ES2229809T3 - Pirazoles sustituidos utiles como inhibidores de p38 quinasa. - Google Patents
Pirazoles sustituidos utiles como inhibidores de p38 quinasa.Info
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Abstract
Un compuesto, un tautómero del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el que: el compuesto corresponde en estructura a la Fórmula IB: **(Fórmula)** en cuanto a R1: R1 se selecciona del grupo que consta de hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo, alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo, arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo, o R1 corresponde en estructura a la fórmula (II): **(Fórmula)** i es un número entero de cero a 9; y R25 se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y heterociclilcarbonilaminoalquilo; y en cuanto a R26 y R27: R26 se selecciona del grupo que consta dehidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilaminoalquilo; y R27 se selecciona del grupo que consta de -CHR28R29, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclialquilo.
Description
Pirazoles sustituidos útiles como inhibidores de
p38 quinasa.
Esta invención se refiere a un nuevo grupo de
compuestos pirazólicos, a composiciones y a métodos para tratar
trastornos mediados por p38 quinasa.
Las proteína quinasas activadas por mitógenos
(MAP) son una familia de serina/treonina quinasas dirigidas a
prolina, que activan sus sustratos mediante una doble
fosforilación. Las quinasas se activan mediante una variedad de
señales, incluyendo estrés nutricional y osmótico, luz UV, factores
de crecimiento, endotoxina y citoquinas inflamatorias. El grupo de
MAP quinasas p38 es una familia de MAP de diversas isoformas,
incluyendo p38\alpha, p38\beta y p38\gamma, y es responsable
de la fosforilación y activación de factores de transcripción (por
ejemplo, ATF2, CHOP y MEF2C) así como de otras quinasas (por
ejemplo, MAPKAP-2 y MAPKAP-3). Las
isoformas de p38 se activan mediante lipopolisacárido bacteriano,
estrés físico y químico, y mediante citoquinas proinflamatorias,
incluyendo el factor de necrosis tumoral
(TNF-\alpha) e interleuquina-1
(IL-1). Los productos de la fosforilación de p38
median la producción de citoquinas inflamatorias, incluyendo TNF e
IL-1, y ciclooxigenasa-2.
El TNF-\alpha es una citoquina
producida principalmente por monocitos y macrófagos activados. Se
ha implicado a la producción excesiva o no regulada de TNF en la
mediación de un número de enfermedades. Los estudios recientes
indican que el TNF tiene un papel causal en la patogénesis de
artritis reumatoide. Estudios adicionales demuestran que la
inhibición de TNF tiene una amplia aplicación en el tratamiento de
la inflamación, de la enfermedad inflamatoria del intestino, de la
esclerosis múltiple y del asma.
El TNF también ha estado implicado en infecciones
víricas, tales como VIH, virus de la gripe, y virus del herpes,
incluyendo el virus del herpes simple tipo 1
(HSV-1), virus del herpes simple tipo 2
(HSV-2), citomegalovirus (CMV), virus zóster de la
varicela (VZV), virus de Epstein-Barr,
herpesvirus-6 humano (HHV-6),
herpesvirus-7 humano (HHV-7),
herpesvirus-8 humano (HHV-8),
pseudorrabia y rinotraqueitis, entre otros.
La IL-8 es otra citoquina
proinflamatoria, que se produce por células mononucleares,
fibroblastos, células endoteliales, y queratinocitos, y está
asociada con estados que incluyen inflamación.
La IL-1 se produce por monocitos
y macrófagos activados, y está implicada en la respuesta
inflamatoria. La IL-1 desempeña un papel en muchas
respuestas patofisiológicas que incluyen artritis reumatoide,
fiebre y reducción de la resorción ósea.
El TNF, la IL-1 y la
IL-8 afectan a una amplia variedad de células y
tejidos, y son mediadores inflamatorios importantes de una amplia
variedad de estados patológicos y enfermedades. La inhibición de
estas citoquinas mediante la inhibición de la p38 quinasa es
beneficiosa para controlar, reducir y aliviar muchos de estos
estados patológicos.
Se han descrito previamente diversos pirazoles.
La Patente U.S. nº 4.000.281, de Beiler y Binon, describe pirazoles
4,5-aril/heteroarilsustituidos, con actividad
antivírica frente a virus tanto de ARN como de ADN, tales como
mixovirus, adenovirus, rinovirus, y diversos virus del grupo del
herpes. El documento WO 92/19615, publicado el 12 de Noviembre de
1992, describe pirazoles como nuevos fungicidas. La Patente U.S. nº
3.984.431, de Cuermey y Renault, describe derivados del ácido
pirazol-5-acético que tienen
actividad antiinflamatoria. Específicamente, se describe el ácido
[1-isobutil-3,4-difenil-1H-pirazol-5-il]acético.
La Patente U.S. nº 3.245.093, de Hinsgen et al, describe un
procedimiento para preparar pirazoles. El documento WO 83/00330,
publicado el 3 de Febrero de 1983, describe un nuevo procedimiento
para la preparación de derivados de
difenil-3,4-metil-5-pirazol.
El documento WO 95/06036, publicado el 2 de Marzo de 1995, describe
un procedimiento para preparar derivados de pirazol. La Patente US
5.589.439, de T. Goto, et al., describe derivados de tetrazol
y su uso como herbicidas. El documento EP 515.041 describe
derivados de pirazol pirimidilsustituidos como nuevos fungicidas
agrícolas. La Patente Japonesa 4.145.081 describe derivados del
ácido pirazolcarboxílico como herbicidas. La Patente Japonesa
5.345.772 describe nuevos derivados de pirazol como inhibidores de
acetilcolinesterasa.
Los pirazoles se han descrito para uso en el
tratamiento de la inflamación. La Patente Japonesa 5.017.470
describe la síntesis de derivados de pirazol como fármacos
antiinflamatorios, antirreumáticos, antibacterianos y antivíricos.
El documento EP 115640, publicado el 30 de Diciembre de 1983,
describe derivados de
4-imidazolil-pirazol como
inhibidores de la síntesis de tromboxano. Específicamente, se
describe el
3-(4-isopropil-1-metilciclohex-1-il)-4-(imidazol-1-il)-1H-pirazol.
El documento WO 97/01551, publicado el 16 de Enero de 1997,
describe compuestos pirazólicos como antagonistas de adenosina.
Específicamente, se describe el
4-(3-oxo-2,3-dihidropiridazin-6-il)-3-fenilpirazol.
La patente U.S. nº 5.134.142, de Matsuo et al., describe
1,5-diaril-pirazoles que tienen
actividad antiinflamatoria.
La patente U.S. nº 5.559.137 de Adams et
al., describe nuevos pirazoles
(1,3,4-sustituidos) como inhibidores de citoquinas
usados en el tratamiento de enfermedades de citoquinas.
Específicamente, se describe
3-(4-fluorofenil)-1-(4-metilsulfinilfenil)-4-(4-piridil)-5H-pirazol.
El documento WO 96/03385, publicado el 8 de Febrero de 1996,
describe pirazoles 3,4-sustituidos que tienen
actividad antiinflamatoria. Específicamente, se describen
3-metilsulfonilfenil-4-aril-pirazoles
y
3-aminosulfonilfenil-4-aril-pirazoles.
Laszlo et al., Bioorg. Med. Chem. Letters,
8 (1998) 2689-2694, describe ciertos furanos,
pirroles y pirazolonas, particularmente
3-piridil-2,5-diaril-pirroles,
como inhibidores de p38 quinasa.
Se encuentra que los compuestos pirazolílicos de
la invención muestran utilidad como inhibidores de p38 quinasa.
La presente invención se refiere a compuestos,
tautómeros de los compuestos, y sales farmacéuticamente aceptables
de los compuestos o los tautómeros según se reivindica en las
reivindicaciones anejas 1 a 131 y 145 a 151. Además, la invención
se refiere a una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de estos compuestos, tautómeros y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Aún más, la presente
invención se refiere al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz
de estos compuestos, tautómeros o sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar un trastorno mediado por el factor de
necrosis tumoral, o para tratar un trastorno mediado por p38
quinasa. Aún más, la presente invención se refiere al uso de una
cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos, tautómeros y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la
preparación de una composición farmacéutica para tratar la
inflamación y la artritis.
Finalmente, la presente invención se refiere a un
método para preparar un pirazol, un tautómero del pirazol, o una
sal farmacéuticamente aceptable del pirazol o tautómero, según las
reivindicaciones 141 a 144.
En las diversas realizaciones de la presente
invención, los nuevos compuestos descritos genéricamente aquí no
incluyen preferiblemente aquellos pirazoles sustituidos descritos
en el documento WO 98/52940 publicado el 26 de Noviembre de
1998.
Los compuestos de Fórmula I y/o IA serían útiles
para el tratamiento de cualquier trastorno o enfermedad, pero sin
limitarse a ellos, en un ser humano, u otro mamífero, que está
exacerbado o provocado por la producción excesiva o no regulada de
TNF o p38 quinasa por tal mamífero. En consecuencia, la presente
invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada
por citoquinas, que comprende administrar una cantidad eficaz que
interfiera con la citoquina de un compuesto de Fórmula I y/o IA, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los compuestos de Fórmula I y/o IA serían útiles,
aunque sin limitarse a ello, para el tratamiento de la inflamación
en un paciente, como un analgésico en el tratamiento del dolor,
incluyendo aunque sin limitarse a dolor neuropático, y para uso
como antipiréticos para el tratamiento de la fiebre. Los compuestos
de la invención serían útiles para tratar artritis, incluyendo pero
sin limitarse a artritis reumatoide, espondiloartropatías, artritis
gotosa, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico y artritis
juvenil, osteoartritis, artritis gotosa y otros estados artríticos.
Tales compuestos sería útiles para el tratamiento de trastornos
pulmonares o inflamación de los pulmones, incluyendo el síndrome de
dificultad respiratoria del adulto, sarcoidosis pulmonar, asma,
silicosis, y enfermedad inflamatoria pulmonar crónica. Los
compuestos también son útiles para el tratamiento de infecciones
víricas y bacterianas, incluyendo sepsia, choque séptico, sepsia
por bacterias gram-negativas, malaria, meningitis,
caquexia como consecuencia de infección o cáncer, caquexia como
consecuencia de síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA),
SIDA, ARC (complejo relacionado con SIDA), neumonía, y virus del
herpes. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de
enfermedades de resorción ósea, tales como osteoporosis, choque
endotóxico, síndrome de choque tóxico, lesión por reperfusión,
enfermedad autoinmunitaria incluyendo la reacción de injerto frente
a hospedante y rechazos de aloinjertos, enfermedades
cardiovasculares que incluyen aterosclerosis, infarto de miocardio,
trombosis, insuficiencia cardíaca congestiva, y lesión cardíaca por
reperfusión, lesión renal por reperfusión, enfermedad hepática y
nefritis, y mialgias debido a infección.
Los compuestos también son útiles para el
tratamiento de la gripe, esclerosis múltiple, leucemia, linfoma,
diabetes, lupus eritematoso sistémico (SLE), neuroinflamación,
isquemia que incluye apoplejía e isquemia cerebral, trauma
cerebral, edema cerebral, estados patológicos relacionados con la
piel tales como psoriasis, eccema, quemaduras, dermatitis,
formación de queloides, formación de tejido cicatricial, y
trastornos angiogénicos. Los compuestos de la invención también
serían útiles para tratar estados patológicos gastrointestinales
tales como enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de
Crohn, gastritis, síndrome de colon irritable y colitis ulcerosa.
Los compuestos también serían útiles en el tratamiento de
enfermedades oftálmicas, tales como retinitis, retinopatías,
uveítis, fotofobia ocular, y de la lesión agua al tejido ocular.
Los compuestos de la invención también serían útiles para el
tratamiento de angiogénesis, incluyendo neoplasia; metástasis;
estados oftalmológicos tales como rechazo de injerto de córnea,
neovascularización ocular, neovascularización retínica, que incluye
neovascularización después de lesión o infección, retinopatía
diabética, fibroplasia retrolenticular y glaucoma neovascular;
enfermedades ulcerosas tales como úlcera gástrica; estados
patológicos pero no cancerígenos, tales como hemaginomas, que
incluyen hemaginomas infantiles, angiofibroma de la nasofaringe y
necrosis avascular del hueso; nefropatía diabética y cardiomiopatía;
y trastornos del sistema reproductor femenino tales como
endometriosis. Los compuestos de la invención también pueden ser
útiles para prevenir la producción de
ciclooxigenasa-2.
Los compuestos de la invención serían útiles para
la prevención o tratamiento de tumores/neoplasias benignas y
malignas, incluyendo cáncer, tal como cáncer colorrectal, cáncer
cerebral, cáncer óseo, neoplasia derivada de células epiteliales
(carcinoma epitelial) tal como carcinoma de células basales,
adenocarcinoma, cáncer gastrointestinal tal como cáncer de labios,
cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer del intestino delgado y
cáncer de estómago, cáncer de colon, cáncer hepático, cáncer de
vejiga, cáncer de páncreas, cáncer ovárico, cáncer cervical, cáncer
pulmonar, cáncer de mama y cáncer de piel, tales como cánceres de
células escamosas y células basales, cáncer de próstata, carcinoma
de células renales, y otros cánceres conocidos que afectan a las
células epiteliales en todo el cuerpo.
Los compuestos de la invención también serían
útiles para el tratamiento de ciertos trastornos del sistema
nervioso central, tales como enfermedad de Alzheimer y enfermedad
de Parkinson.
Además de ser útiles para el tratamiento de seres
humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales
de granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Los
animales más preferidos incluyen caballos, perros y gatos.
Los presentes compuestos también se pueden usar
en coterapias, parcial o completamente, en lugar de otros
antiinflamatorios convencionales, tales como junto con esteroides,
inhibidores de ciclooxigenasa-2, DMARD, agentes
inmunosupresores, NSAID, inhibidores de
5-lipooxigenasa, antagonistas de LTB_{4} e
inhibidores de LTA_{4} hidrolasa.
Como se usa aquí, la expresión "trastorno
mediado por TNF" se refiere a cualquiera y a todos los
trastornos y estados mórbidos en los que el TNF desempeña un papel,
bien mediante control del propio TNF, o bien haciendo que el TNF
libere otras monoquinas, tales como pero sin limitarse a
IL-1, IL-6 o IL-8.
Un estado patológico en el que, por ejemplo, la IL-1
es un componente principal, y cuya producción o acción está
exacerbada o segregada en respuesta a TNF, se consideraría por lo
tanto un trastorno mediado por TNF.
Como se usa aquí, la expresión "trastorno
mediado por p38" se refiere a cualquiera y a todos los
trastornos y estados mórbidos en los que p38 desempeña un papel,
bien mediante el control del propio p38, o haciendo que el p38
libere otro factor, tal como pero sin limitarse a
IL-1, IL-6 o IL-8.
Un estado mórbido en el que, por ejemplo, la IL-1
es un componente principal, y cuya producción o acción está
exacerbada o segregada en respuesta a p38, se consideraría por lo
tanto un trastorno mediado por p38.
Puesto que el TNF-\beta tiene
una homología estructural con TNF-\alpha (también
conocido como caquectina), y puesto que cada uno incluye respuestas
biológicas similares y se une al mismo receptor celular, la síntesis
tanto de TNF-\alpha como de
TNF-\beta se inhibe mediante los compuestos de la
presente invención y, de este modo, se denominan aquí colectivamente
como "TNF", excepto que se delimite específicamente de otro
modo.
Una familia de compuestos específicos de
particular interés dentro de la fórmula I y/o IA consta de
compuestos, tautómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos según lo siguiente:
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[5-metil-3-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-metil-3-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-metil-3-[4-(metiltio)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(2,5-dimetilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-metil-5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-[(1,1'-bifenil)-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-metil-5-[3-(fenoxifenil)-1H-pirazol-4-il]]piridina;
4-[3-metil-5-[3-(fenilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-metil-5-[2-(fenilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-[3-metil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]fenol;
3-[3-metil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]fenol;
1-hidroxi-4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il]piridinio;
5-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-fluorofenil)-N-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-(3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]piridina;
4-(5-ciclohexil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-metilfenil)-3-propil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-((3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)metil)piridina;
4-[3,5-bis(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[4-metil-2-(2-trifluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(2-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-metil-3-(2,4-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-clorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-fluoro-2-metilfenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3,5-dimetilfenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3,5-dimetoxifenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-metil-3-(3-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
N,N-dimetil-4-[5-metil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]bencenamina;
4-[3-(2,3-dihidrobenzofuran-5-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-bromofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(2-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-metil-5-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-(3-etil-4-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[5-(3-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-etil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3,4-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-etoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-metil-5-(3-tienil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(2,4-diclorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-propanoato
de etilo;
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-pirazol-4-il]piridina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[3-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
S-[3-metil-5-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
2-metoxi-5-[3-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metoxi-5-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
2-metoxi-4-[3-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metoxi-4-[3-metil-5-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
2-metoxi-4-[3-metil-5-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(benzofuran-6-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-cloro-5-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(1-ciclohexen-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(1,3-ciclohexadien-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-(5-ciclohexil-3-metil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-metoxi-4-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-metoxi-5-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-furil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
2-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilato
de metilo;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida;
1-[4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il)etanona;
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-2-il)piridin-2-amina;
3-metil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
3-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-carboxilato
de metilo;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-carboxamida;
1-[4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etanona;
3-bromo-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-2-il)piridin-3-amina;
2-metil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidina;
2-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;
4-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
3-metil-5-fenil-4-(3-tienil)-1H-pirazol;
4-(3-furil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
3-metil-5-fenil-4-(2-tienil)-1H-pirazol;
4-(2-furil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(3-isotiazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(3-isoxazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(5-isotiazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(5-isoxazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
3-metil-5-fenil-4-(5-tiazolil)-1H-pirazol;
3-metil-4-(5-oxazolil)-5-fenil-1H-pirazol;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metil-4-[3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
2-metil-4-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1-metil-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilpiridina;
4-[3-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-pirazol-4-il]-2-metilpiridina;
5-(4-clorofenil)-N-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-clorofenil)-N-metil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
Dihidrato de
5-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
5-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
N,N-dimetil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
N-metil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
N-etil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
N,N-dietil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]morfolina;
5-(4-clorofenil)-N-propil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
Hidrato de
5-(4-clorofenil)-N-(fenilmetil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
(2:1);
Monohidrato de
5-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina;
Trihidrocloruro de
N-[5-(4-clorofenil)-4-[2-(fenilmetil)amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(fenilmetil)piperazina;
Dihidrocloruro de
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(1-piperazinil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
[3-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)amino]propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo;
Monohidrato de trihidrocloruro de
N-[5-[4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina;
[2-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo;
4-[5-(4-clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
[3-[(5-(4-clorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-etilpiperazina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2-etanodiamina;
4-(3-(2,6-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-etilfenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-5-etil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-(3-etil-5-(3-etilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-5-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[5-(ciclopropil-3-(4-fluorofenil))-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol;
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-piridinil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol;
4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona;
1-acetil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona;
2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxilato
de etilo;
Ácido
2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxílico;
3-(4-fluorofenil)-5-(4-imidazolil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol;
4-[3-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
Ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-metanol;
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]piperazina;
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
4-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-S,S-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-clorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-etil-1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-etil-1-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-2-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(2-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol;
3-(4-fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-1H-pirazol-1-etanol;
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-1-butanol;
4-[5-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarbonitrilo;
4-[2-[3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-il]etil]morfolina;
3-(4-fluorofenil)-1-metil-\alpha-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-metanol;
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-morfolinetanamina;
Hidrazona de
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2(1H)-piridinona;
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(fenilmetil)-2-piridinamina;
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(feniletil)-2-piridinamina;
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-2-piridinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxamida;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxilato
de metilo;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-piridincarboxamida;
ácido
4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxílico;
4-[3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirazol-4-il]piridin-4-[3-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metilpiridina;
4-[5-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metilpiridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metil-4-[1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metil-4-[1-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[1-metil-3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluoropiridina;
4-[3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
(E)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(2-feniletenil)piridina;
(S)-4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-metilbutil)-2-piridinamina;
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-metoxi-fenil)metil]-2-piridinamina;
N-[4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-2-piridinmetanamina;
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-2-piridinmetanamina;
2-fluoro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-yodofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-yodofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
N-[(3-fluorofenil)metil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-(1-metilhidrazino)piridina;
2-fluoro-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluoro-piridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-metilpiridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-3-metil-piridina;
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-fluoropiridina;
3-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanamina;
2-[2-(4-fluorofenil)etil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2-piridinamina;
N'-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-N,N-dimetil-1,2-etanodiamina;
2,4-bis[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-4-morfolinetanamina;
3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-2-piridinamina;
4-[2-[3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-1-il]etil]morfolina;
(E)-3-(4-fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etenil]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol;
3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-etanamina;
3-(4-fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol;
4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N,N-dimetil-2-piridinamina;
4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinamina;
3-(4-fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piridinil]-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-etanamina;
N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[3
(ó
5)-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-4-piperadinil-2-piridinamina;
N,N-dietil-3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanamina;
4-[1-[2-(dietilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinamina;
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]etanol;
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]etanol;
3-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-1-propanol;
3-(4-fluorofenil)-4-[2-([(4-fluorofenil)metil]amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol;
5-(4-fluorofenil)-4-[2-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol;
N,N-dietil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanamina;
N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-morfolinpropanamina;
N'-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina;
5-(4-fluorofenil)-N-2-propinil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
3-(4-fluorofenil)-4-(2-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol;
5-(4-fluorofenil)-4-[2-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinolina;
Éster metílico de
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]glicina;
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]glicina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-propinil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-fluorofenil)-1-(2-propinil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4,4'-(1H-pirazol-3,4-diil)bis[piridina];
4-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina;
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
hidrazona de
4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2(1H)-pirimidinona;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N,N-dimetil-2-pirimidinamina;
4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-pirimidinamina;
4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(fenilmetil)-2-pirimidinamina;
N-ciclopropil-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-2-pirimidinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina;
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-(fenilmetil)acetamida;
[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]carbamato
de etilo;
4-[3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
4-[3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
1-(5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-4-ciclopropilpiperazina;
dihidrato de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
Monohidrato de
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de metilo;
dihidrato del ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-7-oxo-1-piperazinbutanoico;
dihidrato de la sal monosódica del ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-oxo-1-piperazinbutanoico;
Monohidrato de
1-(5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(metilsulfonil)piperazina;
Monohidrato de trihidrocloruro de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1-(2-propinil)-1H-pirazol-3-il)piperazina;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(1H-imidazol-4-il)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-2-propinil-2-pirimidinamina;
N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-metoxifenil)-2-pirimidinamina;
1-[5-(3-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
Trihidrocloruro de
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina;
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-4-piperidinamina;
Monohidrato de
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]-1-piperidincarboxilato
de etilo;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-metoxifenil)piperazina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-fenilpiperazina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-4-piperidinamina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-propinil)piperazina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina;
[3-[5-(4-clorofenil)-4-(2-[(fenilmetil)amino]-4-piridinil-1H-pirazol-3-il]amino]propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
4-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]-1-piperidincarboxilato
de etilo;
1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan-2-iliden)-2-(4-piridinil)etanona;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-[(1-metil-4-piperidinil)metil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-metilpiperazina;
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-piperazina;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-piperidinilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
Monohidrato de trihidrocloruro de
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-3H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina;
Dihidrato de
N-(5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-N,1-dimetil-4-piperidinamina;
1-(2-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]etil)piperazina;
1-(2-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]etil]-4-metilpiperazina;
1-[2-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]etil]piperazina;
1-[2-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]étil]-4-metilpiperazina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metilpiperazina;
1-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-metilpiperazina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazinetanol;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazinetanamina;
4-[5-[4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazinetanol;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazinetanamina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3,5-dimetilpiperazina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,6-trimetilpiperazina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-3,5-dimetilpiperazina;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,6-trimetilpiperazina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-metilpiperazina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2-dimetilpiperazina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-metilpiperazina;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2-dimetilpiperazina;
5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-N-3-pirrolidinil-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-clorofenil)-N-(1-metil-3-pirrolidinil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-N-3-pirrolidinil-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-fluorofenil)-N-(1-metil-3-pirrolidinil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-pirrolidinamina;
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-pirrolidinamina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-3-pirrolidinamina;
5-(4-clorofenil)-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-fluorofenil)-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
N-(5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-3-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-3-piperidinamina;
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-piperidinamina;
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-3-piperidinamina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazinmetanol;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazinmetanamina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazinmetanol;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazinmetanamina;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazinmetanol;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazinmetanamina;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazinmetanol;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazinmetanamina;
4-[3-(4-clorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-pirimidinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-pirimidinamina;
1-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-piperidinol;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil-4-piperidinol;
4-[3-(4-clorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina;
Ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazincarboxílico;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazincarboxilato
de etilo;
Ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazincarboxílico;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazincarboxilato
de etilo;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazincarboxamida;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazincarboxamida;
Ácido
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazincarboxílico;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazincarboxilato
de etilo;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-piperazincarboxamida;
Ácido
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazincarboxílico;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazincarboxilato
de etilo;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-2-piperazincarboxamida;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-etil-4-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-(fenilmetil)-4-piperidinamina;
1-acetil-N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-(2-propinil)-4-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-ciclopropil-4-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-(metoxiacetil)-4-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-(metiletil)-4-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-propil-4-piperidinamina;
4-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]-1-piperidincarboxilato
de etilo;
5-(4-fluorofenil)-N-metil-N-2-propinil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
(\betaR)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenoetanol;
(\betaS)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenopropanol;
(\betaS)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenoetanol;
(\betaR)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenopropanol;
N-[2-(1-etil-2-piperidinil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
N2,N2-dietil-N1-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-1-fenil-1,2-etanodiamina;
N-(1-etil-4-piperidinil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-2-piridinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-piperidinilmetil)-2-piridinamina;
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-3-metil-1-butanol;
(2S)-2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-4-metil-1-pentanol;
N1,N1-dietil-N4-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-1,4-pentanodiamina;
(2R)-1-[(4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-2-propanol;
N4-[4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-N1,N1-dietil-1,4-pentanodiamina;
(2S)-1-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-2-propanol;
1-[5-(3,4-diclorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-2-piridinamina;
N,N-dietil-N'-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-1,2-etanodiamina;
Monohidrocloruro de
4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
8-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinona;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinol;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,3,6-hexahidropiridina;
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-4-piperidinamina;
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina;
Trihidrocloruro de
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[(4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-1-piperidincarboxilato
de etilo;
1-metil-4-[5-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina;
1-[5-(3,4-difluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]morfolina;
N1,N1-dietil-N4-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-1,4-pentanodiamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[3-(2-metil-1-piperidinil)propil]-2-piridinamina;
4-[5-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de etilo;
N,N-dietil-N'-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina;
N1,N1,-dietil-N4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,4-pentanodiamina;
(2E)-2-butenodioato
de
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-4-metil-1-piperazinpropanamina
(1:1);
(1:1);
N-(2-[1,4'-bipiperidin]-1'-iletil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
N-[2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]etil)-N,N',N'-trimetil-1,3-propanodiamina;
N,N,N''-trietil-N'-[2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino)etil)-1,3-propanodiamina;
3-[[4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino)-1,2-propanodiol;
trans-4-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-2-piridinil]amino)ciclohexanol;
4-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-2-piridinil]amino]ciclohexanona;
y
trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dietil-4-piperidinamina.
Dentro de la Fórmula IA, existe otra subclase de
compuestos de interés representados por la Fórmula IXA:
según se reivindica en la
reivindicación
94.
Cuando el sustituyente en la posición 4 del
anillo pirazólico es un piridinilo sustituido, al menos uno de los
sustituyentes está unido preferiblemente a un átomo de carbono
anular adyacente al heteroátomo de nitrógeno del anillo piridínico.
Cuando el sustituyente en la posición 4 del anillo pirazólico es un
pirimidinilo sustituido, al menos uno de los sustituyentes está
unido preferiblemente al átomo de carbono anular entre los
heteroátomos de nitrógeno del anillo de pirimidina. Cuando R^{2}
comprende un resto piperidinilo o piperazinilo sustituido, al menos
uno de los sustituyentes está unido preferiblemente al heteroátomo
de nitrógeno distal o a un átomo de carbono anular adyacente al
heteroátomo de nitrógeno distal del anillo de piperidina o de
piperazina.
El término "hidrido" significa un único
átomo de hidrógeno (H). Este radical hidrido se puede unir, por
ejemplo, a un átomo de oxígeno para formar un radical hidroxilo, o
dos radicales hidrido se pueden unir a un átomo de carbono para
formar un radical metilénico (-CH_{2}-). Cuando se usa, bien sólo
o bien con otros términos tales como "haloalquilo",
"alquilsulfonilo", "alcoxialquilo" e
"hidroxialquilo", "cianoalquilo" y "mercaptoalquilo",
el término "alquilo" abarca radicales lineales o ramificados
que tienen uno hasta alrededor de veinte átomos de carbono, o,
preferiblemente, uno hasta alrededor de doce átomos de carbono. Los
radicales alquilo más preferidos son los radicales de "alquilo
inferior" que tienen uno hasta alrededor de diez átomos de
carbono. Los más preferidos son los radicales de alquilo inferior
que tienen uno hasta alrededor de seis átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, iso-amilo, hexilo y similares. El término
"alquenilo" abarca radicales lineales o ramificados que tienen
al menos un doble enlace carbono-carbono de dos
hasta alrededor de veinte átomos de carbono, o, preferiblemente, dos
hasta alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquenilo
más preferidos son radicales de "alquenilo inferior" que
tienen dos hasta alrededor de seis átomos de carbono. Los ejemplos
de radicales alquenilo incluyen etenilo, alilo, propenilo, butenilo
y 4-metilbutenilo. Las expresiones "alquenilo"
y "alquenilo inferior" abarcan radicales que tienen
orientaciones "cis" y "trans", o, como alternativa,
orientaciones "E" y "Z". El término "alquinilo"
abarca radicales lineales o ramificados que tienen al menos un
triple enlace carbono-carbono de dos hasta
alrededor de veinte átomos de carbono, o, preferiblemente, dos hasta
alrededor de doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más
preferidos son radicales de "alquinilo inferior" que tienen
dos hasta alrededor de seis átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales alquinilo incluyen propargilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo y
1-pentinilo. El término "cicloalquilo" abarca
radicales carbocíclicos saturados que tienen tres hasta alrededor
de doce átomos de carbono. El término "cicloalquilo" abarca
radicales carbocíclicos saturados que tienen tres hasta doce átomos
de carbono. Los radicales cicloalquilo más preferidos son radicales
de "cicloalquilo inferior" que tienen tres hasta alrededor de
ocho átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentenilo y ciclohexilo. El término
"cicloalquilalquileno" abarca radicales alquilo sustituidos con
un radical cicloalquilo. Los radicales cicloalquilalquileno más
preferidos son "cicloalquilalquileno inferior" que abarcan
radicales alquílicos inferiores sustituidos con un radical
cicloalquílico inferior como se define anteriormente. Los ejemplos
de tales radicales incluyen ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo,
ciclopentilmetilo y ciclohexilmetilo. El término
"cicloalquenilo" abarca radicales carbocíclicos parcialmente
insaturados que tienen tres hasta doce átomos de carbono. Los
radicales cicloalquenílicos que son radicales carbocíclicos
parcialmente insaturados que contienen dos dobles enlaces (que
pueden estar conjugados o no) se pueden denominar
"cicloalquildienílicos". Los radicales cicloalquenílicos más
preferidos son radicales de "cicloalquenilo inferior" que
tienen cuatro hasta alrededor de ocho átomos de carbono. Los
ejemplos de tales radicales incluyen ciclobutenilo, ciclopentenilo y
ciclohexenilo. El término "halo" significa halógenos tales
como flúor, cloro, bromo o yodo. El término "haloalquilo"
abarca radicales en los que uno o más de los átomos de carbono
alquílicos están sustituidos con halo como se define anteriormente.
Específicamente se abarcan radicales monohaloalquílicos,
dihaloalquílicos y polihaloalquílicos. Un radical monohaloalquílico
puede tener, para un ejemplo, un átomo de yodo, bromo, cloro o
fluoro en el radical. Los radicales dihalo y polihaloalquílicos
pueden tener dos o más de los mismos átomos halo, o una combinación
de diferentes radicales halo. "Haloalquilo inferior" abarca
radicales que tienen uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos de
radicales haloalquílicos incluyen fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y
dicloropropilo. El término "hidroxialquilo" abarca radicales
alquílicos lineales o ramificados que tienen uno hasta alrededor de
diez átomos de carbono pudiendo estar sustituidos uno cualquiera de
los mismos con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales
hidroxialquílicos más preferidos son radicales de "hidroxialquilo
inferior" que tienen uno a seis átomos de carbono y uno o más
radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo e
hidroxihexilo. Los términos "alcoxi" y "alquiloxi" abarcan
radicales lineales o ramificados que contienen un grupo oxi,
teniendo cada uno porciones alquílicas de uno hasta alrededor de
diez átomos de carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son
radicales de "alcoxi inferior" que tienen uno a seis átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi y terc-butoxi. El término
"alcoxialquilo" abarca radicales alquílicos que tienen uno o
más radicales alcoxi unidos al radical alquílico, esto es, para
formar radicales monoalcoxialquílicos y dialcoxialquílicos. Los
radicales "alcoxi" pueden estar además sustituidos con uno o
más átomos halo, tales como fluoro, cloro o bromo, para
proporcionar radicales haloalcoxi. El término "arilo", solo o
en combinación, significa un sistema aromático carbocíclico que
contiene uno, dos o tres anillos en el que tales anillos pueden
estar unidos juntos de manera colgante, o pueden estar condensados.
El término "arilo" abarca radicales aromáticos tales como
fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indano y difenilo. Los restos
arílicos también pueden estar sustituidos en una posición
sustituible con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquileno,
ariltioalquileno, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquileno,
arilsulfinilalquileno, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquileno,
arilsulfonilalquileno, alcoxi, ariloxi, aralcoxi, aminocarbonilo,
alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo,
ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino,
arilamino, alquilaminoalquileno, arilaminoalquileno,
aminoalquilamino, hidroxi, alcoxialquilo, carboxialquilo,
alcoxicarbonilalquilo, aminocarbonilalquileno, acilo, carboxi, y
aralcoxicarbonilo. El término "heterociclilo" abarca radicales
con formas anulares que contienen heteroátomos y que están
saturados, parcialmente insaturados e insaturados, y que también se
pueden denominar correspondientemente "heterociclilo",
"heterocicloalquenilo" y "heteroarilo", en los que los
heteroátomos se pueden seleccionar de nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los ejemplos de radicales heterociclílicos saturados incluyen un
grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a
4 átomos de nitrógeno (por ejemplo, pirrolidinilo, imidazolidinilo,
piperidino, piperazinilo, etc.); un grupo heteromonocíclico de 3 a
6 miembros saturado que contiene 1 a 2 átomos de oxígeno y 1 a 3
átomos de nitrógeno (por ejemplo, morfolinilo, etc.); un grupo
heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2
átomos de azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo,
tiazolidinilo, etc.). Los ejemplos de radicales heterociclílicos
parcialmente insaturados incluyen dihidrotiofeno, dihidropirano,
dihidrofurano y dihidrotiazol. Los radicales heterociclílicos
pueden incluir un nitrógeno pentavalente, tal como en los radicales
tetrazolio y piridinio. El término "heteroarilo" abarca
radicales heterociclílicos insaturados. Los ejemplos de radicales
heteroarílicos incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros
insaturado que contiene 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo,
pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, triazolilo (por ejemplo,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo, etc.),
tetrazolilo (por ejemplo, 1H-tetrazolilo,
2H-tetrazolilo, etc.), etc.; un grupo
heterociclílico condensado insaturado que contiene 1 a 5 átomos de
nitrógeno, por ejemplo, indolilo, isoindolilo, indolizinilo,
bencimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo, indazolilo,
benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo (por ejemplo,
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo, etc.),
etc.; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que
contiene un átomo de oxígeno, por ejemplo, piranilo, furilo, etc.;
un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que
contiene un átomo de azufre, por ejemplo, tienilo, etc.; un grupo
heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 a 2
átomos de oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo (por ejemplo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo, etc.), etc.; un grupo
heterociclílico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de
oxígeno y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo, etc.); un grupo heteromonocíclico de 3 a 6
miembros insaturado que contiene 1 a 2 átomos de azufre y 1 a 3
átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo (por
ejemplo, 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo, etc.), etc.; un grupo
heterociclílico condensado insaturado que contiene 1 a 2 átomos de
azufre y 1 a 3 átomos de nitrógeno (por ejemplo, benzotiazolilo,
benzotiadiazolilo, etc.), y similares. El término "heterociclo"
también abarca radicales en los que los radicales heterociclílicos
están condensados con radicales arílicos o cicloalquílicos. Los
ejemplos de tales radicales bicíclicos condensados incluyen
benzofurano, benzotiofeno, y similares. Dicho "grupo
heterociclílico" puede tener 1 a 3 sustituyentes tales como
alquilo, hidroxilo, halo, alcoxi, oxo, amino, alquiltio y
alquilamino. El término "heterociclilalquileno" abarca
radicales alquílicos sustituidos con heterociclilo. Los radicales
heterociclilalquilénicos más preferidos son radicales de
"heterociclilalquileno inferior" que tienen uno a seis átomos
de carbono y un radical heterociclílico. El término "alquiltio"
abarca radicales que contienen un radical alquílico lineal o
ramificado, de uno hasta alrededor de diez átomos de carbono, unido
a un átomo de azufre divalente. Los radicales alquiltio más
preferidos son los radicales de "alquiltio inferior" que tienen
radicales alquílicos de uno a seis átomos de carbono. Los ejemplos
de tales radicales alquiltio inferior son metiltio, etiltio,
propiltio, butiltio y hexiltio. El término
"alquiltioalquileno" abarca radicales que contienen un radical
alquiltio unido a través del átomo de azufre divalente a un radical
alquílico de uno hasta alrededor de diez átomos de carbono. Los
radicales alquiltioalquilénicos más preferidos son los radicales de
"alquiltioalquileno inferior" que tienen radicales alquílicos
de uno hasta seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales alquiltioalquilénicos inferiores incluyen metiltiometilo.
El término "alquilsulfinilo" abarca radicales que contienen un
radical alquílico lineal o ramificado, de uno hasta alrededor de
diez átomos de carbono, unido a un radical -S(=O)- divalente. Los
radicales alquilsulfinílicos más preferidos son los radicales de
"alquilsulfinilo inferior" que tienen radicales alquílicos de
uno hasta seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
alquilsulfinílicos inferiores incluyen metilsulfinilo,
etilsulfinilo, butilsulfinilo y hexilsulfinilo. El término
"sulfonilo", ya sea que se use sólo o enlazado a otros
términos tales como "alquilsulfonilo", "halosulfonilo",
representa un radical divalente -SO_{2}-. "Alquilsulfonilo"
abarca radicales alquílicos unidos a un radical sulfonilo, en el
que el alquilo es como se define anteriormente. Los radicales
alquilsulfonílicos más preferidos son radicales de
"alquilsulfonilo inferior" que tienen uno hasta seis átomos de
carbono. Los ejemplos de tales radicales alquilsulfonílicos
inferiores incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo y
propilsulfonilo. Los radicales "alquilsulfonílicos" pueden
estar sustituidos además con uno o más átomos de halógeno, tales
como fluoro, cloro o bromo, para proporcionar radicales
haloalquilsulfonílicos. El término "halosulfonilo" abarca
radicales halo unidos a un radical sulfonilo. Los ejemplos de tales
radicales halosulfonílicos incluyen clorosulfonilo, y
bromosulfonilo. Los términos "sulfamilo",
"aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" representan
NH_{2}O_{2}S-. El término "acilo" representa un radical
proporcionado por el resto después de la eliminación de hidroxilo
de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales radicales acílicos
incluyen radicales alcanoílicos y aroílicos. Los ejemplos de tales
radicales alcanoílicos incluyen formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo, hexanoilo,
y radicales formados a partir de los ácidos succínico, glicólico,
glucónico, láctico, málico, tartárico, cíclico, ascórbico,
glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, mandélico, pantoténico,
\beta-hidroxibutírico, galactárico y
galacturónico. El término "carbonilo", ya sea que se use sólo
o con otros términos, tales como "alcoxicarbonilo" representa
-(C=O)-. Los términos "carboxi" o "carboxilo", ya sea que
se usen solos o con otros términos, tales como
"carboxialquilo", representan -CO_{2}H. El término
"carboxialquilo" abarca radicales alquílicos sustituidos con un
radical carboxi. Más preferidos son los "carboxialquilos
inferiores" que abarcan radicales alquílicos inferiores como se
define anteriormente, y que pueden estar sustituidos adicionalmente
en el radical alquílico con halo. Los ejemplos de tales radicales
carboxialquílicos inferiores incluyen carboximetilo, carboxietilo y
carboxipropilo. El término "alcoxicarbonilo" significa un
radical que contiene un radical alcoxi, como se define
anteriormente, unido vía un átomo de oxígeno a un radical carbonilo.
Los más preferidos son radicales de "alcoxicarbonilo inferior"
teniendo las porciones alquílicas uno a seis carbonos. Los ejemplos
de tales radicales alcoxicarbonílicos (ésteres) inferiores incluyen
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, butoxicarbonilo
y hexiloxicarbonilo, sustituidos o no sustituidos. El término
"alcoxicarbonilalquilo" abarca radicales alquílicos
sustituidos con un radical alcoxicarbonilo como se define
anteriormente. Los más preferidos son radicales de
"alcoxicarbonilalquilo inferior" teniendo las porciones
alquílicas uno a seis carbonos. Los ejemplos de tales radicales
alcoxicarbonilalquílicos inferiores incluyen metoxicarbonilmetilo,
etoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo y etoxicarboniletilo,
sustituidos o no sustituidos. El término "alquilcarbonilo"
incluye radicales que tienen radicales alquílicos e
hidroxialquílicos, como se define aquí, unidos a un radical
carbonílico. Los ejemplos de tales radicales incluyen
metilcarbonilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, butilcarbonilo,
pentilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, e hidroxietilcarbonilo,
sustituidos o no sustituidos. El término "aralquilo" abarca
radicales alquílicos sustituidos con arilo, tales como bencilo,
difenilmetilo, trifenilmetilo, feniletilo y difeniletilo. El arilo
en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, alquilo,
alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, amino y nitro. Los términos
bencilo y fenilmetilo son intercambiables. El término
"heterociclilalquileno" abarca radicales alquílicos
sustituidos con heterociclilo saturado y parcialmente saturado
(también se pueden denominar heterocicloalquilalquileno y
heterocicloalquenilalquileno, correspondientemente), tales como
pirrolidinilmetilo, y radicales alquílicos sustituidos con
heteroarilo (también se pueden denominar heteroarilalquileno),
tales como piridilmetilo, quinolilmetilo, tienilmetilo, furiletilo,
y quinoliletilo. El heteroarilo en dicho heteroaralquilo puede
estar sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi,
haloalquilo y haloalcoxi. El término "ariloxi" abarca radicales
alquílicos unidos a través de un átomo de oxígeno a otros radicales.
El término "aralcoxi" abarca radicales aralquílicos unidos a
través de un átomo de oxígeno a otros radicales. El término
"aminoalquilo" abarca radicales alquílicos sustituidos con
radicales amino. Los más preferidos son radicales de
"aminoalquilo inferior". Los ejemplos de tales radicales
incluyen aminometilo, aminoetilo, y similares. El término
"alquilamino" representa grupos amino que están sustituidos
con uno o dos radicales alquílicos. Se prefieren los radicales de
"alquilamino inferior" que tienen porciones alquílicas con uno
a seis átomos de carbono. Los alquilamino inferior adecuados pueden
ser N-alquilamino monosustituido o
N,N-alquilamino disustituido, tales como
N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino, o
similares. El término "arilamino" representa grupos amino que
están sustituidos con uno o dos radicales arílicos, tales como
N-fenilamino. Los radicales "arilamínicos"
pueden estar sustituidos además sobre la parte del anillo arílico
del radical. El término "aminocarbonilo" representa un grupo
amida de la fórmula -C(=O)NH_{2}. El término
"alquilaminocarbonilo" representa un grupo aminocarbonilo que
se ha sustituido con uno o dos radicales alquílicos sobre el átomo
de nitrógeno amínico. Se prefieren los radicales
"N-alquilaminocarbonílico" y
"N,N-dialquilaminocarbonílico". Los más
preferidos son los radicales de
"N-alquilaminocarbonilo inferior" y de
"N,N-dialquilaminocarbonilo inferior" con
porciones de alquilo inferior como se define anteriormente. El
término "alquilcarbonilamino" abarca grupos aminos que están
sustituidos con un radical alquilcarbonílico. Los radicales
alquilcarbonilamino más preferidos son los "alquilcarbonilamino
inferior" que tienen radicales alquilcarbonílicos inferiores
como se define anteriormente unidos a radicales amino. El término
"alquilaminoalquileno" abarca radicales que tienen uno o más
radicales alquílicos unidos a un radical aminoalquílico.
Los restos "hidrocarbonados" descritos aquí
son compuestos orgánicos o radicales que constan exclusivamente de
los elementos carbono e hidrógeno. Estos restos incluyen restos
alquílicos, alquenílicos, alquinílicos y arílicos. Estos restos
también incluyen restos alquílicos, alquenílicos, alquinílicos y
arílicos sustituidos con otros grupos hidrocarbonados alifáticos o
cíclicos, tales como alcarilo, alquenarilo y alquinarilo.
Preferiblemente, estos restos comprenden 1 a 20 átomos de
carbono.
Los restos hidrocarbonados heterosustituidos
descritos aquí son restos hidrocarbonados que están sustituidos con
al menos un átomo distinto de carbono, incluyendo restos en los que
un átomo de la cadena de carbono está sustituido con un heteroátomo
tal como nitrógeno, oxígeno, azufre o un átomo de halógeno. Estos
sustituyentes incluyen alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi,
butoxi; halógeno tal como cloro o fluoro; éteres; acetales;
cetales; ésteres; heterociclilo tal como furilo o tienilo;
alcanoxi; hidroxi; hidroxi protegido; acilo; aciloxi; nitro; ciano;
amino; y amido.
Los términos adicionales usados para describir
los sustituyentes del anillo de pirazol, y no definidos aquí
específicamente, se definen de manera similar a la ilustrada en las
definiciones anteriores. Como antes, los sustituyentes más
preferidos son aquellos que contienen radicales "inferiores".
Excepto que se defina de otro modo en contrario, el término
"inferior", como se usa en esta solicitud, significa que cada
radical alquílico de un sustituyente del anillo de pirazol, que
comprende uno o más radicales alquílicos, tiene uno hasta alrededor
de seis átomos de carbono; cada radical alquenílico de un
sustituyente del anillo de pirazol, que comprende uno o más
radicales alquenílicos, tiene dos hasta alrededor de seis átomos de
carbono; cada radical alquinílico de un sustituyente del anillo de
pirazol, que comprende uno o más radicales alquinílicos, tiene dos
hasta alrededor de seis átomos de carbono; cada radical
cicloalquílico o cicloalquenílico de un sustituyente del anillo de
pirazol, que comprende uno o más radicales cicloalquílico y/o
cicloalquenílico, es un radical cicloalquílico o cicloalquenílico
anular de 3 a 8 miembros, respectivamente; cada radical arilo de un
sustituyente del anillo de pirazol, que comprende uno o más
radicales arílicos, es un radical arílico monocíclico; y cada
radical heterociclílico de un sustituyente del anillo de pirazol,
que comprende uno o más radicales heterociclílicos, es un
heterociclilo anular de 4-8 miembros.
La presente invención comprende las formas
tautómeras de los compuestos de Fórmulas I y IX (así como los
compuestos de Fórmulas IA y IXA). Como se ilustra a continuación,
los pirazoles de fórmula I y I' son magnética y estructuralmente
equivalentes debido a la naturaleza tautómera prototrópica del
hidrógeno:
La presente invención también comprende
compuestos de Fórmulas I, IA, IX, IXA, X, XA y XI que tienen uno o
más carbonos asimétricos. Los expertos en la técnica saben que
aquellos pirazoles de la presente invención que tienen átomos de
carbono asimétricos pueden existir en formas diastereómeras,
racémicas, u ópticamente activas. Todas estas formas se contemplan
dentro del alcance de esta invención. Más específicamente, la
presente invención incluyen enantiómeros, diastereómeros, mezclas
racémicas, y otras mezclas de los mismos.
La presente invención comprende una composición
farmacéutica para el tratamiento de un trastorno mediado por TNF, un
trastorno mediado por p38 quinasa, inflamación, y/o artritis, que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de
Fórmula I y/o IA, o una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero
del mismo, en asociación con al menos un vehículo, adyuvante o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención engloba además pirazoles
sustituidos que se unen específicamente al sitio del unión de ATP de
p38 quinasa. Sin estar atados a una teoría particular, se teoriza
que estos pirazoles sustituidos interactúan con p38 quinasa como se
expone más abajo. Puesto que el sustituyente en la posición 3 del
anillo de pirazol se aproxima al sitio de unión de ATP de p38
quinasa, se forma una cavidad hidrófoba en la p38 quinasa alrededor
del sustituyente en posición 3 en el sitio de unión. Se cree que
esta cavidad hidrófoba se forma a medida que el sustituyente en
posición 3 se une a una secuencia peptídica específica de la
enzima. En particular, se cree que se une a las cadenas laterales
de Lys_{52}, Glu_{69}, Leu_{73}, Ile_{82}, Leu_{84},
Leu_{101}, y el grupo metílico de la cadena lateral de Thr_{103}
de p38 quinasa en el sitio de unión de ATP (en las que el esquema
de numeración corresponde al esquema de numeración usado
convencionalmente para ERK-2). Cuando el
sustituyente en posición 3 es arilo o heteroarilo, tal arilo o
heteroarilo puede estar adicionalmente sustituido. Se teoriza que
tales sustituyentes del anillo pueden ser beneficiosos evitando la
hidroxilación o el metabolismo posterior del anillo.
El sustituyente en la posición 4 del anillo de
pirazol es aquel que es un imitador parcial del anillo de adenina
de ATP, aunque se puede elaborar adicionalmente. Preferiblemente,
es un sustituyente plano terminado con una funcionalidad de aceptor
de enlace de hidrógeno adecuada. Se teoriza que este hidrógeno
aceptor se une a N-H de la cadena principal del
resto Met_{106}, mientras un extremo de este sustituyente está en
contacto con el conjunto del disolvente.
La sustitución en la posición 5 del anillo de
pirazol está bien tolerada y puede proporcionar un aumento de la
potencia y de la selectividad. Se teoriza que tales sustituyentes
se extienden hacia el conjunto del disolvente, y que esa
funcionalidad polar adecuada situada en este término puede
interaccionar con la cadena lateral de Asp^{109}, conduciendo a
un aumento de la potencia y de la selectividad.
De forma similar, la sustitución en el átomo de
nitrógeno en la posición 1 ó 2 en el anillo de pirazol está bien
tolerada y puede proporcionar un aumento de la potencia. Se teoriza
que un sustituyente hidrogenado unido a uno de los átomos de
nitrógeno anulares es hidrógeno enlazado a Asp_{165}.
Preferiblemente, el átomo de nitrógeno en la posición 2 está
doblemente enlazado al átomo de carbono en la posición 3 del
pirazol, mientras que el átomo de nitrógeno en la posición 1 del
pirazol está disponible para la sustitución con hidrógeno u otros
sustituyentes.
El sustituyente en la posición 5 y el
sustituyente en la posición 1 ó 2 del pirazol se pueden seleccionar
para mejorar las características físicas, especialmente la
solubilidad en agua y el comportamiento de suministro del fármaco,
del pirazol sustituido. Sin embargo, de forma preferible, estos
sustituyentes tienen cada uno un peso molecular menor que alrededor
de 360 unidades de masa atómica. Más preferiblemente, estos
sustituyentes tienen cada uno un peso molecular menor que alrededor
de 250 unidades de masa atómica. Aún más preferiblemente, estos
sustituyentes tienen un peso molecular combinado menor que
alrededor de 360 unidades de masa atómica.
Una clase de pirazoles sustituidos de interés
particular consta de aquellos compuestos que tienen la fórmula:
en la
que
R^{1} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo, que tiene un peso molecular menor
que alrededor de 360 unidades de masa atómica; y
R^{2} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo que se une con p38 quinasa en
dicho sitio de unión de ATP de p38 quinasa; y
R^{3} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo que tiene una funcionalidad
aceptora de enlace de hidrógeno; y
R^{4} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo que tiene un peso molecular menor
que alrededor de 360 unidades de masa atómica;
con la condición de que R^{3} no sea
2-piridinilo cuando R^{4} es un anillo fenílico
que contiene un sustituyente 2-hidroxi y cuando
R^{1} es hidrido; con la condición además de que R^{2} se
seleccione de arilo, heterociclilo, cicloalquilo no sustituido y
cicloalquenilo cuando R^{4} es hidrido; y con la condición además
de que R^{4} no sea metilsulfonilfenilo; o
una sal farmacéuticamente aceptable o tautómero
del mismo.
En esta realización de la invención, uno o más de
R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} se seleccionan preferiblemente
de los grupos correspondientes de los compuestos de Fórmula I y/o
IA. Más preferiblemente, R^{3} es un piridinilo o pirimidinilo
opcionalmente sustituido, R^{4} es un fenilo halosustituido, y
R^{1} y R^{2} tienen las definiciones expuestas inmediatamente
antes.
Una clase de pirazoles sustituidos de interés
particular consta de aquellos compuestos de Fórmula XI en la que
R^{1} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo, que tiene un peso molecular menor
que alrededor de 360 unidades de masa atómica; y
R^{2} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo, en el que dicho radical se une
con las cadenas laterales de Lys_{52}, Glu_{69}, Leu_{73},
Ile_{82}, Leu_{84}, Leu_{101}, y Thr_{103} en dicho sitio de
unión de ATP de p38 quinasa, estando dicho radical sustancialmente
dispuesto en una cavidad hidrófoba formada durante dicha unión
mediante p38 quinasa en el sitio de unión de ATP; y
R^{3} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo, que tiene una funcionalidad
aceptora de enlace de hidrógeno que se enlaza mediante hidrógeno
con N-H de la cadena principal de Met_{106} de
p38 quinasa; y
R^{4} es un radical hidrocarbilo, hidrocarbilo
heterosustituido o heterociclilo, que tiene un peso molecular menor
que alrededor de 360 unidades de masa atómica.
La presente invención también se dirige al uso de
los compuestos de Fórmula I y/o IA en la preparación de
medicamentos útiles en el tratamiento y/o profilaxis de estados y
trastornos mediados por p38 quinasa.
También se incluyen en la familia de compuestos
de Fórmulas I y/o IA las sales y profármacos farmacéuticamente
aceptables de los mismos. La expresión "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca sales usadas habitualmente para formar sales
de metales alcalinos y para formar sales de adición de ácidos libres
o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica, con tal de
que sea farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables adecuadas de compuestos de Fórmulas I
y/o IA se pueden preparar a partir de un ácido inorgánico o a
partir de un ácido orgánico. Ejemplos de tales ácidos inorgánicos
son el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico,
carbónico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados se
pueden seleccionar de ácidos alifáticos, cicloalifáticos,
aromáticos, aralifáticos, heterociclílicos, carboxílicos y
sulfónicos de ácidos orgánicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico,
acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, láctico,
málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico,
fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico, benzoico, antranílico,
mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico,
fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico, pantoténico, toluenosulfónico,
2-hidroxietanosulfónico, sulfanílico,
ciclohexilaminosulfónico, algénico,
\beta-hidroxibutílico, galactárico y
galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmulas I y/o IA
incluyen sales metálicas y sales orgánicas. Las sales metálicas más
preferidas incluyen pero no se limitan a sales apropiadas de metales
alcalinos (grupo Ia), sales de metales alcalinotérreos (grupo IIa),
y otros metales aceptables fisiológicos. Tales sales se pueden
obtener a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio,
sodio y cinc. Las sales orgánicas preferidas se pueden obtener a
partir de aminas terciarias y sales de amonio cuaternario,
incluyendo en parte trometamina, dietilamina,
N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina,
dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina) y procaína. Todas estas sales se
pueden preparar por medios convencionales a partir del compuesto
correspondiente de Fórmulas I y/o IA haciendo reaccionar, por
ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de Fórmulas
I y/o IA.
La presente invención comprende adicionalmente
una clase de compuestos definidos por la Fórmula XX:
en la que R^{3} y R^{4} son
como se define para los compuestos de Fórmulas I y/o IA. También se
incluyen en la familia de compuestos de Fórmula XX las sales y
profármacos farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
Los compuestos de Fórmula XX son útiles como
intermedios en la preparación de los compuestos de Fórmulas I y/o
IA. Además, se ha encontrado que los propios compuestos de Fórmula
XX muestran utilidad como inhibidores de p38 quinasa. Estos
compuestos son útiles para la profilaxis y tratamiento de los mismos
trastornos y estados patológicos mediados por p38 quinasa que los
compuestos de fórmulas I y/o IA. En consecuencia, la presente
invención proporciona un método para tratar una enfermedad mediada
por citoquinas, que comprende administrar una cantidad eficaz que
interfiere con la citoquina de un compuesto de Fórmula XX o una sal
o profármaco farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención comprende además una
composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno mediado
por TNF, un trastorno mediado por p38 quinasa, la inflamación, y/o
artritis, que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de Fórmula XX, o una sal o profármaco farmacéuticamente
aceptable del mismo, en asociación con al menos un vehículo,
adyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención se pueden preparar
según los siguientes procedimientos de Esquemas
I-XXIX, en los que R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5} y Ar^{1} son como se define previamente para los
compuestos de Fórmulas I, IX, X y XI, excepto que se señale
expresamente.
\newpage
Esquema
I
El Esquema I muestra la síntesis del pirazol
5 mediante dos caminos. La condensación de la
piridilmetilcetona 1 con el aldehído 2 en presencia de
una base, tal como piperidina, en un disolvente, tal como tolueno o
benceno, ya sea en ausencia o en presencia de ácido acético a
reflujo, proporciona la cetona
\alpha,\beta-insaturada 3. En la vía 1,
la cetona 3 se convierte primero a un epóxido 4,
mediante tratamiento con disolución de peróxido de hidrógeno a
temperatura ambiente, en presencia de una base tal como hidróxido
sódico. El tratamiento del epóxido 4 con hidrazina en etanol
u otro disolvente adecuado, a una temperatura que oscila hasta la
temperatura de reflujo, produce el pirazol 5. En la vía 2, la
cetona 3 se condensa directamente con tosilhidrazida en
presencia de un ácido tal como ácido acético, a reflujo, para
proporcionar el pirazol 5. Como alternativa, la
tosilhidrazona 6 intermedia se puede aislar, y la conversión
de la misma al pirazol 5 se efectúa mediante tratamiento con
una base, tal como hidróxido de potasio, en un disolvente adecuado,
tal como etilenglicol, a una temperatura que oscila desde 25ºC
hasta 150ºC.
Esquema
II
El Esquema II muestra la síntesis de pirazol
12 de la presente invención. El tratamiento del derivado
piridínico 7 con el éster 8 en presencia de una base,
tal como bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, da la cetona
9. El tratamiento de la cetona 9, o una sal de
halogenuro de la cetona 9, con un agente halogenante, tal
como bromo, N-bromosuccinimida o
N-clorosuccinimida, en disolventes adecuados, tales
como ácido acético, cloruro de metileno, metanol, o combinaciones
de los mismos, forman la cetona \alpha-halogenada
10 (en la que X es halo). Los ejemplos de sales de tipo
hidrohaluro incluyen las sales de hidrocloruro e hidrobromuro. La
reacción de la halocetona 10 con tiosemicarbazida 11 (en la
que R^{6} y R^{7} puede ser hidrido, alquilo inferior, fenilo,
heterociclilo y similar, o en la que R^{6} y R^{7} forman un
anillo heterocíclico que contiene opcionalmente un heteroátomo
adicional) proporciona el pirazol 12. Los ejemplos de
disolventes adecuados para esta reacción son etanol y
dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo en presencia o
ausencia de una base o de un ácido a temperaturas que oscilan desde
la temperatura ambiente hasta 100ºC.
Las tiosemicarbazidas que no están comercialmente
disponibles se pueden preparar convenientemente por el experto en la
técnica haciendo reaccionar primeramente una amina apropiada con
disulfuro de carbono en presencia de una base, seguido del
tratamiento con un agente alquilante tal como yoduro de metilo. El
tratamiento con hidrazina del ditiocarbamato de alquilo resultante
da como resultado la tiosemicarbazida deseada. Esta química se
describe adicionalmente en El Lieber y R.C. Orlowski, J. Org.
Chem., Vol. 22, p. 88 (1957). Un enfoque alternativo es añadir
hidrazina a tiocianatos apropiadamente sustituidos, como se
describe por Y. Nomoto et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 39,
p. 86 (1991). Las publicaciones de Lieber y de Nomoto se incorporan
aquí como referencia.
Cuando el compuesto 12 contiene un segundo
átomo de nitrógeno derivatizable, se pueden situar sobre ese átomo
un intervalo amplio de sustituyentes mediante los métodos conocidos
por los expertos en la técnica. Por ejemplo, en los casos en los
que R^{6} y R^{7}, junto con el átomo de nitrógeno al que están
unidos, comprendan un anillo piperazínico, el nitrógeno distante de
ese anillo se puede, por ejemplo, (i) metilar mediante reacción con
ácido fórmico y formaldehído; (ii) propargilar mediante reacción
con bromuro de propargilo en un disolvente adecuado tal como
dimetilformamida en presencia de una base adecuada tal como
carbonato de potasio; (iii) acilar o sulfonilar mediante reacción
con un derivado acílico o sulfonílico adecuado en piridina; o (iv)
ciclopropanar mediante reacción con
[1-(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano
usando cianoborohidruro de sodio en presencia de ácido acético.
Adicionalmente, uno de los átomos de nitrógeno
del anillo de pirazol se puede alquilar opcionalmente mediante
reacción con un haluro de alquilo, tal como bromuro de propargilo,
en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio.
Esquema
III
El Esquema III muestra la síntesis del pirazol
19 en forma más general mediante tres vías. En la vía 1, la
cetona 13 se condensa con hidrazina 14 para dar la
hidrazida sustituida 16, que entonces se hace reaccionar con
haluro de acilo o anhídrido 17 a baja temperatura para
proporcionar la acilhidrazona 18. Al calentar a una
temperatura de hasta 200ºC, la acilhidrazona 18 se convierte
al pirazol 19. En la vía 2, la acilhidrazona 18 se
forma directamente mediante reacción de la cetona 13 con
acilhidrazida 15, formada mediante reacción de hidrazina con
un éster de ácido carboxílico, a temperatura ambiente. El
calentamiento de la acilhidrazona 18 como antes proporciona
entonces el pirazol 19. En la vía 3, la cetona 13 se
trata con una acilhidrazida 15 a una temperatura adecuada,
que oscila desde la temperatura ambiente hasta alrededor de 200ºC,
para dar el pirazol 19 directamente. Como alternativa, esta
condensación se puede llevar a cabo en un disolvente ácido, tal como
ácido acético, o en un disolvente que contiene ácido acético.
Esquema
IV
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El Esquema IV sintético describe la preparación
del pirazol 19.
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Esquema
V
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| X = | halilo, alquilo | |
| R^{1} = | Me, CH_{2}CH_{2}OH | |
| R^{4} = | ciclopropilo, 4-piridilo, 4-imidazolilo |
El Esquema V muestra la síntesis en dos etapas de
los
4-piridil-5-arilpirazoles
33 sustituidos en 3 de la presente invención mediante
ciclación de dianiones de hidrazona con carboxilatos. En la etapa
1, la reacción de piridilmetilcetonas sustituidas 31
(preparadas, por ejemplo, como se describe más tarde en el Esquema
IX) con hidrazinas en presencia de disolventes, tal como etanol, da
cetohidrazonas 32. Los ejemplos de hidrazinas adecuadas
incluyen, pero no se limitan a, fenilhidrazina y
p-metoxifenilhidrazina. En la etapa 2, las
hidrazonas 32 se tratan con dos equivalentes de una base tal
como bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, para generar
dianiones. Esta reacción se puede llevar a cabo a temperaturas de
alrededor de 0ºC o menores. En la misma etapa, los dianiones se
condensan entonces con ésteres tales como isonicotinato de metilo,
ciclopropanocarboxilato de metilo, para dar los pirazoles 33
deseados. Puede ser necesario tratar el producto de esta etapa con
un agente deshidratante, tal como un ácido mineral, para producir
el pirazol diana, en algunos casos.
Esquema
VI
| R^{3} = | heteroarilo | |
| R^{4} = | fenilo sustituido o no sustituido | |
| X = | alquilo inferior, alquenilo inferior o arilo |
El Esquema VI muestra un método alternativo para
sintetizar pirazoles que están no sustituidos en la posición 5 del
anillo. Según este método, se sintetiza una heteroarilmetilcetona
34 tratando primeramente un heteroarilmetano con una base
fuerte, tal como hexametildisilazida de litio o diisopropilamiduro
de litio. Los ejemplos de heteroarilmetanos adecuados son
4-metilpiridina, 4-metilpirimidina,
2,4-dimetilpiridina,
2-cloro-4-metilpirimidina,
2-cloro-4-metilpiridina
y
2-fluoro-4-metilpiridina.
La especie heteroarilmetil-lítica resultante se hace
reaccionar entonces con un éster de benzoato sustituido para
producir la cetona 34. Los ejemplos de ésteres de benzoato
adecuados son p-fluorobenzoato de metilo y de
etilo, y p-clorobenzoato de etilo y de metilo. La
cetona 34 se convierte al derivado aminometilénico 35
mediante reacción con un agente aminometilenante, tal como el
acetal dimetílico de la dimetilformamida, o
terc-butoxibis(dimetilamino)metano. La
cetona 35 se convierte al pirazol 36 por tratamiento
con hidrazina.
Una modificación de esta vía sintética sirve para
sintetizar regioselectivamente pirazoles 38 que contienen un
nitrógeno sustituido en la posición 1 del anillo. La cetona
34 se convierte primero a la hidrazona 37 mediante
reacción con la hidrazina sustituida apropiada. Los ejemplos de
hidrazinas adecuadas son N-metilhidrazina y
N-(2-hidroxietil)hidrazina. La reacción de
hidrazona 37 con un agente aminometilenante produce el
pirazol 38. Los ejemplos de agentes aminometilenantes
adecuados incluyen el acetal dimetílico de dimetilformamida, y
terc-butoxibis(dimetilamino)metano.
En los casos en los que el sustituyente R^{3}
de los pirazoles 36 y 38 tengan un grupo saliente,
tal como un halógeno desplazable, el tratamiento subsiguiente con
una amina produce un derivado heteroaromático aminosustituido. Los
ejemplos de tales aminas incluyen bencilamina, ciclopropilamina y
amoníaco.
El grupo saliente también se puede sustituir con
otros nucleófilos tales como mercapturos y alcóxidos. Los ejemplos
de grupos R^{3} sustituibles incluyen, pero no se limitan a,
grupos 2-cloropiridinílico y
2-bromopiridinílico.
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El Esquema VII describe la preparación de
derivados a partir del pirazol 5 (preparado según el Esquema
I) cuando R^{2} = CH_{3}. La oxidación del pirazol 5 da
el ácido carboxílico 39, que entonces se reduce a un
compuesto hidroximetílico 40, o se acopla con una amina
NR^{10}R^{11} (en la que R^{10} y R^{11} se seleccionan
independientemente, por ejemplo, de hidrógeno, alquilo y arilo, o,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo de 4-8 miembros que puede contener uno o más
heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
azufre) para formar la amida 41 seguido de la reducción
hasta generar el derivado amínico 42.
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Esquema
VIII
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El Esquema VIII ilustra la síntesis de pirazoles
44 y 45 a partir de pirazol 43. La alquilación
de los átomos de nitrógeno del anillo de pirazol 43 se puede
lograr usando técnicas convencionales. El tratamiento del pirazol
43 con una base apropiada (por ejemplo, hidruro de sodio),
seguido del tratamiento con un haluro de alquilo (por ejemplo,
CH_{3}I), produce una mezcla de isómeros 44 y
45.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
IX
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El Esquema IX ilustra la síntesis de
3-aril-4-piridil-pirazoles
de la presente invención. El benzoato 46 se hace reaccionar
con piridina 47 en presencia de una base fuerte, tal como
una hexametildisilazida de metal alcalino (preferiblemente
hexametildisilazida sódica o hexametildisilazida de litio), en un
disolvente adecuado, tal como tetrahidrofurano, para dar
desoxibenzoína 48. La desoxibenzoína 48 se convierte
entonces a la cetona 49 mediante tratamiento con un exceso
de acetal dimetílico de la dimetilformamida. La cetona 49 se
hace reaccionar entonces con hidrato de hidrazina en un disolvente
adecuado, tal como etanol, para producir el pirazol 50. En
el Esquema IX, R^{12} representa uno o más radicales
seleccionados independientemente de los sustituyentes opcionales
definidos previamente para R^{4}. Preferiblemente, R^{12} es
hidrógeno, alquilo, halo, trifluorometilo, metoxi o ciano, o
representa metilendioxi.
Los
3-aril-4-pirimidinil-pirazoles
de la presente invención se pueden sintetizar de la manera del
Esquema IX sustituyendo la piridina 47 con la pirimidina
correspondiente. De manera similar, los Esquemas X a XVII se pueden
emplear para sintetizar
3-aril-4-pirimidinil-pirimidinas
que corresponden a los
3-aril-4-pirimidinil-pirazoles
mostrados en esos esquemas.
