MXPA98003607A - Compuestos de quinolina y quinazolina utiles en terapia - Google Patents
Compuestos de quinolina y quinazolina utiles en terapiaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere:Los compuestos de Fórmula I (Ver Fórmula) en la que R1 representa alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más de flúor;R2 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 lo SO2NH2;R3 representa un anillo heteroátomo seleccionado con un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5ó6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando el sistema de anillo en su totalidad opcionalmente sustituido;X representa CH o N;y L estáausente, o represente un grupo cíclico de fórmula Ia (Ver Fórmula).
Description
COMPUESTOS DE QUINOLINA Y QUINAZOLINA ÚTILES EN TERAPIA
Esta invención se refiere a nuevos compuestos útiles en terapia, especialmente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. La Solicitud de Patente Internacional WO 89/05297 describe varios compuestos de quinazolina sustituidos que están indicados como inhibidores de la secrección acida gástrica. De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I
en la que R1 representa alcoxi C?-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con alquilo C?-4 o S02NH2; R3 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O, S, estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando el sistema de anillo en su totalidad opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre OH, alquilo C?-, alcoxi C?-4, halógeno y NHS02 (alquilo C1-4) y cuando S es un elemento de un sistema de anillo, puede estar sustituido con uno o más átomos de oxígeno; X representa CH o N; y L está ausente, o representa un grupo cíclico de fórmula la
en la que A está unido a R3; A representa CO o S0; Z representa CH o N; m representa 1 ó 2, y además, cuando Z representa
CH, puede representar 0; y n representa 1, 2 ó 3, con la condición de que la suma de m y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5; o representa una cadena de fórmula Ib,
en la que A está unido a R3;
A y Z son como se han definido anteriormente; R4 y R5 representan independientemente H o alquilo C?_4; y p presenta 1, 2 ó 3, y además, cuando Z representa CH, puede representar 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominados conjuntamente en la presente como "los compuestos de la invención") . Sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido, como sales clorhidrato y bro hidrato y sales fosfato. Los grupos alquilo o alcoxi que R5 puede representar o incluir pueden ser de cadena lineal, ramificada, cíclicos o una combinación de los mismos. "Arilo" en la definición de R2 significa un hidrocarburo aromático, por ejemplo, fenilo o naftilo. "Heteroarilo" en la definición de R2 significa un heterociclo aromático, por ejemplo piridinilo o furanilo. Preferentemente, los anillos heterocíclicos representados o incluidos en R3 son saturados. Ejemplos de tales son morfolina, tiomorfolin-1, 1-dióxido, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano y piperidina. Los compuestos de la invención pueden ser ópticamente activos . La invención incluye todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I y todos los diastereoisómeros de los mismos .
Grupos preferidos de compuestos que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que: (a) R1 representa metoxi; (b) R2 representa fenilo o 2-piridinilo; (c) R3 representa morfolinilo o un anillo de piperidina el cual está condensado con un anillo de benceno o de piridina; (d) L está ausente o representa 1, 4-diazepanilcarbonilo
(e) L está ausente y R3 representa un anillo de piperidina condensado con un anillo de benceno, el cual está sustituido con NHS02 (alquilo C1-4) . De acuerdo con la invención, también se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de la invención, que comprende: (a) cuando X representa CH, la ciclación de un compuesto de fórmula II
en la que R1"3 y L son como se han definido anteriormente; (b) cuando Z representa N, la reacción de un compuesto de fórmula Illa o Illb, según proceda.
en la que R1, R2, R4, R5, X, m, n y p son como se han definido anteriormente, con un compuesto de fórmula IV, Lg-A-R3 IV en la que RJ es como se ha definido anteriormente, A representa CO o S02 y Lg representa un grupo saliente: (c) la reacción de un compuesto de fórmula V,
en la que R1, R3, X y L son como se ha definido anteriormente y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula VI, R2-M VI en la que R2 es como se ha definido anteriormente y M representa boro, zinc o estaño sustituido en presencia de catalizador de paladio; (d) cuando X representa N, la reacción de un compuesto de fórmula VII,
NH, en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula Villa, VIIIb o VIIIc, según proceda,
HR»* VIIIc en la que R3-5, A, Z, m, n y p son como se ha definido anteriormente; y Rja tiene el mismo significado que R3 más arriba, excepto que contiene un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico, el cual está unido al H en la fórmula VIIIc; (e) cuando A representa CO y R3 contiene un átomo de nitrógeno nucléofilo en el anillo heterocíclico unido a L, la reacción de un compuesto de fórmula IXa o IXb, según proceda,
en la que R1, R2, R4, R5, X, Z, m, n y p son como se han definido anteriormente y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula VIIIc, como se ha definido anteriormente; o (f) la conversión de un compuesto de fórmula I en la que L representa un grupo cíclico de fórmula la, para dar el correspondiente compuesto de fórmula I, en la que L representa una cadena de fórmula Ib en la que R4 y R5 representa cada uno de ellos H, mediante la acción de una base fuerte; y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa. En el procedimiento (a) , la ciclación se puede llevar a cabo en presencia de una base fuerte (por ejemplo, diisopropilamida de litio) en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, tetrahidrofurano), aproximadamente a temperatura ambiente. Por otro lado, podría llevarse a cabo utilizando hidróxido potásico en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, dimetiisulfóxido) , a temperatura de reflujo del disolvente. En el procedimiento (b) , grupos salientes adecuados son OH y Cl. Cuando el compuesto de fórmula IV es un ácido carboxílico, la reacción se puede llevar a cabo en presencia de agentes de acoplamiento convencionales [por ejemplo, monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol, clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida y 4-metilmorfolina] en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, CH2C1) a o aproximadamente temperatura ambiente. Cuando el grupo saliente es Cl, la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, CH2C1 o tetrahidrofurano) , aproximadamente a 0°C o a temperatura de reflujo del disolvente. En el procedimiento (c) , grupos salientes apropiados incluyen el grupo trifluorometilsulfonato
(triflato) . El catalizador de paladio podría ser el tetrakis (trifenilfosfin) paladio (0). M podría ser B(OH)2,
B(CH2CH2)2, Sn(CH2CH2CH2CH3)3, Sn(CH3)3 o ZnCl. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, cuando M es B(OH)2, una mezcla de tolueno, etanol y carbonato sódico acuoso 1M) a una temperatura elevada (por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente) . En el procedimiento (d) , la reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, n-butanol) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) a una temperatura elevada (por ejemplo 100°C) . En el procedimiento (e) , grupos salientes adecuados incluyen Cl. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción
(por ejemplo, THF) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) a temperatura ambiente. La reacción también se puede llevar a cabo sin aislar el compuesto de fórmula IXa o IXb, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula Illa o Illb con trifosgeno y un compuesto de fórmula VIIIc. En este caso, el grupo saliente es -Cl. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción
(por ejemplo, CH2CI2) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) a o aproximadamente a temperatura ambiente. En el procedimiento (f) , las bases fuertes apropiadas incluyen diisopropilamida de litio. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, THF) . Los compuestos de fórmula II [véase el procedimiento (a) ] se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula X,
en la que R1, R3 y L son como se ha definido anteriormente y Lg es un grupo saliente (como el grupo triflato) con un compuesto de fórmula VI, como se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones descritas para el procedimiento (c) anterior. Los compuestos de fórmula X se pueden preparar convirtiendo el grupo OH en un compuesto de fórmula XI,
en la que R1, RJ y L son como se ha descrito anteriormente, en un grupo saliente (como el triflato), por ejemplo, por reacción con anhídrido tríflico. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo, CH2C12) en presencia de piridina, por debajo de la temperatura ambiente (por ejemplo -20°C) . Los compuestos de fórmula XI se pueden preparar desprotegiendo un compuesto de fórmula XII,
en la que R1, R3 y L son como se han definido anteriormente y Pg es un grupo protector de hidroxi (como el bencilo) . Cuando Pg es bencilo, la desprotección se puede realizar por hidrogenación sobre paladio sobre carbono, en etanol, aproximadamente .a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XIII,
en la que R1 y Pg son como se ha definido anteriormente, con una combinación de un compuesto de fórmula XIV, XIV °* ^RR'* I CH, en la que R3 y L son como se han definido anteriormente, y oxicloruro de fósforo en diclorometano a temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula Illa o 11Ib [véase el procedimiento (b) ] en la que X representa CH se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XVa o XVb, según proceda,
en la que R1, R2, R4, R5, m, n y p son como se ha definido anteriormente, haciendo burbujear gas HCl a través de una solución del compuesto en diclorometano . Los compuestos de fórmula XVa o XVb se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XVIa o XVIb, según proceda.
