CN117616012A - Pparg反向激动剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

提供了式(I)的化合物；及其药学上可接受的盐和组合物，其可用于治疗与PPARG相关的多种病症。

Description

PPARG反向激动剂及其用途
相关申请
本申请要求2021年3月2日提交的美国临时申请号63/155,410的优先权权益，该临时申请的全部内容以引用方式并入本文。
背景技术
PPARγ(PPARG)是II型配体依赖性核激素受体(属于PPAR核受体亚家族)，其作为与类视黄醇X受体(RXR)的专性异二聚体起作用。PPARG主要在脂肪组织、结肠、巨噬细胞和尿路上皮的管腔层中表达。PPARG已知是脂肪生成的主要调节因子，其功能是调节脂肪细胞分化、脂肪酸储存和葡萄糖代谢。PPARG还已被证明在巨噬细胞的代谢和炎症中发挥重要作用，在其中，它由IL4诱导并控制谷氨酰胺代谢。在正常的尿路上皮中，PPARG对于其稳态和再生至关重要。
PPARG在癌症中的作用最初是从基因组研究中推断出来的，这些研究鉴定了滤泡性甲状腺癌中的PAX8-PPARG染色体重排。最近以来，人们发现PPARG在尿路上皮癌的管腔亚型中过表达并发生基因改变。这与长期使用PPARG激动剂与尿路上皮癌的发病率增加相关的报道是一致的。大多数尿路上皮癌为尿路上皮上皮癌，分为非肌层浸润性尿路上皮癌(NMIUC，70％)、肌层浸润性尿路上皮癌(MIUC，25％)或转移性尿路上皮癌(MUC，5％)。MIUC通常是从头诊断的，但也可能是由10％至20％的NMIUC病例最终进展所致。MIUC是一种异质性侵袭性疾病，局部疾病症者的五年生存率为60％，而远处转移患者的五年生存率低于10％。人们对NMIUC和MIUC的分子认识已显著提高，包括分子亚型与尿路上皮分化之间的关联。已经提出了几种MIUC分子类别，其中激活的PPARG签名在管腔亚型中特征显著。一线治疗为化疗，在不适用化疗的情况下或二线中有若干选择，但治疗选择有限，总生存率差。
需要开发有效的PPARG调节剂用于治疗癌症如NMIUC、MIUC和MUC及相关的病症。
发明内容
本文提供了具有式I的化合物：
及其药学上可接受的盐和组合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、q和r为如本文所述。在一个方面，所公开的式I的化合物及其药学上可接受的盐调节PPARG(例如，作为激动剂如反向激动剂)，并可用于多种治疗应用中，例如用于治疗癌症。因此，包括它们用于治疗对PPARG的抑制有反应的疾病的用途。
还包括包含所公开的式I的化合物和所述化合物的药学上可接受的盐的药物组合物，以及它们的制备方法。
具体实施方式
1.化合物的一般性描述
在第一实施方案中，本文提供了式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为氢、卤素、(C1-C4)烷基或羟基；
R2为卤素；
R3为氰基或硝基；
R4为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
R5为卤素、卤代(C1-C4)烷基或氰基；
R6为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或氰基；
R7为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基C(O)Ra、-(C1-C4)烷基C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(C1-C4)烷基C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C4)烷基NRaRb、-C(O)NRaSO3H、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(S)ORb、-NRcC(O)NaRb、-NRcC(S)NRaRb、-NRcS(O)2NRaRb、-C(S)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRaRb、-NRaC(S)Rb、-SRa、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代；
R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基、氧代、氰基、-(C1-C4)烷基ORd、-(C1-C4)烷基C(O)Rd、-(C1-C4)烷基C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-(C1-C4)烷基C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-NRdRe、-(C1-C4)烷基NRdRe、-C(O)NRdSO3H、-NRdC(O)Re、-NRdC(O)ORe、-NRdC(S)ORe、-NRfC(O)NdRe、-NRfC(S)NRdRe、-NRfS(O)2NRdRe、-C(S)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)Rd、-C(S)ORd、-C(S)NRdRe、-NRdC(S)Re和–SRd；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢或(C1-C4)烷基；并且
q和r各自独立地为0或1。
2.定义
在连用来描述可能具有多个连接点的化学基团时，连字符(-)表示该基团与定义它的变量的连接点。例如，-NRbC(O)ORc和-NRbC(S)ORc意指该基团的连接点在氮原子上。
术语“卤代”和“卤素”是指选自氟(氟代、-F)、氯(氯代、-Cl)、溴(溴代、-Br)和碘(碘代、-I)的原子。
术语“烷基”在单独使用或作为较大部分如“卤代烷基”等的一部分使用时指的是饱和直链或支链一价烃基团。
“烷氧基”指的是通过氧连接原子连接的烷基基团，由-O-烷基表示。例如，“(C1-C4)烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。
术语“卤代烷基”包括单、多和全卤代烷基基团，其中卤素独立地选自氟、氯、溴和碘。
“卤代烷氧基”为经由氧原子与另一个部分连接的卤代烷基基团，例如，–OCHF2或–OCF3。
术语氧代指的是基团＝O。
单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“5-至7-元杂芳基”是指含有1-4个选自N、O和S的杂原子的5-至7-元芳族基团。单环杂环基包括例如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、三嗪基、四嗪基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。杂芳基基团上的任选取代基可以存在于任何可取代位置上并包括例如连接杂芳基的位置。
术语“4-至6-元杂环基”指的是含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的4-至6-元饱和或部分不饱和杂环状环。杂环基环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基。单环饱和或部分不饱和杂环基团的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、氧杂环丁烷基、二氧戊环基、吗啉基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基和四氢嘧啶基。杂环基基团上的任选取代基可以存在于任何可取代位置上并包括例如连接杂环基的位置。
所公开的化合物可以以一种或多种互变异构形式存在，如下面那些，并包括在本文中。
术语“受试者”和“患者”可以互换使用，并且指的是需要治疗的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。通常，受试者为需要治疗的人。
术语“抑制(inhibit、inhibition或inhibiting)”包括生物活性或过程的基线活性的降低。
如本文所用，术语“治疗(treatment、treat和treating)”是指逆转、减轻、延迟如本文所述疾病或病症或其一种或多种症状的发作或抑制其进展。在一些方面，可以在一种或多种症状已出现之后施用治疗，即，治疗性治疗。在其他方面，可以在没有症状的情况下施用治疗。例如，可以在症状出现之前对易感个体施用治疗(例如，根据症状史和/或根据暴露于特定生物体或其他易感因素)，即，预防性治疗。症状消退后也可以继续治疗，例如以延迟其复发。
术语“药学上可接受的载体”是指不破坏与其一起配制的化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本文描述的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
对于在药物中的使用，本文描述的化合物的盐是指无毒的“药学上可接受的盐”。药学上可接受的盐形式包括药学上可接受的酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。本文描述的化合物的合适的药学上可接受的酸加成盐包括例如无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸和硫酸)和有机酸(如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。具有酸性基团如羧酸的本教导的化合物可以与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的碱性盐包括例如铵盐、碱金属盐(如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(如镁盐和钙盐)。具有季铵基团的化合物还含有抗衡阴离子，如氯离子、溴离子、碘离子、乙酸根、高氯酸根等。此类盐的其他实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐以及与氨基酸如谷氨酸的盐。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指将引起受试者期望的或有益的生物或医学反应的本文所述化合物的量，例如，0.01-100mg/kg体重/天之间的剂量。
3.化合物
在第二实施方案中，式I的化合物为式II：
或其药学上可接受的盐，其中变量为如上文针对式I所述。
在第三实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R2为氯，其中剩余的变量为如上文针对式I所述。
在第四实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R3为氰基，其中剩余的变量为如上文针对式I或第三实施方案所述。
在第五实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R1为氢、氟、羟基或甲基，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三或第四实施方案所述。或者，作为第五实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R1为氢、氟、羟基或甲基，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三或第四实施方案所述。又或者，作为第五实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R1为氢，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三或第四实施方案所述。
在第六实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R5为卤素或氰基，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四或第五实施方案所述。或者，作为第六实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R5为卤素，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四或第五实施方案所述。又或者，作为第六实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R5为氯或氟，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四或第五实施方案所述。又或者，作为第六实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R5为氟，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四或第五实施方案所述。
在第七实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，q为1，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五或第六实施方案所述。
在第八实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，r为1，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。或者，作为第八实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，r为0，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。
在第九实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为卤素，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。或者，作为第九实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R6为氟，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六或第七实施方案所述。
在第十实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-C(O)NRaRb、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所述。或者，作为第十实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-C(O)NRaRb、苯基、吡啶基、吡唑基和氧杂环丁烷基，其中所述苯基、吡啶基、吡唑基和氧杂环丁烷基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所述。又或者，作为第十实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基C(O)NRaRb、-(C1-C4)烷基C(O)ORa、-C(O)NRaRb、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所述。又或者，作为第十实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基C(O)NRaRb、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基C(O)ORa、-C(O)NRaRb、氮杂环丁烷基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢哒嗪基、哒嗪基、咪唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、嘧啶基和氧杂环丁烷基，其中所述氮杂环丁烷基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢哒嗪基、哒嗪基、咪唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、嘧啶基和氧杂环丁烷基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六、第七、第八或第九实施方案所述。
在第十一实施方案中，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、氧代和氰基，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案所述。或者，作为第十一实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R8为卤代(C1-C4)烷基，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案所述。又或者，作为第十一实施方案的一部分，在式I或II的化合物或其药学上可接受的盐中，R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORd、-(C1-C4)烷基NRdRe、-(C1-C4)烷基C(O)ORd、卤代(C1-C4)烷氧基、-C(O)ORd、-(C1-C4)烷基C(O)NRdRe、-C(O)NRdRe、氧代、氰基、-C(O)Rd、-NRdRe和-S(O)2Rd，其中剩余的变量为如上文针对式I或者第三、第四、第五、第六、第七、第八、第九或第十实施方案所述。
具有式I和II的化合物将在实施例中进一步公开并包括在本公开中。包括其药学上可接受的盐以及中性形式。
4.用途、制剂和施用
本文描述的化合物和组合物通常可用于调节PPARG的活性。在一些方面，本文描述的化合物、药学上可接受的盐和药物组合物抑制PPARG的活性。在一些方面，本文公开的化合物和药学上可接受的盐为PPARG的激动剂。在一些方面，本文公开的化合物和药学上可接受的盐为PPARG的激动剂。在一些方面，本文公开的化合物和药学上可接受的盐为PPARG的反向激动剂。在一个方面，“反向激动剂”是指与激动剂结合相同的受体结合位点(例如，核受体如PPARG的结合位点)并且不仅拮抗激动剂的作用而且还通过抑制自发受体信号传导(当存在时)而发挥相反作用的药剂。
在一些方面，本文公开的化合物和药学上可接受的盐克服了由PPARG活性的改变(突变、扩增或过表达)或由RXRA激活突变导致的PPARG功能的激活状态。在一些方面，本文公开的化合物和药学上可接受的盐将抑制状态(NCOR1募集)增加至比先前公开的PPARG调节剂(如现有的反向激动剂)更高的程度。这样的结果甚至出现在突变环境中。参见例如实施例部分中定性评估HT1197中NCOR1募集和PPARG靶基因抑制的表格。
在一些方面，本文描述的化合物和药物组合物可用于治疗与PPARG功能相关的病症。因此，本文提供了治疗与PPARG功能相关的病症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物用于制造用于治疗与PPARG功能相关的病症的药物的用途。还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含所公开的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物，其用于治疗与PPARG相关的病症。
在一个方面，与PPARG相关的病症为癌症。在一些方面，癌症与上调的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)信号传导通路相关。在一些方面，上调的PPAR信号传导通路与一种或多种选自以下的基因增加的表达相关：Uroplakin 1A(UPK1A)、Uroplakin IB(UPK1B)、Uroplakin(UPK2)、角蛋白20(KRT20)、GATA结合蛋白3(GAT A3)、核受体辅阻遏物1(NCORl)、核受体辅阻遏物2(NCOR2)、脂肪酸结合蛋白4(FABP4)、Forkhead Box Al(FOXA1)、CD36分子(CD36)、酰基-CoA氧化酶1(ACOX1)、3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA合酶2(HMGCS2)、酰基-CoA合成酶长链家族成员5(ACSL5)、花生四烯酸酯5-脂肪氧合酶(ALOX5)、酰基-CoA合成酶长链家族成员1(ACSL1)和血管生成素样4(ANGPTL4)。
在一些方面，由本文所述的化合物、其药学上可接受的盐和药物组合物治疗的癌症选自乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、睾丸癌、尿路上皮癌(例如，非肌层浸润性尿路上皮癌、肌层浸润性尿路上皮癌、转移性尿路上皮癌)、皮肤癌、黑色素瘤、结肠癌、肾脏癌、脑癌和造血癌(例如，淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病)。在一个方面，由本文所述的化合物、其药学上可接受的盐和药物组合物治疗的癌症为尿路上皮癌如非肌层浸润性尿路上皮癌、肌层浸润性尿路上皮癌和转移性尿路上皮癌。
涵盖除癌症之外的其他用途并包括例如代谢疾病(例如，骨质疏松、脊柱炎、关节病、肥胖症、I型和II型糖尿病)、脂质代谢病症、胰腺炎、葡萄糖代谢病症、糖尿病神经病变、糖尿病并发症、高尿酸血症、骨质疏松、脊柱炎、关节病、炎症性疾病(例如，炎症性皮肤疾病如牛皮癣、特应性皮炎、湿疹、寻常痤疮、其他皮炎和瘙痒)、肺部病症(例如，哮喘和慢性阻塞性肺病)、自身免疫性疾病、神经退行性疾病(例如，多发性硬化症、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病)、心血管疾病(例如，选自动脉粥样硬化、静脉和动脉闭塞性疾病)、侵入性手术后的再狭窄、心肌病、心肌纤维化、充血性心力衰竭、肿瘤性疾病中的血管生成和新血管形成以及肾脏疾病。
在某些方面，本文描述的药物组合物被配制用于施用于需要这样的组合物的患者。本文描述的药物组合物可以经口、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式药盒施用。如本文所用，术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，组合物经口、腹膜内或静脉内施用。本文所述的药物组合物的无菌注射形式可以是水性或油质混悬剂。这些混悬剂可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。
在一些方面，药物组合物经口施用。
对于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所采用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、联合用药、治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重程度。组合物中本文描述的化合物的量还将取决于药物组合物中的特定化合物。
实施例
化学合成
下面的代表性实施例旨在帮助说明本公开，而不旨在也不应被解释为限制本发明的范围。
除非另有说明，否则所用的一般起始材料均自商业来源获得或在其他实施例中制备。
化合物的制备
本文要求保护的化合物按照以下方案中概述的程序制备。
方案1.