Esquema
X
El Esquema X ilustra una variación del Esquema IX
que se puede usar para sintetizar
3-aril-4-piridil-pirazoles
que están adicionalmente sustituidos en el átomo de nitrógeno en la
posición 1 del anillo de pirazol. Si en su lugar la desoxibenzoína
48 preparada según el Esquema IX se convierte primero a la
hidrazona 51 mediante tratamiento con hidrazina, y entonces
la hidrazona 51 se tratamiento con acetal dimetílico de la
dimetilformamida, entonces el producto resultante es pirazol
52.
Los Esquemas XI a XVIII ilustran modificaciones
adicionales que se pueden realizar al Esquema IX para sintetizar
otros
3-aril-4-piridil-pirazoles
que tienen sustituyentes alternativos.
Esquema
XI
Esquema
XII
En el Esquema XII, X es cloro, fluoro o bromo;
R^{13} es, por ejemplo, hidrógeno, alquilo, fenilo, aralquilo,
heteroarilalquilo, amino o alquilamino; y R^{20} es, por ejemplo,
hidrógeno o alquilo.
Esquema
XIII
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Esquema
XIV
Esquema
XV
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En el Esquema XV, n es 1, 2, 3, 4 ó 5; y R^{14}
y R^{15} se seleccionan independientemente de, por ejemplo,
hidrógeno, alquilo o arilo, o, junto con el átomo de nitrógeno al
que están unidos, forman un anillo de 4-7 miembros
que puede contener uno o más heteroátomos adicionales seleccionados
de oxígeno, nitrógeno o azufre.
Esquema
XVI
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En el Esquema XVI, R^{16} se selecciona, por
ejemplo, de hidrógeno, alquilo y fenilo.
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Esquema
XVII
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En el Esquema XVII, R^{17} se selecciona, por
ejemplo, de alquilo, fenilalquilo y heterociclilalquilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XVIII
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Los compuestos en los que la posición 2 del
anillo piperidínico está sustituida con un grupo carboxilo o un
derivado carboxílico se pueden sintetizar según los procedimientos
perfilados en el Esquema XVIII. El piridil-piperazol
67 de partida se convierte al derivado
2-ciano 68 mediante conversión primeramente a
su N-óxido de piridina por reacción con un agente oxidante, tal
como ácido m-cloroperoxibenzoico. El tratamiento
del N-óxido de piridina con cianuro de trimetilsililo, seguido de
cloruro de dimetilcarbamoílo, produce el compuesto
2-ciano 68. El compuesto 68 se
convierte a su carboxamida 69 mediante reacción con peróxido
de hidrógeno en presencia de una base adecuada. Los ejemplos de
bases adecuadas incluyen carbonato de potasio y bicarbonato de
potasio. La carboxamida 69 se convierte a su éster metílico
70 mediante reacción con acetal dimetílico de
dimetilformamida, en metanol. El éster 70 se convierte a su
ácido carboxílico 71 mediante saponificación. Las
condiciones típicas de saponificación incluyen la reacción con una
base, tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, en un
disolvente adecuado, tal como etanol o etanol y agua o metanol y
agua o similar. El éster 70 también es convertible a la amida
sustituida 72 mediante tratamiento con una amina deseada,
tal como metilamina, a una temperatura adecuada. La temperatura
puede oscilar desde la temperatura ambiente hasta 180ºC. En el
Esquema XVIII, R^{18} y R^{19} se seleccionan
independientemente, por ejemplo, de hidrógeno, alquilo y arilo o,
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un
anillo de 4-8 miembros que puede contener uno o más
heteroátomos adicionales seleccionados de oxígeno, nitrógeno o
azufre.
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Esquema
XIX
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La síntesis del compuesto 77, en el que el
grupo amino está alejado dos unidades metilénicas del anillo de
pirazol, se ilustra en el Esquema XIX anterior. La reacción del
pirazol 73 con un reactivo protector, tal como cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM-Cl), en
presencia de una base, tal como hidruro de sodio, produce el
pirazol 74 protegido. Esta reacción da como resultado una
mezcla de regioisómeros en la que el grupo
2-(trimetilsilil)-etoximetílico (SEM) se puede unir
a cualquiera de los átomos de nitrógeno del anillo de pirazol. Como
alternativa, también se pueden usar reactivos protectores, tales
como cloruro de 2-metoxietoximetilo (MEMCl).
La reacción del compuesto 74 con un
derivado adecuado de dimetilformamida, seguido de la exposición al
agua, conduce al aldehído 75. Los ejemplos de derivados
adecuados de la dimetilformamida incluyen
terc-butoxibis(dimetilamino)metano y
el acetal dimetílico de la dimetilformamida. El experto en la
técnica comprenderá que esto conduce a la formación de una amina
vinílica reactiva, como intermedio. La reacción se puede llevar a
cabo en el propio reactivo, o en presencia de dimetilformamida como
disolvente. Las temperaturas adecuadas de reacción oscilan desde
alrededor de 50ºC hasta alrededor de 153ºC. El contacto de la amina
vinílica intermedia con agua se puede llevar a cabo en disolución
en un disolvente adecuado, tal como metanol, etanol, acetona o
dioxano. Como alternativa, se puede poner en contacto una
disolución de la amina vinílica en un disolvente adecuado con gel
de sílice
hidratado.
hidratado.
El aldehído 75 se puede aminar de forma
reductora hasta la amina 76 mediante reacción con la amina
deseada en presencia de un agente reductor. Los agentes reductores
típicos incluyen cianoborohidruro de sodio, borohidruro de sodio, o
hidrógeno en presencia de un catalizador, tal como un catalizador de
paladio/carbón o un catalizador de níquel Raney, a la presión
atmosférica o en un sistema a presión. También se puede emplear un
catalizador ácido tal como ácido acético o ácido clorhídrico
diluido. La reacción se puede realizar a temperatura ambiente, o se
puede
calentar.
calentar.
El pirazol 77 se obtiene mediante
eliminación del grupo protector del nitrógeno de pirazol. La
reacción de desprotección empleada dependerá del grupo protector
específico eliminado. Un grupo 2-(trimetilsilil)etoximetílico
se puede eliminar, por ejemplo, mediante reacción de la amina
76 con fluoruro de tetrabutilamonio, mientras que el grupo
2-metoxietoximetílico se puede eliminar, por
ejemplo, mediante hidrólisis ácida.
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El Esquema XX muestra las síntesis de pirazol
82 y sus derivados 83 y 85. Se condensa una
4-picolina 78 sustituida con un derivado de
éster etílico 79, en presencia de una base, tal como
diisopropilamiduro de litio, para dar el derivado cetónico
80. Un ejemplo de una picolina adecuada es
4-picolina. Los derivados adecuados de ésteres
etílicos incluyen 4-piperidinilacetato de etilo
(Compuesto 79, n = 1). El éster 79 se puede
sintetizar, por ejemplo, mediante hidrogenación de
4-piridilacetato de etilo y desprotección del
nitrógeno piperidínico resultante como el derivado
terc-butoxicarbonílico (Boc) mediante reacción con
cloruro de terc-butoxicarbonilo. La hidrogenación se
puede llevar a cabo, por ejemplo, a presiones desde la atmosférica
hasta 689,4757 kPa (100 psi). Los catalizadores adecuados incluyen
platino al 5% sobre carbón. La presencia de un ácido, tal como
ácido clorhídrico, también puede mejorar el comportamiento de la
reacción.
El tratamiento de 80 con un benzaldehído
sustituido proporciona la cetona 81 insaturada. El pirazol
82 se puede sintetizar mediante tratamiento de 81 con
p-toluenosulfonilhidrazida en presencia de ácido acético.
Durante esta reacción, se elimina el grupo protector
terc-butoxicarbonílico. La derivatización del
pirazol 82 mediante métodos apropiados, como se describe en
el Esquema II para derivados piperazínicos análogos, da diversos
derivados pirazólicos 83.
Como alternativa, la cetona 81 insaturada
se puede convertir al pirazol 84 haciendo reaccionar
primeramente con peróxido de hidrógeno en presencia de hidróxido de
sodio o de potasio, seguido de reacción con hidrazina. Al usar
ácido trifluoroacético, el grupo
terc-butoxicarbonílico se puede eliminar del
pirazol 84 para dar el pirazol 82.
Como alternativa, el grupo
terc-butoxicarbonílico de 84 se puede reducir
con un reactivo tal como hidruro de litio y aluminio para
proporcionar el derivado metílico 85.
Esquema
XXI
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El tratamiento del compuesto 86 con un
éster 87 en presencia de una base, tal como
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio, en un disolvente
adecuado tal como tetrahidrofurano, da la cetona 88. El
sustituyente R^{3} es típicamente heteroarilo, preferiblemente
piridinilo o pirimidinilo, y más preferiblemente
4-piridinilo. El sustituyente R^{4} es típicamente
arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido,
alquilo o aralquilo, y es preferiblemente un fenilo sustituido.
R^{103} puede ser, por ejemplo, alquilo inferior.
El tratamiento de la cetona 88 con
disulfuro de carbono, y bromometano, y una base tal como carbonato
de potasio en un disolvente adecuado, tal como acetona, da el
ditietano 89. Otras bases adecuadas incluyen, pero no se
limitan a, tales como carbonato de sodio, aminas terciarias tales
como trietilamina o diazabicicloundecano (DBU), y alcóxidos tales
como terc-butóxido de potasio. Otros disolventes
adecuados incluyen, pero no se limitan a, cetonas de bajo peso
molecular, metiletilcetona, tetrahidrofurano, glima, acetonitrilo,
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, diclorometano, benceno, bencenos
sustituidos y tolueno.
El ditietano 89 se puede hacer reaccionar
con una amina apropiada, con o sin calentamiento, en un disolvente
aceptable tal como tolueno o acetonitrilo, para obtener la tioamida
90. La tioamida 90 se trata con hidrazina o una
hidrazina sustituida, en un disolvente apropiado, tal como
tetrahidrofurano o un alcohol, con o sin calentamiento, para
producir el pirazol 92 y/o su tautómero.
Como alternativa, la tioamida 90 se puede
hacer reaccionar con un haluro de alquilo o un éster de ácido
sulfónico para producir la tioamida 91 sustituida. La
tioamida 91 sustituida se trata con hidrazina o una hidrazina
sustituida, en un disolvente apropiado tal como tetrahidrofurano o
un alcohol, con o sin calentamiento, para producir el pirazol
92 o su tautómero.
R^{104} y R^{105} pueden ser radicales
independientes, o pueden formar un anillo heterociclílico que está
opcionalmente sustituido y/o que contiene un heteroátomo
adicional.
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El Esquema XXII muestra la síntesis de
5-amino-pirazoles 98 y
99 sustituidos. Se hace reaccionar la desoxibenzoína
93 (preparada, por ejemplo, como se ilustra en el Esquema
IX, más arriba, o en el Ejemplo C-1, más abajo) con
un agente aminometilenante, tal como el acetal dimetílico de
N,N-dimetilformamida, para formar la cetona
aminometilénica 94. La cetona aminometilénica 94 se
convierte a isoxazol 95 por tratamiento con una
hidroxilamina en un disolvente adecuado tal como etanol. El
isoxazol 95 se trata con una base, tal como hidróxido sódico
acuoso diluido, para formar cianocetona 96. La cianocetona
96 se hace reaccionar entonces con un agente clorante, tal
como tricloruro de fósforo, para formar un cloruro de vinilo que
entonces se trata con hidrato de hidrazina (o un hidrato de
hidrazina sustituida) para formar un aminopirazol 97. El
aminopirazol 97 se puede hacer reaccionar posteriormente con
una variedad de haluros de alquilo, tal como bromoacetato de
metilo, bromoacetonitrilo, y cloroetilamina para formar el
aminopirazol 98 cíclico o acíclico, mono- o disustituido
apropiado. Los sustituyentes típicos R^{106} y R^{107}
incluyen, por ejemplo, hidrógeno y alquilo. Además, el aminopirazol
97 se puede hacer reaccionar posteriormente con una variedad
de agentes acilantes, tal como ácido benciliminodiacético y
N,N-dimetilglicina, para dar la amida o imida
99 cíclica o acíclica, mono- o disustituida correspondiente.
Los sustituyentes típicos R^{108} y R^{109} incluyen, por
ejemplo, hidrógeno, alquilo y acilo.
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Esquema
XXIII
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El Esquema XXIII muestra la síntesis de
sulfóxido/sulfona 103. La cetona 100, en la que X es
preferiblemente halo tal como fluoro o cloro, en un disolvente, tal
como tetrahidrofurano, se trata con una base adecuada, tal como
hidruro de sodio o t-butóxido de potasio, para
producir un enolato intermedio. El enolato intermedio se hace
reaccionar con disulfuro de carbono y después se alquila con un
agente alquilante apropiado, tal como yoduro de metilo, bromuro de
bencilo, o cloruro de trimetilsililo, para formar el
ditiocetenacetal 101. El ditiocetenacetal 101 se
puede ciclar al pirazol 102 usando hidrazina, o su hidrato
(o una hidrazina sustituida o su hidrato), en un disolvente
adecuado, tal como tetrahidrofurano o etanol. El pirazol 102
se trata entonces con un agente oxidante, tal como
peroximonosulfato de potasio, persulfato de amonio, o ácido
3-cloroperoxibenzoico, para generar el sulfóxido
103 (n = 1) y/o la sulfona 103 (n = 2).
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Esquema
XXIV
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El Esquema XXIV muestra la síntesis del pirazol
106. El ditiocetenacetal 104, en un disolvente
adecuado, tal como tolueno, se combina con una amina secundaria, en
la que Z es preferiblemente S o -NCH_{3}, y se calienta hasta
alrededor de 80-110ºC. Después de que la disolución
se ha calentado durante varias horas, se puede eliminar mediante
filtración cualquier material bis-sustituido
insoluble. El producto 105 monosustituido se hace reaccionar
entonces con hidrazina, o su hidrato (o una hidrazina sustituida o
su hidrato), en un disolvente, tal como tetrahidrofurano o etanol,
a temperaturas desde la temperatura ambiente hasta la de reflujo,
para formar el pirazol 106.
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Esquema
XXV
El Esquema XXV muestra la síntesis del pirazol
109. Se añade el ditietano 107 a una disolución de un
alcóxido de sodio o de potasio en tetrahidrofurano. El alcóxido se
puede generar tratando un alcohol, en tetrahidrofurano, con una base
adecuada, tal como hidruro de sodio, hexametildisilazida sódica, o
hexametildisilazida potásica. La mezcla de reacción se agita de 4 a
72 horas a temperatura ambiente. El tionoéster 108
resultante se hace reaccionar con hidrazina, o su hidrato (o una
hidrazina sustituida o su hidrato), en etanol, metanol, o
tetrahidrofurano, a temperatura ambiente durante alrededor de
2-18 horas para generar el pirazol 109.
Esquema
XXVI
El Esquema XXVI muestra la síntesis del pirazol
112. Al ditietano 107 en un disolvente adecuado, tal
como tolueno, se añade una amina, tal como tiomorfolina, y se
calienta hasta alrededor de 80-110ºC, para formar la
tioamida 110. La tioamida 110 se puede aislar, o se
puede usar directamente en la siguiente etapa de reacción. A la
tioamida 110, en tetrahidrofurano, se añade una base
adecuada, tal como t-butóxido de potasio, y el anión
tiólico resultante se alquila con yodometano para formar la
tioamida 111 alquilada. La tioamida 111 alquilada se
puede ciclar con hidrazina (o hidrazina sustituida), en un
disolvente, tal como tetrahidrofurano o etanol, para generar el
pirazol 112.
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Esquema
XXVII
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El Esquema XXVII muestra la síntesis del pirazol
114. El ditietano 107, en un disolvente adecuado, tal
como tetrahidrofurano o etanol, se hace reaccionar con hidrazina, o
su hidrato El tionoéster 108 resultante se hace reaccionar
con hidrazina, o su hidrato (o una hidrazina sustituida o su
hidrato) a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta la
de reflujo del disolvente, para generar el tiopirazol 113.
El grupo tiólico del tiopirazol 113 se puede alquilar con
una variedad de agentes alquilantes, tales como haluros de alquilo
o aceptores de Michael, incluyendo, pero no limitado a, cloroacetato
de metilo, acrilato de etilo, y bromuro de bencilo, en presencia de
una base adecuada tal como carbonato de potasio, etóxido sódico o
trietilamina, en un disolvente tal como dimetilformamida o etanol,
para generar el pirazol 114.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XXVIII
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El Esquema XXVIII muestra la síntesis del pirazol
117. Los pirazoles que contienen grupos protectores de amina
lábiles ácidos, tales como el pirazol 115, se pueden tratar
con un catalizador ácido adecuado, tal como ácido trifluoroacético
en diclorometano, o HCl en etanol o dioxano, para producir la amina
116. La amina 116 se puede acilar o alquilar entonces
mediante métodos conocidos por la persona normal en la técnica,
tales como haciendo reaccionar la amina 113 con un reactivo
tal como cloruro de acetilo o yoduro de metilo en presencia de una
base adecuada, tal como carbonato de potasio o trietilamina. Además,
la N-metilación se puede realizar directamente,
usando formaldehído y ácido fórmico en etanol/agua a reflujo para
dar el pirazol 117 en el que R^{114} es metilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
XXIX
El Esquema XXIX muestra la síntesis del pirazol
120. Los pirazoles que contienen ésteres lábiles básicos,
tales como el pirazol 118, se pueden tratar con una base
adecuada, tal como, por ejemplo hidróxido de sodio, para generar el
ácido libre 119. El ácido 119 se puede aminar
entonces mediante métodos conocidos por el experto normal en la
técnica, tal como el tratamiento del ácido 119 con un
reactivo de acoplamiento adecuado, tal como hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
o tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio,
con o sin catalizadores, tal como
1-hidroxibenzotriazol o
N-hidroxisuccinimida, y una amina apropiada.
Además, la amidación se puede realizar directamente, tratando el
éster metílico con una amina apropiada, por ejemplo
N-metilpiperazina, en un disolvente adecuado tal
como dimetilformamida o metanol, a una temperatura desde la
temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo, para generar
el pirazol 120.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de
Fórmulas I, IA, IX, X, XI, y XX. Estas descripciones detalladas
caen dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los
Procedimientos Sintéticos Generales descritos anteriormente que
forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se
presentan con fines ilustrativos solamente, y no pretenden ser una
restricción del alcance de la invención. Todas las partes están en
peso, y las temperaturas están en grados centígrados, excepto que
se indique de otro modo. Todos los compuestos mostraron espectros de
RMN consistentes con sus estructuras asignadas. En algunos casos,
las estructuras asignadas se confirmaron mediante experimentos de
efecto Overhauser nuclear (NOE).
Se usan las siguientes abreviaturas:
HCl - ácido clorhídrico
MgSO_{4} - sulfato de magnesio
Na_{2}SO_{4} - sulfato de sodio
NaIO_{4} - peryodato de sodio
NaHSO_{3} - bisulfito de sodio
NaOH - hidróxido sódico
KOH - hidróxido de potasio
P_{2}O_{5} - pentóxido de fósforo
Me - metilo
Et - etilo
MeOH - metanol
EtOH - etanol
HOAc (O AcOH) - ácido acético
EtOAc - acetato de etilo
H_{2}O - agua
H_{2}O_{2} - peróxido de hidrógeno
CH_{2}Cl_{2} - cloruro de metileno
K_{2}CO_{3} - carbonato de potasio
KMnO_{4} - permanganato de potasio
NaHMDS - hexametildisilazida sódica
DMF - dimetilformamida
EDC - hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
HOBT - 1-hidroxibenzotriazol
mCPBA - ácido
3-cloroperoxibenzoico
Ts - tosilo
TMSCN - cianuro de trimetilsililo
Me_{2}NCOCl - cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo
SEM-Cl - cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo
h - hora
hr - hora
min - minutos
THF - tetrahidrofurano
TLC - cromatografía de capa fina
DSC - calorimetría diferencial de barrido
p.e. - punto de ebullición
p.f. - punto de fusión
eq - equivalente
RT - temperatura ambiente
DMF DMA - acetal dimetílico de la
dimetilformamida
TBAF - fluoruro de tetrabutilamonio
Boc - terc-butoxicarbonilo
DBU - diazabicicloundecano
DMF(OMe)_{2} - acetal dimetílico
de N,N-dimetilformamida
Et_{3}N - trietilamina
TMSCl - cloruro de trimetilsililo
TFA - ácido trifluoroacético
TBTU - tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
psi - libras por pulgada al cuadrado
ESHRMS - espectrometría de masas de alta
resolución por electropulverización
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
Etapa
1
Se calentó hasta reflujo una disolución de
4-piridilacetona (1,0 g, 7,4 mmoles),
3-fluoro-p-anisaldehído (1,25 g, 8,1 mmoles),
y piperidina (0,13 g, 1,5 mmoles), en tolueno (50 ml). Después de
18 horas, la reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto (3,0 g)
se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano 65:35) para dar
4-(3-fluoro-4-metoxilfenil)-3-piridil-3-buten-2-ona
como un sólido amarillo pálido (1,60 g, 80%).
Etapa
2
Se añadió hidrazida de p-toluenosulfonilo
(0,68 g, 3,65 moles) a una disolución de dar
3-piridil-4-(3-fluoro-4-metoxilfenil)-3-buten-2-ona
(etapa 1) (0,99 g, 3,65 mmoles) en ácido acético (25 ml). La
disolución de la reacción se calentó hasta reflujo durante 6 horas.
El ácido acético se eliminó por destilación de la disolución de la
reacción. El residuo resultante se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (150
ml), se lavó con H_{2}O (2 x 100 ml), se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se concentró. El producto bruto (1,5 g) se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para dar
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
como un sólido amarillo pálido (213 mg, 20,7%): Anál. calc. para
C_{16}H_{14}N_{3}OF. 0,1 H_{2}O: C, 67,41; H, 5,02; N,
14,74. Encontrado: C, 67,37; H, 4,88; N, 14,35.
4-(3-metil-5-fenil-1H-
pirazol-4-il)piridina
pirazol-4-il)piridina
\newpage
Etapa
1
La 4-piridilacetona se preparó
según el método de Ippolito et al, Patente U.S.
4.681.944.
Etapa
2
Usando el procedimiento del Ejemplo
A-1, etapa 1, se condensó la
4-piridilacetona (etapa 1) (1 g, 7,4 mmoles) con
benzaldehído (790 mg, 7,4 mmoles) en benceno (15 ml) que contiene
piperidina (50 mg) a reflujo. La
4-fenil-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona
deseada (1,3 g, 78%) se obtuvo como un sólido cristalino: p.f.
101-103ºC. Anál. calc. para C_{15}H_{13}NO
(223,28): C, 80,69; H, 5,87; N, 6,27. Encontrado: C, 80,59; H,
5,79; N, 6,18.
Etapa
3
Usando el procedimiento del Ejemplo
A-1, etapa 2, se trató una disolución de
4-fenil-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona
(etapa 2) (1,25 g, 5,6 mmoles) en metanol (20 ml) con peróxido de
hidrógeno acuoso al 30% (1 ml) en presencia de hidróxido de sodio
(230 mg, 5,7 mmoles). El producto bruto se purificó mediante
cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo/hexano 1:1) para dar
4-fenil-3-(4-piridil)-3,4-epoxi-2-butanona
(270 mg, 20%).
Etapa
4
Usando el procedimiento del Ejemplo
A-1, etapa 3, se trató una disolución de
4-fenil-3-(4-piridil)-3,4-epoxi-2-butanona
(etapa 3) (250 mg, 1 mmoles) en etanol (15 ml) con hidrazina
anhidra (50 mg, 1,5 mmoles), y se calentó a reflujo durante 4
horas. El producto bruto se purificó mediante cromatografía (gel de
sílice, acetona/hexano 1:1). El producto se recristalizó en acetato
de etilo y hexano para dar
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina
(81 mg, 35%) como un sólido cristalino: p.f.
212-214ºC. Anál. calc. para C_{15}H_{13}N_{3}
(235,29): C, 76,57; H, 5,57; N, 17,86. Encontrado: C, 76,49; H,
5,42; N, 17,39.
4-[5-metil-3-(2-metilfenil)-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Etapa
1
Se calentó a reflujo una disolución de
4-piridilacetona (Ejemplo A-5, etapa
1) (0,75 g, 5,56 mmoles), o-tolualdehído (0,73 g, 5,56
mmoles) y piperidina (100 mg) en tolueno (50 ml). El agua generada
durante la reacción se eliminó mediante un colector
Dean-Stark. Después de calentar a reflujo durante 5
horas, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 15 horas. La mezcla se concentró hasta un residuo oleoso de
color naranja. La cetona bruta se purificó mediante cromatografía
para dar
4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona:
Anál. calc. para C_{16}H_{15}NO (237,30): C, 80,98; H, 6,37; N,
5,90. Encontrado: C, 80,78; H, 6,61; N, 5,85.
Etapa
2
A una disolución de
4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona
(etapa 1) (1,0 g, 4,2 mmoles) en alcohol metílico (18 ml), se
añadió una disolución de H_{2}O_{2} (30% en peso) (0,95 g, 8,4
mmoles) e hidróxido de sodio (0,18 g, 4,6 mmoles) en agua (4 ml).
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 horas.
Después de que se eliminó el alcohol metílico, se añadieron el agua
(25 ml) y acetato de etilo (100 ml), y la mezcla de dos fases se
agitó durante 30 minutos. Las capas se separaron, y la capa acuosa
se lavó con acetato de etilo (100 ml). La capa orgánica combinada
se secó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un
aceite. Se aisló
4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)-3,4-epoxi-2-butanona
a partir del residuo oleoso, mediante cromatografía.
Etapa
3
Se calentó a reflujo durante 20 horas una
disolución de
4-(2-metilfenil)-3-(4-piridil)-3,4-epoxi-2-butanona
(etapa 2) (0,11 g, 0,434 mmoles) e hidrato de hidrazina (0,043 g,
0,868 mmoles) en alcohol etílico (50 ml). El disolvente se eliminó,
y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía para dar
4-[5-metil-3-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{16}H_{15}N_{3} (249,32): C, 77,08; H,
6,06; N, 16,85. Encontrado: C, 76,66; H, 5,91; N, 16,84.
4-[5-metil-3-(4-fluorofenil)-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Siguiendo el método del Ejemplo
A-3, y sustituyendo el o-tolualdehído por
p-fluorobenzaldehído, se preparó el compuesto del título:
Anál. calc. para C_{15}H_{12}N_{3}F + 0,1 H_{2}O: (249,32):
C, 70,63; H, 4,82; N, 16,47. Encontrado: C, 70,63; H, 4,78; N,
16,40.
4-[5-metil-3-(4-metilfenil)-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Siguiendo el método del Ejemplo
A-3 (con una pequeña modificación: en la Etapa 2,
la preparación del epóxido intermedio se logró a
0-10ºC durante 1 hora, y la reacción se paralizó
repartiéndose entre agua, que contiene 2 eq. de bisulfito sódico, y
acetato de etilo), y sustituyendo el o-tolualdehído por
p-tolualdehído, se aisló el producto del título: Anál. calc.
para C_{16}H_{15}N_{3} (249,32): C, 77,08; H, 6,06; N, 16,85.
Encontrado: C, 76,97; H, 6,09; N, 16,90.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-metil-3-[4-(etiltio)fenil]-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Siguiendo el método del Ejemplo
A-5, y sustituyendo el p-tolualdehído por
4-(metiltio)benzaldehído, se preparó el producto del título:
Anál. calc. para C_{16}H_{15}N_{3}S (281,38): C, 68,30; H,
5,37; N, 14,93. Encontrado: C, 68,34; H, 5,09; N, 14,78.
4-[3-(4-clorofenil)-5-metil-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Siguiendo el método del Ejemplo
A-5, y sustituyendo el p-tolualdehído por
p-clorobenzaldehído, se obtuvo el producto del título. Anál.
calc. para C_{15}H_{12}N_{3}Cl (269,77): C, 66,79; H, 4,48,
N, 15,58. Encontrado: C, 66,43; H, 4,44; N, 15,78.
4-[3-metil-5-(3-metilfenil)-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Siguiendo el método del Ejemplo
A-5, y sustituyendo el p-tolualdehído por
m-tolualdehído, se obtuvo el producto del título. Anál. calc.
para C_{16}H_{15}N_{3} + 0,2 H_{2}O: C, 75,98; H, 6,14; N,
16,61. Encontrado: C, 76,06; H, 6,05; N, 16,38.
4-[5-(2,5-dimetilfenil)-3-metil-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Siguiendo el método del Ejemplo
A-5, y sustituyendo el p-tolualdehído por
2,5-dimetilbenzaldehído, se obtuvo el producto del
título. Anál. calc. para C_{17}H_{17}N_{3} + 0,1 H_{2}O: C,
77,01; H, 6,54; N, 15,85. Encontrado: C, 76,96; H, 6,81; N,
15,51.
4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
Se disolvieron en tolueno (30 ml)
4-piridilcetona (1,5 g, 12 mmoles), piperonal (1,6
g, 10,6 mmoles), ácido acético (110 mg, 1,8 mmoles), y piperidina
(110 mg, 1,3 mmoles), y se calentó durante 2 horas a reflujo en un
matraz equipado con un colector Dean-Stark. La
disolución se enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió
acetato de etilo para precipitar un sólido, que se recogió en una
placa de filtro (1,25 g). Una muestra (500 mg) de este sólido se
calentó con hidrazida de p-toluenosulfonilo (348
mg, 1,81 mmoles) en ácido acético (5 ml) a 80ºC durante 1 hora. La
reacción se calentó hasta reflujo durante 1 hora. La reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, y se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con carbonato de
potasio acuoso al 5%, y agua. La capa orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para obtener un sólido
amarillo. Este sólido se trituró con cloruro de metileno,
produciendo
4-[5-(1,3-benzodioxol-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
que se recogió en una placa de filtro (220 mg, rendimiento 42%).
Anál. calc. para C_{16}H_{13}N_{3}O_{2}:C, 68,81; H, 4,69;
N, 15,04. Encontrado: C, 68,02; H, 4,54; N, 14,76, MS (M+H): 280
(pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-metil-5-(4-fenoxifenil)-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Se disolvieron en tolueno (30 ml)
4-piridilcetona (1,5 g, 12 mmoles),
4-fenoxibenzaldehído (92,1, 10,6 mmoles), ácido
acético (110 mg, 1,8 mmoles), y piperidina (110 mg, 1,3 mmoles), y
se calentó durante 2 horas a reflujo en un matraz equipado con un
colector Dean-Stark. La disolución se enfrió hasta
temperatura ambiente, y se añadió acetato de etilo para precipitar
un sólido, que se recogió en una placa de filtro. Una muestra (223
mg) de este sólido se calentó con hidrazida de
p-toluenosulfonilo (348 mg, 1,81 mmoles) en
etilenglicol con hidróxido de potasio (77 mg) a 110ºC durante 0,5
horas. El procedimiento de tratamiento fue el mismo que el del
Ejemplo A-10. Se obtuvo
4-[3-metil-5-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(100 mg, rendimiento 66%): Anál. calc. para
C_{21}H_{17}N_{3}O + 0,1 H_{2}O: C, 76,62; H, 5,27; N,
12,76. Encontrado: C, 76,37; H, 5,19; N, 12,64, MS (M+H): 328 (pico
base).
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-[[1,1-bifenil}-4-il]-3-
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
Se usó el mismo procedimiento que para la
preparación del Ejemplo A-10, sustituyendo el
piperonal por 4-formildifenilo, para dar
4-[5-[(1,1-bifenil)-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
como un sólido blanco: MS (M+H): 312 (pico base).
4-[3-metil-5-[3-(fenoxifenil)-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Se usó el mismo procedimiento que para la
preparación del Ejemplo A-10, sustituyendo el
piperonal por 3-fenoxibenzaldehído, para dar
4-[3-metil-5-[3-(fenoxifenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
como un sólido blanco.
4-[3-metil-5-[3-(fenilmetoxi)fenil]-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Se usó el mismo procedimiento que para la
preparación del Ejemplo A-10, sustituyendo el
piperonal por 3-benciloxibenzaldehído, para dar
4-[3-metil-5-[3-(fenilmetoxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina
como un sólido blanco: MS (M+H): 342 (pico base).
4-[3-metil-5-[2-(fenilmetoxi)-fenil]-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
Se usó el mismo procedimiento que para la
preparación del Ejemplo A-10, sustituyendo el
piperonal por 2-benciloxibenzaldehído, para dar
4-[3-metil-5-[2-(fenilmetiloxi)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina.
MS (M+H): 342 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
2-[3-metil-4-(4-piridinil)-
1H-pirazol-4-il]fenol
1H-pirazol-4-il]fenol
Se usó el mismo procedimiento que para la
preparación del Ejemplo A-10, sustituyendo el
piperonal por 2-hidroxibenzaldehído, para dar
2-[3-metil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]fenol:
MS (M+H): 252 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
3-[3-metil-4-(4-piridinil)-
1H-pirazol-4-il]fenol
1H-pirazol-4-il]fenol
Se usó el mismo procedimiento que para la
preparación del Ejemplo A-10, sustituyendo el
piperonal por 3-hidroxibenzaldehído, para dar
3-[3-metil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-4-il]fenol:
MS (M+H): 252 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
1-hidroxi-4-[3-metil-5-fenil-
1H-pirazol-4-il]piridino
1H-pirazol-4-il]piridino
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (57-86%) (2,65
g, 8,76 mmoles) a una disolución de
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina
(Ejemplo A-2) (2,06 g, 8,76 mmoles) en una mezcla
de CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y MeOH (20 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 2 h, se paralizó con una disolución de
K_{2}CO_{3} (25%, 15 ml), y se concentró. El residuo resultante
se repartió entre EtOAc (2,0 l) y H_{2}O (500 ml). La capa
orgánica se separó, se lavó con H_{2}O (500 ml), se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar
1-hidroxi-4-[3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il]piridinio
(1,12 g, 54,5%): MS (M+H): 252 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-
(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
Etapa
1
Se añadió una disolución de
4-picolina (18,6 g, 0,20 moles) en THF seco (200
ml), durante 30 minutos, a una disolución de
bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (200 ml, 1,0 M en
THF) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0-10ºC
durante otros 30 minutos, después se añadió a una disolución de
4-fluorobenzoato de etilo (16,8 g, 0,10 moles) en
THF seco (200 ml) a una velocidad tal que la temperatura interna no
superó 15ºC. Después de esta adición, la suspensión amarilla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se
añadió agua (600 ml), y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. El
filtrado se concentró a vacío para dar
1-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benceno
(19,9 g, 92%) como un aceite que solidificó al dejar reposar: p.f.:
90-91ºC; Anál. calc. para C_{13}H_{10}FNO: C,
72,55; H, 4,68; N, 6,51. Encontrado: C, 72,07; H, 4,66; N,
6,62.
Etapa
2
Se añadió gota a gota una disolución de bromo
(8,2 g, 0,052 moles) en ácido acético (20 ml) a una disolución de
1-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benceno
(etapa 1) (10,0 g, 0,046 moles). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Después de que se eliminó el
disolvente, el residuo se trituró con acetato de etilo. Se formó un
sólido amarillo, que se filtró y se secó al aire para dar
1-fluoro-4-(4'-piridilbromoacetil)benceno
(14,5 g). El compuesto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Etapa
3
Se calentó a reflujo durante 30 minutos una
mezcla de
1-fluoro-4-(4'-piridilbromoacetil)benceno
(etapa 2) (3,8 g, 0,01 moles) y
4,4'-dimetilamino-3-tiosemicarbazida
(1,2 g, 0,01 moles) en etanol (10 ml). La disolución verde oscura
se enfrió y se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo
con cloruro de metileno (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se
filtraron, y se concentraron. El residuo resultante se purificó
mediante cromatografía (gel de sílice, acetato de etilo) para dar
0,3 g de
5-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
(0,3 g, 11%) como un sólido amarillo pálido: p.f.
245-247ºC. Anál. calc. para
C_{16}H_{15}FN_{4}: C, 68,07; H, 5,36; N, 19,84. Encontrado:
C, 68,00; H, 5,37; N, 19,61.
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-fluorofenil)-N-fenil-4-(4-piridinil)-
1H-pirazol-3-amina
1H-pirazol-3-amina
Se preparó
5-(4-fluorofenil)-N-feni-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
mediante el mismo procedimiento como se describe para el Ejemplo
A-19: p.f. 218-219ºC. Anál. calc.
para C_{20}H_{15}FN_{4} + 0,1 H_{2}O: C, 72,33; H, 4,61; N,
16,87. Encontrado: C, 72,16; H, 4,56; N, 16,77.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-3-fenil-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se añadió de una vez
1-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benceno
(2,15 g, 0,011 moles) a una disolución de hidrazida benzoica (1,36
g, 0,01 moles) en THF (20 ml), seguido de una gota de HCl conc. La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche.
Se formó un precipitado blanco que se filtró, se lavó con éter y se
secó al aire para dar la N-benzoilhidrazona de
1-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benceno
(2,90 g, 79%) como una mezcla de isómeros cis y trans (relación
1:9).
Etapa
2
Se calentó a 180ºC en N_{2}, durante 15
minutos, la N-benzoilhidrazona de
1-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benceno
(etapa 1) (0,50 g, 1,5 mmoles), y después se enfrió. El sólido
resultante se purificó mediante cromatografía (gel de sílice,
acetato de etilo/hexano 1:1) para dar
4-[5-(4-fluorofenil)-3-fenil-1H-pirazol-4-il]piridina
(0,25 g, 53%) como un sólido amarillo pálido: p.f.:
265-267ºC. Anál. calc. para
C_{20}H_{14}FN_{3} + 0,25 H_{2}O: C, 75,10; H, 4,57; N,
13,14. Encontrado: C, 74,98; H, 4,49; N, 12,87.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-
1H-pirazol-4-il]piridina
1H-pirazol-4-il]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
1
Se preparó
3-(4'-piridilacetil)tolueno mediante el mismo
método como se describe para el Ejemplo A-19, etapa
1, con un rendimiento de 70%.
\newpage
Etapa
2
Se calentó a reflujo durante 6 horas una mezcla
de trifluoroacetato de etilo (14,2 g, 0,10 moles) e hidrato de
hidrazina (5,54 g, 0,11 moles) en etanol (25 ml). El disolvente se
eliminó, y el residuo resultante se secó a vacío para dar la
hidrazina trifluoroacetílica (12,3 g, 96%) como un aceite claro que
solidificó al dejar reposar.
Etapa
3
Se calentó a 200ºC en N_{2}, durante 15
minutos, una mezcla de
3-(4'-piridilacetil)tolueno (2,11 g, 0,01
moles) e hidrazida trifluoroacetílica (etapa 2) (1,0 g, 0,01
moles). El residuo bruto se purificó mediante cromatografía (gel de
sílice, acetato de etilo/hexano 35:65) para dar
4-[5-(3-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(0,56 g) como un sólido blanco: p.f. 237-239ºC.
Anál. calc. para C_{16}H_{12}F_{3}N_{3}: C, 63,36; H, 3,99;
N, 13,85. Encontrado: C, 63,6; H, 4,00; N, 13,70.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-
1H-pirazol-5-il]piridina
1H-pirazol-5-il]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó hasta disolución una mezcla de
1-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benceno
(1,0 g, 4,6 mmoles) e hidrazida isonicotínica (0,63 g, 4,6 mmoles)
en THF (25 ml), y después se evaporó hasta sequedad. El sólido
resultante se calentó primeramente hasta 140ºC, lo que provocó un
cambio de fase, y se fundió subsiguientemente al calentar
adicionalmente hasta 180ºC, con lo que cristalizó un sólido. La
reacción se enfrió inmediatamente, se diluyó con HCl al 10% (50
ml), y se lavó con cloroformo. La capa acuosa se neutralizó con
bicarbonato, y precipitó un sólido bronceado. El sólido se purificó
mediante tratamiento con carbón activado (Darco®) en MeOH hirviendo
(100 ml), seguido de filtración y concentración, para dar
4-[3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]piridina
(1,05 g, 69%) como un sólido bronceado brillante: p.f. 304ºC (DSC).
Anál. calc. para C_{19}H_{13}N_{4}F. 1/4 H_{2}O: C, 71,13;
H, 4,24; N, 17,46. Encontrado: C, 70,88; H, 3,87; N, 17,38.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-ciclohexil)-3-metil-1H-
pirazol-4-il)piridina
pirazol-4-il)piridina
\newpage
Etapa
1
Se preparó
4-ciclohexil-3-piridil-3-buten-2-ona
mediante el método del Ejemplo A-1, etapa 1,
sustituyendo 3-fluoro-p-anisaldehído por
ciclohexanocarboxaldehído.
Etapa
2
Se preparó
4-(5-ciclohexil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)piridina
mediante el método del Ejemplo A-1, etapa 2,
sustituyendo
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-piridil-3-buten-2-ona
por
4-ciclohexil-3-piridil-3-buten-2-ona
(etapa 1): Anál. calc. para C_{15}H_{19}N_{3}: C, 73,56; H,
7,98; N, 17,16. Encontrado: C, 73,72; H, 7,91; N, 19,98.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
metil-1H-pirazol-4-il]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó
4-{5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-3-metil-1H-pirazol-4-il}piridina
mediante el método del Ejemplo A-1, etapas 1 y 2,
sustituyendo 3-fluoro-p-anisaldehído por
3-fluoro-m-anisaldehído: Anál. Calc. para
C_{16}H_{14}N_{3}OF: C, 67,83; H, 4,98; N, 14,83. Encontrado:
C, 67,68; H, 4,92; N, 14,92.
Los siguientes ejemplos (n^{os}
26-55), enumerados en la Tabla 1, se prepararon
mediante los procedimientos descritos anteriormente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes pirazoles se pudieron preparar
mediante los procedimientos descritos anteriormente:
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[3-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[3-metil-5-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]pirimidin-2-amina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-amina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
2-metoxi-5-[3-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metoxi-5-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
2-metoxi-4-(3-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metoxi-4-[3-metil-5-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-2-metoxipiridina;
2-metoxi-4-[3-metil-S-(4-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-ol;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-ol;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-metanamina;
5-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(3-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(2-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(4-clorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridin-2-carboxamida;
4-[5-(3-fluoro-4-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-cloro-3-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(2,3-dihidrobenzofuran-6-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(benzofuran-6-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-cloro-5-metoxifenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(1-ciclohexien-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(1,3-ciclohexadien-1-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-ciclohexil-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(4-metoxi-3-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-metoxi-4-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-metoxi-5-metilfenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[5-(3-furanil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
2-metil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
2-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxilato
de metilo;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-carboxamida;
1-[4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-2-il]etanona;
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-2-il)piridin-2-amina;
3-metil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
3-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-carboxilato
de metilo;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-carboxamida;
1-[4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridin-3-il]etanona;
3-bromo-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-2-il)piridin-3-amina;
2-metil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidina;
2-metoxi-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidina;
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;
N,N-dimetil-4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amina;
4-(5,6-dihidro-2H-piran-4-il)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
3-metil-5-fenil-4-(3-tienil)-1H-pirazol;
4-(3-furanil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
3-metil-5-fenil-4-(2-tienil)-1H-pirazol;
4-(2-furanil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(3-isotiazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(3-isoxazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(5-isotiazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
4-(5-isoxazolil)-3-metil-5-fenil-1H-pirazol;
3-metil-5-fenil-4-(5-tiazolil)-1H-pirazol;
3-metil-4-(5-oxazolil)-5-fenil-1H-pirazol;
2-metil-4-[3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
2-metil-4-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1-metil-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-metilpiridina;
4-[3-(3-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina;
4-[3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina;
y
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-pirazol-4-il]-2-metilpiridina.
Los compuestos de los Ejemplos
A-155 a A-172 se sintetizaron según
la química descrita anteriormente (particularmente el Esquema II),
y se ilustran por cualquiera de los Ejemplos previamente descritos
mediante selección de los reactivos de partida
correspondientes:
5-(4-clorofenil)-N-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 261ºC. Anál. calc. para C_{20}H_{15}ClN_{4} + 0,25
H_{2}O (MW 351,32): C, 68,38, H, 4,30, N, 15,95. Encontrado: C,
68,25, H, 4,41, N, 15,74.
5-(4-clorofenil)-N-metil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 260ºC. Anál. calc. para C_{15}H_{13}ClN_{4} + 0,125
H_{2}O (MW 287,00): C, 62,77, H, 4,57, N, 19,52. Encontrado: C,
62,78, H, 4,33, N, 19,22.
Dihidrato de
5-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 230ºC. Anál. calc. para C_{16}H_{15}
ClN_{4} + 2 H_{2}O (MW 334,81): C, 57,40, H, 4,52, N, 16,73. Encontrado: C, 57,72, H, 4,85, N, 16,54.
ClN_{4} + 2 H_{2}O (MW 334,81): C, 57,40, H, 4,52, N, 16,73. Encontrado: C, 57,72, H, 4,85, N, 16,54.
5-(3-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 227ºC. Anál. calc. para C_{16}H_{15}FN_{4} + 0,125
H_{2}O (MW 284,57): C, 67,53, H, 5,31, N, 19,69. Encontrado: C,
67,60, H, 5,20, N, 19,84.
N,N-dimetil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 222ºC. Anál. calc. para C_{17}H_{13}N_{4} + 0,25 H_{2}O
(MW 282,86): C, 72,19, H, 6,41, N, 19,81. Encontrado: C, 71,99, H,
6,46, N, 19,90.
N-metil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 226ºC. Anál. calc. para C_{16}H_{16}N_{4} + 0,125
H_{2}O (MW 266,58): C, 72,09, H, 6,05, N, 21,02. Encontrado: C,
72,12, H, 6,12, N, 20,83.
N-etil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 227ºC. Anál. calc. para C_{17}H_{18}N_{4} + 0,125
H_{2}O (MW 280,61): C, 72,77, H, 6,47, N, 19,97. Encontrado: C,
72,63, H, 6,40, N, 19,73.
N,N-dietil-5-(3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 234ºC. Anál. calc. para C_{19}H_{22}N_{4}
(MW
306,41): C, 74,48, H, 7,24, N, 18,29. Encontrado: C, 74,12, H, 7,18, N, 18,13.
306,41): C, 74,48, H, 7,24, N, 18,29. Encontrado: C, 74,12, H, 7,18, N, 18,13.
5-(4-clorofenil)-N,N-dietil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
m.p. 260-261ºC. Anál. calc. para
C_{18}H_{19}ClN_{4} (MW 326,83): C, 66,15, H, 5,86, N, 17,14.
Encontrado: C, 66,03, H, 5,72, N, 17,23.
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]morfolina:
DSC 279ºC, Anál. calc. para C_{18}H_{17}ClN_{4}O +
0,25 H_{2}O (MW 345,32): C, 62,61, H, 4,96, N, 16,23. Encontrado: C, 62,52, H, 4,77, N, 16,52.
0,25 H_{2}O (MW 345,32): C, 62,61, H, 4,96, N, 16,23. Encontrado: C, 62,52, H, 4,77, N, 16,52.
5-(4-clorofenil)-N-propil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 244ºC. Anál. calc. para C_{17}H_{17}ClN_{4} + 0,125
H_{2}O (MW 315,06): C, 64,81, H, 5,44, N, 17,78. Encontrado: C,
64,94, H, 5,43, N, 17,78.
Aislado como hidrato de
5-(4-clorofenil)-N-(fenilmetil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
(2:1): DSC 237ºC, Anál. calc. para C_{21}H_{17}ClN_{4} + 0,5
H_{2}O (MW 369,86): C, 68,20, H, 4,63, N, 15,15. Encontrado: C,
68,09, H, 4,55, N, 15,15.
Aislado como monohidrato de
5-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina:
DSC 223ºC, Anál. calc. para C_{17}H_{17}ClN_{4}O + H_{2}O
(MW 346,82): C, 58,87, H, 4,94, N, 16,15. Encontrado: C, 58,59, H,
4,79, N, 16,02.
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo: DSC 251ºC. Anál. calc. para
C_{23}H_{26}ClN_{5}O (MW 439,95): C, 62,79, H, 5,96, N,
15,92. Encontrado: C, 62,40, H, 5,82, N, 15,82.
Aislado como trihidrocloruro de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina:
DSC 99ºC, Anál. calc. para C_{18}H_{18}ClN_{4} + 3 HCl (MW
449,21): C, 48,13, H, 4,71, N, 15,59. Encontrado: C, 47,76, H, 5,07,
N, 15,51.
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina:
m.p. 247-249ºC. Anál. calc. para
C_{19}H_{20}ClN_{5} + 0,75 H_{2}O (MW 367,33): C, 62,12, H,
5,49, N, 19,06. Encontrado: C, 62,45, H, 5,86, N, 19,32.
4-(5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo: m.p.
243-244ºC.
Anál. calc. para C_{23}H_{26}FN_{5}O_{2} + 0,5 CH_{3}CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3} (MW 467,55): C, 64,22, H, 6,47, N, 14,98. Encontrado: C, 63,90, H, 61, N, ilegible.
Anál. calc. para C_{23}H_{26}FN_{5}O_{2} + 0,5 CH_{3}CH_{2}CO_{2}CH_{2}CH_{3} (MW 467,55): C, 64,22, H, 6,47, N, 14,98. Encontrado: C, 63,90, H, 61, N, ilegible.
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina:
m.p. 204-206ºC, Anál. calc. para
C_{18}H_{18}Fn_{5} + 3 HCl + 0,5 H_{2}O (MW 441,77): C,
48,94, H, 4,79, N, 15,85. Encontrado: C, 48,66, H, 4,88, N,
15,50.
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina:
m.p. 264-265ºC Anál. calc. para
C_{18}H_{18}ClN_{5} + 0,125 H_{2}O (MW 342,08): C, 63,20,
H, 5,30, N, 20,47. Encontrado: C, 63,04, H, 5,36, N, 20,33.
Los compuestos adicionales que se sintetizaron
según la química descrita en el Esquema II mediante selección de
los reactivos de partida correspondientes incluyen además los
compuestos descritos en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Trihidrocloruro de
N-(5-(4-clorofenil)-4-[2-(fenilmetil)amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina
\vskip1.000000\baselineskip
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1-(5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-4-(fenilmetil)piperazina
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Aislado como dihidrocloruro de
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(1-piperazinil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
\vskip1.000000\baselineskip
[3-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo
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Aislado como monohidrato de trihidrocloruro
N-[5-[4-clorofenil]-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
[2-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]etil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-1H-pirazol-3-il)-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo
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(3-[[5-(4-clorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino)propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo
\vskip1.000000\baselineskip
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-etilpiperazina
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2-etanodiamina.
Los compuestos de los Ejemplos
A-184 a A-189 se sintetizaron según
la química descrita anteriormente (particularmente en los Esquemas
I y IV), y se ilustran mediante los Ejemplos previamente descritos
por selección de los reactivos de partida correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(2,6-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{15}H_{11}F_{2}N_{3}: C, 66,42; H, 4,09;
N, 15,49. Encontrado: C, 66,20; H, 3,94; N, 15,16; m.p.
236,67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(3-etilfenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{17}H_{17}N_{3}: C, 77,54; H, 6,51; N,
15,96. Encontrado: C, 77,16; H, 6,27; N, 15,69, m.p. (DSC):
189,25ºC.
4-[3-(3-clorofenil)-5-etil-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{16}H_{14}ClN_{3}\cdot0,1 mole H_{2}O:
C, 67,15; H, 4,91; N, 14,33. Encontrado: C, 66,95; H, 5,00; N,
14,36. DSC: 176,18ºC.
4-[3-etil-5-(3-etilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{18}H_{19}N_{3}\cdot0,1 mole H_{2}O:
C, 77,44; H, 6,93; N, 15,05. Encontrado: C, 77,39; H, 6,94; N,
14,93. m.p. (DSC): 192,66ºC.
4-[3-(4-clorofenil)-5-(1-metiletil)-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{17}H_{16}ClN_{2}\cdot0,4M EtOAc: C,
67,08; H, 5,81; N, 12,62. Encontrado: C, 67,40; H, 6,15; N,
12,34.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-ciclopropil-5-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{17}H_{19}FN_{3}: C, 73,1; H, 5,05; N,
15,04. Encontrado: C, 73,23; H, 4,89; N, 14,63; m.p.:
239-240ºC.
El compuesto del Ejemplo A-190 se
sintetizó según la química descrita anteriormente (particularmente
en el Esquema III), y se ilustra mediante los Ejemplos previamente
descritos por selección de los reactivos de partida
correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1-pirazol-4-il)piridina
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento como se describe para el Ejemplo
A-22, sustituyendo
3-(4'-piridilacetil)tolueno por
1-fluoro-4-(4'-piridilacetil)benceno
(preparado como se explica en el Ejemplo A-19).
Anál. calc. para C_{15}H_{9}F_{4}N_{3}:C,
58,64; H, 2,95; N, 13,68. Encontrado: C, 58,57; H, 3,07; N, 13,31.
m.p. (DSC): 281,94ºC.
Los compuestos los Ejemplos A-191
a A-198 se sintetizaron según la química descrita
anteriormente (particularmente en el Esquema V) por selección de los
reactivos de partida correspondientes:
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(ciclopropil)-3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
\newpage
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
metilhidrazona de
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona
Se añadieron dos gotas de ácido sulfúrico
concentrado a una disolución de
4-fluorobenzoil-4'-piridinilmetano
(8,60 g, 0,04 moles) y metilhidrazina (2,14 g, 0,044 moles) en 50
ml de etanol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
toda la noche. Después de la eliminación del disolvente, el residuo
se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó
con disolución saturada de bicarbonato de sodio, se lavó con
salmuera, y se secó sobre sulfato de magnesio. El filtrado se
concentró, y el producto bruto se recristalizó en éter dietílico y
hexano para dar 7,5 g de un producto sólido amarillo (rendimiento
77%), la metilhidrazona de
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)
etanona.
etanona.
Etapa
2
A una disolución de hexametildisilazida sódica
(5,5 ml, 1,0 M en THF) a 0ºC se añadió una disolución del compuesto
preparado en la etapa 1 (0,67 g, 0,0028 moles) en 10 ml de THF seco
gota a gota. La disolución marrón oscura se agitó a esta
temperatura durante 30 minutos. Después se añadió una disolución de
ciclopropanocarboxilato de metilo (0,34 g, 0,0034 moles) en 5 ml de
THF seco. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente, y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua, y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (acetato de etilo/hexano/acetona, 10:9:1) para dar 0,45 g
de producto,
4-[5-(ciclopropil-3-(4-(fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina,
como un sólido amarillo claro (rendimiento 55%), p.f.:
129-130ºC; ^{1}H RMN (CDCL_{3}): \delta 8,53
(m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,00 (s, 3H),
1,83 (m, 1H), 0,95 (m, 2H), 0,36 (m, 2H); Anál. calc. Para
C_{18}H_{16}FN_{3}; C, 73,70; H, 5,50; N, 14,32. Encontrado:
C, 73,63; H, 5,57;
N, 14,08.
N, 14,08.
\vskip1.000000\baselineskip
5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
\newpage
Etapa
1
(2-hidroxietil)hidrazona de la
1-(4-fluorofenil)-2-(4-
piridinil)etanona
piridinil)etanona
Se añadió en porciones
4-fluorobenzoil-4'-piridinilmetano
(8,6 g, 0,04 moles) a un matraz que contiene hidroxietilhidrazina
(3,4 g, 0,04 moles) a 80ºC. El aceite amarillo se agitó a esta
temperatura toda la noche. La mezcla de reacción enfriada se
disolvió con acetato de etilo caliente, y después se trituró con
hexano para dar 8,9 g de producto,
(2-hidroxietil)hidrazona de la
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona,
como un cristal amarillo (81%), p.f.:
122-123ºC.
Etapa
2
[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]hidrazona
de
1-
(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona
(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona
Se añadió en porciones imidazol a una disolución
de la (2-hidroxietil)hidrazona de la
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona
preparada en la etapa 1 (2,73 g, 0,01 moles) y cloruro de
(1,1-dimetiletil)dimetilsililo (1,5 g, 0,01
moles) en 25 ml de DMF. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. Se añadió agua, y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró para dar 3,8 g de producto bruto, la
[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]hidrazona
de la
1-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)etanona,
como un aceite amarillo que se usó en la siguiente etapa sin
purificación posterior.
Etapa
3
5-ciclopropil-1-[2-[[(1,1-dimetiletil)-
dimetilsilil]oxi]etil]-3,4-difenil-1H-pirazol
dimetilsilil]oxi]etil]-3,4-difenil-1H-pirazol
A una disolución de hexametildisilazida sódica
(4,2 ml, 1,0 M en THF) a 0ºC se añadió una disolución del compuesto
preparado en la etapa 2 (0,78 g, 0,002 moles) en 10 ml de THF seco,
gota a gota. La disolución marrón oscura se agitó a esta
temperatura durante 30 minutos. Después se añadió una disolución de
ciclopropanocarboxilato de metilo (0,27 g, 0,0026 moles) en 5 ml de
THF seco. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 3 horas. Se añadió agua, y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel
de sílice (acetato de etilo/hexano, 3:7) para dar 0,30 g de
producto,
5-ciclopropil-1-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]-3,4-difenil-1H-pirazol,
como un aceite amarillo claro (rendimiento 35%), ^{1}H RMN
(CDCL_{3}): \delta 8,53 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7, 14 (d,
J = 5,6 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,47 (t, J = 4,8 Hz,
2H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,93 (m, 1H), 0,95 (m, 2H),
0,87 (s, 9H), 0,41 (m, 2H); Anál. calc. Para
C_{25}H_{32}FN_{3}OSi: C, 68,61; H, 7,37; N, 9,60. Encontrado:
C, 68,39; H, 7,81; N, 9,23.
Etapa
4
Se añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,9 ml de
una disolución 1,0 M en THF) a temperatura ambiente a una
disolución del compuesto preparado en la etapa 3 (0,27 g, 0,00062
moles) en 5 ml de THF. Después de 1 hora, se añadió agua y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera,
se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se
concentró y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(acetato de etilo/hexano, 9:1) para dar 0,16 g de producto,
5-ciclopropil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol,
como un sólido amarillo pálido, p.f.: 155-157ºC;
^{1}H RMN (CDCL_{3}): \delta 8,53 (br s, 2H), 7,32 (m, 2H),
7,14 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 6,97 (m, 2H), 4,42 (t, J =
4,8 Hz, 2H), 4,14 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 1,83 (m, 1H), 0,93
(m, 2H), 0,35(m, 2H); Anál. calc. Para
C_{19}H_{18}FN_{3}O: C, 70,57; H, 5,61; N, 12,99. Encontrado:
C, 70,46; H, 5,87; N, 12,84.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-piridinil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
A una disolución de hexametildisilazida sódica
(7,4 ml, 1,0 M en THF), a 0ºC, se añadió una disolución del
compuesto preparado en la etapa 2 del Ejemplo A-192
(1,25 g, 0,0034 moles) en 15 ml de THF seco gota a gota. La
disolución marrón oscura se agitó a esta temperatura durante 30
minutos. Después se añadió una disolución de
4-(2-metoxi)piridincarboxilato de metilo
(0,059 g, 0,0035 moles) en 5 ml de THF seco. La mezcla de reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 3
horas. Se añadió agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano,
1:1) para dar 0,28 g de producto,
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-piridinil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol,
como un sólido amarillo, p.f.: 168-169ºC; ^{1}H
RMN, (CDCL_{3}): \delta 8,42 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 0,7,
5,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,02 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 6,71 (dd,
J = 1,4, 5,2 Hz, 1H), 6,66 (t, J = 0,7 Hz, 1H), 4,20 (m,
2H), 4,14 (m, 2H), 3,95 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{22}H_{19}FN_{4}O_{2}: C, 67,86; H, 4,91; N, 14,35.
Encontrado: C, 67,46; H, 5,08; N, 14,03.
4-[1-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]oxi]etil]-3-(4-fluorofenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il)-2-metoxipiridina
También se aisló un segundo compuesto,
4-[1-[2-[[(1,1-dimetiletil)dimetilsilil]-oxi]etil]-3-(4-fluorofenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-2-metoxipiridina,
a partir de la reacción anterior, como un aceite amarillo mediante
cromatografía. ^{1}H RMN (CDCL_{3}): \delta 8,45 (m, 2H),
3,20 (m, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 6,93 (m, 2H), 6,81 (m,
2H), 4,24 (m, 2H), 4,14 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,02
(s, 6H).
4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona
Se añadieron 3 ml de ácido bromhídrico al 48% a
una disolución de
3-(4-fluorofenil)-5-(2-metoxi-4-piridinil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
(0,28 g, 0,0006 moles) en 5 ml de ácido acético. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla enfriada
se trató entonces con agua, se basificó con hidróxido de amonio y
se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en gel de
sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}/NH_{4}OH, 5:94:1) para dar 0,07 g de
producto,
4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona,
como un sólido amarillo (rendimiento 32%), p.f.:
250-251ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 11,74 (s, 1H), 8,45 (d,
J = 5,0 Hz, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,16 (m, 2H), 7,03 (d,
J = 5,0 Hz, 2H), 6,37 (s, 1H), 6, 05 (d, J = 5,2 Hz,
1H), 5,0 (m, 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H); Anál. calc. para
C_{21}H_{17}FN_{4}O_{2},0,2 H_{2}O: C, 66,06; H, 4,65; N,
14,67. Encontrado: C, 66,31; H, 4,49; N, 14,27.
1-acetil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona
La
1-acetil-4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]-2(1H)-piridinona
se obtuvo como un subproducto de la reacción del Ejemplo
A-194 en forma de un sólido amarillo (rendimiento
38%), p.f.: 220-221ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}):
\delta 8,50 (m, 2H), 7,39 (m, 3H), 7,02 (m, 4H), 6,59 (m, 1H),
6,08 (dd, J = 1,4, 5,2 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{23}H_{19}FN_{4}O,\cdot0,3 H_{2}O: C, 65,46; H,
4,63; N, 13,28. Encontrado: C, 65,09; H, 4,64; N, 12,99.
2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxilato
de etilo
A una disolución de hexametildisilazida sódica
(17,0 ml, 1,0 M en THF), a 0ºC, se añadió gota a gota una
disolución del compuesto preparado en la etapa 1 del Ejemplo
A-192 (1,37 g, 0,005 moles) en 20 ml de THF seco. La
disolución marrón oscura se agitó a esta temperatura durante 30
minutos. Después se añadió una disolución de
1,2-ciclopropanodicarboxilato de dietilo (1,12 g,
0,006 moles) en 10 ml de THF seco. La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Se
añadió agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La
capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio, y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/hexano,
8:2) para dar 0,18 g de producto,
2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxilato
de etilo, como un aceite amarillo claro (rendimiento 35%), ^{1}H
RMN (CDCL_{3}): \delta 8,55 (m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,11 (m,
2H), 6,97 (m, 2H), 4,38 (m, 2H), 4,16 (m, 4H), 2,47 (m, 1H), 1,53
(m, 2H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), (m, 2H), 0,90 (m, 2H);
Anál. calc. para C_{22}H_{22}FN_{3}O_{3} + 0,25 H_{2}O:
C, 66,07; H, 5,67; N, 10,51. Encontrado: C, 65,89; H, 5,80; N,
9,95.
Ácido
2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirrazol-5-il]ciclopropanocarboxílico
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio
(0,09 g, 0,0022 moles) en 2 ml de agua a una disolución de
2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxilato
de etilo preparado según el Ejemplo A-196 (0,21 g,
0,00045 moles) en 10 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó
a reflujo durante 6 horas. Después de que se eliminó el disolvente,
el residuo se disolvió con 10 ml de HCl 1 N, y se agitó durante 30
minutos. El pH se ajustó entonces hasta 5-6 por
adición de disolución 1 N de hidróxido sódico, y después se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El filtrado se
concentró, y el producto bruto se purificó por recristalización en
etanol y éter para dar 0,1 g de producto, ácido
2-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-hidroxietil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]ciclopropanocarboxílico,
como un sólido blanco (rendimiento 60%), p.f.:
253-255ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,46
(m, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,39 (t,
J = 5,0 Hz, 2H), 4,03 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 1,51 (m, 2H),
0,97 (m, 2H); Anál. calc. Para C_{20}H_{18}FN_{3}O_{3}: C,
65,39; H, 4,94; N, 11,44. Encontrado: C, 64,92; H, 4,77; N,
11,20.
3-(4-fluorofenil)-5-(4-imidazolil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
Etapa
1
1-[[2-(trimetilsilil)etoxi]metil]-1H-pirrol-3-carboxilato
de metilo
Se añadió en porciones
4-imidazolcarboxilato de metilo (2,95 g, 0,023
moles) a temperatura ambiente a una suspensión de hidruro de sodio
(1,0 g, 0,025 moles) en 50 ml de DMF. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. Después se añadió gota a
gota SEM-Cl (4,17 g, 0,025 moles) durante 5 minutos.
La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, y se paralizó
añadiendo agua. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y
la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el producto bruto
se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de
etilo/hexano 8:2) para dar 4,0 g del regioisómero principal como un
aceite claro.
Etapa
2
4-[1-[2-[[(1,1-dimetiletil)-dimetilsilil]oxi]etil]-3-(4-fluorofenil-5-[1-[[(2-trimetilsilil]etoxi]metil-1H-imidizol-4-
il]-1H-pirazol-4-il]piridina
il]-1H-pirazol-4-il]piridina
Se añadió gota a gota una disolución del
compuesto preparado en la etapa 2 del Ejemplo A-192
(0,8 g, 0,002 moles) en 10 ml de THF seco a una disolución de
hexametildisilazida sódica (4,5 ml, 1,0 M en THF) a 0ºC en Ar. LA
disolución marrón oscura se agitó a esta temperatura durante 30
minutos. Después se añadió una disolución del compuesto preparado
en la etapa 1 del presente Ejemplo (0,54 g, 0,0021 moles) en 5 ml
de THF seco. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua, y
la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró.
El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en
gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 8:2) para dar 0,98 g de
producto como un aceite amarillo claro, que solidificó al dejar
reposar (rendimiento 91%), p.f.: 79-80ºC; ^{1}H
RMN (CDCl_{3}): \delta 8,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7, 68
(d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,10
(m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,93 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,25 (s,
2H), 4,53 (t, J 6,0 Hz, 2H), 4,12 (t, J = 6,0 Hz,
2H), 3,84 (t, J = 8,0 Hz , 2H), 0,92 (t, J = 8,0 Hz,
2H), 0,84 (s, 9H), 0,021 (s, 18H); Anál. calc. Para
C_{31}H_{44}FN_{5}O_{2}Si_{2}: C, 62,70; H, 7,47; N,
11,79. Encontrado: C, 62,98; H, 7,74; N, 11,88.
Etapa
3
Se añadió una disolución de fluoruro de
tetrabutilamonio (1,0 M en THF) a una disolución del compuesto
preparado en la etapa 2 del presente Ejemplo (0,54 g, 0,001 moles)
en 10 ml de THF. Después de que la mezcla se calentó a reflujo
durante 3 horas, el disolvente se eliminó y el residuo se repartió
entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. El
filtrado se concentró, y el producto bruto se purificó en gel de
sílice (cloruro de metileno/metanol, 95:5) para dar 0,22 g del
producto,
3-(4-fluorofenil)-5-(4-imidazolil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol,
como un sólido blanco (rendimiento 63%), p.f.:
227-228ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}): \delta 8,45 (m, 2H), 7,83 (s, 1H),
7,35 (m, 2H), 7,15 (m, 4H), 7,09 (s, 1H), 5,20 (br s, 1H), 4,32 (s,
2H), 3,81 (m, 2H); Anál. calc. para C_{19}H_{16}FN_{5}O: C,
65,32; H, 4,62; N, 20,05. Encontrado: C, 64,98; H, 4,55; N,
19,79.
El compuesto del Ejemplo A-199 se
sintetizó según la química descrita anteriormente (particularmente
en el Esquema VI) mediante selección de los reactivos de partida
correspondientes:
4-[3-(4-cloro-3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il)piridina
Anál. calc. para C_{15}H_{12}N_{3}Cl
(269,74): C, 66,79; H, 4,48; N, 15,58. Encontrado: C, 66,57; H,
4,15; N, 15,54. m.p. (DSC): 198,17ºC.
Los compuestos de los Ejemplos
A-200 a A-202 se sintetizaron según
la química descrita anteriormente (particularmente el Esquema VII)
por selección de los reactivos de partida correspondientes:
Ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico
Se calentó a reflujo durante 6 horas (o hasta que
se consumió todo el permanganato de potasio) una mezcla de
4-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
preparada como se explica en el Ejemplo A-4 (5,83
g, 24,0909 mmoles) y permanganato de potasio (7,6916 g, 48,1818
mmoles) en agua (7,5 ml) y terc-butanol (10 ml). La
mezcla se agitó entonces a temperatura ambiente toda la noche, y se
diluyó con agua (150 ml). El dióxido de manganeso se eliminó de la
mezcla por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo
para eliminar el material de partida sin reaccionar. La capa acuosa
se acidificó con HCl 1 N para aumentar el pH hasta alrededor de 6.
Se formó un precipitado blanco que se recogió por filtración, se
lavó con agua, y se secó en un horno a vacío para dar ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(aislado como la sal monohidratada) (2,9777 g, 43,7%). Anál. calc.
para C_{15}H_{10}N_{3}FO_{2}. H_{2}O (283 + 18): C,
59,80; H, 4,01; N, 13,95; Encontrado: C, 59,48; H, 3,26; N, 13,65.
MS(MH^{+}): 284 (pico base).
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-metanol
Se añadió gota a gota, durante 15 minutos, una
disolución de hidruro de litio y aluminio 1 N en THF (4,0 ml, 4,0
mmoles) a una suspensión de ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico,
monohidratado, preparado según el Ejemplo A-200
(0,526 g, 2,0 mmoles) en THF seco (15 ml) a reflujo en nitrógeno.
