EA005205B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ р38 КИНАЗЫ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ р38 КИНАЗЫ Download PDF

Info

Publication number
EA005205B1
EA005205B1 EA200100554A EA200100554A EA005205B1 EA 005205 B1 EA005205 B1 EA 005205B1 EA 200100554 A EA200100554 A EA 200100554A EA 200100554 A EA200100554 A EA 200100554A EA 005205 B1 EA005205 B1 EA 005205B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
group
compound
alkyl
tautomer
aryl
Prior art date
Application number
EA200100554A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100554A1 (ru
Inventor
Ашок Анантанараян
Майкл Клэр
Пол В. Коллинз
Джойс З. Крич
Раджеш Деврадж
Даньел Л. Флинн
Лифенг Дженг
Меттью Дж. Грането
Кэтлин Е. Хано
Гуннар Дж. Хэнсон
Сьюзен Дж. Хартманн
Майкл Хепперле
Хе Хуан
Иш К. Ханна
Фрэнсис Дж. Козик
Шуюан Лиао
Сьюзен Мец
Ричард А. Партис
Тао Д. Перри
Шашидхар Н. Рао
Шон Радж Селнесс
Майкл С. Саут
Майкл А. Стили
Джон Джеффри Талли
Майкл Л. Васкес
Ричард М. Уэйер
Ксянгдонг Ксу
И Ю
Джон Э. Болдас
Кевин Д. Джером
Уин Наинь
Джон К. Уокер
Сияулан Янг
Original Assignee
Дж.Д.Сирл Энд Ко
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дж.Д.Сирл Энд Ко filed Critical Дж.Д.Сирл Энд Ко
Publication of EA200100554A1 publication Critical patent/EA200100554A1/ru
Publication of EA005205B1 publication Critical patent/EA005205B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Описан класс производных пиразола для использования при лечении расстройств, опосредованных р38 киназой. Соединения, представляющие особый интерес, определены формулой (I), где R, R, Rи Rсоответствуют приведенному описанию.