喹诺酮类如S5可通过方案1中示出的一般合成方法制备。通过在有机溶剂如二氯甲烷中用乙腈、三氯化硼、三氯化铝和HCl处理，可以由苯胺S1制得式S2的化合物。在有机溶剂如THF中用碱如氢化钠处理乙酰苯胺S2并用酰氯S3处理，得到式S4的中间体。然后可以通过在有机溶剂如二噁烷中在升高的温度下用碱如氢氧化钠处理来由S4制备喹诺酮类如S5。酰氯S3可以由相应的酸通过在有机溶剂如二氯甲烷中用亚硫酰氯或草酰氯处理来制备。
方案2.
喹诺酮类如S5也可以通过如方案2中所示的一般合成方法来制备。在有机溶剂如乙酸中用NIS或NBS处理，可以由苯胺S1制得2-卤代-苯胺如S6。通过用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷和钯催化剂如Pd(PPh3)4在有机溶剂如甲苯中在升高的温度下处理并然后用酸性水溶液如盐酸处理，可以由2-卤素-苯胺S6制得式S2的化合物。在有机溶剂如THF中用碱如氢化钠处理乙酰苯胺S2并用酰氯S3处理，得到式S4的中间体。然后可以通过在有机溶剂如二噁烷中在升高的温度下用碱如氢氧化钠处理来由S4制备喹诺酮类如S5。酰氯S3可以由相应的酸通过在有机溶剂如二氯甲烷中用亚硫酰氯或草酰氯处理来制备。
方案3.
喹诺酮类如S5也可以通过如方案3中所示的一般合成方法制备。在有机溶剂如THF中用碱如氢化钠NaH对2-卤代苯胺S6去质子化并用酰氯S4处理，得到中间体S7。在有机溶剂如甲苯中用三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷和钯催化剂如Pd(PPh3)4处理、然后用酸水溶液处理，可以将S7转化为S4。然后可以通过在有机溶剂如二噁烷中在升高的温度下用碱如氢氧化钠处理来由S4制备喹诺酮类如S5。
方案4.
喹诺酮类如S5也可以通过如方案4中所示的一般合成方法制备。可以使用S8的各种钯催化交叉偶联来制备取代的乙酰苯胺中间体S2。在有机溶剂如THF中用碱如氢化钠处理S2并用酰氯S3处理，得到式S4的中间体。然后可以通过在有机溶剂如二噁烷中在升高的温度下用碱如氢氧化钠处理来由S4制备喹诺酮类如S5。
方案5.
喹诺酮类如S5也可以通过如方案5中所示的一般合成方法制备。可以使用S9的各种钯催化交叉偶联来制备取代的乙酰苯胺中间体S2。在有机溶剂如THF中用碱如氢化钠处理S2并用酰氯S3处理，得到式S4的中间体。然后可以通过在有机溶剂如二噁烷中在升高的温度下用碱如氢氧化钠处理来由S4制备喹诺酮类如S5。
方案6.
喹诺酮类如S13可通过如方案6中所示的一般合成方法制备。用胺处理S10提供中间体S11，该中间体可以使用本文描述的方法转化为中间体S12和喹诺酮S13。
起始材料的制备
2,6-二氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-胺：
向4-溴-3,5-二氟-苯胺(1.0g,4.8mmol,1.0当量)和4-(三氟甲基)苯基]硼酸(1.37g,7.21mmol,1.5 1.0当量)在二噁烷(9mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(392mg,480μmol,0.1eq)和K2CO3(1.99g,14.4mmol,3.0 1.0当量)。将混合物于80℃搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物并用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(1.2g,收率91％)。LCMS:[M+H]+(C13H8F5N)的计算要求m/z＝274.1，实测m/z＝274.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.55(d,J＝8.2Hz,2H),6.34-6.27(m,2H),4.00(br s,2H)。
4-氨基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈：
向4-氨基-2-(三氟甲基)苯甲腈(1.0g,5.37mmol,1.0当量)在THF(10mL)和MeOH(10mL)中的溶液中加入NIS(1.2g,5.37mmol,1.0当量)和4-甲基苯磺酸水合物(1.02g,5.37mmol,1.0 1.0当量)。将混合物于20℃搅拌16小时。减压浓缩反应，并用乙酸乙酯(3×20mL)和H2O(20mL)萃取残余物。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:EtOAc＝100:1至10:1)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g,收率78％)。LCMS:[M+H]+(C8H4F3IN2)的质量计算要求m/z＝312.9，实测m/z＝312.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H),6.99(s,1H),4.89(br s,2H)。
2-溴-3,5-二氟-4-(吡啶-4-基)苯胺
步骤1，3,5-二氟-4-(吡啶-4-基)苯胺：该材料以与针对2,6-二氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-胺所述类似的方式使用4-吡啶基硼酸作为起始材料制备。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67-8.61(m,2H),7.38(dd,J＝1.6,4.6Hz,2H),6.38-6.23(m,2H),4.07(br s,2H)。
步骤2，2-溴-3,5-二氟-4-(吡啶-4-基)苯胺：于-5℃向3,5-二氟-4-(吡啶-4-基)苯胺(850mg,4.1mmol,1.0当量)在THF(10mL)中的溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(660mg,3.7mmol,0.9当量)。将混合物于-5℃搅拌16小时。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物。用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱法(3:1至1:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(1.0g,收率85.1％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.67(d,J＝5.0Hz,2H),7.41-7.33(m,2H),6.45(dd,J＝1.8,11.4Hz,1H),4.56(br s,2H)。
1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)吡咯烷-2-酮
步骤1，1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮：于0℃在N2下向吡咯烷-2-酮(1.43mL,18.6mmol,1.1当量)在DMF(10mL)中的混合物中加入NaH(1.22g,30.4mmol,1.8当量；60％分散体)。将混合物于0℃搅拌20分钟，然后于0℃向混合物中加入1,2,3-三氟-5-硝基苯(3.0g,16.9mmol,1当量)。将混合物于0℃搅拌并搅拌3小时。将反应混合物倒到饱和NH4Cl水溶液(20mL)中并用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(10:1至5:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.5g,收率85％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09-8.01(m,2H),3.87(t,J＝7.0Hz,2H),2.62-2.55(m,2H),2.32(quin,J＝7.6Hz,2H)。
步骤2，1-(4-氨基-2,6-二氟苯基)吡咯烷-2-酮：于20℃在N2下向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)吡咯烷-2-酮(1.5g,6.19mmol,1.0当量)在EtOH(4mL)和水(1mL)中的混合物中加入铁(0)(1.73g,30.9mmol,5.0当量)和NH4Cl(1.66g,30.9mmol,5.0当量)。将混合物于80℃搅拌2小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物倒到水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(2×20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(950mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.36-6.22(m,2H),3.74-3.65(m,2H),2.57-2.48(m,2H),2.23(quin,J＝7.6Hz,2H)。
2-溴-3,5-二氟-6-甲基苯胺
步骤1，N-(4,6-二氟-3-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺：于0℃在N2下向N-(2,4-二氟-5-甲基苯基)乙酰胺(1.5g,8.1mmol,1.0当量)在H2SO4(15mL)中的混合物中逐滴加入HNO3(1.1mL,24.3mmol,3.0当量)和H2SO4(1.5mL)的混合物。将混合物于20℃搅拌1小时。将反应混合物倒到冰冷水(40mL)中，过滤沉淀出的固体并用水(2×100mL)洗涤。将固体残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中并用NaHCO3水溶液(2×40mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(100:1至20:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.4g,收率75％)。LCMS[M+1]＝231.0。
步骤2，4,6-二氟-3-甲基-2-硝基苯胺：于20℃在N2下向N-(4,6-二氟-3-甲基-2-硝基苯基)乙酰胺(1.4g,6.1mmol,1.0当量)在MeOH(5.0mL)中的混合物中逐滴加入HCl(12M,9.8mL,19.3当量)。将混合物于90℃搅拌16小时。将残余物倒到冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(50:1至10:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.1g,收率92％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.01(dd,J＝8.8,10.2Hz,1H),4.99(br s,2H),2.34(dd,J＝1.2,2.4Hz,3H)。
步骤3，2-溴-1,5-二氟-4-甲基-3-硝基苯：于20℃在N2下向4,6-二氟-3-甲基-2-硝基苯胺(1.1g,5.85mmol,1.0当量)和CuBr2(2.61g,11.7mmol,548uL,2.0当量)在MeCN(15mL)中的混合物中一次性加入亚硝酸叔丁酯(2.78mL,23.4mmol,4.0当量)。将混合物于20℃搅拌16小时。过滤混合物并减压浓缩，然后倒到DCM中并过滤。真空浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法(50:1至10:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g,收率88％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.06(t,J＝8.4Hz,1H),2.28-2.22(m,3H)。
步骤4，2-溴-3,5-二氟-6-甲基苯胺：于20℃在N2下向2-溴-1,5-二氟-4-甲基-3-硝基苯(1.3g,5.2mmol,1.0当量)在EtOH(13mL)和水(6.5mL)中的混合物中一次性加入NH4Cl(1.4g,25.8mmol,5.0当量)和铁(0)(2.0g,36.1mmol,7.0当量)。将混合物于80℃搅拌2小时。过滤混合物并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(50:1至20:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(650mg,收率57％)。LCMS[M+1]＝223.8。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.35(t,J＝9.2Hz,1H),4.33(br s,2H),2.09(s,3H)。
1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮：
步骤1，1-(2-氨基-4,6-二氟苯基)乙烷-1-酮：于0℃向BCl3(55.4mL,426mmol,1.1当量)的溶液中逐滴加入3,5-二氟苯胺(49.9g,426mmol,1.1eq)在DCE(850mL)中的溶液，15分钟加完，将温度保持在0-10℃之间。向混合物中逐滴加入乙腈(61.14mL,1.16mol,3.0当量)，2-3分钟加完，然后逐份加入AlCl3(56.80g,426.00mmol,1.1当量)，10分钟加完，在添加两种试剂的过程中均将温度保持在0-10℃之间。然后让混合物于80℃回流16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃，然后用4N HCl(500mL)淬灭反应。将混合物于80℃搅拌2小时。用DCM(3×400mL)萃取反应混合物。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(45g,收率67.7％,纯度99.7％)。LCMS[M+1]＝172.1。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.3-6.7(m,2H),6.1-6.2(m,2H),2.6-2.6(m,3H)。
步骤2，1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮：于20℃在N2下向1-(2-氨基-4,6-二氟-苯基)乙酮(40g,234mmol,1.0当量)在DCM(400mL)中的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(45.8g,257mmol,1.1当量)。将混合物于20℃搅拌2小时。将反应混合物倒到水(50mL)中并用DCM(3×200mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(20:1至12:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(29.9g,收率47％)。LCMS[M+1]＝249.9/251.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.71-6.46(m,2H),6.26(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),2.60(d,J＝8.6Hz,3H)。
1-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘-苯基)乙酮：向1-(2-氨基-4,6-二氟-苯基)乙酮(10.0g,58.4mmol,1.0当量)在DCM(100mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(14.4g,64.2mmol,1.1当量)。将混合物于20℃搅拌16小时。用水(100mL)稀释反应混合物并用DCM(2×200mL)萃取。合并有机层，用盐水300mL洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过硅胶柱色谱法(0-33％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(6.5g,收率37％)。LCMS[M+1]＝297.7。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.70-6.43(m,2H),6.26(dd,J＝1.8,9.6Hz,1H),2.61(d,J＝9.0Hz,3H)。
1-[6-氨基-2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基] 乙酮：于20℃在N2下向1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟-苯基)乙酮(10g,39.99mmol,1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(30.47g,119.98mmol,3当量)在甲苯(200mL)中的混合物中加入KOAc(7.85g,79.99mmol,2当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[3-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(944.01mg,1.20mmol,0.03当量)。将混合物于80℃搅拌5小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到粗产物，该粗产物通过硅胶柱色谱法(50:1至15:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(5.5g,收率46.1％)。LCMS[M+1]＝298.1和216.1(硼酸MS)。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.21(dd,J＝1.2,11.6Hz,1H),2.53(d,J＝8.8Hz,3H),1.33(s,12H)。
1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(氧杂环丁烷-3-基)苯基)乙烷-1-酮：向1-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘苯基)乙烷-1-酮(200mg,673μmol,1.0当量)和3-碘氧杂环丁烷(124mg,673μmol,1.0当量)在DME(2mL)中的溶液中加入NiCl2·乙二醇二甲醚(740ug,3.3μmol,0.005当量)、Na2CO3(143mg,1.3mmol,2当量)、4,4′-二-叔-丁基-2,2′-二吡啶基(903ug,3.3μmol,0.005当量)、三(三甲基甲硅烷基)硅烷(208uL,673μmol,1.0当量)和双[3,5-二氟-2-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]苯基]铱(1+)-4-叔-丁基-2-(4-叔-丁基-2-吡啶基)吡啶六氟磷酸盐(7.6mg,6.7μmol,0.01当量)。将混合物于20℃搅拌2小时。用水(10mL)稀释残余物，并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(5:1至1:1，石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(120mg,收率78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.60-6.23(m,1H),6.16(dd,J＝1.8,12.1Hz,1H),5.07-4.96(m,2H),4.96-4.86(m,2H),4.63-4.42(m,1H),2.58(d,J＝8.8Hz,3H)。
1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(甲氧基甲基)苯基)乙烷-1-酮：向1-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘苯基)乙烷-1-酮(1.5g,5.0mmol,1.0当量)和三丁基(甲氧基甲基)锡烷(5.0g,15.1mmol,3.0当量)在DMF(2mL)中的溶液中加入[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯-二环己基-[3-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(397mg,505μmol,0.1当量)。将混合物于100℃搅拌16小时。用水稀释反应并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取水性混合物。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(10:1至2:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(770mg,收率71％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.69-6.37(m,2H),6.16(dd,J＝1.8,11.2Hz,1H),4.48-4.39(m,2H),3.43-3.33(m,3H),2.60(d,J＝8.8Hz,3H)。
3,5-二氟-2-碘-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺
步骤1，1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑：于20℃在N2下向3,4,5-三氟硝基苯(2g,11.3mmol,1.0当量)和1H-吡唑(768.9mg,11.3mmol,1.0当量)在DMSO(15mL)中的混合物中加入K2CO3(2.34g,16.9mmol,1.5当量)。将混合物于20℃搅拌16小时。将混合物倒到水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(3×100mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物加MTBE(3×50mL)研磨，得到呈白色固体的标题化合物(1.7g,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.39-8.32(m,2H),8.22(s,1H),7.91(d,J＝1.6Hz,1H),6.65(t,J＝2.2Hz,1H)。
步骤2，3,5-二氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺：于20℃在N2下向1-(2,6-二氟-4-硝基苯基)-1H-吡唑(500mg,2.22mmol,1.0当量)在EtOH(5mL)和水(1mL)中的混合物中加入NH4Cl(594mg,11.1mmol,5.0当量)和铁(0)(620mg,11.1mmol,5.0当量)。将混合物于80℃搅拌2小时。过滤反应混合物并减压浓缩。残余物用水(3×10mL)洗涤，得到呈黄色固体的标题化合物(600mg,粗品)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.71(t,J＝2.0Hz,2H),6.49(t,J＝2.0Hz,1H),6.39-6.27(m,2H)。
步骤3，3,5-二氟-2-碘-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺：于20℃在N2下向3,5-二氟-4-(1H-吡唑-1-基)苯胺(320mg,1.64mmol,1.0当量)在乙酸(1mL)中的混合物中加入N-碘代琥珀酰亚胺(350mg,1.56mmol,0.95当量)。将混合物于20℃搅拌2小时。将残余物倒到饱和NaHCO3水溶液(20mL)中。用乙酸乙酯(2×40mL)萃取水性混合物。合并有机层，用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(10:1至5:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈淡黄色固体的标题化合物(450mg,收率85.5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(d,J＝1.8Hz,1H),6.77-6.51(m,1H),6.46(t,J＝2.2Hz,1H),6.19(s,2H)。
