CZ20011714A3 - Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy - Google Patents

Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy Download PDF

Info

Publication number
CZ20011714A3
CZ20011714A3 CZ20011714A CZ20011714A CZ20011714A3 CZ 20011714 A3 CZ20011714 A3 CZ 20011714A3 CZ 20011714 A CZ20011714 A CZ 20011714A CZ 20011714 A CZ20011714 A CZ 20011714A CZ 20011714 A3 CZ20011714 A3 CZ 20011714A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
aryl
hydroxy
amino
Prior art date
Application number
CZ20011714A
Other languages
English (en)
Inventor
Ashok Anantanarayan
Michael Clare
Paul W. Collins
Joyce Z. Crich
Rajesh Devraj
Daniel L. Flynn
Lifeng Geng
Matthew J. Graneto
Gunnar J. Hanson
Susan J. Hartmann
Michael Hepperle
He Huang
Ish K. Khanna
Francis J. Koszyk
Shuyuan Liao
Suzanne Metz
Richard A. Partis
Thao D. Perry
Shashidhar N. Rao
Shaun Raj Selness
Michael S. South
Michael A. Stealey
John Jeffrey Talley
Michael L. Vazquez
Richard M. Weier
Yiangdong Yu
Yi Yu
Cathleen E. Hanau
Original Assignee
G. D. Searle & Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by G. D. Searle & Co. filed Critical G. D. Searle & Co.
Publication of CZ20011714A3 publication Critical patent/CZ20011714A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Oblast techniky
Předložený inhibitorů sloučenin, vynález se p38 kinázy, kompozic a týká substituovaných pyrazolů jako týká se nové skupiny pyrazolových způsobů léčení poruch způsobovaných p38 kinázou.
Dosavadní stav techniky
Křížová reference vztahující se patentové přihlášky:
Tato přihláška se váže k předběžné U.S. přihlášce č. 60/047,570 podané 22. května 1997 a U.S. přihlášce č. 09/083,670 podané 22. května 1998.
Mitogenem aktivované proteinové kinázy (MAP) představují
-.....—třídu prolinově zaměřených serin/threoninových kináz, které aktivují jejich substráty duální fosforylací. Kinázy jsou aktivovány řadou signálů, zahrnujících nutriční a osmotický stres, UV záření, růstové faktory, endotoxiny a zánětlivé cytokiny. Skupina p38 MAP kináz je třída různých isoforem, zahrnujících ρ38α, ρ38β a ρ38γ a je zodpovědná za fo*sf ory 1 ££i pčnich^^^k^r^^Tnapřik 1 aď
ATF2, CHOP a MEF2C) a také dalších kináz (například MAPKAP2 a MAPKAP-3). p38 isoformy jsou aktivovány bakteriálními lipopolysacharidy, fyzikálním a chemickým stresem a prozánětlivými cytokiny, v to počítaje faktor nekrózy nádorů (tumor necrosis factor - TNF-α) a interleukin-1 (IL1). Produkty p38 fosforylace způsobují vytváření
ί I ’ί
zánětlivých cytokinů, včetně TNF a IL-1, a cyklooxygenázy2.
TNF-α je cytokin, produkovaný primárně aktivovanými monocyty a makrofágy. Nadměrná nebo neregulovaná produkce TNF je považována za jednu z příčin řady onemocnění. Nedávné studie naznačují, že TNF má příčinnou roli v patogenezi reumatoidní artritidy. Další studie prokázaly, že inhibice TNF má široké aplikace při léčení zánětu, zánětlivého střevního onemocnění, roztroušené sklerózy a astmatu.
i TNF se také zúčastní virových infekcí jako je mezi jiným •Γ · HIV, chřipkový virus a herpes virus, včetně viru herpes j simplex typ 1 (HSV-1), herpes simplex typ 2 (HSV-2), cytomegalovirus (CMV), virus varicella-zoster (VZV), virus Epstein-Barr, lidský herpes virus 6 (HHV-6), lidský herpes virus 7 (HHV-7), lidský herpes virus 8 (HHV-8),
.......... .........—pseudorabi.es -a rhinotracheitis. ........... - - - -- - .....
IL-8 je jiný prozánětlivý cytokin, který je produkován mononukleáry, fibroblasty, endoteliálními buňkami a keratinocyty a souvisí se stavy, zahrnujícími zánět..
IL-1 je produkován aktivovanými monocyty a makrofágy a podílí se na zánětlivé odezvě. IL-1 hraje roli při mnoha patofyziologických odezvách, včetně rheumatoidní artritidy, ' , horečky a redukce kostní resorbce. h
TNF, IL-1 a IL-8 ovlivňují velké množství buněk a tkání a jsou důležitými mediátory zánětů u široké škály chorobných stavů. Inhibice těchto cytokinů inhibici p38 kinázy přináší možnost řízení, snižování a úlevy mnoha těchto chorobných stavů.
Byla již popsána řada pyrazolů. U.S. patent č. 4,000,281, autoři Beiler a Binon, popisuje .4,5-aryl/heteroaryl substituované pyrazoly s protivirovým účinkem proti RNA i DNA virům, jako jsou myxoviry, adenoviry, rhinoviry a různé viry skupiny herpes. WO 92/19615, publikovaná 12. listopadu 1992, popisuje pyrazoly jako nové fungicidy. U.S. patent č. 3,984,431, autoři Cueremy a Renault, popisuje deriváty kyseliny pyrazol-5-octové jako látky s protizánětlivým účinkem. Konkrétně je popsána kyselina [l-isobutyl-3,4difenyl-lH-pyrazol-5-yl]octová. U.S. patent č. 3,245,093, autor Hinsgen a kol., popisuje způsob přípravy pyrazolů. WO 83/00330, publikovaná 3. února 1983, popisuje nový způsob přípravy difenyl-3,4-methyl-5-pyrazolových derivátů. WO 95/06036, publikovaná 2. března 1995, popisuje způsob .přípravy. jDyra.zolpvých _de_ri_yá.tů_.._. US patent 5.,..5.8 9,4.39.,.. auto.r.. T. Goto a kol., popisuje tetrazolové deriváty a jejich použití jako herbicidů. EP 515,041 popisuje pyrimidylově substituované pyrazolové deriváty jako nové zemědělské fungicidy. Japonský patent 4,145,081 popisuje deriváty kyseliny pyrazolkarboxylové jako herbicidy. Japonský patent 5,345,772 popisuje nové pyrazolové deriváty jako inhibitory acetylcholinesterázy.
Pyrazoly byly popsány pro použití při léčení zánětů. Japonský patent 5,017,470 popisuje syntézu pyrazolových derivátů, které představují protizánětlivá, protireumatická, protibakteriální a protivirová léčiva. EP
• · ·
115640, publikovaná 30. prosince 1983, popisuje 4imidazolyl-pyrazolové deriváty jako inhibitory syntézy thromboxanu. Konkrétně je popsán 3-(4-isopropyl-lmethylcyklohex-l-yl)-4-(imidazol-l-yl)-ΙΗ-pyrazol. WO 97/01551, publikovaná 16. ledna 1997, popisuje pyrazolové sloučeniny jako antagonisty adenosinu. Konkrétně je popsán
4-(3-oxo-2,3-dihydropyridazin-6-yl)-3-fenylpyrazol. U.S. patent č. 5,134,142, autor Matsuo a kol., popisuje 1,5diarylpyrazoly jako látky s protizánětlivým účinkem.
U.S. patent č. 5,559,137, autor a kol., popisuje nové pyrazoly (1,3, 4-substituované) jako inhibitory cytokinů, používané při léčení cytokinových onemocnění. Konkrétně je popsán 3-(4-fluorfenyl)-1-(4-methylsulfinylfenyl)-4-(4pyridyl)-5H-pyrazol. WO 96/03385, publikovaná 8. února 1996, popisuje 3,4-substituované pyrazoly jako látky s protizánětlivým účinkem. Konkrétně jsou popsány 3-methylsulfonylfenyl-4-aryl-pyrazoly a 3-aminosulfonylfenyl-4. a ryl-pyrazoly-------------------------------------—.....—- -.......-...... —-----------------------Laszlo a kol., Bioorg. Med. Chem., Letters, 8 (1998) 26892694, popisuje jisté furany., pyrroly a pyrazolony, konkrétně 3-pyridyl-2,5-diaryl-pyrroly, jako inhibitory p38 kinázy.
Bylo zjištěno, že pyrazolylové sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné jako inhibitory p38 kinázy.
Podstata vynálezu
Třída substituovaných pyrazolylových sloučenin, použitelná při léčení poruch způsobovaných p38 kinázou je definována obecným vzorcem IA:
(IA) ve kterém ř R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, 1 heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogen______________________alkinyl,______hydroxyalkyl, .- hydroxyalkenyl, hydroxya 1 ki nyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonyl • · · · arylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
R1 má obecný vzorec
CH-,)
(II) ve kterém:
i je celé číslo od 0 do 9;
R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cyklo7
alkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, . alkoxyarylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, i alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxyi karbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, ------------------------- arylsulfonylaminoalkylen,—alkylsulfonylary.1 en, - alkylamino- .......
sulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heteročyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými . ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heteročyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, í. alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxyú karbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heteročyklylalkylen t: a aryloxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a _____:________________ R2 . je zvolen ze souboru,.. zahrnujícího.....skupiny hydrido,.....atom halogenu, merkapto, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylheterocyklyl, heterocyklylalkylheterocyklyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, heterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino, N-alkylN-alkinyl-amino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, aminokarbonylalkylen, arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamino, cykloalkyl, cykloalkenyl, aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylamino9 • · · · • · alkylaminokarbonylalkylthio, alkylthio, kyanoalkylthio, karboxyalkylthio, arylthio, alkoxy, heterocyklyloxy, alkenylthio, alkinylthio, heterocyklylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, karboxycykloalkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyalkylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylaikylamino, alkoxykarbonylheterocykly1, alkoxykarbonylheterocykly1karbonyl, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, alkoxykarbonylaminoalkylamino, heterocyklylsulfonyl, aralkylthio, heterocyklylalkylthio, aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, ___________h e t e r o c y k l.y1,------aralkyl,--------he t e r o c y k 1y 1 a1 ky 1-,---------epox y a 1kyl -, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylalkylamino, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl; nebo
R2 ' je R200-héterocyklyl-R201, R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
- (CR202R203) y-;
-C(0)-;
-C (O) - (CH2) y-;
-C(O)-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-C(O)-;
-O-(CH2) y-C (O) -;
-NR202-;
-NR202-(CH2)y-;
- (CH2) y-NR202-;
- (CH2) y-NR202- (CH2) z-;
- (CH2) y-C (O) -NR202- (CH2) z-;
- (CH2) y-NR202-C (O) - (CH2) z-;
- (CH2)y-NR202-C(O) -NR203- (CH2) z-;
-S (O)x-(CR202R203) y~;
- (CR202R203) y-S (O)x-;
-S (O)x- (CR202R203) y-O-;
-S’(O)X- (CR202R203 ) y-C (O) -;
-O-(CH2)y-; -(CH2)y-O-;
-S-;
-O-;
——-—nebo R200 představuje vazbu;----------------------.......- - ------------------oni
R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cyklóalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino,
-ϊ-.χ.ίΛ » /·· '·'♦ ·· <· '9 9 <9 9 ·Φ >9 · (·' '9 9 9 (9 '· 9 '· ’· • · » '· · > · .9 99
9 9 9 9 9 '99 '9''.9 9 9 9 9 9 '9 99' alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamíno, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylímidokarbonyl, amidíno, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen nebo alkylsulfonylamino; a
R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + z je menší nebo rovno 6; a z je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je aryl; nebo _ __R2 ϊθ___vC_(_NR20£)_R2£7.,-----kde.—. R2-06—j-e—z-v-olen -ze souboru,— zahrnujícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; nebo
R2 má obecný vzorec:
(III) ··
ve kterém:
j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8;
a m je rovno 0 nebo 1; a
R30 a R30 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen;
R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny ____alkyl,.....-C (0) R35,... -C (0) OR35, -SO2R36, -C (0) NR37R38 a -SG2NR3-9R40,-kde R35, R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl a arylaminokarbonyl; nebo
R2 je -CR41R42, kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidínyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkyl..aminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkyl·· ♦· '···'· ·· • · · · · · · · · '· « · « · · · * · · ··- #.··· ·· · 9 9 ·.· · amino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylaikylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylaikylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl nebo -NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, —arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je hydrido; a s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cykloalkyl a cykloalkenyl, pokud R4 je hydrido; a
·· to· ·· toto*· • to ·
• · '· · to « · • to · ·
• · · · • · .· .'· .· ·
• to _···'· ·· · -toto l·'.··
ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl nebo aminosulfonylfenyl; a ještě s další podmínkou, že R1 není methylsulfonylfenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V zajímavé podtřídě je R2 jak byl definován výše a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, cýkloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoa 1 ky 1.,—-alkyl amino-,- a 1 keny 1 amino, a 1 kiny 1 amino, - aryl------------amino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen,”alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a heterocyklylkarbonyloxyarylen;
«? ··<·
nebo R1 má obecný vzorec
r2S 0
1 II ,B
— C — CCH-3 i 0—N
1 H \27 (II)
ve kterém:
i je celé číslo od 0 do 9;
sR25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl,· heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny .........alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl, alkoxyheterócyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxy17
9· ·· ···· 9·
• • • · • 9 • « • ··
9 • • 9 9 • < •
• · • 9 9 9 • •
·· ·<·· 99 • ·· ··
karbonylheterocyklylkarbonylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkoxyarylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, _atom_ halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrhujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě
'.· iř A*· . X
substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
ve kterém R3 skupiny piperidinyl, thiazolyl, pyrimidinyl, chinolinyl, thiazolylalkyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolylamino,
a
0 .
I jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylaikylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl^ arylhydrazinyl_ nebo_-NR44R45, kde _R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
R4 je zvolen že souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulf inylalkylen , alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxy • ♦ karbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V různých provedeních předloženého vynálezu nové sloučeniny, které jsou zde obecně popsány, výhodně nezahrnují substituované pyrazoly, popsané v přihlášce WO98/52940, publikované 26. listopadu 1998.
Podtřída sloučenin, použitelných pro léčení poruch způsobovaných p38, je definována obecným vzorcem I:
ve kterém
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, hálogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkapto alkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl,. alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
R1 má obecný vzorec
I — C—CCH,} I
H
(II) ve kterém:
i je celé číslo od 0 do 9; ... .
R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl,
JmsíXA.
• · • · · ·
alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkylen,_____arylaminokarbonylalkylen, .... a 1 koxyarylamir.okarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsuifonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylamino-
Φ · · · · β · e · ·· ···· »· · ·· ··· karbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnuj iciho skupiny- alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
R2 je zvolen ze souboru,- zahrnujiciho skupiny hydrido, atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino,
- .24 arylamino, heterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, heterocyklyloxy, alkylthio, arylthio, heterocyklylthio, karboxy, karboxyalkyl, karboxycykloalkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyalkylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylamino a heterocyklylsulfonyl; kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, epoxyalkyl, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylalkylamino, a1kylkarbony1, alkoxykarbony1,_____alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl; nebo
R2 má obecný vzorec:
R30 “ H R32
1 I /
c—CCHjJj- c -N
>34 L Rj Xn33
R31 R m
ve kterém:
(III) j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8; a m je rovno 0 nebo 1; a
R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
R31 je. zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen;
R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40, kde R35, R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze __souboru,_______ zahrnuj í.C-í.ho-____________s kupiny-.......-.......—uh lo-v-od-í-k-,— heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl a arylaminokarbonyl; nebo
R2 je -CR41R42, kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
R3 je 'zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, k
*·
ve kterém R43 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl a aryloxyalkyl; a ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a purinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, heterocyklylamino, amPnokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, ' heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, heterocyklylalkylámino, aralkylheterocyklylamino, nitro, alkylamínokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogensulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl nebo -NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a ·· ·♦··
heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbony1, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je hydrido; s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cykloalkyl a cykloalkenyl, pokud R4 je hydrido; a s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Sloučeniny obecného způsobem použitelné onemocnění člověka vzorce I a/nebo IA jsou pro léčení kterékoli nebo exacerbována nebo nebo proto způsobena i p38 kinázy také týká který neomezuj ícím poruchy nebo dalších savců, která je nadměrnou nebo neregulovanou savce. Předložený léčení onemocnění takového produkcí TNF vynález se způsobovaných cytokiny, sloučeniny obecného vzorce farmaceuticky přijatelné soli, na cytokin.
způsobu zahrnuj e I a/nebo podávání' množství 1A nebo její které je účinné pro působení
Sloučeniny obecného vzorce I a/nebo IA jsou neomezujícím způsobem použitelné pro léčení zánětu, jako analge.tikum při léčení bolesti, zahrnující neomezujícím způsobem neuropatickou bolest a jako antipyretika pro léčení horečky. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné při léčení artritidy, zahrnující neomezujícím způsobem reumatoidní artritidu, spondyloartropatii, dnavou artritidu, osteoartritidu, systémový lupus erythematosus a juvenilní artritidu, osteoartritidu, dnavou artritidu a další artritické stavy. Takové sloučeniny jsou také použitelné při léčení plicních poruch nebo plicních zánětů, včetně syndrom respiračního selhání dospělých (ARDS), plicní sarkoidózy, astmatu, silikózy a chronického plicního zánětlivého onemocnění. Sloučeniny jsou také použitelné pro léčeni -virových a bakteriálních infekcí, včetně sepse, septického šoku, gram-negativní sepse, malárie, meningitidy, kachexie po infekci nebo maligním onemocnění, kachexie_ po __získaném_ syndromu_ imunitní nedostatečnosti (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), pneumonie a herpes viru. Sloučeniny jsou také použitelné pro léčení onemocnění souvisejících s kostní resorbcí, jako je osteoporóza, endotoxinového šoku, syndromu toxického šoku, reperfúzního poškození, autoimunitních onemocnění včetně reakce hostitele proti štěpu (HvGR) a rejekce alloštěpu, kardiovaskulárních onemocnění včetně aterosklerózy, infarktu myokardu, trombózy, městnavého srdečního selhání a srdečního reperfúzního poškození, ledvinového reperfúzního poškození, jaterních onemocnění a nefritidy a myalgií způsobených infekcí.
·· ·· ·· ···· ·· ·
• ·* · • · · • · · ·
• · · • · · • · ·
♦ · ♦··· ·· · ·· ···
Sloučeniny jsou také použitelné pro léčení chřipky, roztroušené sklerózy, leukemíe, lymfomu, diabetů, systémického lupus erthrematosus (SLE), zánětů nervů, ischemie včetně ischémie během mrtvici a mozkové ischémie, traumatu mozku, otoku mozku, stavů týkajících se kůže jako je psoriáza, ekzém, popáleniny, dermatitida, tvorba keloidu, vytváření jizev a angiogenních poruch. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení gastrointestinálních stavů, jako je zánětlivé střevní onemocnění, Crohnova nemoc, gastritida, syndrom střevního podráždění a ulcerózní kolitida. Sloučeniny jsou také použitelné pro léčení očních onemocnění, jako je retinitida, retinopatie, uveitida, oční fotofobie a akutní poranění oční tkáně. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení angiogeneze, včetně neoplázie; metastáz; oftalmologických stavů jako je odmítání transplantované rohovky, oční neovaskularizace, retinální neovaskularizace včetně neovaskularizace po _________poranění__nebo infekci,___di_ab_et.ic.ké.___r_e_tino.patie.,___ retrolentální fibroplázie a neovaskulárního glaukomu; vředových onemocnění jako je žaludeční vřed; patologických ale nemaligních stavů jako jsou hemaginomy, včetně infantilních hemaginomů, angiofibrom nosohltanu a avaskulární nekróza kosti; diabetická nefropatie a kardiomyopatie; a poruchy ženského reprodukčního systému jako je endometrióza. Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro prevenci tvorby cyklooxygenázy-2.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou použitelné pro prevenci nebo léčení benigních a maligních nádorů/neoplázií
včetně rakoviny, jako jsou kolorektátní rakovina, rakovina mozku, rakovina kostí, neoplázie vztahující se k epiteliálním buňkám (epíteliální karcinom) jako je karcinom z bazálních buněk, adenokarcinom, gastrointestinální rakovina jako je rakovina rtu, rakovina ústní dutiny, rakovina jícnu; rakovina tenkého střeva a rakovina žaludku, rakovina tlustého střeva, rakovina jater, rakovina močového měchýře, rakovina slinivky břišní, rakovina vaječníků, rakovina děložního čípku, rakovina plic, rakovina prsu a rakovina kůže, jako je dlaždicobuněčný karcinom a rakovina z bazálních buněk, rakovina prostaty, karcimom ledvinových buněk a další známe druhy rakoviny, které postihují epíteliální buňky v těle.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu jsou také použitelné pro léčení jistých onemocnění centrálního nervového systému jako je Alzheimerova nemoc a Parkinsonova nemoc.
Kromě použitelnosti___v__humánní__medlcině—j-sou- -sloučen-i-n-y-— podle vynálezu použitelné také ve veterinární medicíně pro léčení domácích zvířat, exotických zvířat a hospodářských zvířat, včetně savců, hlodavců a podobně. Výhodnější zvířata zahrnují koně, psy a kočky.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být použity v souběžné terapii, částečně nebo úplně, namísto běžných protizánětlivých látek, jako je současné použití se steroidy, inhibitory cyklooxygenázy-2, DMARĎ, imunosupresivními činidly, NSAID, inhibitory 5-lipoxygenázy, antagonisty LTB4 a inhibitory LTA4 hydrolázy.
Jak je zde používán, výraz porucha způsobovaná TNF se vztahuje k libovolné poruše nebo onemocnění, při kterém hraje TNF roli, ať je tomu řízením samotného TNF nebo tím, že TNF způsobuje uvolňování dalšího monokinu, jako jsou neomezujícím způsobem IL-1, IL-6 nebo IL-8. Onemocnění, při kterém například je hlavní složkou IL-1 a jeho produkce nebo působení, je exacerbováno v odezvě na TNF, a tedy může být považováno za poruchu způsobovanou TNF.
Jak je zde používán, výraz porucha způsobovaná p38 se vztahuje libovolnou a každou poruchu nebo onemocnění, ve kterém hraje roli p38, ať je tomu řízením samotné p38 nebo tím, že p38 způsobuje uvolňování dalšího faktoru, jako jsou neomezujícím způsobem IL-1, IL-6 nebo IL-8. Onemocnění, při kterém například je hlavní složkou IL-1 a jeho produkce nebo působení, je exacerbováno v odezvě na p38, a tedy může být považováno za poruchu způsobovanou p38.
---Jel.i.ko-ž—T-NF-β—má—úzkou—struktura! ní homo 1 og i i—s “ TNF-a (známým také jako kachektin) a jelikož oba indukují podobné biologické odezvy a váží se k týmž buněčným receptorům, syntéza jak TNF-α, tak i a TNF-β jsou inhibovány sloučeninami podle předloženého vynálezu a tedy jsou zde souhrnně označovány jako TNF, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Výhodná třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší ·· alkinyl, nižší heterocyklyl, nižší cykloalkylalkylen, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší aralkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší merkaptoalkyl, nižší alkylthioalkylen, amino, nižší alkylamino, nižší arylamino, nižší alkylaminoalkylen a nižší heterocyklylalkylen; nebo
R1 má obecný vzorec
I II ,R — c-cch2),- c'_n
I x ve kterém:
i je rovno 0, 1 nebo 2; a
R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny nižší alkyl, nižší fenylalkyl, nižší heterocyklylalkyl, nižší alkoxyalkylen, nižší fenoxyalkylen, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší fenoxyaminoalkyl, nižší alkylkarbonylalkylen, nižší fenoxykarbonylalkylen a nižší heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, nižší cyklo__alkylalkylen, nižší fenylalkyl, nižší alkoxykarbonylalkylen a nižší alkylaminoalkyl; a
7
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkinyl, aryl zvolený ze souboru
Μ λΛ.
ee ·· • a a aa a a· a
• a * a a a a a a a a
• '♦ a a a a a a a
• • • á a · a a a
Φ© •λ a a ae a • a aaa
zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší fenylalkyl, nižší cykloalkylalkylen, nižší cykloalkenylalkylen, nižší cykloalkylarylen, nižší cykloalkylcykloalkyl, nižší heterocyklylalkylen, nižší alkylfenylen, nižší alkylfenylalkyl, nižší fenylalkylfenylen, nižší alkylheterocyklyl, nižší alkylheterocyklylalkylen, nižší alkylheterocyklylfenylen, nižší fenylalkylheterocyklyl, nižší alkoxyalkylen, nižší alkoxyfenylen, nižší alkoxyfenylalkyl, nižší alkoxyheterocyklyl, nižší alkoxyalkoxyfenylen, nižší fenoxyfenylen, nižší fenylalkoxyfenylen, nižší alkoxyheterocyklylalkylen, nižší fenoxyalkoxyfenylen, nižší alkoxykarbonylalkylen, nižší alkoxykarbonylheterocyklyl, nižší alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, nižší aminoalkyl, nižší alkylaminoalkylen, nižší fenylaminokarbonylalkylen, nižší alkoxyfenylaminokarbonylalkylen, nižší aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, nižší alkylaminokarbonylalkylen, nižší fenylkarbonylalkylen, nižší alkoxykarbonylfenylen, nižší____fenoxykarbonylfenylen,_____nižší__alkylfenoxykarbonylfenylen, nižší fenylkarbonylfenylen, nižší alkylfenylkarbonylfenylen, nižší alkoxykarbonylheterocyklylfenylen, nižší alkoxykarbonylalkoxylfenylen, nižší heterocyklylkarbonylalkylfenylen, nižší alkylthioalkylen, cyklóalkylthioalkylen, nižší alkylthiofenylen, nižší fenylalkylthiofenylen, nižší heterocyklylthiofenylen, nižší fenylthioalkylfenylen, nižší fenylsulfonylaminoalkylen, nižší alkylsulfonylfenylen, nižší alkylaminosulfonylfenylen; kde uvedené skupiny nižší alkyí,- nižší cykloalkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší fenylalkyl, nižší heterocyklylalkylen, nižší alkylheterocyklylfenylen, ·'· 90 99 ···'· ·· .· « 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
0 · 9«9 99 9
9 -9 90 99 <0 ♦ ·9
909 99«999 ·,· 0.9 9 9 99 9 .9 9909 nižší alkoxyfenylen, nižší fenoxyfenylen, nižší fenylaminokarbonylalkylen, nižší fenoxykarbonylfenylen, nižší fenylkarbonylfenylen, nižší alkylthiofenylen, nižší heterocyklylthiofenylen, nižší fenylthioalkylfenylen a nižší alkylsulfonylfenylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru,
zahrnuj ícího s kupiny nižší alkyl, atom halogenu, nižší
halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro a kyano;
nebo
R27 je -CHR46R 47, kde R46 je nižší alkoxykarbonyl a R47 je
zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší fenylalkyl, nižší fehylalkoxyalkylen, nižší heterocyklylalkylen, nižší alkylheterocyklylalkylen, nižší alkoxykarbonylalkylen, nižší alkylthioalkylen a nižší fenylalkylthioalkylen; kde uvedené skupiny fenylalkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl a nitro; nebo
R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří 4-8 členný heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, nižší alkylheterocyklylalkylen, nižší fenoxyalkyleň, nižší alkoxyfenylen, nižší alkylfenoxyalkylen, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší fenylalkoxykarbonyl, nižší alkylamino a nižší alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklylalkylen a nižší fenoxyalkylen
4'« ·’··· jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny nižší alkyl a nižší alkoxy; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, nižší alkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší alkylheterocyklyl, nižší heterocyklylalkyl, nižší alkylamino, nižší alkinylamino, fenylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší fenylalkylamino, nižší aminoalkyl, nižší aminoalkylamino, nižší alkylaminoalkylamino, nižší cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší alkoxykarbonylalkyl, nižší cykloalkenyl, nižší karboxyalkylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší heterocyklylkarbonyl, nižší alkoxykarbonylheterocyklyl, nižší alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, nižší alkoxyalkylamino, nižší alkoxykarbonylaminoalkylamino, nižší heterocyklylsulfonyl, nižší heterocyklyloxy a nižší heterocyklylthio; _ _ kde skupiny a ryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, nižší alkyl, nižší alkinyl, fenyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl, nižší fenylalkyl, nižší heterocyklylalkyl, nižší epoxyalkyl, karboxy, nižší alkoxy, nižší aryloxy, nižší fenylalkoxy, nižší halogenalkyl, nižší alkylamino, nižší alkylaminoalkylamino, nižší alkinylamino, nižší amino(hydroxyalkyl), nižší heterocyklylalkylamino, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší fenylalkylsulfonyl a fenylsulfonyl; nebo
99 •β 999· ' aa
w • • · • · · a • • a
« • • • · · 9 •
• • • · · • •
• · β • a a • a a ·
R2 má obecný vzorec:
(III) ve kterém:
j je rovno 0, 1 nebo 2; a m je rovno 0;
R30 a R31 isou nezávisle lény ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R33 * je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40;
kde
R35 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, halogenalkyl, alkenyl, aryl, heterocyklyl, á- .A i
·· ·· «··· ·· ·
• • • · • • · • • • ·
• • • • • 9 • • •
•
• ·· • ···· • • · ·· · • • • ···
aralkyl, arylcykloalkyl, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylheterocyklyl, arylarylen, arylheterocyklyl, alkoxy, alkenoxy, alkoxyalkylen, alkoxyaralkyl, alkoxyarylen, aryloxyalkylen, aralkoxyalkylen, cykloalkyloxyalkylen, alkoxykarbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aralkoxykarbonylheterocyklyl, alkylkarbonylheterocyklyl, arylkarbonyloxyalkylarylen a alkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aryl, heterocyklyl, aralkyl, alkylarylen, arylheterocyklyl, alkoxyarylen, aryloxyalkylen, cykloalkoxyalkylen, alkoxykarbonylalkylen a alkylkarbonylheterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R35 je -CHR48R49, kde R48 je arylsulf onylamino nebo alkyl.ary_l.sul.fo_n_ylamin_o_a____je zvolen___ze souboru, zahrnujícího___ skupiny aralkyl, amino, alkylamino a aralkylamino; nebo
R35 je -NR50R51, kde R50 je alkyl a R51 je aryl; a ve kterém R36 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, halogenalkyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, alkylarylen, alkenylarylen, arylarylen, aralkyl, aralkenyl, heterocyklylheterocyklyl, karboxyarylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonylarylen, alkylkarbonylaminoarylen, alkylkarbonylaminoheterocyklyl, arylkarbonylaminoalkylheterocyklyl, alkylaminoarylen, alkylamino, alkylaminoarylen, alkylsulfonylarylen, alkylsulfonylaralkyl a arylsulfonyl·· · · ·· ···· · · • · · · ·· · ··· ·· heterocyklyl; kde uvedené skupiny aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkylkarbonylaminoheterocyklyl a alkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, hydroxy, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R37 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny a alkyl; a kde
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, alkylarylen, arylcykloalkyl, arylarylen, cykloalkylalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, alkylkarbonylkarbonylalkylen, alkylaminoalkylen, a.l.kyl aminoaralkyl-, a-l-k-y-l-k-a-rbonyl-aminoalkyTenJ alkylthioarylen, alkylsulfonylaralkyl a aminosulfonylaralkyl; kde uvedené skupiny aryl, heterocyklyl, aralkyl a heterocyklylalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, hydroxy, halogenalkyl, alkoxy,. halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R38 je -CR52R53, kde R52 je alkoxykarbonyl a R53 je alkylthioalkylen; nebo
R37 a R38 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, • · · · • · vytváří heterocyklus; a
R39 a R40 jsou definovány stejně jako R26 a R27 v nároku 1;
nebo
R -CR54R55 56, kde R54 je fenyl a R55 je hydroxy; nebo zvolen
zahrnujícího skupiny
N.
N.
(VI) (VII) (VIII) ve kde k je celé číslo v rozmezí od 0 do 3; a
R je atom vodíku nebo nižší alkyl; a
R57 je atom vodíku nebo nižší alkyl; nebo
57
R a R vytváří nižší' alkylenový můstek; a
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, alkoxykarbonyl, alkylšulfonyl, aralkylsulfonyl, arylsulfonyl, -C(O)R59, -SO2R60 a -C(O)NHR61;
ve kterém R59 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, alkylarylen, aralkyl, alkylheterocyklyl, alkoxy, alkenoxy, aralkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl; kde uvedené skupiny aryl, heterocyklyl a aralkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, . zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, hydroxy, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, alkylarylen, alkylheterocyklyl, aralkyl, heterocyklylheterocyklyl, alkoxyarylen, alkylamino, alkylaminoarylen, alkylsulfonylarylen a arylsulf onylheterocyklyl; kde uvedené skupiny aryl, heterocyklyl a aralkyl jsou popřípadě substituovány_jjedním.—nebo____________ více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, hydroxy, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R61 je zvolen zě souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, alkylarylen a alkoxyarylen; kde uvedená skupina aryl je popřípadě substituována jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, hydroxy, halogenalkyl, alkoxy, halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl,
pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, a
ve kterém R43 je zvolen ze souboru, vodíku, skupiny nižší alkyl, nižší zahrnujícího atom aminoalkyl, nižší alkoxyalkyl, nižší alkenoxyalkyl a nižší aryloxyalkyl; a .ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a purinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, amino-sulfonyl, atom halogenu, nižší alkyl, nižší aralkyl, nižší fenylalkenyl, nižší fenylheterocyklyl, karboxy, nižší _al.ky_l.s_ul.f.iny-l-,—kyano,—n-i-ž-š-í—alkoxykarbonyl,—aminokarbonyl, nižší alkylkarbonylamino, nižší halogenalkyl, hydroxy, nižší alkoxy, amino, nižší cykloalkylamino, nižší alkylamino, nižší alkenylamino, nižší alkinylamino, nižší aminoalkyl, arylamino, nižší aralkylamino, nitro, halogensulfonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyfenylalkylamino, nižší alkylaminoalkylamino, nižší hydroxyalkylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší fenylalkylheterocyklylamino, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkoxyfenylalkylamino, hydrazinyl, nižší alkylhydrazinyl nebo -NR62R63, kde R62 je nižší alkylkarbonyl nebo amino a R63 je nižší alkyl nebo nižší fenylalkyl; a «íf·
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl, aryl zvolený ze souboru, obsahujícího fenyl, bifenyl a naftyl a 5- nebo 6členný heterocyklyl; kde skupiny nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl, aryl a 5-10-členný heterocyklyl představující R4 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkylthio, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkinyl, nižší alkoxy, nižší aryloxy, nižší aralkoxy, nižší heterocyklyl, nižší halogenalkyl, amino, kyano, nitro, nižší alkylamino a hydroxy;
nebo .jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Obzvláště zajímavá třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde ‘R1 j e zvolen ze souboru,__zahrnuj ičího—skupiny hydri~dO~ methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terč.-butyl, isobutyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlorethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, ethenyl, propenyl, ethinyl, propargyl, 1-propinyl, 2propinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, benzyl, fenylethyl, morfolinylmethyl, morfolinylethyl, pyrrolidinylmethyl, piperazinylmethyl, piperidinylmeťhyl, piperidinylmethyl, thienylmethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, amino, methylamino, dimethylamino, fenylamino, methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, methylaminoethyl, . .-.ti i
*···
- 43 dimethylaminoethyl, ethylaminoethyl, diethylaminoethyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, merkaptomethyl a methylthiomethyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, fenyl, bifenyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, piperidinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furyl, pyrazinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, Nmethylpiperazinyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N_di ethyl amino, N-n -pr_op_y_lami.no-r_.N-, N-dime-t-hy-l-ami-no-.—N-meth-yi— N-fenylamino, N-fenylamino, piperidinylamino, N-benzylamino, N-propárgylamino, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, aminomethyl, aminoethyl, aminoethylamino, aminopropylamino, N,Ndimethylaminoethylamino, N,N-dimethylaminopropylamino, morfolinylethylamino, morfolinylpropylamino, karboxymethylamino, methoxyethylamino, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, 1,1-dimethylethoxykarbonyl, 1;1-dimethylethoxykarbonylaminoethylamino, 1,1-dimethylethoxykarbonylaminopropylamino, piperazinylkarbonyl a 1,1-dimethylethoxykarbonylpiperazinylkarbonyl; kde skupiny aryl, heteroaryl,
I cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny keto, methyl, ethyl, isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, benzyl, karboxy, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, fluormethyl, difluormethyl, dimethylamino, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a 1,1-dimethylethylkarbonyl; nebo
R2 je -CR54R55, kde R54 je fenyl a R55 je hydroxy; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl a purinyl; kde R3 je popřípadě substituován 'jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, aminosulfonyl, methyl, ethyl, isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, kyano, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, aminokarbonyl, meth ylkarbo ny l_amino_,_—t.r.i.f_lu o.rmet hy-1-,—d-i-f-l-u o rme t h y 1, - - fluormethyl, trichlormethyl, dichlormethyl, chlormethyl, hydroxy, fluorfenylmethyl, fluorfenylethyl, chlorfenylmethyl, chlorfenylethyl, fluorfenylethenyl, chlorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, chlorfenylpyrazolyl, karboxy, methoxy, ethoxy, propyloxy, n-butoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, 2-methylbutylamino, propargylamino, aminomethyl, aminoethyl, N-methyl-N-fenylamino, fenylamino, difenylamino, benzylamino, fenethylamino, cyklopropylamino, nitro, chlorsulfonyl, amino, methylkarbonyl, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, N,N-dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, imidazolylethyl• 9
amino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, methylkarbonyl, methoxyfenylmethylamino, hydrazinyl, 1-methyl-hydrazinyl nebo -NR62R63, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl, ethyl nebo fenylmethyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, fenyl, bifenyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, •piperazinyl, piperidinyl, piperidinyl, thienyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolinyl, ' imidazolyl, benzimidazolyl, furyl, pyrazinyl, dihydropyranyl, dihydropiperidinyl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl a benzodioxolyl·,·__kde skupiny---cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl substituentu R4 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylťhio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, isobutyl, ethinyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, fluormethyl, difluormethyl, amino, kyano, nitro, dimethylamino a hydroxy; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo tautomery.
Další třída obzvláště zajímavých sloučenin zahrnuje ty ·· ···· sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 je hydrido, methyl, ethyl, propargyl, hydroxyethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinylethyl;
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, fenyl, trifluormethyl, methoxykarbonylethyl, N,N-dimethylamino, N-fenylamino, piperidinyl, piperazinyl, piperidinyl, N-methylpiperazinyl a piperazinylamino; kde skupiny fenyl, piperidinyl a piperidinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu., skupiny methyl, ethyl a trifluormethyl;
•R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl nebo chinolinyl; kde R3 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, skupiny •methyl, kyano, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, benzyl, fenethyl, acetyl, hydroxyl, methoxy, dimethylamino, benzylaminó, fenethylamino, aminomethyl, amino, hydroxy a methylkarbonyl;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl, chinolyl, bifenyl, piperidinyl, thienyl, furyl, dihydropyranyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl a benzodioxolyl; kde skupiny cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl představující R4 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru,
atom bromu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Specificky zajímavá třída sloučenin zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce I, kde
R1 je hydrido nebo methyl;
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl nebo ethyl;
R3 je zvolen pyrimidinyl .substituován ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, nebo chinolinyl; kde R3 je popřípadě jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými
ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, skupiny methyl, kyano, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, benzyl, fenethy.l, acetyl, hydroxyl, methoxy, dimethylamino, benzylamino, fenethylamino, aminomethyl, amino, hydroxy a methylkarbonyl;
R4 je fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl·nebo tautomer.
Ještě další třída obzvláště zajímavých sloučenin sestává z
těch sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlorethyl, pentafluorethyl, heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl, dichlorpropyl, ethenyl, propenyl, ethinyl, propargyl, 1-propinyl, 2propinyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, benzyl, fenylethyl, morfolinylmethyl, morfolinylethyl, pyrrolidinylmethyl, piperazinylmethyl, piperidinylmethyl, piperidinylmethyl, thienylmethyl, methoxymethyl, ethoxymethyl, . amino, methylamino, dimethylamino, fenylamino, .methylaminomethyl, dimethylaminomethyl, methylaminoethyl, dimethylaminoethyl, ethylaminoethyl, diethylaminoethyl, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklohexylmethyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, merkaptomethyl a methylthiomethyl; a
R2 má obecný vzorec:
R30
--C—CCH-Pj1*4.
r3Z Z “N
Xp33 (III) ve kterém:
j je rovno 0, 1 nebo 2; a
- ·· • · • · ·· • · • ·· ···· • · · • · · • · • · • · ♦ - · · •
• · • • · · • · •
·· ···· ·· · • · ···
m je rovno 0; a
R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny a nižší alkyl;
R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny nižší alkyl, nižší fenylalkyl, nižší heterocyklylalkyl, nižší alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, nižší alkylaminoalkyl, nižší fenylaminoalkyl, nižší alkylkarbonylalkylen, nižší fenylkarbonylalkylen a nižší heterocykly1karbonylaminoalkylen;
R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny nižší alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a :SO2NR39R40;
ve kterém R35 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, nižší cykloalkyl, nižší halogenalkyl, nižší alkenyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší fenylalkyl, nižší fenylcykloalkyl, nižší cykloalkenylalkylen, nižší heterocyklylalkylen, nižší alkylfenylen, nižší alkylheterocyklyl, fenylfenylen, nižší fenylheterocyklyl, nižší alkoxy, nižší alkenoxy, nižší alkoxyalkylen, nižší alkoxyfenylalkyl, nižší alkoxyfenylen, nižší fenoxyalkylen, nižší fenylalkoxyalkylen, nižší cykloalkyloxyalkylen, nižší alkoxykarbonyl, nižší heterocyklylkarbonyl, nižší alkylkarbonyloxyalkylen, nižší alkylkarbonyloxyfenylen, nižší alkoxykarbonylalkylen,. nižší alkoxykarbonylfenylen, nižší fenylalkoxykarbonylheterocyklyl, nižší alkylkarbonylheterocyklyl, nižší fenylkarbonyloxyalkylfenylen a nižší alkyl50
- '· · • 9 • 9 '99 9 9 9 <9 9 9 9 9 · '9999 9 9 9 9 9 9 9 · 9 '9 9
9 9 9 • 9 • • 9 •
99 9999 9 9 9 9 9 ···
thioalkylen; kde uvedené skupiny aryl zvolený ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší fenylalkyl, nižší alkylfenylen, nižší fenylheterocyklyl, nižší alkoxyfenylen, nižší fenoxyalkylen, nižší cykloalkoxyalkylen, nižší alkoxykarbonylalkylen a nižší alkylkarbonylheterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R35 je CHR48R49, kde R48 je fenylsulfonylamino nebo nižší alkylfenylsulfónylamino a R49 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší fenylalkyl, amino, nižší alkylamino a nižší fenylalkylami.no; nebo
R35 je -NR50R51, kde R50 je nižší alkyl a R51 je aryl zvolený ze souboru, obsahujícího fenyl, bifenyl a naftyl; a, kde :R36 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, nižší halogenalkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší cykloalkylalkylen, nižší alkylfenylen, nižší alkenylfenylen, fenylfenylen, nižší fenylalkyl, nižší fenylalkenyl, nižší hetérocýklylheterocyklyl, karboxyfenylen, nižší alkoxyfenylen, nižší alkoxykarbonylfenylen, nižší alkylkarbonylaminofenylen, nižší alkylkarbonylaminoheterocyklyl, nižší fenylkarbonylaminoalkylheterocyklyl, nižší alkylaminofenylen, nižší alkylamino, nižší alkylaminofenylen, nižší alkylsulfonylfenylen, nižší alkylsulfonylfenylalkyl a nižší fenylsulfonylheterocyklyl; kde uvedené skupiny aryl zvolený >· ·
ze souboru, zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší cykloalkylalkylen, nižší fenylalkyl, nižší alkylkarbonylaminoheterocyklyl a nižší alkylsulfonylfenylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, hydroxy, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R37 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny a nižší alkyl; a ve kterém R38 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny nižší alkyl, nižší alkenyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší fenylalkyl, nižší alkylfenylen, nižší fenylcykloalkyl, fenylfenylen, nižší cykloalkylalkylen, nižší heterocyklylalkylen, nižší alkylheterocyklylalkylen, nižší fenylalkylheterocyklyl, nižší alkoxyalkylen, nižší alkoxyfenylen, nižší fenoxyfenylen, fenylkarbonyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkoxykarbonylalkylen, nižší alkoxykarbonylfenylen, nižší alkylkarbonylkarbonylalkylen, nižší alkylaminoalkylen, nižší alkylaminofenylalkyl, nižší alkylkarbonylaminoalkylen, nižší alkylthiofenylen, nižší alkylsulfonylfenylalkyl a nižší aminosulfonylfenylalkyl; kde uvedené skupiny aryl zvolený ze souboru, zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší fenylalkyl a nižší heterocyklylalkylen jsou popřípadě .substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, hydroxy, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší • ·
halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R38 je -CR52R53, kde R52 je nižší alkoxykarbonyl a R53 je nižší alkylthioalkylen; nebo
38 z
R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří 4-8 členný heterocyklus;
R39 a R49 jsou definovány stejně jako R26 a R27 v nároku 2; nebo
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny
R (VI) (VII) (VIII) ve kterém k je celé číslo v rozmezí od 0 do 2;
R56 je atom vodíku nebo nižší alkyl; a
R57 je atom vodíku nebo nižší alkyl;
'0 9 0900 ββ 9 00 0 »β
R58 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny nižší alkyl, nižší fenylalkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší heterocyklylalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší fenylalkylsulfonyl, nižší fenylsulfonyl, C(O)R59, -SO2R60 a -C(O)NHR61;
ve kterém R59 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, nižší halogenalkyl, nižší cykloalkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší alkylfenylen, nižší fenylalkyl, nižší alkylheterocyklyl, nižší alkoxy, nižší alkenoxy, nižší fenylalkoxy, nižší alkoxyalkylen, nižší alkoxyfenylen, nižší alkoxyfenylalkyl; kde uvedené skupiny aryl zvolený ze souboru, zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl a nižší fenylalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, hydroxy, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R60 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl, nižší alkylfenylen, nižší alkylheterocyklyl, nižší fenylalkyl, nižší heterocyklylheterocyklyl, nižší alkoxyfenylen, nižší alkylamino, nižší alkylaminofenylen, nižší alkylsulfonylfenylen a nižší fenylsulfonylheterocyklyl; kde uvedené skupiny aryl zvolený ze souboru, zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší heterocyklyl a nižší fenylalkyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými '· 9 • ·· · ·· '9 ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, hydroxy, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R61 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, nižší alkylfenylen a nižší alkoxyfenylen; kde uvedená skupina aryl je popřípadě substituována jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, hydroxy, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperídinyl, pyrimidinyl a purinyl; kde R3 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, aminosulfonyl, methyl, ethyl, isopropyl, terc.-butyl, isobutyl, kyano, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, trifluormethyl, difluormethyl, fluormethyl, trichlormethyl, dichlormethyl, chlormethyl, hydroxy, fluorfenylmethyl, fluorfenylethyl, chlorfenylmethyl, chíorfenylethyl, fluorfenylethenyl, chlorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, chlorfenylpyrazolyl, karboxy, methoxy, ethoxy, propyloxy, n-butoxy, methylamino, ethylamino, dimethylamino, diethylamino, 2-methylbutylamino, propargylamino, aminomethyl, aminoethyl, N-methyl-N-fenylamino, fenylamino, difenylamino, benzylamíno, fenethylamino, cyklopropylamino, nitro, chlorsulfonyl, amino, methylkarbony1, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino,
sS· ··
0'9 ·<·· a « v • · · methoxyfenylmethylamino, N,N-dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, imidazolylethylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminokarbonyl, ethylaminokarbonyl, methylkarbony1, methoxyfenylmethylamino, hydrazinyl, 1-methyl-hydrazinyl nebo -NR62R63, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl, ethyl nebo fenylmethyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cyklopropylenyl, cyklobutenyl, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklohexadienyl, fenyl, bifenyl, morfolinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl, piperidinyl, piperidinyl, thienyl, isothiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, pyrimidinyl, chinolyl, isochinolinyl, imidazolyl, benzimidazolyl, furyl, pyrazinyl, dihydropyranyl, dihydropiperidinyl, dihydrofuryl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuryl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl a benzodioxolyl; kde skupiny cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl představující R4 .jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, methylsulfinyl, methylsulfonyl, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, isopropyl, terc.butyl, isobutyl, ethinyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, fluormethyl, difluormethyl, amino, kyano, nitro, dimethylamino a_hydroxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
·· ·· 9» ···· aa
• • · • * • a a • I
• • • a • a • a
• • • • • t a a
e« aaa a aa β ee • a
Ještě další třída obzvláště zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 je hydrido, methyl, ethyl, propargyl, hydroxyethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminoethyl nebo morfolinylethyl:
R2 má obecný vzorec:
R3O “ H “ R32
1 I /
--C — CCH,) c -N
1 1 I, X-33
R31 L r35 R m
(III) ve kterém:
j je rovno 0, nebo 2; a m je rovno 0;
R30 je atom vodíku; a
R31 je zvolen ze a nižší alkyl; a souboru, zahrnuj ícího atom vodíku, skupiny
R32 je zvolen ze a nižší alkyl; a souboru, zahrnuj ícího atom vodíku, skupiny
R33 je zvolen ze -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, souboru, on r>zahrnuj ícího
-C(O)NR37R38 skupiny nižší alkyl, a -SO2NR39R40;
ve kterém R35 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, nižší cykloalkyl, fenyl, nižší heterocyklyl, nižší alkylfenylen, nižší alkoxy, nižší alkenoxy, nižší alkoxyalkylen, nižší fenoxyalkylen a nižší fenylalkoxyalkylen; kde uvedené skupiny fenyl a nižší fenoxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu a nižší halogenalkyl; a ve kterém R36 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, fenyl, nižší heterocyklyl, nižší alkylfenylen, fenylfenylen, nižší fenylalkyl, nižší alkylheterocyklyl, nižší heterocyklylheterocyklyl, nižší alkoxyfenylen a nižší alkylamino; kde uvedené skupiny fenyl a nižší heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, hydroxy, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R37 je atom vodíku; a ___ ve kterem R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, fenyl, a nižší alkylfenylen;
ve kterém R39 a R40 jsou definovány stejně jako R26 a R27 v nároku 2; nebo
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny
• · ··
R5B r’8
Č (VI) (VII) (VIII) ve. kterém k je celé číslo 0 nebo 1; a
R56 je atom vodíku; a
R57 je atom vodíku; a
R58 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -C(O)R59 a -S0-2-R6-O_;------------------—------—-ve kterém R59 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, nižší cyklóalkyl, fenyl, nižší alkylfenylen a nižší alkoxyalkylen; kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituovaný jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, atom halogenu, hydroxy, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, nižší halogenalkoxy, keto, amino, nitro a kyano; a ve kterém R60 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl; a R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího
skupiny piperidinyl, pyrimidinyl nebo chinolinyl; kde R3 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom bromu, skupiny methyl, kyano, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, benzyl, fenethyl, acetyl, hydroxyl, methoxy, dimethylamino, benzylamino, fenethylamino, aminomethyl, amino, hydroxy a methylkarbonyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl, chinolyl, bifenyl, piperidinyl, thienyl, furyl, dihydropyranyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl a benzodioxolyl; kde skupiny cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl představující R4 jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Ještě další specificky zajímavá třída sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce I, kde
R1 je hydrido nebo methyl; a
R3 je zvolen pyrimidinyl substituován ze souboru, zahrnujícího nebo chinolinyl; kde jedním nebo více zbytky, zahrnujícího atom fluoru, ze souboru, methyl, kyano, methoxykarbonyl, fenethyl, acetyl, hydroxyl, methoxy, skupiny piperidinyl, R3 je popřípadě nezávisle zvolenými atom bromu, aminokarbonyl, dimethylamino, skupiny benzyl, benzyl60 amino, fenethylamino, aminomethyl, amino, hydroxy a methylkarbonyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V jednom provedení předloženého vynálezu sloučeniny obecného vzorce I a/nebo 1A splňují jednu nebo více následujících podmínek:
R1 je hydrido nebo nižší alkyl; výhodněji R1 je hydrido nebo methyl; a ještě výhodněji R1 je hydrido;
R2 je hydrido nebo nižší alkyl; výhodněji R2 je hydrido nebo methyl; a ještě výhodněji R2 je hydrido;
R2 obsahuje skupinu piperidinyl, piperazinyl nebo cyklohexyl;
R3 je substituovaný nebo nesubstituovaný piperidinyl; a výhodně piperidinyl je 4-piperidinyl; nebo
R4 je substituovaný nebo nesubstituovaný fenyl; a výhodně R4 je fenyl substituovaný atomem halogenu.
: i r .
.'i ' . ;
t JíLv .4*1 J“ 5· M-fr-' 1 A - ^3 «β» ’ !
• · · · · · *·· ·· ···· ·· · ·· ···
Kromě toho pokud R3. je substituovaný pyrimidinyl, je výhodně alespoň jeden substitutent R3 vázán k atomu uhlíku, který se nachází mezi dvěma atomy dusíku pyrimidinylového kruhu.
Třída obzvláště zajímavých sloučenin obecného vzorce I a/nebo 1A zahrnuje následující sloučeniny, jejich tautomery a farmaceuticky přijatelné soli:
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4- yl]pyridin;
4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
=4-[5-methyl-3-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-methyl-3-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-methyl-3-[4-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazol-4- yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin; •4-[5-(2,5-dimethylfenyl)-3-methyl-lH-pytazol-4-yl]pyridin;
4-(5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3rmethyl-5-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-methyl-lH-pyrazol-4yljpyridin;
4-[3-methyl-5-[3-(fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-methyl-5-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-methyl-5-[2-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
2-[3-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]fenol;
3-[3-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]fenol;
l-hydroxy-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridinium;
5-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
3- amin;
5-(4 —fluorfenyl)-N-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin;
4- [5-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5y1]pyridin;
4-(5-cyklohexyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
4-[5-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(3-methylfenyl)-3-propyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)methyl]pyridin;
4-[3,5-bis(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[4-methyl-2-(2-trifluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(2-chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-methyl-3-(2,4-dimethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-fluor-2-methylfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-(3,5-dimethylfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3,5-dimethoxyfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-methyl-3-(3-nitrofenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin ;
N,N-dimethyl-4-[5-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]benzenamin;
4-[3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-yl)-5-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-(4-bromfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
• · · • · ·♦ · ·· 9 · · · ·· ···· ·· ·
4-[3-(2-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-methyl-5-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-(3-ethyl-4-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
4-[5-(3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
4-[3-ethyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(3,4-difluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(3-ethoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-methyl-5-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-methyl-5-(3-thienyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(2,4-dichlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl] pyridin; ......— _ ethyl-3-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5propanoát;
4- [3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-pyrazol-4-yl]pyridin;
5- [5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin;
5-[3-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin;
5-[3-methyl-5-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin ;
5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin;
5-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin;
5-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2- amin;
·· eeco ··
5-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2- amin;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
4-[5-(3-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
4-[5-(2-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2amin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
4-[5-(4-fluorfenylj-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
4- [5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
5- [5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
2-methoxy-5-[3-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol^- yl] pyridin;
2-methoxy-5-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4- yl)pyridin;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)-2-methoxypyridin;
2-methoxy-4-[3-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4- yl]pyridin;
2-methoxy-4-[3-methyl-5-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4- yl]pyridin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-methoxypyridin;
2-methoxy-4-[3-methyl-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-4JB&>
yl]pyridin;
5-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
4- [5- (3-methylfenyl) -3-methyl-lH-pyrazol-4-yl.]pyridin-2-ol;
4-[5-(2-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
4- [5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2ol;
5- [5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
4-[5-(3-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
4- [5 - (2-methylfenyl) -3-methyl-lH-pyrazol-4-yl ] pyrj din^methanamin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
4- [5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
5- [5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2- carboxamid;
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2carboxamid;
4-[5-(3-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2carboxamid;
4-[5-(2-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2carboxamid;
·· ·« ·· ···· 99 9 · ··· · · · · · ·· • · · · · 9 9 99 • · ····· · · · · ··· 9 9 9 9 99
9 9 999 9 9 9 9 999 9
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2carboxamid;
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2carboxamid;
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2carboxamid;
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(4-fluor-3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(4-chlor-3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl)pyridin;
4-[5-(benzofuran-6-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
_ j 5 _ (3 - f 1 uo r - 5 -me th ox y f e n y 1) - 3 -me t h y 1 -11-1—p y r a z o 1 -4 yl]pyridin;
4-[5-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4_yl]pyridin;
4-[5-(1-cyklohexen-l-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;:
4-[5-(1,3-cyklohexadien-l-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-(5-cyklohexyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
4-[5-(4-methoxy-3-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(3-methoxy-4-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(3-methoxy-5-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
• ·
4-[5-(3-furyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
2-methyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
2- methoxy-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
methyl 4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2karboxylát;
4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-carboxamid;
1-[4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2yl]ethanon;
N,N-dimethyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-2-yl)pyridin-2amin;
3- meťhyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
3-methoxy-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
methyl 4-(3^methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3karboxylát;
-4- ’(3-nieťh~yr-5^fenyl~l‘H-pyra‘zo±---’4---yi-)-pyrú-di-n-3-ea-r-b©x-a-m-id7-------
1- [4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3yl]ethanon;
3- brom-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
N,N-dimethyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-2-yl)pyridin-3amin;
2- methyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
4- (3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
2-methoxy-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
4-(3-methyl-5-fenyl-lH~pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amin;
N,N-dimethyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin-
2- amin;
4-(5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
3- methyl-5-fenyl-4-(3-thienyl)-lH-pyrazol;
4- (3-furyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
3-methyl-5-fenyl-4-(2-thienyl)-lH-pyrazol;
• · • · · · 0 ·
4-(2-furyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
4-(3-isothiazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
4-(3-isoxazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
4-(5-isothiazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
4-(5-isoxazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol ;
3-methyl-5-fenyl-4-(5-thiazolyl)-lH-pyrazol;
3- methyl-4-(5-oxazolyl)-5-fenyl-lH-pyrazol;
4- [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
2-methyl-4-[3-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-(l-methyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
4-(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
2- methyl-4-(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin ;
4-[3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-1-methyl-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
-4—[-3—(-4— e-h-lor-fen-y-l-)---l-H^p-y-ra-zo-l=--4 =y-l-]-p-yr-i-di-n-;-------------
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
4-[3-(3-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4- [3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
5- (4-chlorfenyl)-N-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin;
5-(4-chlorfenyl)-N-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin;
5-(4-chlorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
3- amin, dihydrát;
5-(3-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
3-amin;
N,N-dimethyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl) -1Hpyrazol-3-amin;
N-methyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-369
amin;
N-ethyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin;
N,N-diethyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
3-amin;
5-(4-chlorfenyl)-N,N-diethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
3- amin;
4- [5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3- yl]morfolin;
5- (4-chlorfenyl)-N-propyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin;
5-(4-chlorfenyl)-N-(fenylmethyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-amin, hydrát (2:1);
5-(4-chlorfenyl)-N-(2-methoxyethyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-amin, monohydrát;
-------------- ....... 1 -dimethy 1 ethy 1 - -4—[-5 --(-4 - eh-l-o-r-f en-y 1-)-4-(4 -pipe r i d i n y 1) -1Hpyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3- yl]piperazin, trihydrochlorid;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4methylpiperazin;
1,1-dimethylethyl 4- [5- (4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3- yl]piperazin, trihydrochlorid;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]piperazin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-[2-(fenylmethyl)amino]-4piperidinyl]-lH-pyrazol-3-yl]-1,3-propanediamin, trihydrochlorid;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4• ·
ΊΟ •a ttf» (fenylmethyl)piperazin;
4- [3- (4-fluorfenyl) -5- (1-piperazinyl.) -lH-pyrazol-4- yl]pyrimidin, dihydrochlorid;
1,1-dimethylethyl [3- [ [5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-yl]amino]propyl]karbamát;
N-[5-[4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1,3propanediamin, trihydrochlorid monohydrát;
1,1-dimethylethyl [2-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-yl]amino]ethyl]karbamát;
1,1-dimethylethyl 4-[5-(4-chlorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát;
1,1-dimethylethyl 4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát;
1,1-dimethylethyl [3- [ [5- (4-chlorfenyl)-4-(2-fluor-4- piper i d i ny 1) -1 H-py r a z o 1 - 3 -y 1 ] amino ] propy 1 ] -karbamá t ;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4ethylpiperazin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1,2ethandiamin;
4-[3-(2,6-difluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-ethylfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-chlorfenyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-ethyl-5-(3-ethylfenyl)-ΙΗ-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(1-methylethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl)-ΙΗ-pyrazol-4-yl]pyridin;
4—[3—(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[5-(cyklopropyl-3- (4-(fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
·· ·· ·· 99*19 ··
* 9 9 9 • « • 9 9 • 9
• e • • · * •
• · 9 • · 9 9 «
9 9 e©ee 99 • • 9 ··
5-cyklopropyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-l-ethanol;
3- (4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-piperidinyl)-4-(4piperidinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-ethanol;
4- [3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon;
1- acetyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon;
Ethyl/2-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]cyklopropankarboxylát;
2- [3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-5-yl]cyklopropankarboxylová kyselina;
3- (4-fluorfenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-l-ethanol;
4- [3-(4-chlor-3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin 5-(4„.fl norfenyl ) - 4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-karboxylové kyselina;
5- (4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-methanol;
1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3- yl]karbonyljpiperazin;
rTT-ďiihetl^TěThyl^—ETS-T^-XníořfěňyiT^^T-^pípěTídinyl··) lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]-1-piperazinkarboxylát ;
4-(1,5-dimethyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
4-(1,3-dimethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-1,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-ethyl-l-methyl-3-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-ethyl-l-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-l-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol-4i τ* ’-.Λ-ί > - .
yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-2-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(2-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin; .
3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-l-ethanol;
3- (4-fluorfenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-ethanol;
— [ 3 —(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
2- [[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-1-butanol;
.4-[5-brom-3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4- [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazolM-yl]-2-pyridinkarbonitril;
4- [2- [3- (4^-f luorfenyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-1yl]ethyl]morfolin;
3- --(-4---f-l-aO-r-f-en-yl-)--T-me-t-h-y-l—a—fen-y-1—4—-(-4—p-i-per-řd-i-n-yT-)—T-H—......
pyrazol-5-methanol;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4morfolinethanamin;
4- [3- (3-chlorfenyl) -lH-py.razol-4-yl] -2 (1H) -pyridinon hydrazon;
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(fenylmethyl)-2pyridinamin;
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(fenylethyl)-2pyridinamin;
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-pyridinamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridincarboxamid;
Methyl/4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyridinkarboxylát;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2pyridincarboxamid;
β. i* i
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridinkarboxylová kyselina;
4-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-IH-pyrazol-4-y1]pyridin;
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl] -2methylpyridin;
4-[5-(3-chlorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2methylpyridin;
4-[3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(3-chlorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
-------2--me-t-h-y-l-^4--[-l-=--me-th-y-l^-3---· ( 3-methylfenyl) -TU—pyr-a-z-ol— -4—- — yl]pyridin;
2-methyl-4-[l-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4- yl]pyridin;
4-(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
4-[3-[3-(trifluormethyl)fenyl]-ΙΗ-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[l-methyl-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
4-[3-(3,4-difluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin;
4-[3-(4-bromfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(3,4-difluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-bromfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
(E)-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-(2-fenylethenyl)pyridin;
(S)-4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(2-methylbutyl)
2-pyridinamin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-pyridinamin;
N—~[4 — [3— (4-chlorfenyl) -lH-pyrazol-4-yl] -2-piperidinyl] -2py r i di.nmet hanami n;
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]-2pyridinmethanamin;
2-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-jodfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-jodfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[l-methyl-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
N-[1 —(4-fluorfenyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4 yl]-2-pyridinamin;
N-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4____yl.]^L2^p_y_r.idi.nami.n7_.___________________________________________________
4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-(1methylhydrazino)pyridin;
2- fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4- yl]pyridin;
4- [ 3 — (3,4-dif luor f enyl“HTH-pyrazoI-TFyT]“2~f'1 uor-pýridiJh7~
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-methylpyridin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-3-methylpyridin;
4-[3-(3,4-difluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2fluorpyridin;
3- (4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol
1- ethanamin;
2- [2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorfenyl)-1-methyl-1Hpyrazol-4-yl]pyridin;
4- [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[1-(fenylmethyl)-4- piperidinyl]-2-pyridinamin;
Ν'—[4—[3—(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]N,N-dimethyl-1,2-ethandiamin;
2,4-bis[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]-4morfolinethanamin;
3- (4-fluorfenyl)-4-(2-fluor-4-piperidinyl)-lH-pyrazol-1ethanol;
4- [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[2-(lH-imidazol-1yl)ethyl]-2-pyridinamin;
4—[2—[3—(4-fluorfenyl)-4-(2-fluor-4-piperidinyl)-1Hpyrazol-l-yl]ethyl]morfolin;
(E)-3-(4-fluorfenyl)-4-[2-[2-(4-fluorfenyl)ethenyl]-4piperidinyl]-lH-pyrazol-1-ethanol;
3-(4-fluorfenyl)-4-(2-fluor-4-piperidinyl)-N,N-dimethyl-lH„ pyrazol-1-ethanamin;...................................... ....................................
3- (4-fluorfenyl)-4-[2-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinyl]-lH-pyrazol-1-ethanol;
4- [1 —[2-(dimethylamino)ethyl]-3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-
4-yl)-N,N-dimethyl-2-pyridinamin;
4-[Ί—[2- (dTměthylamino’)_étfiyΓ]”2-3 -”(4-f luorfenyl-^TH^pyražo 1~”
4-yl]-N-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-pyridinamin;
3- (4-fluorfenyl)-4-[2-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinyl]-N,N-dimethyl-lH-pyrazol-l-ethanamin;
N-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-(3-(nebo 5)-(4-fluorfenyl)-1[[2-(4-morfolinyl)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
4- [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-4-piperidinyl-2pyridinamin;
N,N-diethyl-3- (4-fluorfenyl.).-4.- (2-fluor-4-piperidinyl) -1Hpyrazol-1-ethanamin;
4-(1-(2-(diethylamino)ethyl]-3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-
e β 9 • · ♦ • · · • · · · · ·
yl]-N-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-pyridinamin;
2— [[4—[3—(4-(fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]ethanol;
2- [[4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2- piperidinyl]amino]ethanol;
3- [[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-1-propanol;
3-(4-fluorfenyl)-4- [2-[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]-4piperidinyl]-lH-pyrazol-1-ethanol;
5-(4-fluorfenyl)-4-[2-[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]-4piperidinyl]-IH-pyrazol-l-ethanol ;
N,N-diethyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol1-ethanamin;
N-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(4morfolinyl)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
[-5--(-4--f-l-uo-r f e-n-y-1-)—4—(4-piperidinyl) -lli-pyrazo] -3-yl ] -4morfolinpropanamin;
N'-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]N,N-dimethyl-1, 3-propanediamin;
5-(4-fluorfenyl)-N-2-propinyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol
3-amin;
3- (4-fluorfenyl)-4-[2-[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]-4piperidinyl]-ΙΗ-pyrazol-1-ethanol;
5-(4-fluorfenyl)-4-[2-[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]-4- piperidinyl]-IH-pyrazol-l-ethanol;
4- [3-[(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]chinolin;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]glycin, methylest.er;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]glycin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-propinyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[5-(4-fluorfenyl)-1-(2-propinyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin; '4,4'-(lH-pyrazol-3,4-diyl)bis[pyridin];
4-[3-(3,4-dichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4piperidinamin;
2-chlor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyrimidinon, hydrazon;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2pyrimidinamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2pyrimidinamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(fenylmethyl)-2pyrimidinamin;
N-cyklopropyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-pyrimidinamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin;
N-.[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N(fenylmethyl)acetamid;
Ethyl-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinyl]karbamát;
4-[3-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
4-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl) -4cyklopropylpiperazin;
- 78 1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazin, dihydrát;
methyl 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-1-piperazinkarboxylát, monohydrát;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-γoxo-l-piperazinbutanová kyselina, dihydrát;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-yoxo-l-piperazinbutanová kyselina, monosodná sůl, dihydrát;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4(methylsulfonyl)piperazin, monohydrát;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1-(2-propinyl)-1Hpyrazol-3-yl]piperazin, trihydrochlorid monohydrát;
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(lH-imidazol-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-2-propinyl-2pyrimidinamin;
N-(2—fluorfenyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(2-methoxyfenyl)-2pyrimidinamin;
1-[5-(3-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazin;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4piperidinamin, trihydrochlorid;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1methyl-4-piperidinamin;
ethyl-4-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]!amino] -1-piperidinkarboxylát, monohydrát;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4(2-methoxyfenyl)piperazin;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-!H-pyrazol-3-ylF-4-
• ·
fenylpiperazin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-4-piperidinamin;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4(2-propinyl)piperazin;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]piperazin;
1,1-dimethylethyl [3-[ [5-(4-chlorfenyl)-4-(2-[(fenyl- methyl) amino]-4-piperidinyl-lH-pyrazol-3-yl]amino]propyl]karbamát;
1,1-dimethylethyl 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(2-fluor-4- pipéridinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát;
ethyl 4-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]amino]-1-piperidinkarboxylát; 1 - (4 - c h 1 o r f enyl) - 2 -(1,3 - d i t h ie t an-2-yliden)-2-(4piperidinyl)ethanon;
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-[(l-methyl-4-piperidinyl)methyl]-1Hpyrazol-4-yl]pyridin;
1,1-dimethylethyl 4- [ [5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]-1-piporazinkarboxylát;
1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl]-4-methylpiperazin;
1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl]-4-piperazin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-piperidinylmethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-3H-pyrazol-3-yl]-4piperidinamin, trihydrochlorid, monohydrát;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4N,l-dimethyl-4-piperidinamin, dihydrát
• · · • · ··
1-[2-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3- yl]ethyl]piperazin;
1-[2-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]ethyl]-4-methylpiperazin;
1-[2-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]ethyl]piperazin;
1-[2-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]ethyl]-4-methylpiperazin;
1-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methylpiperazin;
1-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl]-4-methylpiperazin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1piperazinethanol;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1-p.ip.era.zin ethan amin;
4-[5-[4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1piperazinethanol;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1piperazinethanamin;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -3,5dimethylpiperazin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] 1,2,6-trimethylpiperazin;
1—[5—(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3,5dimethylpiperazin;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]1,2,6-trimethylpiperazin;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3methylpiperazin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1,2-
• ·
dimethylpiperazin;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3methylpiperazin;
4- [5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1,2 dimethylpiperazin;
5- (4-chlorfenyl) -4- (4-piperidinyl) -N-3-pyrrolidinyl-lHpyrazol-3-amin;
5-(4-chlorfenyl)-N-(l-methyl-3-pyrrolidinyl) -4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-N-3-pyrrolidinyl-lHpyrazol-3-amin;
5-(4-fluorfenyl)-N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl ]-3pyrrolidá namiř.; L ........
—[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyra zol-3-y1]-N,N dimethyl-3-pyrrolidinamin;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3pyrrolidinamin;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-N,N dd^étfiýl^B-pyřfOlYdíríamin;·' ............. ..............- 5-(4-chlorfenyl)-N-[(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
5-(4-fluorfenyl)-N-[(l-éthyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1methyl-3-piperidinamin;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] - 3piperidinamin;
• · · · · e .® ®
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-3-piperidinamin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanol;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanamin;
4- [5- (4-chlorfenyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl] -1methyl-2-piperazinmethanol;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1methyl-2-piperazinmethanamin;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanol;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanamin;
4- [5- (4-fluorfen.yl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl] -1methyl-2-piperazinmethano];
4-[5-(4—fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-2-piperazinmethanamin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-pyrazol4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
—[3 —(4-fluorfenyl)-5-(4-methyl-l-pipcrazinyl)-IH-pyrazol- 4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
1-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl]-4-piperidinol;
1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl-4-piperidinol;
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-pyrazol4-yl]pyrimidin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-pyrazol4-yl]pyrimidin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2- 83 piperazinkarboxylová kyselina;
ethyl-4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-2-piperazinkarboxylát;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl)-1methyl-2-piperazinkarboxylová kyselina;
ethyl-4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-l-methyl-2-piperazinkarboxylát ;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-2-piperazincarboxamid;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazincarboxamid;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinkarboxylová kyselina;
ethyl 4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-2-piperazinkarboxylát;
4— [ 5 —(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl)-2piperazincarboxamid;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-2-piperazinkarboxylová kyselina;
ethyl 4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-l-methyl-2-piperazinkarboxylát; .......* * ' — — {5—(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-2-piperazincarboxamid;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1ethyl-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl)-1(fenylmethyl)-4-piperidinamin;
1-acetyl-N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-yl]-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1(2-propinyl)-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1cyklopropyl-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1(methoxyacetyl)-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1(methylethyl)-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1propyl-4-piperidinamin;
ethyl 4 —[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]amino]-1-piperidinkarboxylát;
5-(4-fluorfenyl)-N-methyl-N-2-propinyl-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-amin;
(pR)-(β-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]benzen ethanol;
Ιβ^γ^β^ ’Η^-ύΤ-’Η -ί-Ι-ηο-Γΐ-Θηγ-Ι“)-- l-H--py-r-a zel -4 -y-1 ] -2 piperidinyl]amino]benzen propanol;
(βε)-β-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]benzen ethanol;
- (β R)—β-[[4-[3-(4-fluorfenyl). -IH-pyra z o1-4-yl]-2- _____________ piperidinyl]amino]benzen propanol;
N-[2-(l-ethyl-2-piperidinyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-4-ylj-2-pyridinamin;
N2,N2-diethyl-Nl- [4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl] -2piperidinyl]-1-fenyl-l,2-ethandiamin;
N-(l-ethyl-4-piperidinyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4yl]-2-pyridinamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(4-piperidinylmethyl)-2-pyridinamin;
2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-3-methyl-l-butanol;
·· ·· · · « 9 e 9 · • • 9 1 ·'··· • · ·· '· · 9 « • ·
• · · • • · • 9
····«· 9» · ',· · · Q« (2S)-2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-4-methyl-l-pentanol;
NI,Nl-diethyl-N4-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinyl]-1,4-pentandiamin;
(2R)-1-[[4—[3—(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-2-propanol;
N4-[4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]NI,Nl-diethyl-1,4-pentandiamin;
(2S)-1-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-2-propanol;
1-[5-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]4-methylpiperazin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-2-pyridinamin;
N,N-diethyl-N'-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl] -2piperidinyl]-1,2-ethandiamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-propenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin, monohydrochlorid;
8-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1,4dioxa-8-azáspiro [4,5] děkan; - ----- ------ --------------------- -
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4piperidinon;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4piperidinol;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]1,2,3,6-hexahydropyridin;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-N,Ndimethyl-4-piperidinamin, trihydrochlorid;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4piperidinamin, trihydrochlorid;
: :
·· • ·
···· · · .:
'·
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]lH-pyrazol-4-yl]pyridin, trihydrochlorid;
ethyl-4-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-1-piperidinkarboxylát;
l-methyl-4-[5-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]piperazin;
1-[5-(3,4-difluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] 4-methylpiperazin;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yljmorfolin;
NI,Nl-diethyl-N4-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]-1,4-pentandiamin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[3-(2-methyl-lpiperidinyl)propyl]-2-pyridinamin;
ethyl-4-[5-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1piperazinkarboxylát;..
N,N-diethyl-N'-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-1,3-propanediamin;
NI,Nl-diethyl-N4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl)-1,4-pentandiamin;
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]-4methyl-l-piperazinpropanamin(2E)-2-butendioát (1:1);
N—(2—[1,4'-bipiperidin]-1'-ylethyl)-4-(3-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
N-[2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]ethyl)-N,N',Ν'-trimethyl-1,3propanediamin;
N,N,N''-triethyl-N'-[2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4yl)-2-piperidinyl]amino)ethyl]-1,3-propanediamin;
3-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-1,2-propandiol;
·'· · 9« «9·« 99 9
• * 9 · • 9 · 9 9 9 9
9 9 4» 9 9 ' ·· ♦ λ e
··' <9'9 · 9 ·· 9 9« **
trans-4-[(4-(3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]cyklohexanol;
4-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]cyklohexanon; a
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pípěridiny1)-lH-pyrazol-3-yl]-N,Ndiethyl-4-piperidinamin, trihydrochlorid.
V rámci obecného vzorce I existuje další třída vysoce zajímavých sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem IX:
(IX) ve kterém
Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, nižší heterocyklyl, nižší aralkyl, nižší aminoalkyl a nižší alkylaminoalkyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl,
• to • v toto ···· »· to
• · • · • • · • to ··
9 0 e e e B
• · Λ * · • · • · • •
• to • • • · • • •
• to • « • ·· <··
bifenyl a naftyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl zvolený ze souboru, obsahujícího piperidinyl, piperazinyl, ímidazolyl, piperidinyl a morfolinyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší alkylaminoalkyl, fenylamino, nižší aralkyl, nižší aralkylamino, nižší alkylaminoalkylamino, nižší aminoalkyl, nižší aminoalkylamino, nižší alkinylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkyl, amino, nižší alkylheterocyklyl, nižší karboxyalkylamino, nižší nižší heterocyklylalkylnižší karboxycykloalkyl, alkoxyalkylamino, nižší alkoxykarbonylaminoalkylamino, nižší heterocyklylkarbonyl, nižší alkoxykarbonylheterocyklyl a nižší alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl; kde skupiny aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nižší alkyl, keto, aralkyl, karboxy, nižší alkylaminoalkylamino, nižší alkinylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší alkylkarbonyl a nižší alkoxykarbonyl; nebo
R2 je -CR54R55, kde R54 je fenyl a R55 je hydroxy; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hybrido, nižší cykloalkyl, nižší cykloalkenyl, nižší cykloalkyldienyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl a aryl zvolený ze souboru, obsahujícího fenyl, bifenyl, naftyl; kde R4 je popřípadě substituován v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší halogenalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylamino, nitro, hydroxy; a
• 4 4· •4 ···· ··
• • « · 9 · • • •
• • • • • 0 • ·
• • • « • · • •
·« • «·«* ·· · ·· •
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, amino, kyano, aminokarbonyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, nižší aminoalkyl, nižší aralkyl, nižší aralkyloxy, nižší aralkylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší alkylkarbonyl, nižší aralkenyl, nižší arylheterocyklyl, karboxy, nižší cykloalkylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyaralkylamino, nižší alkylaminoalkylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší aralkylheterocyklylamino, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxyaralkylamino, hydrazinyl a nižší alkylhydrazinyl nebo NR62R63, kde R62 je nižší alkylkarbonyl nebo amino a R63 je nižší alkyl nebo nižší fenylalkyl;
mebo jejich·farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Výhodná třída sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce IX
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido,
methyl, ethyl, hydroxyethyl a própargyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido,
methyl, ethyl, propyl, fenyl, trifluormethyl, hydroxyethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, Npropylamino, N-fenylamino, aminomethyl, aminoethyl, aminoethylamino, aminopropylamino, propargylamino, benzylamino, dimethylaminopropylamino, morfolinylpropylamino, morfolinylethylamino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl, piperidinyl, karboxymethylamino, methoxyethylií- ·' \ ”j 4?· ' • · · ·
amino, (1,1-dimethyl)ethylkarbonyl, (1,1-dimethyl)ethylkarbonylaminopropylamino, (1, 1-dimethyl) ethylkarbonylaminoethylamino, piperazinylkarbonyl, 1,1-dimethylethylpiperazinylkarbonyl; kde skupiny fenyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl a piperidinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny keto, methyl, ethyl, trifluormethyl, benzyl, methoxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny cyklohexyl, ,’cyklohexenyl, cyklohexadienyl, fenyl, chinolyl, bifenyl, .piperidinyl, thienyl, furyl, dihydropyranyl, benzofuryl, Tdřhydroben-zofuryi.....a~ berizodioxolyl; kde -R4 ' j~e' ‘pOprípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými .ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, .fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny methyl, fluorfenylethyl, fluorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, kyano, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, hydroxy, karboxy, methoxy, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, methylkarbonyl, ethoxy-
karbonylamino., methoxyf enylmethylamino, fenylmethylamino, f luorfeny.lmethylami.no, f luorf enylethylami.no, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl, hydrazinyl a 1-methylhydrazinyl nebo -NR62R53, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl nebo benzyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce I existuje další podtřída vysoce zajímavých sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem X:
ve kterém
Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
R1 je zvolen ze souboru,. zahrnujíciho skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, nižší aminoalkyl a nižší alkylaminoalkyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl zvolený ze
• · •· ·
0· •· •· · obsahujícího piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, nižší halogenalkyl, nižší nižší alkylamino, nižší aralkyl, nižší aralkylnižší aminoalkyl, nižší alkinylamino, nižší nižší alkylaminoalkylamino, , nižší nižší heterocyklylalkyl, nižší alkylheterocyklyl, karboxyalkylamino, nižší heterocyklylnižší heterocyklylalkylnižší karboxycykloalkyl, alkoxyalkylamino, nižší souboru, piperidinyl a morfolinyl, hydroxyalkyl, nižší alkoxykarbonyl, alkylaminoalkyl, fenylamino, nižší amino, aminoalkylamino amino, amino, nižší alkoxykarbonylaminoalkylamino, nižší heterocyklylkarbonyl, nižší alkoxykarbonylhetérocyklyl a nižší heterocyklylkarbonyl; kde skupiny aryl a popřípadě substituovány jedním nebo více zvolenými ze souboru, obsahujícího atom ’ aíkyl, keto, ’ a r aTkyl, nižší alkinylamino, alkylkarbonyl alkoxykarbony1heteroaryl jsou zbytky nezávisle halogenu, nižší a nižší obsahujícího karboxy, nižší aTkyíaminoalkylamiňo, nižší heterocyklylalkylamino, nižší alkoxykarbonyl; nebo
R2 je -CR54R55, kde R54 je fenyl a R55 je hydroxy; a zvolen ze souboru, heteroaryl bifenyl a nebo více
R4 je členný fenyl, j edním zahrnuj iciho alkoxy, aryloxy, alkylthio, nižší zahrnujícího skupiny 5- nebo 6zvolený ze souboru, kde R4 je popřípadě nezávisle zvolenými nižší a aryl naftyl;
zbytky, skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší aralkoxy, nižší halogenalkyl, alkylamino, nitro, hydroxy; a obsahuj iciho substituován ze souboru, nižší nižší
R5 je zvolen halogenu, amino, alkoxy, hydroxy, ze souboru, zahrnujícího skupiny kyano, aminokarbonyl, nižší alkyl, nižší aminoalkyl, nižší aralkyl, atom nižší nižší ·· · · aralkyloxy, nižší aralkylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší alkylkarbonyl, nižší aralkenyl, nižší arylheterocyklyl, karboxy, nižší cykloalkylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyaralkylamino, nižší alkylaminoalkylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší aralkylheterocyklylamino, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxyaralkylamino, hydrazinyl a nižší alkylhydrazinyl nebo NR62R63, kde R62 je nižší alkylkarbonyl nebo amino a R63 je nižší alkyl nebo nižší fenylalkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Výhodná třída sloučenin sestává z těch sloučenin obecného
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, propyl, fenyl, trifluormethyl, hydroxyethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, Npropylamino, N-fenylamino, aminomethyl, aminoethyl, aminoethylamino, aminopropylamino, propargylamino, benzylamino, piperidinylamino, dimethylaminoethylamino, dimethylamino propylamino, piperidinyl, piperidinyl, morfolinylpropylamino, morfolinylethylamino, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl, N-methylpiperazinyl, karboxymethylamino, methoxyethylamino, (1,1-dimethyl)ethylkarbonyl, <1,1— dimethyl)ethylkarbonylaminopropylamino, (1,1-dimethyl)
5’ 3 .
9
9:9
9
99 ethylkarbonylaminoethylamino, piperazinylkarbonyl a 1,1dimethyl-ethylpiperazinylkarbonyl; kde skupiny fenyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl a piperidinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny keto, methyl, ethyl, trifluormethyl, benzyl, methoxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl, chinolyl, bifenyl, piperidinyl, thienyl, furyl, dihydropyranyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl a benzodioxolyl; kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího bAdpiiiý mcLiiý ±unxuř α uUm j_ _l uuí u t aukjiii bliiOlu^ ciuOilL DxOlTlLl, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny methyl, fluorfenylethyl, fluorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, kyano, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, hydroxy, karboxy, methoxy, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, propargylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, methylkarbonyl, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl, hydrazinyl a 1-methyl « · · · hydrazinyl nebo -NR62R'63, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl nebo benzyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného, vzorce I existuje další podtřída vysoce zajímavých sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem XI:
(XI) ve kterém
Z představuje atom ůhlíku nebo ;atom dusíku; a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, nižší aminoalkyl a nižší alkylaminoalkyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, aryl zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, bifenyl a naftyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl zvolený ze souboru, obsahujícího piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, piperidinyl a morfolinyl, nižší halogenalkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší „ ί 'a.·., jti .
--4. to Μ» j .
·· alkylaminoalkyl, fenylamino, nižší aralkyl, nižší amino, nižší alkylaminoalkylamino, aminoalkylamino amino, amino, nižší aralkylnižší aminoalkyl, nižší nižší alkinylamino, nižší heterocyklylnižší heterocyklylalkylnižší karboxycykloalkyl, alkoxyalkylamino, nižší alkoxykarbonylaminoalkylamino, nižší heterocyklylkarbonyl, nižší alkoxykarbonylheterocyklyl a nižší alkoxykarbonyl r
nižší heterocyklylalkyl, nižší alkylheterocyklyl, karboxyalkylamino, nižší heterocyklylkarbonyl; kde skupiny aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nižší alkyl, keto, aralkyl, karboxy, nižší alkylaminoalkylamino, nižší alkinylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší alkylkarbonyl a nižší alkoxykarbonyl; nebo
R2 je -CR54R55, kde R54 je fenyl a R55 je hydroxy; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny 5- nebo 6členný heteroaryl a aryl zvolený ze souboru, obsahujícího fenyl, bifenyl a naftyl; kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší halogenalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylamino, nitro, hydroxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, amino, kyano, aminokarbonyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, nižší aminoalkyl, nižší aralkyl, nižší aralkyloxy, nižší aralkylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší alkylkarbonyl, nižší aralkenyl, nižší arylheterocyklyl, karboxy, nižší cykloalkylamino, nižší
*· J .· ' ·. 'ř . <k 5. f 4..· «z ..
- 97 • φ • · · alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyaralkylamino., nižší alkylaminoalkylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší aralkylheterocyklylamino, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxyaralkylamino, hydrazinyl a nižší alkylhydrazinyl nebo NR62R53, kde R62 je nižší alkylkarbonyl nebo amino a R53 je nižší alkyl nebo nižší fenylalkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Výhodná třída sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XI
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, hydroxyethyl' a propargyl·,·· a .........
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny methyl, ethyl, propyl, fenyl, trifluormethyl, hydroxyethyl, methoxykarbo.nylethyl, ethoxykarbonylethyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, Npropylamino, N-fenylamino, aminomethyl, aminoethyl, aminoethylamino, aminopropylamino, propargylamino, benzylamino, dimethylaminopropylamino, morfolinylpropylamino, morfolinylethylamino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl, piperidinyl, karboxymethylamino, methoxyethylamino, (1,1-dimethyl)ethylkarbonyl, (1,1-dimethyl)ethylkarbonylaminopropylamino, (1,1-dimethyl)ethylkarbonylaminoethylamino, piperazinylkarbonyl, 1,1-dimethylethylpiperazinylkarbonyl; kde skupiny fenyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl a piperidinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle
zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny keto, methyl, ethyl, trifluormethyl, benzyl·, methoxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl;
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl, chinolyl, bifenyl, piperidinyl, thienyl, furyl, dihydropyranyl, benzofuryl, dihydrobenzofuryl a benzodioxolyl; kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl., nitro, dimethylamino a hydroxy; a
chloru, atom bromu, skupiny methyl, fluorfenylethyl, fluorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, kyano, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, hydroxy, karboxy, methoxy, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, methylkarbonyl, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl, hydrazinyl a 1-methylhydrazinyl nebo -NR622R63, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl nebo benzyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
•s.. LlUt
ΦΦ·Φ
Výhodná třída sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce IX, -kde
Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, nižší aminoalkyl a nižší alkylaminoalkyl; a
R2 je zvolen ze nižší alkyl, aryl bifenyl a naftyl, souboru, obsahujícího piperidinyl, v-\ t > Ί . m v Ί £> _L 1 1 y _L O. XtlO J_ d_ <2 _U X X i _y _L f hydroxyalkyl, nižší alkoxykarbonyl, alkylaminoalkyl, fenylamino, nižší amino, nižší alkylaminoalkylamino, aminoalkylamino, nižší alkinylamino, amino, amino, nižší souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, zvolený ze souboru zahrnujícího fenyl, 5- nebo 6-členný heterocyklyl zvolený ze piperazinyl, imidazolyl,
-i X . n Jk» —«_jl_λ o \ 1 1/l.T »_?! ·»«\,J 4
X Δ b ± 1 ÍCI X Včj C110 X J\ý X z 11X 4, b A nižší alkylamino, nižší aralkyl, nižší aralkylnižší aminoalkyl, nižší nižší heterocyklylnižší heterocyklylalkylnižší karboxycykloalkyl, alkoxyalkylamino, nižší alkoxykarbonylaminoalkylamino, nižší heterocyklylkarbonyl, nižší heterocyklylalkyl, nižší alkylheterocyklyl, karboxyalkylamino, nižší nižší alkoxykarbonylheterocyklyl a nižší alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl; kde skupiny aryl a heteroaryl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nižší alkyl, keto, aralkyl, karboxy, nižší alkylaminoalkylamino, nižší alkinylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší alkylkarbonyl a nižší alkoxykarbonyl; nebo
·
'9 ' « ·
R2 je -CR54R55, kde R54 je fenyl a R: 35 je hydroxy; a
R4 je fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo
více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnuj ícího
skupiny atom halogenu., nižší alkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší halogenalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylamino, nitro, hydroxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, amino, kyano, aminokarbonyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, nižší aminoalkyl, nižší aralkyl, nižší aralkyloxy, nižší aralkylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší alkylkarbonyl, nižší aralkenyl, nižší arylheterocyklyl, karboxy, nižší cykloalkylamino, nižší
aminoalkylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší aralkylheterocyklylamino, nižší alkylaminokarbonyl,nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxyaralkylamino, hydrazinyl a nižší alkylhydrazinyl nebo NR62R63, kde R62 je nižší alkylkarbonyl nebo amino a R63 je nižší alkyl nebo nižší fenylalkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Třída vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce IX, kde
R1 je zvolen ze souboru, zahrnuj ícího skupiny hydrido,
methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl;
R2 je zvolen ze souboru, zahrnuj ícího skupiny methyl,
ethyl, propyl., fenyl, trifluormethyl, hydroxyethyl, methoxykarbonylethyl, ethoxykarbonylethyl, N-mothylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, Npropylamino, N-fenylamino, aminomethyl, aminoethyl, aminoethylamino, aminopropylamino, propargylamino, benzylamino, dimethylaminopropylamino, morfolinylpropylamino, morfolinylethylamino, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl, piperidinyl, karboxymethylamino, methoxyethylamino, (1,1-dimethyl)ethylkarbonyl, (1,1-dimethyl)ethylkarbonylaminopropylamino, (1,1-dimethyl)ethylkarbonylaminoethylamino, piperazinylkarbonyl, 1,1-dimethylethylpiperazinylkarbonyl; kde skupiny fenyl, piperidinyl, piperazinyl, imidazolyl, morfolinyl a piperidinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle “zvoleTíými zé.......souboru, žahřnug“íčí”fío atom 'fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny keto, methyl, ethyl, trifluormethyl, benzyl, methoxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl;
R4 je fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro; dimethylamino a hydroxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny methyl, fluorfenylethyl, fluorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, kyano, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, hydroxy, karboxy, methoxy, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethyl-
102 ···· amino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, methylkarbonyl, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl, hydrazinyl a 1-methylhydrazinyl nebo -NR62R63, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl nebo benzyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
.Další třída vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce IX, kde
Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl a nižší alkinyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido a nižší alkyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl a benzodioxolyl; kde fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více atomy halogenu; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu a alkylhydrazinyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
·· · : : ·:
103 ♦φ
Ještě další třída vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce IX, kde;
Z představuje atom uhlíku; a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, hydroxyethyl, propargyl; a
R2 je hydrido; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl a benzodioxolyl; kde fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, —z‘a'h'rnu'jTcí“hO_’s_kup±ny_'ch'To’r7_flQoř“_a—brom; á
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, fluor a 1-methylhydrazinyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Výhodná třída vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce IX, kde
Z představuje atom uhlíku; a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido a methyl; a
R2 je hydrido; a
- 104
9* 99 ·· 9'9 * *
9 9 '9 9 '9 <9
9 · — · •S /9
9 9 9 (9 .9 9 * t*
• 9 a· 9 · 9
9 · ···· •9 ·
·· •
• 9 09
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny fenyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny chlor, fluor a brom; a ..---.
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido a fluor;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce IA existuje další podtřída zajímavých·sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem IXA:
ve kterém
Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, nižší aralkyl, nižší aminoalkyl a nižší alkylaminoalkyl; a
·· «*··
- 105
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkylamino, nižší alkinylamino, arylamino, nižší aralkylamino, nižší heterocyklylalkylamino/ nižší aminoalkylamíno, nižší alkylaminoalkylamino, nižší hydroxyalkylamino, nižší karboxyalkylamino a nižší alkoxyaikylamino, nižší alkoxykarbonylaminoalkylamino, kde arylová skupina je popřípadě substituována jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, nižší alkyl, aralkyl, karboxy, nižší alkoxy, nižší alkylaminoalkylamino, nižší alkinylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší alkylkarbonyl a nižší alkoxykarbonyl; nebo
-R-- j-e- -R——hete-rocyk-l-yl—R2-01—nebo-^200-^ykl’OctY_kyl·-R20'1', “kde“:’.......
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: -(CR202R203)y-;
-NR202-;
-NR202-(CH2) y-;
- (CH2) y-NR202-;
-O-(CH2)y-; -(CH2)y-O-;
-S-;
-O-;
nebo R200 představuje vazbu;
R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, nižší alkyl, nižší hydroxyalkyl, nižší halogenalkyl, nižší cykloalkyl, nižší alkenyl, nižší alkinyl, aryl, heterocyklyl, nižší aralkyl, nižší j, ‘ -1 '
- 106
·'· « · 1« · '· • · -·’. .·· M *··» ·· 4 · · · ’· · · · 9
• · · · · · · • · Λ 9
• · · · • · • · •
·« «··· ·· · ♦ ♦
heterocyklylalkylen, nižší alkylkarbonyl, nižší hydroxyalkylkarbonyl, nižší cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, nižší alkoxy, nižší alkoxyalkylen, nižší alkoxyarylen, nižší alkpxykarbonyl, nižší karboxyalkylkarbonyl, nižší alkoxyalkylkarbonyl, nižší heterocyklylalkylkarbonyl, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfonylalkylen, amino, nižší aminoalkyl, nižší alkylamino, nižší aralkylamino, nižší alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, nižší alkylkarbonylamino, nižší alkylkarbonylaminoalkylen, nižší alkylaminoalkylkarbonyl, nižší alkylaminoalkylkarbonylamino, nižší aminoalkylkarbonylaminoalkyl, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyalkylkarbonylamino, nižší alkoxykarbonylamínoalkylen, nižší alkylimidokarbonyl, amidino, nižší alkylamidino, nižší aralkylamidino, ........ —gu_an_id'řnO7 n±ž'šl gu'an±d±nOalkyl_eTT ' a' ni-žčí^^al-kyl-suTfcynyl amino; a
R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl; a y je rovno 0, 1, 2 nebo 3; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl zvolený ze souboru, obsahujícího fenyl, bifenyl, naftyl, kde uvedená skupina aryl je popřípadě substituována v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší halogenalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylamino, nitro a hydroxy; a ·· ·« ·< ♦·* ·· t ·· » · · * · · <? · · · · · « · • · · · · · · · · · • · > · · · · · ·« «·»· *· » ·«
107 • ♦ ·
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, amino, kyano, aminokarbonyl, nižší alkyl, nižší alkoxy, hydroxy, nižší aminoalkyl, nižší aralkyl, nižší aralkyloxy, nižší aralkylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší hydroxyalkylamino, nižší alkylkarbonyl, nižší aralkenyl, nižší arylheterocyklyl, karboxy, nižší cykloalkylamino, nižší hydroxycykloalkylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyaralkylamino, nižší alkylaminoalkylamino, nižší heterocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší aralkylheterocyklylamino, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxyaralkylamino, hydrazinyl a nižší alkylhydrazinyl nebo NR62R63, kde R62 je nižší alkylkarbonyl nebo amino a R63 je nižší alkyl nebo'nižší fenylalkyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Pokud substituent v poloze 4 pyrazolového kruhu je substituovaný piperidinyl, alespoň jeden ze substituentů je výhodně vázán k atomu uhlíku v kruhu, sousedícímu s dusíkovým heteroatomem pyridinového kruhu. Pokud substituent v poloze 4 pyrazolového kruhu je substituovaný pyrimidinyl, alespoň jeden ze substituentů je výhodně vázán k atomu uhlíku v kruhu mezi dusíkovými heteroatomy pyrimidinového kruhu. Pokud R2 zahrnuje substituovanou piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinu, alespoň jeden ze substituentů je výhodně vázán k distálnímu dusíkovému heteroatomu nebo k uhlíkovému atomu kruhu, přilehlému k distálnímu dusíkovému heteroatomu piperidinového nebo piperazinového kruhu.
108
• v ·· ·· • · · • 9 <· • • * & · ·· • ·
» 9 • •
e •
« • • • 9 · • ♦
·· ·«·· ·· • ··
Podtřída specificky zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce ΙΧΆ, kde:
R1 je zvolen ze souboru., zahrnujícího skupiny hydrido, methyl., ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, Nmethylamino, N, N-dimethylamino, N-ethylamino., N,N-diethylamino, N-propylamino, N,N-dipropylamino, N-butylamino, Npropargylamino, N-fenylamino, N-benzylamino, aminoethylamino, aminopropylamino, aminobutylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, ethylaminoethylamíno, diethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, ethylaminopropylamino, diethylamino-p-rop-y-l-a-m-i-no-,—mo-r-f.o.l.i.ny-lmethy-laniino^_.—mox±o.l±nyJ.e.thy-l.am.i.no_,..
morfolinylpropylamino, píperidinylmethylamino, piperidinylethylamino, piperidinylpropylamino, piperazinylmethylamino, piperazinylethylamino, piperazinylpropylamino, karboxymethylamino, karboxyethylamino, methoxyethylamino, ethoxyethylamino, ethoxymethylamino, (1,1-dimethyl)ethylkarbonylaminopropylamino a (1,1-dimethyl)ethylkarbonylaminoethylamino, kde skupiny fenyl, morfolinyl, piperidinyl a piperazinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny keto, methyl, ethyl, trifluormethyl, benzyl, methoxy, ethyloxy, methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a (1,1-dimethyl)ethoxykarbonyl; a
R2 je R200-piperidinyl-R201, R200-piperazinyl-R201 nebo R200cyklohexyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
____:___ 'í
- 10 9
·· ·· ·· 9999 99
• • • 9 • e 9 9 9 ··
e e 9 . • • 9 9 9
• • • • • • 9 9
·· 99 9 99 ··
- (CR202R203) y-;
-NR202-;
-S-;
-O-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu., atom jodu, hydroxy, karboxy, keto, methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, chlormethyl, chlorethyl, chlorpropyl, chlorbutyl, fluormethyl, fluorethyl, fluorpropyl, fluorbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, ethenyl, propenyl, —duteny 1—~--e-t-h-i-n-y-l-7--p-rspi-ny-l-,—-p-rop a-rgy-1-,--butinyl.,. ..f.en.yl.,.....
benzyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, piperidinylmethylen, piperazinylmethylen, morfolinylmethylen, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methoxymethylen, methoxyethylen, methoxypropylen, ethoxyethylen, ethoxypropylen, propoxyethylen, propoxypropylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, propoxyfenylen, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperidinyl110 ·9· ·· ···· e «
methylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, Nmethylamino, N, N-dimethylamino, N-ethylamino, N, N-d.iethylamino, N-propylamino, N, N-di propylami.no, fenylamino, benzylamino, meťhylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethyl( karbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino., ethoxykarbonylamino, karbonylamino, karbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethylmethoxykarbonylaminomethylen, ethoxykarbonyl amirrome tiryl-e-rr,
-me-th-yl-imidoJc axbnny.1.,.
ethylimidokarbonyl, amidino, methylamidino, methylamidino, benzylamidino, guanidino, guanidinomethylen, guanidinoethylen a methylsulfonylamino; a
R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a benzyl; a y je rovno O, 1 nebo 2; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy; a • · • ·
- 111
R5 je zvolen zesouboru, zahrnujícího skupiny hydrido., atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, fluorfenylethyl, fluorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (1ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, ethoxykarbonylamino, mvethoxyLe-nyl-methyl-amine-, · -f-e-nyl-me-thylaminov :... £.luorf.enylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamj.no, methylaminopentylamino, dimethylaminope-ntylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, hydrazinyl a 1-methylhydrazinyl nebo -NR62R63, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl nebo benzyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce IXA existuje další podtřída zajímavých sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem XA:
(XA) ve kterém:
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, Nmethylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-propylamino, N,N-dipropylamino, N-butylamino, Npropargylamino, N-fenylamino, N-benzylamino, aminoethylamino, aminopropylamino, aminobutylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, morfolinylmethylamino, morfolinylethylamino, morfolinylpropylamino, piperidinylmethylamino, piperidinylethylamino, piperidinylpropylamino, piperazinylmethylamino, piperazinylethylamino a piperazinylpropylamino, kde skupiny fenyl, morfolinyl, piperidinyl a piperazinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny keto, methyl, ethyl, trifluormethyl, benzyl
113
a methoxy; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobut ylamino, hýdroxycyklopentyTairrřno^ h~yd^ox-y-cy-klohexy.lamino„, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, ^amino, hydroxy, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylaminopentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl., methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
- 114 • · ····
Podtřída obzvláště zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido,
methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido,
methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamíno, morfolinylmethylamino, morfolinylethylamino, morfolinylpropylamino, kde skupiny fenyl a morfolinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny methyl, ethyl a methoxy; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl., ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, ·· ····
dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylaminopentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, dietnylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřída specificky zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, morfolinylmethylamino, morfolinylethylamino a morfolinylpropylamino; a
R* je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxy116
cyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropy lamino., dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, diethylaminoethylamino, diethylaminopropylamino, diethylaminobutylamino a diethylaminopentylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřida vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a ~R2 'je- zvod-en ze soubo-nuv -z-a-h-^n-u-jící-ho skupiny hydrido,, dimethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, morfolinylethylamino a morfolinylpropylamino; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxypropylamino, hydroxycyklohexylamino, diethylaminoethylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce IA existuje další podtřida zajímavých sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem XA:
117 • ·
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
- (CR202R203) y-;
-NR202-;
-S-;
-O- ;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, hydroxy, karboxy, keto, methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, chlormethyl, chlorethyl, chlorpropyl, chlorbutyl, fluormethyl, fluorethyl, fluorpropyl, fluorbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl, propargyl, butinyl, fenyl,
- 118 ··
benzyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, piperidinylmethylen, piperazinylmethylen, morfolinylmethylen, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methoxymethylen, methoxyethylen, methoxypropylen, ethoxyethylen, ethoxypropylen, propoxy ethylen, propoxypropylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, propoxyfenylen, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, oyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethyl karbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethyl
-ka-rbeny-1-, propox-y-pr.opyl.kaxb.o.nylv. methoxyf enylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, Nmethylamino, N, N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-propylamino, N,N-dipropylamino, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, karbonylamíno, karbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethylmethoxykarbonylaminomethylen, ethoxykarbonylaminomethylen, methylimidokarbonyl, ·· ·· 9 9 ···· ·♦ • · · · · · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 · — 119— ···' 9 9 9 9 9 ** u--' λ λ λ Λ Λ Λ 9 Λ λ **· ethylimidokarbonyl, amidino, metnylamidino, methylamidino, benzylamidino, guanidino, guanidinomethylen, guanidinoethylen a methylsulfonylamino; a
R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylamino·· ····
- 120 pentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylami.no, diethylaminoethyl amino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřída obzvláště zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
K je -pípej. ±-r\ , ,\Cc .
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: methylen;
-NR202-;
-S-;
-0- ;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, chlor, fluor, hydroxy, karboxy, keto, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, (1-hydroxy-l,1dimethyl)ethyl, chlormethyl, chlorethyl, chlorpropyl, fluormethyl, fluorethyl, fluorpropyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, piperidinylmethylen, piperazinylmethylen, morfolinylmethylen, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl,
121
ethoxyethyl, ethoxypropyl, propoxyethyl, propoxypropyl, methoxyfenyl, ethoxyfenyl, propoxyfenyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbony1, karboxymethyikarbony1, karboxyethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropy]karbony!, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethyikarbonyl, propoxypropylkarbonyl, mcthoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, Npropylamino, N,N-dipropylamino, N-benzylamino, methylaminoethóxy methylen, aminokarbonyl, methoxykarbonylamino, knřbonyTaminrr, rrebo—me-th-yl-s-ul-fonyla-m-inov a
R202 je methyl, zvolen ethyl, ze souboru, zahrnujícího skupiny a benzyl; a fenyl
R4 je substituován jedním fenyl, kde uvedená skupina nebo více zbytky, fenyl je nezávisle hydrido, popřípadě zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxy- 122 ···· cyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylaminopentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
P o ďt ř i d'a s pe’c±f±c-k-y z-ag-í-ma-v-ýc-h -s-l-ou-Gen-in- ses-tává .z. _těch.
sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a
R2 je R200-piperidinyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: methylen;
-NR202-;
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxyethyl,
123 ethoxypropyl, propoxyethy.1., propoxypropyl, methoxyf enyl, ethoxyfenyl, propoxyfenyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, N-methylamino, N,Ndimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-propylamino, N,N-dipropylamino, N-benzylamino, methylaminomethylen, aminokarbonyl, methoxykarbonylamino a ethoxykarbonylamino; a
R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, m o +* Η z Ί ___·_ _o_
-U UA Cl
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxy)ethylamino, hydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2aminomethyl, cyklopropylamino, amino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino., dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, diethylaminoethylamino, diethylaminopropylamino, diethylamino*1!
·· ····
- 124
butylamino a diethylaminopentylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřída vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a
R2 je R200-piperidinyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: methylen;
-NR202-;
-S-; ' ...................... ~ ~ ~.....
___^0^;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, methoxyethyl, methylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methylsulfonyl, amino, N,N-dimethylamino a N,N-diethylamino; a
R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido a methyl; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
125
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxypropylamino, hydroxycyklohexylamino, diethylaminoethylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce IXA existuje další podtřída zajímavých sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem XA:
(XA)
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je R200-piperazinyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
- (CR202R203) y-;
-NR202-;
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze • · ·
- 126 souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, hydroxy, karboxy, keto, methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, chlormethyl, chlorethyl, chlorpropyl, chlorbutyl, fluormethyl, fluorethyl, fluorpropyl, fluorbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl, propargyl, butinyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, piperidinylmethylen, piperazinylmethylen, morfolinylmethylen, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methoxymethylen, methoxyethylen, methoxypropylen, ethoxyethylen, ethoxypropylen, propoxyethylen, propoxypropylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, propoxyfenylen, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylc y k-l-op-ropy 1-k sx-b οώ y 17 r* \ 7 lz Ί aHu Ή \71 Iz a \ 71 cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, Nmethylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-propylamino, N, N-dipropylamino, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, ·· ·· *!· ΦΦ
Φφ·· · β φ φφφ • φ Φ Φ · · · ·
127
ΦΦΦ ΦΦφ ···
ΦΦ ΦΦΦΦ · Φ» ΦΦΦ methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, etnylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylaminokarbony.1methylen, methoxykarbonylamino, ethoxy-
karbonylamíno, karbonylamino, karbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethyl- ethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethyl- methoxykarbonylaminomethylen, ethoxy-
karbonylaminomethylen, methylimidokarbonyl, ethylimidokarbonyl, amidino, methylamidino, methylamidino, benzylamidino, guanidino, guanidinomethylen, guanidinoethylen a methylsulfonylamino; a
R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino,
- 128 -
·· H ·· 9999 ·· 9
• 9 9 9 9 9 9 • · ··
• • 9 9 9 » • · •
• 9 9 9 9 9 • • · e •
• • 9 9 9 • • · 9
·· 9999 99 t ·· 999
imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylaminopentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylamino'karbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo g.eg.i.ch farma-ce-u-ti&ky' p-iyijatelriié eů± nebo tautomer.
Podtřida obzvláště zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je R200-piperázinyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: - (CR202R203) y-;
-NR202-;
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze
- 129 souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, hydroxy, karboxy, keto, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, (1hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, chlormethyl, chlorethyl, chlorpropyl, fluormethyl, fluorethyl, fluorpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl, propargyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, piperidinylmethylen, piperazinylmethylen, morfolinylmethylen, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxymethylen, methoxyethylen, ethoxyethylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxýfenylkarbonyl, karbonyl, karbonyl, sulfonyl, aminoethyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylpiperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylmorfolinylkarbonyl, methylsulfonyl, ethylmethylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminopropyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino,
N-ethylamino, N, N-diethylamino, N-propylamino, N,Ndipropylamino, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminoe ©
0 0
- 130 methylen, aminomethylkarbonylaminokarbonyImethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, karbonylamino, aminomethylen, sulfonylamino; a methoxyethylkarbonylamino, ethoxymethylethoxyet hyl karbony lamino, >me thoxy karbony 1ethoxykarbonylaminomethylen a methylr2°2 a r203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujíčího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamiňo, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino,' methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylaminopentylamino, dimethylaminopentyl- 131 • ·
amino, ethylaminoeťhylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylami.no, diethyl ami nopropylami.no, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřida specificky zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a
R2 je R200-piperazinyl-R201, kde:
Ř200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
----------------AiLki f
-NR202-;
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, ethinyl, propinyl, propargyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, piperazinyl a morfolinyl; a
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl; a y je rovno O, 1 nebo 2; a
- 132 R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího.atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, cyklopentylamino, hydroxy)ethylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxyhydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2aminomethyl, cyklopropylamino, amino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, diethyl aminoethylamino, diethylaminopropylamino, diethylamino butylamino a diethylaminopentylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřída vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a
R2 je R200-piperazinyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: methylen;
-NR202-;
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
• · • ·
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, cyklopropyl, propargyl a benzyl; a
R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido a methyl; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxypropyl hydroxycyklohexylamino a diethylamino ethylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce IA existuje další podtřída zajímavých sloučenin reprezentovaných obecným vzorcem XA:
(XA) ····
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je R200-cyklohexyl-R201, R200 je zvolen ze souboru, kde:
zahrnujícího skupiny:
(CR202R203)
NR202
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom chloru, atom fluoru, atom bromu, atom jodu, hydroxy, karboxy, keto, methyl, ethyl, propyl, butyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, chlormethyl, chlorethyl, chlorpropyl, chlorbutyl, fluormethyl, fluorethyl, fluorpropyl, fluorbutyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, ethenyl, propenyl, butenyl, ethinyl, propinyl, propargyl, butinyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, piperidinylmethylen, piperazinylmethylen, morfolinylmethylen, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, methoxymethylen, methoxyethylen, methoxypropylen, ethoxyethylen, ethoxypropylen, propoxyethylen, propoxypropylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, propoxyfenylen, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethyl·· ·· • · • · • · ·· ···· ·· karbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbony!, methoxymethylkarbony!, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, mothylsulfonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, Nmethylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-propylamino, N,N-dipropylamino, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, karbonylamino, karbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethylmethoxykarbonylaminomethylen, ethoxykarbonylaminomethylen, methylimidokarbonyl, ethylimidokarbonyl, amidino, methylamidino, methylamidino, benzylamidino, guanidino, guanidinomethylen, guanidinoethylen a methylsulfonylamino; a o no 2 Ω 3 / ,
R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a » ·
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru,, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoeťhylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, imidazoíylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinyla-mino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, hydroxy, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylaminopentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřída obzvláště zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
- 137
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
R2 je R200-cyklohexyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
- (CR202R203) y;
-NR202-;
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinyhydrido, atom chlorů, atom fluoru, atom bromu, hydroxy, karboxy, keto, methyl, ethyl, propyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, (1hydroxy-1,1-dimethyl)ethyl, chlormethyl, chiorethyl, chlorpropyl, fluormethyl, fluorethyl, fluorpropyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, fenyl, benzyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, piperidinylmethylen, piperazinylmethylen, morfolinylmethylen, methoxy, ethoxy, propoxy, methoxymethylen, methoxyethylen, methoxypropylen, ethoxyethylen, ethoxypropylen, propoxyethylen, propoxypropylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, propoxyfenylen, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, propylkarbonyl, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethyl- 138 ·· ····
karbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, N-methylamino, N,Ndimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-propylamino, N,N-dipropylamino, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylamino-karbonylmethylen, methoxy karbony lamino, ethoxykarbo-ny lamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen a ethoxykarbonylaminomethylen; a
R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ν· ····
ethyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylami.no, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylaminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methylaminopentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylami.no, diethylaminobutylamino, ethylaminopent y 1 i no r methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřida specificky zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a
R2 je R200-cyklohexyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: methylen;
-NR202-;
-S-;
-0-;
nebo R200 představuje vazbu;
140 • ·
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino, N-ethylamino, N,N-diethylamino, N-propylamino, N,Ndipropylamino, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen a ethoxykarbonylaminometnylen; a
R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, fenyl a benzyl; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethyl amino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, cyklopentylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxyhydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino,
141 ···· • · · ·· ···· dimethylaminoethy lamino..
dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, diethylaminoethylamino, diethylaminopropylamino, diethylaminobutylamino a diethylaminopentylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Podtřída vysoce zajímavých sloučenin sestává z těch sloučenin obecného vzorce XA, kde:
R1 je hydrido; a
R2 je R200-cyklohexyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
-S-;
-O-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny amino, aminomethyl, N,Ndimethylamino a N-isopropylamino; a
R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido a methyl; a
R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
142
R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxypropylamino, hydroxycyklohexylamino a diethylaminoethylamino;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce ΙΆ existuje jiná podtřída zajímavých sloučenin, kde:
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, •aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylén, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxy. alkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, . alkylaminoalkylen, alkylsulfonyla.lkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxy-
alkylen, aryIkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a heterocykly1karbonyloxyarylen; nebo
R1 má obecný vzorec ve kterém:
i je celé číslo od 0 do 9;
>R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxy,alkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylhetero- 144
99 • 9 9 9 • 9 9 « 9 »9 ·«!« 9 9 9 9 · 9 ·· • '9 • · 9 9 9
• 9 • 9 9 .< 9 • 9 9 9
• 9 .·'· a 9 999 • 9 9 .9 9 ♦ 9 '9 9 9 9 9 9 9
cyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkoxyarylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, álkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a álkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl jsou popřípadě • 0
145 «9 ···« β
• · substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří'heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny merkapto, heterocyklylheterocyklyl, heterocyklylalkylheterocyklyl, Nalkyl-N-alkinyl-amino, aminokarbonylalkylen, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylaminoalkylaminokarbonylalkylthio, kyanoalkylthio, alkenylthio, alkinylthio, karboxyalkylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxykarbonylalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, aralkylthio, heterocyklylalkylthio, aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl,
- 146
·· • · e ·· • · e ·· ···· « · · • · · • 9 · • ·
• · e • · · · • · ·
• · • • 9 · • ·
• 4 ··*· C. · * ·· ·
alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl., heterocyklylalkyl, epoxyalkyl, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylaIkylamino, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl; nebo
R2 je R200-heterocyklyl-R201, R200 aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnuj iciho skupiny:
- (CR202R203) y-;
-C(0)-;
-C(O)-(CH2)y-;
-C (O)-0-(CH2) y-; - .....
- (CH2) y-C (0)-;
-0-(CH2) y-C (0) -;
-NR202-;
-NR202-(CH2) y-;
- (CH2) y-NR202-;
- (CH2) y-NR202- (CH2) z-;
- (CH2) y-C (O) -NR202- (CH2) z-;
- (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-;
- (CH2) y-NR202-C (O) -NR203- (CH2) 2-;
-S(O)x-(CR202R203)y-;
- (CR202R203) y-S (0) x-;
-S (0) x- (CR202R203) y-0-;
-S (0)x- (CR202R203) y-C (0) -;
-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-O-;
-S-;
-0-;
147 nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen nebo alkylsulfonylamino; a
R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + z je menší nebo rovno 6; a z je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je aryl; nebo
148
R2 je -C(NR206) R207, kde R206 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, • · • · · · • ·
- 149 alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylaikylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogensulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl nebo -NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cyklóalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
150
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce zajímavých sloučenin, kde:
ΙΆ existuje jiná podtřída
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylšulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbony1, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, hetero cyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
151
R1 má obecný vzorec o2S0
IIII X — C—CCMp.-C-N
I2 7 H(II) ve kterém:
i je celé číslo od 0 do 9;
25·
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxyarylen,
152 alkoxykarbonylaikylen, aIkoxykarbonyIheterocykly1, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkoxyarylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylon, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkyíheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen, a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,
153 vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle .zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, merkapto, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocykTýl,‘ halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylheterocyklyl, heterocyklylalkylheterocyklyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, heterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino, N-alkylN-alkinyl-amino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, aminokarbonylalkylen, arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalky1karbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamino, cykloalkyl, cykloalkenyl, aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylamino alkylamínokarbonylaiky1thio, alkylthio, kyanoalkylthio, karboxyalkylthio, arylthio, alkoxy, heterocyklyloxy, alkenylthio, alkinylthio, heterocyklylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, karboxycyklo alkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyalkylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl,
154
• · · · · alkoxy karbony laiky lamino, alkoxykarbonyIheterocyklyl, alkoxykarbonyIheterocykly1karbony1, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, alkoxykarbonylaminoalkylamino, heterocykly1sulfonyl, aralkylthio, heterocyklylalkylthio., aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, epoxyalkyl, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylalkylamino, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl; nebo
R2 je R200-heterocyklyl-R201, R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
- (CR202R203) y- ;
-C(0)-;
-C(O)-(CH2)y-;
-C (0) -0- (CH2)y-;
- (CH2) y-C (0)-;
-0- (CH2.)y-C (0) - ;
-NR202-;
-NR202- (CH2) y-;
- (CH2) y-NR202- ;
- (CH2) y-NR202- (CH2) z-;
155
··
- (CH2)y-C (O) -NR202- (CH2) z-;
- (CII2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-;
- (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-;
' -S (0)x- (CR202R203) y-;
- (CR202R203)y-S (0)x-;
-S (O) x- (CR202R203) y-0-;
-S (O) x- (CR202R203) y-C (O)-;
-O-(CH2)y-; -(CH2)y-O-;
-S-;
-O- ;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkařbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen nebo alkylsulfonylamino; a • · ····
R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a
y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, ; 5 nebo 6, kde
z je menší nebo rovno 6; a
z je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
R2 je ~NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je aryl; nebo
R2 je· -C(NR206)R207, kde R206 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; nebo
R2 má obecný vzorec:
R30
I --C— CCHjíjŘ31
(III) ve kterém:
j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8; a m je rovno 0 nebo 1; a
R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, • · <··« ·
heterocyklylalkyLen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
R32 je zvolen ze souboru,, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen;
R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40, kde R35, R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl a arylaminokarbonyl; nebo
R2 je -CR41R42, kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, • ·
- 158 ·· ·· ··*·
ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
jsou substituovaný jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny keto, halogenarylamíno, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxyarylamino, alkylsulfonylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, alkylheterocyklylalkylamino, heterocyklylheterocyklylalkylamino a alkoxykarbonyIheterocyklylamino; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl,
Φ • Φ
Φ
Φ
159
Φ· ·· w φ φφ ···· heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, aryl.thioalkylen, alkylsulf inyl., alkylsulf inylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V rámci obecného vzorce IA existuje jiná podtřida zajímavých sloučenin, kde:
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonyl160
arylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonyl-
arylen, heterocyklylkarbonyiarylen, aIkylkarbonyloxy-
alkylen, ary 1karbonyloxyalkylen, heterocykly1karbonyloxy-
alkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a
heterocykly1karbonyloxyarylen; nebo
R1 má obecný vzorec
AZS
I — c—cch23
I - - H
II
- C— fl26 / N
V’ (II) ve kterém:
i je celé číslo od 0 do 9;
R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl,
- 161 cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkoxyarylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze
162 souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, merkapto, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylheterocyklyl, heterocýklylalkylheterocyklyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, heterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino, N-alkylN-alkinyl-amino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, aminokarbonylalkylen, arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamino, cykloalkyl, cykloalkenyl,
- 163
aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylaminoa1kylaminokarbonylalkylthio, alkylthio, kyanoalkylthio, karboxyalkylthio, arylthio, alkoxy, heterocyklyloxy, alkenylthio, alkinylthio, heterocyklylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, karboxycykloalkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyalkylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylaikylamino, alkoxykarbonylheterocykly1, alkoxykarbonylheterocykly1karbonyl, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, alkoxykarbonylaminoalkylamino, heterocyklylsulfonyl, aralkylthio, .....heterocyklylalkylthio, ... ...... aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, epoxyal-kyl, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylalkylamino, alkylkarbonyl, alkoxy karbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl;
nebo
R2 je R200-heterocyklyl-R20i, R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
- (CR202R203) y-;
• ·
- 164 ····
-C(O)-(CH2)y-; -C(O)-O-(CH2)y-;
- (CH2) y-C (O)-;
-O-(CH2) y-C (O)-;
-NR202-;
-NR202-(CH2)y-;
- (CH2) y-NR202-;
- (CH2) y-NR202- (CH2) z-;
- (CH2) y-C (O) -NR202- (CH2) z-;
- (ch2) y-NR202-c (O) - (ch2) z-;
- (CH2) y-NR202-C (O) -NR203- (CH2) z-; -S (O) x- (CR202R203) y-;
-· (CR202R203)y-S (O) x-;
-S (O) x-(CR202R203) y-O~;
-S (O) x- (CR202R203) y-C (O)-;
-O-(CH2)y-;
-(CH2)y-O-;
-S-;
-O-;
nebo R200 představuje vazbu;
R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino,
165
alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkyl karbony lamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen nebo alkylsulfonylamino; a
OAO ΟΛΟ , ,
R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + z je menší nebo rovno 6; a z je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je
aryl; nebo
R2 je -C(NR206) R207, kde R206 je zvolen ze souboru,
zahrnuj iciho atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen
ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl;
nebo
R2 má obecný vzorec:
R30 η η R33
— C-CCH-Pj- 1 /
c -N
R31 r3Í R33
m (III)
- 166 • · · ·
ve kterém:
j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8; a m je rovno 0 nebo 1; a
R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
'.R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodí ku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, a heterocyklylkarbonylaminoalkylen;
R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40, kde R35, R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl a arylaminokarbonyl; nebo
R2 je -CR41R42, kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny maleimidyl,
167
pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, ve kterém R3
skupiny maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkeňylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonyl• to
- 168
amino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklyIheterocyklylaikylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogensulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl; nebo -NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, •alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a ‘heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, aryljsulf inylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, arylóxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
za předpokladu, že R3 je jiný než maleimidyl nebo pyridonyl, které mají strukturu:
- 169 ···
·· 00 9 · · · · · • 0
· · · 0 ' · · • ♦
0 · * 0 0
• * v • 0 V · • 0 0
'· '· , · • · 0 '0 0
···* • ♦ · ♦ ♦
kde R43 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl a aryloxyalkyl;
.. nebo je jích . farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer..
Jiná skupina zajímavých sloučenin sestává ze sloučenin obecného vzorce IB:
(IB) ve kterém:
R1 je definován stejně jako bylo výše uvedeno pro sloučeniny obecného vzorce IA.
170
V jiném provedení je R1 zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, hydroxyalkyl a alkinyl.
V ještě dalším provedení je R1 hydrido;
R2 je zvolen z alespoň jedné z následujících čtyř kategorií:
(1) piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, alkoxyalkinylen a hydroxyacýl, kde uvedené substituenty hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, alkoxyalkinylen a hydroxyacyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; nebo jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxycykloalkyl, alkoxycykloalkyl a hydroxycykloalkylkarbonyl, kde uvedené substituenty hydroxycykloalkyl, alkoxycykloalkyl a hydroxycykloalkylkarbonyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené
171
99 « 9 ·· *' · 9 '•'t ‘99 9 9 0 9 9 • · * • 9 • 0 • • 9 9
'· ♦' 9 '9 . ''9 9' ·γ9 •
• · 9999 9' 9 9.V O 9
substituenty cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy. V jiném provedení je R2 piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, alkoxyalkinylen, hydroxyalkylkarbonyl, hydroxyalkenylkarbonyl a hydroxyalkinylkarbonyl; nebo jedním nebo více substituenty zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný hydroxycykloalkyl a hydroxycykloalkylkarbonyl. V ještě dalším provedení je R2 piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, hydroxyalkylkarbonyl a hydroxyalkenylkarbonyl a hydroxycykloalkylkarbonyl. V ještě dalším provedení, R2 je piperidinyl substituovaný alespoň jedním substituentem, souboru, zahrnujícího skupiny nižší hydroxyalkyl, nižší hydroxycykloalkylkarbonyl.
R2
V piperidinyl substituovaný 2-hydroxy-propionyl, 2-hydroxy-2-fenylacetyl, popřípadě hydroxyalkylještě dalším skupinou 22-hydroxy-23-hydroxyzvoleným ze substituovaný karbonyl a provedení je hydroxyacetyl, methylpropionyl, propionyl, 2-hydroxy-3-methylbutyryl, 2-hydroxyisokapropyl, 2-hydroxy-3-fenylpropionyl, 2-hydroxy-3imidazolylpropionyl, 1-hydroxy-l-cyklohexylacetyl, 2hydroxy-l-cyklohexylacetyl, 3-hydroxy-1-cyklohexylacetyl,
172
4-hydroxy-l-cyklohexylacetyl,
1-hydroxy-lcyklopentylacetyl, 2-hydroxy-l-cyklopentylacetyl, 3hydroxy-l-cyklopentylacetyl, 2-hydroxy-2-cyklohexylacetyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, isopropyl, methoxymethylen, propylen, methoxyisopropylen, hydroxypropyl, methoxyethylen, ethoxymethylen, hydroxymethoxyethoxyethylen, ethoxypropylen a ethoxyisopropylen. V každém z výše uvedených provedení, pokud R2 je piperidinyl, piperidinylový kruh může být substituovaný alespoň jedním substituentem vázaným k distálnímu dusíkovému heteroatomu nebo k uhlíkovému atomu kruhu, přilehlému k distálnímu dusíkovému heteroatomu piperidinového kruhu. V každém z výše uvedených provedení může být piperidinylový kruh monosubstituovaný na distálním atomu dusíku; a (2) cyklohexyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný hydroxyalkyl, alkylaminoalkylen a cykloalkylamino. V dalším provedení je R2 cyklohexyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný nižší hydroxyalkyl, nižší alkylaminoalkylen a cykloalkylamino. V ještě dalším provedení je R2 cyklohexyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný nižší hydroxyalkyl, nižší dialkylaminoalkylen a cykloalkylamino. V ještě dalším provedení je R2 cyklohexyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, methylaminomethylen, methylaminoethylen, methylaminopropylen, ethylaminomethylen, ethylaminoethylen, ethylaminopropylen, propylaminomethylen, propylamino173 ethylen, propylaminopropylen,
dimethylaminomethylen, dimethylaminoethylen, dimethylaminopropylen, diethylaminomethylen, ? asi něco chybi a di-isobutylamino. V každém z výše uvedených provedeni, pokud R2 je cyklohexyl, pak cyklohexylový kruh může být substituovaný alespoň jedním substituentem vázaným k atomu uhlíku v poloze 4 cyklohexylového kruhu heteroatomu piperidinového kruhu. V každém z výše uvedených provedení, může být cyklohexylový kruh monosubstituovaný v atomu uhlíku v poloze 4; a .(4) piperidinylamino substituovaný jedním nebo více alkinylovými substituenty. V dalším provedení je R2 je piperidinylamino substituovaný popřípadě substituovaným nižším alkinylem. V ještě dalším provedení je R2 piperidinylamino substituovaný popřípadě substituovanou skupinou ethinyl, propinyl a butinyl. V ještě dalším provedení je R2 je piperidinylamino substituovaný popřípadě substituovaným propargylem. V ještě dalším provedení je R2 4-propargylpiperidinylamino. V každém z výše uvedených provedení, pokud R2 je piperidinylamino, piperidinylový kruh může být substituovaný alespoň jedním substituentem vázaným k distálnímu dusíkovému heteroatomu nebo k uhlíkovému atomu kruhu, přilehlému k distálnímu dusíkovému heteroatomu piperidinového kruhu. V každém z výše uvedených provedení, piperidinylový kruh může být monosubstituovaný na distálním atomu dusíku; a
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl,
174 thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
• · Φ 4 A A ·· 4 A A ·· ·' 4 • 4 /··· 4 '4 4 44 4 4< 4 4 44
• 4 • • 4 '4 4 4
• I A··'· 4 4 4 ·.· • 4
ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy, kde uvedené substituenty aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy. V dalším provedení je R3 popřípadě substituovaný piperidinyl nebo pyrimidinyl. V ještě dalším
175 • é ř··*· '· '· · · provedeni je R3 nesubstituovaný piperidinyl nebo pyrimidinyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, al-kenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy. V dalším provedení je R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl. V ještě dalším provedení je R4 popřípadě substituovaný fenyl. V ještě dalším provedení je R4 fenyl popřípadě substituovaný v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu. V ještě dalším provedení je R4 je fenyl popřípadě substituovaný v poloze meta nebo para jedním nebo více atomy chloru;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V každém z výše uvedených provedení se může R2 nacházet v poloze 3 pyrazolového kruhu s R4 umístěným v poloze 5 pyrazolového kruhu. Alternativně může být R2 umístěn v
- 176 poloze 5 pyrazolového kruhu a R4 být umístěn v poloze 3 pyrazolového kruhu.