Description

Настоящее изобретение относится к новой группе соединений пиразола, композициям и способам лечения расстройств, опосредованных р38 киназой.
Предпосылки создания изобретения
Митогенактивированные протеинкиназы (МАР) представляют собой семейство пролинориентированных серин/треонинкиназ, активирующих свои субстраты посредством двойного фосфорилирования. Упомянутые киназы активируются разнообразными сигналами, в том числе пищевым и осмотическим стрессом, ультрафиолетовым облучением, факторами роста, эндотоксинами и воспалительными цитокинами. Упомянутая группа р38 МАР киназ представляет собой семейство МАР различных изоформ, включающее р38а, р38[5 и р38у, которые отвечает за фосфорилирование и активирование факторов транскрипции (например, АТЕ-2, СНОР и МЕЕ2С), а также других киназ (например, МАРКАР-2 и МАРКАР-3). Упомянутые р38 изоформы активируются бактериальными липополисахаридами, физическим и химическим стрессом, а также предвоспалительными цитокинами, в том числе фактором некротизации опухолевых клеток (ΤΝΕ-α) и интерлейкином-1 (1Ь-1). Продукты фосфорилирования р38 опосредуют продуцирование воспалительных цитокинов, в том числе ΤΝΕ и 1Ь-1, и циклооксигеназы-2.
ΤΝΕ-α представляет собой цитокин, продуцируемый, главным образом, активированными моноцитами и макрофагами. Полагают, что целый ряд заболеваний опосредуется избыточным либо неконтролируемым продуцированием ΤΝΕ. Результаты недавно проведенных исследований указывают на то, что ΤΝΕ играет причинную роль в патогенезе ревматоидного артрита. Результаты дополнительных исследований показывают, что угнетение ΤΝΕ найдет широкое применение при лечении воспалительных процессов, воспалительного заболевания прямой кишки, рассеянного склероза и астмы.
Предполагают, что ΤΝΕ играет роль при вирусных инфекциях, вызываемых, например, наряду с прочими, вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусом гриппа и вирусом герпеса, включая вирус герпеса типа 1 (Н8У-1), вирус герпеса типа 2 (Н8У-2), цитомегаловирус (СМУ), вирусом ветряной оспы (νζν), вирусом Эпштейна-Барра, вирусом герпеса-6 человека (ННУ-6), вирусом герпеса-7 человека (ННУ-7), вирусом герпеса-8 человека (ННУ-8), вирусом псевдобешенства (болезни Ауески) и ринотрахеита.
1Ь-8 представляет собой еще один предвоспалительный цитокин, продуцируемый мононуклеарными клетками, фибробластами, эндотелиальными клетками и кератиноцитами, и связанный с условиями, включающими воспаление.
1Ь-1 продуцируется активированными моноцитами и макрофагами и принимает участие в воспалительной реакции. 1Ь-1 играет роль во многих патофизиологических реакциях, в том числе ревматоидных артритах, лихорадочном состоянии и снижении резорбции костной ткани.
ΤΝΕ, 1Ь-1 и 1Ь-8 оказывают воздействие на разнообразные клетки и ткани и являются важными медиаторами воспаления при различных болезненных состояниях. Угнетение этих цитокинов посредством угнетения р38 киназы оказывает благотворное действие в процессе купирования, снижения и облегчения многих упомянутых болезненных состояний.
Ранее были описаны различные пиразолы. В патенте США № 4,000,281, который был выдан на имя Бейлера (ВсПсг) и Байнона (Βίηοη), описаны 4,5-арил/гетероарилзамещенные пиразолы с антивирусной активностью против РНКи ДНК-вирусов, таких как миксовирусы, аденовирусы, риновирусы и различные вирусы герпетической группы. В XVО 92/19615, опубликованной 12 ноября 1992 года, пиразолы описаны в качестве новых фунгицидов. В патенте США № 3,984,431, который был выдан на имя Кереми (Сиегету) и Рено (ВепаиЙ), описаны производные пиразол-5-уксусной кислоты как обладающие противовоспалительной активностью. Описана, в частности, [1-изобутил-3,4-дифенил-1Нпиразол-5-ил]уксусная кислота. В патенте США № 3,245,093, который был выдан на имя Хинсген (Ншкдеп) и других, описан способ получения пиразолов. В νθ 83/00330, опубликованной 3 февраля 1983 года, описан новый способ получения производных дифенил-3,4-метил-5пиразола. В νθ 95/06036, опубликованной 2 марта 1995 года, описан способ получения производных пиразола. В патенте США № 5,589,439, который был выдан на имя Т. Гото (Т. Οοΐο) и других, описаны производные тетразола и их использование в качестве гербицидов. В ЕР 515,041 описаны пиримидилзамещенные производные пиразола как новые сельскохозяйственные фунгициды. В патенте Японии № 4-145081 описаны производные пиразолкарбоновой кислоты как гербициды. В патенте Японии № 5345772 описаны новые производные пиразола как вещества, угнетающие ацетилхолинэстеразу.
Было описано применение пиразолов для лечения воспаления. В патенте Японии № 5017470 описан синтез производных пиразола как противовоспалительных, противоревматических, антибактериальных и антивирусных лекарственных препаратов. В ЕР 115640, опуб3 ликованном 30 декабря 1983 года, описаны производные 4-имидазолилпиразола как ингибиторы синтеза тромбоксана. Описан, в частности, 3(4-изопропил-1 -метилциклогекс-1-ил)-4-(имидазол-1-ил)-1Н-пиразол. В АО 97/01551, опубликованной 16 января 1997 года, пиразолы описаны как антагонисты аденозина. Описан, в частности, 4-(3-оксо-2,3-дигидропиридазин-6-ил)3-фенилпиразол. В патенте США № 5,134,142, который был выдан на имя Мацуо (Ма1зио) и других, описаны 1,5-диарилпиразолы как обладающие противовоспалительной активностью.
В патенте США № 5,559,137, который был выдан на имя Адамс (Абашз) и других, описаны новые (1,3,4-замещенные) пиразолы как ингибиторы цитокинов, используемые при лечении заболеваний, опосредованных цитокинами. Описан, в частности, 3-(4-фторфенил)-1-(4метилсульфинилфенил)-4-(4-пиридил)-5Н-пиразол. В АО 96/03385, опубликованной 8 февраля 1996 года, описаны 3,4-замещенные пиразолы, обладающие противовоспалительной активностью. Описывают, в частности, 3-метилсульфонилфенил-4-арилпиразолы и 3-аминосульфонилфенил-4-арилпиразолы.
Ласло (1.а8/1о) и другие, Вюогд. Меб. СЬеш. ЬеИегз, 8 (1998) 2689-2694, описывает определенные фураны, пирролы и пиразолоны, в частности, 3-пиридил-2,5-диарилпирролы как ингибиторы р38 киназы.
Установлена пригодность пиразолов, соответствующих настоящему изобретению, как ингибиторов р38 киназы.
Описание изобретения
Класс замещенных пиразолилов, пригодных для лечения расстройств, опосредованных р38, определяется формулой 1А:
(ΙΑ), где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, гидрокси, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен, и гетероциклилкарбонилоксиарилен; или К1 имеет формулу я250
III № — С—ССН2) С—N I'
Н А (II), где
- целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, ал коксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
В27 - -СНВ28В29, где В28 - алкоксикарбонил, а В29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
В26 и В27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилгетероциклил, гетероциклилалкилгетероциклил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, арил (гидроксиалкил)амино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, Νалкил-Ы-алкиниламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, аминокарбонилалкилен, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, алкилкарбониламиноалкилен, аминоалкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбониламино, циклоалкил, циклоалкенил, аминоалкилтио, алкиламинокарбонилалкилтио, алкиламиноалкиламинокарбонилалкилтио, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, цианоалкилтио, алкенилтио, алкинилтио, карбоксиалкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкоксикарбонилалкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилтио, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбонилгетеро циклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкоксикарбониламиноалкокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, гетероциклилсульфонил, аралкилтио, гетероциклилалкилтио, аминоалкокси, цианоалкокси, карбоксиалкокси, арилокси, аралкокси, алкенилокси, алкинилокси и гетероциклилалкилокси;
где упомянутые арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино (гидроксиалкил) карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо
В2 - В200-гетероциклил-В201, В200-арил-В201 либо В200-циклоалкил-В201, где
В200 выбирают из группы, включающей -(СВ202В203)у-;
-С(О)-;
-С(О)-(СН2)у-; -С(О)-О-(СН2)у-;
-(СН2)у-С(О)-; -О-(СН2)у-С(О)-; -ЫВ202-;
-ЫВ202-(СН2)у-; -(СН2)у-ЫВ202-; -(СН2)у-ЫВ202-(СН2)ю -(СН2)у-С(О)-ЫВ202-(СН2)ю -(СН2)у-ЫВ202-С(О)-(СН2)г; -(СН2)у-ЫВ202-С(О)-ЫВ203-(СН2)г-; -8(О)х-(СВ202В203)у-;
-(СВ202В203)у-8(О)х-; -8(О)х-(СВ202В203)у-О-; -8(О)х-(СВ202В203)у-С(О)-; -О-(СН2)у-;
-(СН2)у-О-;
-§-;
-О-;
или В200 представляет собой связь;
В201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, галоген, гидрокси, карбокси, кето, алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галогенарилкарбонил, алкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксикарбонил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, амино, аминоалкил, алкиламино, аралкиламино, алкиламиноалкилен, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламино, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикар005205 бониламино, алкоксиалкилкарбониламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкилимидокарбонил, амидино, алкиламидино, аралкиламидино, гуанидино, гуанидиноалкилен либо алкилсульфониламино; и
К и К независимо выбирают из группы, включающей гидридо, алкил, арил и арал кил; и у и ζ, независимо, 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где у+ζ меньше чем либо равна 6; и ζ - 0, 1 либо 2; или
К2 - -ΝΗΟΚ204Κ205, где К204 - алкиламиноалкилен и К205 - арил; либо
К2 - -С(НК206)К207, где К206 выбирают из группы, включающей водород и гидрокси, а К207 выбирают из группы, включающей алкил, арил и аралкил; либо
К2 имеет формулу
где
I - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О^К37К38 и -8О^К39К40, где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 неза висимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил;
либо К2 - -СК41К42, где К41 - арил, К42 - гид рокси; и
К3 выбирают из группы, включающей пи ридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламино,
где указанные К3 пиридинильная, пиримиди-
группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, галогенариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкокси алкилен, алкеноксиалкилен, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиариламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, арил(гидроксиалкил)амино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогеналкилсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил, либо -ΝΙ<14Ι<15, где К44 - алкилкарбонил либо амино, а К45 -алкил или аралкил; и
К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
при условии, что К3 не является 2пиридинилом, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидроксильный заместитель, и когда К1 - гидрид; и при дополнительном условии, что К2 выбирают из группы, включающей арил, гетероциклил, незамещенный циклоалкил и циклоалкенил, когда К4 -гидрид; и нильная, хинолинильная, пуринильная, малеимидильная, пиридонильная, тиазолильная, тиазолилалкильная, тиазолиламино, при дополнительном условии, что К4 не является метилсульфонилфенилом либо аминосульфонилфенилом; и при дополнительном условии, что К1 не является метилсульфонилфенилом; либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
В подклассе, представляющем интерес, К2 соответствует определению, представленному ранее, и К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, циклоалке нилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоал кил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен и гетероциклилкарбонилоксиарилен; либо К1 имеет формулу
где
- целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламино, характерные представители соединений этого рода, раскрытые в данном описании, в предпочтительном варианте не включают тех замещенных пиразолов, которые раскрыты в заявке АО
98/52940, опубликованной 26 ноября 1998 года.
Подкласс соединений, пригодных для лечения расстройств, опосредованных р38, определяется формулой I
где указанные К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная, пуринильная, малеимидильная, пиридонильная, тиазолильная, тиазолилалкильная, тиазолиламино,
группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, галогенариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкилен, алкеноксиалкилен, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиариламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, алкилсульфониламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, арил(гидроксиалкил) амино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил, либо -ΝΚ44Κ45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, а К45 - алкил или аралкил; и
К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
В различных вариантах осуществления настоящего изобретения новые соединения как
где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен, и гетероциклилкарбонилоксиарилен; или К1 имеет формулу
где ΐ - целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилал килен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и цианогрупп; либо
К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил; где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил) карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и имеет формулу йэ° — с-ссн,)..
я31 аралкилсульфонил; либо К где
I - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетеро циклилкарбониламиноалкилен;
К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)ЫК37К38 и -8О2ЫК39К40, где К35, К36, К37, К38, К39 и К40 неза висимо выбирают из углеводорода, гетерозаме щенного углеводорода и гетероциклила; и
К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо
К2 - -СК41К42, где К41 - арил, К42 - гидрокси;
и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
(IV) <ν> , где К43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где указанные К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -ИК44К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидрокси заместителя, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид; и допол нительно при условии, что К4 не является метил сульфонилфенилом; либо его фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Соединения формулы I и/или ΙΑ будут пригодны (этим, однако, не ограничиваясь) для лечения любого расстройства либо болезненного состояния человека либо иного млекопитающего, которое обостряется либо вызывается избыточным либо неконтролируемым продуцированном у такого млекопитающего ΤΝΡ либо р38 киназы. В соответствии с этим настоящим изобретением предоставляется способ лечения цитокинопосредованного заболевания, который включает введение эффективного, ограничивающего воздействие цитокина, количества соединения формулы I и/или ΙΑ либо его фармацевтически приемлемой соли.
Соединения формулы I и/или ΙΑ могут быть пригодны (этим, однако, не ограничиваясь) для лечения воспаления у субъекта, для использования в качестве болеутоляющего средства при лечении боли, включая, однако, не ограничиваясь болью невропатического происхождения, и для использования в качестве жаропонижающих средств для лечения лихорадочного состояния. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть пригодны для лечения артритов, включая, однако, не ограничиваясь, ревматоидный артрит, спондилоартропатии, подагрический артрит, остеоартрит, системную красную волчанку и болезнь Стилла-Шоффара, остеоартрит и другие относящиеся к артриту состояния. Такие соединения могут быть пригодны для лечения легочных заболеваний либо воспаления легких, включая респираторный дистресс-синдром взрослых, доброкачественный лимфогранулематоз легких, астму, силикоз и хроническое воспаление легких. Упомянутые соединения пригодны также для лечения вирусных и бактериальных инфекций, включая сепсис, септический шок, грамотрицательный сепсис, малярию, менингит, кахексию, вызванную инфекцией либо развитием злокачественной опухоли, кахексию, вызванную синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, СПИД-ассоциированный комплекс, пневмонию и герпетические инфекции. Упомянутые соединения пригодны также для лечения заболеваний, связанных с резорбцией костной ткани, например, остеопороза, эндотоксинового бактериально-токсического шока, синдрома токсического шока, повреждений, вызванных реперфузией, аутоиммунных заболеваний, включая реакцию трансплантат против хозяина и отторжения аллотрансплантатов, заболеваний сердечно-сосудистой системы, включая атеросклероз, инфаркт миокарда, тромбоз, застойную сердечную недостаточность и повреждения сердца вследствие реперфузии, повреждения почек вследствие реперфузии, заболеваний печени и нефрита, а также миалгий, обусловленных инфекцией.
Упомянутые соединения пригодны также для лечения гриппа, рассеянного склероза, лейкоза, лимфомы, диабета, системной красной волчанки (ЗЬЕ), воспаления нервной ткани, ишемии, включая апоплексию и церебральную ишемию, травмы головного мозга, отека головного мозга, кожных заболеваний, например, псориаза, экземы, ожогов, дерматита, образования келоида, образования рубцовой ткани и расстройств, связанных с развитием кровеносных сосудов. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также пригодны для лечения заболеваний желудочнокишечного тракта, например, воспалительного заболевания прямой кишки, гранулематозной болезни, гастрита, синдрома раздраженной толстой кишки и язвенного колита. Упомянутые соединения могут быть также пригодны для лечения офтальмологических заболеваний, например, ретинита, ретинопатий, увеита, фотофобии и острого повреждения ткани глаза. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также пригодны для лечения нарушений развития кровеносных сосудов, включая неоплазии; метастазов; офтальмологических заболеваний, например, отторжения трансплантатов роговицы, реваскуляризации глаза, реваскуляризации сетчатки, включая посттравматическую либо постинфекционную реваскуляризацию, диабетическую ретинопатию, ретролентальную фиброплазию и реваскуляризационную глаукому; язвенных заболеваний, например, язвы желудка; патологических состояний, не связанных, однако, с развитием злокачественных опухолей, например, гемагином, в том числе, гемагином детского возраста, ангиофибром носоглотки и бессосудистого некроза костной ткани; диабетической нефропатии и кардиомиопатии; а также расстройств женских органов размножения, например, эндометрита. Упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также пригодны для предотвращения продуцирования циклооксигеназы-2.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть полезны для профилактики либо лечения доброкачественных и злокачественных опухолей/новообразований, включая рак, например, рак ободочной и прямой кишки, рак головного мозга, рак кости, эпителиально-клеточную опухоль (эпителиальный рак), например, базально-клеточную эпителиому, аденокарциному, рак желудочно-кишечного тракта, например, рак губы, рак ротовой полости, рак пищевода, рак тонкого отдела кишечника и рак желудка, рак толстой кишки, рак печени, рак мочевого пузыря, рак поджелудочной железы, рак яичников, рак шейки матки, рак легких, рак молочной железы и рак кожи, например, плоскоклеточный рак и базальноклеточный рак, рак предстательной железы, гипернефроидную опухоль почки и другие известные виды раковых опухолей, которые поражают эпителиальные клетки всего тела.
Упомянутые соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть также пригодны для лечения определенных расстройств центральной нервной системы, например, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
Наряду с пригодностью для лечения людей, эти соединения пригодны также для ветеринарного лечения домашних, экзотических и сельскохозяйственных животных, в том числе, млекопитающих, грызунов и т.п. К числу более предпочтительных животных относятся лошади, собаки и кошки.
Упомянутые соединения могут использоваться также при совместном лечении, частично либо полностью, вместо других традиционных противовоспалительных лекарственных средств, например, вместе со стероидными препаратами, ингибиторами циклооксигеназы-2, химиопрепаратами для лечения респираторного дистресссиндрома взрослых, иммуносупрессорными препаратами, средствами нестероидной противовоспалительной терапии, ингибиторами 5липоксигеназы, антагонистами ЬТВ4 и ингибиторами ЬТА4 гидролаз.
Упомянутый термин расстройство, опосредованное фактором некротизации опухолевых клеток (ТЛЕ), используемый в настоящем описании, обозначает любые и все расстройства и болезненные состояния, в которых ТЛЕ принимает участие, и возникновение которых обусловлено либо регулированием уровня содержания самого ТЛЕ, либо тем, что ТЛЕ вызывает выделение другого монокина, например, (им, однако, не ограничиваясь), 1Ь-1, 1Ь-6 либо 1Ь-8. Таким образом болезненное состояние, при котором, например, основным компонентом является 1Ь-1, продуцирование либо действие которого усиливается или же он секретируется в ответ на ТЛЕ, рассматривается как расстройство, опосредованное ТЛЕ.
Упомянутый термин расстройство, опосредованное р38, используемый в настоящем описании, обозначает любые и все расстройства и болезненные состояния, в которых р38 принимает участие, и возникновение которых обусловлено либо регулированием уровня содержания самого р38, либо тем, что р38 вызывает выделение другого фактора, например, (им, однако, не ограничиваясь), 1Ь-1, 1Ь-6 либо 1Ь-8. Таким образом болезненное состояние, при котором, например, основным компонентом является 1Ь-1, продуцирование либо действие которого усиливается или же он секретируется в ответ на р38, рассматривается как расстройство, опосредованное р38.
Поскольку ТЛЕ-β в структурном отношении весьма напоминает ТЛЕ-α (известный также как кахектин), и поскольку каждый из них индуцирует сходные биологические реакции и связывается с одним и тем же клеточным рецептором, а синтез как ΤΝΕ-α, так и ΤΝΕ-β угнета ется соединениями, соответствующими настоящему изобретению, посему они обобщенно упоминаются в настоящем описании, как ΤΝΕ, если иное особо не оговаривается.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы I, где В1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил, низший гетероциклил, низший циклоалкилалкилен, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший аралкил, низший алкоксиалкил, низший меркаптоалкил, низший алкилтиоалкилен, амино, низший алки ламино, низший ариламино, низший алкиламиноалкилен и низший гетероциклилалкилен; либо
В1 имеет формулу
где ι - 0, 1 либо 2; и
В25 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксиалкилен, низший феноксиалкилен, низший аминоалкил, низший алкиламиноалкил, низший феноксиаминоалкил, низший алкилкарбонилалкилен, низший феноксикарбонилалкилен и низший гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
В26 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, низший циклоалкилалкилен, низший фенилалкил, низший алкоксикарбонилалкилен и низший алкиламиноалкил; и
В27 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, низший алкинил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший циклоалкилалкилен, низший циклоалкенилалкилен, низший циклоалкиларилен, низший циклоалкилциклоалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкилфенилалкил, низший фенилалкилфенилен, низший алкилгетероциклил, низший алкилгетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший фенилалкилгетероциклил, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксифенилалкил, низший алкоксигетероциклил, низший алкоксиалкоксифенилен, низший феноксифенилен, низший фенилалкоксифенилен, низший алкоксигетероциклилалкилен, низший феноксиалкоксифенилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилгетероциклил, низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен , низший аминоалкил, низший алкиламиноалки лен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший алкоксифениламинокарбонилалкилен, низший аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, низший алкиламинокарбонилалкилен, низший фенилкарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший феноксикарбонилфенилен, низший алкилфеноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилфенилкарбонилфенилен, низший алкоксикарбонилгетероциклилфенилен, низший алкоксикарбонилалкоксифенилен, низший гетероциклилкарбонилалкилфенилен, низший алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, низший алкилтиофенилен, низший фенилалкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен, низший фенилсульфониламиноалкилен, низший алкилсульфонилфенилен, низший алкиламиносульфонилфенилен; где упомянутые низший алкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилфенилен, низший алкоксифенилен, низший феноксифенилен, низший фениламинокарбонилалкилен, низший феноксикарбонилфенилен, низший фенилкарбонилфенилен, низший алкилтиофенилен, низший гетероциклилтиофенилен, низший фенилтиоалкилфенилен и низший алкилсульфонилфенилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, галоген, низший галогеналкил, низший алкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
В27 - -СНВ46В47, где В46 - низший алкоксикарбонил, а В47 выбирают из группы, включающей низший фенилалкил, низший фенилалкоксиалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкилтиоалкилен и низший фенилалкилтиоалкилен; где упомянутые фенилалкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила и нитро; либо
В26 и В27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, арила, выбранного из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший феноксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкилфеноксиалкилен, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший фенилалкоксикарбонил, низший алкиламино и низший алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, выбранный из фенил, дифенил и нафтил, низший гетероциклилалкилен и низший феноксиалкиле новый радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил и низший алкокси; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, 5- либо 6членный гетероциклил, низший алкилгетероциклил, низший гетероциклилалкил, низший алкиламино, низший алкиниламино, фениламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший фенилалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкоксикарбонилалкил, низший циклоалкенил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксикарбонил, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил, низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилсульфонил, низший гетероциклилокси и низший гетероциклилтио; где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, низший алкил, низший алкинил, фенил, 5- либо 6членный гетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший эпоксиалкил, карбокси, низший алкокси, низший арилокси, низший фенилалкокси, низший галогеналкил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший алкиниламино, низший амино(гидроксиалкил), низший гетероциклилалкиламино, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, низший фенилалкилсульфонил и фенилсульфонил; либо
К2 имеет формулу — с-ссн2з.я31 (III), где
I - 0, 1 либо 2; и т - 0;
К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)ИК37К38 и -8О2ЯК?9К40;
где К35 независимо выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, галогеналкил, алкенил, арил, гетероциклил, аралкил, арилциклоалкил, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкилгетероциклил, ариларилен, арилгетероциклил, алкокси, алкенокси, алкоксиалкилен, алкоксиаралкил, алкоксиарилен, арилоксиалкилен, аралкоксиалкилен, циклоалкилоксиалкилен, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, аралкоксикарбонилгетероциклил, алкилкарбонилгетероциклил, арилкарбонилоксиалкиларилен и алкилтиоалкилен; где упомянутые арильная, гетероциклильная, аралкильная, алкилариленовая, арилгетероциклильная, алкоксиариленовая, арилоксиалкиленовая, циклоалкоксиалкиленовая, алкоксикарбонилалкиленовая и алкилкарбонилгетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
К35 - -СНК48К49, где К48 - арилсульфониламино либо алкиларилсульфониламино, а К49 выбирают из аралкила, амино, алкиламино и аралкиламино; либо
К35 - -ИК50К51, где К50 - алкил, а К51 - арил; и где К36 выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, алкиларилен, алкениларилен, ариларилен, аралкил, аралкенил, гетероциклилгетероциклил, карбоксиарилен, алкоксиарилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбониламиноарилен, алкилкарбониламиногетероциклил, арилкарбониламиноалкилгетероциклил, алкил аминоарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкил сульфониларилен, алкилсульфониларалкил и арилсульфонилгетероциклил; где упомянутые арильная, гетероциклильная, циклоалкилалкиленовая, аралкильная, алкилкарбониламиногетероциклильная и алкилсульфонилариленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К37 выбирают из водорода и алкила; и где К38 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, арил, гетероциклил, аралкил, алкиларилен, арилциклоалкил, ариларилен, циклоалкилалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, арилкарбонил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, алкилкарбонилкарбонилалкилен, алкила где К61 выбирают из группы, включающей алкил, арил, алкиларилен и алкоксиарилен; где упомянутая арильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, миноалкилен, алкиламиноаралкил, алкилкарбониламиноалкилен, алкилтиоарилен, алкилсульфониларалкил и аминосульфониларалкил; где упомянутые арильная, гетероциклильная, аралкильная и гетероциклилалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
К38 - -СК52К53, где К52 - алкоксикарбонил, а К53 - алкилтиоалкилен; либо т> 37 у) 38
К и К вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл; и т>39 г>40
К и К имеют то же самое определение, что и К26 и К27 в п.1; либо
К2 - -СК54К55, где К54 - фенил, а К55 - гидрокси; либо К2 выбирают из группы, состоящей из
С сна>, (νΐ) (νιΐ) (νιιι) где к - целое число от 0 до 3; и
К56 - водород либо низший алкил; и
К57 - водород либо низший алкил; либо
К56 и К57 образуют низший алкиленовый мостик; и
К58 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, аралкилсульфонил, арилсульфонил, -С(О)К59, -8О2К60 и -С(О)ИНК61; где
К59 выбирают из группы, включающей алкил, галогеналкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, алкиларилен, аралкил, алкилгетероциклил, алкокси, алкенокси, аралкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил; где упомянутые арильная, гетероциклильная и аралкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К60 выбирают из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, алкиларилен, алкилгетероциклил, аралкил, гетероциклилгетероциклил, алкоксиарилен, алкиламино, алкиламиноарилен, алкилсульфониларилен и арилсульфонилгетероциклил; где упомянутые арильная, гетероциклильная и аралкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и гидрокси, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и
К3 выбирают из группы, включающей пи ридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил и
где К дород, низший низший алкил, низший аминоалкил, алкоксиалкил, низший алкеноксиалкил и низший арилоксиалкил; и где указанные К3 пиридинильная, пирими динильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкилтио, низший алкилсульфонил, аминосульфонил, галоген, низший алкил, низший аралкил, низший фенилалкенил, низший фенилгетероциклил, карбокси, низший алкилсульфинил, циано, низший алкоксикарбонил, аминокарбонил, низший алкилкарбониламино, низший галогеналкил, гидрокси, низший алкокси, амино, низший циклоалкиламино, низший алкиламино, низший алкениламино, низший алкиниламино, низший аминоалкил, ариламино, низший аралкиламино, нитро, галогенсульфонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксифенил алкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гидроксиалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший фенилалкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкоксифенилалкиламино, гидразинил, низший алкилгидразинил либо -№К.62К63, где К62 - низший алкилкарбонил либо амино, К63 - низший алкил либо низший фенилалкил; и
К4 выбирают из группы, включающей гидрид, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, и 5- либо 6-членный гетероциклил; где низшая циклоалкильная, низшая циклоалкенильная, арильная и 5-10-членная гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей низший алкилтио, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, галоген, низший алкил, низший алкинил, низший алкокси, низший арилокси, низший аралкокси, низший гетероциклил, низший галогеналкил, амино, циано, нитро, низший алкиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, 1пропинил, 2-пропинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, бензил, фенилэтил, морфолинилметил, морфолинилэтил, пирролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, меркаптометил и метилтиометил; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, изобутил, фенил, дифенил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, пиридинил, изотиазолил, изоксазолил, тиенил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, Ν-метилпиперазинил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-η-пропиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν-метил-Ы-фениламино, Ν-фениламино, пиперидиниламино, Νбензиламино, Ν-пропаргиламино, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, Ν,Ν-диметиламиноэтиламино, Ν,Ν-диметиламинопропиламино, морфолинилэтиламино, морфолинилпропиламино, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбонил, 1,1-диметилэтоксикарбониламиноэтиламино, 1,1-диметилэтоксикарбониламинопропиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтоксикарбонилпиперазинилкарбонил; где арильная, гетероарильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, изопропила, третбутила, изобутила, бензила, карбокси, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, фторметила, дифторметила, диметиламино, метоксикарбонила, этоксикарбонила и 1,1-диметилэтилкарбонила; либо К2 - -СК54К55, где К54 фенил, а К55 - гидрокси; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил и пуринил; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, гидрокси, фторфенилметил, фторфенилэтил, хлорфенилметил, хлорфенилэтил, фторфенилэтенил, хлорфенилэтенил, фторфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, этокси, пропилокси, η-бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, 2-метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоэтил, Ν-метил-Ы-фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенэтиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсульфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ν,Ν-диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолилэтиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, гидразинил, 1-метилгидразинил либо -ИК62К63, где К62 - метилкарбонил либо амино, К63 - метил, этил либо фенилметил; и
К4 выбирают из группы, включающей гидрид, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, дифенил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где упомянутые циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, этинил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, циано, нитро, диметиламино и гидрокси; или их фармацевтически приемлемую соль либо таутомер.
Другой класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где
К1 - гидрид, метил, этил, пропаргил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил либо морфолинилэтил;
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, метоксикарбонилэтил, Ν,Ν-диметиламино, Νфениламино, пиперидинил, пиперазинил, пиридинил, Ν-метилпиперазинил и пиперазиниламино; где фенил, пиперидинил и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, метила, этила и трифторметила;
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил либо хинолинил; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, брома, метила, циано, метоксикарбонила, аминокарбонила, бензила, фенетила, ацетила, гидроксила, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометила, амино, гидрокси и метилкарбонила;
К4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы I, где
К1 - гидрид либо метил;
К2 выбирают из гидрида, метила либо этила; 3
К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, гидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил;
К4 выбирают из фенила, который факультативно замещают одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, фтор, хлор, бром, метил, этил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, нитро, диметиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, изопропил, третбутил, изобутил, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорэтил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил, дихлорпропил, этенил, пропенил, этинил, пропаргил, 1пропинил, 2-пропинил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, бензил, фенилэтил, морфолинилметил, морфолинилэтил, пирролидинилметил, пиперазинилметил, пиперидинилметил, пиридинилметил, тиенилметил, метоксиметил, этоксиметил, амино, метиламино, диметиламино, фениламино, метиламинометил, диметиламинометил, метиламиноэтил, диметиламиноэтил, этиламиноэтил, диэтиламиноэтил, цикло пропил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, меркаптометил и метилтиометил; и К2 имеет формулу
где
I - 0, 1 либо 2; и т - 0; и
К30 и К31 независимо выбирают из водорода и низшего алкила;
К32 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, низший алкиламиноалкил, низший фениламиноалкил, низший алкилкарбонилалкилен, низший фенилкарбонилалкилен и низший гетероциклилкарбониламиноалкилен;
К33 выбирают из водорода, низшего алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)КК.37К38 и -8О2КК.39К40;
где К35 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, низший галогеналкил, низший алкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший фенилциклоалкил, низший циклоалкенилалкилен, низший гетероциклилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкилгетероциклил, фенилфенилен, низший фенилгетероциклил, низший алкокси, низший алкенокси, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилалкил, низший алкоксифенилен, низший феноксиалкилен, низший фенилалкоксиалкилен, низший циклоалкилоксиалкилен, низший алкоксикарбонил, низший гетероциклилкарбонил, низший алкилкарбонилоксиалкилен, низший алкилкарбонилоксифенилен, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший фе нилалкоксикарбонилгетероциклил, низший алкилкарбонилгетероциклил, низший фенилкарбонилоксиалкилфенилен и низший алкилтиоалкилен; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая фенилалкильная, низшая алкилфениленовая, низшая фенилгетероциклильная, низшая алкоксифениленовая, низшая феноксиалкиленовая, низшая циклоалкоксиалкиленовая, низшая алкоксикарбонилалкиленовая и низшая алкилкарбонилгетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
В35 - -СНВ48В49, где В48 - фенилсульфониламино либо низший алкилфенилсульфониламино, а В49 выбирают из низшего фенилалкила, амино, низшего алкиламино и низшего фенилалкиламино; либо
В35 - -№В50В51, где В50 - низший алкил, а В51 - арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила; и где В36 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший галогеналкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший циклоалкилалкилен, низший алкилфенилен, низший алкенилфенилен, фенилфенилен, низший фенилалкил, низший фенилалкенил, низший гетероциклилгетероциклил, карбоксифенилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший алкилкарбониламинофенилен, низший алкилкарбониламиногетероциклил, низший фенилкарбониламиноалкилгетероциклил, низший алкиламинофенилен, низший алкиламино, низший алкилсульфонилфенилен, низший алкилсульфонилфенилалкил и низший фенилсульфонилгетероциклил;
где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая циклоалкилалкиленовая, низшая фенилалкильная, низшая алкилкарбониламиногетероциклильная и низшая алкилсульфонилфениленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где В37 выбирают из водорода и низшего алкила; и где В38 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший алкенил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший фенилалкил, низший алкилфенилен, низший фенилциклоалкил, фенилфенилен, низший циклоалкилалкилен, низший гетероциклил алкилен, низший алкилгетероциклилалкилен, низший фенилалкил гетероциклил, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший феноксифенилен, фенилкарбонил, низший алкоксикарбонил, низший алкоксикарбонилалкилен, низший алкоксикарбонилфенилен, низший алкилкарбонилкарбонилалкилен, низший алкиламиноалкилен, низший алкиламинофенилалкил, низший алкилкарбониламиноалкилен, низший алкилтиофенилен, низший алкилсульфонилфенилалкил и низший аминосульфонилфенилалкил; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная, низшая фенилалкильная и низшая гетероциклилалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; либо
В38 - -СВ52В53, где В52 - низший алкоксикарбонил, а В53 - низший алкилтиоалкилен; либо
В37 и В38 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-8-членный кольцевой гетероцикл;
В39 и В40 имеют то же самое определение, что и В26 и В27 в п.2; либо
В2 выбирают из группы, состоящей из
ССн25к (VI) (VII) (VIII) где к - целое число от 0 до 2; и
В56 - водород либо низший алкил; и В57 - водород либо низший алкил; и
В58 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший фенилалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший гетероциклилалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкилсульфонил, низший фенилалкилсульфонил, низший фенилсульфонил, -С(О)В59, -§О2В60 и -С(О)ХНВ61;
где В59 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший галогеналкил, низший циклоалкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший фенилалкил, низший алкилгетероциклил, низший алкокси, низший алкенокси, низший фенилалкокси, низший алкоксиалкилен, низший алкоксифенилен, низший алкоксифенилалкил; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная и низшая фенилалкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего ал кокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К60 выбирают из группы, включающей низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший алкилгетероциклил, низший фенилалкил, низший гетероциклилгетероциклил, низший алкоксифенилен, низший алкиламино, низший алкиламинофенилен, низший алкилсульфонилфенилен и низший фенилсульфонилгетероциклил; где упомянутые арильная группа, выбранная из фенила, дифенила и нафтила, низшая гетероциклильная и низшая фенилалкильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где К61 выбирают из низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, низшего алкилфенилена и низшего алкоксифенилена;
где упомянутая арильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и
К3 выбирают из пиридинила, пиримидинила и пуринила; где К3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, аминосульфонил, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, циано, метоксикарбонил, этоксикарбонил, аминокарбонил, метилкарбониламино, трифторметил, дифторметил, фторметил, трихлорметил, дихлорметил, хлорметил, гидрокси, фторфенилметил, фторфенилэтил, хлорфенилметил, хлорфенилэтил, фторфенилэтенил, хлорфенилэтенил, фторфенилпиразолил, хлорфенилпиразолил, карбокси, метокси, этокси, пропилокси, η-бутокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, 2-метилбутиламино, пропаргиламино, аминометил, аминоэтил, Ы-метил-Ы-фениламино, фениламино, дифениламино, бензиламино, фенетиламино, циклопропиламино, нитро, хлорсульфонил, амино, метилкарбонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, Ы,Ы-диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолилэтиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, этиламинокарбонил, метилкарбонил, метоксифенилметиламино, гидразинил, 1метил-гидразинил либо -ЫК62К63, где К62 - ме тилкарбонил либо амино, К63 - метил, этил либо фенилметил; и
К4 выбирают из группы, включающей гидрид, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопропиленил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, дифенил, морфолинил, пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, пиридинил, тиенил, изотиазолил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, пиримидинил, хинолил, изохинолинил, имидазолил, бензимидазолил, фурил, пиразинил, дигидропиранил, дигидропиридинил, дигидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы К4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, метилсульфинил, метилсульфонил, фтор, хлор, бром, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил, этинил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, фторметил, дифторметил, амино, циано, нитро, диметиламино и гидрокси; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий особый интерес, включает те соединения формулы I, где
К1 - гидрид, метил, этил, пропаргил, гидроксиэтил, диметиламиноэтил, диэтиламиноэтил либо морфолинилэтил;
К2 имеет формулу
А30 ~ н я32
1 1 Ζ
--С —ССНгЗ с -Ν
1 1 ί И \ п33
Я31 я
т (III)
где
I - 0, 1 либо 2; и т - 0; и
К30 - водород; и
К31 выбирают из водорода и низшего алкила; и
К32 выбирают из водорода и низшего алкила; и
К33 выбирают из низшего алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)ЫК37К38 и
-8О2ЫК39К40;
где К35 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший циклоалкил, фенил, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, низший алкокси, низший алкенокси, низший алкоксиалкилен, низший феноксиалкилен и низший фенилалкоксиалкилен; где упомянутые фенильная и низшая феноксиалкиленовая группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена и низшего галогеналкила; и где К36 выбирают из группы, включающей низший алкил, фенил, низший гетероциклил, низший алкилфенилен, фенилфенилен, низший фенилалкил, низший алкилгетероциклил, низший гетероциклилгетероциклил, низший алкоксифенилен и низший алкиламино; где упомянутые фенильная и низшая гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где В37 - водород; и где В38 выбирают из низшего алкила, фенила и низшего алкилфенилена;
где В39 и В40 имеют то же самое определение, что и В26 и В27 в п.2; либо
В2 выбирают из группы, состоящей из
ССнг)к (VI) (VII) где к - целое число от 0 до 1; и
В56 - водород; и В57 - водород; и В58 выбирают из -С(О)В59 и -§О2В60;
где В59 выбирают из низшего алкила, низшего циклоалкила, фенила, низшего алкилфенилена и низшего алкоксиалкилена; где упомянутая фенильная группа факультативно замещена одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из низшего алкила, галогена, гидрокси, низшего галогеналкила, низшего алкокси, низшего галогеналкокси, кето, амино, нитро и циано; и где В60 выбирают из низшего алкила; и
В3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где В3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, гидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил; и
В4 выбирают из фенила, хинолила, дифенила, пиридинила, тиенила, фурила, дигидропиранила, бензофурила, дигидробензофурила и бензодиоксолила; где циклоалкильная, циклоалкенильная, арильная и гетероциклильная группы В4 факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы I, где
В1 - гидрид либо метил; и
В3 выбирают из пиридинила, пиримидинила либо хинолинила; где В3 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, бром, метил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, бензил, фенетил, ацетил, гидроксил, метокси, диметиламино, бензиламино, фенетиламино, аминометил, амино, гидрокси и метилкарбонил; и
В4 выбирают из фенила, который факультативно замещают одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; или его фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, упомянутые соединения формулы I и/или ΙΑ удовлетворяют одному либо нескольким из представленных далее условий
В1 - гидрид либо низший алкил; в более предпочтительном варианте В1 - гидрид либо метил; в еще более предпочтительном варианте В1 - гидрид;
В2 - гидрид либо низший алкил; в более предпочтительном варианте В2 - гидрид либо метил; в еще более предпочтительном варианте В2 - гидрид;
В2 включает пиперидинильную, пиперазинильную либо циклогексильную составляющую;
В3 - замещенный либо незамещенный пиридинил; и, в предпочтительном варианте, упомянутым пиридинилом является 4-пиридинил; либо
В4 - замещенный либо незамещенный фенил; и в предпочтительном варианте В4 - фенил, замещенный галогеном.
В дополнение к этому, в том случае, когда
В3 - замещенный пиримидинил, в предпочтительном варианте как минимум один заместитель В3 связан с атомом углерода, находящимся между двумя атомами азота упомянутого пиримидинильного кольца.
Семейство специфических соединений, представляющих особый интерес и имеющих формулу I и/или ΙΑ, включает представленные далее соединения, таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли:
4-[5-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-метил-3 -(4-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
4-[5-метил-3-[4-(метилтио)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[5-(2,5 -диметилфенил)-3 -метил-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-( 1,3-бензодиоксол-5-ил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-[(1,1 '-дифенил)-4-ил]-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -метил-5 -[3 -(феноксифенил)] -1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3 -метил-5 -[3 -(фенилмето кси)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
2- [3 -метил-4-(4 -пиридинил)-1 Н-пиразол-4ил]фенол;
3- [3 -метил-4-(4 -пиридинил)-1 Н-пиразол-4ил]фенол;
1-гидрокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридиний;
5- (4-фторфенил)-Ы,М-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
5-(4-фторфенил)-Ы-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
4- [5-(4-фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил] пиридин;
4-[(5-циклогексил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-(3 -фтор-5-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -пропил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)метил]пиридин;
4-[3,5-бис(3-метилфенил)-1 Н-пиразол-4ил] пиридин;
4- [4-метил-2-(2 -трифторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[5-метил-3-(2,4-диметилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(3-фтор-2-метилфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,5 -диметилфенил)-5-метил-1 Н -пиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(3,5-диметоксифенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-метил-3-(3-нитрофенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
Ы,Х-диметил-4-[5-метил-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-4-ил]бензоламин;
4-[3-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(2-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(3-фторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3 -метил-5 -[3 -(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-(3 -этил-4-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[5-(3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -этил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[5-(3,4-дифторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-этоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[3 -метил-5 -[4-(трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-метил-5-(3-тиенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
4-[5-(2,4-дихлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[5-(3-хлор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
этил 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-пропаноат;
4- [3 -(4-фторфенил)-1-метил-пиразол-4-ил] пиридин;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиримидин-2-амин;
5-[3 -метил-5 -(3 -метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[3 -метил-5 -(2-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5 -(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиримидин-2-амин;
5-[5 -(4-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
5-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин-2-амин;
4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин-2-амин;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-амин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-5 -[3-метил-5 -(3 -метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метокси-5-[5-(4-метоксифенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(3-метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(2-метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
4- [5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метоксипиридин;
2-метокси-4-[3-метил-5-(4-метилфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-ол;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-метанамин;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-метанамин;
4- [5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
5- [5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3 -хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3 -метилфенил)-3 -метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(2-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(4-фторфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-фтор-3-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлор-3 -метоксифенил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(2,3-дигидробензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(бензофуран-6-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -фтор-5-метоксифенил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -хлор-5 -метоксифенил)-3 -метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(1 -циклогексен-1 -ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-( 1,3-циклогексадиен-1 -ил)-3 -метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-(5-циклогексил-3-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
4-[5 -(4-метокси-3 -метилфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-метокси-4-метилфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3 -метокси-5 -метилфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(3-фурил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридин;
2-метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
2- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-2-карбоксилат;
4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид;
1-[4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин-2-ил]этанон;
Ы,М-диметил-4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-2-амин;
3- метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
3- метокси-4-(3-метил-5 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
метил 4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин-3-карбоксилат;
4- (3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3 -карбоксамид;
1- [4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин-3 -ил] этанон;
3- бром-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
Ы,М-диметил-4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-3 -амин;
2- метил-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиримидин;
4- (3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
2- метокси-4-(3-метил-5-фенил-1Н-пира- зол-4-ил)пиримидин;
4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;
Н^диметил-4-(3 -метил-5 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;
4-(5,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-3-метил-5фенил-1Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(3 -тиенил)-1Н-пиразол;
4- (3-фурил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
3- метил-5-фенил-4-(2-тиенил)-1Н-пиразол;
4- (2-фурил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
4-(3-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
4-(3-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
4-(5-изотиазолил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
4-(5-изоксазолил)-3-метил-5-фенил-1Нпиразол;
3-метил-5-фенил-4-(5-тиазолил)-1Н-пиразол;
3- метил-4-(5-оксазолил)-5-фенил-1Н-пиразол;
4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[3-(3 -метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин;
4-(1-метил-3 -фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин; 2-метил-4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-(3 -хлорфенил)-1-метилпиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-метилпиразол-4-ил] пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2метилпиридин;
4-[3-(3 -фторфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3-(3 -хлорфенил)-1-метил-пиразол-4-ил]-
2-метилпиридин;
5- (4-хлорфенил)-№фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
5-(4-хлорфенил)-№метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
5-(4-хлорфенил)-^№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина дигидрат;
5-(3-фторфенил)-^№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
^№диметил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
№метил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
№этил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -амин;
^№диэтил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
5-(4-хлорфенил)-^№диэтил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
4- [5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]морфолин;
5- (4-хлорфенил)-№пропил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
5-(4-хлорфенил)-№(фенилметил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина гидрат (2:1);
5-(4-хлорфенил)-№(2-метоксиэтил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амина моногидрат;
1.1- диметилэтил-4 -[5-(4 -хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] -1 -пиперазинкарбоксилат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорид;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
1.1- диметилэтил-4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] -1 -пиперазинкарбоксилат;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорид;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазин;
№[[5-(4-хлорфенил)-4-[2-(фенилметил) амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-3-ил]-1,3пропандиамина тригидрохлорид;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(фенилметил)пиперазин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(1-пиперазинил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидина дигидрохлорид;
1.1- диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] амино] пропил] карбамат;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1,3-пропандиамина тригидрохлорида моногидрат;
1,1-диметилэтил [2-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] амино] этил] карбамат;
1,1-диметилэтил 4-[5-(4-хлорфенил)-1-(2гидроксиэтил)4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
1,1-диметилэтил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиримидинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
1,1-диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(2фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино] пропил]карбамат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-этилпиперазин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1,2-этандиамин;
4-[3-(2,6-дифторфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3-этилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-5-этил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[3-этил-5-(3-этилфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(1-метилэтил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-циклопропил-5-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4- [5-циклопропил-3-(4-фторфенил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
5- циклопропил-3-(4-фторфенил)-4-(4- пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
3- (4-фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанол;
4- [3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинон;
1- ацетил-4-[3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2(1Н)-пиридинон;
этил 2-[3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат;
2- [3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоновая кислота;
3- (4-фторфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
4- [3-(4-хлор-3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
5- (4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота;
5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-метанол;
1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазин;
1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилат;
4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин;
4-(1,3-диметил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1,5-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-этил-1-метил-3-(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-этил-1-метил-5-(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-2-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(2-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
3- (4-фторфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-1-этанол;
4- [3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
2- [[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1-бутанол;
4-[5-бром-3-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбонитрил;
4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин;
3- (4-фторфенил)- 1-метил-а-фенил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол;
Л-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинэтанамин;
4- [3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-
2(1Н)-пиридинона гидразон;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Л(фенилметил)-2-пиридинамин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Л(фенилэтил)-2-пиридинамин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Лэтил-2-пиридинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоксамид;
метил 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинкарбоксилат;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Лметил-2-пиридинкарбоксамид;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоновая кислота;
4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[3-(3-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метилпиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-метилпиридин;
4-[3-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[5-(3-хлорфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
2-метил-4-[1-метил-3-(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
2-метил-4-[1-метил-5-(3 -метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-(3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
4-[3-[3-(трифторметил)фенил]-1Н-пиразол4-ил]пиридин;
4-[1 -метил-3 -[3 -(трифторметил)фенил]-1 Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2фторпиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3 -(3,4-дифторфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-бромфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
(Е)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-(2-фенилэтенил)пиридин;
(8)-4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Ν-(2-метилбутил)-2 -пиридинамин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы[(4-метоксифенил)метил]-2-пиридинамин;
№[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-2-пиридинметанамин;
№[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-2-пиридинметанамин;
2-фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин;
4-[3-(4-йодфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-йодфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
4-[1 -метил-3 -[4-(трифторметил) фенил]-1 Н пиразол-4-ил]пиридин;
№[1-(4-фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
№[(3-фторфенил)метил]-4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
4-[3-(4-фторфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4ил]-2-(1 -метилгидразино)пиридин;
2- фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(3,4-дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-фторпиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3 метилпиридин;
4-[3-(4-фторфенил)- 1-метил-1Н-пиразол-4ил]-3 -метилпиридин;
4-[3-(3,4-дифторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-фторпиридин;
3- (4-фторфенил)-Ы,№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
2- [2-(4-фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4- [3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил] -Ν-[1(фенилметил)-4 -пиперидинил]-2 -пиридинамин;
№-[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-Ы,№диметил-1,2-этандиамин;
2,4-бис[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
№[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-4-морфолинэтанамин;
3- (4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)-
Н-пиразол-1-этанол;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-[2(1Н-имидазол-1-ил)этил]-2-пиридинамин;
4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]этил]морфолин;
(Е)-3-(4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этенил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)^№диметил-1Н-пиразол-1 -этанамин;
3- (4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
4- [1-[2-(диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразо л-4 -ил]-Ы,№диметил-2-пиридинамин;
4-[1-[2-(диметиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-[(4-фторфенил)метил]-2-пиридинамин;
3- (4-фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил] -Ы,№диметил-1Н-пиразол-1этанамин;
№[(4-фторфенил)метил]-4-[3 (или 5)-(4фторфенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
4- [3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-4пиперадинил-2-пиридинамин;
^№диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
4- [1-[2-(диэтиламино)этил] -3-(4-фторфе- нил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-[(4-фторфенил) метил]-2-пиридинамин;
2-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]этанол;
2- [[4-[3 -(4-фторфенил)- 1-метил-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино]этанол;
3- [[4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1-пропанол;
3-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
5- (4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
^№диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанамин;
№[(4-фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинамин;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинпропанамин;
№-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-Ы,№диметил-1,3-пропандиамин;
5-(4-фторфенил)-Ы-2-пропонил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -амин;
3- (4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
5-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол;
4- [3-[(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]хинолин;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]глицина метиловый эфир;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]глицин;
4-[3-(4-фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4-[5-(4-фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин;
4,4'-(1Н-пиразол-3,4-диил)бис [пиридин];
4-[3-(3,4-дихлорфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамин;
2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил] пиримидин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиримидинона гидразон;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы,№ диметил-2 -пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ыметил-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы(фенилметил)-2-пиримидинамин;
№циклопропил-4-[3 -(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы[(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинамин;
№[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинил]-Ы-(фенилметил)ацетамид;
этил [4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиримидинил]карбамат;
4-[3-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин; и
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-циклопропилпиперазин;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазина дигидрат;
метил 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]- 1-пиперазинкарбоксилата моногидрат;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-у-оксо -1 -пиперазинбутановой кислоты дигидрат;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-у-оксо -1 -пиперазинбутановой кислоты мононатриевой соли дигидрат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(метилсульфонил)пиперазина моногидрат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1-(2пропинил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорида моногидрат;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(1Н-имидазол-4-ил)1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-2пропинил-2-пиримидинамин;
№(2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-(2метоксифенил)-2-пиримидинамин;
1-[5-(3-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамина тригидрохлорид;
№[5-(4-фторфенил)-4-(пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-метил-4-пиперидинамин;
этил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата моногидрат;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-фенилпиперазин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-метил-4-пиперидинамин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(2-пропинил)пиперазин;
1-[5-(4 -хлорфенил)-4-(4 -пиридинил)-1 Н пиразол-3-ил] пиперазин;
1,1-диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-(2[(фенилметил)амино]-4-пиридинил-1Н-пиразол-
3-ил]амино]пропил]карбамат;
1,1-диметилэтил 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(2фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат;
этил 4-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил] амино] - 1-пиперидинкарбоксилат;
1-(4-хлорфенил)-2-(1,3-дитиетан-2-илиден)-2-(4-пиридинил)этанон;
4-[3-(4-фторфенил)-5-[(1-метил-4-пиперидинил)метил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилат;
1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]метил]-4-метилпиперазин;
1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]метил]-4-пиперазин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(4-пиперидинил)метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-3Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамина тригидрохлорида моногидрат;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-Ы,1-диметил-4-пиперидинамина дигидрат;
1-[2-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] этил] пиперазин;
1-[2-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] этил]-4-метилпиперазин;
1-[2-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил] этил] пиперазин;
1-[2-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил] этил]-4-метилпиперазин;
1-[5-(4 -хлорфенил)-4-(4 -пиридинил)-1 Н пиразол-3-ил]метилпиперазин;
1-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] метил]-4-метилпиперазин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -пиперазинэтанол;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -пиперазинэтанамин;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -пиперазинэтанол;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -пиперазинэтанамин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] -3,5-диметилпиперазин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] - 1,2,6-триметилпиперазин;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] -3,5-диметилпиперазин;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] - 1,2,6-триметилпиперазин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3 -метилпиперазин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] - 1,2-диметилпиперазин;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3 -метилпиперазин;
4- [5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] - 1,2-диметилпиперазин;
5- (4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-И-3пирролидинил-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-хлорфенил)-И-(1-метил-3-пирролидинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-И-3пирролидинил-1Н-пиразол-3-амин;
5-(4-фторфенил)-И-(1-метил-3-пирролидинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3 -пирролидинамин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-И,И-диметил-3-пирролидинамин;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3 -пирролидинамин;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-И,И-диметил-3-пирролидинамин;
5-(4-хлорфенил)-И-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амин;
5-(4-фторфенил)-И-[(1-этил-2-пирролидинил)метил]-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амин;
И-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3 -пиперидинамин;
И-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-3 -пиперидинамин;
И-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3 -пиперидинамин;
И-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-3 -пиперидинамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинметанол;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинметанамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинметанол;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинметанамин;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинметанол;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинметанамин;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинметанол;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинметанамин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]-И-метил-2-пиримидинамин;
4-[3 -(4-фторфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4 - ил]-Ν-метил-2-пиримидинамин;
1-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] метил]-4-пиперидинол;
1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] метил]-4-пиперидинол;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3 -(4-фторфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-[(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил]-2-пиперазинкарбоксилат;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил] - 1-метилпиперазинкарбоксилат;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинкарбоксамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоксамид;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил]-2-пиперазинкарбоксилат;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоксамид;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил]-1-метил-2-пиперазинкарбоксилат;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинкарбоксамид;
И-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразо л-3-ил]-1 -этил-4-пиперидинамин;
И-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -(фенилметил)-4-пиперидинамин;
1-ацетил-И-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил]-4-пиперидинамин;
И-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -(2-пропинил)-4-пиперидинамин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразо л-3-ил]-1 -цикло пропил-4-пиперидинамин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -(метоксиацетил)-4-пиперидинамин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-(метилэтил)-4-пиперидинамин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-пропил-4-пиперидинамин;
этил 4-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил] амино] - 1-пиперидинкарбоксилат;
5-(4-фторфенил)-№метил-№2-пропинил-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин;
(вК)-в-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]бензолэтанол;
ф8)-в-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]бензолпропанол;
ф8)-в-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]бензолэтанол;
(вК)-в-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]бензолпропанол;
Ν- [2-(1-этил-2 -пиперидинил)этил]-4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
№.№-диэтил-Ю-|4-|3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]-1 -фенил-1,2-этандиамин;
№(1-этил-4-пиперидинил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№(4пиперидинилметил)-2-пиридинамин;
2-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил] амино]-3-метил-1-бутанол;
(28)-2-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]-4-метил-1-пентанол;
№,№-диэтил-№-[4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-1,4-пентандиамин;
(2К)-1-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]-2-пропанол;
№-[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пир идинил |-Ν1,Ν1 -диэтил-1,4 -пентандиамин;
(28)-1-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2 -пиридинил] амино]-2-пропанол;
1-[5-(3,4-дихлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил]-4-метилпиперазин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[2(1 -пиперидинил)этил]-2-пиридинамин;
Х№диэтил-№-[4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил] - 1,2-этандиамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1-(2-пропенил)-1Нпиразол-4-ил] пиридина моногидрохлорид;
8-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] - 1,4-диокса-8-азаспиро [4.5] декан;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинон;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинол;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] -1,2,3,6-гексагидропиридин;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] -^№диметил-4-пиперидинамина тригидрохлорид;
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамина тригидрохлорид;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(4-(1-пирролидинил)-1-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина тригидрохлорид;
этил 4-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат;
1-метил-4-[5-фенил-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] пиперазин;
1-[5-(3,4-дифторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3 -ил]-4-метилпиперазин;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]морфолин;
№,№-диэтил-№-[4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]-1,4-пентандиамин;
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[3(2-метил-1-пиперидинил)пропил]-2-пиридинамин;
этил 4-[5-фенил-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -пиперазинкарбоксилат;
Х№диэтил-№-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил]-1,3-пропандиамин;
№,№-диэтил-№-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3 -ил] -1,4-пентандиамин;
№[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]-4-метил-1-пиперазинпропанамин(2Е)-2-бутендиоат (1:1);
№(2-[1,4'-дипиперидин]-1 '-илэтил)-4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
№[2-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]этил]-Х№,№-триметил1,3-пропандиамин;
Х^№'-триэтил-№-[2-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино] этил] - 1,3-пропандиамин;
3- [[4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1,2-пропандиол;
транс-4-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-
4-ил]-2-пиридинил]амино]циклогексанол;
4- [[4-[3 -(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]циклогексанон; и
1-[5 -(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразо л-3-ил] -Н^диэтил-4-пи перидинамина тригидрохлорид.
Среди соединений формулы I имеется еще один представляющий большой интерес подкласс соединений, представленных формулой IX
где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
В1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший гетероциклил, низший аралкил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
В2 выбирают из гидрида, низшего алкила, арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членного гетероциклила, выбранного из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низшего галогеналкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкоксикарбонила, низшего алкиламино, низшего алкиламиноалкила, фениламино, низшего аралкила, низшего аралкиламино, низшего алкиламиноалкиламино, низшего аминоалкила, низшего аминоалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклиламино, низшего гетероциклилалкила, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилгетероциклила, низшего карбоксициклоалкила, низшего карбоксиалкиламино, низшего алкоксиалкиламино, низшего алкоксикарбониламиноалкиламино, низшего гетероциклилкарбонила, низшего алкоксикарбонилгетероциклила и низшего алкоксикарбонилгетероциклилкарбонила; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
В2 - -СВ54В55, где В54 - фенил, В55 - гидрокси; и
В4 выбирают из группы, включающей гидрид, низший циклоалкил, низший циклоалкенил, низший циклоалкилдиенил, 5- либо 6членный гетероциклил и арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил, нафтил; где В4 факультативно замещен в положении замещения одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро, гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ИВ62В63, где В62 - низший алкилкарбонил либо амино, и В63 - низший алкил либо низший фенилалкил; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы IX, где
В1 выбирают из гидрида, метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила;
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Νпропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1диметил)этилкарбонил, (1,1 -диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1 -диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1диметил)этоксикарбонила; и
В4 выбирают из группы, включающей циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где В4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил и 1-метилгидразинил, либо -ИВ62В63, где В62 - метилкарбонил либо амино, и В63 - метил либо бензил; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Среди соединений формулы I имеется еще один подкласс соединений, представляющий большой интерес, представленных формулой X
где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
В1 выбирают из низшего алкила, низшего гидроксиалкила, низшего алкинила, низшего аминоалкила и низшего алкиламиноалкила; и
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкил аминоалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
В2 - -СВ54В55, где В54 - фенил, В55 - гидрокси; и
В4 выбирают из 5- либо 6-членного гетероарила и арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила; где В4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, низшего алкокси, арилокси, низшего аралкокси, низшего галогеналкила, низшего алкилтио, низшего алкиламино, нитро, гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбо нил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ЫК62В63, где В62 - низший алкилкарбонил либо амино, и В63 - низший алкил либо низший фенилалкил; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы X, где
В1 выбирают из метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила; и
В2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, пиперидиниламино, диметиламиноэтиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, Ν-метилпиперазинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил и 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила; и
В4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где В4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, пропаргиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пириди нилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, гидразинил и 1-метилгидразинил, либо -ЫК62К63, где К62 - метилкарбонил либо амино, и К63 - метил либо бензил; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Среди соединений формулы I имеется еще один подкласс соединений, представляющий большой интерес, представленных формулой XI
где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
К1 выбирают из группы, включающей низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
К2 - -СК54К55, где К54 - фенил, К55 - гидрокси; и
К4 выбирают из 5- либо 6-членного гетероарила и арила, выбранного из фенила, дифенила и нафтила; где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро, гидрокси; и
К5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ИК62К63, где К62 - низший алкилкарбонил либо амино, и К63 - низший алкил либо низший фенилалкил; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы XI, где
К1 выбирают из метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила; и
К2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1-диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1-диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила;
К4 выбирают из группы, включающей фенил, хинолил, дифенил, пиридинил, тиенил, фурил, дигидропиранил, бензофурил, дигидробензофурил и бензодиоксолил; где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
К5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фтор57 фенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, гидразинил и 1-метилгидразинил, либо -ΝΚ,Ύ63. где В62 - метилкарбонил либо амино, и В63 - метил либо бензил; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Предпочтительный класс соединений включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
В1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, арил, выбранный из фенила, дифенила и нафтила, 5- либо 6-членный гетероциклил, выбранный из пиперидинила, пиперазинила, имидазолила, пиридинила и морфолинила, низший галогеналкил, низший гидроксиалкил, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкиламиноалкил, фениламино, низший аралкил, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший аминоалкил, низший аминоалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилгетероциклил, низший карбоксициклоалкил, низший карбоксиалкиламино, низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, низший гетероциклилкарбонил, низший алкоксикарбонилгетероциклил и низший алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил; где арильная и гетероарильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, низшего алкила, кето, аралкила, карбокси, низшего алкиламиноалкиламино, низшего алкиниламино, низшего гетероциклилалкиламино, низшего алкилкарбонила и низшего алкоксикарбонила; либо
В2 - -СВ54В55, где В54 - фенил, В55 - гидрокси; и
В4 - фенил, факультативно замещенный одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро, гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкил амино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил и низший алкилгидразинил, либо -ΝΚ,Ύ63, где В62 - низший алкилкарбонил либо амино, и В63 - низший алкил либо низший фенилалкил; или их фармацевтически приемлемая соль либо таутомер.
Класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
В1 выбирают из гидрида, метила, этила, гидроксиэтила и пропаргила;
В2 выбирают из группы, включающей метил, этил, пропил, фенил, трифторметил, гидроксиэтил, метоксикарбонилэтил, этоксикарбонилэтил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν-фениламино, аминометил, аминоэтил, аминоэтиламино, аминопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, диметиламинопропиламино, морфолинилпропиламино, морфолинилэтиламино, пиперидинил, пиперазинил, имидазолил, морфолинил, пиридинил, карбоксиметиламино, метоксиэтиламино, (1,1-диметил)этилкарбонил, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, пиперазинилкарбонил, 1,1 -диметилэтилпиперазинилкарбонил; где фенильная, пиперидинильная, пиперазинильная, имидазолильная, морфолинильная и пиридинильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из фтора, хлора, брома, кето, метила, этила, трифторметила, бензила, метокси, метоксикарбонила, этоксикарбонила и (1,1-диметил)этоксикарбонила;
В4 - фенил, факультативно замещенный одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из метилтио, фтора, хлора, брома, метила, этила, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметила, нитро, диметиламино и гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, гидрокси, карбокси, метокси, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, имидазолиламино, морфоли59 нилэтиламино, (1 -этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, метилкарбонил, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, гидразинил и 1метилгидразинил, либо -ЛК62К63, где К62 метилкарбонил либо амино, и К63 - метил либо бензил; или их фармацевтически приемлемую соль либо таутомер.
Другой класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
К1 выбирают из гидрида, низшего алкила, низшего гидроксиалкила и низшего алкинила; и
К2 выбирают из гидрида и низшего алкила; и
К4 выбирают из фенила и бензодиоксолила; где фенил факультативно замещен одним либо несколькими галогеновыми радикалами; и,
К5 выбирают из гидрида, галогена и алкилгидразинила; или их фармацевтически приемлемую соль либо таутомер.
Еще один класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода; и
К1 выбирают из гидрида, метила, гидроксиэтила, пропаргила; и
К2 - гидрид;и
К4 выбирают из фенила и бензодиоксолила; где фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, которые независимо выбирают из хлора, фтора и брома; и
К5 выбирают из гидрида, фтора и 1метилгидразинила; или их фармацевтически приемлемую соль либо таутомер. Предпочтительный класс соединений, представляющий специфический интерес, включает те соединения формулы IX, где
Ζ представляет собой атом углерода; и К1 выбирают из гидрида и метила; и К2 - гидрид; и
К4 выбирают из фенила, который факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, которые независимо выбирают из хлора, фтора и брома; и
К5 выбирают из гидрида и фтора; или их фармацевтически приемлемую соль либо таутомер.
В пределах формулы 1А имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, представленных формулой 1ХА
где
Ζ представляет собой атом углерода либо атом азота; и
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший аралкил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, низший алкиламино, низший алкиниламино, ариламино, низший аралкиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аминоалкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гидроксиалкиламино, низший карбоксиалкиламино и низший алкоксиалкиламино, низший алкоксикарбониламиноалкиламино, где упомянутая арильная группа факультативно замещается одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, низший алкил, аралкил, карбокси, низший алкокси, низший алкиламиноалкиламино, низший алкиниламино, низший гетероциклилалкиламино, низший алкилкарбонил и низший алкоксикарбонил; либо
К2 - К200-гетероциклил-К201 либо К200циклоалкил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)у-;
-ЛК202-;
-ЛК202-(СН2)у-; -(СН2)У-ЛК202-; -О-(СН2)у-; -(СН2)у-О-;
-8-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, галоген, гидрокси, карбокси, кето, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший галогеналкил, низший циклоалкил, низший алкенил, низший алкинил, арил, гетероциклил, низший аралкил, низший гетероциклилалкилен, низший алкилкарбонил, низший гидроксиалкилкарбонил, низший циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галогенарилкарбонил, низший алкокси, низший алкоксиалкилен, низший алкоксиарилен, низший алкоксикарбонил, низший карбоксиалкилкарбонил, низший алкоксиалкилкарбонил, низший гетероциклилалкилкарбонил, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфонилалкилен, амино, низший аминоалкил, низший алкиламино, низший аралкиламино, низший алкиламиноалкилен, аминокарбонил, низ ший алкилкарбониламино, низший алкилкарбониламиноалкилен, низший алкиламиноалкилкарбонил, низший алкиламиноалкилкарбониламино, низший аминоалкилкарбониламиноалкил, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиалкилкарбониламино, низший алкоксикарбониламиноалкилен, низший алкилимидокарбонил, амидино, низший алкиламидино, низший аралкиламидино, гуанидино, низший гуанидиноалкилен и низший алкилсульфониламино; и
К и К независимо выбирают из группы, включающей гидридо, низший алкил, арил и низший аралкил; и у - 0, 1, 2 или 3; и
К4 выбирают из группы, включающей арил, выбранный из группы, включающей фенил, дифенил, нафтил, где упомянутый арил факультативно замещают в положении замещения одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, низший алкил, низший алкокси, арилокси, низший аралкокси, низший галогеналкил, низший алкилтио, низший алкиламино, нитро и гидрокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, амино, циано, аминокарбонил, низший алкил, низший алкокси, гидрокси, низший аминоалкил, низший аралкил, низший аралкилокси, низший аралкиламино, низший алкоксикарбонил, низший алкиламино, низший гидроксиалкиламино, низший алкилкарбонил, низший аралкенил, низший арилгетероциклил, карбокси, низший циклоалкиламино, низший гидроксициклоалкиламино, низший алкоксикарбониламино, низший алкоксиаралкиламино, низший алкиламиноалкиламино, низший гетероциклиламино, низший гетероциклилалкиламино, низший аралкилгетероциклиламино, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низший алкоксиаралкиламино, гидразинил и низший алкилгидразинил, или -ЫК62К63, где К62 - низший алкилкарбонил либо амино, а К63 низший алкил или низший фенилалкил; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
В случае, когда упомянутый заместитель в 4 положении пиразольного кольца представляет собой замещенный пиридинил как минимум один из упомянутых заместителей в предпочтительном варианте присоединяется к атому углерода кольца, примыкающему к гетероатому азота упомянутого пиридинового кольца. В случае, когда упомянутый заместитель в 4 положении пиразольного кольца представляет собой замещенный пиримидинил как минимум один из упомянутых заместителей в предпочтительном варианте присоединяется к атому углерода кольца между гетероатомами азота упомянутого пиримидинового кольца. В случае, когда К2 включает замещенную пиперидинильную либо пиперазинильную составляющую как минимум один из упомянутых заместителей в предпочтительном варианте присоединяется к периферическому гетероатому азота либо к атому углерода кольца, примыкающему к упомянутому периферическому гетероатому азота упомянутого пиперидинового либо пиперазинового кольца.
Подкласс соединений, представляющих собой специфический интерес, включает те соединения формулы ΙΧΑ, где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, Ы-метиламино, Ы,Ы-диметиламино, Ыэтиламино, Ы,Ы-диэтиламино, Ы-пропиламино, Ы,Ы-дипропиламино, Ы-бутиламино, Ы-пропаргиламино, Ы-фениламино, Ы-бензиламино, аминоэтиламино, аминопропиламино, аминобутиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, морфолинилметиламино, морфолинилэтиламино, морфолинилпропиламино, пиперидинилметиламино, пиперидинилэтиламино, пиперидинилпропиламино, пиперазинилметиламино, пиперазинилэтиламино, пиперазинилпропиламино, карбоксиметиламино, карбоксиэтиламино, метоксиэтиламино, этоксиэтиламино, этоксиметиламино, (1,1-диметил)этилкарбониламинопропиламино и (1,1-диметил)этилкарбониламиноэтиламино, где упомянутые фенильные, морфолинильные, пиперидинильные и пиперазинильные группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, кето, метил, этил, трифторметил, бензил, метокси, этиокси, метоксикарбонил, этоксикарбонил и (1,1-диметил)этоксикарбонил; и К 2 - К200-пиперидинил-К201, К200- пиперазинил-К201 либо К200-циклогексил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)у-;
-ЫК202-;
-§-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, йод, гидрокси, карбокси, кето, метил, этил, пропил, бутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, фторметил, фторэтил, фторпропил, фторбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинилметилен, пиперазинилметилен, морфолинилметилен, метокси, этокси, пропокси, бутокси, метоксиметилен, метоксиэтилен, метокси63 пропилен, этоксиэтилен, этоксипропилен, пропоксиэтилен, пропоксипропилен, метоксифенилен, этоксифенилен, пропоксифенилен, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил, хлорбензоил, фторбензоил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, метилсульфонилметилен, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, фениламино, бензиламино, метиламинометилен, этиламинометилен, метиламиноэтилен, этиламиноэтилен, аминокарбонил, метилкарбониламино, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометилен, этилкарбониламинометилен, аминометилкарбониламинокарбонилметилен, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксиметилкарбониламино, метоксиэтилкарбониламино, этоксиметилкарбониламино, этоксиэтилкарбониламино, метоксикарбониламинометилен, этоксикарбониламинометилен, метилимидокарбонил, этилимидокарбонил, амидино, метиламидино, метиламидино, бензиламидино, гуанидино, гуанидинометилен, гуанидиноэтилен и метилсульфониламино; и ала ОПТ
В и В независимо выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и
В4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей метилтио, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, метокси, этокси, фенокси, бензилокси, трифторметил, нитро, диметиламино и гидрокси; и
В5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, йод, гидрокси, метил, этил, пропил, бензил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, 2метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пипери диниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил, этилкарбонил, гидразинил и 1-метилгидразинил, или -ИК62В63, где В62 гидразинил и 1-метилгидразинил либо амино, а В63 -метил или бензил; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
В пределах формулы ΙΧΑ имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, представленных формулой ХА
где
В1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, Ν-бутиламино, Ν-пропаргиламино, Ν-фениламино, Ν-бензиламино, аминоэтиламино, аминопропиламино, аминобутиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, морфолинилметиламино, морфолинилэтиламино, морфолинилпропиламино, пиперидинилметиламино, пиперидинилэтиламино, пиперидинилпропиламино, пиперазинилметиламино, пиперазинилэтиламино и пиперазинилпропиламино, где упомянутые фенильные, морфолинильные, пиперидинильные и пиперазинильные группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, кето, метил, этил, трифторметил, бензил и метокси; и
В4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, пропил, бензил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих особый интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, морфолинилметиламино, морфолинилэтиламино, морфолинилпропиламино, где упомянутые фенильные и морфолинильные группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром, метил, этил и метокси; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой специфический интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 - гидрид; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, морфолинилметиламино, морфолинилэтиламино и морфолинилпропиламино; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, метиламино, диметиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, диметиламиноэтиламино, диметиламинопропиламино, диметиламинобутиламино, диметиламинопентиламино, диэтиламиноэтиламино, диэтиламинопропиламино, диэтиламинобутиламино и диэтиламинопентиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой высокий интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 - гидрид;и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, диметиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, морфолинилэтиламино и морфолинилпропиламино; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, гидроксипропиламино, гидроксициклогексиламино, диэтиламиноэтиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
В пределах формулы Щ имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, представленных формулой ХА
В1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
В2 - В200-пиперидинил-В201, где В200 выбирают из группы, включающей -(СВ202В203)у-;
-ΝΚ202-;
-8-; -О-;
или В200 представляет собой связь;
В201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, йод, гидрокси, карбокси, кето, метил, этил, пропил, бутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, фторметил, фторэтил, фторпропил, фторбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинилметилен, пиперазинилметилен, морфолинилметилен, метокси, этокси, пропокси, бутокси, метоксиметилен, метоксиэтилен, метоксипропилен, этоксиэтилен, этоксипропилен, пропоксиэтилен, пропоксипропилен, метоксифенилен, этоксифенилен, пропоксифенилен, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил, хлорбензоил, фторбензоил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, метилсульфонилметилен, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, фениламино, бензиламино, метиламинометилен, этиламинометилен, метиламиноэтилен, этиламиноэтилен, аминокарбонил, метилкарбониламино, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометилен, этилкарбониламинометилен, аминометилкарбониламинокарбонилметилен, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксиметилкарбониламино, метоксиэтилкарбониламино, этоксиметилкарбониламино, этоксиэтилкарбониламино, метоксикарбониламинометилен, этоксикарбониламинометилен, метилимидокарбонил, этилимидокарбонил, амидино, метиламидино, метиламидино, бензиламидино, гуанидино, гуанидинометилен, гуанидиноэтилен и метилсульфониламино; и
В202 и В203 независимо выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и у - 0, 1 или 2; и
В4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
В5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, пропил, бензил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой особый интерес, включает те соединения формулы ХА, где
В1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
В2 - В200-пиперидинил-В201, где
В200 выбирают из группы, включающей метилен;
-ΝΚ202-;
-8-;
-О-;
или В200 представляет собой связь;
В201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включаю69 щей гидрид, хлор, фтор, гидрокси, карбокси, кето, метил, этил, пропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, (1-гидрокси-1,1диметил)этил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, фторметил, фторэтил, фторпропил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинилметилен, пиперазинилметилен, морфолинилметилен, метокси, этокси, пропокси, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, метилсульфонилметилен, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, Ν-бензиламино, метиламинометилен, аминокарбонил, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино или метилсульфониламино; и
В202 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, фенил и бензил; и
В4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
В5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой специфический интерес, включает те соединения формулы ХА, где
В1 - гидрид; и
В2 - В200-пиперидинил-В201, где
В200 выбирают из группы, включающей метилен;
-ИВ202-;
-§-;
-О-;
или В200 представляет собой связь;
В201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, гидрокси, метил, этил, пропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Νпропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, Ν-бензиламино, метиламинометилен, аминокарбонил, метоксикарбониламино и этоксикарбониламино; и
В202 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, фенил и бензил; и
В4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
В5 выбирают из группы, включающей гидрид, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, диметиламиноэтиламино, диметиламинопропиламино, диметиламинобутиламино, диметиламинопентиламино, диэтиламиноэтиламино, диэтиламинопропиламино, диэтиламинобутиламино и диэтиламинопентиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой высокий интерес, включает те соединения формулы ХА, где
В1 - гидрид;и
В2 - В200-пиперидинил-В201, где
В200 выбирают из группы, включающей: метилен;
-Х1Б-;
-§-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
Я201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, метил, метоксиэтил, метилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метил сульфонил, амино, Ν,Νдиметиламино и Ν,Ν-диэтиламино; и
Я202 выбирают из группы, включающей гидрид и метил; и
Я4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
Я5 выбирают из группы, включающей гидрид, гидроксипропиламино, гидроксициклогексиламино, диэтиламиноэтиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
В пределах формулы ΙΧΑ имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, представленных формулой ХА
Я1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
Я2 - Я200-пиперазинил-Я201, где
Я200 выбирают из группы, включающей: -(СЯ202Я203)У-;
-ЛЯ202-;
-§-;
-О-; или Я200 представляет собой связь;
Я201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, йод, гидрокси, карбокси, кето, метил, этил, пропил, бутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси- 1,1-диметил)этил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, фторметил, фторэтил, фторпропил, фторбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинилметилен, пиперазинилметилен, морфолинилметилен, метокси, этокси, пропокси, бутокси, метоксиметилен, метоксиэтилен, метоксипропилен, этоксиэтилен, этоксипропилен, пропоксиэтилен, пропоксипропилен, метоксифенилен, этоксифенилен, пропоксифенилен, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил, хлорбензоил, фторбензоил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, метилсульфонилметилен, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, фениламино, бензиламино, метиламинометилен, этиламинометилен, метиламиноэтилен, этиламиноэтилен, аминокарбонил, метилкарбониламино, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометилен, этилкарбониламинометилен, аминометилкарбониламинокарбонилметилен, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксиметилкарбониламино, метоксиэтилкарбониламино, этоксиметилкарбониламино, этоксиэтилкарбониламино, метоксикарбониламинометилен, этоксикарбониламинометилен, метилимидокарбонил, этилимидокарбонил, амидино, метиламидино, метиламидино, бензиламидино, гуанидино, гуанидинометилен, гуанидиноэтилен и метилсульфониламино; и
Я и Я независимо выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и у - 0, 1 или 2; и
Я4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
Я5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, пропил, бензил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой особый интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 - К200-пиперазинил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей: -(СК202К203)у-;
-ΝΚ202-;
-§-;
-О-; или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, гидрокси, карбокси, кето, метил, этил, пропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, фторметил, фторэтил, фторпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил, пропаргил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинилметилен, пиперазинилметилен, морфолинилметилен, метокси, этокси, пропокси, метоксиметилен, метоксиэтилен, этоксиэтилен, метоксифенилен, этоксифенилен, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил, хлорбензоил, фторбензоил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, метилсульфонилметилен, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Νэтиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, фениламино, бензиламино, метиламинометилен, этиламинометилен, метиламиноэтилен, этиламиноэтилен, аминокарбонил, метилкарбониламино, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометилен, этилкарбониламинометилен, аминометилкарбониламинокарбонилметилен, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксиметилкарбониламино, метоксиэтилкарбонилами но, этоксиметилкарбониламино, этоксиэтилкарбониламино, метоксикарбониламинометилен, этоксикарбониламинометилен и метилсульфониламино; и
К202 и К203 независимо выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, фенил и бензил; и у - 0, 1 или 2; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой специфический интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 - гидрид; и
К2 - К200-пиперазинил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей: метилен;
-ΝΗ202-;
-§-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этинил, пропинил, пропаргил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил и морфолинил; и
К202 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, фенил и бензил; и у - 0, 1 или 2; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, диметиламиноэтиламино, диметиламинопропиламино, диметиламинобутиламино, диметиламинопентиламино, диэтиламиноэтиламино, диэтиламинопропиламино, диэтиламинобутиламино и диэтиламинопентиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой высокий интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 - гидрид;и
К2 - К200-пиперазинил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей: метилен;
-ΝΚ202-;
-§-; -О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, метил, циклопропил, пропаргил и бензил; и
К202 выбирают из группы, включающей гидрид и метил; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, гидроксипропиламино, гидроксициклогексиламино и диэтиламиноэтиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
В пределах формулы ΙΑ имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, представленных формулой ХА
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 - К200-циклогексил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)У-;
-ΝΒ202-;
-§-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, йод, гидрокси, карбокси, кето, метил, этил, пропил, бутил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, хлорбутил, фторметил, фторэтил, фторпропил, фторбутил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, этенил, пропенил, бутенил, этинил, пропинил, пропаргил, бутинил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинилметилен, пиперазинилметилен, морфолинилметилен, метокси, этокси, пропокси, бутокси, метоксиметилен, метоксиэтилен, метоксипропилен, этоксиэтилен, этоксипропилен, пропоксиэтилен, пропоксипропилен, метоксифенилен, этоксифенилен, пропоксифенилен, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил, хлорбензоил, фторбензоил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, метилсульфонилметилен, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Νдиметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-пропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, фениламино, бензиламино, метиламинометилен, этиламинометилен, метиламиноэтилен, этиламиноэтилен, аминокарбонил, метилкарбониламино, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометилен, этилкарбониламинометилен, аминометилкарбониламинокарбонилметилен, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксиметилкарбониламино, метоксиэтилкарбониламино, этоксиметилкарбониламино, этоксиэтилкарбониламино, метоксикарбониламинометилен, этоксикарбониламинометилен, метилимидокарбонил, этилимидокарбонил, амидино, метиламидино, метиламидино, бензиламидино, гуанидино, гуанидинометилен, гуанидиноэтилен и метилсульфониламино; и эоэ опт
К и К независимо выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и у - 0, 1 или 2; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, пропил, бензил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, имидазолиламино, морфолинилэтиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, пиперидиниламино, пиридинилметиламино, фенилметилпиперидиниламино, аминометил, циклопропиламино, амино, гидрокси, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой особый интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 - К200-циклогексил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)у-;
-ЫК202-;
-§-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, хлор, фтор, бром, гидрокси, карбокси, кето, метил, этил, пропил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, хлорметил, хлорэтил, хлорпропил, фторметил, фторэтил, фторпропил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, фенил, бензил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, пиперидинилметилен, пиперазинилметилен, морфолинилметилен, метокси, этокси, пропокси, метоксиметилен, метоксиэтилен, метоксипропилен, этоксиэтилен, этоксипропилен, пропоксиэтилен, пропоксипропилен, метоксифенилен, этоксифенилен, пропоксифенилен, метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, циклопропилкарбонил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, бензоил, хлорбензоил, фторбензоил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиметилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонил, этилсульфонил, метилсульфонилметилен, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ы-метиламино, Ы,Ы-диметиламино, Ы-этиламино, Ы,Ы-диэтиламино, Ы-пропиламино, Ы,Ы-дипропиламино, фениламино, бензиламино, метиламинометилен, этиламинометилен, метиламиноэтилен, этиламиноэтилен, аминокарбонил, метилкарбониламино, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометилен, этилкарбониламинометилен, аминометилкарбониламинокарбонилметилен, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксиметилкарбониламино, метоксиэтилкарбониламино, этоксиметилкарбониламино, этоксиэтилкарбониламино, метоксикарбониламинометилен и этоксикарбониламинометилен; и
К и К независимо выбирают из группы, включающей гидрид, метил, этил, фенил и бензил; и у - 0, 1 или 2; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси и этокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, фтор, хлор, бром, гидрокси, метил, этил, циано, карбокси, метокси, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино, диметиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, этоксикарбониламино, метоксифенилметиламино, фенилметиламино, фторфенилметиламино, фторфенилэтиламино, метиламиноэтиламино, диметиламиноэтиламино, метиламинопропиламино, диметиламинопропиламино, метиламинобутиламино, диметиламинобутиламино, метиламинопентиламино, диметиламинопентиламино, этиламиноэтиламино, диэтиламиноэтиламино, этиламинопропиламино, диэтиламинопропиламино, этиламинобутиламино, диэтиламинобутиламино, этиламинопентиламино, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой специфический интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 - гидрид; и т->2 т->200 г>201
К - К -циклогексил-К , где
К200 выбирают из группы, включающей метилен;
ЖК202-;
-8-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, амино, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Νпропиламино, Ν,Ν-дипропиламино, фениламино, бензиламино, метиламинометилен, этиламинометилен, метиламиноэтилен, этиламиноэтилен, аминокарбонил, метилкарбониламино, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометилен, этилкарбониламинометилен, аминометилкарбониламинокарбонилметилен, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, метоксиметилкарбониламино, метоксиэтилкарбониламино, этоксиметилкарбониламино, этоксиэтилкарбониламино, метоксикарбониламинометилен и этоксикарбониламинометилен; и
К202 выбирают из группы, включающей гидрид, метил, фенил и бензил; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, метиламино, диметиламино, 2-метилбутиламино, этиламино, диметиламиноэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксиэтиламино, гидроксипропиламино, гидроксибутиламино, гидроксициклопропиламино, гидроксициклобутиламино, гидроксициклопентиламино, гидроксициклогексиламино, (1-этил-2-гидрокси)этиламино, аминометил, циклопропиламино, амино, диметиламиноэтиламино, диметиламинопропиламино, диметиламинобутиламино, диметиламинопентиламино, диэтиламиноэтиламино, диэтиламинопропиламино, диэтиламинобутиламино и диэтиламинопентиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
Подкласс соединений, представляющих собой высокий интерес, включает те соединения формулы ХА, где
К1 - гидрид;и
200 201
К - К -циклогексил-К , где
К200 выбирают из группы, включающей метилен;
ЖК202-;
-8-;
-О-; 200 или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей амино, аминометил, Ν,Ν-диметиламино и Ν-изопропиламино; и
К202 выбирают из группы, включающей гидрид и метил; и
К4 - фенил, где упомянутый фенил факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метокси; и
К5 выбирают из группы, включающей гидрид, гидроксипропиламино, гидроксициклогексиламино и диэтиламиноэтиламино; или их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
В пределах формулы ГА имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, где 1
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, гидрокси, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен, и гетероциклилкарбонилоксиарилен; или К1 имеет формулу где
- целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалки лен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
К2 выбирают из группы, включающей меркапто, гетероциклилгетероциклил, гетероциклилалкилгетероциклил, Л-алкил-Л-алкиниламино, аминокарбонилалкилен, алкилкарбониламиноалкилен, аминоалкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбониламино, аминоалкилтио, алкиламинокарбонилалкилтио, алкиламиноалкиламинокарбонилалкилтио, цианоалкилтио, алкенилтио, алкинилтио, карбоксиалкилтио, алкоксикарбонилалкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкоксикарбониламиноалкокси, аралкилтио, гетероциклилалкилтио, аминоалкокси, цианоалкокси, карбоксиалкокси, арилокси, аралкокси, алкенилокси, алкинилокси и гетероциклилалкилокси;
где упомянутые арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил) карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо
К2 - К200-гетероциклил-К201, К200-арил-К201 либо К200-циклоалкил-К201, где
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)у-;
-С(О)-;
-С(О)-(СН2)У-;
-С(О)-О-(СН2)У-;
-(СН2)У-С(О)-;
-О-(СН2)У-С(О)-;
-ЛК202-;
-ЛК202-(СН2)У-; -(СН2)У-ЛК202-;
-(С11;)..-\К'-(С11;)..-;
-(СН2)у-С(О)-ЛК202-(СН2)7-; -(СН2)у-ЛК202-С(О)-(СН2)7-;
-(СН2)у-ЛК202-С(О)-ЛК203-(СН2)2-;
-3(О)х-(СК202К203)у-;
-(СК202К203)у-3(О)х-;
-3(О)х-(СК202К203)у-О-;
-3(О)х-(СК202К203)у-С(О)-;
-О-(СН2)у-; -(СН2)у-О-;
-8-;
-О-;
или К200 представляет собой связь;
К201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, галоген, гидрокси, карбокси, кето, алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галогенарилкарбонил, алкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксикарбонил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, амино, аминоалкил, алкиламино, аралкиламино, алкиламиноалкилен, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламино, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино, алкоксиалкилкарбониламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкилимидокарбонил, амидино, алкиламидино, аралкиламидино, гуанидино, гуанидиноалкилен либо алкилсульфониламино; и
К и К независимо выбирают из группы, включающей гидридо, алкил, арил и аралкил; и у и ζ, независимо, 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где у+ζ меньше чем либо равна 6; и ζ - 0, 1 либо 2; или
К2 - -КНСК204К205, где К204 - алкиламиноалкилен и К203 - арил; либо
К2 - -С(ХК206)К207, где К206 выбирают из группы, включающей водород и гидрокси, а К207 выбирают из группы, включающей алкил, арил и аралкил; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламино,
где указанные К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная, пуринильная, малеимидильная, пиридонильная, тиазолильная, тиазолилалкильная, тиазолиламино,
группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, галогенариламино, гетероциклиламино, аминокарбо нил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкилен, алкеноксиалкилен, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиариламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, арил(гидроксиалкил) амино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил, либо -КК44К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, а К45 - алкил или аралкил; и
К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
В пределах формулы ΙΑ имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, где 1
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, гидрокси, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен и гетероциклилкарбонилоксиарилен; либо имеет формулу
В1
где ί - целое число от 0 до 9;
В25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
В26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
В27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арил карбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и цианогрупп; либо
В27 - -СНВ28В29, где В28 - алкоксикарбонил, а В29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
В26 и В27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
В2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилгетероциклил, гетероциклилалкилгетероциклил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, арил (гидроксиалкил)амино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, Νалкил-И-алкиниламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, аминокарбонилалкилен, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, алкилкарбониламиноалкилен, аминоалкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбониламино, циклоалкил, циклоалкенил, аминоалкилтио, алкиламинокарбонилалкилтио, алкиламиноалкиламинокарбонилалкилтио, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, цианоалкилтио, алкенилтио, алкинилтио, карбоксиалкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкоксикарбонилалкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилтио, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкоксикарбониламиноалкокси, алкоксикарбониламиноалки ламино, гетероциклилсульфонил, аралкилтио, гетероциклилалкилтио, аминоалкокси, цианоалкокси, карбоксиалкокси, арилокси, аралкокси, алкенилокси, алкинилокси и гетероциклилалкилокси;
где упомянутые арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил) карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкилами ноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо
В2 - В200-гетероциклил-В201, В200-арил-В201 либо В200-циклоалкил-В201, где
В200 выбирают из группы, включающей -(СВ202В203)у-;
-С(О)-;
-С(О)-(СН2)у-; -С(О)-О-(СН2)у-;
-(СН2)у-С(О)-;
-О-(СН2)у-С(О)-;
-\В202-;
^В202-(СН2)у-;
-((/11;),-\[\'<
-(СН2)у^В202-(СН2)2-; -(СН2)у-С(О)^В202-(СН2)2-;
-(СН2)у-№202-С(О)-(СН2)2-; -(СН2)у-№202-С(О)^В203-(СН2)2-;
-8(О)х-(СВ202В203)у-;
-(СВ202В203)у-8(О)х-;
-8(О)х-(СВ202В203)у-О-; -8(О)х-(СВ202В203)у-С(О)-;
-О-(СН2)у-;
-(СН2)у-О-;
-8-;
-О-;
или В200 представляет собой связь;
В201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, галоген, гидрокси, карбокси, кето, алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, циклоал кил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галогенарилкарбонил, алкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксикарбонил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, амино, амино алкил, алкиламино, аралкиламино, алкиламиноалкилен, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламино, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино, алкоксиалкилкарбониламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкилимидокар бонил, амидино, алкиламидино, аралкиламидино, гуанидино, гуанидиноалкилен либо алкилсульфониламино; и
В202 и В203 независимо выбирают из группы, включающей гидридо, алкил, арил и аралкил; и у и ζ, независимо, 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где у+ζ меньше чем либо равна 6; и ζ - 0, 1 либо 2; или В2 - ^НСВ204В205, где В204 - алкиламиноалкилен и В205 - арил; либо
В2 - -С^В206)В207, где В206 выбирают из
207 группы, включающей водород и гидрокси, а В выбирают из группы, включающей алкил, арил и аралкил; либо
В2 имеет формулу я30 Г н Ί р3г где
I - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
В30 и В31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
В32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
В33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)В35, -С(О)ОВ35, -8О2В36, -С(О^В37В38 и -8ОЛ'[ГВ: . где
В35, В36, В37, В38, В39 и В40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозамещенного углеводорода и гетероциклила; и
В34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо
В2 - -СВ41В42, где В41 - арил, В42 - гидрокси; и
В3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламино,
где указанные В3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная, пуринильная, малеимидильная, пиридонильная, тиазолильная, тиазолилалкильная, тиазолиламино,
ларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилгруппы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей кето, галогенариламино, алкоксиалкилен, алкеноксиалкилен, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксиариламино, алкилсульфониламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, арил(гидроксиалкил)амино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, алкилгетероциклилалкиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино и алкоксикарбонилгетероциклиламино; и
В4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где В4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
В пределах формулы имеется еще один подкласс соединений, представляющих интерес, где
В1 выбирают из группы, включающей гидрид, гидрокси, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбоникарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен,
В1 и гетероциклилкарбонилоксиарилен; или имеет формулу
где ι - целое число от 0 до 9;
В25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
В26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
В27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламиносульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналки ла, алкокси, кето, амино, нитро и циано групп; либо
Я27 - -СНЯ28Я29, где Я28 - алкоксикарбонил, а Я29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
Я26 и Я27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
Я2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, меркапто, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилгетероциклил, гетероциклилалкилгетероциклил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, арил (гидроксиалкил)амино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, Νалкил-Л-алкиниламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, аминокарбонилалкилен, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, алкилкарбониламиноалкилен, аминоалкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбониламино, циклоалкил, циклоалкенил, аминоалкилтио, алкиламинокарбонилалкилтио, алкиламиноалкиламинокарбонилалкилтио, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, цианоалкилтио, алкенилтио, алкинилтио, карбоксиалкилтио, арилтио, гетероциклилтио, алкоксикарбонилалкилтио, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилтио, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкоксикарбониламиноалкокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, гетероциклилсульфонил, аралкилтио, гетероциклилалкилтио, аминоалкокси, цианоалкокси, карбоксиалкокси, арилокси, аралкокси, алкенилокси, алкинилокси и гетероциклилалкилокси;
где упомянутые арильная, гетероциклильная, гетероциклил алкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил) карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкиниламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо Я2 - Я200-гетероциклил-Я201, Я200-арил-Я201 либо Я200-циклоалкил-Я201, гд2е00
Я200 выбирают из группы, включающей -(СЯ202Я203)У-;
-С(О)-;
-С(О)-(СН2)У-; -С(О)-О-(СН2)У-;
-(СН2)У-С(О)-; -О-(СН2)У-С(О)-;
-ЛЯ202-;
-ЛЯ202-(СН2)у-; -(СН2)у-ЛЯ202-;
-(СН2)у-ЛЯ202-(СН2)2-; -(СН2)у-С(О)-ЛЯ202-(СН2)2-; -(СН2)у-ЛЯ202-С(О)-(СН2)2-; -(^2^-^^(0)-^4^)2-8(О)х-(СЯ202Я203)у-;
-(СЯ202Я203)у-8(О)х-; -8(О)х-(СЯ202Я203)у-О-; -8(О)х-(СЯ202Я203)у-С(О)-; -О-(СН2)у-;
-(СН2)у-О-;
-§-;
-О-;
или Я200 представляет собой связь;
Я201 представляет собой один или несколько радикалов, выбранных из группы, включающей гидрид, галоген, гидрокси, карбокси, кето, алкил, гидроксиалкил, галогеналкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галогенарилкарбонил, алкокси, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксикарбонил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, амино, аминоалкил, алкиламино, аралкиламино, алкиламиноалкилен, аминокарбонил, алкилкарбониламино, алкилкарбониламиноалкилен, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламино, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино, алкоксиалкилкарбониламино, алкоксикарбониламиноалкилен, алкилимидокарбонил, амидино, алкиламидино, аралкиламидино, гуанидино, гуанидиноалкилен либо алкилсульфониламино; и
202 203
К и К независимо выбирают из группы, включающей гидридо, алкил, арил и арал кил; и у и ζ, независимо, 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6, где у+ζ меньше чем либо равна 6; и ζ - 0, 1 либо 2; или
К2 - -ЫНСК204К205, где К204 - алкиламиноалкилен и К205 - арил; либо
К2 - -С(ЫК206)К207, где К206 выбирают из группы, включающей водород и гидрокси, а К207 выбирают из группы, включающей алкил, арил и аралкил; либо
К2 имеет формулу
А30 — С-ССНгЭ,ЕЧ-!
(III) где
- целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)ЫК37К38 и -8О2ЫК39К40, где
К35, К36, К37, К38, К39 и К40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозамещенного углеводорода и гетероциклила; и
К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо
К2 - -СК41К42, где К41 - арил, К42 - гидрокси; и
К3 выбирают из группы, включающей малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламино,
где указанные К3 малеимидильная, пиридонильная, тиазолильная, тиазолилалкильная, тиазолиламино,
группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилок си, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, галогенариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксиалкилен, алкеноксиалкилен, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино, алкиламиноалкокси, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиариламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкилсульфониламино, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, арил(гидроксиалкил) амино, алкиламиноалкиламиноалкиламино, алкилгетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, алкилгетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, гетероциклилгетероциклилалкиламино, алкоксикарбонилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил, либо -ЫК44К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, а К45 - алкил или аралкил; и
К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
при условии, что К3 не является малеимидилом либо пиридонилом и имеет структуры
соответственно, где К43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; либо их фармацевтически приемлемая соль или таутомер.
Еще одна группа соединений, представляющих интерес, включает соединения формулы ΙΒ
ρ (ιβ) где
К1 соответствует тому же самому определению, которое было представлено ранее в описании соединений формулы ΙΑ. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, гидроксиалкил и алкинил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К1 гидрид;
К2 выбирают, как минимум, из одной из числа представленных далее четырех категорий (1) пиперидинил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, алкоксиалкилен, алкоксиалкенилен, алкоксиалкинилен и гидроксиацил, где упомянутые заместители, выбранные из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, алкоксиалкилен, алкоксиалкенилен, алкоксиалкинилен и гидроксиацил, могут быть факультативно замещены одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галогеналкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкильный, алкильный, арильный, арилалкильный, галогеналкильный и гетероарилалкильный заместители могут быть факультативно замещены одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкилен, алкинилен, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, арилокси, гетероциклил и гетероаралкокси; или одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксициклоалкил, алкоксициклоалкил и гидроксициклоалкилкарбонил, где упомянутые гидроксициклоалкильный, алкоксициклоалкильный и гидроксициклоалкилкарбонильный заместители могут быть факультативно замещены одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галогеналкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкильный, алкильный, арильный, арилалкильный, галогеналкильный и гетероарилалкильный заместители могут быть факультативно замещены одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкилен, алкинилен, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, кето, амино, нитро, циано, алкильсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, арилокси, гетероциклил и гетероаралкокси. В соответствии с другим вариантом осуществления настоя- щего изобретения, К2 представляет собой пиперидинил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей факультативно замещенный гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, алкоксиалкилен, алкоксиалкенилен, алкоксиалкинилен, гидроксиалкилкарбонил, гидроксиаленилкарбонил и гидроксиалкинилкарбонил; либо одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей факультативно замещенный гидроксициклоалкил и гидроксициклоалкилкарбонил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой пиперидинил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей факультативно замещенный гидроксиалкил, гидроксиалкенил, алкоксиалкилен, алкоксиалкенилен, гидроксиалкилкарбонил, гидроксиалкенилкарбонил и гидроксициклоалкилкарбонил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой пиперидинил, замещенный как минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей факультативно замещенный низший гидроксиалкил, низший гидроксиалкилкарбонил и гидроксициклоалкилкарбонил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой пиперидинил, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей 2-гидроксиацетил, 2-гидроксипропионил, 2-гидрокси-2-метилпропионил,
2-гидрокси-2-фенилацетил, 3-гидроксипропионил, 2-гидрокси-3-метилбутирил, 2-гидроксиизокапропил, 2-гидрокси-3-фенилпропионил, 2-гидрокси-3-имидазолилпропионил, 1гидрокси-1-циклогексилацетил, 2-гидрокси-1циклогексилацетил, 3-гидрокси-1-циклогексилацетил, 4-гидрокси-1-циклогексилацетил, 1гидрокси-1-циклопентилацетил, 2-гидрокси-1циклопентилацетил, 3-гидрокси-1-циклопентилацетил, 2-гидрокси-2-циклогексилацетил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксиизопропил, метоксиметилен, метоксиэтилен, метоксипропилен, метоксиизопропилен, этоксиметилен, этоксиэтилен, этоксипропилен и этоксиизопропилен. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения, в случае, когда К2 - пиперидинил, упомянутое пиперидинильное кольцо может быть замещено как минимум одним заместителем, присоединенным к периферическому гетероатому азота либо к атому углеродного кольца, примыкающему к упомянутому периферическому гетероатому азота упомянутого пиперидинового кольца. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения, упомянутое пиперидинильное кольцо может быть монозамещенным на периферическом атоме азота; и (2) циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей факультативно замещенный гидроксиалкил, алкиламиноалкилен и циклоалкиламино. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей факультативно замещенный низший гидроксиалкил, низший алкиламиноалкилен и циклоалкиламино. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей факультативно замещенный низший гидроксиалкил, низший диалкиламиноалкилен и циклоалкиламино. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, метиламинометилен, метиламиноэтилен, метиламинопропилен, этиламинометилен, этиламиноэтилен, этиламинопропилен, пропиламинометилен, пропиламиноэтилен, пропиламинопропилен, диметиламинометилен, диметиламиноэтилен, диметиламинопропилен, диэтиламинометилен, диэтиламиноэтилен, диэтиламинопропилен, дипропиламинометилен, дипропиламиноэтилен, дипропиламинопропилен, циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения, в случае, когда К2 циклогексил, упомянутое циклогексильное кольцо может быть замещено как минимум одним заместителем, присоединенным к находящемуся в 4 положении атому углерода гетероатома циклогексильного кольца упомянутого пиперидинового кольца. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения, упомянутое циклогексильное кольцо может быть монозамещенным на атоме углерода, находящемся в 4 положении; и (3) циклогексил, замещенный одним либо несколькими факультативно замещенными алкиламино. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой циклогексил, замещенный факультативно замещенным низшим алкиламино. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей факультативно замещенный метиламино, этиламино, ппропиламино, изопропиламино, п-бутиламино, втор-бутиламино, ΐ-бутиламино, изобутиламино, диметиламино, диэтиламино, ди-п-пропиламино, ди-изопропиламино, ди-п-бутил амино, ди-втор-бутиламино, ди-1-бутиламино и ди-изобутиламино. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения, в случае, когда К2 - циклогексил, упомянутое циклогексильное кольцо может быть замещено как минимум одним заместителем, присоединенным к находящемуся в 4 положении атому углерода гетероатома циклогексильного кольца упомянутого пиперидинового кольца. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения, упомянутое циклогексильное кольцо может быть монозамещенным на атоме углерода, находящемся в 4 положении; и (4) пиперидиниламино, замещенный одним либо несколькими алкинильными заместителями. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой пиперидиниламино, замещенный факультативно замещенным низшим алкинилом. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой пиперидиниламино, замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей факультативно замещенный этинил, пропинил и бутинил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой пиперидиниламино, замещенный факультативно замещенным пропаргилом. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К2 представляет собой 4пропаргилпиперидиниламино. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения, в случае, когда К2 - пиперидиниламино, упомянутое пиперидинильное кольцо может быть замещено как минимум одним заместителем, присоединенным к периферическому гетероатому азота либо к атому углерода, примыкающему к упомянутому периферическому гетероатому азота упомянутого пиперидинового кольца. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения упомянутое пиперидинильное кольцо может быть монозамещенным на периферическом атоме азота; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилал кил, тиазолиламино,
где указанные К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная, пуринильная, малеимидильная, пиридонильная, тиазолильная, тиазолилалкильная, тиазолиламино,
100 группы могут быть факультативно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, арил, алкиламино, алкилтио, алкилокси, арилокси, ариламино, арилтио, аралкокси, где упомянутые арильный, алкиламино, алкилтио, алкилокси, арилокси, ариламино, арилтио, аралкоксильный заместители могут быть факультативно замещены одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкилен, алкенилен, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, кето, амино, нитро, циано, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, арилокси, гетероциклил и гетероаралкокси. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, К3 представляет собой факультативно замещенный пиридинил либо пиримидинил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К3 представляет собой незамещенный пиридинил либо пиримидинил; и
К4 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, галогеналкил, галогеналкокси, алкокси, циано, гидрокси, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые заместители, выбранные из группы, включающей галогеналкил, галогеналкокси, алкокси, циано, гидрокси, алкил, алкенил и алкинил, могут быть факультативно замещены одним либо несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей алкилен, алкенилен, алкинилен, гидрокси, галоген, галогеналкил, алкокси, кето, амино, нитро, циано, алкильсульфонил, алкилсульфинил, алкилтио, алкоксиалкил, арилокси, гетероциклил и гетероаралкокси. В соответствии с другим вариантом осуществления настоящего изобретения, К4 выбирают из группы, включающей факультативно замещенный циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К4 представляет собой факультативно замещенный фенил. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К4 представляет собой фенил, факультативно замещенный в положении замещения одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод. В соответствии с еще одним вариантом осуществления настоящего изобретения, К4 представляет собой фенил, факультативно замещенный в мета- либо пара-положении одним либо несколькими хлорными радикалами; или их фармацевтически приемлемая соль или таутомер. В каждом из вышеупомянутых вариантов осуществления настоящего изобретения К2 может располагаться в 3 положении упомя нутого пиразольного кольца с К4, находящимся в 5 положении упомянутого пиразольного кольца. В соответствии с альтернативным вариантом К2 может располагаться в 5 положении упомянутого пиразольного кольца с К4, находящимся в 3 положении упомянутого пиразольного кольца.
Еще одна группа соединений, представляющих интерес, включает упомянутые соединения, их таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, группы, включающей
101
102
Упомянутый термин гидрид обозначает одиночный атом водорода (Н). Этот гидридный радикал может присоединяться, например, к атому кислорода с образованием гидроксильного радикала либо два гидридных радикала могут присоединяться к атому углерода с образованием метиленового (-СН2-) радикала. В случае использования, самостоятельно либо в составе других терминов, таких, например, как галогеналкил, алкилсульфонил, алкоксиалкил и гидроксиалкил, цианоалкил и меркаптоалкил, упомянутый термин алкил обозначает неразветвленные либо разветвленные радикалы, имеющие от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода либо, в предпочтительном варианте - от одного атома до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкильными радикалами являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного до приблизительно десяти атомов углерода. Наиболее предпочтительными являются низшие алкильные радикалы, имеющие от одного атома до приблизительно шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метил, этил, η-пропил, изопропил, пбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изо-амил, гексил и т.п. Упомянутый термин алкенил обозначает неразветвленные либо разветвленные радикалы, имеющие как минимум одну двойную углерод-углеродную связь в числе от двух атомов до приблизительно двадцати атомов углерода или же, в предпочтительном варианте, от двух атомов до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкенильными радикалами являются низшие алкенильные радикалы, имеющие от двух атомов до приблизительно шести атомов углерода. Примерами алкенильных радикалов являются этенил, аллил, пропенил, бутенил и 4-метилбутенил. Упомянутые термины алкенил и низший алкенил обозначают радикалы, имеющие цис и транс ориентации, либо, в соответствии с альтернативным вариантом, Е и Ζ ориентации. Упомянутый термин алкинил обозначает неразветвленные либо разветвленные радикалы, имеющие как минимум одну тройную углерод-углеродную связь в числе от двух атомов до приблизительно двадцати атомов углерода или же, в предпочтительном варианте, от двух атомов до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными алкинильными радикалами являются низшие алкинильные радикалы, имеющие от двух атомов до приблизительно шести атомов углерода. Примерами алкинильных радикалов являются пропаргил, 1пропинил, 2-пропинил, 1-бутин, 2-бутенил и 1пентинил. Упомянутый термин циклоалкил обозначает насыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех до приблизительно двенадцати атомов углерода. Более предпочтительными циклоалкильными радикалами являются низшие циклоалкильные радикалы, имеющие от трех атомов до приблизительно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил. Упомянутый термин циклоалкилалкилен обозначает алкильные радикалы, замещенные циклоалкильным радикалом. Более предпочтительными циклоалкилалкиленовыми радикалами являются низшие циклоалкилалкиленовые радикалы, которые обозначают низшие алкильные радикалы, замещенные низшим циклоалкильным радикалом в соответствии с ранее приведенным определением. Примерами таких радикалов являются циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил и циклогексилметил. Упомянутый термин циклоалкенил обозначает частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, имеющие от трех атомов до двенадцати атомов углерода. Циклоалкенильные радикалы, представляющие собой частично ненасыщенные карбоциклические радикалы, включающие две двойные связи (которые могут быть либо могут не быть сопряженными), могут называться циклоалкилдиенил. Более предпочтительными циклоалкенильными радикалами являются низшие циклоалкенильные радикалы, имею103