1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(1-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯基)乙 烷-1-酮：向2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙烷-1-醇(885mg,4.0mmol,2当量)和1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-酮(600mg,2.0mmol,1当量)在二噁烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中加入K2CO3(837mg,6.0mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(165mg,202μmol,0.1当量)。将混合物于80℃搅拌16小时。用水(20mL)稀释反应并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(1:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(160mg,收率26％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.84(br d,J＝6.8Hz,2H),7.56-7.45(m,1H),6.52-6.32(m,2H),6.30-6.20(m,1H),3.85(s,2H),2.64(d,J＝8.8Hz,3H),1.61(s,6H)。
4-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯：该材料以与针对3'-乙酰基-4'-氨基-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲腈所述类似的方式制备。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ6.17(d,J＝1.8Hz,1H),5.73(br s,1H),4.06(q,J＝2.8Hz,2H),3.62(t,J＝5.6Hz,2H),2.57(d,J＝8.8Hz,3H),2.36(br s,2H),1.50(s,9H)。
4-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：于20℃在N2下向4-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(500mg,1.4mmol,1当量)在MeOH(5mL)中的溶液中加入10％的Pd/C(100mg,100μmol,0.07当量)。对悬浮液真空脱气并用H2吹扫若干次。混合物在H2气氛(15psi)下于20℃搅拌2小时。通过硅藻土垫过滤悬浮液并用MeOH(3×10mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈棕色固体的标题化合物(500mg,粗品)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.12(dd,J＝1.6,12.4Hz,1H),4.23(br d,J＝12.4Hz,2H),2.99(tt,J＝3.4,12.4Hz,1H),2.76(br t,J＝12.6Hz,2H),2.57(d,J＝9.1Hz,3H),2.05-1.88(m,2H),1.65(br d,J＝13.4Hz,2H),1.54-1.43(m,9H)。
3-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯
步骤1，(E)-3-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)丙烯酸乙酯：向1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮(0.9g,3.60mmol,1.0当量)和(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯(2.03g,9.00mmol,2.5当量)在二噁烷(12mL)和水(4mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(294mg,360μmol,0.1当量)和K2CO3(1.49g,10.8mmol,3.0当量)。将混合物于100℃在N2下搅拌8小时。将反应混合物倒到水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(10:1至3:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(0.7g,收率72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11-7.82(m,2H),7.52(d,J＝16.4Hz,1H),6.51(d,J＝13.8Hz,1H),6.34(d,J＝16.4Hz,1H),4.18(q,J＝7.2Hz,2H),2.54(s,3H),1.25(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2，3-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)丙酸乙酯：
向(E)-3-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)丙烯酸乙酯(700mg,2.60mmol,1.0当量)在EtOH(5mL)和THF(5mL)中的溶液中加入10％的Pd/C(100mg)。混合物在H2气氛(15psi)下于20℃搅拌16小时。过滤并浓缩反应混合物。残余物通过硅胶色谱法(10:1至3:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(600mg,收率85％)。LCMS[M+1]＝272.1。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43(br s,2H),6.47-6.28(m,1H),4.04(q,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.67(m,2H),2.48(d,J＝8.6Hz,5H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
4-氨基-2,6-二氟-3-碘-N-甲基苯甲酰胺
步骤1，4-氨基-2,6-二氟-3-碘苯甲酸甲酯
于20℃向4-氨基-2,6-二氟苯甲酸甲酯(3.8g,20.4mmol,1.0当量)在乙酸(40mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(4.8g,21.4mmol,1.0当量)。然后将反应混合物于10℃搅拌0.5小时。用饱和Na2S2O3水溶液(50mL)淬灭混合物。用乙酸乙酯萃取水层。有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(5.5g,粗品)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.60-6.49(m,2H),6.43(dd,J＝1.4,13.3Hz,1H),3.77(s,3H)。
步骤2，4-氨基-2,6-二氟-3-碘-N-甲基苯甲酰胺：
将4-氨基-2,6-二氟-3-碘苯甲酸甲酯(1g,3.1mmol,1当量)在甲胺(22.0mL,319mmol,100当量；在水中的40％溶液)中的溶液于20℃搅拌1小时。用H2O(15mL)稀释混合物并用EA(2×20mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过硅胶柱色谱法(80:1至20:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(800mg,收率80％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.45-6.37(m,1H),2.87(s,3H)。
5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,3-二氟苯 甲酸
步骤1，3'-乙酰基-4'-氨基-2',4,5,6'-四氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯：向5-溴-2,3-二氟苯甲酸甲酯(500mg,2.0mmol,1当量)、1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-酮(888mg,3.0mmol,1.5当量)和K3PO4(846mg,3.9mmol,2当量)在水(2mL)和THF(8mL)中的溶液中加入[1,1′-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(129.8mg,199μmol,0.1当量)。将反应混合物于80℃搅拌2小时。将反应混合物倒到水(5mL)中并搅拌2分钟。用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(15:1至5:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(400mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 7.72-7.78(m,1H)7.38-7.46(m,1H)6.26(dd,J＝11.6,1.53Hz,1H)3.93-4.00(m,3H)2.60(d,J＝8.8Hz,3H)。
步骤2，3'-乙酰基-4'-(2-氯-5-氰基苯甲酰氨基)-2',4,5,6'-四氟-[1,1'-联 苯]-3-甲酸甲酯：于0℃在N2下向3'-乙酰基-4'-氨基-2',4,5,6'-四氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(240mg,703μmol,1.0当量)在THF(2mL)中的混合物中加入NaH(28.1mg,703μmol,1.0当量；在油中的60％分散体)。将混合物于20℃搅拌2分钟，然后在N2下加入2-氯-5-氰基苯甲酰氯(168.8mg,843.9μmol,1.2当量)。将混合物于20℃搅拌16小时。将反应混合物倒到饱和NH4Cl水溶液(20mL)中。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物于20℃加乙酸乙酯(3×1mL)研磨2分钟，过滤并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(120mg,237.7μmol,收率33.8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝11.23(s,1H),8.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.06(dd,J＝2.0,8.4Hz,2H),7.94-7.81(m,2H),7.64-7.52(m,1H),3.91(s,3H),2.58(d,J＝3.8Hz,3H)。
步骤3，5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,3- 二氟苯甲酸：于20℃在N2下向3'-乙酰基-4'-(2-氯-5-氰基苯甲酰氨基)-2',4,5,6'-四氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(110mg,217.9μmol,1当量)在二噁烷(3mL)中的混合物中加入LiOH(10.4mg,435.8μmol,2当量)。将混合物于110℃搅拌2小时。加入另外的LiOH(5.2mg,217.9μmol,1当量)并将反应于110℃再搅拌2小时。将反应混合物倒到水(5mL)中并用乙酸乙酯(2×5mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物加乙酸乙酯(3×1mL)研磨，过滤，并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(65mg,收率67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.22(t,J＝2.6Hz,1H)8.02-8.10(m,1H)7.90(d,J＝8.4Hz,1H)7.39-7.50(m,3H)7.26-7.32(m,1H)。
5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,4-二氟苯 甲酸：该材料使用与针对5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,3-二氟苯甲酸所述相同的合成程序制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.16-8.08(m,1H),7.98-7.76(m,3H),7.73-7.65(m,1H),7.39-7.22(m,1H)。
4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)皮考啉酸：该材料使用与针对5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,3-二氟苯甲酸所述相同的合成程序制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(br d,J＝4.8Hz,1H),7.41(br d,J＝10.8Hz,1H),6.24-6.17(m,1H)。
6-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)皮考啉酸：该材料使用与针对5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,3-二氟苯甲酸所述相同的合成程序制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.3(s,1H),8.86(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(br d,J＝4.8Hz,1H),7.41(br d,J＝10.8Hz,1H),6.24-6.17(m,1H)。
5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2-(三氟甲 基)苯甲酸：该材料使用与针对5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,3-二氟苯甲酸所述相同的合成程序制备。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.41-13.33(m,1H),12.60-11.96(m,1H),8.27(s,1H),8.10(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-7.91(m,2H),7.90-7.83(m,1H),7.28(d,J＝9.9Hz,1H),6.13(br s,1H)。
5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2-氟苯甲酸
步骤1，3'-乙酰基-4'-氨基-2',4,6'-三氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯：于20℃在N2下向(4-氟-3-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(600mg,3.0mmol,1.5当量)和1-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘苯基)乙烷-1-酮(600mg,2.0mmol,1.0当量)在二噁烷(4.5mL)和水(1.5mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(165mg,202μmol,0.1当量)和K2CO3(838mg,6.1mmol,3.0当量)。将混合物于80℃搅拌12小时。将反应混合物倒到水(20mL)中并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(2×40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(10:1至2:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(560mg,收率83％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.92(br d,J＝6.8Hz,1H),7.68-7.56(m,1H),7.29(dd,J＝8.6,10.6Hz,1H),6.43(dd,J＝1.6,12.4Hz,1H),3.98-3.87(m,3H),2.55(d,J＝8.8Hz,3H)。
步骤2，3'-乙酰基-4'-(2-氯-5-氰基苯甲酰氨基)-2',4,6'-三氟-[1,1'-联苯]- 3-甲酸甲酯：于0℃在N2下向3'-乙酰基-4'-氨基-2',4,6'-三氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(490mg,1.5mmol,1当量)在THF(5mL)中的混合物中加入NaH(66.6mg,1.7mmol,1.1当量；在油中的60％分散体)和2-氯-5-氰基苯甲酰氯(364mg,1.8mmol,1.2当量)。将混合物于20℃搅拌12小时。将混合物加到饱和NH4Cl水溶液(15mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(2×30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物用乙酸乙酯(2×3mL)洗涤，过滤，并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(540mg,收率71％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.12(s,1H),8.08-8.00(m,2H),7.85(br d,J＝8.4Hz,2H),7.67-7.45(m,2H),3.88(s,3H),2.58(br d,J＝3.6Hz,3H)。
步骤3，5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2-氟 苯甲酸甲酯：于20℃在N2下向3'-乙酰基-4'-(2-氯-5-氰基苯甲酰氨基)-2',4,6'-三氟-[1,1'-联苯]-3-甲酸甲酯(540mg,1.1mmol,1当量)在二噁烷(2mL)中的混合物中加入NaOH(44.3mg,1.1mmol,1当量)。将混合物于110℃搅拌2小时。用HCl(1M)将残余物的pH调节至3-4。然后用水(10mL)稀释混合物，将混合物于20℃搅拌10分钟。过滤混合物并减压浓缩滤饼，得到粗产物。该粗产物用乙腈(2×2mL)洗涤，过滤混合物，减压浓缩滤饼，得到呈白色固体的标题化合物(400mg,收率77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.31-12.15(m,1H),8.29-8.24(m,1H),8.12(s,1H),8.03-7.91(m,3H),7.87-7.75(m,1H),7.58-7.45(m,1H),7.33-7.22(m,1H),6.11(br s,1H),3.89(s,3H)。
步骤4，5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2-氟 苯甲酸：于20℃在N2下向5-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2-氟苯甲酸甲酯(200mg,427μmol,1当量)在THF(2.1mL)和水(0.9mL)中的混合物中加入LiOH·H2O(35.8mg,853μmol,2当量)。将混合物于20℃搅拌6小时。将反应混合物倒到水(10mL)中并用HCl(1M)将pH调节至7。从混合物沉淀出固体，用水(2mL)洗涤，然后将混合物过滤并真空干燥滤饼，得到呈白色固体的标题化合物(180mg,收率89％,纯度96％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.65-13.22(m,1H),12.34-11.99(m,1H),8.26(d,J＝1.8Hz,1H),8.10(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),8.02-7.90(m,2H),7.78(br d,J＝3.6Hz,1H),7.49(dd,J＝8.6,10.6Hz,1H),7.27(br d,J＝10.0Hz,1H),6.35-5.94(m,1H)。
实施例1
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
方案1. 2-氯-5-氰基苯甲酰氯：
将2-氯-5-氰基-苯甲酸(2.5g,13.8mmol)在SOCl2(25mL)中的溶液于80℃搅拌1小时。然后将反应混合物冷却至室温并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(2.8g,粗品)，该产物直接用于下一步中。
方案1，步骤1. 1-(2-氨基-4,6-二氟苯基)乙酮：
于0℃向3,5-二氟苯胺(8.9g,68.9mmol,1.0当量)在CH3CN(85mL)中的溶液中加入BCl3(1M,72.4mL,1.05当量)。然后分三份向混合物中加入AlCl3(10.1g,75.8mmol,4.1mL,1.1当量)并然后将混合物于80℃搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，然后加入HCl水溶液(4M,80mL)并将混合物于80℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用EtOAc(2×150mL)萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈淡黄色固体的标题化合物(8.0g,收率68％)。LCMS:[M+H]+(C8H7F2NO)的计算要求m/z＝172.0，实测m/z＝172.1。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ6.5(br s,2H),6.0-6.2(m,2H),2.6(d,J＝8.4Hz,3H)。
方案1，步骤2.N-(2-乙酰基-3,5-二氟苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
于0℃向1-(2-氨基-4,6-二氟-苯基)乙酮(2g,11.7mmol,1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中加入NaH(467mg,11.7mmol,在油中的60％分散体,1.0当量)。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入2-氯-5-氰基-苯甲酰氯(2.6g,12.8mmol,1.1当量)在THF(10mL)中的溶液中。将混合物于室温搅拌16小时。通过于15℃加入饱和NH4Cl水溶液(15mL)淬灭反应，用水(20mL)稀释，并过滤。滤饼加EtOAc(20mL)研磨并过滤，得到呈白色固体的标题化合物(2.4g,收率61％)。LCMS:[M+H]+(C16H9F3N2O2)的计算要求m/z＝335.0，实测m/z＝335.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.2(s,1H),8.1(d,J＝2.0Hz,1H),8.0(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),7.8(d,J＝8.4Hz,1H),7.5-7.5(m,1H),7.3(ddd,J＝11.2,8.8,2.2Hz,1H),2.5-2.6(m,3H)。
方案1，步骤3. 4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
向N-(2-乙酰基-3,5-二氟-苯基)-2-氯-5-氰基-苯甲酰胺(2.5g,7.5mmol,1.0当量)在二噁烷(40mL)中的溶液中加入NaOH(3.0g,74.7mmol,10.0当量)。将混合物于110℃搅拌1.5小时。用HCl水溶液(1M)将反应混合物的pH调节至5，然后用水(30mL)稀释并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗残余物，该粗残余物通过制备HPLC(柱子：Welch Xtimate C18250x 70mm x 10um；流动相：15-45％的乙腈/水(10mM NH4HCO3))纯化。减压浓缩后得到呈白色固体的标题化合物(570mg,收率24％,纯度98％)。LCMS:[M+H]+(C16H7ClF2N2O)的计算要求m/z＝317.0，实测m/z＝317.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.2-10.3(m,1H),8.2(d,J＝2.0Hz,1H),8.0(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.9(d,J＝8.4Hz,1H),7.0-7.2(m,2H),6.1(s,1H)。