Ještě jiná skupina zajímavých sloučenin zahrnuje sloučeniny, jejich tautomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli, kde uvedená skupina zahrnuje:
HC I
HC I h2o
4'4 *4 • · 4 4 4/4 tt 4
• 4 • · * a· · • • • 4
• · 4 4 • • •
« 4 4 • • · 9 4 «
• 4 ·· 9 • 4«
Výraz hydrido označuje jeden atom vodíku (H). Tento zbytek hydrido může být vázán například k atomu kyslíku pro vytvoření hydroxylového zbytku nebo dva hydrido zbytky mohou být vázány k atom uhlíku pro vytvoření methylenového zbytku (-CH2-) . Pokud je použit, buď samostatně nebo v rámci jiných výrazů jako je halogenalkyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl a hydroxyalkyl, kyanoalkyl a merkaptoalkyl, výraz alkyl zahrnuje přímé nebo rozvětvené zbytky které mají od jednoho do asi dvaceti atomů uhlíku nebo, výhodně, od jednoho do asi dvanásti atomů uhlíku. Výhodnější alkylové zbytky jsou nižší alkyly, zbytky které mají od jednoho do asi deseti atomů uhlíku. Nejvýhodnější jsou nižší alkylové zbytky které mají od jednoho do asi šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, isobutyl, sekí-butyl, terc.-butyl, pentyl, iso-amyl, hexyl a podobně. Výraz alkenyl zahrnuje přímé nebo rozvětvené zbytky které mají alespoň jednu dvojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti atomů uhlíku nebo
- 182
·· ·· ♦ · · · 9 ·· 9
• · · 9 9
• 9 · • · 9
• · · • 9
·· ···« 99
···« 99 9
• 9 e 99
• 9 • •
• 9 · • •
• 9 • •
9 ·· 99 9
výhodně od dvou do asi dvaceti atomů uhlíku. Výhodnější alkenyl zbytky jsou nižší alkenyl zbytky které mají od dvou do asi šesti atomů uhlíku. Příklady alkenylových zbytků zahrnují ethenyl, allyl, propenyl, butenyl a 4methylbutenyl. Výrazy alkenyl a nižší alkenyl zahrnují zbytky které mají cis a trans orientaci nebo alternativně E a Z orientaci. Výraz alkinyl zahrnuje přímé nebo rozvětvené zbytky, které mají alespoň jednu trojnou vazbu uhlík-uhlík a od dvou do asi dvaceti atomů uhlíku nebo výhodně od dvou do asi dvanácti atomů uhlíku. Výhodnější alkinylové zbytky jsou zbytky nižší alkinyl, které mají od dvou do asi šesti atomů uhlíku. Příklady alkinylových zbytků zahrnují propargyl, 1-propinyl, 2propinyl, 1-butin, 2-butinyl a 1-pentinyl. Výraz cykloalkyl zahrnuje nasycené karbocyklické zbytky, které mají od tří do asi dvanácti atomů uhlíku. Výraz cykloalkyl zahrnuje nasycené karbocyklické zbytky, které mají od tří do asi dvanácti atomů uhlíku. Výhodnější cykloalkylové zbytky jsou zbytky nižší cykloalkyl, které mají od tří do asi osmi atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl. Výraz cykloalkylalkylen zahrnuje alkylové zbytky substituované cykloalkylovým zbytkem. Výhodnější cykloalkylalkylenové zbytky jsou zbytky nižší cykloalkylalkylen, které zahrnují nižší alkylové zbytky substituované nižším cykloalkylovým zbytkem, jak byl definován výše. Příklady takových zbytků zahrnují cyklopropylmethyl, cyklobutylmethyl, cyklopentylmethyl a cyklohexylmethyl. Výraz cykloalkenyl zahrnuje částečně nenasycené karbocyklické zbytky, které mají od tří do dvanácti atomů uhlíku. Cykloalkenylové zbytky, které jsou částečně nenasycené karbocyklické
183
9999 · ·· • · · 9 99 • · · ·· 9999
999999
-99 ·9
9 99
9 9
9 9
9 zbytky, které obsahuji dvě dvojné vazby (které mohou nebo nemusí být konjugované) mohou být nazývány výrazem cykloalkyldienyl. Výhodnější cykloalkenylové zbytky jsou zbytky nižší cykloalkenyl, které mají od čtyř do asi osmi atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují cyklobutenyl, cyklopentenyl a cyklohexenyl. Výraz atom halogenu znamená atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod. Výraz halogenalkyl zahrnuje zbytky, kde libovolný jeden nebo více alkylových atomů uhlíku je substituovaný atomem halogenu, jak byl definován výše. Konkrétně jsou zahrnuty zbytky monohalogenalkyl, dihalogenalkyl a polyhalogenalkyl. Zbytek monohalogenalkyl může například nést jeden atom jodu, bromu, chloru nebo fluoru. Dihalogen- a polyhalogenalkylové zbytky mohou mít dva nebo více stejných atomů halogenu nebo kombinaci různých atomů halogenu. Nižší halogenalkyl zahrnuje zbytky, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady halogenalkylových zbytků zahrnují fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, chlormethyl, dichlormethyl, trichlormethyl, trichlormethyl, , heptafluorpropyl, difluorchlormethyl, dichlorfluormethyl, difluorethyl, difluorpropyl, dichlorethyl a dichlorpropyl. Výraz hydroxyalkyl zahrnuje přímé nebo rozvětvené alkylové zbytky, které mají od jednoho do asi deseti atomů uhlíku, z nichž každý může být substituovaný jedním nebo více hydroxylovými zbytky. Výhodnější hydroxyalkylové zbytky jsou zbytky nižší hydroxyalkyl, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku a jeden nebo více hydroxylových zbytků. Příklady takových zbytků zahrnují hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl a hydroxyhexyl. Výrazy alkoxy a alkyloxy zahrnují přímé nebo rozvětvené zbytky obsahující skupinu
184
oxy, kde každý má alkylovou část, obsahující od jednoho do asi deseti atomů uhlíku. Výhodnější alkoxy zbytky jsou zbytky nižší alkoxy, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových zbytků zahrnují methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy a terč.-butoxy.
Výraz alkoxyalkyl zahrnuje alkylové zbytky, které mají jeden nebo více alkoxyových zbytků vázaných k alkylovému zbytku, takže vytvářejí monoalkoxyalkylové a dialkoxyalkylové zbytky. Alkoxy zbytky mohou být dále substituovány jedním nebo více atomy halogenu jako je fluor, chlor nebo brom, pro získání halogenalkoxy zbytků. Výraz aryl, sám nebo v kombinaci, znamená karbocyklický aromatický systém obsahující jeden, dva nebo tři kruhy, kde takové kruhy mohou být vázány navzájem volným způsobem nebo mohou být kondenzovány. Výraz aryl zahrnuje aromatické zbytky jako je fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indan a bifenyl. Arylové skupiny mohou také být substituovány v substituovatelné poloze jedním nebo více substituenty nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino, hydroxy, alkoxyalkyl, karboxyalkyl, alkoxykarbonylalkyl, aminokarbonylalkylen, acyl, karboxy a aralkoxykarbonyl. Výraz heterocyklyl zahrnuje nasycené, částečně
185
nenasycené a nenasycené kruhové zbytky obsahující heteroatom, které také mohou být nazývány heterocyklyl, heterocykloalkenyl a heteroaryl, kde heteroatomy mohou být zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom dusíku, atom síry a atom kyslíku. Příklady nasycených heterocyklylových zbytky zahrnují nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující od 1 do 4 atomů dusíku (například pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidino, piperazinyl, atd.); nasycené 3 až β-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například morfolinyl atd.); nasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například thiazolidinyl atd.). Příklady Částečně nenasycených heterocyklických zbytků zahrnují dihydrothiofen, dihydropyran, dihydrofuran a dihydrothiazol. Heterocyklické zbytky mohou zahrnovat pětivazný dusík, jako jsou zbytky tetrazolium a pyridinium. Výraz heteroaryl zahrnuje nenasycené heterocyklické zbytky. Příklady heteroarylových zbytků zahrnují nenasycené 3 až 6 členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 4 atomy dusíku, například pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyražinyl, pyridazinyl, triazolyl (například 4H-1,2,4-triazolyl, 1H-1,2,3triazolyl, 2H-1,2,3-triazolyl atd.), tetrazolyl (například lH-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl atd.) atd.; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 5 atomů dusíku, například indolyl, isoindolyl, indolizinyl, benzimidazolyl, chinolyl, isochinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl (například, tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl atd.) atd.; nenasycené 3 až 6členné heteromonocyklické skupiny obsahující atom kyslíku, .LÍlAÉí
186
například pyranyl, furyl atd.; nenasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující atom síry, například thienyl atd.; nenasycené 3- až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomů kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku, například oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl (například, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,5oxadiazolyl atd.) atd.; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy kyslíku a 1 až 3 atomy dusíku (například benzoxazolyl, benzoxadiazolyl atd.); nenasycené 3 až 6-členné heteromonocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomů síry a 1 až 3 atomy dusíku, například thiazolyl, thiadiazolyl (například 1,2,4thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl atd.) etc.; nenasycené kondenzované heterocyklické skupiny obsahující 1 až 2 atomy síry a 1 až 3 atomy dusíku (například benzothiazolyl, benzothiadiazolyl atd.) a podobně. Výraz heterocyklus také zahrnuje zbytky, kde heterocyklické zbytky jsou kondenzovány s arylovými nebo cykloalkylovými zbytky. Příklady takových kondenzovaných bicyklických zbytků zahrnují benzofuran, benzothiofen a podobně. Uvedené heterocyklické skupiny mohou mít 1 až 3 substituenty jako je alkyl, hydroxyl, atom halogenu, alkoxy, oxo, amino, alkylthio a alkylamino. Výraz heterocyklylalkylen zahrnuje heterocyklylově substituované alkylové zbytky. Výhodnější heterocyklylalkylenové zbytky jsou nižší heterocyklylalkylenové zbytky, které mají od jednoho do šesti atomů uhlíku a heterocyklické zbytky. Výraz alkylthio zahrnuje zbytky ” obsahuj ící přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek o jednom až asi deseti atomech uhlíku vázaný k divalentnímu atomu siry. Výhodnější alkylthio zbytky jsou nižší alkylthio zbytky, které máji alkylové zbytky obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylthio zbytků jsou methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio a hexylthio. Výraz alkylthioalkylen zahrnuje zbytky obsahující alkylthio zbytek, vázaný dvojvazným atomem síry k alkylovému zbytku o jednom až asi deseti atomech uhlíku. Výhodnější alkylthioalkylenové zbytky jsou zbytky nižší alkylthioalkylen, které obsahují alkylové zbytky o jednom až šesti atomech uhlíku. Příklady takových nižších alkylthioalkylenových zbytků zahrnují methylthiomethyl. Výraz alkylsulfinyl zahrnuje zbytky obsahující přímý nebo rozvětvený alkylový zbytek, který obsahuje od jednoho do -asi deseti atomů uhlíku, vázaný k dvojvaznému zbytku S(=0)-. Výhodnější alkylsulfinylové zbytky jsou zbytky nižší alkylsulfinyl, které mají alkylové zbytky obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylsulfinylových zbytků zahrnují methylsulfinyl, ethýlsulfinyl, butylsulfinyl a hexylsulfinyl. Výraz sulfonyl, ať je již používán samostatně nebo spolu s dalšími výrazy jako je alkylsulfonyl, halogensulfonyl a pod. označuje dvouvazný zbytek -SO2-. Alkylsulfonyl zahrnuje alkylové zbytky vázané k dvovaznému sulfonylovému zbytku, kde alkyl je jak bylo definováno výše. Výhodnější alkylsulfonylové zbytky jsou zbytky nižší alkylsulfonyl, kteé mají od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkylsulfonylových zbytků zahrnují methylsulfonyl, ethylsulfonyl a propylsulfonyl. Zbytky alkylsulfonyl mohou být dále substituovanány jedním nebo více atomy halogenu, jako je fluor, chlor nebo brom, pro získání halogenalkylsulfonylových zbytků. Výraz halogensulfonyl zahrnuje atomy halogenu vázané k sulfonylovému zbytku.
188 • · · ·
Příklady takových halogensulfonylových zbytků zahrnuji chlorsulfonyl a bromsulfonyl. Výrazy sulfamyl, aminosulfonyl a sulfonamidyl označuji NH2O2S-. Výraz acyl označuje zbytek získaný jako residuum po odebrání hydroxylu z organické kyseliny. Příklady takových acylových zbytků zahrnují zbytky alkanoyl a aroyl. Příklady takových alkanoylových zbytků zahrnují formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl a zbytky vytvořené od kyseliny jantarové, kyseliny glykolové, kyseliny glukonové, kyseliny mléčné, kyseliny jableínO, kyseliny vinné, kyseliny citrónové, kyseliny askorbové, kyseliny glukuronové, kyseliny maleinové, .kyseliny fumarové, kyseliny hroznové, kyseliny mandlové, kyseliny pantothenové, kyseliny β-hydroxymáselné, kyseliny galaktarové a kyseliny galakturonové. Výraz karbonyl, použitý sám o sobě nebo spolu s dalšími výrazy jako je alkoxykarbonyl, označuje -(C=0)~. Výrazy karboxy nebo karboxyl, použity samostatně nebo spolu s dalšími výrazy jako je karboxyalkyl, označuje -CO2H. Výraz karboxyalkyl zahrnuje alkylové zbytky substituované zbytkem karboxy. Výhodnější jsou zbytky nižší karboxyalkyl, zahrnující nižší alkylové zbytky, jak byly definovány výše a mohou být dodatečně substituovány na alkylovém zbytku atomem halogenu. Příklady takových nižších karboxyalkylových zbytků zahrnují karboxymethyl, karboxyethyl a karboxypropyl. Výraz alkoxykarbonyl znamená zbytek, obsahující zbytek alkoxy, jak byl definován výše, vázaný prostřednictvím atomu kyslíku ke karbonylovému zbytku. Výhodnější jsou zbytky nižší alkoxykarbonyl, které mají alkylové části obsahující od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkoxykarbonylových (esterových)
- 189 zbytků zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, propoxykarbonyl, butoxykarbonyl a hexyloxykarbonyl. Výraz alkoxykarbonylalkyl zahrnuje alkylové zbytky substituované alkoxykarbonylovým zbytkem, jak byl definován výše. Výhodnější jsou zbytky nižší alkoxykarbonylalkyl s alkylovými částmi obsahujícími od jednoho do šesti atomů uhlíku. Příklady takových nižších alkoxykarbonylalkylových zbytků zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methoxykarbonylmethyl, ethoxykarbonylmethyl, methoxykarbonylethyl a ethoxykarbonylethyl. Výraz alkylkarbonyl zahrnuje zbytky, které mají zbytek alkyl, hydroxylalkyl, jak byly definovány výše, vázaný ke karbonylovému zbytku. Příklady takových zbytků zahrnují substituovaný nebo nesubstituovaný methylkarbonyl, eťhylkarbonyl, propylkarbonyl, butylkarbonyl, pentylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl. Výraz aralkyl zahrnuje arylem substituovaný alkyl jako je benzyl, difenylmethyl, trifenylmethyl, fenylethyl a difenylethyl. Aryl v uvedeném aralkylu může mohou být dodatečně substituován jedním nebo více substituenty zvolenými nezávisle ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, alkyl, alkoxy, halogenalkyl, halogenalkoxy, amino a nitro. Výrazy benzyl a fenylmethyl jsou zaměnitelné. Výraz heterocyklylalkylen zahrnuje nasycené a částečně nenasycené heterocyklicky substituované alkylové zbytky (může být také nazýván heterocykloalkylalkylen a heterocykloalkenylalkylen), jako je pyrrolidinylmethyl a heteroarylově substituované alkylové zbytky (může být také nazýván heteroarylalkylen), jako je pyridylmethyl, chinolylmethyl, thienylmethyl, furylethyl a chinolylethyl. Heteroaryl v uvedeném heteroaralkylu může mohou být
- 190 dodatečně substituovaný atomem halogenu, skupinami alkyl, alkoxy, halogenalkyl a halogenalkoxy. Výraz aryloxy zahrnuje arylové zbytky vázané přes atom kyslíku k dalším zbytkům. Výraz aralkoxy zahrnuje aralkylové zbytky vázané přes atom kyslíku k dalším zbytkům. Výraz aminoalkyl zahrnuje alkylové zbytky substituované amino zbytky. Výhodnější jsou nižší aminoalkyl zbytky. Příklady takových zbytků zahrnují aminomethyl, aminoethyl a podobně. Výraz alkylamino označuje aminové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma alkylovými zbytky. Výhodné jsou nižší alkylamino zbytky, které mají alkylové části, mající od jednoho do šesti atomů uhlíku. Vhodné nižší alkylamino zbytky mohou být monosubstituované N-alkylamino nebo disubstituované N,N-alkylamino, jako je N-methylamino, N-ethylamino, Ν,N-dimethylamino, N,N-diethylamino a podobně. Výraz arylamino označuje aminové skupiny, které jsou substituovány jedním nebo dvěma arylovými zbytky, jako je N-fenylamino.
Zbytky arylamino mohou být dále substituovány na arylovém kruhu zbytku. Výraz aminokarbonyl označuje amidovou skupinu vzorce -C(=O)NH2. Výraz alkylaminokarbonyl označuje aminokarbonylovou skupinu, která byla substituována jedním nebo dvěma alkylovými zbytky na aminovém atomu dusíku. Výhodné jsou zbytky N-alkylaminokarbonyl a N,N-dialkylaminokarbonyl. Výhodnější jsou zbytky nižší N-alkylaminokarbonyl a nižší N,N-dialkylaminokarbonyl , které mají nižší alkylové části, jak bylo definován výše. Výraz alkylkarbonylamino zahrnuje aminové skupiny, které jsou substituovány jedním alkylkarbonylovým zbytkem. Výhodnější alkylkarbonylamino zbytky jsou zbytky
191 nižší alkylkarbonylamino, které mají nižší alkylkarbonylový zbytek, jak byl definován výše, vázán k aminovému zbytku.
Výraz alkylaminoalkylen zahrnuje zbytky které mají jeden nebo více alkylových zbytků vázaných ke zbytku aminoalkyl.
Uhlovodík zde označuje jsou organické sloučeniny nebo zbytky sestávající výhradně z prvků uhlík a vodík. Tyto skupiny zahrnují skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl a aryl. Tyto skupiny také zahrnují skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl a aryl, substituované dalšími alifatickými nebo cyklickými uhlovodíkovými skupinami, jako je alkaryl, alkenaryl a alkynaryl. Výhodně tyto skupiny obsahují 1 až 20 atomů uhlíku.
Heterosubstituované uhlovodíkové skupiny zde znamenají uhlovodíkové skupiny, které jsou substituované alespoň jedním atomem jiným než atom uhlíku, včetně skupin, ve kterých je uhlíkový atom řetězce nahrazen jako je atom dusíku, atom kyslíku, atom síry nebo atom halogenu. Tyto substituenty zahrnují nižší alkoxy jako je methoxy, ethoxy, butoxy; atom halogenu jako je atom chloru nebo atom fluoru; ethery; acetaly; ketaly; estery; heterocyklyly jako je furyl nebo thienyl; alkanoxy; hydroxy; chráněné hydroxy; acyl; acyloxy; nitro; kyano; amino; á amido.
Další výrazy, používané pro popis substituentů pyrazolového kruhu a které zde nejsou specificky popsány, jsou definovány podobným způsobem jako bylo ilustrováno ve výše uvedených definicích. Jako výše, výhodnější substituenty
192
jsou ty, jinak, výraz znamená že
Pokud není uvedeno v této přihlášce, na substituentu pyrazolového zbytků, které které obsahují nižší zbytky.
nižší, jak je používán každý alkylový zbytek kruhu obsahuje jeden nebo více alkylových mají od jednoho do asi šesti atomů uhlíku;
každý alkenylový zbytek na substituentu pyrazolového kruhu obsahuje jeden nebo více alkenylových zbytků, které mají od dvou do asi šesti atomů uhlíku; každý alkinylový zbytek na substituentu pyrazolového kruhu obsahuje jeden nebo více alkinylových zbytků, které mají každý od jednoho do asi šesti atomů uhlíku. Cykloalkylové nebo cykloalkenylové zbytky na substituentu pyrazolového kruhu obsahuje jeden nebo více cykloalkylových a/nebo cykloalkenylových zbytků, které jsou tvořeny 3 až 8 členným kruhem cykloalkylu nebo cykloalkenylu; každý arylový zbytek na substituentu pyrazolového kruhu obsahuje jeden nebo více arylových zbytků, kterými je monocyklický arylový zbytek; a každý heterocyklický zbytek na substituentu pyrazolového kruhu obsahuje jeden nebo více heterocyklických zbytků, kterými je 4-8 členný kruh heterocyklylu.
Předložený vynález zahrnuje tautomerni formy sloučenin obecných vzorců I a IX (stejně tak jako sloučenin obecných vzorců IA a IXA) . Jak je ukázáno níže, pyrazoly obecného vzorce I a 1' jsou magneticky a .strukturálně ekvivalentní vzhledem k prototropní tautomerni povaze vodíku:
- 193
Předložený vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I, ΙΑ, IX, IXA, X, XA a XI, které mají jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku. Odborníkům v oboru je známo, že ty pyrazoly podle předloženého vynálezu, které mají asymetrické atomy uhlíku, mohou existovat v diastereomerní, racemické nebo opticky aktivní formě. Všechny tyto formy spadají do rozsahu předloženého vynálezu. Konkrétněji předložený vynález zahrnuje enantiomery, diastereomery, racemické směsi a další směsi sloučenin podle vynálezu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických kompozic pro léčení poruch způsobovaných TNF, poruch způsobovaných p38 kinázou, zánětů a/nebo artritidy, obsahujících terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a/nebo IA nebo její terapeuticky přijatelnou sůl nebo tautomer společně s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.
Předložený vynález se dále týká substituovaných pyrazolů, které se specificky váží k ATP vazebnému místu p38 kinázy. Aniž by se zabíhalo do podrobné teorie, přihlašovatelé předpokládají, že substituované pyrazoly interagují s p38 kinázou níže popsaným způsobem. Když se substituent v
- 194 poloze 3 na pyrazolovém kruhu přiblíží k ATP vazebnému místu p38 kinázy, ve vazebném místě se vytvoří hydrofobní dutina p38 kinázy okolo substitutentu v poloze 3. Předpokládá se, že tato hydrofobní dutina se vytvoří když se substituent v poloze 3 váže ke specifické peptidové sekvenci enzymu. Konkrétně se předpokládá, že se váže k postranním řetězcům Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu84, Leuioi a k methylové skupině postranního řetězce Thri03 p38 kinázy v ATP vazebném místě (kde číslování odpovídá číslování, které se obvykle používá pro ERK-2). Je-li substituentem v poloze 3 aryl nebo heteroaryl, pak takový aryl nebo heteroaryl může být dále substituovaný. Předpokládá se, že takové substituenty kruhu mohou být prospěšné pro zabránění hydroxylace nebo dalšího metabolismu kruhu.
Substituent v poloze 4 pyrazolového kruhu je ten, který je částečným napodobením adeninového kruhu ATP, i když může být dále propracován. Výhodně se jedná o rovinný substituent, zakončený vhodnou funkční skupinou akceptoru vodíkové vazby. Předpokládá se, že tento akceptor se vodíkově váže k N-H páteře zbytku Meti06, zatímco na okraji tohoto substituentu je v kontaktu s rozpouštědlem.
Substituce v poloze 5 pyrazolového kruhu je dobře tolerována a může přinést zesílení potence a selektivity. Předpokládá se, že takové substituenty vyčnívají ve směru do rozpouštědla a že vhodná polární funkční skupina, která se nachází na jeho konci',' může interagovat s postranním řetězcem Aspi09, což vede k zesílení potence a selektivity.
Podobně substituce na atomu dusíku v polohách 1 nebo 2
I
- 195
pyrazolového kruhu jsou dobře tolerovány a mohou přinést zvýšeni potence. Předpokládá se, že vodíkový substituent vázaný k jednomu z atomů dusíku kruhu je atom vodíku vázaný k Aspi65. Výhodně je atom dusíku v poloze 2 vázán dvojnou vazbou k atomu uhlíku v poloze 3 pyrazolu, zatímco atom dusíku v poloze 1 pyrazolu je dostupný pro substituci vodíkem nebo dalšími substituenty.
Substitutent v poloze 5 a substituent v poloze 1 nebo 2 pyrazolu může být zvolen tak, aby zlepšil fyzikální vlastnosti, speciálně rozpustnost ve vodě a lékovou dostupnost substituovaného pyrazolu. Výhodně však každý z těchto substituentů má molekulovou hmotnost menší než asi 360 atomových hmotnostních jednotek. Výhodněji však každý z těchto substituentů má molekulovou hmotnost menší než asi 250 atomových hmotnostních jednotek. Ještě výhodněji tyto substituenty mají dohromady molekulovou hmotnost menší než asi 360 atomových hmotnostních jednotek.
Třída obzvláště zajímavých substituovaných pyrazolů sestává ze sloučenin obecného vzorce:
ve kterém ií 999 9
R1 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklický zbytek, který má molekulovou hmotnost menší než asi 360 atomových hmotnostních jednotek; a
R2 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklický zbytek, který se váže k p38 kináze v uvedeném ATP vazebném místě p38 kinázy; a
R3 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklický zbytek, který má funkční skupinu akceptoru vodíkové vazby; a
R4 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklický zbytek, který má molekulovou hmotnost menší než asi 360 atomových hmotnostních jednotek;
s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je hydrido; s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cykloalkyl a cykloalkenyl, pokud R4 je hydrido; a s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
V tomto provedení předloženého vynálezu je jeden nebo více ze zbytků R1, R2, R3 a R4 výhodně zvolen ze souboru, obsahujícího odpovídající skupiny sloučenin obecného vzorce I a/nebo IA. Výhodněji R3 je popřípadě substituovaný piperidinyl nebo pyrimidinyl, R4 je atomem halogenu
- 197 substituovaný fenyl a Rx a R2 máji bezprostředně výše uvedenou definici.
Třída obzvláště zajímavých substituovaných pyrazolů sestává z těch sloučenin obecného vzorce XI, kde
R1 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklyl zbytek, který má molekulovou hmotnost menší než asi 360 atomových hmotnostních jednotek; a
R2 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklický zbytek, kde uvedené zbytky se váží s postranními řetězci Lys52, G1U69, Leu73, Iles2z Leus4, Leuioi a Thrio3 v -uvedeném ATP vazebném místě p38 kinázy, přičemž tyto zbytky se v zásadě nacházejí uvnitř hydrofóbní dutiny, vytvořené při uvedené vazbě p38 kinázou v ATP vazebném místě; a ;R3 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklický zbytek, který má funkční skupinu akceptoru vodíkové vazby a který se vodíkově váže s N-H páteří MetX06 p38 kinázy; a
R4 je uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík nebo heterocyklyl zbytek, který má molekulovou hmotnost menší než asi 360 atomových hmotnostních jednotek.
Předložený vynález se také týká způsobu léčení poruchy způsobované TNF, poruchy způsobované p38 kinázou, zánětu a/nebo artritidy, při kterém se subjekt, který má takovou poruchu stav nebo je k nim náchylný, ošetřuje terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I a/nebo IA.
198 .9<9 «9 · · · · .· ·
Například v jednom provedení předložený vynález zahrnuje způsob léčení poruchy způsobované TNF, poruchy způsobované p38 kinázou, zánětu a/nebo artritidy u subjektu, kdy způsob zahrnuje ošetřování subjektu, který má uvedenou poruchu nebo stav nebo je k nim náchylný, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny obecného vzorce I
R (I) ve kterém
R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylálkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinyl• 0 00 ······ *0 f* » « · 0 '· · · · ·
199
0 0 · · · .0 Λ
000000 0 0 · 0 0 · sulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterócyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
R1 má obecný vzorec
H
CH.,)
(II) ve kterém:
i je celé číslo od 0 do 9;
R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen á heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny
- 200 alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, aralkylheterocyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyaralkyl, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkylen,__ar y lamino karbony 1 a.1 ky len,_______alkoxya ryl amino-______ karbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, arylóxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, . heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, arylóxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, i
201 ·· ·· ·» ····9· • · · · · * ·· t · ·· e · · » · & · ·· ··· «·· ··· • V ··*· ·· · 99··· zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl· a nitro; nebo
R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými • ______ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, ary1, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, heterocyklyloxy, alkylthio, arylthio, heterocyklylthio, karboxy, karboxyalkyl, karboxycykloalkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyalkylamino, alkoxykarbonyl,· heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylamino a heterocyklylsulfonyl; kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, epoxyalkyl, amino(hydroxyalkyl) ^karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, alkyl•amino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklyl-alkylamino.,__alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl,__alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl; nebo
R2 má obecný vzorec:
„30 Γ Η Ί R32
1 I /
C-CCHPj- c -N
I 3« L R3j \_33
R31 R m
(III) ve kterém:
j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8; a m je rovno 0 nebo 1; a
203
R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbony lamí noalky len;·
R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40, kde R35, R36, R37, R38, R38 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, obsahujícího uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl a arylaminokarbonyl; nebo
kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
204
R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, ve kterém R43 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl a aryloxyalkyl; a ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl a purinyl jsou popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogensulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl nebo -NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo
205
více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový l kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je ‘ hydrido; s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnuj ícího skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cyklóalkyl a cykloalkenyl, pokud R4 je hydrido; a s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl;
nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
Předložený vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a/nebo IA pro přípravu léčiv použitelných pro léčení a/nebo profylaxi stavů a poruch, způsobovaných p38 kinázou.
Do třídy sloučenin obecného vzorce I a/nebo IA, kterých se týká předložený vynález, také spadají jejich farmaceuticky přijatelné soli a prekurzory.· Výraz farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje sole obvykle používané pro tvorbu solí alkalických kovů a adičních solí kyselina a bází. Povaha soli není kritická, za předpokladu, že je
- 206
Vhodné farmaceuticky přijatelný kyselin sloučenin obecného vzorce I a/nebo IA připraveny kyselin. kyselina kyselina farmaceuticky přijatelná, adiční soli mohou být organických kyselin jsou bromovodí ková, z anorganických kyselin nebo z Příklady takových anorganických kyselina chlorovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina dusičná, kyselina uhličitá, kyselina sírová a kyselina fosforečná. Vhodné organické kyseliny mohou být zvoleny ze souboru, obsahujícího alifatické, cykloalifatické, aromatické, aralifatické, heterocyklické, karboxylové a sulfonové třídy organických kyselin, jejichž příklady jsou kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina jantarová, kyselina glykolová, kyselina glukonová, mléčná, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina glukuronová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina hroznová, kyselina aspartová, kyselina glutamová, kyselina benzoová, kyselina anthranilová, kyselina mesylová, kyselina stearová, kyselina salicylová, kyselina p-hydroxybenzoová, kyselina fenyloctová, kyselina mandlová, kyselina embonová (pamoová), kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina pantothenová, kyselina toluensulfonová, kyselina 2-hydroxyethansulfonová, kyselina sulfanilová, kyselina cyklohexylaminosulfonová, kyselina algenová, kyselina β-hydroxymáselná, kyselina galaktarová a kyselina galakturonová. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli bází sloučenin obecného vzorce I a/nebo IA zahrnují soli kovů a organické soli. Výhodnější soli kovů zahrnují neomezujícím způsobem vhodné soli alkalických kovů (skupina Ia) , soli kovů alkalických zemin (skupina Ila) a soli dalších fyziologicky
- 207
přijatelných kovů. Takové soli mohou být odvozeny od hliníku, vápníku, lithia, hořčíku, draslíku, sodíku a zinku. Výhodné organické soli mohou být vytvořeny z terciárních aminů a kvarterních amoniových solí, v to počítaje tromethamin, diethylamin, N,N1-dibenzylethylendiamin, chlorprokain, cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-methylglukamin) a prokain. Všechny tyto soli mohou být připraveny obvyklými způsoby z odpovídající sloučeniny obecného vzorce I a/nebo IA reakcí například odpovídající kyseliny nebo báze se sloučeninou obecného vzorce I a/nebo IA.
Předložený vynález dodatečně zahrnuje třídu sloučenin obecného vzorce XX:
CXXD ve kterém R3 a R4 jsou jak bylo definováno výše pro sloučeniny obecného vzorce I a/nebo IA. Předložený vynález se také týká třídy farmaceuticky přijatelných solí a prekurzorů sloučenin obecného vzorce XX.
Sloučeniny obecného vzorce XX jsou použitelné jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I a/nebo IA. Navíc bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce XX jsou samy použitelné jako inhibitory p38 kinázy.
··· · • · ·
208 Tyto sloučeniny jsou použitelné pro profylaxi a léčeni týchž p38 kinázou způsobovaných poruch a stavů, jako sloučeniny obecného vzorce I a/nebo ΙΑ. V souladu s tím se předložený vynález také týká způsobu léčení cytokiny způsobovaných onemocnění, při kterém se podává pro inferenci cytokinů účinné množství sloučeniny obecného vzorce XX nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo prekurzoru.
Předložený vynález se dále týká farmaceutických kompozic pro léčení poruchy způsobované TNF, poruchy způsobované p38 kinázou, zánětu a/nebo artritidy, při kterém se podává terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce XX nebo její terapeuticky přijatelné soli nebo prekurzoru ___________spolu s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem, adjuvans nebo ředidlem.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být připraveny postupem podle následujících procedur ze Schémat I-XXIX, kde R1, R2, R3, R4, R5 a Ar1 mají význam, který byl uveden pro sloučeniny obecného vzorce I, IX, X a XI, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Schéma I ukazuje syntézu pyrazolu 5 dvěma cestami. Kondenzace pyridylmethyl ketonu 1 s aldehydem 2 v přítomnosti báze jako je piperidin, v rozpouštědle jako je toluen nebo benzen, v nepřítomnosti nebo přítomnosti kyseliny octové za teploty zpětného toku, dává α, βnenasycený keton 3. V cestě 1 se keton 3 nejprve přemění na epoxid 4, například působením roztoku peroxidu vodíku při teplotě okolí, v přítomnosti báze jako je hydroxid sodný. Zpracování epoxidu 4 hydrazinem v ethanolu nebo jiném vhodném rozpouštědle při teplotě až do teploty zpětného toku, poskytne pyrazol 5. V cestě 2 se keton 3 kondenzuje přímo s tosylhydrazidem v přítomnosti kyseliny jako je kyselina octová, za teploty zpětného toku, pro získání pyrazolu 5. Alternativně se může izolovat meziprodukt tosylhydrazon 6, jeho konverze na pyrazol 5 se provede
210 • · působením bázi jako je hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je ethylenglykol při teplotě od 25 °C až do 150 °C.
Schéma II
Schéma II ukazuje syntézu pyrazolu 12 podle předloženého vynálezu. Zpracování pyridinového derivátu 7 esterem 8 v přítomnosti báze jako je bis(trimethylsilyl)amid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, dává keton 9. Zpracování ketonu 9 nebo hydrohalogenidové soli ketonu 9 halogenačním činidlem jako je brom, N-bromsukcinimid nebo N-chlorsukcinimid ve vhodných rozpouštědlech jako je kyselina octová, methylenchlorid, methanol nebo jejich kombinace, vytváří α-halogenovaný keton 10 (kde X je atom klí W • «' · · « · · β · « · · · · 9 i ‘9 ·· ···· ·· ,·♦ ·
211 halogenu). Příklady vhodných hydrohalogenidových solí zahrnují hydrochloridové a hydrobromidové soli. Reakce halogenketonu 10 s thiosemikarbazidem 11 (kde R a R může být hydrido, nižší alkyl, fenyl, heterocyklyl a podobně nebo kde R* 6 a R7 vytváří heterocyklický kruh popřípadě obsahující další heteroatom) dává pyrazol 12. Příklady vhodných rozpouštědel pro tuto reakci jsou ethanol a dimethylformamid. Reakce může být prováděna v přítomnosti nebo nepřítomnosti báze nebo kyseliny za teplot v rozmezí od teploty okolí do 100 °C.
Thiosemikarbazidy, které nejsou komerčně dostupné, mohou být výhodně připraveny odborníkem nejprve reakci vhodného aminu se sirouhlíkem v přítomnosti báze, následovanou
-z-p-racová-nú-m vhodným aT-Jty-l-aě-nú-m ě-i-n-i-d-l-em j-a-k-o j-emethyljodid. Zpracování vzniklého alkyldithiokarbamátu hydrazinem vede na získání požadovaného thiosemikarbazidu. Tento způsob je dále popsán v E. Lieber a R.C. Orlowski, J. Org. Chem. , Vol. 22, str. 88 (1957). Alternativní přístup je přidání hydrazinu do vhodně substituovaných thiokyanátů, jak popsali Y. Nomoto a kol., Chem. Pharm. Bull., Vol. 39, str.86 (1991). Publikace Lieber a Nomoto jsou zahrnuty jako reference.
Pokud sloučenina 12 obsahuje druhý derivovatelný atom dusíku, může být na tento atom vložena řada substituentů ~1 způsoby známými odborníkům v oboru. Například pokud R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří piperazinový kruh, distální dusíku tohoto kruhu' může být například (i) methylován reakcí s kyselinou mravenčí a formaldehydem; (ii) propargylován reakcí s
212
propargylbromidem ve vhodném rozpouštědle jako je dimethylformamid v přítomnosti vhodné báze jako je uhličitan draselný; (iii) acylován nebo sulfonylován reakcí se vhodným acylovým nebo sulfonylovým derivátem v pyridinu; nebo (iv) cyklopropanován reakcí s [ 1-(1-ethoxycyklopropyl)oxy]trimethylsilanem použitím kyanoborhydridu sodného v přítomnosti kyseliny octové.
Dodatečně může být jéden z atomů dusíku pyrazolového kruhu popřípadě alkylován reakcí s alkylhalogenidem jako je propargylbromid v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný.
Schéma III ukazuje třemi cestami. V syntézu cestě pyrazolu 19 v obecnější formě 1 se keton 13 kondenzuje s substituovaného hydrazidu 16, potom nechá reagovat s acylhalogenidem nebo hydrazinem 14 pro který se anhydridem 17 při nízké teplotě pro získáni acylhydrazonu
18. Po zahřívání na teplotu až do 200°C se acylhydrazon 18 přemění na pyrazol 19. V cestě 2 se acylhydrazon 18 vytvoří přímo reakcí získáni okolí.
reakcí ketonu 13 s acylhydrazidem 15, vytvořeným s esterem karboxylové kyseliny při teplotě acylhydrazonu 18 jako výše dává pyrazol keton 13 zpracovává acylhydrazidem 15 při rozmezí od teploty okolí do přibližně 200 získání pyrazolu 19. Alternativně se tato hydrazinu
Zahřívání
19. V cestě 3 se vhodné teplotě °C pro přímé v
- 214
kondenzace může provádět v kyselém rozpouštědle jako je kyselina octová nebo v rozpouštědle obsahujícím kyselinu octovou.
Schéma IV
Schéma syntézy IV popisuje přípravu pyrazolu 19.
• 9 ♦« <9$ <© © e © t e c • · · · 9 · · · · · 9 «·· ' ··· · · 9
9 9 9 99 9 · 9 '9 9 9 9
- 215
Schéma V
r1nhnh2
Rozpouštědlo
NaHMDS/THF
R4C00Me nebo
R4COOEt
X = ha I y I , alkyl
RΊ = Me-—CH2CH2OH-----—---R4 = cyklopropyl, 4 - p y r i d y I ,
4-imidazolyl
Schéma V ukazuje dvoustupňovou syntézu 3-substituovaných 4pyridyl-5-arylpyrazolů 33 podle předloženého vynálezu cyklizací hydrazonových dianionů s karboxyláty. V kroku 1 reakce substituovaných pyridylmethyl ketonů 31 (připravených například jak je popsáno dále ve Schématu IX) s hydraziny v přítomnosti rozpouštědel jako je ethanol dává ketohydrazony 32. Příklady vhodných hydrazinů zahrnují neomezujícím způsobem fenylhydrazin a p-methoxyfenylhydrazin. V kroku 2 se hydrazony 32 zpracovávají dvěma ekvivalenty báze jako je bis(trimethylsilyl)amid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran pro vytvoření dianionů. Tato reakce může být prováděna při teplotách okolo 0 °C nebo nižších.
216
toto • e ’· < φ · '·· ·
• • • · • to • • · • ·
.· • • .· • • • ·
•
• • • .· • • .to · (·
toto ···· -· • to’ • · -.· ·
Ve stejném kroku se dianiony kondenzuji s estery jako je methyl-isonikotinát, methyl-cyklopropankarboxylát, pro získáni požadovaných pyrazolů 33. V některých případech může být nutné zpracovat produkt tohoto kroku dehydratačním činidlem jako je anorganická kyselina pro získání cílového pyrazol.
- 217
Schéma VI
ci cr
cc
m -a.
(Xi CE
Φ
CE
XI
CO ai qí x
Schéma VI ukazuje alternativní
způsob syntézy pyrazolů, které jsou nesubstituované v poloze 5 kruhu. Při postupu tímto způsobem se heteroarylmethylketon 34 syntetizuje nejprve zpracováním heteroarylmethanu silnou bází jako je hexamethyldisilazid lithný nebo diisopropylamid lithný.
218
Příklady vhodných heteroarylmethanů jsou 4-methylpyridin, 4-methylpyrimidin, 2,4-dimethylpyridin, 2-chlor-4methylpyrimidin, 2-chlor-4-methylpyridin a 2-fluor-4methylpyridin. Výsledná heteroarylmethyllithiová sloučenina se potom nechá reagovat se substituovaným benzoátovým esterem pro získání ketonu 34.
Příklady vhodných benzoátových esterů jsou methyl- a ethylp-fluorbenzoát a ethyl- a methyl-p-chlorbenzoát. Keton 34 se přemění na aminomethylenový derivát 35 reakcí s aminomethylenačním činidlem jako je dimethylformamid dimethyl acetal nebo terč.-butoxybis(dimethylamino)methan. Keton 35 se přemění na pyrazol 36 zpracováním hydrazinem.
ModTf ika c e teto cesty syntézy slouží pro regioselektivní syntézu pyrazolu 38, který obsahuje substituovaný dusík v poloze 1 kruh. Keton 34 se nejprve přemění na hydrazon 37 «reakcí s vhodným substituovaným hydrazinem. Příklady vhodných hydrazinů jsou N-methylhydrazin a N-(2-hydroxyethyl)hydrazin. Reakce hydrazonu 37 s aminomethylenačním činidlem dává pyrazol 38. Příklady vhodných aminomethylenačních činidel zahrnují dimethylformamid dimethyl acetal a terč.-butoxybis(dimethylamino)methan.
V případech kdy R3 substituent pyrazolů 36 a 38 nese odštěpitelnou skupinu jako je halogen, následné zpracování aminem dává aminově substituovaný heteroaromatický derivát. Příklady takových aminů zahrnují benzylamin, cyklopropylamin a amonium.
Odštěpitelná skupina může být také nahrazena .dalšími
219
• 9 9 9 9 9 • 9 '9 9 » · 9 9« « 9 9 9 9 9 · ··
• 9 99 • 9 9 9 9 9 · • 9 9 9 9 9 9 • 4 9 9
nukleofily jako jsou merkaptidy a alkoxidy. Příklady substituovatelných skupin R3 zahrnují neomezujícím způsobem skupiny 2-chlorpiperidinyl a 2-brompiperidinyl.
—
- 220
Schéma VII
221 ·· ·· Μ ·*Μ9·
9 9 9 9 9 9 9 99
9 9 9 9 9 9 99
999· 99 9 φ9 999
Schéma VII popisuje přípravu derivátů z pyrazolu 5 (připraven podle Schématu I), pokud R2 = CH3. Oxidace pyrazolu 5 dává karboxylovou kyselinu 39, která se potom redukuje na hydroxymethylovou sloučeninu 40 nebo kopuluje s aminem NR10R11 (kde R10 a R11 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, alkyl a aryl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří 4-8 členný kruh, která může obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom dusíku nebo atom síry) pro vytvoření amidu 41 s následnou redukcí pro vytvoření aminového derivátu 42.
í
- 222 -
4· 44 44 4444 44
• · 4 4 4 4 4 4 4 4
• • 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 4 P 4 4
• 4 4 4 4 4 4 4
44 4444 44 • 44 4
Schéma VIII
Báze
R1-X
Schéma VIII ilustruje syntézu pyrazolů 44 a 45 z pyrazolu
43. Alkylace atomů dusíku kruhu pyrazolu 43 může být dosažena použitím obvyklých technik. Zpracování pyrazolu 43 •vhodnou bází (například hydrid sodný) následované zpracováním alkylhalogenidem (například CH3I) dává směs isomerů 44 a 45.
Schéma
IX
hexamethyldisilazid lithný tetrahydrofuran, tepl. okolí
desoxybenzoln“ dimethylformamid dimethyl acetal (čtyřnásobný přebytek) tetrahydrofuran (1 objem) teplota okolí
hydrazin hydrát ethanol ch3
9
Schéma
IX ilustruje syntézu 3-aryl-4-pyridyl-pyrazolů podle
224
předloženého vynálezu. Benzoát 46 se nechá reagovat s pyridinem 47 v přítomnosti silné báze jako je hexamethyldisilazid alkalického kovu (výhodně hexamethyldisilazid sodný nebo hexamethyldisilazid lithný) ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, pro získání desoxybenzoinu 48. Desoxybenzoin 48 se potom přemění na keton 49 zpracováním přebytkem dimethylformamid dimethyl acetalu. Keton 49 se potom nechá reagovat s hydrazinhydrátem ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol pro získání pyrazolu 50. Ve Schématu IX R12 představuje jeden nebo více zbytků nezávisle zvolených ze souboru případných substituentů definovaných výše pro R4. Výhodně je R12 atom vodíku, alkyl, -atom -halogenu-, trifluormethyl, methoxy nebo kyano nebo představuje methylendioxy.
3-aryl-4-pyrimidinyl-pyrazoly podle předloženého vynálezu mohou být syntetizovány způsobem podle Schématu IX nahrazením pyridinu 47 odpovídajícím pyrimidinem. Podobným způsobem Schémata X až XVII mohou být použit pro syntézu 3aryl-4-pyrimidinyl-pyrimidinů odpovídajících 3-aryl-4pyrimidinyl-pyrazolům ukázaným v těchto schématech.
····
- 225 -
Schéma X
2
Schéma X ilustruje jednu variaci Schématu IX, která může být použita pro syntézu 3-aryl-4-pyridyl-pyrazolů, které jsou dále substituovány na atomu dusíku v poloze 1 pyrazolového kruhu. Pokud desoxybenzoin 48 (připravený podle Schématu IX) se napřed přemění na hydrazon 51 zpracováním hydrazinem a hydrazon 51 se potom zpracovává dimethylformamid dimethyl acetalem, potom je výsledným produktem pyrazol 52.
Schémata XI až XVIII ilustrují další modifikace, které mohou být provedeny se Schématem IX pro syntézu dalších 3226 aryl-4-pyridyl-pyrazolů s alternativními substituenty.
Schéma XI
3 hlavní produkt
Schéma XII
n’3NH-ní0
210 °C hodina
Ve Schématu XII je X chlor, fluor nebo brom; R je • · · · • · například atom vodíku, alkyl, fenyl, aralkyl, heteroaryl- 227 -
alkyl, amino nebo alkylamino; a R20 je například atom vodíku nebo alkyl.
Schéma XIII
• ·
- 228 • «
Schéma XV
Ve Schématu XV je n rovno 1, 2, 3, 4 nebo 5; a R14 a R15 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny například atom vodíku, alkyl nebo aryl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří 4-7 členný kruh, který může obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.
229
Schéma XVI
Ve Schématu
- CHO například vodíku, alkyl a fenyl atom souboru, zahrnuj ícího
230
Schéma XVII
Ve Schématu XVII je R17 zvolen například za souboru, zahrnujícího alkyl, fenylalkyl a heterocyklylalkyl.
• 99
9«99
9 99
Schéma XVIII
9
1. [Ο]
2. TMSCN
MezNCOCI
Sloučeniny, kde poloha pyridinového kruhu je substituována karboxylovou skupinou nebo karboxylovým naznačených ve Schématu XVIII. Výchozí pyridylpyrazol 67 se derivátem, mohou být syntetizovány způsoby podle procedur ···· • 4 '4 4 přemění na 2-kyano derivát 68 nejprve přeměnou jeho pyridin N-oxidu reakcí s oxidačním činidlem jako je kyselina mchlorperoxybenzoová.
Zpracování pyridin N-oxidu trimethylsilylkyanidem následovaným dimethylkarbamoylchloridem dává 2-kyano sloučeninu 68. Sloučenina 68 se přemění na její karboxamid reakcí s peroxidem vodíku v přítomnosti vhodné báze. Příklady vhodných bází zahrnují uhličitan draselný a hydrogenuhličitan draselný. Karboxamid 69 se přemění na jeho methylester- 70 reakcí s dimethylformamid dimethyl acetalem v methanolu. Ester 70 se přemění na jeho karboxylovou kyselinu - 71saponifikací.Typické saponifikační podmínky zahrnují reakci s bází jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol nebo ethanol a voda nebo methanol a voda a· podobně. Ester je také možno přeměnit na substituovaný amid 72 zpracováním požadovaným aminem jako je methylamin při vhodné teplotě. Teploty mohou být v rozmezí od teploty okolí do 180°C.
Ve Schématu XVIII jsou R18 a R19 jsou nezávisle zvoleny ze souboru zahrnujícího například atom vodíku, alkyl a aryl nebo spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytvářejí 4-8 členný kruh, který může obsahovat jeden nebo více dalších heteroatomů zvolených ze souboru, zahrnujícího atom kyslíku, atom dusíku a atom síry.
·· ··♦♦
XIX
2. Η,Ο
1. OMF OMA
•Syntéza sloučeniny 77, .kde aminová skupina se nachází dvě .methylenové jednotky od pyrazolového kruhu je ilustrována ve Schématu XIX uvedeném výše. Reakce pyrazolu 73 s ochranným reagentem jako je 2-(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (SEM-C1) v přítomnosti báze jako je hydrid .sodný dává chráněný pyrazol 74. Tato reakce vede na směs regioisomerů, kde 2-(trimethylsilyl)-ethoxymethylová (SEM) skupina může být vázána ke kterémukoli z atomů dusíku pyrazolového kruhu. Alternativně může být použit ochranný reagent jako je 2-methoxyethoxymethylchlorid (MEMC1).
Reakce sloučeniny 74 s vhodným derivátem dimethylformamidu, následovaná vystavením vodě, vede na aldehyd 75. Příklady vhodných derivátů dimethylformamidu zahrnují terč.-butoxybis(dimethylamino)methan a dimethylformamid dimethyl acetal. Odborníkovi je zřejmé, že to vede k vytváření reaktivního vinylaminu jako meziproduktu. Reakce může být prováděna v samotném reagentu nebo v přítomnosti dimethylformamidu jako rozpouštědla. Vhodné reakční teploty
- 234 -
·· 99 ·· ···· • ·
• '· 9 9 • · · • «
9 9 9 • · * • «
• · 9 • · · 9 • · ·
• · 9 9 9 9 • ·
·· •99 9 99 « • ·
jsou v rozmezí od 50 °C do asi 153 °C. Kontakt meziproduktového vinylaminu s vodou může být prováděn v roztoku s vhodným rozpouštědlem jako je methanol, ethanol, aceton nebo dioxan. Alternativně může být roztok vinylaminu ve vhodném rozpouštědle kontaktován s hydratovaným silikagelem.
Aldehyd 75 může být redukčně aminován na amin 76 reakcí s požadovaným aminem v přítomnosti redukčního činidla. Typická redukční činidla zahrnují kyanoborhydrid sodný, borhydrid sodný nebo vodík v přítomnosti katalyzátoru jako je katalyzátor paládium/uhlík nebo Raney nikl, buď za “atmosférického tlaku nebo v tlakovém systému. Může být také použit kyselý katalyzátor jako je kyselina octová nebo zředěná kyselina chlorovodíková. Reakce může být prováděna za teploty okolí nebo může být zahřívána.
Pyrazol 77 se získá odstraněním ochranné skupiny pyrazolového dusíku. Použitá deprotekční reakce závisí na specifické odstraňované ochranné skupině. Skupina 2(trimethylsilyl)ethoxymethyl může být odstraněna například reakcí aminu 76 s tetrabutylamoniumfluoridem, zatímco skupina 2-methoxyethoxymethyl skupina může být odstraněna například kyselou hydrolýzou.
9999
9'9 ‘9 ·· ···· * e ··9
C GGG
235 .· · • -·· · .9 9
9
Schéma XX
236
85. Substituovaný 4-pikolin 78 se kondenzuje s ethylesterovým derivátem 79 v přítomnosti báze jako je diisopropylamid lithný pro získání ketonového derivátu 80. Příklad vhodného pikolinu je 4-pikolin. Vhodný ethylesterový derivát zahrnuje ethyl-4-piperidinylacetát (Sloučenina 79, n = 1). Ester 79 může být syntetizován například hydrogenací ethyl-4-pyridylacetátu a ochranou dusíku výsledného piperidinu jako terč.-butoxykarbonylového (Boc) derivátu reakcí s terč.-butoxykarbonylchloridem. Hydrogenace může být prováděna například za tlaků od atmosférického tlaku do 100 psi. Vhodné katalyzátory zahrnují 5% platinu na uhlí. Přítomnost kyseliny jako je /'kyselina chlorovodíková může zlepšit vlastnosti reakce.
Zpracování sloučeniny 80 substituovaným benzaldehydem dává nenasycený keton 81. Pyrazol 82 může být syntetizován zpracováním sloučeniny 81 p-toluensulfonylhydrazidem v přítomnosti kyseliny octové. Během této reakce se odstraní ochranná terč.-butoxykarbonylová skupina. Derivatizace pyrazolu 82 vhodnými způsoby jak je popsáno ve Schématu II pro analogické piperazinové deriváty dává různé pyrazolové deriváty 83.
Alternativně může být nenasycený keton 81 přeměněn na pyrazol 84 nejprve reakcí s peroxidem vodíku v přítomnosti hydroxidu sodného nebo draselného, následovanou reakcí s hydrazinem. Použitím trifluoroctové kyseliny může být terč.-butoxykarbonylová skupina odstraněna z pyrazolu 84 pro získání pyrazolu 82.
Alternativně může být terč.-butoxykarbonylová skupina
- 237 • 9·· • · · · ·9 • · · 99 • · · · · ·· ·«·· ·« • 9· • 9 9 ·« • · ·· • 99* • ··9.9 9 sloučeniny 84 redukována reagentem jako je hydrid lithno hlinitý pro získáni methylového derivátu 85.
! (Λ. '
»· *· t· ···· »· • ♦ · « φφ · φφφ
239 • φ φ φφφ ·· ·· φφφφ φφ · ··
Schéma XXI ukazuje syntézu pyrazolů 92. Zpracováni sloučeniny 86 esterem 87 v přítomnosti báze jako je bis(trimethylsilyl)amid sodný ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran dává keton 88. Substituent R3 je typicky heteroaryl, výhodně piperidinyl nebo pyrimidinyl a výhodněji 4-piperidinyl. Substituent R4 je typicky aryl, substituovaný aryl, heteroaryl, substituovaný heteroaryl, alkyl nebo aralkyl a je výhodně substituovaný fenyl. R103 může být například nižší alkyl.
Zpracování ketonu 88 sirouhlíkem, dibrommethanem a bází jako je uhličitan draselný ve vhodném rozpouštědle jako je aceton dává dithietan 89. Další vhodné báze zahrnují neomezujícím způsobem uhličitany jako je uhličitan sodný, terciární aminy jako je triethylamin nebo diazabicykloundekan (DBU) a alkoxidy jako je terč.-butoxid draselný. Další vhodná rozpouštědla zahrnují neomezujícím způsobem keton y nízkou molekulovou hmotností, methyl ethyl keton, tetrahydrofuran, glym, acetonitril, dimethylformamid, dimethylsulfoxid, dichlormethan, benzen, substituované benzeny a toluen.
Dithietan 89 může být nechán reagovat s vhodným aminem za nebo bez zahřívání v přijatelném rozpouštědle jako je toluen nebo acetonitril pro získání thioamidu 90. Thioamid 90 se zpracovává hydrazinem nebo substituovaným hydrazinem ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo alkohol, za nebo bez zahřívání, pro získání pyrazolů 92 a/nebo jeho tautomeru.
Alternativně se thioamid 90 mže nechat reagovat s alkylhalogenidem nebo esterem sulfonové kyseliny pro získáni substituovaného thioamidu 91. Substituovaný thioamid 91 se zpracovává hydrazinem nebo substituovaným hydrazinem ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo alkohol, za nebo bez zahřívání, pro získání pyrazolu 92 nebo jeho tautomeru.
R104 a R105 mohou být nezávislé zbytky nebo mohou vytvářet heterocyklický kruh, který je popřípadě substituován a/nebo obsahuje další heteroatom.
- 241
Schéma XXII
r1O8cox a/nebo r109cox, r109x
L f i
- 242
Schéma XXII ukazuje syntéza substituovaných 5-aminopyrazolů 98 a 99. Desoxybenzoin 93 (připraven například jak je ilustrováno ve Schématu IX výše nebo Příkladu C-l níže) se nechá reagovat s aminomethylenačním činidlem jako je N,Ndimethylformamid dimethyl acetal, pro získání aminomethylenketonu 94. Aminomethylenketon 94 se přemění na isoxazol 95 zpracováním hydroxylaminem ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol. Isoxazol 95 se zpracovává bází jako je zředěný vodný hydroxid sodný pro získání kyanoketonu 96. Kyanoketon chloračním činidlem jako .vytvoření vinylchloridu, se potom nechá reagovat s je chlorid fosfority, pro který se potom zpracovává hydrazinhydrátem (nebo substituovaným hydrazinhydrátem) pro vytvoření aminopyrazolu 97. Aminopyrazol 97 může být dále ponechán reagovat s řadou alkylhalogenidů jako je methylbromacetát, bromacetonitril a chlorethylamin pro vytvoření vhodného mono- nebo disubstituovaného, cyklického nebo acyklického aminopyrazolu 98. Typické R106 a R107 substituenty zahrnují například atom vodíku a alkyl. Kromě toho může být aminopyrazol 97 dále ponechán reagovat s řadou acylačních činidel jako je kyselina benzyliminodioctová a N,N-dimethylglycin pro získání odpovídajícího mono- nebo disubstituovaného cyklického nebo acyklického amidu nebo imidu 99. Typické R108 a R109 substituenty zahrnují například atom vodíku, alkyl a acyl.
Schéma XXIII
IÍ 0
cs2 C2jR110,
ΪΊ r1
L 1 I]
100
JLl // -s x 0iio
ll
ij jl L D [Oj
2
Schéma XXIII ukazuje syntézu sulfoxidu/sulfonu 103. Keton
100, kde X je výhodně atom halogenu jako je fluor nebo chlor, v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, se zpracovává vhodnou bází jako je hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný pro získání enolátového meziproduktu.
Enolátový meziprodukt se nechá reagovat se sirouhlíkem a potom se alkyluje vhodným alkylačním činidlem jako je methyljodid, benzylbromid nebo trimethylsilylchlorid pro vytvoření dithioketen acetalu 101. Dithioketen acetal 101 může být cyklizován na pyrazol 102 použitím hydrazinu nebo jeho hydrátu (nebo substituovaného hydrazinu nebo jeho persulfát vytvoření hydrátu) ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo ethanol. Pyrazol 102 se potom zpracovává činidlem jako je peroxymonosulfát draselný, amonný nebo kyselina 3-chlorperoxybenzoová pro sulfoxid 103 (n=l) a/nebo sulfonu 103 (n=2).
oxidačním • · ·9^·β·β 1ί1Γ. - & C
- 244 -
Schéma XXIV
Schéma XXIV ukazuje syntézu pyrazolu 106. Dithioketen acetal 104 ve vhodném rozpouštědle jako je toluen se kombinuje se sekundárním aminem, kde Z je výhodně S nebo NCH3 a zahřívá se na teplotu 80-110 °C. Po zahřívání roztoku po dobu několika hodin může být veškerý nerozpustný bis substituovaný materiál odstraněn filtrací. Monosubstituovaný produkt 105 se potom nechá reagovat s hydrazinem nebo jeho hydrátem (nebo substituovaným hydrazinem *’nebo jeho hydrátem) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo ethanol při teplotách od teploty okolí do teplotu zpětného toku pro vytvoření pyrazolu 106.
245
Schéma XXV
109
Schéma XXV ukazuje syntézu pyrazolu 109. Dithietan 107 se přidá do roztoku alkoxidu sodného nebo draselného v tetrahydrofuranu. Alkoxid může být vytvořen zpracováním alkoholu v tetrahydrofuranu vhodnou bází jako je hydrid sodný, hexamethyldisilazid sodný nebo hexamethyldisilazid draselný. Reakční směs se míchá po dobu 4 až 72 hodin při teplotě okolí. Výsledný thionoester 108 se nechá reagovat s hydrazinem nebo jeho hydrátem (nebo substituovaným hydrazinem nebo jeho hydrátem) v ethanolu, methanolu nebo tetrahydrofuranu při teplotě okolí po dobu asi 2-18 hodin pro vytvoření pyrazolu 109.
Schéma XXVI
- 246
terc.-butoxid draselný
111
Schéma XXVI ukazuje syntézu pyrazolů 112. Do dithietanu 107 ve vhodném rozpouštědle jako je toluen se přidá amin jako je thiomorfolin a směs se zahřívá na teplotu 80-110 °C pro vytvoření thioamidu 110. Thioamid 110 může být izolován nebo používán přímo v následujícím reakčním kroku. Do thioamidu 110 v tetrahydrofuranu se přidá vhodná báze jako je terc.-butoxid draselný a výsledný thiolanion se alkyluje jodomethanem pro získání alkylovaného thioamidu 111. Alkylovaný thioamid 111 může být cyklizován hydrazinem (nebo substituovaným hydrazinem) v rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo ethanol pro vytvoření pyrazolů 112.
Schéma XXVII
- 247
Schéma XXVII ukazuje syntézu pyrazolu 114. Dithietan 107 ve vhodném rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo ethanol, se nechá reagovat s hydrazinem nebo jeho hydrátem (nebo substituovaným hydrazinem nebo jeho hydrátem), při teplotě od teploty okolí do teploty zpětného toku rozpouštědla pro vytvoření thiopyrazolu 113. Thiolová skupina thiopyrazolu 113 může být alkylována řadou alkylačních činidel jako jsou alkylhalogenidy nebo Michaelovy akceptory, zahrnující neomezujícím způsobem methyl-chloracetát, ethyl-akrylát a benzylbromid v přítomnosti vhodné báze jako je uhličitan draselný, ethoxid sodný nebo triethylamin, v rozpouštědle jako je dimethylformamid nebo ethanol pro vytvoření pyrazolu 114.
Schéma XXVIII . {
i.·
248
114
Schéma XXVIII ukazuje syntézu pyrazolu 117. obsahující v kyselinách labilní ochranné skupiny je pyrazol 115, mohou být zpracovány vhodným kyselým katalyzátorem jako je kyselina trifluoroctové v dichlormethanu nebo HC1 v ethanolu aminu 116. Amin 116 může potom být způsoby známými odborníkům v oboru je acetylchlorid báze jako je uhličitan
N-methylace může formaldehydu a kyseliny s reagentem jako přítomnosti vhodné triethylamin. Navíc použitím
Γ*.
Pyrazoly, aminu jako nebo dioxan pro získání acylován nebo alkylován jako je reakce aminu 116 nebo methyljodid v draselný nebo být prováděna přímo, mravenčí ve směsi sí
249 ethanol/voda za teploty zpětného toku pro získáni pyrazolu 117, kde R114 je methyl.
Schéma XXIX
Schéma XXIX ukazuje syntézu pyrazolu 120. Pyrazoly, obsahující v bázích labilní estery jako je pyrazol 118, mohou být zpracovány vhodnou bází jako je hydroxid sodný pro vytvoření volné kyseliny 119. Kyselina 119 může být aminována způsoby známými odborníkům v oboru jako je zpracování kyseliny 119 vhodným kopulčním reagentem jako je hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu nebo O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium
250
9999 • «··
9·
99
99 •99999 •
• ♦>9 • 9 •
tetrafluorboritan, s použitím nebo bez použití katalyzátorů jako je 1-hydroxybenzotriazol nebo N-hydroxysukcinimid a odpovídajícího aminu. Kromě toho může být amidace přímo, zpracováním methylesteru vhodným aminem, N-methylpiperazinem ve vhodném dimethylformamid okolí do teploty nebo methanol, zpětného toku pro provedena například jako je od teploty rozpouštědle při teplotě vytvoření pyrazolu 120.
Λ 7 i
251
íw Příklady provedení vynálezu
Následující příklady přinášejí detailní popis způsobů přípravy sloučenin obecného vzorce I, ΙΑ, XI, X, XI a XX. Tyto detailní popisy spadají do rozsahu předmětu předloženého vynálezu a slouží pro uvedení příkladů výše uvedených obecných způsobů syntézy, které představují součást předloženého vynálezu. Tyto detailní popisy jsou předloženy jako ilustrace a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Všechny díly jsou hmotnostní a teploty jsou měřeny ve stupních Celsia, pokud není uvedeno jinak. Všechny sloučeniny vykazují NMR spektra .odpovídající jejich navrženým strukturám. V některých případech bylý navržené struktury potvrzeny- experimenty založenými na nukleárním Overhauserově efektu (NOE).
Jsou použity následující zkratky:
HC1 - kyselina chlorovodíková
MgSO4 - síran hořečnatý
Na2SO4 - síran sodný
Na2O4 - periodát sodný
NaHSO3 - siřičitan sodný
NaOH - hydroxid sodný . A < .
KOH hydroxid draselný
P2O5 - oxid fosforečný
Me - methyl
Et - ethyl
MeOH - methanol
EtOH - ethanol
252
HOAc (nebo AcOH) kyselina octová
EtOAc ethylacetát
h2o voda
h2o2 peroxid vodíku
ch2ci2 methylenchlorid
K2CO3 uhličitan draselný
KMnO4 manganistan draselný
NaHMDS hexamethyldisilazid sodný
DMF dimethylformamid
EDC hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3- ethylkarbodiimid
HOBT 1-hydroxybenzotriazol
mCPBA kyselina 3-chlorperoxybenzoová
- Ts - * ' - tosyl
TMSCN trimethylsilylkyanid
Me2NCOCl N,N-dimethylkarbamoyl chlorid
SEM-C1 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chlorid
h hodina
hr hodina
min - minuta
THF tetrahydrofuran
TLC chromatografia na tenké vrstvě
DSC differenční skanovací kalorimetrie
b. p. teplota varu
m. p. teplota tání
eq ekvivalent
RT teplota okolí
DMF DMA dimethylformamid dimethyl acetal
TBAF tetrabutylamonium fluorid
Boc terč.-butoxykarbonyl
.Tfc.· :
- 253 -
• · · ♦ · · · • · • · • · • · • · • · • · • · • ♦ • · • • · • •
• · • · • · • · •
···· ··· • · ♦ 9 • · • · ·
DBU diazabicykloundekan
DMF(OMe)Z - N,N-dimethylformamid dimethyl acetal
Et3N triethylamin
TMSC1 trimethylsilylchlorid
TFA trifluoroctová kyselina
TBTU O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',Ν'- tet ramethyluronium tetrafluorboritan
psi libra na čtvereční palec
ESHRMS hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením a
elektronovým sprejem
Přiklad A-l
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Krok 1: Příprava 4-(3-fluor-4-methoxylfenyl)-3-pyridyl-3buten-2-onu
Roztok 4-pyridylacetonu (1,0 g, 7,4 mmolů), 3-fluor-panisaldehydu (1,25 g, 8,1 mmolů) a piperidinu (0,13 g, 1,5 mmolů) v toluenu (50 ml) byl zahříván na teplotu zpětného
- 254 toku. Po uplynuti 18 hodin byla reakční směs ochlazena na teplotu okolí a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surový produkt (.3,0 g) byl čištěn sloupcovou chromatografií (silikagel,.... 65: 35 ethylacetát/hexan) pro získání 4-(3-fluor-4-methoxylfenyl)-3-pyridyl-3-buten-2-onu ve formě bledě žluté pevné látky (1,60 g, 80 %).
Krok 2: Příprava 4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-methyl-lHpyrazol-4-yl]pyridinu
Do roztoku 3-pyridyl-4-(3-fluor-4-methoxylfenyl)-3-buten-2onu (krok 1) (0,99 g, 3,65 mmolů) v kyselině octové (25 ml) byl přidán p-toluensulfonyl hydrazid (0,68 g, 3,65 molů). Reakční roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Kyselina octová byla odstraněna destilací z .reakčního roztoku. Výsledné residuum bylo zředěno CH2C12 (150 ml), promýváno H2O (2x100 ml), sušeno (Na2SO4) , filtrováno a koncentrováno. Surový produkt (1,5 g) byl .čištěn chromatografií (silikagel, ethylacetát) pro získání -4 - [5- (3-f luor-4-methoxyfenyl) -3-methy.l-lH-pyrazol-4yljpyridinu ve formě bledě žluté pevné látky (213 mg, 20,7 %) :
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi4N3OF . 0,1 H2O: C, 67,41, H, 5,02, N,
14,74.
Nalezeno: C, 67,37, H, 4,88, N, 14,35,
255
Přiklad A-2
4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)-pyridin
Krok 1: Příprava 4-pyridylacetonu
4-pyridylaceton byl připraven způsobem, který popsal
Ippolito a kol., U.S. Patent 4,681,944.
/Krok 2: Příprava 4-fenyl-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-onu
Použitím způsobu z Příkladu A-l, krok 1 byl 4-pyridylaceton (krok 1) (1 g, 7,4 mmolů) kondenzován s benzaldehydem (790 mg, 7,4 mmolů) v benzenu (15 ml) obsahujícím piperidin (50 mg) za teploty zpětného toku. Požadovaný 4-fenyl-3- (4pyridyl)-3-buten-2-on (1,3 g, 78 %) byl získán ve formě krystalické pevné látky:
Teplota tání: 101-103 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi3NO (223,28): C, 80,69, H, 5,87, N, 6,27. Nalezeno: C, 80,59, H, 5,79, N, 6,18.
Krok 3: Příprava 4-fenyl-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanonu
Použitím způsobu z Příkladu A-l, krok 2 byl roztok 4-fenyl3-(4-pyridyl)-3-buten-2-onu (krok 2) (1,25 g, 5,6 mmolů) v
256
methanolu (20 ml) zpracován 30 % vodným peroxidem vodíku (1 ml) v přítomnosti hydroxidu sodného (230 mg, 5,7 mmolů). Surový produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1:1 ethylacetát/hexan) pro získání 4-fenyl-3-(4-pyridyl)-3, 4epoxy-2-butanonu (270 mg, 20 %).
Krok 4: Příprava 4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4yl)pyridinu
Použitím způsobu z Příkladu A-l, krok 3 byl roztok 4-fenyl3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanonu (krok 3) (250 mg, 1 mmolů) v ethanolu (15 ml) zpracován bezvodým hydrazinem (50 mg, 1,5 mmolů) a zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 4------hodin.1 Surový1 produkt byl čištěn chromatografií (silikagel, 1:1 aceton/hexan). Produkt byl rekrystalizován ze směsi ethylacetátu a hexanu pro získání 4-(3-methyl-5fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridinu (81 mg, 35 %) ve formě krystalické pevné látky:
Teplota tání: 212-214 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C15H13N3 (235, 29): C, 76, 57, H, 5,57, N,
17,86.
Nalezeno: C, 76,49, H, 5,42, N, 17,39.
257
• « • « . • · • • « 9 9' • · ''9 · • '· • · 9 9 « 9 « 9 9
• • · 9 9 9 9 <9
• · 999 • 9 9'9 '9 9 9 9
Přiklad A-3
4-[5-methyl-3-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Krok 1: Příprava 4-(2-methylfenyl)-3-(4-pyridyl)-3-buten-2onu
Roztok 4-pyrridylacetonu (Příklad A-5, krok 1) (0,75 g, '5,56______mmo(ů) ,_______o-t.o.lua.Idehydu--------(0,7.3 g,---------5,56 mmolů) a jpiperidinu (100 mg) v toluenu (50 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku. Voda .. vytvořená během reakce byla odstraňována Dean-Starkovým lapačem. Po zahřívání na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin byla reakční směs míchána při teplotě okolí po dobu 15 hodin. Směs byla koncentrována na oranžové olej ovité residuum. Surový keton byl čištěn chromatografii pro získání 4-(2-methylfenyl)-3(4-pyridyl)-3-buten-2-onu:
Analýza:
Vypočteno pro Ci6H15NO (237,30): C, 80, 98, H, 6,37, N, 5,90. Nalezeno: C, 80,78, H, 6,61, N, 5,85.
Krok 2: Příprava 4-(2-methylfenyl)-3-(4-pyridyl)-3,4-epoxy2-butanonu
Do roztoku 4-(2-methylfenyl)-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-onu
258
(krok 1) (1,0 g, 4,2 mmolů) v methylalkoholu (18 ml) byl přidán roztok H2O2 (30 % hmot.) (0,95 g, 8,4 mmolů) a hydroxidu sodného (0,18 g 4,6 mmolů) ve vodě (4 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 70 hodin. Po odstranění methylalkoholu byla přidán voda (25 ml) a ethylacetát (100 ml) a dvoufázová směs byla míchána po dobu 30 minut. Vrstvy byly separovány a vodná vrstva byla promývána ethylacetátem (100 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly sušeny koncentrovány pro získání oleje.
pyridyl)-3,4-epoxy-2-butanon byl
Na2SO4, filtrovány a
4-(2-Methylfenyl)-3- (4izolován z olejového residua chromatografií.
? K rok 3 : P ř i p r a va 4 - í 5 -me t hy 1 - 3 - (2 -me t h y 1 f e n y 1) -1H - p y r a z o 1 4-yl]pyridinu
Roztok 4- (2-methylfenyl) -3- (4-p.yridyl) -3,4-epoxy-2-butanonu (krok 2) (0,11 g, 0,434 mmolů) a hydrátu hydrazinu (0,043 tg, 0,868 mmolů) v ethylalkoholu (50 ml) byl zahříván za teploty zpětného toku po dobu 20 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a výsledné residuum bylo čištěno chromatografií pro získání 4-[5-methyl-3-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridinu:
Analýza:
Vypočteno pro C16Hi5N3 (249, 32): C, 77,08, H, 6,06, N,
16,85.
Nalezeno: C, 76,66, H, 5,91, N, 16,84.
‘ rF t - *4
259
Přiklad A-4
4-[5-methyl-3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Postupem podle způsobu z Příkladu A-3 a. substitucí p-fluorbenzaldehydu za o-tolualdehyd byla připravena sloučenina z názvu:
Analýza:
Vypočteno pro C15H12N3F + 0,1 H2O: (249,32): C, 70,63, H, 4,82, N, 16,47.
Nalezeno: C, 70,63, H, 4,78, N, 16,40.
Příklad A-5
4-[5-methyl-3-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl] pyridin
Postupem podle způsobu z Příkladu A-3 (s jednou malou modifikací: v kroku 2, příprava meziproduktového epoxidu
260
byl dosažena při teplotě 0-10 °C po dobu 1 hodiny a reakce byla zastavena rozdělením mezi vodu, obsahující 2 ekvivalenty siřičitanu sodného a ethylacetát) a substitucí p-tolualdehydu za o-tolualdehyd byl izolován produkt z názvu:
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi5N3 (249,32): C, 77,08, H, 6,06, N, 16,85.
Nalezeno: C, 76, 97, H, 6,09, N, 16,90.
Příklad A-6
4-[5-methyl-3-[4-(methylthio)fenyl]-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Postupem podle způsobu z Příkladu A-5 a substitucí 4-
(methylthio)benzaldehydu za p-tolualdehyd byl připraven
produkt z názvu:
Analýza:
Vypočteno pro C16H15N3S (281,38): C, 68,30, H, 5,37, N,
14,93.
Nalezeno: C, 68,34, H, 5,09, N, 14,78.
261 ee • e ’·· .···..
• ?· • ·
9
9 l·· :'í(
Přiklad A-7
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Postupem podle, způsobu z. Příkladu A-5 a substitucí pčhlorbenzaldehydu za p-tolualdehyd byl získán produkt z názvu.
Analýza: __ _________ _
Vypočteno pro Ci5Hi2N3C1 (269,77): C, 66,79, H, 4,48, N, 15,58.
Nalezeno: C, 66,43, H, 4,44, N, 15,78.
Příklad A-8
4-[3-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Postupem podle způsobu z Příkladu A-5 a substitucí mtolualdehydu za p-tolualdehyd byl získán produkt z názvu:
262
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi5N3 + 0,2H2O: C, 75, 98, H, 6,14, N, 16,61.
Nalezeno: C, 76,06, H, 6,05, N, 16,38.
Příklad A-9
4-[5-(2,5-dimethylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Postupem podle způsobu z Příkladu A-5 a substitucí 2,5dimethylbenzaldehydu za p-tolualdehyd byl získán produkt z názvu:
Analýza:
Vypočteno pro Ci7H17N3 + O.1H2O: C, 77,01, H, 6,54, N, 15,85.
Nalezeno: C, 76,96, H, 6,81, N, 15,51.
Příklad A-10
4-(5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4263
(0 · 0' • · 9# 0« 0
• ' · ·· • 9 9 6 C c®
• 9 • 9 ·· • 9 0
'9 • 9 9 • • '.· · · •
• 0 • 9 0 0 0 0 0
9999 '9'.9· (·· • 0 10 · .0 · '·
yl]pyridin
4-pyridylaceton (1,5 g, 12 mmolů), piperonal (1,6 g, 10,6 mmolů), kyselina octová (110 mg, 1,8 mmolů) a piperidin (110 mg, 1,3 mmolů) byly rozpuštěny v toluenu (30 ml) a zahřívány po dobu 2 hodiny za teploty zpětného toku v baňce vybavené Dean-Starkovým lapačem. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a byl přidán ethylacetát pro precipitaci pevné látky, která byla izolována na filtrační desce (1,25
g) . Vzorek (500 mg) této pevné látky byl zahříván s ptoluensulfonyl hydrazidem (348 mg, 1,81 mmolů) v kyselině octové (5 ml) za teploty 80 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs, byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu- okolí a rozpouštědlo bylo odpařeno. Residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu, promýváno 5 % vodným uhličitanem draselným a vodou. Organická vrstva byla sušena (MgSO4) , filtrována a odpařena pro získání žluté pevné látky. Tato pevná látka byla rozetřena s methylenchloridem, čímž se získal 4—[5 — (1,3-benzodioxol-5-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin, který byl shromážděn na filtrační desce (220 mg, 42 % výtěžek).
Analýza:
Vypočteno pro C.16H13N3O2: C, 68,81, H, 4,69, N, 15,04.
Nalezeno: C, 68,02, H, 4,54, N, 14,76.
Hmotové spektrum (M+H): 280 (základní pík).
264 • · · · · ·· q ,9 φ a e e .· ·* φ φφφφ ·· >-φ·φ φφ φφ··
Přiklad Ά-11
4-[3-methyl-5-(4-fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
4-pyridylaceton (1,5 g, 12 mmolů), 4-fenoxybenzoldehyd 92,1 g, 10,6 mmolů), kyselina octová (110 mg, 1,8 mmolů) a piperidin (110 mg, 1,3 mmolů) byly rozpuštěny v toluenu (30 ml) a zahřívány podobu 2 hodiny za teploty zpětného toku v baňce vybavené Dean-Starkovým lapačem. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a ethylacetát byl přidán pro precipitaci pevné látky, která byla izolována na filtrační desce. Vzorek (223 mg) tého pevné látky byl zahříván s ptoluensulfonyl hydrazidem (348 mg, 1,81 mmolů) v ethylenglykolu s hydroxidem draselným (77 mg) při teplotě 110 °C po dobu 0,5 hodiny. Závěrečné zpracování bylo stejné jako v Příkladu A-10. Byl získán 4-[3-methyl-5-(4fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin (100 mg, 66 % výtěžek): Analýza:
Vypočteno pro C21H17N3O + 0,1 H20: C, 76, 62, H, 5,27, N,
12,76.
Nalezeno: C, 76,37, H, 5,19, N, 12,64.
Hmotové spektrum (M+H): 328 (základní pík).
265
Přiklad A-12
4-[5-[[1,1-bifenyl]-4-yl]-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl] pyridin
Byl použit stejný způsob jako pro přípravu z Příkladu A-10 se substitucí 4-formylbifenylu místo piperonalu pro získání 4-[5-[(1,1'-bifenyl)-4-yl]-3-methyl-lH-pyrazol-4ýl]pyridinu ve formě bílé pevné látky:
Hmotové spektrum (M+H): 312 (základní pík).
Příklad A-13
4-[3-methyl-5-[3-(fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Byl použit stejný způsob jako pro přípravu z Příkladu A-10 se substitucí ‘3-fenoxybenzaldehydu místo piperonalu pro získání 4-[3-methyl-5-[3-(fenoxyfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridinu ve formě bílé pevné látky.
266
Přiklad A-14
4-[3-methyl-5-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Byl použit stejný způsob jako pro přípravu z Příkladu A-1.0 se-substitucí _3.-benzyloxyben.zaldehydu. místo pípěronalu pro získání 4-[3-methyl-5-[3-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridinu ve formě bílé pevné látky:
Hmotové spektrum (M+H): 342 (základní .pík).
Příklad A-15
4-[3-methyl-5-[2-(fenylmethoxy)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Byl použit stejný způsob jako pro přípravu z Příkladu A-10 f
- 267 se substituci 2-benzyloxybenzaldehydu místo piperonalu pro získání 4-[3-methyl-5-[2-(fenylmethyloxy)fenyl]-lH-pyrazol4-yl]pyridinu.
Hmotové spektrum (M+H) : 342 (.základní pík) .
• • 9 *9 «0 9
• · 99 ' • • 9 9 9 9 9
• • • • <·· • • 9
© • e e • • • • · • 9
• • 9 · • · • · •
• ••9 *·» ·· $9 9
Příklad A-16
~2 _[3-methy1-4-(4-piperidinyl)-IH-pyra zol-4-yl]fenol
Byl použit stejný způsob jako pro přípravu z Příkladu A-10 se substitucí 2-hydroxybenzaldehydu místo piperonalu pro získání . 2-[3-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4yl]fenolu:
Hmotové spektrum (M+H)': 252 (základní pík) .
Příklad A-17
3-[3-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4-yl]fenol
I
268
Byl použit stejný způsob jako pro přípravu z Příkladu A-10 se substitucí 3-hydroxybenzaldehydu místo piperonalu pro získání .3-[3-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4yl]fenolu:
Hmotové spektrum (M+H): 252 (základní pík).
Příklad A-18
1-hydroxy-4-[3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridinium
Do roztoku 4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridinu (Příklad A-2) (2,06 g, 8,76 mmolů) ve směsi CH2C12 (10 ml) a MeOH (20 ml) byla přidána kyselina 3-chlorperoxybenzoová
8,76 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí
Po dobu 2h, reakce byla zastavena roztokem K2CO3 (25 %, směs byla koncentrována.
Výsledné residuum bylo rozděleno mezi EtOAc
Organická vrstva byla separována, promývána H2O (500 ml), sušena nad MgSO4, filtrována a koncentrována pro získání l-hydroxy-4-[3-methyl-5-fenyl-lH pyrazol-4-yl] pyridiiíia (1,12 g, 54,5 %):
Hmotové spektrum (M+H): 252 (základní pík).
269
toto • ·· ·· • to to
• • • · · · • · ·
• ···· • · · • · ·· ·· ··
Přiklad A-19
5-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-amin
Krok 1: Příprava, l-fluor-4-(4’-pyridylacetyl)benzenu
Do roztoku .bis(trimethylsilyl)amidu sodného (200 ml, 1,0 M v THF) při teplotě 0 °C byl přidán roztok 4-pikolinu (18,6 g, 0,20 molů) v bezvodém THF (200 ml) v průběhu 30 minut. Reakčni směs byla míchána při teplotě 0-10 °C po dobu dalších 30 minut, potom byla přidána do roztoku ethyl-4fluorbenzoátu (16,8 g, 0,10 molů) v bezvodém THF (200 ml) takovou rychlostí, že vnitřní teplota nepřesáhla 15 °C. Po ukončení adice byla výsledná žlutá suspenze míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Byla přidána voda (600 ml) a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 X 200 ml) . Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad síranem hořečnatým a filtrovány. Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání 1-fluor-4-(4'pyridylacetyl)benzenu (19,9 g, 92 %-) ve formě oleje, který v klidu tuhnul:
Teplota tání: 90-91 °C;
Analýza:
270
Vypočteno pro C13H10FNO: C, 72,55, H, 4,68, N, 6,51. Nalezeno: C, 72,07, H, 4,66, N, 6,62.
Krok 2: Příprava l-fluor-4-(4'-pyridylbromacetyl)benzenu ..
Do roztoku l-fluor-4-(41-pyridylacetyl)benzenu (krok 1) (10,0 g, 0,046 molů) v kyselině octové (200 ml) byl po kapkách přidán roztok bromu (8,2 g, 0,052 molů) v kyselině octové (20 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Po odstranění rozpouštědla bylo residuum rozetřeno s ethylacetátem. Vytvořila se žlutá pevná látka, která byla filtrována a sušena na vzduchu pro získání 1fluor-4-(41-pyridylbromacetyl)benzenu (14,5 g) . Sloučenina byla použitá vnásledujícímkroku bez dalšího čištění.
Krok 3: Příprava 5-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-aminu
Směs l-fluor-4-(4'-pyridylbromacetyl)-benzenu (krok 2) (3,8 g, 0,01 molů) a 4,4-dimethylamino-3-thiosemikarbazidu (1,2 g, 0,01 molů) v ethanolu (10 ml) byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 30 minut. Tmavě zelený roztok byl ochlazen a vlit do vody (100 ml) . Vodná fáze byla extrahována methylenchloridem (100 ml). Spojené organické vrstvy byly promývány solankou, sušeny nad síranem horečnatým, filtrovány a koncentrovány. Výsledné residuum bylo čištěno chromatografií (silikagel, ethylacetát) pro získání 0,3 g 5-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-aminu (0,3 g, 11 %) ve formě světle žluté pevné látky:
271
Teplota tání: 245-247 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci6H15FN4: C, 68,07, H, 5,36, N, 19,84.
Nalezeno: C, 68,00, H, 5,37, N, 19,61.
Příklad A-20
τ' 5-(4-f Luorfenyi) -N-feny.l -4- (4-piperidiny!.) -lH-pyrazol—3- -amin
5-(4-Fluorfenyl)-N-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin byl připraven stejným způsobem jak bylo popsáno v . Příkladu A-19: Teplota tání: 218-219 °C. Analýza:
Vypočteno pro C20H15FN4 + 0,1 H2O: C, 72,33, H, 4,61, N,
16,87.. .
Nalezeno: C, 72,16, H, 4,56, N, 16,77.
272 ·· β
·· ·
Přiklad A-21
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Krok 1: Příprava l-fluor-4-(4-pyridylacetyl)benzen Nbenzoylhydrazonu
Do roztoku benzhydrazidu (1,36 g, 0,01 molů) v THF (20 ml) byl přidán l-fluor-4-(4’-pyridylacetyl)benzen (2,15 g, 0,011 molů) v jedné dávce a pak byla přidána kapka koncentrovaného HC1. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Vytvořil se bílý precipitát, který byl filtrován, promýván etherem a sušen na vzduchu pro získání l-fluor-4-(41-pyridylacetyl)benzen N-benzoylhydrazonu (2,90 g, 79 %) ve formě směsi cis a trans (poměr 1:9) isomerů.
Krok 2: Příprava 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-fenyl-lH-pyrazol-4yljpyridinu l-Fluor-4-(4’-pyridylacetyl)benzen N-benzoylhydrazon (krok 1) (0,50 g, 1,5 mmolů) byl zahříván při teplotě 180 °C pod atmosférou N2 po dobu 15 minut a potom ochlazen. Výsledná pevná látka byla čištěna chromatografií (silikagel, 1:1 ethylacetát/hexan) pro získání 4-[5-(4-fluorfenyl)-3-fenyl- Λ ±1
273
lH-pyrazol-4-yl]pyridinu (0,25 g, 53 %’) žluté pevné látky:
Teplota tání: 265-267 °C.
ve formě bledě
Analýza:
Vypočteno pro C20H14FN3 + 0,25 H2O: C,
75,10,
H, 4,57,
N,
13,14.
Nalezeno: C, 74,98, H, 4,49, N, 12,87.
Příklad A-22
4-[5-(3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Krok 1: Příprava 3-(4'-pyridylacetyl)toluenu
3-(4 '-Pyridylacetyl) toluen. byl připraven stejným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu A-19, krok 1, se 70 % výtěžkem.
Krok 2: Příprava trifluoracetyl hydrazidu
Směs ethyl-trifluoracetátu (14,2 g, 0,10 molů) a hydrátu hydrazinu (5,54 g, 0,11 molů), v ethanolu (25 ml) byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 6 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a výsledné residuum bylo
274 sušeno ve vakuu pro získáni trifluoracetyl hydrazidu (12,3 g, 96 %) ve formě čirého oleje, který v klidu tuhnul.
Krok 3: Příprava 4-[5-(3-methylfenyl)-3-(trifluormethyl)lH-pyrazol-4-yl]pyridinu
Směs 3-(4'-pyridylacetyl)toluenu (2,11 g, 0,01 molů) a trifluoracetyl hydrazidu (krok 2) (1,0 g, 0,01 molů) byla zahřívána při teplotě 200 °C pod atmosférou N2 po dobu 15 minut. Surové residuum bylo čištěno chromatografií (silikagel, 35:65 ethylacetát/hexan) pro získání 4-(5-(3methylfenyl)-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu .,(0,56 g) ve formě bílé pevné látky:
Teplota cání: 237-2.39 °C. — — ... · .... ..........
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi2F3N3: C, 63, 36, H, 3,99, N, 13,85.
Nalezeno: C, 63,6; H, 4,00, N, 13,70.
Příklad A-23
4-[3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5yl]pyridin
Směs l-fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzenu (1,0 g, 4,6 mmolů)
275 a hydrazidu kyseliny isonikotinové (0,63 g, 4,6 mmolů) v THF (25 ml) byla zahřívána do rozpuštění pevných látek a potom odpařena do sucha. Výsledná pevná látka byla zahřívána nejprve na teplotu 140 °C, což způsobilo změnu fáze a následně roztavena dalším zahříváním až na teplotu 180 °C, poté vykrystalizovala pevná látka. Reakční směs byla okamžitě ochlazena, zředěna 10 % HC1 (50 ml) a promývána chloroformem. Vodná vrstva byla neutralizována hydrogenuhličitanem a vyprecipitovala světle hnědě zbarvená pevná látka. Pevná látka byla čištěna zpracováním aktivním uhlím (Darcom) ve vroucím MeOH (100 ml), s následnou filtrací a koncentrací, pro získání 4-[3-(4-fluorfenyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]pyridinu (1,05 g, 69 %) ve formě zářivě hnědé pevné látky: Teplota tání: 304 °C (DSC).
Hmotové spektrum (MH+) : 137 (100 %) .
Analýza:
Vypočteno pro CigH13N4F . 1/4H2O: C, 71,13, H, 4,24, N,
17,46.
Nalezeno: C, 70,88, H, 3,87, N, 17,38.
Přiklad A-24
4-(5-cyklohexyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin
276 ee
Σ e
• · · · ee ee ♦'φ
Krok 1: Příprava 4-cyklohexyl-3-pyridyl-3-buten-2-onu
4-Cyklohexyl-3-pyridyl-3-buten-2-on byl připraven způsobem z Příkladu A-l, krok 1 nahrazením 3-fluor-p-anisaldehydu cyklohexankarboxaldehydem.
Krok 2: Příprava 4-(5-cyklohexyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl)pyridinu
4-(5-Cyklohexyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin byl připraven způsobem například A-l, krok 2, nahrazením 4—(3— fluor-4-methoxyfenyl)-3-pyridyl-3-buten-2-onu 4-cyklohexyl... 3-pyri dyl-3-but.en-2-onem (krok 1)-: ·· -..... —
Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi9N3: C, 73,56, H, 7,98, N, 17,16.
Nalezeno: C, 73,72, H, 7,91, N, 19,98.
Příklad A-25
4-[5-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin
277 ·· ♦ Γ* * /·· ·· · · • · ·· t<řw. · ·.**··
Z . 5 Σ .β,β. . I ϊ Σ • · ······ · • · · · · · · · '· ,·* · · · · ·
4- (5- (3-Fluor-5-methoxyf.enyl) -3-methyl-3-methyl-lH-pyrazol4-yl)pyridin byl připraven způsobem z Příkladu A-l, kroky 1 a 2 nahrazením 3-fluor-p-anisaldehydu 3-fluor-manisaldehydem:
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi4N3OF: C, 67,83, H, 4,98, N, 14,83.
Nalezeno: C, 67,68, H, 4,92, N, 14,92.
Následující příklady (č. 26-55) uvedené v Tabulce 1 byly připraven výše uvedenými způsoby:
278
·/ ·· a a •
• · ·'· · · 9 a '«i ♦' '·♦
Q a a • > t ♦
:· 4 · • • • « •
a • · a • · •
♦ ·· ·· l·· a 9 ··♦
Tabulka 1
Př. R1 R2 R3 R4 Tepl.tání Analýza: \ Analýza (vypoč./nalez.)
A- DSC(°C Vzorec c H N
26 H «2 H, k,N 185-186 cmh19n3 77.95/ 77.51 6.90/ 6.93 15.15/ 14.73
| 27 •|cHj Vh li,N 4φ 142-144 CwH„N3 75.71/ 75.69 6.16/ 6.11. 16.55/ 16.49
H - k^N •íQ 240-242 ^Η19Ν3 .0.25H2O 80.09/ 79.74 5.96/ 5.90 12.74/ 13.01
| 29 H F,C k>N 4ch3 228.8 c16h12n3f3 63.36/ 63.28 3.99/ 3.73 13.85/ 13.69
iM b •ICH3 k^N | 189-6 .0.15H,O 66.13/ 65.98 4.55/ 4.31 15.42/ 15.74
31 H •|ch3 <p- 171.6 cl7H„N3 .0.2H,O 76.49/ 76.69 6.57/ 6.53 15.74/ 15.61
32 •|ch3 •ÍCH3 k^N X, 88.6 C16HmN3C1 67.72/ 67.35 4.97/ 5.29 14.81/ 15.02
33 H -|gh3 k>N n 188.8 C16H14N3F 71.89/ 71.72 5.28/ 5.45 15.72/ 15.77
34 |ch3 yi3 | 215.7 <-πΗ17Ν3 77.54/ 77.24 6.51/ 6.80 15.96/ 15.71
I35 •|ch3 yG |*3°' 201.4 l-nHnNjOj .035H2O 68.10/ 67.92 5.88/ 5.65 14.01/ 13.65
36 H nr~ Η-» *<,N i-Q NO 210.7 ^ι3Η]2Ν4Ο; .0.25HjO 63.26/ 63.59 4.42/ 4.39 19.67/ 1931
I3’ - •IcHj */<h k,N Yc\- 252.5 W4 73.35/ 72.61 6.52/ 6.79 20.13/ 19.59
38 H QéT k>N 4cHj 196.3 c17h15n3c 73.63/ 73.43 5.45/ 5.46 15.15/ 15.19
39 H k,N -Jch3 252.8 Ο13Η12Ν3Β! 57.34/ 57.09 3.85/ 3.79 13.37/ 13.06
40 H 7r*> *<,N •|ch3 198.5 c15h12n3f 71.13/ 71.23 4.78/ 5.01 16.59/ 16.76
41 H 4ch3 U>n -i© F 225.6 c15h12n3f. 71.13/ 70.74 4.78/ 4.66 16.59/ 16.44
42 H 4ch3 k,N <f3 219.5 c16h)2f3n. 63.36/ 63.19 3.99/ 4.07 13.85/ 13.38
43 H -|-ch2ch3 ψϊι k^N +© 227.7 c16h15n3 .Ο.ΙΗ,Ο 76.53/ 76.53 6.10/ 6.20 16.73/ 16.49
Př. A- R1 R3 R3 R4 Tepl.tání DSC(°C Analýza: Vzorec Analýza (vypoč./nalez.)
c H N
44 H k^N ©θ' 175.6 Ci6H15N3O .0.15H2O 71.70/ 71.92 5.75/ 5.76 15.68/ 15.29
45 H •Vch2ch3 U.N -íQ — c17h19n3 77.54/ 77.13 6.51/ 6.28 15.96/ 15.69
46 H •l-CHj Vh 412.1 cuh„n3f2 66.42/ 66.12 4.09/ 3.86 15.49/ 15.25
47 H •bCH3 ki,N 168.5 c17h17n3o .0.15H2O 72.40/ 72.39 6.18/ 5.87 14.90/ 14.50
48 H 4'CH, 211.2 CleH12N3F3 .0.2H,O 62.62/ 62.64 4.07/ 4.06 13.69/ 13.35
49 H •ÍCHj — CuHnN3S 64.71/ 64.44 4.59/ 4.58 17.41/ 17.27
50 H •FcHj k^N 189.2 5923/ 5922 3.65/ 3.24 13.81/ 13.81
51 H •kcH3 k^N íQrcl 211.7 c13h12n3ci .0.15H2O 66.13/ 66.33 4.55/ 4.62 15.42/ 15.05
52 H •Vch3 k^N v<5£ 219.8 C16HmN3C1 64.11/ 63.85 4.7V 4.69 14.02/ 13.93
53 H k^N 163.4 CisHi7N3QjC! 64.32/ 63.98 4.83/ 5.08 11.84/ 11.80
54 •Vch3 X k^N H — c„h12n3f 0.2H7O 70.15/ 70.18 4.86/ 4.60 16.35/ 16.47
55 H H — cmhI0n3f 70.28/ 69.97 4.21/ 3.84 17.56/ 17.53
Následující pyrazoly mohou být připraveny výše uvedenými způsoby:
Příklad A-56
5-[5-(3-chlorfenyl)-3-rnethyl-lH-pyrazol-4-yl·]pyrimidin-2amin;
Příklad A-57
5- [3-methyl-5- (3-methylfenyl) -lH-pyrazol-4-yl] pyrimidin-2amin;
280
·* ·· ·· ·
w · • · • • » · ·
• • • 9 c
•
♦ • • * '· · • ·
··· · ·· · ·· • · ·♦ ·
Přiklad A-58
5-[3-methyl-5-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin;
Příklad A-59
5-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin;
Příklad A-60
5-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2amin;.
Příklad A-61 .5-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methýl-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin-2.amin;
Příklad A-62
5-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
Příklad A-63
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
Příklad A-64
4-[5-(3-methylfenyl)-3~methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
Příklad A-65
4-[5-(2-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2- 281 -
• · • I’#· .·· Λ
• » '·* ' * * (··
e • <e e 9
i·
• • · '· · • *·
v··· .·.· 9 9 ' · · • ·
amin;
Přiklad A-66 ξ
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
Přiklad A-67
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
Přiklad A-68
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2amin;
Příklad A-69
5-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2methoxypyridin;
Příklad A-70
2-methoxy-5-[3-methyl-5- (3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-71
2-me.thoxy-5- [5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-72
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-fenethyl-lH-pyrazol-4-yl]-2methoxypyridin;
- 282 • l · 99 99 99 '9 '9 9 '9 9 9 '9 ' 9 '9
Přiklad A-73
2-methoxy-4-[3-methyl-5-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-74
2-methoxy-4-[3-methyl-5-(2-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-75
4- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2methoxypyridin;
Příklad A-76 •4 - [5- (4-fluorfenyl) - 3-mefhyl-lH-pyrazol-4-yl] -2methoxypyridin;
Příklad A-77
2-methoxy-4-[3-methyl-5-(4-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-78
5- 15-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol ;
Příklad A-79
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol ;
Příklad A-80
4-[5-(3-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
Příklad A-81
283 ·· φ· ΦΦ1 ·· ·· r 9 · Φ · *φ Φ 'Φ · Φ '· 'Φ (· Φ • Φ ’β Φ ΦΦ © ·® β • ' Φ >« Φ Φ Φ Φ ιΦ Φ · Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ ιΦ 'Φ Φ
Φφ·· ΦΦΦ ·· ΦΦ ·· ···
4-[5-(2-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
Příklad A-82
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
Příklad A-83
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2-ol;
Příklad A-84
4- [5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2- ol;
Příklad A-85
5- [5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2- methanamin;
Příklad A-86
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
Příklad A-87
4-[5-(3-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
Příklad A-88
4-[5-(2-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
Příklad A-89
4-[5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2284 methanamin;
Přiklad A-90
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
Příklad A-91
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2methanamin;
Příklad A-92
5-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2karboxamid;
Příklad A-93
4-[5-(3-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2karboxamid;
Příklad A-94
4-[5-(3-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2karboxamid;
Příklad A-95
4-[5-(2-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2karboxamid;
Příklad A-96
- [5-(4-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2karboxamid;
285 i 9 <9 9 - 9 ’ V9 ί· 1 · 9 Jí·(· · • « .· :♦ β« · ®® • » (♦ .-· · · · <·.. .· <·· ' 9 '···· i.· '>·· ···· ··· ' ,·· ♦♦ ·· ··
Přiklad A-97
4-[5-(4-fluorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl] pyridin-2karboxamid;
Příklad Ά-98
4-[5-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin-2karboxamid;
Příklad A-99
4-[5-(3-fluor-4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Přiklad A-100
--------4-(5-(4-fluor-3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Přiklad A-101
4-[5-(4-chlor-3-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-102
4-[5-(2,3-dihydrobenzofuran-6-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-103
4-[5-(benzofuran-6-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
Příklad A-104
4-[5-(3-fluor-5-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
z i...®
286
• · · · • e '· · '♦ ,9 .« cí '0 ’· »·
• 0 i. .· » · • •
·«»« ,·** '. 0 · · · ·· «··
Přiklad A-105
4-[5-(3-chlor-5-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Přiklad A-106
4-[5-(1-cyklohexen-l-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
Příklad A-107
4-[5-(1,3-cyklohexadien-l-yl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-10 8 .4 - [ 5- (5,6-di hydro-2H-pyran-4-yl) -3-methyI -IH-pyrazo1-4yl]pyridin;
Příklad A-109
4-(5-cyklohexyl-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
Příklad A-110
4-[5-(4-methoxy-3-meťhylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol~4yl]pyridin;
Příklad A-lll
4-[5-(3-methoxy-4-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
Příklad A-112
4-[5-(3-methoxy-5-methylfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin;
,· řaL·. ·, /
• 99
9 · • · • · '· · • · '··
e β ..a «49
t
• • • • « · 9 .♦ ·
*99 ·· ·» ··
Přiklad A-113
4-[5-(3-furanyl)-3-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
Přiklad A-114
2-methyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin ;
Příklad A-115
2- methoxy-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
Příklad A-116 methyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2karboxylát;
Příklad A-117
4-(3-methy1-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-2-karboxamid;
Příklad A-118
1-[4-(3-methyl-5-fenyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl)pyridin-2yljethanon;
Příklad A-119
N,N-dimethyl-4-(3-methy1-5-fenyl-lH-pyrazol-2-yl)pyridin-2amin;
Příklad A-120
3- methy1-4-(3-methy1-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
Příklad A-121
3-methoxy-4-(3-methy1-5-fenyl-ΙΗ-pyrazol-4-yl)pyridin;
- 288
to· • ·· ·· • to a
e · to· • • • a a • ··
e to • ·· a to e
• • • · • • a a · • •
• to • • • • • · •
• •toto a·· •a ·· itoto • toto
Příklad A-122 methyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3karboxylát;
Přiklad A-123
4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3-karboxamid;
Přiklad A-124
1- [4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin-3- yl]ethanon;
Příklad A-125
3- brom-4-(3-methyl-5-fenyl-1H-pyrazoJ-4-y])pyridin;
Příklad A-126
N,N-dimethyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-2-yl)pyridin-3amin;
Přiklad A-127
2- methyl-4-(3-methy1-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
Příklad A-128
4- (3-methyl-5-fenyl~lH-pyrazol-4-yl) pyrimidin;
Příklad A-129
2-methoxy-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin;
Příklad A-130
4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin-2-amin;
-'4..;..
• 9 ·Φ 99 • · · · · · ® e e© © © • · · · · · ·· ·· ·· ·· ···
9 *· 4» • · ··
Přiklad A-131
N,N-dimethyl-4-(3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyrimidin-
2- amin;
Příklad A-132
4-(5,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
Příklad A-133
3- methyl-5-fenyl-4-(3-thienyl)-lH-pyrazol;
Přiklad A-134 .4- (3-furanyl) -3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
Příklad A-135
3- methyl-5-fenyl-4-(2-thienyl)-lH-pyrazol;
Příklad A-136
4- (2-furanyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
Přiklad A-137
4-(3-isothiazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
Příklad A-138
4-(3-isoxazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
Přiklad A-139
4-(5-isothiazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
Příklad A-140
290
4-(5-isoxazolyl)-3-methyl-5-fenyl-lH-pyrazol;
Přiklad A-141
3-methyl-5-fenyl-4-(5-thiazolyl)-lH-pyrazol;
Přiklad A-142
3-methyl-4~(5-oxazolyl)-5-fenyl-lH-pyrazol ;
Přiklad A-143
2-methyl-4-[3-(3-meťhylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
Příklad A-144
4-(1-methyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
Příklad A-145
4-(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
Příklad A-146
2-methyl-4-(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin;
Příklad A-147
4-[3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-pyrazol-4-yl]pyridin;
Příklad A-148
4-[3-(4-chlorfenyl)-l-methyl-pyrazol-4-yl]pyridin;
Příklad A-149
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
Příklad A-150
291
4-[3-(4-chlorfenyl)-ΙΗ-pyrazol-4-yl]pyridin;
Přiklad A-151
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin;
Přiklad A-152
4-[3-(3-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin;
Přiklad A-153
4-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin; a
Příklad A-154. '
4-[3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-pyrazol-4-yl]-2-methylpyridin.
Sloučeniny z Příkladů A-155 až A-172 byly syntetizovány způsoby popsanými výše (obzvláště. Schéma II) a ilustrovány mnoha výše popsanými Příklady volbou odpovídajících výchozích reagentů reagentů:
Příklad A-155
5-(4-chlorfenyl)-N-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin:
292
DSC 261 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C20H15CIN4 + 0,25 H20 (molek. hmotnost 351,32):
C, 68,38, H, 4,30, N, 15,95.
Nalezeno: C, 68,25, H, 4,41, N, 15,74.
Příklad A-156
5-(4-chlorfenyl)-N-methyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3- amin:
DSC 260 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C15H13CIN4 + 0,125 H20 (molek.1 hmotnost
287,00): C, 62,77, H, 4,57, N, 19,52.
Nalezeno: C, 62,78, H, 4,33, N, 19,22.
Příklad Ά-157
I t
293
• · · · β ·
5-(4-chlorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-ΙΗ-pyrazol-
3-amin dihydrát:
DSC 230 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C16H15C1N4 + 2 H2O (molek. hmotnost 334,81).: C,
57,40, H, 4,52, N, 16,73.
Nalezeno: C, 57,72, H, 4,85, N, 16,54.
Přiklad A-158
5-(3-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
3-amin:
DSC 227 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi5FN4 + 0,125 H2O (molek. hmotnost 284,57): C, 67,53, H, 5,31, N, 19,69.
Nalezeno: C, 67,60, H, 5,20, N, 19,84.
Příklad A-159
294 c©
N,N-dimethyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-amin:
DSC 222 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci7H18N4 + 0,25
H2O (molek. hmotnost 282,86):
C, 72,19, H, 6,41, N,
19,81.
Nalezeno: C, 71,99, H,
6,46,
N,
19,90.
Příklad A-160
N-methyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin:
DSC 226 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi6N4 + 0,125 H2O (molek. hmotnost 266, 58):
C, 72,09, H, 6,05, N, 21,02.
Nalezeno: C, 72,12, H, 6,12, N, 20,83.
295
Přiklad A-161
N-ethyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3amin:
DSC 227 °C.
Analýza: ' ’ ' ‘ ' ...... .....’‘
Vypočteno pro Ci7Hi8N4 + 0,125 H20 (molek. hmotnost 280,61): C, 72,77, H, 6,47, N, 19,97.
Nalezeno: C, 72,63, H, 6,40, N, 19,73.
Příklad A-162
N, N-diethyl-5-(3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol
3-amin:
i·- .·
296
DSC 234 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C19H22N4 (molek. hmotnost 306, 41)
C, 74,48,
H, 7,24, N, 18,29.
Nalezeno: C, 74,12, H, 7,18
N, 18,13.
Přiklad A-163
5-(4-chlorfenyl)-N,N-diethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-amin:
Teplota táni: 260-261 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C18H19CIN4 (molek. hmotnost 326, 83): C, 66,15,
H, 5,86, N, 17,14.
Nalézáno: C, 66,03, H, 5,72, N, 17,23.
**
-X-’X
- 297
6β
Přiklad Α-164
4-(5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yljmorfolin:
DSC 279 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C^HivClN/.O < 0,25 H2O (molek. - hmotnost
345,32): C, 62,61, H, 4,96, N, 16,23.
Nalezeno: C, 62,52, H, 4,77, N, 16,52.
Příklad A-165
5-(4-chlorfenyl)-N-propyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3 amin:
DSC 244 °C.
Analýza:
298 ·· ·· ·· • · · • ·
Vypočteno pro C17H17CIN4 + 0,125 H2O (molek. hmotnost
315,06): C, 64,81, H, 5,44, N, 17,78.
Nalezeno: C, 64,94, H, 5,43, N, 17,78.
Přiklad A-166
-Izolován jako 5-(4-chlorfenyl)-N-(fenylmethyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin, hydrát (2:1):
DSC 237 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C2iHi7C1N4 + 0,5 H2O (molek. hmotnost 369, 86): C, 68,20, H, 4,63, N, 15,15.
Nalezeno: C, 68,09, H, 4,55, N, 15,15.
Příklad A-167
299 ··
Izolován jako 5-(4-chlorfenyl)-N-(2-methoxyeťhyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin, monohydrát:
DSC 223 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C17H17CIN4O + H20 (molek. hmotnost 346, 82): C,
58,87, H, 4,94, N, 16,15.
Nalezeno: C, 58,59, H, 4,79, N, 16,02.
Příklad A-168
1,1-dimethylethyl 4-[5- (4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát:
DSC 251 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C23H26C1N5O (molek. hmotnost 439, 95): C,
62,79, H, 5,96, N, 15,92.
Nalezeno: C, 62,40, H, 5,82, N, 15,82.
300
Přiklad A-169
Izolován .. jako 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl) -1Hpyrazol-3-yl]piperazin, trihydrochlorid:
DSC 99 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci8H18C1N4 + 3 HC1 (molek. hmotnost 449,21): C, 48,13, H, 4,71, N, 15,59.
Nalezeno: C, 47,76, H, 5,07, N, 15,51.
Příklad A-170
1-[5-(4-chlorfenyl)-4- (4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4methylpiperazin:
301
Teplota táni: 247-249 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C19H20CIN5 + 0,75 H2O (molek. hmotnost 367,33): C, 62,12, H, 5,49, N, 19,06.
Nalezeno: C, 62,45, H, 5,86, N, 19,32.
Příklad A-171
1,1-dimethylethyl 4- [5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1H;pyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát:
‘Teplota tání: 243-244 °C.'
Analýza:
Vypočteno pro C23H26FNSO2 + 0,5 CH3CH2CO2CH2CH3 (molek.
hmotnost 467,55): C, 64,22, H, 6,47, N, 14,98.
Nalezeno: C, 63,90, H,.
302
Přiklad A-172
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl)piperazin, trihydrochlorid:
Teplota táni: 204-206 °C.
Analýza:
Vypočteno'prcT_Č18H18FN5 + _3 HCI + 0,5 H20 (molek. hmotnost >441,77): C, 48,94, H, 4,79, N, 15,85.
Nalezeno: C, 48,66, H, 4,88, N, 15,50.
1-[5-(4-chlórfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]piperazin:
Teplota táni: 264-265 °C.
Analýza:
Vypočteno, pro Ci8Hi8C1N5 + 0,125 H2O (molek. hmotnost
342,08): C, 63,20, H, 5,30, N, 20,47.
Nalezeno: C, 63,04, H, 5,36, N, 20,33.
Další sloučeniny, které byly syntetizovány způsoby popsanými ve Schématu II volbou odpovídajících výchozích reagentů dále zahrnují sloučeniny popsané v Tabulce 2.
304
• ě · «ς β
9 ‘9 (9 9 )‘9 f9 l· ·
9 9 .9 · 99 9 ,·
• · 9 9-9.9 • 9
β··ί· λ··· .·· ·· 9 · λ··
Přiklad A-173
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-[2-(fenylmethyl)amino]-4piperi dinyl]-]H-pyrazol-3-y L]-1,3-propandiamin, trihydrochlorid
Příklad A-174
[5 (4 chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4(fenylmethyl)piperazin
305
Přiklad A-175
Izolován jako 4 [3 (4-fluorfenyl)-5-(1-piperazinyl)-1Hpyrazol-4-yl]pyrimidin, dihydrochlorid ''Přiklad A-17 6
1'1 dimethylethyl [3 [[5 (4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl) lH-pyrazol-3-yl]amino]propyl]karbamát
• A • H · • * '· 44 • · · ·· ·
< e . · · ·· • ·
• • '4 ·· 9 4 4 .4 · ·
• t 4 · ♦ 4 4 A
• · · *· ·· 44 4 4
Izolován jako N-[5-[4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1H
Pyrazol-3-yl]-l,3-propandiamin, trihydrochlorid monohydrát
Přiklad A-178
,1 diméthylethyl [2 [[5 (4 chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl) lH-pyrazol-3-yl]amino]ethyl]karbamát
307
Přiklad A-179
1,1-dimethylethyl 4-[5-(4-chlorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát
-Příklad A-18 0
1,1-dimethylethyl 4-(5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát
Přiklad A-181
308
99* « · 0· •0 •· •· ·······
9999 • 00 · • 0 00
0 0 · 0099
949 • 900
0
0 0
000
1,1-dimethylethyl [3-[ [5-(4-chlorfenyl)-4-(2-fluor-4- piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]amino]propyl]karbamát
Příklad A-182
[5 (4 chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4ethylpiperazin =*·· - -ϊ «βυ
309
Přiklad A-183
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1,2ethandiamin
- - Sloučeniny z Pří kladů A-í84 až A-189 bylý syntetizovány v γ /souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématech ' I a IV) a ilustrovány výše uvedenými Příklady volbou odpovídajících výchozích reagentů:
Příklad A-184
4- [3- (2, 6-dif luorfenyl) -5-methy-l = lH-pýrazol-4-yl] pyridin: '
Analýza:
Vypočteno pro C15H11F2N3: C, 66, 42, H, 4,09, N, 15,49.
310
Nalezeno: C, 66,20, H, 3,94, N, 15,16.
Teplota táni: 236,67 °C.
Příklad A-185
[3 (3 ethylfenyl) 5 methyl—lH—pyrazol-4-yl]pyridin: Analýza:
Vypočteno pro C17H17N3: C, 77,54, H, 6,51, N, 15,96. Nalezeno: C, 77,16, H, 6,27, N, 15,69.
Teplota tání: (DSC): 189,25 °C.
Příklad A-186
4-[3-(3-chlorfenyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin:
* i -ΛΓ JbA—A _ Jí, , _ 1
Λ , Ui < u, v v t
311
Ana1ý z a :
Vypočteno pro C16Hi4C1N3 . 0,1 molu H20: C, 67,15, H, 4,91, N, 14,33.
Nalezeno: C, 66,95, H, 5,00, N, 14,36.
DSC: 176,18 °C.
Příklad A-187
4-[3-ethyl-5-(3-ethylfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Analýza:
Vypočteno pro C18Hi9N3 . 0,1 molu H20: C, 77, 44; H, 6,93, N, 15,05.
Nalezeno: C, 77,39, H, 6,94, N, 14,93.
Teplota tání: (DSC): 192,66 °C.
312
Příklad A-188
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(1-methylethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin:
Analýza:
Vypočteno, pro Ci7Hi6C1N2 . 0,4M EtOAc: C, 67,08, H, 5,81, N, •12,62.
Nalezeno: C, 67,40, H, 6,15, N, 12,34.
Příklad A-189
4-[3-cyklopropyl-5-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Analýza:
Vypočteno pro C17Hi4FN3: C, 73,1, H, 5,05, N, 15,04.
Nalezeno: C, 73,23, H, 4,89, N, 14,63.
Teplota tání: 239-240 °C.
313
Sloučenina z Příkladu A-190 byla syntetizována v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu III) a ilustrovány výše uvedenými Příklady volbou odpovídajících výchozích reagentů:
Příklad A-190
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu A-22 nahrazením 3-(4'pyridylacetyl)toluenu 1-fluor-4-(4'-pyridylacetyl)benzenem (připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-19).
Analýza:
Vypočteno pro C15H9F4N3: C, 58,64, H, 2,95, N, 13,68.
Nalezeno: C, 58,57, H, 3,07, N, 13,31.
Teplota tání: (DSC): 281,94 °C.
Sloučeniny z Příkladů A-191 až A-198 byly syntetizovány v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu V) volbou odpovídajících výchozích reagentů:
314
Příklad A-191
4- [5-(cyklopropyl-3-(4-(fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Krok 1: Příprava 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)ethanon methylhydrazonu
1-[4-fluorfenyl]-2-(4-piperidinyl)ethanon methylhydrazon
Do roztoku 4-fluorbenzoyl-4’-piperidinylmethanu (8,60 g, 0,04 molů) a methylhydrazinu (2,14 g, 0,044 molů) v 50 ml ethanolu byly přidány dvě kapky koncentrované kyseliny sírové. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Po odstranění rozpouštědla bylo residuum rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána
315
• e .
nasyceným roztokem uhličitanu sodného, promývána solankou a sušena nad síranem horečnatým. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl rekrystalizován z diethyletheru a hexanu pro získání 7,5 g žluté pevné látky (77 % výtěžek), l-(4fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)ethanon methylhydrazonu.
Krok 2: Příprava 4-(5-(cyklopropyl-3-(4-(fluorfenyl)-1methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu
Do roztoku hexamethyldisilazidu sodného (5,5 ml, 1,0 M v THF) při teplotě 0 °C byl přidán roztok sloučeniny připravené v kroku 1 (0,67 g, 0,0028 molů) v 10 ml bezvodého THF po kapkách. Tmavě hnědý roztok byl míchán při této teplotěpo dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok methyl-cyklopropankarboxylátu (0,34 g, 0,0034 molů) v 5 ml bezvodého THF. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 3 hodiny. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan/aceton, 10:9:1) pro získání 0,45 g produktu, 4 -[5-(cyklopropyl-3(4-(fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin, ve formě světle žluté pevné látky (55 % výtěžek).
Teplota tání: 129-130 °C;
XH NMR (CDC13) : δ 8,53 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,14 (m, 2H) , 6, 97 (m, 2H), 4,00 (s, 3H) , 1,83 (m, 1H) , 0,95 (m, 2H) , 0,36 (m, 2H) .
Analýza:
Vypočteno pro Ci8Hi6FN3: C, 73,70, H, 5,50, N, 14,32.
316
Nalezeno: C, 73,63, H, 5,57
N, 14,08
Příklad A-192
N
OH • · •
9
5-cyklopropyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-ΓΗpyrazol-1-ethanol . Krok 1: _Při prava 1 -(4-fluoríeny1)-2-(4-piperidj ny 1) ethanon (2-hydroxyethyl)hydrazonu
NNHCH,CH,OH
1-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)ethanon (2hydroxyethyl)hydrazon
Do baňky obsahující hydroxyethylhydrazin (3,4 g, 0,04 molů) při teplotě 80 °C byl po částech přidán 4-fluorbenzoyl-4'piperidinyl.-methan . (8,6- g, 0,04 -molů). Žlutý olej byl míchán při této teplotě přes noc. Ochlazená reakční směs byla rozpuštěna v horkém ethylacetátu a potom rozetřena s
- 317 -
• 4 «· • 9 ·· 9 * • · 9 · 9 '' • 9 • « · 9 · • • 9 •
* · • · · • • · 9 9 •
• · • • • · •
•Z·· ··· ·· 99 ·· • 9 ·
hexanem pro získání 8,9 g produktu, 1-(4-fluorfenyl)-2-(4piperidinyl)ethanon (2-hydroxyethyl)hydrazonu, ve formě žlutých krystalů (81 %).
Teplota tání: 122-123 °C.
Krok 2: Příprava 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)-ethanon [2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]oxylethyl]hydrazonu
1-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)ethanon [2-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]hydrazon
Do roztoku 1-(4-fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)ethanon (2hydroxyethyl)hydrazonu připraveného v kroku 1 (2,73 g, 0,01 molů) a (1,1-dimethylethyl)dimethylsilylchloridu (1,5 g, 0,01 molů) v 25 ml DMF byl po částech přidán imidazol. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc. Byla přidána voda a směs byla, extrahována . ethylacetátem, organická vrstva byla promývána vodou, promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován pro získání 3,8 g surového produktu, l-(4fluorfenyl)-2-(4-piperidinyl)ethanon [2—[[(l,l— dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy)ethyl]hydrazonu, ve formě žlutého oleje, který byl použit v následujícím kroku bez dalšího čištění.
i
318
Krok 3: 5-cyklopropyl-l-[2-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxylethyl]-3,4-difenyl-lH-pyrazol
5-cyklopropyl-l-[2-[ [ (1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3,4-difenyl-lH-pyrazol
Do roztoku hexamethyldisiTazidu sodného (4,2 ml, 1,0 M v
THF) při teplotě 0 °C byl po kapkách přidán roztok sloučeniny připravené v kroku 2 (0,78 g, 0,002 molů) v 10 ml bezvodého THF. Tmavě hnědý roztok byl míchán při této teplotě po dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok methyl cyklopropankarboxylátu (0,27 g, 0,0026 molů) v 5 ml bezvodého THF. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 3 hodiny. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 3:7) pro získání 0,30 g produktu, 5-cyklopropyl-l-[2-[[(1,1dimethylethyl)dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3,4-difenyl-lHpyrazolu, ve formě světle žlutého oleje (35 % výtěžek), XH NMR (CDC13) : δ 8,53 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H) , 4,47 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,14
319 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,87 (s,
9H) , 0,41 (m, 2H) .
Analýza:
Vypočteno pro C25H32FN3OSÍ: C, 68,61, H, 7,37, N, 9,60. Nalezeno: C, 68,39, H, 7,81, N, 9,23.
Krok 4: Příprava 5-cyklopropyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-l-ethanol
Do roztoku sloučeniny připravené v kroku 3 (0,27 g, 0,00062 molů), v 5 ml THF byl přidán tetrabutylamonium fluorid (1,9 ml 1,0 M THF roztoku) při teplotě okolí. Po uplynutí 1 hodiny byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla. promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 9:1) pro získání 0,16 g produktu, 5cyklopropyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol1-ethanolu, ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání: 155-157 °C;
XH NMR (CDCI3) : δ 8,53 (br s, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,42 (t, J = 4,8 Hz, 2H) , 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H) , 0,93 (m, 2H) , 0,35 (m,
2H) .
Analýza:
Vypočteno pro Ci9Hi8FN3O: C, 70,57, H, 5,61, N, 12,99.
Nalezeno: C, 70,46, H, 5,87, N, 12,84.
320
Přiklad A-193
3-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-piperidinyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-1-ethanol
Do roztoku hexamethyldisilazidu sodného (7,4 ml, 1,0 M v THF) byl při teplotě 0 °C přidán po kapkách roztok sloučeniny připravené v kroku 2 z Přikladu A-192 (1,25 g,
0,0034 molů) v 15 ml bezvodého THF. Tmavě hnědý roztok byl míchán při této teplotě po dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok methyl-4-(2- methoxy)pyridinkarboxylátu (0,059 g, 0,0035 molů) v 5 ml bezvodého THF. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a byla míchána po dobu 3 hodiny. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 1:1) pro získání 0,28 g produktu, 3-(4fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-piperidinyl)-4-(4-piperidinyl)ΙΗ-pyrazol-l-ethanolu, ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 168-169 °C;
4H NMR (CDC13) : δ 8,42 (m, 2H) , 8,20 (dd, J = 0,7, 5,2 Hz,
321
1H) , 7,37 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 0,7 Hz, 1H) , 4,20 (m, 2H) , 4,14 (m, 2H), 3,95 (s, 3H).
Analýza:
Vypočteno pro C22H19FN4O2: C, 67,86, H, 4,91, N, 14,35.
Nalezeno: C, 67,46, H, 5,08, N, 14,03.
4-[1-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxy)ethyl)-3(4-fluorfenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]-2methoxypyridin
Druhá sloučenina, 4-[1-[2-[[(1,1-dimethylethyl) dimethylsilyl]oxy]ethyl]-3-(4-fluorfenyl-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-5-yl]-2-methoxypyridin byla také izolována použitím výše uvedené reakce chromatografií ve formě žlutého oleje.
XH NMR (CDČI3) : δ 8,4.5 (m, 2H) , 8,20 (m, 1H) , 7,40 (m, 2H) ,
7,04 (m, 2H), 6,93 (m, 2H) , 6,81 (m, 2H) , 4,24 (m, 2H) ,
4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,02 (s, 6H)
322 • ·
Příklad A-194
4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon
Do roztoku 3-(4-fluorfenyl)-5-(2-methoxy-4-piperidinyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-l-ethanolu (0,28 g, 0,0006 molů) v 5 ml kyseliny octové byly přidány 3 ml 48 % kyseliny bromovodíkové. Reakční směs byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 3 hodin. Ochlazená směs byla potom zpracována vodou, alkalizována hydroxidem amonným a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografii na silikagelu (MeOH/CH2Cl2/NH4OH, 5:94:1) pro získání 0,07 g produktu, 4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinonu, ve formě žluté pevné látky (32 % výtěžek).
Teplota tání: 250-251 °C;
XH NMR (DMSO-dg) : δ 11,74 (s, 1H) , 8,45 (d, J = 5,0 Hz,
2H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,03 (d, J = 5,0 Hz, 2H) ,
323
6,37 (s, 1H), 6,05 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 5,0 (m, 1H) , 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H).
Analýza:
Vypočteno pro C21H17FN4O2 . 0,2 H2O: C, 66, 06, H, 4,65, N,
14,67.
Nalezeno: C, 66,31, H, 4,49, N, 14,27.
Přiklad A-195
l-acetyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl) -4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl)-2(1H)-pyridinon l-acetyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]-2(1H)-pyridinon byl získán ve formě vedlejšího produktu reakce z Příkladu A-194 ve formě žluté pevné látky (38 % výtěžek).
Teplota tání: 220-221 °C;
3H NMR (CDCI3) : δ 8,50 · (m, 2H) , 7,39 (m, 3H) , 7,02 (m, 4H) ,
6,59 (m, 1H) , 6, 08- (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H) , 4,52 (t, J =
6,0 Hz, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H) . Analýza:
£ .*.1 Λ..
324
Vypočteno pro C23Hi9FN4O3 . 0,3 H2O: C, 65, 46, H, 4,63, N,
13,28.
Nalezeno: C, 65,09, H, 4,64, N, 12,99.