Se formó un precipitado. La mezcla se hirvió durante una hora
adicional. Después, se descompuso el exceso de hidruro de litio y
aluminio añadiendo con precaución una disolución de hidróxido de
potasio 4 N en agua (0,5 ml). Con la hidrólisis, precipitó una sal
blanca. Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla se
calentó a reflujo durante 15 minutos. La disolución caliente se
filtró mediante succión a través de un embudo Buchner, y el
producto que queda se extrajo del precipitado poniendo a reflujo con
THF (15 ml) durante 1 hora, seguido nuevamente de la filtración por
succión. Los filtrados combinados se concentraron a presión
reducida. El residuo resultante se recogió en acetato de etilo, se
lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} para dar un
producto bruto (0,45 g). La recristalización del producto bruto en
metanol dio
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-metanol
(0,2808 g, 56,5%). Anál. calc. para C_{15}H_{12}N_{3}FO (269):
C, 66,91; H, 4,49; N, 15,60; Encontrado: C, 66,07; H, 4,63; N,
15,20. MS (MH^{+}): 270 (pico base).
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]piperazina
Etapa
1
Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,6984 g, 3,57 mmoles, Aldrich Chemical Co.) a una disolución de
ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico
monohidratado, preparado según el Ejemplo A-200
(0,9905 g, 3,5 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol
(0,4824 g, 3,57 mmoles) en DMF (20 ml) a 0ºC en nitrógeno. La
disolución se agitó a 0ºC en nitrógeno durante 1 hora, y después se
añadió 1-butoxicarbonilpiperazina (0,6585 g, 3,5
mmoles) seguido de N-metilmorfolina (0,40 ml, 3,6
mmoles). La reacción se agitó desde 0ºC hasta la temperatura
ambiente toda la noche. Después de 19 horas, el disolvente se
eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con
acetato de etilo, se lavó con disolución saturada de NaHCO_{3},
con agua y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}. Después de la
filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un
producto bruto (1,7595 g). Se obtuvo el
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-
piperazincarboxilato de 1,1-dimetiletilo (1,2372 g,
78,4%) mediante cromatografía. Anál. calc. para
C_{24}H_{26}N_{5}O_{3}F. (451): C, 63,85; H, 5,80; N,
15,51; Encontrado: C, 63,75; H, 5,71; N, 15,16. MS (MH^{+}): 452
(pico base).
Etapa
2
Se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno
durante 2 horas una disolución del compuesto preparado en la etapa 1
(0,1804 g, 0,4 mmoles) en cloruro de metileno (1,0 ml) y TFA (0,3
ml). El disolvente se eliminó a presión reducida, y el TFA se
cambió por cloruro de metileno y metanol. El residuo oleoso incoloro
resultante se secó en un horno a vacío toda la noche para dar
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)carbonil]piperazina
(aislada como la sal monohidratada de bis(trifluoroacetato))
(0,2400 g, 100%) como un sólido blanco. Anál. calc. para
C_{19}H_{18}N_{5}OF. 2CF_{3}COOH. H_{2}O(351 + 228
+ 18): C, 46,24; H, 3,71; N, 11,72; Encontrado: C, 45,87; H, 3,43;
N, 11,45. MS (MH^{+}): 352 (pico base).
Los compuestos de los Ejemplos
A-203 a A-206 se sintetizaron según
la química descrita anteriormente (particularmente en el Esquema
VIII) por selección de los reactivos de partida
correspondientes:
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\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-dimetil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il]piridina
Se añadió con 5 ml de dioxano una dispersión al
60% de hidruro de sodio (41 mg, 0,00172 mmoles) (prelavado con
hexano) en aceite mineral (69 mg) a una disolución agitada de
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina
(20 mg, 0,00086 moles) (preparada como se explica en el Ejemplo
A-2) en 50 ml de dioxano. Después de 3 horas se
añadió una disolución de CH_{3}I (122 mg, 0,00086 moles) en 10 ml
de dioxano, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20
horas. La mezcla se concentró hasta un sólido. Los productos se
repartieron entre agua (15 ml) y acetato de etilo (50 ml). La capa
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
hasta un sólido. Los productos se purificaron y se separaron
mediante cromatografía radial. La RMN (experimentos NOE) mostraron
que el primer componente que salió de la columna (el componente
minoritario) fue
4-(1,3-dimetil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina,
y el segundo material que sale de la columna fue
4-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina.
Isómero principal
(4-(1,5-dimetil-3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridino):
m.p.: 94-99ºC. Anál. calc. para
C_{16}H_{15}N_{3},0,1
MH_{2}O: C, 77,08; H, 6,06; N, 16,85. Encontrado: C, 76,59; H, 5,70; N, 16,62.
MH_{2}O: C, 77,08; H, 6,06; N, 16,85. Encontrado: C, 76,59; H, 5,70; N, 16,62.
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4-[3-(4-clorofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina
Se preparó
4-[3-(4-clorofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina
y
4-[5-(4-clorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina
por el mismo procedimiento como se describe para el Ejemplo
A-203, sustituyendo
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina
por
4-(3-(4-clorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridina
(preparada como se explica en el Ejemplo A-7).
Isómero principal
(4-[3-(4-clorofenil)-1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina):
Anál. calc. para C_{16}H_{14}N_{3}Cl (283,76): C, 67,72; H,
4,97; N, 14,81; Encontrado: C, 67,45; H, 4,71; N, 14,63. m.p.
(DSC): 190,67ºC.
Isómero secundario
(4-[5-(4-clorofenil)-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il]piridina):
m.p.: 82-88ºC. Anál. calc. para
C_{16}
H_{14}N_{3}Cl: C, 67,72; H, 4,97; N, 14,81; Encontrado: C, 67,56; H, 4,96; N, 14,73.
H_{14}N_{3}Cl: C, 67,72; H, 4,97; N, 14,81; Encontrado: C, 67,56; H, 4,96; N, 14,73.
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-etil-1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-etil-1-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
Se prepararon
4-[5-etil-1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
y
4-[3-etil-1-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il)piridina
mediante el mismo procedimiento como se describe para el Ejemplo
A-203, sustituyendo
4-(3-metil-5-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina
por
4-(3-(4-metilfenil)-5-etil-1H-pirazol-4-il)piridina
(preparada como se explica en el Ejemplo A-45).
Isómero principal
(4-[5-etil-1-metil-3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina):
Anál. calc. para C_{18}H_{19}NO_{3}\cdot0,45 MH_{2}O: C,
75,73; H, 7,03; N, 14,77. Encontrado: C, 76,03; H, 6,87 N,
14,28.
Isómero secundario
(4-[3-etil-1-metil-5-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina):
Anál. calc. para
C_{18}H_{19}NO_{3}\cdot0,30
MH_{2}O: C, 76,46; H, 6,99; N, 14,86. Encontrado: C, 76,58; H, 6,98; N, 14,63.
MH_{2}O: C, 76,46; H, 6,99; N, 14,86. Encontrado: C, 76,58; H, 6,98; N, 14,63.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-clorofenil)-1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina:
Anál. calc. para C_{17}H_{16}N_{3}Cl (297,79): C, 68,57; H,
5,42; N, 14,11. Encontrado: C, 68,33; H, 5,27; N, 14,08; m.p. (DSC)
164,36ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-clorofenil)-2-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)piridina:
Anál. calc. para C_{17}H_{26}N_{3}Cl (297,79): C, 68,57; H,
5,42; N, 14,11. Encontrado: C, 68,25; H, 5,36; N, 13,74; m.p. (DSC)
153,46ºC.
Los compuestos de los Ejemplos
A-208 y A-209 se prepararon según la
química descrita anteriormente (particularmente en el Esquema
IX):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
Etapa
1
A una mezcla de 4-picolina (32,6
g, 0,35 moles) y 4-fluorobenzoato de etilo (50,45
g, 0,3 moles), mantenida a 20ºC, se añadió
bis(trimetilsililamiduro) de litio (600 ml (1 M)) en una
corriente constante pero rápida para mantener la temperatura
ambiente. La disolución amarilla inicial se convirtió en una
suspensión que entonces se agitó durante 2 horas adicionales. Se
añadió tolueno (250 ml), y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. La mezcla
de reacción se paralizó con HCl concentrado a 0ºC, para reducir el
pH hasta alrededor de 7. La capa orgánica se separó, y la capa
acuosa se volvió a extraer con tolueno (100 ml). La capa orgánica
se secó (sulfato de sodio) y se concentró para producir un sólido
amarillo que en la trituración con hexanos (200 ml) proporcionó la
desoxibenzoína pura,
4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano,
con un rendimiento de 90% (58 g). La RMN ^{1}H fue consistente
con la estructura propuesta.
Etapa
2
A una suspensión de la desoxibenzoína preparada
en la etapa 1 (30 g, 0,14 moles) en tetrahidrofurano (50 ml) se
añadió acetal dimetílico de la dimetilformamida (50 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos días. La
disolución se concentró entonces hasta sequedad, y la pasta sólida
obtenida se trituró con hexanos (150 ml) para producir un sólido
amarillo que fue de suficiente pureza (según se determina mediante
RMN) y se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
Rendimiento: 33,9 g (90%). La RMN ^{1}H fue consistente con la
estructura
propuesta.
propuesta.
Etapa
3
La amina vinílica preparada en la etapa 2 (33,9
g, 0,1255 moles) se disolvió en 125 ml de etanol y se enfrió hasta
0ºC. Entonces se añadió de una sola vez el hidrato de hidrazina
(8,0 g de hidrazina anhidra o 16,0 g de hidrato, 0,25 moles). La
mezcla se agitó bien, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante un tiempo total de reacción de 3 horas. La mezcla se
concentró y se recogió en 200 ml de cloroformo. Después de lavar
con agua (100 ml), la capa orgánica se extrajo con 150 ml de HCl al
10%. La capa acuosa se trató entonces con 0,5 g de carbón activado,
a 70ºC durante 10 minutos, se filtró a través de celita, y se
neutralizó con precaución hasta pH 7-8 con agitación
vigorosa y enfriamiento (se usó hidróxido sódico al 20%). El
precipitado blanquecino fino se filtró y se secó para dar
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina.
Rendimiento: 27,3 g (91%). Espectro de masas: m/z = 240. La RMN
^{1}H fue consistente con la estructura propuesta. Anál. calc.
para C_{14}H_{10}FN_{3}: C, 70,28; H, 4,21; N, 17,56.
Encontrado: C, 70,11; H, 4,33; N, 17,61.
4-[3-(2-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento descrito para el Ejemplo A-208 usando
los reactivos de partida correspondientes.
Anál. calc. para C_{14}H_{10}ClN_{3} : C,
65,76; H, 3,94; N, 16,43. Encontrado: C, 65,22; H, 3,91; N, 16,50.
m.p. (DSC): 208,46ºC.
Los compuestos de los Ejemplos
A-210 y A-211 ilustrados se
prepararon según la química descrita anteriormente (particularmente
en el Esquema X):
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
La desoxibenzoína preparada en la etapa 1 del
Ejemplo A-208, el
4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano
(12,7 g, 0,059 moles), se mezcló con hidrazina hidroxietílica al
90% (5,3 g, 0,062 moles) en 30 ml de etanol que contiene 0,5 ml de
ácido acético, en un matraz Erlenmeyer de 500 ml. Después de hervir
suavemente (1 hora), se evacuó una pequeña muestra a alto vacío, y
se examinó mediante RMN ^{1}H para confirmar la terminación de la
formación de la hidrazona. Al enfriar a temperatura ambiente la
masa de reacción solidificó hasta una torta amarilla. Entonces se
añadió el acetal dimetílico de DMF (36 ml, 0,27 moles), y la mezcla
se calentó hasta 80ºC durante 10 minutos, en cuyo momento todos los
sólidos se disolvieron y se obtuvo una disolución viscosa amarilla
clara. La mezcla de reacción se dejó inmediatamente enfriar de forma
lenta hasta 25ºC, se añadió gota a gota agua (20 ml) con agitación,
en cuyo momento se obtuvo una suspensión oleosa amarilla turbia. La
disolución se calentó ahora hasta aproximadamente
50-60ºC, con lo que la disolución se puso amarilla
clara. El enfriamiento lento hasta temperatura ambiente con
agitación (una semilla cristalina, si está disponible, acelera el
proceso) da como resultado una formación copiosa de cristales. La
filtración mediante succión, seguida de lavado con etanol al 10% en
agua (50 ml), seguido del secado, produce
3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
como un sólido cristalino amarillo claro. Al volver a calentar el
filtrado hasta claridad como antes, seguido de enfriamiento, se
produce un producto adicional. La tercera y cuarta recuperación del
licor madre al dejar reposar toda la noche produce el
3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
que queda. Rendimiento total: {12,3 + 3,3 + 0,4 + 0,4} = 16,4 g
(97,6%). Espectro de masa, m/z = 284. La RMN ^{1}H fue
consistente con la estructura propuesta. Anál. calc. para
C_{16}H_{14}FN_{3}O + H_{2}O: C, 63,78; H, 5,35; N, 13,95.
Encontrado: C, 63,55; H, 5,07; N, 13,69.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-1H-pirazol-1-etanol
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento como se describe para el Ejemplo
A-210, excepto que la 4-picolina
usada para sintetizar la desoxibenzoína se sustituyó por
4-metil-pirimidina.
El compuesto del Ejemplo A-212 se
preparó según la química del Esquema XI:
4-(3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazo-4-il]piridina
La amina vinílica preparada en la etapa 2 del
Ejemplo A-208 (5,0 g, 0,0185 moles) se recogió en
etanol (75 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió de una sola vez la
metilhidrazina (1,7 g, 0,037 moles) en etanol (75 ml), mientras se
mantiene la temperatura a 0 hasta 10ºC. Después de 3 horas a
temperatura ambiente, el disolvente se eliminó, y el residuo se
recogió en cloruro de metileno (150 ml) y agua (100 ml). La capa
orgánica se separó, se secó y se concentró para proporcionar la
mezcla regioisomérica bruta como un sólido de color bronce claro
(80:20 mediante RMN en favor del compuesto del título). La mezcla
isomérica bruta se recogió en HCl al 10% (100 ml), y se lavó con
cloruro de metileno (100 ml), y la capa acuosa se trató con carbón
activado (0,5 g). Después de la filtración a través de Celite, la
disolución se neutralizó con hidróxido sódico (20%) hasta pH 8, con
una buena agitación y enfriamiento. El precipitado de color crema
se filtró, se lavó con agua y se secó. El sólido (5 g) se disolvió
en heptano al 10%/tolueno caliente (70 ml), y se dejó enfriar
lentamente, primero hasta temperatura ambiente y después hasta 15ºC.
El rascado de las paredes del matraz comienza el proceso de
cristalización. Después de 2 horas de dejar reposar, los sólidos
formados se filtraron, se lavaron con tolueno al 50%/heptano frío
(25 ml), seguido de hexano (25 ml), y se secaron para producir el
compuesto del título puro. La RMN ^{1}H confirmó la estructura
(incluyendo la regioquímica usando experimentos NOE). Rendimiento:
2,1 g. (45%). Espectro de masa, m/z = 254 (pico base). Anál. calc.
para C_{15}H_{12}FN_{3} + 0,2 H_{2}0: C, 70,15; H, 4,86; N,
16,4. Encontrado: C, 70,18; H, 4,6; N, 16,47.
El compuesto del Ejemplo A-213 se
preparó según la química del Esquema XII:
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino-1-butanol
Se calentó hasta 210-220ºC, en un
vial cerrado herméticamente, durante 1,5 horas, una mezcla íntima
de 2-fluoro-piridinilpirazol (0,2 g,
(preparado mediante el mismo procedimiento como se describe para el
Ejemplo A-210, excepto que la
4-picolina usada para sintetizar la desoxibenzoína
se sustituyó por
2-fluoro-4-metilpiridina))
y
(R,S)-2-amino-1-butanol
(un exceso molar de 4 veces). Después de enfriar hasta 100ºC, el
vial se abrió con precaución, y se añadieron 5 ml de tolueno y 5 ml
de agua, y todo se agitó bien durante 1 hora. El sólido obtenido,
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-1-butanol,
se filtró por succión y se lavó con 5 ml adicionales de agua
seguido de tolueno, y se secó. Rendimiento: 190 mg. (71%). Espectro
de masas, m/z = 343. La RMN ^{1}H fue consistente con la
estructura propuesta.
El compuesto del Ejemplo A-214 se
preparó según la química del Esquema XIII:
4-(5-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirrazol-4-il]piridina
Se añadió bromo (19,5 g, 122,0 mmoles) a una
disolución de
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
(2,7 g, 10,67 mmoles) (preparada según el Ejemplo
A-212) en ácido acético (30 ml) y DMF (13 ml). La
disolución se calentó hasta 80ºC toda la noche. La TLC indicó que la
reacción estaba terminada. La mezcla se paralizó lentamente con
K_{2}CO_{3} (25 g). Cuando el pH fue de alrededor de 5, se
formó un precipitado. El precipitado se lavó con agua (50 ml x 5)
para dar
4-[5-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
(1,24 g, 35%): p.f. 174,38ºC; espectro de masas m/z = 332, 334; La
RMN ^{1}H fue consistente con la estructura propuesta. Anál.
calc. para C_{15}H_{11}N,FBr\cdot0,2 H_{2}O: C, 53,66; H,
3,42; N, 12,51. Encontrado: C, 53,58; H, 3,12; N, 12,43.
El compuesto del Ejemplo A-215 se
preparó según la química del Esquema XIV:
4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarbonitrilo
Etapa
1
Se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (5,44 g con una pureza de 57%,
17,97 mmoles) a una disolución de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(4,3 g, 17,97 mmoles) (preparada según el Ejemplo
A-208) en metanol (100 ml). La disolución se agitó
a 25ºC toda la noche. La mezcla se concentró. Al residuo se añadió
K_{2}CO_{3} (10%, 100 ml). Se formó un precipitado, se filtró y
se lavó con agua (30 ml x 3) para dar el N-óxido correspondiente
(3,764 g, 81,66%).
Etapa
2
Se añadió cianuro de trimetilsililo (0,3 ml, 2,25
mmoles) a una suspensión del N-óxido preparado en la etapa 1 (0,40
g, 1,567 mmoles) en DMF (5 ml). La mezcla se agitó durante 15
minutos a 25ºC. Se añadió cloruro de dimetilcarbamilo (0,8 ml, 8,69
mmoles). La mezcla se agitó a 25ºC durante 2 horas. La TLC indicó
que los materiales de partida se habían agotado. La mezcla se
repartió en acetato de etilo: agua (100 ml: 20 ml). La capa
orgánica se lavó con K_{2}CO_{3} (10%, 20 ml), con agua (50
ml), con salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarbonitrilo
(0,23 g, rendimiento de 56%): p.f. 209,22ºC; espectro de masas
(ionización química): m/z = 265; la RMN ^{1}H fue consistente con
la estructura propuesta. Anál. calc. para
C_{15}H_{9}N_{4}F\cdot0,2 H_{2}O: C, 67,26; H, 3,54; N,
20,92. Encontrado: C, 67,44; H, 3,40; N, 20,69.
El compuesto del Ejemplo A-216 se
preparó según la química del Esquema XV:
4-[2-[3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-il]etil]morfolina
Etapa
1
Se suspendió
3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
(preparado según el Ejemplo A-210) (10,0 g, 0,0353
moles) en piridina (100 ml), y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
lentamente cloruro de metanosulfonilo (4,4 g, 0,0388 moles)
mientras se mantenía la temperatura a 0ºC. Después de agitar toda
la noche a 10ºC, se añadió agua helada (100 ml) y cloruro de
metileno (150 ml), y las dos capas se separaron. La capa acuosa se
volvió a extraer con 100 ml de cloruro de metileno, y la capa
orgánica se secó y se concentró hasta una pasta. Después de secar a
alto vacío, se obtuvo una torta de color bronce claro que se
trituró con éter (75 ml), se filtró y se secó para producir un
sólido de color crema con un rendimiento de 79% (10,1 g). La RMN
^{1}H fue consistente con la estructura propuesta. El compuesto
se usó como tal para la etapa 2.
Etapa
2
El mesilato preparado en la etapa 1 (5,0 g,
0,0138 moles) se disolvió en un exceso de ocho veces de morfolina
(9,6 g, 0,11 moles) en metanol (50 ml), y se calentó a reflujo
durante 3 a 4 horas. Después de que una muestra de RMN confirmó que
estaba terminada, la mezcla se concentró y se recogió en cloruro de
metileno (150 ml), y se lavó con agua (100 ml) y después con 75 ml
de HCl al 5%. La capa acuosa se neutralizó hasta pH 8 y se extrajo
con cloruro de metileno (100 ml). Al secar y concentrar se obtuvo
un sólido pastoso amarillo claro, que se trituró con 25 ml de éter
para producir un sólido. La recristalización en tolueno/hexano
proporcionó
4-[2-[3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-il]etil]morfolina
como un sólido. Rendimiento: 4,5 g (86%). Espectro de masas, m/z =
353. La RMN ^{1}H fue consistente con la estructura propuesta.
Anál. calc. para C_{20}H_{21}N_{4}O: C, 68,16; H, 6,01; N,
15,90. Encontrado: C, 68,20; H, 6,21; N, 15,80.
El compuesto del Ejemplo A-217 se
preparó según la química del Esquema XVI:
3-(4-fluorofenil)-1-metil-\alpha-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-metanol
Se añadió una disolución de
4-[5-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
(450 mg, 1,35 mmoles) (preparada según el Ejemplo
A-214) en tetrahidrofurano (7 ml) a magnesio sólido
(60 mg, 5 mmoles) en nitrógeno. La mezcla se calentó a 40ºC durante
2 horas. Se añadió benzaldehído (1 ml). La mezcla se calentó hasta
45ºC durante 2 horas. Se paralizó con HCl (10 ml, 1 N), y se lavó
con acetato de etilo. La capa ácida acuosa se basificó y se extrajo
con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, con
salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para
dar un residuo. El residuo se purificó con una columna de gel de
sílice para dar el compuesto del título (59 mg, 12% de
rendimiento). MS: m/z = 360 (M+1); la RMN ^{1}H fue consistente
con la estructura propuesta. Anál. calc. para
C_{22}H_{18}N_{2}OF\cdot0,6EtOAC: C, 71,1; H, 5,6; N, 10,2;
Encontrado: C, 70,9; H, 5,47; N, 10,2.
El compuesto del Ejemplo A-218 se
preparó según la química descrita anteriormente (particularmente el
Esquema XVII):
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-morfolinetanamina
La desoxibenzoína de partida, preparada en la
etapa 1 del Ejemplo A-208,
4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano,
(1,0 g, 0,0046 moles) se disolvió en 10 ml de DMF, y se enfrió
hasta -10ºC (hielo seco-isopropanol acuoso). Se
añadió de una sola vez N-clorosuccinimida (0,62 g,
0,0046 moles), y mientras se mantiene la temperatura a -10ºC.
Después de 5 minutos, se añadió de una sola vez la tiosemicarbazida
(0,0046 moles) a 0ºC, y se dejó calentar hasta temperatura ambiente
de forma lenta durante 1 hora. Después de agitar toda la noche, el
disolvente se eliminó a alto vacío y se añadió agua y tolueno (25 ml
de cada uno), y se agitó bien. La capa de tolueno se separó, y la
capa acuosa (pH de partida de 5,5) se trató con bicarbonato hasta
pH 8. El precipitado fino formado se filtró y se lavó con agua, con
tolueno y con éter. Una trituración final con éter (25 ml) produjo
un sólido blanquecino,
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-morfolinoetanamina,
que se volvió a filtrar y se secó. Rendimiento: 0,95g (56%).
Espectro de masa. M/z: 368 (pico base). Anál. calc. para
C_{20}H_{22}FN_{5}O, C, 65,38; H, 6,04; N, 19,06. Encontrado:
C, 64,90; H, 5,92; N, 18,67.
Hidrazona de
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2(1H)-piridinona
Etapa
1
Se calentó
4-metil-2-bromopiridina
(1,0 g, 5,8 mmoles) y
t-butoxibis(dimetilamino)metano (5 ml)
hasta 150ºC durante 16 horas. La
4-metil-2-bromopiridina
se preparó como se explica en B. Adger et al., J. Chem.
Soc., Perkin Trans. 1, p. 2791-2796 (1988), que
se incorpora aquí como referencia. Los contenidos se evaporaron, y
el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La
capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, y el disolvente se
eliminó a vacío para dar 1,0 g de
(E)-2-(2-bromo-4-piridinil)-N,N-dimetiletanamina
como un aceite adecuado para uso en la etapa 2.
\newpage
Etapa
2
El producto procedente de la etapa 1 (1,0 g, 4,4
mmoles) se disolvió en cloruro de metileno (15 ml). Se añadió
trietilamina (900 mg, 8,8 mmoles) a 0ºC, seguido de la adición de
cloruro de 3-clorobenzoilo (350 mg, 4,5 mmoles). La
mezcla se agitó en nitrógeno durante 16 horas. El disolvente se
evaporó a vacío, y el residuo se disolvió en éter (25 ml), se agitó
con sulfato de magnesio (500 mg) y gel de sílice (500 mg), y se
filtró. Se evaporó el éter, y el residuo se cromatografió en gel de
sílice usando mezclas de acetona y cloruro de metileno como
eluyentes para dar 670 mg del producto,
(Z)-2-(2-bromo-4-piridinil)-1-(3-clorofenil)-3-(dimetilamino)-2-propen-1-ona,
como un vidrio que se usó en la etapa 3 sin purificación
adicional.
Etapa
3
Se puso a reflujo durante 24 horas una disolución
del producto de la etapa 2 (650 mg, 1,8 mmoles) y monohidrato de
hidrazina (100 mg) en etanol (10 ml). El disolvente se evaporó, y
el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, usando mezclas de
acetato de etilo y tolueno como eluyentes, para dar
2-bromo-4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(190 mg, 31%) como un aceite: Anál. calc. para
C_{14}H_{9}BrClN_{3}: C, 50,25; H, 2,71; N, 12,56. Encontrado:
C, 50,10; H, 2,60; N, 12,40.
La elución continuada con mezclas de acetato de
etilo y metanol dio la hidrazona de
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]2(1H)-piridinona
(190 mg, 36%) como un sólido cristalino: p.f.
163-164ºC; MS (M+H) = 286. Anál. calc. para
C_{14}H_{12}N_{5}Cl:58,85; H, 4,23; N, 24,51. Encontrado: C,
58,53; H, 4,28; N, 24,87.
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(fenilmetil)-2-piridinamina
Se calentó a 175ºC durante seis horas una
disolución del compuesto bromopiridínico preparado en la etapa 3
del Ejemplo A-219 (150 mg, 0,5 mmoles) en
bencilamina (5 ml). Después de enfriar, se eliminó el exceso de
bencilamina mediante destilación a alto vacío, y se añadió acetato
de etilo al residuo. Después de lavar la fase orgánica con agua y
desecar sobre sulfato de magnesio, el disolvente se eliminó a vacío
y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice usando mezclas de
acetato de etilo y tolueno para dar
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(fenilmetil)-2-piridinamina
(110 mg, 61%) como un sólido, p.f. 179-180ºC.
Anál. calc. Para C_{21}H_{17}ClN_{4}: C,
69,90; H, 4,75; N; 15,53. Encontrado: C, 69,69; H, 4,81; N,
15,11.
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(feniletil)-2-piridinamina
Se calentó a 175ºC durante seis horas en una
atmósfera de nitrógeno una disolución del compuesto bromopiridínico
preparado en la etapa 3 del Ejemplo A-219 (250 mg,
0,75 mmoles) en fenetilamina (5 ml). El exceso de amina se separó
por destilación a alto vacío, y el residuo se disolvió en acetato de
etilo y se lavó con agua. Después de secar sobre sulfato de
magnesio, y de eliminar el disolvente, el residuo se cromatografió
sobre gel de sílice con mezclas de acetato de etilo y tolueno para
dar
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(feniletil)-2-piridinamina
(230 mg, 81%) como un sólido, p.f. 185-186ºC.
Anál. calc. Para C_{22}H_{19}ClN_{4}: C,
70,49; H, 5,11; N, 14,95. Encontrado: C, 70,29; H, 5,15; N,
14,66.
4-[3-(-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-2-piridinamina
Se calentó a 150ºC en un tubo cerrado
herméticamente, durante 9 horas, una disolución del compuesto
bromopiridínico preparado en la etapa 3 del Ejemplo
A-219 (300 mg, 0,9 mmoles) en etilamina (3,5 ml) y
etanol (5 ml). El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se
cromatografió sobre gel de sílice con acetato de etilo/tolueno
70/30 para dar
4-[3-(3-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-etil-2-piridinamina
(125 mg, 46%) como un sólido, p.f. 186-187ºC.
Anál. calc. Para C_{16}H_{15}ClN_{4}:C,
64,32; H, 7,06; N, 18,75. Encontrado: C, 64,42; H, 7,01; N,
18,45.
Los compuestos de los Ejemplos
A-223 a A-226 se sintetizaron según
la química descrita anteriormente (particularmente en el Esquema
XVIII) por selección de los reactivos de partida
correspondientes:
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxamido
Etapa
1
Se añadió de una sola vez ácido
m-cloroperoxibenzoico (mCPBA) a temperatura ambiente
a una suspensión de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
(preparada como se explica en el Ejemplo A-208)
(8,8 g, 0,037 moles) en cloruro de metileno. Después de agitar
durante 16 horas, se eliminó el disolvente, y el residuo se trató
con disolución saturada de bicarbonato de sodio. El precipitado se
filtró y se secó al aire para dar 8,2 g de un producto como un
sólido blanco (87%), p.f. 207-209ºC.
Etapa
2
Se añadió cianuro de trimetilsililo (2,5 g, 0,025
moles) a una disolución del producto de la etapa 1 (5,1 g, 0,02
moles) en 20 ml de DMF, seguido de una disolución de cloruro de
N,N-dimetilcarbamoílo (2,7 g, 0,025 moles) en 5 ml
de DMF a temperatura ambiente. Después de agitar toda la noche, la
mezcla de reacción se basificó con 200 ml de disolución acuosa al
10% de carbonato de potasio. La fase acuosa se extrajo con acetato
de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el
producto bruto se trituró con hexano y se filtró para dar 4,3 g de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarbonitrilo
(90%) como un sólido amarillo pálido, p.f.:
238-239ºC.
Etapa
3
Se añadió peróxido de hidrógeno (0,24 ml de una
disolución acuosa al 30%, 1,7 mmoles) y carbonato de potasio (0,04
g, 0,4 mmoles) a 0ºC a una disolución de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarbonitrilo
procedente de la etapa 2 (0,45 g, 0,0017 moles) en 10 ml de DMSO.
La mezcla se agitó durante 1 hora mientras se deja que se caliente
hasta temperatura ambiente. Se añadió agua, y el precipitado se
recogió por filtración y se secó al aire para dar 0,32 g de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxamida
como un sólido blanco (rendimiento 67%), p.f.:
230-231ºC. Anál. calc. para
C_{15}H_{11}FN_{4}O: C, 63,83; H, 3,93; N, 19,85. Encontrado
C, 63,42; H, 3,66; N, 19,58.
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxilato
de metilo
Se añadió gota a gota acetal dimetílico de la
N,N-dimetilformamida (3,67 g, 0,03 moles) a una
suspensión de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxamida
preparada como se explica en el Ejemplo A-223 (2,9
g, 0,01 moles) en 50 ml de metanol. La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente toda la noche, y se calentó a reflujo
durante 4 horas. Después de enfriar, el precipitado se recogió por
filtración y se secó al aire para dar 2,0 g de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxilato
de metilo como un sólido blanco (rendimiento 69%), p.f.:
239-241ºC. Anál. calc. para
C_{16}H_{12}FN_{3}O_{2}: C, 64,64; H, 4,07; N, 14,13.
Encontrado: C, 64,36; H, 4,10; N, 14,27.
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-piridincarboxamida
Se calentó a 120ºC en un tubo cerrado
herméticamente, durante 16 horas, una mezcla de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxilato
de metilo preparado como se explica en el Ejemplo
A-224 (0,45 g, 1,5 mmoles) y 20 ml de metilamina
(disolución acuosa al 40%). Después de enfriar, se añadió agua, y la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró.
El filtrado se concentró para producir 0,4 g de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-piridincarboxamida
como un sólido blanco, p.f.: 88-89ºC. Anál. calc.
para C_{16}H_{13}FN_{4}O + 0,4 H_{2}O: C, 63,32; H, 4,58;
N, 18,46. Encontrado: C, 63,10; H, 4,62; N, 18,35.
Ácido
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxílico
Se añadió una disolución de hidróxido de sodio
(0,24 g, 0,006 moles) en 5 ml de agua a una disolución de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxilato
de metilo preparado como se explica en el Ejemplo
A-224 (0,90 g, 0,003 moles) en 10 ml de metanol. La
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de
la eliminación del disolvente, el residuo se disolvió en agua y se
acidificó con disolución de ácido cítrico hasta pH 5. Después, la
fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se
secó sobre sulfato de magnesio y se concentró. El producto bruto se
purificó tratando con éter para dar 0,62 g de ácido
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridincarboxílico
como un sólido blanco (rendimiento 73%), p.f.: 245ºC (desc.). Anál.
calc. para C_{15}H_{10}FN_{3}O + 0,2 H_{2}O: C, 62,80; H,
3,65; N, 14,65. Encontrado: C, 62,77; H, 3,42; N, 14,58.
En la Tabla 3 se describen compuestos adicionales
de la presente invención que se prepararon según uno o más de los
esquemas de reacción anteriores (particularmente Esquemas IX a
XVIII). El esquema o esquemas de síntesis específicos, así como los
resultados de la espectroscopía de masas y del análisis elemental
para cada compuesto, también se describen en la Tabla 3.
4-[3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)piridina
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(1,3-benzodioxol-5-il]-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(4-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metilpiridina
y
4-[5-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-metilpiridina
4-[3-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
y
4-[5-(3-clorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
2-metil-4-[1-metil-3
(ó
5)-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-(3-fenil-1H-pirazol-4-il)piridina
4-[3-[3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-il)piridina
4-[1-metil-3-[3-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-4-il)piridina
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluoropiridina
4-[3-(4-bromofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
4-(3-(4-bromofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
(E)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-(2-feniletenil)piridina
(S)-4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-metilbutil)-2-piridinamina
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-2-piridinamina
N-[4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-2-piridinmetanamina
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-2-piridinmetanamina
Anál. calc.: C, 41,12; H, 3,58; N, 9,22.
Encontrado: C, 41,74; H, 5,05; N, 11,11.
2-fluoro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(4-yodofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-(3-(4-yodofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[1-metil-3-[4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il]piridina
N-[1-(4-fluorofenil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina
N-[(3-fluorofenil)metil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-(1-metilhidrazino)piridina
2-fluoro-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(3,4-difluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-fluoropiridina
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-3-metilpiridina
4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-3-metilpiridina
4-(3-(3,4-difluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-fluoropiridina
3-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanamina
2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-2-piridinamina
N'-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil)-N,N-dimetil-1,2-etanodiamina
2,4-bis[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)piridina
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-2-piridinil]-4-morfolinetanamina
3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanol
4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]-2-piridinamina
4-[2-[3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-1-il)etil]morfolina
(E)-3-(4-fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etenil]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol
3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-etanamina
3-(4-fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol
4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N,N-dimetil-2-piridinamina
4-[1-[2-(dimetilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinamina
3-(4-fluorofenil)-4-[2-[2-(4-fluorofenil)etil]-4-piridinil]-N,N-dimetil-1H-pirazol-1-etanamina
N-[(4-fluorofenil)metil)-4-[3
(ó
5)-(4-fluorofenil)-1-[[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-N-4-piperadinil-2-piridinamina
N,N-dietil-3-(4-fluorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanamina
4-[1-[2-(dietilamino)etil]-3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-fluorofenil)metil]-2-piridinamina
2-[[4-[3-(4-(fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil)amino]etanol
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil)amino]etanol
3-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-1-propanol
3 (ó
5)-(4-fluorofenil)-4-[2-[[(4-fluorofenil)metil]-amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol
N,N-dietil-3-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-1-etanamina
N-[(4-fluorofenil)metil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1-[2-(4-morfolinil)etil]-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-morfolinpropanamina
N'-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
5-(4-fluorofenil)-N-2-propinil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina
3-(4-fluorofenil)-4-(2-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol
5-(4-fluorofenil)-4-[2-[[(4-fluorofenil)metil]amino]-4-piridinil]-1H-pirazol-1-etanol
4-[-3[(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]quinolina
Éster metílico de la
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]glicina
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)glicina
4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-propinil)-1H-pirazol-4-il]piridina
4-[5-(4-fluorofenil)-1-(2-propinil)-1H-pirazol-4-il)piridina
4,4'-(1-pirazol-3,4-diil)bis[piridina]
4-[3-(3,4-diclorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
N-[5(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina
Los compuestos sustituidos con pirimidinas, de
los Ejemplos A-299 a A-312, se
sintetizaron según la química descrita en los Esquemas
I-XVIII mediante selección de los reactivos de
partida correspondientes:
2-Cloro-4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)pirimidina
Etapa
1
\vskip1.000000\baselineskip
Se hidrogenó en un aparato Parr, en 275,79 kPa
(40 psi) a temperatura ambiente, una mezcla de
2,6-dicloro-4-metilpirimidina
(5,0 g, 0,031 moles), trietilamina (6,23 g, 0,062 moles) y una
cantidad catalítica de Pd al 5%/C en 10 ml de THF. Después de 0,5
horas, el catalizador se filtró, y el filtrado se concentró. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (acetato de etilo/hexano, 3:7) para dar 2,36 g de producto
como un cristal amarillo pálido (rendimiento 50%); p.f.:
47-49ºC.
Etapa
2
2-(2-cloro-4-pirimidinil)-1-(4-fluorofenil)etanona
Se añadió una disolución del compuesto preparado
en la etapa 1 (5,5 g, 0,037 moles) en THF, lentamente durante 30
minutos, a una disolución de diisopropilamiduro de litio (generado
a partir de BuLi (0,045 moles) y diisopropilamina (0,048 moles) en
THF) a -78ºC. Después de 1 hora, se añadió una disolución de
4-fluorobenzoato de etilo (7,62 g, 0,045 moles) en
THF, y la mezcla de reacción se agitó toda la noche y se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. SE añadió agua, y la fase
acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó
con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró, y el producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo/hexano, 3:7)
para dar 4,78 g de un sólido amarillo (rendimiento 51%), p.f.:
112-113ºC.
Etapa
3
(E)-2-(2-cloro-4-pirimidinil)-3-dimetilamino)-1-(4-fluorofenil)-2-propen-1-ona
Se agitó a temperatura ambiente toda la noche una
mezcla del compuesto preparado en la etapa 2 (4,7 g, 0,017 moles) en
100 ml de acetal dimetílico de la dimetilformamida. Se eliminó el
exceso de acetal dimetílico de la dimetilformamida a vacío para dar
4,5 g de producto bruto como un aceite marrón espeso, que se usó
sin purificación adicional.
Etapa
4
Se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas
una disolución del compuesto preparado en la etapa 3 (4,4 g) e
hidrato de hidrazina (0,82 g, 0,014 moles). El precipitado amarillo
se recogió por filtración y se secó al aire para dar 1,85 g de
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
como un sólido amarillo, p.f.: 204-205ºC; Anál.
calc. para C_{13}H_{8}ClFN_{4}: C, 56,84; H, 2,94; N, 20,40;
Cl, 12,91. Encontrado: C, 56,43; H, 2,76; N, 20,02; Cl, 12,97.
Hidrazona de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-2(1H)-pirimidinona
Se calentó a reflujo toda la noche una disolución
del compuesto preparado en la etapa 3 del Ejemplo
A-299 (1,5 g) e hidrato de hidrazina (5 ml) en
etanol. Después de que la mezcla de reacción se enfrió, se eliminó
el disolvente. El residuo se repartió entre acetato de etilo y
agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el producto
bruto se purificó mediante recristalización en acetato de etilo y
hexano para dar 0,5 g de producto, la hidrazona de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2(1H)-pirimidinona,
como un sólido amarillo pálido (rendimiento 38%), p.f.:
149-150ºC; Anál. calc. para
C_{13}H_{11}FN_{6}: C, 57,77; H, 4,10; N, 31,10. Encontrado:
C, 57,70; H, 4,31; N, 30,73.
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il)-N,N-dimetil-2-pirimidinamina
Etapa
1
Se agitó a 110ºC toda la noche una disolución del
compuesto preparado en la etapa 2 del Ejemplo A-299
(3,0 g, 0,02 moles) y
terc-butilbis(dimetilamino)metano (10,45 g,
0,06 moles) en 40 ml de DMF. Después de que el disolvente se
eliminó a vacío, se añadió agua, y se extrajo con acetato de etilo.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de
magnesio y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó
mediante recristalización en acetato de etilo y hexano para dar 1,23
g de un producto sólido amarillo (rendimiento 32%), p.f.:
76-77ºC; Anál. calc. para
C_{10}H_{16}N_{4}:C, 62,47; H, 8,39; N, 29,14. Encontrado: C,
62,19; H, 8,58; N, 29,02.
Etapa
2
Se añadió gota a gota cloruro de
4-fluorobenzoilo a una disolución del compuesto
preparado en la etapa 1 del presente Ejemplo (1,2 g, 0,0064 moles) y
trietilamina (0,65 g, 0,0064 moles) en 10 ml de tolueno. La mezcla
se calentó a reflujo durante 10 horas, y se eliminó el disolvente.
El residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, y
se filtró. El filtrado se concentró, y el producto bruto (1,6 g) se
disolvió entonces en 50 ml de etanol. La disolución se trató con
hidrato de hidrazina (0,36 g, 0,006 moles), y la mezcla se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de que se eliminó el etanol, el
residuo se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase orgánica
se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se
filtró. El filtrado se concentró, y el producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo/hexano, 1:1) para dar 0,6 g del producto,
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N,N-dimetil-2-pirimidinamina,
como un sólido amarillo (rendimiento 33%), p.f.:
155-156ºC; Anál. calc. para
C_{15}H_{14}FN_{5}:C, 63,59; H, 4,98; N, 24,72. Encontrado: C,
63,32; H, 4,92; N, 24,31.
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-pirimidinamina
Se calentó en un tubo cerrado herméticamente, a
100ºC toda la noche, una suspensión de
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
preparada según el Ejemplo A-299 (0,3 g, 0,0011
moles) en 10 ml de metilamina (disolución acuosa al 40%). La mezcla
se enfrió entonces hasta temperatura ambiente, y el precipitado se
filtró, y se secó al aire para dar 0,2 g de producto
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-metil-2-pirimidinamina,
como un sólido blanco (rendimiento 68%), p.f.:
217-218ºC; Anal Calc. para
C_{14}H_{12}FN_{5}: C, 62,45; H, 4,49; N, 26,01. Encontrado:
C, 62,58; H, 4,36; N, 25,90.
4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(fenilmetil)-2-pirimidinamina
Este compuesto se sintetizó poniendo a reflujo
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
preparada según el Ejemplo A-299 en bencilamina,
toda la noche. El producto,
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(fenilmetil)-2-pirimidinamina,
se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 95%; p.f.:
216-217ºC; Anál. calc. para
C_{20}H_{16}FN_{5}:C, 69,55; H, 4,67; N, 20,28. Encontrado: C,
69,73; H, 4,69; N, 19,90.
N-ciclopropil-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina
Este compuesto se sintetizó agitando
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
preparada según el Ejemplo A-299 con
ciclopropilamina en exceso en metanol a 50ºC durante 12 horas. El
producto,
N-ciclopropil-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina,
se obtuvo como un sólido blanco con un rendimiento de 26%, p.f.:
203-204ºC; Anál. calc. para
C_{16}H_{14}FN_{5}: C, 65,07; H, 4,78; N, 23,71. Encontrado:
C, 64,42; H, 4,82; N, 23,58.
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-2-pirimidinamina
Este compuesto se sintetizó poniendo a reflujo
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
preparada según el Ejemplo A-299 en
4-metoxibencilamina toda la noche. El producto,
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-2-pirimidinamina,
se obtuvo como un sólido blanquecino con un rendimiento de 80%,
p.f.: 183-185ºC; Anál. calc. para
C_{21}H_{18}FN_{5}D: C, 67,19; H, 4,83, N, 18,66. Encontrado:
C, 67,01; H, 5,11; N, 18,93.
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina
Se calentó a reflujo durante 16 horas una
disolución de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[(4-metoxifenil)metil]-2-pirimidinamina
preparada según el Ejemplo A-305 (0,35 g, 0,00093
moles) en 15 ml de ácido trifluoroacético. El disolvente se
eliminó, y el residuo se repartió entre acetato de etilo e
hidróxido amónico 1 N. La capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró
y se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (acetato de
etilo) para dar 0,14 g de producto,
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina,
como un sólido amarillo pálido (rendimiento 59%), p.f.:
273-274ºC; Anál. calc. para
C_{13}H_{10}FN_{5}0,25 H_{2}O: C, 60,11; H, 4,07; N, 26,96.
Encontrado: C, 60,15; H, 3,82; N, 26,38.
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-(fenilmetil)acetamida
Se añadió trietilamina (0,053 g, 0,00052 moles) a
una mezcla de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(fenilme-
til)-2-pirimidinamina preparada según el Ejemplo A-303 (0,15 g, 0,00043 moles), DMAP (0,027 g, 0,00022 moles) y anhídrido acético (0,066 g, 0,00066 moles) en 10 ml de THF. La disolución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el producto bruto se trituró con éter para dar 0,1 g de producto, N-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-(fenilmetil)acetamida, como un sólido blanco (rendimiento 60%), p.f.: 176-178ºC; Anál. calc. para C_{22}H_{18}FN_{5}: C, 68,21; H, 4,68; N, 18,08. Encontrado: C, 67,67; H, 4,85; N, 17,79.
til)-2-pirimidinamina preparada según el Ejemplo A-303 (0,15 g, 0,00043 moles), DMAP (0,027 g, 0,00022 moles) y anhídrido acético (0,066 g, 0,00066 moles) en 10 ml de THF. La disolución se agitó a temperatura ambiente toda la noche. Después de la eliminación del disolvente, el residuo se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se concentró, y el producto bruto se trituró con éter para dar 0,1 g de producto, N-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-(fenilmetil)acetamida, como un sólido blanco (rendimiento 60%), p.f.: 176-178ºC; Anál. calc. para C_{22}H_{18}FN_{5}: C, 68,21; H, 4,68; N, 18,08. Encontrado: C, 67,67; H, 4,85; N, 17,79.
[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]carbamato
de etilo
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo a
una suspensión de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina
preparada según el Ejemplo A-306 (0,26 g, 0,001
moles) en 5 ml de piridina. Después de la adición, la disolución
clara se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió
agua, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y
se filtró. El filtrado se concentró, y el producto bruto se trituró
con éter para dar 0,15 g de producto,
[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]carbamato
de etilo, como un sólido blanco (rendimiento 46%), p.f.:
163-165ºC; Anál. calc. para
C_{16}H_{14}FN_{5}O_{2}: C, 58,71; H, 4,31; N, 21,04.
Encontrado: C, 59,22; H, 4,51; N, 21,66.
4-[3-(3-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
Este compuesto se preparó mediante el mismo
procedimiento como se describe para el Ejemplo
A-208, excepto que se usó
1-metil-3-(4'-pirimidinilacetil)benceno
(preparado como se explica en la Etapa 1 del Ejemplo
A-19 a partir de
4-metil-pirimidina y
3-metilbenzoato de metilo) en lugar de
4-fluorobenzoil-4-piridinilmetano.
Anál. calc. para C_{14}H_{12}N_{4}
(236,27): C, 71,17; H, 5,12; N, 23,71. Encontrado: C, 70,67; H,
5,26; N, 23,53. m.p. (DSC): 151,67ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
Este compuesto se preparó según la química
descrita en los Esquemas VI y IX mediante selección del material de
partida pirimidínico correspondiente en lugar del material de
partida piridínico.
Anál. calc. para
C_{13}H_{9}N_{4}Cl\cdotO,25MH_{2}O: C, 59,78; H, 3,67; N,
21,45. Encontrado: C, 59,89; H, 3,32; N, 21,56. m.p. (DSC):
218,17ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(3-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
Este compuesto se preparó según la química
descrita en los Esquemas VI y IX mediante selección del material de
partida pirimidínico correspondiente en lugar del material de
partida piridínico.
Anál. calc. para C_{13}H_{9}N_{4}F
(240,24): C, 64,99; H, 3,78; N, 23,22. Encontrado: C, 64,78; H,
3,75; N, 23,31. m.p. (DSC): 168,58ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
Este compuesto se preparó según la química
descrita en los Esquemas VI y IX mediante selección del material de
partida pirimidínico correspondiente en lugar del material de
partida piridínico.
Anál. calc. para C_{13}H_{9}N_{4}F
(240,24): C, 64,99; H, 3,78; N, 23,32. Encontrado: C, 64,94; H,
3,56; N, 23,44. m.p. (DSC): 191,47ºC.
El compuesto
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-metilpiperazina
se preparó según el Esquema sintético VII general:
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Etapa
1
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Se calentó a reflujo a 95 hasta 100ºC durante 6
horas (o hasta que se consumió todo el permanganato de potasio) una
mezcla de
4-[3-(4-fluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]piridina
(5,8 g, 24,0909 mmoles; preparada como se explica en el Ejemplo
A-4) y permanganato de potasio (7,6916 g, 48,1818
mmoles) en agua (7,5 ml) y terc-butanol (10 ml), y se agitó a
temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se diluyó con agua
(150 ml) y se filtró para eliminar el dióxido de manganeso. El
filtrado acuoso (pH > 10) se extrajo con acetato de etilo para
eliminar el material de partida sin reaccionar. La capa acuosa se
acidificó con HCl 1 N hasta un pH de alrededor de 6,5. Se formó un
precipitado blanco. Este precipitado se recogió por filtración, se
secó al aire, y después se secó en un horno a vacío toda la noche a
50ºC para dar el monohidrato del ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(2,7677 g, 40,6%). El producto que queda (0,21 g, 3,1%) se aisló
del licor madre mediante cromatografía de fase inversa. El
rendimiento aislado total del monohidrato del ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico
fue 43,7%. Anál. calc. para C_{15}H_{10}N_{3}FO_{2}
H_{2}O: C, 59,80; H, 4,01; N, 13,95; Encontrado: C, 59,48; H,
3,26; N, 13,65. MS (MH^{+}): 284 (pico base).
Etapa
2
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Se añadió hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,6983 g, 3,57 mmoles) a una disolución del monohidrato del ácido
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,9905 g, 3,5 mmoles) procedente de la etapa 1 e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,4824 g, 3,57 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml) a 0ºC en N_{2}. La disolución se agitó a
0ºC en N_{2} durante 1 hora, después se añadió
1-terc-butoxicarbonilpiperazina
(0,6585 g, 3,5 mmoles) seguido de N-metilmorfolina
(0,40 ml, 3,6 mmoles). La reacción se agitó desde 0ºC hasta
temperatura ambiente, toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó
con acetato de etilo y disolución saturada de NaHCO_{3}, y se
extrajo. La capa orgánica se lavó con agua y con salmuera, y se
secó sobre MgSO_{4}. Después de la filtración, el disolvente se
eliminó a presión reducida, y se obtuvo un producto bruto (1,7595
g). El producto deseado,
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,2375 g, 78,4%), se aisló
mediante cromatografía (gel de sílice, alcohol isopropílico/tolueno
10:90). Anál. calc. para C_{24}H_{26}N_{5}FO,: C, 63,85; H,
5,80; N, 15,51; Encontrado: C, 63,75; H, 5,71; N, 15, 16. MS
(MH^{+}): 452 (pico base).
Etapa
3
Se añadió gota a gota LiAlH_{4} 1,0 N en
tetrahidrofurano (2,5 ml, 2,5 mmoles) a una suspensión de
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,451 g, 1,0 ml) en
tetrahidrofurano seco (8 ml), a una velocidad tal para mantener el
reflujo durante 15 minutos. Con la adición, la suspensión se
convirtió en una disolución amarilla pálida clara, que se mantuvo
hirviendo durante 1,5 horas adicionales. El exceso de LiAlH_{4}
se descompuso mediante adición con precaución de una disolución de
KOH (0,5611 g, 10,0 mmoles) en agua (3,5 ml). Con la hidrólisis
precipitó una sal blanca. Después de que la adición estuvo
terminada, la mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora. La
disolución caliente se filtró mediante succión a través de un
embudo buchner. Cualquier producto que queda se extrajo del
precipitado poniendo a reflujo con tetrahidrofurano (10 ml) durante
1 hora, seguido nuevamente de filtración por succión. Los filtrados
combinados se concentraron a presión reducida para dar un residuo
bruto, que entonces se diluyó con acetato de etilo y se lavó con
agua y con salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}.
Después de la filtración, el disolvente se eliminó a presión
reducida, y se obtuvo un producto bruto. El producto deseado,
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-metilpiperazina
(0,1509 g, 50,1%), se obtuvo mediante cromatografía (gel de sílice,
metanol/acetato de etilo/NH_{4}OH 70:30:1). Anál. calc. para
C_{20}H_{22}N_{5}F 0,6 H_{2}O: C, 66,32; 11, 6,46; N, 19,33;
Encontrado: C, 66,31; H, 5,96; N, 18,83. MS (MH^{+}): 352 (pico
base).
El compuesto
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-piperazina
se preparó según el Esquema sintético VII general:
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Etapa
1
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Se agitó a temperatura ambiente en N_{2}
durante 2 horas una disolución de
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,6349 g; 1,0477 mmoles;
preparado como se explica en la etapa 2 del Ejemplo
A-313) en cloruro de metileno (3,5 ml) y TFA (1,1
ml, 14,077 mmoles). Los disolventes se eliminaron a presión
reducida, y el TFA se cambió por cloruro de metileno y metanol. El
residuo oleoso incoloro resultante se trituró con metanol. El
sólido resultante se recogió por filtración y se secó en un horno a
vacío toda la noche para dar el producto deseado, el monohidrato de
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]piperazina
(0,7860 g, 96,4%). Anál. calc. para C_{19}H_{18}N_{5}OF
2TFA-H_{2}O: C, 46,24; H, 3,71; N, 11,72;
Encontrado: C, 45,87; H, 3,43; N, 11,45, MS (MH^{+}): 352. (pico
base).
Etapa
2
Siguiendo el método del Ejemplo
A-313, etapa 3, y sustituyendo el monohidrato de
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]piperazina
(preparado en la etapa 1 de este Ejemplo) por
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo, se obtuvo el producto del
título
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-4-piperazina.
Anál. calc. para C_{19}H_{2O}N_{5}F, 0,75 H_{2}O: C, 65,03,
H, 6,18, N, 19,96. Encontrado: C, 65,47, H, 5,83, N, 19,35, MS
(MH^{+}): 338 (pico base).
\newpage
El compuesto
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-piperidinilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina
se preparó según el Esquema sintético XX general:
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Etapa
1
Se convirtió 4-piridilacetato de
etilo a hidrocloruro de acetato de
2-(4-piperidinil)etilo por hidrogenación
(413,685 kPa (60 psi) de H_{2}) catalizada mediante Pt al 5%/C a
40ºC en etanol y disolución de HCl. Se añadió trietilamina (32,06
ml, 0,230 ml), seguido de dicarbonato de
di-terc-butilo (23,21 g, 0,105
moles) a una disolución de hidrocloruro de acetato de
2-(4-piperidinil)etilo (21,79 g, 0,105 moles)
en tetrahidrofurano (500 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó
en N_{2} desde 0ºC hasta la temperatura ambiente toda la noche.
Después de eliminar el tetrahidrofurano, la mezcla de reacción se
diluyó con etanol, se lavó con NaHCO_{3} saturado, con ácido
cítrico al 10%, con agua y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}.
Después de la filtración, el disolvente se eliminó a presión
reducida. El producto oleoso resultante se secó a vacío para dar
1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-piperidinacetato
de etilo (27,37 g, 95,9%). La estructura de este producto se
confirmó mediante RMN.
Etapa
2
Se añadió gota a gota, durante 10 minutos, una
disolución de butil-litio 2,5 M en hexano (16,22
ml, 40,53 mmoles) a una disolución de diisopropilamida (6,15 ml,
43,91 mmoles) en tetrahidrofurano seco (40 ml) a 0ºC. Tras la
adición, la disolución de diisopropilamiduro de litio se agitó a
0ºC durante 20 minutos, después se enfrió hasta -78ºC. Se añadió
4-picolina (3,98 ml, 40,53 mmoles) a la disolución
anterior de diisopropilamiduro de litio en N_{2} gota a gota
durante 10 minutos. La disolución resultante se agitó a -78ºC en
N_{2} durante 1,5 horas, y después se transfirió a una suspensión
de cloruro de cerio anhidro (10,0 g, 40,53 mmoles) en
tetrahidrofurano (40 ml) a -78ºC en N_{2}. La mezcla se agitó a
-78ºC en N_{2} durante 2 horas, y después se añadió lentamente
durante 1 hora una disolución de
1-[(1,1-dimetiletoxi)carbonil]-4-piperidinacetato
de etilo (procedente de la etapa 1 de este Ejemplo) (10,98 g, 40,53
mmoles) en tetrahidrofurano (40 ml). La mezcla se agitó en N_{2}
desde -78ºC hasta la temperatura ambiente, toda la noche. La
reacción se paralizó con agua, se diluyó con acetato de etilo, y se
lavó con un tampón de pH 7. La capa orgánica se lavó con agua y con
salmuera. Después de la filtración, el disolvente se eliminó a
presión reducida para dar una mezcla de producto bruto. El producto
deseado
4-[2-oxo-3-(4-piridinil)propil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (3,19 g, 25%) se aisló mediante
cromatografía (gel de sílice, 50:50 - 75:25 - 100:0 de acetato de
etilo/hexano).
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Etapa
3
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El
4-[4-(4-fluorofenil)-2-oxo-3-(4-piridinil)-3-butenil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo se preparó mediante el mismo
método como se describe para la etapa 1 del Ejemplo
A-1 sustituyendo la 4-piridilacetona
y
3-fluoro-p-anisaldehído
con la cetona de la etapa 2 del presente Ejemplo y
4-fluorobenzaldehído, respectivamente.
Etapa
4
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El
4-[2-[3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)oxiranil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo se preparó mediante el mismo
método como se describe para la etapa 3 del Ejemplo
A-2, sustituyendo la
4-fenil-3-(4-piridil)-3-buten-2-ona
por la cetona \alpha,\beta-insaturada de la
etapa 3 del presente Ejemplo.
Etapa
5
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Se añadió hidrazina anhidra (0,50 ml, 15,6818
mmoles) a una disolución de
4-[2-[3-(4-fluorofenil)-2-(4-piridinil)oxiranil]-2-oxoetil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo preparado en la etapa 4 de este
Ejemplo (3,45 g, 7,8409 mmoles) en etanol (15 ml). La reacción se
calentó hasta reflujo toda la noche. La disolución de la reacción
se enfrió hasta temperatura ambiente, y el etanol se eliminó a
presión reducida. El residuo resultante se recogió en acetato de
etilo, se lavó con agua y con salmuera, y se secó sobre MgSO_{4}.
Tras la filtración, el disolvente se eliminó a presión reducida. El
residuo bruto se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, 2:1
- 1:1 - 1:2 de hexano/acetato de etilo) para dar
4-[[5-(4-fluorofenil)-4,5-dihidro-4-hidroxi-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (1,9187 g, 53,9 g). Este
intermedio (1,8611 g, 4,0993 mmoles) se disolvió en cloruro de
metileno seco (40 ml) y se trató con el reactivo deshidratante
sulfuránico de Martin (4,13 g, 6,1490 mmoles). La disolución de la
reacción se agitó a temperatura ambiente en N_{2} toda la noche,
después se diluyó con acetato de etilo, se lavó con disolución 1 N
de hidróxido sódico, con agua y con salmuera, y se secó sobre
MgSO_{4}. Tras la filtración, los disolventes se eliminaron. La
mezcla de producto bruto resultante se purificó mediante
cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 2:1 - 1:1 - 1:2 de
hexano/acetato de etilo) para dar
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]metil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (0,6964 g, 39%).
Etapa
6
La
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-piperidinilmetil)-1H-pirazol-4-il]piridina
se preparó usando el mismo método como se describe para el Ejemplo
A-314, etapa 1, sustituyendo el monohidrato de
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]piperazina
por el pirazol de la etapa 5 del presente Ejemplo. Anál. Calc. para
C_{20}H_{21}N_{4}F 2TFA 1,25 H_{2}O: C, 49,11; H, 4,38; N,
9,54; Encontrado: C, 49,74; H, 4,02; N, 9,57, MS (MH^{+}):
337(pico base).
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La
4-[3-(4-fluorofenil)-5-[1-metil-4-piperidinil)metil]-1H-pirazol-4-il]piridina
se preparó mediante el mismo método como se describe para la etapa
3 del Ejemplo A-313, sustituyendo el
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]carbonil]-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo por el pirazol de la etapa 5
del presente Ejemplo. Anál. Calc. para C_{21}H_{23}N_{4}F 0,2
H_{2}O: 71,24; H, 6,66; N, 15,82; Encontrado: C, 71,04; H, 6,54;
N, 15,56. MS (MH^{+}): 351 (pico base).
El compuesto dihidrato de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
se preparó según el Esquema sintético II general:
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió hidrocloruro de
2-(4-piridil)-1-(4-fluorofenil)etanona
(5,9 g, 0,023 moles) en una disolución de cloruro de
metileno/metanol (70/15) a temperatura ambiente, y se añadió
N-clorosuccinimida (3,25 g, 0,024 moles) como un
sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas.
Se añadió N-metilpiperaziniltiosemicarbazida (4,1
g, 0,023 moles) como un sólido, y la mezcla se agitó durante 3 días
a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con 100 ml de cloruro
de metileno, y se lavó con disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}), y el
disolvente se eliminó usando un evaporador giratorio. El residuo se
trató con acetato de etilo con agitación mientras se enfriaba en un
baño de hielo. El sólido formado se filtró y se recristalizó en
acetato de etilo con una pequeña cantidad de metanol, para dar 1,7
g (22%) de dihidrato de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
Anál. Calc. para C_{19}H_{23}FN_{5} 2H_{2}O: C, 61,11; H,
6,48; N, 18,75. Encontrado: C, 60,59; H, 6,41; N, 18,44. M.p. (DSC)
262-264ºC; MH+ = 338.
\newpage
El compuesto monohidrato de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1-(2-propinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina
se preparó según el Esquema sintético VII general:
Se añadió
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-N-terc-butoxicarbonilpiperazinil)pirazol
(500 mg, 1,1 mmoles; preparado como se explica en el Ejemplo
A-169) a una mezcla de hidruro de sodio (30 mg, 1,5
mmoles) en dimetilformamida (25 ml) agitada en una atmósfera de
nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 hora,
se añadió bromuro de propargilo (225 mg, 1,5 mmoles, disolución al
80% en tolueno). Tras agitar durante 2 horas adicionales a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua, y se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con
MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
cromatografió sobre gel de sílice usando acetato de etilo al
70%/hexano como eluyente para dar 110 mg de
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-N-terc-butoxicarbonilpiperazinil)pirazol
(24%), p.f. 204-205ºC. Anál.Calc. para
C_{26}H_{28}ClN_{5}O_{2}: C, 65,33; H, 5,90; N, 14,65.
Encontrado: C, 65,12; H, 5,81; N, 14,70.
Se generó una disolución de HCl en metanol (5 ml)
por adición de cloruro de acetilo (200 mg) a metanol mientras se
enfría (5ºC). Se añadió el
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-N-terc-butoxicarbonilpiperazinil)pirazol
(100 mg, 0,2 mmoles) preparado anteriormente, y la reacción se
agitó en frío durante una hora. La mezcla de reacción se concentró
a vacío, y el residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno para
dar 100 mg de monohidrato de trihidrocloruro de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1-(2-propinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina
(90%), p.f. = 231-233ºC (desc.). Anál. Calc. para
C_{21}H_{2O}N_{5}Cl 3HCl H_{2}O: C; 49,92; H, 4,99; N,
13,86. Encontrado: C, 49,71; H, 4,89; N, 13,61.
El compuesto monohidrato de
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de metilo se preparó según el Esquema sintético II general:
Se añadió cloroformiato de metilo (55 mg) a una
disolución de
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-piperazinil)pirazol
(200 mg, 0,54 mmoles; preparado como se explica en el Ejemplo
A-169) y 4-dimetilaminopiridina (5
mg) en piridina (10 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 3 horas. Se añadió cloroformiato de metilo adicional (30
mg), y la agitación se continuó durante 24 horas. El disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se trató con agua y se extrajo con
acetato de etilo. Después de secar la capa orgánica (MgSO_{4}),
el disolvente se redujo hasta un volumen de 10 ml, y se refrigeró.
El sólido cristalino resultante se filtró y se secó al aire para dar
103 mg (48%) de
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de metilo monohidratado, p.f. 264-265ºC. Anál.
Calc. para C_{20}H_{2O}ClN_{5}O_{2} H_{2}O: C, 57 ,76; H,
5,33 ; N, 16,84. Encontrado: C, 57,98; H, 4,89; N, 16,44.
El compuesto monohidrato de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(metilsulfonil)piperazina
se preparó según el Esquema sintético II general:
Se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
una disolución de
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-piperazinil)pirazol
(200 mg, 0,54 mmoles; preparado como se explica en el Ejemplo
A-169), cloruro de metanosulfonilo (75 mg) y
4-dimetilaminopiridina (5 mg) en piridina. El
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se trató con agua. El
sólido cristalino resultante se filtró, se secó al aire y se
recristalizó en metanol y agua para dar 118 mg (37%) de monohidrato
de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(metilsulfonil)piperazina,
p.f. 245-248ºC. Anál. Calc. para
C_{19}H_{20}ClN_{5}SO_{2} H_{2}O: C, 52,35; H, 5,09; N,
16,07. Encontrado: C, 52,18; H, 5,31; N, 16,00.
Los compuestos dihidrato del ácido monohidrato de
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-\gamma-oxo-1-piperazinbutanoico
y dihidrato de la sal monosódica del ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-\gamma-oxo-1-piperazinbutanoico
se prepararon según el Esquema sintético II general:
y
Se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas
una disolución de
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-piperazinil)pirazol
(200 mg, 0,54 mmoles; preparado como se explica en el Ejemplo
A-169), anhídrido succínico (60 mg, 0,55 mmoles) y
4-dimetilaminopiridina (5 mg). El disolvente se
eliminó a vacío, y el residuo se trató con metanol y agua (1:1). El
sólido cristalino resultante se filtró y se secó al aire para dar
170 mg (58%) del dihidrato del ácido monohidrato de
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-\gamma-oxo-1-piperazinbutanoico,
p.f. 281-283ºC (desc.) Anál. Calc. para
C_{22}H_{22}ClN_{5}O_{3} 2H_{2}O: C, 55,52; H, 5,51; N,
14,72. Encontrado: C, 55,11; H, 5,20; N, 14,44.
Se trató una suspensión de dihidrato del ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-\gamma-oxo-1-piperazinbutanoico
(150 mg, 0,31 mmoles) anterior, en metanol (10 ml), con una
disolución de hidróxido sódico (12 mg, 0,31 mmoles) en metanol (2
ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos
hasta que la disolución estaba terminada. El disolvente se eliminó
a vacío. El residuo se trató con tetrahidrofurano, y se filtró y se
secó al aire para dar 150 mg (97%) de dihidrato de la sal
monosódica del ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-\gamma-oxo-1-piperazinbutanoico
como un sólido. Anál. Calc. para C_{22}H_{21}ClN_{5}O_{3}Na
2H_{2}O: C, 53,07; H, 5,06; N, 14,07. Encontrado: C, 52,81; H,
5,11; N, 13,90.
El compuesto
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-ciclopropilpiperazina
se preparó según el Esquema sintético II general:
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Se añadió
[(1-etoxiciclopropil)oxi]trimetilsilano
(6 g, 35 mmoles) a una disolución de
3-(4-clorofenil)-4-(4-piridil)-5-(4-piperazinil)pirazol
(1,95 g; 5,8 mmoles; preparado como se explica en el Ejemplo
A-169), y ácido acético (3,6 g, 60 mmoles) que
contiene tamices moleculares 5A (6 g). Tras agitar durante 5
minutos, se añadió cianoborohidruro de sodio (1,7 g, 26 mmoles), y
la mezcla se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 6
horas. La mezcla de reacción se filtró en caliente, y el filtrado
se concentró a vacío. Se añadió agua (50 ml), y la disolución se
puso básica con hidróxido de sodio 2 N. El gel resultante se
extrajo con dicloroetano, y los extractos orgánicos combinados se
secaron (MgSO_{4}). La evaporación produjo nuevamente un gel que
se trató con metanol caliente. Al enfriar el producto cristalizó
para dar 1,4 g (63%) de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-ciclopropilpiperazina,
p.f. 264-265ºC. Anál. Calc. para
C_{21}H_{22}ClN_{5} 1,5 H_{2}O: C, 61,99; H, 6,19; N,
17,21. Encontrado: C, 62,05; H, 5,81; N, 16,81.
El compuesto
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(1H-imidazol-4-il)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
se preparó según el Esquema sintético V general:
Se añadió en porciones, a temperatura ambiente,
4-imidazolcarboxilato de metilo (2,95 g, 0,023
moles) a una suspensión de hidruro de sodio (1,0 g, 0,025 moles) en
50 ml de dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 0,5 horas. Después, se añadió gota a gota cloruro de
2-(trimetilsilil)etoximetilo (4,17 g, 0,025 moles) durante 5
minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y se
paralizó añadiendo con precaución agua. La fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El filtrado se
concentró, y el producto bruto se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (8:2) como el
eluyente, para dar 4,0 g del regioisómero principal como un aceite
claro.