104 щие от четырех атомов до приблизительно восьми атомов углерода. Примерами таких радикалов являются циклобутенил, циклопентенил и циклогексенил. Упомянутый термин галоген обозначает галогены, например, фтор, хлор, бром либо йод. Упомянутый термин галогеналкил обозначает радикалы, у которых любой атом либо несколько атомов алкилуглерода замещены галогеном в соответствии с ранее приведенным определением. Этим термином, в частности, обозначаются моногалогеналкильные, дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы. Моногалогеналкильный радикал, в качестве одного из примеров, может иметь в своем составе атом йода, брома, хлора либо фтора. Дигалогеналкильные и полигалогеналкильные радикалы могут иметь два атома или несколько одинаковых атомов галогена либо комбинацию различных галогеновых радикалов. Упомянутый термин низший галогеналкил означает радикалы, имеющие от одного атома до шести атомов углерода. К примерам галогеналкильных радикалов относятся фторметил, дифторметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, трихлорметил, пентафторэтил, гептафторпропил, дифторхлорметил, дихлорфторметил, дифторэтил, дифторпропил, дихлорэтил и дихлорпропил. Упомянутый термин гидроксиалкил обозначает неразветвленные либо разветвленные алкильные радикалы, имеющие от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним либо несколькими гидроксильными радикалами. Более предпочтительными гидроксиалкильными радикалами являются низшие гидроксиалкильные радикалы, имеющие от одного атома до шести атомов углерода и один либо несколько гидроксильных радикалов. К примерам таких радикалов относятся гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил и гидроксигексил. Упомянутые термины алкокси и алкилокси обозначают неразветвленные либо разветвленные кислородсодержащие радикалы, каждый из которых имеет алкильные составляющие, включающие от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкоксильными радикалами являются низшие алкоксильные радикалы, имеющие от одного атома до шести атомов углерода. Примерами таких радикалов являются метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Упомянутый термин алкоксиалкил обозначает алкильные радикалы, имеющие один либо несколько алкоксильных радикалов, связанных с упомянутым алкильным радикалом с образованием моноалкоксиалкильных и диалкоксиалкильных радикалов. Упомянутые алкоксильные радикалы могут дополнительно быть замещены одним атомом либо несколькими атомами галогена, например, фтора, хлора либо брома, с образованием галогеналкоксильных радикалов. Упомянутый термин арил, самостоятельно либо в сочетании, обозначает карбоциклическую ароматическую систему, включающую одно, два либо три кольца, причем упомянутые кольца могут соединяться подвесным способом либо сливаться. Упомянутый термин арил обозначает ароматические радикалы, например, фенил, нафтил, тетрагидронафтил, индан и дифенил. Арильные составляющие могут также быть замещены в положениях замещения одним либо несколькими заместителями, независимо выбираемыми из группы, в состав которой входят галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино, гидрокси, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, аминокарбонилалкилен, ацил, карбокси и аралкоксикарбонил. Упомянутый термин гетероциклил обозначает насыщенные, частично ненасыщенные и ненасыщенные содержащие гетероатом кольцеобразные радикалы, которые могут также называться гетероциклил, гетероциклоалкенил и гетероарил, соответственно, где упомянутые гетероатомы могут выбираться из группы, включающей азот, серу и кислород. К примерам насыщенных гетероциклильных радикалов относятся насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 4 атомов азота (например, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидино, пиперазинил и т.п.); насыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 атомов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота (например, морфолинил и т.п.); насыщенная 36-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например, тиазолидинил и т. п.). Примерами частично ненасыщенных гетероциклильных радикалов являются дигидротиофен, дигидропиран, дигидрофуран и дигидротиазол. Гетероциклильные радикалы могут включать пятивалентный азот, например, в радикалах тетразолия и пиридиния. Упомянутый термин гетероарил обозначает ненасыщенные гетероциклильные радикалы. Примерами гетероарильных радикалов являются ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 4 атомов азота, например, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил и т.п.), тетразолил (например, 1Н
105
106 тетразолил, 2Н-тетразолил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная гетероциклильная группа с конденсированными ароматическими кольцами, включающая от 1 атома до 5 атомов азота, например, индолил, изоиндолил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил, тетразолопиридазинил (например, тетразоло[1,5-Ь]пиридазинил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая атом кислорода, например, пиранил, фурил и т.п.; ненасыщенная 3-6членнная гетеромоноциклическая группа, включающая атом серы, например, тиенил и т. п.; ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 атомов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота, например, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная гетероциклильная группа с конденсированными ароматическими кольцами, включающая от 1 атома до 2 атомов кислорода и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензоксазолил, бензоксадиазолил и т.п.); ненасыщенная 3-6-членная гетеромоноциклическая группа, включающая от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота, например, тиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил и т.п.) и т.п.; ненасыщенная гетероциклильная группа с конденсированными ароматическими кольцами, включающая от 1 атома до 2 атомов серы и от 1 атома до 3 атомов азота (например, бензотиазолил, бензотиадиазолил и т.п.) и т.п. Упомянутый термин гетероцикл также обозначает радикалы, где гетероциклильные радикалы слиты с арильными либо циклоалкильными радикалами. Примерами таких слитых бициклических радикалов являются бензофуран, бензотиофен и т.п. Упомянутая гетероциклильная группа может иметь от 1 заместителя до 3 заместителей, например, алкил, гидроксил, галоген, алкокси, оксо, амино, алкилтио и алкиламино. Упомянутый термин гетероциклилалкилен обозначает гетероциклилзамещенные алкильные радикалы. Более предпочтительными гетероциклилалкиленовыми радикалами являются низшие гетероциклилалкиленовые радикалы, имеющие от одного атома до шести атомов углерода и гетероциклильные радикалы. Упомянутый термин алкилтио означает радикалы, включающие неразветвленный либо разветвленнный алкильный радикал, в состав которого входит от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода, связанных с двухвалентным атомом серы. Более предпочтительными алкилтиорадикалами являются низшие алкилтио радикалы, включающие алкильные радикалы, в состав которых входит от одного атома до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилтиорадикалов являются метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио и гексилтио.
Упомянутый термин алкилтиоалкилен обозначает радикалы, включающие алкилтиорадикал, связанный через двухвалентный атом серы с алкильным радикалом, в состав которого входит от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода. Более предпочтительными алкилтиоалкиленовыми радикалами являются низшие алкилтиоалкиленовые радикалы, включающие алкильные радикалы, в состав которых входит от одного атома до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилтиоалкиленовых радикалов является метилтиометил. Упомянутый термин алкилсульфинил обозначает радикалы, включающие неразветвленный либо разветвленнный алкильный радикал, в состав которого входит от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода, связанный с двухвалентным -8(=0)- радикалом. Более предпочтительными алкилсульфинильными радикалами являются низшие алкилсульфинильные радикалы, включающие алкильные радикалы, в состав которых входит от одного атома до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфинильных радикалов являются метилсульфинил, этилсульфинил, бутилсульфинил и гексилсульфинил. Упомянутый термин сульфонил, используемый самостоятельно либо связанный с другими терминами, например, алкилсульфонил, галогенсульфонил, обозначает двухвалентный радикал -802-. Упомянутый термин алкилсульфонил обозначает алкильные радикалы, связанные с сульфонильным радикалом, где алкил соответствует ранее приведенному определению. Более предпочтительными алкилсульфонильными радикалами являются низшие алкилсульфонильные радикалы, имеющие от одного атома до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкилсульфонильных радикалов являются метилсульфонил, этилсульфонил и пропилсульфонил. Упомянутые алкилсульфонильные радикалы могут дополнительно быть замещены одним атомом либо несколькими атомами галогена, например, фтора, хлора либо брома, с образованием галогеналкилсульфонильных радикалов. Упомянутый термин галогенсульфонил обозначает галогеновые радикалы, связанные с сульфонильным радикалом. Примерами таких галогенсульфонильных радикалов являются хлорсульфонил и бромсульфонил. Упомянутые термины сульфамил, аминосульфонил и сульфонамидил обозначают ΝΗ2028-. Упомянутый термин ацил ообозначает радикал, получаемый из остатка после удаления гидроксила из органической кислоты. Примерами таких ацильных радикалов являются алканоильные и ароильные радикалы. Примерами таких алканоильных радикалов являются формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, пивалоил, гексаноил и радикалы, полученные из янтарной, гликолевой, глюконовой, молочной,
107
108 яблочной, винной, лимонной, аскорбиновой, глюкуроновой, малеиновой, фумаровой, пировиноградной, миндальной, пантотеновой, βоксимасляной, галактаровой и галактуроновой кислот. Упомянутый термин карбонил, употребляемый самостоятельно либо с другими терминами, например, алкоксикарбонил, обозначает -(С=О)-. Упомянутый термин карбокси либо карбоксил, употребляемый самостоятельно либо с другими терминами, например, карбоксиалкил, обозначает -СО2Н. Упомянутый термин карбоксиалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные карбоксильным радикалом. Более предпочтительным термином является низший карбоксиалкил, который обозначает низшие алкильные радикалы, соответствующие приведенному ранее определению, и которые могут дополнительно быть замещены на упомянутом алкильном радикале галогеном. Примерами таких низших карбоксиалкильных радикалов являются карбоксиметил, карбоксиэтил и карбоксипропил. Упомянутый термин алкоксикарбонил обозначает радикал, включающий алкоксильный радикал, соответствующий приведенному ранее определению, связанный через атом кислорода с карбонильним радикалом. Более предпочтительными являются низшие алкоксикарбонильные радикалы с алкильными составляющими, имеющими от одного атома до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкоксикарбонильных (эфирных) радикалов являются замещенные либо незамещенные метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и гексилоксикарбонил. Упомянутый термин алкоксикарбонилалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные алкоксикарбонильным радикалом в соответствии с ранее приведенным определением. Более предпочтительными являются низшие алкоксикарбонилалкильные радикалы с алкильными составляющими, имеющими от одного атома до шести атомов углерода. Примерами таких низших алкоксикарбонилалкильных радикалов являются замещенные либо незамещенные метоксикарбонилметил, этоксикарбонилметил, метоксикарбонилэтил и этоксикарбонилэтил. Упомянутый термин алкилкарбонил включает радикалы, имеющие алкильные, гидроксиалкильные радикалы, соответствующие ранее приведенному определению, соединенные с карбонильным радикалом. Примерами таких радикалов являются замещенные либо незамещенные метилкарбонил, этилкарбонил, пропилкарбонил, бутилкарбонил, пентилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил. Упомянутый термин аралкил обозначает арилзамещеннные алкильные радикалы, например, бензил, дифенилметил, трифенилметил, фенилэтил и дифенилэтил. Упомянутый арил в упомянутом аралкиле может быть дополнительно замещен одним заместителем либо несколькими заместителями, выбираемыми не зависимо из группы, включающей галоген, алкил, алкокси, галогеналкил, галогеналкокси, амино и нитро. Упомянутые термины бензил и фенилметил являются взаимозаменяемыми. Упомянутый термин гетероциклилалкилен обозначает насыщенные и частично ненасыщенные гетероциклилзамещенные алкильные радикалы (которые могут называться, соответственно, гетероциклоалкилалкилен и гетероциклоалкенилалкилен), например, пирролидинилметил, и гетероарилзамещенные алкильные радикалы (которые также могут называться гетероарилалкилен), например, пиридилметил, хинолилметил, тиенилметил, фурилэтил и хинолилэтил. Упомянутый гетероарил в упомянутом гетероаралкиле может быть дополнительно замещен галогеном, алкилом, алкокси, галогеналкилом и галогеналкокси. Упомянутый термин арилокси обозначает арильные радикалы, соединенные через атом кислорода с другими радикалами. Упомянутый термин аралкокси обозначает аралкильные радикалы, соединенные через атом кислорода с другими радикалами. Упомянутый термин аминоалкил обозначает алкильные радикалы, замещенные аминогруппами. Более предпочтительными являются низшие аминоалкильные радикалы. Примерами таких радикалов являются аминометил, аминоэтил и т.п. Упомянутый термин алкиламино обозначает аминогруппы, замещенные одним либо двумя алкильными радикалами. Предпочтигельными являются низшие алкиламино радикалы, имеющие алкильные составляющие, включающие от одного до шести атомов углерода. Подходящими низшими алкиламино могут быть монозамещенные Ν-алкиламино либо дизамещенные Ν,Ν-алкиламино, например, Νметиламино, Ν-этиламино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино или т.п. Упомянутый термин ариламино обозначает аминогруппы, замещенные одним либо двумя арильными радикалами, например, Ν-фениламино. Упомянутые ариламино радикалы могут быть дополнительно замещены на участке арильного кольца упомянутого радикала. Упомянутый термин аминокарбонил обозначает амидную группу формулы -С(=О)ИН2. Упомянутый термин алкиламинокарбонил обозначает аминокарбонильную группу, замещенную одним радикалом либо двумя алкильными радикалами на атоме аминного азота. Предпочтительными являются Ν-алкиламинокарбонильный и Ν,Ν-диалкиламинокарбонильный радикалы. Более предпочтительными являются низший Ν-алкиламинокарбонильный и низший Ν,Ν-диалкиламинокарбонильный радикалы с низшими алкильными составляющими, соответствующими приведенному ранее определению. Упомянутый термин алкилкарбониламино обозначает аминогруппы, замещеннные одним алкилкарбонильным радикалом. Более предпочтительными алкилкарбониламинорадикалами являются
109
110 низшие алкилкарбониламино, имеющие низшие алкилкарбонильные радикалы, соответствующие приведенному ранее определению, связанные с аминорадикалами. Упомянутый термин алкиламиноалкилен обозначает радикалы, имеющие один либо несколько алкильных радикалов, связанных с аминоалкильным радикалом.
Упомянутые углеводородные составляющие, описание которых приведено, представляют собой органические соединения либо радикалы, состоящие исключительно из элементов углерода и водорода. В число этих составляющих входят алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные составляющие. К их числу относятся также алкильные, алкенильные, алкинильные и арильные составляющие, замещенные другими алифатическими либо циклическими углеводородными группами, например, алкарил, алкенарил и алкинарил. В предпочтительном варианте эти составляющие включают от 1 атома до 20 атомов углерода.
Упомянутые гетерозамещенные углеводородные составляющие, описание которые приведено, представляют собой углеводородные составляющие, замещенные как минимум одним атомом, кроме углерода, включающие составляющие, в которых атом углеродной цепи замещен гетероатомом, например, атомом азота, кислорода, серы либо галогена. К числу этих заместителей относятся низший алкокси, например, метокси, этокси, бутокси; галоген, например, хлор либо фтор; эфиры; ацетали; кетали; эфиры; гетероциклил, например, фурил либо тиенил; алканокси; гидрокси; защищенные гидрокси; ацил; ацилокси; нитро; циано; амино и амидо.
Дополнительные термины, использованные для описания заместителей пиразольного кольца, конкретное определение которых в данном описании не приведено, определяются таким же образом, как приведено в качестве иллюстрации в представленных ранее определениях. Подобно тому, как указывалось ранее, более предпочтительными заместителями являются заместители, включающие низшие радикалы. При отсутствии иных отличающихся определений упомянутый термин низший, используемый в настоящем описании, означает, что каждый алкильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько алкильных радикалов, имеет от одного до приблизительно шести атомов углерода; каждый алкенильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько алкенильных радикалов, имеет от двух до приблизительно шести атомов углерода; каждый алкинильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько алкинильных радикалов, имеет от двух до приблизительно шести атомов углерода; каждый циклоалкильный либо циклоалкенильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько циклоалкильных и/или циклоалкенильных радикалов, представляет собой 3-8-членный кольцевой циклоалкильный либо циклоалкенильный радикал, соответственно; каждый арильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько арильных радикалов, представляет собой моноциклический арильный радикал; и каждый гетероциклильный радикал заместителя пиразольного кольца, включающего один либо несколько гетероциклильных радикалов, представляет собой 4-8-членный кольцевой гетероциклил.
Настоящее изобретение включает таутомерные формы соединений формулы I и формулы IX, а также упомянутые соединения формул ДА и БХА). Как показано далее, упомянутые пиразолы формулы I и I' являются магнитно и структурно эквивалентными по причине прототропной таутомерией природы водорода
Настоящее изобретение включает также соединения формул I, Щ, IX, [ХА, X, ХА и XI, имеющие один либо несколько асимметричных атомов углерода. Специалистам в данной области известно, что пиразолы, соответствующие настоящему изобретению и имеющие асимметричные атомы углерода, могут существовать в диастереоизомерной, рацемической либо оптически активной формах. Все упомянутые формы предусматриваются объемом настоящего изобретения. В частности, настоящее изобретение включает энантиомеры, диастереоизомеры, рацематы и иные их смеси.
Настоящее изобретение включает фармацевтическую композицию для лечения расстройства, опосредованного ΤΝΤ, расстройства, опосредованного р38 киназой, воспаления и/либо артрита, в состав которой входит терапевтически эффективное количество соединения формулы I и/или Щ либо его терапевтически приемлемая соль или таутомер, в сочетании с как минимум одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом либо разбавителем.
Настоящим изобретением дополнительно предусматриваются замещенные пиразолы, которые непосредственно связываются с сайтом связывания АТФ р38 киназы. Не придерживаясь определенных теоретических положений, заявители предполагают, что упомянутые замещенные пиразолы взаимодействуют с р38 киназой, как указывается далее. При приближении упомянутого заместителя в 3 положении пиразольного кольца к сайту связывания АТФ р38 киназы, вокруг упомянутого заместителя в 3 поло
111
112 жении сайта связывания р38 киназы образуется гидрофобное углубление. Как полагают, упомянутое гидрофобное углубление образуется вследствие связывания упомянутого заместителя с определенной пептидной последовательностью упомянутого фермента. Предполагают, в частности, что он связывается с боковыми цепями Ьуз52, О1и69, Ьеи73, 11е82, Ьеи84, Ьеи101 и метильной группой боковой цепи Тйг103 р38 киназы на сайте связывания АТФ (где цифровая схема соответствует цифровой схеме, традиционно используемой для ЕКК-2). В случае, если заместителем в 3 положении является арил либо гетероарил, упомянутый арил либо гетероарил может подвергаться дополнительному замещению. Предполагают, что подобные заместители кольца могут способствовать предотвращению гидроксилирования либо дополнительных метаболических превращений упомянутого кольца.
Заместитель в 4 положении упомянутого пиразольного кольца частично напоминает адениновое кольцо АТФ, хотя он может подвергаться дополнительным превращениям. В предпочтительном варианте он представляет собой плоскостной заместитель, завершающийся соответствующей функциональной группойакцептором водородной связи. Предполагают, что упомянутая функциональная группаакцептор водородной связи соединяется с Л-Н основой Ме!106 остатка, в то время как один конец этого заместителя соприкасается с объемным растворителем.
Замещение в 5 положении пиразольного кольца хорошо переносится и может обеспечивать дополнительную активность и избирательность. Предполагают, что такие заместители вытягиваются в направлении объемного растворителя, и что соответствующая полярная функциональная группа, находящаяся на его конце, может взаимодействовать с боковой цепью Азр109, следствием чего является повышенная активность и избирательность.
Подобным же образом замещение на атоме азота в 1 либо 2 положении пиразольного кольца хорошо переносится и может обеспечивать повышенную активность. Предполагают, что водородный заместитель, присоединенный к одному из атомов азота кольца, связывается через атом водорода с Азр165. В предпочтительном варианте атом азота во 2 положении имеет двойную связь с атомом углерода в 3 положении пиразола, в то время как атом азота в 1 положении пиразола доступен для замещения водородом либо другими заместителями.
Заместитель 5 положения и заместитель 1либо 2 положения пиразола может выбираться таким образом, чтобы улучшить физические характеристики, в частности, растворимость в воде и доставку лекарственного препарата упомянутым замещенным пиразолом. В предпочтительном варианте, однако, каждый из этих заместителей имеет молекулярную массу меньше приблизительно 360 атомных единиц массы. В более предпочтительном варианте каждый из этих заместителей имеет молекулярную массу меньше приблизительно 250 атомных единиц массы. В еще более предпочтительном варианте общая молекулярная масса этих заместителей составляет менее приблизительно 360 атомных единиц массы.
Класс замещенных пиразолов, представляющий особый интерес, включает соединения, имеющие формулу
где 1
К1 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы; и
К2 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, который связывается с р38 киназой на упомянутом сайте связывания АТФ р38 киназы; и
К3 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий функциональную группу-акцептор водородной связи; и
К4 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы;
при условии, что К3 не является 2пиридинил в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидрокси заместителя, и когда К1 - гидрид;
и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид; и дополнительно при условии, что К4 не является метилсульфонилфенилом; либо их фармацевтически приемлемую соль или таутомер.
В этом варианте осуществления настоящего изобретения один или несколько из К1, К2, К3 и К4 предпочтительно выбирают из числа соответствующих групп упомянутых соединений формулы I и/или 1А. В более предпочтительном варианте К3 представляет собой факультативно замещенный пиридинил либо пиримидинил, К4 представляет собой фенил, замещенный галогеном, К1 и К2 соответствуют определению, приведенному непосредственно перед этим.
Класс замещенных пиразолов, представляющий особый интерес, включает соединения формулы XI, где
К1 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал,
113
114 имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы; и
К2 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, где упомянутый радикал связывается с боковыми цепями Ьуз52, О1и69, Ьеи73, 11е82, Ьеи84, Ьеиш и Тйг103 на упомянутом сайте связывания АТФ р38 киназы, причем упомянутый радикал по сути размещается в гидрофобной полости, образующейся в процессе упомянутого связывания р38 киназой на сайте связывания АТФ; и
К3 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий функциональную группу-акцептор водородной связи, которой она связана с Ν-Н группой основной цепи Ме1106 р38 киназы; и
К4 - гидрокарбил, гетерозамещенный гидрокарбиловый либо гетероциклиловый радикал, имеющий молекулярную массу менее приблизительно 360 атомных единиц массы.
Настоящее изобретение включает также терапевтический способ лечения расстройства, опосредованного ΤΝΤ, расстройства, опосредованного р38 киназой, воспаления и/либо артрита у субъекта, причем упомянутый способ включает воздействие субъекта, имеющего либо восприимчивого к таким расстройствам либо состоянию, терапевтически эффективным количеством соединения формулы I и/или ΙΑ.
Например, в соответствии с одним из вариантов осуществления, настоящее изобретение включает способ лечения расстройства, опосредованного ΤΝΤ (фактор некротизации опухолевых клеток), расстройства, опосредованного р38 киназой, воспаления и/или артрита у субъекта, причем упомянутый способ включает введение субъекту, имеющему либо склонному к упомянутому расстройству или состоянию, терапевтически эффективного количества соединения формулы I
где 1
К1 выбирают из группы, включающей гидрид, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, гетероциклилалкилен, галогеналкил, галогеналкенил, галогеналкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, аралкил, аралкенил, аралкинил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкокси, меркаптоалкил, алкилтиоалкилен, алкенилтиоалкилен, алкилтиоалкенилен, амино, аминоалкил, алкиламин, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, алкил сульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкилен, алкилсульфонилалкилен, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкилен, арилоксикарбонилалкилен, гетероциклилоксикарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, гетероциклилоксикарбониларилен, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, гетероциклилкарбонилалкилен, алкилкарбониларилен, арилкарбониларилен, гетероциклилкарбониларилен, алкилкарбонилоксиалкилен, арилкарбонилоксиалкилен, гетероциклилкарбонилоксиалкилен, алкилкарбонилоксиарилен, арилкарбонилоксиарилен, и гетероциклилкарбонилоксиарилен; или
К1 имеет формулу
где ί - целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен; и
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкилен, аралкил, алкоксикарбонилалкилен и алкиламиноалкил; и
К27 выбирают из группы, включающей алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, циклоалкилалкилен, циклоалкенилалкилен, циклоалкиларилен, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкилен, алкиларилен, алкиларалкил, аралкиларилен, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, аралкилгетероциклил, алкоксиалкилен, алкоксиарилен, алкоксиаралкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарилен, арилоксиарилен, аралкоксиарилен, алкоксигетероциклилалкилен, арилоксиалкоксиарилен, алкоксикарбонилалкилен, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкоксиариламинокарбонилалкилен, аминокарбонилалкилен, ариламинокарбонилалкилен, алкиламинокарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен, алкоксикарбониларилен, арилоксикарбониларилен, алкиларилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкиларилкарбониларилен, алкоксикарбонилгетероциклиларилен, алкоксикарбонилалкоксиларилен, гетероциклилкарбонилалкиларилен, алкилтиоалкилен, циклоалкилтиоалкилен, алкилтиоарилен, аралкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен, арилсульфониламиноалкилен, алкилсульфониларилен, алкиламино
115
116 но(гидроксиалкил)карбокси, алкокси, арилокси, аралкокси, галогеналкил, алкиламино, алкинисульфониларилен; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклиларилен, алкоксиарилен, арилоксиарилен, ариламинокарбонилалкилен, арилоксикарбониларилен, арилкарбониларилен, алкилтиоарилен, гетероциклилтиоарилен, арилтиоалкиларилен и алкилсульфониларилен факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила, галогена, галогеналкила, алкокси, кето, амино, нитро и цианогрупп; либо
К27 - -СНК28К29, где К28 - алкоксикарбонил, а К29 выбирают из группы, включающей аралкил, аралкоксиалкилен, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, алкоксикарбонилалкилен, алкилтиоалкилен и аралкилтиоалкилен; где упомянутые аралкильная и гетероциклильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из алкила и нитро; либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкилен, алкилгетероциклилалкилен, арилоксиалкилен, алкоксиарилен, алкиларилоксиалкилен, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, алкиламино и алкоксикарбониламино; где упомянутые арил, гетероциклилалкилен и арилоксиалкиленовые радикалы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из галогена, алкила и алкокси; и
К2 выбирают из группы, включающей гидрид, галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галогеналкил, гидроксиалкил, аралкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, ариламино, гетероциклиламино, гетероциклилалкиламино, аралкиламино, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламино, ариламиноалкилен, алкиламиноалкилен, ариламиноарилен, алкиламиноарилен, алкиламиноалкиламино, циклоалкил, циклоалкенил, алкокси, гетероциклилокси, алкилтио, арилтио, гетероциклилтио, карбокси, карбоксиалкил, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламино, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламино, алкоксикарбониламиноалкиламино и гетероциклилсульфонил; где арильная, гетероциклильная, гетероциклилалкильная, циклоалкильная и циклоалкенильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, кето, амино, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, ами ламино, алкиламиноалкиламино, гетероциклилалкиламино, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и аралкилсульфонил; либо К2 имеет формулу
где
_) - целое число от 0 до 8; и т - 0 или 1; и
К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, аралкил, гетероциклилалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аралкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкилен, арилоксиалкилен, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкилен, арилкарбонилалкилен и гетероциклилкарбониламиноалкилен;
К33 выбирают из водорода, алкила, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36, -С(О)ЫК37К38 и -8О2ЫК39К40, где
К35, К36, К37, К38, К39 и К40 независимо выбирают из углеводорода, гетерозамещенного углеводорода и гетероциклила; и
К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; либо
К2 - -СК41К42, где К41 - арил, К42 - гидрокси; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил,
где К43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и где указанные К3 пиридинильная, пиримидинильная, хинолинильная и пуринильная группы факультативно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, аралкил, аралкенил, арилгетероциклил, карбокси, карбоксиалкил, алкокси, арилокси, алкилтио, арилтио, алкилсульфинил, арилсульфинил, алкилсульфонил, арилсульфонил, аралкокси, гетероциклилалкокси, амино, алкиламино, алкениламино, алкиниламино, циклоалкиламино, циклоалкениламино, ариламино, гетероциклиламино, аминокарбонил, циано, гидрокси, гидроксиалкил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил,
117
118 гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино, алкоксиаралкиламино, аминосульфинил, аминосульфонил, алкиламиноалкиламино, гидроксиалкиламино, аралкиламино, гетероциклилалкиламино, аралкилгетероциклиламино, нитро, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, галогенсульфонил, аминоалкил, галогеналкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил либо -КК.44К45, где К44 - алкилкарбонил либо амино, К45 - алкил либо аралкил; и
К4 выбирают из гидрида, алкила, алкенила, алкинила, циклоалкила, циклоалкенила, арила и гетероциклила, где К4 факультативно замещен одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоген, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио, арилтио, алкилтиоалкилен, арилтиоалкилен, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкилен, арилсульфинилалкилен, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкилен, арилсульфонилалкилен, алкокси, арилокси, аралкокси, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галогеналкил, амино, циано, нитро, алкиламино, ариламино, алкиламиноалкилен, ариламиноалкилен, аминоалкиламино и гидрокси;
при условии, что К3 не является 2пиридинилом в том случае, когда К4 - фенильное кольцо, включающее 2-гидрокси заместителя, и когда К1 - гидрид; и дополнительно при условии, что К2 выбирают из арила, гетероциклила, незамещенного циклоалкила и циклоалкенила в том случае, когда К4 - гидрид; и дополнительно при условии, что К4 не является метилсульфонилфенилом; либо его фармацевтически приемлемой соли или таутомера.
Настоящее изобретение направлено также на использование упомянутых соединений формулы I и/или ΙΑ для получения лекарственных препаратов, пригодных для лечения и/или профилактики состояний и расстройств, опосредованных р38 киназой.
В упомянутое семейство соединений формулы I и/или ΙΑ включены также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства. Упомянутый термин фармацевтически приемлемые соли обозначает соли, традиционно используемые для получения солей щелочных металлов и комплексные соли свободных кислот или свободных оснований. Природа упомянутой соли не является критической, при условии, что она является фармацевтически приемлемой. Соответствующие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I и/или ΙΑ, получаемые добавлением кислоты, могут быть получены из неорганической либо из органической кислоты. Примерами таких неорганических кислот являются хлористоводородная, бромистоводородная, йодисто-водородная, азотная, угольная, серная и фосфорная кислота. Соответ ствующие органические кислоты могут выбираться из числа органических кислот алифатического, циклоалифатического, ароматического, аралифатического, гетероциклического, карбонового и сульфонового классов, примерами которых являются муравьиная, уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, глюконовая, молочная, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, глюкуроновая, малеиновая, фумаровая, пировиноградная, аспарагиновая, глутаминовая, бензойная, антраниловая, метилсульфонильная, стеариновая, салициловая, р-оксибензойная, фенилуксусная, миндальная, эмбоновая (памовая), метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, пантотеновая, толуолсульфоновая, 2-оксиэтансульфоновая, сульфаниловая, циклогексиламиносульфоновая, альгиновая, βоксимасляная, галактаровая и галактуроновая кислоты. К числу соответствующих фармацевтически приемлемых солей соединений формулы I и/или ΙΑ, получаемых добавлением основания, относятся соли металлов и органические соли. Более предпочтительными солями металлов являются, однако ими не ограничиваются, соответствующие соли щелочных металлов (группа Ы), соли щелочно-земельных металлов (группа Па) и других физиологически приемлемых металлов. Такие соли могут быть получены из алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия и цинка. Предпочтительные органические соли могут быть получены из третичных аминов и четвертичных солей аммония, включая, частично, трометамин, диэтиламин, Ν,Ν'дибензилэтилендиамин, хлорпрокаин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглумин (Νметилглукамин) и прокаин. Все эти соли могут быть получены традиционными способами из соответствующего соединения формулы I и/или ΙΑ посредством реагирования, например, соответствующей кислоты либо основания с соединением формулы I и/или ΙΑ.
Настоящее изобретение дополнительно включает класс соединений, определяемых формулой XX
сххз, где К3 и К4 соответствуют определению, представленному для упомянутых соединений формул I и/или ΙΑ. В семейство соединений формулы XX включаются также их фармацевтически приемлемые соли и пролекарства.
Упомянутые соединения формулы XX пригодны в качестве промежуточных продуктов при получении упомянутых соединений формул I и/или ΙΑ. В дополнение к этому, было установлено, что сами упомянутые соединения формулы XX демонстрируют пригодность в качестве ингибиторов р38 киназы. Эти соединения пригодны для профилактики и лечения тех
119
120 же самых расстройств и состояний, опосредованных р38 киназой, что и упомянутые соединения формул I и/или ΙΑ. Соответственно, настоящим изобретением предоставляется способ лечения цитокинопосредованного заболевания, который включает введение эффективного цитокинингибирующего количества соединения формулы XX либо его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.
Настоящее изобретение включает также фармацевтическую композицию для лечения расстройства, опосредованного ΤΝΓ (фактор некротизации опухолевых клеток), расстройства, опосредованного р38 киназой, воспаления и/или артрита, которая включает терапевтически эффективное количество соединения формулы XX либо его фармацевтически приемлемой соли или пролекарства, в сочетании с как минимум одним фармацевтически приемлемым носителем, адъювантом либо разбавителем.
Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут быть получены в соответствии с процедурами, представленными на приведенных далее схемах I-XXIX, где К1, К2, К3, К4, К5 и Аг1 соответствуют приведенным ранее определениям для соединений формул I, IX, Х и XI, за исключением особо оговоренных случаев.
На схеме I представлены два пути синтезирования пиразола 5. Посредством конденсации пиридилметилкетона 1 с альдегидом 2 в присутствии основания, например, пиперидина, в растворителе, например, толуоле либо бензоле, в присутствии либо при отсутствии уксусной кислоты при температуре перегонки, получают α, β-ненасыщеный кетон 3. Согласно пути реакции 1, кетон 3 вначале превращают в эпоксидное соединение 4, например, посредством обработки раствором пероксида водорода при комнатной температуре, в присутствии основания, например, гидроксида натрия. Посредством обработки эпоксидного соединения 4 гидразином в этаноле либо ином подходящем растворителе при температуре, доходящей до температуры перегонки, получают пиразол 5. Согласно пути реакции 2, кетон 3 конденсируют непосредственно с тозилгидразидом в присутствии кислоты, например, уксусной кислоты, при температуре перегонки, с получением пиразола 5. Со гласно альтернативному варианту, может быть выделен промежуточный продукт, тозилгидразон 6. Превращение упомянутого продукта в пиразол 5 осуществляют посредством обработки основанием, например, гидроксидом калия, в подходящем растворителе, например, этиленгликоле, при температуре, изменяющейся в пределах от 25°С до 150°С.
На схеме II представлен синтез пиразола 12, соответствующего настоящему изобретению. Посредством обработки производного 7 пиридина эфиром 8 в присутствии основания, например, бис(триметилсилил)амида натрия, в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране, получают кетон 9. В результате обработки кетона 9 либо галогенводородной соли кетона 9 галогенирующим агентом, например, бромом, Ν-бромсукцинимидом либо Νхлорсукцинимидом, в подходящих растворителях, например, уксусной кислоте, метиленхлориде, метаноле либо их смесях, получают αгалогенизированный кетон 10 (где Х - галоген). Примерами подходящих галогенводородных солей являются хлористоводородная и бромистоводородная соли. Вследствие реакции галогенкетона 10 с тиосемикарбазидом 11 (где К6 и К7 могут относиться к группе, включающей гидрид, низший алкил, фенил, гетероциклил и т.п., либо К6 и К7 образуют гетероциклильное кольцо, факультативно включающее дополнительный гетероатом) получают пиразол 12. Примерами подходящих растворителей для этой реакции являются этанол и диметилформамид. Упомянутая реакция может осуществляться в присутствии либо при отсутствии основания либо кислоты при температуре, изменяющейся в пределах от комнатной до 100°С.
Коммерчески недоступные тиосемикарбазиды могут быть без труда получены специалистом в данной области следующим образом. Вначале необходимо осуществить реакцию соответствующего амина с дисульфидом углерода в присутствии основания, затем произвести обработку полученного продукта с помощью алкилирующего агента, например, метилиодида. Вследствие обработки полученного алкилдитиокарбамата гидразином будет получен необ
121
122 ходимый тиосемикарбазид. Дополнительное описание упомянутых химических реакций приведено в работе Е. Либер (Е. ЫеЬег) и Р.К. Орловски (К. С. Ог1о\\ък|). 1. Огд. Сйет., том 22, стр. 88 (1957). Альтернативный подход заключается в добавлении гидразина к соответствующим образом замещенным тиоцианатам, как описано Й. Номото (Υ. №шо1о) и другими, Сйет. Рйагт. Ви11., том 39, стр. 86 (1991). Упомянутые публикации Либер и Номото включены в настоящее описание в качестве ссылки.
В случае, если соединение 12 включает второй дериватизируемый атом азота, на упомянутый атом могут помещаться разнообразные заместители с помощью методов, известных специалистам в данной области. Например, в случае, когда К6 и К7 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пиперазиновое кольцо, периферический атом азота этого кольца может быть, например, (ί) метилирован посредством реакции с муравьиной кислотой и формальдегидом; (и) пропаргилирован посредством реакции с пропаргилбромидом в соответствующем растворителе, например, диметилформамиде, в присутствии соответствующего основания, например, карбоната калия; (ш) ацилирован либо сульфонилирован посредством реакции с соответствующим ацильным либо сульфонильным производным в пиридине; либо (ίν) циклопропанирован посредством реакции с [1(1 -этоксициклопропил)окси]триметилсиланом с использованием цианоборогидрида натрия в присутствии уксусной кислоты.
В дополнение к этому, один из атомов азота упомянутого пиразольного кольца может быть факультативно алкилирован посредством реакции с алкилгалогенидом, например, пропаргилбромидом, в присутствии сильного основания, например, гидрида натрия.
На схеме III показан синтез пиразола 19 в более общем виде тремя путями. Согласно пути реакции 1, кетон 13 конденсируют с гидразином 14 с получением замещенного гидразида 16, который в последующем реагирует с галогенацилом либо ангидридом 17 при низкой температуре с получением ацилгидразона 18. При нагревании при температуре до 200°С упомянутый ацилгидразон 18 превращается в пиразол 19. Согласно пути реакции 2, ацилгидразон 18 получают непосредственно путем реагирования кетона 13 с ацилгидразидом 15, полученным посредством реагирования гидразина с эфиром карбоновой кислоты, при комнатной температуре. Путем последующего нагревания ацилгидразона 18, как указывалось перед тем, получают пиразол 19. Согласно пути реакции 3, кетон 13 обрабатывают ацилгидразидом 15 при соответствующей температуре, изменяющейся в пределах от комнатной до приблизительно 200°С, с непосредственным получением пиразола 19. Согласно альтернативному варианту, упомянутая конденсация может осуществляться в кислотном растворителе, например, уксусной кислоте, либо в растворителе, содержащем уксусную кислоту.
Схема синтеза IV описывает получение пиразола 19.
Схема V
Х=галил, алкил;
К\1е. СН2СН2ОН;
К4=циклопропил, 4-пиридил, 4имидазолил.
На схеме V представлен двухэтапный синтез 3-замещенных 4-пиридил-5-арилпиразолов 33, соответствующих настоящему изобретению, посредством циклизации дианионов гидразона с карбоксилатами. На этапе 1, в результате реакции замещенных пиридилметилкетонов 31 (полученных, например, как будет описано позднее на схеме IX) с гидразинами в присутствии растворителей, например этанола, получают кетогидразоны 32. Примерами подходящих гидрази123
124 нов являются, однако ими не ограничиваются, фенилгидразин и р-метоксифенилгидразин. На этапе 2, упомянутые гидразоны 32 обрабатывают двумя эквивалентами основания, например, бис(триметилсилил)амида натрия, в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране, с получением дианионов. Эта реакция может осуществляться при температуре приблизительно 0°С либо ниже. В последующем, на этом же этапе, упомянутые дианионы конденсируют с эфирами, например, метилизоникотинатом, метилциклопропанкарбоксилатом, с получением необходимых пиразолов 33. В некоторых случаях, для получения целевого пиразола может возникнуть необходимость обработки упомянутого продукта этого этапа с помощью осушителя, например, минеральной кислоты.
Схеме VI со2.
основание
о я-1 В ,ΝΗΝΗ, д
Э7 д' зультате реакции гидразона 37 с аминометиленирующим агентом получают пиразол 38. Примерами подходящих аминометиленирующих агентов являются диметилформамиддиметилацеталь и трет-бутоксибис(диметиламино)метан.
В случаях, когда К3 заместитель пиразолов 36 и 38 несет отщепляемую группу, например, вытесняемый галоген, в результате последующей обработки амином получают аминозамещенное гетероароматическое производное. Примерами таких аминов являются бензиламин, циклопропиламин и аммиак. Упомянутая отщепляемая группа может также замещаться другими нуклеофилами, например, меркаптидами и алкоксидами. Примерами замещаемых К3 групп являются, однако, ими не ограничиваются, 2хлорпиридинил и 2-бромпиридинильная группы.
νι-ιηγτ
Вэ = гетероарил
В 4 = замещенный либо незамещенный фенил низший алкил, низший алкенил либо арил
\ диметилформамад, \ диметилацеталь
о диметилформамид, диметилацеталь
На схеме VI показан альтернативный способ синтезирования пиразолов, незамещенных в 5 положении кольца. В соответствии с этим способом гетероарилметилкетон 34 синтезируют посредством первоначальной обработки ге-
тероарилметана сильным основанием, например, гексаметилдисилазидом лития либо диизопропиламидом лития. Примерами подходящих гетероарилметанов являются 4-метилпиридин, 4-метилпиримидин, 2,4-диметилпиридин, 2хлор-4-метилпиримидин, 2-хлор-4-метилпиридин и 2-фтор-4-метилпиридин. В последующем полученные в результате упомянутой обработки разновидности гетероарилметиллития реагируют с замещенным бензоатным эфиром с образованием кетона 34. Примерами подходящих бензоатных эфиров являются р-фторбензоат метила и этила и р-хлорбензоат метила и этила. Кетон 34 превращают в упомянутое аминометиленовое производное 35 путем реагирования с аминомеСхема VII описывает получение производных пиразола 5 (полученных в соответствии со Схемой 1) в случае, когда К2=СН3. Посредством окисления пиразола 5 получают карбоновую кислоту 39, которая в последующем восстанавливается до гидроксиметилового соединения 40 либо соединяется с амином ИК.10КП (где К10 и К11 независимо выбирают, например, из группы, включающей водород, алкил и арил, либо, вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное кольцо, которое может включать один либо несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот либо серу) с образованием амида 41 с последующим восстановлением с получением аминопроизводного 42.
тиленирующим агентом, например диметилформамиддиметилацеталем либо третбутоксибис(диметиламино)-метаном. Кетон 35 превращают в пиразол 36 посредством обработки гидразином.
Модификация упомянутого пути синтеза обеспечивает возможность региоселективного синтезирования пиразола 38, в состав которого, в положении 1 кольца, входит замещенный азот. Кетон 34 вначале посредством реагирования с соответствующим замещенным гидразином превращают в гидразон 37. Примерами соответствующих гидразинов являются Ν-метилгидразин и И-(2-гидроксиэтил)гидразин. В ре-
125
126 пиримидинилпиразолам, показанным на упомянутых схемах.
Схема VIII иллюстрирует синтез пиразолов 44 и 45 из пиразола 43. Алкилирование атомов азота кольца пиразола 43 может осуществляться посредством традиционных методов. Посредством обработки пиразола 43 с помощью соответствующего основания (например, гидрида натрия), с последующей обработкой алкилгалогенидом (например, СН31), получают смесь изомеров 44 и 45.
Схема IX
гексаметилдисилазид лития, тетрагидрофуран, комнатная температура
“деоксибензоин” диметилформамвддиметилацеталь (4-кратный избыток), тетрагидрофуран (1 объем), комнатная температура
Схема IX иллюстрирует синтез 3-арил-4пиридил-пиразолов, соответствующих настоящему изобретению. Бензоат 46 реагирует с пиридином 47 в присутствии сильного основания, например, гексаметилдисилазида щелочного металла (в предпочтительном варианте, гексаметидисилазида натрия либо гексаметилдисилазида лития) в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране, с получением деоксибензоина 48. После этого деоксибензоин 48 превращают в кетон 49 посредством обработки избытком диметилформамиддиметилацеталя. Далее кетон 49 реагирует с гидратом гидразина в соответствующем растворителе, например, этаноле, с получением пиразола 50. На схеме IX, В12 представляет один либо несколько радикалов, независимо выбираемых из числа факультативных заместителей, ранее определенных для В4. В предпочтительном варианте, В12 - водород, алкил, галоген, трифторметил, метокси либо циано, или представляет собой метилендиокси.
3-арил-4-пиримидинил-пиразолы, соответствующие настоящему изобретению, могут быть синтезированы согласно схеме IX посредством замещения пиридина 47 соответствующим пиримидином. Подобным же образом схемы X-XVII могут быть использованы для синтезирования 3 -арил-4-пиримидинилпиримидинов, соответствующих упомянутым 3-арил-4-
Схема Х иллюстрирует один из вариантов схемы IX, который может быть использован для синтезирования 3 -арил-4-пиридил-пиразолов, которые, в последующем, замещаются на атоме азота в положении 1 упомянутого пиразолового кольца. Если деоксибензоин 48 (полученный в соответствии со схемой IX) вместо этого вначале превращают в гидразон 51 посредством обработки гидразином, после чего полученный гидразон 51 обрабатывают диметилформамиддиметилацеталем, полученным в результате продуктом в этом случае оказывается пиразол 52.
Схемы XI-XVIII иллюстрируют дополнительные модификации, которым может подвергаться схема IX, для синтезирования других 3арил-4-пиридилпиразолов, имеющих альтернативные заместители.
Схема XI
127
128
На схеме XII Х представляет собой хлор, фтор либо бром; В13 - например, водород, алкил, фенил, аралкил, гетероарилалкил, амино либо алкиламино; и В20, - например, водород либо алкил.
Схема XIII
Схема XV
На схеме XV η - 1, 2, 3, 4 или 5; В14 и В15 независимо выбирают из группы, включающей, например, водород, алкил либо арил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-7-членное кольцо, которое может включать один либо несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот либо серу.
Схема XVI
На схеме XVI В16 выбирают, например, из группы, включающей водород, алкил и фенил.
Схема XVII
я1 е
На схеме XVII В17 выбирают, например, из группы, включающей алкил, фенилалкил и гетероциклилалкил.
Схема XVIII
Соединения, в которых 2-положение пиридинового кольца замещается карбоксильной группой либо карбоксильным производным, могут синтезироваться по методу, представленному на схеме XVIII. Исходный пиридилпиразол 67 превращают в 2-цианопроизводное 68 посредством превращения его вначале в Νоксид пиридина в результате реакции с окислителем, например, т-хлорпероксибензойной кислотой. Посредством обработки упомянутого Νоксида пиридина вначале триметилсилилцианидом, потом диметилкарбамоилхлоридом, получают соединение 2-циано 68.
Соединение 68 превращают в карбоксамид 69 посредством реакции с пероксидом водорода в присутствии соответствующего основания. Примерами соответствующих оснований являются карбонат калия и бикарбонат калия. Карбоксамид 69 превращают в метиловый эфир 70
129
130 посредством реакции с диметилформамиддиметилацеталем в метаноле. Полученный эфир 70 превращают в карбоновую кислоту 71 посредством омыления. Типичные условия омыления включают реакцию с основанием, например, гидроксидом натрия либо гидроксидом калия, в подходящем растворителе, например, этаноле либо этаноле и воде, либо метаноле и воде и т.п. Эфир 70 также превращают в замещенный амид 72 посредством обработки необходимым амином, например, метиламином, при соответствующей температуре. Температура может колебаться от комнатной до 180°С. На схеме XVIII К18 и К19 независимо выбирают, например, из группы, включающей водород, алкил и арил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-8-членное кольцо, которое может включать один либо несколько дополнительных гетероатомов, выбранных из группы, включающей кислород, азот либо серу.
Схема XIX
Представленной схемой XIX иллюстрируется синтез соединения 77, где аминогруппа отделена от упомянутого пиразольного кольца двумя метиленовыми единицами. Посредством реакции пиразола 73 с защитным реактивом, например, 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом (8ЕМ-С1), в присутствии основания, например, гидрида натрия, получают защищенный пиразол 74. В результате этой реакции получают смесь региоизомеров, где упомянутая 2(триметилсилил)-этоксиметильная (8ЕМ) группа может присоединяться к любому из атомов азота упомянутого пиразольного кольца.
В соответствии с альтернативным вариантом, могут использоваться также такие защитные реактивы, например, как 2-метоксиэтоксиметилхлорид (МЕМС1).
Следствием реакции соединения 74 с соответствующим производным диметилформамида, с последующей обработкой водой, является получение альдегида 75. Примерами соответствующих производных диметилформамида являются трет-бутоксибис(диметиламино)метан и диметилформамида диметилацеталь. Специалисту в данной области техники понятно, что это ведет к получению реакционноспособного виниламина, как промежуточного продукта. Упомянутая реакция может осуществляться как в самом реактиве, так и в присутствии диметилформамида, используемого в качестве растворителя. Подходящая реакционная температура колеблется в пределах от приблизительно 50°С до приблизительно 153°С. Контактирование упомянутого промежуточного продукта виниламина с водой может осуществляться в растворе в соответствующем растворителе, например, метаноле, этаноле, ацетоне либо диоксане. В соответствии с альтернативным вариантом раствор упомянутого виниламина в подходящем растворителе может контактировать с гидратированным силикагелем.
Альдегид 75 может подвергаться гидро аминированию с получением амина 76 посредством реакции с необходимым амином в присутствии восстановителя. К числу типичных восстановителей относятся цианоборогидрид натрия, борогидрид натрия либо водород в присутствии катализатора, например, палладия на углероде либо никеля Ренея, при атмосферном давлении либо в системе, находящейся под повышенным давлением. Может быть использован также кислотный катализатор, например уксусная кислота либо разбавленная хлористоводородная кислота. Реакция может осуществляться при температуре окружающей среды либо реакционная смесь может нагреваться.
Пиразол 77 получают посредством удаления защитной группы азота пиразола. Применяемая реакция отщепления защитной группы будет зависеть от конкретной отщепляемой защитной группы. 2-(триметилсилил)этоксиметильная группа может удаляться, например, посредством реакции амина 76 с тетрабутиламмонийфторидом, в то время, например, как 2метоксиэтоксиметильная группа может отщепляться, например, посредством кислотного гидролиза.
Схема XX
На схеме XX показан синтез пиразола 82 и его производных 83 и 85. Замещенный 4пиколин 78 конденсируют с помощью производного 79 этилового эфира в присутствии основания. Например, диизопропиламида лития, с получением производного 80 кетона. Примером подходящего пиколина является 4-пиколин. К числу подходящих производных этилового эфира относится этил 4-пиперидинилацетат (Соединение 79, η=1). Эфир 79 может быть синтезирован, например, посредством гидрогенизации этил 4-пиридилацетата и защиты полученного азота пиперидина, как производного третбутоксикарбонила (Вос), посредством реакции с трет-бутоксикарбонилхлоридом. Гидрогениза
131
132 ция может осуществляться, например, при давлении от атмосферного до 100 фунтов/дюйм2 (7,031 кг/см2). К числу подходящих катализаторов относится 5% платина на углероде. Характеристики реакции могут быть также улучшены в присутствии кислоты, например, хлористоводородной кислоты.
Обработка 80 замещенным бензальдегидом обеспечивает получение ненасыщенного кетона 81. Пиразол 82 может быть синтезирован посредством обработки 81 р-толуолсульфонилгидразидом в присутствии уксусной кислоты. При осуществлении упомянутой реакции удаляется защитная трет-бутоксикарбонильная группа. Дериватизация пиразола 82 посредством соответствующих методов, как описано на схеме ΙΙ для аналогичных производных пиперазина, обеспечивает получение различных производных 83 пиразола.
Согласно альтернативному варианту, ненасыщенный кетон 81 может быть превращен в пиразол 84 вначале посредством реакции с пероксидом водорода в присутствии гидроксида натрия либо калия, с последующим реагированием с гидразином. Благодаря использованию трифторуксусной кислоты, упомянутая третбутоксикарбонильная группа может быть отщеплена от пиразола 84 с получением пиразола 82.
В соответствии с альтернативным вариантом упомянутая трет-бутоксикарбонильная группа 84 может быть восстановлена с помощью такого, например, реактива, как алюмогидрид лития, с получением производного 85 метила.
На схеме XXI показан синтез пиразолов 92. Обработка соединения 86 эфиром 87 в присутствии основания, например бис(триметилсилил)амида натрия, в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране, обеспечивает получение кетона 88. Замещающей группой К3 является, как правило, гетероарил, в предпочтительном варианте пиридинил либо пиримидинил, и в более предпочтительном варианте 4-пиридинил. Замещающей группой К4 является, как правило, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, алкил либо аралкил, в предпочтительном варианте замещенный фенил. К103 может быть, например, низшим алкилом.
Обработка кетона 88 дисульфидом углерода, дибромметаном и основанием, таким как карбонат калия в соответствующем растворителе, например, ацетоне обеспечивает получение дитиетана 89. Другими подходящими основаниями являются, однако, ими не ограничиваются, карбонаты, например, карбонат натрия, третичные амины, например, триэтиламин либо диазабициклоундецен (ΌΒυ), и алкоксиды, например трет-бутоксид калия. Другими подходящими растворителями являются, однако, ими не ограничиваются, низкомолекулярные кетоны, метилэтилкетон, тетрагидрофуран, глим, ацетонитрил, диметилформамид, диметилсульфоксид, дихлорметан, бензол, замещенные бензолы и толуол.
Дитиетан 89 может реагировать с подходящим амином (с/без нагревания) в приемлемом растворителе, например, толуоле или ацетонитриле, с получением тиоамида 90. Тиоамид 90 обрабатывают гидразином либо замещенным гидразином в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране либо спирте (с/без нагревания) с получением пиразола 92 и/или его таутомера.
Согласно альтернативному варианте, тиоамид 90 может реагировать с алкилгалогенидом либо эфиром сульфокислоты с получением замещенного тиоамида 91. Замещенный тиоамид 91 обрабатывают гидразином либо замещенным гидразином в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране либо спирте (с/без нагревания) с получением пиразола 92 или его таутомера.
К104 и К105 могут быть независимыми радикалами либо образовывать гетероциклическое кольцо, которое факультативно замещается и/или включает дополнительный гетероатом.
133
134
На схеме XXII показан синтез замещенных 5-аминопиразолов 98 и 99. Дезоксибензоин 93 (полученный, например, как показано на представленной ранее схеме IX либо в приведенном далее примере С-1) реагирует с аминометиленирующим агентом, например Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталем, с получением аминометиленкетона 94. Аминометиленкетон 94 превращают в изоксазол 95 посредством обработки гидроксиламином в подходящем растворителе, например, этаноле. Изоксазол 95 обрабатывают основанием, например, разбавленным водным раствором гидроксида натрия, с получением цианокетона 96. После этого полученный цианокетон 96 реагирует с хлорирующим агентом, например, трихлоридом фосфора, с получением винилхлорид, который после этого обрабатывают гидратом гидразина (либо замещенным гидратом гидразина) с получением аминопиразола 97. Аминопиразол 97 может дополнительно реагировать с разнообразными алкилгалогенидами, например, метилбромацетатом, бромацетонитрилом и хлорэтиламином, с получением соответствующего моно- или дизамещенного, циклического или ациклического аминопиразола 98. Типичными заместителями В106 и В107 являются, например, водород и алкил. Наряду с этим, аминопиразол 97 может дополнительно реагировать с разнообразными ацилирующими реактивами, например, бензилиминодиуксусной кислотой и Ν,Ν-диметилглицином, с получением соответствующего моно- или дизамещенного, циклического либо ациклического амида или имида 99. Типичными заместителями В108 и В109 являются, например, водород, алкил и ацил.
Схема XXIII
На схеме XXIII показан синтез сульфоксида/сульфона 103. Кетон 100, где Х в предпочтительном варианте галоген, например, фтор либо хлор, в растворителе, например, тетрагидрофуране, обрабатывают соответствующим основанием, например, гидридом натрия либо 1бутоксидом калия, с получением енолятного промежуточного продукта. Упомянутый енолятный промежуточный продукт реагирует с дисульфидом углерода, затем алкилируется с помощью соответствующего алкилирующего агента, например, иодида метила, бромида бензила либо триметилсилилхлорид, с получением дитиокетенацеталя 101. Дитиокетенацеталь 101 может образовывать цикл с пиразолом 102 с использованием гидразина либо его гидрата (или замещенного гидразина или его гидрата) в соответствующем растворителе, например, тетрагидрофуране либо этаноле. После этого пиразол 102 обрабатывают оксидантом, например, пероксимоносульфатом калия, персульфатом аммония либо 3-хлорпероксибензойной кислотой, с получением сульфоксида 103 (п=1) и/или сульфона 103 (п=2).
На схеме XXIV показан синтез пиразола 106. Дитиокетенацеталь 104 в подходящем растворителе, например, толуоле, смешивается со вторичным амином, где Ζ в предпочтительном варианте 8 либо -ИСН3, и нагревается до температуры приблизительно 80-110°С. После нагревания полученного раствора в течение нескольких часов весь нерастворенный бис-замещенный материал может удаляться посредством фильтрации. После этого монозамещенный продукт 105 реагирует с гидразином либо его гидратом (или замещенным гидразином или его гидратом) в растворителе, например, тетрагид135
136 рофуране или этаноле, при температуре от температуры окружающей среды до температуры перегонки, с получением пиразола 106.
109. Дитиетан 107 добавляют к раствору алкоксида натрия либо калия в тетрагидрофуране. Упомянутый алкоксид может быть получен посредством обработки спирта в тетрагидрофуране соответствующим основанием, например, гидридом натрия, гексаметилдисилазидом натрия либо гексаметилдисилазидом калия. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 4 ч до72 ч при комнатной температуре. Полученный тионоэфир 108 реагирует с гидразином либо его гидратом (или замещенным гидразином или его гидратом) в этаноле, метаноле или тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение приблизительно от 2 ч до 18 ч с получением пиразола 109.
На схеме XXVI показан синтез пиразола 112. К дитиетану 107 в соответствующем растворителе, например, толуоле, добавляют амин, например, тиоморфолин, и нагревают до температуры приблизительно от 80 до 110°С, с получением тиоамида 110. Тиоамид 110 может выделяться либо использоваться непосредственно на последующих этапах упомянутой реакции. К раствору тиоамида 110 в тетрагидрофуране добавляют соответствующее основание, например, ΐ-бутоксид калия, и полученный тиоловый анион алкилируют йодометаном с получением алкилированного тиоамида 111. Алкилированный тиоамид 111 может образовывать цикл с гидразином (либо замещенным гидразином) в растворителе, например, тетрагидрофуране либо этаноле, с получением пиразола 112.
Схема XXVII
На схеме XXVII показан синтез пиразола 114. Дитиетан 107 в подходящем растворителе, например, тетрагидрофуране или этаноле, реагирует с гидразином либо его гидратом (или замещенным гидразином или его гидратом) при температуре от комнатной до температуры перегонки упомянутого растворителя, с получением тиопиразола 113. Тиоловая группа тиопиразола 113 может алкилироваться различными алкилирующими агентами, например, алкилгалогенидами либо акцепторами Михаэля, включая, но не ограничиваясь, метилхлорацетат, этилакрилат и бензилбромид в присутствии соответствующего основания, например, карбоната калия, этоксида натрия либо триэтиламина в растворителе, например, диметилформамиде либо этаноле, с получением пиразола 114.
На схеме XXVIII показан синтез пиразола 117. Пиразолы, в состав которых входят кислотолабильные аминозащитные группы, например, пиразол 115, могут обрабатываться соответствующим кислотным катализатором, например, трифторуксусной кислотой в дихлорметане либо НС1 в этаноле или диоксане, с получением амина 116. После этого амин 116 может ацилироваться либо алкилироваться способами, известными рядовому специалисту в данной области, например, посредством реагирования амина 116 с таким, например, реактивом, как ацетилхлорид либо метилиодид, в присутствии соответствующего основания, например, карбоната калия либо триэтиламина. Наряду с этим, непосредственным образом может осуществ137
138 ляться Ν-метилирование с использованием формальдегида и муравьиной кислоты в смеси этанола/воды при температуре перегонки с получением пиразола 117, где К114 - метил.
120. Пиразолы, в состав которых входят эфиры, неустойчивые к основаниям, например, пиразол 118, могут обрабатываться соответствующим основанием, например, гидроксидом натрия, с получением свободной кислоты 119. После этого кислота 119 может аминироваться способами, известными рядовому специалисту в данной области, например, посредством обработки кислоты 119 соответствующим реактивом сочетания, например, 1-(3-диметиламинопропил)3этилкарбодиимида гидрохлоридом либо О-бензотриазол-1-ил-Ы,^№,№-тетраметилурония тетрафторборатом, с/без катализаторов, например, 1-гидроксибензотриазола либо Ν-гидроксисукцинимида, и подходящим амином. Наряду с этим, амидирование может осуществляться непосредственно путем обработки метилового эфира соответствующим амином, например, Νметилпиперазином, в соответствующем растворителе, например, диметилформамиде либо метаноле, при температуре от комнатной до температуры перегонки, с получением пиразола 120.
Приведенные далее примеры включают подробное описание методов получения соединений формул I, ΣΑ, IX, X, XI и XX. Подробное описание входит в объем изобретения и служит пояснением вышеописанных общих методов синтеза, которые составляют часть настоящего изобретения.
Упомянутое подробное описание представлено исключительно с иллюстративной целью и не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения. Все части представлены в массовых частях, температура выражена в градусах Цельсия, при отсутствии иных указаний. ЯМР-спектры всех соединений соответствовали предполагаемой структуре. В некоторых случаях предполагаемая структура экспериментально подтверждалась ядерным эффектом Оверхаузера ЩОЕ).
Используются следующие сокращения: НС1 - хлористо-водородная кислота; МдЗО4 - сульфат магния;
№ь8О4 - сульфат натрия;
№1Ю4 - периодат натрия;
№1Н8О3 - бисульфит натрия;
№1ОН - гидроксид натрия;
КОН - гидроксид калия;
Р2О5 - пентоксид фосфора;
Ме - метил;
Е! - этил;
МеОН - метанол;
ЕЮН - этанол;
НОАс (либо АсОН) - уксусная кислота;
ЕЮАс - этилацетат;
Н2О - вода;
Н2О2 - пероксид водорода;
СН2С12 - метиленхлорид;
К2СО3 - карбонат калия;
КМпО4 - перманганат калия;
№НМЭ8 - гексаметилдисилазид натрия; ЭМЕ - диметилформамид;
ЕЭС - 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида гидрохлорид;
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол;
тСРВА - 3-хлорпероксибензойная кислота;
Те - тозил;
ΤΜδί,'Ν - триметилсилилцианид;
Ме^СОО - Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорид;
8ЕМ-С1 - 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорид;
- часы;
кг- часы;
тт - минуты;
ТНЕ - тетрагидрофуран;
ТЬС - тонкослойная хроматография;
Э8С - дифференциальная сканирующая калориметрия;
Ь.р. - точка кипения;
т.р. - точка плавления;
ед - эквивалент;
КТ - комнатная температура;
ЭМЕ. ЭМА - диметилформамид, диметилацеталь;
ТВАЕ - тетрабутиламмонийфторид;
Вос - трет-бутоксикарбонил;
ИВИ - диазабициклоундецен;
ИМЕ(ОМе)2 - Ν,Ν-диметилформамида диметилацеталь;
Е!^ - триэтиламин;
ТМ8С1 - триметилсилилхлорид;
ТЕА - трифторуксусная кислота
ТВТи - О-бензотриазол-1-ил-Ы,^№,№тетраметилурония тетрафторборат;
р§1 - фунтов на квадратный дюйм (1 фунт на кв. дюйм = 6,9 кПа)
Е8НКМ8 - масс-спектрометрия высокого разрешения при упругом рассеянии.
Пример А-1
139
140
4-[5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 4-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-пиридил-3-бутен-2-она.
Раствор 4-пиридилацетона (1,0 г, 7,4 ммоль), 3-фтор-р-анисового альдегида (1,25 г, 8,1 ммоль) и пиперидина (0,13 г, 1,5 ммоль) в толуоле (50 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником до температуры перегонки. Через 18 ч упомянутую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный продукт (3,0 г) очищали хроматографированием на колонках (силикагель, смесь (65:35) этилацетата/гексана) с получением 4-(3 -фтор-4-метоксифенил)-3 -пиридил3-бутен-2-она в виде твердого вещества бледножелтого цвета (1,60 г, 80%).
Этап 2. Получение 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
К раствору 3-пиридил-4-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-бутен-2-она (этап 1) (0,99 г, 3,65 ммоль) в уксусной кислоте (25 мл) добавляли ртолуолсульфонилгидразид (0,68 г, 3,65 моль). Полученный реакционный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником до температуры перегонки в течение 6 ч. Уксусную кислоту из упомянутого реакционного раствора удаляли путем дистилляции. Полученный остаток разбавляли СН2С12 (150 мл), промывали Н2О (2х100 мл), сушили (Ла28О4), фильтровали и концентрировали. Полученный неочищенный продукт (1,5 г) очищали хроматографированием (силикагель, этилацетат) с получением 4-[5-(3фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридина в виде твердого вещества бледножелтого цвета (213 мг, 20,7%). Аналитически вычислено для С16Н14Л3ОЕ-0,1 Н2О: С, 67,41; Н 5,02; Л 14,74. Установлено: С 67,37; Н 4,88; Л 14,35.
Пример А-2
4-(3 -Метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Этап 1. Получение пиридилацетона.
4-Пиридилацетон был получен по методу Ипполито ([ρροΐίΐο) и других, патент США № 4,681,944.
Этап 2. Получение 4-фенил-3-(4-пиридил)-
3- бутен-2-она.
Используя процедуру примера А-1, этап 1,
4- пиридилацетон (этап 1) (1 г, 7,4 ммоль) конденсировали с бензальдегидом (790 мг, 7,4 ммоль) в бензоле (15 мл), содержавшем пиперидин (50 мг), при температуре перегонки. Необходимый 4-фенил-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-он (1,3 г, 78%) был получен в виде кристалличе ского твердого вещества: точка плавления 101103°С. Аналитически вычислено для С15Н13ЛО (223,28): С, 80,69; Н, 5,87; Л, 6,27. Установлено: С, 80,59; Н, 5,79; Л, 6,18.
Этап 3. Получение 4-фенил-3-(4-пиридил)3,4-эпокси-2-бутанона.
Используя процедуру примера А-1, этап 2, раствор 4-фенил-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-она (этап 2) (1,25 г, 5,6 ммоль) в метаноле (20 мл) обрабатывали 30% водным раствором пероксида водорода (1 мл) в присутствии гидроксида натрия (230 мг, 5,7 ммоль). Полученный неочищенный продукт очищали хроматографированием (силикагель, смесь (1:1) этилацетата/гексана) с получением 4-фенил-3-(4-пиридил)-3,4эпокси-2-бутанона (270 мг, 20%).
Этап 4. Получение 4-(3-метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридина.
Используя процедуру примера А-1, этап 3, раствор 4-фенил-3-(4-пиридил)-3,4-эпокси-2бутанона (этап 3) (250 мг, 1 ммоль) в этаноле (15 мл) обрабатывали безводным гидразином (50 мг, 1,5 ммоль) и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 4 ч. Полученный неочищенный продукт очищали хроматографированием (силикагель, смесь (1:1) ацетона/гексана) с получением 4-(3 -метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (81 мг, 35%) в виде кристаллического твердого вещества: точка плавления 212-214°С. Аналитически вычислено для С15Н13Л3 (235,29): С 76,57; Н 5,57; Л 17,86. Установлено: С 76,49; Н 5,42; Л
17,39.
Пример А-3
4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 4-(2-метилфенил)-3-(4пиридил)-3-бутен-2-она.
Раствор 4-пирридилацетона (пример А-5, этап 1) (0,75 г, 5,56 ммоль), о-толуолальдегида (0,73 г, 5,56 ммоль) и пиперидина (100 мг) в толуоле (50 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки. Воду, полученную в процессе реакции, удаляли с помощью каплеуловителя Дина и Старка. После нагревания в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 5 ч, полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Полученную смесь концентрировали до получения маслянистого остатка оранжевого цвета. Полученный неочищеный кетон очищали хроматографированием с получением 4-(2-метилфенил)3-(4-пиридил)-3-бутен-2-она: аналитически вычислено для С16Н15ЛО (237,30): С 80,98; Н 6,37; Л 5,90. Установлено: С 80,78; Н 6,61; Л 5,85.
141
142
Этап 2. Получение 4-(2-метилфенил)-3-(4пиридил)-3,4-эпокси-2-бутанона.
К раствору 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-она (этап 1) (1,0 г, 4,2 ммоль) в метиловом спирте (18 мл) добавляли раствор Н2О2 (30% (мас.) (0,95 г, 8,4 ммоль)) и гидроксида натрия (0,18 г, 4,6 ммоль) в воде (4 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 70 ч. После удаления метилового спирта добавляли воду (25 мл) и этилацетат (100 мл) и полученную двухфазную смесь перемешивали в течение 30 мин. Полученные слои разделяли, водный слой промывали этилацетатом (100 мл). Смешанный органический слой сушили с помощью №:ЗО.|, фильтровали и концентрировали с получением масла. 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)-3,4эпокси-2-бутанон выделяли из масляного остатка путем хроматографирования.
Этап 3. Получение 4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридина.
Раствор 4-(2-метилфенил)-3-(4-пиридил)3,4-эпокси-2-бутанона (этап 2) (0,11 г, 0,434 ммоль) и гидрата гидразина (0,043 г, 0,868 ммоль) в этиловом спирте (50 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 20 ч. Упомянутый растворитель удаляли и полученный остаток очищали хроматографированием с получением 4-[5-метил-3-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридина: Аналитически вычислено для
С^Н^з (249,32): С 77,08; Н 6,06; Ν 16,85. Установлено: С 76,66; Н 5,91; Ν 16,84.
Пример А-4
4-[5-Метил-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин.
Используя метод примера А-3 и заменив отолуолальдегид р-фторбензальдегидом, получили целевое соединение: аналитически вычислено для ^5^^+0,1 Н2О (249,32): С 70,63; Н 4,82; Ν 16,47. Установлено: С 70,63; Н 4,78; Ν
16,40.
Пример А-5
4-[5-Метил-3-(4-метилфенил)-1Н-пиразол4-ил] пиридин.
Используя метод примера А-3 (с одной незначительной модификацией: на этапе 2 получение промежуточного эпоксидного соединения осуществляли при температуре 0-10°С в течение 1 ч и реакционную смесь резко охлаждали посредством распределения между водой, содер жавшей 2 экв. бисульфита натрия, и этилацетатом) и заменив о-толуолальдегид рфторбензальдегидом, выделили целевой продукт: аналитически вычислено для ^6Π15Ν3 (249,32): С 77,08; Н 6,06; Ν 16,85. Установлено: С 76,97; Н 6,09; Ν 16,90.
Пример А-6
4-[5-Метил-3-[4-(метилтио)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Используя метод примера А-5 и заменив ртолуолальдегид 4-(метилтио)бензальдегидом, получили целевой продукт: аналитически вычислено для С^Н^З (281,38): С 68,30; Н 5,37; Ν 14,93. Установлено: С 68,34; Н 5,09; Ν 14,78.
Пример А-7
4-[3-(4-Хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Используя метод примера А-5 и заменив ртолуолальдегид р-хлорбензальдегидом, получили целевой продукт. Аналитически вычислено для С^Н^С (269,77): С 66,79; Н 4,48; Ν 15,58. Установлено: С 66,43; Н 4,44; Ν 15,78.
Пример А-8
4-[3-метил-5-(3-метилфенил)-1 Н-пиразол4-ил]пиридин.
Используя метод примера А-5 и заменив ртолуолальдегид т-толуолальдегидом, получили целевой продукт: аналитически вычислено для С^Н^+0,2 Н2О: С 75,98; Н 6,14; Ν 16,61. Установлено: С 76,06; Н 6,05; Ν 16,38.
Пример А-9
4-[5-(2,5-Диметилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Используя метод примера А-5 и заменив ртолуолальдегид 2,5-диметилбензальдегидом, получили целевой продукт: аналитически вычислено для СпН^+0,1 Н2О: С 77,01; Н 6,54; Ν 15,58. Установлено: С 76,96; Н 6,81; Ν 15,51.
143
144
Пример А-10
4-[5-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-3-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин 4-пиридилацетон (1,5 г, 12 ммоль), пиперонал (1,6 г, 10,6 ммоль), уксусную кислоту (110 мг, 1,8 ммоль) и пиперидин (110 мг, 1,3 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и нагревали в течение 2 ч при температуре перегонки в колбе, оборудованной каплеуловителем Дина и Старка. Упомянутый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат для осаждения твердого вещества, которое собирали на фильтровальной пластине (1,25 г). Пробу (500 мг) этого твердого вещества нагревали с р-толуолсульфонилгидразидом (348 мг, 1,81 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) при температуре 80°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 1 ч. Упомянутую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпаривали. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали 5% водным раствором карбоната калия и водой. Полученный органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и выпаривали с получением твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с метиленхлоридом с получением 4-[5-(1,3-бензодиоксол-5-ил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина, который собирали на фильтровальной пластине (220 мг, 42% выход). Аналитически вычислено для С16Н13Ы3О2: С 68,81; Н 4,69; N 15,04. Установлено: С 68,02; Н 4,54; N 14,76. Массспектроскопия (М+Н): 280 (основной пик).
Пример А-11
4-[3-Метил-5-(4-феноксифенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
4-пиридилацетон (1,5 г, 12 ммоль), 4феноксибензальдегид (92,1 г, 10,6 ммоль), уксусную кислоту (110 мг, 1,8 ммоль) и пиперидин (110 мг, 1,3 ммоль) растворяли в толуоле (30 мл) и нагревали в течение 2 ч при температуре перегонки в колбе, оборудованной каплеуловителем Дина и Старка. Упомянутый раствор охлаждали до комнатной температуры и добавляли этилацетат для осаждения твердого вещества, которое собирали на фильтровальной пластине. Пробу (223 мг) этого твердого вещества нагревали с р-толуолсульфонилгидразидом (348 мг, 1,81 ммоль) в этиленгликоле с гидроксидом калия (77 мг) при температуре 110°С в течение 0,5 ч. Процедура обработки соответствовали примененной в примере А-10. Получили 4-[3-метил-5-(4-феноксифенил)-1Н-пиразол-4ил] пиридин (100 мг, 66% выход): Аналитически вычислено для С21Н17Ы3О+0,1 Н2О: С 76,62; Н 5,27; N 12,76. Установлено: С 76,37; Н 5,19; N 12,64. Масс-спектроскопия (М+Н): 328 (основной пик).
Пример А-12
4-[5-[(1,1'-Дифенил)-4-ил]-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Для получения 4-[5-[(1,1'-дифенил)-4-ил]3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде твердого вещества белого цвета была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 4формилдифенилом: масс-спектроскопия (М+Н): 312 (основной пик).
Пример А-13
4-[3-метил-5-[3-(феноксифенил)]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин. Для получения 4-[3-метил-5[3-(феноксифенил)]-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде твердого вещества белого цвета была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 3-феноксибензальдегидом.
Пример А-14
4-[3-Метил-5-[3-(фенилметокси)фенил]1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Для получения 4-[3-метил-5-[3-(фенилметокси)фенил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридина в виде твердого вещества белого цвета была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 3-бензилоксибензальдегидом: массспектроскопия (М+Н): 342 (основной пик).
Пример А-15
4-[3-Метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
145
146
Для получения 4-[3-метил-5-[2-(фенилметокси)фенил]- 1Н-пиразол-4-ил]пиридина была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 2-бензилоксибензальдегидом. Массспектроскопия (М^Н): 342 (основной пик).
Пример А-16
2-[3-Метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол4-ил]фенол.
Для получения 2-[3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил] фенола была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 2гидроксибензальдегидом масс-спектроскопия (М^Н): 252 (основной пик).
Пример А-17
3-[3-Метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол4-ил]фенол.
Для получения 3-[3-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил] фенола была использована та же процедура, что и для получения препарата примера А-10, с заменой пиперонала 3гидроксибензальдегидом. Масс-спектроскопия (М^Н): 252 (основной пик).
Пример А-18
4-(5-Метил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин-1-оксид.
К раствору 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридина (пример А-2) (2,06 г, 8,76 ммоль) в смеси СН2С12 (10 мл) и МеОН (20 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (57-86%) (2,65 г, 8,76 ммоль) Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, резко охлаждали раствором К2СО3 (25%, 15 мл) и концентрировали. Полученный остаток распределяли между ЕЮАс (2,0 л) и Н2О (500 мл). Полученный органический слой отделяли, промывали Н2О (500 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением 1-гидрокси-4-[3-метил5-фенил-1Н-пиразол-4-ил] пиридиния (1,12 г, 54,5%) Масс-спектроскопия (М'Н) 252 (основной пик).
Пример А-19
5-(4-фторфенил)<И,№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Этап 1. Получение 1-фтор-4-(4'-пиридлацетил)бензола.
К раствору бис(триметилсилил)амида натрия (200 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С добавляли раствор 4-пиколина (18,6 г, 0,20 моль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) в течение 30 мин. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре 010°С в течение следующих 30 мин, после чего добавляли к раствору этил 4-фторбензоата (16,8 г, 0,10 моль) в сухом тетрагидрофуране (200 мл) с такой скоростью, при которой внутренняя температура реакционной смеси не поднималась выше 15°С. После завершения добавления полученную суспензию желтого цвета перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли воду (600 мл) и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Смешанные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали ίπ уасио с получением 1-фтор-4-(4'пиридилацетил)бензола (19,9 г, 92%) в виде масла, которое отверждалось в процессе отстаивания: точка плавления 90-91°С; аналитически вычислено для С13Н10ТЫО: С 72,55; Н 4,68; Ν 6,51. Установлено: С 72,07; Н 4,66; Ν 6,62.
Этап 2. Получение 1-фтор-4-(4'-пиридилбромацетил)бензола.
К раствору 1-фтор-4-(4'-пиридилацетил) бензола (этап 1) (10,0 г, 0,046 моль) в уксусной кислоте (200 мл) прибавляли капля за каплей раствор брома (8,2 г, 0,052 моль) в уксусной кислоте (20 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя полученный остаток смешивали с этилацетатом. Получали твердое вещество желтого цвета, которое отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 1 -фтор-4-(4'-пиридилбромацетил) бензола (14,5 г). Полученное соединение использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3. Получение 5-(4-фторфенил)<И,№ диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина.
Смесь 1-фтор-4-(4'-пиридилбромацетил) бензола (этап 2) (3,8 г, 0,01 моль) и 4,4диметиламино-3-тиосемикарбазида (1,2 г, 0,01 моль) в этаноле (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 30 мин. Полученный раствор темно-зеленого цвета охлаждали и выливали в воду (100 мл). Полученную водную фазу экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). Сме
147
148 числено для С20Н14ГЫз+0,25 Н2О: С 75,10; Н
4,57; Ν 13,14. Установлено: С 74,98; Н 4,49; Ν
12,87.
шанные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали хроматографированием (силикагель, этилацетат) с получением 0,3 г 5-(4-фторфенил)N,N-диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амина (0,3 г, 11%) в виде твердого вещества светло-желтого цвета: точка плавления 245247°С. Аналитически вычислено для С16Н15РК4: С 68,07; Н 5,36; Ν 19,84. Установлено: С 68,00; Н 5,37; Ν 19,61.
Пример А-20
5-(4-Фторфенил)-П-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Для получения 5-(4-фторфенил)-П-фенил4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина была использована та же процедура, что и описанная для примера А-19: точка плавления 218-219°С. Аналитически вычислено для С20Н15ЕП4+0,1 Н2О: С 72,33; Н 4,61; Ν 16,87. Установлено: С 72,16; Н 4,56; Ν 16,77.
Пример А-21
4-[5-(4-Фторфенил)-3-фенил-1Н-пиразол4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 1-фтор-4-(4'-пиридилацетил)бензол Ν-бензоилгидразона.
К раствору бензгидразида (1,36 г, 0,01 моль) в тетрагидрофуране (20 мл) одной порцией добавляли 1-фтор-4-(4'-пиридилацетил) бензол (2,15 г, 0,011 моль), затем каплю концентрированной НС1. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный осадок белого цвета отфильтровывали, промывали эфиром и сушили на воздухе с получением 1-фтор-4-(4'пиридилацетил)бензол Ν-бензоилгидразона (2,90 г, 79%) в виде смеси цис и транс (соотношение 1:9) изомеров.
Этап 2. Получение 4-[5-(4-фторфенил)-3фенил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридина.
1-фтор-4-(4'-пиридилацетил)бензол Ν-бензоилгидразон (этап 1) (0,50 г, 1,5 ммоль) нагревали при температуре 180°С в атмосфере Ν2 в течение 15 мин, после чего охлаждали. Полученное твердое вещество очищали хроматографированием (силикагель, смесь (1:1) этилацетата/гексана) с получением 4-[5-(4-фторфенил)-3фенил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (0,25 г, 53%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: точка плавления: 265-267°С. Аналитически выПример А-22
4-[5-(3-Метилфенил)-3-(трифторметил)1 Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 3-(4'-пиридилацетил) толуола.
3-(4'-Пиридилацетил)толуол получали тем же методом, что и описанный для примера А-19, этап 1, с 70% выходом.
Этап 2. Получение трифторацетилгидразида.
Смесь этилтрифторацетата (14,2 г, 0,10 моль) и гидрата гидразина (5,54 г, 0,11 моль) в этаноле (25мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 6 ч. Растворитель удаляли и полученный остаток сушили в вакууме с получением трифторацетилгидразида (12,3 г, 96%) в виде прозрачного масла, которое отверждалось при отстаивании.
Этап 3. Получение 4-[5-(3-метилфенил)-3(трифторметил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридина.
Смесь 3-(4'-пиридилацетил)толуола (2,11 г, 0,01 моль) и трифторацетилгидразида (этап 2) (1,0 г, 0,01 моль) нагревали при температуре 200°С в атмосфере Ν2 в течение 15 мин. Полученный неочищенный остаток очищали хроматографированием (силикагель, смесь (35:65) этилацетата/гексана) с получением 4-[5-(3метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-4ил]пиридина (0,56 г) в виде твердого вещества белого цвета: точка плавления 237-239°С. Аналитически вычислено для С16Н12ГзК3: С 63,36; Н 3,99; Ν 13,85. Установлено: С 63,6; Н 4,00; Ν 13,70.
Пример А-23
4-[3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]пиридин.
Смесь 1-фтор-4-(4'-пиридилацетил)бензола (1,0 г, 4,6 моль) и изоникотингидразида (0,63 г, 4,6 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) нагревали до растворения, после чего упаривали до сухости. Полученное твердое вещество вначале нагревали до температуры 140°С, что вызвало фазовое превращение, потом расплавляли нагреванием до температуры 180°С, в результате чего твердое вещество выкристаллизовывалось. Упомянутую реакционную смесь немедленно охлаждали, разбавляли 10% раствором НС1 (50
149
150 мл) и промывали хлороформом. Полученный водный слой нейтрализовали бикарбонатом; в осадок выпадало твердое вещество рыжеватокоричневого цвета. Полученное твердое вещество очищали с помощью активированного угля (Эагео®) в кипящем МеОН (100 мл) с последующей фильтрацией и концентрацией с получением 4-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-5-ил]пиридина (1,05 г, 69%) в виде блестящего твердого вещества рыжевато-коричневого цвета: точка плавления 304°С (дифференциальная сканирующая калориметрия). Массовая (МН+) 137 (100%). Аналитически вычислено для С19Н13^Е-1/4Н2О: С 71,13; Н 4,24; N 17,46. Установлено: С 70,88; Н 3,87; N 17,38.
Пример А-24
[4-(5-Циклогексил)-3-метил-1 Н-пир азол-4ил]пиридин.
Этап 1. Получение 4-циклогексил-3пиридил-3-бутен-2-она.
4-Циклогексил-3-пиридил-3-бутен-2-он получали методом примера А-1, этап 1, посредством замены циклогексанкарбоксальдегида 3фтор-р-анисовым альдегидом.
Этап 2. Получение [4-(5-циклогексил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
4-(5-Циклогексил)-3-метил-1Н-пиразол-4ил)пиридин получали методом примера А-1, этап 2, посредством замены 4-циклогексил-3пиридил-3-бутен-2-он (этап 1) 4-(3-фтор-4метоксифенил)-3-пиридил-3-бутен-2-оном: аналитически вычислено для С15Н19^: С 73,56; Н 7,98; N 17,16. Установлено: С 73,72; Н 7,91; N 19,98.
Пример А-25
4-[5-(3-Фтор-5-метоксифенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
4-{5-(3-Фтор-5-метоксифенил)-3-метил-3метил-1Н-пиразол-4-ил} пиридин получали методом примера А-1, этапы 1 и 2, посредством замены 3-фтор-р-анисового альдегида 3-фторт-анисовым альдегидом: аналитически вычислено для С16Н14^ОЕ: С 67,83; Н 4,98; N 14,83. Установлено: С 67,68; Н 4,92; N 14,92.
Последующие примеры (№№ 26-55), перечисленные в табл. 1, были получены описанными ранее методами:
Таблица 1
I 1 К' К2 К2 к* Точка плавле- либо дифференциальная сканиру ющая калориметрия (аС) Аналитически вычисленная формула Аналитически вычислено (вычислено/ установлено)
С н N
26 н Н2 ЧС,сХн5 м. ув 185-186 С18Н|9М3 77,95/ 77,51 6,90/ 6,93 15,15/ 14,73
27 н 4 сн, у& 142-144 οι6η15ν3 75,71/ 75,69 6,16/ 6,11 16,55/ 16,49
28 н уе 240-242 ε22Η19Ν3 0,25 Η,Ο 80,09/ 79,74 5,96/ 5,90 12,74/ 13,01
29 н у& •кн, 228,8 С16НПМ3Г3 63,36/ 63,28 3,99/ 3,73 13,85/ 13,69
30 н •|сн, уе 189,6 С15Н12М3С1 •0,15 Н2О 66,13/ 65,98 4,55/ 4,31 15,42/ 15,74
31 н •|сн, уа 171,6 С17Н17Мз •0,2 Н2О 76,49/ 76,69 6,57/ 6,53 15,74/ 15,61
32 {сн, ув Ж 88,6 С)бН14Н3С1 67,72/ 67,35 4,97/ 5,29 14,81/ 15,02
33 н ί сн, уа я 188,8 С16н14м3р 71,89/ 71,72 5,28/ 5,45 15,72/ 15,77
34 н кН, уе +0 215,7 С17Н17Ы3 77,54/ 77,24 6,51/ 6,80 15,96/ 15,71
35 н •кн, ув 201,4 С17Н17МО2 0,25 Н?О 68,10/ 67,92 5,88/ 5,65 14,01/ 13,65
36 н ^н, уа ίφ ΝΟ, 210,7 <ΑΗ12Ν4Ο2 0,25 Н2О 63,26/ 63,59 4,42/ 4,39 19,67/ 19,31
37 н •кн, уе 252,5 С17Н18М4 73,35/ 72,61 6,52/ 6,79 20,13/ 19,59
38 н да4 уе •1 СН, 196,3 С17Н15К3О 73,63/ 73,43 5,45/ 5,46 15,15/ 15,19
39 н й. уо 1 сн, 252,8 С15Н12М3Вг 57,34/ 57,09 3,85/ 3,79 13,37/ 13,06
40 н уе -1 СН, 198,5 СиНиИзР 71,13/ 71,23 4,78/ 5,01 16,59/ 16,76
41 н •{сн, ув 225,6 С15Н12И3Р3 71,13/ 70,74 4,78/ 4,66 16,59/ 16,44
42 н •кн, ув ίφ’ СР1 219,5 <2ι6Η12Ρ3Ν3 63,36/ 63,19 3,99/ 4,07 13,85/ 13,38
43 н кнзСН, у& ю 227,7 С16Н15М3 0,1 н?о 76,53/ 76,53 6,10/ 6,20 16,73/ 16,49
Продолжение табл. 1
44 Н •кн, уе 175,6 с16н15тч3о •0,15 Н2О 71,70/ 71,92 5,75/ 5,76 15,68/ 15,29
45 Н кн^СН, у& — С17Н19М3 77,54/ 77,13 6,51/ 6,28 15,96/ 15,69
46 н •кн, уе 412,1 С15НцМ3Р2 66,42/ 66,12 4,09/ 3,86 15,49/ 15,25
47 н 1 сн, уа 168,5 С17н17м3о •0,15 Н2О 72.,40/ 72,39 6,18/ 5,87 14,90/ 14,50
48 н кн, ув 211,2 εΐδΗ12Ν3ρ3 0,2 Н3О 62,62/ 62,64 4,07/ 4,06 13,69/ 13,35
49 н -кн, у& - С|3НПН38 64,71/ 64,44 4,59/ 4,58 17,41/ 17,27
50 н кн, уа Ж 189,2 ε15ΗπΝ3α2 59,23/ 59,22 3,65/ 3,24 13,81/ 13,81
5! н •кн, у& 211,7 С15Н12М3С1 •0,15 Н,О 66,13/ 66,33 4,55/ 4,62 15,42/ 15,05
52 н •{сн, уе» 219,8 С16Н14М3С1 64,11/ 63,85 4,74/ 4,69 14,02/ 13,93
53 н у& X. 163,4 С19Н171Ч3О2С1 64,32/ 63,98 4,83/ 5,08 11,84/ 11,80
54 {сн, и ув н __ С1;н12м3р 0,2 Н2О 70,15/ 70,18 4,86/ 4,60 16,35/ 16,47
55 н и у13 н — С,4Н!()М3Р 70,28/ 69,97 4,21/ 3,84 17,56/ 17,53
Приведенные далее пиразолы могут быть получены методами, описание которых было представлено ранее.
Пример А-56. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
Пример А-57. 5-[3-Метил-5-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
Пример А-58. 5-[3-Метил-5-(2-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
Пример А-59. 5-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
Пример А-60. 5-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
Пример А-61. 5-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин-2-амин;
Пример А-62. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
Пример А-63. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1 Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
Пример А-64. 4-[5-(3-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
151
152
Пример А-65. 4-[5-(2-Метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
Пример А-66. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
Пример А-67. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
Пример А-68. 4-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-амин;
Пример А-69. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-70. 2-Метокси-5-[3-метил-5-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-71. 2-Метокси-5-[5-(4-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-72. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-73. 2-Метокси-4-[3-метил-5-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-74. 2-Метокси-4-[3-метил-5-(2метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-75. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-76. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]-2-метоксипиридин;
Пример А-77. 2-Метокси-4-[3-метил-5-(4метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-78. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
Пример А-79. 4-[5-(3-хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
Пример А-80. 4-[5-(3-Метилфенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
Пример А-81. 4-[5-(2-Метилфенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
Пример А-82. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
Пример А-83. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
Пример А-84. 4-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-ол;
Пример А-85. 5-[5-(3-хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
Пример А-86. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
Пример А-87. 4-[5-(3-Метилфенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
Пример А-88. 4-[5-(2-Метилфенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
Пример А-89. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
Пример А-90. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
Пример А-91. 4-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-метанамин;
Пример А-92. 5-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-93. 4-[5-(3-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-94. 4-[5-(3-Метилфенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-95. 4-[5-(2-Метилфенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-96. 4-[5-(4-Хлорфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-97. 4-[5-(4-Фторфенил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-98. 4-[5-(4-Метоксифенил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-99. 4-[5-(3-Фтор-4-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-100. 4-[5-(4-Фтор-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-101. 4-[5-(4-Хлор-3-метоксифенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-102. 4-[5-(2,3-Дигидробензофуран-6 -ил)-3 -метил-1Н -пиразол-4-ил] пиридин;
Пример А-103. 4-[5-(Бензофуран-6-ил)-3метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-104. 4-[5-(3-Фтор-5-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-105. 4-[5-(3-Хлор-5-метоксифенил)-3 -метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-106. 4-[5-(1-Циклогексен-1-ил)3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-107. 4-[5-(1,3-Циклогексадиен1-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-108. 4-[5-(5,6-Дигидро-2Нпиран-4-ил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-109. 4-(5-Циклогексил-3-метил1 Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-110. 4-[5-(4-Метокси-3-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-111. 4-[5-(3-Метокси-4-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-112. 4-[5-(3-Метокси-5-метилфенил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-113. 4-[5-(3-фуранил)-3-метил1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-114. 2-Метил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-115. 2-Метокси-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-116. Метил 4-(3-метил-5-фенил1 Н-пиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксилат;
Пример А-117. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-карбоксамид;
Пример А-118. 1-[4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-2-ил]этанон;
Пример А-119. ^№Диметил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-2-амин;
Пример А-120. 3-Метил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-121. 3-Метокси-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-122. Метил 4-(3-метил-5-фенил1Н-пиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксилат;
Пример А-123. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-3-карбоксамид;
Пример А-124. 1-[4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин-3-ил]этанон;
153
154
Пример А-125. 3-Бром-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-126. А№Диметил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-2-ил)пиридин-3-амин;
Пример А-127. 2-Метил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
Пример А-128. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин;
Пример А-129. 2-Метокси-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин;
Пример А-130. 4-(3-Метил-5-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;
Пример А-131. А№Диметил-4-(3-метил-5фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин;
Пример А-132. 4-(5,6-Дигидро-2Н-пиран-
4- ил)-3-метил-5-фенил-1Н-пиразол;
Пример А-133. 3-Метил-5-фенил-4-(3тиенил)-1Н-пиразол;
Пример А-134. 4-(3-Фуранил)-3-метил-5фенил-1Н-пиразол;
Пример А-135. 3-Метил-5-фенил-4-(2тиенил)-1Н-пиразол;
Пример А-136. 4-(2-Фуранил)-3-метил-5фенил-1Н-пиразол;
Пример А-137. 4-(3-Изотиазолил)-3-метил-
5- фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-138. 4-(3-Изоксазолил)-3-метил5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-139. 4-(5-Изотиазолил)-3-метил5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-140. 4-(5-Изоксазолил)-3-метил5-фенил-1 Н-пиразол;
Пример А-141. 3-Метил-5-фенил-4-(5тиазолил)-1 Н-пиразол;
Пример А-142. 3-Метил-4-(5-оксазолил)-5фенил-1Н-пиразол;
Пример А-143. 2-Метил-4-[3-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-144. 4-(1-Метил-3-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-145. 4-(3-Фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин;
Пример А-146. 2-Метил-4-(3-фенил-1Нпиразол-4-ил)пиридин;
Пример А-147. 4-[3-(3-Хлорфенил)-1метилпиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-148. 4-[3-(4-Хлорфенил)-1метил-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-149.
пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-150. пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-151.
пиразол-4-ил]-2-метилпиридин;
Пример А-152. 4-[3-(3-Фторфенил)-1метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин;
Пример А-153. 4-[3-(3-Фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин; и
Пример А-154. 4-[3-(3-Хлорфенил)-1метилпиразол-4-ил]-2-метилпиридин.
Соединения примеров А-155-А-172 были синтезированы в соответствии с химическими
4- [3 -(3 -Хлорфенил)-1 Н4- [3 -(4-Хлорфенил)-1 Н4-[3-(3-Хлорфенил)-1Нметодами, описание которых было приведено ранее (в частности, схема II), и иллюстрированы многими из ранее раскрытых примеров посредством отбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-155
5-(4-Хлорфенил)-№-фенил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 261°С. Аналитически вычислено для С20Н15СШ4+0,25 Н2О (молекулярная масса 351,32): С 68,38; Н 4,30; Ν 15,95. Установлено: С 68,25; Н 4,41; Ν 15,74.
Пример А-156
5-(4-Хлорфенил)-№-метил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 260°С. Аналитически вычислено для С15Н13СШ4+0,125 Н20 (молекулярная масса
287,00): С, 62,77; Н, 4,57; Ν, 19,52. Установлено: С, 62,78; Н, 4,33; Ν, 19,22.
Пример А-157
5-(4-Хлорфенил)-№,№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амина дигидрат: дифференциальная сканирующая калориметрия 230°С. Аналитически вычислено для С16Н15СШ4+2 Н2О (молекулярная масса 334,81): С 57,40; Н 4,52; Ν
16,73. Установлено: С 57,72; Н 4,85; Ν 16,54.
Пример А-158
5-(3-Фторфенил)-№,№диметил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 227°С. Аналитически вычислено для 06Η15ΡΝ4+0,125 Н2О (молекулярная масса 284,57): С 67,53; Н 5,31; Ν 19,69. Установлено: С 67,60; Н 5,20; Ν 19,84.
155
156
Пример А-159
Н№Диметил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 222°С. Аналитически вычислено для С17Н18^+0,25 Н2О (молекулярная масса 282,86): С 72,19; Н 6,41; N 19,81. Установлено: С 71,99; Н 6,46; N 19,90.
Пример А-160
№Метил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 226°С. Аналитически вычислено для С16Н16^+0,125 Н2О (молекулярная масса 266,58): С 72,09; Н 6,05; N 21,02. Установлено: С 72,12; Н 6,12; N 20,83.
Пример А-161
н
N А \
1
|1 ΝΗ
Ег
№Этил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 227°С. Аналитически вычислено для С17Н18^+0,125 Н2О (молекулярная масса 280,61): С 72,77; Н 6,47; N 19,97. Установлено: С 72,63; Н 6,40; N 19,73.
Пример А-162
Н№Диэтил-5-(3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 234°С. Аналитически вычислено для С19Н2^4 (молекулярная масса 306,41): С 74,48; Н 7,24; N 18,29. Установлено: С 74,12; Н 7,18; N 18,13.
Пример А-163
5-(4-Хлорфенил)-Н№диэтил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Точка плавления 260-261°С. Аналитически вычислено для С18Н19СШ4 (молекулярная масса 326,83): С, 66,15; Н, 5,86; N 17,14. Установлено: С, 66,03; Н, 5,72; N 17,23.
Пример А-164
4-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]морфолин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 279°С. Аналитически вычислено для С18Н17СШ4О+0,25 Н2О (молекулярная масса 345,32): С 62,61; Н 4,96; N 16,23. Установлено: С 62,52; Н 4,77; N 16,53.
Пример А-165
5-(4-Хлорфенил)-№пропил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-амин.
Дифференциальная сканирующая калориметрия 244°С. Аналитически вычислено для С17Н17СШ4+0,125 Н2О (молекулярная масса 315,06): С 64,81; Н 5,44; N 17,78. Установлено: С 64,94; Н 5,43; N 17,78.
Пример А-166
РИ
Выделено в виде 5-(4-хлорфенил)-№ (фенилметил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амина гидрата (2:1): дифференциальная сканирующая калориметрия 237°С. Аналитически вычислено для С21Н17СШ4+0,5Н2О (молекулярная масса 369,86): С 68,20; Н 4,63; N 15,15. Установлено: С 68,09; Н 4,55; N 15,15.
Пример А-167
15Ί
158
Выделено в виде 5-(4-хлорфенил)-№(2метоксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амина моногидрата: дифференциальная сканирующая калориметрия 223 °С. Аналитически вычислено для С17Н17СШ4О+Н2О (молекулярная масса 346,82): С 58,87; Н 4,94; N 16,15. Установлено: С 58,59; Н 4,79; N 16,02.
Пример А-168
1,1-Диметилэтил-4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат: дифференциальная сканирующая калориметрия 251°С. Аналитически вычислено для С23Н26СШ5О (молекулярная масса 439,95): С 62,79; Н 5,96; N 15,92. Установлено: С 62,40; Н 5,82; N 15,82.
Пример А-169
н
Выделено в виде 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорида: дифференциальная сканирующая калориметрия 99°С. Аналитически вычислено для С18Н18СШ4+3НС1 (молекулярная масса
449,21): С 48,13; Н 4,71; N 15,59. Установлено: С 47,76; Н 5,07; N 15,51.
Пример А-170
Пример А-171
N оА
1,1-Диметилэтил-4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат: точка плавления 243-244°С. Аналитически вычислено для С23Н26Г^О2+0,5
СН3СН2СО2СН2СН3 (молекулярная масса
467,55): С 64,22; Н 6,47; N 14,98. Установлено: С 63,90; Н 6,61; N 14,88.
Пример А-172
1-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорид.
Точка плавления 204-206°С. Аналитически вычислено для С18Н18Р^+3НС1+0,5 Н2О (молекулярная масса 441,77): С 48,94; Н 4,79; N 15,85. Установлено: С 48,66; Н 4,88; N 15,50.
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]пиперазин.
Точка плавления 264-265°С. Аналитически вычислено для С181118С1Ц5-0,1251 РО (молекулярная масса 342,08): С 63,20; Н 5,30; N 20,47. Установлено: С 63,04; Н 5,36; N 20,33.
Дополнительные соединения, синтезированные в соответствии с химическим методом, описанным на схеме II, посредством подбора соответствующих исходных реактивов, дополнительно включают соединения, раскрытые в табл. 2.
Таблица 2
При- мер Общая информация Микроанализ Дифференциальная сканирующая калориметрия
Метод Формула С ВЫЧЩ слено С установ лено н вычисл ено н устаио влено N вычи,слено N устано влено градусы Цельсия
А-173 Схема II С24Н;5С1М6· ЗНС11,5Н,0 50,63 50,58 4,96 5,03 14,76 14,68 182
А-174 Схема II С25Н24С1Х3. 0,125Н2О 69,47 69,33 5,60 5,56 16,20 16,11 259
А-175 Схема II с17н17гмб· 1,25Н2О 48,64 48,45 4,56 4,86 20,02 20,24 82
А-176 Схема II с22нмс1м5о2 61,75 61,57 6,12 6,04 16,37 16,34 217
А-177 Схема II С17Н18СШ5· ЗНС1Н,0 44,85 44,96 4,65 4,87 15,38 15,17 220
А-178 Схема II С21Н24С1Ы5О2- 0,125Н2О 60,61 60,51 5,81 5,81 16,83 16,64 232
А-179 Схема II с25нмс1ы5о3 62,04 61,76 6,25 6,25 14,47 14,37 220
А-180 Схема II С22Н25рЧ6О2· 0,5Н2О 60,96 60,86 5,81 6,21 19,39 19,47 Ν.ϋ.
А-181 Схема II С22Н25С1РМ5О2 59,26 58,98 5,65 5,55 15,71 15,36 210
А-182 Схема 11 с20н22сш5· 0.75Н,О 62,98 62,97 5,81 5,64 18,36 17,83 271
А-183 Схема II С16Н19С14Н5· ЗНС1 45,41 45,37 4,53 4,74 120
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин: точка плавления 247-249°С. Аналитически вычислено для
С19Н20СШ5+0,75Н2О (молекулярная масса
367,33): С 62,12; Н 4,49; N 19,06. Установлено:
С 62,45; Н 5,86; N 19,32.
159
160
Пример А-173
1,1-Диметилэтил [2-[[5-(4-хлорфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил] амино] этил] карбамат.
N-[[5-(4-Хлорфенил)-4-[2-(фенилметил) амино]-4-пиридинил]-1 Н-пиразол-3-ил] -1,3Пример А-179
пропандиамина тригидрохлорид.
4-[5-(4-хлорфенил)-1-(2Пример А-174
1,1-Диметилэтил гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил] -1 -пиперазинкарбоксилат.
Пример А-180
1- [5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-(фенилметил)пиперазин.
Пример А-175
1,1-Диметилэтил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиримидинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат.
н
Выделено в виде 4-[3-(4-фторфенил )-5-(1пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина дигидрохлорида.
1,1-Диметилэтил
Пример А-176
[3-[[5-(4-хлорфенил)-4(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино] пропил] карбамат.
Пример А-182 инвос
1,1-Диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]пропил] карбамат.
Пример А-177
ΝΗ?
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-4-этилпиперазин.
Пример А-183
Выделено в виде N-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,3-пропандиамина тригидрохлорида моногидрата.
Пример А-178
Ν- [5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-1,2-этандиамин.
Соединения примеров А-184-А-189 были синтезированы в соответствии с химическими
161
162 методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схемах I и IV), и иллюстрированы многими из ранее раскрытых Примеров посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-184
4-[3-(2,6-Дифторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил] пиридин. Аналитически вычислено для С15НПР^3: С 66,42; Н 4,09; Ν 15,49. Установлено: С 66,20; Н 3,94; Ν 15,16; точка плавления 236,67°С.
Пример А-185
4-[3-(3-Этилфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин. Аналитически вычислено для С17Н17Ш С 77,54; Н 6,51; Ν, 15,96. Установлено: С, 77,16; Н 6,27; Ν 15,69. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 189,25°С.
Пример А-186
4-[3-(3-Хлорфенил)-5-этил-1Н-пиразол-4ил]пиридин. Аналитически вычислено для С16Н14С1Ы3-0,1 моль Н2О: С 67,15; Н 4,91; Ν 14,33. Установлено: С 66,95; Н 5,00; Ν 14,36. Дифференциальная сканирующая калориметрия: 176,18°С.
Пример А-187
4-[3-этил-5-(3-этилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин: аналитически вычислено для С18Н19№г0,1 моль Н2О: С 77,44; Н 6,93; Ν 15,05. Установлено: С 77,39; Н 6,94; Ν 14,93. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 192,66°С.
Пример А-188
4-[3 -(4-Хлорфенил)-5-(1-метилэтил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Аналитически вычислено для
С17Н16СШ2-0,1М ЕЮАс: С 67,08; Н 5,81; Ν 12,62. Установлено: С 67,40; Н 6,15; Ν 12,34.
Пример А-189
4-[3-Циклопропил-5-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Аналитически вычислено для С17Н14РП3: С 73,1; Н 5,05; Ν 15,04. Установлено: С 73,23; Н 4,89; Ν 14,63; точка плавления: 239-240°С.
Соединение примера А-190 было синтезировано в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме III), и иллюстрировано ранее раскрытыми примерами посредством отбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-190
4-[3-(4-Фторфенил)-5-(трифторметил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Это соединение было получено с помощью той же процедуры, что и описанная для примера А-22 посредством замещения 3-(4'-пиридилацетил)толуола 1 -фтор-4-(4'-пиридилацетил) бензолом (полученным, как указывалось в примере А-19).
Аналитически вычислено для С^НдР^: С 58,64; Н 2,95; Ν 13,68. Установлено: С 58,57; Н 3,07; Ν 13,31. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 281,94°С.
Соединения примеров А-191-А-198 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме V), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-191
4-[5-Циклопропил-3 -(4-фторфенил)-1 метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4пиридинил)этанонметилгидразона.
163
164
1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанонметилгидразон.
К раствору 4-фторбензоил-4'-пиридинилметана (8,60 г, 0,04 моль) и метилгидразина (2,14 г, 0,044 моль) в 50 мл этанола добавляли две капли концентрированной серной кислоты. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором карбоната натрия, промывали рассолом и сушили над сульфатом магния. Полученный фильтрат концентрировали и неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси диэтилового эфира и гексана с получением 7,5 г твердого продукта желтого цвета (77% выход), 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанонметил-гидразона.
Этап 2. Получение 4-[5-циклопропил-3-(4фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (5,5 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прибавляли капля за каплей раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 1 (0,67 г, 0,0028 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темнокоричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор метилциклопропанкарбоксилата (0,34 г, 0,0034 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана/ацетона, 10:9:1) с получением 0,45 г продукта, 4-[5циклопропил-3-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридина, в виде твердого вещества светло-желтого цвета (55% выход): точка плавления: 129-130°С; '11 ЯМР (СПС13): δ 8,53 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 4,00 (8, 3Н), 1,83 (т, 1Н), 0,95 (т, 2Н), 0,36 (т, 2Н); аналитически вычислено для С18Н16ЕН3: С 73,70; Н 5,50; Ν 14,32. Установлено: С 73,63; Н 5,57; Ν 14,08.
Пример А-192
5-Циклопропил-3 -(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
Этап 1. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразона.
1-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразон.
В колбу с гидроксиэтилгидразином (3,4 г, 0,04 моль) при температуре 80°С порциями добавляли 4-фторбензоил-4'-пиридинилметан (8,6 г, 0,04 моль). Масло желтого цвета перемешивали при этой температуре в течение ночи. Охлажденную реакционную смесь растворяли горячим этилацетатом, после чего смешивали с гексаном с получением 8,9 г продукта, 1-(4фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразона, в виде кристаллического вещества желтого цвета (81%), точка плавления: 122-123°С.
Этап 2. Получение 1-(4-фторфенил)-2-(4пиридинил)этанон [2-[[(1,1-диметилэтил) диметилсилил] окси] этил] гидразона.
1-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон [2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси] этил] гидразон.
К раствору 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил)этанон (2-гидроксиэтил)гидразона, полученного на этапе 1 (2,73 г, 0,01 моль) и (1,1диметилэтил)диметилсилилхлорида (1,5 г, 0,01 моль) в 25 мл диметилформамида порциями добавляли имидазол. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали водой, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением 3,8 г неочищенного продукта, 1-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил) этанон [2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]этил] гидразона, в виде масла желтого цвета, которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 3. Получение 5-циклопропил-1-[2[[(1,1 -диметилэтил)диметилсилил] окси] этил]3,4-дифенил-1Н-пиразола.
165
166
5-Циклопропил-1-[2-[[(1,1 -диметилэтил) диметилсилил]окси]этил]-3,4-дифенил-1Нпиразол.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (4,2 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прибавляли капля за каплей раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 2 (0,78 г, 0,002 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темнокоричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор метилциклопропанкарбоксилата (0,27 г, 0,0026 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 3:7) с получением 0,30 г продукта, 5-циклопропил-1-[2[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]3,4-дифенил-1Н-пиразола, в виде масла светложелтого цвета (35% выход).
1Н ЯМР (СБС1з): δ 8,53 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,14 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 4,47 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,14 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,93 (т, 1Н), 0,95 (т, 2Н), 0,87 (к, 9Н), 0,41 (т, 2Н); аналитически вычислено для С25Н32ГИ3О81: С 68,61; Н 7,37; N 9,60. Установлено: С 68,39; Н 7,81; N 9,23.
Этап 4. Получение 5-циклопропил-3-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанола.
К раствору упомянутого соединения, полученного на этапе 3 (0,27 г, 0,00062 моль) в 5 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляли фторид тетрабутиламмония (1,9 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране). Через 1 ч добавляли воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 9:1) с получением 0,16 г продукта, 5-циклопропил-3-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанола, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета: точка плавления: 155-157°С; 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,53 (широкий к, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,14 (б, 1=5,6 Гц, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 4,42 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 4,14 (1, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,83 (т, 1Н), 0,93 (т, 2Н), 0,35 (т, 2Н); аналитически вычислено для С19Н18ГЧО: С 70,57; Н 5,61; N 12,99. Установлено: С 70,46; Н 5,87; N 12,84.
Пример А-193
3-(4-фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (7,4 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прибавляли капля за каплей раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 2 примера А-192 (1,25 г, 0,0034 моль) в 15 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор метил 4-(2-метокси)пиридинкарбоксилата (0,59 г, 0,0035 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 1:1) с получением 0,28 г продукта, 3(4-фторфенил)-5-(2-метокси-4-пиридинил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанола, в виде твердого вещества желтого цвета, точка плавления: 168-169°С; 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,42 (т, 2Н), 8,20 (бб, 1=0,7, 5,2 Гц, 1Н), 7,37 (т, 2Н), 7,02 (т, 2Н),
6,95 (т, 2Н), 6,71 (бб, 1=1,4, 5,2 Гц, 1Н), 6,66 (1, 1=0,7 Гц, 1Н), 4,20 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,95 (к, 3Н); аналитически вычислено для С22Н19ГЧО2: С 67,86; Н 4,91; N 14,35. Установлено: С 67,46; Н 5,08; N 14,03.
/“ \
Γΐ I--- V ч^-Х*>Ч'О5Цг-9и5Ме2
ν.// 1 к й ,^ΟΜβ
4-[1-[2-[[(1,1-диметилэтил)диметилсилил] окси]этил]-3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-5-ил]-2-метоксипиридин.
Из вышеупомянутой реакционной смеси посредством хроматографирования было выделено также второе соединение, 4-[1-[2-[[(1,1диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]-3-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2-метоксипиридин, в виде масла желтого цвета. 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,45 (т, 2Н), 8,20 (т, 1Н),
7,40 (т, 2Н), 7,04 (т, 2Н), 6,93 (т, 2Н), 6,81 (т, 2Н), 4,24 (т, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 3,98 (к, 3Н), 0,83 (к, 9Н), 0,02 (к, 6Н).
167
168
Пример А-194
4-[3-(4-Фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинон.
К раствору 3-(4-фторфенил)-5-(2-метокси4-пиридинил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанола (0,28 г, 0,0006 моль) в 5 мл уксусной кислоты добавляли 3 мл 48% раствора бромистоводородной кислоты. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3 ч. После этого охлажденную смесь обрабатывали водой, повышали ее основность с помощью гидроксида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (МеОН/СН2С12/ЛН4ОН, 5:94:1) с получением 0,07 г продукта, 4-[3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-5-ил]-2(1Н)-пиридинона, в виде твердого вещества желтого цвета (32% выход), точка плавления 250-251°С: 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6): δ 11,74 (з, 1Н), 8,45 (б, 6=5,0 Гц, 2Н),
7,35 (т, 3Н), 7,16 (т, 2Н), 7,03 (б, 1=5,0 Гц, 2Н),
6,37 (з, 1Н), 6,05 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 5,0 (т, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 3,81 (т, 2Н); аналитически вычислено для С21Н17ЕЛ4О2-0,2 Н2О: С 66,06; Н 4,65; Л 14,67. Установлено: С 66,31; Н 4,49; Л 14,27.
Пример А-195
1-Ацетил-4-[3 -(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2(1Н)-пиридинон.
1-Ацетил-4-[3 -(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]2(1Н)-пиридинон был получен в качестве побочного продукта реакции примера А-194 в виде твердого вещества желтого цвета (38% выход), точка плавления: 220-221°С; 1Н ЯМР (СБС13): δ 8,50 (т, 2Н), 7,39 (т, 3Н), 7,02 (т, 4Н), 6,59 (т, 1Н), 6,08 (бб, 1=1,4, 5,2 Гц, 1Н),
4,52 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,43 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,04 (з, 3Н); аналитически вычислено для
С23Н19ЕЛ4Оз-0,3 Н2О: С 65,46; Н 4,63; Л 13,28. Установлено: С 65,09; Н 4,64; Л 12,99.
Пример А-196
Этил 2-[3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилат.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (17,0 мл, 1,0М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С прибавляли капля за каплей раствор упомянутого соединения, полученного на этапе примера А-192 (1,37 г, 0,005 моль) в 20 мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор диэтил 1,2-циклопропандикарбоксилата (1,12 г, 0,006 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение
ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 8:2) с получением 0,18 г продукта, этил 2-[3-(4фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоксилата, в виде масла светло-желтого цвета (35% выход), Ή ЯМР (СБС13): δ 8,55 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,11 (т, 2Н), 6,97 (т, 2Н), 4,38 (т, 2Н), 4,16 (т, 4Н), 2,47 (т, 1Н), 1,53 (т, 2Н), 1,26 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), (т, 2Н), 0,90 (т, 2Н); аналитически вычислено для С22Н22ЕЛ3О3.0,25 Н2О: С 66,07; Н 5,67; Л 10,51. Установлено: С 65,89; Н 5,80; Л
9,95.
Пример А-197
2-[3 -(4-Фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоновая кислота.
К раствору этил 2-[3-(4-фторфенил)-1-(2гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5ил]циклопропанкарбоксилата, полученному согласно примеру А-196, (0,21 г, 0,00045 моль) в 10 мл метанола, добавляли раствор гидроксида натрия (0,09 г, 0,0022 моль) в 2 мл воды. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре перегонки в течение 6 ч. После удаления растворителя полученный остаток растворяли в 10 мл 1Л НС1 и перемешивали в
169
170 течение 30 мин. После этого рН, посредством добавления Ш раствора гидроксида натрия, доводили до уровня 5-6 и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали путем перекристаллизации из этанола и эфира с получением 0,1 г продукта, 2[3-(4-фторфенил)-1-(2-гидроксиэтил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил]циклопропанкарбоновой кислоты, в виде твердого вещества белого цвета (60% выход), точка плавления: 253-255°С; 1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 8,46 (т, 2Н), 7,32 (т, 2Н),
7,25 (т, 2Н), 7,04 (т, 2Н), 4,39 (ΐ, 1=5,0 Гц, 2Н), 4,03 (т, 2Н), 2,60 (т, 1Н), 1,51 (т, 2Н), 0,97 (т, 2Н); аналитически вычислено для СггН^Е^О^ С 65,39; Н 4,94; N 11,44. Установлено: С 64,92; Н 4,77; N 11,20.
Пример А-198
3-(4-Фторфенил)-5-(4-имидазолил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол.
Этап 1. Получение метил 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиррол-3-карбо-
Метил 1-[[2-(триметилсилил)этокси]метил]-1Н-пиррол-3-карбоксилат.
К суспензии гидрида натрия (1,0 г, 0,025 моль) в 50 мл диметилформамида порциями при комнатной температуре добавляли метил 4имидазолкарбоксилат (2,95 г, 0,023 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После этого в течение 5 мин прибавляли капля за каплей 8ЕМ-С1 (4,17 г, 0,025 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и резко охлаждали добавлением воды. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом, органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 8:2) с получением 4,0 г основного региоизомера в виде прозрачного масла.
Этап 2. Получение 4-[1-[2-[(1,1-диметилэтил)диметилсилил]окси]этил]-3-(4-фторфенил)-5-[1-[((2-триметилсилил)этокси)метил-1Нимидизол-4-ил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
4-[ 1-[2-[(1,1-Диметилэтил)диметилсилил] окси]этил]-3-(4-фторфенил)-5-[1-[((2-триметилсилил)этокси)метил-1Н-имидизол-4-ил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
К раствору гексаметилдисилазида натрия (4,5 мл, 1,0 М в тетрагидрофуране) при температуре 0°С в атмосфере Аг прибавляли капля за каплей раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 2 примера А-192 (0,8 г, 0,002 моль) в 10мл сухого тетрагидрофурана. Полученный раствор темно-коричневого цвета перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. После этого добавляли раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 1 настоящего примера (0,54 г, 0,0021 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь выдерживали до нагревания до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 8:2) с получением 0,98 г продукта в виде масла светло-желтого цвета, которое отверждалось при отстаивании (91% выход), точка плавления: 7980°С; 1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,48 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н),
7,68 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 7,38 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,10 (т, 2Н), 7,00 (т, 2Н), 6,93 (ά, 1=1,3 Гц, 1Н), 5,25 (з, 2Н), 4,53 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,12 (ΐ, 1=6,0 Гц, 2Н), 3,84 (ΐ, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,92 (ΐ, 1=8,0 Гц, 2Н), 0,84 (§, 9Н), 0,021 (з, 18Н); аналитически вычислено для Сз1Н44ΕN5О28^2: С 62,70; Н 7,47; N 11,79. Установлено: С 62,98; Н 7,74; N 11,88.
Этап 3. Получение 3-(4-фторфенил)-5-(4имидазолил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1этанола.
К раствору упомянутого соединения, полученного на этапе 2 настоящего примера (0,54 г, 0,001 моль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли фторид тетрабутиламмония (1,0 М в тетрагидрофуране). После нагревания упомянутой смеси при температуре перегонки в течение 3 ч, упомянутый растворитель удаляли и полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гель-хроматографированием (смесь метиленхлорида/метанола, 95:5) с получением 0,22 г продукта, 3-(4-фторфенил)-5-(4-имидазолил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанола, в виде твердого вещества белого цвета (63% выход),
171
172
Аналитически вычислено для С15Н10^ЕО2-Н2О (283+18): С 59,80; Н 4,01; Ν 13,95. Установлено:
С 59,48; Н 3,26; Ν 13,65. Масс-спектроскопия (МН+): 284 (основной пик).
точка плавления: 227-228°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-06): δ 8,45 (т, 2Н), 7,83 (з, 1Н), 7,35 (т, 2Н), 7,15 (т, 4Н), 7,09 (з, 1Н), 5,20 (широкий 8, 1Н), 4,32 (з, 2Н), 3,81 (т, 2Н); аналитически вычислено для С19Н16Е^О: С 65,32; Н 4,62; Ν 20,05. Установлено: С 64,98; Н 4,55; Ν 19,79.
Соединение примера А-199 было синтезировано в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме VI), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
4-[3-(4-Хлор-3-метилфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Аналитически вычислено для С15Н12^С1 (269,74): С 66,79; Н 4,48; Ν 15,58. Установлено: С 66,57; Н 4,15; Ν 15,54. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 198,17°С.
Соединения примеров А-200-А-202 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме VII), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-200
5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновая кислота.
Смесь 4-[3-(4-фторфенил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридина, полученного согласно описанию в примере А-4 (5,83 г, 24,0909 ммоль), и перманганата калия (7,6916 г, 48,1818 ммоль) в воде (7,5 мл) и трет-бутаноле (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 6 ч (либо до полного израсходования перманганата калия). После этого полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего разбавляли водой (150 мл). Диоксид марганца из упомянутой смеси отфильтровывали. Полученный фильтрат экстрагировали этилацетатом для удаления непрореагировавшего исходного материала. Полученный водный слой подкисляли с помощью 1Ν НС1 для повышения рН до приблизительно 6. Полученный осадок белого цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакуумной печи с получением 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-карбоновой кислоты (выделенной в виде моногидратной соли) (2,9777 г, 43,7%).
Пример А-201
5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-метанол.
К суспензии моногидрата 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с примером А-200 (0,526 г, 2,0 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (15 мл) при температуре перегонки в атмосфере азота в течение 15 мин прибавляли капля за каплей раствор 1 Ν алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (4,0 мл, 4,0 ммоль). Образовался осадок. Полученную смесь дополнительно кипятили в течение 1 ч. Избыток алюмогидрида лития подвергали разложению посредством осторожного добавления раствора 4 Ν гидроксида калия в воде (0,5 мл). Вследствие гидролиза в осадок выпала соль белого цвета. После завершения добавления упомянутую смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 15 мин. Горячий раствор фильтровали с отсасыванием через воронку Бюхнера; оставшийся продукт экстрагировали из осадка путем нагревания в колбе с обратным холодильником с тетрагидрофураном (15 мл) в течение 1 ч с последующей фильтрацией с отсасыванием. Смешанные фильтраты концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, сушили над Мд8О4 с получением неочищенного продукта (0,45 г). В результате перекристаллизации упомянутого неочищенного продукта из метанола получили 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-метанол (0,2808 г, 56,5%). Дифференциальная сканирующая калориметрия: 260,26°С; аналитически вычислено для С15Нп^ЕО (269): С 66,91; Н 4,49; Ν 15,60; Установлено: С 66,07; Н 4,63; Ν 15,20. Массспектроскопия (МН+): 270 (основной пик).
1-[[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазин.
Этап 1. Получение 1,1-диметилэтил 4-[[5(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилата.
173
174
К раствору моногидрата 5-(4-фторфенил)4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты, полученного в соответствии с примером А-200 (0,9905 г, 3,5 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (0,4824 г, 3,57 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере азота добавляли гидрохлорид 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,6984 г, 3,57 ммоль, компания АМпсР СРеш1са1 Со.). Упомянутый раствор перемешивали при температуре 0°С в атмосфере азота в течение 1 ч, после чего добавляли вначале 1бутоксикарбонилпиперазин (0,6585 г, 3,5 ммоль), потом Ν-метилморфолин (0,40 мл, 3,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной в течение ночи. Через 19 ч упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный остаток разбавляли этилацетатом, промывали насыщеным раствором КаНСО3, водой и рассолом и сушили над Мд8О4. После фильтрации упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,7595 г). 1,1диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1 -пиперазинкарбоксилат (1,2372 г, 78,4%) получили посредством хроматографирования. Аналитически вычислено для С24Н26К5О3Р (451): С 63,85; Н 5,80; Ν 15,51. Установлено: С 63,75; Н 5,71; Ν 15,16. Масс-спектроскопия (МН*): 452 (основной пик).
Этап 2. Получение бис(трифторацетат) моногидрата 1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]пиперазина.
Раствор упомянутого соединения, полученного на этапе 1 (0,1804 г, 0,4 ммоль) в метиленхлориде (1,0 мл) и трифторуксусной кислоте (0,3 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. Упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении, трифторуксусную кислоту вытесняли метиленхлоридом и метанолом. Полученный бесцветный маслянистый остаток сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением 1[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол3-ил] карбонил] пиперазина (выделенного в виде бис(трифторацетат)моногидратной соли) (0,2400 г, 100%) в виде твердого вещества белого цвета. Аналитически вычислено для С19Н18К5ОР-2СР3СООН-Н2О (351+228+18): С 46,24; Н 3,71; Ν 11,72. Установлено: С 45,87; Н 3,43; Ν 11,45. Масс-спектроскопия (МН+): 352 (основной пик).
Соединения примеров А-203-А-206 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме VIII), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-203
4-(1,5-Диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4ил)пиридин.
4-(1,3-Диметил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридин.
60% дисперсию гидрида натрия (41 мг, 0,00172 ммоль) (предварительно промытую гексаном) в минеральном масле (69 мг) добавляли с 5 мл диоксана к перемешиваемому раствору 4(3 -метил-5 - фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридина (200 мг, 0,00086 моль) (полученного, как описано в примере А-2) в 50 мл диоксана. Через 3 ч добавляли раствор СНД (122 мг, 0,00086 моль) в 10 мл диоксана и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Упомянутую смесь концентрировали до получения твердого вещества. Полученные продукты распределяли между водой (15 мл) и этилацетатом (50 мл). Полученный органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали и концентрировали до получения твердого вещества. Полученные продукты очищали и разделяли посредством радиального хроматографирования. Данные ЯМР (эксперименты с ядерным эффектом Оверхаузера) показали, что первым компонентом, вышедшим из колонки (второстепенный компонент), был 4-(1,3-диметил-5-фенил-1 Н-пиразол-4-ил)пиридин, в то время как вторым вышедшим из колонки материалом был 4-(1,5-диметил-3-фенил-1Н-пиразол-4-ил)пиридин.
Основной изомер (4-[1,5-диметил-3-фенил1 Н-пиразол-4-ил]пиридин): точка плавления: 94-99°С. Аналитически вычислено для С16Н15К3-0,1МН2О: С 77,08; Н 6,06; Ν 16,85. Установлено: С 76,59; Н 5,70; Ν 16,62.
Пример А-204
4-[3-(4-Хлорфенил)- 1,5-диметил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
175
176
4- [5-(4-Хлорфенил)-1,3 -диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин (соединение примера А-32).
4- [3-(4-Хлорфенил)-1,5-диметил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин и 4-[5-(4-хлорфенил)-1,3диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин были получены посредством той же самой процедуры, что и описанная для примера А-203, посредством замены 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол-4-ил) пиридина 4-(3-(4-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)пиридином (полученным, как описано в примере А-7).
Основной изомер (4-[3-(4-хлорфенил)-1,5диметил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин): аналитически вычислено для С^Н^А (283,76): С 67,72; Н 4,97; Ν 14,81. Установлено: С 67,45; Н 4,71; Ν 14,63. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 190,67°С.
Второстепенный изомер (4-[5-(4-хлорфенил)-1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин): точка плавления: 82-88°С. Аналитически вычислено для С^Н^Ск С 67,72; Н 4,97; Ν 14,81. Установлено: С 67,56; Н 4,96; Ν 14,73.
Пример А-205
4-[5-Этил-1-метил-3-(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
4-[3-Этил-1-метил-5-(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
4-[5-Этил-1-метил-3-(3-метилфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин и 4-[3-этил-1-метил-5-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин были получены посредством той же самой процедуры, что и описанная для примера А-203 посредством замены 4-(3-метил-5-фенил-1Н-пиразол4-ил)пиридина 4-(3-(4-метилфенил)-5-этил-1Н-пиразол-4-ил)пиридином (полученным, как описано в примере А-45).
Основной изомер (4-[5-этил-1-метил-3-(3метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин): аналитически вычислено для С18Н19NО3·0,45Μ Н2О: С 75,73; Н 7,03; Ν 14,77. Установлено: С 76,03; Н 6,87; Ν 14,28.
Второстепенный изомер (4-[3-этил-1-метил- 5-(3 -метилфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиридин): аналитически вычислено для
С18Н19N03·0,30Μ Н2О: С 76,46; Н 6,99; Ν 14,86. Установлено: С 76,58; Н 6,98; Ν 14,63.
Пример А-206
4-[3-(4-Хлорфенил)-1-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Аналитически вычислено для С17Н16К3С1 (297,79): С 68,57; Н 5,42; Ν 14,11. Установлено: С 68,33; Н 5,27; Ν 14,08; точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия) 164,36°С.
Пример А-207
4-[3-(4-Хлорфенил)-2-этил-5-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Аналитически вычислено для С16Н16К3С1 (297,79): С 68,57; Н 5,42; Ν 14,11. Установлено: С 68,25; Н 5,36; Ν 13,74; точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия) 153,46°С.
Соединения примеров А-208 и А-209 были получены в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме ΙΧ):
Пример А-208
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Этап 1. Получение 4-фторбензоил-4'-пиридилметана.
К смеси 4-пиколина (32,6 г, 0,35 моль) и этил-4-фторбензоата (50,45 г, 0,3 моль), температура которой поддерживалась на уровне 20°С, непрерывным, однако, быстрым потоком добавляли бис(триметилсилиламид) лития (600 мл (1 М)) таким образом, чтобы сохранялась температура окружающей среды. Исходный раствор желтого цвета превращался в суспензию, которую в последующем дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Добавляли толуол (250 мл) и полученную смесь охлаждали до температуры 0°С. Упомянутую реакционную смесь резко охлаждали концентрированной НС1 при температуре 0°С со снижением рН до приблизительно 7. Полученный органический слой отделяли и
177
178
Аналитически вычислено для С14Н10СШ3:
С 65,76; Н 3,94; Ν 16,43. Установлено: С 65,22;
Н 3,91; Ν 16,50. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 208,46°С.
Соединения примеров А-210 и А-211 были получены в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме X):
водный слой повторно экстрагировали толуолом (100 мл). Полученный органический слой сушили (сульфат натрия) и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета, которое, при смешивании с гексанами (200 мл), давало чистый деоксибензоин, 4-фторбензоил-4'пиридилметан, с 90% выходом (58 г). Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре.
Этап 2. К суспензии деоксибензоина, полученного на этапе 1 (30 мг, 0,14 моль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли диметилформамиддиметилацеталь (50 мл) и полученную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение двух дней. После этого полученный раствор концентрировали до сухости и полученную твердую пасту смешивали с гексанами (150 мл) с получением твердого вещества желтого цвета, которое было достаточно чистым (по результатам ЯМР) и использовалось для следующего этапа без дополнительной очистки. Выход: 33,9 г (90%). Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре.
Этап 3. Виниламин, полученный на этапе 2 (33,9 г, 0,1255 моль) растворяли в 125 мл этанола и охлаждали до температуры 0°С. После этого одной порцией добавляли гидрат гидразина (8,0 г безводного либо 16,0 г гидрата, 0,25 моль). Полученную смесь тщательно перемешивали и выдерживали до нагревания до температуры окружающей среды с полным периодом протекания реакции равным 3 ч. Упомянутую смесь концентрировали и растворяли в 200 мл хлороформа. После промывки водой (100 мл), полученный органический слой экстрагировали 150 мл 10% НС1. Полученный водный слой обрабатывали 0,5 г активированного угля при температуре 70°С в течение 10 мин, фильтровали через целит и осторожно нейтрализовали до рН 7-8 с энергичным перемешиванием и охлаждением (использовали 20% гидроксид натрия). Мелкозернистый осадок грязно-белого цвета отфильтровывали и сушили с получением 4-[3(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина. Выход: 27,3 г (91%). Масс-спектр: т/х=240. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С
70,28; Н 4,21; Ν 17,56. Установлено: С 70,11; Н 4,33; Ν 17,61.
Пример А-209
4-[3-(2-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Это соединение было получено с помощью той же самой процедуры, что и описанная для примера А-208, с использованием соответствующих исходных реактивов.
3-(4 -Фторфенил)-4-(4 -пиридинил)-1 Нпиразол-1-этанол.
Упомянутый деоксибензоин, полученный на этапе 1 примера А-208, 4-фторбензоил-4'пиридилметан, (12,7 г, 0,059 моль), смешивали с 90% гидроксиэтилгидразином (5,3 г, 0,062 моль) в 30 мл этанола, содержащего 0,5 мл уксусной кислоты, в 500 мл колбе Эрленмейера. После осторожного кипячения (1ч), пробу небольшого объема отбирали под высоким вакуумом и определяли ЯМР-спектр для подтверждения завершения образования гидразона. При охлаждении до температуры окружающей среды упомянутая реакционная масса отверждалась до образования лепешки желтого цвета. После этого добавляли диметилформамиддиметилацеталь (36 мл, 0,27 моль) и полученную смесь нагревали до температуры 8°С в течение 10 мин. При этом все твердые вещества растворялись и получали прозрачный вязкий раствор желтого цвета. Полученную реакционную смесь выдерживали с медленным охлаждением до температуры 25°С и с перемешиванием прибавляли капля за каплей воду (20 мл). Получали мутную маслянистую суспензию желтого цвета. Полученный раствор нагревали до температуры приблизительно 50-60°С; при этом упомянутый раствор становился прозрачным и приобретал желтый цвет. При медленном охлаждении до температуры окружающей среды с перемешиванием (затравочный кристалл, в случае наличия, ускоряет процесс) происходило обильное образование кристаллов. Посредством фильтрования с отсасыванием, с последующей промывкой 10% смесью этанола-воды (50 мл) и с последующим высушиванием, получали 3-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол в виде кристаллического твердого вещества светложелтого цвета. Повторное нагревание полученного фильтрата до прозрачности, как ранее, с последующим охлаждением, обеспечивало получение дополнительного количества продукта. При третьем и четвертом выделении из маточного раствора при отстаивании в течение ночи был получен остаток 3-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанола. Общий выход: {12,3+3,3+0,4+0,4}=16,4 г. (97,6%). Масс
179
180 спектр: ιη/ζ=284. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С16Н14Р№,О+Н2О: С 63,78; Н 5,35; Ν
