KR20120133377A - 단백질 키나아제 억제제로서 3,4-디아릴피아졸의 설폰아미도 유도체 - Google Patents

단백질 키나아제 억제제로서 3,4-디아릴피아졸의 설폰아미도 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20120133377A
KR20120133377A KR1020127020798A KR20127020798A KR20120133377A KR 20120133377 A KR20120133377 A KR 20120133377A KR 1020127020798 A KR1020127020798 A KR 1020127020798A KR 20127020798 A KR20127020798 A KR 20127020798A KR 20120133377 A KR20120133377 A KR 20120133377A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
difluorophenyl
sulfonyl
pyrazol
ethyl
pyridin
Prior art date
Application number
KR1020127020798A
Other languages
English (en)
Inventor
마우리지오 푸리시
키아라 마르키오니
가브리엘라 트라콴디
Original Assignee
네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘. filed Critical 네르비아노 메디칼 사이언시스 에스.알.엘.
Publication of KR20120133377A publication Critical patent/KR20120133377A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

설폰아미도 3,4-디아릴피라졸 유도체인 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 그들의 제조 방법 및 그들을 포함하는 제약학적 조성물이 개시되어 있다; 이들 화합물은 암, 바이러스 감염, HIV-감염된 개체에서 에이즈(AIDS) 발달의 예방, 세포 증식 질환, 자가면역 및 신경퇴행성 질환과 같은 변화된 단백질 키나아제 활성도에 의해 야기된 및/또는 이와 관련된 질병의 치료에 있어 유용하다; 또한 개시된 바는 전구약물로서 그들의 용도이다.