实施例2
4-氯-3-(6,7-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
方案1，步骤1. 1-(2-氨基-4,5-二氯苯基)乙酮：
于0℃向3,4-二氯苯胺(2.0g,12.4mmol,1.0当量)在ACN(20mL)中的溶液中加入BCl3(1M,13.0mL,1.05eq)。然后分三份加入AlCl3(1.81g,13.58mmol,742μL,1.1当量)并将混合物于80℃搅拌16小时。将混合物冷却至0℃，加入HCl水溶液(4M,5mL)并将混合物于80℃搅拌4小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2,30:1的石油醚:EtOAc)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(170mg,收率6.7％)。LCMS:[M+H]+(C8H7Cl2NO)的计算要求m/z＝204.1，实测m/z＝204.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.39(br s,2H),7.02(s,1H),2.52(s,3H)。
方案1，步骤2.N-(2-乙酰基-4,5-二氯苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
于室温在氮气氛下向1-(2-氨基-4,5-二氯苯基)乙酮(125mg,614μmol,1.0当量)在DCM(1mL)中的溶液中加入TEA(171uL,1.2mmol,2.0当量)。将混合物于室温搅拌15分钟，然后作为在DCM(1mL)中的溶液逐滴加入2-氯-5-氰基-苯甲酰氯(172mg,860umol,1.4当量)。将反应混合物于室温搅拌5小时。将混合物倒到水(0.5mL)中并搅拌1分钟。用DCM(3×3mL)萃取水相。合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物加MeOH研磨，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg,粗品)。LCMS:[M+H]+(C16H9Cl3N2O2)的计算要求m/z＝366.9，实测m/z＝366.9。
方案1，步骤3. 4-氯-3-(6,7-二氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
向N-(2-乙酰基-4,5-二氯苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(90mg,244μmol,1.0当量)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中加入NaOH(98mg,2.5mmol,10当量)。将混合物于110℃搅拌1.5小时。通过加入HCl水溶液(1M)将反应混合物的pH调节至5。然后用水(2mL)稀释混合物并用EtOAc(4×5mL)萃取。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物，该残余物先通过制备TLC(SiO2,10:1DCM:MeOH)纯化，然后通过制备HPLC(柱子：Waters Xbridge BEHC18 100x 30mm x 10um；流动相：35-65％的ACN/水(10mM NH4HCO3))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(3.8mg,收率4.4％,纯度99％)。LCMS:[M+H]+(C16H7Cl3N2O)的计算要求m/z＝348.0，实测m/z＝348.0。1H NMR(400MHz,MeOH-d4)δ8.38(s,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.85-7.80(m,2H),6.39(s,1H)。
表1中的化合物按照方案1使用与针对实施例1和2描述的程序类似的程序来制备。
表1
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实施例9
2-(2-氯-5-氰基苯基)-7-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲腈
方案2，步骤1. 4-氨基-5-碘-2-甲基-苯甲腈：
向4-氨基-2-甲基-苯甲腈(400mg,3.0mmol,1.0当量)在AcOH(5mL)中的溶液中加入NIS(681mg,3.0mmol,1.0当量)。然后将混合物于室温搅拌3小时。用H2O(100mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机层，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(5mL)洗涤并然后用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(3:1的石油醚:EtOAc)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(580mg,粗品)。LCMS:[M+H]+(C8H7IN2)的计算要求m/z＝259.0，实测m/z＝259.0。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.92-7.73(m,1H),6.59(s,1H),4.54(br d,J＝1.3Hz,2H),2.40(s,3H)。
方案2，步骤2. 5-乙酰基-4-氨基-2-甲基-苯甲腈：
于室温向4-氨基-5-碘-2-甲基-苯甲腈(450mg,1.7mmol,1.0当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(756mg,2.1mmol,1.2当量)在甲苯(12mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(101mg,87.2μmol,0.05当量)。混合物在氮气氛下于120℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，通过加入HCl水溶液(1N,2mL)淬灭并于室温搅拌30分钟。然后将混合物加到KF的水溶液(20mL)中并于室温搅拌1小时。然后用水(40mL)稀释混合物并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(10:1至3:1的石油醚:EtOAc)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(160mg,收率53％)。LCMS:[M+H]+(C10H10N2O)的计算要求m/z＝175.1，实测m/z＝175.1。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.12-7.90(m,1H),6.53(s,1H),2.59(s,3H),2.46(s,3H)。
方案2，步骤3.N-(2-乙酰基-4-氰基-5-甲基-苯基)-2-氯-5-氰基-苯甲酰胺：
向5-乙酰基-4-氨基-2-甲基-苯甲腈(120mg,689μmol,1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(33mg,827μmol,在油中的60％分散体,1.2当量)。在将混合物于0℃搅拌10分钟之后，加入2-氯-5-氰基-苯甲酰氯(165mg,825μmol,1.2当量)并将混合物在氮气氛下于室温搅拌16小时。将混合物缓慢倒到饱和NH4Cl水溶液(5mL)中并搅拌5分钟。用EtOAc(2×30mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备TLC(2:1的石油醚:EtOAc)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(12mg,35μmol,收率5.2％)。LCMS:[M+H]+(C18H12ClN3O2)的计算要求m/z＝338.1，实测m/z＝338.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(br s,1H),8.54-8.49(m,1H),8.46(s,1H),8.25(br s,1H),8.12-8.05(m,1H),7.89(br d,J＝8.2Hz,1H),2.68(br s,3H),2.59(br s,3H)。
方案2，步骤4. 2-(2-氯-5-氰基-苯基)-7-甲基-4-氧代-1H-喹啉-6-甲腈：
向N-(2-乙酰基-4-氰基-5-甲基-苯基)-2-氯-5-氰基-苯甲酰胺(10mg,29.6μmol,1.0当量)在二噁烷(1.0mL)中的溶液中加入NaOH(11.8mg,296μmol,10当量)。反应在氮气氛下于110℃搅拌2小时。用1N HCl水溶液将混合物的pH调节至5-6。用EtOAc(2×30mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3um；流动相：15-45％的ACN/水(0.2％FA))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(2.3mg,收率24％,纯度98％)。LCMS:[M+H]+(C18H10ClN3O)的计算要求m/z＝320.1，实测m/z＝320.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.46-8.38(m,1H),8.24(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.53(s,1H),6.21(s,1H),2.58(s,3H)。
表2中的化合物按照方案2使用与针对实施例9描述的程序类似的程序来制备。
表2
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实施例31
4-氯-3-(7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
步骤1，1-(2-氨基-4-氯苯基)乙烷-1-酮：
向1-(4-氯-2-硝基苯基)乙烷-1-酮(1.0g,5.0mmol,1.0当量)在EtOH(9mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入铁(粉末)(1.4g,25.1mmol,5.0当量)和NH4Cl(1.3g,25.1mmol,5.0当量)。将混合物于80℃搅拌16小时。过滤反应混合物并减压浓缩，得到残余物。用水(20mL)稀释该残余物并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过硅胶柱色谱法(0-50％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(610mg,收率72％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.64(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝1.8Hz,1H),6.62(dd,J＝1.8,8.6Hz,1H),6.36(br s,2H),2.56(s,3H)。
步骤2，N-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
于20℃在N2下用SOCl2(1mL)处理2-氯-5-氰基苯甲酸(136mg,749μmol,1.0当量)。将混合物于80℃搅拌1小时。减压浓缩混合物，得到呈白色固体的2-氯-5-氰基-苯甲酰氯(150mg,粗品)。向1-(2-氨基-4-氯苯基)乙烷-1-酮(100mg,590μmol,1.0当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入吡啶(119uL,1.5mmol,2.5当量)和2-氯-5-氰基-苯甲酰氯(142mg,708μmol,1.2当量)。将混合物于40℃搅拌4小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层，用HCl(1N,30mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物于20℃加ACN(5mL)研磨30分钟，得到呈白色固体的标题化合物(120mg,收率61％)。LCMS[M+1]＝333.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),8.43(d,J＝1.9Hz,1H),8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.08(dd,J＝1.6,3.6Hz,2H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),2.63(s,3H)。
步骤3，4-氯-3-(7-氯-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
于20℃在N2下向N-(2-乙酰基-5-氯苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(150mg,450μmol,1.0当量)在二噁烷(2mL)中的混合物中一次性加入LiOH(10.8mg,450μmol,1.0当量)。将混合物于110℃搅拌5小时。将混合物倒到HCl(1N)中以调节pH至5。然后将残余物倒到水(20mL)中并搅拌30分钟，然后过滤混合物。滤饼于20℃加乙酸乙酯研磨30分钟并过滤沉淀。滤饼加DMSO研磨30分钟，得到标题化合物(68mg,收率48％)。LCMS[M+1]＝314.9/316.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(br s,1H),8.26(s,1H),8.11(br dd,J＝8.9,13.5Hz,2H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.59(br s,1H),7.47-7.36(m,1H),6.15(br s,1H)。
实施例12
2-(2-氯-5-氰基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6-甲腈
方案3，步骤1. 2-氯-5-氰基-N-(4-氰基-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺：
于0℃向4-氨基-5-碘-2-(三氟甲基)苯甲腈(250mg,801μmol,1.0当量)在THF(1mL)中的溶液中加入NaH(32.0mg,801μmol,在油中的60％分散体,1.0当量)。将混合物搅拌10分钟，然后加入2-氯-5-氰基苯甲酰氯(160mg,801μmol,1.0当量)。将混合物温热至室温并然后搅拌16小时。用饱和NH4Cl水溶液(10mL)淬灭反应并然后用EtOAc(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备TLC(SiO2,石油醚:EtOAc＝4:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(100mg,收率26％)。[M-H]+(C16H6ClF3IN3O)的MS质量计算要求m/z＝473.9，LCMS实测m/z＝474.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(s,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H)。
方案3，步骤2. 2-氯-5-氰基-N-(4-氰基-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-(三氟甲基)苯 基)苯甲酰胺：
在氮气氛下向2-氯-5-氰基-N-(4-氰基-2-碘-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(25mg,52μmol,1.0当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(23.9mg,66.2μmol,1.26当量)在甲苯(1mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(6.0mg,5.2μmol,0.1当量)。将混合物于120℃搅拌16小时。将混合物倒到KF的水溶液(50mL)中并搅拌1小时。然后用水(10mL)稀释混合物并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(18mg,粗品)。该粗品直接用于下一步中。LCMS:[M-H]-(C20H13ClF3N3O2)的计算要求m/z＝418.1，LCMS实测m/z＝418.1。
方案3，步骤3.N-(2-乙酰基-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
将2-氯-5-氰基-N-(4-氰基-2-(1-乙氧基乙烯基)-5-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(20mg,47.6μmol,1.0当量)在HCl/二噁烷(2mL)中的溶液于20℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，残余物通过制备TLC(SiO2,石油醚:EtOAc＝2:1)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(8.0mg,收率43％)。LCMS:[M-H]-(C18H9ClF3N3O2)的计算要求m/z＝390.0，LCMS实测m/z＝390.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.49-12.60(m,1H),9.46(s,1H),8.40(s,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.77(dd,J＝8.40,2.0Hz,1H),7.65-7.69(m,1H),2.78(s,3H)。
方案3，步骤4. 2-(2-氯-5-氰基苯基)-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-6- 甲腈：
对N-(2-乙酰基-4-氰基-5-(三氟甲基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(50mg,128μmol,1.0当量)、NaOH(51mg,1.28mmol,10当量)在二噁烷(1mL)中的混合物脱气并用氮气吹扫3次，然后将混合物在氮气氛下于110℃搅拌1小时。用HCl水溶液(1M)将溶液的pH调节至5-6并然后用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Waters Xbridge BEH C18 100x 30mm x 10μm；流动相：[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％：20％-50％,8min)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(6.5mg,收率14％,纯度99％)。LCMS:[M-H]-(C18H7ClF3N3O)的计算要求m/z＝372.0，LCMS实测m/z＝372.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),8.08(s,1H),8.00(s,1H),7.96(brd,J＝8.2Hz,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.37(s,1H)。
表3中的化合物按照方案3使用与针对实施例12描述的程序类似的程序来制备。
表3
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实施例35
4-氯-3-(6-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮：于20℃在N2下向1-(2-氨基-4,6-二氟-苯基)乙酮(40g,233.7mmol,1当量)在DCM(400mL)中的混合物中加入N-溴代琥珀酰亚胺(45.8g,257mmol,1.1当量)。将混合物于20℃搅拌2小时。将反应混合物倒到水(50mL)中并用DCM(3×200mL)萃取。合并有机层，用盐水(2×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(4％至8％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(29.9g,收率47％)。LCMS[M+1]＝249.9。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.71-6.46(m,2H),6.26(dd,J＝1.8,10.2Hz,1H),2.60(d,J＝8.6Hz,3H)。
步骤1，方案4，3'-乙酰基-4'-氨基-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲腈：
在N2下向(4-氰基苯基)硼酸(176mg,1.2mmol,1.5当量)和1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮(200mg,800μmol,1.0当量)在二噁烷(1mL)和H2O(0.33mL)中的溶液中加入K2CO3(332mg,2.40mmol,3当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(65mg,80μmol,0.1当量)。将混合物于80℃在N2下搅拌16小时。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(15mL)萃取。有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备TLC(25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(200mg,收率92％)。LCMS[M+1]＝273.1。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ2.60(d,J＝9.0Hz,3H),6.28(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),6.38-6.82(m,2H),7.53(br d,J＝8.4Hz,2H),7.68-7.77(m,2H)。
步骤2，N-(3-乙酰基-4'-氰基-2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氯-5-氰基苯甲 酰胺：
向3'-乙酰基-4'-氨基-2',6'-二氟-[1,1'-联苯]-4-甲腈(200mg,734.6μmol,1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(29.4mg,735μmol,1.0当量；在油中的60％分散体)。然后加入2-氯-5-氰基苯甲酰氯(220mg,1.10mmol,1.5当量)并将混合物于0-20℃搅拌16小时。用饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(20mL)萃取。减压浓缩有机层，得到残余物。粗产物加乙酸乙酯研磨，得到呈白色固体的标题化合物(220mg,收率69％)。LCMS[M+1]＝436.0。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.22(s,1H),8.66(dd,J＝12.2,1.6Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.77-7.86(m,3H),7.71-7.77(m,1H),7.62-7.68(m,1H),7.59(br d,J＝8.2Hz,2H),2.70(d,J＝8.8Hz,3H)。
步骤3，4-氯-3-(6-(4-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲 腈：