13,95. Установлено: С 63,55; Н 5,07; Ν 13,69.
Пример А-211
N > N
3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-1-этанол.
Это соединение было получено с помощью той же самой процедуры, что и описанная для примера А-210, за исключением того, что 4пиколин, использованный для синтезирования деоксибензоина, был заменен 4метилпиримидином.
Соединение примера А-212 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XI.
Пример А-212
4-[3-(4-Фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Виниламин, полученный на этапе 2 примера А-208 (5,0 г, 0,0185 моль) растворяли в этаноле (75 мл) и охлаждали до температуры 0°С. После этого одной порцией добавляли метилгидразин (1,7 г, 0,037 моль) в этаноле (75 мл), поддерживая температуру на уровне 0-10°С. Через 3 ч при температуре окружающей среды упомянутый растворитель удаляли и полученный остаток растворяли в метиленхлориде (150 мл) и воде (100 мл). Полученный органический слой отделяли, сушили и концентрировали с получением неочищенной региоизомерной смеси в виде твердого вещества светло-рыжеватокоричневого цвета (80:20 по данным ЯМР в пользу целевого соединения). Упомянутую смесь изомеров растворяли в 10% НС1 (100 мл) и промывали метиленхлоридом (100 мл); полученный водный слой обрабатывали активированным углем (0,5 г). После фильтрования через целит полученный раствор нейтрализовали гидроксидом натрия (20%) до рН 8 с тщательным перемешиванием и охлаждением. Полученный осадок кремового цвета отфильтровывали, промывали водой и сушили. Полученное твердое вещество (5 г) растворяли в горячей 10% смеси гептана/толуола (70 мл) и выдерживали с медленным охлаждением вначале до температуры окружающей среды, затем до температуры 15°С. Царапанием стенок колбы инициируется процесс кристаллизации. После 2 ч отстаивания образовавшееся твердое вещество отфильтровывают, промывают вначале холодной 50% смесью толуола/гептана (25 мл), затем гексаном (25 мл) и высушивают с получением чистого целевого соединения. Данные ЯМР подтверждают структуру (включая региохимические характеристики с использованием экспериментов с ядерным эффектом Оверхаузера). Выход: 2,1 г. Масс спектр, ιη/ζ=254 (основной пик). Аналитически вычислено для С15Н12ГК3+0,2 Н2О: С 70,15; Н 4,86; Ν 16,4. Установлено: С 70,18; Н 4,6; Ν 16,47.
Соединение примера А-213 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XII:
2-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1-бутанол.
Однородную смесь 2-фторпиридинилпиразола (0,2 г) (полученного посредством той же самой процедуры, что и описанная для примера А-210, за исключением того, что 4пиколин, использованный для синтезирования деоксибензоина, был заменен 2-фтор-4метилпиридином) и (К,8)-2-амино-1-бутанола (4-кратный мольный избыток) нагревали до температуры 210-220°С в герметически закрытой пробирке в течение 1,5 ч. После охлаждения до температуры 100°С, упомянутую пробирку осторожно открывали, добавляли 5 мл толуола и 5 мл воды и содержимое тщательно перемешивали в течение 1 ч. Полученное твердое вещество, 2-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинил]амино]-1-бутанол, фильтровали с отсасыванием, промывали вначале дополнительными 5 мл воды, затем толуолом и сушили. Выход: 190 мг (71%). Масс-спектр, ιη/ζ=343. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре.
Соединение примера А-214 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XIII.
Пример А-214
4-[5-Бром-3-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин. К раствору 4-[3-(4фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридина (2,7 г, 10,67 ммоль) (полученного в соответствии с примером А-212) в уксусной кислоте (30 мл) и диметилформамиде (13 мл) добавляли бром (19,5 г, 122,0 ммоль). Полученный раствор
181
182
Соединение примера А-216 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XV:
нагревали при температуре 80°С в течение ночи. Данные тонкослойного хроматографирования засвидетельствовали завершение реакции. Полученную смесь медленно охлаждали с помощью К2СО3 (25 г). При рН приблизительно 5 началось образование осадка. Полученный осадок промывали водой (50 млх5) с получением 4[5-бром-3 -(4-фторфенил)-1 -метил-1Н-пиразол-4ил]пиридина (1,24 г, 35%): точка плавления 174,38°С; масс-спектр, т//=332, 334. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для Ο|5Η||Ν3ΕΒγΌ.2 Н2О: С 53,66; Н 3,42; Ν 12,51. Установлено: С 53,58; Н 3,12; Ν 12,43.
Соединение примера А-215 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XIV.
Пример А-215
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбонитрил.
Этап 1. К раствору 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиридина (4,3 г, 17,97 ммоль) (полученного в соответствии с примером А-208) в метаноле (100 мл) добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (5,44 г при 57% чистоте, 17,97 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре 25°С в течение ночи. Упомянутую смесь концентрировали. К остатку добавляли К2СО3 (10%, 100 мл). Полученный остаток отфильтровывали и промывали водой (30 мл х 3) с получением соответствующего Νоксида (3,764 г, 81,66%).
Этап 2. К суспензии упомянутого Νоксида, полученного на этапе 1 (0,40 г, 1,567 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли триметилсилилцианид (0,3 мл, 2,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин при температуре 25°С. Добавляли диметилкарбамилхлорид (0,8 мл, 8,69 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 25°С в течение 2 ч. Данные тонкослойного хроматографирования показали израсходование исходных материалов. Упомянутую смесь распределяли между этилацетатом: водой (100 мл: 20 мл), полученный органический слой промывали К2СО3 (10%, 20 мл), водой (50 мл), рассолом (50 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила (0,23 г, 56% выход): точка плавления 209,22°С; массспектр (химическая ионизация): ш/х=265. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С15Н9К4Р-0,2 Н2О: С 67,26; Н 3,54; Ν 20,92. Установлено: С 67,44; Н 3,40; Ν 20,69.
Пример А-216
4-[2-[3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин.
Этап 1. 3-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1-этанол (полученный в соответствии с примером А-210) (10,0 г, 0,0353 моль) суспендировали в пиридине (100 мл) и охлаждали до температуры 0°С. Медленно добавляли метансульфонилхлорид (4,4 г, 0,0388 моль), поддерживая температуру на уровне 0°С. После перемешивания в течение ночи при температуре 10°С, добавляли охлажденную воду (100 мл) и метиленхлорид (150 мл) и два полученных слоя разделяли. Полученный водный слой повторно экстрагировали 100 мл метиленхлорида, полученный органический слой сушили и концентрировали до получения пасты. После высушивания при высоком разрежении была получена лепешка светло-рыжевато-коричневого цвета, которую смешивали с эфиром (75 мл), фильтровали и сушили с получением твердого вещества кремового цвета с 79% выходом (10,1 г). Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Упомянутое соединение было использовано на этапе 2 в том виде, в котором было получено.
Этап 2. Мезилат, полученный на этапе 1 (5,0 г, 0,0138 моль) растворяли в восьмикратном избытке морфолина (9,6 г, 0,11 моль) в метаноле (50мл) и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3-4 ч. После того, как данными ЯМР отобранной пробы было подтверждено завершение реакции, упомянутую смесь концентрировали, растворяли в метиленхлориде (150 мл), вначале промывали водой (100 мл), затем 75 мл 5% НС1. Полученный водный слой нейтрализовали до рН 8 и экстрагировали метиленхлоридом (100 мл). После высушивания и концентрации получили твердое пастообразное вещество светложелтого цвета, которое смешивали с 25 мл эфира с получением твердого вещества. Путем перекристаллизации из смеси толуола/гексана получили 4-[2-[3-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-1-ил]этил]морфолин в виде твердого вещества. Выход: 4,5 г (86%). Масс-спектр, ш/х=353. Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С20Н21Р^О: С 68,16; Н 6,01; Ν 15,90. Установлено: С 68,20; Н 6,21; Ν 15,80.
Соединение примера А-217 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XVI.
Пример А-217
183
184
3-(4-Фторфенил)-1 -метил-а-фенил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-5-метанол.
К твердому магнию (60 мг, 5 ммоль) в атмосфере азота добавляли раствор 4-[5-бром-3(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил] пиридина (450мг, 1,35 ммоль) (полученного в соответствии с примером А-214) в тетрагидрофуране (7 мл). Полученную смесь нагревали при температуре 40°С в течение 2 ч. Добавляли бензальдегид (1 мл). Полученную смесь нагревали при температуре 45°С в течение 2 ч. Упомянутую смесь резко охлаждали НС1 (10 мл, 1 Ν) и промывали этилацетатом. Полученный водный кислотный слой подщелачивали и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, рассолом, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением остатка. Упомянутый остаток очищали гель-хроматографированием на колонках с получением упомянутого целевого соединения (59 мг, 12% выход). Масс-спектроскопия:
ш/х=360 (М+1). Данные ЯМР соответствовали предлагаемой структуре. Аналитически вычислено для С22Н18^ОЕ-0,6 ЕЮАс: С 71,1; Н 5,6; Ν 10,2. Установлено: С 70,9; Н 5,47; Ν 10,2.
Соединение примера А-218 было получено в соответствии с химическим методом, представленным на схеме XVII.
Ы-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинэтанамин.
Упомянутый исходный деоксибензоин, полученный на этапе 1 примера А-208, 4фторбензоил-4'-пиридилметан, (1,0 г, 0,0046 моль), растворяли в 10 мл диметилформамида и охлаждали до температуры -10°С (смесь сухого льда и водного раствора изопропанола). Одной порцией добавляли Ν-хлорсукцинимид (0,62 г, 0,0046 моль), поддерживая температуру на уровне -10°С. Через 5 мин одной порцией при температуре 0°С добавляли тиосемикарбазид (0,0046 моль) и полученную смесь выдерживали с медленным нагреванием до температуры окружающей среды в течение 1 ч. После перемешивания в течение ночи, упомянутый растворитель удаляли при высоком разрежении, добавляли воду и толуол (по 25 мл) и тщательно перемешивали. Полученный толуоловый слой от деляли, полученный водный слой (начальный рН 5,5) обрабатывали бикарбонатом до рН 8. Полученный мелкозернистый осадок отфильтровывали и промывали водой, толуолом и эфиром. Завершающее смешивание с эфиром (25 мл) обеспечило получение твердого вещества грязно-белого цвета, Ы-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-морфолинэтанамина, которое повторно отфильтровывали и сушили. Масс-спектроскопия, т/ζ: 368 (основной пик). Аналитически вычислено для С20Н22ЕЫ5О: С 65,38; Н 6,04; Ν 19,06. Установлено: С 64,90; Н 5,92; Ν 18,67.
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1Н)-пиридинона гидразон.
Этап 1. Получение (Е)-2-(2-бром-4пиридинил )-Ν,Ν -диметилэтенамина.
4-Метил-2-бромпиридин (1,0 г, 5,8 ммоль) и !-бутоксибис-(диметиламино)метан (5 мл) нагревали до температуры 150°С в течение 16 ч. 4метил-2-бромпиридин был получен, как описано в работе Б. Эджера (В. Абдег) и других, I. Сйет. 8ос., Регкт Τηηδ. 1, стр. 2791-2796 (1988), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. Содержимое испаряли и полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. Полученный органический слой сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли ίη уасио с получением 1,0 г (Е)-2-(2-бром-4пиридинил)-Ы,М-диметилэтенамина в виде масла, пригодного для использования на этапе 2.
Этап 2. Получение ^)-2-(2-бром-4пиридинил)-1-(3-хлорфенил)-3-(диметиламино)2-пропен-1-она.
Упомянутый продукт этапа 1 (1,0 г, 4,4 моль) растворяли в метиленхлориде (15 мл). При температуре 0°С вначале добавляли триэтиламин (900 мг, 8,8 ммоль), затем 3хлорбензоилхлорид (350 мг, 4,5 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 16 ч. Растворитель выпаривали ίη уасио, полученный остаток растворяли в эфире (25 мл), смешивали с сульфатом магния (500 мг) и силикагелем (500 мг) и фильтровали. Эфир выпаривали, полученный остаток подвергали
185
186 гель-хроматографированию с использованием смесей ацетона и метиленхлорида в качестве элюентов с получением 670 мг упомянутого продукта, ^)-2-(2-бром-4-пиридинил)-1-(3хлорфенил)-3-(диметиламино)-2-пропен-1-она, в виде стекла, который использовали на этапе 3 без дополнительной очистки.
Этап 3. Получение 2-бром-4-[3-(3-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиридина.
н
Раствор продукта этапа 2 (650 мг, 1,8 ммоль) и моногидрата гидразина (100 мг) в этаноле (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 24 ч. Растворитель выпаривали, полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смесей этилацетата и толуола в качестве элюентов с получением 2-бром-4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридина (190 мг, 31%) в виде масла: аналитически вычислено для С14Н9ВгСШ3: С 50,25; Н 2,71; Ν 12,56. Установлено: С 50,10; Н 2,60; Ν
12,40.
При дальнейшем элюировании смесями этилацетата и метанола получили 4-[3-(3хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2(1Н)-пиридинона гидразон (190 мг, 36%) в виде кристаллического твердого вещества: точка плавления 163164°С; масс-спектроскопия (М+Н)=286. Аналитически вычислено для С14Н12Ы5С1: С 58,85; Н 4,23; Ν 24,51. Установлено: С 58,53; Н 4,28; Ν 24,87.
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-И(фенилметил)-2-пиридинамин.
Раствор бромпиридинового соединения, полученного на этапе 3 примера А-219 (150 мг, 0,5 ммоль) в бензиламине (5 мл) нагревали при температуре 175°С в течение 6 ч. После охлаждения избыточное количество бензиламина удаляли перегонкой под высоким вакуумом и к полученному остатку добавляли этилацетат. После промывания полученной органической фазы водой и высушивания над сульфатом магния, упомянутый растворитель удаляли ΐη уасио и полученный остаток подвергали гельхроматографированию с использованием смесей этилацетата и толуола с получением 4-[3-(3хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-И-(фенилметил)2-пиридинамина (110 мг, 61%) в виде твердого вещества, точка плавления 179-180°С.
Аналитически вычислено для С21Н17СШ4:
С 69,90; Н 4,75; Ν 15,53. Установлено: С 69,69; Н 4,81; Ν 15,11.
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-И(фенилэтил)-2-пиридинамин. Раствор бромпиридинового соединения, полученного на этапе 3 примера А-219 (250 мг, 0,75 ммоль) в фенэтиламине (5 мл) нагревали при температуре 175°С в течение 6 ч в атмосфере азота. Избыточное количество амина удаляли перегонкой под высоким вакуумом и полученный остаток растворяли в этилацетате и промывали водой. После высушивания над сульфатом магния и удаления упомянутого растворителя, полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смесей этилацетата и толуола с получением 4-[3-(3-хлорфенил)-1Н-пиразол-4ил]-И-(фенилэтил)-2-пиридинамина (230 мг, 81%) в виде твердого вещества, точка плавления 185-186°С.
Аналитически вычислено для С22Н19С1Ы4: С 70,49; Н 5,11; Ν 14,95. Установлено: С 70,29; Н 5,15; Ν 14,66.
4-[3-(3-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Иэтил-2-пиридинамин.
Раствор бромпиридинового соединения, полученного на этапе 3 примера А-219 (300 мг, 0,9 ммоль) в этиламине (3,5 мл) и этаноле (5 мл) нагревали при температуре 150°С в герметизированной пробирке в течение 9 ч. Упомянутый растворитель удаляли ΐη уасио, полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смеси этилацетата (70)/толуола (30) с получением 4-[3-(3-хлорфенил)-1Нпиразол-4-ил]-И-этил-2-пиридинамина (125 мг, 46%) в виде твердого вещества, точка плавления 186-187°С.
Аналитически вычислено для С16Н15С1К4: С 64,32; Н 7,06; Ν 18,75. Установлено: С 64,42; Н 7,01; Ν 18,45.
Соединения примеров А-223-А-226 были синтезированы в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено ранее (в частности, на схеме XVIII), посредством отбора соответствующих исходных реактивов:
Пример А-223
187
188
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоксамид.
Этап 1. К суспензии 4-[3-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-ил]пиридина (полученного, как описано в примере А-208) (8,8 г, 0,037 моль) в метиленхлориде одной порцией при комнатной температуре добавляли т-хлорпероксибензойную кислоту (тСРВА). После перемешивания в течение 16 ч растворитель удаляли и полученный остаток обрабатывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали, сушили на воздухе с получением 8,2 г продукта в виде твердого вещества белого цвета (87%), точка плавления: 207-209°С.
Этап 2. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила.
К раствору упомянутого продукта этапа 1 (5,1 г, 0,02 моль) в 20 мл диметилформамида вначале добавляли триметилсилилцианид (2,5 г, 0,025 моль), затем раствор Ν,Ν-диметилкарбамоилхлорида (2,7 г, 0,025 моль) в 5 мл диметилформамида при комнатной температуре. После перемешивания в течение ночи основность полученной реакционной смеси повышали с помощью 200 мл 10% водного раствора карбоната калия. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали, полученный неочищенный продукт смешивали с гексаном и фильтровали с получением 4,3 г 4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила (90%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета, точка плавления: 238-239°С.
Этап 3. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамида.
К раствору 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбонитрила из этапа 2 (0,45 г, 0,0017 моль) в 10 мл диметилсульфоксида добавляли пероксид водорода (0,24 мл 30% водного раствора, 1,7 ммоль) и карбоната калия (0,04 г, 0,4 ммоль) при температуре 0°С. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч с выдерживанием до нагревания до комнатной температуры. Добавляли воду, полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 0,32 г 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета (67% выход), точка плавления 230-231°С. Аналитически вычислено для С15Н11Г^0: С 63,83; Н 3,93; Ν 19,85. Установлено: С 63,42; Н 3,66; Ν 19,58.
Пример А-224
Метил 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинкарбоксилат.
К суспензии 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксамида, полученного в соответствии с примером А-223 (2,9 г, 0,01 моль) в 50 мл метанола прибавляли капля за каплей.
Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталь (3,67 г, 0,03 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 4 ч. После охлаждения полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 2,0 г метил 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилата в виде твердого вещества белого цвета (69% выход), точка плавления: 239-241°С. Аналитически вычислено для С16Н12Г^02: С 64,64; Н 4,07; Ν 14,13. Установлено: С 64,36; Н 4,10; Ν 14,27.
Пример А-225.
4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№метил-2-пиридинкарбоксамид.
Смесь 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинкарбоксилата, полученного в соответствии с примером А-224 (0,45 г, 1,5ммоль) и 20 мл метиламина (40% водный раствор) нагревали при температуре 120°С в герметизированной пробирке в течение 16 ч. После охлаждения добавляли воду, полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали с получением 0,4 г 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]№метил-2-пиридинкарбоксамида в виде твердого вещества белого цвета, точка плавления 8889°С. Аналитически вычислено для
С16Н13Г^0-0,1+0,4 Н2О: С 63,32; Н 4,58; Ν 18,46. Установлено: С 63,10; Н 4,62; Ν 18,35.
Пример А-226
189
190
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиридинкарбоновая кислота.
К раствору 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоксилата, полученного в соответствии с примером А-224 (0,90 г, 0,003 моль) в 10 мл этанола добавляли раствор гидроксида натрия (0,24 г, 0,006 моль) в 5 мл воды. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 10 ч. После удаления растворителя полученный остаток растворяли в воде и подкисляли раствором лимонной кислоты до рН 5. После этого полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом, полученную органическую фазу сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный неочищеный продукт очищали посредством обработки эфиром с получением 0,62 г 4-[3-(4-фторфенил)1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинкарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета (73% выход), точка плавления: 245°С (с разложением). Аналитически вычислено для
С15Н10ЕЛзО+0,2Н2О: С 62,80; Н 3,65; Л 14,65. Установлено: С 62,77; Н 3,42; Л 14,58.
В табл. 3 представлены дополнительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, которые были получены согласно одной либо нескольким из вышеприведенных реакционных схем (в частности, схем IX-XVШ). В табл. 3 представлены также конкретная либо конкретные схемы синтеза, а также результаты масс-спектроскопии и элементного анализа каждого соединения.
Таблица 3
Пример Общая Масс-спектроскопия Микроанализ
процедура М + 1 С вычи- С установлено Н вычи- Н установлено N вычи- новлено добавле- добавлен ЕЮАс
А-227 IX 240 69 69 4,3 4,6 17,2 16,8 0,25
А-228 IX 266 63,69 65,69 4,41 4,33 15,32 14,98
А-229 XI 254 70,6 70,6 4,8 4,5 16,5 16,3 о,1
А-230 IX 256 65,76 65,48 3.94 3,78 16,43 16,52
А-231 XI 280 64.18 63,95 4,39 4,31 13,86 13,90
А-232 XI 271 66,79 66,79 4,48 4,24 15,58 15.32
А-233 XI 284 66,9 66,8 5 5 14,6 14,9 0,2
А-234 XI 270 65,9 65,6 4,6 4,6 15,4 15,4 0,2
А-235 XI 264 77 76,7 6,5 6,5 15.8 15,7 ОД
А-236 IX 221 75.38 75,44 5,06 5,1 18,84 19 0,1
А-237 IX 290 61,52 61,67 3,58 3,51 14,35 14,32
А-238 XI 304 63.36 63.28 3,99 3,91 13,85 13,83
А-239 IX 258 65.37 65.39 3,53 3.52 16,33 16,31
А-240 IX 274 61.44 61,14 3,31 3,01 15.35 14.95
А-241 IX 300 56,02 55,99 3,36 3,26 14,00 14,01
А-242 XI 272 66,42 66,41 4,09 4,04 15,49 15.32
А-243 XI 314 57,34 57.22 3,85 3,68 13,37 13,27
А-244 IX 342 76,39 76,16 4,81 4,51 12,31 12,05 0,25
Д-245 XII 341 64,89 64,65 6,36 6,17 15,93 15.82 0,6
А-246 хи 391 66,08 66,18 5,04 5,56 14,01 12.26 0,5
А-247 ΧΙΓ 362 64,46 64,16 4,65 4,34 18,79 18,65 0,6
А-249 XII 258 64,91 64.84 3,58 3,63 16,22 15.98 о,1
А-250 IX 348 48,44 48.07 2.9 2.82 12,1 12.01
А-251 XI 362 49,88 49,89 3,35 3,51 11,63 11,54
А-252 XI 304 63,36 63,34 3,99 3.96 13,85 13,81
А-253 XII 377 68,24 68 Д 7 5 4,71 14.47 14,34 0,6
А-254 хи 363 66,31 66,12 4.77 4,31 14,73 14,6
4-[3-(3-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пи ридин.
Пример А-228
4-[3-(1,3 -Бензодиоксол-5-ил)-1 Н-пиразол4-ил]пиридин.
Пример А-229
4-[3-(3-Фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-230
4- [3-(4-Хлорфенил)- 1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-231
191
192
4-[3-(1,3-Бензодиоксол-5-ил)-1 -метил-1 Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-232
4-[3-(4-Хлорфенил)- 1-метил-1 Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-233
4-[3-(3-Хлорфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4ил]-2-метилпиридин и 4-[5-(3-хлорфенил)-1метил-1Н-пиразол-4-ил]-2-метилпиридин.
Пример А-234
4-[3-(3-Хлорфенил)- 1-метил-1 Н-пиразол-4ил]пиридин и 4-[5-(3-хлорфенил)-1-метил-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
2-Метил-4-[1 -метил-3-(или 5)-(3-метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиридин.
Пример А-236
4-[(3-Фенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-237
4-[3-[3-(Трифторметил)фенил]-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-238
4-[1-Метил-3-[3-(трифторметил)фенил]1 Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-239 р
N—Н
4-[3-(3,4-Дифторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-240
4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2фторпиридин.
Пример А-241
4-[3-(4-Бромфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-242
Р
Р
снэ
4-[3-(3,4-Дифторфенил)- 1-метил-1 Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-243
4-[3-(4-Бромфенил)-1-метил-1 Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-244
Г -
Ν— Н
193
194 (Е)-4-[3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]2-(2-фенилэтенил)пиридин.
(8)-4-[3-(4-Хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]N-(2-метилбутил)-2-пиридинамин.
Пример А-246
4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[(4-метоксифенил)метил]-2-пиридинамин.
Пример А-247
N-[4-[3-(4-Хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-2-пиридинметанамин.
N-[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-2-пиридинметанамин.
Аналитически вычислено: С 41,12; Н 3,58; Ν 9,22. Установлено: С 41,74; Н 5,05; Ν 11,11.
Пример А-249
Р -
ΝΗ
Р
2-Фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-250
4-[3-(4-Иодфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-251
4-[3-(4-Йодфенил)- 1-метил-1 Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-252
4-[1 -Метил-3-[4-(трифторметил)фенил]1 Н-пиразол-4-ил] пиридин.
Пример А-253
Ν-[1 -(4-Фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин.
Пример А-254
Р
р
N-[(3-Фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин.
Пример А-255
4-[3-(4-Фторфенил)-1 -метил-1 Н-пиразол-4ил]-2-(1 -метилгидразино)пиридин.
Пример А-256
2-Фтор-4-[3-(4-фторфенил)-1-метил-1 Нпиразол-4-ил]пиридин.
195
196
Пример А-257
4-[3-(3,4-Дифторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-фторпиридин.
Пример А-258
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-3метилпиридин.
4-[3-(4-Фторфенил)- 1-метил-1 Н-пиразол-4ил]-3-метилпиридин.
4-[3-(3,4-Дифторфенил)- 1-метил-1 Нпиразол-4-ил]-2-фторпиридин.
3-(4-Фторфенил)-№,№диметил-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1 -этанамин.
Пример А-262
2-[2-(4-Фторфенил)этил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-263
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№[1-(фенилметил)-4-пиперидинил]-2-пиримидин.
Пример А-264
ΗΝ
№-[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-№,№диметил-1,2-этандиамин.
Пример А-265
2,4-бис[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
Пример А-266
№[4-[3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] 2-пиридинил]-4-морфолинэтанамин.
3-(4-Фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)1 Н-пиразол-1 -этанол.
197
198
Пример А-268
Ην^.Ν^Ν
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-И[2-(1 Н-имидазол-1-ил)этил]-2-пиридинамин.
4-[2-[3-(4-Фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)-1Н-пиразол-4-ил]этил]морфолин.
Пример А-270
(Е)-3-(4-Фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этенил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол.
Пример А-271
3-(4-Фторфенил)-4-(2-фтор-4-пиридинил)К,К-диметил-1Н-пиразол-1 -этанамин.
Пример А-272
Пример А-273
4-[1-[2-( Диметиламино)этил]-3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-И,К-диметил-2-пиридинамин.
Пример А-274
ΗΝ
Р
4-[1-[2-( Диметиламино)этил]-3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] - И-[(4-фторфенил)метил]-2-пиридинамин.
Пример А-275
3-(4-Фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил] -Ν,Ν- диметил-1 Н-пиразол-1этанамин.
Пример А-276
р
И-[(4-фторфенил)метил]-4-[3(или5)-(4фторфенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинамин.
3-(4-Фторфенил)-4-[2-[2-(4-фторфенил) этил]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол.
199
200
Пример А-277
Р -
ΝΗ
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-4пиперадинил-2-пиридинамин.
Пример А-278
N,N-Диэтил-3-(4-фторфенил)-4-(2-фтор-4пиридинил)-1Н-пиразол-1 -этанамин.
4-[1-[2-( Диэтиламино)этил] -3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Ы-[(4-фторфенил)метил]-2 -пиридинамин.
Пример А-280
Р —
N1
2-[[4-[3-(4-(Фторфенил)-1Н-пиразол-4
2-пиридинил]амино]этанол.
Пример А-281
Р —
-ил]-
Ν— СН3
2-[[4-[3 -(4-Фторфенил)-1 -метил-1Нпиразол-4-ил]-2 -пиридинил] амино ] этанол.
Пример А-282
3-[[4-[3 -(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1-пропанол.
3(Либо5)-(4-фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол1-этанол.
N,N-Диэтил-3-(4-фтορфенил)-4-(4-пиρидинил)-1Н-пиразол-1-этанамин.
Пример А-285
N-[(4-Фторфенил)метил]-4-[3-(4-фторфенил)-1-[2-(4-морфолинил)этил]-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинамин.
N-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-морфолинпропанамин.
N'-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] -N,N-диметил-1,3-пропандиамин.
Пример А-288
5-(4-Фторфенил)-Ы-2-пропинил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразо л-3 -амин.
201
202
Пример А-289
4-[5-(4-Фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-296
3-(4-Фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол. Пример А-290
5-(4-Фторфенил)-4-[2-[[(4-фторфенил)метил]амино]-4-пиридинил]-1Н-пиразол-1-этанол. Пример А-291
4-[3-[(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]хинолин.
Пример А-292
СОгМе №[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] глицина метиловый эфир.
Пример А-293
СО2н №[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]глицин.
Пример А-294
4-[3-(4-Фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил]пиридин.
Пример А-295
4,4'-(1Н-Пиразол-3,4-диил)бис[пиридин].
Пример А-297
С I
4-[3 -(3,4-Дихлорфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин.
№[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамин.
Пиримидинзамещенные соединения примеров А-299-А-312 были синтезированы в соот ветствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах I-XVIII, посредством отбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-299
С I
2-Хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиримидин.
Этап 1.
Смесь 2,6-дихлор-4-метилпиримидина (5,0 г, 0,031 моль), триэтиламина (6,23 г, 0,062 моль) и каталитического количества 5% Рб/С в 100мл тетрагидрофурана гидрогенизировали в аппарате Парра при давлении 40 фунтов/дюйм2 (2,812 кг/см2) при комнатной температуре. Через 0,5 ч упомянутый катализатор отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали. Полученный неочищеный продукт очищали гельхроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 3:7) с получением 2,36 г продукта в виде кристаллов бледно-желтого цвета (50% выход); точка плавления 47-49°С.
203
204
Этап 2. Получение 2-(2-хлор-4-пиримидинил)-1 -(4-фторфенил)этанона.
С I
2-(2-Хлор-4-пиримидинил)-1-(4-фторфенил)этанон.
К раствору диизопропиламида лития (полученного из ВиЬ1 (0,045 моль) и диизопропиламина (0,048 моль) в тетрагидрофуране) при температуре -78°С медленно в течение 30 мин добавляли раствор соединения, полученного на этапе 1, (5,5 г, 0,037 моль), в тетрагидрофуране. Через 1 ч добавляли раствор этил 4-фторбензоата (7,62 г, 0,045 моль) в тетрагидрофуране, полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи и выдерживали с нагреванием до комнатной температуры. Добавляли воду, полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 3:7) с получением 4,78 г твердого вещества желтого цвета (51% выход), точка плавления: 112-113°С.
Этап 3. Получение (Е)-2-(2-хлор-4-пиримидинил)-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)2пропен-1-она.
С I (Е)-2-(2-Хлор-4-пиримидинил)-3-(диметиламино)-1-(4-фторфенил)2-пропен-1-он.
Смесь соединения, полученного на этапе 2 (4,7 г, 0,017 моль), в 100 мл диметилформамиддиметилацеталя перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Избыток диметилформамиддиметилацеталя удаляли под вакуумом с получением 4,5 г неочищенного продукта в виде густого масла коричневого цвета, которое использовалось без дополнительной очистки.
Этап 4. Получение 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиримидина.
Раствор соединения, полученного на этапе 3 (4,4 г), и гидрата гидразина (0,82 г, 0,014 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок желтого цвета отфильтровывали, собирали и сушили на воздухе с получением 1,85 г 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидина в виде твердого вещества желтого цвета, точка плавления: 204205°С; аналитически вычислено для
С13Н8С1Р^: С 56,84; Н 2,94; N 20,40; С1 12,91. Установлено: С 56,43; Н 2,76; N 20,02; С1 12,97.
Пример А-300
νηνη2
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2(1 Н)-пиримидинона гидразон.
Раствор соединения, полученного на этапе 3 примера А-299 (1,5 г), и гидрата гидразина (5 мл) в этаноле нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. После охлаждения полученной реакционной смеси упомянутый растворитель удаляли. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана с получением 0,5 г продукта, 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2(1Н)-пиримидинона гидразона, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (38% выход), точка плавления: 149-150°С; аналитически вычислено для С13НпГ^: С 57,77; Н 4,10; N 31,10. Установлено: С 57,70; Н 4,31; N
30,73.
Пример А-301
А
--ΝΗ
I
4-[3-(4-Фторфеннл)-1Н-пнразол-4-ил]-^№ диметил-2-пиримидинамин.
Этап 1. Получение.
ΝΜβ2
Раствор соединения, полученного на этапе 2 примера А-299 (3,0 г, 0,02 моль), и третбутоксибис(диметиламино)метана (10,45 г, 0,06 моль) в 40 мл диметилформамида перемешивали при температуре 110°С в течение ночи. После удаления под вакуумом упомянутого растворителя добавляли воду и осуществляли экстрагирование этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали перекристаллизацией из смеси этилацетата и гексана с получением 1,23 г твердого продукта желтого цвета (32% выход), точка плавления:
205
206
76-77°С; аналитически вычислено для ЖсНлвЖ: С 62,47; Н 8,39; Ν 29,14. Установлено: С 62,19; Н 8,58; Ν 29,02.
Этап 2. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-НЖ-диметил-2-пиримидинамина.
К раствору соединения, полученного на этапе 1 настоящего примера (1,2 г, 0,0064 моль), и триэтиламина (0,65 г, 0,0064 моль) в 10 мл толуола прибавляли капля за каплей 4-фторбензоилхлорид. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 10 ч и упомянутый растворитель удаляли. Полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт (1,6 г) растворяли в 50 мл этанола. Раствор обрабатывали гидратом гидразина (0,36 г, 0,006 моль) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 ч. После удаления этанола полученный остаток распределяли между водой и этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт очищали гель-хроматографированием (смесь этилацетата/гексана, 1:1) с получением 0,6 г продукта, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол4-ил]-N,N-диметил-2-пиримидинамина, в виде твердого вещества желтого цвета (33% выход), точка плавления: 155-156°С; аналитически вычислено для С15Н14РШ С 63,59; Н 4,98; Ν 24,72. Установлено: С 63,32; Н 4,92; Ν 24,31.
Пример А-302
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Лметил-2-пиримидинамин.
Суспензию 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1 Нпиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299 (0,3 г, 0,0011 моль), в 10 мл метиламина (40% водный раствор) нагревали в герметизированной пробирке при температуре 100°С в течение ночи. После этого полученную смесь охлаждали при комнатной температуре, полученный осадок фильтровали и сушили на воздухе с получением 0,2 г продукта, 4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Л-метил-2-пиримидинамина, в виде твердого вещества белого цвета (68% выход), точка плавления: 217-218°С; аналитически вычислено для С^Н^Р^: С
62,45; Н 4,49; Ν 26,01. Установлено: С 62,58; Н
4,36; Ν 25,90.
Пример А-303
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Л(фенилметил)-2-пиримидинамин.
Это соединение было синтезировано посредством нагревания 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299, с бензиламином в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. Упомянутый продукт, 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]N-(фенилметил)-2-пиримидинамин, был получен в виде твердого вещества белого цвета с 95% выходом: точка плавления: 216-217°С; аналитически вычислено для С^Н^^: С 69,55; Н 4,67; Ν 20,28. Установлено: С 69,73; Н 4,69; Ν
19,90.
Пример А-304
N-Циклопропил-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамин.
Это соединение было синтезировано путем перемешивания 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299, с излишком циклопропиламина в метаноле при температуре 50°С в течение 12 ч. Упомянутый продукт, Ν-циклопропил4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамин, был получен в виде твердого вещества белого цвета с 26% выходом, точка плавления: 203-204°С; Аналитически вычислено для С16Н14РШ С 65,07; Н 4,78; Ν 23,71. Установлено: С 64,42; Н 4,82; Ν 23,58.
Пример А-305
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-Л[(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамин.
Это соединение было синтезировано посредством нагревания 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина, полученного согласно примеру А-299, в 4-метоксибензиламине в колбе с обратным холодильником
207
208 при температуре перегонки в течение ночи. Упомянутый продукт, 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-Ы-[(4-метоксифенил) метил]-2пиримидинамин, был получен в виде твердого вещества грязно-белого цвета с 80% выходом, точка плавления: 183-185°С; аналитически вычислено для С21Н18ЕЫ5: С 67,19; Н 4,83; Ν 18,66. Установлено: С 67,01; Н 5,11; Ν 18,93.
Пример А-306
N N νη2
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинамин.
Раствор 4- [3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил]-Ы-[(4-метоксифенил)метил]-2-пиримидинамина, полученного согласно примеру А-305 (0,35 г, 0,00093 моль), в 15 мл трифторуксусной кислоты нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 16 ч. Растворитель удаляли и полученный остаток распределяли между этилацетатом и 1Ν гидроксидом аммиака. Органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и очищали гельхроматографированием (этилацетат) с получением 0,14 г продукта, 4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинамина, в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (59% выход), точка плавления: 273-274°С; аналитически вычислено для С13Н10ЕЫ5-0,25Н2О: С 60,11; Н 4,07; Ν 26,96. Установлено: С 60,15; Н 3,82; Ν 26,38.
Пример А-307
Ы-[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинил]-Ы-(фенилметил)ацетамид.
К смеси 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-Ы-(фенилметил)-2-пиримидинамина, полученного согласно примеру А-303 (0,15 г, 0,00043 моль), 4-диметиламинопиридина (0,027 г, 0,00022 моль) и уксусного ангидрида (0,066 г, 0,00066 моль) в 10 мл тетрагидрофурана добавляли триэтиламин (0,053 г, 0,00052 моль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления растворителя полученный остаток распределяли между этилацетатом и водой. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором ЫаНСО3, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт смешивали с эфиром с получением 0,1 г продукта, Ν-[4-[3-(4фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил]Ы-(фенилметил)ацетамида, в виде твердого вещества белого цвета (60% выход), точка плавления: 176-178°С; аналитически вычислено для С22Н18ЕШ С 68,21; Н 4,68; Ν 18,08. Установлено: С 67,67; Н 4,85; Ν 17,79.
Пример А-308
Этил [4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиримидинил]карбамат.
К суспензии 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамина, полученного согласно Примеру А-306 (0,26 г, 0,001 моль), в 5 мл пиридина прибавляли капля за каплей этилхлороформиат. После завершения добавления полученный прозрачный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали и полученный неочищеный продукт смешивали с эфиром с получением 0,15 г продукта, этил [4-[3-(4фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинил] карбамата, в виде твердого вещества белого цвета (46% выход), точка плавления: 163-165°С; аналитически вычислено для С16Н14ЕЫ5О2: С 58,71; Н 4,31; Ν 21,04. Установлено: С 59,22; Н 4,51; Ν 21,66.
Пример А-309
4-[3-(3-Метилфенил)-1Н-пиразол-4-ил] пиримидин.
Это соединение было получено посредством такой же самой процедуры, что и описанная для примера А-208, за исключением того, что вместо 4-фторбензоил-4-пиридинилметана использовали 1-метил-3-(4'-пиримидинилацетил) бензол (полученный, как описано на этапе 1 примера А-19 из 4-метилпиримидина и метил 3метилбензоата).
Аналитически вычислено для С14Н12Ы4 (236,27): С 71,17; Н 5,12; Ν 23,71. Установлено: С 70,67; Н 5,26; Ν 23,53. Точка плавления (диф
209
210 ференциальная сканирующая калориметрия): 151,67°С.
Пример А-310
4- [3-(4-Хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] пиримидин.
Это соединение было получено в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах VI и IX, посредством отбора соответствующего пиримидинового исходного материала вместо пиридинового исходного материала.
Аналитически вычислено для С13Н9^С1· 0,25М Н2О: С 59,78; Н 3,67; N 21,45. Установлено: С 59,89; Н 3,32; N 21,56. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 218,17°С.
Пример А-311
4-[3-(3-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
Это соединение было получено в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах VI и IX, посредством отбора соответствующего пиримидинового исходного материала вместо пиридинового исходного материала.
Аналитически вычислено для С13Н9^Г (240,24): С 64,99; Н 5,02; N 23,22. Установлено: С 64,78; Н 3,75; N 23,31. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 168,58°С.
Пример А-312
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин.
Это соединение было получено в соответствии с химическими методами, описание которых было приведено на схемах VI и IX, посредством отбора соответствующего пиримидинового исходного материала вместо пиридинового исходного материала. Аналитически вычислено для С13Н15^Г (240,24): С 64,99; Н 3,78; N 23,32. Установлено: С 64,94; Н 3,56; N 23,44. Точка плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия): 191,47°С.
Пример А-313. Соединение 1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-метилпиперазин было получено в соответствии с общей схемой синтеза VII:
Этап 1. Получение 5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты моногидрата.
Смесь 4-[3-(4-фторфенил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-ил]пиридина (5,8 г, 24,0909 моль; полученного, как указано в примере А-4) и перманганата калия (7,6916 г, 48,1818 ммоль) в воде (7,5 мл) и трет-бутаноле (10 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки (95-100°С) в течение 6 ч (либо до полного израсходования всего перманганата калия) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (150 мл) и фильтровали для удаления диоксида марганца. Полученный водный фильтрат (рН>10) экстрагировали этилацетатом для удаления непрореагировавшего исходного материала. Полученный водный слой подкисляли Ш НС1 до рН приблизительно 6,5. Был получен осадок белого цвета. Этот осадок отфильтровывали, сушили на воздухе, после чего сушили в вакуумной печи в течение ночи при температуре 50°С с получением 5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты моногидрата (2,7677 г, 40,6%). Остальной продукт (0,21 г, 3,1%) отделяли от маточного раствора посредством хроматографирования с обращенной фазой. Общий выход 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты моногидрата составил 43,7%. Аналитически вычислено для С151110Х3ГО2·! 12О: С 59,80; Н 4,01; N 13,95; установлено: С 59,48; Н 3,26; N 13,65. Масс-спектрометрия (МН+): 284 (основной пик).
Этап 2. Получение 1,1-диметилэтил 4-[[5(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилата.
К раствору 5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты моногидрата (0,9905 г, 3,5 ммоль) этапа 1 и 1гидроксибензотриазола гидрата (0,4824 г, 3,57
211
212 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) при температуре 0°С в атмосфере Ν2 добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,6983 г, 3,57 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре 0°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч, после чего добавляли вначале 1-трет-бутоксикарбонилпиперазин (0,6585 г, 3,5 ммоль), затем Ν-метилморфолин (0,40 мл, 3,6 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°С до комнатной в течение ночи. Полученную реакционную смесь разбавляли этилацетатом и насыщенным раствором NаНСОз, экстрагировали. Полученный органический слой промывали водой и рассолом, сушили над Мд§О4. После фильтрации упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта (1,7595 г). Необходимый продукт, 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1пиперазинкарбоксилат (1,2375 г, 78,4%), был выделен посредством хроматографирования (силикагель, смесь (10:90) изопропилового спирта/толуола). Аналитически вычислено для С24Н26ШЕО3: С 63,85; Н, 5,80; Ν 15,51; установлено: С 63,75; Н 5,71; Ν 15,16. Массспектрометрия (МН+): 452 (основной пик).
Этап 3. Получение 1-[[5-(4-фторфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-метилпиперазина.
К суспензии 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил] карбонил]-1-пиперазинкарбоксилата (0,451 г, 1,0 мл) в сухом тетрагидрофуране (8 мл) прибавляли капля за каплей 1,0Ν Ь1А1Н4 с такой скоростью, чтобы температура перегонки поддерживалась в течение 15 мин. После завершения прибавления упомянутая суспензия превратилась в прозрачный раствор светло-желтого цвета, который продолжал кипеть в течение 1,5 ч. Избыток Ь1Л1Н4 подвергали разложению посредством осторожного добавления раствора КОН (0,5611 г, 10,0 ммоль) в воде (3,5 мл). После завершения гидролиза в осадок выпала соль белого цвета. После завершения упомянутого добавления полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 1 ч. Горячий раствор фильтровали с отсасыванием через воронку Бюхнера. Любой оставшийся продукт экстрагировали из полученного осадка путем повторного нагревания в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки с тетрагидрофураном (10 мл) в течение 1 ч с последующей фильтрацией с отсасыванием. Смешанные фильтраты концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного остатка, который в последующем разбавляли этилацетатом и промывали водой и рассолом. Полученный органический слой сушили над Мд§О4. После фильтрации упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Необходимый продукт 1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]метил]-4-метилпиперазин (0,1509 г, 50,1%) был получен посредством хроматографирования (силикагель, смесь (70:30:1) метанола/этилацетата/НН4ОН). Аналитически вычислено для С20Н22^Б-0,6Н2О: С 66,32; Н 6,46; Ν 19,33; установлено: С 66,31; Н 5,96; Ν 18,83. Масс-спектрометрия (МН+): 352 (основной пик).
Пример А-314. Соединение 1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-пиперазин было получено в соответствии с общей схемой синтеза VII
Этап 1. Получение 1-[[5-(4-фторфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]пиперазина моногидрата.
Раствор 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилата (0,6349 г;
1,4077 ммоль; полученного, как указано на этапе 2 примера А-313) в метиленхлориде (3,5 мл) и трифторуксусной кислоте (1,1 мл, 14,077 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Упомянутые растворители удаляли при пониженном давлении, трифторуксусную кислоту вытесняли метиленхлоридом и метанолом. Полученный бесцветный маслянистый остаток смешивали с метанолом. Полученное твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакуумной печи в течение ночи с получением необходимого продукта 1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазина моногидрата (0,7860 г, 96,4%). Аналитически вычислено для С19Н18^ОБ-2ТБА-Н2О: С 46,24; Н 3,71; Ν 11,72. Установлено: С 45,87; Н 3,43; Ν 11,45. Массспектрометрия (МН+): 352 (основной пик).
Этап 2. Получение 1-[[5-(4-фторфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4-пиперазина.
С помощью упомянутого метода примера А-313 и посредством замещения 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилата 1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]карбонил]пиперазина моногидратом (полученным на этапе 1 этого примера) был получен целевой продукт 1-[[5-(4-фторфенил)4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]-4пиперазин. Аналитически вычислено для
С19Н2(В5Б-0,75 Н2О: С 65,03, Н 6,18, Ν 19,96.
213
214
Установлено: С 65,47, Н 5,83, Ν 19,35. Массспектрометрия (МН+): 338 (основной пик).
Пример А-315. Соединение 4-[3-(4-фторфенил)-5-(4-пиперидинилметил)-1Н-пиразол-4ил]пиридин было получено в соответствии с общей схемой синтеза XX
Этап 1. Получение этил 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-4-пиперидинацетата.
Этил 4-пиридилацетат превращали в 2-(4пиперидинил)этилацетата гидрохлорид посредством гидрогенизации (60 фунтов/дюйм2 (4,219 кг/см2) Н2), катализированной 5% Ρΐ/С при температуре 40°С в этаноле и растворе НС1. К раствору 2-(4-пиперидинил)этилацетата гидрохлорида (21,79 г, 0,105 моль) в тетрагидрофуране (500мл) при температуре 0°С вначале добавляли триэтиламин (32,06 мл, 0,230 моль), затем дитрет-бутилдикарбонат (23,21 г, 0,105 моль). По лученную реакционную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при температуре от 0°С до комнатной в течение ночи. После удаления тетрагидрофурана полученную реакционную смесь разбавляли этанолом, промывали насыщенным раствором №НС03, 10% лимонной кислотой, водой и рассолом, и сушили над Мд804. После фильтрации упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный маслянистый продукт сушили под вакуумом с получением этил 1-[(1,1-диметилэтокси)карбонил]-4пиперидинацетата (27,37 г, 95,9%). Структура этого продукта была подтверждена данными ЯМР.
Этап 2. Получение 1,1-диметилэтил 4-[2оксо-3-(4-пиридинил)пропил]-1-пиперидинкарбоксилата.
О
ДД ( N8$ С
К раствору диизопропиламида (6,15 мл, 43,91 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (40 мл) при температуре 0°С в течение 10 мин прибавляли капля за каплей 2,5М раствор бутиллития в гексане (16,22 мл, 40,53 ммоль). После завершения добавления полученный раствор диизопропиламида лития перемешивали при температуре 0°С в течение 20 мин, затем охлаждали до температуры -78°С. К упомянутому раствору диизопропиламида лития в течение 10 мин в атмосфере Ν2 прибавляли капля за каплей 4-пиколин (3,98 мл, 40,53 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре -78°С в атмосфере Ν2 в течение 1,5 ч, затем переносили в суспензию безводного хлорида церия (10,0 г, 40,53 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) при температуре -78°С в атмосфере Ν2. Полученную смесь перемешивали при температуре -78°С в атмосфере Ν2 в течение 2 ч, затем в течение 1 ч медленно добавляли раствор этил 1-[(1,1диметилэтокси)карбонил]-4-пиперидинацетата (из этапа 1 этого примера) (10,98 г, 40,53 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл). Полученную смесь перемешивали в атмосфере Ν2 при температуре от -78°С до комнатной в течение ночи. Реакцию прекращали посредством смешивания с холодной водой, реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали буфером (рН 7). После фильтрации упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении с получением смеси неочищенного продукта. Необходимый продукт 1,1-диметилэтил 4-[2-оксо-3-(4-пиридинил)пропил]-1-пиперидинкарбоксилат (3,19 г, 25%) выделяли посредством хроматографирования (силикагель, смесь (50:50-75:25-100:0) этилацетата/ гексана).
Этап 3. Получение 1,1-диметилэтил 4-[4(4-фторфенил)-2-оксо-3-(4-пиридинил)-3-бутенил]-1-пиперидинкарбоксилата.
1,1-Диметилэтил 4- [4-(4-фторфенил)-2оксо-3-(4-пиридинил)-3-бутенил]-1 -пиперидинкарбоксилат был получен тем же методом, что и описанный для этапа 1 примера А-1, путем замещения 4-пиридилацетона и 3-фтор-ранисальдегида кетоном этапа 2 настоящего примера и 4-фторбензальдегидом, соответственно.
Этап 4. Получение 1,1-диметилэтил 4-[2[3-(4-фторфенил)-2-(4-пиридинил)оксиранил]-2оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксилата.
1,1-Диметилэтил 4- [2- [3-(4-фторфенил)-2(4-пиридинил)оксиранил]-2-оксоэтил]-1-пиперидинкарбоксилат был получен тем же самым методом, что и описанный для этапа 3 примера А-2 посредством замещения 4-фенил-3-(4-пиридил)-3-бутен-2-она α,β-ненасыщенным кетоном этапа 3 данного примера.
Этап 5. Получение 1,1-диметилэтил 4-[[5(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]метил]-1 -пиперидинкарбоксилата.
215
216
К раствору 1,1-диметилэтил 4-[2-[3-(4фторфенил)-2-(4-пиридинил)оксиранил]-2-оксоэтил]-1 -пиперидинкарбоксилата, полученного на этапе 4 данного примера (3,45 г, 7,8409 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли безводный гидразин (0,50 мл, 15,6818 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение ночи. Полученный реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и этанол удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате, промывали водой и рассолом, и сушили над М§8О4. После фильтрации упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный неочищенный остаток очищали посредством хроматографирования (силикагель, смесь (2:1-1:1-1:2) гексана/этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)4,5-дигидро-4-гидрокси-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]метил]-1-пиперидинкарбоксилата (1,9187 г, 53,9%). Этот промежуточный продукт (1,8611 г, 4,0993 ммоль) растворяли в сухом метиленхлориде (40мл) и обрабатывали сульфурановым дегидратирующим реактивом Мартина (4,13 г, 6,1490 ммоль). Полученный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере \2 в течение ночи, после чего разбавляли этилацетатом, промывали Ш раствором гидроксида натрия, водой и рассолом, сушили над М§8О4. После завершения фильтрации упомянутые растворители удаляли. Полученную неочищенную смесь продукта очищали отгонкой под вакуумом (силикагель, смесь (2:1-1:1-1:2) гексана/этилацетата) с получением 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]метил]-1-пиперидинкарбоксилата (0,6964 г, 39%).
Этап 6. Получение 4-[3-(4-фторфенил)-5(4-пиперидинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина.
4-[3-(4-Фторфенил)-5-(4-пиперидинилметил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин был получен тем же самым методом, что и описанный для примера А-314, этап 1, посредством замещения 1[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол3-ил]карбонил]пиперазина моногидрата пиразолом этапа 5 данного примера. Аналитически вычислено для ^^N^^^-1,25^0: С 49,11; Н 4,38; N 9,54. Установлено: С 48,74; Н 4,02; N 9,57. Масс-спектрометрия (МН+): 337 (основной пик).
Пример А-316
4-[3-(4-фторфенил)-5-[(1-метил-4-пиперидинил)метил]-1Н-пиразол-4-ил]пиридин был получен тем же самым методом, что и описан ный для этапа 3 примера А-313, посредством замещения 1,1-диметилэтил 4-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]карбонил]-1-пиперазинкарбоксилата пиразолом этапа 5 данного примера. Аналитически вычислено для С21Н23Х4Е-0,2Н2О: С 71,24; Н 6,66; N 15,82. Установлено: С 71,04; Н 6,54; N 15,56. Массспектрометрия (МН+): 351 (основной пик).
Пример А-317. Соединение 1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4метилпиперазина дигидрат было получено в соответствии с общей схемой синтеза II.
2-(4-Пиридил)-1-(4-фторфенил)этанона гидрохлорид (5,9 г, 0,023 моль) растворяли в растворе метиленхлорида/метанола (70/15) при комнатной температуре и добавляли N хлорсукцинимид (3,25 г, 0,024 моль) в виде твердого вещества. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
2,5 ч.
Добавляли N-метилпиперазин-4-илтиокарбонилгидразид (4,1 г, 0,023 моль) в виде твердого вещества и полученную смесь перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Полученную смесь разбавляли 100 мл метиленхлорида и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Полученную органическую фазу сушили (М§8О4) и растворитель удаляли с помощью роторного испарителя. Полученный остаток обрабатывали этилацетатом с перемешиванием и охлаждением на ледяной бане. Полученное твердое вещество отфильтровывали и рекристаллизовали из этилацетата небольшим количество метанола с получением 1,7 г (22%) 1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазина дигидрата. Аналитически вычислено для С19Н20Е45 2Н2О: С 61,11; Н 6,48; N 18,75. Установлено: С 60,59; Н 6,41; N 18,44. Температура плавления (дифференциальная сканирующая калориметрия) 262-264°С; МН+=338.
Пример А-318. Соединение 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорида моногидрат было получено в соответствии с общей схемой синтеза VIII.
К смеси гидрида натрия (30 мг, 1,5 ммоль) в диметилформамиде (25 мл), перемешивавшейся в атмосфере азота при комнатной температу
217
218 ре, добавляли 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридил)-5(4-М-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)пиразол (500 мг, 1,1 ммоль; полученный, как указано в примере А-169). После перемешивания в течение 1ч добавляли пропаргила бромид (225 мг,
I, 5 ммоль, 80% раствор в толуоле). После дополнительного перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре полученную реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой сушили с помощью Мд8О4, фильтровали и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием 70% раствора этилацетата/гексана в качестве элюента с получением 110 мг 3-(4хлорфенил)-4-(4-пиридил)-5-(4-Н-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)пиразола (24%), температура плавления 204-205°С. Аналитически вычислено для С26Н28СШ5О2: С 65,33; Н 5,90; Ν 14,65. Установлено: С 65,12; Н 5,81; Ν 14,70.
Раствор НС1 в метаноле (5 мл) получали путем добавления ацетилхлорида (200 мг) к метанолу с охлаждением (5°С). Добавляли полученный ранее 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридил)-5(4-М-трет-бутоксикарбонилпиперазинил)пиразол (100 мг, 0,2 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали на холоду в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали ίη уасио; полученный остаток смешивали с толуолом (азеотропная смесь) с получением 100 мг 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1-(2-пропинил)-1Н-пиразол-3-ил]пиперазина тригидрохлорида моногидрата (90%), температура плавления = 231-233°С (разложение). Аналитически вычислено для С21Н20№С1-3НС1-Н2О: С 49,92; Н 4,99; Ν 13,86. Установлено: С 49,71; Н 4,89; Ν 13,61.
Пример А-319. Соединение метил 4-[5-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-
1-пиперазинкарбоксилата моногидрат было получено в соответствии с общей схемой синтеза
II.
Метила хлороформиат (55 мг) добавляли к раствору 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридил)-5-(4пиперазинил)пиразола (200 мг, 0,54 ммоль; полученного, как указано в примере А-169) и 4диметиламинопиридина (5 мг) в пиридине (10 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Вносили дополнительное количество метила хлороформиата (30 мг) и перемешивание продолжали в течение 24 ч. Упомянутый растворитель удаляли ίη уасио. Полученный остаток обрабатывали водой и экстрагировали этилацетатом. После высуши вания полученного органического слоя (Мд8О4), объем растворителя уменьшали до 10 мл и охлаждали. Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 103 мг (48%) метил 4[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-
3- ил]-1-пиперазинкарбоксилата моногидрата, температура плавления 264-265°С. Аналитически вычислено для С20Н20СШ5О2-Н2О: С 57,76; Н 5,33; Ν 16,84. Установлено: С 57,98; Н 4,89; Ν 16,44.
Пример А-320. Соединение 1-[5-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-
4- (метилсульфонил)пиперазина моногидрат было получено в соответствии с общей схемой синтеза II:
Раствор 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридил)-5(4-пиперазинил)пиразола (200мг, 0,54 ммоль; полученного, как указано в Примере А-169), метансульфонилхлорида (75 мг) и 4диметиламинопиридина (5 мг) в пиридине перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Упомянутый растворитель удаляли ίη уасио, полученный остаток обрабатывали водой. Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровывали, сушили на воздухе и рекристаллизовали из метанола и воды с получением 118 мг (37%) 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(метилсульфонил) пиперазина моногидрата, температура плавления 245-248°С. Аналитически вычислено для С19Н20СШ58О2-Н2О: С 52,35; Н 5,09; Ν 16,07. Установлено: С 52,18; Н 5,31; Ν 16,00.
Пример А-321. Соединения 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-уоксо-1-пиперазинбутановой кислоты дигидрат и 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-у-оксо-1 -пиперазинбутановой кислоты мононатриевой соли дигидрат были получено в соответствии с общей схемой синтеза II
219
220
Раствор 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридил)-5(4-пиперазинил)пиразола (200мг, 0,54 ммоль; полученного, как указано в примере А-169), янтарного ангидрида (60 мг, 0,55 ммоль) и 4диметиламинопиридина (5 мг) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Упомянутый растворитель удаляли ίη уасио и полученный остаток обрабатывали метанолом и водой (1:1). Полученное кристаллическое твердое вещество отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 170 мг (58%) 4-[5-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]у-оксо-1-пиперазинбутановой кислоты дигидрата, температура плавления 281-283°С (разложение). Аналитически вычислено для С22Н22С1 ^О3-2Н2О; С 55,52; Н 5,51; Ν 14,72. Установлено: С 55,11; Н 5,20; Ν 14,44.
Суспензию вышеупомянутого 4-[5-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]у-оксо-1-пиперазинбутановой кислоты дигидрата (150 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (10 мл) обрабатывали раствором гидроксида натрия (12 мг, 0,31 ммоль) в метаноле (2 мл). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин до завершения процесса растворения. Упомянутый растворитель удаляли ίη уасио. Полученный остаток обрабатывали тетрагидрофураном, фильтровали и сушили на воздухе с получением 150 мг (97%) 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-у-оксо-1-пиперазинбутановой кислоты мононатриевой соли дигидрата в виде твердого вещества. Аналитически вычислено для
С22Н21СМО3№-2Н2О: С 53,07; Н 5,06; Ν 14,07. Установлено: С 52,81; Н 5,11; Ν 13,90.
Пример А-322. Соединение 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4циклопропилпиперазин было получено в соответствии с общей схемой синтеза II:
К раствору 3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридил)5-(4-пиперазинил)пиразола (1,95 г; 5,8 ммоль; полученного, как указано в примере А-169) и уксусной кислоты (3,6 г, 60 ммоль), содержащему 5А молекулярные сита (6 г), добавляли [(1-этоксициклопропил)окси]триметилсилан (6 г, 35 ммоль). После перемешивания в течение 5 мин, добавляли цианоборогидрид натрия (1,7 г, 26 ммоль) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в атмосфере азота при температуре перегонки в течение 6 ч. Полученную реакционную смесь отфильтровывали в горячем состоянии, полученный фильтрат концентрировали ίη уасио. Добавляли воду (50 мл) и с помощью 2Ν гидроксида натрия реакцию полученного раствора доводили до уров ня основной. Полученный гель экстрагировали дихлорэтаном, смешанные органические экстракты сушили (М§8О4). В результате выпаривания был вновь получен гель, который обрабатывали горячим метанолом. После охлаждения полученный продукт кристаллизовался с получением 1,4 г (63%) 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-циклопропилпиперазина, температура плавления 264-265°С. Аналитически вычислено для С21Н22СШ5-1,5 Н2О: С 61,99; Н 6,19; Ν 17,21. Установлено: С 62,05; Н 5,81; Ν 16,81.
Пример А-323. Соединение 4-[3-(4-фторфенил)-5-(1 Н-имидазол-4-ил)-1-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридин было получено в соответствии с общей схемой синтеза V:
К суспензии гидрида натрия (1,0 г, 0,025 моль) в 50 мл диметилформамида порциями при комнатной температуре добавляли метил 4имидазолкарбоксилат (2,95 г, 0,023 моль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. После этого в течение 5 мин прибавляли капля за каплей 2(триметилсилил)этоксиметилхлорид (4,17 г, 0,025 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и реакцию прекращали посредством осторожного смешения упомянутой реакционной смеси с холодной водой. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом, полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали; полученный неочищенный продукт подвергали гель-хроматографированию с использованием смеси (8:2) этилацетата/гексанов в качестве элюента с получением 4,0 г основного региоизомера в виде прозрачного масла.
К раствору 4-фторбензоил-4'-пиридилметана (8,6 г, 0,04 моль, полученного, как указано на этапе 1 примера А-208) в 150мл этанола добавляли вначале р-метоксифенилгидразина гидрохлорид (7,34 г, 0,042 моль), затем триэтиламин (4,05 г, 0,04 моль). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 16 ч. После удаления растворителя, полученный остаток распределяли между водой и этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над М§8О4 и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали, неочищенный остаток очищали путем рекристаллизации из этилацетата и гексана с получением 8,45 г продукта гидразона в виде твердого вещества желтого цвета. К раствору гексаметилдисилазида натрия (9 мл 1,0М тетра
221
222
Пример А-325. Соединение №(2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинамин было получено в соответствии с общей схемой синтеза XII.
гидрофуранового раствора, 0,009 моль) добавляли раствор упомянутого гидразона (1,35 г, 0,004 моль) в 10 мл сухого тетрагидрофурана при температуре 0°С. После перемешивания в течение 30 мин при упомянутой температуре, прибавляли капля за каплей раствор полученного ранее региоизомера (1,1 г, 0,0042 моль) в 5 мл сухого тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Добавляли воду и полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали, полученный неочищенный продукт подвергали гель-хроматографированию с использованием этилацетата в качестве элюента с получением 0,74 г необходимого продукта в виде твердого вещества оранжевого цвета (34%). В результате отщепления защитной группы от упомянутого твердого вещества с помощью тетрабутиламмонийфторида было получено 0,37 г 4-[3-(4-фторфенил)-5-(1 Н-имидазол-4-ил)-1-(4-метоксифенил)-1 Н-пиразол-4ил]пиридина в виде твердого вещества желтого цвета (75%), температура плавления: 124-126°С. Аналитически вычислено для С24Н18ЕЖО-0,5 Н2О: С 68,56; Н 4,55; Ν 16,66. Установлено: С 68,44; Н 4,39; Ν 16,00.
Пример А-324. Соединение 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-П-2-пропинил-2-пиримидинамин было получено в соответствии с общей схемой синтеза XII.
Смесь 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидина (0,28 г; 0,001 моль; полученного, как указано в примере А-299) и 10 мл пропаргиламина нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 16 ч. Избыток амина удаляли ίη уасио, полученный остаток распределяли между водой и этилацетатом. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над Мд8О4 и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали, остаток подвергали гель-хроматографированию с использованием смеси (1:1) этилацетата/гексана в качестве элюента с получением 0,21 г 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]Ж2-пропинил-2-пиримидинамина в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (68% выход), температура плавления: 186-187°С. Аналитически вычислено для С16Н12ГК5: С 65,52; Н 4,12; Ν 23,88. Установлено: С 64,99; Н 4,15; Ν
23,91.
Смесь 2-хлор-4-[3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]пиримидина (0,37 г; 0,0013 моль; полученного, как указано в примере А-299), 7 мл 2фторанилина и 2 капель метанола нагревали при температуре 180°С в герметически запаянной пробирке в течение 16 ч. Избыток амина удаляли перегонкой под вакуумом и полученный остаток обрабатывали этилацетатом с получением 0,35 г №(2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиримидинамина в виде твердого вещества желтого цвета (77%), температура плавления: 239-240°С. Аналитически вычислено для С19Н13Е2Ж: С 65,33; Н 3,75; Ν 20,05. Установлено: С 64,95; Н 3,80; Ν 19,77.
Пример А-326. Соединение 4-[3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] - П-(2-метоксифенил)-
2-пиримидинамин было получено в соответствии с общей схемой синтеза XII.
ν ^,ν
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-П(2-метоксифенил)-2-пиримидинамин был синтезирован с 41% выходом с помощью того же самого метода, что и описанный для получения Ν(2-фторфенил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол4-ил]-2-пиримидинамина в примере А-325 с использованием 2-метоксианилина вместо 2 фторанилина; температура плавления: 265°С (разложение). Аналитически вычислено для С20Н16ЕЖО: С 66,47; Н 4,46; Ν 19,38. Установлено: С 66,70; Н 4,53; Ν 19,20.
Пример А-327. Соединение 1-[5-(3-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4метилпиперазин было получено в соответствии с общей схемой синтеза II:
223
224
1-[5-(3-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин был синтезирован с 12% выходом в виде твердого вещества бледно-желтого цвета с помощью того же самого метода, что и описанный для получения 1-[5(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]-4-метилпиперазина в примере А-170 с использованием 2-(4-пиридил)-1-(3-хлорфенил) этанона вместо 2-(4-пиридил)-1-(4-хлорфенил) этанона; температура плавления: 229-231°С. Аналитически вычислено для С19Н20СШ5-0,4 Н2О: С 63,21; Н 5,81; Ν 19,40. Установлено: С 62,85; Н 5,57; Ν 19,77.
Дополнительные соединения аминопиразола, синтезированные в соответствии с химизмом, описание которого представлено на схеме ΙΙ, посредством подбора соответствующих исходных реактивов, включают соединения, раскрытые в представленной далее табл. 3-1.
Таблица 3-1
Пример Формула Молекулярная масса Теоретически Установлено Дифференциальная сканирующая калориметрия (температура плавления)
С Η N С Н N
А-328 С1аН18С1М5 1/8 Н2О 342,08 63,20 5,30 20,47 63,04 5,36 20,33 199‘С
А-329 С22Н3,СШ6О2 533,08 65,34 6,24 15,77 64,98 6,11 15,58 (168-171*0
А-330 снн25ам5О2 457,94 60,33 5,50 15,29 59,97 5,52 15,17 (253-255'0
А-331 С22Н24С1М5О2 425,92 62,04 5,68 16,44 61,64 5,94 16,29 (273-275'0
А-332 С19Н2]С14М5 Н2о 481,26 47,42 4,82 14,35 47,66 5,11 13,74 (237-219’0
Λ-333 С2|НМС1К52,5Н2О 422,92 59,64 4,77 16,56 59,67 4,88 15,96 (247-С) (ф
А-334 С20Н22С1М5-1/4Н2О 372,39 64,51 5,96 18,81 64,79 5,97 18,95 242‘С
А-335 СиН22С1Х,.3/4Н2О 429,44 67,13 5,16 16,31 67,04 5,31 16,32 230'С
А-336 С25Н24СШ5О1/4Н3О 450,46 66,66 5,37 15,55 66,64 5,11 15,69 (270-271С)
А-337 427,48 61,81 5,66 16,38 61,88 5,96 16,41 249°С
А-338 €20Η22ΚΝ5·Ι/2Η2Ο 360,44 66,65 6,15 19,43 66,74 6,59 19,37 24ГС
А-339 С]9Н20™5 ЗНС1 1/2 Н2О 455,79 50,07 5,09 15,30 49,87 5,47 15,30 (237-239*0
Пример А-328
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазин.
Пример А-329
1,1-Диметилэтил [3-[[5-(4-хлорфенил)-4-2[(фенилметил)амино]-4-пиридинил-1 Н-пиразол-3-ил]амино]пропил]карбамат.
Этил 4-[[5 -(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат.
Пример А-332
N-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-3Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамина тригидрохлорида моногидрат.
Пример А-333
\—ν А
Соединение 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-пропинил)пиперазин было получено в соответствии с общей схемой синтеза II. К суспензии 1-[5-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил] пиперазина (92 мг, 0,27 ммоль) в 2 мл диметилформамида добавляли вначале 75 мг (0,54 ммоль) безводного карбоната калия, затем 60 мкл 80% раствора бромида пропаргила в толуоле (содержащем 64 мг, 0,54 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем распределяли между этилацетатом и водой. Полученный водный слой подвергали дополнительному экстрагированию этилацетатом, смешанные органические экстракты фильтровали через силикагель с использованием 10% смеси метанола-этилацетата в качестве элюента с получением, после выпаривания соответствующих фракций, 34 мг 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-(2-пропинил) пиперазина в виде твердого вещества бледножелтоватого цвета, температура плавления 247°С (разложение). Аналитически вычислено для С21Н20СШ5-Н2О (М^ 422,92): С 59,64, Н 4,77, Ν 16,56. Установлено: С 59,67, Н 4,88, Ν
15,96.
1,1-Диметилэтил 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(2фтор-4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил] -1 -пиперазинкарбоксилат.
225
226
Пример А-334
^[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-4-пиперидинамин.
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-4-фенилпиперазин.
Пример А-336
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-4-(2-метоксифенил)пиперазин. Пример А-337
Этил 4- [ [5 -(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]амино]-1-пиперидинкарбоксилата моногидрат.
№[5-(4-Фторфенил)-4-(пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-4-пиперидинамин. Пример А-339
№[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамина тригидрохлорид.
Пример А-340.
Подобным же образом было также синтезировано соединение примера А-170. 1-[5-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3ил]пиперазин (12,2 г, 36 ммоль, полученный, как указано в примере А-169), 88% муравьиную кислоту (20 мл) и формальдегид (37% раствор формалина; 44 г, 540 ммоль) смешивали и перемешивали при температуре 60°С в течение 16 ч в атмосфере азота. Избыток растворителя удаляли на роторном испарителе, полученный остаток растворяли в воде (150 мл). рН доводили до уровня 8-9 посредством добавления твердого бикарбоната натрия. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. После этого упомянутый осадок обрабатывали горячим метанолом (400 мл), фильтровали, объем уменьшали до 75 мл, охлаждали и фильтровали. После просушивания в вакуумной печи при температуре 80°С в течение ночи получили 8,75 г (68%) 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазина, температура плавления 262-264°С. Аналитически вычислено для С19Н2(^5С1: С 64,49; Н 5,70; Ν 19,79. Установлено: С 64,04; Н 5,68; Ν 19,63.
Соединения примеров А-341-А-345 были синтезированы, например, в соответствии с химизмом, описание которого представлено на схеме XXI, посредством подбора соответствующих исходных реактивов.
Пример А-341.
Подобным же образом было также синтезировано соединение примера А-170.
Этап 1. Получение 1-(4-хлорфенил)-2-(1,3дитиетан-2-илиден)-2-(4-пиридинил)этанона.
К раствору 2-(4-пиридил)-1-(4-хлорфенил) этанона (70,0 г, 0,3 моль), полученного подобно упомянутому соединению этапа 1 примера А-19, дибромметана (200 мл) и дисульфида углерода (25,9 г, 0,34 моль) в ацетоне (800 мл), добавляли карбонат калия (83,0 г, 0,6 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Дополнительно вносили два эквивалента карбоната калия и один эквивалент дисульфида углерода; дополнительное перемешивание продолжали в течение 24 ч. Растворитель удаляли, полученный остаток распределяли между дихлорметаном и водой. Полученный органический слой промывали рассолом, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Полученный фильтрат концентрировали, неочищенный продукт смешивали с 1000 мл смеси этилацетата и эфира (1:9) с получением 78,4 г чистого продукта, 1-(4хлорфенил)-2-(1,3-дитиетан-2-илиден)-2-(4пиридинил)этанона, в виде твердого вещества желтого цвета (82%), температура плавления: 177-179°С. Аналитически вычислено для
227
228
С^Н^СШО^: С 56,33; Н 3,15; N 4,38. Установлено: С, 55,80; Н, 2,84; N 4,59.
Этап 2. Получение 1-[3-(4-хлорфенил)-3оксо-2-(4-пиридинил)-1 -тиопропил]-4-метилпиперазина.
Смесь 1 -(4-хлорфенил)-2-(1,3-дитиетан-2илиден)-2-(4-пиридинил)этанона (78,3 г, 0,24 моль) и 1-метилпиперазина (75,0 г, 0,73 моль) в 800 мл толуола нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 2 ч. Растворитель и избыток 1-метилпиперазина удаляли под вакуумом, полученный остаток смешивали со смесью этилацетата и эфира (1:3) с получением 53,0 г продукта, 1-[3(4-хлорфенил)-3-оксо-2-(4-пиридинил)-1-тиопропил]-4-метилпиперазина, в виде кристаллов желтого цвета (60%), температура плавления: 149-151°С. Аналитически вычислено для
С19Н20СМО8: С 61,03; Н 5,39; N 11,24. Установлено: С 60,74; Н 5,35; N 11,14.
Этап 3. Получение 1-[5-(4-хлорфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазина.
К суспензии 1-[3-(4-хлорфенил)-3-оксо-2(4-пиридинил)-1-тиопропил]-4-метилпиперазина (52,0 г, 0,14 моль) в 500 мл сухого тетрагидрофурана прибавляли капля за каплей безводный гидразин (8,9 г, 0,28 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный осадок бледно-желтого цвета отфильтровывали и рекристаллизовали из горячего метанола с получением 30,2 г 1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазина в виде порошка белого цвета (60%), температура плавления: 267-268°С. Аналитически вычислено для С19Н20СШ5: С 64,49; Н 5,70; N 19,79. Установлено: С 64,89; Н 5,55; N 19,99.
Пример А-342
I н
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3,5-диметилпиперазин.
Смесь 1 -(4-хлорфенил)-2-(1,3-дитиетан-2илиден)-2-(4-пиридинил)этанона (3,2 г, 0,01 моль; полученного, как указано на этапе 1 Примера А-341) и 2,6-диметилпиперазина (3,43 г, 0,03 моль) в 35 мл толуола нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 12 ч. Затем толуол и избыток
2,6-диметилпиперазина удаляли под вакуумом; полученный неочищенный тиамид использовали без очистки. Раствор упомянутого неочищенного тиамида и безводного гидразина (0,65 г, 0,02 моль) в 40 мл сухого тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После удаления тетрагидрофурана полученный остаток смешивали со смесью этилацетата и гидроксида аммония в течение 1 ч. Полученный осадок отфильтровывали и сушили на воздухе с получением 1,6 г 1-[5-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]3,5-диметилпиперазина в виде твердого вещества белого цвета (43% общий выход), температура плавления: 236-238°С. Аналитически вычислено для С- I %С1\\-0.25[ ЧО: С 64,51; Н 6,09; N 18,81; С1 9,52. Установлено: С 64,28; Н 5,85; N 18,70; С1 9,67.
Пример А-343
N I н
1-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3-метилпиперазин.
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3-метилпиперазин был получен с помощью той же самой процедуры, что и описанная ранее в примере А-342, за исключением того, что вместо 2,6-диметилпиперазина был использован 2-метилпиперазин (4% общий выход), температура плавления: 235-237°С. Аналитически вычислено для С%1 Ь0С1Ч-(.),75112О: С 62,12; Н 5,90; N 19,06. Установлено: С 62,23; Н 5,53; N 18,80.
Пример А-344.
Подобным же образом было также синтезировано соединение примера А-317.
Этап 1. Получение 1-(4-пиридил)-1-(метилендитиокетен)-2-(4-фторфенил)этанона.
К раствору 4-фторбензоил-4'-пиридилметана (70,0 г, 0,3 моль, полученного, как указано на этапе 1 примера А-208) и дибромметана (125 мл) порциями в течение 5 мин добавляли твердый безводный карбонат калия (55,0 г, 0,4 моль). В течение 15 мин при комнатной температуре прибавляли капля за каплей дисульфид углерода (17 г, 0,22 моль). После перемешивания в течение 16 ч в атмосфере азота реакция оказалась незавершенной. Ввели дополнительное количество дисульфида углерода (15 г) и полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 24 ч. Полученную реакционную смесь фильтровали, карбонат калия промывали на фильтре метиленхлоридом. Отфильтрованное твердое вещество растворяли в воде и экстрагировали метиленхлоридом. Полу
229
230 ченный экстракт смешивали с фильтратом и сушили над сульфатом магния. Осушитель отфильтровывали и полученный фильтрат концентрировали ίη уасио. Полученный остаток обрабатывали смесью этилацетата/эфира (1:1), фильтровали и сушили на воздухе с получением 1-(4-пиридил)-1-(метилендитиокетен)-2-(4фторфенил)этанона (26 г, 86%) в виде твердого вещества, температура плавления 182-183°С. Аналитически вычислено для С15Н10РNО82: С 59,39; Н 3,32; Ν 4,62. Установлено: С 59,18; Н 3,41; Ν 4,49.
Этап 2. Получение 1-[5-(4-фторфенил)-4(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазина дигидрата.
Смесь 1-(4-пиридил)-1-(метилендитиокетен)-2-(4-фторфенил)этанона (3 г, 0,01 моль), полученного на этапе 1, и 1-метилпиперазина (3 г, 0,03 моль) в 30 мл толуола нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в атмосфере азота в течение 3 ч. Полученную смесь охлаждали и растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (30 мл) и добавляли безводный гидразин (640 мг, 0,02 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и полученный осадок отфильтровывали. Осадок нагревали в метаноле и добавляли несколько капель концентрированного гидроксида аммония. Полученную смесь фильтровали в горячем состоянии, объем полученного фильтрата уменьшали наполовину. После охлаждения фильтрата продукт кристаллизовался и отфильтровывался с получением 1,5 г (42%) 1-[5(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3ил]-4-метилпиперазина дигидрата, температура плавления: 238-240°С. Аналитически вычислено для СЩоЖ^ЩО: С 61,11; Н 65,48; Ν 18,75. Установлено: С 60,79; Н 6,21; Ν 18,98.
Пример А-345
К-[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-Н,1-диметил-4-пиперидинамина дигидрат.
Этап 1. Получение 1-метил-4-метиламинопиперидина.
Смесь 1-метил-4-пиперидона (20 г, 0,18 моль) в смеси метанола:тетрагидрофурана (100 мл, 1:1) и метиламина (2М в тетрагидрофуране,
3-мольный избыток) помещали в вибратор Парра с 5% Рб/С и гидрогенизировали в течение 2 ч при давлении 60 фунтов/дюйм2 (4,219 кг/см2) и температуре 70°С. Упомянутый катализатор отфильтровывали, полученный фильтрат концентрировали на роторном испарителе. Неочищенный материал перегоняли при температуре 44-45°С и давлении 0,3 мм рт.ст. с получением г (87%) 1-метил-4-метиламинопиперидина.
Аналитически вычислено для С7Н16К2: С 65,57;
Н 12,58; Ν 21,85. Установлено: С 65,49; Н 12,44;
Ν 21,49.
Этап 2. Получение №[5-(4-хлорфенил)-4(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил |-4-Ν, 1-диметил-4-пиперидинамина дигидрата.
Раствор 1 -(4-хлорфенил)-2-(1,3-дитиетан2-илиден)-2-(4-пиридинил)этанона (3,2 г, 0,01 моль; полученного, как указано на этапе 1 примера А-341) и 1-метил-4-метиламинопиперидина (3,8 г, 0,03 моль) в 30 мл толуола нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 6 ч в атмосфере азота. Полученную смесь охлаждали и растворитель удаляли под вакуумом. Полученный остаток растворяли в сухом тетрагидрофуране (30 мл) и добавляли безводный гидразин (650 мг, 0,02 моль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 16 ч. Полученный осадок отфильтровывали и нагревали в метаноле и нескольких каплях концентрированного гидроксида аммония. Полученную смесь фильтровали в горячем состоянии и объем полученного фильтрата уменьшали наполовину. После охлаждения упомянутого фильтрата продукт отделяли и фильтровали с получением 395 мг чистого N-[5-(4-xлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразо л-3 -ил]-4-И,1 -диметил-4-пиперидинамина дигидрата, температура плавления 260261°С. Аналитически вычислено для
С21Н24СШ5-Н2О: С 60,35; Н 6,75; Ν 16,76. Установлено: С 59,89; Н 6,56; Ν 16,40.
В табл. 3-2 приведены дополнительные соединения, соответствующие настоящему изобретению, которые были получены с помощью одной либо нескольких вышеперечисленных реакционных схем (в частности, схем Κ^νΉΓ). В табл. 3-2 приведена также конкретная схема или схемы синтеза, а также результаты массспектроскопии и элементного анализа для каждого соединения.
Таблица 3-2
231
232
Пример А-346
№[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-4-метил-1-пиперазинпропанамин(2Е)-2-бутендиоат (1:1);
Пример А-347
3-[[4-[3 -(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]амино]-1,2-пропандиол;
НН№'-Триэтил-№-[2-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинил]амино] этил]-1,3-пропандиамин;
^[2-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]этил]-№,№,№-триметил1,3-пропандиамин.
№(2-[1,4'-Дипиперидин]-1'-илэтил)-4-[3(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
Пример А-351
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-№(4-пиперидинилметил)-2-пиридинамин Пример А-352
№(1-Этил-4-пиперидинил)-4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
Пример А-353
№,№-Диэтил-№ 1-[4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]-1-фенил-1,2-этандиамин.
Пример А-354
₽. ~
сн3 (28)-2-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]-4-метил-1-пентанол.
Пример А-355
2-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил] амино]-3-метил-1-бутанол;
233
234
Пример А-356
Этил 4-[[4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]-1-пиперидинкарбоксилат.
4-[3-(4-Фторфенил)-5-(4-(1-пирролидинил)-1-пиперидинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиридина тригидрохлорид;
№[2-(1-Этил-2-пиперидинил)этил]-4-[3-(4фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2-пиридинамин;
Пример А-359
Ν1,Ν1- Диэтил-Ы4- [4-[3-(4-фторфенил)-1 Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-1,4-пентандиамин.
Пример А-361
(ЗВ)-3-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]бензолпропанол;
Пример А-362
>·· он
ф8)-3-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]бензолэтанол;
Пример А-363
ф8)-3-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]бензолпропанол;
Н№Диэтил-П'-[5-(4-фторфенил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-1,3-пропанди амин.
1-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-П,№диметил-4-пиперидинамина тригидрохлорид.
1-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-П^-диметил-4-пиперидинамина тригидрохлорид.
235
236
М,М-Диэтил-№- [4-[3-(4-фторфенил)-1 Нпиразол-4-ил]-2-пиримидинил]-1,4-пентандиамин.
Пример А-367
1- [5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-1,2,3,6-гексагидропиридин;
Пример А-368
(2К)-1-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]-2-пропанол.
№-[4-[3-(4-Хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил]-Ш^1 -диэтил-1,4-пентандиамин.
Пример А-370
(28)- 1-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил]амино]-2-пропанол.
Пример А-371
\
СО-,Εί
Этил 4-[5-фенил-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-1-пиперазинкарбоксилат.
Пример А-372
4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил][3-(2-метил-1-пиперидинил)пропил]-2-пиридинамин.
Пример А-373
1-[5-(3,4-Дихлорфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
Пример А-374
Н^Диэтил-№-[4-[3-(4-фторфенил)-1Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]-1,2-этандиамин. Пример А-375
4-[3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-№ [2-(1-пиперидинил)этил]-2-пиридинамин;
Пример А-376
237
238 (рВ)- β- [[4-[3-(4-Фторфенил)-1 Н-пиразол-4ил]-2-пиридинил] амино] бензолэтанол.
Ν1,Ν1- Диэтил-Ы4-[4- [3-(4- фторфенил)-1 Нпиразол-4-ил]-2-пиридинил]-1,4-пентандиамин;
Пример А-378
1-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинон.
Пример А-379
Р -
1-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинол;
Пример А-380
8-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1,4-диокса-8-азаспиро[4.5] декан;
Пример А-381
5-(4-Фторфенил)-Ы-метил-Ы-2-пропинил4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-амин.
Пример А-382
4-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]морфолин.
Пример А-383
1-[5-(3,4-Дифторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин;
Пример А-384
1-Метил-4-[5-фенил-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]пиперазин.
Пример А-385
4-[3-(4-Фторфенил)-1-(2-пропинил)-1Нпиразол-4-ил] пиридина моногидрохлорид;
Транс-4-[ [4- [3-(4- фторфенил)-1 Н-пиразол-
4-ил]-2-пиридинил]амино]циклогексанол;
Пример А-387
Р -
4-[[4-[3-(4-Фторфенил)-1Н-пиразол-4-ил]2-пиридинил] амино] циклогексанон;
239
240
1-[5-(4-Фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-Л,Л-диэтил-4-пиперидинамина тригидрохлорид;
Пример А-389
1-[5-(3-Толил)-4-(4-пиридинил)-1Нпир азол-3-ил]-4-метилпипер азин.
Этап 1. Получение 1-толил-2-(4-пиридил) этанона.
Метил 3-метилбензоат (6,0 г, 40 ммоль), тетрагидрофуран (50 мл) и 4-пиколин (4,1 г, 44 ммоль) перемешивали при температуре -78°С в атмосфере азота. Прибавляли капля за каплей (бис)триметилсилиламид натрия (1,0М) в тетрагидрофуране (88 мл, 88 ммоль). Полученную смесь выдерживали с нагреванием до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 ч, после чего выливали в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. После этого полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Смешанные органические слои промывали рассолом (2х50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Полученный продукт рекристаллизовали из смеси этилацетата/гексана с получением твердого вещества светло-желтого цвета (5,7 г, 67%), температура плавления 118,0-119,0°С; 1Н ЯМР (ацетонб6/300 МГц) 8,50 (т, 2Н), 7,90 (т, 2Н), 7,44 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н), 4,45 (з, 2Н), 2,41 (з, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 212,1067 (М+Н, С14Н13ЛО требует 212,1075). Аналитически вычислено для С14Н13ЛО: С, 79,59; Н, 6,20; Л, 6,63. Установлено: С, 79,54; Н, 6,30; Л, 6,56.
Этап 2. Получение 1-(3-толил)-2-(1,3дитиетан-2-илиден)-2-(4-пиридил)этанона.
1-Толил-2-(4-пиридил)этанон (4,22 г, 20 ммоль), ацетон (100 мл), карбонат калия (8,3 г, 60 ммоль), дисульфид углерода (4,56 г, 60 ммоль) и дибромметан (10,43 г, 60 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (100 мл) и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Смешанные органические экстракты промывали рассолом (2х50 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали. Этот неочищенный материал очищали посредством хроматографирования на колонках для отгонки легких фракций под вакуумом с элюированием смесью этилацетата: гексана либо путем кристаллизации из смеси этилацетата/гексана с получением твердого вещества желтого цвета (4,8 г, 80%), температура плавления 178,6-179,2°С;
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,47 (т, 2Н), 7,08 (т, 6Н), 4,37 (з, 2Н), 2,21 (з, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 300,0521 (М+Н, С16Н13ЛО82 требует 300,0517). Аналитически вычислено для С16Н13ЛО82: С 64,18; Н 4,38; Л 4,68. Установлено: С 64,08; Н 4,25; Л 4,62.
Этап 3. Получение 1-[3-(3-толил)-3-оксо-2(4-пиридинил)-1 -тиопропил]-4-метилпиперазина.
Упомянутое соединение дитиетана, полученное на представленном ранее этапе 2, (3,0 г, 10 ммоль), Л-метилпиперазин (5,0 г, 50 ммоль) и толуол (50 мл) нагревали при температуре перегонки в аппарате Дина-Старка в течение от 1 до 3 ч. Полученную реакционную смесь выдерживали до охлаждения до комнатной температуры и концентрировали до сухости под высоким вакуумом. Этот густой, маслянистый материал кристаллизовали из смеси этилацетата/гексана (2,9 г, 82%), температура плавления 124,8-125,8°С;
1Н ЯМР (ацетон-б6/300 МГц) 8,57 (т, 2Н),
7,75 (т, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,37 (т, 2Н) 6,54 (з, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 4,19 (т, 1Н), 3,83 (т, 1Н), 2,47-2,28 (т, 6Н), 2,22 (з, 3Н), 2,17 (т, 1Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 354,1669 (М+Н, С20Н23Л3О8 требует 354,1640). Аналитически вычислено для С20Н23Л3О8: С 67,96; Н 6,56; Л 11,89. Установлено: С 67,79; Н 6,66; Л 11,88.
Этап 4. Получение 1-[5-(3-толил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазина.
Упомянутое соединение тиоамида, полученное на представленном ранее этапе 3, (1,06 г, 3 ммоль), тетрагидрофуран (50 мл) и гидразин (15 мл, 15 ммоль, 1,0М) в тетрагидрофуране перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Твердое вещество белого цвета собирали посредством фильтрования. Очистку, в случае необходимости, осуществляли посредством смешивания либо рекристаллизации (0,98 г, 97%), температура плавления 261,9-262,0°С;
241
242 (М+Н, С161113Ж)82 требует 300,0517). Аналитически вычислено для С161113Ж)82: С 64,18; Н
4,38; Ν 4,68. Установлено: С 64,05; Н 4,27; Ν
4,59.
2Н ЯМР (диметилсульфоксид-д6/300 МГц) 12,6 (Ьгз, 1Н), 8,42 (т, 2Н), 7,2 (т, 4Н), 7,12 (з, 1Н), 7,0 (т, 1Н), 2,86 (т, 4Н), 2,34 (т, 4Н) 2,25 (з, 3Н), 2,16 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 334,2049 (М+Н, С20Н23К5 требует 334,2032). Аналитически вычислено для С20Н23Д: С 72,04; Н 6,95; Ν 21,00. Установлено: С 71,83; Н 7,06; Ν 20,83.
К числу дополнительных дитиетанов и пиразолов, синтезированных посредством подбора соответствующих исходных реактивов в соответствии с химизмом, описание которого приведено на схеме XXI и дополнительно проиллюстрировано в вышеприведенном примере 389, относятся соединения А-390-А-426, раскрытые далее.
Пример А-390
Температура плавления 185,3-185,4°С; 2Н ЯМР (ацетон-ё6/300 МГц) 8,49 (т, 2Н), 7,31 (т, 4Н), 7,09 (т, 2Н), 4,39 (з, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 319,9981 (М+Н, С|511|0С1Ж)82 требует 319,9971). Аналитически вычислено для С15Н10С1ЬЮ82: С 56,33; Н 3,15; Ν 4,38. Установлено: С 56,47; Н 3,13; Ν 4,44.
Пример А-391
1-(4-Хлор-3-метилфенил)-2-1,3-дитиетан2-илиден-2-пиридин-4-илэтанон.
Температура плавления 164,0-165,0°С; 2Н ЯМР (ацетон-ё6/300 МГц) 8,49 (т, 2Н), 7,25 (т, 2Н), 7,0 (т, 3Н), 4,38 (з, 2Н), 2,24 (з, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 334,0130 (М+Н, С16Н12СШ082 требует 334,0127). Аналитически вычислено для С16Н12СШ082: С 57,56; Н 3,62; Ν 4,20. Установлено: С 57,68; Н 3,67; Ν
4,17.
Пример А-392
Температура плавления 126,5-126,6°С; 2Н ЯМР (ацетон-ё6/300 МГц) 8,40 (т, 2Н), 7,17 (т, 2Н), 7,0 (т, 4Н), 4,39 (з, 2Н), 2,85 (з, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 300,0483
Пример А-393
Температура плавления 159,6-159,7°С; 1Н ЯМР (ацетон-ё6/300 МГц) 8,52 (т, 2Н), 7,6 (т, 1Н), 7,50 (з, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 4,40 (з, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 363,9503 (М+Н, АНЖУ требует 363,9465). Аналитически вычислено для СЛ-ВгЖ82: С 49,46; Н 2,77; Ν 3,84. Установлено: С 49,51; Н 2,68; Ν 3,74.
Пример А-394
Температура плавления 198,8-198,9°С; 1Н ЯМР (ацетон-ё6/300 МГ ц) 8,45 (т, 2Н), 7,05 (т, 3Н), 6,95 (т, 1Н), 6,82 (т, 1Н), 4,29 (з, 2Н), 2,14 (з, 3Н), 2,08 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 314,0691 (М+Н, С17Н15К082 требует 314,0673).
Пример А-395
Температура плавления 182,6-183,0°С, 1Н ЯМР (ацетон-ё6/300 МГц) 8,50 (т, 2Н), 7,42 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,23 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,10 (т, 2Н), 4,40 (з, 2Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 370,0173 (М+Н, С16Η10ΓзNΟ282 требует 370,0183).
Пример А-396
Температура плавления 193,3-193,4°С, 1Н ЯМР (ацетон-д6/300 МГц) 8,49 (т, 2Н), 7,69 (ά, 2Н, 1=5,2 Гц), 7,46 (ά, 2Н, 1=8,2 Гц), 7,01 (т, 2Н), 4,43 (з, 2Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 311,0327 (М+Н, С16Н10№2082 требует 311,0313).
243
244
Пример А-397
Температура плавления 191,5-192,5°С; 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,55 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,4 (т, 1Н), 7,09-7,03 (т, 3Н), 6,67 (ά, 1Н, 1=8,7 Гц), 4,17 (δ, 2Н), 3,86 (δ, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 350,0090 (М+Н, С16Н12СШО282 требует 350,0076). Аналитически вычислено для С16Н12СШО282: С 54,93; Н 3,60; Ν 4,00; С1 10,13; 8 18,33. Установлено: С 54,74; Н 3,60; Ν 3,89; С1 10,45; 8 18,32.
Пример А-398
Температура плавления 172,1-173,1°С; 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,51 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,23-7,21 (т, 4Н), 7,04 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 4,17 (δ, 2Н), 1,25 (δ, 9Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 342,1004 (М+Н, С19Н19NО82 требует 342,0986). Аналитически вычислено для С^Н^ОЗу С 66,83; Н 5,61; Ν 4,10; 8 18,78. Установлено: С 66,97; Н 5,89; Ν 4,02; 8 18,64.
Пример А-399
Температура плавления 203,0-204,1°С; 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,52 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,29 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 7,28 (ά, 1Н, 1=7,0 Гц), 7,05 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 6,70 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 6,69 (ά, 1Н, 1=6,8 Гц), 4,17 (δ, 2Н), 3,79 (δ, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 316,0475 (М+Н, ^6^3^282 требует 316,0466). Аналитически вычислено для С16Н13НО282: С 60,93; Н 4,15; Ν 4,44; 8 20,33. Установлено: С 60,46; Н 4,17; Ν 4,37; 8 19,84.
Пример А-400
Гц), 7,20 (ά, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,03-6,99 (т, 4Н), 4,18 (δ, 2Н), 2,30 (δ, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 300,0517 (М+Н, С16Н14NО82, требует 300,0517).
Аналитически вычислено для С16Н14НО82: С 64,18; Н 4,38; Ν 4,69; 8 21,42. Установлено: С 64,02; Н 4,62; Ν 4,54; 8 21,24.
Пример А-401
Температура плавления 257,6-257,7°С; 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,51 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,57 (ά, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,27-6,99 (т, 4Н), 4,18 (δ, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 411,9348 (М+Н, С15Н10НЮ82 требует 411,9327). Аналитически вычислено для С15Н10НЮ82: С 43,81; Н 2,45; Ν 3,41. Установлено: С 43,71; Н 2,27; Ν 3,41.
Пример А-402 \
N
Температура плавления 197,3-202,2°С; 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,53 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,26 (ά, 2Н, 1=9,3 Гц), 7,09 (άά, 2Н, 1=4,4,
1,6 Гц), 6,43 (ά, 2Н, 1=9,3 Гц), 4,14 (δ, 2Н), 2,97 (δ, 6Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 329,0789 (М+Н, С17Н16N2О82 требует 329,0782). Аналитически вычислено для С17Н16М2О82: С 62,17; Н 4,91; Ν 8,53; 8 19,53. Установлено: С 61,93; Н 5,12; Ν 8,46; 8 19,26.
Пример А-403
Температура плавления 176,6-176,7°С; 1Н ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,51 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,29-7,22 (т, 4Н), 7,03(άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц),
6,64 (άά, 1Н, 1=17,5, 10,9 Гц), 5,76 (ά, 1Н, 1=17,7 Гц), 5,31 (ά, 1Н, 1=10,9 Гц), 4,19 (δ, 2Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами 312,0513 (М+Н, С17Н13НО82 требует 312,0517). Аналитически вычислено для С17Н13НО82: С 65,56; Н 4,21; Ν 4,50. Установлено: С 65,75; Н 4,11; Ν 4,46.
Температура плавления 209,1-215,1°С; 1Н
ЯМР (СВС13/300 МГц) 8,50 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6
Пример А-404
245
246
Температура плавления 174,8-175,0°С; '11 ЯМР (С0С13/300 МГц) 8,50 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,23-7,20 (т, 4Н), 7,03 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 4,17 (з, 2Н), 2,59 (ς, 2Н, 1=1,6 Гц), 1,17 (ΐ, 3Н, 1=7,7 Гц); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 314,0677 (М+Н, СрН^О^ требует 314,0673). Аналитически вычислено для С17Н15ЬЮ82: С 65,14; Н 4,82; N 4,47. Установлено: С 64,90; Н 4,62; N 4,45.
Пример А-405
Температура плавления 167,1-167,5°С; 1Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8,52 (άά, 1Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,33 (ά, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,02-7,00 (т, 3Н), 6,87-6,83 (т, 1Н), 4,19 (з, 2Н), 2,28 (з, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 379,9577 (М+Н, С16Н12Β^NО82 требует 379,9622). Аналитически вычислено для С16Н12ВгКО82: С 50,80; Н 3,20; N 3,70. Установлено: С 50,69; Н 3,19; N 3,71.
Пример А-406
Температура плавления 168,6-168,7°С; 'Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8,54 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,8 Гц), 7,68-7,62 (т2Н), 7,43-7,39 (т, 1Н), 7,33-7,28 (т, 1Н), 6,99 (άά, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 4,22 (з, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 311,0330 (М+Н, С16Н1οN2О82 требует 311,0313). Аналитически вычислено для СщН^^ОЗу С 61,91; Н 3,25; N 9,02. Установлено: С 61,45; Н 3,18; N
8,91.
Пример А-407
1-[5-(3-Метил-4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 236,7-239,3°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6/300 МГц) 12,6 (Ьгз, 1Н), 8,45 (т, 2Н), 7,41 (т, 1Н), 7,26 (т, 3Н), 7,0 (т, 1Н), 2,86 (т, 4Н), 2,35 (т, 4Н), 2,27 (з, 3Н), 2,16 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 368,4653 (М+Н, С20Н22СМ требует 368,1642).
Пример А-408
1-[5-(2-Толил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 244,0-244,2°С; 1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 11,6 (Ьгз, 1Н), 8,35 (т, 2Н), 7,35 (т, 2Н), 7,25 (т, 4Н), 3,05 (т, 4Н), 2,47 (т, 4Н), 2,25 (з, 3Н), 2,00 (з, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 334,2018 (М+Н, С20Н23Л5 требует 334,2032). Аналитически вычислено для С20Н23Л5: С 72,04; Н 6,95; N 21,00. Установлено: С 72,03; Н 7,00; N 20,85.
Пример А-409
1-[5-(3-Бромфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 222,5-223,4°С; 1Н ЯМР (ацетон^6/300 МГц) 11,8 (Ьгз, 1Н), 8,51 (т, 2Н), 7,55 (т, 2Н), 7,34 (т, 4Н), 3,0 (т, 4Н), 2,41 (т, 4Н), 2,22 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 398,0982 (М+Н, С19Н20ВгК5 требует 398,0980).
Пример А-410
1-[5-(3,4-Диметилфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 270,9-272,7°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6/300 МГц) 12,5 (Ьгз, 1Н), 8,41 (т, 2Н), 7,24 (т, 2Н), 7,26 (т, 3Н), 7,10 (т, 2Н), 6,92 (т, 1Н), 2,86 (т, 4Н), 2,38 (т, 4Н),
2,21 (з, 3Н), 2,19 (з, 3Н), 2,16 (з, 3н); массспектрометрия высокого разрешения при бом
247
248 бардировке быстрыми атомами т/ζ 348,2183 (М+Н, С21Н25Ж требует 348,2188).
Пример А-411
1-[5-(4-Трифторметоксифенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 221,0-221,2°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 12,7 (Ьгз, 1Н), 8,45 (т, 2Н), 7,38 (δ, 4Н), 7,24 (т, 2Н), 2,86 (т, 4Н), 2,34 (т, 4Н), 2,16 (δ, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 404,1698 (М+Н, С20Н20ЕэЖО требует 404,1698).
Пример А-412
1-[5-(4-Цианофенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления >300°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 12,8 (Ьгз, 1Н), 8,47 (т, 2Н), 7,83 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н), 2,88 (т, 4Н), 2,39 (т, 4Н), 2,20 (δ, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 345,1848 (М+Н, С20Н20Ж требует 345,1828).
Пример А-413
С1
1-[5-(3-Хлор-4-метоксифенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 272,7-276,4°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 8,44 (бб, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,32-7,13 (т, 5Н), 3,84 (δ, 3Н),
2,90-2,85 (т, 4Н), 2,38-2,35 (т, 4Н), 2,16 (δ, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 384,1580 (М+Н, С20Н22СМО требует 384,1591).
Пример А-414
1-[5-(4-трет-Бутилфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 243,6-244,3°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 8,44 (бб, 2Н, 1=4,6, 1,6, Гц), 7,40 (б, 2Н, 1=8,3 Гц), 7,28-
7,18 (т, 4Н), 2,90-2,85 (т, 4=Н), 2,38-2,34 (т, 4Н), 2,16 (δ, 3Н), 1,26 (δ, 9Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 376,2491 (М+Н, СП Ь.Ж требует 376,2501).
Пример А-415
\
1-[4-(4-Метоксифенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 259,0-260,2°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 8,53 (бб, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц), 7,24 (бб, 2Н, 1=4,4, 1,6 Гц),
7,18 (б, 2Н, 1=8,9 Гц), 6,94 (б, 2Н, 1=8,9 Гц), 3,75 (δ, 3Н), 2,90-2,85 (т, 4Н), 2,39-2,35 (т, 4Н), 2,16 (δ, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 350,1991 (М+Н, С20Н23ЖО требует 350,1981). Аналитически вычислено для С20Н23ЖО+3,93% Н2О: С 66,04; Н 6,81; Ν 19,25. Установлено: С 66,01; Н 6,62; Ν 19,32.
Пример А-416
1-[5-(4-Метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 243,0-246,8°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 8,41 (бб, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,24 (т, 6Н), 2,91-2,86 (т, 4Н), 2,40-2,35 (т, 4Н), 2,29 (δ, 3Н), 2,16 (δ, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 334,2041 (М+Н, С20Н23Ж требует 334,2032). Аналитически вычислено для С20Н23Ж+4,09%Н2О: С 69,10; Н 7,13; Ν 20,14. Установлено: С 69,10; Н 7,08; Ν 20,13.
249
250
Пример А-417
\
1-[5-(4-Йодофенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 265,2-265,8°С; 1Н ЯМР (СО3ОП/300 МГц) 8,41 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,76-7,74 (т, 2Н), 7,41-7,39 (т, 2Н), 7,087,05 (т, 2Н), 3,08-3,04 (т, 4Н), 2,61-2,58 (т, 4Н), 2,35 (8, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 446,0847 (М+Н, С19Н20Ш5 требует 446,0842). Аналитически вычислено для С19Н20Ш5+12,09%Н2О: С 44,60; Н 5,39; Ν 13,69. Установлено: С 44,50; Н 4,56; Ν 13,66.
Пример А-418
\
1-[5-(4-Этенилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления >300°С; 1Н ЯМР (СО3ОО/300 МГц) 8,49 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,47-7,44 (т, 4Н), 7,26 (ά, 2Н, 1=8,4 Гц), 6,75 (άά, 1=17,7, 11,1 Гц), 5,83 (ά, 1Н, >17,5Гц), 5,28 (ά, 1Н, 1=11,1 Гц), 3,07-3,03 (т, 4Н), 2,58-2,53 (т, 4Н), 2,31 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 346,2034 (М+Н, С21Н23Ы5 требует 346,2032). Аналитически вычислено для С21Н23^+2,83%Н2О: С 70,95; Н 6,84; Ν 19,70. Установлено: С 70,97; Н 6,49; Ν 19,54.
Пример А-419
1-[5-(4-Этилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин. Температура плавления 221,6-222,6°С; 1Н ЯМР (СО3ОО)/300 МГц) 8,38 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,44-7,40 (т, 2Н), 7,26-7,19 (т, 4Н), 3,06-3,02 (т, 4Н), 2,66 (ς, 2Н, 1=7,5 Гц), 2,59-2,54 (т, 4Н), 2,32 (з, 3Н), 1,23 (!, 3Н, 1=7,5 Гц); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 348,2188 (М+Н, С21Н25Ы5 требует 348,2188). Аналитически вычислено для
С21Н25^+2,59%Н2О: С 70,71; Н 7,35; Ν 19,63.
Установлено: С 70,76; Н 7,40; Ν 19,46.
Пример А-420
1-[5-(4-Бром-3-метилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 294,7°С разложение; 1Н ЯМР (сО3ОО)/300 МГц) 8,41 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,55 (ά, 1Н, 1=8,2 Гц), 7,45-7,42 (т, 2Н), 7,27-7,25 (т, 1Н), 7,00-6,97 (т, 2Н), 3,08-3,03 (т, 4Н), 2,59-2,54 (т, 4Н), 2,35 (з, 3Н), 2,31 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 412,1124 (М+Н, С20Н22В^5 требует
412,1137).
Пример А-421 \
1-[5-(4-Диметиламинофенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления >300°С (разложился); 1Н ЯМР (СО3ОО/300 МГц) 8,37 (ά, 2Н, 1=4,6 Гц), 7,44 (ά, 2Н, 1=4,8 Гц), 7,12, (ά, 2Н, 1=8,9 Гц), 6,73 (ά, 2Н, 1=8,7 Гц), 3,04-3,02 (т, 4Н), 2,96 (з, 6Н), 2,54-2,49 (т, 4Н), 2,31 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 363,2266 (М+Н, С21Н26Я требует 363,22972).
Пример А-422
1-[5-(3-Цианофенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 223,4-224,3°С; 1Н ЯМР (СО3ОО/300 МГц) 8,44 (άά, 2Н, 1=4,6, 1,4 Гц), 7,75-7,69 (т, 2Н), 7,56-7,54 (т, 2Н), 7,40-
7,38 (т, 2Н), 3,05-3,03 (т, 4Н), 2,54-2,49 (т, 4Н), 2,53 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 345,1840 (М+Н, С20Н20К6 требует 345,1828).
251
252
Пример А-423
1-[5-(4-Тиометоксифенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 275,6-281,9°С; 'Н ЯМР (СПзОП/300 МГц) 8,44-8,40 (т, 2Н), 7,46-
7,41 (т, 2Н), 7,28-7,23 (т, 4Н), 3,04-3,00 (т, 4Н), 2,59-2,53 (т, 4Н), 2,48 (8, 3Н), 2,31 (8, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 366,1777 (М+Н, С - .1требует 366,1752).
Пример А-424
1-[5-(3-Трифторметилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 212,6-213,7°С; 'Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 8,43 (б, 2Н, 1=4,8 Гц), 7,69-7,56 (т, 4Н), 7,41 (8, 2Н), 3,07-3,04 (т, 4Н), 2,56-2,53 (т, 4Н), 2,32 (8, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 388,1764 (М+Н, С20Н20ЕВ5 требует 388,1749).
Пример А-425
1-[5-(4-Трифторметилфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 240,5°С (разложился); '11 ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 8,43 (бб, 2Н, 1=4,6, 1,6 Гц), 7,70-7,67 (т, 2Н), 7,51-7,48 (т, 2Н), 7,42-7,38 (т, 2Н), 3,09-3,04 (т, 4Н), 2,592,53 (т, 4Н), 2,31 (8, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 388,1768 (М+Н, С^ШЧ^ требует 388,1749).
Пример А-426
1-[5-(2-Тиенил)-4-(4 -пиридинил)-1 Н-пиразол-3 -ил]-4-метилпиперазин.
Температура плавления 199,7°С (разложился); '11 ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 8,44 (б, 2Н, 1=5,8 Гц), 7,47 (б, 2Н, 1=5,6 Гц), 7,13-7,07 (т, 3Н), 3,04-3,00 (т, 4Н), 2,53-2,49 (т, 4Н), 2,30 (8, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 326,1454 (М+Н, С17Н19К58 требует 326,1439).
Пример А-427
С I
Этап 1. Получение 3-диметиламино-1-(4хлорфенил)-2-(пиридин-4-ил)-2-пропен-1-она.
Раствор 4-хлорфенил-2-(пиридин-4-ил) этан-1-она (20,0 г, 86,4 ммоль) и Ν,Ν-диметилформамиддиметилацеталя (57,6 мл, 0,43 моль) нагревали при температуре 100°С в течение 3,5 ч. Полученную реакционную смесь концентрировали ίη уасио, полученный остаток кристаллизовали из метилбутилового эфира с получением 3 -диметиламино-1-(4-хлорфенил)2-(пиридин-4-ил)-2-пропен-1-она (22,80 г, 93%). '11 ЯМР (СПС13/300 МГц) δ 8,52 (б, 2Н), 7,38 (б, 2Н), 7,29 (б, 2Н), 7,08 (б, 2Н), 2,83 (8, 6Н).
Этап 2. Получение 5-(4-хлорфенил)-4(пиридин-4-ил)изоксазола.
Раствор 3 -диметиламино-1 -(4-хлорфенил)2-(пиридин-4-ил)-2-пропен-1-она (22,80 г, 79,7 ммоль), гидроксиламина гидрохлорида (18,01 г, 0,26 моль) и 150 мл этанола нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 30 мин. После этого полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток растворяли в 1Ν хлористоводородной кислоте, после чего обрабатывали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия. Полученные осадки отфильтровывали, промывали водой и этанолом и сушили с получением 5-(4-хлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)изоксазола (20,50 г, 93%). Температура плавления 120,8-120,9°С, '11 ЯМР (СПС13/СП3ОП/300 МГц) δ 8,53 (б, 2Н), 8,46 (8, 1Н), 7,51 (б, 2Н), 7,41-7,34 (т, 4Н), масс-спектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 257 (М+Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 257,0457 (М+Н, СШэ^ОО требует 257,0482).
Этап 3. Получение 3-(4-хлорфенил)-3оксо-2-(пиридин-4-ил)пропаннитрила.
Раствор 5-(4-хлорфенил)-4-(пиридин-4-ил) изоксазола (20,5 г, 79,9 ммоль) и 150 мл 1Ν раствора гидроксида натрия перемешивали при температуре 60°С в течение 1 ч. Полученную реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и рН с помощью концентрированно хлористоводородной кислоты доводили до уровня 6. Полученные осадки отфильтровывали,
253
254 промывали водой и этанолом и сушили с получением 3-(4-хлорфенил)-3-оксо-2-(пиридин-4ил)пропаннитрила (20,0 г, количественный выход). Температура плавления 225,4-234,9°С, 1Н ЯМР (СВС13/СВ3ОВ/300 МГц) δ 8,12 (Ьге, 2Н), 7,73-7,59 (т, 5Н), 7,30 (ά, 3Н), масс-спектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 257 (М+Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 257,0481 (М+Н, С14Н9К20С1 требует 257,0482).
Этап 4. 5-Амино-3-(4-хлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)пиразол.
Раствор 3-(4-хлорфенил)-3-оксо-2-(пиридин-4-ил)пропаннитрила (3,50 г, 13,6ммоль) в 40мл ацетонитрила и трихлорида фосфора (14,2мл, 163 ммоль) перемешивали при температуре 100°С в течение 5ч. Полученную реакционную смесь концентрировали ΐπ уасио, полученный остаток растворяли в толуоле и вновь концентрировали. После этого полученный остаток растворяли в этаноле (150мл) и обрабатывали безводным гидразином (1,71мл, 54,4 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3 ч, охлаждали и концентрировали ΐπ уасио. Полученный остаток смешивали со смесью этанола и дихлорметана (1:4) и фильтровали. Полученное твердое вещество промывали смесью этанола/ дихлорметана и сушили с получением соли 5-амино-3(4-хлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)пиразола (2,0 г, 54%): температура плавления >300°С, 1Н ЯМР (диметилсульфоксид/300 МГц) δ 8,40 (ά, 2Н), 7,40 (ά, 2Н), 7,29 (ά, 2Н), 7,11 (ά, 2Н), 5,05 (δ, 2Н), масс-спектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 271 (М+Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 271,0752 (М+Н, С14Н11И4С1 требует 271,0750).
Пример А-428
Раствор 1,1'-карбонилдиимидазола (1,19 г, 7,38 ммоль) и Ν-бензилиминодиуксусной кислоты (0,824 г, 3,69 ммоль) в диметилформамиде нагревали при температуре 75°С в течение 30 мин. К этой смеси добавляли 5-амино-3-(4хлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)пиразол (1 г, 3,69 ммоль) и нагревание продолжали осуществлять в течение ночи при температуре 75°С. Твердое вещество белого цвета отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром, метиленхлоридом, 5% смесью метанола/метиленхлорида и этанолом, сушили с получением необходимого имида в виде твердого вещества не совсем белого цвета (0,9 г, 53%): температура плавления >300°С, 1Н ЯМР (диметилсульфоксид/300 МГц) δ 8,53 (т, 2Н), 7,5 (ά, 2Н), 7,44-7,16 (т, 7Н), 6,98 (т, 2Н), 3,64 (т, 4Н), 3,48 (т, 2Н), массспектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 458 (М+Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 458,1380 (М+Н, С+1 Ь \\( ΗΊ требует 458,1384).
Пример А-429
Метил 2-{ [3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил )-1 Н-пиразол-5-ил] амино } ацетат.
Раствор 5-амино-3-(4-хлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)пиразола (1,0 г, 3,7 ммоль) в диметилформамиде (30 мл) нагревали при температуре 95°С и прибавляли капля за каплей метилбромацетат (0,34 мл, 3,7 ммоль). Полученный раствор перемешивали при температуре 95°С в течение 4 ч, охлаждали и концентрировали ΐπ уасио с получением вязкого масла оранжевого цвета (1,79 г). Порцию смеси этого продукта (1,20 г) кристаллизовали из этанола и диэтилового эфира с получением метил 2-{[3-(4хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-5-ил] амино} ацетата в виде твердого вещества светложелтого цвета (805 мг): температура плавления 195,4-196,8°С, 1Н ЯМР (СВ3ОВ/300 МГц) δ 8,49 (ά, 2Н), 7,68 (ά, 2Н), 7,44 (т, 4Н), 5,37 (δ, 2Н), 3,84 (δ, 3Н), масс-спектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 343 (М+Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 343,0975 (М+Н, С17Н16И4О2С1 требует 343,0962).
Пример А-430
ш *
Литий 2-{ [3-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил )-1 Н-пиразол-5-ил] амино } ацетат.
К раствору метил 2-{[3-(4-хлорфенил)-4(4-пиридинил)-1 Н-пиразол-5-ил] амино } ацетата (500 мг, 1,5 ммоль) в 15 мл метанола и 5 мл воды добавляли гидроксид лития (189 мг, 4,5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Упомянутый растворитель удаляли ΐπ уасио и полученный остаток растворяли в этаноле.
255
256
60,16; Н 4,42; N 4,39; 8 20,08. Установлено: С
59,89; Н 4,09; N 4,31; 8 20,14.
Пример А-433
Полученный осадок отфильтровывали и промывали метанолом, фильтрат концентрировали с получением литий 2-{[3-(4-хлорфенил )-4-(4пиридинил)-1 Н-пиразол-5-ил] амино } ацетата в виде твердого вещества желтого/оранжевого цвета (479 мг, 95%). Температура плавления >300°С, Ή ЯМР (СПзОП/300 МГц) δ 8,06 (ά, 2Н), 7,43 (ά, 2Н), 7,37 (т, 4Н), 3,34 (з, 2Н), массспектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 329 (М+Н), 335 (М+Ь1), 351 (М+№). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 329,0772 (М+Н, С16Н14^О2С1 требует 329,0805).
Пример А-431
Вышеупомянутый 4-хлорфенилкетон был получен в соответствии с упомянутой процедурой, использованной на этапе 1 примера С-1 (см. ранее), с замещением этил 4-фторбензоата метил 4-хлорбензоатом. Выход: (74%), твердое вещество желтого цвета, температура плавления 95,5-97,3°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксид06/300 МГц) 8,57 (Ьг ά, 2Н), 7,92 (ά, 2Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,20 (ά, 2Н), 4,28 (з, 2Н); массспектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 232 (М+Н).
Пример А-432
К кетону (1,0 г, 4,7 ммоль) этапа 1 примера С-1 (см. ранее) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 1М ΐ-бутоксид калия в тетрагидрофуране (10 мл, 10 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин при комнатной температуре, после чего добавляли дисульфид углерода (0,31 мл, 5,1 ммоль). Через несколько минут добавляли метилиодид (0,64 мл, 10,3 ммоль) и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Упомянутую реакционную смесь разбавляли насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и дважды экстрагировали этилацетатом (35 мл). Смешанные этилацетатные слои промывали водой (25 мл) и рассолом (25 мл). Полученный органический раствор сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением масла оранжевого цвета. Полученное масло отверждалось при отстаивании. Выход 1,4 г (94%), температура плавления 80,2-82,1 °С; 2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8,59 (ά, 2Н), 7,96 (т, 2Н), 7,38 (т, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 2,33 (з, 3Н), 2,23 (з, 3Н). Аналитически вычислено для С16Н1фЕ^О82: С
Вышеупомянутое соединение было получено способом, аналогичным примеру А-432, начиная с упомянутого продукта примера А431. Выход неочищенного продукта: 100%, температура плавления 87,6-88,2°С; 2Н ЯМР (С0С13/300 МГц) 8,60 (ά, 2Н), 7,87 (ά, 2Н), 7,44 (ά, 2Н), 7,37 (т, 2Н), 2,33 (з, 3Н), 2,22 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/2 336,0297 (М+Н, С16Н15СШО82 требует 336,0283). Аналитически вычислено для С161115С1Ж')8:: С 57,22; Н 4,20; N 4,17. Установлено: С 57,44; Н 3,97; N 4,04.
Пример А-434
К упомянутому соединению примера А432 (1,4 г, 4,4 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 1М гидразина в уксусной кислоте (5 мл, 5 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакция не протекала, поэтому вводили дополнительное количество гидразина гидрата (1,08 мл, 22 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 6 ч. Упомянутый продукт начал выпадать из реакционной смеси в осадок. Упомянутую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и для осаждения продукта добавляли воду. Полученное твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе. Выход: 675 мг (53%). Упомянутый продукт рекристаллизовали из этанола: 494 мг; температура плавления 249,9-249,9°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксид^/300 МГц) 13,51 (Ьг з, 1Н), 8,50 (ά, 2Н), 7,34 (т, 2Н), 7,23 (т, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 2,43 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 286,0807 (М+Н, С15Н13Е^8 требует 286,0814). Аналитически вычислено для С15Н13Г^8: С 63,14; Н 4,24; N 14,73. Установлено; С 63,01; Н 4,43; N 14,81.
Пример А-435
25Ί
258
Вышеупомянутое соединение было получено способом, аналогичным примеру А-434, начиная с упомянутого соединения примера А433. Выход: 750мг (33%), температура плавления 250,2-250,2°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-06/300 МГц) 13,57 (Ьг 8, 1Н), 8,51 (т, 2Н),
7,45 (Ьг 8, 2Н), 7,32 (т, 2Н), 7,17 (т, 2Н), 2,43 (8, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 302,0537 (М+Н, С^НвСМЗ требует 302,0518). Аналитически вычислено для С15Н13СШ38: С 59,70; Н 4,01; N 13,92. Установлено: С 59,56; Н 3,96; N 13,96.
Пример А-436
3-(4-Фторфенил)-4-(метилсульфинил)-4пиридин-4-ил-1 Н-пиразол.
К упомянутому соединению примера А434 (150 мг, 0,52 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли персульфат аммония (450 мг, 1,97 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через несколько часов вносили дополнительное количество персульфата аммония (450 мг). Полученную реакционную смесь анализировали средствами тонкослойного гельхроматографирования с использованием 5% раствора метанола в дихлорметане в качестве элюирующего растворителя. После израсходования исходного материала реакцию прекращали посредством смешения реакционной смеси с холодным насыщенным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Полученные этилацетатные слои смешивали, промывали рассолом (25 мл) и сушили (\'1μ8Ο|). В результате фильтрования и концентрирования было получено твердое вещество белого цвета. Упомянутое твердое вещество смешивали с диэтиловым эфиром, отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе. Выход 150 мг (96%), температура плавления 262,9-262,9°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 14,22 (Ьг 8, 1Н), 8,56 (б, 2Н), 7,42-7,23 (Ьг т, 6Н), 2,94 (8, 3Н). Аналитически вычислено для С15Н12Г^О8-0,25Н2О С 58,91; Н 4,12; N 13,74. Установлено: С 58,88; Н 4,17; N 13,39.
Пример А-437
ли пероксимоносульфат калия (2,45 г, 4 ммоль) и воду. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды. Через 6 ч упомянутую реакционную смесь разбавляли водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х30 мл). Полученные этилацетатные слои смешивали, промывали рассолом (25 мл) и сушили (Мд8О4). Поскольку этилацетат не обеспечивал эффективного экстрагирования упомянутого продукта из водной фазы, упомянутый водный слой насыщали хлоридом натрия и экстрагировали ацетонитрилом (50 мл). Полученный ацетонитриловый раствор сушили (Мд8О4), фильтровали и смешивали с отфильтрованным этилацетатным раствором. Упомянутые растворители выпаривали, полученное твердое вещество смешивали с небольшим количеством ацетонитрила, отфильтровывали с отсасыванием и сушили на воздухе. Выход: 203 мг (64%); температура плавления 297,1->300°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 14,37 (Ьг 8, 1Н), 8,54 (т, 2Н), 7,29 (т, 6Н), 3,26 (8, 3Н). Аналитически вычислено для С15Н12Г^О28: С 56,77; Н 3,81; N 13,24. Установлено: С 56,52; Н 4,03; N 13,11.
Пример А-438
К упомянутому соединению примера А432 (638 мг, 2 ммоль) в толуоле (6 мл) добавляли тиоморфолин (502 мкл, 5 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали до температуры в пределах от 80 до 110°С. Через приблизительно 3 ч из упомянутой реакционной смеси начал осаждаться продукт замещения бистиоморфолином. После полного израсходования дитиокетенацеталя, упомянутую реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и нерастворенное соединение бис-тиоморфолина отфильтровывали. К полученному толуоловому раствору добавляли гидразина гидрат (1 мл) и этанол в количестве, достаточном для получения однородного раствора. После этого полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч. Упомянутую реакционную смесь разбавляли этилацетатом (50 мл), дважды экстрагировали водой (25 мл) и один раз рассолом (25 мл). Полученный органический раствор сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества красноватого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с ацетонитрилом, отфильтровывали с отсасыванием и сушили ΐπ уаеио. После этого упомянутое твердое вещество суспендировали в ацетонитриле и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре отгонки. После этого добавляли этилацетат почти до полного растворения упомянутого твердого вещества. Затем добавляли небольшое
3-(4-Фторфенил)-5-(метилсульфонил)-4пиридин-4-ил-1 Н-пиразол.
К упомянутому соединению примера А434 (285 мг, 1 ммоль) в этаноле (10 мл) добавля259
260 количество этанола и однородный раствор желтого цвета концентрировали до начала образования твердого вещества. Упомянутый раствор охлаждали до комнатной температуры и полученное твердое вещество белого цвета отфильтровывали с отсасыванием. Выход: 63 мг, (7%); 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 12,65 (Ьг з, 1Н), 8,45 (б, 2Н), 7,27 (т, 6Н), 3,14 (т, 4Н), 2,63 (т, 4Н), масс-спектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 341 (М+Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 341,1241 (М+Н, С18Н18ЕЫ48 требует 341,1236).
Пример А-439
Вышеупомянутое соединение было получено способом, подобным примеру А-438, начиная с соответствующего дитиокетенацеталя и Л-метилпиперазина. Было получено твердое вещество белого цвета, температура плавления 270,2-270,7°С; ’ΐΐ ЯМР (диметилсульфоксидб6/300 МГц) 12,7 (Ьг з, 1Н), 8,47 (т, 2Н), 7,57 (т, 2Н), 7,21 (т, 2Н), 2,85 (т, 4Н), 2,34 (т, 4Н) 2,15 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами 398,0953 (М+Н, С19Н21ВгЛ§ требует 398,0980).
К Л-(2-гидроксиэтил)морфолину (363 мкл, 3 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7 мл) в атмосфере азота добавляли 1М гексаметилдисилазид натрия (3 мл, 3 ммоль) в тетрагидрофуране при температуре окружающей среды. Полученную реакционную смесь перемешивали 15 мин, после чего добавляли твердый дитиетан, полученный, как указывалось на этапе 1 Примера А-341 (636 мг, 2 ммоль). Полученная реакционная смесь постепенно приобретала темнооранжевую окраску. Через приблизительно 18 ч при температуре окружающей среды реакцию прекращали посредством смешения упомянутой реакционной смеси с насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и упомянутую реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл). Полученные органические растворы смешивали, промывали насыщенным раствором ЛаС1 (20 мл), после этого сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением масла оранжевого цвета. Упомянутое масло растворяли в метаноле (10 мл) и повторно концентрировали для удаления остаточных количеств этилацетата. После этого полученное масло растворяли в метаноле (5 мл) и добавляли безводный гидразин (69 мкл). Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч, реакцию прекращали посредством смешения с насыщенным раствором бикарбоната натрия (30 мл) и полученную реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом (30 мл). Полученные органические растворы смешивали, промывали водой (20 мл), насыщенным раствором ЛаС1 (20 мл), после этого сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением полутвердого вещества оранжевого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с ацетонитрилом (5 мл), отфильтровывали с отсасыванием, промывали ацетонитрилом и сушили ίη уасио. Выход: твердое вещество не совсем белого цвета, 114мг (14,8%); температура плавления 198,9-199,9°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксидб6/300 МГц) 12,61 (Ьг з, 1Н), 8,41 (б, 2Н), 7,52 (б, 2Н), 7,38 (б, 2Н), 7,21 (б, 2Н), 4,33 (ΐ, 2Н), 3,54 (т, 4Н), 2,70 (ΐ, 2Н), 2,44 (т 4Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 385,1444 (М+Н, С20Н22С1Л4О2 требует 385,1431).
Вышеупомянутое соединение было получено способом, аналогичным способу примера А-440, начиная с 4-гидрокси-Л-1-Ьос пиперидина. Рекристаллизовано из смеси ацетона/ метанола. Выход: твердое вещество белого цвета, 263мг (29%); температура плавления 230,1231,8°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 12,61 (Ьг з, 1Н), 8,42 (б, 2Н), 7,52 (б, 2Н),
7,38 (б, 2Н), 7,20 (б, 2Н), 4,88 (т, 1Н), 3,52 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 1,93 (т, 2Н), 1,65 (т, 2Н), 1,39 (з, 9Н). Аналитически вычислено для
С24Н27С1Л4О3: С 63,36; Н 5,98; Л 12,31. Установлено: С 63,34; Н 5,97; Л 12,22.
Соединение примера А-441 (130 мг, 0,28 ммоль) обрабатывали концентрированной НС1 (0,5 мл) в этаноле (5 мл) в течение 2 ч. Упомянутый растворитель удаляли ίη уасио, полученный остаток растворяли в этаноле и дважды повторно концентрировали. Полученное твердое вещество смешивали с ацетонитрилом с получением твердого вещества белого цвета. Выход: 119 мг (91%) тригидрохлоридной соли; температура плавления 220,6-222,1°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 13,25 (Ьг з, 1Н), 9,10 (Ьг з, 2Н), 8,67 (б, 2Н), 7,75 (б, 2Н),
261
262
7,60 (ά, 2Н), 7,50 (ά, 2Н), 5,04(т, 1Н), 3,17 (Ьгб, 4Н), 2,21 (т, 2Н), 2,03 (т, 2Н). Аналитически вычислено для С19Н19С1Ы4О-3НС1: С 49,16; Н 4,78; Ν, 12,07. Установлено: С 49,24; Н 4,72; Ν 12,02.
Пример А-443
Вышеупомянутое соединение было получено способом, аналогичным способу Примера А-440, начиная с (+/-)3-гидрокситетрагидрофурана. Рекристаллизовано из этанола. Выход: кристаллическое твердое вещество белого цвета, 57 мг (8%); температура плавления >300°С; '11 ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 12,65 (Ьг δ, 1Н), 8,42 (ά, 2Н), 7,52 (ά, 2Н), 7,38 (ά, 2Н),
7,18 (ά, 2Н), 5,28 (т, 1Н), 3,86 (т, 2Н), 3,82 (т, 1Н), 3,75 (т, 1Н), 2,26-2,01 (Ьг т, 2Н). Аналитически вычислено для С18Н16С1Ы3О2: С 63,25; Н 4,72; Ν 12,29. Установлено: С 63,12; Н 4,51; Ν 12,31.
Вышеупомянутое соединение было получено способом, аналогичным способу примера А-440, начиная с р-метоксибензилового спирта. Выход: твердое вещество не совсем белого цвета, 252 мг (21%); температура плавления 229,1229,2°С; 'Н ЯМР (ацетон-ά6/300 МГц) 11,62 (Ьг δ, 1Н), 8,40 (Ьг δ, 2Н), 7,76 (δ, 2Н), 7,39 (т, 4Н),
7,30 (Ьг δ, 2Н), 6,87 (ά, 2Н), 5,27 (δ, 2Н), 3,77 (δ, 3Н);
Аналитически вычислено для
С22Н18С1Ы3О2-0,25 Н12О: С 66,67; Н 4,70; Ν, 10,60. Установлено: С 66,79; Н 4,95; Ν 10,54.
Вышеупомянутое соединение было получено способом, аналогичным способу примера А-440, начиная с Ν-трет-бутоксикарбонилэтаноламина. Рекристаллизовано из смеси этилацетата/метанола. Выход: твердое вещество белого цвета, 75 мг (4%); температура плавления >300°С; '11 ЯМР (диметилсульфоксид-ά6/300 МГц) 12,60 (Ьг δ, 1Н), 8,38 (ά, 2Н), 7,53 (ά, 2Н),
7,38 (ά, 2Н), 7,22 (ά, 2Н), 7,02 (1, 1Н), 4,20 (1, 2Н), 3,34 (т, 2Н), 1,36 (δ, 9Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быст- рыми атомами т/ζ 415,1551 (М+Н,
С21Н24СМО3 требует 415,1537).
Пример А-446
Вышеупомянутое соединение было получено способом, аналогичным способу примера А-440, начиная с метанола. Выход: твердое вещество не совсем белого цвета, 119мг (14%); температура плавления 265,3-265,3°С; '11 ЯМР (диметилсульфоксид-ά6/300 МГц) 12,61 (Ьг δ, 1Н), 8,41 (ά, 2Н), 7,52 (ά, 2Н), 7,38 (ά, 2Н), 7,17 (ά, 2Н), 3,90 (δ, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 286,0766 (М+Н, С15Н13С1Ы3О требует 286,0747); аналитически вычислено для С15Н13С1Ы3О-0,25 Н2О: С 62,08; Н 4,34; Ν 14,48. Установлено: С 62,24; Н 4,11; Ν 14,16.
Пример А-447
N—ЫН
К дитиетану этапа 1 примера А-341 (638 мг, 2 ммоль) в толуоле (15 мл) добавляли тиоморфолин (800 мкл, 8 ммоль). Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 6 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и разбавляли толуолом (20 мл). После этого полученную реакционную смесь дважды экстрагировали водой (20 мл) и рассолом (20 мл). Полученный органический раствор сушили (М§8О4), фильтровали и концентрировали с получением масла. К полученному остатку добавляли гексан и нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки с последующим декантированием. Полученное масло переходило в полутвердое состояние. Полученное полутвердое вещество растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли раствор ί-бутоксида калия (1М) в тетрагидрофуране (2 мл, 2 ммоль). После этого добавляли йодометан (125 мкл, 2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего реакцию прекращали посредством смешения упомянутой реакционной смеси с холодной водой (20 мл). Полученную реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х30 мл). Полученные органические слои смешивали, промывали рассолом (20 мл) и сушили (М§8О4). Посредством фильтрации и концентрации было получено масло, которое один раз вытесняли толуолом для удаления остаточных количеств этилацетата. Полученный остаток растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли гидразина гидрат (97 мкл, 2 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали
263
264 при комнатной температуре в течение 4 ч, затем распределяли между этилацетатом и насыщенным раствором бикарбоната натрия (каждого по 30 мл). Полученные слои разделяли и водный слой вновь экстрагировали этилацетатом (30 мл). Смешанные органические слои промывали рассолом (20 мл) и сушили (Мд8О4). В результате фильтрации и концентрации был получен остаток оранжевого цвета, который смешивали с ацетонитрилом с получением твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Выход: 295 мг (43%); температура плавления >300°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6/300 МГц) 12,70 (Ьг 8, 1Н), 8,47 (б, 2Н), 7,46 (б, 2Н), 7,26 (т, 4Н), 3,13 (т, 4Н), 2,62 (т, 4Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 357,0942 (М+Н, С18Н18С1М|8 требует 357,0941). Аналитически вычислено для С18Н18СШ4§: С 60,58; Н, 4,80; Ν 15,70. Установлено: С 60,32; Н 4,96; Ν 15,60.
Пример А-448
2НС I
3-(4-Хлорфенил)-5-[(1 -метилпиперидин-4ил)окси]-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол.
Упомянутое соединение примера А-441 (455 мг, 1,5 ммоль) смешивали с 98% муравьиной кислотой (6 мл) и нагревали до температуры 100°С. Через 3 ч добавляли 37% формальдегид (1,22 мл, 15 ммоль) и полученную реакционную смесь дополнительно нагревали в течение 5 ч при температуре 100°С. Полученную реакционную смесь выдерживали с охлаждением до комнатной температуры и фильтровали. Полученный раствор разбавляли водой (15 мл) и один раз экстрагировали этилацетатом (30 мл). После этого основность водного раствора с помощью 2,5Ν гидроксида натрия доводили до рН 8. После этого мутную смесь дважды экстрагировали смесью (1:1) тетрагидрофурана: этилацетата (30 мл). Органические слои смешивали и один раз промывали рассолом (25 мл), сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали с получением масла, которое отверждалось в процессе отстаивания. Полученное твердое вещество смешивали с ацетонитрилом и отфильтровывали с отсасыванием. Упомянутое твердое вещество суспендировали в смеси (2:1) этанола: воды (15 мл) и добавляли 1 мл концентрированной НС1. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, затем фильтровали и концентрировали. Полученный остаток смешивали с этанолом (10 мл) и дважды концентрировали. Полученное твердое вещество смешивали с ацетонитрилом (10 мл), который включал небольшое количество этанола (0,5 мл), для удаления некоторых окрашенных примесей. Твердое вещество отфильтровывали с отсасыванием, промывали ацетонитрилом и сушили ίη уасио. Выход: 490 мг (88%); температура плавления 255,9-256,8°С; 1Н ЯМР (□;О/диметилсульфоксид-б6/№1ОО/300 МГ ц)
7,93 (б, 2Н), 7,09 (8, 4Н), 7,00 (б, 2Н), 4,42 (т, 1Н), 2,26 (Ьгт, 2Н,) 2,12 (Ьгт, 2Н), 1,92 (8, 3Н),
1,68 (Ьгт, 2Н), 1,57 (Ьг т, 2Н); массспектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 369 (М+Н).
Пример А-449
К упомянутому соединению примера С-1 (см. ранее) (4'-фтор-1-(4-пиридил)ацетофенон, 14,0 г, 0,065 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) прибавляли капля за каплей 1бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране, 150 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Прибавляли капля за каплей дисульфид углерода (4,2 мл, 0,07 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Прибавляли капля за каплей 2бромметил-1,3-диоксолан (25,0 г, 0,15 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 10 ч. Полученную смесь выдерживали до охлаждения и распределяли между этилацетатом и водой. Полученный этилацетатный слой сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением масла красного цвета (29,3 г). Посредством гель-хроматографирования с элюированием 25% смесью этилацетата/гексанов было получено необходимое соединение в виде масла красного цвета, (5,5 г, 18% выход). 1Н ЯМР (СЭС13) 8,62-8,52 (т, 2Н); 8,07-7,95 (т, 2Н); 7,48-7,40 (т, 2Н); 7,20-7,05 (т, 2Н); 5,15-5,05 (т, 1Н); 4,98-4,90 (т, 1Н); 4,00-3,77 (т, 8Н); 3,08 (б, 1=6 Гц, 2Н); 3,03 (б, 1=6 Гц, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 464,0966 (М+Н, С22Н23РNО582 требует 464,1001). Аналитически вычислено для: С22Н22РNО582: (0,1 Н2О): С 56,79; Н 4,81; Ν 3,01. Установлено: С 56,45; Н 4,71; Ν 3,02.
Пример А-450
К упомянутому соединению примера С-1 (см. ранее) (4'-фтор-1-(4-пиридил)ацетофенон, 7,0 г, 0,0325 моль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) прибавляли капля за каплей 1бутоксид калия (1М в тетрагидрофуране, 75 мл).
265
266
Полученную смесь перемешивали в течение 30 мин. Прибавляли капля за каплей дисульфид углерода (2,1 мл, 0,035 моль) в тетрагидрофуране (25 мл) и перемешивали в течение 15 мин. Прибавляли капля за каплей 4-метоксибензилхлорид (10,2 мл, 0,075 моль) в тетрагидрофуране (10 мл) и полученную смесь перемешивали в течение ночи. Полученную смесь распределяли между этилацетатом и водой. Полученный этилацетатный слой сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением масла красного цвета (19,1 г). Посредством гельхроматографирования с элюированием 25% смесью этилацетата/гексанов было получено необходимое соединение в виде твердого вещества белого цвета, (11,8 г, 68% выход). Посредством рекристаллизации из смеси этилацетата/гексанов необходимый продукт был получен в виде бесцветных кристаллов: температура плавления 118,5-120,6°С; 1Н ЯМР (СПС13) 8,43 (ά, 1=7 Гц, 2Н); 7,62-7,52 (т, 2Н); 7,20-6,72 (т, 12Н); 3,98 (ά, 1=6 Гц, 4Н); 3,83 (з,3Н); 3,81 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 532,1408 (М+Н, С3οН27ΕNО382 требует 532,1416). Аналитически вычислено для: С^РЧО^ (0,5 Н2О): С 66,65; Н 5,03; N 2,59. Установлено: С 66,34.
Пример А-451
Упомянутое соединение примера А-449 (4,0 г, 9,2 ммоль) и гидразина моногидрат (2,2 мл, 46 ммоль) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в этаноле (100 мл) в течение 3 ч. Полученную смесь выдерживали до охлаждения и отстаивали в течение ночи. Осадок желтого цвета отфильтровывали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества желтого цвета, (1,34 г, 41% выход); температура плавления 202,1205,4°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,5 (Ьг з, 1Н); 8,55-8,45 (т, 2Н); 7,40-7,12 (т, 6Н); 5,01 (3, 1Н); 3,92-3,70 (т, 4Н); 3,13 (з, 2Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 358,1025 (М+Н, С^Н^РЩО^ требует 358,1025). Аналитически вычислено для: С^Н^руО^: С 60,49; Н 4,51; N 11,76. Установлено: С 60,26; Н 4,55; N 11,87.
Пример А-452
□ Ме
Вышеупомянутое соединение было получено подобно соединению примера А-451, начиная с упомянутого соединения, полученного в примере А-450. Необходимый продукт был получен в виде твердого вещества белого цвета (2,15 г, 49% выход); температура плавления 214,7-215,8°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6 + приблизительно 10%ТРА) 8,70 (ά, 2Н); 7,60 (ά, 2Н); 7,42-7,38 (т, 2Н); 7,30-7,20 (т, 2Н); 6,70 (ά, 2Н); 4,10 (з, 2Н); 3,68 (з, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 392,1225 (М+Н, С^Н^РЩОЗ требует 392,1232). Аналитически вычислено для: С22Н18руО8: С 67,50; Н 4,63; N. 10,73. Установлено: С 67,46; Н 4,67 N 10,77.
Пример А-453
Упомянутое соединение, полученное на этапе 1 примера А-341 (50 г, 0,156 моль) и безводный гидразин (25 мл, 0,8 моль) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в этаноле (500 мл) в течение 5 ч. Полученную смесь выдерживали до охлаждения, осадок отфильтровывали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета (21,8 г). Полученный фильтрат разбавляли водой (200 мл) и второй выход был получен в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета (18,0 г). рН полученного фильтрата с помощью 3N НС1 доводили до 8, выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали с получением дополнительного количества необходимого соединения в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета (2,0 г). Упомянутый продукт был получен с 93% выходом. Температура плавления 266,3-268,9°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,80 (Ьг, 1Н); 12,20 (Ьг з, 1Н); 8,32 (з, 4Н); 7,50-7,30 (т, 4Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 288,0358 (М+Н, С14НпС1М38 требует 288,0362). Аналитически вычислено для: С14Н10С1И38 (0,4 Н2О): С 57,01; Н 3,69; N 14,25. Установлено: С 56,95; Н
3,50 N 14,14.
Пример А-454
Вышеупомянутое соединение было получено подобно упомянутому соединению примера А-453. Температура плавления 261,3-263,9°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 11,55 (Ьг з, 1Н); 8,25-8,13 (т, 2Н); 7,61-7,50 (т, 2Н); 7,367,20 (т, 2Н); 7,19-7,05 (т, 2Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 272,0691 (М+Н, СнНпРЩЗ требует 272,0657). Аналити
267
268 чески вычислено для: С14Н10ГЩ8 (0,25 Н2О): С 60,97; Н 3,84; N 15,24. Установлено: С 61,05; Н 3,64; N 15,12.
Пример А-455
К упомянутому соединению, полученному в примере А-453 (100 мг, 0,35 ммоль), в метаноле (2 мл) добавляли 0,5М метоксид натрия (0,7 мл, 0,35 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и фильтровали для удаления некоторых мелких частиц. Полученный фильтрат концентрировали ίη уасио, растворяли в воде и концентрировали ίη уасио с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета. 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 11,60 (Ьг к, 1Н); 8,20 (б, 2Н); 7,60-7,50 (т, 2Н); 7,40-7,20 (т, 4Н). Аналитически вычислено для: С11.С1\;\а8 (2,5 Н2О): С 47,40; Н 3,98; N 11,84. Установлено: С 47,39; Н 3,33; N 11,50.
Пример А-456
[3 -(4-Хлорфенил)-4-[пиридин-4-ил-1Н-пиразол-5-ил]тио]ацетонитрил.
К упомянутому соединению, полученному в примере А-453 (584 мг, 2,0 ммоль), и бромацетонитрилу (140 мкл, 2,0 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли безводный карбонат калия (276 мг, 2,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи, после чего распределяли между этилацетатом и водой. Полученный этилацетатный слой сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением твердого вещества рыжевато-коричневого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с метанолом и фильтровали с получением необходимого соединения в виде твердого вещества не совсем белого цвета (369 мг, 56% выход). Температура плавления 230,0-230,5°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,90 (Ьг к, 1Н); 8,58 (б, 2Н); 7,60-7,13 (т, 6Н); 4,10 (к, 2Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 327,0482 (М+Н, Ск5Н12СШ4§ требует 327,0471). Аналитически вычислено для: ОЩпСЖдЗ (0,3 Н2О): С 57,85; Н 3,52; N 16,87. Установлено С 57,88; Н 3,31; N 16,77.
Пример А-457
Вышеупомянутое соединение было получено подобно упомянутому соединению примера А-456, за исключением того, что в случае, когда содержимое распределялось между этилацетатом и водой, нерастворимое твердое вещество отфильтровывали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (2,16 г). Второй сбор (1,68 г) необходимого продукта обеспечил 61% общий выход. Температура плавления 192,8-195,2°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6 + приблизительно 10% ТГА) 9,80 (б, 2Н); 7,80 (б, 2Н); 7,52-7,34 (т, 4Н); 3,92 (к, 2Н); 3,57 (к, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 360,05735 (М+Н,
С17Н14СШ3О28 требует 360,05732). Аналитически вычислено для: С17Н14СШ3О28 (0,25 Н2О): С 56,05; Н 4,01; N 11,53. Установлено С 56,10; Н 3,72; N 11,51.
Пример А-458
Упомянутое соединение, полученное в примере А-453 (1,2 г, 4,2 ммоль), карбонат калия (630 мг, 4,6 ммоль), №трет-бутоксикарбонил-4-бромпиперидин (1,2 г, 4,5 ммоль) нагревали в диметилформамиде (15 мл) при температуре 105°С в течение 3 ч. Полученную смесь выдерживали до охлаждения и распределяли между этилацетатом и водой. Полученный этилацетатный слой сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток смешивали с этилацетатом и фильтровали с получением необходимого соединения в виде твердого вещества белого цвета (1,2 г, 61% выход). Температура плавления 220,9-221,0°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,70 (Ьг, 1Н);
8,60-8,50 (т, 2Н); 7,58-7,10 (т, 6Н); 3,80-3,60 (т, 2Н); 3,40-3,20 (т, 1Н); 3,00-2,63 (т, 2Н); 2,00-1,53 (т, 2Н); 1,50-1,05 (т, 2Н); 1,40 (к, 9Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 471,1605 (М+Н, С24Н28СШ4О8 требует 471,1622). Аналитически вычислено для: С24Н27СШ4О8 (0,5 Н2О): С, 60,05; Н, 5,88; N 11,67. Установлено: С, 60,04; Н, 5,57; N 11,31.
Пример А-459
3-(4-Хлорфенил)-5-[(пиперидин-4-ил)тио]4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол.
Упомянутое соединение, полученное в примере А-458, (5,0 г, 11 ммоль), и трифторуксусную кислоту (30 мл) смешивали в метиленхлорид (50 мл) и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали ίη уасио с получением масла бледно-желтого цвета, которое растворяли в воде. рН с помощью 2,5N гидроксида натрия доводили до 9, в результате чего в осадок выпадало твердое вещество белого цвета, которое отфильтровывали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (3,7 г, 93% выход). Темпера269
