CN107759564B - 三氮唑吡啶甲酰甘氨酸类化合物、其法及医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类三氮唑吡啶甘氨酸类化合物(I)。该类化合物具有良好的脯氨酰羟化酶抑制活性，可以稳定细胞内缺氧诱导因子，增加内源性促红细胞生成素的生成和分泌，促进红细胞生成。本发明还涉及该类化合物的制备方法，含有所述化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，以及所述化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制脯氨酰羟化酶的药物或制备促进生成内源性促红细胞生成素的药物中的用途。

Description

三氮唑吡啶甲酰甘氨酸类化合物、其法及医药用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域。具体涉及一类三氮唑吡啶甘氨酸类化合物，该类化合物具有良好的脯氨酰羟化酶抑制活性，可以明显增加促红细胞生成素的生成和分泌，从而促进红细胞生成，可应用于治疗或预防贫血症如慢性肾性贫血以及缺血性疾病如缺血性脑卒中、心肌缺血等相关疾病。
背景技术
贫血一般是指导致血液中氧水平降低的血红蛋白或红细胞异常导致的疾病。慢性疾病性贫血是医学领域中最常见的综合征之一，例如慢性肾性贫血。肾性贫血是指由各类肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的相对或者绝对不足导致的贫血(J Am Soc Nephrol19(2008)7 1389-95)，以及尿毒症患者血浆中的一些毒性物质通过干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血。在慢性肾病(CKD)(J Am Soc Nephrol 15(2004)3 708-716)人群中肾性贫血的发病率非常高，其有效治疗对慢性肾病患者的预后及生存质量有着重要影响。当贫血是由于相关营养不良引起时，可以给予铁剂、叶酸及维生素B12治疗。但是，当贫血是由于EPO分泌不足引起时，单是营养治疗难以起到相应作用，此时需给予红细胞生成刺激剂(ESAs)进行治疗。红细胞生成刺激剂主要可以分为rhEPO及其生物类似物、多肽类红细胞生成刺激剂、HIF稳定剂、GATA抑制剂和造血细胞磷酸酶(HCP)抑制剂抑制剂(Med.Chem.Commun.7(2016)1271-1284)。
在生理条件下，内源性的EPO表达水平和体内的氧分压有关，EPO基因的表达受到HIF-1α/2α的调控。我们可以通过稳定体内HIF-1α/2α的含量，来增加内源性EPO的表达，从而达到治疗肾性贫血的目的。HIF稳定剂中(Bioorg Med Chem Lett 19(2009)21 6192-5)，脯氨酸羟化酶2抑制剂研究最为火热(ACS Medicinal Chemistry Letters 1(2010)9 526-29)，如FG-4592、AKB-6548等8个小分子已进入临床研究(Med.Chem.Commun.7(2016)1271-1284)。脯氨酸羟化酶亚型PHD2是影响HIF稳定性的关键性负调节酶，也是目前研究较多的PHD亚型。通过抑制PHD2，可以稳定HIF-1α和HIF-2α，继而上调内源性EPO基因的表达，提高体内EPO的含量(Biochem Biophys Res Commun 351(2006)1 234-9)。脯氨酸羟化酶抑制剂具有口服有效的优势，且在调控EPO生成的同时还能促进体内铁吸收和利用，具有极好的市场开发前景。
低氧诱导因子-α(HIF-α)是体内存在的一个转录因子(ACS Chem Biol 11(2016)92492-8)，调控着许多基因的表达，包括促红细胞生成素(EPO)基因。然而，脯氨酰羟化酶(PHD)能够羟基化HIF-α特定的氨基酸残基，进而HIF-α被泛素化降解，阻断下游基因的表达。因此，抑制PHD能稳定HIF-α从而达到上调EPO，治疗贫血的目的(Blood 110(2007)62193-6)。在低氧条件下，HIF-α可稳定存在并入核，与ARNT、P300形成聚合体并与低氧应答元件(HRE)结合(Toxicol Sci 132(2013)2 379-89)，启动下游基因的表达，因此上调EPO基因的表达。然而在常氧条件下，并在α-酮戊二酸的作用下，PHD将HIF-α特定的脯氨酰残基羟基化，羟基化的脯氨酰残基能被pVHL识别随后被泛素化降解。抑制PHD能够阻断HIF-α的羟基化，从而稳定HIF-α促使下游基因的表达(Journal of medicinal chemistry 56(2013)23 9369-402)。
目前，针对PHD的抑制剂的研究主要集中于α-酮戊二酸竞争型抑制剂，并先后十余个PHD小分子抑制剂进入临床研究。临床研究表明，PHD抑制剂能够明显改善慢性肾病患者伴随的贫血并发症以及改善化疗药物导致的贫血，并且不需与铁剂联用，具有极大的临床应用前景。目前处于临床III期研究的有三个小分子，其中FG-4592已经在中国完成III期临床研究，已经向CFDA提交新药上市申请。
发明内容
本发明以点击化学为基础，分别对炔基片段和叠氮片段进行筛选，得到了一类可以抑制脯氨酰羟化酶(PHD)的活性小分子化合物，其通过抑制PHD酶稳定并提高HIF-α的含量，从而提升EPO的生成与分泌，促进红细胞成熟，提升血液送氧能力，可用于治疗和预防贫血症如慢性肾性贫血以及缺血性疾病如缺血性脑卒中、心肌缺血等相关疾病。本发明结构式如下：
Figure BDA0001484514580000021
其中R1代表氢、卤素或甲基；
L代表位于Ar和N原子之间长度为1-4个原子长度的连接链，该连接链主链原子选自碳、氮或氧原子，且其中至少含有一个碳原子，其中连接链中的碳原子可任选被一个或两个C1-C3烷基或环丙基取代，或者连接链中的一个碳原子被-CH2CH2-取代，-CH2CH2-与所述碳原子形成环丙基；
Ar代表5-6个环成员的单环芳基或杂芳基，或8-10个环成员的双环芳基或杂芳基，其中杂芳基是指环成员中含有1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子的芳基；
R2代表位于Ar上任意取代的一个或多个取代基，取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、C1-C3酰胺基、C1-C3卤代烷基、卤素、氰基、羟基或氨基。
L优选代表
Figure BDA0001484514580000031
Figure BDA0001484514580000032
本发明同时包括化合物(I)的药学上可接受的盐，及其溶剂化物，都与化合物(I)有同样的药理功效。
本发明还公开了一种药物组合物，其包含化合物(I)及其可药用盐，或溶剂化物，以及一种或多种可药用载体、稀释剂和赋形剂。
本发明还提供通式(I)化合物和/或其可药用盐或溶剂合物在制备用于抑制脯氨酰羟化酶来治疗该酶介导的疾病的药物中的用途，其可通过抑制脯氨酰羟化酶达到治疗效果。
本发明还提供通式(I)化合物和/或其可药用盐或溶剂合物在制备促进生成内源性促红细胞生成素的药物中的应用。
本发明还提供通式(I)化合物和/或其可药用盐或溶剂合物用于制备治疗贫血症或缺血性疾病的药物的用途。其中贫血症包括由肾炎、肾损伤、类风湿性关节炎、风湿热、炎症性肠道疾病以及肿瘤化疗引起的贫血症。缺血性疾病包括缺血性脑卒中或心肌缺血相关疾病。
本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～100mg/天，也可根据病情轻重或剂型不同偏离此范围。
在某些实验方案中，根据通式(I)的化合物可含足以形成盐的酸性官能团。代表性的盐包括可药用金属盐如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌盐；可药用金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的碳酸盐和碳酸氢盐；可药用有机伯胺、仲胺和叔胺，包括脂肪胺、芳香胺、脂肪二胺和羟基烷基胺，如甲胺、乙胺、2-羟基乙基胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺。
本发明还提供了通式(I)的相关化合物可用下列方法制备：
Figure BDA0001484514580000041
其中R代表甲基、乙基和苄基；R1，L，Ar以及R2的定义如前。