向N-(3-乙酰基-4'-氰基-2,6-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(100mg,229μmol,1.0当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入NaOH(9.2mg,229μmol,1.0当量)。将混合物于110℃搅拌1.5小时。通过加入HCl水溶液(1M)淬灭反应，并然后用水(5mL)稀释。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 150x30mm x 5um；流动相：[25-65％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(22mg,收率23％)。LCMS[M+1]＝418.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.25(br d,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H,)8.00(d,J＝8.4Hz,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(br d,J＝10.8Hz,1H),6.15(br s,1H)。
表4中的化合物按照方案4使用与针对实施例35描述的程序类似的程序来制备。
表4
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实施例62
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
步骤1，3,5-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺：于20℃在N2下向4-溴-3,5-二氟苯胺(1g,4.8mmol,1.0当量)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(2.0g,7.2mmol,1.5当量)在二噁烷(9mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入K2CO3(2.0g,14.4mmol,3.0当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(393mg,481μmol,0.1当量)。将混合物于90℃在N2下搅拌16小时。用水(100mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(17％至100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.3g,收率97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.92(m,2H),6.33-6.24(m,2H),5.42(dd,J＝2.5,9.8Hz,1H),4.09(br dd,J＝2.5,10.4Hz,1H),3.78-3.68(m,1H),2.25-2.01(m,3H),1.79-1.58(m,3H)。
步骤2，2-溴-3,5-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺：于-10℃在N2下向3,5-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(600mg,2.2mmol,1.0当量)在THF(5mL)中的混合物中逐滴加入N-溴代琥珀酰亚胺(382mg,2.2mmol,1.0当量)在THF(3mL)中的溶液。将混合物于-10-0℃搅拌1小时。用水(25mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(25％至100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(620mg,收率81％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(br d,J＝16.2Hz,2H),6.42(dd,J＝1.8,12.2Hz,1H),5.44(dd,J＝2.6,9.4Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),3.73(dt,J＝2.8,11.2Hz,1H),2.25-2.01(m,3H),1.75-1.63(m,3H)。
步骤3，2-(1-乙氧基乙烯基)-3,5-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4- 基)苯胺：于20℃在N2下向2-溴-3,5-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(470mg,1.3mmol,1.0当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(531μL,1.6mmol,1.2当量)在甲苯(6mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(152mg,131μmol,0.1当量)。将混合物于120℃在N2下搅拌16小时。将混合物加到KF的水溶液(30mL)中并然后搅拌1小时。用水(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(10％至100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色油的标题化合物(270mg,收率59％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.89(m,2H),6.57(d,J＝11.4Hz,1H),6.25(dd,J＝1.4,12.6Hz,1H),5.44(ddd,J＝3.0,9.4,12.6Hz,1H),4.19-4.01(m,1H),3.80-3.65(m,2H),2.63(d,J＝9.0Hz,1H),2.50(s,1H),2.28-2.01(m,3H),1.84-1.57(m,3H),1.30-1.19(m,3H)。
步骤4，N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：于0℃向2-(1-乙氧基乙烯基)-3,5-二氟-4-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(230mg,658μmol,1.0当量)在THF(2mL)中的溶液中加入NaH(26.3mg,658μmol,1.0当量；在油中的60％分散体)。将混合物在N2下于0℃搅拌5分钟。然后于0℃向混合物中逐滴加入在THF(1mL)中的2-氯-5-氰基苯甲酰氯(158mg,800μmol,1.2当量)并将混合物于20℃搅拌16小时。通过加入HCl水溶液(2M,1mL)来淬灭反应混合物。然后向混合物中加入HCl(12M,1mL)并将混合物于20℃搅拌2小时。然后用NaHCO3(20mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物于20℃加乙酸乙酯(5mL)研磨20分钟。然后残余物于20℃加MeOH(5mL)研磨20分钟，得到呈黄色固体的标题化合物(100mg,收率38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(br s,1H),11.01(br s,1H),8.11(d,J＝1.8Hz,2H),8.04(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.96-7.82(m,2H),7.51(d,J＝11.6Hz,1H),2.59(d,J＝3.8Hz,3H)。
步骤5，4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲 酰胺：于20℃向N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(100mg,250μmol,1.0当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入NaOH(49.9mg,1.3mmol,5.0当量)。将混合物在N2下于110℃搅拌16小时。用HCl水溶液(1M)将混合物的pH调节至6。然后用水(15mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。然后粗产物于20℃加水(2mL)研磨20分钟并过滤。用水(3×1mL)洗涤滤饼。然后浓缩滤饼，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg,粗品)。
步骤6，4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲 腈：于20℃向4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲酰胺(80mg,200μmol,1.0当量)在DCM(3mL)中的溶液中加入三乙胺(139μL,998μmol,5当量)和三氟乙酸酐(69μL,499μmol,2.5当量)。将混合物在N2下于20℃搅拌1小时。用HCl的水溶液(1M)将混合物的pH调节至6。然后用水(15mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 75x30mm x 3um；流动相：10-50％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(13.1mg,收率17％)。LCMS:[M+1]＝383.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(br s,1H),12.09(br s,1H),8.22(br d,J＝19.8Hz,2H),8.08(br d,J＝8.4Hz,1H),7.93(br d,J＝8.4Hz,2H),7.23(br d,J＝11.6Hz,1H),6.07(br s,1H)。
实施例63
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-4-氧代-1,4-二氢 喹啉-2-基)苯甲腈
步骤1，5-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮：
于20℃在N2下向5-碘-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(2.1g,7.0mmol,1.5当量)、1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-酮(1.1g,4.7mmol,1.0当量)和K3PO4(2.2g,10.3mmol,2.2当量)在水(25mL)和THF(99mL)中的溶液中加入二氯[1,1'-双(二-叔-丁基膦基)二茂铁]钯(II)(304mg,466μmol,0.1当量)。将混合物于80℃搅拌2小时。用水(30mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。该残余物通过硅胶柱色谱法(10％的MeOH/DCM)纯化，得到呈棕色固体的标题化合物(850mg,收率65％)。LCMS[M+1]＝280.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(br s,2H),7.00(s,1H),6.57(dd,J＝1.2,12.8Hz,1H),3.68(s,3H),2.55-2.52(m,3H)。
步骤2，5-(3-乙酰基-2,6-二氟-4-碘苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮：
于20℃在N2下向5-(3-乙酰基-4-氨基-2,6-二氟苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(734mg,2.6mmol,1.0当量)和CuI(1g,5.3mmol,2.0当量)在乙腈(8mL)中的混合物中加入t-BuONO(949mg,9.2mmol,1.1mL,3.5当量)。将混合物于70℃搅拌1小时。用乙腈(15mL)稀释反应混合物。浓缩混合物，得到粗产物。该粗产物于25℃加DCM和MeOH研磨30分钟。浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(50％的乙酸乙酯/石油醚)纯化所得残余物，得到呈白色固体的标题化合物(565mg,收率55％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.80(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝1.6,8.6Hz,1H),7.06(d,J＝1.0Hz,1H),3.85(s,3H),2.60(d,J＝1.6Hz,3H)。
步骤3，N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)- 2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
于20℃在N2下向5-(3-乙酰基-2,6-二氟-4-碘苯基)-2-甲基哒嗪-3(2H)-酮(200mg,513μmol,1.0当量)、2-氯-5-氰基苯甲酰胺(139mg,769μmol,1.5当量)、Cs2CO3(251mg,769μmol,1.5当量)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(44.5mg,76.9μmol,0.15当量)在二噁烷(6mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(11.5mg,51.2μmol,0.1当量)。将混合物于45℃搅拌2小时。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。从该混合物沉淀出固体并滤出，得到呈白色固体的标题化合物(102mg,收率45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(s,1H),8.11(dd,J＝1.6,9.0Hz,2H),8.05(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝11.2Hz,1H),7.22(s,1H),3.71(s,3H),2.58(d,J＝3.8Hz,3H)。
步骤4，4-氯-3-(5,7-二氟-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)-4-氧代-1, 4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
于20℃在N2下向N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(100mg,226μmol,1.0当量)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入LiOH(5.4mg,226μmol,1.0当量)。将混合物于110℃搅拌30小时。通过加入HCl的水溶液(1M)将pH调节至5。从溶液沉淀出固体。粗产物于20℃用水洗涤0.5小时，得到呈白色固体的标题化合物(34.2mg,收率36％)。LCMS[M+1]＝425.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.42-12.17(s,1H),8.25(d,J＝1.2Hz,1H),8.14-8.01(m,2H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.29(brd,J＝9.2Hz,1H),7.17(s,1H),6.15(br s,1H),3.72(s,3H)。
实施例64
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基) 苯甲腈
1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基) 乙烷-1-酮：
于20℃在N2下向1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟-苯基)乙酮(10g,40.0mmol,1.0当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(30.5g,120mmol,3.0当量)在甲苯(200mL)中的混合物中加入KOAc(7.85g,80.0mmol,2.0当量)和[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[3-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]磷烷(944.01mg,1.20mmol,0.03当量)。将混合物于80℃搅拌5小时。过滤反应混合物并减压浓缩。粗产物通过硅胶柱色谱法(2％至6％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(5.5g,收率46％)。LCMS[M+1]＝298.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ6.21(dd,J＝1.2,11.6Hz,1H),2.53(d,J＝8.8Hz,3H),1.33(s,12H)。
方案5，步骤1. 1-(6-氨基-3-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶- 3-基)-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮：
向5-溴-2-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶(508.0mg,1.7mmol,1.0当量)和1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙烷-1-酮(500mg,1.7mmol,1.0当量)在二噁烷(7.5mL)和水(2.5mL)中的溶液中加入K2CO3(697mg,5.1mmol,3.0当量)并然后用N2对混合物脱气。加入Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(137mg,168μmol,0.1当量)并将混合物在N2下于80℃搅拌16小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(15％至20％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(350mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.55(s,1H),7.80(br d,J＝7.4Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),6.60(br s,2H),6.28(dd,J＝1.4,11.4Hz,1H),4.93(s,2H),2.61(d,J＝9.0Hz,3H),1.00-0.98(m,11H),0.17-0.15(m,6H)。
方案5，步骤2.N-(2-乙酰基-4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶- 3-基)-3,5-二氟苯基)-2-氯-N-(2-氯-5-氰基苯甲酰)-5-氰基苯甲酰胺：
于0℃向1-(6-氨基-3-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮(250mg,637μmol,1.0当量)在THF(4.0mL)中的溶液中加入NaH(127mg,3.2mmol,5.0当量；在油中的60％分散体)。然后加入2-氯-5-氰基苯甲酰氯(637mg,3.2mmol,5.0当量)，用N2对溶液脱气并在N2下于15℃搅拌16小时。用水(30mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(12％至18％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(310mg,粗品)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.64(s,1H),7.98(d,J＝1.7Hz,2H),7.75-7.71(m,2H),7.65-7.63(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.16(dd,J＝1.4,8.9Hz,1H),4.95(s,2H),2.71(d,J＝4.2Hz,3H),0.99(br s,9H),0.17(s,6H)。
N-(2-乙酰基-4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-3,5-二 氟苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
在某些情况下，如上面刚刚描述的情况，在获得二苯甲酰化中间体时必需在环化成喹诺酮之前去除一个酰基基团。二苯甲酰化并不总是发生，在这些情况下，此处描述的步骤不是必需的。
向N-(2-乙酰基-4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2-氯-N-(2-氯-5-氰基苯甲酰)-5-氰基苯甲酰胺(301mg,418μmol,1.0当量)在异丙醇(5.0mL)中的溶液中加入K2CO3(116mg,836μmol,2.0当量)。将反应混合物在N2下于50℃搅拌1小时。用水(30mL)稀释反应并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，并减压浓缩。残余物通过制备TLC(25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(125mg,收率54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.22(s,1H),8.68-8.60(m,2H),7.95(d,J＝1.8Hz,1H),7.85(br d,J＝7.4Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.70(br d,J＝8.0Hz,1H),7.66(s,1H),4.94(br s,2H),2.71(d,J＝8.8Hz,3H),1.00(s,9H),0.17(s,6H)。
方案5，步骤3. 3-(6-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-5, 7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)-4-氯苯甲腈：
向N-(2-乙酰基-4-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-3,5-二氟苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(150mg,270μmol,1.0当量)在二噁烷(2.0mL)中的溶液中加入NaOH(11.0mg,270μmol,1.0当量)。将混合物搅拌1.5小时。于15℃用HCl的水溶液(1M)淬灭反应混合物，然后用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备TLC(25％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(65.0mg,收率45％)。
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基) 苯甲腈：
用N2对3-(6-(6-(((叔-丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)-4-氯苯甲腈(65.0mg,121μmol,1.0当量)在HCl/二噁烷(2.0mL)中的混合物脱气，并将混合物在N2下于15℃搅拌1小时。浓缩反应混合物并通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna 80x 30mm x 3um；流动相：10-40％的乙腈/水(+0.04％HCl))纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(14.2mg,收率28％)。LCMS:[M+1]＝424.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.74-11.84(m,1H),8.77(s,1H),8.31-8.19(m,2H),8.10(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.94(d,J＝8.2Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(br d,J＝10.4Hz,1H),6.19(br s,1H),4.76(s,2H)。