Přiklad Ά-196
Ethyl 2-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4 piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]cyklopropankarboxylát
Do roztoku hexamethyldisilazidu sodného (17,0 ml, 1,0 M v THF) při teplotě 0 °C byl po kapkách přidán roztok sloučeniny připravené v kroku 1 z Přikladu A-192 (1,37 g, 0,005 molů) v 20 ml bezvodého THF. Tmavě hnědý roztok byl míchán při této teplotě po dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok diethyl-1,2-cyklopropandikarboxylátu (1,12 g, 0,006 molů) v 10 ml bezvodého THF. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 2 hodiny. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem horečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan,
325
8:2) pro získáni 0,18 g produktu, ethyl-2-[3-(4fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-5-yl]cyklopropankarboxylátu, ve formě světle žlutého oleje (35 % výtěžek),
XH NMR (CDC13) : δ 8,55 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H), 7,11 (m, 2H) ,
6, 97 (m, 2H) , 4,38 (m, 2H) , 4 , 16 1 (m, 4H) , 2,47 (m, 1H) ,
1,53 (m, 2H) , 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H) , (m, 2H), 0, 90 (m,
2H) .
Analýza:
Vypočteno pro C22H22FN3O3 . 0,25 H2O: c, 66,07, H, 5, 67 , N,
10,51;
Nalezeno: C, 65,89, H, 5,80, N, 9, 95 •
Příklad A- -197 • - -
2-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-5-yl]cyklopropankarboxylová kyselina
Do roztoku ethyl-2-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl)cyklopropankarboxylátu připraveného způsobem podle Příkladu A-196 (0,21 g, 0,000'45 molů) v 10 ml methanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,09 g, 0,0022 molů) v 2 ml vody. Reakční směs byla
míchána za teploty zpětného toku po dobu 6 hodin. Po odstranění rozpouštědla bylo residuum rozpuštěno v 10 ml IN HC1 a mícháno po dobu 30 minut. pH bylo potom upraveno na 5-6 přidáním IN roztoku hydroxidu sodného a směs potom byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový byl čištěn rekrystalizaci z ethanolu a etheru pro získání 0,1 g produktu, kyseliny 2[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-hydroxyethyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-5-yl]cyklopropankarboxylové, ve formě bílé pevné látky (60 % výtěžek).
Teplota tání: 253-255 °C;
1H NMR (CD3OD) : δ 8,46 (m, 2H) , 7,32 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,04 (m, 2H), 4,39 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H) , 2,60 '(m, 1H) , 1,51 (m, 2H) , 0,97 (m, 2H) .
Analýza:
Vypočteno pro C20H18FN3O3: C, 65,39, H, 4,94, N, 11,44. Nalezeno: C, 64,92, H, 4,77, N, 11,20.
Příklad A-198
3-(4-fluorfenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4-piperidinyl)-1H-
*· • · • • '9 · ·« ·· 99 f9 · • 9 ·*· 9
• • • '· « • · ·
• • • • t· · - 9 9
···· (· · · • · > · 9 9 9 9
pyrazol-1-ethanol
Krok 1: Příprava methyl-1-[[2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-lH-pyrrol-3-karboxylátu
Methyl-1-[ [2-(trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-lH-pyrrol-3karboxylát.
Do suspenze hydridu sodného (1,0 g, 0,025 molů) v 50 ml DMF byl po částech při teplotě okolí přidán methyl 4imidazolkarboxylát (2,95 g, 0,023 molů). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 0,5 hodin. Potom byl přidán po /kapkách v průběhu 5 minut SEM-C1 (4,17 g, 0,025 molů). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin a reakce byla zastavena přidáním vody. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový byl čištěn chromatografií na silikagelu . (ethylacetát/hexan, 8:2) pro získání 4,0 g hlavního regioisomeru ve formě čirého oleje.
Krok 2: Příprava 4-[1-[2-[[(1,1-dimethylethyl)
-dimethylsilyl] oxy] ethyl] -3- (4-f luorfenyl-5.- [1- [ [ (2trimethylsilyl)ethoxy]methyl-lH-imidizol-4-yl]]-lH-pyrazol-
4-yl]pyridinu
328
TMS
OS IC τ-BuJMe
4-[1-[2-[[(1,1-dimethylethyl)dimethylsilyl]-oxylethyl]-3(4-fluorfenyl)-5-[1-[[2-trimethylsilyl)ethoxy]methyl]-1Himidazol-4-yl]-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Do roztoku hexamethyldisilazidu sodného (4,5 ml, 1,0 M v THF) při teplotě 0 °C pod argonovou atmosférou byl po kapkách přidán roztok sloučeniny připravené v kroku 2 Příkladu A-192 (0,8 g, 0,002 molů) v 10 ml ‘bezvodého THF. Tmavě hnědý roztok byl míchán při této teplotě po dobu 30 minut. Potom byl přidán roztok sloučeniny připravené v kroku 1 tohoto Příkladu (0,54 g, 0,0021 molů) v 5 ml bezvodého THF. Reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí a míchána po dobu 1 hodiny. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 8:2) pro získání 0,98 g produktu ve formě světle žlutého oleje, který v klidu tuhnul (91 % výtěžek).
Teplota tání: 79-80 °C;
329
« e e '· • • · • to ·♦ :··
• • • · • «
• • • · • ·
• · ·· '·· • · • ·
7H NMR (CDC13) : δ 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,68 (d, J =
1,3 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 7,10 (m, 2H) , 7,00 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H) , 4,53 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ,. 4,12 (t, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,84 (t, J = 8,0
Hz, 2H) , 0,92 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 0,84 (s, 9H), .0,021 (s,
18H) .
Analýza:
Vypočteno pro C31H44FN5O2SÍ2: C, 62,70, H, 7,47, N, 11,79. Nalezeno: C, 62,98, H, 7,74, N, 11,88.
Krok 3: Příprava 3-(4-fluorfenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-l-ethanol
Do roztoku sloučeniny připravené/ kroku 2 tohoto Příkladu (0,54 g, 0,001 molů) v 10 ml THF byl přidán roztok tetrabutylamoniumfluoridu (1,0 M v THF). Po zahřívání směsi na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodin bylo rozpouštědlo odstraněno a residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem horečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl čištěn na silikagelu (methylenchlorid/methanol, 95:5) pro získání 0,22 g produktu, 3-(4-fluorfenyl)-5-(4-imidazolyl)-4-(4piperidinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-ethanolu, ve formě bílé pevné látky (63 % výtěžek).
Teplota tání: 227-228 °C;
4Η NMR (DMSO-de) : δ 8,45 (m, 2H) , 7,83 (s, 1H) , 7,35 (m,
2H) , 7,15 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,81 (m, 2H).
330
Analýza:
Vypočteno pro Ci9Hi6FN5O: C, 65,32, H, 4,62, N, 20,05.
Nalezeno: C, 64,98, H, 4,55, N, 19,79.
Sloučenina z Příkladu A-199 byl syntetizován v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu VI) volbou odpovídajících výchozích reagentů:
Příklad A-199
4-[3-(4-chlor-3-methylfenyl)-ΙΗ-pyrazol-4-yl]pyridin Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi2N3C1 (269,74): C, 66, 79, H, 4,48, N, 15,58.
Nalezeno: C, 66,57, H, 4,15, N, 15,54.
Teplota tání: (DSC): 198,17 °C.
Sloučeniny z Příkladů A-200 až A-202 byly syntetizovány v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu VII) volbou odpovídajících výchozích reagentů:
331
.6* β 69 <94 44 <·
• 4 · · • • 4 4
• 4 • • 4.4 4 ·
• · • • • · • 4
···· 444 • 4 • · 4 4 • 4
Přiklad A-200
5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxylová kyselina
Směs 4-[3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu připraveného jak bylo popsáno v Příkladu A-4 (5,83 g,
24,0909 mmolů) a manganistanu draselného (7,6916 g, 48,1818 mmolů) ve vodě (7,5 ml) a terč.-butanolu (10 ml) byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 6 hodin (nebo dokud nebyl všechen manganistan draselný spotřebován). Směs byla potom míchána při teplotě okolí přes noc a potom zředěna vodou (150 ml). Oxid manganičitý byl odstraněn ze směsi filtrací. Filtrát byl extrahován ethylacetátem pro odstranění nezregovaného výchozího materiálu. Vodná vrstva byla okyselena IN HC1 pro zvýšení pH na asi 6. Vytvořil se bílý precipitát, byl izolován filtrací, promýván vodou a sušen ve vakuové peci pro získání kyseliny 5-(4fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (izolována ve formě monohydrátové soli) (2,9777 g, 43,7 %). Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi0N3FO2 - H2O (283 + 18): C, 59,80, H,
4,01, N, 13,95.
Nalezeno: C, 59,48, H, 3,26, N, 13,65.
32
(0 es 00 '0'0
• · '0 0 '· · • · 0 ·· Í0
• 0 0 0 0 0 • *
• • 0 0 .0 Λ 0
0 0'0'0 :0.0'0 00 ·· v· 0 0
Hmotové spektrum (MH+) : 284 (základní pik).
Příklad A-201
5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-methanol
Do suspenze monohydrátu kyseliny 5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové, připravené způsobem podle Příkladu A-200 (0,526 g, 2,0 mmolů) v bezvodém THF (15 ml) za teploty.zpětného toku pod dusíkovou atmosférou byl přidán po kapkách v průběhu 15 minut roztok IN hydridu lithno-hlinitého v THF (4,0 ml, 4,0 mmolů). Vytvořil se precipitát. Směs byla vařena po dobu další jedné hodiny. Přebytek hydrid lithno-hlinitý byl potom opatrně rozložen přidáním roztoku 4N hydroxidu draselného ve vodě (0,5 ml). Po hydrolýze precipitovala bílá sůl. Po ukončení adice byla směs zahříván za teploty zpětného toku po dobu 15 minut. Horký roztok byl podtlakově filtrován přes Buchnerovu nálevku ' a zbývající produkt byl extrahován z precipitátu zahříváním na teplotu zpětného toku s THF (15 ml) po dobu 1 hodiny, po čemž následovala opět podtlaková filtrace. Zkombinované filtráty byly koncentrovány za sníženého .Á333
<·· • φ ·'·· « tlaku. Výsledné residuum bylo vyjmuto do ethylacetátu, promýváno vodou a solankou, sušeno nad MgSO4 pro získáni surového produktu (0,45 g) . Rekrystalizace surového produktu z methanolu dala 5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-methanol (0,2808 g, 56,5%).
DSC: 260,26 °C;
Analýza:
Vypočteno pro C15H12N3FO (269): C, 66,91, H, 4,49, N, 15,60. Nalezeno: C, 66,07, H, 4,63, N, 15,20.
Hmotové spektrum (MH+) : 27 0 (základní pík) .
Příklad A-202
NH
1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl)karbonyl]piperazin
Krok 1: Příprava 1,1-dimethylethyl 4-[[5-(4-fluorfenyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]-1piperazinkarboxylát
334
é 0 0 • 0* 0 0 0 · 00 0 β 0« 0 0 00 0 • 0 0 0
• • 0 0 · 0 • 0
«00 00 • 0 00 00 0
Do roztoku monohydrátu kyseliny 5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové, připravené způsobem
podle Příkladu A-200 (0, 9905 g< 3, 5 mmolů) a 1-
hydroxybenzotriazolu (0,4824 g. 3,57 mmolů) v DMF (20 ml)
byl přidán při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou
hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)3-ethylkarbodiimidu (0,6984 g, 3,57 mmolů, Aldrich Chemical Co.). Roztok byl míchán při. tepiotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu 1 hodiny a potom byl přidán 1-butoxykarbonylpiperazin (0,6585 g, 3,5 mmolů) následovaný N-methylmorfolinem (0,40 ml, 3,6 mmolů) . Reakční směs byla míchána při teplotě od 0 °C do teploty okolí přes noc. Po uplynutí 19 hodin bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a vzniklé residuum bylo zředěno ethylacetátem, promýváno nasyceným roztokem NaHCO3, vodou a solankou a sušeno nad MgSC>4. Po filtraci bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku pro získání surového produktu (1,7595 g). 1,1-Dimethylethyl 4-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]karbonyl]-1-piperazinkarboxylát (1,2372 g, 78,4 %) byl získán chromatografii.
Analýza:
Vypočteno pro C24H26N5O3F (451): C, 63,85, H, 5,80, N, 15,51. Nalezeno: C, 63,75, H, 5,71, N, 15,16.
Hmotové spektrum (MH+) : 452 (základní pík).
í
- 335 r
99 4 9· 9· 99 9
99 9 9 9 9 9 9 • 9
• 9 9 ·· · ! •
• 9 · · • 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 '6 9 • 9 • 99
Krok 2: Příprava 1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]karbonyl]piperazin-bis(trifluoracetátu), monohydrátu
Roztok sloučeniny připravené v kroku 1 (0,1804 g, 0,4 mmolů) v methylenchloridu (1,0 ml) a TPA ( 0,3 ml) byl míchán při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a TFA byl vypuzen methylenchloridem a methanolem. Výsledné bezbarvé olej ovité residuum bylo sušeno ve vakuové peci přes noc pro získání 1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]piperazinu (izolován jako bis (trif .1 uoracetát) , monohydrátová sů 1 ) (0,2400 g, 100
%) ve formě bílé pevné, látky.
Analýza:
Vypočteno pro C19H18N5OF . 2CF3COOH . H2O (351 + 228 + 18): C, 46,24, H, 3,71, N, 11,72.
Nalezeno: C, 45,87, H, 3,43, N, 11,45.
Hmotové spektrum (MH+) : 352 (základní pík).
Sloučeniny z Příkladů A-203 až A-206 byly syntetizovány v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu VIII) volbou odpovídajících výchozích reagentů:
Příklad A-203
336
4-(1,5-dimethyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin
4-(1,3-dimethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin % disperze hydridu sodného (41 mg, 0,00172 molů) (předem promýván hexanem) v minerálním oleji (69 mg) byl přidán s 5 ml dioxanu do míchaného roztoku 4-(3-methyl-5-fenyi-lHpyrazol-4-yl)pyridinu (200 mg, 0,00086 molů) (připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-2) v 50 ml dioxanu. Po uplynutí 3 hodiny byl přidán roztok CH3I (122 mg, 0,00086 molů) v 10 ml dioxanu a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 20 hodin. Směs byla koncentrována na pevnou látku. Produkty byly rozděleny mezi vodu (15 ml) a ethylacetát (50 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována na pevnou látku. Produkty byly čištěny a separovány radiální chromatografii. NMR (NOE experimenty) prokázaly, že první složka z kolony (minoritní složka) byl
337
4-(1, 3-dimethyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin a druhý materiál, který vyšel z kolony, byl 4-(l,5-dimethyl-3fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin.
Majoritní isomer (4-(1,5-dimethyl-3-fenyl-lH-pyrazol-4yl)pyridin):
Teplota tání: 94-99 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci6H15N3 . 0,1MH20: C, 77,08, H, 6,06, N,
16,85.
Nalezeno: C, 76,59, H, 5,70, N, 16,62.
Příklad A-204
4-[3-(4-chlorfenyl)-1,5-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
4-[5-(4-chlorfenyl)-1,3-dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin / · 'ř . «I íj l « • ο • · ·
338 (sloučenina z Příkladu A-32), 4-[3-(4-chlorfenyl)-1,5dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin a 4-[5-(4-chlorfenyl)-1,3dimethyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin byly připraven stejným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu A-203 nahrazením 4—(3— methyl-5-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridinu 4-(3-(4chlorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridinem (připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-7).
Majoritní isomer (4-[3-(4-chlorfenyl)-1,5-dimethyl-lHpyrazol-4-yl]pyridin):
Analýza:
Vypočteno pro C16H14N3CI (283,76): C, 67,72, H, 4,97, N,
14,81.
Nalezeno : C, 67,4 5, Ji, 4,71 , N, 1 4,63 ._______ . . .
Teplota tání: (ĎSC): 190,67 °C.
Minoritní isomer (4-[5-(4-chlorfenyl)-1,3-dimethyl-lHpyrazol-4-yl]pyridin):
Teplota tání: 82-88 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C16H14N3CI: C, 67,72, H, 4,97, N, 14,81. Nalezeno: C, 67,56, H, 4,96, N, 14,73.
339
Přiklad A-205
4-[5-ethyl-l-methyl-3-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin
4-[3-ethyl-l-methyl-5-( 3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin
4-[5-ethyl-l-méthyl-3-.(3-methylfenyl)-lH-pyrazol-4- yl]pyridin a 4-[3-ethyl-l-methyl-5-(3-methylfenyl)-1H-.
pyrazol-4-yl]pyridin byly připraven stejným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu A-203 nahrazením 4-(3-methyl-5fenyl-lH-pyrazol—-4-yl)pyridinu - 4-(3-(4-methylfenyl)-5-ethyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridinem (připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-45).
340
Majoritní isomer (4-[5-ethyl-l-methyl-3-(3-methylfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]pyridin):
Analýza:
Vypočteno pro Οι8Ηι9ΝΟ3 . 0,45 M H20: C, 75, 73, H, 7,03, N, 14,77.
Nalezeno: C, 76,03, H, 6,87, N, 14,28.
Minoritní isomer (4-[3-ethyl-l-methyl-5-(3-methylfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]pyridin):
Analýza:
Vypočteno pro Ci8Hi9NO3 . 0,30 M H2O: C, 76, 46, H, 6,99, N,
14,86.
Nalezeno: C, 76, 58, H, 6, 98, N, 1.4,-63. . . . .... —
Příklad A-206
4-[3-(4-chlorfenyl)-l-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin:
Analýza:
Vypočteno pro C17H16N3CI (297,79): C, 68,57, H,' 5,42, N,
14,11.
Nalezeno: C, 68,33, H, 5,27, N, 14,08.
341
Teplota táni: (DSC) 164,36 °C.
Přiklad A-207
4- [3-.{4-chlorfenyl) -2-ethyl-5-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin:
Analýza:
Vypočteno-- pro Oi-vHrgNaCi-(297/7-9/: C, 68,57, H, 5,42, ' N, 14., 11.
Nalezeno: C, 68,25, H, 5,36, N, 13,74.
Teplota tání: (DSC) 153,46 °C.
Sloučeniny z Příkladů A-208 a A-209 byly připraveny v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu IX) :
Příklad A-208
IP ·· • ·
342
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Krok 1: Příprava 4-fluorbenzoyl-4'-pyridyl-methanu
Do směs 4-pikolinu (32,6 g, 0,35 molů) a ethyl-4-fluorbenzoátu (5.0,45g, 0,3 molů), udržované při teplotě 20 °C, byl přidán bis(trimethylsilylamid) lithný (600 ml (1M)) stálým ale rychlým proudem, aby se udržovala teplota okolí. Počáteční žlutý roztok se změnil na suspenzi, která byla potom míchána po dobu dalších 2 hodin. Byl přidán toluen (250 ml) a směs byla ochlazen na 0 °C. Reakčni směs byla dolita koncentrovaným HC1 při teplotě 0 °C na nižší pH okolo 7. Organická vrstva by i a separována a vodná vrstva byla znovu extrahována toluenem (100 ml). Organická vrstva byla sušena (síran sodný) a koncentrována pro získání žluté pevné látky, která po rozetření s hexany (200 ml) dala čistý desoxybenzoin, 4-fluorbenzoyl-4'-pyridyl-methan, s 90 % výtěžkem (58 g).
XH NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Krok 2:
Do suspenze desoxybenzoinu připraveného v kroku 1 (30g,
0,14 molů) v tetrahydrofuranu (50 ml) byl přidán dimethylformamid dimethyl acetal (50 ml) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu dvou dní. Roztok byl potom koncentrován do sucha a tuhá pasta, která byla získána, byla rozetřena s hexany (150 ml) pro získání žluté pevné látky, která měla dostatečnou čistotu (jak bylo >
343
určeno pomoci NMR) a byla použita v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Výtěžek: 33,9 g (90 %).
XH NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Krok 3:
Vinylamin připravený v kroku 2 (33,98, 0,1255 molů) byl rozpuštěn v 125 ml ethanolu a ochlazen na teplotu 0 °C.
Potom byl přidán v jedné dávce hydrát hydrazinu (8,0 g bezvodého nebo 16,0 g hydrátu, 0,25 molů). Směs byla dobře míchána a ponechána zahřát se na teplotu okolí s celkovou reakčni dobou 3 hodiny. Směs byla koncentrována a vyjmuta v 200 ml chloroformu.. Po promývání vodou.... (100 ml) byla organická vrstva extrahována 150 ml 10 % HC1. Vodní vrstva byla potom zpracována 0,5 g aktivovaného uhlí při teplotě 70 °C po dobu 10 minut, filtrován přes celit a neutralizován opatrně na pH 7-8 za intenzivního míchání a chlazení (byl použit 20 % hydroxid sodný). Jemný bělavý precipitát byl filtrován a sušen pro získání 4-[3-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu.
Výtěžek: 27,38 g (91 %).
Hmotové spektrum: m/z = 240.
1H NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Analýza:
Vypočteno pro C14H10FN3: C, 70,28, H, 4,21, N, 17,56. Nalezeno: C, 70,11, H, 4,33, N, 17,61.
Příklad A-209
344 c ι
4-[3-(2-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Tato sloučenina byla připravena způsobem stejným jako byl popsán v Přikladu. A-208 použitím odpovídajících výchozích reagentů.
Analýza:
— Vypočteno pro CjqlloClKb: C,.....65,76, H, 3,94, N, 16,43.
Nalezeno: C, 65,22, H, 3,91, N, 16,50.
Teplota tání: (DSC): 208,46 °C.
Sloučeniny z Příkladů A-210 a A-211 byly připraveny v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu X) :
Příklad A-210
OH
345
3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-l-ethanol
Desoxybenzoin připravený v kroku 1 z Příkladu A-208, 4fluorbenzoyl-4'-pyridyl-methan, (12,78, 0,059 molů) . byl smíchán s 90 % hydroxyethylhydrazinu (5,3g, 0,062 molů) v 30 ml ethanolu obsahujícím 0,5 ml kyseliny octové v 500 ml Erlenmeyerově baňce. Po jemném míchání (1 hodina), byl malý vzorek evakuován za vysokého vakua a zkoumán pomocí 1H NMR pro potvrzení ukončení vytváření hydrazonu. Po ochlazení na teplotu okolí reakční směs tuhnula na žlutý koláč. Potom byl přidán DMF dimethylacetal (36. ml, 0,27 molů) a směs byla zahřívána na teplotu 80 °C po dobu 10 minut, kdy byly pevné látky rozpuštěny a byl získán čirý žlutý vazký roztok. Reakční ~ směs by]a okamžitě ponechána pomalu ochladnout na teplotu 25 °C a po kapkách s mícháním byla přidána voda (20 ml) , kdy se získala kalná žlutá olejovitá suspenze. Roztok byl nyní zahřát na přibližně 50-60 °C, poté se roztok stal čirým žlutým. Pomalé ochlazení na teplotu okolí s mícháním (naočkování krystalu, je-li možné, urychlí proces) vedlo k bohatému vytváření krystalů. Podtlaková filtrace následovaná promýváním směsí 10 % ethanol-voda (50 ml), následovaná sušením, dala 3—(4— fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-ΙΗ-pyrazol-l-ethanol ve formě světle žluté krystalické pevné látky. Opětné zahřátí filtrátu až se stal čirým jako v předchozím případě, následované ochlazením, přineslo další produkt. Třetí a čtvrté získávání produktu z matečné tekutiny po stání přes noc dalo zbývající 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-ΪΗpyrazol-l-ethanol. Celkový výtěžek: {12,3 + 3,3 + 0,4 + 0,4} = 16,4 g. (97,6 %).
- 346 Hmotové spektrum, m/z = 284.
XH NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Analýza: ý
Vypočteno pro C16H14FN3O + H20: C, 63,78, H, 5,35, N, 13,95.
Nalezeno: C, 63,55, H, 5,07, N, 13,69.
Přiklad A-211
3-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-lH-pyrazol-l-ethanol
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jak bylo popsáno v Přikladu A-210, avšak 4-pikolin použitý pro syntézu desoxybenzoinu byl nahrazen 4-methyl-pyrimidinem.
Sloučenina z Příkladu A-212 byla připravena v souladu se způsoby podle Schématu XI:
347
00 • 0 • • 0 0 00 • · · r0 • 10 0'0 '0 0 0 '0 · 0 0 '0 :,e 0
•
···· ·,· 0 0 · (· 0 • · · 0 .0
Přiklad A-212
4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Vinylamin připraveny v kroku 2 Příkladu A-208 . (5,0 g, 0,0185 molů) byl vyjmut v ethanolu (75 ml), a ochlazen na teplotu 0 °C. V jedné dávce byl přidán methylhydrazin
------------------(1, '/g, 0,0 37 molů) v . ethano lu (75 ml) , udržuj íce teplotu v rozmezí od 0 do 10 °C. Po uplynutí 3 hodin při teplotě okolí bylo rozpouštědlo odstraněno a residuum bylo vyjmuto v methylenchloridu (150 ml) a vodě (100 ml) . Organická vrstva byla separována, sušena a koncentrována pro získání surové regioisomerické směsi ve formě světle hnědé pevné látky (80:20 podle NMR ve prospěch sloučeniny z názvu). Surová isomerická směs byla vyjmuta v 10 % HC1 (100 ml) a promývána methylenchloridem (100 ml) a vodná vrstva byla zpracována aktivovaným uhlím (0,5g). Po filtraci přes Celíte byl roztok neutralizován hydroxidem sodným (20 %) na pH 8 za dobrého míchání a chlazení. Krémově zbarvený precipitát byl filtrován, promýván vodou a sušen. Pevná látka (5 g) byla rozpuštěna v horké směsi 10 % heptan/toluen (70 ml) aponechána pomaluchladnout, nejprve na teplotu okolí a potom na 15 °C. Škrábání okrajů baňky započalo krystalizaci. Po 2 hodinách v klidu byly vytvořené
348 '·· • φ· '· • 9 pevné látky filtrovány, promývány studenou směsi 50 % toluen/heptan (25 ml) následovanou hexanem (25 ml) a sušeny pro získání čisté sloučeniny z názvu.
XH NMR potvrdilo strukturu (včetně regiochemie použitím NOR experimentů).
Výtěžek: 2,1 g (45 %) .
Hmotové spektrum, m/z = 254 (základní pík).
Analýza:
Vypočteno pro C15H12FN3 + 0,2 H2O: C, 70,15, H, 4,86, N,
16,4.
Nalezeno: C, 70,18, H, 4,6, N, 16,47.
Sloučenina z Příkladu A-213 byla připravena v souladu se způsoby podle Schématu XII: - - ;---------- .· ------------ ------Příklad A-213
2—[[4—[3—(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-1-butanol
349 tDůkladně vytvořená směs 2-fluor-piperidinyl-pyrazolu (0,2 g, (připraven stejným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu A-210, avšak 4-pikolin použitý pro syntézu desoxybenzoinu byl nahrazen 2-fluor-4-methylpyridinem) a (R,S)-2-amino-lbutanolu (čtyřnásobný molární přebytek) byl zahříván na 210-220 °C v uzavřené nádobce po dobu 1,5 hodin. Po ochlazení na teplotu 100 °C byla nádobka opatrně otevřena a byly přidány 5 ml toluenu a 5 ml vody a směs byla dobře míchána po dobu 1 hodiny. Získaná pevná látka, 2—[[4—[3—(4— fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]amino]-1butanol, byla podtlakově filtrována a promýván dalšími 5 ml vody, následovanými toluenem a sušena.
Výtěžek: 190 mg (71 %).
Hmotově spektrum, m/z - 343.
XH NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Sloučenina z Příkladu A-214 byla připravena v souladu se způsoby podle Schématu XIII:
Příklad A-214
4-[5-brom-3-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lH-pyrazol-4-y1]pyridin
350
Do roztoku 4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridinu (2,7 g, 10,67 mmolů) (připraven způsobem podle Příkladu A-212) v kyselině octové (30 ml) a DMF (13 ml) byl přidán brom (19,5 g, 122,0 mmolů). Roztok byl zahříván při teplotě 80 °C přes noc. TLC indikovala, že reakce byla ukončena. Reakce byla pomalu zastavena K2CO3 (25 g) . Když pH bylo přibližně 5, vytvořil se precipitát. Precipitát byl promýván vodou (50 ml x 5) pro získání 4-[5-brom-3-(4fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu (1,24 g, 35 %) :
Teplota tání: 174,38 °C;
Hmotové spektrum m/z = 332, 334;
1H NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Analýza: ' ~ Vypočteno pro Ci5HnN3FBr. 0,2 H2O: C, 53,66, H, 3,42, N, 12,51.
Nalezeno: C, 53,58, H, 3,12, N, 12,43.
Sloučenina z Příkladu A-215 byla připravena v souladu se způsoby podle Schématu XIV:
Přiklad A-215
351
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)-2-pyridinkarbonitril
Krok 1:
Do roztoku 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin (4,38, 17,97 mmolů) (připraven způsobem podle Příkladu A208) v methanolu (100 ml) byla přidána kyselina 3chlorperoxybenzoová (5,44 g s 57 % čistotou, 17,97 mmolů). Roztok byl míchán při teplotě 25 °C přes noc. Směs byla koncentrována. Do residua byl přidán K2CO3 (10 %, 100 ml) .
Vytvořil se precipitát, který byl filtrován a promýván vodou (30 ml x 3) pro získání odpovídajícího N-oxidu (3,7 648, 81, 66 %) ........ - - --..... .......... - - -------------- ~ -.......
Krok 2:
Do suspenze N-oxidu připraveného v kroku 1 (0,40 g, 1,567 mmolů) v DMF (5 ml) byl přidán trimethylsilylkyánid (0,3 ml, 2,25 mmolů). Směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě 25 °C. Byl přidán dimethylkarbamoylchlorid (0,8 ml, 8,69 mmolů). Směs byla míchána při teplotě 25 °C po dobu 2 hodiny. TLC ukázala, že výchozí materiály byly spotřebovány. Směs byla rozdělena mezi ethylacetát:voda (100 ml:20 ml). Organická vrstva byla promývána K2CO3 (10 %, 20 ml), vodou (50 ml), solankou (50 ml), sušena nad
MgSO4, filtrována a koncentrována pro získání 4-[3-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridinkarbonitrilu “(0,23 g, 56 % výtěžek):
Teplota tání: 209,22 °C;
352
<4 * • 4 4« 4· ·
4 4 • 4 • 9 • » 4 4 '· 4
• « • 9 • 4 • '4 •
w 4 4 4
• • 9 · • · •
··♦· • 4 · '•4 « 4 44 • 4 4
Hmotové spektrum (chemická ionizace): m/z = 265;
1H NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Analýza:
Vypočteno pro C15H9N4F . 0,2 H20: C, 67,26, H, 3,54, N,
20,92.
Nalezeno: C, 67,44, H, 3,40, N, 20,69.
Sloučenina z Příkladu A-216 byla připravena v souladu se způsoby podle Schématu XV:
Příklad A-216
4-[2-[3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-IH-pyrazol-lyl]ethyl]morfolin
Krok 1: 3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-1ethanol (připraven způsobem podle Příkladu A-210) (10,0 g,
0,0353 molů) byl suspendován v pyridinu (100 ml) a ochlazen na teplotu 0 °C. Methansulfonylchlorid (4,4 g, 0,0388 molů) byl pomalu přidán slowly udržujíce teplota na 0 °C. Po míchání přes noc při teplotě 10 -9C-« byly přidány studená voda (100 ml) a methylenchlorid (150 ml) a byly separovány dvě vrstvy. Vodná vrstva byla reextrahována 100 ml
353
·· ««
• · ·· *
• • • •
• • • •
···· ··· ··
·· • · 9· ·· • · v · • ·· •
• · • · •
·· ·· ··<
methylenchloridu a organická vrstva byla sušena a koncentrována na pastu. Po sušení za vysokého vakua byl získán světle hnědý koláč, který byl rozetřen s etherem (75 ml) , filtrován a sušen pro získání krémově zbarvené pevné látky s 79 % výtěžkem (10,1 g).
ΧΗ NMR bylo v ^souladu s navrženou strukturou. Sloučenina byla použita jako taková v kroku 2.
Krok 2:
Mesylát připravený v kroku 1 (5,0 g, 0,0138 molů) byl rozpuštěn osminásobném přebytku morfolinu (9,6 g, 0,11 molů) v methanolu (50 ml) a zahříván za teploty zpětného toku po dobu 3 až. 4 hodiny. Po potrvrzeni ukončení reakce na NMR vzorku byla směs koncentrována a vyjmuta v methylenchloridu (150 ml) a promývána vodou (100 ml) a potom 75 ml 5 % HC1. Vodná vrstva byla neutralizována na pH 8 a extrahována methylenchloridem (100 ml). Po sušení a koncentraci byla získána světle žlutá pasta, která byla rozetřena s 25 ml etheru pro získání pevné látky. Rekrystalizace ze směsi toluen/hexan přinesla 4—[2—[3—(4— fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-1yl]ethyl]morfolin ve formě pevné látky.
Výtěžek: 4,5 g (86 %).
Hmotové spektrum, m/z = 353.
XH NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Analýza:
Vypočteno pro Č20H21FN4O: C, 68,/6, H, 6,01, N, 15,90. Nalezeno: C, 68,20, H, 6,21, N, 15,80.
_____ - ... .
354
Sloučenina z Příkladu A-217 byla připravena v souladu se způsoby podle Schématu XVI:
Příklad A-217
3- (4-fluorfenyl) -1-methyl-a-feny 1.-4- (4-piperidi ny l. pyrazol-5-methanol
Do hořčíku ve formě pevné látky (60 mg, 5 mmolů) byl pod dusíkovou atmosférou přidán roztok 4-[5-brom-3-(4fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu (450 mg, 1,35 mmolů) (připraven způsobem podle Příkladu A-214) v tetrahydrofuranu (7 ml). Směs byla zahřívána při teplotě 40 °C po dobu 2 hodiny. Byl přidán benzaldehyd (1 ml) . Směs byla zahřívána na teplotu 45 °C po dobu 2 hodiny. Reakce byla zastavena HC1 (10 ml, IN) a směs byla promývána ethylacetátem. Vodná kyselá vrstva byla alkalizována a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána vodou, solankou, sušena nad MgSO4, filtrována a 'koncentrována pro získání residua. -Residuum bylo čištěno silikagelovou kolonou pro získání sloučeniny z názvu (59 mg, 12 % výtěžek).
355 • · · · · · · · · ···· ··· · · · ·' · · · ·
Hmotové spektrum: m/z = 360 (M+l);
1H NMR bylo v souladu s navrženou strukturou.
Analýza:
Vypočteno pro C22Hi3N2OF . 0,6 EtOAC: C, 71,1, H, 5,6, N,
10,2;
Nalezeno: C, 70,9, H, 5,47, N, 10,2.
Sloučenina z Příkladu A-218 byla připravena v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště Schéma XVII):
Příklad A-218
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4morfolinethanamin
Výchozí desoxybenzoin připravený v kroku 1 Příkladu A-208, 4-fluorbenzoyl-4'-pyridyl-methan, (1,0 g, 0,0046 molů) byl rozpuštěn v 10 ml DMF a ochlazen na teplotu -10 °C (suchý led - vodný isopropanol) . V jedné dávce byl přidán Nchlorsukcinimid (0,62 g, 0,0046 molů), udržujíce teplotu na -10 °C. Po uplynutí 5 minut byl přidán v jedné dávce při teplotě 0 °C thiosemikarbazid (0,0046 molů) a směs byla ponechána zahřát se pomalu na teplotu okolí v průběhu 1 hodiny. Po míchání přes noc bylo rozpouštědlo odstraněno za vysokého vakua a voda a toluen (25 ml každý) byly přidány za dobrého míchání. Toluenová vrstva byla separována a vodná vrstva (počáteční pH 5,5) byla zpracována hydrogenuhličitanem na pH 8. Vytvořený jemný precipitát byl filtrován a promýván vodou, toluenem a etherem. Závěrečné rozetření s etherem (25 ml) poskytlo bělavou pevnou látku, N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4morfolinethanamin, který byl znovu filtrován a sušen. Výtěžek: 0,95 g (56 %).
Hmotové spektrum m/z: 368 (základní pík).
Analýza:
Vypočteno pro C2CJÍ22FN5O. C, 65,38, H, 6,04, N, 19,06. Nalezeno: C, 64,90, H, 5,92, N, 18,67.
Příklad A-219
— [ 3 —(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)-2(1H)-pyridinon hydrazon.
Krok 1: Příprava . (E)-2-(2-brom-4-piperidinyl)-N-N dimethylethenamin
357
NMe2
ííl
4-Methyl-2-brompyridin (1,0 g, 5,8 butoxybis(dimethylamino)methan (5 ml) mmolů) a terc.- byly zahřívány na
teplotu 150 °C po dobu 16 hodin. 4-Methyl-2-brompyridin byl připraven způsobem, který popsali B. Adger a kol., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, pp. 2791-2796 (1988), který je zde zahrnut jako reference. Obsah byl odpařen a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a promýváno vodou. Organická vrstva byla sušena nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu pro získání 1,0 g (E)-2-(2-brom-4piperidinyl)-N,N-dimethylethenaminu ve formě oleje vhodného pro použití v kroku 2.
Krok 2: Příprava (Z)-2-(2-brom-4-piperidinyl)-1-(3chlorfenyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-l-onu
Produkt z kroku 1 (1,0 g, 4,4 mmolů) byl rozpuštěn v methylenchloridu (15 ml). Při teplotě byl přidán 0 °C
358 triethylamin (900 mg, 8,8 mmolů), následovaný adicí 3chlorbenzoylchloridu (350 mg, 4,5 mmolů). Směs byla míchána pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a residuum bylo rozpuštěno v etheru (25 ml) , mícháno se síranem hořečnatým (500 mg) a silikagelem (500 mg) a filtrováno. Ether byl odpařen a residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsí acetonu a methylenchloridu jako vymývacích rozpouštědel pro získání 670 mg produktu, (Z)-2-(2-brom-4piperidinyl)-1-(3-chlorfenyl)-3-(dimethylamino)-2-propen-lonu, .ve formě skla, které bylo použito v kroku 3 bez dalšího čištění.
- - Krok 3: Příprava 2-brom-4-[3-(B-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridinu
Roztok produktu z kroku 2 (650 mg, 1,8 mmolů) a monohydrátu hydrazinu (100 mg) v ethanolu (10 ml) byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsí ethylacetátu a toluenu jako vymývacích rozpouštědel pro získání 2-brom-4~[3-(3-chlorfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]pyridinu (190 mg, 31 %) ve formě oleje:
359
Analýza:
Vypočteno pro Ci4H9BrClN3: C, 50,25, H, 2,71, N, 12,56. Nalezeno: C, 50,10, H, 2,60, N, 12,40.
Pokračující vymývání směsí ethylacetátu a methanolu dalo 4[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2(1H)-pyridinonu, hydrazon, (190 mg, 36 %) ve formě krystalické pevné látky: Teplota tání: 163-164 °C.;
Hmotové spektrum (M+H): 286.
Analýza:
Vypočteno pro Ci4H12N5C1: C, 58,85, H, 4,23, N, 24,51.
Nalezeno: C, .58,53, H, 4,28, N, 24,87.
-------Příklad A-22 0 -- -—··-
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(fenylmethyl)-2pyridinamin
Roztok brompyridinové sloučeninay, připravený v kroku 3 z Příkladu A-219, (150 mg, 0,5 mmolů) v benzylaminu (5 ml) byl zahříván při teplotě 175 ,„°C po dobu šesti hodin-.-. Po ochlazení byl přebytek benzylaminu odstraněn destilací za vysokého vakua a do residua byl přidán ethylacetát. Po
360
promýváni organické fáze vodou a sušení nad síranem horečnatým bylo rozpouštědlo odstraněno ve vakuu a residuum bylo chromatografováno na; silikagelu použitím směsi ethylacetátu a toluenu pro získání 4-[3-(3-chlorfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-N-(fenylmethyl)-2-pyridinaminu (110.mg, 61 %) ve formě pevné látky.
Teplota tání: 179-180 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C21H17C1N4: C, 69, 90, H, 4,75, N, 15,53. Nalezeno: C, 69,69, H, 4,81, N, 15,11.
Příklad A-221
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-ylj-N-(fenylethyl)-2pyridinamin
Roztok brompyridinové sloučeniny, připravené v kroku 3 z Příkladu A-219, (250 mg, 0,75 mmolů) v fenethylaminu (5 ml) byl zahříván při teplotě 175 °C po dobu šesti hodin pod dusíkovou atmosférou. Přebytek aminu byl oddestilován za vysokého vakua~a residuum bylo rozpuštěno v ethylacetátu a promýváno vodou. Po sušení nad síranem hořečnatým a odstranění rozpouštědla bylo residuum chromatografováno na
361
• · • to · · · ♦
to • • · ·· • to ·
• • to · · • < · • ·· · • · ·· • · · • · ·· ·
silikagelu směsí ethylacetátu a toluenu pro získání 4-[3(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(fenylethyl)-2pyridinaminu (230 mg, 81 %) ve formě pevné látky.
Teplota tání: 185-186 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C22H19C1N4: C, 70,49, H, 5,11, N, 14,95.
Nalezeno: C, 70,29, H, 5,15, N, 14,66.
Příklad A-222
4-[3-(3-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-pyridinamin
Roztok brompyridinové sloučeniny připravené v kroku 3 z Příkladu A-219 (300 mg, 0,9 mmolů) v ethylaminu (3,5 ml) a ethanol (5 ml) byly zahřívány při teplotě 150 °C v uzavřené trubici po dobu 9 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo chromatografováno na silikagelu směsí 70 % ethylacetát/30 % toluen pro získání 4-[3-(3— chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-ethyl-2-pyridinaminu (125 mg, 46 %) ve formě pevné látky.
Teplota tání: 186-187 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi5C1N4: C, 64,32, H, 7,06, N, 18,75.
362
Nalezeno: C, 64,42, H, 7,01, N, 18,45.
Sloučeniny z Příkladů Ά-223 až A-226 byly syntetizovány v souladu se způsoby popsanými výše (obzvláště ve Schématu XVIII) volbou odpovídajících výchozích reagentů:
Příklad A-223
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridinkarboxamid
Krok 1:
Do suspenze 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu (přípráven'jak bylo popsáno v Příkladu A-208) (8,8 g, 0,037 molů) v methylenčhloridu byla přidána kyselina kyselina mchlorperoxybenzoová (mCPBA) v jedné dávce při teplotě okolí. Po míchání po dobu 16 hodin bylo rozpouštědlo odstraněno a residuum bylo zpracováno nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Precipitát byl filtrován, sušen na vzduchu pro získání 8,2 g produktu ve formě bílé pevné látky (87 %).
363
Teplota táni: 207-209 °C.
Krok 2: Příprava 4-[3~(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyridi.nkarbonitrilu
Do roztoku produkt kroku 1 (5,1 g, .0,.02 molů) v 20 ml DMF byl přidán trimethylsilylkyanid (2,5 g, 0,025 molů), následovaný roztokem N,N-dimethylkarbamoylchloridu (2,7 g, 0,025 molů) v 5 ml DMF při teplotě okolí. Po míchání přes noc byla reakční směs alkalizována 200 ml 10 % vodným roztokem uhličitanu draselného. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem horečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový byi. rozetřen s hexanem a filtrován pro získání 4,3 g 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyridinkarbonitrilu (90 %) ve formě bledě žluté pevné látky.
Teplota tání: 238-239 °C.
Krok 3: Příprava 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyridinkarboxamidu
Do roztoku 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)-2pyridinkarbonitrilu z kroku 2 (0,45 g, 0,0017 molů) v 10 ml DMSO byl přidán při teplotě 0 °C peroxid vodíku (0,24 ml 30 % vodného roztoku, 1,7 mmolů) a uhličitan draselný (0,04 g, 0,4 mmolů). Směs byla míchána po dobu 1 hodiny, zatím co byla ponecháná zahřát se na teplotu okolí. Byla”'přidána voda a precipitát byl izolován filtrací a sušen na vzduchu pro získání 0,32 g 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2364
pyridinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky (67 výtěžek).
Teplota tání: 230-231 °C. (
Analýza: k
Vypočteno pro C15H11FN4O: C, 63,83, H, 3, 93, N, 19,85.
Nalezeno: C, 63,42, H, 3,66, N, 19,58.
Přiklad A-224
Methyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl] -2pyridinkarboxylát
Do suspenze 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyridinkarboxamidu, připraveného jak bylo popsáno v Příkladu A-223, (2,9 g, 0,01 molů) v 50 ml methanolu byl po kapkách přidán N,N-dimethylformamid dimethyl acetal (3,67 g, 0,03 mol). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí přes noc a zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 4 hodin. Po ochlazení byl precipitát* izolován filtrací' a sušen na vzduchu pro získání 2,0 g methyl-4-[3-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridinkarboxylátu ve formě
I?
φ· Φ·
365 bílé pfevné látky (69 % výtěžek).
Teplota tání: 239-241 °C.
Analýza: ,
Vypočteno pro C16H12FN3O2: C, 64,64, H) 4,07, N, 14,13.
Nalezeno: C, 64,36, H, 4,10, N, 14,27.
*
Příklad A-225
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2pytidinkarboxamid
Směs ’ methyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pýrazol-4-yl]-2pyridínkarboxylátu, připraveného jak bylo popsáno v Příkladu A-224, (0,45 g, 1,5.mmolů) a 20 ml methylaminu (40 % vodný roztok) byla zahřívána při teplotě 120 °C v uzavřené trubici po dobu 16 hodin. Po ochlazení byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem horečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován pro získání 0/4' g 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl ]-Nmethyl-2-pyridinkarboxamidu ve formě bílé pevné látky. Teplota tání: 88-89 °C.
, a*
366
Analýza :
Vypočteno pro C16Hi3FN4O + 0,4 H20: C, 63,32, H, 4,58, N,
18,46.
Nalezeno: C, 63,10, H, 4,62, N, 18,35.
Přiklad A-226
Kyselina 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyridinkarboxylové
Do roztoku 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyridinkarboxylátu, připraveného jak bylo popsáno v Příkladu A-224, (0,90 g, 0,003 molů) v 10 ml ethanolu byl přidán roztok hydroxidu sodného (0,24 g, 0,006 molů) v 5 ml vody. Reakční směs byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 10 hodin. Po odstranění rozpouštědla bylo residuum rozpuštěno ve vodě a okyseleno roztokem kyseliny citrónové na pH 5. Potom byla vodná fáze extrahována ethylacetátem a organická fáze byla sušen nad síranem hořečnatým a koncentrována. Surový produkt byl ‘‘čištěn etherem pro získání 0,62 g kyseliny 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4yl]-2-pyridinkarboxylové ve formě bílé pevné látky (73 %
367 • ·’ · · ·· '· ·· • · +· · · · ’· '<> · *· • * · · · '· ή· ·· ···· ··· ·· ’· · ·· '··· výtěžek).
Teplota táni: 245 °C(dekompozice) .
Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi0FN3O + 0,2 H20: C, 62,80, H, 3,65, N,
14,65.
Nalezeno: C, 62,77, H, 3,42, N, 14,58.
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, které byly připraveny postupem podle jednoho nebo více výše uvedených reakčních schémat (obzvláště uvedeny v Tabulce 3. Konkrétní stejně tak jako výsledky elementární analýzy pro každou ------------v Tabulce 3.
Schémat IX až XVIII) jsou schéma nebo schémata syntézy hmotové spektroskopie a sloučeninu jsou také popsány
Tabulka 3
Přikl. Obecná procedura MS M+l Mikroanalýza přid. EtOAc
Vyp.C Nal.C Vyp. H Nal.H Vyp.N Nal.N přid.voda
A-227 IX 240 69 69 • 4,3 4,6 17,2 16, 8 0,25
A-228 IX 266 65, 69 65, 69 4,41 4,33 15,32 14,98
A-229 XI 254 70, 6 70, 6 4,8 4,5 16, 5 16, 3 0,1
A-230 IX 256 65, 76 65, 48 3, 94 3,78 16, 43 16, 52
A-231 XI 280 .64,18 63, 95 4,39 4,31 13, 86 13, 90
Ά-232 XI 271 66,7 9 66,79 4,48 4,24 15,58 15,32
A-233 XI 284 66,9 66,8 5 5 14,6 14, 9 0,2
A-234 XI 270 65, 9 65, 6 4, 6 4,6 15, 4 15,4 0,2
A-235 XI 264 77 76,7 6, 5 6, 5 1.5, 8 15,7 0,1
A-236 IX 221 75, 38 75, 44 5,06 5, 1 18, 84 19 0,1
A-237 IX 290 61, 52 61, 67 3,58 3,51 14,35 14,32
A-238 XI 304 63, 36. 63,28 3,99 3, 91 13,85 13,83
A-239 IX 258 65, 37 65,39 3, 53 3,52 16,33 16,31
A-240 IX 274 61,44 61, 14 3, 31 3, 01 15, 35 14,95
368
ιφ · •· 9 99 • 9 9
• ' ’· · • 9 9 · 9 • 9
• 9 9 · · >« 9 9 9 •
· · 9 9 9 • J,9 • 9 9 9
• 9 9 9 • '9 9 9 •
,9 · 9 9 9 9 9 9 · ·· 9 9 99·
A-241 IX 300 56,02 55, 99 3, 36 3, 26 14,00 14,01
A-242 XI 272 66, 42 66, 41 4,09 4,04 15,49 15,32
A-243 XI 314 57,34 57,22 3,85 3, 68 13,37 13,27
A-24 4 IX 342 76, 39 76, 16 4,81 4,51 12,‘31 12,05 0,25
A-245 XII 341 64,89 64,65 6, 36 6, 17 15, 93 15,82 0, 6
A-24 6 XII 391 66, 08 66, 18 5, 04 5, 56 14,01 12,26 0, 5
A-247 XII 362 64,46 64,16 4,65 4,34 18,79 18,65 0, 6
A-249 XII 258 64,91 64,84 3, 58 3, 63 16, 22 15, 98 0,1
A-250 IX 348 48,4 4 48,07 2,9 2,82 12,1 12,01
A-251 XI 362 49,88 49, 89 3, 35 3,51 11, 63 11,54
A-252 XI 304 63, 36 63,34 3, 99 3, 96 13,85 13, 81
A-253 XII 377 68,24 68, 17 5 4,71 14,47 14,34 0, 6
A-254 XII 363 66, 31 66, 12 4,77 4,31 14,73 14,6 1
A-215 XIV 265 67,3 67,4 3,5 3,4 20, 9 20,7 0,2
A-255 XII 298 64,63 64,64 5, 42 5,41 23,55 23,32
A-256 XI 272 66,42 66, 58 4,09 4,26 15,49 14,78
A-257 IX 276 60, 11 60,4 3,06 3,18 15, 02 14,73 0,25
A-2 58 ix : *254’
A-259 XI 2 68 71, 89 71, 63 5,28 5,24 15, 72 15, 84
A-260 X 290 62,28 62,41 3, 48 3, 48 14,53 14,51
A-261 X, XV 311 69,26 69,2 6,2 6,25 17,95 17,89 0, 1
A-262 . XI 376 72,71 72,5 5, 17 4,98 11,06 10, 99 0, 25
A-263 XII 428 70, 81 70,59 6,28 6, 45 15, 88 15,08 0, 75
A-264 XII 326 63,79 63,76 6, 39 6, 09 20, 66 20, 45 0,75
A-265 IX 400 66,18 66, 77 4,1 4,23 16, 78 15,83 1
A-266 XII 368 62,32 62,38 6,28 6, 5 18,17 17., 56
A-267 XI 302 62, 66 62,85 4,47 4,34 13,7 13,53 0, 4
A-268 XII 349 62,9 63,2 5,2 4,8 22,7 22,5 0,75 0,1
A-269 XI, XV 371 61, 85 61,84 5,71 5, 24 14,42 14,17 1
A-270 XI, XV 404 70, 66 70,7 4,82 4,61 10, 3 10, 15 0,25
A-271 XI, XV 329 65, 8 65,3 5,5. 5, 6 17,1 16, 8
A-272 XI 406 69, 95 70, 13 5, 35 5,28 10, 14 9, 89 0,5
A-273 XI 354 66, 9 67,2 6,9 6, 6 19,1 18,7 0,2 0,1
Ά-274 XI, XII, XV 434 63, 6 63, 1 6, 3 5, 8 14,4 14 2 0,2
A-275 XI, XV 433 70, 44 70,74 6, 18 6, 3 12, 64 12,05 0, 6
A-276 XI, XII, XV 476 65, 9 66, 2 6,1 6,1 13,3 13, 6 0, 5 0, 5
369
I» · 0 9 • • * ·· 9 • :· · . • ' · · • 9 '· · · · ·· «. • 9 9 '9 9 '· ♦ • · « · 9 • í»· • •
• * • 9 : · 9 • '· •
4 · · * '99 <•4
A-277 XII 338 61,11 63, 02 6,48 6, 39 18,75 16, 61
A-278 XI, XV 357 64,2 63, 8 6,5 6 15 14,8 1
A-279 XI, XII, XV 4 62 67,4 67,1 6,7 6,2 13, 6 13,7 0, 6 0, 5
A-280 XII 299 61,27 61, 47 5, 37 5, 11 17,86 17,21 0,9
A-281 XII 313 64,63 64,94 5, 55 5, 63 17,73 17,48 0,2
A-282 XII 313 64,63 64, 81 5, 55 5, 43 17,73 17,38 0,3
A-283 XI, XII 407 67,2 67 5 5,2 13, 6 13,2 0, 25
A-284 XI, XV 339 70 70, 3 6,9 6,9 16, 3 16,2 0,25
A-285 XI, XII, XV 476 68,2 68,5 5,7 6,2 14,7 13, 6
A-286 XVII 382 59,77 59, 69 6, 81 6, 56 16, 6 16, 65 2,25
A-287 XVII 340 56, 07 56, 26 7,31 7,1 17,21 17,27 3,75
A-288 XVII 293 69, 42 69,4 4,52 4,6 19,05 19, 09 0,1
A-289 XI, XII 407 68 67,5 5 4,5 13,8 13, 5
A-290 XI, XII 407 64 64,5 5,3 4,9 13 12,4 L4
A-291 IX 290 74,7 74, 9 4,2 4,2 14,5 14,5
A- 292...... XVII 326 -61,-22- 6-1, 4 6 4,-7-7 4,53 16, 8 16, 97 0,4.......... - - -
A-293 XVII 313 55, 75 55, 98 4,85 4,02 16, 25 16, 37 1
A-294 XI 278 73, 6 73,2 4,4 4,2 15,2 15
A-295 XI 278 67,9 67,7 4,9 4,3 14 13,7 1,3
A-296 IX 70, 3 70,4 4,5 4,7 25,2 25, 4
A-297 IX 57,9 57,7 3,1 2,9 14,5 14,5
Přiklad A-227
370
4-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-228
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin — 'Příklad Ά-22 9
4-[3-(3-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-230
V
371
• · • 9 * • · • ·· 9 · 9 · 9 9 9 '9 ο',β ·· '· · • · 9 9 9 9
• Λ. · · • · * · . · •
• >. 9 ♦ · • . · •
···· • ;· >· ·♦ >'· • t 99 9
ί'·
4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-231
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-l-methyl-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Příklad A-232
372
• · fr '·» •«3 • 0
0 0 0 '10 /0 0
• · . 0'· Ί0
<· 0 (0 0 0 •0 10 0 ·
'0 00 0'0 * 0 0 ,0 0 >·
0 01« 0 0 0 0 0 0
4-[3-(4-chlorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad Ά-233
4-[3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2methyIpy r i di n a 4 -[5-(3-ch1orfeny1) —1— methyl-lH-pyrazol-4yl]-2-methylpyridin
Příklad A-234
4-[3-(3-chlorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin a 4[5-(3-chlorfenyl)-l-meťhyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-235
·· • W 00 • 0 • '9 • 9· 0 • 4 '* · • 00
• • • • 00 0 9 9
• • • * ♦ • • .· » · «
• • • • • • 0 · 0
• 0 « ··· • 9 ;0« 0 9 '0 0 ·
2-methyl-4-[l-methyl-3-(nebo 5)-(3-methylfenyl)-lH-pyrazol
4-yl]pyridin
Příklad A-236
4-(3-fenyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridin
Příklad A-237
j. Ά
- 374 -
• > to toto *· • to
• '· '·· • · « · • · • to
• • <· ·
• • to • · • · ·
• • • · to to to ·
·«· · et · to* .·* Λ to toto
4-[3-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Přiklad A-238
4-[l-methyl-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin
Příklad A-239
375 ·· • · · • · • · • · ·· 9
4- (3-(3,4-difluorfenyl)-IH-pyrazol-4-yl]pyridin
·· ··
• · ·· • · • •
• • • · ··
• • • · · ·· •
• • • · • •
···· ··· ··
Příklad A-240
4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-fluorpyridin
Příklad A-241
4-[3-(4-bromfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
.4 x-á -.JI
376 • · • ·
Přiklad A-242
4-[3-(3,4-difluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad Ά-243
4-[3-(4-bromfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-244
377
·· ·· (E)-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-(2fenyletheny1)pyridin
Příklad Λ-245___________________
S (S)_4_[3_(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(2-methylbutyl)2-pyridinamin
378
Příklad A-24 6
4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyřazol-4-yl]-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2-pyridinamin
Příklad A-247
N-[4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]-2 pyridinmethanamin
379 • ·
Přiklad A-248
N-[4 - [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]-2pyridinmethanamin
Analýza:
Vypočteno pro C, 41,12, H, 3,58 , N, 9,22
Nalezeno: C, 41,74, H, 5,05, N, 11,11.
Příklad A-249 F
1
1 N / \ NH
ϊΓΥ
H
F
2-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
380
Přiklad A-250
4-[3-(4-jodfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-251
4-[3-(4-jodfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-252
4-[l-methyl-3-[4-(trifluormethyl)fenyl]-lH-pyrazol-4yl]pyridin
381
• · • · · ·
• · • · · · • · ·
• · · · · · · • · · · .· · ' · ·
Přiklad A-253
N-[1-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-[3-(4 fluorfenyl) 1H pyrazol 4 yl]-2-pyridinamin
Příklad A-254
N-[(3-fluorfenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorfenyl) 1H pyrazol 4 yl]-2-pyridinamin
382
Přiklad A-255
4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2-(1methylhydrazino)pyridin
Příklad A-256
2-fluor-4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4 yl]pyridin
- 383
•0 · • 0 00 00
• · • · • » • 0 0' 0 '·
« 0 • • 0 0 0 0
•
0 • • • • 0 0 •
0000 0 0 0 • 0 • 0 0 0 •
Přiklad A-257
4-[3-(3, 4-difluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-fluor-pyridin
Příklad A-258
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-3-methylpyridin
Příklad A-259
384
4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-3methylpyridin
Přiklad A-260
4- [3- (3,4-difluorfenyl) -l-methyl-YH-pyrazol-4-yl] -2 fluorpyridin
Příklad A-261
3-(4-fluorfenyl)-N,N-dimethyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
1-ethanamin ’ i.
385
Přiklad A-262
2-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4-[3-(4-fluorfenyl)-1-methyl-lHpyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-263
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[1-(fenylmethyl)-4piperidinyl]-2-pyridinamin
386 • © β éé e · · ♦ • ·· · · · · • « · · · · ·
Přiklad A-264
···· Λ·· · · ·. · * * *
N ' -[4-[ 3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)-2-piperidinyl]N,N-dimethyl-1,2-ethandiamin
Příklad A-265
2,4-bis [3- (4-fluorfenyl) -lH-pyrazo.l-4-yl] pyridin
A--.,
387
Příklad A-266
N- [4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)-2-piperidinyl]-4morfolinethanamin
Příklad Á-267
3-(4-fluorfenyl)-4-(2-fluor-4-piperidinyl)-lH-pyrazol-1- ethanol
388
Přiklad A-268
4-[3-.(4-f luorfenyl) -lH-pyrazol-4-yl] -N- [2- (lH-imidazol-1- yl)ethyl)-2-pyridinamin
Přiklad A-269
4-[2-[3-(4-fluorfenyl)-4-(2—fluor-4-piperidinyl)-1Hpyrazol-l-yl]ethyl)morfolin
389
Přiklad A-270
*' (E) -3- (4-fluorfenyl) - 4-[2 -[2 - (4-fluorfenyl) ethenyl] -4piperidinyl]-lH-pyrazol-1-ethanol
Příklad A-271
3-(4-fluorfenyl)-4-(2-fluor-4-piperidinyl)-N,N-dimethyl-lHpyrazol-l-ethanamin
390
Přiklad A-272 • · 99 • · ·
3-(4-fluorfenyl)-4-[2-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinyl]-lH-pyrazol-l-ethanol
Příklad A-273
4-[1-[2-(dimethylamino)ethyl]-3-(4-fluorfenyl)-IH-pyrazol
4-yl]-N,N-dimethyl-2-pyridinamin
:*·
391
• * · • to ·· ·'·.
• · • to « · • to • ·
• • to • ’'· to. to
to to • · * <· · 'to · ·
• • • · • · • ·
to · · · • · « • · • to • to
Příklad A-274
4_[2-(dimethylamino)ethyl]-3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol
4_yl] _N_ [ (A-íluorfenyDmeťhyl]-2-pyridinamin
Přiklad A-275
3-(4-fluorfenyl)-4-[2-[2-(4-fluorfenyl)ethyl]-4piperidinyl]-N,N-dimethyl-lH-pyrazol-l-ethanamin •w·. -4-.. nááte**. «η. .. iSfcfžt»
392
Příklad A-27 6
N-[(4-fluorfenyl)methylJ-4-]3-(nebo - 5) (4 fLuorfenyl·) 1 [ [2- (4-morfolinyl) ethyl] -lH-pyrazol-4-yl] -2-pyridinamm
Příklad A-277
4_[3_(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-4-piperidinyl 2 pyridinamin
393
0 »· ·· • t
• · 9 • • · • 9 • ·
• 9 • ··
• 9 9 • • · 4 · ·
• 9 • • * 9 ·
··· 99 ·· ·<·
Příklad A-278
N, N-diethyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(2-fluor-4-piperidinyl) 1H pyrazol-1-ethanamin
Příklad A-279
4_[1_[2-(diethylamino)ethyl]-3-(4-fluorfenyl) 1H pyrazol 4 yl]-N-[(4-fluorfenyl)methyl]-2-pyridinamin
394
·· • *· ·· ·· •
• · ·· • · • • • • • ·
• • • • ·· • • •
• • 9 · • • • • · • •
• • • · • • • • •
···· ··· ·· ·· ·· ···
Příklad A-280
2-((4-(3-(4-(fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]ethanol
Příklad A-281
2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]ethanol x
395
Přiklad A-282
3-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-1-propanol
Příklad A-283
3-(nebo 5)-(4-fluorfenyl)-4-[2-[[(4fluorfenyl)methyl]amino]-4-piperidinyl]-lH-pyrazol-1ethanol
396
Přiklad A-284
N,N-diethyl-3-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol1-ethanamin
Příklad A-285
N-[(4-fluorfenyl)methyl]-4-[3-(4-fluorfenyl)-1-[2-(4morfolinyl)ethyl]-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyridinamin
Příklad A-286
397
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4morfolinpropanamin
Příklad A-287
Γ
I
Ijí
N'-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]N,N-dimethyl-1,3-propandiamin
Příklad A-288
5-(4-fluorfenyl)-N-2-propinyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-
A»398
3-amin
Příklad A-289
3-(4-fluorfenyl)—4—[2—[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]-4piperidinyl]-lH-pyrazol-Ι-ethanol
Přiklad A-290
5-(4-fluorfenyl)-4-[2-[[(4-fluorfenyl)methyl]amino]-4piperidinyl]-lH-pyrazol-Ι-ethanol
Přiklad A-291
399
4-[3-[(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]chinolin
Přiklad A-292
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yljglycin methylester
Příklad A-293
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3400
yl]glycin
Přiklad A-294
4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-propinyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Přiklad A-295
4-[5-(4-fluorfenyl)-1-(2-propinyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-296
401
4,4'-(lH-pyrazol-3,4-diyl)bis[pyridin]
Příklad A-297
4-[3-(3,4-dichlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin
Příklad A-298
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4piperidinamin
Pyrimidinově substituované sloučeniny z Příkladů A-299 až A-312 byly syntetizovány v souladu se způsoby popsanými v Schématech I-XVIII volbou odpovídajících výchozích reagentů:
402
Přiklad A-299
c i
2-Chlor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin
Krok 1:
Směs 2,6-dichlor-4-methylpyrimidinu (5,0 g, 0,031 molů), triethylaminu (6,23 g, 0,062 molů) a katalytického množství 5 % Pd/C v 100 ml THF byla hydrogenována v Parrově přístroji za tlaku 40 psi při teplotě okolí. Po uplynutí 0,5 hodiny byl katalyzátor odfiltrován a filtrát byl koncentrován. Surový produkt byl čištěn chromatografii na silikagelu (ethylacetát/hexan, 3:7) pro získání 2,36 g produktu ve formě bledě žlutých krystalů (50 % výtěžek); Teplota tání: 47-49 °C.
Krok 2: Příprava 2-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-1-(4 fluorfenyl)ethanonu
403
2-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-1-(4-fluorfenyl)ethanon
Do roztoku diisopropylamidu lithného (vyroben z BuLi (0,045 molů) a diisopropylaminu (0,048 molů) v THF) byl při teplotě -78 °C pomalu přidán roztok sloučeniny připravené v kroku 1 (5,5 g, 0,037 molů) v THF v průběhu 30 minut. Po uplynutí 1 hodiny byl přidán roztok ethyl-4-fluorbenzoá.tu (7,62 g, 0,045 molů) v THF a reakční směs byla míchána přes noc a ponechána zahřát se na teplotu okolí. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan, 3:7) pro získání 4,78 g žluté pevné látky (51 % výtěžek).
Teplota tání: 112-113 °C.
Krok 3: Příprava (E)-2-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-3-(dimethylamino) -1-(4-fluorfenyl)-2-propen-l-onu
404
(E)-2-(2-chlor-4-pyrimidinyl)-3-[dimethylamino)-1-[4fluorfenyl]-2-propen-l-on
Směs sloučeniny připravené v kroku 2 (4,7 g, 0,017 molů) v 100 ml dimethylformamid dimethyl acetalu byla míchána při teplotě okolí přes noc. Přebytek dimethylformamid dimethyl acetalu byl odstraněn za vakua pro získání 4,5 g surového produktu ve formě hustého hnědého oleje, který byl použit bez dalšího čištění.
Krok 4: Příprava 2-chlor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyrimidinu
Roztok sloučeniny připravené v kroku 3 (4,4 g) a hydrátu hydrazinu (0,82 g, 0,014 molů) byl míchán při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Žlutý precipitát byl izolován filtrací a sušen na vzduchu pro získání 1,85 g 2-chlor-4-[3-(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidinu ve formě žluté pevné látky.
Teplota tání: 204-205 °C;
Analýza: ·
Vypočteno pro Ci3H8ClFN4: C, 56,84, H, 2,94, N, 20,40, Cl, 12,91.
405
Nalezeno: C, 56,43, H, 2,76, N, 20,02, Cl, 12,97.
Přiklad A-300
4- {3- (4-flu.orfenyl) -lH-pyrazol-4-yl) -2 (1H) -pyrimidinon hydrazon
Roztok sloučeniny připravené v kroku 3 z Příkladu A-299 (1,5 g) a hydrátu hydrazinu (5 ml) v ethanolu byl zahříván za teploty zpětného toku přes noc. Po ochlazení reakční směsi bylo odstraněno rozpouštědlo. Residuum bylo rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl čištěn rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu pro získání 0,5 g produktu, 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2(1H)pyrimidinonhydrazonu, ve formě bledě žluté pevné látky (38 % výtěžek).
Teplota tání: 149-150 °C;
Analýza:
Vypočteno pro C13H11FN6: C, 57,77, H, 4,10, N, 31,10. Nalezeno: C, 57,70, H, 4,31, N, 30,73.
• a á • 0 00 '0· .
• · • é • • 0 (· 11 • “
• • • 0 00 '·
• • 0 · 0 0 0 0 ·
• • · 0 '· 0 ·
···· '0 0 0 0* · 0 0
Přiklad A-301
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2pyrimidinamin
Krok 1: Příprava
Roztok sloučeniny připravené v kroku 2 z Příkladu A-299 (3,0 g, 0,02 molů) a terč.-butylbis(dimethylamino)methanu (10,45 g, 0,06 molů) v 40 ml DMF byl míchán při teplotě 110 °C přes . noc. Po odstranění rozpouštědla za vakua byla přidána voda a směs byla extrahována ethylacetátem.
byla
Organická vrstva síranem hořečnatým promývána solankou, sušena nad a filtrována. Filtrát byl koncentrován a čištěn rekrystalizací z ethylacetátu ahexanu pro získání l,23g žluté pevné látky (32 % výtěžek).
Teplota táni: 76-77 °C;
Analýza:
jser-*·
407
0 90 00 00
·· • · 9 9 '> >'
• * · • 9 '· ‘9
'· · • · :· 9 9· ·
• 9 9 • 9 ·
i··· ·· ·'·
Vypočteno pro CiqHi6N4: C, 62,47, H, 8,39, N, 29,14.
Nalezeno: C, 62,19, H, 8,58, N, 29,02.
Krok 2: Příprava 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N,Ndimethyl-2-pyrimidinamin
Do roztoku sloučeniny připravené v kroku 1 tohoto Příkladu (1,2 g, 0,0064 molů) a triethylaminu (0,65 g, 0,0064 molů) v 10 ml toluenu byl po kapkách přidán 4-fluorbenzoylchlorid. Směs byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 10 hodin a rozpouštědlo bylo odstraněno. Residuum bylo rozděleno mezi ethylačetát a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem horečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt (1,6 g) byl potom rozpuštěn v 50 ml ethanolu. Roztok byl zpracován hydrátem hydrazinu (0,36 g, 0,006 molů) a směs byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 2 hodiny.
Po odstranění ethanolu bylo residuum rozděleno mezi vodu a ethylačetát.
Organická fáze byla promývána solankou, sušena nad síranem horečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát/hexan,
1:1) pro získání 0,6 g produktu, 4-[ 3-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-N,N-dimethyl-2-pyrimidinaminu, ve formě žluté pevné látky (33 % výtěžek).
Teplota tání: 155-156 °C;
Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi4FN5.· C, 63,59, H, 4,98, N, 24,72.
Nalezeno: C, 63,32, H, 4,92, N, 24,31.
408
Přiklad A-302
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-methyl-2 pyrimidinamín
Suspenze 2-chlor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4yl]pyrimidinu připraveného způsobem podle Přikladu A-299 (0,3 g, 0,0011 molů) v 10 ml methylaminu (40 % vodný roztok) byl zahříván v uzavřené trubici při teplotě 100 °C přes noc. Směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a precipitát byl filtrován, sušen na vzduchu pro získání 0,2 g produktu, 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-methyl2-pyrimidinaminu, ve formě bílé pevné látky (68 % výtěžek). Teplota tání217-218 °C;
Analýza:
Vypočteno pro C14H12FN5: C, 62,45, H, 4,49, N, 26,01. Nalezeno: C, 62,58, H, 4,36, N, 25,90.
409
Přiklad A-303
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(fenylmethyl)-2pyrimidinamin
TaDo sloučeniny byla syntetizována zahříváním 2-chlor-4-[3(4-fluorfenyl)-lH-pyrazoÍ-4-yT] pyrimidínu, připraveného způsobem podle Příkladu A-299, na teplotu zpětného toku v benzylaminu přes noc. Produkt, 4-[3-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-N-(fenylmethyl)-2-pyrimidinamin, byl získán ve formě bílé pevné látky s 95 % výtěžkem.
Teplota tání: 216-217 °C;
Analýza:
Vypočteno pro C20H16FN5: C, 69,55, H, 4,67, N, 20,28.
Nalezeno: C, 69,73, H, 4,69, N, 19,90.
ΐ
410
Přiklad A-304
N-cyklopropyl-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl] -2pyrimidinamin
TaDo.sloučeniny byla syntetizován mícháním 2-chlor-4-[3-.(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidinu, připraveného způsobem podle Příkladu A-299, s přebytkem cyklopropylaminu v methanolu při teplotě 50 °C po dobu 12 hodiny. Produkt, N-cyklopropyl-4-[3—(4—fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinamin, byl získán ve formě bílé pevné látky s 26 % výtěžkem.
Teplota tání: 203-204 °C;
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi4FN5: C, 65,07, H, 4,78, N, 23,71. Nalezeno: C, 64,42, H, 4,82, N, 23,58.
411
9'9 a -a a a a a • 9
Příklad A-305
O \
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[(4methoxyfenyl)methyl]-2-pyrimidinamin
TaDo sloučeniny byla syntetizován zahříváním 2-chlor-4-[3(4-f1uorfenyl)-1H-pyrazol-4-y1]pyrimidinu, -------připraveného způsobem podle Přikladu A-299, na teplotu zpětného toku v 4-methoxybenzylaminu přes noc. Produkt, 4—[3—(4— fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[(4-methoxyfenyl)methyl]-2pyrimidinamin, byl získán ve formě bělavé pevné látky s 80 % výtěžkem.
Teplota tání: 183-185 °C;
Analýza:
Vypočteno pro C21H18FN5O: C, 67,19, H, 4,83, N, 18,66.
Nalezeno: C, 67,01, H, 5,11, N, 18,93.
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinamin
Roztok
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[(4methoxyfenyl)methyl]-2-pyrimidinaminu, připraveného způsobem podle Přikladu Ά-305, (O, 35 g, 0,000 93 mo I ů) v 15 —ml kyseliny trifluoroctové byl zahříván za teploty zpětného toku po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozdělen mezi ethylacetát a 1 N hydroxid amonný. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována.
Filtrát byl
koncentrován a čištěn chromatografií na silikagelu (ethylacetát) pro získání 0,14 g produktu, 4-[3—(4fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinaminu, ve formě bledě žluté pevné látky (59 % výtěžek).
Teplota tání: 273-274 °C;
Analýza:
Vypočteno pro C13H10FN5. 0,25 H2O: C, 60,11, H, 4,07, N,
26,96.
Nalezeno: C, 60,15, H, 3,82, N, 26,38.
413 ··®· ·· ' · ·· '4 · ··* • l · · ·· • · · ®·
*.B« ····
Přiklad A-307
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl] -N(fenylmethyl)acetamid
Do směsi 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N(fenylmethyl)-2-pyrimidinaminu, připraveného způsobem podle Příkladu A-303, (0,15 g, 0,00043 molů), DMAP (0,027 g,
0,00022 molů) a acetanhydridu (0,066 g, 0,00066 molů) v 10 ml THF byl přidán triethylamin (0,053 g, 0,00052 molů). Roztok byl míchán při teplotě okolí přes noc. Po odstranění rozpouštědla bylo residuum rozděleno mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promývána nasyceným NaHCO3, promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl rozetřen s etherem pro získání 0,1 g produktu, N—[4—[3—(4— fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N(fenylmethyl)acetamidu, ve formě bílé pevné látky (60 %.
výtěžek).
Teplota tání: 176-178 °C;
Analýza:
*s
- 414 -
·· • ·· ·· 99 •
• · ·· 9 • • · 9 9 • 9
• • • · ·· 9 9
• · • • • 9 9 9 9 9
• • • · 9 9 9 9 •
···· t·· ·· 99 99 999
Vypočteno pro C22H18EN5: C, 68,21, H, 4,68, N, 18,08.
Nalezeno: C, 67,67, H, 4,85, N, 17,79.
Přiklad A-308
Ethyl-[4-[3-(4—fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinyl]karbamát
Do suspenze 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinaminu, připraveného způsobem podle Příkladu A-306, (0,26 g, 0,001 molů) v 5 ml pyridinu byl po kapkách přidán ethyl-chloroformát. Po ukončení adice byl čirý roztok míchán při teplotě okolí po dobu 6 hodin. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl rozetřen s etherem pro získání 0,15 g produktu, ethyl [4-[3- (4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinyl]karbamátu, ve formě bílé pevné látky (46 % výtěžek).
Teplota tání: 163-165 °C;
Analýza:
415
Vypočteno pro Ci6H14FN5C>2: C, 58,71, H, 4,31, N, 21,04.
Nalezeno: C, 59,22, H, 4,51, N, 21,66.
Příklad A-309
4- [3- (3-methylfenyl) -l.H-pyrazol-4-yl) pyrimidin
Tato sloučenina byla připravena stejným způsobem jak bylo popsáno v Příkladu A-208 s tou výjimkou, že l-methyl-3-(4'pyrimidinylacetyl)benzen (připraven jak bylo uvedeno v kroku 1 z Příkladu A-19 z 4-methyl-pyrimidinu a methyl-3methylbenzoátu) byl použit namísto 4-fluorbenzoyl-4piperidinylmethanu.
Analýza:
Vypočteno pro Ci4Hi2N4 (236,27): C, 71,17, H, 5,12, N, 23,71.
Nalezeno: C, 70,67, H, 5,26, N, 23,53.
Teplota tání: (DSC): 151,67 °C.
• ·
416 ··
Příklad A-310
4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve Schématech VI a IX volbou odpovídajícího pyrimidinového výchozího materiálu namísto pyridinového výchozího materiálu.------- - -----------------------— — - - - -----------. Analýza:
Vypočteno pro C13H9N4CI . 0,25M H20: C, 59,78, H, 3,67, N,
21,45.
Nalezeno: C, 59,89, H, 3,32, N, 21,56.
Teplota tání: (DSC): 218,17 °C.
Příklad A-311
4-[3-(3-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin
417
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve Schématech VI a IX volbou odpovídajícího pyrimidinového výchozího materiálu namísto pyridinového výchozího materiálu.
Analýza:
Vypočteno pro C13H9N4F (240,24): C, 64,99, H, 3,78, N, 23,22.
Nalezeno: C, 64,78, H, 3,75, N, 23,31.
Teplota tání: (DSC): 168,58 °C.
Příklad A-312
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidin
Tato sloučenina byla připravena způsobem popsaným ve Schématech VI a IX volbou odpovídajícího pyrimidinového výchozího materiálu namísto pyridinového výchozího materiálu.
Analýza:
Vypočteno pro C13H9N4F .(240,24): C, 64,99, H, 3,78, N, 23,32.
Nalezeno: C, 64,94, H, 3,56, N, 23,44.
Teplota tání: (DSC): 191,47 °C.
418
Přiklad A-313
Sloučenina 1-[ [5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]methyl]-4-methylpiperazin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu VII:
Krok 1: Příprava 5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-karboxylová kyselina, monohydrát
Směs 4-[3-(4-fluorfenyl)-5-methyl-lH-pyrazol-4-yl)pyridinu (5,8 g, 24,0909 mmolů; připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-4) a manganistanu draselného (7,6916 g, 48,1818 mmolů) ve vodě (7,5 ml) a terč.-butanolu (10 ml) byla zahřívána na teplotu ·zpětného toku při teplotě 95 až 100 °C po dobu 6 hodin (nebo dokud všechen manganistan draselný nebyl spotřebován) a byla míchána při teplotě okolí přes
419
noc. Směs byla zředěna vodou (150 ml) a filtrována pro odstraněni oxidu manganičitého. Vodný filtrát (pH >10) byl extrahován ethylacetátem pro odstranění nezregovaného výchozího materiálu. Vodná vrstva byla okyselena IN HC1 na pH přibližně 6,5. Vytvořil se bílý precipitát. Tento precipitát byl izolován filtrací, sušen na vzduchu a potom sušen ve vakuové peci přes noc při teplotě 50 °C pro získání monohydrátu kyseliny 5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (2,7677 g, 40,6 %) .
Zbývající produkt (0,21 g, 3,1 %) byl izolován z matečné tekutiny chromotografii s obrácenými fázemi. Celkový izolovaný výtěžek monohydrátu kyseliny 5-(4-fluorfenyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové byl 43,7 %.
Analýza: ...... - — - - - - Vypočteno pro Ci5Hi0N3FO2 . H2O: C, 59, 80, H, 4,01, N, 13,95. Nalezeno: C, 59,48, H, 3,26, N, 13,65.
Hmotové spektrum (MH+) : 284 (základní pík).
Krok 2: Příprava 1,1-dimethylethyl 4-[[5- (4-fluorfenyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]-1piperazinkarboxylátu
Do roztoku monohydrátu kyseliny 5-(4-fluorfenyl)-4-(4' .'Sř.:
420
piperidinyl)-lH-pyrazol-3-karboxylové (0,9905 g, 3,5 mmolů) z kroku 1 a hydrátu 1-hydro.xybenzotriazolu (0,4824 g, 3,57 mmolů) v dimethylf ormamidu (20 ml) při teplotě 0 °C pod atmosférou N2 byl přidán hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid (.0, 6983 g, 3,57 mmolů). Roztok byl míchán při teplotě 0 °C pod atmosférou N2 po dobu 1 hodiny a potom byl přidán 1-terc.-butoxykarbonylpiperazin (0,6585 g, 3,5 mmolů) následovaný Nmethylmorfolinem (0,40 ml, 3,6 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě od 0 °C do teploty okolí přes noc. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem a extrahována nasyceným NaHCO3 roztokem. Organická vrstva byla promývána vodou a solankou a sušena nad MgSO4. Po dokončení filtrace bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt (1,7595 g) . Požadovaný produkt 1,1dimethylethyl 4-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]karbonyl]-1-piperazinkarboxylát (1,2375 g,
78,4 %) byl izolován chromatografií (silikagel, 10:90 isopropyl alkohol/toluen).
Analýza:
Vypočteno pro C24H26N5FO3: C, 63, 85, H, 5,80, N, 15,51. Nalezeno: C, 63,75,' H, 5,71, N, 15,16.
Hmotové spektrum (MH+) : 452 (základní pík) .
Krok 3: Příprava 1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]methyl]-4-methylpiperazinu
Do suspenze 1,1-dimethylethyl 4-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]-1piperazinkarboxylátu (0,451 g, 1,0 ml) v bezvodém
421
tetrahydrofuranu (8 ml) byl přidán po kapkách roztok 1,0 N LiAlH4 v tetrahydrofuranu (2,5 ml, 2,5 mmolů) takovou rychlosti, aby se udržovala teplota zpětného toku v průběhu 15 minut. Po ukončení adice se suspenze stala čirým.světle žlutým roztokem, který byl udržován ve varu po dobu další
1,5 hodiny. Přebytek LiAlH4 byl rozložen opatrným přidáním roztoku KOH (0,5611 g, 10,0 mmolů) ve vodě (3,5 ml). Po ukončení hydrolýzy precipitovala bílá sůl. Po ukončení adice byla směs zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 1 hodiny. Horký roztok byl podtlakově filtrován přes Buchnerovu nálevku. Jakýkoli zbývající produkt byl extrahován z precipitátu zahříváním na teplotu zpětného toku s tetrahydrofuranem (10 ml) po dobu 1 hodiny, následovala ještě jěďnóU podtlaková filtrace. Zkombinované filtráty byly koncentrovány za sníženého tlaku pro získání surového residua, které potom bylo zředěno ethylacetátem a promýváno vodou a solankou. Organická vrstva byla sušena nad MgSO4. Po dokončení filtrace bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku a byl získán surový produkt. Požadovaný produkt, 1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-yl)methyl]-4-methylpiperazin, (0,1509 g, 50,1 %) byl získán chromatografií (silikagel, 70:30:1 methanol/ethylacetát/NH4OH) .
Analýza:
Vypočteno pro C20H22N5F . 0,6H2O: C, 66, 32, H, 6,46, N,
19,33.
Nalezeno: C, 66,31, H, 5,96, N, 18,83.
Hmotové spektrum (MH+) : 352 (základní pík).
422
Přiklad A-314
Sloučenina 1- [ [5- (4-fluorfenyl) - 4- (4-piperidin.yl) -1Hpyrazol-3-yl]methyl]-4-piperazin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu VII:
Krok 1: Příprava 1-[.[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]karbony!]piperazinu, monhydrátu
Roztok 1,1-dimethylethyl 4-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl)-1piperazinkarboxylátu (0, 6349 g; 1,4077 mmolů; připraven jak bylo uvedeno v kroku 2 z Příkladu A-313) v methylenchloridu (3,5 ml) .a TFA (1,1 ml, 14,077 mmolů) byl míchán' při teplotě okolí pod atmosférou N2 po dobu 2 hodiny. Rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku a TFA byl vypuzen methylenchloridem a methanolem. Výsledné bezbarvé
423 olejovité residuum bylo rozetřeno s methanolem. Výsledná pevná látka byla izolován filtrací a sušena ve vakuové peci přes noc pro získání požadovaného produktu, 1-((5-(4fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]karbonyl]piperazinu, monohydráťu (0,7860 g, 96,4 %). Analýza:
Vypočteno pro Ci9H18N5OF . 2TFA . H2O: C, 46, 24, H, 3,71, N, 11,72.
Nalezeno: C, 45,87, H, 3,43, N, 11,45.
Hmotové spektrum (MH+) : 352 (základní pík) .
yý Krok 2: Příprava 1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]methyl]-4-piperazinu
Postupem podle způsobu z Příkladu A-313, krok 3 a substitucí 1- [ [5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]karbonyl]piperazinu, monohydrátu (připraven v kroku 1 tohoto Příkladu) ža 1,1-dimethylethyl 4-((5-(4fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]karbonyl]-1piperazinkarboxylát byl získán produkt z názvu, 1-((5-(4fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl] -4piperazin.
Analýza:
Vypočteno pro C19H20N5F. 0,75H2O: C, 65,03, H, 6,18, N,19,96. Nalezeno:’ C, 65,47, H, 5,83, N,19,35.
Hmotové spektrum (MH+) : 338 (základní pík) .
Příklad A-315
Sloučenina 4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-piperidinylmethyl) -1H424 pyrazol-4-yl]pyridin byla připravena obecného syntetického Schématu XX:
způsobem podle
Krok 1:
Příprava ethyl-l-[(l,l-dimethylethoxy)karbonyl]-4piper.i dinacetátu L ' ......
Ethyl-4-pyridylacetát byl přeměněn na hydrochlorid 2-(4piperidinyl)ethylacetátu katalyzovanou pomocí 5 % hydrogenací (60 psi H2)
Pt/C při teplotě 40 °C v roztoku ethanolu a HC1.
Do roztoku hydrochloridu 2—(4— piperidinyl)ethylacetátu (21,798, 0,105 molů) tetrahydrofuranu (500 ml) při teplotě 0 °C byl přidán triethylamin (32,06 ml, 0,230 ml), následovaný di-terc.butyldikarbonátem (23,218, 0,105 molů). Reakční směs byla míchána pod atmosférou N2 při teplotě od 0 °C do teploty okolí přes noc. Po odstranění tetrahydrofuranu byla reakční směs zředěna ethanolem, promývána nasyceným NaHCO3, 10 %
425 kyselinou citrónovou, vodou a solankou a sušena nad MgSO4. Po dokončení filtrace bylo rozpouštědlo\ odstraněno za sníženého tlaku. Výsledný olejovitý produkt byl sušen za vakua pro získání ethyl-1-( (1,1-dimethylethoxy)karbonyl)-4piperidinacetátu (27,37 g, 95,9 %) . Struktura tohoto produktu byla potvrzena pomocí NMR.
Krok 2: Příprava 1,1-dimethylethyl 4-[2-oxo-3-(4piperidinyl)propyl]-1-piperidinkarboxylátu
Do roztoku diisopropylamidu (6,15 ml, 43,91 mmolů) v bezvodém tetrahydrof uranu (40 ml) při teplotě 0 °C byl přidán po kapkách v průběhu 10 minut roztok 2,5 M butyllithia v hexanu (16,22 ml, 40,53 mmolů). Po ukončení adice byl roztok diisopropylamidu lithného míchán při teplotě 0 °C po dobu 20 minut a potom ochlazen na teplotu 78 °C. Do výše uvedeného roztoku diisopropylamidu lithného byl pod atmosférou N2 po kapkách v průběhu 10 minut přidán 4-Pikolin (3,98 ml, 40,53 mmolů). Výsledný roztok byl míchán při teplotě -78 °C pod atmosférou N2 po dobu 1,5 hodin a potom přenesen do suspenze bezvodého chloridu céru (10,0 g, 40,53....mmolů.) v tetrahydrofuranu (40 ml) při teplotě -78 °C pod atmosférou N2. Směs byla míchána při teplotě -78 °C pod atmosférou N2 po dobu 2 hodiny a potom
426 byl pomalu po dobu 1 hodiny přidáván roztok ethyl-1-[(1, 1dimethylethoxy)karbonyl]-4-piperidinacetátu (z kroku 1 tohoto Příkladu) (10,98 g, 40,53 mmolů) v tetrahydrofuranu (40 ml) . Směs byla míchána přes noc pod atmosférou N2 při teplotě od -78 °C do teploty okolí. Reakce byla zastavena vodou, reakční směs byla zředěna ethylacetátem a promývána pH 7 pufrem. Organická vrstva byla promývána vodou a solankou. Po dokončení filtrace bylo rozpouštědlo odstraněno za sníženého tlaku pro získání surové produktové směsi. Požadovaný produkt 1,1-dimethylethyl 4-[2-oxo-3-(4piperidinyl)propyl]-1-piperidinkarboxylát (3,19 g, 25 %) byl izolován chromatografií (silikagel, 50:50 - 75:25 100:0 ethylacetát/hexan).
Krok 3: Příprava 1,1-dimethylethyl 4-[4-(4-fluorfenyl)-2oxo-3-(4-piperidinyl)-3-butenyl]-1-piperidinkarboxylátu
1,1-Dimethylethyl 4- [4-(4-fluorfenyl)-2-oxo-3-(4piperidinyl)-3-butenyl]-1-piperidinkarboxylát byl připraven stejným způsobem jaký byl popsaán v kroku 1 z Příkladu A-l nahrazením 4-pyridylacetonu a 3-fluor-p-anisaldehydu ketonem z kroku 2 tohoto Příkladu respektive 4-fluorbenzaldehydem.
427
Krok 4: Příprava 1,1-dimethylethyl 4-[2-[3-(4-fluorfenyl)2-(4-piperidinyl)oxiranyl]-2-oxoethyl]-1piperidinkarboxylátu
1,1-Dimethylethyl 4-[2-[3-(4-fluorfenyl)-2-(4piperidinyl)oxiranyl]-2-oxoethyl]-1-piperidínkarboxylát byl připraven stejným způsobem jako bylo popsáno v kroku 3 z Příkladu A-2 nahrazením 4-fenyl-3-(4-pyridyl)-3-buten-2-onu α,β nenasyceným ketonem z kroku 3 tohoto Příkladu.
Krok 5: Příprava 1,1-dimethylethyl 4-[[5-(4-fluorfenyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl]-1piperidinkarboxylátu
Do roztoku 1,1-dimethylethyl 4-[2-[3-(4-fluorfenyl)-2-(4piperidinyl)oxiranyl]-2-oxoethyl]-1-piperidinkarboxylátu připraveného v kroku 4 tohoto Příkladu (3,45 g, 7,8409
428
• • 0 • * · 0 ' · • 0 w * 0 · • 0 . • ' · 0 0 0
• (·'·· 0 · Λ9 0 .· 0 0 0 · ,·· 0 0 0
···· mmolů) v ethanolu (15 ml) byl přidán bezvodý hydrazin (0,50 ml, 15,6818 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku přes noc. Reakční roztok byl ochlazen na teplotu okolí a ethanol byl odstraněn za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo vyjmuto do ethylacetátu, promýváno vodou a solankou a sušeno nad MgSO4. Po dokončení filtrace rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Surové residuum bylo čištěno chromatografií (silikagel, 2:1 - 1:1 - 1:2 hexan/ethylacetát) pro získání 1,1-dimethylethyl 4[[5-(4-fluorfenyl)-4,5-dihydro-4-hydroxy-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-yl]methyl]-1-piperidinkarboxylátu (1,9187 g,
53,9 %) . Tento meziprodukt (1,8611 g, 4,0993 mmolů) byl rozpuštěn v bezvodém methylenchloridu (40 ml) a zpracován -----------------------—Martinovým sulfuranovým dehydratačním reagentémi (4,13 ~ g,
6,1490 mmolů). Reakční roztok byl míchán při teplotě okolí pod atmosférou N2 přes noc a potom zředěn ethylacetátem, promýván IN roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou, sušen nad MgSO4. Po dokončení filtrace byla rozpouštědla .odstraněna. Výsledná surová produktová směs byla čištěna mžikovou chromatografií (silikagel, 2:1 - 1:1 - 1:2
Hexan/ethylacetát) pro získání 1,1-dimethylethyl 4-[[5-(4fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]methyl]-1piperidinkarboxylátu (0,6964 g, 39 %).
Krok 6: Příprava 4- [3-(4-fluorfenyl)-5-(4-
piperidinylmethyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridinu
4-[3-(4-Fluorfenyl)-5-(4-piperidinylmethyl)-lH-pyrazol-4yl]pyridin byl připraven použitím stejného způsobu jako bylo popsáno v Příkladu A-314, krok 1, nahrazením
429 monohydrátu 1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]karbonyl]piperazinu pyrazolem z kroku 5 tohoto Příkladu.
Analýza:
Vypočteno pro C20H21N4F . 2TFA . 1,25H2O: C, 49,11, H, 4,38, N, 9,54;
Nalezeno: C, 48,74, H, 4,02, N, 9,57.
Hmotové spektrum (MH+) : 337 (základní pík) .
Příklad A-316
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-((1-methyl-4-piperidinyl)methyl]-1Hpyrazol-4-yl]pyridin byl připraven stejným způsobem jako bylo popsáno v kroku 3 z Příkladu A-313 nahrazením 1,1dimethylethyl 4-([5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazo.1-3-yl ] karbonyl]-1-piperazinkarboxylátu pyrazolem z kroku 5 tohoto Příkladu.
Analýza:
Vypočteno pro C21H23N4F . 0,2 H20: C, 71,24, H, 6,66, N,
15,82.
Nalezeno: C, 71,04, H, 6,54, N, 15,56.
Hmotové spektrum (MH+) : 351 (základní pík) .
430 • * · · · ··· » · . «ι.« · »· • · * · · ·* ·« ·» Λ* ···
Přiklad Α-317
Sloučenina 1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Ηpyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin, dihydrát, byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu II:
Hydrochlorid 2-(4-pyridyl)-1-(4-fluorfenyl) ethanonu (5,9 g_,_ 0,023 molů) byl rozpuštěn v roztoku methylenchlorid/methanol (70/15) při teplotě okolí a byl přidán N-chlorsukcinimid (3,258, 0,024 molů) ve formě pevné látky. Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 2,5 hodin. Byl přidán N-methylpiperazinylthiosemikarbazid (4,1 g, 0,023 molů) ve formě pevné látky a směs byla míchána po dobu 3 dní při teplotě okolí. Směs byla zředěna 100 ml methylenchloridu a promývána nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze byla sušena (MgSO4) a rozpouštědlo bylo odstraněno použitím rotační odparky. Residuum bylo zpracováno ethylacetátem smícháním za chlazení v ledové lázni. Vytvořená pevná látka byla filtrována a rekrystalizována z ethylacetátu s malým množstvím methanolu pro získání 1,7 g (22 %) dihydrátu 1[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazinu.
431
• ·· ·· 99 •
• · ·· 0 0 » 0 0 • 00
• • • · 0· • • 0
0 0 • 0 • 00 0 0
···· ··· ·· 710 0··
Analýza:
Vypočteno pro C19H20FN5 . 2H2O: C, 61,11, H, 6,48, N, 18,75.
Nalezeno: C, 60,59, H, 6,41, N, 18,44.
Teplota táni: (DSC) 262-264 °C;
MH+ = 338.
Příklad A-318
Sloučenina
1- [5- (4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1-(2propinyl)-lH-pyrazol-3-yl]piperazin, monohydrát, byla připravena způsobem syntetického Schématu VII:
trihydrochlorid, podle obecného
Do směsi hydridu sodného (30 mg, 1,5 mmolů) v dimethylformamidu (25 ml), míchané pod dusíkovou atmosférou při teplotě okolí, byl přidán 3-(4-chlorfenyl)-4-(4pyridyl)-5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyrazol (500 mg, 1,1 mmolů; připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-169) . Po míchání po . dobu 1 hodiny byl přidáván propargylbromid (225 mg, 1,5 mmolů, 80 % roztok v toluenu). Po míchání po dobu dalších 2 hodin při teplotě okolí byla
432 reakčni směs vlita do vody a extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla sušena MgSO4, filtrována a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo chromatografováno na silikagelu použitím směsi 70 % ethylacetát/hexan jako vymývacího rozpouštědla pro získání 110 mg 3—(4— chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl) pyrazolů (2.4 %),
Teplota tání: 204-205 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C26H28CIN5O2: C, 65,33, H, 5,90, N, 14,65. Nalezeno: C, 65,12, H, 5,81, N, 14,70.
Roztok HC1 v methanolu (5 ml) byl vytvořen přidáním acetylchloridu (200..mg) v. methanolu za chlazeni (5 °C) . Byl přidán 3- (4-chlorfenyl.) -4- (4-pyridyl) -5- (4-N-terc.-butoxykarbonylpiperazinyl)pyrazol (100 mg, 0,2 mmolů), připravený výše a reakce byla míchána za studená po dobu jedné hodiny. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo azeotropováno toluenem pro získání 100 mg trihydrochloridu monohydrátu 1- [5- (4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl) -1-(2propínyl)-lH-pyrazol-3-yl]piperazinu (90 %),
Teplota tání: 231-233 °C (dekompozice).
Analýza:
Vypočteno pro C2iH2oN,C1'. 3HC1 . H2O: C, 49, 92, H, 4,99, N, 13,86.
Nalezeno: C, 49,71, H, 4,89, N, 13,61.
Příklad A-319
Sloučenina methyl-4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1H433
pyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát, monohydrát, byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu
II:
i-------- — Methyl-chloroformát (55 mg)..... byl přidán do roztoku 3-(4chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-piperazinyl)pyrazolu (200 mg, 0,54 mmolů; připraven jak bylo popsáno v Příkladu A169) a 4-dimethylaminopyridinu (5 mg) v pyridinu (10 ml) .
Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Byl přidán další methyl-chloroformát (30 mg) a míchání pokračovalo po dobu 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Residuum bylo zpracováno vodou a extrahovánu ethylacetátem. Po sušení organické vrstvy (MgSO4) bylo rozpouštědlo omezeno na objem 10 ml a látka byla zmrazená. Výsledná krystalická pevná látka byla filtrována a sušena na vzduchu pro získání 103 mg (48 %) monohydrátu methyl-4[5-(4-chlorfenyl)-4 -(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl)-1piperazinkarboxylátu.
Teplota tání: 264-265 °C.
Analýza:
434
Vypočteno pro C20H20CINSO2 . H20: C, 57,76, H, 5,33, N,
16,84.
Nalezeno: C, 57,98, H, 4,89, N, 16,44.
Přiklad A-320
Sloučenina 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazin, monohydrát, byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu II:
Roztok 3-(4-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4piperazinyl)pyrazolu (200 mg; 0,54 mmolů; připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-169), methansulfonylchloridu (75 mg) a 4-dimethylaminopyridinu (5 mg) v pyridinu byl míchán při teplotě okolí po dobu 3 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo zpracován vodou. Vzniklá krystalická pevná látka byla filtrována, sušena na vzduchu a rekrystalizována z methanolu a vody pro získání 118 mg (37 %) monohydrátu 1-[5- (4-chlorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4-(methylsulfonyl)piperazinu
435
·· · ·· ·· ·· • · ·· .·.♦··· · ♦ • · · · · · · · • · ···· ·· ···· ··· · · ·,· · ·
Teplota tání: 245-248 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C19H20CIN5SO2 . H2O: C, 52,35, H, 5,09, N,
16,07.
Nalezeno: C, 52,18, H, 5,31, N, 16,00.
Přiklad A-321
Sloučeniny kyselina 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-yl]-γ-οχο-1-piperazinbutanová, dihydrát a kyselina 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-yl]-γ-οχο-1-piperazinbutanová, monosodná sůl, .dihydrát, byly připravenz způsobem podle obecného syntetického
- -----------------------Schématu II:—---------------- -------------- ---------------------------- ------------------------------
i
436
Roztok 3-(4-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4-piperazinyl)pyrazolu (200 mg; 0,54 mmolů; připraven jak bylo popsáno v Přikladu A-169), anhydridu kyseliny jantarové (60 mg, 0,55 mmolů) a 4-dimethylaminopyridinu (5 mg) byl míchán při teplotě . okolí po dobu 24________hodin...........Rozpouštědlo.....bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo zpracováno methanolem a vodou (1:1). Vzniklá krystalická pevná látká byla filtrována a sušena na vzduchu pro získání 170 mg (58 %) dihydrátu kyseliny 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-yl]-γ-oxo-l-piperazinbutanové.
Teplota tání: 281-283 °C (dekompozice).
Analýza:
Vypočteno pro C22H22CIN5O3 . 2H2O: C, 55, 52, H, 5,51, N,
14,72.
Nalezeno: C, 55,11, H, 5,20, N, 14,44.
Kaše dihydrátu kyseliny 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl] -γ-οχο-1-piperazinbutanové (150 mg, 0,31 mmolů) uvedené výše v methanolu (10 ml) byla zpracována roztokem hydroxidu sodného (12 mg, 0,31 mmolů) v
437 methanolu (2 ml) . Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 15 minut dokud rozpouštění nebylo ukončeno. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Residuum bylo zpracováno tetrahydrofuranem a filtrováno a sušeno na vzduchu pro získání 150 mg (97 %) dihydrátu monosodné soli kyseliny 4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-yl]-γ-oxo-l-piperazinbutanové ve formě pevné látky. Analýza:
Vypočteno pro C22H2iClN5O3Na . 2H2O: C, 53, 07, H, 5,06, N,
14,07.
Nalezeno: C, 52,81, H, 5,11, N, 13,90.
Příklad A-322
Sloučenina 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl)-4-cyklopropylpiperazin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu II:
Do roztoku 3-(4-chlorfenyl)-4-(4-pyridyl)-5-(4piperazinyl)pyrazolu (1,958; 5,8 mmolů; připraven jak je uvedeno v Příkladu A-169) a kyseliny octové (3,6 g, 60 mmolů) obsahující 5A molekulární síta (6 g) byl přidán [(1— ethoxycyklopropyl)oxy]trimethylsilan (6 g, 35 mmolů). Po
438
mícháni po dobu 5 minut byl přidán kyanoborohydrid sodný (1,7 g, 26 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 6 hodin. Reakční směs byla filtrována horká a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Voda (50 ml) byla přidána a roztok byl alkalizován přidáním 2N hydroxidu sodného. Vzniklý gel byl extrahován dichlorethanem a zkombinované organické extrakty byly sušeny (MgSO4) . Opětovné odpaření dalo gel, který byl zpracován horkým methanolem. Po ochlazení produkt krystalizoval pro získání 1,4 g (63 %) 1-[5-(4-chlorfenyl)4- (4-piperidinyl) -l.H-pyrazol-3-yl) -4-cyklopropylpiperazinu. Teplota tání: 264-265 °C.
Analýza:
Vypočteno pro___C21H22CIN5_____1,5 H20: C, 61,99, H, 6,19, N,
17,21.
Nalezeno: C, 62,05, H, 5,81, N, 16,81.
Příklad A-323
Sloučenina 4-.[ 3-(4-fluorfenyl)-5-(lH-imidazol-4-yl)-1-(4methoxyfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu V:
Do suspenze hydridu sodného (1,0 g, 0,025 molů) v 50 ml
439
dimethylformamidu byl při teplotě okolí po částech přidán methyl-4-imidazolkarboxylát (2,95 g, 0,023 molů). Směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 0,5 hodiny. Potom byl přidán po kapkách v průběhu 5 minut 2(trimethylsilyl)ethoxymethylchlorid (4,17 g, 0,025 molů). Reakční směs byla míchána po dobu 4 hodin a reakce byla zastavena opatrným přidáním vody. Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem a organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetát/hexan (8:2) jako vymývacího rozpouštědla pro získání 4,0 g hlavního regioisomeru ve formě čirého oleje.
Do roztoku 4-fluorbenzoyl-4’-pyridylmethanu molu, připraven jak bylo uvedeno v kroku 1 z Příkladu A208) v 150 ml ethanolu byl přidán hydrochlorid triethylaminem (7,34 g, 0,042 p-methoxyfenylhydrazin molů), následovaný g, 0,04 molů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 16 hodin. Po odstranění rozpouštědla bylo residuum rozděleno mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad MgSO4 a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surové residuum bylo čištěno rekrystalizací z ethylacetátu a hexanu pro získání 8,45 g produktu hydrazonu ve formě žluté pevné látky. Do roztoku hexamethyldisilazidu sodného (9 ml 1,0 M tetrahydrofuranového roztoku, 0,009 molů) byl přidán roztok tohoto hydrazonu (1,35 g, 0,004 molů) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C. Po míchání po dobu 30 minut při této teplotě byl přidán po kapkách roztok
440 ·♦ ···· regioisomeru připraveného výše (1,1 g, 0,0042 molů) v 5 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs byla míchána po dobu 3 hodiny při teplotě okolí. Byla přidána voda a vodná fáze byla extrahována ethylacetátem. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu použitím ethylacetátu jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,74 g požadovaného produktu ve formě oranžové pevné látky (34 %). Deprotekce výše uvedené pevné látky provedená použitím tetrabutylamoniumfluoridu poskytla 0,37 g 4—[3—(4— fluorfenyl)-5-(lH-imidazol-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl) -1Hpyrazol-4-yl]pyridinu ve formě žluté pevné látky (75 %).
-----Teplota tání:—124-126 °C.— - -- -- - ------------------------ . ----------------Analýza:
Vypočteno pro C24Hi8FN5O . 0,5 H2O: C, 68,56, H, 4,55, N,
16,66.
Nalezeno: C, 68,44, H, 4,39, N, 16,00.
Příklad A-324
Sloučenina 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-2propinyl-2-pyrimidinamin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu XII:
441
·· • · • • · « 9 9 • 9 9. '· 99 9 · ' · · 99 * « • : 9 9 • · •
• • ···· • '··· • · 9 9 • · ·· 9 · '9 9 • <· · ·
Směs 2-chlor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidinu (0,28 g; 0,001 molů) připraveného jak bylo popsáno v Příkladu A-299) a 10 ml propargylaminu byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 16 hodin. Přebytek aminu byl odstraněn ve· vakuu a residuum bylo rozděleno mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla promývána solankou,., sušena nad MgSO4 a filtrována. Filtrát byl koncentrován a residuum bylo čištěno chromatografií na silikagelu použitím směsi ethylacetát/hexan (1:1) jako vymývacího rozpouštědla pro získání 0,21 g 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N2-propinyl-2-pyrimidinaminu ve formě bledě žluté pevné látky (68 % výtěžek).
Teplota tání: 186-187 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C16Hi2FN5: C, 65,52, H, 4,12, N, 23,88. Nalezeno: C, 64,99, H, 4,15, N,. 23,91.
Příklad A-325
Sloučenina N-(2-fluorfenyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol4-yl]-2-pyrimidinamin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu XII:
442
Směs 2-chlor-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyrimidinu (0,37 g; 0,0013 molů; připraven jak bylo popsáno v Přikladu A-299), 7 ml 2-fluoranilinu a 2 kapek methanolu byla zahřívána při teplotě 180 °C v uzavřené trubici po dobu 16 hodin. Přebytek aminu byl odstraněn vakuovou destilací a residuum bylo zpracováno ethylacetátem pro získání 0,35 g N-(2-fluorfenyl)—4 —[3—(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinaminu ve formě žluté pevné látky (77 %).
Teplota tání: 239-240 °C.
Analýza:
Vypočteno pro Ci9H13F2N5: C, 65, 33, H, 3,75, N, 20, 05. Nalezeno: C, 64,95, H, 3,80, N, 19,77.
Příklad A-326
Sloučenina 4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(2methoxyfenyl)-2-pyrimidinamin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu XII:
443
4-[3-(4-Fluorfenyl)-lH-pyrázol-4-yl]-N-(2-methoxyfenyl)-2pyrimidinamin byl syntetizován s 41 % výtěžkem použitím stejného způsobu jako je způsob popsaný pro přípravu N-(2fluorfenyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinaminu v Příkladu A-325 .použitím 2-met.hoxyanilinu .....
namísto 2-fluoranilinu.
Teplota tání: 265 (dekompozice).
Analýza:
Vypočteno pro C20H16FN5O: C, 66, 47, H, 4,46,
N, 19,38.
Nalezeno: C,. 66,70, H, 4,53, N, 19,20.
Příklad A-327
Sloučenina 1-[5-(3-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-4-methylpiperazin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu II:
444
1-[5-(3-Chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4methylpiperazin byl syntetizován s 12 % výtěžkem ve formě bledě žluté pevné látky použitím stejného způsobu jako je způsob popsaný pro přípravau 1-[5- (4-chlorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazinu v Příkladu A-170 použitím 2-(4-pyridyl)-1-(3-chlorfenyl)ethanonu namísto 2-(4-pyridyl)-1-(4-chlorfenyl)ethanonu.
Teplota tání: 229-231 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C19H20CIN5 . 0,4 H20: C, 63,21, H, 5,81, N,
19,40.
Nalezeno: C, 62,85, H, 5,57, N, 19,77.
Další aminopyrazolové sloučeniny, které byly syntetizovány v souladu se způsoby popsanými v Schématu II volbou odpovídajících výchozích reagentů zahrnují sloučeniny uvedené v následující Tabulce 3-1.
Φ · • φφ «Φ »
φ '· >· φ · • 9 • φ φ φ
• • · • Φ Φ · φ
• • • · · φ « Φ Φ « φ
• • φ · φ φ Φ φ φ
.... ··« • Φ • Φ σ· φφφ
Tabulka
DSC (tepl. táni) ω ο cn cn 5---1 (168-171 °C) (253-255 ’C) (273-275 °C) (217-219 °C) Ί5 O o r- 04 242 °C 230 °C (270-271 °C) O o CH 04 o r—1 *χΓ 04 (237-239 °C)
CO 00 γ-* CH 40 UĎ 04 CH r—1 f— O
CO ιη Γ—1 04 Γ— CH CH CO L0 CO co
Ο m LO 40 co LD CO L0 IT) 40 CH m
2 04 νΗ ι-Η τ—1 r~1 i—1 <-1 t-H rH r-1 <—I r—1
40 r“l 04 t—i 00 r- «-1 rH 40 CH r-
C0 «“Η ΙΓ) CH v—1 co CH CO T—í CH LD
χ x χ X X X x k. <k k. k. X
ιΓ) 40 ιΌ lO lT) ^r m dO lO iD 40 iT)
Ο
C
0)
Ν 00 Γ· ^r 40 r- cn «šT ’ϊΓ CO XT Γ-
φ Ο CH σ> 40 40 40 r- O L0 CO r- 00
<Ή χ x χ X *. x . X k. k. X X X
<ΰ CO ch r—l r- CH ^r r- kD <—i 40 . CH
Ζ ω 40 40 ιΗ 40 ^r LíO <0 k0 L0 40 40
Γ Γ- σ» m 40 T-1 τ~1 lD CO CO o
Γ- 04 co LO 00 CO ιΌ CO co
X χ x x x x X »k k. X X X
ο ιΓ) ιΌ <0 •šT 40 co kO <0) 40 CH lO)
ζ 04 «-Η . τ~1 «—1 rH <-1 rH r-i r—'1 τ—1 r—< r-1
Ο -ζΓ Ο co 04 Γ- 40 k0 r* 40 LO CH
C0 04 ιΌ 40 CO r-* CH rH co 40 i— O
χ χ x X x x x k. •k X X ' X
31 ιΓ) 40 ιθ m m m lD LO 40 UO)
Λί
Ο
Ή
4->
Φ ο C0 04 •SJ1 τ—1 co <0 r—1 CO Γ
$-1 04 co C0 o 40 lT) r—i 10 00 40 o
Ο X X x x X x k. k. k. x. X X
Φ C0 · ιη Ο 04 r- CH o- <0 «—1 40 o
Η Ο 40 40 40 40 -tr m 40 k0 40 40 40 io
C0 CO ^τ 04 4© 04 . CH 40 CO -tr CH
44 ο Ο CH CH 04 CH co 'šT tr r-
Φ Ρ X x 1 χ x x X ». k. k. k X X
Ο 04 C0 γ- lO r-< 04 04 CH O r- o m
Ο h χΓ C0 U-) 04 00 04 r- 04 iD 04 40 líO
S χ: CO U0 •ςτ Ό1 •'tr CO 'íT 'tr CO tr
O
OJ
X
O OJ
ο O o O OJ X
04 04 OJ X o rH
31 X X X
00 O U0 •tr O X <—{
x’ χ x. <— X 04 O
«— OJ (XJ CX) 04 v— co \ X
ο Ο ( u-> O QJ T~ co
«η Λ£> ιΓ) z lT> iD m U·) o
Ζ ζ ζ z Z Z Z z Ul ul
Γ—1 ι—i <-Η r— r*H «- r— r— <— z Z Z
υ < ο Ο O O < () O o [14 [14 [14
φ <Ό m 'T <Ώ o OJ · CD
η (XI O) OJ OJ OJ OJ OJ CXI
31 X X X X X X X X X X X
CD η m OJ CTi CD m OJ co CT> ·
.—ι CSI 04 04 CXI OJ 04 CXI
> Ο Ο ο O O <J o o U O o ω
<— 00 σ> ο t— 04 co ^r lO 40 r- CO cn
44 04 04 co co CO CO co co ČO cO CO co
Ή C0 CO co 00 CO CO CO co CO CO CO co
>Μ 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 1 1
CL. < < <c rf < rt <
• ·
Přiklad A-328
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yljpiperazin
Příklad A-329
1,1-dimethylethyl [3-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(2 [(fenylmethyl)amino)-4-piperidinyl-lH-pyrazol-3yl]amino]propyl]karbamát
447
Přiklad A-330
1,1-dimethylethyl 4- [5-(4-chlorfenyl)-4-(2 —fluor-4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1-piperazinkarboxylát
Přiklad A-331 ~ ‘
Ethyl-4-. [ [5- (4-chlorfenyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3yl]amino]-1-piperidinkarboxylát
448
Přiklad Α-332
Ν-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-3H-pyrazol-3-yl]-4piperidinamin, trihydrochlorid, monohydrát
Příklad A-333
Sloučenina 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-4-(2-propinyl)piperazin byla připravena způsobem podle obecného syntetického Schématu II. Do suspenze 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-IH-pyrazol3-yl 1 piperazinu (92 mg, 0,27 mmolů) v 2 ml dimethylformamidu bylo přidáno 75 mg (0,54 mmolů) bezvodého uhličitanu draselného a potom 60 mikrolitrů 80 % roztoku
449
própargylbromidu v toluenu (obsahujícího 64 mg, 0,54 mmolů). Výsledná směs byla míchána po dobu 30 minut a potom rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Vodná vrstva byla dále extrahována ethylacetátem a zkombinované organické extrakty byly filtrovány přes silikagel použitím směsi 10 % methanol-ethylacetát jako vymývacího rozpouštědlo pro získání, po odpaření odpovídajících frakcí, 34 mg 1-(5-(4chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4-(2propinyl)piperazinu ve formě bledě žlutavé pevné látky, Teplota tání: 247 °C (dekompozice).
Analýza:
Vypočteno pro C2iH2oC1N5 . 2,5 H20 (molek. hmotnost 422,92): C, 59,64, H, 4,77, N, 16,56.
Nalezeno: C, 59,67, H, 4,88, N, 15,96. ' ...........
Příklad A-334
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-4-piperidinamin
Přiklad A-335
—[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4fenylpiperazin
Příklad A-336
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4(2-methoxyfenyl)piperazin
451 ζ·
0·
Přiklad Α-337
Ethyl-4-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3 yl]amino]-1-piperidinkarboxylát, monohydrát
Příklad A-338
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-4-piperidinamin
452
Přiklad A-339
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4 piperidinamin, trihydrochlorid
Přiklad A-340
Sloučenina z Příkladu A-170 byla také syntetizována následujícím způsobem. 1-[5-(4-Chlorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]piperazin (12,28, 36 mmolů, .připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-169) , 88 % kyseliny mravenčí (20 ml) a formaldehyd (37 % formalinový roztok; 44 g, 540 mmolů) byly smíchány a míchány při teplotě 60 °C po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou. Přebytek rozpouštědla byl odstraněn v rotační odparce a residuum bylo rozpuštěno ve vodě (150 ml) . pH bylo upraveno na 8-9 přidáním pevného hydrogenuhličitanu sodného. Výsledný precipitát byl filtrován a sušen na vzduchu, potom byl zpracován horkým methanolem (400 ml), filtrován a objem byl snížen na 75 ml, precipitát byl ochlazen a filtrován. Po sušení ve vakuové peci při teplotě 80 °C přes noc bylo získáno 8,75 g (68 %) 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4453 piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4-methylpiperazinu.
Teplota tání: 262-264 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C19H20N5CI: C, 64,49, H, 5,70, N, 19,79.
Nalezeno: C, 64,04, H, 5,68, N, 19,63.
Sloučeniny z Příkladů A-341 až A-345 byly syntetizovány například v souladu se způsoby popsanými v Schématu XXI volbou odpovídajících výchozích reagentů.
Příklad A-341
Sloučenina z Příkladu A-170 byla také syntetizována -------- - následujícím způsobem:— —-----------—--------——— ---------Krok 1: Příprava 1-(4-chlorfenyl) -2-(1,3-dithietan-2-i yliden)-2-(4-piperidinyl)ethanonu:
t Do roztoku 2-(4-pyridyl)-1-(4-chlorfenyl)ethanonu (70,0 g,
0,3 molů) připraveného podobným způsobem jako sloučenina z kroku 1 z Příkladu A-19, dibrommethanu (200 ml) a sirouhliku (25,9 g, 0,34 molů) v acetonu (800 ml) byl přidán uhličitan draselný (83,0 g, 0,6 molů). Reakčni směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Byly přidány další dva ekvivalenty uhličitanu draselného a jeden ekvivalent sirouhliku a míchání pokračovalo po dobu dalších 24 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno a residuum bylo rozděleno mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva byla promývána solankou, sušena nad síranem hořečnatým a filtrována. Filtrát byl koncentrován a surový produkt byl
-.ii
454 míchán s 1000 ml směsi ethylacetátu a etheru (1:9) pro získání 78,4 g čistého produktu, l-(4-chlorfenyl)-2-(l,3dithietan-2-yliden)-2-(4-piperidinyl)ethanonu, ve formě žluté pevné látky (82 %).
Teplota tání: 177-179 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C15H10CINOS2: C, 56, 33, H, 3,15, N, 4,38. Nalezeno: C, 55,80, H, 2,84, N, 4,59.
Krok 2: Příprava 1-[ 3-(4-chlorfenyl)-3-oxo-2-(4piperidinyl)-1-thiopropyl]-4-methylpiperazinu
:Směs 1-(4-chlorfenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4piperidinyl)ethanonu (78,3 g, 0,24 molů) a 1methylpiperazinu (75,0 g, 0,73 molů) v 800 ml toluenu byl zahříván za teploty zpětného toku po dobu 2 hodiny. Rozpouštědlo a přebytek 1-methylpiperazinu byly odstraněny za vakua a residuum bylo rozetřeno se směsí ethylacetátu a etheru (1:3) pro získání 53,0 g produktu, 1-(3-(4chlorfenyl)-3-oxo-2-(4-piperidinyl)-1-thiopropyl)-4methylpiperazinu, ve formě žlutých krystalů (60 %).
Teplota tání: 149-151 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C19H20CIN3OS: C, 61,03, H, 5,39, N, 11,24.
455
Nalezeno: C, 60,7.4, H, 5,35, N, 11,14.
Krok. 3: Příprava 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-4-methylpiperazinu
Do suspenze 1-[3-(4-chlorfenyl)-3-oxo-2-(4-piperidinyl)-1thiopropyl]-4-methylpiperazinu (52,0 g, 0,14 molů) v 500 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl po kapkách přidán bezvodý hydrazin (8,9 g, 0,28 molů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Bledě žlutý precipitát byl filtrován a rekrystalizován z horkého methanolu pro získání
30,2 g 1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-4-methylpiperazinu ve formě bílého prášku (60 %).
/Teplota tání : 267-268 °C. ._____ ... ....____________..... ... __________
Analýza:
Vypočteno pro C19H20CIN5: C, 64,49, H, 5,70, N, 19,79.
Nalezeno: C, 64,89, H, 5,55, N, 19,99.
Příklad A-342
H
1— [5 —(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3,5456
1-(4-chlorfenyl)-2-(1,3-(dithietan-2-yliden)-2-(4-
« · · · dimethylpiperazin
Směs piperidinyl)ethanonu (3,2 g, 0,01 molů; připraven jak bylo uvedeno v kroku 1 z Přikladu A-341) a 2,6dimethylpiperazinu (3,43 g, 0,03 molů) v 35 ml toluenu byla zahřívána za teploty zpětného toku po dobu 12 hodin. Toluen a přebytek 2,6-dimethylpiperazin byly potom odstraněny za vakua a vytvořený surový thiamid byl použit bez čištění. Roztok surového thiamidu a bezvodého hydrazinu (0,65 g, 0,02 molů) v 40 ml bezvodého tetrahydrofuranu byl míchán při teplotě okolí přes noc. Po odstranění tetrahydrofuranu bylo residuum míchán se směsí ethylacetátu a hydroxidu i- .....- amonného po dobu j edné hodí ny. Přec i pi tál byl filtrován a sušen na vzduchu pro získání 1,6 g 1-[5-(4-chlorfenyl)-4(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3,5-dimethylpiperazinu ve formě bílé pevné látky (43 % celkový výtěžek).
Teplota tání: 236-238 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C20H22CIN5 . 0,25H2O: C, 64,51, H, 6,09, N,
18,81, Cl, 9,52.
Nalezeno: C, 64,28, H, 5,85, N, 18,70, Cl, 9,67.
í.
457
• 4 . φ 9 · ·· • · • * • 9 • · * 4 V * 4 *4 4 · 4 • 4 » 4 4 •
• · • · · 4 4 4 · 4
• * 4 4 • • Λ · 4
'··» »«· <4 4 • · • 9 • 4 4
Přiklad A-343
H
1-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3methylpiperazin
1-[5-(4-Chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3methylpiperazin byl připraven stejným způsobem jako bylo uvedeno výše v Příkladu A-342 s tou výjimkou, že 2methylpiperazin byl použit namísto 2,6-dimethylpiperazinu (4 % celkový výtěžek).
Teplota tání: 235-237 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C19H20CIN5 . 0,75H2O: C, 62,12, H, 5,90, N,
19,06.
Nalezeno: C, 62,23, 5,53, N, 18,80.
Příklad A-344
Sloučenina z Příkladu A-317 byla také syntetizována následujícím způsobem:
458
• · • • 9 9* «9 9
f · ·· 9 · • A • • ··
• • 9 9< 9 ·' 9
• • « · · 9 9 A 9 9 •
• A A 9 • · 9 9 9
···· • C« *« • ·> AA • · ·
Krok 1: Příprava 1-(4-pyridyl)-1-(methylendithioketen)-2(4-fluorfenyl)-ethanonu
Do roztoku 4-fluorbenzoyl-4'-pyridylmeťhanu (70,0 g, 0,3 mol, připraven jak bylo uvedeno v kroku 1 z Příkladu A-208) a dibrommethanu (125 ml) byl přidán pevný bezvodý uhličitan draselný (55,0 g, 0,4 molů) po částech v průběhu pěti minutSirouhlík (17 g, 0,22 molů) byl přidán po kapkách v průběhu 15 minut při teplotě okolí. Po míchání po dobu 16 hodin pod dusíkovou atmosférou reakce nebyla ukončena. Byl přidán další sirouhlík (15 g) a reakční směs byla míchána po dobu dalších 24 hodin. Reakční směs byla filtrována a uhličitan draselný byl promýván na filtru s methylenchloridem. Filtrovaná pevná látka byla rozpuštěna ve vodě a extrahována methylenchloridem. Extrakt byl zkombinován s filtrátem a sušen nad síranem hořečnatým. Sušicí činidlo bylo filtrováno a filtrát byl koncentrován ve vakuu. Residuum bylo zpracováno směsí ethylacetát/ether (1:1), filtrováno a sušeno na vzduchu pro získání 1—(4 — pyridyl)-1-(methylendithioketen)-2-(4-fluorfenyl)-ethanonu (26 g, 86 %) ve formě pevné látky,
Teplota tání: 182-183 °C;
Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi0FNOS2: C, 59,39, H, 3,32, N, 4,62. Nalezeno: C, 59,18, H, 3,41, N, 4,49.
Krok 2: Příprava dihydrátu 1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4-methýlpiperazinu
Směs 1-(4-pyridyl)-1-(methylendithioketen)-2-(4-fluorfenyl)-ethanonu (3 g, 0,01 molů) připraveného v kroku 1 a
459
1-methylpiperazinu (3 g, 0,03 molů) v 30 ml toluenu byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu tří hodin. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, Residuum bylo rozpuštěno v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) a byl přidán bezvodý hydrazin (640 mg, 0,02 molů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 16 hodin a výsledný precipitát byl filtrován. Precipitát byl zahřát v methanolu a bylo přidáno několik kapek koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs byla filtrována horký a filtrát byl redukován na poloviční objem. Poté, co byl filtrát ochlazen, produkt krystalizoval a byl filtrován pro získání 1,5 g (42 %) dihydrátu 1-(5-(4fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazinu.
Teplota tání: 238-240 °C;
Analýza:
Vypočteno pro C19H20FN5 . 2H2O: C, 61,11, H, 65,48, N, 18,75. Nalezeno: C, 60,79, H, 6,21, N, 18,98.
Příklad A-345
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4N,l-dimethyl-4-piperidinamin, dihydrát
460
Krok 1: Příprava l-methyl-4-methylaminopiperidinu
Směs l-methyl-4-piperidonu (20 g, 0,18 molů) ve směsi methanolu:tetrahydrofuran (100 ml, 1:1) a methylaminu (2 M v tetrahydrofuranu, 3 molární přebytek), byla umístěna do Parr přístroje s 5 % Pd/C a hydrogenována po dobu dvou hodin za tlaku 60 psi a teploty 70 °C. Katalyzátor byl odfiltrován a filtrát byl koncentrován v rotační odparce. Surový materiál byl destilován při teplotě 44-45 °C za tlaku 0,3 mm Hg pro získání 20 g (87 %) l-methyl-4-methylaminopiperidinu.
Analýza:
Vypočteno pro’C7Hi6N2: C, 65,57, H, 12,58, N, 21,85. Nalezeno: C, 65,49, H, 12,44, N, 21,49.
Krok 2: Příprava N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-4-N,l-dimethyl-4-piperidinaminu, dihydrátu
Roztok 1-(4-chlorfenyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2-(4piperidinyl)ethanonu (3,2 g, 0,01 molů; připraven jak bylo uvedeno v kroku 1 z Příkladu A-341) a l-methyl-4-methylaminopiperidinu (3,8 g, 0,03 molů) v 30 ml toluenu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu šesti hodin pod dusíkovou atmosférou. Směs byla ochlazena a rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua. Residuum bylo rozpuštěno v bezvodém tetrahydrofuranu (30 ml) a byl přidán bezvodý hydrazin (650 mg, 0,02 molů). Reakčni směs byla míchána při teplotě okolí pod dusíkovou atmosférou po dobu 16 hodin. Výsledný precipitát byl filtrován a zahřát v methanolu a několika kapkách koncentrovaného hydroxidu amonného. Směs a>
,11J ‘v
461 ·· · ·· ·· ·· ···· · · · · · · · • · « · · · · · • · ·· ·· ··· · • · · * · · ·· • · · · ··· ·· · · ·· · byla filtrována horká a filtrát redukován na poloviční objem. Poté co byl filtrát ochlazen, byl separován produkt, který byl filtrován pro získání 395 čistého N-[5-(4chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4-N,1dimethyl-4-piperidinaminu, dihydrátu.
Teplota tání: 260-261 °C.
Analýza:
Vypočteno pro C21H24CIN5 . 2H2O: C, 60,35, H, 6,75, N, 16,76. Nalezeno: C, 59,89, H, 6,56, N: 16,40.
Další sloučeniny předloženého vynálezu, které byly připraven postupem podle jednoho nebo více výše uvedených reakčních schémat (obzvláště Schémata IX až XVIII) jsou uvedeny v Tabulce 3-2. Konkrétní schéma nebo schémata syntézy a výsledky hmotové spektroskopie a elementární analýzy pro každou sloučeninu jsou také, uvedeny v Tabulce 3-2.
• · · • · 99 9« 9
• · · 9 9 9 9 9 9 • 9 9
• 9 9 9 9 9 9 • 9
9 9 '· 9 9 · • « 9
9999 999 9« • 9 9 9 9 9 9
C\J kO
CNJ
I co
Tabulka
Přid. I HCl co co
c
<D
Ό 2
•H rH iD
>L4 O
Cb Ll O
cn
Ό i—1
•H O
>Li U
CL O
υ
T5 <
•H o OJ C r—
>Ll +->
CL ω o o O
Ό g5 <D
H Ό co co Ol ^r OJ Ol OJ
>Lt o s.
CL > o t—l r—1 O o o 1— O t—1
t—1 Γ ch O r- OJ Γ r—1 co co co co τ—1 o o o Ch co Ch
« TT í—1. co o t—11 Ol co Ch o- to to D to o Ch ch o <h Γ-
<—1 K. X. «. X. X K. S.