由原料III与三甲基硅基乙炔在件和催化剂作用下偶联得到中间体IV，其中催化剂可选择碘化亚铜和不同的钯催化剂组合，优选双四三苯基膦二氯化钯；中间体IV在三氟化硼的作用下脱去苄基保护基得到中间体V；随后，中间体V与芳基叠氮点击反应得到中间体VI，催化体系包括五水硫酸铜和抗坏血酸钠、氧化亚铜、碘化亚铜；最后，中间体VI经酯水解得到通式I化合物。
本发明所述化合物具有强效的脯氨酰羟化酶抑制活性，能有效的稳定HIF-α，从而达到促进EPO生成和分泌的作用，在体内测试中也表现出较强的提升EPO生成和分泌的作用，可以用于治疗和预防贫血症如慢性肾性贫血以及缺血性疾病如缺血性脑卒中、心肌缺血等相关疾病。
下面是本发明部分化合物的药理学实验及结果：
一、对脯氨酰羟化酶的抑制活性采用荧光偏振的方法测试(FP实验)
测试化合物与荧光基团标记的HIF-1α肽段(FITC-HIF-1α556-574)竞争性结合PHD2蛋白的能力，测试中使用384孔黑板(型号为Corining#3575)，测试终体积选择60μL，所测试的化合物和FITC-HIF-1α556-574分别溶解于DMSO和纯水中备用。将化合物用assaybuffer倍比稀释12个浓度梯度后每孔加入20μL稀释好100nM/L PHD2蛋白。每个化合物浓度设定两个附孔，每次试验设置空白对照(20μL FITC-HIF-1α556-574+40μL assay buffer)和阴性对照(20μL FITC-HIF-1α556-574+20μL PHD2+20μL assay buffer)。室温孵育1小时，用Synergy读板器扫板，激发波长设置为485nm，发射波长设置为535nm，测试结果用Graphpad Prime 6进行分析。代表性化合物FP测试结果见表1。
EPO为体内HIF-α升高后的标志物，当脯氨酰羟化酶活性受到抑制后，体内HIF-α含量升高，将入核诱导下游相关基因的表达，包括EPO等。通过检测EPO的表达来验证化合物在细胞水平是否具有抑制脯氨酰羟化酶同时稳定HIF-α的能力。
测试中所用的阳性对照化合物为FG-4592(Roxadustat)，是一个目前处于临床III期并即将在中国上市，适应症为贫血的PHD2抑制剂，结构为：
Figure BDA0001484514580000051
Figure BDA0001484514580000052
表1本发明中部分化合物的脯氨酰羟化酶抑制活性及其相关生物学活性
Figure BDA0001484514580000053
Figure BDA0001484514580000061
Figure BDA0001484514580000071
Figure BDA0001484514580000081
化合物的结构见具体实施例。
由表1可见，本发明的化合物具有较强的脯氨酰羟化酶2抑制活性。相比对照FG-4592，本发明中的三氮唑吡啶甲酰胺化合物对脯氨酰羟化酶的抑制活性有明显提升，活性好于阳性对照FG-4592。值得注意的是，Ar和N原子之间的L连接链的长度对活性具有重要影响，需要优选自本发明提出的1-4个原子长度才具有较好活性，过短或过长的连接链均会导致活性下降。例如表2中的化合物9A、10A，连接链L长度为0，其活性远远低于实施例9及实施例10中的化合物。表2中化合物31A，连接链L长度为5个碳原子，其活性远远低于实施例31中的化合物。此外，连接链上的取代基的空间位阻对活性也具有重要影响，需要优选自本发明提出的连接链要求，即连接链可被一个或两个C1-C3烷基或环丙基取代，或者连接链中的一个碳原子可任选被-CH2CH2-取代，-CH2CH2-与所述碳原子形成环丙基，更大位阻的取代基会导致活性下降。如表2中的化合物27A中连接链被更大体积的叔丁基取代，其活性远低于实施例27中的化合物；化合物37A中连接链被更大体积的苯基取代，其活性也远低于相应实施例37中的化合物。
上述对比说明，L连接链需优选自本发明所述长度及取代基大小，才能够保证化合物的脯氨酰羟化酶2抑制活性。我们通过GOLD3.0分子对接软件分析对比了化合物与脯氨酰羟化酶2的结构模式，对L为本发明基团的实施例31以及L不为本发明基团的化合物进行对接分析。附图1中A图可以看出，实施例31的三氮唑侧链能够伸向Arg322并与之靠近发生相互作用，而B图中为化合物9A，其L连接链不满足本发明提出的优选条件，不能伸向Arg322与其作用，从而对脯氨酰羟化酶的抑制活性较低。这进一步说明L连接链需优选自本发明所述长度及取代基大小，才有利于分子的Ar基团与脯氨酰羟化酶中的Arg322发生作用，从而有利于提升对脯氨酰羟化酶的抑制作用。
表2本发明中不同连接链长度的化合物脯氨酰羟化酶抑制活性对比情况
Figure BDA0001484514580000091
Figure BDA0001484514580000101
由表2化合物的数据对比可以看出，在其他基团相同的情况下，连接链的不同可造成化合物对脯氨酰羟化酶抑制剂的明显不同。意味着，L为上述基团是保证脯氨酰羟化酶抑制活性的必要条件。
二、荧光素酶报告基因实验
稳定存在的HIF-α能够进入细胞核，形成多聚体后与低氧应答元件(HRE)结合，而激活下游基因的表达。构建质粒在HRE下游插入荧光素酶基因，加入底物后产生的化学发光可间接代表HIF-α的量。将构建质粒转染进入Hek 293细胞后，给相应的化合物，加药过后24h，将细胞裂解，加入相应的荧光素底物，测定其产生的化学发光，通过发光强度的高低来表示化合物是否对细胞HIF-α水平具有提高作用。
表3本发明部分化合物是否能够提高细胞HIF-α水平
Figure BDA0001484514580000102
Figure BDA0001484514580000111
三、细胞水平的免疫印迹试验(Western-blot)说明本发明化合物稳定HIF-α的作用
选取肝癌细胞Hep3B细胞，用不同浓度的实施例31、32处理24小时，β-actin作为内参对照，DMSO作为阴性对照。
实验结果表明实施例31、32能显著稳定HIF-α，如图2所示。
四、动物水平EPO表达及分泌评价
选取部分化合物在动物水平评价对EPO表达及分泌的影响。6-8周的雄性C57BL/6小鼠，给药24小时后，眼眶取血收集血浆。分别采用EPO Elisa试剂盒进行检测，结果如图3所示。由图2可见，本发明化合物在动物水平可明显提高EPO的表达及分泌，说明本发明化合物在动物水平的有效性。
本发明的三氮唑吡啶甲酰甘氨酸类化合物在分子水平、细胞水平以及动物水平均表现出良好的生物学活性。本发明的化合物可以在动物水平提升血液中促红细胞生成素(EPO)的水平，进而促进红细胞生成，可用于治疗或预防由肾炎、肾损伤、类风湿性关节炎、风湿热、炎症性肠道疾病以及肿瘤化疗引起的贫血症贫血症，缺血性脑卒中或心肌缺血等缺血性疾病。
附图说明
图1是L为本发明所述基团(A)和L不是本发明所述基团(B)时化合物与脯氨酰羟化酶2蛋白的作用模式对比图
图2是本发明部分化合物细胞水平的免疫印迹试验结果(Hep3B细胞：人肝癌细胞；化合物浓度50μM、250μM，给药时间24小时)
图3是化合物部分化合物在20mg/kg浓度给药24小时后小鼠EPO提升实验结果(模型：小鼠C57BL/6雄性6-8周)
具体实施方式
实施例1
N-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基-6-甲基吡啶甲酰)甘氨酸
N-((5-(三甲基硅基)乙炔基)-3-羟基-6甲基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.69mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mL TBAF以及苄基叠氮(110mg，0.82mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体溶于10mL四氢呋喃，加入3mL 1M氢氧化锂溶液，加热至30℃反应2h，反应完全。反应结束后，减压蒸馏除去反应液中的四氢呋喃，冰浴条件下加入3mmol稀盐酸至白色固体析出，抽滤并干燥后得白色产物176mg，总收率75.8％。m.p.152.1-154.0℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.64(s,1H),8.18(s,1H),8.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(dd,J＝7.8,1.1Hz,4H),7.27(s,1H),5.48(s,2H),3.86(d,J＝5.9Hz,2H),3.03(s,3H)；EI-MS m/z:368[M+H]+。