实施例65
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯 甲腈
使用4-溴-2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑作为起始材料以与针对实施例64所述类似的方式按照方案5来制备标题化合物的前体4-氯-3-(5,7-二氟-6-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈。
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯 甲腈：
将4-氯-3-(5,7-二氟-6-(2-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(60mg,114μmol,1.0当量)在TFA(0.5mL)和DCM(0.5mL)中的溶液于20℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物并通过制备HPLC(柱子：Waters Xbridge BEH C18100x 30mm x 10um；流动相：5-35％的乙腈/水(+NH4HCO3))纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(10.3mg,收率22％)。LCMS[M+1]＝397.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J＝2.0Hz,1H),7.94(dd,J＝2.0,8.3Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.35(s,1H),7.26-7.17(m,1H),6.29(s,1H),2.47(s,3H)。
实施例66
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯 甲腈
使用2-溴-4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑作为起始材料以与针对实施例64所述类似的方式按照方案5来制备标题化合物的前体4-氯-3-(5,7-二氟-6-(4-甲基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈。
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(2-甲基-1H-咪唑-4-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯 甲腈：
该化合物以与针对实施例65所述类似的方式来制备。LCMS[M+1]＝397.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.97(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(d,J＝0.9Hz,1H),7.41(dd,J＝1.6,11.2Hz,1H),6.41(s,1H),2.48(d,J＝0.6Hz,3H)。
实施例67
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,4-二氢喹啉-2- 基)苯甲腈
使用4-溴-2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑作为起始材料以与针对实施例64所述类似的方式按照方案5来制备标题化合物的前体4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(2-(三氟甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈。
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(2-(三氟甲基)-1H-咪唑-4-基)-1,4-二氢喹啉-2- 基)苯甲腈：
该化合物以与针对实施例65所述类似的方式来制备。LCMS[M+1]＝450.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.97-13.77(m,1H),12.24-12.10(m,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.08(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.86-7.63(m,1H),7.24(br d,J＝9.0Hz,1H),6.26-6.01(m,1H)。
实施例68
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1,4-二氢喹啉-2- 基)苯甲腈
使用2-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶作为起始材料以与针对实施例64所述类似的方式按照方案5来制备标题化合物的前体4-氯-3-(5,7-二氟-6-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)嘧啶-2-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈。
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(6-氧代-1,6-二氢嘧啶-2-基)-1,4-二氢喹啉-2- 基)苯甲腈：
该化合物以与针对实施例65所述类似的方式来制备。LCMS[M+1]＝411.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.46-12.96(m,1H),12.33(br s,1H),8.29(s,1H),8.16-8.04(m,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.26(br d,J＝10.2Hz,1H),6.46(br s,1H),6.16(s,1H)。
表5中的化合物按照方案5使用与针对实施例64描述的程序类似的程序来制备。并不总是需要保护芳基卤。在这些情况下，最后一步可以略去。
表5
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实施例74
3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯甲酸
按照方案4制备标题化合物的前体3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯甲酸叔丁酯。
3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯甲酸：将3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯甲酸叔丁酯(70mg,142μmol,1.0当量)在HCl/二噁烷(3mL)中的混合物于20℃搅拌2小时。浓缩反应并通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3um；流动相：40-70％的乙腈/水(+0.2％的甲酸))纯化所得残余物，得到呈白色固体的标题化合物(19.6mg,收率30％)。LCMS[M+1]＝437.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08-13.28(br s,1H),12.14-12.27(br s,1H),8.23-8.32(s,1H),8.01-8.14(m,3H),7.91-7.98(m,1H),7.72-7.80(m,1H),7.64-7.70(m,1H),7.22-7.32(d,J＝10.4,1H),6.11(br s,1H)。
表6中的化合物按照方案4使用与针对实施例74描述的程序类似的程序来制备。
表6
实施例76
2-(4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯基)乙酸
按照方案4制备标题化合物的前体2-(4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯基)乙酸甲酯。
2-(4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯基)乙 酸：向2-(4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯基)乙酸甲酯(30mg,64.5μmol,1.0当量)在DCE(0.5mL)中的溶液中加入Me3SnOH(117mg,645μmol,10当量)。将混合物于50℃搅拌12小时。用HCl(1M,2mL)淬灭反应混合物并用DCM(2×3mL)萃取混合物。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 80x 40mm x 3um；流动相：26-54％的乙腈/水(+0.04％HCl))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(10mg,收率34％)。LCMS[M+1]＝450.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.46-7.37(m,4H),7.29(br d,J＝10.4Hz,1H),6.16(s,1H),3.66(s,2H)。
实施例77
3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)丙酸
按照方案4制备标题化合物的前体3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)丙酸乙酯。
3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)丙酸：
向3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)丙酸乙酯(55mg,132μmol,1.0当量)在THF(4mL)和水(2mL)中的溶液中加入LiOH·H2O(27.6mg,660μmol,5.0当量)。将混合物于20℃搅拌16小时。用HCl水溶液(1M)将反应混合物的pH调节至3。然后向混合物中加入水(30mL)并通过过滤收集所形成的黄色固体。该固体通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 150x 30mm x 5um；流动相：20-55％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(15.8mg,收率30％)。LCMS[M+1]＝389.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.05(d,J＝1.8Hz,1H),7.97-7.89(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.11(br d,J＝9.8Hz,1H),6.24(s,1H),3.08(br t,J＝7.6Hz,2H),2.63(t,J＝7.8Hz,2H)。
实施例78
3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-N-甲基苯甲 酰胺：向3-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)苯甲酸(60mg,137μmol,1.0当量)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(57.4mg,151μmol,1.1当量)、DIPEA(119.6uL,687μmol,5.0当量)。然后加入甲胺盐酸盐(12mg,178μmol,1.3当量)。将混合物于20℃搅拌16小时。用水(10mL)稀释反应并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：PhenomenexLuna C18 75x 30mm x 3um；流动相：20-50％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(11.5mg,收率18％)。LCMS[M+1]＝450.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(br s,1H),8.55(q,J＝4.1Hz,1H),8.26(d,J＝1.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.85-7.99(m,3H),7.54-7.69(m,2H),7.28(br d,J＝10.2Hz,1H),6.15(br s,1H),2.80(d,J＝4.6Hz,3H)。
表7中的化合物使用与针对实施例78所述类似的程序来制备。使用针对实施例74所述的程序按照方案4制备酸前体。关于酸前体的合成的附加信息可见于起始材料部分中。
表7
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实施例90
4-氯-3-(6-(1,2-二羟基乙基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
步骤1，1-(6-氨基-2,4-二氟-3-乙烯基苯基)乙烷-1-酮：向1-(6-氨基-3-溴-2,4-二氟苯基)乙烷-1-酮(500mg,2.0mmol,1.0当量)、三氟(乙烯基)硼酸钾(804mg,6.0mmol,3.0当量)在二噁烷(8mL)和水(2mL)中的混合物中加入K3PO4(849mg,4.0mmol,2.0当量)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(163mg,200μmol,0.1当量)。用N2对混合物脱气，并然后将混合物在N2下于100℃搅拌16小时。用水(10mL)稀释反应混合物并用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(0-40％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(380mg,收率96％)。LCMS[M+1]＝198.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.6(dd,J＝18.0,12.0Hz,1H),6.5(br s,2H),6.2(dd,J＝12.6,1.6Hz,1H),5.8(d,J＝18.0Hz,1H),5.4(d,J＝12.0Hz,1H),2.6(d,J＝9.0Hz,3H)。
步骤2，N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-乙烯基苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：于0℃向1-(6-氨基-2,4-二氟-3-乙烯基苯基)乙烷-1-酮(380mg,1.9mmol,1.0当量)在THF(4mL)中的溶液中加入NaH(77.0mg,1.9mmol,60％纯度,1.0当量)。然后向混合物中加入2-氯-5-氰基-苯甲酰氯(424mg,2.1mmol,1.1当量)在THF(3mL)中的溶液。用N2对混合物脱气并然后在N2下于20℃搅拌16小时。通过于20℃加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)来淬灭反应混合物。然后用水(5mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。合并有机层，用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物于20℃加乙腈(5mL)研磨，得到呈白色固体的标题化合物(535mg,收率77％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.1(s,1H),8.1(d,J＝1.8Hz,1H),8.0(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.8(d,J＝8.4Hz,1H),7.5(d,J＝11.2Hz,1H),6.7(dd,J＝18.0,11.8Hz,1H),6.0(d,J＝18.2Hz,1H),5.7(d,J＝11.8Hz,1H),2.6(d,J＝4.0Hz,3H)。
步骤3，4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-乙烯基-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：向N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-乙烯基苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(100mg,277μmol,1.0当量)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入NaOH(11.1mg,277μmol,1.0当量)。将混合物于110℃搅拌2小时。用1M HCl(1M)将反应混合物的pH调节至3。用水(10mL)稀释混合物，沉淀出黄色固体，并通过过滤分离出。滤饼加水(10mL)研磨。所得固体于50℃加乙腈(20mL)研磨1小时，得到呈灰白色固体的标题化合物(50mg,收率53％)。LCMS[M+1]＝343.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.0-12.3(m,1H),8.2(s,1H),8.1(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.9(d,J＝8.4Hz,1H),7.1-7.2(m,1H),6.7(dd,J＝17.8,12.0Hz,1H),6.0(br d,J＝17.8Hz,2H),5.7(br d,J＝12.0Hz,1H)。
步骤4，4-氯-3-(6-(1,2-二羟基乙基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯 甲腈：于0℃向K3[Fe(CN)6](86mg,263μmol,72uL,3.0当量)、K2CO3(36.3mg,262.6μmol,3.0当量)、DABCO(19.3μL,175μmol,2.0当量)和K2OsO4·2H2O(32.3mg,87.5μmol,1.0当量)在t-BuOH(2mL)和水(2mL)中的混合物中加入4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-乙烯基-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(30mg,88μmol,1.0当量)。将混合物在N2下于20℃搅拌3小时。用乙酸乙酯(25mL)稀释溶液，用Na2SO3(1g)淬灭并搅拌10分钟。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。合并有机层，用10％的HCl水溶液(40mL)、饱和NaHCO3(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Waters Xbridge BEH C18 100x 30mm x10um；流动相：1-30％的乙腈/水(+10mM NH4HCO3))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(21.0mg,收率63％)。LCMS[M+1]＝377.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.2(d,J＝2.0Hz,1H),8.1(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),7.9(d,J＝8.6Hz,1H),7.0-7.1(m,1H),6.0-6.1(m,1H),5.5(d,J＝4.8Hz,1H),4.9-5.0(m,1H),4.9(t,J＝5.8Hz,1H),3.7-3.8(m,1H),3.6(dt,J＝10.8,6.6Hz,1H),3.3(s,1H)。
实施例91
4-氯-3-(5-氟-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
步骤1，4-溴-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯胺：于20℃向4-溴-3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(1.1g,4.4mmol,1当量)在乙酸(10mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(1.1g,4.9mmol,1.1当量)。然后将溶液于60℃搅拌16小时。用饱和Na2SO3水溶液(20mL)淬灭混合物并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合并有机萃取物，用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(80:1至20:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(1.06g,收率62％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.89(s,1H),4.66-4.40(m,2H)。
步骤2，1-(6-氨基-3-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮：于20℃向4-溴-3-氟-2-碘-5-(三氟甲基)苯胺(1g,2.6mmol,1.0当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(1.1g,3.1mmol,1.0mL,1.2当量)在甲苯(12mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(301mg,260μmol,0.1当量)。将溶液于120℃搅拌16小时。用KF水溶液淬灭溶液。将混合物于20℃搅拌1小时。过滤混合物，并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取滤液。合并有机层，用水(2×25mL)、盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈棕色油的4-溴-2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-(三氟甲基)-苯胺(900mg,粗品)。然后用HCl(10mL；4M,在二噁烷中)处理粗品4-溴-2-(1-乙氧基乙烯基)-3-氟-5-(三氟甲基)苯胺(900mg,2.1mmol,80％纯度,1.0当量)并将混合物于20℃搅拌1小时。浓缩混合物以除去溶剂并通过制备TLC(5:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(395mg,收率52％)。
步骤3，1-(2-氨基-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮：于20℃向10％Pd/C(10mg,67μmol,0.1当量)在i-PrOH(15mL)中的悬浮液中加入1-(6-氨基-3-溴-2-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮(200mg,667μmol,1当量)。将溶液在H2气氛(50psi)下于65℃搅拌24小时。过滤混合物并浓缩滤液。残余物通过制备TLC(5:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(120mg,收率81％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.69(s,1H),6.57(dd,J＝1.2,11.8Hz,1H),6.52-6.24(m,2H),2.64(d,J＝8.2Hz,3H)。
步骤4和5，4-氯-3-(5-氟-4-氧代-7-(三氟甲基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