XVIa XVIb en la que R1, R2, R4, R5, m, n y p son como se han definido anteriormente, por ciclación utilizando hidróxido potásico o diisopropilamida de litio a una temperatura elevada (como 90°C) en DMSO, extinguiendo con agua. Los compuestos de fórmula XVIa o XVIb se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XVIla o XVIIb, según proceda
b
en la que R1, R4, R5, m, n y p son como se han definido anteriormente y Pg es un grupo protector de hidroxi por reacción con un compuesto de fórmula VI, como se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones descritas para el procedimiento (c) anteriormente. Los compuestos de fórmula XVIla o XVIIb se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula XIII, tal y como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XVIIla o XVIIIb, según proceda,
en la que R4, R5, m, n y p son como se ha definido anteriormente, mediante el método descrito anteriormente para producir compuestos de fórmula XII. Los compuestos de fórmula Illa o Illb [ (véase el procedimiento (b) ] , en la que X representa N, se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VII, tal y como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XlXa o XlXb, según proceda,
en la que R4, R5, m, n y p son como se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones mencionadas para el procedimiento (d) anterior. Los compuestos de fórmula VII se pueden preparar por medios convencionales a partir de compuestos conocidos (o compuestos disponibles utilizando técnicas conocidas) según el Esquema 1 anterior (véase también el Ejemplo 1) , en el que R1, R2 y M son como se ha definido anteriormente.
Anhídrido triflico
Los compuestos de fórmula V [véase el procedimiento (c) ] en la que X representa CH se pueden preparar por ciclación de un compuesto de fórmula X, tal y como se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones de reacción mencionadas en el procedimiento (a) anterior. Los compuestos de fórmula V en la que X representa N se pueden preparar convirtiendo el grupo OH en un compuesto de fórmula XX,
en el que R1, R3 y L son como lo definido anteriormente, en un grupo saliente (como el grupo triflato) , por ejemplo, por reacción con anhídrido tríflico. Los compuestos de fórmula XX se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XXI,
en la que R1 y Pg son como se han definido anteriormente, por reacción con un compuesto de fórmula Villa, VIIIb o VIIIc, como se ha definido anteriormente, según proceda, utilizando las condiciones descritas en el procedimiento (d) . Los compuestos de fórmula XXI se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula XIII, como se ha definido anteriormente, por medios convencionales de acuerdo con el Esquema 2 siguiente (véase también el Ejemplo 11) en el que R1 y Pg son como se ha definido anteriormente:
La preparación de los compuestos de fórmula VII [véase el procedimiento (d) ] ya ha sido descrita anteriormente. Los compuestos de fórmula Villa y VIIIb se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula IV, como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XlXa o XlXb, como se ha definido anteriormente, según proceda, utilizando las condiciones indicadas para el procedimiento
(d) anterior. Los compuestos de fórmula IXa y IXb [véase el procedimiento (e) ] en el que Lg representa Cl se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula Illa o Illb, tal y como se ha definido anteriormente, según proceda, por reacción con trifosgeno. La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente que no afecte de forma adversa a la reacción (por ejemplo CH2C12) en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina) a aproximadamente -10°C. Los compuestos de fórmulas IV, VI, VIIIc, XIII, XIV, XVIIIa, XVIIIb, XlXa y XlXb son conocidos o se pueden obtener utilizando técnicas conocidas. Los compuestos intermedios de fórmulas II, Illa, Illb, V, VII, IXa y IXb constituyen otro aspecto de la invención. Será evidente para aquellos expertos en la técnica que los grupos funcionales sensibles deben protegerse y desprotegerse durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto se puede realizar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, como se ha descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Greene and P GM Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991. Los compuestos de la invención son útiles debido a que poseen actividad farmacológica en animales. En especial, los compuestos son útiles en el tratamiento de varios trastornos, incluyendo hipertensión, infarto de miocardio, disfunción erectil masculina, hiperlipidemia, arritmia cardíaca e hiperplasia prostática benigna. Este último trastorno es de gran interés. Asi, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento de tratamiento de la hiperplasia prostática benigna que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que padece de un trastorno de este tipo. También se proporciona el uso de los compuestos de la invención como fármacos y el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Los compuestos de la invención se pueden administrar por cualquier ruta conveniente, como por ejemplo, por vía oral, por vía parenteral (por ej . por vía intravenosa, transdérmica) o por vía rectal. La dosis diaria requerida variará por supuesto de acuerdo con el compuesto utilizado en particular, el trastorno concreto a tratar y con la severidad de dicho trastorno. Sin embargo, por lo general es apropiada una dosis diaria total desde aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, y preferentemente, desde aproximadamente 0,05 hasta 1 mg/kg, administrada de 1 a 4 veces al día. Los compuestos de la invención se administrarán generalmente en forma de una formulación farmacéutica apropiada. Así, de acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye preferentemente menos del 50% en peso de un compuesto de la invención mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéutica es preferentemente en forma de dosis unitaria. Tales formas incluyen formas de dosificación sólidas, por ejemplo, comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos y supositorios para administración oral, parenteral o rectal; y formas de dosificación líquidas, por ejemplo, soluciones parenterales estériles o suspensiones, jarabes con sabores apropiados, emulsiones con sabores con aceites comestibles como el aceite de semilla de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de coco y el aceite de cacahuete y elixires y vehículos farmacéuticos similares. Se pueden preparar formulaciones sólidas mezclando el ingrediente activo con vehículos farmacéuticos, por ejemplo, ingredientes convencionales para la fabricación de comprimidos, como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, gomas y otros diluyentes, por ejemplo, agua, para constituir una preformulación homogénea en la que el ingrediente activo se dispersa uniformemente de forma que se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias eficaces que contienen típicamente desde 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Las formas de dosificación sólidas se pueden recubrir o bien acompañarlas de otros compuestos que prolonguen la acción de la formulación. Las formulaciones de la invención también pueden contener un compuesto inhibidor de la reductasa 5-a humana [véase Solicitud de Patente Internacional WO 95/28397] o un compuesto de la invención podría presentarse en un envase farmacéutico que contuviese un compuesto inhibidor de la reductasa 5-a humana en forma de una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial. Los compuestos de la invención se pueden probar mediante los ensayos presentados a continuación.
Respuestas contráctiles de la próstata humana
Se cortó tejido prostático en bandas longitudinales (aproximadamente 3x2x10 mm) y se suspendió en baños de órganos bajo una tensión de reposo de 1 g en bicarbonato Krebs Ringer de la siguiente composición (mM) : NaCl (119), KCl (4,7), CaCl2 (2,5), KH2P04 (1,2), MgS0 (1,2), NaHC03 (25), glucosa
(11) y gasificada con 02 95%/C02 5%. La disolución también contenía cocaína 10 mM y corticosterona 10 mM.
Los tejidos se expusieron a una dosis sensibilizante de
(-) -noradrenalina (100 mM) y se lavaron durante un período de 45 minutos. Se produjeron contracciones isométricas en respuesta a las adiciones acumulativas de (-) -noradrenalina para obtener las curvas de control en todos los tejidos. Se obtuvo otra curva en presencia o en ausencia de antagonista (incubado durante 2 horas) . La estimación de la afinidad del antagonista (pA2) se determinó utilizando una concentración única del antagonista que compite, pA2 = -log [A]/(DR-1) donde la proporción de la dosis (DR) , relativa a los controles correspondientes, se produjo por una única concentración del antagonista [A] , asumiendo el antagonismo competitivo y una regresión de Schild cercana a la unidad.