<ΰ ID to r* Γ Q co TT CO LQ to ^r to r- O! co co co TT
Z t—1 t—l t—< t—i t—l «—1 t—l r-H «-Η 5----1 «—1 r—1 T—'1 t—l rH t—l t—l t—4 t—1
Z lO to iD •'T co to to ch <T τ— co O lQ t—1 Ol to OJ r- iD
CL lO t—1 TT CO Ch t—l co Ch O co o- 00 lO i—1 'T Ch TT ch Ch
·. *. ·. %. K. ». » w K. ·. X
>1 D <h o- Γ ch <h co co to to co Γ O* TT TT TT 00 TT
r~4 t—{ <—1 r—1 T—1 t—1 «—1 r—4 i— r-1 r—4 t—1 v4 V— r—1 t—1 t—i t—i t—i
Γ- co OJ co <—1 Ch «—1 D O- to Ol co T—1 o TT Ch 00 Ch LQ
r—I T TT lQ tO . CO iD ch i—1 r- o CO to O co to co D TT tt
03 ·. *. ·. «. *. ·. ». ». X. «. K. ». w
2 uO 00 o- r- Γ- to to Γ to to to Γ- 00 D lQ LQ LQ r- D
X ID TT σ\ o t—1 OJ o o o> o r—1 r- co D OJ D iD r-
ά tO o r- to co to tt co OJ o ch t—1 to Ch tt <—1 TT tT
*. . *. ·» ·» X. «. %. ». X.
> iD co r- r~ to to Γ- to to to D Q Γ- lO D D D O“ D
<0 <h ch ch tD r—1 r- o OJ Ch r—I CO O co O- TT to . Ch O-
N iD iD ch [- D Ol tD r—4 o to ch D co o- to D CO co lQ
'>1 <—1 *. *. «. K. ' «. %. X,
<—1 <0 ch to «—i to Γ- to γτ4 o r- co co CO Ch o 00 CO CO CO co
(0 z lD , to VO to D to Γ- γ- to to D to to LQ to to to to TT
c
05
O o co to iD ch to Ol to 00 co OJ Q o r~4 «—1 Ol Γ Ol 5----1 OJ
Ll a co TT 00. OJ CO o OJ tt r- co OJ OJ 00 r—1 LQ t—1 co Γ-
«. ·» «. K. ». ». X.
Ή >1 ch oo t—l to 00 Ch Ch o to co o Ch o T—i O oo 00
s > iD to to to to to to r- to to iD r- to D o- Γ- O“ to tt
ch ch r ch Ol to o iD «—1 o OJ to to ch LQ Ch co CO
ω + OJ CO tt iD to CO iD <—i Ch Ch Ch to co Γ- 00 to co
2 Σ co tt co TT CO co tt co co CO co co co co CO co co CD
l-l 1-4 1—1 1—1 l-l l-l
JZ H l-l M -· H ι-ι l-l l-l l-l l-l l-l 1-4 - - l-l l-l 1-4 1—i 1-4 l-l · •l-l 1-4 ‘
υ W 1—1 l-l M t—1 l-l l-l l-l 1—1 l-l > > 1-4 > > l-l l-i l-l > >
ω X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
1------ tO r- CO Ch O <—1 03 co tt D to r- 00 cn o t—i OJ co TT ID
Λί tt tt tt tt iT) D <D ID D iD LQ lO D lQ to to to to to to
Ή co co co co CO CO co co CO CO CO co CO co co co co co co CO
>L( | 1 l 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 l 1 1 1
CL < < < < < a. <
iL·
463
<—1 r—i r—1 co
to
ro
o
iD iT)
OJ OJ t—1 OJ
«. K. K
O o o o
iT) d) iD
Ol <—1 lO OJ OJ r-
OJ O O O O O : O v-1 r—1 r-1 o
cd OJ co 'xT OJ ^r «šT CO co kO co OJ r- Γ «O1 CD o Ol ro r-* r—i
co co CD r- 00 Ol t—1 Ό1 co LO r—i o Ol r-4 00 kP kP r—1 o O
r- Γ- kp kP kD r- o- Γ CH CO co kD kD U0 ro O- r—1 r~1 to •ςρ
i—1 «—1 «—1 r—1 T—1 r—1 r—i i—1 t—1 «—1 r—i r—1 r—i t—i t—1 <—1 Ol τ—1 «—< r—1 <—1
OJ uo kD CO kD r—1 O co r—i 00 kD OJ ?—1 <—1 kD CH co CO dO CO
cd O] r- CD r- Γ Ό1 CO 00 CD CD o ro O OJ o 00 00 kO CD
r- r- kp kD kD θ' C θ' CD OD kD kD iO CO r- o •'T CO
t-1 t—i «—1 r—1 rH rH t—4 rH r—1 i—1 t—1 t—1 «—1 «—1 t—1 t—4 r-1 rH r-4 T—i »—1
CO OJ OJ <—1 CD CD 00 co «—1 O kP CO 1 ro OJ O O r- CD
o kp kP kP UO O uo co co co o r- CD CO O o í—1 CO t—1 θ'
o- lO in r- lD kD C 'T kD kD kD kD U0 LíO ď) lD d0 tO kD kD
ť-< CO co kO CO r- kD o ^r Γ- Ol CD Ol ^r CD CD OJ OJ r—1
CO ’νΓ o- co r* co OJ o co kD <-4 CD OJ o t-i · CD kP CD co CO OJ
o- ď) iT) o- - dO kP r- U0 kP kD m kD to kD lD iD dO dO kP kD
r—1 CO 00 o kP 00 o CD ro kD CD vr 'šT O O CD r—11 r- OJ
OJ CO OJ kP co kP co CD OJ O r—i ^r 00 kP ’ζΓ tO r- kD CO
kD CD kP 'O’ co 00 r- Γ CD CO kD OJ ro CH co OJ šT dO dO
lO kD kD kO kP kP kP m kO kD kD tp kP tp kO kO lO ď) tp kD ď)
dO kP kP kO 00 co o r~ 00 r- vT OJ kD r—1 O- 00 iT) kD CD CO
CO OJ kP θ' kP Γ kD «—1 σι <—1 lD «—1 Γ- ro lD kP CD OJ CD
K ··. ·» «. v k K K K K κ K
kO o -ÍT kP •χτ 00 00 CO θ' 00 o kP OJ CO O dO Ol ^r dO
dO Γ- kO kD kO kP kP in kO kD Γ kP kD kD kP Γ dO IX) kD kD UO
r- <—1 co OJ co CH ^r kD LO kP r- CH t—1 r- O o r—1 co
cn OJ «—1 r— 1— CO lO kD r- CD ro ro CO o Ol 00 dO dO CD
co co ro co CO ro CO ro co co ro ro ro co OJ CO CO CO
HI Hi Η< 1—1 1-1 i—l hí μ M H
Hi HI Hi M Hí Hi hí 1-1 1—1 1-1 i—i Hi Η1 J-i HI H HI H i-i
Hi > HI Hi 1—1 > Hi > 1—1 Hi 1-1 1-1 > > > > > > Hi Hi HI
X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X
kP Γ 00 CD o «-i OJ 00 ΚΓ lQ kD r- 00 CD o r—1 OJ ro kt dO kD θ' 00
kD kO kP kO r- Γ o r- r- Γ O o- Γ r- co CO co co 00 00 co 00 CO
CO co CO CO co co , oo co co co ro ro co ro ro ro co ro ro co CO co CO
a. < i i i <c i i <C i i i i i
464
Při‘klad A-34 6
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl]-4methyl-l-piperazinpropanamin(2E)-2-butendioát (1:1)
Příklad A-347
3-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)-2piperidinyl]amino]-1,2-propandiol;
465 i · • ·
Přiklad A-348
I I
Et Et
Ν,Ν,Ν''-triethyl-N'-[2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4yl] -2-piperidinyl] amino] ethyl] -1,3-propandiamin;
Příklad A-349
ch3 ch3
N—[2—[[4—[3—(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]ethyl]-N,N',N'-trimethyl-1,3propandiamin;
··
66
Přiklad A-350
N-(2-[1,4'-bipiperidin]-1'-ylethyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
Příklad A-351
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-(4piperidinylmethyl)-2-pyridinamin;
i.
467 ·· ! t *
Příklad A-352
N-(l-ethyl-4-piperidinyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4 yl]-2-pyridinamin;
Příklad A-353
N2,N2-diethyl-Nl-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl] -2piperidinyl]-1-fenyl-l,2-ethandiamin;
468
Přiklad A-354
(2S)-2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-4-methyl-l-pentanol ;
Přiklad A-355
2-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-3-methyl-l-butanol;
469 «τ •2
Přiklad Α-356
Ethyl-4-[[4-(3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-1-piperidinkarboxylát;
Přiklad A-357
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl)lH-pyrazol-4-yl]pyridin, trihydrochlorid;
470
Příklad A-358
N-[2-(1-ethyl-2-piperidinyl)ethyl)-4-[3-(4-fluorfenyl)-1Hpyrazol-4-yl]-2-pyridinamin;
Příklad A-359
Nl,Nl-diethyl-N4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-1,4-pentandiamin;
471 '·· ·9 ·· ·· '·· T • ’? ·* t ι ,; :·;
.· · ·.·.····· · * ·. · · · · · · · ?··« <*·, *♦ ·*
Přiklad A-360
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-Ν,Ndimethyl-4-piperidinamin, trihydrochlorid;
Příklad A-361
(PR)-β-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]benzen propanol;
.1
472
Přiklad A-362
(PS) -β- [ [4- [3- (4-fluorfenyl)’-lH-pyrazol-4-yl) -2 piperidinyl]aminolbenzen ethanol;
Příklad A-363
(βδ)-β-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]benzen propanol;
473
<·· 0 • 0 f·· :·
• 0 0 0 • - 0 '9 • · '0 <0 0
'· 0 • 0 ·· , <· >
'0 Í0 0 0 • · ^.0 0 k.0
• 1'0 10 '0 <9 '0 <0 · Í0
0 00 0 ·'· · 0'0 0 0 0 0 ,0 0 ·
Přiklad A-364
N,N-diethyl-N'-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-3-yl]-1,3-propandiamin;
Přiklad A-365
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4piperidinamin, trihydrochlorid;
474
• a ··
• * »· . <!» 4·
• • • ’· ·· :· ·
'· ’· f9 . ·'· '· J-· .1
···· '·' · · · « · · ·* ·
Přiklad A-366
NI, Nl-diethyl-N4-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinyl]-1,4-pentandiamin;
Přiklad A-367
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]
1,2,3,6-hexahydropyridin;
475
'·♦ . · ·· 9 9
• ·· *·♦ (· • '· *·
• · • • ·· ’· >
.9 .· (9- • • · • f· • ·
• • • 9 ·
9··· ··· • · <· • 4
Přiklad A-368
(2R)-1-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-2-propanol;
Přiklad A-369
N4-[4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-piperidinyl)NI,Nl-diethyl-1,4-pentandiamin;
476
;· · · 00 ·· 0
• 0 ·· l· ' · 0 • Φ <· Í0 0
• '· • •0 0 ' · . '0
• · (· '· 0 0 0 <0!'0 · '0
• • '0 0 0 '0 J0
···· >'·· ♦ · ·· ·♦ 000
Přiklad A-370
(2S)-1-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]-2-propanol;
Příklad A-371
Ethyl-4-[5-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl) -1 piperazinkarboxylát;
*
4ΊΊ
• · ♦ · (·· •
·· 9 9 9 9 9 j· »'9
• 9 9 99 • · 9
• 9 9 9 '· 9 (< 1 · 9 •
9 • 9 9 • .9 ' 9
99 9 99 99 9 · >9 9
Přiklad A-372
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[3-(2-methyl-lpiperidinyl)propyl]-2-pyridinamin;
Přiklad A-373
1-[5-(3,4-dichlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl ] 4-methylpiperazin;
478
Přiklad A-37.4
N,N-diethyl-N’- [4-{3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazdl-4-yl]-2piperidinyl]-1,2-ethandiamin;
Příklad A-375
4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-N-[2-(1piperidinyl)ethyl]-2-pyridinamin;
479
— 0'9 · • 0 ·· 0» • · • · ·· ·· • · · · • 0 · · • 0 0 •
0* · • 0 · · 0 0
0 · • · >0 0
0.··· ··· «· 0 0 · * 000
Přiklad A-376
F
i k A
> - ÍN /- \
Αχ N—H
Ai
Η- N AJJ
^OH
(PR)-β-[[4-(3-(4-fluorfenyl)- lH-pyrazol-4-yl]-2-
piperidinyl]amino]benzen ethanol;
Příklad A-377
NI,Nl-diethyl-N4-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]-1,4-pentandiamin;
- 480
Φ a * ·· a· 9
• a ·· • • 0 a • 0 <a 9
• a a • 9 9 0 a 0
• a a a • 9 a a a 0 a
• a a a • 0 9 a
···· ··· ·· • a «0 ···
Příklad A-378
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4piperidinon;
Příklad A-379
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4piperidinol;
- 481 -
·· 9 99 99 ,99 ·
• · 99 • · ♦ 9 9 · 99
• • • · 99 • 9 ·
• • 9 9 · 9 • · · · ·
• • • · • 9 · · ·
9999 ··· .·· ·· • 9 999
Příklad A-380
8-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1,4dioxa-8-azaspiro[4,5]děkan;
Příklad A-381
5-(4-fluorfenyl)-N-methyl-N-2-propinyl-4-(4-piperidinyl)lH-pyrazol-3-amin;
82
·· ·· ·· · • · · · · · ··
Přiklad A-382
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]morfolin;
Příklad A-383
1-[5-(3, 4-difluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]4-methylpiperazin;
btPZ-x
483
Přiklad A-384
l-methyl-4-[5-fenyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]piperazin;
Příklad A-385
4-[3-(4-fluorfenyl)-1-(2-propenyl)-lH-pyrazol-4-yl]pyridin, monohydrochlorid;
484
Přiklad A-386
trans-4-[[4 - [3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2piperidinyl]amino]cyklohexanol;
'Příklad A-387
4-[[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl)-2piperidinyl]aminolcyklohexanon;
485
Přiklad A-388
/ Et
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl)-N,Ndiethyl-4-piperidinamin, trihydrochlorid;
'Příklad A-389
1- [5- (3-tolyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyra.zol-3-yl-4methylpiperazin:
Krok 1. Příprava l-tolyl-2-(4-pyridyl)ethanonu
486
Methyl-3-methylbenzoát (6,0 g, 40 mmolů), tetrahydrofuran (50 ml) a 4-pikolin (4,1 g, 44 mmolů) byly míchány při teplotě -78 °C pod dusíkovou atmosférou.
(Bis)trimethylsilylamid sodný 1,0 M v tetrahydrofuranu (88 ml, 88 mmolů) byl přidán po kapkách. Směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí, byla míchána po dobu 16 hodin a -potom byla vlita do nasyceného roztoku vodného rhydrogenuhličitanu sodného. Směs byla potom extrahována ethylacetátem (3 X 50 ml). Zkombinované organické látky byly promývány solankou (2 X 50 ml), sušeny nad. síranem hořečnatým a koncentrovány. Produkt byl rekrystalizován ze isměsi ethylacetát/hexan pro získání světle žluté pevné .látky (5,7 g, 67 %) .
Teplota tání: 118,0-119,0 °C;
XH NMR (aceton-de/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,90 (m, 2H), 7,44 (m, 2H) , 7,29 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 212,1067 (M+H, C14HnNO předpokládá 212,1075); Analýza:
Vypočteno pro Ci4Hi3NO: C, 79,59, H, 6,20, N, 6,63.
Nalezeno: C, 79,54, H, 6,30, N, 6,56.
Krok 2. Příprava 1-(3-tolyl)-2-(1,3-dithietan-2-yliden)-2 (4 -pyridyl)ethanonu
487
l-tolyl-2-(4-pyridyl)éthanone (4,22 g, mmolů) , aceton (100 ml), uhličitan draselný (8,3 g, 60 mmolů), sirouhlík 4,56 g, 60 mmolů) a dibrommethan. (10,43 g, 60 mmolů) byly míchán při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Voda (100 ml) byl přidán a směs byla extrahována ethylacetátem (3 X 50 .ml). Zkombinované organic extrakts byly promývány solankou (2 X 50 ml)', sušen nad síranem hořečnatým a koncentrován.
This crude materiál byl čištěn by either flash sloupcová chromatografie vymývajíce ethylacetátem:hexan nebo «krystallization from ethylacetát/hexan pro získání žluté pevné látky (4,8 g, 80 %).
Teplota tání: 178,6-179,2 °C;
XH NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,47 (m, 2H), 7,08 (m, 6H), 4,37 (s, 2H), 2,21 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 300,0521 (M+H, Ci6Hi3NOS2 předpokládá 300,0517);
Analýza:
Vypočteno pro Ci6H13NOS2: C, 64,18, H, 4,38, N, 4,68.
Nalezeno: C, 64,08, H, 4,25, N, 4,62.
Krok 3. Příprava 1—[3—(3-tolyl)-3-oxo-2-(4-piperidinyl)-1thiopropyl]-4-methylpiperazinu
88
Dithietanová sloučenina z výše uvedeného kroku 2 (3,0 g, 10 mmolů), N-methylpiperazin (5,0 g, 50 mmolů) a toluen (50 ml) byly zahřívány na teplotu zpětného toku za použití Dean-Starkova přístroje po dobu, jedné až. tří. hodin. Reakční směs byla ponechánaa ochladnout na teplotu okolí a byla koncentrován do sucha zá vysokého vakua. Tento hustý olej ovitý materiál krystalizoval ze směsi ethylacetát/ hexan (2,9 g, 820).
Teplota tání: 124,8-125,8 °C;
NMR (aceton-dg/300 MHz) 8,57 (m, 2H) , 7,75 (m, 2H) , 7,54 i(m, 2H) , 7,37 (m, 2H) , 6,54 (s, 1H) , 4,27 (m, 2H) , 4,19 (m, 1H) , 3,83 (m, 1H) , 2,47-2,28 (m, 6H) , 2,22 (s, 3H) , 2,17 (m, 1H) . .
ESHRMS m/z 354,1669 (M+H, C20H23N3OS předpokládá 3.54,1640); Analýza:
Vypočteno pro C20H23N3OS: C, 67,96, H, 6,56,· N, 11,89. Nalezeno: C, 67,79, H, 6,66, N, 11,88.
Krok 4. Příprava l-[5-(3-tolyl)-4-(4-piperidinyl)-lHpyrazol-3-yl-4-methylpip.erazinu.
489
Thioamidová sloučenina z výše uvedeného kroku 3 (1,06 g, 3 mmolů), tetrahydrof uran (50 ml) a hydrazin (15 ml, 15 mmolů, 1,0 M) v tetrahydrofuranu byly míchán při teplotě okolí po dobu 16 hodin. Bílá pevná látka byla izolována filtrací. Čištění v případě potřeby bylo prováděno rozetřením nebo rekrystalizací (0,98 g, 97 %).
Teplota tání: 261,9-262,0 °C;
XH NMR (DMSO-de/300 MHz) 12,6 (br s, 1H), 8,42 (m, 2H), 7,2 (m, 4H) , 7,12 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
ESHRMS m/z 334,2049 (M+H, C20H23N5 předpokládá 334,2032); Analýza:
Vypočteno pro C20H23N5: C, 72,04, H, 6,95, N, 21,00. Nalezeno; C, 71,83, H, 7,06, N, 20,83.
Další dithietany a pyrazols, které byly syntetizovány volbou odpovídajících výchozích reagentů' v souladu se způsoby popsanými v Schématu XXI a dále ilustrovanými v Příkladu 389 uvedeném výše zahrnují sloučeniny A-390 až A426 uvedené dále.
Příklad Ά-390
90
Teplota táni: 185,3-185,4 °C;
3Η NMR (aceton-dg/300 MHz)x8,49 (m, 2H) , 7,31 (m, 4H), 7,09 (m, 2H), 4,39 (s, 2H).
ESHRMS m/z 319,9981 \(M+H, C15Hi0C1NOS2 předpokládá
319,9971);
Analýza:
Vypočteno pro C15H10CINOS2: C, 56,33, H, 3,15, N, 4,38.
Nalezeno: C, 56,47, H, 3,13, N, 4,44.
Přiklad A-391
— (4-chlo,r-3-methylfenyl) -2-1,3-dithietan-2-yliden-2;pyridin-4-yl-ethanon
Teplota táni: 164,0-165,0 °C;
1H NMR (ac.eton-de/300 MHz) 8,49 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 7,0 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H).
ESHRMS m/z 334,0130 (M+H, C16H12C1NOS2 předpokládá
334,0127);
Analýza:
Vypočteno pro C16H12CINOS2: C, 57,56, H, 3,62, N, 4,20.
Nalezeno: C, 57,68, H, 3,67, N, 4,17.
• ·· .
4· · ί ·
ϊ • · ·
491
Přiklad A-392
Teplota tání: 126,5-126,6 °C;
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,40 (m, . 2H) , 7,17 (m, 2.H) , 7,0 fm, 4H), 4,39 (s, 2H) , 2,85 (s, 3H)...
ESHRMS m/z 300,0483 (M+H, C16Hi3NOS2 předpokládá 300,0517);
Analýza:
Vypočteno pro C16H13NOS2: C, 64,18,, H, 4,38, N, 4,68.
Nalezeno.: C, 64,05, H, 4,27, N, 4,59.
Přiklad A-393
s
Teplota tání: 159,6-159,7 °C;
1H NMR (aceton -d6/300 MHz ) 8,52 (m, 2H) , 7,6 (m, 1H), 7,50
(s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7, 13 (m, 2H), 4,40 (s, 2H) .
ESHRMS m/z 363,9503 (M+H, Ci5HioBrNOS2 předpokládá
363,9465);
•i ·· ·
492
Analýza:
Vypočteno pro C15H10BrNOS2: C, 49, 46, H, 2,77, N, 3,84.
Nalezeno: C, 49,51, H, 2,68, N, 3,74.
Přiklad A-394
s
Teplota tání: 198,8-198,9 °C;
1H NMR (acetón-d6/300 MHz) 8,45 (m, 2H), 7,05 (m, 3H), 6,95
(m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H) , 2,14 (s, 3H), 2,08 (s,
3H) .
ESHRMS m/z 314,0691· (M+H, Ci7H15NOS2 předpokládá’314,0673)..
Přiklad A-395
s
Teplota tání: 182,6-183,0 °C.
1H NMR (aceton-dg/300 MHz) 8,50 (m, 2H) , 7,42 (d, 2H, J = i
8,5 Hz) , 7,23 (d, 2H, J
8,5 Hz) , 7,10 (m, 2H), 4,40 (s,
493
ESHRMS m/z 370,0173 (M+H,
C16H10F3NO2S2 předpokládá
370,0183) .
Přiklad A-396
s
Teplota táni: 193,3-193,4 °C.
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 8,49 (m, 2H) , 7,69 (d, 2H, J =
8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,01 (m, 2H), 4,43 (s, 2H) .
ESHRMS m/z 311,0327 (M+H,
Ci6HioN2OS2 předpokládá 311,0313).
Přiklad A-397
Teplota táni: 191,5-192,5 °C;
Λ 4. * /
4« > 4¼ '·♦ , ♦· ♦ • » « · · · r · · · · · ' . · · · · μ®· · * ·
9* · '· (·.·· '· · · ttft ··· (♦# ·'· ’·♦ ·'··
494 ΧΗ NMR (CDCl3/300 MHz) 8,55 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,4 (m, 1H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,67 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H).
ESHRMS m/z 350,0090 (M+H, C16H12CINO2S2 předpokládá
350,0076);
Analýza:
Vypočteno pro C16H12CINO2S2: C, 54,93, H, 3,60, N, 4,00, Cl, 10,13, S, 18,33.
Nalezeno: C, 54,74, H, 3,60, N, 3,89, Cl, 10,45, S, 18,32..
Přiklad A-398
Teplota táni: 172,1-173,1 °C;
XH NMR (CDCla/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,23-7,21 (m, 4H), 7,04 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,25 (s, 9H).
ESHRMS m/z 342,1004 (M+H, Ci9Hi9NOS2 předpokládá 342,0986) ;
Analýza:
Vypočteno pro C19H19NOS2: C, 66, 83, H, 5,61, N, 4,10, S, 18,78.
Nalezeno: C, 66,97, H, 5,89, N, 4,02, S, 18,64.
· w · • · ·.
·· · • · · ·
495 ·
Přiklad A-399
Teplota tání: 203,0-204,1 °C;
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,52 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,29
(d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,0 Hz) , 7,05 (dd,
2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6, 70 (d, 1H, J = 6,8 Hz) , 6,69 (d,
1H, J = 6,8 Hz)., 4,17 (s, 2H)., 3,79 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 316, 0475 (M+H, Ci6Hi3NO2S2 předpokládá 316,0466);
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi3NO2S2: C, 60,93, H, 4,15, N, 4,44, S,
20,33.
Nalezeno: C, 60,46, H, 4,17, N, 4,37, S, 19,84.
Příklad A-400
Teplota tání: 209,1-215,1 °C;
XH NMR (CDC13/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,20
96
• · · • <9 9 v. •
, (»· <♦ .5. 1«, · '··
• 9 ' • « • ' · *
.· · · · '· ‘9 •
• ·
<·«·· ··· •9 < 99'9
(d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03-6,99 (m, 4H) , 4,18 (s, 2H) , 2,30 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 300,0517 (M+H, Ci6Hi3NOS2 předpokládá 300,0517);
Analýza:
Vypočteno pro Ci6H13NOS2: 0θ4,18; H, 4,38, N, 4,69; S, 21,42. Nalezeno: C, 64,02, H, 4,62, N, 4,54; S, 21,24.
Přiklad A-401
Teplota tání: 257,6-257,7 °C;
XH NMR (C.DCI3/3OO MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,57 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,27-6,99 (m, 4H), 4,18 (s, 2H).
ESHRMS m/z 411,9348 (M+H, C15H10NIOS2 předpokládá 411,9327);
Analýza:
Vypočteno pro C15H10NIOS2: C, 43,81, H, 2,45, N, 3,41.
Nalezeno: C, 43,71, H, 2,27, N, 3,41.
497
Přiklad A-402
Teplota tání: 197,3-202,2 °C;
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,53 (dd, 2H> J = 4,4, 1,6 Hz), 7,26 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,43 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,14 (s, 2H), 2,97 (s, 6H) .
ESHRMS m/z 329, 0789 (M+H, Ci7Hi6N2OS2 předpokládá 329,0782); Analýza:
Vypočteno pro C17H16N2OS2: C, 62,17, H, 4,91, N, 8,53; S, 19,53.
Nalezeno: C, 61,93, H, 5,12, N,
8,46; 5,19,26.
Příklad A-403
Teplota tání: 176,6-176,7 °C;
XH NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,29-7,22 (m, 4H), 7,03(dd, 2H, J
4,4, 1,6 Hz),
6,64 (dd,
ΦΦ Φ [ · 0 φ * ·
0 Φ · · «ΦΦΦ <Φ.Φ«·
498 • «· 0Φ '·· <.· 0 0 · : »4
1Φ ’0 .· '· 0 .ΦΦ φ ί· · · Φ
1Η, J = 17,5, 10,9 Ηζ), 5,76 (d, 1Η, J = 17,7 Hz), 5,31 (d, 1Η, J = 10,9 Hz), 4,19 (s, 2H).
ESHRMS 312,0513 (M+H, C17H13NOS2 předpokládá 312, 0517) ; Analýza:
Vypočteno pro C17Hi3NOS2: C, 65,56, H, 4,21, N, 4,50. Nalezeno: C, 65,75, H, 4,11, N, 4,46.
Přiklad A-404
Teplota tání: 174,8-175,0 °C;
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,23-7,20 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 4,17 (s, :2H) , 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,17 (t, 3H, J = 7,7 Hz) .
ESHRMS m/z 314,0677 (M+H, Ci7Hi5NOS2 předpokládá 314,0673); Analýza:
Vypočteno pro Ci7Hi5NOS2: C, 65,14, H, 4,82, N, 4,47.
Nalezeno: C, 64,90, H, 4,62, N, 4,45.
499
• i 00 <99 ·
'a ·· 4« >· ' > '0 0 '9 <0 '0 0
9 • ·· • 0 0
<a a <0 V9 0 0 0 .9*0 «0 0
a .0 (9 i0 9 '0 0 0
*··· («0 0 («0 ' «0 .0 0 900
Příklad A-405
Teplota tání: 167,1-167,5 °C;
NMR (CDCI3/3OO MHz) 8,52 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,33 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02-7,00 (m, 3H), 6,87-6,83 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H).
ESHRMS m/z 379,9577 (M+H, Ci6H12BrNOS2 předpokládá
379,9622);
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi2BrNOS2: C, 50,80, H, 3,20, N, 3,70. Nalezeno: C, 50,69, H, 3,19, N, 3,71.
Příklad A-406
Teplota 3H NMR
táni: 168,6-168,7 °C;
(CDC13/300 MHz) 8,54 (dd, 2H, J
4,6, 1,8 Hz), li .
500
7,68-7,62 (m, 2H) , 7,43-7,39 (m, . 1H) , 7,33-7,28 (m, 1H) ,
6,99 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 4,22 (s, 2H).
ESHRMS m/z 311,0330 (M+H, C16H10N2OS2 předpokládá 311,0313); Analýza:
Vypočteno pro Ci6HioN2OS2: C, 61,91, H, 3,25, N, 9,02.
Nalezeno: C, 61,45, H, 3,18, N, 8,91.
Přiklad A-407
1-[5-(3-methyl-4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-yl]-4-methylpiperazin.
Teplota tání: 236,7-239,3 °C;
3H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,6 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,35 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
ESHRMS m/z 368,4653 (M+H, C2OH22C1N5 předpokládá 368,1642).
501
0 0 • * • • '· · • • 0 99 • · ·· <·· • · 0 * 9 0
• 9 · • ·· 0 ·
0 0 · 0 0 00 0 · ··
Přiklad A-408
1- [5-;(2-tolyl.) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl) -4methylpiperazin.
Teplota táni: 244,0-244,2 °C;
-1}] NMR (aceton-d6/300 MHz) 11,6 (brs, 1H) , 8,35 (m, 2H) , 7,35 (m, 2H) , 7,25 (m, 4H) , 3,05 (m, 4H) , 2,47 (m, 4H) , 2,25 (s, 3H) , 2,00 (s, 3H). .
ESHRMS m/z 334,2018 (M+H, C20H23N5 předpokládá 334,2032) ; Analýza:
Vypočteno pro C20H23N5: C, 72,04, H, 6,95, N, 21,00.
Nalezeno: C, 72,03, H, 7,00, N, 20,85.
r
502
99 « 9 • '9 9 • 9« 9 9 • 9 99 • 9 <9 · 99 9 9 • 9 • • 9 9
9 9 9 · • 9 ♦ -9 9
999 9 99· ·* 9· • 9 ···
Přiklad A-409
\
1- [5-(3-bromfcnyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl] -4methylpiperazin.
Teplota táni: 222,5-223,4 °C;
1H NMR (aceton-de/300 MHz) 11,8 (brs, 1H) , 8,51 (m, 2H) ,
7,55 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 3,0 (m, 4H), 2,41 (m, 4H) , 2,22 (s, 3H).
ESHRMS m/z 398,0982 (M+H, Ci9H2oBrN5 předpokládá 398,0980).
Přiklad A-410
1-[5_(3,4-dimethylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3... .&!
503
·· • · 9 < ·· * ·· • · • ♦ ·« • · ·· «4 • · • · • ··
• • · • i • · •
···· 4· ·· ·· <
yl]-4-methylpiperazin.
Teplota táni: 270,9-272,7 °C;
XH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,5 (brs, 1H), 8,41 (m, 2H), 7,24 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,92 (m, 1H) , 2,86 (m, 4H), 2,38 (m, 4H) , 2,21 (s, 3H) , 2,19 (s, 3H) , 2,16 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 348,2183 (M+H, C21H25N5 předpokládá 348,2188).
Přiklad A-411
1-[5-(4-trifluormethoxyfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-yl]-4-methylpiperazin.
Teplota táni: 221,0-221,2 °C;
XH NMR (DMSO-de/300 MHz)-12,7 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H), 7,38 (s, 4H), 7,24 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 404,1698 (M+H, C20H20F3N5O předpokládá 404,1698)..
- 504
·· • ·· • 9 99 •
• · 99 • · • 9 • • ··
• • • · 99 9 • •
• · • • 9 9 9 • •
• • • • • • • • •
···· ··· 99 ·· • 9 999
Přiklad A-412
1- [5- (4-kyanofenyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-p.yrazol-3-yl] -4methylpiperazin.
Teplota tání: > 300 °C;
XH NMR (DMSO-de/300 MHz) 12,8 (brs, 1H), 8,47 (m, 2H), 7,83 (m, 2H) , 7,42 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,39 (m, 4H) , 2,20 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 345,1848 (M+H, C2OH2oN6 předpokládá 345,1828).
Příklad A-413
1-[5-(3-chlor-4-methoxyfenyl)-4-(4-piperidinyl-lH-pyrazol505
3-yl]-4-methylpiperazin.
Teplota tání: 272,7-276,4 °C;
3Η NMR (DMSO-dg/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,32-7,13 (m, 5H) , 3,84 (s, 3H) , 2,90-2,85 (m, 4H) , 2,382,35 (m, 4H), 2,16 (s, 3H).
ESHRMS m/z 384,1580 (M+H C20H22ClN5O předpokládá 384,1591).
Příklad A-414
1-[5-(4-terc.-butylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-4-methylpiperazin.
Teplota tání: 243,6-244,3 °C;
XH NMR (DMSO-de/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,40 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,28-7,18 (m, 4H), 2,90-2,85 (m, J = H), 2,38-2,34 (m, 4H), 2,16 (s/ 3H), 1,26 (s, 9H) .
ESHRMS m/z 376,2491 (M+H, C23H29N5 předpokládá 376,2501).
506
Přiklad A-415
1-(4-(4-methoxyfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol 3 yl] 4 methylpiperazin.
Teplota táni: 259,0-260,2 °C;
NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,24 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,18 (d, 2H, J = 8,9 Hz),
6,94 (d, 2H, J = 8,9 Hz), 3,75 (s, 3H), 2,90-2,85 (m, 4H),
2,39-2,35 (m, 4H), 2,16 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 350,1991 (M+H, C20H23N5O předpokládá 350,1981); Analýza:
Vypočteno pro C20H23N5O + 3,93 % H2O: C, 66,04, H, 6,81, N, 19,25.
Nalezeno: C, 66,01, H, 6,62, N, 19,32.
507
Přiklad A-416
1-[5-(4-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazin.
Teplota tání: 243,0-246,8 °C;
XH NMR (DMSO-de/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,24 (m, 6H) , 2,91-2,86 (m, 4H) , 2,40-2,35 (m, 4H) , 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H).
ESHRMS m/z 334,2041 (M+H, C20H23N5 předpokládá 334,2032);
Analýza:
Vypočteno pro C20H23N5 + 4,09 %Η2<9: C, 69,10, H, 7,13, N,
20,14.
Nalezeno: C, 69,10, H, 7,08, N, 20,13.
508
Přiklad A-417
1-[5-(4-jodfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazin.
Teplota tání: 265,2-265,8: °C;
NMR (CD3OD/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,76-7,74 (m, 2H) , 7,41-7,39 (m, 2H) , 7,08-7,05 (m, 2H) , 3,08-3,04 (m, 4H), 2,61-2,58 (m, 4H) , 2,35 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 446, 0847 (M+H, C19H20IN5 předpokládá 446,0842); Analýza:
Vypočteno pro C19H20IN5 + 12,09 % H2O: C, 44,60, H, 5,39, N, 13,69.
Nalezeno: C, 44,50, H, 4,56, N, 13,66.
509
Přiklad A-418
1-[5-(4-ethenylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazin.
Teplota tání: >300 °C;
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,49 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,47-7,44 (m, 4H), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (dd, J
17,7, 11,1 Hz) , 5,83 (d, 1H, J = 17,5 Hz ) , 5, 28 (d, 1H, J
11,1 Hz), 3,07-3,03 (m, 4H), 2,58-2,53 (m, 4H), 2,31 (s
3H) .
ESHRMS m/z 346,2034 (M+H , C21H13N5 předpokládá 346,2032);
Analýza:
Vypočteno pro C21H23N5 + 2,83 %Η2<3: C, 70,95, H, 6,84, N,
19,70.
Nalezeno: C, 70,97, H, 6,49, N, 19,54.
510
Přiklad A-419
1- [5-.(4-ethylfenyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl] -4methylpiperazin.
Teplota tání: 221,6-222,6 °C;
NMR (CD3OD/300 MHz) 8,38 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,44-7,40 (m, 2H) , 7,26-7,19 (m, 4H) , 3, 06-3, 02 (m, 4H) ,
2,66 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,59-2,54 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) ,
1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz);
ESHRMS m/z 348,2188 (M+H, C21H25N5 předpokládá 348,2188);
Analýza:
Vypočteno pro C21H25N5 + 2,59 %H2O: C, 70,71, H, 7,35, N; 19,63.
Nalezeno: C, 70,76, H, 7,40, N, 19,46.
511
Přiklad A-420
1-[5-(4-brom-3-methylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1H pyrazol 3 yl]-4-methylpiperazin.
Teplota tání: 294,7 °C dekompoyice;
]H NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H) , 7,27-7,25 (m, 1H),
7,00-6, 97 (m, 2H) , 3,08-3,03 (m, 4H) , 2,59-2,54 (m, 4H) , •2,35 (s, 3H) , 2,31 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 412,1124 (M+H, C2oH22BrN5 předpokládá 412,1137).
Příklad A-421 \
512
1-[5-(4-dimethylaminofenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-4-methylpiperazin.
- :V
Teplota tání: >300 °C (decompozice);
NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,37 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 7,44(d,
2H, J = 4,8 Hz), 7,12, (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,73 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 3,04-3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 6H), 2,54-2,49(m,
4H), 2,31 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 363, 2266 (M+H, C2iH26N6 předpokládá 363,22972).
Přiklad A-422
1-[5-(3-kyanofenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]4methylpiperazin.
Teplota tání: 223,4-224,3 °C;
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,4 Hz), 7,75-7,69 (m, 2H) , 7,56-7,54 (m, 2H) , 7,40-7,38 (m, 2H) , 3, 05-3,03 (m, 4H) ; 2,54-2,49 (m, 4H), 2,53 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 345, 1840 (M+H, C2oH2ON6 předpokládá 345,1828).
513
Přiklad A-423
1-[5-(4-thiomethoxyfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1H pyrazol 3 yl]-4-methylpiperazin.
Teplota tání: 275,6-281,9 °C;
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,44-8,40 (m, 2H) , 7,46-7,41 (m, 2H) , 7,28-7,23 (m, 4H) , 3,04-3,00 (m, 4H) , 2,59-2,53 (M, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,31 (s, 3H).
ESHRMS m/z 366,1777 (M+H, C2oH23N5S předpokládá 366, 175.2).
Přiklad A-424
-i
1-[5-(3-trifluormethylfenyl)-4-(4-piperidinyl-lH-pyrazol-3yl]-4-methylpiperazin.
Teplota táni: 212,6-213,7 °C;
NMR (CD3OD/300 MHz) 8,43 (d, 2H, J = 4,8 Hz), 7,69-7,56
514
(m, 4H) , 7,41 (s, 2H) , 3,07-3,04 (m, 4H) , 2,56-2,53 (m,
4H), 2,32 (s, 3H).
ESHRMS m/z 388,1764 (M+H, C20H20F3N5 předpokládá 388,1749).
Příklad Ά-425
1-[5-(4-trifluormethylfenyl)-4-(4-piperidinyl-lH-pyrazol-3yl]-4-methylpiperazin.
Teplota táni: 240,5 °C (dekompozice);
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) 8,43 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,70-7,67 (m, 2H) , 7,51-7,48 (m, 2H) , 7,42-7,38 (m, 2H) , 3,09-3,04 (m, 4H), 2,59-2,53 (m, 4H), 2,31 (s, 3H).
ESHRMS m/z 388,1768 (M+H, Czo^oEaNs předpokládá 388,1749).
i
515
Příklad A-426
1-[5-(2-thienyl)-4-(4-piperidinyl-lH-pyrazol-3-yl]-4methylpiperazin.
Teplota tání: 199,7 °C (dekompozice);
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,44 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,47 (d, 2H, J = 5,6 Hz), 7,13 -7,07 (m, 3H) , 3,04-3,00 (m, 4H) , 2,53-2,49 (m, 4H), 2,30 (s, 3H).
.ESHRMS m/z 326, 1454 (M+H, Ci7H19N5S předpokládá 326, 1439).
Příklad A-427
Krok 1: Příprava 3-dimethylamino-l-(4-chlorfenyl)-2(pyridin-4-yl)-2-propen-l-onu
•ώ χ.
516
4 • ·· ·· • 4
• 4 • • · « • «
• • • • ·· ’· •
• • • • · • •
···· ,··· ·· • 4 • · •
Roztok 4-chlorfenyl-2-(pyridin-4-yl)ethan-l-onu (20,0 g, 86,4 mmolů) a N, N-dimethylformamid dimethylacetalu (57,6 ml, 0,43 molů) byl zahříván při teplotě 100 °C po dobu tři a půl hodiny. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a residuum krystalizovalo z methylbutyletheru pro získání 3dimethylamino-1-(4-chlorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-2-propen-lonu (22,80 g, 93 %) .
rH NMR (CDCl3/300 MHz) δ 8,52 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H), 7,08 (d, 2H) , 2,83 (s, 6H).
Krok 2: Příprava 5-(4-chlorfenyl)-4-(pyridin-4-yl)isoxazol ί i .
Roztok 3-dimethylamino-l-(4-chlorfenyl)-2-(pyridin-4-yl)-2propen-l-onu (22,80 g, 79,7 mmolů), hydrochloridu hydroxylaminu (18,01 g, 0,26 molů) a 150 ml ethanolu byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Reakční směs byla potom ochlazena na teplotu okolí a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo rozpuštěno v IN kyselině chlorovodíkové a potom zpracováno vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Precipitáty byly izolován filtrací, promývány vodou a ethanolem a sušeny pro získání 5-(4-chlorfenyl)-4-(pyridin-4-yl)isoxazolu (20,50 g, 93 %). Teplota tání: 120,8-120,9 °C.
XH NMR (CDC13/CD3OD/300 MHz) δ 8,53 (d, 2H) , 8,46 (s, 1H) ,
7,51 (d, 2H), 7,41-7,34 (m, 4H) .
ESLRMS m/z 257 (Μ + H) .
ESHRMS m/z 257,0457 (M+H, C14H9N2OC1 předpokládá 257,0482).
517
ř9 · , '9 • «i '<♦'· • · 9 ·' '· 119' <9 9 ‘9 ’· 9 9 • 9' · '9 '9 9 9 9 • 9
• ·: · ,···>· í··· 9 '9 • '9 ·· • . 9 9· ;· ·'·
Krok 3: Příprava 3-(4-chlorfenyl)-3-oxo-2-(pyridin-4yl)propannitrilu:
Roztok 5-(4-chlorfenyl).-4-(pyridin-4-yl) isoxazolu (20,5 g, 79,9 mmolů) a 150 ml IN roztoku hydroxidu sodného byl míchán při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a pH bylo upraveno na 6 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Precipitáty byly filtrovány, promývány vodou a ethanolem a sušeny pro získání 3-(4-chlorfenyl)-3-oxo-2-(pyridin-4-yl)propannitrilu (20,0 g, kvantitativní výtěžek).
Teplota tání: 225,4-234,9 °C.
XH NMR (CDCI3/CD3OD/3OO MHz) b 8,12 (brs, 2H) , 7,73-7,59 (m, 5H), 7,30 (d, 3H).
ESLRMS m/z 257 (M + H).
ESHRMS m/z 257,0481 (M+H, Ci4H9N2OC1 předpokládá 257,0482).
Krok 4: 5-amino-3-(4-chlorfenyl)-4-(pyridin-4-yl)-pyrazol
Roztok 3-(4-chlorfenyl)-3-OXO-2-(pyridin-4-yl)propannitrilu (3,50 g, 13,6 mmolů) v 40 ml acetonitrilu a chloridu fosforečném (14,2 ml, 163 mmolů) byl míchán při teplotě 100 °C po dobu 5 hodin. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v toluenu a znovu koncentrováno. Residuum bylo potom vyjmuto v ethanolu (150 ml) a zpracováno bezvodým hydrazinem (1,71 ml, 54,4 mmolů). Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 3 hodiny, ochlazena a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo rozetřeno se směsí ethanolu a dichlormethanu (1:4) a filtrováno. Pevná látka byla promývána směsí
Φ.
>«
518
♦ • • • ’· » · ·· '·« · • · · · • · ·
ί·ι· • < « ·· >· • .· • * ·<·
ethanol/dichlormethan a sušena pro získání 5-amino-3-(4chlorfenyl)-4-(pyridin-4-yl)-pyrazolu (2,0 g, 54 %): Teplota tání: >300 °C.
NMR (DMSO/300 MHz) δ 8,40 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,29 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 5,05 (s, 2H) .
ESLRMS m/z 271 (Μ + H).
ESHRMS m/z 271,0752 (M+H, Ci4HuN4C1 předpokládá 271,0750).
Příklad A-428
Roztok 1, 1'-karbonyldiimidazolu (1,19 g, 7,38 mmolů) a kyseliny N-benzyliminodioctové (0,824 g, 3,69 mmolů) v dimethylformamidu byl zahříván při teplotě 75 °C po dobu 30 minut. Do této směsi byl přidán 5-amino-3-(4-chlorfenyl)-4(pyridin-4-yl)-pyrazol (1,0 g, 3,69 mmolů) a zahřívání pokračovalo při teplotě 75 °C přes noc. Bílá pevná látka byla filtrována, promývána diethyletherem, methylenchloridem, směsí 5 % methanol/methylenchlorid a ethanolem a byla sušena pro získání požadovaného imidu ve formě bělavé pevné látky (0,9 g, 53 %):
519
• ·' 9» ·· 99
9 9 9 • '· '· 9 • ·
♦ • • · 9 '9 9
‘9 • • • 9 9 9
9 Λ 9 ·« 9· 9 ♦ 9
Teplota táni: >300 °C.
NMR (DMSO/300 MHz) δ 8,53 (m, 2H) , 7,5 (d, 2H) , 7,447,16 (m, 7H) , 6, 98(m, 2H) , 3,64 (m, 4H) , 3,48 (m, 2H) . •ESLRMS m/z 458 (Μ + H) .
ESHRMS m/z 458,1380 (M+H, C25H20N5O2CI předpokládá 458,1384).
Přiklad A-429
Methyl 2-([3-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5yl]amino}acetát
Roztok 5-amino-3-(4-chlorfenyl)-4-. (pyridiri-4-yl)-pyrazolu (1,0 g, 3,7 mmolů) v dimethylformamidu (30 ml) byl zahříván na teplotu 95 °C a po kapkách byl přidán methylbromacetát (0,34 ml, 3,7 mmolů). Výsledný roztok byl míchán při teplotě 95 °C po dobu 4 hodin, ochlazen a koncentrován ve vakuu na oranžový viskózní olej (1,79 g). Část této produktové směsi (1,20 g) byla krystalizována z ethanolu a diethyletheru pro získání methyl-2-([3-4-chlorfenyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-5-yl]amino}acetátu ve formě jasně žluté pevné látky (805 mg):
Teplota tání: 195,4-196,8 °C.
520 « ·« · ’ ♦ <♦ · · · ·· * φ · « *« ♦ · · ! · · · ♦ ··· ··«· ··· <· ·· ·· ♦·· 2Η NMR (CD3OD/300 MHz) δ 8,49 (d, 2Η) , 7,68 (d, 2Η) , 7,44 (m, 4Η), 5,37 (s, 2Η), 3,84 (s, 3Η).
ESLRMS m/z 343 (M+H).
ESHRMS m/z 343,0975 (M+H, C12H16N4O2CI předpokládá 343,09.62).
Příklad A-430
2-{[ 3-4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5yl]amino)acetát lithný
Do roztoku methyl-2-{[3-4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-5-yl] amino}acetátu (500 mg, 1,5 mmolů) v 15 ml methanolu a 5 ml vody byl přidán hydroxid lithný (18 9 mg, 4,5 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo vyjmuto v ethanolu. Precipitát byl filtrován a promýván methanolem a filtrát byl koncentrován pro získání 2-{[3-4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-5yl] amino)acetátu lithného ve formě žluto-oranžové pe'vné látky (479 mg, 95 %).
Teplota tání: >300 °C.
- 521 $f· 4». - £4·'
9« 9 ·* ·· 9 9 9
9 9 9 9 • · 9 99
• • 9 · • # • A 9
• < • • · • · « • •
• ·· · *·· 99 ·· 99·
’
XH NMR (CD3OD/3OO MHz) δ 8,06 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,37 (m, 4H), 3,34 (s, 2H) .
ESLRMS m/z 329 (M+H), 335 (M+Li), 351 (M+Na).
ESHRMS m/z 329,0772 (M+H, Ci6Hi4N4O2C1 předpokládá 329,0805).
Příklad A-431
Výše uvedený 4-chlorfenylketon byl připraven způsobem, který byl použit v kroku 1 z Příkladu C-l, viz výše, substitucí methyl-4-chlorbenzoát za ethyl-4-fluorbenzoát. Výtěžek (74 %), žlutá pevná látka.
Teplota tání: = 95,5-97,3 °C;
τΗ NMR (DMSO-d6/300 MHz) 8,57 (br d, 2H) , 7,92 (d, 2H) ,
7,46 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,28 (s, 2H).
ESLRMS m/z 232 (M + H).
Příklad A-432
í • · · ·· · · · • ·· ·· ♦ · · < · • ······· >·· ·· ···
522
Do ketonu (1,0 g, 4,7 mmolů) z kroku 1 z Přikladu C-l, viz výše, v bezvodém tetrahydrofuranu (10 ml) byl přidán 1 M terč.-butoxid draselný v tetrahydrofuranu (10 ml, 10 mmolů) . Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut při teplotě okolí a potom byl přidán sirouhlík (0,31 ml, 5,1 mmolů). Po uplynutí několika minut byl přidán methyl iodide (0,64 ml, 10,3 mmolů) a reakční směs byla ponechána za míchání po dobu 4 hodin. Reakční směs byla zředěna nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (25 ml) a extrahována dvakrát ethylacetátem (35 ml) . Zkombinované ethylacetátové vrstvy byly promývány vodou (25 ml) a solankou (25 ml) . Organický roztok byl sušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován na oranžový olej. Olej v klidu tuhnul.
Výtěžek 1,4 g (94 %).
Teplota tání: 80,2-82,1 °C;
XH NMR (CDC13/300 MHz) 8,59 (d, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi4FNOS2: C, 60,16, H, 4,42, N, 4,39, S, 20,08.
Nalezeno: C, 59,89, H, 4,09, N, 4,31, S, 20,14.
523
Přiklad A-433
Výše uvedená sloučenina byla připravena způsobem analogickým způsobu z Příkladu A-432 vycházejíce z produktu z Příkladu A-431.
Hrubý výtěžek: 100 %;
Teplota táni: 87,6-88,2 °C;
XH NMR (CDCl3/300 MHz) 8,60 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,44 (d,
2H), 7,37 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H).
ESHRMS m/z 336,0297 (M+H, C16H15CINOS2 předpokládá
336,0283);
Analýza:
Vypočteno pro C16H14C1NOS2: C, 57,22, H, 4,20, N, 4,17. Nalezeno: C, 57,44, H, 3,97, N, 4,04.
Příklad A-434
Do sloučeniny z Příkladu A-432 (1,4 g, 4,4 mmolů) v
524 ethanolu (15 ml) byl přidán 1M hydrazin v kyselině octové (5 ml, 5 mmolů) . Reakčni směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Neproběhla žádná reakce., proto byl přidán další hydrát hydrazinu (1,08 ml, 22 mmolů) a reakčni směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin. Produkt začal precipitovat z reakčni směsi. Reakčni směs byla ochlazena na teplotu okolí a k precipitovanému produktu byla přidána voda. Pevná látka byl izolována podtlakovou filtrací a sušena na vzduchu.
Výtěžek: 675 mg (53 %).
Produkt byl rekrystalizován z ethanolu: 494 mg.
Teplota tání: 249,9-249,9 °C;
XH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13,51 (br s, 1H) , 8,50 (d, 2H) ,
7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 2,43 (s, 3H). ESHRMS m/z 286, 0807 (M+H, C15Hi3FN3S předpokládá 286, 0814); Analýza:
Vypočteno pro C15Hi2FN3S: C, 63,14, H, 4,24, N, 14,73. Nalezeno: C, 63,01, H, 4,43, N, 14,81.
Příklad A-435
Výše uvedená sloučenina byla připravena způsobem podobným způsobu z Příkladu A-434 vycházejíce ze sloučeniny z Příkladu A-433.
• · · · · • · ·
525
Výtěžek: 750 mg (33 %);
Teplota tání: 250,2-250,2 °C;
1H NMR (DMSO-de/300 MHz) 13,57 (br -s, 1H) , 8,51 (m, 2H) ,
7,45 (br s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 302,0537 (M+H, C15H13C1N3S předpokládá 302,0518);
Analýza:
Vypočteno pro Ci5Hi2C1N3S: C, 59,70, H, 4,01, N, 13,92.
Nalezeno: C, 59,56, H, 3,96, N, 13,96.
Přiklad A-436
3-(4-fluorfenyl)-4-(methylsulfinyl)-4-pyridin-4-yl-lHpyrazol
Do sloučeniny z Příkladu A-434 (150 mg, 0,52 mmolů) v ethanolu (15 ml) byl .přidán persulfát amonný (450 mg, 1,97 mmolů). Reakční směs byla míchána za teploty okolí. Po uplynutí několika hodin bylo přidáno další množství persulfátu amonného (450 mg) . Reakční směs byla monitorována pomocí TLC (oxid křemičitý), použitím 5 % methanolu v dichlormethanu jako vymývacího rozpouštědla. Když byl výchozí materiál spotřebován, reakce byla zastavena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a
• φ
- 526
ΦΦΦΦ φ · ·
• * · * ί e * 9 λ · • · φ reakční směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 25 ml) . Ethylacetátové vrstvy byly zkombinovány, promývány solankou (25 ml) a sušeny (MgSO4) . Filtrace a koncentrace dala produkt ve formě bílé pevné látky. Pevná látka byla rozetřena s diethyletherem, izolována podtlakovou filtrací a sušena na vzduchu.
Výtěžek 150 mg (96 %) .
Teplota tání: 262,9-262,9 °C;
XH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 14,22 (br s, - 1H) , 8,56 (d, 2H) ,
7,42-7,23 (br m, 6H), 2,94 (s, 3H) .
Analýza:
Vypočteno pro CisH^FNsOS. 0,25 H20: C, 58,91, H, 4,12, N
13,74.
Nalezeno: C, 58,88, H, 4,17, N, 13,39.
Příklad A-437
3-(4-fluorfenyl)-5-(methylsulfonyl)-4-pyridin-4-yl-lHpyrazol
Do sloučeniny z Příkladu A-434 (285 mg, 1 mmolů) v ethanolu (10 ml) byl přidán peroxymonosulfát draselný (2,45 gm, 4 mmolů) a voda (5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě
·. a x ’ í. - iř feti.
- 527 okolí. Po uplynutí 6 hodin byla reakčni směs zředěna vodou (20 ml) a extrahována ethylacetátem (2 x 30 ml). Ethylacetátové vrstvy byly zkombinovány, promýván solankou (25 ml) a sušen (MgSO4) . Ethylacetát neextrahoval dostatečně produkt z vodné fáze, proto byla vodná vrstva nasycena chloridem sodným a extrahována acetonitrilem (50 ml) . Acetonitrilový roztok byl sušen (MgSO4) , filtrován a kombinován s filtrovaným ethylacetátovým roztokem. Rozpouštědla byla odpařena a výsledná pevná látka byla rozetřena s malým množstvím acetonitrilu, izolována podtlakovou filtrací a sušena na vzduchu.
«Výtěžek: 203. mg (64,%);
'Teplota tání: 297,l->300 °C;
?1H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 14,37 (br s, 1H) , 8,54 (m, 2H) ,
7,29 (m, 6H), 3,26 (s, 3H).
Analýza:
Vypočteno pro C15H12FN3O2S: C, 56,77, H, 3,81, N, 13,24. 'Nalezeno: C, 56,52, H, 4,03, N, 13,11.
Příklad A-438
Do sloučeniny z Příkladu A-432 (638 mg, 2 mmolů v toluenu (6 ml) byl přidán thiomorfolin (502 μΐ, 5 mmolů). Reakčni
528 směs byla zahřívána na teplotu mezi 80 a 110 °C. Po uplynuti asi tří hodin bis-thiomorfolinem substituovaný produkt začal precipitovat z reakční směsi. Když byl dithioketen acetal úplně spotřebován, reakční směs byla ochlazena na teplotu okolí a nerozpustná bisthiomorf olinová sloučenina byla odstraněna filtrací. Do toluenového roztoku byl přidán hydrát hydrazinu (1 ml) a dostatečné množství ethanolu pro vytvoření homogenního roztoku.- Reakční směs byla potom míchána při teplotě okolí po dobu 72 hodiny. Reakční směs byla zředěna ethylacetátem (50 ml) a extrahována dvakrát vodou (25 ml) a jednou solankou (25 ml). Organický roztok byl sušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován na červenavou pevnou látku. Pevná .látka byla rozetřena s acetonitrilem, izolována podtlakovou filtrací a sušen ve vakuu. Pevná látka byla potom suspendována v acetonitrilu a zahřívána na teplotu zpětného toku. Ethylacetát byl potom přidáván dokud pevná látka nebyla takřka úplně rozpuštěna. Malé množství ethanolu potom bylo přidáno a homogenní žlutý roztok byl koncentrován dokud se nezačala vytvářet pevná látka, která byla ponechána ochladit se na teplotu okolí a bílá pevná látka byla izolována podtlakovou filtraci.
Výtěžek: 63 mg, (7 %);
XH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,65 (br s, 1H) , 8,45 (d, 2H) ,
7,27 (m, 6H), 3,14 (m, 4H), 2,63 (m, 4H).
ESLRMS m/z 341 (M + H);
ESHRMS m/z 341, 1241 (M+H, Ci8H18FN4S předpokládá 341, 1236).
• ·
529
Přiklad A-439
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobným způsobem jako v Přikladu A-438 vycházejíce z odpovídajícího dithioketen acetalu a N-methylpiperazinu. Byla získána bílá pevná látka.
Teplota tání: 270,2-270,7 °C;
NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,7 (br s, 1H) , 8,47 (m, 2H) , 7,57 (m, 2H)., 7,21 (m, 2H) , 2,85 (m, 4H) , 2,34 (m, 4H) 2,15 (s, 3H).
ESHRMS 398,0993 (M+H, Ci9H2iBrN5 předpokládá 398,0980).
Příklad A-4 4 0
Do N-(2-hydroxyethyl)morfolinu (363 μΐ, 3 mmolů) v bezvodém tetrahydrofuranu (7 ml) pod dusíkovou atmosférou byl přidán 1M hexamethyldisilamid sodný (3 ml, 3 mmolů) v
530 tetrahydrofuranu při teplotě okolí. Reakční směs byla míchána po dobu 15 minut a potom byl přidán dithietan připravený jak bylo uvedeno v kroku 1 z Příkladu A-341 (636 mg, 2 mmolů) ve formě pevné látky. Reakční směs se postupně stávala tmavě oranžovou. Po uplynutí asi 18 hodin při teplotě okolí byla reakce zastavena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahována dvakrát ethylacetátem (30 ml). Organické roztoky byly zkombinovány a promývány nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a potom sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány na oranžový olej. Olej byl vyjmut v methanolu (10 ml) a znovu koncentrován pro odstranění jakohokoli zbývajícího ethylacetátu. Olej byl potom vyjmut v methanolu (5 ml) a byl přidán bezvodý hydrazin (69 μΐ) . Reakční směs byla ponechána za míchání při teplotě okolí 18 hodin a potom reakce byla zastavena nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (30 ml) a extrahován dvakrát ethylacetátem (30 ml). Organické roztoky byly zkombinovány a promývány vodou (20 ml) a nasyceným roztokem NaCl (20 ml) a potom sušeny (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány na oranžovou polotuhou látku. Pevná látka byla rozetřen s acetonitrilem (5 ml), izolována podtlakovou filtrací, promývána acetonitrilem a sušena ve vakuu. Výtěžek: bělavá pevná látka, 114 mg (14,8 %);
Teplota tání: 198,9-199,9 °C;
NMR (DMSO-dg/300 MHz) 12,61 (br s, 1H) , 8,41 (d, 2H) , 7,52 (d„ 2H), 7,38 (d,^2H), 7,21 (d, 2H) ,, 4,3.3, (t, 2H) , 3,54 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,44 (m, 4H).
ESHRMS m/z 385, 1444 (M+H, C2oH22C1N402 předpokládá 385, 1431).
531
Přiklad A-441
Výše uvedená sloučenina byla připravena způsobem podobným způsobu z Příkladu A-440, vycházejíce z 4-hydroxy-N-t-boc piperidinu, rekrystalizována ze směsi aceton/methanol.
Výtěžek: bílá pevná látka, 263 mg (29 %) ;
Teplota tání: 230,1-231,8 °C;
XH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12, 61 (br s, 1H) , 8,42 (d, 2H)
7, 52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,20 (d, 2H) , 4,88 (m, 1H)
3, 52 (m, 2H), 3,30 (m, 2H) , 1, 93 (m, 2H) , 1,65 (m, 2H)
1,39 (s, 9H).
Analýza:
Vypočteno pro. Č24H27CIN4O3: C, 63, 36, H, 5,98, N, 12,31.
Nalezeno: C, 63,34, H, 5,97, N, 12,22.
Příklad A-442
532
Sloučenina z Přikladu A-441 (130 mg, 0,28 mmolů) byla zpracovávána koncentrovaným HC1 (0,5 ml) v ethanolu (5 ml) po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a výsledné residuum bylo rozpuštěno v ethanolu a znovu dvakrát koncentrováno. Výsledná pevná látka byla rozetřena s acetonitrilem pro získání bílé pevné látky.
Výtěžek: 119 mg (91 %), tri-hydrochloridová sůl;
Teplota tání: 220,6-222,1 °C;
XH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 13,25 (br s, 1H), 9,10 (br s, 2H),
8,67 (d, 2H) , 7,75 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 2H),
5,04 (m, 1H) , 3,17 (br d, 4H), 2,21 (m, 2H), 2,03 (m, 2H).
Analýza:
Vypočteno pro Ci9H19C1N4O . 3 HC1: c, 49,16, H, 4,78, N,
12,07.
Nalezeno: C, 49,24, H, 4,72, N, 12,02.
Příklad A-4 4 3
Výše uvedená sloučenina.. byla připravena. způsobem analogickým způsobu z Příkladu A-440 vycházejíce z (+/-)-3hydroxytetrahydrofuranu. Rekrystalizována z ethanolu.
Výtěžek: bílá krystalická pevná látka, 57 mg (8 %);
533
♦ '· ’· ♦♦ ·
Teplota táni: >300 °C; s XH NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12,65 (br s, 1H) , 8,42 (d, 2H) , 7,52 Cd, 2H), 7,38 (d, 2H) , 7,18 (d, 2H) , 5,28 (m, 1H) , 3,86 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H)/ 2,26-2/01 (br m, 2H) .
Analýza:
Vypočteno pro Ci8Hi6C1N30i : C, 63,25, H, 4,72, N, 12,29. Nalezeno: C, 63,12, H, 4,51, N, 12,31.
Příklad A-444
Výše uvedená sloučenina byla připravena způsobem analogickým způsobu z Příkladu A-440 vycházejíce z pmethoxybenzyl-alkoholu.
Výtěžek: bělavá pevná látka, 252 mg (21 %);
Teplota tání: =229,1-229,2 °C;
1H NMR (aceton-d6/300 MHz) 11,62 (br s, 1H) , 8,40 (br s,
2H), 7,76 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,30 (br s, 2H), 6,87 (d, 2H) , 5,27 (s,-.2H), 3,77 (s, 3H).._
Analýza:
Vypočteno pro C22H18CIN3O2 . 0,25 H2O: C, 66, 67, H, 4,70, N,
- 534
10,60.
Nalezeno: C, 66,79, H, 4,95, N, 10,54.
Přiklad A-445
Výše uvedená
sloučenina byla připravena způsobem analogickým způsobu z Příkladu
A-440 vycházejíce z N-terc.butoxykarbonyl-ethanolaminu.
Re krystalizována ze směsi ethylacetát/methanol.
Výtěžek: bílá pevná látka, 75 mg (4
Teplota tání: >300 °C;
XH NMR (DMSO-dg/300 MHz) 12,60 (br s, 1H), 8,38 (d,
2H) , (d, 2H), 7,02 (t,
1H) ,
4,20 (t, 2H), 3,34 (m, 2H) , 1,36 (s, 9H) .
ESHRMS m/z 415,1551 (M+H, C2iH24ClN4O3 předpokládá 415,1537)
- 535
• · ě . · · · • · *· 9 9
Příklad A-446
Výše uvedená
sloučenina byla připravena způsobem analogickým způsobu z Příkladu
A-440 vycházejíce z methanol.
Výtěžek: bělavá pevná látka, 119 mg (14 %) ;
Teplota tání: = 265,3-265, 3 °C;
4H NMR (DMSO-d6/300 MHz) 12 ,61 (br s, 1H), 8,41 (d, 2H),
7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7, 17 (d, 2H) , 3,90 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 286, 0766 (M+H, Ci5H13ClN3O předpokládá 286,0747);
Analýza:
Vypočteno pro C15H12C1N3O . 0,25 H2O: C, 62,08, H, 4,34, N,
14,48.
Nalezeno: C, 62,24, H, 4,11, N, 14,16.
Příklad A-447
•V’- *
536 • ·« 9999 ·♦♦<’ *“[· **'··rR.·«· · 1*’··^·*· *· : · · ί .··.. :ι • · 9 9 9 9·<9 '9 9 9 ‘9 9 9 9 \9 9‘9
Do dithietanu z kroku 1 z Přikladu A-341 (638 mg, 2 mmolů) v toluenu (15 ml) byl přidán thiomorfolin (800 μΐ, 8 μΐ) . Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 6 hodin a potom ochlazena na teplotu okolí a zředěna toluenem (20 ml). Reakční směs byla potom extrahována dvakrát vodou (20 ml) a solankou (20 ml) . Organický roztok byl sušen (MgSO4) , filtrován a koncentrován na olej. Hexan byl přidán do residua, které bylo zahříváno na teplotu zpětného toku a potom dekantováno. Olej se změnil na polotuhou látku. Polotuhá látka byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (10 ml), a byl přidán terč.-butoxid draselný 1M v tetrahydrofuranu (2 ml, 2 mmolů) . Ten byl následován jodmethanem (125 μΐ, 2 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny a potom reakce byla zastavena vodou (20 ml). Reakční směs byla extrahována ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické vrstvy byly spojeny, promývány solankou (20 ml) a sušeny (MgSO4) . Filtrace a koncentrace poskytla olej, který byl jednou prolit toluenem pro odstranění jakéhokoli ethylacetátu.
Residuum bylo rozpuštěno v ethanolu (10 ml) a byl přidán hydrát hydrazinu (97 μΐ, 2 mmolů). Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 4 hodin a potom rozdělena mezi ethylacetát a nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (30 ml každý). Vrstvy byly separovány a -vodná vrstva byla extrahována znovu ethylacetátem (30 ml) . Zkombinované organické vrstvy byly promývány solankou (20 ml) a sušeny (MgSO4) . Filtrace a koncentrace poskytla
537
·· • · • 1· 0:. • ·· ·· ’·- -*·<:· cr ’·»« • · ·· '·· · ' · ^x·'•ηϋ· · * -· · ·
• • • '· · · • *· -·
···· ·· ·♦ ·· ι·<·
oranžové residuum, které bylo rozetřeno s acetonitrilem pro vytvořeni snědé pevné látky.
Výtěžek: 295 mg (43 %);
Teplota tání: >300 °C;
ΧΗ NMR (DMSO-de/300 MHz) 12,70 (br s,' 1H) , 8,47 (d, 2H) ,
7,46 (d, 2H), 7,26 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,62 (m, 4H). ESHRMS m/z 357,0942 (M+H, C18H18C1N4S předpokládá 357,0941); Analýza:
Vypočteno pro Ci8Hi8C1N4S: C, 60,58, H, 4,80, N, 15,70. Nalezeno: C, 60,32, H, 4,96, N, 15,60.
Příklad A-448
3-(4-chlorfenyl)-5-[(l-methylpiperidin-4-yl)-oxy] -4pyridin-4-yl-lH-pyrazol
Sloučenina z Příkladu A-441 (455 mg, 1,5 mmolů) byla zkombinována s 98 % kyselinou mravenčí (6 ml) a zahřívána na teplotu 100 °C. Po uplynutí tří hodin byl přidán 37 % formaldehyd (1,22 ml, 15 mmolů) a reakčni směs byla zahřívána po dobu dalších pěti hodin při teplotě 100 °C.
Reakčni směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí a filtrována .
I
538
• ·* >4 , ·
- • · ♦ «·· - · e -
• • · .9 ·Πι· ’·
_ • • (· · • '· ·
'·.··· (·.·· ·· ♦ ♦ ι·< <.·♦
Roztok byl zředěn vodou (15 ml) ethylacetátem (30 ml). Vodný roztok a extrahován jednou byl potom alkalizován
2,5 N hydroxidem sodným na pH extrahována dvakrát směsí 1:1 (30 ml) . Organické vrstvy byly solankou (25 ml), sušeny
8. Kalná směs byla potom tetrahydrofuran:ethylacetát spojeny a promývány jednou (MgSO4) , filtrovány a koncentrovány na olej, který v klidu tuhnul.
Pevná látka byla rozetřena s acetonitrilem a izolována podtlakovou filtrací. Pevná látka byla suspendována ve směsi ethanol:voda
2:1 (15 ml) a byl přidán 1 ml koncentrovaného
HC1. Roztok byl ponechán za míchání při teplotě okolí po dobu jedné hodiny a potom filtrován a koncentrován.
Residuum bylo zkombinováno s ethanolem (10 ml) a znovu dvakrát koncentrováno. Výsledná pevná látka byla rozetřena s acetonitrilem (10 ml) obsahujícím malé množství ethanolu (0,5 ml) pro odstranění některých zabarvených nečistot. Pevná látka byla izolována podtlakovou filtrací, promývána acetonitrilem a sušena ve vakuu.
Výtěžek: 490 mg (88 %);
Teplota tání: 255,9-256,8 °C;
XH NMR (D2O/DMSO-d6/NaOD/300 MHz) 7,93 (d, 2Η) , 7,09 (s,
4Η), 7,00 (d, 2H), 4,42 (m, 1H), 2,26 (br m, 2H) , 2,12 (br m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,68 (br m, 2H), 1,57 (br m, 2H) .
ESLRMS m/z 369 (Μ + H).
539 β· · ·· »· ·· · • · \·' · ·· · ' *··9 c '· ♦ • · · · ·· · .· · φ ' · · · ··'·(·· ··
..φ « (· ·.· Λ 9 9 9 · ,9999 <9'9· 99 ·9 ν·«<·♦·
Přiklad Α-449
Do sloučeniny z Přikladu C-l, viz výše, (4'-fluor-l-.(4pyridyl)acetofenon, 14,0 g, 0,065 molů) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán po kapkách terc.butoxid draselný (1M v tetrahydrofuranu, 150 ml). Směs byla míchána 30 minut. Po kapkách byl přidán sirouhlík (4,2 ml, 0,07 molů) v tetrahydrofuranu (25 ml) a směs byla míchána 15 minut. 2-Brommethyl-l,3-dioxolan (25,0 g, 0,15 molů) v tetrahydrofuranu (25 ml) byl přidán po kapkách a obsah byl zahříván na teplotu zpětného toku 10 hodin. Směs byla ponechána ochladnout a byla rozdělena mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a
koncentrována ve vakuu, což zanechalo červený olej (29,3
g) . Chromatografie na silikagelu vymývajíce směsí 25 %
ethylacetát/hexany dala požadovanou sloučeninu ve formě
červného oleje , (5, 5 g, 18 % výtěžek) .
XH NMR (CDC13) 8,62-8,52 (m, 2H) , 8,07-7, 95 (m, 2H) , 7,48-
7,40 (m, 2H), 7,20-7,05 (m, 2H), 5,15-5,05 (m, 1H) , 4,98-
4,90 (m, 1H), 4,00-3,77 (m, 8H) ; 3,08 (d, J = 6 Hz , 2H) ;
3,03 (d, J = 6 Hz, 2H).
ESHRMS m/z 464 ,0966 (M+H , C22H23FNO5S2 předpokládá 464, 1001);
540
«·'
Λ · · *<_, ‘‘S
• · • ‘ ·» ·+· ·· v·
• i,· .· 9 · <·
,···· (··· 19 · 9 9 1· *
Analýza :
Vypočteno pro C22H22FNO5S2 (0,1 H20) : C, 56, 79, H, 4,81, N,
3,01. .....
Nalezeno: C, 56,45, H, 4,71, N, 3,02.
Přiklad A-450
Do sloučeniny z Příkladu C-l, viz výše, (4'-fluor-1-(4pyridyl)acetofenonu, 7,0 g, 0,0325 molů) v bezvodém tetrahydrofuranu (200 ml) byl přidán po kapkách terc.butoxid draselný (1M v tetrahydrofuranu, 75 ml). Směs byla míchána 30 minut. Po kapkách byl přidán sirouhlík (2,1 ml, 0,035 molů) v tetrahydrofuranu (25 ml) a směs byla míchána 15 minut. Po kapkách byl přidán 4-methoxybenzylchlorid (10,2 ml, 0,075 molů) v tetrahydrofuranu (10 ml) a obsah byl míchán přes noc. Obsah byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu, což zanechalo červený olej (19,1 g) . Chromatografie na silikagelu vymývajíce směsí 25 % ethylacetát/hexany dala požadovanou sloučeninu ve formě bílé pevné látky (11,8 g, 68 % výtěžek). Rekrystalizace ze směsi ethylacetát/hexany dala požadovanou sloučeninu ve formě bezbarvých krystalů:
- 541
Teplota tání: 118,5 -120,6 °C;
XH NMR (CDC13) 8,43 (d, J = 7 Hz, 2H) ; 7,62-7,52 (m, 2H),
7,20-6,72 (m, 12H) ; 3,98 (d, J = 6 Hz, 4H); 3,83 (s,. 3H)-;
3,81 (s, 3H).
ESHRMS m/z 532 ,1408 (M+H, C30H2 7FNO3S2 předpokládá 532,1416);
Analýza:
Vypočteno pro C30H26 FNO3S2 (0,5 H2O) : C, 66,65, H, 5,03, N,
2,59.
Nalezeno: C, 66,34, H, 4,96, N, 2,55.
Přiklad A-451
Sloučenina z Přikladu A-449 (4,0 g, 9,2 mmolů) a monohydrát hydrazinu (2,2 ml, 46 mmolů) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v ethanolu (100 ml) po dobu tří hodin. Směs byla ponechána ochladnout a stát přes noc. Žlutý precipitát byl filtrován pro získání požadovaného produktu ve formě žluté pevné látky, (1,34 g, 41 % výtěžek);
Teplota tání: 202,1-205,4 °C;
7H NMR (DMSO-d6) 13,5 (br s, 1H), 8,55-8,45 (m, 2H), 7,407,12 (m, 6H), 5,01 (s, 1H) ; 3,92-3,70 (m, 4H) , 3,13 (s, 2H) .
542
ESHRMS m/z 358,1025 (M+H, C18H17FN3O2S předpokládá 358,1025);
Analýza:
Vypočteno pro Ci8H16FN3O2S: C, 60,49, H, 4,51, N,
11,76.
Nalezeno: C, 60,26, H, 4,55 N, 11,87.
Přiklad A-452
Výše uvedená sloučenina z připravené v
sloučenina byla
Příkladu A-451, připravena podobně jako ze vycházej íce
Příkladu A-450. Požadovaný produkt sloučeniny byl získán ve formě bílé pevné látky (2,15 g, 49 % výtěžek)
Teplota tání: 214,7-215,8 OC;
3H NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 %TFA) 8,70 (d, 2H), 7,60 (d,
2H) , 7,42-7,38 (m, 2H) , 7,30-7,20 (m, 2H) , 6,70 (d, 2H) ,
4,10 (s, 2H), 3,68 (s, 3H).
ESHRMS m/z 392,1225 (M+H, C22H19FN3OS předpokládá 392,1.232); Analýza:
Vypočteno pro C22HféFN3OS: C, 67,50, H, 4,63, N, 10,73.’ Nalezeno: C, 67,46, H, 4,67 N, 10,77.
543
9« » « W* ·· •
»· Λ • • • « a. · a ·
• · • ·· • ·· - a
a β « e « 9
···· • 9 ·· • a a a
Přiklad A-453
Sloučenina připravená v kroku 1 z Příkladu A-341 (50 g,
0,156 molů) a bezvodý hydrazin (25 ml, 0,8 molů) byly zahřívány na teplotu zpětného toku v ethanolu (500 ml) po dobu pěti hodin. Směs byla ponechána ochladnout a precipitát byl filtrován pro získání požadovaného produktu ve formě žluto-oranžové pevné látky (21,8 g) . Filtrát byl zředěn vodou (200 ml) a byla získána druhá dávka ve formě žluto-oranžové pevné látky (18,0 g) . pH filtrátu bylo upraveno na pH 8 pomocí 3N HCI a precipitovaná pevná látka byla filtrována pro získání další požadované sloučeniny ve formě žluto-oranžové pevné látky (2,0 g) . Produkt byl získán s 93 % výtěžkem.
Teplota tání: 266,3-268,9 °C;
4H NMR (DMSO-d6) 13,80 (br, 1H) , 12,20 (br s, 1H) , 8,32 (s, 4H), 7,50-7,30 (m, 4H) .
ESHRMS m/z 288,0358 (M+H, CuHuClNsS předpokládá 288,0362); Analýza:
Vypočteno pro ChHioC1N3S (0,4 H2O) : C, 57,01,. H, 3,69, N, 14,25.
Nalezeno: C, 56,95, H, 3,50, N, 14,14.
···
544
·· •0 ··
• 0 9 0 e ·
• • ·· • ·
• · • • • · · ·
• • • • · ·
·· ·· ··
Přiklad A-454
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-453.
Teplota tání: 261,3-263,9 °C;
3H NMR (DMSO-d6) 11,55 (br s, 1H) , 8,25-8,13 (m, 2H) , 7,617,50 (m, 2H), 7,36-7,20 (m, 2H), 7,19-7,05 (m, 2H).
ESHRMS m/z 272,0691 (M+H, Ci4HuFN3S předpokládá 272,0657); Analýza:
Vypočteno pro Ci4H10FN3S (0,25 H20) : C, 60, 97, H, 3,84, N, 15,24.
Nalezeno: C, 61,05, H, 3,64, N, 15,12.
Příklad A-455
Do sloučeniny připravené v Příkladu A-453 (100 mg, 0,35 mmolů) v methanolu (2 ml) byl přidán 0,5 M methoxid sodný (0,7 ml, 0,35 mmolů). Směs byla míchána po dobu 15 minut a filtrována pro odstranění některých malých částeček. Filtrát byl koncentrován ve vakuu, rozpuštěn ve vodě a koncentrován ve vakuu, což zanechalo požadovaný produkt ve formě bílé pevné látky.
3H NMR (DMSO-d6) 11,60 (br s, 1H) , 8,20 (d, 2H) , 7,60-7,50 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H).
- k*
- 54 5
Analýza:
Vypočteno pro Ci4HgClN3NaS (2,5 H20) : C, 47,40, H, 3,98, N,
11,84.
Nalezeno: C, 47,39, H, 3,33, N, 11,50.
Přiklad A-456
[3-(4-chlorfenyl)-4-pyrídin-4-yl-lH-pyrazol-5-yl]thio]acetonitril
Do sloučeniny připravené v Příkladu A-453 (584 mg, 2,0 mmolů) a bromacetonitrilu (140 ul, 2,0 mmolů) v dimethylformamidu (5 ml) byl přidán bezvodý uhličitan draselný (276 mg, 2,0 mmolů). Obsah byl míchán přes noc a potom rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu, což zanechalo snědou pevnou látku. Pevná látka byla rozetřena s methanolem a filtrována pro získání požadované sloučeniny ve formě bělavé pevné látky (369 mg, 56 % výtěžek).
Teplota tání: 230,0-230,5 °C;
NMR (DMSO-d6) 13,90 (br s, 1H), 8,58 (d, 2H), 7,60-7,13 (m, 6H), 4,10 (s, 2H).
ESHRMS m/z 327,0482 (M+H, Ci6Hi2C1N4S předpokládá 327,0471);
Analýza:
546
• · ·
Vypočteno pro Ci6HnClN4S (0,3 H2O) : C, 57,85, H, 3,52, N,
16,87.
Nalezeno: C, 57,88, H, 3,31, N, 16,77.
Přiklad A-457
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 s tou výjimkou, že pokud obsah byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu, nerozpustné pevné látky byl filtrovány pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (2,16 g) . Druhá dávka (1,68 g) požadovaného produktu dala celkový výtěžek 61 %.
Teplota tání: 192,8-195,2 °C;
XH NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 % TFA) 9,80 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H), 7,52-7,34 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,57 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 360,05735 (M+H, Ci7Hi4ClN3O2S předpokládá
360,05732);
Analýza:
Vypočteno pro C17H14CIN3O2S (0,25 H2O) : C, 56, 05, H, 4,01, N, 11,53..
Nalezeno: C, 56,10, H, 3,72, N,
11,51.
r· x'
- 54 7 Přiklad A-458
Sloučenina připravená v Příkladu A-453 (1,2 g, 4,2 mmolů), uhličitan draselný (630 mg, 4,6 mmolů), N-terc.-butoxykarboňyl-4-brompiperidin (1,2 g, 4,5 mmolů) byly zahřívány v dimethylformamidu (15 ml) při teplotě 105 °C po dobu tří “í hodin. Obsah byl ponechán ochladnout a byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu. Residuum bylo rozetřeno s ethylacetátem a filtrováno pro získání požadované
sloučeniny ve formě bílé pevné látky (1,2 g, 61 % výtěžek).
Teplota tání : 220,9-221,0 °C;
NMR (DMSO- d6) 13,70 (br, 1H) , 8,60-8,50 (m, 2H), 7,58-
7,10 (m , 6H) , 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 1H), 3,00-
2,63 (m , 2H) , 2,00-1,53 (m, 2H), 1,50-1,05 (m, 2H) , 1,40
(s, 9H).
ESHRMS m/z 471,1605 (M+H, C24H28C1N4OS předpokládá
471,1622);
Analýza:
Vypočteno'* pro C24H27C1N4OS (0,5* H20): C, 60,05,-H, 5,88, N,
11,67.
Nalezeno: C, 60,04, H, 5,57, N, 11,31.
Přiklad A-459
3-(4-chlorfenyl)-5-[(piperidin-4-yl)-thio]-4-pyridin-4-yllH-pyrazol
Sloučenina připravená v Přikladu A-458 (5,0 g, 11 mmolů) a TPA (30 ml) byly smíchány v methylenchloridu (50 ml) a míchány přes noc. Směs byla koncentrována ve vakuu, což zanechalo světle žlutý olej, který byl rozpuštěn ve vodě. pH bylo upraveno pomocí 2,5 N hydroxidu sodného na pH 9, precipitát ve formě bílé pevné látky byl filtrován pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (3,7 g, 93 % výtěžek).
Teplota tání: 211,1-211,2 °C;
XH NMR (DMSO-d6) 13,80 (br, 1H) , 8,55 (d, 2H) , 8,40 (br,
1H), 7,50-7,15 (m, 6H) , 3,50-3,00 (m, 3H) , 3,00-2,80 (m,
2H), 2,05-1,80 (m, 2H) , 1,65-1,42 (m, 2H) .
ESHRMS m/z 371, 1103 (M+H, Ci9H20C1N4S předpokládá 371,1097); Analýza:
Vypočteno pro Ci9H19C1N4S (H2O) : C, 58,68, H-, 5,44, N, 14,41. Nalezeno: C, 58,86, H, 5,28, N, 14,25.
549
Přiklad A-460
Do hydrochloridu 1-(2-chlore.thyl) pyrrolidinu ( 306 mg··, 1,8 mmolů) v methanolu (10 ml) byl přidán 0,5 M methoxid sodný (7,0 ml, 3,6 mmolů). Směs byla míchána 10 minut a byla přidána sloučenina z Příkladu A-453 (500 mg, 1,8 mmolů). Obsah byl zahříván na teplotu zpětného toku jednu hodinu, pak byl ponechán ochladnout a rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu, což zanechalo světle jantarově zbarvenou pevnou látku. Pevná látka byla rekrystalizována z methanolu (15 ml) pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (213 mg, 33 % výtěžek).
Teplota tání: 189,9-190,1 °C;
XH NMR (DMSO-de) 13,65 (br, 1H) , 8,52 (d, 2H) , 7,42 (d, 2H), 7,38-7,10 (m, 4H) , 3,10-2,93 (m, 2H) , 2,63-2,51 (m, 2H), 2,38 (br s, 4H), 1,70-1,52 (m, 4H) .
ESHRMS m/z 385, 1262 (M+H, C2oH22C1N4S předpokládá 385, 1254); Analýza:
Vypočteno„pro C2OH21C1N4S: C, 62,41, H, 5,50, N, 14,56.. Nalezeno: C, 62,22, H, 5,62, N, 14,48.
• · žp·.
550
Přiklad A-461
Způsob A:
3,6 mmolů) a voda
Sloučenina připravená v v methanolu (10 ml), 2,5 (10 ml) byly míchány koncentrována ve vakuu pro vodný roztok byl okyselen precipitovala pevná látka.
ethylacetátem, sušena což zanechalo světle vrstvy byla přidána
Příkladu A-457 (1,3 g,
N hydroxid sodný přes noc. Směs odstranění methanolu a na pH 6 pomocí 3 N byla zbylý
HC1 a
Pevná látka byla extrahována nad MgSO4 a koncentrována ve hnědé krystaly (205 mg) . Do solanka a precipitovala další vakuu, vodné pevná látka. Pevná látka se neextrahovala do ethylacetátu, ale byla filtrována pro získání dalšího požadovaného produktu ve formě světle hnědého prášek (529 mg) . Celkový výtěžek byl 61 %.
XH NMR (DMSO-de + 10 %TFA) 8,80 (d, 2H) , 7,83 (d, 2H) ,
7,55-7,35 (m, 4H), 3,87 (s, 2H).
Způsob B: Sloučenina připravená v Příkladu A-457 (3,8 g, 11 mmolů) a 3N HC1 (30 ml) byly zahřívány na teplotu zpětného toku po dobu tří hodin. Směs byla ponechána ochladnout a byla koncentrována ve vakuu. Residuum bylo smícháno s CH3CN (50 ml) . Po stání přes noc vyrostly bledě žluté krystaly a byly filtrovány pro získání požadovaného produktu ve formě , ..'Sk*
HC1 soli (2,9 g, 69 % výtěžek).
NMR (DMSO-dg) 8,79 (d, 2H) , 4H), 3,88 (s, 2H).
ESHRMS m/z 346,0435 (M+H,
346,0417);
Analýza:
Vypočteno pro Ci6Hi2ClN3O2S (HC1, N, 10,74.
Nalezeno: C, 49,36, H, 3,48, N,
Příklad A-462
7,75 (d, 2H), 7,51-7,38 (m,
C17H16CIN4OS předpokládá
0,5 H2O) C, 49,12, H, 3,61,
10,72.
Sloučenina připravená v Příkladu A-457 (400 mg, 11 mmolů) a 2M roztok methylaminu v tetrahydrofuranu (25 ml)' byly zahřívány na teplotu zpětného toku po dobu tří hodin. Směs byla míchána přes noc při teplotě okolí před filtrací pro získání požadované sloučeniny ve formě světle jantarově zabarvené pevné látky (335 mg, 85 % výtěžek).
Teplota tání: 284,0-288,4 °C;
1H NMR (DMSO-d6) 13,58 (br, 1H) , 8,60-8,45 (m, 2H) , 7,98 (br s, 1H), 7,55-7,12 (m, 6H), 3,60 (s, 2H), 2,46 (s, 3H). ESHRMS m/z 359, 0733 (M+H, C17H16CIN4OS předpokládá
359, 0745);
552
Analýza:
Vypočteno pro C17H15CIN4OS; C, 56,90, H, 4,21, N, 15,61.
Nalezeno: C, 56,74, H, 4,11, N, 15,17.
Přiklad A-463
Sloučenina připravená v Příkladu A-457 (415 mg, 12 mmolů) a N,N-dimethylaminopropylamin byly zahřívány na teplotu zpětného toku v methanolu (25 ml) po dobu tři hodin. Směs byla míchána přes noc·při teplotě okolí před koncentrací ve vakuu, což zanechalo pevnou látku. Pevná látka byla rozetřena s ethylacetátem a byla filtrována pro získání požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (256 mg, 50 % výtěžek).
Teplota tání: 168,8-169,5 °C;
XH NMR (DMSO-de) 13,80 (br, 1H) , 8,55-8,50 (m, 2H) , 8,02 (t, 1H) , 7,50-7,40 (m, 6H) , 3,61 (s, 2H) , 3,30-2,98 (m,
2H), 2,14-2,10 (m, 2H), 2,04 (s, 6H), 1,50-1,40 (m, 2H).
ESHRMS m/z 430, 1472 . (M+H, C21H25CIN5OS předpokládá
430,1468);
Analýza:
Vypočteno pro C2iH24C1N5OS (0,5 H2O) : C, 57,46, H, 5,74, N,
15,95.
• · · • · · · • ,· · · · · ♦ ♦ · · ♦ · f ·· 'Ϊ.3ΦΓ Φ·._ '•ή· • φ φ φ φ · φ ·· ·· ·· φφφ
3=“^ :*·>- · -^· W- WJU, ·'· ·,·ώ. ·* - 553 - 'JUT- - · · e · •··· ···
Nalezeno: C, 57,71, H, 5,56, N, 16,12.
Přiklad A-464
Do sloučeniny připravené v
Příkladu A-458 (1,0 g,
2,1 < mmólů) v methylenchloridu (25 ml) byla přidána kyselina meta-chlorperbenzoová (425 mg, 2,1 mmolů). Směs byla míchána 15 minut a chromatografována na silikagelu (20 g) vymývajíce ethylacetátem. Požadovaný produkt vyprecipitoval z ethylacetátového eluentu po stání a byl filtrován pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (958 mg, 93 % výtěžek).
Teplota táni: 215,8-215,9 °C;
ΧΗ NMR (DMSO-d6) 14,34 (br s, 1Η) , 8,57-8,54 (m, 2H), 7,51-
7,25 (m, 6Η) , 4,00-3,82 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 2,85-
2,70 (m, 2H) , 2,10-1,95 (m, 1H), 1,56-1,10 (m, 3H) , 1,36
(s, 9H) .
ESHRMS m/ z 487,1580 (M+H, Ci7H16C1N4OS předpokládá
487,1571) /
Analýza:
Vypočteno pi?O C24H27CIN4O3S : C, 59,19, H, 5,59, N, 11,50.
Nalezeno: C, 59,00, H, 5, 76, N, 11,46.
*τρ·
554
Přiklad Α-465
Do sloučeniny připravené v Příkladu A-458 (320 mg, 0,68 mmolů) v ethanolu (5 ml) byl přidán vodný roztok peroxymonosulfátu draselného (420 mg, 0,68 mmolů). Směs byla míchána dvě hodiny a extrahována do ethylacetátu, který byl sušen nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu, což zanechalo bílou pevnou látku. Pevná látka byla rozetřena s methanolem a filtrována pro získání požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (90 mg, 26 % výtěžek).
Teplota tání: 228,0-230,8 °C;
XH NMR (DMSO-d6) 8,61 (d, 2H) , 7,48 (d, 2H) , 7,31-7,20 (m,
4H), 4,05-3,90 (m, 2H) , 3,54-3,35 (m, 1H) , 2,85-2, 60 (m,
2H), 1, 92-1,80 (m, 2H) , 1,48-1,25 (m, 2H), 1,32 (s, 9H) .
ESHRMS m/z 503,1541 (M+H, C24H27CIN4O4S předpokládá
503,1520);
Analýza:
Vypočteno pro C24H27CIN4O4S (H2O) : C, 56, 30, H, 5,51, N, 10,94.
Nalezeno: C, 56,41, H, 5,78, N, 10,54.
555
Příklad A-466
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-464. Po dokončení chromatografie byla získaná pevná látka rekrystalizována z CH3CN pro získání požadovaného produktu ve formě bílých krystalů (64 mg, 33 % výtěžek).
Teplota tání: 189,5-189,5 °C;
NMR (DMSO-d6) 14,28 (br s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,40-7,20 (m, 4H) , 7,20-7,05 (m, 4H) , 6,85 (d, 2H) , 4,41 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) .
ESHRMS m/z 408, 1168 (M+H, C22Hi9FN3O2S předpokládá 408,1182); Analýza:
Vypočteno pro C22H18FN3O2S: C, 64,85, H, 4,45, N, 10,31.
Nalezeno: C, 64,44, H, 4,34, N, 10,70.
- 556 • · ·· ♦·._ · , · * ί, λΡ*’1'· *’’·'»'· '· ·ι.τ · ' · · ’· · · ·' '«· · · · • · · · · · · · · «·«« <··· ·· · ·· 99 <99
Přiklad Α-467
Do sloučeniny připravené v Příkladu A-466 (1,2 g, 2,5 mmolů) v methylenchloridu (50 ml) byla přidána kyselina meta-chlorperbenzoová (1,0 g, 5,0 mmolů). Směs byla míchána 1,5 hodin a byla filtrována bílá pevná látka (620 mg), která byla anorganickou solí. Filtrát byl chromatografován na silikagelu (20 g) vymývajíce ethylacetátem pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (98 mg, 9 % výtěžek).
Teplota tání: 241,9-242,0 °C;
XH NMR (DMSO-d6) 8,48-8,40 (m, 2H) , 7,33-6, 80 (m, 1ΌΗ) ;
4,55 (s, 2H), 3,72 (s, 3H).
ESHRMS m/z 424,1143 (M+H, C24H27C1N4O4S předpokládá
424,1131);
Analýza:
Vypočteno pro C22Hi8FN3O3S : C, 62,40, H, 4,28, N, 9,92.
Nalezeno: C, 62,14, H, 4,42, N, 9,68.
557
- ·· 0 0 ·>-·· 'tr-* • · 0.0 <·· ·< =-k 0 »««« 0'(.0 fe— 0 0 00 · ·
- • 0 0 0 00 ·♦· 0 0 0 0 0 · <0'0 ·· ··' ·
Přiklad A-468
3-(4-chlorfenyl)-5-[(l-methylpiperidin-4-yl)-thio]-4pyridin-4-yl-lH-pyrazol
Sloučenina připravená v Přikladu A-458 (5,0 g, 0,01 molů) a kyselina mravenči (96 %, 7 ml) byly zahřívány při teplotě
100 0 °C po dobu jedné hodiny. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu asi 50 °C a byl přidán formaldehyd (37 %, 13 ml). Obsah byl zahříván při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Obsah byl ponechán ochladnout, zředěn vodou (200 ml) a alkalizován na pH 11 2,5 N hydroxidem sodným, precipitoval jako bílá pevná .látka. Pevná látka byla filtrována a rekrystalizována z methanolu pro získání požadované sloučeniny ve formě bílé pevné látky (174 mg, 33 % výtěžek).
Teplota tání: 227,7-227,700;
NMR (DMSO-dg) 13,70 (br s, 1H), 8,56-8,48 (m, 2H), 7,507,15 (m, 6H), 3,10-2,92 (m, 1H) , 2, 63-2,50 (m, 2H) , 2,05 (s, 3H), 1, 95-1, 65 (m, 4H) , 1,50-1,30 (m,-,2H).
ESHRMS m/z 385, 1233 (M+H, C20H22CIN4S předpokládá 385, 1254); Analýza:
Vypočteno pro C2oH2iC1N4S: C, 62,41, H, 5,50, N, 14,56. Nalezeno: C, 62,40, H, 5,80, N, 14,61.
... ......i . ... , • · · ·· (·· ··. • '· ·* '·
- 558 - 9 β 9999*· 9999 19(99 ·· 9· ·♦« '·
Přiklad A-469
3- (4-chlorfenyl) -5- [ (2-methoxyethyl) -thio] -4-pyridin-4-yllH-pyrazol
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím bromethyl-methyletheru s výjimkou, že obsah byl zahříván na teplotu 70 °C po dobu jedné hodiny před rozdělením mezi ethylacetát a vodu. Surový produkt byl rekrystalizován ze směsi meťhanol/ethylacetát pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (210 mg, 35 % výtěžek).
Teplota tání: 189,2-190,2 °C;
XH NMR (DMSO-d6) 8,60-8,45 (m, 2H) , 7,60-7,10 (m, 6H) ,
3,60-2,85 (m, 7H).
ESHRMS m/z 346, 0799 (M+H, C17H17C1N3OS předpokládá
346,0781);
Analýza:
Vypočteno pro Ci7Hi6C1N3OS (H2O) : C, 58,73, H, 4,70, N, 12,09.
Nalezeno: C, 58,67, H, 4,86, N, 12,03.
• ·· '·» ·♦ ·· · · · · · ·
·.*“»» «a^-tor-*to· **··.<^ι· • :· i · ·· · tto · · · to · · · · toto itototo ttoto ·♦ ·* ;·.τ* ··
- 559 “•ť-T*· ·='··? •MU*1 '·*·' -'·»· «κ-rtto·*'‘-*í? <4·*
Příklad A-470
Výše uvedená sloučenina
sloučenina byla z Příkladu připravena podobně
A-4 56 použitím jako
2ohlormethylbenzimidazolu, s výjimkou, že obsah byl zahříván na teplotu 7 0 °C po dobu jedné hodiny před rozdělením mezi ethylacetát a voda. Nerozpustné pevné látky byly filtrovány ze dvou vrstvev a rozetřeny s methanolem pro získání požadovaného produktu ve formě světle jantarově zbarvené pevné látky (292 mg, 40 % výtěžek).
Teplota tání: 257,7-257,7 °C;
H NMR (DMSO-d6) 13,75 (br s, 1H), 12,30 (br s, 1H), 8,55
8,30 (m, 2H), 7,65-6,90 (m, 10H); 4,40 (br s, 2H).
ESHRMS m/z 418,0895 (M+H, C22H17CIN5S předpokládá 418,0893);
Analýza:
Vypočteno pro C22Hi6ClN5S (0,75 H2O) : C, 61,25, H, 4,09, N,
16,23.
Nalezeno: C, 61,27, H, 3,90, N, 15,92.
- 560 -
Φ 0 0 ·· 0· ·♦
9. ' 9 ·· • '0 • •
• ♦ >·► · • 0! · · ·· '0 •
• • .· · • 0 9 ·
• 091· 09 · ·· ··
Přiklad A-471
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím kyseliny
DL-a-brom-β(5-imidazolyl)propionové, s výjimkou, že • zahřívána při teplotě 70 °C po dobu jedné látku, která obsahovala nerozpustnou pevnou vodou a pH bylo upraveno 3N
HC1 na pH filtrována a rozetřena s methanolem požadovaného % výtěžek).
směs byla hodiny. Směs byla zředěna
7. Směs byla pro získání produktu ve formě bílé pevné látky (1,5 g, 81
Teplota tání: 163,0-165,5 °C;
XH NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 %TFA) 8,92 (d, 1H) ; 8,832H) , 7,80 (d, 2H) , 7,55-7,30 (m, 5H); 4,20-4,05
H NMR
8,75 (m,
ESHRMS m/z 426,0799 (M+H,
C20H17CIN5O2S předpokládá
Analýza:
Vypočteno pro C20H16CIN5O2S (1,8
H2O) : C, 52,41 H, 4,31, N,
15,28.
Nalezeno: C, 52,68, H, 4,58, N,
15,37.
• ·
- 561 Přiklad A-472
Do sloučeniny připravené v Přikladu A-453 (264 mg,
0,9 mmolů) a a-methylenbutyrolaktonu (0,08 ml, 0,9 mmolů) v ethanolu byla přidána kapka trie.thylaminu. Směs byla michánaa přes noc. Výsledná pevná látka byla filtrována a rozetřena s methanolem pro získání požadovaného produktu ve formě bledě žluté pevné látky (181 mg, 51 % výtěžek).
Teplota tání: 224,2-225,9 °C;
XH NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 %TFA) 8,80 ('d, 2H) , 7,80 (d,
2H) , 7,53-7,33 (m, 4H), 4,30-4,05 (m, 2H) , 3,50-3,40 (m,
1H) , 3,15-2,90 (m, 2H)., 2,32-2,20 (m, 1H) , 2,10-1,90 (m,
1H) .
ESHRMS m/z 386, 0760 (M+H, C19H17CIN3O2S: C, 59,14, H, 4,18,
N, 10,89.
Nalezeno: C, 58,97, H, 4,21, N, 10,96.
562
·· ·· 9- · .. “ · • · ·· '·> * · £· i· · .· · ·
• ·- l’*-' -
• · • '· Λ· · · 9» • · · ·· ···
Přiklad A-473
Výše uvedená
sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Přikladu A-456 použitím 2-brommethyl-l,3 dioxolanu s výjimkou, že směs byla zahřívána při teplotě 80 °C po dobu dvou hodin. Směs byla zředěna vodou a filtrována pro získání bílé pevné látky (502 mg). Pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu pro získání požadovaného produktu ve formě bělavých krystalů (280 mg, 43 % výtěžek). Teplota táni: 197,0-198,2 °C;
XH NMR (DMSO-d6) 13,60 (br s, 1H) , 8,60-8,45 (m, 2H) , 7,607,10 (m, 6H) , 5,15-4,85 (m, 1H) , 3, 95-3,62 (m, 4H) , 3,402,95 (m, 2H) .
ESHRMS m/z 37 4,07 41 (M+H, Ci8Hi7ClN3O2S předpokládá
374,0730) ;
Analýza:
Vypočteno pro Ci8Hi6C1N3O2S : C, 57,83 H, 4,31, N, 11,24.
Nalezeno: C, 57,69, H, 4,41, N, 11,15.
563
99 • Φ • • · . , 9 99 ·* • 9 • · · •
Φ f 4 φ φ '•-‘φ**8»··
• • · · • · • ·· · ·
4 e e 9 A ·
··· t • 1 · • a • 9 •
Přiklad A-474 +·
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím 2-(2bromethoxy)tetrahydro-2H-pyranu s tou výjimkou, že směs byla zahřívána při . teplotě 80 °C po dobu čtyř hodin. Směs byla ponechána ochladnout a vodu. Ethylacetátová a byla rozdělena mezi ethylacetát vrstva byla sušena nad MgSO4 a koncentrována ve vakuu, což zanechalo pevnou látku (737 mg). Pevná látka byla rekrystalizována z ethanolu pro získání požadovaného produktu· ve formě bledě žlutých krystalů (281 mg, 39 % výtěžek).
Teplota tání: 163,2-163,5 °C;
XH NMR (DMSO-d6) 13,80-13,70 (m, 1H), 8,60-8,42 (br s, 1H),
7,60-7,10 (m, 6H), 4,60-4,30 (m, 1H) , 3,90-2, 90 (m, 6H) ,
1,70-1,20 (m, 6H).
ESHRMS m/z 416, 1200 (M+H, C21H23CIN3O2S předpokládá
416,1198);
Analýza:
Vypočteno pro C21H22CIN3O2S: C, 60,64, H, 5,33, N, 10,10.
Nalezeno: C, 60,49, H, 5,71, N, 9,96.
564
·· • ·· ··
• · ·· • · • · • • ··
-* • ·· • * ·
• • • · • · • •
···· ··· ·· ·· ·· ··
Přiklad A-475
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím 4-brombutyronitrilu s výjimkou, že směs byla zahřívána při teplotě 55 °C po dobu jedné hodiny. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a byla filtrována pro získání bílé pevné látky (567 mg) . Pevná látka byla rekrystalizována z methanolu pro získání požadovaného produktu ve formě bílých krystalů (333 mg, 54 % výtěžek) .
Teplota tání: 216,7-216,9 °C;
1H NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 %TFA) 8,80-8,75 (m, 2H) , 7,83-7,75 (m, 2H) , 7,50-7,35 (m, 4H) , 3,10-3,00 (m, 2H) , 2,60-2,45 (m, 2H), 1, 95-1,80 (m, 2H) .
ESHRMS m/z 355, 0818 (M+H, Ci8H16C1N4S předpokládá 355,0784); Analýza:
Vypočteno pro C18H15CIN4S (0,5 H2O) : C, 59, 42 H, 4,43, N, 15,40.
Nalezeno: C, 59,64, H, 4,11, N, 15,44.
565
Přiklad A-476
Sloučenina připravená v Příkladu A-461 (416 mg, 1,1 mmolů), morfolin (4 ml), O-benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'tetramethyluronium tetrafluorboritan (481 mg, 1,5 mmolů) a dimethylformamid (10 ml) byly míchány přes noc. Směs byla ižředěna vodou (75 ml) a výsledná pevná látka byla filtrována (363 mg). Pevná látka byla rekrystalizována z v. ethanolu pro získání požadovaného produktu ve formě bílé .pevné látky (219 mg, 48 % výtěžek).
Teplota tání: 215,4-215,5 °C;
NMR (DMSO-d6) 13, 70-13, 60 (m, 1H) , 8,60-8,50 (m, 2H) ,
7,50-7,10 (m, 6H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,60-3,20 (m, 8H). ESHRMS m/z 415,0995 (M+H, C20H20CIN4O2S předpokládá
415,1001);
Analýza:
Vypočteno pro C20H19CIN4O2S: C, 57,90, H, 4,62, N, 13,50. Nalezeno: C, 57,87, H, 4,86, N, 13,53.
566 -
Přiklad A-477
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím 2-brompropionitrilu, s výjimkou, že směs byla zahřívána při teplotě 70 °C po dobu jtedné hodiny. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a filtrována pro získání bělavé pevné látky (662 mg) . Pevná látka byla rekrystalizována z methanolu pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (220 mg, 37 % výtěžek). Teplota tání: 211,1-212,8 °C;
1(H NMR (DMSO-de + přibližně 10 %TFA) 8,87-8,80 (m, 2H) ,
7,90-7,80 (m, 2H) , 7,55-7,45 (m, 6H) , 4,42 (q, 1H) ; 1,50 (d, 3H) .
ESHRMS m/z 341,0628 (M+H, Ci8H16C1N4S předpokládá 341,0628); Analýza:
Vypočteno pro C17Hi3C1N4S: C, 59,91, H, 3,84, N, 16,44. Nalezeno: C, 59,64, H, 4,01, N, 16,18.
567
Přiklad A-478
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím propargylbromidu. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a filtrována pro získání bledě .žluté pevné látky (577 mg) . Pevná látka byla rozetřena s methanolem pro získáni požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (388 mg, 68 % výtěžek).
Teplota tání: 212,7-213,2 °C;
XH NMR (DMSO-dé + přibližně 10 %TFA) 8,80 (d, J = 6, 8 Hz, ;2H) , 7,82 (d, J = 6, 8 Hz, 2H) , 7,50-7,35 (m, 4H) , 3,81 (d,
J = 2,6 Hz, 2H),3,05 (t, J = 2,6 Hz, 1H).
ESHRMS m/z 326, 0533 (M+H, C17H13CIN3S předpokládá 326,0519); Analýza:
Vypočteno pro C17H12CIN3S (0,2 H2O) : C, 61,98, H, 3,79, N, 12,76.
Nalezeno: C, 61,89, H, 3,45, N, 12,67.
Příklad A-479
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím allylbromidu. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a filtrována pro získání bledě žluté pevné látky (509 mg). Pevná látka byla .rekrystalizována z methanolu pro získání požadovaného produktu ve formě bledě žluté pevné látky (187 mg, 33 % výtěžek).
Teplota tání: 207,3-208,1 °C;
1H NMR (DMSO-dg + přibližně 10 %.TFA) 8,80 (d, 2H) , 7,80 (d, 2H) , 7,50-7,30 (m, 4H) , 5,90-5,70 (m, 1H) , 5,10-4,95 (m,
2H) , 3,62 (d, 2H) .
ESHRMS m/z 328,0693 (M+H, C17H15CIN3S předpokládá 328,0675); Analýza:
Vypočteno pro C17H14CIN3S (0,1 H2O) : C, 61,94, H, 4,34, N, 12,75.
Nalezeno: C, 61,83, H, 4,21, N, 12,76.
569
Příklad A-480
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím 2-bromethylamin, s výjimkou, že byly použity dva ekvivalenty uhličitanu draselného. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a filtrována pro získání bledě žluté pevné látky (509 mg) . Pevná látka
byla rekrystalizována z methanolu pro získání po žadovaného
produktu ve formě bledě žluté pevné látky (262 mg, 45 %
výtěžek).
Teplota tání: 186,8-187,8 °C;
XH NMR (DMSO-de + přibližně 10 %TFA) 8,85-8,75 (m, 2H) ,
8,90 (br s, 2H) , 8,85-8,75 (m, 2H) , 7,55-7,35 (m, 4H) ,
3,30-3,00 (m, 4H).
ESHRMS m/z 331,0779 (M+H, Ci6Hi6C1N4S předpokládá 331,0784);
Analýza:
Vypočteno pro C16H15CIN4S (0,5 H2O) : C, 56, 55, Η, 4,75, N,
16,49.
Nalezeno: C, 56,28, H, 4,38, N, 16,20.
- 570
Přiklad A-481
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Přikladu A-456 použitím 3-(2-bromethyl)indolu. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a filtrována pro získání bledě žluté pevné látky (752 mg). Pevná látka byla rozetřena s methanolem pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (682 mg, 91 % výtěžek).
Teplota tání: 211,9-213,2 °C;
XH NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 %TFA) 10,80 (s, 1H) , 8,72 :(d, 2H), 7,71 (d, 2H), 7,55-7,35 (m, 5H) , 7,29 (d, 1H) ,
7,12-6,88 (m, 3H) , 3,40-3,30 (m, 2H) , 3,05-2,95 (m, 2H) . ESHRMS m/z 431, 1095 (M+H, C24H2oC1N4S předpokládá 431,1097); Analýza:
Vypočteno pro C24H19CIN4S (0,15 H2O) : C, 66, 47, H, 4,49, N, 12,92.
Nalezeno: C, 66,44, H, 4,51, N, 12,84.
ÍF· «* · ·· ·· ·· · • · ·· * · · · · 4' ·· • · · f*“·''· · ·· ' f. -9—^-9’ « • · · · · · ··· ···· · · · · · '9 · · · · · ·
571 Ífc:<·' ·'*****Přiklad A-482
Sloučenina z Přikladu A-464 (464 mg, O,95 mmolů) a TFA (8 ml) byly smíchány v methylenchloridu (10 ml) a míchány přes noc. Směs byla koncentrována ve vakuu a residuum bylo rozděleno mezi ether a vodu. Vodná vrstva byla alkalizována na pH 10 pomocí 2,5 N hydroxidu sodného a extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Po stání přes noc precipitovala z vodné vrstvy pevná látka a byla filtrována pro získání požadovaného produktu ve formě bílé pevné látky (183 mg, 50 % výtěžek).
Teplota tání: 189,1-190,8 °C;
1H NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 %TFA) 8,85 (d, 2H) , 8,808,60 (m, 1H) , 8,45-8,25 (m, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,55-7,30 (m, 4H), 3, 65-3,20 (m, 3H) , 3,10-2,80 (m, 2H) , 2,20-2,00 (m, 1H), 1,90-1,50 (m, 3H).
ESHRMS m/z 387, 1032 (M+H, C19H20CIN4OS předpokládá
387,1046);
Analýza:
Vypočteno pro C19H20CIN4OS (2 H20) : C, 53,96, H, .5., 48, N, 13,25.
Nalezeno: C, 53,75, H, 4,99, N, 13,21.
•-4
Τ·; -r „ - 4 4 · ·· ·· • · ·· 4 4 4 4 • 4 · • · ··
572 - ' • · · · · · • 4·· ··· ·· ;· · • 4 4 ·· 444
Přiklad A-483
Výše uvedená sloučenina byla připravena podobně jako sloučenina z Příkladu A-456 použitím 3-brompropionitrilu. Směs byla zředěna vodou (75 ml) a extrahována do ethylacetátu, který byl sušen nad MgSO4 a koncentrován ve vakuu, což zanechalo oranžovou voskovitou pevnou látku (523 mg). Pevná látka byla rozpuštěna v CH 3CN a filtrována přes vrstvu silikagelu a vymývána ethylacetátem pro získání bílé pevné látky. Pevná látka byla rozetřena s filtrována pro získání požadovaného produktu ethylacetátem a ve formě bílé pevné látky (76 mg, 13 % výtěžek). Teplota tání: 205,7-206,5 °C;
4H NMR (DMSO-d6 + přibližně 10 %TFA)
8,80 (d,
2H), 7,80 (d,
3,30-3,20 (m, 2H) ,
2,90-2,80 (m,
ESHRMS m/z 341,0639 (M+H,
Ci9H2oC1N400S předpokládá
341,0628);
Analýza:
Vypočteno pro C17H13CIN4S
H2O) : C, 59,13, H, 3,94, N,
16,22.
Nalezeno: C, 59,03, H, 3,93, N,
15,90.
·« · ·· ·· ·· • · ·· · * · · · 9«
- 573 ·; · >·..?*-· ’·· í «-.·«<· 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 999 99 t· 99 9
Přiklad A-484
Roztok 5-amino-3-(4-chlorfenyl)-4-(pyridin-4-yl)-pyrazolu (200 mg, 0,74 mmolů) a toluensulfonylchloridu (564 mg, 2,94 mmolů, připraven jak bylo popsáno v Příkladu A-427) v pyridinu (5 ml) byl míchán při teplotě 100 °C po dobu dvou dní. Směs byla koncentrována ve vakuu na hnědé residuum. Residuum bylo chromatografováno na koloně silikagelu vymývajíce směsí 10 % methanol/dichlormethan. Frakce obsahující požadovaný produkt byly zkombinovány a koncentrovány na žlutou pevnou látku, která byla promývána diethyletherem a filtrována pro získání 78 mg (25 %) požadovaného sulfonamidu ve formě bílé pevné látky.
Teplota tání:284,3-284,4 °C.
NMR (DMSO/300 MHz) δ 13,33 (brs, 0,8H), 9,94 (brs,
0,75H), 8,48 (brs, 1,75H), 8,22 (brs, 0,3H), 7,63 (d,
1,7H), 7,47 (d, 1,85H), 7,24 (m, 6,45H), 7,02 (brs, 0,25H), 6,81 (brs, 0,20H).
ESLRMS m/z 425 (Μ + H) .
ESHRMS m/z 425, 0848 (M+H, C2iHi8N4C1S předpokládá 425, 0839).
iii
- 574 -
• · i • · · Φ ,<!Τ- ί·Ι>ιμ·... * . 0 0 ΐ <4 ·· • · «♦· · ·· φ * *> Φ · • • Φ •
0 0 • 00 · <· · · « '· «· • · • · • · * ·' • ·· ·
Přiklad A-485
1-(cyklohexyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -4methylpiperazin.
Teplota tání: >300 °C (dekompozice)'.
XH NMR (CD3OD/300 MHz) 8,50 (d, 2H, J 6,0 Hz), 7,51(d,
2H, J = 5,8 Hz), 2,99-2,93 (m, . 4H), 2,52-2,48 (m,4H) ,
3,04-3,02 (m, 4H) , 2,96 (s, 3H) , ‘2, 54-2,49 (m, 1H) ,2,312,26 (m, 4H) , 1,84-1,33 (m, 10H).
FABLRMS m/z 326 (Μ + H).
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, které. mohou být připraveny použitím jednoho nebo více reakčnich schémat uvedených v této přihlášce zahrnují neomezujícím způsobem následující sloučeniny:
575 •'a.*;.
·« • · |'« · • ” · ··' · * -- r· .<!'· ·· • · ·· • ·· • •
♦ · '« ·'♦ • 9 9 · •
·'· '· · ♦ · ·
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(1-piperazinyl)-lH-pyrazol-4yl]pyrimidin;
1-[5-(4-bromfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3 yl]piperazin;
1-[4-(4-piperidinyl)-5-[4-(trifluormethyl)fenyl] 1H pyrazol-3-yl]piperazin;
4-[5-(l-piperazinyl-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]benzonitril;
1-[5-(4-ethinylfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]piperazin;
5-(4-fluorfenyl)-4- (4-piperidinyl)-N-3-pyrrolidinyl-lH577 pyrazol-3-amin;
5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-N-3-pyrrolidinyl-lHpyrazol-3-amin;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-4 piperidinamin;
3-(4-fluorfenyl)-5-(1-piperazinyl)-4-[4-piperidinyl)-1H
- 578 pyrazol-l-ethanol;
3-(4-chlorfenyl)-5-[1-piperazinyl)-4-(4-piperidinyl)-1Hpyrazol-l-ethanol;
4-[2-aminoethyl)-2-(4-fluorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4piperidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ol;
579
9 ·· 9 '9 9' ·’♦ · • 9 Wr 9 9 9 9 99 •9\ 9 . 9 9 ♦ '· · •
.·
/e 9 9 9 '· 9 9 · Φ
.···'· <<s· 9 '9 9 '9 9, • · ·.· '·
4-[2-aminoethyl)-2-(4-chlorfenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-3-(4piperidinyl)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-6-ol;
3-[4-chlorfenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-lH-pyrazol-l-ethanol;
5-(4-fluorfenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-lH-pyrazol-3-ethanamin;
5-(4-chlorfenyl)-4-(4-pyrimidinyl)-lH-pyrazol-3-ethanamin;
-z' - 580
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4yl]pyrimidin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-4yl]pyrimidin;
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidinyl]acetamid;
- 581
·· ·· 9 9
• ·· 9 • • · 9 ·
• · • • • · • 9
9 · 0 e • 9 Q 0
···· ·.·· '·· (•9 99
N-[4 —[3—(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2 pyrimidinyl] acetamid;
NHCOEt
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2pyrimidiriyl]propanamid;
N-[4-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2582
• 9 • 4 4 «4 • a
• 4 4 4' • 4 4 <
• • • «'· • •
• • « • 4 V •
·* · • 9 i· 4 • 4 • 4 1
pyrimidinyl]propanamid;
NHCOEt
6-[3-(4-fluorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-purin;
6-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-lH-purin;
NCOMe Bn
N-[4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N(fenylmethyl)acetamid;
- 583
·· • 0« 99 •
• · •e · 9 • • 9 9 9 • ·
• 9 • ·· 9 9
0 • * • • • • · 9 9 •
'· • • • « • 9 • •
···· > ti 99 99 ···
N- [4- [3- [4-fluorfenyl) -lH-pyražol-4-yl] -2-pyrimidinyl] -N(fenylmethyl)propanamid;
N-[4-[3-(4-chlorfenyl)-lH-pyrazol-4-yl]-2-pyrimidinyl]-N(fenylmethyl]propanamid;
í
- 584 «· • · ···» • 0C ···· ·· · 0 0 0 ·· € · ·· 0 0 • ·· · 0 0 0 00 • · 0 0 · ·· >J· ·· 0·0« • •0 —[2-[5-(4-chlorfenyl)-4- (4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]ethyl]piperazin;
il- [2-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl)ethyl]-4-methylpiperazin;
1- [2- [5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl)ethyl)piperazin;
- 585 -
1-[2-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]ethyl]-4-methylpiperazin;
1-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl] ]methylpiperazin;
6
1-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl]-4-methylpiperazin;
‘4 - [5 - (4-chlorfenyl) - 4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl] -1piperazinethanol;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1piperazinethanamin;
ft.·
··
- 587
9999 9
4-[5-[4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1piperazinethanol;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1piperazinethanamin;
588
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]1,2,6-trimethylpiperazin;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -3, 5dimethylpiperazin;
Me
589
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]1,2,6-trimethylpiperazin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1,2dimethylpiperazin;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3methylpiperazin;
- 590 -
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1,2dimethylpiperazin;
5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-N-3-pyrrolidinyl-lHpyrazol-3-amin;
5-(4-chlorfenyl)-N-(l-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
591
5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-N-3-pyrrolidinyl-lHpyrazol-3-amin;
5-(4-fluorfenyl)-N-(1-methyl-3-pyrrolidinyl)-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
1-(5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3pyrrolidinamin;
592
1-(5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-N,Ndimethyl-3-pyrrolidinamin;
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3pyrrolidinamin;
593
1-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-N,Ndimethyl-3-pyrrolidinamin;
5-(4-chlorfenyl)-N-[(1-ethy1-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
5-(4-fluorfenyl)-N-[(l-ethyl-2-pyrrolidinyl)methyl]-4-(4piperidinyl)-lH-pyrazol-3-amin;
H'
594
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-3-piperidinamin;
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3piperidinamin;
C e
595
. ·· ··
6 • • · • • (9 19.
• '· • ·· • ·
•
• • '· • • · • ·
··.·· ·· '· · · · 9
N-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl ] -1 methyl-3-piperidinamin;
4- [5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanol;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanamin;
.&,·
596
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1methy1-2-páperazinmethanol;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl) -1methyl-2-piperazinmethanamin;
• ·
- 597
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanól;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinmethanamin;
4- [5- (4-fl.uorfenyl) -4- (4-piperidinyl) -lH-pyrazol-3-yl] -1methyl-2-piperazinmethanol;
598
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1 methyl-2-piperazinmethanamin;
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-pyrazol4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
Me • · · • · ·
• ·
9 9 • ·
599 • · *9 ··
0 9 • ·.· • 99 « 9 99 »999
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-ΙΗ-pyrazol4-yl]-N-methyl-2-pyrimidinamin;
1-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl]-4-piperidinol;
1-[[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]methyl-4-piperidinol;
• 9
9 •
e 9··· • ·
- 600
• •9 •9
• 9 '· · t •
• • • 99
• • · • t ♦
• • · • 9
• 99 9· • 9
·· •
· • 9 · ·
• 9
4-[3-(4-chlorfenyl)-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-IH-pyrazol4-yl]pyrimidin;
4-[3-(4-fluorfenyl)-5-(4-methyl-l-piperazinyl)-lH-pyrazol4-yl]pyrimidin;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinkarboxylová kyselina;
601
ethyl-4-[5[-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl)-2-piperazinkarboxylát;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-2-piperazinkarboxylová kyselina;
602 ethyl-4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-l-methyl-2-piperazinkarboxylát;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-2-piperazinkarboxamid;
4-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -2piperazinkarboxamid;
603
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-2piperazinkarboxylová kyselina;
ethyl-4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-2-piperazinkarboxylát;
·' ·
604
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyražol-3-yl]-2piperazinkárboxamid;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1methyl-2-piperazinkarboxylová kyselina;
ethyl-4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]-l-methyl-2-piperazinkarboxylát;
4-[5-(4-fluorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1methyl-2-piperazinkarboxamid;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl] -1ethyl-4-piperidinamin;
606
·· 9 ♦ 9 · 99 9 9 • · ·· 9
• · 9 9 9 · 9' • 9 • 9 9 • •
e · 9·9· 999 • · • 9 9 9 • 9 9 • · • 9 • 9 ·
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1(fenylmethyl)-4-piperidinamin;
1-acetyl-N-[5-, (4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol3-yl]-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1(2-propinyl)-4-piperidinamin;
- 607
v
Ν-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1cyklopropyl-4-piperidinamin;
Ν-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1(methoxyacetyl)-4-piperidinamin;
L
608
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1(methylethyl)-4-piperidinamin;
N-[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3-yl]-1propyl-4-piperidinamin;
ethyl-4-[[5-(4-chlorfenyl)-4-(4-piperidinyl)-lH-pyrazol-3yl]amino]-1-piperidinkarboxylát;
I·-·. «. - 1- -á
610
c ι
Další specificky zajímavé sloučeniny zahrnují sloučeniny v
Tabulkách 3-3, 3-4, 3-5 a 3-6:
Tabulka 3-3
H
611
• 9 9 · 9 • ·· • 99 9 9 9 · 99 9' 9 9 9 99 9' 9 9 9 9 9
• 9 β ** 9 9 0 9 β
9999 9 .9 9 • 9 9 9 9 9 .9 9
R2 R5 Rl2
4-piperidinyl methyl· m- nebo p-fluor
4-piperidinyl ethyl m- nebo p-fluor
4-piperidinyl amino m- nebo p-fluor
4-piperidinyl methylamino m- nebo p-fluor
4-piperidinyl dimethylamino m- nebo p-fluor
4-piperidinyl ethylamino m- nebo p-fluor
4-piperidinyl diethylamino m- nebo p-fluor
4-piperidinyl propylamino m- nebo p-fluor
4-piperidinyl dipropylamino m- nebo p-fluor
4-piperidinyl hydroxyethylamino m- nebo p-fluor
•4-piperidinyl 1-hydroxy-l,1dimethylethyl m- nebo p-fluor
4-piperidinyl methoxyethylamino m- nebo p-fluor
•4-piperidinyl methyl m- nebo p-chlor
'4-piperidinyl ethyl m- nebo p-chlor
4-piperidinyl amino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl methylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl dimethylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl ethylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl diethylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl propylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl dipropylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl hydroxyethylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl 1-hydróxy-l, 1dimethylethyl m- nebo p-chlor
4-piperidinyl methoxyethylamino m- nebo p-chlor
4-piperidinyl methyl m- nebo p-methyl
612
4-piperidinyl ethyl m- nebo p-methyl
4-piperidinyl amino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl methylamino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl dimethylamino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl ethylamino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl diethylamino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl propylamino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl dipropylamino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl hydroxyethylamino m- nebo p-methyl
4-piperidinyl 1-hydroxy-l,1dimethylethyl m- nebo p-methyl
4-piperidinyl methoxyethylamino m- nebo p-methyl
'4-piperazinyl methyl m- nebo p-fluor
4-piperazinyl ethyl m- nebo p-fluor
4-piperazinyl amino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl methylamino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl dimethylamino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl ethylamino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl diethylamino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl propylamino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl dipropylamíno m- nebo p-fluor
4-piperazinyl hydroxyethylamino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl 1-hydroxy-l,1dimethylethyl m- nebo p-fluor
4-piperazinyl methoxyethylamino m- nebo p-fluor
4-piperazinyl methyl m- nebo p-chlor
4-piperazinyl ethyl m- nebo p-chlor
4-piperazinyl amino m- nebo p-chlor
4-piperazinyl methylamino m- nebo p-chlor
613
• 4 '9 • 9 9 9 9 · ♦ 9 ''· '9 • 9 9 9 • '9 '9 9 <99 9
‘9ι 9' 19 9 ;· ·
• 9 9 — -Λ • 9 9 '.9 •
99 99 (9.·· • 9 9 9 99 999
4-piperazinyl dimethylamino m- nebo p-chlor
4-piperazinyl ethylamino m- nebo p-chlor
4-piperazinyl diethylamino m- nebo p-chlor
4-piperazinyl propylamino m- nebo p-chlor
4-piperazinyl dipropylamino m- nebo p-chlor
4-piperázinyl hydroxyethylamino m- nebo p-chlor
4-piperazinyl 1-hydroxy-l,1dimethylethyl m- nebo p-chlor
4-piperazinyl methoxyethylamino m- nebo p-chlor
4-piperazinyl methyl m- nebo p-methyl
4-piperazinyl ethyl m- nebo p-methyl
^4-piperazinyl amino m- nebo p-methyl
•4-piperazinyl methylamino m- nebo p-methyl
4-piperazinyl dimethylamino m- nebo p-methyl
4-piperazinyl ethylamino m- nebo p-methyl
4-piperazinyl diethylamino m- nebo p-methyl
4-piperazinyl propylamino m- nebo p-methyl
4-piperazinyl dipropylamino m- nebo p-methyl
4-piperazinyl hydroxyethylamino m- nebo p-methyl
4-piperazinyl 1-hydroxy-l, 1dimethylethyl m- nebo p-methyl
4-piperazinyl methoxyethylamino m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl methyl m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl ethyl m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl amino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl' methylamino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl dimethylamino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl ethylamino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl diethylamino m- nebo p-fluor
614
• to • · • '· ♦ ·· 9 · • · ·« • 9 ’ 9 to ··
•l to • l· •
— e • • to • to • •
..· ·· · (· · · • to ·· • to .·
aminocyklohexyl propylamino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl dipropylamino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl hydroxyethyl amino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl 1-hydroxy-l,1- dimethylethyl m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl methoxyethylamino m- nebo p-fluor
aminocyklohexyl methyl m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl ethyl m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl amino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl methylamino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl dimethylamino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl ethylamino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl diethylamino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl propylamino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl dipropylamíno m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl hydroxyethylamino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl 1-hydroxy-l,1dimethylethyl m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl methoxyethylamino m- nebo p-chlor
aminocyklohexyl methyl m- nebo p-meťhyl
aminocyklohexyl ethyl m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl amino m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl methylamino m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl dimethylamino m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl ethylamino m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl diethylamino m- nebop-methyl
aminocyklohexyl propylamino m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl dipropylamino m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl hydroxyethylamino m- nebo p-methyl
615
0 0 0 0 0 '0 0 • 9 ·· 00 · ♦ 0 i* 0 0 0 0 • 0 0 0 1'0 8 -10 ·
0 -O * 0 Μ Φ Φ
«,0(0'0 >·'· 0 0 0 0 0.0 0 0(0
aminocyklohexyl 1-hydroxy-l,1- dimethylethyl m- nebo p-methyl
aminocyklohexyl methoxyethylamino m- nebo p-methyl
Ještě další specificky zajímavé sloučeniny zahrnují sloučeniny z Tabulky 3-3 modifikované následujícím způsobem:
(1) 4-piperidinylová skupina je nahrazen 1-, 2- nebo 3piperidinyl skupinou; a/nebo (2) 4-piperidinylový, 3-piperidinylový, 2-piperidinylový nebo piperazinylový kruh je substituovaný v dusíkovém atomu kruhu skupinou methyl, ethyl, isopropyl, cyklopropyl, propargyl, benzyl, hydroxyethyl, methoxyethyl nebo methoxyacetyl; a/nebo (3) 1-piperidinyl kruh je substituovaný v uhlíkovém atomu kruhu skupinou methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, isopropylamino, cyklopropylamino, propargylamino, benzylamino, hydroxyethylamino, methoxyethylamino nebo methoxyacetylamino; a/nebo (4) Aminová skupina aminocyklohexyl je nahrazena skupinou methylamino, dimethylamino, ethylamino, diethylamino, isopropylamino, methoxyethylamino nebo methoxyacetylamino; a/nebo (5) Vazebná skupina zvolená ze souboru,
zahrnuj ičího ,ς ' ·© 9 9 9 '· '9 9 4 ♦1· · • · « 4 4 4 ‘4 41“· — 616*- φ* 5 * « · '· · s ;· 9· .·..··♦ <444 .44 44 ' 4 ·4·ϊ· methylen, -S-, -Ο- a -NH- odděluje skupinu piperidinyl, piperazinyl nebo cyklohexyl od pyrazolového jádra.