步骤4和5使用1-(2-氨基-6-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮作为起始材料以与针对实施例1的制备中步骤2和3所述的那些类似的方式进行。获得呈白色固体的标题化合物。LCMS[M+1]＝366.9。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.09(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(br d,J＝2.0Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.71(br s,1H),7.40-7.33(m,1H),6.36(br s,1H)。
实施例92
4-氯-3-(6-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-3-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢 喹啉-2-基)苯甲腈
按照方案4制备标题化合物的前体3-(6-(1-烯丙基-1H-吡唑-3-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)-4-氯苯甲腈。
4-氯-3-(6-(1-(2,3-二羟基丙基)-1H-吡唑-3-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢 喹啉-2-基)苯甲腈：向3-(6-(1-烯丙基-1H-吡唑-3-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)-4-氯苯甲腈(52.2mg,142μmol,1.0当量)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(31.8mg,284μmol,31uL,2.0当量)、K2CO3(59mg,426μmol,3.0当量)、K3[Fe(CN)6](140mg,426μmol,117uL,3.0当量)和K2OsO4·2H2O(51.6mg,140μmol,1.0当量)在t-BuOH(1.0mL)和水(1.0mL)中的溶液中加入3-[6-(1-烯丙基吡唑-3-基)-5,7-二氟-4-氧代-1H-喹啉-2-基]-4-氯-苯甲腈(60mg,142μmol,1.0当量)。将混合物溶液于20℃搅拌2小时。减压浓缩混合物。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna80x 30mm x 3um；流动相：20％-50％的乙腈/水(+0.04％HCl))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(11.1mg,收率17％)。LCMS[M+1]＝457.0。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.32(d,J＝1.8Hz,1H),7.18(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.07(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(dd,J＝1.4,10.2Hz,1H),5.90-5.81(m,2H),3.62(dd,J＝4.0,14.0Hz,1H),3.49-3.39(m,1H),3.29-3.19(m,1H),2.80-2.68(m,2H)。
实施例93
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基) 苯甲腈
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯作为起始材料按照方案4制备标题化合物的前体4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯。
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基) 苯甲腈：
于20℃在N2下向4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(140mg,281μmol,1.0当量)在DCM(4mL)中的混合物中加入TFA(0.4mL)。将混合物于20℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物。用饱和NaHCO3溶液将残余物的pH调节至7-8并真空浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：PhenomenexLuna C18 150x 30mm x 5um；流动相：5-45％的乙腈/水(0.2％甲酸))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(22.3mg,收率19％)。LCMS[M+2]＝399.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ＝8.48(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,1H),7.17(d,J＝10.4Hz,1H),6.29(s,1H),6.02(br s,1H),3.90(br d,J＝1.0Hz,2H),3.49(t,J＝5.8Hz,2H),2.78-2.68(m,2H)。
实施例94
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(哌啶-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
使用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯作为起始材料按照方案4制备标题化合物的前体4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
于20℃向4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(170mg,340μmol,1当量)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(0.3mL,4.1mmol,11.9当量)。将混合物于20℃搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到残余物。用NaHCO3(aq.)将残余物的pH调节至7-8，然后真空浓缩混合物。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 150x 30mm x 5um；流动相：5-40％的乙腈/水(0.2％甲酸))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(63mg,收率45％)。LCMS[M+1]＝400.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.93(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.15(dd,J＝1.5,11.4Hz,1H),6.28(s,1H),3.57-3.45(m,3H),3.24-3.12(m,2H),2.45-2.30(m,2H),2.05(br d,J＝14.3Hz,2H)。
实施例95
3-(6-(1-乙酰基哌啶-4-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)-4-氯苯甲 腈：
于20℃向4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(哌啶-4-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(40mg,100μmol,1当量)在DCM(2mL)中的溶液中加入三乙胺(42uL,300μmol,3当量)和乙酸酐(8.4uL,90.0μmol,0.9当量)。将混合物在N2下于20℃搅拌16小时。减压浓缩反应混合物并通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3um；流动相：10-50％的乙腈/水(0.2％甲酸))纯化所得残余物，得到呈白色固体的标题化合物(17.8mg,收率39％)。LCMS[M+1]＝442.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝1.7Hz,1H),7.93(dd,J＝1.7,8.4Hz,1H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.11(br d,J＝11.4Hz,1H),6.25(s,1H),4.71(br d,J＝13.1Hz,1H),4.08(br d,J＝13.6Hz,1H),3.52-3.38(m,1H),3.29-3.21(m,1H),2.74(brt,J＝12.0Hz,1H),2.16(s,3H),2.14-1.95(m,2H),1.92-1.77(m,2H)。
实施例96
3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)-4-氯苯甲 腈
使用4-(4-氨基-2,6-二氟苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯作为起始材料按照方案1制备标题化合物的前体4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
步骤1，4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
向4-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(83mg,166μmol,1.0当量)在HCl/二噁烷(2.5mL)中的溶液中。将混合物于20℃搅拌1小时。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna 80x 30mm x 3um；流动相：5-40％的乙腈/水(0.04％HCl))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(46.6mg,收率66％)。LCMS[M+1]＝401.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.6Hz,1H),7.37(dd,J＝1.8,11.2Hz,1H),6.68(s,1H),3.59-3.53(m,4H),3.44-3.37(m,4H)。
步骤2，3-(6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)-4- 氯苯甲腈：
向4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(哌嗪-1-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(30mg,74.8μmol,1.0当量)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入三乙胺(31uL,225μmol,3.0当量)和乙酸酐(6.3uL,67μmol,0.9当量)。将混合物于20℃搅拌2小时。减压浓缩反应溶液并通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3um；流动相：10-50％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化所得残余物，得到呈黄色固体的标题化合物(17.2mg,收率50％)。LCMS[M+1]＝443.1。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.95-7.91(m,1H),7.85-7.81(m,1H),7.14(dd,J＝1.8,11.6Hz,1H),6.27(s,1H),3.72(td,J＝5.2,19.0Hz,4H),3.29-3.18(m,4H),2.16(s,3H)。
实施例97
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
步骤1，1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基) 乙烷-1-酮：
向1-(6-氨基-2,4-二氟-3-碘苯基)乙烷-1-酮(350mg,1.2mmol,1当量)和1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑(492mg,1.8mmol,1.5当量)在DME(7mL)/EtOH(7mL)/H2O(1.4mL)中的溶液中加入Na2CO3(375mg,3.5mmol,3当量)和Pd(PPh3)2Cl2(82.7mg,118μmol,0.1当量)。将混合物在N2下用微波照射于80℃搅拌1小时。用水(20mL)稀释反应并用乙酸乙酯(2×35mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Gemini-NX 80x 40mm x 3um；流动相：20-50％的乙腈/水(+10mM NH4HCO3))纯化，得到呈白色固体的标题化合物(200mg,收率53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(brs,2H),7.63(d,J＝1.8Hz,1H),6.62-6.48(m,1H),6.39(d,J＝1.8Hz,1H),5.11(br d,J＝8.8Hz,1H),3.90-3.72(m,1H),3.55-3.38(m,1H),2.53(br s,3H),2.30-2.19(m,1H),2.01-1.90(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.54-1.41(m,2H)。
步骤2，N-(2-乙酰基-4-(1-(2-氯-5-氰基苯甲酰)-1H-吡唑-3-基)-3,5-二氟苯 基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
于0℃向1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-基)苯基)乙烷-1-酮(180mg,560μmol,1.0当量)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(67.2mg,1.7mmol,3.0当量；在油中的60％分散体)。然后向反应中加入2-氯-5-氰基苯甲酰氯(336mg,1.7mmol,3.0当量)并将混合物在N2下于20℃搅拌16小时。将残余物缓慢倒到水(10mL)中。用乙酸乙酯萃取水溶液。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈白色固体的标题化合物(160mg,收率51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H),8.80(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.13-8.08(m,1H),8.04(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.54(br d,J＝10.6Hz,1H),7.08(br s,1H),2.54(d,J＝3.8Hz,3H)。
步骤3，N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺：
向N-[2-乙酰基-4-[1-(2-氯-5-氰基-苯甲酰)吡唑-3-基]-3,5-二氟-苯基]-2-氯-5-氰基-苯甲酰胺(160mg,284μmol,1.0当量)在MeOH(3mL)中的溶液中加入K2CO3(79mg,567μmol,2.0当量)。将混合物于20℃搅拌1小时。将残余物倒到水(10mL)中。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(33％至100％的乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(80mg,收率70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(br s,1H),11.21-11.04(m,1H),8.14(d,J＝1.8Hz,1H),8.09-8.04(m,1H),7.92(s,1H),7.89-7.84(m,1H),7.54(br d,J＝11.4Hz,1H),6.59(br s,1H),2.59(br d,J＝3.8Hz,3H)。
步骤4，4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(1H-吡唑-3-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲 腈：
向N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(1H-吡唑-3-基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(50mg,125μmol,1.0当量)在二噁烷(1.5mL)中的溶液中加入NaOH(49.9mg,1.3mmol,10当量)。将混合物于110℃搅拌1小时。用1M HCl水溶液将反应混合物的pH调节至6-7。用水(5mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(3mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Gemini-NX C1875x 30mm x 3um；流动相：10-40％的乙腈/水(+10mM NH4HCO3))纯化。然后将产物通过制备TLC(10:1的二氯甲烷:甲醇)进一步纯化。分离出的产物然后加MTBE(3mL)研磨，得到呈灰白色固体的标题化合物(2.8mg,收率5.9％)。LCMS[M+1]＝383.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.35-13.14(m,1H),12.27-12.16(m,1H),8.25(br s,1H),8.08(br dd,J＝1.6,8.4Hz,1H),7.93(br d,J＝8.6Hz,1H),7.89-7.77(m,1H),7.24(br d,J＝10.4Hz,1H),6.58(br s,1H),6.09(br s,1H)。
实施例98
4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-1,4-二氢喹 啉-2-基)苯甲腈：
向4-氯-3-(5,7-二氟-6-碘-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(200mg,452μmol,1.0当量)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(86mg,452μmol,1.0当量)在DMF(4mL)中的溶液中加入Cs2CO3(736mg,2.3mmol,5当量)、(5-二苯基磷烷基-9,9-二甲基-氧杂蒽-4-基)-二苯基-磷烷(52mg,90μmol,0.2当量)和Pd2dba3(41.4mg,45μmol,0.1当量)。将混合物在N2下于120℃搅拌1小时。将残余物倒到水(20mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取水相。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。混合物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 100x30mm x 5um；流动相：10-50％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(31.2mg,收率16％)。LCMS[M+1]＝414.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝12.00-11.75(m,1H),8.21(s,1H),8.07(br d,J＝7.6Hz,1H),7.91(br d,J＝8.4Hz,1H),7.06(br d,J＝12.8Hz,1H),5.93(s,1H),4.73(s,4H),4.33(br s,4H)。
实施例99
4-氯-3-(5,7-二氟-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-氧代-1,4-二 氢喹啉-2-基)苯甲腈
步骤1，6-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,6- 二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯：
该化合物使用N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺二盐酸盐作为起始材料以与实施例98类似的方式制备。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(d,J＝1.8Hz,1H),7.91(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.42-7.33(m,1H),7.07(br d,J＝13.0Hz,1H),6.18(br s,1H),4.37(br s,4H),4.11(s,4H),1.45(s,9H)。
步骤2，4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,4-二氢 喹啉-2-基)苯甲腈：
将6-(2-(2-氯-5-氰基苯基)-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg,195μmol,1.0当量)在TFA(0.6mL)和DCM(2mL)中的溶液在N2下于20℃搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。残余物通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3um；流动相：1-40％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(27mg,收率34％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.54(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.10(dd,J＝1.8,13.2Hz,1H),6.23(s,1H),4.45(t,J＝2.4Hz,4H),4.27(s,4H)。
步骤3，4-氯-3-(5,7-二氟-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-4-氧代- 1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
于20℃在N2下向4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-6-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(19mg,46μmol,1.0当量)在MeOH(0.5mL)中的溶液中加入NaBH(OAc)3(29.2mg,138μmol,3.0当量)、乙酸(7.9uL,138μmol,3当量)和甲醛(10.3uL,138μmol,3.0当量；在水中的37％溶液)。将混合物于20℃搅拌4小时。溶液通过制备HPLC(柱子：Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3um；流动相：1-40％的乙腈/水(+0.2％甲酸))直接纯化，得到呈黄色固体的标题化合物(4.1mg,收率20％)。LCMS[M+1]＝427.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.53(br s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,1H),7.90(dd,J＝1.8,8.4Hz,1H),7.86-7.74(m,1H),7.09(br d,J＝12.8Hz,1H),6.21(s,1H),4.43(br s,4H),4.19(s,4H),2.80(s,3H)。
表8中的化合物使用与针对实施例98所述类似的程序来制备。
表8
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实施例104
(S)-4-氯-3-(5,7-二氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2- 基)苯甲腈：