Modelo del perro anestesiado de presión prostática y presión sanguínea
Se anestesiaron sabuesos Beagle macho maduros
(12-15 kg de peso corporal) con pentobarbitona sódica
(30-50 mg/kg i.v.) y se insertó una cánula traqueal. Se mantuvo la anestesia utilizando una infusión de pentobarbitona. A los animales se les proporcionó respiración asistida utilizando un respirador Bird Mk8
(Bird Corp., Palm Springs, CA, USA) ajustado para mantener unos gases sanguíneos en el intervalo p02 90- 110 mm Hg, pC02 35-45 mm Hg, pH 7,35-7,45. La temperatura corporal se mantuvo a 36-37, 5°C utilizando una mesa de operaciones calentada. Se colocaron los catéteres en la arteria femoral izquierda para registrar la presión sanguínea y en la vena femoral izquierda para la administración del compuesto. El ritmo cardíaco se registró mediante un E.C.G. en la derivación II. Se realizó una laparotomía para canular ambos uréteres con el fin de evitar el cambio del volumen de fluido dentro de la vejiga. Se insertó un catéter cardíado 7F (con una punta de un balón de 1,5 mi de capacidad) en la vejiga via uretra. El balón se llenó con aire y el catéter se retiró hasta que el balón se alojó en la próstata, lo cual se confirmó mediante presión digital. La presión del balón se registró mediante un transductor Druck. La presión prostática y los parámetros hemodinámicos se registraron en un Polígrafo Grass (Grass Instruments, Quincy, Mass, U.S.A.) y los datos medidos on line utilizando un sistema de microordenador basado en un Motorola 68000 (Motorola Inc., Temple, AZ, U.S. .). Los compuestos se elaboraron en PEG 300 y se administraron i.v. a través de un catéter en la vena femoral. Se obtuvieron las respuestas a la fenilefrina (1-6 µg/kg i.v. en solución salina) con el fin de obtener las curvas de dosis-respuesta control (dos curvas control para cada experimento) . Se administraron 10-300 µg/kg i.v. de los compuestos (en términos de compuesto base) 5 min antes de la construcción de las curvas de fenilefrina (construidas hasta una dosis máxima de 128
µg/kg en presencia del compuesto de ensayo) . Debido a propiedades disrítmicas relacionadas con i de la fenilefrina, no se obtuvieron las respuestas máximas absolutas, pero se tomaron como un
% superior a la respuesta control obtenida con 16 µg/kg de fenilefrina. Se calcularon las concentraciones de fármaco en base al peso molar del compuesto/kg de peso corporal, permitiendo así realizar un cálculo "pseudo pA2" mediante el análisis Schild utilizando proporciones de dosis derivadas de desplazamientos en las curvas de dosis-respuesta de la fenilefrina. Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, tienen una duración más larga de acción, tienen un intervalo de actividad más amplio, son más estables, tienen menos efectos secundarios o son más selectivos (en especial pueden tener efectos beneficiosos en la hiperplasia prostática beningna sin provocar efectos cardiovasculares indeseables, por ejemplo, porque son capaces de antagonizar selectivamente con los subtipos de receptores prostáticos del adrenorreceptor ~l) o tienen otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que se utilizan las siguientes abreviaturas
DMF = dimetilformamida DMSO = dimetiisulfóxido EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h =(hora MeOH = metanol min = minuto n-BuOH = n-butanol THF = tetrahidrofurano Intermedio 1 Clorhidrato de 1- (4-Morfolincarbonil) -1 ,4-diazepan
(a) 1- (t-Butiloxicarbonil) -1, 4-diazepan
A una solución de homopiperazina (100 g, 1,0 mol) y trietilamina (210 mi, 152 g, 1,5 mol) en CH2C12 (500 mi) a 0°C se añadió una solución de dicarbonato de di- (t-butilo)
(195 g, 0,89 mol) en CH2C12 (300 mi). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas, tiempo tras el que el CH2C12 se evaporó a presión reducida.
El residuo resultante se repartió entre éter y ácido cítrico
2N y la capa acuosa se extrajo con éter (4 x 200 mi) . La capa acuosa se alcalinizó con NaOH acuoso 2N y se extrajo a continuación con CH2C12 (4 x 400 mi) . Los extractos de CH2C12 combinados se lavaron con H20 (2x) , salmuera saturada (lx) y se secaron sobre MgS0 . La evaporación a presión reducida seguida de azeotrópica con CH2C12 (4x) dio el compuesto del subtítulo como un sólido céreo amarillo (94,3 g, 53%). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/NH3 0,88 90/10/1, v/v). EM m/z 201 (MH+) .
Encontrado: C, 58,86; H, 10,03; N, 13,58; C?0H20N202 0,05.CH2C12 requiere C, 59,02; H, 9,91; N, 13,70%.
(b) 1- (t-Butiloxicarbonil) -4- (4-morfolincarbonil) -1, 4- diazepan Una solución del compuesto del paso (a) (92,0 g, 0,46 mol) y trietilamina (96,0 mi, 69,7 g, 0,69 mol) en CH2C12 (500 mi) a
0°C se trató gota a gota con una solución de cloruro de 4-morfolincarbonilo (64,0 mi, 82,0 g, 0,55 mol) en CH2C12 (100 mi) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con CH2C12 (400 mi) y se lavó con ácido cítrico 2N (3 x 400 mi) , salmuera saturada (1 x 500 mi) , se secó sobre MgS04 y se evaporó dando el compuesto del subtítulo como un sólido blanquecino (141,7 g, 98%). Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 90/10/1, v/v). EM m/z 314 (MH+) . Encontrado: C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41; C?5H27N3?4 requiere C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41%.
(c) Clorhidrato de 1- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan
Una solución del compuesto del paso (b) (140,0 g, 0,44 mol) en CH2Cl2/MeOH (1/1, v/v, 600 mi) a 0°C se saturó con gas HCl y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 18 h, tiempo tras el cual la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se suspendió en EtOAc dando, después de la filtración, un sólido higroscópico blanco. Este se purificó adicionalmente suspendiendo en * acetona, filtrando y lavando con éter y secando a presión reducida a 60°C dando el compuesto del título como un sólido incoloro ( 99, 0 g, 90% ) . Rf 0, 41 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 84/14/2 , v/v) . EM m/z 214 (MH+ ) . Encontrado : C, 47 , 50 ; H, 8, 10 ; N, 16, 55; C?0H19N3O2 HCl 0, 2 H20 requiere C, 47, 41 ; H, 8, 12 ; N, 16, 59% .
Intermedio 2 l-Acetil-4- (4-morfolincarbonil) -1 ,4-diazepan
A una disolución del Intermedio 1 (50 g, 0,2 mol) y trietilamina (42 mi, 30,5 g, 0,3 mol) en CH2C12 (400 mi) a
°C se añadió gota a gota anhídrido acético (23 mi, 24,9 g, 0,24 mol) durante 15 min y la reacción se agitó a continuación durante otras 2 h a temperatura ambiente en N2. La dilución con CH2C12 (600 mi) fue seguida de un lavado con bicarbonato sódico acuoso saturado (2 x 200 mi) y las capas acuosas combinadas se extrajeron con CH2C12 (1 x 100 mi) . Las capas de CH2C12 se combinaron y se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron dando un aceite marrón claro. Este se disolvió en CH2C12 (300 mi) y se trató con trietilamina (8 mi, 5,8 g, 0,06 mol) y EtOH (5 mi) , se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, lavándose a continuación con bicarbonato sódico saturado y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (5x) . Las capas de CH2C12 combinadas se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a presión reducida dando un aceite amarillo que se evaporó azeotrópicamente a continuación con CH2C12 (4x) dando el compuesto del título como un aceite amarillo (47,1 g, 92%) .
Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 90/10/1, v/v) . EM m/z 256 (MH+) .
Encontrado: C, 52,62; H, 8,18; N, 15,02; CÍ2H2?N303 0,3 CH2C12 requiere C, 56,21; H, 7,75; N, 14,96%.
Intermedio 3 Clorhidrato de 1- (4-morfolinsulfonil) -1 ,4-diazepan
(a) 1-t- (Butiloxicarbonil) -4-{4-morfolinsulfonil) -1,4- diazepan (b) El compuesto del subtítulo se preparó por el método del Intermedio 1 (b) a partir del compuesto del Intermedio l(a) y cloruro de 4-morfolinsulfonilo [Repine et al, J. Med. Chem., 34, 1935 (1991)]. La mezcla de reacción se repartió entre CH2C12 y NaOH ÍN. La fase orgánica se lavó con HCl 1N, a continuación con H20 y se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. La purificación sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 (98/1,25/0,25 v/v) inicialmente y después (96/3,5/0,5 v/v) dio el compuesto del subtítulo como una goma (53%). Rf 0,44 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3
96/3,5/0,5, v/v). EM m/z 350 (MH+) . XH RMN (CDC13) 5 = 1 4
(9H, s), 1,9 (2H, m) , 3,17 (4H, m) , 3,22 (2H, m) , 3,4 (2H, ) , 3,5 (2H, m) , 3,73 (6H, m) .
(b) Clorhidrato de 1- (4-morfolinsulfonil) -1 ,4-diazepan
El compuesto del título se preparó mediante el método del Intermedio 1 (c) a partir del producto del paso (a) anterior. El compuesto del subtítulo (97%) se obtuvo como un sólido blanco. Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 92/7/1, v/v). EM m/z 250 (MH+) . XH RMN (d6-DMS0) d : 2,1 (2H, m) , 3,1 (4H, ), 3,4 (4H, m) , 3,62 (8H, m) , 9,2 (2H, a).
Intermedio 4 2-Acetil-5-metanosulfonamido-l ,2 ,3,4-tetrahidroisocruinolina
(a) 5-Metanosulfonamidoisoquinolina
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,2 mi, 42 mmol) a una solución de 5-aminoisoquinolina (5,0 g, 35 mmol) en piridina (40 mi) y la mezcla se dejó reposar durante 72 h. La mezcla de reacción se vertió a continuación en ácido cítrico acuoso (10%, 400 mi) y se extrajo con AcOEt (2 x 230 mi) . La capa orgánica se evaporó dando un residuo que se purificó sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH, dando el compuesto del subtítulo como un sólido (3,55 g, 46%). Rf 0,03 (CH2Cl2/éter 4/1, v/v). tR RMN (d6-DMSO) d : 3,07 (3H, s), 7,68 (1H, t) , 7,75 (1H, d) , 8,03 (1H, d) , 8,10 (1H, d) , 8,54 (1H, d) , 9,32 (1H, s) , 9,79 (1H, sa) .
(b) Clorhidrato de 5-metanosulfonamido-l, 2, 3, 4-tetrahi- droisoquinolina
Una disolución del producto del paso (a) (3,50 g, 15,7 mmol) en EtOH (250 mi) se trató con dióxido de platino
(1,5 g) y HCl ÍN (15,7 mi) . La mezcla se hidrogenó a una presión de 414 kPa (60 psi) durante 16 h, tiempo tras el cual la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y se trituró con CH2C12 dando el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro. El residuo sólido de la filtración se recogió en MeOH/H20 (1:2, v/v) y la suspensión se filtró, lavando con CH2C12 (3x) . Este filtrado se evaporó dando más del compuesto del subtítulo (rendimiento total 3,45 g, 84%). Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 90/10/1, v/v). 1H RMN (ds-DMSO) d : 2,96 - 3,10 (2H, m) , 3,31 (3H, ) , 4,21 (2H, s), 7,12 (1H, m) , 7,26 (2H, m) , 9,24 (1H, s) , 9,61 (2H, sa) .
(c) 2-Acetil-5-metanosulfonamido-l, 2,3, 4-tetrahidroisoqui- nolina (d) A una disolución del producto del paso (b) (2,87 g, 10,9 mmol) en CH2C12 a 0°C se añadió anhídrido acético (1,2 mi, 13,1 mmol) y trietilamina (3,4 mi, 24,0 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se repartió a continuación entre AcOEt y una solución de bicarbonato sódico acuosa y la fase acuosa se extrajo con más porciones de AcOEt. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 y se evaporaron dando un aceite. Este se disolvió en MeOH (15 mi) y se trató con una solución de carbonato sódico acuosa (7%, p/p, 15 mi) y la mezcla se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, tiempo tras el cual el MeOH se eliminó a presión reducida, el pH se ajustó a pH 8 con HCl 2N y el producto se extrajo con AcOEt (2x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron dando un aceite, el cual se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH (95/5, v/v) dando el compuesto del título como un aceite (2,0 g, 68%). Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH 9/5, v/v). EM m/z (MH+) .
Ejemplo 1 Clorhidrato de 4-Amino-7-metoxi-2-[4-(4-morfolinsulfonil) -Í,4-diazepan-l-il]-6-fenil-cruinazolina
(a) Éster metílico del ácido 5-Hidroxi-4-metoxi-2-nitro- benzoico
A una disolución de ácido 5-hidroxi-4-metoxi-2-nitrobenzoico [Sinha J. Ind. Chem. Soc., 47, 925 (1970)]
(83,0 g, 0,39 mol) en MeOH (250 mi) se añadió H2S04 (20 mi) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Al enfriar, la mezcla de reacción se vertió en una solución de carbonato potásico acuoso y se añadió ácido acético hasta que se alcanzó un pH 4. La mezcla se extrajo con cloroformo, la capa orgánica se lavó dos veces con H20 y se secó sobre MgS04. La evaporación a presión reducida dio el compuesto del subtítulo en forma de cristales amarillos (77,0 g, 87%). Rf
0,30 (benceno/acetona 4/1, v/v); p.f. 146-9°C.
(b) Ester metílico del ácido 4-Metoxi-2-nitro-5-trifluoro- metanosulfonatobenzoico
A una disolución del producto del paso (a) (30,0 g, 0,13 mol) en CH2C12 (1,3 1) se añadió piridina (32,0 mi, 0,40 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 66 h, tiempo tras el cual se enfrió hasta -20°C y se añadió gota a gota anhídrido tríflico (32,5 mi, 0,20 mol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h y se agitó a continuación durante otras 3 h. Después de esto, se añadió H20 (500 mi) , la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se evaporó a presión reducida dando un aceite amarillo. Este se pasó a través de una capa de gel de sílice, se lavó con CH2C12 y se evaporó dando un sólido amarillo que recristalizó en Et20 dando el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (39,6 g, 85%). Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). EM m/z 377 (MNH) .
(c) Ester metílico del ácido 4-Metoxi-2-nitro-5-fenilben- zoico
Una solución del producto del paso (b) (15,0 g, 40,0 mmol) en tolueno (200 mi) y EtOH (100 mi) se trató con ácido fenilborónico (6,1 g, 50 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) aladio (2,4 g, 2 mmol) y carbonato sódico acuoso 2N (45 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se dejó enfriar y se repartió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04, se evaporó a presión reducida y a continuación se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice, lavando con CH2C12, se evaporó a presión reducida y el sólido se purificó por trituración con hexano. Esto dio el compuesto del subtítulo como un sólido grisáceo (11,4 g, 99%). Rf 0,48 (CH2C12) . EM m/z 305 (MNH4+) .
(d) Ester metílico del ácido 2-amino-4-metoxi-5-fenilben- zoico
A una disolución del producto del paso (c) (12,19 g, 43 mmol) en CH2C12 (200 mi) se añadió cloruro de tetra-n-butilamonio (7,1 g, 26 mmol) seguido por una suspensión de monohidrato de ditionito sódico (81,6 g, 430 mmol) en H20 (250 mi) y la mezcla resultante se agitó rápidamente durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió otra parte de monohidrato de ditionito sódico (40,8 g, 215 mmol) en H20
(150 mi) y se continuó agitando durante otros 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se alcalinizó con NaOH acuoso 2N, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se concentró hasta 100 mi a presión reducida. Al tratamiento con HCl etéreo en exceso le siguió la neutralización con
NaOH acuoso 2N y la capa orgánica se separó, se secó sobre
MgS04 y se evaporó a presión reducida dando un aceite verde.
La purificación sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt dio el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (10,76 g,
99%). Rf 0,79 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). EM m/z 258 (MH+) .
(e) 7-Metoxi-6-fenilquinazolin-2, 4-diona
A una disolución del producto del paso (d) (10,75 g, 41,8 mmol) en CH2C12 (200 mi) se añadió cianato sódico
(10,88 g, 167 mmol) seguido de ácido trifluoroacético (13,3 mi, 167 mmol) y la reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se repartió a continuación entre CH2C12 y H20, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida dando un sólido amarillo. Este se suspendió en NaOH acuoso (16,7 g en 150 mi de H20) y se calentó hasta 70°C durante 1 h, tiempo tras el que la mezcla se enfrió, se acidificó con HCl concentrado y el sólido resultante se filtró y se lavó secuencialmente con agua y acetona. Esto dio el compuesto del subtítulo como un sólido grisáceo (10,16 g, 91%). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). H RMN (de-DMSO) d : 3,85 (3H, s) , 7,35 (2H, m) , 7,45 (3H, m), 7,70 (1H, s) , 7,75 (1H, s), 11,10 (2H, da).
(f) 4-Amino-2-cloro-7-metoxi-6-fenilquinazolina
El producto del paso (e) (10,15 g, 40 mmol) se combinó con oxicloruro de fósforo (52,8 mi, 570 mmol) y N,N-dimetilanilina (12,0 mi, 90 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción se evaporó a continuación a presión reducida, azeotrópicamente con tolueno (2x) y el sólido resultante se repartió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04, se pasó a continuación a través de un lecho corto de gel de sílice, se lavó con AcOEt y se evaporó obteniéndose un sólido amarillo. Este se disolvió en CH2C12 y se trató con NH3 metanólico saturado (150 mi) y la reacción se agitó durante 48 h a temperatura ambiente. La evaporación seguida de la suspensión en MeOH y filtración, lavando con éter, dio el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (5,94 g, 55%). Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). EM m/z 286 (MH+) .
(g) Clorhidrato de 4-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolinsulfo- nil) -1, 4-diazepan-l-il] -6-fenil-quinazolin
A una disolución del producto del paso (f) (300 mg, 1,05 mmol) y del Intermedio 3 (300 mg, 1,05 mmol) en n-BuOH (5 mi) se añadió trietilamina (0,31 mi, 2,2 mmol) y la mezcla se calentó a 100°C durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se repartió entre CH2C12 y NaHC03 acuoso saturado. La capa orgánica se separó y se secó sobre MgS04 dando un sólido marrón. La trituración en isopropanol caliente dio el compuesto del título como un sólido incoloro (86 mg, 16%) . Rf 0,22 (CH2Cl2/Me0H 95/5, v/v) . EM m/z 499 (MH+) . 2H RMN (d6-DMSO) d = .90 (2H, ) , 3,00 (4H, m) , 3,45 (2H, m) , 3,60 (6H, m) , 3,90 (3H, s) , 3,94 (2H, m) , 4,00 (2H, m) , 7,35-7,55 (5H, m) , 7,65 (1H, sa) , 8,20 (1H, s) , 8,73 (1H, sa) , 8,99 (1H, sa) , 12,10 (1H, sa) . Encontrado: C, 52,42; H, 5,96; N, 14,39. C24H3?N60SCl H20 0,3 isopropanol 0,5 AcOEt 0,5 H20 requiere C, 52,37; H, 6,25; N, 14,72%.