实施例2
N-(5-(1-苄基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-6-氯-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
N-((5-(三甲基硅基)乙炔基)-6-氯-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.69mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mL TBAF以及苄基叠氮(110mg，0.82mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体溶于10mL四氢呋喃，加入3mL 1M氢氧化锂溶液，加热至30℃反应2h，反应完全。反应结束后，减压蒸馏除去反应液中的四氢呋喃，冰浴条件下加入3mmol稀盐酸至白色固体析出，抽滤并干燥后得白色产物183mg，总收率79.1％。m.p.142.6-144.3℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),9.13(s,1H),9.01(t,J＝5.9Hz,1H),8.48(s,1H),7.45(d,J＝8.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.28(s,1H),5.70(s,2H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H)；EI-MS m/z:388[M+H]+。
实施例3
N-(5-(1-(1-(4-氯苯基)环丙基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基-6-甲基吡啶甲酰)甘氨酸
N-((5-(三甲基硅基)乙炔基)-3-羟基-6甲基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.69mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mL TBAF以及4-氯苯基环丙基叠氮(110mg，0.82mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体溶于10mL四氢呋喃，加入3mL 1M氢氧化锂溶液，加热至30℃反应2h，反应完全。反应结束后，减压蒸馏除去反应液中的四氢呋喃，冰浴条件下加入3mmol稀盐酸至白色固体析出，抽滤并干燥后得白色产物147mg，总收率63.9％。m.p.203.0-204.5℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),12.77(s,1H),8.70(t,J＝5.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.63(s,1H),7.35(dd,J＝7.4,1.3Hz,2H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H),3.03(s,3H),2.06(t,J＝1.9Hz,2H),1.81(t,J＝2.5Hz,2H)；EI-MS m/z:428[M+H]+。
实施例4
N-(5-(1-苯基环丙基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
1)N-(3-羟基-5-溴吡啶甲酰)甘氨酸甲酯的制备
将化合物III 3-羟基-5溴吡啶甲酸(7g,32mmol)溶于200mL二氯甲烷中，加入三乙胺10mL及HOBt(6.5g,48mmol)，搅拌10min后加入EDCI(9.2g,48mmol)，搅拌10min后加入甘氨酸甲酯盐酸盐(4.8g,39.4mmol)。室温反应，搅拌6h。分别用饱和碳酸氢钠(100mL)，水洗(2×100mL)，饱和食盐水(2×100mL)依次洗涤。无水硫酸钠干燥，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得白色固体3.8g，收率66.0％。m.p.101.2-102.9℃.1H NMR(300MHz,Chloroform-d)δ11.90(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝5.4Hz,1H),7.58(d,J＝1.8Hz,1H),4.27(d,J＝5.4Hz,2H),3.79(s,3H)；EI-MS m/z:290[M+H]+。
2)N-(3-羟基-5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯的制备
将化合物IV N-(3-羟基-5-溴吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(3.5g,12.2mmol)溶于50mL乙腈中，加入三甲基硅基乙炔(1.4g,14.6mmol)，40mg碘化亚铜，40mg双三苯基磷二氯化钯和2mL三乙胺，加热至80℃，反应4h，反应完全。抽滤后减压蒸馏得到粗品，经硅胶柱层析分离纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)，得淡黄色固体2.96g，收率79.8％。m.p.115.4-117.2℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.53(t,J＝6.2Hz,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),4.07(d,J＝6.1Hz,2H),3.67(s,3H),0.26(s,9H)；EI-MS m/z:307[M+H]+。
3)标题化合物N-(5-(1-苯基环丙基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸的制备
N-(3-羟基-5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.65mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mL TBAF以及苯基环丙基叠氮(124mg，0.78mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体溶于10mL四氢呋喃，加入3mL 1M氢氧化锂溶液，加热至30℃反应2h，反应完全。反应结束后，减压蒸馏除去反应液中的四氢呋喃，冰浴条件下加入3mmol稀盐酸至白色固体析出，抽滤并干燥后得白色产物164mg，总收率71.3％。m.p.140.7-142.1℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.79(s,1H),12.40(s,1H),9.36(t,J＝6.2Hz,1H),8.91(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.38(q,J＝4.9Hz,5H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H),2.06(t,J＝1.9Hz,2H),1.81(t,J＝2.5Hz,2H)；EI-MS m/z:380[M+H]+。
实施例5
N-(5-(1-(2-(4-氯苯基)丙-2-基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-6-氯-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
N-((5-(三甲基硅基)乙炔基)-6-氯-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.62mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mL TBAF以及4-氯苄基丙-2基叠氮(101mg，0.74mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体溶于10mL四氢呋喃，加入3mL 1M氢氧化锂溶液，加热至30℃反应2h，反应完全。反应结束后，减压蒸馏除去反应液中的四氢呋喃，冰浴条件下加入3mmol稀盐酸至白色固体析出，抽滤并干燥后得白色产物164mg，总收率71.5％。m.p.146.9-148.8℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.20(s,1H),7.89(s,1H),7.80(s,1H),7.44–7.38(m,2H),7.37–7.31(m,2H),3.60(s,2H),1.80(s,6H)；EI-MS m/z:450[M+H]+。