Tabulka 3-4
R4 RJ R2UU R2Ui
4-pyridyl 4-methylfenyl H o
4-pyridyl 4-methylfenyl ch3 0
4-pyrimidyl 4-methylfenyl H 0
4-pyrimidyl 4-methylfenyl ch3 0
4-pyridyl 4-methylfenyl H s
4-pyridyl 4-methylfenyl ch3 s
4-pyrimidyl 4-methylfenyl H s
4-pyrimidyl 4-methylfenyl CH s
4-pyridyl 3-methylfenyl H 0
4-pyridyl 3-methylfenyl ch3 0
4-pyrimidyl 3-methylfenyl H 0
4-pyrimidyl 3-methylfenyl ch3 0
4-pyridyl 3-methylfenyl H s
4-pyridyl 3-methylfenyl ch3 s
4-pyrimidyl 3Lmethylfenyl H s
4-pyrimidyl 3-methylfenyl ch3 s
617
9 « ** ···· .«·'·· · ♦ Φ · · ·· φ 0 Φ · ·«Φ · φ . Φ * * ‘ Φ ♦ Φ Φ Φ φφφφ ΦΦΦ ·* ΦΦΦ· *
Tabulka 3-5
η
n X
4-chlorfenyl 1 S
4-chlorfenyl 2 SO
4-chlorfenyl 2 S02
4-chlorfenyl 2 ch2
4-chlorfenyl 2 chch3
4-chlorfenyl 2 CHOH
4-chlorfenyl 1 ch2
4-chlorbenzyl 2 nch3
2-chlorfenyl 2 nch3
3., 4-methylendioxy.fenyl 2 nch3
cyklohexyl 2 nch3
2-thienyl 2 n.ch3
5-Chlor-2-thienyl 2 nch3
4-propinylfenyl 2 nch3
4-methylsulfoxy1fenyl 2 nch3
4-methylsulfonylfenyl 2 nch3
2-(l-methyl-5-chlor)indolyl 2 nch3
Tabulka 3-6
R<°°
4 «V • · «· e · • · · · * · · · · • · · » ···· 44» ··
·· 44 «
• 4 4 4 • 4
4 4 • 4 4
» 4 4 • 4
4 4 44 ···
R4 RJ
p-Cl fenyl 4-pyridyl -SO2CH3
p-Cl fenyl 4-pyridyl -ch2cn
p-Cl fenyl 4-pyridyl
p-Cl fenyl sch3 H
Biologické testy
Test p38 kinázy
Klonování lidské p38a:
Kódující oblast lidské p38a cDNA byla získána PCRamplifikací z RNA izolované z lidské monocytové buněčné linie THP.l. První vlákno cDNA bylo syntetizováno z úplné RNA následujícím způsobem: 2 pg RNA bylo ligováno k 100 ng náhodných hexamerových primerů v 10 μΐ reakčni směsi zahříváním na teplotu 70 °C po dobu 10 minut následovanými 2 minutami na ledu. cDNA byla potom syntetizována přidáním
Λ· · · · ·
...tr. ·*.· *. -*v
619 μΐ RNAsin (Promega, Madison WI), 2 μΐ 50 mM dNTP, 4 μΐ 5X pufru, 2 μΐ 100 mM DTT a 1 μΐ (200 U) Superscript II TM AMV reverzní transcriptázy. Náhodný primer, dNTP a Superscript TM reagenty byly všechny zakoupeny od společnosti LifeTechnologies, Gaithersburg, MA. Reakční směs byla inkubována při teplotě 42 °C po dobu 1 hodiny.
Amplifikace p38 cDNA byla prováděna alikvotováním 5 μΐ reakční směsi reverzní transkriptázy do 100 μΐ PCR reakční směsi obsahující následující: 80 μΐ dH2O, 2 μΐ 50 mM dNTP, 1. μΐ přímých i reverzních primerů (50 pmol/μΙ) , 10 μΐ 1OX pufru a 1 μΐ Expand TM polymerase (Boehringer Mannheim). PCR primery zahrnovaly BamHI místo na koncích 5' a 3' amplifikovaného fragmentu a byly zakoupeny od společnosti Genosys. Sekvence přímých a reverzních primerů byly 5'GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3' ' respektive 5'GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3' . PCR amplifikace byla prováděna v DNA Thermal Cykler (Perkin Elmer) opakováním 30 cyklů 94 °C po dobu 1 minuty, 60 °C po dobu 1 minuty a 68 °C po dobu 2 minut.
Po dokončení amplifikace byl přebytek primerů a nezabudované dNTP odstraněny z amplifikovaných fragmentů použitím soupravy Wizard™ PCR prep (Promega) a natráveny pomocí BamHI (New England Biolabs). Fragmenty natrávené pomocí BamHI byly ligovány do BamHI natrávené pGEX 2T plasmidové DNA (PharmaciaBiotech) použitím T-4 DNA ligázy (New England Biolabs) jak popsal T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd ed. (1989). Ligační ··
Q9
620 reakční směs byla přenesena do chemicky kompetentních buněk E. coli DH10B zakoupených od společnosti Life-Technologies postupem podle instrukcí výrobce. Plasmidová DNA byla izolována z výsledných bakteriálních kolonií použitím soupravy Promega Wizard™ miniprep. Plasmidy obsahující odpovídající BamHI fragment byly sekvencovány v přístroji DNA Thermal Cykler (Perkin Elmer) s Prism™ (Applied Biosystéms lne.). Byly identifikovány cDNA klony, které kódují obě lidské p38a isoformy (Lee a kol., Nátuře 372, 739). Jeden z klonů, který obsahoval cDNA pro p38a-2 (CSBP2) vložený do klonovacího místa pGEX 2T., 3' konec GST kódující oblasti, byl označen pMON 35802. Sekvence získaná pro tento klon je přesným/obrazem cDNA klonu popsaného v Lee a kol. Tento expresivni plasmid dovoluje produkci fúzovaného proteinu GST-p38a.
Exprese lidské p38a:
Fúzovaný protein GST/p38a byl exprimován z plasmidu pMON 35802 v E. coli, buňky DH10B (Life Technologies, GibcoBRL) . Kultury byly pěstovány přes noc v médiu Luria Broth (LB) obsahujícím 100 mg/ml ampicilinu. Následující den bylo 500 ml čerstvého LB naočkováno 10 ml kultury vypěstované přes noc a pěstováno v 2 litrové baňce při teplotě 37 °C za stálého třepání, dokud kultury nedosáhly absorbce 0, 8 na vlonové délce 600 nm. Exprese fúzovaného proteinu byla indukována přidáním isopropyl-b-D-thiogalaktosidázy (IPTG) na konečnou koncentraci 0,05 mM. Kultury byly třepány po tři hodiny při teplotě okolí a buňky byly izolovány centrifugací. Buněčné pelety byly uchovávány zmrazené až do
621 čištěni proteinu.
Čištění p38 Kinázy-a:
Všechny chemikálie byly od společnosti Sigma Chemical Co., pokud není uvedeno jinak. Dvacet gramů buněčného peletu E. coli získaného z pěti fermentací 1 1 shakerech bylo resuspendováno v PBS (140 mM NaCl, 2,7 mM KC1, 10 mM Na2HPO4, .1,8 mM KH2PO4, pH 7,3) na objem 200 ml. Buněčná suspenze byla upravena na 5 mM DTT pomocí 2 M DTT a potom rozdělena stejným způsobem do pěti 50 ml Falcon kónických zkumavek. Buňky byly sonikovány (Ultrasonics model W375) s 1 cm sondou po 3 x 1 minutu (pulzně) na ledu. Lyžovaný buněčný materiál byl odstraněn centrifugací (12,000 x g, 15 minut) a čirý supernatant byl aplikován na glutathionsefarózovou pryskyřici (Pharmacia).
Glutathion-sefarózová afinitní chromatografie:
Dvanáct ml suspenze 50 % glutathion-sefaróza-PBS bylo přidáno do 200 ml čirého supernatantu a inkubováno dávkově po dobu 30 minut při teplotě okolí. Pryskyřice byla izolována centrifugací (600 x g, 5 min) a promývána 2 x 150 ml PBS/1 % Triton X-100, následovanými 4 x 40 ml PBS. Pro odštěpení p38 kinázy od fúzovaného proteinu GST-p38 byla pryskyřice glutathion-sefaróza resuspendována v 6 ml PBS obsahujícího 250 jednotek thrombin proteázy (Pharmacia, specifická aktivita > 7500 jednotek/mg) a mírně míchána po dobu 4 hodin při teplotě okolí. Glutathion-sefarózová pryskyřice byla odstraněna centrifugací (600 x g, 5 min) a
622 ·· · promývána 2 x 6 ml PBS. Frakce z promývání PBS a natrávený supematant obsahující protein p38 kinázu byly spojeny a upraveny na 0,3 mM PMSF.
Mono Q aniontoměničová chromatografie:
Thrombinem odštěpená p38 kináza byla dále čištěna FPLCaniontoměničovou chromatografií. Thrombinem odštěpený vzorek byl zředěn dvojnásobně Pufrem Ά (25 mM HEPES, pH 7,5, 25 mM beta-glycerofosfát, 2 mM DTT, 5 % glycerol) a injektován do Mono Q HR 10/10 (Pharmacia) aniontoměničové kolony ekvilibrované Pufrem A. Kolona byla promývána gradientem směsi 160 ml 0,1 M - 0,6 M NaCl/Pufr A (průtok 2 ml/minutu) . Pik p38 kinázy, který se vymýval při 200 mM NaCl, byl shromážděn a koncentrován na 3-4 ml pomocí koncentrátoru Filtron 10 (Filtron Corp.).
Sefakryl 5100 gelová filtrace chromatografie:
Koncentrovaný vzorek p38 kinázy čištěný pomocí Mono Q byl čištěn gelovou filtrační chromatografií (kolona Pharmacia HiPrep 26/60 Sephacryl S100 ekvilibrovaná Pufrem B (50 mM HEPES, pH 7,5, 50 mM NaCl, 2 mM DTT, 5 % glycerol)). Protein byl vymýván z kolony Pufrem B při průtoku 0,5 ml/minut a protein byl detekován absorbcí na vlnové délce 280 nm. Frakce obsahující p38 kinázu (detekovanou SDSpolyakrylamidovou gelovou elektroforézou) byly spojeny a zmrazený při teplotě -80 °C. Typické výtěžky čistého proteinu z 5 1 fermentací E. coli byly 35 mg p38 kinázy.
• · ·
623
Test in vitro
Schopnost sloučenin inhibovat lidskou p38 kinázu alfa byla hodnocena použitím dvou způsobů testování in vitro. V prvním způsobu fosforyluje aktivovaná lidská p38 kináza alfa biotinylovaný substrát, PHAS-I (phosphorylated heat and acid stable protein-insulin inducible) , v přítomnosti gama 32P-ATP (32P-ATP) . PHAS-I byl biotinylován před testem představuje prostředek pro zachytávání substrátu, fosforylován během testu. p38 kináza byla který je aktivována pomocí
MKK6.. Sloučeniny byly testovány v postupných zředěních v rozmezí od 100 použitím 1 % DMSO. Každá koncentrace desetinásobných μΜ do 0,001 μΜ inhibitoru byla testována třikrát.
Všechny reakce byly prováděny v jamkových polypropylenových destičkách. Každá obsahovala 25 mM reakční jamka
HEPES pH 7,5, 10 mM octanu hořečnatého a μΜ neoznačeného ATP. Aktivace p38 byl nutná pro dosažení dostatečného signálu v testu. Biotinylovaný PHAS-I byl použit v množství 1-2 μρ na 50 μΐ reakčního objemu, s konečnou koncentrací 1,5 μΜ. Aktivovaná lidská p38 kináza alfa byla použita v množství 1 μς na 50 μΐ reakčního objemu s konečnou koncentrací 0,3 μΜ. Gama 32P-ATP byl použit pro sledování fosforylace PHAS-I. 32P-ATP má specifickou aktivitu 3000 Ci/mmol a byl použit v množství 1,2 μθί na 50 μΐ reakčního objemu. Reakce probíhala buď po dobu jedné hodiny nebo přes noc při teplotě 30 °C.
urfíít..
624
Po inkubaci bylo 20 μΐ reakční směsi přeneseno na vysokokapacitní streptavidinem pokrytou filtrační desku (SAM-streptavidin-matrix, Promega) navlhčenou fosfátovým roztokem. Přenesená reakční směs byla ponechána v kontaktu se streptavidinovou membránou desky Promega po dobu 1-2 minuty. Po zachycení biotinylovaného PHAS-I zabudovaným 32P byla každá jamka promývána pro odstranění nezabudovaného 32P-ATP třikrát pomocí 2M NaCI, třemi promýváními 2M NaCI s 1 % kyseliny fosforečné, třemi promýváními destilované vody a nakonec jedním promytím 95 % ethanolem. Filtrační desky byly sušen na vzduchu a bylo přidáno 20 μΐ scintilantu. Desky byly uzavřeny a odečítány. Výsldky jsou ukázány v Tabulce 4.
Byl použit také druhý způsob testu, který je založen na p38 kinázou alfa indukované fosforylaci EGFRP (epidermal growth factor receptor peptide, 21-mer) v přítomnosti 33P-ATP. Sloučeniny byly testovány v desetinásobných postupných ředěních v rozmezí od 100 μΜ do 0,001 μΜ v 10 % DMSO. Každá koncentrace inhibitoru byla testována třikrát. Sloučeniny byly hodnoceny v 50 μΐ reakčních objemech v přítomnosti 25 mM Hepes pH 7,5, 10 mM octanu hořečnatého, 4 % glycerolu,. 0,4 % albuminu hovězího séra, 0,4mM DTT, 50 μΜ neoznačeného ATP, 25 pg EGFRP (200 μΜ) a 0,05 pCi gama 33P-ATP. Reakce byly iniciovány přidáním 0,09 pg aktivované purifikované lidské GST-p38 kinázy alfa. Aktivace byla prováděna použitím GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) po dobu jedné hodiny při teplotě 30 °C v přítomnosti 50 μΜ ATP. Po inkubaci po dobu 60 minut při teplotě okolí byla reakce zastavena přidáním
625
150 μΐ pryskyřice AG 1x8 v 900 mM pufru mravenčanu sodného, pH 3,0 (1 objem pryskyřice na 2 objemy pufru). Směs byla míchána třikrát s pipetováriím a pryskyřice byla ponechána usadit se. Celkově 50 μΐ čirého roztoku bylo přeneseno z reakčních jamek na destičky Microlite-2. Potom bylo přidáno do každé jamky na desce Microlite 150 μΐ Microscint 40 a deska byla uzavřena a odečítána.
Tabulka 4
Příklad p38 kináza IC50 (μΜ)
1 4,6
2 1,5
8 <0., 1
16 3,8
23 1,5
25 2,6
26 0,7
28 0,3
33 2,5
34 8,0
36 12,1
38 1 co *. o
39 1,1
40 1,3
42 0,3
43 <0, 1
• ·
- 626
44 <0,1
45 <0,1
46 <0,1
47 3,2
48 CO i—1
50 2,3
51 <0,1
52 0,1
53 0,9
54 0,7
55 6,4
143 <0,1
TNF buněčné testy
Způsob izolace lidských periferálních krevních mononukleárních buněk.
Lidský úplná krev byla odebrána do zkumavek Vacutainer obsahujících EDTA jako antikoagulant. Krevní vzorek (7 ml) byl opatrně nanesen na 5 ml PMN Cell Isolation Médium (Robbins Scientific) v 15 ml centrifugové trubici s kulovým dnem. Vzorek byl centrifugován při 450-500 x g po dobu 3035 minut při teplotě okolí. Po dokončení centrifugace byla horní vrstva buněk odstraněna a promývána třikrát PBS bez vápníku nebo hořčíku. Buňky byly centrifugovány při 400 x g po dobu 10 minut při teplotě okolí. Buňky byly resuspendovány v médiu Macrophage Sérum Free Médium (Gibco BRL) v koncentraci 2 miliony buněk/ml.
627
LPS stimulace lidských PBM:
Buňky PBM (0,1 ml, 2 miliony/ ml) byly koinkubovány s 0,1 ml sloučeniny (10-0,41 μΜ, konečná koncentrace) po dobu 1 hodiny v 96 jamkových mikrotitračnich destičkách s plochým dnem.
Sloučeniny byly rozpuštěny nejprve v DMSO a zředěn v TCM na konečnou koncentraci 0,1 % DMSO. Potom byl přidán LPS (Calbiochem, 20 ng/ml, konečná koncentrace) v objemu 0,010 ml. Kultury byly inkubovány přes noc při teplotě 37 °C. Supernatanty byly potom odstraněny a testovány testem ELISA na TNF-a a ILl-b. Viabilita byla analyzována použitím MTS. Po odebrání 0,1 ml supernatantu bylo ke zbývajícímu 0,1 ml buněk přidáno 0,020 ml MTS. Buňky byly inkubovány při teplotě 37 °C po dobu 2-4 hodin a potom bylo prováděno měření O.D. na vlnové délce 490-650 nM.
Udržování a diferenciace U937 lidský histiocytických lymfomových buněčných linií:
U937 buňky (ATCC) byly množeny v RPMI 1640 obsahujícím 10 % fetální hovězí sérum, 100 IU/ml penicilinu, 100 μρ/ιηΐ streptomycinu a 2 mM glutaminu (Gibco). Padesát milionů buněk v 100 ml media bylo indukováno na terminálni, monocytální diferenciaci 24 hodinovou inkubací s 20 ng/ml forbol-12-myristát-13-acetátem (Sigma). Buňky byly promývány centrifugací (200 x g po dobu 5 min) a
·· ·· ·· ·
628 resuspendóvány v 100 ml čerstvého média. Po uplynutí 24-48 hodin byly buňky sebrány, centrifugovány a resuspendóvány v kultivačním médiu s 2 miliony buněk/ml.
LPS stimulace tvorby TNF U937 buňkami:
U937 buňky (0,1 ml, 2 miliony/ml) byly inkubovány s 0,1 ml sloučeniny (0,004-50 μΜ, konečná koncentrace) po dobu 1 hodiny v 96-jamkové mikrotitrační destičce.. Sloučeniny byly připraveny · jako 10 mM zásobní roztoky v DMSO a zředěny vkultivačním médiu pro získání konečných DMSO koncentrací 0,1 % v buněčném testu. Potom byly přidány LPS (E. coli, 100 ng/ml konečná koncentrace) v objemu 0,02 ml. Po uplynutí 4 hodin inkubace při teplotě 37 °C bylo množství TNF-α uvolněného v kultivačním médium kvantifikováno pomocí ELISA. Inhibični schopnost je vyjádřena jako IC50 (μΜ) .
Výsledky těchto TNF buněčných testů jsou ukázány v Tabulce 5.
TNF inhibice: Test s úplnou lidskou krví
Lidská periferální krev byla odebrána do heparinizovaných trubic. 190 μΐ alikvot krve byl umístěn do každé z jamek 96 jamkové destičky se dny ve tvaru písmene U. Sloučenina nebo kontrolní vehikulum (fosfátově pufrovaný solný roztok s dimethylsulfoxidem a ethanolem) byla přidána do krve v 10 μΐ ali kvoech pro sériové ředění s konečnými koncentracemi
Λ á. i.· ···
629
25, 5, 1 a 0,25 μΜ. Konečné koncentrace dimethylsulfoxidu a ethanolu jsou 0,1 % a 1,5 %. Po jedné hodině inkubace při teplotě 37 °C bylo přidáno 10 ml lipopolysacharidu (Salmonella typhosa, Sigma) ve fosfátově pufrovaném solném roztoku v konečné koncentraci 10 mg/ml. Po uplynutí čtyř až pěti hodin inkubace při teplotě 37 °C byly supernatanty odebrány a testovány v ředěních 1:10 nebo 1:20 na lidský TNF použitím ELISA.
Tabulka 5
Příklad Test lidského PBM Test buněk U937 IC5o (μΜ)
IC50 (μΜ)
1 0,5
2 1,6 0,578
4. 0,1 0,222
5 0,274
7 0,2 0,201
8 <0,1
9 0,4
10 0,7 1, 687
12 8,5
13 4,8
14 1,2
17 1,1
19 0,3 0,484
20 1,08 9
21 0, 077
22 3,2
24 8,2
.·· ·· ♦· · • · .· · * ♦ ® ® • ě ·· · · ·
630 • 99 • 9> '9 9 9
26 <0,1 0,029
27 2,7
28 0,1
29 2,2
30 2,6
31 0,8 1,053
32 2, 696
33 0,4
34 0,5
35 0,7
36 1,4
37 1,5 0,099
38 0,2 0,208
39 0,7 0,244
40 0,4
41 1,0
42 0,7
43 <0,1 0,243
44 0,4 0,477
45 <0,1 0,0.4
46 0,329
47 2,359
48 2,2 0,522
49 CO <0
50 0,9
51 0,07 4
54 0,2 0, 13
55 <0, 1 0,228
143 0,301
631
Test s krysami
Účinnnost nových sloučenin při blokování tvorby TNF byl také hodnocen modelu založeného na krysách drážděných LPS. V tomto modelu byly použity samci krys Harlen Lewis [Sprague Dawley Co,]. Každá krysa vážila přibližně 300 g a byla ponechána. hladovět přes noc před testem. Podávání sloučeniny bylo typicky orální sondou (ačkoliv v několika případech bylo také použito intraperitoneální, subkutánní a intřavenózní podávání) 1 až 24 hodin před podáním LPS. Krysám bylo podáno 30 μg/kg LPS [Salmonella typhosa, Sigma Co.] intravenózně ocasní cévou. Krev byla odebírána srdeční punkcí 1 hodinu po podání LPS. Vzorky séra byly uchovávány při teplotě -20 °C až do provedení testu TNF-α pomocí Enzyme Linked-Immuno-Sorbent Assay (ELISA) [Biosource]. Další detaily testu jsou popsány v Perretti, M. , a kol., Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874, který je zde uveden jako reference.
Test na myším modelu
Myší model LPS-indukované tvorby TNF-alfa:
TNP-alfa byl indukován u—10-1-2 týdnů starých samic myší BALB/c injekcí 100 ng lipopolysacharidu (z S. Typhosa) v 0,2 ml solného roztoku do ocasní cévy. Jednu hodinu poté byla myším odebrána krev z retroorbitálního oblouku a TNF
Λ--; .·£ .
632 λ··· · koncentrace v séru v sražené krvi byly kvantifikovány pomocí ELISA. Typicky byly špičkové hladiny sérového TNF v rozmezí 2-6 ng/ml jednu hodinu po injekci LPS.
Testované sloučeniny byly podávány hladovým myším orální sondou ve formě suspenze v 0,2 ml 0,5 % methylcelulózy a 0,025 % Tween 20 ve vodě 1 hodinu nebo 6 hodin před injekcí LPS. 1 hodinový protokol umožňoval hodnocení schopnosti sloučeniny při Cmax hladinách v plasmě, zatímco 6 hodinový protokol umožňoval odhad doby aktivity sloučeniny. Účinnost byla určována v obou případech jako procento inhibice sérových hladin TNF vzhledem k myším, které dostaly injekci LPS a pouze vehikulum. Další výsledky získán použitím výše popsaných testů jsou uvedeny v následující Tabulce 6. p38 testy a testy s buňkami U937 jsou vyjádřeny jako IC50 (μΜ). Výsledky myšího LPS testu jsou vyjádřeny jako procento inhibice.
-0499Tabulka 6
Přiklad P381 p382 U937 mLPS 8 hodin mLPS 6 hodin mLPS 1h, 30 mp k
A-212 0,4.9 0,74 0,0967 20 10 93
A-208 0, 104 0,049 0,1896 98 30 97
A-227 0,06 96
A-228 0,76 0, 339 0, 4173 32 30 92
A-229 1, 4 0,4622 76 91
A-230 0, 42 0, 178 96
A-231 0, 174 0,3225 86 30 94
ě '9 9 « * .· «
633 ·**·
99ι
9 9 9 «·♦ \9-·'·Λ *»'··
9 99 »· ·· ·'»
9 <· «
'.·4ν· '· •· • ·4
Α-232 0, 048 96
Α-233 0, 04 4 53
Α-234 0, 103
Α-235 0, 104 56
Α-236 0, 237 ' 94
Α-237 0,093 0, 087 60
Α-238 0, 177 0,4016
Α-239 0, 034 51 30 87
Α-240 0, 961 78 30 85
Α-241 0,338 7 9 30 87
Α-24 2 0, 047 95 30 87
Α-243 0,729 82
Α-244 0,099
Α-245 C.001 . 0,0337 65
Α-246 0,403 0,592 0,4952
Α-247 <0, 01 0,1.661
Α-24 9 0, 432 73 30 86
Α-250 2, 873
Α-251 0, 637 32 87
Α-252 0,774 1,197 48 30 75
Α-253 <0,001 0,0044 61
Α-254 0,081 0,1411
Ά-215 2,34 0,2976 38 30 80
Α-256 0, 813 0,4562
Α-257 1,0811 <0,01 0,5167
Α-213 0, 22 57
Α-258 0, 48 1,2083 68
Α-259 0,17 0,7574 62
Α-210 0, 16 0,1983 85 30 93
Α-260 0,23 1,2821 47 30 79
Α-214 0, 06 1,4006 70
Α-261 0, 008 0,2542 48 30 92
Α-216 0, 018 1,8287 27 30 91
Α-262 <0, 1 0,3267 45
- 634
A« • · • 9 • ř *·
• · • • • • • < AAA • A · ·
» • • A Ι- » • A • '.A · · · A · ·
Α·ΑΑ « A A Α* • A ·
A-263 <0, 01 <0, 1 0,5434 49
A-264 0,2594 61
A-265 <0, 1 0,6016 32
A-266 0,5393 0
A-267 0,43 2,6681 80
A-268 <0,01 0,0074 11
A-217 0, 697 0,3486 9
A-269 >10 μΜ 51
A-270 0,015 0,3466 53
A-271 0, 216 4,2144 68
A-272 0,,073 0, 583 -8
A-273 6, 98 >10 43
A-274 <0,11 0, 92 21 30
A-275 10,142 >10
A-276 0,176 0,45 -24 30
A-277 0, 026 33 30
A-278 0, 285 2,3 62 30
A-279 0, 005 0,7 64 30
A-280 0, 134 15 30
A-281 0,053 22 30
A-218 0,044 18 30
A-282 0,045 . 0,0973 30 30
A-283 <0,1 0,7998 -20 30
A-284 0, 98 0,5088 -1
A-285 <0,1 0,179.5 11 30
A-286 0,0571 0, 09 29 30
A-287 0,041 0,27 -24 30
A-288 0,0171 0, 3 40 30
A-289 <0, 1 0, 14 44 30
A-290 6,0191 4 30
A-291 0, 388 1,1309 36 30
A-292 1, 15 >10 1
A-293 0,73
A-294 0, 015 0, 5 61 30
635 >·· • · t· •· >· • · ·· • · ·· ···
A-295 7, 66 >10 94 - 30
A-296 26
A-297 0, 52 . 0, 17 89 30 -
1 Výsledky in v i tro testu p38a založené na testovací
proceduře PHAS-I
2 Výsledky in v i tro testu ρ38α založené na testovací
proceduře EGFRP
Indukce a zhodnocení kolagenově indukované artritidy u
myši:
Artritida byla indukována u myši způsobem, který popsal
J.M. Stuart, Collagen Autoimmune Arthritis, Annual Rev.
Immunol. 2:199 ( 1984), který j e zde zahrnut jako reference.
Konkrétně byla artritida byl indukována u 8-12 týdnů starých samců myši DBA/1 injekcí 50 μ9 kuřecího kolagenu typu II (Cil) (dodala Dr. Marie Griffiths, Univ. of Utah, Salt Lake City, UT) v úplném Freundově adjuvans (Sigma) v den 0 do kořene ocasu. Objem injekce byl 100 μΐ. Zvířatům byla dávka posílena v den 21 injekcí 50 μρ Cil v neúplném Freundově adjuvans (objem 100 μΐ) . Zvířata byla hodnocena několikrát týdně na známky artritidy. Každé zvíře se zarudlou nebo oteklou tlapkou bylo považováno za artritické. Hodnocení artritidy v tlapce bylo prováděno způsobem který popsal Wooley a kol., Genetic Control of Type II Collagen Induced Arthritis in Míce: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proč., 15:180
636 -
β β 0 cs ®e ·
9 .. · • · ;·· · ·
• ' 9 • 9 9· 9 9 · 9
* 9999 • · · • · 9 · · · 99
(1983). Hodnocení závažnosti bylo prováděno použitím stupnice 1-3 pro každou tlapku (maximální skóre 12 pro jednu myš) . Zvířata vykazující jakékoli zarudnutí nebo otok prstu nebo tlapky byly hodnoceny jako 1. Velký otok celé tlapky nebo deformace byla hodnocena jako 2. Ankylóza kloubu byla hodnocena jako 3. Zvířata byla hodnocena po dobu 8 týdnů. Bylo použito 8-10 zvířat v jedné skupině.
Příprava a podávání sloučenin
Sloučeniny testované na myších, které měly kolagenem indukovanou artritidu, byly připraveny ve formě suspenze v 0,5 % methylcelulóze (Sigma, St. Louis, MO) a 0,025 % Tween 20 (Sigma). Suspenze sloučenin byly podávány orální sondou v objemu 0,1 ml b.i.d. Podávání začalo v den 20 po injekci kolagenu a pokračovalo denně až do konečného hodnocení v den 56. Hodnocení artritických pacek bylo prováděno výše uvedeným způsobem. Výsledky testů jsou shrnuty v Tabulce 7.
Tabulka 7
Sloučenina % inhibice artritidy
A-210 58,5 při 15 mpk
A-172 49,3 při 100 mpk
A-189 51,6 při 30 mpk
A-208 97,5 při 60 mpk
A-208 75,0 při 60 mpk
Další výsledky pro zvolené sloučeniny získané použitím výše popsaných testů jsou uvedeny v následujících Tabulkách 8, 9 a 10:
Tabulka 8
Přiklad 1 Krysí LPS test % inhibice (dávka v mg/kg) TNF inhibice Test úplné lidské krve (μΜ) Test p38 kinázy IC50 v μΜ (%DMSO)
A-313, Krok 1 1,34 (1)
A-313, Krok 3 96,0 (20,0) 0, 12 0,036 (1) 0,37 (10)
A-314, Krok 1 0,85 (1) .0,37 (10)
A-314, Krok 2 0 (1,0) 53,0 (5,0) 85,0 (20,0) 0, 47 0,032 (10)
A-315 1, 75 0,049 (10)
A-317 58,0 (3,0) 10,0 (3,0) 69,0 (10,0) 0,45 0,07 (10) 0,11 (10)
A-318 54,0 (3,0) 0, 167 0,29 (1) 0,58 (10) 0,37 (10) 0,6 (10)
A-319 62,0 (3,0) >25,0 6,06 (1) 0,13 (10)
A-320 1,0 (3,0) 0,27 (1) 0,05 (10) 0,15 (10)
A-321 (dihydrát) >25,0 0,77 (1)
A-321 (monosodná sůl, dihydrát) 14,0 (3,0)
fen.
• · · · · · • · · · · · · • · · · · ·
638 ·· ·· ·· ·
A-322 51,5 (3,0) 4,2 0,15 (10) 0,25 (10)
A-323 40,0 (30,0) 54,0 (30,0) 0,39 (10)
A-324 44,0 (3,0) 0,08 (10)
A-325 25,0 (3,0) 11,0 (30,0) 0, 057 0,021 (1) <0,1 (10)
A-326 0 (10,0) >25,0 0,97 (10)
Ά-327 83,0 (20,0) 0, 18 0,15 (10)
A-328 0,012 (1)
A-331 13,0 (20,0) >100 (1) 0,64 (10)
A-332 33,0 (1,0) 26,0 (3,0) 25,0 (5,0) -85,0 (10,0) 0, 45 0,04 (1) 0,04 (10) 0,015 (10) <0,1 (10)
A-333 69,0 (5,0) 0,585 0,052 (10)
A-334 95,0 (20,0) 57,0 (5,0) 36,0 (1,0) 0, 22 0,07 (10)
A-335 >25, 0 89,9 (10)
A-336 1,16 (10)
A-337 >25,0 1,35 (10)
Ά-338 0,05 9 0,018 (10)
A-339 0,056 0,052 (10)
A-342 98,0 (20,0) 0, 31 0,012 (10)
Ά-343 96,0 (20,0) 0,016 (10)
639
Tabulka 9
Příklad Krysí LPS test % inhibice (dávka v mg/kg) TNF inhibice Test úplné lidské krve (μΜ) Test p38 kinázy IC50 v μΜ (10 %DMSO)
Ά-350 65 (20)
A-351 0 (20) 0,49 0, 27
A-352 36 (20) 9,8 0, 13
A-353 49 (20) 5, 3 0, 037
A-354 0 (20) 25 . . 0, 22
A-355 0 (20) 0, 095 0, 05
A-356 73 (20) 5,3 <0,01
A-357 74 (20) 0, 25 0,12
A-358 71 (20) 4 0,23
A-359 70 (20) 1 0,3
A-360 95 (20) 14 (5) 0 (1) 0,5 0,06
A-361 9 (20) 1
Ά-362 0 (20) 5,5 0, 69
A-363 6 (20) 25 1,5
A-364 79 (20) 0,255 0,49
A-365 95 (20) 50 (5) 12 (1) 0,057 0, 032
A-366 92 (20) DR: 6 (1) 45 (5) 97 (20) 0,29 0, 041 0, 06 0,04
A-368 88 (20) DR: 28 (1) 41 (5) 97 (20) 0, 66 0,042
A-369 94 (20) 0,84 0, 019
640
• ·' · · · · ·
9'9 e ® * s s
9 99 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 99 9
52 (5) 0, 011 0,0027
A-370 90 (20) 4 6(5) 1, 92 0, 16
A-371 52 (20) 25 7, 9
A-372 56 (20) 21 0,53
A-374 88 (20) 0 (5) 3 (1) 0, 31 0, 38
A-375 43 (20) 28 % 2,3
A-37 6 24 (20) 1 0,032
A-377 84 (20) DR: 32 (1) 67 (5) 96 (20) 0, 67 0, 004 0,0019
A-378 73 (10) 49 % 6,2
A-379 61 (10) 44 % 0, 19
Ά-380 85 (30) 62 (10) 33 (3) 32 % 0, 85
A-38-5 0, 18 1,25
A-386 91 (20) 0, 16 0,016
A-387 83 (20) 0, 11 0,005
A-388 97 (20) 67 (5) 0, 34 0,21
6'4T~~ο β
Tabulka 10
Přiklad Krysí LPS test % inhibice (dávka v mg/kg ve hodině 4,0) TNF inhibice Test úplné lidské krve (μΜ) Test p38 kinázy IC50 v μΜ (10 %DMS0 ve hodině 1,0)
Α-389, Krok 4 55,0 (5,0) 94,0 (20, 0) 0, 16
Α-389, Krok 1 1,72
A-390 >25,0 15,1
A-391 53,0 (20,0) >25,0 4,83
A-392 29,7
A-393 ' 2, 32
A-394 9,11
A-395 >100
A-397 30,0
A-398 >2 5,0 45,6
A-399 22, 9
A-400 >25,0 4,77
A-401 21,2
A-4 0.2 28,9
A-403 >25, 0 4,89
A-404 >25,0 4,13
A-405 >25,0 4,85
A-406 >25, 0 7,24
A-407 21,0 (5,0) 82,0 (20,0) 3, 86 0, 18
A-408 20,0 (5,0) 49,0 .(.20, 0) 11, Ί 5, 59
A-409 41,0 (5,0) 89, 0 (20,0) 5, 27 0,21
A-410 11,0 (5,0) 0 (20,0) 0, 21
642
·· ··
A-411 40,0 (5,0) 0 (20,0) 3, 37
A-412 0 (5,0) 0 (20,0) 2, 15
A-413 45,0 (5,0) 85,0 (20,0) 6, 51 0, 91
A-414 3,0 (5,0) 14,0 (20,0) 11,2 9, 51
A-415 17,0 (5,0) 84,0 (84,0) 0, 51
A- 416 5, 07 0,041
A-417 40,0 (5,0) 70, 0 (20,0) 12,0 0, 19
A-418 0, 12
A-419 24,0 (5,0) 58,0 (10,0) 1,31
A-420 47,0 (5,0) 91,0 (20,0) 0,32
Ά-427 56,0 (5,0) 77,0 (20,0) 24,1 0, 19
Ά-428 0, 68 0,4
A-429 56,3
A-430 >100
A-434 5, 84
A-435 10,0 (1,0) 0 (5,0) 14,0 (20,0) >25,0 0, 35
A-436 4, 61 2,81
A-437 >25,0 7,76
A-438 49, 0 (20,0) >25,0 0, 56
A-439 58,0 (5,0) 93,0 (20,0) 5, 63 0, 15 1
A-440
A-441 14,0 (5,0) 62,0 (20,0) >25,0 1,21
643 ©
Α-442 51,0 (1,0) 56,0 (5,0) 92,0 (20,0) 0, 16 0, 022
Α-443 4,89 0, 47
Α-444 6, 99 '
Α-445 >25,0 1,08
Α-4 4 6 3, 38 0, 9
Α-447 >25,0 0,77
Α-448 73,0 (5,0) 97, 0 (20,0) 0, 12 0,084
Α-449 59,0
Α-450 >100
Α-451 15, Ó 0,078
Α-452 0,24 2,87
Α-4 54 8,41
Α-453 10, 2
Α-455 12, 9
Α-456 36,0 (1,0) 48,0 (5,0) 53,0 (20, 0) 0, 98 0, 12
Α-457 >25,0 0, 4
Α-458 >25,0 00 !
Α-4.59 0 (1,0) 54,0 (5,0) 80,0 (20,0) 0,26 0,027
Α-459 (sůl) 0,28 0,1,
Α-460 8,91 1,84
Α-4 61 30, 6
Α-4 62 >25, 0 1,66
Α-4 63 >25, 0 1, 66
Α-464 >100
Α-465 >100
Α-466 20, 1
Α-467 21,4
Α-468 46,0 (1,0) 0/3
L
Ί '
644
50,0 (5,0) 94,0 (20,0) 1
A-469 51,0 (5,0) 68,0 (20, 0) 7,17 0,095
A-470 10, 4
A-471 4,92
A-472 >25, 0 .0, 39
A-473 58,0 (20,0) 0,56 0, 17
A-474 59, 0 (20,0) 1,47 0, 11
A-475 5, 11 0,28
A-4 7 6 35,0 (20,0) 0, 97 1,01
A-477 0,34
A-478 0,4 9 0, 18
A-4 7 9 2,97 0,072
A-4 80 0,16 0,11
A-481 >25, 0 0,2
A-482 15,0 (20,0) 0,69 1,62
-A-483 0,51 0,3
Předložený vynález se také týká třídy farmaceutických účinné sloučeniny podle předloženého nebo více netoxickými, farmaceuticky a/nebo kompozic obsahujících vynálezu spolu jedním přijatelnými nosiči (společně nazývanými nosič) dalšími účinnými složkami, předloženého vynálezu mohou být ředidly a/nebo adjuvans a, pokud je to požadováno,
Účinné sloučeniny podle podávány libovolnou vhodnou cestou, výhodně · ve formě farmaceutických kompozic upravených pro zvolenou cestu podávání a v dávkách účinných pro zamýšlené léčení. Účinné sloučeniny a kompozice mohou být například podávány orálně, intravaskulárně (IV), intraperitoneálně, subkutánně, intramuskulárně (IM) nebo topicky. Farmaceutické kompozice pro orální podávání mohou
645 být například ve formě tablet, tvrdých nebo měkkých kapslí, pastilek, dispensních prášků, suspenzi nebo kapalin. Farmaceutické kompozice jsou výhodně vytvořeny ve formě jednotkové dávky obsahující určité množství účinné složky. Příklady takových jednotkových dávek jsou tablety nebo kapsle. Účinná složka může také být podávána injekcí (IV, IM, subkutánně nebo vstřikem) ve formě kompozice ve které například fyziologický roztok, dextróza nebo voda mohou být použity jako vhodný nosič. pH kompozice může být upraveno, je-li to nutné, vhodnou kyselinou, bázi nebo pufrem. Vhodná objemová a disperzní činidla, smáčedla nebo suspenzni činidla, v to počítaje mannitol a PEG 400, mohou být do kompozice také zahrnuta. Vhodné parenterální kompozice mohou také zahrnovat sloučeniny formulované jako sterilní pevná látky, v to počítaje lyofilizované prášky, v injekčních nádobkách. Vodný roztok může být přidán pro rozpuštění sloučeniny před injekcí. Množství terapeuticky aktivních sloučenin, které jsou podávány a dávkový režim pro léčení chorobného stavu sloučeninami a/nebo kompozicemi podle předloženého vynálezu závisí na řadě faktorů, které zahrnují věk, hmotnost, pohlaví a lékařský stav subjektu, závažnost zánětu nebo se zánětem související poruchy, cestu podávání a frekvenci podáváni konkrétní použité sloučeniny a proto se může měnit v širokých mezích. Farmaceutické kompozice mohou obsahovat účinné složky v množství, které je v rozmezí od asi 0,1 do 1000 mg, výhodně v rozmezí od asi 7,0 do 350 mg. Může být vhodná denní dávka v rozmezí od asi 0,01 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně mezi asi 0,1 a asi 50 mg/kg tělesné hmotnosti a nejvýhodněji mezi asi 0,5 až 30 mg/kg tělesné hmotnosti. Denní dávka může být
646
9 ι· ©
···.·
'9 · 9 9 • · · · • 9 9' · •9 9 • ·
• 9 9 ® • ·
• · 9 9 «9. • 9 * 9
dávkách.
podávána najednou nebo ve dvou až čtyřech dílčích
V případě kožních stavů může být výhodné aplikovat topický přípravek obsahující sloučeniny podle předloženého vynálezu na postiženou oblast dva až čtyřikrát denně. V případě poruch oční tkáně nebo jiné vnější tkáně, například úst nebo pokožky mohou být přípravky výhodně aplikovány jako topický gel, sprej, mast nebo krém nebo jako čípek, obsahující účinnou složku v celkovém množství například
0, 075 až 30% hmotnostně, výhodně 0,2 až 20% hmotnostně a nejvýhodněji 0,4 až 15% hmotnostně. Pokud je použita v masti, může být účinná složka použita buď v parafinové nebo vodou mísitelné bázi masti. Alternativně mohou být účinné složky formulovány jako krém na bázi oleje ve vodě. Je-li požadováno, vodná fáze krému může zahrnovat například alespoň 30% hmot. polyhydrického alkoholu jako je propylenglykol, butan-1,3-diol, mannitol, sorbitol, glycerol, polyethylenglykol a jejich směsi.
Může být žádoucí, aby topické přípravky zahrnovaly sloučeniny, které zvyšují absorpci nebo penetraci účinné složky pokožkou nebo další zasaženou oblastí. Příklady takových kožních penetračních zesilovačů zahrnují dimethylsulfoxid a podobné analogy. Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou také být podávány transdermálním zařízením.
Výhodné topické podávání je dosaženo použitím náplasti, která je buď typu zásobníku a porézní membrány nebo typu pevné matrice. V obou případech je účinná složka dodávána kontinuálně ze zásobníku nebo mikrokapslí membránou do lepicí vrstvy propustné pro účinnou složku, která je v kontaktu s pokožkou nebo sliznicí příjemce. Pokud je absorbována pokožkou, pak recipient dostává řízené a předem účinná látka
•.a a
647
určené dávky účinné složky. V případě mikrokapslí enkapsulační činidlo může také fungovat jako membrána. Transdermální náplasti mohou zahrnovat sloučeninu ve vhodném rozpouštědlovém systému s adhesivním systémem, jako je akrylová emulze a polyesterová náplast. Olejovitá fáze emulze podle předloženého vynálezu může sestávat ze známých složek a. být vytvořená známým způsobem. I když fáze může obsahovat pouze jediný emulzifikátor, může také zahrnovat směs alespoň jednoho emulzifikátoru s tukem nebo olejem nebo s tukem i s olejem. Výhodně je hydrofilní emulzifikátor použit spolu s lipofilním emulzifikátorem, který působí jako stabilizátor. Je také výhodné použít jak olej, tak tuk. Emulsifikátor nebo emulsifikátor s použitím nebo bez použití stabilizátoru nebo stabilizátorů vytvářejí tak zvaný emulsifikační vosk a vosk spolu s olejem a tukem vytvářejí tak zvaný emulzifikační základ masti, který vytvoří olejovitou disperzní fázi krémového přípravku. Emulsifikátory a emůlzní stabilizátory vhodné pro použití v přípravcích podle předloženého vynálezu zahrnují mezi jiným
Tween 60, Spaň 8.0, ketostearylalkohol, myristylalkohol, glycerylmonostearát a olejů nebo tuků pro laurylsulfát sodný. Volba vhodných přípravky je založena na požadavku dosažení žádoucích kosmetických vlastností, protože rozpustnost účinné sloučeniny, které budou pravděpodobně použity ve farmaceutických emulzních přípravcích je velmi nízká. Krém by proto výhodně měl být produkt, který není mastný, nedělá skvrny, je smývatelný a má vhodnou konzistenci pro zabránění úniku z tub nebo jiných obalů. Mohou být použity alkylestery s přímým nebo rozvětveným řetězcem, mono- nebo dibázické, jako je di-isoadipát,
648 *isoketylstearát, propyleneglykoldiester mastných kyselin kokosu, isopropylmyristát, decyloleát, isopropylpalmitát, butylstearát, 2-ethylhexylpalmitát nebo směsi esterů s rozvětvenými řetězci. Tyto látky mohou být používány buď samy o sobě nebo v kombinaci v závislosti na požadovaných
'e e • • 9 ·· (M Φ
0 9 0 · 0 · 0 '0 0' · '· Φ
Φ 0 . • Φ · 0 · •
’0 0 0 0 0- Φ · •
0 Φ Φ Φ • • Φ •
···· 0 ♦ Φ Φ» ΦΦ 0 · 00 0
vlastnostech. Alternativně mohou být také použity lipidy s vysokou teplotou tání jako je bílý měkký parafín a/nebo kapalný parafín nebo další minerální oleje. Přípravky vhodné pro topické podávání do oka zahrnují oční kapky, ve kterých jsou účinné složky rozpuštěny nebo suspendovány ve vhodném nosiči, obzvláště ve vodném rozpouštědle účinné složky. Protizánětlivé účinné složky jsou výhodně v takových přípravcích přítomny v koncentraci od 0,5 do 20 %, výhodně od 0,5 do 10% a obzvláště výhodně okolo 1,5% hmot. Pro terapeutické účely se účinné sloučeniny podle předloženého vynálezu obvykle kombinují s jedním nebo více adjuvans, které odpovídá zvolené cestě podávání. Pro podávání per os mohou být sloučeniny smíchány s laktózou, sacharózou, škrobovým práškem, celulózovými estery alkanových kyselin, celulózovými alkylestery, talkem, kyselinou stéarovou, stearanem horečnatým, oxidem horečnatým, sodnými a vápenatými solemi kyseliny fosforečné a kyseliny sírové, želatinou, arabskou gumou, alginátem sodným, polyvinylpyrrolidonem a/nebo polyvinylalkoholem a potom tabletovány nebo kapslovány
Takové kapsle nebo tablety mohou pro výhodné podávání.
obsahovat přípravky, s řízeným uvolňováním, které mohou být získány disperzí účinné sloučeniny v hydroxypropylmethyl celulóze. Přípravky pro parenterální podávání mohou být ve formě vodných nebo bezvodých isotonických sterilních injekčních roztoků nebo
649
• « '· to to '·· • to • · . · to to.· • · • · ·· • · • · • • · •
— to • ··'·* *· t i · ·· • · ·· • · .·· • *<·<·
suspenzi. Tyto roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků nebo granulí majících jeden nebo více nosičů nebo ředidel uvedených pro použití v přípravcích pro orální podávání. Sloučeniny mohou být rozpuštěny ve vodě, polyethylenglykolu, propylenglykolu, ethanolu, kukuřičném oleji, oleji bavlníkového semena, podzemnicovém oleji, sezamovém oleji, benzylalkoholu, chloridu sodném a/nebo různých pufrech. Další adjuvans a způsoby podávání jsou dobře známy odborníkům ve farmacii. . .
Všechny patentové dokumenty, které byly uvedeny výše jsou zahrnuty jako reference.
I když byl předložený vynález popsán na základě konkrétních provedení, detaily těchto provedení nejsou uváděny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu.
650
Popis způsobu syntézy paralelním polem, používané pro přípravu sloučenin z Příkladů B-i, B-ii a B-tii.
Schéma B-l popisuje paralelní pole reakčních bloků, které byly použity pro přípravu sloučenin z Příkladů B-0001 až B1574 a na základě může také být použito pro přípravu sloučenin z Příkladů B-1575 až B-2259.
Paralelní reakce byly prováděny ve vícekomorových reakčni blocích. Typický reakčni blok může provádět 48 paralelních reakcí, ve kterých je jedinečná .sloučenina popřípadě připraven v každé z reakčních nádob Bl. Každá reakčni nádoba Bl je vytvořena buď z polypropylenu nebo z pyrexového skla a obsahuje fritu B2. u základny nádoby. Každá reakčni nádoba je spojena s deskou B3 ventilového souboru reakčního bloku prostřednictvím západkového připojení nebo šroubovým připojením. Každý ventil B4 nádoby je buď otevřen nebo uzavřen ovládáním západkové polohy nebo otevíráním nebo uzavíráním pák B5 v řadě ventilů desky ventilového, souboru. Roztoky mohou popřípadě být buď odváděny nebo udržovány nad fritami nádob ponecháním ventilů v otevřené poloze a ovládáním zpětného tlaku pod deskou ventilového souboru ovládáním proudu inertního plynu vstupním ventilem B6 inertního plynu. Paralelní reakce, které jsou prováděny v těchto reakčních blocích postupují díky inkubaci v opláštěných třepacích stanicích s řízenou teplotou. Ovládání teploty reakčních komor je dosahováno průchodem kapaliny přenášející teplo plášťovými hliníkovými deskami které jsou v kontaktu s vnější stěnou B7 reakčního
651
·· c β • • a « • • ·· »· • · · • «4 • t • • • ·
*
a • > • • · · • •
ar·· ··· ·* ·« • ·
bloku.
Míchání je v třepací stanici ''dosahováno buď vertikálním orbitálním třepáním svislého reakčního bloku nebo bočním třepáním reakčního bloku nakloněného ke straně.
Funkcionalizované pryskyřice jsou popřípadě přidány do každé reakční nádoby BI v průběhu reakce nebo po ukončení reakce. Tyto funkcionalizované pryskyřice dovolují rychlé čištění každého produktu v reakční nádobě. Vakuová filtrace v zařízení reakčních bloků otevřením vakuového ventilu B8 umožňuje separaci čištěných produktů od pryskyřicí oddělených látek, které nejsou produkty. Ventil B8 se nachází ve dně BIO komory reakčního bloku, ve které jsou uloženy kvadrantové soubory rámů s nádobkami Bil. Požadované produkty se získají jako filtráty do jediné shromažďovací nádobky B9. Odstranění rozpouštědla z těchto shromažďovacích nádobek dává požadované produkty.
- 652 i
*9 9 99
e 9 ·· • ' ·
• • • ·
•
0 • • ·
···* 999 99
• 9 · • 9 9 · ··
9· 9 · · • · · · · «9 <99 99 9
Schéma B-2 ilustruje různá použiti . funkcionaliovaných pryskyřic pro čištění produktů B22 z reakčnich nádob před filtrací z nádob B1 opatřených, fritami do shromažďovacích nádob B9. Uvedené funkcionalizované pryskyřice mají následující funkce
1) na pryskyřice vázané reagenty B12, díky kterým vznikají na pryskyřice vázané reagentové vedlejší produkty B13;
2) oddělovače B14 nebo B15 přebytku reaktantů B16 nebo B17 v roztokové fázi.
Reaktanty B16 nebo B17 v roztokové fázi obsahují inherentní • ·
reaktivní funkční skupiny -rfi a -rf2, které umožňují jejich chemoselektivní oddělení pomocí komplementárních reaktivních 'funkčních skupin -Crfi a -Crf2 vázaných k pryskyřicím B14 a B15;
3) oddělovače B18 vedlejších produktů B19 roztokové fáze. Vedlejší produkty B19 obsahují molekulární rozpoznávací funkční skupiny -mr2, které umožňují jejich chemoselektivní oddělení komplementárními funkčními skupinami -Cmr2 vázanými na pryskyřice B18;
4) reakce ukončující pryskyřice B20, které umožňují vznik koncových pryskyřic B21. Pryskyřice B20 obsahují funkční skupinu -Q, která mediuje zakončení reakce (například přenos protonu) produktu B22 pro vytvoření požadované izolovatelné formy produktu B22. Po provedení zakončení reakce se pryskyřice B20 přemění na pryskyřici B21 ve které -q představuje ukončovací funkční skupinu na pryskyřici B21 f
’5) oddělovače B23 chemicky označených reagentů B24 a jejich odpovídajících reagentových vedlejších produktů B25. Rozpustný reagent B24 obsahuje bifunkční chemickou skupinu, -tag, která je inertní vůči reakčním podmínkám, ale je používána pro umožnění poreakčníího oddělení reagentů B24 komplementárními funkčními skupinami -Ctag vázanými k pryskyřici B23. Kromě toho rozpustný reagentový vedlejší produkt B25, vytvořený v průběhu reakce, obsahuje tutéž chemickou funkci -tag, která také umožňuje jeho oddělení pryskyřicí B23. Navíc některé reaktanty B16, obzvláště sféricky bráněné reaktanty a/nebo elektronově deficitní nukleofily, obsahují špatně oddělitelnou funkční skupinu (rfl je v tomto případě špatně oddělitelná funkční
654.
skupina). Tyto špatně oddělitelné reaktanty B16 mohou být přeměněny in šitu na robustnější oddělitelné látky B27 jejich reakcí se oddělení umožňujícími reagenty B26. B26 obsahují vysoce reaktivní komplementární funkční skupiny Crfi, které reagují s B16 pro vytvoření B27 in sítu. Bifunkční molekulární rozpoznávací funkční skupina, mr, obsažená v B26 se také nachází v in šitu derivatizované B21. Jak B26 tak i B27 jsou odděleny komplementárními molekulárními rozpoznávacími funkčními skupinami vázanými k pryskyřici B28. Na základě analogie jsou v některých reakcích přítomny špatně oddělitelné vedlejší produkty B19, ve kterých molekulární rozpoznávací funkční skupina mr2 není v tomto případě schopna mediovat přímé oddělení B19 komplementární funkční skupinou vázanou k pryskyřici B18. Podobné použití bifunkčních oddělení umožňujících reagentů B29 přemění B19 na snadněji oddělitelnou látku B30. Přidaná molekulární rozpoznávací funkční skupina, mr, přítomná v B30 je snadno oddělitelná komplementární funkční skupinou, Cmr, vázanou k pryskyřici. B31. V některých reakcích je používáno současně více oddělovacích pryskyřice pro provedení reakční purifikace. Dokonce pryskyřice obsahující navzájem neslučitelné (vzájemně reaktivní) funkční skupiny mohou být používány současně, neboť tyto pryskyřice vychytávají komplementární funkcionalizované reaktanty roztokové fáze, reagenty nebo vedlejší produkty z roztokové fáze rychleji než dochází k vzájemné neutralizaci pryskyřic. Podobně pryskyřice obsahující vzájemně reaktivní nebo neutralizující se reakci zakončující funkční skupiny jsou schopny zastavit přeměnu reaktantů, produktů nebo vedlejší produktů roztokové fáze rychleji než dochází k r
vzájemné neutralizaci pryskyřic.
Schéma B-2
A-rf, B16
A-Ser-mr B27 Ser-mr B26
Cmr—O
B28
O~Rbp * BI3
Cmr—O
B31
οκ,-Ο
B14
B-rf2 B17
Crf2-Q
BIS
Cmr2-O
Q-O q-O
BIS
B20
B21
Označuje nerozpustnou pryskyřici
Schéma B3 popisuje modulární robotizované laboratorní prostředí, které bylo použito pro
.. Příkladů B0001 až Bxxxx. Chemikálie, přípravu sloučenin z které jsou použity v robotizované laboratoři jsou váženy suspendovány v rozpouštědlech ve potom
Stanici rozpuštěny nebo #1 (Automated
Chemistry. Prep
Station). Roztoky nebo suspenze známé molarity j sou tedy připraven pro použití v dalších robotizovaných stanicích. Stanice #1 také, popřípadě opatřuje čárovým kódem každý chemický roztok tak aby jeho identita mohla být určena čtecím zařízení čárového kódu v této nebo dalších robotizovaných stanicích.
Reakce jsou iniciovány v modulárních Stanicích #2 a #2 DUP. Stanice #2 DUP je definována jako duplikát Stanice #2 a je používána pro zvýšení kapacity robotizované laboratoře.
··
Reakční blok je namontován ve Stanici #2 nebo #2 DUP. Rámy obsahující reaktanty, reagenty, rozpouštědla a pryskyřicové suspenze jsou také upevněny ve Stanici #2 nebo #2 DUP. Pod řízením prostřednictví informačního mapovacího souboru jsou reakce iniciovány . přenosem roztoků reaktantů, reagentů, rozpouštědel a/nebo pryskyřicových suspenzí do uložených nádob reakčních bloků. Přenos známých objemů roztoků, suspenzí nebo rozpouštědel je prováděn pumpami, které ovládáji -jednoduché kanyly pro průstup přepážky a přivádění argonu, kanyly s velkou světlostí pro přivádění pryskyřicových suspenzí nebo šestinásobné kanyly, které mohou dodávat objem látky do řady šesti reakčních nádob. Reakční blok a/nebo rám s chemickými roztoky může být popřípadě chlazen pod teplotu okolí v průběhu operací přenosu chemických roztoků. Po ukončení přenosu chemických roztoků a rozpouštědel, které bylo prováděno Stanicemi #2 .nebo #2DUP, může dojít k inkubaci reakčního bloku, zatímco tento je upevněn v roboťizované stanici. Je však výhodné, aby byl reakční blok přenesen po ukončení přenosu chemických látek a teplota reakčního bloku se vrátí na teplotu okolí. Reakční blok se přenese off-line buď do vertikální nebo do laterální třepaci inkubační Stanice #5.
Automatizovaná vážící/archivační Stanice #3 provádí funkci vážení prázdných shromažďovacích nádob (pro získání prázdné hmotnosti shromažďovacích nádob) a také provádí funkci vážení shromažďovacích nádob obsahujících filtrované a čištěné produkty (pro získání brutto hmotnosti shromažďovacích nádob).
Po zvážení shromažďovacích nádob obsahuj ících produkt (určení brutto hmotnosti *· T.
657 shromažďovacích nádob) v pracovní stanici #3 se produkty ze shromažďovacích nádob popřípadě znovu rozpustí v organickém rozpouštědle v pracovní stanici #3. Přenos rozpouštědel je zajišťován pumpami, které ovládají připevněné jednoduché kanyly pro průstup přepážky a přivádění argonu. Každá shromažďovací nádoba obsahující produkt je připravena tím, že roztok známé molarity je usměrňován a zaznamenáván chemickým informačním systémem. Tyto roztoky produktů mohou být následně uloženy ve Stanici #2 nebo #2DUP. pro následné reakční kroky nebo přeneseny do Stanice #7 nebo #7,DUP pro analytické zpracování..
Rychlé odpaření . rozpouštědla ve shromažďovacích nádobách obsahujících produkt je dosaženo uložením rámů se shromaždovacími nádobami ve stanicích Savant Automated Solvent Evaporation Station #4, -#4 DUP nebo #4 TRIP, kde #4DUP a #4TRIP jsou definovány jako duplikát a triplikát Stanice #4 pro zvýšení kapacity odstraňování.rozpouštědla v robotizované laboratoři. Komerčně dostupné stanice pro odstraňování rozpouštědla byly zakoupeny od Savant Company (model # SC210A Speedvac Unit vybavený lapačem par model # RVT4104 a parní kryopumpou model # VN100).
Stanice #7 a #7DUP provádí funkce analytického zpracování. Stanice #7DUP je definována jako duplikát Stanice #7 pro zvýšení kapacity v robotizované laboratoři. .Produkt obsahující shromažďovací rámy jsou uloženy do jedné z těchto stanic. Každá produkt obsahující shromažďovací nádoba byla připravena tím, že roztok známé molarity byl usměrňován a zaznamenáván chemickým informačním systémem.
o««e «
658
Tato rozpouštěcí funkce je popřípadě prováděna před zpracováním rámů shromažďovacích nádoba ve Stanici #3 popsané výše. Stanice #7 nebo #7DUP, pod řízením chemickým informačním souborem, přenášejí alikvoty z každé nádobky s produktem do jediné a identifikovatelné jamky mikrotitrační destičky, která je používána pro provádění analytických určování. Jedna taková mikrotitrační destička se připraví ve Stanici #7 nebo #7DUP pro následné použití v automatizované Stanici #8 nebo #8DUP vybavené HPLC/hmotovým spektrometrem. Stanice #8DUP je duplikát Stanice #8 pro zvýšení· analytické kapacity robotizované laboratoře. Stanice #8 a #8DUP jsou komerčně dostupné stolní LC/hmot. spektrální jednotky zakoupené od Hewlett Packard (model HP1100 HPLC spojený s hmotovým spektrometrem HP1100 MSD (G1946A); tato jednotka je také vybavená odplynovací jednotkou rozpouštědel model # G1322A, binární pumpou model # G1312A, zahřívacím zařízením kolony model . # G1316A a detektorem s diodovým polem model # G1315A. HP jednotka byla doplněna komerčně dostupným autosamplerovým rámem (Gilson Company # 215 autosampler). Stanice #8 nebo #8DUP se používají pro určení čistoty produktu a jeho identity prováděním vysokovýkonné kapalinové chromatografie (HPLC) a doprovázející chemické ionizace při atmosférickém tlaku (atmospheric pressure chemi-ionization - APCI) nebo elektrosprejovou hmotovou spektrometrií pro určení molekulové hmotnosti. ...
Další mikrotitrační destička se připraví ve Stanici #7 nebo #7DUP pro následné použití v komerčně dostupné NMR spektrometrické stanici #10 s průtokovým sondováním Varian (Varian Instruments flow probe NMR, 300 MHz, spojená s komerčně dostupným autosamplerem. Gilson 215). V této
Stanici #10 jsou určována protonová, 13C a/nebo 19-F NMR spektra.
Další mikrotitrační destičky jsou popřípadě uloženy do Stanice #7 nebo #7DUP pro účely přípravy destiček obsahujících produkt pro biologické testy. Alikvoty ze shromažďovacích nádoby obsahujících produkt jsou přeneseny na tyto mikrotitrační destičky pro biologické testy pod řízením chemickým informačním souborem. Identita a množství každého přeneseného produktu se zaznamenává chemickým informačním systémem pro zpracování biology, kteří provádějí biologické testování produktů.
Spektrometrická Stanice #11 pro určování infračerveného spektra Fourierovou transformací (Fourier Transform Infrared Spectra FT-IR) se používá pro analýzu pryskyřic na identitu organických funkčních skupin chemicky vázaných k těmto pryskyřicím. Pryskyřice, jak bylo vysvětleno výše, obsahují chemické funkční skupiny používané jako reagénty, chemoselektivní oddělovače nebo média přo zastavení pro zpracování a čištění směsí surových produktů obsažených v nádobách reakčních bloků. Robotizovaná laboratoř používá komerčně dostupný FT-IR spektrometr zakoupený od Nicolet Instruments (model # MagnaIR 560 spojený s InspectIR mikroskopem pro ukládání a nastavování pryskyřic).
Schéma B-3
Spojnice modulárních Stanic popisuje přenosy chemických
660
rámů, reakčních bloků a/nebo rámů se shromažďovacimi nádobami z jedné modulární Stanice do další. Chemlib IT je složen ze software běžícího na klientském desktopu a software instalovaného na serveru.
Automatizovaná chemická Automatizovaná stanice #2 přípravy reakce
přípravná stanice #1
/
Automatizovaná vážící/ Automatizovaná Off-line reakčni
archivační stanice #3 přípravy reakce inkubační stanice #5
I
Automatizovaná stanice #4 odpařování rozpouštědla Automatizovaná stanice #4DUP odpařování rozpouštědla Automatizovaná stanice #4TRIP odpařování rozpouštědla
Automatizovaná analztická přípravná stanice #7 Automatizovaná analztická přípravná stanice #7DUP Automatizovaná stanice #8 HPLC/hmot. spekt.
X I X
FT-IR stanice #11 Stanice #10 , NMR s plovoucí sondou Automatizovaná stanice #8DUP HPLC/hmot. spekt.
Chemlib IT systém je softwarový program typu klient/server, který byl vyvinut pro podporu a dokumentaci toku zpracování dat ve výše popsané robotizované laboratoři. Tento IT systém spojuje chemika s robotizovanou laboratoří pro syntézu a zpracovává data vytvořená v rámci tohoto procesu.
Software instalované na serveru uchovává všechna
661 elektronická data pro robotizovanou chemickou jednotku. Tento server je pracovní stanice Silicon Graphics IRIX v6.2, na které' běží databázové software, Oracle 7 v7.3.3.5.0, které uchovává data. Spojení klientského desktopu k serveru zajišťováno programem Oracle TCP/IP Adapter v2.2.2.1.0 a SQL*Net v2.2.2.1.0A. SQL*Net je síťové rozhraní Oracle, které umožňuje aplikaci běžící na klientském desktopu přístup k datům v databázi Oracle. Klientský desktop je - Microsoft Windows 95. Klientské software v systému Chemlib IT je složeno z 0mnis7 v3.5 a Microsoft Visual C++ v5.0. Tato sestava na klientově straně j:e to, co je označováno jako Chemlib. Chemlib komunikuje se serverem pro dosažení těchto dat prostřednictvím Oracle PL/SQL v2.3.3.4.0 . Volání tohoto PL/.SQL uvnitř Chemlib vytvoří síťový socket pro spojení s Oracle SQL*Net driverem a TCP/IP Adapterem, čímž se umožní přístup k datům na serveru.
Knihovna je definována jako soubor určitého počtu jamek, kde každá jamka určuje jedinou sloučeninu. Chemlib definuje knihovnu v modulu, který je nazýván Electronic Spreadsheet. Electronic Spreadsheet je ..tedy . soubor n jamek, obsahující komponenty, které jsou vyžadovány pro syntézu sloučenin, které se nalézají v této jamce nebo jamkách.
Chemik začne tím., že Jdo Electronic Spreadsheet vloží ty komponenty, které jsou nutné pro syntézu sloučeniny. Identita a dostupnost těchto komponent je definována v katalogovém modulu Building Block Catalog v Chemlib. Building Block Catalog je katalog seznamů všech reagentů,
ř.
662 rozpouštědel a periferií dostupných v robotizované laboratoři. Po volbě komponent pro každou sloučeninu sloučenina se také deklaruje množství každé komponenty, která má být použita. Množství každé komponenty může být identifikováno její molaritou a volumetrickým množstvím (μΐ) nebo její formou v pevném stavu (mg).
Jamka
Electronic Spreadsheet proto definuje sloučeninu, která je identifikována svými komponentami a množstvím každé těchto komponent.
sloučeninu v
Electronic Spreadsheet komponent pro je definována každou v modulu
WS Sequence identifikuje v Chemlib.
kroky syntézy,
Modul které
Define WS
Sequence mají být prováděny v robotizovaných stanicích a jakoukoli jinou činnost prováděnou ručně nebo off-line z robotizované stanice. V tomto modulu a činnosti, se určují komponenty z Electronic které, by měly být prováděny
Spreadsheet s . těmito v robotizované laboratoři. V modulu komponentami
Sequence chemik volí ze seznamu činností, které
Define WS mají být prováděny v robotizované laboratoři a sestavuje je v pořadí, ve kterém mají nastat. Chemlib systém převezme tento identifikovaný soubor činností spolu s daty komponentách v Electronic Spreadsheet a sestaví přeformátuj e tyto instrukce do terminologie pro použití robotizované stanici.
Tato robotická terminologie se uchovává souboru 'sequence' uloženém ve společném serveru,, který je dostupný z robotizované pracovní stanice.
·· w'Ínih/i
Robotizované stanice provádí syntézu v zařízení reakčního bloku popsaným způsobem. Každá jamka v Electronic Spreadsheet je sledována a mapována do určeného místa v zařízení reakčního bloku v robotizované stanici. Sloučenina nebo produkt syntetizovaný v robotizované stanici v reakčním bloku je potom zachycen ve shromažďovacích nádobách.
V robotizované stanici se nejprve určí prázdná hmotnost a potom brutto hmotnost po shromáždění produktů z reakčního bloku. Tyto hmotnosti (tara a brutto) jsou zaznamenány v systému Chemlib v modulu Tare/Gross Session. Modul Tare/Gross Session potom vypočte výtěžky produktu nebo sloučeniny a jejich konečnou hmotnost.
Příprava sloučeniny pro analytickou analýzu a testování se definuje v modulu Analytical WS Setup v' Chemlib. Modul Analytical WS Setup identifikuje faktor ředěni pro každou jamku v Electronic Spreadsheet, založený na výtěžku produktu sloučeniny a požadované molární koncentraci. To určuje množství, v ml, které má být přeneseno do robotizované . stanice do . specifického místa na MTP (mikrotitrační destička) pro analýzu a/nebo biologické testy. Výsledky hmotové spektrometrie a HPLC pro každou jamku jsou zaznamenávány a hodnoceny v systému Chemlib.
Modul Dilute/Archive WS dále identifikuje každou sloučeninu mapováním její jamky z modulu Electronic Spreadsheet do specifické polohy v MX bloku pro dlouhodobé uchovávání a archivaci jako součást registračního procesu.
664
Veškerá komunikace mezi Chemlib a robotizovanými stanicemi je prováděna pomocí ASCII souborů. Tyto soubory jsou uloženy na serveru pomocí systému Chemlib, který je dostupný robotizovaným stanicím. Reporty generované robotizovanými stanicemi se také umisťují na serveru, kde systém Chemlib může číst tyto soubory pro zaznamenávání vytvořených dat. Každá robotizovaná stanice sestává z robotic.kého hardware od Bohdan Automation, lne. Mundelein, Illinois a PC pod Microsoft Windows, WorkGroup v3.11 a Ethernet software. PC v robotizované stanici se připojuje do sítě pro' jednosměrnou komunikaci, která dovoluje pracovní stanici přístup na server pouze jako přístup k souborům.
Obecné Schéma B4
Skelet C-i s primární aminovou funkční skupinou obsaženou v substituentu R4 se nechá reagovat v prostorově adresovaném paralelním poli nádob reakčních bloků s přebytkem elektrofilů obecného vzorce RJ-Q, ve kterém Q představuje atom chloru, atom brom nebo kyselinu aktivující skupinu, zahrnující, aniž by tím byla omezena, N-hydroxysukcinimid. RJ-Q zahrnuje chloridy kyselin, alkyl chlormravenčany, sulfonylchloridy, aktivované estery karboxylových kyselin, aktivované karbamáty a isokyanáty. Reakce skeletu C-i s RJQ se provádí v přítomnosti terciární aminové báze, při teplotě okolí ve směsi polárního aprotického rozpouštědla a/nebo halogenovaného rozpouštědla. Jak je ilustrováno ve Schématu B-4, produkty obecného vzorce B-i se izolují v purifikované formě přidáním karbonylově funkcionalizované w'·
- 665 pryskyřice B32, která kovalentně odděluje jakýkoli nezreagovaný primární aminový skelet C-i jako na pryskyřici vázaný adukt B35 a také přidáním'—primárním aminem funkcionalizované pryskyřice B33, která kovalentně odděluje jakýkoli zbývající elektrofil RJ-Q z každé reakční směsi jako na pryskyřici vázaný adukt B34. Pryskyřice B33 také odděluje vedlejší produkt HQ od reakční směsi přenosem protonu z roztokové fáze Base-BQ. Inkubace při teplotě okolí, filtrace, proplachování koláče pryskyřice a koncentrace filtrátů dává purifikované produkty B-i odfiltrováním pryskyřicově vázaných aduktů B32, B33, B34, B35 a B36.
Schéma B-5 specificky ilustruje derivatizaci skeletu Cl obsahujícího primární amin pro získání požadovaných
666
4 V 9 99. 4» • 4 1
9 9 99 9 · 9 · 9 > 99
9 9 9 9 99 9 · 9 •
9 9 • 9 « • 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999 9 99 9· 9 9 99 • 9 9
produktů B-i ve tvaru paralelního pole syntézy. V reakčním bloku paralelního pole syntézy se jednotlivé reakční produkty připraví v každém vícenásobném reakčním bloku nádob v prostorově adresovaném tvaru. Roztok požadovaného skeletu Cl obsahujícího primární amin (limitující množství) v dimethylformamidu (DMF) se přidá do reakčních nádob následován 4,0 násobným stechiometrickým přebytkem roztoku
N-methylmorfolinu v DMF. Do každé reakční elektrofily: buď
RJ-Q nádoby se potom přidáj í přebytek, pokud alkylchlormravenčan přebytek, pokud RJ-Q stechiometrický přebytek, pokud RJ-Q je isokyanát. Přebytek
2,0 je násobný chlorid stechiometrický kyseliny nebo stechiometrický je .sulfonylchlorid nebo 1,25 násobný nebo
1,5 násobný elektrofilů a N-methylmorfolinu byl používán .pro dosažení rychlejší a/nebo úplnější přeměny skeletu Cl na produkty B0001 až B-0048 ve srovnání s reakcemi, které nepoužívají stechiometrické přebytky elektrofilů a N-methylmorfolinu.
Reakční směsi se potom inkubují při teplotě okolí po dobu 2-3 hodin. Každá reakční nádoba byla potom naplněna velkým přebytkem (15-20 násobný stechiometrický přebytek) aminově funkcionalizované pryskyřice B33 a aldehydem funkcionalizované pryskyřice B32. Pryskyřicemi naplněný reakční blok se potom vertikálně třepá podobu 14-20 hodin v orbitální třepačce při teplotě okolí pro zajištění optimálního míchání nádoby se směsí obsahující pryskyřice. Přebytek elektrofilů RJ-Q a veškerý nezreagovaný skeletový amin Cl se odstraní z reakČního prostředí ve formě nerozpustných aduktů B34 a B31. Kromě toho hydrochloridová sůl N-methylmorfolinu, vytvořená v průběhu reakce se také neutralizuje na její formu tvořenou volnou bází reakcí
- 667 přenosu protonu do aminově funkcionalizované : pryskyřice
B33. Prostá filtrace nerozpustných pryskyřicových aduktů
B32·, B33, B34, B36 a'B37, promýváni pryskyřičného koláče dichlorethanem a odpaření filtrátů dává požadované produkty
B-i v čisté formě.
Schéma
B-6 ilustruje obecný způsob syntézy zahrnující reakci paralelním poli skeletu C-ii obsahujícího sekundární aminovou funkční skupinu se stejným substituentem R4. Každá reakční nádoba se naplní skeletem
C-ii obsahujícím sekundární amin, následuje vložení
668 '*-
stechiometrického přebytku popřípadě jednoznačného elektrofilu RL-Q do každé nádoby, kde Q představuje atom chloru, atom brom nebo kysinu aktivující skupinu, zahrnující, aniž by tím byla omezena, N-hydroxysukcinimid. Rl-Q zahrnuje chloridy kyselin, alkylchlormravenčany, sulfonylchloridy, aktivované estery karboxylových kyselin, aktivované karbamáty a isokyanáty. Reakce skeletu C-ii s RL-Q se provádí v přítomnosti terciární aminové báze při teplotě okolí nebo za zvýšené teploty ve směsi polárních aprotických rozpouštědel a/nebo v halogenovaném rozpouštědle .· Po ukončení reakcí v roztokové fázi, která dala směsi surových produktů v každé nádobě se produkty Bii izolují v čisté formě přidáním isokyanátem funkcionalizované pryskyřice B38, která' kovalentně odděluje zbývající sekundární aminový skelet C-ii jako pryskyřicově vázaný adukt B39 a také přidáním primárním aminem funkcionalizované pryskyřice B33, která kovalentně odděluje zbývající elektrofil RL-Q z každé reakční nádoby jako pryskyřicově vázané adukty B40. Pryskyřice B33 také odděluje HQ vedlejší produkt v každé nádobě jako B36, vytvořený přenosem protonu roztokové fáze Base-HQ. Inkubace s těmito pryskyřicemi, buď současně nebo sekvenčně, následovaná filtrací, promýváním a koncentrací filtrátů dává purifikovaný produkty B-ii odfiltrovaný od pryskyřicových aduktů B33, B36, B38, B39 a B40.
6 9·*-· — .· e β
/Schéma B-7 ilustruje přeměnu skeletu C-2 obsahujícího sekundární amin na požadované produkty B-ii. V paralelním poli reakce syntézy se jednotlivé binární reakční produkty připraví v každé z 48 nádob vícenásobných reakčních bloků. Roztok skeletu C-2 (limitující množství) v dimethylformamidu (DMF) se přidá do reakčních nádob a je následován 4,0-násobným stechiometrickým přebytkem roztoku N-methylmorfolinu v DMF. Do každé reakční nádoby se potom přidá elektrofil RL-Q ve formě dichlorethanového (DCE) roztoku; buď 2,0 násobném stechiometrickém přebytku, pokud RL-Q je chlorid kyseliny nebo alkylchlormravenčan nebo v 1,5 násobném stechiometrickém přebytku, pokud RL-Q je sulfonylchlorid nebo v 1,25 násobném stechiometrickém přebytku, pokud RL-Q je isokyanát. Reakční směsi se inkubují při teplotě okolí po dobu 2-6 hodin. Každá reakční
670
nádoba se potom naplní velkým přebytkem (15-20 násobným stechiometrickým přebytkem) aminově funkcionalizované pryskyřice B33 a isokyanátem funkcionalizované pryskyřice B32. Pryskyřicí naplněný reakční blok se vertikálně protřepává po dobu 14-20 hodin v orbitální třepačce při teplotě okolí pro dosažení optimálního míchání nádoby obsahující směsi pryskyřic. Přebytek elektrofilů RL-Q a nezreagovaný skelet amin C-2 se odstraní z reakčního prostředí jako nerozpustné adukty B40 a B39. Pryskyřice B33 také odděluje HQ vedlejší produkt v každé nádobě jako B36, vytvořená přenosem protonu z roztokové fáze Base-HQ. Inkubace s těmito pryskyřicemi, následovaná filtrací a promýváním směsmi rozpouštědel DMF a/nebo DCE, dává čisté roztoky produktů ve shromažďovacích nádobách odfiltrováním pryskyřicových aduktů B33, B36, B38, B39 a B40. Koncentrace filtrátů dává čisté produkty B-ii.
·' • · • · · ·
671
Schéma B-8 ilustruje další obecný způsob syntézy zahrnující paralelní pole reakcí skeletu C-ii, obsahujícího sekundární aminovou funkční skupinu, se substituentem R4 . Každá reakčni nádoba se naplní skeletem C-ii, obsahujícím sekundární amin, následuje. vložení stechiometrického přebytku popřípadě jednoznačného elektrofilu RL-Q do každé nádoby. Reakce skeletu C-ii s RL-Q se provádí v přítomnosti terciární aminové báze při teplotě okolí nebo při zvýšené teplotě ve směsi polárního aprotického rozpouštědla a/nebo halogenovaného rozpouštědla.
Přebytek elektrofilů a N~methylmorfolinu se používá pro
672
dosažení rychlejší a/nebo úplnější přeměny skeletu C-ii na produkty B-ii ve srovnání s reakcemi, které nepoužívají stechiometrické přebytky elektrofilů a N-methylmorfolinu. Reakční směsi se inkubuji při teplotě okolí po dobu 2-8 hodin. Každá reakční nádoba se potom naplní reagentem fenylsulfonylisokyanátem B41, umožňujícím oddělení. Tento reagent B41 reaguje se zbývajícím sekundárním aminovým skeletem C-ii a přeměňuje C-ii na in šitu derivátizovanou sloučeninu B42. Následná inkubace těchto směsí s velkým přebytkem (15-20 násobný stechiometrický přebytek) aminově funkcionalizované pryskyřice B33 odděluje látky roztokové fáze Rl-Q, HQ, B41 a B42. jako pryskyřicově, vázané adukty B40, B36, B44 á B43. Pryskyřicí naplněný reakční blok se vertikálně protřepává po dobu 14-20 hodin v orbitální třepačce při teplotě okolí pro dosažení optimálního míchání směsi obsahující pryskyřici. Filtrace ' nerozpustných pryskyřicových aduktů B33, B36, B40, B43 a B44 a následné promývání pryskyřicového lože v nádobě DMF a/nebo DCE dává filtráty obsahující čisté produkty B-ii. Koncentrace filtrátů, dává čisté produkty B-ii.
673
Schéma B-8
R4 obsahuje sekundární aminovou funkční skupinu -NH
R4obsahuje derivatizovanouí aminovou funkční skupinu -N-RL
B44
Schéma B-9 ilustruje způsob podle Schématu B-8 používající skelet C-2. Roztok skeletu C-2 (limitující množství) v dimethylformamidu (DMF) se přidá do reakčních nádob, následuje 4,0-násobný stechiometrický přebytek roztoku N-methylmorfolinu v DMF. Do každé reakční nádoby se potom přidá elektrofil RL-Q ve formě dichlorethanového (DCE)
674.
• · ···· · · · ···· ··· ·« *· ·· ·· roztoku: buď v 2,0 násobném stechiometrickém přebytku, pokud Rl-Q je chlorid kyseliny nebo alkylchlormravenčan, nebo v 1,5 násobném stechiometrickém přebytku, pokud RL-Q je sulfonylchlorid nebo v 1,25 násobném stechiometrickém přebytku, pokud RL-Q je isokyanát. Reakční směsi se inkubují při teplotě okolí po dobu 2-6 hodin. Po ukončení reakcí v roztokové fázi, která dá směsi surových produktů se každá reakční nádoba potom naplní dichlorethanovým roztokem fenylsulfonylisokyanátu B41. umožňujícího oddělení. Tento reagent B41 reaguje se zbývajícím sekundárním aminovým skeletem C-2, přeměňujíce C-2 na in šitu derivatizovanou sloučeninu B45. Následná inkubace této směsi s velkým přebytkem (15-20 násobný stechiometrický přebytek) aminově funkcionalizované pryskyřice B33 odděluje látky roztokové fáze RL-Q, HQ, B41 a B45 jako pryskyřicově vázané adukty B40, B36, B44 a B46. Pryskyřicí naplněný reakční blok se vertikálně protřepává po dobu 20 hodin v orbitální třepačce při teplotě okolí pro dosažení optimálního míchání směsi obsahující pryskyřice. Filtrace nerozpustných pryskyřicových aduktů B33, B36, B40, B44 a B46 a následné promývání pryskyřicového lože v nádobě DCE dává filtráty obsahující čisté produkty B-ii. Koncentrace filtrátů dává čisté produkty B-ii.
675
Další obecný způsob syntézy v paralelním ,poli reakčních bloků je ilustrováno .ve Schématu B-10 pro derivatizaci skeletu C-iii obsahujícího karboxylovou kyselinu. Skelet Ciii s funkční skupinou představovanou volnou karboxylovou kyselinou reaguje v prostorově adresovaných paralelních polích nádob reakčních bloků s přebytky popřípadě různých
67'6*. primárních nebo sekundárních aminů B47 v přítomnosti polymerové vázaného karbodiimidového reagentů B48 a terciární aminové bázi ve směsi polárního aprotického rozpouštědla a/nebo halogenovaného rozpouštědla. Po odfiltrování každé směsi surových produktů od pryskyřic B48 a B49 se každá reakční směs čistí zpracováním s reagentem B50 umožňujícím oddělení (anhydrid kyseliny tetrafluorftalové). Reagent B50 reaguje se zbývajícím přebytkem aminu B47 pro vytvoření in šitu derivatizovaných meziproduktů B51, které obsahují molekulární rozpoznávací funkční skupinu karboxylové kyseliny. Následná inkubace každé reakční směsi s 15-20-násobným stechiometrickým přebytkem primárním aminem funkcinalizovaně pryskyřice B33 odděluje B51, Β5Ό a každý zbývající kyselý skelet .Q-iii jako pryskyřicově vázané adukty B52, B53 a B54. Odfiltrování produktů v roztokové fázi B-iii od těchto pryskyřicově vázaných aduktů a promývání pryskyřicového lože polárním aprotickým rozpouštědlem a/nebo halogenovaným rozpouštědlem dává filtráty obsahující čisté produkty Biii. Koncentrace filtrátů dává čisté B-iii.
67-7--.
Φ ΦΦΦ
Φ φ φ . ·· φφ
φφ φ φ' φ φ t φ φ-
φ φ φ • Φ φ φ
φ 'φ φ φ φ φ φ φ φ
*Φ ' φ φ φ φ φ φ
(φφφ φ φ φφ φφ φ
678
Schéma B-ll ilustruje přeměnu kyselinu obsahujícího skeletu C-49 na požadované amidové produkty B-iii v paralelní syntéze. Omezující množství skelet C-49 se přidá ve formě roztoku v dimethylformamidu do každé reakční nádoby obsahující polymerové vázaný karbodiimidový reagent B48 (5 násobný stechiometrický přebytek). Roztok pyridinu (4 násobný stechiometrický přebytek) v dichlormethanu se přidá do této suspenze, následován přidáním přebytku dimethylformamidového roztoku jednoznačného aminu B47 (1,5 násobný stechiometrický přebytek) do každé nádoby. Paralelní reakční blok se potom vertikálně míchá v orbitální třepačce po dobu 16-18 hodin při teplotě okolí a filtruje pro oddělení produktové směsi v roztokové fázi od pryskyřicově vázaného reagentu B48 a pryskyřicově vázaného reagentového vedlejšího produktu B49. Výsledné roztoky (filtráty) obsahující směs požadovaných amidových produktů B-iii, přebytek aminů B47 a jakýkoli nezreagovaný kyselinu obsahující skelet C-49, jsou zpracovány anhydridem kyseliny tetrafluorftalové B50. B50 přemění přebytek aminů B47 v každé nádobě s filtrátem na její oddělitelné polokyselé formy B51. Po dvouhodinové inkubační době se přebytek aminově funkcionalizované pryskyřice B33 a dichlormethanového rozpouštědla přidají do každé reakční nádoby. Amin obsahující pryskyřice B33 přemění B51, jakýkoli zbývající B50 a jakýkoli zbývající C-49 na jejich pryskyřicově vázané adukty B52, B53 a B55,. Pryskyřicí naplněný reakční blok se vertikálně protřepává po dobu 16 hodin v orbitální třepačce při teplotě okolí pro dosažení optimálního míchání směsi obsahující pryskyřice. Filtrace nerozpustných pryskyřicových aduktů B33, B52, B53 a B55 a
Γ
F---!----------—-— ί ί.
následné promývání pryskyřicového lože v nádobě s dimethylformamidem dává filtráty obsahující čisté produkty B-iii. Koncentrace filtrátů dává čisté produkty B-iii.
Schéma B-11
B33
F O
li.
680
Ačkoliv Schémata B-l až B-ll popisuji použiti technologie paralelních polí chemických knihoven pro přípravu sloučenin obecných vzorců B-i, B-ii a B-iii, je odborníkovi v oboru chemické syntézy zřejmé, že klasická syntetická organická chemie je schopna připravit sloučeniny B-i, B-ii a B-iii konvenčními prostředky (po jedné sloučenině v každém okamžiku, připravené v obvyklém skleněném nádobí a čištěné konvenčními prostředky jako je chromatografie a/nebo krystalizace) . .
Obecná syntéza pyridylpyrazolových skeletů C-i, C-ii a Ciii je znázorněna ve Schématu C-l.
Krok A: Pikolin se zpracovává bází zvolenou neomezujícím způsobem ze souboru, zahrnujícího n-butylliťhium (n-BuLi), di-isopropylamid lithný (LDA), hexamethyldisilazid lithný (LiHMDS), t-butoxid draselný (tBuOK) nebo hydrid sodný (NaH) v organickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran (THF), diethylether, t-butylmethylether, t-BuOH nebo dioxan při teplotách od -78 °C do 50 °C po dobu od 10 minut do 3 hodin. Roztok pikolinu s kovem se potom přidá do roztoku esteru B56. Reakční směs se ponechá za míchání po dobu od 30 minut do 48 hodin a během této doby teplota může být v rozmezí od -20 °C do 120 °C. Směs se potom vleje do vody a extrahuje organickým rozpouštědlem. Po sušení a odstranění rozpouštědla se izoluje pyridyl monoketon B57 ve formě surové pevné látky, která může být čištěna krystalizací a/nebo chromatografií.
Krok B: Roztok pyridyl monoketonu B57 v etheru, THF, tBuOH ·· · 99 99- 99 · e « ·· · 4 · · 4 · ·· • · · · · β · · · e* ······· · • e·· 4·· 44 44 ·· ··*
681 nebo dioxanu se přidán k bázi zvolené neomezujícím způsobem ze souboru zahrnujícího n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK nebo NaH obsažené v hexanu, THF, diethyletheru, t-butylmethyletheru nebo t-BuOH při teplotě od -78 °C do 50 °C po dobu v rozmezí od 10 minut do 3 hodin. Vhodně substituovaný aktivovaný ester nebo halogenid kyseliny odvozený od R4-CO2H se potom přidá ve formě roztoku v THF, etheru nebo dioxanu k monoketonovému aniontu B57, zatímco se teplota udržuje mezi -50 °C a 50 °C. Výsledná směs se ponechá za míchání při uvedené teplotě po dobu od 5 minut do tří hodin. Výsledný pyridyldiketonový meziprodukt B58 se používá bez čištění v Kroku C.
Krok C: Reakce roztoku obsahujícího pyridyldiketon B58 se zastaví vodou a pH se upraví na hodnotu mezi 4 a 8 použitím anorganické nebo organické kyseliny zvolené ze souboru, obsahujícího HOAc, H2SO4, HC1 nebo HNO3. Teplota v průběhu tohoto kroku se udržuje mezi -20 °C a teplotou okolí. Potom se do směsi přidá hydrazin nebo hydrát hydrazinu, zatímco teplota se udržuje mezi -20 '°C a 40 °C po dobu od 30 minut do tří hodin. Směs se potom vleje do vody a extrahuje organickým rozpouštědlem. Pyridylpyrazol C-i nebo C-ii se získá ve formě surové ' pevné látky, která se čistí chromatografii nebo krystalizací.
Krok: D V některých případech se pyridylpyrazol.C-i nebo Cii alkyluje Q-C (RA) - (CH2) nCO2alkylem ve kterém Q představuje atom halogenu. C-i nebo C-ii se zpracovává bází zvolenou ze souboru, obsahujícího NaH, NaOEt, KOtBu nebo NEt3 v organickém rozpouštědle jako je THF, methylen chlorid,
- 682 ··»·
0·
Ο ·
• ·· *0 «·
·· • • • 0 • • • 0
• • • 00 0 0
• • • • · 0 •
000 ·· 00 «· • 0
dioxan nebo DMF při teplotě mezi -20 °C a 150 °C s reakční dobou mezi 30 minutami a 12 hodinami. Výsledný alkylovaný pyridylpyrazolový ester se potom hydrolyzuje na kyselinu působením NaOH nebo LiOH ve směsi vodného/alkoholového rozpouštědla nebo ve směsi THF/voda. Alternativně se esterová funkční skupina odstraní působením organickou nebo anorganickou kyselinou, pokud alkylové residuum je terc.butyl. Okyselení, následované extrakcí organickým rozpouštědlem dává C-iii, .. . který může být čištěn chromatografii nebo krystalizaci. V některých případech se také vytvoří regioisomerické alkylované produkty C-iv. Požadovaný . C-iii může být odseparován od C-iv chromatografickým čištěním nebo frakční krystalizaci.
• ·
Syntéza pyridylpyrazolového skeletu C-l je znázorněna ve
Schématu C-2.
Krok A:
Pikolin se přidá do roztoku LiHMDS v THF při teplotě okolí e O e 9 Q G O
684 v průběhu doby, která je v rozmezí od 30 minut do 1 hodiny. Výsledný roztok se míchá po dobu dalších 30 minut do 1 hodiny při teplotě okolí. Tento roztok se potom přidá do samotného ethyl-p-fluorbenzoátu B60 při teplotě okolí v průběhu 1-2 hodin. Směs byl potom se potom míchá při teplotě okolí po dobu 16-24 hodin. Potom se do reakční směsi přidají stejné díly vody a ethylacetátu a směs se rozdělí v extrakční nálevce. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří a tím se získá olejovitá pevná látka. Potom se přidají hexany a pevná látka se filtruje a promývá studenými hexany a tím se získá pyridyl monoketon B61 pro použití v Kroku B.
Krok B:
Pyridyl monoketon B61 se přidá ve formě roztoku v THF do baňky, jejíž teplota je udržována na teplotě okolí a která obsahuje C-BuOK v korozpouštědle THF/t-BuOH. Vytvoří se žlutý precipitát a míchání při teplotě okolí pokračuje po dobu 1-3 hodin. Po uplynutí této doby se přidá po kapkách N-cbz-chráněný glycin N-hydroxysukcinimid B62 při teplotě okolí ve formě roztoku v THF v průběhu 1-3 hodin. Tento roztok, obsahující surový diketon B63, se používá přímo v Kroku C.
Krok C:
Roztok z kroku C se zpracovává vodou a pH se upraví na hodnotu mezi 6 a 7 kyselinou octovou. Potom se přidá po kapkách hydrát hydrazinu ve formě roztoku ve vodě v průběhu doby od 30 minut do 1 hodiny při teplotě okolí. Potom se do baňky přidají voda a ethylacetát a směs se potom rozdělí v
-68 5
separační nálevce. Organická vrstva se suší, filtruje a odpaří a tím se získá surový olej, který se čistí silikagelovou chromatografií, čímž vznikne čistý C-lCbz.
Krok: D
Cbz ochranná skupina obsažená ve sloučenině C-lCbz se odštěpí použitím plynného vodíku pod tlakem a Pd-C v methanolovém rozpouštědle. Výsledný amin C-l se získá filtrací a koncentrace.
686
Řada pyridylpyrazolových skeletů typu C-v se připraví jak je znázorněno ve Schématu C-3.
Krok A:
Pikolin se zpracovává bází zvolenou neomezujícím způsobem ze souboru, obsahujícího n-BuLi, LDA, LiHMDS, CBuOK nebo
‘-687
NaH v organickém rozpouštědle, jako je THF, ether, t-BuOH nebo dioxan při teplotě od -78 °C do 50 °C po dobu od 10 minut do 3 hodin. Roztok pikolinu s kovem se potom přidá do roztoku vhodně aktivovaného esterového analogu karboxylové kyseliny CbzNRH- (CH2) nCRF (RG) -CO2H nebo BocNRH- (CH2) nCRF (RG) CO2H, výhodně, aniž by tím byla volba omezena, do N-hydroxysukcinimidu B64. Reakční směs se ponechá za míchání po dobu od 30 minut do 48 hodin a během této doby teplota může teplota být v rozmezí od -20 . °C do 120 °C.
Směs se potom vleje do vody a extrahuje organickým rozpouštědlem. Po sušení a odstranění rozpouštědla se « . pyridylmonoketon B65 izoluje ve formě surové pevné látky, ?» . která může být čištěn krystalizací á/nebo chromatografií.
' Krok B:
Roztok pyridylmonoketon B65 v etheru, THF, tBuOH nebo dioxanu se přidá do báze zvolené neomezujícím způsobem ze souboru, obsahujícího n-BuLi, LDA, LiHMDS, CBuOK nebo NaH obsažené v hexanu, THF, etheru, dioxanu nebo CBUOH při teplotě od -78 °C do 50 °C po dobu od 10 minut do 3 hodin. Aniont někdy precipituje ve formě žluté pevné látky. Vhodně substituovaný aktivovaný ester jako je N-hydroxysukcinimid B66 se potom přidá jako roztok v THF, etheru nebo dioxanu k monoketonovému aniontu, zatímco teplota se udržuje v rozmezí mezi -50 °C a 50 °C. Výsledná směs se ponechá za míchání při uvedené teplotě po dobu v rozmezí od 5 minut do 3 hodin. Výsledný pyridyldiketonový meziprodukt B67 se používá bez dalšího čištění v Kroku C.
Krok C:
688
Reakce v roztoku obsahujícím pyridyldiketon B67 se ukončí vodou a pH se upraví na hodnotu . mezi 4 a 8 použitím anorganické nebo organické kyseliny, zvolené ze souboru obsahujícího HOAc, H2SO4, HC1 nebo HNO3. Teplota v průběhu tohoto kroku se udržuje mezi -20 °C a teplotou okolí. Hydrazin nebo hydrát hydrazinu se potom přidá do směsi, zatímco teplota se udržuje mezi -20 °C a 40 °C po dobu od 30 minut do tří hodin. Směs se potom vleje do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem. Pyridylpyrazol CvBoc nebo C-vCbz se získá ve formě surové pevné látky, která se čistí chromatografií nebo krystalizaci.
Krok: D
Karbamátové ochranné skupiny C-vBoc nebo C-vCbz se odstraní a tím se získají skelety C-v obsahující buď volný primární amin (RH je atom vodíku) nebo volný sekundární amin (RH není rovno atomu vodíku). Boc ochranné karbamátové skupiny se odštěpí použitím 1:1 trifluoroctové kyseliny (TFA)/methylenchloridu při teplotě okolí po dobu několika hodin. CBZ karbamátové ochranné skupiny se odštěpí použitím plynného vodíku pod tlakem a Pd-C v alkoholovém rozpouštědle. Výsledné aminy C-v se potom popřípadě krystalizují nebo čistí chromatografií.
.•1.
Syntéza skeletů C-vi se provádí jak je znázorněno ve
Schématu C-4.
Krok A:
— ---690
Boc chráněný pyridylpyrazol B68 se zpracovává benzaldehydem v methylenchloridu při teplotě okolí v přítomnosti sušicího činidla po dobu v rozmezí 1-24 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a výsledný imin B69 se používá v kroku B bez dalšího čištění.
Krok B:
Pyridylpyrazolový imin B69 se rozpustí v THF a míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotě v rozmezí od -78 do -20 °C. Do směsi se přidá po kapkách báze jako je LDA, n-BuLi nebo LiHMDS, směs se potom míchá po dobu dalších 10 minut až 3 hodin. Dvě pětiny ekvivalentu alkylačního činidla RF-Q se potom přidá do směsi a míchání pokračuje po dobu několika hodin. Reakce se potom ukončí kyselinou a směs se ponechá zahřát na teplotu okolí a míchá po několik hodin, dokud není štěpení Boc a iminových funkčních skupin dokončeno. pH se upraví na 12 a potom se směs extrahuje organickým rozpouštědlem, které se suší a odpaří. Surový pyridylpyrazol se potom krystalizuje a/nebo chromatografuje a tím se získá C-vi.
691
Syntéza maleimid obsahujících skeletů C-vii se provádí jak je znázorněno ve Schématu C-5.
Maleimidpyrazolové skelety C-vii se syntetizují jak je znázorněno ve Schématu C-5. Kondenzační reakce primárního aminu H2N-R s anhydridem kyseliny maleinové B70, který je substituován v poloze 3 buď atomem bromu, atomem chloru nebo triflátovou skupinou vytváří sloučeninu B71. Vytvořený maleimidový derivát B71 potom reaguje s acetofenonovým derivátem B72 v přítomnosti Pd(O) katalyzátoru a báze a tím se získá sloučenina B73. Methylenová poloha B73 se potom acyluje anhydridem kyseliny B74 nebo aktivovaný ester kyseliny B75, čímž se vytoří di-ketonový derivát B76. Di-
692 .6 © i« keton B76 kondenzuje s hydrazinem a tím se získá požadovaný maleimidový pyrazolový skelet C-vii.
Schéma C-6 ilustruje, syntézu maleimidového pyrazolového skeletu C-63 ve kterém R4 představuje atom vodíku. Syntéza začíná kondenzační reakcí brommaleinového anhydridu B77 s 24-dimethoxybenzylaminem v kyselině octové a acetanhydridem, což vytváří meziprodukt B78. Maleimid B78 se potom zpracovává 4'-fluoracetofenonem v přítomnosti katalytického množství Pd2(dba)3 a t-butoxidu sodného pro vytvoření fluoracetofenonem substituovaného maleimidu B79. B79 se zpracovává terč.-butoxybis(dimethylamino)methanem pro získání a-ketoenaminu B80. a-ketoenamin B80 se kondenzuje s hydrazinem pro vytvoření maleimidového pyrazolového skeletu B81. Ochranná 2,4-dimethoxybenzylová
693 skupina se popřípadě odstraní dusičnanem ceričito-amonným (CAN) a tím se získá sloučenina C-63.
Schéma C-7 ilustruje syntézu maleimid obsahujících skeletů C-64 a C-65. Tyto skelety C-49 a C-50 se syntetizují obecnými způsoby popsanými ve Schématech C-5 a ilustrovanými použitím N-hydroxysukcinimidů B82 a B83 pro získání maleimid obsahujících pyrazolů B86 a B87. Případné odstranění 2, 4-dimethoxylbenzylových skupina pomocí CAN a následné odstranění Boc-ochranných skupin kyselinou trifluoroctovou (TFA) dává skelety C-64 a C-65.
694· - ---.
Schéma C-7
Různé funkcionalizované pryskyřice a reagenty umožňující oddělení, používané pro přípravu a purifikací paralelně připravovaných reakčních směsí jsou detailněji popsány dále, s uvedením komerčního zdroje nebo reference na literaturu uvádějící jejich přípravu.
ř
695
4-benzyloxybenzaldehydový funkcionalizovaný polystyrei
Novabiochem kat. č. 01-64-0182
B33
NH?
Připraveno postupem podle D. L. Flynn a kol.,
J. Američan Chemical Society (1937), 119, 4874-4881
B38
O-x
N—C=O
Methylisokyanátový funkcionalizovaný polystyren
Novabiochem kat. c. 01-64-0169
B48
Polymerové vázaný EDC, připraven podle M.C,. Desai a kol., Tetrahedron Letters (1993) 34, 7685
B41
BenzensUlfonylisokynát, zakoupen od
Aldrich Chemical Company, kat. č. 23, 229-7
B50
Anhydrid kyseliny tetrafluorftalové, zakoupen od
Aldrich Chemical Company, kat. č. 23, 229-7
Experimentální způsoby paralelní syntézy řady amidů, karbamátů, močovin a sulfonamidů B-0001 až B-0048 ze skeletu C-l.
6 ** Příklady B-0001 až B-0048
Do každé reakční nádoby (polypropylenové stříkačkové trubice opatřené porézní fritou, uzavřené u dna) v zařízení pro paralelní reakce bylo přidáno 200 μΐ dimethylformamidu. Zásobní roztok skeletu aminu C-l v dimethylformamidu (0,1 M, 500 μΐ) byl přidán do každé reakční nádoby následován adicí zásobního roztoku N-methylmorfolinu v dimethylformamidu (1,0 M, 200 μΐ). Zásobní roztok každého z elektrofilů byl potom přidán do odpovídajících reakčních nádob:
a) 500 μΐ 0,2 M roztok chloridů kyseliny v dichlorethanu nebo
b) 500 μΐ 0,2 M roztoku chlormravenčanů v' dichlorethanu nebo
c) 313 μΐ 0,2 M roztok isokyanátů v dichlorethanu nebo
d) 375 μΐ 0,2 M roztoku sulfonylchloridů v dichlorethanu.
Zařízení pro provádění paralelních reakcí bylo potom orbitálně třepáno (Labline Benchtop Orbital Shaker) při 200 ot./min při teplotě okolí (23-30 °C) po dobu 2-3 hodin, pod mírným proudem dusíku. V tomto okamžiku byla každá reakční nádoba zpracována přibližně 250 mg polyaminové pryskyřice B33 (4,0 meq N/g pryskyřice) a přibližně 100 mg °C polyaldehydové pryskyřice B32 (2,9 nunol/g pryskyřice). Směs v každé reakční nádobě byla zředěna 1 ml dimethylformamidu a 1 ml dichlorethanu a orbitální třepání pokračovalo při 200 ot./min po dobů 14-20 hodin při teplotě okolí. Každá reakční nádoba byla potom otevřena a požadované produkty roztokové fáze byly separovány z těchto ukončených
vedlejších produktů filtrací a shromážděny v jednotlivých kónických nádobkách. Každá nádoba byla dvakrát proplachována dichlorethanem (1 ml) a vymyté látky byly také shromážděny. Získané roztoky byly potom . odpařeny do sucha v přístroji Savant (ultracentrifuga s vysokým vakuem, nastavitelná teplota a odlučovač rozpouštědla pro kondenzaci těkavých par rozpouštědla). Výsledné amidové, karbamátové, močovinové a sulfonamidové produkty byly potom váženy a charakterizovány. Výtěžky a analytická data produktů získaných tímto způsobem jsou uvedena níže.
• ·
G G • ·
- 7?^ .1 ť
Příklad č.
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
i!1
I.
.'U.
- 699 -
Příklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• · ' ' · · · • · • 9
JO O r9 • 99
Příklad č.
% výtěžku
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Vypočtené hmot spektrum
ir
Přiklad č. R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• ·
Φ · · · · ·· · · · * • · · · · • c e « e ββ· ·· ··
- 7 02 Příklad č.
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
- *703*-
Λ ·
Pozorované
Vypočtené hmot
2 j hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
Na základě analogie k výše popsaným způsobům pro přípravu Příkladů B0001-B0048 byly připraveny následující Příklady B0049 až B-1573.
φ® φφ
·. · • · • · 'φ
Φ
Příkladě. R2
--7 O 5 e φφφ® φφφ
Φ® φφ ·· % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• *·*
Φ* φφ
Příklad č.
--7 0 6 es*· ·«
J Vypočtené hmot Pozorované hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Příklad č.
R2
-.7Q7— ·· ©
···· % výtěžku ··
Vypočtené hmot spektrum ·* • · ·· «
* *y «·
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• ·
·.
• · · o e β ·
Příklad č.
*--7 08 % výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
• · ·
---7 09 ee β β
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0096 410 411
LL Á cO ’S / : B O ; 1 0
-710 -
• 0 • ’ · • • 0 ·'· 0 • • 00 • 9 • · ·;
• • 9 0 9 · • ·
• <0 • · 9 9 • · 0 «
9 O 9 e • • · ·
09·· • · 0 • · • 0 • ·
Příklad č.
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
- 711
Přiklad č.
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
·· • · • ·
- 712 • 9 ·· ··
Příkladě. R2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
»
-+713 Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
---7-14 • · ·
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
---7-15 Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 716 -
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
Přiklad č. R2 R % výtěžku spektrum (M+H)
fe
Příklad č. R 2
- 717.% výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
.7*8.
Příkladě. R2
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
©<s · · ě
♦ 0 • í 0 „> 0
0 0 r-0 · 0 <0 0 0 «
♦ ··· ·· *
Příklad č.
% výtěžku
Ií
0« ·
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
i >r·
- 720 -
Příklad č.
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
MlAífiáKte
9 .· s e e
- 721
. · 9 9 9 9 9 9 9 '1’9 9« • 9 9 99 ;9'
• » 9 · Ί',9 · ♦ 9
• • · . 9 9 9 9 9 9 •
9 9 • 9 ’· «· · •
999« (·· Ij9« • *
Přiklad č.
Pozorované Vypočtené hmot hmot spektrum % výtěžku spektrum (M+H)
—--722 :· · ί·· e
♦ ··· . ·
Η <♦··
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Příklade. R2
B-0210 100 364 365
o
B-0211 60 325 326
i$ / '> .NH i o I
B-0212 Th ’ 0 79 339 340
B-0213 O> 0 71 353 354
B-0214 77 311 312
0
B-0215 24 353 354
> i :^i . o !
B-0216 !^O| i Λ i 339 340
B-0217 -€H 'V°i 1 O J 381 382
B-0218 .-CH L zO1 (Τ' 365 366
B-0219 401 402
- 723 -τ ···♦
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
Příklad č. R2 R % výtěžku spektrum (M+H)
B-0193 42 378 379
o
B0194 1¾ 65 365 366
B-0195 ChO V 93 587 588
B-0196 0 O 82 365 366
B-0197 V I 100 587 588
8-0198 86 373 374
B-0199 81 373 374
i .-.Μα· '02 4 -
·· · ·* ·._'·· i· ' · ·· · ·>·..' >·· • · ·
• · · · ·· · ·
• '· ·· · · · • 00 ·
• · · · · ·.,· · e
···« (··· <0* • *-
>·· e
·*·
Příklad č.
j R % výtěžku
Výpočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0200 78 373 374
O !O ’ o
B-0201 95 352 353
O 1ΛΛΛα~ A Ll
B-0202 100 416 417
B-0203 69 354 355
Ol κ !ύ ; 0
B-0204 93 340 341
'04 lí O -i 0
B-0205 O . A S'· 0 94 354 355
B-0206 79 424 425
^-CH ----
B-0207 82 326 327
i~CH ο __X
B-0208 88 378 379
I i
B-0209 83 362 363
iOH Ο : ο i
'-Q25 -
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
Příklad č. R2 R % výtěžku spektrum (M+H)
B-0222 o — N o ΗΚλΛ; O 96 486 487
B-0223 100 465 466
ýC
B-0224 %xr v« 75 486 509a
B-0225 %xr° V» 100 442 443
B-O226 i V4'··· ·> S / \ 88 482 483
B-0227 g i nr-ů 73 482 483
B-0228 KM 37 452
-+726 -
• 4 • · • • ·· i ♦ · • · • · »· • · '· · 9 9 9'9 • • « 9 9 •
« 9 • » 9 • •
«*es ·· · ··* ·· * · Λ»
Přiklad č. R 2
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
ίί
·· • ' 9 • ·· v· • · Bft • 99 9 · ♦ ♦ ··
• • • · 9» 9 · •
727 - - + • • • 9 • · β « 9 • 9 • · · « • 9 9 • •
·*· <·· «· 9» 696
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
9· • · • € ·· • ·· • · « · ·« ·· * • e · · ·· ·· ♦ · ·
728 -** e · r · · • · 9 999
• •0· ··· «· ·· 99
Příklad č. R 2
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
**-•'729 Přiklad č.
% výtěžku
• ·
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
-“730 -
c • · ·
Pozorované
Vypočtené hmot
2 j hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
- JÍ; .:
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
( • · • · · · ·· ' ·
--732 • · ·· · · · ·· e e c c · e » • · · · « · « • · · · · · · e e e
Pozorované
Vypočtené hmot
2 j hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
·· · ·· . ·· ··
- 733“ • · ···· ·· • · ·· · · · Υ· ·· • · · · ·· ·· esce ses se ee··
Příkladě. R2
Pozorované Vypočtené hmot hmot spektrum % výtěžku spektrum (M+H)
_ 7-34*-*
Příkladě. R2 o
99 99 • 99
• • . 9 9 •j
• • ’· 9 9 •
' .· <z · • 9 9 '· 9 •
• • 9 • 9 •
o 6 9 • β 0 9 9
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Ί ·· “*^‘735’ * · · ·
% výtěžku
Přiklad č.
·· • ·
Vypočtené hmot spektrum
Poiorované hmot spektrum (M+H)
-*+----~ . j ___. ‘ e i ‘ .
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
' ίΛΕ' v eee
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
Příklad č.
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 738
SÍ - >«
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
'·· e
- 739 Příklad č.
% výtěžku ·♦ ·
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
(· · xeee '--7 40’
9· . '9 99 ·· • 9 ·
í· · • 9 • V • · • 9 9 9
• • • • ·· 9 9
• • • 9 9 · 9
• · ·· > · ·· 9 9 .9 9
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 741 -
Přiklad č.
Pozorované Vypočtené hmot hmot spektrum % výtěžku spektrum (M+H)
Přiklad č.
—742*-
% výtěžku
Výpoaené hmot spektrum • e ··
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• v ··
- 743 • 9 •
999· ···
Vypočtené hmot spektrum
Příklad č.
% výtěžku
9 9
99
9 9 9 ··
Pozorované hmot spektrum (M+H)
999
999
99
- 74 4 • · ··
Příklad č.
Vypočtené ti mot % výtěžku spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Přiklad č.
j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0380 O 85 416 417
B-0381 r-CH I .-O 93 430 431
B-0382 84 382 383
-O· Í o ------
B-0383 ,^ο- 74 583 584
B-0384 íf^CH i Ό' 63 438 439
- 746 -
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Přiklad č. R 2
B-0385 ifAZH ιγΟ· 0 --- 63 440 441
B-0386 HrU 99 422 423
B-0387 fhOh 0 i M—/ « v 47 388 389
B-0388 • o i 6 II I hr^-0' 100 448 449
B-0389 y v^> 71 436 437
B-0390 Qzh o ' 1 100 458 459
B-0391 45 414 415
K=H • O 1 11 A f| CF1 o
aflfatAir·: ^::jřťfcž.rať>-SžtiM<
··
I'·
- 747 Přiklad č.
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Příklad é. R 2
B-0402 I O A... > I 73 325 326
8-0403 ,XM 91 415 416
B-0404 41 379 380
B-0405 0 1 88 395 396
B-0406 -/JA K/A 100 419 420
B-0407 f-Oa hKA 1 1 52 353 354
B-0408 ; o | tA1? H 83 339 340
B-0409 i 'Qi AA L 1’ 1 74 415 416
B-0410 KH * A pr 100 419 420
B-0411 94 429 430
- 749 Příkladě. R2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 750 Přiklad č.
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 751 -
9 · '· 99 99 ··
• · · · • 9 9 9 .9
• '· ,9 9 9 9 9
* · 9 9 9 9 9
$gg« 9 9 9'9 G6
Přiklad č.
% výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
- 752 • · · · · · · ·· · • · · · · · · · · * · · • · ·····.· · • · »··· · · · «e e ® .· 9 β * ® ® ® w ® · ·«
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 753 -
99 99 99
• · 99 9 • 9 9 <9 '9
• • • 9 • 9 9 9
9
• • 9 9 9 9 9 -9
©.©© © ;©'.© 9 © © © « .9 ·
Pozorované
Vypočtené hmot
Přiklad č. 2 J hmot spektrum
R R % výtěžku spektrum (M+H)
• »·
- 7 54 Příklad č. R 2
Pozorované
% výtěžku Vypočtené hmot spektrum hmot spektrum (M+H)
B-0457 4¾ 93 482 483
B-O458 2-b 100 490 491
B-O459 0 100 490 491
.. γ'
- 756 -
• • • · • 0« ·· í»· 9«
• • • • • • • · •
• • ě • • · • •
··<) ·· ·· ·· 9
Přiklad č. R 2 % výtěžku
Pozorované
VypoSené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
• · ·· • ·
- 757 0 · 0 · · ·
Příklade. R2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 758 -
R
Přiklad č. R 2
Pozorované Vypočtené hmot hmot spektrum % výtěžku spektrum (M+H)
B-0487 > ή Λ 32 389 390
B-0488 100 568 569
B-0489 91 500 501
B-0490 ň C Xi o_______________ - - _ · 40 473 474
B-0491 '-O-( I............. I O 'p. 73 514 515
- 759 -
Přiklad č.
Pozorované Vypočtené hmot hmot spektrum % výtěžku spektrum (M+H)
Pozorovaně
Vypočtené hmot
2 j hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
B-0492 V» o 89 400 401
B-0493 V** o 100 420 421
B-0494 100 400 401
B-O495 100 454 455
o CF 3
B-0496 h^, o 100 442 443
B-O497 50 512 513
B-0498 Cl |$|T Ό; o 100 454 455
if_OH
Λ-
F i
·· ·♦ ·· • ·
- 762 Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• ·
Příklad č.
• · · ·
! Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Pozorované
Vypočtené hmot
2 J hmot spektrum
Příklad č. R R % výtěžku spektrum (M*H)
J a.
• ·
- 766 -
Pozorované
Vypočtené hmot
2 J hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
Ίί·· ·
Pozorované
Vypočtené hmot
2 J hmot spektrum
Příklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
·· >9 ·
9999 ··
- 768 2 • ·'·♦ ·· '·♦ • · ·’··'♦ · ♦' • · · ·· · · • · · · · · · · · * · · · · » » ··· ·· ·· ·· »99
Příklad č.
j R
Pozorované \ Vypočtené hmot
A hmot spektrum % výtěžku spektrum (M+H)
B-O557 KM o I 70 416 417
B-0558 rCH i ,jO! Μ' , 57 430 431
B-0559 rAZH J /------; i 74 382 383
B-0560 x> i 36 583 584
B-0561 2Ή 51 438 439
-Ί69 ····'
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 770 -
• 9 .9 '· 9 (9 9 «· 9 *9
• i..9 '· 9
19 9 ·,'9 9
9 -♦ 9 9
9-9 919 (·.·· 9 9
• '9 9· . . 9
.· .'9 >'· 19 9
• 9 9 Xl· 9
'9 9 9 9 · 9
9 9 9 '9 9
• · 9 9 .999
Přiklad c. R j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorovaně hmot spektrum (M+H)
B-0569 |F-f \—< i \ / Z H-b 88 440 441
B-0570 ifhCH o ______. u ί o ______L_ 61 388 389
B-0571 o / / 0 ' 58 402 403
B-0572 O t II I \i o I 75 374 375
B-0573 0 I > II ί II i o I 72 360 361
B-0574 o F=\ ' \l 0 ' 97 452 453
B-0575 HXO O i 71 428 429
B-0576 o -___ j Š> i 88 436 437
B-0577 72 482 483
’ ’ MJ
B-0578 89 367 368
J
- 771 -
„2
Přiklad c. R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 772 Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 773 % výtěžku
Příklad č.
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 774 -
► · 9 · 99 • • 9 • · • · ·· ♦ 9 ·· • 9 • · • 9 • • 9
• ® • • · · • 9 · · · 9
* • Λ • · • · 9
9··· ··· ·· ·· «· «··
Přiklad č.
j
R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• · • ·
- 775 2
Přiklad č.
% výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
• · ·· ·· • · • ·
- 776 • · · • · · · ·
Příklad č.
j
R % výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot
hmot spektrum
spektrum (M+H)
4¾
- 777 • ·
Přiklad č. R 2
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0634 63 482 483
B-0635 KH Λ3 o=*=:o • 1 95 490 491
B-0636 1 100 490 491
• ·
- 778 Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Λ·.
Přiklad č.
- 779 j
R % výtěžku ··
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
- 780 Příklad č.
% výtěžku
··
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 781 '· ·
R
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0664 i II /'·. i1 \| 30 389 390
B-0665 <f_CM V i 100 568 569
B-0666 HHpi /^° 1 93 500 501
B-0667 -04 Hí“xZz —..o___„t: . i 54 473 474
B-0668 hZh °**/ : 66 514 515
- 782 Přiklade. R2
J Vypočtené hmot Pozorované hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
• ·
- 783 Příklad č. R 2
' Pozorované
% výtěžku Vypočtené hmot spektrum hmot spektrum (M+H)
9 9 9 φ φ * 9 9 φφ • ·'
Příklad č.
- 784 ·· j
R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Přiklad č. R 2
- 785 % výtěžku ····
Vypočtené hmot spektrum • · · • 9 *· ♦· '· ·
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 787 -
9* 9 • 9, • 9 - -9·
• '· • « • 19 '.9 <· ι· .·
• • • 9 • · • ·
• • • · • II» · ·
• 9 • • • • .· '·
♦ ··· ♦ · ·,· φ.9
Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
-· · ,···
- 788 r* · '·
Λ.·'··· ·· (·>··
·· • 9 ··
• • !♦ « •
• '· • ♦ ·Γ •
• • -· ι· <· ··
• • • • .·
4»· ,· e
Příklad č.
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
- 789 ·’· ·· «· · '·· • ·'· (· • · ···· 0 • * · ··
Příklad č.
% výtěžku
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Výpočtené hmot spektrum
·>·
- 790 % výtěžku
Příklad č. R 2
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Nl..
. i. L . . ·ρ..
- 791 • <· · * · · ·· .<« ·«
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
.·
- 792 «9 • · φ
φ
ΦΦΦ· φ
• * • · • ·· φφ *··· • · · · ··
Φ Φ «Φ »Φ • Φ · «·«· φ · · Φ ·· «φ ΦΦ··
Φ »»·
Ν—ΝΗ II \
^-RJ
.NH
Γι)
ο Μ
Ν Vypočtené Pozorované hmot
Přiklad č. R2 J R hmot % výtěžku spektrum spektrum (M+H)
B-0752 0 ,------< 1 o/O 84 516 517
fTw .. 0 . 1
B-0753 o 4-rO 1 0 67 498 499
B-0754 l O t |S l1 X 31 464 465
B-0755 í Οθ\ί 85 524 525
B-0756 i II i * ii \____/ ‘ Oi 77 512 513
h2h
B-0757 uÓ\J 5 O-/ i 57 534 535
B-0758 > ii i Ho O 1 36 490 491
rCn
·· · • ·· «9 9 9 • 9 · 99 • • ··
• • 9 99 · 9 •
• • 9 9 • «99 9 9
793 - • • ··· • 99 • 9 · · 9 9 • 0· • • 99
Přiklad č.
j
R % výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
- 794 Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
í
• ·
A · ·
- 795 -
Pozorované
Vypočtené hmot
2 J hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
• · • ·
- 796 Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• ·
X ·
Příklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 799 -
Příklad č. R 2 j
R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0814 O( o , , > . 1 100 440 441
B-0815 -Ol o ' 100 536 537
B-0816 --Os 0 99 506 507
B-0817 '-Ol o o—i 98 506 507
B-0818 0 86 476 477
B-0819 0 90 462 463
B-0820 •O-l 91 454 455
B-0821 O 1 69 463 464
B-0822 i'O? o 1 79 463 464
B-0823 1VOI 79 463 464
- 800 Pozorované
Vypočtené hmot
hmot spektrum
spektrum (M+H)
Přiklad č. R 2 j
R % výtěžku
B-0824 !f-CH 0 82 492 493
B-O825 A ' 100 506 507
B-0826 97 458 459
B-0827 100 659 660
B-0828 F^ μΑ 97 514 515
- 801 Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
* · ·
- 802 Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
i (3· • '·
Přiklad č. R 2
- 803 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 804 -
Příklad č. R 2 j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0856 0 75 492 493
B-0857 i .jO h - j 86 506 507
B-0858 84 458 459
B-0859 T i 80 659 660
B-0860 94 514 515
R
Příkladě. R2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-0861 0 84 583 584
B-0862 o _9_6_ _47.5. 47.6
B-0863 - 69 423 424
B-0864 /Ch M ? 0 86 437 438
B-0865 o; 62 395 -
B-0866 KB L π 81 421 422
B-0867 (FHCH k/X o ‘ 100 535 536
- 806 -
Vypočtené Pozorované hmot
_ 2 J hmot spektrum
Příklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
- 807 -
*
« 9 • 9
• •
•
9 9
9999 999
·· •e *· • · · · • 09« • 9 · ·« • 9 99
99 9'
99 9
9 9 99
9 9 9
• 9 9 9
9 9 • 9 9 999
Přiklad c. R j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Po2orované hmot spektrum (M+H)
ÍŽ
• · · • · ·· ·· .·· • · · · ·· · • · · ·
808 - • · • · · · • · ·
• · • · · · · · · • · · · ·· ·· • · · • · · · ·
Přiklade. R2
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
- 809 Přiklad č. R 2
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• ·
- 810 - • · · · • · · · ···· · ·· ·· • · · · · • · · · · • · · · · ·
Pozorované
Vypočtené hmot
Příklad č. 2 J hmot spektrum
R R % výtěžku spektrum (M+H)
• ·
J
Přiklad č. R R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
ř í - 812 - • · • • ···· • · · • e · • · · • · · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · ·
Pozorované
Vypočtené hmot
2 J hmot spektrum
Příklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
• ·
Přiklad č. R 2
Pozorované Vypočtené hmot j hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
B-0926 ΌΗ O > II * II ' 0 47 390 391
B-0927 !F-Od H-& 89 470 471
B-0928 53 369 370
B-0929 <ςχ.ί hr- .....I 100 449 450
B-0930 14 459 460
B-0931 .o £ 41 383 384
B-0932 --O-! i \ ; 94 491 492
- 814 -
N—NH N
Λ
V
Pozorované
Vypočtené hmot
_2 J hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
B-0933 48 447 448
B-0934 > 44 429 430
B-0935 i o > HN——J O J V ./^ 33 485 486
B-O936 30 479 -
B-0937 0 řA / 68 367 368
B-0938 72 479 480
B-0939 K -o 76 415 416
Τ'
9* e · · · ě
Příklad č. R 2 'ř) % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H) .+1
i
Přiklad č. R 2 ·· r®
- 816 ···· ··· •« · · · · e < » · · ♦ · • · · · · ·
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 817 -
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Přiklad č. R 2
B-0960 L·^' 0 1 98 485 486
B-0961 o 100 469 470
B-0962 •o-ι 100 419 420
B-0963 83 401 402
.................. .... _
B-0964 •ΌΗ γγθ 38 429 430
B-0965 -O! •Λί 90 411 412
B-0966 VCy 76 443 444
B-O967 100 443 444
B-0968 μ I 100 477 478
B-0969 77 477 478
- 818 9
9'
9
9999
Příklad č.
9'9
9
Pozorované
Výpočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Příklad č.
- 819 ····
0 .··· '0 0
99 9 '0<
9 99
-10 -'00 :· 00
010 0 .0 0 9 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 820 Příklad č.
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
I 0'
- 821 Příklad č. R 2
Pozorované
% výtěžku Vypočtené hmot spektrum hmot spektrum (M+H)
- 822 Příklad č. R 2
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
I'
- 823 -
• · <»· ·· •
* 9 8«- a e 9 • • • se
• • • · ·· • · •
• • · · • • • 9 • •
• • -· · • • • 9 •
···· • 99 q· 9· ♦ · ···
Pozorované
Vypočtené hmot
2 J hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
Příklad č.
- 824 % výtěžku ·· ·· to ···· ·· · ···
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 825 • · • · · · ť·
Příklad č.
% výtěžku •· •· •4 • · · · ·
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 826 -
R
Příkladě. R2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1030 i > NH 2 88 325 326
B-1031 ti— 1 97 415 416
B-1032 |XOí 64 379 380
B-1033 Ατθ O i 83 395 396
B-1034 67 419 420
B-1035 ífhCH O ! 1 . 73 353 354
O ! 11 i
B-1036 XH 79 339 340
B-1037 c?' 7 V 78 415 416
B-1038 '--OH i ζΧ, rr 100 419 420
B-1039 -- . zx 95 429 . 430
• e
- 827 Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 831 ·· »· • '·
Přiklad č.
% výtěžku
Výpočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 832 -
• (·'·
• 'i /·' íp *·. • í·' i* >·
['♦ 1· <· · !'·
• ’· · · · . • <· '· ♦ 1'·
'· '· · <9 9 ·
··· • · • ·
Přiklad č.
j
R . % výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
- 833 Vypočtené hmot spektrum
Příklad č.