Ejemplo 2 Clorhidrato de 4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- [4-(tiomorfolin- 1 ,l-dióxido-4-carbonil) -1 ,4-diazepan-l-il]c¡uinazolina
(a) Clorhidrato de tiomorfolin-1, 1-dióxido
Se añadió gota a gota cloroformiato de 2-cloroetilo (0,72 mi, 6,7 mmol) a una disolución de 4-metiltiomorfolina-1, 1-dióxido (1,0 g, 6,7 mmol) en tolueno
(10 mi) a 0°C en N2. Después de 10 min, la reacción se calentó y se mantuvo a reflujo durante 2 h. Al enfriar, la mezcla de reacción se evaporó y se repartió entre AcOEt y H20. La capa orgánica se separó y se lavó secuencialmente con HCl diluido y salmuera saturada, a continuación se secó sobre Na2S0 y se evaporó. El residuo se recogió en MeOH (10 mi) y se calentó a reflujo durante 2 h, tiempo después del cual la mezcla se evaporó y se trituró con AcOEt dando el compuesto del subtítulo (415 mg, 36%) como un sólido. Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 90/10/1, v/v). EM m/z 136 (MH+) .
(b) Cloruro de tiomorfolin-1, l-dióxido-4-carbonilo
Una disolución del producto del paso (a) (170 mg, 1,0 mmol) en CH2C12 (20 mi) a -20°C se trató secuencialmente con N,N-diisopropiletilamina (0,23 mi, 1,32 mmol) y trifosgeno (90 mg, 0,31 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en N2 durante 1 h a temperatura ambiente. La evaporación a presión reducida dio el compuesto del subtítulo bruto (207 mg, cuantitativo) , el cual se usó sin una purificación posterior. Rf 0,76 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 90/10/1, v/v) .
(c) Clorhidrato de 4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- [4- (tiomor- folin-1, l-dióxido-4-carbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quina- zolina
A una disolución del compuesto de Ejemplo l(f)
(300 mg, 1,05 mmol) en n-BuOH (20 mi) se añadió homopiperazina (1,05 g, 10,5 mmol) y la mezcla se calentó hasta 100°C durante 5 h. Después de esto, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y el residuo se repartió entre CH2C12 y NaOH acuoso 2N. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó dando una espuma. Esta se recogió en THF (20 mi), se añadió trietilamina (0,15 mi, 1,1 mmol), seguido del producto del paso (b) (207 mg, 1,0 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se repartió entre CH2C12 y NaOH 2N acuoso. La capa orgánica se separó, se secó sobre MgS0 y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH (97/3, v/v) y se convirtió a continuación en la sal clorhidrato por tratamiento con un exceso de HCl etéreo. Esto dio el compuesto del título como un sólido incoloro (130 mg, 23%) .
Rf 0,76 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3, 84/14/2, v/v). EM m/z 511
(MH+) . XH RMN (dß-DMSO) d : /94 (2H, m) , 3,06 (4H, m) , 3,34 (6H, ), 3,65 (2H, m) , 3,86 (5H, m) , 4,01 (2H, ma) , 7,30-7,55 (5H, m) , 7,80 (1H, ma) , 8,19 (1H, s) , 8,70 (1H, sa) , 8 , 87 ( 1H, sa) , 12 , 15 ( 1H, sa) . Encontrado : C, 51 , 63 ; H, 5, 99; N, 14 , 25. C25H3?N604SCl 2.H20 requiere C, 51, 50 ; H, 6, 05; N, 14 , 41% .
Ejemplo 3 4-Amino-2- [4- (1 ,4-benzodioxan-2-carbonil) -1 ,4-piperazina-l-il] -7-metoxi-6-fenil-quinazolina
Preparada mediante un método análogo al del Ejemplo 1 (g) a partir del Ejemplo l(f) y 1- (1, 4-benzodioxan-2-ilcarbonil) piperazina [Campbell et al . J. Med. Chem., 30, 49 (1987)]. EM m/z 498 (MH+) .
Ejemplo 4 (R/S) -4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- [4- (tetrahidrofurano-2-carbonilamino) -1-propanoamino]quinazolina (a) 4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- [N- (1 , 3-diaminopropil) ]qui- nazolina
A una disolución del compuesto del Ejemplo l(f) (1,0 g, 3,50 mmol) en n-BuOH (15 mi) se añadió 1,3-diaminopropano (2,9 mi, 35,0 mmol) y yoduro potásico (5 mg) y la mezcla de reacción se calentó hasta 100°C durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en CH2C12 y se aisló por filtración. El sólido se repartió entre AcOEt y NaOH 2N, la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida dando el compuesto del subtítulo como una espuma incolora (613 mg, 54%). Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3, 84/14/2, v/v) . EM m/z 324 (MH+) .
(b) (R/S) -4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- [4- ( etrahidrofurano- 2-carbonilamino) -1-propanoamino] uinazolina
A una disolución del producto del paso (a) (250 mg, 0,77 mmol) en CH2C12 se añadió ácido (R/S)-tetrahidrofurano-2-carboxílico (99 mg, 0,85 mg) , hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (157 mg, 1,16 mmol), clorhidrato de 1- [3-dimetilaminopropil] -3-etilcarbodiimida (223 mg, 1,16 mmol) y trietilamina (0,16 mi, 1,16 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente en N2 durante 18 h. La mezcla de reacción se repartió entre CH2C12 y NaOH 2N, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida dando un sólido incoloro. Este recristalizó en EtOAc dando el compuesto del título como un sólido incoloro (143 mg, 44%). Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3, 84/14/2, v/v).
EM m/z 422 (MH+) . XH RMN (d6-DMS0) d : 1/6 (2H, m) , 1,82 (2H, ), 1,90 (1H, m) , 2,05 (1H, m) , 3,04 (1H, m) , 3,20 - 3,45
(5H, m) , 3,75 - 3,84 (1H, m) , 3,80 (3H, s) , 4,23 (1H, m) ,
6,50 (1H, sa), 6,88 (1H, s), 7,20 (1H, sa) , 7,30 (1H, m) , 7, 40 (2H, m) , 7 , 50 (2H, m) , 7 , 93 ( 1H, s ) , 8 , 04 ( 1H, sa) . Encontrado : C, 64 , 11 ; H, 6, 50 ; N, 15, 87 . C23H27N503 0 , 6.H20 C, 63,90; H, 6,58; N, 16,20%.
Ejemplo 5 (R/S) -4-A ino-7-metoxi-6-fenil-2- [4- ( e rahidrofurano-2-Garbonilamino) -l-jy-metilpropanoamino]cruinazolina
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo l(f) mediante el método del Ejemplo 4, pero utilizando N-metil-1, 3-propanodiamina en lugar de 1,3-diaminopropano. EM m/z 436 (MH+) .
Ejemplo 6 4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- [4- (4-morfolincarbonil-iff-metilamino) propanoamino ] cruinazolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4 (a) a partir del compuesto del Ejemplo l(f) y N-metil-1, 3-propanodiamina, seguido de la reacción con cloruro de 4-morfolincarbonilo utilizando el método del Intermedio 1 (b) . EM m/z 498 (MH+) .
Ejemplo 7 4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- [4- (t rahidrofurano-2-carbonil) - 1 , 4-piperazin-l-il ] -cruinazolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 4 a partir del compuesto del Ejemplo l(f), pero utilizando piperazina en lugar de 1,3-diaminopropano. EM m/z 434 (MH+) .
Ejemplo 8 4-Amino-7-metoxi-2- [4-morfolincarbonilamino) -1-propanoami-no] -6-fenilcruinazolina
El compuesto del Ejemplo 4 (a) reaccionó con cloruro de 4-morfolincarbonilo utilizando el método del
Intermedio 1 (b) dando el compuesto del título. EM m/z 437 (MH+) .
Ejemplo 9 4-Amino-7-metoxi-2- [4- (morfblincarbonilamino) -1-ff-metilpro-panoamino] -6-fenilcruinazolina
El compuesto del título se preparó a partir del compuesto del Ejemplo l(f) mediante el método del ejemplo 4 (a) , pero utilizando N-metil-1, 3-propanodiamina en lugar de 1, 3-diaminopropano, seguido de la reacción con cloruro de 4-morfolincarbonilo utilizando el método del Intermedio 1 (b) . EM m/z 451 (MH+) .
Ejemplo 10 4-Amino-7-metoxi-6-fenil-2- (5 , 6,7 , 8-tetrahidro-l , 6-naftirid-6-il) cruinazolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 1 (g) a partir del compuesto del Ejemplo l(f) y 5, 6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridina [Shiozawa et al . Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)]. EM m/z 384 (MH+) .