Se añadió hidrocloruro de
p-metoxifenilhidrazina (7,34 g, 0,042 moles),
seguido de dietilamina (4,05 g, 0,04 moles), a una disolución de
4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano
(8,6 g, 0,04 moles) preparado como se explica en la Etapa 1 del
Ejemplo A-208) en 150 ml de etanol. La mezcla de
reacción se puso a reflujo durante 16 horas. Después de la
eliminación del disolvente, el residuo se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró, y el
residuo bruto se purificó mediante recristalización en acetato de
etilo y hexano para dar 8,45 g de la hidrazona como un sólido
amarillo. Se añadió una disolución de esta hidrazona (1,35 g, 0,004
moles) en 10 ml de tetrahidrofurano seco a 0ºC a una disolución de
hexametildisilazida sódica (9 ml de una disolución 1,0 M en
tetrahidrofurano, 0,009 moles). Después de agitar durante 30
minutos a esta temperatura, se añadió gota a gota una disolución del
regioisómero preparado anteriormente (1,1 g, 0,0042 moles) en 5 ml
de tetrahidrofurano seco. La mezcla de reacción se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente. Se añadió agua, y la fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró, y el producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice, usando acetato de etilo como el
eluyente, para dar 0,74 g del producto deseado como un sólido
naranja (34%). La desprotección del sólido anterior, usando
fluoruro de tetrabutilamonio, dio 0,37 g de
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(1H-imidazol-4-il)-1-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
como un sólido amarillo (75%), p.f.: 124-126ºC.
Anál. Calc. para C_{24}H_{18}FN_{5}O 0,5 H_{2}O: C, 68,56;
H, 4,55; N, 16,66. Encontrado: C, 68,44; H, 4,39; N, 16,00.
El compuesto
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-2-propinil-2-pirimidinamina
se preparó según el Esquema sintético XII general:
Se calentó a reflujo durante 16 horas una mezcla
de
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
(0,28 g, 0,001 moles; preparada como se explica en el Ejemplo
A-299) y 10 ml de propargilamina. El exceso de
amina se eliminó a vacío, y el residuo se repartió entre agua y
acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4} y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando
acetato de etilo/hexano (1:1) como el eluyente, para dar 0,21 g de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-2-propinil-2-pirimidinamina
como un sólido amarillo pálido (rendimiento 68%), p.f.:
186-187ºC. Anál. Calc. para
C_{16}H_{12}FN_{5}: C, 65,52; H, 4,12; N, 23,88. Encontrado:
C, 64,99; H, 4,15; N, 23,91.
El compuesto
N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina
se preparó según el Esquema sintético XII general:
Se calentó a 180ºC en un tubo cerrado
herméticamente, durante 16 horas, una mezcla de
2-cloro-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]pirimidina
(0,37 g; 0,0013 moles; preparada como se explica en el Ejemplo
A-299), 7 ml de 2-fluoroanilina y 2
gotas de metanol. El exceso de amina se eliminó por destilación a
vacío, y el residuo se trató con acetato de etilo para dar 0,35 g
de
N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina
como un sólido amarillo (77%), p.f.: 239-240ºC.
Anál. Calc. para C_{19}H_{13}F_{2}N_{5}:C, 65,33; H, 3,75;
N, 20,05. Encontrado: C, 64,95; H, 3,80; N, 19,77.
El compuesto
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-metoxifenil)-2-pirimidinamina
se preparó según el Esquema sintético XII general:
La
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(2-metoxifenil)-2-pirimidinamina
se sintetizó con un rendimiento de 41% usando el mismo método
descrito para la preparación de
N-(2-fluorofenil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinamina
en el Ejemplo A-325, usando
2-metoxianilina en lugar de
2-fluoroanilina; p.f.: 265ºC (desc.). Anál. Calc.
para C_{20}H_{16}FN_{5}O: C, 66,47; H, 4,46; N, 19,38.
Encontrado: C, 66,70; H, 4,53; N, 19,20.
El compuesto
1-[5-(3-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
se preparó según el Esquema sintético II general:
La
1-[5-(3-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
se sintetizó con un rendimiento de 12% como un sólido amarillo
pálido usando el mismo método descrito para la preparación de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
en el Ejemplo A-170, usando
2-(4-piridil)-1-(3-clorofenil)etanona
en lugar de
2-(4-piridil)-1-(4-clorofenil)etanona;
p.f.: 229-231ºC. Anál. Calc. para
C_{19}H_{2O}ClN_{5} 0,4 H_{2}O: C, 63,21; H, 5,81; N, 19,40.
Encontrado: C, 62,85; H, 5,57; N, 19,77.
Los compuestos aminopirazólicos adicionales que
se sintetizaron según la química descrita en el Esquema II mediante
selección de los reactivos de partida correspondientes incluyen los
compuestos descritos en la Tabla 3-1 a
continuación.
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1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina
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\vskip1.000000\baselineskip
[3-[[5-(4-clorofenil)-4-(2-[(fenilmetil)amino]-4-piridinil-1H-pirazol-3-il]amino]propil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(2-fluoro-4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1-piperazincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo
4-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]-1-piperidincarboxilato
de etilo
Monohidrato de trihidrocloruro de
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-3H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina,
El compuesto
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-propinil)piperazina
se preparó según el Esquema sintético II general. A una suspensión
de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina
(92 mg, 0,27 mmoles) en 2 ml de dimetilformamida se añadieron 75 mg
(0,54 mmoles) de carbonato de potasio anhidro y después 60
microlitros de disolución de bromuro de propargilo al 80% en
tolueno (que contiene 64 mg, 0,54 mmoles). La mezcla resultante se
agitó durante 30 minutos y después se repartió entre acetato de
etilo y agua. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato
de etilo, y los extractos orgánicos combinados se filtraron a
través de gel de sílice, usando metanol al 10% en acetato de etilo
como eluyente, para dar, después de la evaporación de las fracciones
apropiadas, 34 mg de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-propinil)piperazina
como un sólido amarillento pálido, p.f.: 247ºC (descompone). Anál.
Calc. para C_{21}H_{2O}ClN_{5} 2,5 H_{2}O (MW 422,92): C,
59,64, H, 4,77, N, 16,56. Encontrado: C, 59,67, H, 4,88, N,
15,96.
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N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-4-piperidinamina
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1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-fenilpiperazina
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1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-(2-metoxifenil)piperazina
Monohidrato de
4-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]amino]-1-piperidincarboxilato
de etilo
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N-[5-(4-fluorofenil)-4-(piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-metil-4-piperidinamina
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Trihidrocloruro de
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina
El compuesto del Ejemplo A-170
también se sintetizó de la siguiente manera. Se combinaron
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-piperazina
(12,2 g, 36 mmoles, preparada como se explica en el Ejemplo
A-169), ácido fórmico al 88% (20 ml), y
formaldehído (disolución de formalina al 37%; 44 g, 540 mmoles), y
se agitó a 60ºC durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. El
exceso de disolvente se eliminó en un evaporador giratorio, y el
residuo se disolvió en agua (150 ml). El pH se ajustó hasta
8-9 por adición de bicarbonato de sodio sólido. El
precipitado resultante se filtró y se secó al aire. Después se
trató con metanol caliente (400 ml), se filtró y se redujo hasta un
volumen de 75 ml, se enfrió y se filtró. Después de secar en un
horno a vacío a 80ºC toda la noche, se obtuvieron 8,75 g (68%) de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina,
p.f. 262-264ºC. Anál. Calc. para
C_{19}H_{20}N_{5}Cl: C, 64,49; H, 5,70; N, 19,79. Encontrado:
C, 64,04; H, 5,68; N, 19,63.
Los compuestos de los Ejemplos
A-341 a A-345 se sintetizaron, por
ejemplo, según la química descrita en el Esquema XXI mediante
selección de los reactivos de partida correspondientes.
El compuesto del Ejemplo A-170
también se sintetizó de la siguiente manera:
Etapa
1
Se añadió carbonato de potasio (83,0 g, 0,6
moles) a una disolución de
2-(4-piridil)-1-(4-clorofenil)etanona
(70,0 g, 0,3 moles) preparada de manera similar como el compuesto
de la Etapa 1 del Ejemplo A-19, diclorometano (200
ml) y disulfuro de carbono (25,9 g, 0,34 moles) en acetona (800
ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
24 horas. Se añadieron dos equivalentes adicionales de carbonato de
potasio y un equivalente de disulfuro de carbono, y la agitación se
continuó durante otras 24 horas. El disolvente se eliminó, y el
residuo se repartió entre diclorometano y agua. La capa orgánica se
lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. El
filtrado se concentró, y el producto bruto se agitó con 1000 ml de
una mezcla de acetato de etilo y éter (1:9) para dar 78,9 g de
producto puro,
1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan-2-iliden)-2-(4-piridinil)etanona,
como un sólido amarillo (82%), p.f.: 177-179ºC.
Anál. calc. para C_{15}H_{10}ClNOS_{2}: C, 56,33; H, 3,15; N,
4,38. Encontrado: C, 55,80; H, 2,84; N, 4,59.
Etapa
2
Se calentó a reflujo durante 2 horas una mezcla
de
1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan-2-iliden)-2-(4-piridinil)etanona
(78,3 g, 0,24 moles) y 1-metilpiperazina (75,0 g,
0,73 moles) en 800 ml de tolueno. Se eliminó el disolvente y el
exceso de 1-metilpiperazina, a vacío, y el residuo
se trituró con una mezcla de acetato de etilo y éter (1:3) para dar
53,0 g de producto,
1-[3-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(4-piridinil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina,
como cristales amarillos (60%), p.f.: 149-151ºC.
Anál. calc. para C_{19}H_{20}ClN_{3}OS: C, 61,03; H, 5,39; N,
11,24. Encontrado: C, 60,74; H, 5,35; N, 11,14.
Etapa
3
Se añadió gota a gota hidrazina anhidra (8,9 g,
0,28 moles) a una suspensión de
1-[3-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(4-piridinil)-1-tiopropil]-4-metilpiperazina
(52,0 g, 0,14 moles) en 500 ml de tetrahidrofurano seco. La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El
precipitado amarillo pálido se filtró y se recristalizó en metanol
caliente para dar 30,2 g de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
como un polvo blanco (60%), p.f.: 267-268ºC. Anal.
Calc para C_{19}H_{20}ClN_{5}: C, 64,49; H, 5,70; N, 19,79.
Encontrado: C, 64,89; H, 5,55; N, 19,99.
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3,5-dimetilpiperazina
Se calentó a reflujo durante 12 horas una mezcla
de
1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan-2-iliden)-2-(4-piridinil)etanona
(3,2 g, 0,01 moles; preparada como se explica en la Etapa 1 del
Ejemplo A-341) y
2,6-dimetilpiperazina (3,43 g, 0,03 moles) en 35 ml
de tolueno. Después se eliminó a vacío el tolueno y el exceso de
2,6-dimetilpiperazina, y la tiamida bruta producida
se usó sin purificación. Se agitó a temperatura ambiente toda la
noche una disolución de la tiamida bruta e hidrazina anhidra (0,65
g, 0,02 moles) en 40 ml de tetrahidrofurano seco. Después de la
eliminación del tetrahidrofurano, el residuo se agitó con una
mezcla de acetato de etilo e hidróxido amónico durante una hora. El
precipitado se filtró y se secó al aire para dar 1,6 g de
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3,5-dimetilpiperazina
como un sólido blanco (rendimiento global 43%), p.f.:
236-238ºC. Anal. Calc, para
C_{20}H_{22}ClN_{5} 0,25 H_{2}O: C, 64,51; H, 6,09; N,
18,81; Cl, 9,52. Encontrado: C, 64,28; H, 5,85; N, 18,70; Cl,
9,67.
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-metilpiperazina
La
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-metilpiperazina
se preparó según el mismo procedimiento expuesto anteriormente en
el Ejemplo A-342, excepto que se usó
2-metilpiperazina en lugar de
2,6-dimetilpiperazina (rendimiento global 4%),
p.f.: 235-237ºC. Anál. calc. para
C_{19}H_{2O}ClN_{5} 0,75 H_{2}O: C, 62,12; H, 5,90; N,
19,06. Encontrado: C, 62,23; H, 5,53; N, 18,80.
El compuesto del Ejemplo A-317
también se sintetizó de la siguiente manera:
Etapa
1
Se añadió en porciones durante cinco minutos
carbonato de potasio anhidro sólido (55,0 g, 0,4 moles) a una
disolución de
4-fluorobenzoil-4'-piridilmetano
(70,0 g, 0,3 moles, preparado como se explica en la Etapa 1 del
Ejemplo A-208) y dibromometano (125 ml). Se añadió
gota a gota durante 15 minutos a temperatura ambiente bisulfuro de
carbono (17 g, 0,22 moles). La reacción estaba incompleta después
de agitar durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió
disulfuro de carbono (15 g) adicional, y la mezcla de reacción se
agitó durante 24 horas adicionales. La mezcla de reacción se
filtró, y el carbonato de potasio se lavó sobre el filtro con
cloruro de metileno. El sólido filtrado se disolvió en agua y se
extrajo con cloruro de metileno. El extracto se combinó con el
filtrado y se secó sobre sulfato de magnesio. El agente secante se
filtró, y el filtrado se concentró a vacío. El residuo se trató con
acetato de etilo/éter (1:1), se filtró y se seco al aire para dar
1-(4-piridil)-1-(metilenditioceten)-2-(4-fluorofenil)-etanona
(26 g, 86%) como un sólido, p.f. 182-183ºC; Anál.
calc. para C_{15}H_{10}FNOS_{2}: C, 59,39; H, 3,32; N, 4,62.
Encontrado: C, 59,18; H, 3,41; N, 4,49.
Etapa
2
Se puso a reflujo en una atmósfera de nitrógeno
durante tres horas una mezcla de la
1-(4-piridil)-1-(metilenditioce-
ten)-2-(4-fluorofenil)-etanona (3 g, 0,01 moles), preparada en la Etapa 1, y 1-metilpiperazina (3 g, 0,03 moles) en 30 ml de tolueno. La mezcla se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (30 ml), y se añadió hidrazina anhidra (640 mg, 0,02 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el precipitado resultante se filtró. El precipitado se calentó en metanol, y se añadieron unas pocas gotas de hidróxido amónico concentrado. La mezcla se filtró en caliente y el filtrado se redujo hasta la mitad del volumen. A medida que el filtrado se enfrió, cristalizó un producto, y se filtró para dar 1,5 g (42%) de dihidrato de 1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina, p.f.: 238-240ºC; Anál. calc. para C_{19}H_{2O}FN_{5} 2H_{2}O: C, 61,11; H, 65,48; N, 18-75. Encontrado: C, 60,79; H, 6,21; N, 18,98.
ten)-2-(4-fluorofenil)-etanona (3 g, 0,01 moles), preparada en la Etapa 1, y 1-metilpiperazina (3 g, 0,03 moles) en 30 ml de tolueno. La mezcla se enfrió, y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano seco (30 ml), y se añadió hidrazina anhidra (640 mg, 0,02 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y el precipitado resultante se filtró. El precipitado se calentó en metanol, y se añadieron unas pocas gotas de hidróxido amónico concentrado. La mezcla se filtró en caliente y el filtrado se redujo hasta la mitad del volumen. A medida que el filtrado se enfrió, cristalizó un producto, y se filtró para dar 1,5 g (42%) de dihidrato de 1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina, p.f.: 238-240ºC; Anál. calc. para C_{19}H_{2O}FN_{5} 2H_{2}O: C, 61,11; H, 65,48; N, 18-75. Encontrado: C, 60,79; H, 6,21; N, 18,98.
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Dihidrato de
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-N,1-dimetil-4-piperidinamina
Etapa
1
Una mezcla de
1-metil-4-piperidona
(20 g, 0,18 moles) en metanol: tetrahidrofurano (100 ml, 1:1) y
metilamina (2 M en tetrahidrofurano, exceso de 3 moles) se colocó
en un agitador Parr con Pd al 5%/C, y se hidrogenó durante dos
horas a 413,685 kPa (60 psi) y 70ºC. El catalizador se filtró, y el
filtrado se concentró en un evaporador giratorio. El material bruto
se destiló a 44-45ºC a 0,3 mm Hg para dar 20 g
(87%) de
1-metil-4-metilaminopiperidina.
Anál. calc. para C_{7}H_{16}N_{2}: C, 65,57; H, 12,58; N,
21,85. Encontrado: C, 65,49; H, 12,44; N: 21,49.
Etapa
2
Se puso a reflujo durante seis horas en nitrógeno
una disolución de
1-(4-clorofenil)-2-(1,3-ditietan-2-iliden)-2-(4-piridinil)etanona
(3,2 g, 0,01 moles; preparada como se explica en la Etapa 1 del
Ejemplo A-341) y
1-metil-4-metilaminopiperidina
(3,8 g, 0,03 moles) en 30 ml de tolueno. La mezcla se enfrió, y el
disolvente se eliminó a vacío. El residuo se disolvió en
tetrahidrofurano seco (30 ml), y se añadió hidrazina anhidra (650
mg, 0,02 moles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente en nitrógeno durante 16 horas. El precipitado resultante
se filtró y se calentó en metanol y unas pocas gotas de hidróxido
amónico concentrado. La mezcla se filtró en caliente, y el filtrado
se redujo hasta la mitad del volumen. A medida que el filtrado se
enfrió, se separó un producto y se filtró para dar 395 g de
dihidrato de
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-N,1-dimetil-4-piperidinamina
pura, p.f. 260-261ºC. Anál. calc. para
C_{21}H_{24}ClN_{5} 2H_{2}O: C, 60,35; H, 6,75; N, 16,76.
Encontrado: C, 59,89; H, 6,56; N: 16,40.
En la Tabla 3-2 se describen
compuestos adicionales de la presente invención que se prepararon
según uno o más de los esquemas de reacción anteriores
(particularmente los Esquemas IX a XVIII). El esquema o esquemas de
síntesis específicos, así como los resultados de la espectroscopía
de masas y del análisis elemental para cada compuesto, también
están descritos en la Tabla 3-2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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(2E)-2-butendioato
de
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-4-metil-1-piperazinpropanamina
(1:1)
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3-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-1,2-propanodiol
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N,N,N''-trietil-N'-[2-[[4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]etil]-1,3-propanodiamina;
N-[2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino)etil]-N,N',N'-trimetil-1,3-propanodiamina;
N-(2-[1,4'-bipiperidin]-1'-iletil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-(4-piperidinilmetil)-2-piridinamina;
N-(1-etil-4-piperidinil)-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
N2,N2-dietil-N1-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-1-fenil-1,2-etanodiamina;
(2S)-2-([4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-4-metil-1-pentanol;
2-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-3-metil-1-butanol;
4-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pridinil]amino]-1-piperidincarboxilato
de etilo;
Trihidrocloruro de
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-(1-pirrolidinil)-1-piperidinil]-1H-pirazol-4-il]piridina;
N-[2-(1-etil-2-piperidinil)etil]-4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinamina;
N1,N1,-dietil-N4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,4-pentanodiamina;
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-dimetil-4-piperidinamina;
(\betaR)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenopropanol
(\betaS)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenoetanol;
(\betaS)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenopropanol;
N,N-dietil-N'-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,3-propanodiamina;
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinamina;
N1,N1-dietil-N4-[4-(3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-1,4-pentanodiamina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,3,6-hexahidropiridina;
(2R)-1-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]-2-propanol;
N4-[4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-N1,N1-dietil-1,4-pentanodiamina;
(2S)-1-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil)amino]-2-propanol;
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4-[5-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-piperazincarboxilato
de etilo
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4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[3-(2-metil-1-piperidinil)propil]-2-piridinamina
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1-[5-(3,4-diclorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
N,N-dietil-N'-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-1,2-etanodiamina;
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-N-[2-(1-piperidinil)etil]-2-piridinamina;
(\betaR)-\beta-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino]bencenoetanol;
N1,N1-dietil-N4-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]-1,4-pentanodiamina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinona;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-piperidinol;
8-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5)decano;
5-(4-fluorofenil)-N-metil-N-2-propinil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]morfolina;
1-[5-(3,4-difluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
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1-metil-4-[5-fenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]piperazina;
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Monohidrocloruro de
4-[3-(4-fluorofenil)-1-(2-propenil)-1H-pirazol-4-il]piridina
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trans-4-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil)amino)ciclohexanol;
4-[[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-piridinil]amino)ciclohexanona;
Trihidrocloruro de
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-N,N-dietil-4-piperidinamina;
1-[5-(3-tolil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina;
Etapa
1
Se agitó a -78ºC en una atmósfera de nitrógeno
3-metilbenzoato de metilo (6,0 g, 40 mmoles),
tetrahidrofurano (50 ml), y 4-picolina (4,1 g, 44
mmoles). Se añadió gota a gota (bis)trimetilsililamiduro de
sodio 1,0 M en tetrahidrofurano (88 ml, 88 mmoles). La mezcla se
dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante 16
horas, y después se vertió en disolución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio. La mezcla se extrajo entonces con acetato de
etilo (3 x 50 ml). Los orgánicos combinados se lavaron con salmuera
(2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio, y se
concentraron. El producto se recristalizó en acetato de etilo/hexano
para producir un sólido amarillo claro (5,7 g, 67%), p.f.
118,0-119,0ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,90 (m, 2H),
7,44 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 4,45 (s, 2H), 2,41 (s, 3H); ESHRMS m/z
212.1067 (M+H, C_{14}H_{13}NO requiere 212.1075); Anál. calc.
para C_{14}H_{13}NO: C, 79,59; H, 6,20; N, 6,63. Encontrado: C,
79,54; H, 6,30; N, 6,56.
Etapa
2
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas
1-tolil-2-(4-piridil)etanona
(4,22 g, 20 mmoles), acetona (100 ml), carbonato de potasio (8,3 g,
60 mmoles), disulfuro de carbono (4,56 g, 60 mmoles), y
dibromometano (10,43 g, 60 mmoles). Se añadió agua (100 ml), y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se
secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron. Este material
bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida,
eluyendo con acetato de etilo: hexano, o mediante cristalización en
acetato de etilo/hexano, para producir un sólido amarillo (4,8 g,
80%), p.f. 178,6-179,2ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,47 (m, 2H), 7,08 (m, 6H),
4,37 (s, 2H), 2, 21 (s, 3H); ESHRMS m/z 300.0521 (M+H,
C_{16}H_{13}NOS_{2} requiere 300.0517); Anál. calc. para
C_{16}H_{33}NOS_{2}: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,68. Encontrado:
C, 64,08; H, 4,25; N, 4,62.
Etapa
3
El compuesto ditietánico de la etapa 2 anterior
(3,0 g, 10 mmoles), N-metilpiperazina (5,0 g, 50
mmoles), y tolueno (50 ml) se pusieron a reflujo usando un aparato
Dean-Stark durante una a tres horas. La reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente, y se concentró hasta
sequedad a alto vacío. Este material oleoso espeso se cristalizó en
acetato de etilo/hexano (2,9 g, 82%), p.f.
124,8-125,8ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,57 (m, 2H), 7,75 (m, 2H),
7,54 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,19 (m,
1H), 3,83 (m, 1H), 2,47-2,28 (m, 6H), 2,22 (s, 3H),
2,17 (m, 1H); ESHRMS m/z 354.1669 (M+H, C_{20}H_{23}N_{3}OS:
requiere 354.1640); Anál. calc. para C_{20}H_{23}N_{3}OS: C,
67,96; H, 6,56; N, 11,89. Encontrado: C, 67,79; H, 6,66; N,
11,88.
Etapa
4
Se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas
el compuesto tioamídico de la etapa 3 anterior (1,06 g, 3 mmoles),
tetrahidrofurano (50 ml), e hidrazina (15 ml, 15 mmoles, 1,0 M). Se
recogió un sólido blanco mediante filtración. La purificación,
cuando fue necesaria, se realizó mediante trituración o
recristalización (0,98 g, 97%), p.f. 261,9-262,0ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 12,6 (brs, 1H), 8,42
(m, 2H), 7,2 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,34
(m, 4H) 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 334.2049 (M+H,
C_{20}H_{23}N_{5} requiere 334.2032); Anál. calc. para
C_{20}H_{23}N_{5}:C, 72,04; H, 6,95; N, 21,00. Encontrado: C,
71,83; H, 7,06; N, 20,83.
Los ditietanos y pirazoles adicionales que se
sintetizaron mediante selección de los reactivos de partida
correspondientes según la química descrita en el Esquema XXI e
ilustrados adicionalmente en el Ejemplo 389 anterior incluyen los
compuestos A-390 a A-426 descritos a
continuación.
P.f. 185,3-185,4ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,31 (m, 4H),
7,09 (m, 2H), 4,39 (s, 2H); ESHRMS m/z 319.9981 (M+H,
C_{15}H_{10}ClNOS_{2} requiere 319.9971); Anál. calc. para
C_{15}H_{10}ClNOS_{2}: C, 56,33; H, 3,15; N, 4,38. Encontrado:
C, 56,47; H, 3,13; N, 4,44.
1-(4-cloro-3-metilfenil)-2-1,3-ditietan-2-iliden-2-piridin-4-il-etanona
P.f. 164,0-165,0ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,25 (m, 2H),
7,0 (m, 3H), 4,38 (s, 2H), 2,24 (s, 3H); ESHRMS m/z 334.0130 (M+H,
C_{16}H_{12}ClNOS_{2} requiere 334.0127); Anál. calc. para
C_{16}H_{12}ClNOS_{2}: C, 57,56; H, 3,62; N, 4,20. Encontrado:
C, 57,68; H, 3,67; N, 4,17.
P.f. 126,5-126,6ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,40 (m, 2H), 7,17 (m, 2H),
7,0 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 2,85 (s, 3H); ESHRMS m/z 300.0483 (M+H,
C_{16}H_{13}NOS, requiere 300.0517); Anál. calc. para
C_{16}H_{13}NOS_{2}: C, 64,18; H, 4,38; N, 4,68. Encontrado:
C, 64,05; H, 4,27; N, 4,59.
P.f. 159,6-159,7ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,52 (m, 2H), 7,6 (m, 1H),
7,50 (s, 1H), 7,21 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 4,40 (s, 2H); ESHRMS m/z
363.9503 (M+H, C_{15}H_{10}BrNOS_{2} requiere 363.9465); Anál.
calc. para C_{15}H_{10}BrNOS_{2}: C, 49,46; H, 2,77; N, 3,84.
Encontrado: C, 49,51; H, 2,68; N, 3,74.
P.f. 198,8-198,9ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHZ) 8,45 (m, 2H), 7,05 (m, 3H),
6,95 (m, 1H), 6,82 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,08 (s,
3H); ESHRMS m/z 314.0691 (M+H, C_{17}H_{15}NOS_{2} requiere
314.0673).
P.f. 182,6-183,0ºC. ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,50 (m, 2H), 7,42 (d, 2H,
J = 8,5 Hz), 7,23 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,10 (m, 2H),
4,40 (s, 2H). ESHRMS m/z 370.0173 (M+H,
C_{16}H_{10}F_{3}NO_{2}S_{2} requiere 370.0183).
P.f. 193,3-193,4ºC. ^{1}HRMN
(acetona-d6/300 MHz) 8,49 (m, 2H), 7,69 (d, 2H,
J = 8,2 Hz), 7,46 (d, 2H, J = 8,2 Hz), 7,01 (m, 2H),
4,43 (s, 2H). ESHRMS m/z 311.0327 (M+H,
C_{16}H_{10}N_{20}S_{2} requiere 311.0313).
P.f. 191,5-192,5ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/ 300 MHz) 8,55 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,4
(m, 1H), 7,09-7,03 (m, 3H), 6,67 (d, 1H, J =
8,7 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,86 (s, 3H); ESHRMS m/z 350.0090 (M+H,
C_{16}H_{12}ClNO_{2}S_{2} requiere 350.0076); Anál. calc.
para C_{16}H_{12}ClNO_{2}S_{2}: C, 54,93; H, 3,60; N, 4,00;
Cl, 10,13; S, 18,33. Encontrado: C, 54,74; H, 3,60; N, 3,89; Cl,
10,45; S, 18,32.
P.f. 172,1-173,1ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,23-7,21 (m, 4H), 7,04 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6
Hz), 4,17 (s, 2H), 1,25 (s, 9H); ESHRMS m/z 342.1004 (M+H,
C_{19}H_{19}NOS_{2} requiere 342.0986); Anál. calc. para
C_{19}H_{19}NOS_{2}: C, 66,83; H, 5,61; N, 4,10; S, 18,78.
Encontrado: C, 66,97; H, 5,89; N, 4,02; S, 18,64.
P.f. 203,0-204,1ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,52 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,29
(d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,05
(dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 6,70 (d, 1H, J = 6,8 Hz),
6,69 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 4,17 (s, 2H) , 3 ,79 (s, 3H);
ESHRMS m/z 316.0475 (M+H, C_{16}H_{13}NO_{2}S_{2} requiere
316.0466); Anál. calc. para C_{16}H_{13}NO_{2}S_{2}: C,
60,93; H, 4,15; N, 4,44; S, 20,33. Encontrado: C, 60,46; H, 4,17;
N, 4,37; S, 19,84.
P.f. 209,1-215,1ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3},/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,20
(d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,03-6,99 (m, 4H), 4,18
(s, 2H), 2,30 (s, 3H); ESHRMS m/z 300.0517 (M+H,
C_{16}H_{13}NOS_{2} requiere 300.0517); Anál. calc. para
C_{16}H_{13}NOS_{2}: C 64,18; H, 4,38; N, 4,69; S, 21,42.
Encontrado: C, 64,02; H, 4,62; N, 4,54; S, 21,24.
P.f. 257,6-257,7ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, j = 4,4, 1,6 Hz), 7,57
(d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,27-6,99 (m, 4H), 4,18
(s, 2H); ESHRMS m/z 411.9348 (M+H, C_{15}H_{10}NIOS_{2}
requiere 411.9327); Anál. calc. para C_{15}H_{10}NIOS_{2}: C,
43,81; H, 2,45; N, 3,41. Encontrado: C, 43,71; H, 2,27; N,
3,41.
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\vskip1.000000\baselineskip
P.f. 197,3-202,2ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,53(dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,26 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 7,09 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6
Hz), 6,43 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,14 (s, 2H), 2,97 (s, 6H);
ESHRMS m/z 329.0789 (M+H, C_{17}H_{16}N_{2}OS_{2} requiere
329.0782); Anál.calc. para C_{17}H_{16}N_{2}OS_{2}:C,
62,17; H, 4,91; N, 8,53; S, 19,53. Encontrado: C, 61,93; H, 5,12;
N, 8,46; S,19,26.
P.f. 176,6-176,7ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,51 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,29-7,22 (m, 4H), 7,03(dd, 2H, J =
4,4, 1,6 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 17,5, 10,9 Hz), 5,76 (d, 1H,
J = 17,7 Hz), 5,31 (d, 1H, J = 10,9 Hz), 4,19 (s,
2H); ESHRMS 312.0513 (M+H, C_{17}H_{13}NOS_{2} requiere
312.0517); Anál. calc. para C_{17}H_{13}NOS_{2}: C, 65,56; H,
4,21; N, 4,50. Encontrado: C, 65,75; H, 4,11; N, 4,46.
P.f. 174,8-175,0ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,50 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz),
7,23-7,20 (m, 4H), 7,03 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6
Hz), 4,17 (s, 2H), 2,59 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,17 (t, 3H, J
= 7,7 Hz); ESHRMS m/z 314.0677 (M+H, C_{17}H_{15}NOS_{2}
requiere 314.0673); Anál. calc. para C_{17}H_{15}NOS_{2}: C,
65,14; H, 4,82; N, 4,47. Encontrado: C, 64,90; H, 4,62; N,
4,45,
P.f. 167,1-167,5ºC; ^{1}HRMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,52 (dd, 1H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7,33
(d, 1H, J = 8,3 Hz), 7,02-7,00 (m, 3H),
6,87-6,83 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,28 (s, 3H);
ESHRMS m/z 379.9577 (M+H, C_{16}H_{12}BrNOS_{2} requiere
379.9622); Anál. calc. para C_{16}H_{12}BrNOS_{2}:C, 50,80;
H, 3,20; N, 3,70. Encontrado: C, 50,69; H, 3,19; N, 3,71.
P.f. 168,6-1,68,7ºC; ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/ 300 MHZ) 8,54 (dd, 2H, J = 4,6, 1,8 Hz),
7,68-7,62 (m 2H), 7,43-7,39 (m, 1H),
7,33-7,28 (m, 1H), 6,99 (dd, 2H, J = 4,4,
1,6 Hz), 4,22 (s, 2H); ESHRMS m/z 311.0330 (M+H,
C_{16}H_{10}N_{2}OS_{2} requiere 311.0313); Anál. calc. para
C_{16}H_{10}N_{2}OS_{2}: C, 61,91; H, 3,25; N, 9,02.
Encontrado: C, 61,45; H, 3,18; N, 8,91.
1-[5-(3-metil-4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-4-metilpiperazina.
P.f. 236,7-239,3ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 12,6 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H),
7,41 (m, 1H), 7,26 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 2,86 (m, 4H), 2,35 (m, 4H),
2,27 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 368.4653 (M+H,
C_{20}H_{22}ClN_{5} requiere 368.1642).
1-(5-(2-tolil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-4-metilpiperazina.
P.f. 244,0-244,2ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 11,6 (brs, 1H), 8,35 (m, 2H),
7,35 (m, 2H), 7,25 (m, 4H), 3,05 (m, 4H), 2,47 (m, 4H), 2,25 (s,
3H), 2,00 (s, 3H); ESHRMS m/z 334.2018 (M+H, C_{20}H_{23}N_{5}
requiere 334.2032); Anál. calc. para C_{20}H_{23}N_{5}:C,
72,04; H, 6,95; N, 21,00. Encontrado: C, 72,03; H, 7,00; N,
20,85.
1-[5-(3-bromofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-(1)-4-metilpiperazina.
P.f. 222,5-223,4ºC; ^{1}H RMN
(acetona-d6/300 MHz) 11,8 (brs, 1H), 8,51 (m, 2H),
7,55 (m, 2H), 7,34 (m, 4H), 3,0 (m, 4H), 2,41 (m, 4H), 2,22 (s,
3H); ESHRNS m/z 398.0982 (M+H, C_{19}H_{2O}BrN_{5} requiere
398.0980).
1-[5-(3,4-dimetilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 270,9-272,7ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 12,5 (brs, 1H), 8,41 (m, 2H),
7,24 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 7,10 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 2,86 (m,
4H), 2,38 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS
m/z 348.2183 (M+H, C_{21}H_{25}N_{5} requiere 348.2188).
1-[5-(4-trifluorometoxifenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 221,0-221,2ºC; ^{1}HRMN
(DMSO-d6/300 MHz) 12,7 (brs, 1H), 8,45 (m, 2H),
7,38 (s, 4H), 7,24 (m, 2H), 2,86 (m, 4H), 2,34 (m, 4H), 2,16 (s,
3H); ESHRMS m/z 404.1698 (M+H, C_{2O}H_{2O}F_{3}N_{5}O
requiere 404.1698).
1-[5-(4-cianofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. > 300ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 12,8 (brs, 1H), 8,47 (m, 2H),
7,83 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 2,88 (m, 4H), 2,39 (m, 4H), 2,20 (s,
3H). ESHRMS m/z 345.1848 (M+H, C_{20}H_{20}N_{6} requiere
345.1828).
1-[5-(3-cloro-4-metoxifenil)-4-(4-piridinil-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 272,7-276,4ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6
Hz), 7,32-7,13 (m, 5H), 3,84 (s, 3H),
2,90-2,85 (m, 4H), 2,38-2,35 (m,
4H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 384.1580 (M+H
C_{20}H_{22}ClN_{5}O requiere 364.1591).
1-[5-(4-terc-butilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
P.f. 243,6-244,3ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6,
1,6, Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,28-7,18
(m, 4H), 2,90-2,85 (m, 4H),
2,38-2,34 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 1,26 (s, 9H);
ESHRMS m/z 376,2491 (M+H, C_{23}H_{29}N_{5} requiere
376.2501).
1-[4-(4-metoxifenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
P.f. 259,0-260,2ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 8,53 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6
Hz), 7,24 (dd, 2H, J = 4,4, 1,6 Hz), 7, 18 (d, 2H, J
= 8, 9 Hz), 6, 94 (d, 2H, J = 9,9 Hz) 3,75 (s, 3H),
2,90-2,85 (m, 4H), 2,39-2,35 (m,
4H), 2,16 (s, 3H); ESHRMS m/z 350.1991 (M+H,
C_{2O}H_{23}N_{5}O requiere 350.1981); Anál. calc. para
C_{20}H_{23}N_{5}O + 3,93 %H_{2}O: C, 66,04; H, 6,81; N,
19,25. Encontrado: C, 66,01; H, 6,62; N, 19,32.
1-(5-(4-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-4-metilpiperazina
P.f. 243,0-246,8ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6
Hz), 7,24 (m, 6H), 2,91-2,86 (m, 4H),
2,40-2,35 (m, 4H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (s, 3H);
ESHRMS m/z 334.2041 (M+H, C_{20}H_{23}N, requiere 334.2032);
Anál. calc. para C_{20}H_{23}N; + 4,09 %H_{2}O: C, 69,10; H,
7,13; N, 20,14. Encontrado: C, 69,10; H, 7,08; N, 20,13.
1-(S-(4-yodofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
P.f. 265,2-265,8ºC; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,76-7,74 (m, 2H), 7,41-7,39 (m,
2H), 7,08-7,05 (m, 2H), 3,08-3,04
(m, 4H), 2,61-2,58 (m, 43), 2,35 (s, 3H); ESHRMS m/z
446.0847 (M+H, C_{19}H_{20}IN_{5} requiere 446.0842); Anál.
calc. para C_{19}H_{2O}IN_{5}+ 12,09 %H_{2}O: C, 44,60; H,
5,39; N, 13,69. Encontrado: C, 44,50; H, 4,56; N, 13,66.
1-[5-(4-etenilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. > 300ºC; ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz)
8,49 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,47-7,44
(m, 4H), 7,26 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,75 (dd, J =
17,7, 11,1 Hz), 5,83 (d, 1H, J = 17,5 Hz), 5,28 (d, 1H,
J = 11,1 Hz), 3,07-3,03 (m, 4H),
2,58-2,53(m, 4H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z
346.2034 (M+H, C_{21}H_{23}N_{5} requiere 346.2032); Anál.
calc. para C_{21}H_{23}N_{5} + 2,83 %H_{2}O: C, 70,95; H,
6,84; N, 19,70. Encontrado: 70,97; H, 6,49; N, 19,54.
1-[5-(4-etilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina
P.f. 221,6-222,6ºC; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,38 (dd, 24, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,44-7,40 (m, 2H), 7,26-7,19 (m,
4H), 3,06-3,02 (m, 4H), 2,66 (q, 2H, J = 7,5
Hz), 2,59-2,54 (m, 4H), 2,32 (s, 3H), 1,23 (t, 3H,
J = 7,5 Hz); ESHRMS m/z 348.2188 (M+H,
C_{21}H_{25}N_{5} requiere 348.2188); Anál. calc. para
C_{21}H_{25}N_{5} + 2,59 H_{2}O: C, 70,71; H, 7,35; N,
19,63. Encontrado: C, 70,76; H, 7,40; N, 19,46.
1-[5-(4-bromo-3-metilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 294,7ºC desc.; ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300
MHz) 8,41 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz), 7,55 (d, 1H, J =
8,2 Hz), 7,45-7,42 (m, 2H),
7,27-7,25 (m, 1H), 7,00-6,97 (m
2H), 3,08-3,03 (m, 4H), 2,59-2,54
(m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 412.1124 (M+H,
C_{20}H_{22}BrN_{5} requiere 412.1137).
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1-[5-(4-dimetilaminofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. > 300ºC (descompone); ^{1}H RMN
(CD3OD/300 MHz) 8,37 (d, 2H, J = 4,6 Hz), 7,44 (d, 2H,
J = 4,8 Hz), 7,12, (d, 2H, J = 8,9 Hz), 6,73 (d, 2H,
J = 8,7 Hz), 3,04-3,02 (m, 4H), 2,96 (s, 6H),
2,54-2,49 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ESBRMS m/z
363.2266 (M+H, C_{21}H_{26}N_{6} requiere 363.22972).
1-[5-(3-cianofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]4-metilpiperazina.
P.f. 223,4-224,3ºC; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,44 (dd, 2H, J = 4,6, 1,4 Hz),
7,75-7,69 (m, 2H), 7,56-7,54 (m,
2H), 7,40-7,38 (m, 2H), 3,05-3,03
(m, 4H), 2,54-2,49 (m, 4H), 2,53 (s, 3H); ESHRMS m/z
345.1840 (M+H, C_{20}H_{20}N_{6} requiere 345.1828).
1-(5-(4-tiometoxifenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 275,6-281,9ºC; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,44-8,40 (m, 2H),
7,46-7,41 (m, 2H), 7,28-7,23 (m,
4H), 3,04-3,00 (m, 4H), 2,59-2,53
(M, 4H), 2,48 (s, 3H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z 366.1777 (M+H,
C_{20}H_{23}N_{5}S requiere 366.1752).
1-[5-(3-trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 212,6-213,7ºC; ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,43 (d, 2H, J = 4,8 Hz),
7,69-7,56 (m, 4H), 7,41 (s, 2H),
3,07-3,04 (m, 4H), 2,56-2,53 (m,
4H), 2,32 (s, 3H); ESHRMS m/z 388.1764 (M+H,
C_{20}H_{20}F_{3}N_{5} requiere 388.1749).
1-[5-(4-trifluorometilfenil)-4-(4-piridinil-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 240,5ºC (descompone); ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,43 (dd, 2H, J = 4,6, 1,6 Hz),
7,70-7,67 (m, 2H), 7,51-7,48 (m,
2H), 7,42-7,38 (m 2H), 3,09-3,04
(m, 4H), 2,59-2,53 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); ESHRMS m/z
388.1768 (M+H, C_{20}H_{20}F_{3}N_{5} requiere
388.1749).
1-[5-(2-tienil)-4-(4-piridinil-1H-pirazol-3-il]-4-metilpiperazina.
P.f. 199,7ºC (descompone); ^{1}H RMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,44 (d, 2H, J = 5,8 Hz), 7,47 (d, 2H,
J = 5,6 Hz), 7,13-7,07 (m, 3H),
3,04-3,00 (m, 4H), 2,53-2,49 (m,
4H), 2,30 (s, 3H); ESHRMS m/z 326.1454 (M+H,
C_{17}H_{19}N_{5}S requiere 326.1439).
Etapa
1
Se calentó a 100ºC durante 3 ½ horas una
disolución de
4-clorofenil-2-(piridin-4-il)etan-1-ona
(20,0 g, 86,4 mmoles) y el acetal dimetílico de la
N,N-dimetilformamida (57,6 ml, 0,43 moles). La
mezcla de reacción se concentró a vacío, y el residuo se
recristalizó en metilbutiléter para dar
3-dimetilamino-propen-1-ona
(22,80 g, 93%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}/300 MHz) \delta 8,52 (d,
2H), 7,38 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 2,83 (s, 6H).
Etapa
2
Se calentó a reflujo durante 30 minutos una
disolución de
3-dimetilamino-1-(4-clorofenil)-2-(piridin-4-il)-2-propen-2-ona
(22,80 g, 79,7 mmoles), hidrocloruro de hidroxilamina (18,01 g,
0,26 moles), y 150 ml de etanol. La mezcla de reacción se enfrió
entonces hasta temperatura ambiente, y se concentró a vacío.
El residuo se disolvió en ácido clorhídrico 1 N, y después se trató
con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los
precipitados se recogieron por filtración, se lavaron con agua y
etanol, y se secaron para producir
5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)isoxazol
(20,50 g, 93%), p.f. 120,8-120,9ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/CD_{3}OD/300 MHz) \delta 8,53 (d, 2H),
8,46(s, 1H), 7,51(d, 2H), 7,41-7,34
(m, 4H). ESLRMS m/z 257 (M+H), ESHRMS m/z 257.0457 (M+H,
C_{14}H_{9}N_{2}OCl requiere 257.0482).
Etapa
3
Se agitó a 60ºC durante 1 hora una disolución de
5-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)isoxazol
(20,5 g, 79,9 mmoles) y 150 ml de una disolución 1 N de hidróxido
sódico. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente
y se ajustó hasta pH 6 con ácido clorhídrico concentrado. Los
precipitados se filtraron, se lavaron con agua y etanol, y se
secaron para dar
3-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-4-il)propanonitrilo
(20,0 g, rendimiento cuantitativo). P.f.
225,4-234,9ºC. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}/CD_{3}OD/300 MHz) \delta 8,12 (brs, 2H),
7,73-7,59 (m, 5H), 7,30 (d, 3H), ESLRMS m/z 257
(M+H), ESHRMS m/z 257,0481 (M+H, C_{14}H_{9}N_{20}Cl requiere
257.0482).
Etapa
4
Se agitó a 100ºC durante 5 horas una disolución
de
3-(4-clorofenil)-3-oxo-2-(piridin-4-il)propanonitrilo
(3,50 g, 13,6 mmoles) en 40 ml de acetonitrílo y tricloruro de
fósforo (14,2 ml, 163 mmoles). La mezcla de reacción se concentró a
vacío, y el residuo se recogió en tolueno y se concentró
nuevamente. El residuo se recogió después en etanol (150 ml) y se
trató con hidrazina anhidra (1,71 ml, 54,4 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió, y se
concentró a vacío. El residuo se trituró con una mezcla de etanol y
diclorometano (1:4), y se filtró. El sólido se lavó con la mezcla
de etanol/diclorometano, y se secó para dar
5-amino-3-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol
(2,0 g, 54%): p.f. > 300ºC. P.F. > 300ºC. ^{1}H RMN
(DMSO/300 MHz) \delta 8,40 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,29 (d, 2H),
7,11 (d, 2H), 5,05 (s, 2H). ESLRMS m/z 271 (M+H), ESHRMS m/z
271.0752 (M+H, C_{14}H_{11}N_{4}Cl requiere 271.0750).
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Se calentó a 75ºC durante 30 minutos una
disolución de 1,1'-carbonildiimidazol (1,19 g, 7,38
mmoles) y ácido N-benciliminodiacético (0,824 g,
3,69 mmoles) en dimetilformamida. A esta mezcla se añadió el
5-amino-3-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol
(1,0 g, 3,69 mmoles), y se continuó el calentamiento a 75ºC toda la
noche. El sólido blanco se filtró, se lavó con éter dietílico, con
cloruro de metileno, con metanol al 5%/cloruro de metileno, y con
etanol, y se secó para dar la imida deseada como un sólido
blanquecino (0,9 g, 53%): p.f. >300ºC. ^{1}H RMN (DMSO/300 MHz)
\delta 8,53 (m, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,44-7,16 (m,
7H), 6,98 (m, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,48 (m, 2H). ESLRMS m/z 458
(M+H), ESHRMS m/z 458.1380 (M+H, C_{25}H_{20}N_{5}O_{2}Cl
requiere 458.1384).
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\vskip1.000000\baselineskip
2-{[3-94-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]amino}acetato
de metilo
Se calentó hasta 95ºC una disolución de
5-amino-3-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)pirazol
(1,0 g, 3,7 mmoles) en dimetilformamida (30 ml), y se añadió gota a
gota bromoacetato de metilo (0,34 ml, 3,7 mmoles). La disolución
resultante se agitó a 95ºC durante 4 horas, se enfrió, y se
concentró a vacío hasta un aceite viscoso naranja (1,79 g).
Una porción de esta mezcla de producto (1,20 g) se cristalizó en
etanol y éter dietílico para dar
2-{[3-4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]amino}acetato
de metilo como un sólido amarillo brillante (805 mg): p.f.
195,4-196,8ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz)
\delta 8,49 (d, 2H), 7,68 (d, 2H), 7,44 (m, 4H), 5,37 (s, 2H),
3,84 (s, 3H). ESLRMS m/z 343 (M+H), ESHRMS m/z 343.0975 (M+H,
C_{17}H_{16}N_{4}O_{2}Cl requiere 343.0962).
2-{[3-4-clorofenil)-4-(4-piridinil)1H-pirazol-5-il]amino}acetato
de litio
Se añadió hidróxido de litio (189 mg, 4,5 mmoles)
a una disolución de
2-{[3-4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]amino}acetato
de metilo (500 mg, 1,5 mmoles) en 15 ml de metanol y 5 ml de agua.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5
horas. El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se
recogió en etanol. El precipitado se filtró y se lavó con metanol,
y el filtrado se concentró para dar
2-{[3-4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-5-il]amino}acetato
de litio como un sólido amarillo/naranja (479 mg, 95%). P.f.
>300ºC. ^{1}H RMN (CD_{3}OD/300 MHz) \delta 8,06 (d, 2H),
7,43 (c, 2H), 7,37 (m, 4H), 3,34 (s, 2H). ESLRMS m/z 329 (M+H), 335
(M+Li), 351 (M+Na). ESHRMS m/z 329.0772 (M+H,
C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}Cl requiere 329.0805).
La 4-clorofenilcetona anterior se
preparó según el procedimiento usado en la Etapa 1 del Ejemplo
C-1, véase más abajo, sustituyendo
4-clorobenzoato de metilo por
4-fluorobenzoato de etilo. Rendimiento: (74%),
sólido amarillo, p.f. = 95,5-97,3ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d6/300 MHz) 8,57
(br d, 2H), 7,92 (d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 4,28 (s, 2H);
ESLRMS m/z 232 (M+H).
Se añadió t-butóxido de potasio 1
M en tetrahidrofurano (10 ml, 10 mmoles) a la cetona (1,0 g, 4,7
mmoles) procedente de la Etapa 1 del Ejemplo C-1,
véase más abajo, en tetrahidrofurano anhidro (10 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente, y
después se añadió disulfuro de carbono (0,31 ml, 5,1 mmoles).
Después de varios minutos, se añadió yoduro de metilo (0,64 ml,
10,3 mmoles), y la reacción se dejó agitar durante 4 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con disolución saturada de bicarbonato
de sodio (25 ml), y se extrajo dos veces con acetato de etilo (35
ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con agua
(25 ml) y con salmuera (25 ml). La disolución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un aceite naranja. El
sólido solidificó al dejar reposar. Rendimiento 1,4 g (94%), p.f.
80,2-82,1ºC; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,59 (d, 2H), 7,96 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,14
(m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,23 (s, 3H); Anál. calc. para
C_{16}H_{14}FNOS_{2}: C, 60,16; H, 4,42; N, 4,39; S, 20,08.
Encontrado: C, 59,89; H, 4,09; N, 4,31; S, 20,14.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de manera
análoga al Ejemplo A-432, partiendo del producto
del Ejemplo A-431. Rendimiento bruto: 100%; p.f.
87,6-88,2ºC; ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}/300 MHz) 8,60 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 7,44 (d, 2H), 7,37
(m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,22 (s, 3H); ESHRMS m/z 336.4297 (M+H,
C_{16}H_{15}ClNOS_{2} requiere 336.0283); Anál. calc. para
C_{26}H_{14}ClNOS_{2}: C, 57,22; H, 4,20; N, 4,17. Encontrado:
C, 57,44; H, 3,97; N, 4,04.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidrazina 1 M en ácido acético (5 ml, 5
mmoles) al compuesto del Ejemplo A-432 (1,4 g, 4,4
mmoles) en etanol (15 ml). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas. No ocurrió ninguna reacción, de forma que
se añadió más hidrato de hidrazina (1,08 ml, 22 mmoles), y la
reacción se calentó hasta reflujo durante 6 horas. El producto
comenzó a precipitar de la mezcla de reacción. La reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, y se añadió agua para precipitar
el producto. El sólido se recogió mediante filtración por succión,
y se secó al aire. Rendimiento: 675 mg (53%). El producto se
recristalizó en etanol: 494 mg; p.f. 249,9-249,9ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d6/300 MHz) 13,51
(br s, 1H), 8,50 (d, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (m, 2H),
2,43 (s, 3H); ESHRMS m/z 286.0807 (M+H, C_{15}H_{13}FN_{3}S
requiere 286.0814); Anál. calc. para C_{15}H_{12}FN_{3}S: C,
63,14; H, 4,24; N, 14,73. Encontrado: C, 63,01; H, 4,43; N,
14,81.
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se obtuvo de manera análoga
al Ejemplo A-434, partiendo del compuesto del
Ejemplo A-433. Rendimiento: 750 mg (33%); p.f.
250,2-250,2ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 13,57 (br s, 1H), 8,51 (m, 2H),
7,45 (br s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,17 (m, 2H), 2,43 (s, 3H); ESHRMS
m/z 302.0537 (M+H, C_{15}H_{12}ClN_{3}S requiere 302.0518);
Anál. calc. para C_{15}H_{12}ClN_{3}S : C, 59,70; H, 4,01; N,
13,92. Encontrado: C, 59,56; H, 3,96; N, 13,96.
3-(4-fluorofenil)-4-(metilsulfinil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol
Se añadió persulfato de amonio (450 mg, 1,97
mmoles) al compuesto del Ejemplo A-434 (150 mg,
0,52 mmoles) en etanol (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente. Después de varias horas, se añadió una
cantidad adicional de persulfato de amonio (450 mg). La mezcla de
reacción se monitorizó mediante TLC (sílice) usando 5% de metanol
en diclorometano como el disolvente eluyente. Cuando el material de
partida se consumió, la mezcla de reacción se paralizó con
bicarbonato de sodio saturado (25 ml), y se extrajo con acetato de
etilo (2 x 25 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se
lavaron con salmuera (25 ml), y se secaron (MgSO_{4}). La
filtración y concentración produjeron un sólido blanco. El sólido
se trituró con éter dietílico, se recogió mediante filtración por
succión, y se secó al aire. Rendimiento 150 mg (96%), p.f.
262,9-262,9ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 14,22 (br s, 1H), 8,56 (d, 2H),
7,42-7,23 (br m, 6H), 2, 94 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{15}H_{12}FN_{3}OS 0,25 H_{2}O: C, 58,91; H, 4,12;
N, 13,74; Encontrado: C, 58,68; H, 4,17; N, 13,39.
3-(4-fluorofenil)-5-(metilsulfonil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol
Se añadió peroximonosulfato de potasio (2,49 g, 4
mmoles) y agua (5 ml) al compuesto del Ejemplo A-434
(285 mg, 1 mmoles) en etanol (10 ml). La mezcla de reacción se agitó
a temperatura ambiente. Después de 6 horas, la mezcla de reacción
se diluyó con agua (20 ml), y se extrajo con acetato de etilo (2 x
30 ml). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con
salmuera (25 ml) y se secaron (MgSO_{4}). El acetato de etilo no
extrajo eficazmente el producto de la fase acuosa, de forma que la
capa acuosa se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con
acetonitrilo (50 ml). La disolución de acetonitrilo se secó
(MgSO_{4}), se filtró, y se combinó con la disolución de acetato
de etilo filtrada. Se evaporaron los disolventes, y el sólido
resultante se trituró con una pequeña cantidad de acetonitrilo, se
recogió mediante filtración por succión, y se secó al aire.
Rendimiento: 203 mg (64%); p.f. 297,1 \rightarrow 300ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d6/300 MHz) 14,37 (br s, 1H), 8,54 (m,
2H), 7,29 (m, 6H), 3,26 (s, 3H); Anal, Calc. para
C_{15}H_{12}FN_{3}O_{2}S: C, 56,77; H, 3,81; N, 13,24.
Encontrado: C, 56,52; H, 4,03; N, 13,11.
Se añadió tiomorfolina (502 \mul, 5 mmoles) al
compuesto del Ejemplo A-432 (638 mg, 2 mmoles) en
tolueno (6 ml). La mezcla de reacción se calentó entre 80 y 110ºC.
Después de alrededor de tres horas, el producto sustituido
bis-tiomorfolínico comenzó a precipitar de la mezcla
de reacción. Cuando el acetal ditioceténico se hubo consumido
completamente, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, y el compuesto bis-tiomorfolínico
insoluble se eliminó por filtración. A la disolución toluénica se
añadió hidrato de hidrazina (1 ml) y etanol suficiente para crear
una disolución homogénea. La mezcla de reacción se agitó entonces a
temperatura ambiente durante 72 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se extrajo dos veces con agua
(25 ml) y una vez con salmuera (25 ml). La disolución orgánica se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró hasta un sólido rojizo.
El sólido se trituró con acetonitrilo, se recogió mediante
filtración por succión, y se secó a vacío. El sólido se suspendió
entonces en acetonitrilo, y se calentó hasta reflujo. Después se
añadió acetato de etilo hasta que el sólido se disolvió casi
completamente. Después se añadió una pequeña cantidad de etanol, y
la disolución amarilla homogénea se concentró hasta que se comenzó
a formar un sólido. Se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Se
recogió un sólido blanco mediante filtración por succión.
Rendimiento: 63 mg (7%); ^{1}H RMN (DMSO-d6/300
MHz) 12,65 (br s, 1H), 8-45 (d, 2H), 7,27 (m, 6H),
3,14 (m, 4H), 2,63 (m, 4H). ESLRMS m/z 341 (M+H); ESHRMS m/z
341.1241 (M+H, C_{18}H_{18}FN_{4}S requiere 341.1236).
El compuesto anterior se preparó de manera
similar al Ejemplo A-438, partiendo del acetal
ditioceténico apropiado y N-metilpiperazina. Se
obtuvo un sólido blanco, p.f. 270,2-270,7ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 12,7 (br s, 1H), 8,47
(m, 2H), 7,57 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 2,85 (m, 4H), 2,34 (m, 4H) 2,15
(s, 3H); ESHRMS 398.0993 (M+H, C_{19}H_{21}BrN_{5} requiere
398.0980).
Se añadió hexametildisilamiduro de sodio 1 M (3
ml, 3 mmoles) en tetrahidrofurano a temperatura ambiente a
N-(2-hidroxietil)morfolina (363 \mul, 3
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (7 ml), en nitrógeno. La mezcla
de reacción se agitó durante 15 minutos, y después se añadió el
ditietano como un sólido, preparado como se explica en la Etapa 1
del Ejemplo A-341 (636 mg, 2 mmoles). La mezcla de
reacción se puso gradualmente de color naranja oscuro. Después de
alrededor de 18 horas a temperatura ambiente, la reacción se
paralizó con disolución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml), y
se extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml). Las disoluciones
orgánicas se combinaron y se lavaron con disolución de NaCl saturada
(20 ml), después se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron hasta un aceite naranja. El aceite se recogió en
metanol (10 ml) y se reconcentró para eliminar cualquier acetato de
etilo que quede. El aceite se recogió entonces en metanol (5 ml), y
se añadió hidrazina anhidra (69 \mul). La mezcla de reacción se
dejó agitar a temperatura ambiente 18 horas, después se paralizó
con disolución de bicarbonato de sodio saturada (30 ml), y se
extrajo dos veces con acetato de etilo (30 ml). Las disoluciones
orgánicas se combinaron y se lavaron con agua (20 ml) y disolución
de NaCl saturada (20 ml), después se secaron (MgSO_{4}), se
filtró, y se concentró hasta un semisólido naranja. El sólido se
trituró con acetonitrilo (5 ml), se recogió mediante filtración por
succión, se lavó con acetonitrilo y se secó a vacío. Rendimiento:
sólido blanquecino, 114 mg (14,8%); p.f.
198,9-199,9ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d6/300 MHz)12,61 (br s, 1H), 8,41 (d,
2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 4,33 (t, 2H), 3,54
(m, 4H), 2,70 (t, 2H), 2,44 (m, 4H); ESHRMS m/z 385.1444 (M+H,
C_{20}H_{22}ClN_{4}O_{2} requiere 385.1431).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de manera
análoga a la del Ejemplo A-440, comenzando con
4-hidroxi-N-t-boc-piperidina.
Se recristalizó en acetona/metanol. Rendimiento: sólido blanco, 263
mg (29%); p.f. 230,1-230,8ºC;
^{1}H-RMN (DMSO-d6/300 MHz) 12,61
(br s, 1H), 8,42 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,20 (d, 2H),
4,88 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,65 (m,
2H), 1,39 (s, 9H); Anál. calc. para
C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{3}: C, 63,36; H, 5,98; N, 12,31;
Encontrado: C, 63,34; H, 5,97; N, 12,22.
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El Ejemplo A-441 (130 mg, 0,28
mmoles) se trató con HCl concentrado (0,5 ml) en etanol (5 ml)
durante dos horas. El disolvente se eliminó a vacío y el residuo
resultante se disolvió en etanol y se reconcentró dos veces. El
sólido resultante se trituró con acetonitrilo para dar un sólido
blanco. Rendimiento: 119 mg (91%), sal de trihidrocloruro; p.f.
220,6-222,1ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 13,25 (br s, 1H), 9,10 (br s, 2H),
8,67 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 5,04 (m,
1H), 3,17 (br d, 4H), 2,21 (m, 2H), 2, 03 (m, 2H); Anál. calc. para
C_{19}H_{19}ClN_{4}O 3 HCl: C, 49,16; H, 4,78; N, 12,07.
Encontrado: C, 49,24; H, 4,72; N, 12,02.
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El compuesto anterior se preparó de manera
análoga al Ejemplo A-440, partiendo de
(+/-)-3-hidroxitetrahidrofurano. Se
recristalizó en etanol. Rendimiento: sólido cristalino blanco, 57
mg (8%); p.f. >300ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 12,65 (br s, 1H), 8,42 (d, 2H),
7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 5,28 (m, 1H), 3,86 (m,
2H), 3,82 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 2,26-2,01 (br m,
2H); Anál. calc. para C_{18}H_{16}ClN_{3}O_{2}: C, 63,25;
H, 4,72; N, 12,29. Encontrado: C, 63,12; H, 4,51; N, 12,31.
\newpage
El compuesto anterior se preparó de manera
análoga al Ejemplo A-440, partiendo de alcohol
p-metoxibencílico. Rendimiento: sólido blanquecino,
252 mg (21%); p.f. = 229,1-229,2ºC;
^{1}H-RMN (acetona-d6/300 MHZ)
11,62 (br s, 1H), 8,40 (br s, 2H), 7,76 (s, 2H), 7,39 (m, 4H), 7,30
(br s, 2H), 6,87 (d, 2H), 5,27 (s, 2H), 3,77 (s, 3H); Anál. calc.
para C_{22}H_{18}ClN_{3}O_{2} 0,25 H_{2}O: C, 66,67; H,
4,70; N, 10,60. Encontrado: C, 66,79; H, 4,95; N, 10,54.
El compuesto anterior se preparó de manera
análoga al Ejemplo A-440, partiendo de
N-terc-butoxicarbonil-etanolamina.
Se recristalizó en acetato de etilo/metanol. Rendimiento: sólido
blanco, 75 mg (4%); p.f. >300ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 12,60 (br s, 1H), 8,38 (d, 2H),
7,53 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,02 (t, 1H), 4,20 (t,
2H), 3,34 (m, 2H), 1,36 (s, 9H); ESHRMS m/z 415.1551 (M+H,
C_{21}H_{24}ClN_{4}O_{3} requiere 415.1537).
El compuesto se preparó de manera análoga al
Ejemplo A-440, partiendo de metanol. Rendimiento:
sólido blanquecino, 119 mg (14%); p.f. =
265,3-265,3ºC; ^{1}H-RMN
(DMSO-d6/300 MHz) 12,61 (br s, 1H), 8,41 (d, 2H),
7,52 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 3,90 (s, 3H); ESHRMS m/z
286.0766 (M+H, C_{15}H_{13}ClN_{3}O requiere 286.0747); Anál.
calc. para C_{15}H_{12}ClN_{3}O 0,25 H_{2}O: C, 62,08; H,
4,34; N, 14,48. Encontrado: C, 62,24; H, 4,11; N, 14,16.
Se añadió tiomorfolina (800 \mul, 8 \mul) al
ditietano de la Etapa 1 del Ejemplo A-341 (638 mg,
2 mmoles) en tolueno (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 6 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y
se diluyó con tolueno (20 ml). La mezcla de reacción se extrajo
después dos veces con agua (20 ml) y salmuera (20 ml). La
disolución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró, y se concentró
hasta un aceite. Se añadió hexano al residuo y se calentó a
reflujo, y después se decantó. El aceite se puso semisólido. El
semisólido se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió
t-butóxido de potasio 1 M en tetrahidrofurano (2 ml,
2 mmoles). A esto le siguió la adición de yodometano (125 \mul, 2
mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora, después se paralizó con agua (20 ml). La mezcla de reacción
se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se
reunieron, se lavaron con salmuera (20 ml) y se secaron
(MgSO_{4}). La filtración y la concentración produjeron un aceite
que fue seguido una vez con tolueno para eliminar cualquier acetato
de etilo. El residuo se disolvió en etanol (10 ml), y se añadió
hidrato de hidrazina (97 \mul, 2 mmoles). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, y después se
repartió entre acetato de etilo y disolución de bicarbonato de
sodio saturada (30 ml cada uno). Las capas se separaron, y la capa
acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (30 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), y se secaron
(MgSO_{4}). La filtración y la concentración produjeron un
residuo naranja que se trituró con acetonitrilo para generar un
sólido bronceado. Rendimiento: 295 mg (43%); p.f. >300ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d6/300 MHz) 12,70 (br s, 1H), 8,47
(d, 2H), 7,46 (d, 2H), 7,26 (m, 4H), 3,13 (m, 4H), 2,62 (m, 4H);
ESHRMS m/z 357.0942 (M+H, C_{18}H_{18}ClN_{4}S requiere
357.0941); Anál. calc. para C_{18}H_{17}ClN_{4}S: C, 60,58; H,
4,80; N, 15,70. Encontrado: C, 60,32; H, 4,96; N, 15,60.
3-(4-clorofenil)-5-[(1-metilpiperidin-4-il)-oxi]-4-piridin-4-il-1H-pirazol
El compuesto del Ejemplo A-441
(455 mg, 1,5 mmoles) se combinó con ácido fórmico al 98% (6 ml) y
se calentó hasta 100ºC. Después de tres horas, se añadió
formaldehído al 37% (1,22 ml, 15 mmoles), y la reacción se calentó
durante cinco horas adicionales a 100ºC. La mezcla de reacción se
dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se filtró. La disolución
se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo una vez con acetato de
etilo (30 ml). La disolución acuosa se basificó entonces con
hidróxido sódico 2,5 N hasta pH 8. La mezcla turbia se extrajo
entonces dos veces con tetrahidrofurano: acetato de etilo 1:1 (30
ml). Las capas orgánicas se reunieron y se lavaron una vez con
salmuera (25 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron hasta un aceite que solidificó al dejar reposar. El
sólido se trituró con acetonitrilo y se recogió mediante filtración
por succión. El sólido se suspendió en etanol:agua 2:1 (15 ml), y se
añadió 1 ml de HCl concentrado. La disolución se dejó agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, y después se filtró y se
concentró. El residuo se combinó con etanol (10 ml) y se
reconcentró dos veces. El sólido resultante se trituró con
acetonitrilo (10 ml), que contiene una pequeña cantidad de etanol
(0,5 ml), para eliminar algunas impurezas coloreadas. El sólido se
recogió mediante filtración por succión, se lavó con acetonitrilo y
se secó a vacío. Rendimiento: 490 mg (88%); p.f.
255,9-256,8ºC; ^{1}H RMN
(D_{2}O/DMSO-d6/ NaOD/300 MHz) 7,93 (d, 2H), 7,09
(s, 4H), 7,00 (d, 2H), 4,42 Cm, 1H), 2,26 (br m, 2H,) 2,12 (br m,
2H), 1,92 (s, 3H), 1,68 (br m, 2 H), 1,57 (br m , 2H); ESLRMS m/z
369 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota t-butóxido
de potasio (1 M en tetrahidrofurano, 150 ml) al compuesto del
Ejemplo C-1, véase más abajo,
(4'-fluoro-1-(4-piridil)acetofenona,
14,0 g, 0,065 moles) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml). La
mezcla se agitó 30 minutos. Se añadió gota a gota disulfuro de
carbono (4,2 ml, 0,07 moles) en tetrahidrofurano (25 ml), y se
agitó 15 minutos. Se añadió gota a gota
2-bromometil-1,3-dioxolano
(25,0 g, 0,15 moles) en tetrahidrofurano (25 ml), y los contenidos
se pusieron a reflujo 10 horas. La mezcla se dejó enfriar y se
repartió entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dejando un
aceite rojo (29,3 g). La cromatografía sobre gel de sílice,
eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexanos, dio el compuesto
deseado como un aceite rojo, (5,5 g, 18% de rendimiento). ^{1}H
RMN (CDCl^{3}) 8,62-8,52 (m, 2H);
8,07-7,95 (m, 2H); 7,48-7,40 (m,
2H); 7,20-7,05 (m, 2H); 5,15-5,05
(m, 1H); 4,98-4,90 (m, 1H);
4,00-3,77 (m, 8H); 3,08 (d, J = 6 Hz, 2H);
3,03 (d, J = 6 Hz, 2H); ESHRMS m/z 464.0966 (M+H,
C_{22}H_{23}FNO_{5}S_{2} requiere 464.1001); Anál. calc.
para: C_{22}H_{22}FNO_{5}S_{2} (0,1 H_{2}O): C, 56,79; H,
4,81; N, 3,01. Encontrado: C, 56,45; H, 4,71; N, 3,02.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota t-butóxido
de potasio (1 M en tetrahidrofurano, 75 ml) al compuesto del Ejemplo
C-1, véase más abajo,
(4'-fluoro-1-(4-piridil)acetofenona,
7,0 g, 0,0325 moles) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml). La
mezcla se agitó 30 minutos. Se añadió gota a gota disulfuro de
carbono (2,1 ml, 0,035 moles) en tetrahidrofurano (25 ml), y se
agitó 15 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de
4-metoxibencilo (10,2 ml, 0,075 moles) en
tetrahidrofurano (10 ml), y los contenidos se agitaron toda la
noche. Los contenidos se repartieron entre acetato de etilo y agua.
La capa de acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío dejando un aceite rojo (19,1 g). La cromatografía sobre gel
de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 25%/hexanos, dio el
producto deseado como un sólido blanco (11,8 g, 68% de
rendimiento). La recristalización en acetato de etilo/hexanos dio
el producto deseado como cristales incoloros: p.f.