实施例6
N-(3-羟基-5-((1-(吡啶-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)羟基吡啶甲酰)甘氨酸
N-(3-羟基-5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.65mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mL TBAF以及2-叠氮基吡啶(105mg，0.78mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体200mg，收率83.5％。m.p.173.2-174.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),10.96(s,1H),9.29(t,J＝5.7Hz,1H),8.99(s,1H),8.51(s,1H),8.19(s,1H),7.55(s,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.15(d,J＝1.8Hz,2H),5.32(s,2H),4.12(d,J＝5.7Hz,2H)；EI-MSm/z:355[M+H]+。
实施例7
N-(3-羟基-5-((1-(嘧啶-4-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)羟基吡啶甲酰)甘氨酸
N-(6-(三甲基硅基)乙炔基喹啉甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.59mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mL TBAF以及4-叠氮基嘧啶(98mg，0.70mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体溶于10mL四氢呋喃，加入3mL 1M氢氧化锂溶液，加热至30℃反应2h，反应完全。反应结束后，减压蒸馏除去反应液中的四氢呋喃，冰浴条件下加入3mmol稀盐酸至白色固体析出，抽滤并干燥后得白色产物131mg，总收率57.9％。m.p.203.8-205.6℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.74(s,1H),9.14(t,J＝6.1Hz,1H),9.12(s,1H),8.95(d,J＝1.2Hz,1H),8.86(s,1H),7.55(s,1H),7.37(d,J＝1.9Hz,1H),5.11(s,2H),4.06(d,J＝6.0Hz,2H)；EI-MS m/z:356[M+H]+。
实施例8
N-(5-((1-(1H-吡咯-2-基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-氨基吡啶甲酰)甘氨酸
N-(3-氨基-5-(三甲基硅基)乙炔基吡啶甲酰)甘氨酸甲酯(200mg，0.69mmol)溶于10mL甲醇中，加入0.2mL N,N-二异丙基乙胺，20mg碘化亚铜，1mLTBAF以及2-叠氮基吡咯(110mg，0.82mmol)，常规加热至80℃4h或微波加热至120℃10min，反应完全。反应结束后，抽滤除去碘化亚铜，减压蒸馏后，粗品用硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝100:1)，得白色固体溶于10mL四氢呋喃，加入3mL1M氢氧化锂溶液，加热至30℃反应2h，反应完全。反应结束后，减压蒸馏除去反应液中的四氢呋喃，冰浴条件下加入3mmol稀盐酸至白色固体析出，抽滤并干燥后得白色产物130mg，总收率53.6％。m.p.164.0-165.5℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),9.64(s,1H),9.13(t,J＝5.9Hz,1H),8.78(d,J＝3.2Hz,2H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.55(s,1H),6.65(d,J＝1.9Hz,1H),6.11(m,1H),5.88(d,J＝1.5Hz,1H),5.07(s,2H),3.92(d,J＝6.0Hz,2H)；EI-MS m/z:343[M+H]+。
实施例9
N-(5-(1-(4-甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-甲基苄基叠氮(115mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物182mg，收率75.9％。m.p.197.2-199.0℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),12.39(s,1H),9.35(t,J＝6.1Hz,1H),8.87(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.31–7.12(m,5H),5.63(s,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H),2.29(s,3H)；EI-MS m/z:368[M+H]+。
实施例10
N-(5-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-甲氧基苄基叠氮(116mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物181mg，收率72.6％。m.p.191.0-192.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),12.40(s,1H),9.37(t,J＝6.1Hz,1H),8.86(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(d,J＝8.7Hz,2H),5.60(s,2H),3.98(d,J＝6.1Hz,2H),3.74(s,3H)；EI-MS m/z:384[M+H]+。
实施例11
N-(5-(1-(4-氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-氯苄基叠氮(119mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物177mg，收率70.1％。m.p.167.1-168.9℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.37(t,J＝6.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝8.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,2H),5.71(s,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H)；EI-MS m/z:388[M+H]+。
实施例12
N-(5-(1-(4-碘苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-碘苄基叠氮(191mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物210mg，收率67.3％。m.p.267.0-258.2℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),12.42(s,1H),9.38(t,J＝6.2Hz,1H),8.90(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),5.67(s,2H),4.00(d,J＝6.1Hz,2H)；EI-MS m/z:480[M+H]+。