270 тура плавления 211,1-211,2°С; 'Н ЯМР (диметилсульфоксид^6) 13,80 (Ьг, 1Н); 8,55 (ά, 2Н);
8,40 (Ьг, 1Н); 7,50-7,15 (т, 6Н); 3,50-3,00 (т, 3Н); 3,00-2,80 (т, 2Н); 2,05-1,80 (т, 2Н); 1,651,42 (т, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 371,1103 (М+Н, СиНдСШ требует
371,1097). Аналитически вычислено для: С19Н19СМ8 (Н2О): С 58,68; Н 5,44; Ν 14,41. Установлено: С 58,86; Н 5,28; Ν 14,25.
Пример А-460
К 1-(2-хлорэтил)пирролидина гидрохлориду (306 мг, 1,8 ммоль) в метаноле добавляли 0,5М метоксид натрия (7,0 мл, 3,6 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин и добавляли упомянутое соединение Примера А-453 (500мг, 1,8 ммоль). Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 1 ч, выдерживали до охлаждения и распределяли между этилацетатом и водой. Полученный этилацетатный слой сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением твердого вещества светло-янтарного цвета. Полученное твердое вещество рекристаллизовали из метанола (15 мл) с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (213 мг, 33% выход). Температура плавления 189,9-190,1°С; 'Н ЯМР (диметилсульфоксид^6) 13,65 (Ьг, 1Н); 8,52 (ά, 2Н); 7,42 (ά, 2Н); 7,38-7,10 (т, 4Н); 3,10-2,93 (т, 2Н); 2,63-2,51 (т, 2Н); 2,38 (Ьг δ, 4Н); 1,70-1,52 (т, 4Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 385,1262 (М+Н, С20Н22СШ48 требует 385,1254). Аналитически вычислено для: С20Н21С1К48: С 62,41; Н 5,50; Ν 14,56. Установлено С 62,22; Н 5,62; Ν 14,48.
Пример А-461
Метод А. Упомянутое соединение, полученное в примере А-457, (1,3 г, 3,6 ммоль), в метаноле (10 мл), 2,5Ν гидроксид натрия (4 мл) и воду (10 мл) перемешивали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали ίη уасио для удаления метанола, полученный водный раствор с помощью 3Ν НС1 подкисляли до рН 6, что вызывало выпадение в осадок твердого вещества. Полученное твердое вещество экстрагировали этилацетатом, сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением кристаллов светло-рыжевато-коричневого цвета (205 мг). К полученному водному слою добавляли рассол, вследствие чего в осадок выпадало дополнительное количество твердого вещества. Упомянутое твердое вещество этилацетатом не экстрагировали, а отфильтровывали с получением большего количества необходимого продукта в виде порошка светло-рыжевато-коричневого цвета (529 мг). Общий выход составлял 61%. '11 ЯМР (диметилсульфоксид- ά6 + 10%ТЕА) 8,80 (ά, 2Н); 7,83 (ά, 2Н); 7,55-7,35 (т, 4Н); 3,87 (δ, 2Н).
Метод В. Упомянутое соединение, полученное в примере А-457, (3,8 г, 11 ммоль), и 3Ν НС1 (30мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3 ч. Полученную смесь выдерживали до охлаждения и концентрировали ίη уасио. Полученный остаток смешивали с СН3СК (50 мл). При отстаивании в течение ночи выросли кристаллы бледно-желтого цвета, которые отфильтровывались с получением необходимого продукта в виде НС1 соли (2,9 г, 69% выход). 1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6) 8,79 (ά, 2Н); 7,75 (ά, 2Н); 7,51-7,38 (т, 4Н); 3,88 (δ, 2Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 346,0435 (М+Н, С17Н16СШ4О8 требует 346,0417). Аналитически вычислено для: С16Н12СШ3О28 (НС1, 0,5 Н2О): С, 49,12; Н, 3,61; Ν, 10,74. Установлено: С, 49,36; Н, 3,48; Ν, 10,72.
Пример А-462
Упомянутое соединение, полученное в примере А-457, (400 мг, 11 ммоль), и 2М раствор метиламина в тетрагидрофуране (25 мл) нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 3 ч. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед фильтрацией с получением необходимого продукта в виде твердого вещества светло-янтарного цвета (335 мг, 85% выход). Температура плавления 284,0288,4°С; '11 ЯМР (диметилсульфоксид^6) 13,58 (Ьг, 1Н); 8,60-8,45 (т, 2Н); 7,98 (Ьг δ, 1Н); 7,55-
7,12 (т, 6Н); 3,60 (δ, 2Н); 2,46 (δ, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 359,0733 (М+Н, С17Н16СШ4О8 требует 359,0745). Аналитически вычислено для: С17Н15СШ4О8: С 56,90; Н 4,21; Ν 15,61. Установлено:С 56.74; Н 4,11; Ν
15,17.
Пример А-463
Упомянутое соединение, полученное в примере А-457 (415 мг, 12 ммоль), и Ν,Ν271
272 диметиламинопропиламин нагревали в колбе с обратным холодильником в метаноле (25 мл) при температуре перегонки в течение 3 ч. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре перед концентрирование ίη уасио с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивали с этилацетатом и отфильтровывали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (256мг, 50% выход). Температура плавления 168,8-169,5°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,80 (Ьг, 1Н); 8,55-8,50 (т 2Н); 8,02 (ΐ, 1Н); 7,50-7,40 (т, 6Н); 3,61 (δ, 2Н);
3,30-2,98 (т, 2Н); 2,14-2,10 (т, 2Н); 2,04 (δ, 6Н); 1,50-1,40 (т, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 430,1472 (М+Н, С21Н25СШ5О8 требует 430,1468). Аналитически вычислено для: С21Н24СШ5О8 (0,5 Н2О): С 57,46; Н 5,74; Ν 15,95. Установлено: С 57,71; Н 5,56; Ν 16,12.
Пример А-464
К упомянутому соединению, полученному в примере А-458, (1,0 г, 2,1 ммоль), в метиленхлориде (25 мл) добавляли мета-хлорпербензойную кислоту (425 мг, 2,1 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 15 мин и подвергали гель-хроматографированию (20 г) с элюированием этилацетатом. Необходимый продукт выпадал из этилацетатного элюента в осадок при отстаивании и отфильтровывался с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (958 мг, 93% выход). Температура плавления 215,8-215,9°С: 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 14,34 (Ьг δ, 1Н); 8,57-8,54 (т, 2Н); 7,51-7,25 (т, 6Н); 4,00-
3,82 (т, 2Н); 3,60-3,40 (т, 1Н); 2,85-2,70 (т, 2Н); 2,10-1,95 (т, 1Н); 1,56-1,10 (т, 3Н); 1,36 (δ, 9Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 487,1580 (М+Н, С17Н16СШ4О8 требует 487,1571). Аналитически вычислено для: С24Н27СШ4О8: С 59,19; Н 5,59; Ν 11,50. Установлено: С 59,00; Н 5,76; Ν 11,46.
Пример А-465
К упомянутому соединению, полученному в примере А-458, (320 мг, 0,68 ммоль), в этаноле (5 мл) добавляли водный раствор пероксимоносульфата калия (420 мг, 0,68 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч и экстрагировали этилацетатом, который сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη уасио с получением твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с метанолом и отфильтровывали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (90 мг, 26% выход). Температура плавления 228,0-230,8°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6)
8,61 (б, 2Н); 7,48 (б, 2Н); 7,31-7,20 (т, 4Н); 4,05-
3,90 (т, 2Н); 3,54-3,35 (т, 1Н); 2,85-2,60 (т, 2Н); 1,92-1,80 (т, 2Н); 1,48-1,25 (т, 2Н); 1,32 (δ, 9Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 503,1541 (М+Н, С24Н27СШ4О48 требует 503,1520). Аналитически вычислено для: С24Н27СШ4О48 (Н2О): С 56,30; Н 5,51; Ν 10,94. Установлено: С 56,41; Н 5,78; Ν 10,54.
Вышеупомянутое соединение было получено подобно упомянутому соединению примера А-464. После хроматографирования, полученное твердое вещество рекристаллизовали из СΗзСN с получением необходимого продукта в виде кристаллов белого цвета (64 мг, 33% выход). Температура плавления 189,5-189,5°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 14,28 (Ьг δ, 1Н);
8,50 (б, 2Н); 7,40-7,20 (т, 4Н); 7,20-7,05 (т, 4Н);
6,85 (б, 2Н); 4,41 (δ, 2Н); 3,70 (δ, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 408,1168 (М+Н, С22Н19Р^О28 требует 408,1182). Аналитически вычислено для: С22Н18Р^О28: С 64,85; Н 4,45; Ν 10,31. Установлено: С 64,44; Н 4,34; Ν 10,70.
Пример А-467
К вышеупомянутому соединению, полученному в примере А-466, (1,2 г, 2,5 ммоль), в метиленхлориде (50 мл) добавляли метахлорпербензойную кислоту (1,0 г, 5,0 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение 1,5 ч и отфильтровывали твердое вещество белого цвета (620 мг), представлявшее собою неорганическую соль. Полученный фильтрат подвергали гель-хроматографированию (20 г) с элюированием этилацетатом и получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (98 мг, 9% выход). Температура плавления 241,9-242,0°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 8,48-8,40 (т, 2Н); 7,33-6,80 (т, 10Н); 4,55 (δ, 2Н); 3,72 (δ, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардиров
273
274 ке быстрыми атомами т/ζ 424,1143 (М+Н, С24Н27СШ3О48 требует 424,1131). Аналитически вычислено для: С22Н18ЕЩО38: С 62,40; Н 4,28; Ν 9,92. Установлено: С 62,14; Н 4,42; Ν 9,68.
Пример А-468
3-(4-Хлорфенил)-5-[( 1 -метилпиперидин-4ил)-тио]-4-пиридин-4-ил-1Н-пиразол.
Упомянутое соединение, полученное в примере А-458, (5,0 г, 0,01 моль), и муравьиную кислоту (96%, 7 мл) нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. Полученную смесь выдерживали с охлаждением до температуры, приблизительно, 50°С и добавляли формальдегид (37%, 13 мл). Полученную смесь нагревали при температуре 80°С в течение 2 ч. Упомянутую смесь выдерживали с охлаждением, разбавляли водой (200 мл) и с помощью 2,5Ν гидроксида натрия доводили рН до 11, вследствие чего в осадок выпадало твердое вещество белого цвета. Упомянутое твердое вещество отфильтровывали и рекристаллизовали из метанола с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (174 мг, 33% выход). Температура плавления 227,'7-227,'7° С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,70 (Ьг 8, 1Н); 8,568,48 (т, 2Н); 7,50-7,15 (т, 6Н); 3,10-2,92 (т, 1Н); 2,63-2,50 (т, 2Н); 2,05 (з, 3Н); 1,95-1,65 (т, 4Н); 1,50-1,30 (т, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 385,1233 (М+Н, С20Н22СШ48 требует 385,1254). Аналитически вычислено для: С20Н21СШ48: С 62,41; Н 5,50; Ν 14,56. Установлено: С 62,40; Н 5,80; Ν 14,61.
Пример А-469
3-(4-Хлорфенил)-5-[(2-метоксиэтил)тио]-4пиридин-4-ил-1Н-пиразол.
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием бромэтилметилового эфира, за исключением того, что содержимое нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч перед распределением между этилацетатом и водой. Полученный неочищенный продукт рекристаллизовали из смеси метанола/этилацетата с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (210мг, 35% выход). Температура плавления 189,2-190,2°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 8,60-8,45 (т, 2Н); 7,60-7,10 (т, 6Н); 3,60-2,85 (т, 7Н); массспектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 346,0799 (М+Н, С17Н17СШ3О8 требует 346,0781). Аналитически вычислено для: С17Н16С1ЫзО8 (Н2О): С 58,73; Н 4,70; Ν 12,09. Установлено: С 58,67; Н 4,86; Ν 12,03.
Пример А-470
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 2-хлорметилбензимидазола, за исключением того, что содержимое нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч перед распределением между этилацетатом и водой. Нерастворимое твердое вещество отфильтровывали из двух слоев и смешивали с метанолом с получением необходимого продукта в виде твердого вещества светло-янтарного цвета (292 мг, 40% выход). Температура плавления 257,7-257,7°С;
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,75 (Ьг з, 1Н); 12,30 (Ьг з, 1Н); 8,55-8,30 (т, 2Н); 7,65-
6,90 (т, 10Н); 4,40 (Ьг з, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 418,0895 (М+Н, С22Н17С1Ы58 требует 418,0893). Аналитически вычислено для: С22Н16СШ58 (0,75 Н2О): С 61,25; Н 4,09; Ν 16,23. Установлено: С 61,27; Н 3,90; Ν 15,92.
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием ОЬ-альфа-бром-бета-(5имидазолил)пропионовой кислоты, за исключением того, что полученную смесь нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч. Полученную смесь, содержавшую нерастворимое твердое вещество, разбавляли водой и рН с помощью 3Ν НС1 доводили до 7. Полученную смесь фильтровали и смешивали с метанолом с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (1,5 г, 81% выход). Температура плавления 163,0-165,5°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6 + приблизительно 10%ТЕА) 8,92 (ά, 1Н); 8,83-8,75 (т, 2Н); 7,80 (ά, 2Н); 7,55-
7,30 (т, 5Н); 4,20-4,05 (т, 1Н); 3,25-3,00 (т, 2Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 426,0799 (М+Н, С20Н17СШ5О28 требует 426,0791). Аналитически вычислено для: С20Н16СШ5О2§ (1,8 Н2О): С 52,41; Н 4,31; Ν 15,28. Установлено: С 52,68; Н 4,58; Ν 15,37.
Пример А-472
275
276
К вышеупомянутому соединению, полученному в примере А-453, (264 мг, 0,9 ммоль), и альфа-метиленбутиролактону (0,08 мл, 0,9 ммоль) в этаноле добавляли каплю триэтиламина. Полученную смесь перемешивали в течение ночи. Полученное твердое вещество отфильтровывали и смешивали с метанолом с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (181 мг, 51% выход). Температура плавления 224,2-225,9°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-й6 + приблизительно 10% ТЕЛ) 8,80 (ά, 2Н); 7,80 (ά, 2Н); 7,53-7,33 (т, 4Н);
4,30-4,05 (т, 2Н); 3,50-3,40 (т, 1Н); 3,15-2,90 (т, 2Н); 2,32-2,20 (т, 1Н) 2,10-1,90 (т, 1Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 386,0760 (М+Н, С19Н17СШ3028 требует 386,0730). Аналитически вычислено для: С19Н16С1М3028: С 59,14; Н 4,18; Ν 10,89. Установлено: С 58,97; Н 4,21; Ν
10,96.
Пример А-473
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 2-бромметил-1,3-диоксолана, за исключением того, что полученную смесь нагревали при температуре 80°С в течение 2 ч. Полученную смесь разбавляли водой и фильтровали с получением твердого вещества белого цвета (502 мг). Полученное твердое вещество рекристаллизовали из этанола с получением необходимого продукта в виде кристаллов не совсем белого цвета (280 мг, 43% выход). Температура плавления 197,0-198,2°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-άβ) 13,60 (Ьг з, 1Н); 8,60-
8,45 (т, 2Н); 7,60-7,10 (т, 6Н); 5,15-4,85 (т, 1Н); 3,95-3,62 (т, 4Н); 3,40-2,95 (т, 2Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 374,0741 (М+Н, С18Н17СШ3028 требует 374,0730). Аналитически вычислено для: С18Н16С1Ы3028: С 57,83; Н 4,31; Ν 11,24. Установлено: С 57,69; Н 4,41; Ν 11,15.
Пример А-474
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пирана, за исключением того, что полученную смесь нагревали при температуре 80°С в течение 4 ч. Полученную смесь выдерживали с охлаждением и распределяли между этилацетатом и водой. Полученный этилацетатный слой сушили над Мд804 и концентрирова ли ίη уасио с получением твердого вещества (737 мг). Полученное твердое вещество рекристаллизовали из этанола с получением необходимого продукта в виде кристаллов бледножелтого цвета (281 мг, 39% выход). Температура плавления 163,2-163,5°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-άβ) 13,80-13,70 (т, 1Н), 8,60-8,42 (Ьг з, 1Н); 7,60-7,10 (т, 6Н); 4,60-4,30 (т, 1Н); 3,90-
2,90 (т, 6Н); 1,70-1,20 (т, 6Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 416,1200 (М+Н, С21Н23СШ3028 требует 416,1198). Аналитически вычислено для: С21Н22СШ3028: С 60,64; Н 5,33; Ν 10,10. Установлено: С 60,49; Н 5,71; Ν 9,96.
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 4-бромбутиронитрила, за исключением того, что полученную смесь нагревали при температуре 55°С в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и фильтровали с получением твердого вещества белого цвета (567 мг). Полученное твердое вещество рекристаллизовали из метанола с получением необходимого продукта в виде кристаллов белого цвета (333 мг, 54% выход). Температура плавления 216,7-216,9°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксидЛ6 + приблизительно 10%ТЕА)
8,80-8,75 (т, 2Н); 7,83-7,75 (т, 2Н); 7,50-7,35 (т, 4Н); 3,10-3,00 (т, 2Н); 2,60-2,45 (т, 2Н); 1,95-1,80 (т, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 355,0818 (М+Н, С18Н16С1Ы48 требует 355,0784); Аналитически вычислено для: С18Н15СШ48 (0,5 Н20): С 59,42; Н 4,43; Ν 15,40. Установлено: С 59,64; Н 4,11; Ν 15,44.
Пример А-476
Вышеупомянутое соединение, полученное в примере А-461, (416 мг, 1,1 ммоль), морфолин (4мл), 0-бензотриазол-1 -ил-Ы0,№,№-тетраметилурония тетрафтороборат (481 мг, 1,5 ммоль) и диметилформамид (10 мл) перемешивали в течение ночи. Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и отфильтровывали полученное твердое вещество (363 мг). Упомянутое твердое вещество рекристаллизовали из этанола с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (219 мг, 48% выход). Температура плавления 215,4-215,5°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид0) 13,70-13,60 (т, 1Н);
8,60-8,50 (т, 2Н); 7,50-7,10 (т, 6Н); 3,93-3,80 (т, 2Н); 3,60-3,20 (т, 8Н); масс-спектрометрия
277
278 высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 415,0995 (М+Н, С20Н20С1Ы4О28 требует 415,1001). Аналитически вычислено для: С20Н19С1Ы4О28: С 57,90; Н 4,62; Ν 13,50. Установлено: С 57,87; Н 4,86; Ν 13,53.
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 2-бромпропионитрила, за исключением того, что полученную смесь нагревали при температуре 70°С в течение 1 ч. Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и фильтровали с получением твердого вещества не совсем белого цвета (662 мг). Полученное твердое вещество рекристаллизовали из метанола с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (220 мг, 37% выход). Температура плавления 211,1-212,8°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6 + приблизительно 10%ΤΓΑ) 8,87-8,80 (т, 2Н); 7,90-7,80 (т, 2Н); 7,55-7,45 (т, 6Н); 4,42 (ς, 1Н); 1,50 (ά, 3Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 341,0628 (М+Н, С18Н16С1Ы48 требует 341,0628). Аналитически вычислено для: С17Н13С1Ы48: С 59,91; Н 3,84; Ν 16,44. Установлено: С 59,64; Н 4,01; Ν
16,18.
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием пропаргилбромида. Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и фильтровали с получением твердого вещества бледно-желтого цвета (577 мг). Полученное твердое вещество смешивали с метанолом с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (388 мг, 68% выход). Температура плавления 212,7-213,2°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6 + приблизительно 10%ΤΡΑ) 8,80 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н); 7,82 (ά, 1=6,8 Гц, 2Н); 7,50-7,35 (т, 4Н); 3,81 (ά, 1=2,6 Гц, 2Н); 3,05 (ΐ, 1=2,6 Гц, 1Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 326,0533 (М+Н, С17Н13С1Ы38 требует 326,0519). Аналитически вычислено для: С17Н12С1Ы38 (0,2 Н2О): С 61,98; Н 3,79; Ν 12,76. Установлено: С 61,89; Н 3,45; Ν 12,67.
Пример А-479
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием аллилбромида. Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и фильтровали с получением твердого вещества бледножелтого цвета (509 мг). Полученное твердое вещество рекристаллизовали из метанола с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (187 мг, 33% выход). Температура плавления 207,3208,1; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6 + приблизительно 10%ΤΡΑ) 8,80 (ά, 2Н); 7,80 (ά, 2Н);
7,50-7,30 (т, 4Н); 5,90-5,70 (т, 1Н); 5,10-4,95 (т, 2Н); 3,62 (ά, 2Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 328,0693 (М+Н, С17Н15С1Ы38 требует 328,0675). Аналитически вычислено для: С17Н14С1Ы38 (0,1 Н2О): С 61,94; Н 4,34; Ν 12,75. Установлено: С 61,83; Н 4,21; Ν 12,76.
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 2-бромэтиламина, за исключением того, что было использовано два эквивалента карбоната калия. Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и фильтровали с получением твердого вещества бледно-желтого цвета (509 мг). Полученное твердое вещество рекристаллизовали из метанола с получением необходимого продукта в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (262 мг, 45% выход). Температура плавления 186,8-187,8°С; 1Н ЯМР (диметилсульфоксид^6 + приблизительно 10% ΤΡΑ) 8,85-8,75 (т, 2Н); 8,90 (Ьг δ, 2Н); 8,85-8,75 (т, 2Н); 7,55-7,35 (т, 4Н); 3,30-3,00 (т, 4Н); масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 331,0779 (М+Н, С|6Н|6СШ|8 требует 331,0784). Аналитически вычислено для: С16Н15СШ48 (0,5 Н2О): С 56,55; Н 4,75; Ν 16,49. Установлено: С 56,28; Н 4,38; Ν 16,20.
Пример А-481
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 3-(2-бромэтил)индола. Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и
279
280 фильтровали с получением твердого вещества бледно-желтого цвета (752 мг). Полученное твердое вещество смешивали с метанолом с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (682 мг, 91% выход). Температура плавления 211,9-213,2°С; '11 ЯМР (диметилсульфоксид-б6 + приблизительно 10%ΤΡΑ) 10,80 (з, 1Н); 8,72 (ά, 2Н); 7,71 (ά, 2Н); 7,55-7,35 (т, 5Н); 7,29 (ά, 1Н); 7,12-6,68 (т, 3Н);
3,40-3,30 (т, 2Н); 3,05-2,95 (т, 2Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 431,1095 (М+Н, С24Н20СШ48 требует 431,1097). Аналитически вычислено для: С24Н19СШ4О28 (0,15 Н2О): С 66,47; Н 4,49; N 12,92. Установлено: С 66,44; Н 4,51; N 12,84.
Пример А-482
Упомянутое соединение примера А-464 (464 мг, 0,95 ммоль) и трифторуксусную кислоту (8 мл) смешивали в метиленхлориде (10 мл) и перемешивали в течение ночи. Полученную смесь концентрировали т νасио и полученный остаток распределяли между эфиром и водой. Реакцию полученного водного слоя с помощью 2,5N гидроксида натрия делали основной с рН 10 и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). При отстаивании в течение ночи из водного слоя в осадок выпадало твердое вещество, которое отфильтровывали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (183 мг, 50% выход). Температура плавления 189,1-190,8°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-άδ + приблизительно 10%ΤΡΑ) 8,85 (ά, 2Н);
8,80-8,60 (т, 1Н); 8,45-8,25 (т, 1Н); 7,90 (ά, 2Н); 7,55-7,30 (т, 4Н); 3,65-3,20 (т, 3Н); 3,10-2,80 (т 2Н); 2,20-2,00 (т, 1Н); 1,90-1,50 (т, 3Н); массспектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 387,1032 (М+Н, С19Н2сСМО8 требует 387,1046). Аналитически вычислено для: С19Н20СШ4О8 (2Н2О): С 53,96; Н 5,48; N 13,25. Установлено: С 53,75; Н 4,99; N 13,21.
Пример А-483
Вышеупомянутое соединение получали подобно упомянутому соединению примера А456 с использованием 3-бромпропионнитрила.
Полученную смесь разбавляли водой (75 мл) и экстрагировали этилацетатом, который сушили над Мд8О4 и концентрировали ίη νасио с получением твердого смолистого вещества оранжевого цвета (523 мг). Полученное твердое вещество растворяли в СН3С^ фильтровали через слой силикагеля и элюировали этилацетатом с получением твердого вещества белого цвета. Упомянутое твердое вещество смешивали с этилацетатом и фильтровали с получением необходимого продукта в виде твердого вещества белого цвета (76 мг, 13% выход). Температура плавления 205,7-206,5°С; 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-άδ + приблизительно 10%ΤΡΑ)
8,80 (ά, 2Н); 7,80 (ά, 2Н); 7,55-7,35 (т, 4Н); 3,30-
3,20 (т, 2Н); 2,90-2,80 (т, 2Н); масс- спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 341,0639 (М+Н, С19Н2сСМО8 требует 341,0628). Аналитически вычислено для: Ср1 1нСЫ|8 (0,25 Н2О): С 59,13; Н 3,94; N 16,22. Установлено: С 59,03; Н 3,93; N 15,90.
Пример А-484
снэ
Раствор 5-амино-3-(4-хлорфенил)-4-(пиридин-4-ил)пиразола (200 мг, 0,74 ммоль) и толуолсульфонилхлорида (564 мг, 2,94 ммоль, полученного, как указано в примере А-427) в пиридине (5 мл) перемешивали при температуре 100°С в течение двух дней. Полученную смесь концентрировали ίη νасио с получением остатка коричневого цвета. Полученный остаток подвергали гель-хроматографированию с элюированием 10% смесью метанола/дихлорметана. Полученные фракции, содержащие необходимый продукт, смешивали и концентрировали с получением твердого вещества желтого цвета, которое промывали диэтиловым эфиром и фильтровали с получением 78 мг (25%) необходимого сульфонамида в виде твердого вещества белого цвета. Температура плавления 284,3284,4°С, '11 ЯМР (диметилсульфоксид/300 МГц) δ 13,33 (Ьгз, 0,8 Н), 9,94 (Ьгз, 0,75Н), 8,48 (Ьгз, 1,75Н), 8,22 (Ьгз, 0,3Н), 7,63 (ά, 1,7Н), 7,47 (ά, 1,85Н), 7,24 (т, 6,45Н), 7,02 (Ьгз, 0,25Н), 6,81 (Ьгз, 0,20Н), масс-спектрометрия с электронной спин-решеточной релаксацией т/ζ 425 (М+Н). Масс-спектрометрия высокого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 425,0848 (М+Н, С21Н18^С18 требует 425,0839).
Пример А-485
1- [Циклогексил-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-метилпиперазин.
281
282
Температура плавления >300°С (разложился). !Н ЯМР (СП3ОП/300 МГц) 8,50 (б, 2Н, 1=6,0 Гц), 7,51 (б, 2Н, 1=5,8 Гц), 2,99-2,93, (т, 4Н), 2,52-2,48 (т, 4Н), 3,04-3,02 (т, 4Н), 2,96 (з, 3Н), 2,54-2,49 (т, 1Н), 2,31-2,26 (т, 4Н), 1,841,33 (т, 10Н). Масс-спектрометрия низкого разрешения при бомбардировке быстрыми атомами т/ζ 326 (М+Н).
К числу дополнительных соединений, соответствующих настоящему изобретению, которые могут быть получены с помощью одной либо нескольких реакционных схем, представленных в данной заявке, относятся, однако, ими не ограничиваются, следующие:
4-[3 -(4-хлорфенил)-5-(1-пиперазинил)-1Нпиразол-4-ил]пиримидин;
1-[5-(4-бромфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] пиперазин;
1-[4-(4 -пиридинил)-5 -[4-(трифторметил) фенил] -1 Н-пиразол-3 -ил] пиперазин;
4-[5-(1 -пиперазинил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] бензонитрил;
1-[5-(4 -этинилфенил)-4-(4 -пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил] пиперазин;
5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-Л-3пирролидинил-1Н-пиразол-3-амин;
Л-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-4-пиперидинамин;
3-(4-фторфенил)-5-(1-пиперазинил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
3-(4-хлорфенил)-5-(1-пиперазинил)-4-(4пиридинил)-1Н-пиразол-1-этанол;
Ν·χί^
4-(2-аминоэтил)-2-(4-фторфенил)-4,5,6,7тетрагидро-3 -(4-пиридинил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ол;
4-(2-аминоэтил)-2-(4-хлорфенил)-4,5,6,7тетрагидро-3-(4-пиридинил)пиразоло [1,5-а] пиримидин-6-ол;
283
284
-(4-хлорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-1 -этанол;
пиразол-3-этанамин;
-(4-хлорфенил)-4-(4-пиримидинил)-1Нпиразол-3-этанамин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(4-пиперидинил)-1Нпиразол-4-ил] пиримидин;
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(4-пиперидинил)-1Нпиразол-4-ил] пиримидин;
Ν- [4- [3 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] -2пиримидинил] ацетамид;
Ν- [4- [3 -(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] -2пиримидинил] ацетамид;
Ν- [4- [3 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] -2пиримидинил]пропанамид;
Ν- [4- [3 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] -2пиримидинил]пропанамид;
6- [3-(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1Нпурин;
6- [3-(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил]-1Нпурин;
Ν- [4- [3 -(4-хлорфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] -2пиримидинил]-М-(фенилметил)ацетамид;
Ν- [4- [3 -(4-фторфенил)-1 Н-пиразол-4-ил] -2пиримидинил]-М-(фенилметил)пропанамид;
N00 ВгГ
285
286 ^[4-[3-(4-хлорфенил)-1Н-пиразол-4-ил]-2пиримидинил]-№(фенилметил)пропанамид;
1-[2-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]этил]пиперазин;
1-[2-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]этил]-4-метилпиперазин;
1-[2-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3-ил ] этил ] пиперазин;
1-[2-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]этил]-4-метилпиперазин;
1-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]метилпиперазин;
1-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]метил]-4-метилпиперазин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-пиперазинэтанол;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-пиперазинэтанамин;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-пиперазинэтанол;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-1-пиперазинэтанамин;
287
288
4-[5-(4-хлорфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-1 Нпнразол-3-нл]-1,2,6-трнметнлпнперазнн;
н
1-[5-(4-фторфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-1 Нпнразол-3-нл] -3,5-диметилпиперазин;
4-[5-(4-фторфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-1 Нпнразол-3-нл]-1,2,6-трнметнлпнперазнн;
4-[5-(4-хлорфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-1 Нпнразол-3-нл]-1,2-днметнлпнперазнн;
1-[5-(4-фторфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-1 Нпнразол-3-нл]-3-метнлпнперазнн;
4-[5-(4-фторфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-1Нпнразол-3-нл]-1,2-днметнлпнперазнн;
5-(4-хлорфеннл)-N-(1-метнл-3-пнрролнднннл)-4-(4-пнрнднннл)-1 Н-пиразол-3-амин;
5-(4-фторфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-N-3 пнрролнднннл-1Н-пнразол-3-амнн;
5-(4-фторфеннл)-N-(1-метнл-3-пнрролнднннл)-4-(4-пнрнднннл)-1 Н-пиразол-3-амин;
1-[5-(4-хлорфеннл)-4-(4-пнрнднннл)-1Н пиразол-3-ил]-3-пирролидинамин;
С I
1-[5-(4-xлορфеннл)-4-(4-пнρнднннл)-1Нпнρазοл-3-нл]-N,N-днметнл-3-пнрролндннамнн;
ΝΗ3
289
290
1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3-пирролидинамин;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н1-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил] -Ν,Ν-диметил-3-пирролидинамин;
пиразол-3-ил]-1-метил-3-пиперидинамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н5-(4-хлорфенил)-№[( 1 -этил-2-пирролидинил)метил]-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амин;
пиразол-3-ил]-2-пиперазинметанол;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н5-(4-фторфенил )-Ν-[(1 -этил-2-пирролидинил)метил]-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3амин;
пиразол-3-ил]-2-пиперазинметанамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3-пиперидинамин;
пиразол-3-ил]-1-метил-2-пиперазинметанол;
К-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-3-пиперидинамин;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-метил-2-пиперазинметанамин;
№[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-3-пиперидинамин;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинметанол;
291
292
4- [5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н пиразол-3-ил]-2-пиперазинметанамин;
4- [5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н пиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинметанол;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинметанамин;
С I
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-метил-2-пиримидинамин;
Ме
4-[3-(4-фторфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]-М-метил-2-пири-
1-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]метил]-4-пиперидинол;
1-[[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]метил]-4-пиперидинол;
С1
I Ме
4-[3-(4-хлорфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
4-[3-(4-фторфенил)-5-(4-метил-1-пиперазинил)-1Н-пиразол-4-ил]пиримидин;
С I
н он
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-[(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3 -ил]-2-пиперазинкарбоксилат;
293
294
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1 -метил-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3-ил]- 1-метил-2-пиперазинкарбоксилат;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-метил-2пиперазинкарбоксамид;
4-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоксамид;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]-2-пиперазинкарбоксилат;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Н-
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-1-метил-2-пиперазинкарбоновая кислота;
этил 4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)1 Н-пиразол-3-ил]- 1-метил-2-пиперазинкарбо ксилат;
4-[5-(4-фторфенил)-4-(4-пиридинил)-1 Нпиразол-3-ил]-1-метил-2-пиперазинкарбокса мид;
N-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-этил-4-пиперидинамин;
N-[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-(фенилметил)-4-пиперидин амин;
295
296
1-ацетил-№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Н-пиразол-3-ил]-4-пиперидинамин;
№[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-(2-пропинил)-4-пиперидинамин;
№[5-(4-Хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-циклопропил-4-пиперидинамин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-(метоксиацетил)-4-пиперидинамин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-(метилэтил)-4-пиперидинамин;
№[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)-1Нпиразол-3-ил]-1-пропил-4-пиперидинамин;
о этил 4-[[5-(4-хлорфенил)-4-(4-пиридинил)1Н-пиразол-3-ил]амино]-1пиперидинкарбоксилат;
К числу дополнительных соединений, представляющих специфический интерес, относятся соединения, приведенные в табл. 3-3, 3-4, 3-5 и 3-6:
297
298
к2 К.5 К>2
4-пиперидинил метил т- или р-фтор
4-пиперидинил этил т- или р-фтор
4-пиперидинил амино т- или р-фтор
4-пиперидинил метиламино т- или р-фтор
4-пиперидинил диметил амино т- или р-фтор
4-пиперидинил этиламино т- или р-фтор
4-пиперидинил диэтиламино т- или р-фтор
4-пиперидинил пропил амино т- или р-фтор
4-пиперидинил дипропиламино т- или р-фтор
4-пиперидинил гидроксиэтиламино т- или р-фтор
4-пиперидинил 1 -гидрокси-1,1 -диметил этил т- или р-фтор
4-пиперидинил метоксиэтиламино т- или р-фтор
4-пиперидинил метил т- или р-хлор
4-пиперидинил этил т- или р-хлор
4-пиперидинил амино т- или р-хлор
4-пиперидинил метиламино т- или р-хлор
4-пиперидинил диметил амино т- или р-хлор
4-пиперидинил этил амино т- или р-хлор
4-пиперидинил диэтиламино т- или р-хлор
4-пиперидинил пропиламино т- или р-хлор
4-пиперидинил дипропиламино т- или р-хлор
4-пиперидинил гидроксиэтил амино т- или р-хлор
4-пиперидинил 1-гидрокси-1,1-диметилэтил т- или р-хлор
4-пиперидинил метоксиэтил амино т- или р-хлор
4-пиперидинил метил т- или р-метил
4-пиперидинил этил т- или р-метил
4-пиперидинил амино т- или р-метил
4-пиперидинил метиламино т~ или р-метил
4-пиперидинил диметил амино т- или р-метил
4-пиперидинил этиламино т- или р-метил
4-пиперидинил диэтиламино т- или р-метил
4-пиперидинил пропиламино т~ или р-метил
4-пиперидинил дипропил амино т- или р-метил
4-пиперидинил гидроксиэтил амино т- или р-метил
4-пиперидинил 1 -гидрокси-1, 1-диметилэтил т- или р-метил
4-пиперидинил метоксиэтиламино т- или р-метил
4-пиперазинил метил т- или р-фтор
4-пиперазинил этил т- или р-фтор
4-пиперазинил амино т- или р-фтор
4-пиперазинил метиламино т- или р-фтор
4-пиперазинил диметиламино т- или р-фтор
4-пиперазинил этиламино т- или р-фтор
4-пиперазинил диэтиламино т- или р-фтор
4-пиперазинил пропиламино т- или р-фтор
4-пиперазинил дипропиламино т- или р-фтор
4-пиперазинил гидроксиэтил амино т- или р-фтор
4-пиперазинил 1 -гидрокси-1,1 -диметил этил т- или р-фтор
4-пиперазинил метоксиэтиламино т- или р-фтор
4-пиперазинил метил т- или р-хлор
4-пиперазинил этил т- или р-хлор
4-пиперазинил амино т- или р-хлор
4-пиперазинил метил амино т- или р-хлор
4-пиперазинил диметиламино т- или р-хлор
4-пиперазинил этиламино т- или р -хлор
4-пиперазинил диэтиламино т- или р-хлор
4-пилеразинил пропиламино т- или р-хлор
4-пиперазинил дипропил амино т- или р-хлор
4-пиперазинил гидроксиэтиламино т- или р-хлор
4-пиперазинил 1 -гидрокси-1,1 -диметилэтил т- или р-хлор
4-пиперазинил метоксиэтиламино т- или р-хлор
4-пиперазинил метил т- или р-метил
4-пиперазинил этил т- или р-метил
4-пиперазинил амино т- или р-метил
4-пиперазинил метил амино т- или р-метил
4-пиперазинил диметиламино т- или р-метил
4-пиперазинил этиламино т- или р-метил
4-пиперазинил диэтил амино т- или р-метил
4-пиперазинил пропиламино т- или р-метил
4-пиперазинил дипропил амино т- или р-метил
4-пиперазинил гидроксиэтил амино т- или р-метил
4-пиперазинил 1 -гидрокси-1,1 -диметилэтил т- или р-метил
4-пиперазинил метоксиэтиламино т- или р-метил
аминоциклогексил метил т- или р-фтор
аминоциклогексил этил т- или р-фтор
аминоциклогексил амино т- или р-фтор
аминоциклогексил метил амино т- или р-фтор
аминоциклогексил циметиламино т- или р-фтор
аминоциклогексил этил амино т- или р-фтор
аминоциклогексил диэтиламино т- или р-фтор
аминоциклогексил пропил амино т- или р-фтор
аминоциклогексил дипропиламино т- или р-фтор
аминоциклогексил гидроксиэтил амино т- или р-фтор
аминоциклогексил 1 -гидрокси-1,1 -диметилэтил т- или р-фтор
аминоциклогексил метоксиэтиламино т- или р-фтор
аминоциклогексил метил т- или р-хлор
аминоциклогексил этил т- или р-хлор
аминоциклогексил амино т- или р-хлор
аминоциклогексил метиламино т- или р-хлор
аминоциклогексил диметил амино т- или р-хлор
аминоциклогексил этил амино т- или р-хлор
аминоциклогексил диэтил амино т- или р-хлор
аминоциклогексил пропил амино т- или р-хлор
аминоциклогексил дипропил амино т- или р-хлор
аминоциклогексил гидроксиэтиламино т- или р-хлор
аминоциклогексил 1 -гидрокси-1.1 -диметилэтил т- или р-хлор
аминоциклогексил метоксиэтил амино т- или р-хлор
аминоциклогексил метил т- или р-метил
аминоциклогексил этил т- или р-метил
аминоциклогексил амино т- или р-метил
аминоциклогексил метил амино т- или р-метил
аминоциклогексил диметиламино т- или р-метил
аминоциклогексил этил амино т- или р-метил
аминоциклогексил диэтиламино т- или р-метил
аминоциклогексил пропил амино т- или р-метил
аминоциклогексил дипропиламино т- или р-метил
аминоциклогексил гидроксиэтиламино т- или р-метил
аминоциклогексил 1 -гидрокси-1,1 -диметилэтил т- или р-метил
аминоциклогексил метоксиэтиламино т- или р-метил
К числу других соединений, представляющих специфический интерес, относятся соединения табл. 3-3, модифицированные следующим образом:
(1) упомянутая 4-пиперидинильная составляющая замещена 1-, 2- либо 3-пиперидинильной составляющей; и/или (2) упомянутое 4-пиперидинильное, 3пиперидинильное, 2-пиперидинильное либо пиперазинильное кольцо замещено на атоме азота кольца заместителем, выбранным из группы, включающей метил, этил, изопропил, циклопропил, пропаргил, бензил, гидроксиэтил, метоксиэтил либо метоксиацетил; и/или (3) упомянутое 1-пиперидинильное кольцо замещено на атоме углерода кольца заместителем, выбранным из группы, включающей метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино, циклопропиламино, пропаргиламино, бензиламино, гидроксиэтиламино, метоксиэтиламино или метоксиацетиламино; и/или (4) упомянутая аминогруппа аминоциклогексила замещена заместителем, выбранным из группы, включающей метиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, изопропиламино, метоксиэтиламино либо метоксиацетиламино; и/или (5) соединительная группа, выбранная из группы, включающей метилен, -8-, -О- и -ИН-, отделяет упомянутую пиперидинильную, пиперазинильную либо циклогексильную составляющую от пиразольного ядра.
Таблица 3-4
299
300
к4 к3 К200 К201
4-пиридил 4-метилфенил Н о
4-пиридил 4-метилфенил СН, о
4-пиримидил 4-метилфенил н о
4-пиримидил 4-метилфенил сн, о
4-пиридил 4-метилфенил н 8
4-пиридил 4-метилфенил сн, 8
4-пиримидил 4-метилфенил н 8
4-пиримидил 4-метилфенил сн, 8
4-пиридил 3-метилфенил н О
4-пиридил З-метилфенил сн. О
4-пиримидил 3-метилфенил н О
4-пиримидил З-метилфенил сн, О
4-пиридил 3-метилфенил н 8
4-пиридил 3-метилфенил сн. 8
4-пиримидил 3-метилфенил н 8
4-пиримидил 3-метилфенил сн. 8
Таблица 3-5
К4 η X
4-хлорфенил 1 8
4-хлорфенил 2 80
4-хлорфенил 2 80,
4-хлорфенил 2 сн,
4-хлорфенил 2 снсн,
4-хлорфенил 2 СНОН
4-хлорфенил 1 СН,
4-хлорбензил 2 ЫСН,
2-хлорбензил 2 ЫСН,
3,4-метилендиоксифенил 2 йен,
циклогексил 2 иен,
2-тиенил 2 ЫСН,
5-хлор-2-тиенил 2 ЫСН,
4-пропинилфенил 2 ЫСН,
4-метилсульфоксифенил 2 ЫСН,
4-метилсульфонилфенил 2 ЫСН,
2-(1-метил-5-хлор)индолил 2 ЫСН,
Таблица 3-6
к4 К.3 £400
р-С1 фенил 4-пиридил —50гСНэ
р-С1 фенил 4-пиридил снгсы
р-С1 фенил 4-пиридил
р-С1 фенил гО® Ν^Ν 5СНЭ н
Биологическая оценка
Анализ р38 киназы Клонирование человеческой р38а
Кодирующая область кДНК р38а человека была получена амплификацией посредством полимеразно-цепьевой реакции из РНК, выделенной из линии ТНР.1 моноцитов человека. Первая нить кДНК была синтезирована из полной ДНК следующим образом: 2 мкг РНК ренатурировали до 100 нг произвольных гексамерных праймеров в 10 мкл реакционной среде по средством нагревания до температуры 70°С в течение 10 мин с последующими 2 мин на льду. После этого кДНК синтезировали путем добавления 1 мкл араназина (компания Рготеда, Медисон, штат Висконсин), 2 мкл 50 мМ дезоксинуклеозид-5'-трифосфата, 4 мкл буфера 5Х, 2 мкл 100 мМ дитиотреитола и 1 мкл (200 Ед) ревертазы Зирегзспр! II™ ΑΜν. Все реактивы, в том числе, произвольный праймер, дезоксинуклеозид-5'-трифосфат и ревертаза Зирегзспр! II™, были закуплены от компании Ьг1ё-Тесйпо1од1ез, баййегзЬигд, штат Массачусетс. Полученную реакционную смесь инкубировали при температуре 42°С в течение 1 ч. Амплификацию кДНК р38 осуществляли посредством добавления 5 мкл аликвот ревертазной реакционной смеси к 100 мкл полимеразно-цепьевой реакционной смеси, в состав которой входило следующее: 80 мкл 6Н2О, 2 мкл 50 мМ дезоксинуклеозид-5'трифосфата, по 1 мкл прямого и обратного праймеров (50 пмоль/мкл), 10 мкл буфера 10Х и мкл полимеразы Ехрапб™ (компания Воейппдег Маппйет). Упомянутые праймеры полимеразно-цепьевой реакции включали сайты Ват Ш на 5' и 3' конце амплифицированного фрагмента и были закуплены от компании Сепозуз. Последовательности упомянутых прямого и обратного праймеров выглядели следующим образом:
5'-ОАТСОАООАТТСАТОТСТСАООАОАООСССА-3' и 5'-ОАТСОАООАТТСТСАООАСТССАТСТСТТС-3', соответственно. Амплификацию посредством полимеразно-цепьевой реакции осуществляли в термоблоке для проведения реакций (ЭХА Т11егша1 Сус1ег компании Регкш Е1тег) 30 последовательными циклами при температуре 94°С в течение 1 мин, при температуре 60°С в течение 1 мин и при температуре 68°С в течение мин. После завершения амплификации избыток праймеров и невключенного дезоксинуклеозид-5'-трифосфата удаляли из амплифицированного фрагмента с помощью набора \У1хагб™ РСК ргер (компания Рготеда) и расщепляли Ват Ш (компания №\ν Епд1апб Вю1аЬз). Полученный Ват Ш-расщепленный фрагмент лигировали в ВатШ-расщепленный рСЕХ ДНК плазмиды 2Т (компания РйагтаааВ^есй) с помощью ДНК-лигазы фага Т-4 (компания №\ν Епд1апб Вю1аЬз), как описано Т. Маниатисом (Т. Машайз), Мо1еси1аг С1ошпд: А БаЬогаЮгу Мапиа1, 2-е издание (1989). Упомянутую реакцию лигирования осуществляли в химически компетентных клетках ЭН 10В Е.соИ, закупленных от компании Ы1е-Тесйпо1од1ез Рготеда, в соответствии с инструкциями изготовителя. Плазмидную ДНК выделяли из полученных бактериальных колоний с помощью набора νί/агб'™ т1шргер к11 компании Рготеда. Плазмиды, включавшие подходящие Ват Ш фрагменты, секвенировали в термоблоке для проведения реакций (Т11егта1 Сус1ег) компании Регкш Е1тег с помощью Рпзт™ (компания АррНеб Вюзуз1етз
301
302
1пс.). Идентифицировали клоны кДНК, кодировавшие обе изоформы человеческой р38а (Ли (Ьее) и другие, ЛаШге 372, 739). Один из клонов, содержавший кДНК для р38а-2 (С8ВР-2), вставленную в область клонирования рСЕХ 2Т, 3' кодирующей области С8Т, был обозначен рМОЛ 35802. Последовательность, полученная для этого клона, точно соответствует клону кДНК, о котором сообщали Ли (Ьее) и другие. Эта экспрессирующая плазмида обеспечила возможность продуцирования слитого белка С8Т-р38а.
Экспрессия человеческой р38а
Слитый белок С8Т/р38а экспрессировали из упомянутой плазмиды рМОЛ 35802 в Е.со11. штамм ОН 10В (компания Ы£е ТесЬпо1о§1ез, С1Ьсо-ВКЕ). Культуры выращивали в течение ночи в среде Луриа (ЕВ), включавшей 100 мг/мл ампициллина. На следующий день к 10 мл культуры, выращивавшейся в течение ночи, добавляли 500 мл свежей среды и культивирование в 2-литровой колбе при температуре 37°С при постоянном взбалтывании продолжали до тех пор, пока оптическая плотность упомянутой культуры не достигла уровня 0,8 при 600 нм. Экспрессия слитого белка индуцировалась добавлением изопропил Ь-О-тиогалактозидазы (1РТС) до конечной концентрации 0,05 мМ. Упомянутые культуры взбалтывались в течение 3 ч при комнатной температуре и клетки собирали центрифугированием. Полученный дебрис хранили в замороженном виде до очистки белка.
Очистка р38 киназы-α
Все химикаты, если особо не оговорено, закупались от компании 81дта СЕеш1са1 Со. 20 г дебриса Е.со11, собранные после сбраживания из пяти 1 л качалочных колб, ресуспендировали в объеме забуференного фосфатом физраствора (140 мМ ЛаС1, 2,7 мМ КС1, 10 мМ Ла2НРО4, 1,8 мМ КН2РО4, рН 7,3) до 200 мл. Концентрацию дитиотреитола в полученной клеточной суспензии с помощью 2М раствора дитиотреитола доводили до уровня 5 мМ, после чего суспензию равными порциями распределяли по пяти 50 мл коническим пробиркам компании Еа1соп. Клетки обрабатывали ультразвуком (ультразвуковой дезинтегратор ИИгазошсз, модель \У375) 1 см зондом в течение 3 раз по 1 мин (импульсная обработка) на льду. Лизированный клеточный материал удаляли посредством центрифугирования (12000дх, 15 мин), осветленную надосадочную жидкость вносили в колонку с глутатион-сефарозной смолой (компания Р11агтас1а).
Глутатион-сефарозная аффинная хроматография мл 50% суспензии глутатионсефарозной смолы в забуференном фосфатом физрастворе добавляли к 200 мл осветленной надосадочной жидкости и порционно инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре. Упомянутую смолу собирали посредством центрифугирования (600дх, 5 мин) и промывали вначале смесью забуференного фосфатом физраствора/1% Тритона Х100 (2х150 мл), затем забуференным фосфатом физраствором (4х40 мл). Для отщепления р38 киназы от слитого белка С8Т-р38, упомянутую глутатионсефарозную смолу ресуспендировали в 6 мл забуференного фосфатом физраствора, содержащего 250 единиц тромбинпротеазы (компания Р11агтас1а. удельная активность >7500 ед/мг), и аккуратно перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Упомянутую глутатионсефарозную смолу удаляли посредством центрифугирования (600дх, 5 мин) и промывали забуференным фосфатом физраствором (2х6 мл). Полученные смывные фракции забуференного фосфатом физраствора и гидролизатную надосадочную жидкость, содержащую р38 киназу, смешивали и концентрацию фенилметилсульфонилфторида доводили до 0,3 мМ.
Анионообменная хроматография на колонке
Мопо О
Отщепленную тромбином р38 киназу подвергали дополнительной очистке посредством быстрой анионообменной хроматографии белков (полипептидов и полинуклеотидов) высокого разрешения. Отщепленный тромбином образец разбавляли до двойного объема Буфером А (25 мМ ГЕПЕС-буфера, рН 7,5, 25 мМ бетаглицерофосфата, 2 мМ дитиотреитола, 5% глицерина) и вводили в анионообменную колонку Мопо О НК 10/10 (компания Р11аппас1а), уравновешенную Буфером А. Упомянутую колонку элюировали 160 мл градиентной смеси 0,1 М-0,6 М ЛаС1/Буфер А (скорость потока 2 мл/мин). Пик р38 киназы, элюировавшийся при 200 мМ ЛаС1, собирали и концентрировали до 3-4 мл с помощью концентратора Е111гоп 10 (компания ЕШгоп Согр.).
Гель-хроматография на колонке 8ерЕасгу1 8100
Концентрированный образец р38 киназы, очищенный на колонке Мопо О- очищали посредством гель-хроматографирования (компания РНаппааа, колонка Н1Ргер 26/60 8ерЕасгу1 8100, уравновешенная Буфером В (50 мМ ГЕПЕС-буфера, рН 7,5, 50 мМ ЛаС1, 2 мМ дитиотреитола, 5% глицерина)). Белок элюировали из упомянутой колонки Буфером В при скорости потока 0,5 мл/мин; упомянутый белок обнаруживали по оптической плотности при 280 нм. Фракции, содержащие р38 киназу (обнаруженные электрофорезом в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия), смешивали и замораживали при температуре -80°С. Типичный выход очищенного белка после сбраживания Е.со11 в 5 л качалочных колбах составлял 35 мг р38 киназы.
Анализ 1п νίΙΐΌ
Способность соединений к угнетению человеческой р38 киназы альфа оценивали с помощью двух методов анализа ш νίΙΐΌ. Согласно первому методу, активированная человеческая р38 киназа альфа фосфорилирует биотинилиро
303
304 ванный субстрат, РНАБЛ (индуцируемый инсулином фосфорилированный термо- и кислотостойкий белок), в присутствии гамма 32Р-АТФ (32Р-АТФ). РНА84 биотинилировали перед проведением анализа и были предусмотрены средства захвата субстрата, фосфорилированного в процессе проведения анализа. р38 киназу активировали с помощью МКК6. Соединения испытывали в 10-кратных серийных разведениях в диапазоне от 100 мкМ до 0,001 мкМ с использованием 1% диметилсульфоксида. Каждая концентрация ингибитора испытывалась трижды.
Все реакции осуществляли на 96-луночных полипропиленовых планшетах. В каждой реакционной лунке находилось 25 мМ ГЕПЕСбуфера, рН 7,5, 10 мМ ацетата магния и 50 мкМ немеченного АТФ. Активация р38 была необходима для обеспечения достаточно сильного сигнала при проведении анализа. Биотинилированный РНАБЛ использовали в концентрации 1-2 мкг на 50 мкл реакционного объема, с конечной концентрацией 1,5 мкМ. Активированную человеческую р38 киназу альфа использовали в концентрации 1 мкг на 50 мкл реакционного объема, с конечной концентрацией 0,3 мкМ. Для отслеживания процесса фосфорилирования РНА84 использовали 32Р-АТФ. 32Р-АТФ, имеющий удельную активность 3000 Кюри/ммоль, использовали из расчета 1,2 мкКюри/50 мкл реакционного объема. Реакция проходила в течение 1 ч либо в течение ночи при температуре 30°С.
После завершения инкубирования 20 мкл реакционной смеси переносили на высокоэффективную фильтровальную пластину, покрытую стрептавидином (8АМ-8!гер!ау1бт-та!пх, компания Рготеда), предварительно увлажненную забуференным фосфатом физраствором. Перенесенная реакционная смесь контактировала со стрептавидиновой мембраной фильтровальной пластины компании Рготеда в течение 1-2 мин. После захвата биотинилированного РНАБЛ с включенным 32Р, каждую лунку для удаления невключенного 32Р-АТФ трижды промывали 2 М №С1, трижды 2 М №1С1 с 1% фосфорной кислоты, трижды дистиллированной водой и, наконец, один раз 95% этанолом. Фильтровальные пластины сушили на воздухе и добавляли 20 мкл сцинтиллятора. Упомянутые пластины герметизировали и производили подсчет. Результаты представлены в табл. 4.
Использовали также второй формат анализа, основанный на индуцированном р38 киназой альфа фосфорилировании ЕСРКР (рецепторный пептид эпидермального фактора роста, 21членный) в присутствии 33Р-АТФ. Соединения испытывали в 10-кратных серийных разведениях в диапазоне от 100 мкМ до 0,001 мкМ с использованием 10% диметилсульфоксида. Каждая концентрация ингибитора испытывалась трижды. Соединения оценивали в 50 мкл реакционных объемах в присутствии 25 мМ ГЕПЕС буфера, рН 7,5 10 мМ ацетата магния, 4% глицерина, 0,4% сывороточного альбумина КРС, 0,4 мМ дитиотреитола, 50 мкМ немеченого АТФ, 25 мкг ЕСРКР (200 мкМ) и 0,05 мкКюри гамма 33Р-АТФ. Реакции инициировались посредством добавления 0,09 мкг активированной очищенной человеческой С8Т-р38 киназы альфа. Активирование осуществляли с помощью С8Т-МКК6 (5:1, р38:МКК6) в течение 1 ч при температуре 30°С в присутствии 50 мкМ АТФ. После инкубирования в течение 60 мин при комнатной температуре, реакцию останавливали посредством добавления 150 мкл смолы АС 1Х8 в 900 мМ натрийформиатного буфера, рН 3,0 (1 объем смолы к 2 объемам буфера). Полученную смесь трижды смешивали с пипетированием и смолу осаждали. Из реакционных лунок на планшеты М1сго1йе-2 осветленный раствор переносили общим объемом 50 мкл. После этого в каждую лунку планшетов МюгоШе добавляли по 150 мкл сцинтиллятора М1сго8сш! 40, упомянутые планшеты герметизировали, перемешивали и производили подсчет.
Таблица 4
Пример р38 киназа: Κ.’50 (мкМ)
1 4,6
2 1,5
8 <0,1
16 3,8
23 1,5
25 2,6
26 0,7
28 0,3
33 2,5
34 8,0
36 12,1
38 0,8
39 1,1
40 1,3
42 0,3
43 <0,1
44 <0,1
45 <0,1
46 <0,1
47 3,2
48 1,8
50 2,3
51 <0,1
52 0,1
53 0,9
54 0,7
55 6,4
143 <0,1
Анализ ΤΝΡ
Метод выделения мононуклеарных клеток периферической крови человека
Цельную человеческую кровь собирали в пробирки Vасиΐа^ηе^ с этилендиаминтетрауксусной кислотой в качестве антикоагулянта. Пробу крови (7 мл) аккуратно наносили на 5 мл среды для выделения клеток РМИ (компания
305
306
КоЬЬтз 8с1Сп1|Пс) в 15 мл круглодонной центрифужной пробирке. Упомянутую пробу центрифугировали при (450-500) дх в течение (3035) мин в бакет-роторе при комнатной температуре. После завершения центрифугирования верхний слой клеток удаляли и трижды промывали забуференным фосфатом физраствором с кальцием либо магнием. Полученные клетки центрифугировали при 400дх в течение 10 мин при комнатной температуре. Упомянутые клетки ресуспендировали в бессывороточной макрофагальной среде (компания 61Ьсо ВКЬ) с концентрацией 2 (млн. клеток)/мл.
Липополисахаридная стимуляция мононуклеарных клеток периферической крови человека Мононуклеарные клетки периферической крови (0,1 мл, 2 млн./мл) коинкубировались с 0,1 мл соединения (от 10 мкМ до 0,41 мкМ, конечная концентрация) в течение 1 ч в плоскодонных 96-луночных титрационных микропланшетах. Соединения первоначально растворяли в диметилсульфоксиде, после чего разбавляли кондиционированной тимоцитами среде до конечной концентрации 0,1% диметилсульфоксида. После этого добавляли липополисахарид (компания Са1Ыосйет, конечная концентрация 20 нг/мл) в объеме 0,010 мл. Культуры инкубировали в течение ночи при температуре 37°С. После этого удаляли надосадочную жидкость и осуществляли твердофазный иммуноферментный анализ (ΕΜ8Α) на Т№-а и ГЬ1 -Ь. Анализ на жизнеспособность осуществляли с помощью метотрексата. После сбора 0,1 мл надосадочной жидкости к оставшемуся объему (0,1 мл) клеток добавляли 0,020 мл метотрексата. Клетки инкубировали при температуре 37°С в течение (2-4) ч, после чего производили измерение оптической плотности при (490-650) нм.
Сохранение и дифференциация линии клеток гистиоцитарной лимфомы человека И937.
Клетки И937 (АТСС (Американская коллекция типовых культур)) размножали в среде ΒΡΜΙ 1640, содержащей 10% сыворотки зародыша КРС, 100 МЕд./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина и 2 мМ глутамина (компания С1Ьсо). Конечная дифференциация пятидесяти миллионов моноцитов в 100 мл питательной среды индуцировалась 24-часовым инкубированием с 20 нг/мл форбол 12-миристат 13-ацетата (компания 81дта). Полученные клетки промывали центрифугированием (200дх в течение 5 мин) и ресуспендировали в 100 мл свежей питательной среды. Через (24-48) ч клетки собирали, центрифугировали и ресуспендировали в культуральной среде с концентрацией 2 (млн. клеток)/мл.
Липополисахаридная стимуляция продуцирования Т№ клетками И937
Клетки И937 (0,1 мл, 2 млн./мл) инкубировали с 0,1 мл соединения (от 0,004 мкМ до 50 мкМ, конечная концентрация) в течение 1 ч в 96-луночных титрационных микропланшетах.
Соединения готовили в виде 10 мМ маточных растворов в диметилсульфоксиде и разбавляли в культуральной среде до конечной концентрации 0,1% диметилсульфоксида при анализе клеток. После этого добавляли липополисахарид (Е.сой, конечная концентрация 100 нг/мл) в объеме 0,02 мл. После 4-часового инкубирования при температуре 37°С с помощью твердофазного иммуноферментного анализа производили количественное определение Т№-о, выделенного в культуральную среду. Ингибирующая активность выражается в виде Ιί.'50 (мкМ). Результаты анализов ТNΕ представлены в табл. 5.
Ингибирование фактора некротизации опухолевых клеток: анализ цельной крови человека Периферическую кровь человека отбирали в гепаринизированные пробирки. 190 мкл аликвоты крови вносили в каждую лунку 96луночного планшета с И-образным дном. В кровь 10 мкл аликвотами добавляли соединение либо контрольный носитель (забуференный фосфатом физиологический раствор с диметилсульфоксидом и этанолом) для получения серийных разведении с конечными концентрациями 25 мкМ, 5 мкМ, 1 мкМ и 0,25 мкМ. Конечная концентрация диметилсульфоксида и этанола составляла 0,1% и 1,5%, соответственно. После инкубирования в течение 1 ч при температуре 37°С добавляли 10 мл липополисахарида (8а1топе11а 1урйоза, компания 81дта) в забуференном фосфатом физиологическом растворе, вследствие чего получали конечную концентрацию, составлявшую 10 мг/мл. После четырех-пятичасового инкубирования при температуре 37°С супернатанты собирали и анализировали в разведениях 1:10 либо 1:20 на наличие человеческого фактора некротизации опухолевых клеток посредством твердофазного иммуноферментного анализа.
Таблица 5
Пример Анализ мононуклеарных клеток периферической крови человека ГС50 (мкМ) Анализ клеток и937 ГС50 (мкМ)
1 0,5
2 1,6 0,578
4 0,1 0,222
5 0,274
7 0,2 0,201
8 <0,1
9 0,4
10 0,7 1,687
12 8,5
13 4,8
14 1,2
17 1,1
19 0,3 0,484
20 1,089
21 0,077
22 3,2
24 8,2
26 <0,1 0,029
27 2,7
28 0,1
29 2,2
30 2,6
31 0,8 1,053
307
308
32 2,696
33 0,4
34 0,5
35 0,7
36 1,4
37 1,5 0,099
38 0,2 0,208
39 0,7 0,244
40 0,4
41 1,0
42 0,7
43 <0,1 0,243
44 0,4 0,477
45 <0,1 0,04
46 0,329
47 2,359
48 2,2 0,522
49 6,8
50 0,9
51 0,074
54 0,2 0,13
55 <0,1 0,228
143 0,301
Проба на крысах
Эффективность блокирования продуцирования ΤΝΕ новыми соединениями оценивалась также на модели с использованием крыс, которым вводили липополисахарид. В этой модели были использованы крысы-самцы линии Наг1сн Ье^ [компания 8ргадие ИаМеу Со.]. Масса каждой крысы составляла приблизительно 300 г; перед проведением испытаний крысы не получали корма в течение ночи. Соединения, как правило, вводили с помощью желудочного зонда (хотя в нескольких случаях введение осуществляли внутрибрюшинным, подкожным и внутривенным путем) за (1-24) ч до введения липополисахарида. Крысам внутривенно (через хвостовую вену) вводили 30 мкг/кг липополисахарида [8а1топе11а 1ур^а, компания 81дта Со.]. Пробы крови отбирали сердечной пункцией через 1 час после введения липополисахарида. Пробы сыворотки хранили при температуре 20°С до проведения количественного анализа ΤΝΕ-α, посредством твердофазного иммуноферментного анализа (ЕЫ8А) [компания Вюδои^се]. Дополнительные подробности упомянутого анализа изложены в работе Перретти М. (Реггей М.) и других, Вг. 1. РНагшасок (1993), 110, 868-874, которая включена в настоящую заявку в качестве ссылки.
Проба на мышах
Мышиная модель индуцированного липополисахаридами продуцирования ΤΝΡ альфа
Продуцирование ΤΝΡ альфа у 10-12недельных мышей-самок линии ВАЬВ/с индуцировали посредством впрыскивания в хвостовую вену 100 нг липополисахарида (из 8.1ур1к^а) в 0,2 мл физраствора. Через 1 ч мышей обескровливали через ретроорбитальный синус и с помощью иммуноферментного твердофазного анализа производили количественное определение концентрации ΤΝΕ в сыворотке свернувшейся крови.
Максимальные уровни сывороточного
ΤΝΕ через 1 ч после введения липополисахарида составляли обычно от 2 нг/мл до 6 нг/мл.
Соединения, подвергавшиеся испытанию, вводили голодным мышам с помощью желудочного зонда в виде суспензии в 0,2 мл 0,5% метилцеллюлозы и 0,025% Твин 20 в воде за 1 ч либо 6 ч до введения липополисахарида. Протокол введения за 1 ч позволял оценить активность соединения по Стах уровням в плазме, в то время, как протокол введения за 6 ч позволял оценить продолжительность действия соединения. Эффективность определяли в каждой временной точке в виде выраженного в процентах снижения уровней содержания ΤΝΕ в сыворотке по сравнению с мышами, которым вводился липополисахарид и которые получили только носитель.
В представленной далее табл. 6 приведены дополнительные результаты, полученные с использованием вышеизложенных аналитических методов. Результаты анализа р38 и результаты анализа клеток И937 выражены в виде КЕ, (мкм). Результаты анализа ингибирования на мышах с введением липополисахарида представлены в процентном выражении.
Таблица 6
309
310
А-285 <0,1 0,1795 11 30
А-286 0,057 0,09 29 30
А-287 0,041 0,27 -24 30
А-288 0,017 0,3 40 30
А-289 <0,1 0,14 44 30
А-290 6,0191 4 30
А-291 0,388 1,1309 36 30
А-292 1,15 >10
А-293 0,73
А-294 0,015 0,5 61 30
А-295 7,66 >10 94 30
А-296 26
А-297 0,52 0,17 89 30
результаты анализа р38а ίη νΐίΐΌ основаны на аналитической методике РНА8-Ц результаты анализа р38а ίη νΐίΐΌ основаны на аналитической методике ЕСЕК.Р
Индуцирование и оценка коллагениндуцированного артрита у мышей
Артрит у мышей был индуцирован по методике, изложенной в работе Дж. М. Стюарт Ц.М. 81наг1). Со11адеп АиЮпптипс АгЫгШз, Аппиа1 Βον. ^типок 2:199 (1984), которая включена в настоящее описание в качестве ссылки. В частности, артрит индуцировали у 8-12недельных мышей-самцов линии ΌΒΑ/1 путем впрыскивания в основание хвоста в день 0 50 мкг куриного коллагена типа II (СИ) (предоставленного д-ром Мери Гриффитс (Мапе СпГП1115), университет штата Юта, Солт Лейк Сити, штат Юта) в полном адъюванте Фрейнда (компания 81дта). Объем впрыскивания составлял 100 мкл. На 21 день животным повторно вводили СП в неполном адъюванте Фрейнда (объем 100 мкл). Животных осматривали еженедельно по несколько раз с целью обнаружения признаков артрита. Любое животное с покраснением либо припуханием лапки считалось артритным. Оценка артритных лапок в баллах осуществлялась по методике, изложенной в работе Вули (\Уоо1еу) и других. Сепейс Соп1го1 оГ Туре II Со11адеп Iηάисеά АпЬгЮз ш М1се: Еас!огз IηГ1иепстд Б|зеазе 8изсерПЬШ1у ηπά Е\^епсе Гог МиШр1е МНС Αззос^аΐеά Сепе Соп1го1., Тгапз. Ргос., 15:180 (1983). Оценка тяжести поражения в баллах производилась по 3-балльной шкале для каждой лапки (максимальное количество баллов=12/мышь). Животные с любым покраснением либо припуханием пальцев либо лапки получали 1 балл. Значительное опухание либо деформация всей лапки оценивалась 2 баллами. Анкилоз суставов оценивался 3 баллами. Оценка состояния животных производилась в течение 8 недель. Было использовано (8-10) животных/группу.
Получение и введение соединений
Соединения, испытывавшиеся на мышах, имеющих индуцированный коллагеном артрит, готовили в виде суспензии в 0,5% метилцеллюлозе (компания 81дта, Сент-Луис, штата Миссури), 0,025% Твин 20 (компания 81дта). Упомянутые суспензии соединений вводили с помощью желудочного зонда в объеме 0,1 мл дважды в день. Введение суспензий начинали на 20 день после введения коллагена и продолжали ежедневно до конечной оценки, осуществлявшейся на 56 день. Оценка лапок, пораженных артритом, осуществлялась по вышеизложенной методике. Результаты испытаний представлены в табл. 7.
Таблица 7 Соединение % Ингибирования артрита А-210 58,5 @ 15мг/кг
А-172 49,3 @ 100 мг/кг
А-189 51,6 @ 30 мг/кг
А-208 97,5 @ 60 мг/кг
А-208 75,0 @ 60 мг/кг
Дополнительные результаты по отдельным соединениям, которые были получены посредством вышеописанных анализов, представлены в нижеприведенных табл. 8, 9 и 10.
Таблица 8
Пример Анализ % ингибирования с использованием липополисахарида крыс (доза в мг/кг) Ингибирование фактора некротизации опухолевых клеток-анализ цельной крови человека (мкМ) Анализ р38а киназы-1С5о в мкМ (% диметилсульфоксида)
А-313, Этап 1 1.34(1)
А-313, Этап 1 96,0 (20,0) 0,12 0,036 (1) 0,37 (10)
А-314, Этап 1 0,85 (1) 0,37 (10)
А-314, Этап 2 0 (1,0) 53,0 (5,0) 85,0 (20,0) 0,47 0,032 (10)
А-315 1.75 0,049 (10)
А-317 58,0 (3,0) 10,0 (3,0) 69,0 (10,0) 0,45 0,07 (10) 0,11 (10)
А-318 54,0 (3,0) 0,167 0,29 (1) 0,58 (10) 0,37 (10) 0,6 (10)
А-319 62,0 (3,0) >25,0 6,06 (I) 0,13 (10)
А-320 1,0 (3,0) 0,27 (1) 0,05 (10) 0,15 (10)
А-321 (дигидрат) >25,0 0,77 (1)
А-321 (мононатриевой соли дигидрат) 14,0 (3,0)
А-322 51,5 (3,0) 4,2 0,15 (10) 0,25 (10)
А-323 40,0 (30,0) 54.0 (30,0) 0,39 (Ю)
А-324 44,0 (3.0) 0,08 (10)
А-325 25,0 (3,0) 11,0 (30,0) 0,057 0,021 (1) <0,1 (10)
А-326 0 (10,0) >25,0 0,97 (10)
А-327 83,0 (20,0) 0,18 0,15 (10)
А-328 0.012 (1)
А-331 13,0 (20,0) >100 (1) 0,64 (10)
А-332 33,0 (1,0) 26,0 (3,0) 25,0 (5,0) -85,0(10,0) 0,45 0,04 (1) 0,04 (10) 0,015 (10) <0,1 (10)
А-333 69.0 (5,0) 0,585 0,052 (10)
А-334 95,0 (20,0) 57,0 (5,0) 36,0 (1,0) 0,22 0,07 (10)
А-335 >25,0 89,9 (Ю)
А-336 1,16 (10)
А-337 >25,0 1,35 (10)
А-338 0,059 0,018 (10)
А-339 0,056 0,052 (10)
А-342 98,0 (20,0) 0,31 0,012 (10)
А-343 96,0 (20,0) 0,016 (10)
311
312
Пример Анализ % ингибирования с использованием липополисахарида крыс (доза в мг/кг) Ингибирование фактора некротизации опухолевых клеток-анализ цельной крови человека (мкМ) Анализ р38а киназы-1С50 в мкМ (10% диметилсульфоксида)
А-350 65 (20)
А-351 0 (20) 0,49 0,27
А-352 36 (20) 9,8 0,13
А-353 49 (20) 5,3 0,037
А-354 0 (20) 25 0,22
А-355 0 (20) 0,095 0,05
А-356 73 (20) 5,3 <0,01
А-357 74 (20) 0,25 0,12
А-358 71 (20) 4 0,23
А-359 70 (20) 0,3
А-360 95 (20) 14 (5) 0(1) 0,5 0,06
А-361 9 (20)
А-362 0 (20) 5,5 0,69
А-363 6(20) 25 1,5
А-364 79 (20) 0,255 0,49
А-365 95 (20) 50(5) 12(1) 0,057 0,032
А-3 66 92 (20) ϋΚ: 6 (1) 45 (5) 97 (20) 0,29 0,041 0,06 0,04
А-368 88 (20) ЭК: 28 (1) 41 (5) 97 (20) 0,66 0,042
А-369 94 (20) 52 (5) 0,84 0,019 0,011 0,0027
А-370 90 (20) 46 (5) 1,92 0,16
А-371 52 (20) 25 7,9
А-372 56 (20) 21 0,53
А-374 88 (20) 0(5) 3(1) 0,31 0,38
А-375 43 (20) 28% 2,3
А-376 24 (20) 1 0,032
А-377 84 (20) ϋΚ: 32 (1) 67 (5) 96 (20) 0,67 0,004 0,0019
А-3 78 73 (10) 49% 6,2
А-379 61 (10) 44% 0,19
А-380 85 (30) 62 (10) 33 (3) 32% 0,85
А-385 0,18 1,25
А-386 91 (20) 0,16 0,016
А-387 83 (20) 0,11 0,005
А-388 97 (20) 67(5) 0,34 0,21
Таблица 10
Пример Анализ % ингибирования с использованием липополисахарида крыс (доза в мг/кг4,0 час) Ингибирование фактора некротизации опухолевых клеток-анализ цельной крови человека (мкМ) Анализ р38а киназы-1С5о в мкМ (10% диметилсульфоксида; 1,0 час)
А-389, Этап 4 55,0 (5,0) 94,0 (20,0) 0,16
А-389, Этап 1 1,72
А-390 >25,0 15,1
А-391 53,0 (20,0) >25,0 4,83
А-392 29,7
А-393 2,32
А-394 9,11
А-395 >100
А-397 30,0
А-398 >25,0 45,6
А-399 22,9
А-400 >25,0 4,77
А-401 21,2
А-402 28,9
А-403 >25,0 4,89
А-404 >25,0 4,13
А-405 >25,0 4,85
313
314
В объем настоящего изобретения входит также класс фармацевтических композиций, включающих активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, в сочетании с одним либо несколькими нетоксичными, фармацевтически приемлемыми носителями и/либо разбавителями и/либо адъювантами (которые, в целом, именуются в данном описании, как носители) и, в случае необходимости, другими активными ингредиентами. Упомянутые активные соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться любым подходящим путем, в предпочтительном варианте в форме фармацевтической композиции, приспособленной к такому пути, и в дозе, эффективной для предполагаемого лечения. Упомянутые активные соединения и композиции могут, например, вводиться перорально, внутривенно (IV), внутрибрюшинно, подкожно, внутримышечно (ГМ) либо локально. Для перорального введения упомянутая фармацевтическая композиция может быть в форме, например, таблетки, твердой либо мягкой капсулы, коржика, расфасованных порошков, суспензии либо жидкости. Упомянутая фармацевтическая композиция в предпочтительном варианте выполняется в виде стандартной лекарственной формы, содержащей определенное количество активного ингредиента. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки либо капсулы. Упомянутый активный ингредиент может вводиться также посредством впрыскивания (внутривенного, внутримышечного, подкожного либо безыгольного) в виде композиции, в которой в качестве приемлемого носителя может быть использован физраствор, декстроза либо вода. рН упомянутой композиции, в случае необходимости, может регулироваться с помощью подходящей кислоты, основания либо буфера. В состав упомянутой композиции могут входить также подходящие заполняющие, диспергирующие, увлажняющие либо суспендирующие вещества, в том числе, маннит и полиэтиленгликоль 400 (РЕ6 400). В состав соответствующей парентеральной композиции может входить также соединение в виде стерильного твердого вещества, включающего лиофилизированный порошок, в ампулах для инъекций. Для растворения упомянутого соединения перед впрыскиванием может добавляться водный раствор. Количество терапевтически активных соединений, предназначенное для введения, и схема приема лекарственного средства для лечения заболевания с помощью соединений и/или композиций, соответствующих настоящему изобретению, зависят от ряда факторов, в том числе, возраста, массы, пола и медицинского состояния субъекта, тяжести воспаления либо расстройств, связанных с воспалительным процессом, пути и частоты введения, а также от конкретного используемого соединения, и, следовательно, могут изменяться в широких пределах. Активные ингредиенты могут входить в состав упомянутых фармацевтических композиций в пределах от приблизительно 0,1 до 1000 мг, в предпочтительном варианте в пределах от приблизительно 7,0 до 350 мг. Соответствующей может быть суточная доза, составляющая от приблизительно 0,01 до 100 мг/кг массы тела, в предпочтительном варианте от приблизительно 0,1 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг массы тела и в наиболее предпочтительном варианте от приблизительно 0,5 до 30 мг/кг массы тела. Упомянутая суточная доза может вводиться в виде однойчетырех доз/день. В случае кожных заболеваний предпочтение может быть отдано нанесению местного препарата, включающего соединения, соответствующие настоящему изобретению, на пораженный участок от двух до четырех раз в день. При заболеваниях глаз либо других наружных тканей, например, рта и кожи, в предпочтительном варианте лекарственные формы применяются в виде геля, спрея, мази либо крема для местного употребления или же в виде суппозитория, включающего упомянутые активные ингредиенты в общем количестве, составляющем, например, от 0,075% (мас.) до 30% (мас.), в предпочтительном варианте от 0,2% (мас.) до 20% (мас.), и в наиболее предпочтительном варианте от 0,4% (мас.) до 15% (мас.). В случае лекарственной формы в виде мази, упомянутые активные ингредиенты могут быть использованы с парафиновой либо смешивающейся с водой мазевой основой. В альтернативном варианте упомянутые активные ингредиенты могут вводиться в состав крема, основу которого составляет эмульсионный крем типа масло/вода. В случае необходимости, водная фаза упомянутого эмульсионного крема может включать, например, как минимум 30% (мас.) многоатомного спирта, например, пропиленгликоля, бутан-1,3-диола, маннита, сорбита, глицерина, полиэтиленгликоля либо их смесей. Местная лекарственная форма может, желательно, включать соединение, усиливающее абсорбирование либо проникновение упомянутого активного ингредиента через кожу либо другие пораженные участки. Примерами таких веществ, усиливающих проникновение через кожу, являются диметилсульфоксид и родственные аналоги. Соединения, соответствующие настоящему изобретению, могут вводиться также с помощью чрескожного устройства. Местное введение в предпочтительном варианте может осуществляться с помощью пластыря резервуарного и пористо-мембранного типа либо его твердоматричной разновидности. В любом случае активный агент непрерывно поставляется из резервуара либо микрокапсул через мембрану в клейкий материал, проницаемый для упомянутого активного вещества, который соприкасается с кожей либо слизистой реципиента. Если активное вещество абсорбируется через кожу, реципиенту вводится регулируемый и предопреде
315
316 ленный поток упомянутого активного вещества. В случае микрокапсул, упомянутое инкапсулирующее вещество может также выполнять роль мембраны. Чрескожный пластырь может включать упомянутое соединение в соответствующей смеси растворителей с клейкой системой, например, акриловой эмульсией, и полиэфирный пластырь. Маслянистая фаза эмульсий, соответствующих настоящему изобретению, может быть составлена из известных ингредиентов известным способом. Наряду с тем, что упомянутая фаза может представлять собой только эмульгатор, она может включать смесь как минимум одного эмульгатора с жиром либо маслом или же с жиром и маслом. В предпочтительном варианте гидрофильный эмульгатор включается вместе с липофильным эмульгатором, который действует в качестве стабилизатора. В предпочтительном варианте включают также как масло, так и жир. Упомянутый эмульгатор(-ы) с/без стабилизатора(-ов) образуют так называемый эмульгирующий воскообразный препарат, тогда как воск вместе с маслом и жиром образуют так называемую эмульгирующую мазевую основу, образующую маслянистую диспергированную фазу кремовидных лекарственных форм. К числу эмульгаторов и стабилизаторов эмульсии, пригодных для использования в лекарственных формах, соответствующих настоящему изобретению, относятся, среди прочих, Твин 60 (Т\уееп 60), Спен 80 (8рап 80), цетостеариловый спирт, миристиловый спирт, глицерилмоностеарат и лаурилсульфат натрия. Выбор подходящих масел либо жиров для лекарственной формы основывается на достижении необходимых косметических свойств, поскольку растворимость упомянутого активного соединения в большинстве масел, с наибольшей вероятностью используемых в фармацевтических эмульсионных лекарственных формах, крайне низка. Таким образом, крем в предпочтительном варианте должен быть нежирным, не оставляющим пятен и смываемым продуктом, имеющим подходящую консистенцию, позволяющую избежать утечек из туб либо других емкостей. Могут быть использованы одно- либо двухосновные алкильные эфиры с неразветвленной либо разветвленной цепью, например, диизоадипат, изоцетилстеарат, пропиленгликолевый диэфир жирных кислот кокосового масла, изопропилмириста, децилолеат, изопропилпальмитат, бутилстеарат, 2-этилгексилпальмитат либо смесь эфиров с разветвленной цепью. Они могут быть использованы самостоятельно либо в сочетании в зависимости от необходимых свойств. Согласно альтернативному варианту могут быть использованы липиды с высокой точкой плавления, например, бесцветный мягкий парафин и/либо вазелиновое масло или другие минеральные масла. К числу лекарственных форм, пригодных для местного введения в глаз, относятся также глазные капли, в которых упомянутые активные ингредиенты растворяются либо суспендируются в соответствующем носителе, в частности, водном растворителе для упомянутых активных ингредиентов. В составе таких лекарственных форм в предпочтительном варианте присутствуют противовоспалительные активные ингредиенты в концентрации от 0,5% (мас.) до 20% (мас.), в более предпочтительном варианте от 0,5% (мас.) до 10% (мас.) и в особо предпочтительном варианте приблизительно 1,5% (мас.). Для терапевтических целей упомянутые активные соединения, соответствующие настоящему комбинированному изобретению, сочетаются, как правило, с одним либо несколькими адъювантами, пригодными для указанного пути введения. В случае введения рег оз упомянутые соединения могут смешиваться с лактозой, сахарозой, крахмальной пудрой, целлюлозными эфирами алкановых кислот, целлюлозными алкильными эфирами, тальком, стеариновой кислотой, стеаратом магния, оксидом магния, натриевыми либо кальциевыми солями фосфорной и серной кислот, желатиной, аравийской камедью, альгинатом натрия, поливинилпирролидоном и/или поливиниловым спиртом, с последующим таблетированием либо инкапсулированием для удобного введения. Такие капсулы либо таблетки могут включать лекарственную форму с контролируемым выделением, которая может представлять собой дисперсию активного соединения в гидроксипропилметилцеллюлозе. Лекарственные формы для парентерального введения могут выполняться в виде водных либо неводных изотонических стерильных растворов либо суспензий для инъекций. Упомянутые растворы и суспензии могут изготовляться из стерильных порошков либо гранул, включающих один либо несколько носителей либо разбавителей, которые были упомянуты как пригодные для использования при изготовлении лекарственных форм для перорального введения. Упомянутые соединения могут растворяться в воде, полиэтиленгликоле, пропиленгликоле, этаноле, кукурузном масле, хлопковом масле, арахисовом масле, кунжутном масле, бензиловом спирте, хлориде натрия и/или различных буферах. В фармации хорошо и широко известны другие адъюванты и способы введения.
Все перечисленные в данном описании патентные документы включены в качестве ссылки.
Несмотря на то, что настоящее изобретение описывается со ссылкой на конкретные варианты осуществления, подробности упомянутых вариантов осуществления не должны рассматриваться как ограничения.
Описание методики синтеза в реакционных блоках с параллельным расположением реакционных сосудов, используемой для получения соединений примеров В-ί, В-ίί и В-ίίί.
31Ί
318 штативы В 11 сборных пробирок. Необходимые продукты получают в виде фильтратов в специальных сборных пробирках В9. Необходимый
На схеме В-1 изображены реакционные блоки с параллельным расположением реакционных сосудов, которые использовались для получения соединений примеров В-0001-В1574, и, по аналогии, могут также использоваться для получения соединений примеров В-1575В-2269. В многокамерных реакционных блоках могут осуществляться параллельные реакции. Типичный реакционный блок обеспечивает возможность осуществления 48 параллельных реакций, в кто время как в каждом реакционном сосуде В1 факультативно может быть получено отдельное соединение. Каждый реакционный сосуд В1 изготовлен из полипропилена либо пирексового стекла; основание каждого из упомянутых реакционных сосудов представляет собой фритту В2. Каждый реакционный сосуд связан с клапанной доской В3 реакционного блока с помощью затворного приспособления либо посредством резьбового патрубка. Клапан В4 каждого реакционного сосуда может быть открыт либо закрыт посредством изменения положения упомянутого затворного приспособления либо путем открытия или закрытия рычагов В5 в соответствующем ряду клапанной доски. Факультативно растворы могут сливаться либо их уровень может поддерживаться выше фритт реакционных сосудов при открытом положении упомянутых клапанов либо путем регулирования противодавления под клапанной доской посредством регулирования потока инертного газа через впускной клапан В6 инертного газа. Прохождение параллельных реакций, осуществляемых в упомянутых реакционных блоках, обеспечивается инкубированием на вибрационной станции с регулируемой температурой, снабженной теплоизолирующей рубашкой. Регулирование температуры реакционных камер обеспечивается пропусканием жидкости-теплоносителя через алюминиевые пластины, снабженные теплоизолирующими рубашками, которые соприкасаются с кожухом упомянутого реакционного блока. Смешивание осуществляется на вибрационной станции посредством вертикального кругового взбалтывания вертикального реакционного блока либо возвратно-поступательного взбалтывания наклонно расположенного упомянутого реакционного блока.
В каждый реакционный сосуд В1 в процессе реакции либо при ее завершении факультативно добавляют смолы с функциональными группами. Упомянутые смолы с функциональными группами обеспечивают ускоренную очистку продукта в каждом реакционном сосуде. Фильтрация под вакуумом упомянутого реакционного блока посредством открытия вакуумного клапана В8 обеспечивает отделение очищенных продуктов от связанных смолой разновидностей, не являющихся продуктом. Клапан В8 размещен в днище камеры В 10 реакционного блока, в которой располагаются квадрантные продукт получают посредством удаления растворителя из упомянутых сборных пробирок.
Схема В-1
На схеме В-2 представлены варианты использования смол с функциональными группами для очистки продуктов В22 реакционных сосудов перед фильтрацией из реакционных сосудов В1 с фриттой в сборные пробирки В9. Упомянутые смолы с функциональными группами выполняют роль 1) связанных со смолой реактивов В12, которые обеспечивают образование побочных продуктов В13 реактивов, связанных со смолой;
2) связывающих агентов В14 или В15 избытка реагирующих веществ В16 либо В 17 в фазе раствора, соответственно. Реагирующие вещества В16 и В17 в фазе раствора включают неотъемлемые реакционноспособные функциональные группы -гГ| и -гГ2, которые обеспечивают их хемоизбирательное связывание добавочными реакционноспособными функциональными группами -СгГ1 и -СгГ2, связанными со смолами В14 и В15;
3) связывающих агентов В18 побочных продуктов В 19 в фазе раствора. Побочный продукт В 19 включает молекулярную распознающую функциональную группу -тг2, которая обеспечивает его хемоизбирательное связывание добавочной функциональной группой -Стг2, связанной со смолой В18;
4) смол В20, подавляющих реакцию, которые обеспечивают образование истощенных смол В21. Смола В20 включает функциональную группу -О, которая опосредует подавление реакции (например, перенос протонов) продукта В22 с образованием необходимой изолируемой формы продукта В22. После осуществления подавления реакции, упомянутая смола В20 превращается в смолу В21, где -с.| представляет собой истощенную функциональную группу на смоле В21;
319
320 давляющие реакцию функциональные группы, способны подавлять реагирующие вещества, продукты либо побочные продукты растворенной фазы быстрее, чем происходит перекрест-
5) связывающих агентов В23 химически меченых реактивов В24 и соответствующих побочных продуктов В25 упомянутых реактивов. Растворимый реактив В24 включает бифункциональную химическую группу, Чад, которая остается инертной при условиях реагирования, однако, используется для обеспечения послереакционного связывания В24 добавочной функциональной группой-Оад, связанной со смолой В23. Наряду с этим, упомянутый растворимый побочный продукт В25 реактива, образовавшийся в ходе реакции, включает такую же химическую функциональную группу Чад, которая также обеспечивает его связывание смолой В23. Наряду с этим, некоторые реагирующие вещества В16, в частности, стерически заторможенные реагирующие вещества и/или электроннонедостаточные нуклеофилы, включают слабосвязываемую функциональную группу (гГ1 в данном случае представляет собой слабосвязываемую функциональную группу). Упомянутые слабосвязываемые реагирующие вещества В16 могут преобразовываться ίη δίίυ в более активно связываемые разновидности В27 посредством реагирования с реактивами В26, обеспечивающими связывание. В26 включают высокоактивные добавочные функциональные группы Сг£1, которые реагируют с В16 с образованием В27 ίη δίΐιι. Упомянутая бифункциональная молекулярная распознающая функциональная группа, тг, входящая в состав В26, присутствует также на упомянутом дериватизованном ίη δίίυ В27. Как В26, так и В27 связываются добавочной молекулярной распознающей функциональной группой, связанной со смолой В28. По аналогии, некоторые реакционные смеси содержат слабосвязываемые побочные продукты В 19, где упомянутая молекулярная распознающая функциональная группа тг2 в этом случае неспособна опосредовать прямое связывание В 19 добавочной функциональной группой, связанной со смолой В 18. Подобное использование бифункционального обеспечивающего связывание реактива В29 преобразует В 19 в более активно связываемую разновидность В30. Приданная молекулярная распознающая функциональная группа, тг, присутствующая у В30, легко связывается добавочной функциональной группой, Стг, связанной со смолой В31. В некоторых реакционных смесях для осуществления очистки упомянутых смесей одновременно используются многочисленные связывающие смолы. Одновременно могут быть использованы даже смолы, содержащие несовместимые (взаимореагирующие) функциональные группы, поскольку эти смолы удаляют из растворенной фазы реагирующие вещества, реактивы либо побочные продукты, наделенные добавочными функциональными группами, быстрее, чем происходит перекрестная нейтрализация упомянутых смол. Подобным же образом смолы, включающие взаимореактивные либо нейтрализующие по- ная нейтрализация упомянутых смол.
Схема В-2
На схеме В3 представлена модульная роботизированная лаборатория, которая была использована для получения соединений примеров В0001-Вхххх. Химикаты, используемые в упомянутой роботизированной лаборатории, взвешиваются и далее растворяются либо суспендируются в растворителях на станции № 1 (Ли1отаΐеά Сйет^δΐ^у Ргер 81а(1оп (Автоматизирован ная станция приготовления химических препаратов)). Таким образом, на этой станции получают растворы либо суспензии известной молярности, предназначенные для использования на других роботизированных рабочих местах. Кроме того, на станции № 1 каждый химический раствор факультативно получает штрихкодовую этикетку, благодаря чему идентичность упомянутого химического раствора может определяться путем сканирования штрих-кода на этом и других роботизированных рабочих местах.
Реакции инициируются на модульных станциях № 2 и № 2ΌυΡ. Станция № 2ΌυΡ определяется как станция-дублер станции № 2 и используется для повышения производительности роботизированной лаборатории. Реакционный блок устанавливается на станции № 2 либо № 2ΌυΡ. Кроме того, на станции № 2 либо № 2ΌυΡ устанавливаются также штативы, содержащие реагирующие вещества, реактивы, растворители и суспензии смол. Под контролем файла картирования химической информации, реакции инициируются посредством переноса растворов реагирующих веществ, растворов реактивов, растворителей и/или суспензий смол в каждый установленный реакционный сосуд реакционного блока. Перенос известных объемов растворов, суспензий либо растворителей осуществляется шприцами, каждый из которых снабжен одной прокалывающей перегородку/продуваемой аргоном канюлей, ширококанальной канюлей для распределения суспензии смолы либо шестиканальной канюлей, которая может одновременно поставлять известный объем растворов суспензий либо растворителей в ряд из шести реакционных сосудов. Во время операций переноса химических растворов реак
321
322 ционный блок и/или штативы с химическим раствором могут факультативно охлаждаться ниже комнатной температуры. После завершения переноса химических растворов либо растворителей на станции № 2 либо № 2ΌυΡ, реакционный блок может подвергаться инкубированию, оставаясь на той же самой роботизированной станции. В предпочтительном варианте, однако, упомянутый реакционный блок удаляется после завершения переноса всех объемов и нагревания его до температуры окружающей среды. Упомянутый реакционный блок автономно переносится на вертикальную либо возвратно-поступательную вибрационную инкубаторную станцию № 5.
На автоматизированной станции взвешивания/архивирования № 3 осуществляется взвешивание пустых сборных пробирок (для определения массы тары сборных пробирок), а также взвешивание сборных пробирок, содержащих отфильтрованные очищенные продукты (для определения массы брутто сборных пробирок). После завершения взвешивания содержащих продукт сборных пробирок (определения массы брутто) на рабочей станции № 3, продукты, находящиеся в сборных пробирках, факультативно повторно растворяются в органическом растворителе на той же самой рабочей станции № 3. Перенос растворителей осуществляется с помощью шприцов, снабженных одной прокалывающей перегородку/продуваемой аргоном канюлей. В каждой содержащей продукт сборной пробирке получают согласно указаниям раствор известной молярности, который регистрируется упомянутой системой химической информации. Упомянутые растворы продуктов могут далее переноситься на станцию № 2 либо № 2ΌυΡ для осуществления дальнейших этапов реакции либо перемещаться на станцию № 7 либо № 7ΌυΡ для аналитической обработки.
Ускоренное испарение растворителя из содержащих продукт сборных пробирок осуществляется посредством установки сборных штативов на автоматизированных станциях испарения растворителя (Аи1ота1еб 8о1уей Еуарога11он 81а11он5) № 4, № 4ΌυΡ либо № 4ТШР компании 8ауан1. где станции № 4ΌυΡ и № 4ТВШ определяются, как станции-дублеры станции № 4, предназначенные для повышения производительности при удалении растворителя в упомянутой роботизированной лаборатории. Коммерчески доступные станции удаления растворителя были закуплены от компании 8ауай (блок 8реебуас, модель 8С210А, снабженный конденсационным горшком (уарог 1гар, модель ВVТ4104) и крионасосом (уароте! сгуоритр, модель νΝ100)).
Станции № 7 и № 7ΌυΡ осуществляют функции аналитической обработки. Станция № 7ΌυΡ определяется, как дублер станции № 7, и предназначена для повышения производительности упомянутой роботизированной лаборато рии. Содержащие продукт сборные штативы устанавливаются на любой из упомянутых станций. Далее, в каждой содержащей продукт сборной пробирке получают согласно указаниям раствор известной молярности, который регистрируется упомянутым файлом картирования химической информации. Факультативно упомянутая функция растворения осуществляется посредством предшествующей обработки упомянутого штатива сборных пробирок на станции № 3, как описывалось ранее. Станция № 7 либо № 7ΌυΡ, под контролем упомянутого файла картирования химической информации, переносит аликвоты из каждой пробирки с продуктом в отдельные идентифицированные лунки титрационных микропланшетов, которые используются для осуществления аналитических определений. Один из таких титрационных микропланшетов готовится на станции № 7 либо № 7ΌυΡ для последующего использования на автоматизированной станции высокоэффективного жидкостного хроматографирования/ масс-спектрометрирования (Аи1ота1еб №ЬС/ Ма§8 8рес1готе1ег 81а1юн) № 8 либо № 8ΌυΡ. Станция № 8ΌυΡ является дублером станции № 8 и предназначена для повышения аналитической производительности упомянутой роботизированной лаборатории. Станции № 8 и № 8ΌυΡ представляют собой коммерчески доступные настольные установки жидкостного хроматографирования и масс-спектроскопирования, закупленные от компании Не\\'1е11 Ρаскагб (высокоэффективный жидкостной хроматограф, модель НР1100, связанный с массспектрометром, модель НР1100 М8Э (модель № 61946А); этот блок снабжен также аппаратом для дегазации растворов, модель № 61322А, двойным насосом, модель № 61312А, подогревателем колонки, модель № 61316А и диодным детектором, модель № 61315А). Упомянутый блок № связан также с коммерчески доступной стойкой для автоматического отбора проб (автоматический пробоотборник № 215 компании бШкои). Станция № 8 либо № 8ΌυΡ используется для определения чистоты и идентичности продукта посредством осуществления высокоэффективного жидкостного хроматографирования (НΡ^С) и сопутствующей масс-спектрометрии с химической ионизацией при атмосферном давлении (АΡСI) либо с электрораспыливанием для определения молекулярной массы.
Следующий титрационный микропланшет готовится на станции № 7 либо № 7ΌυΡ для последующего использования на коммерчески доступном спектрометре ядерного магнитного резонанса с проточным пробоотборником νηιύιη (проточный пробоотборник компании νηΓίηη ШйгитеШъ, 300 МГц, связанный с коммерчески доступным автоматическим пробоотборником 611§оп 215) Станции № 10. На упомянутой Станции № 10 определяют спектр протонного
323
324 магнитного резонанса и спектры ядерного магнитного резонанса 13углерода и/или 19фтора.
Другие титрационные микропланшеты факультативно устанавливаются на станции № 7 либо № 7ΌυΡ для получения содержащих продукт планшетов для биологических испытаний. Аликвоты из содержащих продукт сборных пробирок переносятся на упомянутые титрационные микропланшеты для биологических испытаний под контролем упомянутого файла картирования химической информации. Идентичность и количество каждого перенесенного продукта регистрируется упомянутой системой химической информации для использования биологами, осуществляющими биологические испытания продуктов.
Станция № 11 ИК-эмиссионной спектроскопии с преобразованием Фурье (РЫЖ.) используется для анализа смол с целью идентифицирования органических функциональных групп, химически связанных с этими смолами. Упомянутые смолы, как упоминалось ранее, включают химические функциональные группы, используемые в качестве реактивов, хемоизбирательных связывающих агентов либо агентов подавления реакций для обработки и очистки смесей неочищенных продуктов, находящихся в реакционных сосудах реакционных блоков. Упомянутая роботизированная лаборатория использует коммерчески доступный ИКэмиссионный спектрометр с преобразованием Фурье, закупленный от компании №со1е! Ызйитеп!з (модель МадпаТК 560, связанная с ИКмикроскопом ЫзресЙК для размещения и позиционирования смолы).
Схема В-3
Линии, взаимосвязывающие модульные станции, обозначают перемещение химических стоек, реакционных блоков и/или штативов сборных пробирок с одной модульной станции на другую.
Автоматизированная станция приготовления химических препаратов № 1
Автоматизированная станция взвешивания/ архивирования № 3
Станция для осуществления
дальнейших этапов
реакции № 2
Станция для Автономная станция
осуществления • инкубирования
дальнейших этапов реакционной смеси № 5
реакции № 2ϋυΡ
Автоматизированная станция испарения растворителя N° 4ΤΚΙΡ
Автоматизированная станция испарения растворителя № 4
Автоматизированная станция испарения растворителя № 4ϋϋΡ
I
Автоматизированная станция аналитических определений № 7ΟΙΙΡ
Автоматизированная станция аналитических определений № 7
Станция ИК-эмиссионной спектроскопии с преобразованием Фурье № 11
Станция спектрометра ядерного магнитного резонанса с проточным пробоотборником № 10
Автоматизированная станция высокоэффективного жидкостного хроматографирования/массспектрометрирования № 8
Автоматизированная станция высокоэффективного жидкостного хроматотрафирования/массспектрометрирования № 8ϋυΡ
Система СйетЫЬ ГГ представляет собой комбинацию выполнения программы на настольном ПК клиента и на удаленном сервере.
Система СйетЫЬ Ή представляет собой прикладное программное обеспечение клиент/сервер для поддержания и документирования потока обработки данных в вышеописанной роботизированной лаборатории. Упомянутая система П1 связывает химика с роботизированной лабораторией синтеза и управляет данными, получаемыми при этом процессе.
Программа, выполняемая сервером, хранит все электронные данные для роботизированной химической лаборатории. Этот сервер, 8Шсоп Сгарй1с8 НЮХ з!а!юп ν6.2, запускает программные средства базы данных, Огас1е 7 ν7.3.3.5.0, в которых хранятся упомянутые данные. Связь клиента с сервером обеспечивается ТСРДР адаптером Огас1е ν2.2.2.1.0 и 80й*№1 ν2.2.2.1.0Α. 80й*№1 представляет собой сетевой интерфейс Огас1е, который обеспечивает доступ клиента к базе данных Огас1е. Программным обеспечением клиента является М1сгозой \Уй1бо\\ъ 95. Программа системы СйетЫЬ П1 клиента включает Оттз7 ν3.5 и Мюгозой ^зиа1 С++ ν5.0. Именно этот состав со стороны клиента именуется в этом описании СйетЫЬ. СйетЫЬ связывается с сервером для получения данных посредством РЙ/8ОЙ программы Огас1е ν2.3.3.4.0. Эти обращения РЙ/8ОЙ в СйетЫЬ создают сетевое подключение к драйверу 80й*№1 Огас1е и адаптеру ТОР/Ж, благодаря чему обеспечивается доступ к данным на сервере.
Термин библиотека определяется как составное число ячеек, где каждая ячейка представляет отдельное соединение. СйетЫЬ определяет библиотеку в модуле, называемом Е1ес!гошс 8ргеабзйее!. Таким образом, упомянутый Е1ес!гопю 8ргеабзйее! представляет собой составное число п-ного количества лунок, содержащих компоненты, которые необходимы для синтезирования соединения, существующего в каждой из этих лунок.
Химик начинает с внесения упомянутых компонентов, необходимых для синтеза соединения, в упомянутый Е1есйошс 8ргеабзйее!. Идентичность и доступность этих компонентов определяются в модуле СйетЫЬ Вш1бтд В1оск Са!а1од. Упомянутый Вш1бтд В1оск Са!а1од представляет собой перечень всех реактивов, растворителей, периферийного оборудования, имеющегося в упомянутой роботизированной лаборатории. После отбора компонентов для каждого соединения мы указываем также используемое количество каждого компонента. Количество каждого компонента может идентифицироваться его молярностью, объемными количествами (мкл) либо его твердой формой (мг). Таким образом, лунка в Е1есйошс 8ргеабзйее! определяет соединение, идентифицируемое его компонентами и количеством каждого из этих компонентов.
Сбор либо синтез этих компонентов для каждого соединения в Е1ес!гошс 8ргеабзйее!
325
326 определяется в модуле XV8 8ес.|иепсе СНетЫЬ. Модуль ЭеПпе ν8 8ес.|иепсе идентифицирует этапы синтеза, подлежащие осуществлению на роботизированных рабочих станциях, и любую операцию, выполняемую вручную либо за пределами роботизированной рабочей станции. С помощью этого модуля мы идентифицируем необходимые компоненты из Е1ес!гошс 8ргеаб811ее1 и операцию, которая должна быть осуществлена с этим компонентом в роботизированной лаборатории. В модуле ЭеПпе ν8 8ес.|иепсе химик выбирает из перечня операции, которые должны быть выполнены в роботизированной лаборатории и объединяет их в порядке, в котором они должны осуществляться. Система СНетЫЬ принимает этот набор идентифицированных операций с данными, касающимися компонентов в Е1ес!гошс 8ргеаб8Нее!, собирает и преобразовывает эти инструкции в терминологию для использования на роботизированных рабочих станциях. Эта робототехническая терминология хранится в файле последовательности на сервере, доступном для роботизированных рабочих станций.
Роботизированная рабочая станция осуществляет синтез в реакционном блоке в соответствии с описанием. Каждая лунка в Е1ес!гошс 8ргеаб8Йее! отслеживается и соотносится с определенным местоположением в реакционном блоке на роботизированной рабочей станции. Соединение либо продукт, синтезированный на роботизированной рабочей станции в реакционном блоке, переносится в сборные пробирки.
На роботизированной рабочей станции вначале определяется масса сборных пробирок, затем, после сбора продуктов из реакционного блока, масса брутто сборных пробирок. Эти массы (тары и брутто) регистрируются в системе СНетЫЬ модулем Таге/Сго88 8е88юп. После этого упомянутый модуль Таге/Сго88 8е881оп вычисляет выход продукта либо соединения и его конечную массу.
Подготовка соединения для аналитического анализа и скрининга определяется в СНетЫЬ модулем Лпа1уйса1 ν8 8е!ир. Упомянутый модуль Лпа1уйса1 ν8 8е!ир определяет коэффициент разбавления для каждой лунки Е1ес!гошс 8ргеаб8Нее!, исходя из выхода соединения и необходимой молярной концентрации. Этим определяется количество, в мкл, предназначенное для переноса на роботизированной рабочей станции в определенное место на титрационном микропланшете (МТР) для отправки на анализ и/или биологическое испытание. Массспектрометрические и хроматографические результаты по каждой лунке регистрируются в системе СНетЫЬ и производится их оценка в баллах.
Модуль П11и!е/ЛгсН1уе ν8 дополнительно идентифицирует каждое соединение путем отображения лунки с соединением из Е1ес!гошс 8ргеаб8Нее! на ячейке блока памяти запоминающего устройства для долговременного хранения и архивирования, как части процесса регистрации.
Вся связь между СНетЫЬ и роботизированными рабочими станциями осуществляется Л8СП файлами. Эти файлы заносятся системой СНетЫЬ в сервер, доступный для роботизированных рабочих станций. Сообщения, генерируемые роботизированными рабочими станциями, также заносятся в сервер, где система СНетЫЬ может считывать эти файлы для регистрации сформированных данных. Каждая роботизированная рабочая станция снабжена робототехническим оборудованием (компания ВоНбап Ли!отаНоп, Ыс., Мцпбе1еш, штат Иллинойс) и персональным компьютером с Мюго8ой Χν^^ιι^ Гог Vо^кд^оир ν3.11 и программой ЕФегпеГ Упомянутый персональный компьютер роботизированных рабочих станций имеет одностороннюю связь с сетью, что позволяет рабочей станции доступ к серверу только для доступа к файлам.
Общая схема В4
Клеточный каркас С-ί с первичной аминогруппой, входящей в состав К4 заместителя, реагирует в пространственно адресованных параллельно расположенных реакционных сосудах реакционного блока с избытком электрофилов К1^, где С представляет собой хлор, бром либо группу активирования кислоты, включающую, однако, не ограничивающуюся ^гидроксисукцинимидом. включает хлорангидриды, алкилхлороформиаты, сульфонилхлориды, активированные эфиры карбоновых кислот, активированные карбаматы и изоцианаты. Реакция клеточного каркаса С-ί с осуществляется в присутствии третичного амина при комнатной температуре в смеси полярного апротонного растворителя и/или галогенизированного растворителя. Как показано на схеме В-4, продукты общей формулы В-ί выделяются в очищенном виде посредством добавления смолы В32 с карбонильной функциональной группой, которая ковалентно связывает любой первичный аминный клеточный каркас С-ί, как связанный смолой продукт присоединения В35, а также посредством добавления смолы В33 с первичной аминогруппой, которая ковалентно связывает любой оставшийся электрофил К'-С из каждой реакционной смеси, как связанный смолой продукт присоединения В34. Смола В33 также связывает НС побочный продукт из реакционной смеси путем переноса протонов из Основания (Ва8е)-НС в фазе раствора. Путем инкубирования при комнатной температуре, фильтрации, прополаскивания осадка смолы и концентрации фильтратов получают очищенные продукты В-ί, отфильтрованные от связанных со смолой продуктов присоединения В32, В33, В34, В35 и В36.
327
328
Схема В-5 конкретно иллюстрирует дериватизацию клеточного каркаса С1, содержащего первичный амин, с получением необходимых продуктов Β-ί в формате синтеза с параллельным расположением реакционных сосудов. В реакционном блоке с параллельным расположением реакционных сосудов отдельные продукты реакции получают в каждом из множества реакционных сосудов реакционного блока в пространственно адресованном формате. Раствор необходимого клеточного каркаса С1, содержащего первичный амин (ограниченное количество), в диметилформамиде, добавляют в реакционные сосуды с последующим добавлением раствора (с четырехкратным стехиометрическим избытком) Ν-метилморфолина в диметилформамиде. После этого в каждый реакционный сосуд добавляют электрофилы: с двойным стехиометрическим избытком, если В'1-О представляет собой хлорангидрид либо алкилхлорформиат, с полуторным стехиометрическим избытком, если В1-О представляет собой сульфонилхлорид либо с 1,25-кратным стехиометрическим избытком, если В'-О представляет собой изоцианат. Избыточное количество электрофилов и Ν-метилморфолина использовалось для обеспечения более быстрого и/или более полного превращения клеточного каркаса С1 в продукты В0001-В-0048 по сравнению с реакциями, в которых не используются стехиометрические избытки электрофилов и Ν-метилморфолина. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение (2-3) ч. После этого в каждый реакционный сосуд вносят значительный избыток (15-20кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой и смолы В32 с альдегидной функциональной группой. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение (14-20) ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Избыточное количество электрофилов В'-О и любой непрореагировавший амин-основа С1 удаляются из реакционной среды как нерастворимые продукты присоединения В34 и В37 соответственно. Наряду с этим, хлористоводород ная соль Ν-метилморфолина, образовавшаяся в ходе реакции, также нейтрализуется до состояния свободного основания посредством реакции переноса протонов к имеющей аминогруппу смоле В33. Посредством простой фильтрации нерастворимых связанных смолой продуктов присоединения В32, В33, В34, В36 и В37, прополаскивания осадка смолы дихлорэтаном и выпаривания фильтратов получают необходимые продукты Β-ί в очищенной форме.
синтеза, включающий реакцию основы С-ίί, содержащей вторичную аминогруппу в определении упомянутого В4 заместителя. В каждый реакционный сосуд вносят основу С-ίί, содержащую вторичную аминогруппу, с последующим внесением в каждый реакционный сосуд стехиометрического избытка факультативно специфичного электрофила В-О, где О - хлор, бром либо группа активирования кислоты, включающая, однако, не ограничивающаяся Νгидроксисукцинимидом. В-О включает хлорангидриды, алкилхлороформиаты, сульфонилхлориды, активированные эфиры карбоновых кислот, активированные карбаматы и изоцианаты. Реакция основы С-ίί с В''-О осуществляется в присутствии третичного амина при комнатной либо повышенной температуре в смеси полярного апротонного растворителя и/или галогенизированного растворителя. После получения в результате реакций в фазе раствора в каждом реакционном сосуде смеси неочищеных продуктов, продукты В-ίί выделяются в очищенном виде посредством добавления смолы В38 с изоцианатной функциональной группой, которая ковалентно связывает остаточную вторичную аминную основу С-ίί как связанный смолой продукт присоединения В39, а также посредством добавления смолы В33 с первичной аминогруппой, которая ковалентно связывает остаточный электрофил В'-О из каждого реакционного сосуда как связанный смолой продукт присоединения В40. Смола В33 также связывает НО побочный продукт в каждом реакционном сосуде в виде В36, полученного путем переноса протонов из Основания (В;«е)-НО в фазе раствора. Путем инкубирования с этими смолами,
329
330 одновременно либо последовательно, с последующей фильтрацией, прополаскиванием и концентрацией фильтратов, получают очищенные продукты В-ίί, отфильтрованные от связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В38, В39 и В40.
Схема В-7 иллюстрирует превращение основы С-2, содержащей вторичный амин, в необходимые продукты В-ίί. В реакционном блоке с параллельным расположением реакционных сосудов отдельные продукты реакции получают в каждом из 48 реакционных сосудов реакционного блока. Раствор упомянутой основы С-2 (ограниченное количество) в диметилформамиде добавляют в реакционные сосуды с последующим добавлением раствора (с 4-кратным стехиометрическим избытком) Ν-метилморфолина в диметилформамиде. После этого в каждый реакционный сосуд добавляют электрофил К'-Ц в виде раствора в дихлорэтане: с двойным стехиометрическим избытком, если к+р представляет собой хлорангидрид либо алкилхлорформиат, с полуторным стехиометрическим избытком, если К''-0 представляет собой сульфонилхлорид либо с 1,25-кратным стехиометрическим избытком, если к+р представляет собой изоцианат. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение (2-6) ч. После этого в каждый реакционный сосуд вносят значительный избыток (15-20-кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой и смолы В32 с изоцианатной функциональной группой. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение (14-20) ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Избыточное количество электрофилов к+р и непрореагировавший амин-основа С-2 удаляются из реакционной среды как нерастворимые продукты присоединения В40 и В39 соответственно. Смола В33 также связывает НЦ побочный продукт в каждом реакционном сосуде в виде В36, полученного путем переноса протонов из Основания (Вазе)-НО в фазе раствора. Путем инкубирования с этими смолами, с последующей фильтра цией и прополаскиванием смесями растворителей, диметилформамида и/или дихлорэтана, в сборных пробирках получают растворы очищенного продукта, отфильтрованного от связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В38, В39 и В40. Путем концентрации фильтратов получают очищенные продукты В11.
Схема В-8 иллюстрирует другой общий метод синтеза, включающий реакцию основы Сίί, содержащей вторичную аминогруппу в определении упомянутого к4 заместителя. В каждый реакционный сосуд вносят основу С-ίί, содержащую вторичную аминогруппу, с последующим внесением факультативно в каждый реакционный сосуд стехиометрического избытка специфичного электрофила К'-О. Реакция основы С-ίί с К''-О осуществляется в присутствии третичного амина при комнатной либо повышенной температуре в смеси полярного апротонного растворителя и/или галогенизированного растворителя.
Избыточное количество электрофилов и Νметилморфолина используется для обеспечения более быстрого и/или более полного превращения основы С-ίί в продукты В-ίί по сравнению с реакциями, в которых не используются стехиометрические избытки электрофилов и Νметилморфолина. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение (2-8) ч. После этого в каждый реакционный сосуд вносят обеспечивающий связывание реактив фенилсульфонилизоцианат В41. Этот реактив В41 реагирует с оставшейся основой С-ίί, включающей вторичный амин, превращая С-ίί в ίη зйи-дериватизованное соединение В42. В результате последующего инкубирования упомянутых смесей в реакционных сосудах со значительным избытком (15-20кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой происходит связывание разновидностей +'-0, НЦ, В41 и В42 в фазе раствора в виде связанных со смолой продуктов присоединения В40, В36, В44 и В43, соответственно. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение (14-20) ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакцион
331
332 ных сосудах смеси со смолой. Посредством отфильтровывания нерастворимых связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В40, В43 и В44 и последующего прополаскивания осадка смолы в реакционных сосудах с помощью диметилформамида и/или дихлорэтана получают фильтраты, включающие очищенные продукты В-ίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты В-ίί.
Схема В-9 иллюстрирует метод схемы В-8 с использованием основы С-2. Раствор упомянутой основы С-2 (ограниченное количество) в диметилформамиде добавляют в реакционные сосуды с последующим добавлением раствора (с 4-кратным стехиометрическим избытком) Νметилморфолина в диметилформамиде. После этого в каждый реакционный сосуд добавляют электрофил к+р в виде раствора в дихлорэтане: с двойным стехиометрическим избытком, если И''-0 представляет собой хлорангидрид либо алкилхлорформиат, с полуторным стехиометрическим избытком, если И''-0 представляет собой сульфонилхлорид либо с 1,25-кратным стехиометрическим избытком, если к+р представляет собой изоцианат. Упомянутые реакционные смеси инкубируют при температуре окружающей среды в течение (2-6) ч. После развития реакций в фазе раствора до получения смесей неочищеного продукта, в каждый реакционный сосуд вносят обеспечивающий связывание реактив, фенилсульфонилизоцианат В41, в виде раствора в дихлорэтане. Этот реактив В41 реагирует с оставшейся основой С-2, включающей вторичный амин, превращая С-2 в ίη δίίυдериватизованное соединение В45. В результате последующего инкубирования упомянутых смесей в реакционных сосудах со значительным избытком (15-20-кратный стехиометрический избыток) смолы В33 с аминогруппой происходит связывание разновидностей к+р, НЦ, В41 и В45 в фазе раствора в виде связанных со смолой продуктов присоединения В40, В36, В44 и В46, соответственно. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение 20 ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Посредством отфильтровывания нерастворимых связанных со смолой продуктов присоединения В33, В36, В40, В44 и В46 и последующего прополаскивания осадка смолы в реакционных сосудах с помощью дихлорэтана получают фильтраты, включающие очищенные продукты В-ίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты В-ίί.
Схема В-10 иллюстрирует другой общий метод синтеза в реакционном блоке с параллельным расположением реакционных сосудов для дериватизации основы С-ίίί, содержащей карбоновую кислоту. Основа С-ίίί со свободной карбокислотной функциональной группой реагирует в пространственно адресованных параллельно расположенных реакционных сосудах реакционного блока с избытком факультативно различных первичных либо вторичных аминов В47 в присутствии связанного с полимером карбодиимидного реактива В48 и третичного амина в смеси полярного апротонного и/или галогенизированного растворителя. После того, как смесь неочищенного продукта в каждом реакционном сосуде отфильтрована от смол В48 и В49, каждую реакционную смесь очищают посредством обработки реактивом В50, обеспечивающим связывание (тетра-фторфталевый ангидрид). Упомянутый реактив В50 реагирует с оставшимся избытком амина В47 с образованием ίη δ^ΐи-дериватизованных промежуточных продуктов В51, включающих карбокислотную молекулярную распознающую функциональную
333
334 группу. В результате последующего инкубирования каждой реакционной смеси с 15-20кратным стехиометрическим избытком смолы В33 с аминогруппой происходит связывание В51, В50 и любой оставшейся кислотной основы С-ίίί в виде связанных со смолой продуктов присоединения В52, В53 и В54, соответственно. Посредством отфильтровывания продуктов В-ίίί в фазе раствора от упомянутых связанных со смолой продуктов присоединения и прополаскивания осадков смолы с помощью полярного апротонного и/или галогенизированного растворителя получают фильтраты, включающие очищенные продукты В-ίίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты В-ίίί.
Схема В-10
основание
ОМРЮСМ с-ш избыток
В*Е1
(остающийся)
Схема В-11 иллюстрирует превращение основы С-49, включающей кислоту, в необходимые амидные продукты Β-ίίί в формате параллельного синтеза. В каждый реакционный сосуд, содержащий связанный с полимером карбодиимидный реактив В48 (5-кратный стехиометрический избыток), добавляют ограниченное количество упомянутой основы С-49 в виде раствора в диметилформамиде. К полученной суспензии в каждый реакционный сосуд добавляют вначале раствор пиридина (4кратный стехиометрический избыток) в дихлорметане, затем избыточное количество специфического амина В47 в виде раствора в диметилформамиде (1,5-кратный стехиометрический избыток). После этого упомянутый параллельный реакционный блок взбалтывают в вертикальном направлении на ротационном шейкере в течение (16-18) ч при температуре окружаю щей среды и содержимое фильтруют для отделения смеси продукта в фазе раствора от связанного со смолой реактива В48 и связанного со смолой побочного продукта В49 реактива. Полученные растворы (фильтраты), содержащие смесь необходимых амидных продуктов Β-ίίί, избытка аминов В47 и любой непрореагировавшей основы С-49, содержащей кислоту, обрабатывают тетрафторфталевым ангидридом В50. В50 превращает избыточные амины В47 в каждом реакционном сосуде, содержащем фильтрат, в соответствующую связываемую полукислотную форму В51. После инкубирования в течение 2 ч в каждый реакционный сосуд вносят избыточное количество смолы В33 с аминогруппой и дихлорметана. Упомянутая аминосодержащая смола В33 превращает В51, любой остаток В50 и любой остаток С-49 в соответствующие связанные со смолой продукты присоединения В52, В53 и В55, соответственно. Реакционный блок с внесенной смолой взбалтывают в вертикальном направлении в течение 16 ч на ротационном шейкере при температуре окружающей среды для оптимального перемешивания находящейся в реакционных сосудах смеси со смолой. Посредством отфильтровывания нерастворимых связанных со смолой продуктов присоединения В33, В52, В53 и В55 и последующего прополаскивания осадка смолы в реакционных сосудах с помощью диметилформамида получают фильтраты, включающие очищенные продукты В-ίίί. Путем концентрации упомянутых фильтратов получают очищенные продукты В-ίίί.
335
336
Несмотря на то, что на схемах В-1-В-11 описана технология использования параллельной химической библиотеки для получения соединений с общими формулами В-ί, В-ίί и В-ίίί, следует заметить, что обычный квалифицированный специалист в области классической химии органического синтеза может получить В-ί, В-ίί и В-ίίί традиционными способами (за один раз получают одно соединение в традиционной стеклянной химической посуде и очищают его традиционными средствами, например хроматографированием и/либо кристаллизацией).
На схеме С-1 представлен общий синтез пиридилпиразоловых основ С-ί, С-ίί и С-ίίί.
Этап А. Пиколин обрабатывают основанием, выбранным из группы (однако, не ограничиваясь ею), включающей п-бутиллитий (п-ВиЫ), диизопропиламид лития (ΕΌΑ), гексаметилдисилазид лития (Ъ1НМО8), ΐ-бутоксид калия (1ВиОК) либо гидрид натрия (№-1Н). в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране (ТНЕ), диэтиловом эфире, ΐ-бутилметиловом эфире, ΐ-ВиОН либо диоксане, при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого к раствору эфира В 56 добавляют металлированный раствор пиколина. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 30 мин до 48 ч; в течение этого промежутка времени температура может колебаться в пределах от -20°С до 120°С. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. После высушивания и удаления растворителя, пиридилмонокетон В57 выделяют в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться кристаллизацией и/или хроматографированием.
Этап В. Раствор упомянутого пиридилмонокетона В57 в эфире, тетрагидрофуране, 1ВиОН либо диоксане добавляют к основанию, выбранному из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей п-ВиЬ1, диизопропиламид лития, ЫНМО8, 1-ВиОК либо NаН, в гексане, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, 1бутилметиловом эфире либо 1-ВиОН при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомянутому аниону монокетона В57 в виде раствора в тетрагидрофуране, эфире либо диоксане добавляют соответствующим образом замещенный активированный эфир либо галогенангидрид, полученный из К4-СО2Н, с поддержанием температуры в пределах от -50°С до 50°С. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение периода времени от 5 мин до 3 ч. Полученный промежуточный продукт пиридилдикетон В58 используют без очистки на Этапе С.
Этап С. Раствор, содержащий пиридилдикетон В58, резко охлаждают водой и рН доводят до уровня 4-8 с помощью неорганической либо органической кислоты, выбранной из числа
НОЛс, Н28О4, НС1 либо НNО3. Температуру на этом этапе поддерживают в пределах от -20°С до комнатной. После этого к упомянутой смеси добавляют гидразин либо гидрат гидразина, с поддержанием температуры в пределах от -20°С до 40°С в течение периода времени от 30 мин до 3 ч. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. Пиридилпиразол С-ί либо С-ίί получают в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться хроматографированием либо кристаллизацией.
Этап Ό. В некоторых случаях пиридилпиразол С-ί либо С-ίί алкилируют О-С(К'')(СН2)пСО2алкилом, где О - галоген. С-ί либо С-ίί обрабатывают основанием, выбранным из группы, включающей NаН, №ОЕ1, КО1Ви либо №13 в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, метиленхлориде, диоксане либо диметилформамиде, при температуре от -20°С до 150°С в течение периода времени от 30 мин до 12 ч. После этого полученный эфир алкилированного пиридпиразола гидролизуют до кислоты посредством обработки №ЮН или Ь1ОН в водно-спиртовых смесях либо в смесях тетрагидрофурана-воды. Согласно альтернативному варианту, упомянутая эфирная функциональная группа удаляется посредством обработки органической либо неорганической кислотой, если упомянутым алкильным остатком является 1бутил. Подкисление с последующим экстрагированием с помощью органического растворителя обеспечивает получение С-ίίί, который может очищаться хроматографическим либо кристаллографическим способом. В некоторых случаях, образуются также региоизомерные алкилированные продукты С-ίν. Необходимый Сш может быть отделен от С-ίν посредством хроматографической очистки либо путем фракционированной кристаллизации.
337
338
На схеме С-2 представлен синтез пиридилпиразоловой основы С-1.
Этап А. Пиколин добавляют к раствору ЫНМЭ8 в тетрагидрофуране при комнатной температуре в течение промежутка времени от 30 мин до 1 ч. Полученный раствор дополнительно перемешивают в течение от 30 мин до 1 ч при комнатной температуре. После этого полученный раствор добавляют к неразбавленному р-фторбензоату этила В60 при комнатной температуре в течение (1-2) ч. После этого полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение (16-24) ч. К полученной реакционной смеси добавляют равные порции воды и этилацетата и полученную смесь разделяют в экстракционной воронке. Полученный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают с получением маслянистого твердого вещества. После этого добавляют гексаны, упомянутое твердое вещество отфильтровывают и промывают холодными гексанами с получением пиридилмонокетона В61 для использования на этапе В.
Этап В. Упомянутый пиридилмонокетон В61 в виде раствора в тетрагидрофуране добавляют в колбу, температура которой поддерживается на уровне комнатной, в которой находится ΐ-ВиОК в смеси растворителей тетрагидрофурана и ΐ-ВиОН. Образуется осадок желтого цвета; перемешивание при комнатной температуре продолжают в течение (1-3) ч. По истечение указанного промежутка времени, при комнатной температуре в течение (1-3) ч добавляют капля за каплей Л-СЬх-защищенный Лгидроксисукцинимид В62 в виде раствора в тетрагидрофуране. Этот раствор, содержащий неочищенный дикетон В63, используется непосредственно на этапе С.
Этап С.Упомянутый раствор этапа В обрабатывают водой, и рН с помощью уксусной кислоты доводят до уровня между 6 и 7. После этого к полученной смеси в течение от 30 мин до 1 ч при комнатной температуре добавляют капля за каплей гидрат гидразина в виде раствора в воде. В упомянутую колбу добавляют воду и этилацет и полученную смесь разделяют на делительной воронке. Полученный органический слой сушат, фильтруют и выпаривают с получением неочищенного масла, которое очищают гель-хроматографированием с получением очищенного С-1СЬх.
Этап Ό. Упомянутую СЬх (бензилоксикарбонильную) защитную группу, содержащуюся в соединении С-1СЬ/, отщепляют с помощью газообразного водорода под давлением и Рб-С в метаноле. Необходимый амин С-1 получают посредством фильтрации и концентрирования.
Схема С-2
С-1
Ряд пиридилпиразоловых основ типа С-ν получают, как показано на схеме С-3.
Этап А. Пиколин обрабатывают основанием, которое выбирают из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей п-ВиЫ, диизопропиламид лития, ЫНМП8, 1ВиОК либо ЛаН, в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, эфире, ΐ-ВиОН либо диоксане при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого полученный металлированный раствор пиколина добавляют к раствору соответствующим образом активированного эфирного аналога карбоновой кислоты С^ЛКН-(СН2)пСКр(К°)-СО2Н либо ВосЛКН-(СН2)пСКр(К°)-СО2Н, в предпочтительном варианте, однако без ограничения, Лгидроксисукцинимида В64. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 30 мин до 48 ч; в течение этого промежутка времени температура может колебаться в пределах от -20°С до 120°С. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. После высушивания и удаления растворителя, пиридилмонокетон В65 выделяют в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться кристаллизацией и/или хроматографированием.
Этап В. Раствор упомянутого пиридилмонокетона В65 в эфире, тетрагидрофуране, 1ВиОН либо диоксане добавляют к основанию, выбранному из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей п-ВиЫ, диизопропиламид лития, ЫНМП8, ΐ-ВиОК либо ЛаН, в гексане, тетрагидрофуране, эфире, диоксане либо ΐВиОН при температуре от -78 до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. Упомянутый анион иногда выпадает в осадок в виде твердого вещества желтого цвета. После этого к упомянутому аниону монокетона в виде раствора в тетрагидрофуране, эфире либо диоксане добавляют соответствующим образом замещенный
339
340 активированный эфир, например, Ν-гидроксисукцинимид В66, с поддержанием температуры в пределах от -50 до 50°С. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение периода времени от 5 мин до 3 ч. Полученный промежуточный продукт пиридилдикетон В67 используют без дополнительной очистки на этапе С.
Этап С. Раствор, содержащий пиридилдикетон В67, резко охлаждают водой и рН доводят до уровня 4-8 с помощью неорганической либо органической кислоты, выбранной из числа НОАс, Н2§О4, НС1 либо НNОз. Температуру на этом этапе поддерживают в пределах от -20°С до комнатной. После этого к упомянутой смеси добавляют гидразин либо гидрат гидразина, с поддержанием температуры в пределах от -20°С до 40°С в течение периода времени от 30 мин до 3 ч. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. Пиридилпиразол С-уВос либо С-уСЬх получают в виде неочищенного твердого вещества, которое очищают хроматографированием либо кристаллизацией.
Этап Ό. Упомянутые карбаматные защитные группы из С-уВос либо С-уСЬх удаляют с получением основ С-ν, содержащих либо свободный первичный амин (КН - водород), либо свободный вторичный амин (КН не равен водороду). Упомянутые Вос защитные карбаматные группы отщепляют с помощью смеси (1:1) трифторуксусной кислоты (ТЕА)/метиленхлорида при комнатной температуре в течение нескольких часов. Упомянутые ί,ΈΖ карбаматные защитные группы отщепляют с помощью газообразного водорода под давлением и Ρά-С в спиртовом растворителе. После этого полученные амины С-ν факультативно кристаллизуют либо очищают посредством хроматографирования.
Схема С-3
Синтез основ С-νί осуществляют, как показано на схеме С-4.
Этап А. Вос защищенный пиридилпиразол В68 обрабатывают бензальдегидом в метиленхлориде при комнатной температуре в присутствии осушителя в течение (1-24) ч. После этого растворитель выпаривают и полученный имин В69 используют на этапе В без дополнительной очистки.
Этап В. Упомянутый пиридилпиразолимин В69 растворяют в тетрагидрофуране и перемешивают в атмосфере азота при температуре в пределах от -78 до -20°С. К полученной смеси добавляют капля за каплей основание, например, диизопропиламид лития, п-ВиЬ1 либо ЫНМО§, которую после этого дополнительно перемешивают в течение промежутка времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомянутой смеси добавляют два пятых эквивалента алкилирующего агента КЦ и перемешивание продолжают в течение нескольких часов. После этого полученную смесь резко охлаждают кислотой, выдерживают до нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение нескольких часов до завершения отщепления упомянутых Вос и иминовой функциональных групп. рН доводят до 12, после чего упомянутую смесь экстрагируют органическим раство рителем с последующим высушиванием и выпариванием. Затем неочищеный пиридилпиразол кристаллизуют и/либо хроматографируют с получением С-νί.
Схема С-4
Ν-ΝΒοο
Α2-Ά^-'*-'ΝΗζ
А3
В68
НСОРЬ
Этап А
Ν-ΝΗ
Этап В / /1) Основание ✓ 2) Кр-0 ~ алкилгалогенид, алкилсульфонат либо дигалогеналкан 3) Кислота, Н2О
Синтез
С-νί малеимидсодержащих основ С-νίί осуществляют, как показано на схеме С-5.
Упомянутые малеимидпиразоловые основы С-νίί синтезируют, как показано на схеме С5. Посредством реакции конденсации первично го амина Н^-К с малеиновым ангидридом В70, замещенным в положении 3 бромом, хлором либо трифлатной группой, получают соединение В71. После этого полученное малеимидное производное В71 реагирует с ацетофеноновым производным В72 в присутствии катализатора Ρά(0) и основания с получением соединения В73. Затем метиленовое положение В73 ацили руют ангидридом кислоты В74 либо активированным кислотным эфиром В75 с получением дикетонового производного В76. Полученный
341
342 дикетон В76 конденсируют с гидразином с получением необходимой малеимидпиразоловой основы С-νίί.
Схема С-5
Схема С-6 иллюстрирует синтез малеимидпиразоловой основы С-63, где К4 - водород. Упомянутый синтез начинается реакцией конденсации броммалеинового ангидрида В77 с 2,4-диметоксибензиламином в уксусной кислоте и уксусном ангидриде с получением промежуточного продукта В78. После этого малеимид В78 обрабатывают 4'-фторацетофеноном в присутствии каталитического количества Рб2(бЬа)3 и 1-бутоксида натрия с получением фторацетофенонзамещенного малеимида В79. В79 обрабатывают трет-бутоксибис(диметиламино)метаном с получением а-кетоенамина В80.
Полученный а-кетоенамин В80 конденсируют с гидразином с получением малеимидпиразолового каркаса В81. 2,4-диметоксибензильную защитную группу факультативно удаляют с помощью церийнитрата аммония (САЩ с получением соединения С-63.
Схема С-7 иллюстрирует синтез малеимидсодержащих основ С-64 и С-65. Упомянутые основы С-49 и С-50 синтезируются в соответствии с общими методами, иллюстрированными на схеме С-5; в качестве примера приводится использование №гидроксисукцинимидов В82 и В83 для получения малеимидсодержащих пиразолов В 86 и В 87, соответственно. Факультативное удаление 2,4-диметоксилбензильных групп с помощью церийнитрата аммония (САЩ с последующим удалением Вос-защитных групп с помощью трифторуксусной кислоты (ТГА) обеспечивает получение основ С-64 и С-65.
Схема С-7
О
4-Ν
В85 0ОС
МеО
Далее представлено более полное описание различных смол с функциональными группами и реактивов, обеспечивающих связывание, используемых для получения и очистки параллельных реакционных смесей, включая их коммерческий источник либо справочную литературу по их получению.
В38
N=0=0
Е полистирол с 4-бензилоксибензальдегидной функциональной группой, № 01-64-0182 по каталогу компании №\гаЬюс11ет получен согласно описанию, приведенному в работе Д.Л. Флинн (Б.Ь. Г1упп) и других, 1. Атенсаи СНетка1 8ос1е1\ (1977) 119. 4874-4881;
полистирол с метилизоцианатной функциональной группой, № 01-64-0169 по каталогу компании №\гаЬюс11ет этилендихлорид, связанный с полимером, получен согласно описанию, приведенному в работе М.К. Десаи (М.С. Бека1) и других, Те/гаНебгон Ьейегк (1993) 34, 7685;
бензолсульфонилизоцианат, закупленный от компании А1бпс11 СНет1са1 Со траву, каталожный номер 23229-7;
тетра-фторфталевый ангидрид, закупленный от компании А1бпс11 СНет1са1 Сотрат·, каталожный номер 33901-6.
Экспериментальная методика для параллельного синтеза ряда амидов, карбаматов, мо
343
344 чевин и сульфамидов В-0001-В-0048 из основы С-1
Примеры В-0001-В-0048
В каждый реакционный сосуд (полипропиленовые шприц-пробирки с пористой фриттой, закрытые в нижней части) параллельного реакционного аппарата вносили по 200 мкл диметилформамида. В каждый реакционный сосуд добавляли концентрированный раствор амина С-1 в диметилформамиде (0,1 М, 500 мкл), затем концентрированный раствор Ν-метилморфолина в диметилформамиде (0,1 М, 200 мкл). После этого в соответствующие реакционные сосуды добавляли концентрированный раствор каждого из электрофилов: а) 500 мкл 0,2 М раствора хлорангидридов в дихлорэтане либо Ь) 500 мкл 0,2 М раствора хлорформиатов в дихлорэтане либо с) 313 мкл 0,2 М раствора изоцианатов в дихлорэтане либо б) 375 мкл 0,2 М раствора сульфонилхлоридов в дихлорэтане. После этого содержимое упомянутого параллельного реакционного аппарата взбалтывали на ротационном шейкере (ротационный шейкер ЬаЬбпе ВепсЫор) при 200 об/мин при температуре окружающей среды (23-30°С) в течение (23) ч в слабом потоке азота. В этот момент каждый реакционный сосуд обрабатывали приблизительно 250 мг полиаминовой смолы В33 (4,0 мэкв. Ν/г смолы) и приблизительно 100 мг полиальдегидной смолы В32 (2,9 ммоль/г смолы). Содержимое каждого реакционного сосуда разбавляли 1 мл диметилформамида и 1 мл дихлорэтана; взбалтывание на ротационном шейкере продолжали при 200 об/мин в течение (14-20) ч при температуре окружающей среды. После этого каждый реакционный сосуд открывали и необходимые продукты в фазе раствора отделяли от нерастворимых охлажденных побочных продуктов фильтрацией и сбором в отдельные конические пробирки. Каждый реакционный сосуд дважды промывали дихлорэтаном (1 мл), смывы собирали. После этого полученные растворы выпаривали до сухости в аппарате компании 8ауап1 (ультрацентрифуга, снабженная вакуумным насосом с регулируемой установкой температуры и улавливателем растворов для конденсирования паров летучих растворителей). После этого полученные амидные, карбаматные, мочевинные и сульфамидные продукты взвешивали и исследовали с целью определения характеристик. Выход и аналитические данные по продуктам, полученным с помощью упомянутого метода, представлены ниже.
ПРИМЕР №
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
IV
% выход
В-0008 Хо 86 448 449
В-0009 О 83 368 369
В-0010 М! О., ί 86 338 339
В-0011 92 402 403
В-0012 о 74 442 443
В-0013 ί 91 446 447
В-0014 ί-СМ . 0 84 352 353
В-0015 Ο 94 380 381
В-0016 89 440 441
В-0017 0 83 498 499
345
346
ПРИМЕР Νί
К2
вычис- НАБЛЮ-
IV ' % ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
Представленные далее примеры В-0049-В1573 были получены по аналогии с методикой, описанной ранее для примеров В0001-В0048.
ПРИМЕР № Г{! р] ЛЕННЫЙ ДХ5ЙЫЙ
МАСС МАСС__ ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
В-0049 >-γΥ 85 414 (М+Н) 415
В-0050 -жн -т-Ф 9 458 459
В-0051 -СЯ 91 426 427
В-0052 'Ах 79 407 408
В-0053 <н & Ν 92 407 408
В-0054 -<я кто 92 363 364
В-0055 86 505 506
347
348
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ПРИМЕР № р2
ВЫЧИС- НАБЛЮ~ ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ ** МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0076 АЛ К0 о ί 91 400 401
В-0077 КМ 0 ι 84 382 383
В-0078 о 0 87 396 397
В-0079 ни ! О 92 384 385
В-0080 !рЧСН • ΝΟ3 75 447 448
В-0081 % 54 370 371
В-0082 КН 80 430 431
В-0083 КД ί = ° 81 ЗВ2 383
В-О084 км -г 91 464 465
Β-ΟΟΘ5 М' 25 462 463
ПРИМЕР №
ВЫЧИС- НАБЛЮа, ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ 70 МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
349
350
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ПРИМЕР ЬЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
351
352
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
В-0152 39 383 (М+Н
В-0153 ОН и? 96 427 428
В-0154 Он !ХуЛ 44 459 460
В-0155 ОН оА 74 479 480
В-0156 44 459 460
В-0157 ι-^ Гта 72 415 416
В-0158 ОН та 96 445 446
В-0159 -04 НИ 1 97 411 412
В-0160 он та 49 417 418
В-0161 оч 93 459 460
ПРИМЕР №
К2
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
% выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
В-0145 -Он 48 433 (М+Н) 434
В-0146 -Оа 32 415 416
В-0147 67 471 472
В-0148 -Он 79 465 -
В-0149 -Он 65 353 354
В-0150 -Он та- 53 465 466
В-0151 -Он У^· 68 401 1 402
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
В-0162 ОН , о- та- 91 405 406
В-0163 та 94 455 456
В-0164 Ι-ΟΗ ίΐ-Μ^λ 84 455 456
В-0165 г^1. та 52 411 412
В-0166 1-05' «л·--п 72 417 418
В-0167 Г“ОН 66 447 448
В-0168 27 415 416
В-0169 та 91 415 416
В-0170 он 0 6 351 352
В-0171 У 10 437 438
353
354
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ВЧ172 ЛЯ' 62 471 472
В-0173 /Я ! Ч 40 455 456
В-0174 чя нХ 92 405 406
В-0175 ЧЯ .ХЭ X· I 96 387 388
В-0176 г-Ш Ιγγθ 25 415 . 4-|б
В-0177 ;ЧЯ 100 397 398
В-0178 X 34 429 430
В-0179 Нен 72 429 430
В-0180 чя X 91 463 464
В-0181 ЧЯ Ч 100 463 464
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
- . (М+Н)
В-0192 г~С=Н X: 35 455 456
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ
355
356
ПРИМЕР №
К2
ВЫЧИСа, ЛЕННЫЙ 70 МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
357
358
пример №
IV
К2
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИС« ЛЕННЫЙ * МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0259 кФ: 100 554 555
В-0260 о*'· 91 500 501
В-0261 ΰ 100 486 487
В-0262 100 481 482
В-0263 100 554 555
В-0264 КЯ О !$ 11 О 75 375 376
В-0265 Η-δί 71 459 460
В-0266 1 8 Л С 100 412 413
359
360
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
361
362
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ПРИМЕР №
К2
IV вычис» ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н) ·
430
464
507
341
438
497
367
403
481
355
пример № К2
% выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-0353 >ЯЯ ΎI 71 382 383
№4
В-0354 о ! 35 512 513
В-0355 о- 37 352 353
кя
В-0356 57 404 405
В-0357 к 88 366 367
-<я
В-0358 'Ηχί 88 410 411
«Я
В-0359 А 100 324 325
<я
363
364
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
365
366
ПРИМЕР № £2 ш <ν ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
В-0422 Он! ° \ 100 461 462
В-0423 г-ОЧ До 100 406 407
В-0424 кя 9 76 366 367
В-0425 КН , о ΊΓ- ΐ 21 368 369
В-0426 г-ОЧ 1 ГА 100 354 355
В-0427 КН ί^Γ-θ η 100 379 380
В-0428 оч 0 100 379 380
В-0429 гОЧ О! !. Т 1 86 368 369
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № к2 IV % Л м!ссй ^МАсо'А
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0430 -Он: -Ал: 0 > 51 500 501
В-0431 Ж АН 76 479 480
В-0432 'ОН ! Д 90 500 501
В-0433 ί-^· чХГ Д> 96 456 457
В-0434 '04 I /Д О=<ляО I 75 496 497
В-0435 -Он: 0 I ФА 52 496 497
В-0436 ^04 73 506
367
368
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
%
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ
ПРИМЕР №
К2
IV
ВЫЧИСж ЛЕННЫЙ 76 МАСС ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
369
370
ВЫЧИСНАБЛЮДАЕМЫЙ
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
371
372
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № К.2 К-' % ЛМАССЙ ^МАСС^
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
ПРИМЕР № к2 К? % ЛКсЙ ^ш.ссЙ
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР . (М+Н)
В-0529 94 405 406
'гОЧ
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
3Ί3
3Ί4
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
ПРИМЕР № К2 % ЛЕННЫЙ МАСС ДАЕМЫЙ МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР
В-0579 кя I о ι< и 100 325 326
В-0580 <н 75 415 416
В-0581 ЮН! 44 379 380
В-0582 ΐ О 75 395 396
В-0583 ьоч кч> 80 419 420
В-0584 КН Ρν 57 353 354
В-0585 83 339 340
В-0586 к 71 415 416
В-0587 Нг 100 419 420
В-0588 !--Ш Ю0 94 429 430
ПРИМЕР Ай
ВЫЧИС- НАБЛЮ№ ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ Λ МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
375
376
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
377
378
ПРИМЕР №
ВЫЧИС- НАБЛЮ-
в? % ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАСС-
выход СПЕКТР СПЕКТР
(М+Н)
СПЕКТР
ВЬГЧИС- НАБЛЮ, № ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
ПРИМЕР № К2 № МАСС МАСС-
ПРИМЕР № р2
ВЫЧИС- НАБЛЮ~ ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ * МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
0ЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № К' % ”™Й ЛАЬМЫЙ
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР _ _________________ _ (М+Н)
В-0664 гСМ > II / ' § \ 30 389 390
В-0665 ЮЧ 100 568 569
В-0666 93 500 501
8-0667 н-В 54 473 474
В-0668 ρΌ4 Η-3Ί 66 514 515
379
380
381
382
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР№ р2 р1 « ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ *+ К· Я- масс МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР . (М+Н)
ПРИМЕР Ν»
К?
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСαι. ЛЕННЫЙ 70 МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
В-0724 -сн И- 75 401 402
В-0725 Нэ 83 491 492
В-0726 нСЧ 24 455 456
В-0727 -<я о 67 471 472
В-0728 1-Ш К-А· 89 495 496
В-0729 -Сн Иг 36 429 430
В-0730 0 I Ии 76 415 416
В-0731 ед Ая 60 491 492
В-0732 -сн /А Сг 66 495 496
В-0733 -СН Πά 81 505 506
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАССВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
383
384
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
385
386
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
387
388
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
389
390
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
ПРИМЕР № %
ВЫХОД
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
В-0846 ЧЯ г5 87 440 441
В-0847 г<Я 86 636 537
В-0848 чя я 79 506 507
В-0849 г<Я О 81 506 507
Β-08Ξ0 =чч Ч 69 476 477
В-0851 ЧЧ 0-------------- Θ3 462 463
В-0852 км ΙγΜ 77 454 455
В-0853 Ч! 87 463 464
В-0854 ЧЯ ΙγΟ О 73 463 464
В-0855 М3 с______________ к 463 464
вычисЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
В-0861 -Он Ч 84 583 584 ‘
В-0862 ЧЯ 96 475 476
В-0863 чч ч 69 423 424
В-0864 ЧЭН 86 437 438
В-0865 чя Н 62 395 -
В-0866 ЧЯ ьн 81 421 422
В-0867 ЧЯ 100 535 536
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕРДЬ Р2 р; « ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ к К МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
В-0868 |рЧЧ ч 89 583 584
В-0869 |р~СН ч 100 448 449
В-0870 чя 100 425 426
В-0871 чя ч 100 4В7 488
В-0872 чя ч/ 78 501 502
В-0873 чн Ч 78 471 472
В-0874 'ЧЯ Ч 92 475 476
В-0875 :ЧЯ 37 458 459
В-0876 ЧЯ ч 69 507 508
В-0877 чя 0 70 445 446
391
392
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
В-0885 Юн -о 51 583 -
В-0886 ’<Я 97 475 -
В-0887 юн X- σ .... 29 423 424
В-0888 юн ιΧ 82 437 438
В-0889 'Ю? I О' 93 395 396
5-0890 Юн ЬХ О ____ · 91 421 422
В-0891 ЮМ ЬЛ+·· О _____ .. , 43 . 535 536
ПРИМЕР № К.2
ВЫЧИС- НАБЛЮаг ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ 70 МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0892 ’ 62 583 584
В-0893 юн ш 95 448 449
В-0894 0 . . 100 425 426
В-0895 ЙЙ О = 76 487 488
В-0896 юн 62 501 502
В-0897 80 471 472
В-0898 79 475 476
В-0899 > О_____________________________1 70 458 459
В-0900 X н 62 507 508
В-0901 ίμΐι ! ί 0 1 43 445 446
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР
а· ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ 70 ΜΚΟ.Ζ МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0902 юн ό > II ? II О 93 431 432
В-0903 юн ’нЪ 100 511 512
В-0904 Ю4 1 О . £ н 95 410 411
В-0905 'ЮН .Ю- Ι'Τ'· 89 490 491
В-0906 :ЮН 69 500 501
В-0907 р_ОЧ < 1—< 0 28 424 425
В-0908 'ЮН 64 532 533
393
394
ВЫЧИС- НАВЛЮПРИМЕРЬЬ р2 % Л?Р215Й ДАЕМЫЙ к к т МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР .____________________________________________________________(М+Н)
В-0909 9 . 83 542 543
В-0910 О 80 434 435
В-0911 к 91 382 383
В-0912 К 100 396 397
В-0913 н 1 о 94 354 355
В-0914 95 380 381
В-0915 ΗΖΗ ь/Х -----0_________________ 98 494 495
ВЫЧИС- НАВПЮПРИМЕР№ Р2 о! (К ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ к к » МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0916 КН К ‘ о 84 542 543
В-0917 к 79 407 408
В-0918 89 384 385
В-0919 гОЭ кА 91 446 447
В-О920 -оэ 99 460 461
В-0921 К 84 430 431
В-0922 гОН К 81 434 435
В-0923 ЮН К 76 417 418
В-0924 КН ΚΙ 70 466 467
В-0925 гКЧ О 1 л 64 404 405
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР Νό η2 ρί в ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ “· К я> МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0926. КН --δ------- > II * II О 47 390 391
В-0927 кн • о % 1 89 470 471
В-0928 КН : О ί 53 369 370
В-0929 -СН , Ή+ Η ί 100 449 450
В-0930 кн К 14 459 460
В-0931 Юн* 41 383 364
В-0932 рКн Κι 94 491 492
Ν-ΝΗ
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № К2 % ™НЫЙ ДАЕМЫЙ
ВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-0933 ||:к~Ук 48 447 448
В-0934 ΟΙ 44 429 430
В-0935 ,Ρ θ— 33 485 486
В-0936 ки 30 479
В-0937 юч 68 367 368
В-0938 72 479 480
В-0939 1^ 76 415 416
395
396
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
397
398
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
399
400
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
401
402
ПРИМЕР №
К2
ВЫЧИС- НАБЛЮ„ | ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
К4 » МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС ВЫХОД СПЕКТР
403
404
ПРИМЕР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР к ЛЕННЫЙ » МАСС
ВЫХОД СПЕКТР
В-1115 к II / г § \ 30 389 390
В-1116 и<!р > А 100 568 569
В-1117 г 1 5* 83 500 501
В-1118 55 473
В-1119 |Ц%„ ' --х 70 514 515
405
406
выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
407
408
ПРИМЕР № р_2
ВЫЧИС- НАБЛЮα ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ ·* МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1197 -он нЪ' 54 454 455
В-1198 —Су— О 1 44 402 403
В-1199 О 1 67 416 417
В-1200 чн о 1 к II 1 ИЖ 45 388 389
В-1201 --Он М—! II I I О : 52 374 375
В-1202 ΨΕΗ η ι 100 466 467
В-1203 -ОН 4Ό| 91 442 443
В-1204 -<Н +0“ 100 450 451
В-1205 <--------------а—:. 83 496 497
В-1206 АД 97 381 382
409
410
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
В-1207 Ж. 100 339 340
В-1208 да Ж 90 429 430
В-1209 да Ж 69 393 394
В-1210 да Нгн ------Й___ I 35 409 410
В-1211 |р~СН — О__________· 100 433 434
В-1212 ^да о * I 83 367 368
В-1213 да ж 78 353 354
В-1214 яя 68 429 430
В-1213 -да , 65 433 434
В-1216 ΐ-да ккб 91 443 444
К2
ПРИМЕР № Ц2 % ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
-------- - - -______________ _ (М+Н)
В-1227 -да да» 98 475 475
В-1228 к-СН 1 \да \----<~1 71 420 421
В-1229 да о 85 380 ' 381
В-1230 ,-да 10 382
В-1231 ^-да .0. 66 368 369
В-1232 п 100 393 394
В-1233 ι-да' 96 393 394
В-1234 66 382 383
вычис~ ЛЕННЫЙ 70 МАСТ
ВЫХОД СПЕКТР
ПРИМЕР №