118,5-120,6ºC; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) 8,43 (d,
J = 7 Hz, 2H); 7,62- 7,52 (m, 2H); 7,20-6,72
(m, 12H); 3,98 (d, J = 6 Hz, 4H); 3,83 (s, 3H); 3,81 (s,
3H); ESHRMS m/z 532.1408 (M+H, C_{30}H_{27}FNO_{3}S_{2}
requiere 532.1416); Anál. calc. para:
C_{30}H_{26}FNO_{3}S_{2} (0,5 H_{2}O): C, 66,65; H, 5,03;
N, 2,59. Encontrado: C, 66,34; H, 4,96; N, 2,55.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del Ejemplo A-449
(4,0 g, 9,2 mmoles) y el monohidrato de hidrazina (2,2 ml, 46
mmoles) se pusieron a reflujo en etanol (100 ml) durante tres horas.
La mezcla se dejó enfriar y reposar toda la noche. Se filtró un
precipitado amarillo para dar el producto deseado como un sólido
amarillo, (1,34 g, 41% de rendimiento); p.f.
202,1-205,4ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6)
13,5 (br s, 1H); 8,55-8,45 (m, 2H); 7,407,12 (m,
6H); 5,01 (s, 1H); 3,92-3,70 (m, 4H); 3,13 (s, 2H);
ESHRMS m/z 358.1025 (M+H, C_{18}H_{17}FN_{3}O_{2}S requiere
358.1025); Anál. calc. para: C_{18}H_{16}FN_{3}O_{2}S: C,
60,49; H, 4,51; N, 11,76. Encontrado: C, 60,26; H, 4,55 N,
11,87.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-451, partiendo del
compuesto preparado en el Ejemplo A-450. El producto
deseado se obtuvo como un sólido blanco (2,15 g, 49% de
rendimiento); p.f. 214,7-215,8ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6 + aprox. 10% TFA) 8,70 (d, 2H); 7,60 (d,
2H); 7,42-7,38 (m, 2H); 7,30-7,20
(m, 2H); 6,70 (d, 2H); 4,10 (s, 2H); 3,68 (s, 3H); ESHRMS m/z
392,1225 (M+H, C_{22}H_{19}FN_{3}OS requiere 392.1232); Anál.
calc. para: C_{22}H_{18}FN_{3}OS: C, 67,50; H, 4,63; N,
10,73. Found: C, 67,46; H, 4,67 N, 10,77.
El compuesto preparado en la Etapa 1 del Ejemplo
A-341 (50 g, 0,156 moles) y la hidrazina anhidra
(25 ml, 0,8 moles) se pusieron a reflujo en etanol (500 ml) durante
cinco horas. La mezcla se dejó enfriar y el precipitado se filtró
para dar el producto deseado como un sólido
amarillo-naranja (21,8 g). El filtrado se diluyó
con agua (200 ml) y se obtuvo una segunda cosecha como un sólido
amarillo-naranja (18,0 g). El pH del filtrado se
ajustó hasta pH 8 con HCl 3 N, y el sólido precipitado se filtró
para dar más producto deseado como un sólido
amarillo-naranja (2,0 g). El producto se obtuvo con
un rendimiento del 93%. P.f. 266,3-268,9ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d6) 13,80 (br, 1H); 12,20 (br s, 1H);
8,32 (s, 4H); 7,50-7,30 (m, 4H); ESHRMS m/z 288,0358
(M+H, C_{14}H_{11}ClN_{3}S requiere 288.0362); Anál. calc.
para: C_{14}H_{10}ClN_{3}S (0,4 H_{2}O), C, 57,01; H, 3,69;
N, 14,25. Encontrado: C, 56,95; H, 3,50 N, 14,14.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-453. P.f.
261,3-263,9ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6)
11,55 (br s, 1H); 8,25-8,13 (m, 2H);
7,61-7,50 (m, 2H); 7,36-7,20 (m,
2H); 7,19-7,05 (m, 2H); ESHRMS m/z 272.0691 (M+H,
C_{14}H_{11}FN_{3}S requiere 272.0657); Anál. calc. para:
C_{14}H_{1O}FN_{3}S (0,25 H_{2}O): C, 60,97; H, 3,84; N,
15,24. Encontrado: C, 61,05; H, 3,64 N, 15,12.
Se añadió metóxido de sodio 0,5 M (0,7 ml, 0,35
mmoles) al compuesto preparado en el Ejemplo A-453
(100 mg, 0,35 mmoles) en metanol (2 ml). La mezcla se agitó durante
15 minutos y se filtró para eliminar algunas partículas pequeñas. El
filtrado se concentró a vacío, se disolvió en agua y se concentró a
vacío dejando el producto deseado como un sólido blanco. ^{1}H
RMN (DMSO-d6) 11,60 (br s, 1H); 8,20 (d, 2H);
7,60-7,50 (m, 2H); 7,40-7,20 (m,
4H); Anál. calc. para: C_{14}H_{9}ClN_{3}NaS (2,5 H_{2}O):
C, 47,40; H, 3,98; N, 11,84. Encontrado: C, 47,39; H, 3,33; N,
11,50.
[3-(4-clorofenil)-4-piridin-4-il-1H-pirazol-5-il]tio]-acetonitrilo
Se añadió carbonato de potasio anhidro (276 mg,
2,0 mmoles) al compuesto preparado en el Ejemplo
A-453 (584 mg, 2,0 mmoles) y bromoacetonitrilo (140
\mul, 2,0 mmoles) en dimetilformamida (5 ml). Los contenidos se
agitaron toda la noche, y después se repartieron entre acetato de
etilo y agua. La capa de acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4}
y se concentró a vacío dejando un sólido de color bronce. El sólido
se trituró con metanol y se filtró para dar el producto deseado
como un sólido blanquecino (369 mg, 56% de rendimiento). P.f.
230,0-230,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6)
13,90 (br s, 1H); 8,58 (d, 2H); 7,60-7,13 (m, 6H);
4,10 (s, 2H); ESHRMS m/z 327.0482 (M+H, C_{16}H_{12}ClN_{4}S
requiere 327.0471); Anál. calc. para: C_{16}H_{11}ClN_{4}S
(0,3 H_{2}O): C, 57,85, H, 3,52; N, 16,87. Encontrado: C, 57,88;
H, 3,31; N, 16,77.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456, excepto que, cuando
los contenidos se repartieron entre acetato de etilo y agua, se
filtró un sólido insoluble para dar el producto deseado como un
sólido blanco (2,16 g). Una segunda cosecha (1,68 g) de producto
deseado dio un rendimiento total de 61%. P.f.
192,8-195,2ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6
+ aproximadamente 10% TFA) 9,80 (d, 2H); 7,80 (d, 2H);
7,52-7,34 (m, 4H); 3,92 (s, 2H); 3,57 (s, 3H);
ESHRMS m/z 360.05735 (M+H, C_{17}H_{14}ClN_{3}O_{2}S
requiere 360.05732); Anál. calc. para:
C_{17}H_{14}ClN_{3}O_{2}S (0,25 H_{2}O): C, 56,05, H,
4,01; N, 11,53. Encontrado: C, 56,10; H, 3,72; N, 11,51.
Se calentó en dimetilformamida (15 ml) a 105ºC
durante tres horas el compuesto preparado en el Ejemplo
A-453 (1,2 g, 4,2 mmoles), carbonato de potasio (630
mg, 4,6 mmoles), y
N-terc-butoxicarbonil-4-bromopiperidina
(1,2 g, 4,5 mmoles). Los contenidos se dejaron enfriar y se
repartieron entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de
etilo se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío. El residuo
se trituró con acetato de etilo y se filtró para dar el producto
deseado como un sólido blanco (1,2 g, 61% de rendimiento). P.f.
220,9-221,0ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 13,70 (br, 1H); 8,60-8,50
(m, 2H); 7,58-7,10 (m, 6H);
3,80-3,60 (m, 2H); 3,40-3,20 (m,
1H); 3,00-2,63 (m, 2H); 2,00-1,53
(m, 2H); 1,50-1,05 (m, 2H); 1,40 (s, 9H); ESHRMS
m/z 471.1605 (M+H, C_{24}H_{28}ClN_{4}OS requiere 471.1622);
Anál. calc. para C_{24}H_{27}ClN_{4}OS (0,5 H_{2}O): C,
60,05; H, 5,88; N, 11,67. Encontrado: C, 60,04; H, 5,57; N,
11,31.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-clorofenil)-5-[(piperidin-4-il)-tio]-4-piridin-4-il-1H-pirazol
El compuesto preparado en el Ejemplo
A-458 (5,0 g, 11 mmoles) y TFA (30 ml) se mezclaron
en cloruro de metileno (50 ml) y se agitaron toda la noche. La
mezcla se concentró a vacío dejando un aceite amarillo pálido que
se disolvió en agua. El pH se ajustó con hidróxido sódico 2,5 N
hasta pH 9, precipitando un sólido blanco que se filtró para dar el
producto deseado como un sólido blanco (3,7 g, 93% de rendimiento).
P.f. 211,1-211,2ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 13,80 (br, 1H); 8,55 (d, 2H); 8,40 (br,
1H); 7,50-7,15 (m, 6H); 3,50-3,00
(m, 3H); 3,00-2,80 (m, 2H);
2,05-1,80 (m, 2H); 1,65-1,42 (m,
2H); ESHRMS m/z 371.1103 (M+H, C_{19}H_{20}ClN_{4}S requiere
371.1097); Anál. calc. para: C_{19}H_{19}ClN_{4}S (H_{2}O):
C, 58,68; H, 5,44; N, 14,41. Encontrado: C, 58,86; H, 5,28; N,
14,25.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metóxido de sodio 0,5 M (7,0 ml, 3,6
mmoles) a hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)pirrolidina (306 mg, 1,8
mmoles) en metanol (10 ml). La mezcla se agitó 10 minutos, y se
añadió el compuesto del Ejemplo A-453 (500 mg, 1,8
mmoles). Los contenidos se pusieron a reflujo una hora, se dejaron
enfriar y se repartieron entre acetato de etilo y agua. La capa de
acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
dejando un sólido ámbar claro. El sólido se recristalizó en etanol
(15 ml) para dar el producto deseado como un sólido blanco (213 mg,
33% de rendimiento). P.f. 189,9-190,1ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 13,65 (br, 1,H); 8,52 (d, 2H); 7,42 (d,
2H); 7,38-7,10 (m, 4H); 3,10-2,93
(m, 2H); 2,63-2,51 (m, 2H); 2,38 (br s, 4H);
1,70-1,52 (m, 4H); ESHRMS m/z 385.1262 (M+H,
C_{20}H_{22}ClN_{4}S requiere 385.1254); Anál. calc. para:
C_{20}H_{21}ClN_{4}S: C, 62,41, H, 5,50; N, 14,56. Encontrado
C, 62,22; H, 5,62; N, 14,48.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
A
El compuesto preparado en el Ejemplo
A-457 (1,3 g, 3,6 mmoles) en metanol (10 ml),
hidróxido sódico 2,5 N (4 ml) y agua (10 ml) se agitaron toda la
noche. La mezcla se concentró a vacío para eliminar el metanol y la
disolución acuosa que queda se puso ácida hasta pH 6 con HCl 3 N,
precipitando un sólido. El sólido se extrajo en acetato de etilo,
se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío dejando cristales
de color bronce claro (205 mg). Se añadió salmuera a la capa
acuosa, precipitando más sólido. El sólido no se extrajo en acetato
de etilo, pero se filtró para dar más producto deseado como un
polvo de color bronce claro (529 mg). El rendimiento total fue de
61%. ^{1}H RMN (DMSO-d6 + 10% TFA) 8,80 (d, 2H);
7,83 (d, 2H); 7,55-7,35 (m, 4H); 3,87 (s, 2H).
Método
B
Se puso a reflujo durante tres horas el compuesto
preparado en el Ejemplo A-457 (3,8 g, 11 mmoles) y
HCl 3 N (30 ml). La mezcla se dejó enfriar y se concentró a vacío.
El residuo se mezcló con CH_{3}CN (50 ml). Al dejar reposar toda
la noche crecieron unos cristales de color amarillo pálido, y se
filtraron para dar el producto deseado como la sal de HCl (2,9 g,
69% de rendimiento). ^{1}H RMN (DMSO-d6) 8,79 (d,
2H); 7,75 (d, 2H); 7,51-7,38 (m, 4H); 3,88 (s, 2H);
ESHRMS m/z 346.0435 (M+H, C_{17}H_{16}ClN_{4}OS requiere
346.0417); Anál. calc. para: C_{16}H_{12}ClN_{3}O_{2}S (HCl,
0,5 H_{2}O) C, 49,12; H, 3,61; N, 10,74. Encontrado: C, 49,36; H,
3,48; N, 10,72.
Se puso a reflujo durante tres horas el compuesto
preparado en el Ejemplo A-457 (400 mg, 11 mmoles) y
una disolución 2 M de metilamina en tetrahidrofurano (25 ml). La
mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente antes de
filtrar para dar el producto deseado como un sólido ámbar claro (335
mg, 85% de rendimiento). P.f. 284,0-288,4ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d6) 13,58 (br, 1H); 8,60- 8,45 (m,
2H); 7,98 (br s, 1H); 7,55-7,12 (m, 6H); 3,60 (s,
2H); 2,46 (s, 3H); ESHRMS m/z 359.0733 (M+H,
C_{17}H_{16}ClN_{4}OS requiere 359.0745); Anál. calc. para:
C_{17}H_{15}ClN_{4}OS: C, 56,90; H, 4,21; N, 15,61.
Encontrado: C, 56,74; H, 4,11; N, 15,17.
Se puso a reflujo en metanol (25 ml) durante tres
horas el compuesto preparado en el Ejemplo A-457
(415 mg, 12 mmoles) y N,N-dimetilaminopropilamina.
La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente antes de
concentrar a vacío dejando un sólido. El sólido se trituró con
acetato de etilo, y se filtró para dar el producto deseado como un
sólido blanco (256 mg, 50% de rendimiento). P.f.
168,8-169,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6)
13,80 (br, 1H); 8,55-8,50 (m 2H); 8,02 (t, 1H);
7,50-7,40 (m, 6H); 3,61 (s, 2H);
3,30-2,98 (m, 2H); 2,14-2,10 (m,
2H); 2,04 (s, 6H); 1,50-1,40 (m, 2H); ESHRMS m/z
430.1472 (M+H, C_{21}H_{25}ClN12_{5}OS requiere 430.1468);
Anál. calc. para: C_{21}H_{24}ClN_{5}OS (0,5 H_{2}O): C,
57,46; H, 5,74; N, 15,95. Encontrado: C, 57,71; H, 5,56; N,
16,12.
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (425
mg, 2,1 mmoles) al compuesto preparado en el Ejemplo
A-458 (1,0 g, 2,1 mmoles) en cloruro de metileno
(25 ml). La mezcla se agitó 15 minutos y se cromatografió sobre gel
de sílice (20 g), eluyendo con acetato de etilo. El producto
deseado precipitó del eluyente de acetato de etilo al dejar
reposar, y se filtró para dar el producto deseado como un sólido
blanco (958 mg, 93% de rendimiento). P.f.
215,8-215,9ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 14,34 (br s, 1H);
8,57-8,54 (m, 2H); 7,51-7,25 (m,
6H); 4,00-3,82 (m, 2H); 3,60-3,40
(m, 1H); 2,85-2,70 (m, 2H);
2,10-1,95 (m, 1H); 1,56-1,10 (m,
3H); 1,36 (s, 9H); ESHRMS m/z 487.1580 (M+H,
C_{17}H_{16}ClN_{4}OS requiere 487.1571); Anál. calc. para:
C_{24}H_{27}ClN12_{4}O_{3}S: C, 59,19; H, 5,59; N, 11,50.
Encontrado: C, 59,00; H, 5,76; N, 11,46.
Se añadió una disolución acuosa de
peroximonosulfato de potasio (420 mg, 0,68 mmoles) al compuesto
preparado en el Ejemplo A-458 (320 mg, 0,68 mmoles)
en etanol (5 ml). La mezcla se agitó dos horas y se extrajo en
acetato de etilo, que se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a
vacío dejando un sólido blanco. El sólido se trituró con metanol y
se filtró para dar el producto deseado como un sólido blanco (90
mg, 26% de rendimiento). P.f. 228,0-230,8ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d6) 8,61 (d, 2H); 7,48 (d, 2H);
7,31-7,20 (m, 4H); 4,05-3,90 (m,
2H); 3,54-3,35 (m, 1H); 2,85-2,60
(m, 2H); 1,92-1,80 (m, 2H);
1,48-1,25 (m, 2H); 1,32 (s, 9H); ESHRMS m/z
503.1541 (M+H, C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{4}S requiere
503.1520); Anál. calc. para: C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{4}S
(H_{2}O): C, 56,30; H, 5,51; N, 10,94. Encontrado: C, 56,41; H,
5,78; N, 10,54.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-464. Después de la
cromatografía, el sólido obtenido se recristalizó en CH_{3}CN
para dar el producto deseado como cristales blancos (64 mg, 33% de
rendimiento). P.f. 189,5-189,5ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 14,28 (br s, 1H); 8,50 (d, 2H);
7,40-7,20 (m, 4H); 7,20-7,05 (m,
4H); 6,85 (d, 2H); 4,41 (s, 2H); 3,70 (s, 3H); ESHRMS m/z 408.1168
(M+H, C_{22}H_{19}FN_{3}O_{2}S requiere 408.1182); Anál.
calc. para: C_{22}H_{18}PN_{3}O_{2}S: C, 64,85; H, 4,45; N,
10,31. Encontrado: C, 64,44; H, 4,34; N, 10,70.
Se añadió ácido meta-cloroperbenzoico (1,0
g, 5,0 mmoles) al compuesto preparado en el Ejemplo
A-466 (1,2 g, 2,5 mmoles) en cloruro de metileno
(50 ml). La mezcla se agitó 1,5 horas y se filtró un sólido blanco
(620 mg) que era sales inorgánicas. El filtrado se cromatografió
sobre gel de sílice (20 g), eluyendo con acetato de etilo, para dar
el producto deseado como un sólido blanco (98 mg, 9% de
rendimiento). P.f. 241,9-242,0ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 8,48-8,40 (m, 2H);
7,33-6,80 (m, 10H); 4,55 (s, 2H); 3,72 (s, 3H);
ESHRMS m/z 424.1143 (M+H, C_{24}H_{27}ClN_{4}O_{4}S
requiere 424.1131); Anál. calc. para:
C_{22}H_{16}FN_{3}O_{3}S: C, 62,40; H, 4,25; N, 9,92.
Encontrado: C, 62,14; H, 4,42; N, 9,68.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-clorofenil)-5-[(1-metilpiperidin-4-il)-tio]-4-piridin-4-il-1H-pirazol
El compuesto preparado en el Ejemplo
A-458 (5,0 g, 0,01 moles) y ácido fórmico (96%, 7
ml) se calentaron a 100ºC durante una hora. La mezcla se dejó
enfriar hasta alrededor de 50ºC, y se añadió formaldehído (37%, 13
ml). Los contenidos se calentaron a 80ºC durante dos horas. Se dejó
enfriar a los contenidos, se diluyó con agua (200 ml) y se pusieron
básicos hasta pH 11 con hidróxido sódico 2,5 N, precipitando un
sólido blanco. El sólido se filtró y se recristalizó en metanol
para dar el producto deseado como un sólido blanco (174 mg, 33% de
rendimiento). P.f. 227,7-227,7ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 13,70 (br s, 1H);
8,56-8,48 (m, 2H); 7,50-7,15 (m,
6H); 3,10-2,92 (m, 1H); 2,63-2,50
(m, 2H); 2,05 (s, 3H); 1,95-1,65 (m, 4H);
1,50-1,30 (m, 2H); ESHRMS m/z 385.1233 (M+H,
C_{20}H_{22}ClN_{4}S requiere 385.1254); Anál. calc. para:
C_{20}H_{21}ClN_{4}S: C, 62,41; H, 5,50; N, 14,56. Encontrado:
C, 62,40; H, 5,80; N, 14,61.
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-clorofenil)-5-[(2-metoxietil)-tio]-4-piridin-4-il-1H-pirazol
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456, usando
bromoetilmetiléter, excepto que los contenidos se calentaron a 70ºC
durante una hora antes de repartir entre acetato de etilo y agua. El
producto bruto se recristalizó en metanol/acetato de etilo para dar
el producto deseado como un sólido blanco (210 mg, 35% de
rendimiento). P.f. 189,2-190,2ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 8,60-8,45 (m, 2H);
7,60-7,10 (m, 6H); 3,60-2,85 (m,
7H); ESHRMS m/z 346.0799) M+H, C_{17}H_{17}ClN_{3}OS requiere
346.07081); Anál. calc. para: C_{17}H_{16}ClN_{3}OS
(H_{2}O): C, 58,73; H, 4,70; N, 12,09. Encontrado: C, 58,67; H,
4,86; N, 12,03.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456, usando
2-clorometilbencimidazol, excepto que los contenidos
se calentaron a 70ºC durante una hora antes de repartir entre
acetato de etilo y agua. Se filtró un sólido insoluble de las dos
capas, y se trituró con metanol para dar el producto deseado como
un sólido de color ámbar claro (292 mg, 40% de rendimiento). P.f.
257,7-257,7ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6)
13,75 (br s, 1H); 12,30 (hr s, 1H); 8,55-8,30 (m,
2H); 7,65-6,90 (m, 10H); 4,40 (br s, 2H); ESHRMS m/z
418.0895 (M+H, C_{21}H_{17}ClN_{5}S requiere 418.0893); Anál.
calc.para C_{22}H_{16}ClN_{5}S (0,75 H_{2}O): C, 61,25; H,
4,09; N, 16,23. Encontrado: C, 61,27; H, 3,90; N, 15,92.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando ácido
DL-alfa-bromo-beta-(5-imidazolil)propanoico,
excepto que la mezcla se calentó a 70ºC durante una hora. La mezcla
contenía un sólido insoluble que se diluyó con agua, y el pH se
ajustó con HCl 3 N hasta pH 7. La mezcla se filtró y se trituró con
metanol para dar el producto deseado como un sólido blanco (1,5 g,
81% de rendimiento). P.f. 163,0-165,5ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6 + aprox. 10% TFA) 8,92 (d, 1H);
8,83-6,75 (m, 2H); 7,80 (d, 2H);
7,55-7,30 (m, 5H); 4,20-4,05 (m,
1H); 3,25-3,00 (m, 2H). ESHRMS m/z 426.0799 (M+H,
C_{20}H_{17}ClN_{5}O_{2}S requiere 426.0791); Anál. calc.
para: C_{20}H_{16}ClN_{5}O_{2}S (1,8 H_{2}O): C, 52,41 H,
4,31; N, 15,28. Encontrado: C, 52,68; H, 4,58; N, 15,37.
Se añadió una gota de trietilamina al compuesto
preparado en el Ejemplo A-453 (264 mg, 0,9 mmoles)
y alfa-metilenbutirolactona (0,08 ml, 0,9 mmoles) en etanol.
La mezcla se agitó toda la noche. El sólido resultante se filtró y
se trituró con metanol para dar el producto deseado como un sólido
amarillo pálido (181 mg, 51% de rendimiento). P.f.
224,2-225,9ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6
+ aprox. 10% TFA) 8,80 (d, 2H); 7,80 (d, 2H);
7,53-7,33 (m, 4H); 4,30-4,05 (m,
2H); 3,50-3,40 (m, 1H); 3,15-2,90
(m, 2H); 2,32-2,20 (m, 1H) 2,10-1,90
(m, 1H); ESHRMS m/z 386.0760 (M+H,
C_{19}H_{17}ClN_{3}O_{2}S requiere 386.0730); Anál. calc.
para: C_{19}H_{16}ClN_{3}O_{2}S: C, 59,14; H, 4,18; N,
10,89. Encontrado: C, 58,97; H, 4,21; N, 10,96.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-453 usando
2-bromometil-1,3-dioxolano,
excepto que la mezcla se calentó a 80ºC durante dos horas. La
mezcla se diluyó con agua y se filtró para dar un sólido blanco
(502 mg). El sólido se recristalizó en etanol para dar el producto
deseado como cristales blanquecinos (280 mg, 43% de rendimiento).
P.f. 197,0-198,2ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 13,60 (br s, 1H);
8,60-8,45 (m, 2H); 7,60-7,10 (m,
6H); 5,15-4,85 (m, 1H); 3,95-3,62
(m, 4H); 3,40-2,95 (m, 2H); ESHRMS m/z 374.0741
(M+H, C_{18}H_{17}ClN_{3}O_{2}S requiere 374.0730); Anál.
calc. para: C_{18}H_{16}ClN_{3}O_{2}S: C, 57,83; H, 4,31; N,
11,24. Encontrado: C, 57,69; H, 4,41; N, 11,15.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando
2-(2-bromoetoxi)tetrahidro-2H-pirano,
excepto que la mezcla se calentó a 80ºC durante cuatro horas. La
mezcla se dejó enfriar y se repartió entre acetato de etilo y agua.
La capa de acetato de etilo se secó sobre MgSO_{4} y se concentró
a vacío dejando un sólido (737 mg). El sólido se recristalizó en
etanol para dar el producto deseado como cristales de color
amarillo pálido (281 mg, 39% de rendimiento). P.f.
163,2-163,5ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6) 13,80-13,70 (m, 1H);
8,60-8,42 (br s, 1H); 7,60-7,10 (m,
6H); 4,60-4,30 (m, 1H); 3,90-2,90
(m, 6H); 1,70-1,20 (m, 6H); ESHRMS m/z 416.1200
(M+H, C_{21}H_{23}ClN_{3}O_{2}S requiere 416.1198); Anál.
calc. para: C_{21}H_{22}ClN_{3}O_{2}S: C, 60,64 H, 5,33; N,
10,10. Encontrado: C, 60,49; H, 5,71; N, 9,96.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando
4-bromobutironitrilo, excepto que la mezcla se
calentó a 55ºC durante una hora. La mezcla se diluyó con agua (75
ml) y se filtró para dar un sólido blanco (567 mg). El sólido se
recristalizó en metanol para dar el producto deseado como cristales
blancos (333 mg, 54% de rendimiento). P.f.
216,7-216,9ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6
+ aprox. 10% TFA) 8,80-8,75 (m, 2H);
7,83-7,75 (m, 2H); 7,50-7,35 (m,
4H); 3,10-3,OC (m, 2H); 2,60-2,45
(m, 2H); 1,95-1,80 (m, 2H); ESHRMS m/z 355.0818
(M+H, C_{18}H_{16}CLN_{4}S requiere 355.0784); Anál. calc.
Para: C_{18}H_{15}ClN_{4}S (0,5 H_{2}O): C, 59,42 H, 4,43;
N, 15,40. Encontrado: C, 59,64; H, 4,11; N, 15,44.
Se agitaron toda la noche el compuesto preparado
en el Ejemplo A-461 (416 mg, 1,1 mmoles), morfolina
(4 ml), tetrafluoroborato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(481 mg, 1,5 mmoles) y dimetilformamida (10 ml). La mezcla se
diluyó con agua (75 ml), y el sólido resultante se filtró (363 mg).
El sólido se recristalizó en etanol para dar el producto deseado
como un sólido blanco (219 mg, 48% de rendimiento). P.f.
215,4-215,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6)
13,70-13,60 (m, 1H); 8,60-8,50 (m,
2H); 7,50-7,10 (m, 6H); 3,93-3,80
(m, 2H); 3,60-3,20 (m, 8H); ESHRMS m/z 415,0995
(M+H, C_{20}H_{20}ClN_{4}O_{2}S requiere 415,1001); Anál.
calc. para: C_{20}H_{19}ClN_{4}O_{2}S: C, 57,90 H, 4,62; N,
13,50. Encontrado: C, 57,87; H, 4,86; N, 13,53.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando
2-bromopropionitrilo, excepto que la mezcla se
calentó a 70ºC durante una hora. La mezcla se diluyó con agua (75
ml) y se filtró para dar un sólido blanquecino (662 mg). El sólido
se recristalizó en metanol para dar el producto deseado como un
sólido blanco (220 mg, 37% de rendimiento). P.f.
211,1-212,8ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6
+ aprox. 10% TFA) 8,87-8,80 (m, 2H);
7,90-7,80 (m, 2H); 7,55-7,45 (m,
6H); 4,42 (q, 1H); 1,50 (d, 3H); ESHRMS m/z 341.0628 (M+H,
C_{18}H_{16}ClN_{4}S requiere 341.0628); Anál. calc. para:
C_{17}H_{13}ClN_{4}S: C, 59,91 H, 3,84; N, 16,44. Encontrado:
C, 59,64; H, 4,01; N, 16,18.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando bromuro de
propargilo. La mezcla se diluyó con agua (75 ml) y se filtró para
dar un sólido amarillo pálido (577 mg). El sólido se trituró con
metanol para dar el producto deseado como un sólido blanco (388 mg,
68% de rendimiento). P.f. 212,7-213,2ºC; ^{1}H
RMN (DMSO-d6 + aprox. 10% TFA) 8,80 (d, J =
6,8 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 6,8 Hz, 2H);
7,50-7,35 (m, 4H); 3,81 (d, J = 2,6 Hz, 2H);
3,05 (t, J = 2,6 Hz, 1H); ESHRMS m/z 326.0533 (M+H,
C_{17}H_{13}ClN_{3}S requiere 326.0519); Anál. calc. para:
C_{17}H_{12}ClN_{3}S (0,2 H_{2}O): C, 61,98 H, 3,79; N,
12,76. Encontrado: C, 61,89; H, 3,45; N, 12,67.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando bromuro de
alilo. La mezcla se diluyó con agua (75 ml) y se filtró para dar un
sólido amarillo pálido (509 mg). El sólido se recristalizó en
metanol para dar el producto deseado como un sólido amarillo pálido
(187 mg, 33% de rendimiento). P.f. 207,3-208,1ºC;
^{1}H RMN (DMSO-d6 + aprox. 10% de TFA) 8,80 (d,
2H); 7,80 (d, 2H); 7,50-7,30 (m, 4H);
5,90-5,70 (m, 1H); 5,10-4,95 (m,
2H); 3,62 (d, 2H); ESHRMS m/z 328,0693 (M+H,
C_{17}H_{15}ClN_{3}S requiere 328,0675); Anál. calc. para:
C_{17}H_{14}ClN_{3}S (0,1 H_{2}O): C, 61,94 H, 4,34; N,
12,75. Encontrado: C, 61,83; H, 4,21; N, 12,76.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando
2-bromoetilamina, excepto que se usaron dos
equivalentes de carbonato de potasio. La mezcla se diluyó con agua
(75 ml) y se filtró para dar un sólido amarillo pálido (509 mg). El
sólido se recristalizó en metanol para dar el producto deseado como
un sólido amarillo pálido (262 mg, 45% de rendimiento). P.f.
186,8-187,8ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6
+ aprox. 10% TFA) 8,85-8,75 (m, 2H); 8,90 (br s,
2H); 8,85-8,75 (m, 2H); 7,55-7,35
(m, 4H); 3,30-3,00 (m, 4H); ESHRMS m/z 331.0779
(M+H, C_{16}H_{16}ClN_{4}S requiere 331.0784); Anál. calc.
para: C_{16}H_{15}ClN_{4}S (0,5 H_{2}O): C, 56,55; H, 4,75;
N, 16,49. encontrado: C, 56,28; H, 4,38; N, 16,20.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando
3-(2-bromoetil)indol. La mezcla se diluyó con
agua (75 ml) y se filtró para dar un sólido amarillo pálido (752
mg). El sólido se trituró con metanol para dar el producto deseado
como un sólido blanco (682 mg, 91% de rendimiento). P.f.
211,9-213,2ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6
+ aprox. 10% TFA) 10,80 (s, 1H); 8,72 (d, 2H); 7,71 (d, 2H);
7,55-7,35 (m, SH) ; 7,29 (d, 1H);
7,12-6,88 (m, 3H); 3,40-3,30 (m,
2H); 3,05-2,95 (m, 2H); ESHRMS m/z 431.1095 (M+H,
C_{24}H_{20}ClN_{4}S requiere 431.1097); Anál. calc. para:
C_{24}H_{19}ClN_{4}S (0,15 H_{2}O): C, 66,47 H, 4,49; N,
12,92. Encontrado: C, 66,44; H, 4,51; N, 12,84.
El compuesto del Ejemplo A-464
(464 mg, 0,95 mmoles) y TFA (8 ml) se mezclaron en cloruro de
metileno (10 ml) y se agitaron toda la noche. La mezcla se concentró
a vacío, y el residuo se repartió entre éter y agua. La capa acuosa
se puso básica hasta pH 10 con hidróxido de sodio 2,5 N, y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Al dejar reposar toda la
noche precipitó un sólido de la capa acuosa, y se filtró para dar
el producto deseado como un sólido blanco (183 mg, 50% de
rendimiento). P.f. 189,1-190,8ºC; ^{1}H RMN
(DMSO-d6 + aprox. 10% TFA) 8,85 (d, 2H);
8,80-8,60 (m 1H); 8,45-8,25 (m, 1H);
7,90 (d, 2H); 7,55-7,30 (m, 4H);
3,65-3,20 (m 3H); 3,10-2,80 (m 2H);
2,20-2,00 (m, 1H); 1,90-1,50 (m,
3H); ESHRMS m/z 387.1032 (M+H, C_{19}H_{20}ClN_{4}OS requiere
387,1046); Anál. calc. para: C_{19}H_{2O}ClN_{4}OS (2
H_{2}O): C, 53,96 H, 5,4B; N, 13,25. Encontrado: C, 53,75; H,
4,99; N, 13,21.
El compuesto anterior se preparó de forma similar
al compuesto del Ejemplo A-456 usando
3-bromopropionitrilo. La mezcla se diluyó con agua
(75 ml) y se extrajo en acetato de etilo, que se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró a vacío dejando un sólido ceroso naranja
(523 mg). El sólido se disolvió en CH_{3}CN y se filtró a través
de una almohadilla de gel de sílice, y se eluyó con acetato de
etilo para dar un sólido blanco. El sólido se trituró con acetato de
etilo y se filtró para dar el producto deseado como un sólido
blanco (76 mg, 13% de rendimiento). P.f.
205,7-206,5ºC; ^{1}H RMN (DMSO-d6
+ aprox., 10% TFA) 8,80 (d, 2H); 7,80 (d, 2H);
7,55-7,35 (m, 4H); 3,30-3,20 (m,
2H); 2,90-2,80 (m, 2H); ESHRMS m/z 341.0639 (M+H,
C_{19}H_{20}ClN_{4}OS requiere 341.0628); Anál. calc. para:
C_{17}H_{13}ClN_{4}S (0,25 H_{2}O): C, 59,13 H, 3,94; N,
16,22. Encontrado: C, 59,03; H, 3,93; N, 15,90.
Se agitó a 100ºC durante dos días una disolución
de
5-amino-3-(4-clorofenil)-4-(piridin-4-il)-pirazol
(200 mg, 0,74 mmoles) y cloruro de toluenosulfonilo (564 mg, 2,94
mmoles, preparado como se explica en el Ejemplo
A-427) en piridina. La mezcla se concentró a
vacío hasta un residuo marrón. El residuo se cromatografió en
una columna de gel de sílice, eluyendo con metanol al
10%/diclorometano. Las fracciones que contienen el producto deseado
se combinaron y se concentraron hasta un sólido amarillo, que se
lavó con éter dietílico y se filtró para dar 78 mg (25%) de la
sulfonamida deseada como un sólido blanco. P.f.
284,3-284,4ºC. ^{1}H RMN (DMSO/300 MHz) \delta
13,33 (brs, 0,8H), 9,94 (brs, 0,75H), 8,48 (brs, 1,75H), 8,22 (brs,
0,3H), 7,63 (d, 1,7H), 7,47 (d, 1,85H), 7,24 (m, 6,45H), 7,02 (brs,
0,25H), 6,81 (brs, 0,20H). ESLRMS m/z 425 (M+H). ESHRMS m/z
425.0848 (M+H, C_{21}H_{18}N_{4}ClS requiere 425.0839).
1-(ciclohexil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-4-metilpiperazina
P.f. > 300ºC (descompone). ^{1}HRMN
(CD_{3}OD/300 MHz) 8,50 (d, 2H, J = 6,0 Hz), 7,51 (d, 2H,
J = 5,8 Hz), 2,99-2,93, (m, 4H),
2,52-2,48 (m, 4H), 3,04-3,02 (m,
4H), 2,96 (s, 3H), 2,54-2,49 (m, 1H),
2,31-2,26 (m, 4H), 1,84-1,33 (m,
10H), FABLRMS m/z 326 (M+H).
Los compuestos adicionales de la presente
invención, que se podrían preparar usando uno o más de los esquemas
de reacción expuestos en esta solicitud, incluyen pero no se
limitan a los siguientes:
4-[3-(4-clorofenil)-5-(1-piperazinil)-1H-pirazol-4-
il]pirimidina;
il]pirimidina;
1-[5-(4-bromofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]piperazina;
il]piperazina;
1-[4-(4-piridinil)-5-[4-(trifluorometil)fenil)-1H-pirazol-
3-il]piperazina;
3-il]piperazina;
4-[5-(1-piperazinil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il)benzonitrilo;
il)benzonitrilo;
1-[5-(4-etinilfenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]piperazina;
il]piperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-N-3-pirrolidinil-1H-
pirazol-3-amina;
pirazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-N-3-pirrolidinil-1H-
pirazol-3-amina;
pirazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-4-
piperidinamina;
piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-fluorofenil)-5-(1-piperazinil)-4-(4-piridinil)-1H-
pirazol-1-etanol;
pirazol-1-etanol;
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-clorofenil)-5-(1-piperazinil)-4-(4-piridinil)-1H-
pirazol-1-etanol;
pirazol-1-etanol;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[2-aminoetil)-2-(4-fluorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-3-(4-
piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ol;
piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ol;
4-[2-aminoetil)-2-(4-clorofenil)-4,5,6,7-tetrahidro-3-(4-
piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ol;
piridinil)pirazolo[1,5-a]pirimidin-6-ol;
\vskip1.000000\baselineskip
3-(4-clorofenil)-4-(4-pirimidinil)-1H-pirimidinil)-1H-pirazol-1-etanol;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-fluorofenil)-4-(4-pirimidinil)-1H-pirazol-3-etanamina;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-clorofenil)-4-(4-pirimidinil)-5H-pirazol-etanamina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-piperidinil)-4H-pirazol-4-
il]pirimidina;
il]pirimidina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(clorofenil)-5-(4-piperidinil)-1H-pirazol-4-
il]pirimidina;
il]pirimidina;
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-
acetamida;
acetamida;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-
pirimidinil]acetamida;
pirimidinil]acetamida;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-
pirimidinilpropanamida
pirimidinilpropanamida
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-
pirimidinil]propanamida
pirimidinil]propanamida
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-purina;
\vskip1.000000\baselineskip
6-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-purina;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-
(fenilmetil)acetamida;
(fenilmetil)acetamida;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-
(fenilmetil)propanamida;
(fenilmetil)propanamida;
N-[4-[3-(4-clorofenil)-1H-pirazol-4-il]-2-pirimidinil]-N-
(fenilmetil)propanamida;
(fenilmetil)propanamida;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]etil]piperazina;
il]etil]piperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]etil]-4-metilpiperazina;
il]etil]-4-metilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]etil]piperazina;
il]etil]piperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]etil]-4-metilpiperazina;
il]etil]-4-metilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]metilpiperazina;
il]metilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il)metil]-4-metilpiperazina;
il)metil]-4-metilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
piperazinetanol;
piperazinetanol;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
piperazinetanamina;
piperazinetanamina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
piperazinetanol;
piperazinetanol;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
piperazinetanamina;
piperazinetanamina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2,6-
trimetilpiperazina;
trimetilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3,5-
dimetilpiperazina;
dimetilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-
1,2,5-trimetilpiperazina;
1,2,5-trimetilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1,2-
dimetilpiperazina;
dimetilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-(5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-
metilpiperazina;
metilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1,2-
dimetilpiperazina;
dimetilpiperazina;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-N-3-pirrolidinil-1H-
pirazol-3-amina;
pirazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-clorofenil)-N-(1-metil-3-pirrolidinil)-4-(4-
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-N-3-pirrolidinil-1H-
pirazol-3-amina;
pirazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
5-(4-fluorofenil)-N-(1-metil-3-pirrolidinil)-4-(4-
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-(5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-
pirrolidinamina;
pirrolidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
1-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-
dimetil-3-pirrolidinamina;
dimetil-3-pirrolidinamina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-
pirrolidinamina;
pirrolidinamina;
1-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-N,N-
dimetil-3-pirrolidinamina;
dimetil-3-pirrolidinamina;
5-(4-clorofenil)-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4-(4-
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
5-(4-fluorofenil)-N-[(1-etil-2-pirrolidinil)metil]-4-(4-
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
piridinil)-1H-pirazol-3-amina;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-
piperidinamina;
piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-3-piperidinamina;
metil-3-piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-3-
piperidinamina;
piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1-
metil-3-piperidinamina;
metil-3-piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-
piperazinmetanol;
piperazinmetanol;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-
piperazinmetanamina;
piperazinmetanamina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-2-piperazinmetanamina;
metil-2-piperazinmetanamina;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-2-piperazinmetanamina;
metil-2-piperazinmetanamina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-
piperazinmetanol;
piperazinmetanol;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-2-
piperazinmetanamina;
piperazinmetanamina;
4-[5-(4-fluorofenil-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-2-piperazinmetanol;
metil-2-piperazinmetanol;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-2-piperazinmetanamina;
metil-2-piperazinmetanamina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-clorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-4-
il]-N-metil-2-pirimidinamina;
il]-N-metil-2-pirimidinamina;
4-(3-(4-fluorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-
4-il]-N-metil-2-pirimidinamina;
4-il]-N-metil-2-pirimidinamina;
1-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]metil]-4-piperidinol;
il]metil]-4-piperidinol;
1-[[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]metil-4-piperidinol;
il]metil-4-piperidinol;
4-[3-(4-clorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-4-
il]pirimidina;
il]pirimidina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[3-(4-fluorofenil)-5-(4-metil-1-piperazinil)-1H-pirazol-
4-il]pirimidina;
4-il]pirimidina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-
2-piperazincarboxílico;
2-piperazincarboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-
piperazincarboxilato de etilo;
piperazincarboxilato de etilo;
Ácido
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-
1-metil-2-piperazincarboxílico;
1-metil-2-piperazincarboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-2-piperazincarboxilato de etilo;
metil-2-piperazincarboxilato de etilo;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1-
metil-2-piperazincarboxamida;
metil-2-piperazincarboxamida;
4-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-
piperazincarboxamida;
piperazincarboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]-2-piperazincarboxílico;
il]-2-piperazincarboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-
piperazincarboxilato de etilo;
piperazincarboxilato de etilo;
4-(5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-2-
piperazincarboxamida;
piperazincarboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
4-(5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazo]-3-
il]-1-metil-2-piperazincarboxílico;
il]-1-metil-2-piperazincarboxílico;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-2-piperazincarboxilato de etilo;
metil-2-piperazincarboxilato de etilo;
4-[5-(4-fluorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
metil-2-piperazincarboxamida;
metil-2-piperazincarboxamida;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
etil-4-piperidinamina;
etil-4-piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
(fenilmetil)-4-piperidinamina;
(fenilmetil)-4-piperidinamina;
1-acetil-N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]-4-piperidinamina;
il]-4-piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-(2-
propinil)-4-piperidinamina;
propinil)-4-piperidinamina;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il)-1-
ciclopropil-4-piperidinamina;
ciclopropil-4-piperidinamina;
N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
(metoxiacetil)-4-piperidinamina;
(metoxiacetil)-4-piperidinamina;
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N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
(metiletil)-4-piperidinamina;
(metiletil)-4-piperidinamina;
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N-[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-il]-1-
propil-4-piperidinamina;
propil-4-piperidinamina;
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4-[[5-(4-clorofenil)-4-(4-piridinil)-1H-pirazol-3-
il]amino]-1-piperidincarboxilato de etilo;
il]amino]-1-piperidincarboxilato de etilo;
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Compuestos adicionales de interés específico
incluyen a los compuestos de las Tablas 3-3,
3-4, 3-5 y 3-6:
Aún otros compuestos de interés específico
incluyen aquellos de la Tabla 3-3 modificada según
lo siguiente:
(1) El resto 4-piperidinílico se
sustituye por un resto 1-, 2- o 3-piperidinílico;
y/o
(2) El anillo 4-piperidinílico,
3-piperidinílico, 2-piperidinílico o
piperazinílico está sustituido en un átomo de nitrógeno anular con
metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, propargilo, bencilo,
hidroxietilo, metoxietilo o metoxiacetilo; y/o
(3) El anillo 1-piperidinílico
está sustituido en un átomo de carbono anular con metilamino,
dimetilamino, etilamino, dietilamino, isopropilamino,
ciclopropilamino, propargilamino, bencilamino, hidroxietilamino,
metoxietilamino, o metoxiacetilamino; y/o
(4) El grupo amino del aminociclohexilo se
sustituye por metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino,
isopropilamino, metoxietilamino o metoxiacetilamino; y/o
(5) Un grupo enlazante, seleccionado del grupo
que consta de metileno, -S-, -O-, y -NH-, separa el resto
piperidinílico, piperazinílico o ciclohexílico del núcleo de
pirazol.
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\newpage
La región codificante del ADNc de p38a humana se
obtuvo mediante amplificación por PCR a partir de ARN aislado de la
estirpe celular THP.1 monocítica humana. El ADNc de cadena sencilla
se sintetizó a partir de ARN total según lo siguiente: se
hibridaron 2 \mug de ARN a 100 ng de cebadores hexaméricos al
azar en una reacción de 10 \mul calentando hasta 70ºC durante 10
minutos, seguido de 2 minutos en hielo. El ADNc se sintetizó
entonces añadiendo 1 \mul de ARNsin (Promega, Madison WI), 2
\mul de 50 mM de dNTP, 4 \mul de tampón 5X, 2 \mul de 100 mM
de DTT y 1 \mul (200 U) de transcriptasa inversa Superscript
II^{TM} AMV. Los reactivos del cebador aleatorio, dNTP y
Superscript^{TM} se obtuvieron de
Life-Technologies, Gaithersburg, MA. La reacción se
incubó a 42ºC durante 1 hora. La amplificación del ADNc de p38 se
realizó tomando una alícuota de 5 \mul de la reacción de
transcriptasa inversa en una reacción de PCR de 100 \mul que
contiene lo siguiente: 80 \mul de dH_{2}O, 2 \mul de 50 mM de
dNTP, 1 \mul de cada cebador directo e inverso (50
pmoles/\mul), 10 \mul de tampón 10X y 1 \mul de polimerasa
Expand^{TM} (Boehringer Mannheim). Los cebadores de PCR
incorporaron los sitios Bam HI sobre el extremo 5' y 3' del
fragmento amplificado, y se obtuvieron de Genosys. Las secuencias
de los cebadores directo e inverso fueron
5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3'
y
5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3',
respectivamente. La amplificación por PCR se llevó a cabo en un
termociclador de ADN (Perkin Elmer) repitiendo 30 ciclos de 94ºC
durante 1 minuto, 60ºC durante 1 minuto y 68ºC durante 2 minutos.
Después de la amplificación, el exceso de cebadores y de dNTP sin
incorporar se eliminaron del fragmento amplificado con una
preparación para PCR Wizard^{TM} (Promega), y se digirió con Bam
HI (New England Biolabs). El fragmento digerido con Bam HI se ligó
en ADN de plásmido pGEX 2T digerido con BamHI (Pharmacia Biotech)
usando ADN ligasa de T-4 (New England Biolabs) como
se describe por T. Maniatis, Molecular Cloning: A Laboratory
Manual, 2ª ed. (1989). La reacción de ligación se transformó en
células DH10B de E. coli químicamente competentes, adquiridas
de Life-Technologies, siguiendo las instrucciones
del fabricante. Se aisló ADN plasmídico de las colonias bacterianas
resultantes, usando un kit Promega Wizard^{TM} miniprep. Los
plásmidos que contienen el fragmento de Bam HI apropiado se
secuenciaron en un termociclador de ADN (Perkin Elmer) con
Prism^{TM} (Applied Biosystems Inc.). Se identificaron los clones
de ADNc que codificaron ambas isoformas de p38a humana (Lee et
al. Nature 372, 739). Uno de los clones, que contenía el ADNc
para p38a-2 (CSBP-2), insertado en
el sitio de clonación de pGEX 2T, 3' de la región codificante de
GST, se denominó pMON 35802. La secuencia obtenida para este clon
casa de forma exacta con el clon de ADNc dado a conocer por Lee
et al. Este plásmido de expresión permite la producción de
una proteína de fusión GST-p38a.
La proteína de fusión GST/p38a se expresó a
partir del plásmido pMON 35802 en la cepa DH10B de E. coli
(Life Technologies, Gibco-BRL). Se hicieron crecer
cultivos toda la noche en caldo de cultivo Luria (LB) que contiene
100 mg/ml de ampicilina. Al siguiente día, se inocularon 500 ml de
LB reciente con 10 ml de cultivo nocturno, y se hizo crecer en un
matraz de 2 litros a 37ºC con agitación constante hasta que el
cultivo alcanzó una absorbancia de 0,8 a 600 nm. La expresión de la
proteína de fusión se indujo por adición de
isopropil-b-D-tiogalactósido
(IPTG) hasta una concentración final de 0,05 mM. Los cultivos se
agitaron durante tres horas a temperatura ambiente, y las células
se cosecharon por centrifugación. Los peletes celulares se
almacenaron congelados hasta la purificación de la proteína.
Todos los productos químicos provenían de Sigma
Chemical Co., excepto que se señale de otro modo. Se resuspendieron
veinte gramos de pelete celular de E. coli, recogido de
cinco fermentaciones en el matraz agitado de 1 l, en un volumen de
PBS (140 mM de NaCl, 2,7 mM de KCl, 10 mM de Na_{2}HPO_{4}, 1,8
mM de KH_{2}PO_{4}, pH 7,3) hasta 200 ml. La suspensión celular
se ajustó hasta 5 mM de DTT con 2 M de DTT, y después se dividió por
igual en cinco tubos cónicos Falcon de 50 ml. Las células se
sometieron a ultrasonidos (Ultrasonics modelo W375) con una sonda de
1 cm durante 3 x 1 minutos (pulsado) en hielo. El material celular
lisado se eliminó por centrifugación (12.000 x g, 15 minutos), y el
sobrenadante aclarado se aplicó a una resina de
glutationa-sepharose (Pharmacia).
Se añadieron doce ml de una suspensión de
glutationa-sefarosa en PBS al 50% a 200 ml del
sobrenadante aclarado, y se incubaron por lotes durante 30 minutos
a temperatura ambiente. La resina se recogió por centrifugación
(600 x g, 5 min.) y se lavó con 2 x 150 ml de PBS/1% de Tritón
X-100, seguido de 4 x 40 ml de PBS. Para separar
mediante ruptura a la p38 quinasa de la proteína de fusión
GST-p38, la resina de
glutationa-sefarosa se resuspendió en 6 ml de PBS
que contiene 250 unidades de trombina proteasa (Pharmacia, actividad
específica > 7500 unidades/mg), y se mezcló suavemente durante 4
horas a temperatura ambiente. La resina de
glutationa-sefarosa se eliminó por centrifugación
(600 x g, 5 min.) y se lavó 2 x 6 ml con PBS. Las fracciones del
lavado con PBS y el sobrenadante digerido, que contiene la proteína
de p38 quinasa, se reunieron y se ajustaron a 0,3 mM de PMSF.
La p38 quinasa separada de la trombina se
purificó adicionalmente mediante cromatografía de intercambio
aniónico con FPLC. La muestra separada de la trombina se diluyó 2
veces con Tampón A (25 mM de HEPES, pH 7,5, 25 mM de
beta-glicerofosfato, 2 mM de DTT, 5% de glicerol), y
se inyectó en una columna de intercambio aniónico Mono Q HR 10/10
(Pharmacia) equilibrada con Tampón A. La columna se eluyó con 160 ml
de gradiente de NaCl/Tampón A 0,1 M-0,6 M (caudal 2
ml/minuto). El pico de p38 quinasa, que eluye a 200 mM de NaCl, se
recogió y se concentró hasta 3-4 ml con un
concentrador Filtron 10 (Filtron Corp.).
La muestra concentrada de p38 quinasa, purificada
en la columna Mono Q, se purificó mediante cromatografía de
filtración en gel (columna HiPrep 26/60 Sephacryl S100 de
Pharmacia, equilibrada con Tampón B (50 mM de HEPES, pH 7,5, 50 mM
de NaCl, 2 mM de DTT, 5% de glicerol)). La proteína se eluyó de la
columna con Tampón B a un caudal de 0,5 ml/minuto, y la proteína se
detectó mediante absorbancia a 280 nm. Las fracciones que contienen
p38 quinasa (detectadas mediante electroforesis en gel de
poliacrilamida con SDS) se reunieron y se congelaron a -80ºC. Las
cantidades de proteína purificada típicas procedentes de
fermentaciones en matraces de agitación de E. coli de 5 l
fueron 35 mg de p38 quinasa.
La capacidad de los compuestos para inhibir la
p38 alfa quinasa humana se evaluó usando dos métodos de ensayo
in vitro. En el primer método, la p38 alfa quinasa humana
activada fosforila a un sustrato biotinilado, PHAS-I
(proteína estable al calor y a los ácidos, fosforilada, inducible
mediante insulina), en presencia de gamma
^{32}P-ATP (^{32}P-ATP). La
PHAS-I se biotiniló antes del ensayo, y proporciona
un medio para capturar el sustrato que se -fosforila durante el
ensayo. La p38 quinasa se activó mediante MKK6. Los compuestos se
estudiaron en diluciones en serie de unas 10 veces en el intervalo
de 100 \muM a 0,001 \muM, usando DMSO al 1%. Cada concentración
de inhibidor se estudió por triplicado.
Todas las reacciones se llevaron a cabo en placas
de polipropileno de 96 pocillos. Cada pocillo de reacción contenía
25 mM de HEPES pH 7,5, 10 mM de acetato de magnesio y 50 \muM de
ATP sin marcar. Se necesitó la activación de p38 para lograr la
señal suficiente en el ensayo. La PHAS-I biotinilada
se usó a 1-2 \mug por 50 \mul de volumen de
reacción, con una concentración final de 1,5 \muM. La p38 alfa
quinasa humana activada se usó a 1 \mug por 50 \mul de volumen
de reacción, representando una concentración final de 0,3 \muM. Se
usó gamma ^{32}P-ATP para seguir la fosforilación
de PHAS-I. El ^{32}P-ATP tiene
una actividad específica de 3000 Ci/mmol, y se usó a 1,2 \muCi por
50 \mul de volumen de reacción. La reacción transcurrió o bien
durante una hora o bien toda la noche a 30ºC.
Tras la incubación, se transfirieron 20 \mul de
mezcla de reacción a una placa de filtro de capacidad elevada
revestida con estreptavidina (matriz de
SAM-estreptavidina, Promega), humedecida previamente
con disolución salina tamponada con fosfato. La mezcla de reacción
transferida se dejó entrar en contacto con la membrana de
estreptavidina de la placa de Promega, durante 1-2
minutos. Después de la captura de PHAS-I
biotinilada, con ^{32}P incorporado, cada pocillo se lavó tres
veces con NaCl 2 M, tres lavados de NaCl 2 M con fosfórico al 1%,
tres lavados de agua destilada y finalmente un único lavado de
etanol al 95%, todo ello para eliminar el
^{32}P-ATP no incorporado. Las placas de filtro
se secaron al aire, y se añadieron 20 \mul de líquido para
recuento por centelleo. Las placas se cerraron herméticamente y se
contaron. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
También se empleó un segundo formato de ensayo
que se basa en la fosforilación de EGFRP (péptido de receptor del
factor de crecimiento epidérmico, un 21 "mer"), inducida por
p38 alfa quinasa en presencia de ^{33}P-ATP. Los
compuestos se estudiaron en disoluciones en serie de 10 veces, en
un intervalo de 100 \muM a 0,001 \muM, en DMSO al 10%. Cada
concentración de inhibidor se estudió por triplicado. Los
compuestos se evaluaron en volúmenes de reacción de 50 \mul en
presencia de 25 mM de Hepes pH 7,5, 10 mM de acetato de magnesio,
4% de glicerol, 0,4% de seroalbúmina bovina, 0,4 mM de DTT, 50
\muM de ATP sin marcar, 25 \mug de EGFRP (200 \muM), y 0,05
\muCi de gamma ^{33}P-ATP. Las reacciones se
iniciaron por adición de 0,09 \mug de GST-p38
alfa quinasa humana purificada, activada. La activación se llevó a
cabo usando GST-MKK6 (5:1, p38:MKK6) durante una
hora a 30ºC en presencia de 50 \muM de ATP. Después de la
incubación durante 60 minutos a temperatura ambiente, la reacción
se detuvo mediante adición de 150 \mul de una resina AG 1X8 en
900 mM de tampón de formiato de sodio, pH 3,0 (1 volumen de resina
por 2 volúmenes de tampón). La mezcla se mezcló tres veces
pipeteando, y se dejó que la resina reposara. Se transfirió un
total de 50 \mul de volumen de la parte superior de la disolución
aclarada, desde los pocillos de reacción a las placas
Microlite-2. Entonces se añadieron a cada pocillo de
la placa Microlite 150 \mul de Microscint 40, y la placa se cerró
herméticamente, se mezcló y se contó.
Se recogió sangre completa humana en tubos
Vacutainer que contienen EDTA como anticoagulante. Se depositó
cuidadosamente una capa de muestra de sangre (7 ml) sobre 5 ml de
medio de aislamiento celular PMN (Robbins Scientific), en un tubo
de centrifugadora de fondo redondo de 15 ml. La muestra se
centrifugó a 450-500 x g durante
30-35 minutos en un rotor de oscilación, a
temperatura ambiente. Después de la centrifugación, la banda
superior de las células se retiró y se lavó 3 veces con PBS sin
calcio ni magnesio. Las células se centrifugaron a 400 x g durante
10 minutos a temperatura ambiente. Las células se resuspendieron en
medio libre de suero macrófago (Gibco BRL), a una concentración de
2 millones de células/ml.
Las células PBM (0,1 ml, 2 millones/ml) se
coincubaron con 0,1 ml de compuesto (10-0,41
\muM, concentración final) durante 1 hora en placas de
microtitulación de 96 pocillos de fondo plano. Los compuestos se
disolvieron inicialmente en DMSO, y se diluyeron en TCM para una
concentración final de DMSO de 0,1%. Entonces se añadió LPS
(Calbiochem, 20 ng/ml, concentración final), a un volumen de 0,010
ml. Los cultivos se incubaron toda la noche a 37ºC. Los
sobrenadantes se retiraron entonces y se analizaron mediante ELISA
para determinar TNF-a e IL1-b. La
viabilidad se analizó usando MTS. Después de que se recogieran 0,1
ml de sobrenadante, se añadieron 0,020 ml de MTS a los 0,1 ml de
células que quedan. Las células se incubaron a 37ºC durante
2-4 horas, y entonces se midió la O.D. a
490-650 nm.
Las células U937 (ATCC) se propagaron en RPMI
1640 que contiene 10% de suero fetal bovino, 100 UI/ml de
penicilina, 100 \mug/ml de estreptomicina y 2 mM de glutamina
(Gibco). Se indujeron cincuenta millones de células en 100 ml de
medio a la diferenciación monocítica terminal mediante incubación de
24 horas con 20 ng/ml de 12-miristato
13-acetato de forbor (Sigma). Las células se
lavaron mediante centrifugación (200 x g, durante 5 minutos), y se
resuspendieron en 100 ml de medio reciente. Después de
24-48 horas, las células se cosecharon, se
centrifugaron y se resuspendieron en medio de cultivo a 2 millones
de células/ml.
Las células U937 (0,1 ml, 2 millones/ml) se
incubaron con 0,1 ml de compuesto (0,004-50 \muM,
concentración final) durante 1 hora en placas de microtitulación de
96 pocillos. Los compuestos se prepararon como disoluciones madre
de 10 mM en DMSO, y se diluyeron en medio de cultivo para producir
una concentración final en DMSO de 0,1% en el ensayo celular.
Entonces se añadió LPS (E. coli, concentración final 100 ng/ml) a
un volumen de 0,02 ml. Después de 4 horas de incubación a 37ºC, la
cantidad de TNF-\alpha liberada en el medio de
cultivo se cuantificó mediante ELISA. La potencia inhibidora se
expresa como IC50 (\muM). En la Tabla 5 se muestran los
resultados de estos ensayos celulares de TNF.
Se obtiene sangre periférica humana en tubos
heparinizados. Se coloca una alícuota de 190 \mul de sangre en
cada tubo de una placa de 96 pocillos con fondo en u. A la sangre
se le añade un compuesto o un vehículo de control (disolución
salina tamponada con fosfato, con dimetilsulfóxido y etanol) en
alícuotas de 10 \mul para diluciones en serie que proporcionan
concentraciones finales de 25, 5, 1 y 0,25 \muM. Las
concentraciones finales de dimetilsulfóxido y de etanol son 0,1% y
1,5%, respectivamente. Después de 1 hora de incubación a 37ºC, se
añaden 10 ml de lipopolisacárido (Salmonella typhosa, Sigma) en
disolución salina tamponada con fosfato, dando como resultado una
concentración final de 10 mg/ml. Después de cuatro a cinco horas de
incubación a 37ºC, los sobrenadantes se cosechan y se ensayan a
diluciones de 1:10 ó 1:20 para determinar el TNF humano usando
ELISA.
La eficacia de los nuevos compuestos para
bloquear la producción de TNF también se evaluó usando un modelo
basado en ratas expuestas a LPS. En este modelo se usaron ratas
macho Harlen Lewis [Sprague Dawley Co.]. Cada rata pesaba
aproximadamente 300 g y se sometió a ayuno toda la noche antes del
ensayo. La administración del compuesto se realizó típicamente
mediante alimentación oral nasogástrica (aunque también se usaron
la administración intraperitoneal, subcutánea e intravenosa en unos
pocos casos), 1 a 24 horas antes de la exposición a LPS. A las
ratas se les administró 30 \mug/kg de LPS [Salmonella typhosa,
Sigma Co.] intravenosamente a través de la vena de la cola. Se
recogió sangre mediante punción cardíaca 1 hora después de la
exposición a LPS. Las muestras de suero se almacenaron a -20ºC
hasta el análisis cuantitativo de TNF-\alpha
mediante inmunoensayo ligado a enzima ("ELISA") [Biosource]. En
Perretti, M., et al., Br. J. Pharmacol. (1993), 110,
868-874, que se incorpora como referencia en esta
solicitud, se exponen detalles adicionales del ensayo.
El TNF-alfa se indujo en ratones
hembra BALB/c, de 10-12 semanas, mediante inyección
en la vena de la cola con 100 ng de lipopolisacárido (procedente de
S. typhosa) en 0,2 ml de disolución salina. Una hora más tarde, los
ratones se sangraron del seno retroorbital, y se -cuantificaron
mediante ELISA las concentraciones de TNF en suero procedente de
sangre coagulada. Típicamente, los niveles pico de TNF en suero
oscilaron de 2-6 ng/ml una hora antes de la
inyección de LPS.
Los compuestos ensayados se administraron a
ratones en ayunas, mediante alimentación oral nasogástrica, como una
suspensión en 0,2 ml de metilcelulosa al 0,5% y 0,025% de Tween 20
en agua, a 1 hora o 6 horas antes de la inyección de LPS. El
protocolo de 1 hora permitió la evaluación de la potencia del
compuesto a niveles plasmáticos Cmax, mientras que el protocolo de 6
horas permitió la estimación de la duración de acción del
compuesto. La eficacia se determinó en cada punto de tiempo como el
porcentaje de inhibición de los niveles de TNF sérico con relación
a ratones a los que se les había inyectado LPS que recibieron
vehículo solamente.
En la Tabla 6 a continuación se exponen
resultados adicionales obtenidos usando los ensayos descritos
anteriormente. Los resultados del ensayo de p38 y del ensayo de
células U937 se expresan como IC_{50} (\muM). Los resultados
del ensayo de LPS en ratón se expresan como porcentaje de
inhibición.
La artritis se indujo en ratones según el
procedimiento expuesto en J.M. Stuart, Collagen Autoimmune
Arthritis, Annual Rev. Immunol. 2:199 (1984), que se
incorpora aquí como referencia. Específicamente, la artritis se
indujo en ratones DBA/1, de 8-12 semanas, mediante
inyección de 50 \mug de colágeno de pollito tipo II (CII)
(proporcionado por Dr. Marie Griffiths, Univ. de Utah, Salt Lake
City, UT) en adyuvante de Freund completo (Sigma) en el día 0 en la
base de la cola. El volumen de inyección fue 100 \mul. A los
animales se les revacunó en el día 21 con 50 \mug de CII en
adyuvante de Freund incompleto (volumen de 100 \mul). Los
animales se evaluaron varias veces cada semana para encontrar
signos de artritis. Cualquier animal que tuviera enrojecimiento de
la pata o hinchamiento se contó como artrítico. La puntuación de
patas artríticas se realizó según el procedimiento expuesto en
Wooley et al., Genetic Control of Type II Collagen Induced
Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and
Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans.
Proc., 15:180 (1983). La puntuación de la gravedad se llevó a
cabo usando una puntuación de 1 a 3 para cada pata (puntuación
máxima de 12/ratón). Los animales que muestran cualquier
enrojecimiento o hinchazón de los dígitos o de la pata se puntuaron
como 1. Un hinchamiento grueso de toda la pata, o una deformidad, se
puntuó como 2. La anquilosis de las articulaciones se puntuó como
3. Los animales se evaluaron durante 8 semanas. Se usaron
8-10 animales por grupo.
Los compuestos ensayados en ratones que tienen
artritis inducida por colágeno se prepararon como una suspensión en
metilcelulosa al 0,5% (sigma, St. Louis, MO), y Tween 20 al 0,025%
(Sigma). Las suspensiones de los compuestos se administraron
mediante alimentación oral nasogástrica en un volumen de 0,1 ml dos
veces al día. La administración comenzó en el día 20 después de la
inyección de colágeno, y continuó diariamente hasta la evaluación
final en el día 56. La puntuación de las patas artríticas se
realizó como se expone anteriormente. En la Tabla 7 se exponen los
resultados de los ensayos.
En las Tablas 8, 9 y 10 a continuación se exponen
resultados adicionales para los compuestos seleccionados obtenidos
de los ensayos descritos anteriormente:
También está incluida dentro de esta invención
una clase de composiciones farmacéuticas que comprende a los
compuestos activos de esta invención en asociación con uno o más
vehículos y/o diluyentes y/o adyuvantes (denominados colectivamente
aquí como materiales "vehículo") no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables, y, si se desea, otros ingredientes activos. Los
compuestos activos de la presente invención se pueden administrar
mediante cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una
composición farmacéutica adaptada para tal ruta, y en una dosis
eficaz para el tratamiento al que está destinado. Los compuestos
activos y la composición se pueden administrar, por ejemplo, oral,
intravascular (IV), intraperitoneal, subcutánea, intramuscular (IM)
o tópicamente. Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, un comprimido,
una cápsula dura o blanda, tabletas, polvos dispensables,
suspensión o líquido. La composición farmacéutica se obtiene
preferiblemente en forma de una dosis unitaria que contiene una
cantidad particular del ingrediente activo. Los ejemplos de tales
dosis unitarias son comprimidos o cápsulas. El ingrediente activo
también se puede administrar mediante inyección (IV, IM, subcutánea
o chorro) como una composición en la que, como vehículo adecuado, se
puede usar, por ejemplo, una disolución salina, dextrosa, o agua.
El pH de la composición se puede ajustar, si es necesario, con un
ácido, una base o un tampón adecuados. También se pueden incluir en
la composición agentes para dar volumen, agentes dispersantes,
agentes humectantes o agentes de suspensión adecuados, incluyendo
manitol y PEG 400. Una composición parenteral adecuada también
puede incluir un compuesto formulado como una sustancia sólida
estéril, incluyendo un polvo liofilizado, en viales para inyección.