实施例13
N-(5-(1-(4-氟苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-氟苄基叠氮(107mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物152mg，收率62.8％。mp:164.0-165.5℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.64(s,1H),8.78(d,J＝3.2Hz,2H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),7.65(d,J＝1.9Hz,1H),7.47–7.29(m,5H),6.96(s,2H),5.67(s,2H),3.92(d,J＝6.0Hz,2H)；EI-MS m/z:372[M+H]+。
实施例14
N-(5-(1-(4-溴苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-溴苄基叠氮(154mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物198mg，收率70.5％。m.p.253.2-254.9℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.43(s,1H),9.37(t,J＝6.1Hz,1H),8.90(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),6.88(d,J＝0.8Hz,1H),5.70(s,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H)；EI-MS m/z:432[M+H]+。
实施例15
N-(5-(1-(4-三氟甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-三氟甲基苄基叠氮(146mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物164mg，收率59.8％。m.p.207.1-209.0℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.32(s,1H),8.93(s,1H),8.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.0Hz,2H),5.83(s,2H),3.96(d,J＝5.9Hz,2H)；EI-MS m/z:422[M+H]+。
实施例16
N-(5-(1-(4-叔丁基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-叔丁基苄基叠氮(136mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物180mg，收率67.4％。m.p.191.6-192.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.33(t,J＝6.1Hz,1H),8.91(s,1H),8.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d,J＝1.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,2H),5.65(s,2H),3.97(d,J＝6.0Hz,2H),1.26(s,9H)；EI-MS m/z:410[M+H]+。
实施例17
N-(5-(1-(3，4-二甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用3,4-二甲基苄基叠氮(115mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物177mg，收率71.2％。m.p.234.2-235.8℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.78(s,1H),12.38(s,1H),9.32(t,J＝6.1Hz,1H),8.76(s,1H),8.70(d,J＝1.7Hz,1H),7.83(d,J＝1.9Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),7.09–6.97(m,2H),5.64(s,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H),2.29(s,3H),2.26(s,3H)；EI-MS m/z:382[M+H]+。
实施例18
N-(5-(1-(3，5-二甲基苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用3,5-二甲基苄基叠氮(115mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物175mg，收率70.4％。mp:236.5-238.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),9.30(t,J＝6.1Hz,1H),8.87(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(s,3H),5.59(s,2H),3.97(d,J＝6.0Hz,2H),2.25(s,6H)；EI-MS m/z:382[M+H]+。
实施例19
N-(5-(1-(3,5-二氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用3,5-二氯苄基叠氮(146mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物173mg，收率62.8％。m.p.181.0-182.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),12.39(s,1H),9.34(t,J＝6.2Hz,1H),8.85(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.78(s,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H)；EI-MS m/z:422[M+H]+。
实施例20
N-(5-(1-(3,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用3,4-二氯苄基叠氮(146mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物167mg，收率60.7％。m.p.211.0-212.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),9.37(t,J＝6.2Hz,1H),8.87(s,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(m,J＝8.3Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.88–6.87(m,1H),5.80(s,2H),4.00(d,J＝6.1Hz,2H)；EI-MS m/z:422[M+H]+。
实施例21
N-(5-(1-(2,4-二氯苄基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用2,4-二氯苄基叠氮(146mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物179mg，收率65.6％。m.p.207.3-209.1℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),9.37(t,J＝6.2Hz,1H),8.87(s,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.75(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.88–6.87(m,1H),5.80(s,2H),4.00(d,J＝6.1Hz,2H)；EI-MS m/z:422[M+H]+。