方案6，步骤1，(S)-1-(3-溴-2,6-二氟-4-硝基苯基)-3-甲氧基吡咯烷：
向2-溴-3,4,5-三氟-1-硝基苯(2g,7.81mmol,1.0当量)和(S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐(1.18g,8.59mmol,1.1当量)在DMF(12mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(5.44mL,31.3mmol,4当量)。将混合物于55℃搅拌5小时。将残余物倒到水(30mL)中。用MTBE(2×100mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(3×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到呈黄色固体的标题化合物(2.6g,收率98％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(dd,J＝1.8,14.2Hz,1H),4.04(tt,J＝2.0,4.2Hz,1H),4.01-3.88(m,2H),3.76-3.66(m,2H),3.37(s,3H),2.16(ddt,J＝2.0,4.4,8.6Hz,1H),2.00-1.89(m,1H)。
方案6，步骤2，(S)-2-溴-3,5-二氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯胺：
向(S)-1-(3-溴-2,6-二氟-4-硝基苯基)-3-甲氧基吡咯烷(2.5g,7.42mmol,1当量)在EtOH(16mL)和水(4mL)中的溶液中加入铁(0)(2.07g,37.1mmol,5.0当量)和NH4Cl(1.98g,37.1mmol,5.0当量)。将混合物于80℃搅拌20分钟。通过硅藻土垫过滤悬浮液并用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤滤饼。减压浓缩滤液并通过硅胶色谱法(15:1至5:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化残余物，得到呈棕色固体的标题化合物(1.8g,收率79％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.32(dd,J＝2.0,13.0Hz,1H),4.17-3.89(m,3H),3.53-3.41(m,2H),3.35(s,3H),3.31-3.20(m,2H),2.18-2.05(m,1H),1.99(ddd,J＝3.8,8.2,12.4Hz,1H)。
方案6，步骤3，(S)-1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)乙烷- 1-酮：
向(S)-2-溴-3,5-二氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯胺(1.8g,5.86mmol,1.0当量)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.97mL,8.79mmol,1.5当量)在甲苯(27mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(677mg,586μmol,0.1当量)。将混合物于120℃搅拌16小时。将混合物加到KF的水溶液(30mL)中并将混合物搅拌1小时。然后用水(50mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到呈棕色固体的(S)-2-(1-乙氧基乙烯基)-3,5-二氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯胺(1.5g,粗品)。
用HCl(10mL；在二噁烷中的4M溶液)处理(S)-2-(1-乙氧基乙烯基)-3,5-二氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯胺(1.2g,4.02mmol,1当量)并于20℃搅拌1小时。真空浓缩混合物。残余物通过硅胶色谱法(20:1至5:1的石油醚:乙酸乙酯)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(400mg,收率37％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.30-6.00(m,3H),4.06(td,J＝3.0,6.2Hz,1H),3.49-3.39(m,2H),3.39-3.34(m,3H),3.30-3.16(m,2H),2.58(d,J＝8.8Hz,3H),2.14(td,J＝6.8,13.6Hz,1H),2.00(ddd,J＝3.8,8.2,12.4Hz,1H)。
方案6，步骤3，(S)-N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-2- 氯-5-氰基苯甲酰胺：
向(S)-1-(6-氨基-2,4-二氟-3-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)乙烷-1-酮(120mg,444μmol,1.0当量)在乙酸异丙酯(1.8mL)中的溶液中加入2-氯-5-氰基-苯甲酰氯(98mg,488μmol,1.1当量)。将混合物于80℃在N2下搅拌2小时。将混合物冷却至20℃。将残余物倒到水(20mL)中并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。粗产物加MTBE(3mL)研磨，得到呈黄色固体的标题化合物(80mg,收率42％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ＝11.62(s,1H),8.45-8.26(m,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.73-7.67(m,1H),7.65-7.57(m,1H),4.13-4.01(m,1H),3.78-3.67(m,2H),3.45(brd,J＝9.2Hz,2H),3.39(s,3H),2.65(d,J＝8.8Hz,3H),2.12-2.02(m,2H)。
方案6，步骤4，(S)-4-氯-3-(5,7-二氟-6-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-4-氧代-1,4- 二氢喹啉-2-基)苯甲腈：
向(S)-N-(2-乙酰基-3,5-二氟-4-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯基)-2-氯-5-氰基苯甲酰胺(80mg,184μmol,1.0当量)在二噁烷(1.2mL)中的溶液中加入LiOH(6.6mg,277μmol,1.5当量)。将混合物于110℃在N2下搅拌16小时。用HCl的水溶液(1M)将混合物的pH调节至4-5。用水(5mL)稀释混合物并用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物加乙腈(1mL)研磨，得到呈白色固体的标题化合物(36.6mg,收率47％)。LCMS[M+1]＝416.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.03(d,J＝2.0Hz,1H),7.95-7.88(m,1H),7.85-7.77(m,1H),7.09(br d,J＝12.2Hz,1H),6.21(br s,1H),4.10(td,J＝2.4,5.2Hz,1H),3.84-3.68(m,2H),3.53-3.43(m,2H),3.40-3.35(m,3H),2.15-2.02(m,2H)。
表9中的化合物按照方案6使用与针对实施例104描述的程序类似的程序来制备。
表9
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实施例118和119
4-氯-3-(3,5,7-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈和4-氯-3-(3-氯-5,7- 二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈
将4-氯-3-(5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(60mg,189μmol,1.0当量)和Selectfluor(67.1mg,189μmol,1当量)溶解在DMA(1.5mL)中并将溶液置于微波管中。将管密封并用微波照射于150℃加热0.5小时。浓缩混合物并通过制备HPLC(柱子:Phenomenex Luna C18 75x 30mm x 3um；流动相:35-50％的乙腈/水(+0.2％甲酸))纯化所得残余物，得到呈棕色固体的4-氯-3-(3,5,7-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(10.4mg,收率17％)和4-氯-3-(3-氯-5,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-2-基)苯甲腈(2.7mg,收率3.7％)。实施例118，LCMS：[M+H](C16H6ClF3N2O)的计算要求m/z 335.0，LCMS实测m/z 335.0。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.99(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),7.89(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(br d,J＝9.4Hz,1H),7.01(ddd,J＝2.2,9.4,11.8Hz,1H)。实施例119，LCMS：[M+H](C16H6Cl2F2N2O)的计算要求m/z 351.0，LCMS实测m/z 350.9。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.08(d,J＝1.8Hz,1H),7.98(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),7.10-6.98(m,2H)。
生化和细胞测定
PPARγ-NCOR1募集测定：
通过测量生物素化NCOR1 ID2肽(生物素-GHSFADPASNLGLEDIIRKALMG-酰胺)与PPARG/RXRA LBD异二聚体的缔合的TR-FRET结合测定来评估化合物效力(EC50)和NCOR1募集至PPARG的最大程度。具体而言，将20微升由在25mM MOPS pH 7.4、25mM KCl、1mM EDTA、0.01％BSA、0.01％吐温-20和1mM TCEP中的2nM WT PPARG LBD(大肠杆菌表达,His-TEV-Q203-Y477；Uniprot ID P37231-2)、2nM WT RXRA LBD或突变体S427F RXRA LBD(大肠杆菌表达,Flag-TEV-E228-T462；P19793-1)、50nM NCOR1、80nM罗格列酮、25nM链霉抗生物素蛋白-d2(Cisbio)和0.3nM Anti-His Tb(Cisbio)组成的TR-FRET反应混合物加到384-孔板中，该板含有一式两份在60nL DMSO中的10点剂量反应滴定量的化合物(0.3％f.c.DMSO(v/v))。将混合物温育3小时并在配备有Ex/Em 615/665的EnVision读板器(Perkin Elmer)中读数。为了确定效力(EC50)和NCOR1募集的程度，在CDD Vault中将TR-FRET比率按DMSO对照孔的平均比率(0％)和阳性对照化合物的平均最大比率(T0070907(2-氯-5-硝基-N-4-吡啶基-苯甲酰胺)；定义为100％)归一化并使用Levenberg-Marquardt算法进行分析。
PPARγ-MED1阻断测定：
通过测量生物素化MED1 LxxLL肽(生物素-VSSMAGNTKNHPMLMNLLKDNPAQ-酰胺)与PPARG/RXRA LBD异二聚体的缔合的TR-FRET结合测定来评估化合物效力(IC50)和MED1对PPARG的最大排斥程度。具体而言，将20微升由在25mM MOPS pH7.4、25mM KCl、1mM EDTA、0.01％BSA、0.01％吐温-20和1mM TCEP中的2nM WT PPARG LBD(大肠杆菌表达,His-TEV-Q203-Y477；Uniprot ID P37231-2)、2nM WT RXRA LBD(大肠杆菌表达,Flag-TEV-E228-T462；P19793-1)、350nM NCOR1、80nM罗格列酮、175nM链霉抗生物素蛋白-d2(Cisbio)和0.3nM Anti-His Tb(Cisbio)组成的TR-FRET反应混合物加到384-孔板中，该板含有一式两份在60nL DMSO中的10点剂量反应滴定量的化合物(0.3％DMSO f.c.(v/v))。将混合物温育3小时并在配备有Ex/Em 615/665的EnVision读板器(Perkin Elmer)中读数。为了确定效力(IC50)和MED1排斥的程度，在CDD Vault中将TR-FRET比率按DMSO对照孔的平均比率(0％)和阳性对照化合物的平均最小比率(GW9662(2-氯-5-硝基苯甲酰苯胺)；定义为100％)归一化并使用Levenberg-Marquardt算法进行分析。
膀胱癌药效学测定
使用5637(PPARG扩增)和HT1197(RXRA S427F突变)细胞使用定量PCR来评估PPARG靶基因的调节。在分析FABP4(IDT，目录号：Hs.PT 58.20106818)和ANGPTL4(IDT，目录号：Hs.PT 58.25480012)表达之前用PPARG反向激动剂处理细胞24小时，使用管家基因TBP(IDT，目录号：Hs.PT 58v.39858774)的表达来归一化跨样品的表达。使用ABIQuantStudio7Flex Reaction系统进行定量PCR。使用比较Ct方法(ΔΔCt)相对于DMSO对照分析和报告数据。
表10
对于PPARG-NCOR募集测定，EC50如下表示，A：<10nM，B：10-100nM，C：100-1,000nM，D：1,000-10,000nM，E：>10,000nM。％NCOR募集如下表示，A：>100％(>对照化合物，T907)，B：<100％(<对照化合物，T907)。
对于PPARG-MED1募集测定，EC50如下表示，A：<10nM，B：10-100nM，C：100-1,000nM，D：1,000-10,000nM，E：>10,000nM。％MED1阻断如下表示，A：>100％(>对照化合物，GW9662)，B：<100％(<对照化合物，GW9662)。
对于5637细胞测定，EC50如下表示，A：<10nM，B：10-100nM，C：100-1,000nM，D：1,000-10,000nM，E：>10,000nM，ND：未测定。FABP4(一种PPARG靶基因)在100nM化合物浓度下的％抑制表示为DMSO对照实验的百分比。
对于HT1197细胞测定，EC50如下表示，A：<10nM，B：10-100nM，C：100-1,000nM，D：1,000-10,000nM，E：>10,000nM，ND：未测定。ANGPTL4(一种PPARG靶基因)在100nM化合物浓度下的％抑制表示为DMSO对照实验的百分比。
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虽然我们已经描述了许多实施方案，但显然可以改变我们的基本实施例以提供利用本发明的化合物和方法的其他实施方案。因此，应理解，本发明的范围由所附权利要求书限定，而不是由通过示例呈现的具体实施方案限定。
贯穿本申请引用的所有参考文献(包括文献参考文献、已授权专利、已公开的专利申请和共同未决的专利申请)的内容特此以引用方式明确地全文并入本文。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常所知的含义一致。

Claims (28)

1.一种化合物，所述化合物具有式I：
或其药学上可接受的盐，其中
R1为氢、卤素、(C1-C4)烷基或羟基；
R2为卤素；
R3为氰基或硝基；
R4为氢、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或羟基；
R5为卤素、卤代(C1-C4)烷基或氰基；
R6为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或氰基；
R7为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基C(O)Ra、-(C1-C4)烷基C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-(C1-C4)烷基C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-NRaRb、-(C1-C4)烷基NRaRb、-C(O)NRaSO3H、-NRaC(O)Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaC(S)ORb、-NRcC(O)NaRb、-NRcC(S)NRaRb、-NRcS(O)2NRaRb、-C(S)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)Ra、-C(S)ORa、-C(S)NRaRb、-NRaC(S)Rb、-SRa、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代；
R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、硝基、氧代、氰基、-(C1-C4)烷基ORd、-(C1-C4)烷基C(O)Rd、-(C1-C4)烷基C(O)ORd、-C(O)NRdRe、-(C1-C4)烷基C(O)NRdRe、-C(O)Rd、-C(O)ORd、-NRdRe、-(C1-C4)烷基NRdRe、-C(O)NRdSO3H、-NRdC(O)Re、-NRdC(O)ORe、-NRdC(S)ORe、-NRfC(O)NdRe、-NRfC(S)NRdRe、-NRfS(O)2NRdRe、-C(S)Rd、-S(O)2Rd、-S(O)Rd、-C(S)ORd、-C(S)NRdRe、-NRdC(S)Re和–SRd；
Ra、Rb、Rc、Rd、Re和Rf各自独立地为氢或(C1-C4)烷基；并且
q和r各自独立地为0或1。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为式II：
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氯。
4.权利要求1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氰基。
5.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、氟、羟基或甲基。
6.权利要求1至4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、氟或氯。
7.权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢。
8.权利要求1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为卤素或氰基。
9.权利要求1至8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为卤素。
10.权利要求1至9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氯或氟。
11.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5为氟。
12.权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中q为1。
13.权利要求1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为1。
14.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中r为0。
15.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为卤素。
16.权利要求1至13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6为氟。
17.权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-C(O)NRaRb、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代。
18.权利要求1至17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-C(O)NRaRb、苯基、吡啶基、吡唑基和氧杂环丁烷基，其中所述苯基、吡啶基、吡唑基和氧杂环丁烷基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代。
19.权利要求1至16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基C(O)NRaRb、-(C1-C4)烷基C(O)ORa、-C(O)NRaRb、苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基，其中所述苯基、4-至6-元杂环基和5-至7-元杂芳基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代。
20.权利要求1至16和19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R7为卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基C(O)NRaRb、-(C1-C4)烷基ORa、-(C1-C4)烷基C(O)ORa、-C(O)NRaRb、氮杂环丁烷基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢哒嗪基、哒嗪基、咪唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、嘧啶基和氧杂环丁烷基，其中所述氮杂环丁烷基、苯基、吡啶基、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡唑基、四氢吡啶基、吡咯烷基、吡嗪基、二氢哒嗪基、哒嗪基、咪唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、嘧啶基和氧杂环丁烷基中的每一个任选地并独立地被1至3个选自R8的基团所取代。
21.权利要求1至20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、-(C1-C4)烷基ORd、-(C1-C4)烷基NRdRe、-(C1-C4)烷基C(O)ORd、卤代(C1-C4)烷氧基、-C(O)ORd、-(C1-C4)烷基C(O)NRdRe、-C(O)NRdRe、氧代、氰基、-C(O)Rd、-NRdRe和-S(O)2Rd。
22.权利要求1至21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基、氧代和氰基。
23.权利要求1至22中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R8为卤代(C1-C4)烷基。
24.权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为以下结构式：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
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或任何前述的药学上可接受的盐。
25.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
26.一种治疗受试者中对PPARG的抑制有反应的癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
27.权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、肾癌、膀胱癌、睾丸癌、尿路上皮癌、皮肤癌、黑素瘤、结肠癌、肾脏癌、脑癌和造血癌。
28.权利要求26或27所述的方法，其中所述癌症为膀胱癌。
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