Se puede añadir una disolución acuosa para disolver el compuesto
antes de la inyección. La cantidad de compuestos terapéuticamente
activos que se administran, y el régimen de dosificación para tratar
un estado patológico con los compuestos y/o composiciones de esta
invención, dependen de una variedad de factores, que incluyen la
edad, el peso, el sexo y la patología del paciente, de la gravedad
de la inflamación o del trastorno relacionado con la inflamación,
de la vía y frecuencia de administración, y del compuesto
particular empleado, y de este modo puede variar ampliamente. Las
composiciones farmacéuticas pueden contener ingredientes activos en
el intervalo de alrededor de 0,1 hasta 1000 mg, preferiblemente en
el intervalo de alrededor de 7,0 hasta 350 mg. Puede ser apropiada
una dosis diaria de alrededor de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal,
preferiblemente entre alrededor de 0,1 y alrededor de 50 mg/kg de
peso corporal, y lo más preferible entre alrededor de 0,5 y 30 mg/kg
de peso corporal. La dosis diaria se puede administrar en una a
cuatro dosis por día. En el caso de patologías de la piel, puede
ser preferible aplicar una preparación tópica de los compuestos de
esta invención al área afectada, dos a cuatro veces al día. Para
trastornos de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo la
boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como un
gel tópico, pulverización, ungüento o crema, o como un supositorio,
que contiene los ingredientes activos en una cantidad total de, por
ejemplo, 0,075 a 30% p/p, preferiblemente 0,2 a 20% p/p, y lo más
preferible 0,4 a 15% p/p. Cuando se formula en un ungüento, los
ingredientes activos se pueden emplear con una base parafínica o
una base de ungüento miscible en agua. Como alternativa, los
ingredientes activos se pueden formular en una crema con una base
para crema de aceite en agua. Si se desea, la fase acuosa de la
base para crema puede incluir, por ejemplo, al menos 30% p/p de un
alcohol polihidroxilado tal como, propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol, y sus mezclas. La formulación tópica
puede incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción
o penetración del ingrediente activo a través de la piel o de otras
áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la
penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados. Los compuestos de esta invención también se pueden
administrar mediante un dispositivo transdérmico. Preferiblemente,
la administración tópica se logrará usando un parche del tipo de
reserva y de membrana porosa o de una variedad de matriz sólida. En
cualquier caso, el agente activo se suministra de forma continua
desde el depósito o las microcápsulas a través de una membrana al
adhesivo permeable al agente activo, que está en contacto con la
piel o la mucosa del receptor. Si el agente activo se absorbe a
través de la piel, se administra al receptor un flujo controlado y
predeterminado del agente activo. En el caso de microcápsulas, el
agente encapsulante también puede funcionar como la membrana. El
parche transdérmico puede incluir el compuesto en un sistema
disolvente adecuado con un sistema adhesivo, tal como una emulsión
acrílica, y un parche de poliéster. La fase oleosa de las
emulsiones de esta invención puede estar constituida de
ingredientes conocidos de manera conocida. Aunque la fase puede
comprender simplemente un emulsionante, puede también comprender una
mezcla de al menos un emulsionante con una grasa o un aceite, o con
ambos a la vez. Preferiblemente, se incluye un emulsionante
hidrófilo junto con un emulsionante lipófilo que actúa como un
estabilizador. También se prefiere incluir tanto un aceite como una
grasa. Juntos, el emulsionante o emulsionantes, con o sin
estabilizante o estabilizantes, forman la denominada cera
emulsionante, y la cera junto con el aceite y la grasa forman la
denominada base de ungüento emulsionante que forma la fase dispersa
oleosa de las formulaciones en crema. Los emulsionantes y los
estabilizantes de emulsiones adecuados para uso en la formulación de
la presente invención incluyen Tween 60, Span 80, alcohol
cetoestearílico, alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, y
laurilsulfato de sodio, entre otros. La elección de aceites o grasas
adecuados para la formulación se basa en la consecución de las
propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del
compuesto activo en la mayoría de los aceites a usar posiblemente
en las formulaciones farmacéuticas en emulsión es muy baja. De este
modo, la crema debería ser preferiblemente un producto no
grasiento, lavable, que no manche, con una consistencia que evite la
pérdida desde los tubos o de otros recipientes. Se pueden usar
ésteres alquílicos de cadena lineal o ramificada, mono- o
dibásicos, tales como diisoadipato, estearato de isocetilo, diéster
propilenglicólico de ácidos grasos de coco, miristato de
isopropilo, oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de
butilo, palmitato de 2-etilhexilo, o una mezcla de
ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden usar solos o en
combinación, dependiendo de las propiedades requeridas. Como
alternativa, se pueden usar lípidos de puntos de fusión elevados,
tales como parafina blanda blanca y/o parafina líquida, u otros
aceites minerales. Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica al ojo también incluyen colirios en los que
los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un vehículo
adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para los
ingredientes activos. Los ingredientes activos antiinflamatorios
están presentes preferiblemente en tales formulaciones en una
concentración de 0,5 a 20%, ventajosamente 0,5 a 10% y
particularmente alrededor de 1,5% p/p. Para los fines terapéuticos,
los compuestos activos de esta combinación de la invención se
combinan normalmente con uno o más adyuvantes apropiados para la
ruta indicada de administración. Si se administran por boca, los
compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en
polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ésteres de
alquilcelulosa, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio,
óxido de magnesio, sales sódica y cálcica de ácidos fosfórico y
sulfúrico, gelatina, goma arábiga, alginato sódico,
polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico), y entonces
se comprimen o se encapsulan para la administración conveniente.
Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de
liberación controlada como se puede proporcionar en una dispersión
de compuesto activo en hidroxipropilmetilcelulosa. Las formulaciones
para la administración parenteral pueden estar en forma de
disoluciones o suspensiones para inyección estériles isotónicas
acuosas o no acuosas. Estas disoluciones y suspensiones se pueden
preparar a partir de polvos estériles o de gránulos que tienen uno
o más de los vehículos o diluyentes mencionados para uso en las
formulaciones para administración oral. Los compuestos se pueden
disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite
de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite
de sésamo, alcohol bencílico, cloruro sódico, y/o diversos
tampones. Otros adyuvantes y modos de administración son bien y
ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica.
Todos los documentos de patente enumerados aquí
se incorporan como referencia.
Aunque esta invención se ha descrito con respecto
a realizaciones específicas, los detalles de estas realizaciones no
se deben interpretar como limitaciones.
El Esquema B-1 describe los
bloques de reacción en conjunto en paralelo que se utilizaron para
preparar los compuestos de los Ejemplos B-0001 a
B-1574, y que por analogía se podrían usar también
para preparar los compuestos de los Ejemplos B-1575
a B-2269. Las reacciones en paralelo se realizaron
en bloques de reacción de múltiples cámaras. Un bloque de reacción
típico es capaz de realizar 48 reacciones en paralelo, en las que
en cada vasija de reacción B1 se prepara opcionalmente un
único compuesto. Cada vasija de reacción B1 está fabricada de
polipropileno o de vidrio pirex, y contiene una frita B2 en
la base de la vasija. Cada vasija de reacción se conecta a la placa
B3 de montaje de válvulas de los bloques de reacción vía una
unión de tipo leur-lock o a través de una conexión
de rosca. Cada válvula B4 de la vasija se abre o se cierra
controlando la posición del leur-lock o abriendo o
cerrando las palancas B5 en una fila de placas de montaje de
válvula. Opcionalmente, las disoluciones se pueden drenar o
mantener por encima de las fritas de la vasija dejando las válvulas
en la posición abierta y controlando la contrapresión por debajo de
la placa de montaje de la válvula mediante el control del caudal de
gas inerte a través de la válvula B6 de entrada de gas
inerte. Las reacciones en paralelo que se realizan en estos bloques
de reacción se dejan transcurrir por incubación en una estación de
agitación, encamisada y de temperatura controlada. El control de la
temperatura de las cámaras de reacción se efectúa haciendo pasar un
líquido de transferencia de calor a través de las placas de aluminio
encamisadas que entra en contacto con el manto B7 del bloque
de reacción. El mezclamiento se efectúa en la estación de agitación
mediante la agitación orbital vertical del bloque de reacción en
posición vertical, o mediante la agitación lateral del bloque de
reacción inclinado sobre su lado.
Opcionalmente se añaden resinas funcionalizadas a
cada vasija de reacción B1 durante el transcurso de la
reacción, o al terminar la reacción. Estas resinas funcionalizadas
permiten la rápida purificación de cada producto de la vasija de
reacción. La filtración a vacío del aparato de los bloques de
reacción, al abrir la válvula B8 de vacío, permite separar a
los productos purificados de la especie subproducto secuestrada por
la resina. La válvula B8 está localizada en el fondo de la
cámara B10 de los bloques de reacción, que aloja a los
soportes B11 de viales de colección del cuadrante. Los
productos deseados se obtienen como filtrados en viales de
colección B9 individuales.
La eliminación del disolvente, a partir de estos
viales de colección, da los productos deseados.
El Esquema B-2 ilustra las
diversas utilizaciones de resinas funcionalizadas para purificar
productos B22 de las vasijas de reacción antes de la
filtración a partir de las vasijas fritadas B1 en viales de
colección B9. Dichas resinas funcionalizadas se comportan
como 1) reactivos B12 unidos a la resina, que dan lugar a
subproductos B13 de reactivos unidos a la resina; 2) agentes
secuestrantes B14 o B15 de agentes reaccionantes
B16 o B17 en fase de disolución en exceso,
respectivamente. Los agentes reaccionantes B16 y B17
en fase de disolución contienen la funcionalidad reactiva inherente
-rf_{1} y -rf_{2} que permite su secuestro quimioselectivo por
la funcionalidad reactiva complementaria -Crf_{1} y -Crf_{2}
unida a las resinas B14 y B15; 3) agentes
secuestrantes B18 de los subproductos B19 en fase de
disolución. El subproducto B19 contiene la funcionalidad de
reconocimiento molecular -mr_{2} que permite su secuestro
quimioselectivo por la funcionalidad complementaria -Cmr_{2} unida
a la resina B18; 4) resinas B20 que paralizan a la
reacción, lo que da lugar a las resinas B21 paralizadas. La
resina B20 contiene la funcionalidad -Q que media la
paralización de la reacción (por ejemplo, la transferencia de
protones) del producto B22 para formar una forma aislable
deseada del producto B22. Al realizar la parálisis de la
reacción, la resina B20 se convierte en la resina B21
en la que -q representa la funcionalidad gastada en la resina
B21; 5) agentes secuestrantes B23 de los reactivos
B24 químicamente marcados, y sus subproductos B25 de
reactivos correspondientes. El reactivo B24 soluble contiene
un grupo químico bifuncional, -marcador, que es inerte a las
condiciones de reacción pero que se usa para permitir el secuestro
de B24 tras la reacción mediante la funcionalidad
complementaria - Cmarcador unida a la resina B23.
Adicionalmente, el subproducto B25 del reactivo soluble,
formado durante el transcurso de la reacción, contiene la misma
función química -marcador que también permite su secuestro por la
resina B23. Adicionalmente, algunos agentes reaccionantes
B16, particularmente los agentes reaccionantes estéricamente
impedidos y/o los nucleófilos deficientes en electrones, contienen
una funcionalidad malamente secuestrable (rf_{1} en este caso es
una funcionalidad malamente secuestrable). Estos agentes
reaccionantes B16 malamente secuestrables se pueden
transformar in situ a una especie B27 más fuertemente
secuestrable a través de su reacción con reactivos B26 que
permiten el secuestro. Los reactivos B26 contienen una
funcionalidad complementaria Crf_{1} muy reactiva que reacciona
con B16 para formar B27 in situ. La
funcionalidad de reconocimiento molecular bifuncional, mr,
contenida en B26 también está presente en el B27
derivatizado in situ. Tanto B26 como B27 son
secuestrados por la funcionalidad de reconocimiento molecular
complementaria unida a la resina B28. Por analogía, algunas
reacciones contienen subproductos B19 muy poco secuestrables,
en los que la funcionalidad de reconocimiento molecular mr_{2},
en este caso, no es capaz de mediar el secuestro directo de
B19 por la funcionalidad complementaria unida a la resina
B18. El uso similar del reactivo B29 bifuncional, que
permite el secuestro, transforma a B19 en la especie
B30 más fácilmente secuestrable. La funcionalidad de
reconocimiento molecular proporcionada, mr, presente en B30,
es secuestrada fácilmente por la funcionalidad complementaria, Cmr,
unida a la resina B31. En algunas reacciones, las resinas de
secuestro múltiple se utilizan simultáneamente para realizar
purificaciones de reacción. Incluso las resinas que contienen
grupos funcionales incompatibles (mutuamente reactivos) se pueden
usar simultáneamente debido a que estas resinas depuran los agentes
reaccionantes en fase de disolución y funcionalizados de forma
complementaria, los reactivos, o los subproductos de la fase de
disolución, de forma más rápida que la neutralización cruzada de la
resina. De forma similar, las resinas que contienen una
funcionalidad mutuamente reactiva o que neutralizan una
funcionalidad que paraliza la reacción son capaces de paralizar a
los agentes reaccionantes, productos o subproductos en fase de
disolución de forma más rápida que la neutralización cruzada de la
resina.
El Esquema B3 describe un entorno de laboratorio
robotizado modular que se utilizó para preparar los compuestos de
los Ejemplos B-0001 a Bxxxx. Los productos químicos
que se utilizaron en el laboratorio robotizado se pesaron y se
disolvieron o suspendieron entonces en disolventes en la estación nº
1 (estación de Prep. Química Automatizada). De este modo, se
preparan disoluciones o suspensiones de molaridad conocida para uso
en otras estaciones de trabajo robotizadas. La estación nº 1
también etiqueta opcionalmente con códigos de barras a cada
disolución química de forma que se pueda leer su identidad mediante
un barrido de código de barras en esta y en otras estaciones de
trabajo robotizadas.
Las reacciones se inician en las estaciones
modulares nº 2 y nº 2 DUP. La estación nº 2 DUP se define como una
estación nº 2 duplicada, y se usa para aumentar la capacidad en el
laboratorio robotizado. En la estación nº 2 o nº 2 DUP se monta un
bloque de reacciones. En la estación nº 2 o nº 2 DUP también se
montan soportes que contienen a los agentes reaccionantes, a los
reactivos, a los disolventes y a las suspensiones de las resinas.
Bajo el control de un archivo de formación de mapas informatizado
químico, las reacciones se inician mediante la transferencia de las
disoluciones de agentes reaccionantes, de las disoluciones de
reactivos, de los disolventes, y/o de las suspensiones de resinas a
cada vasija de los bloques de reacción montados. La transferencia de
volúmenes conocidos de las disoluciones, de las suspensiones o de
los disolventes está mediada por jeringuillas que controlan una
cánula de purga de argón/de pinzamiento de tabique en una dirección
hacia arriba, una cánula que dispensa la suspensión de resina, de
amplio calibre, o mediante una cánula de seis hacia arriba que
pueden suministrar simultáneamente volúmenes a una fila de seis
vasijas de reacción. Los soportes de los bloques de reacción y/o de
las disoluciones químicas se pueden enfriar opcionalmente por
debajo de la temperatura ambiente durante las operaciones de
transferencia de las disoluciones químicas. Después de que las
estaciones nº 2 o nº 2 DUP han realizado la transferencia de las
disoluciones químicas y de los disolventes, se puede producir la
incubación del bloque de reacción mientras que el bloque de
reacción está montado en la estación robotizada. Sin embargo, de
forma preferible, el bloque de reacción se retira después de que se
han terminado las transferencias de todos los volúmenes, y el
bloque de reacción se lleva a temperatura ambiente. El bloque de
reacción se transfiere fuera de línea a una estación nº 5
incubadora de agitación vertical o lateral.
La estación automatizada nº 3 de pesada/archivado
realiza las funciones de pesada de los viales de colección vacíos
(para obtener las taras de los viales de colección), y también
realiza las funciones de pesada de los viales de colección que
contienen los productos filtrados y purificados (para obtener los
pesos totales de los viales de colección). Después de que se han
pesado los viales de colección que contienen los productos
(determinaciones del peso total), en la estación de trabajo nº 3,
los productos de los viales de colección se redisuelven
opcionalmente en un disolvente orgánico en la estación de trabajo
nº 3. La transferencia de los disolventes se logra con jeringuillas
que controlan una cánula montada hacia arriba de pinzamiento del
tabique/purga de argón. Cada vial de colección que contiene el
producto se prepara como una disolución de molaridad conocida según
se dirige y se registra por el sistema informatizado químico. Estas
disoluciones de producto se pueden montar subsiguientemente en la
estación nº 2 o nº 2 DUP para las etapas de reacción subsiguientes,
o se pueden trasladar a la estación nº 7 o nº 7 DUP para el
procesamiento analítico.
La evaporación rápida del disolvente de los
viales de colección que contienen el producto se logra montando los
soportes de colección en las estaciones de evaporación del
disolvente automatizadas Savant nº 4, nº 4 DUP o nº 4 TRIP, en las
que nº 4 DUP y nº 4 TRIP se definen como una estación nº 4 duplicada
y triplicada para aumentar la capacidad de eliminación del
disolvente en el laboratorio robotizado. Las estaciones de
eliminación del disolvente comercialmente disponibles se obtuvieron
de Savant Company (modelo nº SC210A, unidad de vacío rápido
equipada con un colector de vapores modelo nº RVT4104 y una
criobomba modelo nº VN100).
Las estaciones nº 7 y nº 7 DUP realizan funciones
de procesamiento analítico. La estación nº 7 DUP se define como un
duplicado de la estación nº 7 para aumentar la capacidad en el
laboratorio robotizado. Los soportes de colección que contienen el
producto se montan en cualquiera de estas estaciones. Cada vial de
colección que contiene el producto se prepara entonces como una
disolución de molaridad conocida según se dirige y se registra por
el archivo formador de mapas informatizado químico. Opcionalmente,
esta función de disolución se realiza antes del procesamiento del
soporte de los viales de colección en la estación nº 3 como se
describe anteriormente. La estación nº 7 o nº 7 DUP, bajo el
control del archivo de formación de mapas informatizado químico,
transfiere alícuotas de cada vial de producto en pocillos de placa
de microvaloración únicos e identificables, que se utilizan para
realizar las determinaciones analíticas.
Una de tales placas de microvaloración se prepara
en la estación nº 7 o nº 7 DUP para la utilización subsiguiente en
la estación automatizada de espectrometría de masas/HPLC nº 8 o nº
8 DUP. La estación nº 8 DUP es un duplicado de la estación nº 8,
para aumentar la capacidad analítica del laboratorio robotizado.
Las estaciones nº 8 y nº 8 DUP son unidades de LC/espectrometría de
masas de laboratorio comercialmente disponibles, obtenidas de
Hewlett Packard (HPLC modelo HP1100 conectado a un espectrómetro de
masas HP1100 MSD (G1946A); esta unidad también está equipada con un
desgasificador de disolventes modelo nº G1322A, una bomba binaria
modelo nº G1312A, un calentador de columna modelo nº G1316A, y un
detector de conjunto de diodos modelo nº G1315A. La unidad HP tiene
un interfaz con un soporte de aparato tomador de muestras
automatizado comercialmente disponible (aparato de toma de muestras
automatizado Gilson Company nº 215). La estación nº 8 o nº 8 DUP se
utiliza para la determinación de la pureza del producto y para la
identidad del producto mediante la realización de la cromatografía
de líquidos de alto rendimiento (HPLC) y mediante la espectrometría
de masas por electropulverización o mediante quimioionización a
presión atmosférica, para la determinación de pesos
moleculares.
Otra placa de microvaloración se prepara en la
estación nº 7 o nº 7 DUP para la utilización subsiguiente en una
estación de espectrometría de RMN Varian de sonda en caudal nº 10
(RMN de sonda en caudal Varian Instruments, 300 MHz, que tiene un
interfaz con un aparato tomador de muestras automatizado Gilson 215
comercialmente disponible), comercialmente disponible. En esta
estación nº 10 se determinan los espectros de RMN de protón, de
carbono 13 y/o de flúor 19.
Otras placas de microvaloración se montan
opcionalmente en la estación nº 7 o nº 7 DUP con el fin de preparar
placas que contengan el producto, para ensayos biológicos. Se
transfieren partes alícuotas de los viales de colección que
contienen el producto a estas placas de microvaloración de ensayos
biológicos, bajo el control de un archivo de formación de mapas
informatizado químico. La identidad y la cantidad de cada producto
transferido se registra por el sistema informatizado químico para
la recuperación por biólogos que realizan los ensayos biológicos de
los productos.
La estación nº 11 de espectrometría infrarroja
(FT/IR) de transformada de Fourier se utiliza para analizar las
resinas para determinar la identidad de los grupos funcionales
orgánicos químicamente unidos a estas resinas. Las resinas, como se
ha mencionado anteriormente, contienen una funcionalidad química
utilizada como reactivos, secuestrantes quimioselectivos, o medios
para la parálisis de la reacción, para el tratamiento y
purificación de las mezclas de producto brutas contenidas en las
vasijas de los bloques de reacción. El laboratorio robotizado
utiliza un espectrómetro de FT/IR comercialmente disponible,
obtenido de Nicolet Instuments (modelo nº MagnaIR 560 con un
interfaz con un microscopio InspectIR para el montaje y colocación
de la resina).
Esquema
B-3
Las líneas que interconectan a las estaciones
modulares representan la transferencia de soportes químicos,
bloques de reacción, y/o soportes de viales de colección de una
estación modular a otra.
El sistema ChemLib IT es un compuesto de un
programa de ordenador que se ejecuta en el ordenador del cliente, y
un programa de ordenador que se ejecuta en un servidor remoto.
El sistema ChemLib IT es una aplicación de
programa de ordenador cliente/servidor desarrollado para soportar y
documentar el flujo de manejo de datos en el laboratorio robotizado
descrito anteriormente. Este sistema IT integra al químico con el
laboratorio de síntesis robotizado, y maneja los datos generados
por este proceso.
El programa de ordenador que se ejecuta en el
servidor almacena todos los datos electrónicos para la unidad
química robotizada. Este servidor, una estación Silicon Graphics
IRIX v6.2, ejecuta el programa de ordenador de base de datos,
Oracle 7 v7.3.3.5.0, que almacena los datos. La conexión desde el
ordenador del cliente al servidor es proporcionada por el adaptador
de TCP/IP de Oracle v2.2.2.1.0 y SQL*Net v2.2.2.1.0A. El SQL*Net es
una interfaz de red de Oracle que permite que las aplicaciones se
ejecuten en el ordenador del cliente para acceder a los datos en la
base de datos de Oracle.
El ordenador del cliente ejecuta Microsoft
Windows 95. El programa para cliente del sistema ChemLib IT está
compuesto de Omnis7 v3.5 y Microsoft Visual C++ v5.0. Esta
composición en el lado del cliente es lo que se llama en este
documento como ChemLib. ChemLib comunica con el servidor en busca de
sus datos, vía PL/SQL v2.3.3.4.0 de Oracle. Estas llamadas de
PL/SQL dentro de ChemLib crea una conexión de toma a red al
controlador de SQL*Net de Oracle y al adaptador de TCP/IP,
permitiendo de ese modo el acceso a los datos en el servidor.
Una "librería" se define como un número
compuesto de pocillos, definiendo cada pocillo un único compuesto.
ChemLib define una librería en un módulo denominado la
Electronic Spreadsheet. La Electronic Spreadsheet
entonces es un compuesto de un número n de pocillos que contienen
los componentes que se requieren para sintetizar el compuesto que
existe en cada uno de esos pocillos.
El químico comienza poblando la Electronic
Spreadsheet con aquellos componentes requeridos para la síntesis
del compuesto. La identidad y la disponibilidad de estos
componentes se define en el módulo de Building Block Catalog
de ChemLib. El Building Block Catalog es un catálogo de un
listado de todos los reactivos, disolventes, y periféricos
disponibles en el laboratorio robotizado. Al seleccionar los
componentes para cada compuesto, también se declara la cantidad de
cada componente a utilizar. La cantidad de cada componente se puede
identificar por sus cantidades volumétricas (\mul) y su
molaridad, o mediante su forma en estado sólido (mg). Por lo tanto,
un pocillo en la Electronic Spreadsheet define un compuesto
que se identifica por sus componentes y por la cantidad de cada uno
de estos componentes.
El montaje o la síntesis de estos componentes
para cada compuesto en la Electronic Spreadsheet se define
en el módulo de WS Secuence de ChemLib. El módulo Define
WS Secuence identifica las etapas de síntesis a realizar en las
estaciones de trabajo robotizadas y cualesquiera actividades a
realizar manualmente o fuera de línea de la estación de trabajo
robotizada. Con este módulo se identifica qué componentes de la
Electronic Spreadsheet y la actividad que sería realizada
con este componente en el laboratorio robotizado. En el módulo
Define WS Secuence el químico elige de una lista de
actividades a realizar en el laboratorio robotizado, y los ensambla
en el orden en que han de ocurrir. El sistema ChemLib recoge este
conjunto de actividades identificadas, y con los datos de los
componentes en la Electronic Spreadsheet ensambla y
reformatea estas instrucciones en una terminología para el uso de
la estación de trabajo robotizada. Esta terminología robotizada se
almacena en un archivo de "sequence" en un servidor común que
es accesible por la estación de trabajo robotizada.
La estación de trabajo robotizada realiza la
síntesis en un aparato de bloques de reacción, según se ha
descrito. Cada pocillo en la Electronic Spreadsheet es
rastreado y mapeado a una única localización en el aparato de
bloques de reacción en la estación de trabajo robotizada. El
compuesto o producto sintetizado en la estación de trabajo
robotizada, en el bloque de reacción, se captura entonces en viales
de colección.
Los viales de colección se taran primero y
después se calcula el peso bruto en la estación de trabajo
robotizada, después de recoger sus productos a partir del bloque de
reacción. Estos pesos (la tara y el peso bruto) se registran en el
sistema ChemLib con el módulo Tare/Gross Session. El módulo
Tare/Gross Session calcula entonces el producto o compuesto
producido y su masa final.
La preparación del compuesto para análisis
analítico y determinación sistemática se define por el módulo
Analitical WS Setup en ChemLib. El módulo Analitical WS
Setup identifica el factor de dilución para cada pocillo en la
Electronic Spreadsheet, basándose en el rendimiento del
producto del compuesto y en la concentración molar deseada. Este
identifica la cantidad, en \mul, a transferir a la estación de
trabajo robotizada, a una localización específica en la MTP (placa
de microvaloración) a enviar para ensayo analítico y/o biológico.
Los resultados de espectrometría de masas y de HPLC para cada
pocillo se registran y se almacenan en el sistema de ChemLib.
El módulo Dilute/Archive WS identifica
además cada compuesto al hacer un mapa del pocillo del compuesto a
partir de la Electronic Spreadsheet a una localización de
bloque MX específico durante un almacenamiento a largo plazo y el
archivado como parte del proceso de registro.
Todas las comunicaciones entre ChemLib y las
estaciones de trabajo robotizadas se realizan mediante archivos
ASCII. Estos archivos están situados en un servidor mediante el
sistema ChemLib que es accesible por las estaciones de trabajo
robotizadas. Los informes generados por las estaciones de trabajo
robotizadas también se sitúan en el servidor, en el que el sistema
ChemLib puede leer estos archivos para registrar los datos
generados. Cada estación de trabajo robotizada consta de un
hardware robotizado de Bohdan Automation, Inc. Mundelein, Illinois,
y un ordenador PC que ejecuta Microsoft Windows para trabajo en
grupo v3.11 y programa de ordenador Ethernet. El PC de la estación
de trabajo robotizada está conectado a la red para la comunicación
de una vía que permite a la estación de trabajo acceder al servidor
solamente para el acceso a los archivos.
Esquema general
B4
La estructura C-i, con una
funcionalidad de amina primaria contenida en el sustituyente
R^{4}, se hace reaccionar en vasijas de bloques de reacción en
conjunto en paralelo, específicamente orientadas, con un exceso de
electrófilos R^{J}-Q, en los que Q es cloro, bromo,
o un grupo activante de ácido que incluye pero no se limita a
N-hidroxisuccinimida. R^{J}-Q
incluye cloruros de ácido, cloroformiatos de alquilo, cloruros de
sulfonilo, ésteres activados de ácidos carboxílicos, carbamatos
activados, e isocianatos. La reacción de la estructura
C-i con R^{J}-Q se efectúa en
presencia de una base de amina terciaria a temperatura ambiente en
una mezcla de un disolvente aprótico polar y/o un disolvente
halogenado. Como se ilustra en el Esquema B-4, los
productos de las fórmulas generales B-i se
aíslan en forma purificada mediante adición de una resina
B32 funcionalizada con carbonilo, que secuestra
covalentemente cualquier estructura C-i de
amina primaria sin reaccionar como un aducto B35 unido a
resina, y también mediante adición de una resina B33
funcionalizada con amina primaria, que secuestra covalentemente
cualquier electrófilo R^{J}-Q que queda procedente
de cada mezcla de reacción, como un aducto B34 unido a
resina. La resina B33 también secuestra el subproducto
HQ procedente de la mezcla de reacción, mediante la
transferencia protónica a partir de la
base-HQ en fase de disolución. La incubación
a temperatura ambiente, la filtración, el aclarado de la torta de
resina, y la concentración de los filtrados produce los productos
B-i purificados filtrados de los aductos
B32, B33, B34, B35 y B36 unidos a resina.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema B-5 ilustra
específicamente la derivatización de la estructura C1 que
contiene amina primaria para dar los productos
B-i deseados, en un formato de síntesis en
conjunto en paralelo. En un bloque de reacción de síntesis en
conjunto en paralelo, los productos de reacción individuales se
preparan en cada una de las múltiples vasijas de los bloques de
reacción en un formato espacialmente orientado. Se añade a las
vasijas de reacción una disolución de la estructura C1
deseada (cantidad limitante), que contiene la amina primaria, en
dimetilformamida (DMF), seguido de un exceso estequiométrico de 4,0
veces de una disolución de N-metilmorfolina en DMF.
A cada vasija de reacción se añaden entonces los electrófilos: un
exceso estequiométrico de 2,0 veces cuando
R^{J}-Q es un cloruro de ácido o un cloroformiato
de alquilo, o un exceso estequiométrico de 1,5 veces cuando
R^{J}-Q es un cloruro de sulfonilo, o un exceso
estequiométrico de 1,25 veces cuando R^{J}-Q es un
isocianato. Los electrófilos en exceso y la
N-metilmorfolina se usaron para efectuar una
conversión más rápida y/o más completa de la estructura C1 a
los productos
B-0001-B-0048, en
comparación con las reacciones que no utilizan los excesos
estequiométricos de electrófilos ni la
N-metilmorfolina. Las mezclas de reacción se
incuban a temperatura ambiente durante 2-3 horas.
Cada vasija de reacción se carga entonces con un gran exceso
(exceso estequiométrico de 15-20 veces) de la
resina B33 funcionalizada con amina y de la resina B32
funcionalizada con aldehído. El bloque de reacción cargado con la
resina se agita verticalmente durante 14-20 h en un
agitador orbital a temperatura ambiente, para permitir la agitación
óptima de las mezclas de las vasijas que contienen la resina. Los
electrófilos R^{J}-Q en exceso y cualquier amina
de la estructura C1 sin reaccionar se eliminan del medio de
reacción como aductos B34 y B37 insolubles,
respectivamente. Además, la sal de hidrocloruro de la
N-metilmorfolina, formada durante el transcurso de
la reacción, también se neutraliza a su forma de base libre
mediante una reacción de transferencia de protones a la resina
B33 funcionalizada con amina. La filtración simple de los
aductos de resina B32, B33, B34, B36 y B37,
insolubles, aclarando la torta de resina con dicloroetano, y la
evaporación de los filtrados producen los productos deseados
B-i en forma pura.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema B-6 ilustra un método
sintético general que implica la reacción en conjunto en paralelo de
una estructura C-ii que contiene una
funcionalidad de amina secundaria en la definición del sustituyente
R^{4}. Cada vasija de reacción se carga con la estructura
C-ii que contiene la amina secundaria,
seguido de la introducción de un exceso estequiométrico de un
electrófilo R^{L}-Q opcionalmente único en cada
vasija, en el que Q es cloro, bromo, o un grupo activador de ácido,
incluyendo pero sin limitarse a
N-hidroxisuccinimida. R^{L}-Q
incluye cloruros de ácido, cloroformiatos de alquilo, cloruros de
sulfonilo, ésteres activados de ácidos carboxílicos, carbamatos
activados, e isocianatos. La reacción de la estructura
C-ii con R^{L}-Q se efectúa
en presencia de una base de amina terciaria a temperatura ambiente
o a temperatura elevada, en una mezcla de un disolvente aprótico
polar y/o un disolvente halogenado. Después de que las reacciones
en fase de disolución han transcurrido para producir las mezclas de
producto bruto en cada vasija, los productos
B-ii se aíslan en forma purificada mediante
adición de la resina B38 funcionalizada con isocianato, que
secuestra covalentemente la estructura C-ii
de amina secundaria que queda, como un aducto B39 unido a
resina, y también mediante adición de la resina B33
funcionalizada con amina primaria, que secuestra covalentemente al
electrófilo R^{L}-Q que queda, a partir de cada
vasija de reacción, como aductos B40 unidos a resina. La
resina B33 también secuestra el subproducto HQ en cada
vasija como B36, formado mediante transferencia de protones
a partir de la Base-HQ en fase de disolución. La
incubación con estas resinas, bien simultáneamente o
secuencialmente, seguido de la filtración, del aclarado y de la
concentración de los filtrados, produce productos purificados
B-ii filtrados de los aductos de resina
B33, B36, B38, B39 y B40.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema B-7 ilustra la
conversión de la estructura C-2, que contiene
una amina secundaria, a los productos B-ii
deseados. En un bloque de reacción de síntesis en conjunto en
paralelo, los productos de reacción individuales se preparan en
cada uno de los 48 múltiples vasijas de bloques de reacción. Se
añade a las vasijas de reacción una disolución de la estructura
C-ii (cantidad limitante) en
dimetilformamida (DMF), seguido de un exceso estequiométrico de 4,0
veces de una disolución de N-metilmorfolina en DMF.
A cada vasija de reacción se añade entonces un electrófilo
R^{L}-Q como una disolución en dicloroetano
(DCE): o bien se usa un exceso estequiométrico de 2,0 veces cuando
R^{L}-Q es un cloruro de ácido o un cloroformiato
de alquilo, o un exceso estequiométrico de 1,5 veces cuando
R^{L}-Q es un cloruro de sulfonilo, o un exceso
estequiométrico de 1,25 veces cuando R^{L}-Q es un
isocianato. Las mezclas de reacción se incuban a temperatura
ambiente durante 2-6 h. Cada vasija de reacción se
carga entonces con un gran exceso (exceso estequiométrico de
15-20 veces) de la resina B33 funcionalizada
con amina, y de la resina B32 funcionalizada con isocianato.
El bloque de reacción cargado con la resina se agita verticalmente
durante 14-20 h en un agitador orbital a temperatura
ambiente, para permitir la agitación óptima de las mezclas de las
vasijas que contienen la resina. Los electrófilos
R^{L}-Q en exceso y la amina de estructura
C-2 sin reaccionar se eliminan del medio de
reacción como aductos insolubles B40 y B39,
respectivamente. Además, la sal de hidrocloruro de la
N-metilmorfolina, formada durante el transcurso de
la reacción, también se neutraliza a su forma de base libre
mediante una reacción de transferencia de protones a la resina
B33 funcionalizada con amina. La resina B33 también
secuestra el subproducto HQ en cada vasija como B36, formado
mediante transferencia de protones a partir de
Base-HQ en fase de disolución. La incubación con
estas resinas, seguido de la filtración y del aclarado con mezclas
de disolventes de DMF y/o DCE, produce disoluciones del producto
puro en viales de colección filtradas de los aductos de resina
B33, B36, B38, B39 y B40. La concentración de los
filtrados producen los productos purificados
B-ii.
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema B-8 ilustra otro
método sintético general que implica la reacción en conjunto en
paralelo de una estructura C-ii que contiene
una funcionalidad de amina secundaria en la definición del
sustituyente R^{4}. Cada vasija de reacción se carga con la
estructura C-ii que contiene la amina
secundaria, seguido de la introducción de un exceso estequiométrico
de un electrófilo R^{L}-Q opcionalmente único en
cada vasija. La reacción de la estructura
C-ii con R^{L}-Q se efectúa
en presencia de una base de amina terciaria a temperatura ambiente o
temperatura elevada, en una mezcla de un disolvente aprótico polar
y/o un disolvente halogenado.
Los electrófilos en exceso y la
N-metilmorfolina se usan para efectuar una
conversión más rápida y/o más completa de la estructura
C-ii a productos
B-ii, comparada con las reacciones que no
utilizan los excesos estequiométricos de electrófilos y
N-metilmorfolina. Las mezclas de reacción se
incuban a temperatura ambiente durante 2-8 h. Cada
vasija de reacción se carga entonces con el reactivo isocianato de
fenilsulfonilo B41 que permite el secuestro. Este reactivo
B41 reacciona con la estructura C-ii
restante, que contiene amina secundaria, convirtiendo
C-ii al compuesto B42 derivatizado
in situ. La incubación subsiguiente de estas mezclas de las
vasijas con un gran exceso (exceso estequiométrico de
15-20 veces) de la resina B33 funcionalizada
con amina secuestra a las especies R^{L}-Q, HQ,
B41 y B42, en fase de disolución, como los aductos
B40, B36, B44 y B43 unidos a resina, respectivamente.
El bloque de reacción cargado con resina se agita verticalmente
durante 14-20 h en un agitador orbital a temperatura
ambiente para permitir la agitación óptima de las mezclas de las
vasijas que contienen resina. La filtración de los aductos de
resina insolubles B33, B36, B40, B43 y B44, y el
aclarado subsiguiente del lecho de resina de las vasijas, con DMF
y/o DCE, da los filtrados que contienen a los productos
B-ii purificados. La concentración de los
filtrados produce los productos B-ii
purificados.
El Esquema B-9 ilustra el método
del Esquema B-8 que usa la estructura
C-2. Se añade a las vasijas de reacción una
disolución de la estructura C-2 (cantidad
limitante) en dimetilformamida (DMF), seguido de un exceso
estequiométrico de 4,0 veces de una disolución de
N-metilmorfolina en DMF. A cada vasija de reacción
se le añade entonces un electrófilo R^{L}-Q como
una disolución en dicloroetano (DCE): o bien se usa un exceso
estequiométrico de 2,0 veces cuando R^{L}-Q es un
cloruro de ácido o un cloroformiato de alquilo, o bien se usa un
exceso estequiométrico de 1,5 veces cuando R^{L}-Q
es un cloruro de sulfonilo, o bien un exceso estequiométrico de
1,25 veces cuando R^{L}-Q es un isocianato. Las
mezclas de reacción se incuban a temperatura ambiente durante
2-6 h. Después de que las reacciones en fase de
disolución han transcurrido para dar las mezclas de producto bruto,
cada vasija de reacción se carga entonces con una disolución en
dicloroetano del reactivo isocianato de fenilsulfonilo B41
que permite el secuestro. Este reactivo B41 reacciona con la
estructura C-2 restante, que contiene amina
secundaria, convirtiendo a C-2 al compuesto
B45 derivatizado in situ. La incubación subsiguiente
de estas mezclas de las vasijas con un gran exceso (exceso
estequiométrico de 15-20 veces) de la resina
B33 funcionalizada con amina secuestra a las especies en fase
de disolución R^{L}-Q, HQ, B41 y
B45 como los aductos unidos a resina B40, B36, B44 y
B46, respectivamente. El bloque de reacción cargado con
resina se agita verticalmente durante 20 h en un agitador orbital a
temperatura ambiente, para permitir la agitación óptima de las
mezclas de las vasijas que contienen resina. La filtración de los
aductos unidos a resina insolubles B33, B36, B40, B44 y
B46, y el aclarado subsiguiente del lecho de resina de las
vasijas, con DCE, produce los filtrados que contienen los productos
purificados B-ii. La concentración de los
filtrados da los productos purificados
B-ii.
Otro método general para la síntesis en bloques
de reacción en conjunto en paralelo se ilustra en el Esquema
B-10 para la derivatización de la estructura
C-iii que contiene ácido carboxílico. La
estructura C-iii, con una funcionalidad de
ácido carboxílico libre, se hace reaccionar en vasijas de bloques
de reacción en conjunto en paralelo, espacialmente orientados, con
excesos de aminas B47 primarias o secundarias, opcionalmente
diferentes, en presencia del reactivo de carbodiimida B48
unido a polímero y en presencia de una base de amina terciaria en
una mezcla de un disolvente aprótico polar y/o un disolvente
halogenado. Después de la filtración de cada mezcla de producto
bruto de la vasija a partir de las resinas B48 y B49,
cada mezcla de reacción se purifica por tratamiento con el reactivo
B50 que permite el secuestro (anhídrido tetrafluoroftálico).
El reactivo B50 se hace reaccionar con la amina B47 en
exceso restante para dar los intermedios B51 derivatizados
in situ que contienen una funcionalidad de reconocimiento
molecular de ácido carboxílico. La incubación subsiguiente de cada
mezcla de reacción con un exceso estequiométrico de
15-20 veces de la resina B33 funcionalizada
con amina primaria secuestra a B51, B50 y cualquier
estructura C-iii restante que contiene ácido
como aductos unidos a resina B52, B53, y B54,
respectivamente. La filtración de los productos
B-iii en fase de disolución, a partir de
estos aductos unidos a resina, y el aclarado de los lechos de
resina con un disolvente aprótico polar y/o un disolvente
halogenado, da los filtrados que contienen productos purificados
B-iii. La concentración de los filtrados da
B-iii purificados.
El Esquema B-11 ilustra la
conversión de la estructura C-49 que contiene
ácido a los productos B-iii deseados que
contienen amida, en un formato de síntesis en paralelo. Se añade
una cantidad limitante de la estructura C-49
como una disolución en dimetilformamida a cada vasija de reacción
que contiene el reactivo de carbodiimida B48 unido a
polímero (exceso estequiométrico de 5 veces). A esta suspensión se
le añade una disolución de piridina (exceso estequiométrico de 4
veces) en diclorometano, seguido de la adición de una cantidad en
exceso de una disolución en dimetilformamida de una amina única
B47 (exceso estequiométrico de 1,5 veces) a cada vasija. El
bloque de reacción en paralelo se agita entonces verticalmente en
un agitador orbital durante 16-18 h a temperatura
ambiente, y se filtra para separar la mezcla de productos en fase
de disolución del reactivo B48 unido a resina y del
subproducto B49 del reactivo unido a resina. Las disoluciones
resultantes (filtrados), que contienen una mezcla de los productos
B-iii de amida deseados, las aminas
B47 en exceso, y cualquier estructura
C-49 que contiene ácido sin reaccionar, se
tratan con anhídrido tetrafluoroftálico B50. El anhídrido
B50 convierte las aminas en exceso B47, en cada vasija
de filtrado, a su forma de semiácido B51 secuestrable
respectiva. Después de un tiempo de incubación de 2 h, a cada
vasija de reacción se añade un exceso de la resina B33
funcionalizada con amina y un disolvente de diclorometano. La
resina B33 que contiene amina convierte a B51, a
cualquier B50 restante, y a cualquier
C-49, a sus aductos unidos a resina B52,
B53 y B55, respectivamente. El bloque de reacción cargado
con resina se agita verticalmente durante 16 h en un agitador
orbital a temperatura ambiente, para permitir la agitación óptima
de las mezclas de las vasijas que contienen resina. La filtración
de los aductos insolubles unidos a resina B33, B52, B53 y
B55, y el aclarado subsiguiente del lecho de resina de las
vasijas, con dimetilformamida, da los filtrados que contienen los
productos purificados B-iii. La
concentración de los filtrados da los productos purificados
B-iii.
Aunque los Esquemas B-1 a
B-11 describen el uso de una tecnología de librería
química en conjunto en paralelo para preparar compuestos de fórmulas
generales B-i, B-ii y
B-iii, se observa que el experto normal en la
técnica de la química orgánica sintética clásica sería capaz de
preparar B-i, B-ii y
B-iii por medios convencionales (un compuesto
preparado cada vez en material de vidrio convencional, y purificado
por medios convencionales tales como cromatografía y/o
cristalización).
En el Esquema C-1 se representa
una síntesis general de estructuras C-i,
C-ii, y C-iii
piridilpirazólicas.
Etapa
A
Se trató a la picolina con una base escogida pero
no limitada a n-butil-litio
(n-BuLi), di-iso-propilamiduro de litio
(LDA), hexametildisilazida de litio (LiHMDS), t-butóxido de
potasio (tBuOK), o hidruro de sodio (NaH), en un disolvente
orgánico tal como tetrahidrofurano (THF), éter dietílico,
t-butilmetiléter, t-BuOH o dioxano, de -78ºC hasta
50ºC durante un período de tiempo de 10 minutos a 3 horas. La
disolución de picolina metalada se añade entonces a una disolución
de éster B56. La reacción se deja agitar durante 30 minutos
hasta 48 horas, tiempo durante el cual la temperatura puede oscilar
desde -20ºC hasta 120ºC. La mezcla se vierte entonces en agua y se
extrae con un disolvente orgánico. Después de secar y eliminar el
disolvente, se aísla la piridilmonocetona B57 como un sólido
bruto que se puede purificar por cristalización y/o
cromatografía.
Etapa
B
Se añadió una disolución de la piridilmonocetona
B57, en éter, THF, tBuOH, o dioxano, a una base escogida
pero no limitada a n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, o
NaH contenida en hexano, THF, éter dietílico,
t-butilmetil-
éter, o t-BuOH, de -78ºC hasta 50ºC durante un período de tiempo que oscila desde 10 minutos hasta 3 horas. Entonces se añade un éster activado o haluro de ácido derivado de R^{4}-CO_{2}H, apropiadamente sustituidos, como una disolución en THF, éter o dioxano, al anión de la monocetona de B57 mientras se mantiene la temperatura entre -50ºC y 50ºC. La mezcla resultante se deja agitar a la temperatura especificada durante un período de tiempo de 5 minutos hasta tres horas. El intermedio piridildicetónico B58 resultante se utiliza en la Etapa C sin
purificación.
éter, o t-BuOH, de -78ºC hasta 50ºC durante un período de tiempo que oscila desde 10 minutos hasta 3 horas. Entonces se añade un éster activado o haluro de ácido derivado de R^{4}-CO_{2}H, apropiadamente sustituidos, como una disolución en THF, éter o dioxano, al anión de la monocetona de B57 mientras se mantiene la temperatura entre -50ºC y 50ºC. La mezcla resultante se deja agitar a la temperatura especificada durante un período de tiempo de 5 minutos hasta tres horas. El intermedio piridildicetónico B58 resultante se utiliza en la Etapa C sin
purificación.
Etapa
C
La disolución que contiene la piridildicetona
B58 se paraliza con agua, y el pH se ajusta entre 4 y 8
utilizando un ácido inorgánico u orgánico escogido de HOAc,
H_{2}SO_{4}, HCl o HNO_{3}. La temperatura durante esta etapa
se mantiene entre -20ºC y la temperatura ambiente. Entonces se
añade a la mezcla hidrazina o hidrato de hidrazina, mientras se
mantiene la temperatura entre -20ºC y 40ºC durante un período de 30
minutos a tres horas. La mezcla se vierte entonces en agua y se
extrae con un disolvente orgánico. El piridilpirazol
C-i o C-ii se obtiene
como un sólido bruto que se purifica mediante cromatografía o
cristalización.
Etapa
D
En algunos casos el piridilpirazol
C-i o C-ii se alquila
con
Q-C(R^{A})-(CH2)_{n}CO_{2}alquil,
en el que Q es halógeno. El piridilpirazol
C-i o C-ii se trata
con una base escogida de NaH, NaOEt, KotBu, o Net_{3} en un
disolvente orgánico tal como THF, cloruro de metileno, dioxano, o
DMF, a temperaturas entre -20ºC y 150ºC y durante tiempos de
reacción entre 30 minutos y 12 horas. El éster piridilpirazólico
alquilado resultante se hidroliza entonces al ácido por tratamiento
con NaOH o LiOH en mezclas de disolventes de agua/alcohol o en
mezclas de disolventes de THF/agua. Como alternativa, la función
éster se elimina por tratamiento con un ácido orgánico o
inorgánico, si el resto alquílico es t-butilo. La
acidificación, seguida de la extracción con un disolvente orgánico,
da C-iii que se puede purificar mediante
cromatografía o cristalografía. En algunos casos, también se forman
productos alquilados C-iv regioisómeros. El
C-iii deseado se puede separar de
C-iv mediante purificación cromatográfica o
mediante cristalización
fraccionada.
fraccionada.
En el Esquema C-2 se representa
una síntesis de la estructura piridilpirazólica
C-1.
Etapa
A
Se añade picolina a una disolución de LiHMDS en
THF a temperatura ambiente durante un período de tiempo que oscila
de 30 minutos hasta 1 hora. La disolución resultante se agita
durante 30 minutos adicionales hasta 1 hora, a temperatura
ambiente. Esta disolución se añade entonces a
p-fluorobenzoato de etilo B60 puro, a
temperatura ambiente durante 1-2 h. La mezcla se
deja entonces agitar a temperatura ambiente durante
16-24 h. Entonces se añaden a la reacción partes
iguales de agua y de acetato de etilo, y la mezcla se reparte en un
embudo de extracción. La capa orgánica se seca, se filtra y se
evapora para dar un sólido oleoso. Entonces se añaden hexanos, y el
sólido se filtra y se lava con hexanos fríos dejando la
piridilmonocetona B61 para uso en la Etapa B.
Etapa
B
La piridilmonocetona B61 se añade como una
disolución en THF a un matraz conservado a temperatura ambiente que
contiene t-BuOK en un codisolvente de THF/t-BuOH. Se
forma un precipitado amarillo, y se continúa la agitación a
temperatura ambiente durante 1-3 h. Después de este
tiempo, se añade gota a gota, a temperatura ambiente, la
glicin-N-hidroxisuccinimida
B62 protegida con Cbz en N, como una disolución en THF
durante 1-3 h. Esta disolución, que contiene la
dicetona B63 bruta, se usa directamente en la Etapa C.
Etapa
C
La disolución procedente de la etapa C se trata
con agua, y el pH se ajusta entre 6 y 7 con ácido acético. Entonces
se añade gota a gota a la mezcla hidrato de hidrazina como una
disolución en agua durante 30 minutos hasta 1 h, a temperatura
ambiente. Entonces se añaden al matraz agua y acetato de etilo, y la
mezcla se reparte entonces en un embudo de separación. La capa
orgánica se seca, se filtra, y se evapora para dar un aceite bruto
que se purifica mediante cromatografía en gel de sílice, dando
lugar a C-1Cbz puro.
Etapa
D
El grupo protector Cbz contenido en el compuesto
C-1Cbz se separa mediante ruptura usando
hidrógeno gaseoso a presión y Pd en C en un disolvente metanólico.
La amina C-1 resultante se obtiene por
filtración y concentración.
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Como se muestra en el Esquema
C-3, se prepara un número de estructuras
piridilpirazólicas de tipo C-v.
Etapa
A
La picolina se trata con una base escogida pero
no limitada a n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, o NaH en
un disolvente orgánico tal como THF, éter, t-BuOH o
dioxano, de -78ºC hasta 50ºC durante un período de tiempo de 10
minutos hasta 3 horas. La disolución de picolina metalada se añade
entonces a una disolución de un análogo de éster apropiadamente
activado de un ácido carboxílico
CbzNR^{H}-(CH_{2})_{n}CR^{F}(R^{G})-CO_{2}H
o
BocNR^{H}-(CH_{2})_{n}CR^{F}(R^{G})-CO_{2}H,
preferiblemente pero no limitado a la
N-hidroxisuccinimida B64. La reacción se deja
agitar durante 30 minutos hasta 48 horas, tiempo durante el cual la
temperatura puede oscilar desde -20ºC hasta 120ºC. La mezcla se
vierte entonces en agua y se extrae con un disolvente orgánico.
Después de secar y eliminar el disolvente, la piridilmonocetona
B65 se aísla como un sólido bruto que se puede purificar
mediante cristalización y/o cromatografía.
Etapa
B
Se añade una disolución de la piridilmonocetona
B65, en éter, THF, tBuOH, o dioxano, a una base escogida
pero no limitada a n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, o
NaH contenida en hexano, THF, éter, dioxano o t-BuOH, desde
-78ºC hasta 50ºC durante un período de tiempo de 10 minutos a 3
horas. El anión precipita algunas veces como un sólido amarillo.
Entonces se añade un éster activado, apropiadamente sustituido, tal
como la N-hidroxisuccinimida B66 como una
disolución en THF, éter o dioxano, al anión de la monocetona,
mientras que la temperatura se mantiene entre -50ºC y 50ºC. La
mezcla resultante se deja agitar a la temperatura especificada
durante un período de tiempo que oscila de 5 minutos a 3 horas. El
intermedio de piridildicetona B67 resultante se utiliza sin
purificación adicional, en la Etapa C.
Etapa
C
La disolución que contiene la piridildicetona
B67 se paraliza con agua, y el pH se ajusta entre 4 y 8
utilizando un ácido inorgánico u orgánico escogido de HOAc,
H_{2}SO_{4}, HCl o HNO_{3}. La temperatura durante esta etapa
se mantiene entre -20ºC y la temperatura ambiente. Entonces se
añade a la mezcla hidrazina o hidrato de hidrazina, mientras se
mantiene la temperatura entre -20ºC y 40ºC, durante un período de
30 minutos a tres horas. La mezcla se vierte entonces en agua, y se
extrae con un disolvente orgánico. El piridilpirazol
C-vBoc o C-vCbz se
obtiene como un sólido bruto que se purifica mediante cromatografía
o cristalización.
Etapa
D
Los grupos protectores de carbamato, de
C-vBoc o C-vCbz, se
eliminan para dar las estructuras C-v que
contienen una amina primaria libre (R^{H} es hidrógeno) o una
amina secundaria libre (R^{H} no es igual a hidrógeno). Los
grupos protectores de carbamato de Boc se separan mediante ruptura
utilizando ácido trifluoroacético (TFA)/cloruro de metileno 1:1 a
temperatura ambiente durante varias horas. Los grupos protectores
de carbamato de Cbz se separan mediante ruptura usando hidrógeno
gaseoso a presión y Pd-C en un disolvente
alcohólico. Las aminas C-v resultantes se
cristalizan entonces opcionalmente o se purifican mediante
cromatografía.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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La síntesis de las estructuras
C-vi se logra como se muestra en el Esquema
C-4.
Etapa
A
Se trata un piridilpirazol B68 protegido
con Boc con benzaldehído en cloruro de metileno a temperatura
ambiente, en presencia de un agente secante durante un período de
tiempo que oscila de 1 a 24 h. Entonces se evapora el disolvente, y
la imina B69 resultante se usa en la etapa B sin purificación
adicional.
Etapa
B
La imina B69 piridilpirazólica se disuelve
en THF y se agita en nitrógeno a temperaturas que oscilan de -78ºC
hasta -20ºC. Se añade gota a gota a la mezcla una base tal como
LDA, n-BuLi, o LiHMDS, que entonces se agita durante 10
minutos a 3 h adicionales. Entonces se añaden a la mezcla dos a
cinco equivalentes de un agente alquilante
R^{F}-Q, y la agitación se continuó durante
varias horas. La mezcla se paraliza entonces con ácido y se deja
calentar hasta temperatura ambiente y se agita varias horas hasta
que se termina la ruptura de las funciones Boc e imina. El pH se
ajusta a 12, y la mezcla se extrae después con un disolvente
orgánico, que se seca y se evapora. El piridilpirazol bruto se
cristaliza entonces y/o cromatografía para dar
C-vi.
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La síntesis de las estructuras
C-vii que contienen maleimida se logra como
se muestra en el Esquema C-5.
Las estructuras C-vii de
pirazolmaleimida se sintetizan como se representa en el Esquema
C-5. La reacción de condensación de una amina
primaria H_{2}N-R con un anhídrido maleico
B70, que está sustituido en la posición 3 con un grupo
bromo, cloro o triflato, genera el compuesto B71. El derivado
B71 de maleimida formado se hace reaccionar entonces con un
derivado B72 de acetofenona en presencia de un catalizador
de Pd(0) y una base, para dar el compuesto B73. La
posición metilénica de B73 se acila entonces con un
anhídrido de ácido B74 o con un éster de ácido B75
activado, formando el derivado dicetónico B76. La dicetona
B76 se condensa con la hidrazina para dar la estructura de
pirazolmaleimida C-vii deseada.
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El Esquema C-6 ilustra la
síntesis de la estructura de pirazolmaleimida
C-63 en la que R^{4} es hidrógeno. La
síntesis comienza con la reacción de condensación de anhídrido
bromomaleico B77 con 2,4-dimetoxibencilamina
en ácido acético y anhídrido acético, dando lugar al intermedio
B78. La maleimida B78 se hace reaccionar entonces con
4'-fluoroacetofenona en presencia de una cantidad
catalítica de Pd_{2}(dba)_{3} y t-butóxido
de sodio para formar la maleimida B79 sustituida con
fluoroacetofenona. La B79 se trata con
terc-butoxibis(dimetilamino)metano para
producir la \alpha-cetoenamina B80. La
\alpha-cetoenamina B80 se condensa con
hidrazina para formar la cadena de pirazolmaleimida B81. El
grupo protector de 2,4-dimetoxibencilo se elimina
opcionalmente con nitrato amónico cérico (CAN) para dar el
compuesto C-63.
El Esquema C-7 ilustra la
síntesis de estructuras C-64 y
C-65 que contienen maleimida. Estas
estructuras C-64 y
C-65 se sintetizan según los métodos
generales ilustrados en el Esquema C-5 y
ejemplificados con la utilización de las
N-hidroxisuccinimidas B82 y B83 para
dar los pirazoles B86 y B87 que contienen maleimida,
respectivamente. La eliminación opcional de los grupos
2,4-dimetoxibencilo con CAN, y la eliminación
subsiguiente de los grupos protectores Boc con ácido
trifluoroacético (TFA), da las estructuras
C-64 y C-65.
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A continuación se describen de forma más completa
las diversas resinas funcionalizadas y los reactivos que permiten el
secuestro, utilizados para preparar y purificar mezclas de
reacciones paralelas, incluyendo su fuente comercial o referencia
bibliográfica para su preparación.
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Ejemplos B-0001 a
B-0048
Se añadieron 200 \mul de dimetilformamida a
cada vasija de reacción (tubos de jeringuilla de polipropileno que
tienen una frita porosa, cerrados en el fondo) de un aparato de
reacción en paralelo. A cada vasija de reacción se añadió una
disolución madre de la estructura amínica C-1
en dimetilformamida (0,1 M, 500 \mul), seguido de la adición de
una disolución madre de N-metilmorfolina en
dimetilformamida (1,0 M, 200 \mul). Entonces se añadió una
disolución madre de cada uno de los electrófilos a las vasijas de
reacción apropiadas: a) 500 \mul de una disolución 0,2 M de los
cloruros de ácido en dicloroetano, o b) 500 \mul de una
disolución 0,2 M de los cloroformiatos en dicloroetano, o c) 313
\mul de una disolución 0,2 M de los isocianatos en dicloroetano,
o d) 375 \mul de una disolución 0,2 M de los cloruros de
sulfonilo en dicloroetano. El aparato de reacción en paralelo se
agitó orbitalmente (agitador orbital de mesa Labline) a 200 rpm a
temperatura ambiente (23-30ºC) durante un período
de 2-3 h, con un caudal suave de nitrógeno. En este
momento, cada vasija de reacción se trató con aproximadamente 250
mg de resina poliamínica B33 (4,0 meq N/g de resina) y
aproximadamente 100 mg de resina de polialdehído B32 (2,9
mmoles/g de resina). Cada vasija de reacción se diluyó con 1 ml de
dimetilformamida y con 1 ml de dicloroetano, y la agitación orbital
se continuó a 200 rpm durante un período de 14-20 h
a temperatura ambiente. Cada vasija de reacción se abrió entonces, y
los productos de la fase de disolución deseados se separaron de los
subproductos paralizados insolubles, por filtración, y se
recogieron en viales cónicos individuales. Cada vasija se aclaró dos
veces con dicloroetano (1 ml), y los aclarados también se
recogieron. Las disoluciones obtenidas se evaporaron entonces hasta
sequedad en un aparato Savant (una ultracentrifugadora equipada con
elevado vacío, con ajustes de temperatura que se pueden incrementar,
y con un colector de disolventes, para condensar los vapores
volátiles del disolvente). Los productos de amida, carbamato, urea
y sulfonamida resultantes se pesaron entonces y se caracterizaron.
A continuación se muestran los rendimientos y los datos analíticos
para los productos obtenidos usando este método.
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Los siguientes Ejemplos B-0049 a
B-1573 se prepararon por analogía al procedimiento
identificado anteriormente para la preparación de los Ejemplos
B0001-B0048.
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\newpage
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En la siguiente tabla se muestran los datos de
RMN de protón para miembros seleccionados de los Ejemplos
B-0001 a B-1573.
Los siguientes Ejemplos B-1574 a
B-2269 se prepararon por analogía al procedimiento
identificado anteriormente para la preparación de los Ejemplos
B0001-B0048.
\newpage
Los Ejemplos B-1574 a
B-1597 se prepararon a partir de la estructura
C-27.
\newpage
Los ejemplos B-1598 a
B-1621 se prepararon a partir de la estructura
C-28.
\newpage
Los Ejemplos B-1622 a
B-1645 se prepararon a partir de la estructura
C-38.
\newpage
Los ejemplos B-1646 a
B-1669 se prepararon a partir de la estructura
C-39.
\newpage
Los ejemplos B-1670 a
B-1693 se prepararon a partir de la estructura
C-65.
\newpage
Los ejemplos B-1694 a
B-1717 se prepararon a partir de la estructura
C-56.
\newpage
Los ejemplos B-1718 a
B-1741 se prepararon a partir de la estructura
C-69.
\newpage
Los ejemplos B-1742 a
B-1765 se prepararon a partir de la estructura
C-70.
\newpage
Los ejemplos B-1766 a
B-1789 se prepararon a partir de la estructura
C-71.
\newpage
Los ejemplos B-1790 a
B-1813 se prepararon a partir de la estructura
C-72.
\newpage
Los ejemplos B-1814 a
B-1837 se prepararon a partir de la estructura
C-73.
\newpage
Los ejemplos B-1838 a
B-1861 se prepararon a partir de la estructura
C-33.
\newpage
Los ejemplos B-1862 a
B-1885 se prepararon a partir de la estructura
C-45.
\newpage
Los ejemplos B-1886 a
B-1909 se prepararon a partir de la estructura
C-42.
\newpage
Los ejemplos B-1910 a
B-1933 se prepararon a partir de la estructura
C-44.
\newpage
Los ejemplos B-1934 a
B-1957 se prepararon a partir de la estructura
C-41.
\newpage
Los ejemplos B-1958 a
B-1981 se prepararon a partir de la estructura
C-43.
\newpage
Los ejemplos B-1982 a
B-2005 se prepararon a partir de la estructura
C-43.
\newpage
Los ejemplos B-2006 a
B-2029 se prepararon a partir de la estructura
C-60.
\newpage
Los ejemplos B-2030 a
B-2053 se prepararon a partir de la estructura
C-36.
\newpage
Los ejemplos B-2054 a
B-2077 se prepararon a partir de la estructura
C-34.
\newpage
Los ejemplos B-2078 a
B-2101 se prepararon a partir de la estructura
C-57.
\newpage
Los ejemplos B-2102 a
B-2125 se prepararon a partir de la estructura
C-52.
\newpage
Los ejemplos B-2126 a
B-2149 se prepararon a partir de la estructura
C-56.
\newpage
Los ejemplos B-2150 a
B-2173 se prepararon a partir de la estructura
C-32.
\newpage
Los ejemplos B-2174 a
B-2197 se prepararon a partir de la estructura
C-64.
\newpage
Los ejemplos B-2198 a
B-2221 se prepararon a partir de la estructura
C-22.
\newpage
Los ejemplos B-2222 a
B-2245 se prepararon a partir de la estructura
C-29.
\newpage
Los ejemplos B-2246 a
B-2269 se prepararon a partir de la estructura
C-35.
Ejemplo B-2270 a
B-2317
En un bloque de reacción en conjunto en paralelo
que contiene 48 vasijas fritadas, se cargó a cada vasija de
reacción con 250 mg de carbodiimida B48 unida a polímero
(1,0 mmoles/g de resina) y una disolución de la estructura
C-49 que contiene ácido en dimetilformamida
(0,1 M, 500 \mul). A cada suspensión se añadió una disolución de
piridina en diclorometano (0,2 M, 1000 \mul), seguido de una
disolución de una amina única B47 (0,2 M, 375 \mul) en
dimetilformamida. Las mezclas de reacción se agitaron en un agitador
orbital de mesa de laboratorio Labline, a 250 rpm, durante
16-20 h a temperatura ambiente. Las mezclas de
reacción se filtraron en viales cónicos, y el polímero se lavó con
1,5 ml de dimetilformamida y con 2,0 ml de diclorometano. Los
filtrados se evaporaron hasta sequedad en un aparato Savant, y se
añadió dimetilformamida (350 \mul) a cada vial cónico para
disolver el residuo. A los viales cónicos reconstituidos se añadió
una disolución de anhídrido tetrafluoroftálico (1,0 M, 150 \mul)
en dimetilformamida, y la mezcla se incubó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Entonces se añadió a la mezcla de reacción,
en cada vial cónico, el polímero poliamínico B33 (4,0 meq de
N/g de resina, 250 mg) y 1,0 ml de diclorometano. Después de agitar
a las mezclas de reacción durante 16 h a 250 rpm en un agitador
orbital a temperatura ambiente, las mezclas se filtraron a través
de un tubo de jeringuilla de polipropileno equipado con una frita
porosa. Los polímeros se lavaron dos veces con dimetilformamida
(1,0 ml cada vez), y los filtrados y los lavados se recogieron en
viales cónicos. Los filtrados se evaporaron hasta sequedad y se
pesaron para producir los productos amídicos
B-2270 a B-2317
deseados como aceites o sólidos. A continuación se enumeran los
datos analíticos y los rendimientos para los productos preparados
de esta manera.
Los siguientes Ejemplos B-2318 a
B-2461 se prepararon por analogía con el
procedimiento identificado anteriormente para la preparación de los
Ejemplos B-2270 a B-2317.
\newpage
\newpage
Se añadió 4-picolina (40 g, 0,43
moles) a una disolución de LiHMDS (0,45 moles, 450 ml de una
disolución 1,0 M en THF) durante 30 minutos a temperatura ambiente
(se observó una ligera exotermia). La disolución resultante se agitó
durante 1 h. Esta disolución se añadió a
4-fluorobenzoato de etilo (75,8 g, 0,45 moles,
puro) durante 1 h. La mezcla se agitó toda la noche (16 h). Se
añadió agua (200 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 200
ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 200 ml) y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. La capa orgánica se filtró, y el disolvente
se eliminó para dejar un sólido aceitoso. Al aceite se añadió
hexano, y el sólido resultante se filtró y se lavó con hexano
(frío). Se aisló un sólido amarillo (50 g, 54%): ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 8,02 (dd,
J = 5,5, 8,0, 2H), 7,12-7,21 (m, 4H), 4,23
(s, 2H); ^{19}F RMN (CDCl_{3}) \delta -104,38 (m); LC/MS,
t_{r} = 2,14 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 15
minutos a 1 ml/min, a 254 nm a 50ºC), M+H = 216; MS de alta
resolución: Calc. para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2}F (M+H):
216,0825. Encontrado: 216,0830 (\Delta mmu = 0,5).
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l,
ajustado con un agitador mecánico, una entrada de N_{2} y con un
embudo de adición, con 557 ml (0,56 moles) de
t-BuOK 1 M en THF y con 53 ml (0,56 moles) de
t-BuOH. La cetona 1 (60 g, 0,28 moles) se disolvió
en 600 ml de THF, y se añadió a la mezcla agitada a temperatura
ambiente. Se formó un precipitado amarillo, y la mezcla se agitó
durante 1 h. Se disolvió
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
(128,6 g, 0,42 moles) en 600 ml de THF, y se añadió gota a gota a
r.t. durante 1 h. La mezcla se agitó durante otros 5 minutos, y se
añadieron 150 ml de agua. El pH se ajustó hasta 6,7 con 70 ml de
AcOH. Se añadió monohidrato de hidrazina (41 ml en 100 ml de agua)
vía un embudo de adición. La mezcla se agitó durante 1 h y se
diluyó con 500 ml de agua y con 500 ml de acetato de etilo. La
mezcla bifásica se transfirió a un embudo de separación, y las capas
se separaron. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
para dejar 157 g de un aceite rojizo bruto.
El aceite se suspendió en CH_{2}Cl_{2} y se
filtró para eliminar cualquier material insoluble (DCU, hidrazona
de la monocetona). La disolución se dividió en dos porciones, y
cada porción se cromatografió (Biotage 75L, 3% de
EtOH/CH_{2}Cl_{2} y después 6% de EtOH/CH_{2}Cl_{2}). Las
fracciones apropiadas se concentraron a partir de cada porción
(algo de contaminación de la monocetona y la hidrazona) para dejar
un sólido amarillo. El sólido se suspendió en acetato de etilo y se
calentó hasta ebullición durante 10 minutos. La disolución se dejó
enfriar hasta R.T. toda la noche. El precipitado se filtró para dar
30 g de un sólido blanco (rendimiento de 27% de 2): ^{1}H
RMN (DMF-d_{7}) \delta 13,36 (s, 1H), 8,57 (d,
J = 5,8 Hz, 2H), 7,16-7,52 (m, 11H), 5,11
(s, 2H), 4,48 (d, J = 5,4 Hz, 2H); ^{19}F RMN
(DMF-d_{7}) \delta -114,9 (m), -116,8 (m) (el
desdoblamiento de la señal de flúor es debido a los tautómeros de
pirazol); LC/MS, t_{r} = 3,52 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua
durante 15 minutos a 1 ml/min, a 2541 nm a 50ºC), M+H = 403; MS de
alta resolución: Calc. para C_{23}H_{20}N_{4}O_{2}F (M+H):
403,1570. Encontrado: 403,1581 (\Delta mmu = 1,1).
A una botella Parr de 1 l se añadieron 7 g (17,4
mmoles) de 2 y 180 ml de MeOH y 90 ml de THF para dar una
disolución clara. La botella se purgó con nitrógeno, y se añadieron
1,5 g de Pd al 10% sobre C (tipo E101 de Degussa húmedo). La
botella Parr se presurizó hasta 275,79 kPa (40 psi, H_{2}), y se
agitó. La captación de hidrógeno fue de 34,474 kPa (5 psi) después
de 5 h. La botella se volvió a presurizar hasta 289,579 kPa (42
psi), y se agitó toda la noche. La botella se purgó con N_{2} y
se filtró a través de Celita. La Celita se lavó con MeOH (3 x 50
ml), y el filtrado se concentró para dar 4,5 g de un sólido
blanquecino (94%). ^{1}HRMN (DMSO-d_{6})
\delta 8,52 (d, J = 4,63 Hz, 2H), 7,36 (dd, J =
5,64, 8,1 Hz, 2H), 7,16-7,30 (m, 4H), 3,79 (s, 2H);
^{19}F RMN (DMSO-d_{6}) \delta -114,56 (m);
LC/MS, t_{r} = 1,21 minutos (5 a 95% acetonitrilo/agua durante 15
minutos a 1 ml/min, a 254 nm a 50ºC), M+H = 269 m/z; MS de alta
resolución: Calc. para C_{15}H_{14}N_{4}F (M+H): 269,1202.
Encontrado: 269,1229 (\Delta mmu = 2,7).
Los siguientes piridilpirazoles
(C-2 a C-21, Tabla
C-1) se prepararon según el procedimiento
experimental descrito anteriormente para el ejemplo
C-1.