ВЫЧИС- НАБЛЮ* ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ 70 МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1217 0я 99 379 380
да
В-1218 да 92 381 382
В-1219 -да 74 443 444
В-1220 да ко 67 415 416
В-1221 -да: ж 14 443 444
В-1222 -да !γ=γθ 19 443 444
Ε3-1223 да ΟΊφί 71 433 434
В-1224 КЯ Ж 100 445 446
В-1225 да 75 395 396
В-1226 да 1 г кг О 58 367 368
IV
К2
ПРИМЕР №
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПВКТР (М+Н)
В-1235 -да -кл __2________________· 50 514 515
В-1236 -да О 0 ЬНХк о н 100 493 494
В-1237 -да ,я· 91 514 515
В-1238 да 100 470 471
В-1239 -да 71 510 511
В-1240 >да ? 4/ί 27 510 511
В-1241 да: ! НО Я Η+ί 1 О 73 520
411
412
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАССНАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
ПРИМЕР №
К.2
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
ВЫХОД СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ПРИМЕР №
ВЫЧИС~ ЛЕННЫЙ тр магг
ВЫХОД СПЕКТР
К2
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
413
414
НАБЛЮ-
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕРМЬ Р2 Ж ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
-К IV Л> МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1262’ ’-Ш '-Ж Ν\< 100 478 479
5-1283 ж/. М |Д'_ 58 500 501
В-1284 НЯ В------1 д 58 461 462
В-1285 65 575 576
[ФДуО.
В-1286 87 512 513
'^У-ί. НЮ~О
В-1287 79 562 563
|+Д
В-1288 ня я 100 519 520
В-1289 -ня НнСк/ сГ 77 582 583
В-1290 -нч 100 509 510
В-1291 ~ОЧ 91 440 441
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
ВЫХОД СПЕКТР
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР№ Р2 р] а ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ К МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР
В-1292 -Ж ч II /\ нм 35 403 404
В-1293 НЯ I · Λ I 73 5В2 583
В-1294 ня Ж I 49 514 515
В-1295 _ 48 487
В-1296 НН нЖ 76 528 529
СПЕКТР (М+Н)
В-1304 кя ГМ 11 430 431
В-1305 !нм ч νζ ! 2 424
В-1306 ня нА . ί 30 433 434
В-1307 юч Μι 100 522 523
В-1308 ЯЯ! [Ж 100 508 509
В-1309 'ДМ ж 100 448 449
В-1310 ня Д-гО 26 430 431
В-1311 ня чч М 45 397 398
В-1312 нм нОт 14 507 508
В-1313 НЯ д ЯН 67 450 451
415
416
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕР № р2 р1 % ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
К· К я> МАСС МАССВЫХОД СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1314 ЧЯ к 69 444 445
В-1315 чя А \ “43 57 450 451
В-1316 ;'ЧН Л Ή ί \ н. 1 75 393 394
В-1317 юч ГчЬ 100 461 462
В-1318 о /О 1Х 31 450 451
В-1319 |--Ш 23 464 465
В-1320 юч 59 512 513
417
418
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
ВЫЧИСЛЕННЫЙ
НАБЛЮДАЕМЫЙ
В-1376 -СН о. Τ' з=° /% 87 400 401
В-1377 -сн ί ‘ “с ϊ=0 О 100 480 481
В-1378 Ό о ^ΝΗ 95 379 380
В-1379 'СН ιΥ'ά 93 459 460
В-1380 89 469 470
В-1381 -О Я I Я ! 84 393 394
В-1382 Ό 85 501 502
419
420
ПРИМЕР № Е2 % выход Л™ЫЙ ДЛЕМЫЙ
МАСС МАСССПЕКТР СПЕКТР
ПРИМЕР Νό К.2 κλ % выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-1400 Ю^ Юэ о 74 440 . μνιτηι 441
В-1401 Ю( ; о ₽ - 76 462 463
В-1402 -СН К-Ь, ! О · 65 462. 463
В-1403 Юн ί г-Ср Ι™Ν ! : 0 ' 1 64 445 446
В-1404 Ю-? ί . Р3С ί Ю?! 1 0 ₽ 70 512 513
В-1405 Юн , ?рз: IV?! 57 512 513
В-1406 IV! 73 512 513
В-1407 юн м 80 512 513
В-1408 юн ю?' о 2 512 513
В-14С9 -Ю) в,с и. о 62 512 513
ВЫЧИС- НАБЛЮПРИМЕРА Е2 ЕЬ % ВЫХОД 'ш.СС-1’
СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-1410 Юн 5Υ' 42 512 513
В-1411 Юн м 19 462 463
В-1412 Юн Но-' о 74 462 463
В-1413 IV? 75 494 495
В-1414 ю ΚΛ· о 68 462 463
В-1415 'ЮН Ή 0 48 462 463
В-1416 юн ΙΉ ί О 48 494 495
В-1417 ЮН 0 57 494 495
В-1418 ЮЧ 0 49 494 495
В-1419 ЮЧ 0 39 494 495
421
422
423
424
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
425
426
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР № £2
КТ % выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС-
СПЕКТР (М+Н)
ПРИМЕР № в2
% выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
В-1526 9 С1 В 73 410 411
В-1527 1 - -О_______________________· 66 520 521
В-1528 91 467 468
В-1529 рг' . С1 73 432 433
В-1530 ст' а Ϊ Чо 91 443 444
В-1531 Вт 74 422 423
В-1532 Р1 6В 438 439
427
428
ПРИМЕР £2 % ВЫХОД
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАССвычисПРИМЕР № К2 кь % выход л™™й
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
СПЕКТР (М+Н)
429
430
В приведенной далее таблице представле ны спектры протонного ядерного магнитного резонанса для отдельных членов из примеров В0001-В-1573.
Ш ЯМР (растворитель), ά частей на миллион
Пластинка №
В-0120 (диметилформамид-07) ά 8,53 (Ьё, 1=4,99 Гц, 2Н), 7,44-7,24 (т, 11Η), 4,41 (δ, 2Н), 4,31 (Ъг, 2Н)
В-0224 (диметилформамид-д?) ά 8,56 (Ьё, 6=4,98 Гц, 2Н), 7,78-7,69 (гл, 4Н), 7,39-7,19 (т, 6Н), 4,23 (Ьг, 2Н)
В-0235 (диметилформамид-ёу) ά 8,47 (Ьг, 2Н), 7,91-7,75 (т, ЗН), 7,57-7,53 (т, ΙΗ), 7,38-7,34 (т, 2Н), 7,21-7,13 (т. 4Н), 4,20 (Ьг, 2Н)
В-0244 (СОС13/СО3ОО) ά 8,38 (ά, 1=5,38 Гц, 1Н), 7,62-7,32 (т, 9Н), 7,046,95 (т, 4Н), 6,86-6,80 (т, 2Н), 4,52 (ч, 1=6,96 Гц, 1Н), 1,40 (ά, 1=6,88 Гц, ЗН)
В-0256 (диметилформамид-ёу) ά 8,45 (Ьё, 1=2,85 Гц, 2Н), 7,87 (Ьг 8, 4Н), 7,76-7,75 (τη, 2Н), 7,53-7,33 (т, 5Н), 7,18-7,13 (Ьг, 4Н)
В-0426 (диметилформамид-ёу), 1,32 (Ьг, ЗН), 1,67 (Ьг, ЗН), 4,17 (Ьг, 2Н), 5,12 (Ъг, 1Н), 7,50 (т, 6Н). 8,77 (т. 2Н). 13,54 (Ьг, 1Н)
В-0438 (диметилсульфоксид), 1,14 (1, 1=6,9 Гц, ЗН), 4,54 (т, 1Н), 6,99 (Ьг, 2Н), 7,21 (Ъг, 4Н), 7,45 (з, 1Н), 7,61 (ц, 1=8,7 Гц, 2Н), 8,52 (ά, 1=5,2 Гц, 2Н)
В-0466 (диметилформамид-ёу), 1,61 (Ьгё, 1=30,6 Гц, ЗН), 4,61 (Ъг, 1Н), 7,25 (т, 6Н). 7.65 (т, ЗН), 8.59 (Ьг. 2Н), 13.34 (Ьгё, 1=34,8 Гц, 1Н)
В-0473 (СЭзОБ), 1,53 (ё, 1=7,2 Гц, ЗН), 4,59 (ч, 1=7,2 Гц, 1Н), 6,88 (ё, 1=4 Гц, 1Н), 7,09 (т, ЗН), 7,15 (ёё, 1=4,4, 1,6 Гц, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 8,46 (ё, 1=6,0 Гц, 2Н)
В-0477 (диметилформамид), 1,80 (Ьг, ЗН), 2,35 (з, 1Н), 4,98 (Ьг, 1Н), 7,38 (т, 6Н). 7,85 (т. 2Н). 8,45 (Ъг. 1Н). 8,75 (ё. 1=6.0 Гц. 2Н)
В-0479 (Метанол-ё4), 1,57 (ё, 1=5,6 Гц, ЗН) 4,74 (Ьг, 1Н), 7,23 (т, 4Н), 7,60 (т, 2Н), 7,81 (т, 4Н), 8,67 (Ьг. 2Н)
В-0487 (диметилформамид), 1,78 (з, ЗН), 2,76 (Ьг, 6Н), 4,85 (Ьг, 1Н), 7,42 (Ьг, 2Н), 7,54 (Ьг, 2Н), 7,66 (Ьг, ЗН), 8,82 (з, 2Н)
В-0566 (СО30О), 1,38 (ё, 1=7,2 Гц, ЗН), 4,15 (Ьг, 2Н), 4,50 (Ьг, 1Н), 7,04 (Ъг, 2Н), 7,18 (Ьг, 2Н). 7.30 (т, 7Н), 8,45 (т, 2Н)
В-0569 (СОзСЮ), 1,56 (Ьг, ЗН), 4,66 (ч, 1=6,7 Гц, 1Н), 7,17 (т, 8Н), 7,56 (т, 2Н), 8,47 (з, 2Н)
В-0574 (Метанол-ё4), 1,49 (Ьг, ЗН), 3,86 (Ьг, ЗН), 4,60 (Ьг, 1Н), 6,92 (Ьг, 2Н), 7,19 (Ьг. 2Н), 7,31 (Ьг. 2Н). 7,76 (т. 4Н). 8,60 (Ъг, 2Н)
В-0639 (диметилформамид-ё7), 1,58 (Ьгё, 1=30,0 Гц, ЗН), 4,62 (Ьг, 1Н), 7,25 (т, 6Н), 7,60 (т, 4Н), 8,59 (Ъг, 2Н), 13,30 (Ьгё, 1=12,3 Гц)
В-0643 7,18 (т, 2Н), 7,32 (ёё, 1=6,0, 4,4 Гц, 1Н), 7,70 (ёё, 1=9,0, 5,8 Гц, 1Н), 8,43 (ёё, 1=4,8. 3.2 Гц, 2Н)
В-0650 (Οϋ3Οϋ), 1,58 (Ьг, ЗН), 4,62 (ч, 1=6,6 Гц, 1Н), 6,93 (Ьг, 1Н), 7,17 (т, 5Н), 7,31 (Ъг, 2Н), 8.51 (Ьг, 2Н)
В-0656 (СОС13/СПз(Л)) ё 8,48 (ё, 1=5,30 Гц, 2Н), 7,72-7,59 (т, 4Н), 7,147,10 (т, 2Н), 7,03-6,97 (т, 4Н), 4,60 (ч, 1=7,57 Гц, 1Н), 1,43 (ё, 1=7,26 Гц, ЗН)
В-0663 (ΰΟ3Οϋ), 1,52 (ё, 1=6,8 Гц, ЗН), 3,75 (з, ЗН), 7,21 (т, 2Н), 7,42 (т, 2Н). 7,57 (8. 1Н), 7,76 (δ, 1Н), 7,98 (Ъг, 2Н), 8,76 (Ъг, 2Н)
В-1165 Γπ, 2Н), 3,06 (т, 1Н), 3,43 (ч, 1=6,1 Гц, 2Н), 7,02 (т, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 7,41 (т, 2Н), 8,59 (ё, 1=5,6 Гц. 2Н)
В-1169 1=1,6 Гц, ΙΗ), (ΐ, 1=8,6 Гц, 2Н), 7,14 (т, 2Н), 7,36 (т, 2Н), 8,39 (ё, 1=1,8 Гц. 1Н), 8,60 (т, 2Н)
В-1171 6,83 (Ъг, 1Н), 7,02 ((, 1=8,7 Гц, 2Н), 7,15 (ё, 1=5,6 Гц, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 8.59 (ё. 1=5.0 Гц. 2Н)
В-1179 (СЭС13), 1,94 (Ъг, 2Н), 2,53 (5, ЗН), 2,85 (Г, 1=6,2 Гц, 2Н), 3,65 (Ъг, 2Н), 6,15 (Ьг, 1Н), 7,04 (т, ЗН), 7,22 (т, ЗН), 7,41 (Ьг, 4Н), 8,60 (Ьг, 2Н)
В-1183 (СОС13), 2,00 (Ьг, 2Н), 2,85 (Ъг, 2Н), 3,64 (Ьг, 2Н), 7,03 (Ъг, ЗН), 7,17 (Ьг. 2Н). 7.36 (Ъг. 2Н). 7,66 (Ъг, 2Н), 8,60 (Ъг, 2Н), 8,77 (Ьг. 2Н)
В-1194 (диметилсульфоксвд), 1,76 (Ъг, 2Н), 2,66 (Ъг, 2Н), 2,91 (Ьг, 2Н), 4,30 (8. 2Н), 7,18 (Ъг, 5Н). 7,35 (т, 6Н). 8,54 (ё, 1=5,8 Гц, 2Н)
В-1200 (диметилсульфоксид), 1,17 (Ьг, ЗН), 1,76 (Ъг, 2Н), 2,71 (Ьг, 2Н), 2,97 (Ъг. 4Н), 7,18 (Ьг, 4Н), 7,36 (Ъг, 2Н), 8,54 (Ьг, 2Н)
В-1206 (диметилсульфоксвд), 1,03 (δ, 6Н), 1,68 (Ъг, 2Н), 2,63 (Ъг, 2Н), 3,00 (Ьг, 2Н), 3,65 (Ьг, 1Н), 5,69 (т, 2Н), 7,16 (Ъг, 4Н), 7,35 (Ьг, 2Н), 8,54 (Ьг, 2Н)
В-1216 (диметилсульфоксвд), 1,75 (т, 2Н), 2,14 (δ, 6Н), 2,66 (Ъг, 2Н), 3,10 (Ъг, 2Н), 3,10 (Ьг, 2Н), 7,04 (Ьг, ЗН), 7,18 (Ьг, 4Н), 7,35 (т, 2Н), 7,47 (Ьг, 1Н), 8,54 (ё, 1=4,8 Гц, 2Н)
В-1226 (диметилформамид), 1,25 (Ьг, ЗН), 2,01 (Ьг, 2Н), 3,35 (Ьг, 4Н), 6,20 (δ, 1Н), 6,30 (5, 1Н), 7,42 (Ьг, 4Н). 7,65 (Ъг, 2Н), 8,77 (δ, 2Н)
В-1360 (диметилсульфоксид-ёб), 1,80 (Ъг, 4Н), 2,82 (Ьг, 1Н), 2,94 (Ьг, 1Н), 3,10 (Ьг, 1Н), 3,60 (Ьг, 1Н), 4,54 (Ьг, 1Н), 7,18 (т, 4Н), 7,30 (т, 4Н), 7,46 (т, 2Н), 8,54 (Ьг, 2Н)
В-1361 (димстилсульфоксвд-ёй), 0,99 (Ьг, 6Н), 1,73 (Ьг, 4Н), 2,89 (Ьг, 2Н), 3,03 (т, 1Н), 4,04 (Ьг, 2Н), 4,44 (т, 1Н), 7,18 (т, 4Н), 7,30 (т, 2Н), 8,57 (ё, 1=4,64 Гц, 2Н)
В-1363 (диметилсульфоксид-ёб), 1,78 (Ьг, 4Н), 2,01 (г, ЗН), 2,89 (Ьг, 1Н), 3,05 (Ьг, 1Н), 3,34 (Ьг, 1Н), 3,85 (Ъг, 1Н), 4,48 (Ъг, 1Н), 7,12 (Ьг, 2Н), 7,21 (Ьг. 2Н), 7.30 (Ьг. 2Н), 8,69 (Ъг. 2Н)
В-1364 (СОС13), 0,78 (ёё, 1=3,0, 2,9 Гц, 2Н), 1,00 (з, 2Н), 1,78 (т, 1Н), 1,86 (Ь, 4Н), 2,64 (т, 1Н), 2,99 (т, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 4,33 (Ьг, 1Н), 4,70 (Ьг, 1Н), 6,99 (т. 2Н). 7,14 (з. 2Н), 7.29 (т, 2Н), 8,64 (з, 2Н)
В-1368 (СОС13), 1,89 (з, 4Н), 2,65 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,43 (з, ЗН), 3,93 (ё, 1=13,2 Гц, 1Н), 4,09 (ё, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,18 (ё, 1=13,5 Гц, 1Н), 4,68 (ё, 1=12,4 Гц, 1Н), 7,60 (т, 2Н), 7,12 (з, 2Н), 7.26 (т, 2Н), 8,63 (з, 2Н)
Представленные далее примеры В-1574-В2269 были получены по аналогии с методикой, описанной ранее для примеров В0001-В0048.
ПРИМЕР
В-1574 ”Ы ι 0 I
В-1575 В1-\ Κ/χ
В-1576 ы О 1 я
В-1577 В г и .
В-1578 А
В-1579 1 00 К
В-1580
В-1551 Ъч
В-1582 ‘Ы
В-1583 Ы На
В-1584 ’Ы
В-1585 ’Ы __
В-1586 ’Ы 1 XI
В-1587 ‘Ы
В-1588 ’Ы ί /τν^οί !Ν^ !
В-1589 03 ОД°
В-1590 ’Ы ί Χ-ο 3==υ
В-1591 Χ°ί 1 ί ί ζ о 1
Примеры В-1574-В-1597 получены из основы С-27.
431
432
В-1592 ы : ИО' УЯ
В-1593 Ы ΙΑ ’ ^ΝΗ !
В-1594 ’Ы γ~ά
В-1595 ’Ы
В-1596 ы 'ά Λ ι ηνΛ ι
В-1597 Ή • 0— I Иг
Примеры В-1598-В-1621 получены из основы С-28.
пример Ма
Β-1598 нэс ; Ш г
Β-1599 Η30 Ы На
Β-1600 ΗΛ | ОН и
Β-1601 н3е | он Ην
Β-1602 н3с . ы К'
Β-1603 Нзс | ОН : о и
Β-1604 .0 ы А>! И-
ПРИМЕР № р2 рЬ
В-1605 Ч3С о ! Ή
В-1606 Ή I О
В-1607 ΣΕ Π МИ
В-1608 Н3с Сн о V
В-1609 Н3С ίϊ 1 ди
В-1610 Н3О <Н
В-1611 нэс он ₽ рН ! ИО°
В-1612 Н3С Он νγ^Ά,°
В-1613 Н3С Сн 1ОД°
В-1614 Н3С о- Ήο -η
ПРИМЕР №
- В-1615 Н3С Он 1<0 Ио
В-1616 Н3С Он ! рН I И
В-1617 Н3с Ьн ю° /ΝΗ
В-1618 И3С I ы οό
В-1619 НзС I ы Η
В-1620 « |
В-1621 + | Он ί Η
433
434
Примеры В-1622-В-1645 получены из основы С-38.
В-1622 ОН та
В-1623 юн
В-1624 юн
В-1625 юн ό . Ц ί :ΓνΑ:
В-1626 | I
В-1627 -юн 0 %
В-1628
ПРИМЕР № рЬ
В-1639 у I 31=°1 /^о !
В-1640 -ОН ί ίό'θι
В-1641 юн N 1 /ΝΗ ί
В-1642 -юн РА
В-1643 юэ та
В-1644 юн та та , та,
В-1645 юн та
Примеры В-1646-В-1669 получены из основы С-39.
ПРИМЕР № р2 РЬ
В-1646 -<н 1 О 1 41
В-1647 |енСН та.
В-1648 а л
В-1649 гЮн
В-1650
В-1651 ί-ЮН ' 0 %
В-1652 ί-Ο-^ 1 0 та ВЙ
435
436 пример № р2 ЦЬ
В-1653 '04
В-1654 - ' Ί гу^° ζ-ο ' I I
В-1655 -04 ЗО\!
В-1656
В-1657 -4Ή
В-1653 -ОН I -У !-О^°
В-1659 -ОН !ό^·ί
В-1660 -ОН
В-1661 ОН ОД0
В-1662 I |
ПРИМЕР № р2 КЛ
В-1663 нО1 ί-^ο! : η ι
В-1664 ГО|
В-1665 04 ί
В-1666 ΪΥ-όί
В-1667 рнСН υφ
В-1666 -04 'Ό Ν ; ΗΝΛ ι
В-1669 -оч /V
Примеры В-1670-В-1693 получены из основы С-65.
ПРИМЕР №
Β-1670 ΌΗ
Β-1671 ρθ4
Β-1672 ►04
Β-1673 ιρ42Η ό
Β-1674 ><η К
Β-1675 КЯ 0 %
Β-1676 ί-^ вн I
о
437
438
ПРИМЕР Μ
В-1687 ЧЯ Ч°1
В-1688 ЧЯ ί
В-1689 ^ΝΗ
В-1690 юч |Υ4
В-1691 чя %
В-1692
В-1693 ρΌ4 А
ПРИМЕР №
В-1701 КН А
8-1702 А
В-1703 кн
В-1704 |ЧЯ %
В-1705 0.
В-1706 ЧЯ
В-1707 гШ ά^°
8-1708 кн <уЯ
В-1709 ЧЯ 1О-Д
В-1710 чя 1 ЧЧ
Примеры В-1694-В-1717 получены из основы С-66.
ПРИМЕР № р2 рЬ
В-1694 ЧЯ %!
В-1695 чя
В-1696 чя
В-1697 чя ;Чл!
В-1698 ЧЯ Д
В-1699 чя [ О о
В-1700 чя 1 вн
ПРИМЕР №
В-1711 ЧЯ ίχΑοΙ До ί
В-1712 чя ! ЧА
В-1713 чя N χ-'ΝΗ I
В-1714 чя γχϋ
В-1715 ЧП рЧ
В-1716 4-Сн
В-1717 чя
439
440
Примеры В-1718-В-1741 получены из основы С-69.
ПРИМЕР № β2 рЬ
В-1718 %О5
В-1719
В-1720 Ж к
В-1721 Ко
В-1722 Ό о-
В-1723 нон 0 о
В-1724 о я вн
ПРИМЕР №
В-1725 я
В-1726 ян. А
В-1727 ян Яу
В-1728 %
В-1729 ОН %
В-1730
В-1731 Г-ОЧ УЯ°
В-1732 ЮН Я ί
В-1733 Ό О’ 1
В-1734 ян 0° Ό
ПРИМЕРА
В-1735 ЙН О°| ι /% I
В-1736 ян ! о ί 5*° «··
В-1737 Ό Я°1 1 _ΧΝΗ
В-1738 рЯ4 γχϋ
В-1739 ЯН рф
В-1740 ЯН О
| В-1741 ян О
Примеры В-1742-В-1765 получены из основы С-70.
ПРИМЕР р2 т>Ь
В-1742 Ό о
В-1743 ЙН
В-1744 -О я
В-1745 гЯ-ί Ко
В-1746 ι-ΟΗ я
В-1747 !ЯН А
В-1748 1ЯН % I 1 вя
441
442
Примеры В-1766-В-1789 получены из основы С-71.
В-1759 П I
В-1760 чя
В-1761 чя /ΝΗ
В-1762 чя X
В-1763 -Чм рф
В-1764 -чн ιΜί
В-1765 X
443
444
ПРИМЕР Νι
В-1783 '-'Ф-о 1 3=8° |/го
В-1784 ня У'°1
В-1785 ня А» ^.ΝΗ
В-1785 -04 Υφ
В-1787 -ОН зф
В-1788 Л I ΗΝΛ
В-1789 РНСМ 1 4 “Л
Примеры В-1790-В-1813 получены из основы С-72.
ПРИМЕР № р2
В-1790 -ОН 1 ъ
В-1791 к
В-1792 ки А!
В-1793 ня Ц ι ГКЛ!
В-1794 р-€Н 0 К
В-1795 КН 0 я
В-1796 нем БА
445
446
Примеры В-1814-В-1837 получены из основы С-73
ПРИМЕР № р2
В-1814 ,рнСН в
В-1815 ют Ц_ в __|
В-1815 ι о I В
В-1 В17 Ва
В-1818 |'<Я ш
В-1819 к
В-1820 кв в в
ПРИМЕР №
ПРИМЕР №
В-1831 Ют ^0 >0
В-1832
В-1833 юн '^у° ΝΗ
В-1834 -Ют кВ
В-1835 р~ОЧ
В-1836 -кв ά Л: ι ΗΝ4 ι 1 О !
В-1837 -<в /В
Примеры В-1838-В-1861 получены из основы С-33
ПРИМЕР № р2 рЬ
В-1838 -ют в
В-1839 ют Вс
В-1840 ют в
В-1841 НВ Вт
В-1842 юн °В| I I
В-1843 юн в
В-1844 юн в 1 ВЯ
447
448
ПРИМЕР №
В-1662 ЮН '.Эо!
В-1863 юн .На,
В-1864 юн I 0 ί
В-1865 'ЮН Ц :
В-1866 и
В-1867 юн О %
В-1868 юн
ПРИМЕР №
Примеры В-1862-В-1885 получены из основы С-45.
449
450
ПРИМЕР №
В-1879 <я X
В-1880
В-1881 -ОН ^,ΝΗ
В-1882 -он Υ-ό
В-1883 юн я
В-1884 юн
В-1885 юн
Примеры В-1886-В-1909 получены из основы С-42.
ПРИМЕР № р2
В-1893
В-1894 юн ч
В-1895 Кл
В-1898 ЮН V
В-1897 ί-ΟΗ л
В-189В ’ЮЧ
В-1899 !ЮН ж
В-1900 -ОН нХ
В-1901 юн ОЛ' )
В-1902 -ОН к*0 Ю]
ПРИМЕР ЛЙ
В-1886 Я!
В-1887 Ι’^ί Я
В-1888 НОН I 0 I Х|
В-18В9 '-04 И ! ГЯЛ1
В-1890 ί-ΟΗ ш
В-1891 ЮН Я
В-1892 44 X вя
ПРИМЕР № р2 Ш
В-1903 X X Яо
В-1904 Р-Сн У-! ’б’·
В-1905 ю Ι4
В-1906 юн ХУ
В-1907 44 я
В-1908 ί-\ Λι I ΗΝΛ :
В-1909 ЮН Я
451
452
Примеры В-1910-В-1933 получены из основы С-44.
' ПРИМЕР № £2
В-1910 ЧЯ
В-1911 1'4^ Я
В-1912 чя 1 О ί ч
В-1913 чя
В-1914 !РНСН Κί
В-1915 ЬСн Я
В-1916 чя Я
ПРИМЕР №
В-1927 4-4 >0
В-1928 чя
В-1929 чя ί^0! 1 чЧ
В-1930 чя 40
В-1931 чн 1 о и 1
В-1932 чя я / , ΗΝχο к!
В-1933 чя
ПРИМЕР >6 р2
Примеры В-1934-В-1957 получены из основы С-41.
примерМ
В-1934 р_ОЯ /Ъ
В-1935 1ЧЯ и. Я 1
В-1936 1'44 ! 0 | 41
В-1937 ЧЯ5: Ц ί ,тЛ44
В-1938 ЧЧ ш
В-1939 1'44 я
В-1940 1-4? я ВА
453
454
В-1951 юн !Ю
В-1952 ЧЯ та Ъ'°
В-1953 Ю°! ^ΝΗ ·
В-1954 -юн
В-1955 юн та
В-1956 юн Я / ΗΝ-ς 0
В-1957 -<я та
В-1965 ЮН та _У__1
В-1966 |ЮН % \=βΝ I
В-1967 яя 1 о Ял
В-1968 та чо / .......1
В-1969 та та
В-1970 |ЮЧ та |-£та°
В-1971 -та ита I Ιθ-^°|
В-1972 юн сЛ
В-1973 та та
В-1974 юч та=° та0
Примеры В-1958-В-1981 получены из основы С-43.
455
456
ПРИМЕР Η
В-1975 юн ! /^о
В-1976 'ЮН I +.0 ίΉ'°
В-1977 'ЮН I ^ΝΗί
В-1978 юн ьх
В-1979 'ЮН рф
В-1980
В-1981 юн ί4 !
Примеры В-1982-В-2005 получены из основы С-30.
пример№
В-1982 зСн г ίΧο!
В-1983 зОЧ 1
В-1984 1СМ 1 0 « N
В-1985 кСМ
В-1986 зСН ш
В-1987 04 к
В-1988 рОЧ ЗЯ
ПРИМЕР №
В-1989 зОн
В-1990 юч Ъ!
В-1991 Сн ΐ 0 ! Ю\|
В-1992 зОн ί 6 V
В-1993 зС/Н и
В-1994 ίθΗ -X
В-1995 ®Сн
В-1996
В-1997 |Он ОЛ
В-1998 о*\\ 4 о
пример № -^2 рЬ
В-1999 зСн !>Со ί П
В-2000 Сн I Н.о! ;Ю ί
В-2001 зОН Ю 1 Дн1 1 1
В-2002 зОЧ Кй
В-2003 |зОЧ Н>1
В-2004 |зСН
В-2005 зОЧ X ; - н-Чо
457
458
Примеры В-2006-В-2029 получены из основы С-60
ПРИМЕР N4 К2 к2
В-2023 -04 |<-° ж
В-2024 гЮ4 44
В-2025 -04 ЮН
В-2026 ΌΗ Υτφ
В-2027 ЧЭН Η
В-2028 н Ч1’ 1 ΗΝΛ
В-2029 Юн 1 ню
Примеры В-2030-В-2053 получены из основы С-36.
ПРИМЕР № р2 ρί
Β-2030 Юн
Β-2031 -Сн
Β-2032 Юн 4
Β-2033 Фа
Β-2034 -<Ή о к
Β-2035 ЮН Ч
Β-2036 Ю4 Чэ
459
460
К2
К1
ПРИМЕР Ай
ПРИМЕР АЙ д2 ρί
В-2054 --Он
В-2055 -он
В-2056 он к
В-2057 -он Куч
В-2058 -Юн
В-2059 --Ю? V
В-2060 КН’ V ВЯ
В-2047 ί
В-2048 юч : Ή°ί \
В-2049 |р_СМ V · ^ΝΗ ;
В-2050 НЯ Ηόί
В-2051 РЙу}
В-2052 НЯ н л ΗΝ-ς ΐ ί О
В-2053 НЯ -------------------------------------------------------------------------------------' V
Примеры В-2054-В-2077 получены из основы С-34.
ПРИМЕР АЙ
В-2061 КЯ I......
В-2062 -η о , ГЫ
В-2063 ЮН V?
В-2064 р£У^ 1 0 ί Г»4·. ι и ί
В-2065 гЧЛ
В-2066 ’р-«СН
В-2067 1-ЮЧ ок
В-2068 КЯ Ьк
В-2069 !-<к !0Ы
В-2070 кя 1
461
462
В-2071 ЮН ж I
В-2072 ЛЧ ' Ж АД I
В-2073 Я /ΝΗί
В-2074 гм!
В-2075 ЮН
В-2076 ЮН Ж
В-2077 ’Λ-ί
Примеры В-2078-В-2101 получены из основы С-57.
463
464
Примеры В-2102-В-2125 получены из основы С-52.
ПРИМЕР №
Примеры В-2126-В-2149 получены из основы С-56.
465
466
Примеры В-2150-В-2173 получены из основы С-32.
467
468
ПРИМЕР Ν» к2 к1 1
В-2167 -<я в°
В-2168 -ют <0 '0’
В-2169 ЮТ ю ^ΝΗ
В-2170 ^-оз γχί
В-2171 -ют в >
В-2172 -от
В-2173 ют I I I к I В ' нЮ
Примеры В-2174-В-2197 получены из основы С-64.
ПРИМЕР № К2 к5
В-2174 в “г в
В-2175 -Ют
В-2176 -ня
В-2177 ц
В-2178 -ют 0 к
В-2179 -Юз в
В-2180 Юз в вя
ПРИМЕР № к2 К2
В-2191 <-«ί А
В-2192 ρΌΒ НТ
В-2193 -ют I о /ΝΗ I
В-2194 Юн 90
В-2195 ЮТ
В-2196 -КЯ о в ί НВ ί
В-2197 -от с в ' ™Л>
469
470
Примеры В-2198-В-2221 получены из основы С-22
ПРИМЕР № К2 К1 I
В-2198 -он
В-2199
В-2200 -Он я
В-2201 -ИЯ
В-2202 -НЯ о
В-2203 -<Н ч
В-2204 вя
— ПРИМЕР № к2 К1 :
В-2205 -^4
В-2206 -ня я- _
В-2207 М
В-2208 -04
В-2209 -НН] Гя
В-2210 -ня
В-2211 ’-Ш: р ύ^°
В-2212 -он ОгЦ
В-2213 ι-ΟΗ
В-2214 -04
471
472
ПРИМЕР ЬЬ К.2
В-2215 да Жо Ж
В-2216 /ОН оси Я'с о^\\ · О I
В-2217 да я ^ΝΗ
В-2218 -да
В-2219 |гОН -φ
В-2220 -да ж / I да 1
В-2221 -да I к
Примеры В-2222-В-2245 получены из основы С-29 пример № η 2 Т?1
В-2222 СУ-1 < к
В-2223 зОк <
В-2224 зСн к
В-2225 СУл 1 о Ода
В-2226 СУ~1 0 ж
В-2227 СУл к
В-2228 УУ-\ да ВР
К2
ПРИМЕР Н
В-2229 УУ\ ж
В-2230 УУ-\ к
В-2231 СУ~1 Ж
В-2232 *Ок V
В-2233 зСН
В-2234 зСМ «Ж
В-2235 зОк Ж
В-2236 зО+ гу+
В-2237 зСуН оД э
ПРИМЕР №
В-2238 зОк о° -я у
В-2239 зОН «я о
В-2240 ®Ок -о да° Ж
В-2241 Ок я ΝΗ
В-2242 ®Ο~ί уф
В-2243 зСН к
В-2244 зСО ж . о
В-2245 Ок , о _____о
473
474
Примеры В-2246-В-2269 получены из основы С-35.
акционных сосуда реакционного блока вносили 250 мг связанного с полимером карбодиимида В48 (1,0 ммоль/г смолы) и раствор содержащей кислоту основы С-49 в диметилформамиде (0,1 М, 500 мкл). К каждой суспензии добавляли раствор пиридина в дихлорметане (0,2 М, 1000 мкл), затем раствор определенного амина В47 (0,2 М, 375 мкл) в диметилформамиде. Полученные реакционные смеси взбалтывали на настольном ротационном шейкере компании ЬаЬйпе при 250 об/мин в течение (16-20) ч при температуре окружающей среды. Полученные реакционные смеси отфильтровывали в конические пробирки, полимер промывали 1,5 мл диметилформамида и 2,0 мл дихлорметана. Полученные фильтраты выпаривали до сухости на аппарате компании 8аνаη1 и в каждую коническую пробирку для растворения остатка добавляли диметилформамид (350 мкл). К восстановленному содержимому конических пробирок добавляли раствор тетрафторфталевого ангидрида (1,0 М, 150 мкл) и полученную смесь инкубировали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. После этого к реакционной смеси в каждую коническую пробирку добавляли полиаминовый полимер В33 (4,0 мэкв. N/1· смолы, 250 мг) и 1,0 мл дихлорметана. После перемешивания полученных реакционных смесей в течение 16 ч при 250 об/мин на ротационном шейкере, упомянутые смеси фильтровали через полипропиленовую шприц-пробирку, снабженную пористой фриттой. Полимеры дважды промывали диметилформамидом (каждый раз по 1,0 мл): фильтраты и смывы собирали в конические пробирки. Полученные фильтраты выпаривали до сухости и взвешивали с получением необходимых амидных продуктов В-2270475
476
В-2317 в виде масел либо твердых веществ. Далее представлены аналитические данные и выходы продуктов, полученных подобным образом.
Н1 I в N—Вс ВЫЧИС- НАБЛЮ- τ»ΐ.ΓΥθπ ЛЕННЫЙ ДАЕМЫЙ • ВЫХОД МАСС МАСС- СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-2270 -<Я δ · 12 352 353
В-2271 КЯ 39 432 433
В-2272 КЯ у1гО 26 400 -
В-2273 юн 14 396 397
В-2274 ~СЯ К) 30 434 435
В-2275 Чн 43 443 •
В-2276 кя 35 364 365 ί
выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР
В-2297 >Όη 7 490
В-2298 4 537
В-2299 4 507 506
В-230О --ΌΗ 7 442
В-2301 -СЯ μΚζγν 0 20 396 397
В-2302 кК 30 459
В-2303 41 6 482
В-2304 ι-ΌΗ 5 395 396
В-2305 !РНОЧ 10 460 -
В-2306 КЯ +4 11 466 467
477
478
в’ А* N—Ас Но ВЫЧИС- НАБЛЮ- ДЕННЫЙ ДДЕМЫЙ ВЫХОД МАСС МАСС- сшжтр ет
В-2307 гОЧ 5 421 422
В-2308 -<я -Я 2Б 470 -
В-2309 КЯ μΧΑΧ 24 424 425
В-2310 ΌΗ 9 340 -
В-2311 I ί 21 338 339
В-2312 -04' ЧЯ7; 28 398 399
В-2313 -ч б 410 -
В-2314 -04 л-К 15 363 364
В-2315 Ό4 11 444 -
В-2316 КЯ 11 41В
А1 в8 Ν —Вс ’ 0 < выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮ- ДАЕМЫЙ | МАСС- ! СПЕКТР (М+Н)
В-2325 4+ ΝΗ .-с/Ά 41 382 383
В-2326 -он •Чин ; όά 71 440 441
В-2327 ч 36 464 465
В-2328 -ЧН 32 467 468
В-2329 <я : Λ« ί Φι ! ч~Ч’ 34 465 466
В-2330 44 • 0 I ,4% : ! <->! 26 364 365
В-2331 чя ι -А- 1 ί^' 38 464 465
В-2332 'Чч 1 33 483 484
В-2333 '-Ш , δ 1 ос 1“ХС^НН | ! 0?! 36 378 379
Представленные далее примеры В-2318-В2461 были получены по аналогии с методикой, описанной ранее для примеров В-2270-В-2317.
А2 К9 N—АС Но -ВЫХОД ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-2318 Он ч 223 23 426 427
В-2319 -4 __^1Н 23 394
В-2320 '4 50 490 491
В-2321 -4 ' δ 49 426 427
В-2322 X • 40 366 367
В-2323 '4 I о'’ Ό НН °0 68 410 411
В-2324 4 1 о 4 <2— 57 456 457
А3 Нв : Ν—Нс Η Ί 'ВЫХОД ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮ- ДАЕМЫЙ I МАСС- I СПЕКТР ' (М+Н)
В-2334 =-Сн Анн! 44 428 429
В-2335 ЧЯ , 0 . ιΆ'ηη ί • о; 27 406 407
В-2336 КВ Я оЯ 41 428 I 429
В-2337 КН — ό .[ ; ос I |Я7нн ! Эя/ 27 423 424
В-2338 А 1 ЯО 33 469 470
В-2339 кн • <4 ; 52 518 519
В-2340 КЗ '-ЯЯр | С I 64 442 443
В-2341 ί4ΐ 0 1 А 41 350 351
В-2342 44 • 0 . : Ч-нн кН 34 414 415
479
480
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ
МАСС- 1 СПЕКТР
йг : ίί—йс 5 О I выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ. МАСС- I СПЕКТР (М+Н)
В-2361 та? —та': О л 13 476 477
В-2362 та к-Л Я' I о 46 493 494
В-2363 та? I ° ί Ανη ; Ата о 57 396 397
В-2364 ₽та |Άη« 61 438 439
В-2365 та^ 0 ί '<Α'ΝΗ ρθγΑτ о 1 72 424 425
НАБЛЮДАЕМЫЙ .
МАСС- I
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
В-2366 та > 0 |хАта • та. 34 380 381
В-2367 та I о С! 52 480 481
В-2368 та кАя 35 407 407
В-2369 -та О 31 435 436
В-2370 та^ Ά 33 414 416
В-2371 та^ та: I < . 28 366 367
В-2372 та^ 'та I V) 37 422 423
К1
выход
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС
СПЕКТР
НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСССПЕКТР (М+Н)
481
482
выход
ВЫЧИС- НАБЛЮДЕННЫЙ ДАЕМЫЙ
МАСС МАСССПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-2400 Ян 1 1 0 1 34 381 382
В-2401 ян Ио, 32 378 379
В-2402 он ООО ί о ’ 71 519 520
В-2403 ж кЧ·—с'м' I УЧ ' 68 527 528
В-2404 ЯН 11 О с 62 447 448
В-2405 ян I О! Ю ί 71 536 537
В-2406 'Ж 1 У л V 1 Д 47 394 395
В-2407 ян ίΑΥΤ-ι гт I 65 508 509
В-2408 ЯН о н М? _______СМ 34 495 496
483
484
нв .
1 с . Ν—Кс: ВЫХОД ВЫЧИСЛЕННЫЙ наблюдаемый
я’ Ή Ι МАСС МАСС-
СПЕКТР СПЕКТР (М+Н)
В-2409 юн а: 47 448 449
В-2410 Ж 73 542 543
В-2411 Юн Ή /и В1 489 490
В-2412 юн Дж о 1 54 409 410
В-2413 юн Ж '1 м 37 493 494
Й1 Рв N—Рс Но выход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮ- ДАЕМЫЙ | МАСС- 1 . Ж'
В-2414 Юн 14 473 474
В-2415 м Мн ' ф сг 19 421 422
В-2416 Юн Λ' ό 13 386 387
В-2417 Юн ж м 29 414 415
В-2418 юн ж ιΦ. 6 420 421
В-2419 ίχ^-ΝΗ ι (У· 10 454 -
В-2420 !Р~ОН ί -Λ„ Г(Г' 5 442 443
485
486
й1 нв Ν—йс н ί 1 | ВЫХОД ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАБЛЮДАЕМЫЙ МАСС- 1 та’
В-2439 ГУЛ А 12 454 455
В-2440 гул А* 8 521 522
В-2441 гул ДА 6 443 444
В-2442 ГУЛ Аа 37 514 515
В-2443 ГУЛ 15 518
В-2444 ГУЛ 52 520 -
В-2445 ГУЛ Ж 33 517 518
В-2446 !<Я ж 70 600 601
В-2447 чя 56 488 489
к2 я0 1 г N—йс н 1 [выход 1 ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР НАКЛЮ< даемый МАСС- I та'
В-2443 ЮН ί \ ΐ Ч) 51 522 523
В-2449 +Λ. 1. . ¢.1 19 512 513
В-2450 16 538 539
В-2451 /ДА 71 511 512
ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР
НАБЛЮч ДАЕМЫЙ:;
МАСС- ·! СПЕКТР ’
й2 к9 Ν-й=! Н : 1 Гвыход ВЫЧИСЛЕННЫЙ МАСС СПЕКТР КАБЛЮг . «А та'
В-2457 ЧЯ \+нн 55 540
В-2458 О I 1 о! 22 483 489
В-2459 ФФ : 1 Ος ΐ - ..ίίχ! 8 486 487
В-2460 13 534 535
В-2461 ЧЯ У | 13 542
Пример С-1. 5-Аминометил-4-(4-пиридил)3-(4-фторфенил)пиразол.
-(4-Фторфенил)-2-(4-пиридил)-1 -этанон.
4-Пиколин (40 г, 0,43 моль) добавляли к раствору ΕΐΗΜΌδ (0,45 моль, 450 мл 1,0 М раствора в тетрагидрофуране) в течение 30 мин при комнатной температуре (наблюдалась слабая экзотермическая реакция). Полученный раствор перемешивали в течение 1 ч. Этот раствор добавляли к этил 4-фторбензоату (75,8 г, 0,45 моль, неразбавленный) в течение 1 ч. Полученную смесь перемешивали в течение ночи (16 ч). Добавляли воду (200 мл) и полученную смесь экстрагировали ЕЮ Ас (2x200 мл). Полученный органический слой промывали рассолом (1x200 мл) и сушили над ЫагЗОд. Полученный органический слой фильтровали и упомянутый растворитель удаляли с получением маслянистого твердого вещества. К упомянутому маслу добавляли гексан и полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали гексаном (холодным). Было выделено твердое вещество желтого цвета (50 г, 54%): 'Н ЯМР (СОС13) δ 8,58 (ά, 1=5,7 Гц, 2Н), 8,02 (άά, 1=5,5, 8,0 Гц, 2Н), 7,12-7,21 (ш, 4Н), 4,23 (§, 2Н); 19Р ЯМР (СЭС13) δ-104,38 (ш); тонкослойное хроматографирование/масс-спектрометрия; 1г=2,14 мин (5-95% смесь ацетонитрила/воды в течение 15 мин при скорости потока 1 мл/мин, при 254 нм при температуре 50°С), М+Н=216; масс-спектрометрия высокого разрешения, вычислено для СгэНгоИдОгР (М+Н): 216,0825. Установлено
216,0830; (Δ шши =0,5). (шши=одна тысячная атомной единицы массы).
П-Бензилоксикарбонил-5-аминометил-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
В 3 л круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой, впускным отверстием для подачи Ν2 и капельной воронкой, вносили
487
488
557 мл (0,56 моль) 1 М 1-ВиОК в тетрагидрофуране и 53 мл (0,56 моль) 1-ВиОН. Кетон, 1 (60 г, 0,28 моль) растворяли в 600 мл тетрагидрофурана и добавляли к упомянутой перемешиваемой смеси при комнатной температуре. Происходило образование осадка желтого цвета и упомянутую смесь перемешивали в течение 1 ч. Ν-бензилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид (128,6 г, 0,42 моль) растворяли в 600 мл тетрагидрофурана и добавляли капля за каплей в течение 1 ч при комнатной температуре. Полученную смесь дополнительно перемешивали в течение 5 мин и добавляли 150 мл воды. рН с помощью 70 мл АсОН доводили до 6,7. С помощью капельной воронки добавляли гидразинмоногидрат (41 мл в 100 мл воды). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч и разбавляли 500 мл воды и 500 мл этилацетата. Полученную двухфазную смесь переносили в делительную воронку и упомянутые слои разделяли. Полученный водный слой экстрагировали Е1ОАс (3х300 мл). Полученный органический слой сушили (№128О4). фильтровали и выпаривали с получением 157 г неочищенного масла красноватого цвета.
Упомянутое масло суспендировали в СН2С12 и фильтровали для удаления любого нерастворимого материала (дихлоралькарбамида, гидразона монокетона). Раствор делили на две части и каждую часть хроматографировали (В1о1аде 75 л, 3% ЕЮН/СЩСЦ затем 6% ЕЮН/ СН2С12). Из каждой порции концентрировали соответствующие фракции (некоторая степень загрязнения монокетоном и гидразоном) с получением твердого вещества желтого цвета. Упомянутое твердое вещество суспендировали в этилацетате и нагревали при температуре кипения в течение 10 мин. Полученный раствор выдерживали в течение ночи с охлаждением до комнатной температуры. Полученный осадок отфильтровывали с получением 30 г твердого вещества белого цвета (27% выход из 2): 1Н ЯМР (диметилформамид-б7) δ 13,36 (8, 1Н), 8,57 (б, 6=5,8 Гц, 2Н), 7,16-7,52 (т, 11Н), 5,11 (8, 2Н), 4,48 (б, 1=5,4 Гц, 2Н); 19Г ЯМР (диметилформамид-б7) δ -114,9 (т), -116,8 (т) (расщепленный сигнал фтора обусловлен присутствием таутомеров пиразола); тонкослойное хроматографирование/ масс-спектрометрия; 1г=3,52 мин. (595% смесь ацетонитрила/воды в течение 15 мин при скорости потока 1 мл/мин, при 254 нм при температуре 50°С), М+Н=403; масс-спектрометрия высокого разрешения, вычислено для С23Н2Ж4О2Е (М+Н): 403,1570. Установлено: 403,1581 (Δ тти=1,1).
5-Аминометил-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
В 1 л колбу Парра вносили 7 г (17,4 моль) соединения 2, 180 мл МеОН и 90 мл тетрагидрофурана с получением прозрачного раствора. Колбу продували азотом и добавляли 1,5 г 10%
Рб/С (влажный Иеди88а, тип Е101). Давление в колбе Парра повышали до 40 фунтов/дюйм2 (2,812 кг/см2) (Н2) и содержимое взбалтывали. Поглощение водорода через 5 ч составляло 5 фунтов/дюйм2 (0,352 кг/см2). Давление в колбе повышали до 42 фунтов/дюйм2 (2,953 кг/см2) и содержимое взбалтывали в течение ночи. Колбу продували Ν2 и содержимое фильтровали через слой целита. Целит промывали МеОН (3х50 мл) и фильтрат концентрировали с получением 4,5 г твердого вещества грязно-белого цвета (94%). 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) δ 8,52 (б, 1=4,63 Гц, 2Н), 7,36 (бб, 1=5,64, 8,1 Гц, 2Н),
7,16-7,30 (т, 4Н), 3,79 (8, 2Н); 19Р ЯМР (диметилсульфоксид-б6) δ -114,56 (т); тонкослойное хроматографирование/масс-спектрометрия;
1г=1,21 мин. (5-95% смесь ацетонитрила/воды в течение 15 мин при скорости потока 1 мл/мин, при 254 нм при температуре 50°С), М+Н=269;
масс-спектрометрия высокого разрешения, вычислено для С15Н1ЖЖ (М+Н): 269,1202. Установлено: 269,1229; (Δ тти = 2,7).
Перечисленные далее пиридилпиразолы (С-2-С-21, табл. С-1) были получены в соответствии с экспериментальной методикой, представленной ранее для примера С-1.
Таблица С-1 (диметилформамид-сЦ):
Молекулярная масса, М+Н, вычисленная и установленная
Н ЯМР (растворитель), частей на миллион
(диметил формам ид-б?):
(диметилсульфоксид-бб):
(диметилсульфоксид-бб):
(диметилсульфоксид-бй):
(септет, 1=5,3 Гц, 1Н),
2,74 (ш, 2Н), 1,95 (т, (диметил формамид-67):
(диметилсульфоксид-б6): (Ьг 5, 1Н), 8,61 (б, ’ Гц, 2Н), 8,33 (Ьг з, 7,33 (т, 6Н), 4,44 Н), 3,63 (т, 2Н), (5, ЗН)________________ (диметилсульфоксид-бЦ:
489
490
С-11 ;ОННСН, 354 354 (диметилсульфоксид-бб): 13,03 (Ьг 8, 1Н), 8,50 (бб, 1=1,6, 2,7 Гц, 2Н), 7,58 (Ъц, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,3 (т, 2Н), 7,12-7,21 (т, 4Н), 3,77 (1,1=6,3 Гц, 1Н), 2,45 (б, 6=4,5 Гц, ЗН), 1,97 (ΐ, 6=7,4 Гц, 2Н), 1,85 (61, 6=7,3, 7,1 Гц, 2Н)
С-12 283,1359 283,1363 (диметилсульфоксид-бб): 8,53 (б, 1=5,0 Гц, 2Н), 7,37-7,32 (т, 2Н), 7,217,17 (т, 4Н), 2,83 (ά, 1=6,0 Гц, 2Н), 2,77 (б, 1=6,0 Гц, 2Н)
С-13 297,1515 297,1515 (диметилсульфоксид-бб): 8,53 (б, 6=5,4 Гц, 2Н), 7,34 (бб. 1=5,8, 8,2 Гц, 2Н), 7,18 (бб, 6=5,8, 9,8 Гц, 4Н), 2,68 (Г, 6=7,3 Гц, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н)
С-14 С1. Ν-ΝΗ ГуЦчг1* № 284,0829 284,0806 (СО3ОО): 8,74 (Ьг, 2Н), 7,77 (Ьг, 2Н), 7,45-7,58 (т, ЗН), 7,30-7,40 (т, 1Н), 4,43 (8, 2Н)
С-15 Ν-ΝΗ г'УХА^ин, тГ 285 285 (диметилсульфоксид-бб): 8,53 (Ьг, 2Н), 7,56 (Ьг, 2Н), 7,26 (т, 4Н), 3,75 (Ьг, 2Н)
С-16 Ν-ΝΗ в.лГг^А- 329, 331 329, 331 (диметил сульфоксид-бб): 8,53 (б, 6=4,4 Гц, 2Н), 7,42 (б, 1=7,9 Гн, 2Н), 7,34 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,24 (б, 1=4,6 Гц, 2Н), 3,76 (Ьз, 2Н)
С-17 С1. Ν-ΝΗ ЪИОн 339 339 (диметилсульфоксид-бб): 8,53 (Г, 1=4,3 Гц, 2Н), 7,33 (т, ЗН), 7,19 (I, 1=4,6 Гц, 2Н), 7,14 (б, 1=7,3 Гц, 1Н), 3,23 (т, 2Н), 2,88 (т, ЗН), 1,92 (т, ЗН), 1,70 (т, 1Н)
С-18 Ν-ΝΗ •АО- N 339 339 (диметилсульфоксид-бб): 8,57 (б, >4,6 Гц, 2Н), 7,41 (б, 6=8,3 Гц, 2Н), 7,29 (б, 6=8,5 Гц, 2Н), 7,20 (б, 1=4,8 Гц, 2Н), 3,18 (Ьб, 2Н), 2,88 (т, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 1,82 (Ьг, 4Н)
С-19 Ν-ΝΗ 383, 385 383, 385 (диметилсульфоксид-бб): 8,56 (Ьг, 2Н), 7,52 (Ьг, 2Н), 7,14-7,29 (т, 4Н), 2,99 (Ьг, 2Н), 2,71 (Ьг, 1Н), 2,51 (Ьг, 2Н), 1,68 (Ьг, 4Н)
Перечисленные далее пиридилпиразолы (С-22-С-40, таблица С-2) были получены в соответствии с общими схемами С-1 и С-2, а также в соответствии с экспериментальной методикой, представленной ранее для примера С-1.
Таблица С-2
Соединение № Структура
С-22 Ν-ΝΗ
С-23
С-24 Б=нн
С-25 Βί. Ν-ΝΗ ТГ
С-26 ΗΛ Ν-ΝΗ
С-27 βτ. Ν-ΝΗ
С-28 М1С Ν-ΝΗ
С-29 Ν-ΝΗ
С-30 Ν-ΝΗ 5“^
С-31 Ν-ΝΗ
С-32 Ν-ΝΗ ό
С-33 Ή0,
С-34 Ν-ΝΗ
С-35
С-36 Ν-ΝΗ
С-37
С-38 Ν-ΝΗ ΉΗ
С-39 Ν-ΝΗ
С-40
С-41 Ν-ΝΗ Μ
С-42 Ν-ΝΗ Ν
С-43
С-44
С-45
С-46 Ν—ΝΗ
С-47
С-48
491
492
Пример С-49
Этап А
Пиразол (2,60 г, 10,3 ммоль) из примера А4 суспендировали в 52 мл дихлорэтана и 52 мл 2,5 М Ν;·ιΟΗ. К полученной перемешиваемой смеси добавляли тетрабутиламмония гидроксид (0,5 мл 1 М водного раствора). К полученной смеси добавляли 1-бутилбромацетат (2,10 г, 10,8 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Упомянутую смесь выливали в 200 мл СН2С12 и 200 мл Н2О. Полученные фазы разделяли, органическую фазу промывали водой (1х100 мл) и рассолом (1х100 мл). Полученный органический слой сушили над №28О4 и фильтровали. Упомянутый растворитель удаляли с получением твердого вещества грязно-белого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с гексаном и полученное твердое вещество выделяли фильтрованием. Упомянутое твердое вещество промывали гексаном с получением 3,4 г твердого вещества белого цвета (90%).
Этап В. Упомянутый алкилированный пиразол (3,7 г, 10,1 ммоль) этапа А обрабатывали 57 мл 4 Ν НС1 в диоксане. Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в тетрагидрофуране. Раствор обрабатывали пропиленоксидом (10,3 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Упомянутый растворитель удаляли с получением масла. Остаточный растворитель вытесняли несколькими порциями ЕЮН. Полученное твердое вещество смешивали с Е12О и целевое соединение Примера С-49 отфильтровывали с получением 3,0 г твердого вещества грязно-белого цвета (95%). Масс-спектр: М+Н вычислено: 312; установлено 312. 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6): 8,81 (б, 1=6,4 Гц, 2Н), 7,73 (б, 1=5,8 Гц, 2Н), 7,40 (т, 2Н), 7,23 (1, 1=8,5 Гц, 1Н), 5,16 (8, 2Н), 2,40 (8, 3Н).
Пример С-50 был получен в соответствии с методикой, описанной ранее в примере С-49, начиная с 4-[3-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-4ил]пиридина. Масс-спектр: М+Н вычислено: 298; установлено 298. 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-бб): 8,75 (б, 1=6,4 Гц, 2Н), 8,68 (8, 1Н),
7,78 (б, 1=6,6 Гц, 2Н), 7,52 (бб, 1=5,4, 8,5 Гц, 2Н), 7,31 (1, 1=8,9 Гц, 2Н), 5,16 (8, 2Н).
Пример С-51 ^-со2н
Пример С-51 также был получен в соответствии с методами, описанными на схеме С-1, начиная с Ν-Вос-пиперидинильного аналога примера С-2.
Пример С-52 ν-νΗ
Этап А. Пиколин обрабатывают основанием, выбранным из группы (однако, не ограничиваясь ею), включающей п-Виб1, диизопропиламид лития (6ЭА), б/НМЭЗ, 1-ВиОК либо NаН, в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране (ТНЕ), эфире, 1-ВиОН либо диоксане, при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого полученный раствор пиколина добавляют к раствору Н-СЬх-(б)-фенилаланинил Νгидроксисукцинимида. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 30 мин до 48 ч; в течение этого промежутка времени температура может колебаться в пределах от -20 до 120°С. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. После высушивания и удаления растворителя, пиридилмонокетон выделяют в виде неочищенного твердого вещества, которое может очищаться кристаллизацией и/или хроматографированием.
Этап В. Раствор упомянутого пиридилмонокетона в эфире, тетрагидрофуране, 1-ВиОН либо диоксане добавляют к основанию, выбранному из группы (ею, однако, не ограничиваясь), включающей п-Виб1, диизопропиламид лития, ЬеНМЭБ, 1-ВиОК либо NаН, в гексане, тетрагидрофуране, эфире, диоксане либо 1-ВиОН при температуре от -78 до 50°С в течение периода времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомя нутому аниону монокетона в виде раствора в тетрагидрофуране, эфире либо диоксане добавляют формилуксусный ангидрид с поддержанием температуры в пределах от -50 до 50°С. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре в течение периода времени от 5 мин до нескольких часов. Полученный промежуточный продукт пиридилдикетон используют без очистки на этапе С.
493
494
Этап С. Раствор, содержащий упомянутый пиридилдикетон резко охлаждают водой и рН доводят до уровня 4-8 с помощью неорганической либо органической кислоты, выбранной из числа НО Ас, Н28О4 либо НС1. Температуру на этом этапе поддерживают в пределах от -20°С до комнатной. После этого к упомянутой смеси добавляют гидразин либо гидрат гидразина, с поддержанием температуры в пределах от -20°С до 40°С в течение периода времени от 30 мин до нескольких часов. После этого полученную смесь выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. Н-СЪ/-защищенный пиридилпиразол получают в виде неочищенного твердого вещества, которое очищают хроматографированием либо кристаллизацией.
N--ΝΗ
Этап Ό. Упомянутую СВ2 защитную группу отщепляют с помощью газообразного водорода под давлением и Ρά-С в спиртовом растворителе с получением основы С-52 после фильтрации и концентрирования.
Представленные далее соединения С-53-С59 в табл. С-3 получают в соответствии с общей методикой, описанной ранее для получения С52.
Таблица С-3
Пример С-60.
Этап А. Вос защищенный пиридилпиразол обрабатывают бензальдегидом в метиленхлориде при комнатной температуре в присутствии осушителя в течение (1-24) ч. После этого растворитель выпаривают и полученный имин используют на этапе В без дополнительной очистки.
Этап В. Упомянутый пиридилпиразолимин растворяют в тетрагидрофуране и перемешивают в атмосфере азота при температуре в пределах от -78 до -20°С. К полученной смеси добавляют капля за каплей основание, например, диизопропиламид лития, п-ВиЫ либо ЫНМЭЗ, которую после этого дополнительно перемешивают в течение промежутка времени от 10 мин до 3 ч. После этого к упомянутой смеси добавляют 2 экв. метилиодида и перемешивание продолжают в течение нескольких часов. После этого полученную смесь резко охлаждают кислотой, выдерживают до нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение нескольких часов до завершения отщепления упомянутых Вос и иминовой функциональных групп. рН доводят до 12, после чего упомянутую смесь экстрагируют органическим растворителем с последующим высушиванием и выпариванием. Затем неочищеный пиридилпиразол кристаллизуют и/либо хроматографируют с получением очищенного С-60.
Пример С-61 получают в соответствии с методом, описанным в примере С-60 с заменой метилиодида 1,4-дибромбутаном.
Пример С-62
Пример С-62 получают в соответствии с методом, описанным в примере С-60 с заменой метилиодида 1,3-дибромэтаном.
Пример С-63.
Синтез соединения С-63 начинается реакцией конденсации броммалеинового ангидрида В77 с 2,4-диметоксибензиламином в уксусной кислоте и уксусном ангидриде. После этого ма
495
496 леимид В78 обрабатывают 4'-фторацетофе ноном в присутствии каталитического количества Рб2(бЬа)3 и ΐ-бутоксида натрия с получением фторацетофенонзамещенного малеимида В79. В79 обрабатывают трет-бутоксибис (диметиламино)метаном с получением а-кетоенамина В80. Полученный а-кетоенамин В80 конденсируют с гидразином с получением Ν-защищенного малеимидпиразола В81. 2,4-диметоксибензильную группу отщепляют с помощью церийнитрата аммония (ΟΆΝ) с получением
Пример 64 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7.
Пример С-65
Пример 65 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7.
Пример С-66
Ν-ΝΗ
н
Пример С-66 синтезируют с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №2,4-диметоксибензил-4бромпиридоном.
Пример С-67
Ν-ΝΗ
Пример С-67 синтезируют с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №2,4-диметоксибензил-4-бромпиридоном и замещая В82 Ν-Вос-глицил Ν гидроксисукцинимидом.
Пример С-68
Ν-ΝΗ
Пример С-68 синтезируют с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №2,4-диметоксибензил-4-бромпиридоном.
Пример С-69
Пример 69 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В83 Ν-Вос-нипекотил Ν-гидроксисукцинимидом.
Пример С-70
Пример 70 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В83 Ν-Вос-нипекотил Ν-гидроксисукцинимидом.
Пример С-71
Пример С-71 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №метил-3-броммалеимидом.
Пример С-72
Пример С-72 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №метил-3-броммалеимидом и замещая В83 Ν-Вос-нипекотил Ν-гидроксисукцинимидом.
Пример С-73
Пример С-73 получают с использованием метода, описанного на схемах С-6 и С-7, замещая В78 №метил-3-броммалеимидом и замещая В83 Ν-Вос-нипекотил Ν-гидроксисукцини мидом.
Общие процедуры синтеза
Схема С-8 иллюстрирует общий метод, который может использоваться для введения раз
497
498 ском растворителе, например, дихлорметане, дихлорэтане либо диметилформамиде, при температурах в пределах от 20 до 120°С, обеспечивает возможность получения необходимых ацилированных пиразолов (Сх1). К числу подходяличных групп на незамещенный атом азота, присутствующий как часть пиразола (Ονίίί), с соответственно замещенными альдегидами (Я302СНО) или кетонами (Я302СОЯ302) в присутствии восстановителя, например, цианоборогидрида натрия либо триацетоксиборогидрида натрия, обеспечивающий получение необходимых продуктов (С1х). Типичные условия гидроалкилирования включают использование спиртового растворителя при температурах в пределах от 20°С до 80°С. Я302 и Я303 на схеме С-8 выбирают (однако, ими не ограничиваются) из группы, включающей алкил, бензил, замещенный бензил, арилалкил, гетероарилалкил.
Схема С-9 иллюстрирует другой метод введения заместителей на незамещенный атом азота, присутствующий как часть С-3 положения пиразола (Суш). Обработка упомянутого пиразола (Суш) соответствующим алкилирующим агентом (Я304Х), например, алкилхлоридом, алкилбромидом, алкилиодидом, либо с помощью алкилметансульфоната или алкил ртолуолсульфоната в присутствии соответствующего основания, обеспечивает получение необходимых алкилированных пиразолов (Сх). Примерами соответствующих оснований являются диизопропилэтиламин, триэтиламин, Νметилморфолин, карбонат калия и бикарбонат калия.
Схема С-9
Типичные условия алкилирования включают реакцию с соответствующим основанием в полярном апротонном растворителе, например, ацетонитриле, диметилформамиде, диметилацетамиде либо диметилсульфоксиде, при температурах в пределах от 20 до 150°С. Типичные Я304 заместители выбирают (однако, ими не ограничиваются) из числа алкильных, замещенных бензильных, гетероароматических, замещенных гетероалкильных и замещенных гетероарилалкильных групп.
Соединения, включающие ацильные, сульфонильные либо уреидильные группы на упомянутом атоме азота, могут быть получены, как показано на схеме С-10. Обработка пиразола ί,'νίίί соответствующим ацилирующим агентом в присутствии основания, например, Ν-метилморфолина, триэтиламина, диизопропилэтиламина либо диметиламинопиридина, в органиче щих ацилирующих агентов относятся галогенангидриды, активированные эфиры кислот, например, Ν-гидроксисукцинимидные эфиры, рнитрофенильные эфиры, пентафторфенильные эфиры, сульфонилгалогениды, изоцианаты и изотиоцианаты.
Схема С-10
АэмСОХ или йздЗОгХ или Основание
ΡΜ7Ν=Ο=Ο или ~ “
Йзо8И=Св5 или
К= СОКзо5 или 8О2К306 или СОМНЕМ или С8МНКзо8
Сх1
На схеме С-11 представлена общая процедура синтеза 2-замещенных пиримидинилпиразольных соединений типа Сху.
Этап А. 4-Метил-2-метилмеркаптопиримидин обрабатывают основанием, выбираемым (однако, им не ограничивающимся) из группы, включающей п-ВиЫ, диизопропиламид лития, ЫНМЭ8. ΐ-ВиОК, NаΗ, в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, эфире, ΐВиОН, диоксане, при температуре от -78°С до 50°С в течение периода времени от 30 мин до 5 ч. После этого полученный анион 4-метила добавляют к раствору соответствующего эфира В88. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение от 30 мин до 48 ч. В процессе упомянутого перемешивания температура может находиться в пределах от 0°С до 100°С. По сле этого полученную реакционную смесь вы ливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. После высушивания и удаления растворителя необходимый монокетон В89 вы деляют в виде неочищенного твердого вещества, которое может рекристаллизоваться либо очищаться посредством хроматографирования.
Этап В. Монокетон В89 обрабатывают основанием, выбираемым (однако, им не ограничивающимся) из группы, включающей п-ВиЫ, диизопропиламид лития, Ь1НМЭ§, ΐ-ВиОК, NаН, К2СО3 или С§2СО3, в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране, эфире, ΐ-ВиОН, диоксане, толуоле либо диметилформамиде при температуре от -78 до 50°С в течение периода времени от 30 мин до 5 ч. После этого к упомянутому аниону монокетона добавляют раствор соответствующим образом активированного эфира карбоновой кислоты, СЬ/\1Г-(С11;)..СН'(Н')-СС)О11 либо ВосХН(СН2)пСЯр(К°)-СООН, в предпочтительном варианте не ограничиваясь Ν-гидроксисукцинимидным эфиром В90, с поддержанием температуры в пределах от 0 до 100°С. Полученную реакционную смесь перемешивают при указанной температуре в течение периода времени в пределах от 30 мин до 48 ч. Полученный про
499
500 межуточный продукт пиримидиндикетон В91 используют без дополнительной очистки на этапе С.
Этап С. Реакцию в упомянутом растворе либо суспензии, включающей промежуточный продукт дикетон В91, прекращают посредством смешения упомянутого раствора либо суспензии с холодной водой и рН доводят до 4-8 с помощью кислоты, выбираемой из группы, включающей АсОН, Н28О4 либо НС1, с поддержанием температуры в пределах от 0°С до 40°С. После этого к полученной смеси добавляют гидразин либо гидразина моногидрат с поддержанием температуры в пределах от 0°С до 40°С. Полученную смесь перемешивают в течение от 30 мин до 16 ч с поддержанием температуры в пределах от 20°С до 50°С, выливают в воду и экстрагируют органическим растворителем. Пиримидинилпиразол СхпВос либо СхпСЪ/ получают в виде неочищенного твердого вещества, которое очищают посредством хроматографирования либо кристаллизации.
Этап Ό. 2-метилмеркаптогруппу упомянутого пиримидинилпиразола (СхпВос либо СхпСЪ/) окисляют до 2-метилсульфона (где п=2) или 2-метилсульфоксида (где п=1) с помощью Охопе (пероксимоносульфат калия) либо т-хлорпербензойной кислоты как окислителя, в подходящем растворителе при температуре в пределах от 25 до 100°С. К числу растворителей, пригодных для упомянутого окисления, относятся дихлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран либо водно-спиртовые смеси. Полученные 2-метилсульфон (п=2) или 2-метилсульфоксид (п=1) (СхшВос или СхшСЪ/) очищают посредством кристаллизации либо хроматографирования.
Этап Е. Упомянутая 2-метилсульфоновая/
2-метилсульфоксидная группа СхшВос или СхшСВ/ легко замещается различными аминами или алкоксидами при температурах в пределах от 20 до 200°С в растворителях, к числу которых относятся (однако, ими не ограничиваются) диметилформамид, ацетонитрил, тетрагидрофуран и диоксан. Алкоксиды могут быть получены из соответствующих спиртов посредством обработки основанием, выбираемым (однако, им не ограничивающимся) из группы, включающей гидрид натрия, гексаметилдисилазид лития, трет-бутоксид калия, в растворителях, например, тетрагидрофуране, диметилформамиде и диоксане, при температурах в пределах от 0 до 100°С. Полученные 2-амино либо 2оксопроизводные (СхгуВос или СхкО/) очищают посредством хроматографирования либо кристаллизации.
Этап Р. Упомянутые карбаматные защитные группы Схп-'Вос или СхкО/ удаляют с получением необходимых соединений Сxν, которые включают свободный первичный амин (КН - водород) либо свободный вторичный амин (КН не равен водороду). Упомянутые Вос за щитные группы отщепляют с помощью трифторуксусной кислоты в метиленхлориде либо хлористоводородной кислоты в диоксане при ком натной температуре в течение нескольких часов. Упомянутые СО/ защитные группы отщепляют с помощью газообразного водорода при атмосферном либо повышенном давлении с катализатором (палладий на древесном угле) в спиртовом растворителе. Полученные амины Сxν после этого кристаллизуют либо очищают посредством хроматографирования.
Схема С-11
Оксон тСРВА
Этап
η = 1 или 2
СхшВос или СхшСЪг
д или -ΟΚ31ϋ или
-НЯзпйзв
СхпВос иля СяуСЬх
В представленных далее примерах приведено подробное описание способов получения соединений, составляющих часть настоящего изобретения. Упомянутое описание представле но исключительно в иллюстративных целях и не предназначено для ограничения объема настоящего изобретения. Все соединения продемонст рировали спектры ядерного магнитного резонанса, соответствующие их предполагаемой структуре.
Пример С-74. 5-(4-Пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил-4-хлорбензоат и Ν-фенилоксикарбонил-глицинил Ν-гидроксисукцинимид на Ν-ΐ-бутоксикарбонилизонипекотил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ΐбутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐбутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диок сане с получением упомянутого целевого соединения в виде его хлористоводородной соли. 1Н ЯМР (б6-диметилсульфоксид) δ 8,57 (ά,
501
502
1=4,83 Гц, 2Н), 7,41 (ά, 1=8,26 Гц, 2Н), 7,29 (ά, 1=8,26 Гц, 2Н), 7,20 (ά, 1=4,63 Гц, 2Н), 3,18 (Ьй, 1=12,08 Гц, 2Н), 2,88 (т, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 1,82 (Ьз, 4Н). Масс-спектрометрия (М+Н): 339 (основной пик).
Пример С-75. 5-(N-метил-4-пиперидил)-4(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
К раствору 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-
3- (4-хлорфенил)пиразола гидрохлорида (Пример С-74) (25 г, 61 ммоль) в 140 мл муравьиной кислоты (96%) добавляли 50 г формальдегида (37%). Полученный раствор перемешивали при температуре 75°С в течение 48 ч и охлаждали до комнатной температуры. Избыток муравьиной кислоты удаляли под пониженным давлением, полученный остаток растворяли в 100 мл воды. Полученный раствор добавляли к концентрированному раствору ХН4ОН/Н2О и полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х200 мл). Смешанные органические слои промывали рассолом (1х250 мл) и сушили над КагБОд. Полученный раствор фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества белого цвета. Полученное твердое вещество смешивали с эфиром и фильтровали с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 353 (основной пик).
Пример С-76. 5-(N-Ацетил-4-пиперидил)-
4- (4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
К перемешиваемой суспензии 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С-74) (1 г, 2,4 моль) в 24 мл СН2С12 добавляли 4-диметиламинопиридин (0,88 г, 7,2 ммоль) и ацетилхлорид (0,21 г, 2,6 ммоль). Полученный раствор перемешивали в течение 3 ч и упомянутый растворитель удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывали насыщенным раствором НН-ЦН (20 мл) и полученную суспензию экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Смешанные экстракты промывали рассолом (1х50 мл), сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивали с эфиром и фильтровали с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 381 (основной пик).
Пример С-77. 5-(N-Метоксиацетил-4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
/ууу С1-^\^ 1 V ό О
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене ацетилхлорида метоксиацетилхлоридом.
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-й6) δ 8,75 (ά, 1=6,72 Гц, 2Н), 7,70 (ά, 1=6,72 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=8,60 Гц, 2Н), 7,29 (άά, 1=6,72, 1,88 Гц, 2Н),
4,40 (ά, 1=11,8 Гц, 1Н), 4,05 (т, 2Н), 3,70 (ά, 1=12,70 Гц, 1Н), 3,25 (з, 3Н), 3,0 (т, 2Н), 2,55 (т, 1Н), 1,7 (т, 4Н). Масс-спектрометрия (М+Н): 411 (основной пик).
Пример С-78. 5-(N-Меτилсульфонил-4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене ацетилхлорида метилсульфонилхлоридом (2,0 экв.).
1Н ЯМР (диметилсульфоксид-άβ) δ 8,70 (ά, 1=6,72 Гц, 2Н), 7,72 (ά, 1=6,72 Гц, 2Н), 7,38 (ά, 1=7,66 Гц, 2Н), 7,30 (άά, 1=6,72, 1,88 Гц, 2Н),
3,58 (Ьй, 1=11,8 Гц, 2Н), 2,87 (т, 1Н), 2,82 (з, 3Н), 2,72 (т, 2Н), 1,85 (т, 4Н). Масс- спектрометрия (М+Н): 417 (основной пик).
Пример С-79. 5-[N-Меτоксиэτил-4-пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
К перемешиваемой суспензии 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С-74) (500 мг, 1,2 ммоль) в 12 мл диметилформамида добавляли диизопропилэтиламин (790 мг, 6,1 ммоль) и 2-бромэтилметиловый эфир (850 мг, 6,1 ммоль). Полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 дней. Полученный раствор выливали в 2,5N раствор №1ОН и экстрагировали этилацетатом (3х100 мл). Смешанные экстракты промывали водой (3х100 мл) и рассолом (1х100 мл). Полученную органическую фазу сушили над Nа28О4 и фильтровали. Упомянутый растворитель удаляли при сниженном давлении с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивали и фильтровали с получением упомянутого целевого соединения.
1Н ЯМР (СВС13) δ 8,63 (ά, 1=4,23 Гц, 2Н),
7,28 (т, 4Н), 7,14 (ά, 1=4,43 Гц, 2Н), 3,57 (1, 1=5,24 Гц, 2Н), 3,38 (з, 3Н), 3,14 (Ьй, 1=10,1 Гц, 2Н), 2,79 (т, 1Н), 2,68 (1, 1=5,04, 2Н), 2,08 (т, 4Н), 1,92 (т, 2Н). Масс-спектрометрия (М+Н): 397 (основной пик).
Пример С-80. 5-(N-Аллил-4-пиперидил)-4(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
503
504 диоксане с получением упомянутого целевого соединения в виде его хлористоводородной соли: масс-спектрометрия (М+Н): 373 (основной пик).
Пример С-84. 5-(№Метил-4-пиперидил)-4(4-пиридил)-3-[4-(трифторметил)фенил]пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-79 при замене 2-бромэтилметилового эфира аллилбромидом: масс-спектрометрия (М+Н): 379 (основной пик).
Пример С-81. 5-(К-Пропаргил-4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-79 при замене 2-бромэтилметилового эфира пропаргилбромидом: масс-спектрометрия (М+Н): 377 (основной пик).
Пример С-82. 5-[Ы-(2-Метилтиазолил)-4пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
К суспензии 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразола гидрохлорида (Пример С-74) в 12 мл МеОН добавляли триметилортоформиат (2,6 г, 24,4 ммоль) и 2тиазолкарбоксальдегид (1,4 г, 12,2 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 2ч. К полученной смеси добавляли ЫаСЫВН3 (1,5 г, 24,4 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 7 дней. Полученную смесь выливали в 2,5Ν раствор ЫаОН и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Смешанные экстракты промывали рассолом (1 х100 мл), сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество смешивали с эфиром и фильтровали с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 436 (основной пик).
Пример С-83. 5-(4-Пиперидил)-4-(4-пиридил)-3- [4-(трифторметил)фенил] пиразол.
Ν-ΝΗ
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил-4-(трифторметил) бензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Νгидроксисукцинимид на Ν-ί-бутоксикарбонилизонипекотил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ί-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ί-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в
Ν-ΝΗ
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-[4-(трифторметил)фенил] пиразола гидрохлоридом (пример С-83): масс-спектрометрия (М+Н): 387 (основной пик).
Пример С-85. 5-[№(2-пропил)-4-пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-[4-(трифторметил)фенил] пиразол.
Ν-ΝΗ
К раствору 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)3-[4-(трифторметил)фенил] пиразола (пример С83) (300 мг, 0,7 ммоль) в 50 мл ацетона добавляли 1 мл АсОН и №В11(ОАс)3 (15 г, 70,8 ммоль). Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником до температуры перегонки и перемешивали в течение 5 дней. Полученную реакционную смесь выливали в 100 мл 2,5Ν раствора ΝαΟΙ 1 и экстрагировали этилацетатом (2х100 мл). Полученные экстракты смешивали и промывали рассолом (1 х100 мл). Полученную органическую фазу сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 415 (основной пик).
Пример С-86. 5-(4-Пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-[3-(трифторметил)фенил]пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил -3-(трифторметил) бензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Νгидроксисукцинимид на Ν-ί-бутоксикарбонилизонипекотил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ί-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ί-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения в виде его хлористоводородной соли: масс-спектрометрия (М+Н): 373 (основной пик).
505
506
Пример С-87. 5-(N-Метил-4-пиперидил)-4(4-пиридил)-3-[3-(трифторметил)фенил] пира зол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-[3-(трифторметил)фенил]пиразола гидрохлоридом (пример С-86): масс-спектрометрия (М+Н): 387 (основной пик).
Пример С-88. 5-(4-Пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(3-хлорфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил-3-хлорбензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на Ν-ΐ-бутоксикарбонилизонипекотил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ΐ-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐ-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 339 (основной пик).
Пример С-89. 5-(N-Метил-4-пиперидил)-4(4-пиридил)-3-(3-хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(3-хлорфенил)пиразола гидрохлоридом (пример С-88): масс-спектрометрия (М+Н): 353 (основной пик).
Пример С-90. 5-(3-Пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на Ν-ΐ-бутоксикарбонилизонипекотил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ΐбутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐбутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диок сане с получением упомянутого целевого соединения в виде его хлористоводородной соли: масс-спектрометрия (М+Н): 323 (основной пик).
Пример С-91. 5-(N-Метил-3-пиперидил)-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-(3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразола гидрохлоридом (пример С-90): масс-спектрометрия (М+Н): 337 (основной пик).
Пример С-92. 5-цис-(4-Аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил-4-хлорбензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на N-ΐ-бутоксикарбонил-цис-4аминоциклогексаноил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ΐ-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐ-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения.
2Н ЯМР (б6-диметилсульфоксид) δ 8,56 (ά, 1=6,04 Гц, 2Н), 7,39 (ά, 1=8,66 Гц, 2Н), 7,31 (ά, 1=8,46 Гц, 2Н), 7,17 (ά, 1=5,84 Гц, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 1,99 (т, 2Н), 1,53 (т, 6Н). Масс-спектрометрия (М+Н): 353 (основной пик).
Пример С-93. 5-цис-(4-N,N-Димеτиламиноциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфе-
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3-(4-хлорфенил)пиразолом (пример С-92): массспектрометрия (М+Н): 381 (основной пик).
Пример С-94. 5-[цис-4-М-(2-Пропил)аминоциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
507
508
74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3-(4-хлорфенил)пиразолом (пример С-92) и ацетилхлорида метилсульфонилхлоридом: массспектрометрия (М+Н): 431 (основной пик).
Пример С-98. 5-цис-(4-Аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
К суспензии 5-цис-(4-аминоциклогексил)-
4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (пример С-92) (1,0 г, 2,8 ммоль, 1,0 экв.) в метиленхлориде (28 мл) добавляли ацетон (0,5 мл), уксусную кислоту (0,5 мл) и твердый триацетоксиборогидрид натрия. Полученную суспензию перемешивали в течение 5 ч и удаляли летучие компоненты. Полученный остаток распределяли между 2,5Ν раствором №011 (25 мл) и этилацетатом (25 мл); полученный водный слой экстрагировали этилацетатом (3х25 мл).
Смешанные органические слои промывали рассолом (50 мл), сушили над М§804 и выпаривали. Полученный остаток смешивали с эфиром с получением упомянутого целевого соединения в виде порошка белого цвета: '11 ЯМР (ά6диметилсульфоксид) δ 8,56 (ά, 1=5,84 Гц, 2Н),
7,40 (ά, 1=8,26 Гц, 2Н), 7,30 (ά, 1=8,66 Гц, 2Н),
7,18 (ά, 1=5,64 Гц, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 2,72 (т, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н), 1,55 (т, 4Н), 1,07 (ά. 1=5,64 Гц, 6Н). Масс-спектрометрия (М+Н): 395 (основной пик).
Пример С-95. 5-цис-[4-№(Ацетил)аминоциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Ν-ΝΗ лгтл
Чг
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3-(4-хлорфенил)пиразолом (пример С-92): массспектрометрия (М+Н): 395 (основной пик).
Пример С-96. 5-цис-[4-№(метоксиацетил) аминоциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3-(4-хлорфенил)пиразолом (пример С-92) и ацетилхлорида метоксиацетилхлоридом: массспектрометрия (М+Н): 425 (основной пик).
Пример С-97. 5-цис-[4-№(Метилсульфонил)аминоциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С
Ν-ΝΗ
С помощью метода примера С-1, заменив Ν-фенилоксикарбонил-глицинил Ν-гидроксисукцинимид на №Гбутоксикарбонил-цис-4аминоциклогексаноил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ΐ-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐ-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 337 (основной пик).
Пример С-99. 5-(цис-4-Н№Диметиламиноциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфе-
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3-(4-фторфенил)пиразолом (пример С-98). массспектрометрия (М+Н): 365 (основной пик).
Пример С-100. 5-цис-[4-№(2-Пропил) аминоциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-94 при замене 5-(цис-4-п-(2-пропил)аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (пример С-92) цис-5-(4-аминоциклогексил)-4-(4пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолом (пример
С-98): масс-спектрометрия (М+Н): 379 (основной пик).
Пример С-101. 5-цис-(4-Аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-[4-(трифторметил)фенил] пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил -4-(трифторметил)
509
510
Пример С-105. 5-цис-(4-Аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(3-хлорфенил)пиразол.
бензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Νгидроксисукцинимид на Ν-1-бутоксикарбонилцис-4-аминоциклогексаноил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-1-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-1-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения: массспектрометрия (М+Н): 387 (основной пик).
Пример С-102. 5-цис-(4-ЛХДиметиламиноциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-[4-(трифторметил)фенил]пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3- [4-(трифторметил)фенил] пиразолом (пример С-101): масс-спектрометрия (М+Н): 415 (основной пик).
Пример С-103. 5-цис-(4-Аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-[3-(трифторметил)фенил]пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил-3-(трифторметил) бензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Νгидроксисукцинимид на Ν-1-бутоксикарбонилцис-4-аминоциклогексаноил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-1-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-1-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения: массспектрометрия (М+Н): 387 (основной пик).
Пример С-104. 5-цис-(4-ЛХДиметиламиноциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-[3-(трифторметил)фенил]пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3-(3-(трифторметил)фенил)пиразолом (пример С-103): масс-спектрометрия (М+Н): 415 (основной пик).
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил-3-хлорбензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на №1-бутоксикарбонил-цис-4аминоциклогексаноил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-2-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-1-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 353 (основной пик).
Пример С-106. 5-цис-(4-ЛХДиметиламиноциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(3-хлорфе-
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-цис-(4-аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)3-(3-хлорфенил)пиразола гидрохлоридом (пример С-105): масс-спектрометрия (М+Н): 381 (основной пик).
Пример С-107. 5-(№Ацетимидо-4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
К суспензии 5-(4-пиперидил)-4-(4пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразола (пример С2) (0,11 г, 0,35 ммоль) в 2 мл Е1ОН добавляли этилацетамидата гидрохлорид (0,065 г, 0,53 ммоль) и полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 30 мин. Полученный раствор выдерживали при температуре от 5 до 10°С в течение 16 ч и фильтровали с получением упомянутого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета: масс-спектрометрия (М+Н): 364 (основной пик).
Пример С-108. 5-(№карбоксамидино-4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
К перемешиваемой суспензии 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразола
511
512 разолом (пример С-2) и ацетилхлорида метоксиацетилхлоридом: масс-спектрометрия (М+Н):
395 (основной пик).
Пример С-113. 5-(К-Ацетил-4-пиперидил)4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
(Пример С-2) (1,5 г, 4,7 ммоль) в 47 мл диметилформамида добавляли диизопропилэтиламин (0,60 г, 4,7 ммоль) и 1Н-пиразол-1-карбоксамидина гидрохлорид (0,68 г, 4,7 ммоль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 4 дней. Полученную реакционную смесь выливали в 300 мл эфира. Полученный осадок отфильтровывали с получением упомянутого целевого соединения в виде хлористо-водородной соли : массспектрометрия (М+Н): 365 (основной пик).
Пример С-109. 5-(Ы-Циклопропаноил-4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене ацетилхлорида циклопропаноилхлоридом: масс-спектрометрия (М+Н): 407 (основной пик).
Пример С-110. 5-[Ы-(2-Фтор)бензоил-4пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене ацетилхлорида 2-фторбензоилхлоридом: масс-спектрометрия (М+Н): 461 (основной пик).
Пример С-111. 5-(К-Метилсульфонил-4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразолом (пример С-74) 5-(4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразола (пример С-2) и ацетилхлорида метилсульфонилхлоридом: масс-спектрометрия (М+Н) : 401 (основной пик).
Пример С-112. 5-(К-Метоксиацетил-4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола (пример С-74) 5-(4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиν-νη
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола (пример С-74) 5-(4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил) пиразолом (пример С-2): масс-спектрометрия (М+Н): 365 (основной пик).
Пример С-114. 5-[2-(1,1-диметил)аминоэтил]-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на Ж1-бутоксикарбонил-2-амино2,2-диметилпропаноил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ΐ-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐ-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения в виде хлористоводородной соли: масс-спектрометрия (М+Н): 327 (основной пик).
Пример С-115. 5-(Метоксиметил)-4-(4пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене этил-4-фторбензоата метил-4-хлорбензоатом и Ν-фенилоксикарбонил-глицинил Νгидроксисукцинимида 2-метоксиацетил Νгидроксисукцинимидом: масс-спектрометрия (М+Н): 300 (основной пик).
Пример С-116. 5-(4-Аминобензил)-4-(4пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил -4-хлорбензоат и Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на ЖСбутоксикарбонил-4-аминофенилацетил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде
513
514
Ν-ΐ-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐ-бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения в виде хлористоводородной соли: масс-спектрометрия (М+Н): 361 (основной пик).
Пример С-117. 5-|4-ЧЧ-Диметил)аминобензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4 -пиперидил)-4-(4 -пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-(4-аминобензил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразолом (пример С-116): массспектрометрия (М+Н): 389 (основной пик).
Пример С-118. 5-[4-(№ацетил)аминобензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-(4-аминобензил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразолом (пример С-116): массспектрометрия (М+Н): 403 (основной пик).
Пример С-119. 5-(№Метиламинометил)-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
5-(№формиламинометил)-4-(4-пиридил)-3(4-фторфенил)пиразол.
К суспензии 5-аминометил-4-(4-пиридил)3-(4-фторфенил)пиразола (пример С-1) в 120 мл дихлорметана добавляли р-нитрофенилформиат (6,01 г, 36 ммоль) в виде твердого вещества. Полученную суспензию перемешивали в течение 24 ч при комнатной температуре и упомянутые растворители удаляли при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с эфиром и фильтровали с получением необходимого производного 5-(Ы-формиламинометил)-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразола в виде твердого вещества белого цвета: массспектрометрия (М+Н): 297 (основной пик).
5-(Ν-метиламинометил)-4-(4 -пиридил)-3(4-фторфенил)пиразол. К суспензии 5-(Νформиламинометил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразола (8,74 г, 29,5 ммоль) в 90 мл безводного тетрагидрофурана добавляли 1,0М рас твор борана в тетрагидрофуране (90 мл, 90 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем к полученной смеси добавляли 1Ν водный раствор хлористоводородной кислоты (100 мл), полученный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в течение 5 ч и охлаждали до комнатной температуры. Полученный раствор экстрагировали эфиром (2х250 мл) и рН водного слоя доводили до 9 посредством добавления концентрированного раствора гидроксида аммония. После этого водные слои (рН~9) экстрагировали этилацетатом (4х150 мл). Полученные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали до сухости при пониженном давлении. Полученный остаток смешивали с ацетонитрилом и фильтровали с получением упомянутого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета: масс-спектрометрия (М+Н): 283 (основной пик).
Пример С-120. 5-Щ-(2-Амино-2,2-диметилацетил)аминометил]-4-(4-пиридил)-3-(4фторфенил)пиразол.
5-(№1-Бутоксикарбониламинометил)-4-(4пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол. К раствору 5-аминометил-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил) пиразола (пример С-1) (0,27 г, 1 ммоль) в безводном диметилформамиде (4 мл) добавляли Νгидроксисукцинимидный эфир Ν-трет-бутоксикарбониламиноизомасляной кислоты (0,33 г, 1,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 40°С в течение 24 ч. Полученный раствор выпаривали до сухости при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (2х20 мл) и рассолом (20 мл). Полученные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали при пониженном давлении до сухости с получением 5-(№1-бутоксикарбониламинометил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил) пиразола в виде твердого вещества белого цвета.
5-(№(2-амино -2,2-диметилацетил)амино метил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол. К раствору вышеупомянутого соединения в ацетонитриле (2 мл) добавляли 1 мл 4,0М раствора хлористоводородной кислоты в диоксане. Полученную реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Полученную суспензию выпаривали до сухости при пониженном давлении. Полученный остаток перемешивали в ацетонитриле (5 мл), фильтровали и сушили в вакуумной печи с получением упомянутого целевого соединения в виде хлористоводородной соли: масс-спектрометрия (М+Н): 354 (основной пик).
515
516
Пример С-121. 5-[К-(2-Амино-2,2-диметилацетил)аминометил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-120 при замене 5-аминометил-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразола (пример С-1) 5-аминометил-4(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразолом (пример С-15): масс-спектрометрия (М+Н): 370 (основной пик).
Пример С-122. 5-[4-№-(2-диметиламиноацетил)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
К раствору Ν,Ν-диметилглицингидрохлорида (0,28 г, 2 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) добавляли гидроксибензотриазол (0,27 г, 2 ммоль), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,7 мл, 4 ммоль) и этилкарбодиимид на полимерном носителе (Пример В-49) (1 г, 2,39 ммоль). К этому раствору через 30 мин при комнатной температуре добавляли 5-(4пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразола гидрохлорид (пример С-74) (0,41 г, 1 ммоль). Полученную суспензию взбалтывали на настольном орбитальном вибраторе в течение 24 ч. Полученную суспензию фильтровали, промывали диметилформамидом (2х5 мл) и полученный фильтрат выпаривали при высоком давлении. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (30 мл), промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (50 мл) и рассолом (50 мл). Полученные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали под высоким вакуумом с получением упомянутого целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета: массспектрометрия (М+Н): 424 (основной пик).
Пример С-123. (8)-5-(2-Пиролидинил)-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на (8)-№-1-бутоксикарбонилпролинил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-1бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-1бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диок сане с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 309 (основной пик).
Пример С-124. (8)-5-^-Метил-2-пиролидинил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) (8)-5-(2-пиролидинил)-4-(4-пиридил)-3-(4фторфенил)пиразолом (пример С-123): массспектрометрия (М+Н): 323 (основной пик).
Пример С-125. (К)-5-(2-пиролидинил)-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на (К)-№-1-бутоксикарбонилпролинил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-1бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-1бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 309 (основной пик).
Пример С-126. (К)-5-(№метил-2-пиролидинил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ I
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) (К)-5-(2-пиролидинил)-4-(4-пиридил)-3-(4фторфенил)пиразолом (пример С-125): массспектрометрия (М+Н): 323 (основной пик).
Пример С-127. (К)-5-(3-Пиперидил)-4-(4пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
С помощью метода примера С-1, заменив Ν-фенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на (К)-№-1-бутоксикарбонилнипекотил Ν-гидроксисукцинимид, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-1
517
518 бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-1бутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 323 (основной пик).
Пример С-128. (К)-5-(№Метил-3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) (К)-5-(3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4фторфенил)пиразолом (пример С-125): массспектрометрия (М+Н): 337 (основной пик).
Пример С-129. 2,2-Диметил-4-[4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразолил]масляная кислота.
о
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене этил-4-фторбензоата метил-4-хлорбензоатом и Ν-бензилоксикарбонилглицинил Νгидроксисукцинимида 2,2-диметилглутаровым ангидридом: масс-спектрометрия (М+Н): 370 (основной пик).
Пример С-130. 4-[4-(4-Пиридил)-3-(4фторфенил)пиразолил] масляная кислота.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене Ν-бензилоксикарбонил-глицинил Νгидроксисукцинимида глутаровым ангидридом: масс-спектрометрия (М+Н): 326 (основной пик).
Пример С-131. 4-[4-(4-Пиридил)-3-(4фторфенил)пиразолил] бутирамид.
Метил 4-(4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил) пиразолил)бутират. К раствору 4-(4-(4пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолил)масляной кислоты (Пример С-130) (40 г, 123 ммоль) в 650 мл МеОН добавляли 20 мл концентрированной Н28О4. Полученный раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученный раствор концентрировали, разбавляли 200 мл воды. Полученный раствор охлаждали на бане со смесью воды и льда и к упомянутому раствору добавляли 150 мл насыщенного раствора NаНСОз. Полученный раствор дополнительно нейтрализовали 50% раствором №ОН до рН 7. Полученную суспензию экстрагировали СН2С12 (3х250 мл). Смешанные экстракты промывали водой (1х300 мл) и насыщенным раствором NаНСОз (1х500 мл). Полученную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением метил 4-(4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолил)бутирата: масс-спектрометрия (М+Н): 340 (основной пик).
4-(4-(4-Пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолил)бутирамид. Раствор метил 4-(4-(4-пиридил)3-(4-фторфенил)пиразолил)бутирата (39 г, 120 ммоль) в 600 мл МеОН насыщали ΝΉ3. Полученный раствор периодически обрабатывали дополнительным количеством ΝΉ3 в течение 24 ч. Полученный раствор обезгаживали струёй азота с последующим концентрированием и получением твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в эфире и фильтровали с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 325 (основной пик).
Пример С-132. 5-[4-(1-Гидрокси)бутил]-4(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Перемешиваемую суспензию 4-(4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолил)масляной кислоты (пример С-130) (2 г, 6,15 ммоль) в 100 мл безводного эфира охлаждали до температуры 0°С в атмосфере азота. К полученной суспензии медленно добавляли алюмогидрид лития (467 мг, 12,3 ммоль). После окончания добавления полученную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакцию медленно прекращали посредством смешения реакционной смеси с холодным 1Ν раствором КН8О4 (80 мл). Полученную смесь переносили в делительную воронку и удаляли водный слой. После этого реакцию упомянутого водного слоя с помощью К2СО3 доводили до уровня основной (рН 8). Полученный водный раствор экстрагировали этилацетатом (2х100 мл).
Смешанные этилацетатные экстракты промывали водой (1х100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 312 (основной пик).
Пример С-133. 5-[4-(1,1-Диметил-1-гидрокси)бутил]-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
519
520
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене Ν-бензилоксикарбонил-глицинил Νгидроксисукцинимида янтарным ангидридом:
масс-спектрометрия (М+Н): 312 (основной пик).
Пример С-136. 5-(4-Пиперидил)-4-(4пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Раствор 4-(4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил) пиразолил)масляной кислоты (пример С-130) (200 мг, 0,615 ммоль) в 50 мл МеОН обрабатывали 10 мл 4Ν раствора НС1/диоксана. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч и выпаривали до сухости. К полученному остатку добавляли 15 мл 1Ν раствора метилмагнийбромида в бутиловом эфире и 5 мл безводного тетрагидрофурана. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в атмосфере азота в течение 64 ч.
Реакцию прекращали посредством смешения упомянутой реакционной смеси с 20 мл холодного насыщенного раствора хлорида аммония. Полученную смесь переносили на делительную воронку и экстрагировали 100 мл этилацетата (2х100 мл). Смешанные этилацетатные экстракты промывали водой (1 х100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного масла. Полученное неочищенное масло хроматографировали на колонках с использованием вначале 3,5% МеОН/СН2С12, затем 6% МеОН/СН2С12 с получением упомянутого целевого соединения: массспектрометрия (М+Н): 340 (основной пик).
Пример С-134. 5-(4-(1-Амино)бутил)-4-(4пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
К суспензии 4-(4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолил)бутирамида (пример С-131) (2 г, 6,2 ммоль) в 100мл безводного эфира добавляли алюмогидрид лития (467 мг, 12,3 ммоль). После окончания добавления полученную смесь нагревали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 2 ч. Реакцию прекращали посредством смешения реакционной смеси с 20 мл холодного раствора этилацетата и полученную смесь выливали в 100 мл 2,5Ν раствора №О11. Полученную смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Смешанные экстракты промывали рассолом (1 х100 мл), сушили над №28О.|, фильтровали и концентрировали с получением упомянутого целевого соединения: масс-спектрометрия (М+Н): 311 (основной пик).
Пример С-135. 4-(4-(4-Пиридил)-3-(4фторфенил)пиразолил)пропионовая кислота.
С помощью метода примера С-1, заменив этил-4-фторбензоат на метил-4-хлорбензоат, Νфенилоксикарбонилглицинил Ν-гидроксисукцинимид на Ν-ΐ-бутоксикарбонил-изонипекотил Νгидроксисукцинимид и 4-пиколин на 4метилпиримидин, упомянутое целевое соединение было получено в виде Ν-ΐ-бутоксикарбонилзащищенного соединения. Отщепление защитной группы от упомянутого Ν-ΐбутоксикарбонильного промежуточного продукта осуществляли с помощью 4Ν НС1 в диоксане с получением упомянутого целевого соединения в виде хлористоводородной соли: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 9,2 (δ, 1Н), 8,48 (ά, 1=5,19 Гц, 1Н), 7,31 (т, 4Н), 6,94 (ά, 1=4,79 Гц, 1Н), 3,69 (т, 3Н), 3,12 (т, 2Н), 2,3 (т, 3Н), 1,24 (т, 2Н). Масс-спектрометрия (М+Н): 340 (основной пик).
Пример С-137. 5-(N-Метил-4-пиперидил)4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-75 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорида (пример С74) 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразолом (Пример С-136): 1Н ЯМР (СЭС13) δ 9,2 (ά, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,48 (ά, 1=5,59 Гц, 1Н), 7,31 (т, 4Н), 6,95 (άά, 1=1,2, 5,6 Гц, 1Н),
3,39 (т, 1Н), 3,03 (ά, 1=11,6 Гц, 2Н), 2,38 (δ, 3н), 2,06 (т, 4Н), 1,24 (т, 2Н). Масс-спектрометрия (М+Н): 354 (основной пик).
Пример С-138. 5-(№Ацетил-3-пиперидил)4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола (пример С-74) 5-(3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолом (пример С-90): масс-спектрометрия (М+Н): 365 (основной пик).
521
522
Пример С-139. 5-(№Метоксиацетил-3пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-76 при замене 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразола (пример С-74) 5-(3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-фторфенил)пиразолом (пример С-90) и ацетилхлорида метоксиацетилхлоридом: масс-спектрометрия (М+Н): 395 (основной пик).
К числу дополнительных соединений, соответствующих настоящему изобретению, которые могут быть получены с помощью одной или нескольких представленных в настоящем описании реакционных схем, относятся (однако, ими не ограничиваются) представленные далее:
Пример С-140. 5-(4-№1-Бутоксикарбонилпиперидинил)-4-[4-(2-тиометил)пиримидинил]3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-141. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2тиометил)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пира зол.
Пример С-142. 5-(4-№Метилпиперидинил)-4-[4-(2-тиометил)пиримидинил]-3-4(хлорфенил)пиразол.
5-(4-№1-бутоксикарбонилПример С-143.
пиперидинил)-4-[4-(2-метансульфонил)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-144. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2метансульфонил)пиримидинил]-3-(4-хлорфе-
Пример С-145. 5-(4-№Метилпиперидинил)-4-[4-(2-метансульфонил)пиримидинил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
о
Пример С-146. 5-(4-№1-Бутоксикарбонилпиперидинил)-4-[4-(2-амино)пиримидинил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΚ
Пример С-147. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2амино)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
- (4-Ν - Метил ни 1ериди Пример С-148. нил)-4-[4-(2-амино)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-149. 5-(4-№1-Бутоксикарбонилпиперидинил)-4-[4-(2-метиламино)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-150. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2метиламино)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-151. 5-(4-№Метилпиперидинил)-4-[4-(2-метиламино)пиримидинил]-3-(4хлорфенил)пиразол.
5-(4-И-1-БутоксикарПример С-152.
бонилпиперидинил)-4-[4-(2-изопропиламино) пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-153. 5-(4-пиперидинил)-4-[4-(2изопропиламино)пиримидинил]-3-(4-хлорфе-
523
524
Пример С-154. 5-(4-П-Метилпиперидинил)-4-[4-(2-изопропиламино)пиримидинил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-162. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2изопропокси)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)
пиразол.
Пример С-163.
5-(4-П-Метилпипериди5-(4-П-1-БутоксикарбонилПример С-155.
пиперидинил)-4-[4-(2-(2-метоксиэтиламино)) пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
нил)-4-[4-(2-(2-изопропокси)пиримидинил)]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-156. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2(2-метоксиэтиламино))пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-164. 5-(4-П-1-Бутоксикарбонилпиперидинил)-4-[4-(2-(2-ПХдиметиламино) этокси)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
5-(4-П-МетилпиперидиПример С-157.
нил)-4-[4-(2-(2-метоксиэтиламино))пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-165. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2(2-ПХдиметиламино)этокси)пиримидинил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-158. 5-(4-П-1-бутоксикарбонилпиперидинил)-4-[4-(2-метокси)пиримидинил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-166. 5-(4-П-Метилпиперидинил)-4-[4-(2-(2-ПХдиметиламино)этокси)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-159. 5-(4-Пиперидинил)-4-[4-(2метокси)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-167. 5-(№Ацетилгидроксилимидо-4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Ν-ΝΗ
Пример С-160.
5-(4-П-Метилпиперидинил)-4-[4-(2-метокси)пиримидинил]-3-(4-хлорПример С-168. 5-(№бензилгидроксилимидо-4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
фенил)пиразол.
Пример С-161.
5-(4-П-1-бутоксикарбонилПример С-169. 5-(№фенилацетгидроксиламидо-4-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
пиперидинил)-4-[4-(2-изопропокси)пиримидинил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-170. 5-[№Метил-4-(3,4-дегидро) пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
525
526
Пример С-179. 5-[4-(3-Фтор)пиперидил]-4(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-171. 5-[Н-Изопропил-4-(3,4дигидро)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-180.
5-|4-(Я-Метил-3-фтор)пиПример С-172. 5-[Н-Бензил-4-(3,4-дигидро)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
перидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-173. 5-[Н-Метил-4-(4-фтор)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-181. 5-[4-(№Изопропил-3-фтор) пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-174. 5-[Н-Метил-4-(4-гидрокси) пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиПример С-182. 5-[4-^-Бензил-3-фтор) пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
разол.
Пример С-175.
5-[М-Метил-4-(4-метокси)
Пример С-183. 5-[4-(№Ацетил-3-фтор)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пирапиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пизол.
разол.
Пример С-184. 5-[4-(2-оксо)Пиперидил]-4Пример С-176. 5-[Н-Метил-4-(2,5-тетраметил-4-фтор)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-185. 5-[4-(№Метил-2-оксо)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-177. 5-[Н-Метил-4-(2,5-тетраметил-4-гидрокси)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример С-186. 5-[4-(№Изопропил-2-оксо) пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-178. 5-[Н-Метил-4-(2,5-тетраметил-4-метокси)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
527
528
Пример С-187.
5-[4-(N-Бензил-2-оксо)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-188. 5-[4-(N-Ацетил-2-оксо) пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-189. 5-[5-(2-оксо)Пиперидил]-4(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
5-[5-(N-Метил-2-оксо)пиПример С-190. перидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-191. 5-[5-(N-Изопропил-2-оксо) пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-192.
5-[5-(N-Бензил-2-оксо)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-193.
5-[5-(N-Ацетил-2-оксо)пиперидил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-194. 5-(N-Ацетгидроксилимидо3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-195. 5-(N-Бензгидроксилимидо3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-196. 5-(N-фенацетгидроксилимидо-3-пиперидил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-197. 5-(2-Морфолинил)-4-(4пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-198. 5-(N-Метил-2-морфолинил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-199. 5-(N-Изопропил-2-морфолинил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пира зол.
Пример С-200. 5-(N-Бензил-2-морфолинил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-201. 5-(N-Ацетил-2-морфолинил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-202. 5-[транс-4-(N-ΐ-Бутоксикарбониламино)метилциклогексил]-4-(4-пиридил)3-(4-хлорфенил)пиразол.
529
530
Пример С-212. 5-[цис-4-(Ж1-Бутоксикарбонил)метиламиноциклогексил]-4-(4-пиридил)3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-203. 5-(транс-4-Аминометилциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-204. 5-[транс-4-(ЖИзопропиламино)метилциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример С-205. 5-|транс-4-(Ч,Ч-Димети.1амино)метилциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример С-206.
5-[транс-4-(ЖАцетиламино)метилциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример С-207.
5- [транс-4-(Ж1-Бутоксикарбониламино)циклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример С-208. 5-(транс-4-Аминоциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-209. 5-[транс-4-(^ЖДиметиламино)циклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-210. 5-[транс-4-(ЖИзопропиламино)циклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-211. 5-[транс-4-(ЖАцетиламино)циклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-213. 5-(цис-4-Метиламиноциклогексил)-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пира зол.
С-214. 5-[цис-4-(^ЖДиметил)
Пример метиламиноциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример С-215. 5-[цис-4-(ЖИзопропил) метиламиноциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример С-216. 5-[цис-4-(ЖАцетил)метиламиноциклогексил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-217. 5-[3-(1,1-Диметил-1-(Ж1бутоксикарбониламино)пропил]-4-(4-пиридил)3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-218. 5-[3-(1,1-Диметил-1-амино) пропил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
531
532
Пример С-219. 5-[3-(1,1-Диметил-1-(К,Кдиметиламино)пропил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
5-[3-(1,1-Диметил-1-((КПример С-220.
изопропиламино)пропил]-4-(4-пиридил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример С-221. 5-[3-(1,1-Диметил-1-(Кацетиламино)пропил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-227. 5-[3-(1-К-Бензилкарбоксамидино)бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-228. 5-[3-(К-1-бутоксикарбонил) аминобензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-229. 5-(3-Аминобензил)-4-(4пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
С-222. 5-[4-(1-Карбоксамидино) бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример
Пример С-230. 5-[3-(К,К-Диметиламино) бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-223. 5-[4-(1-К-Метилкарбоксамидино)бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-231. З-РДК-изопропиламино) бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-232. 5-[3-(N-Бензиламино)бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-224. 5-[4-(1-К-бензилкарбоксамидино)бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-225.
Пример С-233. 5-[3-(N-Ацетиламино)бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
5-[3-(1-Карбоксамидино) бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
νη2
Пример С-234. 5-[4-(2-Амино)метилимидазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-226. 5-[3-(1-К-метилкарбоксамидино)бензил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)
Пример С-235. 5-[4-(2-N,N-Диметиламино) метилимидазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
533
534
Пример С-236. 5-[4-(2-П-изопропиламино) метилимидазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-237. 5-[4-(2-П-бензиламино) метилимидазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-238. 5-[4-(2-П-ацетиламино)метилимидазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-239. 5-[4-(2-амино)метилоксазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-240. 5-[4-(2-П^-диметиламино) метилоксазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-241. 5-[4-(2-П-изопропиламино) метилоксазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)
Пример С-242. 5-[4-(2-П-бензиламино)метилоксазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-243. 5-[4-(2-П-Ацетиламино)метилоксазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-244. 5-[4-(2-Амино)метилтиазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример С-245. 5-[4-(2-П^-диметиламино) метилтиазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-246. 5-[4-(2-П-изопропиламино) метилтиазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример С-247. 5-[4-(2-П-бензиламино)метилтиазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол
Пример С-248. 5-[4-(2-Ν-Ацетиламино) метилтиазолил]-4-(4-пиридил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
В приведенных далее таблицах представлены биологические данные для соединений примеров В-0001-В-1573 и примеров В-2270-В2462.
Ιη νίίΐΌ ингибирующие данные по р38альфа киназе представлены в колонке, озаглавленной следующим образом: 1С50 альфа киназы
535
536 р38, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ).
Результаты анализа ίη νίΙΐΌ по определению способности соединений угнетать продуцирование ΤΝΡ клетками И937, стимулированными липополисахаридом, представлены в колонке, озаглавленной следующим образом: 1С50 клеток линии И937, мкМ либо % угнетения и концентрация (мкМ).
Результаты оценки ίη νί\Ό по определению способности соединений угнетать стимулированное липополисахаридами продуцирование ΤΝΡ мышами, представлены в колонке, озаглавленной следующим образом:
Модель испытания на мышах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы где доза, введенная с помощью желудочного зонда, выражена в миллиграммах на килограмм (трк), а время, предшествующее введению дозы, показывает количество часов до введения липополисахарида, когда вводится упомянутое соединение.
Результаты оценки ίη νί\Ό по определению способности соединений угнетать стимулированное липополисахаридами продуцирование ΤΝΡ крысами, представлены в колонке, озаглавленной следующим образом: Модель испытания на крысах с использованием липополисахаридов, % угнетения ΤΝΡ, доза, время, предшествующее введению дозы где доза, введенная с помощью желудочного зонда, выражена в миллиграммах на килограмм (трк), а время, предшествующее введению дозы, показывает количество часов до введения липополисахарида, когда вводится упомянутое соединение.
537
538
539
540
541
542
543
544
В-1033 86,0% и 1.0 мкМ 34,0% и 1.0 мкМ
В-1034 66,0% и 1,0 мкМ 39,0% и 1,0 мкМ
В-1035 75.0% и 1,0 мхМ 52,0% и 1,0 мкМ
В-1036 68,0% и 1,0 мкМ 68.0% и 1.0 мкМ
В-1037 41.0% и 1,0 мкМ
В-1038 57.0% и 1.0 мхМ 0,57 мкМ
В-1039 1,33 мкМ
В-1040 72,0% и 1.0 мкМ 0,38 мкМ
В-1041 70,0% и 1,0 мкМ 73,0% и 1,0 мкМ
В-1042 79.0% и 1.0 мкМ 12.0% и 1,0 мкМ
В-1043 64,0% и 1.0 мхМ 53,0% и 1,0 мкМ
В-1044 94,0% и 1.0 мхМ 0,93 мкМ
В-1045 78.0% и 1.0 мкМ 25,0% и 1,0 мкМ
В-1046 72.0% и 1.0 мкМ 66,0% и 1,0 мхМ
В-1047 72,0% и 1.0 мкМ 58,0% и 1,0 мкМ
В-1048 67,0% и 1.0 мкМ 19,0% и 1.0 мкМ
В-1049 67,0% и 1,0 мкМ 65,0% и 1.0 мкМ
В-1050 0.54 мкМ
В-1051 68.0% и 1.0 мхМ 41% и 1.0 мкМ
В-1052 69,0% и 1,0 мкМ 66% и 1.0 мкМ
В-1053 76,0% и 1,0 мкМ 0.4 мкМ
В-1054 79,0% и 1.0 мкМ 55,0% и 1,0 мкМ
В-1055 89.0% и 1.0 мкМ 63,0% и 1,0 мкМ
В-1056 89.0% и 1.0 мкМ 0,76 мкМ
В-1057 85.0% и 1.0 мкМ 0.72 мкМ
В-1058 0.66 мкМ 43,0% и 1,0 мкМ
В-1059 0.18 мкМ 24,0% и 1.0 мкМ
В-1060 0.1 1 мкМ 32,0% и 1.0 мкМ
В-1061 0.03 мкМ 19.0% и 1,0 мкМ
В-1062 <0.1 мкМ 26,0% и 1.0 мкМ
В-1063 0.16 мкМ 44.0% и 1.0 мкМ
В-1064 0,39 мкМ 50,0% и 1,0 мхМ
В-1065 0,56 мкМ 40,0% и 1,0 мхМ
В-1066 <0,1 мхМ 39.0% и 1,0 мкМ
В-1067 1,6 мкМ 32,0% и 1,0 мхМ
В-1068 0,48 мкМ 24,0% и 1,0 мхМ
В-1069 0,22 мкМ 27,0% и 1,0 мхМ
В-1070 <0,1 мкМ 44,0% и 1,0 мкМ
В-1071 <0.1 мкМ 48,0% и 1,0 мкМ
В-1072 0,38 мкМ 28,0% и 1,0 мхМ
В-1073 <0,1 мкМ 21,0% и 1,0 мкМ
В-1074 0,23 мкМ 33,0% и 1,0 мкМ
В-1075 0.03 мкМ 29.0% и 1.0 мкМ
В-1076 0,08 мкМ 31,0% и 1.0 мкМ
В-1077 <0.1 мкМ 38.0% и 1,0 мкМ
В-1078 0.26 мкМ 48,0% и 1.0 мкМ
В-1079 <0,1 мкМ 40,0% и 1.0 мкМ
В-1080 0,19 мкМ 28,0% и 1,0 мкМ
В-1081 <0,1 мкМ 37,0% и 1.0 мкМ
В-1082 <0.1 мкМ 54,0% и 1,0 мкМ
В-1083 <0,1 мкМ 23.0% и 1.0 мкМ
В-1084 0,43 мкМ 29.0% и 1,0 мкМ
В-1085 <0.1 мкМ 29,0% и 1,0 мкМ
В-1086 <0.1 мкМ 42,0% и 1,0 мкМ
В-1087 0,05 мкМ 32,0% и 1,0 мкМ
В-1088 0,73 мкМ 49,0% и 1,0 мкМ
В-1089 <0.1 мкМ 39.0% и 1.0 мкМ
В-1090 <0.1 мкМ 90,0% и 1.0 мкМ
В-1091 <0,1 мкМ 73,0% и 1,0 мкМ
В-1092 0,27 мкМ 85,0% и 1,0 мкМ
В-1093 0,33 мкМ 36,0% и 1,0 мкМ
В-1094 0,013 мхМ 69,0% и 1,0 мкМ
В-1095 <0.1 мкМ 70,0% и 1,0 мкМ
В-1096 <0.1 мкМ 32,0% и 1,0 мкМ
В-1097 <0.1 мкМ 44.0% и 1,07 мкМ
В-1098 <0.1 мкМ 82,0% и 1,0 мкМ
В-1099 0,26 мкМ 74,0% и 1,0 мкМ
В-1100 0,22 мкМ 56,0% и 1,0 мкМ
В-1101 0.026 мкМ 32,0% и 1,0 мкМ
В-1102 0,035 мкМ 83,0% и 1,0 мкМ
В-1103 0.094 мкМ 90,0% и 1,0 мкМ
В-1104 0.12 мкМ 69,0% и 1,0 мкМ
В-1105 <0.1 мкМ 84.0% и 1,0 мкМ
В-1106 <0,1 мкМ 86.0% и 1,0 мкМ
В-1107 0,057 мкМ 84.0% и 1.0 мкМ
В-1108 0.22 мкМ 81.0% и 1,0 мкМ
В-1109 0,054 мкМ 80.0% и 1.0 мкМ
В-1110 0.47 мкМ 64.0% и 1,0 мкМ
В-1111 0.19 мкМ 64,0% и 1,0 мкМ
В-1112 0,58 мкМ 43.0% и 1.0 мкМ
В-1113 <0.1 мкМ 72,0% и 1.0 мкМ
В-1114 0,069 мкМ 51,0% и 1,0 мкМ
В-1115 0,024 мкМ 89,0% и 1.0 мкМ
В-1116 0.41 мкМ 81,0% и 1.0 мкМ
В-1117 0,13 мхМ 73.0% и 1.0 мкМ
В-1118 0,33 мкМ 91.0% и 1.0 мкМ
В-1119 0,35 мкМ 80,0% и 1,0 мкМ
В-1120 0.47 мхМ 9.0% и 1.0 мкМ
В-1121 3,58 мхМ 29.0% и 1.0 мкМ
В-1122 1,84 мхМ 32,0% и 1,0 мкМ
В-1123 2,93 мкМ 27,0% и 1.0 мкМ
В-1124 1,49 мкМ 52,0% и 1.0 мкМ
В-1125 0.56 мкМ 41,0% и 1.0 мкМ
В-1126 1.5 мкМ >1.0 мкМ
В-1127 0,71 мкМ 7,0% и 1,0 мхМ
В-1128 2.55 мхМ 26,0% и 1,0 мкМ
В-1129 1,07 мкМ 46,0% и 1,0 мкМ
В-1130 0,5 мкМ 29,0% и 1.0 мкМ
В-1131 0.076 мкМ 34,0% и 1,0 мкМ
В-1132 0.72 мкМ 11,0% и 1,0 мкМ
В-1133 0.38 мкМ 33,0% и 1,0 мкМ
В-1134 1,71 мкМ 33,0% и 1,0 мкМ
В-1135 0.23 мхМ 38.0% и 1.0 мкМ
В-1136 1.17 мкМ 40,0% и 1,0 мкМ
В-1137 0,038 мкМ 35,0% и 1,0 мкМ
В-1138 1,82 мкМ >1.0 мкМ
В-1139 0,041 мкМ 29,0% и 1.0 мкМ
В-1140 1.68 мкМ 39.0% и 1,0 мкМ
В-1141 2,47 мхМ 32,0% и 1.0 мкМ
В-1142 0.11 МКМ 37,0% и 1,0 мкМ
В-1143 0,17 мкМ 40,0% и 1,0 мкМ
В-1144 0,44 мкМ 72.0% и 1,0 мкМ
В-1145 1,07 мкМ 71.0% и 1,0 мкМ
В-1146 0,47 мхМ 61,0% и 1,0 мкМ
В-1147 0.095 мхМ 53.0% и 1,0 мкМ
В-1148 0.43 мкМ 61,0% и 1.0 мкМ
В-1149 1.55 мкМ 48.0% и 1,0 мкМ
В-1150 0,47 мхМ 75.0% и 1,0 мкМ
В-1151 0,32 мхМ 72,0% и 1,0 мкМ
В-1152 0,73 мхМ 53,0% и 1,0 мкМ
В-1153 2,22 мкМ 52.0% и 1,0 мкМ
В-1154 0.085 мкМ 46.0% и 1,0 мкМ
В-1155 3,22 мхМ 30.0% и 1.0 мкМ
В-1156 0,27 мкМ 78.0% и 1,0 мкМ
В-1157 0.26 мкМ 66.0% и 1.0 мкМ
В-1158 74% и 1,0 мкМ 0.68 мкМ 53% и 30 МДК и -6 ч
В-1159 66.0% и 1,0 мкМ 1,03 МкМ 60% и 30 МДК и -6 ч
В-1160 79,0% и 1,0 мкМ 0,38 мкМ
В-116) 64,0%21,0 мкМ 0,93 мкМ 40% и 30 МДК и -6 ч 45% и 3 МДК и -4 ч
В-1162 79.0% и 1,0 мкМ 0,59 мкМ 40% и 30 МДК и '6 ч
545
546
54Ί
548
В 1423 1.58 84.0% и 1.0 мхМ
1424 0.86 76.0% и 1,0 мкМ
1425 0.09 83,0% и 1.0 мкМ
1426 0,19 80.0% и 1.0 мкМ
1427 <0.1 84.0% и 1.0 мкМ
1428 <0.1 86.0% и 1.0 мкМ
1429 <0,1 87.0% и 1,0 мкМ
1430 0,75 мкМ 35.0% и 1.0 мкМ
1431 0,36 мхМ 58,0% и 1.0 мхМ
1432 0.11 мкМ 51,0% и 1,0 мкМ
1433 0.26 мхМ 21,0% и 1.0 мкМ
1434 0,19 мкМ 28,0% и 1.0 мкМ
1435 1.8 мкМ 45.0% и 1,0 мкМ
1436 1,0 мкМ 20,0% и 1.0 мкМ
1437 0.3 мкМ 23,0% и 1,0 мкМ
1438 2,01 мкМ 27,0% и 1,0 мкМ
1439 1.7 мкМ 17,0% и 1.0 мкМ
1440 0.87 мкМ 3.0% и 1.0 мкМ
1441 1.95 мкМ 66.0% и 1.0 мкМ
1442 1.54 мкМ 18.0% и 1.0 мкМ
1443 0,014 мхМ 83.0% и 1.0 мкМ
1444 0.3 мкМ 24.0% и 1.0 мкМ
1445 0,43 мкМ 27.0% и 1.0 мкМ
1446 0,77 мхМ 36.0% и 1.0 мкМ
1447 0.5 мкМ 34.0% и 1.0 мкМ
1448 1.43 мкМ 22,0% и 1.0 мкМ
449 1.61 мкМ 50.0% и 1.0 мкМ
1450 2,1 мкМ 49.0% и 1.0 мкМ
1451 2.88 мкМ 50% и 1,0 мхМ
1452 2.41 мхМ 47,0% и 1.0 мкМ
1453 2,53 мкМ 49,0% и 1.0 мкМ
1454 1.6 мкМ 12.0% и 1.0 мкМ
1455 1,21 мкМ 8.0% и 1.0 мкМ
1456 1.29 мкМ >1.0 мкМ
1457 0,43 мкМ 43.0% и 1.0 мкМ
1458 0,95 мхМ 65.0% и 1,0 мхМ
1459 0.67 мкМ 46.0% и 1.0 мкМ
1460 0.96 мхМ 29,0% и 1.0 мхМ
1461 0.4 мкМ 39,0% и 1.0 мкМ
в 1462 0.22 мкМ 50.0% и 1.0 мкМ
1463 2.34 мкМ 26,0% и 1.0 мкМ
1464 1,18 мкМ 27.0% и 1.0 мкМ
1465 3.23 мкМ 31,0% и 1.0 мхМ
1466 1,69 мкМ >1.0 мкМ
1467 1.22 мкМ 1.0% и 1,0 икМ
1468 1.61 мкМ 10,0% и 1,0 мкМ
1469 0.37 мкМ 14.0% и 1.0 мкМ
1470 0.6 мкМ 28.0% и 1.0 мкМ
1471 0,85 мкМ 25.0% и 1.0 мкМ
1472 0.93 мкМ 12.0% и 1.0 мкМ
1473 1.24 мкМ 14,0% и 1.0 мкМ
в 1474 1.23 мкМ 31.0% и 1.0 мкМ
1475 2.1 мкМ 24.0% и 1.0 мкМ
1476 0.047 мкМ 42.0% и 1.0 мкМ
в 1477 2.5 мкМ 34.0% и 1.0 мкМ
1478
1479
2270 0,72 мкМ 31% и 10,0 мхМ
2271 0.93 мкМ 38% и 10,0 мкМ
2272 0,26 мкМ 53.0% и 10,0 мкМ
2273 1.92 мкМ 39.0% и 10,0 мкМ
2274 0,26 мкМ 59,0% и 10,0 мкМ
2275 2.16 мкМ 53,0% и 10.0 мкМ
2276 11,5 мхМ 37,0% и 10.0 мкМ
2277 14.9 мхМ 44.0% и 10,0 мкМ
В-2278 0.8 мкМ 51,0% к 10.0 мкМ
В-2279 0,32 мкМ 36,0% и 10,0 мхМ
В-2280 0.4 мкМ 57,0% и 10,0 мкМ
В-2281 0.81 мхМ 60,0% и 10.0 мкМ
В-2282 0.91 мкМ 41,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2283 0.04 мхМ 53,0% ©10.0 мкМ
В-2284 4,61 мхМ 62.0% и 10,0 мкМ
В-2285 2,29 мкМ 49,0% и 10,0 мхМ
В-2286 0.017 мкМ 0,78 мкМ 25% и 30 МДК и -1 ч
В-2287 2,56 мкМ 61,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2288 6.51 мкМ 46.0% и 10,0 мкМ
В-2289 3,0 мкМ 30,0% и 10.0 мкМ
В-2290 2,37 мкМ 59,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2291 0,019 икМ 41% и 10,0 мкМ
В-2292 8.82 мкМ 57,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2293 2.1 1 мкМ 56.0% и 10.0 мкМ
В-2294 1.68 мкМ 50,0% и 10,0 мкМ
В-2295 1.79 мкМ 56.0% и 10,0 мкМ
В-2296 17,3 мкМ 63,0% и 10,0 мкМ
В-2297 3.59 мхМ 57.0% и 10.0 мкМ
В-2298 0.29 мкМ 4,22 мхМ
В-2299 1.97 мхМ 62,0% и 10,0 мхМ
В-2300 0,07 мхМ 43,0% и 10,0 мкМ
В-2301 0.18 мхМ 44,0% и 10.0 мкМ
В-2302 1.0 мкМ 58.0% и 1.0 мкМ
В-2303 0,01 1 мхМ 54.0% и 10,0 мкМ
В-2304 1,41 мкМ 50.0% и 10,0 мкМ
В-2305 0,54 мкМ 60.0% и 10,0 мкМ
В-2306 5,88 мкМ 39,0% и 10,0 мхМ
В-2307 2.29 мкМ 69.0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2308 0.66 мкМ 56.0% и 10,0 мкМ
В-2309 0,29 мкМ 47,0% и 10,0 мкМ
В-2310 0,12 мкМ 1.2 мкМ 50% и 30 МДК и -6 ч
В-2311 7,18 мкМ 60% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2312 2.93 мкМ 43.0% и 10.0 мхМ
В-2313 42.3 мкМ 58,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2314 11.0 мхМ 66.0% и 10,0 мкМ
В-2315 0,49 мкМ 36.0% и 10.0 мкМ
В-2316 0.46 мкМ 58,0% и 10.0 мкМ
В-2317 1,0 мкМ 60,0% и 10,0 мкМ
В-2318 73,0% и ΙΟ,ΟμκΜ 25.0% и 10.0 мкМ
В-2319 75.0% и 10,0 мкМ 40,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2320 44,0% и 10,0 мкМ 35,0% и 10,0 мкМ
В-2321 69,0% и Ю.ОмхМ 27.0% и 10,0 мкМ
В-2322 76,0% и 10.0 мкМ 38,0% и 10.0 мкМ
В-2323 69.0% и Ю.ОмхМ 46.0% и 10.0 мкМ
В-2324 58.0% и 10,0 мхМ 36.0% и 10,0 мкМ
В-2325 60,0% и 10,0 мкМ 51.0% и 10,0 мкМ
В-2326 76.0% и 10,0 мхМ 33.0% и 10.0 мхМ
В-2327 76,0% и 10,0 мкМ 23,0% и 10,0 мкМ
В-2328 65,0% и 10,0 мкМ 28,0% и 10,0 мкМ
В-2329 72,0% и 10,0 мкМ 53,0% и 10,0 мкМ
В-2330 81.0% и Ю.ОмхМ 37.0% и 10,0 мкМ
В-2331 74,0% и 10,0 мкМ 44,0% и 10,0 мкМ
В-2332 70,0%еЮ,0 мхМ 47.0% и 10,0 мкМ
В-2333 58,0% и 10,0 мкМ 36.0% и 10.0 мкМ
В-2334 81,0% и 10,0 мкМ 45.0% и 10,0 мкМ
В-2335 82,0% и 10,0 мкМ 50,0% и 10,0 мкМ
В-2336 48.0% и 10.0 мкМ 35,0% и 10,0 мкМ
В-2337 46.0% и Ю.ОмхМ 59,0% и 10.0 мхМ
В-2338 73.0% и 10,0 мкМ 50,0% и 10,0 мкМ
В-2339 84.0% и 10,0 мхМ >10,0 мхМ
В-2340 35.0% и 10,0 мкМ 12.0% и 10,0 мкМ
В-2341 75.0% и 10,0 мкМ 50.0% и 10,0 мкМ
В-2342 83.0% и 10,0 мкМ 46,0% и 10,0 мкМ
В-2343 43,0% и Ю.О мкМ 27,0% и 10.0 мкМ
В-2344 71,0% и 10,0 мкМ 50,0% и 10.0 мкМ
В-2345 64,0% и 10.0 мкМ 38,0% и 10,0 мкМ
В-2346 45,0% и 10.0 мкМ 48,0% и 10,0 мкМ
В-2347 49.0% и 10.0 мхМ 50,0% и 10,0 мкМ
В-2348 76,0% и 10,0 мкМ 48,0% и 10,0 мкМ
В-2349 75,0% и ΙΟ,ΟμκΜ 27,0% и Ю.ОмхМ
В-2350 38,0% и 10,0 мхМ 56,0% и 10,0 мкМ
В-2351 77,0% и 10.0 мхМ 1.0% и 10,0 мкМ
В-2352 37.0% и 10,0 мкМ 19,0% и 10,0 мкМ
В-2353 38,0% и 10.0 мкМ 33.0% и 10.0 мкМ
В-2354 65,0% и 10,0 мхМ 25,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2355 84,0% и 10,0 мкМ 50.0% и 10.0 мкМ
В-2356 77.0% и 10,0 мкМ 45,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2357 47,0% и 10,0 мкМ 41,0% и 10.0 мкМ
В-2358 17,0% и 10,0 мхМ 52,0% и 10,0 мкМ
В-2359 76,0% и 10,0 мкМ 35,0% и 10,0 мкМ
В-2360 45.0% и 10.0 мкМ >10,0 мкМ
В-2361 19.0% и 10,0 мкМ 46.0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2362 60% и 100,0 мкМ 39,0% и 10,0 мкМ
В-2363 44.0% и 10.0 мкМ 1.0% и 10.0 мкМ
В-2364 47,0% и 10,0 мкМ 4,0% и 10,0 мкМ
В-2365 82,0% и 10,0 мкМ 43.0% и 10.0 мкМ
В-2366 70,0% и 10,0 мкМ 59,0% и Ю.ОмхМ
В-2367 46,0% и 10,0 мкМ 40.0% и 1.0 мкМ
В-2368 65,0% и 10,0 мкМ 55,0% и 10,0 мкМ
В-2369 32,0% и 10,0 мкМ >10,0 мкМ
В-2370 73% и 100,0 мкМ 20,0% к 10,0 мкМ
В-2371 54.0% и 10.0 мкМ 36,0% и 10,0 мкМ
В-2372 55,0% и 100,0 мкМ >10.0 мкМ
В-2373 50.0% и 100,0 мкМ 6% и Ю.ОмхМ
В-2374 35,0% и 10.0 мкМ 20,0% и 10.0 мкМ
В-2375 62,0% и 100,0 мкМ >10,0 мкМ
В-2376 32.0% и 10,0 мхМ 17,0% и 10,0 мкМ
В-2377 34,0% и 10.0 мкМ 17,0% и 10,0 мкМ
В-2378 48.0% и 10.0 мкМ 61.0% и 10.0 мкМ
В-2379 73,0% и 100,0 мкМ 45.0% и 1,0 мкМ
В-2380 81% и 100,0 мкМ 53,0% и 10,0 мкМ
В-2381 68% и 100,0 мкМ 2.0% и 10,0 мкМ
В-2382 51.0% и 10,0 мкМ 24,0% и 10.0 мкМ
В-2383 63,0% и 10,0 мхМ 35.0% и 10.0 мхМ
В-2384 49% и 100.0 мхМ 10,0% н 10,0 мкМ
В-2385 79.0% и 10,0 мкМ 19,0% и 10.0 мкМ
В-2386 38.0% и 10.0 мкМ 19.0% и 10,0 мкМ
В-2387 50,0% и 100,0 мкМ >10.0 мкМ
В-2388 42.0% и 10,0 мкМ 24.0% и 10.0 мкМ
В-2389 39.0% и 10,0 мкМ 29,0% и 10,0 мкМ
В-2390 34.0% и 10,0 мкМ 27.0% и 1.0 мкМ
В-2391 40,0% и ΙΟ,ΟμκΜ 59.0% и 10,0 мкМ
В-2392 63.0% и Ю.ОмхМ 46.0% и 10.0 мкМ
В-2393 43,0% и ΙΟ,ΟμκΜ >10.0 мкМ
В-2394 37.0% и 10,0 мкМ 22,0% и 10,0 мкМ
В-2395 32,0% и 10.0 мкМ 28.0% и 10.0 мкМ
В-2396 75,0% и 10,0 мкМ >10,0 мкМ
В-2397 83,0% и ΙΟ,ΟμκΜ 22.0% и 10,0 мкМ
В-2398 55% и 100.0 мкМ 10.0% и 10.0 мкМ
В-2399 69.0% и 10.0 мкМ 18.0% и 10,0 мкМ
В-2400 60,0% и 10.01ДМ 40,0% и 10.0 мкМ
В-2401 78.0% и 10,0 мкМ 44.0% и 10.0 мкМ
В-2402 43,0% и 10,0 мкМ 52.0% и 10.0 мкМ
В-2403 72% и 100,0 мкМ 52.0% и 10.0 мкМ
В-2404 58% и 100,0 мкМ 52.0% и 10,0 мхМ
В-2405 47% и 100,0 мхМ >10.0 мкМ
В-2406 45,0% и 10,0 мкМ 24,0% и 10,0 мкМ
В-2407 47% и 100,0 мкМ 27,0% и 10,0 мкМ
В-2408 39,0% и 10,0 мкМ 10.0% и 10,0 мкМ
В-2409 78.0% и 10,0 мкМ 26.0% и 10.0 мкМ
В-2410 33,0% и 10,0 мкМ 32.0% и 10.0 мкМ
В-2411 26% и 100.0 мкМ 13.0% и 10,0 мкМ
В-2412 40.0% и 10,0 мкМ 31,0% и 10,0 мкМ
В-2413 75.0% и 10,0 мкМ 37.0% и Ю.О мкМ
В-2414 86,0% и 10.0 мкМ 38.0% и 10,0 мкМ
В-2415 94.0% и 10,0 мкМ 50.0% и 10,0 мкМ
В-2416 85,0% и 10,0 мкМ 43,0% и 1,0 мкМ
В-2417 83,0% и 10,0 мкМ 18,0% и Ю.О мкМ
В-2418 88.0% и 10,0 мкМ 34.0% и 10.0 мкМ
В-2419 86,0% и 10.0 мкМ 66,0% и 10,0 мкМ
В-2420 70.0% и 10,0 мкМ 34.0% и 10.0 икМ
В-2421 89,0% и 10,0 мкМ 38,0% и 10,0 мкМ
В-2422 90,0% и 10,0 мкМ 17.0% и 10,0 мкМ
В-2423 85,0% и 10,0 мкМ >10.0 мкМ
В-2424 86,0% и 10.0 мхМ 43,0% и 10,0 мкМ
В-2425 79,0% и 10.0 мкМ 42,0% и 10,0 икМ
В-2426 88,0% и 10.0 мкМ 53.0% и 10.0 мкМ
В-2427 87,0% и 10,0 мкМ 59,0% и Ю.О мкМ
В-2428 82.0% и 10,0 мкМ 50,0% и 10,0 мкМ
В-2429 92.0% и 10,0 мкМ 32.0% и 10.0 мкМ
В-2430 90,0% н 10,0 мкМ 61.0% и 10.0 икМ
В-2431 85.0% и 10.0 мкМ 68.0% и 10.0 мкМ
В-2432 86.0% и 10,0 мкМ 40,0% и Ю.ОмхМ
В-2433 94.0% и 10.0 мкМ 84.0% и 10,0 мкМ
В-2434 92,0% и 10.0 мкМ 63.0% и 10.0 мхМ
В-2435 84.0% и 10.0 мкМ 4.0% и 10,0 мкМ
В-2436 80,0% и 10,0 мкМ 54,0% и 10,0 мкМ
В-2437 82,0% и 10,0 мкМ 41,0% и 10,0 мкМ
В-2438 75,0% и Ю.О мкМ 40,0% и 10.0 мкМ
В-2439 81,0% и Ю.О мкМ 44.0% и 10.0 мкМ
В-2440 77.0% и Ю.О мкМ 78,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2441 86,0% и Ю.О мкМ 46.0% и 10.0 мкМ
В-2442 86,0% и 10,0 мкМ >10.0 мкМ
В-2443 84,0% и Ю.О мкМ 44,0% и 10.0 мкМ
В-2444 89.0% и Ю.О мкМ 7.0% и 10,0 мкМ
В-2445 94,0% и Ю.О мкМ 15.0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2446 90.0% и Ю.О мкМ 28.0% и 10,0 мкМ
В-2447 94,0% и 10,0 мкМ >10.0 мкМ
В-2448 75,0% и 10,0 мкМ 30,0% и 10,0 мкМ
В-2449 86,0% и Ю.О мкМ 42.0% и 10.0 мкМ
В-2450 87,0% и 10,0 мкМ 46.0% и 1.0 мкМ
В-2451 87.0% и 10,0 мкМ 45,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2452 89,0% и Ю.О мкМ 33.0% и Ю.ОмхМ
В-2453 91,0% и Ю.О икМ >10.0 мкМ
В-2454 88.0% и Ю.О мкМ 40,0% и 10.0 мхМ
В-2455 87,0% и Ю.О мкМ 54.0% и Ю.О мкМ
В-2456 86,0% и Ю.О мкМ 53,0% и ΙΟ,ΟμκΜ
В-2457 90,0% и Ю.О мкМ 18.0% и Ю.ОмхМ
В-2458 83.0% и Ю.О мхМ 36,0% и Ю.О мхМ
В-2459 82,0% и Ю.О мкМ 81,0% и Ю.ОмхМ
В-2460 80,0% и Ю.О мкМ 79.0% и 10.0 мкМ
В-2461 67,0% и 10,0 мхМ 59.0% и 10,0 мхМ
МДК - максимально допустимая концентрация
Биологические данные ряда соединений примеров С-74-С-139 приведены в представленных далее таблицах.
Данные относительно ингибирования р38альфа киназы ίη νίΙΐΌ приведены в колонке, оза549
550 главленной: р38 а1р1а кшазе 1С50, цМ (1С50 р38 альфа киназы, мкМ).
Данные анализа цельной крови человека ίη νίΐΓΟ для определения способности упомянутых соединений к ингибированию продуцирования фактора некротизации опухолевых клеток в цельной крови человека, стимулированного липополисахаридами, представлены в колонке, озаглавленной: Нитап \У1ю1е В1ооб 1С50, цМ ог % 1пЫЬ@сопс. (μΜ) (1С50 цельной крови человека, мкМ либо % ингибирования/концентрация (мкМ)).
Результаты анализа ίη νίνο способности упомянутых соединений к ингибированию стимулированного липополисахаридами выделения фактора некротизации опухолевых клеток у крыс представлены в колонке, озаглавленной: Ка! БР8 Мобе1 % 1пЫЬйюп@бо8е@ргебо8е бте (Модель с применением липополисахаридов крыс, % ингибирования/доза/время до введения дозы), где в позициях дозы в миллиграммах на килограмм (трк), введенной перорально с помощью желудочного зонда, и времени до введения дозы, указаны часы до введения липополисахарида после введения соединения.
Пример № 1С50 р-38 альфа киназы, мкМ 1С50 цельной крови человека, мкМ либо % ингибирования и концентрация (мкМ) Модель с применением липополисахаридов крыс, % ингибирования и доза и время до введения дозы
С-74 0,037 0,56 54% и 5 МДК и -4 ч
С-75 0,045 0,4 71% и 5 МДК и -4 ч
С-76 0,07 3,24 66% и 5 МДК и -4 ч
С-77 0,071 8,2 92% и 5 МДК и -4 ч
С-78 0,068 10,5 87% и 5 МДК и -4 ч
С-79 0,045 0,52 83% и 5 МДК и -4 ч
С-80 0,008 51% и 5 мкМ
С-81 0,037 40% и 5 мкМ
С-82 0,15 7,31
С-83 0,24 1,23 25% и 5 МДК и -4 ч
С-84 0,048 0,88 22% и 5 МДК и -4 ч
С-85 0,57 >25
С-86 0,007 0,19 66% и 5 МДК и -4 ч
С-87 0,027 0,34
С-88 0,012 0,3 59% и 5 МДК и -4 ч
С-89 0,039 0,12 27% и 5 МДК и -4 ч
С-90 0,037 0,48
С-91 0,054 2,31 63% и 5 МДК и -4 ч
С-92 0,024 0,28 66% и 5 МДК и -4 ч
С-93 0,009 0,38 50% и 5 МДК и -4 ч
С-94 0,02 0,27 73% и 5 МДК и -4 ч
С-95 0,13 3,91 32% и 5 МДК и -4 ч
С-96 0,077 2,1 38% и 5 МДК и -4 ч
С-97 0,025 3,83, 21% и 5 МДК и -4 ч
С-98 0,016 0,64 78% и 5 МДК и -4 ч
С-99 0,062 0,38 36% и 5 МДК и -4 ч
С-100 0,027 0,27 44% и 5 МДК и -4 ч
С-101 0,083 3,71 52% и 5 МДК и -4 ч
С-102 0,29 7,56 72% и 5 МДК и -4 ч
С-105 0,033 0,13 46% и 5 МДК и -4 ч
С-106 0,026 0,44 23% и 5 МДК и -4 ч
С-107 0,014 0,38 11% и 5 МДК и-4 ч
С-108 0,02 0,73 0% и 5 МДК и -4 ч
С-111 0,21 6,05 39% и 5 МДК и -4 ч
С-112 0,54 6,36 89% и 5 МДК и -4 ч
С-113 0,082 2,72 77% и 5 МДК и -4 ч
С-114 0,11 1,73 39% и 5 МДК и -4 ч
С-115 0,042 10,2 39% и 5 МДК©-4ч
С-116 0,429 0,50 53% и 5 МДК и-4 ч
С-117 3,42 7,26 71% и 5 МДК и -4 ч
С-118 0,298 >25 39% и 5 МДК и -4 ч
С-120 0,7 18,6 26% и 5 МДК и -4 ч
С-121 0,11 15,3 39% и 5 МДК и -4 ч
С-122 0,025 55% и 5 МДК и -4 ч
С-123 0,67 >25,0
С-124 0,17 4,56 51% и 20 МДК и -4 ч
С-125 7,22 >25,0
С-126 0,71 >25,0 6% и 20 МДК и-4 ч
С-127 0,038 0,27 53% и 5 МДК и -4 ч
С-128 0,09 2,22 63% и 5 МДК и -4 ч
С-132 0,086 44% и 5 мкМ
С-133 0.16 4,54 55% и 5 МДК и -4 ч
С-135 6,0
С-136 0,032
С-137 0,051 58% и 5 МДК и -4 ч
С-138 0,28 0,68 26% и 5 МДК и -4 ч
С-139 0,2 3,66 46% и 5 МДК и -4 ч
Дополнительные соединения, представляющие интерес, могут быть получены, как указывалось ранее и как описано далее на Схеме Ό1, где К| и К2 заместители соответствуют определению, представленному ранее.
Схема Ό-1
Синтез начинается с обработки 4-метилпиримидина 2 основанием, например, Ь1НМО8, диизопропиламидом лития либо !ВиОК в органическом растворителе, например, тетрагидрофуране либо эфире, охлажденном на ледяной бане (0-10°С). К полученному 4-метиланиону добавляют раствор соответствующим образом защищенного (показана Вос группа) этилового эфира изонипекотиновой кислоты 1 в тетрагидрофуране либо эфире. Полученную реакционную смесь выдерживают с нагреванием до комнатной температуры и перемешивают в течение (4-20) ч; в течение этого периода времени, после обработки водой, выделяют необходимый кетон 3. Посредством конденсации упомянутого кетона 3 тозилгидразидом в толуоле либо бензоле, используемых в качестве растворителя, при температурах перегонки в течение (1-5) ч, получают гидразон 4. Полученный гидразон 4 реагирует с соответствующим образом замещенным бензоилхлоридом 5 в присутствии основания, например, ЫНМ08, диизопропиламида лития, !ВиОК или триэтиламина, при температуре в пределах от 0 до 70°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение (3-6) ч. По средством кислотного гидролиза упомянутых защитных групп водным раствором кислоты, например, НС1 или Н2§04, и последующей нейтрализации водным раствором основания, например, №10Н или КОН, получают необходимый пиразол 6. Обработка упомянутого пиразола 6 хлорангидридом 7 в присутствии основания либо кислотой 8 при стандартных условиях получения пептида в результате реакции сочетания (БОС (1-этил-3-(3-диметиламинопропил) этилкарбодиимид), ОСС (дициклогексилкарбодиимид) или РуВгОР, с такой добавкой, как НОВ! либо НАТи, и основанием, например, Νметилморфолином, диизопропилэтиламином либо триэтиламином) обеспечивает получение необходимого пиразоламида 9. В большинстве
551
552 случаев, необходимые продукты могут быть получены в чистом виде путем непосредственного смешивания с растворителями, например, метанолом, этилацетатом, ацетонитрилом либо эфиром, и/или рекристаллизации из соответствующих растворителей.
В приведенных далее примерах представлено подробное описание способов получения этих дополнительных соединений, образующих часть настоящего изобретения. Приведенное подробное описание предназначено лишь для иллюстративных целей и не может быть использовано для ограничения объема настоящего изобретения. Все соединения продемонстрировали спектры ядерного магнитного резонанса, соответствующие их предполагаемой структуре.
Пример Ό-1. N-(2-Гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Ν-ΝΗ
Этап 1. В 5 л 4-горлую круглодонную колбу, оборудованную верхней механической мешалкой, впускным отверстием для подвода Ν2 и термопарой, вносили 600 г (2,75 моль) ди-третбутил-дикарбоната и 1,5л СН2С12. Полученный раствор охлаждали до температуры 0°С и с помощью капельной воронки прибавляли капля за каплей 428 г (2,73 моль) этилизонипекотата. Упомянутая операция длилась в течение 45 мин и температура повысилась от 0 до 17,4°С. Полученную реакционную смесь дополнительно перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Упомянутый растворитель удаляли ίη уасио с получением 725 г масла желтого цвета (с остаточными количествами растворителя).
Этап 2. В 3 л 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную верхней механической мешалкой, впускным отверстием для подвода Ν2, капельной воронкой и термопарой, вносили 1850 мл (1,85 моль) 1,0М раствора ЫНМ0§ в тетрагидрофуране. Колбу охлаждали до температуры 5°С и к перемешиваемому раствору добавляли 68 мл (0,74 моль) 4-метилпиримидина (неразбавленного). К полученному раствору добавляли 198 г (0,77 моль) этил-N-ΐ-бутилкарбонилизонипекотата, растворенного в 160 мл тетрагидрофурана. Ледяную баню удаляли и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакцию прекращали посредст вом смешения реакционной смеси с 500 мл холодного насыщенного раствора ХН4С1 и экстрагировали 500 мл этилацетата. Полученную органическую фазу промывали 500 мл рассола, сушили над безводным ^гБОд, фильтровали и концентрировали ίη уасио с получением 235 г масла коричневого цвета.
ΤβΝΗΝΗ;
Толуол
Нагревание в колбе с обратны дильником при температуре пе (каплеуловитель Дина-Старка)
Этап 3. В 2 л 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную верхней механической мешалкой, каплеуловителем Дина-Старка и термопарой, вносили 1,5 л толуола, 226 г (0,742 моль) N-ΐ-бутилкарбонил-1 -(4-пиперидил)-2-(4пиримидил)-1-этанона и 138,4 г (0,743 моль) тозилгидразида. Полученную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки. Упомянутую смесь выдерживали при температуре перегонки в течение 2 ч, после чего охлаждали до температуры окружающей среды. Полученную реакционную смесь отстаивали в течение ночи. Полученный мелкий осадок отфильтровывали. Фильтрат концентрировали ίη уасио с получением твердого вещества коричневого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в 500 мл этилацетата и полученную смесь выдерживали на бане с ультразвуковой обработкой в течение 5 ч. Полученную смесь охлаждали на ледяной бане и фильтровали с получением 310 г влажного твердого вещества. Полученное твердое вещество сушили в вакуумной печи (40°С, 5 мм) в течение ночи с получением 248 г необходимого гидразона (71%). '11 ЯМР (СПС13) δ 9,03 (б, 1=1,2 Гц, 1Н), 8,72 (б, 1=5,2 Гц, 2Н), 7,89 (б, 1=8,3 Гц, 2Н), 7,32 (б, 1=8,1 Гц, 2Н), 7,26 (бб, 1=5,2, 1,0 Гц, 1Н), 4,03 (б, 1=12,1 Гц, 2Н), 3,76 (8, 2Н), 2,71 (ΐ, 1=12,1 Гц, 2Н), 2,43 (8, 3Н), 2,34 (т, 1Н), 1,66 (б, 1=13,5 Гц, 2Н), 1,47 (8, 9Н), 1,38 (т, 2Н); масс-спектрометрия (М+Н): 474 (основной пик).
Этап 4
Метод А. В 2 л 3-горлую круглодонную колбу, оборудованную верхней механической мешалкой, впускным отверстием для подвода Ν2, капельной воронкой и термопарой, вносили 400 мл (400 ммоль) 1,0М раствора ЫНМ0§ в тетрагидрофуране. Полученный раствор охлаждали до температуры -21,9°С и к нему медленно добавляли раствор 62 г (131 ммоль) р-толуолсульфонилгидразона N-ΐ-бутилкарбонил-1-(4пиперидил)-2-(4-пиримидил)-1-этанона в 400 мл тетрагидрофурана. Температура в процессе добавления никогда не превышала -11°С. Полу553
554 ченный раствор повторно охлаждали до температуры -19,6°С и медленно добавляли 23,0 г (131 ммоль в 250 мл тетрагидрофурана) рхлорбензоилхлорида. Температура в процессе добавления никогда не превышала -13°С. Охлаждающую баню удаляли и реакционную смесь выдерживали с нагреванием до температуры окружающей среды. Через 3 ч реакцию прекращали посредством смешения с 600 мл холодного 3Ν раствора НС1. Полученную реакционную смесь нагревали в колбе с обратным холодильником и выдерживали при температуре перегонки в течение 2 ч. Полученную реакционную смесь выдерживали в течение ночи с охлаждением до температуры окружающей среды. Упомянутую реакционную смесь промывали 1,4 л ЕьО и полученную водную фазу нейтрализовали 1 л 2,5Ν раствора №1ОН. Полученную водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х1000 мл). Смешанные органические фазы промывали рассолом (1х500 мл), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали ίη νасио с получением 21 г твердого вещества желтого цвета. Полученное твердое вещество суспендировали в 500 мл смеси (2:1) ЕьО/ гексана. После обработки ультразвуком твердое вещество отфильтровывали с получением влажного твердого вещества. Полученное твердое вещество сушили в вакуумной печи с получением 13,8 г 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразола. 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-бв) 9,18 (8, 1Н), 8,65 (б, 1=5,2 Гц, 1Н),
7,44 (б, 1=8,5 Гц, 2Н), 7,37 (б, 1=7,7 Гц, 2Н), 7,15 (б, 1=5,2 Гц, 1Н), 3,16 (т, 1Н), 3,00 (б, 1=11,9 Гц, 2Н), 2,52 (т, 2Н), 1,69 (т, 4Н); масс- спектрометрия (М+Н): 340 (основной пик).
Метод В. К раствору 200 г (423 ммоль) ртолуолсульфонилгидразона Ν-ΐ-бутилкарбонил1-(4-пиперидил)-2-(4-пиримидил)-1-этанона в 800 мл тетрагидрофурана добавляли 70 мл (500 ммоль) триэтиламина в 3 л трехгорлую колбу. Полученный раствор охлаждали на бане со смесью льда, соли и воды до температуры от 0°С до 5°С. К полученному охлажденному раствору прибавляли капля за каплей раствор 4хлорбензоилхлорида (74 г, 423 ммоль) в 100 мл тетрагидрофурана при поддержании температуры ниже 10°С. После завершения добавления ледяную баню удаляли и заменяли ее нагревательной оболочкой. Добавляли 4-ЫЖ-диметиламинопиридин (5 г, 40 ммоль) и полученную реакционную смесь нагревали при температуре 50°С в течение (15-30) мин. Полученную реакционную смесь фильтровали и остаток промывали тетрагидрофураном (100 мл). Смешанные фильтраты выпаривали при пониженном давлении с получением полутвердого вещества.
Полученный полутвердый остаток растворяли в 450 мл тетрагидрофурана и к этому раствору быстро добавляли 180 мл 12Ν НС1. Полученную реакционную смесь нагревали до температуры 65°С в течение (1,5-2) ч и переносили на делительную воронку. Полученный органический слой удаляли, водную фазу дважды промывали 200 мл тетрагидрофурана. Водную фазу возвращали в 2 л колбу и охлаждали до температуры (0-10)°С на ледяной бане. рН полученного раствора посредством прикапывания 15Ν гидроксида аммония (~180 мл) доводили до уровня ~(9-10). Эту смесь вновь переносили в разделительную воронку и экстрагировали нагретым η-бутанолом (3х150 мл). Смешанные ηбутанольные фазы выпаривали при сниженном давлении до сухости. После этого полученный остаток смешивали с метанолом (200 мл), фильтровали и сушили с получением 129 г (90%) необходимого 5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразола в виде твердого вещества не совсем белого цвета. Этот материал во всех отношениях был подобен материалу, полученному методом А.
гликолевая кислота,
1-этил-3-(3-диметил аминопропил) этилкарбодиимид, гидроксибензотриазола гидрат, £|СН2С12
Этап 5. В 1л круглодонную колбу вносили 34,2 г (102 ммоль) 5-(4-пиперидил)-4-(4пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразола, 500 мл СН2С12 и 26,6 мл (153 ммоль) диизопропилэтиламина. К этой суспензии добавляли 16,5 г (122 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 8,1 г (106 ммоль) гликолевой кислоты. После добавления гликолевой кислоты добавляли 23,7 г (122 ммоль) 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение ночи. Полученную реакционную смесь концентрировали ίη νасио с получением маслянистого остатка. Полученный остаток растворяли в 400 мл метанола и 50 мл 2,5Ν №1ОН. Полученную реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 1 ч. Полученную смесь подкисляли до рН 5 2Ν НС1 и экстрагировали СН2С12 (6х200 мл). Смешанные органические фазы фильтровали через фильтровальную бумагу и полученный фильтрат концентрировали ίη νасио с получением остатка желтого цвета. Полученный остаток обрабатывали 75 мл ацетонитрила. Получали осадок. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дополнительным количеством ацетонитрила и ЕьО с получением 31,4 г №(2-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразола. 1Н ЯМР
Ν—ΝΗ
555
556 (диметилсульфоксид-б6) 9,20 (5, 1Н), 8,67 (ά, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,40 (т, 4Н), 7,17 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 4,53 (т, 2Н), 4,13 (5, 2Н), 3,77 (т, 1Н), 3,05 (ΐ, 1=12,7 Гц, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,73 (т, 2Н); масс-спектрометрия (М+Н): 398 (основной пик).
Пример Ό-2. №(2-Гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразола гидрохлорид.
В 25мл круглодонную колбу вносили 65мг (0,164 ммоль) №(2-гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразола и 2,5 мл диоксана. К этой суспензии добавляли 0,082 мл 4Ν НС1 в диоксане. Полученную смесь перемешивали в течение 2 ч. Упомянутую смесь разбавляли 5 мл Εΐ2Ο и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили над твердым Са804 под вакуумом в течение 12 ч с получением 68 мг Ν-12-гидроксиацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3(4-хлорфенил)пиразола гидрохлорида. 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-άβ) 9,18 (5, 1Н), 8,63 (ά, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,40 (ά, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,33 (ά, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,15 (т, 1Н), 4,40 (т, 1Н), 4,06 (т, 2Н), 3,72 (т, 1Н), 3,33 (т, 1Н), 2,97 (т,1Н),
2,62 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н); массспектрометрия (М+Н): 398.
Пример Ό-3. №(2-Метоксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразол (фумаратная соль).
К суспензии 250 мг (0,74 ммоль) 5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразола (Пример С-1, Этап 3) и 180 мг (1,48 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина в 20 мл СН2С12 добавляли 88 мг (0,81 ммоль) 2метоксиацетилхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Реакцию прекращали посредством смешения упомянутой реакционной смеси с 20 мл холодного насыщенного раствора ИН4С1. Полученную смесь экстрагировали п-бутиловым спиртом и полученный органический слой промывали рассолом. Упомянутый растворитель удаляли с получением 72 мг масла. Это масло растворяли в 1 мл теплого МеОН. Этот раствор смешивали с нагретым раствором 1 экв. фумаровой кислоты в нагретом МеОН. Полученный раствор охлаждали до температуры окружающей среды и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Упомянутый растворитель удаляли 1п уасио, полученный остаток смешивали с Εΐ20. Полученное твердое вещество отфильтровывали с получением 56 мг порошка не совсем белого цвета. 1Н ЯМР (диметилсульфоксид-ά,·,) 13,23 (Ь5, 1Н), 9,19 (ά, 1=1,2Гц, 1Н), 8,65 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,41 (т, 4Н), 7,16 (άά, 1=5,4, 1,2Гц, 1Н),
4,45 φά, 1=11,1 Гц, 1Н), 4,11 (ςΑΒ, 1=39,0, 13,8Гц, 2Н), 3,86 (Ьа, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,32 (т, 4Н), 3,04 (Ь, 1=12,3 Гц, 1Н), 2,63 (Ы, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,77 (т, 4Н); масс-спектрометрия (М+Н): 411 (основной пик).
Пример Ό-4. №(2-Гидрокси-2-метилпропионил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорид.
Этап 1. К суспензии 2,05 г (6,1 ммоль) 5(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразола (пример С-1, этап 3) и 3,7 г (30,5 ммоль) Ν,Ν-диметиламинопиридина в 30 мл СН2С12 добавляли 1,06 мл (7,3 ммоль) 2ацетокси-2-метилпропионилхлорида. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакцию прекращали посредством смешения упомянутой реакционной смеси с холодным насыщенным раствором ИН2С1 и воды. Полученную водную фазу экстрагировали СН2С12. Смешанные органические слои концентрировали ΐπ уасио с получением маслянистого твердого вещества. Полученный остаток обрабатывали СН3СN и отстаивали в течение 15 мин. Полученную суспензию разбавляли Е120 и фильтровали с получением 2,2 г твердого вещества. Результаты жидкостного хроматографического и масс-спектрометрического анализа показали, что полученное твердое вещество представляло собой смесь гидроксильного и ацетоксильного производных. Это твердое вещество было использовано на следующем этапе без дополнительной очистки.
Этап 2. Раствор 1 г твердого вещества с этапа 1 в 10 мл МеОН обрабатывали 500 мг твердого К2СО3. Полученную смесь перемешивали в течение ночи при температуре окружающей среды. Полученную суспензию обрабатывали водой и полученный раствор экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу фильтровали через фильтровальную бумагу (для удаления остаточных количеств воды) и концентрировали ш уасио с получением маслянистого твердого вещества. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом и обрабатывали СН3СУ Полученную суспензию фильтровали с получением 825 мг твердого вещества не совсем белого цвета. Это твердое вещество суспендировали в 5 мл диоксана и добавляли 0,5 мл 4Ν НС1 в диоксане. Полученную суспензию перемешивали в течение 1 ч и фильтровали с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество промывали Е120 и полученную суспензию фильтровали с получением 900 мг упо
557
558
Пример Ώ-8. Ж(2-Гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-фторфенил) пиразол.
мянутого целевого соединения. 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-д6) 9,23 (з, 1Н), 8,69 (з, 1Н), 7,45 (т, 4Н), 7,19 (з, 1Н), 4,8 (Ьгт, 4Н), 3,85 (т, 2Н),
3,38 (т, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 1,72 (т, 2Н), 1,37 (з, 6Н); масс-спектрометрия (М+Н): 426 (основной пик).
Пример Ώ-5. (8)-Ж(2-Гидроксипропионил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорид.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене гликолевой кислоты (8)-молочной кислотой. 2Н ЯМР (диметилсульфоксид-б6) 13,15 (з, Ьг, 1Н), 9,12 (ά, 1=1,07 Гц, 1Н), 8,59 (ά, 1=5,37 Гц, 1Н), 7,39 (ά, 1=7,79 Гц, 2Н), 7,31 (ά, 1=8,33, 2Н), 7,10 (άά, 1=1,34, 5,1 Гц, 1Н), 4,76 (т, 1Н),
4,41 (т, 2Н), 3,99 (т, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,45 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,64 (т, 2Н), 1,15 (т, 3Н); масс-спектрометрия (М+Н): 412 (основной пик).
Пример Ώ-6. (К)-Ж(2-Гидроксипропионил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразола гидрохлорид.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене гликолевой кислоты (К)-молочной кислотой.
1Н ЯМР (СЭС13) 9,24 (з, 1Н), 8,52 (ά, 1=5,0 Гц, 1Н), 7,32-7,36 (т, 4Н), 6,98 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н),
4,72 (ά, 1=10,5 Гц, 1Н), 4,55 (Ьг, 1Н), 3,88 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,66 (Ьг, 1Н), 3,19 (Ьг, 1Н), 2,82 (ΐ, 1=12,4 Гц, 1Н), 2,10 (Ьг, 2Н), 1,37 (ά, 1=6,2 Гц, 3Н), 1,81-1,90 (т, 2Н); масс-спектрометрия (М+Н): 412 (основной пик).
Пример Ώ-7. (К)-Ж(2-Гидрокси-2-фенилацетил)-5-(4-пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене гликолевой кислоты (К)-фенилуксусной кислотой. 2Н ЯМР (диметилсульфоксидЧ6) 9,15 (ά, 1=0,9 Гц, 1Н), 8,63 (ά, 1=5,4 Гц, 1Н), 7,40 (т, 9Н), 7,13 (1, 1=6,5 Гц, 1Н), 5,43 (ά, 1=19,5 Гц, 1Н), 4,51 (з, 1Н), 4,04 (т, 1Н), 3,33 (т, 4Н), 2,8 (т, 2Н), 1,68 (т, 3Н): масс-спектрометрия (М+Н): 474 (основной пик).
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене 4-хлорбензоилхлорида 4-фторбензоилхлоридом.
Ή ЯМР (ϋΜΡ-ά7) 13,48 (з, 1Н), 9,40 (з, 1Н), 8,86 (ά, 1=5,1 Гц, 1Н), 7,71 (Ьг, 2н), 7,42 φά, 1=5,2 Гц, 3Н), 4,78 (Ьг, 1Н), 4,43 (з, 2Н), 4,04 (Ьг, 1Н), 3,79 (Ьг, 1Н), 3,70 (з, 1Н), 3,34 (1, 1=12,2 Гц, 1Н), 3,0 (Ьг, 1Н), 2,21 (ά, 1= 10,9 Гц, 2Н), 2,08 (Ьг, 1Н); масс-спектрометрия (М+Н): 382 (основной пик).
Пример Ώ-9. Ж(2-Гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-трифторметилфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене 4-хлорбензоилхлорида 4-трифторметилбензоилхлоридом. 2Н ЯМР (ϋΜΡ-ά7) 13,47 (з, 1Н), 9,24 (з, 1Н), 8,73 (ά, 1=4,0 Гц, 1Н), 7,77 φά, 1=13,3 Гц, 4Н), 7,34 (ά, 1=4,3 Гц, 1Н), 4,61 (Ьг, 1Н), 4,26 (з, 2Н), 3,87 (Ьг, 1Н), 3,52 (з, 2Н), 3,17 (1, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,8 (Ьг, 1Н), 2,02 (Ьг, 2Н), 1,91 (Ьг, 1Н); масс-спектрометрия (М+Н): 432 (основной пик).
Пример Ώ-10. Ж(2-Гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(4-трифторметоксифенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене 4-хлорбензоилхлорида 4-трифторметоксибензоилхлоридом.
1Н ЯМР (ϋΜΤ-ά7) 13,55 (з, 1Н), 9,40 (з, 1Н), 8,88 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 7,81 (ά, 1=7,7 Гц, 2Н),
7,64 (Ьг, 2Н), 7,47 (ά, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,75 (Ьг, 1Н),
4,42 (з, 2Н), 4,04 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 3,69 (Ьг, 2н),
3,34 (1, 1=12,0 Гц, 1Н), 3,0 (Ьг, 1Н), 2,20 (ά, 1=11,7 Гц, 2Н), 2,05 (Ьг, 1Н); массспектрометрия (М+Н): 448 (основной пик).
Пример 0-11. Ж(2-Гидроксиацетил)- 5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(3-хлорфенил) пиразол.
559
560
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене 4-хлорбензоилхлорида 3-хлорбензоилхлоридом.
'Н ЯМР (ϋΜΡ-ά7) 13,41 (δ, 1Н), 9,24 (δ, 1Н), 8,73 (ά, 1=4,9 Гц, 1Н), 7,56 (δ, 1н), 7,49 (Ьг, 2Н), 7,41 (Ьг, 1Н), 7,32 (ά, 1=4,2 Гц, 1Н), 4,60 (ά, 1=11,7 Гц, 1Н), 4,25 (δ, 2Н), 3,87 (ά, 1=12,7 Гц, 1Н), 3,52 (Ьз, 2Н), 3,17 (ΐ, 1=12,1 Гц, 1Н), 2,84 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 2,03 (ά, 1=11,9 Гц, 2Н), 1,87 (Ьг, 1Н); масс-спектрометрия (М+Н): 398 (основной пик).
Пример Ώ-12. N-(2-Гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(3-фторфенил) пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене 4-хлорбензоилхлорида 3-фторбензоилхлоридом. 'Н ЯМР (ϋΜΤ-ά7) 13,38 (δ, 1Н), 9,24 (δ, 1Н), 8,72 (ά, 1=5,2 Гц, 1Н), 7,49 (άά, 1=8,0 и 6,2 Гц, 1Н), 7,24-7,32 (т, 4Н), 4,60 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 4,25 (δ, 2Н), 3,87 (ά, 1=13,3 Гц, 1Н), 3,55-
3,60 (т, 1Н), 3,52 (δ, 1Н), 3,17 (ΐ, 1=12,2 Гц, 1Н),
2,82 (ά, 1=12,9 Гц, 1Н), 2,03 (ά, 1=10,9 Гц, 2Н), 1,83-1,96 (т, 1Н); масс-спектрометрия (М+Н): 382 (основной пик).
Пример Ώ-13. №(2-Гидроксиацетил)-5-(4пиперидил)-4-(4-пиримидил)-3-(3-трифторметилфенил)пиразол.
Упомянутое целевое соединение было получено с помощью метода примера С-1 при замене 4-хлорбензоилхлорида 3-трифторметилбензоилхлоридом. '11 ЯМР (ϋΜΡ-ά7) 13,76 (δ, 1Н), 9,41 (δ, 1Н), 8,91 (ά, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,02 (3, 1Н), 7,95 (ΐ, 1=6,5 Гц, 2Н), 7,85 (ΐ, 1=7,5 Гц, 1Н),
7,53 (ά, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,78 (ά, 1=11,9 Гц, 1н),
4,45 (ά, 1=16,3 Гц, 2Н), 4,06 (ά, 1=12,5 Гц, 1н),
3,69 (Ьз, 2Н), 3,34 (ΐ, 1=11,3 Гц, 1Н), 3,01 (ά, 1=13,1 Гц, 1Н), 2,20 (ά, 1=11,1 Гц, 2н), 2,12 (Ьг, 1Н); масс-спектрометрия (М+Н): 432 (основной пик).
Соединения представленных далее примеров могут быть получены способом, подобным описанному ранее для синтезирования соединений примеров С1-С13.
Пример Ώ-14. 5-[4-N-(2-Гидрокси-2-(2хлорфенил)ацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-15. 5-[4<М-(2-гидрокси-2-(3хлорфенил)ацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-16. 5-[4-N-(1-Гидрокси-1-циклогексилацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-17. 5-[4-N-(2-Гидрокси-1-циклогексилацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-18. 5-[4-М-(3-Гидрокси-1-циклогексилацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-19. 5-[4-N-(4-Гидрокси-1-циклогексилацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-20. 5-[4<М-(1-Гидрокси-1-циклопентилацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-21. 5-[4<М-(2-Гидрокси-1-циклопентилацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример Ώ-22. 5-[4-М-(3-Гидрокси-1-циклопентилацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-23. 5-[4<Х-(3-гидроксипропионил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
561
562
Ν-ΝΗ
Пример ϋ-24. 5-[4-И-(2-Гидрокси-3,3,3трифторпропионил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример Ώ-25. 5-[4-М-(2-Гидрокси-3-метилбутирил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример Ώ-26. 5-[4-И-(2-гидроксиизокапроил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-27. 5-[4-N-(2-Гидрокси-2-циклогексилацетил)пиперидил]-4-(4- пиримидил)-3-(4хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример Ώ-28. 5-[4-И-(2-Гидрокси-2-(4метоксифенил)ацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример Ώ-29. 5-[4-И-(2-Гидрокси-2-(3метоксифенил)ацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил) пиразол.
Пример Ώ-30. 5-[4-М-(2-Гидрокси-2-(4-трифторметилфенил)ацетил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-31. 5-[4-N-(2-Гидрокси-3-фенилпропионил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-32. 5-[4-И-(2-Гидрокси-3-(4гидроксифенил)пропионил)пиперидил]-4-(4пиримидил)-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-33. 5-[4-И-(2-Гидрокси-3-имидазолпропионил)пиперидил]-4-(4-пиримидил)-3(4-хлорфенил)пиразол.
На схеме 2 показан синтез 2-замещенных пиримидинилпиразолов. В результате реакции 2-метилмеркапто-4-метилпиримидина 10 с N Вос метиловым эфиром изонипекотиновой кислоты (1) в основных (основание выбирают из группы, включающей Ь1НМП8, диизопропиламид лития или 1ВиОК) условиях в безводном растворителе, например, тетрагидрофуране либо эфире, получают необходимый кетон 11. Посредством конденсирования упомянутого кетона 11 тозилгидразином при нагревании в колбе с обратным холодильником при температуре перегонки в толуоле либо бензоле, получают гидразон 12. Полученный гидразон 12 депротонируют в основных (основание выбирают из группы, включающей ИНМЭБ, диизопропиламид лития или 1ВиОК) условиях в безводном растворителе, например, тетрагидрофуране либо эфире, и полученный анион реагирует ίη зйи с соответствующим образом замещенным бензоилхлоридом 5 с получением (после обработки водой) необходимого и полностью защищенного пиразола 13. Посредством оксидирования 2меркаптометильной группы 13 с помощью оксидантов, выбранных (однако, ими не ограничивающихся) из группы, включающей Охопе* (пероксимоносульфат калия), Н2О2 или тСРВА, в растворителях, например, дихлорметане, ацетонитриле либо тетрагидрофуране, получают 2метансульфонилпиразол 14. 2-метансульфоновую группу 14 подходящим способом вытес
563
564
Пример Ώ-35. 5-[4-Ы-(2-Гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-метансульфонил)пиримидил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
няют различными аминами, арилоксидами либо алкоксидами в растворителях, например, тетрагидрофуране, диоксане, диметилформамиде либо ацетонитриле, при температурах в пределах от 20 до 200°С. При подобных реакционных условиях одновременно оказывается отщепленной тозильная защитная группа пиразола. Обработка водой обеспечивает получение необходимых 2-алкокси-, 2-арилокси- либо 2-аминозамещенных пиразолов 15 с отщепленной тозильной группой. Алкоксиды либо арилоксиды получают из соответствующих спиртов либо фенолов с помощью соответствующих оснований, например, Б1НМЭ8, КаН, диизопропиламида лития либо !ВиОК, в растворителях, например, тетрагидрофуране, диоксане либо диметилформамиде. Отщепление остальных Ν-Вос групп у 15 производится с помощью трифторуксусной кислоты либо хлористоводородной кислоты в растворителях, например, дихлорметане либо диоксане, с получением пиразола 16. Обработка упомянутого пиразола 16 хлорангидридом 7 в присутствии основания либо кислотой 8 при стандартных условиях получения пептида в результате реакции сочетания (БЭС (1-этил-3-(3диметиламинопропил)этилкарбодиимид), ЭСС (дициклогексилкарбодиимид) или РуВгОР, с такой добавкой, как НОВ! либо НАТИ, и основанием, например, Ν-метилморфолином либо диизопропилэтиламином) обеспечивает получение необходимых конечных продуктов 17.
Схема Ώ-2
10 11
Представленные далее 2-замещенные пиримидиновые соединения могут быть получены, как указывалось ранее, в частности, способом, подобным описанному ранее на схеме Ώ-2.
Пример Ώ-34. 5-[4-Ы-(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-тиометил)пиримидил]-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-36. 5-[4-Ы-(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-амино)пиримидил]-3-(4хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-37. 5-[4-Ы-(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-метиламино)пиримидил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример Ώ-38. 5-[4-Ы-(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-изопропиламино)пиримидил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример Ώ-39. 5-[4-Ы-(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-8-метилбензиламино)пиримидил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Пример Ώ-40. 5-[4-Ы-(2-Гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-К-метилбензиламино)пиримидил]-3-(4-хлорфенил)пиразол.
Ν-ΝΗ
Пример Ώ-41. 5-[4-Ы-(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(2-метокси)пиримидил]-3-(4хлорфенил )пиразол.
Пример Ώ-42. 5-[4-Ы-(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(р-фторфенокси)пиримидил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
565
566
Дополнительная группа соединений, представляющих интерес, включает следующие:
Пример Ό-43. 5-[4Ч(2-гидроксиацетил) пиперидил]-4-[4-(р-фторанилино)пиримидил]-3(4-хлорфенил)пиразол.
Способом, подобным описанному ранее на схеме Ό-1 для синтеза аналогов пиперидина 6, аналоги аминоциклогексана получают посредством замещения 1 на схеме Ό-1 соответствующим образом защищенным (показана Вос группа) метиловым или этиловым эфиром цисаминоциклогексанкарбоновой кислоты 10 либо транс-аминоциклогексанкарбоновой кислоты 11, либо транс-аминометилциклогексанкарбоновой кислоты 12, что обеспечивает получение цис-аминоциклогексана 13, транс-аминоциклогексана 14 либо транс-аминометилциклогексана 15, соответственно (схема 3). Соответствующее гидроалкилирование 13, 14 либо 15 11,5 эквивалентами альдегидов либо кетонов в присутствии восстановителя, например, цианоборогидрида натрия либо триацетоксиборогидрида натрия, в растворителях, например, метаноле, этаноле, уксусной кислоте, тетрагидрофуране либо дихлорметане, обеспечивает возможность получения алкилированных соответственно.
необходимых производных 16, 17 монолибо 18,
Схема 3
Диметиловые производные 19, 20 или 21 могут быть получены посредством нагревания раствора аминоциклогексанов 13, 14 или 15, соответственно, в смеси формальдегида и муравьиной кислоты при температуре в пределах от 40 до 110°С.
В приведенной далее таблице представлены биологические данные для ряда соединений. Данные по ингибированию р38-альфа киназы т νΐΐΐΌ представлены в колонке, озаглавленной р38 а1рйа Κ’50 (цМ) ('ΊΟ50 р38-альфа киназы, (цМ)). Результаты анализа цельной крови человека ш νίΙΐΌ по определению способности упомянутых соединений к угнетению продуцирования фактора некротизации опухолевых клеток в цельной крови человека, стимулированной липополисахаридами, представлены в колонке, озаглавленной Н\УВ Κ’50 (цМ) ('ΊΟ50 цельной крови человека, (цМ)). Результаты оценки т νί\Ό способности упомянутых соединений к ингибированию стимулированного липополисахаридами выделения фактора некротизации опухолевых клеток у крыс представлены в колонке, озаглавленной га1кР8/%[п1г@.бозе (тд/кд) (липополисахариды крыс/% ингибирования/доза (мг/кг)), где доза в миллиграммах на килограмм (мг/кг) вводилась с помощью желудочного зонда за 4ч до введения липополисахаридов.
Пример 1С50 ρ38альфа киназы, (μΜ) 1С5О цельной крови человека, (цМ) Липополисахариды крыс/% ингибирования/ 1,0 (мг/кг) Липополисахариды крыс/ % ингибирования/ 5,0 (мг/кг) Липополисахариды крыс/ % ингибирования/ 20,0 (мг/кг)
Ώ-1 0,17 83,0
ϋ-2 0,084 1,79 89,0 95,0
ϋ-3 0,095 0,46 69,0 88,0 91,0
ϋ-4 0,91 1,55 42,3 83,0 99,0
ϋ-5 0,14 4,09 65,0 78,5 83,0
ϋ-6 0,083 1,33 82,0 96,0 100
ϋ-7 0,44 >25,0 0
ϋ-8 0,18 1,3 65 85
ϋ-9 1,63 15,8 5 86
ϋ-10 3,95 14,8 80
Ώ-11 0,16 1,5 43 86
ϋ-12 0,82 7,06 71 91
ϋ-13 0,33 8,36 53 87
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (152)

1. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле Ш
567
568 Κ' ί·®); и относительно Я1:
Я1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил; или структура Я1 соответствует формуле (II) ί?
II /
--(СН2);---С---N
К27 Н (П), и ί - целое число от 0 до 9; и
Я25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и относительно Я26 и Я27:
Я26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил и алкиламиноалкил; и Я27 выбирают из группы, включающей -СНЯ28Я29, алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкиларил, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкил, алкиларил, алкиларилалкил, арилалкиларил, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, арилалкилгетероциклил, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксиарилалкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарил, арилоксиарил, арилалкоксиарил, алкоксигетероциклилалкил, арилоксиалкоксиарил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламинокарбонилалкил, алкоксиариламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ариламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, арилкарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, алкиларилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкиларилкарбониларил, алкоксикарбонилгетероциклиларил, алкоксикарбонилалкоксиларил, гетероциклилкарбонилалкиларил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкилтиоарил, арилалкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил, арилсульфониламиноалкил, алкилсульфониларил, алкиламиносульфониларил;
где алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, алкоксиарил, арилоксиарил, ариламинокарбонилалкил, арилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил и алкилсульфониларил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу и циан, либо
Я26 и Я27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, алкиларилоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкиламино- и алкоксикарбониламиногруппу, где упомянутые арил, гетероциклилалкил и арилоксиалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил и алкоксигруппу; и
Я28 - алкоксикарбонил; и
Я29 выбирают из группы, включающей арилалкил, арилалкоксиалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил и арилалкилтиоалкил, где арилалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и нитрогруппу; и
Я2 - пиперидинил, замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидро
569
570 ксиалкинил, алкоксиалкил, алкоксиалкенил, алкоксиалкинил и гидроксиацил, где упомянутые гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, алкоксиалкил, алкоксиалкенил, алкоксиалкинил и гидроксиацил, могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; или одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксициклоалкил и алкоксициклоалкил, где упомянутые гидроксициклоалкил и алкоксициклоалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкильсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, где любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфи нил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углеро
571
572 да, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
2. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, где
К2 - пиперидинил, замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, алкоксиалкил, алкоксиалкенил, алкоксиалкинил, гидроксиалкилкарбонил, гидроксиалкенилкарбонил и гидроксиалкинилкарбонил, где упомянутые гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, алкоксиалкил, алкоксиалкенил, алкоксиалкинил, гидроксиалкилкарбонил, гидроксиалкенилкарбонил и гидроксиалкинилкарбонил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбран ными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу, или одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксициклоалкил, алкоксициклоалкил и гидроксициклоалкилкарбонил, где упомянутые гидроксициклоалкил, алкоксициклоалкил и гидроксициклоалкилкарбонил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу.
3. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, где упомянутые соединение, таутомер или соль выбирают из группы, включающей
573
574
4. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ХВ
Ζ выбирают из группы, включающей =Ν- и =С(Н)-; и
Я1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбо нилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил; и
Я2 - пиперидинил, замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, алкоксиалкил, алкоксиалкенил, гидроксиалкилкарбонил и гидроксиалкенилкарбонил, где упомянутые заместители, выбранные из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкенил, алкоксиалкил, алкоксиалкенил, гидроксиалкилкарбонил и гидроксиалкенилкарбонил, могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу, или одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей гидроксициклоалкил и гидроксициклоалкилкарбонил, где упомянутые гидроксициклоалкильный и гидроксициклоалкилкарбонильный заместители могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
Я4 выбирают из группы, включающей циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где
575
576 упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкильсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
К5 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу.
5. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К2 - пиперидинил, замещенный как минимум одним заместителем, связанным с периферическим гетероатомом азота либо атомом углерода кольца, примыкающим к упомянутому периферическому гетероатому азота упомянутого пиперидинового кольца.
6. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где Ζ - =С(Н)-.
7. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где Ζ - =Ν-.
8. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К1 выбирают из группы, включающей водород, алкил, гидроксиалкил и алкинил.
9. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К1 - водород.
10. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К2 пиперидинил, замещенный как минимум одним заместителем, выбранным из группы, включающей низший гидроксиалкил, низший гидроксиалкилкарбонил и гидроксициклоалкилкарбонил; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами.
11. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К4 необязательно замещенный фенил.
12. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К4 фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод.
13. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К4 фенил, необязательно замещенный в мета- либо пара-положении одним либо несколькими радикалами хлора.
14. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.4, где К5 водород.
15. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, где структура упомянутого соединения соответствует формуле XX ,=\
Г ТУ™ т А к402 тг к и
Ζ выбирают из группы, включающей =Ν- и =С(Н)-; и
К400 выбирают из группы, включающей гидроксиалкил, гидроксиалкилкарбонил и алкоксиалкил, где упомянутые гидроксиалкил, гидроксиалкилкарбонил и алкоксиалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; либо
К400 - гидроксициклоалкилкарбонил, который может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоал
577
578 кил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, алкил, арил, арилалкил, галоидалкил и гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
Я401а и Я401Ь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
Я402 выбирают из группы, включающей водород, арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу.
16. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
Я400 выбирают из группы, включающей низший гидроксиалкил, низший гидроксиалкилкарбонил и низший алкоксиалкил, где упомянутые низший гидроксиалкил, низший гидроксиалкилкарбонил и низший алкоксиалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, низший алкил, фенил, низший фенилалкил, низший галоидалкил и низший гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, низший алкил, фенил, низший фенилалкил, низший галоидалкил и низший гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкинил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу, низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; либо
Я400 - гидроксициклоалкилкарбонил, который может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей циклоалкил, низший алкил, фенил, низший фенилалкил, низший галоидалкил и низший гетероарилалкил, где упомянутые циклоалкил, низший алкил, фенил, низший фенилалкил, низший галоидалкил и низший гетероарилалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкинил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу, низший алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и
Я401а и Я401Ь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, низший галоидалкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил, где упомянутые низший галоидалкил, низшая галоидалкоксигруппа, низшая алкоксигруппа, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу, низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и
Я402 выбирают из группы, включающей водород, фенил, низшую алкиламиногруппу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилоксигруппу, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппу, где упомянутые фенил, низшая алкиламиногруппа, низшая алкилтиогруппа, низшая алкилоксигруппа, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу,
579
580 низший алкоксиалкил, фенилокси, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-.
17. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где Ζ =С(Н)-.
18. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где Ζ =Ν-.
19. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где К400 - необязательно замещенный гидроксиалкилкарбонил.
20. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где К400 - необязательно замещенный гидроксициклоалкилкарбонил.
21. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где К400 - необязательно замещенный алкоксиалкил.
22. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где К400 - необязательно замещенный гидроксиалкил.
23. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где К401 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод.
24. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где К401 - метахлор или парахлор.
25. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где К402 - водород.
26. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 - необязательно замещенный низший гидроксиалкилкарбонил; и
К401а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами.
27. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный 2-гидроксиацетил, 2-гидроксипропионил, 2-гидрокси-2-метилпропионил, 2-гидрокси-2-фенилацетил, 3-гидроксипропионил, 2-гидрокси-3-метилбутирил, 2гидроксиизокапропил, 2-гидрокси-3-фенилпро
581
582 пионил и 2-гидрокси-3-имидазолилпропионил; и
К401а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород.
28. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.27, где К401а - метахлор либо парахлор.
29. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.27, где К401а - парахлор и К401Ь - водород.
30. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 - необязательно замещенный низший гидроксициклоалкилкарбонил; и
К401а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, низший циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно восьми атомов углерода.
31. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный 1-гидрокси-1циклогексилацетил, 2-гидрокси-1-циклогексилацетил, 3-гидрокси-1-циклогексилацетил, 4гидрокси-1-циклогексилацетил, 1-гидрокси-1циклопентилацетил, 2-гидрокси-1-циклопентилацетил и 3-гидрокси-1-циклопентилацетил, 2гидрокси-2-циклогексилацетил; и
К401а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород.
32. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.31, где К401а - метахлор либо парахлор.
33. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 - необязательно замещенный низший гидроксиалкил; и
К401 выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами.
34. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксиизопропил; и
К401а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород.
35. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.34, где К401а - метахлор либо парахлор.
36. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 - необязательно замещенный низший алкоксиалкил; и
К401а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода.
37. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.15, где
К400 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, метоксиизопропил, этоксиметил, этоксиэтил, этоксипропил и этоксиизопропил;
К401а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К402 - водород.
38. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.37, где К401а - метахлор либо парахлор.
39. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле 1С *' (1С). и относительно К1:
К1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, кар
583
584 боксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил, или структура К1 соответствует формуле к25о
IК
II/
--(СН2),---С---N К27 Н (Щ, и ί - целое число от 0 до 9; и
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и относительно К26 и К27:
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил и алкиламиноалкил; и К27 выбирают из группы, включающей -СНК28К29, алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкиларил, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкил, алкиларил, алкиларилалкил, арилалкиларил, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, арилалкилгетероциклил, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксиарилалкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарил, арилоксиарил, арилалкоксиарил, алкоксигетероциклилалкил, арилоксиалкоксиарил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламинокарбонилалкил, алкоксиариламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ариламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, арилкарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, алкиларилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкиларилкарбониларил, алкоксикарбонилгетероциклиларил, алкоксикарбони лалкоксиларил, гетероциклилкарбонилалкиларил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкилтиоарил, арилалкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил, арилсульфониламиноалкил, алкилсульфониларил, алкиламиносульфониларил; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, алкоксиарил, арилоксиарил, ариламинокарбонилалкил, арилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил и алкилсульфониларил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу и циан, либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, алкиларилоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкиламино- и алкоксикарбониламиногруппу; где упомянутые арил, гетероциклилалкил и арилоксиалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил и алкоксигруппу; и
К28 - алкоксикарбонил; и
К29 выбирают из группы, включающей арилалкил, арилалкоксиалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил и арилалкилтиоалкил; где упомянутые арилалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и нитрогруппу; и
К2 - циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей необязательно замещенный гидроксиалкил, алкиламиноалкил и циклоалкиламиногруппу; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей водород, арил, алкилами
585
586 но-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где упомянутые алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
40. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.39, где упомянутое соединение выбирают из группы, включающей
587
588
41. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.39, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ХВ к (ХВ). „
Ζ выбирают из группы, включающей =№ и =С(Н)-; и
К1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил; и
К2 - циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей необязательно замещенный гидроксиалкил, алкиламиноалкил и циклоалкиламино; и
К4 выбирают из группы, включающей циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
К5 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу.
42. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где К2 циклогексил, замещенный как минимум одним заместителем, связанным с находящимся в 4 положении атомом углерода упомянутого циклогексильного кольца.
43. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где Ζ =С(Н)-.
44. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где Ζ =№.
45. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где К1 выбирают из группы, включающей водород, алкил, гидроксиалкил и алкинил.
46. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где К1 водород.
47. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где К2 циклогексил, замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей необязательно замещенный низший гидроксиалкил, низший алкиламиноалкил и циклоалкиламиногруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов уг
589
590 лерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода.
48. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где Я4 необязательно замещенный фенил.
49. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где Я4 фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод.
50. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где Я4 фенил, необязательно замещенный в мета- либо пара-положении одним либо несколькими радикалами хлора.
51. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где Я5 водород.
52. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.41, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ΧΧΙΑ а’ (ΧΧΙΑ). и
Ζ выбирают из группы, включающей =Ν- и =С(Н)-; и
Я403 выбирают из группы, включающей гидроксиалкил, алкиламиноалкил и циклоалкиламиногруппу; и
Я404а и Я404Ь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
Я405 выбирают из группы, включающей водород, арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу.
53. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где
Я403 выбирают из группы, включающей низший гидроксиалкил, низший алкиламиноалкил и циклоалкиламиногруппу; и
Я404а и Я404Ь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, низший галоидалкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил, где упомянутые низший галоидалкил, низшая галоидалкоксигруппа, низшая алкоксигруппа, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу, низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и
Я405 выбирают из группы, включающей водород, фенил, низшую алкиламиногруппу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилоксигруппу, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппу, где упомянутые фенил, низшая алкиламиногруппа, низшая алкилтиогруппа, низшая алкилоксигруппа, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу,
591
592 низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-.
54. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Ζ =С(Н)-.
55. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Ζ =Ν-.
56. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Я403 - необязательно замещенный гидроксиалкил.
57. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Я403 - необязательно замещенный алкиламиноалкил.
58. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.57, где Я403 - необязательно замещенный диалкиламиноалкил.
59. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Я403 - необязательно замещенная циклоалкиламиногруппа.
60. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Я404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод.
61. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Я404а - метахлор или парахлор.
62. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где Я405 - водород.
63. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где
Я403 - необязательно замещенный низший гидроксиалкил; и
Я404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
Я405 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами.
64. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где
Я403 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и гидроксибутил; и
593
594
К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К405 - водород.
65. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.64, где К404а - метахлор либо парахлор.
66. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где
К403 - необязательно замещенный низший алкиламиноалкил; и
К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К405 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода.
67. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где
К403 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный метиламинометил, метиламиноэтил, метиламинопропил, этиламинометил, этиламиноэтил, этиламинопропил, пропиламинометил, пропиламиноэтил, пропиламинопропил, диметиламинометил, диметиламиноэтил, диметиламинопропил, диэтиламинометил, диэтиламиноэтил, диэтиламинопропил, дипропиламинометил, дипропиламиноэтил и дипропиламинопропил; и
К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К405 - водород.
68. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.67, где К404а - метахлор либо парахлор.
69. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где
К403 - необязательно замещенная циклоалкиламиногруппа; и
К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К405 - водород.
70. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.52, где
К403 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; и
К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К405 - водород.
71. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ХХШ
Ζ выбирают из группы, включающей =№ и =С(Н)-; и
К403 - алкиламиногруппа; и
К404а и К404Ь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
К405 выбирают из группы, включающей водород, арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу;
за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и,
595
596 как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=0)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -802-; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
72. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где
Я403 - низшая алкиламиногруппа; и
Я404а и Я404Ь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, низший галоидалкил, низшую галоидалкоксигруппу, низшую алкоксигруппу, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил, где упомянутые низший галоидалкил, низшая галоидалкоксигруппа, низшая алкоксигруппа, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу, низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и
Я405 выбирают из группы, включающей водород, фенил, низшую алкиламиногруппу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилоксигруппу, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппу, где упомянутые фенил, низшая алкиламиногруппа, низшая алкилтиогруппа, низшая алкилоксигруппа, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низший алкилтио, низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержа
597
598 щий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-.
73. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где Ζ =С(Н)-.
74. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где Ζ =Ν-.
75. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где К403 - необязательно замещенная диалкиламиногруппа.
76. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод.
77. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где К404а - метахлор или парахлор.
78. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где К405 - водород.
79. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где
К403 - необязательно замещенная низшая алкиламиногруппа; и
К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К405 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода.
80. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, где
К403 выбирают из группы, включающей необязательно замещенную метиламиногруппу, этиламино-, п-пропиламино-, изопропиламино-, п-бутиламино-, втор-бутиламино-, ΐ-бутила мино-, изобутиламино-, диметиламино-, диэтиламино-, ди-п-пропиламино-, диизопропиламино-, ди-п-бутиламино-, ди-втор-бутиламино-, диЧ-бутиламино- и диизобутиламиногруппу; и
К404а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К405 - водород.
81. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.80, где К404а - метахлор либо парахлор.
82. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле XXII
Ζ выбирают из группы, включающей =Ν- и =С(Н)-; и
К406 - алкинил; и
К407а и К407О независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппу, циан, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил, где упомянутые галоидалкил, галоидалкокси-, алкоксигруппа, гидроксил, алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, алкинил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и
К408 выбирают из группы, включающей водород, арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и аралкоксигруппу, где упомянутые арил, алкиламино-, алкилтио-, алкилокси-, арилокси-, ариламино-, арилтио- и арилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, алкенил, гидроксил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, алкилсульфонил, алкилсульфинил, алкилтиогруппу, алкоксиалкил, арилоксигруппу, гетероциклил и гетероарилалкоксигруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо раз
599
600 ветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
83. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где
К406 выбирают из группы, включающей низший алкинил; и
К407а и К407Ь независимо выбирают из группы, включающей водород, галоид, низший галоидалкил, низшую галоидалкоксигруппу, низ шую алкоксигруппу, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил, где упомянутые низший галоидалкил, низшая галоидалкоксигруппа, низшая алкоксигруппа, циан, гидроксил, низший алкил, низший алкенил и низший алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, низший алкинил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу, низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и
К408 выбирают из группы, включающей водород, фенил, низшую алкиламиногруппу, низшую алкилтиогруппу, низшую алкилоксигруппу, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппу, где упомянутые фенил, низшая алкиламиногруппа, низшая алкилтиогруппа, низшая алкилоксигруппа, фенилокси-, фениламино-, фенилтио- и фенилалкоксигруппа могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей низший алкил, низший алкенил, гидроксил, галоид, низший галоидалкил, низшую алкоксигруппу, кето-, амино-, нитрогруппу, циан, низший алкилсульфонил, низший алкилсульфинил, низшую алкилтиогруппу, низший алкоксиалкил, фенилоксигруппу, гетероциклил и низшую гетероарилалкоксигруппу; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий
601
602 радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-.
84. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где Ζ =С(Н)-.
85. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где Ζ =№.
86. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где К407а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод.
87. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где К407а - метахлор или парахлор.
88. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где К408 - водород.
89. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где
К406 может быть необязательно замещенным низшим алкинилом; и
К407а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К408 - водород.
90. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где
К406 выбирают из группы, включающей необязательно замещенный этинил, пропинил и бутинил; и
К407а выбирают из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К408 - водород.
91. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где К406 - пропаргил.
92. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, где К407а - метахлор либо парахлор.
93. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ΙΑ (ΙΑ). и относительно К1:
К1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил; или структура К1 соответствует формуле (II) к25 о 26
II к
II ζ
--(СН2);---С---N
К27
603
604 ί - целое число от 0 до 9; и
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и относительно К26 и К27:
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил и алкиламиноалкил; и К27 выбирают из группы, включающей -СНК28К29, алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкиларил, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкил, алкиларил, алкиларилалкил, арилалкиларил, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, арилалкилгетероциклил, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксиарилалкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарил, арилоксиарил, арилалкоксиарил, алкоксигетероциклилалкил, арилоксиалкоксиарил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламинокарбонилалкил, алкоксиариламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ариламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, арилкарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, алкиларилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкиларилкарбониларил, алкоксикарбонилгетероциклиларил, алкоксикарбонилалкоксиларил, гетероциклилкарбонилалкиларил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкилтиоарил, арилалкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил, арилсульфониламиноалкил, алкилсульфониларил и алкиламиносульфониларил; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, алкоксиарил, арилоксиарил, ариламинокарбонилалкил, арилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил и алкилсульфониларил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу и циан, либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, алкиларилоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкиламино- и алкоксикарбониламиногруппу, где упомянутые арил, гетероциклилалкил и арилоксиалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил и алкоксигруппу; и
К28 - алкоксикарбонил; и
К29 выбирают из группы, включающей арилалкил, арилалкоксиалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил и арилалкилтиоалкил; где упомянутые арилалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и нитрогруппу; и
К2 выбирают из группы, включающей К200гетероциклил-К201, К200-арил-К201, К200циклоалкил-К201, -ИНСК204К205, -С(\К )К; 7, меркапто-, арил(гидроксиалкил)амино-, Νалкил-Ы-алкиниламиногруппу, аминокарбонилалкил, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбониламино-, аминоалкилтио-, алкиламинокарбонилалкилтио-, алкиламиноалкиламинокарбонилалкилтио-, цианоалкилтио-, алкенилтио-, алкинилтио-, карбоксиалкилтио-, алкоксикарбонилалкилтио-, алкилсульфинил, алкилсульфонил, алкоксиалкил, алкоксиалкилтио-, алкоксикарбониламиноалкокси-, арилалкилтио-, гетероциклилалкилтио-, аминоалкокси-, цианоалкокси-, карбоксиалкокси-, арилокси-, арилалкокси-, алкенилокси-, алкинилокси- и гетероциклилалкилокси; и
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)у-, -С(О)-, -С(О)-(СН2)у-, -С(О)-О(СН2)у-, -(СН2)у-С(О)-, -О-(СН2)у-С(О)-, -ΝΚ202(СН2)у-, -(ОДу-ХК202-, -(СН2)у-ПК202-(СН2)7-,
-(СН2)у-С(О)-ПК202-(СН2)7-, -(СН;),-\К '-С(О)(СН2),-, -(СН2)у-ПК202-С(О)-ПК203-(СН2)2-,
-8(О)х-(СК202К203)у-, -(СК202К203)у-8(О)х-, -8(О)х(СК202К203)у-О-, -8(О)х-(СК202К203)у-С(О)-, -О(СН2)у-, -(СН2)у-О-, -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксиалкил, циклоалкил, гидроксиалкилкарбонил, алкоксиалкил, алкоксиарил, карбоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонилалкил, аминоалкил, арилалкиламиногруппу, алкиламиноалкил, аминокарбонил, алкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкилимидокарбонил, амидино-, алкиламидино-, арилалкиламидино-, гуанидиногруппу и гуанидиноалкил; и
К и К независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил; и у и ζ, независимо выбирают из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и сумма у+ζ меньше либо равна 6; и
605
606 х выбирают из группы, включающей нуль, 1 и 2; и
К204 - алкиламиноалкил; и
К205 - арил; и
К206 выбирают из группы, включающей водород и гидроксил; и
К207 выбирают из группы, включающей алкил, арил и арилалкил; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кетогруппу, алкил, арилалкил, арилалкенил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилалкокси-, гетероциклилалкокси-, амино-, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, циклоалкиламино-, циклоалкениламино-, ариламино-, галоидариламино-, гетероциклиламиногруппу, аминокарбонил, циан, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкоксигруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, алкоксиариламино-, алкоксиарилалкиламино-, аминосульфинил, алкилсульфониламино, алкиламиноалкиламино-, гидроксиалкиламино-, арилалкиламино-, арил(гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламиноалкиламино-, алкилгетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, арилалкилгетероциклиламино-, гетероциклилгетероциклилалкиламино-, алкоксикарбонилгетероциклиламино-, нитрогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, аминоалкил, галоидалкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил и -ΝΚ44Κ45; и
К44 выбирают из группы, включающей алкилкарбонил и аминогруппу; и
К45 выбирают из группы, включающей алкил и арилалкил; и
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкокси-, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и
К3 не является 2-пиридинилом, когда К4 фенил, имеющий 2-гидроксильный заместитель, и когда К1 - водород; и
К2 выбирают из группы, включающей -К200-гетероциклил-К201, -К200-арил-К201 и -К200незамещенный циклоалкил-К201, когда К4 - водород и К1 не является метилсульфонилфенилом; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо
607
608 разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
94. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ΙΧΑ
Ζ выбирают из группы, включающей =№ и =С(Н)-; и
К1 выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, низший гидроксиалкил, низший алкинил, низший арилалкил, низший аминоалкил и низший алкиламиноалкил; и
К2 выбирают из группы, включающей низшую гидроксиалкиламиногруппу, К200гетероциклил-К201 и К200-циклоалкил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)У-, -^202^¾)^ -(СН^-ХК202-, -О-(СН2)У-, -(СН2)У-О-, -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, низший гидроксиалкил, низший циклоалкил, низший гидроксиалкилкарбонил, низший циклоалкилкарбонил (за исключением циклопропилкарбонила), низший алкоксиалкил, низший алкоксиарил, низший карбоксиалкилкарбонил, низший алкоксиалкилкарбонил (за исключением метоксиметилкарбонила), низший гетероциклилалкилкарбонил, низший алкилсульфонилалкил, низший аминоалкил, низшую арилалкиламиногруппу, низший алкиламиноалкил, аминокарбонил, низшую алкилкарбониламиногруппу (за исключением метилкарбониламиногруппы и пропилкарбониламиногруппы), низший алкилкарбониламиноалкил, низший алкиламиноалкилкарбонил, низшую алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, низший аминоалкилкарбониламиноалкил, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низшую алкоксиалкилкарбониламиногруппу (за исключением метоксиметилкарбониламиногруппы), низший алкоксикарбониламиноалкил, низший алкилимидокарбонил, амидиногруппу, низшую алкиламидиногруппу, низшую арилалкиламидиногруппу, гуанидиногруппу, низший гуанидиноалкил и низшую алкилсульфониламиногруппу (за исключением метилсульфониламиногруппы и этилсульфониламиногруппы); и
К202 и К203 независимо выбирают из группы, включающей водород, низший алкил, арил и низший арилалкил; и у выбирают из группы, включающей 0, 1, 2 и 3; и
К4 выбирают из группы, включающей фенил, дифенил и нафтил, где упомянутые фенил, дифенил и нафтил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, низший алкил, низшую алкоксигруппу, арилоксигруппу, низшую арилалкоксигруппу, низший галоидалкил, низшую алкилтиогруппу, низшую алкиламиногруппу, нитрогруппу и гидроксил; и
К5 выбирают из группы, включающей водород, галоид, амино-, цианогруппу, аминокарбонил, низший алкил, низшую алкоксигруппу, гидроксил, низший аминоалкил, низший арилалкил, низшую арилалкилоксигруппу, низшую арилалкиламиногруппу, низший алкоксикарбонил, низшую алкиламиногруппу, низшую гидроксиалкиламиногруппу, низший алкилкарбонил, низший арилалкенил, низший арилгетеро
609
610 циклил, карбоксил, низшую циклоалкиламиногруппу, низшую гидроксициклоалкиламиногруппу, низшую алкоксикарбониламиногруппу, низшую алкоксиарилалкиламиногруппу, низшую алкиламиноалкиламиногруппу, низшую гетероциклиламиногруппу, низшую гетероциклилалкиламиногруппу, низшую арилалкилгетероциклиламиногруппу, низший алкиламинокарбонил, низший алкилкарбонил, низшую алкоксиарилалкиламиногруппу, гидразинил и низший алкил гидразинил, и -ΝΚ62Κ63; и
К62 выбирают из группы, включающей низший алкилкарбонил и аминогруппу; и
К63 выбирают из группы, включающей низший алкил и низший фенилалкил; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно шести атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, низший галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, низший гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкиламиногруппа - аминогруппа, замещенная одним или двумя неразветвленными либо разветвленными радикалами, содержащими от одного до приблизительно шести атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низший циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно восьми атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, низшая алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, низший алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно шести атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-.
95. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К2 К200-гетероциклил-К201.
96. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К2 К200-циклоалкил-К201.
97. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где
К1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 выбирают из группы, включающей К200пиперидинил-К201, К200-пиперазинил-К201 и К200циклогексил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)У-, -ЫК202-, -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1гидрокси-1,1-диметил)этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонилметил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, фениламино-, бензиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, аминокарбонил, этилкарбониламиногруппу, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, аминометилкарбониламино
611
612 карбонилметил, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, метоксиэтилкарбониламино-, этоксиметилкарбониламино-, этоксиэтилкарбониламиногруппу, метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил, метилимидокарбонил, этилимидокарбонил, амидино-, метиламидино-, бензиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидинометил и гуанидиноэтил; и
Я и Я независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и у выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
Я4 - фенил, где упомянутый фенил может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей метилтиогруппу, фтор, хлор, бром, йод, метил, этил, метокси-, этокси-, фенокси-, бензилоксигруппу, трифторметил, нитро-, диметиламиногруппу и гидроксил; и
Я5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, йод, гидроксил, метил, этил, пропил, бензил, фторфенилэтил, фторфенилэтенил, фторфенилпиразолил, циан, карбоксил, метоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино-, диметиламино-, 2-метилбутиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, имидазолиламино-, морфолинилэтиламино-, (1-этил-2-гидрокси)этиламино-, пиперидиниламино-, пиридинилметиламино-, фенилметилпиперидиниламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, этоксикарбониламино-, метоксифенилметиламино-, фенилметиламино-, фторфенилметиламино-, фторфенилэтиламино-, метиламиноэтиламино-, диметиламиноэтиламино-, метиламинопропиламино-, диметиламинопропиламино-, метиламинобутиламино-, диметиламинобутиламино-, метиламинопентиламино-, диметиламинопентиламино-, этиламиноэтиламино-, диэтиламиноэтиламино-, этиламинопропиламино-, диэтиламинопропиламино-, этиламинобутиламино-, диэтиламинобутиламино-, этиламинопентиламиногруппу, метиламинокарбонил, метилкарбонил, этилкарбонил, гидразинил и 1метилгидразинил и -ΝΚ62Κ.63; и
Я62 выбирают из группы, включающей метилкарбонил и аминогруппу; и
Я63 выбирают из группы, включающей метил и бензил.
98. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.97, где Я2 Я200-пиперидинил-Я201.
99. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.97, где Я2 Я200-пиразинил-Я201.
100. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.97, где Я2 Я200-циклогексил-Я201.
101. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, имеющее формулу ХА
К1 (ХА). и
Ζ выбирают из группы, включающей =Ν- и =С(Н)-; и
Я1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
Я2 - Я200-пиперидинил-Я201; и
Я200 выбирают из группы, включающей -(СЯ202Я203)У-, -ΝΚ202-, -8-, -О- и связь; и
Я201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонилметил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-метиламино-, Ν,Ν-диметиламино-, Ν-этиламино-, Ν,Ν-диэтиламино-, Ν-пропиламино-, Ν,Ν-дипропиламино-, фениламино-, бензиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, аминокарбонил, этилкарбониламиногруппу, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, аминометилкарбониламинокарбонилметил, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, метоксиэтилкарбониламино-, этоксиметилкарбониламино-, этоксиэтилкарбониламиногруппу, метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил, метилимидокарбо613
614 нил, этилимидокарбонил, амидино-, метиламидино-, бензиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидинометил и гуанидиноэтил; и
К202 и К203 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и у выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
К4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси- и этоксигруппу; и
К5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, метил, этил, пропил, бензил, циан, карбоксил, метоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино-, диметиламино-, 2-метилбутиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, имидазолиламино-, морфолинилэтиламино-, (1-этил-2-гидрокси)этиламино-, пиперидиниламино-, пиридинилметиламино-, фенилметилпиперидиниламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, этоксикарбониламино-, метоксифенилметиламино-, фенилметиламино-, фторфенилметиламино-, фторфенилэтиламино-, метиламиноэтиламино-, диметиламиноэтиламино-, метиламинопропиламино-, диметиламинопропиламино-, метиламинобутиламино-, диметиламинобутиламино,- метиламинопентиламино-, диметиламинопентиламино-, этиламиноэтиламино-, диэтиламиноэтиламино-, этиламинопропиламино-, диэтиламинопропиламино-, этиламинобутиламино-, диэтиламинобутиламино-, этиламинопентиламиногруппу, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил.
102. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.101, где
К1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 - К200-пиперидинил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -СН2-, -ЫК202-, -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропил карбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, метилсульфонилметил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-бензиламиногруппу, метиламинометил, аминокарбонил, метоксикарбониламинои этоксикарбониламиногруппу; и
К202 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, фенил и бензил; и
К4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси- и этоксигруппу; и
К5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, метил, этил, циан, карбоксил, метоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, (1-этил-2-гидрокси)этиламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, этоксикарбониламино-, метоксифенилметиламино-, фенилметиламино-, фторфенилметиламино-, фторфенилэтиламино-, метиламиноэтиламино-, диметиламиноэтиламино-, метиламинопропиламино-, диметиламинопропиламино-, метиламинобутиламино-, диметиламинобутиламино-, метиламинопентиламино-, диметиламинопентиламино-, этиламиноэтиламино-, диэтиламиноэтиламино-, этиламинопропиламино-, диэтиламинопропиламино-, этиламинобутиламино-, диэтиламинобутиламино-, этиламинопентиламиногруппу, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил.
103. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.101, где
К1 - водород; и
К2 - К200-пиперидинил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -СН2-, -ΝΒ202-, -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, Ν-бензиламиногруппу, метиламинометил, аминокарбонил, метоксикарбониламино- и этоксикарбониламиногруппу; и
К202 выбирают из группы, включающей водород, метил, фенил и бензил; и
615
616
К4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метоксигруппу; и
К5 выбирают из группы, включающей водород, метиламино-, диметиламино-, 2метилбутиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, (1этил-2-гидрокси)этиламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, диметиламиноэтиламино-, диметиламинопропиламино-, диметиламинобутиламино-, диметиламинопентиламино-, диэтиламиноэтиламино-, диэтиламинопропиламино-, диэтиламинобутиламино- и диэтиламинопентиламиногруппу.
104. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.101, где
К1 - водород; и
К2 - К200-пиперидинил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -СН2-, -ΝΑ202-, -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей метоксиэтил, метилкарбонил и гидроксиметилкарбонил; и
К202 выбирают из группы, включающей водород и метил; и
К4 - фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метоксигруппу; и
К5 выбирают из группы, включающей водород, гидроксипропиламино-, гидроксициклогексиламино-, диэтиламиноэтиламиногруппу.
105. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, имеющее формулу ХА
К1 (ХА). и
Ζ выбирают из группы, включающей =Ν- и =С(Н)-; и
К1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
К2 - К200-пиперазинил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)У-, -\А '-. -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонилметил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, фениламино-, бензиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, аминокарбонил, этилкарбониламиногруппу, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, аминометилкарбониламинокарбонилметил, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, метоксиэтилкарбониламино-, этоксиметилкарбониламино-, этоксиэтилкарбониламиногруппу, метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил, метилимидокарбонил, этилимидокарбонил, амидино-, метиламидино-, бензиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидинометил и гуанидиноэтил; и ©/л© ©ПТ
К и К независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и у выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
К4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси- и этоксигруппу; и
К5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, метил, этил, пропил, бензил, циан, карбоксил, метоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино-, диметиламино-, 2-метилбутиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, имидазолиламино-, морфолинилэтиламино-, (1-этил-2-гидрокси)этиламино-, пиперидиниламино-, пиридинилметиламино-, фенилметилпиперидиниламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, этоксикарбониламино-, метоксифенилметиламино-, фенилметиламино-, фторфенилметиламино-, фторфенилэтиламино-, метиламиноэтиламино-, диметиламиноэтилами
617
618 но-, метиламинопропиламино-, диметиламинопропиламино-, метиламинобутиламино-, диметиламинобутиламино-, метиламинопентиламино-, диметиламинопентиламино-, этиламиноэтиламино-, диэтиламиноэтиламино-, этиламинопропиламино-, диэтиламинопропиламино-, этиламинобутиламино-, диэтиламинобутиламино-, этиламинопентиламиногруппу, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил.
106. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.105, где
Я1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
Я2 - Я200-пиперазинил-Я201; и
Я200 выбирают из группы, включающей -(СЯ202Я203)у-, -ΝΚ202-, -8-, -О- и связь; и
Я201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиэтил, метоксифенил, этоксифенил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонилметил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, фениламино-, бензиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, аминокарбонил, этилкарбониламиногруппу, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, аминометилкарбониламинокарбонилметил, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, метоксиэтилкарбониламино-, этоксиметилкарбониламино-, этоксиэтилкарбониламиногруппу, метоксикарбониламинометил и этоксикарбониламинометил; и
Я202 и Я203 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, фенил и бензил; и у выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
Я4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси- и этоксигруппу; и
Я5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, метил, этил, циан, карбоксил, метоксигруппу, метоксикарбо нил, аминокарбонил, ацетил, метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, (1-этил-2-гидрокси)этиламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, этоксикарбониламино-, метоксифенилметиламино-, фенилметиламино-, фторфенилметиламино-, фторфенилэтиламино-, метиламиноэтиламино-, диметиламиноэтиламино-, метиламинопропиламино-, диметиламинопропиламино-, метиламинобутиламино-, диметиламинобутиламино-, метиламинопентиламино-, диметиламинопентиламино-, этиламиноэтиламино-, диэтиламиноэтиламино-, этиламинопропиламино-, диэтиламинопропиламино-, этиламинобутиламино-, диэтиламинобутиламино-, этиламинопентиламиногруппу, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил.
107. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, имеющее формулу ХА к (ХА); где
Ζ выбирают из группы, включающей =Ν- и =С(Н)-; и
Я1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
Я2 - Я200-циклогексил-Я201; и
Я200 выбирают из группы, включающей -(СЯ202Я203)у-, -ΝΗ202-, -8-, -О- и связь; и
Я201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси-1,1-диметил)этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метил
619
620 сульфонилметил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, фениламино-, бензиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, аминокарбонил, этилкарбониламино, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, аминометилкарбониламинокарбонилметил, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, метоксиэтилкарбониламино-, этоксиметилкарбониламино-, этоксиэтилкарбониламиногруппу, метоксикарбониламинометил, этоксикарбониламинометил, метилимидокарбонил, этилимидокарбонил, амидино-, метиламидино-, бензиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидинометил и гуанидиноэтил; и
Я202 и Я203 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, пропил, бутил, фенил и бензил; и у выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
Я4 - фенил, где упомянутый фенил может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метоксии этоксигруппу; и
Я5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, метил, этил, пропил, бензил, циан, карбоксил, метоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино-, диметиламино-, 2-метилбутиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, имидазолиламино-, морфолинилэтиламино-, (1-этил-2-гидрокси)этиламино-, пиперидиниламино-, пиридинилметиламино-, фенилметилпиперидиниламино-, аминометил-, циклопропиламино-, амино-, этоксикарбониламино-, метоксифенилметиламино-, фенилметиламино-, фторфенилметиламино-, фторфенилэтиламино-, метиламиноэтиламино-, диметиламиноэтиламино-, метиламинопропиламино-, диметиламинопропиламино-, метиламинобутиламино-, диметиламинобутиламино-, метиламинопентиламино-, диметиламинопентиламино-, этиламиноэтиламино-, диэтиламиноэтиламино-, этиламинопропиламино-, диэтиламинопропиламино-, этиламинобутиламино-, диэтиламинобутиламино-, этиламинопентиламино-, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил.
108. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.107, где
Я1 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, гидроксиэтил и пропаргил; и
Я2 - Я200-циклогексил-Я201; и
Я200 выбирают из группы, включающей -(СЯ202Я203)у-, -ΝΚ202-, -8-, -О- и связь; и
Я201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, (1гидрокси-1,1-диметил)этил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, метоксиметил, метоксиэтил, метоксипропил, этоксиэтил, этоксипропил, пропоксиэтил, пропоксипропил, метоксифенил, этоксифенил, пропоксифенил, циклобутилкарбонил, циклопентилкарбонил, циклогексилкарбонил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, карбоксиметилкарбонил, карбоксиэтилкарбонил, карбоксипропилкарбонил, метоксиэтилкарбонил, метоксипропилкарбонил, этоксиметилкарбонил, этоксиэтилкарбонил, этоксипропилкарбонил, пропоксиметилкарбонил, пропоксиэтилкарбонил, пропоксипропилкарбонил, метоксифенилкарбонил, этоксифенилкарбонил, пропоксифенилкарбонил, пиперидинилметилкарбонил, пиперазинилметилкарбонил, морфолинилкарбонил, метилсульфонилметил, аминометил, аминоэтил, аминопропил, фениламино-, бензиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, аминокарбонил, этилкарбониламиногруппу, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, аминометилкарбониламинокарбонилметил, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, метоксиэтилкарбониламино-, этоксиметилкарбониламино-, этоксиэтилкарбониламиногруппу, метоксикарбониламинометил и этоксикарбониламинометил; и
Я202 и Я203 независимо выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, фенил и бензил; и у выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
Я4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил, этил, метокси- и этоксигруппу; и
Я5 выбирают из группы, включающей водород, фтор, хлор, бром, гидроксил, метил, этил, циан, карбоксил, метоксигруппу, метоксикарбонил, аминокарбонил, ацетил, метиламино-, диметиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, (1-этил-2-гидрокси)этиламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, этоксикарбониламино-, метоксифенилметиламино-, фенилметиламино-, фторфенилметиламино-, фторфенилэтиламино-, метиламиноэтиламино-, диметиламиноэтиламино-, метиламинопропиламино-, диметиламинопропиламино-, метиламинобутиламино-, диметиламинобутиламино-, метиламинопентиламино-, димети
621
622 ламинопентиламино-, этиламиноэтиламино-, диэтиламиноэтиламино-, этиламинопропиламино-, диэтиламинопропиламино-, этиламинобутиламино-, диэтиламинобутиламино-, этиламинопентиламиногруппу, метиламинокарбонил, метилкарбонил и этилкарбонил.
109. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.107, где
К1 - водород; и
К2 - К200-циклогексил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -СН2-, -ΝΚ202-, -8-, -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей аминометил, аминоэтил, аминопропил, фениламино-, бензиламиногруппу, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил, этиламиноэтил, аминокарбонил, этилкарбониламиногруппу, метиламинометилкарбонил, этиламинометилкарбонил, метилкарбониламинометил, этилкарбониламинометил, аминометилкарбониламинокарбонилметил, метоксикарбониламино-, этоксикарбониламино-, метоксиэтилкарбониламино-, этоксиметилкарбониламино-, этоксиэтилкарбониламиногруппу, метоксикарбониламинометил и этоксикарбониламинометил; и
К202 выбирают из группы, включающей водород, метил, этил, фенил и бензил; и
К4 - фенил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, хлор, метил и метоксигруппу; и
К5 выбирают из группы, включающей водород, метиламино-, диметиламино-, 2метилбутиламино-, этиламино-, диметиламиноэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксиэтиламино-, гидроксипропиламино-, гидроксибутиламино-, гидроксициклопропиламино-, гидроксициклобутиламино-, гидроксициклопентиламино-, гидроксициклогексиламино-, (1этил-2-гидрокси)этиламиногруппу, аминометил, циклопропиламино-, амино-, диметиламиноэтиламино-, диметиламинопропиламино-, диметиламинобутиламино-, диметиламинопентиламино-, диэтиламиноэтиламино-, диэтиламинопропиламино-, диэтиламинобутиламино- и диэтиламинопентиламиногруппу.
110. Соединение, таутомер этого соединения либо фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К2 выбирают из группы, включающей пиперидинил и пиперазинил, где пиперидинил или пиперазинил замещен как минимум одним заместителем, присоединенным к периферическому гетероатому азота либо к атому углерода кольца, примыкающему к упомянутому периферическому гетероатому азота упомянутого пиперидинового либо пиперазинового кольца.
111. Соединение по п.94, где К2 - пиперидинил, замещенный как минимум одним заместителем, присоединенным к периферическому гетероатому азота либо к атому углерода кольца, примыкающему к упомянутому периферическому гетероатому азота упомянутого пиперидинового кольца.
112. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К2 пиперазинил, замещенный как минимум одним заместителем, присоединенным к периферическому гетероатому азота либо к атому углерода кольца, примыкающему к упомянутому периферическому гетероатому азота упомянутого пиперазинового кольца.
113. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где Ζ =С(Н)-.
114. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где Ζ =Ν-.
115. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К1 водород.
116. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К200 связь.
117. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший гидроксиалкил, низший гидроксиалкилкарбонил и низший алкиламиноалкил.
118. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1-гидрокси1,1-диметил)этил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил и этиламиноэтил.
119. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К4 необязательно замещенный фенил.
120. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К4 фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод.
121. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль это
623
624 го соединения или таутомера по п.94, где К4 фенил, необязательно замещенный в мета- либо пара-положении одним либо несколькими радикалами хлора.
122. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где К5 водород.
123. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где
К1 - водород; и
К200 - связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей низший гидроксиалкил, низший гидроксиалкилкарбонил и низший алкиламиноалкил; и
К4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими независимо выбранными галоидами; и
К5 - водород.
124. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.94, где
К1 - водород; и
К200 - связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил, гидроксибутил, (1гидрокси-1,1-диметил)этил, гидроксиметилкарбонил, гидроксиэтилкарбонил, гидроксипропилкарбонил, метиламинометил, этиламинометил, метиламиноэтил и этиламиноэтил; и
К4 - фенил, необязательно замещенный одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей хлор, фтор, бром и йод; и
К5 - водород.
125. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения, где упомянутое соединение выбирают из группы, включающей
126. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле 1А [ί <м>; и относительно К1:
К1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилокси
625
626 карбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил, и гетероциклилкарбонилоксиарил; или структура К1 соответствует формуле (II)
К25 О 26
II /к --(СН2);---С---N к27 Н (И; и ΐ - целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и относительно К26 и К27:
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил и алкиламиноалкил; и К27 выбирают из группы, включающей -СНК28К29, алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкиларил, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкил, алкиларил, алкиларилалкил, арилалкиларил, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, арилалкилгетероциклил, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксиарилалкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарил, арилоксиарил, арилалкоксиарил, алкоксигетероциклилалкил, арилоксиалкоксиарил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламинокарбонилалкил, алкоксиариламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ариламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, арилкарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, алкиларилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкиларилкарбониларил, алкоксикарбонилгетероциклиларил, алкоксикарбонилалкоксиларил, гетероциклилкарбонилалкиларил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкилтиоарил, арилалкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил, арилсульфониламиноалкил, алкилсульфониларил, алкиламиносульфониларил; где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, алкоксиарил, арилоксиарил, ариламинокарбонилалкил, арилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил и алкилсульфониларил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу и циан, либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, алкиларилоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкиламино- и алкоксикарбониламиногруппу, где упомянутые арил, гетероциклилалкил и арилоксиалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил и алкоксигруппу; и
К28 - алкоксикарбонил; и
К29 выбирают из группы, включающей арилалкил, арилалкоксиалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил и арилалкилтиоалкил, где упомянутые арилалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и нитрогруппу; и
К2 - К200-циклоалкил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)У-, -С(О)-, -С(О)-(СН2)У-, -С(О)-О(СН2)у-, -(СН2)у-С(О)-, -О-(СН2)у-С(О)-, -ЫК202(СН2)у-, -(С11;).-\1К-. -(СН2)у-NК202-(СН2)ζ-,
-(СН2)у-С(О)-NК202-(СН2)ζ-, -(СН2)у-NК202-С(О)(СН2)Г, -(СН^-т^-ОД-ИК^-ССН^-,
-8(О)х-(СК202К203)у-, -(СК202К203)у-§(О)х-, -8(О)х(СК202К203)у-О-, -8(О)х-(СК202К2°3)у-С(О)-, -О(СН2)у-, -(СН2)у-О-, -8- и -О-; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей галоид, гидроксил, карбоксил, кетогруппу, алкил, гидроксиалкил, галоидалкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галоидарилкарбонил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксикарбонил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонилалкил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, арилалкиламиногруппу, алкиламиноалкил, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино-, алкоксиалкилкарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкилимидокарбонил, амидино-, алкиламидино-, арилалкиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидиноалкил и алкилсульфониламиногруппу; и
627
628
К202 и К203 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил; и у и ζ независимо выбирают из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и сумма у+ζ меньше либо равна 6; и х выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кетогруппу, алкил, арилалкил, арилалкенил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилалкокси-, гетероциклилалкокси-, амино-, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, циклоалкиламино-, циклоалкениламино-, ариламино-, галоидариламино-, гетероциклиламиногруппу, аминокарбонил, циан, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкоксигруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, алкоксиариламино-, алкоксиарилалкиламиногруппу, аминосульфинил, алкилсульфониламино-, алкиламиноалкиламино-, гидроксиалкиламино-, арилалкиламино-, арил (гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламино алкиламино-, алкилгетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, арилалкилгетероциклиламино-, гетероциклилгетероциклилалкиламино-, алкоксикарбонилгетероциклиламино-, нитрогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, аминоалкил, галоидалкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил и -ΝΕ^Ε45; и
К44 выбирают из группы, включающей алкилкарбонил и аминогруппу; и
К45 выбирают из группы, включающей алкил и арилалкил; и
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где упомянутые алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилал кил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и упомянутые циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и
К3 не является 2-пиридинилом, когда К4 фенил, включающий 2-гидроксильный заместитель и когда К1 - водород; и
К1 не является метилсульфонилфенилом; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и
629
630 за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=0)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -802-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
127. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ΙΑ а' (‘А); и относительно К1:
К1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, кар боксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил; или структура К1 соответствует формуле (II)
К25 О 26
Ιί /к
--(СН2);---С---N к27 Н (Щ.и ί - целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и относительно К26 и К27:
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил и алкиламиноалкил; и
К27 выбирают из группы, включающей -СНК28К29, алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкиларил, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкил, алкиларил, алкиларилалкил, арилалкиларил, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, арилалкилгетероциклил, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксиарилалкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарил, арилоксиарил, арилалкоксиарил, алкоксигетероциклилалкил, арилоксиалкоксиарил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламинокарбонилалкил, алкоксиариламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ариламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, арилкарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, алкиларилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкиларилкарбониларил, алкоксикарбонил
631
632 гетероциклиларил, алкоксикарбонилалкоксиларил, гетероциклилкарбонилалкиларил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкилтиоарил, арилалкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил, арилсульфониламиноалкил, алкилсульфониларил, алкиламиносульфониларил, где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, алкоксиарил, арилоксиарил, ариламинокарбонилалкил, арилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил и алкилсульфониларил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу и циан, либо
Я26 и Я27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, алкиларилоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкиламино- и алкоксикарбониламиногруппу, где упомянутые арил, гетероциклилалкил и арилоксиалкилен могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил и алкоксигруппу; и
Я28 - алкоксикарбонил; и
Я29 выбирают из группы, включающей арилалкил, арилалкоксиалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил и арилалкилтиоалкил, где упомянутые арилалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и нитрогруппу; и
Я2 - Я200-арил-Я201; и
Я200 выбирают из группы, включающей -(СЯ202Я203)У-, -С(О)-, -С(О)-(СН2)У-, -С(О)-О(СН2)у-, -(СН2)у-С(О)-, -О-(СН2)у-С(О)-, -ΝΗ202(СН2)у-, -(ВДу-ХЯ300-, -(СН2)у-NЯ202-(СН2)ζ1-, -(СН2)у-С(О)-NЯ202-(СН2)ζ-, -(СН2)у-МЯ202-С(О)(СН2^-, -(СН2)у-NЯ202-С(О)-NЯ203-(СН2)ζ-,
-8(О)х-(СЯ202Я203)у-, -(СЯ202Я203)у-8(О)х-, -8(О)х(СЯ202Я203)у-О-, -8(О)х-(СЯ202Я203)у-С(О)-, -О(СН2)у-2,0-1(СН2)у-О-, -О-; и
Я201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, карбоксил, кетогруппу, гидроксиалкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галоидарилкарбонил, алкоксиалкил, алкоксиарил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонилалкил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, арилалкиламиногруппу, алкиламиноалкил, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино-, алкоксиалкилкарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкилимидокарбонил, амидино-, алкиламидино, арилалкиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидиноалкил и алкилсульфониламиногруппу; и
Я202 и Я203 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил; и
Я300 выбирают из группы, включающей алкил, арил и арилалкил; и у и ζ независимо выбирают из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и ζ1 выбирают из группы, включающей 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и сумма у+ζ меньше либо равна 6; и сумма у+ζ' меньше либо равна 6; и х выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
Я3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, 0 ,и любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кетогруппу, алкил, арилалкил, арилалкенил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилалкокси-, гетероциклилалкокси-, амино-, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, циклоалкиламино-, циклоалкениламино-, ариламино-, галоидариламино-, гетероциклиламиногруппу, аминокарбонил, циан, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкоксигруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, алкоксиариламино-, алкоксиарилалкиламиногруппу, аминосульфинил, алкилсульфониламино-, алкиламиноалкиламино-, гидроксиалкиламино-, арилалкиламино-, арил (гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламиноалкиламино-, алкилгетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, арилалкилгетероциклиламино-, гетероциклилге
633
634 тероциклилалкиламино-, алкоксикарбонилгетероциклиламино-, нитрогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, аминоалкил, галоидалкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил и -ЫК44К45; и
К44 выбирают из группы, включающей алкилкарбонил и амино; и
К45 выбирают из группы, включающей алкил и арилалкил; и
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где упомянутые алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и упомянутые циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и
К3 не является 2-пиридинилом, когда К4 фенил, имеющий 2-гидроксильный заместитель, и когда К1 - водород; и
К1 не является метилсульфонилфенилом; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
635
636
128. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ΙΑ К' <“); и
К1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкинилами но-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил; или структура К1 соответствует формуле (ΙΙ) кИ ί
II /
--(СН2),—с—N
к.27 Н и ί - целое число от 0 до 9; и
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и относительно К26 и К27:
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил и алкиламиноалкил; и К27 выбирают из группы, включающей -СНК28К29, алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкиларил, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкил, алкиларил, алкиларилалкил, арилалкиларил, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, арилалкилгетероциклил, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксиарилалкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарил, арилоксиарил, арилалкоксиарил, алкоксигетероциклилалкил, арилоксиалкоксиарил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламинокарбонилалкил, алкоксиариламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ариламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, арилкарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, алкиларилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкиларилкарбониларил, алкоксикарбонил-гетероциклиларил, алкоксикарбонилалкоксиларил, гетероциклилкарбонилалкиларил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкилтиоарил, арилалкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил, арилсульфониламиноалкил, алкилсульфониларил, алкиламиносульфониларил, где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, алкоксиарил, арилоксиарил, ариламинокарбонилалкил, арилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил и алкилсульфониларил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу и циан, либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, алкиларилоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкиламино- и алкоксикарбониламиногруппу, где упомянутые арил, гетероциклилалкил и арилоксиалкил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими радикалами, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил и алкоксигруппу; и
К28 - алкоксикарбонил; и
К29 выбирают из группы, включающей арилалкил, арилалкоксиалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил и арилалкилтиоалкил, где упомянутые арилалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и нитрогруппу; и
637
638
К2 - К200-гетероциклил-К201; и
К200 выбирают из группы, включающей -(СК301К302)У-, -С(0)-(СН2\1-, -С(0)-0-(СН2)у-, -(СН2)у-С(О)-, -0-(СН2)у-С(0)-, -ИК303-(СН2)у-, -(СН2)у1-ИК202-, -(СН2)у-ИК202-(СН2)71-, -(СН2)уС(О)-ИК202-(СН2)7-, -(СН2)у-ИК202-С(О)-(СН2)7-, (СН2)у-ИК202-С(О)-ИК203-(СН2)г-, -8(0)х(СК202К203)у-, -(СК202К203)у-8(О)х-, -8(0)х(СК202К203)у-О-, -8(О)х-(СК202К203)у-С(О)-,
-0-(СН220)1у- и -(СН2)у-0-; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей гидроксил, карбоксил, кетогруппу, гидроксиалкил, галоидалкил, циклоалкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галоидарилкарбонил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксиарил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонилалкил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, арилалкиламиногруппу, алкиламиноалкил, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино-, алкоксиалкилкарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкилимидокарбонил, амидино-, алкиламидино-, арилалкиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидиноалкил и алкилсульфониламиногруппу; и опо опт
К и К независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил; и
К301 и К302 независимо выбирают из группы, включающей арил и арилалкил; и
К303 выбирают из группы, включающей алкил, арил и арилалкил; и у и ζ независимо выбирают из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и ζ1 выбирают из группы, включающей 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и сумма у+ζ меньше либо равна 6; и сумма у+ζ]. меньше либо равна 6; и х выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и х либо у отличаются от нуля, когда К200 -8(О)х-(СК202К203)у-; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кетогруппу, ал кил, арилалкил, арилалкенил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилалкокси-, гетероциклилалкокси-, амино-, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, циклоалкиламино-, циклоалкениламино-, ариламино-, галоидариламино-, гетероциклиламиногруппу, аминокарбонил, циан, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкоксигруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, алкоксиариламино-, алкоксиарилалкиламиногруппу, аминосульфинил, алкилсульфониламино-, алкиламиноалкиламино-, гидроксиалкиламино-, арилалкиламино-, арил (гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламиноалкиламино-, алкилгетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, арилалкилгетероциклиламино-, гетероциклилгетероциклилалкиламино-, алкоксикарбонилгетероциклиламино-, нитрогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, аминоалкил, галоидалкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил и -ЫК44К45; и
К44 выбирают из группы, включающей алкилкарбонил и аминогруппу; и
К45 выбирают из группы, включающей алкил и арилалкил; и
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где упомянутые алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и упомянутые циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алки
639
640 ламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и
К3 не является 2-пиридинилом, когда К4 фенил, имеющий 2-гидроксильный заместитель, и когда К1 - водород; и
К2 выбирают из группы, включающей арил, гетероциклил, незамещенный циклоалкил и циклоалкенил, когда К4 - водород; и К1 не является метилсульфонилфенилом; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
129. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.130, где
К3 выбирают из группы, включающей малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кетогруппу, алкил, арилалкил, арилалкенил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилалкокси-, гетероциклилалкокси-, амино-, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, циклоалкиламино-, циклоалкениламино-, ариламино-, галоидариламино-, гетероциклиламиногруппу, аминокарбонил, циан, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкоксигруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, алкоксиариламино-, алкоксиарилалкиламиногруппу, аминосульфинил, алкилсульфониламино-, алкиламиноалкиламино-, гидроксиалкиламино-, арилалкиламино-, арил (гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламиноалкиламино-, алкилгетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, арилалкилгетероциклиламино-, гетероциклилгетероциклилалкиламино-, алкоксикарбонилгетероциклиламино-, нитрогруппу, алкиламинокар
641
642 бонил, алкилкарбониламиногруппу, аминоалкил, галоидалкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил и -№44К45; и К3 не является где К43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил.
130. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле 1А К‘ <1А) „ относительно К1:
К1 выбирают из группы, включающей водород, гидроксил, алкил, циклоалкил, алкенил, циклоалкенил, алкинил, арил, гетероциклил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, гетероциклилалкил, галоидалкил, галоидалкенил, галоидалкинил, гидроксиалкил, гидроксиалкенил, гидроксиалкинил, арилалкил, арилалкенил, арилалкинил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, алкиноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, гетероциклилоксиалкил, алкоксиалкоксигруппу, меркаптоалкил, алкилтиоалкил, алкенилтиоалкил, алкилтиоалкенил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, гетероциклиламиногруппу, алкилсульфинил, алкенилсульфинил, алкинилсульфинил, арилсульфинил, гетероциклилсульфинил, алкилсульфонил, алкенилсульфонил, алкинилсульфонил, арилсульфонил, гетероциклилсульфонил, алкиламиноалкил, алкилсульфонилалкил, ацил, ацилоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, арилоксикарбонилалкил, гетероциклилоксикарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, гетероциклилоксикарбониларил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил, гетероциклилкарбонилалкил, алкилкарбониларил, арилкарбониларил, гетероциклилкарбониларил, алкилкарбонилоксиалкил, арилкарбонилоксиалкил, гетероциклилкарбонилоксиалкил, алкилкарбонилоксиарил, арилкарбонилоксиарил и гетероциклилкарбонилоксиарил; или структура К1 соответствует формуле (II) к25 о 26
II к26
II Ζ --(СН2),---С---N
К27 Н И; и ί - целое число от 0 до 9;
К25 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и относительно К26 и К27:
К26 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкилалкил, арилалкил, алкоксикарбонилалкил и алкиламиноалкил; и К27 выбирают из группы, включающей -СНК28К29, алкил, циклоалкил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, циклоалкилалкил, циклоалкенилалкил, циклоалкиларил, циклоалкилциклоалкил, гетероциклилалкил, алкиларил, алкиларилалкил, арилалкиларил, алкилгетероциклил, алкилгетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, арилалкилгетероциклил, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксиарилалкил, алкоксигетероциклил, алкоксиалкоксиарил, арилоксиарил, арилалкоксиарил, алкоксигетероциклилалкил, арилоксиалкоксиарил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламинокарбонилалкил, алкоксиариламинокарбонилалкил, аминокарбонилалкил, ариламинокарбонилалкил, алкиламинокарбонилалкил, арилкарбонилалкил, алкоксикарбониларил, арилоксикарбониларил, алкиларилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкиларилкарбониларил, алкоксикарбонилгетероциклиларил, алкоксикарбонилалкоксиларил, гетероциклилкарбонилалкиларил, алкилтиоалкил, циклоалкилтиоалкил, алкилтиоарил, арилалкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил, арилсульфониламиноалкил, алкилсульфониларил, алкиламиносульфониларил, где упомянутые алкил, циклоалкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклиларил, алкоксиарил, арилоксиарил, ариламинокарбонилалкил, арилоксикарбониларил, арилкарбониларил, алкилтиоарил, гетероциклилтиоарил, арилтиоалкиларил и алкилсульфониларил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, галоид, галоидалкил, алкокси-, кето-, амино-, нитрогруппу и циан, либо
К26 и К27 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют гетероцикл, где упомянутый гетероцикл может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил, арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, арилоксиалкил, алкоксиарил, алкиларилоксиалкил, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилалкоксикарбонил, алкиламино- и алкоксикарбониламиногруппу, где упомянутые арил, гетероциклилалкил и арилоксиалкил могут быть необязательно заме
643
644 щены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил и алкоксигруппу; и
К28 - алкоксикарбонил; и
К29 выбирают из группы, включающей арилалкил, арилалкоксиалкил, гетероциклилалкил, алкилгетероциклилалкил, алкоксикарбонилалкил, алкилтиоалкил и арилалкилтиоалкил, где упомянутые арилалкил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей алкил и нитрогруппу; и относительно К2:
К2 выбирают из группы, включающей К200гетероциклил-К201, К200-арил-К201, К200циклоалкил-К201, -ЖСК204К205, -С(\К ); , -СК41К42, водород, галоид, меркаптогруппу, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галоидалкил, гидроксиалкил, арилалкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилгетероциклил, гетероциклилалкилгетероциклил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, арил(гидроксиалкил)амино-, гетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, арилалкиламино -, N-алкил-№алкиниламино группу, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламиногруппу, аминокарбонилалкил, ариламиноалкил, алкиламиноалкил, ариламиноарил, алкиламиноарил, алкиламиноалкиламиногруппу, алкилкарбониламиноалкил, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, циклоалкил, циклоалкенил, аминоалкилтио-, алкиламинокарбонилалкилтио-, алкиламиноалкиламинокарбонилалкилтио-, алкокси-, гетероциклилокси-, алкилтио-, цианоалкилтио-, алкенилтио-, алкинилтио-, карбоксиалкилтио-, арилтио-, гетероциклилтио-, алкоксикарбонилалкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонилгруппу, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилтиогруппу, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкокси-, алкоксикарбониламиноалкиламиногруппу, гетероциклилсульфонил, арилалкилтио, гетероциклилалкилтио-, аминоалкокси-, цианоалкокси-, карбоксиалкокси-, арилокси-, арилалкокси-, алкенилокси-, алкинилокси- и гетероциклилалкилоксигруппу, где упомянутые арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кето-, аминогруппу, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси-, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, галоидалкил, алкиламино-, алкиниламино-, алкила миноалкиламино-, гетероциклилалкиламиногруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил, либо
К2 имеет формулу
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)у-, -С(О)-, -С(О)-(СН2)у-, -С(О)-О(СН2)у-, -(СН2)у-С(О)-, -О-(СН2)у-С(О)-, -ΝΑ202(СН2)у-, -(СН2)у^202-, -(СН2)у^202-(СН2)г-, -(СН2)у-С(О)^202-(СН2)г-, -(С11;).-\'И'-С(О)(СН2)Г, -(СН^^202-^)^203-^^-,
-8(О)х-(СК202К203)у-, -(СК202К203)у-8(О)х-, -8(О)х(СК202К203)у-О-, -8(О)х-(СК202К203)у-С(О)-, -О(СН2)у-, -(СН2)у-О-, -8- и -О- и связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоид, гидроксил, карбоксил, кетогруппу, алкил, гидроксиалкил, галоидалкил, циклоалкил, алкенил, алки нил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галоидарилкарбонил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксикарбонил, карбоксиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонилалкил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, арилалкиламиногруппу, алкиламиноалкил, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламино, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино-, алкоксиалкилкарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкилимидокарбонил, амидино-, алкиламидино-, арилалкиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидиноалкил и алкилсульфониламиногруппу; и ©/л© ©ПТ
К и К независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил; и у и ζ независимо выбирают из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и сумма у+ζ меньше либо равна 6; и х выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
К204 - алкиламиноалкил; и
К205 - арил; и
К206 выбирают из группы, включающей водород и гидроксил; и
К207 выбирают из группы, включающей алкил, арил и арилалкил; и
_) - целое число от 0 до 8; и т выбирают из группы, включающей 0 и 1; и
645
646
Я30 и Я31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
Я32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и
Я33 выбирают из группы, включающей водород, алкил, -С(0)Я35, -С(0)0Я35, -80 ЛТ -С(0)МК37Я38 и -80;\1Г'1О ; и Я 35, Я36, Я37, Я38, Я39 и Я40 независимо выбирают из группы, включающей углеводород, гетерозамещенный углеводород и гетероциклил; и
Я34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; и
Я41 - арил; и
Я42 - гидроксил; и
Я3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, где укзанные пиридинил, пиримидинил, хинолинил и пуринил замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей кето-, галоидариламиногруппу, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкокси-, алкоксиариламино-, алкилсульфониламино-, арил(гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламиноалкиламино-, алкилгетероциклиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, гетероциклилгетероциклилалкиламино- и алкоксикарбонилгетероциклиламиногруппу, и указанные малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппа, могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кетогруппу, алкил, арилалкил, арилалкенил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилалкокси-, гетероциклилалкокси-, амино-, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, циклоалкиламино-, циклоалкениламино-, ариламино-, галоидариламино-, гетероцик лиламиногруппу, аминокарбонил, циан, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкоксигруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, алкоксиариламино-, алкоксиарилалкиламиногруппу, аминосульфинил, алкилсульфониламино-, алкиламиноалкиламино-, гидроксиалкиламино-, арилалкиламино-, арил(гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламиноалкиламино-, алкилгетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, арилалкилгетероциклиламино-, гетероциклилгетероциклилалкиламино-, алкоксикарбонилгетероциклиламино-, нитрогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, аминоалкил, галоидалкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил и -ΝΚ4^45; и
Я44 выбирают из группы, включающей алкилкарбонил и аминогруппу; и
Я45 выбирают из группы, включающей алкил и арилалкил; и
Я4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где упомянутые алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и упомянутые циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и
Я3 не является 2-пиридинилом, когда Я4 фенил, имеющий 2-гидроксильный заместитель, и когда Я1 - водород; и
Я3 не является
647
648 где 43
Я43 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминоалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил и арилоксиалкил; и
Я2 выбирают из группы, включающей арил, гетероциклил, незамещенный циклоалкил и циклоалкенил, когда Я4 - водород; и
Я1 не является метилсульфонилфенилом; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=О)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно двадцати атомов уг лерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил; и структура упомянутого соединения не соответствует представленной далее формуле
131. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, где структура упомянутого соединения соответствует формуле ΙΑ (ΙΑ), „
Я1 выбирают из группы, включающей гидроксил и алкоксиарил; и относительно Я2:
Я2 выбирают из группы, включающей Я200гетероциклил-Я201, Я200-арил-Я201, Я200циклоалкил-Я201, -ХНСЯ204Я205, -Γ(ΝΗ )Η; 7, -СЯ41Я42, водород, галоид, меркаптогруппу, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, галоидалкил, гидроксиалкил, арилалкил, алкилгетероциклил, гетероциклилалкил, гетероциклилгетероциклил, гетероциклилалкилгетероциклил, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, ариламино-, арил(гидроксиалкил)амино-, гетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, арилалкиламино-, N-алкил-N-алкиниламингруппу, аминоалкил, аминоарил, аминоалкиламиногруппу, аминокарбонилалкил, ариламиноалкил, алкиламиноалкил, ариламиноарил, алкилами649
650 ноарил, алкиламиноалкиламино, алкилкарбониламиноалкил, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, циклоалкил, циклоалкенил, аминоалкилтио-, алкиламинокарбонилалкилтио-, алкиламиноалкиламинокарбонилалкилтио-, алкокси-, гетероциклилокси-, алкилтио-, цианоалкилтио-, алкенилтио-, алкинилтио-, карбоксиалкилтио-, арилтио-, гетероциклилтио-, алкоксикарбонилалкилтиогруппу, алкилсульфинил, алкилсульфонил, карбоксил, карбоксиалкил, алкоксиалкил, алкоксиалкилтиогруппу, карбоксициклоалкил, карбоксициклоалкенил, карбоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбонил, гетероциклилкарбонил, алкоксикарбонилалкил, алкоксикарбонилалкиламиногруппу, алкоксикарбонилгетероциклил, алкоксикарбонилгетероциклилкарбонил, алкоксиалкиламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкоксикарбониламиноалкокси-, алкоксикарбониламиноалкиламиногруппу, гетероциклилсульфонил, арилалкилтио-, гетероциклилалкилтио-, аминоалкокси-, цианоалкокси-, карбоксиалкокси-, арилокси-, арилалкокси-, алкенилокси-, алкинилокси- и гетероциклилалкилоксигруппу, где упомянутые арил, гетероциклил, гетероциклилалкил, циклоалкил и циклоалкенил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кето-, аминогруппу, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, эпоксиалкил, амино(гидроксиалкил)карбокси-, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, галоидалкил, алкиламино-, алкиниламино-, алкила миноалкиламино-, гетероциклилалкиламиногруппу, алкилкарбонил, алкоксикарбонил, арилсульфонил и арилалкилсульфонил, либо
К2 имеет формулу
К200 выбирают из группы, включающей -(СК202К203)у-, -С(О)-, -С(О)-(СН2)у-, -С(О)-О(СН2)у-, -(СН2)у-С(О)-, -О-(СН2)у-С(О)-, -ΝΗ202(СН2)у-, -(СН2)у^202-, -(СН2)у^202-(СН2)г-, -(СН2)у-С(О)^202-(СН2)г-, -((ΊΝ.,-Ν'Η2 2-С(О)(СН2),-, -(СЩу-Ж202-^)-^203-^^-,
-8(О)х-(СК202К203)у-, -(СК202К203)у-8(О)х-, -8(О)Х(СК202К203)у-О-, -8(О)х-(СК202К203)у-С(О)-, -О(СН2)у-, -(СН2)у-О-, -8-, -О- связь; и
К201 представляет собой один или несколько заместителей, независимо выбранных из группы, включающей водород, галоид, гидроксил, карбоксил, кетогруппу, алкил, гидроксиалкил, галоидалкил, циклоалкил, алкенил, алкиалкилкарбонил, алкоксиалкилкарбонил, гетероциклилалкилкарбонил, алкилсульфонилалкил, аминогруппу, аминоалкил, алкиламино-, арилалкиламиногруппу, алкиламиноалкил, аминокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, алкилкарбониламиноалкил, алкиламиноалкилкарбонил, алкиламиноалкилкарбониламиногруппу, аминоалкилкарбониламиноалкил, алкоксикарбониламино-, алкоксиалкилкарбониламиногруппу, алкоксикарбониламиноалкил, алкилимидокарбонил, амидино-, алкиламидино-, арилалкиламидино-, гуанидиногруппу, гуанидиноалкил и алкилсульфониламиногруппу; и
К202 и К203 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил и арилалкил; и у и ζ независимо выбирают из группы, включающей 0, 1, 2, 3, 4, 5 и 6; и сумма у+ζ меньше либо равна 6; и х выбирают из группы, включающей 0, 1 и 2; и
К204 - алкиламиноалкил; и
К205 - арил; и
К206 выбирают из группы, включающей водород и гидроксил; и
К207 выбирают из группы, включающей алкил, арил и арилалкил; и
_) - целое число от 0 до 8; и т выбирают из группы, включающей 0 и 1; и
К30 и К31 независимо выбирают из группы, включающей водород, алкил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, аминокарбонилалкил, алкоксиалкил и алкилкарбонилоксиалкил; и
К32 выбирают из группы, включающей водород, алкил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкоксиалкил, арилоксиалкил, аминоалкил, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, алкилкарбонилалкил, арилкарбонилалкил и гетероциклилкарбониламиноалкил; и
К33 выбирают из группы, включающей водород, алкил, -С(О)К35, -С(О)ОК35, -8О2К36,
-С(О^КГК38 и -8О2\К К4 ; и К 35, К36, К37, К38, К39 и К40 независимо выбирают из группы, включающей углеводород, гетерозамещенный углеводород и гетероциклил; и
К34 выбирают из группы, включающей водород, алкил, аминокарбонил, алкиламинокарбонил и ариламинокарбонил; и
К41 - арил; и
К42 - гидроксил; и
К3 выбирают из группы, включающей пиридинил, пиримидинил, хинолинил, пуринил, малеимидил, пиридонил, тиазолил, тиазолилалкил, тиазолиламиногруппу, нил, арил, гетероциклил, арилалкил, гетероциклилалкил, алкилкарбонил, гидроксиалкилкарбонил, циклоалкилкарбонил, арилкарбонил, галоидарилкарбонил, алкоксигруппу, алкоксиалкил, алкоксиарил, алкоксикарбонил, карбокси-
651
652 где любой такой заместитель может быть необязательно замещен одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, кетогруппу, алкил, арилалкил, арилалкенил, арилгетероциклил, карбоксил, карбоксиалкил, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилсульфинил, арилсульфинил, арилсульфонил, арилалкокси-, гетероциклилалкокси-, амино-, алкиламино-, алкениламино-, алкиниламино-, циклоалкиламино-, циклоалкениламино-, ариламино-, галоидариламино-, гетероциклиламиногруппу, аминокарбонил, циан, гидроксил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, алкеноксиалкил, арилоксиалкил, алкоксиалкиламино-, алкиламиноалкоксигруппу, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, гетероциклилоксикарбонил, алкоксикарбониламино-, алкоксиариламино-, алкоксиарилалкиламиногруппу, аминосульфинил, алкилсульфониламино-, алкиламиноалкиламино-, гидроксиалкиламино-, арилалкиламино-, арил (гидроксиалкил)амино-, алкиламиноалкиламиноалкиламино-, алкилгетероциклиламино-, гетероциклилалкиламино-, алкилгетероциклилалкиламино-, арилалкилгетероциклиламино-, гетероциклилгетероциклилалкиламино-, алкоксикарбонилгетероциклиламино-, нитрогруппу, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламиногруппу, аминоалкил, галоидалкил, алкилкарбонил, гидразинил, алкилгидразинил, арилгидразинил и -NК44К45; и
К44 выбирают из группы, включающей алкилкарбонил и аминогруппу; и
К45 выбирают из группы, включающей алкил и арилалкил; и
К4 выбирают из группы, включающей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил, где упомянутые алкил, алкенил и алкинил могут быть необязательно замещены одним либо несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и упомянутые циклоалкил, циклоалкенил, арил и гетероциклил могут быть необязательно замещены одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоид, алкил, алкенил, алкинил, арил, гетероциклил, алкилтио-, арилтиогруппу, алкилтиоалкил, арилтиоалкил, алкилсульфинил, алкилсульфинилалкил, арилсульфинилалкил, алкилсульфонилалкил, арилсульфонилалкил, алкокси-, арилокси-, арилалкоксигруппу, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, ариламинокарбонил, алкоксикарбонил, арилоксикарбонил, галоидалкил, аминогруппу, циан, нитро-, алкиламино-, ариламиногруппу, алкиламиноалкил, ариламиноалкил, аминоалкиламиногруппу и гидроксил; и
К3 не является 2-пиридинилом, когда К4 фенил, имеющий 2-гидроксильный заместитель, и когда К1 - водород; и
К2 выбирают из группы, включающей арил, гетероциклил, незамещенный циклоалкил и циклоалкенил, когда К4 - водород; и за исключением специально оговоренных случаев, алкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного атома до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкенил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну двойную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, алкинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от двух до приблизительно двадцати атомов углерода и, как минимум, одну тройную углеродуглеродную связь; и за исключением специально оговоренных случаев, галоидалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими атомами галоида; и за исключением специально оговоренных случаев, гидроксиалкил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, любой из которых может быть замещен одним или несколькими гидроксилами; и за исключением специально оговоренных случаев, алкоксигруппа - неразветвленный либо разветвленный кислородсодержащий радикал, содержащий в алкильной части от одного до приблизительно десяти атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилтиогруппа - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному атому серы; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфинил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от одного до приблизительно десяти атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8(=0)-; и за исключением специально оговоренных случаев, алкилсульфонил - неразветвленный либо разветвленный радикал, содержащий от
653
654 одного до приблизительно двадцати атомов углерода, присоединенный к двухвалентному радикалу -8О2-; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкил - насыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, циклоалкенил - частично ненасыщенный карбоциклический радикал, содержащий от трех до приблизительно двадцати атомов углерода; и за исключением специально оговоренных случаев, арил - карбоциклическая ароматическая система, включающая один, два либо три цикла, причем упомянутые циклы могут быть соединены между собой связями либо конденсированы; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероциклил - насыщенный, частично ненасыщенный или ненасыщенный содержащий гетероатомы циклический радикал, где упомянутые гетероатомы могут быть выбраны из группы, включающей азот, серу и кислород; и за исключением специально оговоренных случаев, гетероарил - ненасыщенный гетероциклил.
132. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, таутомера этого соединения или фармацевтически приемлемой соли этого соединения или таутомера; причем упомянутое соединение выбрано из группы, включающей соединения по пп.1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 145, 148 и 150.
133. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера этого соединения или фармацевтически приемлемой соли этого соединения или таутомера для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства, опосредованного фактором некротизации опухолевых клеток, где упомянутое соединение выбрано из числа соединений по пп.1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 145, 148 и 150.
134. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера этого соединения или фармацевтически приемлемой соли этого соединения или таутомера для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства, опосредованного р38 киназой, где упомянутое соединение выбрано из числа соединений по пп.1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 145, 148 и 150.
135. Применение по п.134, где расстройство, опосредованное р38 киназой, выбирают из группы расстройств, включающих резорбцию костной ткани, реакцию трансплантат против хозяина, атеросклероз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагру, псориаз, локальное воспалительное состояние, респираторный дистресс-синдром взрослых, астму, хрони ческое воспаление легких, повреждение сердца вследствие реперфузии, повреждение почек вследствие реперфузии, тромбоз, гломерулонефрит, гранулематозную болезнь, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и кахексию.
136. Применение по п.134, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является воспаление.
137. Применение по п.134, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является артрит.
138. Применение по п.134, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является астма.
139. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера этого соединения или фармацевтически приемлемой соли этого соединения или таутомера для получения фармацевтической композиции для лечения воспаления, где упомянутое соединение выбрано из числа соединений по пп.1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 145, 148 и 150.
140. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера этого соединения или фармацевтически приемлемой соли этого соединения или таутомера для получения фармацевтической композиции для лечения артрита, где упомянутое соединение выбрано из числа соединений по пп.1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 145, 148 и 150.
141. Способ получения пиразола, таутомера пиразола или фармацевтически приемлемой соли пиразола или таутомера, включающий обработку замещенного кетона ацилгидразидом с получением пиразола, причем пиразол выбран из числа соединений по пп.1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131, 145, 148 и 150.
142. Способ по п.141, отличающийся тем, что его осуществляют в кислотном растворителе.
143. Способ по п.141, отличающийся тем, что упомянутым кислотным растворителем является уксусная кислота.
144. Способ по п.141, отличающийся тем, что упомянутым кислотным растворителем является органический растворитель, содержащий кислоту.
145. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, причем структура соединения соответствует следующей формуле
146. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль это
655
656 го соединения или таутомера по п.71, причем структура соединения соответствует следующей формуле
147. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.39, причем структура соединения соответствует следующей формуле
148. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, причем структура соединения соответствует следующей формуле
149. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, причем структура соединения соответствует следующей формуле
150. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера, причем структура соединения соответствует следующей формуле
151. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, причем структура соединения соответствует следующей формуле го соединения или таутомера по п.1, причем структура соединения соответствует следующей формуле
153. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, причем структура соединения соответствует следующей формуле
154. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.39, причем структура соединения соответствует следующей формуле
Ν—ΝΗ
155. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.1, причем структура соединения соответствует следующей формуле
156. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.82, причем структура соединения соответствует следующей формуле
157. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.42, причем структура соединения соответствует следующей формуле
152. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль это657
658
158. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, причем структура соединения соответствует следующей формуле
159. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.71, причем структура соединения соответствует следующей формуле
Ν-ΝΗ
160. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по п.70, где К404а метахлор либо парахлор.
161. Соль по п.155, где структура упомянутой соли соответствует приведенной далее формуле
162. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения, таутомера либо соли по п.155.
163. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера либо соли по п.155 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства, опосредованного фактором некротизации опухолевых клеток.
164. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера либо соли по п.155 для получения фармацевтической композиции для лечения расстройства, опосредованного р38 киназой.
165. Применение по п.164, где расстройство, опосредованное р38 киназой, выбрано из группы, включающей резорбцию костной ткани, реакцию трансплантат против хозяина, атеросклероз, артрит, остеоартрит, ревматоидный артрит, подагру, псориаз, локальное воспалительное состояние, респираторный дистресссиндром взрослых, астму, хроническое воспаление легких, повреждение сердца вследствие реперфузии, повреждение почек вследствие реперфузии, тромбоз, гломерулонефрит, гранулематозную болезнь, неспецифический язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника и кахексию.
166. Применение по п.164, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является воспаление.
167. Применение по п.164, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является артрит.
168. Применение по п.164, где расстройством, опосредованным р38 киназой, является астма.
169. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера либо соли по п.155 для получения фармацевтической композиции для лечения воспаления.
170. Применение терапевтически эффективного количества соединения, таутомера либо соли по п.155 для получения фармацевтической композиции для лечения артрита.
171. Соединение, таутомер этого соединения или фармацевтически приемлемая соль этого соединения или таутомера по пп.1, 39, 93, 126, 127, 128, 129 или 131, причем структура соединения соответствует следующей формуле
EA200100554A 1998-11-20 1999-11-17 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ р38 КИНАЗЫ EA005205B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/196,623 US6514977B1 (en) 1997-05-22 1998-11-20 Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
PCT/US1999/026007 WO2000031063A1 (en) 1998-11-20 1999-11-17 SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100554A1 EA200100554A1 (ru) 2001-12-24
EA005205B1 true EA005205B1 (ru) 2004-12-30