Ejemplo 11 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1 ,4-diazepan-l-il3 -6-fenil-cruinazolina (a) 3-Benciloxi-4-metoxibenzonitrilo
Se añadió 3-Benciloxi-4-metoxibenzaldehído (50 g,
0,21 mol) a una solución de acetato sódico (33,9 g, 0,41 mmol) y clorhidrato de hidroxilamina (28,73 g, 0,41 mol) en ácido acético (200 mi) y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre CH2C12 y H20 y la fase acuosa se extrajo de nuevo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS0 y se evaporaron dando el compuesto del subtítulo como un sólido de color ante (43,9 g, 89%). Rf 0,70
(tolueno/AcOEt 4/1, v/v) .
(b) 5-Benciloxi-4-metoxi-2-nitro-benzonitrilo
Una disolución del producto del paso (a) (43,8 g, 0,18 mol) en ácido acético glacial (87 mi) se añadió gota a gota a ácido nítrico concentrado (70% p/p, 244 mi) enfriando periódicamente para mantener la temperatura de la reacción por debajo de 30°C. Una vez completada la adición, la reacción se agitó durante otros 30 min, tiempo tras el cual la mezcla se vertió en H20 (11) y se agitó durante 30 min. El precipitado resultante se aisló por filtración, se lavó con
H20 y se secó a presión reducida a 50°C dando el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (35,1 g, 68%). Rf 0,70 (AcOEt/hexano 1/1 v/v) .
(c) 2-Amino-5-benciloxi-4-metoxibenzonitrilo
A una disolución del producto del paso (b) (35,0 g, 0,12 mol) en CH2C12 (500 mi) se añadió cloruro de tetra-n-butilamonio (20,3 g, 0,074 mol) seguido de una disolución de hidrato de ditionito sódico (118,0 g, 0,61 mol) en H20 (400 mi) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 2 h a temperatura ambiente. Se añadió a continuación otra cantidad de hidrato de ditionito sódico (47,2 g) y se continuó agitando durante 1 h. La mezcla de reacción se alcalinizó a continuación con NaOH 2N acuoso y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo dos veces con CH2C12 y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04 y se concentraron a presión reducida hasta un volumen de 60 mi. El tratamiento con un exceso de HCl etéreo dio lugar a la precipitación de un sólido naranja que se lavó con éter y a continuación se disolvió en una mezcla de CH2CI2 y NaOH 2N acuoso. Las fases se separaron y la capa orgánica se concentró a presión reducida y a continuación se disolvió en AcOEt y se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice de 5 cm, eluyendo con AcOEt. Al evaporar y secar a presión reducida, el compuesto del subtítulo se obtuvo como un sólido amarillo
(26,7 g, 85%). Rf 0,76 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 90/10/1, v/v). EM m/z 255 (MH+) .
(d) 4-Amino-6-benciloxi-2-hidroxi-7-metoxiquinazolina
Una disolución del producto del paso (c) (26,7 g, 0,10 mol) en CH2C12 se trató con cianato sódico (17,1 g, 0,26 mol) y se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (20,9 mi, 0,26 mol) a la mezcla resultante a temperatura ambiente. Después de 45 min, la mezcla se diluyó con CH2C12 (11) y se agitó durante otras 18 h. La mezcla se concentró a continuación a presión reducida y se repartió entre MeOH y NaOH acuoso 2N y se agitó durante 2 h. El MeOH se eliminó a continuación a presión reducida y el sólido amarillo se aisló por filtración, lavando secuencialmente con H20, acetona y éter, dando el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (18,0 g, 54%). Se obtuvo otra cantidad del producto por concentración del filtrado, acidificación con HCl concentrado (95 mi), calentando en un baño de vapor durante 5 min, enfriando y neutralizando con carbonato potásico sólido. El sólido obtenido se aisló por filtración, lavando secuencialmente con H20, EtOH y éter dando el compuesto del subtítulo como un sólido amarillo (12,11 g, rendimiento combinado 93%). Rf 0,23 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 84/14/2, v/v) . EM m/z 298 (MH+) .
(e) 4-Amino-6-benciloxi-2-cloro-7-metoxiquinazolina
Se añadió gota a gota DMF (7,9 mi, 0,10 mol) a oxicloruro de fósforo (47,9 mi, 0,52 mol) con agitación. Después de 10 min, se añadió por partes el producto del paso
(d) (16,4 g, 0,055 mol) y la mezcla resultante se calentó hasta 90°C durante 1,5 h, se enfrió a continuación y se vertió en AcOEt (750 mi) . La mezcla se neutralizó mediante la adición por partes de carbonato sódico acuoso y las fases se separaron. La capa orgánica se evaporó a sequedad y el residuo combinado con la fase orgánica, que se trató a continuación con NaOH acuoso hasta la alcalinización (pH
) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 h. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre CH2C12 (11) y H20 (11), la fase orgánica se lavó con H20, se secó sobre MgS04 y se evaporó dando un sólido amarillo pálido. La trituración con isopropanol dio el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (4,64 g, 27%). Rf 0,64 (AcOEt/MeOH 95/5, v/v). EM m/z 316, 318 (MH+) .
(f) 2-Amino-6-benciloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) - 1, 4-diazepan-l-il] quinazolina
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1 (g) a partir del producto del paso (e) y del Intermedio 1. El producto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt/MeOH (9/1, v/v) dando el compuesto
« del subtítulo (46%) como una espuma. Rf 0, 67 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 84/14/2, v/v) . EM m/z 493 (MH+) .
(g) 2-Amino-6-hidroxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) - 1, 4-diazepan-l-il] quinazolina
El producto del paso (f) (360 mg, 0,73 mmol) se disolvió en EtOH (60 mi), se añadió paladio sobre carbono 10% (100 mg, 0,09 mmol) y la mezcla de reacción se hidrogenó a temperatura ambiente y a una presión de 414 kPa (60 psi) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró a presión reducida y el residuo se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 92/7/1, v/v) dando el compuesto del subtítulo como una espuma (135 mg, 47%) . Rf 0,33 (CH2C12/MeOH/0,88 NH3 84/14/2, v/v). EM m/z 403 (MH+) .
(h) 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diaze- pan-l-il] -6-trifluoro-metilsulfonatoquinazolina
A una disolución del producto del paso (g) (3,3 g,
8,2 mol) en CH2C12 (80 mi), se añadió piridina (2,0 mi, 25 mmol) . La disolución se enfrió hasta -20°C y se añadió gota a gota anhídrido tríflico (2,0 mi, 12,3 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante otras 18 h, tiempo tras el cual se repartió entre CH2C12 y H20, el residuo sólido se disolvió en AcOEt y las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 96/3,5/0,5, v/v) dando el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (2,5 g, 57%). Rf 0,36 (CH2C12/MeOH/0,88 NH3 92/7/1, v/v). EM m/z 535 (MH+) .
(i) 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diaze- pan-l-il] -6-fenilquinazolina
A una disolución del producto del paso (h) (200 mg, 0,37 mmol) en dioxano (5 mi) se añadió trimetilfenilestannano (0,71 mi, 0,37 mmol), cloruro de litio (48 mg, 1,11 mmol) y tetrakis (trifenilfosfina) paladio (9 mg, 0,007 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 h en N2. Después de enfriar y evaporar a presión reducida, el residuo se disolvió en CH2C12, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas Hyflo® y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v) dando el compuesto del título como una espuma incolora (65 mg, 38%). Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). EM m/z
463 (MH+) . ? RMN (CDC13) d= 2,04 (2H, ) , 3,14 (4H, m) , 3,34 (2H, m) , 3,54 (2H, m) , 3,66 (4H, m) , 3,86 (5H, m) , 4,00 (2H, ) , 5,17 (2H, sa) , 6,90 (1H, s) , 7,18 - 7,46 (4H, m) , 7,53
(2H, m) . Encontrado: C,61,90; H, 6,34; N,17,29. C25H30N6O3
0,l.H2O 0,3.CH2C12 requiere C, 62,04; H, 6,34; N, 17,16%.
Ejemplo 12 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morf lincarbonil) -1 ,4-diazepan-l-il] -6- (2-piridinil) -cruinazolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 11 (i) a partir del compuesto del Ejemplo 11 (h) , pero utilizando 2 (piridinil) tributilestannano en lugar del trimetilfenilestannano. EM m/z 464 (MH+) .