实施例22
N-(5-(1-萘基乙基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用萘乙基叠氮(153mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物140mg，收率53.0％。m.p.185.2-186.9℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.34(s,1H),9.22(t,J＝6.0Hz,1H),8.85(s,1H),8.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(dt,J＝8.6,4.1Hz,4H),7.74(d,J＝1.8Hz,1H),7.43(ddd,J＝17.0,7.0,2.1Hz,3H),5.08(m,1H),3.86(d,J＝5.9Hz,2H),1.93(m,3H)；EI-MS m/z:418[M+H]+。
实施例23
N-(5-((1-(呋喃-2-基氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-6氯-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例2的方法，用呋喃-2-基氨基乙基叠氮(152mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物139mg，收率49.7％。m.p.193.1-195.0℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.66(s,1H),8.46(s,1H),8.20(s,1H),7.92(s,1H),6.69(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),6.12(t,J＝7.4Hz,1H),5.98(dd,J＝7.5,1.5Hz,1H),4.58(t,J＝7.4Hz,2H),3.80(t,J＝7.4Hz,2H),3.60(s,2H)；EI-MS m/z:407[M+H]+。
实施例24
N-(5-((1-(2-(5-甲基噻吩-2-基)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基-6-甲基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例1的方法，用2-(5-甲基噻吩-2-基)氨基)乙基叠氮(104mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物134mg，收率58.0％。m.p.163.6-165.4℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.63(s,1H),8.40(s,1H),8.20(s,1H),7.78(s,1H),6.26(d,J＝7.5Hz,1H),5.67(d,J＝7.5Hz,1H),4.58(t,J＝7.4Hz,2H),3.80(t,J＝7.4Hz,2H),3.60(s,2H),2.92(s,3H),2.29(s,3H)；EI-MS m/z:417[M+H]+。
实施例25
N-(5-(1-(1-苯基乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用1-苯基乙基叠氮(104mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物151mg，收率62.8％。m.p.156.5-158.2℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.51(s,1H),9.21(t,J＝5.8Hz,1H),9.04(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.41–7.31(m,4H),6.04(q,J＝7.0Hz,1H),3.88(d,J＝5.7Hz,2H),1.94(d,J＝7.1Hz,3H)；EI-MS m/z:368[M+H]+。
实施例26
N-(5-(1-(1-(4-氯苯基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用1-苯基乙基叠氮(141mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物175mg，收率67.4％。m.p.204.2-205.7℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),12.41(s,1H),9.33(t,J＝6.0Hz,1H),9.01(s,1H),8.70(d,J＝1.8Hz,1H),7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.3Hz,2H),6.06(q,J＝7.1Hz,1H),3.98(d,J＝6.1Hz,2H),1.93(d,J＝7.1Hz,3H)；EI-MS m/z:399[M+H]+。
实施例27
N-(5-(1-(1-(4-氯苯基)丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用1-(4-氯苯基)丙基叠氮(156mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物175mg，收率64.5％。m.p.234.0-235.8℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.35(t,J＝6.2Hz,1H),9.07(s,1H),8.70(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(s,4H),5.81(t,J＝7.8Hz,1H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H),2.45–2.23(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；EI-MS m/z:416[M+H]+。
实施例28
N-(5-(1-(1-苯基)丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用1-苯基丙基叠氮(152mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物149mg，收率45.2％。m.p.210.3-211.4℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.35(t,J＝6.2Hz,1H),9.07(s,1H),8.70(s,1H),7.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(s,4H),7.18(m,1H),5.81(t,J＝7.8Hz,1H),3.98(d,J＝6.0Hz,2H),2.45–2.23(m,2H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)；EI-MS m/z:382[M+H]+。
实施例29
N-(5-(1-苯乙基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用1-苯乙基叠氮(149mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物158mg，收率59.2％。mp:203.4-205.0℃.NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.42(s,1H),9.28(t,J＝5.9Hz,1H),8.89(s,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,2H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.18(m,1H),4.58(t,J＝2.8Hz,2H),3.96(d,J＝5.9Hz,2H),2.87(t,J＝3.1Hz,2H)；EI-MS m/z:368[M+H]+。
实施例30
N-(5-(1-(4-氯苯乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用4-氯苯乙基叠氮(141mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物179mg，收率68.3％。m.p.189.4-191.3℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),12.40(s,1H),9.35(t,J＝6.1Hz,1H),8.80(s,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.77(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),4.69(t,J＝7.1Hz,2H),4.00(d,J＝6.1Hz,2H),3.23(t,J＝7.1Hz,2H)；EI-MS m/z:402[M+H]+。
实施例31
N-(5-(1-(3-(4-氯苯基)丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用3-(4-氯苯基)丙基叠氮(152mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物183mg，收率67.5％。mp:197.6-199.1℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),9.31(t,J＝6.0Hz,1H),8.88(s,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(d,J＝1.8Hz,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),4.45(t,J＝7.0Hz,2H),3.96(d,J＝6.0Hz,2H),2.63(t,J＝7.62Hz,2H),2.19(m,7.2Hz,2H)；EI-MS m/z:416[M+H]+。
实施例32
N-(5-(1-(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用甘氨酸乙酯盐酸盐代替甘氨酸甲酯盐酸盐，用(2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物95mg，收率33.8％。m.p.140.6-142.1℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.80(d,J＝1.3Hz,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.64(d,J＝1.3Hz,1H),7.39–7.33(m,2H),7.04–6.98(m,2H),4.03(s,2H),3.60(s,2H),1.55(s,6H)；EI-MS m/z:456[M+H]+。
实施例33
N-(5-(1-(2-(4-氯苯氧基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用2-(4-氯苯氧基)乙基叠氮(154mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物190mg，收率69.7％。m.p.232.4-234.1℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.44(s,1H),9.35(t,J＝6.2Hz,1H),8.94(s,1H),8.72(d,J＝1.7Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,2H),4.86(t,J＝4.9Hz,2H),4.46(t,J＝4.9Hz,2H),3.99(d,J＝6.1Hz,2H)；EI-MS m/z:418[M+H]+。
实施例34
N-(5-(1-(3-(4-氯苯氧基)丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用3-(4-氯苯氧基)丙基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物190mg，收率67.5％。m.p.248.0-249.7℃.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,2H),8.61(s,1H),7.73(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),4.61(t,J＝6.9Hz,2H),4.02(t,J＝5.9Hz,2H),3.59(d,J＝4.4Hz,2H),2.34(p,J＝6.5Hz,2H)；EI-MS m/z:432[M+H]+。
实施例35
N-(5-(1-(2-((4-氯苄)氧基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用(4-氯苄)氧基)乙基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物193mg，收率64.9％。m.p.198.2-199.5℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.82(d,J＝1.1Hz,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.41–7.35(m,2H),7.35–7.29(m,2H),4.54(t,J＝3.8Hz,2H),4.47(t,J＝1.0Hz,2H),3.81(t,J＝3.8Hz,2H),3.60(s,2H)；EI-MS m/z:432[M+H]+。
实施例36
N-(5-(1-(2-((4-氯苄)氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用2-((4-氯苄)氨基)乙基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物154mg，收率52.8％。m.p.172.4-173.1℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.82(d,J＝1.1Hz,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.39–7.28(m,4H),4.47(t,J＝4.4Hz,2H),4.25(s,1H),3.60(s,2H),3.03(t,J＝4.4Hz,2H),1.55(s,1H)；EI-MS m/z:431[M+H]+。
实施例37
N-(5-(1-((4-氯苯基)(环丙基)甲基-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，甘氨酸苄酯盐酸盐代替甘氨酸甲酯盐酸盐，用(4-氯苯基)(环丙基)甲基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物159mg，收率58.1％。m.p.187.0-188.1℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.92(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),7.69(d,J＝1.3Hz,1H),7.35(s,4H),5.36(d,J＝7.0Hz,1H),4.33(s,2H),0.87(h,J＝7.0Hz,1H),0.66–0.56(m,2H),0.49(ddd,J＝7.0,4.2,2.8Hz,2H)；EI-MSm/z:428[M+H]+。
实施例38
N-(5-(1-(1-(4-氯苯基)环丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用1-(4-氯苯基)环丙基叠氮(158mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物151mg，收率53.9％。m.p.203.9-204.7℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.11(d,J＝1.3Hz,1H),8.22–8.17(m,2H),7.63(s,1H),7.33–7.23(m,4H),3.60(s,2H),1.68–1.62(m,2H),1.43–1.37(m,2H)；EI-MS m/z:414[M+H]+。