% výtěžku
··; >- * , ·*·λ.
ti
• > ť· · · ?· í>
• .· '· · *'· · i.*,·
• *· · 9 r9 '· ''·
··· '·· ·-· ·*
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 834 1
Vypočtené hmot spektrum
Přiklad č. R 2 % výtěžku ’·< ·· ·'· • · κ· Φ íf ♦ ·♦ , * V·
Z * ί ’Ζ Σ · (· · , · <· 0
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 835 -
♦ • « • <♦ '· < ·· *· Λ •
• .♦· • 1 ν ·
• 4 • · • · '· 9 * •
* • · • · :· · •
• · · ♦· *· • 9 ·· ·
- 836 ··
Přiklad č.
j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1115 L í / r í1 \ 30 389 390
/-CH
B-1116 568 569
pm p
B-1117 0 · ' . . 83 500 501
B-1118 55 473 -
B-1119 70 514 515
- 837 ····
·’· 99 499 9
♦ ♦ • 4i. '* 'ti
« «i ''w ·· ·
• 9. κ'φ '9 · •
• • · · '9 9 b :·
• · · 9·9 ·· >· ·, X ·
Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 838 .00 · ·» · 00 f ·♦ .♦· ' ď · · · ·' 0 · 9 ·,♦·'·♦,· • 0 'φ Φ · Φ Φ '«μ· φ · φ.
···« ,·Φ· '·· *0 <:Γ·0 0
Příklad č.
j
R % výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot
hmot spektrum
spektrum (M+H)
Přiklad č. R 2
- 839 -
·· · ~· - Φ 0 ki .» 9'9 f <*·- “· -9 <ft » 9 i··
Φ · .· > ·· 9 . ' · <♦ •
.e ..· W'· '9 · 9 ·. w· •
• ~ i · 9 ..· · '♦ 0 ' '· 'K.0 v·
···· .··· 9 9 ·· *·♦ a’·''·
j
R % výtěžku
Pozorovaně
Vypočtené hmot
hmot spektrum
spektrum (M+H)
*'·
- 841 -
i 0 00 00. '0 0 0
10 * · ·'·' .0 .Λ0 0 • '0 J · (00
• 0 ...0 <· 0 0 .10
0 • '· ;· · • • ί·\Λ M'0 •9
,0 :0 .· '0 0 0 l'0
···· ;··· ,0 · 00 ' (·« 000
Příklad č. R 2 % výtěžku
Výpočtené hmot spektrum
Pozorovaně hmot spektrum (M+H)
- 843 • · '· '· •
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 844 -
Vypočtené hmot spektrum % výtěžku ··· ·
A· ·· •
• A • A 'A A •A A
A A A· A A A
• A • * A A · A •
• A • • A • A
• ·· «· AA
Přiklad č.
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 845 -
ak.M to ··
• • · to to • · • to
• to • · • to • to
φ • • · 9 • · 9 9 9
φ • 9 · • · 9 9
• * · ··· 99 ·· 99
Pozorované
Vypočtené hmot
Příklad č. 2 j hmot spektrum
R R % výtěžku spektrum (M+H)
B-1185 ....../ o 90 430 431
B-1186 řAZ/H O 'Ή' ' 86 444 445
B-1187 74 396 397
B-1188 ‘-Ch 76 597 598
B-1189 ..%C 60 452 453
I
Příklad č.
- 847 % výtěžku
Pozorované
VypoSené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
- 848 • ·
Příklad č.
j
R % výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot
hmot spektrum
spektrum (M+H)
Přiklad č. R 2
- 849 • ·
0·· · ·9 • · • 9 99 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
dasauesasL
850 .. · · ·»
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
• · · ·
Příklad č.
Pozorované
% výtěžku Vypočtené hmot spektrum hmot spektrum (M+H)
j R
B-1235 . 1—·** θ ί-ΚλΑ 0 50 514 515
B-1236 Κοκ O Η 100 493 494
B-1237 \ 0 91 514 515
-Ό-Ϊ
B-1238 \xr“ 100 470 471
B-1239 0 ///. I Μ A 71 510 511
B-1240 0 : ° *4/' Η—K 27 510 511
--{ZH
B-1241 1 HO JCI j
ÍHj-“Čr i 73 520
·· ·
- 852 Λ,
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 853 ·'· ě
Přiklad č.
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
f/
Příkladě. R2
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
B-1262 / I 97 496 497
B-1263 I Ci' | 100 504 505
B-1264 -CH O o I_____I 100 504 505
- 855 -
Přiklad č.
j
R % výtěžku
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
B-1265 0 r—\ Ηχη o 100 464 465
B-1266 79 466 451
-CH h-<5
B-1267 Ci >j_/X 0 ' / 100 470 471
B-1268 -Oi H-P Ci 87 470 471
B-1269 '-+4 ........... .v 100 504 505
B-1270 Cl o J___( >-S—# V—Cl 0 'i=/ 100 504 505
B-1271 p—/ y v d λΧ ; ___56 - 488 489
* rý n
- 856 Přiklad č.
R2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
·· · ···· ♦
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 858 -
Příkladě. R2 j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1292 35 403 404
I ó > II /\ II \! O
B-1293 CH í-LQ 0 I · A i 73 582 583
B-1294 Λ” I 49 514 515
B-1295 48 487 -
B-1296 >-O-t 76 528 529
- 859 Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Příklad č.
- 860 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 861 -
Přiklad č.
j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1314 04 A 69 444 445
B-1315 A \ 57 450 451
B-1316 jd H 75 393 394
B-1317 fhCH |dZ— ^.l 100 461 462
B-1318 íf^ / !—0 Í i 31 450 451
B-1319 p-r · 23 464 465
B-1320 59 512 513
- 862 -
Ο«·Ο 99 9
Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 865 Přiklad č. R 2
e· • · ,·_ w 9 MMH ·
• • •
• • • ·
• • •
• ••4 ··· •
% výtěžku
• 4 A .. . _ A ·· • •J·
• *··* • · 4
• • · • · · •
• • · • · •
«· ·· • 44
Pozorované
Vypočtené hmot hmot spektrum spektrum (M+H)
1'
I ·ό. x.
- 866 • · ·
Příklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
% výtěžku
Vypočteně hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Přiklad č.
Pozorované
Vypočtené hmot
9 J hmot spektrum
Příklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
B-1376 LZ V 87 400 401
B-1377 -o? rdvl 100 480 481
B-1378 ' NH 1 95 379 380
B-1379 f“----------r—: L· H / iVn 93 459 460
B-1380 89 469 470
B-1381 ~Ch π HN-4 ! i o 84 393 394
B-1382 pm Fa! í ηνΛ r 85 501 50?
- 870 -
Příklad č.
j
R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1383 o 46 416 417
B-1384 Ό v? o 56 432 433
B-1385 59 426 427
O
B-1386 O O 50 427 428
B-1387 12 427 428
rvo O
B-1388 66 504 505
ιρ-θ— A<A 0
B-1389 48 460 461
ιΑΜ. Aa>c/ O j
- 871 • · * « w • · ·
Vypočtené hmot spektrum ·· ···· ·· ·· c &..· · mňSu • · ·· • · · · · • · · · ·· ··
% výtěžku
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Příklad č.
··
- 873 -
• · ···· * ee • · • · ·
Pozorované
Vypočtené hmot
J hmot spektrum
R % výtěžku spektrum (M+H)
Příklad č.
- 874 f:
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Přiklad č.
- 875 Přiklad č. R 2
j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1430 •Ok vK-x 0 61 442 443
B-1431 •O-i • S II 0 64 428 429
B-1432 71 429 430
•O-i o ú ϋ / iV—o \ ! 0
B-1433 0 74 462 463
B-1434 O! 88 466 467
B-1435 -ΌΗ ,H~p 75 481 482
B-1436 · I o N N. • 0 _____71_______ 504 -------505
i
- 876 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Příklad č.
% výtěžku
Přiklad č.
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 878 • · «>— ♦ ♦
R2 % výtěžku
Přiklad č.
···· ···
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 879 φ φ
- ·;5 ® • · φφφφ φφφ
Příklad č.
φ φφφ
Pozorované hmot spektrum (M+H)
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
, f1 'fe·
- 880 -
Příklad č. R 2
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H) % výtěžku
B-1477 79 546 547
• 4 0 !
- 881 -
Pozorované
Vypočtené hmot
2 j hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
B-1478 o'. o ’ 87 394 395
B-1479 i 41 504 505
B-1480 : - 87 451 452
B-1481 18 416 417
B-1482 HZH •wv ď 77 427 428
B-1483 !O O ! 74 406 407
8-1484 Mt' i r. 82 422 423
999909
Pozorované
Vypočtené hmot
2 J hmot spektrum
Příklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
- 884 Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 885 Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 886 Přiklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H) .
- 887 -
• · · * · '· · · · sase ooa ·· ·· ♦· ···
Příklad č.
j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1526 o '—; 0 73 410 411
B-1527 9 c» 907 ‘ a 66 520 521
B-1528 a x> c 91 467 468
B-1529 X . CI Y 73 432 433
B-1530 ď' 1 Cl dd 91 443 444
B-1531 X • Cl γ·-'·. 0 74 422 423
B-1532 ! Λ o 68 438 439
- 888 -
et e
• 9 • · • 9 • • 9 9 • ·
• • • 9 9.9 9 9
« • '· 9 • 9 • • 9 •
• • • 9 '9 9 •
• t 9. « 9·β *9 »9 *· • 9
Vypočtené Pozorované hmot
2 J hmot spektrum
Přiklad č. R R % výtěžku spektrum (M+H)
- 889 -
tt
Přiklad č. R 2 % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
e e β e «««
Vypočtené Pozorované hmot
Příklad č. 2 J hmot spektrum
R R % výtěžku spektrum (M+H)
• ·
9 e«·
Přiklad č. R 2 j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1563 r+p 1 o * 72 512 513
B-1564 ct ) h /' r y 57 445 446
B-1565 i 1 x 64 482 483
B-1566 1 i Cl 15 . h | h^i o 71 395 396
B-1567 j hrH 0 ' 54 409 410
B-1568 Cl Γ o ; o 76 451 452
B-1569 μΧΧ-! 70 525 526
B-1570 Ιγ^ ί o 79 421 422
B-1571 |τ=ίο Íf 1 60 475 476
B-1572 Cl 1 lvu. 77 475 476
·· a.*,
- 892 -
Příklad č.
j R % výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-1573 ςτ1 A-O 65 435 436
¢1 .. 1 H ! o
Protonová NMR data pro vybrané'příklady z B-0001 až.B-1573 jsou uvedeny v následující tabulce.
Deska č. 1H NMR (rozpouštědlo) d ppm
B-0120 (DMF-d7) d 8.53(bd, J = 4.99Hz, 2H), 7.44-7.24(m, 11H), 4.41 (s, 2H). 4.31 (br. 2H)
B-0224 (DMF-d7) d 8.56(bd, J = 4.98Hz, 2H), 7.78-7.69(m, 4H), 7.39-7.19(m, 6H), 4.23(br,2H)
B-0235 (DMF-d7) d 8.47(br, 2H), 7.91-7.75(m, 3H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.38-7.34(m, 2H). 7.21 -7.13(m, 4H). 4.20(br. 2H)
B-0244 (CDCI3/CD3OD) d 8.38(d, J = 5.38 Hz, 1H), 7.62-7.32(m, 9H), 7.04-6.95(m, 4H). 6.86-6.80(m, 2H). 4.52(q. J = 6.96 Hz. 1H). 1.40(d. J = 6.88 Hz. 3H)
B-0256 (DMF-d7) d 8.45(bd, J = 2.85, 2H), 7.87(br s, 4H). 7.76-7.75(m, 2H). 7.537.33(m. 5H), 7.18-7.13(br, 4H)
B-0426 (DMF-d7), 1.32(br, 3H), 1.67(br, 3H), 4.17(br, 2H). 5.12(br, 1H), 7.50(m, 6H), B.77(m. 2H). 13.54(br. 1H).
B-0438 (DMSO), 1.14(t, J = 6.9 Hz, 3H). 4.54(m, 1H). 6.99(br, 2H), 7.21 (br, 4H), 7.45(s. 1H), 7.61(q. J = 8.7 Hz. 2H). 8.52(d. J = 5.2 Hz. 2H).
B-0466 (DMF-d7), 1.61 (brd, J = 30.6 Hz, 3H). 4.61 (br, 1H), 7.25(m, 6H), 7.65(m, 3H), 8.59fbr. 2H)'. 13.34(brd, J = 34.8 Hz. 1H).
B-0473 (CD3OD), 1,53(d, J = 7.2 Hz. 3H), 4.59(q, J = 12. Hz, 1H), 6.88(d, J = 4 Hz, 1H), 7.09(m, 3H). 7.15(dd, J = 4.4, 1.6 Hz, 2H). 7.26(m, 2H), 8.46(d, J = 6.0 Hz, 2H).
B-0477 (DMF), 1,80(br, 3H), 2.35(s, 1H), 4.98(br, 1H), 7.38(m, 6H), 7.85(m, 2H), 8.45(br, 1H). 8.75(d. J = 6.0 Hz. 2H).
B-0479 (Methanol-d4), 1.57(d, J = 5.6 Hz. 3H), 4.74(br, 1H), 7.23(m, 4H), 7.60(m, 2H), 7.81 (m. 4H).8.67(br. 2H).
B-0487 (DMF), 1.78(S, 3H), 2.76(br, 6H), 4.85(br, 1H), 7.42(br, 2H), 7.54(br, 2H). 7.66(br. 3H). 8.82(s. 2H).
B-0566 (CD3OD), 1.38{d, J = 7.2 Hz. 3H), 4.15(br, 2H), 4.50(br, 1H). 7.04(br, 2H). 7.l8(br. 2H). 7.30(m. 7H). 8.45(m, 2H).
B-0569 (CD3OD), 1.56(br, 3H). 4.66(q. J = 6.7 Hz. 1H), 7.17(m, 8H), 7.56(m, 2H). 8.47(s, 2H).
B-0574 (Methanol-d4), 1.49(br, 3H), 3.86(br, 3H), 4.60(br, 1H). 6.92(br, 2H). 7.19(br, 2H). 7.31 (br. 2H). 7.76(m. 4H). 8.60(br. 2H).
B-0639 (DMF-d7). 1,58(brd, J = 30.0 Hz. 3H), 4.62(br, lH),_7.25(m,.6H). 7.6Q(m.-4H), 8.59(br. 2H). 13.30(brd. J = 12.3 Hz).
B-0643 7.18(m, 2H), 7.32(dd, J = 6.0, 4.4 Hz, 1H), 7.70(dd, 3 = 9.0. 5.8Hz, 1H), 8.43(dd, J = 4.8, 3.2 Hz. 2H).
B-0650 (CD3OD), 1.58(br, 3H), 4.62(q, J = 6.6 Hz, 1H), 6.93(br, 1H), 7.17(m, 5H), 7.31 (br. 2H).8.51(br. 2H).
B-0656 (CDCI3/CD3OD) d 8.48 (d, J = 5.30 Hz, 2H), 7.72-7.59(m, 4H), 7.14-7.10(m, 2H), 7.03-6.97(m, 4H), 4.60(q, J = 7.57Hz, 1H). 1.43(d, J = 7.26Hz. 3H)
B-0663 (CD3OD), 1.52(d, J = 6.8 Hz. 3H). 3.75(s, 3H), 7.21 (m, 2H). 7.42(m, 2H), 7.57(s. 1H), 7.76(s. 1H), 7.98(br. 2H). 8.76(br. 2H).
B-1165 Hz, 2H), 3.06(m, 1H), 3.43(q. J = 6.1 Hz, 2H). 7.02(m, 2H). 7.14(m, 2H), 7.41(m, 2H), 8.59(d. J = 5.6 Hz. 2H).
B-1169 = 1.6 Hz, 1H), 7.04(t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.14(m, 2H), 7.36(m. 2H), 8.39(d. J = 1.8 Hz, 1H). 8.60(m, 2H).
B-1171 6.83(br, 1H). 7.02(1, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15(d, J = 5.6 Hz, 2H). 7.40(m, 2H). 8.59(d, J = 5.0 Hz. 2H).
- 894 -
Deska č. 1H NMR (rozpouštědlo) d ppm
B-1179 (CDCI3), 1.94(br, 2H), 2.53(s, 3H). 2.85(t, J = 6.2 Hz. 2H). 3.65(br, 2H), 6.15(br. 1H), 7.04(m, 3H). 7.22(m. 3H). 7.41 (br. 4H). 8.60(br. 2H).
B-1183 (CDCI3), 2.00(br. 2H). 2.85(br, 2H), 3.64(br, 2H). 7.03(br, 3H), 7.17(br, 2H). 7.36(br, 2H). 7.66(br, 2H). 8.60(br, 2H), 8.77(br, 2H).
B-1194 (DMSO), 1.76(br, 2H), 2.66(br, 2H), 2.91 (br, 2H), 4.30(S, 2H), 7.18(br, 5H). 7.35(m, 6H), 8.54(d, J = 5.8 Hz. 2H).
B-1200 (DMSO), 1.17(br, 3H), 1.76(br, 2H), 271 (br, 2H), 2.97(br, 4H), 7.18(br, 4H). 7.36(br, 2H). 8.54(br. 2H).
B-1206 (DMSO), 1.03(s, 6H), 1.68(br. 2H). 2.63(br, 2H). 3.00(br, 2H), 3.65(br, 1H), 5.69(m, 2H). 7.16(br. 4H), 7.35(br. 2H). 8.54(br, 2H).
8-1216 (DMSO), 1.75(m, 2H), 2.14(s, 6H), 2.66(br, 2H). 3.10(br. 2H). 7.04(br, 3H). 7.18(br. 4H). 7.35(m, 2H), 7.47(br. 1H). 8.54(d, J = 4.8 Hz, 2H).
B-1226 (DMF), 1.25(br, 3H), 2.01 (br, 2H), 3.35(br, 4H), 6.20(s, 1H), 6.30(s, 1H), 7.42(br, 4H); 7.65(br. 2H), 8.77(s. 2H).
B-1360 (DMSO-d6), 1.80(br, 4H), 2.82(br, 1H). 2.94(br, 1H), 3.10(br, 1H). 3.60(br, 1H), 4.54(br, 1H). 7.18(m. 4H). 7.30(m, 4H). 7.46(m, 2H). 8.54(br, 2H).
B-1361 (DMSO-d6), 0.99(br, 6H), 1.73(br, 4H). 2.89(br, 2H), 3.03(m, 1H), 4.04(br, 2H), 4.44(m, 1H). 7.18(m. 4H), 7.30(m. 2H), 8.57(d, J = 4.64 Hz. 2H).
B-1363 (DMSO-d6), 1.78(br, 4H), 2.01 (s, 3H), 2.89(br, 1H), 3.05(br, 1H), 3.34(br, 1H), 3.85(br, 1H). 4.48(br. 1H). 7.12(br. 2H). 7.21 (br. 2H). 7.30(br. 2H), 8.69(br, 2H).
B-1364 (CDCI3), 0.78(dd. J = 3.0, 2.9 Hz, 2H), 1.00(s, 2H). 1.78(m. 1H). 1.86(b, 4H), 2.64(m, 1H), 2.99(m, 1H). 3.16(m. 1H). 4.33(br, 1H). 4.70(br, 1H), 6.99(m, 2H), 7.14(s, 2H), 7.29(m, 2H), 8.64(s. 2H).
B-1368 (CDCI3), 1.89(s. 4H), 2.65(m, 1H), 2.96(m. 1H), 3.06(m, 1H), 3.43(s, 3H), 3.93(d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.09(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.18(d, J = 13.5 Hz, 1H), 4.68(d. J = 12.4 Hz. 1H). 7.60(m. 2H). 7.12(s. 2H). 7.26(m. 2H), 8.63(s. 2H).
- 895 -
Na základě analogie k výše uvedeným procedurám pro přípravu příkladů B-0001 až B-0048 byly připraveny následující příklady B.1574 až B-2269.
í.<;
- 896 -
Příklady B-1574 až B-1597 byly připraveny ze skeletu C-27
Přiklad č.
O
R
R
L
B-1574 “x/XZX/' ; m ,7o
B-1575 Br^ ;
B-1576 Br X o
B-1577 Br .................... OH ,......O ......
B-1578 Br^ ;
B-1579 Br\ 1 i o
B-158O Br^ , i BR 1 ...
S β : 4;
• · ♦ . · · • · ··
cee
- 898 -
• φ '· · · · · · * *··· ··> ·'·' ·· ·· ···
Β-1592 Br Οη '0 S V°
Β-1593 tr Kb ^NH :
Β-1594 Br i+ó
Β-1595 Br^ .,
Β-1596 Br^ H A , HNA i
Β-1597 ‘Úh 70 0 ·
- 899 -
e;ece ee© o© ©· «β «Φ®
Příklady B-1598 až B-1621 byly připraveny ze skeletu C-28
Příkladě. R2 rl
B-1598 HgC^
B-1599 h3c tri Hj
B-1600 H3c^ I ! 0
B-1601 H3C^ ; - - - -
B-1602 h3c I 0 Ki
B-1603 H3C i tH ' o
B-1604 H3c^ . ’ BR 1 ....
- 900 • », « » · ' ’í*\ $ · *' '··· * * ’ · *·'· * jj • * · · fc · · *· eeee «»» c· ** ·*··
Přiklad č.
B-1605 H3C m k t i
B-1606 h3c^ >· I Vn'!
B-1607 h3c /As * ' * M
B-1608 H3c^ I o , T
B-1609 H3C ZA_> \ / \ di i CT
B-1610 h3c T |
B-1611 h3c^ I F Τ’ 1 dAJ
B-1612 h3c T t
B-1613 h3c z~y_5 ÍOT
B-1614 h3c zy_5 i i ÍT l-7'o
- 901 -
« .·' ’· · * · o,cec c·· ě< * ΦΛ '···
Příklad č.
B-1615 oA S ___o J
B-1616 H3C^ | — ‘ S V° ξ x> _____U- _
B-1617 H3C^>- * o ^NH :
B-1618 H3C i ΖΛ_$ί i Yx5i
B-1619 H3c^ i
B-1620 h3c^ : hnA : 0
B-1621 H3C^ I ' x~ 1 λ! i ' ην Λ I '
- 902 -
Příklady B-1622 až 1645 byly připraveny ze skeletu C-38
Přiklad č. R2 RL
Příklad č. R2 RL
-t
903
B-1629 . yr
B-1630 'F^-í U i ' Úl
_
B-1631 'k\ .
B-1632 ____
B-1633 '-04
B-1634 fOú
B-1635 -w
B-1636 ifXZH ! b I i íVS; irW
B-1637 rOd iod
B-1638 -C4 ' Z i ! S^°l i
- 904 **♦
.0 0 · · · t -· Λ ♦ .0090 '9 9 C n · <
>·λ
Příklad č.
B-1639 i Z ! ; s*0’ l/v
B-1640 i XLoj I S=íU
B-1641 O-S O : ^NK !
B-1642 04 /xi
B-1643
B-1644 S Λ HNÁ
8-1645 ; JC ! kA? A ;' mn-% i
!4 <♦
- 905 ....-Ίϊ··ιη i .e“’'’*'* '* · ’ý'· ;· ’ · ' t· ·· • .« -· .· ·· > > · • · v» r'.· · · .<· «· '· · • *· · · .· ’· · · · ,···· <·· ♦ ;· ♦ '9'9 '99
Příklady B-1646 až B-1669 byly připraveny ze skeletu C-39
Příkladě. R2 rl
- 906 Příklad č.
(ée. · ..é ww<ee m ě
4 '· >· • * .9 9 í,· *í '· ·
• · • ·· • ’(· ;Λ •
• ·· '· ' 9’9 • > · 9
\·9·· (··· 99 >'· 9 9'9
- 907 -
:·< • . . ·· .*· 4 4 •
ee i·®**1 6 6
• • 4 '· ’ ·’ 9
·' • ·> • 4 4. · '4 Í4 4 4 4
'· • • • 4 4 .4 '-4 4Z
’· · '·« ··· 4 4 ♦ 4 ' 4 ·- 44 4
Příkladě. R2 RL
B-1663 ίχ7 ! s=o' X i
B-1664 m
B-1665 O/' ^NH
B-1666 pm ί 7 ' ° n i i
B-1667 --- Aě,XF·’ ‘ ~~ ‘ V° <ΓΙ
B-1668 X 7X , HNA ; ! o ;
B-1669 tm X 7 m i
- 908 -
9* - 9 9 9 ί .',ί 9 >· 9 •·9Γ9 9 9 99 ·· 9 9, .9 9 9 · 9
Příklady Β-1670 až Β-1693 byly připraveny ze skeletu C-65
Příklad č.
- 909 -
Příklad č. R2 rL
- 910 Příklad č. R2 RL
J · • ·· • V ·· •
. cwfi 1 i#· 1 £.φΜΜ'£.#ΜΜΙ £., oe
• • · ·· • ' · •
♦ • • · · • 9 9 9 · •
• 9 · • • · · •
.Xa ___--9 9 X ···
B-1687 o S
B-1688 ; m0 -- - · - - —
B-1689 pOd ^NH
B-1690 pm PÓ
B-1691 A 1 ·- ki 1 i
B-1692 mM A Λ ΗΝ-ς O
B-1693 A KH , ...........0 !
- 911 -
Příklady B-1694 až B-1717 byly připraveny ze skeletu C-66
Přiklad č. R2 rl
B-1694
B-1695 ^Ch 1 O 'XlJ
B-1696 -Ch
B-1697 -.0..
B-1698 Mh
B-1699 -OH 1 O •S;
B-1700 BR i - ...
- 912 -
4» 6 β • · • Φ • · Φ Φ ··’ 9 • Φ Φ Φ Φ.Φ.- Φ • 'r** · · ΦΦΦ
• '
•
• · · · ΦΦΦ Φ Φ · Φ Φ · ΦΦΦ
Příklad č.
Β-1701 A
Β-1702 ~1 o
Β-1703
Β-1704 Jo
Β-1705 .........\, >ίηζ5
Β-1706
,fhCm
Β-1707 o __ _____
Β-1708 rv^o1 ·Ν^ ,
Β-1709 ÓX
Β-1710 zzOd ! jA- 1 i s^°i
- 913 -
Přiklad č. R2 rL
B-1711 • ! : S5*0 ’ n.i
B-1712 0.0 w° — ...... — -- —
B-1713 . /NHI
B-1714 i ..Ari
B-1715 /ψί
B-1716 0
B-1717 •Éů hnA í -- - - —
- 914 -
Příklady Β-1718 až Β-1741 byly připraveny ze skeletu C-69
Příkladě, R2 RL
B-1718 O ÍAW
B-1719 Kx
B-1720 l o RV
B-1721 -i.......-o--.-----— Ka
B-1722 K:
B-1723 I o i d>'
B-1724 i BR ' ...
- 915 Příkladě. R2 RL
- 916 Příkladě. R2 RL
- 917 -
Příklady B-1742 až B-1765 byly připraveny ze skeletu C-70
Příklad č. R2 RL
- 918 2 L
Příklad č. R R • 9 ·· • 9 · · · 9 • 9 · 9 99
9 ·. 0 9 ·9
B-1749 -qh J5
B-1750 'ίψ° Z-O ________________________I — - - — —
B-1751
B-1752 < of /____
B-1753 i-ÍH |?_j ! ó-<
B-1754 ;-Oč i -7 !
B-1755 r-€H drS
B-1756 rCH rgX in^7
B-1757 <2H iOŮ-
B-1758 fAZH 1 X
- I ÍV
- .- ............— — - 919 ·· · ·«»_·· ·· ·
ΙΜΜΗΜΜΜΜΜ··^, ./« «Μ»'«.ΜΙ .·.! .«O···-® -Μ·|' ·. | β ' β ''.j*j| β; , • · · · · · φ1·'* • · ·«··«· · • · · · · · · ·· · ·· 9 9 99 9
Příkladě. R2 RL
Β-1759 Fc
Β-1760 Ρ-θ-^ — ^o. —_— -.....- — -------- ...
Β-1761 NH i
Β-1762 mi ,—........*-----1—, iVyS 1 ° Ol
Β-1763 11\Μ ' r
Β-1764 m /' HN-4 i ‘ 0 :
Β-1765 ~OH •Pa ηνΛ !
- 920 -
<
Příklady B-1766 až B-1789 byly připraveny ze skeletu C-71
Příkladě. R2 RL
- 921 Příkladě. R2 RL
- 922 ·· · ·· ·· ·· · .**__. e ·. .<'· iw*w'®w*4 4 ϋ_9 -φ·*®1 í©*#;UÍ· 9 • * ·’<··♦.·(· · « · · :· · · · · · • φ · ·» 9 9'9 ·· 9 9 9 9 9-9 ·
Příkladě. R2 RL
B-1783 Xo i Ά i
B-1784 S550! !’ď· — — ------- _
B-1785 -Ό NH '
B-1786
B-1787 O M 1 —. rp
B-1788 -Oj a o hn-4. 1 o
B-1789 f~OH o — . d? xi : ' HN-9 : ' Ό ·
- 923 -
Příklady Β-1790 až Β-1813 byly připraveny ze skeletu C-72
Přiklad č. R2 RL
- 924 -
• WWW v v w ,w · w v • · · · · .· .· Λ · ·«·· '·*'· -Λ* ' ·-· .·*' *·’·
Příkladě. R2 RL
·· e
*·· φ • ·9 ·«* ®w«®_ β · φ ·* Φ r Φ'φ • * · φ · · φ · ·· • φφφ φ φφφ • · · φ φ · · Φ φφφ
·· » 9 « ·· φ ® ΜμΗΜ*^ «μ«η '· ‘ 9™* 9 9 č® • 99 • . ·· .9 . · . .#S9-,^9 9 9 9 9 *-»
_ * • 9'9 9 • • 9 9 9 •
• • 9 • • 9 . 9 •
···· ·*· 99 ·· 99 »··
Přiklad č. R 2 RL
B-1807 -07 cť\\ s ______o_
B-18Ó8 O ...... S O -... ----- — — ----
B-1809 p*CH' Kb ^NH
B-1810 '-{2H ΥχΚί
B-1811 -Oí
B-1812 f-<CH ό '?- HN-i 0
B-1813 <>Í i °*~ j c “b
- 926 -
Příklady B-1814 až B-1837 byly připraveny ze skeletu C-73
Příklad č. R2 RL
927 -
„L
Příklad č. R R
- 928 -
Přiklad č. R2 RU
B-1831 B-! '-^gkoi ;/*o!
B-1832 F^ -<oi -
B-1833 F^ ...../NH
B-1834 pQd
B-1835
B-1836 V·, ' o '
B-1837 pm //i ό i
- 929 -
•C-4
Příklady B-1838 až B-1861 byly připraveny ze skeletu C-33
Příkladě. R2 RL
- 930 -
Příklad č. R2 R1·
B-1845 ,FO~j I p Aa
B-1846 iůj \sseN · - -...... - - - - -- - -
B-1847 i o i
B-1848 ;AZh A
B-1849 Ch
B-1850 --ΓΗ i O
B-1851 _ o____
B-1852 I Y! !N^/ I
B-1853 fAH 'ΟΛΙ
B-1854 -Oí I -<oí i s I---X *ο I
'4 ‘;Íz
- 931 -
Přiklad č. R2 RL
B-1855 \\ ς o
B-1856 f-£M : <· Ό! - - -------- ...
B-1857 o Ad ONH
B-1858 A'
B-1859 Ap}
B-1860 Λ ™-ς ! o
B-1861 Ό % 0
- 932 -
Příklady B-1862 až B-1885 byla připraveny ze skeletu C-45
Příkladě. R2 RL
- 933 -
Příklade. R2 RL
.· ·: Μ
- 934 -
Příkladě. R2 RL
B-1879 -OH Oo'
B-1880 F Od i /-° iO ! - - - - —..
B-1881 pOH i /NH|
B-1882 l - o /C I °
B-1883 pOd uP/K
B-1884 F-Od S A I ΗΝΛ 1
B-1885 : ?“ 1 d?; i' hn % !
- 935 -
Příklady B-1886 až B-1909 byly připraveny ze skeletu C-42
Příkladě. R2 RL
- 936 Příkladě. R2 RL
B-1893 I !<. Mi
B-1894 M — -----
B-1895 íxV\Í
B-1896 'CJh - ___/_____
B-1897 A o.-.
B-1898
-Cm pC
B-1899 f I X
B-1900 CH rť I !NU i
B-1901 iop
B-1902 I Xd g-SUl i-X I
- 937 -
Přiklad č.
B-1903 l-k-O g-SO
B-1904 i -<o! ’ď
B-1905 dJ /NHI
B-1906 ívk
B-1907 ρφ'
B-1908 úk i O ;
B-1909 i hn~4 j .... I Ό I
- 938 -
Příklady B-1910 až B-1933 byly připraveny ze skeletu G-44
Přiklad č. R 2
- 939 «· ' β 9 ····
Příklad č. R2 RL
i
- 940 -
* · « β ····
Příkladě. R2 RL
B-1927 -07 ' r-A ! i I /w L.7.0 i
B-1928 <s ’οΟ ____O I .... - 2------- - -
B-1929 -CH ΧΎ°· *NH «< I
B-1930 Χό
B-1931 -o? Π- U
B-1932 o - Ή ’
B-1933 (Ο^Φ A! ' ΗΝ-ζθ |
- 941 N-NH Rl
Přiklady B-1934 až 1957 byly připraveny ze skeletu C-41
Příklad č. R2 rL
aj·
- 942
Příklad č.
i-l
- 943 -
Příkladě. R2 RL
B-1951 i S®' . '/4
B-1952 -4^-0! S^°l - - - ----- .. _
B-1953 NH
B-1954 Yp
B-1955 I I
B-1956 HZH > Λ ' ηΉ O
B-1957 fhCH i 0- -W- 0 :
í.
- 944 -
Příklady Β-1958 až Β-1981 byly připraveny ze skeletu C-43 í·
Přiklad č.
Příkladě. R2 RL
B-1965 rO4 > o ' ΐ LAíi
B-1966 r£H M ! VN'l -- -...... —
B-1967 1 O I ^\!
B-1968 H-H ,y>
B-1969
B-1970
ifhCh!
B-1971 -C Ή
B-1972 ! | 1
B-1973 m·
B-1974 I i s^° Pv
i
- 946 -
Příkladě. R2
B-1975 í-CSsoi '/'o i
B-1976 CH i jV i i tcc - - · — -
8-1977 ΗγΡΐ ! /NH I
B-1978 iVÓ,
B-1979 Pp
B-1980 Η Λ hn-4 o
B-1981
Příklady B-1982 až B-2005 byly připraveny ze skeletu C-30
Příkladě. R2 rl
I
Příklad č.
— o ς η _
λ r 1
.· · · · '.· ··
• · • · ·· ··
Přiklad č. R2 RJ
B-2013 ° i
B-2014 md c° _ ! \=sN i --------- — — - -.......-
B-2015 ah ' ° I
B-2016 1 Om H'
B-2017 -ch A
B-2018
ah
B-2019 — .. ..
Ά. I F r-P
B-2020 md
B-2021
-CH okr
B-2022 i--------~ —
i AV
1-0 · . · • 7(00 · - e *.· í* • 0 ' 10 i Í0· (· r*
'· · .0 * 0 0 r0 '0 .· • · S0 '· · 0 A0 ' ♦ χ·τ· ·
’.· • 0 0 ‘9 • l··
0.0 0 0 • 00 0 0 ·· 0«
_ o, c ů
·· • : 9 • • φ i··· 9 · ’· '· . ·'»· 9 /· -’·
• ..·9: φ i,® 'Φ 1.· • • '9.9 '· ·.<·)· i .9-
- φ 9 9 9 •
Φ Φ Φ Φ • ΦΦ • 9 • 9 :· 9
N-NH
Příklady B-2030 až B-2053 byly připraveny ze skeletu C-36
Přiklad č.
Λ -Ί6κ:
• ·· ·
Příklad č.
.·*
Příklad č.
• • 9 ; , • 9
• * '· ♦ • ·'· •
• i -é e:e
• • 9 9 · · 9
9 • • · ♦ a
«ι··· i·.·· 9 ♦ 9 9
• ·
'· · ···
0 0 ’ f · . «« t
• · 9 ; - r - ·! -.0 ·. '· '· 99 • . 0 ’· • «
0 * ♦ 1· 9 1« 0
• a 0 9 '9 • 9 •
0 ·'· · · ·· · ·« • 9 ··
NH RJ
Příklady B-2054 až B-2077 byly připraveny ze skeletu C-34
Přiklad č.
η ο ί _
0 •
fc·· • · ·
v 0 · ·
>0
>*9* e é9 •· ·· · · ·· · ·· • 09·
Příklad č.
R
r\ t~ r-t
·· •
• · ··
•
• · •
• •
···· ···
•a ··
• • · e
• • ♦ *
• « · ®
•t ··
·· •
# · • ·
• · •
• ·
• · •
·· ···
Příklad č. R2 rj
Příklady B-2078 až B-2101 byly připraveny ze skeletu C-57
Příkladě. R2 rj
Příkladě. R2
ncn χζ.
φ φ • ♦ φφ φ φφφφ
Příklady Β-2102 až Β-2125 byly připraveny ze skeletu C-52
Příklad č.
Příklad Č.
r\ /- —\
- JOO • ·· ·· · ·. ···
- 965 RJ
HN N—NH
Příklady B-2126 až B
Příklad č. R 2 byly připraveny ze skeletu C-56
J
Příklad č.
- 966 ·,· « *' • A · ·
·· ·· « ♦ · « • · · ·
- 967 •0 0 00 00 60 0 t * 66 C 0' 0 0 0' 0 '9'0 · ······ 0
Φ 0 0 · 0 .0 '0 6 · 0
0 0000 000
0000 000 00 06. 60 000
Příklad č. R
- 968 ·· J» ·· ·· 00 · • · · ♦ · · · · · ··« • '· · · · ·· · ♦ · • · ····♦· · ·«·· -.··-· -·· 09 ···
£
- 969 .·· · • -9-9 ···>; ' • · ·'· • ·· · !' • · · · ·· ·♦
···
e ··«·' ee
• •
•
• •
• ·· · t··
- 970 ,,/φ.Φ.
Φ Φ Φ ’Φ
Φ ίΦ'Φ-Φ φ· ···· • · .· '· «' '« '·’ • Φ ·· ·· • Φ Φ · (Φ Φ· • · · '· ΦΦ
ΦΦ ·· ··-9-
- 971 -
• · · • ' · · · « 9 ··
• • • • • ·
• • • · • •
'· · • • • ’· · •
• • • '· • «
···· ··· • · W· •
Příklady B-2174 až B-2197 byly připraveny ze skeletu C-64
- 972 • · · «9 ·9 <9· 9 '9 · 9 • 9 ’·'··· « 99- • 99 9 '· ·· ·· »9 '·*·99
- 973 a ea £
a a aaa • · aaa ·
* a a ··
9 · · • ·99
9 9 9· • ·· a
99 9 ·
•·
9· •· a a
• · • · • · · ····
Příklady B-2198 až B-2221 byly připraveny ze skeletu C-22
- 975 • · • ·
O • · · · • · • · ···
_/ / \j ·· • ·
-«
9» h
Příklady B-2222 až B-2245 byly připraveny ze skeletu C-29
Přiklad č.
R2
v • ·
- 978 Přiklade. R~ RJ
- 980 • · O ·.
Příklady B-2246 až B-2269 byly připraveny ze skeletu C-35
φ φ
-ς φφφ y«± ··
ΦΦ .·· ···· ··· φφ φφ ‘φ φ
• 0 • ·.
• ' ··· • 0© · ··
0·· e >0©©
0 ··
0 0·
00
QQ·?
Příklady B-2270 a: 7 B-2317
V paralelním reál· žním bloku, obsahujícím 48 nádob s fritami
byla každá reál·. ční nádoba naplněna 250 mg polymerové
vázaného karbodiimidu B48 (1,0 mmol/g pryskyřice) a roztokem skeletu C-49 v dimethylformamidu (0,1 M, 500 μΐ) . Do každé suspenze byl přidán roztok pyridinu v dichlormethanu (0,2 M, 100 μΐ), následovaný roztokem jednotlivého aminu B47 (0,2 M, 375 μΐ) v dimethylformamidu. Reakční směs byla míchána v stolní orbitální cřepačce Labline při 250 ot/min. po dobu 16 až 20 hodin při teplotě okolí. Reakční směsi byly filtrovány do kónických k iněk a polymer byl promýván 1,5 ml
dimethylf ormamidu, a 2,0 ml dichlormethanu. Filtráty byly
odpařeny do sucl a v přístroji Savant a do každé kónické
nádoby byl přidá: i dimethylformamid (350 μΐ) pro rozpuštění
residua. Do reke nstituovaných kónických nádob byl přidán
roztok anhydridu kyseliny tereftalové (1,0 M, 150 μΐ) v
dimethylformamidu a směs byla inkubována po 2 hodiny při
teplotě okolí. Potom byl do reakční směsi v každé kónické nádobě—přidán- -oolyaminový..... polymer—B33 (4,0 mekv N/g pryskyřice) a 1,0 ml dichlormethanu. Po míchání reakční směsi po 16 hodíc při 250 ot/min. v orbitální třepačce při teplotě okolí byty směsi filtrovány přes polypropylenovou
trubici naplněné porézní fritou. Polymery byly dvakrát
promývány v dime hylformamidu (1,0 ml každý) a filtráty a
promyté látky by y shromážděny do kónických nádob. Filtráty
byly odpařeny do sucha a váženy a tím se získaly požadované
amidové produkty B-2270 až. B-2317 ve formě olejů nebo
pevných látek. Analytická data a výtěžky pro produkty získané tímto způsobem jsou uvedeny dále.
··
9·
0000 ·'· ·« ·· '··
Pozorované
···
- 985 -
0 · • 0 9 • · • • 0 ·· 0 0 • 0
• · • 0 0 · 0 ·
• 000 0 • ·· · • · ·· 0 · 00
9 ·
• · • · ··
Ra 1 c
N — R Pozorované
- 986 β · •14 ·· ·
Pozorované
Vypočtené hmot
hmot spektrum
% výtěžku spektrum (M+H)
Příklad č.
-^0/-
4 • ·
44·· '·*· *4 4
• 4 '··
4 '9 e
4 4 «·
4 4 4 •
• 4 4 •
ι·« ··
- 988 -
9 * • · • • · 99 « · ’· «· 6 A ·· ·* 9 e • · A « 9 *
• • • · * • C • · 4 9 • · 9 9 * 9 9
A 9*9 9 9*9 ·· 99 • 4 99 9
Příklad č.
% výtěžku
Vypočtené hmot spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 989 ·· • - « • to·· to -e toto ··« to v € ··
« to .to • to*© ·· · <· · ··
·* ··
V analogii s yše uvedenými procedurami pro přípravu příkládů B-227C až B-2317 byly připraveny následující příklady B-2318 a á B-2461.
- 990 99 9 9
R2 rb Ň—Rc 0 % výtěžku Vypočtené hmot spektrum Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-2318 Rď HN XC \7 23 426 427
/□h
B-2319 23 394 -
NH
B-2320 50 490 491
B-2321 o 49 ..... 426 .....427 -
B-2322 Ah v'X^ 40 366 367
f~Oh
B-2323 ΧΛ„ Μ 68 410 411
KH
B-2324 0 X''/-'Μ'Μ—s; o 57 456 457
> O )
SP
- 991 ···· ···
UJ <· -u
- 992 -
RJ R8 N— Rc O % výtěžku Vypočtené hmot spektrum Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-2334 44 428 429
B-2335 o ' JL (Sr^NH i 27 406 407
B-2336 ;-Oh o cr^ 41 428 429
B-2337 xQ-d O I Ι’χΧ'ΝΗ • r^; ΓΝΊ i 27 423 424
B-2338 0 Xn i O> ! 33 469 470
B-2339 -na 0 jvXX 52 518 519
B-2340 -tCh cz/^i 64 442 443
B-2341 ^d 0 i íx-nh; λ' 41 350 351
B-2342 O ' 11 : ''hnu i m 34 414 415
··
993 φ
φ φφφ
- 994 -
- 995 -
·;··»
R2 R8 N — Rc • O % výtěžku Vypočtené hmot spektrum Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-2361 o o <r° - H X X-N N 13 476 477
B-2362 I o o. / >-o i O 46 493 494
B-2363 i O Λ< ' O 57 396 397
B-2364 0«“ 1 xY 61 438 439
B-2365 -Os 0 1 '-X nh UyY 0 1 . 72 424 425
• ·.
- 996 • · · · ♦ ϊ’ΐ
Pozorované
- 997 -
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
- 998 • · ·*· ····_ * · ·· •· ·· • · ·· • · ·· ····
Φ·· • ·· ·· ··· rb
0 «0
0-0·· .-0
0 00
S Č
- 999
• 0
0·0
000
Vypočtené hmot % výtěžku spektrum
Pozorované hmot spektrum (M+H)
-1000···· _··_ ·♦_
V '* ·w •· ·· • · ·· '· • · ·· ·· ♦ ·
···
Pozorované
9· ··
-1001··· ···· ·· · ·· ·· •β ·® • ··· • 9 9· • · ··
9·♦·
R3 1
R2 Ν—RC ο Vypočtené hmot % výtěžku spektrum Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-2409 0 < Co, 47 448 449
B-2410 +Oi i ΧχΜ I 73 542 543
B-2411 O í do oj 81 489 490
B-2412 0 I (OS 1 ' ! SrN 54 409 410
B-2413 On C, \ ' <ψ·. 37 493 494
Í<
L
-1002• ·
-1004'9 • λ·
i
-1005-
99 • ' · • • « ·· -A. •
© • 9 • «· •
• • * · • • 9 (· ’·
• • « • • • •
,· · · · \··· »· ·©
·
··'··
-1006• · ··«
Φ ·
9·
9 ··
-Φ-9 ·· ·
R2 rb Ň — Rc H % výtěžku ’ Vypočtené hmot spektrum Pozorované hmot spektrum (M+H)
Β-2448 +Ό-. i Ή 51 522 523
HCH
Β-2449 0 C-Λ n NH HV-o^ Ό Cl 19 512 513
mi
Β-2450 0 Π.. . HN-·' ť |i I 0= —z o-\ x 16 538 539
Β-2451 3 \ NH 0 i | H 71 511 512
fCH
Β-2452 'Ή“> O A 71 500 501
Β-2453 ; 0 X^NH _ 61 . .. 470------- —..............
ΉΗ
Β-2454 : jí ;\Z~NH 0 i O 15 472 473
fCZh
Β-2455 : o. v—n-i ~ 3 ' N-N ^CP, 39 520 -
m^
Β-2456 0 Hi iaC : 3 a U 51 533 534
mi
9
9.
··
-1007-
R2 rb NI—Rc’ H % výtěžku Vypočtené hmot spektrum Pozorované hmot spektrum (M+H)
B-2457 π /j -> c ' A \ NH óX < 55 540 -
B-2458 22 488 489
B-2459 0 X NH r ÓL i CF 8 486 487
'<H
B-2460 OH o nm ..-S ' lí^j Í 13 534 535
B-2461 i ΓΎ' 13 542 -
« © a · a · • · ··
9··
1008
·· ·· • ' · ·· · ·
e · 4·
• • · · 9 ·
• • · • ·
«·· ·· • 4
Příklad C-l
5-aminomethyl-4-(4-pyridyl > -3·^ (4-fluorfenyl) pyrazol
1-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-1-ethanon
4-pikolin (40 g, 0,43 mo.1 ů) byl přidán do LiHMDS roztoku (0,45 mol, 450 ml 1,0 M raztoku v THF) v průběhu 30 minut při teplotě okolí (byla pozorována mírná -exothermie). Výsledný roztok byl míchá:; po dobu 1 hodinu. Tento roztok byl přidán do ethyl-4-fluc rbenzoátu (75,8. g, 0,45 -mol, bez rozpouštědla) v průběhu 1 hodiny. Směs byla míchána přes noc (1.6 hodin) . Byla přidána voda (200 ml) a směs byla extrahována EtOAc (2x200 ml). Organická vrstva byla promývána solankou (1x210 ml) a sušena nad Na2SO4. Organická vrstva byla filtrována a rozpouštědlo bylo odstraněno pro vytvoření olejovité pevné látky. Do oleje byl přidán hexan a výsledná pevná látka byla filtrována a promýván hexanem (studená'). Byla izolována žlutá pevná látka (50 g, 54 %):
4H NMR (CDC13) δ 8,58 (d, J = 5, 7 Hz, 2H), 8,02 (dd, J =
5,5, 8, 0, 2H), 7,12-7,21 ( n, 4H) , 4,23 (s, 2H).
19F NMR (CDCI3) δ -104,38 ( 1) ;
LC/MS, tr = 2,14 minut (5 až 95 % acetonitril/voda v
1009
• · · · průběhu 15 minut při 1 ml/min, při 254 nm při 50 °C)ů
M+H = 216;
Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením
Vypočteno pro C23H20N4O2F (Μ + H) : 216, 0825.
Nalezeno: 216, 0830 (δ mírni 0,5).
N-benzyloxykarbonyl-5-aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol.
1 kulatá baňka opatřená mechanickým míchačem, přívodem N2 a adiční nálevkou byla naolněna 557 ml (0,56 molů) 1 M tBuOH sv THF a 53 ml (0,56 molů) t-BuOH. Keton 1 (60 g, 0,28 +molů) byl rozpuštěn v 600 ml THF a přidán do míchané směsi 'ipři teplotě okolí. Vytvořil se žlutý precipitát a směs byla míchána po dobu 1 hodiny. N-benzyloxykarbonyl-glycinyl Nhydroxysukcinimid (128,6 c, 0,42 molů) byl rozpuštěn v 600 ml THF a přidán po kapkách při teplotě okolí v průběhu 1 ihodiny. Směs byla míchána po dobu dalších 5 minut a bylo přidáno .150 ml vody pi: i /lo upraveno na 6, 7 pomocí - 7-0- mi AcOH. Monohydrát hydrazinu (41 ml v 100 ml vody) byl přidán adiční nálevkou. Směs bylí míchána po dobu 1 hodinu a byla zředěn 500 ml vody a 500 ml ethylacetátu. Dvoufázová směs byla přenesena do separační nálevky a vrstvy byly separovány. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3x300 ml).
Organická vrstva byla sušena (Na2SO4), filtrována a odpařena pro vytvoření 157 g surového červenavého oleje.
Olej byl suspendován v C 12C12 a filtrován pro odstranění veškerého nerozpustného materiálu (DCU, hydrazon monoketonu). Roztok byl rozdělen do dvou částí a každá část byla chromatografována (B otage 75L, 3 % EtOH/CH2Cl2 potom • ·
- 1010 % EtOH/CH2Cl2) . Odpovícjící frakce z každé části byly koncentrovány (jistá kontaminace monoketonem a hydrazonem) pro vytvoření žluté pevné látky. Pevná látka byla suspendována v ethylacetátu a zahřívána na teplotu varu po dobu 10 minut. Roztok byl ponechán ochladnout .na teplotu
okolí přes noc. Precipitá u byl filtrován pro získání 30 g
bílé pevné látky (27 % výt ěžek sloučeniny 2) :
XH NMR (DMF-d7) δ 13,36 (s , 1H), 8,57 (d, J = 5,8 Hz, 2H) ,
7,16-7,52 (m, 11H), 5,11 í 3, 2H), 4,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H) .
19F NMR (DMF-d7) δ -114 .. 9 (m), -116,8 (m) (rozštěpený
fluorový signál v důsledku pyrazolových tautomerů);
LC/MS, tr = 3,52 minut (5 až 95 % acetonitril/voda v {průběhu 15 minut při 1 ml/min, při 254 nm při teplotě 50 °C), M+H = 403;
Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením
Vypočteno pro C23H20N4O2F (M + H): 403,1570.
'Nalezeno: 403,1581 (δ mmu = 1,1).
5-aminomethyl-4-(4-pyridyl1-3-(4-fluorfenyl)pyrazol.
Do 1 1 Parrovy láhve bylo přidáno 7 g (17,4 mmolů) sloučeniny 2 a 180 ml MeC 1 a 90 ml THF pro získání čirého roztoku. Láhev byla propláchnuta dusíkem a bylo přidáno 1,5 g 10 % Pd/C (vlhké, typ Eegussa E101). Parrova láhev byla natlakována na 40 psi (H2) a byla třepána. Spotřeba vodíku byla 5 psi po uplynutí 5 hodin. Tlak v láhvi byl snížen na 42 psi· a': láhev byla třepána přes noc. Láhev byla propláchnuta N2 a obsah byl filtrován přes Celit. Celit byl promýván MeOH (3x50 ml) a
1011
filtrát byl koncentrován pro získáni 4,5 g bělavé pevné látky (94 %).
XH NMR (DMSO-de) δ 8,52 (d, J = 4,63 Hz, 2H), 7,36 (dd, J =
5,64, 8,1 Hz, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H) , 3, 79 (s, 2H),
19F NMR (DMSO-d6) δ -114, 5 6 (m) ; .
LC/MS, tr = 1,21 minut (5 až 95 O o acetonitril/voda v
průběhu 15 minut při 1 ml/min, při 254 nm při teplotě 50
°C), M+H - 269 m/z;
Hmotová spektroskopie s vysokým rozlišením
Vypočteno pro C15H14N4F (Μ - H) : 269, 1202.
Naleženo: 269, 1229 (δ mmu -·= 2,7).
‘Následující pyridylpyrazoly (C-2 až C-21, Tabulka C-l) byly připraveny postupem podle experimentální procedury popsané výše pro Příklad C-l.
(Tabulka C-l.
Přikl. č. Struktura MW (M+H) Vypčteno a na ezeno 1H NMR (rozpouštědlo) ppm
C-2 N-NH F Tí 323.1672 323.1670 (DMF-d7) : 8.77 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H) , 7_44 (t, J = 4.4 Hz, 2H) , 7.35 (m, 2H), 3.22 (bd, 2H), 3.01 (septet, J = 5.3 Hz, 1H). 2.14 (m, 2H), 1.95 (m, 4H)
1012
C-3
C-4
C-5
C-6
C-7
C-8
N—NH
N-NH
N-NH
N-NH
282.127 (M)
282.1245 (Μ, El)
282.127 (M)
282.1147 (Μ, El)
323 .1672
323.1687
359
359
313.1465
313.1492 (DMF-čh) : 8.77 (br s,
2H), 7.64-7.62 (m, 2H) .
7.50 (br s, 2H), 7.38-7.34 (m, 2H), 4.40-4.37 (m,
1H), 1.56 (br s, 3H) (DMF-d7) : 8.77 (br s,
2H), 7.64-7.62 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 4.40-4.37 (m,
1H), 1.57 (br s, 3H) (DMSO-de) : 8.56 (br, 2H ) ,
7.32 (m, 2H), 7.18 (m, 4H}, 2.91 (m, 2H), 2.71 (m, 2H) 1.88 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.40 (m, 2H) (DMSO-d6) : 8.46 (d, J =
4.6 Hz, 2H), 7.32-7.13 (m,
7H), 6.98-6.96 (m, 4H) , 4.06 (t, J = 7.0 Hz, 1H),
2.98-2.95 (m, 2H) (DMSO-de) : 8.46 (d, J = —
5.4 Hz, 2H), 7.32-7.28 (m,
2H), 7.20- 7.12 (m, 5H) ,
6.98-6.96 (m. 4H) , 4.06
(t, J = 7.0 Hz, 1H) , 2.98-
2.94 (m, 2H)
(DMSO-dg) : 13.83 (bs,
1H), 8.61 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.33 (bs, 1H), 7.33 (m, 6H), 4.44 (m, 1H) ,
3.63 (m, 2H), 3.27 (s, 3H) ·®·β·
1013 ·*
313.1465
313.1457
354
354
N-NH
N-NH
283.1359
283.1363
297.1515
5.4 Hz, 2H), 7.34 (dd, J
297.1515
2H), 7.21-7.17 (m, 4H},
5.8, 8.2 Hz, 2H), 7.18
2.77 (d, J - 6.0 Hz, 2H) (DMSO-de) : 8.55 (dd, J
5.0 Hz, 2H) , 7.37-7.32 (m, (DMSO-de): 8.53 (d, J (DMSO-de) : 8.53 (d,J
2.83(d, J = 6.0 Hz,
7.377.32 (m, 2H),
7.26
1.5, 4.4 Hz,
2H) , (dd, j
S 1.6, 4.4 Hz, 2H) . 7.22- 7.16 (m, 2H), 4.06 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H)
(DMSO-de) : 13.03 (bs.
1H) , 8.50 (dd, J=1.6, 2.7
Hz, 2H), 7.58 (bq, J=4.3
Hz, 1H), 7.3 (m, 2H) ,
7.12-7.21 (m. 4H), 3.77
(t, J= 6.3 Hz, 1H), 2.45
(d, J=4.5 Hz, 3H), 1.97
(t, J= 7.4 Hz, 2H), 1.85
(dt, J=7.3, 7 .1 HZ, 2H)
(DMSO-de): 13.03 (bs.
1H), 8.50 (dd. J=l.6, 2.7
Hz, 2H), 7.58 (bq, J=4.3
Hz, 1H), 7.3 (m, 2H),
7.12-7.21 (m, 4H) , 3.77
(t, J= 6.3 Hz, 1H), 2.45
(d, J=4.5 Hz, 3H), 1.97
7.4
2H) ,
1.85
Hz, (dt, J=7.3, 7.1 Hz,
2H)
2H) ,
-Žř
1014
2.68
2.52
284.0829
284.0806
7.14
3.23
3ΉΤ, (dd.
285
329, 331
385
385
J = 5.8, 9.8 Hz, 4H), (t, J = 7.3 Hz, 2H), (m, 2H), 1.64 (m, 2H) ( CD3OD) :
7.77 (br, (m, 3H) ,
8.74 (br, 2H) ,
2H), 7.45-7.58
7.30-7.40 (m,
1H), 4.43 (s, 2H) (DMSO-de) : 8.53 (br, 2H),
7.56 (br, 2H), 7Í26 (m.
4H) , 3.75 (br, 2H)
8.53 (d, (DMSO-d6) :
J
329, 331
4.4 Hz, 2H), 7.42 (d, J =
7.9 Hz, 2H), 7.34 (d. J =
8.5 Hz, 2H), 7.24 (d. J =
4.6 Hz, 2H), 3.76 (bs, 2H)
(DMSO-dJ : 8.53 (t, J =
4.3 Hz, 2H), 7.33 (m, 3H) ,
2H) ,
Hz,
1H) ,
7.19.(t, J = 4.6 (d, J = 7.3
Hz, (m.
2H), 2.88, (n.
1.92, (m, 3H) , 1.70 (m, 1H)
339 (DMSO-ds) : 8.57 (d, J =
339 4.6 Hz, 2H), 7.41 (d, J =
8.3 Hz, 2H), 7.29 (d, J =
8.5 Hz, 2H), 7.20 (d, J =
4.8 Hz, 2H) , 3.1 8 (bd.
2H), 2.88 (m, 1H) , 2.76
(m, 2H) , 1. 82 (b r, 4H)
(DMSO-dg) : 8.56 (br, 2H),
7.52 (br, 2H), 7.14-7.29 (m, 4H), 2.99 (br, 2H),
1015
2.71 (br, 1H), 2.51 (br, 2H), 1.68 (br, 4H)
Následující pyridylpyrazoLy (C-22 až C-48, Tabulka C-2) jsou připraveny použitím obecných schémat C-l a C-2 a experimentální procedury popsané výše pro Příklad C-l.
Tabulka C-2
Slouč. č. Struktura
C-22 N—NH o Só· N
C-2 3 H-NH Cjl 74
C-2 4 N—NH A r j N5=y 7Γ
1017 φ ·
-♦ <
« ····
φ φφφφ · · ··· ♦· *· '·· φ
···
C-34 Ν—ΝΗ κ // \
J 7 ó M ^NH,
C-35 jy N-NH
^#T ‘«NHj
C-36 Ό N-NH 0 '•NH,
M
C-37 . f-Cr N-NH xt λ ^NH,
M
C-3 8 jy N-NH
F*X-s/ rii ^NH
N
C-39 jry N-NH
rii NH
L JI
N
C-40 N-HH s^cOji-au
f-XcJ ó NH,
v
0-41 jy N-NH Jř H 'NH
F'\=e/ íil
LJI
N
C-42 jy N-NH H
'NH
ÍJ
C-43 N-NH H
jy
P Xssa/ ó HN—
ΎΓ
C-44 /y N-NH Á. υ
rjj
101
Příklad C-49
Krok A
Pyrazol (2,60 g, 10,3 mmolů) v 52 ml (i i ch ! or< : : : ; Tetrabutylhydroxid amonr.ý ( přidán do míchané směs i. Do butylbromacetát (2,10 o, 1C míchána při teplotě ok . po do 200 ml CH2C12 a 2/ nl organická fáze byla pr . ý' ár (1x100 ml) . Organická .·: štva z Příkladu C-4 byl suspendován a 52 ml 2,5 M NaOH.
1,5 ml 1 M vodný roztok) byl této směsi byl přidán terč.,8 mmolů). Reakční směs byla dobu 4 hodin. Směs byla vlita
H20. Fáze byly separovány a a vodou (1x100 ml) a solankou byla sušena nad Na2SO4 a byla
bĚ iz ·&· > VS1019 filtrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno pro vytvoření bělavé pevné látky. Tsto pevná látka byla rozetřena s hexanem a výsledná pevná látka byla izolována.....filtrací.
Pevná látka byla promývána hexanem pro vytvoření 3,4 g bílé pevné látky (90 %).
Krok B
Alkylovaný pyrazol (3/’ g, 10,1 mmolů) z kroku A byl zpracován 57 ml 4 N HC1 v dioxanu. Roztok byl míchán při teplotě okolí.po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v THF. Roztok byl zpracován propylenoxidem (10,3 mmolů) a byl míchán po dobu 1 hodiny při teplotě okolí. Rozpouštědlo bylo odstraněno pro vytvořeni oleje. Zbylé rozpouštědlo bylo vypuzeno několika dávkami EtOH. Výsledná pevná látka byla rozetřena s Et2O a sloučenina z názvu Příkladu C-49 byla izolována filtrací pro získání 3,0 g bělavé pevné látky (95 %) ·
Hmotové spektrum M+H:
Vypočteno: 312. Naleze· : 312.
ΤΗ NMR (DMSO-d6) : 8,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H) , 7,73 (d, J =
5,8 Hz, 2H) , 7,40 (m, 2.H), 7,23 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,16 (s, 2H), 2,40 (s, 3H).
Příklad C-50
1020
Postupem způsobem popsaným výše v Přikladu C-49 byl také připraven Příklad C-50 vycházejíce z 4-[3-(4-fluorfenyl) lH-pyrazol-4-yl)pyridinu.
Hmotové spektrum M+H:
Vypočteno: 298. Nalezeno: 298.
XH- NMR (DMSO-dg) : 8,75 (d, J = 6, 4 Hz, 2H) , 8,68 (s, 1H) , 7,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H) , 7,52 (dd, J = 5,4, 8,5 Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H) .
Příklad C-51
Vycházejíce z N-Boc-piperidinylového analogu z Příkladu C2, Příklad C-51 byl také ořipraven postupem podle způsobu popsaného ve Schématu Č-l.
Příklad C-52
9-β• ·
1021
Krok A: Pikolin se zpracovává bázi zvolenou neomezujícím způsobem ze souboru zahrnujícího n-BuLi, LDA, LiHNmS, tBuOK nebo NaH v organickém rozpouštědle jako je THF, ether, terc.-BuOH nebo dioxan při teplotě od -78 °C do 50 °C po dobu od 10 minut do 3 hodin. Pikolinový roztok se potom přidán do roztoku N-Cbz-(L)-fenylalaninyl Nhydroxysukcinimidu. Reakce se ponechá za míchání po dobu od 30 minut do 4 8 hodin a během této doby může být teplota může být v rozmezí od -20 cC do 120 °C. Směs se potom vlije do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem. Po sušení a odstranění rozpouštědla se pyridyl monoketon izoluje ve formě surové pevné látky, která může být čištěna krystalizací a/nebo chromatografii .
Krok B: Roztpk pyridyl monoketonu v etheru, THF, tBuOH nebo dioxanu se přidá k bázi zvolené neomezujícím způsobem ze souboru, zahrnujícího n-Budi, LDA, LiHIDS, tBuOK nebo NaH obsažený v hexanu, THF, etheru, dioxanu nebo tBuOH při
F ;·
1022 ♦ ·'···
teplotě od -78 °C do 50 °C po dobu od 10 minut do 3 hodin.
Formyl acetanhydrid se pc tom přidá jako roztok v THF,
etheru nebo dioxanu k it' moketonovému aniontu, zatímco
teplota se udržuje mezi _ 2) ° Ca 50 °C. Výsledná směs se
ponechá za mícháni při spe :ifikované teplotě po dobu od 5 minut do několika hodin. Výsledný pyridyldiketonový meziprodukt se používá bez čištění v kroku C.
Krok C: Roztok obsahující jyridyldiketon se ulije vodou a pH se upraví na hodnotu n ezi 4 a 8 použitím anorganické nebo organické kyseliny, zzolené ze souboru, zahrnujícího HOAc, H2SO4, HC1 nebo HNO3. Teplota během tohoto kroku se -------,ucjr 71, j θ - -mezí -- 2 0 ? C a tep':·:·, ou.....okolí. -Hydr-a-z i n nebo hydrát — hydrazinu se potom přidá do směsi, udržujíce teplotu v rozmezí od -20 °C do 40 °C po dobu 30 minut do několika hodin. Směs se potom vlije do vody a extrahuje organickým rozpouštědlem. N-Cbz-chrán·. ný pyridylpyrazol se získá ve formě surové pevné látky, která se čistí chromatografií nebo krystalizací.
i '1
- 1023
Krok: D
CBZ ochranná skupina se odštěpí použitím plynného vodíku pod tlakem a Pd-C v alkohclovém rozpouštědle a tím se po filtraci a koncentraci zisk i skelet C-52.
Následující sloučeniny C-53 až C-59 v Tabulce C-3 jsou připraveny obecným způsobem popsaným výše pro přípravu C52.
Tabulka C-3
L024
Příklad č. Struktura
C-53 N-NH H2N^7( A Ή
í JL
L jJ
C-54 HjN. CT N-NH _7/ /- Tyj ó Nx z Boc
C-55 H2hk cr N-NH J! Ϋ s'ivx 0 ' Boc
N
C-56 H2N N-NH <» I «ř I H
W o
N
C-57 h2\ ΓΤ
í 0 N H
C-58 h2n. N-NH < 7/ V NH-Boc
w ó N
C-59 H2N N-NH ·γ^ NH-Boc
0 O N
p
1025
Přiklad C-60
Krok A:
Boc chráněný pyridylpyrazo.: se zpracovává benzaldehydem v methylenchloridu při teplotě okolí v přítomnosti sušicího činidla po dobu v rozmezí 1 -.24 hodin. Rozpouštědlo se potom odpaří a výsledný imin se použije v kroku B bez dalšího čištění.
KrokB:
Pyridylpyrazol imin se rozp istí v THF a míchá pod dusíkovou atmosférou při teplotách v rozmezí od -78 do -20 °C. Báze jako je LDA, n-BuLi nebo LiHMDS se přidá po kapkách do směsi, která se potom míchá po dobu dalších 10 minut až 3 hodin. Potom se do směsi přidají dva ekvivalenty methyljodidu a míchání pokračuje po dobu několika hodin. Reakce se potom zastaví kys'-linou a reakční směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí a míchá se několik hodin, dokud odštěpení Boc a iminové fu kční skupiny není ukončeno. pH se upraví na 12 a potom se směs extrahuje organickým
- 1026 rozpouštědlem, suší se a rozpouštědlo se odpaří. Surový pyridylpyrazol se potom krystalizuje a/nebo chromatografuje pro získáni čistého C-60. —
Krok B
1) Báze
2) 1el
3) kyselina, voda
Příklad C-61
Příklad C-61 j e připraven p stupem podle způsobu, popsaného
v Příkladu C-60, substitucí 1,4-dibrombutanu za
methyljodid.
Příklad C-62 N-NH mm A u ^nh2
N
1027
Přiklad C-62 je připraven p stupem podle způsobu, popsaného v Příkladu C-60, substituci 1,3-dibromethanu za methyl iodide. · Příklad C-63
Syntéza sloučeniny C-63 začuná kondenzační reakcí anhydridu kyseliny brommalenové B77 se sloučeninou 2, 4-dimethoxybenzylaminem v k selině octové a acetanhydridem. Maleimid B78 se potom zpracovává . 4'-fluoracetofenonem v přítomnosti katalytického množství Pd2(dba)3 a terc.butoxidu sodného pro vytvoření fluoracetofenonem substituovaného maleimidu 379. B79 se potom zpracovává terč.-butoxybis (dimethylami:.o)methanem pro získání aketoenaminu B80. a-ketoe lamin B80 se kondenzuje s hydrazinem pro vytvoření N-chráněného maleimidpyrazolu B81. 2,4-dimethoxybenzylová skupina se odštěpí dusičnanem ceričito-amonným (CAN) pro ískání sloučeniny z názvu C-63.
Β/'
028 • 0
• 99
• ·· ' ·
• 9 •
0 9 • 0 · 0
a · «0 0 99
·· »“·----·
9 9
9 9 e
G • 0 • 9 e
• φ·
Přiklad C-64
Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl připraven Přiklad 64.
Příklad C-65
9 -
a ·· ·· ··
♦ ’ .· ·· 1 é • • « 9 v v e -e
« • • · • • 9 • · ·
• • • • · • ·
··«· ··· ·· ·· ··
N-NH
Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl připraven Příklad 65.
Příklad C-66
Použitím způsobu_popsaného ve_Schématech C-6 a C-7 byl připraven Příklad C-66 substitucí N-2,4-dimethoxybenzyl-4brompyridonu za B78.
Příklad C-67
nh2
·· .-· ··. _ ·· ··. · • ··· · ·· · · ♦ ♦ ·
- .030 - ·· ···· · · ·
···· ··· ·· ·· ·· ···
Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl syntetizován Příklad C-67 substitucí N-2,4-dimethoxybenzyl4-brompyridonu za B78 a substitucí N-Boc-glycyl Nhydroxysukcinimidu za B82.
Příklad C-68
I -NH
H
-Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl syntetizován Příklad C-68 substitucí N-2/4-dimethoxybenzyl;4-brompyridonu za 878.
___ 'Příklad C-69___:______:__________________(_______________________________________.
Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl syntetizován Příklad 69 substitucí N-Boc-nipekotyl Nhydroxysukcinimidu za B83.
1031
Příklad C-70
Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl syntetizován Příklad 70 substitucí N-Boc-nipekotyl Nhydroxysukcinimidu za B83.
•Příklad C-71
Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl syntetizován Příklad 71 substitucí N-methyl-3-brommaleimidu za B78.
Příklad C-72
···· ··· ··
Použitím způsobu popsaného ve Schématech C-6 a C-7 byl syntetizován Příklad 72 sub.· titucí N-methyl-3-brommaleimidu za B78 a substitucí N-Boc-n. pekotyl N-hydroxysukcinimidu za B83.
/Příklad C-7 3
Použitím způsobu popsaného syntetizován Příklad 73 sub. za' B78 a substitucí N-Boc-n.. B83.
ve Schématech C-β a C-7 byl titucí N-methyl-3-brommaleimidu pekotyl N-hydroxysukcinimidu za
Obecné syntetické procedury
Schéma C-8 ilustruje obecný způsob, který může být použit pro vložení různých skupin na nesubstituovaném atomu dusíku, který je přítomen jako část pyrazolu (Cviii) s
vhodně substituovanými ai iehydy (R302CHO) nebo ketony (R302COR303) v přítomnosti redukčního činidla jako je kyanoborhydrid sodný nebo criacetoxyborohydrid sodný pro získání požadovaných produkzů (Cix). Typické podmínky pro redukční alkylaci zahr lují použití alkoholického rozpouštědla při teplotách v rozmezí od 20 °C do 80 °C. Ve Schématu C-8 jsou R302 a R3C' zvoleny neomezujícím způsobem ze souboru, zahrnujícího alkyl, benzyl, substituovaný benzyl, arylalkyl, heteroarylalkyl.
Schéma C-8
Schéma C-9 ilustruje jiný způsob vložení substituentů na nesubstituovaný atom dusíku přítomný jako část polohy C-3 pyrazolu (Cviii). Zpracovaní pyrazolu (Cviii) vhodným alkylačním činidlem (R31 X) jako je alkylchlorid, alkylbromid nebo alkyljodid nebo alkylmethansulfonátem nebo alkyl-p-toluensulfonátem v přítomnosti vhodné báze dává požadované alkylované pyrazrly (Cx). Příklady vhodných bázi zahrnuj i diisopropyleth)lamin, triethylamin,
Ni#,.
- :.034 - φ β ee · ·_· · · • · · · · · · • · ·· ·· ··· • · · · · · · ···· ··· ·· ·· ··
methylmorfolin, uhličitan draselný a hydrogenuhličitan
draselný.
Schéma C-9
Báze +R304 X r
X=F, CI.Br. OSO2CH3
OSO2(4 Me)C6Hs
.Typické podmínky pro alkyl :ici zahrnují reakci s vhodnou bází v polárním aprot:čkém rozpouštědle jako je acetonitril, dimethylform· mid, dimethylacetamid nebo dimethylsulfoxid při teplotách v rozmezí od 20 °C do 150 °C. Typické R304 substitue. ity jsou zvoleny neomezujícím .způsobem ze souboru, zahrnujícího alkyl, substituovaný benzyl, heteroaromatický systém, substituovaný heteroalkyl a substituovaný heteroarylaJkyl.
Sloučeniny obsahující skupiny acyl, sulfonyl nebo ureidyl na atomu dusíku mohou být připraveny jako je ukázáno ve Schématu C-10. Zpracování pyrazolu Cviii vhodným acylačním činidlem v přítomnosti bc ze jako je N-methylmorfolin, triethylamin, diisopropy ethylamin nebo dimethylaminopyridin v organic ém rozpouštědle jako je dichlormethan, dichloretha: . nebo dimethylf ormamid při teplotách v rozmezí od 20 °C do 120 °C dává požadované acylované pyrazoly (Cxi). Vuodná acylační činidla zahrnují β
acidhalogenidy, aktivované estery kyselin jako jsou Nhydroxysukcinimid estery, p-nitrofenyl estery, pentafluorfenyl estery, sulfonyl halogenidy, isokyanáty a isothiokyanáty.
Schéma C-10
Cviil
R305COX r.bo
R3O6SO2X i sbo Báze + R307N=C=C-' nebo
RtjOflN3 C=S nebo
p _ COR305 nebo SO2R306 nebo
CONHR3Q7 nebo CSNHR308
Cxi
Obecná syntéza
2-substitu<váných pyrimidinylpyrazolových sloučenin typu Cxv je ukázár a ve Schématu C-ll
----Kr-e-k—Aa4-Methyl-2-methylmerkaptopyrimidin se zpracovává bází zvolenou neomezujícím způsc/oem ze souboru zahrnujícího nBuLi, LDA, LiHMDS, t-BuOK, NaH v organickém rozpouštědle jako je THF, ether, t-BuOH, dioxan při teplotách -78 °C až 50 °C po dobu v rozmezí od /0 minut do 5 hodin. Výsledný 4methylový aniont se potom p :idá do roztoku vhodného esteru B88. Reakční směs se ponechí za míchání po dobu·· od 30 minut do 48 hodin a během této do! y může teplota být v rozmezí od 0 °C do 100 °C. Reakční cněs se potom vleje do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem. Po sušení a ♦ ST · «
036
9 9
999 odstranění rozpouštědla se požadovaný monoketon B89 izoluje ve formě surové pevné látky, která může být rekrystalizována nebo čištěna chromatografií.
Krok B:
Monoketon B89 se zpracovává bází zvolenou neomezujícím způsobem ze souboru, který zahrnuje n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, NaH, K2CO3 nebo Cs2CO3 v organickém rozpouštědle jako je THF, ether, t-BuOH, dioxan, toluen nebo DMF při teplotách od -78 °C do 50 °C po dobu od 30 minut do 5 hodin. Roztok vhodným způsobem aktivovaného esteru karboxylové kyseliny CbzNRh - (CH2) nCRF (RG)-COOH nebo BocNRH(CH2) nCRF(RG)-COOH, výhodně ale neomezujícím způsobem Nhydroxysukcinimid esteru F90 se potom přidá k anionu monoketonu, udržujíce teplot a, mezi 0 °C a 100 °C. Reakce se ponechá za míchání při sp ;cifikované teplotě po dobu v rozmezí od 30 minut do 4 i hodin. Výsledný pyrimidinový diketonový meziprodukt B91 te používá bez dalšího čištění v kroku C.
Krok C:
Roztok nebo suspenze obsahu jící diketonový meziprodukt B91 se ulije vodou a pH se i praví na hodnotu mezi 4 a 8 použitím kyseliny zvolené :e souboru, zahrnujícího AcOH, H2SO4, HC1 nebo HNO3, udržujíce teplotu v rozmezí od 0 °C do 40 °C. Potom se do směsi >řidá hydrazin nebo monohydrát hydrazinu, udržujíce teplot v rozmezí od 0 °C do 40 °C. Směs se míchá po dobu od 0 minut do 16 hodin udržujíce '·----Λ1' β ® » · ··' • ·_ .· • · · · .037 teplotu v rozmezí od 20 °C do 50 °C, vlije se do vody a extrahuje se organickým rozpouštědlem. Pyrimidinylpyrazol CxiiBoc nebo CxiiCbz se získá jako surová pevná látka, která se čisti chromatografi i nebo krystalizací.
Krok D:
2-methylmerkapto skupina v pyrimidinylpyrazolu (CxiiBoc nebo CxiiCbz) se oxiduje na 2-methylsulfon (kde n = 2) nebo 2-methylsulf oxid (kde n = 1) použitím buď Oxonu nebo kyseliny m-chlorperbenzoové jako oxidačního činidla ve .vhodném rozpouštědle při teplotách v rozmezí od 25 °C do 100 °.C. Vhodná rozpouštědla pro oxidaci zahrnují dichlormethan, acetonitrLl, tetrahydrofuran nebo hydroalkoholické směsi. 2-methylsulfon (n = 2) nebo 2methylsulfoxid (n=l) (Cxii i.Boc nebo CxiiiCbz) se čistí krystalizací nebo chromatografií.
Krok E:
Skupina 2-methylsulfon/2-methylsulfoxid v CxiiiBoc nebo CxiiiCBz se výhodně přesmykne různými aminy nebo alkoxidy při teplotách v rozmezí od 20 °C do 200 °C v rozpouštědlech které zahrnují neomezujícím způsobem dimethylformamid, acetonitril, tetrahydrofurar. a dioxan. Alkoxidy mohou být vyrobeny z jejich alkoholů zpracováním bází zvolenou neomezujícím způsobem ze souboru, který zahrnuje hydrid sodný, hexamethyldisilazid ;ithný, terč.-butoxid draselný v rozpouštědlech jako je tetr ihydrofuran, dimethylformamid a dioxan při teplotách v rozm zí od 0 °C do 100 °C. Výsledné ®
.038
2-amino nebo 2-oxo deriváty (CxivBoc nebo CxivCbz) se čisti chromatografií nebo krystaližací.
Krok F:
Karbamátové ochranné skupiny z CxivBoc .nebo CxivCbz se odstraní pro získání požadovaných sloučenin Cxv obsahujících buď volný primární amin (RH je atom vodíku) nebo volný sekundární amin (RH není atom vodíku) . Boc ochranné skupiny se od?těpi použitím buď kyseliny trifluoroctové v meťhxlenchloridu nebo kyseliny chlorovodíkové v dioxanu při teplotě okolí po dobu několika hodin. Cbz ochranné skupiny se odštěpí použitím plynného vodíku při atmosférickém nebo vyšším tlaku a s katalyzátorem (paládium na uhlí) v alkoholickém rozpouštědle. Výsledné aminy Cxv se potom krystalizují nebo čistí chromatografií.
/.039 ·· ·
Krok A
(i) Báze
Oxon or mCPBA
0=1 nebo 2
nebo OR311 ,12R313
CxfvBoc or CxivCbz
Krok F
HCI nebo TFA nebo
H2, Pd-C
-NHRqj p nebo -OR311 nebo -NR312R313
CxlHBoc nebo CxiiiCbz /;
- 1040 - · » · _ · · «I ·· • ”· .9 9 ·♦. . ·' e* · · 9 · · 9 9-9 ···· >·· ·· ·· ·· ··· -
Následující příklady obsahují detailní popisy způsobů přípravy sloučenin, které tvoří část předloženého vynálezu. Tyto popisy jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu vynálezu. Všechny uvedené sloučeniny vykazují NMR spektra, která jsou v souladu s navrženou strukturou.
Příklad C-74
5- (4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substitucí methyl4-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a N-terc.-butoxykarbonyl-isonipekotyl N-hydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě hydrochloridové soli:
NMR (d6-DMSO) δ 8,57 (d, J = 4,83 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,26 Hz, 2H) , 7,20 (d, J = 4,63 Hz, 2H), 3,18 (bd, J = 12,08 Hz, 2H) , 2,88 (m, 1H) , 2,76
►
1041 -
99 99 99- 9
'·· • 9 9 9 9 '·
• • ' · 9 9 9 9 9-
9 9 9 9 9 9 9 9
999 • · 99 99 ·· <
(m, 2H), 1,82 (bs, 4H).
Hmotové spektrum (M+H): 339 (základní pík).
Příklad C-75
5-(N-methyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Do roztoku hydrochloridu 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl) 3 (4-chlorfenyl)pyrazolů (Příklad C-74) (25 g, 61 mmolů) v
140 ml kyseliny mravenčí (96 %) bylo přidáno 50 g formaldehydu (37 %) . Roztok byl míchán-při teplotě 75 0C podobu 48 hodin a byl ochlazen na teplotu okolí. Přebytek kyselina mravenčí byl odstraněn za sníženého tlaku a residuum bylo rozpuštěno v 100 ml vody. Roztok byl přidán do směsi koncentrovaného NH4OH/H2O a směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 200 ml) . Spojené organické vrstvy byly promývány solankou (1 x 250 ml) a byl sušeny nad NazSOzj. Roztok byl filtrován a koncentrován a zanechal bílou pevnou látku. Pevná · látka byla rozetřena s etherem a byla filtrována pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 353 (základní pík).
>
1042 ····
Přiklad C-76
5-(N-acetyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl) -3-(4chlorfenyl)pyrazol _
N-NH U X
Cl
NY
Do míchané suspenze hydrochloridu 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) (1 g, 2,4 mmolů) v 24 ml CH2C12 byl přidán 4-dimethylaminopyridin (0,88 g, 7,2 mmolů) a acetylchlorid (0,21 g, 2,6 mmolů).
________ Roztok byl míchán po dobu 3 hodiny a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Residuum bylo zpracováno nasyceným NH4OH (20 ml) a suspenze byla extrahována ethylacetátem (3 x 30 ml). Zkombinované extrakty byly promývány solankou (1 x 50 ml) , sušeny nad MgSCh, filtrovány a koncentrovány pro získání pevné látky. Pevná látka byla rozetřena s etherem a byla filtrována pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 381 (základní pík).
Příklad C-77
5-(N-methoxyacetyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-
j&i.
Li- *
1043
<» «16 0· chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Cl
N
Postupem podle způsobu z Přikladu C-7 6 a substitucí methoxy acetylchloridu za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu:
1H NMR (DMSO-d6) δ 8,75 (d, J = 6,72 Hz, 2H) , 7,70 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,60 Hz, 2H) , 7,29 (dd, J = 6, 72, 1,88 Hz, 2H) , 4,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H) , 4,05 (m,
2H), 3,70 (d, J = 12,70 Hz, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,0 (m, 2H) , 2,55 (m, 1H), 1,7 (m, 4H).
iHmotové spektrum (M+H) : 411 (základní pík) .
Příklad C-78
5-(N-methylsulfonyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl) -3-(4chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Cl
- 1044
Postupem podle způsobu z Přikladu C-7 6 a substituci methylsulfonylchloridu (2,0 ekvivalentz) za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu:
XH NMR (DMSO-d6) δ 8,70 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,66 Hz,. 2H), 7,30 (dd, J = 6, 72, 1,88 Hz, 2H) , 3,58 (bd, J = 11,8 Hz, 2H) , 2,87 (m,
1H), 2,82 (s, 3H), 2,72 (m, 2H) , 1,85 (m, 4H) .
Hmotové spektrum (M+H): 417 (základní pík).
Příklad C-79
5-[N-methoxyethyl-4-piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Do míchané suspenze hydrochloridu 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) (500 mg, 1,2 mmolů) v 12 ml DMF byla přidána Hunigova báze (790 mg, 6,1 mmolů) a 2-bromethyl-methylether (850 mg, 6,1 mmolů). Roztok byl míchán při teplotě okolí po dobu 5 dní. Roztok býl vlit do 2,5 N NaOH a byl extrahován ethylacetátem (3 x 100 ml) . Zkombinované extrakty byly promývány vodou (3 x 100 ml) a solankou (1 x 100 ml). Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a byla filtrována. Rozpouštědlo bylo odstraněno
- 1045 za sníženého tlaku pro získáni pevné látky. Pevná látka byl rozetřena a filtrována pro získání sloučeniny z názvu:
XH NMR (CDC13) δ 8,63 (d, J = 4,23 Hz, 2H) , 7,28 (m, 4H) ,
7,14 (d, J = 4,43 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,24 Hz, 2H) , 3,38 (s, 3H), 3,14 (bd, J = 10,1 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,68 (t, J = 5,04, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,92 (m, 2H).
Hmotové spektrum (M+H): 397 (základní pík).
Příklad C-80
5-(N-allyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4 chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-79 a substitucí allylbromidu za 2-bromethyl-methylether byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 379 (základní pík)
Příklad C-81
5-(N-propargyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
- 1046 ···«
9 9 9 9 9 9 ·9 « 9 0 99 ·· • 9 0···>
•0« ·* »· ·· ·
Postupem podle způsobu z Přikladu C-79 a substituci propargylbromidu za 2-bromethyl-methylether byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 377 (základní pík)
Příklad C-82
5-[N-(2-methylthiazolyl)-4-piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Do suspenze hydrochloridu 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazolů (Příklad C-74) v 12 ml MeOH byl přidán trimethyl-orthoformát (2,6 g,24,4 mmolů) a 2thiazolkarboxaldehyd (1,4 g, 12,2 mmolů). Suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 2 hodiny. Do této směsi byla přidán NaCNBH3 (1,5 g, 24,4 mmolů) a výsledná suspenze byla míchána při teplotě okolí po dobu 7 dní. Směs byla
• · ··
1047 ·· vlita do 2,5 N NaOH a byla extrahována ethylacetátem (2 x 100 ml). Zkombinované extrakty byly promývány solankou (1 x 100 ml), sušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány pro získání pevné látky. Tato pevná látka byla rozetřena s etherem a filtrována pro získání sloučeniny z názvu: Hmotové spektrum (M+H): 436 (základní pík).
Příklad C-83
5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-(trifluormethyl)fenyl] pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl4-(trifluormethyl)benzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a Nterc.-butoxykarbonyl-isonipekotyl N-hydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena 4 N HCI v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě své hydrochloridové soli:
Hmotové spektrum (M+H): 373 (základní pík).
• ·
- 1048 -
Přiklad C-84
5-(N-methyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-[4(trifluormethyl)fenyl] pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí hydrochloridu 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-[4(trifluormethyl)fenyl)pyrazolu (Příklad C-83) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl) -3- (4chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmoto ve špek-frum (Μ+Ή)ϊ 3’8’7 (Oža^ladnirpírkj-? ‘
Příklad C-85
5-[N-(2-propyl)-4-piperidyl3-4-(4-pyridyl)-3-[4(trifluormethyl)fenyl)pyrazol
- 1049 - .
Do roztoku 5-(4-piperidyl)'-4-(4-pyridyl)-3-[4(trifluormethyl)fenyl]pyrazolu (Přiklad C-83) (300 mg, 0,7 mmolů) v 50 ml acetonu byl přidán 1 ml AcOH a NaBH(OAc), (15 g, 70,8 mmolů). Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla míchána po dobu 5 dní. Reakční směs byla vlita do 100 ml 2,5 N NaOH a byla extrahována eťhylacetátem (2 x 100 ml) . Extrakty byly zkombinovány a promývány solankou (1 x 100 ml) . Organická fáze byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována pro získání sloučeniny z názvu: Hmotové spektrum (M+H): 415 (základní pík).
Příklad C-86
5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-[3-(trifluormethyl) fenyl] pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl-
3-(trifluormethyl)benzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a Nterc.-butoxykarbonyl-isonipekotyl N-hydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxy• · ·
1050
karbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě své -hydrochloridové soli:
Hmotové spektrum (M+H): 373 (základní pík)
Příklad C-87
5- (N-methyl-4-pipe.ridyl) -4- (4-pyridyl) -3- (3(trifluormethyl)fenyl] pyrazol
θ' N-NH AAm T ó N
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí
hydrochloridu —....... 5-(4 -píperidyl) —4- (4-pyridy])-3-[3-
(trifluormethyl)fenyl] pyrazolu (Příklad C-86) za hydrochlorid 5- (4-piperidyl)-4- (4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 387 (základní pík).
Příklad C-88
5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3-chlorfenyl)pyrazol
1051 • ·
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l- a substitucí methyl3-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát * a N-terc.-butoxykarbonyl-isonipekotyl N-hydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomoci 4 N HC1 v dioxanu pro získáni sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 339 (základní pík).
Příklad C-89
5-(N-methyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3chlorfenyl)pyrazol
- 1052
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substituci hydrochloridu 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3chlorfenyl)pyrazolu (Přiklad C-88) za hydroehlorid 5-(4piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 353 (základní pík).
Příklad C-90
5-(3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazol
Postupém podle způsobu z Př í kladu C-1 a substitucí N-1erc.butoxykarbonyl-nipekotyl N-hydroxysukcinimidu za Nbenzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě své hydrochloridové soli:
Hmotové spektrum (M+H): 323 ,(základní pík).
Příklad C-91
1053
5-(N-methyl-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Přikladu C-75 a substitucí hydrochloridu 5-(3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-90) za hydrochlorid 5-(4piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 337 (základní pík).
Příklad C-92
5-cis-(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
NH2
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl-
4-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a N-terc.-butoxy: 1'1
1054
karbonyl-cis-4-aminocyklohexanoyl N-hydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z.-názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomoci 4 N HCI v dioxanu pro získáni sloučeniny z názvu:
4H NMR (d6-DMSO) δ 8,56 (d, J = 6,04 Hz, 2H) , 7,39 (d, J =
8,66 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,46 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 5,84
Hz, 2H) , 3,05 (m, 1H) , 2,62 (m, 1H), 1,99 (m, 2H) , 1,53 (m,
6H) .
Hmotové spektrum (M+H): 353 (základní pík) e
‘Přiklad C-93
5-cis-(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl) - 3-(4chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí 5-cis(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Přiklaď' C-92) za 5-(4-pipěřidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol, hydrochlorid (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 381 (základní pík).
C O
5-(cis-4-N-(2-propyl)aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
1055
Přiklad C-94
Do kaše 5-cis-(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-92) (1,0 g, 2,8 mmolů, 1,0 eq) v methylenchloridu (28 ml) byl přidán aceton (0,5 ml), 'kyselina octová (0,5 ml) a pevný triacetoxyborhydrid sodný. Kaše byla míchána po dobu 5 hodin a těkavé látky byly odst raněny. Pes.iduum bylo rozděj eno mezi 2,5 M NaCH (25 ml) a ethylacetát (25 ml) a vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 25 ml). Zkombinovaná organická vrstva byla promývána solankou (50 ml), sušena nad MgSO4 a odpařena. Residuum bylo rozetřeno s etherem pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílého prášku:
ΧΗ NMR (d6-DMSO) δ 8,56 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 7,40 (d, J =
8,26 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 5,64
Hz, 2H), 2,95 (m, 2H) , 2,72 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 173 (m,
2H), 1,55 (m, 4H), 1,07 (d, J = 5,64 Hz, 6H).
Hmotové spektrum (M+H): 395 (základní pík) .
1056 • 000
Přiklad C-95
5-cis-(4-N-(acetyl) aminocyklohexyl) -4- (4-pyridyl) -.3- (4chlorfenyí)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5-cis(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolů (Příklad C-92) za hydrochlorid 5- (4-p.iperidyl)-4-( 4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolů (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 395 (základní pík).
Příklad C-96
5-cis-(4-N-(methoxyacetyl)aminocyklohexyl]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfeny1)pyrazol
1057
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5-cis(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu· (Přiklad C-92) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad methoxyacetylchloridu za acetylchlorid byla sloučenina z názvu:
C-74) připravena
Hmotové spektrum (M+H): 425 (základní pík).
Příklad C-97
5-cis-(4-N-(methylsulfonyl)aminocyklohexyl]-4-(4-pyridyl):3- (4-chlorfenyl) pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5-ci.s(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-92) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)=3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) a methylsulf onylchlorid za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 431 (základní pík).
Příklad C-98
I.
- ® 9
5-cis-(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
1058
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substituci N-terc.butoxykarbonyl-cis-4-aminocyklohexanoyl Nhydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl Nhydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N—terč.—butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomoci 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H) : 337 (základní pík) .
Příklad C-99
5-(cis-4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
• · ·»·
1059 '··«
F
N
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí 5-cis(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-98) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 365 (základní pík).
Příklad C-100
5-cis-(4-N-(2-propyl)aminocyklohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
N-NH
Postupem podle způsobu z Přikladu C-94 a substitucí cis-5(4-aminocyklohexyl) -4--(4-pyridyl) -3- (4-fluorfenyl) pyrazolu (Příklad C-98) za 5-(cis-4-n-(2-propyl)aminocyklohexyl)-4(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol (Příklad C-92) byla připravena sloučenina z názvu:
» +1
1060 · ·
Hmotové spektrum (M+H): 379 (základní pík).
Přiklad C-101
5-cis-(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-[4(trifluormethyl)fenyl] pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl-
4- (trifluormethyl)benzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a N- terc.-butoxykarbonyl-cis-4-aminocyklohexanoyl Nhydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-h-yd-re-xy-s-u-k-ei-n-i-má-d-—b-y-l-a-—p-ř-i-pr-aven-a- sloučenina—z—názvu ve--------formě N-térc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 387 (základní pík).
Příklad C-102
5- cis-(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-[4- (trifluormethyl)fenyl]pyrazol
- 1061
Postupem podle způsobu z Přikladu C-75 a substitucí 5-cis(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4(trifluormethyl)fenyl] pyrazolu (Příklad C-101) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena ^sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H) : 415 (základní pík) .
Příklad C-103 ,5-cis- (4-aminocyklohexyl) - 4- (4-pyridyl) - 3- [3(trifluormethyl)fenyl]pyrazol
Postupem podle způsobu z- Příkladu C-l a substitucí methyl3-(trifluormethyl)benzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a Nterc.-butoxykarbonyl-cis-4-aminocyklohexanoyl Nhydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-
- 1062 hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HCI v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 387 (základní pík).
Příklad C-104
5-cis-(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)-4-(4-pyridylj-3-[3(trifluormethyl)fenyl]pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí 5-cis(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3(trifluormethyl)fenyl)pyrazolu (Příklad C-103) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 415 (základní pík).
Příklad C-105
5-cis-(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3-
chlorfenyl)pyrazol
Cl
1063 #· · . * ·· ····
nh2
N
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substituci methyl3-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a N-terc.-butoxykarbónyl-cis-4-aminocyklohexanoyl N-hydroxysukcinimidu za .N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 353 (základní pík).
Příklad C-106
5-cis-(4-N,N-dimethylaminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3chlorfenyl)pyrazol
Cl
N—NH
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí • · hydrochloridu 5-cis-(4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(3chlorfenyl)pyrazolu (Přiklad C-105) za hydrochlorid 5—(4 — piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Přiklad
C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 381 (základní pík).
Příklad C-107
5-(N-acetimido-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
Do suspenze 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-2) (0,11 g, 0,35 mmolů) v 2 ml EtOH byl přidán hydrochlorid ethyl-acetamidátu (0,065 g, 0,53 mmolů) a směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku po dobu 30 minut. Roztok byl ponechán při teplotě 5-10 °C po dobu 16 hodin a filtrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky:
Hmotové spektrum (M+H): 364 (základní pík).
Příklad C-108
5-(N-karboxamidino-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4G '· • · O«í· fluorfenyl)pyrazol
NH
Do míchané suspenze 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazolu (C-2) (1,5 g, 4,7 mmolů) v 47 ml DMF byla přidána Hunigova báze (0,60 g, 4,7 mmolů) a .hydrochlorid pyrazolkarboxamidu (0,68 g, 4,7 mmolů). Kaše byl ponechána za míchání při teplotě okolí po dobu 4 dní. Reakční směs byla vlita do 300 ml etheru. Výsledný precipitát byl filtrován pro získání sloučeniny z názvu ve formě hydrochloridové soli:
Hmotové spektrum (M+H): 365 (základní pík).
Příklad C-109
5-(N-cyklopropanoyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí
- 1066
cyklopropanoylchloridu za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H) : 407 (základní- pík) .
Příklad C-110
5- [N-(2-fluor)benzoyl-4-piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 2fluorbenzoylchloridu za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 461 (základní pík).
Příklad C-lll
5-(N-methylsulfonyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
1067
Postupem podle způsobu z Přikladu C-76 a substitucí 5— (4 — piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-2) za 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol (Příklad C-74) a methylsulfonylchloridu za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu: Hmotové spektrum (M+H): 401 (základní pík).
Příklad C-112
5-(N-methoxyacetyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5—(4 — piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-2) za 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol (Příklad C-74) a methoxyacetylchloridu za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu:
1068
Hmotové spektrum (M+H): 395 (základní pík).
Příklad C-113
5-(N-acetyl-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5-(4piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolu (Příklad
C-2) za chlorfenyl)pyrazol
5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4(Příklad C-74) byla připravena sloučenina z _názv-u.:_
Hmotové spektrum (M+H): 365 (základní pík).
Příklad C-114
5-(2-(1,1-dimethyl)aminoethyl]-4-(4-pyridyl) -3-(4fluorfenyl)pyrazol
1069
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substitucí N-terc.butoxykarbonyl-2-amino-2,2-dimethylpropanoyl Nhydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl Nhydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě hydrochloridové soli:
Hmotové spektrum (M+H): 327 (základní pík).
Příklad C-115
5-(methoxymethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl4-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a 2-methoxyacetyl N-hydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N·· ·· ·· ·· • · · · ·· • * · · · ♦· • ♦ · ··9 ·· ♦ · · ·« •·· ·· • 9 ·« *·' hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 300 (základní pík).
1070
Příklad C-116
5-(4-aminobenzyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Cl
N ,nh2
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl4-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a N-terc.-butoxykarbonyl-4-aminofenyl acetyl N-hydroxysukcinimidu za Nbenzyloxykarbony1-glycinyl
N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-ť.erc. -butoxy-___ karbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě hydrochloridové soli:
Hmotové spektrum (M+H): 361 (základní pík).
Příklad C-117
5-[4-(N,N-dimethyl)aminobenzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
1071
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí 5-(4— aminobenzyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-116) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 389 (základní pík).
Příklad C-118
5-[4-(N-acetyl)aminobenzyl)-4-(4-pyridyl) -3-(4chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5-(4aminobenzyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-116) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla ··
1072 připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 403 (základní pík).
Příklad C-119
5-(N-methylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
N-NH H // X ,N
5-(N-formylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol.
. __·~ Do_________suspenze________5-aminomethyl-4- (4-pyridyl) -3-.(.4 fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-l) (8,04 g, 30 mmolů) v 120 ml dichlormethanu byl přidán p-nitrofenylformát (6,01 g, 36 mmolů) ve formě pevné látky. Suspenze byla míchána po dobu 24 hodin při .teplotě okolí a rozpouštědla byla odstraněna za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s etherem a filtrováno pro získání požadovaného 5-(N-formylaminomethyl) -4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolového derivátu ve formě bílé pevné látky:
Hmotové spektrum (M+H): 297 (základní pík).
5-(N-methylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-
1073 fluorfenyl)pyrazol.
Do suspenze 5-(N-formylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazolů (8,74 g, 29,5 mmolů) v 90 ml.bezvodého tetrahydrofuranu byl přidán 1,0 M roztok borovodiku v tetrahydrofuranu (90 ml, 90 mmolů) a směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Potom byla do této směsi přidána 1 N vodná kyselina chlorovodíková (100 ml) a roztok byl zahříván na teplotu zpětného toku po dobu 5 hodin a ochlazen na teplotu okolí. Roztok byl extrahován etherem (2 x 250 ml) a pH vodné vrstvy bylo upraveno na 9 přidáním koncentrovaného hydroxidu amonného. Vodné vrstvy (pH 9) byly potom extrahovány ethylacetátem (4 x 150 ml). Organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a odpařeny do sucha za sníženého tlaku. Residuum bylo rozetřeno s acetonitrilem a filtrováno pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky:
Hmotové spektrum (M+H): 283 (základní pík).
Příklad C-120
5-[N-(2-amino-2,2-dimethylacetyl)aminomethyl]-4-(4pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazol
·· '0 · 00 00 • 0Φ Φ 0 0
• • ~ 0 · 0 0 0 J0 «'·
'0 0 0 0 0 0 0 0 •
• • 0 00 0 0 j* 0
* · 0 « 0 00 0
• 0· 0% •0 00
1074
5-(N-terc.-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol.
Do roztoku 5-aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-l) (0,27 g, 1 mmolů) v bezvodém dimethylformamidu (4 ml) byl přidán Nhydroxysukcinimidový ester kyseliny N-terc.-butoxykarbonylaminoisomáselné (0,33 g, 1,1 mmolů) a směs byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 24 hodin. Výsledný roztok byl odpařen do sucha za sníženého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (30 ml) a promýváno nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 20 ml) a solankou (20 ml). Organické vrstvy byly sušeny nad síranem sodným, filtrovány a odpařeny za sníženého tlaku do sucha pro získání 5-(Nterc.-butoxykarbonylaminomethyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazolu ve formě bílé pevné látky.
5-(N-(2-amino-2,2-dimethylaceťyl)aminomethyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazol.
Do roztoku výše uvedené sloučeniny v acetonitrilu (2 ml) byl přidán 1 ml 4,0 M roztoku kyseliny chlorovodíkové v dioxanu. Reakční směs byla míchána při· teplotě okolí po dobu 6 hodin. Suspenze byla odpařena do sucha za sníženého tlaku. Výsledné residuum bylo mícháno v acetonitrilu (5 ml), filtrováno a sušeno ve vakuovém desikátoru pro získání sloučeniny z názvu ve formě hydrochloridové soli:
Hmotové spektrum (M+H): 354 (základní pík).
Příklad C-121
• ·· · '9
5-[N-(2-amino-2,2-dimethylacetyl)aminomethyl]-4-(41075 pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-120 a substitucí 5aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-15) za 5-aminomethyl-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol (Příklad C-l) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 370 (základní pík).
Příklad C-122
5-(4-N-(2-dimethylaminoacetyl)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Do roztoku hydrochloridu N,N-dímethylglycinu (0,28 g, 2 mmolů) v dimethylformamidu (4 ml) byl přidán
999 9 9 99
• • · 9 9
9 '9 9 * • 9
• '9 9 • 9
ě * 9, c 9 99 9
'e 99
99 9 99 9999
9 .9 19 ,r9
9 í· * ?· 9
9 Í· <^9 9
.9 •ť· 99 9 ' 9
99 .. ·. ,99
í...
1076 hydroxybenzotriazol (0,27 g, 2 mmolů), N,N-diisopropylethyl amin (0,7 ml, 4 mmolů) a polymerové nesený ethylkarbodiimid (Přiklad B-49) (1 g, 2,39 mmolů). Do tohoto roztoku byl po uplynuti 30 minut při teplotě okolí přidán hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl) pyrazolu (Příklad C-74, 0,41 g, 1 mmolů).
Suspenze byla míchána na stolním orbitálním shakeru po dobu 24 hodin. Suspenze byla filtrována, promývána dimethylformamidem (2 x 5 ml) a filtráty byly odpařeny za vysokého tlaku. Residuum bylo rozpuštěno v dichlormethanu (30 ml) , promýváno nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 .ml) a solankou (50 ml) . Organické vrstvy byly .sušeny nad síranem sodným, filtrovány a odpařeny za vysokého vakua pro získání sloučeniny z názvu ve formě bílé pevné látky:
Hmotové spektrum (M+H): 424 (základní pík).
Příklad C-123 (S)-5-(2-pyrolidinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí (S)-Nterc.-butoxykarbonyl-prolinyl
N-hydroxysukcinimidu za Nbenzyloxykarbony1-glycinyl
N-hydroxysukcinimid byla • β · ♦ • · ·,· • · ·· ·· · * · ·· • 1 připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 309 (základní pík).
Příklad C-124 (S)-5-(N-methyl-2-pyrolidinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
1077
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí (S)-5(2-pyrolídinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolu (Příklad C-123) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 323 (základní pík).
Příklad C-125 ’(R) -5- (2-pyrolidinyl) -4- (4-pyridyl) -3- (4-fluorfenyl) pyrazol
·*· • e ···
• • • 0 • · · 4· t · <· A· :· • • ·· • • i· .· -ií f·
'6 β 19 .-9 e • ' · ·
-*· ··' •e .$>
1078
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substitucí (R)-Nterc.-butoxykarbonyl-prolinyl N-hydroxysukcinimidu za Nbenzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 309 (základní pík).
Příklad C-126 _________(-R.)—5—(-N-.me-thy-l-2r^yr.o.l.idiny_l.)cr4—(4.z--P.yridyD_2i3zL.(X:___________________ fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substituci (R)-5(2-pyrolidinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolů (Příklad Cpyridyl)-3-( *
125) za hydrochlorid i-chlorfenyl)pyrazolů
5- (4-piperidyl)-4-(4(Příklad C-74) byla
• ·· 0« ·♦ 9*
• · · • :0 «
0 0 · · 9'9 j 9
'0 0 · · .· .9
-· Φ -Í · « ’·
• v·· ··
A;..--.I.
'fc ,. · +. xiíJŽL _ι_ηπ_Ω____ _L Ό i y — připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 323 (základní pík).
Příklad C-127 (R)-5-(3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl) pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí (R)-Nterc.-butoxykarbonyl-nipekotyl N-hydroxysukcinimidu za Nbenzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu ve formě N-terc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce N-terc.-butoxy—ka-rbon-y-l-ového—mez i produ kt u byl a dosažena—pOmocí~4~N~~HC’l—v— dioxanu pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 323 (základní pík).
Příklad C-128 (R)-5-(N-methyl-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl) -3- (4fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Přikladu C-75 a substituci (R)-5(3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazol (Přiklad C-125) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 337 (základní pík).
Příklad C-129
2,2-dimethyl-4-[4-(4-pyridyl)-3-(4- chlorfenyl)pyrazolyl]máselná kyselina
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl4-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát a anhydridu kyseliny 2,2-dimethylglutarové za N-benzyloxykarbonylglycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 370 (základní pík).
ί no i _ .. r.
X V U X ř 9 99 9 ’-9 9 9 9 9 9«
* 9 v 9 • 9 9 9 9
V • 9 • 9 9 9« · 9
• 9 -9 • 9 · · • 99 9
···· 999 • 9 99 ··
Přiklad C-130
- [4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolyl]máselná kyselina
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí anhydridu kyseliny glutarové za N-benzyloxykarbonyl.glycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena, sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 326 (základní pík).
Příklad C-131
4-(4-(4-pyridyl)-3-( 4-fluorfenyl)pyrazolyl]butyramid
Methyl-4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolyl)butyrát.
Do roztoku
- (4-(4-pyridyl)-3-(4-
ί n 0 0 0
íuuc 0 0 00- 0 ' ’ » • 0 ··
e 0 0 0 • 0 • · •
• 0 • 0 0 0 0 0 0 · •
• 0 0 0 0 0 0 · 0
···* • 00 00 ·· • 0 • 0 0
fluorfenyl·)pyrazolyl)máselné (Přiklad C-130) (40 g, 123 mmolů) v 650 ml MeOH bylo přidáno 20 ml koncentrované H2SO4. Roztok byl míchán přes noc při teplotě okolí. Roztok byl koncentrován a zředěn 200 ml vody. Roztok byl ochlazen lázní led/voda a do roztoku bylo přidáno 150 ml nasyceného NaHCO3. Roztok byl dále neutralizován 50 % NaOH na pH 7. Výsledná kaše byla extrahována pomocí CH2C12 (3 x 250 ml) . Zkombinované extrakty byly promývány vodou (1 x 300 ml) a nasyceným NaHCO3, (1 x 500 ml). Organická fáze byla sušena nad Na2SO4, filtrována a koncentrována pro získání methyl-
4- (4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolyl)butyrátu: Hmotové spektrum (M+H): 340 (základní pík).
4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolyl)butyramid.
Roztok methyl-4-(4-(4-pyridyl) -3-(4fluorfenyl)pyrazolyl)butyrátu (39 g, 120 mmolů) v 600 ml MeOH byl nasycený pomocí NH3. Roztok bylperiodicky zpracováván dalším NH3 v průběhu 24 hodinové periody. Roztok byl zbaven plynů proudem dusíku a roztok byl koncentrován pro získání žluté pevné látky. Pevná látka byl suspendována v etheru a filtrována pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 325 (základní pík).
Přiklad C-132
5- (4-(1-hydroxy)butyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4- fluorfenyl)pyrazol •L
··
900
Míchaná suspenze kyseliny 4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl) pyrazolyl)máselné (Příklad C-130) ( 2 g, 6,15 mmolů) v 100 ml bezvodého etheru byla ochlazena na teplotu 0 °C pod dusíkovou atmosférou. Do této suspenze byl pomalu přidán (467 mg, 12,3 mmolů) . Po ukončení zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu Reakce byla pomalu zastavena IN KHSO4, (80 přenesena hydrid lithno-hlinitý adice byla směs , dalších 2 hodin.
do separační nálevky a vodná vrstva byla odstraněna.
Vodná vrstva byla potom alkalizována pomocí K2CO3 (pH 8).
Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem ethylacetátové extrakty byly promývány sušeny—nad MgSOit “fltttr ovány-a ko^nceTTErovany pro zí“skárTi sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 312 (základní pík).
(2 x 100 ml) .
vodou
Zkombinované (1 x 100 ml),
Příklad C-133
5-[4-(1,1-dimethyl-l-hydroxy)butyl]-4-(4-pyridyl) -3-(4fluorfenyl)pyrazol
1.0-8-4
Roztok kyseliny 4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolyl)máselné (Příklad C-130) (200 mg, 0,615 mmolů) v ml MeOH byl zpracován pomocí 10 ml směsi 4 N HCl/dioxan. Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin a odpařena do sucha. Do tohoto residua bylo přidáno 15 ml IN methylmagnesiumbromidu v butyletheru a 5 ml bezvodého THF. Reakční směs byla zahřívána na teplotu zpětného toku pod dusíkovou atmosférou po dobu 64 hodin. Reakce byla zastavena 20 ml nasyceného chloridu amonného. Tato směs byla přenesena do separační nálevky a byla extrahována 100 ml ethylacetátu (2 x 100 ml). Zkombinované ethylacetátové extrakty byly promývány vodou (1 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, filtrovány a koncentrovány pro získání surového oleje. Surový olej byl podroben sloupcové chromatografií použitím 3,5 % MeOH/CH2Cl2 následovanými 6 % MeOH/CH2Cl2 pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 340 (základní pík).
Příklad C-134
5-(4-(1-amino)butyl)-4- (4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazol
n.8-5
Do suspenze 4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolyl)butyramidu (Příklad C-131) (2 g, 6,2 mmolů) v 100 ml bezvodého etheru byl přidán hydrid lithno-hlinitý (467 mg, 12,3 mmolů). Po ukončení adice byla směs zahřáta na teplotu okolí a míchána po dobu dalších 2 hodin. Reakce byla zastavena 20 ml ethylacetátu a reakčni směs byla vlita do 100 ml 2,5 N NaOH. Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml) . Zkombinované extrakty byly promývány solankou (1 x 100 ml), sušeny nad Na2SO4, filtrovány a koncentrovány pro získání sloučeniny z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 311 (základní pík).
Příklad C-135 ' _________________ .... _________________________
4-(4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolyl)propionová kysélina
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substitucí anhydridu kyseliny jantarové za N-benzyloxykarbonylglycinyl N-hydroxysukcinimid byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 312 (základní pík).
Příklad C-136
5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí methyl4-chlorbenzoátu za ethyl-4-fluorbenzoát, N-terc.-butoxykarbonyí-isonipekotyl N-hydroxysukcinimidu za N-benzyloxykarbonyl-glycinyl N-hydroxysukcinimid a 4-methylpyrimidinu za 4-pikolin byla připravena sloučenina z názvu ve formě Nterc.-butoxykarbonylově chráněné sloučeniny. Deprotekce Nterc.-butoxykarbonylového meziproduktu byla dosažena pomocí 4 N HC1 v dioxanu pro získání sloučeniny z názvu ve formě hydrochloridové soli:
XH NMR (CDC13) δ 9,2 (s, 1H) , 8,48 (d, J = 5,19 Hz, 1H) , 7,31 (m, ' 4H), 6, 94 (d, J = 4,79 Hz, 1H) , (3,69 (m, 3H) , 3,12 (m, 2H), 2,3 (m, 3Ή), 1,24 (m, 2H).
Hmotové spektrum (M+H): 340 (základní pík).
-____1-0.8-7-
Přiklad C-137
5-(N-methyl-4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-75 a substitucí 5—(4— ;piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-136) za hydrochlorid 5-(4-piperidyl)-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Příklad C-74) byla připravena sloučenina z názvu:
XH NMR (CDC13) δ 9,2 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,48 (d, J = 5,59 _______;Hz, 1H), 7,31 (m, 4H) , 6,95 (dd, J _ = 1,2, 5, 6 Hz, 1H), 3,39____ (m, 1H) , 3,03 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,24 (m, 2H).
Hmotové spektrum (M+H): 354 (základní pík).
Příklad C-138
5-(N-acetyl-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5—(3 — piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolu (C-90) za 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol (C74) byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 365 (základní pík).
Příklad C-139
5-(N-methoxyacetyl-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-76 a substitucí 5-(3piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-fluorfenyl)pyrazolu (C-90) za 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol (C74) a methoxyacetylchloridu za acetylchlorid byla připravena sloučenina z názvu:
Hmotové spektrum (M+H): 395 (základní pík).
.. · .·.
·· ·· • ·· ·
Další sloučeniny podle předloženého vynálezu, které mohou být připraveny použitím jednoho nebo více reakčních schémat uvedených v této přihlášce zahrnují neomezujícím způsobem následující sloučeniny:
Příklad C-140
5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2thiomethyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-141
5-(4-piperidinyl)-4- [4-(2-thiomethyl)pyrimidinyl]-3-(4chlorfenyl)pyrazol
___________· ___________________________________________,________ - ιηοπ_____ _______________,__,__________________________________ _ . . ** ·♦ * • · ěéee9 · 9 · ·· ····· ··
9 9999 999
9999999999999999
Přiklad C-142 (4 N methylpiperidinyl)-4-(4-(2-thiomethyl)pyrimidinyl)3-4-(chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-143
5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-(4-(2methansulfonyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-144
5-(4-piperidinyl)-4-(4-(2-methansulfonyl)pyrimidinyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
4‘rJi
« 9 O
Přiklad C-145
5-(4-N-methylpiperidinyl)-4-[4-(2methansulfonyl)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-146 (4-N-terc.-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2amino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-147 *9 ·’ · ·'· ® 9 e
1_Q_9_2-___-__ ·» ♦ ·· • · * ♦ « *· ·
A β Sí « · β · · · · • A Λ* ·· < ·· · (4-piperidinyl)-4-(4-(2-amino)pyrimidinyl]-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-148 (4 N methylpiperidinyl)-4-[4-(2-amino)pyrimidinyl]-3-(4chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Příklad C-149
5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol • A
-1.0-9-3
• · ···· ···
Přiklad C-150
5-(4-piperidinyl)-4-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]-3—(4— chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-151
5-(4-N-methylpiperidinyl)-4-[4-(2-methylamino)pyrimidinyl]3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-152
1094 « ·.·
5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-isopropylamino)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-153
5-(4-piperidinyl)-4-[4-(2-isopropylamino)pyrimidinyl]-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-154
5-(4-N-methylpiperidinyl)-4-[4-(2-isopropylamino) pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol γ
j_n_Q_s.
Přiklad C-155
5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2-(2methoxyethylamino))pyrimidinyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-156 '5- (4-piperidinyl j -4-[4- (2- (2-methoxyethylamino))pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-157 ' · ·“· · ♦ ·’· ·' -> «-* · > ♦ β ··' :·4 9-9 s e © β e e e · · « · ··
5-(4-N-methylpiperidinyl)-4-(4-(2-(2-methoxyethylamino))pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-158
5-(4-N-terc.-butoxykarbonylpiperidinyl)-4-[4-(2methoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-159
5-(4-piperidinyl)-4- [4-(2-methoxy)pyrimidinyl]—3—(4— chlorfenyl)pyrazol
-•••φ c
¢0(9
Přiklad C-160
5-(4-N-methylpiperidinyl)-4-[4-(2-methoxy)pyrimidinyl]-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-161 __5~ (4-N-terc. -butoxykarbonylpiperidinyl) - 4- (4^-(2isopropoxy)pyrimidinyl]-3- (4-chlorfenyl)pyrazol
N—NH
Příklad C-162 (4 piperidinyl)-4-[4-(2-isopropoxy)pyrimidinyl]-3-(4W*'
_____________.__________________ - Ί (3Qň -___ ·· · ·· ·· · o · · ·♦····*·· • · · · · ♦ · ®® • · · · · · · ··
O··· ··· ·» ·· ·*··· chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Přiklad C-163
5-(4-N-methylpiperidinyl)-4-[4-(2-isopropoxy)pyrimidinyl]3-(4-chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Přiklad C-164 (4-N-terc.-butoxykarbonýlpiperidinyl)-4-[4-(2-(2-N,Ndimethylamino)ethoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-165
O •
·· · • 9 99
9 9 ·· ·
5- (4-piperidinyl)-4-(4-(2- (2-N,N-dimethylamino)ethoxy)pyrimidinyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-166
5-(4-N-methylpiperidinyl)-4-(4-(2-(2-N,N-dimethylamino)ethoxy)pyrimidinyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-167
5-(N-acetylhydroxylimido-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
-____l-l-O-O.
Přiklad C-168
5-(N-benzylhydroxylimido-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-169
5-(N-fenylacethydroxylimido-4-piperidyl)-4-(4-pyridyl) -3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-170
5-[N-methyl-4-(3,4-dehydro)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-171
5-[N-isopropyl-4-(3,4-dehydro)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-172
5-[N-benzyl-4-(3,4-dehydro)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenylj pyrazol
Příklad C-173
5-[N-methyl-4 -(4-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-174
5-[N-methyl-4-(4-hydroxy)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
______Přiklad C-l75____________
5-(N-methyl-4-(4-methoxy)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-176
Ί 1 A O
X X O O © * • ·· ♦ 4 44 •
— • · • · • '4 • 4
• • • · • · 4 9 e 4
• • • · '4 4- 4 4 4
• e·1· .4 · · •4 4 • 4 • ·. 4 4'4
5-[N-methyl-4-(2,5-tetramethyl-4-fluor)piperidyl]-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-177
S-[N-methyl-4-(2,5-tetramethyl-4-hydroxy)piperidyl]-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-178
5-[N-methyl-4-(2,5-tetramethyl-4-methoxy)piperidyl] - 4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
JO 4 _______________
.i·· · • · · · 0 0 • 9 • 9 9 e 99 9 9 9» <9 • · 9 0
9 · 9 9 9 0 • 9
• •9 0 I0'.0 9 <9 9 0 9 ··
'· *
Příklad C-179
5-[4-(3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-180
5-[4-(N-methyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-181
5-[4-(N-isopropyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-182
5-[4-(N-benzyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-183
5-[4-(N-acetyl-3-fluor)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-184
1106
5-[4-(2-oxo)piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-185
5-[4-(N-methyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-186
5-[4-(N-isopropyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlor fenyl)' pyrazol
Přiklad C-187
5-(4-(N-benzyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-188
5-[4-(N-acetyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
-9-9-99 ©
Příklad C-189
5-[5-(2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-190
5-[5-(N-methyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-191
5-[5-(N^isopropyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
1109
Přiklad C-192
5-[5-(N-benzyl-2-oxo)piperidyl]-4-(4-pyridyl) - 3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-193
5-[5-(N-acetyl-2-οχο)piperidyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-194
^_UJJ3
5-(N-acethydroxylimido-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-195
5-(N-benzhydroxylimido-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-196
5-(N-phenacethydroxylimido-3-piperidyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-197
5-(2-morfolinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-198
5-(N-methyl-2-morfolinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl) pyrazol___;_____:______
Příklad C-199
5-(N-isopropyl-2-morfolinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-200
5-(N-benzyl-2-morfolinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4 chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-201
5-(N-acetyl-2-morfolinyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-202 ·· ·
5-[trans-4-(N-terc.-butoxykarbonylamíno)methylcyklohexyl]
4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-203
5-(trans-4-aminomethylcyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-204
5-[trans-4-(N-isopropylamino)methylcyklohexyl]-4-(4-
1114
Přiklad C-205
5-[trans-4-(N,N-dimethylamino)methylcyklohexyl]-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-206
5-[trans-4-(N-acetylamino)methylcyklohexyl)]-4-(4-pyridyl)3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-207
---
5-[trans-4-(N-terc.-butoxykarbonylamino)cyklohexyl]-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-208 (trans-4-aminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-209
5-[trans-4-(N,N-dimethylamino)cyklohexyl]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-210
5-(trans-4-(N-isopropylamino)cyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-211
5-[trans-4-(N-acetylamino)cyklohexyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-212
5-[cis-4-(N-terc.-butoxykarbonyl)methylaminocyklohexyl)]-4(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
..- 1.1.17
Přiklad C-213
5-(cis-4-methylaminocyklohexyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-214
5-[cis-4-(N,N-dimethyl)methylaminocyklohexyl)]-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-215
5-[cis-4-(N-isopropyl)methylaminocyklohexyl) ] -4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-216
5-[cis-4-(N-acetyl)methylaminocyklohexyl)]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-217
5-[3-(1,1-dimethyl-l- (N-terc.-butoxykarbonylamino)propyl-4(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-218
5-[3-(1,1-dimethyl-l-amino)propyl-4-(4-pyridyl)-3-(4chlor fenyl). pyrazol
Příklad C-219
5-(3-(1,1-dimethyl-l-(N,N-dimethylamino)propyl-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-220
__ __zv. v ·» ’ řif'·'1
5-[3-(1,.1-dimethyl-l-(N-isopropylamino)propyl-4-(4pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-221
5-[3-(1, 1-dimethyl-l-(N-acetylamino)propyl-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-222
5-[4-(1-karboxamidino)benzyl-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-223
5-(4-(1-N-methylkarboxamidino)benzyl-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-224
5-[4-(1-N-benzylkarboxamidino)benzyl-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
NH
Příklad C-225
5-[3-(1-karboxamidino)benzyl-4-(4-pyridyl) -3-(4chlorfenyl)pyrazol
112.2
Přiklad C-226
5- [3-(1-Ň-methylkarboxamidino)benzyl-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfényl)pyrazol
Příklad C-221
5-[3-(1-N-benzylkarboxamidino)benzyl-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-228
1123
5-[3-(N-terc.-butoxykarbonyl)aminobenzyl]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-229
5-(3-aminobenzyl)-4-(4-pyridyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-230
5-[3-(N, N-dimethylamino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
1 ?Z1 . říklad C-231
«
• • • • • ·
·· • •
·» • · · • •
• * • • •
• w* £ í
5-(3-(N-isopřopylamino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-232
5-(3-(N-benzylamino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-233 íw i
5-[3-(N-acetylamino)benzyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
·· • '«'V Ά ·· e ·«· e é • A • A. • A A... .A 9 · A • •
1125 - • • AAA • ··· • · · · .....^AA. ·· ... · · • 9 • AAA
Příklad C-234 .5- [4- (2-amino) methylimidazolyl] -4- (4-pyridyl) -3- (4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-235
5-[4-(2-N,N-dimethylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)3-(4-chlorfenyl)pyrazol
β · · • · · · • · • · · · • « · · • · ·· ·· · • · · · • · ·
11?fi
« w • · · · · · · ” · · · · • · · · ·
Přiklad C-236
5-[4-(2-N-isopropylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-237
5-[4-(2-N-benzylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl) -3-(4chlorfenyl)pyrazol
, , ' - ' -Á.
. Μ,* Λ. I i. ČPJ' 1 1
Přiklad C-238 [4 (2 N-acetylamino)methylimidazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-239
5—[4-(2-amino)methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)—3—(4— chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-240
5- [4- (2-N-, N-ďimethylamino) methyloxazolyl] -4- (4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol ,xsi. j..
Příklad C-241 [4 (2Nisopropylamino)methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)-3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-242 [4 (2-N-benzylamino)methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Přiklad C-243
5-[4-(2-N-acetylamino) methyloxazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-244
5-[4-(2-amino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-245
5-[4-(2-N, N-dimethylamino)methylthiázolyl ]-4-(4-pyridylj-3(4-chlorfenyl)pyrazol
- ... 1130 _ .-
Příklad C-246
5- [4- (2-’N-isopropylamino) methylthiazolyl] -4- (4-pyridyl) -3(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad C-247
5-[4-(2-N-benzylamino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
.- 1131-
Příklad C-248
5-[4-(2-N-acetylamino)methylthiazolyl]-4-(4-pyridyl) - 3-(4chlorfenyl)pyrazol
Biologická data sloučenin z Příkladů B-0001 až B-1573 a z
Příkladů B-2270 až. B-2462 jsou ukázána v následujících tabulkách.
In vitro inhibiční data P38-alfa kinázy jsou uvedeny ve sloupci identifikovaném:
P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ)
In vitro data pro test s úplnými buňkami pro měření schopnosti sloučenin inhibovat tvorbu TNF v lidských buňkách U937 stimulovaných pomocí LPS jsou sloupci identifikovaném:
uvedeny ve
Buňky U937, IC5o, μΜ nebo % inhib @ konc., (μΜ)
In vivo určení schopnosti sloučenin inhibovat LPSstimulované uvolňování TNF u myši je uvedeno ve sloupci
-jz
1132
identifikovaném:
Myší LPS Model, % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou, kde dávka je uvedena v je miligramech na jeden kilogram (milligram per kilogram - mpk) a je podávána orální sondou a doba před dávkou ukazuje počet hodin podáním LPS, kdy je sloučenina podávána.
In vivo určení schopnosti sloučenin inhibovat LPSstimulované uvolňování TNF u krysy je uvedeno ve sloupci identifikovaném:
Krysí LPS Model, % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou, kde dávka je uvedena v je miligramech na jeden kilogram (milligram per kilogram - mpk) a je podávána orální sondou a doba před dávkou ukazuje počet hodin podáním LPS, kdy jo sloučenina podávána.
e é • · « » se e • · ·
1133
Příklad č. P38 alfa kínáza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0001 53.0%@1.0uM 40.0% 91.0UM
B-0002 71.0%91.0uM 28.0%910.0uM
B-0003 70.0%91.0uM 76.0% 10.0uM
B-0004 80.0%91.0uM 4.61 uM
B-0005 95.0%91.0uM 2.97uM
B-0006 82.0%@1.0uM 80%©10.0uM
B-0007 74.0%91.0uM 85.0%910.0uM
B-0008 42.0%91.0uM 65.0%910.0uM
B-0009 0.04 uM 0.72uM
B-0010 0.52 uM 0.6 5 uM
B-0011 0.03 uM 4.47uM
B-0012 30.0%91.0uM 44.0% 91.0uM
B-0013 70.0%91.0uM 84.0%@10.0uM
B-0014 79.0%91.0uM 80.0%910.0uM
B-0015 82.0%91.0uM 80.0%910.0uM
B-0016 94.0%91.0uM 3.98uM
B-0017 56.0%91.0uM 79.0%910.0uM
B-0018 60.0%91.0uM 59.0%910.0uM
B-0019 84.0%91.0uM 100.0%910.0uM
B-0020 73.0%91.0uM 81.0%910.0uM
B-0021 68.0%91.0uM 76.0%910.0uM
B-0022 69.0%91.0uM 44.09I.OuM
B-0023 90.0%91.0uM 77.0%910.0uM
B-0024 94.0%91.0uM 52.0%91.0uM
B-0025 89.0%91.0uM“ “79í0%910;0uM —— - _ . ..... -------------------------------
B-0026 96.0%91.0uM 3.27 uM
B-0027 94.0%91.0uM 11.0uM
B-0028 69.0%91.0uM 45.0%910.0uM
B-0029 91.0%91.0uM 58.0%910.0uM
B-0030 92.0%91.0uM 75.0%910.0uM
B-0031 94.0%91.0uM 100.0%910.0uM
B-0032 94.0%91.0uM 78.0%910.0uM
B-0033 97.0%91.0uM 10.0uM
B-0034 95.0%91.0uM 10.0uM
B-0035 94.0%91.0uM 10.0uM
B-0036 92.0%91.0uM 8.24 uM
B-0037 91.0%91.0uM 86.0%910.0uM
B-0038 71.0%91.0uM .84.0%9J,Q.0uM
B-0039 89.0%91.OuM 72.0%910.0uM
B-0040 93.0%91.0uM 2.3uM
B-0041 65.0%91.0uM 66.0%910.0uM
B-0042 94.0%91.0uM 2.76uM
- .1134
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ Buňky U937, IC50, μΜ neDo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0043 0J22 uM 0.54uM
B-0044 0.14 uM 0.19uM
B-0045 94.0%@1.0uM 1.01 uM
B-0046 96.0%@1.0uM 54.0%©1.0uM
B-0047 94.0%@1.0uM 74.0%©10.0uM
B-0048 94.0%@1.0uM 76.0%@10.0uM
B-0049 88%@1.0uM 33.0%©1.0uM
B-0050 73%@1.0uM 34.0%©1.0uM
B-0051 3.3uM 2.15 uM 47%©100mpk@-6h 79%©3mpk0-4h
B-0052 S2%@1.0uM 15.0%©1.0uM
B-0053 95%@1.0uM 34.0%©1.0uM
B-0054 90%@1.0uM 30.0%©1.0uM
B-0055 93%@1.0uM >1.0uM
B-0056 96%©1.0uM 21.0%©1.0uM
B-0057 96%@1.0uM 29.0%©1.0uM
B-0058 79%@1.0uM l-8.O%01.OuM
B-0059 83%@1.0uM 35.0%©1.0uM
B-0050 73%@1.0uM 22.0%©1.0uM
B-0051 62%@1.0uM 27.O%01.OuM
B-0062 94%©1.0uM 36.O%01.OuM
B-0063 96%@1.0uM 4O.O%01.OuM
B-0054 90%@1.0uM 4.0%@1.0uM
B-0065 83%@1.0uM 21.0%©1.0uM
B-0066 94%@1.0uM 28.0%©1.0uM
B-0067 91%@1.0uM 1.O%01.OuM
B-0068 72%©1.0uM 22.O%01.OuM
8-0069 96%@1.OUM 37.O%01.OuM
B-0070 92%@1.0uM 3O.O%01.OuM
B-0071 86%©1.0uM 31.0%@1.0uM
B-0072 77%@1.0uM 32.0%©1.0uM
B-0073 91%@1.0uM 24.O%01.OuM
B-0074 92%@1.0uM 42.0%@1.0uM
B-0075 91%©1.0uM 35.O%01.OuM
B-0076 58%@1.0uM 21.O%01.OuM
B-0077 O.BuM lO.OuM
B-0078 80%©1.0uM 20.0%©1.0uM
B-0079 93%©1.0uM 13.O%01.OuM
B-0080 73%@1.0uM 73.0%@1.0uM
B-OOBÍ 92%@1.0uM 13.0%©1.0uM
B-0082 47%@1.0uM 27.0%©1.0uM
B-0083 0.22uM 6.51uM
B-0084 56%@1.0uM 3O.O%01.OuM
35. . -
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDO “A innio @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0085 83%@1.0uM 21.0%91.0uM
B-0086 91%©1.0uM 37.0%@1.0uM
B-0087 0.55uM 2.26 uM 38%©30mpk©-6h
B-0088 96%@1.0uM 9.0%® 1.OuM
B-0089 0.04uM 3.33uM
: B-0090 98% @1.OuM 52.0%@1.0uM
B-0091 96% @1. OuM 40.0%@1.0uM
B-0092 97%@1.0uM 34.0%@1.0uM
B-0093 3.18 uM 1.25uM 30%@30mpk@-6h
8*0094' 96%@1.0uM 52.0%@ 1.OuM
B-0095 98%©1.0uM 38.0%@ 1.OuM
B-0096 91%©1.0uM 22.0%@ 1.OuM
B-0097 72.0%@10.0uM 38.0%@ 1.OuM
B-0098 66.0%@10.0uM 12.0%@1.0uM
B-0099 43.0% ©1.0uM >1.0uM
B-0100 75.0% @1.0uM 5.OuM
B-0101 71.0% ©1.0uM 2.11uM
B-0102 81.0%@1.0uM 15.0%@1.0uM
B-0103 71.0%@1.0uM 6.0% @1.OuM
B-0104 56.0% @1.0uM 2.7 8 u M
B-0105 78.0%© 1.0uM 5.OuM
B-0106 62.0%© 1.OuM 5.OuM
B-0107 0.27uM 5.OuM
B-0108 61.0%@1.0uM 4.85uM
B-0109 45.0%@1.0uM —19;0%@1;0uM—
B-0110 66.0% @1.OuM 13.0%@1.0uM
B-0111 57.0%@ 1.OuM >1 OuM
B-0112 97.0%@ 1.OuM 1.12uM
B-0113 75.0%@ 1.OuM 43.0%@ 1.OuM
B-0114 45.0%@ 1.OuM 3.92uM
B-0115 47.0%@ 1.OuM 2.0% @1.OuM
B-0116 73.0%@1.0uM 35.0%@1.0uM
B-0117 0.46 uM 1.78 uM 307.©30mpk@-6h
B-0118 1.18 uM 1.29 uM
B-0119 89.0%@ 10.OuM 2.78uM
B-0120 0.008 uM 0.21 uM 77%@100mpk@-6h 70%@3mpk@-4h
B-0121 79.0%© 1.OuM 1.22uM
B-0122 79.0%@10.0uM 2.0% ©1. OuM
B-0123 59.0%© 1.OuM >1.0uM
B-0124 73.0%@ 1.OuM 15.0%© 1.OuM
B-0125 70.0%@10.0uM 17.0% @1.OuM
B-0126 66.0%@1.0uM 1.57uM
- Λ1· 3.X_ -
Přiklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ^ Buňky U937, IC50, μΜ neDo % inmo @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0127 82.0%91.0uM 0.96uM
B-0128 78.0%91.0uM 1.81uM
B-0129 51.0%91.0uM 31.0%91.0uM
B-0130 69.0%91.0uM 58.0%91.0uM
B-0131 43.0%91.0uM 46.0%91.0uM
B-0132 76.0%91.0uM 8.0%91.0uM
B-0133 51.0%91.0uM 42.0%91.0uM
B-0134 60.0%91.0uM 2.17uM
B-0135 78.0%91.0uM 58.0%91.0uM
B+0136 77.0%91.0uM 44.0%91.0uM
B-0137 41.0%91.0uM 37.0%91.0uM
B-0138 50.0%91.0uM 32.0%91.0uM
B-0139 54.0%910.0uM 17.0%91.0uM
B-0140 67%910.0uM 9.0%@1.0uM
B-0141 78.0%91.0uM 10.0%91.0uM
B-0142 86.0%91.0uM 12.0%@1.0uM
B-0143 42.0% 91.0uM. 3.63uM
B-0144 86.0% 91.0uM 43.0%91.0uM
B-0145 54.0% 910.0uM 12.0% 91.0uM
B-0146 77.0% 910.0uM 28.0% 91.0UM
B-0147 44.0% 91.0uM 22.0% @1.0uM
B-0148 51.0% 91.0UM >1.0uM
B-0149 1.15 uM 10.0 uM
B-0150 27.0% 91Ó.0UM 35.0% 91.0UM
B+015T- - -43;0% @1.0uM 30.0% @1.0uM -------—------ -------------
B-0152 51.0% 91.0uM 24.0% @1.0uM
B-0153 57.0% 91.0uM 21.0%91.0uM
B-0154 65.0% 910.0uM 14.0% 91.0UM
B-0155 40.0% 910.0uM 26.0% 91.0UM
B-0156 42.0% 910.0uM 13.0% 91.0uM
B-0157 48.0% 910.0uM 9.0% 91.0uM
B-0158 58.0% 910.0uM 39.0% 91.0uM
B-0159 54.0% 910.0UM 5.0% 91.0UM
B-0160 59.0% 910.0uM 26.0% 91.0UM
B-0161 72.0% 910.0uM 13.0% 91.0uM
B-0162 23%91.0uM 2.05 uM
B-0163 20.0% 910.0uM 10.0% @1.0uM
B-0164 37.0% 910.0UM 20.0% 91.0UM
B-0165 70.0% 910.0uM 19.0% @1.0uM
B-0166 45.0% 910.0uM 37.0% @1.0uM
B-0167 40.0% 91.0uM 37.0% @1.0uM
B-0168 44%91.0uM 2.36 uM
9
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ Buňky U937, IC50, μΜ něco % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0169 43.0% ©I.OuM 21.0% ©I.OuM
B-0170 43.0% ©I.OuM 30.0% @ I.OuM
B-0171 61.0% ©IO.OuM 21.0% ©I.OuM
B-0172 16.0% ©IO.OuM 11.0% ©I.OuM
B-0173 33.0% @10.0uM 48.0% ©I.OuM
B-0174 54.0% ©IO.OuM 43.0% ©I.OuM
B-0175 41.0% ©IO.OuM 31.0% ©I.OuM
B-0176 50.0% ©I.OuM 30.0% ©I.OuM
B-0177 70.0% ©IO.OuM 27.0% ©I.OuM
B-0178 12.0% @10.0uM 35.0% @I.OuM
B-0179 27.0% ©IO.OuM 37.0% ©I.OuM
B-0180 34.0% ©10.0UM 23.0% @I.OuM
B-0181 5.0% ©I.OuM 2-0% @ I.OuM
B-0182 39.0% ©IO.OuM 40.0% ©I.OuM
B-0183 12.0% ©IO.OuM 34.0% ©I.OuM
B-0184 66.0% ©IO.OuM 17.0% © I.OuM
B-0185 65.0% ©IO.OuM 25.0% ©I.OuM
B-0186 40.0% © I.OuM 25.0% @I.OuM
B-0187 4.0% ©IO.OuM 14.0% ©I.OuM
B-0188 70.0% ©IO.OuM 35.0% @I.OuM
B-0189 42.0% ©IO.OuM 9.0% ©I.OuM
B-0190 59.0% ©IO.OuM 31.0% ©I.OuM
B-0191 40.0% ©1.0UM 29.0% @I.OuM
B-0192 12.0% ©10.0UM 47.0% ©I.OuM
B-0193 0.54 UM 6%© I.OuM __ ------- --------------------
B0194 1.31 uM 22% © I.OuM
B-0195 1.03 uM 55%@1.0uM
B-0196 2.24 uM >1.OuM
B-0197 2.0 UM 14% ©I.OuM
B-0198 122 UM 2%@ I.OuM
B-0199 1.34 uM 3%@ I.OuM
B-0200 1.31 uM 16% © I.OuM
B-0201 0.29 uM 59% @ I.OuM
B-0202 0.55 UM 2.2G uM
B-0203 0.16 uM 65% © I.OuM
B-0204 0.21 uM 48%@1.0uM
B-O205 0.096 uM 54%@1.0uM
B-0206 5.76 uM 14%@1.0uM
B-0207 - 0.12 uM 52% ©I.OuM -V.
B-0208 0.067 uM >1.0uM
B-0209 0.29 uM 8%@1.0uM
B-0210 0.057 uM 67% ©I.OuM
- 1138 -
e-t -9 9» β
• β • 9 · • · 9 9 ·· • 9 • · 9 9
* φ • · · 9 · 9 9 9
• • · 9 · '9 9
···· 9 · · *· 9 · 9· • 9
Přiklad č. Ρ38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
Β-0211 0.25 uM 30%@1.0uM
Β-0212 0.12 uM 28%@1.0uM
Β-0213 0.31 uM 39%@1.0uM
Β-0214 0.16 uM 50%@1.0uM
Β-0215 0.11 uM 51%@1.0uM
Β-0216 0.56 uM >1.0uM
Β-0217 0.55 uM >1.0uM
Β-0218 0.53 uM 18%@1.0uM
Β-0219 0.91 UM 18%@1.0uM
Β-0220 0.13 UM 40%@1.0uM
Β-0221 2.4 uM >1.0uM
Β-0222 0.4UM 29.0%@1.0uM
Β-0223 0.2 uM 1.0%@1.0uM
Β-0224 <0.1 uM 93.0%@1.0uM
8-0225 0.047UM 37.0%@1.0uM
Β-0226 0.074uM 20.0%@1.0uM
Β-0227 0.045uM 1.0%©1.0uM
Β-0223 . 0.15uM 44.0%@1.0uM
Β-0229 <0.1 uM 61.0%@1.0uM
Β-0230 0.041 uM 30.0%@1.0uM
Β-0231 0.055uM 40.0%1.0uM
Β-0232 0.048uM 24.0%@1.0uM
Β-0233 0.095uM 43.0%@1.0uM
Β-0234 0.11uM 68.0%@1.0uM
Β-0235 1.31 uM 90.0%@1.0uM _________________ ______________________
Β-0236 “ Ó.077UM 46.0%@1.0uM
Β-0237 0.13uM 60.0%@1.0uM
Β-0238 0.47uM 82.07«© 1.0uM
Β-0239 5.73uM 84.0%@1.0uM
Β-0240 0.2uM 70.0%@1.0uM
Β-0241 0.1 UM 45.0%@1.0uM
Β-0242 <0.1uM 78.0%@1.0uM
Β-0243 0.039uM 53.0%@1.0uM
Β-0244 0.02uM 57.07« @1.0uM
Β-0245 0.13UM 24.07« @1.0uM
Β-0246 <0.1 uM >1.0uM
Β-0247 0.082UM 75.07« @1.0uM
Β-0248 <0.1 uM 11.0%@1.0uM
Β-0249 <0.1uM 75.0%@1.0uM
Β-0250 OJZSuM 36.07«© 1.0uM
Β-0251 0.31 uM 1.0%@1.0uM
8-0252 0.041 uM 54.0%@1.QuM
-.. ^1139.. -
*« « 9 9 99 9 ·· • - <· ·· • ♦ ·« ·♦· • 9 9 9 « • 9 9
• • * * * • · • Λ · 9 •
v ··· · v ··· ·· W0<' é· 99 9
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ ne do % inmn @ konc. ( μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0253 0.061 uM 74.0%@1.0uM
B-0254 0.12uM 59.0%@1.0uM
B-0255 0.32uM 68.0%@1.0uM
B-0256 <0.1 uM 88.0%@1.0uM
B-0257 1.71uM 11.0%©1.0uM
B-0258 0.37 uM 63,0%©1.0uM
B-0259 0.35uM 58.0%@1.0uM
B-0260 0.56UM 23.0%@1.0uM
84)261 0.49uM 23.0%@1.0uM
B-0262 0.41 uM 89.0%@1.0uM
B-0263 0.62uM 64.0%@1.0uM
B-0264 0.14uM 18.0%@1.0uM
8-0265 0.92uM 24.0%@1.0uM
8-0266 0425uM 24.0%@1.0uM
B-0267 0.48uM 11.0%@1.0uM
B-0268 3.39uM 19.0%@1.0uM
B-0269 9.81 UM 19.0%@1.0uM
B-0270 5 79uM 13.0%@1.0uM
B-0271 7.55uM 12.0%@1.0uM
B-0272 1.81 uM 48.0%@1.0uM
B-0273 5.03uM 13.0%@1.0uM
B-0274 2.68UM 2S.0%@1.0uM
B-0275 2.67 uM 33.0%@1.0uM
B-0276 1.25uM 26.0%@1.0uM
B-0277 0.68uM---- - 34.0%@-1.0uM— — ------- . .- — .
B-0278 1.26uM 36.0%@1.0uM
B-0279 1.39uM 33.0%@1.0uM
8-0280 0.86uM 18.0%@1.0uM
B-0281 7.37uM 24.0%©1.0uM
8-0282 0.75uM 38.0%@1.0uM
B-0283 6.66uM 29.0%@1.0uM
B-0284 0.083uM 65.0%@1.0uM
B-0285 4.57uM 29.0%@1.0uM
B-0286 0.33 uM 50.0%@1.0uM
B-0287 4.0uM 22.0%©1.0uM
B-0288 4.46UM 26.0%@1.0uM
B-0289 0.15 uM 55.0%@1.0uM
B-0290 0.66uM 44.0%@1.0uM
B-0291 ~ 1.33UM 20.0%@1.ÓuMť
8-0292 0.22uM 28.0%@1.0uM
B-0293 0.66uM 53.0%@1.0uM
B-0294 0.68uM 45.0%@1.0uM
ϊ
• · · · · · ·
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (WM) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0295 0.82uM 45.0%©1.0uM
B-0296 B.03uM 36.0%©1.0uM
B-0297 0.78uM 3O.O%01.OuM
B-0298 0.58uM 48.O%01.OuM
B-0299 0.87uM 54.0%©1.0uM
B-0300 0.78uM 32.O%01.OUM
B-0301 0.19uM 5O.O%01.OuM
B-0302 4.02UM 24.O%01.OuM
B-0303 0J22uM 10.0%©1.0uM
B-0304 0.56uM 28.O%01.OuM
B-0305
B-0306
B-O307
B-0308
B-0309
B-0310
B-0311
B-0312
B-0313
B-0314
8-0315
B-0316
B-0317
B-0318
B-0319
B-0320
B-0321
B-0322
B-0323
B-0324
B-0325
B-032G
B-0327
B-0328
B-0329
8-0330
B-0331
B-0332 .. - · .. ......
B-0333
B-0334
B-0335
B-0336
Přiklad č. i-------------------- P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % mniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0337
B-0338
B-0339
B-0340
B-0341
B-0342
B-0343
B-0344
B-0345 ..
B-0346
B-0347
B-0348
B-0349
B-0350
B-0351
B-0352
B-0353 1.37uM 55%©1.0uM
B-0354 1-OuM 0.66uM 51%@30mpk@-6h 54%@3mpk@-4h
B-0355 0.75uM 40.0% @ I.OuM
B-0356 0.66uM 24.0%@ I.OuM
B-0357 1.46uM 0.66uM
B-0358 0.37 uM 17.0%@1.0uM
B-0359 0.45uM 47.0%@ I.OuM
B-0360 1.6uM 19.0%@ I.OuM
B-0361 0.33uM 46.0%@ 1.0uM
B-O362 0.52uM 27.0%@ I.OuM
B-0363 4.67uM 25.0%@ I.OuM
B-0364 1.44uM 27.0%© 1.0uM
B-0365 0.96uM 27.0%@ I.OuM
B-0366 0.7uM 46.0%@ I.OuM
B-0367 I.OuM 23.0%@ I.OuM
B-0368 I.OuM 0.64uM 37%@30mpk@-6h
B-0369 0.16uM 57.0%@1.0uM
B-0370 0.65uM 28.0%@1.0uM
B-0371 O.49uM 28.0%@ I.OuM
B-0372 0.35uM 29.0%@1.0uM
B-0373 0.45uM 18.0%@ 1.0uM
B-0374 1 38uM 12.0%© I.OuM ft-
B-0375 I.OuM 19.0%@ 1.0uM
B-0376 2.99uM 12.0%© I.OuM
B-0377 1.29 uM 36.0%d1.0uM
B-0378 1.1 uM 36.0%© I.OuM
9t té
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ nepo % mniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0379 0.53uM 24.0%@1.0uM
B-0380 1.41 uM 32.0%91.0uM
B-0381 0.22uM 47.0%91.0uM
B-0382 0.41 uM 32.0%91.0uM
B-0383 1.43uM 10.0%91.0uM
B-0384 4.02uM 16.0%91.0uM
B-0385 0.057uM 0.9UM 30%930mpk9-6h 0%93mpk9-4h
B-0386 0.13uM 54.0%@1.0uM
B-0387 0.41 uM 52.0%91.0uM
B-0388 <0.1 uM 36.0%91.0uM
B-0389 0.01uM 0.05uM 62%93mpk9-4h
B-0390 0.089UM 55.0%@1.0uM
B-0391 0.86uM 18.0%91.0uM
B-0392 0.13uM 57.0%91.0uM
B-0393 0.043UM 66.0%91.0uM
B-0394 0.13uM 45.0%91.0uM
B-0395 0.0S7UM 48.0%91.0uM
B-0396 0.097UM 0.44uM
ΒΌ397 0.17uM 41.0%91.0uM
Β-039Θ 0.054uM 66.0%91.0uM
B-0399 0.14uM 39.0%91.0uM
B-0400 0.16uM 25.0%91.0uM
B-0401 0.46uM 52.0%91.0uM
B+0402 0.14uM 1.51uM
B-0403 1.77uM 2.42uM
B-0404 0.31 UM 48.0%91.0uM
B-0405 0.79uM 30.0%91.0uM
B-0406 0.54uM 35.0%91.0uM
B-O407 0.76uM 27.0%91.0uM
B-0408 0.5uM 50.0%91.0uM
B-0409 0.53uM 30.0%91.0uM
B-0410 0.38uM 44.0%91.0uM
B-0411 0.62UM 50.0%91.0uM
B-0412 0.24uM 48.0%91.0uM
B-0413 0.18UM 55.0%91.0uM
B-0414 2.54uM 25.0%91.0uM
B-0415 0.42uM 43.0%91.0uM
B-0416 0.32uM 34.0%91.QuM
B-0417 0.91 uM 28.0%91.0uM
B-0418 0.22uM 27.0%91.0uM
B-0419 0.85uM 41.0%21.0uM
B-0420 0.83uM 49.0%@1.0uM
Přiklad č P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % innio @ konc. (μΜ) Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0421 0.46uM 57.O%01.OuM
B-0422 <0.1 uM 4O.O%01.OuM
B-0423 0.18uM 33.0%@1.0uM
ΒΌ424 0.083uM 32.0%©1.0uM
B-0425 0.26uM 54.0% © 1.0 uM
B-0426 0.055uM 0.74UM 41%©3mpk@*4h
B-0427 0.63uM 39.0%©1.0uM
B-0428 0.99uM 27.0%®1.0uM
B-0429 0.27uM 45.0%®1.0uM
B-0430 0.29uM 75.0%©1.0uM
B-0431 0.21 uM 64.0%®1.0uM
B-0432 <0.1 uM 89.0%@1.0uM
B-0433 <0.1 UM 92.0%@1.0uM
B-0434 0.12uM 65.0%®1.0uM
B-0435 0.3uM 61.0%©1.0uM
B-0436 1.11UM 71.O%01.OuM
B-0437 0.58UM 59.O%01.OuM
B-0438 <0.1 UM 91.O%01.OuM
B-0439 2.12uM 65.0%©1.0uM
B-0440 0.66uM 63.0%31.0uM
B-0441 O.BuM 58.0%©1.0uM
B-0442 <0.1 uM 91.0%©1.0uM
B-0443 2.01 uM 71.0%©1.0uM
B-0444 1.01 UM 51.0%®1.0uM
B-0445 <0.1 uM 83.O%0d.OuM— — ----------: -----------
B-0446 0.78uM 80.0%@1.0uM
B-0447 0.19UM 71.0%©1.0uM
B-0448 0.4 uM 79.0%©1.0uM
B-0449 0.83uM 81.0%©1.0uM
B-0450 0.26uM 81.0%©1.0uM
B-0451 0.071 UM 83.0%©1.0uM 42%®30mpk©-6h
B-0452 0.7uM 75.O%01.OuM
B-0453 0.47uM 75.O%01.OuM
B-0454 O.lluM 80.0%©1.0uM
B-0455 <0.1 uM 95.0%©1.0uM 36%©3mpk%-4h
B-0456 1.81 uM 67.O%01.OuM
B-0457 0.089UM 81.0%©1.0uM
B-0458 0.033uM 70.0%©1.0uM
B-0459 0.099ÚM 76.O%01.OuM .... ':x -
B-0460 0.061 UM 92.0%©1.0uM
B-0461 0.025UM 96.0%©1.0uM
B-0462 <0.1 uM 97.0%©1.0uM
r r<·.
'í
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0463 0.052UM 95.0%@1.0uM
B-04G4 <0.1 uM 91.0%@1.0uM
B-0465 0.084uM 98.0%@1.0uM
B-0466 <0.1 uM 98.0%@1.0uM O7.@3mpk@-4h
B-0467 <0.1 uM 77.0%@1.0uM
B-0468 0.031 uM 93.0%@1.0uM
B-0469 0.056UM 92.0%@1.0uM
B-0470 0.063UM 92.0%@1.0uM
B-0471 0.027uM 97.0%@1.0uM
B-0472 0.19uM 54.0%@1.0uM - -
B-0473 0.004uM 95.07.© 1.0uM
B-0474 0.024uM 86.0%@1.0uM
B-0475 0.21 uM 74.0%@1.0uM
B-0476 0.56uM 69.0%@1.0uM
B-0477 1.48 UM 96.0%@1.0uM
B-0478 0.034UM 87.0%@1.0uM
B-0479 0.031 UM 90.07. ©I.OuM 15%©3mpk@-4h
6+0480 0.12UM 88.0%@1.0uM
B-0481 0.014 uM 95.07.@1.0uM 567.@3mpk@-4h
B-0482 0.97uM 68.07.© 1.0uM
B-0483 0.57UM 68.07.© 1.0uM
B-0484 0.28UM 62.0%@1.0uM
B-0485 0.04UM 95.0%@1.0uM
B-0485 0.24uM 80.07.© 1.0uM
B-0487 D.11uM “ 89.0%@1.0uM 54%@3mpk@-4h
B-0488 0.62uM 88.0%©1.0uM
B-0489 0.3uM 80.07. @1.0uM
B-0490 0.91 uM 74.0%@1.0uM
B-0491 0.43uM 66.0%@1.0uM
B-0492 0.069uM 42.07.© 1.0uM
B-0493 0.3 uM 36.07.© 1.0uM
B-0494 0.13uM 30.07.© 1.0uM
B-0495 0.12uM 25.0%@1.0uM
B-0496 0.83uM 16.0%©1.0uM
B-04S7 0.44uM 31.0%©1.0uM
B-0498 0.33uM 11.0%@1.0uM
B-0499 0.39uM 37.0%@1.0uM
B-0500. 0J26UM 41.0%@1.0uM
B-0501 0.049uM 52.0%©1.0uM
B-0502 0.065uM 48.0%@1.0uM
B-0503 0.16uM 73.0%@1.0uM
B-0504 | 0.4uM 43.07.@1.0uM
_J-145, .. -
• ·
Přiklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % mnio @konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0505 0.28UM 44.0%@1.0uM
B-0506 0.94uM 43.0%@1.0uM
B-0507 O.IBuM 75.0%@1.0uM
B-0508 2.0uM 48.0%@1.0uM
B-0509 0.1 uM B6.0%@1.0uM
B-0510 0.69uM 61.0%@1.0uM
B-0511 0.007uM 90.0%@1.0uM
B-0512 1.0 uM 53.0%@1.0uM
B-0513 0.72uM 52.0%@1.0uM
B-0514 0.14uM 87.0%@1.OuM
B-0515 0.42 uM 61.0%81.0uM
B-0516 0.37uM 84.0%@1.0uM
B-0517 0.094uM 52.0%@1.0uM
B-0518 0.11uM 64.0%@1.0uM
B-0519 0.043uM 87.0%@1.0uM
B-0520 0.4 uM 67.0%®1.0uM
B-0521 1.37uM 52.07. @1.0uM
B-0522 0.15uM 75.0%@1.0uM
B-0523 0.19uM 83.0%@1.0uM
B-0524 0.4uM 77.0%81.0uM
B-0525 0.16uM 76.0%81.0uM
B-0526 0.031 uM 87.0%81.0uM
B-0527 1.09UM 63.0%@1.0uM
B-0528 0.14uM 7jO.O%®XOuM— ______.— - ---------- ... ...
B-0529 0.11uM 73.0%@1.0uM
B-0530 5.53uM 45.0%81.0uM
B-0531 0.5uM 48.0%81.0uM
B-0532 0.45UM 1.01uM 41%@30mpk@-6h
B-0533 1.23uM 47.0%81.0uM
B-0534 0.41 uM 54.0%81.0uM
B-0535 0.44uM 0.87UM
B-0536 0.46 uM 0.15uM
B-0537 3.44uM 51.0%81.0uM
B-0538 1.13UM 45.0%81.0uM
B-0539 2.84uM 21.0%81.0uM
B-0540 3.62uM 54.0%81.0uM
B-0541 3.24uM 28.0%81.0uM
B-0542 1.55uM 50.0%81.0uM
B-0543 - 1.56UM 43.0%@1.0uM .. t ....
B-0544 1.12uM 27.0%81.0uM
B-0545 1.06uM 41.0%@1.0uM
B-0546 1.04uM 18.0%®1.0uM
B-0547 1.24uM 21.0%81.0uM
B-0548 1.77uM 28.0%®1.0uM
B-0549 2.22uM 22.0%81.OuM
114 6....-
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce , @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0550 2.41UM 14.0%@1.0uM
B-0551 1.08uM 56.0%©1.0uM
B-0552 0.13uM 46.0%@1.0uM
B-0553 1.44uM 47.0%@1.0uM
B-0554 2.58uM 20.0%@1.0uM
B-0555 1.87uM 34.0%@1.0uM
B-0556 0.49uM 39.0%@1.0uM
B-0557 1.37uM 32.0%@1.0uM
B-0558 0.85UM 33.0 %@ 1.0 U M
B-0559 0.53UM 49.0%@1.0uM
B-0560 2.57uM 31.0%91.0uM
B-0561 2.07uM 40.0%@1.0uM
B-0562 0.22UM 0.3uM 5%@3mpk@-4h
B-0563 0.18 uM 0.13uM
B-0564 0.82uM 58%@1.OuM
B-0565 0.23uM 0.59uM
B-0566 <0.1 UM 0.17uM 0%©3mpk@-4h
B-0567 0.14uM 0.28uM
B-0568 1.22UM 46.0%©1.0uM
B-0569 0.15uM 0.26uM
B-0570 0.27uM 46.0%91.0uM
B-0571 0.38uM 44.0%@1.0uM
B-0572 0.27UM 41.0%@1.0uM
B-0573 0.36UM 1.7uM
B-0574 0.13uM 0.66uM 37%@3mpk@-4h
B-0575 0.032uM 0.17uM
B-0576 0.068uM 0.39uM 65%@3mpk@-4h
B-0577 0.091 uM 66.0%@1.0uM
B-0578 1.88UM 47.0%@1.0uM
Β-Ό579 0.11uM 79.0%@1.0uM
B-0580 2.23uM 0.84uM
B-0581 0.26uM 2.17uM
B-0582 1.03uM 37.0%91.0uM
B-0583 3.93UM 26.0%@1.0uM
B-0584 0.66uM 54.0%@1.0uM
B-0585 0.83uM 79.0%91.0uM 50%@30mpk@-6h
B-0586 0.81 uM 51.0%91.0tiM
B-0587 6.84uM 38%@1.0uM
B-0588 12.8uM 42%@1.0uM
B-0589 1.71uM 42%@1.0uM
B-0590 1.57UM 38.0uM
B-0591 3-59uM 29.0%@1.0uM
B-0592 1.62uM 45.0%@1.0uM
B-0593 1.22uM 36.0%91.0uM
B-0594 • 41.0%91.0uM
B-0595 2.42uM 22.0%@1.0uM
B-0596 20.0uM 41.0%91.0uM
B-0597 1.6 8uM 63.0%@1.0uM
B-0598 2.12uM 50.0%@1.0uM
- 147. _
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0599 4.16uM 21.0%@1.0uM
B-0600 0.002ŮM 28.0%@1.0uM
B-0601 0.089uM 1.31 uM 43%93mpk%-4h
B-0602 0.97uM 61.0%@1.0uM
B-0603 0.09uM 51.0%91.0uM
B-0604 0.3uM 20.0%91.0uM
B-0605 0.18uM 47.0%@1.0uM
B-0606 0.17uM 53.0%@1.0uM
B-0607 2.79UM 70.0%@1.0uM
B-0608 0.059uM 73.0%@1.0uM
B-0609 <0.1uM 87.0%@1.0uM
B-0610 <0.1 uM 88.0%@1.0uM
B-0611 0.65uM 60.0%@1.0uM
B-0612 0.16uM 60.0%@1.0uM
B-0613 0.17uM 76.0%@1.0uM
B-0614 0.76uM 70.0%@1.0uM 0%@3mpk9-4h
B-0615 0.08uM 83.0%@1.0uM
B-0616 0.38uM 87.0%@1.0uM
B-0617 0.045UM 92.0%@1.0uM
B-0618 0.37UM 80.0%@1.0uM
8-0619 <0.1 uM 88.0%@1.0uM
B-0620 1.59UM 58.0%@1.0uM
B-0621 0.36uM 68.0%@1.0uM
B-0622 0.076uM 78.0%91.0uM
8-0623 0.12uM 76.0%@1.0uM
B-0624 0.085uM 54.0%@1.0uM
B-0625 0.023UM 88.0%@1.0uM
B-0626 <0.1 uM 85.0%91.0uM
B-0627 0.25uM 69.0%91.0uM
B-0628 0.023uM 72.0%91.0uM
B-0629 0.2uM 79.0%91.0uM
8-0630 0.06 uM 77.0%91.0uM
B-0631 0.065UM 81.0%91.0uM
B-0632 <0.1 uM 79.0%91.0uM
B-0633 0.6UM 80.0%91.0uM
B-0634 0.6uM 40.0%91.0uM
B-0635 0.15 uM 55.0%91.0uM
B-0636 <0.1 uM 86.0%91.0uM
B-0637 0.11uM 92.0%91.0uM
B-0638 0.25uM 89.0%91.0uM
B-0639 0.051 uM 93.0%91.0uM 50%93mpk9-4h
B-0640 0.36uM 94.0%91.0uM
8-0641 0.58uM 65.0%@1.0uM
B-0642 0.49uM 90.0%91.0uM .
B-0643 0.069uM 85.0%91.0uM 0%93mpk9-4h
B-0644 0.058UM 89.0%@1.0uM
B-0645 0.58uM 80.0%91.0uM
B-0646 0 26uM 94.0%91.0uM
B-0647 1.61uM 76.0%91.0uM
• O · · ·'·'
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ^ Buňky U937, IC50, μΜ neoo % tnmo @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0648 <0.1 uM 83.0%91.0uM
B-0649 0.83uM 39.0%@1.0uM
B-0650 O.OOOuM 95.0%91.0uM 8%93mpk9-4h
B-0651 1.78UM 81.0%91.0uM
B-0652 0.19uM 83.0%91.0uM
B-0653 2.01 uM 74.0%91.0uM
B-0654 5.97UM 78.0%@1.0uM
B-0655 1.25uM 76.0%91.0uM
B-0656 0.007uM 95.0%@1.0uM 28%93mpk9-4h
8-0657 0.17uM 83.0%@1.0uM
B-0658 1.14uM 91.0%91.0uM
B-0659 2.64 uM 87.0%91.0uM
B-0660 0.088uM 92.0%91.0uM
B-0661 <0.1 uM 90.0%@1.0uM
B-0662 <0.1 uM 95.0%91.0uM
B-0663 0.88uM 74.0%91.0uM
B-0664 Ó.39uM 80.0%91.0uM
B-0665 0.47uM 72.0%@1.0uM
B-0666 Ó.17uM 73.0%@1.0uM
B-0667 0.83uM 75.0%91.0uM
B-0668 0.27uM 78.0%91.0uM
B-0669 0.89uM 34.0%91.0uM
B-0670 3.15uM 32.0%91.0uM
B-0671 6.38uM 36.0%91.0uM
B-0672 6.59uM 32.0%91.0uM
B-0673 8.54uM 48.0%91.0uM
B-0674 2.81 uM 42.0%91.0uM
B-0675 5.42uM 3.0%91.0uM
- B-0S76— 2.09uM...... 22.0%91.0uM
B-0677 1.63uM 25.0%91.0uM
B-0678 0.38uM 52.0%91.0uM
B-0679 0.062UM 45.0%91.0uM
B-0680 0.42uM 67.0%91.0uM
B-0681 1.96uM 17.0%91.0uM
B-0682 0.76uM 39.0%91.0uM
B-0683 13.0uM 32.0%91.0uM
B-0684 0.54uM 68.0%91.0uM
B-0685 15.4uM 33.0%91.0uM
B-0686 0.42uM 59.0%91.0uM
B-0687 10.1uM 15.0%91.0uM
B-0688 0.66uM 58.0%91.0uM
B-0689 14.6uM 27.0%91.0uM
B-0690 27.1 uM 36.0%91.0uM
B-0691 0.16uM .....- 48.0%@1.0uM —
B-0692 0.38uM 29.0%91.0uM
B-0693 0.39uM 28.0%91.0uM
B-0694 0.62uM 21.0%91.0uM
B-0695 0.23 uM 32.0%91.0uM
B-0696 0.065uM 35.0%91.0uM
114 9
Přiklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inmo @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0697 0.45uM 44.0%@1.0uM
B-0698 2.33 ÚM 43.0%@1.0uM
B-0699 0.34uM 31.0%@1.0uM
B-0700 0.24 UM 56.0%@1.0uM
B-0701 0.39uM 45.0%@1.0uM
B-0702 0.036uM 39.0%@1.0uM
B-0703 0.12uM 39.0%@1.0uM
B-0704 2.19uM 29.0%@1.0uM
B-0705 0.44uM 21.0%@1.0uM
B-0706 0.44 uM 32.0%@1.0uM
B-0707 1.7uM
B-0708 2.1 UM
B-0709 0.84uM
B-0710 1.99uM
B-0711 1.99uM
B-0712 2.9uM
B-0713 4.3uM
B-0714 3.7uM
B-0715 3.2uM
B-0716 4.6UM
B-0717 4.3uM
B-0718 1.4uM
B-0719 3.4uM
B-0720 1.3UM
B-0721 3.8uM
B-0722 0.07uM >1.0uM
B-0723 0.47UM
B-0724 O.OSuM 17.0%©1.0uM
B-0725 9.7uM 1
B-0726 1.4uM
B-0727 0.51 uM
B-0728 20.0uM
B-0729 0.87uM
B-0730 0.2 5 uM 11.0%@1.0uM
B-0731 0.87UM >1 .OuM
B-0732 14.0uM
B-0733 32.0uM
B-0734 0.92uM
B-0735 1.0uM
B-0736 26.0uM
B-0737 2.6uM
B-0738 2.7uM
B-0739 4.1 uM
B-0740 4.4uM
B-0741 26.0uM • - ' r*'*“.-„.-r·.
B-0742 2.2 uM
B-0743 1J2uM
B-0744 23.0 uM
B-0745 6.0uM
- 11 -5 η
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDo % innio @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou
B-0746 O.O1 uM 22.0%@1.0uM
B-0747 1.1 UM
B-0748 1.2uM
B-0749 4.4uM
B-0750 0.92uM
B-0751 1.6UM
B-0752 0.33uM
B-0753 0.37uM
B-0754 0.55uM
B-0755 2.3uM
B-0756 0.94 uM
B-0757 0.54uM ie.0%@1.0uM
B-0758 1.5uM
B-0759 0.3uM
B-0760 0.01 uM 13.0%@1.0uM
B-0761 <0.1 uM
B-0762 0.13uM 5.0%@1.0uM
B-0763 0.015uM 17.0%@1.0uM
B-0764 0.67UM 26.0%@1.0uM
B-0765 0.3uM 29.0%@1.0uM
B-0766 0.95uM
B-0767 O.OBuM
B-0768 1.4uM
B-0769 12.7uM
B-0770 2.3uM
B-0771 0.5uM
B-0772 0.8uM
B-0773 14.0uM
B-0774 Ι.δΰΜ '
B-0775 0.6uM >1.0uM
B-0776 0.9uM >1.0uM
B-0777 21.0uM
B-0778 51.0uM
B-0779 0.5 uM
B-0780 1.1 UM
B-0781 48.0uM
B-0782 22.0uM
B-0783 8.0uM
B-0784 7.0uM
B-0785 23.0uM
B-0786 24.0uM
B-0787 1.5uM
B-0788 1.2uM
B-0789 33.0uM
B-0790 I.OuM 4.0%@1.0uM
B-0791 0.3uM >1.0uM
B-0792 1.1 uM
B-0793 0.3uM
B-0794 2.9uM 2.0%@1.0uM
- 115JU.. “
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDo % innib @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou
B-0795 1.9uM 11.0%@1.0uM
B-0796 1.4uM
B-0797 1.04uM -
B-0798 1.73uM -
B-0799 - >1.0uM
B-0800 1.01 uM >1.0uM
ΒΌ801 0.67 uM >1.0uM
B-0802 - >1.0uM
B-0803 0.057UM S3.0%@1.0uM
B-0804 0.3uM 32.0%@1.0uM
B-0805 0.71 uM >1.0uM
B-0806 3.28uM >1.0uM
B-0807 10.8uM -
B-0808 3.09uM >1.0uM
B-0809 1.22uM 7.0%@1.0uM
B-0810 1.11uM >1.0uM
B-0811 2.79uM 2.0%@1.0uM
B-0812 2.12uM >1.0uM
8-0813 3.02uM >1.0uM
B-0814 - >1.0uM
B-0815 2.11uM >1.0uM
B-0816 3.46uM >1.0uM
B-0817 3.07uM 33.0%@1.0uM
B-0818 4.97uM >1.0uM
B-0819 1.08UM >1.0uM
B-0820 1.64uM 3.0%@1.0uM
B-0821 1.44uM -
8-0822 1.33UM -
>i.uUM
8-0824 3.41 uM -
B-0825 * *
B-0826 1.74uM -
B-0827 15.6uM
B-0828 7.9uM -
B-0829 0.61 uM 65.0%@1.0uM
B-0830 0.54UM 34.0%@1.0uM
B-0831 0.9uM >1.0uM
B-0832 1.4 9uM -
B-0833 0.95uM 23.0%@1.0uM
B-0834 1.25uM -
B-0835 - -
B-0836 1.24uM -
B-0837 1.96 uM >1.0uM
8-0838 3.1uM
B-0839 4.3uM -
B-0840 0.63uM 47.0°/o@1.0uM
B-0841 0.32uM 36.0%@1.0uM
8-0842 0.74uM 63.0%@1.0uM
B-0843 0.61uM >1.0uM 1
- 1152 -
Přiklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ Buňky U937, IC50, μίνιηβοο % mniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou
B-0844 0.4uM 25.O%01.OuM
B-0845 1.78iiM -
B-0846 1.8uM -
B-0847 0.73uM 21.O%01.OuM'
B-084B 1.56uM -
B-0849 1.25UM -
B-0850 1.81uM -
B-0851 0.91 uM 39.0%©1.0uM
B-0852 1.02uM - .
B-0853 - 38.O%01.OuM
B-0854 - ... 25.0%@1.0uM
B-0855 - 8.O%01.OuM
B-0856 - 38.0%@1.0uM
B-0857 6.25UM -
B-0858 2.1uM 48.0%@1.0uM
B-0859 39.5uM •
B-0860 38.1 uM -
B-0861 1.32uM 12.0%©1.0uM
B-0862 2.15uM 4.0%@1.0uM
B-0863 0.81 uM 25.O%01.OuM
B-0864 0.39uM 4O.-%01.OuM
B-0865 0.66uM 46.0%@1.0uM
B-0866 1.38uM 28.0%©1.0uM
B-0867 0.62uM >1.0uM
B-0868 3.28uM 8.0%@1.0uM
B-0869 4.19uM >1.0uM
B-0870 3.13uM >1.0uM
B-0871 1.9uM >1.0uM
3O%@1t0uM—
J.lJUM
B-0873 6.92uM >1.0uM
B-0874 1.92uM >1.0uM
B-0875 2.13uM 8%©1.0uM
B-0B76 0.89uM >1.0uM
B-0877 1.17uM 13.O%01.OuM
B-0878 0.65uM 19.O%01.OuM
B-0879 0.87uM 1.O%01.OuM
B-0880 0.15uM 40.0%©1.0uM
B-0881 1.36uM >1.0uM
B-0882 1.48uM 9%@1.0uM
B-0883 1.06uM >1.0uM
B-0884 1.89uM -
B-0885
B-0886
B-0887 *->·
B-0888
B-0889
B-0890
B-0891
B-0892 I -
.· ·· to·· •· ~ 99 • to '» ··· 9'
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ Buňky U937, IC50, μΜ neDo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou
B-0893
8-0894
B-0895
B-0B96
B-0897
B-0898
B-0899
B-0900
B-0901
B-0902
B-0903
B-0904
B-0905
B-0906
B-0907
B-0908
B-0909
B-0910
B-0911
B-0912
B-0913
B-0914
B-0915
B-0916
B-0917
B-0918
B-0919
8-0920
B-0921
B-0922
8-0923
B-0924
B-0925
B-0926
B-0927
B-0928
8-0929
B-0930
8-0931
8-0932
B-0933 47.0%@ I.OuM 37.0%@ I.OuM
B-0934 67.0%@ I.OuM 36.0%@1.0uM
B-0935 69.0%@1.0uM 54.0%@ I.OuM
B-0936 69.0%@ I.OuM >1.0uM . . ·
B-0937 64.0%@1.0uM 1.74UM
8-0938 51.0%@1.0uM 29.0% ©I.OuM
B-0939 78.0%@1.0uM 14.0%@ I.OuM
B-0940 56.0% ©I.OuM 22.0%@1.0uM
B-0941 | 81.0%d1.0uM 25.0%@ I.OuM |
115J_ • · ·
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-0942 82.O%01.OuM 2.0%@1.0uM
B-0943 63.0% @10.0uM 24.O%01.OuM
B-0944 45.0%©1.0uM 27.O%01.OuM
B-0945 96.0%®1.0uM 0.93uM
B-0946 76.0%®1.0uM 31.O%01.OuM
B-0947 69.0%@1.0uM 34.O%01.OuM
B-094B 68.0%@1.0uM 1.81UM
B-0949 9O.O%01.OuM 17.0%©1.0uM
B-0950 81.O%01.OuM 0.58uM
B-0951 82.O%01.OuM 20.0%®1.0uM
8-0952 44.O%01.OuM 21.O%01.OuM
B-0953 63.O%01.OUM 25.0%©1.0uM
B-0954 62.O%01.OuM 0.52uM
B-0955 49.0%®1.0uM 0.54uM
B-0956 56.O%01.OuM 1.33uM
B-0957 79.0%®1.0uM 22.O%01.OuM
B-0958 74.O%01.OuM 0.38uM
B-0959 83.O%01.OuM 39.O%01.OuM
B-0960 48.O%01.OuM 4.O%01.OuM
B-0961 79.O%01.OuM 23.0%©1.0uM
B-0962 85.O%01.OuM 2.71 uM
B-0963 76.O%01.OuM 39.O%01.OuM
B-0964 94.O%01.OuM 5.0uM
B-0965 74.0%©1.0uM 1.1 uM
8-0966 50.0%®1.0uM 5.0%©1.0uM
B-0967 BO.O%01.OuM 29.O%01.OuM
B-0968 35.O%01.OuM 26.0%©1.0uM
B-0969 63.0%@1.0uM 35.0%®1.0uM
B-0970 76.O%01O.OuM 0.88UM
B-0971 61.O%01.OuM 39.O%01.OuM
B-0972 85.O%01.OuM 2.O%01.OuM
B-0973 66.0%@10.0uM 48.O%01.OuM
B-0974 57.O%01.OUM 47.O%01.OuM
B-0975 82.O%01.OuM 32.0%®1.0uM
B-0976 79.O%01.OuM 36.0%®1.0uM
B-0977 6O.O%01.OuM 26.0%®1.0uM
B-0978 59.0%©1.0uM 36.O%01.OuM
B-0979 56.O%01O.OuM 23.0%®1.0uM
B-0980 68.0%®1.0uM 31.O%01.OuM
B-0981 62.O%01.OuM 57.O%01.OuM
B-0982 65.O%01.OuM 23.0%©1.0uM
B-0983 75.0%®1.0uM 0.8uM
B-0984 60.0%®1.0uM 51.0%®1.0uM
B-0985 86.O%01.OuM 0.75uM - • .., _______
B-0986 70.0%©1.0uM 71.0%©1.0uM
B-0987 78.0%©1.0uM 79.O%01.OuM
B-0988 72.O%01.OuM 65.O%01.OuM
B-0989 85.O%01.OuM 0.85uM
B-0990 - 26.0%®1.0uM
...... ·'· * -· ·®·β ¢ν V 9 9 β « 9 -· c 9*
- 1155 - .· : .::
. ·_· 9 9 9 9 99
999 9 999 9 9 9 9 9 9«ι
Příklad č. Ρ38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDO % mniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
Β-0991 58.0%@ I.OuM 33.0%@ I.OuM
Β-0932 77.0%@ I.OuM 45.0%@ I.OuM
Β-0993 57.0%@ I.OuM 73.0%@ I.OuM
Β-0994 55.0%@1.0uM 43.0%d1.0uM
Β-0995 53.0%@ I.OuM 14.0%@1.0uM
Β-0996 54.0%@ I.OuM 27.0%@ I.OuM
Β-0997 69.0%@1.0uM 22.0%@1.0uM
Β-0998 67.0%@ I.OuM 25.0%d1.0uM
Β-0999 61.0%d1.0uM 24.0%@1.0uM
Β-1000 55.0%@1.0uM 42.0%d1.0uM
Β-1001 63.0%@1.0uM 31.0%d1.0uM
Β-1002 70.0%@ I.OuM 41.O%d1.0uM’
Β-1003 74.0%@ I.OuM 29.0%@ I.OuM
Β-1004 79.0%©1.0u.M 45.0%@1.0uM
Β-1005 58.0%@ I.OuM 23.0%@1.0uM
Β-1006 69.0%@1.0uM 38.0%@1.0uM
Β-1007 52.0%@ I.OuM 34.0%@ I.OuM
Β-1008 54.0%@1.0uM 23.0%d1.0uM
Β-1009 80.0%@1.0uM 55.0%d1.0uM
Β-1010 75.0%d1.0uM I.OuM
Β-1011 72.0%21.0uM 17.0%@1.0uM
Β-1012 • 20.0%@1.0uM
Β-1013 85.0%@ I.OuM 7.0%@1.0uM
Β-1014 88.0%@1.0uM 20.0% @ I.OuM
Β-1015 77.0%@1.0uM 34.0%@1.0uM
Β-1016 58.0%@1.0uM 10.0%@1.0uM
Β-1017 96.0%@1.0uM 58.0%@1.0uM
Β-1018 88.0%@1.0uM 34.0%@ 1.0UM
Β-1020 87.0%@1.0uM 36.0%@1.0uM
Β-1021 82.0%@ I.OuM 35.0%@ I.OuM
Β-1022 84.0%@ I.OuM 53.0%@1.0uM
Β-1023 93.0%@ I.OuM 70.0%@1.0uM
Β-1024 89.0%@1.0uM 57.0%@1.0uM
Β-1025 61.0%d1.0uM 23.0%@ I.OuM
Β-1026 87.0%@ I.OuM 53.0% ©I.OuM
Β-1027 58.0%d'1.0uM 18.0%d I.OuM
Β-1028 70.0%© I.OuM 17.0%@1.0uM
Β-1029 69.0%@ I.OuM 54.0%@1.0uM
Β-1030 76.0%@ I.OuM 60.0%© I.OuM
Β-1031 69.0%@ I.OuM 42.0%d1.0uM
Β-1032 76.0%@1.0uM 37.0%@1.0uM
Β-1033 86.0%@ I.OuM 34.0%@1.0uM
Β-1034 66.0%@1.0uM , 39.0%dI.OuM
Β-1035 75.0%@ I.OuM 52.0%©1.0uM
Β-1036 68.0%@ I.OuM 68.0%@ I.OuM
Β-1037 - 41.0%d1.0uM
Β-1038 57.0%@1.0uM 0.57uM
Β-1039 - 1.33uM
Přiklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % innio @ konc. (μΜ) Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1040 72.0%@ I.OuM 0.38uM
B-1041 70.0%@ I.OuM 73.0%91.OuM’
B-1042 79.0%@1.0uM 12.0%© 1.0uM
B-1043 64.0%@ I.OuM 53.0% © 1.0 uM
B-1044 94.0%@1.0uM 0.93UM
B-1045 78.0%@1.0uM 25.0%@ 1.0 UM
B-1046 72.0%@1.0uM 66.0%@1.0uM
B-1047 72.0%@ I.OuM 58.0%© 1.0uM
B-1048 67.0%@1.0uM 19.0%©1.0uM
B-1049 67.0%@ I.OuM 65.0%@ I.OUM
B-1050 • 0.54uM
B-1051 68.0%@1.0uM 41%@1.0uM
B-1052 69.0%@1.0uM 66%@1.0uM
B-1053 78.0%@1.0uM 0.4uM
B-1054 79.0%@1.0uM 55.0% 9 I.OuM
B-1055 89.0%@ I.OuM 63.0%@ I.OuM
B-1056 8 9.0%@ 1.0 UM 0.76uM
B-1057 85.0%@ I.OuM 0.72uM
B-1058 0.66UM 43.0%9t.OuM
B-1059 0.18uM 24.0%©1.0uM
B-1060 0.11uM 32.0%91.OuM
B-1061 0.03UM 19.0%@1.0uM
B-1062 <0.1 UM 26.0%@ I.OuM
B-1063 0.16uM 44.0%@1.0uM
B-1064 0.39 uM 50.0%91.0uM
B-1065 0.56uM 40.0%@ 1.0uM
B-1066 <0.1 uM 39.0%@ I.OuM
B-1067 1.6UM 32.0%@ I.OuM
B-1068-- ---0.48uM—— 24.0%91.0uM -------------- ----------
B-1069 0.22uM 27.0% @ I.OuM
B-1070 <0.1 UM 44.0%@ I.OuM
B-1071 <0.1 uM 48.0%@ I.OuM
B-1072 0.38UM 28.0%©1.0uM
B-1073 <0.1 uM 21.0%91.0uM
B-1074 0.23uM 33.0%91.0uM
B-1075 0.03UM 29.0%©1.0uM
B-1076 0.08UM 31.0%© I.OuM
B-1077 <0.1 uM 38.0%© I.OuM
B-1078 0.26uM 48.0%@ I.OuM
B-1079 <0.1 uM 40.0%©1.0uM
B-1080 0.19UM 28.0%@ I.OuM
B-1081 <0.1 uM 37.0%@ I.OuM
B-1082 <0.1 uM 54.0%91.0uM
B-1083 <0.1 uM .23.0%© I.OuM
B-1084 0.43uM 29.0%9 I.OuM
B-1085 <0.1 uM 29.0%@1.0uM
B-1086 <0.1 uM 42.0%9 I.OuM
B-1087 0.05uM 32.0%©1.0uM
B-1088 0.73UM 49.0%@1.0uM ...
« ·
1152 . A
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜηβοο % inniD @ konc. (μΜ) Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1089 <0.1 uM 39.0%@1.puM
B-1090 <0.1uM 90.0%91.0uM
B-1091 <0.1 uM 73.0%91.0uM
B-1092 0.27uM 85.0%91.OuM
B-1093 0.33uM 36.0%91.0uM
B-1094 0.013 uM 69.0%91.0uM
B-1D95 <0.1 uM 70.0%91.0uM
B-1096 <0.1 uM 32.0%91.0uM
B-1097 <0.1 uM 44.0%91.07uM
B-1098 <0.1 uM 82.0%91.0uM
B-1099 0.26uM 74.0%91.0uM
B-1100 0.22uM 56.0%@1.0uM
B-1101 0.026uM 82.0%91.0uM
B-1102 0.035UM 83.0%91.0uM
B-1103 0.094UM 90.0%91.0uM
B-1104 0.12uM 69.0%@1.0uM
B-1105 <0.1 uM 84.0%91.0uM
B-1106 <0.1 UM 86.0%91.0uM
B-1107 0.057uM 84.0%91.0uM
B-1108 0.22UM 81.0%91.0uM
B-1109 0.054uM 80.0%91.0uM
B-1110 0.47uM 64.0%91.0uM
B-1111 0.19uM 64.0%91.0uM
B-1112 0.58uM 43.0%91.0uM
B-1113 <0.1 uM 72.0%91.0uM
B-1114 0.069UM 51.0%91.0uM
B-1115 0.024uM 89.0%91.0uM
B-1116 0.41 uM 81.0%91.0uM
B-1117 0.13uM 73.0%91.0uM
B-1118 0.33uM 91.0%91.0uM
B-1119 0.35UM 80.0%91.0uM
B-1120 0.47UM 9.0%91.0uM
B-1121 3.58UM 29.0%91.0uM
B-1122 1.84UM 32.0%91.0uM
B-1123 2.93uM 27.0%91.0uM
8-1124 1.49UM 52.0%91.0uM
B-1125 0.56UM 41.0%91.0uM
B-1126 1.5uM >1.0uM
B-1127 0.71 uM 7.0%91.0uM
B-1128 2.55uM 26.0%91.0uM
B-1129 1.07uM 46.0%91.0uM
B-1130 0.5uM 29.0%91.0uM
B-1131 0.076UM 34.0%91.0uM
B-1132 0.72uM 11.0%91.0uM
B-1133 0.38UM..... 33.0%91.0uM - -
B-1134 1.71uM 33.0%91.0uM
B-1135 0.23uM 38.0%91.0uM
B-1136 1.17UM 40.0%91.0uM
B-1137 0.038UM 35.0%91.0uM
- 1158 .-..
«4 * ·4 4 4 ··4 '· 4 · 4 · 4 4 4« .· —·;---... .< * 4 - - 4 '4 4 * ’-4 ·' · 44
44·· ··· ·· 44 44444
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ ne do % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1138 1.82uM >1.0uM
B-1139 0.041 uM 29.0%@1.0uM
B-1140 1.68uM 39.0%61.0uM
B-1141 2.47uM 32.0%61.0uM
B-1142 0.11 uM 37.0%®1.0uM
B-1143 0.17uM 40.0%61.0uM
B-1144 0.44uM 72.0% @ 1.0 uM
B-1145 1.07uM 71.0%©1.0uM
B-1146 0.47uM 61.0%61.0uM
B-1147 0.095uM 53.O%61.0uM
B-1148 0.43uM 61.0%61.0uM
B-1149 1.55UM 48.0%61.0uM
B-1150 0.47uM 75.0%@1.0uM
B-1151 0.32uM 72.0%61.0uM
B-1152 0.73 uM 53.0%61.0uM
B-1153 2.22uM 52.0%61.0uM
B-1154 0.085UM 46.0%61.0uM
B-1155 3.22uM 30.0%61.0uM
B-1156 0.27uM 78.0%61.0uM
B-1157 0.26uM 66.0%61.0uM
B-1158 74%@1.0uM 0.68uM 53%630mpk6-6h
B-1159 66.0%@1.0uM 1.03uM 60%630mpk6-6h
B-1160 79.b%61.0uM 0.38uM
B-1161 64.0%21.0uM 0.93uM 40%@30mpk@-6h 45%63mpk6-4h
B-1162 79.0%@1.0uM 0.59uM 40%630mpk6*6h
B-1163 74.0%61.0uM 0.37uM
B-1164 - 0.35UM
B-1165 66.0%@1.0uM 0.99uM
B-1166 77.0%@1.0uM 0.39UM 50%630mpk6-6h 50%63mpk@-4h
B-1167 70.0%@1.0uM 1.06uM
OO.uAlffLVUivi
B-1169 80.0%@1.0uM 0.11uM
B-1170 82.0%@1.0uM 0.57uM
B-1171 78.0%61.0uM 0.23uM
B-1172 68.0%61.0uM 1.95uM
B-1173 65.0%61.0uM 62%61.0uM
B-1174 80.0%61.0uM 0.86uM
B-1175 72.0%©1.0uM 1.83uM
B-1176 67.0%61.0uM 67.0%©1.0uM
B-1177 70.0%@1.0uM 1.16UM
B-1178 92.0%©1.0uM 1.61UM
B-1179 86.0%©1.0uM 0.41UM
B-1180 78.0%@1.0uM 0.53uM
B-1181 79.0%61.0uM 66%@1.0uM
B-1182 72.0%©1.0uM 0.65uM
B-1183 77.0%61.0uM 0.2uM .
B-1184 69.0%61.0uM 0.63uM -- .....—
B-1185 71.0%61.0uM 0.79uM
B-1186 83.0%61.0uM | 60%©1.0uM
1159 -___ e &
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDo % inmo @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1187 76.0%@1.0uM 1.89UM
B-1188 36.0%@ I.OuM
B-1189 68.0%@1.0uM 0.83UM
B-1190 78.0%@ I.OuM 62.0%@ I.OuM
B-1191 74.0%@ I.OuM 57.0%@ I.OuM
8-1192 84.0%@ I.OuM 0.47uM
B-1193 69.0%@ I.OuM 65.0%@ I.OuM
B-1194 87.0%@ I.OuM 0.58uM
B-1195 52.0%@1.0uM 60.0%@ I.OuM
B-1196 74.0%@ I.OuM 68.0%@ I.OuM
B-1197 77.0%@ I.OuM 45.0%© I.OuM
Β-Ί198 92.0%@1.0uM 0.46UM
B-1199 87.0%@1.0uM 49.0%@1.0uM
B-1200 95.0%@ I.OuM 0.64uM
B-1201 84.0%@ I.OuM 0.51 UM
B-1202 71.0%© I.OuM 58.0%@ I.OuM
B-1203 84.0%@1.0uM 58.0%@ I.OuM
B-1204 68.0%@1.0uM 59.0%@ I.OuM
B-1205 74.0%@1.0uM 46.0%@ I.OuM
B-1206 81.O%01.OuM 0.34uM
B-1207 90.0%@1.0uM 58.0%@1.0uM
B-1208 82.0% ©I.OuM 51.0%© I.OuM
B-1209 86.0% ©I.OuM 55.0%@ I.OuM
B-1210 82.0%@ I.OuM 57.0%@ I.OuM
B-1211 88.0%@ I.OuM 59.0%@ I.OuM
B-1212 90.0%@ I.OuM 57.0%@ I.OuM
B-1213 84.0%@ I.OuM 0.62uM
B-1214 76.0%@ I.OuM 58.0%@ I.OuM
B-1215 86.0%@ I.OuM 0.23uM
B-1216 88.0%@1.0uM 0.18uM
B-1217 .... .-87-.O%01.OuM- --------0.46UM — ..... —. _ _______________
B-1218 88.0%@1.0uM 76.0%@1.0uM
B-1219 85.0%@1.0uM 37.0%© I.OuM
B-1220 81.0%© I.OuM 53.0%@ I.OuM
B-1221 82.0%@ 1.0uM 44.0%@1.0uM
B-1222 65.0%@1.0uM 9.0%@1.0uM
B-1223 80.0%@ I.OUM 61.O%01.OuM
B-1224 82.0%@ I.OuM 74.0%@ I.OuM
B-1225 89.0% ©I.OuM 73.0%@1.0uM
B-1226 89.0%@ I.OuM 0.18uM
B-1227 83.0%@1.0uM 0.22UM
B-1228 90.0% © I.OuM 0.72uM
B-1229 87.0%©1.0uM 0.65uM
B-1230 90.0% © I.OuM 0.25uM
B-1231 94.0%@ I.OuM 0.56uM
B-1232 81.0%© I.OuM 54.0%@ I.OuM
B-1233 85.0% © I.OuM 0.36uM -. .......
B-1234 89.0%@ I.OuM 0.49uM
B-1235 0.04UM 76.0% @ I.OuM
1160
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
8-1236 0.1 UM 53.0%@1.0uM
8-1237 0.22uM 39.0% @1.OuM
B-1238 0.14uM 16.0%@1.0uM
B-1239 <0.1 uM 38.0%@1 .OuM
8-1240 <0.1 uM 59.0%@1.0uM
8-1241 0.04uM 81.0%01.0uM
B-1242 O.OBuM 83.0%@1.0uM
8-1243 0.04uM 47.0%@ 1.OuM
B-1244 0.26 uM 44.0%@ 1.OuM
B-1245 0.49uM 42.0%© 1.OuM
B-1246 0.27U M 4 0.0% @1.OuM
8-1247 <0.1 uM 58.0%@1.0uM
B-1248 <0.1uM 68.0%@ 1.OuM
B-1249 0.24uM 6O.O%01.OuM
8-1250 0.14uM 18.0%@1.0uM
B-1251 0.41 uM 38.0%@ 1.OuM
8-1252 0.17uM 46.0%@1.0uM
B-1253 0.15uM 57.0%@ 1.OuM
8-1254 0.16UM 68.0%@ 1.OuM
B-1255 12.9uM 75.0%@ 1.OuM
B-1256 O.12UM 4l.O%01.OuM
B-1257 1.48uM 40.0%@1.0uM
8-1258 0.07UM 56.0%@1.0uM
B-1259 <0.1 UM 0.48uM
8-1260 0.11uM 48.0%@ 1.OuM
8-1261 0.74uM 44.0%@1.0uM
B-1262 <0.1 UM 63.0%@1.0uM
B-1263 1.05uM 57.0%@1.0uM
B-1264 0.32uM 47.0%@ 1.OuM
B-1265 0.43uM 51.0%©1.0uM
8-1266 <0.1uM 58.0%@ 1.OuM
8-1267 <0.1 uM 73.0%@ 1.OUM
8-1268 <0.1 uM 79.0%@ 1.OuM
B-1269 0.46uM 84.0%@ 1.OuM
8-1270 0.47uM 83.0%@ 1.OuM
B-1271 0.13uM 74.0%©1.0uM
8-1272 0.014UM 38.0%@1.0uM
8-1273 <0.1 UM 36.0% @1.OuM
B-1274 <0.1 uM 41.O%01.OuM
B-1275 <0.1 uM 50.0% ©1.OuM
B-1276 0.062UM 11.0%©1.0uM
8-1277 <0.1 uM 47.0%@1.0uM
B-1278 0.12uM 85.0%@1.0uM
B-1279 <0.1 uM 79.0%@1.0uM
B-1280 0.039uM 83.0%@ 1.OuM
B-1281 <0.1 uM 85.0%@ 1.OuM
B-1282 <0.1 uM 75.0%@ 1.OuM
8-1283 <0.1 uM 64.0%@1.0uM
B-1284 <0.1 uM 75.0%@1.0uM
1161
5':
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ něco % innio @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1285 0.057uM 80.0%91.0uM
8-1286 0.15uM 78.0%21.0uM
B-1287 0.25uM 55.0%91.0uM
B-1288 0.15uM 74.0%91.0uM
B-1289 0.73uM 35.0%91.0uM
B-1290 0.26uM 75.0%91.0uM
B-1291 0.097uM 55.0%91.0uM
B-1292 0.01 uM 74.0%91.0uM
B-1293 0.31 uM 48.0%91.0uM
B-1294 0.013uM 54.0%91.0uM
B-1295 0.079UM 74.0%91.0uM
B-1296 0.038uM 48.0%91.0uM
8-1297 0.02UM >1.0uM
8-1298 0.055uM 20.0%91.0uM
B-1299 0.091 uM >1.0uM
B-1300 0.071 uM 18.0%91.0uM
8-1301 0.12uM 15.0%91.0uM
B-1302 0.023UM 11.0%91.0uM
8-1303 0.08uM >1.0uM
B-1304 0.11uM 10.0%91.0uM
8-1305 0.64UM 9.0%91.0uM
B-1306 0.11uM >1.0uM
B-1307 0.009uM 16.0%91.0uM
B-1308 <0.1 uM >1.0uM
B-1309 0.045uM >1.0uM
B-1310 0.12uM 11.0%@1.0uM
8-1311 0.05uM 57.0%91.0uM
B-1312 0.35uM >1.0uM
B-1313 0.035uM 37.0%91.0uM
8-1314 0.045uM 24.0%91.0uM
.8+1315 0.055UM 12.0%91 .OuM
B-1316 0.026uM 36.0%91.0uM
B-1317 0.019 uM 9.0%91.0uM
8-1318 <0.1 uM 1.0%91.0uM
B-1319 0.24uM >1.0uM
B-1320 0.047UM 43.0%91.0uM
B-1321 0.47uM 66.0%91.0uM
8-1322 0.12uM 87.0%91.0uM
B-1323 0.013uM 85.0%91.0uM
B-1324 0.16uM 83.0%91.0uM
B-1325 0.27uM 95.0%91.0uM
B-1326 0.092uM 84.0%91.0uM
B-1327 0.l3uM 65.0%@1.0uM
B-1328 0.032UM 86.0%91.0uM
8-1329 0.66uM 54.0%@1.0uM
B-1330 0.053UM 85.0%91.0uM
8-1331 0.004uM 85.0%91.0uM
B-1332 0.007uM 81.0%91.0uM
B-1333 0.45uM 76.0%91.0uM
- 1162 -
Přiklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neDo % inmo @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1334 0.13uM 73.O%01.OuM
B-1335 0.097UM 63.0%@1.0uM
B-1336 0.072uM 83.O%01.OuM
B-1337 0.4uM 9O.O%01.OuM
B-1338 0.18 uM 73.O%01.OuM
B-1339 0.12uM 67.0%©1.0uM
B-1340 0.043uM 63.O%01.OuM
B-1341 0.42 uM S2.O%01.OuM
B-1342 0.25uM 59.0%@1.0uM
B-1343 0.065uM 83.O%01.OuM
B-1344 0.014uM 86.O%01.OuM
B-1345 0.27uM 73.O%01.OuM
B-1346 0.043uM 86.O%01.OuM
B-1347 0.021 uM 84.0%©1.0uM
B-1348 0.009uM 69.0%@1.0uM
B-1349 0.037UM 86.0%©1.0uM
B-1350 0.019uM 78.0%©1.0uM
B-1351 0.068UM 78.0%@1.0uM
B-1352 0.013uM 76.0%©1.0uM
B-1353 0.062uM 80.0%@1.0uM
B-1354 0.013uM 83.0%©1.0uM
B-1355 0.07uM 75.O%01.OuM
B-1356 0.059UM 91.O%01.OuM
B-1357 0.18uM 84.0%@1.0uM
B-1358 0.16uM 76.0%@1.0uM
B-1359 0.005 84.0%@1.0uM
B-1360 0.11 0.15uM 54%03mpk0-4h
B-1361 0.03 0.29uM
B-1362 0.003 0.29uM
B-1363 0.009 0.28uM 51.O%03Opmk 06H 53%03mpk0-4h
B-1364 0.009 0J27uM 53.0%©30mpk©- 6.0H 17%03mpk0-4h
B-1365 0.17 88.O%01.OuM
B-1366 0.04 0.27uM
B-1367 <0.1 0.22UM
B-1366 0.031 0.33uM 44.0%@30mpk 0-
B-1369 <0.1 0.29uM
B-1370 <0.1 0.77UM
B-1371 0.06 83.O%01.OuM
B-1372 <0.1 0.41 uM 48.0%©30mpk @-
B-1373 0.016 0.17UM
B-1374 <0.1 0.28uM
B-1375 0.01 0.25uM
B-1376 0.009 0.26uM 3.O%03Ompk ©-6H
B-1377 0.12 5.0uM
B-1378 — 0.02 1.04UM. - ·-*-J. - .
B-1379 <0.1 0.092UM
B-1380 <0.1 0.26 uM
.1163
Příklad č. P38 alfa kínáza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % tnnto @ konc. (μΜ) Myši LPS Model' % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
8-1381 0.055 . 0.73UM
B-1382 <0.1 0.44uM
B-1383 0.0012 0.15uM
B-1384 0.57 0.37uM
B-1385 <0.1 0.11 UM 1
B-1386 <0.1 0.25uM
B-1387 <0.1 0.1 uM
B-1388 0.57 1.38UM
B-1389 0.06 0.57 uM
B-1390 <0.1 71.0%91.0uM
B-1391 0.016UM 82.0% @1.OuM
B-1392 0.059UM 82.0%@ 1.OuM
B-1393 3.17UM 80.0% @1.OuM
B-1394 0.32uM 78.0%@ 1.OuM
B-1395 1.48 61.0%91.0uM
B-1396 1.55 73.0%91.0uM
B-1397 0.92 85.0%@1.0uM
B-1398 0.67 83.0%@ 1.OuM
B-1399 0.14 74.0%©1.0uM
8-1400 0.024 83.0%@ 1.OuM
B-1401 0.033 75.0%@ 1.OuM
B-1402 0.12 76.0%© 1.OuM
B-1403 4.54 71%@1.0uM
B-1404 0.6 70%@1.0uM
B-1405 0.28 70%@1.0uM
8-1406 1.39 56.0%@ 1.OuM
B-1407 0.4 71.O%91.OUM
8-1408 0.27 69.0%@1.0uM
8-1409 <0.1 72.0%@1.0uM
B-1410 <0.1 69% @1. OuM
8-1411 <0.1 ' 81.0%@1.0uM — — —,——— — — ... ....... _____
B-1412 0.097 80.0%@1.0uM
8-1413 0.016 78.0%@1.0uM
8-1414 0.025 83.0%@1.0uM
8-1415 1.41 79.0%@ 1.OuM
B-1416 0.14 81.0%91.0uM
B-1417 0.069 69.0%©1.0uM
8-1418 1.01 82.0%91.0uM
B-1419 0.3 84.0%@ 1.OuM
B-1420 <0.1 82.0%@1.0uM
B-1421 0.014 75.0%@ 1.OuM
B-1422 0.58 68.0%@ 1.OuM
8-1423 1.58 84.0%@1.0uM
8-1424 0.86 76.0%@ 1.OuM
8-1425 0.09 83.0%@ 1.OuM
8-1426 0.19- 80.0%91.0uM
8-1427 <0.1 84.0%@1.0uM 1 'ii
B-1428 <0.1 86.0%@ 1.OuM
B-1429 <0.1 87.0%@ 1.OuM
1164
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜηβοο % mniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1430 0.75uM 35.0% ©I.OuM
B-1431 0.36uM 58.0% ©I.OuM
B-1432 0.11uM 51.0% ©I.OuM
B-1433 0.26 uM 21.0% ©I.OuM
B-1434 0.19uM 28.0% ©I.OuM
B-1435 1.8uM 45.0% ©I.OuM
B-1436 I.OuM 20.0% 9 I.OuM
B-1437 0.3uM 23.0% @1.0uM
B-1438 2.01 uM 27.0% © I.OuM
B-1439 1.7uM 17.0% ©I.OuM
B-1440 0.87uM 3.0% @1.0uM
B-1441 1.95uM 66.0% ©I.OuM
B-1442 1.54uM 18.0% © I.OuM
B-1443 0.014uM 83.0% ©1.0UM
B-1444 0.3uM 24.0% ©I.OuM
B-1445 0.43uM 27.0% ©I.OuM
B-1446 0.77uM 36.0% ©I.OuM
B-1447 0.5uM 34.0% © I.OuM
B-1448 1.43uM 22.0% ©I.OuM
B-1449 1.61uM 50.0%@ I.OuM
B-1450 2.1 uM 49.0%@ I.OuM
B-1451 2.88uM 50% ©I.OuM
B-1452 2.41 uM 47.0%91.0uM
B-1453 2.53uM 49.0% ©I.OuM
B-1454 1.6uM 12.0% ©I.OuM
B-1455 1.21 uM 8.0% ©I.OuM
B-1456 1.29uM >1.0uM
B-1457 0.43uM 43.0% ©I.OuM
B-1458 0.95uM 65.0% ©I.OuM
B-1459 0.67uM 46.0% ©I.OuM
B-1460--- ------0.96uM 29.0%@„1.0uM
B-1461 0.4uM 39.0% ©I.OuM
B-1462 0.22uM 50.0% ©I.OuM
B-1463 2.34uM 26.0% ©I.OuM
B-1464 1.18uM 27.0% ©I.OuM
B-146S 3J23uM 31.0% ©I.OuM
B-1466 1.69uM >1.0uM
B-1467 1.22uM 1.0% ©I.OuM
B-1468 1.61uM 10.0% ©I.OuM
B-1469 0.37uM 14.0% ©I.OuM
B-1470 0.6uM 28.0% ©I.OuM
B-1471 0.85uM 25.0% ©I.OuM
B-1472 0.93uM 12.0%@ I.OuM
B-1473 1.24uM 14.0% ©I.OuM
B-1474 1.23uM 31.0% ©I.OuM
B-1475 ... 2.1 uM 24.0% ©I.OuM
B-1476 0.047uM 42.0% ©I.OuM
B-1477 2.5uM 34.0% ©I.OuM
B-1478
i
1165
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ) Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inniD @ konc. (μΜ) Myší LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-1479
- * ..·?,íSÍ
- 1166 -
Příklad č. 1---------------- P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ 1-------------------------1---------------------------- Buňky U937, IC50, Myši LPS Model μΜ neoo % mniD % TNF inhib. @ dávce ) @ konc. (μΜ) 1 @ době před dávkou .1 Krysí LPS Model %‘TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-2270 0.72uM 317o@10.0uM
B-2271 0.93uM 387o@10.0uM
B-2272 0.26UM 53.0%@10.0uM
B-2273 1.92UM 39.07o@10.0uM
B-2274 0.26UM 59.07o@10.0uM
B-2275 2.16uM S3.07o@10.0uM
B-2276 11.5UM 37.07o@10.0uM
B-2277 14.9UM 44.0%@10.0uM
B-2278 0.8uM 51.07.@10.0uM
B-2279 0.32uM 36.07o@10.0uM
B-2280 0.4 uM 57.07.@10.0uM
B-2281 0.81 uM 60.0%@10.0uM
B-2282 0.91 uM 41.07o@10.0uM
B-2283 0.04uM 53.07o@10.0uM
B-2284 4.61 uM 62.07o@10.0uM
B-2285 2.29uM 49.07.@10.0uM
B-2286 0.017uM 0.78UM 257o@30mpk@-1h
B-2287 2.56UM 61.07o@10.0uM
B-2288 6.51 uM 46.0%@10.0uM
B-2289 3.0uM 30.07o@10.0uM
B-2290 2.37uM 59.07o@10.0uM
B-2291 0.019uM 417o@10.0uM
B-2292 8.82uM 57.07o@10.0uM
B-2293 2.1 luM 56.07o@10.0uM
B-2294 --1.68uM----- 50.0%©10.0uM — ........ - --------. _________
B-2295 1.79uM 56.07o@10.0uM
B-2296 17.3uM 63.07o@10.0uM
B-2297 3.59uM 57.07o@10.0uM
B-2298 0.29uM 4.22uM
B-2299 1.97uM 62.07o@10.0uM
B-2300 0.07uM 43.07o@10.0uM
B-2301 0.18uM 44.0%@10.0uM
B-2302 1.0uM 58.0%@1.0uM
B-2303 0.011uM 54.07o@10.0uM
B-2304 1.41uM 50.07o@10.0uM
B-2305 0.54uM 60.07o@10.0uM
B-2306 5.88uM 39.07o@10.0uM
B-2307 2.29uM 69.07o@10.0uM
B-2308 0.66uM 56.07o@10.0uM
B-2309 0.29uM 47.07o@10.0uM
.. i
1167
toto *9 'toto to· '9'9 . Ίφ—
to · 9 '9 • 9 ·
to '4 · to · 9 9 9 ί·
'· .·' '· Ito (· '· <· :· 1» 9
• ’· í· · • to to '(» •
.· ·· to <·'(·* ' ·» tot ' toto ♦ ♦to
Příklad č. I P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ I Buňky U937, IC50, μΜ neoo % innio ) @ konc. (μΜ) Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-2310 0.12uM 1.2uM S0%830mpk8*6h
B-2311 7.18uM 60%@10.0uM
B-2312 2.93 uM 43.0%@10.0uM
B-2313 42.3uM 58.0%@10.0uM
B-2314 11.0uM 66.0%810.0uM
B-2315 0.49uM 36.0%810.0uM
B-2316 0.46uM 58.0%810.0uM
B-2317 1.0uM 60.0%810.0uM
B-2318 73.0%810.0uM 25.0%810.0uM
B-2319 75.0%®10.0uM 40.0%810.0uM
B-2320 44.0%810.0uM 35.0%810.0uM
B-2321 69.0%810.0uM 27.0%810.0uM
B-2322 76.0%@10.0uM 38.0%810.0uM
B-2323 69.0%@10.0uM 46.0%810.0uM
B-2324 58.0%810.0uM 36.0%@10.0uM
B-2325 60.0%810.0uM 51.0%810.0uM
B-2326 76.0%810.0uM 33.0%810.0uM
B-2327 76.0%@10.0uM 23.0%810.0μΜ
B-2328 65.0%@10.0uM 28.0%810.0uM
B-2329 72.0%©10.0uM 53.0%810.0uM
B-2330 81.0%810.0uM 37.0%810.0uM
B-2331 74.0%®10.0uM 44.0%@10.0uM
B-2332 70.0%810.0uM 47.0%810.0uM
B-2333 58.0%810.0uM 36.0%®10.0uM
B-2334 81^0%810.OuM 45.0%810.0uM ................
8-2335 82.0%810.0uM 50.0%810.0uM
B-2336 48.0%810.0uM 35.0%810.0uM
B-2337 46.0%810.0uM 59.07o810.0uM
B-2338 73.0%©10.0uM 50.0%810.0uM
B-2339 84.0%810.0uM >10.0uM
B-2340 35.0%810.0uM 12.0%810.0uM
B-2341 75.0%810.0uM 50.0%810.0uM
B-2342 83.0%810.0uM 46.0%810.0uM
B-2343 43.0%810.0uM 27.0%810.0uM
B-2344 71.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2345 64.0%810.0uM 38.0%@10.0uM
B-2346 45.0%810.0uM 48.0%810.0uM
B-2347 49.0%810.0uM 50.0%810.OuM —
B-2348 76.0%810.0uM 48.0%810.0uM
B-2349 75.0%810.0uM 27.0%@10.0uM
1168
-Xe-ě__„ ___ --.. ΦΦ Φ
• ' · φφ Φ· φ · Φ 'Φ ’ ' ' Φ
φ φ Φ Φ ·9 Φ ’«
φ φ: '9 9 Φ Φ Φ ΛΦ < Φ ''· •
φ φ Φ Φ Φ Φ Φ '· . '·
φφφφ 99 9:9 Φ Φ φ Φ
Příklad č. Ρ38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ Buňky U937, IC50, μΜηεϋο % innib )l @ konc. (μΜ) Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model < % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
Β-2350 38.0%@10.0uM 56.0%@10.0uM
Β-2351 77.07o@10.0uM 1.07o@10.0uM
Β-2352 37.07o@10.0uM 19.07o@1G.0uM
Β-2353 38.07o@10.0uM 33.07o@10.0uM
Β-2354 65.07o@10.0uM 25.07o@10.0uM
Β-2355 84.07o@10.0uM 50.07o@10.0uM
Β-2356 77.0%@10.0uM 45.07o@10.0uM
Β-2357 47.0%@10.0uM 41.07o@10.0uM
Β-2358 17.07o@10.0uM 52.07o@10.0uM
Β-2359 76.07o@10.0uM 35.07o@10.0uM
Β-2360 45.07o@10.0uM >10.0uM
Β-2361 19.07o@10.0uM 46.07.@10.0uM
Β-2362 607o@100.0uM 39.07o@10.0uM
Β-2363 44.07o@10.0uM 1.07o@10.0uM
Β-2364 47.0%@10.0uM 4.07o@10.0uM
Β-2365 82.07.@10.0uM 43.07o@10.0uM
Β-2366 70.07o@10.0uM 59.07o@10.0uM
Β-2367 46.07o@10.0uM 40.07«@1.0uM
Β-2368 65.07o@10.0uM 55.07.@10.0uM
Β-2369 32-07o@10.0uM >10.0uM
Β-2370 737o@100.0uM 20.07o@10.0uM
Β-2371 54.07o@10.0uM 36.07o@10.0uM
Β-2372 55.07o@100.0uM >10.0uM
Β-2373 50.07o@100.0uM 67o@10.0uM
Β-2374 ~35.O%@10:0uM -20;07o@10.0uM ——----
Β-2375 62.07o@100.0uM >10.0uM
Β-2376 32.Q7o@10.0uM 17.07o@10.0uM
Β-2377 34.07o@10.0uM 17.0%@10.0uM
Β-2378 48.07o@10.0uM 61.07.@10.0uM
Β-2379 73.07o@100.0uM 45.07o@1.0uM
Β-2380 817o@100.0uM 53.07o@10.0uM
Β-2381 687.@100.0uM 2.07o@10.0uM
Β-2382 51.07o@10.0uM 24.07o@10.0uM
Β-2383 63.07o@10.0uM 35.07o@10.0uM
Β-2384 497o@100.0uM 10.07o@10.0uM
Β-2385 79.07o@10.0uM 19.07o@10.0uM
Β-2386 38.07o@10.0uM 19.07o@10.0uM
Β-2387 50.07o@100.0uM >10.0uM · -· · -’·
Β-2388 42.0%@10.0uM 24.07.@10.0uM
Β-2389 39.0%@10.0uM 29.07o@10.0uM
··
1169 • 4 Of •··
Příklad č. 1 P38 alfa kináza ÍC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ l Buňky U937, IC50, μΜ neoo % inntD ) @konc. (μΜ) Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-2390 34.07o@10.0uM 27.0%@ 1.0UM
B-2391 40.0%@10.0uM 59.0%@ IO.OuM
B-2392 63.07o@10.0uM 46.0%@10.0uM
B-2393 43.0%@ 10.0 uM >10.0uM
B-2394 37.07o@10.0uM 22.0%@ IO.OuM
B-2395 32.07o@10.0uM 28.0%@ IO.OuM
B-2396 75.0%@ IO.OuM >10.0uM
B-2397 83,07«. ©IO.OuM 22.0%@ IO.OuM
B-2398 557o@100.0uM 10.0%@10.0uM
B-2399 69.07o@10.0uM 18.0%@10.0uM
B-2400 60.0%@10.0uM 40,0%@ IO.OuM • -
B-2401 78.07o@10.0uM 44.0% @ IO.OuM
B-2402 43.0%@10.0uM 52.0% ©IO.OuM
B-2403 72%@100.0uM 52.07o@10.0uM
B-2404 58%@100.0uM 52.0%@10.0uM
B-2405 47%@100.0uM > IO.OuM
B-2406 45.07o@10.0uM 24.0%@10.0uM
B-2407 47%@100.0uM 27.0%@ IO.OuM
B-2408 39.07o@10.0uM 10.0%@ IO.OuM
B-2409 78.0%@ IO.OuM 26.0% @ IO.OuM
B-2410 33.07o@10.0uM 32.0%@10.0uM
B-2411 26%@100.0uM 13.0%@10.0uM
B-2412 40.07o@10.0uM 31.0%@10.0uM
B-2413 75.07o@10.0uM 37.07o@10.0uM
B-2414 86.0%@10.0uM 38.07o@J0.0uM
B-2415 94.07o@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2416 85.07o@10.0uM 43.0%@ I.OuM
B-2417 83-07.@10.0uM 18.0%@10.0uM
B-2418 88.07o@10.0uM 34.0% @ IO.OuM
B-2419 86.07o@10.0uM 66.0% ©IO.OuM
B-2420 70.07o@10.0uM 34.0%@ IO.OuM
B-2421 89.07o210.0uM 38.0%@ IO.OuM
B-2422 90.0% @ IO.OuM 17.0%@10.0uM
B-2423 85.0%@ IO.OuM >10.0uM
B-2424 86.0%@ IO.OuM 43.0%@10.0uM
B-2425 79.0%@ IO.OuM 42.07o@10.0uM
B-2426 88.07o@10.0uM 53.0%@ IO.OuM
B-2427 87.07.@10.0uM 59.07o@10.0uM
B-2428 82.07o@10.0uM 50.0% @ IO.OuM
B-2429 92.0%@ IO.OuM 32.0%@ IO.OuM
-. . 1170 -
9 9 ί » ί· · • · · ♦· • '· · '· · · (· • · ·:·_'· ···<· ·
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ nebo % inhib @ konc. (μΜ l------------------------- Buňky U937, IC50, μΜ neDO % inniD ) @ konc. (μΜ) Myši LPS Model % TNF inhib. @ dávce @ době před dávkou Krysí LPS Model % TNF inhib @ dávce @ době před dávkou
B-2430 90.0%610.0uM 61.0%610.0uM
B-2431 85.0%210.0uM 68.0%610.0uM
B-2432 66.0%210.0uM 40.0%610.0uM
B-2433 94.0%610.0uM 84.0%610.0uM
B-2434 92.0%610.0uM 63.0%610.0uM
B-2435 84.0%610.0uM 4.0%610.0uM
B-2436 80.0%610.0uM 54.0%610.0uM
B-2437 82.0%610.0uM 41.0%610.0uM
B-2433 75.0%610.0uM 40.0%610.0uM
B-2439 81.0%610.0uM 44.0%©10.0uM
B-2440 77.0%610.0uM 78.0%610.OuM
B-2441 86.0%610.0uM 46.0%610.0uM
B-2442 86.0%610.0uM >10.0uM
B-2443 84.0%610.0uM 44.0%610.0uM
B-2444 89.0%610.0uM 7.0%610.0uM
B-2445 94.0%610.0uM 15.0%610.0uM
B-2446 90.0%610.0uM 28.0%610.0uM
B-2447 94.0%610.0UM >10.0uM
B-2448 75.0%610.0uM 30.0%610.0uM
B-2449 86.0%610.0uM 42.0%610.0uM
B-2450 87.0%610.0uM 46.0%61.0uM
B-2451 87.0%610.0uM 45.0%610.0uM
B-2452 89.0%610.0uM 33.0%610.0uM
B-2453 91.0%610.0uM >10.0uM
B-2454— 88.0%@10.0uM -40.0%610.0uM ----- . — ____
B-2455 87.0%610.0uM 54.0%610.OuM
B-2456 86.0%610.0uM 53.0%610.0uM
B-2457 90.0%610.0uM 18.0%610.0uM
B-2458 83.0%610.0uM 36.0%610.0uM
B-2459 82.0%610.0uM 8 1.0%610.0uM
B-2460 80.0%610.0uM 79.0%©10.0uM
B-2431 67.0%610.0uM 59.0%610.0uM
Biologická data sloučenin z Příkladů C-74 až C-139 jsou ukázána v následujících tabulkách.
1171 ..·φ~ 9 > _» «9~~· • 9 99' · ’(·'· 9 ·· i«<9 9 ,* Σ ¢.-5 *.··.(.-I !’J ' —9 „9. 9 9 '· /9 .(9.:9 •999 <··· ♦ ·« ♦ ««99 «>.!
In vitro inhibiční data P38-alfa kinázy jsou uvedeny ve sloupci identifikovaném:
P38 alfa kináza IC50, μΜ
In vitro data pro test s úplnou lidskou krví pro měření schopnosti sloučenin inhibovat tvorbu TNF v úplné lidské krvi stimulované pomocí LPS jsou uvedeny ve sloupci identifikovaném:
Úplná lidská krev, IC50, μΜ nebo % inhib @ konc., (μΜ)
I.n vivo určení schopnosti sloučenin inhibovat LPSstimulované uvolňování TNF u krysy je uvedeno ve sloupci identifikovaném:
Krysí LPS Model, %inhib. @ dávce @ době před dávkou, kde dávka je uvedena v je miligramech na jeden kilogram (milligram per kilogram - mpk) a je podávána orální sondou a doba před dávkou ukazuje počet hodin podáním LPS, kdy je sloučenina podávána.
$4 ____________________. ___1172 ~
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ Úplná lidská krev IC50, μΜ nebo % inhib @ konc., (μΜ) Krysí LPS Model %inhib.@ dávce @ době před dávkou
C-74 0.037 0.56 54%@5mpk@-4h
C-75 0.045 0.4 71%@5mpk@-4h
C-76 0.07 3.24 66%@5mpke-4h ,
C-77 0.071 8.2 92%@5mpk@~4h
C-78 0.068 10.5 87%05mpk@-4h
C-79 0.045 0.52 83%@5mpk@-4h
£.ί ř _=_-a _____1^*
-„Až.
- 1173 ·' c · · i
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ Úplná lidská krev IC50, μΜ nebo % inhib @ konc., (μΜ) Krysí LPS Model %inhib.@ dávce @ době před dávkou
C-80 0.008 51%@ 5 μΜ
C-81 0.037 40%@ 5 μΜ
C-82 0.15 7.31
C-83 0.24 1.23 25%@5mpk@-4h
C-84 0.048 0.88 22%@5mpk@-4h
C-85 0.57 >25
C-86 0.007 0.19 66%@5mpk@-4h
C-87 0.027 0.34
C-88 0.012 0.3 59%@5mpk@-4h
C-89 0.039 0.12 27%@5mpk@-4h
C-90 0.037 0.48
C-91 0.054 2.31 63%@5mpk@-4h
C-92 0.024 0.28 66%@5mpk@-4h
C-93 0.009 0.38 50%@5mpk@~4h
C-94 0.02 0.27 73%@5mpk@-4h
C-95 0.13 3.91 32%@5mpk@-4h
C-96 0.077 2.1 38%@5mpk@-4h
C-97 0.025 3.83 . 21%@5mpk@-4h
C-98 0.016 0.64 78%@5mpk®-4h
C-99 0.062 0.38 36%@5mpk@-4h
C-100 0.027 0.27 44%@5mpk@-4h
C-101 0.083 3.71 52%@5mpk@-4h
C-102 0.29 7.56 72%@5rnpk@-4h
C-105 0.033 0.13 46%@5mpk@-4h
------c_106----
0.026 0.44 23%@5mpk@-4h
C-107 0.014 0.38 ll%@5mpk@-4h
C-108 0.02 0.73 0%@5mpk@-4h
C-lll 0.21 6.05 39%@5mpk@-4h
C-112 0.54 6.36 89%@5mpk@-4h
C-113 0.082 2.72 77%@5mpk@-4h
C-114 0.11 1.73 39%@5mpk@-4h
C-115 0.042 10.2 39%@5mpk@-4h
C-116 0.429 0.50 53%@5mpk@-4h
C-117 3.42 7.26 71%@5mpk@-4h
C-118 0.298 >25 39%@5mpk@-4h
C-120 0.7 18.6 26%@5mpk@-4h
C-121 0.11 15 .3 39%@Smpk@-4h
C-122 0.025 55%@5mpk@-4h
C-123 0.67 >25.0
11/4 . ·· » ·» ·· » · · ·“ ' · · to · toto *>» · · · · · & ·« to· •Λ «9
Λ· • to to ••0009
Příklad č. P38 alfa kináza IC50, μΜ Úplná lidská krev IC50, μΜ nebo % inhib @ konc., (μΜ) Krysí LPS Model %inhib.@ dávce @ době před dávkou
C-124 0.17 4.56 51%@20mpk@-4h
C-125 7.22 >25.0
C-126 0.71 >25.0 6%®20ntpk@-4h
C-127 0.038 0.27 53 %®5nipk@-4h
C-128 0.09 2.22 63%®5mpk@-4h
C-132 0.086 44%@ 5 μΜ
C-133 0.16 4.54 55%@5mpk@-4h
C-135 6.0
C-136 0.032
C-137 0.051 58%@5mpk@-4h
C-138 0.28 0.68 26%05mpk@-4h
C-139 0.2 3.66 46%@5mpk@-4h
-Z':
Další zajímavé uvedeno výše a substituenty R1 sloučeniny mohou být připraveny jak bylo jak je popsáno dále ve Schématu D-l, kde a R2 jsou jako bylo definováno výše.
Schéma D-l
Báze
η
r2cooh Q N-NH
R2COCI/Báze 8 r2
7 Kopulační činidlo/ Báze Rj li N N
9
Syntéza začíná zpracováním 4-methylpyrimidinu 2 bází jako je LiHMDS, LDA nebo tBuOK v organickém rozpouštědle jako je THF nebo ether, které se chladí v ledové lázni (0-10 °C) . Do výsledného 4-methylanionu se přidá roztok vhodným způsobem chráněného (je znázorněn Boc) ethylesteru kyseliny isonipekotové 1 v THF nebo etheru. Reakční směs se ponechá zahřát se na teplotu okolí a míchá se po dobu 4 hodin až 20 hodin a poté se izoluje požadovaný keton 3 po provedení vodného zpracování. Kondenzace ketonu 3 s tosylhydrazidem v toluenu nebo benzenu jako rozpouštědlu za teploty zpětného toku po dobu 1 hodiny až 5 hodin dává hydrazon 4. Hydrazon 4 se nechá reagovat s vhodně substituovaným benzoylchloridem 5 v přítomnosti báze jako je LiHNmS nebo
_________ - 117 6__-
LDA nebo tBuOK nebo triethylamin při teplotách v rozmezí od 0 °C do 70 °C. Reakční směs se míchá po dobu 3-6 hodin. Kyselá hydrolýza ochranných skupin vodnou kyselinou jako je HCI nebo H2SO4 a následná neutralizace vodnou bází jako je NaOH nebo KOH dává požadovaný pyrazol 6. Zpracování pyrazolu 6 chloridem 7 kyseliny v přítomnosti báze nebo kyselinou 8 za standardních peptidových kopulačnich podmínek (EDC nebo DCC nebo PyBrOP s aditivem jako je HOBt nebo HATU a bází jako je N-methylmorfolin nebo diisopropylethylamin nebo triethylamin) dává požadovaný pyrazol amid 9. Ve většině případů mohou být požadované produkty získány v čisté formě přímým rozetřením s rozpouštědly jako je methanol, ethylacetát, acetonitril nebo ether a/nebo rekrystalížací z vhodných rozpouštědel.
Následující příklady obsahují detailní popisy způsobů příprava těchto dalších sloučenin, které jsou součástí předmětu předloženého vynálezu. Tyto detailní popisy jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nejsou zamýšleny jako omezení rozsahu předmětu předloženého vynálezu. Všechny sloučeniny, vykazují NMR spektra, které jsou v souladu s jejich navrženými strukturami.
Příklad D-l
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperídyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
Η.
1177
Krok 1: 51 4-hrdlá baňka přívodem N2 a termočlánkem di-terc.-butyl-dikarbonátu ochlazen na teplotu 0 °C a přidáno trvalo
Reakční teplotě opatřená mechanickým míchačem, byla naplněna 600 g (2,75 molů) minut a teplota směs byla míchána a 1,5 1 CH2CI2. Roztok byl po kapkách bylo adiční nálevkou ethyl-isohipekotátu. vzrostla z 0 °C po dobu dalších na
Přidávání
17,4 hodin okolí. Rozpouštědlo získání 725 g rozpouštědlo).
bylo odstraněno žlutého oleje (zůstalo
ve vakuu °C.
při pro residuální
117 8 .... -
Krok 2: 31 3-hrdlá baňka opatřená mechanickým míchačem, přívodem N2, adiční nálevkou a termočlánkem byla naplněna 1850 ml (1,85 molů) 1,0 M roztoku LiHMDS v THF. Baňka byla chlazena na teplotu 5 °C a do míchaného roztoku bylo přidáno 68 ml (0,74 molů) 4-methylpyrimidin (bez rozpouštědla). Do tohoto roztoku bylo přidáno 198 g (0,77 molů) ethyl-N-terc.-butylkarbonyl isonipekotátu rozpuštěného v 160 ml THF. Ledová lázeň byla odstraněna a reakce byla ponechána za míchání po dobu 18 hodin. Reakce byla zastavena 500 ml nasyceného NH4C1 a reakční směs byla extrahována 500 ml ethylacetátu. Organická fáze byla promývána 500 ml solanky, sušena nad bezvodým Na2SO4, filtrována a koncentrována ve vakuu pro získání 235 g hnědého oleje.
Krok 3: 21 3-hrdlá baňka opatřená mechanickým míchačem, Dean-Starkovým lapačem a termočlánkem byla naplněna 1,5 1 toluenu, 226 g (0,742 molů) N-terc.-butylkarbonyl-1-(4piperidyl)-2-(4-pyrimídyl)-1-ethanonu a 138,4 g (0,743 molů) tosylhydrazidu. Směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku. Roztok byl udržován na teplotě zpětného toku po dobu
- 1179 ---------„---------------ť........ ..---------—.........β____ e __ _ ee___«> · __ * > »
hodiny a byl ochlazen na teplotu okolí. Reakční směs byla ponechána v klidu přes noc. Vytvořil s jemný precipitát a byl odstraněn filtrací. Filtrát byl koncentrován ve vakuu pro získání hnědé pevné látky. Pevná látka byl suspendována v 500 ml ethylacetátu a výsledná směs byla vložena do sonikační lázně po dobu 5 hodin. Směs byla ochlazena v ledové lázni a byla filtrována pro získání 310 g vlhké pevné látky. 1 °C, 5 mm) přes
Pevná látka byla sušena ve vakuové peci (40 ; noc pro získání 248 g požadovaného hydrazonu
1H) , rH NMR (CDC13) δ 9,03 (d, J = 1,2 Hz,
8,72 (d, J = 5,2
Hz, 2H) , 7,89 (d, J = 8,3 Hz, 2H) , 7,32 (d, J = 8,1 Hz,
2H) , 7,26 (dd, J = 5,2, 1,0 Hz, 1H) , 4,03 (d, J = 12,1 Hz,
2H) , 3,76 (s, 2H) , 2,71 (t, J = 12, 1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3Ή),
2,34 (m, 1H) , 1, 66 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,38
(m, 2H).
Hmotové spektrum (M+H): 474 (základní pík).
Krok 4
Způsob A. 2 1 3-hrdlá baňka opatřená mechanickým míchačem,
1180 ·· přívodem Ν2, adiční nálevkou a termočlánkem byla naplněna
400 ml (400 ochlazen na mmolů) 1,0 M roztokem LiHMDS v THF. Roztok byl teplotu -21,9 °C a pomalu byl přidán roztok 62 g (131 mmolů) N-terc.-butylkarbonyl-1-(4-piperidyl)-2-(4pyrimidyl)-1-ethanon p-toluensulfonyl hydrazonu v 400 ml -11 °C. Roztok
THF. Teplota během adice nikdy nepřesáhla byl znovu ochlazen na teplotu -19,6 °C a pomalu bylo přidáno 23,0 g (131 mmolů v 250 ml THF) p— chlorbenzoylchloridu. Teplota během adice nikdy nepřesáhla
-13 °C. Chladicí lázeň byla odstraněna a reakční směs byla ponechána zahřát se na teplotu okolí. Po uplynutí 3 hodin reakce byla zastavena
600 ml
N HCI.
Reakční směs byla zahřáta na teplotu zpětného toku a byla udržována na zpětného toku po dobu hodin.
teplotě ponechána ochladnout na teplotu okolí
Reakční směs byla přes noc. Reakční směs byla promývána 1,4 1 neutralizována
1 2,5 N
NaOH.
Et2O a vodná fáze byla
Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (2 x 1000 byly promývány solankou
Zkombinované organické fáze (1 x 500 ml) , sušeny nad bezvodým ml) .
Na2SO4, filtrovány a koncentrovány ve vakuu pro získání 21 g žluté pevné látky. Pevná látka byl suspendována v
500 ml směsi
2:1 Et2O/hexan. Po dokončení sonikace byla pevná látka izolována filtrací pro získání vlhké pevné látky.
Pevná látka byla sušena ve vakuové peci pro získání 13,8
5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu. XH NMR (DMSO-d6) 9,18 (s, 1H) , 8,65 (d, J = 5,2, 1H), 7,44 (d,
8,5, 2H) ,
7,37 (d,
J = 7,7
5,2
Hz,
1H), 3,16 (m, 1H) ,
3,00 (d,
2H) ,
Hmotové spektrum (M+H): 340 ( základní pík) .
- 1181 ~
Způsob B: Do roztoku 200 g (423 mmolů) N-terc.-butylkarbonyl-1-(4-piperidyl)-2-(4-pyrimidyl)-1-ethanon ptoluensulfonyl hydrazonu v 800 ml THF bylo přidáno 70 ml (500 mmolů) triethylaminu v 3 1 tří hrdle” baňceí Roztok byl chlazen v lázní led/sůl/voda na teplotu 0-5 °Č. Do tohoto studeného roztoku byl po kapkách přidán roztok 4chlorbenzoylchloridu (74 g, 423 mmolů) v 100 ml THF, udržujíce teplotu pod 10 °C. Po ukončení adice byla ledová lázeň odstraněna a nahrazena zahřívacím pláštěm. 4-N,Ndimethylaminopyridin (5 g, 40 mmolů) byl přidán a reakčni směs byla zahřívána na teplotu 50 °C po dobu 15-30 minut. Reakčni směs byla filtrována a residuum bylo promýváno THF (100 ml). Zkombinované filtráty byly odpařeny za sníženého tlaku na polotuhou látku.
e'c ___e.e.
··
1182
Polotuhé residuum bylo rozpuštěno v 450 ml THF a do tohoto roztoku bylo rychle přidáno 180 ml 12 N HC1. Reakční. směs byla zahřívána na teplotu 65 °C po dobu 1,5-2 hodiny a přenesena do separační nálevky. Organická vrstva byla vyhozena a vodná fáze byla promývána dvakrát 200 ml THF. Vodná fáze byla přenesena zpět do 2 1 baňky a ochlazena na teplotu 0-10 °C v ledové lázni. pH roztoku bylo upraveno na přibližně 9-10 přidáním po kapkách 15 N hydroxidu amonného (přibližně 180 ml) . Tato směs byla přenesena zpět do separační nálevky, a extrahována horkým n-butanolem (3 X 150 ml). Zkombinované n-butanolové fáze byly odpařeny za sníženého tlaku do sucha. Residuum bylo potom mícháno s methanolem (200 ml), filtrováno a sušeno pro získání 129 g (90 %) požadovaného 5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazolu ve formě bělavé pevné látky. Tento materiál byl ve všech ohledech identický s materiálem připraveným způsobem A.
Kys. glykolová
EDC, HOBT Hunigova báze
---►
CH2C12
Krok 5: 11 kulatá baňka byla naplněna 34,2 g (102 mmolů)
5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu,
500 ml CH2C12 a 26,6 ml (153 mmolů) Hunigovy báze. Do této suspenze bylo přidáno 16,5 g (122 mmolů) 1r . . 4 > ·*· ©«·
e.®
1183 . —··-----s
hydroxybenzotriazolu a 8,1 g (106 mmolů) kyseliny glykolové. Přidávání kyseliny glykolové bylo následováno přidáváním 23,7 g (122 mmolů) hydrochloridu 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiímidu. Reakce byla ponechána za míchání při teplotě okolí přes noc. Reakční směs byla koncentrována ve vakuu pro vytvoření olejovitého residua. Residuum bylo rozpuštěno v 400 ml methanolu a 50 ml 2,5 N NaOH. Reakční směs byla míchána při teplotě okolí po dobu 1 hodiny. Směs byla okyselena na pH 5 pomocí 2 N HC1 a byla extrahována CH2C12 (6 x 200 ml) . Zkombinované organické fáze byly filtrovány přes fázový papír a filtrát byl koncentrován ve vakuu pro vytvoření žlutého residua. Residuum bylo zpracováno 75 ml acetonitrilu. Vytvořil se precipitát. Pevná látka byla filtrována a promývána dalším acetonitrilem a Et2O pro získání 31,4 .g N-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimídyl)-3-(4 chlorfenyl)pyrazolu.
3H NMR (DMSO-dg) 9,20 (s, 1H) , 8,67 (d, J = 4,8, 1H) , 7,40 (m, 4H) , 7,17 (d, J = 4,0, 1H), 4,53 (m, 2H) , 4,13 (s, 2H) , 3,77 (m, 1H), 3,05 (t, J= 12,7 Hz, 1H), 2,69 (m, 1H) , 1,90 (m, 2H)', 1,73 (m, 2H) .
Hmotové spektrum (M+H): 398 (základní pík).
Příklad D-2
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol hydrochlorid
- 1184 -
4N HCI v dioxanu
-------->-
ml kulatá baňka byla naplněna 65 mg (0,164 mmolů) N-(2hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl) -3-(4chlorfenyl)pyrazolu a 2,5 ml dioxanu. Do této suspenze bylo přidáno 0,082 ml 4 N HCI v dioxanu. Směs byla míchána po dobu 2 hodin. Směs byla zředěna 5 ml Et2O a filtrována. Pevná látka byla sušena nad pevným CaSO4 za vakua po dobu 12 hodin pro. získání 68 mg hydrochloridu N-(2-hydroxyaceťyl)-5- (4-piperidyl) -4- (4-pyrimidyl) -3-.(4chlorfenyl)pyrazolu.
XH NMR (DMSO-de) 9,18 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5, 37 Hz, 1H) ,
7,40 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,59 Hz, 2H) , 7,15
(m, 1H.) , 4,40 (m, 1H) , 4,06 (m, 2H) , 3,72 (m, 1H) , 3,33 (m,
1H) , 2,97(m, 1H) , 2,62 (m,· 1H) , 1,83 (m, 2H) , 1, 64 (m, 2H) .
Hmotové spektrum (M+H) : 398
Příklad D-3
N-(2-Methoxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol (fumarátová sůl) £
1185
Do suspenze 250 mg (0,74 mmolů) 5-(4-piperidyl)-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Přiklad C-l, Krok 3) a 180 mg (1,48 mmolů) N,N-dimethylaminopyridinu v 20 ml CH2C12 bylo přidáno 88 mg (0,81 mmolů) 2-methoxyacetylchloridu. Reakční směs byla míchána po dobu 5 hodin. Reakce byla zastavena 20 ml nasyceného NH4C1. Směs byla extrahována n-butytalkoholem a organická vrstva byla promývána~” solankou. Rozpouštědlo bylo odstraněno pro získání 72 mg oleje. Tento olej byl rozpuštěn v 1 ml teplého MeOH. Tento roztok byl zkombinován s teplým roztokem 1 ekvivalentu kyseliny fumarové v teplém MéOH. Roztok byl ochlazen na teplotu okolí a reakce byl ponechána za míchání po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a residuum bylo rozetřeno s Et2O. Výsledná pevná látka byla izolována filtrací pro získání 56 mg bělavého prášku.
XH NMR (DMSO-dg) 13,23 (bs, 1H) , 9,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H) , 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,16 (dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H), 4,45 (bd, J = .11,1 Hz, 1H) , 4,11 (qAB, J =
39,0, 13,8 Hz, 2H), 3,86 (bd, J = 12,-9 Hz, 1H) , 3, 32 (m/ 4H) , 3,04 (bt, J = 12,3 Hz, 1H) , 2,63 (bt, J = 12,0 Hz, 1H), 1,77 (m, 4H).
a es es - se . -e e · * aaa A1 · a ·
S A A A A · . A A A
1186
Hmotové spektrum (M+H): 411 (základní pik).
Příklad D-4
N-(2-Hydroxy-2-methylpropionyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol, hydrochlorid
-K-ro-k—1-:—Do—suspen-ze—2,05 _g„(_6_ř_l_mmolů-)—5j=4-4--piperidy-l-)-^4^ (4-pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazolu (Přiklad C -1L Krok 3) a 3,7 g (30,5 mmolů) N, N-dimethylaminopyridinu v 30 ml CH2C12 bylo přidáno 1,06 ml (7,3 mmolů) 2-acetoxy-2methylpropionylchloridu. Reakce byl ponechána za míchání přes noc při teplotě okolí. Reakce byla zastavena nasyceným NH4C1 a voda. Výsledná vodná fáze byla extrahována pomocí CH2C12. Spojené organické vrstvy byly koncentrovány ve vakuu pro vytvoření olejovité pevné látky. Residuum bylo zpracováno pomocí CH3CN a bylo ponecháno v klidu po dobu 15 minut. Výsledná suspenze byla zředěna pomocí Et2O a byla filtrována pro získání 2,2 g pevné látky. Analýza pomocí LC/MS ukázala, že pevná látka byla směs hydroxy derivátu a acetoxy derivátu. Tato pevná látka byl použita v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Krok 2: Roztok 1 g pevné látky z kroku 1 v 10 ml MeOH byl
- 1.187 -
zpracován 500 mg pevného K2CO3. Směs byla ponechána za mícháni přes noc při teplotě okolí. Suspenze byla zpracována vodou a výsledný roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická fáze byla filtrována přes fázový separační papír (pro odstranění residuální vody) a byla koncentrována ve vakuu pro vytvoření olejovité pevné látky. Pevná látka byla sušena za vakua a byla zpracována pomocí CH3CN. Suspenze byla filtrována pro získání 825 mg bělavé pevné látky. Tato pevná látka byla suspendována v 5 ml dioxanu a bylo přidáno 0,5 ml 4 N HC1 v dioxanu. Suspenze byla míchána po dobu 1 hodiny a suspenze byla filtrována pro vytvoření pevné látky. Pevná látka byla promývána Et2O a výsledná suspenze byla filtrována pro získání 900 mg sloučeniny z názvu._____.·.___x____:_____.x_____— — — d NMR (DMSO-dg) 9,23 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,45 Jm,.. 4H) ,
7,19 (s, 1H) , 4,8 (br m, 4H) , 3,85 (m, 2H) , 3,38 (m, 1H) ,
1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,37 (s, 6H) .
Hmotové spektrum (M+H):.426 (základní pík).
Příklad D-5 (S)-N-(2-Hydroxypropionyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)3-(4-chlorfenyl)pyrazol, hydrochlorid
• '•ί ' · ' e? £ eí : i :
· · .· ···
1188
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substitucí kyseliny (S)-mléčné za kyselinu glykolovóu byla připravena sloučenina z názvu.
XH NMR (DMSO-d6) 13,15 (s, br, 1H) , 9,12 (d, J = 1,07 Hz,
1H), 8,59(d, J = 5,37Hz, 1H) , 7,39 (d, J = 7,79 Hz, 2H) , 7,31 (d, J = 8,33, 2H) , 7,10(dd, J = 1,34, 5,1 Hz, 1H) , 4,76(m, 1H), 4,41(m, 2H) , 3,99(m, 1H) , 2,97(m, 1H) , 2,45 (m, 1H) , 1,83 (m, 2H), 1,64 (m, 2H) , 1,15 (m, 3H) .
Hmotové spektrum (M+H): 412 (základní pík).
Příklad D-6
———— (R)-N-(2-Hvdroxvpropionvl)-5-(4-piperidvl)-4-(4-oyrímidylJ 3-(4-chlorfenyl)pyrazol, hydrochlorid
Postupem podle' způsobu z Příkladu C-l a substitucí kyseliny (R)-mléčné . za kyselinu glykolovou byla připravena sloučenina z názvu.
XH NMR (CDCI3) 9,24 (s, 1H) , 8,52 (d, J = 5, 0 Hz, 1H)
7, 32-7,36 (m, 4H) , 6, 98 (d, J -.5,3 Hz, 1H), 4,72 (d, J
10 ,5 Hz, 1H) , 4,55 (br, 1H) , 3,88 (ď, J = 13,1 Hz, 1H)
3, 66 (br, 1H) , 3,19 (br, 1H) , 2,82 (t, J = 12,4 Hz, 1H)
íi tri .
1189
• · • ·'. ·· • • ··, ,Τφ'· ·.· '·· ·· ’·
,· 9' •
.9 '· • • · • •
• 99 • · • · 9 9< ♦ ·
2,10 (br, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3Ή), 1,81-1,90 (m, 2H).
Hmotové spektrum (M+H): 412 (základní pík).
Příklad D-7 (R)-N-(2-Hydroxy-2-fenylacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu Č-l a substitucí kyseliny (R)-fenyloctové za kyselinu glykolovou byla připravena sloučenina z názvu.
XH NMR (DMSO-dg) 9,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H) , 8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H) , 7,40 (m, 9H), 7,13 (t, J = 6,6 Hz, 1H) , 5,43 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,04 (m, 1H) , 3,3.3 (m, 4H) ,
2,8 (m, .'2H) , 1,68 (m, 3H) .
Hmotové spektrum (M+H): 474 (základní pík).
Příklad D-8
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4fluorfenyl)pyrazol
At
1190
Postupem podle způsobu z
Přikladu
C-l a substitucí 4-fluorbenzoylchloridu za 4-chlorbenzoylchlorid byla připravena sloučenina z názvu.
5,1 Hz,
1H)
2H) , 7,42 (bd, J
5,2
Hz,
1H)
4,43 (s,
2H) , 4,04 (br, 1H), 3,79 (br,
1H) ,
1H)
3, 34 (t,
J = 12,2 Hz, 1H), 3,0 (br,
1H) ,
2,21
ΙΟτ^τΉζ-; 2Ή) , 2,0'8 (b_r77—IH)
-Hmo-t-o-v-é—spe-k-t-rum—(-M4--H-)--3-8-2—(-zá-kl-adn-í pík) .
Příklad D-9
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl) -3-(4trifluormethylfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí 4trifluormethylbenzoylchloridu za 4-chlorbenzoylchlorid byla
1191 ·>«- >0 es - ec ee e a 00 » i-0 ,0 0 0 .» 0 0 ·' '0 ·* · ·· '0 * · ' '0 · · 0 '0 0 0 0
0000: 0·· ' ··' ·· ·« 000 připravena sloučenina z názvu.
NMR (DMF-ch) 13,47. (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,73 (d, J =
4,0 Hz, 1H) , 7,77 (bd, J = 13 , 3 Hz, 4H) , 7,34 (d, J = 4,3
Hz, 1H) , 4,61 (br , 1H), 4, 26 (s, 2H) , 3,87 (br, 1H) , 3,52
(s, 2H) , 3,17 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,8 (br, 1H), 2,02 (br,
2H) , 1, 91 (br, , 1H)
Hmotové spektrum (M+H): 432 (základní pík).
Příklad D-10
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(4trifluormethoxyfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí 4trifluořmethoxybénzoylchloridu za 4-chlorbenzoylchlorid byla připravena sloučenina z názvu.
4H NMR (DMF-d7) 13,55 (s, 1H) , 9,40 (s, 1H) , 8,88 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,64 (br, 2H) , 7,47 (d, J = 4,4 Hz,. 1H) , 4,75 (br, 1H) , 4,42 (s, 2H) , 4,04 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,69 (br, 2H), 3,34 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,0 (br, 1H), 2,20 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,05 (br, 1H). Hmotové spektrum (M+H): 448 (základní pík).
Příklad D-ll vi x:
1192
·· 99·· 99 99 ·
* · 9 '9 e · '· ·
'· • 9 9 99 •
•
• . 9 1'· • 9 ’« .· ·
.».···. 99 9 ee * · .···
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidylj-3-(3chlorfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu chlorbenzoylchloridu připravena sloučenina z z Přikladu C-l a substituci 3za 4-chlorbenzoylchlorid názvu.
byla
-H- NMR (DMF-d7 ) 13,41 (s, 1H), 9,24 (s, 1H) , 8,73 (d,
4,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H) , 7,49 (br, 2H), 7 ,41 (br,
7,32 (d, J = 4,2 Hz, 1H) , 4,60 (d, J = 11,7 Hz, 1H),
(s, 2H), 3,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,52 (bs, 2H), 3,1
J = 12,1 Hz, 1H), 2,84 (d , J = 12,5 Hz, 1H)„ 2,03 (d
J
4,25
2H) ,
1H) .
1,87 (br, (t,
1H) , , J
11,9 Hz,
Hmotové spektrum (M+H):
398 (základní pik).
Přiklad D-12
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(3fluorfenyl)pyrazol ř
' - 1193 ·· ®··· • -9 9' (* ·· • · ·.· [·' · • · · '9 <·ΐ ·9 !k· · · · φ· =·* <e♦*
Postupem podle způsobu z Přikladu C-l a substitucí 3-fluorbenzoylchloridu za 4-chlorbenzoylchlorid byla připravena sloučenina z názvu..' XH NMR (DMF-d7) .13,38 (s, 1H) , 9,24 (s, 1H) , 8,72 (d, J. = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J= 8,0 a 6,2 Hz, 1H), 7,24-7,32 (m, 4H) , 4,60 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,87 (d,J =
13,3 Hž, 1H), 3, 55-3,60 (m, 1H) , 3,52 (s, 1H) , 3,17 (t,J =
T2/2 Hz,. I.H.) 2,-82 -(d, J ~ 12,-9 Hz, -111) , 2,03 (d, J - Ι-Θ-,i:z, 2.H) , 1,83-1,96 (m, 1H) .
Hmotové spektrum (M+H): 382 (základní pík).
Příklad D-13
N-(2-Hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidyl)-3-(3trifluormethylfenyl)pyrazol
Postupem podle způsobu z Příkladu C-l a substitucí 3i
1194 trifluormethylbenzoylchloridu za 4-chlorbenzoylchlorid byla připravena sloučenina z názvu.
3H NMR (DMF-d7) 13,76 (s, 1H) , 9,41 (s, 1H) , 8,91 (d, J =
5,3 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7,95 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 7,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H) , 7,53 (d, J = 4,6 Hz, 1H):, 4,78 (d, J. = 11,9 Hz, 1H) , 4,45 (d, J = 16,3 Hz, 2H) , 4,06 (d, J = 12,5
Hz, 1H), 3,69 (bs, 2H), 3,34 (t, J = 11,3 Hz, 1H) , 3,01 (d,
J = 13,1 Hz, 1H) , 2,20 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,12 (br, 1H). Hmotové spektrum (M+H): 432 (základní pík).
Následující příklady mohou být připraveny způsobem podobným způsobům popsaným výše pro syntézu z Příkladů C1-C13.
Příklad D-l4
5-[4-N-(2-hydroxy-2-(2-chlorfenyl)acetyl)piperidyl)-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad D-15
5-[4-N-(2-hydroxy-2-(3-chlorfenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
1195
Přiklad D-16
5-(4-N-(1-hydroxy-1-cyklohexylácetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl) -3- (4-chlórfenyl.) pyrazol
Příklad D-17
5-[4-N-(2-hydroxy-l-cyklohexylacetyl)piperidyl]-4-(4pyrímidyl)-3-(4-Chlorfenyl)pyrazol
·« > «· «· ·· » ‘ a '» ·’·' .·· · ♦ · • · · · « • * » ' 4 · · - · · · ···· ··· ·· ♦· ·· ·
1196 ···»*·
Příklad D-18
5-[4-N-(3-hydroxy-l-cyklohexylacetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad D-19
5-[4-N-(4-hydroxy-l-cyklohexylacetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
1197 e«.
44··
e 9* 9» . 44
·· • 4 4 4 4 4
· 4 · 44 • 4
• • · 4 4 4 4 · 4
• 4 · 4 4 4 4
44 4 44 44 44
Přiklad D-20
5-[4-N-(l-hydroxy-l-cyklopentylacetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Příklad D-21
5-[4-N-(2-hydroxy-l-cyklopentylacetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Příklad D-22
5-[4-N-(3-hydroxy-l-cyklopeniylacetyl)piperidyl] - 4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
1198
<•9^ 9 9 e · · 99 9 - 9 9 ··
• • • <9 · 9
• • • · • • * · · 9 9
• • • • • · · 9 9
999 • 9 · 99 ·· 99 • 9 9
Přiklad D-23
5-[4-N-(3-hydroxypropionyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl) -3-(4chlorfenyl)pyrazol
N-NH
Příklad D-24
5-(4-N-(2-hydroxy-3,3,3-trifluorpropionyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad D-25 í<
e··· ttt
5-[4-N-(2-hydroxy-3-methylbutyryl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad D-26
5-[4-N-(2-hydroxyisokaproyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3l'4*chlorf enyl) pyrazoi ; 7-*—“ - . . -----
Příklad D-27
5-(4-N-(2-hydroxy-2-cyklohexylacetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
1200
Přiklad D-28
5-(4-N-(2-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad D-29
5-[4-N-(2-hydroxy-2-(3-methoxyfenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
1201
Přiklad D-30
5- [4-N-(2-hydroxy-2-(4trifluormethylfenyl)acetyl)piperidyl]-4-(4-pyrimidyl)-3-(4chlorfenyl)pyrazol
-F
Příklad D-31
5-(4-N-(2-hydroxy-3-fenylpropionyl)piperidyl)-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
e » • ·
1202 '· ·
Přiklad D-32
5-[4-N-(2-hydroxy-3-(4-hydroxyfenyl)propionyl)piperidyl] -4(4-pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad D-33
S-[4-N-(2-hydroxy-3-imidazolpropionyl)piperidyl]-4-(4pyrimidyl)-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
J’
1203
Syntéza 2-substituovaných pyrimidinylpyrazolů je ukázána ve Schématu 2. Reakce 2-methylmerkapto-4-methyl-pyrimidinu 10 s N-Boc methylesterem kyseliny isonipekotové (1) za bázických podmínek (báze zvolena ze souboru zahrnujícího LiHMDS nebo LDA nebo tBuOK) v bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, nebo ether dává požadovaný keton 11 kondenzace ketonu 11 s tosylhydrazinem za zahřívání na teplotu zpětného toku buď v toluenu nebo benzenu dává hydrazon
12. Hydrazon se deprotonuje za bázických ze souboru zahrnujícího LiHMDS nebo bezvodém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran nebo ether a ániont se nechá reagovat in podmínek (báze zvolena
LDA nebo tBuOK) v šitu s vhodně substituovaným benzoylchloridem požadovaného a plně chráněného pyrazolu 13 pro získání po dokončení mírného vodného závěrečného zpracování, merkaptomethylové skupiny přítomné
Oxidace 2neomezujícím způsobem ze souboru, na 13 oxidanty zvolenými který zahrnuje Oxone®,
H2O2 nebo mCPBA v rozpouštědlech jako je dichlormethan, acetonitril nebo tetrahyrofuran přináší
2-methansulfonylpyrazol
2-methansulfonová skupina v 14 se výhodně nahradí různými aminy, aryloxidy nebo alkoxidy v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran, dioxan,
1204 dimethylformamid nebo acetonitril při teplotách v rozmezí od 20 °C do 200 °C. Za těchto reakčních podmínek se také deprotektuje tosylová ochranná skupina na pyrazolu. Vodné zpracování dává požadované tosylově deprotektované a 2alkoxy nebo 2-aryloxy nebo 2-amino substituované pyrazoly 15. Alkoxidy nebo aryloxidy se vytvoří z jejich odpovídajících alkoholů nebo fenolů vhodnými bázemi jako je LiHNmS, NaH, LDA nebo tBuOK v rozpouštědlech jako je tetrahydrofuran, dioxan nebo dimethylformamid. Deprotekce zbývající N-Boc skupiny ve sloučenině 15 se dosáhne kyselinou trifluoróctovou nebo kyselinou chlorovodíkovou v rozpouštědlech jako je dichlormethan nebo dioxan pro získání pyrazolu 16. Zpracování pyrazol 16 chloridem 7 -k-ys^-l-i-n-y-------v-----p-ř-í~tomno5±.i______báze_____neb_o_______kyselinou . 8 _ za standardních peptidových kopulačnich podmínek (EDC nebo DCC nebo PyBrOP s aditivem jako je HOBt nebo HATU a bází jako je N-methylmorfolin nebo diisopropyl ethylamin) dává požadované konečné produkty 17.
Schéma D-2 s « e
• ·
1205
Následující 2-substituované pyrimídinové sloučeniny mohou být připraveny jak bylo uvedeno výše, obzvláště způsobem podobným způsobu, načrtnutému ve Schématu D-2.
Příklad D-34
5-[4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-
1206 thiomethyl)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
N—NH
Přiklad D-35
5-[4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2methansulfonyl)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad D-36
5-[4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2amino)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
1207
Přiklad D-37
5-(4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-methylamino)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad D-38
5-[4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2-isopropylámino)pyrimidyl]-3- (4-chlorfenyl)pyrazol
- 1208 -
Příklad D-39
5-(4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-(4-(2-5-methylbenzylamino)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Přiklad D-40
5- (4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-(4-(2-R-methylben z y1 amino)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad D-41
5-[4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(2methoxy)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
1209
Přiklad D-42
5-[4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(pfluorferíoxy)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol
Příklad D-43
5-[4-N-(2-hydroxyacetyl)piperidyl]-4-[4-(pfluoranilino)pyrimidyl]-3-(4-chlorfenyl)pyrazol .J& - > í
Způsobem podobným způsobu naznačenému ve Schématu D-l pro syntézu piperidinových analogů 6 se připraví aminocyklohexanové analogy substitucí 1 ve Schématu D-l vhodně chráněným (je znázorněn Boc) -methyl nebo ethylesterem cis-amínocyklohexankarboxylové kyseliny 10 nebo . 1:.rans4xami.nojc.yJcI5hfixaríkařEoXyl'^v’é· Ί<νseůrlny- TT nebO -trans^mi-nOmethyi-cyk-l-phax-aTileařebox-y-l-o-v-é k-y-sel-i-n-y 1-2, což dává cis-aminocyklohexan 13 nebo trans-aminocyklohexan 14 nebo trans-aminomethylcyklohexan 15 (Schéma 3). Vhodná redukční alkylace na 13, 14 nebo 15 1-1,5 ekvivalenty aldehydů nebo ketonů v přítomnosti redukčního činidla jako je kyanoborhydrid sodný nebo triacetoxyborhydrid sodný v rozpouštědlech jako je methanol, ethanol, kyselina octová, tetrahydrofuran nebo dichlormethan vede k vytvoření požadovaných mono-alkylovaných derivátů 16, 17 nebo 18.
S chéma 3
Dimethylové deriváty 19, 20 nebo 21 mohou být připraveny zahříváním roztoku aminocyklohexanů 13, 14 nebo 15 ve směsi formaldéhydu á kyseliny mravenčí při teplotách v rozmezí od 40 °C do 110 °c.
Další skupina zajímavých sloučenin zahrnuje následující:
• · · · «> ·
Biologická data pro řadu sloučenin následující tabulce.
In vitro inhibični data P38-alfa kinázy jsou ukázána v jsou uvedeny ve sloupci identifikovaném:
P38 alfa IC50 (μΜ)
In vitro data pro test s úplnou lidskou krví pro měření schopnosti sloučenin inhibovat tvorbu TNF v úplné lidské krvi stimulované pomocí LPS jsou uvedeny ve sloupci
I
- 1213 -
to· •
• · • • • · * v
• • • • ·· v ·
• · • t < • · · •
• • • · • • • · •
···· ··· »· ·· *· ··'
ident i f i kovaném:
HWB IC50 (μΜ)
In vivo určeni schopnosti sloučenin inhibovat LPSstimulované uvolňováni TNF u krysy je uvedeno ve sloupci ident i f i kovaném:
Krysí LPS/% inhib @ dávce (mg/kg), kde dávka je uvedena v je miligramech na jeden kilogram (mg/kg) a je podávána orální sondou 4 hodiny před podáním LPS.