Ejemplo 13 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfblincarbonil) -1 ,4-diazepan-l-il] -6- (3-piridinil) -cruinazolina
A una suspensión del compuesto del Ejemplo 11 (h)
(300 mg, 0,56 mmol) en una mezcla de H20 (1 mi) y THF (6 mi) se añadió 3-piridinildietilborano (82 mg, 0,56 mmol), tetra-kis (trifenilfosfin) paladio (32 mg, 0,028 mmol), cloruro de tetra-n-butilamonio (15 mg, 0,056 mmol) y KOH (94 mg, 1,68 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y H20, la capa orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con (CH2C12/MeOH/0,88 NH3 (90/10/1, v/v) seguido de recristalización en CH2Cl2/hexano, dando el compuesto del título como un sólido blanco (42 mg, 16%). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3
92/7/1, v/v). EM m/z 464 (MH+) . XH RMN (CDC13) d= 2,05 (2H, m) , 3,18 (4H, m) , 3,35 (2H, m) , 3,56 (2H, m) , 3,66 (4H, m) , 3,90 (5H, m) , 4,03 (2H, m) , 5,30 (2H, sa) , 6,93 (1H, s) ,
7,32 (1H, m) , 7,43 (1H, s) , 7,86 (1H, ) , 8,55 (1H, d) , 8,73
( 1H, s ) . Encontrado : C, 60, 14 ; H, 6, 17 ; N, 20, 14 . C24H29N703
0, 9.H2O 0, 9 . H20 requiere C, 60, 09; H, 6, 47 ; N, 20, 44% .
Ejemplo 14 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1 ,4-diazepan-l-il] -6- (4-piridinil) -cruinazolina
A una disolución del compuesto del Ejemplo 11
(h) (290 mg, 0,54 mmol) en una mezcla de EtOH (6 mi) y tolueno (10 mi) se añadió ácido 4-piridinborónico [Fischer et al Recl. Trav. Chim. Pays Bas, 93, 21 (1974)] (100 mg, 0,81 mmol), tetrakis (trifenilfosfin) paladio (31 mg, 0,027 mmol) y Na2C03 2N acuoso (2 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre AcOEt y H20, la capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 (90/10/1, v/v), triturando a continuación secuencialmente con AcOEt y CH2C12, dando el compuesto del título como un sólido incoloro (80 mg, 32%) . Rf 0,20 (CH2C12/MeOH/0,88 NH3 90/10/1, v/v). EM m/z 464 (MH+) . ?E RMN (CDC13) d: 2,02 (2H, ) , 3,16 (4H, m) , 3,35 (2H, m) , 3,54 (2H, m) , 3,64 (4H, m) , 3,88 (5H, m) , 4,00 (2H, m) , 5,27 (2H, sa) , 6,90 (1H, s) , 7,45 (3H, m) , 8,65 (2H, m) . Encontrado: C,60,78; H, 6,22; N, 20,24. C^H^NvOs 0,7.H2O requiere C, 60,54; H, 6,44; N, 20,59%.
Ejemplo 15 2-Amino-6- (2-furil) -7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1,4-diazepan-1-il] -cruinazolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 a partir del compuesto del Ejemplo 11 (h) , pero usando ácido 2-furanilborónico [Florentin et al . J. Heterocyclic Chem., 13_, 1265 (1976)] en lugar del ácido 4-piridinborónico . EM m/z 453 (MH+) .
Ejemplo 16 2-Amino-6- (3-furil) -7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1,4-diazepan-1-il] -cruinazolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 14 a partir del compuesto del Ejemplo 11 (h) , pero usando ácido 3-furanilborónico [Florentin et al . J. Heterocyclic Chem., 13, 1265 (1976)] en lugar del ácido 4-piridinborónico. EM m/z 453 (MH+) .
Ejemplo 17 2-Amino-6- (4-aminosulfonilfenil) -7-metoxi-2- [4- (4-morfolin-carbonil) -1 ,4-diazepan-l-il] -quinazolina
(a) (4-Aminosulfonilfenil) tributilestaño
A una disolución de p-bromobencenosulfonamida
[Huntress et al . J. Am. Chem. Soc, 62, 511 (1940)] (1,5 g,
6,4 mmol) en tolueno (10 mi) se añadió hexabutildiestaño (7,3 mi, 19,2 mmol) y tetrakis (trifenilfosfin) paladio (73 mg, 0,063 mmol) y la mezcla de la reacción se calentó hasta
80°C durante 3 h, tiempo tras el cual se enfrió y la suspensión resultante se pasó a través de un lecho corto de gel de sílice, lavando secuencialmente con tolueno y AcOEt. Los lavados con AcOEt se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt/hexano (1/4, v/v) dando el compuesto del subtítulo como un aceite (1,0 g, 36%). Rf 0,47 (AcOEt/hexano 1/1, v/v) .
(b) 2-Amino-6- (4-aminosulfonilfenil) -7-metoxi-2- [4- (4- morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] -quinazolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 11 (i) a partir del compuesto del Ejemplo
11 (h) , pero utilizando el compuesto del paso (a) en lugar de trimetilfenilestannano. EM m/z 542 (MH+) .
Ejemplo 18 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1 ,4-diazepan-l-il] -6-fenil-gui olina
(a) 5- (Benciloxi) -4-metoxi-2-{l- [4-4- (morfolincarbonil) - 1, 4-diazepan-l-il] -etilidenamino}benzonitrilo
A una disolución del Intermedio 2 (6,02 g, 23,6 mmol) en CH2C12 (100 mi) se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,31 mi, 12,9 mmol) . La mezcla se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y a continuación se añadió el compuesto del Ejemplo 11 (c) (3,0 g, 11,7 mmol) y la suspensión se calentó a reflujo durante 18 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre CH2C12 (150 mi) y NaOH ÍN (100 mi) , la fase orgánica se separó, se secó sobre MgS04 y se evaporó dando una espuma amarilla. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con y AcOEt/MeOH (97/3, v/v) dando el compuesto del subtítulo como un cristal amarillo pálido (3,35 g, 58%). Rf 0,54 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). EM m/z 492 (MH+) .
(b) 5-Hidroxi-4-metoxi-2-{l- [4-4- (morfolincarbonil) -1, 4- diazepan-1-il ] -etilidenamino }benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 11 (g) a partir del producto del paso (a) . Esto dio el compuesto del subtítulo (90%) como un sólido incoloro. Rf 0,47 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v).
(c) 4-Metoxi-2-{l- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l- il] -etilidenamino} -5- (trifluorometanosulfonato) benzo- nitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 11 (h) a partir del producto del paso (b) . Esto dio el compuesto del subtítulo (54%). Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v) .
(d) 4-metoxi-2-{l- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l- il] -etilidenamino }-5-fenilbenzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 14 a partir del producto del paso (c) utilizando ácido fenilborónico. Esto dio el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (75%). Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v) . EM m/z 461 (MH+) .
(e) 2-Amino-7-metoxi-2- [4- ( -morfolincarbonil) -1,4-diaze- pan-l-il] -6-fenil-cruinolina
A una disolución del producto del paso (e) (315 mg, 0,68 mmol) en THF (10 mi) a -20°C se añadió una disolución de diisopropilamida de litio en THF (0,68 M, 2 mi, 1,36 mmol) y la reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico ÍN, la disolución se alcalinizó con Na2C03 y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se secó sobre MgS04 y se evaporó dando un residuo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH/NH3 (90/10/1, v/v) seguido de trituración con AcOEt dando el compuesto del título como un sólido blanquecino (109 mg, 35%). Rf 0,46 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 90/10/1, v/v). EM m/z 462 (MH+) . XH RMN
(CDC13) d: 2,08 (2H, m) , 3,12 (4H, m) , 3,37 (2H, m) , 3,64
(6H, m), 3,75 (2H, m) , 3,90 (3H, s) , 4,02 (2H, m) , 4,41 (2H, sa), 5,96 (1H, s), 7,07 (1H, sa) , 7,37 (1H, m) , 7,46 (3H, m) , 7,58 (2H,m) . Encontrado: C, 65,28; H, 6,89; N, 14,15. C26H31N5O3 H20 0, 1. AcOEt requiere C, 64, 93 ; H, 6, 98 ; N, 14, 34% .
Ejemplo 19 2-Amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolinsarbonil) -1 ,4-diazepan-l-il] -6-(2-piridinil)cruinolina
(a) 4-Metoxi-2- { 1- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l- il] etilenamino}-5- (2-piridinil) benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 11 (i) a partir del compuesto del Ejemplo 18 (c) y (2-piridinil) -tri-n-butilestannano.
(b) 2-Amino-7-metoxi-2- [4- ( -morfolincarbonil) -1 ,4-diaze- pan-l-il] -6- (2-piridinil)cruinolina
El compuesto del título se preparó mediante el método del Ejemplo 18 (e) a partir del compuesto del paso (a) . EM m/z 463 (MH+) .
Ejemplo 20 4-Amino-7-metoxi-2- (5-metanosulfonamido-1 ,2,3 , -tetrahi-droisocruinol-2-il) -6- (2-piridinil)quinolina
(a) Ester metílico del ácido 4-metoxi-2-nitro-5- (2-piridi- nil) benzoico
El compuesto del subtítulo se preparó a partir del compuesto del Ejemplo 1 (b) mediante el método del Ejemplo 11 (i) utilizando (2-piridinil) -tri-n-butilestannano. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con CH2Cl2/MeOH (99:01) seguido por trituración con éter dando el compuesto de subtítulo (39%) como un sólido incoloro. Rf 0,64 (CH2Cl2/MeOH/ 95/5, v/v). EM m/z 289 (MH+) .