Family

ID=22726159

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100554A EA005205B1 (ru) 1998-11-20 1999-11-17 ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ р38 КИНАЗЫ

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6514977B1 (ru)
EP (2) EP1500657B1 (ru)
JP (1) JP2002530397A (ru)
KR (1) KR20030002291A (ru)
CN (1) CN1342157A (ru)
AP (1) AP2001002172A0 (ru)
AR (1) AR035836A1 (ru)
AT (2) ATE373649T1 (ru)
AU (1) AU774262B2 (ru)
BG (1) BG105620A (ru)
BR (1) BR9915420A (ru)
CA (1) CA2351725A1 (ru)
CZ (1) CZ20011714A3 (ru)
DE (2) DE69920966T2 (ru)
DK (2) DK1500657T3 (ru)
EA (1) EA005205B1 (ru)
EE (1) EE200100268A (ru)
ES (2) ES2289411T3 (ru)
GE (1) GEP20053421B (ru)
HK (1) HK1040705B (ru)
HR (1) HRP20010363A2 (ru)
HU (1) HUP0200130A2 (ru)
ID (1) ID29993A (ru)
IL (1) IL143120A0 (ru)
IS (1) IS5938A (ru)
NO (1) NO20012456L (ru)
NZ (1) NZ512344A (ru)
OA (1) OA11914A (ru)
PL (1) PL353853A1 (ru)
PT (2) PT1144403E (ru)
SK (1) SK6862001A3 (ru)
TR (1) TR200102001T2 (ru)
WO (1) WO2000031063A1 (ru)
YU (1) YU35601A (ru)
ZA (1) ZA200103882B (ru)

Families Citing this family (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US6979686B1 (en) 2001-12-07 2005-12-27 Pharmacia Corporation Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US7301021B2 (en) 1997-07-02 2007-11-27 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
US7517880B2 (en) * 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1112070B1 (en) * 1998-08-20 2004-05-12 Smithkline Beecham Corporation Novel substituted triazole compounds
CN1326848C (zh) * 1998-12-25 2007-07-18 帝国脏器制药株式会社 氨基吡唑衍生物
CA2359244C (en) 1999-01-13 2013-10-08 Bayer Corporation .omega.-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1022027A1 (en) * 1999-01-22 2000-07-26 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Tumor necrosis factor antagonists and their use in endometriosis
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
PT1169038E (pt) 1999-04-15 2012-10-26 Bristol Myers Squibb Co Inibidores cíclicos da proteína tirosina cinase
JP4627944B2 (ja) 1999-06-03 2011-02-09 あすか製薬株式会社 置換ピラゾール化合物
US7122666B2 (en) 1999-07-21 2006-10-17 Sankyo Company, Limited Heteroaryl-substituted pyrrole derivatives, their preparation and their therapeutic uses
CN1222520C (zh) * 1999-08-12 2005-10-12 沃泰克斯药物股份有限公司 c－JUN N－末端激酶(JNK)和其它蛋白激酶的抑制剂
US6759410B1 (en) * 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
NZ514583A (en) * 2000-02-05 2004-05-28 Vertex Pharma Pyrazole compositions useful as inhibitors of ERK
DE10029077A1 (de) * 2000-06-13 2001-12-20 Bayer Ag Thiazolylsubstituierte Heterocyclen
DE10037310A1 (de) 2000-07-28 2002-02-07 Asta Medica Ag Neue Indolderivate und deren Verwendung als Arzneimittel
EP1313729B1 (en) 2000-08-17 2007-03-21 Lumera Corporation Design and synthesis of thiophene derived nlo materials for electro-optic applications
AU2002228783A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
EP1361225B1 (en) 2001-01-22 2007-11-07 Sankyo Company, Limited Compounds substituted with bicyclic amino groups
WO2002062792A1 (fr) * 2001-02-02 2002-08-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Inhibiteur de jnk
EP1382603B1 (en) 2001-04-26 2008-07-23 Eisai R&D Management Co., Ltd. Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof
US6856992B2 (en) * 2001-05-15 2005-02-15 Metatomix, Inc. Methods and apparatus for real-time business visibility using persistent schema-less data storage
CA2446864C (en) 2001-05-16 2011-02-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of src and other protein kinases
GB0112348D0 (en) * 2001-05-19 2001-07-11 Smithkline Beecham Plc Compounds
EP1419770A4 (en) * 2001-08-24 2005-08-03 Shionogi & Co AGENT ACC L RATION OF THE EXPRESSION OF APO AI
US6897318B2 (en) * 2001-09-25 2005-05-24 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
US7057049B2 (en) * 2001-09-25 2006-06-06 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
WO2003026662A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Pharmacia Corporation Solid-state forms of n-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazole
DE10152005A1 (de) * 2001-10-22 2003-04-30 Bayer Cropscience Ag Pyrazolylsubstituierte Heterocyclen
US20030087442A1 (en) * 2001-11-08 2003-05-08 Ioana Popa-Burke Sample preparation system and associated apparatuses and method
GB0129476D0 (en) * 2001-12-10 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Organic compounds
DK1478358T3 (da) 2002-02-11 2013-10-07 Bayer Healthcare Llc Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese
OA12771A (en) * 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
ES2281633T3 (es) * 2002-02-19 2007-10-01 Pfizer Italia S.R.L. Derivados triciclicos de pirazol, procedimiento para su preparacion y su uso como agentes antitumorales.
US20030187632A1 (en) * 2002-04-02 2003-10-02 Menich Barry J. Multimedia conferencing system
AR039241A1 (es) * 2002-04-04 2005-02-16 Biogen Inc Heteroarilos trisustituidos y metodos para su produccion y uso de los mismos
EP1513817A1 (en) * 2002-05-24 2005-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1, 2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
AU2003237446A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-22 Pharmacia Corporation Pyrazole-derivatives as p38 kinase inhibitors
GB0215844D0 (en) * 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
DE60310730T2 (de) 2002-07-09 2007-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege
EP1541571A4 (en) * 2002-07-19 2008-12-03 Sankyo Co BICYCLIC, UNSATURATED TERTIARY AMINE COMPOUND
GB0217786D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
TW200413351A (en) 2002-08-21 2004-08-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UA80295C2 (en) * 2002-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Pyrazolopyridines and using the same
PL379544A1 (pl) * 2002-09-09 2006-10-02 Amgen Inc. 1,4,5-podstawione pochodne 1,2-dihydro-pirazol-3-onu i 3-alkoksy 1H-pirazolu jako środki obniżające poziom TNF-alfa oraz interleukin do leczenia stanów zapalnych
JP2006502236A (ja) 2002-09-18 2006-01-19 ファイザー・プロダクツ・インク 形質転換成長因子（ｔｇｆ）阻害剤としてのトリアゾール誘導体
BR0314383A (pt) 2002-09-18 2005-07-19 Pfizer Prod Inc Compostos de oxazol e tiazol como inibidores do fator de crescimento transformante(tgf)
EA200500378A1 (ru) 2002-09-18 2005-08-25 Пфайзер Продактс Инк. Новые соединения имидазола в качестве ингибиторов трансформирующего фактора роста (tgf)
WO2004026306A2 (en) 2002-09-18 2004-04-01 Pfizer Products Inc. Pyrazole derivatives as transforming growth factor (tgf) inhibitors
PL375973A1 (en) 2002-09-18 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Novel isothiazole and isoxazole compounds as transforming growth factor (tgf) inhibitors
CN100519552C (zh) 2002-09-25 2009-07-29 宇部兴产株式会社 吡唑化合物
KR100462989B1 (ko) * 2002-10-07 2004-12-23 엘지전자 주식회사 음성 프롬프트 보드의 음성 토큰 관리 방법
US20050288299A1 (en) * 2002-10-09 2005-12-29 Mavunkel Babu J Azaindole derivatives as inhibitors of p38 kinase
GB0229618D0 (en) 2002-12-19 2003-01-22 Cancer Rec Tech Ltd Pyrazole compounds
AU2003301226A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
CL2004000366A1 (es) * 2003-02-26 2005-01-07 Pharmacia Corp Sa Organizada B USO DE UNA COMBINACION DE UN COMPUESTO DERIVADO DE PIRAZOL INHIBIDOR DE QUINASA p38, Y UN INHIBIDOR DE ACE PARA TRATAR DISFUNCION RENAL, ENFERMEDAD CARDIOVASCULAR Y VASCULAR, RETINOPATIA, NEUROPATIA, EDEMA, DISFUNCION ENDOTELIAL O INSULINOPATIA.
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
PA8595001A1 (es) 2003-03-04 2004-09-28 Pfizer Prod Inc Nuevos compuestos heteroaromaticos condensados que son inhibidores del factor de crecimiento transforante (tgf)
EP1606019A1 (en) * 2003-03-07 2005-12-21 The University Court of The University of Aberdeen Cannabinoid receptor inverse agonists and neutral antagonists as therapeutic agents for the treatment of bone disorders
FR2854159B1 (fr) * 2003-04-25 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de l'indole, leur preparation a titre de medicaments, compositions pharmaceutiques et notamment comme inhibiteurs de kdr
PT1626714E (pt) 2003-05-20 2007-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corp Diarilureias para doenças mediadas por pdgfr
ES2297490T3 (es) 2003-07-23 2008-05-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxiarildifenilurea fluoro sustituida para el tratamiento y prevencion de enfermadades y afecciones.
CL2004002050A1 (es) * 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
US7223759B2 (en) * 2003-09-15 2007-05-29 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substituted aromatic and heteroaromatic compounds
BRPI0417543A (pt) * 2003-12-12 2007-03-27 Wyeth Corp quinolinas úteis no tratamento de doença cardiovascular
WO2005061485A1 (en) * 2003-12-18 2005-07-07 Pharmacia Corporation Process for making substituted pyrazoles
EP2228369A1 (en) 2003-12-23 2010-09-15 Astex Therapeutics Ltd. Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
US7696352B2 (en) * 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
CN1968922A (zh) * 2004-06-18 2007-05-23 米伦纽姆医药公司 因子xa抑制剂
ES2565848T3 (es) * 2004-07-07 2016-04-07 Biocon Limited Síntesis de compuestos inmunorreguladores unidos por grupos azoicos
WO2006020365A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-23 The Regents Of The University Of California Method for prevention or treatment of inflamatory disease
US20060035893A1 (en) 2004-08-07 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders
GEP20104973B (en) * 2004-08-12 2010-04-26 Pfizer Triazolopyridinylsulfanyl derivatives as p38 map kinase inhibitors
US8143425B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
TW200633990A (en) * 2004-11-18 2006-10-01 Takeda Pharmaceuticals Co Amide compound
PE20060777A1 (es) 2004-12-24 2006-10-06 Boehringer Ingelheim Int Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas
TW200639163A (en) 2005-02-04 2006-11-16 Genentech Inc RAF inhibitor compounds and methods
JP5123671B2 (ja) * 2005-02-17 2013-01-23 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 増殖性疾患の治療のための化合物
WO2006116355A1 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Kalypsys, Inc. Ortho-terphenyl inhibitors of p38 kinase and methods of treating inflammatory disorders
WO2006131807A1 (en) * 2005-06-06 2006-12-14 Pfizer Products Inc. Preparation of 3-amino-4,5-disubstituted-pyrazole derivatives
JP2008546751A (ja) 2005-06-22 2008-12-25 アステックス・セラピューティクス・リミテッド 医薬組成物
JP5345842B2 (ja) 2005-06-23 2013-11-20 アステックス・セラピューティクス・リミテッド プロテインキナーゼモジュレーターとしてのピラゾール誘導体を含む医薬組み合わせ
EP1935881B1 (en) * 2005-09-30 2012-04-04 Msd K.K. Aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound
EP1829873A1 (en) * 2006-03-02 2007-09-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Pyrrazole derivatives as sigma receptors antagonists
WO2007131179A1 (en) * 2006-05-05 2007-11-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor xa inhibitors
US8314136B1 (en) 2006-05-23 2012-11-20 MedDEV, Inc. Method for treatment of alzheimer's disease and autism spectrum disorders
US7666893B2 (en) * 2006-05-23 2010-02-23 Meddev Inc. Method for treatment of neurodegenerative disorders
EP2036905B1 (en) 2006-06-28 2012-12-12 ASKA Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridylisoxazole derivative
EP2044957A4 (en) * 2006-06-28 2011-01-05 Aska Pharm Co Ltd TREATMENT AGENT FOR INFLAMMATORY BOWEL DISEASE
WO2008013622A2 (en) * 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US9090604B2 (en) 2006-07-27 2015-07-28 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
AU2008205093A1 (en) * 2007-01-05 2008-07-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
GB0702862D0 (en) * 2007-02-14 2007-03-28 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
GB0704932D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US20080248548A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-09 Flynn Daniel L Modulation of protein functionalities
EP1992344A1 (en) 2007-05-18 2008-11-19 Institut Curie P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation
JP5603770B2 (ja) * 2007-05-31 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｃｃｒ２受容体拮抗薬およびその使用
CA2695114A1 (en) * 2007-08-01 2009-02-05 Pfizer Inc. Pyrazole compounds and their use as raf inhibitors
CL2009000904A1 (es) 2008-04-21 2010-04-30 Shionogi & Co Compuestos derivados de ciclohexil sulfonamidas que tienen actividad antagonista en el receptor npy y5, composicion farmaceutica y formulacion farmaceutica que los comprende.
EA019722B1 (ru) 2008-07-24 2014-05-30 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. 3,4-диарилпиразолы в качестве ингибиторов протеинкиназ
CA2735204C (en) * 2008-08-25 2017-06-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of substituted nortropanes, medicaments containing such compounds and their use
EA020548B1 (ru) 2008-12-19 2014-12-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Циклические пиримидин-4-карбоксамиды в качестве антагонистов рецептора ccr2, предназначенные для лечения воспаления, астмы и хозл
WO2010101246A1 (ja) * 2009-03-05 2010-09-10 塩野義製薬株式会社 Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するピペリジンおよびピロリジン誘導体
EP2430013B1 (en) * 2009-05-13 2014-10-15 Amgen Inc. Heteroaryl compounds as pikk inhibitors
PL2432767T3 (pl) * 2009-05-19 2013-11-29 Dow Agrosciences Llc Związki i sposoby zwalczania grzybów
KR101111247B1 (ko) 2009-07-17 2012-06-12 한국과학기술연구원 Ｒｏｓ 카이네이즈 저해활성을 갖는 피라졸 화합물
JO3002B1 (ar) 2009-08-28 2016-09-05 Irm Llc مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين
EP2308866A1 (de) 2009-10-09 2011-04-13 Bayer CropScience AG Phenylpyri(mi)dinylpyrazole und ihre Verwendung als Fungizide
AR078887A1 (es) 2009-11-06 2011-12-07 Boehringer Ingelheim Int Derivados arilo y heteroarilcarbonilo de hexahidroindenopiridina y octahidrobenzoquinolina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
MX2012006964A (es) 2009-12-17 2012-07-17 Boehringer Ingelheim Int Nuevos antagonistas del receptor ccr2 y usos de los mismos.
US8742120B2 (en) 2009-12-17 2014-06-03 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of preparing factor xa inhibitors and salts thereof
JP5796872B2 (ja) * 2009-12-17 2015-10-21 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 第Ｘａ因子阻害剤の結晶性塩
CN102762551A (zh) 2009-12-21 2012-10-31 拜尔农作物科学股份公司 噻吩基吡(嘧)啶基吡唑及其用于防治植物致病菌的用途
EP2528909B1 (en) 2010-01-27 2016-06-22 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Sulfonamido derivatives of 3,4-diarylpyrazoles as protein kinase inhibitors
AR081810A1 (es) 2010-04-07 2012-10-24 Bayer Cropscience Ag Piridinilpirazoles biciclicos
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
US8841313B2 (en) 2010-05-17 2014-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists and uses thereof
EP2576542B1 (en) 2010-05-25 2015-04-22 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic amide derivatives of pyridazine-3-carboxylic acids and their use in the treatment of pulmonary, pain, immune related and cardiovascular diseases
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
EP2402339A1 (en) * 2010-06-29 2012-01-04 Basf Se Pyrazolopyridine compounds
EP2601185B1 (en) 2010-08-03 2015-10-07 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Derivatives of pyrazolophenyl-benzenesulfonamide compounds and use thereof as antitumor agents
TWI537258B (zh) 2010-11-05 2016-06-11 百靈佳殷格翰國際股份有限公司 六氫茚并吡啶及八氫苯并喹啉之芳基－及雜環芳基羰基衍生物
WO2012078674A1 (en) * 2010-12-06 2012-06-14 Confluence Life Sciences, Inc. Substituted indole/indazole-pyrimidinyl compounds
PT2668183T (pt) * 2011-01-28 2018-02-05 4Sc Discovery Gmbh Inibição de il-7 e de ifn gama para o tratamento de inflamação autoimune
AR086992A1 (es) 2011-06-20 2014-02-05 Bayer Ip Gmbh Tienilpiri(mi)dinilpirazoles
JP5786258B2 (ja) 2011-07-15 2015-09-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規かつ選択的なｃｃｒ２拮抗薬
EP2763993B1 (en) 2011-10-06 2017-04-19 Bayer Intellectual Property GmbH Heterocyclylpyri(mi)dinylpyrazole
MX355016B (es) 2011-10-06 2018-04-02 Bayer Ip Gmbh Heterociclilpiri(mi)dinilpirazoles como fungicidas.
CN108542906A (zh) 2011-11-11 2018-09-18 诺华股份有限公司 治疗增生性疾病的方法
SI2782557T1 (sl) 2011-11-23 2019-02-28 Array Biopharma, Inc., Farmacevtske formulacije
US20150044178A1 (en) 2011-12-28 2015-02-12 Kyoto Prefectural Public University Corporation Normalization of culture of corneal endothelial cells
BR102012024778A2 (pt) * 2012-09-28 2014-08-19 Cristalia Prod Quimicos Farm Compostos heteroaromáticos; processo para preparar os compostos, composições farmacêuticas, usos e método de tratamento para as dores aguda e crônica
KR102283996B1 (ko) 2013-03-15 2021-07-29 더 스크립스 리서치 인스티튜트 연골형성의 유도를 위한 화합물 및 방법
WO2014199164A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Ampla Pharmaceuticals, Inc. Diaryl substituted heteroaromatic compounds
EP3069732B1 (en) 2013-11-14 2023-07-12 The Doshisha Drug for treating corneal endothelium by promoting cell proliferation or inhibiting cell damage
KR102405136B1 (ko) 2014-05-16 2022-06-07 아트리바 테라퓨틱스 게엠베하 인플루엔자 바이러스 및 에스. 아우레우스 공감염에 대한 신규한 항-감염 전략
CN107205970A (zh) 2014-11-05 2017-09-26 弗莱塞斯生物科学公司 免疫调节剂
ES2791340T3 (es) * 2015-05-27 2020-11-03 Kyorin Seiyaku Kk Derivado de urea o sal farmacológicamente aceptable del mismo
JP6917910B2 (ja) 2015-07-02 2021-08-11 セントレクシオン セラピューティクス コーポレイション （４−（（３ｒ，４ｒ）−３−メトキシテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）ピペリジン−１−イル）（５−メチル−６−（（（２ｒ，６ｓ）−６−（ｐ−トリル）テトラヒドロ−２ｈ−ピラン−２−イル）メチルアミノ）ピリミジン−４イル）メタノンクエン酸塩
WO2017151409A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Chemotherapeutic methods
CN107400088B (zh) * 2017-08-16 2020-04-28 山东大学 1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
WO2019071147A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Fulcrum Therapeutics, Inc. INHIBITORS OF KINASE P38 REDUCING EXPRESSION OF DUX4 GENE AND DOWNSTREAM GENES FOR THE TREATMENT OF FSHD
CN112457255B (zh) * 2017-11-08 2022-08-19 北京嘉林药业股份有限公司 化合物及其治疗癌症的用途
CA3094324A1 (en) 2018-03-26 2019-10-03 Clear Creek Bio, Inc. Compositions and methods for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase
CN112204017B (zh) * 2018-04-27 2024-08-20 国立大学法人大阪大学 苯并异噁唑化合物
CN110437220B (zh) * 2018-07-13 2022-12-27 暨南大学 三氮唑类化合物及其应用
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
US20210300873A1 (en) 2020-03-20 2021-09-30 Clear Creek Bio, Inc. Stable polymorphic compositions of brequinar sodium and methods of use and manufacture thereof
EP3978487A1 (en) * 2020-09-30 2022-04-06 Origo Biopharma, S.L. 2-(3-pyridin-2-yl-4-quinolin-4-yl-pyrazol-1-yl)-acetamide derivatives as inhibitors of transforming growth factor-beta receptor i/alk5
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar Hyaluronic acid conjugated with dipalmitoyl phosphatidyl ethanolamine in combination with non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for the treatment or suppression of inflammatory diseases
WO2023280911A1 (en) 2021-07-06 2023-01-12 Westfälische Wilhelms-Universität Münster P38-inhibitors for the treatment of coronavirus infections and/or covid-19 cytokine storm
WO2023004280A1 (en) * 2021-07-19 2023-01-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Selective pyrazole lrrk2 inhibitors and methods for use thereof
CN114262308B (zh) * 2021-12-20 2024-01-09 华东师范大学 一类2-亚甲基-2,3-二氢噻唑类化合物及其合成方法和应用

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE295374C (ru)
DE1261124B (de) 1961-09-22 1968-02-15 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen
GB1245283A (en) 1968-10-04 1971-09-08 Labaz Pyrazole derivatives
US3984431A (en) 1972-03-15 1976-10-05 Claude Gueremy Derivatives of pyrazole-5-acetic acid
FR2509729A1 (fr) 1981-07-15 1983-01-21 Pharmindustrie Nouveau procede de preparation de derives du diphenyl-3,4 methyl-5 pyrazole
DE3300795A1 (de) 1983-01-12 1984-07-12 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 4-imidazolyl-pyrazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende arzneimittel
US5051518A (en) 1987-05-29 1991-09-24 Ortho Pharmaceutical Corporation Pharmacologically active 2- and 3-substituted (1',5'-diaryl-3-pyrazolyl)-N-hydroxypropanamides
PH27357A (en) 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2753659B2 (ja) 1990-09-03 1998-05-20 株式会社大塚製薬工場 ピラゾール誘導体
DD295374A5 (de) * 1990-09-13 1991-10-31 Sterling Drug Inc.,Us Neue n-[(alkylamino)-alkyl]-4,-5-diaryl-1h-pyrazol-1-acetamide und verfahren zur herstellung
JPH04145081A (ja) 1990-10-06 1992-05-19 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピラゾールカルボン酸誘導体及び除草剤
AU1988692A (en) 1991-04-24 1992-12-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles, pyrazolines and tetrahydropyridazines
US5356897A (en) 1991-09-09 1994-10-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(heteroaryl)-pyrazololi[1,5-a]pyrimidines
GB9204958D0 (en) 1992-03-06 1992-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Thiazole derivatives
GB9303993D0 (en) 1993-02-26 1993-04-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New heterocyclic derivatives
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
DE4328228A1 (de) 1993-08-23 1995-03-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Pyrazol und dessen Derivaten
TW327171B (en) 1994-02-18 1998-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma 2-heteroaryl-5 for prevention or treatment of HIV infection
US5559137A (en) 1994-05-16 1996-09-24 Smithkline Beecham Corp. Compounds
US5486534A (en) 1994-07-21 1996-01-23 G. D. Searle & Co. 3,4-substituted pyrazoles for the treatment of inflammation
JPH0899975A (ja) 1994-08-05 1996-04-16 Nippon Bayeragrochem Kk ５員複素環置換テトラゾリノン誘導体および除草剤
JP3734180B2 (ja) 1994-12-28 2006-01-11 エーザイ株式会社 新規ピラゾール誘導体
KR19980701374A (ko) 1995-01-12 1998-05-15 스티븐 베네티아너 신규 화합물(Novel Compounds)
IL118544A (en) 1995-06-07 2001-08-08 Smithkline Beecham Corp History of imidazole, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
US5739143A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds and compositions
JPH11508267A (ja) 1995-06-26 1999-07-21 藤沢薬品工業株式会社 ピラゾール化合物および医薬組成物
US5756529A (en) 1995-09-29 1998-05-26 G.D. Searle & Co. Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides for use in veterinary therapies
ZA9610687B (en) 1995-12-22 1997-09-29 Smithkline Beecham Corp Novel synthesis.
AP9700912A0 (en) 1996-01-11 1997-01-31 Smithkline Beecham Corp Novel cycloalkyl substituted imidazoles
ZA97175B (en) 1996-01-11 1997-11-04 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds.
JP2001508395A (ja) 1996-01-11 2001-06-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規シクロアルキル置換イミダゾール
WO1997032583A1 (en) 1996-03-08 1997-09-12 Smithkline Beecham Corporation Use of csaidtm compounds as inhibitors of angiogenesis
US6235760B1 (en) 1996-03-25 2001-05-22 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
US6096739A (en) 1996-03-25 2000-08-01 Smithkline Beecham Corporation Treatment for CNS injuries
JP3418624B2 (ja) 1996-06-10 2003-06-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド サイトカイン阻害活性を有する置換イミダゾール類
WO1998007425A1 (en) 1996-08-21 1998-02-26 Smithkline Beecham Corporation Imidazole compounds, compositions and use
AU5147598A (en) 1996-10-17 1998-05-11 Smithkline Beecham Corporation Methods for reversibly inhibiting myelopoiesis in mammalian tissue
GB9625045D0 (en) 1996-11-30 1997-01-22 Pfizer Ltd Parasiticidal compounds
ID18983A (id) 1996-12-04 1998-05-28 Lilly Co Eli Pirazola sebagai inhibitor sekresi fosfolipase a2 non-pankreas pada manusia
ZA9711092B (en) 1996-12-11 1999-07-22 Smithkline Beecham Corp Novel compounds.
AU7726898A (en) * 1997-05-22 1998-12-11 G.D. Searle & Co. Pyrazole derivatives as p38 kinase inhibitors
US6514977B1 (en) 1997-05-22 2003-02-04 G.D. Searle & Company Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
EP0983260A2 (en) 1997-05-22 2000-03-08 G.D. Searle & Co. 3(5)-HETEROARYL SUBSTITUTED PYRAZOLES AS p38 KINASE INHIBITORS
GEP20033053B (en) * 1997-05-22 2003-08-25 Searle & Co Substituted Pyrazoles as P38 Kinase Inhibitors, Methods for their Production, Pharmaceutical Compositions Containing Them and Methods for Treatment
US6610695B1 (en) 1997-06-19 2003-08-26 Smithkline Beecham Corporation Aryloxy substituted pyrimidine imidazole compounds
AU8381098A (en) 1997-07-02 1999-01-25 Smithkline Beecham Corporation Novel cycloalkyl substituted imidazoles
TW517055B (en) 1997-07-02 2003-01-11 Smithkline Beecham Corp Novel substituted imidazole compounds
AR016294A1 (es) 1997-07-02 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Compuesto de imidazol sustituido, composicion farmaceutica que la contiene, su uso en la fabricacion de un medicamento y procedimiento para supreparacion
EP1041989A4 (en) 1997-10-08 2002-11-20 Smithkline Beecham Corp NEW SUBSTITUTED CYCLOALCENYL COMPOUNDS
AR017219A1 (es) 1997-12-19 2001-08-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de imidazol 1,4,5 sustituidos, composiciones que los comprenden, procedimiento para la preparacion de dichos derivados, uso de los derivados parala manufactura de un medicamento
NZ508790A (en) 1998-05-22 2003-10-31 Scios Inc Heterocyclic compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders

Also Published As

Publication number Publication date
US6514977B1 (en) 2003-02-04
HK1040705B (zh) 2005-03-04
DK1500657T3 (da) 2008-01-02
CA2351725A1 (en) 2000-06-02
HK1040705A1 (en) 2002-06-21
EP1500657B1 (en) 2007-09-19
NZ512344A (en) 2003-11-28
US7153959B2 (en) 2006-12-26
JP2002530397A (ja) 2002-09-17
US20040176433A1 (en) 2004-09-09
US6525059B1 (en) 2003-02-25
CN1342157A (zh) 2002-03-27
WO2000031063A1 (en) 2000-06-02
DE69937163T2 (de) 2008-05-21
KR20030002291A (ko) 2003-01-08
ES2289411T3 (es) 2008-02-01
AU774262B2 (en) 2004-06-24
DE69920966D1 (de) 2004-11-11
AP2001002172A0 (en) 2001-06-30
EP1500657A1 (en) 2005-01-26
IS5938A (is) 2001-05-09
BR9915420A (pt) 2002-01-22
GEP20053421B (en) 2005-01-25
DK1144403T3 (da) 2004-12-20
DE69920966T2 (de) 2006-03-09
ATE373649T1 (de) 2007-10-15
US6423713B1 (en) 2002-07-23
EP1144403B1 (en) 2004-10-06
IL143120A0 (en) 2002-04-21
CZ20011714A3 (cs) 2001-12-12
NO20012456D0 (no) 2001-05-18
ES2229809T3 (es) 2005-04-16
DE69937163D1 (de) 2007-10-31
PT1500657E (pt) 2007-12-05
ZA200103882B (en) 2002-10-14
US6617324B1 (en) 2003-09-09
AU2145400A (en) 2000-06-13
EA200100554A1 (ru) 2001-12-24
OA11914A (en) 2006-04-11
ID29993A (id) 2001-10-25
ATE278685T1 (de) 2004-10-15
HRP20010363A2 (en) 2005-02-28
BG105620A (bg) 2002-01-31
EE200100268A (et) 2002-12-16
HUP0200130A2 (en) 2002-06-29
PL353853A1 (en) 2003-12-01
PT1144403E (pt) 2005-01-31
YU35601A (sh) 2005-07-19
TR200102001T2 (tr) 2001-12-21
SK6862001A3 (en) 2002-06-04
NO20012456L (no) 2001-07-19
AR035836A1 (es) 2004-07-21
EP1144403A1 (en) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA005205B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРАЗОЛЫ КАК ИНГИБИТОРЫ р38 КИНАЗЫ
US6979686B1 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
AU754830B2 (en) Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors
US7786159B2 (en) Thrombopoietin mimetics
JP2010505957A (ja) 糖尿病に対して使用されるｎ−アリールピラゾール化合物
TW391965B (en) Triazole derivatives and antifungic pharmacentical compositions
CZ411899A3 (cs) Substituované pyrazoly jako inhibitory p38 kinázy, způsob jejich přípravy a farmaceutické kompozice

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent

Designated state(s): BY KZ RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU