮抗劑、 食欲抑制藥、尿酸生成阻礙劑、尿酸排泄促進劑等。
本發明化合物可單獨或與藥學上或者藥劑學上所容許的載體或稀釋劑一同投與。使用本發明化合物作為GPR119致效劑等之場合，可使本發明化合物直接經口投與、或非經口投與。又，可將含以本發明化合物作為有效成分的製劑經口投與、或非經口投與。非經口投與，可舉例如靜脈內投與、經鼻投與、經皮投與、皮下投與、肌肉內投與、舌下投與。
本發明化合物的投與量因投與對象、投與路徑、對象疾病、症狀等而異，但例如經口投與成人糖尿病患者之場合，通常1次量為0.1mg~1000mg、較佳為1mg~200mg，以將此量進行1日1次~3次投與為佳。
評估本發明之化合物的GPR119的致效劑作用，例如可以試驗方法記載的方法等、習知手法進行。
又，一般式(I)所表示的本發明化合物具有作為醫藥品之期望性質。例如因具有良好的水溶性而在有效性面上有利、因對肝代謝酵素無阻礙活性而在安全性面上有利等的性質。
將本化合物之化合物的製造方法詳細說明，但不特別限於例示者。又，在反應使用的溶劑中，為不阻礙各反應者即可、不特別限於下述記載。
以下、將化合物(I)的製造法進行說明。
化合物(I)可以習知方法、例如以下所示的製造法1~19或依據此等之方法來製造。又，以下各製造方法中、 原料化合物可作為鹽使用，例如，前述「製藥學上所容許的鹽」。
本發明之化合物(I)中，X為-O-之化合物(I-2)，可例如藉由下述製造法1或依據此之方法製造。
製造法1：
[式中、m1、m2、A、R11、R12、R13、Y及R2同前述。]
[步驟1-1]
本步驟為使用化合物(I-1)製造化合物(I-2)之方法。
本方法可使用習知方法、所謂光延反應(Synthesis,1981,1-28)進行。
本步驟中所使用的化合物(I-3)的量，相對化合物(I-1)1當量為0.5~5當量，較佳為1~3當量。
可使用的偶氮化合物，通常可舉例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)等。可使用的偶氮化合物的量，相對化合物(I-1)1當量為0.5~5當量，較佳為1~3當量。
可使用的膦化合物，通常可舉例如三苯基膦、三丁基 膦等。可使用的膦化合物的量，相對化合物(I-1)1當量為0.5~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、氯仿、二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~迴流溫度、1~4小時進行。
又，本步驟可使用文獻記載之方法(Tetrahedron Letters,1995,36,2531-2534、Tetrahedron Letters,1996,37,2463-2466)進行。
本步驟可使用的試藥，可舉例如(氰基亞甲基)三甲基硫環磷、或(氰基亞甲基)三丁基硫環磷等。可使用的試藥之量，相對化合物(1-1)1當量為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉與前述相同者。
此等反應，通常可在室溫~迴流溫度、1~24小時進行。
如此得到的化合物(I-2)可以習知之分離精製手段，例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
本發明之化合物(I)中，A所表示的環為6員之雜芳香環之化合物(II-2)可以例如下述製造法2或依據此之方法而製造。
製造法2：
[式中、Ua為離去基、A’為6員之雜芳香環、m1、m2、R11、R12、R13、X、Y及R2同前述。]
Ua所示的「離去基」，可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基等。
A’所表示的「6員之雜芳香環」同前述。
[步驟2-1]
本步驟為在鹼存在下、使化合物(II-1)與化合物(II-3)反應而製造化合物(II-2)之方法。
可使用的鹼，可舉例如氫化鈉、碳酸銫、鉀tert-丁氧化物、鈉tert-丁氧化物等，相對化合物(II-1)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
可使用的溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、四氫呋喃、N-甲基-2-吡咯烷酮等。
此等反應，通常可在室溫~迴流溫度、1~24小時進行。
如此得到的化合物(II-2)可藉由習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、 層析法等而純化精製。
本發明之化合物(I)中，R11為R14R15NCO-之化合物(III-3)，可以例如下述製造法3或依據此之方法而製造。
又，R11為羧酸前驅物(例如乙氧基羰基、甲氧基羰基、氰基等)的起始物質之化合物(III-1)為以例如前述製造法1或依據此之方法而製造。
製造法3：
[式中、R14及R15相同或者相異為氫原子、C1-6烷基、C3-8環烷基或者飽和的雜環狀基，或R14及R15與鍵結的氮原子一起形成飽和的雜環狀基，m1、m2、A、R12、R13、X、Y及R2同前述。]
[步驟3-1]
本步驟為以鹼進行水解，由化合物(III-1)製造化合物(III-2)之方法。
反應中可使用的鹼，可舉例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等。可使用的鹼之量，相對化合物(III-1)1當量而言為1~20當量，較佳為1~5當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水等的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~迴流溫度進行。
[步驟3-2]
本步驟為將化合物(III-2)與化合物(III-4)縮合，製造化合物(III-3)之方法。
本反應，可以習知方法、例如使用縮合劑、在鹼及活性化劑之存在下或不存在下、在與反應無關的溶劑中進行。
本反應中可使用的化合物(III-4)的量，相對化合物(III-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的縮合劑，可舉例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽、N,N’-二環己基碳二醯亞胺、氰基膦酸二乙酯等。可使用的縮合劑之量，相對化合物(III-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的活性化劑，可舉例如1-羥基苯並三唑一水合物、N-羥基琥珀醯亞胺等。可使用的活性化劑之量，相對化合物(III-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的鹼，可舉例如N,N-二異丙基乙基胺、 三乙基胺等的第3級脂肪族胺、吡啶等。可使用的鹼之量，相對化合物(III-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、水等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~100℃進行。
如此得到的化合物(III-3)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
本發明之化合物(I)中，R2為(c)下述式(β)所表示的5或者6員之雜芳基之化合物(IV-3)或取代噁二唑基之化合物(IV-5)可以例如下述製造法4或依據此之方法而製造。
(該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)
製造法4：
[式中、Ub為離去基、化合物(IV-6)為具有離去基Ub作為取代基的前述式(β)所表示的5或6員之雜芳基、R22為C1-6烷基或C3-8環烷基、m1、m2、A、R11、R12、R13、X及Y同前述。]
Ub所示的「離去基」，可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基等。
R22所示的「C1-6烷基」同前述。
R22所示的「C3-8環烷基」同前述。
[步驟4-1]
本步驟為藉由使化合物(IV-1)在酸性條件下進行處理而製造化合物(IV-2)之方法。
反應中可使用的酸，通常可舉例如4M氯化氫．乙酸乙酯溶液、4M氯化氫．1,4-二噁烷溶液、三氟乙酸等。可使用的酸之量，相對化合物(IV-1)1當量而言為5~50當量，較佳為10~30當量反應中可使用的溶劑，可舉例如乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二噁烷、甲醇、乙醇、水、氯仿、二氯甲烷等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~室溫、進行1~24小時。
[步驟4-2]
本步驟係由化合物(IV-2)與化合物(IV-6)製造化合物(IV-3)之方法。
(A法)
可在鹼存在下或不存在下、藉由使化合物(IV-2)與化合物(IV-6)反應而製造化合物(IV-3)。
本反應中可使用的化合物(IV-6)，可舉例如2-氯-5-異丙基吡啶、2-氯-5-甲基吡啶、2,5-二氯吡啶等。本反應中可使用的化合物(IV-6)的量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量、較佳為1~3當量。
反應中可使用的鹼，可舉例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺等的第3級脂肪族胺、碳酸銫、碳酸鉀等的鹼金 屬碳酸鹽、吡啶等。可使用的鹼之量為1~5當量、較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯、1,4-二噁烷、四氫呋喃、2-丙醇等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~180℃、進行1~24小時、且亦可在微波照射下進行。
(B法)
可在金屬觸媒及鹼存在下、使化合物(IV-2)與化合物(IV-6)反應而製造化合物(IV-3)。
本反應可在氬、氮等的惰性氣體環境中，鈀觸媒、鹼存在下及膦化合物的存在下或不存在下、在與反應無關的溶劑中進行。
本反應中可使用的化合物(IV-6)的量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量、較佳為1~3當量。
反應中可使用的鈀觸媒，可舉例如(1,3-二異丙基咪唑-2-叉)(3-氯吡啶)鈀(II)二氯化物、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯化物二氯甲烷錯合物、乙酸鈀(II)、參(二亞苄基丙酮)二鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)等。可使用的鈀觸媒之量，相對化合物(IV-2)1當量而言，通常為0.01~1當量、較佳為0.1~0.5當量。
反應中可使用的膦化合物，可舉例如2,2’-雙(二苯 基膦基)-1,1’-聯萘、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵、4,5’-雙(二苯基膦基)-9,9’-二甲基呫噸等。可使用的膦化合物的量，通常為0.02~2當量、較佳為0.2~1當量。
反應中可使用的鹼，可舉例如鉀tert-丁氧化物、鈉tert-丁氧化物、鈉苯氧化物等的鹼金屬烷氧化物、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等的鹼金屬碳酸鹽、磷酸鉀等的鹼金屬磷酸鹽等。可使用的鹼之量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、甲苯、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~180度、進行1~24小時，且亦可在微波照射下進行。
如此得到的化合物(IV-3)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟4-3]
本步驟係藉由使化合物(IV-2)與溴化氰在鹼存在下反應，製造化合物(IV-4)之方法。
本反應中可使用的溴化氰之量，相對化合物(IV-2)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~1.5當量。
反應中可使用的鹼，通常可舉例如乙酸鈉、碳酸鉀、 碳酸鈉、碳酸氫鈉、三乙基胺等。可使用的鹼之量，相對化合物(IV-2)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如氯仿、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃、水、乙醇、甲醇等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度，進行1~24小時。
[步驟4-4]
本步驟係使化合物(IV-4)與化合物(IV-7)在氯化鋅存在下反應後，以鹽酸處理而製造化合物(IV-5)之方法。
本步驟，可以習知方法，例如WO2008081204記載之方法或根據其之方法進行。
本反應中可使用的化合物(IV-7)，可舉例如N’-羥基-2-甲基丙烷醯亞胺醯胺等。可使用的化合物(IV-7)的量，相對化合物(IV-4)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~2當量。
可使用的氯化鋅之量，相對化合物(IV-4)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、乙酸乙酯等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
該反應，通常可在0℃~50℃、進行15分鐘~24小時。
在以鹽酸處理時可使用的溶劑，可舉例如乙醇、甲醇、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷等與反應無關的溶劑，此等溶劑亦可以適宜比例混合使用。
該反應，通常可在室溫~迴流溫度、進行1~24小時。
如此得到的化合物(IV-5)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
本發明之化合物(I)中，R2為(b)-COOR21{R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代。)所取代。]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代。)。}之化合物(V-1)例如可以下述製造法5或依據此之方法而製造。
製造法5：
[式中、Uc為離去基、m1、m2、A、R11、R12、R13、X、Y及R21同前述。]
Uc所示的「離去基」，可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲基咪唑鎓及4-硝基苯氧基等的離去基。
[步驟5-1]
本步驟係使化合物(IV-1)在酸性條件下進行處理而製造化合物(IV-2)之方法。
本反應可使用製造法4的步驟4-1記載的方法進行。
[步驟5-2]
本步驟為由化合物(IV-2)製造化合物(V-1)之方法。
(A法)
可藉由在鹼存在下、使化合物(IV-2)與化合物(V-2)進行反應而製造化合物(V-1)。
本反應中可使用的化合物(V-2)的量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的化合物(V-2)，可舉例如氯甲酸異丙酯、氯甲酸異丁酯、氯甲酸1-甲基環丙酯、1-{[(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-3-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-3-鎓 碘化物、1-{[(1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-3-甲基-4,5-二氫-1H-咪唑-3-鎓 碘化物、1-甲基環丙基 4-硝基苯基碳酸酯、N-(甲基環丙基氧基羰基氧基)琥珀醯亞胺等。
反應中可使用的鹼，可舉例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺等的第3級脂肪族胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等的鹼金屬碳酸鹽、氫氧化鈉、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等。可使用的鹼之量為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如氯仿、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、甲醇、乙醇、水、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、甲苯等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度、進行1~24小時。
(B法)
可在三光氣存在下、使化合物(IV-2)與化合物(V-3)進行反應而製造化合物(V-1)。
本反應中可使用的化合物(V-3)的量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的化合物(V-3)，可舉例如環丙烷甲醇、1-甲基環丙烷甲醇、環戊醇、新戊基醇等。
反應中可使用的鹼，可舉例如三乙基胺等的第3級脂肪族胺、吡啶等的芳香族雜環胺等。
反應中可使用的溶劑，可舉例如二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~室溫、進行5分鐘~24小時。
如此得到的化合物(V-1)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
本發明之化合物(I)中，R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以三氟甲基及C1-6烷基所成群中選出的1個的基所取代。)所取代。]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基之化合物(VI-1)、(VI-2)、(VI-4)及(VI-6)係可以例如下述製造法6或依據此之方法而製造。
製造法6：
[式中、Ud為離去基、Ue為羥基或鹵素原子，R23及R24相同或相異，表示氫原子、C1-4烷基或者C3-8環烷基，或R23及R24與鍵結的碳原子一起形成C3-8環烷基，R25為氫原子、C1-5烷基或者C3-8環烷基，R26及R27相同或相異，表示氫原子、C1-5烷基或者C3-8環烷基，或R26及R27 與鍵結的碳原子一起形成C3-8環烷基，m1、m2、A、R11、R12、R13、X、Y及R2同前述。]Ud所示的「離去基」，可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基等。
Ue所示的「鹵素原子」，可舉例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。
R23、R24及R25所示的「C1-5烷基」係指具有1~5個碳原子之直鏈狀或分支狀的烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、sec-丁基、tert-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、2-甲基丁基等。
R26及R27所示的「C1-4烷基」同前述。
[步驟6-1]
本步驟係使化合物(IV-1)在酸性條件下進行處理而製造化合物(IV-2)之方法。
本反應可使用製造法4的步驟4-1記載的方法進行。
[步驟6-2]
本反應為在鹼存在下或不存在下、使化合物(IV-2)與化合物(VI-7)進行反應而製造化合物(VI-1)之方法。
本反應中可使用的化合物(VI-7)，可舉例如2,2-二氟丙基4-甲基苯磺酸酯等。可使用的化合物(VI-7)的量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量，較佳為 1~3當量。
反應中可使用的鹼，可舉例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺等的第3級脂肪族胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等的鹼金屬碳酸鹽、氫氧化鈉、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶等。可使用的鹼之量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、1,4-二噁烷、四氫呋喃、乙醇等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~180℃、進行1~24小時、且亦可在微波照射下進行。
如此得到的化合物(VI-1)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟6-3]
本反應係藉由由化合物(IV-2)與化合物(VI-8)進行還原的胺基化反應而製造化合物(VI-2)之方法。
反應中可使用的還原劑，可舉例如鈉三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼烷-2-甲吡啶錯合物等。可使用的還原劑之量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烷、甲醇等。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(VI-2)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟6-4]
本步驟係使化合物(IV-2)與化合物(VI-9)進行反應而製造化合物(VI-3)之方法。
(A法)
化合物(VI-9)的Ue為羥基之場合、可使化合物(IV-2)與化合物(VI-9)縮合而製造化合物(VI-3)。
本反應，可以習知方法、例如使用縮合劑、在鹼及活性化劑之存在下或不存在下、在與反應無關的溶劑中進行。
本反應可以製造法3的步驟3-2記載的方法進行。
(B法)
化合物(VI-9)的Ue為鹵素原子之場合、可在鹼存在下或不存在下、使化合物(IV-2)與化合物(VI-9)進行反應而製造化合物(VI-3)。
本步驟，可以習知方法、例如文獻(Chemical & Pharmaceutical Bulletin,2001,49,988-998.)記載之方法或根據其之方法進行。
[步驟6-5]
本步驟係藉由將化合物(VI-3)還原，製造化合物(VI-4)之方法。
本反應中可使用的還原劑，可舉例如氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁、硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-二甲基硫化物錯合物等。可使用的還原劑之量，相對化合物(VI-3)1當量而言為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度進行。
如此得到的化合物(VI-4)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟6-6]
本反應為在鹼存在下或不存在下、使化合物(IV-2)與化合物(VI-10)反應而製造化合物(VI-5)之方法。
本反應中可使用的化合物(VI-10)，可舉例如異丁烯氧化物等。可使用的化合物(VI-10)的量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的鹼，可舉例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺等的第3級脂肪族胺、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等的鹼金屬碳酸鹽、氫氧化鈉、吡啶、鈉甲氧 化物、鈉乙氧化物等。可使用的鹼之量，相對化合物(IV-2)1當量而言為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如N,N-二甲基甲醯胺、乙腈、乙醇、甲醇、2-丙醇、水等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~100℃進行。
[步驟6-7]
本反應為使化合物(VI-5)與氟化劑進行反應而製造化合物(VI-6)之方法。
反應中可使用的氟化劑，可舉例如雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫、(二乙基胺基)三氟化硫、石川試藥等。可使用的氟化劑之量，相對化合物(VI-5)1當量而言為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在-78℃~100℃進行。
如此得到的化合物(VI-6)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
本發明之化合物(I)中，R2為(d)C1-6烷基磺醯基或C3-8環烷基磺醯基之化合物(VII-1)例如可以下述製造法7或依據此之方法而製造。
製造法7：
[式中、Uf為鹵素原子、R28為C1-6烷基或C3-8環烷基、m1、m2、A、R11、R12、R13、X及Y同前述。]
Uf所示的「鹵素原子」，可舉例如氟原子、氯原子、溴原子及碘原子。
[步驟7-1]
本步驟為使化合物(IV-1)在酸性條件下進行處理而製造化合物(IV-2)之方法。
本反應可使用製造法4的步驟4-1記載的方法進行。
[步驟7-2]
本步驟為在鹼存在下或不存在下、使化合物(IV-2)與化合物(VII-2)反應而製造化合物(VII-1)之方法。
本步驟，可以習知方法、例如使用文獻(Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2170-2177)記載之方法或根據其之方法進行。
反應中可使用的化合物(VII-2)，可舉例如環丙烷磺醯基氯化物等。可使用的化合物(VII-2)的量，相對化合物(IV-2)1當量而言，通常為1~5當量，較佳為1~2當量。
可使用的鹼，通常可舉例如N,N-二異丙基乙基胺、三乙基胺、碳酸鉀等。可使用的鹼之量，相對化合物(IV-2)1當量而言，通常為1~5當量，較佳為1~3當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如氯仿、二氯甲烷、1,4-二噁烷、四氫呋喃、乙腈、水等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~室溫、進行1~24小時。
如此得到的化合物(VII-1)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法1中起始物質的化合物(I-1)、製造法2中起始物質的化合物(II-1)(在此，X為-O-之化合物(II-1)為化合物(I-1)，X為-NR3-之化合物(II-1)為化合物(VIII-3)。)及製造法4~7中起始物質的化合物(IV-1)可以例如下述製造法8或依據此之方法而製造。
製造法8：
[式中、Ug為羥基或離去基、Ua、A’、m1、m2、A、R11、R12、R13、X、Y及R2同前述。]
Ug所示的「離去基」，可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基等。
[步驟8-1]
本步驟為使化合物(VIII-1)在酸性條件下進行處理而製造化合物(VIII-2)之方法。
本反應可使用製造法4的步驟4-1記載的方法進行。
[步驟8-2]
本步驟為由化合物(VIII-2)製造化合物(I-1)之方法。
本反應可以製造法4~7記載的方法進行。
如此得到的化合物(I-1)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟8-3]
本步驟為由化合物(I-1)製造化合物(VIII-3)之方法。
本方法，可以習知方法、例如使用WO2011//019538所記載之方法進行。
如此得到的化合物(VIII-3)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟8-4]
本步驟為由化合物(VIII-1)製造化合物(IV-1)之方法。
(A法)
化合物(VIII-4)的Ug為羥基之場合、本反應可藉 由使用所謂光延反應，使化合物(VIII-1)與化合物(VIII-4)進行反應而製造化合物(IV-1)。
本反應可以製造法1記載的方法進行。
(B法)
化合物(VIII-4)的Ug為離去基A、所表示的環為6員之雜芳基之場合、本反應可藉由在鹼存在下、使化合物(VIII-1)與化合物(VIII-4)反應而製造化合物(IV-1)。
本反應可以製造法2記載的方法進行。
如此得到的化合物(IV-1)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟8-5]
本步驟為由化合物(VIII-1)製造化合物(VIII-5)之方法。
可以製造法8的步驟8-3記載的方法進行。
[步驟8-6]
本步驟為由化合物(VIII-5)製造化合物(IV-1)之方法。
本步驟可藉由在鹼存在下、使化合物(VIII-5)與化合物(II-3)反應而製造化合物(IV-1)之方法。
本反應可以製造法2記載的方法進行。
如此得到的化合物(IV-1)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法8中起始物質的化合物(VIII-1)中，Y為丙烷-1,3-二基之化合物(IX-6)，例如可由化合物(IX-1)用下述製造法9或依據此之方法而製造。
製造法9：
[式中、m1及m2同前述。]
[步驟9-1]
本步驟為藉由使化合物(IX-1)與(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物在鹼存在下進行反應而製造化合物(IX-2)之方法。
本反應中可使用的(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物之 量，相對化合物(IX-1)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~1.5當量。
反應中可使用的鹼，通常可舉例如n-丁基鋰、氫化鈉、鉀tert-丁氧化物、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺等。可使用的鹼之量，相對化合物(IX-1)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~1.5當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲基tert-丁基醚、甲苯、苯等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度、進行1~24小時。
[步驟9-2]
本步驟為藉由使化合物(IX-2)在酸性條件下進行處理而製造化合物(IX-3)之方法。
反應中可使用的酸，通常可舉例如p-甲苯磺酸、三氟乙酸、鹽酸等。可使用的酸之量，相對化合物(IX-2)1當量而言為1~10當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如乙腈、四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚、水、氯仿、二氯甲烷等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~室溫、進行1~24小時。
[步驟9-3]
本步驟可藉由在鹼存在下、使化合物(IX-3)與膦醯基乙酸三乙酯進行反應而製造化合物(IX-4)之方法。
本反應中可使用的膦醯基乙酸三乙酯之量，相對化合物(IX-3)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~1.5當量。
可使用的鹼，通常可舉例如n-丁基鋰、氫化鈉、鉀tert-丁氧化物、鈉雙(三甲基矽烷基)醯胺等。可使用的鹼之量，相對化合物(IX-3)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~1.5當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如二乙基醚、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲基tert-丁基醚、甲苯、苯等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度、進行1~24小時。
[步驟9-4]
本步驟為藉由使化合物(IX-4)進行還原而製造化合物(IX-5)之方法。
本反應可使用在金屬及氫氣體之存在下、與反應無關的溶劑中進行的方法。
可使用的金屬，可舉例如鈀、鎳、白金等。可使用的金屬之量，相對化合物(IX-4)1當量而言，為0.1~1當量、較佳為0.1~0.5當量。
反應中可使用的氫壓為常壓~10氣壓、較佳為常壓~4 氣壓。
反應中可使用的溶劑，可舉例如甲醇、乙醇、水、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~迴流溫度進行。
[步驟9-5]
本步驟為藉由使化合物(IX-5)進行還原而製造化合物(IX-6)之方法。
本反應中可使用的還原劑，可舉例如氫化硼鋰、氫化硼鈉、硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-二甲基硫化物錯合物、氫化鋁鋰、氫化二異丁基鋁等。可使用的還原劑之量，相對化合物(IX-5)1當量而言，為0.5~5當量、較佳為1~3當量。
本反應中可使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、二乙基醚、1,4-二噁烷、乙醇、甲醇等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度、進行30分鐘~24小時。
如此得到的化合物(IX-6)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法9中起始物質的化合物(IX-1)中，m1為1且m2為1之化合物(X-4)，例如可由化合物(X-1)用 下述製造法10或依據此之方法而製造。
又，起始物質的化合物(X-1)可以習知方法製造。
製造法10：
[步驟10-1~10-3]
本步驟為由化合物(X-1)製造化合物(X-4)之方法。
本方法，可以習知方法、例如Chemical & Pharmaceutical Bulletin,2004,675-687所記載之方法進行。
如此得到的化合物(X-4)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法9中起始物質的化合物(IX-1)中，m1為1且m2為2之化合物(XI-4)，例如可由化合物(XI-1)用下述製造法11或依據此之方法而製造。
又，起始物質的化合物(XI-1)可以習知方法製造。
製造法11：
[步驟11-1~11-3]
本步驟為由化合物(XI-1)製造化合物(XI-4)之方法。
本步驟，可以習知方法、例如Chemistry-a European Journal,2009,9773-9784記載之方法或根據其之方法進行。
如此得到的化合物(XI-4)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法9中起始物質的化合物(IX-1)中，m1為2且m2為2之化合物(XII-3)，例如可由化合物(XII-1)用下述製造法12或依據此之方法而製造。
又，起始物質的化合物(XII-1)可以習知方法製造。
製造法12：
[步驟12-1~12-2]
本步驟為由化合物(XII-1)製造化合物(XII-3)之方法。
本方法，可以習知方法、例如WO2010/049146所記載之方法進行。
如此得到的化合物(XII-3)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法8中起始物質的化合物(VIII-1)中，Y為丙烷-1,3-二基，m1為0、m2為1之化合物(XIII-7)，例如可由化合物(XIII-1)用下述製造法13或依據此之方法而製造。
又，起始物質的化合物(XIII-1)可以習知方法製造。
製造法13：
[步驟13-1]
本步驟為藉由使化合物(XIII-1)與膦醯基乙酸三乙酯在鹼存在下進行反應而製造化合物(XIII-2)之方法。
本反應可以製造法9的步驟9-3記載的方法進行。
[步驟13-2]
本步驟為藉由使化合物(XIII-2)與三甲基亞碸鹽在鹼存在下進行反應而製造化合物(XIII-3)之方法。
反應使用的三甲基亞碸鹽，可舉例如三甲基亞碸碘化物、三甲基亞碸溴化物、三甲基亞碸氯化物等。可使用的三甲基亞碸鹽之量，相對化合物(XIII-2)1當量而言，通常為1~5當量，較佳為1.5~3當量。
反應使用的鹼，可舉例如氫化鈉、鉀tert-丁氧化物等。可使用的鹼之量，相對化合物(XIII-2)1當量而言，通常為1~5當量，較佳為1.5~3當量。
反應使用的溶劑，可舉例如二甲基亞碸等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~100℃、進行5~72小時。
[步驟13-3]
本步驟為藉由使化合物(XIII-3)進行還原而製造化合物(XIII-4)之方法。
本反應可以製造法9的步驟9-5記載的方法進行。
[步驟13-4]
本步驟為咪唑之存在下、使化合物(XIII-4)與三苯基膦及碘進行反應而製造化合物(XIII-5)之方法。
本反應中可使用的咪唑之量，相對化合物(XIII-5)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~2當量。
本反應中可使用的三苯基膦之量，相對化合物(XIII-5)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~1.5當量。
本反應中可使用的碘之量，相對化合物(XIII-5)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~1.5當量。
反應使用的溶劑，可舉例如氯仿、二氯甲烷、乙腈、1,4-二噁烷、二乙基醚等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~迴流溫度、進行30分鐘~24小時。
[步驟13-5]
本步驟為在N,N’-二甲基丙烯尿素之存在下、使化合物(XIII-5)與乙酸tert-丁酯及鋰二異丙基醯胺進行反應而製造化合物(XIII-6)之方法。
本反應中可使用的乙酸tert-丁酯之量，相對化合物(XIII-5)1當量而言，通常為1~5當量，較佳為1.5~4當量。
本反應中可使用的鋰二異丙基醯胺之量，相對乙酸 tert-丁酯1當量而言，通常為1~5當量，較佳為1.5~4當量。
反應使用的N,N’-二甲基丙烯尿素之代替化合物，可舉例如六甲基磷酸三醯胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、四甲基尿素等。
反應使用的溶劑，可舉例如四氫呋喃、1,4-二噁烷、二乙基醚等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在-78℃~室溫、進行1~24小時。
[步驟13-6]
本步驟為藉由使化合物(XIII-6)進行還原而製造化合物(XIII-7)之方法。
本反應可以製造法9的步驟9-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(VIII-7)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法8中起始物質的化合物(VIII-1)中，Y為乙烷-1,2-二基之化合物(XIV-3)，例如可由化合物(IX-1)用下述製造法14或依據此之方法而製造。
又，起始物質的化合物(IX-1)可以製造法10~12記載之方法或依據此等的方法來製造。
製造法14：
[式中、m1及m2同前述。]
[步驟14-1]
本步驟可藉由在鹼存在下、使化合物(IX-1)與膦醯基乙酸三乙酯進行反應而製造化合物(XIV-1)之方法。
本反應可以製造法9的步驟9-3記載的方法進行。
[步驟14-2]
本步驟為藉由使化合物(XIV-1)進行還原而製造化合物(XIV-2)之方法。
可以製造法9的步驟9-4記載的方法進行。
[步驟14-3]
本步驟為由化合物(XIV-2)製造化合物(XIV-3)之方法。
本反應可以製造法9的步驟9-5記載的方法進行。
如此得到的化合物(XIV-3)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化 、層析法等進行純化精製。
製造法8中起始物質的化合物(VIII-1)中，Y為乙烷-1,2-二基、m1為0、m2為1之化合物(XV-4)，例如可由化合物(XIII-4)用下述製造法15或依據此之方法而製造。
又，起始物質的化合物(XIII-4)可以製造法13記載之方法或依據此之方法而製造。
製造法15：
[步驟15-1]
本步驟為藉由使化合物(XIII-4)氧化而製造化合物(XV-1)之方法。
本反應可使用Dess-Martin oxid等進行。
反應中可使用的氧化劑，相對化合物(XIII-4)1當量而言，通常為1~3當量，較佳為1~2當量。
反應中可使用的溶劑，可舉例如氯仿、二氯甲烷等與反應無關的溶劑，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在0℃~室溫、進行1~24小時。
又本反應可使用所謂Swern oxidation(J.Org.Chem.1976,41,3329.)、2-碘醯基安息香酸(IBX)氧化等進行。
[步驟15-2]
本步驟可藉由在鹼存在下、使化合物(XV-1)與(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物進行反應而製造化合物(XV-2)之方法。
以製造法9的步驟9-1記載的方法為依據進行。
[步驟15-3]
本步驟為藉由使化合物(XV-2)在酸性條件下進行處理而製造化合物(XV-3)之方法。
以製造法9的步驟9-2記載的方法為依據進行。
[步驟15-4]
本步驟為藉由使化合物(XV-3)進行還原而製造化合物(XV-4)之方法。
以製造法9的步驟9-5記載的方法為依據進行。
如此得到的化合物(XV-4)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
製造法8中起始物質的化合物(VIII-1)中，Y為丁烷-1,4-二基之化合物(XVI-5)，例如可由化合物(XVI-1)用下述製造法16或依據此之方法而製造。
又，起始物質的化合物(XVI-1)可以製造法14~15記載之方法或依據此等的方法來製造。
製造法16：
[式中、m1及m2同前述。]
[步驟16-1]
本步驟為藉由使化合物(XVI-1)氧化而製造化合物(XVI-2)之方法。
以製造法15的步驟15-1記載的方法為依據進行。
[步驟16-2]
本步驟可藉由在鹼存在下、使化合物(XVI-2)與膦醯基乙酸三乙酯進行反應而製造化合物(XVI-3)之方法。
本反應可以製造法9的步驟9-3記載的方法為依據進 行。
[步驟16-3]
本步驟為藉由使化合物(XVI-3)進行還原而製造化合物(XVI-4)之方法。
以製造法9的步驟9-4記載的方法為依據進行。
[步驟16-4]
本步驟為藉由使化合物(XVI-4)進行還原而製造化合物(XVI-5)之方法。
可以製造法9的步驟9-5記載的方法為依據進行。
如此得到的化合物(XVI-5)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
本發明之化合物(I)中，R2為(e)C1-6烷基羰基或C3-8環烷基羰基之化合物(XVII-1)可以例如下述製造法17或依據此之方法而製造。
製造法17：
[式中、Ue為鹵素原子、R29為C1-6烷基或C3-8環烷基、m1、m2、A、R11、R12、R13、X及Y同前述。]
Ue所示的「鹵素原子」，可舉例如氯原子、溴原子及碘原子。
[步驟17-1]
本步驟為藉由使化合物(IV-1)在酸性條件下進行處理而製造化合物(IV-2)之方法。
本反應可使用製造法4的步驟4-1記載的方法進行。
[步驟17-2]
本步驟為藉由使化合物(IV-2)與化合物(XVII-2)進行反應而製造化合物(XVII-1)之方法。
本反應可使用製造法6的步驟6-4記載的方法進行。
本發明之化合物(I)中，R2為二C1-6烷基胺基羰基 之化合物(XVIII-1)以及C1-6烷基胺基羰基之化合物(XVIII-2)可以例如下述製造法18或依據此之方法而製造。
製造法18：
[式中、R30及R31為C1-6烷基、m1、m2、A、R11、R12、R13、X及Y同前述。]
[步驟18-1]
本步驟為藉由使化合物(IV-1)在酸性條件下進行處理而製造化合物(IV-2)之方法。
本反應可使用製造法4的步驟4-1記載的方法進行。
[步驟18-2]
本步驟為藉由使化合物(IV-2)與化合物(XVIII-3) 在羰基化試藥之存在下進行反應而得到化合物(XVIII-1)之反應。
在此使用的羰基化試藥，可舉例如1,1'-羰基二咪唑、p-硝基苯基氯甲酸酯、三光氣等，使用的試藥量，相對化合物而言通常為1~3當量，較佳為1當量。
本反應中，三乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等的鹼可共存。
反應使用的溶劑，可舉例如氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~80℃、進行30分鐘~48小時。
[步驟18-3]
本步驟為藉由使化合物(IV-2)與化合物(XVIII-4)進行反應而得到化合物(XVIII-2)之反應。
本反應中，三乙基胺、吡啶、N-甲基嗎啉等的鹼可共存。
反應使用的溶劑，可舉例如氯仿、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸等，此等溶劑可以適宜比例混合使用。
此等反應，通常可在室溫~80℃、進行30分鐘~24小時。
本發明之化合物(I)中，X為-NR3-之化合物(XIX-1 )、(XIX-2)、(XIX-3)以及(XIX-4)可以例如下述製造法19或依據此之方法而製造。
製造法19：
[式中、Ud為離去基、Z為單鍵或C1-3烷烴二基、R32為 C1-3烷基、m1、m2、A、R11、R12、R13、R2、R3同前述。]
Ud所示的「離去基」，可舉例如氯原子、溴原子、碘原子、甲烷磺醯基氧基、p-甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、苯磺醯基氧基等。
R32所示的「C1-3烷基」係指直鏈狀或分支狀的烷基，例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基。
Z所表示的C1-3烷烴二基為具有1~3個碳原子之2價烴基，例如甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基。
[步驟19-1]
本步驟為以鹼進行水解，由化合物(XIX-10)得到化合物(XIX-9)之反應。
本反應可使用製造法3的步驟3-1記載的方法進行。
[步驟19-2]
本步驟為藉由使化合物(XIX-9)與化合物(XIX-8)縮合而製造化合物(XIX-7)之方法。
本反應可使用製造法3的步驟3-2記載的方法進行。
[步驟19-3]
本步驟為藉由使化合物(XIX-7)與還原劑作用而製造化合物(XIX-2)之方法。
本反應可使用製造法9的步驟9-5記載的方法進行。
[步驟19-4]
本步驟為藉由使化合物(XIX-2)與R32-CHO或R3-Ud作用而製造化合物(XIX-1)之方法。
本反應可使用製造法6的步驟6-2或6-3記載的方法進行。
[步驟19-5]
本步驟為藉由使化合物(XIX-7)在酸性條件下進行處理而製造化合物(XIX-6)之方法。
本反應可使用製造法4的步驟4-1記載的方法進行。
[步驟19-6]
本步驟為由化合物(XIX-6)製造化合物(XIX-5)之方法。
本反應可以製造法4~7記載的方法進行。
如此得到的化合物(XIX-5)，可以習知之分離精製手段、例如濃縮、減壓濃縮、再沈澱、溶劑萃取、結晶化、層析法等進行純化精製。
[步驟19-7]
本步驟為藉由使化合物(XIX-5)與還原劑作用而製造化合物(XIX-4)之方法。
本反應可使用製造法9的步驟9-5記載的方法進行。
[步驟19-8]
本步驟為藉由使化合物(XIX-4)與R32-CHO或R3-Ud作用而製造化合物(XIX-3)之方法。
本反應可使用製造法6的步驟6-2或6-3記載的方法進行。
[實施例]
本發明可用以下參考例、實施例、試驗例以及製劑例進一步詳細說明，但此等不限定本發明，又，可在不超出本發明之範圍之範圍內變化。
在以下參考例以及實施例中，NH矽膠管柱層析法係指使用NH2型二氧化矽膠體(Chromatorex NH2型、Fuji Silysia Chemical股份公司)的管柱層析法分離精製。溶出溶劑比不特別限制下表示容量比。
本說明書中所使用的縮寫為下述意思。
s：單峰(singlet)
d：二重峰(doublet)
t：三重峰(triplet)
q：四重峰(quartet)
dd：雙二重峰(double doublet)
dt：雙三重峰(double triplet)
m：多重峰(multiplet)
br：變寬(broad)
J：偶合常數(coupling constant)
Hz：赫茲(Hertz)
CDCl3、CHLOROFORM-d：重氯仿
DMSO-d6：重二甲基亞碸
1H-NMR(質子核磁氣共振光譜)以下述傅裡葉轉換型NMR進行測定。
200MHz：Gemini2000(Agilent Technologies)
300MHz：Inova300(Agilent Technologies)
600MHz：JNM-ECA600(JEOL)
解析使用ACD/SpecManager ver.12.01(商品名)等。無記載羥基或胺基等的質子非常和緩的峰。
MS(質譜)係用以下裝置測定。
PlatformLC(Waters)
LCMS-2010EV(Shimadzu)
LCMS-IT-TOF(Shimadzu)
離子化法，使用ESI(Electrospray Ionization、電噴灑游離法)法或、ESI與APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization、大氣壓化學離子化)法之雙重離子化法。數據係記載實測值(found)。通常觀測分子離子峰，但為具有tert-丁氧基羰基(-Boc)之化合物的場合，斷片離子亦有觀測到tert-丁氧基羰基或者tert-丁基脫離的峰之情形。又，為具有羥基(-OH)之化合物的場合，斷片峰亦有觀測到H2O脫離的峰之情形。為鹽之場合，通常觀測到自由體之分子離子峰或者斷片離子峰。
化合物名係使用ACD/Name ver.12.01(商品名)等命名。
參考例1 tert-丁基 2-側氧基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用tert-丁基 4-側氧基哌啶-1-羧酸酯(50g)，依據文獻(Chemical & Pharmaceutical Bulletin,2004,675-687)進行實驗，得到標題化合物(17.2g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.47(s,9 H)1.64-1.76(m,4 H)2.82(s,4 H)3.35-3.46(m,4 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：262[M+Na]+。
參考例2-1 tert-丁基 2-(甲氧基亞甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
氬環境下，使(甲氧基甲基)三苯基鏻氯化物(32g)懸濁於甲苯(200ml)，加入鉀tert-丁氧化物(10.5g)，在室溫進行20分鐘攪拌。在此滴下參考例1所得的化 合物(17.2g)的甲苯(160ml)溶液後，在70℃進行4小時攪拌。冰冷下，在反應液中加入飽和氯化銨水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5~80：20)進行精製，得到標題化合物(12.8g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.45(s,9 H)1.52-1.59(m,4 H)2.29-2.47(m,4 H)3.26-3.37(m,4 H)3.53-3.57(m,3 H)5.80-5.87(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：290[M+Na]+。
參考例2-2 tert-丁基 2-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例2-1所得的化合物(12.8g)溶於乙腈(460ml)，加入水(114mL)、接著三氟乙酸(4.0ml)，在室溫進行1小時攪拌。使反應液冰冷，加入飽和碳酸氫鈉水後進行減壓下濃縮。將得到的水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。將濾液進行減壓下濃縮而得到tert-丁基 2-甲醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯。於膦醯基乙酸三乙酯(11ml)的N,N-二甲基甲醯胺(60ml)與四氫呋喃( 60ml)的溶液中，冰冷下、加入氫化鈉(60%油懸濁、2.3g)，進行20分鐘攪拌後，滴下得到的tert-丁基 2-甲醯基-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯之N,N-二甲基甲醯胺(60ml)與四氫呋喃(60ml)的溶液。使反應液邊升溫至室溫邊進行3小時攪拌。冰冷下，在反應液中加入飽和氯化銨水，使水層以乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後，使水層以正己烷與乙酸乙酯之混合溶液進行萃取，合併有機層，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5~80：20)進行精製，得到標題化合物(13.6g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.29(t,J=7.1 Hz,3 H)1.45(s,9 H)1.53-1.78(m,4 H)2.01-2.16(m,4 H)2.98-3.14(m,1 H)3.23-3.40(m,4 H)4.19(q,J=7.1 Hz,2 H)5.74(dd,J=15.5,1.6 Hz,1 H)7.05(dd,J=15.5,6.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：346[M+Na]+。
參考例2-3 tert-丁基 2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例2-2所得的化合物(13.6g)溶解於乙醇( 420ml)，加入20%氫氧化鈀/碳(2.7g)，氫環境下，在室溫進行一晚攪拌。使反應液以矽藻土(登錄商標)過濾，使濾液進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5~70：30)進行精製，得到標題化合物(13.3g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.25(t,J=7.1 Hz,3 H)1.32-1.61(m,15 H)1.67-1.78(m,2 H)1.88-2.00(m,2 H)2.13-2.28(m,3 H)3.19-3.38(m,4 H)4.12(q,J=7.1 Hz,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：348[M+Na]+。
參考例2-4 tert-丁基 2-(3-羥基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於參考例2-3所得的化合物(10.4g)的四氫呋喃(160ml)溶液中，冰冷下、滴下氫化二異丁基鋁(1.0M甲苯溶液、80ml)，邊升溫至室溫邊進行3小時攪拌。使反應液冰冷，加入1M鹽酸並以乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=60：40~30：70)進行精製，得到標題化合物(6.6g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.31- 1.60(m,19 H)1.89-2.00(m,2 H)2.10-2.31(m,1 H)3.19-3.39(m,4 H)3.56-3.68(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：306[M+Na]+。
參考例3-1 tert-丁基 2-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於膦醯基乙酸三乙酯(822μl)的N,N-二甲基甲醯胺(10ml)溶液中，冰冷下、加入氫化鈉(60%油懸濁、164mg)進行30分鐘攪拌，接著滴下參考例1所得的化合物(655mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4ml)溶液。使反應液邊升溫至室溫邊進行3小時攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水以乙酸乙酯進行萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=91：9~85：15)進行精製，得到標題化合物(800mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.27(t,J=7.0 Hz,3 H)1.46(s,9 H)1.52-1.62(m,4 H)2.55-2.61(m,2 H)2.85-2.92(m,2 H)3.25-3.44(m,4 H)4.15(q,J=7.0 Hz,2 H)5.67-5.73(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：332[M+Na]+。
參考例3-2 tert-丁基 2-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例3-1所得的化合物(797mg)，與參考例2-3同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(730mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.25(t,J=7.0 Hz,3 H)1.37-1.68(m,15 H)1.98-2.09(m,2 H)2.41(d,J=7.6 Hz,2 H)2.57-2.72(m,1 H)3.19-3.39(m,4 H)4.11(q,J=7.0 Hz,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：334[M+Na]+。
參考例3-3 tert-丁基 2-(2-羥基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例3-2所得的化合物(732mg)溶於四氫呋喃(12ml)，加入氫化硼鋰(174mg)，在加熱迴流下進行5小時攪拌。使反應液冰冷，加入冰水以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後， 濾出乾燥劑。使濾液在減壓下濃縮而得到標題化合物(580mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.35-1.49(m,13 H)1.51-1.62(m,2 H)1.63-1.74(m,2 H)1.94-2.03(m,2 H)2.25-2.43(m,1 H)3.20-3.38(m,4 H)3.52-3.64(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：292[M+Na]+。
參考例4-1 tert-丁基 2-[(2E)-4-乙氧基-4-側氧基丁-2-烯-1-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
參考例3-3所得的化合物(526mg)的氯仿(10ml)溶液中，冰冷下、加入Dess-Martin Periodinane(1.1g)，邊升溫至室溫邊進行2小時攪拌。使反應液以氯仿稀釋，以飽和亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水之混合溶液洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。將濾液進行減壓下濃縮而得到tert-丁基 2-(2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯。使用得到的tert-丁基 2-(2-側氧基乙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯，與參考例3-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(360mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.29(t, J=7.1 Hz,3 H)1.36-1.49(m,13 H)1.50-1.60(m,2 H)1.93-2.06(m,2 H)2.23-2.46(m,3 H)3.21-3.37(m,4 H)4.18(q,J=7.1 Hz,2 H)5.73-5.83(m,1 H)6.78-6.94(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：360[M+Na]+。
參考例4-2 tert-丁基 2-(4-乙氧基-4-側氧基丁基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例4-1所得的化合物(361mg)，與參考例2-3同樣地進行反應及精製而得到標題化合物(350mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.25(t,J=7.0 Hz,3 H)1.30-1.61(m,19 H)1.89-2.00(m,2 H)2.12-2.31(m,3 H)3.19-3.39(m,4 H)4.12(q,J=7.0 Hz,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：362[M+Na]+。
參考例4-3 tert-丁基 2-(4-羥基丁基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例4-2所得的化合物(345mg)溶於四氫呋喃(10ml)，加入氫化硼鋰(74mg)，在60℃進行8小時攪拌。使反應液冰冷，加入冰水以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=60：40~30：70)進行精製，得到標題化合物(277mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.16-1.61(m,21H)1.87-1.99(m,2 H)2.10-2.30(m,1 H)3.20-3.38(m,4 H)3.58-3.70(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：320[M+Na]+。
參考例5-1 tert-丁基 4-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)哌啶-1-羧酸酯
於膦醯基乙酸三乙酯(12ml)的N,N-二甲基甲醯胺(60ml)及四氫呋喃(60ml)溶液中，冰冷下、加入氫化鈉(60%油懸濁、2.4g)進行30分鐘攪拌後，滴下tert-丁基 4-側氧基哌啶-1-羧酸酯(10g)的N,N-二甲基甲醯胺(60ml)/四氫呋喃(60ml)溶液。使反應液邊升溫至室 溫邊進行3小時攪拌。於反應液中加入飽和氯化銨水並以乙酸乙酯進行萃取，將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥後過濾。使濾液在減壓下濃縮後，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5~85：15)進行精製，得到標題化合物(13g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.28(t,J=7.1 Hz,3 H)1.48(s,9 H)2.23-233(m,2 H)2.89-2.98(m,2 H)3.43-3.55(m,4 H)4.16(q,J=7.1 Hz,2 H)5.71(t,J=1.2 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：292[M+Na]+。
參考例5-2 6-tert-丁基 1-乙基 6-氮雜螺[2.5]辛烷-1,6-二羧酸酯
於三甲基亞碸碘化物(20g)的二甲基亞碸(190ml)溶液中，加入鉀tert-丁氧化物(10g)，在室溫進行1小時攪拌後，滴下參考例5-1所得的化合物(13g)的二甲基亞碸(60ml)溶液，室溫下進行3日攪拌。反應液中加入飽和食鹽水、飽和氯化銨水，以二乙基醚進行萃取。使有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=92：8~85：15)進 行精製，得到標題化合物(8.9g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.85-0.97(m,1 H)1.13-1.21(m,1 H)1.21-1.32(m,3 H)1.34-1.75(m,5 H)1.46(s,9 H)3.20-3.57(m,4 H)4.05-4.21(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：306[M+Na]+。
參考例5-3 tert-丁基 1-(羥基甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
使用參考例5-2所得的化合物(8.9g)，與參考例4-3同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(750mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.25(t,J=4.7 Hz,1 H)0.58(dd,J=8.6,4.7 Hz,1 H)0.92-1.05(m,1 H)1.12-1.73(m,13 H)3.21-3.37(m,2 H)3.49-3.80(m,4 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：264[M+Na]+。
參考例5-4 tert-丁基 1-(碘甲基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
氬環境下、於三苯基膦(936mg)的氯仿(27ml)溶液中，加入咪唑(423mg)，冰冷下、加入碘(867mg)進行20分鐘攪拌。反應液中滴下參考例5-3所得的化合物(749mg)的氯仿(9ml)溶液，使反應液邊升溫至室溫邊進行3小時攪拌。使反應液以氯仿稀釋，依序以飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=95：5~90：10)進行精製，得到標題化合物(950mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.23(t,J=4.8 Hz,1 H),0.74(dd,J=8.4,4.8 Hz,1 H),1.12-1.41(m,3 H),1.43-1.59(m,10 H),1.64-1.79(m,1 H),3.07-3.43(m,4 H),3.51-3.81(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：374[M+Na]+。
參考例5-5 tert-丁基 1-(3-tert-丁氧基-3-側氧基丙基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
氬環境下、二異丙基胺(1.5ml)的四氫呋喃(27ml)溶液中，冰冷下、滴下n-丁基鋰(2.76M己烷溶液、3.9mL)後進行30分鐘攪拌。使反應液冷卻至-78℃，加 入乙酸tert-丁酯(1.5ml)，進行30分鐘攪拌。在此滴下參考例5-4所得的化合物(950mg)的四氫呋喃(14ml)溶液，接著加入N,N’-二甲基丙烯尿素(1.3ml)進行1小時攪拌。加入飽和氯化銨水，使反應液升溫至室溫後、以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=96：4~90：10)進行精製，得到標題化合物(770mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.01-0.07(m,1 H)0.44-0.51(m,1 H)0.53-0.67(m,1 H)1.05-1.85(m,24 H)2.23-2.37(m,2 H)3.18-3.30(m,2 H)3.49-3.70(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：340[M+H]+,362[M+Na]+。
參考例5-6 tert-丁基 1-(3-羥基丙基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
使用參考例5-5所得的化合物(770mg)，與參考例4-3同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(203mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm-0.02-0.04(m,1 H)0.43-0.52(m,1 H)0.53-0.64(m,1 H)1.04-1.17(m,1 H)1.18-1.36(m,3 H)1.39-1.77(m,13 H)3.14-3.31(m,2 H)3.48-3.76(m,4 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：292[M+Na]+。
參考例6-1 tert-丁基 1-(2-甲氧基乙烯基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
於參考例5-3所得的化合物(600mg)的氯仿溶液中，冰冷下、加入Dess-Martin Periodinane(1.3g)，邊升溫至室溫邊進行2小時攪拌。使反應液以氯仿稀釋，以飽和亞硫酸鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水之混合溶液洗淨、以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。將濾液進行減壓下濃縮而得到tert-丁基1-甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯。使用得到的tert-丁基1-甲醯基-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯，與參考例2-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(150mg、E/Z體混合物)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.28-0.36(m,1 H)0.59-0.68(m,0.5 H)0.71-0.78(m,0.5 H)1.15-1.62(m,14 H)3.31-3.48(m,4 H)3.50(s,1.5 H)3.62(s,1.5 H)4.03-4.11(m,0.5 H)4.58-4.68(m,0.5 H)5.95-6.00(m,0.5 H)6.31-6.39(m,0.5 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：290[M+Na]+。
參考例6-2 tert-丁基 1-(2-羥基乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯
將參考例6-1所得的化合物(150mg)溶於乙腈(5.6ml)，加入水(1.3ml)、接著三氟乙酸(50μl)，在室溫進行2小時攪拌。加入三氟乙酸(50μl)，進一步進行2小時攪拌。進一步加入三氟乙酸(50μl)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液冰冷，加入飽和碳酸氫鈉水後、減壓下濃縮。將得到的水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。將濾液進行減壓下濃縮而得到tert-丁基1-(2-側氧基乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯。使得到的tert-丁基1-(2-側氧基乙基)-6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羧酸酯溶於甲醇(5ml)。使反應液冰冷，加入氫化硼鈉(38mg)，邊升溫至室溫邊進行2小時攪拌。使反應液減壓下濃縮後，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=60：40~40：60)進行精製，得到標題化合物(80mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.04-0.12(m,1 H)0.47-0.56(m,1 H)0.57-0.71(m,1 H)1.06-1.18(m,1 H)1.20-1.66(m,13 H)1.70-1.87(m,1 H)3.16-3.30(m,2 H)3.51-3.79(m,4 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：278[M+Na]+。
參考例7-1 tert-丁基 9-側氧基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
使用tert-丁基 4-甲醯基哌啶-1-羧酸酯(1.8g)，依據WO2010/049146進行實驗，得到標題化合物(88mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.47(s,9 H)1.52-1.61(m,4 H)1.71-1.82(m,4H)2.30-2.39(m,4 H)3.40-3.47(m,4 H)。
參考例8-1 tert-丁基 9-(甲氧基亞甲基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
使用參考例7-1所得的化合物(1.1g)，與參考例2-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(536mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.36-1.44(m,8 H)1.45(s,9 H)1.90-1.99(m,2 H)2.12-2.23(m,2 H)3.34-3.42(m,4 H)3.53(s,3 H)5.77(t,J=1.2 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：318[M+Na]+。
參考例8-2 tert-丁基 9-甲醯基-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
使參考例8-1所得的化合物(530mg)溶於乙腈(18ml)，加入水(14ml)、接著三氟乙酸(452μl)，在室溫進行9小時攪拌。於反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水後，使水層以氯仿萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液在減壓下濃縮而得到標題化合物(463mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.16-1.85(m,21 H)2.18-2.31(m,1 H)3.31-3.43(m,4 H)9.65(s,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：304[M+Na]+。
參考例8-3 tert-丁基 9-(3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
於氫化鈉(60%油懸濁、98mg)的四氫呋喃/N,N-二甲基甲醯胺(1：1,6ml)懸濁液中加入膦醯基乙酸三乙酯(550mg)、接著參考例8-2所得的化合物(460mg)，在 室溫進行2小時攪拌。於反應溶液中加入水後、使水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和氯化鈉水溶液洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(521mg、E/Z體混合物)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.06-1.80(m,24 H)2.06-2.23(m,1 H)3.28-3.44(m,4 H)4.19(q,J=7.2 Hz,2 H)5.74-5.82(m,1 H)6.86-6.98(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：374[M+Na]+。
參考例8-4 tert-丁基 9-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
使用參考例8-3所得的化合物(515mg)，與參考例2-3同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(471mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.99-1.82(m,27 H)2.23-2.38(m,2 H)3.27-3.42(m,4 H)4.12(q,J=7.2 Hz,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：376[M+Na]+。
參考例8-5 tert-丁基 9-(3-羥基丙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
於參考例8-4所得的化合物(470mg)的甲苯-四氫呋喃(1：1,14ml)溶液中加入氫化硼鋰(87mg)，60℃下進行16小時攪拌。使反應溶液回到室溫後，加入飽和氯化銨水溶液，使水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~80：20)進行精製，得到標題化合物(370mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.98-1.73(m,26 H)3.28-3.40(m,4 H)3.57-3.67(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：334[M+Na]+。
參考例9-1 tert-丁基 9-(2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
使用參考例7-1所得的化合物(85mg)，與參考例3- 1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(80mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.27(t,J=7.1 Hz,3 H)1.41-1.59(m,17 H)2.17-2.27(m,2 H)2.79-2.90(m,2 H)3.34-3.45(m,4 H)4.14(q,J=7.1 Hz,2 H)5.63(s,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：360[M+Na]+。
參考例9-2 tert-丁基 9-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
使參考例9-1所得的化合物(76mg)溶於乙醇(2.2ml)，加入20%氫氧化鈀/碳(15mg)，氫環境下，在室溫進行一晚攪拌。將反應液以矽藻土(登錄商標)過濾，使濾液在減壓下濃縮而得到標題化合物(70mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.06-1.74(m,25 H),2.20(d,J=7.0 Hz,2 H),3.30-3.41(m,4 H),4.12(q,J=7.0 Hz,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：362[M+Na]+。
參考例9-3 tert-丁基9-(2-羥基乙基)-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯
使用參考例9-2所得的化合物(70mg)，與參考例3-3同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(60mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.77-1.72(m,24 H)3.29-3.39(m,4 H)3.69(t,J=6.7 Hz,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：320[M+Na]+。
參考例10-1 tert-丁基 2-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於參考例2所得的化合物(210mg)的四氫呋喃(3.0ml)溶液中，加入4-氰基-3-氟酚(154mg)、N,N，N’，N’-四甲基偶氮二碳醯胺(194mg)、三丁基膦(228mg)，60℃下進行1.5小時攪拌。使反應溶液冷卻至室溫，減壓下將溶劑餾去。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(290mg)。
1H NMR(200 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.31- 1.49(m,13 H)1.51-1.62(m,4 H)1.63-1.79(m,2 H)1.90-2.04(m,2 H)2.16-2.37(m,1 H)3.18-3.42(m,4 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)6.61-6.79(m,2 H)7.39-7.57(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：425[M+Na]+。
參考例10-2 4-{3-[7-(tert-丁氧基羰基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟安息香酸
將參考例10-1所得的化合物(270mg)的2M氫氧化鈉水溶液(1.0ml)/乙醇(2.0ml)溶液在加熱迴流下進行5日攪拌。使反應溶液冷卻至室溫後、加入1M鹽酸，使水層以氯仿萃取。使有機層在減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行精製，得到標題化合物(138mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23-1.50(m,13 H)1.52-1.63(m,4 H)1.66-1.79(m,2 H)1.92-2.03(m,2 H)2.15-2.35(m,1 H)3.20-3.40(m,4 H)3.98(t,J=6.5 Hz,2 H)6.58-6.78(m,2 H)7.90-8.01(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：444[M+Na]+。
參考例11-1 丙烷-2-基 2-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於參考例2-3所得的化合物(5.7g)的乙酸乙酯(88ml)溶液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(88ml)，在室溫進行1.5小時攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入飽和碳酸氫鈉水，依序以乙酸乙酯、氯仿萃取，使有機層以無水硫酸鈉乾燥後進行過濾。使濾液進行減壓下濃縮後得到乙基3-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙酸酯。得到的乙基3-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙酸酯之氯仿(90ml)溶液中，加入三乙基胺(4.9ml)，冰冷下、滴下氯甲酸異丙酯(2.4ml)的氯仿(24ml)溶液。使反應液邊升溫至室溫邊進行4小時攪拌。反應液中加入水後以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=85：15~75：25)進行精製，得到標題化合物(5.5g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.15-1.30(m,9 H)1.31-1.61(m,8 H)1.66-1.78(m,2 H)1.89-2.01(m,2 H)2.16-2.28(m,3 H)3.23-3.41(m,4 H)4.12(q,J=7.1 Hz,2 H)4.82-4.96(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：312[M+H]+,334[M+Na]+。
參考例11-2 丙烷-2-基 2-(3-羥基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-1所得的化合物(5.46g)，與參考例2-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(4.26g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.4 Hz,6 H)1.31-1.62(m,10 H)1.88-2.02(m,2 H)2.12-2.31(m,1 H)3.15-3.43(m,4 H)3.55-3.68(m,2 H)4.80-4.97(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：270[M+H]+,292[M+Na]+。
參考例11-3 丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於參考例11-2所得的化合物(2.00g)的四氫呋喃(37.1ml)溶液中加入甲基 2-氟-4-羥基苯甲酸酯(1.89g)、N,N,N,N-四甲基偶氮二碳醯胺(1.91g)、三丁基膦 (2.25g)，在60℃下進行2小時攪拌。使反應溶液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入飽和食鹽水，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，將溶劑減壓餾去。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)、接著以NH矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(3.10g)。
1H NMR(200 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.31-1.51(m,4 H)1.51-1.63(m,4 H)1.63-1.81(m,2 H)1.90-2.04(m,2 H)2.12-2.36(m,1 H)3.23-3.44(m,4 H)3.89(s,3 H)3.96(t,J=6.2 Hz,2 H)4.79-5.00(m,1 H)6.55-6.75(m,2 H)7.88(t,J=8.6 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：422[M+H]+,444[M+Na]+。
參考例11-4 2-氟-4-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
於參考例11-3所得的化合物(3.10g)的甲醇(36.8ml)溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液(36.8ml)，60℃下進行3小時攪拌。使反應溶液之甲醇減壓餾去，並使殘渣的水層以二乙基醚洗淨。水層中加入1M鹽酸並以 氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，將溶劑進行減壓餾去，得到標題化合物(2.96g)。
1H NMR(200 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.31-1.51(m,4 H)1.52-1.64(m,4 H)1.64-1.84(m,2 H)1.90-2.07(m,2 H)2.11-2.42(m,1 H)3.24-3.44(m,4 H)3.92-4.05(m,2 H)4.82-4.99(m,1 H)6.58-6.78(m,2 H)7.96(t,J=8.8 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：408[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：406[M-H]-。
參考例12-1 tert-丁基 2-{3-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例2-4所得的化合物(70mg)與5-羥基甲吡啶腈(45mg)，與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(70mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.30-1.82(m,19 H)1.90-2.04(m,2 H)2.18-2.34(m,1 H)3.22-3.39(m,4 H)4.04(t,J=6.4 Hz,2 H)7.17-7.24(m,1 H)7.59-7.66(m,1 H)8.32-8.38(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：408[M+Na]+。
參考例12-2 5-[3-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基]吡啶-2-甲腈
於參考例12-1所得的化合物(70mg)的乙酸乙酯(1.0ml)中加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(1.0ml)，在室溫進行一晚攪拌。反應溶液中加入2M氫氧化鈉水溶液後，將水層以氯仿進行萃取。使有機層進行減壓下濃縮得到標題化合物(50mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.22-1.64(m,6 H)1.67-1.82(m,2 H)1.89-2.03(m,2 H)2.09-2.32(m,3 H)2.58-2.85(m,4 H)3.93-4.10(m,2 H)5.70(br.s,1 H)7.16-7.25(m,1 H)7.55-7.68(m,1 H)8.30-8.40(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：286[M+H]+。
參考例12-3 1-甲基環丙基 2-{3-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於參考例12-2所得的化合物(50mg)的氯仿(1.0ml)溶液中，加入1-甲基環丙基(4-硝基苯基)碳酸酯(50mg)、三乙基胺(49μl)，在室溫進行5小時攪拌。使反應溶液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(54mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.55-0.66(m,2 H)0.82-0.89(m,2 H)1.31-1.49(m,4 H)1.51-1.67(m,7 H)1.69-1.80(m,2 H)1.92-2.03(m,2 H)2.15-2.36(m,1 H)3.12-3.43(m,4 H)4.03(t,J=6.5 Hz,2 H)7.16-7.24(m,1 H)7.60-7.68(m,1 H)8.28-8.40(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：384[M+H]+,406[M+Na]+。
參考例12-4 5-[3-(7{[(1-甲基環丙基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]吡啶-2-羧酸
使用參考例12-3所得的化合物(50mg)，與參考例10-2同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(36mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.57-0.66(m,2 H)0.82-0.89(m,2 H)1.34-1.65(m,11 H) 1.70-1.84(m,2 H)1.93-2.05(m,2 H)2.15-2.35(m,1 H)3.18-3.47(m,4 H)4.07(t,J=6.3 Hz,2 H)6.95-7.03(m,1 H)7.34-7.40(m,1 H)8.16-8.22(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：403[M+H]+,425[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：401[M-H]-。
參考例13-1 丙烷-2-基 2-{3-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-2所得的化合物(200mg)與6-羥基菸鹼腈(107mg)，與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(150mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.4 Hz,6 H)1.33-1.61(m,8 H)1.63-1.76(m,2 H)1.91-2.02(m,2 H)2.18-2.33(m,1 H)3.25-3.43(m,4 H)4.32(t,J=6.7 Hz,2 H)4.84-4.95(m,1 H)6.76-6.82(m,1 H)7.73-7.79(m,1 H)8.45-8.48(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：372[M+H]+,394[M+Na]+。
參考例13-2 6-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基 }丙氧基)吡啶-3-羧酸
使用參考例13-1所得的化合物(150mg)，與參考例10-2同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(149mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.17-1.27(m,6 H)1.32-1.61(m,8 H)1.64-1.79(m,2 H)1.88-2.05(m,2 H)2.16-2.37(m,1 H)3.24-3.45(m,4 H)4.35(t,J=6.6 Hz,2 H)4.85-4.96(m,1 H)6.71-6.80(m,1 H)8.13-8.24(m,1 H)8.86-8.92(m,1 H)。
參考例14-1 丙烷-2-基 2-{3-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-2所得的化合物(200mg)與5-羥基甲吡啶腈(107mg)，與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(203mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.33-1.64(m,8 H)1.67-1.82(m,2 H)1.93-2.05(m,2 H)2.17-2.35(m,1 H)3.24-3.44(m,4 H)4.04(t,J=6.4 Hz,2 H)4.83-4.97(m,1 H)7.17-7.23(m,1 H)7.59-7.66(m,1 H)8.32-8.37(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：372[M+H]+,394[M+Na]+。
參考例14-2 5-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)吡啶-2-羧酸
使用參考例14-1所得的化合物(200mg)，與參考例10-2同樣地操作進行反應及精製，得到標題化合物(169mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.34-1.66(m,8 H)1.67-1.84(m,2 H)1.93-2.06(m,2 H)2.19-2.38(m,1 H)3.26-3.42(m,4 H)4.06(t,J=6.5 Hz,2 H)4.84-4.96(m,1 H)7.30-7.36(m,1 H)8.14-8.19(m,1 H)8.23-8.25(m,1 H)。
參考例15-1 丙烷-2-基 2-{3[4-(甲氧基羰基)-2-甲基苯氧基]丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-2所得的化合物(100mg)與4-羥基-3-甲基安息香酸甲酯(74mg)，與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(139mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.18-1.25(m,6 H)1.33-1.65(m,8 H)1.67-1.81(m,2 H)1.92-2.03(m,2 H)2.19-2.31(m,4 H)3.25-3.43(m,4 H)3.88(s,3 H)3.94-4.04(m,2 H)4.84-4.97(m,1 H)6.76-6.83(m,1 H)7.73-7.91(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：418[M+H]+,440[M+Na]+。
參考例15-2 3-甲基-4-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例15-1所得的化合物(139mg)，與參考例11-4同樣地操作進行反應及精製，得到標題化合物(134mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d, J=6.2 Hz,6 H)1.31-1.64(m,8 H)1.66-1.83(m,2 H)1.89-2.06(m,2 H)2.17-2.35(m,4 H)3.24-3.45(m,4 H)4.00(t,J=6.2 Hz,2 H)4.82-5.00(m,1 H)6.77-6.85(m,1 H)7.86-7.99(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：404[M+H]+,426[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：402[M-H]-。
參考例16-1 丙烷-2-基 2-{3[2-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-2所得的化合物(100mg)與3-氟-4-羥基安息香酸甲酯(76mg)。與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(159mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.32-1.64(m,8 H)1.70-1.83(m,2 H)1.92-2.02(m,2 H)2.20-2.34(m,1 H)3.23-3.45(m,4 H)3.89(s,3 H)4.06(t,J=6.5 Hz,2 H)4.84-4.95(m,1 H)6.90-6.99(m,1 H)7.69-7.82(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：422[M+H]+,444[M+Na]+。
參考例16-2 3-氟-4-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例16-1所得的化合物(150mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(137mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.22(d,J=6.4 Hz,6 H)1.31-1.63(m,8 H)1.67-1.83(m,2 H)1.87-2.06(m,2 H)2.17-2.37(m,1 H)3.22-3.43(m,4 H)3.93-4.10(m,2 H)4.80-4.98(m,1 H)6.79-6.97(m,1 H)7.63-7.85(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：408[M+H]+,430[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：406[M-H]-。
參考例17-1 吖丁啶-1-基(2-氟-4-羥基苯基)甲酮
使2-氟-4-羥基安息香酸(1.0g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(32ml)，加入吖丁啶(560μl)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(1.6g)、1-羥基苯並三唑一水合物(1.28g)，在室溫進行一晚攪拌。反應溶液中 加入水，使水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=55：45~30：70)進行精製，得到標題化合物(887mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.21-2.44(m,2 H)4.04-4.31(m,4 H)6.42-6.63(m,2 H)7.26-7.33(m,1 H)9.18(br.s.,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：196[M+H]+。
參考例18-1 4-羥基-2-甲基安息香酸甲酯
將4-羥基-2-甲基安息香酸(1.0g)以及濃硫酸(300μM)的甲醇(20mL)溶液進行3日加熱迴流。冷卻至室溫後，使用2N氫氧化鈉水溶液調整至pH=7~8後，以氯仿進行萃取。將有機層進行減壓濃縮而得到標題化合物(0.59g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 2.58(s,3 H)3.86(s,3 H)6.60-6.75(m,2 H)7.90(d,J=9.0 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：167[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：165[M-H]-。
參考例18-2 丙烷-2-基 2-{3-[4-(甲氧基羰基)-3-甲基苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-2所得的化合物(100mg)與參考例18-1所得的化合物(74mg)，與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(160mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.32-1.62(m,8 H)1.64-1.77(m,2 H)1.91-2.03(m,2 H)2.17-2.35(m,1 H)2.53-2.63(m,3 H)3.23-3.43(m,4 H)3.85(s,3 H)3.96(t,J=6.5 Hz,2 H)4.83-4.97(m,1 H)6.66-6.77(m,2 H)7.84-7.97(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：440[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：416[M-H]-。
參考例18-3 2-甲基-4-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例18-2所得的化合物(160mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(151mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.32-1.82(m,10 H)1.90-2.04(m,2 H)2.18-2.34(m,1 H)2.63(s,3 H)3.26-3.42(m,4 H)3.98(t,J=6.5 Hz,2 H)4.84-4.96(m,1 H)6.71-6.79(m,2 H)7.98-8.09(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：426[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：402[M-H]-。
參考例19-1 tert-丁基 2-{3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例2-4所得的化合物(0.80g)與2-氟-4-羥基安息香酸甲酯(0.72g)，與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(1.2g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.31-1.62(m,17 H)1.63-1.79(m,2 H)1.88-2.05(m,2 H)2.17-2.33(m,1 H)3.20-3.39(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)6.55-6.73(m,2 H)7.88(t,J=8.7 Hz,1 H)。
參考例19-2 甲基 4-[3-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]-2-氟苯甲酸酯
使用參考例19-1所得的化合物(1.2g)，與參考例12-2同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(0.91g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.29-1.44(m,2 H)1.48-1.78(m,8 H)1.90-2.04(m,2 H)2.14-2.32(m,1 H)2.67-2.92(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)6.54-6.74(m,2 H)7.88(t,J=8.6 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：336[M+H]+。
參考例19-3 2-氟-4-[3-(7-{[(1-甲基環丙基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]安息香酸
使用參考例19-2所得的化合物(80mg)，與參考例12-3同樣地進行反應及精製，得到1-甲基環丙基2-{3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯與雜質的混合物(127mg)。進一步，使用該混 合物，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(71mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.56-0.66(m,2 H)0.80-0.88(m,2 H)1.23-1.82(m,13 H)1.90-2.05(m,2 H)2.16-2.37(m,1 H)3.17-3.44(m,4 H)3.97(t,J=6.5 Hz,2 H)6.57-6.76(m,2 H)7.95(t,J=8.9 Hz,1 H)。
參考例20-1 甲基 4-{3-[7-(3,3-二甲基丁醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲酸酯
將參考例19-2所得的化合物(50mg)、tert-丁基乙醯基氯化物(24mg)以及三乙基胺(31μL)的氯仿溶液(1mL)在室溫進行一晚攪拌。使反應液以矽膠管柱層析法(僅正己烷~正己烷：乙酸乙酯=75：25)進行精製，得到標題化合物(57mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.97-1.07(m,9 H)1.32-1.81(m,10 H)1.91-2.07(m,2 H)2.14-2.35(m,3 H)3.26-3.62(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)6.53-6.74(m,2 H)7.89(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：456[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：468[M+Cl]-。
參考例20-2 4-{3-[7-(3,3-二甲基丁醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟安息香酸
使用參考例20-1所得的化合物(55mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(50mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.99-1.06(m,9 H)1.33-1.78(m,10 H)1.92-2.07(m,2 H)2.19-2.33(m,2 H)3.28-3.62(m,4 H)3.96(t,J=6.3 Hz,2 H)6.56-6.73(m,2 H)7.83-7.99(m,1 H)。
參考例21-1 甲基 4-{3-[7-(tert-丁基胺甲醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲酸酯
使參考例19-2所得的化合物(50mg)、tert-丁基異氰酸酯(18mg)以及三乙基胺(31μL)的氯仿溶液(1mL)在室溫進行一晚攪拌。使反應液以矽膠管柱層析法(僅 正己烷~正己烷：乙酸乙酯=75：25)進行精製，得到標題化合物(70mg)
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.28-1.63(m,17 H)1.65-1.78(m,2 H)1.90-2.03(m,2 H)2.16-2.32(m,1 H)3.10-3.29(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)6.56-6.73(m,2 H)7.88(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：457[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：469[M+Cl]-。
參考例21-2 4-{3-[7-(tert-丁基胺甲醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟安息香酸
使用參考例21-1所得的化合物(70mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(52mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.25-1.63(m,17 H)1.65-1.80(m,2 H)1.89-2.05(m,2 H)2.16-2.33(m,1 H)3.08-3.32(m,4 H)3.91-4.02(m,2 H)6.53-6.77(m,2 H)7.95(t,J=8.7 Hz,1 H).
參考例22-1 1-{[(1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-3-甲基-1H- 咪唑-3-鎓 碘化物
使用二氟乙酸乙酯，以文獻記載之方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19,1580-1593)同樣之方法進行反應，得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.64-1.70(m,6 H)3.94(s,3 H)6.09-6.52(m,1 H)7.86(t,J=1.9 Hz,1 H)8.09(t,J=1.9 Hz,1 H)9.80-9.85(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual nega：381[M+Cl]-。
參考例22-2 1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例19-2所得的化合物(80mg)、參考例22-1所得的化合物(116mg)以及三乙基胺(50μL)的氯仿溶液(1.6mL)在室溫進行一晚攪拌。使反應液以矽膠管柱層析法(僅正己烷~正己烷：乙酸乙酯=75：25)進行精製，得到標題化合物(101mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.32- 1.63(m,14 H)1.65-1.77(m,2 H)1.92-2.03(m,2 H)2.17-2.34(m,1 H)3.22-3.39(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)5.94-6.39(m,1 H)6.53-6.74(m,2 H)7.88(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：494[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：506[M+Cl]-。
參考例22-3 4-[3-(7-{[(1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]-2-氟安息香酸
使用參考例22-2所得的化合物(101mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(95mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.30-1.80(m,16 H)1.91-2.04(m,2 H)2.18-2.34(m,1 H)3.21-3.43(m,4 H)3.98(t,J=6.4 Hz,2 H)5.91-6.39(m,1 H)6.58-6.76(m,2 H)7.96(t,J=8.8 Hz,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：480[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：456[M-H]-。
參考例23-1 甲基 4-{3-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2- 基]丙氧基}-2-氟苯甲酸酯
使參考例19-2所得的化合物(80mg)、2-氯-5-乙基嘧啶(41mg)及碳酸銫(117mg)的二甲基亞碸(1.0ml)懸濁液在微波照射下、180℃下進行20分鐘攪拌。過濾不溶物後、使濾液進行減壓下濃縮後，使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(49mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.17(t,J=7.6 Hz,3 H)1.36-1.79(m,10 H)1.94-2.09(m,2 H)2.19-2.36(m,1 H)2.44(q,J=7.6 Hz,2 H)3.60-3.76(m,4 H)3.90(s,3 H)3.97(t,J=6.4 Hz,2 H)6.55-6.74(m,2 H)7.89(t,J=8.7 Hz,1 H)8.15(s,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：464[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：440[M-H]-。
參考例23-2 4-{3-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟安息香酸
使用參考例23-1所得的化合物(49mg)，與參考例 11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(42mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.18(t,J=7.6 Hz,3 H)1.37-1.80(m,10 H)1.95-2.11(m,2 H)2.21-2.36(m,1 H)2.45(q,J=7.6 Hz,2 H)3.61-3.79(m,4 H)3.91-4.03(m,2 H)6.53-6.80(m,2 H)7.97(t,J=8.8 Hz,1 H)8.19(s,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：428[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：426[M-H]-。
參考例24-1 甲基 4-{3-[7-(環戊基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲酸酯
使碘甲基環戊烷(75mg)、參考例19-2所得的化合物(80mg)、以及碳酸鉀(66mg)的乙腈懸濁液(1.0mL)在70℃下進行10小時攪拌。過濾不溶物後、使濾液進行減壓下濃縮後，使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(90mg)。
MS ESI/APCI Dual posi：418[M+H]+。
參考例24-2 4-{3-[7-(環戊基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟安息香酸
使用參考例24-1所得的化合物(90mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(85mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.77-2.83(m,24 H)2.97(d,J=6.8 Hz,2 H)3.31-3.61(m,2 H)3.96(t,J=6.2 Hz,2 H)6.52-6.76(m,2 H)7.95(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：404[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：402[M-H]-。
參考例25-1 甲基 3-氟-5-羥基吡啶-2-羧酸酯
在3,5-二氟吡啶-2-安息香酸(2.0g)的四氫呋喃(20mL)、水(20mL)混合溶液中，加入氫氧化鋰水合物(1.7g)後，在100℃下進行一晚攪拌。冷卻至室溫後，加入4N氯化氫 乙酸乙酯溶液，使溶劑減壓餾去，得到殘渣(1.8g)。使該殘渣溶於甲醇(20mL)後、加入亞硫醯氯(2.0mL)，在70℃下進行20小時攪拌。冷卻至室溫 後，將反應液減壓濃縮並使殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~80：20)進行精製，得到標題化合物(80mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 4.06(s,3 H)7.09(dd,J=9.3,2.5 Hz,1 H)8.12-8.17(m,1 H)10.88(s,1 H)。
參考例25-2 丙烷-2-基 2-(3-{[5-氟-6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-2所得的化合物(80mg)與參考例25-1所得的化合物(61mg)，與參考例10-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(85mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.33-1.67(m,8 H)1.71-1.87(m,2 H)1.90-2.06(m,2 H)2.16-2.37(m,1 H)3.24-3.43(m,4 H)3.92-3.98(m,3 H)4.02(t,J=6.5 Hz,2 H)4.82-4.97(m,1 H)7.02-7.14(m,1 H)8.08-8.19(m,1 H)。
參考例25-3 3-氟-5-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)吡啶-2-羧酸
使用參考例25-2所得的化合物(85mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(61mg)。
MS ESI/APCI Dual posi：431[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：407[M-H]-。
參考例26-1 甲基 2-氟-4-(3-{7-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲酸酯
使參考例19-2所得的化合物(240mg)溶於氯仿(9ml)，加入水(3ml)及碳酸氫鈉(150mg)。使反應液冰冷，加入溴化氰(108mg)，使反應液邊升溫至室溫邊進行1小時激烈攪拌。使反應液之有機層以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~70：30)精製，得到甲基 4-[3-(7-氰基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]-2-氟苯甲酸酯(70mg)。於該化合物(128mg)的乙酸乙酯溶液(2.5mL)中，加入氯化鋅(1.0M二乙基醚溶液、709μl)、以及N-羥基異丁醯胺(73mg)，在室溫進行一晚攪拌。將反應液過濾，使得到的固體以二乙基醚洗淨後、溶解於濃鹽酸(320μL)及甲醇(4.6mL)，在60℃下進 行一晚攪拌。使反應液以飽和碳酸氫鈉水中和後，以氯仿進行萃取。使有機層在減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~90：10)進行精製，得到標題化合物(125mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.28(d,J=6.8 Hz,6 H)1.37-1.51(m,2 H)1.51-1.63(m,4 H)1.65-1.79(m,4 H)1.96-2.08(m,2 H)2.20-2.37(m,1 H)2.79-2.94(m,1 H)3.41-3.58(m,4 H)3.90(s,3 H)3.93-4.01(m,2 H)6.56-6.74(m,2 H)7.89(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：468[M+H]+。
參考例26-2 2-氟-4-(3-{7-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例26-1所得的化合物(125mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(110mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.26(d,J=6.8 Hz,6 H)1.35-1.84(m,10 H)1.91-2.13(m,2 H)2.15-2.39(m,1 H)2.71-2.97(m,1 H)3.31-3.65(m,4 H)3.67-3.95(m,2 H)6.03-6.60(m,2 H)7.46-7.81 (m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：454[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：430[M-H]-。
參考例27-1 甲基 4-{3-[7-(2,2-二甲基丙醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲酸酯
使參考例19-2所得的化合物(80mg)、新戊醯基氯化物(44μL)以及三乙基胺(67μL)的氯仿溶液(1mL)在室溫進行一晚攪拌。使反應液以矽膠管柱層析法(僅正己烷~正己烷：乙酸乙酯=75：25)進行精製，得到標題化合物(39mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.27(s,9 H)1.35-1.65(m,8 H)1.66-1.79(m,2 H)1.91-2.07(m,2 H)2.17-2.34(m,1 H)3.39-3.58(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)6.54-6.76(m,2 H)7.89(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：442[M+Na]+。
參考例27-2 4-{3-[7-(2,2-二甲基丙醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟安息香酸
使用參考例27-1所得的化合物(39mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(25mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.27(s,9 H)1.35-1.64(m,8 H)1.66-1.80(m,2 H)1.93-2.06(m,2 H)2.18-2.36(m,1 H)3.40-3.61(m,4 H)3.98(t,J=6.3 Hz,2 H)6.57-6.79(m,2 H)7.96(t,J=8.6 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：428[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：404[M-H]-。
參考例28-1 甲基 2-氟-4-[3-(7-丙醯基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]苯甲酸酯
使用參考例19-2所得的化合物(120mg)、以及丙酸氯化物(50mg)，與參考例27-1同樣地進行反應及精製而得到標題化合物(130mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.13(t,J=7.4 Hz,3 H)1.31-1.64(m,8 H)1.65-1.79(m,2 H)1.91-2.07(m,2 H)2.18-2.41(m,3 H)3.23-3.58(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.3 Hz,2 H)6.55-6.75(m,2 H)7.89(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：414[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：426[M+Cl]-。
參考例28-2 2-氟-4-[3-(7-丙醯基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]安息香酸
使用參考例28-1所得的化合物(130mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(120mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.05-1.20(m,3 H)1.31-1.82(m,10 H)1.92-2.08(m,2 H)2.18-2.43(m,3 H)3.21-3.60(m,4 H)3.98(t,J=6.3 Hz,2 H)6.58-6.77(m,2 H)7.96(t,J=8.8 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：400[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：376[M-H]-。
參考例29-1 甲基 2-氟-4-{3-[7-(3-甲基丁醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}苯甲酸酯
使用參考例19-2所得的化合物(120mg)、以及異戊醯基氯化物(65mg)，與參考例27-1同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(140mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.90-1.02(m,6 H)1.35-1.80(m,11 H)1.89-2.38(m,5 H)3.23-3.60(m,4 H)3.90(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)6.55-6.75(m,2 H)7.89(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：442[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：454[M+Cl]-。
參考例29-2 2-氟-4-{3-[7-(3-甲基丁醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}安息香酸
使用參考例29-1所得的化合物(140mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(130mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.95(d,J=6.5 Hz,6 H)1.33-1.81(m,11 H)1.89-2.37(m,5 H)3.22-3.62(m,4 H)3.79-4.08(m,2 H)6.42-6.75(m,2 H)7.74-8.01(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：428[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：404[M-H]-。
參考例30-1 甲基 4-{3-[7-(環丙基乙醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲酸酯
使參考例19-2所得的化合物(80mg)、環丙基乙酸(29mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(69mg)、1-羥基苯並三唑一水合物(55mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、四氫呋喃(2.0mL)混合溶液在室溫進行一晚攪拌。反應液中加入水，使水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層進行減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=50：50)精製，得到標題化合物(81mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.09-0.25(m,2 H)0.47-0.63(m,2 H)0.95-1.15(m,1 H)1.31-1.82(m,10 H)1.92-2.07(m,2 H)2.18-2.33(m,3 H)3.17-3.64(m,4 H)3.90(s,3 H)3.93-4.02(m,2 H)6.54-6.75(m,2 H)7.89(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：440[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：452[M+Cl]-。
參考例30-2 4-{3-[7-(環丙基乙醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟安息香酸
使用參考例30-1所得的化合物(81mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(75mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 0.13-0.22(m,2 H)0.48-0.61(m,2 H)0.94-1.12(m,1 H)1.33-1.80(m,10 H)1.92-2.07(m,2 H)2.18-2.37(m,3 H)3.22-3.62(m,4 H)3.97(t,J=6.4 Hz,2 H)6.55-6.79(m,2 H)7.96(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：426[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：402[M-H]-。
參考例31-1 甲基 4-[3-(7-苄基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]-2-氟苯甲酸酯
使苄基溴化物(25μL)、以及參考例19-2所得的化合物(58mg)的氯仿溶液(1.0mL)在室溫進行2.5小時 攪拌。使反應液進行減壓下濃縮後、使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~80：20)進行精製，得到標題化合物(29mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.27-1.40(m,2 H)1.46-1.78(m,8 H)1.86-1.98(m,2 H)2.10-2.42(m,5 H)3.45(s,2 H)3.89(s,3 H)3.95(t,J=6.5 Hz,2 H)6.56-6.73(m,2 H)7.18-7.34(m,5 H)7.88(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：426[M+H]+。
參考例31-2 4-[3-(7-苄基-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]-2-氟安息香酸
使用參考例31-1所得的化合物(25mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(21mg)。
MS ESI/APCI Dual posi：412[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：410[M-H]-。
參考例32-1 1-{[(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-3-甲基-1H-咪唑-3-鎓 碘化物
使用氟乙酸乙酯，以文獻記載之方法(Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19,1580-1593)同樣之方法進行反應，得到標題化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.62(s,1 H)1.63(s,3 H)3.94(s,3 H)4.57-4.77(m,2 H)7.84-7.89(m,1 H)8.07-8.13(m,1 H)9.81-9.88(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual nega：381[M+Cl]-。
參考例32-2 1-氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例19-2所得的化合物(70mg)、以及參考例32-1所得的化合物(103mg)，與參考例22-2同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(82mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.30-1.62(m,14 H)1.65-1.78(m,2 H)1.91-2.03(m,2 H)2.15-2.34(m,1 H)3.23-3.41(m,4 H)3.89(s,3 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)4.33-4.59(m,2 H)6.55-6.74(m,2 H)7.88(t,J=8.6 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：476[M+Na]+。
參考例32-3 2-氟-4-[3-(7-{[(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]安息香酸
使用參考例32-2所得的化合物(80mg)，與參考例11-4同樣地進行反應及精製，得到標題化合物(62mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)d ppm 1.29-1.81(m,16 H)1.90-2.05(m,2 H)2.15-2.35(m,1 H)3.22-3.41(m,4 H)3.98(t,J=6.5 Hz,2 H)4.35-4.62(m,2 H)6.58-6.77(m,2 H)7.95(t,J=8.8 Hz,1 H)。
參考例33-1 丙烷-2-基 2-(3-{4-[(1H-苯並三唑-1-基氧基)羰基]-3-甲基苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
將參考例18-3所得的化合物(100mg)溶於氯仿(32ml)，加入乙醇胺(19μl)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(62mg)、1-羥基苯並三唑一水 合物(49mg)，在室溫進行一晚攪拌。反應溶液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，使水層以氯仿進行萃取。使有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=70：30~60：40)進行精製，得到標題化合物(51mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.22(d,J=6.6 Hz,6 H)1.35-1.63(m,8 H)1.70-1.78(m,2 H)1.94-2.03(m,2 H)2.22-2.32(m,1 H)2.63(s,3 H)3.24-3.43(m,4 H)4.04(t,J=6.4 Hz,2 H)4.85-4.93(m,1 H)6.83-6.90(m,2 H)7.40-7.49(m,2 H)7.51-7.57(m,1 H)8.09(d,J=8.7 Hz,1 H)8.34(d,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：521[M+H]+。
參考例34-1 N-環丙基-4-羥基苯甲醯胺
使用環丙基胺(655μL)、以及4-羥基安息香酸(1.0g)，與參考例17-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(540mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.47-0.58(m,2 H)0.60-0.71(m,2 H)2.68-2.86(m,1 H)6.76(d,J=8.2 Hz,2 H)7.68(d,J=8.2 Hz,2 H)8.15(d,J=3.4 Hz,1 H)9.93(br.s.,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：200[M+Na]+。
參考例35-1 N-環丙基-3-羥基苯甲醯胺
使用環丙基胺(655μL)、以及3-羥基安息香酸(1.0g)，與參考例17-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(892mg)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.50-0.60(m,2 H)0.60-0.72(m,2 H)2.75-2.88(m,1 H)6.81-6.95(m,1 H)7.13-7.28(m,3 H)8.24-8.38(m,1 H)9.60(s,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：200[M+Na]+。
參考例36-1 6-氯-N-環丙基噠嗪-3-羧醯胺
使用環丙基胺(285μL)、以及6-氯噠嗪-3-羧酸( 500mg)，與參考例17-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(223mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.65-0.76(m,2 H)0.87-0.99(m,2 H)2.91-3.07(m,1 H)7.68(d,J=8.7 Hz,1 H)8.06(br.s.,1 H)8.28(d,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：198[M+H]+,220[M+Na]+。
參考例37-1 2-氯-N-環丙基嘧啶-5-羧醯胺
使用環丙基胺(285μL)、以及2-氯嘧啶-5-羧酸(500mg)，與參考例17-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(308mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δppm 0.61-0.74(m,2 H)0.85-1.02(m,2 H)2.84-3.01(m,1 H)6.31(br.s.,1 H)8.96(s,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：198[M+H]+。
參考例38-1 6-氯-2-甲基嘧啶-4-甲腈
使4,6-二氯-2-甲基-嘧啶(3.0g)、氰化鋅(II)(5.4g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(2.2g)的四氫呋喃溶液在微波照射下、150℃下進行1小時攪拌。反應液中加入乙酸乙酯、水後，進行過濾。濾液中加入飽和食鹽水後，以乙酸乙酯進行萃取，將有機層分離後、以硫酸鎂乾燥。濾出乾燥劑後、進行減壓濃縮，使殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=99：2~85：15)進行精製，得到標題化合物(324mg)。
1H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ ppm 2.76-2.85(m,3 H)8.18-8.26(m,1 H)。
參考例39-1 5-氯-N-環丙基吡嗪-2-羧醯胺
使用環丙基胺(290mg)、以及5-氯吡嗪-2-羧酸(500mg)，與參考例17-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(292mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.62-0.73(m,2 H)0.86-0.97(m,2 H)2.89-3.01(m,1 H) 7.68(br.s.,1 H)8.48(d,J=1.4 Hz,1 H)9.17(d,J=1.4 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：220[M+Na]+。
參考例40-1 1-(苄基氧基)-4-溴-2,5-二氟苯
於4-溴-2,5-二氟酚(3.0g)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中加入碳酸鉀(3.0g)、苄基溴化物(2mL)，在室溫進行3小時攪拌。反應液中加入甲醇(10mL)暫時攪拌後，加入水以乙酸乙酯進行3次萃取。將有機層以水進行3次、以飽和食鹽水進行1次洗淨、以硫酸鎂乾燥。濾出乾燥劑後，進行減壓濃縮，使殘渣以二氧化矽膠體層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(4.5g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 5.11(s,2 H)6.77-6.85(m,1 H)7.24-7.31(m,1 H)7.34-7.44(m,5 H)。
參考例40-2 4-(苄基氧基)-2,5-二氟安息香酸
氮環境下，使參考例40-1所得的化合物(2.0g)的二乙基醚(14mL)溶液在外溫-78度進行攪拌，並滴下2.6M正丁基鋰正己烷溶液(2.9mL)，在同溫進行30分鐘攪拌。於此加入乾冰，升溫至室溫後進行2小時攪拌。反應液中加入水，添加2M鹽酸作成pH<2，並以氯仿進行3次萃取。使有機層減壓濃縮，得到粗精製物的標題化合物(1.9g)。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ ppm 5.27(s,2 H)7.29-7.52(m,6 H)7.59-7.72(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：265[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：263[M-H]-。
參考例40-3 甲基 4-(苄基氧基)-2,5-二氟苯甲酸酯
於參考例40-2所得的化合物(1.9g)的甲醇(30mL)溶液中加入濃硫酸(5mL)，在室溫進行18小時攪拌。反應液中加入水，減壓下將溶劑一半左右餾去，以氯仿進行3次萃取。使有機層進行減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱 層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(1.4g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.90(s,3 H)5.16(s,2 H)6.70-6.82(m,1 H)7.32-7.46(m,5 H)7.63-7.72(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：278[M+H]+。
參考例40-4 甲基 2,5-二氟-4-羥基苯甲酸酯
於參考例40-3所得的化合物(1.4g)的甲醇(50mL)溶液中，加入10%鈀碳(289mg)，氫環境下在室溫進行2小時攪拌。使反應液以氯仿稀釋，進行矽藻土過濾，並減壓濃縮。使殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10~50：50)進行精製，得到標題化合物(856mg)。
1H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ ppm 3.86(s,3 H)6.65-6.76(m,1 H)7.55-7.65(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual nega：187[M-H]-。
參考例40-5 tert-丁基 2-{3-[2,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基 }-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例40-4所得的化合物(345mg)、以及參考例2-4所得的化合物(400mg)，與參考例10-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(625mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.35-1.41(m,2 H)1.41-1.47(m,11 H)1.51-1.61(m,4 H)1.72-1.80(m,2 H)1.93-2.01(m,2 H)2.21-2.31(m,1 H)3.22-3.29(m,2 H)3.31-3.38(m,2 H)3.90(s,3 H)4.02(t,J=6.6 Hz,2 H)6.65-6.70(m,1 H)7.63-7.68(m,1 H)。
MS ESI posi：476[M+Na]+。
參考例40-6 甲基 4-[3-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]-2,5-二氟苯甲酸酯
使用參考例40-5所得的化合物(625mg)，與參考例12-2同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(590mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.36- 1.44(m,2 H)1.53-1.65(m,4 H)1.68-1.80(m,4 H)1.95-2.03(m,2 H)2.20-2.31(m,1 H)2.79-2.87(m,2 H)2.87-2.96(m,2 H)3.90(s,3 H)4.01(t,J=6.4 Hz,2 H)6.64-6.70(m,1 H)7.62-7.69(m,1 H)。
MS ESI posi：354[M+H]+。
參考例40-7 丙烷-2-基 2-{3-[2,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於參考例40-6所得的化合物(290mg)、以及三乙基胺(249mg)的氯仿(8.2ml)溶液中，加入氯甲酸異丙酯(121mg)，在室溫進行1小時攪拌。反應液中加入水以氯仿進行萃取後、使有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。濾出乾燥劑後，使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(285mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.36-1.42(m,2 H)1.42-1.49(m,2 H)1.51-1.63(m,4 H)1.72-1.81(m,2 H)1.93-2.02(m,2 H)2.21-2.31(m,1 H)3.25-3.33(m,2 H)3.34-3.43(m,2 H)3.90(s,3 H)4.02(t,J=6.6 Hz,2 H)4.86-4.94 (m,1 H)6.64-6.71(m,1 H)7.63-7.68(m,1 H)。
MS ESI posi：440[M+H]+,462[M+Na]+。
參考例40-8 2,5-二氟-4-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例40-7所得的化合物(285mg)，與參考例11-4同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(280mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.36-1.42(m,2 H)1.43-1.49(m,2 H)1.53-1.62(m,4 H)1.74-1.82(m,2 H)1.94-2.01(m,2 H)2.22-2.32(m,1 H)3.26-3.34(m,2 H)3.35-3.44(m,2 H)4.04(t,J=6.4 Hz,2 H)4.87-4.94(m,1 H)6.67-6.73(m,1 H)7.68-7.74(m,1 H)。
MS ESI posi：426[M+H]+,448[M+Na]+。
MS ESI nega：424[M-H]-。
參考例41-1 甲基 2,6-二氟-4-羥基苯甲酸酯
於2,6-二氟-4-羥基安息香酸(300mg)、以及甲醇(551mg)的氯仿溶液(5.74mL)中，加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(396mg)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(21.0mg)，在室溫進行3小時攪拌。反應溶液中加入水，使水層以氯仿進行萃取後、使有機層以無水硫酸鈉進行乾燥。濾出乾燥劑後，使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=2：1~1：1)進行精製，得到標題化合物(275mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.91(s,3 H)5.76(s,1 H)6.41-6.47(m,2 H)。
MS ESI posi：189[M+H]+。
MS ESI nega：187[M-H]-。
參考例41-2 2,6-二氟-4-(3-{7-[(丙烷-2-基氧基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例41-1所得的化合物(274mg)、以及參考例2-4所得的化合物(318mg)，與參考例40-5~參考例40- 8同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(166mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.36-1.42(m,2 H)1.42-1.49(m,2 H)1.52-1.61(m,4 H)1.68-1.74(m,2 H)1.94-2.01(m,2 H)2.20-2.30(m,1 H)3.26-3.34(m,2 H)3.35-3.43(m,2 H)3.95(t,J=6.4 Hz,2 H)4.86-4.95(m,1 H)6.48(d,J=10.3 Hz,2 H)。
MS ESI posi：426[M+H]+,448[M+Na]+。
參考例42-1 1-甲基環丙基 2-{3-[2,5-二氟-4-(甲氧基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例40-5所得的化合物(625mg)，與實施例6-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(309mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.58-0.63(m,2 H)0.82-0.88(m,2 H)1.35-1.49(m,4 H)1.50-1.62(m,7 H)1.72-1.79(m,2 H)1.93-2.01(m,2 H)2.21-2.31(m,1 H)3.16-3.44(m,4 H)3.90(s,3 H)4.01(t,J=6.6 Hz,2 H)6.64-6.70(m,1 H)7.62-7.68(m,1 H)。
MS ESI posi：474[M+Na]+。
參考例42-2 2,5-二氟-4-[3-(7-{[(1-甲基環丙基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]安息香酸
使用參考例42-1所得的化合物(309mg)，與參考例11-4同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(269mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.58-0.64(m,2 H)0.82-0.88(m,2 H)1.35-1.49(m,4 H)1.51-1.62(m,7 H)1.73-1.81(m,2 H)1.93-2.01(m,2 H)2.21-2.31(m,1 H)3.16-3.44(m,4 H)4.03(t,J=6.4 Hz,2 H)6.67-6.73(m,1 H)7.68-7.74(m,1 H)。
MS ESI posi：460[M+Na]+。
MS ESI nega：436[M-H]-。
參考例43-1 2,6-二氟-4-[3-(7-{[(1-甲基環丙基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]安息香酸
使用參考例41-1所得的化合物(274mg)、以及參考 例2-4所得的化合物(318mg)，與參考例40-5、以及參考例42-1~參考例42-2同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(60mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.59-0.63(m,2 H)0.83-0.87(m,2 H)1.35-1.48(m,4 H)1.51-1.58(m,7 H)1.67-1.74(m,2 H)1.94-2.00(m,2 H)2.20-2.28(m,1 H)3.19-3.42(m,4 H)3.94(t,J=6.4 Hz,2 H)6.48(d,J=10.3 Hz,2 H)。
MS ESI posi：460[M+Na]+。
參考例44-1 甲基 2-氟-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲酸酯
於參考例19-2所得的化合物(111mg)、1-甲基環丙烷-1-羧酸(50mg)、以及三乙基胺(138μL)的N,N-二甲基甲醯胺溶液中，加入50%無水丙基燐酸 N,N-二甲基甲醯胺溶液(138μL)，在室溫進行14小時攪拌。使反應液以乙酸乙酯稀釋後、將有機層以水進行3次、以飽和食鹽水進行1次洗淨、以硫酸鎂乾燥。濾出乾燥劑後、進行減壓濃縮，使殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=85：15~0：100)進行精製，得到標題化合物(196mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.52- 0.58(m,2 H)0.88-0.94(m,2 H)1.29(s,3 H)1.38-1.52(m,4 H)1.55-1.65(m,4 H)1.66-1.78(m,2 H)1.96-2.07(m,2 H)2.21-2.36(m,1 H)3.43-3.60(m,4 H)3.90(s,3 H)3.97(t,J=6.3 Hz,2 H)6.57-6.65(m,1 H)6.67-6.73(m,1 H)7.84-7.92(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：418[M+H]+。
參考例44-2 2-氟-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例44-1所得的化合物(96mg)，與參考例11-4同樣地進行反應以及精製，得到粗標題化合物(101mg)。
1H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ ppm 0.84-0.90(m,2 H)1.28(s,3 H)1.41-1.80(m,10 H)1.98-2.10(m,2 H)2.24-2.38(m,1 H)3.43-3.67(m,4 H)4.03(t,J=6.3 Hz,2 H)6.69-6.76(m,1 H)6.76-6.82(m,1 H)7.83-7.92(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：404[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：402[M-H]-。
參考例45-1 甲基 2,5-二氟-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲酸酯
使用參考例40-5所得的化合物(157mg)，與參考例12-2、以及參考例44-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(234mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.53-0.59(m,2 H)0.87-0.94(m,2 H)1.29(s,3 H)1.38-1.52(m,4 H)1.55-1.63(m,4 H)1.72-1.83(m,2 H)1.96-2.06(m,2 H)2.22-2.36(m,1 H)3.45-3.61(m,4 H)3.90(s,3 H)4.02(t,J=6.4 Hz,2 H)6.63-6.72(m,1 H)7.62-7.70(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：436[M+H]+。
參考例45-2 2,5-二氟-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)安息香酸
使用參考例45-1所得的化合物(169mg)，與參考例 11-4同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(179mg)。
1H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ ppm 0.56-0.64(m,2 H)0.82-0.90(m,2 H)1.28(s,3 H)1.40-1.54(m,4 H)1.55-1.68(m,4 H)1.70-1.83(m,2 H)1.98-2.11(m,2 H)2.24-2.41(m,1 H)3.40-3.72(m,4 H)4.03-4.15(m,2 H)6.88-7.02(m,1 H)7.55-7.70(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：422[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：420[M-H]-。
參考例46-1 2-氟-4-羥基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
使用2-氟-4-羥基安息香酸(234mg)、以及2-甲氧基乙基胺(156μL)，與參考例44-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(96mg)。
1H NMR(300 MHz,METHANOL-d4)δ ppm 3.38(s,3 H)3.49-3.58(m,4 H)6.51-6.60(m,1 H)6.63-6.72(m,1 H)7.62-7.74(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：214[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：212[M-H]-。
參考例48-1 tert-丁基 2-{3-[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例2-4所得的化合物(200mg)、以及2-溴-5-羥基吡嗪(185mg)，與參考例10-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(224mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ 1.32-1.59(m,8 H)1.45(s,9 H)1.63-1.77(m,2 H)1.89-2.03(m,2 H)2.14-2.32(m,1 H)3.19-3.39(m,4 H)4.26(t,J=6.5 Hz,2 H)7.97-8.01(m,1 H)8.14-8.19(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：462[M+Na]+。
參考例49-1 5-溴-3-甲基吡嗪-2-醇
使2-羥基-3-甲基吡嗪(1.5g)溶於N,N-二甲基甲醯胺(27mL)，冰冷下加入N-溴琥珀醯亞胺(2.67g)後，慢慢升溫至室溫，進行一晚攪拌。反應液中加入水，以氯仿/異丙醇之混合溶液進行萃取，以硫酸鎂乾燥。濾出乾燥劑後，使濾液在減壓下餾去，使殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=50：50~25：75)進行精製，得到 標題化合物(2.4g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 2.45-2.51(m,3 H)7.36-7.40(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：189[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：187[M-H]-。
參考例49-2 tert-丁基 2-{3-[(5-溴-3-甲基吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例2-4所得的化合物(100mg)、以及參考例49-1所得的化合物(200mg)，與參考例10-1同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(137mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.21-1.61(m,8 H)1.44(s,9 H)1.63-1.78(m,2 H)1.90-2.03(m,2 H)2.16-2.34(m,1 H)2.41-2.47(m,3 H)3.21-3.39(m,4 H)4.26(t,J=6.6 Hz,2 H)7.96-8.02(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：476[M+Na]+。
參考例50-1 甲基 5-甲氧基吡嗪-2-羧酸酯
使甲基 5-氯吡嗪-2-羧酸酯(2.4g)溶於甲醇(140mL)，冰冷下加入28%鈉甲氧化物 甲醇溶液(2.7mL)。離開冰浴進行1小時攪拌，使反應液在減壓下餾去。殘渣中加入飽和氯化銨水，以乙酸乙酯進行萃取，使有機層通過相分離器後、減壓下餾去，而得到標題化合物(2.1g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 4.0-4.0(m,3 H)4.0-4.1(m,3 H)8.3-8.3(m,1 H)8.9-8.9(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：191[M+Na]+。
參考例50-2 甲基 5-羥基吡嗪-2-羧酸酯
使參考例50-1所得的化合物(2.1g)溶於乙腈(140mL)，加入氯三甲基矽烷(6mL)以及碘化鉀(11.5g)，60℃下進行一晚攪拌。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，減壓下餾去後、使水層以氯仿/甲醇之混合溶液進行萃取，使有機層以硫酸鎂乾燥。濾出乾燥劑後，使濾液在減壓下餾去，使殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=97：3~90：10)進行精製，得到標題化合物(1.7g)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 3.98-4.02(m,3 H)4.04-4.08(m,3 H)8.26-8.30(m,1 H)8.87-8.91(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：177[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：153[M-H]-。
參考例50-3 1-甲基環丙基 2-(3-{[5-(甲氧基羰基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例2-4所得的化合物(340mg)、以及參考例50-2所得的化合物(760mg)，與參考例10-1、參考例12-2以及參考例12-3同樣地進行反應以及精製，得到標題化合物(270mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.56-0.65(m,2 H)0.80-0.89(m,2 H)1.32-1.61(m,8 H)1.53(s,3 H)1.65-1 79(m,2 H)1.91-2.03(m,2 H)2.16-2.35(m,1 H)3.16-3.43(m,4 H)3.97-4.01(m,3 H)4.37(t,J=6.6 Hz,2 H)8.24-8.27(m,1 H)8.83-8.88(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：440[M+Na]+。
參考例50-4 5-[3-(7-{[(1-甲基環丙基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]吡嗪-2-羧酸
使用參考例50-3所得的化合物(270mg)，與參考例11-4同樣之方法進行反應、精製，得到標題化合物(226mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.57-0.65(m,2 H)0.81-0.89(m,2 H)1.33-1.61(m,8 H)1.54(s,3 H)1.67-1.80(m,2 H)1.91-2.03(m,2 H)2.16-2.35(m,1 H)3.14-3.44(m,4 H)4.41(t,J=6.6 Hz,2 H)8.13-8.17(m,1 H)8.94-8.97(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：402[M-H]-。
參考例51-1 2-(3-{4-[(2-tert-丁氧基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸 1-甲基環丙酯
使用參考例19-3所得的化合物(295mg)以及tert-丁基甘胺酸酯鹽酸鹽(168mg)，與參考例44-1同樣地進行 反應以及精製，得到標題化合物(274mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.56-0.65(m,2 H)0.80-0.90(m,2 H)1.30-1.62(m,20 H)1.63-1.77(m,2 H)1.89-2.03(m,2 H)2.18-2.32(m,1 H)3.16-3.43(m,4 H)3.95(t,J=6.5 Hz,2 H)4.11-4.18(m,2 H)6.61(dd,J=14.1,2.3 Hz,1 H)6.75(dd,J=8.8,2.4 Hz,1 H)7.11-7.24(m,1 H)8.03(t,J=9.0 Hz,1 H)。
參考例51-2 N-{2-氟-4-[3-(7-{[(1-甲基環丙基)氧基]羰基}-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]苯甲醯基}甘胺酸
於參考例51-1所得的化合物(274mg)的乙酸乙酯溶液(3.0mL)中，加入4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(3.0mL)，在室溫進行18小時攪拌。反應液中加入水進行萃取，使有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鎂進行乾燥後、過濾並將溶劑餾去。殘渣中加入二異丙基醚，作成粉末後濾取，得到標題化合物(187mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.56-0.66(m,2 H)0.80-0.90(m,2 H)1.30-1.48(m,4 H)1.49-1.62(m,7 H)1.63-1.78(m,2 H)1.89-2.04(m,2 H)2.15-2.34(m,1 H)3.15-3.46(m,4 H)3.96(t,J=6.4 Hz,2 H)4.23-4.35(m,2 H)6.61(dd,J=14.2,2.4 Hz,1 H)6.77(dd,J=8.9,2.3 Hz,1 H)7.17-7.30(m,1 H)8.03(t,J=9.1 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：477[M+H]+。
MS ESI/APCI Dual nega：475[M-H]-。
實施例1-1 tert-丁基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例2-4所得的化合物(70mg)及2-氟-4-(甲基磺醯基)酚(71mg)，與參考例10-1同樣地得到標題化合物(58mg)。
1H NMR(200 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.24-1.67(m,17 H)1.69-1.86(m,2 H)1.90-2.07(m,2 H)2.14-2.38(m,1 H)3.04(s,3 H)3.20-3.41(m,4 H)4.08(t,J=6.4 Hz,2 H)6.98-7.13(m,1 H)7.57-7.74(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：478[M+Na]+。
以下的實施例1-2~1-18亦使用參考例2-4、3-3、4-3、5-6、6-2、8-5、9-3、11-2所得的化合物、與參考例17-1、34-1、35-1、46-1所得的化合物或對應之酚化合物，依據實施例1-1記載之方法進行合成。彼等化合物的構 造、NMR數據、MS數據如表1-1~1-3所示。
實施例2-1 tert-丁基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}丙 基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於氫化鈉(60%油懸濁、15mg)的四氫呋喃(1.0mL)懸濁液中，加入參考例2-4所得的化合物(70mg)、2-溴-5-(甲烷磺醯基)吡啶(88mg)，在80℃下進行10小時攪拌。反應溶液中加入水，使水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~80：20)進行精製，得到標題化合物(61mg)。
1H NMR(200 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.24-1.62(m,17 H)1.62-1.81(m,2 H)1.89-2.03(m,2 H)2.15-2.38(m,1 H)3.07(s,3 H)3.20-3.38(m,4 H)4.36(t,J=6.4 Hz,2 H)6.79-6.88(m,1 H)7.98-8.07(m,1 H)8.69-8.73(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：461[M+Na]+。
以下的實施例2-2~2-6亦使用參考例2-4、11-2所得的化合物與參考例36-1、37-1、38-1、39-1所得的化合物或2-溴-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基)吡啶，依據實施例2-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表2-1~2-2所示。
實施例3-1 tert-丁基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例10-2所得的化合物(100mg)、2-胺基乙醇(17mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(55mg)、1-羥基苯並三唑一水合物(44mg)的 N,N-二甲基甲醯胺(1.0ml)溶液在室溫進行一晚攪拌。反應溶液中加入水，使水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(82mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.31-1.49(m,13 H)1.50-1.62(m,4 H)1.64-1.79(m,2 H)1.90-2.03(m,2 H)2.16-2.33(m,1 H)3.21-3.38(m,4 H)3.60-3.69(m,2 H)3.80-3.87(m,2 H)3.92-4.00(m,2 H)6.56-6.65(m,1 H)6.73-6.80(m,1 H)7.08(br.s,1 H)7.99-8.09(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：465[M+H]+,487[M+Na]+。
以下的實施例3-2~3-96亦使用參考例10-2、11-4、12-4、13-2、14-2、15-2、16-2、18-3、19-3、20-2、21-2、22-3、23-2、24-2、25-3、26-2、27-2、28-2、29-2、30-2、31-2、32-3、40-8、41-2、42-2、43-1、44-2、45-2、50-4、51-2所得的化合物、與對應之胺化合物，依據實施例3-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表3-1~3-17所示。
實施例4-1 N-環丙基-4-{3-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲醯胺
在實施例3-2所得的化合物(20mg)的乙酸乙酯(1.0ml)懸濁液中加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(1.0ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液在減壓下濃縮而得到4-{3-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙基氧基]-N-環丙基-2-氟苯甲醯胺(14mg)。使得到的4-[3-( 7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙基氧基]-N-環丙基-2-氟苯甲醯胺(14mg)、2-氯-5-乙基嘧啶(6mg)及碳酸銫(18mg)的二甲基亞碸(1.0ml)懸濁液在封管中、微波照射下、180℃下進行20分鐘攪拌。過濾不溶物後、使濾液進行減壓下濃縮後，使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(4mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.55-0.67(m,2 H)0.80-0.92(m,2 H)1.18(t,J=7.5 Hz,3 H)1.37-1.49(m,2 H)1.50-1.79(m,8 H)1.95-2.08(m,2 H)2.20-2.37(m,1 H)2.39-2.52(m,2 H)2.84-2.98(m,1 H)3.59-3.79(m,4 H)3.96(t,J=6.5 Hz,2 H)6.52-6.63(m,1 H)6.66-6.80(m,2 H)7.99-8.10(m,1 H)8.15(s,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：467[M+H]+,489[M+Na]+。
以下的實施例4-2~4-19亦使用實施例1-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-11、2-1、2-2所得的化合物、與對應之氯嘧啶化合物，依據實施例4-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表4-1~4-3所示。
實施例5-1 7-(5-氯-2-吡啶)-2-[3-(4-甲基磺醯基苯氧基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷
在實施例1-3所得的化合物(2.7g)的乙酸乙酯(31ml)懸濁液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(31ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓下濃縮而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(2.0g)。使得到的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(80mg)、2,5-二氯吡啶(42mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(11mg)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘酯(15mg)、 鈉tert-丁氧化物(68mg)懸濁於1,2-二甲氧基乙烷(3ml)，在80℃進行2小時攪拌後、在室溫進行14小時攪拌。將反應液過濾，使濾液在減壓下濃縮後，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=9：1~3：2)進行精製，得到標題化合物(21mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.39-1.46(m,2 H)1.48-1.61(m,4 H)1.65-1.69(m,2 H)1.70-1.77(m,2 H)1.97-2.05(m,2 H)2.23-2.32(m,1 H)3.02(s,3 H)3.35-3.41(m,2 H)3.43-3.49(m,2 H)4.00(t,J=6.4 Hz,2 H)6.55-6.59(m,1 H)6.95-7.02(m,2 H)7.33-7.39(m,1 H)7.81-7.87(m,2 H)8.04-8.10(m,1 H)。
MS ESI posi：449[M+H]+。
以下的實施例5-2~5-3亦使用實施例1-3所得的化合物、與對應的吡啶化合物，依據實施例5-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表5-1所示。
實施例6-1 1-甲基環丙基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
在實施例1-3所得的化合物(2.7g)的乙酸乙酯(31ml)懸濁液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(31ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓下濃縮而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(2.0g)。使得到的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(60mg)、三乙基胺(50μl)溶於氯仿(2.0ml)，冰冷下加入1-甲基環丙基 4-硝基苯基 碳酸酯(51mg)，使反應液邊升溫至室溫邊進行6小時攪拌。反應液中加入水，以氯仿進行萃取，使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓餾去後，使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=7：3~2：3)精製，藉由正己烷/乙酸乙酯進行再結晶而得到標題化合物(53mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.58-0.63(m,2 H)0.83-0.87(m,2 H)1.35-1.47(m,4 H)1.50-1.60(m,7 H)1.69-1.76(m,2 H)1.94-2.01(m,2 H)2.21-2.30(m,1 H)3.03(s,3 H)3.18-3.45(m,4 H)4.00(t,J=6.4 Hz,2 H)6.98-7.01(m,2 H)7.84-7.87(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：436[M+H]+,458[M+Na]+。
以下的實施例6-2~6-17亦使用實施例1-1、1-3、1-9、1-11、1-12、1-18、12-1所得的化合物、與對應的胺基甲酸酯化試藥、或者磺醯基氯化物，依據實施例6-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表6-1~6-3所示。
實施例7-1 環丙基甲基 2-{3-[4-甲基磺醯基]苯氧基}丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於實施例1-3所得的化合物(2.7g)的乙酸乙酯(31ml)懸濁液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(31ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓下濃縮而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(2.0g)。使環丙烷甲醇(50μl)溶於四氫呋喃(2.1ml)，並加入三光氣(62mg)。使反應液冰冷，加入三乙基胺(175μl)後進行10分鐘攪拌。反應液中加入上述得到的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(70mg)，使反應液邊升溫至室溫邊進行30分鐘攪拌。反應液中加入水，以氯仿進行萃取，使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：1~3：2)進行精製，藉由正己烷/乙酸乙酯進行再結晶而得到標題化合物(18mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.24-0.28(m,2 H)0.51-0.56(m,2 H)1.08-1.16(m,1 H) 1.38-1.43(m,2 H)1.46-1.49(m,2 H)1.55-1.61(m,4 H)1.71-1.77(m,2 H)1.96-2.02(m,2 H)2.21-2.31(m,1 H)3.03(s,3 H)3.29-3.46(m,4 H)3.89(d,J=7.0 Hz,2 H)4.00(t,J=6.4 Hz,2 H)6.97-7.02(m,2 H)7.83-7.87(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：436[M+H]+,458[M+Na]+。
以下的實施例7-2~7-14亦使用實施例1-1、1-3、1-9所得的化合物、與對應的醇化合物，依據實施例7-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表7-1~7-2所示。
實施例8-1 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁唑-5-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷
於實施例1-3所得的化合物(2.7g)的乙酸乙酯(31ml)懸濁液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(31ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於 得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(2.0g)。使得到的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(100mg)溶於氯仿(3ml)，並加入水(1ml)及碳酸氫鈉(50mg)。使反應液冰冷，加入溴化氰(36mg)，使反應液邊升溫至室溫邊進行一晚攪拌。反應液中加入水，以氯仿進行萃取。使有機層依序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後、以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=3：2~3：7)進行精製，而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲腈(111mg)。於得到的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲腈(107mg)、N’-羥基-2-甲基丙烷醯亞胺醯胺(39mg)的四氫呋喃(1.0mL)溶液中，加入氯化鋅(1.0M二乙基醚溶液、380μl)，在室溫進行30分鐘攪拌。將反應液過濾，使得到的固體溶於濃鹽酸(2ml)及乙醇(2ml)，加熱迴流下進行3小時攪拌。使反應液冰冷，加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=13：7~1：1)進行精製後，藉由以正己烷/乙酸乙酯進行再結晶而得到標題化合物(53mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.28(d,J=7.0 Hz,6 H)1.41-1.48(m,2 H)1.54-1.63(m,4 H)1.68-1.78(m,4 H)2.00-2.06(m,2 H)2.23-2.36(m,1 H)2.83-2.92(m,1 H)3.03(s,3 H)3.44-3.48(m,2 H)3.51-3.57(m,2 H)4.01(t,J=6.4 Hz,2 H)6.97-7.02(m,2 H)7.83-7.88(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：448[M+H]+,470[M+Na]+。
實施例9-1 7-(2,2-二氟丙基)-2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷
於實施例1-3所得的化合物(2.7g)的乙酸乙酯(31ml)懸濁液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(31ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(2.0g)。使得到的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(100mg)、WO2011/008663記載之2,2-二氟丙基 4-甲基苯磺酸酯(74mg)溶於二甲基亞碸(3.0ml)，微波照射下、180℃進行1小時攪拌。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。 使有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1~13：7)進行精製，藉由以正己烷/乙酸乙酯進行再結晶而得到標題化合物(6mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.32-1.37(m,2 H)1.48-1.66(m,9 H)1.69-1.76(m,2 H)1.90-1.99(m,2 H)2.18-2.26(m,1 H)2.37-2.52(m,4 H)2.56-2.64(m,2 H)3.03(s,3 H)4.00(t,J=6.6 Hz,2 H)6.98-7.01(m,2 H)7.83-7.88(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：416[M+H]+,438[M+Na]+。
實施例10-1 7-(2-氟-2-甲基-丙基)-2-[3-(4-甲基磺醯基苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷
於實施例1-3所得的化合物(2.7g)的乙酸乙酯(31ml)懸濁液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(31ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基 }-7-氮雜螺[3.5]壬烷(2.0g)。使得到的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(100mg)溶於甲醇(1.0ml)，並加入異丁烯氧化物(40μl)，在室溫進行一晚攪拌。反應液中加入水以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮而得到的殘渣以NH矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=7：3~1：1)進行精製，而得到2-甲基-1-(2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)丙烷-2-醇(95mg)。使得到的2-甲基-1-(2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基)丙烷-2-醇(95mg)溶於氯仿(1.2ml)，並加入雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(50μl)，在室溫進行一晚攪拌。於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1~13：7)進行精製，得到標題化合物(47mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.29-1.38(m,8 H)1.46-1.64(m,6 H)1.68-1.77(m,2 H)1.88-1.97(m,2 H)2.15-2.26(m,1 H)2.32-2.48(m,6 H)3.03(s,3 H)4.00(t,J=6.1 Hz,2 H)6.98-7.02(m,2 H)7.83-7.87(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：412[M+H]+。
實施例11-1 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-{[1-(三氟甲基)環丙基]甲基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷
於實施例1-3所得的化合物(2.7g)的乙酸乙酯(31ml)懸濁液中，加入4M氯化氫．乙酸乙酯溶液(31ml)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液進行減壓下濃縮，於得到的殘渣中加入1M氫氧化鈉水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液進行減壓下濃縮而得到2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(2.0g)。於1-(三氟甲基)環丙烷-1-羧酸(68mg)的四氫呋喃(1.5ml)溶液中，依序加入1,1’-羰基二咪唑(72mg)、上述所得的2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(100mg)，在室溫進行一晚攪拌。反應液中加入水，以氯仿進行萃取。使有機層以飽和食鹽水洗淨、以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑。使濾液在減壓下濃縮後，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=1：1~1：3)進行精製，而得到(2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮(98mg)。使得到的(2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基}[1-(三氟甲基)環丙基]甲酮(98mg)溶於四氫呋喃(2.0ml)，在冰冷下加入氫化鋰鋁(10mg)， 使反應液邊升溫至室溫邊進行3小時攪拌。冰冷下於反應液中，依序加入水(10μl)、2.5M氫氧化鈉水溶液(10μl)及水(30μl)，在室溫進行8小時攪拌。將反應液以矽藻土(登錄商標)過濾，使濾液進行減壓下濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=4：1~13：7)進行精製，得到標題化合物(22mg)。
1H NMR(600 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.59-0.66(m,2 H)0.91-0.97(m,2 H)1.29-1.38(m,2 H)1.44-1.64(m,6 H)1.67-1.77(m,2 H)1.87-1.96(m,2 H)2.14-2.40(m,5 H)2.47(s,2 H)2.99-3.06(m,3 H)3.99(t,J=6.1 Hz,2 H)6.96-7.02(m,2 H)7.81-7.88(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：460[M+H]+,482[M+Na]+。
實施例12-1 tert-丁基 2-(3-{4-[環丙基(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於實施例3-2所得的化合物(26mg)的四氫呋喃(1.0ml)溶液中，加入氫化鈉(60%油懸濁、3mg)進行30分鐘攪拌後，加入碘化甲酯(5μl)並在室溫進行一晚攪拌。反應溶液中加入水後、使水層以乙酸乙酯進行萃取。使有機層在減壓下濃縮，將得到的殘渣以矽膠管柱層析法 (正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(5mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.33-0.63(m,4 H)1.33-1.49(m,12 H)1.51-1.62(m,6 H)1.65-1.79(m,2 H)1.88-2.03(m,2 H)2.16-2.34(m,1 H)2.74-2.90(m,1 H)3.10(br.s.,2 H)3.20-3.42(m,4 H)3.93(t,J=6.4 Hz,2 H)6.48-6.62(m,1 H)6.66-6.74(m,1 H)7.23-7.35(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：475[M+H]+,497[M+Na]+。
實施例13-1 N-tert-丁基-2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧醯胺
使用實施例1-11所得的化合物(515mg)，與參考例12-2同樣地進行反應及精製，而得到2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(485mg)。
於上述所得的化合物(50mg)、以及三乙基胺(31μL)的氯仿溶液(1.0mL)中，加入tert-丁基異氰酸酯(18mg)後進行2小時攪拌後、使反應液以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(34mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.34(s, 9 H)1.35-1.44(m,2 H)1.45-1.51(m,2 H)1.53-1.62(m,4 H)1.70-1.82(m,2 H)1.93-2.03(m,2 H)2.19-2.32(m,1 H)3.11-3.29(m,7 H)4.06(t,J=6.4 Hz,2 H)4.29(br.s,1 H)7.31(dd,J=8.7,2.8 Hz,1 H)8.03(dd,J=8.7,0.6 Hz,1 H)8.36(dd,J=2.9,0.5 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：438[M+H]+,460[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：436[M-H],,472[M+Cl]-。
實施例14-1 3,3-二甲基-1-[2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]丁烷-1-酮
於作為參考例13-1的中間體而得的2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷(50mg)、以及三乙基胺(31μL)的氯仿溶液(1.0mL)中，加入tert-丁基乙醯基氯化物(24mg)，進行2小時攪拌後，使反應液以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~50：50)進行精製，得到標題化合物(52mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.04(s,9 H)1.34-1.53(m,4 H)1.53-1.63(m,4 H)1.68-1.83(m,2 H)1.92-2.07(m,2 H)2.21-2.36(m,3 H)3.19(s,3 H)3.28-3.62(m,4 H)4.06(t,J=6.4 Hz,2 H)7.31(dd, J=8.7,2.8 Hz,1 H)8.01-8.06(m,1 H)8.36(d,J=2.8 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：437[M+H]+,459[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：471[M+Cl]-。
實施例15-1 丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3-甲基苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例33-1所得的化合物(54mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，並加入甘胺酸醯胺鹽酸鹽(15mg)、三乙基胺(20μL)，在室溫進行一晚攪拌。使反應液以乙酸乙酯稀釋後、使有機層以水洗淨，使水層以乙酸乙酯以及正己烷之混合溶液進行萃取。與之前的有機層合併，以硫酸鎂乾燥並濾出乾燥劑後，使濾液進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=98：2~93：7)進行精製後，將得到的固體使用乙酸乙酯以及正己烷進行再結晶化而得到標題化合物(43mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.33-1.78(m,10 H)1.90-2.04(m,2 H)2.16-2.33(m,1 H)2.47(s,3 H)3.25-3.43(m,4 H)3.94(t,J=6.4 Hz,2 H)4.14(d,J=5.1 Hz,2 H)4.84-4.96 (m,1 H)5.38-5.52(m,1 H)6.00-6.15(m,1 H)6.45-6.54(m,1 H)6.65-6.78(m,2 H)7.41(d,J=8.2 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：460[M+H]+。
以下的實施例15-2~15-3亦使用參考例33-1所得的化合物、與對應的胺化合物，依據實施例15-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表8-1所示。
實施例16-1 丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(1H-四唑-5-基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例11-2所得的化合物(100mg)以及2-氟-4-羥基苯並腈(76mg)，與參考例10-1同樣地進行反應以及精製，而得到丙烷-2-基 2-[3-(4-氰基-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(116mg)。
使上述所得的化合物(112mg)溶於甲苯(1mL)，加入疊氮化鈉(56mg)、三乙基胺鹽酸鹽(159mg)，在微波照射下、130℃下進行30分鐘、140℃下進行30分鐘、150℃下進行30分鐘、160℃下進行30分鐘攪拌後，在170℃下進行一晚攪拌。使反應液以乙酸乙酯稀釋，加入飽和氯化銨水溶液，進行矽藻土過濾，使濾液以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，將濾液減壓下餾去。使殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=91：9~85：15)進行精製，並使得到的固體使用乙酸乙酯以及正己烷進行再結晶，而得到標題化合物(46mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.4 Hz,6 H)1.34-1.50(m,4 H)1.52-1.64(m,4 H)1.67-1.80(m,2 H)1.91-2.04(m,2 H)2.19-2.34(m,1 H)3.26-3.44(m,4 H)4.00(t,J=6.4 Hz,2 H)4.84-4.99(m,1 H)6.71-6.81(m,1 H)6.84-6.93(m,1 H)8.26(t,J=8.7 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：432[M+H]+。
實施例17-1 丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)亞磺醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使4-巰基苯基硼酸(2.0g)、頻哪醇(1.55g)、硫 酸鎂(3.26g)的氯仿懸濁液在室溫進行一晚攪拌。將反應液過濾後，使溶劑減壓下餾去，使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=85：15)進行精製，得到4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯硫醇(3.36g)。
使上述所得的化合物(500mg)溶於四氫呋喃以及N,N-二甲基甲醯胺的混合溶液(1：1)(20mL)，在冰冷下加入氫化鈉(60%、分散於流動液態石蠟)(102mg)。10分鐘攪拌後、加入2-(2-氯乙氧基)四氫-2H-吡喃(375μL)，離開冰浴進行3小時攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙酯進行萃取。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉進行乾燥後，濾出乾燥劑。將濾液減壓下餾去而得到2-(2-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯基]磺醯基}乙氧基)四氫-2H-吡喃(830mg)。
進一步，使上述所得的化合物(830mg)溶於四氫呋喃以及甲醇的混合溶劑(1：1)(20mL)，在冰冷下加入30%過氧化氫水(960μL)，離開冰浴進行一晚攪拌。反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，進行30分鐘攪拌後、以乙酸乙酯進行萃取，使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=75：25~60：40)進行精製，而得到4-{[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]磺醯基}酚(275mg)。
使用參考例11-2所得的化合物(80mg)以及上述所 得的化合物(128mg)，與參考例10-1同樣地進行反應以及精製，而得到丙烷-2-基 2-[3-(4-{[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]磺醯基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(166mg)。
使上述所得的化合物(63mg)溶於四氫呋喃以及甲醇的混合溶劑(1：1)(1.2mL)，冰冷下加入30%過氧化氫水(780μL)，離開冰浴進行一晚攪拌。反應液中加入飽和硫代硫酸鈉水溶液，進行30分鐘攪拌後，以乙酸乙酯進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=50：50~20：80)進行精製，得到丙烷-2-基 2-[3-(4-{[2-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)乙基]亞磺醯基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(54mg)。
使上述所得的化合物(54mg)溶於乙醇(1mL)，並加入p-甲苯磺酸一水合物(4mg)，在室溫進行一晚攪拌。使溶劑減壓下餾去、加入飽和碳酸氫鈉水後以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=25：75~0：100)進行精製，得到標題化合物(46mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.34-1.49(m,4 H)1.50-1.63(m,4 H)1.66-1.79(m,2 H)1.92-2.03(m,2 H)2.19-2.33(m,1 H)2.79-2.90(m,1 H)3.02-3.21(m,2 H)3.25-3.42(m,4 H)3.92-4.22(m,4 H)4.84-4.95(m,1 H)6.99-7.07(m,2 H)7.53-7.61(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：438[M+H]+。
實施例17-2 丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使實施例17-1所得的化合物(33mg)溶於氯仿(1.0mL)，並加入3-氯過安息香酸(70%w/w)(26mg)，在室溫進行一晚攪拌。反應液中加入飽和碳酸氫鈉水後，以氯仿進行萃取。使有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾出乾燥劑，使濾液進行減壓濃縮。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=75：25~60：40)進行精製，得到標題化合物(15mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.32-1.63(m,8 H)1.66-1.81(m,2 H)1.93-2.04(m,2 H)2.19-2.34(m,1 H)2.71-2.82(m,1 H)3.22-3.44(m,6 H)3.93-4.06(m,4 H)4.84-4.96(m,1 H)6.96-7.05(m,2 H)7.80-7.88(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：454[M+H]+。
實施例18-1 tert-丁基 2-(3-{[4-(申基磺醯基)苯基]胺基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使參考例2-3所得的化合物(300mg)溶於乙醇(6mL)，並加入2.5M氫氧化鈉水溶液(3mL)，在室溫進行一晚攪拌。使溶劑減壓下餾去、殘渣中加入1M鹽酸水溶液，以氯仿進行萃取。使有機層通過相分離器後，進行減壓濃縮而得到3-[7-(tert-丁氧基羰基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙烷酸(310mg)。
使上述所得的化合物(240mg)溶於氯仿(8mL)，並加入N-甲基嗎啉(115μL)，在冰冷下加入氯甲酸異丁酯(130μL)。升溫至室溫後，進行2小時攪拌，加入4-(甲基硫基)苯胺(155μL)，進行1.5小時攪拌。於反應液中加入水、以氯仿進行萃取，使有機層通過相分離器後、進行減壓下餾去。使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=85：15~70：30)進行精製，得到tert-丁基 2-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基)胺基]-3-側氧基丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(280mg)。
使用上述所得的化合物(276mg)，與實施例17-2同樣地進行反應以及精製，而得到tert-丁基 2-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}-3-側氧基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(110mg)。
使上述所得的化合物(90mg)溶於四氫呋喃(2mL)，在冰冷下加入氫化鋰鋁(10mg)，在室溫進行5小時攪拌後、進一步在冰冷下加入氫化鋰鋁(20mg)，在室溫進行3小時攪拌。之後，使反應溫度升溫至50℃，進行一晚攪拌。使反應容器以冰冷冷卻後，適當添加硫酸鈉10水合物，離開冰浴進行一晚攪拌，將反應液以矽藻土過濾。使濾液在減壓下濃縮，使得到的殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=65：35~50：50)進行精製，得到標題化合物(51mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.32-1.58(m,10 H)1.43(s,9 H)1.91-1.98(m,2 H)2.17-2.26(m,1 H)2.98(s,3 H)3.09-3.16(m,2 H)3.21-3.27(m,2 H)3.30-3.35(m,2 H)4.16-4.22(m,1 H)6.55-6.62(m,2 H)7.64-7.71(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：459[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual posi：435[M-H]-。
實施例18-2 tert-丁基 2-(3-{甲基[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使實施例18-1所得的化合物(37mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(850μL)，並加入氫化鈉(60%w/w)(5.1mg )，進行20分鐘攪拌。在此滴下碘甲烷(11μL)，進行一晚攪拌。使反應液以乙酸乙酯稀釋後、依序以水以及飽和食鹽水洗淨，使水層以乙酸乙酯以及正己烷的混合溶劑萃取。與之前的有機層合併，通過相分離器，減壓下將溶劑餾去，使得到的殘渣以分離用HPLC進行精製，得到標題化合物(18mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.31-1.59(m,10 H)1.43(s,9 H)1.91-1.97(m,2 H)2.15-2.24(m,1 H)2.99(s,3 H)3.00(s,3 H)3.20-3.27(m,2 H)3.29-3.38(m,4 H)6.62-6.69(m,2 H)7.67-7.74(m,2 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：473[M+Na]+。
實施例19-1 4-{3-[7-(2,2-二甲基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺
使用實施例3-1所得的化合物(80mg)，與參考例12-2同樣地進行反應及精製，而得到4-[3-(7-氮雜螺[3.5]壬-2-基)丙氧基]-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺(74mg)。
進一步於上述所得的化合物(50mg)、特戊醛(25mg)、以及乙酸(25μL)的二甲基亞碸-四氫呋喃溶液 (1：1、2mL)中，加入鈉三乙醯氧基硼氫化鈉(75mg)，進行3小時攪拌。使反應液濃縮後、使殘渣以矽膠管柱層析法(氯仿：甲醇=100：0~80：20)、以及NH型矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=100：0~0：100)進行精製，得到標題化合物(6mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 0.84(s,9 H)1.25-1.36(m,2 H)1.43-1.64(m,6 H)1.65-1.77(m,2 H)1.87-2.00(m,4 H)2.12-2.27(m,1 H)2.28-2.44(m,4 H)3.59-3.68(m,2 H)3.78-3.88(m,2 H)3.96(t,J=6.5 Hz,2 H)6.61(dd,J=14.2,2.4 Hz,1 H)6.77(dd,J=9.0,2.3 Hz,1 H)6.99-7.15(m,1 H)8.04(t,J=9.0 Hz,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：435[M+H]+,457[M+Na]+。
MS ESI/APCI Dual nega：433[M-H]-,469[M+Cl]-。
實施例20-1 丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-側氧基吡咯烷-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
於參考例11-4所得的化合物(70mg)的甲苯(2mL)溶液中，加入亞硫醯氯(50μL)、N,N-二甲基甲醯胺(20μL)，在室溫進行2小時攪拌後、使反應液進行減壓濃 縮。使殘渣之四氫呋喃(1mL)溶液加入於冰冷下攪拌的2-吡咯烷酮(30mg)、三乙基胺(60μL)的四氫呋喃(1mL)溶液，在室溫進行2小時攪拌。反應液中加入水，以乙酸乙酯進行3次萃取。使有機層以水進行1次、以飽和食鹽水進行1次洗淨、以硫酸鎂乾燥。濾出乾燥劑後、進行減壓濃縮，使殘渣以矽膠管柱層析法(正己烷：乙酸乙酯=90：10~0：100)、接著NH二氧化矽膠體層析法(90：10~0：100)進行精製，得到標題化合物(21mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.4 Hz,6 H)1.33-1.49(m,4 H)1.50-1.60(m,4 H)1.64-1.77(m,2 H)1.92-2.02(m,2 H)2.06-2.18(m,2 H)2.19-2.32(m,1 H)2.55-2.64(m,2 H)3.26-3.43(m,4 H)3.91-4.01(m,4 H)4.83-4.96(m,1 H)6.51-6.62(m,1 H)6.67-6.76(m,1 H)7.38-7.47(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：475[M+H]+。
實施例21-1 丙烷-2-基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯
使用參考例48-1所得的化合物(224mg)，與參考例12-2同樣地進行反應、精製，得到2-{3-[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷(160mg)。
接著使用上述所得的化合物(77mg)，與參考例40-7同樣地進行反應、精製，得到丙烷-2-基 2-{3-[(5-溴吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯(88mg)。
進一步使上述所得的化合物(88mg)溶於二甲基亞碸(1mL)，並加入甲烷亞磺酸鈉(45mg)、N,N’-二甲基乙二胺(9μL)以及三氟甲烷磺酸銅(I)苯複合物(12mg)，在110℃下進行5小時攪拌。使反應液以乙酸乙酯稀釋，以水以及飽和食鹽水洗淨後、使水層用乙酸乙酯以及正己烷的混合溶劑進行萃取。與之前的有機層合併，通過相分離器減壓下將溶劑餾去，得到的殘渣以HPLC進行精製，得到標題化合物(38mg)。
1H NMR(300 MHz,CHLOROFORM-d)δ ppm 1.23(d,J=6.2 Hz,6 H)1.33-1.62(m,8 H)1.68-1.80(m,2 H)1.93-2.03(m,2 H)2.19-2.33(m,1 H)3.19(s,3 H)3.26-3.34(m,2 H)3.35-3.42(m,2 H)4.41(t,J=6.6 Hz,2 H)4.85-4.95(m,1 H)8.22-8.25(m,1 H)8.78-8.81(m,1 H)。
MS ESI/APCI Dual posi：426[M+H]+。
以下的實施例21-2~21-4亦使用參考例48-1、或參考例49-2所得的化合物與對應的胺基甲酸酯化試藥，依據參考例21-1記載的方法進行合成。彼等化合物的構造、NMR數據、MS數據如表9-1所示。
試驗例1
將本發明化合物添加於人GPR119表現細胞，以同細胞的cAMP產生量為指標進行GPR119致效劑活性之評估。
(1)人GPR119表現細胞的構築
人GPR119(NM_178471)係以人MTC多組織cDNApanel(Clontech)為模版，藉由使用KOD-plus polymerase的聚合酵素鏈鎖反應(PCR)而增幅。以人GPR119增幅產物為插入部，組合入pcDNA5/FRT/TO(Invitrogen)，使用Flp-In T-Rex系統，製作依賴四環黴素用量的能誘發表現人GPR119基因的細胞株。
(2)細胞內cAMP產生亢進之測定法
該細胞株中添加最終濃度10ng/ml的四環黴素，誘導表現人GPR119。表現誘導刺激24小時後將細胞回收，於分析用緩衝液(D-MEM(Invitrogen)、1mM 3-Isobutyl-1-Methylxantine(Sigma)、0.01%牛血清白蛋白(Sigma))懸濁後，以5000cells/15μl接種於96穴half area plate(Corning)。將溶於分析緩衝液的被檢測化合物溶液15μl添加至各孔，在37℃下進行30分鐘培養後，依據cAMP HiRange套件(Cisbio)的實驗說明以EnVision進行時間分解螢光(Ex：320nm、Em：665nm、620nm)測定。由測定的螢光強度算出anti-cAMP-Cryptate與cAMP-d2之Ratio值。在Ratio值之解析使用XLfit，作成cAMP標準曲線後，算出被檢測化合物存在下之各孔cAMP濃度。由被檢測化合物高用量下的最大cAMP濃度(Emax)減去DMSO存在下的cAMP濃度值、以最大活性化之GPR119活性為100%，算出50%活性化之化合物濃度(EC50)。又，無法算出被檢測化合物的最大活性化率(Emax)之場合，以DMSO存在下的cAMP濃度作為100%，算出被檢測化合物存在下的cAMP濃度上昇率(%stimulation)。
(3)結果
關於本發明之化合物，以進行上述試驗的測定結果為基礎算出的GPR119致效劑活性如表10-1~10-3所示。
本發明化合物的製劑例如以下所示。
製劑例1
製造含有以下的成分的顆粒劑。
將式(I)所表示的化合物與乳糖通過60篩孔的篩子。使玉米澱粉通過120篩孔的篩子。使此等以V型混合機混合。混合末中添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，進行練合、造粒(押出造粒 孔徑0.5~1mm)後、乾燥。使得到的乾燥顆粒以振動篩子(12/60篩孔)篩過而得到顆粒劑。
製劑例2
製造含有以下的成分的膠囊充填用散劑。
使式(I)所表示的化合物與乳糖通過60篩孔的篩子。使 玉米澱粉通過120篩孔的篩子。使此等與硬脂酸鎂以V型混合機混合。使10倍散100mg填充於5號硬明膠膠囊。
製劑例3
製造含有以下的成分的膠囊充填用顆粒劑。
使式(I)所表示的化合物與乳糖通過60篩孔的篩子。使玉米澱粉通過120篩孔的篩子。使此等以V型混合機混合。混合末中添加低黏度羥基丙基纖維素(HPC-L)水溶液，進行練合、造粒後、乾燥。使得到的乾燥顆粒以振動篩子(12/60篩孔)篩過並整粒，使其150mg充填於4號硬明膠膠囊。
製劑例4
製造含有以下的成分的錠劑。
使式(I)所表示的化合物與乳糖與微結晶纖維素、CMC-Na(羧基甲基纖維素 鈉鹽)通過60篩孔的篩子並進行混合。混合末中添加硬脂酸鎂，而得到製劑用混合末。直接將本混合末打錠得到150mg之錠劑。
製劑例5
靜脈用製劑如下製造。
上述成分溶液通常以1分鐘1ml之速度投與患者靜脈內。
[產業上的利用性]
本發明化合物具有優異的GPR119致效劑作用，藉由本發明可期待提供來自糖尿病疾病等的預防或治療有效之醫藥品，減輕患者負擔、提升醫藥品產業。

Claims (18)

  1. 一種下述一般式(I)所表示的化合物或其製藥學上所容許之鹽， (式(I)中、m1為0~2之整數，m2為1~2之整數，A所表示的環為苯環或6員之雜芳香環，R11、R12及R13，相同或相異，表示由取代基群Z1所選出之基，取代基群Z1為氫原子、鹵素原子、胺甲醯基、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、芳基、雜芳基、單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基[該單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基及C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代)、二C1-6烷基胺基、單C1-6烷基胺基羰基及二C1-6烷基胺基羰基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代]、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以羥基、鹵素原子、胺甲醯基、氰基及側氧基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所 取代)、單飽和的雜環狀基胺基羰基、C1-6烷基亞磺醯基(該C1-6烷基亞磺醯基可不經取代、或以1個羥基取代)及C1-6烷基磺醯基(該C1-6烷基磺醯基可不經取代、或以1個羥基取代)之基所組成群，X為-O-或-NR3-，R3為氫原子或C1-4烷基，Y為C1-6烷烴二基，R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以三氟甲基及C1-6烷基所成群中選出的1個的基所取代)及芳基所成群中選出的1個的基所取代]、鹵C1-6烷基或者C3-8環烷基、(b)-COOR21{R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代)所取代]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代)}、(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基 (該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代)、(d)C1-6烷基磺醯基或者C3-8環烷基磺醯基、 (e)C1-6烷基羰基(該C1-6烷基羰基可不經取代、或以1個C3-8環烷基所取代)或者C3-8環烷基羰基(該C3-8環烷基羰基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代)或(f)C1-6烷基胺基羰基)。
  2. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，R11、R12及R13相同或相異，為取代基群Z2所選出之基，取代基群Z2為氫原子、鹵素原子、胺甲醯基、氰基、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、芳基、雜芳基、單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基[該單C1-6烷基胺基羰基、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基及C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代)及二C1-6烷基胺基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代]、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以1個羥基取代)、單飽和的雜環狀基胺基羰基及C1-6烷基磺醯基之基所組成群，R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以三氟甲基及 C1-6烷基所成群中選出的1個的基所取代)所取代]、鹵C1-6烷基或者C3-8環烷基、(b)-COOR21{R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代)所取代]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代)}或(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基 (該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代)。
  3. 如請求項1~2中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中前述一般式(I)中，R2為(a)C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以1個三氟甲基所取代)所取代]或鹵C1-6烷基。
  4. 如請求項1~2中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，R2為(b)-COOR21{R21為C1-6烷基[該C1-6烷基可不經取代、或以1個C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代 、或以1個C1-6烷基所取代)所取代]、鹵C1-6烷基或C3-8環烷基(該C3-8環烷基可不經取代、或以鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代)}。
  5. 如請求項1~2或4中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，R2為(b)-COOR21{R21為甲基[該甲基可不經取代、或以1個環丙基(該環丙基可不經取代、或以1個甲基所取代)所取代]、異丙基、異丁基、tert-丁基(該tert-丁基可不經取代、或以1~2個氟原子所取代)、新戊基、環丙基(該環丙基可不經取代、或以1個甲基所取代)或環戊基}。
  6. 如請求項1~2中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，R2為(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基 (該式(β)所表示的5或6員之雜芳基可不經取代、或以鹵素原子、C1-6烷基、鹵C1-6烷基、C3-8環烷基及C1-6烷氧基所成群中選出的相同或相異之1~3個的基所取代)。
  7. 如請求項1~2或6中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中， R2為(c)下述式(β)所表示的5或6員之雜芳基， 在此，該式(β)所表示的5或6員之雜芳基為噁二唑基、吡啶或嘧啶基(該噁二唑基、吡啶及嘧啶基可不經取代、或以氟原子、氯原子、甲基、乙基、異丙基及環丙基所成群中選出的1個的基所取代)。
  8. 如請求項1~2中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，R2為(e)C1-6烷基羰基(該C1-6烷基羰基可不經取代、或以1個C3-8環烷基所取代)或C3-8環烷基羰基(該C3-8環烷基羰基可不經取代、或以1個C1-6烷基所取代)。
  9. 如請求項1~8中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，m1為1，m2為1，X為-O-，Y為C3-4烷烴二基。
  10. 如請求項1~9中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，A所表示的環為苯環或吡啶環。
  11. 如請求項1~10中任1項記載之化合物或其製藥 學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，R11為胺甲醯基、單C1-6烷基胺基羰基[該單C1-6烷基胺基羰基可不經取代、或以羥基、胺甲醯基、氰基、C1-6烷氧基(該C1-6烷氧基可不經取代、或以1個羥基取代)及二C1-6烷基胺基所成群中選出的相同或相異之1~2個的基所取代]、單C3-8環烷基胺基羰基、二C1-6烷基胺基羰基(該二C1-6烷基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代)、C1-6烷基C3-8環烷基胺基羰基、飽和的雜環狀基羰基(該飽和的雜環狀基羰基可不經取代、或以1個羥基取代)、單飽和的雜環狀基胺基羰基或C1-6烷基磺醯基，R12及R13相同或相異，為氫原子、鹵素原子及C1-6烷基所成群中選出的基。
  12. 如請求項1~11中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，A所表示的環為苯環，R11為胺甲醯基、甲基胺基羰基(該甲基胺基羰基可不經取代、或以胺甲醯基及氰基所成群中選出的1個的基所取代)、乙基胺基羰基[該乙基胺基羰基可不經取代、或以羥基、甲氧基、乙氧基(該乙氧基可不經取代、或以1個羥基取代)及N,N-二甲基胺基所成群中選出的1個的基所取代]、n-丙基胺基羰基(該n-丙基胺基羰基、可不經取代、或以1~2個羥基所取代)、異丙基胺基羰基( 該異丙基胺基羰基可不經取代、或以1~2個羥基所取代)、環丙基胺基羰基、N-乙基-N-甲基胺基羰基(該N-乙基-N-甲基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代)、N-環丙基-N-甲基胺基羰基、吖丁啶-1-基-羰基(該吖丁啶-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代)、吡咯烷-1-基-羰基(該吡咯烷-1-基-羰基可不經取代、或以1個羥基取代)、氧雜環丁烷-3-基胺基羰基或甲基磺醯基，在此，該R11取代於上述苯環之對位，R12及R13相同或相異，為氫原子、氟原子及甲基所成群中選出的基，在此，該R12及R13各自獨立，取代於上述苯環之鄰位或間位。
  13. 如請求項1~11中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽，其中，前述一般式(I)中，A所表示的環為吡啶環，R11為乙基胺基羰基(該乙基胺基羰基可不經取代、或以1個羥基取代)、環丙基胺基羰基或甲基磺醯基，R12為氫原子，R13為氫原子。
  14. 如請求項1記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽：其係tert-丁基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 tert-丁基 9-{2-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]乙基}-3-氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{3-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[5-(環丙基胺甲醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-[3-(4-胺甲醯基-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 1-甲基環丙基 2-(3-{[6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(3-氟-4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(3-氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(氰基甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(4-{[(2R)-2,3-二羥基丙基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(氧雜環丁烷-3-基胺甲醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[環丙基(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(4-胺甲醯基-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[6-(環丙基胺甲醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-({6-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]吡啶-3-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[5-(環丙基胺甲醯基)吡啶-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(3-氟-4-{[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺甲醯基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(4-{[2-(二甲基胺基)乙基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(3-羥基吖丁啶-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-2-甲基苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(環丙基胺甲醯基)-2-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 1-甲基環丙基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、4-{3-[7-(3,3-二甲基丁醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、N-tert-丁基-2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧醯胺、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、4-{3-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、4-{3-[7-(環戊基甲基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(3-{7-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲醯胺、4-{3-[7-(2,2-二甲基丙醯基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、1-氟-2-甲基丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(3-氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 1-甲基環丙基 2-[3-(3-氟-4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(氰基甲基)(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)羰基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-氟-N-(2-羥基乙基)-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲醯胺、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧 基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(嗎啉-4-基羰基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3-氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(2,5-二氟-4-{[(3S)-3-羥基吡 咯烷-1-基]羰基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-2,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基)(甲基)胺甲醯基]-3,5-二氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(4-{[(2S)-2-胺甲醯基吡咯烷-1-基]羰基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(2-胺基-2-側氧基乙基) (甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、N-環丙基-2,5-二氟-4-(3-{7-[(1-甲基環丙基)羰基]-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基}丙氧基)苯甲醯胺、丙烷-2-基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{2,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3,5-二氟-4-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(氰基甲基)(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[(3,3-二氟吖丁啶-1-基)羰基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(3-氟-4-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺甲醯基}苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-(4-{[2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基]胺甲醯基}-3-氟苯氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[5-(環丙基胺甲醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、 1-甲基環丙基 2-(3-{[5-(嗎啉-4-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(2-胺基-2-側氧基乙基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[(5-胺甲醯基吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(氰基甲基)(甲基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(2-羥基乙基)(甲基)胺甲醯基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[(5-{[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[(5-{[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]羰基}吡嗪-2-基)氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-[3-({5-[(3-側氧基哌嗪-1-基)羰基]吡嗪-2-基}氧基)丙基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、N-環丙基-4-{3-[7-(5-乙基嘧啶-2-基)-7-氮雜螺 [3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟苯甲醯胺、7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷、7-(5-乙基嘧啶-2-基)-2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷、1-甲基環丙基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1,1-二氟-2-甲基丙烷-2-基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯 基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-{3-[4-(吖丁啶-1-基羰基)-3-氟苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{3-氟-4-[(2-甲氧基乙基)胺甲醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{4-[環丙基(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環丙基甲基 2-{3-[4-甲基磺醯基]苯氧基}丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環戊基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、(1-甲基環丙基)甲基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-甲基丙基 2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-甲基丙基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環丙基甲基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙 基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、(1-甲基環丙基)甲基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環戊基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2,2-二甲基丙基 2-{3-[2-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-甲基丙基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環丙基甲基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、(1-甲基環丙基)甲基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、環戊基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2,2-二甲基丙基 2-{3-[3-氟-4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、2-{3-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]丙基}-7-[3-(丙烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-7-氮雜螺[3.5]壬烷、tert-丁基 2-(3-{4-[環丙基(甲基)胺甲醯基]-3-氟苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、3,3-二甲基-1-[2-(3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-7-基]丁烷-1-酮、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)胺甲醯基]-3- 甲基苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(1,3-二羥基丙烷-2-基)胺甲醯基]-3-甲基苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)亞磺醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{4-[(2-羥基乙基)磺醯基]苯氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、tert-丁基 2-(3-{[4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、4-{3-[7-(2,2-二甲基丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬-2-基]丙氧基}-2-氟-N-(2-羥基乙基)苯甲醯胺、丙烷-2-基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、1-甲基環丙基 2-(3-{[3-甲基-5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯、丙烷-2-基 2-(3-{[3-甲基-5-(甲基磺醯基)吡嗪-2-基]氧基}丙基)-7-氮雜螺[3.5]壬烷-7-羧酸酯。
  15. 一種醫藥，其特徵係含有請求項1~14中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
  16. 一種GPR119致效劑，其特徵係含有請求項1~14中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
  17. 一種降血糖藥，其特徵係含有請求項1~14中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
  18. 一種糖尿病之預防藥或治療藥，其特徵係含有請求項1~14中任1項記載之化合物或其製藥學上所容許的鹽作為有效成分。
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