(b) 4-Metoxi-2-nitro-5- (2-piridinil) benzamida
A una suspensión del producto del paso (a) (3,30 g, 11,5 mmol) en MeOH (100 mi) se añadió NaOH acuoso 2N (6,3 mi, 12, 6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 64 h a temperatura ambiente seguido por calentamiento a reflujo durante 6 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se suspendió en CH2C12 (100 mi) y se añadió DMF (0,5 mi). Se añadió a continuación cloruro de oxalilo (3,06 mi, 34,4 mmol) y la mezcla se agitó rápidamente a temperatura ambiente durante 4 h y se evaporó a presión reducida. El residuo se suspendió en CH2C12 y se vertió en una solución agitada rápidamente de NH3 acuoso 0,88. La mezcla resultante se agitó durante 15 min y el sólido formado se aisló por filtración, lavando con CH2C12 y H20. El sólido se secó a vacío a 65°C durante 18 h dando el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (2,50 g, 80%). Rf 0,27 (AcOEt). EM m/z 274 (MH+) .
(c) 4-Metoxi-2-nitro-5- (2-piridinil) benzonitrilo
Una disolución del producto del paso (b) (2,40 g, 8,8 mmol) en CH2C12 se trató con anhídrido trifluoroacético (20 mi) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y a reflujo durante otra hora. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, el residuo se alcalinizó con NaOH ÍN acuoso y se extrajo con CH2C12 (3x) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgS04 y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt dando el compuesto del subtítulo (1,73 g, 77%) . Rf 0,58 (AcOEt) . EM m/z 256 (MH+) .
(d) 2-Amino-4-metoxi-5- (2-piridinil) benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 1 (d) a partir del producto del paso (c) .
El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con AcOEt dando el compuesto del subtítulo
(69%) como un sólido amarillo. Rf 0,46 (AcOEt). EM m/z 226
(MH+) .
(e) 2-jl- (5-Metanosulfonamido-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinol- 2-il) etilendiamino] -4-metoxi-5- (2-piridinil) benzonitrilo
El compuesto del subtítulo se preparó mediante el método del Ejemplo 18 (a) a partir del producto del paso (d) y del Intermedio 4. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con AcOEt, seguido por trituración con éter dando el compuesto del subtítulo (61%) como un sólido amarillo pálido. Rf 0,35 (AcOEt) . EM m/z 476 (MH+) .
(f) 4-Amino-7-metoxi-2- (5-metanosulfonamido-l, 2, 3, 4- tetrahidroisoquinol-2-il) -6- (2-piridinil) quinolina
A una solución del producto del paso (e) (961 mg, 2,0 mmol) en DMSO (12 mi) se añadió KOH (226 mg, 4,0 mmol) y la mezcla se calentó hasta 95°C en N2 durante 20 min. Después de enfriar, la reacción se extinguió con cloruro amónico acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó secuencialmente con H20 y salmuera saturada y se secó a continuación sobre MgS04 y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 (92/7/1, v/v) seguido de trituración con éter dando el compuesto del título como un sólido incoloro (656 mg, 69%). Rf 0,14 (CH2Cl2/MeOH/0, 88 NH3 92/7/1, v/v) . EM m/z 476 (MH+) . XH RMN (CDC13) d: 2,82 (2H, m) , 2,99 (3H, s) , 3,88 (2H, m) , 3,93 (3H, s) , 4,64 (2H, sa) , 4,82 (2H, s), 6,58 (1H, sa) , 7,05 -7,15 (6H, m) , 7,67 (1H, t) , 7,88 (1H, d) , 8,07 (1H, s) , 8,63 (1H, d) . Encontrado: C,59,48; H, 5,38; N, 13,51. CzsHssNsOsS 1,5 H20 requiere C,59,75; H,5,62; N,13,93%.
Ejemplo 21
El compuesto del Ejemplo 11 se ensayó en la primera de las pruebas descritas anteriormente ("Respuestas contráctiles de la próstata humana") y se vio que tenían un valor de p7As de 8,7.
Claims (6)
1.- Un compuesto de fórmula I,
en la que Rx representa alcoxi C?-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con alquilo C?-4 o S02NH2; R3 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando el sistema de anillo en su totalidad opcionalmente sustituido con uno o más grupos independientemente seleccionados entre OH, alquilo C?-, alcoxi C?-4, halógeno y NHS02 (alquilo C?-) y cuando S es un elemento de un sistema de anillo, puede estar sustituido con uno o más átomos de oxígeno; X representa CH o N; y L está ausente, o representa un grupo cíclico de fórmula la
en la que A está unido a R3; A representa CO o S02; Z representa CH o N; m representa 1 ó 2, y además, cuando Z representa CH, puede representar 0; y n representa 1, 2 ó 3, con al condición de que la suma de m y n sea 1, 2, 3, 4 ó 5; o representa una cadena de fórmula Ib,
en la que A está unido a RJ; A y Z son como se han definido anteriormente; R4 y R5 representan independientemente H o alquilo C?-; y p representa 1, 2 ó 3, y además, cuando Z representa CH, puede representar 0; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2.- Un compuesto como el reivindicado -en la reivindicación 1, donde R1 representa metoxi. 3.- Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, donde R2 representa fenilo o 2-piridinilo. . - Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde R3 representa morfolinilo, o un anillo de piperidina que está condensado con un anillo de benceno o de piridina.
5.- Un compuesto como el reivindicado en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde L está ausente o representa
6.- Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 5, donde L está ausente y R3 representa un anillo de piperidina condensado con un anillo de benceno, el cual está sustituido con NHS02 (alquilo C?-4) . 7.- Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, como el definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. 8.- Un compuesto de fórmula 1, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como fármaco. 9.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. 10.- El uso de un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para preparar una composición para tratar hiperplasia prostática benigna en un paciente en necesidad del mismo. 11.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, como se define en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (a) cuando X representa CH, la ciclación de un compuesto de fórmula II
en la que R1-3 y L son como se han definido anteriormente; (b) cuando Z representa N, la reacción de un compuesto de fórmula Illa o Illb, según proceda.
en la que R1, R2, R4, R5, X, m, n y p son como se han definido en la reivindicación 1 con un compuesto de fórmula IV, Lg-A-R3 IV en la que R3 es como se ha definido en la reivindicación 1, A representa CO o S02 y Lg representa un grupo saliente: (c) la reacción de un compuesto de fórmula V,
NH, en la que R1, R3, X y L son como se ha definido en la reivindicación 1 y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula VI, R2-M VI
en la que R2 es como se ha definido en la reivindicación 1 y M representa boro, zinc o estaño sustituido en presencia de catalizador de paladio; (d) cuando X representa N, la reacción de un compuesto de fórmula VII,
en la que R1 y R2 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula Villa, VlIIb o VIIIc, según proceda,
R3 (CHt).. S R4 Z RJ i Z . ,RJ HN N -. (CH,). Villa II <CH¿„ VI,lb, HR3a VIIIc
en la que R , A, Z, m, n y p son como se ha definido en la reivindicación 1 y R tiene el mismo significado que R en la reivindicación 1, excepto que contiene un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico, el cual está unido al H en la fórmula VIIIc; (e) cuando A representa CO y R3 contiene un átomo de nitrógeno nucléofilo en el anillo heterocíclico unido a L, la reacción de un compuesto de fórmula IXa o IXb, según proceda,
en la que R, R, R4, R, X, Z, m, n y p son como se han definido en la reivindicación 1 y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula VIIIc, como se ha definido anteriormente; o (f) la conversión de un compuesto de fórmula I en la que L representa un grupo cíclico de fórmula la, para dar el correspondiente compuesto de fórmula I, en la que L representa una cadena de fórmula Ib en la que R4 y R5 representa cada uno de ellos H, mediante la acción de una base fuerte; y cuando se desee o sea necesario, la conversión del compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable o viceversa. 12.- Compuestos de fórmulas II, Illa, Illb, V, VII, IXa y IXb, como se define en la reivindicación 11.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
Los compuestos de fórmula I
en la que R1 representa alcoxi C?-4 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; R2 representa un grupo arilo o un grupo heteroarilo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-4 lo S02NH2; R3 representa un anillo heteroátomo seleccionado con un anillo de benceno o a un anillo heterocíclico de 5 ó 6 elementos que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, 0 y S, estando el sistema de anillo en su totalidad opcionalmente sustituido; X representa CH o N; y L está ausente, o represente un grupo cíclico de fórmula la
O representa una cadena de fórmula Ib,
Y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, son úitles en el tratamiento de diversos trastornos incluyendo la hiperplasia prostática benigna.
P98/351 PF/fp*lss*
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9708917.1 | 1997-05-01 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
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| MXPA98003607A true MXPA98003607A (es) | 2000-01-01 |
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