Los siguientes piridilpirazoles
(C-22 a C-40, Tabla
C-2) se preparan utilizando los esquemas generales
C-1 y C-2 y el procedimiento
experimental descrito para el ejemplo C-1
anterior.
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Etapa
A
El pirazol (2,60, 10,3 mmoles) procedente del
ejemplo C-4 se suspendió en 52 ml de
dicloroetano y 52 ml de NaOH 2,5 M. A la mezcla agitada se añadió
hidróxido de tetrabutilamonio (0,5 ml de una disolución acuosa 1 M).
A esta mezcla se añadió bromoacetato de t-butilo
(2,10 g, 10,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 4 h. La mezcla se vertió sobre 200 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 200 ml de H_{2}O. Las fases se separaron, y la
fase orgánica se lavó con agua (1 x 100 ml) y con salmuera (1 x 100
ml). La capa orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró.
El disolvente se eliminó para dejar un sólido blanquecino. Este
sólido se trituró con hexano, y el sólido resultante se aisló por
filtración. El sólido se lavó con hexano para dar 3,4 g de un
sólido blanco (90%).
Etapa
B
El pirazol alquilado (3,7 g, 10,1 mmoles)
procedente de la Etapa A se trató con 57 ml de HCl 4 N en dioxano.
La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El
disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió
en THF. La disolución se trató con óxido de propileno (10,3 mmoles)
y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El disolvente se
eliminó para dejar un aceite. El disolvente residual fue atrapado
con varias porciones de EtOH. El sólido resultante se trituró con
Et_{2}O, y el compuesto del título del Ejemplo
C-49 se aisló por filtración para dar 3,0 g
de un sólido blanquecino (95%). Espectro de masas: M+H calc.: 312;
Encontrado 312. ^{1}H RMN (DMSO-d6): 8,81 (d,
J = 6,4 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,40 (m,
2H), 7,23 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 2,40 (s,
3H).
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Según el procedimiento descrito anteriormente en
el Ejemplo C-49, el Ejemplo
C-50 también se preparó partiendo de
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-4-il]piridina.
Espectro de masas: M+H. Calc.: 298; Encontrado: 298. ^{1}H RMN
(DMSO-d6): 8,75 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,68 (s,
1H), 7,78 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 5,4, 8,5
Hz, 2H), 7,31 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 5,16 (s, 2H).
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Partiendo del análogo
N-Boc-piperidinílico del Ejemplo
C-2, el Ejemplo C-51
también se preparó según los métodos descritos en el Esquema
C-1.
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Etapa
A
Se trató a la picolina con una base escogida pero
no limitada a n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, o NaH en
un disolvente orgánico tal como THF, éter, t-BuOH o
dioxano, de -78ºC hasta 50ºC, durante un período de tiempo de 10
minutos hasta 3 horas. La disolución picolínica se añadió entonces a
una disolución de
N-Cbz-(L)-fenilalaninil-N-hidroxisuccinimida.
La reacción se dejó agitar de 30 minutos hasta 48 horas, durante
cuyo tiempo la temperatura puede oscilar desde -20ºC hasta 120ºC.
La mezcla se vertió entonces en agua y se extrajo con un disolvente
orgánico. Después de secar y eliminar el disolvente, la monocetona
piridílica se aísla como un sólido bruto que se podría purificar
mediante cristalización y/o cromatografía.
Etapa
B
Se añadió una disolución de la monocetona
piridílica en éter, THF, tBuOH, o dioxano, a una base escogida pero
no limitada a n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK, o NaH
contenida en hexano, THF, éter, dioxano o tBuOH, de -78ºC hasta
50ºC, durante un período de tiempo desde 10 minutos hasta 3 horas.
Entonces se añade anhídrido formilacético como una disolución en
THF, éter o en dioxano, al anión de la monocetona, mientras la
temperatura se mantiene entre -50ºC y 50ºC. La mezcla resultante se
deja agitar a la temperatura especificada durante un período de
tiempo desde 5 minutos hasta varias horas. El intermedio resultante
de la dicetona piridílica se utiliza sin purificación en la Etapa
C.
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Etapa
C
La disolución que contiene a la dicetona
piridílica se paraliza con agua, y el pH se ajusta entre 4 y 8
utilizando un ácido inorgánico u orgánico escogido de HOAc,
H_{2}SO_{4}, HCl, o HNO_{3}. La temperatura durante esta etapa
se mantiene entre -20ºC y la temperatura ambiente. Entonces se
añade a la mezcla hidrazina o hidrato de hidrazina, mientras se
mantiene la temperatura entre -20ºC y 40ºC, durante un período de
30 minutos hasta varias horas. La mezcla se vierte entonces en agua
y se extrae con un disolvente orgánico. El piridilpirazol
N-Cbz-protegido se obtiene como un
sólido bruto que se purifica mediante cromatografía o
cristalización.
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Etapa
D
El grupo protector Cbz se separa mediante ruptura
usando gas hidrógeno a presión y Pd en C, en un disolvente
alcohólico, dando la estructura C-52 después
de la filtración y concentración.
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Los siguientes compuestos
C-53 a C-59, en la
Tabla C-3, se preparan según el procedimiento
general descrito anteriormente para la preparación de
C-52.
Etapa
A
Se trata un piridilpirazol protegido con Boc con
benzaldehído en cloruro de metileno a temperatura ambiente en
presencia de un agente secante durante un período de tiempo que
oscila desde 1 hasta 24 horas. El disolvente se evapora entonces, y
la imina resultante se usa en la etapa B sin purificación
adicional.
Etapa
B
La imina del piridilpirazol se disuelve en THF y
se agita en nitrógeno a temperaturas que oscilan entre -78 hasta
-20ºC. A la mezcla se le añade gota a gota una base tal como LDA,
n-BuLi, o LiHMDS, que entonces se agita durante 10
minutos adicionales hasta 3 h. Después se añaden dos equivalentes de
yoduro de metilo a la mezcla, y se continúa la agitación durante
varias horas. La mezcla se paraliza entonces con ácido y se deja
calentar hasta temperatura ambiente, y se agita varias horas hasta
que la ruptura de los grupos Boc y de la imina está terminada. El
pH se ajusta hasta 12, y después la mezcla se extrae con un
disolvente orgánico, que se seca y se evapora. El piridilpirazol
bruto se cristaliza entonces y/o cromatografía para dar
C-60 puro.
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El Ejemplo C-61 se prepara
según el método descrito en el Ejemplo C-60,
sustituyendo el yoduro de metilo por
1,4-dibromobutano.
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El Ejemplo C-62 se prepara
según el método descrito en el Ejemplo C-60,
sustituyendo el yoduro de metilo por
1,3-dibromoetano.
La síntesis del compuesto
C-63 comienza con la reacción de condensación
del anhídrido bromomaleico B77 con
2,4-dimetoxibencilamina en ácido acético y
anhídrido acético. La maleimida B78 se trata entonces con
4'-fluoroacetofenona en presencia de una cantidad
catalítica de Pd_{2}(dba)_{3} y
t-butóxido de sodio para formar la maleimida
B79 sustituida con fluoroacetofenona. La B79 se trata
entonces con terc-butoxibis(dimetilamino)metano
para producir la \alpha-cetoenamina B80.
La \alpha-cetoenamina B80 se condensa con
hidrazina para formar la pirazolmaleimida
N-protegida B81. El grupo
2,4-dimetoxibencílico se separa mediante ruptura con
nitrato cérico amónico (CAN) para dar el compuesto del título
C-63.
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El Ejemplo 64 se prepara usando el método
descrito en los Esquemas C-6 y
C-7.
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El Ejemplo 65 se prepara usando el método
descrito en los Esquemas C-6 y
C-7.
El Ejemplo C-66 se sintetiza
usando el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, sustituyendo B78 por
N-2,4-dimetoxibencil-4-bromopiridona.
El Ejemplo C-67 se sintetiza
usando el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, sustituyendo B78 por
N-2,4-dimetoxibencil-4-bromopiridona,
y sustituyendo B82 por
N-Boc-glicil-N-hidroxisuccinimida.
El Ejemplo C-68 se sintetiza
usando el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, sustituyendo B78 por
N-2,4-dimetoxibencil-4-bromopiridona.
El Ejemplo C-69 se prepara usando
el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, sustituyendo B83 por
N-Boc-nipecotil-N-hidroxisuccinimida.
El Ejemplo C-70 se prepara usando
el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, sustituyendo B83 por
N-Boc-nipecotil-N-hidroxisuccinimida.
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\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo C-71 se prepara usando
el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, sustituyendo B78 por
N-metil-3-bromomaleimida.
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\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo C-72 se prepara usando
el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, sustituyendo B78 por
N-metil-3-bromomaleimida,
y sustituyendo B83 por
N-Boc-nipecotil-N-hidroxisuccinimida.
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\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo C-73 se prepara usando
el método descrito en los Esquemas C-6 y
C-7, B78 por
N-metil-3-bromomaleimida,
y sustituyendo B83 por
N-Boc-nipecotil-N-hidroxisuccinimida.
El Esquema C-8 ilustra un método
general que se puede usar para la introducción de varios grupos en
un átomo de nitrógeno no sustituido que está presente como parte
del pirazol (Cviii) con aldehídos (R_{302}CHO) o cetonas
(R_{302}COR_{303}) apropiadamente sustituidos, en presencia de
un agente reductor, tal como cianoborohidruro sódico o
triacetoxiborohidruro sódico, para dar los productos deseados
(Cix). Las condiciones típicas para la alquilación reductora
incluyen el uso de un disolvente alcohólico a temperaturas que
oscilan desde 20ºC hasta 80ºC. En el Esquema C-8,
R_{302} y R_{303} se seleccionan pero no están limitados a
alquilo, bencilo, bencilo sustituido, arilalquilo,
heteroarilalquilo.
\newpage
Esquema
C-8
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\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema C-9 ilustra otro
método para la introducción de sustituyentes en el átomo de
nitrógeno no sustituido presente como parte de la posición
C-3 del pirazol (Cviii). El tratamiento del
pirazol (Cviii) con un agente alquilante adecuado
(R_{304}X), tal como un cloruro de alquilo, bromuro de alquilo,
yoduro de alquilo, o con un metanosulfonato de alquilo o
p-toluenosulfonato de alquilo, en presencia de una
base adecuada, da los pirazoles alquilados (Cx) deseados.
Los ejemplos de bases adecuadas incluyen diisopropiletilamina,
trietilamina, N-metilmorfolina, carbonato de potasio
y bicarbonato de potasio.
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Esquema
C-9
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Las condiciones típicas para la alquilación
incluyen la reacción con una base adecuada en un disolvente aprótico
polar, tal como acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilacetamida o
dimetilsulfóxido, a temperaturas que oscilan de 20ºC hasta 150ºC.
Los sustituyentes R_{304} típicos se seleccionan pero no están
limitados a grupos alquilo, bencilo sustituido, heteroaromático,
heteroalquilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido.
Los compuestos que contienen grupos acilo,
sulfonilo o ureidilo en el átomo de nitrógeno se pueden preparar
como se muestra en el Esquema C-10. El tratamiento
del pirazol Cviii con un agente acilante adecuado, en
presencia de una base tal como N-metilmorfolina,
trietilamina, diisopropiletilamina o dimetilaminopiridina, en un
disolvente orgánico tal como diclorometano, dicloroetano o
dimetilformamida, a temperaturas que oscilan desde 20ºC hasta
120ºC, da los pirazoles acilados (Cxi) deseados. Los agentes
acilantes adecuados incluyen haluros de ácido, ésteres activados de
ácidos, tales como los ésteres de
N-hidroxisuccinimida, ésteres de
p-nitrofenilo, ésteres de pentafluorofenilo,
haluros de sulfonilo, isocianatos, e isotiocianatos.
\newpage
Esquema
C-10
En el Esquema C-11 se muestra una
síntesis general de compuestos de pirimidinilpirazol sustituidos en
2, del tipo Cxv.
Etapa
A
La
4-metil-2-metilmercaptopirimidina
se trata con una base seleccionada pero no limitada a
n-BuLi, LDA,
LiHMDS, tBuOK, NaH, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, t-BuOH, dioxano, desde -78ºC hasta 50ºC, durante un período de tiempo de 30 minutos hasta 5 horas. El anión 4-metílico resultante se añade entonces a una disolución de un éster B88 apropiado. La reacción se deja agitar durante 30 minutos hasta 48 horas, durante cuyo tiempo la temperatura puede oscilar desde 0ºC hasta 100ºC. La mezcla de reacción se vierte entonces en agua y se extrae con un disolvente orgánico. Después de secar y eliminar el disolvente, la monocetona B89 deseada se aísla como un sólido bruto que se puede recristalizar o purificar mediante cromatografía.
LiHMDS, tBuOK, NaH, en un disolvente orgánico tal como THF, éter, t-BuOH, dioxano, desde -78ºC hasta 50ºC, durante un período de tiempo de 30 minutos hasta 5 horas. El anión 4-metílico resultante se añade entonces a una disolución de un éster B88 apropiado. La reacción se deja agitar durante 30 minutos hasta 48 horas, durante cuyo tiempo la temperatura puede oscilar desde 0ºC hasta 100ºC. La mezcla de reacción se vierte entonces en agua y se extrae con un disolvente orgánico. Después de secar y eliminar el disolvente, la monocetona B89 deseada se aísla como un sólido bruto que se puede recristalizar o purificar mediante cromatografía.
Etapa
B
La monocetona B89 se trata con una base
seleccionada pero no limitada a n-BuLi, LDA,
LiHMDS, t-BuOK, NaH, K_{2}CO_{3} o
Cs_{2}CO_{3}, en un disolvente orgánico tal como THF, éter,
t-BuOH, dioxano, tolueno o DMF, desde -78ºC hasta
50ºC, durante un período de tiempo de 30 minutos hasta 5 horas.
Entonces se añade al anión de la monocetona una disolución de un
éster apropiadamente activado de un ácido carboxílico
CbzNR^{H}-(CH_{2})_{n}CR^{F}(R^{G})-COOH
o
BocNR^{H}-(CH_{2})_{n}CR^{F}(R^{G})-COOH,
preferiblemente pero no limitado a éster de
N-hidroxisuccinimida B90, mientras se
mantiene la temperatura entre 0ºC hasta 100ºC. La reacción se deja
agitar a la temperatura especificada durante un período de tiempo
que oscila desde 30 minutos hasta 48 horas. El intermedio
resultante de la dicetona pirimidínica B91 se utiliza sin
purificación adicional en la Etapa C.
Etapa
C
La disolución o suspensión que contiene al
intermedio dicetónico B91 se paraliza con agua, y el pH se
ajusta entre 4 y 8 usando un ácido escogido de AcOH,
H_{2}SO_{4}, HCl o HNO_{3}, mientras se mantiene la
temperatura entre 0ºC hasta 40ºC. Entonces se añade hidrazina o
monohidrato de hidrazina a la mezcla, mientras se mantiene la
temperatura entre 0ºC y 40ºC. La mezcla se agita durante un período
de 30 minutos hasta 16 horas, manteniendo la temperatura entre 20ºC
y 50ºC, y se vierte en agua y se extrae con un disolvente orgánico.
El pirimidinilpirazol CxiiBoc o CxiiCbz se obtiene
como un sólido bruto que se purifica mediante cromatografía o
cristalización.
Etapa
D
El grupo 2-metilmercapto, en el
pirimidinilpirazol (CxiiBoc o CxiiCbz), se oxida a la
2-metilsulfona (en la que n = 2) o al
2-metilsulfóxido (en el que n = 1) usando Oxona o
ácido m-cloroperbenzoico como agente oxidante, en un
disolvente adecuado a temperaturas que oscilan desde 25ºC hasta
100ºC. Los disolventes de elección para la oxidación incluyen
diclorometano, acetonitrilo, tetrahidrofurano o mezclas
hidroalcohólicas. La 2-metilsulfona (n = 2) o el
2-metilsulfóxido (n = 1) (CxiiiBoc o
CxiiiCbz) se purifica mediante cristalización o
cromatografía.
Etapa
E
El grupo de
2-metilsulfona/2-metilsulfóxido, en
CxiiiBoc o CxiiiCbz, se sustituye convenientemente
con varias aminas o alcóxidos a temperaturas que oscilan desde 20ºC
hasta 100ºC en disolventes que incluyen pero no se limitan a
dimetilformamida, acetonitrilo, tetrahidrofurano y dioxano. Los
alcóxidos se pueden generar a partir de sus alcoholes por
tratamiento con una base seleccionada pero no limitada a hidruro de
sodio, hexametildisilazida de litio, terc-butóxido
de potasio, en disolventes tales como tetrahidrofurano,
dimetilformamida y dioxano a temperaturas que oscilan desde 0ºC
hasta 100ºC. Los 2-amino o
2-oxoderivados resultantes (CxivBoc o
CxivCbz) se purifican mediante cromatografía o
cristalización.
Etapa
F
Los grupos protectores de carbamato, de
CxivBoc o CxivCbz, se eliminan para dar los
compuestos Cxv deseados que contienen una amina primaria
libre (R'' es hidrógeno) o una amina secundaria libre (R'' no es
igual a hidrógeno). Los grupos protectores de Boc se separan
mediante ruptura utilizando ácido trifluoroacético en cloruro de
metileno o ácido clorhídrico en dioxano a temperatura ambiente
durante varias horas. Los grupos protectores de Cbz se separan
mediante ruptura usando hidrógeno gaseoso a presión atmosférica o
superior y un catalizador (paladio sobre carbón) en un disolvente
alcohólico. Las aminas resultantes Cxv se cristalizan
entonces o se purifican mediante cromatografía.
Esquema
C-11
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Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de compuestos que forman
parte de la invención. Estas descripciones se presentan con fines
ilustrativos solamente y no pretenden ser una restricción del
alcance de la invención. Todos los compuestos mostraron espectros
de RMN consistentes con sus estructuras asignadas.
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo siguiendo
el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-clorobenzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio
N-t-butoxicarbonílico se logró con HCl 4 N en
dioxano para dar el compuesto del título como la sal de
hidrocloruro: ^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta
8,57 (d, J = 4,83 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,26 Hz, 2H),
7,29 (d, J = 8,26 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 4,63 Hz, 2H),
3,18 (bd, J = 12,08 Hz, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,76 (m, 2H),
1,82 (bs, 4H), MS (M+H): 339 (pico base).
Se añadieron 50 g de formaldehído (37%) a una
disolución de hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) (25 g, 61 mmoles) en 140 ml de ácido
fórmico (96%). La disolución se agitó a 75ºC durante 48 h, y se
enfrió hasta temperatura ambiente. El exceso de ácido fórmico se
eliminó a presión reducida, y el residuo se disolvió en 100 ml de
agua. La disolución se añadió a NH_{4}OH/H_{2}O concentrado, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 250 ml) y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La disolución se filtró y se
concentró para dejar un sólido blanco. El sólido se trituró con éter
y se filtró para dar el compuesto del título: MS (M+H): 353 (pico
base).
Se añadió 4-dimetilaminopiridina
(0,88 g, 7,2 mmoles) y cloruro de acetilo (0,21 g, 2,6 mmoles) a
una suspensión agitada de hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) (1 g, 2,4 mmoles) en 24 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La disolución se agitó durante 3 h y el
disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se trató con
NH_{4}OH saturado (20 ml), y la suspensión se extrajo con acetato
de etilo (3 x 30 ml). Los extractos combinados se lavaron con
salmuera (1 x 50 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron para dejar un sólido. El sólido se trituró con éter
y se filtro para dar el compuesto del título: MS (M+H): 381 (pico
base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el cloruro de
acetilo por cloruro de metoxiacetilo: ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,75 (d, J = 6,72 Hz,
2H), 7,70 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 8,60 Hz,
2H), 7,29 (dd, J = 6,72, 1,88 Hz, 2H), 4,40 (d, J =
11,8 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,70 (d, J = 2,70 Hz, 1H), 3,25
(s, 3 H), 3,0 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 1,7 (m, 4H). MS (M+H): 411
(pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el cloruro de
acetilo por cloruro de metilsulfonilo (2,0 equivalentes): ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,70 (d, J = 6,72
Hz, 2H), 7,72 (d, J = 6,72 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 7,66
Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 6,72, 1,88 Hz, 2H), 3,58 (bd,
J = 11,8 Hz, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,72 (m, 2H),
1,85 (m, 4H). MS (M+H): 417 (pico base).
Se añadieron la base de Hunig (790 mg, 6,1
mmoles) y 2-bromoetilmetiléter (850 mg, 6,1 mmoles)
a una suspensión agitada de hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) (500 mg, 1,2 mmoles) en 12 ml de
DMF. La disolución se agitó a temperatura ambiente durante 5 días.
La disolución se vertió sobre NaOH 2,5 N, y se extrajo con acetato
de etilo (3 x 100 ml). Los extractos combinados se lavaron con agua
(3 x 100 ml) y con salmuera (1 x 100 ml). La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. El disolvente se eliminó a
presión reducida para dejar un sólido. El sólido se trituró y se
filtró para dejar el compuesto del título: ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,63 (d, J = 4,23 Hz, 2H), 7,28 (m, 4H), 7,14 (d,
J = 4,43 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,24 Hz, 2H), 3,38 (s,
3H), 3,14 (bd, J = 10,1 Hz, 2H), 2,79 (m, 1H), 2,68 (t,
J = 5,04, 2H), 2,08 (m, 4H), 1,92 (m, 2H). MS (M+H): 397
(pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-79 y sustituyendo
2-bromoetilmetiléter por bromuro de alilo: MS (M+H):
379 (pico base).
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\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-79 y sustituyendo
2-bromoetilmetiléter por bromuro de propargilo: MS
(M+H): 377 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron ortoformiato de trimetilo 2,6 g,
24,4 mmoles) y 2-tiazolcarboxaldehído (1,4 g, 12,2
mmoles) a una suspensión de hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) en 12 ml de MeOH. La suspensión se
agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A esta mezcla se añadió
NaCNBH_{3} (1,5 g, 24,4 mmoles), y la suspensión resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 7 días. La mezcla se vertió
sobre NaOH 2,5 N, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml).
Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron para
dejar un sólido. Este sólido se trituró con éter y se filtró para
dar el compuesto del título: MS (M+H): 436 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo,
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-(trifluorometil)benzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título
como su sal de hidrocloruro: MS (M+H): 373 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por el hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol
(Ejemplo C-83): MS (M+H): 387 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió 1 ml de AcOH y
NaBH(Oac)_{3} (15 g, 70,8 mmoles) a una disolución
de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-[4-(trifluorometil)fenil]pirazol
(Ejemplo C-83) (300 mg, 0,7 mmoles) en 50 ml de
acetona. La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 5 días.
La mezcla de reacción se vertió sobre 100 ml de NaOH 2,5 N, y se
extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos se
combinaron y se lavaron con salmuera (1 x 100 ml). La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar
el compuesto del título: MS (M+H): 415 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo,
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
3-(trifluorometil)benzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título
como su sal de hidrocloruro: MS (M+H): 373 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por el hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-[3-(trifluorometil)fenil]pirazol
(Ejemplo C-86): MS (M+H): 387 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo siguiendo
el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
3-clorobenzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título:
MS (M+H): 339 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(3-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-88): MS (M+H): 353 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-nipecotil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título
como su sal de hidrocloruro: MS (M+H): 323 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por hidrocloruro de
5-(3-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-90): MS (M+H): 337 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-clorobenzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-cis-4-aminociclohexanoil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título:
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) \delta 8,56 (d,
J = 6,04 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,66 Hz, 2H), 7,31 (d,
J = 8,46 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 5,84 Hz, 2H), 3,05 (m,
1H), 2,62 (m, 1H), 1,99 (m, 2H), 1,53 (m, 6H). MS (M+H): 353 (pico
base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por hidrocloruro de
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-92): MS (M+H): 381 (pico base).
A una suspensión de
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-92) (1,0 g, 2,8 mmoles, 1,0 eq), en
cloruro de metileno (28 ml), se añadió acetona (0,5 ml), ácido
acético (0,5 ml) y triacetoxiborohidruro sódico sólido. La
suspensión se agitó durante 5 h, y se eliminaron los volátiles. El
residuo se repartió entre NaOH 2,5 M (25 ml) y acetato de etilo (25
ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml).
La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó
sobre MgSO_{4} y se evaporó. El residuo se trituró con éter para
producir el compuesto del título como un polvo blanco: ^{1}H RMN
(d_{6}-DMSO) \delta 8,56 (d, J = 5,84
Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,26 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,66
Hz, 2H), 7,18 (d, J = 5,64 Hz, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,72 (m,
1H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 1,55 (m, 4H), 1,07 (d, J =
5,64 Hz, 6H). MS (M+H): 395 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-92): MS (M+H): 395 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-92), y el cloruro de acetilo por cloruro
de metoxiacetilo: MS (M+H): 425 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-92), y el cloruro de acetilo por cloruro
de metilsulfonilo: MS (M+H): 431 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-cis-4-aminociclohexanoil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título
como su sal de hidrocloruro: MS (M+H): 337 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-98): MS (M+H): 365 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-94 y sustituyendo el
5-cis-(4-n-(2-propil)aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)-pirazol
(Ejemplo C-92) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-98): MS (M+H): 379 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-(trifluorometil)benzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-cis-4-aminociclohexanoil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título: MS
(M+H): 387 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-[4-trifluorometil)fenil]pirazol
(Ejemplo C-101): MS (M+H): 415 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
3-(trifluorometil)benzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-cis-4-aminociclohexanoil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título: MS
(M+H): 387 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(3-trifluorometil)fenil)pirazol
(Ejemplo C-103): MS (M+H): 415 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
3-clorobenzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-cis-4-aminociclohexanoil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título:
MS (M+H): 353 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-cis-(4-aminociclohexil)-4-(4-piridil)-3-(3-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-105): MS (M+H): 381 (pico base).
Se añadió hidrocloruro de acetamidato de etilo
(0,065 g, 0,53 mmoles) a una suspensión de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-2) (0,11 g, 0,35 mmoles) en 2 ml de
EtOH, y la mezcla se puso a reflujo durante 30 minutos. La
disolución se dejó a 5-10ºC durante 16 h, y se
filtró para obtener el compuesto del título como un sólido blanco:
MS (M+H): 364 (pico base).
A una suspensión agitada de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(C-2) (1,5 g, 4,7 mmoles), en 47 ml de DMF, se
añadió la base de Hunig (0,60 g, 4,7 mmoles) e hidrocloruro de
pirazolcarboxamida (0,68 g, 4,7 mmoles). La suspensión se dejó
agitar a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción
se vertió sobre 300 ml de éter. El precipitado resultante se filtró
para dejar el compuesto del título como la sal de hidrocloruro: MS
(M+H): 365 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método de Ejemplo C-76 y sustituyendo cloruro de
acetilo por cloruro de ciclopropanoilo: MS (M+H): 407 (pico
base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método de Ejemplo C-76 y sustituyendo cloruro de
acetilo por cloruro de 2-fluorobenzoilo: MS (M+H):
461 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-2), y el cloruro de acetilo por cloruro
de metanosulfonilo: MS (M+H): 401 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-2), y el cloruro de acetilo por cloruro
de metoxiacetilo: MS (M+H): 395 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-2): MS (M+H): 365 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-2-amino-2,2-dimetilpropanoil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título
como la sal de hidrocloruro: MS (M+H): 327 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-clorobenzoato de metilo y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
2-metoxiacetil-N-hidroxisu-
ccinimida: MS (M+H): 300 (pico base).
ccinimida: MS (M+H): 300 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-clorobenzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-4-aminofenil-acetil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título
como la sal de hidrocloruro: MS (M+H): 361 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(4-aminobencil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-116): MS (M+H): 389 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(4-aminobencil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-116): MS (M+H): 403 (pico base).
Se añadió formiato de
p-nitrofenilo (6,01 g, 36 mmoles) como un sólido a
una suspensión de
5-aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-1) (8,04 g, 30 mmoles) en 120 ml de
diclorometano. La suspensión se agitó durante 24 h a temperatura
ambiente, y los disolventes se eliminaron a presión reducida. El
residuo se trituró con éter y se filtró para obtener el derivado
5-(N-formilaminometil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazólico
deseado, como un sólido blanco: MS (M+H): 297 (pico base).
Se añadió una disolución 1,0 M de borano en
tetrahidrofurano (90 ml, 90 mmoles) a una suspensión de
5-(N-formilaminometil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(8,74 g, 29,5 mmoles) en 90 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Entonces se le
añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N (100 ml) a esta mezcla, y la
disolución se puso a reflujo durante 5 horas, y se enfrió hasta
temperatura ambiente. La disolución se extrajo con éter (2 x 250
ml), y el pH de la capa acuosa se ajustó a 9 por adición de
hidróxido amónico concentrado. Las capas acuosas (pH \sim 9) se
extrajeron entonces con acetato de etilo (4 x 150 ml). Los
extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron
y se evaporaron hasta sequedad a presión reducida. El residuo se
trituró con acetonitrilo y se filtró para obtener el compuesto del
título como un sólido blanco: MS (M+H): 283 (pico base).
Se añadió el éster N-hidroxisuccinimídico
del ácido
N-terc-butoxicarbonilamino-isobutírico
(0,33 g, 1,1 mmoles) a una disolución de
5-aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-1) (0,27 g, 1 mmol) en dimetilformamida
anhidra (4 ml), y la mezcla se agitó a 40ºC durante 24 h. La
disolución resultante se evaporó hasta sequedad a presión reducida.
El residuo se disolvió en diclorometano (30 ml) y se lavó con una
disolución saturada de bicarbonato sódico (2 x 20 ml) y con salmuera
(20 ml). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtraron y se evaporaron a presión reducida hasta sequedad para
dar
5-N-t-(butoxicarbonilaminometil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
como un sólido blanco.
Se añadió 1 ml de una disolución 4,0 M de ácido
clorhídrico en dioxano a una disolución del compuesto anterior en
acetonitrilo (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 6 horas. La suspensión se evaporó hasta sequedad a
presión reducida. El residuo resultante se agitó en acetonitrilo (5
ml), se filtró y se secó en un aparato secador a vacío para dar el
compuesto del título como una sal de hidrocloruro: MS (M+H): 354
(pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-120 y sustituyendo el
5-aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-1) por
5-aminometil-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-15): MS (M+H): 370 (pico base).
Se añadió hidroxibenzotriazol (0,27 g, 2 mmoles),
N,N-diisopropiletilamina (0,7 ml, 4 mmoles) y
etilcarbodiimida soportada en polímero (Ejemplo
B-49) (1 g, 2,39 mmoles) a una disolución de
hidrocloruro de N,N-dimetilglicina (0,28 g, 2
mmoles) en dimetilformamida (4 ml). A esta disolución, después de 30
minutos a temperatura ambiente, se añadió hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74), (0,41 g, 1 mmol). La suspensión se
agitó en un agitador orbital de laboratorio durante 24 h. La
suspensión se filtró, se lavó con dimetilformamida (2 x 5 ml), y los
filtrados se evaporaron a presión elevada. El residuo se disolvió
en diclorometano (30 ml), se lavó con una disolución saturada de
bicarbonato sódico (50 ml) y con salmuera (50 ml). Las capas
orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se
evaporaron a alto vacío para producir el compuesto del título como
un sólido blanco: MS (M+H): 424 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
(S)-N-t-butoxicarbonil-prolinil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título:
MS (M+H): 309 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
(S)-5-(2-pirrolidinil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-123): MS (M+H): 323 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
(R)-N-t-butoxicarbonil-prolinil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título:
MS (M+H): 309 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
(R)-5-(2-pirrolidinil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-125): MS (M+H): 323 (pico base).
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
(R)-N-t-butoxicarbonil-nipecotil-N-hidroxisuccinimida.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título:
MS (M+H): 323 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
(R)-5-(3-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-125): MS (M+H): 337 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-clorobenzoato de metilo, y
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por el anhídrido 2,2-dimetilglutárico: MS (M+H):
370 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por anhídrido glutárico: MS (M+H): 326 (pico base).
Se añadieron 20 ml de H_{2}SO_{4} concentrado
a una disolución de ácido
4-(4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)-pirazolil)butírico
(Ejemplo C-130) (40 g, 123 mmoles) en 650 ml de
MeOH. La disolución se agitó toda la noche a temperatura ambiente.
La disolución se concentró y se diluyó con 200 ml de agua. La
disolución se enfrió con un baño de hielo y agua, y se añadieron a
la disolución 150 ml de NaHCO_{3} saturado. La disolución se
neutralizó posteriormente con NaOH al 50% hasta pH 7. La suspensión
resultante se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 250 ml). Los
extractos combinados se lavaron con agua (1 x 300 ml) y con
NaHCO_{3} saturado (1 x 500 ml). La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar
4-(4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil)butirato
de metilo: MS (M+H): 340 (pico base).
Una disolución de
4-(4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil)butirato
de metilo (39 g, 120 mmoles) en 600 ml de MeOH se saturó con
NH_{3}. La disolución se trató periódicamente con NH_{3}
adicional durante un período de 24 h. La disolución se desgasificó
con una corriente de nitrógeno, y la disolución se concentró para
dejar un sólido amarillo. El sólido se suspendió en éter y se filtró
para dejar el compuesto del título: MS (M+H): 325 (pico base).
Una suspensión agitada de ácido
4-(4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil)butírico
(Ejemplo C-130) (2 g, 6,15 mmoles) en 100 ml de éter
anhidro se enfrió hasta 0ºC en nitrógeno. A esta suspensión se le
añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (467 mg, 12,3
mmoles). Después de terminar la adición, la mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La
reacción se paralizó lentamente con KHSO_{4} 1 N (80 ml). La
mezcla se transfirió a un embudo de separación, y se eliminó la
capa acuosa. La capa acuosa se puso básica con K_{2}CO_{3} (pH
8). La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 100
ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con
agua (1 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar el compuesto del título: MS (M+H): 312 (pico
base).
Una disolución de ácido
4-(4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil)butírico
(Ejemplo C-130) (200 mg, 0,615 mmoles), en 50 ml de
MeOH, se trató con 10 ml de HCl 4 N en dioxano. La mezcla de
reacción se agitó durante 5 horas, y se evaporó hasta sequedad. A
este residuo se le añadieron 15 ml de bromuro de metilmagnesio 1 N
en éter butílico, y 5 ml de THF anhidro. La reacción se calentó a
reflujo en nitrógeno durante 64 h.
La reacción se paralizó con 20 ml de cloruro
amónico saturado. Esta mezcla se transfirió a un embudo de
separación y se extrajo con 100 ml de acetato de etilo (2 x 100
ml). Los extractos combinados de acetato de etilo se lavaron con
agua (1 x 100 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar un aceite bruto. El aceite bruto se sometió a
cromatografía en columna, usando MeOH al 3,5% en CH_{2}Cl_{2}
seguido de MeOH al 6% en CH_{2}Cl_{2}, para dar el compuesto
del título: MS (M+H): 340 (pico base).
Se añadió hidruro de litio y aluminio (467 mg,
12,3 mmoles) a una suspensión de
4-(4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazolil)butiramida
(Ejemplo C-131) (2 g, 6,2 mmoles) en 100 ml de éter
anhidro. Después de terminar la adición, la mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales. La
reacción se paralizó con 20 ml de acetato de etilo y se vertió sobre
100 ml de NaOH 2,5 N. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3
x 50 ml). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (1 x 100
ml), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron para dar el compuesto del título: MS (M+H): 311 (pico
base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por anhídrido succínico: MS (M+H): 312 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó como el
compuesto protegido con N-t-butoxicarbonilo
siguiendo el método del Ejemplo C-1 y sustituyendo
4-fluorobenzoato de etilo por
4-clorobenzoato de metilo,
N-benciloxicarbonil-glicinil-N-hidroxisuccinimida
por
N-t-butoxicarbonil-isonipecotil-N-hidroxisuccinimida,
y 4-picolina por 4-metilpirimidina.
La desprotección del intermedio N-t-butoxicarbonílico
se logró con HCl 4 N en dioxano para dar el compuesto del título
como la sal de hidrocloruro: ^{1}HRMN (CDCl_{3}) \delta 9,2
(s, 1H), 8,48 (d, J = 5,19 Hz, 1H), 7,31 (m, 4H), 6,94 (d,
J = 4,79 Hz, 1H), 3,69 (m, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,3 (m, 3H),
1,24 (m, 2H). MS (M+H): 340 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-75 y sustituyendo el
hidrocloruro de
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-136): ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,2 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,59 Hz, 1H),
7,31 (m, 4H), 6,95 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1H), 3,39 (m, 1H),
3,03 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,06 (m, 4H), 1,24
(m, 2H). MS (M+H): 354 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(3-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-90): MS (M+H): 365 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-76 y sustituyendo el
5-(4-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-74) por
5-(3-piperidil)-4-(4-piridil)-3-(4-fluorofenil)pirazol
(Ejemplo C-90), y el cloruro de acetilo por cloruro
de metoxiacetilo: MS (M+H): 395 (pico base).
Los compuestos adicionales de la presente
invención que se podrían preparar usando uno o más de los esquemas
de reacción expuestos en esta Solicitud incluyen, pero no se
limitan a, los siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos biológicos de los compuestos de los
Ejemplos B-0001 a B-1573 y de los
Ejemplos B-2270 a B-2462 se muestran
en las siguientes tablas.
Los datos inhibidores de
p38-\alpha quinasa in vitro se muestran en
la columna identificada como:
"IC_{50} de
p38-alfa quinasa, \muM, o % de inhib. a conc.
(\muM)"
El ensayo de célula completa in vitro para
medir la capacidad de los compuestos para inhibir la producción de
TNF en células U937 humanas estimuladas con LPS se muestra en la
columna identificada como:
"IC_{50} de células U937,
\muM, o % de Inhib. a conc.
(\muM)"
La determinación in vivo de la capacidad
de los compuestos para inhibir la liberación de TNF estimulado por
LPS, en el ratón, se muestra en la columna identificada como:
"Modelo de LPS de ratón, % de
inhib. de TNF a dosis a tiempo de
predosis"
en la que la dosis se da en
miligramo por kilogramo (mpk), administrada mediante alimentación
oral, y el tiempo de predosis indica el número de horas antes de la
exposición a LPS cuando se administra el
compuesto.
La determinación in vivo de la capacidad
de los compuestos para inhibir la liberación de TNF estimulada por
LPS, en la rata, se muestra en la columna identificada como:
"Modelo de LPS de rata, % de
inhib. de TNF a dosis a tiempo de
predosis"
en la que la dosis está dada en
miligramo por kilogramo (mpk), administrada por alimentación oral, y
el tiempo de predosis indica el número de horas antes de la
exposición a LPS cuando se administra el
compuesto.
\newpage
Los datos biológicos de un número de compuestos
de los Ejemplos C-74 a C-139 se
muestran en las siguientes tablas.
Los datos inhibidores de p38-alfa
quinasa in vitro se muestran en la columna identificada
como:
"IC50 de P38 alfa quinasa,
\muM"
Los datos del ensayo in vitro de sangre
completa humana, para medir la capacidad de los compuestos para
inhibir la producción de TNF en sangre completa humana estimulada
con LPS, se muestran en la columna identificada como:
"IC50 de sangre completa humana,
\muM o % de inhib. a conc.
(\muM)"
La determinación in vivo de la capacidad
de los compuestos para inhibir la liberación de TNF estimulada por
LPS, en la rata, se muestra en la columna identificada como:
"Modelo de LPS de rata, % de
inhibición a dosis a tiempo de
predosis"
en la que la dosis está dada en
miligramo por kilogramo (mpk), administrada por alimentación oral, y
el tiempo de predosis indica el número de horas antes de la
exposición a LPS cuando se administra el
compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se pueden preparar compuestos adicionales de
interés como se expone anteriormente y como se describe a
continuación en el Esquema D-1, en el que los
sustituyentes R_{1} y R_{2} son como se definen previamente.
Esquema
D-1
\vskip1.000000\baselineskip
La síntesis comienza con el tratamiento de la
4-metilpirimidina 2 con una base tal como
LiHMDS, LDA o tBuOK, en un disolvente orgánico tal como THF o éter
que se enfría en un baño de hielo (0-10ºC). Al anión
4-metílico resultante se añade una disolución de un
éster etílico adecuadamente protegido (se muestra Boc) del ácido
isonipecótico 1 en THF o éter. La reacción se deja calentar
hasta temperatura ambiente y se agita durante un período de 4 horas
hasta 20 horas, en cuyo momento la cetona 3 deseada se aísla
tras el tratamiento acuoso. La condensación de la cetona 3
con tosilhidrazida, en tolueno o benceno como disolvente, a
temperaturas de reflujo durante un período de 1 hora hasta 5 horas,
produce la hidrazona 4. La hidrazona 4 se hace
reaccionar con un cloruro de benzoilo adecuadamente sustituido
5, en presencia de una base tal como LiHMDS o LDA o tBuOK o
trietilamina, a temperaturas que oscilan desde 0ºC hasta 70ºC. La
reacción se agitó durante un período de 3-6 horas.
La hidrólisis ácida de los grupos protectores con un ácido acuoso
tal como HCl o H_{2}SO_{4}, y la neutralización subsiguiente
con una base acuosa tal como NaOH o KOH, produce el pirazol
6 deseado. El tratamiento del pirazol 6 con un
cloruro de ácido 7 en presencia de una base, o con un ácido
8, en condiciones estándares de acoplamiento de péptidos
(EDC o DCC o PyBrOP con un aditivo tal como HOBt o HATU y una base
tal como N-metilmorfolina o diisopropiletilamina o
trietilamina), produce la pirazolamida 9 deseada. En la
mayoría de los casos, los productos deseados se pueden obtener
puros mediante trituración directa con disolventes tales como
metanol, acetato de etilo, acetonitrilo o éter, y/o
recristalización en disolventes adecuados.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de estos compuestos
adicionales que forman parte de la invención. Estas descripciones
detalladas se presentan con fines ilustrativos solamente, y no
pretenden ser una restricción del alcance de la invención. Todos los
compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus
estructuras asignadas.
Etapa
1
Un matraz de fondo redondo de 4 bocas, de 5 l,
ajustado con un agitador mecánico de cabeza, con una entrada de
N_{2} y con un termopar, se cargó con 600 g (2,75 moles) de
dicarbonato de di-terc-butilo y 1,5 l de CH_{2}Cl_{2}.
La disolución se enfrió hasta 0ºC, y se añadieron gota a gota 428 g
(2,73 moles) de isonipecotato de etilo vía un embudo de adición. La
adición tomó 45 minutos, y la temperatura se elevó desde 0ºC hasta
17,4ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas adicionales
a temperatura ambiente. El disolvente se eliminó a vacío
para proporcionar 725 g de un aceite amarillo (quedó disolvente
residual).
Etapa
2
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 3 l,
ajustado con un agitador mecánico de cabeza, con una entrada de
N_{2}, y con un embudo de adición y un termopar, se cargó con
1850 ml (1,85 moles) de una disolución 1,0 M de LiHMDS en THF. El
matraz se enfrió hasta 5ºC, y se añadieron (puros) 68 ml (0,74
moles) de 4-metilpirimidina a la disolución
agitada. A esta disolución se añadieron 198 g (0,77 moles) de
isonipecotato de etil-N-t-butilcarbonilo
disuelto en 160 ml de THF. El baño de hielo se retiró y la reacción
se dejó agitar durante 18 horas. La reacción se paralizó con 500 ml
de NH_{4}Cl saturado, y se extrajo con 500 ml de acetato de
etilo. La fase orgánica se lavó con 500 ml de salmuera, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró a
vacío para dar 235 g de un aceite marrón.
Etapa
3
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 2 l,
equipado con un agitador mecánico de cabeza, con un colector
Dean-Stark y con un termopar, se cargó con 1,5 l de
tolueno, 226 g (0,742 moles) de
N-t-butilcarbonil-1-(4-piperidil)-
2-(4-pirimidil)-1-etanona
y con 138,4 g (0,743 moles) de tosilhidrazida. La mezcla se calentó
hasta reflujo. La disolución se dejó a reflujo durante 2 horas, y
se enfrió hasta temperatura ambiente. La reacción se dejó reposar
toda la noche. Se formó un precipitado fino y se eliminó por
filtración. El filtrado se concentró a vacío para dar un
sólido marrón. El sólido se suspendió en 500 ml de acetato de
etilo, y la mezcla resultante se colocó en un baño de ultrasonidos
durante 5 horas. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se
filtró para dar 310 g de un sólido húmedo. El sólido se secó en un
horno a vacío (40ºC, 5 mm) toda la noche para dar 248 g de la
hidrazona deseada (71%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,03 (d,
J = 1,2 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 7,89 (d,
J = 8,3 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,26 (dd,
J = 5,2, 1,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 3,76
(s, 2H), 2,71 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,34 (m,
1H), 1,66 (d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,47 (s, 9H), 1,38 (m, 2H);
MS (M+H): 474 (pico base).
Etapa
4
Método
A
Un matraz de fondo redondo de 3 bocas, de 2 l,
equipado con un agitador mecánico de cabeza, con una entrada de
N_{2}, con un embudo de adición y con un termopar, se cargó con
400 ml (400 mmoles) de una disolución 1,0 M de LiHMDS en THF. La
disolución se enfrió hasta -21,9ºC, y se añadió lentamente una
disolución de 62 g (131 mmoles) de la
p-toluenosulfonilhidrazona de
N-t-butilcarbonil-1-(4-piperidil)-2-(4-pirimidil)-1-etanona
en 400 ml de THF. Durante la adición, la temperatura nunca superó
-11ºC. La disolución se volvió a enfriar hasta -19,6ºC, y se
añadieron lentamente 23,0 g (131 mmoles en 250 ml de THF) de
cloruro de p-clorobenzoilo. Durante la adición, la
temperatura nunca superó -13ºC. Se retiró el baño de enfriamiento,
y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después
de 3 horas, la reacción se paralizó con 600 ml de HCl 3 N. La
reacción se calentó hasta reflujo y se mantuvo a reflujo durante 2
horas. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente toda
la noche. La mezcla de reacción se lavó con 1,4 l de Et_{2}O, y
la fase acuosa se neutralizó con 1 l de NaOH 2,5 N. La fase acuosa
se extrajo con acetato de etilo (2 x 1000 ml). Las fases orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera (1 x 500 ml), se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtraron y se concentraron a
vacío para dar 21 g de un sólido amarillo. El sólido se
suspendió en 500 ml de Et_{2}O/hexano 2:1. Después de someter a
ultrasonidos, el sólido se aisló por filtración para dejar un sólido
húmedo. El sólido se secó en un horno a vacío para dar 13,8 g de
5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)-pirazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,18 (s, 1H), 8,65 (d,
J = 5,2, 1H), 7,44 (d, J = 8,5, 2H), 7,37 (d,
J = 7,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,16 (m,
1H), 3,00 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,69 (m, 4H);
MS (M+H): 340 (pico base).
Método
B
En un matraz de 3 bocas, de 3 l, se añadieron 70
ml (500 mmoles) de trietilamina a una disolución de 200 g (423
mmoles) de la p-toluenosulfonilhidrazona de la
N-t-butilcarbonil-1-(4-piperidil)-2-(4-pirimidil)-1-etanona
en 800 ml de THF. La disolución se enfrió en un baño de
hielo/sal/agua hasta 0-5ºC. A esta disolución fría
se añadió una disolución de cloruro de
4-clorobenzoilo (74 g, 423 mmoles) en 100 ml de
THF, gota a gota, manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC.
Después de que se terminó la adición, el baño de hielo se retiró y
se sustituyó con un manto de calefacción. Se añadió
4-N,N-dimetilaminopiridina (5 g, 40
mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta 50ºC durante
15-30 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y
el residuo se lavó con THF (100 ml). Los filtrados combinados se
evaporaron a presión reducida hasta un semisólido.
El residuo semisólido se disolvió en 450 ml de
THF, y a esta disolución se añadieron rápidamente 180 ml de HCl 12
N. La mezcla de reacción se calentó hasta 65ºC durante
1,5-2 horas, y se transfirió a un embudo de
separación. La capa orgánica se desechó, y la fase acuosa se lavó
dos veces con 200 ml de THF. La fase acuosa se transfirió
nuevamente a un matraz de 2 l, y se enfrió hasta 0- 10ºC en un baño
de hielo. El pH de la disolución se ajustó entre \sim
9-10 mediante adición gota a gota de hidróxido
amónico 15 N (\sim 180 ml). Esta mezcla se transfirió nuevamente a
un embudo de separación y se extrajo con n-butanol
caliente (3 x 150 ml). Las fases de n-butanol
combinadas se evaporaron a presión reducida hasta sequedad. El
residuo se agitó entonces con metanol (200 ml), se filtró y se secó
para obtener 129 g (90%) del
5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol
deseado, como un sólido blanquecino. Este material fue idéntico en
todos los aspectos al material preparado por el Método A.
Etapa
5
Un matraz de fondo redondo de 1 l se cargó con
34,2 g (102 mmoles) de
5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol,
con 500 ml de CH_{2}Cl_{2} y con 26,6 ml (153 mmoles) de la
base de Hunig. A esta suspensión se añadieron 16,5 g (122 mmoles)
de 1-hidroxibenzotriazol y 8,1 g (106 mmoles) de
ácido glicólico. La adición de ácido glicólico fue seguida de la
adición de 23,7 g (122 mmoles) de hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente toda la noche. La
reacción se concentró a vacío para dejar un residuo oleoso.
El residuo se disolvió en 400 ml de metanol y 50 ml de NaOH 2,5 N.
La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla se acidificó hasta pH 5 con HCl 2 N, y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (6 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas
se filtraron a través de un papel de fases, y el filtrado se
concentró a vacío para dejar un residuo amarillo. El residuo
se trató con 75 ml de acetonitrilo. Se formó un precipitado. El
sólido se filtró y se lavó con acetonitrilo adicional y con
Et_{2}O para dar 31,4 g de
N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,20 (s, 1H), 8,67 (d,
J = 4,8, 1H), 7,40 (m, 4H), 7,17 (d, J = 4,0, 1H),
4,53 (m, 2H), 4,13 (s, 2H), 3,77 (m, 1H), 3,05 (t, J = 12,7
Hz, 1H), 2,69 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,73 (m, 2H); MS (M+H); 398
(pico base).
Un matraz de fondo redondo de 25 ml se cargó con
65 mg (0,164 mmoles) de
N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol
y con 2,5 ml de dioxano. A esta suspensión se añadieron 0,082 ml de
HCl 4 N en dioxano. La mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla
se diluyó con 5 ml de Et_{2}O, y se filtró. El sólido se secó
sobre CaSO_{4} sólido a vacío durante 12 h para dar 68 mg de
hidrocloruro de
N-(2-hidroxiacetil)-5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) 9,18(s, 1H), 8,63
(d, J = 5,37 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,33
(d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,15(m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,06
(m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,62 (m, 1H),
1,83 (m, 2H), 1,64 (m, 2H); MS (M+H): 398.
Se añadieron 88 mg (0,81 mmoles) de cloruro de
2-metoxiacetilo a una suspensión de 250 mg (0,74
mmoles) de
5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-1, Etapa 3) y 180 mg (1,48 mmoles) de
N,N-dimetilaminopiridina en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante 5 horas. La reacción
se paralizó con 20 ml de NH_{4}Cl saturado. La mezcla se extrajo
con alcohol n-butílico, y la capa orgánica se lavó
con salmuera. El disolvente se eliminó para dar 72 mg de un aceite.
Este aceite se disolvió en 1 ml de MeOH caliente. Esta disolución se
combinó con una disolución caliente de 1 equivalente de ácido
fumárico en MeOH caliente. La disolución se enfrió hasta
temperatura ambiente, y la reacción se dejó agitar durante 1 hora.
El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se trituró con
Et_{2}O. El sólido resultante se aisló por filtración para
producir 56 mg de un polvo blanquecino. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,23 (bs, 1H), 9,19 (d, J =
1,2 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,16
(dd, J = 5,4, 1,2 Hz, 1H), 4,45 (bd, J = 11,1 Hz, 1H),
4,11 (q_{AB}, J = 39,0, 13,9 Hz, 2H), 3,86 (bd, J =
12,9 Hz, 1H), 3,32 (m, 4H), 3,04 (bt, J = 12,3 Hz, 1H), 2,63
(bt, J = 12,0 Hz, 1H), 1,77 (m, 4H); MS (M+H): 411 (pico
base).
Etapa
1
Se añadieron 1,06 ml (7,3 mmoles) de cloruro de
2-acetoxi-2-metilpropionilo
a una suspensión de 2,05 g (6,1 mmoles) de
5-(4-piperidil)-4-(4-pirimidil)-3-(4-clorofenil)pirazol
(Ejemplo C-1, Etapa 3) y 3,7 g (30,5 mmoles) de
N,N-dimetilaminopiridina en 30 ml de
CH_{2}Cl_{2}. La reacción se dejó agitar toda la noche a
temperatura ambiente. La reacción se paralizó con NH_{4}Cl
saturado, y con agua. La fase acuosa resultante se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas combinadas se concentraron
a vacío para dejar un sólido oleoso. El residuo se trató con
CH_{3}CN y se dejó reposar durante 15 minutos. La suspensión
resultante se diluyó con Et_{2}O y se filtró para dar 2,2 g de un
sólido. El análisis mediante LC/MS indicó que el sólido era una
mezcla del hidroxiderivado y del acetoxiderivado. Este sólido se
llevó a la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa
2
Una disolución de 1 g del sólido procedente de la
etapa 1, en 10 ml de MeOH, se trató con 500 mg de K_{2}CO_{3}
sólido. La mezcla se dejó agitar toda la noche a temperatura
ambiente. La suspensión se trató con agua, y la disolución
resultante se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se
filtró a través de un papel de separación de fases (para eliminar el
agua residual), y se concentró a vacío para dejar un sólido
oleoso. El sólido se secó a vacío y se trató con CH_{3}CN. La
suspensión se filtró para dar 825 mg de un sólido blanquecino. Este
sólido se suspendió en 5 ml de dioxano, y se añadieron 0,5 ml de
HCl 4 N en dioxano. La suspensión se agitó durante 1 hora, y la
suspensión se filtró para dejar un sólido. El sólido se lavó con
Et_{2}O, y la suspensión resultante se filtró para dar 900 mg del
compuesto del título. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6})
9,23 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,45 (m, 4H), 7,19 (s, 1H), 4,8 (br m,
4H), 3,85 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 1,89 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,37
(s, 6H); MS (M+H): 426 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo al ácido
glicólico por ácido (S)-láctico. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) 13,15 (s, br, 1H), 9,12 (d, J
= 1,07 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 5,37 Hz, 1H), 7,39 (d, J
= 7,79 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 9,33, 2H), 7,10 (dd, J =
1,34, 5,1 Hz, 1H), 4,76 (m, 1H), 4,41 (m, 2H), 3,99 (m, 1H),
2,97(m, 1H), 2,45 (m, 1H), 1,83 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,15
(m, 3H); MS (M+H): 412 (pico base).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo al ácido
glicólico por ácido (R)-láctico. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) 9,24 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,0 Hz, 1H),
7,32-7,36 (m, 4H), 6,98 (d, J = 5,3 Hz, 1H),
4,72 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,55 (br, 1H), 3,88 (d, J
= 13,1 Hz, 1H), 3,66 (br, 1H), 3,19 (br, 1H), 2,82 (t, J =
12,4 Hz, 1H), 2,10 (br, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H),
1,81-1,90 (m, 2H); MS (M+H): 412 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo al ácido
glicólico por ácido (R)-fenilacético. ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) 9,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H),
8,63 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,40 (m, 9H), 7,13 (t, J =
6,6 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 4,51 (s, 1H), 4,04
(m, 1H), 3,33 (m, 4H), 2,8 (m, 2H), 1,68 (m, 3H); MS (M+H): 474
(pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo el cloruro de
4-clorobenzoilo por cloruro de
4-fluorobenzoilo. ^{1}H RMN
(DMF-d_{7}) 13,48 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,86 (d,
J = 5,1 Hz, 1H), 7,71 (br, 2H), 7,42 (bd, J = 5,2 Hz,
3H), 4,78 (br, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,04 (br, 1H), 3,79 (br, 1H),
3,70 (s, 1H) 3,34 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 3,0(br, 1H),
2,21(d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,08 (br, 1H); MS (M+H): 382
(pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo el cloruro de
4-clorobenzoilo por cloruro de
4-trifluorometilbenzoilo. ^{1}H RMN
(DMF-d_{7}) 13,47 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,73 (d,
J = 4, 0 Hz, 1H), 7,77 (bd, J = 13,3 Hz, 4H), 7,34
(d, J = 4,3 Hz, 1H), 4,61 (br, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,87 (br,
1H), 3,52 (s, 2H), 3,17 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,8 (br, 1H),
2,02 (br, 2H), 1,91 (br, 1H); MS (M+H): 432 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo el cloruro de
4-clorobenzoilo por cloruro de
4-trifluorometoxibenzoilo. ^{1}H RMN
(DMF-d_{7}) 13,55 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,88 (d,
J = 4,6 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,64 (br,
2H), 7,47 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,75 (br, 1H), 4,42 (s, 2H),
4,04 (d, J = 12, 5 Hz, 1H), 3, 69 (br, 2H), 3,34 (t,
J = 12,0 Hz, 1H), 3,0 (br, 1H), 2,20 (d, J = 11,7 Hz,
2H), 2,05 (br, 1H); MS (M+H), 448 (pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo el cloruro de
4-clorobenzoilo por cloruro de
3-clorobenzoilo. ^{1}H RMN
(DMF-d_{7}) 13,41 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,73 (d,
J = 4,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (br, 2H), 7,41 (br, 1H),
7,32 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,7 Hz, 1H),
4,25 (s, 2H), 3,87 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,52 (bs, 2H), 3,17
(t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 12, 5 Hz, 1H),
2,03 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,87(br, 1H); MS (M+H): 398
(pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo el cloruro de
4-clorobenzoilo por cloruro de
3-fluorobenzoilo. ^{1}H RMN
(DMF-d_{7}) 13,38 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,72 (d,
J = 5,2 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,0 y 6,2 Hz, 1H),
7,24-7,32 (m, 4H), 4,60 (d, J = 13,1 Hz,
1H), 4,25(s, 2H), 3,87(d, J = 13,3 Hz, 1H),
3,55-3,60 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,17 (t, J
= 12,2 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,03 (d, J
= 10,9 Hz, 2H), 1,83-1,96 (m, 1H); MS (M+H): 382
(pico base).
El compuesto del título se preparó siguiendo el
método del Ejemplo C-1 y sustituyendo el cloruro de
4-clorobenzoilo por cloruro de
3-trifluorometilbenzoilo. ^{1}H RMN
(DMF-d_{7}) 13,76 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,91 (d,
J = 5,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,95 (t, J = 6,5 Hz,
2H), 7,85 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 4,6 Hz,
1H), 4,78 (d, J = 11, 9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 16,3
Hz, 2H), 4,06 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,69 (bs, 2H), 3,34 (t,
J = 11,3 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 2,20 (d,
J = 11,1 Hz, 2H), 2,12 (br, 1H); MS (M+H): 432 (pico
base).
Los siguientes ejemplos se pueden preparar de
forma similar a la descrita anteriormente para la síntesis de los
Ejemplos C1-C13.
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En el Esquema 2 se muestra la síntesis de
pirimidinilpirazoles sustituidos en 2. La reacción de
2-metilmercapto-4-metilpirimidina
10 con el éster metílico del ácido
N-Boc-isonipecótico (1), en
condiciones básicas (base seleccionada de LiHMDS o LDA o tBuOK), en
un disolvente anhidro tal como tetrahidrofurano o éter, da la
cetona 11 deseada. La condensación de la cetona 11 con
tosilhidrazina en condiciones de reflujo, ya sea en tolueno o en
benceno, da la hidrazona 12. La hidrazona 12 se
desprotona en condiciones básicas (base seleccionada de LiHMDS o
LDA o tBuOK) en un disolvente anhidro tal como tetrahidrofurano o
éter, y el anión se hace reaccionar in situ con un cloruro
de benzoilo 5 adecuadamente sustituido para dar, después del
tratamiento acuoso suave, el pirazol 13 deseado y
completamente protegido. La oxidación del grupo
2-mercaptometílico presente en 13 con
oxidantes seleccionados pero no limitados a Oxona®, H_{2}O_{2}
o mCPBA, en disolventes tales como diclorometano, acetonitrilo o
tetrahidrofurano, da el 2-metanosulfonilpirazol
14. El grupo 2-metanosulfona en 14 se
sustituye convenientemente con diversas aminas, arilóxidos o
alcóxidos, en disolventes tales como tetrahidrofurano, dioxano,
dimetilformamida o acetonitrilo, a temperaturas que oscilan desde
20ºC hasta 200ºC. En estas condiciones de reacción, el grupo
protector tosilo, en el pirazol, también se desprotege
simultáneamente. El tratamiento acuoso da los pirazoles 15
2-alcoxi o 2-ariloxi o
2-aminosustituidos deseados y desprotegidos del
grupo tosilo. Los alcóxidos o arilóxidos se generan a partir de sus
alcoholes o fenoles respectivos con bases adecuadas tales como
LiHMDS, NaH, LDA o tBuOK en disolventes tales como
tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida. La desprotección del
grupo N-Boc restante en 15 se logra con ácido
trifluoroacético o ácido clorhídrico, en disolventes tales como
diclorometano o dioxano, para dar el pirazol 16. El
tratamiento del pirazol 16 con un cloruro de ácido 7
en presencia de base, o con un ácido 8 en condiciones
estándares de acoplamiento de péptidos (EDC o DCC PyBrOP con un
aditivo tal como HOBt o HATU y una base tal como
N-metilmorfolina o diisopropiletilamina), da los
productos finales 17 deseados.
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Esquema
D-2
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Los siguientes compuestos pirimidínicos
sustituidos en 2 se pueden preparar como se expone anteriormente, de
forma particular en una manera similar a la perfilada anteriormente
en el Esquema D-2.
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De manera similar a la representada anteriormente
en el Esquema D-1, para la síntesis de los análogos
de piperidina 6, los análogos de aminociclohexano se
preparan por sustitución de 1 en el Esquema
D-1 con un éster metílico o etílico del ácido
cis-aminociclohexanocarboxílico 10 o del
ácido trans-aminociclohexanocarboxílico 11 o
del ácido trans-aminometilciclohexanocarboxílico
12, apropiadamente sustituidos (se muestra el grupo Boc),
que da el cis-aminociclohexano 13, o
trans-aminociclohexano 14 o el
trans-aminometilciclohexano 15,
respectivamente (Esquema 3). Las alquilaciones reductoras adecuadas
en 13, 14 ó 15, con 1-1,5
equivalentes de aldehídos o cetonas en presencia de un agente
reductor como cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de
sodio, en disolventes tales como metanol, etanol, ácido acético,
tetrahidrofurano o diclorometano, conduce a los derivados
monoalquilados 16, 17 ó 18 deseados,
respectivamente.
\newpage
Esquema
3
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Los derivados dimetílicos 19, 20 ó
21 se pueden preparar calentando una disolución de los
aminociclohexanos 13, 14 ó 15, respectivamente, en una
mezcla de formaldehído y ácido fórmico, a temperaturas que oscilan
desde 40ºC hasta 110ºC.
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Un grupo adicional de compuestos de interés
incluye los siguientes:
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En la siguiente tabla se muestran datos
biológicos de un número de compuestos. Los datos de la actividad
inhibidora in vitro de p38 alfa quinasa se muestran en la
columna identificada como "IC_{50} de p38 alfa (\muM)". Los
datos del ensayo in vitro de sangre completa humana, para
medir la capacidad de los compuestos para inhibir la producción de
TNF en sangre completa humana estimulada con LPS, se muestran en la
columna identificada como "IC_{50} de HWB (\muM)". La
determinación in vivo de la capacidad de los compuestos para
inhibir la liberación de TNF estimulada por LPS, en la rata, se
muestra en la columna identificada como "LPS en rata/% de inh. a
dosis (mg/kg)", en la que la dosis está en miligramo por
kilogramo (mg/kg) administrada mediante alimentación oral, 4 horas
antes de la exposición a LPS.
Claims (151)
1. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IB:
en cuanto a
R^{1}:
- R^{1} se selecciona del grupo que consta de hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo, alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo, arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo, o
- R^{1} corresponde en estructura a la fórmula (II):
- i es un número entero de cero a 9; y
R^{25} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
- en cuanto a R^{26} y R^{27}:
- R^{26} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilaminoalquilo; y R^{27} se selecciona del grupo que consta de -CHR^{28}R^{29}, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclilalquilo, ariloxialcoxiarilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonil-heterociclilcarbonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,arilaminocarbonilalquilo, alcoxiarilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquilarilcarbonilarilo, alcoxicarbonilheterociclilarilo, alcoxicarbonilalcoxilarilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alquiltioarilo, arilalquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilarilo, alquilaminosulfonilarilo, en el que:
- dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, arilaminocarbonilalquilo, ariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, y alquilsulfonilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, y ciano, o
- R^{26} y R^{27}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en el que:
- dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquilariloxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilamino, y alcoxicarbonilamino, en los que:
- dichos arilo, heterociclilalquilo y ariloxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo, y alcoxi; y
R^{28} es alcoxicarbonilo; y
R^{29} se selecciona del grupo que consta de
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalquilo,
alquilheterociclilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo,
y arilalquiltioalquilo, en el que:
- los arilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo y nitro; y
R^{2} es piperidinilo sustituido con:
- uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcoxialquinilo, e hidroxiacilo, en los que:
- dichos hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcoxialquinilo e hidroxiacilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi, o
- uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxicicloalquilo y alcoxicicloalquilo, en los que:
- dichos hidroxicicloalquilo y alcoxicicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\hskip1cmen los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi, en los que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- los alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
2. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 1, en el que:
R^{2} es piperidinilo sustituido con:
- uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcoxialquinilo, hidroxialquilcarbonilo, hidroxialquenilcarbonilo, e hidroxialquinilcarbonilo, en los que:
- dichos hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, alcoxialquinilo, hidroxialquilcarbonilo, hidroxialquenilcarbonilo, e hidroxialquinilcarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi, o
- uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, e hidroxicicloalquilcarbonilo, en los que:
- dichos hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, e hidroxicicloalquilcarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
\newpage
3. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 1, en el que el compuesto, tautómero o sal
selecciona del grupo que consta de:
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4. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 1, en el que
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula XB:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo,
alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo,
heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo,
alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino,
heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo,
alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo,
arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo,
alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo,
heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo,
ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo,
heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo,
arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo,
arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo; y
R^{2} es piperidinilo sustituido con:
- uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, hidroxialquilcarbonilo e hidroxialquenilcarbonilo, en los que:
- dichos hidroxialquilo, hidroxialquenilo, alcoxialquilo, alcoxialquenilo, hidroxialquilcarbonilo e hidroxialquenilcarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi, o
- uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxicicloalquilo e hidroxicicloalquilcarbonilo, en los que:
- dichos hidroxicicloalquilo e hidroxicicloalquilcarbonilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el
que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{5} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno,
arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino,
ariltio, y arilalcoxi, en los que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
5. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{2} es piperidinilo sustituido
con al menos un sustituyente unido al heteroátomo de nitrógeno
distal o a un átomo de carbono anular adyacente al heteroátomo de
nitrógeno distal del anillo de piperidina.
6. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que Z es =C(H)-.
7. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que Z es =N-.
8. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{1} se selecciona del grupa que
consta de hidrido, alquilo, hidroxialquilo, y alquinilo.
9. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{1} es hidrido.
10. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{2} es piperidinilo sustituido
con al menos un sustituyente seleccionado del grupo que consta de
hidroxialquilo inferior, hidroxialquilcarbonilo inferior, e
hidroxicicloalquilcarbonilo.
11. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente
sustituido.
12. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{4} es fenilo optionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consta de cloro, fluoro, bromo, y
yodo.
13. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{4} es fenilo optionalmente
sustituido, en la posición meta o para, con uno o más
radicales cloro.
14. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 4, en el que R^{5} es hidrido.
15. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 1, en el que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula XX:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{400} se selecciona del grupo que consta de
hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo y alcoxialquilo, en el
que:
- dichos hidroxialquilo, hidroxialquilcarbonilo, y alcoxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; o
R^{400} es hidroxicicloalquilcarbonilo que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de
cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y
heteroarilalquilo, en el que:
- dichos cicloalquilo, alquilo, arilo, arilalquilo, haloalquilo, y heteroarilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{401a} y R^{401b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo,
alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalclcoxi; y
R^{402} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi,
arilamino, ariltio, y arilalcoxi, en el que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
16. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} se selecciona del grupo que consta de
hidroxialquilo inferior, hidroxialquilcarbonilo inferior, y
alcoxialquilo inferior, en el que:
- dichos hidroxialquilo inferior, hidroxialquilcarbonilo inferior, y alcoxialquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de cicloalquilo, alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior, haloalquilo inferior, y heteroarilalquilo inferior, en los que:
- dichos cicloalquilo, alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior, haloalquilo inferior, y heteroarilalquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior; o
R^{400} es hidroxicicloalquilcarbonilo que
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de
cicloalquilo, alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior,
haloalquilo inferior, y heteroarilalquilo inferior, en el que:
- dichos cicloalquilo, alquilo inferior, fenilo, fenilalquilo inferior, haloalquilo inferior, y heteroarilalquilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior; y
R^{401a} y R^{401b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano,
hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo
inferior, en los que:
- dichos haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior; y
R^{402} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior,
alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi,
en el que:
- dichos fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior, alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior.
17. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que Z es =C(H)-.
18. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que Z es =N-.
19. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que R^{400} es hidroxialquilcarbonilo
opcionalmente sustituido.
20. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que R^{400} es
hidroxicicloalquilcarbonilo opcionalmente sustituido.
21. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que R^{400} es alcoxialquilo
opcionalmente sustituido.
22. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que R^{400} es hidroxialquilo
opcionalmente sustituido.
23. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que R^{401} representa uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta
de cloro, fluoro, bromo, y yodo.
24. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que R^{401} es
meta-cloro o para-cloro.
25. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que R^{402} es hidrido.
26. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} es hidroxialquilcarbonilo inferior
opcionalmente sustituido; y
R^{401a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
27. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} se selecciona del grupo que consta de
2-hidroxiacetilo,
2-hidroxi-propionilo,
2-hidroxi-2-metil-propionilo,
2-hidroxi-2-fenilacetilo,
3-hidroxipropionilo,
2-hidroxi-3-metilbutirilo,
2-hidroxiisocapropilo,
2-hidroxi-3-fenilpropionilo,
y
2-hidroxi-3-imidazolilpropionilo,
opcionalmente sustituidos; y
R^{401a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
28. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 27, en el que R^{401a} es
meta-cloro o para-cloro.
29. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 27, en el que:
R^{401a} es para-cloro, y
R^{401b} es hidrógeno.
30. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} es hidroxicicloalquilcarbonilo inferior
opcionalmente sustituido; y
R^{401a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
31. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} se selecciona del grupo que consta de
1-hidroxi-1-ciclohexilacetilo,
2-hidroxi-1-ciclohexilacetilo,
3-hidroxi-1-ciclohexilacetilo,
4-hidroxi-1-ciclohexilacetilo,
1-hidroxi-1-ciclopentilacetilo,
2-hidroxi-1-ciclopentilacetilo,
y
3-hidroxi-1-ciclopentilacetilo,
2-hidroxi-2-ciclohexilacetilo,
opcionalmente sustituidos; y
R^{401a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
32. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 31, en el que R^{401a} es
meta-cloro o para-cloro.
33. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} es hidroxialquilo inferior
opcionalmente sustituido; y
R^{401} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
34. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} se selecciona del grupo que consta de
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, e hidroxiisopropilo,
opcionalmente sustituidos; y
R^{401a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
35. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 34, en el que R^{401a} es
meta-cloro o para-cloro.
36. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} es alcoxialquilo inferior opcionalmente
sustituido; y
R^{401} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
37. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 15, en el que:
R^{400} se selecciona del grupo que consta de
metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxiisopropilo,
etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, y etoxiisopropilo,
opcionalmente sustituidos.
R^{401a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{402} es hidrido.
38. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamenteaceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 37, en el que R^{401a} es
meta-cloro o para-cloro.
39. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IC:
en cuanto a
R^{1}:
- R^{1} se selecciona del grupo que consta de hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo, alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo, arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo, o
- R^{1} corresponde en estructura a la fórmula (II):
i es un número entero de cero a 9;
y
R^{25} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquilo,
ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
en cuanto a R^{26} y R^{27}:
- R^{26} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilaminoalquilo; y R^{27} se selecciona del grupo que consta de -CHR^{28}R^{29}, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclilalquilo, ariloxialcoxiarilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonilheterociclilcarbonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alcoxiarilaminocarbonilalquilo, aminocarbonil-alquilo, arilaminocarbonilalquilo, alquilamino-carbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, alcoxicarbonil-arilo, ariloxicarbonilarilo, alquilariloxicarbonil-arilo, arilcarbonilarilo, alquilarilcarbonilarilo, alcoxicarbonilheterociclilarilo, alcoxicarbonilalcoxilarilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alquiltio-arilo, arilalquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilarilo, alquilaminosulfonilarilo; en el que:
- dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, arilaminocarbonilalquilo, ariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, y alquilsulfonilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, y ciano, o
- R^{26} y R^{27}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en el que:
- dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquilariloxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilamino, y alcoxicarbonilamino; en los que:
- dichos arilo, heterociclilalquilo, y ariloxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo, y alcoxi; y
R^{28} es alcoxicarbonilo; y
R^{29} se selecciona del grupo que consta de
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalquilo,
alquilheterociclilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo,
y arilalquiltioalquilo; en el que:
- dichos arilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo y nitro; y
R^{2} es ciclohexilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta
de hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, y cicloalquilamino,
opcionalmente sustituidos; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\hskip1cm, en los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi, en los que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- dichos alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
40. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 39, en el que el compuesto se selecciona del
grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
41. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 39, en el que:
el compuesto corresponde en estructura a la
fórmula XC:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo,
alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo,
heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo,
alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino,
heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo,
alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo,
arilsulfonilo, heterocictilsulfonilo, alquilaminoalquilo,
alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo,
heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo,
ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo,
heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo,
arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo,
arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo; y
R^{2} es ciclohexilo sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta
de hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, y cicloalquilamino,
opcionalmente sustituidos; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el
que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{5} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrógeno,
arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino,
ariltio, y arilalcoxi, en el que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
42. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{2} es ciclohexilo sustituido
con al menos un sustituyente unido al átomo de carbono anular de la
posición 4 del anillo de ciclohexilo.
43. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que Z es =C(H)-.
44. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que Z es =N-.
45. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{1} se selecciona del grupo que
consta de hidrido, alquilo, hidroxialquilo, y alquinilo.
46. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{1} es hidrido.
47. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{2} es ciclohexilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del
grupo que consta de hidroxialquilo inferior, alquilaminoalquilo
inferior, y cicloalquilamino, opcionalmente sustituidos.
48. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente
susituido.
49. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{4} es fenilo optionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consta de cloro, fluoro, bromo, y
yodo.
50. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente
sustituido en la posición meta o para con uno o más
radicales cloro.
51. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que R^{5} es hidrido.
52. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 41, en el que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula XXIA:
\vskip1.000000\baselineskip
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{403} se selecciona del grupo que consta de
hidroxialquilo, alquilaminoalquilo, y cicloalquilamino; y
R^{404a} y R^{404b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo,
alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{405} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi,
arilamino, ariltio, y arilalcoxi, en el que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
53. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que:
R^{403} se selecciona del grupo que consta de
hidroxialquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior, y
cicloalquilamino; y
R^{404a} y R^{404b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano,
hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo
inferior, en los que:
- dichos haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior; y
R^{405} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior,
alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi,
en el que:
- dichos fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior, alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior.
54. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que Z es =C(H)-.
55. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que Z es =N-.
56. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que R^{403} es hidroxialquilo
opcionalmente sustituido.
57. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que R^{403} es alquilaminoalquilo
opcionalmente sustituido.
58. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que R^{403} es dialquilaminoalquilo
opcionalmente sustituido.
59. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que R^{403} es cicloalquilamino
opcionalmente sustituido.
60. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que R^{404a} se selecciona del grupo
que consta de cloro, fluoro, bromo, y yodo.
61. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que R^{404a} es
meta-cloro o para-cloro.
62. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que R^{405} es hidrido.
63. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que:
R^{403} es hidroxialquilo inferior
opcionalmente sustituido; y
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
64. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que:
R^{403} se selecciona del grupo que consta de
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, e hidroxibutilo,
opcionalmente sustituidos; y
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
65. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 64, en el que R^{404a} es
meta-cloro o para-cloro.
66. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que:
R^{403} es alquilaminoalquilo inferior
opcionalmente sustituido; y
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
67. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que:
R^{403} se selecciona del grupo que consta de
metilaminometilo, metilaminoetilo, metilaminopropilo,
etilaminometilo, etilaminoetilo, etilaminopropilo,
propilaminometilo, propilaminoetilo, propilaminopropilo,
dimetilaminometilo, dimetilaminoetilo, dimetilaminopropilo,
dietilaminometilo, dietilaminoetilo, dietilaminopropilo,
dipropilaminometilo, dipropilaminoetilo, y dipropilaminopropilo,
opcionalmente sustituidos; y
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
68. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 67, en el que R^{404a} es
meta-cloro o para-cloro.
69. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que:
R^{403} es cicloalquilamino opcionalmente
sustituido; y
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
70. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 52, en el que:
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
71. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula XXIB:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{403} es alquilamino; y
R^{404a} y R^{404b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo,
alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{405} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi,
arilamino, ariltio, y arilalcoxi, en el que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
72. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que:
R^{403} es alquilamino inferior; y
R^{404a} y R^{404b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano,
hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo
inferior, en los que:
- dichos haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior; y
R^{405} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior,
alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi,
en el que:
- dichos fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior, alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior.
73. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que Z es =C(H)-.
74. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que Z es =N-.
75. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que R^{403} es dialquilamino
opcionalmente sustituido.
76. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamenteaceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que R^{404a} se selecciona del grupo
que consta de cloro, fluoro, bromo, y yodo.
77. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que R^{404a} es
meta-cloro o para-cloro.
78. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que R^{405} es hidrido.
79. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que:
R^{403} es alquilamino inferior opcionalmente
sustituido; y
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
80. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que:
R^{403} se selecciona del grupo que consta de
metilamino, etilamino, n-propilamino,
isopropilamino, n-butilamino,
sec-butilamino, t-butilamino,
isobutilamino, dimetilamino, dietilamino,
di-n-propilamino,
di-isopropilamino,
di-n-butilamino,
di-sec-butilamino,
di-t-butilamino, y
di-isobutilamino, opcionalmente sustituidos; y
R^{404a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{405} es hidrido.
81. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 80, en el que R^{404a} es
meta-cloro o para-cloro.
82. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula XXII:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{406} es alquinilo; y
R^{407a} y R^{407b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, ciano, hidroxi, alquilo,
alquenilo, y alquinilo, en los que:
- dichos haloalquilo, haloalcoxi, alcoxi, hidroxi, alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, alquinilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi; y
R^{408} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi,
arilamino, ariltio, y arilalcoxi, en el que:
- dichos arilo, alquilamino, alquiltio, alquiloxi, ariloxi, arilamino, ariltio, y arilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, alquenilo, hidroxi, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, alquiltio, alcoxialquilo, ariloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi.
83. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que:
R^{406} se selecciona del grupo que consta de
alquinilo inferior; y
R^{407a} y R^{407b} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, halo,
haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano,
hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior,
en los que:
- dichos haloalquilo inferior, haloalcoxi inferior, alcoxi inferior, ciano, hidroxi, alquilo inferior, alquenilo inferior, y alquinilo inferior pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior; y
R^{408} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior,
alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi,
en el que:
- dichos fenilo, alquilamino inferior, alquiltio inferior, alquiloxi inferior, feniloxi, fenilamino, feniltio, y fenilalcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo inferior, alquenilo inferior, hidroxi, halo, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, ceto, amino, nitro, ciano, alquilsulfonilo inferior, alquilsulfinilo inferior, alquiltio inferior, alcoxialquilo inferior, feniloxi, heterociclilo, y heteroarilalcoxi inferior.
84. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que Z es =C(H)-.
85. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que Z es =N-.
86. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que R^{407a} se selecciona del grupo
que consta de cloro, fluoro, bromo, y yodo.
87. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que R^{407a} es
meta-cloro o para-cloro.
88. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que R^{408} es hidrido.
89. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que:
R^{406} puede ser alquinilo inferior
opcionalmente sustituido; y
R^{407a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{408} es hidrido.
90. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que:
R^{406} se selecciona del grupo que consta de
etinilo, propinilo, y butinilo, opcionalmente sustituidos; y
R^{407a} se selecciona del grupo que consta de
cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{408} es hidrido.
91. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que R^{406} es propargilo.
92. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 82, en el que R^{407a} es
meta-cloro o para-cloro.
93. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IA:
en cuanto a
R^{1}:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo,
alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo,
heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo,
alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino,
heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo,
alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo,
arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo,
alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo,
heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo,
ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo,
heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo,
arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo,
arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo; o
R^{1} corresponde en estructura a la fórmula
(II):
i es un número entero de cero a 9;
y
R^{25} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alcoxialquilo,
ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
en cuanto a R^{26} y R^{27}:
- R^{26} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilaminoalquilo; y R^{27} se selecciona del grupo que consta de -CHR^{28}R^{29}, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclilalquilo, ariloxialcoxiarilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonil- heterociclilcarbonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alcoxiarilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquilarilcarbonilarilo, alcoxicarbonilheterociclilarilo, alcoxicarbonilalcoxilarilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alquiltioarilo, arilalquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilarilo, y alquilaminosulfonilarilo; en el que:
- dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, arilaminocarbonilalquilo, ariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, y alquilsulfonilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, y ciano, o
- R^{26} y R^{27}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en el que:
- dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquilariloxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilamino, y alcoxicarbonilamino, en los que:
- dichos arilo, heterociclilalquilo, y ariloxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo, y alcoxi; y
R^{28} es alcoxicarbonilo; y
R^{29} se selecciona del grupo que consta de
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalquilo,
alquilheterociclilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo,
y arilalquiltioalquilo, en el que:
- dichos arilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo y nitro; y
R^{2} se selecciona del grupo que consta de
R^{200}-heterociclil-R^{201},
R^{200}-aril-R^{201},
R^{200}-cicloalquil-R^{201},
-NHCR^{204}R^{205}, -C(NR^{206})R^{207},
mercapto, aril(hidroxialquil)-amino,
N-alquil-N-alquinilamino,
aminocarbonilalquilo, aminoalquilcarbonilaminoalquilo,
alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquiltio,
alquilaminocarbonilalquiltio,
alquilaminoalquilaminocarbonilalquiltio, cianoalquiltio,
alqueniltio, alquiniltio, carboxialquiltio,
alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo,
alcoxialquilo, alcoxialquiltio, alcoxicarbonilaminoalcoxi,
arilalquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi,
carboxialcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, y
heterociclilalquiloxi; y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -C(O)-,
- -C(O)-(CH_{2})_{y},
- -C(O)-O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -NR^{202}-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-NR^{203}-(CH_{2})_{z}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-S(O)_{x}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-O-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-O-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de
hidroxialquilo, cicloalquilo, hidroxialquilcarbonilo,
alcoxialquilo, alcoxiarilo, carboxialquilcarbonilo,
heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, aminoalquilo,
arilalquilamino, alquilaminoalquilo, aminocarbonilo,
alquilcarbonilaminoalquilo, alquilaminoalquilcarbonilo,
alquilaminoalquilcarbonilamino, aminoalquilcarbonilaminoalquilo,
alcoxicarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo,
alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, arilalquilamidino,
guanidino, y guanidinoalquilo; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, alquilo, arilo,
y arilalquilo; y
y y z se seleccionan independientemente del grupo
que consta de cero, 1, 2, 3, 4, 5, y 6;
y
la suma de y + z es menor o igual a 6; y
x se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{204} es alquilaminoalquilo; y
R^{205} es arilo; y
R^{206} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno e hidroxi; y
R^{207} se selecciona del grupo que consta de
alquilo, arilo, y arilalquilo; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\hskip1cm, en los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, alquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiarilalquilamino, aminosulfinilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, arilalquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquilheterociclilalquilamino, arilalquilheterociclilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, y -NR^{44}R^{45}; y
R^{44} se selecciona del grupo que consta de
alquilcarbonilo y amino; y
R^{45} se selecciona del grupo que consta de
alquilo y arilalquilo; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- los alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfnilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
- los cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsuifinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
R^{3} no es 2-piridinilo cuando
R^{4} es un anillo de fenilo que contiene un sustituyente
2-hidroxi y cuando R^{1} es hidrido; y
R^{2} se selecciona del grupo que consta de
-R^{200}-heterociclil-R^{201},
-R^{200}-aril-R^{201}, y
-R^{200}-cicloalquil no
sustituido-R^{201} cuando R^{4} es hidrido;
y
R^{1} no es metilsulfonilfenilo.
94. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IXA:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alquinilo
inferior, arilalquilo inferior, aminoalquilo inferior, y
alquilaminoalquilo inferior; y
R^{2} se selecciona del grupo que consta de
hidroxialquilamino inferior,
R^{200}-heterociclil-R^{201}, y
R^{200}-cicloalquil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -NR^{202}-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-,
- -O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-O-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroxialquilo inferior, cicloalquilo inferior,
hidroxialquilcarbonilo inferior, cicloalquilcarbonilo inferior
(excepto ciclopropilcarbonilo), alcoxialquilo inferior, alcoxiarilo
inferior, carboxialquilcarbonilo inferior, alcoxialquilcarbonilo
inferior (excepto metoximetilcarbonilo), heterociclilalquilcarbonilo
inferior, alquilsulfonilalquilo, inferior aminoalquilo inferior,
arilalquilamino inferior, alquilaminoalquilo inferior,
aminocarbonilo, alquilcarbonilamino inferior (excepto
metilcarbonilamino y propilcarbonilamino),
alquilcarbonilaminoalquilo inferior, alquilaminoalquilcarbonilo
inferior, alquilaminoalquilcarbonilamino inferior,
aminoalquilcarbonilaminoalquilo inferior, alcoxicarbonilamino
inferior, alcoxialquilcarbonilamino inferior (excepto
metoximetilcarbonilamino), alcoxicarbonilaminoalquilo inferior,
alquilimidocarbonilo inferior, amidino, alquilamidino inferior,
arilalquilamidino inferior, guanidino, guanidinoalquilo inferior, y
alquilsulfonilamino inferior (excepto metilsulfonilamino y
etilsulfonilamino); y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, alquilo
inferior, arilo, y arilalquilo inferior; e
y se selecciona del grupo que consta de cero, 1,
2 y 3; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
fenilo, bifenilo, y naftilo, en el que:
- dichos fenilo, bifenilo, y naftilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo inferior, alcoxi inferior, ariloxi, arilalcoxi inferior, haloalquilo inferior, alquiltio inferior, alquilamino inferior, nitro, e hidroxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, halo, amino, ciano, aminocarbonilo, alquilo inferior,
alcoxi inferior, hidroxi, aminoalquilo inferior, arilalquilo
inferior, arilalquiloxi inferior, arilalquilamino inferior,
alcoxicarbonilo inferior, alquilamino inferior, hidroxialquilamino
inferior, alquilcarbonilo inferior, arilalquenilo inferior,
arilheterociclilo inferior, carboxi, cicloalquilamino inferior,
hidroxicicloalquilamino inferior, alcoxicarbonilamino inferior,
alcoxiarilalquilamino inferior, alquilaminoalquilamino inferior,
heterociclilamino inferior, heterociclilalquilamino inferior,
arilalquilheterociclilamino inferior, alquilaminocarbonilo inferior,
alquilcarbonilo inferior, alcoxiarilalquilamino inferior,
hidrazinilo, y alquilhidrazinilo inferior, y -NR^{62}R^{63};
y
R^{62} se selecciona del grupo que consta de
alquilcarbonilo inferior y amino; y
R^{63} se selecciona del grupo que consta de
alquilo inferior y fenilalquilo inferior.
95. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{2} es
R^{200}-heterociclil-R^{201}.
96. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{2} es
R^{200}-cicloalquil-R^{201}.
97. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, hidroxietilo, y propargilo; y
R^{2} se selecciona del grupo que consta de
R^{200}-piperidinil-R^{201},
R^{200}-piperazinil-R^{201}, y
R^{200}-ciclohexil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -NR^{202}-
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo,
propoxipropilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
hidroxipropilcarbonilo, carboximetilcarbonilo,
carboxietilcarbonilo, carboxipropilcarbonilo, metoxietilcarbonilo,
metoxipropilcarbonilo, etoximetilcarbonilo, etoxietilcarbonilo,
etoxipropilcarbonilo, propoximetilcarbonilo, propoxietilcarbonilo,
propoxipropilcarbonilo, metoxifenilcarbonilo, etoxifenilcarbonilo,
propoxifenilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo,
piperazinilmetilcarbonilo, morfolinilcarbonilo,
metilsulfonilmetilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
fenilamino, bencilamino, metilaminometilo, etilaminometilo,
metilaminoetilo, etilaminoetilo, aminocarbonilo, etilcarbonilamino,
metilaminometilcarbonilo, etilaminometilcarbonilo,
metilcarbonilaminometilo, etilcarbonilaminometilo,
aminometilcarbonilaminocarbonilmetilo, metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, metoxietilcarbonilamino,
etoximetilcarbonilamino, etoxietilcarbonilamino,
metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo,
metilimidocarbonilo, etilimidocarbonilo, amidino, metilamidino,
bencilamidino, guanidino, guanidinometilo, y guanidinoetilo; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, metilo, etilo,
propilo, butilo, fenilo, y bencilo; e
y se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{4} es fenilo, en el que:
- dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de metiltio, fluoro, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, trifluorometilo, nitro, dimetilamino, e hidroxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, metilo, etilo,
propilo, bencilo, fluorofeniletilo, fluorofeniletenilo,
fluorofenilpirazolilo, ciano, carboxi, metoxi, metoxicarbonilo,
aminocarbonilo, acetilo, metilamino, dimetilamino,
2-metilbutilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino, imidazolilamino,
morfoliniletilamino,
(1-etil-2-hidroxi)etilamino,
piperidinilamino, piridinilmetilamino, fenilmetilpiperidinilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, etoxicarbonilamino,
metoxifenilmetilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetilamino,
fluorofeniletilamino, metilaminoetilamino, dimetilaminoetilamino,
metilaminopropilamino, dimetilaminopropilamino,
metilaminobutilamino, dimetilaminobutilamino,
metilaminopentilamino, dimetilaminopentilamino, etilaminoetilamino,
dietilaminoetilamino, etilaminopropilamino, dietilaminopropilamino,
etilaminobutilamino, dietilaminobutilamino, etilaminopentilamino,
metilaminocarbonilo, metilcarbonilo, etilcarbonilo, hidrazinilo, y
1-metilhidrazinilo, y -NR^{62}R^{63};
y
R^{62} se selecciona del grupo que consta de
metilcarbonilo y amino; y
R^{63} se selecciona del grupo que consta de
metilo y bencilo.
98. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 97, en el que R^{2} es
R^{200}-piperidinil-R^{201}.
99. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 97, en el que R^{2} es
R^{200}-pirazinil-R^{201}.
100. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 97, en el que R^{2} es
R^{200}-ciclohexil-R^{201}.
101. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, que tiene la Fórmula XA:
\vskip1.000000\baselineskip
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, hidroxietilo, y propargilo; y
R^{2} es
R^{200}-piperidinil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -NR^{202}-
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo,
propoxipropilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo, hidroxipropilcarbonilo,
carboximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo, carboxipropilcarbonilo,
metoxietilcarbonilo, metoxipropilcarbonilo, etoximetilcarbonilo,
etoxietilcarbonilo, etoxipropilcarbonilo, propoximetilcarbonilo,
propoxietilcarbonilo, propoxipropilcarbonilo, metoxifenilcarbonilo,
etoxifenilcarbonilo, propoxifenilcarbonilo,
piperidinilmetilcarbonilo, piperazinilmetilcarbonilo,
morfolinilcarbonilo, metilsulfonilmetilo, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, N-metilamino,
N,N-dimetilamino, N-etilamino,
N,N-dietilamino, N-propilamino,
N,N-dipropilamino, fenilamino, bencilamino,
metilaminometilo, etilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo,
aminocarbonilo, etilcarbonilamino, metilaminometilcarbonilo,
etilaminometilcarbonilo, metilcarbonilaminometilo,
etilcarbonilaminometilo,
aminometil-carbonilaminocarbonilmetilo,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metoxietilcarbonilamino,
etoximetilcarbonilamino, etoxietilcarbonilamino,
metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo,
metilimidocarbonilo, etilimidocarbonilo, amidino, metilamidino,
bencilamidino, guanidino, guanidinometilo, y guanidinoetilo; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, metilo, etilo,
propilo, butilo, fenilo, y bencilo; e
y se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, propilo,
bencilo, ciano, carboxi, metoxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo,
acetilo, metilamino, dimetilamino,
2-metilbutilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino, imidazolilamino,
morfoliniletilamino, (1-etil-2-
hidroxi)etilamino, piperidinilamino, piridinilmetilamino,
fenilmetilpiperidinilamino, aminometilo, ciclopropilamino, amino,
etoxicarbonilamino, metoxifenilmetilamino, fenilmetilamino,
fluorofenilmetilamino, fluorofeniletilamino, metilaminoetilamino,
dimetilaminoetilamino, metilaminopropilamino,
dimetilaminopropilamino, metilaminobutilamino,
dimetilaminobutilamino, metilaminopentilamino,
dimetilaminopentilamino, etilaminoetilamino, dietilaminoetilamino,
etilaminopropilamino, dietilaminopropilamino, etilaminobutilamino,
dietilaminobutilamino, etilaminopentilamino, metilaminocarbonilo,
metilcarbonilo, y etilcarbonilo.
102. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 101, en el que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, hidroxietilo, y propargilo; y
R^{2} es
R^{200}-piperidinil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -CH_{2}-,
- -NR^{202}-
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo,
propoxietilo, propoxipropilo, metoxifenilo, etoxifenilo,
propoxifenilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
carboximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo, metoxietilcarbonilo,
metoxipropilcarbonilo, etoximetilcarbonilo, etoxietilcarbonilo,
etoxipropilcarbonilo, propoximetilcarbonilo, propoxietilcarbonilo,
propoxipropilcarbonilo, metoxifenilcarbonilo, etoxifenilcarbonilo,
propoxifenilcarbonilo, metilsulfonilmetilo, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, N-bencilamino, metilaminometilo,
aminocarbonilo, metoxicarbonilamino, y etoxicarbonilamino; y
R^{202} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, fenilo, y bencilo; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, ciano,
carboxi, metoxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, acetilo,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino, (1-
etil-2-hidroxi)etilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, etoxicarbonilamino,
metoxifenilmetilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetilamino,
fluorofeniletilamino, metilaminoetilamino, dimetilaminoetilamino,
metilaminopropilamino, dimetilaminopropilamino,
metilaminobutilamino, dimetilaminobutilamino, metilaminopentilamino,
dimetilaminopentilamino, etilaminoetilamino, dietilaminoetilamino,
etilaminopropilamino, dietilaminopropilamino, etilaminobutilamino,
dietilaminobutilamino, etilaminopentilamino, metilaminocarbonilo,
metilcarbonilo, y etilcarbonilo.
103. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 101, en el que:
R^{1} es hidrido; y
R^{2} es
R^{200}-piperidinil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -CH_{2}-,
- -NR^{202}-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo,
propoxipropilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo, carboximetilcarbonilo,
carboxietilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, etoximetilcarbonilo,
etoxietilcarbonilo, metoxifenilcarbonilo, etoxifenilcarbonilo,
aminometilo, aminoetilo, aminopropilo,
N-bencilamino, metilaminometilo, aminocarbonilo,
metoxicarbonilamino, y etoxicarbonilamino; y
R^{202} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo fenilo, y bencilo; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, y metoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilamino, dimetilamino,
2-metilbutilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxipropilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino,
hidroxibutilamino, hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino,
(1-etil-2-hidroxi)etilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, dimetilaminoetilamino,
dimetilaminopropilamino, dimetilaminobutilamino,
dimetilaminopentilamino, dietilaminoetilamino,
dietilaminopropilamino, dietilaminobutilamino, y
dietilaminopentilamino.
104. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 101, en el que:
R^{1} es hidrido; y
R^{2} es
R^{200}-piperidinil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -CH_{2}-,
- -NR^{202}-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de
metoxietilo, metilcarbonilo, e hidroximetilcarbonilo; y
R^{202} se selecciona del grupo que consta de
hidrido y metilo; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, y metoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, hidroxipropilamino, hidroxiciclohexilamino,
dietilaminoetilamino.
105. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, que tiene la Fórmula XA:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, hidroxietilo, y propargilo; y
R^{2} es
R^{200}-piperazinil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -NR^{202}-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo,
propoxipropilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo, hidroxipropilcarbonilo,
carboximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo,
carboxipropilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, metoxipropilcarbonilo,
etoximetilcarbonilo, etoxietilcarbonilo, etoxipropilcarbonilo,
propoximetilcarbonilo, propoxietilcarbonilo,
propoxipropilcarbonilo, metoxifenilcarbonilo, etoxifenilcarbonilo,
propoxifenilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo,
piperazinilmetilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, metilsulfonilmetilo,
aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, fenilamino, bencilamino,
metilaminometilo, etilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo,
aminocarbonilo, etilcarbonilamino, metilaminometilcarbonilo,
etilaminometilcarbonilo, metilcarbonilaminometilo,
etilcarbonilaminometilo, aminometilcarbonilaminocarbonilmetilo,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metoxietilcarbonilamino,
etoximetilcarbonilamino, etoxietilcarbonilamino,
metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo,
metilimidocarbonilo, etilimidocarbonilo, amidino, metilamidino,
bencilamidino, guanidino, guanidinometilo, y guanidinoetilo; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, metilo, etilo,
propilo, butilo, fenilo, y bencilo; e
y se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, propilo,
bencilo, ciano, carboxi, metoxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo,
acetilo, metilamino, dimetilamino,
2-metilbutilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino, imidazolilamino,
morfoliniletilamino,
(1-etil-2-hidroxi)etilamino,
piperidinilamino, piridinilmetilamino, fenilmetilpiperidinilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, etoxicarbonilamino,
metoxifenilmetilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetilamino,
fluorofeniletilamino, metilaminoetilamino, dimetilaminoetilamino,
metilaminopropilamino, dimetilaminopropilamino,
metilaminobutilamino, dimetilaminobutilamino, metilaminopentilamino,
dimetilaminopentilamino, etilaminoetilamino, dietilaminoetilamino,
etilaminopropilamino, dietilaminopropilamino, etilaminobutilamino,
dietilaminobutilamino, etilaminopentilamino, metilaminocarbonilo,
metilcarbonilo, y etilcarbonilo.
106. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 105, en el que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, hidroxietilo, y propargilo; y
R^{2} es
R^{200}-piperazinil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -NR^{202}-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo,
metoxietilo, etoxietilo, metoxifenilo, etoxifenilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
hidroxipropilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo,
carboxipropilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, metoxipropilcarbonilo,
etoximetilcarbonilo, etoxietilcarbonilo, etoxipropilcarbonilo,
propoximetilcarbonilo, propoxietilcarbonilo,
propoxipropilcarbonilo, metoxifenilcarbonilo, etoxifenilcarbonilo,
propoxifenilcarbonilo, piperidinilmetilcarbonilo,
piperazinilmetilcarbonilo, morfolinilcarbonilo, metilsulfonilmetilo,
aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, fenilamino, bencilamino,
metilaminometilo, etilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo,
aminocarbonilo, etilcarbonilamino, metilaminometilcarbonilo,
etilaminometilcarbonilo, metilcarbonilaminometilo,
etilcarbonilaminometilo,
aminometilcarbonilaminocarbonil-metilo,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metoxietilcarbonilamino,
etoximetilcarbonilamino, etoxietilcarbonilamino,
metoxicarbonilaminometilo, y etoxicarbonilaminometilo; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, metilo, etilo,
fenilo, y bencilo; e
y se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, ciano,
carboxi, metoxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, acetilo,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino,
(1-etil-2-hidroxi)etilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, etoxicarbonilamino,
metoxifenilmetilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetilamino,
fluorofeniletilamino, metilaminoetilamino, dimetilaminoetilamino,
metilaminopropilamino, dimetilaminopropilamino,
metilaminobutilamino, dimetilaminobutilamino,
metilaminopentilamino, dimetilaminopentilamino, etilaminoetilamino,
dietilaminoetilamino, etilaminopropilamino, dietilaminopropilamino,
etilaminobutilamino, dietilaminobutilamino, etilaminopentilamino,
metilaminocarbonilo, metilcarbonilo, y etilcarbonilo.
107. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, que tiene la Fórmula XA:
Z se selecciona del grupo que consta de =N- y
=C(H)-; y
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, hidroxietilo, y propargilo; y
R^{2} es
R^{200}-ciclohexil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -NR^{202}-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo,
propoxipropilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
hidroxipropilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo,
carboxipropilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, metoxipropilcarbonilo,
etoximetilcarbonilo, etoxietilcarbonilo, etoxipropilcarbonilo,
propoximetilcarbonilo, propoxietilcarbonilo, propoxipropilcarbonilo,
metoxifenilcarbonilo, etoxifenilcarbonilo, propoxifenilcarbonilo,
piperidinilmetilcarbonilo, piperazinilmetilcarbonilo,
morfolinilcarbonilo, metilsulfonilmetilo, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, fenilamino, bencilamino, metilaminometilo,
etilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo, aminocarbonilo,
etilcarbonilamino, metilaminometilcarbonilo,
etilaminometilcarbonilo, metilcarbonilaminometilo,
etilcarbonilaminometilo, aminometilcarbonilaminocarbonilmetilo,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metoxietilcarbonilamino,
etoximetilcarbonilamino, etoxietilcarbonilamino,
metoxicarbonilaminometilo, etoxicarbonilaminometilo,
metilimidocarbonilo, etilimidocarbonilo, amidino, metilamidino,
bencilamidino, guanidino, guanidinometilo, y guanidinoetilo; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, metilo, etilo,
propilo, butilo, fenilo, y bencilo; e
y se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{4} es fenilo, en el que:
- dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, propilo,
bencilo, ciano, carboxi, metoxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo,
acetilo, metilamino, dimetilamino,
2-metilbutilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino, imidazolilamino,
morfoliniletilamino,
(1-etil-2-hidroxi)etilamino,
piperidinilamino, piridinilmetilamino, fenilmetilpiperidinilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, etoxicarbonilamino,
metoxifenilmetilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetilamino,
fluorofeniletilamino, metilaminoetilamino, dimetilaminoetilamino,
metilaminopropilamino, dimetilaminopropilamino, metilaminobuilamino,
dimetilaminobutilamino, metilaminopentilamino,
dimetilaminopentilamino, etilaminoetilamino, dietilaminoetilamino,
etilaminopropilamino, dietilaminopropilamino, etilaminobutilamino,
dietilaminobutilamino, etilaminopentilamino, metilaminocarbonilo,
metilcarbonilo, y etilcarbonilo.
108. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 107, en el que:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, etilo, hidroxietilo, y propargilo; y
R^{2} es
R^{200}-ciclohexil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -NR^{202}-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo,
metoxietilo, metoxipropilo, etoxietilo, etoxipropilo, propoxietilo,
propoxipropilo, metoxifenilo, etoxifenilo, propoxifenilo,
ciclobutilcarbonilo, ciclopentilcarbonilo, ciclohexilcarbonilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
hidroxipropilcarbonilo, carboximetilcarbonilo, carboxietilcarbonilo,
carboxipropilcarbonilo, metoxietilcarbonilo, metoxipropilcarbonilo,
etoximetilcarbonilo, etoxietilcarbonilo, etoxipropilcarbonilo,
propoximetilcarbonilo, propoxietilcarbonilo, propoxipropilcarbonilo,
metoxifenilcarbonilo, etoxifenilcarbonilo, propoxifenilcarbonilo,
piperidinilmetilcarbonilo, piperazinilmetilcarbonilo,
morfolinilcarbonilo, metilsulfonilmetilo, aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, fenilamino, bencilamino, metilaminometilo,
etilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo, aminocarbonilo,
etilcarbonilamino, metilaminometilcarbonilo,
etilaminometilcarbonilo, metilcarbonilaminometilo,
etilcarbonilaminometilo,
aminometil-carbonilaminocarbonilmetilo,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metoxietilcarbonilamino,
etoximetilcarbonilamino, etoxietilcarbonilamino,
metoxicarbonilaminometilo, y etoxicarbonilaminometilo; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, metilo, etilo,
fenilo, y bencilo; e
y se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, etilo, metoxi, y etoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, metilo, etilo, ciano,
carboxi, metoxi, metoxicarbonilo, aminocarbonilo, acetilo,
metilamino, dimetilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxietilamino, hidroxipropilamino, hidroxibutilamino,
hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino,
(1-etil-2-hidroxi)etilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, etoxicarbonilamino,
metoxifenilmetilamino, fenilmetilamino, fluorofenilmetilamino,
fluorofeniletilamino, metilaminoetilamino, dimetilaminoetilamino,
metilaminopropilamino, dimetilaminopropilamino,
metilaminobutilamino, dimetilaminobutilamino,
metilaminopentilamino, dimetilaminopentilamino, etilaminoetilamino,
dietilaminoetilamino, etilaminopropilamino, dietilaminopropilamino,
etilaminobutilamino, dietilaminobutilamino, etilaminopentilamino,
metilaminocarbonilo, metilcarbonilo, y etilcarbonilo.
109. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 107, en el que:
R^{1} es hidrido; y
R^{2} es
R^{200}-ciclohexil-R^{201},
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -CH_{2}-,
- -NR^{202}-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de
aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, fenilamino, bencilamino,
metilaminometilo, etilaminometilo, metilaminoetilo, etilaminoetilo,
aminocarbonilo, etilcarbonilamino, metilaminometilcarbonilo,
etilaminometilcarbonilo, metilcarbonilaminometilo,
etilcarbonilaminometilo, aminometilcarbonilaminocarbonilmetilo,
metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, metoxietilcarbonilamino,
etoximetilcarbonilamino, etoxietilcarbonilamino,
metoxicarbonilaminometilo, y etoxicarbonilaminometilo; y
R^{202} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilo, fenilo, y bencilo; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de fluoro, cloro, metilo, y metoxi; y
R^{5} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, metilamino, dimetilamino,
2-metilbutilamino, etilamino, dimetilaminoetilamino,
hidroxipropilamino, hidroxietilamino, hidroxipropilamino,
hidroxibutilamino, hidroxiciclopropilamino, hidroxiciclobutilamino,
hidroxiciclopentilamino, hidroxiciclohexilamino,
(1-etil-2-hidroxi)etilamino,
aminometilo, ciclopropilamino, amino, dimetilaminoetilamino,
dimetilaminopropilamino, dimetilaminobutilamino,
dimetilaminopentilamino, dietilaminoetilamino,
dietilaminopropilamino, dietilaminobutilamino, y
dietilaminopentilamino.
110. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{2} se selecciona del grupo que
consta de piperidinilo y piperazinilo, en el que:
- el piperidinilo o piperazinilo está sustituido con al menos un sustituyente unido al heteroátomo de nitrógeno distal o a un átomo de carbono anular adyacente al heteroátomo de nitrógeno distal del anillo de piperidina o piperazina.
111. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{2} es piperidinilo sustituido
con al menos un sustituyente unido al heteroátomo de nitrógeno
distal o a un átomo de carbono anular adyacente al heteroátomo de
nitrógeno distal del anillo de piperidina.
112. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{2} es piperazinilo sustituido
con al menos un sustituyente unido al heteroátomo de nitrógeno
distal o a un átomo de carbono anular adyacente al heteroátomo de
nitrógeno distal del anillo de piperazina.
113. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que Z es =C(H)-.
114. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que Z es =N-.
115. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{1} es hidrido.
116. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{200} es un enlace.
117. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{201} representa uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta
de hidroxialquilo inferior, hidroxialquilcarbonilo inferior, y
alquilaminoalquilo inferior.
118. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{201} representa uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta
de hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo, hidroxipropilcarbonilo,
metilaminometilo, etilaminometilo, metilaminoetilo, y
etilaminoetilo.
119. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{4} es fenilo opcionalmente
sustituido.
120. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{4} es fenilo optionalmente
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independentemente del grupo que consta de cloro, fluoro, bromo, y
yodo.
121. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{4} es fenilo optionalmente
sustituido en la posición meta o para con uno o más
radicales cloro.
122. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que R^{5} es hidrido.
123. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que:
R^{1} es hidrido; y
R^{200} es un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de
hidroxialquilo inferior, hidroxialquilcarbonilo inferior, y
alquilaminoalquilo inferior; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo;
y
R^{5} es hidrido.
124. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 94, en el que:
R^{1} es hidrido; y
R^{200} es un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo,
(1-hidroxi-1,1-dimetil)etilo,
hidroximetilcarbonilo, hidroxietilcarbonilo,
hidroxipropilcarbonilo, metilaminometilo, etilaminometilo,
metilaminoetilo, y etilaminoetilo; y
R^{4} es fenilo opcionalmente sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo
que consta de cloro, fluoro, bromo, y yodo; y
R^{5} es hidrido.
125. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que el compuesto se selecciona del grupo que consta de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
126. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IA:
en cuanto a
R^{1}:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo,
alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo,
heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo,
alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino,
heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo,
alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo,
arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo,
alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo,
heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo,
ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo,
heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo,
arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo,
arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo; o
R^{1} corresponde en estructura a la fórmula
(II):
i es un número entero de cero a 9;
y
R^{25} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
en cuanto a R^{26} y R^{27}:
- R^{26} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilaquilo, y alquilaminoalquilo; y R^{27}se selecciona del grupo que consta de -CHR^{28}R^{29}, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclilalquilo, ariloxialcoxiarilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonilheterociclilcarbonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alcoxiarilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquilarilcarbonilarilo, alcoxicarbonilheterociclilarilo, alcoxicarbonilalcoxilarilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alquiltioarilo, arilalquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilarilo, alquilaminosulfonilarilo, en los que:
- dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, arilaminocarbonilalquilo, ariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, y alquilsulfonilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, y ciano, o
- R^{26} y R^{27}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en el que:
- dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquilariloxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilamino, y alcoxicarbonilamino, en los que:
- dichos arilo, heterociclilalquilo, y ariloxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo, y alcoxi; y
R^{28} es alcoxicarbonilo; y
R^{29}se selecciona del grupo que consta de
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalquilo,
alquilheterociclilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo,
y arilalquiltioalquilo, en el que:
- dichos arilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo y nitro; y
R^{2} es
R^{200}-cicloalquil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -C(O)-,
- -C(O)-(CH_{2})_{y}-,
- -C(O)-O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -NR^{202}-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-NR^{203}-(CH_{2})_{Z}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-S(O)_{x}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-O-,
- -S(O)_{x}(CR^{202}R^{203})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-O-,
- -S-, y
- -O-; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno,
hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo, haloalquilo,
cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, heterociclilo, arilalquilo,
heterociclilalquilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo,
cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxi,
alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo,
alcoxialquilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo,
alquilsulfonilalquilo, amino, aminoalquilo, alquilamino,
arilalquilamino, alquilaminoalquilo, aminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo,
alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino,
aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo,
alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, arilalquilamidino,
guanidino, guanidinoalquilo, y alquilsulfonilamino; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, alquilo, arilo,
y arilalquilo; e
y y z se seleccionan independientemente del grupo
que consta de cero, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y
la suma de y + z es menor o igual a 6; y
x se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\hskip1cm, en los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, alquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiarilalquilamino, aminosulfinilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, arilalquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquilheterociclilalquilamino, arilalquilheterociclilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, y -NR^{44}R^{45}; y
R^{44} se selecciona del grupo que consta de
alquilcarbonilo y amino; y
R^{45} se selecciona del grupo que consta de
alquilo y arilalquilo; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- los alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaninocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
- los cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
R^{3} no es 2-piridinilo cuando
R^{4} es un fenilo que contiene un sustituyente hidroxi en 2 y
cuando R^{1} es hidrido; y
R^{1} no es metilsulfonilfenilo.
127. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IA:
en cuanto a
R^{1}:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquenilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo,
alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo,
heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo,
alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino,
heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo,
alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo,
arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo,
alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo,
heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo,
ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo,
heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilarilo,
heterociclilcarbonilarilo, alquilcarboniloxialquilo,
arilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo,
alquilcarboniloxiarilo, arilcarboniloxiarilo, y
heterociclilcarboniloxiarilo; o
R^{1} corresponde en estructura a la fórmula
(II):
i es un número entero de cero a 9;
y
R^{25} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
en cuanto a R^{26} y R^{27}:
- R^{26} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquenilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilaminoalquilo; y R^{27} se selecciona del grupo que consta de -CHR^{28}R^{29}, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclilalquilo, ariloxialcoxiarilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonilheterociclilcarbonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alcoxiarilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo,alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquilarilcarbonilarilo, alcoxicarbonilheterociclilarilo, alcoxicarbonilalcoxilarilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alquiltioarilo, arilalquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilarilo, alquilaminosulfonilarilo, en los que:
- dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, arilaminocarbonilalquilo, ariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, y alquilsulfonilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, y ciano, o
R^{26} y R^{27}, junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en el
que:
- dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquilariloxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilamino, y alcoxicarbonilamino, en los que:
- dichos arilo, heterociclilalquilo, y ariloxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo, y alcoxi; y
R^{28} es alcoxicarbonilo; y
R^{29} se selecciona del grupo que consta de
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalquilo,
alquilheterociclilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo,
y arilalquiltioalquilo, en el que:
- dichos arilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo y nitro; y
R^{2} es
R^{200}-aril-R^{201}; y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -C(O)-,
- -C(O)-(CH_{2})_{y}-,
- -C(O)-O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -NR^{202}-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{300}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-(CH_{2})_{z1}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-NR^{203}-(CH_{2})_{z}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-S(O)_{x}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-O-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-O-, y
- -O-; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
carboxi, ceto, hidroxialquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo,
heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo,
hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo,
haloarilcarbonilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo,
carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo,
heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, arilalquilamino, alquilaminoalquilo,
aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo,
alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino,
aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo,
alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, arilalquilamidino,
guanidino, guanidinoalquilo, y alquilsulfonilamino; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, alquilo, arilo,
y arilalquilo; y
R^{300} se selecciona del grupo que consta de
alquilo, arilo, y arilalquilo; e
y y z se seleccionan independientemente del grupo
que consta de cero, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y
z1 se selecciona del grupo que consta de 1, 2, 3,
4, 5 y 6; y
la suma de y + z es menor o igual a 6; y
la suma de y + z1 es menor o igual a 6; y
x se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\hskip1cm, en los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, alquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiarilalquilamino, aminosulfinilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, arilalquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquilheterociclilalquilamino, arilalquilheterociclilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, y -NR^{44}R^{45}; y
R^{44} se selecciona del grupo que consta de
alquilcarbonilo y amino; y
R^{45} se selecciona del grupo que consta de
alquilo y arilalquilo; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- los alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsufinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
- los cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
R^{3} no es 2-piridinilo cuando
R^{4} es un anillo de fenilo que contiene un sustituyente
2-hidroxi y cuando R^{1} es hidrido; y
R^{1} no es metilsulfonilfenilo.
128. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamenteaceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IA:
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo,
alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo,
cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo,
haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo,
hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo,
arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo,
alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo,
heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo,
alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino,
heterociclilamino, alquilsufinilo, alquenilsulfinilo,
alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo,
alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo,
arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo,
alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo,
alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo,
heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo,
ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo,
alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo,
heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo,
arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo,
alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo,
heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo,
arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo; o
R^{1} corresponde en estructura a la fórmula
(II):
i es un número entero de cero a 9;
y
R^{25} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
en cuanto a R^{26} y R^{27}:
- R^{26} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilaminoalquilo; y R^{27} se selecciona del grupo que consta de -CHR^{28}R^{29}, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclilalquilo, ariloxialcoxiarilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonilheterociclilcarbonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alcoxiarilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquilarilcarbonilarilo, alcoxicarbonilheterociclilarilo, alcoxicarbonilalcoxilarilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alquiltioarilo, arilalquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilarilo, alquilaminosulfonilarilo, en los que:
- dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, arilaminocarbonilalquilo, ariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, y alquilsulfonilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, y ciano, o
- R^{26} y R^{27}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en el que:
- dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquilariloxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilamino, y alcoxicarbonilamino, en el que:
- dichos arilo, heterociclilalquilo, y ariloxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo, y alcoxi; y
R^{28} es alcoxicarbonilo; y
R^{29} se selecciona del grupo que consta de
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalquilo,
alquilheterociclilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo,
y arilalquiltioalquilo, en el que:
- dichos arilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo y nitro; y
R^{2} es
R^{200}-heterociclil-R^{201};
y
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{301}R^{302})_{y}-,
- -C(O)-(CH_{2})_{y1}-,
- -C(O)-O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-C(O)-
- -NR^{303}-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y1}-NR^{202}-,
- -(CH_{2})y-NR^{202}-(CH_{2})_{z1}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-NR^{203}-(CH_{2})_{z}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-S(O)_{x}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-O-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-, y
- -(CH_{2})_{y}-O-; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidroxi,
carboxi, ceto, hidroxialquilo, haloalquilo, cicloalquilo,
alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo,
heterociclilalquilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilcarbonilo,
cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, haloarilcarbonilo, alcoxi,
alcoxialquilo, alcoxiarilo, carboxialquilcarbonilo,
alcoxialquilcarbonilo, heterociclilalquilcarbonilo,
alquilsulfonilalquilo, amino, aminoalquilo, alquilamino,
arilalquilamino, alquilaminoalquilo, aminocarbonilo,
alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo,
alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino,
aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo,
alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, arilalquilamidino,
guanidino, guanidinoalquilo, y alquilsulfonilamino; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, alquilo, arilo,
y arilalquilo; y
R^{301} y R^{302} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de arilo y arilalquilo;
y
R^{303} se selecciona del grupo que consta de
alquilo, arilo, y arilalquilo; e
y y z se seleccionan independientemente del grupo
que consta de cero, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y
z1 se selecciona del grupo que consta de
1,2,3,4,5 y 6; y
la suma y + z es menor o igual a 6; y
la suma de y + z1 es menor o igual a 6; y
x se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
o bien x o bien y es distinto de cero cuando
R^{200} sea
-S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\hskip1cm, en los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, alquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiarilalquilamino, aminosulfinilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, arilalquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquilheterociclilalquilamino, arilalquilheterociclilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, y -NR^{44}R^{45}; y
R^{44} se selecciona del grupo que consta de
alquilcarbonilo y amino; y
R^{45} se selecciona del grupo que consta de
alquilo y arilalquilo; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- los alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfonilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
- los cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
R^{3} no es 2-piridinilo cuando
R^{4} es un anillo de fenilo que contiene un sustituyente
2-hidroxi y cuando R^{1} es hidrido; y
R^{2} se selecciona del grupo que consta de
arilo, heterociclilo, cicloalquilo no sustituido, y cicloalquenilo
cuando R^{4} es hidrido; y
R^{1} no es metilsulfonilfenilo.
129. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 128, en el que:
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo,
tiazolilamino,
\hskip1cm, en los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, alquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiarilalquilamino, aminosulfinilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, arilalquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquilheterociclilalquilamino, arilalquilheterociclilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, y -NR^{44}R^{45}; y
R^{3} no es:
R^{43} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo,
y ariloxialquilo.
130. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en el
que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IA:
en cuanto a
R^{1}:
- R^{1} se selecciona del grupo que consta de hidrido, hidroxi, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, heterociclilalquilo, haloalquilo, haloalquenilo, haloalquinilo, hidroxialquilo, hidroxialquenilo, hidroxialquinilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilalquinilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, alquinoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, heterocicliloxialquilo, alcoxialcoxi, mercaptoalquilo, alquiltioalquilo, alqueniltioalquilo, alquiltioalquenilo, amino, aminoalquilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, heterociclilamino, alquilsulfinilo, alquenilsulfinilo, alquinilsulfinilo, arilsulfinilo, heterociclilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquenilsulfonilo, alquinilsulfonilo, arilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, alquilaminoalquilo, alquilsulfonilalquilo, acilo, aciloxicarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, ariloxicarbonilalquilo, heterocicliloxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, heterocicliloxicarbonilarilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, heterociclilcarbonilalquilo, alquilcarbonilarilo, arilcarbonilarilo, heterociclilcarbonilarilo, alquilcarboniloxialquilo, arilcarboniloxialquilo, heterociclilcarboniloxialquilo, alquilcarboniloxiarilo, arilcarboniloxiarilo, y heterociclilcarboniloxiarilo; o
R^{1} corresponde en estructura a la fórmula
(II):
i es un número entero de cero a 9;
y
R^{25} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
en cuanto a R^{26} y R^{27}:
- R^{26} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilalquilo, arilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, y alquilaminoalquilo; y R^{27} se selecciona del grupo que consta de -CHR^{28}R^{29}, alquilo, cicloalquilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, cicloalquilalquilo, cicloalquenilalquilo, cicloalquilarilo, cicloalquilcicloalquilo, heterociclilalquilo, alquilarilo, alquilarilalquilo, arilalquilarilo, alquilheterociclilo, alquilheterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, arilalquilheterociclilo, alcoxialquilo, alcoxiarilo, alcoxiarilalquilo, alcoxiheterociclilo, alcoxialcoxiarilo, ariloxiarilo, arilalcoxiarilo, alcoxiheterociclilalquilo, ariloxialcoxiarilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarboniheterociclilcarbonilalquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alcoxiarilaminocarbonilalquilo, aminocarbonilalquilo, arilaminocarbonilalquilo, alquilaminocarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, alcoxicarbonilarilo, ariloxicarbonilarilo, alquilariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquilarilcarbonilarilo, alcoxicarbonilheterociclilarilo, alcoxicarbonilalcoxilarilo, heterociclilcarbonilalquilarilo, alquiltioalquilo, cicloalquiltioalquilo, alquiltioarilo, arilalquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, arilsulfonilaminoalquilo, alquilsulfonilarilo, alquilaminosulfonilarilo, en el que:
- dichos alquilo, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilarilo, alcoxiarilo, ariloxiarilo, arilaminocarbonilalquilo, ariloxicarbonilarilo, arilcarbonilarilo, alquiltioarilo, heterocicliltioarilo, ariltioalquilarilo, y alquilsulfonilarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, halo, haloalquilo, alcoxi, ceto, amino, nitro, y ciano, o
- R^{26} y R^{27}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo, en el que:
- dicho heterociclo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo, arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, ariloxialquilo, alcoxiarilo, alquilariloxialquilo, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilalcoxicarbonilo, alquilamino, y alcoxicarbonilamino, en los que:
- dichos arilo, heterociclilalquilo, y ariloxialquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halógeno, alquilo, y alcoxi; y
R^{28} es alcoxicarbonilo; y
R^{29} se selecciona del grupo que consta de
arilalquilo, arilalcoxialquilo, heterociclilalquilo,
alquilheterociclilalquilo, alcoxicarbonilalquilo, alquiltioalquilo,
y arilalquiltioalquilo, en el que:
- dichos arilalquilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de alquilo y nitro; y
en cuanto a R^{2}:
- R^{2} se selecciona del grupo que consta de R^{200}-hererociclil-R^{201}, R^{200}-aril-R^{201}, R^{200}-cicloalquil-R^{201}, -NHCR^{204}R^{205}, -C(NR^{206})R^{207}, -CR^{41}R^{42}, hidrido, halógeno, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, haloalquilo,hidroxialquilo, arilalquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilheterociclilo, heterociclilalquilheterociclilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aril(hidroxialquil)amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilalquilamino, N-alquil-N-alquinil-amino, aminoalquilo, aminoarilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquilo, arilaminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoarilo, alquilaminoarilo, alquilaminoalquilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aminoalquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquilaminocarbonilalquiltio, alcoxi, heterocicliloxi, alquiltio, cianoalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, carboxialquiltio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, carboxicicloalquilo, carboxicicloalquenilo, carboxialquilamino, alcoxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonilheterociclilcarbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, heterociclilsulfonilo, arilalquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, y heterociclilalquiloxi, en el que:
- los arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, amino(hidroxialquil)carboxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, haloalquilo, alquilamino, alquinilamino, alquilaminoalquilamino, heterociclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, y arilalquilsulfonilo, o
R^{2} tiene la fórmula:
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -C(O)-,
- -C(O)-(CH_{2})_{y}-,
- -C(O)-O-(CH_{2})_{y}-
- -O-(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -NR^{202}-(CH_{2})_{y}-
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-NR^{203}-(CH_{2})_{z}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-S(O)_{x}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-O-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-O-,
- -S-,
- -O-, y
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrido,
halógeno, hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo,
hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo,
haloarilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo,
alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo,
heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, arilalquilamino, alquilaminoalquilo,
aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo,
alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino,
aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo,
alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, arilalquilamidino,
guanidino, guanidinoalquilo, y alquilsulfonilamino; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, alquilo, arilo,
y arilalquilo; e
y y z se seleccionan independientemente del grupo
que consta de cero, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y
la suma de y + z es menor o igual a 6; y
x se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{204} es alquilaminoalquilo; y
R^{205} es arilo; y
R^{206} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno e hidroxi; y
R^{207} se selecciona del grupo que consta de
alquilo, arilo, y arilalquilo; y
j es un número entero de cero a 8; y
m se selecciona del grupo que consta de cero y 1;
y
R^{30} y R^{31} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo,
arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo,
alcoxialquilo, y alquilcarboniloxialquilo; y
R^{32} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
R^{33} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, -C(O)R^{35},
-C(O)OR^{35}, -SO_{2}R^{36},
-C(O)NR^{37}R^{38}, y -SO_{2}NR^{39}R^{40};
y
R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39},
y R^{40} se seleccionan independientemente del grupo que consta
de hidrocarburo, hidrocarburo heterosustituido, y heterociclilo;
y
R^{34} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, y
arilaminocarbonilo; y
R^{41} es arilo; y
R^{42} es hidroxi; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\hskip1cm, en los que:
- los piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, y purinilo están sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de ceto, haloarilamino, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxiarilamino, alquilsulfonilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, alquilheterociclilalquilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, y alcoxicarbonilheterociclilamino, y
- los maleimidilo, piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
- pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, alquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiarilalquilamino, aminosulfinilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, arilalquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquilheterociclilalquilamino, arilalquilheterociclilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, y -NR^{44}R^{45}; y
R^{44} se selecciona del grupo que consta de
alquilcarbonilo y amino; y
R^{45} se selecciona del grupo que consta de
alquilo y arilalquilo; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- los alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, aliquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
- los cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
R^{3} no es 2-piridinilo cuando
R^{4} es un anillo de fenilo que contiene un sustituyente hidroxi
en posición 2 y cuando R^{1} es hidrido; y
R^{3} no es:
- R^{43} se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, alquilo, aminoalquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, y ariloxialquilo; y
R^{2} se selecciona del grupo que consta de
arilo, heterociclilo, cicloalquilo no sustituido, y cicloalquenilo
cuando R^{4} es hidrido; y
R^{1} no es metilsulfonilfenilo; y
el compuesto no corresponde en estructura a la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
131. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, en
el que:
el compuesto corresponde en estructura a la
Fórmula IA:
\vskip1.000000\baselineskip
R^{1} se selecciona del grupo que consta de
hidroxi y alcoxiarilo; y
en cuanto a R^{2}:
- R^{2} se selecciona del grupo que consta de R^{200}-heterociclil-R^{201}, R^{200}-aril-R^{201}, R^{200}-cicloalquil-R^{201}, -NHCR^{204}R^{205}, -C(NR^{206})R^{207}, -CR^{41}R^{42}, hidrido, halógeno, mercapto, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilalquilo, alquilheterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilheterociclilo, heterociclilalquilheterociclilo, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, arilamino, aril(hidroxialquil)amino, heterociclilamino, heterociclilalquilamino, arilalquilamino, N-alquil-N-alquinilamino, aminoalquilo, aminoarilo, aminoalquilamino, aminocarbonilalquilo, arilaminoalquilo, alquilaminoalquilo, arilaminoarilo, alquilaminoarilo, alquilaminoalquilamino, alquilcarbonilaminoalquilo, aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alquilaminoalquilcarbonilamino, cicloalquilo, cicloalquenilo, aminoalquiltio, alquilaminocarbonilalquiltio, alquilaminoalquilaminocarbonilalquiltio, alcoxi, heterocicliloxi, alquiltio, cianoalquiltio, alqueniltio, alquiniltio, carboxialquiltio, ariltio, heterocicliltio, alcoxicarbonilalquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxialquilo, alcoxialquiltio, carboxicicloalquilo, carboxicicloalquenilo, carboxialquilamino, alcoxicarbonilo, heterociclilcarbonilo, alcoxicarbonilalquilo, alcoxicarbonilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilo, alcoxicarbonilheterociclilcarbonilo, alcoxialquilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilaminoalcoxi, alcoxicarbonilaminoalquilamino, heterociclilsulfonilo, arilalquiltio, heterociclilalquiltio, aminoalcoxi, cianoalcoxi, carboxialcoxi, ariloxi, arilalcoxi, alqueniloxi, alquiniloxi, y heterociclilalquiloxi, en el que:
- los arilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, cicloalquilo, y cicloalquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, amino, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, epoxialquilo, amino(hidroxialquil)carboxi, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, haloalquilo, alquilamino, alquinilamino, alquilaminoalquilamino, hererociclilalquilamino, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, arilsulfonilo, y arilalquilsulfonilo, o
R^{2} tiene la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R^{200} se selecciona del grupo que consta
de:
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -C(O)-,
- -C(O)-(CH_{2})_{y}-,
- -C(O)-O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-C(O)-,
- -NR^{202}-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-C(O)-NR^{202}-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-(CH_{2})_{z}-,
- -(CH_{2})_{y}-NR^{202}-C(O)-NR^{203}-(CH_{2})_{z}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-,
- -(CR^{202}R^{203})_{y}-S(O)_{x}-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-O-,
- -S(O)_{x}-(CR^{202}R^{203})_{y}-C(O)-,
- -O-(CH_{2})_{y}-,
- -(CH_{2})_{y}-O-,
- -S-,
- -O-,
- un enlace; y
R^{201} representa uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consta de hidrido,
halógeno, hidroxi, carboxi, ceto, alquilo, hidroxialquilo,
haloalquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,
heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo, alquilcarbonilo,
hidroxialquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo,
haloarilcarbonilo, alcoxi, alcoxialquilo, alcoxiarilo,
alcoxicarbonilo, carboxialquilcarbonilo, alcoxialquilcarbonilo,
heterociclilalquilcarbonilo, alquilsulfonilalquilo, amino,
aminoalquilo, alquilamino, arilalquilamino, alquilaminoalquilo,
aminocarbonilo, alquilcarbonilamino, alquilcarbonilaminoalquilo,
alquilaminoalquilcarbonilo, alquilaminoalquilcarbonilamino,
aminoalquilcarbonilaminoalquilo, alcoxicarbonilamino,
alcoxialquilcarbonilamino, alcoxicarbonilaminoalquilo,
alquilimidocarbonilo, amidino, alquilamidino, arilalquilamidino,
guanidino, guanidinoalquilo, y alquilsulfonilamino; y
R^{202} y R^{203} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrido, alquilo, arilo,
y arilalquilo; e
y y z se seleccionan independientemente del grupo
que consta de cero, 1, 2, 3, 4, 5 y 6; y
la suma de y + z es menor o igual a 6; y
x se selecciona del grupo que consta de cero, 1 y
2; y
R^{204} es alquilaminoalquilo; y
R^{205} es arilo; y
R^{206} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno e hidroxi; y
R^{207} se selecciona del grupo que consta de
alquilo, arilo, y arilalquilo; y
j es un número entero de cero a 8; y
m se selecciona del grupo que consta de cero y 1;
y
R^{30} y R^{31} se seleccionan
independientemente del grupo que consta de hidrógeno, alquilo,
arilo, heterociclilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
aminoalquilo, alquilaminoalquilo, aminocarbonilalquilo,
alcoxialquilo, y alquilcarboniloxialquilo; y
R^{32} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, arilalquilo, heterociclilalquilo,
alcoxialquilo, ariloxialquilo, aminoalquilo, alquilaminoalquilo,
arilaminoalquilo, alquilcarbonilalquilo, arilcarbonilalquilo, y
heterociclilcarbonilaminoalquilo; y
R^{33} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, -C(O)R^{35},
-C(O)OR^{35}, -SO_{2}R^{36},
-C(O)NR^{37}R^{38}, y
-SO_{2}NR^{39}R^{40}; y
R^{35}, R^{36}, R^{37}, R^{38}, R^{39},
y R^{40} se seleccionan independientemente del grupo que consta
de hidrocarburo, hidrocarburo heterosustituido, y heterociclilo;
y
R^{34} se selecciona del grupo que consta de
hidrógeno, alquilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, y
arilaminocarbonilo; y
R^{41} es arilo; y
R^{42} es hidroxi; y
R^{3} se selecciona del grupo que consta de
piridinilo, pirimidinilo, quinolinilo, purinilo, maleimidilo,
piridonilo, tiazolilo, tiazolilalquilo, tiazolilamino,
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm, en los que:
- cualquiera de tales sustituyentes puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, ceto, alquilo, arilalquilo, arilalquenilo, arilheterociclilo, carboxi, carboxialquilo, alcoxi, ariloxi, alquiltio, ariltio, alquilsulfinilo, arilsulfinilo, arilsulfonilo, arilalcoxi, heterociclilalcoxi, amino, alquilamino, alquenilamino, alquinilamino, cicloalquilamino, cicloalquenilamino, arilamino, haloarilamino, heterociclilamino, aminocarbonilo, ciano, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxialquilo, alquenoxialquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilamino, alquilaminoalcoxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alcoxicarbonilamino, alcoxiarilamino, alcoxiarilalquilamino, aminosulfinilo, alquilsulfonilamino, alquilaminoalquilamino, hidroxialquilamino, arilalquilamino, aril(hidroxialquil)amino, alquilaminoalquilaminoalquilamino, alquilheterociclilamino, heterociclilalquilamino, alquilheterociclilalquilamino, arilalquilheterociclilamino, heterociclilheterociclilalquilamino, alcoxicarbonilheterociclilamino, nitro, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aminoalquilo, haloalquilo, alquilcarbonilo, hidrazinilo, alquilhidrazinilo, arilhidrazinilo, y -NR^{44}R^{45}; y
R^{44} se selecciona del grupo que consta de
alquilcarbonilo y amino; y
R^{45} se selecciona del grupo que consta de
alquilo y arilalquilo; y
R^{4} se selecciona del grupo que consta de
hidrido, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo,
cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo, en el que:
- los alquilo, alquenilo, y alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
- los cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consta de halo, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heterociclilo, alquiltio, ariltio, alquiltioalquilo, ariltioalquilo, alquilsulfinilo, alquilsulfinilalquilo, arilsulfinilalquilo, alquilsulfonilalquilo, arilsulfonilalquilo, alcoxi, ariloxi, arilalcoxi, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, haloalquilo, amino, ciano, nitro, alquilamino, arilamino, alquilaminoalquilo, arilaminoalquilo, aminoalquilamino, e hidroxi; y
R^{3} no es 2-piridinilo cuando
R^{4} es un anillo de fenilo que contiene un sustituyente hidroxi
en posición 2 y cuando R^{1} es hidrido; y
R^{2} se selecciona del grupo que consta de
arilo, heterociclilo, cicloalquilo no sustituido, y cicloalquenilo
cuando R^{4} es hidrido.
132. Una composición farmacéutica, en la que:
la composición farmacéutica comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto; y
dicho compuesto se selecciona del grupo que
consta de los compuestos citados en las reivindicaciones 1, 39, 71,
82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 y 150.
133. Un uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto, un tautómero del compuesto, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para
preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno
mediado por el factor de necrosis tumoral, en el que dicho compuesto
se selecciona del grupo que consta de los compuestos citados en las
reivindicaciones 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129,
131 y 150.
134. Un uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto, un tautómero del compuesto, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para
preparar una composición farmacéutica para tratar un trastorno
mediado por p38 quinasa, en el que dicho compuesto se selecciona del
grupo que consta de los compuestos citados en las reivindicaciones
1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126, 127, 128, 129, 131 y 150.
135. El uso según la reivindicación 134, en el
que el trastorno mediado por p38 quinasa se selecciona del grupo que
trastornos que consisten en resorción ósea, reacción de hospedante
frente a injerto, aterosclerosis, artritis, osteoartritis, artritis
reumatoide, gota, soriasis, enfermedad inflamatoria tópica, síndrome
disneico agudo del adulto, asma, enfermedad inflamatoria pulmonar
crónica, lesión por reperfusión cardiaca, lesión por reperfusión
renal, trombo, glomerulonefritis, enfermedad de Crohn, colitis
ulcerativa, enfermedad inflamatoria del intestino, y caquexia.
136. El uso según la reivindicación 134, en el
que el trastorno mediado por p38 quinasa es inflamación.
137. El uso según la reivindicación 134, en el
que el trastorno mediado por p38 quinasa es artritis.
138. El uso según la reivindicación 134, en el
que el trastorno mediado por p38 quinasa es asma.
139. Un uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto, un tautómero del compuesto, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para
preparar una composición farmacéutica para tratar inflamación, en
el que dicho compuesto se selecciona del grupo que consta de los
compuestos citados en las reivindicaciones 1, 39, 71, 82, 93, 94,
125, 126, 127, 128, 129, 131 y 150.
140. Un uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto, un tautómero del compuesto, o de una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero, para
preparar una composición farmacéutica para tratar artritis, en el
que dicho compuesto se selecciona del grupo que consta de los
compuestos citados en las reivindicaciones 1, 39, 71, 82, 93, 94,
125, 126, 127, 128, 129, 131 y 150.
141. Un método para preparar un pirazol, un
tautómero del pirazol, o una sal farmacéuticamente aceptable del
pirazol o del tautómero, en el que:
el método comprende tratar una cetona sustituida
con una hidracida de acilo para formar el pirazol; y
el pirazol se selecciona del grupo de compuestos
citado en las reivindicaciónes 1, 39, 71, 82, 93, 94, 125, 126,
127, 128, 129, 131, y 150.
142. El procedimiento de la reivindicación 141,
en el que el procedimiento se lleva a cabo en un disolvente
ácido.
143. El procedimiento de la reivindicación 141,
en el que el disolvente ácido es ácido acético.
144. El procedimiento de la reivindicación 141,
en el que el disolvente ácido es un disolvente orgánico que
contiene un ácido.
145. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 42, en el que el compuesto corresponde en
estructura a la siguiente fórmula:
146. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 71, en el que el compuesto corresponde en
estructura a una fórmula seleccionada del grupo que consta de:
147. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 70, en el que R^{404a} es
meta-cloro o para-cloro.
148. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 1, en el que el compuesto corresponde en
estructura a una fórmula seleccionada del grupo que consta de:
149. Una sal según la reivindicación 148, en la
que la sal corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
150. Un compuesto o una sal farmacéuticamente
aceptable del compuesto, en el que el compuesto corresponde en
estructura a una fórmula seleccionada del grupo que consta de:
151. Un compuesto, un tautómero del compuesto, o
una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto o tautómero según
la reivindicación 1, 39, 93, 126, 127, 128, 129, o 131, en el que
el compuesto corresponde en estructura a la siguiente fórmula:
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