Description

단백질 키나아제 억제제로서 3,4-디아릴피아졸의 설폰아미도 유도체{SULFONAMIDO DERIVATIVES OF 3,4-DIARYLPYRAZOLES AS PROTEIN KINASE INHIBITORS}
본 발명은 특정한 설폰아미도 3,4-디아릴피라졸 화합물과 관련되며, 이는 단백질 키나아제의 활성도를 조절한다. 본 발명의 화합물은 따라서 탈조절 단백질 키나아제 활성도에 의해 야기된 질병을 치료하는 데 있어 유용하다. 본 발명은 또한 이들 화합물의 제조를 위한 방법, 이들 화합물을 포함하는 제약학적 조성물, 및 이들 화합물을 포함한 제약학적 조성물을 이용한 질병 치료의 방법을 제공한다.
단백질 키나아제(PK)의 기능부전은 수많은 질병의 특징이다.
인간 암에 관련된 종양 유전자 및 원-종양 유전자의 상당 부분은 PK를 암호화한다. PK의 향상된 활성도는 또한 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경-섬유종증, 건선; 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활세포증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 그리고 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 많은 비-악성 질병에 관련된다.
PK는 또한 염증 상태 및 바이러스와 기생충의 증식과 관련된다. PK는 또한 신경퇴행성 질환의 발병 및 발달에서 주요 역할을 한다.
PK 기능부전 또는 탈조절에 대한 일반적인 언급에 대해서는 예를 들어, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465 및 Carcinogenesis 2008, 29, 1087-191을 참조한다.
당업계에 알려진 여러 가지 단백질 키나아제 중, 고전적인 Ras, Raf, MEK (미토겐 활성화된 단백질 키나아제/세포외 신호-조절 키나아제), ERK(세포외 신호-조절 키나아제) 경로는 세포 증식, 분화, 생존, 세포불멸화 및 혈관신생을 포함한 세포 환경에 의존한 여러 가지 세포기능의 조절에서 중심 역할을 한다(Peyssonnaux 및 Eychene, Biology of the Cell, 2001, 93,3-62에서 검토됨). 이러한 경로로, Raf 족 구성원은 구아노신 3인산(GTP) 적하된 Ras에 결합시 원형질막으로 모집되어 Raf 단백질의 인산화 및 활성화를 야기시킨다. 활성화된 Raf는 그 후 MEK을 인산화 및 활성화하고, 이는 차례로 ERK를 인산화 및 활성화한다. 활성화시, ERK는 세포질에서 핵으로 이동하여 인산화 그리고 Elk-I 및 Myc과 같은 전사인자의 활성도의 조절을 야기시킨다. Ras/Raf/MEK/ERK 경로는 세포불멸화, 성장 인자-독립-성장, 성장-억제 신호에 대한 둔감성, 침입 및 전이하는 능력을 유도함으로써, 혈관신생을 자극함으로써, 그리고 세포자멸사를 억제함으로써 발암성 표현형에 기여한다고 보고되었다(Kolch et al., Exp. Rev. Mol. Med., 2002, 4, 1-18을 확인). 사실상, ERK 인산화는 모든 인간 종양의 대략 30%를 향상시킨다(Hoshino et al., Oncogene, 1999, 18, 813-822). 이는 경로의 주요 구성원의 과발현 및/또는 돌연변이의 결과일 수도 있다.
세 가지 Raf 세린/트레오닌 단백질 키나아제 이소폼(isoform)은 Raf-1 /c-Raf, B-Raf 및 A-Raf(Mercer 및 Pritchard, Biochim. Biophys. Acta, 2003, 1653, 25-40에서 검토됨)로 보고되었고, 이들 유전자는 유전자 복제에서 발생되는 것으로 생각된다. 세가지 Raf 유전자 모두는 대부분의 조직에서 하지만 색다르게 발현된다: c-Raf는 편재하여 높은 수준에서 발현되며, 반면에 B-Raf의 높은 수준 발현은 뉴런 조직에서 발견되고 그리고 A-Raf는 비뇨생식기 조직에서 발견된다. 매우 상동의 Raf 족 구성원은 중복되지만 뚜렷한 생화학적 활동과 생물학적 기능을 갖는다(Hagemann 및 Rapp, Expt. Cell Res. 1999, 253, 34-46). 세 가지 Raf 유전자 모두의 발현은 정상 생쥐 발달을 위해 요구되지만 c-Raf 및 B-Raf 둘 모두는 완전한 임신에 있어 요구된다. B-Raf -/- 생쥐는 내피세포의 증가된 세포자멸사로 인한 혈관출혈 때문에 E12.5(배아기 12.5일)에 죽는다(Wojnowski et al, Nature Genet., 1997, 16, 293-297). B-Raf는 전하는 바에 따르면 종양유전자 Ras의 세포 증식 및 주요 목표물과 관련된 주요 이소폼이다. 악성피부 흑색종(Davies et al., Nature, 2002, 417, 949- 954)에서 66%의 빈도로 발생하는 5 체 미스센스 돌연변이의 활성화는 B-Raf 에 대해 독점적으로 확인되었고 또한 갑상선 유두종양(Cohen et al., J. Natl. Cancer Inst., 2003, 95, 625-627), 담관암종(Tannapfel et al., Gut, 2003, 52, 706-712), 결장 및 난소 암(Davies et al., Nature, 10 2002, 417, 949-954)을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 광범위한 인간 암에서 나타난다. B-Raf (80%)에서 가장 빈번한 돌연변이는 위치 600에서 발린에 대한 글루탐산의 치환이다. 이들의 돌연변이는 B-Raf의 기초 키나아제 활성도를 증가시키고 ERK의 구성적인 활성화를 야기시키는 Ras 및 성장인자 수용체 활성화를 포함한 상류 증식 드라이브에서 Raf/MEK/ERK 신호전달을 분리시키는 것으로 간주된다. 돌연변이된 B-Raf 단백질은 NIH3T3 세포(Davies et al., Nature, 2002, 15 417, 949-954) 및 멜라닌세포(Wellbrock et al., Cancer Res., 2004, 64, 2338-2342)에서 형질전환되고 그리고 또한 흑색종 세포의 생존력 및 형질전환에 대해 필수적인 것으로 나타났다(Hingorani et al., Cancer Res., 2003, 63, 5198-5202). Raf/MEK/ERK 신호전달 캐스캐이드의 핵심 동인으로서, B-Raf는 이 경로에 의존적인 종양의 개입의 가능성 있는 지점을 나타낸다.
염증 또는 관절염과 같은 사이토카인-매개 질환의 치료를 위한 치환된 피라졸 유도체는 G.D. Searle & Co.의 명칭으로 WO98/52940 및 WO00/31063에서 개시된다.
암의 치료를 위한 하이드록시아릴-피라졸 유도체는 Cancer Research Institute 의 명칭으로 WO03/055860 및 Pfizer Inc.의 명칭으로 WO07/105058에서 개시된다.
암과 같은 과다증식 질환의 치료를 위한 피리미디닐-피라졸 유도체는 SmithKline Beecham Corporation의 명칭으로 WO07/24843에서 개시된다. 이들의 개발에도 불구하고, 여전히 상기 질병에 대한 유효한 제제가 필요하다.
본 발명자는 현재 하기 묘사된 화학식 (I)의 화합물이 키나아제 억제제이고 따라서 항종양 제제로서 치료에 유용하다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 첫 번째 목표는 화학식 (I)에 의해 표현되는 설폰아미도 3,4-디아릴피라졸 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공하기 위함이며,
화학식 (I)
Figure pct00001
여기서:
m은 0 내지 6의 정수이고;
R1은 수소, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, OH, OR9, NR10R11, NR12COR13, COOH, COOR14, CONR15R16, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
R9 및 R14는 서로 각각 독립적으로 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 그리고
R10, R11, R12, R13, R15 및 R16은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환되는 기이거나, 또는 그들이 결합된 원자와 함께, R10 및 R11 그리고 R12 및 R13, 및 R15 및 R16은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고;
X는 -CH 또는 N이고;
R2는 수소, 할로겐, NR17R18, SR19 또는 S02R19이고, 여기서:
R17 및 R18은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환되는 기이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, R17 및 R18은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고; 또는 R17은 수소이고 R18은 COR20이고,
여기서:
R20은 OR21, NR22R23, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
R21은 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 그리고
R22 및 R23은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 R22 및 R23은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고; 그리고
R19는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R3, R4, R5 및 R6은 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 시아노, OR24, NR25R26, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
R24는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 그리고
R25 및 R26은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고; 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 R25 및 R26은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고;
R7은 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R8은 COR27 또는 CHR280COR29이고, 여기서:
R27은 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기, 또는 OR30 기이고, 여기서:
R30은 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
R28은 수소, 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이고;
R29는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기, 또는 NR31R32 기이고, 여기서:
R31 및 R32는 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고; 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 R31 및 R32는 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있다.
본 발명은 또한 표준 합성 변환으로 구성되는 방법을 통해 제조되는, 화학식 (I)에 의해 나타나는, 설폰아미도 3,4-디아릴피라졸 화합물 제조의 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같이 화학식 (I)에 의해 나타나는 치환된 3,4-디아릴피라졸 화합물의 유효량을 병든 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 탈조절 단백질 키나아제 활성도, 특히, RAF 족, 상이한 이소폼의 단백질 키나아제 C, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora A, Aurora B, Aurora C, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, IGF-R, PI3, weel 키나아제, Src, Abl, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek; PLK-1 및 PLK-3을 포함한 Cdk/cyclin 키나아제 족에 의해 야기된 및/또는 이와 관련된 질병의 치료를 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 바람직한 방법은 암, 세포 증식 질환, 바이러스 감염, 자가면역 및 신경퇴행성 질환으로 구성되는 그룹에서 선택되는 탈조절 단백질 키나아제 활성도에 의해 야기된 및/또는 이와 관련된 질병을 치료하기 위함이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는 암의 특이적인 유형을 치료하기 위함이다: 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 포함하는 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 편평세포암종을 포함하는 피부암과 같은 암종(carcinoma); 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발세포성 림프종, 버켓 림프종을 포함하는 림프구성 계통의 혈액종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수성 계통의 혈액종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 유래의 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 케라토황색종, 갑상선 여포암 및 카포시육종을 포함하는 다른 종양.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 예를 들어, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경섬유종증, 건선; 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활세포증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 그리고 수술후 협착증 및 재협착증과 같은 특이적 세포 증식 질환을 치료하기 위함이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 바이러스 감염을 치료하기 위함, 특히 HIV-감염된 개체에서 에이즈(AIDS) 발달의 예방을 위함이다.
게다가, 본 발명의 방법은 또한 장기 이식 거부반응 및 이식편 대 숙주질환의 치료뿐만 아니라 종양 혈관신생 및 전이 억제를 제공한다.
더욱 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 병든 포유류에게 최소한 하나의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 조합하여 방사선 치료 또는 화학치료 요법을 시행하는 것을 더욱 포함한다.
게다가 본 발명은 상기 단백질을 화학식 (I)의 화합물의 유효한 양과 접촉시키는 것을 포함하는 RAF 족 단백질 활성화도 억제를 위한 시험관내 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염 및 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 제약학적인 조성물을 제공한다.
본 발명은 세포증식억제제 또는 세포독성제, 항생물질-유형제, 알킬화제, 대사길항제, 호르몬제, 면역제, 인터페론-유형제, 사이클로옥시게나제 억제제 (가령, COX-2 억제제), 기질금속단백질 분해효소 억제제, 텔레머라아제 억제제, 타이로신 키나아제 억제제, 항-성장인자 수용체제, 항-HER제, 항-EGFR제, 항-혈관신생제 (가령, 혈관신생 억제제), 파르네실 전이효소 억제제, ras-raf 신호 전달 경로 억제제, 세포주기 억제제, 다른 cdk 억제제, 튜블린 결합제, 토포이소머라아제 I 억제제, 토포이소마라제 II 억제제 등과 조합한 방사선치료 또는 화학치료 요법과 같은 알려진 항암치료와 조합하여 화학식 (I)의 화합물을 포함한 제약학적 조성물을 더욱 제공한다.
추가적으로, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은, 화학식(I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 이의 염, 또는 이의 제약학적인 조성물 및 항암 요법에서 동시에, 별도의 또는 순차적인 이용을 위한 결합된 제조물로서, 하나 이상의 화학 치료제를 포함한 생산물 또는 키트를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 약물로서 이용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다. 바람직하게는 본 발명은 전구약물로서 이용되기 위한, 상기 정의된 바와 같은, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
게다가, 본 발명은 항암 활성도가 있는 약물의 제조에서 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 암 치료의 방법에서 이용을 위한, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
달리 명시되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물 그 자체뿐만 아니라 임의의 이의 제약학적 조성물 또는 그들을 포함한 임의의 치료 요법을 언급할 때, 본 발명은 본 발명의 화합물의 이성질체, 호변체, 수화물, 용매화합물, 착화합물, 대사산물, 담체, N-산화물 및 제약학적으로 허용되는 염 모두를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 대사산물은 화학식 (I)의 이 동일한 화합물이 생체 내에서, 예를 들어 병든 포유류에 적용시 전환되는 임의의 화합물이다. 전형적으로, 그러나 제한적인 예시를 나타내지는 않고, 화학식 (I)의 화합물의 적용 시, 이 동일한 유도체는 여러 가지의 화합물, 예를 들어, 쉽게 배출되는, 수산화된 유도체와 같은 더 용해성인 유도체로 전환될 수도 있다. 따라서, 발생하는 대사산물 경로에 의존하여, 임의의 이들의 수산화된 유도체는 화학식(I)의 화합물의 대사산물로 여겨질 수도 있다.
N-산화물은 질소 및 산소가 배위결합을 통해서 결합되는 화학식 (I)의 화합물이다.
만약 키랄(chiral) 중심 또는 이성질체 중심의 다른 형태가 본 발명의 화합물 내에 존재한다면, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체를 포함한 이러한 이성질체 또는 이성질체들의 모든 형태는 여기에서 다루어질 것으로 의도된다. 키랄 중심을 포함한 화합물은 라세미혼합물, 거울이성질체적으로 풍부한 혼합물로서 이용될 수도 있으며, 또는 라세미혼합물은 잘 알려진 기술을 이용하여 분리될 수도 있고, 개별적인 거울상이성질체는 단독으로 이용될 수도 있다. 화합물이 불포화된 탄소-탄소 이중결합을 갖는 경우에, cis (Z) 및 trans (E) 이성질체 둘 모두는 본 발명의 범위 내에 있다.
화합물이 호변이성의 형태로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 형태는 본 발명에서 평형으로 또는 우세하게 한 형태로 존재하는 것인지에 상관없이 포함되는 것으로 간주된다.
따라서, 달리 제공되지 않는 한, 화학식 (I)의 화합물에서 m은 0이고 R1은 수소일 때, 다음의 화학식 (la) 또는 (lb)의 호변이성의 형태 중 단지 한 가지가 표시되고, 남아있는 다른 하나는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 여전히 의도된다.
Figure pct00002
화합물이 호변이성의 형태로 존재할 수 있는 경우에, 각각의 형태는 본 발명에서 평형으로 또는 우세하게 한 형태로 존재하는 것인지에 상관없이 포함되는 것으로 간주된다.
화합물이 케토-에놀 호변체와 같은, 다른 호변이성의 형태로 존재할 수도 있는 경우에, 각각의 호변이성의 형태는 본 발명에서 평형으로 또는 우세하게 한 형태로 존재하는 것인지에 상관없이 포함되는 것으로 간주된다.
용어 "직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬"로 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등과 같은 기 중 임의의 것을 의도한다.
용어 "직선형 또는 분지형 C1-C6 알킬"로 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실 등과 같은 기 중 임의의 것을 의도한다.
용어 "직선형 또는 분지형 C1-C3 알킬"로 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필과 같은 기 중 임의의 것을 의도한다.
용어 "C3-C8 사이클로알킬"로, 달리 제공하지 않는 한, 3- 내지 8-원자의 모든-탄소 단환 고리를 의도하고, 이는 하나 이상의 이중결합을 포함할 수도 있지만 완전하게 결합된 π-전자 시스템을 갖고 있지는 않다. 사이클로알킬기의 예시는, 제한됨이 없이, 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로펜텐, 사이클로헥센 및 사이클로헥사디엔이다.
용어 "헤테로사이클릴"로, 3- 내지 8-원자의, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄소 환상고리를 의도하며, 이는 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황과 같은 이원자(heteroatom)에 의해 교체된다. 헤테로사이클릴기의 비한정 예시는 예를 들어, 피란, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 피라졸린, 티아졸린, 티아졸리딘, 디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 1,3-디옥소레인, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린 등이다.
용어 "C2-C8 알케닐"로, 최소한 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 지방족 C2-C8 탄화수소 사슬을 의도하며, 이는 직선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 예시는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 1- 또는 2-부텐일 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "C2-C8 알키닐"로, 최소한 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 포함하는 지방족 C2-C8 탄화수소 사슬를 의도하며, 이는 직선형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 예시는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1- 또는 2-부티닐 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴"은 1 내지 4개 고리 시스템과 함께, 단일결합에 의해 서로 선택적으로 더욱 융합된 또는 연결된 단일-, 이중- 또는 다중-탄소 고리의 탄화수소를 나타내며, 여기서 탄소 고리 중 최소한 하나는 "방향족"이고, 여기서 용어 "방향족"은 완전하게 결합된 π-전자 시스템을 나타낸다. 이러한 아릴기의 비-한정 예시는 페닐, α- 또는 β-나프틸 또는 바이페닐 기이다
용어 "헤테로아릴"은 방향족 헤테로 고리, 전형적으로 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 3개 이원자와 함께 5- 내지 8-원자 헤테로사이클을 나타낸다; 헤테로아릴 고리는 방향족 및 비-방향족 탄소 고리 및 헤테로 고리와 선택적으로 더욱 융합 또는 연결될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기의 비 한정 예시는 예를 들어, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인돌릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 페닐-피롤릴, 푸릴, 페닐-푸릴, 옥사졸릴, 이속사조릴, 피라졸릴, 티엔닐, 벤조티엔닐, 이소인돌리닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1-페닐-1,2,3-트리아졸릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티오페닐; 벤조피라닐, 2,3-디하이드로벤족사지닐, 2,3-디하이드로퀴녹사리닐 등이다.
본 발명에 따라서 및 달리 제공하지 않는 한, 상기 정의된 임의의 기에 적용되는 구절 "선택적으로 치환된"은 이러한 기가 그들의 임의의 자유로운 자리에서, 다음에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 기, 예를 들어 1 내지 6개 기에 의해 선택적으로 치환될 수도 있다는 것을 의미한다: 할로겐, 니트로, 옥소기 (=0), 시아노, C1-C8 알킬, 다중불화계 알킬, 다중불화계 알콕시, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, 하이드록시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, C3-C8 사이클로알킬, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 메틸렌디옥시, 아킬카르복닐옥시, 아릴카르보닐옥시, 사이클로알케닐옥시, 헤테로사이클릴카르보닐옥시, 알킬리덴아미노옥시, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 사이클로알킬옥시카르보닐, 헤테로사이클릴알킬옥시카르보닐, 아미노, 우레이도, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴아미노, 디아릴아미노, 헤테로사이클릴아미노, 포르밀아미노, 알킬카르보닐아미노, 아릴카르보닐아미노, 헤테로사이클릴카르보닐아미노, 아미노카르보닐, 알킬아미노카르보닐, 디알킬아미노카르보닐, 아릴아미노카르보닐, 헤테로사이클릴아미노카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 하이드록시아미노카르보닐 알콕시이미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 헤테로사이클릴설포닐아미노, 포르밀, 알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 사이클로알킬카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아미노설포닐, 알킬아미노설포닐, 디알킬아미노설포닐, 아릴아미노설포닐, 헤테로사이클릴아미노설포닐, 아릴티오, 알킬티오, 포스포네이트 및 알킬포스포네이트. 이어서, 적합할 때는 언제든지, 각각의 상기 치환기는 전술한 기의 하나 이상에 의해 더욱 치환될 수도 있다.
용어 할로겐 원자로, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의도한다.
용어 시아노로, -CN 잔기를 의도한다.
용어 니트로로, -NO2 기를 의도한다.
용어 다중불화계 알킬 또는 다중불화계 알콕시로 예를 들어, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로필, 트리플루오로메톡시 등과 같은 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환되는 상기 직선형 또는 분지형 C1-C8 알킬 또는 알콕시기 중에서 임의의 것을 의도한다.
용어 하이드록시알킬로 예를 들어, 하이드록시 메틸, 2-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필 등과 같은 하이드록실기를 함유하는 임의의 상기 C1-C8 알킬을 의도한다.
상기 모든 것으로부터, 명칭이 예를 들어, 아릴아미노와 같은 복합 명칭인 임의의 기는 그것이 유래하는 부분에 의해, 가령, 아릴(여기서, 아릴은 상기 정의된다)에 의해 더욱 치환되는 아미노기에 의해 전통적으로 이해되는 것으로 의도되는 것은 숙련자에게 명백하다.
마찬가지로, 예를 들어, 알킬티오, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시카르보닐, 알콕시카르보닐아미노, 헤테로사이클릴카르보닐, 헤테로사이클릴카르보닐아미노, 사이클로알콕시카르보닐 등과 같은 임의의 용어는 알킬, 알콕시, 아릴, C3-C8 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 모이어티가 상기 정의된 바와 같은 기를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 무기산 또는 유기산, 가령, 질산, 염화수소산, 브롬화수소산, 황산, 과염소산, 인산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 젖산, 옥살산, 푸마르산, 말론산, 말산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 이세티온산 및 살리실산을 이용하는 산부가염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 또한 무기염기 또는 유기염기, 가령, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 특히 소듐, 포타슘, 칼슘 암모늄 또는 마그네슘, 하이드라이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트, 비고리형 또는 고리형 아민, 바람직하게는 메틸아민, 에틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 피페리딘 등을 이용하는 염을 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 바람직한 종류는:
m이 1 또는 2인 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 바람직한 종류는:
R1이 수소, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, OH, OR9, NR12COR13, CONR15R16, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
R9, R12, R13, R15 및 R16이 상기 정의된 바와 같은 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 더욱 바람직한 종류는:
R3, R4, R5 및 R6이 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬에서 선택되는 선택적으로 치환된 기인 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 또 다른 더욱 바람직한 종류는:
R7이 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기인 화합물이다.
화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 종류는:
R1이 수소, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 시아노인 화합물이다.
화학식 (I)의 바람직한 화합물은 하기 나열된 화합물이다:
1) 메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
2) 에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
3) 프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
4) 프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
5) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아세트아마이드,
6) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
7) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메틸 아세테이트,
8) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메틸 벤조에이트,
9) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
10) 에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노) 메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
11) 메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
12) 에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
13) 프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3- 일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
14) 프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
15) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아세트아마이드,
16) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
17) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노)메틸 아세테이트,
18) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노)메틸 벤조에이트,
19) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
20) 에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
21) 메틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
22) 에틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]카바메이트,
23) 프로필 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
24) 프로판-2-일 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
25) N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(3-플루오로페닐)설포닐]아세트아마이드,
26) N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(3 플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
27) ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
28) ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
29) ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
30) 에틸 N-{[({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
31) 메틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
32) 에틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
33) 프로필 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
34) 프로판-2-일 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
35) N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2-플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
36) N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2-플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
37) ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
38) ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
39) ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
40) 에틸 N-{[({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
41) 메틸 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
42) 에틸 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
43) 프로필 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
44) 프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
45) N-{3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
46) N-{3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
47) ({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노) 메틸 아세테이트,
48) ({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
49) ({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
50) 에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
51) 메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐} 카바메이트,
52) 에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}카바메이트,
53) 프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐} 카바메이트,
54) 프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐} 카바메이트,
55) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아세트아마이드,
56) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
57) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아미노)메틸 아세테이트,
58) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아미노)메틸 벤조에이트,
59) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
60) 에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸- 3-일]-4-플루오로페닐}아미노) 메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
61) 메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐} 카바메이트,
62) 에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}카바메이트,
63) 프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐} 카바메이트,
64) 프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐} 카바메이트,
65) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아세트아마이드,
66) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
67) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아미노)메틸 아세테이트,
68) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아미노)메틸 벤조에이트,
69) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
70) 에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸- 3-일]-2-플루오로페닐}아미노) 메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
71) 메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐} 카바메이트,
72) 에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}카바메이트,
73) 프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐} 카바메이트,
74) 프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐} 카바메이트,
75) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아세트아마이드,
76) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
77) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메틸 아세테이트,
78) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메틸 벤조에이트,
79) ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
80) 에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메톡시 ]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
81) 메틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
82) 에틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
83) 프로필 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
84) 프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
85) N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
86) N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}- N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
87) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
88) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
89) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
90) 에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
91) 메틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
92) 에틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
93) 프로필 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
94) 프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2- 플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
95) N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
96) N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
97) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
98) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
99) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
100) 에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
101) 메틸 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
102) 에틸 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3- 일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
103) 프로필 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
104) 프로판-2-일 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐 )설포닐]카바메이트,
105) N-{2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
106) N-{2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
107) ({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
108) ({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
109) ({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
110) 에틸 N-{[({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
111) 메틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
112) 에틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
113) 프로필 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
114) 프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]카바메이트,
115) N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아세트아마이드,
116) N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
117) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
118) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
119) ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
120) 에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
121) 메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
122) 에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
123) 프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
124) 프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
125) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-(2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아세트아마이드,
126) N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-(2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
127) {[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메틸 아세테이트,
128) {[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메틸 벤조에이트,
129) {[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메틸 N,N-디메틸글리시네이트 및
130) 에틸 N-[({[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메톡시)카보닐]-N-메틸글리시네이트.
본 발명은 또한 하기 설명된 반응 경로 및 합성 계획을 이용하고, 당업계에서 이용가능한 기술 그리고 쉽게 이용가능한 개시물질을 활용함으로써, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I) 화합물의 제조물에 대한 방법을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태의 제조물은 다음의 실시예에서 설명되지만, 당업계에서 일반적인 숙련자는 본 발명의 설명된 제조물이 본 발명의 다른 실시양태를 준비하는 데에 쉽게 적용될 수도 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 본 발명에 따른 비-전형 화합물 상에서 합성은 당업계에서 숙련자에게 명백한 변경(예를 들어 간섭기를 적절하게 보호함으로써, 당업계에 알려진 다른 알맞은 시약으로 바꿈으로써, 또는 시약 조건의 규칙적인 변경을 유도함으로써)에 의해 수행될 수도 있다. 대안적으로, 여기서 언급된 또는 당업계에 알려진 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물 제조를 위한 적응성을 갖는 것으로 인식될 것이다.
화학식 (I)의 화합물 및 이의 제약학적으로 허용되는 염은 다음의 단계를 포함한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
a) 화학식 (II)의 선택적으로 보호되는 설폰아미도 3,4-디아릴피라졸 화합물을 하기 대안적인 단계 중 어느 하나에 따라서, 설폰아마이드 질소 원자 상에 바람직한 R8 기(여기서 R8은 상기 정의된 바와 같다)를 삽입하기 위한 임의의 적합한 제제와 반응시키는 단계:
화학식 ( II )
Figure pct00003
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 m은 상기 정의된 바와 같다:
a1) 화학식 (III)의 아실 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서 R8은 COR27이고, R27은 R27'이고 그리고 R27'은 상기 정의된 바와 같다)을 제공하는 단계:
화학식 ( III )
Figure pct00004
여기서, W는 수산기, 할로겐 또는 OCOR27'기와 같은 적합한 이탈기이고, 여기서 R27'는 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이다;
또는
a2) 화학식 (IV)의 할로겐포르메이트 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서 R8은 COR27이고, R27은 OR30이고 그리고 R30은 상기 정의된 바와 같다)을 제공하는 단계:
화학식 ( IV )
Figure pct00005
여기서, Hal은 할로겐이고 R30은 상기 정의된 바와 같다;
또는
a3) 화학식 (V)의 알파-할로알킬 화합물과 반응시켜 보호기(만약 존재한다면)의 선택적인 제거 이후에, 화학식 (I)의 화합물(여기서 R8은 CHR280COR29이고, R28 및 R29는 상기 정의된 바와 같다)을 제공하는 단계:
화학식 (V)
Figure pct00006
여기서, Hal, R28 및 R29는 상기 정의된 바와 같다;
b) 필요한 경우 화학식 (I)의 결과적 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물(여기서 하나 이상의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 m은 알려진 반응에 의해 상이하다)로 전환시키고; 및/또는 화학식 (I)의 결과적 화합물을 단일 이성질체로 분리시키고; 및/또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제약학적으로 허용되는 염으로 전환 또는 이의 염을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 유리 화합물(free compound)로 전환시키는 단계:
화학식 (I)
Figure pct00007
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
선택적으로, 제약학적으로 허용되는 염의 형태로, 본 발명의 화학식 (I)의 임의의 특이적 화합물의 참조를 위해 다음의 실험적 부분을 참조한다.
화학식 (II)의 화합물에서 m은 0이고 R1은 수소일 때, 다음의 화학식 (IIa) 또는 (IIb)의 호변이성 형태 중 단지 한가지가 나타날 때, 남아있는 하나는 여전히 본 발명의 범위 내에 포함된 것으로서 의도되어야하다고 주목된다.
화학식 ( IIa ) 및 ( IIb )
Figure pct00008
상기 방법은 당업계에 알려진 방법에 따라서 수행될 수 있는 유사한 방법이다.
위에 명시된 바와 같이, 상기 방법에 따라서 제조된 화학식 (I)의 화합물이 이성질체의 혼합물로서 얻어진다면, 전통적인 기술에 따라서 수행된 화학식 (I)의 단일 이성질체로 이들의 분리는 여전히 본 발명의 범위 내에 있다는 것이 당업계에서 숙련자에게 명백하다.
본 방법의 (a) 단계에 따르면, 화학식 (II)의 설폰아미도 3,4-디아릴피라졸 화합물은, 잘 알려진 방법에 따라서, 바람직한 R8 기의 삽입을 위한 제제와 반응된다.
a1) 단계에 따르면, R8이 아실기인 화학식 (I)의 화합물이 제조된다. 이러한 경우에는, 화학식 (I)의 화합물로 화학식(II)의 화합물의 변형은 화학식 R27'COW의 아실 화합물(여기서 W는 수산기, 할로겐 또는 알콕시기와 같은 적합한 이탈기이다)과 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴으로써 달성된다. 이 반응은 여러 가지 방법 및 가동조건으로 달성될 수 있고, 이는 카복사마이드의 제조에 대해 당업계에 광범위하게 알려져 있는 것으로 숙련자에게 명백하다. 예로서, W가 염화물과 같은 할로겐일 때, 약 -10℃에서 환류에 이르는 온도에서, 적합한 시간 동안, 예를 들어 약 30분 내지 약 96시간 동안, 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세토나이트릴, 톨루엔, 또는 N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은)내에서 수행된다. 상기 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘과 같은, 시의 적절한 양성자 스캐빈저(scavenger)의 존재하에 수행된다. W가 수산기일 때, 반응은 약 -10℃에서 환류에 이르는 온도에서, 적합한 시간 동안, 예를 들어 약 30분 내지 약 96시간 동안, 적합한 용매(예를 들어, 디클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 아세토나이트릴, 톨루엔, 또는 N,N-디메틸포름아마이드 등과 같은)내에서 커플링제(coupling agent, 예를 들어 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드, 1,3-디이소필카르보디이미드, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, N-사이클로헥실카르보디이미드-N'-프로필록시메틸 폴리스티렌 또는 N-사이클로헥실카르보디이미드-N'-메틸 폴리스티렌과 같은)의 존재하에 수행된다. 상기 반응은 적합한 촉매, 예를 들어, 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 또는 N-하이드록시벤조트리아졸과 같은 추가적 커플링제의 존재하에 선택적으로 수행된다. 대안적으로, 이 동일한 반응은 또한 예를 들어, 약 -30℃ 내지 상온에 이르는 온도에서, 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은) 내에서, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 삼차 염기의 존재하에, 알킬 클로로포메이트(예를 들어, 에틸, 이소-부틸, 또는 이소-프로필 클로로포메이트와 같은)를 이용함으로써 혼합된 무수물 반응을 통해 수행된다. W가 화학식 OCOR27'의 아실옥시기일 때, 반응은 용매로서 이용될 수도 있는, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 또는 피리딘과 같은 삼차 염기의 존재하에 수행되거나, 또는 약 -30℃ 내지 상온에 이르는 온도에서, 적합한 용매(예를 들어, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로폼, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 또는 N,N-디메틸포름아마이드와 같은) 내에서 수행된다.
a2) 단계에 따르면, R8이 알콕시카보닐기인 화학식 (I)의 화합물이 제조된다. 이러한 경우에는, 화학식 (I)의 화합물로 화학식(II)의 화합물의 변형은 적합한 할로게노포르메이트(또한 화학식 R30OCOHal의 할로게노카보네이트 화합물로 명칭, 여기서 Hal은 할로겐이고, 바람직하게는 염소)와 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴으로써 달성된다. 예로서, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은, 시의 적절한 양성자 스캐빈저(scavenger)의 존재하에, 약 30분 내지 72시간의 변화하는 시간 동안 약 -5℃ 내지 약 35℃에 이르는 온도에서, 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 클로로폼, 아세토나이트릴, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은) 내에서 수행된다.
a3) 단계에 따르면, R8이 알파-할로알킬기인 화학식 (I)의 화합물이 제조된다. 이러한 경우에는, 화학식 (I)의 화합물로 화학식(II)의 화합물의 변형은 화학식 Hal-CHR280COR29의 적합한 알파-할로알킬 화합물(여기서, Hal은 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬)과 화학식 (II)의 화합물을 반응시킴으로써 달성된다. 예로서, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은, 시의 적절한 양성자 스캐빈저(scavenger)의 존재하에, 약 30분 내지 72시간의 변화하는 시간 동안 약 -5℃ 내지 약 65℃에 이르는 온도에서, 적합한 용매(예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 클로로폼, 아세토나이트릴, 톨루엔, 또는 이들의 혼합물과 같은) 내에서 수행된다.
화학식 (II)의 개시물질은 동시계류중인 특허 출원 WO2010/010154에서 설명된 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 개시물질, 즉, 임의의 가능한 변이체의 포괄적인 화학식 (III), (IV), (V)의 화합물, 그리고 이들의 방법의 임의의 반응물은 알려진 화합물이고, 그 자체로는 상업적으로 이용가능하지 않다면, 실험적 부분에 설명된 바와 같이 제조될 수도 있다.
당업계에서 모든 일반적인 숙련자는 상기 방법에 따라서 수행된 임의의 변형이 예를 들어, 당업계에 알려진 다른 적합한 시약으로의 변화, 또는 시약 조건의 규칙적인 변경 유도 등과 같은 표준 변경을 요구할 수도 있다는 것을 인식할 것이다.
다른 기능으로 화학적 기능의 변형은 이 기능을 포함하는 화합물에서 하나 이상의 반응 중심이 바람직하지 않은 부수 반응을 피하기 위해서 보호되는 것을 요구한다는 것이 숙련자에게 또한 알려져 있다. 이러한 반응 중심의 보호, 및 합성 변환의 종결 시점에서 차후의 보호는 예를 들어, Green , Theodora W. and Wuts , Peter G.M. - Protective Groups in Organic Synthesis , Third Edition, John Wiley & Sons Inc ., New York ( NY ), 1999에서 설명된 다음의 표준 절차에 의해 달성될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 경우에는, 상기 화합물이 당업계에서 숙련자에게 알려진 절차에 의해 단일 이성질체로 분리될 수 있다. 이러한 절차는 키랄 정지상(chiral stationary phase)을 이용하는 크로마토그래피를 포함한 표준 크로마토그래피 기술 또는 결정화를 포함한다. 하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 화합물의 분리를 위한 일반적인 방법은 예를 들어, Jacques , Jean ; Collet , Andre ; Wilen , Samuel H., - Enantiomers, Racemates , and Resolutions , John Wiley & Sons Inc ., New York (NY), 1981에서 보고된다.
약리학
분석
시험관내 ( in vitro ) 세포 증식 분석
기하급수적으로 성장하는 인간 흑색종 세포 A375 (돌연변이된 B-RAF를 가진) 및 인간 흑색종 세포 Mewo (야생형 B-RAF을 가진)는 37℃의 습한 5% CO2 환경에서 파종되고 배양되었다. 24시간 후, 화합물의 스칼라 투여량이 배지에 첨가되었고 그리고 72시간 동안 세포는 배양되었다. 처리의 종결시점에서, 세포는 세척되고 집계되었다. 세포의 수는 세포 아데노신 3인산 관찰 시스템(cellular adenosine triphosphate monitoring system)에 의해 결정되었다. 세포 증식은 대조군 세포와 비교되었고 그리고 세포성장을 50% 억제하는 농도가 계산되었다.
p- MAPK ( T202 / Y204 ) ArrayScan 분석
돌연변이된 B-RAF를 가진 A375 인간 흑색종 세포는 10% FCS로 보충된 적절한 배지를 가진, 1000개 세포/웰의 밀도에서 384-웰 폴리-라이신 코팅된 플레이트(Matrix)에 파종되고 그리고 16-24시간 동안 배양된다. 세포는 1.5 또는 2 시간 동안 화합물의 증가하는 투여량(개시 투여량 10 μM, 희석 인자 2.5)으로 처리된다. 처리의 종결시점에서, 세포는 15-30분 동안 p-포름알데하이드 3.7%로 고정되고, 상온에서 15분 동안 D-PBS(80 0.1 % Triton X-100 및 1 % BSA (Sigma-Aldrich))로 두번의 세척단계를 포함한 D-PBS(염색 용액)로 침투된다. 1 :100으로 희석된 항-인-MAPK (Anti-phospho-MAPK, T202/Y204) 단일 항체 E10 (Cell Signaling, cat. # 9106)이 염색용액에 첨가되고 37℃에서 한 시간 동안 배양된다. 첫 번째 항체 용액의 제거 후, 2μg/ml DAPI를 포함한 염색 용액에서 1:500으로 희석된, 항-생쥐 Cy™2-결합된 (녹색) 이차 항체 (Amersham)가 첨가된다. 플레이트는 37℃에서 한 시간 동안 배양되고, 두번 세척되고 그 후, Cellomics' ArrayScan VTI (4 필드/웰, CytoNucTrans 알고리즘)로 붉게 염색된다.
p-MAPK 염색과 관련 있는 평균 세포질 형광 강도(mean cytoplasmatic fluorescence intensity)를 측정하는 파라미터 "MEAN_RingAvglntenCh2"는 최종 결과로서 보고된다.
본질적으로 키나아제를 활성화시키는 B-RAF 돌연변이는 다수의 흑색종 및 결장암 및 갑상선 유두암의 상당 부분에서 확인되었다. 활성화된 B-RAF를 가진 세포의 성장은 B-RAF 활성도에 절대적으로 의존한다.
상기 분석을 고려할 때, 화학식 (I)의 화합물은 다음의 표 1에서 보고된 바와 같이, 돌연변이된 B-Raf를 갖는 세포주(A375) 상에서 10 μL 이하인 IC50 값으로 세포 증식 억제에 주목할 만한 활성도 및 야생형 B-Raf를 갖는 세포주(Mewo) 상에서 세포 증식 억제에 덜 강력한 활성도를 보유하는 위한 결과를 갖는다.
동일한 표에서, ArrayScan 분석에서 화학식 (I)의 화합물로 얻어진 데이터 또한 보고되고, 이것은 돌연변이된 B-RAF를 갖는 A375 세포주에서 B-RAF 활성화에 의해 조절되는 신호 전달 경로를 억제하는, 화학식 (I)의 화합물의 능력을 증명한다. IC50 값은 항상 10 μL 이하이고 그리고 동일한 세포주 상의 증식 분석에서 얻어진 IC50 값에 일치하여, 화합물의 항증식 활성도가 B-RAF 활성도의 억제때문이라는 것을 확인한다.
증식 및 어레이 스캔( array scan ) 데이터
증식 어레이 스캔
Cmpd . No .
명칭 		A375
IC 50 (μM) 		Mewo
IC 50 (μM) 		A375
IC 50 (μM)

1		 메틸[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트
0.02
>10
0.02

2		 에틸[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트
0.37
>10
0.14

3		 프로필[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트
0.02
>10
0.02

4		 프로판-2-일[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 }카바메이트
0.02
>10
0.02

5		 N-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 아세트아마이드
0.02
>10
0.02

7		 ([(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 }아미노) 메틸 아세테이트
0.02
>10
0.02

12		 에틸[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1- 메틸 -4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트
0.17
>10
0.02

45		 N-{3-[4-(2- 아미노피리딘 -4-일)-1-에틸-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 }-N-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ] 아세트아마이드
0.09
>10
0.05
상기 모든 것으로부터, 본 발명의 화학식 (I)의 새로운 화합물은 탈조절 단백질 키나아제, 특히, Raf 족 키나아제 활성도, 예를 들어 암에 의해 야기되는 질병의 치료에서 이로운 것으로 나타난다.
게다가, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 모체약물을 방출하기 위한 전구약물로서 생체 내에서 이용될 수 있다:
화학식 ( II )
Figure pct00009
여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 m는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (II)의 방출된 화합물은 단백질 키나아제 억제제로서, 특히 Raf 족 키나아제 억제제로서 활동적이다. 요법으로, 이들은 암과 같은 탈조절 단백질 키나아제 활성도에 의해 야기되는 질병의 치료에 이용될 수 있다.
전형적으로, 상기 정의된 바와 같은 R8 기는 전구약물 변경기이고, 이는 전구모이어티(promoiety)로 또한 언급된다.
상기 전구약물 변경기는 분해효소에 의해 전체적으로 또는 부분적으로 절단된다. 여러 가지의 분해효소는 모체 키나아제 억제제를 형성하기 위해 전구약물 변경기를 화학적으로 변화시킬 수도 있다. 이러한 효소의 예시는 프로테아제, 펩티다아제, 아미다아제, 에스테라아제, 글루코로니다아제, 하이드로라아제 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
시험관 내에서 화학식 ( II )의 모체 화합물로 화학식 (I)의 전구약물의 전환
DMSO에서 용해되는 본 발명의 화학식(I)의 화합물은 37℃에서 pH 7.4인 PBS 또는 신선한 생쥐 혈장에서 배양되었다. 분취량(aliquot)은 회수되었고 그리고 0, 5, 15, 60 및 120분에 HPLC/MS에 의해 분석되었다. 210-400 nm 범위 내의 UV 신호가 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (II)의 모체 화합물 중 하나의 크로마토그래피 정점의 정량화에 이용되었다.
도 1은 PBS 완충액에서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 대표로 간주되는, Cmpd. No. 2의 안정성을 보여주어, Cmpd. No2가 완충액에서 안정하고 상응하는 모체 화합물로 전환되지 않는다는 것을 증명한다.
도 2는 Cmpd. No. 2의 신선한 생쥐 혈장에서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 대표로 간주되는, 모체 Cmpd. No. 2로의 전환을 보여주어, Cmpd. No. 2가 혈장과 배양될 때 상응하는 모체 화합물로 신속하게 전환된다는 것을 증명한다.
생물학적 이용 가능성 분석
시험관내 방법뿐만 아니라, 약물동태의 연구(pharmacokinetic study)와 같은 생체내 방법도 다양한 동물에서 수행될 수 있다. 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 상이한 정량으로 그리고 투여의 상이한 경로에 의해, 바람직하게는 경구로, 동물, 예를 들어 생쥐 또는 쥐에게 투여될 수 있다. 혈액 샘플은 일련의 시점에서 수집될 수 있고 그리고 샘플은 화학식 (II)의 모체 화합물의 존재에 대해 분석될 수 있다.
0.5% Methocel®로 조제된, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 약물동태의 연구에서 생쥐에게 경구로 투여되었고(10 내지 100 mg/Kg) 그리고 상기 정의된 바와 같은 상응하는 모체 화합물 (II)로의 이의 전환은 투여-후 15 및 30 분, 1, 6 및 24 시간에 HPLC/MS 분석에 의해 혈액에서 관찰되었다. 모든 혈액 샘플은 복재 정맥(saphenous vein)에서 채취되었다.
경구의 생물학적 이용가능성(Fos)은 전구약물 후 모체 화합물의 평균 경구 AUC 값 대 모체 화합물 투여량 표준화에 따른 전구약물 후 모체 화합물의 평균 IV AUC 값의 백분율로서 계산되었다.
다음의 표 2는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 대표로 간주되는, 각각의 그들의 전구약물의 투여 후, 모체 Cmpd. No2 및 모체 Cmpd. No. 45의 경구의 생물학적 이용가능성 (Fos)를 나타낸다.
생쥐에서의 생물학적 이용 가능성
Cmpd . No . 모체 화합물 명칭 Fos (생쥐)
2 N-[2,4- 디플루오로 -3-(4-피리딘-4-일-1H- 피라졸 -3-일)- 페닐 ]-2,5- 디플루오로 - 벤젠설폰아마이드 44.4
45 N-{3-[4-(2- 아미노피리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4-디플루오로페닐}-2,5- 디플루오로벤젠설폰아마이드 39.4
상기 모든 것으로부터, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 선행 기술의 생물학적 프로파일(profile)보다 전반적으로 예상치 않게 뛰어난 것으로 간주되는 생물학적 프로파일을 부여받은 것으로 나타나고, 따라서, 변화된 키나아제 활성도, 특히 Raf 족 키나아제 활성도와 관련된 증식 질환, 예를 들어 암에 대항하는 요법에서 특히 이롭다.
본 발명의 화합물은 단일 제제로서 또는 대안적으로, 항호르몬제(예를 들어, 항에스트로겐, 항안드로겐 및 아로마타아제 억제제), 토포이소머라아제 I 억제제, 토포이소머라아제 II 억제제, 미세소관을 타켓으로 하는 제제, 백금-기반제, 알킬화제, DNA 손상 또는 끼어들기 제제, 항종양성의 항대사성물질, 다른 키나아제 억제제, 다른 항-혈관신생제, 키네신의 억제제, 치료적 단일클론 항체, mTOR의 억제제, 히스톤 디아세틸라아제 억제제, 파르네실 전달효소 억제제, 혈중 산소 감소 반응의 억제제와 조합한 방사선치료 또는 화학치료 요법과 같은 알려진 항암 치료와 조합하여 투여될 수 있다.
고정된 투약으로서 조제된다면, 이런 결합 생산물은 하기 설명된 투여량 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 승인된 투여량 범위 내에서 다른 제약학적 활성제를 이용한다. 화학식 (I)의 화합물은 결합 제제가 부적절하면 알려진 항암제와 순차적으로 이용될 수도 있다.
포유류, 즉, 인간에 투여하는데에 적합한, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 일반적인 경로에 의해 투여될 수 있고, 투여량의 수준은 환자의 나이, 체중, 및 상태 그리고 투여 경로에 따라 결정된다.
예를 들어, 화학식 (I)의 화합물의 경구 투여로 채택된, 적합한 투여량은 일일 1 내지 5회, 투약 당 약 10 내지 약 1g 범위일 수도 있다. 본 발명의 화합물은 여러 가지 제형으로 가령, 정제, 캡슐, 당 또는 필름으로 코팅된 정제, 액상 용액 또는 현탁액 형태로서 경구로; 좌약 형태로서 직장으로; 가령, 근육내, 또는 정맥내 및/또는 척추강내 및/또는 척수내 주사 또는 투입을 통해 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 담체 또는 희석제일 수도 있는, 제약학적으로 허용된 부형제와 공동으로 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용된 염을 포함한 제약학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 화합물을 포함한 제약학적 조성물은 주로 전통적인 방법에 따라서 제조되고 그리고 적합한 제약학적 형태로 투여된다.
예를 들어, 고형 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석제, 가령, 락토오스, 덱스트로오스, 사카로오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 가령, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결착제, 가령, 전분, 아라비아 고무, 젤라틴 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 가령, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 소듐 스타치 글리콜레이트; 포화제; 염료; 감미료; 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트와 같은 습윤제; 및 일반적으로, 제약학적 제제에서 이용되는 비-독성 및 제약학적으로 비활성인 물질을 포함할 수도 있다. 이들의 제약학적 제조물은 알려진 방법으로, 예를 들어, 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅 또는 필름-코팅 과정의 수단에 의해 제조될 수도 있다.
경구 투약을 위한 액체 분산제는 가령, 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수도 있다.
예로서, 시럽은 담체로서, 사카로오스 또는 글리세린 및/또는 만니톨을 갖는 사카로오스 및 소르비톨을 포함할 수도 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체의 예로서, 천연 고무, 한천, 소듐 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰루오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 또는 폴리비닐 알코올을 포함할 수도 있다.
근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 제약학적으로 허용되는 담체, 가령, 멸균수, 올리브유, 에틸 올리에이트, 글리콜, 가령, 프로필렌 글리콜 및, 만약 바란다면, 적절한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 포함할 수도 있다.
근육내 주사 또는 투입을 위한 용액은 담체로서, 멸균수를 포함할 수도 있고 또는 바람직하게는 이들은 멸균수, 수성액, 등장액, 식염수의 형태일 수도 있고 또는 이들은 담체로서 프로필렌 글리콜을 포함할 수도 있다.
좌약은 활성 화합물과 함께, 제약학적으로 허용되는 염, 가령, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리옥실렌 소르비탄 지방산 에스테르 계면활성제 또는 레시틴을 포함할 수도 있다.
본 발명은 또한 아래에 설명된 동반된 그림을 참조하여 설명된다.
도 1은 완충제에서 안정성 연구를 나타내고 PBS 완충제 pH 7.4에서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 대표로 간주되는 화합물 번호 2의 안정성을 나타낸다.
도 2는 혈장에서 안정성 연구를 나타내고 화합물 번호 2의 신선한 생쥐 혈장에서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 대표로 간주되는 화합물 번호 2의 모체로의 전환을 나타낸다.
선택적으로 제약학적으로 허용되는 염의 형태에서, 본 발명의 화학식 (I)의 임의의 특이적 화합물에 대한 참조를 위하여, 실험 부분 및 청구범위를 참고한다. 다음의 실시예를 참조하여, 본 발명의 화합물은 여기에서 설명된 방법, 또는 당업계에서 잘 알려진 다른 방법을 이용하여 합성되었다.
여기서 이용된 간략한 형태 및 약어는 다음과 같은 의미를 갖는다:
g (그램) mg (밀리그램)
ml (밀리리터) mM (밀리몰러)
μΜ (마이크로몰러) mmol (밀리몰)
h (시간) MHz(메가-헤르츠)
mm (밀리미터) Hz (헤르츠)
M (몰러) min (분)
mol (몰) TLC (얇은 층 크로마토그래피)
r.t. (실온) TEA (트리에틸아민)
TFA (트리플루오로 아세트산) DMF (N,N-디메틸 포름아마이드)
DIPEA (N,N-디이소필-N-에틸아민) DCM (디클로로메탄)
THF (테트라하이드로푸란) Hex (헥산)
MeOH (메탄올) DMSO (디메틸설폭사이드)
TIPS (트리이소프로필실릴) bs (넓은 단일선)
TBDMS (디메틸-삼차-부틸실릴) Ac (아세틸)
BOC (삼차-부틸옥시카르보닐) AC2O 아세트산 무수물
NaH = 소듐 하이드라이드, 광유에서 60% ESI = 전기스프레이 이온화
TBTU (2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트
RP-HPLC (역상 고성능 액체 크로마토그래피)
PBS = 인산 완충 식염수
AUC = 곡선 아래 면적
본 발명에 대해 더 나은 설명을 위한 목적으로, 어떠한 한정을 제기함이 없이, 다음의 실시예가 이제 주어진다.
여기서 이용된 바와 같이 방법, 계획 및 실시예에서 이용된 상징 및 협약은 현대 과학적 문헌, 예를 들어, Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry에서 이용되는 것들과 일치한다.
달리 명시되지 않는 한, 모든 물질은 상업적 공급자로부터 최고등급으로 얻어졌고 추가적 정제 없이 이용되었다. DMF, THF, CH2Cl2 및 톨루엔과 같은 무수 용매는 Aldrich Chemical Company에서 얻어졌다. 공기- 또는 습기-민감한 화합물을 수반하는 모든 반응은 질소 또는 아르곤 환경하에서 수행되었다.
일반적인 정제 및 분석 방법
플래시 크로마토그래피(flash chromatography)가 실리카 겔(Merck grade 9395, 60A)상에서 수행되었다. HPLC은 996 Waters PDA 탐지기로 장비된 Waters 2790 HPLC 시스템 및 전기스프레이(ESI) 이온 공급원으로 장비된 마이크로질량 모드 ZQ 단일 사중극자 질량분석계를 이용하여 Waters X Terra RP 18 (4,6 x 50 mm, 3.5μm) 칼럼 상에서 수행되었다. 이동상 A는 아세트산 암모늄 5 mM 완충액(아세트산-아세토나이트릴 95:5에서 pH 5.5)이었고, 이동상 B는 물-아세토나이트릴 (5:95)이었다. 8분 내에 10 내지 90% B의 기울기, 2분 동안 90% B를 유지. 220nm 및 254nm에서 UV 탐지. 1mL/분의 유동속도. 10마이크로리터의 주사량. 질량 범위 100 내지 800 amu의 전체적인 스캔. 모세혈관 전압은 2.5 KV였다; 공급원 온도는 120℃였다; 원뿔은 10 V였다. 보유시간 (HPLC r.t.)은 220nm 또는 254nm에서 분 단위로 제시된다. 질량은 m/z 비율로 제시된다.
필요할 때면, 화합물은 996 Waters PDA 탐지기가 장비된 Waters 예비 HPLC 600 및 전기 스프레이 이온화, 양성 모드인 마이크로질량 모드 ZMD 단일 사중극자 질량분석계를 이용하여 Waters Symmetry C18 (19 x 50 mm, 5 um) 칼럼 또는 Waters X Terra RP 18 (30 x 150 mm, 5 μm) 칼럼 상에서 예비 HPLC에 의해 정제된다. 이동상 A는 물-0.01% 트리플루오로아세트산이었고, 이동상 B는 아세토나이트릴이었다. 8분 내에 10 내지 90% B의 기울기, 2분 동안 90% B를 유지. 20mL/분의 유동속도. 대안으로는, 이동상 A는 물-0.1% NH3이었고, 이동상 B는 아세토나이트릴이었다. 8분 내에 10 내지 100% B의 기울기, 2분 동안 100% B 를 유지. 20mL/분의 유동속도.
1H-NMR 분광분석은 5 mm 이중 공진 탐침기 [1 H (15N-31 P) ID_PFG Varian]가 장비된, 400.45 MHz에서 작동하는 Mercury VX 400 상에서 수행되었다.
다음의 실시예는 본 발명을 설명하기 위해 의도되지만 어떤 식으로도 이를 한정하지 않는다. 본 발명이 특이적 방법 및 실시양태를 참조하여 설명되긴 했지만, 여러 가지 변경이 본 발명에서 벗어남 없이도 이루어질 수도 있다는 것을 인식하게 될 것이다.
실시예 1
메틸 [(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트 ( Cmpd No .1)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COOCH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00010
N-{2,4-디플루오로-3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}-2,5-디플루오로벤젠설폰아마이드 (80 mg, 0.168 mmol)은 3.5mL의 DCM에서 부유되었고 그리고 TEA(18.7 mg, 25.8μL, 0.185 mmol)가 첨가되었다. 그렇게 얻은 메틸 클로로포르메이트 (17.5 mg, 13.0 L, 0.185 mmol)가 용액에 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 상온에서 3시간 동안 교반되었고, DCM으로 희석되었고, 그리고 물에 부어졌다. 유기층은 물로 세번, 소금물로 한번 세척되었고 Na2SO4로 건조되었고, 그리고 건조상태로 농축되었다. 그렇게 얻은 고형물은 에틸 에테르로 처리되었고 그리고 여과되었다(72 mg, 수득률 80%).
1H NMR(401MHz ,DMSO-d6)δ = 8.53 (s, 1 H), 8.40 - 8.45 (m, 2 H), 7.74 - 7.87 (m, 3 H), 7.62 (td, J = 4.1, 9.5 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 1.3, 9.0 Hz, 1 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C24H18F4N4O4S [M+H]+에 대한 계산값 535.1058, 측정값 535.1044.
유사한 방법으로 작동하여 다음의 화합물이 얻어졌다:
에틸 [(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트 ( Cmpd No .2)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COOCH 2 CH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00011
얻은 고형물은 1,4-디옥산에서 부유되었고, 그리고 물(1.1 eq.)에서 25% HCl의 용액이 첨가되었다. 상기 용액은 상응하는 염산염으로서 목표 화합물을 수득하기 위해 건조상태로 증발되었다(수득률 89%).
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.88 (s, 1 H), 8.61 - 8.73 (m, 2 H), 7.75 - 7.90 (m, 3 H), 7.59 - 7.69 (m, 3 H), 7.42 - 7.54 (m, 1 H), 4.33 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 4.06 - 4.16 (q, , J = 7.1 Hz, 2 H), 1.51 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C25H20F4N4O4S [M+H]+에 대한 계산값 549.1214, 측정값 549.1218.
프로필 [(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트 ( Cmpd No .3)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COOCH 2 CH 2 CH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00012
(수득률 77%)
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.53 (s, 1 H), 8.38 - 8.45 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 7.73 - 7.80 (m, 2 H), 7.62 (td, J = 4.0, 9.4 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 1.5, 8.9 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 4.21 - 4.33 (m, 2 H), 3.98 - 4.09 (m, 2H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 2 H), 0.65 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C26H22F4N4O4S [M+H]+에 대한 계산값 563.1371, 측정값 563.1364.
프로판-2-일 [(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트 ( Cmpd No .4)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COOCH 2 (CH 3 ) 2 , X = CH , m = 2]
Figure pct00013
(수득률 99%)
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.53 (s, 1 H), 8.35 - 8.44 (m, 2 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 2 H), 7.63 (td, J = 4.1 , 9.4 Hz, 1 H), 7.40 (td, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.06 - 7.19 (m, 2 H), 4.84 (quin, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.27 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 0.83 - 1.16 (m, J = 6.1 Hz, 6 H).
HRMS (ESI) C26H22F4N4O4S [M+H]+에 대한 계산값 563.1371, 측정값 563.1372.
에틸 [(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2- 메틸페닐 } 카바메이트 ( Cmpd No .72)
[(I), R1 , R2 , R3 , R4 , R5 = H, R6 = 메틸 , R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COOCH 2 CH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00014
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.50 (s, 1 H), 8.29 - 8.35 (m, 2 H), 7.75 - 7.90 (m, 2 H), 7.66 (td, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.03 - 7.07 (m, 2 H), 4.24 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 3.99 - 4.17 (m, 2 H), 1.95 (s, 3 H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C26H24F2N4O4S [M+H]+에 대한 계산값 527.1559, 측정값 527.1546.
프로필 [(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2- 메틸페닐 } 카바메이트 ( Cmpd No .73)
[(I), R1 , R2 , R3 , R4 , R5 = H, R6 = 메틸 , R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COOCH 2 CH 2 CH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00015
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.49 (s, 1 H), 8.30 - 8.33 (m, 2 H), 7.75 - 7.88 (m, 2 H), 7.67 (td, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.35 - 7.48 (m, 3 H), 7.04 - 7.08 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 2 H), 3.95 - 4.10 (m, 2 H), 1.98 (s, 3 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.33 - 1.45 (m, 2 H), 0.66 (t, J = 7.4 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C27H26F2N4O4S [M+H]+에 대한 계산값 541.1716, 측정값 541.1691.
에틸 [(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1- 메틸 -4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 카바메이트 ( Cmpd No .74)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COOCH 2 CH 3 , X = CH , m = 1]
Figure pct00016
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.39 - 8.43 (m, 2 H), 7.80 - 7.87 (m, 1 H), 7.72 - 7.80 (m, 2 H), 7.62 (td, J = 4.1 , 9.4 Hz, 1 H), 7.41 (td, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 4.06 - 4.17 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 1.00 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C24H18F4N404S [M+H]+에 대한 계산값 535.1058, 측정값 535.1052.
실시예 2
N-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 } 아세트아마이드 ( Cmpd No .5)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COCH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00017
N-{2,4-디플루오로-3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}-2,5-디플루오로벤젠설폰아마이드(80 mg, 0.168 mmol)은 3.5 mL의 DCM에서 부유되었고 그리고 TEA(18.7 mg, 25.8 μL, 0.185 mmol)가 첨가되었다. 아세틸 클로라이드(20.0 mg, 18.0 μL, 0.252 mmol)가 그렇게 얻은 용액에 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동안 교반되었고, DCM으로 희석되었고, 그리고 물에 부어졌다. 유기층은 물로 세번, 소금물로 한번 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조상태로 농축되었다. 그렇게 얻은 고형물은 에틸 에테르로 처리되었고 그리고 여과되었다(79 mg, 91 % 수득률).
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.52 (s, 1 H), 8.40 - 8.43 (m, 2 H), 7.83 - 7.91 (m, 1 H), 7.71 - 7.83 (m, 2 H), 7.60 (td, J = 4.0, 9.5 Hz, 1 H), 7.40 - 7.53 (m, 2 H), 7.12 - 7.19 (m, 2 H), 4.28 (q, J = 7.3 Hz, 2 H), 1.96 (s, 3 H), 1.49 (t, J = 7.3 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C24H18F4N403S [M+H]+에 대한 계산값 519.1109, 측정값 519.1094.
유사한 방법으로 작동하여 다음의 화합물이 얻어졌다:
N-{3-[4-(2- 아미노피리딘 -4-일)-1-에틸-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 }-N-[(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ] 아세트아마이드 ( Cmpd No .45)
[(I), R1 , R4 , R5 = H, R2 = NH2 , R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = COCH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00018
고형물은 실리카 겔(DCM/MeOH 96 : 4) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수득률 70 %
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.29 (s, 1 H), 7.74 - 7.90 (m, 3 H), 7.73 - 7.75 (m, 1 H), 7.60 (td, J = 4.2, 9.5 Hz, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H), 6.26 (dd, J = 1.6, 5.4 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 5.73 (br. s, 2 H), 4.21 - 4.30 (q, 2 H), 1.91 (s, 3 H), 1.44 - 1.50 (m, 3 H)
HRMS (ESI) C24H19F4N503S [M+H]+에 대한 계산값 534.1218, 측정값 534.1223.
실시예 3
에틸 N-{[([(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐 }아미노) 메톡시 ] 카보닐 }-N- 메틸글리시네이트 (Cmpd No .10)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = CH 2 OCON(CH 3 )CH 2 COOCH 2 CH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00019
에틸 N -[( 클로로메톡시 ) 카보닐 ]- N - 메틸글리시네이트
사르코신 염산염(426 mg, 2.772 mmol)은 6.0 mL의 DCM에서 부유되었고 TEA(560 mg, 770μL, 5.544 mmol)가 첨가되었다. 클로로메틸 클로로포르메이트 (325 mg, 224 μL, 2.52 mmol)가 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤동안 교반되었다. 부유물은 DCM으로 희석되었고, 그리고 물에 부어졌다. 유기층은 물로 세번, 소금물로 한번 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조상태로 농축되었다. 그렇게 얻은 기름기가 함유된 물질은 1H NMR에 의해 관찰되었고 다음 단계에 이용되었다.
1H NMR (300 MHz , CDCI3) δ = 5.79 및 5.76 (2s, 2 H, 호변체), 4.22 (q, 2H), 4.05 및 3.99 (2s, 2 H, 호변체), 3.03 및 3.01 (2s, 3 H, 호변체), 1.28 (t, 3H).
에틸 N -[( 요오드메톡시 ) 카보닐 ]- N - 메틸글리시네이트
이전 단계에서 얻은 에틸 N-[(클로로메톡시)카보닐]-N-메틸글리시네이트는 아세톤(5.0 mL)으로 용해되었다. 요오드화 나트륨(755 mg, 5.04 mmol)이 첨가되었고, 그리고 반응 혼합물은 상온에서 하룻밤 동아 교반되었다. 용매는 건조상태로 증발되었고, 원액은 DCM에서 재-부유되었고 그리고 물에 부어졌다. 유기층은 물로 한번, 소금물로 한번 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조상태로 농축되었다.
그렇게 얻은, 붉은 색 기름을 함유한 물질 (303 mg)은 1H NMR에 의해 관찰되었고 다음 단계에 이용되었다
1H NMR (300 MHz , CDCI3) δ = 6.02 및 5.99 (2s, 2 H, 호변체), 4.22 (q, 2H), 4.04 및 3.95 (2s, 2 H, 호변체), 3.01 및 2.98 (2s, 3 H, 호변체), 1.29 (t, 3H).
N-{2,4-디플루오로-3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}-2,5-디플루오로벤젠설폰아마이드 (80 mg, 0.168 mmol)는 3.5mL의 DCM에서 부유되었고, TEA (18.7 mg, 25.8 μL, 0.185 mmol)이 첨가되었다. 이전 단계에서 얻은 에틸 N-[(요오드메톡시)카보닐]-N-메틸글리시네이트는 몇 번을 나누어(portion-wise) 첨가되었다. 상온에서 48시간 동안 교반 후, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 그리고 물에 부어졌다. 유기층은 물로 세번, 소금물로 한번 세척되었고, Na2SO4로 건조되었고 그리고 건조상태로 농축되었다. 고형물은 실리카 겔(DCM/MeOH 97 : 3) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수득률 23%
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.95 - 8.99 (m, 1 H), 8.91 (d, J = 7.1 Hz, 2 H), 7.77 (dd, J = 1.9, 7.0 Hz, 2 H), 7.38 - 7.64 (m, 4 H), 7.22 - 7.32 (m, 1 H), 6.29 및 6.25 (2 s, 2 H, 호변체), 4.30 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.13 및 4.02 (2s, 2 H, 호변체), 4.03 - 4.12 (m, 2 H), 1.48 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H)
HRMS (ESI) C29H27F4N506S [M+H]+에 대한 계산값 650.1691, 측정값 650.1669.
유사한 방법으로 작동하여 다음의 화합물이 얻어졌다:
([(2,5- 디플루오로페닐 ) 설포닐 ]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H- 피라졸 -3-일]-2,4- 디플루오로페닐 }아미노) 메틸아세테이트 ( Cmpd No .7)
[(I), R1 , R2 , R4 , R5 = H, R3 , R6 = F, R7 = 2,5- 디플루오로페닐 , R8 = CH 2 OCOCH 3 , X = CH , m = 2]
Figure pct00020
고형물은 실리카 겔(헥산/에틸 아세테이트 3 : 7) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 수득률 72 %
1H NMR (401 MHz ,DMSO-d6) δ = 8.49 (s, 1 H), 8.37 - 8.44 (m, 2 H), 7.61 - 7.72 (m, 1 H), 7.52 - 7.61 (m, 2 H), 7.43 -7.52 (m, 1 H), 7.26 (td, J = 1.5, 8.8 Hz, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.94 (s, 3 H), 1.43 - 1.49 (m, 3 H)
HRMS (ESI) C25H20F4N4O4S [M+H]+에 대한 계산값 549.1214, 측정값 549.1207.

Claims (24)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 있어서,
    화학식 (I)
    Figure pct00021

    여기서:
    m은 0 내지 6의 정수이고;
    R1은 수소, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, OH, OR9, NR10R11, NR12COR13, COOH, COOR14, CONR15R16, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
    R9 및 R14는 서로 각각 독립적으로 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 그리고
    R10, R11, R12, R13, R15 및 R16은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환되는 기이거나, 또는 그들이 결합된 원자와 함께, R10 및 R11 그리고 R12 및 R13, 및 R15 및 R16은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고;
    X는 -CH 또는 N이고;
    R2는 수소, 할로겐, NR17R18, SR19 또는 S02R19이고, 여기서:
    R17 및 R18은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환되는 기이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께, R17 및 R18은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고; 또는 R17은 수소이고 R18은 COR20이고,
    여기서:
    R20은 OR21, NR22R23, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
    R21은 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 그리고
    R22 및 R23은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이거나, 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 R22 및 R23은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고; 그리고
    R19는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R3, R4, R5 및 R6은 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 시아노, OR24, NR25R26, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
    R24는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 그리고
    R25 및 R26은 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고; 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 R25 및 R26은 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있고;
    R7은 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R8은 COR27 또는 CHR280COR29이고, 여기서:
    R27은 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기, 또는 OR30 기이고, 여기서:
    R30은 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐 또는 (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고;
    R28은 수소, 또는 선택적으로 치환된 직선형 또는 분지형 (C1-C3) 알킬이고;
    R29는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기, 또는 NR31R32 기이고, 여기서:
    R31 및 R32는 서로 각각 독립적으로 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고; 또는 그들이 결합된 질소 원자와 함께 R31 및 R32는 S, O, N, 및 NH에서 선택되는 하나의 부가적인 헤테로원자 또는 헤테로원자 기를 선택적으로 포함하는, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 형성할 수도 있는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  2. 청구항 1에 있어서, m은 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2에 있어서, R1은 수소, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐, 시아노, OH, 0R9, NR12COR13, CONR15R16, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이고, 여기서:
    R9, R12, R13, R15 및 R16은 청구항 1에서 정의된 바와 같은 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, R3, R4, R5 및 R6은 서로 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬 및 (C3-C8) 사이클로알킬에서 선택되는 선택적으로 치환된 기인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R7은 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소, 트리클로로메틸, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 시아노인 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  7. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 있어서, 하기에 나열된 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아세트아마이드,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메틸 아세테이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메틸 벤조에이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노) 메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3- 일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 카바메이트,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아세트아마이드,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노)메틸 아세테이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노)메틸 벤조에이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐} 아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-메틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
    에틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]카바메이트,
    프로필 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로판-2-일 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(3-플루오로페닐)설포닐]아세트아마이드,
    N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(3 플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
    ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
    ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(3-플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
    에틸 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로필 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
    프로판-2-일 {3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐] 카바메이트,
    N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2-플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
    N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2-플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
    ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
    ({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[({3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2-플루오로페닐) 설포닐] 아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    에틸 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로필 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    N-{3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
    N-{3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노) 메틸 아세테이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐} 카바메이트,
    에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}카바메이트,
    프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐} 카바메이트,
    프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐} 카바메이트,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아세트아마이드,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아미노)메틸 아세테이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아미노)메틸 벤조에이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-4-플루오로페닐}아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸- 3-일]-4-플루오로페닐}아미노) 메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐} 카바메이트,
    에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}카바메이트,
    프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐} 카바메이트,
    프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐} 카바메이트,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아세트아마이드,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아미노)메틸 아세테이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아미노)메틸 벤조에이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸- 3-일]-2-플루오로페닐}아미노) 메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐} 카바메이트,
    에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}카바메이트,
    프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐} 카바메이트,
    프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐} 카바메이트,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아세트아마이드,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메틸 아세테이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메틸 벤조에이트,
    ([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[([(2,5-디플루오로페닐)설포닐]{3-[1-에틸-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]-2-메틸페닐}아미노) 메톡시 ]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    에틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로필 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
    N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}- N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2,4- 디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    에틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로필 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2- 플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
    N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-에틸-1H-피라졸-3-일]-2-플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    에틸 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3- 일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로필 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로판-2-일 {2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐 )설포닐]카바메이트,
    N-{2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아세트아마이드,
    N-{2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
    ({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
    ({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[({2,4-디플루오로-3-[1-(2-플루오로에틸)-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일]페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    에틸 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로필 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐) 설포닐]카바메이트,
    프로판-2-일 {3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]카바메이트,
    N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아세트아마이드,
    N-{3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}-N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 아세테이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 벤조에이트,
    ({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메틸 N,N-디메틸글리시네이트,
    에틸 N-{[({3-[4-(2-아미노피리미딘-4-일)-1-(2-플루오로에틸)-1H-피라졸-3-일]-2,4-디플루오로페닐}[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]아미노)메톡시]카보닐}-N-메틸글리시네이트,
    메틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
    에틸 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
    프로필 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
    프로판-2-일 [(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)카바메이트,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-(2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아세트아마이드,
    N-[(2,5-디플루오로페닐)설포닐]-N-(2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)-N2,N2-디메틸글리신아마이드,
    {[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메틸 아세테이트,
    {[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메틸 벤조에이트,
    {[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메틸 N,N-디메틸글리시네이트 및
    에틸 N-[({[(2,5-디플루오로페닐)설포닐](2,4-디플루오로-3-{1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-4-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-3-일}페닐)아미노}메톡시)카보닐]-N-메틸글리시네이트.
  8. 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 제조를 위한 방법에 있어서, 다음의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    a) 화학식 (II)의 선택적으로 보호되는 설폰아미도 3,4-디아릴피라졸 화합물을 하기 대안적인 단계 중 어느 하나에 따라서, 설폰아마이드 질소 원자 상에 바람직한 R8 기(여기서 R8은 청구항 1에서 정의된 바와 같다)를 삽입하기 위한 임의의 적합한 제제와 반응시키는 단계:
    화학식 ( II )
    Figure pct00022

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 m은 청구항 1에서 정의된 바와 같다:
    a1) 화학식 (III)의 아실 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서 R8은 COR27이고, R27은 R27'이고 그리고 R27'은 상기 정의된 바와 같다)을 제공하는 단계:
    화학식 ( III )
    Figure pct00023

    여기서, W는 수산기, 할로겐 또는 OCOR27'기와 같은 적합한 이탈기이고, 여기서 R27'는 수소, 또는 직선형 또는 분지형 (C1-C8) 알킬, (C2-C8) 알케닐, (C2-C8) 알키닐, (C3-C8) 사이클로알킬, (C3-C8) 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴에서 선택되는 선택적으로 치환된 기이다;
    또는
    a2) 화학식 (IV)의 할로겐포르메이트 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서 R8은 COR27이고, R27은 OR30이고 그리고 R30은 상기 정의된 바와 같다)을 제공하는 단계:
    화학식 ( IV )
    Figure pct00024

    여기서, Hal은 할로겐이고 R30은 청구항 1에서 정의된 바와 같다;
    또는
    a3) 화학식 (V)의 알파-할로알킬 화합물과 반응시켜 보호기(만약 존재한다면)의 선택적인 제거 이후에, 화학식(I)의 화합물(여기서 R8은 CHR280COR29이고, R28 및 R29는 상기 정의된 바와 같다)을 제공하는 단계:
    화학식 (V)
    Figure pct00025

    여기서, Hal, R28 및 R29는 청구항 1에서 정의된 바와 같다;
    b) 필요한 경우 화학식 (I)의 결과적 화합물을 화학식 (I)의 또 다른 화합물(여기서 하나 이상의 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, X 및 m은 알려진 반응에 의해 상이하다)로 전환시키고; 또는 화학식 (I)의 결과적 화합물을 단일 이성질체로 분리시키고; 또는 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 제약학적으로 허용되는 염으로 전환 또는 이의 염을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 유리 화합물(free compound)로 전환시키는 단계:
    화학식 (I)
    Figure pct00026

    여기서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, X 및 m은 청구항 1에서 정의된 바와 같다.
  9. 탈조절 단백질 키나아제 활성도에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질병을 치료하는 방법에 있어서, 병든 포유류에게 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 9에 있어서, 질병의 치료는 탈조절 Raf 족 키나아제 활성도에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질병의 치료를 위한 것임을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 9에 있어서, 질병은 암 및 세포 증식 질환을 구성하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 암은 방광암, 유방암, 결장암, 신장암, 간암, 소세포 폐암을 포함하는 폐암, 식도암, 담낭암, 난소암, 췌장암, 위암, 자궁경부암, 갑상선암, 전립선암, 및 편평세포암종을 포함하는 피부암과 같은 암종(carcinoma); 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 모발세포성 림프종, 버켓 림프종을 포함하는 림프구성 계통의 혈액종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수성 계통의 혈액종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함하는 중간엽 유래의 종양; 성상세포종, 신경아세포종, 신경교종 및 신경초종을 포함하는 중추 및 말초 신경계의 종양; 흑색종, 정상피종, 기형암종, 골육종, 색소성 건피증, 케라토황색종, 갑상선 여포암 및 카포시육종을 포함하는 다른 종양을 구성하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 청구항 11에 있어서, 세포 증식 질환은 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 용종증, 신경섬유종증, 건선; 죽상동맥경화증과 관련된 혈관 평활세포증식, 폐섬유증, 관절염, 사구체신염 그리고 수술후 협착증 및 재협착증을 구성하는 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 청구항 9에 있어서, 병든 포유류에게 최소한 하나의 세포증식억제제 또는 세포독성제와 조합하여 방사선치료 또는 화학치료 요법을 시행하는 단계를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 청구항 9에 있어서, 병든 포유류는 인간인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 청구항 9에 있어서, 종양 혈관신생 및 전이 억제를 제공하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. RAF 족 활성도를 억제하는 시험관내 방법에 있어서, 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 유효한 양과 상기 수용체를 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 시험관내 방법.
  18. 제약학적 조성물에 있어서, 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염의 치료상으로 유효한 양 및 최소한 하나의 제약학적으로 허용되는 부형제, 담체 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 하나 이상의 화학치료제를 더욱 포함하는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  20. 생산물 또는 키트에 있어서, 청구항 1에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 또는 청구항 18에서 정의된 바와 같은 이의 제약학적 조성물 및 항암 요법에서 동시에, 별도의 또는 순차적인 이용을 위한 결합된 제조물로서, 하나 이상의 화학치료제를 포함하는 것을 특징으로 하는 생산물 또는 키트.
  21. 청구항 1에 있어서, 약제로서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화학식 (I) 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  22. 청구항 1에 있어서, 전구약물로서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  23. 청구항 22에 있어서, 탈조절 단백질 키나아제 활성도에 의해 야기되거나 또는 이와 관련된 질병의 치료를 위한 전구약물로서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.
  24. 청구항 23에 있어서, 암 및 세포 증식 질환의 치료를 위한 전구약물로서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물.


KR1020127020798A 2010-01-27 2011-01-19 단백질 키나아제 억제제로서 3,4-디아릴피아졸의 설폰아미도 유도체 KR20120133377A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10151805 2010-01-27
EP10151805.8 2010-01-27
PCT/EP2011/050654 WO2011092088A1 (en) 2010-01-27 2011-01-19 Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20120133377A true KR20120133377A (ko) 2012-12-10

Family

ID=43759815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127020798A KR20120133377A (ko) 2010-01-27 2011-01-19 단백질 키나아제 억제제로서 3,4-디아릴피아졸의 설폰아미도 유도체

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8791265B2 (ko)
EP (1) EP2528909B1 (ko)
JP (1) JP5806239B2 (ko)
KR (1) KR20120133377A (ko)
CN (2) CN104958294A (ko)
AU (1) AU2011209234B2 (ko)
BR (1) BR112012017705B1 (ko)
CA (1) CA2786509C (ko)
EA (1) EA023942B1 (ko)
MX (1) MX341728B (ko)
WO (1) WO2011092088A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE557015T1 (de) 2008-07-24 2012-05-15 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarylpyrazole als proteinkinaseinhibitoren
AR077975A1 (es) 2009-08-28 2011-10-05 Irm Llc Derivados de pirazol pirimidina y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina
WO2012016993A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
EP2776037B1 (en) 2011-11-11 2019-01-09 Novartis AG Method of treating a proliferative disease
KR102091295B1 (ko) 2011-11-23 2020-03-19 어레이 바이오파마 인크. 제약 제제
DE102011055815A1 (de) * 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
JP6380861B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド Ｒａｆキナ−ゼおよび／またはＲａｆキナ−ゼの二量体阻害剤としての縮合三環式ウレア系化合物
JP6380862B2 (ja) 2013-06-28 2018-08-29 ベイジーン リミテッド 複数種類のキナーゼの阻害剤としての縮合三環式アミド系化合物
WO2020124397A1 (en) * 2018-12-19 2020-06-25 Inventisbio Shanghai Ltd. C-terminal src kinase inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AP1246A (en) 1997-05-22 2004-02-07 Searle & Co Substituted pyrazoles as p38 Kinase inhibitors.
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
ATE374753T1 (de) 2001-12-21 2007-10-15 Vernalis Cambridge Ltd 3-(2,4)dihydroxyphenyl-4-phenylpyrazole und deren medizinische verwendung
WO2007024843A2 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidinyl-pyrazole inhibitors of aurora kinases
CA2643066A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-20 Pfizer Products Inc. Pyrazole compounds
UA103319C2 (en) * 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
ATE557015T1 (de) 2008-07-24 2012-05-15 Nerviano Medical Sciences Srl 3,4-diarylpyrazole als proteinkinaseinhibitoren

Also Published As

Publication number Publication date
JP5806239B2 (ja) 2015-11-10
EA023942B1 (ru) 2016-07-29
EP2528909B1 (en) 2016-06-22
CN102947290A (zh) 2013-02-27
AU2011209234B2 (en) 2015-05-07
BR112012017705B1 (pt) 2020-03-24
CA2786509A1 (en) 2011-08-04
MX341728B (es) 2016-08-30
WO2011092088A1 (en) 2011-08-04
AU2011209234A1 (en) 2012-07-26
EP2528909A1 (en) 2012-12-05
CN102947290B (zh) 2015-05-27
CA2786509C (en) 2016-01-05
CN104958294A (zh) 2015-10-07
BR112012017705A2 (pt) 2016-04-05
US20130053419A1 (en) 2013-02-28
EA201290694A1 (ru) 2013-01-30
JP2013518071A (ja) 2013-05-20
US8791265B2 (en) 2014-07-29
MX2012008445A (es) 2012-11-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2786509C (en) Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
EP3045457B1 (en) Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
CA2731146C (en) 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
ES2580961T3 (es) Derivados Tiazolilfenil-bencenosulfonamido como Inhibidores de Cinasa
US10023591B2 (en) Heterocyclic derivatives and use thereof
JP5490137B2 (ja) プロテインキナーゼ阻害薬としての二環式ピラゾール
WO2004052880A1 (en) Pyridine derivatives as jnk inhibitors and their use
CN103153980A (zh) 吡唑并苯基苯磺酰胺化合物的衍生物及其作为抗肿瘤药的用途
EP2454236A1 (en) 3-oxo-2, 3-dihydro-1h-isoindole-4-carboxamides as parp inhibitors
JP4939220B2 (ja) ｐ３８の阻害物質としてのイミダゾチアゾール類およびイミダゾオキサゾール誘導体
JP2011519966A (ja) 新規なｎ−（２−アミノ−フェニル）−アクリルアミド
KR20080015045A (ko) 헤테로아릴에테닐 유도체, 이의 제조 및 약학 제제로서의용도
ES2736098T3 (es) Derivados de 2-aminotiazol o sal de los mismos como ligandos muscarínicos M3 para el tratamiento de enfermedades de la vejiga
RU2486180C1 (ru) Способ получения 2-ариламино-4-гетарилпиримидинов

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application