实施例39
N-(5-(1-((4-氰基苯基)(环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用(4-氰基苯基)(环丙基)甲基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物151mg，收率51.2％。m.p.192.3-193.5℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.86(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.68–7.60(m,3H),7.55–7.48(m,2H),4.62(d,J＝12.3Hz,1H),4.40(p,J＝6.8Hz,1H),3.91(d,J＝12.5Hz,1H),3.27–3.17(m,1H),1.37(d,J＝6.9Hz,3H),1.31(d,J＝6.8Hz,3H)；EI-MS m/z:421[M+H]+。
实施例40
N-(5-(1-((4-氨基苯基)(环丙基)甲基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用(4-氨基苯基)(环丙基)甲基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物148mg，收率49.8％。m.p.167.4-168.1℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.91(d,J＝1.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.03(s,1H),7.71(d,J＝1.3Hz,1H),7.14–7.08(m,2H),6.58–6.52(m,2H),4.52–4.46(m,1H),4.36(s,2H),4.23(s,2H),1.02(h,J＝7.0Hz,1H),0.59–0.48(m,2H),0.42–0.31(m,2H)；EI-MS m/z:409[M+H]+。
实施例41
N-(5-(1-(3-(4-羟基苯氧基)丙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用3-(4-羟基苯氧基)丙基叠氮(158mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物156mg，收率57.3％。m.p.199.0-199.7℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.57(s,1H),8.81(d,J＝1.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.20(s,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),6.78–6.69(m,4H),4.30(t,J＝7.8Hz,2H),4.22(t,J＝7.5Hz,2H),3.60(s,2H),2.19(p,J＝7.7Hz,2H)；EI-MS m/z:414[M+H]+。
实施例42
N-(5-(1-(2-((1H-吲哚-6-基)氧基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用2-((1H-吲哚-6-基)氧基)乙基叠氮(164mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物150mg，收率52.3％。m.p.159.2-160.0℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.78(d,J＝1.3Hz,1H),8.57(s,1H),8.25–8.18(m,2H),7.68–7.63(m,2H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),7.11(d,J＝1.5Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),4.59–4.52(m,2H),4.45–4.38(m,2H),3.60(s,2H)；EI-MS m/z:424[M+H]+。
实施例43
N-(5-(1-(2-(苯并呋喃-6-氨基)乙基)-1H-1,2,3-三氮唑-4-基)-3-羟基吡啶甲酰)甘氨酸
按实施例4的方法，用2-(苯并呋喃-6-氨基)乙基叠氮(163mg,0.78mmol)替换相应取代叠氮反应物，得白色固体产物143mg，收率49.1％。m.p.204.2-205.9℃.1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.77(d,J＝1.3Hz,1H),8.61(s,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),6.95(d,J＝1.6Hz,1H),6.57(d,J＝7.5Hz,1H),4.58(t,J＝7.5Hz,2H),4.21(s,1H),3.80(t,J＝7.5Hz,2H),3.60(s,2H)；EI-MSm/z:424[M+H]+。

Claims (10)

1.通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002415327610000011
其中R1代表氢、卤素或甲基；
L代表位于Ar和N原子之间长度为1-4个原子长度的连接链，该连接链主链原子选自碳、氮或氧原子，且其中至少含有一个碳原子，其中连接链中的碳原子可任选被一个或两个C1-C3烷基或环丙基取代，或者连接链中的一个碳原子被-CH2CH2-取代，-CH2CH2-与所述碳原子形成环丙基；
Ar代表5-6个环成员的单环芳基或杂芳基，或8-10个环成员的双环芳基或杂芳基，其中杂芳基是指环成员中含有1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子的芳基；
R2代表位于Ar上任意取代的一个或多个取代基，取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷胺基、C1-C3酰胺基、C1-C3卤代烷基、卤素、氰基、羟基或氨基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中L代表
Figure FDA0002415327610000012
Figure FDA0002415327610000013
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar代表苯环。
4.权利要求1的化合物的制备方法，包括下列步骤：
Figure FDA0002415327610000021
其中R1、R2、L、Ar的定义同权利要求1；
其中R代表甲基、乙基或苄基；
第一步反应的催化剂为碘化亚铜和双四三苯基膦二氯化钯，第三步 反应的催化剂为五水硫酸铜、抗坏血酸钠、氧化亚铜或碘化亚铜。
5.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗脯氨酰羟化酶介导的疾病的药物中的应用。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备促进生成内源性促红细胞生成素的药物中的应用。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备稳定缺氧诱导因子α的药物中的应用。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗贫血症或缺血性疾病的药物的用途。
10.权利要求9的用途，其中贫血症是肾炎、肾损伤、类风湿性关节炎、风湿热、炎症性肠道疾病或肿瘤化疗引起的贫血症；缺血性疾病是缺血性脑卒中或心肌缺血相关疾病。
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