Příkl. P38 alfa HWB IC50 (μΜ) Krysí LPS/ % inhib. Krysí LPS/ % inhib. Krysí LPS/ % inhib. @ 20,0 (mg/kg)
IC50 (μΜ)
@ 1,0 (mg/kg) @ 5,0 (mg/kg)
D-l 0, 17 83, 0
D-2 0, 084 1, 79 89,0 95, 0
D-3 0, 095 0, 46 69, 0 88,0 91,0
D-4 0, 91 1,55 42,3 83, 0 99,0
D-5 0, 14 4,09 65,0 78, 5 83,0·
D-6 0, 083 1, 33 82,0 96, 0 100
D-7 0, 44 >25, 0 0
D-8 . 0, 18 1,3 65 85
D-9 1,63 15, 8 5 86
D-10 3, 95 14,8 80
D-ll 0, 16 1,5 43 86
D-12 0, 82 7,06 71 91
D-13 0,33 8,36 53 87
,Λ * r
JUDr. Otakar Švorčík advokát
Hálkova 2, 120 00 Praha 2

Claims (13)

  1. 'NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce IB:
    ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, -h-yd-roxy~,—alkyl., .cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl,_____heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroXyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, j ř ! alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyl- I oxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonyl- !
    N2 alkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen,
    arylkarbonylarylen, heterocykly1karbonylarylen, alkyl- ífc, karbonyloxyalkylen, V arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklyl- l· karbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyl-
    oxyarylen a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
    R1 má obecný vzorec
    I — C—CCH-O
    I H (II) v kterém:
    i je celé číslo od 0 do 9;
    R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
    R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
    R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloN3 alkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkyl•t
    J' cec aralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, cyklylaikylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, alkylheteroaralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylaikylen, aminokarbonylalkylen, aminokarbonylaikylen, aminoalkyl, alkoxyarylarylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, a-ldc-yl-a-ryl-ex-y-k-a^bony-l-arAy-len-,.. a rylkarbenyl arylen,- alkylarylkarbonvlarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylcn, alkoxykarbonylalkoxyarylen, heterocykly1karbonylaikylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
    R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen,
    ,.,.Á ·} . *” v ’ .....'* • ·
    GGG heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, .alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, -ad-k-oxy-ka-rben-yl—-—a-^a-l-k-o-xy-ka-rbony-l., a 1 kýlami no a alkoxykarbonyl amino; kde uvedený zbyték aryl,_heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
    R2 je piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, alkoxyalkinylen a hydroxyacyl, kde uvedené substituenty hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, alkoxyalkinylen a hydroxyacyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; nebo
    R2 je piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, . zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxycykloalkyl a alkoxycykloalkyl a kde uvedené substituenty hydroxycykloalkyl a alkoxycykloalkyl mohou být .popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené --aiky-l-, aryl, arylalkyl·.,. halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou, být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazoíylalkyl, thiazolylamino,
    Νβ • e · · ·· ···· ·· ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, a
    0 0 substituovány jedním nebo více zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny.aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, _ arylamino, a r y 11 h i o.aralkoxy, .. [, kde uvedené substituenty aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, oxy, arylamino, arylthio, aralkoxy substituovány jednou nebo více mohou být popřípadě substituenty, nezávisle arylmohou být popřípadě alkenylen, hydroxy, atom halogenu, keto, amino, nitro, kyano, alkoxyalkyl, alkylthio, skupinami alkylen, halogenalkyl, alkoxy, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, aryloxy, heterocyklyl heteroaralkoxy; a zahrnujícího skupiny hydrido,
    R4 je zvolen ze souboru, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogen alkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, í
    - N7
    i .... _ - - - --·· -- —- 1 k·' t' Γ alkenylen, alkinylen, alkoxy, keto, amino, P sulfinyl, alkylthio, ! U ' Ή heteroaralkoxy;
    &
    nebo její farmaceuticky přijatelná hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylalkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a sůl nebo tautomer.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde:
    í' ý·
    R2 je piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty,1 zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkylen, -ái-k-cx-y-áik-en-yl-env ' a 1koxyaIki-n-y-l-en, hydroxyalky 1 karbony!
    .hydroxyalkenylkarbony1 . a hydroxyalkinylkarbony1, kde uvedené substituenty hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, alkoxyalkinylen, hydroxyalkylkarbonyl, hydroxyalkénylkarbonyl a hydroxyalkinylkarbonyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být. popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze. souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; nebo je piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxycykloalkyl, alkoxycykloalkyl a hydroxycykloalkylkarbonyl, kde uvedené substituenty hydroxycykloalkyl, alkoxycykloalkyl a hydroxycykloalkylkarbonyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze .souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkyl_ jS-uLfonyl-, ^aXkytLsui-f-i-nyl- -a-l-kytL-t-h-i-OT- :-a”l~k-ox-yaT-ky Ty --ar yýroxyj' p -.-heterocyklyl a heteroaralkoxv ______________________________.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze souboru, který *
    zahrnuje následující sloučeniny, jejich tautomery, a jejich farmaceuticky přijatelné - soli:
    o o
    -sí;.
    HC I HC I h2o
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec XB:
    (XB) ve kterém Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku;
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxy- Nil - alkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocykly1sulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, - acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylrál’ky'len, heterocykTýloxykarbonylálkylen, alkoxykarbonyKarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykařbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonyl-a-ry-lé-nj- -hete-ree-y-ki-yi-k-a-r-bon-yT-a-rylen, alkyl-ka-rbo-nyiox-ya Ί k y .L e η,__arylkarbonyloxyalkyl en, h e t e r o c y k ly 1 k a r b o n yl oxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a heterocyklylkarbonyloxyarylen; a
    R2 je piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, hydroxyalkylkarbonyl a hydroxyalkenylkarbonyl, kde uvedené substituenty hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, alkoxyalkylen, alkoxyalkenylen, hydroxyalkylkarbonyl a hydroxyalkenylkarbonyl mohou být popřípadě, substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cyklóalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen,
    - N12 - hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; nebo
    R2 je piperidinyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými. ze souboru, zahrnujícího hydroxycykloalkyl a hydroxycykloalkylkarbonyl, kde uvedené substituenty hydroxycykloalkyl a hydroxycykloalkylkarbonyl mohou být -popřípadě---—substituovány '-jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heternarylalkyl mohou -být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty-, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom .halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryl-
    - N13 -
    • · «« • A A A ··1 · A A · A · A A A » A .· A ♦ * A ♦ • 9 • · • A A · • · • A A' ♦ · A • A • A A A * A • A A ·.· ·
    oxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a
    R5 představuje jeden nebo více substituentů ' nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy, kde uvedená substituenty aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být'popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami _ al k yl en,_a 1 ken-v-len-,—-h ydroxv.— atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer._........
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, kde R2 je piperidinyl substituovaný alespoň jedním substituentem vázaným k distálnímu dusíkovému heteroatomu nebo k uhlíkovému atomu kruhu, přilehlému k distálnímu dusíkovému heteroatomu
    piperidinového kruhu. 6. Sloučenina uhlíku. podle nároku 4, kde Z představuje atom 7. Sloučenina dusíku. podle nároku 4, kde Z představuje atom 8. Sloučenina podle nároku 4, kde R1 je zvolen ze souboru,
    zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, hydroxyalkyl a alkinyl.
    iá ·
    ·· «>· -o- © -9 • e · q © 4 99 e « • 9 © © ® 9999 99 9 9· 9 9 9 9 9 9 · 9 9 9 Φ • N14 - • · · 00 0000 9 9 99 • · · © 99 0 ··©
    ε·
  6. 9. Sloučenina podle nároku 4, kde R1 je hydrido.
  7. 10. Sloučenina podle substituovaný alespoň souboru, zahrnujícího nároku 4, kde R2 je piperidinyl jedním substituentem, zvoleným ze skupiny nižší hydroxyalkyl, nižší hydroxyalkylkarbonyl a hydroxycykloalkylkarbonyl.
  8. 11. Sloučenina podle nároku - 4 -kde—X—je—popřípadě substituovaný fenyl.
  9. 12. Sloučenina podle nároku 4, kde R4 je fenyl popřípadě substituovaný v substituovatelné poloze jedním neb© ví-ce zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujiciho._atomy “chXoru”, fluoru, bromu a jodu.
  10. 13. Sloučenina podle nároku 4, kde R4 je fenyl popřípadě substituovaný v poloze meta nebo para jedním nebo více atomy chloru.
    ,
  11. 14. Sloučenina podle nároku 4, kde R5 je hydrido.
    |
  12. 15. Sloučenina podle nároku 1, která má obecný vzorec XX:
    r
    - N15 • · • · (XX) ve kterém:
    Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku;
    ~R48G je’ zvo]_en ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyalkyl, hydroxyalkylkarbonyl a alkoxyalkylen, kde uvedené skupiny hydroxyalkyl, hydroxyalkylkarbonyl a alkoxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl;. alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty. cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; nebo
    R400 je hydroxycykloalkylkarbonyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl, a heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cykloalkyl, alkyl, aryl, arylalkyl, halogenalkyl a heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány . jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího alkylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a _ —-—=———---- ' - - — '
    R401a a R401b jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy., kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a a-Lkinyl, kde uvedené substituenty halogenalkyl, haloqenalkoxv._ aTkoxy7, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a
    R402 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy, kde uvedené substituenty aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, hydroxy, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, sulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, heterocyklyl a heteroaralkoxy; nebo atom halogenu, nitro, kyano, alkylalkoxyalkyl, aryloxy,
    Λ
    - N17 « · • · ···· její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
  13. 16. Sloučenina podle nároku 15, kde:
    R400 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší hydroxyalkyl, nižší hydroxyalkylkarbonyl a nižší alkoxyalkylen, kde uvedené skupiny nižší hydroxyalkyl, nižší hydroxya 1 ky 1 karbony.l_...-a....-.nižší -alkoxyabky len mohou být popřípadě substituovány jedním nebo . více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, nižší alkyl, fenyl, nižší fenylalkyl, nižší halogenalkyl, a nižší heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty..cykloalkyl, nižší alkyl, fenyl, nižší fenylalkyl, nižší halogenalkyl a nižší heťěroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen, nižší alkinylen, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy; nebo
    R400 je hydroxycykloalkylkarbonyl, který je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího cykloalkyl, nižší alkyl, fenyl, nižší fenylalkyl, nižší halogenalkyl a nižší heteroarylalkyl, kde uvedené substituenty cykloalkyl, nižší alkyl, fenyl, nižší fenylalkyl, nižší halogenalkyl a nižší heteroarylalkyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího nižší alkylen, nižší alkinylen, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy; a
    R401a a R401b jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny nižší halogenalkyl, nižší ha lotřena 1 koxy.__-n-i-ž š-í-tT-a-J-k-e-x-v——k-yano;—hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, kde uvedené substituenty nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou neoo v-í-ce skupinami nižší alkylen, nižší alkenylen, nižší alkinylen, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy; a
    R402 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny fenyl, nižší alkylamino, nižší alkylthio, nižší alkyloxy, fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy, kde uvedené skupiny fenyl, nižší alkylamino, nižší alkylthio, nižší alkyloxy, fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nižší alkylen, nižší alkenylen,· hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy;
    • ·
    - N19
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer. 17. Sloučenina uhlíku. podle nároku 15, kde Z představuje atom 18. Sloučenina podle nároku 15, kde Z představuje atom
    dusíku.
    19. Sloučenina podle nároku 15, substituovaný hydroxyalkylkarbonyl. kde R40° je popřípadě 20. Sloučenina podle nároku 15, kde substituovaný hydroxycykloalkylkarbony1. r40° je popřípadě 21. Sloučenina podle nároku substituovaný alkoxyalkylen. 15, kde r4°° je popřípadě 22. Sloučenina podle nároku 15, kde r4°0 je popřípadě
    substituovaný-hydroxyalkyl.
    23. Sloučenina podle nároku 15, kde R401 představuje jeden nebo více atomů chloru, fluoru, bromu a jodu.
    24. Sloučenina podle nároku 15, kde R401 je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    25. Sloučenina podle-nároku 15, kde R402 je hydrido.
    26. Sloučenina podle·nároku 15, kde:
    9 9 « · • ·
    - N20 ♦ · . ·· · ··· • · · · · · · . · · • · 9 '9 9 9 ··· •·· 999'9 ‘99 9 9 9' 999
    R400 je popřípadě substituovaný nižší hydroxyalkylkarbonyl;
    R401a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R402 je hydrido.
    2 7 . Slou cení na po d 1 e ná ro.kii .J 5...... kde.: :, ., -. j—...... . .—. —R400 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný 2-hydroxyacetyl, 2-hydroxy-propionyl,2hydroxy-2-methylpropionyl, 2-hydroxy-2-fenylacetyl, 3- __ hydroxypropionyl, 2-hydroxy-3-methylbutyryl,2hydroxyisokapropyl, 2-hydroxy-3-fenylpropionyl a 2-hydroxy3-imidazolylpropionyl;
    R401a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, í fluoru, bromu a jodu; a R402 je hydrido. í? i· 28. Sloučenina podle nároku 27, kde R401a je atom chloru v i;' poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    t
    29. Sloučenina podle nároku 27, kde R401a je atom chloru v poloze para a R401b je atom vodíku.
    30. Sloučenina podle nároku 15, kde:
    N21
    R400 je popřípadě substituovaný nižší hydroxycykloalkylkarbonyl;
    R401a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R402 je hydrido.
    31-.---S-l-ouěenina—podl-e- nároku- 15·,---kde-:·
    R400 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný 1-hydroxy-l-cyklohexylacetyl, 2-hydroxy-lcyklohexylacetyl, 3-hydroxy-l-cyklohexylacetyl, 4-hydroxy1-cyklohexylacetyl, 1-hydroxy-l-cyklopentylacetyl, 2hydroxy-l-cyklopentylácetyl cyklopentylacetyl, 2-hydroxy-2-cyklohexylacetyl;
    3-hydroxy-lR401a je zvolen· ze fluoru, bromu a jodu;
    souboru, zahrnujícího atomy chloru,
    R402 je hydrido.
    32. Sloučenina podle nároku 31, kde R401a je atom chloru v poloze meta nebo atom 33 * chloru v poloze para.
    33. Sloučenina podle nároku 15, kde:
    R400 je popřípadě substituovaný nižší hydroxyalkyl;
    wí, ίφ
    R401 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, ·· ť·· ····♦· ·· · » · · · · · · · · · ·
    - N22 fluoru, bromu a jodu; a
    R402 je hydrido.
    34. Sloučenina podle nároku 15, kde:
    R400 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a -hydroxyl-sopropyl·;- · ·· ·- ---R401a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R402 je hydrido.
    35. Sloučenina podle nároku 34, kde R401a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    36. Sloučenina podle nároku 15, kde:
    R400 je popřípadě substituovaný nižší alkoxyalkylen;
    R401a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R402 je hydrido.
    37. Sloučenina podle nároku 15, kde:
    R400 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě
    - ... _·............................... . - N23 - ·· '·· ·« . ···· • ·· · · · · · • '· · · · · • · 9 '· . · » • · ·· 9 9 9 9· 9 substituovaný methoxymethylen, methoxyethylen, methoxypropylen, methoxyisopropylen, ethoxymethylen,
    ethoxyethylen, ethoxypropylen a ethoxyisopropylen.
    R40ia -je _ zvoien ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R402 je hydrido. 38 39 * * * * * * * * *
    38. Sloučenina podle nároku 37., kde R401a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    39. ____Sloučenina obecného vzorce IC: _ __L (IC) ve kterém
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, 'heterocyklyl·, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl,
    I .j»' ::
    - N24 ř· i
    * l· aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, ačyloxykarbonyl;—-alkoxy kar-bonylalkylen·,—aryloxykarbonyl-. alkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbo.nylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen,heterocyllylla.r.b.onylalkylenalkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a heterocyklylkarbónyloxyarylen; nebo
    R1 má obecný vzorec
    R25 1 0 II R26 --C—CCHjJ , 1 1 - c_ / N 1 H XRS7
    (II) ve kterém: i je celé číslo od 0 do 9;
    R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny rl
    - N25 - alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
    R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
    R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cyklo-aiky-1-cy-klO.alkyl.,.. heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkyl aralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylhetero cyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocykly1karbonylaikylen, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, aminoalkyl, alkoxyarylarylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonyl alkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxy karbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; ve kterém uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a álkylsulfonylarylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, ha 1 ogena 1 kýl, ' alkoxy, kě‘t ó, 'amíi n’o ;n ii ro -a—kyano ;· nebo
    R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujdcrhO s-kupiny— a-raXk-yX,-· araíkoxyalkylen, ·....... _ ~het’eTocykXyl-a-l-k-yJ-en-,-----al.kyXhei_erOC.ykly laiky len, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a ,
    Γ' .
    R2 je cyklohexyl substituovaný jedním nebo více | substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě
    1 substituovaný hydroxyalkyl, alkylaminoalkylen a cykloalkyl$ '< amino; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyí, thiazolylalkyl, thiazóTýlamírro, -------------- —- ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl,· thiazolyí, thiazolylalkyl, thiazolylamino, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy, kde uvedené substituenty aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být popřípadě *· ΚΦ · · · ;*· · '9 *·· i Je '9 9 · . ς··· , · t · · e· '· ·' :· · v J ·'♦ '· · ' · *
    9. 9 .9... ·'·.·. · · 9
    99' ·'·;♦·'· «4 +9. '·'· «♦··
    - N28 substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen,. hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 'j ě popř'ípabe''‘subst'ituován j edním nebo . .____ více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené' substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, áTkOxyT—kyano,—h-ydíO-x-y-,- a.lkyl. alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    40. Sloučenina podle nároku 39, zvolená ze souboru, který zahrnuje následující sloučeniny, jejich tautomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli,
    ·· '··> <9 ·<· ‘9 <· '· νΛ· 5 ¢- , 9 9 9 ‘if e 9 9 >9 9 · · • 9 (9 'r<t ·. ’· (9 9 · 9 • « . - N29 , β 9 9 .·’ 9 9 9 ·’·'···♦ (9 9 l9 ·· 9 9 9 9
    41. Sloučenina podle nároku 39, která má obecný vzorec XC:
    R1 (XC) ve kterém
    Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku;
    N30
    •99 9 9 '9 ‘'9 9 19 . • ;9 « T® 9 .9 9 • • 9 9 9 • • · » 9 ® · • 9 ‘9 · · · · · • .· · (.··
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyT·,—--a-l-kox-y- - · alkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, aryl-. 's~uTf íňyT, hrelrer o cy-kT-yl-s-u-l-fin-y l.,__alk ylsulfo nyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a heterocyklylkarbonyloxyarylen; a
    R2 je cyklohexyl substituovaný jedním nebo více | substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě (substituovaný hydroxyalkyl, alkylaminoalkylen a cykloalkyl: amino; a
    I
    - N31 -
    9 9 '·· X <«··· ^99 '9 <· · (♦ ·?· '· · <9 • · .· • - · :· 9 9 • 9 9i ;· ♦· · i· 19 · .· e 9 ·9 • • · '99 ‘9999 .♦i· '9 ··· W-
    5.
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a 'heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více substituenty, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu,’ skupiny, halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, . alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené .substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě 'substituovány - jednou-· nebo-—více skupinami alkylen, alkenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a hoteroaralkoxy; a
    R5 představuje jeden nebo více substituentů nezávisle zvolených ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy, kde., uvedené skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    42. Sloučenina podle nároku 41, · kde R2 je cyklohexyl substituovaný- alespoň jedním substituentem vázaným k uhlíkovému atomu v poloze 4 cyklohexylového kruhu.
    i- .«-1
    Β' ' %.
    1 ř F 43. Sloučenina uhlíku. podle nároku 41, kde Z představuje atom F V ϋ i·. 44. Sloučenina dusíku. podle nároku 41, kde Z představuje atom í ř 45. Sloučenina podle nároku 41, kde R1 je zvolen ze k souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, hydroxyalkyl··
    a alkinyl.
    46. Sloučenina podle nároku 41, kde R1 je hydrido.
    TT. STbuce-nůna- podle—nároku—4.1.,__kde R2 je cyklohexyl substituovaný jedním nebo více substituenty, zvolenými ze souboru, zahrnujícího popřípadě substituovaný nižší hydroxyalkyl, nižší alkylaminoalkylen a cykloalkylamino.
    48- Sloučenina podle nároku 41, kde R4 je popřípadě substituovaný fenyl.
    49. Sloučenina podle nároku 41, kde R4 je fenyl popřípadě substituovaný v substituovatelné poloze jedním nebo více ♦
    zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu.
    50. Sloučenina podle nároku 41, kde R4 je fenyl popřípadě substituovaný v poloze meta nebo para jedním nebo více atomy chloru.
    - N33 -
    '9r9 • 0 99 9999 <9 9 • '9 .« • · 9 9 9 9 9 • 0 • 0 • 9 9 9 • • • » · · e 9 9 9 9 0 « 0 9'9 * · 9'9 9 • · 00 ·♦
    i l· 51. Sloučenina podle nároku 41, kde R5 je hydrido. [ 52. Sloučenina podle nároku 41, která má obecný vzorec
    s XXIA:
    ve kterém:
    Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku;
    R403 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxyalkyl, alkylaminoalkylen a cykloalkylamino; a
    R404a a R404b jsou nezávisle zvoleny ze souboru,, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkyl-
    - N34
    ·· ·· 99 9999 '9 9 • '9 .· .· . 9 9 • 9 9 9 99 • · • Ť 9 to ♦ 9 9 e · · • • 9 9 • · 9 9 ♦ . 9 9 * • · 9 9 .9 ·'· ♦k·· • • i9 9 9.9 • ·
    sulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a
    R405 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy, kde uvedené skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkehýler.·,- hydroxy· atom ·—h.a.l-o.ci-e.n.u.,_____ halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy;
    ~ nebo -j-ejá.—f-arma-ceut.i-cky__přijatelná sůl nebo tautomer.
    53. Sloučenina podle nároku 52, kde:
    R403 je zvolen ,ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší hydroxyalkyl, nižší alkylaminoalkylen a cykloalkylamino; a
    R404a a R404b jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, kde uvedené substituenty nižší halogenalkyl', nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nižší alkylen, nižší alkenylen, nižší alkinylen, hydroxy, atom halogenu,
    - N35 - ·· 44 •« e *
    4 4·
    4 44 • 44
    44«444
    44 ·*··
    9 * ·
    4 4 4
    4« • Λ · • 4 • 4 4 4 4 · 4 44 ··♦
    nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy; a
    R405 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny fenyl, nižší alkylamino, nižší alkylthio, nižší alkyloxy, fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy, kde uvedené skupiny fenyl, n i ž š í a 1 ky lamino,'''ni žší-alky It-hJ: q, n i ž š i __ alkyloxy, fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nižší alkylen, nižší alkenyl,en, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, —nižší - alkoxy, keto, amino,
    ΠϊϊΐΧΌί “-ky-a-no-,—n-i-ž-š-i—al-ky-ls-ulfonyl, _ nižší alkylsulf inyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    54. Sloučenina uhlíku. podle nároku 52, kde Z představuje atom 55. Sloučenina dusíku. podle nároku 52, kde Z představuje atom 56. Sloučenina podle nároku substituovaný hydroxyalkyl. 52, kde R403 .je popřípadě 57. Sloučenina podle nároku 52, kde R403 je popřípadě
    substituovaný alkylaminoalkylen.
    ·« ίί· ·· ···· ·· ···· · · · v * »·
    - N36 φ © ····· ··· · w β e e e · · ® « ·· ···· ♦ ♦ · ·· ···
    58. Sloučenina podle nároku 57, kde R403 je popřípadě substituovaný dialkylaminoalkylen. 59. Sloučenina podle nároku 52, kde R403 je popřípadě substituovaný cykloalkylamino. 60. Sloučenina podle nároku 52, kde r404s je zvolen ze
    souboru, zahrnuj i c i h ο atomy chloru, fluoru, ' bromua--jodu . __
    61. Sloučenina podle nároku 52, kde R404a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    62“. ~STou’čen-i-na—podl-e—n-á-r-O-ku—52, kde R405 je hydrido.
    63. Sloučenina podle nároku 52, kde:
    R403 je popřípadě substituovaný nižší hydroxyalkyl ;
    R404a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R405 je hydrido.
    64. Sloučenina podle nároku 52, kde:
    R403 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl a hydroxybutyl;
    'ipAjí: ·ΐί·χ - N37 -
    I
    R404a je zvo]_en ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, k <· fluoru, bromu a jodu; a ř
    R405 je hydrido.
    65. Sloučenina podle nároku 64, kde R404a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    66. Sloučenina podle nároku 52’,' kde : - - - -----— -----:—.
    R403 je popřípadě substituovaný nižší alkylaminoalkylen;
    R404a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru; bromu-a—j-edu-;—a-- ... _____________
    R405 je hydrido.
    I c
    i i í
    67. Sloučenina podle nároku 52, kde:
    R403 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný methylaminomethylen, methylaminoethylen, methylaminopropylen, ethylaminomethylen, ethylaminoethýlen, ethylaminopropylen, propylaminomethylen, propylaminoethylen, propylaminopropylen, dimethylaminomethylen, dimethylaminoethylen, dimethylaminopropylen, diethylaminomethylen, diethylaminoethylen, diethylaminopropylen, dipropylaminomethylen, dipropylaminoethylen, dipropylaminopropylen;
    R404a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, • · ·
    Ν38 fluoru, bromu a jodu; a r405 je hydrido.
    68. Sloučenina podle nároku 67, kde R404a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    69. Sloučenina podle nároku 52, kde:
    R403 je popřípadě substituovaný cykloalkylamino;
    R404a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R405 je hydrido.
    70. Sloučenina podle nároku 52, kde:
    R403 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl;
    R404a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R405 je hydrido.
    71. Sloučenina obecného vzorce XXIB:
    • ·
    - N39 - (XXIB) ve kterém:
    Z p-řed-s-t-a-vuj.e atom uhlíku nebo atom dusíku;
    R403 * je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alky lamino; a
    R404a a R404b jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a
    R405 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino,
    N40 • · • · arylthio, aralkoxy, kde uvedené skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy;
    nebo její farmaceutický přij atelná ’ sůl· nebo~ tautomer·.—
    72. Sloučenina podle nároku 71, kde:
    R403 je zvolen že souboru, zahrnu jícího skupiny nižší alkylamino; a ------------------ - . ... ____
    R404a a R404b jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, kde uvedené substituenty nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nižší alkylen, nižší alkenylen, nižší alkinylen, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy; a
    R405 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny fenyl, nižší alkylamino, nižší alkylthio, nižší alkyloxy,
    - N41 • · · · fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy, kde uvedené skupiny fenyl, nižší alkylamino, nižší alkylthio, nižší alkyloxy, fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nižší alkylen, nižší alkenylen, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy; ~ -------nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    73. Sloučenina podlé nároku 71, kde Z představuje atom ~uhTiku7---—------.---.------ .
    74. Sloučenina podle nároku 71, kde Z představuje atom dusíku.
    ; 75. Sloučenina podle nároku ř · substituovaný dialkylamino. 71, kde R403 je popřípadě t . í 76. Sloučenina podle nároku 71, kde R404a je zvolen ze
    souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu.
    77. Sloučenina podle nároku 71, kde R404a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    78. Sloučenina podle nároku 71, kde R405 je hydrido.
    79. Sloučenina podle nároku 71, kde:
    Wí 'f U. *7 • ®·
    Ν42 ί.
    R403 je popřípadě substituovaný nižší alkylamino;
    R404a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R405 je hydrido.
    —8Oč “SlOučenina -ροά! e~ ná r o ku 7 T, ' kde :------ -------- ----------------------------R403 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-bu.tylamino, sek.-butylamino, terč.—butylamino,. isobutylamino, dimethylamino, _ diethylamino,___dl=npropylamino, di-isopropylamino, di-n-butylamino, di-sek.butylamino, di-terc.-butylamino a di-isobutylamino;
    R404a . je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, j fluoru, bromu a jodu; a
    L ' ' '
    R405 je hydrido.
    81. Sloučenina podle nároku 80, kde R404a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    82. Sloučenina obecného vzorce XXII:
    • · (XXII) ve kterém:
    Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku;
    R406 je alkinyl; a
    R407a a R407b jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny halogenalkyl, halogenálkoxy, alkoxy, kyano, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl, kde uvedené substituenty halogenalkyl, halogenalkoxy, alkoxy, hydroxy, alkyl, alkenyl a alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, alkinylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy; a .R408 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny aryl, alkylamino, alkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy, kde uvedené skupiny aryl, alkylamino, ralkylthio, alkyloxy, aryloxy, arylamino, arylthio, aralkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami alkylen, alkenylen, hydroxy, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, alkylthio, alkoxyalkyl, aryloxy, heterocyklyl a heteroaralkoxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    83. Sloučenina podle nároku 82, kde:
    R406 jé zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny nižší alkinyl; a
    R407a a R407b jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, atom halogenu, skupiny nižší halogenalkyl, nižší halogenalkoxy, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl, kde uvedené substituenty nižší halogenalkyl, nižší halogenafkoxy, nižší alkoxy, kyano, hydroxy, nižší alkyl, nižší alkenyl a nižší alkinyl mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nižší alkylen, nižší alkenylen, nižší alkinylen, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy; a
    R408 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny fenyl, nižší alkylamino, nižší alkylthio, nižší alkyloxy, fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy, kde uvedené ·· ·· ·· ···· ·· • · · · · · · · · ·
    - N45 - skupiny fenyl, nižší alkylamino, nižší alkylthio, nižší alkyloxy, fenyloxy, fenylamino, fenylthio a fenylalkoxy mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami nižší alkylen, nižší alkenylen, hydroxy, atom halogenu, nižší halogenalkyl, nižší alkoxy, keto, amino, nitro, kyano, nižší alkylsulfonyl, nižší alkylsulfinyl, nižší alkylthio, nižší alkoxyalkyl, fenyloxy, heterocyklyl a nižší heteroaralkoxy;
    'nebo její farmaceuticky přijatelná sůl kde nebo tautomer. Z představuje atom 84. Sloučenina uhlíku. podle nároku 82, 85. Sloučenina dusíku. podle nároku 82, kde Z představuje atom 86. Sloučenina podle nároku 82, kde R407a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu.
    87. Sloučenina podle nároku 82, kde R407a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    88. Sloučenina podle nároku 82, kde R408 je hydrido.
    89. Sloučenina podle nároku 82, kde:
    R406 je popřípadě substituovaný nižší alkinyl;
    R407a je ZVoien ze souboru, zahrnujícího atomy chloru,
    h.
    N46 fluoru, bromu a jodu; a
    R408 je hydrido.
    90. Sloučenina podle nároku 82, kde:
    R406 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny popřípadě substituovaný ethinyl, propinyl a butinyl;
    R407a je zvolen ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a 'jodu; a
    R408 je hydrido
    91. Sloučenina podle nároku 82, kde R406 je propargyl.
    92. Sloučenina podle nároku 82, kde R407a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
    93. Sloučenina obecného vzorce IA .
    (IA) •V
    N47 ve kterém
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, -karboxyalky 1, ~ alkoxyalkyl, a1kenoxyáTkýl, ’ alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, al keny.lamino, a1kinylamíno, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl,_ alkenylsulfinyl, . alkin.yl.sul.fi.n-yJ.-,---a-r-y-1— heterócyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylalkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylalkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylheterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylaryloxykarbonylarylen, heterocýklyloxykarbonylalkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heteroalkylkarbonylarylen, arylkarbonylheterocykly1karbonylarylen, alkylkarbonyloxyarylkarbonýloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a sulfinyl, sulfonyl, sulfonyl, acyloxykarbonyl, alkylen, arylen, arylen, cykly1karbonylalkylen, arylen, alkylen, alkylen, heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
    R1 má obecný vzorec
    N48 :Ž i' (II) ve kterém:
    25*
    R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoa1kyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
    26*
    R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a í <
    R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heteročyklylalkylen, alkylarylen, alkyl aralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylhetero- cyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl,
    N49 alkoxykarbonyIheterocyklylkarbonylalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylaikylen, aminokarbonylalkylen, aminoalkyl, alkoxyarylarylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkóxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, aralkylthíoarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen a alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, .h-e.t^ocýk-lyl-al-kyl-en:,a 1 kylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen,_a.r_y_l^ aminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více, zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino., nitro a kyano; nebo
    R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, h>
    N50
    96 ®« 9999 99 9 • φ · · · · ···· ·· · «··· ··· · • · · · · · ··· ·· ·4«· ·· 9 99 999 vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním .nebo—-^v-í-ce--^zXy-t-ky7--^nez-ávXsd-e-^-*zvoXenýmú‘*~^ze· - souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
    R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny merkapto, aryl (hydroxyalkyl) amino.., . N-alkvl-N-aJ kinyl-amino, aminokarbonylalkylen, alkylkarbonylaminoalkylen,___aminoalkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylaminoalkylaminokarbonylalkylthio, kyanoalkylthio, alkenylthio, alkinylthio, karboxyalkylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, aralkylthio, heterocyklylalkylthio, aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, -aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; nebo t
    R2 je R200-heterocyklyl-R201, R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203) y-;
    -C(O)-;
    i
    N51
    • • ♦ ♦ · • • ·· « • • • 4 • · • • • • • ♦ • & • • • ···· ·· 4 ·· ··
    -C (O) - (CH2) y-;
    -C(0) -O- (CH2)y-;
    - (CH2) y-C (O)-;
    -O-(CH2) y-C (O) -;
    -NR202-;
    -NR202 (CH2)y-;
    - (CH2) y-NR202-;
    - (CH2) y-NR202-(CH2) z-;
    — - ------------ - - - —
    - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z~;
    - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-;
    -S (0)x- (CR202R203)y-;
    - (CR2o2R203) y-S (0)x-;
    -S (Q)x- (CR202R203) y-0-; ____ _______________________
    -S(O)x-(CR202R023)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; a -0-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    201
    R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxyalkyl, cykloalkyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonylalkylen, aminoalkyl, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamíno, aminoalkylkarbonylaminoalkyl,
    N52 ř alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxyí. karbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkyl| amidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen a alkylsulfonylamino; a si' r
    - r>202 203· * *
    1 R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího r
    p· skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a _y^a-.z^-sou~.ne-z-áv-i--sie--r©v^ny--0-7=-lg=^7—37==47--5~n^bo^eT^kde z je menší nebo rovno 6; a x je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
    R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205_j_earyl; nebo
    R2 je -C (NR206) R207, kde R206 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, ve kterém skupiny R3 piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl,
    N53
    Β f· purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými .ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, kárboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkénylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, · alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulf inyl., aminosulfonyl, alkylsulf onylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylN54 karbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího ^J^up,i.ny^-^^m--^al©gen^7--^lSíyi^^id<eTn'yl7^_^Trwýl7^aryl7 .heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen,’ alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alko.xy.karbony-1-,aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino.a hydroxy;
    s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je hydrido; a s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny -R200-heterocyklyl-R201, -R200-aryl-R201 nebo -R200nesubstituovaný cykloalkyl-R201, pokud R4 je hydrido; a ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl nebo aminosulfonylfenyl; a ještě s další podmínkou, že R1 není methylsulfonylfenyl;
    Ν55 •· ♦ · •· · •· · • ·· • · · · · · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    94. Sloučenina obecného vzorce IXA:
    ve kterém
    Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
    R1 je zvolen nižší alkyl, aralkyl, ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší hydroxyalkyl, nižší alkinyl, nižší nižší aminoalkyl a nižší alkylaminoalkyl; a ra.·
    R2 je nižší hydroxyalkylamino; nebo
    R2 je R200-heterocyklyl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203) y-;
    -NR202-;
    -NR202- (CH2)y-;
    - (CH2) y-NR202-;
    - N56 ·« ····
    9 e ř
    r ř
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-;
    -0-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    201 v
    R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, nižší hydroxyalkyl, .nižší-...cy.kloal.k-y-lv—-niXšá~^h-y-d-wx-ya-lXy-i-ka-rbony±7.....niXši'“cykTó~ alkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, nižší alkoxyalkylen, nižší alkoxyarylen, nižší karboxyalkylkarbonyl, nižší alkoxyalkylkarbonyl, nižší heterocyklylalkylkarbonyl, nižší alkylsulfonylaikylen, amino, nižší aminoalkyl, nižší aralkylamino, nižší alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, nižší alkylkarbonylamino, nižší alkyl karbonylaminoalkylen, nižší alkylaminoalkylkarbonyl, nižší alkylaminoalkylkarbonylaminó, nižší aminoalkylkarbonylaminoalkyl, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyalkylkarbonylamino, nižší alkoxykarbonylaminoalkylen, nižší alkylimidokarbonyl, amidino, nižší alkylamidino,· nižší aralkylamidino, guanidino, nižší guanidinoalkylen a nižší alkylsulfonylamino; a
    202 203 *
    R a R ’ jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, nižší alkyl, aryl a nižší aralkyl; a y je rovno 0, 1, 2 nebo 3; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího aryl zvolený ze souboru, zahrnujícího fenyl, bifenyl, naftyl, kde uvedený i'/,/ ' S. .‘ÍÍřS**k:‘
    - N57 aryl je popřípadě substituován v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky, zvolenými nezávisle ze souboru zahrnujícího atom halogenu, nižší alkyl, nižší alkoxy, aryloxy, nižší aralkoxy, nižší halogenalkyl, nižší alkylthio, nižší alkylamino, nitro a hydroxy; a
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, amino, kyano, aminokarbonyl, nižší alkyl, nižší aralkyloxy, nižší aralkylamino, nižší alkoxykarbonyl, nižší alkylamino, nižší hydroxyalkylamino, nižší alkylkarbonyl, nižší aralkenyl, nižší arylheterocyklyl, karboxy, nižší cykloalkylamino, nižší hvdroxycykloalkylamino, nižší alkoxykarbonylamino, nižší alkoxyaralkylamino, .....nižší alkylaminoalkylamino, nižší heteřocyklylamino, nižší heterocyklylalkylamino, nižší aralkylheterocyklylamino, nižší alkylaminokarbonyl, nižší alkylkarbonyl, nižší alkoxyaralkylamino, hydrazinyl a nižší alkylhydrazinyl, nebo -NR62R63 kde R62 je nižší alkylkarbonyl nebo amino a R63 je nižší alkyl nebo nižší fenylalkyl; nebo nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    95. R201. Sloučenina podle nároku 94, kde R2 je R200-heterocyklyl- 96. R201. Sloučenina podle nároku 94 , kde R2 je R200-cykloalkyl- 97. Sloučenina podle nároku 94, kde
    N58
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
    R2 je R200-piperidinyl-R201, R200-piperazinyl-R201 nebo R200cyklohexyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203) y-;
    .,^NR-2-0X; . .. ........ .... .... —
    -S-;
    -0-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    o n i
    R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (1-hydroxy-l,1dimethyl)ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methoxypropylen, propoxyethylen, ethoxyfenylen, methoxymethylen, ethoxyethylen, propoxypropylen, propoxyfenylen, methoxyethylen, ethoxypropylen, methoxyfenylen, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbony1, cyklopentylkarbony1, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethyl karbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylN59 karbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen,aminomethylJc-a-rfe®nyl-amiaa'©tea-rbenyi^e:th-yien7™--^--^me1:hO'xy-k^rbOTTyíiamiho7 ethoxykarbonylamino, methoxy ethyl karbony lamí no’, ethoxyethylkarbonylamino, ethoxykarbonylaminomethylen.
    methoxymethylkarbonylamino, ethoxymethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen, .met h y 1 imi do ka r b o n y 1, ethylimidokarbonyl, amidino, methylamidino, methylamidino, benzylamidino, guanidino, guanidinomethylen, guanidinoethylen a methylsulfonylamino; a
    202 203 · / ·
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a
    R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny methylthio, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, fenoxy, benzyloxy, trifluormethyl, nitro, dimethylamino a hydroxy; a
    9 9
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, fluorfenylethyl, fluorfenylethenyl, fluorfenylpyrazolyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydr-ox-yc-yk-l-obu-t-yl-am-i-no,·------------------hydr-oxycy^^ hydroxycyklohexylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, _______ fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, aminopropylamino, aminobutylamino, aminopentylamino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino> dimethylaminopentylamino, methylmethylmethylethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropyl amino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl, ethylkarbonyl, hydrazinyl a 1methylhydrazinyl nebo -NR62R63, kde R62 je methylkarbonyl nebo amino a R63 je methyl nebo benzyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    98. Sloučenina podle nároku 97, kde R2 je R200-piperidinyl R201.
    .Á*
    N61 • · · · · e .· ·
    | 99. Sloučenina podle nároku 97, kde R2 je R200-pyrazinyl- t R201. > í 100. Sloučenina podle nároku 97, kde R2 je R200-cyklohexyl- R201. 101. Sloučenina podle nároku 94 obecného vzorce ΧΆ:
    ve kterém:
    Z představuje
    R1 je zvolen methyl, ethyl, atom uhlíku nebo atom dusíku; a ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxyethyl a propargyl; a
    R2 je R200-piperidinyl-R201, kde
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: - (CR202R203) y- ;
    -NR202-;
    -S-;
    N62 '· · • '· i
    -0-;
    nebo R200 představuje vazbu; .
    201
    R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (l-hydroxy-1,1dimethyl)ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, . ' methoxymethylen, ^methox-yp-ropyíen·-, --------- ethOxyefhylen;
    methoxyethylen, e thoxypropy .1 en, propoxyethylen, propoxypropylen, methoxyfenylen, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonvl. hydroxy-p.r-opyů^-karbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenyl. karbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, N-methylamino, N,N-dimethylamino,· N-ethylamino, N,N-diethylamino, Npropylamino, N,N-dipropylamino, 'fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylN63 ΐ
    karbonylaminokarbonylmethýlen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethoxyethylkarbonylamino, ethoxykarbonylaminomethylen, ethylimidokarbonyl, amidino, benzylamidino, guanidinoethylen a guanidino, methylsulfonylamino methoxymethylkarbonylamino, ethoxymethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen, methylimidokarbonyl, methylamidino, methylamidino, guanidinomethylen, ; a
    202 203· ·
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a __ ___ _________
    R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethyl-
    N64 amino, fenylmethylpiperidinylamino, cyklopropylamino, amino, methoxyfenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, aminoethylamino, aminopropylamino, aminobutylamino, aminopentylamino, aminomethyl, ethoxykarbonylamino, fenylmethylamino, fluorfenylethylamino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, methylmethylmethylmethylethylamino,' diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    102. Sloučenina podle nároku 101, kde:
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, | methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a r í
    I R2 je R200-piperidinyl-R201, kde:
    e R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    I methylen;
    | -NR202-;
    -S-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    901 v
    R · představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl, ,* Έ. .. ... - J - r - ,f
    -N65 -
    ·· • • • • • · ·· ···· >· 9 • · • · 9 · • · * ’· • • • • • • • • · 1« • · ♦·· ·:· • '· ♦ ·-·
    hydroxyethyl, hydroxypropyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, methoxymethyl, methoxyethyl, methoxypropyl, ethoxyethyl, ethoxypropyl, propoxyethyl, propoxypropyl, methoxyfenyl, ethoxyfenyl, propoxyfenyl, hydroxymethylkarbony1, hydroxyethylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbony1, ρτοροχγο^Κ^ΓΙξΒΤ'ΒοηΫΐτ^ΡΐΌρΌ'χγρχΌργΙ-^η^οηγ-Ι-Λ--’mct-hox-yfeny-1— karbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, methylsulfonylmethylen·, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, N-benzylamino, methylaminomethylen, aminokarbonyl, methoxykarbonylamino, e.thoxy karbony lamino nebo -me-thvl sul f ony lamino; a_______________
    R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl; a
    R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, • v • · 9
    - Νββ - hydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, aminoethylamino, aminopropylamino, aminobutylamino, aminopentylamino, fenylmethylamino, fluorfenylethylamino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, methylmethylmethylmethylethylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    103. Sloučenina podle nároku 101, kde:
    R1 je hydrido; a
    R2 je R200-piperidinyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: methylen;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, methoxyethyl,
    N67
    9« ·· ·· 999ř «9 · • 0 · · · · 9 to 99· ·· · · · I» 9 ·· • 0 · 99 99 ···.*)
    999 ··· 9 99
    Cto 9999 99 9 99990 methoxypropyl, propoxypropyl, ethoxyethyl, methoxyfenyl, ethoxypropyl, ethoxyfenyl, propoxyethyl, propoxyfenyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, N-benzylamino, methylaminomethylen, aminokarbonyl, methoxykarbonylamino a e t h o x y k a r b o ny Tam±no’;~^a“—
    R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl fenyl a benzyl; a
    R4__je fenyl, kde uvedená skupina _fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminbethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, · hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, (1-ethyl2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, diethylaminoethylamino, diethylaminopropylamino, diethylaminobutylamino, a diethylaminopentylamino;
    i
    -O* • ·
    N68 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    104. Sloučenina podle nároku 101, kde:
    R* 1 je hydrido; a
    R2 je R200-piperidinyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    me thyl-e η-, —-------- - -- --------- - . - ----------------------------NR202-;
    -S-;
    -O-; . · nebo R200 představuje vazbu; _ ........ . · . ........
    R201 představuje jeden nebo , více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny methoxyethyl, methylkarbonyl, hydroxymethylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl a amino; a i R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido a methyl; a
    L·
    I R4 je fenyl, kde, uvedená skupina fenyl je popřípadě | substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými
    F ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxypropylamino, hydroxycyklohexylamino, diethylaminoethylamino;
    • · · ·
    - Ν69 • · nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    105. Sloučenina podle nároku 94 obecného vzorce XA:
    řt řs
    Γ4
    Em ve kterém:
    Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
    R2 je R200-piperazinyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: - (CR202R203)y;
    -NR202
    -S-;
    -O-;
    nebo
    R200 představuje vazbu;
    '4^ • ·
    - N70 -
    R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (1-hydroxy-l,1dimethyl)ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methoxypropylen, propoxyethylen, ethoxyfenylen, methoxymethylen, ethoxyethylen, propoxypropylen, propoxyfenylen, methoxyethylen, ethoxypropylen, methoxyfenylen, cyklopropylkarbonyl, cyk-l-obut-y-l-ka-rbony-l-T——cy-kiopent-y-l-k-a-nbon-y-1-,c-y-k-1-ohe-x-.y-W karbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethyl1 karbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen, ethoxykarbonylaminomethylen, methylimidokarbonyl, k . - .........................................- Ν71-- “ «ί'Λ.
    iv ethylimidokarbonyl, amidino, methylamidino, methylamidino, benzylamidino, guanidino, guanidinomethylen, guanidinoethylen a methylsulfonylamino; a
    I· ?'
    -
    R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a benzyl; a
    -y—j-e—r-o-vnO—Oy-l-nebo-žy—a““ 1— -—= - - - - -- —-------------R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru,- zahrnu jícího atom. fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a__________________ ~/
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2hydroxy)ethylamino, piperidinylamino, piperidinylmethýlamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, fluorfenylethylamino, methylaminoethylamino, dimethylaminoethylamino, methylOí w
    Λ
    - N72 - aminopropylamino, dimethylaminopropylamino, methylaminobutylamino, dimethylaminobutylamino, methyl.aminopentylamino, dimethylaminopentylamino, ethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino,- diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, meťhylamino.^.karbony 1, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
    ba=u-feome-r-.-
    106. Sloučenina podle nároku 105, kde:
    'R1 - je zvolen ze .souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
    R2 ' j e ' R‘ C0-piperazinyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R2C3)y-; -NR202-; '. ‘
    -s-;
    -0-; _ . .. .1. nebo R20£. představuje vazbu;
    R2O.L 4představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru,* zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl, • hydroxyethyl, hydroxypropyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, cyklopropyí, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, methoxymethylen, methoxyethylen, ethoxyethylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexyl- karbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, · ethoxymethylkarbonyl, ethoxyethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbon.vlz_,_______p.i pe-rj-d-Í-n-y-l-met-h-y-Kk-a-^bori-y-l , karbonyl, morfolinylkarbonyl,. methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethoxymethylkarbonylamino, ethoxyethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen, ethoxykarbonylaminomethylen a methylsulfonylamino; a iL
    200 203
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo 2; a
    R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny
    - N74 methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a • · • '
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxyb.uty lamino, hydroxycyklopropylamino, hYdr.oxYGY-k-l-obu45yď-am-i=n-o·-,------------- - iiyčiToxycyklopehtylamínoJ hydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, fluor fenylmethylamino,. aminoethylamino, aminopropylamino, aminobut y lamino,· aminopentylamino, aminoethylamino, amino, diethylaminopropylamino,
    fluorfenylethylamino, methyl- dimethylaminoethyJ amino, methyl- dimethylaminopropylamino, methyl- dimethylaminobutylamino, methyl- dimethylaminopentylamino, ethyl-
    diethylaminoethyiamino, ethylaminopropylethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
    nebo.její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    107. Sloučenina podle nároku 94 obecného vzorce XA:
    (ΧΑ) ve kterém:
    Z představuje atom uhlíku nebo atom dusíku; a
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a ř;
    R2 je R200-cyklohexyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: - (CR202R203) y-;
    -NR202-;
    -S-;
    -0-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    201 v
    R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydrox.ybutyl, hydroxymethyl, (1-hydroxy-l,1dimethyl)ethyl, cyklohexyl, methoxypropylen, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, methoxymethylen, ethoxyethylen, me thoxyethylen, ethoxypropylen,
    - N7 6 - propoxyethylen, propoxypropylen, methoxyfenylen, ethoxyfenylen, propoxyfenylen, cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, . benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylkarbonyl, ethoxymethylkarbonyl, ,θ±Μο.χ-^οΐ^=1^-3^©·η^-1-7--==€-1+ΗΘχγρ=ηθρν=1^^ΓυΌηνϊ7 ~pYopoxymeťhyTkarbonyl, propoxyethylkarbonyl, propoxypropylkarbonyl, methoxyfenylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl,. morfolinyl karbonyl, methylsulfonylmethylen, amino, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, fenylamino, benzylamino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, methylkarbonylamino, ethylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylaminomethylen, ethylkarbonylaminomethylen, aminomethyl karbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethoxyethylkarbonylamino, ethoxykarbonylaminomethylen, ethylimidokarbonyl, amidino, methoxymethylkarbonylamino, et.hoxymethyl karbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen, methylimidokarbonyl, methylamidino, methylamidino, benzylamidino, guanidino, guanidinomethylen, guanidinoethylen a methylsulfonylamino; a
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, propyl, butyl, fenyl a *
    N77 amino, amino, benzyl; a y je rovno 0, 1 nebo fenyl, kde substituován jedním ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a uvedená skupina nebo více zbytky, fenyl je popřípadě nezávisle zvolenými atom chloru, skupiny 5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl, ethyl, propyl, benzyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, aminokarbonyl, amino, , , acetyl, methylamino, dimethyl2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylhydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylhydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, imidazolylamino, morfolinylethylamino, (l-ethyl-2hydroxy)ethylamino, 'piperidinylamino, piperidinylmethylamino, fenylmethylpiperidinylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, methoxyfenylmethylamino, fluorfenylmethylamino, aminoethylamino, aminopropylamino, aminobutylamino, aminopentylamino, ethoxykarbonylamino, fenylmethylamino, fluorfenylethylamino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, methylmethylmethylmethylethylaminoethylamino, diethylaminoethylamino, ethylaminopropylamino, diethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentylamino, methylamino- N78 t . karbonyl, methyl karbony 1 a ethylkarbonyl ;
    íř ř· '
    I ‘ .
    Γ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    108. Sloučenina podle nároku 107, kde:
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, ethyl, hydroxyethyl a propargyl; a
    R2 je' R200-cyklohexyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: - (CR202R203 ) y-; .
    -NR202-;
    -S-;
    -O-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    Iři
    201 v
    R : představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, cyklopropyl, cyklobutyl, ' cyklopentyl, Cyklohexyl, methoxymethylen, ethoxyethylen, propoxypropylen, propoxyfenylen, methoxyethylen, ethoxypropylen, methoxyfenylen, cyklopropylkarbonyl, methoxypropylen, propoxyethylen, ethoxyfenylen, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, benzoyl, chlorbenzoyl, fluorbenzoyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, karboxymethylkarbonyl, karboxyethylkarbonyl, karboxypropylkarbonyl, methoxymethylkarbonyl, methoxyethylkarbonyl, methoxypropylN79 karbonyl, ethoxyethylkarbonyl, propoxyethylmethoxyfenylkarbonyl, propoxyfenylkarbonyl, piperazinylmethylkarbonyl, amino, benzylethoxymethylkarbonyl, ethoxypropylkarbonyl, propoxymethylkarbonyl, karbonyl, propoxypropylkarbonyl, ethoxyfenylkarbonyl, piperidinylmethylkarbonyl, morfolinylkarbonyl, methylsulfonylmethylen, aminomethyl, aminoethyl, aminopropy1, fenylamino, amino, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, ami-neeb-hyd-enT^^ethyTambntjebhylenJ karbonylamino, karbonyl, aminomethylen, karbony1am i n oka rbony1methylen, ethoxykarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethoxyethylkarbonylamino, ethoxykarbonylaminomethylen; a methylaminokarbonyl, methylethylkarbonylamino, methylaminomethylethylaminomethylkarbonyl, methylkarbonylethyíkarbonylaminomethylen, aminomethylmetboxykarbonylamino, methoxyméthylkarbonylamino, ethoxymethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen a ’
    Γ R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího' skupiny., hydrido, methyl, ethyl, fenyl a benzyl; a í ' y je rovno 0, 1 nebo 2; a f
    i R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl, ethyl, methoxy a ethoxy; a
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, skupiny hydroxy, methyl,
    N80 ·' ethyl, kyano, karboxy, methoxy, methoxykarbonyl, karbonyl, acetyl, methylamino, dimethylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxyethylamino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, (l-ethyl-2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, ethoxykarbonylamino, methoxyfenylmethylamino, fenylmethylamino, —f-luo-r-f-en-y-l-me-bh-y+l-am-i-noTaminoethylamino, aminopropylamino, aminobut.y lamino, aminopentylamino, aminoethylamino, amino, aminomethylmethylmethylmethylethylfTuo r'f2 ny leTR ylamino, dimethylaminoethylamino, dimethylaminopropylamino, dimethylaminobutylamino, d ime t h y 1 am i n op e n t y 1 ami n o, diethylaminoethylamino, éthylaminopropyldiethylaminopropylamino, ethylaminobutylamino, diethylaminobutylamino, ethylaminopentyiamino, methylaminokarbonyl, methylkarbonyl a ethylkarbonyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tauťomer.
    109: Sloučenina podle nároku 107, kde:
    R1 je hydrido; a
    R2 je R200-cyklohexyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny: methylen;
    -NR202-;
    -S-;
    -O-;
    - N81 - nebo R200 představuje vazbu;
    R201 představuje jeden nebo více souboru, zahrnuj ícího skupiny aminoethyl, aminopropyl, fenylamino,
    -aminomethylen, ethylaminomethylen, ethylaminoethylen, aminokarbonyl, ethylkarbonylamino, zbytků zvolených ze amino, aminomethyl, benzylamino, methylmethylaminoethylen, methylkarbonylamino, methylaminomethylkarbonyl, ethylam i-n ome-feh-y-l-k-a-rb onyi-7—~me ťh y i-ka’r bt> n y lamin ome t h'y 1 e ri,' ethylkarbonylaminomethylen, aminomethylkarbonylaminokarbonylmethylen, methoxykarbonylamino, ethoxykarbonylamino, methoxymethylkarbonylamino, methoxyethylkarbonylamino, ethbxymethylkarbony1amino, ethoxyethylkarbonylamino, methoxykarbonylaminomethylen a ethoxykarbonylaminomethylen;
    R202 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methyl, fenyl a benzyl; a
    R4 je fenyl, kde uvedená skupina fenyl je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, skupiny methyl a methoxy; a
    R5 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, methylamino, dimethylamino, 2-methylbutylamino, ethylamino, dimethylaminoethylamino, hydroxypropylamino, -hydroxyethyl amino, hydroxypropylamino, hydroxybutylamino, hydroxycyklopropylamino, hydroxycyklobutylamino, hydroxycyklopentylamino, hydroxycyklohexylamino, (1-ethyl- dusíkovárnu
    N82
    2-hydroxy)ethylamino, aminomethyl, cyklopropylamino, amino, dímethylaminoethylamino, dimethylamínopropylamíno, dimethylaminobutylamino, dimethylaminopentylamino, diethylaminoethylamino, diethylaminopropylamino, diethylaminobutylamino a diethylaminopentylamino;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    R2 ’”' zahrnuje substituovanou piperidinylovou nebo piperazinylovou skupinu k distálnímu jedním substituentem vázanou heteroatomu nebo k uhlíkovému přilehlému piperidinového nebo piperazinového kruhu.
    distálnímu dusíkovému atomu kruhu, heteroatomu
    R2 zahrnuje
    111. Sloučenina podle nároku 94, kde substituovanou piperidinylovou skupinu s alespoň jedním substituentem vázanou k distálnímu dusíkovému heteroatomu nebo k uhlíkovému atomu kruhu, přilehlému k distálnímu j dusíkovému heteroatomu piperidinového kruhu.
    I·
    I 112. Sloučenina podle nároku 94, kde R2 zahrnuje a | substituovanou piperazinylovou skupinu s alespoň jedním ř substituentem vázanou k distálnímu dusíkovému heteroatomu nebo k uhlíkovému atomu kruhu, přilehlému k distálnímu dusíkovému heteroatomu piperazinového kruhu.
    113. Sloučenina podle nároku 94, kde Z představuje atom uhlíku.
    Ν83
    114. Sloučenina podle nároku 94, kde
    Z představuje atom dusíku.
    115. Sloučenina podle nároku 94, kde R1 je hydrido. 116. Sloučenina podle nároku 94, kde R200 představuje vazbu. 117 . Sloučenina podle nároku 94, kde R201 představuje j eden
    Il^GL^4.ce^zbyX-k-ů^z-v-©ienýeh-=-z-e--SOubOTU7^zahTiřujTčifíb^skupTny nižší hydroxyalkyl, nižší hydroxyalkylkarbonyl a nižší alkylaminoalkylen.118. Sloučenina podle nároku .94, kde R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxymethyl, hydroxyethyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropylkarbonyl, aminomethylen, ethylaminomethylen, ethylaminoethylen.
    hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxymethylkarbonyl, methylmethylaminoethylen a
    119. Sloučenina podle nároku 94, substituovaný fenyl.
    kde R4 je popřípadě
    R4 je fenyl substituovatelné poloze jedním zahrnujícího atomy
    120. Sloučenina podle nároku 94, kde substituovaný v zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, chloru, fluoru, bromu a jodu:'
    121. Sloučenina substituovaný v podle nároku 94, kde R4 poloze meta nebo para popřípadě nebo více je fenyl popřípadě jedním nebo více ·/- -a.
    N84
    I Λ '. . , ' '
    F atomy chloru.
    f;'
    122. Sloučenina podle nároku 94, kde R5 je hydrido.
    :·; ř 123. Sloučenina podle nároku 94, kde:
    | . · R1 je hydrido;
    '200 ’ . 7^předs-tavuj^e^va-zbri.;^ _______________ __________^.1 ..., -------.^_·^ ......
    I* ' 201 ‘ , ’> . . ·. R .. představuje jeden nebo více zbytku zvolených ze í souboru, .zahrnujícího skupiny nižší hydroxyalkyl, nižší h ‘ ‘ hydroxyalkylkarbonyl a nižší alkylaminoalkylen; _ , R4 je fenyl popřípadě substituovaný v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu; a
    R5 je hydrido.
    ř . · | 124. Sloučenina podle nároku 94, kde:
    , s·....., .
    | · R1 je hydrido;
    R200 představuje vazbu;
    R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze I souboru, zahrnujícího skupiny hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, (1-hydroxy-l,1-dimethyl)ethyl, hydroxymethylkarbonyl, hydroxyethylkarbonyl, hydroxypropyl- N85 ·· ·· ΦΦ ··!· ·· · • Φ Φ · · Φ · Φ · ’· · • « · · Φ φ ΦΦΦ • Φ · V Φ Φ Φ · · ·
    ».· ΦΦΦΦ ΦΦ φ ΦΦ ·.·· karbonyl, methylaminomethylen, ethylaminomethylen, methylaminoethylen a ethylaminoethylen;
    R4 je fenyl popřípadě substituovaný v substituovatelné poloze jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atomy chloru, fluoru, bromu a jodu; a
    R5 je hydrido.
    125. Sloučenina, zvolená ze souboru, který zahrnuje následující sloučeniny, jejich tautomery a jejich farmaceuticky přijatelné soli:
    I A Í·.
    ___* -'»· » Α. £l -? »- -i *-*»
    12β. Sloučenina obecného vzorce ΙΑ ve kterém
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cyklóalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy,
    - N91 - f
    χ.
    |ΐ:· i>
    ý karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklyléu-l-Éo-nýÍy=--=a-l-k-yA-am-i-n©a-l-k-yAen.,=Aaacyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, .heteřocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, ' heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylal.kylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a heterocyklylkarbonyloxyarylén; nebo
    R1 má obecný vzorec
    I ' — C—CCHjD I
    H .
    (II) ve kterém:
    i je celé číslo od 0 do 9;
    „Sk mí*..*. *. , « • ·
    - N92 • **
    It iíK í, |
    | R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny
    F alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyLI | alkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklyl karbonylaminoalkylen; a
    R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
    R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heteročyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, . alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylaikylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonyIheterocyklylkarbonylalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, aminoalkyl, alkoxyarylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonyl alkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, aíkylaryl karbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen,
    ... jte • ·
    - N93 aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylr arylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, i alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloI alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen mohou být popřípadě v________----^---^s-ubs-tď-fu^vďri-y^j-ednú-m^n^bO^VŤc&^Tbytžkyi -nežavišTé^ zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, .halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
    R27 je -CHR28R29, kde RAS je alkoxykarbonyl a R28 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, . aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, . · alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    2 6 27
    R a R spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyb alkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, fa β alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxyT karbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen
    L a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním l|?. nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, φφ φ φ φ
    Ν94 zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
    R2 je R200-cykloalkyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203) y-;
    -C(O)-;
    -C (0) - (CH2) y-;
    -C (0)-0-(CH2) y-;
    —(-&Η2-)ύ-©4© +)=-=;—---------+ ------------------------ - ' ' +
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202 (CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    - (CH2) y-NR202-(CH2) z-;
    - (CH2) y-C (O) -NR202- (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (O) - (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (O) -NR203- (CH2) z-;
    -S (O)x- (CR202R203) y-;
    - (CR202R203)y-S (O)x-;
    -S (O)x- (CR202R203)y-O-;
    -S (0) x- (CR202R023) y-C (0)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; a
    -o-;
    201 ·*
    R představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, hetero-
    Tt »>φΓΤ
    N95 cyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, /
    alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, . alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkyl------ami-noal·kyl-kaxbonyl·am±nΌ7^~^^^minbaI'kyT]<af5δny’lamlnoaΣkyI7 alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarboriylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen a alkylsulfonylamino; a
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + z je menší nebo rovno 6; a x je rovno 0, 1 nebo 2; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
    N.
    o
    N96 ve kterém R3 skupiny purinyl, maleimidyl, thiazolylamino, piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl,
    II mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými že souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyl·oxykarbonyl, alkoxykarbonylamiho, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylalkylamino, alkoxykarboňylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkyl-
    - N97 karbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího * i 's-kupi=ny---a4ř®m---haďogenu7^^aďkyl-7-™aTkeTřýlv==^lkÍŤŤyl7_^~aryr7 heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen,. arylsulfonvlalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro; alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
    s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový ’ kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je f hydrido; a i ,
    B „ ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl nebo aminosulfonylfenyl; a ještě s další podmínkou, že R1 není methylsulfonylfenyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná
    127. Sloučenina obecného vzorce IA sůl nebo tautomer .
    1* ♦•i au tkt ?.a- ‘ j Λ . . .
    ·· • · • ··
    N98 • · · · '· · » ··· r1 (IA) ve kterém
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthio- alkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino,( alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, hetero- rem cykly1karbonylaikylen, arylen, alkylen, alkylen,
    N99
    9· •· '9 9 99 9 9
    9' '· 'Φ • .-.9^9- ‘i·— s· ‘9 9 9 <9 9 alkylkarbonylarylen, arylkarbonylheterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyarylkarbonyloxyalkylen, heterocykly1karbonyloxyalkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
    R1 má obecný vzorec
    II ,r26
    C— N
    \]27 R (II) i je celé číslo od 0 do 9;
    ' é R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny
    s. .alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyi alkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl,
    1 alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklyl| karbonylaminoalkylen; a
    26·
    R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
    R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cyklo- N100 alkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylheteřocyklylaikylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl,
    -3-1^-©-χγ’Μ-^οηγ/Ηοΐθ’ηο·ογ/±γ!^Β·τ^ο·ηγ/3·1^γϊο·η7J — -^aimrnoaTkyTý alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen; alkoxyarylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkyle.n, arylkarbonyla1ky1en, a1ko xykarbon y1a ry1en, aryloxy karbony1a ry1en, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen,_ alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
    R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze .·?«’ -a - ‘--λ-· <
    - Ν101 - souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen,. alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, -v-y-t-v-ář-í—he-te-rocykl-u-ST—kde“’uvedený“he'ťérbcykiuš_-j’ě’pdpř’ipadě‘ substituován jedním .nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, a 1 kyl.aryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu a skupiny alkyl a alkoxy; a
    R2 je R200-aryl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203) y-;
    -C(0)-; .
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    - (CH2) y-C (0)-;
    -0-(CH2) y-C (0)-;
    -NR202-; '
    -NR202 (CH2)y-;
    - (CH2) y-NR300-;
    XífTV+XíF58'·'’- ‘‘ήτ · ~f-:·.· m;:’f«*|»aJrr - v-jrrr-eA·-:—w»>
    N102 -
    - (CH2) y-NR202- (CH2) zi-;
    - (CH2) y-C (O) -NR202- (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (O) - (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (O) -NR203- (CH2) z-;
    -S (O)x- (CR202R203) y-;
    - (CR202R203) y-S (Ο)χ-;
    -S (O)x- (CR202R203) y-O~;
    -S (O) x-(CR202R023) y-C (O) -;
    —Θ—(-&H2-)-y—;--------------—
    -(CH2)y-O-;
    -S-; a
    -O-;
    R20X představuje jeden nebo více .zbytků . zvolených - ze· souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydróxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxy karbonylamino, alkoxyalkylka-rbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen a alkylsulfonylamino; a
    - N103
    • · ·♦ ·· ··· · ·· 9 e · • · • • · • · 9 9 • · • 4 · · · 9 • * • • · • · 4 · · • • · • • • · • » 9 * · • 4 9 · ·· • • · • 9 9
    (J'
    í.fi
    I í
    r R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího |ř skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a
    É íh k R300 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl
    A s a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4,,5 nebo 6, kde y + z a yl je rovno 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; kde y + z a yl + z j+seu=-men-šá—nebo—rovné—6-;—ax je rovno 0, 1 nebo 2; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,
    ..< latítí-X .
    - N104 Í1 mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylhetero- ·· ···* • · · • ·· » ·· • ·· ·· · ··· k
    h í
    I cyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, .ami.no;karb.onyX,^kyancL,__--hy-dr-0.x-y-,^-h-y.dr-ox.yaIl=k-yl-,^=.al:kox-ya.l-k.yl.en-,. alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heteročyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylálkylamino, alkoxykarbonylhetero cyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, , halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkyli karbonyl, hydrazmyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a * NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl
    I nebo aralkyl; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a »
    heterocyklyl, kde R je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, aryl-
    F,íkbí i-'’. » -i*
    N105
    I thioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylý, sulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, . arylr sulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, L aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylř
    i. amino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
    ^^O.dmínkpri/^e^R2^ení^2^pÁpje.ridiny-l-,^poJcud^R.Í_J^-^fJeny.lo_v-ýkruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je hydrido; a ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl nebo aminosulfonylfenyl; a ještě s další podmínkou, že R1 není methylsulfonylfenyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    128. Sloučenina obecného vzorce IA í
    ve kterém . / v
    N10 ,ί
    F ** ι
    I R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, l hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, | aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, ; heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, . alkínoxyalkyl, alkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, °arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, aryl sulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulf onyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonýlalkylen, aryloxykarbonylalkyleri, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, . alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylárylen, alkylkarbonyíoxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo j R* 1 má obecný vzorec r
    > i.*S·
    - NI O 7 -
    R25 | Π ,fl2S C-CCHp, - C_N 1 H XR27 (II)
    ve kterém:
    i je celé číslo od 0 do 9;
    R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylal.kyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, ·arylkarbonylalkylen a neterocyklylkarbonylamínoalkylen; a
    R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylálkylen a alkylaminoalkyl; a
    R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkyl aralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylhetero cyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylaikylen, aralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, 'Λ. » A.
    N108
    Γty
    F aminoalkyl, alkoxyarylarylaminoarylkarbonylalkoxykarbonylheterocykly1karbonylaikylen, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, karbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, alkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, .al.k^lthip.aXkyJen.,.^^cy-kloal,kyJt.hioal,kydenv-^aXkyit-hioa-r-y-l-e-n-,^· aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylamino.sulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, , aralkyl, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aminokarbonylalkylen, arylen, alkylthioarylen, alkylarylen a substituovány ze souboru, halogenalkyl, heterocyklylalkylen,' aryloxyarylen, arylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylheterocyklylthioarylen, alkylsulfonylarylen mohou být jedním nebo více zbytky, nezávisle zahrnujícího skupiny alkyl, atom alkoxy, keto, amino, nitro a
    R27 je -CHR28R29, kde R28 kyano;
    R29 je arylthiopopřípadě zvolenými halogenu, nebo je alkoxykarbonyl a skupiny aralkyl, alkylheterocyklylaikylen, alkoxyzvolen ze souboru, ' zahrnujícího heterocyklylalkylen, karbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo aralkoxyalkylen,
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,
    - N109_- f vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě | substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyÍ alkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním .. ..· ................. nebo.. více——zb-y_t.k-y_,--ne.zá-V-i.s.le zv-olenými . ze——soubor-u-,zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
    R2 je R200-heterocyklyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR301R302 ) y-;
    -C (0) - (CH2) yl-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    - (CH2) y-C (0)-;
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR303-;
    -NR303 (CH2)y-;
    - (CH2) yi-NR202-;
    - (CH2) y-NR202-(CH2) zi~;
    - (CH2) y-C (0) -NR202- (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-;
    -S (0)x- (CR202R203) y-;
    - (CR202R203) y-S (0) x-;
    -S (0)x- (CR202R203)y-O-;
    -S (0) x- (CR202R023) y-C (0) -;
    -O-(CH2)y-; a . í J
    N110
    -(CH2)y-O-;
    R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, .hal.ogenar7J.karbony^.,^-a.l-kox-y.,^-a-l-kox7-a-l-k-y-l-en-,+===a-l-k-ox-ya-r-yien-,alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklýlalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen a alkylsulfonylamino; a
    R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a
    R301 a R302 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl a aralkyl; a
    R303 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; a yl je
    Nin ·· ···· .·· · rovno 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6; kde y + z a yl + z jsou menši nebo rovné 6; a x je rovno 0, 1 nebo 2; kde buď x nebo y je jiné, než 0, pokud R200 je -S (O) x- (CR202R·203) y-; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, _____________thj^.^ly.l,>^hia.z.ol^aj-k^^-^hh4^^.fí4+y4-am4^-n J-- - ----------: - ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyí, thiazolylalkyl, thiazolylamino, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, v-ř. «Χ-1Λ+ 'LM.
    ···· alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen,
    - ,ΝΙΙΣ-τ alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl., heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylί. . . ^.^aml-nQ7^a+14y-l·ýhyď-Eox+y-a-l-k-y-l-)^ami-nθ-7---a-l-k-yď-ami+nea-l-k-y+l·ám^l·neal·^ amino, alkylheterocyklylámino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylaikylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, • · · · ·'·
    - ,N113 -
    I aminoalkylamino a hydroxy;
    o s podmínkou, že R není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový
    L kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je
    I hydrido; a .' ú' . ' s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího t ’ skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cykloalkyl a _r____^__—r___C-y-kl.o.al.ken.yl.,__p.o.kud—RÍ-^-e—hyd-r-i-d o-;—a———— — ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl nebo aminosulfonylfenyl; a ještě s další podmínkou, že R1 není methylsulfonylfenyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    129. Sloučenina obecného vzorce IA )· k ve kterém
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido,
    AV.'
    - N114 - hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkínyl, aralkyl, .aralkenyl, aralkinyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioa-l·ky-l-e·nv^a-lAylAhď-©a-l·keny-l-e-n7^a·má=nΘ7--a-mi--noa=l--kyŤL-p=-a--l·ky-bamířnθ— alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinýl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenyl, Λ sulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterQcyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, hetero cyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylen, alkylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyarylkarbonyloxyalkylen, heterocykly1karbonyloxyalkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen, a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
    R1 má obecný vzorec
    N115
    • · 00 • 0 000· 00 · • 0 0 0 • 0 0 0 0 00 • · 0 • 0 · • 0 '· 0 • • · ·_ 0 0 0· • 0 • · 0· 0 0 0 0 0
    (II)
    I r i· ΐ ři ve kterém: i je celé číslo od 0 do 9;
    R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
    R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
    R27 je· zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkyl aralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylhetero- cyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aryloxyalkoxyarylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl,
    -A- -I··»·’*·- - A* > . , ύ . 4^:'·.- - · ' Λ.. -.ti i :
    ··♦ ·
    - N116 alkoxykarbonylheterocyklylkarbonylalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylaikylen, aminokarbonylaikylen, aminokarbonylalkylen, karbonylaikylen, alkylaminokarbonylalkylen, aminoalkyl, alkoxyarylarylaminoarylkarbony1ři alkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, ř·' alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylaikylarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioálkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl,, heterocyklyl, aralkyl, heteročyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými' ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, £ halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
    F .
    Í R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen,
    I heteročyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě
    Š substituovány· jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,
    N117 vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl; aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním ®ebe^^v4+ee===^fey^yT^==^ez;ávi^-±e-^^vo±renými--^‘-ž=e---áOúbořuj zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
    R2 je zvolen, ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, merkapto, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylheterocyklyl, heterocyklylalkylheterocyklyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, heterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino,. N-alkylN-alkinyl-amino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, aminokarbonylalkylen, . arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamino, cykloalkyl, cykloalkenyl, aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylaminoalkyl amino karbony laiky lthio, alkylthio, kyanoalkylthio, karboxyalkylthio, arylthio, i
    alkoxy, heterocyklyloxy, alkenylthio, alkinylthio, heterocyklylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, karboxycyklo alkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyalkylamino, alkoxy* ·»·. Λ. f - N118 karbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylamínoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, alkoxykarbonylaminoalkylamino, heterocyklylsulfonyl, aralkylthio, heterocyklylalkylthio, aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; kde skupiny aryl, -he-te-w.GyA-l-y4-v-^he.feefr©eyMc/l-a-ldcydtr^^ mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto,. amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, epoxyalkyl, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylalkylamino, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl; nebo
    R200 je R200-heterocyklyl-R201, ’ R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203) y-; .
    -C(0)-;
    -C(O)-(CH2)y-; -C(O)-O-(CH2)y-;
    - (CH2) y~C (0)-;
    -0-(CH2) y-C (0)-;
    -NR202-;
    -NR202 (CH2)y-;
    jtehk-ía» ·>*_..« -14 ‘ f<V'> *4 « «· ··»<
    • · c
    - N119-I
    I - (CH2) y-NR202-;
    !? -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    - (CH2) y-C (O)-NR202-(CH2) z-;
    t - (CH2) y-NR202-C (O) - (CH2) z~;
    j -(CH2)y-NR202-C(O)-NR203-(CH2)z-;
    | -S (O)x-(CR202R203)y-;
    | - (CR202R203)y-S (O)x-;
    I -S (O)x- (CR202R203) y-O-;
    I :· -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    ' -S-; a
    F ý -O-;
    -nebo R200 představuje .vazbu; '
    R201 představuje jeden nebo více zbytků 'zvolených ze souboru·, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl,· alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbony1, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen,, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamino, . aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkyl-
    - N120-·· φφ Φ· φφφφ φφφ· φ · '· · φ φφ φφ φ φ φ φ φ · φ φφ φ φφφ φφ φ φφ φφφφ φφ φ φφ φφφ φφ.
    i
    I amidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen . a' | alkylsulfonylamino; a
    1' . ' . · i'i· '.
    k. . 202 20 3 · <, t R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího | skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a ί· ' .
    y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + z je menší nebo rovno 6; a x je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
    R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je aryl; nebo ·'.· .
    R2 je -C (NR206) R207, kde R206 ‘ je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; nebo
    R2 má obecný vzorec:
    R30
    R31
    H · I C
    R32 / -N m
    (III)
    - N121 • · ve kterém:
    j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8; a m je rovno 0 nebo 1; a r3° a R3i jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, .heter.ocy-kl-y-La-l-k-y-l-e-nv^^am-i-noa-l-k-y-l·-,—+—a-l-k-y-l-am-i-noa-l-k-y-lT—amino-karbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
    R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen;
    R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40, kde R35, R36, R37, R78, R39 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
    R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl a arylaminokarbonyl; nebo
    R2 je -CR41R42, kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny maleimidyl,
    I
    N122 pyridonyl, thiazolyí, thiazolylalkyl, thiazolylamino, t··' ve kterém R3 skupiny maleimidyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino,____ pyridonyl, thiazolyí, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl,· aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, aryl sulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylN123 amino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylaikylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylaikylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a !J-R-^^,^Uc-de+-+-RM^^^^iJcy2Jca-rbonyJ-^ebQ-^am.i.no^a=^RÍHg-e-^a.l.k-y-1 __=— nebo aralkyl; a
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy; s podmínkou, že R3 není • ·
    N124 (IV) (V) •43’ ve kterém R4J je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxy alkyl a aryloxyalkyl; a s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cykloalkyl a cykloalkenyl, pokud R4 je hydrido; a ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl nebo aminosulfonylfenyl; a ještě s další podmínkou, že R1 není methylsulfonylfenyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    130. Sloučenina obecného vzorce IA
    A J íf l:
    N125. - (IA) ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího_s-ku-p-tn-yhydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylén, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenyl, 'halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, aralkyl, aralkenyl, ,aralkinyl,.arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklýloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, arylsulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulfonyl, arylsulfonyl, heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonylalkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklyll)
    E-, •e.
    N126 ‘U í
    I karbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonylř* oxyarylen a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo t R1 má obecný vzorec __s”___
    I
    --C—CCH-J I H (II) ve kterém:
    i je celé číslo od 0 do 9;
    R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
    2 g
    R je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
    E R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, E cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cyklo|p alkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cyklo- N127 • · alkylheteroaralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, alkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkylaralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, cyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheterocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, arylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocykly1karbonylaikylen, aminoalkyl, aminokarbonylalkylen, · aminokarbonylalkylen, arylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarýlen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxyarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, alkylthioalkylen, cykloalkylthioalkylen, alkylthioarylen, aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen, alkyláminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen,. alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
    R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen,
    - *4
    A r?
    - N128 k
    I . li heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxyt- * ; karbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými
    ÍT i ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován j-e.dním_-nebo—ýXc.e^zby^-yr+^e+7?á-^?s^e^^^^^ÝTnm· ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxvkarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
    1' i| i
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, merkapto, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheterocyklyl, heterocyklylalkyl, , heterocyklylheterocyklyl, heterocyklylalkylheterocýklyl, · alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, heterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino, N-alkylN-alkinyl-amino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, aminokarbonylalkylen, arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamino, cykloalkyl, cykloalkenyl,
    - Ν129 - aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylaminoalkylaminokarbonylalkylthio, alkylthio, kyanoalkylthio, karboxyalkylthio, arylthio, alkoxy, heterocyklyloxy, alkenylthio, alkinylthio, heterocyklylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, karboxycyklo alkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyálkylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, -a-l-kox-y-k-a-rbonyi-a±-kyraminO, alToxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, alkoxy karbony lamino alky lamino, he t e.r ocy klyl sul f onyl, aralkylthio, heterocyklylalkylthio, aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, epoxyalkyl, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, halogenalkyl, - alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylalkylamino, alkylkarbonyl; alkoxy karbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonýl;
    nebo
    R2 je R200-heterocyklyl-R201, R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203) y;
    - N130
    -C(0)-;
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C (O)-O-(CH2) y-;.
    - (CH2) y-C (O)-;
    -O-(CH2) y-C (O)‘
    -NR202-;
    -NR202 (CH2)y-;
    - (CH2)y-NR202-;
    —(-GH2-)-Ý-NR^-(-GH2-)^-;----------- + -1 ----- ---------- —----------- - -+ —-(CH2)y-C(O)-NR202-(CH2)z-;
    -(CH2)y-NR202-C(O)-(CH2)z-;
    - (CH2) y-NR202-C (O) -NR203- (CH2) z-;
    -S(O)x-(CR202R203)y-; .
    -(CR202R203)y-S(O)x-;
    -S (0)x- (CR202R203) y-O-;
    -S (0) x-(CR202R023) y-C (O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-; ... .
    -S-; a
    -0-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, atom halogenu, skupiny hydroxy, karboxy, keto, alkyl, hydroxyalkyl, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylkarbonyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxykarbonyl, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl,
    N131 I heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonyl£ alkylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, alkylť aminoalkylkarbonylamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylámino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen a •a-l-k-y-l-s-u-l-f-ony-l-ami-nO·;—a·
    202 203· ' '
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + z je menší nebo rovno 6; a x je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
    R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je aryl; nebo & r R2 je -C (NR206) R207, kde R206 je zvolen ze souboru, 1 zahrnuj ícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen 1 ze souboru, zahrnuj ícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; nebo
    R2 má obecný vzorec:
    N132 (III) ve kterém: j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8; a m je rovno 0 nebo 1; a
    R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
    R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny > alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, . aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, a heterocyklyl| karbonylaminoalkylen;
    ·' ' , ,
    I R33 je zvolen ze souboru, 'zahrnujícího atom vodíku, skupiny έ alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40, ve kterém R35, R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny uhlovodík, í
    heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
    R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny
    N133- - alkyl, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl a arylaminokarbonyl; nebo
    R2 je -CR41R42, kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl jsou substituovány jedním, nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny keto, halógenarylamino, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxyarylamino, 'alkylsulfonylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkyláminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocy.klylamino, álkylheterocyklylalkylamino, heterocyklylheterocyklylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino a halogenalkylsulfonyl; a ve kterém R3 skupiny maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, • · j Ir· - ·
    A . A * ·, 2 . 'AJÉtítt
    - N134-r.«
    Μ* f > ,.· < I, t
    I r i í
    mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl,, aralkyl, aralkenyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkóxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogénarylamino, heterocyklylamino, aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulf inyl, aminosulf o'nyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, áralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a i
    N135
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl*a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl,, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulf inylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, aryl.SJi.l.fP-n.yA.aXky-leP.,TOal.kp.xy_,^aryloxy-,^aral-koxy=,^am-i-no.-ka-rbon-y-l=,alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, : arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
    s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový
    kruh obsahující hydrido; a s podmínkou, že R3 substituent není 2-hydroxy a pokud R1 je A λ-/ ' 8 ll 0 R«3
    ve kterém R43 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aminoalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl a aryloxyalkyl; a str- a ·.
    N136
    ·♦ . •'to1 to * ♦ ·. ♦··· ·© · • • • to • • to • <· • • • ‘ to • · • • • :· • · · · • • e© ;·β·Γ ©e © c e
    b· |f· u s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cykloalkyl a | cykloalkenyl, pokud R4 je hydrido; a
    - ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl , nebo aminosulfonylfenyl; a ^j,eš±ě^s^da-l-š-í^podmún-kQUr,^že^Rj^ne-n-í-^mefchy-l-su-l-ĚQn-y-l-£e-n-y-l-+,·^-- - - - - - - -+ nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    131. Sloučenina obecného vzorce IA ve kterém R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy a alkoxyaryl; a
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, atom halogenu, merkapto, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, halogenalkyl, hydroxyalkyl, aralkyl, alkylheteroX vA ΑίιΛΓ.ϋΐΛ· Φίί .-··.«·*< «i? - ··
    - N137 I stI cyklyl, heterocyklylalkyl, heterocyklylheterocyklyl, | heterocyklylalkylheterocyklyl, alkylamino, alkenylamino,
    j. alkinylamino, arylamino, aryl (hydroxyalkyl) amino, heteroí cyklylamino, heterocyklylalkylamino, aralkylamino, N-alkylI N-alkinyl-amino, aminoalkyl, aminoaryl, aminoalkylamino, r aminokarbonylalkylen, arylaminoalkylen, alkylaminoalkylen, arylaminoarylen, alkylaminoarylen, alkylaminoalkylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalkylkarbonylaminoalkylen, ____________________________________alkvlaminpalky] karbonylamino, __cv k 1 oa.l.ky'1 -,___rc.y.kloal-ken.yl-,aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, · alkylaminoalkylaminokarbonylalkylthio, alkylthio, kyanoalkylthio, karboxyalkylthio, arylthio. alkoxy, heterocyklyloxy) alkenylthio, alkinylthio, heterocyklylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, karboxycykloalkyl, karboxycykloalkenyl, karboxyalkylamino, alkoxykarbonyl, heterocyklylkarbonyl, alkoxykarbonylalkyl, alkoxykarbonylalkylamino, . alkoxykarbonylheterocyklyl, alkoxykarbonylheterocyklylkarbonyl, alkoxyalkylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, · alkoxykarbonylaminoalkoxy, alkoxykarbonylaminoalkylamino, heterocyklylsulfonyl, aralkylthio, heterocyklylalkylthio, aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; . kde skupiny aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkyl, cykloalkyl a cykloalkenyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, amino, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, epoxyalkyl, amino(hydroxyalkyl) karboxy, alkoxy, aryloxy, aralkoxy, .·(+ χΗϋΛκ.'ΐάβίΛ’ί ·ώ4ί«; - ·+ iN138
    • · « • 4 · • · · i· ’ · ;· > ·'· ·· • · · • · • 4 4 ee eee.é ·· *
    F halogenalkyl, alkylamino, alkinylamino, alkylaminoalkylamino, heterocyklylalkylamino, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl a aralkylsulfonyl; nebo
    R2 je R200-heterocyklyl-R201, R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202R203)_________________________________________L____________ _______,
    -C(0)
    -C(O)-(CH2)y-;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-C(O)-;
    -0-(CH2) y-C (0)-;
    -NR202-;
    -NR202- (CH2)y-;
    -(CH2)y-NR202-;
    -(CH2)y-NR202-(CH2)z-;
    - (CH2) y-C (O) -NR202- (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (0) - (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (0) -NR203- (CH2) z-;
    -S (0) x- (CR202R203) y-;
    - (CR202R203) Y-S (0)x-;
    -S (0)x- (CR202R203) y-0-;
    -S(O)x-(CR202R023)y-C(O)-;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y-O-;
    -S-; a
    -0-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    ! ... t·. i.JL V 7 .Λ • ·· l·
    I >»
    R201 představuje jeden nebo více zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupinu hydrido, skupiny hydroxy, karboxy, halogenalkyl, cykloalkyl, alkenyl, cyklyl, aralkyl, hydroxyalkylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, atom halogenu, hydroxyalkyl, aryl, heteroketo, alkyl, alkinyl, heterocyklylalkylen, cykloalkylkarbonyl, alkoxy, alkoxyalkylen,
    _.al.koxy-karbon-yl-,—-k-a-rbo-x-ya-l-k-yl-ka-rbonylv-·alXoxyá^rky Tkařb o ňý Ϊ heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, amino, aminoalkyl,. alkylamino, aralkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, . alkylkarbonylaminoalkylen,· alkvlaminoalkylkarbonyl, alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkyl-, amidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen a alkylsulfonylamino; a alkylkarbonyl, arylkarbonyl, alkoxyarylen,
    R202 a R203 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a a z jsou je menši nezávisle rovny 0, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + nebo rovno 6; a je rovno
    0, 1 nebo 2; nebo
    R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je aryl; nebo l|i»« sa
    - N140
    R2 je -C (NR206) R207, kde R206 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl;
    nebo ·· ·» . ·♦ ···· • · · ;· · · . .· ♦ '· · • « © ® β c 'e « .
    ·· ·,·,·<*' ·· .· ·» ·
    R2 má obecný vzorec:
    (III) ve kterém:
    j je celé číslo v rozmezí od 0 do 8; a m je rovno 0 nebo 1; a
    R30 a R31 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, aminokarbonylalkyl, alkoxyalkyl a alkylkarbonyloxyalkyl; a
    R32 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny (* alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen;
    N141
    • 0 ·· • 0 * .,· · i* 0 · '0 • · · • ě © e' e e © · •0 ·· · • 0 0·
    R33 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38 a -SO2NR39R40, kde R35, R36, R37, R38, R39 a R40 jsou nezávisle zvoleny ze souboru, zahrnujícího skupiny uhlovodík, heterosubstituovaný uhlovodík a heterocyklyl; a
    R34 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny
    XJXy-l.,-^-^am-i-n©k-a-Ebon-y4-7+=^aď-kyď-am’i’nO'ka'rb'o*nyl a a r y 1 aminokarbonyl; nebo
    R2 je -CR411R42, kde R41 je aryl a R42 je hydroxy; a
    R3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, a '* Λ* <sbííSiáswt -· 4 íi:
    N142
    * ♦ · ·· ···· A · · ♦ · ·· • ě e e « « c e « «· ·.·<*>· l· · · ·· ··
    Γ
    i.
    mohou být’ popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu', keto, alkyl, aralkyl, aralkenyl, arylhetero- cyklyi, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino, heterocyklylamino,. · aminokarbonyl, kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, heterocyklyloxykarbonyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino, aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkyl-. amino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminóalkylamino, alkylheterocyklylamino, . 'heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylalkylamino, aralkylheterocyklylamiho, ' heterocyklylheterocyklylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino, halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a NR44R45, kde* R44· je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a .·<· i ý . .
    - N143 -
    ·· • • 9· • · 9 99 9999 9 9 99 • • 9 9 9 • 3 9 9 9 • • • • • • • • • • « © • ee e ee C©«
    R4 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulf inylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkyl-en, arylBulfOn-y-la-l.k-yl.en-,----a-l-koxy--,^a-r-y-l-oxy-,=a-ra-l-k-o-x-y-,--=am-i-ne-k-a-r-b©-n-y-l— alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
    s podmínkou, že R3 není 2-piperidinyl, pokud R4 je fenylový kruh obsahující substituent 2-hydroxy a pokud R1 je hydrido; a s další podmínkou, že R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aryl, heterocyklyl, nesubstituovaný cykloalkyl a cykloalkenyl, pokud R4 je hydrido; a ještě s další podmínkou, že R4 není methylsulfonylfenyl nebo aminosulfonylfenyl;
    nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo tautomer.
    132. Farmaceutická kompozice obsahující terapeuticky účinné množství sloučeniny, kde uvedená sloučenina je zvolena ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1, 39, 71, 82 a 94
    N144
    ·· ·· ·· ···· ·· • • · * · · · - · • · ·· • · • · · • • · • • · • · · · • · • • • • · • · · • • • • ·· ···· ·· • ·· ···
    nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    133. Způsob léčení poruchy způsobované TNF, vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření subjektu, který má uvedenou poruchu nebo je k ní náchylný, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny, kde uvedená sloučenina je zvolena ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1, 39, 71, 82 a 94 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    134. Způsob léčení poruchy' způsobované- p38 kinázou, vyznačující se tím, že zahrnuje ošetření subjektu, který má uvedenou poruchu nebo je k ní náchylný, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny, kde uvedená sloučenina je zvolena ze .sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1, ,39, 71, 82 a 94 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    135. Způsob podle nároku 134, vyznačující se tím, že porucha způsobovaná p38 kinázou je zvolena ze souboru, zahrnujícího následující- poruchy: kostní resorpce, reakce hostitel proti štěpu, ateroskleróza, artritida, osteoartritida, rheumatoidni artritida, dna, psoriáza, topické zánětlivé onemocnění, syndrom respiračního selhání dospělých (ARDS), astma, chronické plicní zánětlivé onemocnění, srdeční reperfúzní poškození, ledvinové reperfúzní poškození, trombus, glomerulonefritidu, Crohnovu nemoc, ulcerózní kolitidu, zánětlivé střevní onemocnění a kachexii.
    136. Způsob podle nároku 134, vyznačující se tím, že porucha způsobovaná p38 kinázou je zánět.
    N145
    137. Způsob podle nároku 134, vyznačující se tím, že porucha způsobovaná p38 kinázou je artritida.
    138. Způsob podle nároku 134, vyznačující se tím, že porucha způsobovaná p38 kinázou je astma.
    139. Způsob léčení zánětu, vyznačující se tím, že zahrnuje zahrnu je,L=p_šetř.e.n.i^srihj-e.k.tu-,—který—má—zá-něť—n.Abn_^-A—k—ααγπη· náchylný, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny, kde uvedená sloučenina je zvolena ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1, 39, -71, 82 a 94 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl. .
    140. Způsob léčení artritdy, vyznačující se tím, že zahrnuje zahrnuje ošetření subjektu, který má artritdu nebo je k ní náchylný, terapeuticky účinným množstvím sloučeniny, kde uvedená sloučenina je zvolena ze sloučenin podle kteréhokoli z nároků 1, 39, 71, 82 a 94 nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
    141. Způsob přípravy pyrazolu obecného vzorce IA (IA) • ♦ · ·
    - N146 - ve kterém
    R1 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, hydroxy, alkyl, cykloalkyl, alkenyl, cykloalkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, cykloalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, heterocyklylalkylen, halogenalkyl, halogenalkenýl, halogenalkinyl, hydroxyalkyl, hydroxyalkenyl, hydroxyalkinyl, .a.r.a.l.ky.l.,_ar.alkenyl.,—_aral.kin.yl.,—a-r-yl-hete-rocy-k-l-y-l-,—k-a-rbox-y-/ karboxyalkyl, alkoxyalkyl, alkenoxyalkyl, alkinoxyalkyl, aryloxyalkyl, alkoxyaryl, heterocyklyloxyalkyl, alkoxyalkoxy, merkaptoalkyl, alkylthioalkylen, alkenylthioalkylen, alkylthioalkenylen, amino, aminoalkyl, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, arylamino, heterocyklylamino, alkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkinylsulfinyl, aryl sulfinyl, heterocyklylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkinylsulf onyl, arylsulfonyl', heterocyklylsulfonyl, alkylaminoalkylen, alkylsulfonylalkylen, acyl, acyloxykarbonyl, alkoxykarbonylalkylen, aryloxykarbonyl alkylen, heterocyklyloxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, heterocyklyloxykarbonylarylen, alkylkarbonylalkylen, arylkarbonylalkylen, heterocyklylkarbonylalkylen, alkylkarbonylarylen, arylkarbonylarylen, heterocyklylkarbonylarylen, alkylkarbonyloxyalkylen, arylkarbonyloxyalkylen, heterocyklylkarbonyloxyalkylen, alkylkarbonyloxyarylen, arylkarbonyloxyarylen a heterocyklylkarbonyloxyarylen; nebo
    R1 má obecný vzorec
    i.
    - N147 R25O
    III /' — C-CCHs3i-'c-N'
    I\ (II) ve kterém: i je celé číslo od 0 do 9;
    R25 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, aralkyl, heterocyklylalkyl, alkoxyalkylen, aryloxyalkylen, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, arylaminoalkyl, alkylkarboriylalkylen, arylkarbonylalkylen a heterocyklylkarbonylaminoalkylen; a
    R26 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku, skupiny alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkylalkylen, aralkyl, alkoxykarbonylalkylen a alkylaminoalkyl; a
    R27 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, cykloalkyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, cyklpalkylalkylen, cykloalkenylalkylen, cykloalkylarylen, cykloalkylcykloalkyl, heterocyklylalkylen, alkylarylen, alkyl aralkyl, aralkylarylen, alkylheterocyklyl, alkylhetero cyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, cyklyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, alkoxyheteřocyklyl, alkoxyalkoxyarylen, aralkylheteroalkoxyaralkyl, aryloxyarylen, aralkoxyarylen, alkoxyheterocyklylalkylen, aryloxyalkoxy♦ >
    arylen, alkoxykarbonylalkylen, alkoxykarbonylheterocyklyl,
    N148 alkoxykarbonylheterocykly1karbonylaikylen, alkylaminoalkylen, arylaminokarbonylaikylen, aminokarbonylalkylen, aminokarbonylalkylen, aminoalkyl, alkoxyarylarylaminokarbonylalkylen, alkylaminokarbonylalkylen, arylkarbonyl alkylen, alkoxykarbonylarylen, aryloxykarbonylarylen, alkylaryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylarylkarbonylarylen, alkoxykarbonylheterocyklylarylen, alkoxykarbonylalkoxylarylen, heterocyklylkarbonylalkylarylen, .a.l.ky-l-t h-i-oa-l-k-y-l-en-r—e y-k-l-oa-l-ky±t h’ÍO'aTkyTe'n, —a TkýTt hi oa fy len , li aralkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen, arylsulfonylaminoalkylen, alkylsulfonylarylen a alkylaminosulfonylarylen; kde uvedené skupiny alkyl, cykloalkyl, aryl, heterocyklyl, aralkyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylarylen, alkoxyarylen, aryloxyarylen, arylaminokarbonylalkylen, aryloxykarbonylarylen, arylkarbonylarylen, alkylthioarylen, heterocyklylthioarylen, arylthioalkylarylen a alkylsulfonylarylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, atom halogenu, halogenalkyl, alkoxy, keto, amino, nitro a kyano; nebo
    R27 je -CHR28R29, kde R28 je alkoxykarbonyl a R29 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny aralkyl, aralkoxyalkylen, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, alkoxykarbonylalkylen, alkylthioalkylen a aralkylthioalkylen; kde uvedené skupiny aralkyl a heterocyklyl mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl a nitro; nebo
    R26 a R27 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány,
    I • ·
    - N149 vytváří heterocyklus, kde uvedený heterocyklus je popřípadě substituován jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl, heterocyklyl, heterocyklylalkylen, alkylheterocyklylalkylen, aryloxyalkylen, alkoxyarylen, alkylaryloxyalkylen, alkylkarbonyl, alkoxykarbonyl, aralkoxykarbonyl, alkylamino a alkoxykarbonylamino; kde uvedené zbytky aryl, heterocyklylalkylen a aryloxyalkylen mohou být popřípadě substituovány jedním nebo-^^v-í-ce-^^zbyX-k-y.,=^^ne-zá-v-i-s-l-e^=--z-v©-l-e-ným-i--==-z-e----S'Oute©r-u— zahrnujícího atom halogenu, skupiny alkyl a alkoxy; a
    R2 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny merkapto, aryl(hydroxyalkyl)amino, N-alkyl-N-alkinyl-amino, aminokarbonylalkylen, alkylkarbonylaminoalkylen, aminoalkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonylamíno, aminoalkylthio, alkylaminokarbonylalkylthio, alkylaminoalkylaminokarbonylalkylthio, kyanoalkylthio, alkenylthio, alkinylthio, karboxyalkylthio, alkoxykarbonylalkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, alkoxyalkyl, alkoxyalkylthio, alkoxykarbonylaikylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkoxykarbonylaminoalkoxy, aralkylthio, heterocyklylalkylthio, aminoalkoxy, kyanoalkoxy, karboxyalkoxy, aryloxy, aralkoxy, alkenyloxy, alkinyloxy a heterocyklylalkyloxy; nebo
    R2 je R200-heterocyklyl-R201, R200-aryl-R201 nebo R200-cykloalkyl-R201, kde:
    R200 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny:
    - (CR202Ř203) y-;
    -C(O)-;
    N150 —C (O) — (CH2) y—;
    -C(O)-O-(CH2)y-;
    - (CH2) y-C (O)
    -O-(CH2)y-C(O)-;
    -NR202-;
    -NR202- (CH2)y-;
    - (CH2) y-NR202-;
    - (CH2) y-NR202- (CH2) z-; '
    -^2)v-C(0L-NRd^(-CH9X7^;-^^-----------
    - (CH2) y-NR202-C (O) - (CH2) z-;
    - (CH2) y-NR202-C (O) -NR203- (CH2) z-;
    -S (O) x- (CR202R203) y-;
    - (CR202R203) y-S (Oj x-; .
    -S (O)x- (CR202R203) y-O-;
    -S (O) x-(CR202R023 ) y-C (O) - ;
    -O-(CH2)y-;
    -(CH2)y~O~;
    -S-; a
    -O-;
    nebo R200 představuje vazbu;
    R201 představuje jeden nebo více . zbytků zvolených ze souboru, zahrnujícího skupiny hydroxy, hydroxyalkyl, cykloalkyl, hydroxyalkylkarbonyl, cykloalkylkarbonyl, arylkarbonyl, halogenarylkarbonyl, alkoxyalkylen, alkoxyarylen, karboxyalkylkarbonyl, alkoxyalkylkarbonyl, heterocyklylalkylkarbonyl, alkylsulfonylalkylen, aminoalkyl, ařalkylamino, alkylaminoalkylen, aminokarbonyl, alkylkarbonylamino, alkylkarbonylaminoalkylen, alkylaminoalkylkarbonyl, *· ·· • · · · 9
    - N151 alkylaminoalkylkarbonylamino, aminoalkylkarbonylaminoalkyl, alkoxykarbonylamino, alkoxyalkylkarbonylamino, alkoxykarbonylaminoalkylen, alkylimidokarbonyl, amidino, alkylamidino, aralkylamidino, guanidino, guanidinoalkylen a alkylsulfonylamino; a
    R a R jsou nezávisle zvoleny ze .souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, aryl a aralkyl; a y a z jsou nezávisle rovny Ό, 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6, kde y + z je menší nebo rovno 6; a x je rovno 0, 1 nebo 2; nebo
    R2 je -NHCR204R205, kde R204 je alkylaminoalkylen a R205 je aryl; nebo
    R2 je -C(NR206)R207, kde R206 je zvolen ze souboru, zahrnujícího atom vodíku a skupinu hydroxy a R207 je zvolen ( ze souboru, zahrnujícího skupiny alkyl, aryl a aralkyl; a
    I
    ÍR3 je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, ··
    - N152 ve kterém R3 skupiny piperidinyl, pyrimidinyl, chinolinyl, purinyl, maleimidyl, pyridonyl, thiazolyl, thiazolylalkyl, thiazolylamino, mohou být popřípadě substituovány jedním nebo více zbytky, nezávisle zvolenými ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, keto, alkyl, aralkyl, aralkepyl, arylheterocyklyl, karboxy, karboxyalkyl, alkoxy, aryloxy, alkylthio, arylthio, alkylsulfinyl, arylsulfinyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aralkoxy, heterocyklylalkoxy, amino, alkylamino, alkenylamino, alkinylamino, cykloalkylamino, cykloalkenylamino, arylamino, halogenarylamino,* heteroéyklylamino, aminokarbonyl,. kyano, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxyalkylen, alkenoxyalkylen, aryloxyalkyl, alkoxyalkylamino, alkylaminoalkoxy, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl,. heterocyklyloxykarbonyl, .alkoxykarbonylamino, alkoxyarylamino, alkoxyaralkylamino,· aminosulfinyl, aminosulfonyl, alkylsulfonylamino, alkylaminoalkylamino, hydroxyalkylamino, aralkylamino, aryl(hydroxyalkyl)amino, alkylaminoalkylaminoalkylamino, alkylheterocyklylamino, heterocyklylalkylamino, alkylheterocyklylaikylamino, aralkylheterocyklylamino, heterocyklylheterocyklylalkylamino, alkoxykarbonylheterocyklylamino, nitro, alkylaminokarbonyl, alkylkarbonylamino,
    - N153 halogenalkylsulfonyl, aminoalkyl, halogenalkyl, alkylkarbonyl, hydrazinyl, alkylhydrazinyl, arylhydrazinyl a • NR44R45, kde R44 je alkylkarbonyl nebo amino a R45 je alkyl nebo aralkyl; a
    1’ 4
    R je zvolen ze souboru, zahrnujícího skupiny hydrido, alkyl, alkenyl, alkinyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, aryl a heterocyklyl, kde R4 je popřípadě substituován jedním nebo 1_____ yice^zbyXky^^^-e.závAs^^zvp±en,,vnťi~ze souboru, zahrnujícího skupiny atom halogenu, alkyl, alkenyl, alkinyl, aryl, heterocyklyl, alkylthio, arylthio, alkylthioalkylen, arylthioalkylen, alkylsulfinyl, alkylsulfinylalkylen, arylsulfinylalkylen, alkylsulfonyl, alkylsulfonylalkylen, arylsulfonylalkylen, alkoxy, aryloxy, aralkoxy,. aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, arylaminokarbonyl, alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, halogenalkyl, amino, kyano, nitro, alkylamino, arylamino, alkylaminoalkylen, arylaminoalkylen, aminoalkylamino a hydroxy;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo tautomeru, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky působení na substituovaný keton acylhydrazidem pro získání pyrazolu.
    142. Způsob podle nároku 141, vyznačující se tím, že se provádí v kyselém rozpouštědle.
    143. Způsob podle nároku 141, vyznačující se tím, že kyselé rozpouštědlo je kyselina octová.
    N154
    144. Způsob podle nároku 141, vyznačující se tím, že kyselé rozpouštědlo je organické rozpouštědlo obsahující kyselinu.
    145. Sloučenina:
    nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    146. Sloučenina podle nároku 71, kterou je nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    147. Sloučenina podle nároku 39, kterou je:
    N155 nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    148. Sloučenina: ' nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    149. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    N156 nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    150. Sloučenina:
    nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl
    N157
    151. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    ·· ·* ·· ··«·
    9 · x· '·· ·· ···· ·· o
    o nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl
    152. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    N158
    · *' 1 - ’· - ’ ...... • · • · ·'··♦ » · · • · • · • · • • · · · • · • • · • • · · e e eeee e· • ·· ··
    o nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl
    153. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    154. Sloučenina podle nároku 39, kterou je:
    »
    0 0 9 it ··«·
    - N159 nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    155. Sloučenina podle nároku 1, kterou je:
    nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    156. Sloučenina podle nároku 82, kterou je:
    nebo
    N160
    0 0 00 00 ···♦ ·· ·
    0 0 0 0 ·· 0 0 0 0 0 • · 0 0 0 0 0 0 0 e c © © e © • 0 · 0 0 · 00 · 0 0 0 0 její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    157 .
    Sloučenina podle nároku
    42, kterou je:
    nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    Sloučenina podle nároku 71, kterou je:
    i
    F' f
    - NI61 I ' ’
    • · ·· • · ···· ·· • • • · • • 9 • 9 9 9 • • • • • • • • • • • • • 9 • • 9 ·'· 4» ·« 9 9 9 9
    nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    159. Sloučenina podle nároku 71, kterou je:
    N i- nebo její tautomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl.
    160. Sloučenina podle nároku 70, kde R404a je atom chloru v poloze meta nebo atom chloru v poloze para.
CZ20011714A 1998-11-20 1999-11-17 Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy CZ20011714A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/196,623 US6514977B1 (en) 1997-05-22 1998-11-20 Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20011714A3 true CZ20011714A3 (cs) 2001-12-12

Family

ID=22726159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011714A CZ20011714A3 (cs) 1998-11-20 1999-11-17 Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6514977B1 (cs)
EP (2) EP1144403B1 (cs)
JP (1) JP2002530397A (cs)
KR (1) KR20030002291A (cs)
CN (1) CN1342157A (cs)
AP (1) AP2001002172A0 (cs)
AR (1) AR035836A1 (cs)
AT (2) ATE373649T1 (cs)
AU (1) AU774262B2 (cs)
BG (1) BG105620A (cs)
BR (1) BR9915420A (cs)
CA (1) CA2351725A1 (cs)
CZ (1) CZ20011714A3 (cs)
DE (2) DE69937163T2 (cs)
DK (2) DK1500657T3 (cs)
EA (1) EA005205B1 (cs)
EE (1) EE200100268A (cs)
ES (2) ES2289411T3 (cs)
GE (1) GEP20053421B (cs)
HK (1) HK1040705B (cs)
HR (1) HRP20010363A2 (cs)
HU (1) HUP0200130A2 (cs)
ID (1) ID29993A (cs)
IL (1) IL143120A0 (cs)
IS (1) IS5938A (cs)
NO (1) NO20012456L (cs)
NZ (1) NZ512344A (cs)
OA (1) OA11914A (cs)
PL (1) PL353853A1 (cs)
PT (2) PT1144403E (cs)
SK (1) SK6862001A3 (cs)
TR (1) TR200102001T2 (cs)
WO (1) WO2000031063A1 (cs)
YU (1) YU35601A (cs)
ZA (1) ZA200103882B (cs)

Families Citing this family (169)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
WO2000010563A1 (en) * 1998-08-20 2000-03-02 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
ATE258055T1 (de) 1998-11-04 2004-02-15 Smithkline Beecham Corp Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
EP1142890B1 (en) * 1998-12-25 2005-08-03 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ES2384160T3 (es) 1999-01-13 2012-07-02 Bayer Healthcare Llc Difenil ureas sustituidas con omega-carboxi arilo como agentes inhibidores de la cinasa p38
EP1022027A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-26 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Tumor necrosis factor antagonists and their use in endometriosis
CA2366932C (en) 1999-04-15 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
EP1188754B1 (en) 1999-06-03 2005-06-01 Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. Substituted pyrazole compounds
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
DE60039616D1 (de) * 1999-08-13 2008-09-04 Vertex Pharma INHIBITOREN DER c-JUN N-TERMINALEN KINASE (JNK) UND ANDERE PROTEIN-KINASEN
US7053099B1 (en) 1999-11-23 2006-05-30 Smithkline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)quinazolin-2-one compounds as CSBP/p38 kinase inhibitors
ES2249309T3 (es) 1999-11-23 2006-04-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos de 3,4-dihidro-(1h)quinazolin-2-ona como inhibidores de csbp/p39 kinasa.
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
CN1362953A (zh) * 2000-02-05 2002-08-07 沃泰克斯药物股份有限公司 用作erk抑制剂的吡唑组合物
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE10029077A1 (de) * 2000-06-13 2001-12-20 Bayer Ag Thiazolylsubstituierte Heterocyclen
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2002014305A2 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Lumera Corporation Design and synthesis of advanced nlo materials for electro-optic applications
EP1343781B1 (en) * 2000-12-05 2008-09-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
ES2296910T3 (es) 2001-01-22 2008-05-01 Sankyo Company, Limited Compuestos sustituidos con grupo amino biciclicos.
EP1364949A4 (en) * 2001-02-02 2005-11-23 Takeda Pharmaceutical JNK INHIBITOR
DE60227794D1 (de) 2001-04-26 2008-09-04 Eisai R&D Man Co Ltd Stickstoffhaltige verbindung mit kondensiertem ring und pyrazolylgruppe als substituent und medizinische zusammensetzung davon
US6856992B2 (en) * 2001-05-15 2005-02-15 Metatomix, Inc. Methods and apparatus for real-time business visibility using persistent schema-less data storage
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
US20040248950A1 (en) * 2001-08-24 2004-12-09 Natsuki Ishizuka Apo ai expression accelerating agent
CA2461080A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Pharmacia Corporation Solid-state forms of n-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazole
US7057049B2 (en) * 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
RU2277534C2 (ru) * 2001-09-25 2006-06-10 Фармация Корпорейшн Способ получения замещенных пиразолов
PL369497A1 (en) * 2001-09-25 2005-04-18 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
DE10152005A1 (de) * 2001-10-22 2003-04-30 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylsubstituierte Heterocyclen
US20030087442A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-08 Ioana Popa-Burke Sample preparation system and associated apparatuses and method
GB0129476D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
AU2003209116A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
CA2476012C (en) * 2002-02-14 2011-04-19 Pharmacia Corporation Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
EP1478357B1 (en) * 2002-02-19 2007-01-31 Pfizer Italia S.r.l. Tricyclic pyrazole derivatives, process for their preparation and their use as antitumor agents
US20030187632A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-02 Menich Barry J. Multimedia conferencing system
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
CA2487315A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
WO2003104223A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-18 Pharmacia Corporation Pyrazole-derivatives as p38 kinase inhibitors
GB0215844D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
ES2278170T3 (es) 2002-07-09 2007-08-01 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO.KG Composiciones farmaceuticas de anticolinergicos e inhibidores de la quinasa p38 en el tratamiento de enfermedades respiratorias.
WO2004009592A1 (ja) * 2002-07-19 2004-01-29 Sankyo Company, Limited 二環性不飽和３級アミン化合物
GB0217786D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
CA2497007A1 (en) * 2002-09-09 2004-03-18 Amgen Inc. 1, 4, 5-substituted 1, 2-dihydro-pyrazol-3-one and 3-alkoxy-1h-pyrazole derivatives s tnf-alpha and interleukin lowering agents for the treatment of inflammations
HRP20050247A2 (en) 2002-09-18 2005-10-31 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
EP1542994B1 (en) 2002-09-18 2009-04-29 Pfizer Products Inc. Novel oxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitor
CN1681502A (zh) 2002-09-18 2005-10-12 辉瑞产品公司 作为转化生长因子(tgf)抑制剂的三唑类衍生物
CA2498047C (en) 2002-09-18 2009-05-19 Pfizer Products Inc. Novel imidazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CA2499332A1 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
EP1553096B1 (en) 2002-09-25 2012-10-31 Ube Industries, Ltd. Pyrazole compounds
KR100462989B1 (ko) * 2002-10-07 2004-12-23 엘지전자 주식회사 음성 프롬프트 보드의 음성 토큰 관리 방법
US20050288299A1 (en) * 2002-10-09 2005-12-29 Mavunkel Babu J Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
ES2350977T3 (es) 2002-11-05 2011-01-28 Glaxo Group Limited Agentes antibacterianos.
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
EP1572693A1 (en) * 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation Mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2 inhibiting compounds
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
FR2854159B1 (fr) * 2003-04-25 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
DK1636585T3 (da) 2003-05-20 2008-05-26 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarylurinstoffer med kinasehæmmende aktivitet
WO2005009961A2 (en) 2003-07-23 2005-02-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Fluoro substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
WO2005058834A2 (en) * 2003-12-12 2005-06-30 Wyeth Quinolines useful in treating cardiovascular disease
WO2005061485A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
JP4928949B2 (ja) 2003-12-23 2012-05-09 アステックス、セラピューティックス、リミテッド タンパク質キナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
WO2006002099A2 (en) * 2004-06-18 2006-01-05 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
ES2565848T3 (es) 2004-07-07 2016-04-07 Biocon Limited Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos
US20080113016A1 (en) * 2004-07-26 2008-05-15 Gary Steven Firestein Method for Prevention or Treatment of Inflammatory Disease
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
PT1778686E (pt) * 2004-08-12 2008-12-26 Pfizer Derivados de triazolopiridinilsufanilo como inibidores da p38 map-cinase
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
TW200639163A (en) * 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
WO2006089177A2 (en) * 2005-02-17 2006-08-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Isoxazole combretastin derivatives for the treatment of disorders
CA2605603A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Kalypsys, Inc. Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
WO2006131807A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Pfizer Products Inc. Preparation of 3-amino-4,5-disubstituted-pyrazole derivatives
EP1902032A1 (en) 2005-06-22 2008-03-26 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US8541461B2 (en) 2005-06-23 2013-09-24 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations comprising pyrazole derivatives as protein kinase modulators
BRPI0616333A2 (pt) * 2005-09-30 2011-06-14 Banyu Phamaceutical Co Ltd composto heterocÍclico aril-substituÍdo, antagonista do receptor de nociceptina, composiÇço farmacÊutica e analgÉsico
EP1829873A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
JP5227311B2 (ja) * 2006-05-05 2013-07-03 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 第Ｘａ因子阻害剤
EP1859800B1 (en) * 2006-05-23 2009-12-30 MedDEV Inc. Medicament comprising alkyl esters of imidazole carboxylic acid for the treatment of neurodegenerative disorders
US8314136B1 (en) 2006-05-23 2012-11-20 MedDEV, Inc. Method for treatment of alzheimer's disease and autism spectrum disorders
CA2656159C (en) 2006-06-28 2014-12-16 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivatives
JPWO2008001929A1 (ja) * 2006-06-28 2009-12-03 あすか製薬株式会社 炎症性腸疾患の処置剤
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
WO2008013622A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
CA2674924A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20080248548A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
AP2010005167A0 (en) * 2007-08-01 2010-02-28 Pfizer Pyrazole compounds and their use as RAF inhibitors
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
PL2324008T3 (pl) 2008-07-24 2012-09-28 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarylopirazole jako inhibitory kinazy białkowej
CA2735204C (en) * 2008-08-25 2017-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
CA2747677C (en) 2008-12-19 2017-05-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
WO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
CA2760778A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
JP2012527461A (ja) * 2009-05-19 2012-11-08 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 真菌を防除するための化合物および方法
KR101111247B1 (ko) 2009-07-17 2012-06-12 한국과학기술연구원 Ｒｏｓ 카이네이즈 저해활성을 갖는 피라졸 화합물
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
EP2308866A1 (de) * 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
TWI531571B (zh) 2009-11-06 2016-05-01 維它藥物公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜芳基羰基衍生物
EP2513094B1 (en) * 2009-12-17 2015-12-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Crystalline salts of a factor xa inhibitor
PT3091012T (pt) 2009-12-17 2018-06-27 Centrexion Therapeutics Corp Antagonistas do receptor ccr2 e suas utilizações
WO2011075602A1 (en) 2009-12-17 2011-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
WO2011076725A1 (en) 2009-12-21 2011-06-30 Bayer Cropscience Ag Thienylpyri (mi) dinylazole and their use for controlling phytopathogenic fungi
KR20120133377A (ko) 2010-01-27 2012-12-10 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. 단백질 키나아제 억제제로서 3,4-디아릴피아졸의 설폰아미도 유도체
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
US8877745B2 (en) 2010-05-12 2014-11-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2569295B1 (en) 2010-05-12 2014-11-19 Boehringer Ingelheim International GmbH New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
JP5647339B2 (ja) 2010-05-17 2014-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２アンタゴニスト及びこれらの使用
US9018212B2 (en) 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
WO2011151251A1 (en) 2010-06-01 2011-12-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 antagonists
EP2402339A1 (en) * 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
EP2601185B1 (en) 2010-08-03 2015-10-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
US8507499B2 (en) * 2010-12-06 2013-08-13 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
DK2668183T3 (da) * 2011-01-28 2018-01-29 4Sc Discovery Gmbh Hæmning af IL17 og IFN-gamma til behandling af autoimmun inflammation
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
WO2013010839A1 (en) 2011-07-15 2013-01-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel and selective ccr2 antagonists
JP6042896B2 (ja) 2011-10-06 2016-12-14 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 殺菌剤としての複素環ピリ（ミ）ジニルピラゾール
KR20140072177A (ko) 2011-10-06 2014-06-12 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 헤테로사이클릴피리(미)디닐피라졸
MX354725B (es) 2011-11-11 2018-03-16 Novartis Ag Metodo de tratamiento de una enfermedad proliferativa.
LT2782557T (lt) 2011-11-23 2018-12-27 Array Biopharma, Inc. Farmacinės kompozicijos
JP6218229B2 (ja) 2011-12-28 2017-10-25 京都府公立大学法人 角膜内皮細胞の培養正常化
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
CN105228626A (zh) * 2013-03-15 2016-01-06 加州生物医学研究所 用于诱导软骨形成的化合物和方法
WO2014199164A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds
JP6730701B2 (ja) 2013-11-14 2020-07-29 学校法人同志社 細胞増殖促進または細胞障害抑制による角膜内皮治療薬
CN116942832A (zh) 2014-05-16 2023-10-27 归属疗法有限公司 抗流感病毒和金黄色葡萄球菌合并感染的新型抗感染策略
WO2016073738A2 (en) 2014-11-05 2016-05-12 Flexus Biosciences, Inc. Immunoregulatory agents
EP3303284B1 (en) * 2015-05-27 2020-04-08 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Urea derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
CA2990460C (en) 2015-07-02 2023-10-17 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3r,4r)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2r,6s)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2h-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4-yl)methanone citrate
US20190060286A1 (en) 2016-02-29 2019-02-28 University Of Florida Research Foundation, Incorpo Chemotherapeutic Methods
CN107400088B (zh) * 2017-08-16 2020-04-28 山东大学 1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用
AU2018346709A1 (en) 2017-10-05 2020-04-16 Fulcrum Therapeutics, Inc. Use of p38 inhibitors to reduce expression of DUX4
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
CN112480079B (zh) * 2017-11-08 2022-03-11 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
CA3094324A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
JP7175481B2 (ja) * 2018-04-27 2022-11-21 国立大学法人大阪大学 ベンゾイソオキサゾール化合物
CN110437220B (zh) * 2018-07-13 2022-12-27 暨南大学 三氮唑类化合物及其应用
WO2020124397A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors
EP4065107A1 (en) * 2019-11-29 2022-10-05 Facio Intellectual Property B.V. New compounds for treatment of diseases related to dux4 expression
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
US12076315B2 (en) 2020-03-20 2024-09-03 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
EP3978487A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-06 Origo Biopharma, S.L. 2-(3-pyridin-2-yl-4-quinolin-4-yl-pyrazol-1-yl)-acetamide derivatives as inhibitors of transforming growth factor-beta receptor i/alk5
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
WO2023004280A1 (en) * 2021-07-19 2023-01-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective pyrazole lrrk2 inhibitors and methods for use thereof
CN114262308B (zh) * 2021-12-20 2024-01-09 华东师范大学 一类2-亚甲基-2,3-二氢噻唑类化合物及其合成方法和应用
WO2025074364A1 (en) * 2023-10-02 2025-04-10 A2I Therapeutics Ltd. Heterocyclic compounds and uses thereof

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE295374C (cs)
DE1261124B (de) 1961-09-22 1968-02-15 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
GB1245283A (en) 1968-10-04 1971-09-08 Labaz Pyrazole derivatives
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
FR2509729A1 (fr) 1981-07-15 1983-01-21 Pharmindustrie Nouveau procede de preparation de derives du diphenyl-3,4 methyl-5 pyrazole
DE3300795A1 (de) 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 4-imidazolyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2753659B2 (ja) 1990-09-03 1998-05-20 株式会社大塚製薬工場 ピラゾール誘導体
DD295374A5 (de) * 1990-09-13 1991-10-31 Sterling Drug Inc.,Us Neue n-[(alkylamino)-alkyl]-4,-5-diaryl-1h-pyrazol-1-acetamide und verfahren zur herstellung
JPH04145081A (ja) 1990-10-06 1992-05-19 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピラゾールカルボン酸誘導体及び除草剤
WO1992019615A2 (en) 1991-04-24 1992-11-12 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles, pyrazolines and tetrahydropyridazines
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
GB9204958D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
DE4328228A1 (de) 1993-08-23 1995-03-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten
CO4340691A1 (es) 1994-02-18 1996-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma 2-HETEROARIL-5,11-DIHIDRO-6H-DIPIRIDO(3,2-b:2´, 3´ -e) (1, 4)-DIAZEPINAS .
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JPH0899975A (ja) 1994-08-05 1996-04-16 Nippon Bayeragrochem Kk ５員複素環置換テトラゾリノン誘導体および除草剤
JP3734180B2 (ja) 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
AU709370B2 (en) 1995-01-12 1999-08-26 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
WO1997001551A1 (en) 1995-06-26 1997-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
EP0883402A4 (en) 1996-01-11 1999-08-11 Smithkline Beecham Corp NEW CYCLOALKYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLES
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
EP1005343A1 (en) 1996-03-08 2000-06-07 Smithkline Beecham Corporation Use of csaid?tm compounds as inhibitors of angiogenesis
WO1997035856A1 (en) 1996-03-25 1997-10-02 Smithkline Beecham Corporation Novel treatment for cns injuries
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
WO1997047618A1 (en) 1996-06-10 1997-12-18 Merck & Co., Inc. Substituted imidazoles having cytokine inhibitory activity
EP0956018A4 (en) 1996-08-21 2000-01-12 Smithkline Beecham Corp IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
ID18983A (id) 1996-12-04 1998-05-28 Lilly Co Eli Pirazola sebagai inhibitor sekresi fosfolipase a2 non-pankreas pada manusia
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AR037061A1 (es) 1997-05-22 2004-10-20 Searle & Co Compuesto derivado de pirazol sustituido, procesos para preparar dicho compuesto, composicion farmaceutica que lo contiene y su uso en la preparacion de medicamentos
AP1246A (en) 1997-05-22 2004-02-07 Searle & Co Substituted pyrazoles as p38 Kinase inhibitors.
US6087381A (en) 1997-05-22 2000-07-11 G. D. Searle & Company Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
EP0994870A4 (en) 1997-06-19 2002-10-23 Smithkline Beecham NEW IMIDAZOLE COMPOUNDS SUBSTITUTED BY AN ARYLOXYREST
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
US6251914B1 (en) 1997-07-02 2001-06-26 Smithkline Beecham Corporation Cycloalkyl substituted imidazoles
JP2001518507A (ja) 1997-10-08 2001-10-16 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルケニル置換化合物
CA2314980A1 (en) 1997-12-19 1999-07-01 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositions and uses
PL346345A1 (en) 1998-05-22 2002-02-11 Scios Inc Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders

Also Published As

Publication number Publication date
DE69937163D1 (de) 2007-10-31
WO2000031063A1 (en) 2000-06-02
JP2002530397A (ja) 2002-09-17
CN1342157A (zh) 2002-03-27
SK6862001A3 (en) 2002-06-04
DK1144403T3 (da) 2004-12-20
YU35601A (sh) 2005-07-19
US6617324B1 (en) 2003-09-09
ES2289411T3 (es) 2008-02-01
HUP0200130A2 (en) 2002-06-29
BG105620A (bg) 2002-01-31
DE69920966D1 (de) 2004-11-11
EP1500657B1 (en) 2007-09-19
IL143120A0 (en) 2002-04-21
US6514977B1 (en) 2003-02-04
AP2001002172A0 (en) 2001-06-30
ATE373649T1 (de) 2007-10-15
AR035836A1 (es) 2004-07-21
DE69920966T2 (de) 2006-03-09
PT1500657E (pt) 2007-12-05
ATE278685T1 (de) 2004-10-15
GEP20053421B (en) 2005-01-25
NO20012456D0 (no) 2001-05-18
TR200102001T2 (tr) 2001-12-21
US20040176433A1 (en) 2004-09-09
EA005205B1 (ru) 2004-12-30
DE69937163T2 (de) 2008-05-21
HRP20010363A2 (en) 2005-02-28
OA11914A (en) 2006-04-11
ID29993A (id) 2001-10-25
IS5938A (is) 2001-05-09
ES2229809T3 (es) 2005-04-16
US6525059B1 (en) 2003-02-25
KR20030002291A (ko) 2003-01-08
HK1040705A1 (en) 2002-06-21
EP1144403B1 (en) 2004-10-06
CA2351725A1 (en) 2000-06-02
BR9915420A (pt) 2002-01-22
EA200100554A1 (ru) 2001-12-24
US7153959B2 (en) 2006-12-26
NZ512344A (en) 2003-11-28
US6423713B1 (en) 2002-07-23
AU774262B2 (en) 2004-06-24
AU2145400A (en) 2000-06-13
HK1040705B (en) 2005-03-04
DK1500657T3 (da) 2008-01-02
PL353853A1 (en) 2003-12-01
PT1144403E (pt) 2005-01-31
EP1144403A1 (en) 2001-10-17
NO20012456L (no) 2001-07-19
ZA200103882B (en) 2002-10-14
EP1500657A1 (en) 2005-01-26
EE200100268A (et) 2002-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6525059B1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU754830B2 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
HK1217482A1 (en) Enzyme modulators and therapies
US20050043315A1 (en) Aminopyrimidine compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6262103B1 (en) Thienycyclohexanone derivatives as ligands of the GABAA α5 receptor subtype
HU201061B (en) Process for producing new dihydropyridine derivatives
EA026330B1 (ru) Новые производные пиримидина в качестве ингибиторов фосфодиэстеразы 10 (pde-10)
CZ411899A3 (cs) Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice
CN106795138A (zh) 新型二氢喹啉吡唑基化合物
AU2013213705A1 (en) Multiheteroaryl compounds as inhibitors of H-PGDS and their use for treating prostaglandin D2 mediated diseases