MXPA98004482A - Quinolinas y quinazolinas utiles en terapias - Google Patents

Quinolinas y quinazolinas utiles en terapias

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MXPA98004482A
MXPA98004482A MXPA/A/1998/004482A MX9804482A MXPA98004482A MX PA98004482 A MXPA98004482 A MX PA98004482A MX 9804482 A MX9804482 A MX 9804482A MX PA98004482 A MXPA98004482 A MX PA98004482A
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Nathan Abraham Fox David
John Mantell Simon
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Abstract

La presente invención se refiere:Los compuestos de fórmula I (Ver Fórmula);en la que R1 representa alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido con uno, o másátomos de flúor;R2 y R3 representan independientemente H, o alcoxi C1-6 (que se encuentra opcionalmente sustituido;R4 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6ó7 eslabones, estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5ó6 eslabones, estando el sistema de anillos completo opcionalmente sustituido;X representa CH o N, y L estáausente, o representa un grupo cíclico de fórmula Ia (ver Fórmula);y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, resultanútiles de terapias, en particular en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

Description

QUINOLINAS Y QUINAZOLINAS ÚTILES EN TERAPIAS Esta invención trata de nuevos compuestos útiles en terapias, en particular en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. La solicitud de patente internacional WO 89/05297 describe una serie de compuestos de quinazolina sustituidos, que resultan indicados como inhibidores de la secreción del ácido gástrico. La solicitud de patente internacional n° PCT/EP96/05609, en tramitación junto con la presente, describe una serie de compuestos de quinolina y quinazolina que resultan indicados para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, y describe la 4-amino-6-benciloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinazolina como un intermedio [véase el ejemplo 49, etapa (f), contenido en la misma] . Este es el compuesto del ejemplo 1 de la presente solicitud, que se encuentra excluido de la reivindicación 1 mediante la condición (b) . Según la presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula I, en la cual R1 representa alcoxi C_- opcionalmente sustituido con uno, o más átomos de flúor; R2 y R3 representan independientemente H, o alcoxi C.-6 (opcionalmente sustituido con uno, o más átomos de flúor, o con fenilo que a su vez puede estar sustituido con uno, o más átomos de flúor) ; R4 representa un anillo heterociclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, 0 y S, estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando el sistema de anillos completo opcionalmente sustituido con uno, o más grupos seleccionados independientemente entre OH, alquilo C.-4, alcoxi C_-4, halógeno y NHS02 (alquilo C_-4) , y cuando S es un miembro del sistema de anillos, puede estar sustituido con uno, o dos átomos de oxígeno; X representa CH o N; y L está ausente, o representa un grupo cíclico de fórmula la, en la cual A se encuentra unido a R4; A representa CO o S02; Z representa CH o N; m representa 1 ó 2, y además, cuando Z representa CH, puede representar 0; y n representa 1, 2 ó 3, siempre que la suma de m y n sea 2, 3, 4 6 5; o representa una cadena de fórmula Ib, N Z Ib / \ / \ / (CH-2)p A en la cual A se encuentra unido a R4; A y Z son como se ha definido anteriormente; R5 y R6 representan independientemente H o alquilo C_- 4, p representa 1, 2 ó 3, y además, cuando Z representa CH, puede representar 0; siempre que: (a) R2 y R3 no representen ambos H; y (b) cuando R1 representa metoxi, R2 representa benciloxi, R3 representa H, R4 representa morfolinilo, y X representa N, entonces L no es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (denominados conjuntamente en la presente invención "los compuestos de la invención") . Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adición de ácido, tal como las sales clorhidrato y bromhidrato, y las sales de fosfato. Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal, ramificada, cíclica, o una combinación de las mismas. De forma similar, la porción alquílica de los grupos alcoxi puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclica, o una combinación de las mismas. Preferiblemente, los anillos heterocíclicos representados por R4, o incluidos en éste, se encuentran saturados. Los ejemplos incluyen morfolina, tetrahidrofurano y piperidina. Los compuestos de la invención pueden ser ópticamente activos. La invención incluye todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I, y todos los diastereoisómeros de los mismos. Los grupos preferidos de compuestos que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales: (a) R1 representa metoxi; (b) R2 representa H o metoxi; (c) R3 representa ciclobutiloxi o CF3CH20; (d) L se encuentra ausente, en cuyo caso R4 preferiblemente representa un anillo de piperidina que se encuentra condensado con un anillo de piridina o con un anillo de benceno que está sustituido con NHS02 (alquilo C_-) ; y (e) L representa en cuyo caso R4 preferiblemente representa morfolinilo. Cuando R3 representa H, R2 es preferiblemente benciloxi o ciclobutiloxi. Según la invención, también se proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de la invención, que comprende: (a) cuando X representa CH, ciclar un compuesto de fórmula II, en la cual R1"4 y L son como se ha definido anteriormente; (b) cuando Z representa N, y L se encuentra presente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula Illa o Illb, según sea apropiado en las cuales R1, R2, R3, R5, R6, X, m, n y p son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula IV, Lg-A-R4 IV en la cual R4 y A son como se ha definido anteriormente, y Lg representa un grupo saliente; (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V, en la cual R1, R4, X y L son como se ha definido anteriormente, y Ra y Rb representan independientemente H o OH, siempre que ambos no representen H, con un compuesto de fórmula VI, R°-Lg VI en la cual Rc es alquilo (opcionalmente sustituido con uno, o más átomos de flúor, o con fenilo que a su vez puede estar sustituido con uno, o más átomos de flúor) , y Lg representa un grupo saliente, en presencia de una base; (d) cuando X representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII, en la cual R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula Villa, VlIIb o VIIIc, según sea apropiado, HR4 VIIIC en las cuales R4"6, A, Z, m, n y p son como se ha definido anteriormente; y R4a posee el mismo significado que R4 anterior, excepto que contiene un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico que se encuentra unido al H de la fórmula VIHe; (e) cuando A representa CO y R4 incluye un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico unido a L, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IXa o IXb, según sea apropiado en las cuales R1"3, R5, R6, X, Z, m, n y p son como se ha definido anteriormente, y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula VIIIc según se ha definido anteriormente; o (f) la conversión de un compuesto de fórmula I, en la cual L representa un grupo cíclico de fórmula la, a un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual L representa una cadena de fórmula Ib en la cual R5 y R6 representan cada uno H, mediante la acción de una base fuerte; y cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o viceversa. En el procedimiento (a) , la ciclación puede llevarse a cabo en presencia de una base fuerte (por ejemplo, la diisopropilamida de litio) en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, el tetrahidrofurano), a aproximadamente la temperatura ambiente. Como alternativa, puede llevarse a cabo utilizando hidróxido de potasio o terc-butóxido de potasio en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, el dimetilsulfóxido o el 1,2-dimetoxietano) , a una temperatura elevada (por ejemplo 80°C) . Además, puede llevarse a cabo utilizando cloruro de cinc sin un disolvente a una temperatura elevada (por ejemplo 190°C) , o en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, la dimetilformamida a la temperatura de reflujo del disolvente) . En el procedimiento (b) , los grupos salientes adecuados son OH y Cl. Cuando el compuesto de fórmula IV es un ácido carboxílico, la reacción puede llevarse a cabo en presencia de agentes de acoplamiento convencionales [por ejemplo el 1-hidroxibenzotriazol monohidratado, el clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida, y la 4-metilmorfolina] en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo CH2C12) a la temperatura ambiente, o alrededor de ésta. Cuando el grupo saliente es Cl, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo CH2C12 o tetrahidrofurano) , a aproximadamente 0°C, o hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En el procedimiento (c) , los grupos salientes adecuados incluyen halógenos tales como el bromo o el yodo, y las bases adecuadas incluyen el hidruro de sodio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, la dimetilformamida) a temperatura ambiente, o hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En el procedimiento (d) , la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, el n-butanol) en presencia de una base (por ejemplo, la trietilamina) a una temperatura elevada (por ejemplo, la temperatura de reflujo del disolvente) . En el procedimiento (e) , los grupos salientes adecuados incluyen Cl. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, el THF) en presencia de una base (por ejemplo, la trietilamina) a temperatura ambiente. La reacción también puede llevarse a cabo sin aislar el compuesto de fórmula IXa o IXb, haciendo reaccionar el compuesto Illa o IHb con trifosgeno y un compuesto de fórmula VIIIc. En este caso, el grupo saliente es -Cl. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo CH2C12) en presencia de una base (por ejemplo, la trietilamina) a temperatura ambiente, o alrededor de ésta. En el procedimiento (f), las bases fuertes adecuadas incluyen la diisopropilamida de litio. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo, el THF) . Los compuestos de fórmula II [véase el procedimiento (a) ] pueden prepararse mediante la reacción de un compuesto de fórmula X, en la cual R1, R2 y R3 son como se ha definido anteriormente, con una combinación de un compuesto de fórmula XI, XI CH, en la cual R4 y L son como se ha definido anteriormente, y oxicloruro de fósforo en diclorometano a. la temperatura de reflujo del disolvente. Los compuestos de fórmula X pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XII, en la cual R1_ son como se ha definido anteriormente, mediante una reacción con Na2S204. La reacción puede llevarse a cabo en una mezcla agitada con fuerza de diclorometano y agua, a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula XII pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula XIII, en la cual R1"3 son como se ha definido anteriormente, mediante una reacción con N02BF4. La reacción puede llevarse a cabo en acetonitrilo a aproximadamente 0°C. Como alternativa, los compuestos de fórmula X pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XIV, en la cual R1"3 son como se ha definido anteriormente, mediante una reacción con (a) virutas de magnesio en metanol a temperatura ambiente; o (b) trifenilfosfina en tetrahidrofurano a temperatura ambiente en presencia de agua para formar una fosfonimida, seguido de una hidrólisis acida. Los compuestos de fórmula XIV puede prepararse a partir de compuestos de fórmula XV, en la cual R1"3 son como se ha definido anteriormente, mediante una reacción con azida de sodio en dimetilformamida, a una temperatura elevada (por ejemplo 115°C) . Los compuestos de fórmula Illa o IHb [véase el procedimiento (b) ] en las cuales X representa CH, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVIa o XVIb, según sea apropiado, en las cuales R1"3, R5, R6, m, n y p son como se ha definido anteriormente, burbujeando HCl gas a través de una solución del compuesto en diclorometano. Los compuestos de fórmula XVIa o XVIb pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XVIIa o XVIIb, según sea apropiado, en las cuales R13, R5, R6, m, n y p son como se ha definido anteriormente, mediante una ciclación utilizando hidróxido de potasio a una temperatura elevada (tal como 90°C) en DMSO, extinguiendo con agua, o diisopropilamida de litio a temperatura ambiente en THF, extinguiendo con agua. Los compuestos de fórmula XVIIa o XVIIb pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula X, según se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XVIIIa o XVIIIb, según sea apropiado, xvpib en las cuales R5, R6, m, n y p son como se ha definido anteriormente, mediante el procedimiento descrito con anterioridad para producir compuestos de fórmula II. Los compuestos de fórmula Illa o 11Ib [véase el procedimiento (b) ] en las cuales X representa N, pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula VII, según se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XlXa o XlXb, según sea apropiado, en las cuales R5, R6, m, n y p son como se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones mencionadas para el procedimiento (d) anterior. Los compuestos de fórmula VII pueden prepararse mediante medios convencionales, a partir de compuestos conocidos (o de compuestos disponibles utilizando técnicas conocidas) según el esquema 1 que aparece a continuación (véanse también los ejemplos 8 y 9) , en el cual R1-3 son como se ha definido anteriormente: ESQUEMA 1 Los compuestos de fórmula V [véase el procedimiento (c) ] en la cual X representa CH, pueden prepararse mediante la ciclación de un compuesto de fórmula XX, en la cual R1, R4, Ra, Rb y L son como se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones de reacción mencionadas en el procedimiento (a) anterior. Los compuestos de fórmula XX pueden prepararse mediante medios convencionales a partir de compuestos conocidos (o de compuestos disponibles utilizando técnicas conocidas) según el esquema 2 que aparece a continuación [véase también el ejemplo l(a)-(c) y el ejemplo 6 (a)], en el cual R1, R4, Ra, Rb y L son como se ha definido anteriormente: ESQUEMA 2 Los compuestos de fórmula V en la cual X representa N, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula XXI, en la cual R1, Ra y Rb son como se ha definido anteriormente, mediante una reacción con un compuesto de fórmula Villa, VIHb o VIIIc, según se ha definido anteriormente, según sea apropiado, utilizando las condiciones descritas en el procedimiento (d) . Los compuestos de fórmula XXI pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los que se indican en el esquema 1 anterior, para la preparación de compuestos de fórmula VII. La preparación de compuestos de fórmula VII [véase el procedimiento (d) ] ya se ha descrito anteriormente. Los compuestos de fórmula Villa y VIIIb pueden prepararse mediante una reacción de un compuesto de fórmula IV, según se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula XlXa o XlXb, según se ha definido anteriormente, utilizando las condiciones indicadas para el procedimiento (d) anterior. Los compuestos de fórmula IXa y IXb [véase el procedimiento (e) ] en las cuales Lg representa Cl, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula Illa o IHb, según se ha definido anteriormente, según sea apropiado, mediante una reacción con trifosgeno. La reacción puede llevarse a cabo en un disolvente que no afecte de forma perjudicial a la reacción (por ejemplo CH2C12) en presencia de una base (por ejemplo trietilamina) a aproximadamente -10°C. Los compuestos de fórmulas IV, VI, VIIIc, XI, XIII, XV, XVIIIa, XVIIIb, XlXa y XlXb son conocidos, o resultan disponibles utilizando técnicas conocidas. Los compuestos intermedios de fórmulas II, Illa, IHb, V, VII, IXa y IXb forman otro aspecto de la invención. A los expertos en la técnica les resultará evidente que los grupos funcionales sensibles pueden necesitar una protección y una desprotección durante la síntesis de un compuesto de la invención. Esto puede realizarse mediante técnicas convencionales, por ejemplo según se describe en "Protective Groups in Organic Synthesis" por T.W. Green, y P.G.M. uts, John Wiley and Sons Inc., 1991. Los compuestos de la invención resultan útiles porque poseen actividad farmacológica en animales. En particular, los compuestos resultan útiles en el tratamiento de una serie de trastornos incluyendo la hipertensión, el infarto de miocardio, la disfunción eréctil en machos, la hiperlipidemia, la arritmia cardíaca, y la hiperplasia prostática benigna. Este último trastorno presenta un interés particular. Por tanto, según otro aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna, que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención a un paciente que padezca tal trastorno. También se proporciona el uso de los compuestos de la invención como productos farmacéuticos, y el uso de los compuestos de la invención en la fabricación de un médicamente para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. Los compuestos de la invención pueden administrarse mediante cualquier vía convencional, por ejemplo por vía oral, parenteral (por ejemplo, intravenosa o transdérmica), o rectal. La dosis diaria necesaria variará por supuesto según el compuesto concreto utilizado, el trastorno concreto que se esté tratando, y la gravedad de este trastorno. Sin embargo, en general una dosis total diaria será desde aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal, y preferiblemente resulta adecuada desde aproximadamente 0,05 a 1 mg/kg, administrados de 1 a 4 veces diarias . Los compuestos de la invención en general se administrarán en forma de una formulación farmacéutica adecuada. Por tanto, según otro aspecto de la invención, se proporciona una formulación farmacéutica que incluye preferiblemente menos de un 50% en peso de un compuesto de la invención, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. La formulación farmacéutica se encuentra preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. Estas formas incluyen formas de dosificación sólidas, por ejemplo comprimidos, pildoras, cápsulas, polvos, granulos, y supositorios para la administración oral, parenteral o rectal; y formas de dosificación líquidas, por ejemplo soluciones o suspensiones parenterales estériles, jarabes convenientemente aromatizados, emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodonero, aceite de sésamo, aceite de coco y aceite de cacahuete, y elixires y vehículos farmacéuticos similares. Las formulaciones sólidas pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con vehículos farmacéuticos, por ejemplo ingredientes convencionales para la fabricación de comprimidos, tales como el almidón de maíz, la lactosa, la sacarosa, el sorbitol, el talco, el ácido esteárico, el estearato de magnesio, el fosfato de dicalcio, las gomas y otros diluyentes, por ejemplo agua, para formar una formulación de pre-formulación homogénea, en la cual el ingrediente activo se encuentra dispersado de forma uniforme de manera que puede subdivirse fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces, que contienen habitualmente desde 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo. Las formas de dosificación sólidas puede revestirse o componerse de otra forma para prolongar la acción de la formulación. Las formulaciones de la invención también pueden contener un compuesto inhibidor de la 5-a reductasa humana [véase la solicitud de patente internacional WO 95/28397], o un compuesto de la invención puede presentarse en un paquete farmacéutico que también contenga un compuesto inhibidor de la 5~a reductasa humana como una preparación combinada para un uso simultáneo, por separado, o secuencial. Los compuestos de la invención pueden ensayarse mediante los ensayos de evaluación que aparecen a continuación. Respuestas contráctiles de próstata humana Se cortó tejido prostético en tiras longitudinales (aproximadamente 3 x 2 x 10 mm) , y se suspendió en baños de órganos utilizando una tensión de reposo de 1 g en bicarbonato de Krebs Ringer que poseía la siguiente composición ( M) : NaCl (119), Kcl (4,7), CaCl2 (2,5), KH2P04 (1,2), MgS04 (1,2), NaHC03 (25), glucosa (11), y gasificado con 95% de 02/5% de C02. La solución también contenía cocaína 10 mM y corticosterona 10 mM. Los tejidos se expusieron a una dosis sensibilizante de (-)-noradrenalina (100 mM) , y se lavaron durante un periodo de 45 minutos. Se obtuvieron contracciones isométricas en respuesta a adiciones acumulativas de (-) -noradrenalina, para obtener curvas de control en todos los tejidos. Entonces se generó otra curva en presencia o en ausencia de un antagonista (se incubó durante 2 horas) . Se determinaron las estimaciones de afinidad del antagonista (pA?) utilizando una sola concentración de antagonista competitivo, pA2 = -log[A] / (PD-1) en la cual la proporción de la dosis (PD) , en relación a los correspondientes controles, se produjo mediante una sola concentración de antagonista [A], asumiendo un antagonismo competitivo y un regresión de Schild próxima a la unidad. Modelo de perro anestesiado para la presión prostática y la presión sanguínea Se anestesiaron sabuesos machos maduros (12-15 kg de peso corporal) con pentobarbitona de sodio (30-50 mg/kg por vía intravenosa), y se insertó una cánula traqueal. Se mantuvo la anestesia posterior utilizando una infusión de pentobarbitona. Los animales se sometieron a una ventilación pulmonar asistida con aire utilizando un respirador Bird Mk8 (Bird Corp., Palm Springs, CA, EEUU) ajustado para mantener los gases sanguíneos en el intervalo de p02 90-110 mm de Hg, pC02 35-45 mm de H, pH 7,35-7,45 g. La temperatura corporal se mantuvo a 36-37, 5°C utilizando una mesa de operaciones con calefacción. Se colocaron catéteres en la arteria femoral izquierda para controlar la presión sanguínea, y en la vena femoral izquierda para la administración del compuesto. Se registró la velocidad cardíaca mediante el registro II de E.C.G. Se llevó a cabo una laparotomía para canular ambos uréteres para evitar un cambio en el volumen del fluido en el interior de la vejiga. Se insertó un catéter cardíaco 7F (con una capacidad de 1,5 ml en el extremo del globo) en el interior de la vejiga a través de la uretra. El globo se llenó de aire, y el catéter se retiró hasta que el globo se alojó en la próstata, lo cual fue confirmado mediante presión digital. Se registró la presión del globo por medio de un transductor Druck. La presión prostática y los parámetros hemodinámicos se realizaron en un polígrafo Grass (Grass Instruments, Quincy, Mass., EEUU), y los datos se midieron en línea utilizando un sistema de microcomputador basado en Motorola 68000 (Motorola Inc., Temple, AZ, EEUU). Los compuestos se suspendieron en PEG 300, y se administraron por via intravenosa a través de un catéter en la vena femoral. Se obtuvieron las respuestas a la fenilefrina (1-16 µg/kg por vía intravenosa en solución salina) para generar las curvas de dosis-respuesta control (dos curvas control para cada experimento) . Los compuestos se administraron (en términos de base de compuesto) a 10-300 µg/kg por vía intravenosa, 5 min. antes de la construcción de las curvas de fenilefrina (se construyeron hasta una dosis máxima de 128 µg/kg en presencia del compuesto de ensayo) . Debido a las propiedades disritímicas relacionadas con a1 de la fenilefrina, no se obtuvieron las respuestas máximas absolutas, sino que se tomaron como un 10% mayor que la respuesta de control obtenida con 16 µg/kg de fenilefrina. Se calcularon las concentraciones de fármaco sobre una base de peso molar del compuesto/kg de peso corporal, permitiendo por tanto el cálculo de una "seudo pAs" mediante un análisis de Schild, utilizando las proporciones de dosis derivadas de los desplazamientos en las curvas de dosis-respuesta de fenilefrina. Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son más potentes, presentan una mayor duración de acción, tienen una gama de actividad más amplia, son más estables, poseen menos efectos secundarios, o son más selectivos (en particular pueden poseer efectos beneficiosos en la hiperplasia prostática benigna sin causar efectos cardiovasculares indeseables, por ejemplo, porque son capaces de antagonizar de forma selectiva los subtipos de receptores prostáticos del a?~ adrenoceptor) , o poseer otras propiedades más útiles que los compuestos de la técnica anterior. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los cuales se pueden utilizar las siguientes abreviaturas: 2xm = dos multipletes solapantes DMF = dimetilformamida DMSO = dimetilsulfóxido EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h = hora MeOH = metanol min = minuto n-BuOH = n-butanol THF = tetrahidrofurano INTERMEDIO 1 CLORHIDRATO DE l-(4-MORFOLINCARBONIL) -1 ,4-DIAZEPAN (a) 1- (t-butiloxicarbonil) -1, 4-diazepan A una solución de homopiperazina (100 g, 1,0 mol) y trietilamina (210 ml, 152 g, 1,5 mol) en diclorometano (500 ml) a 0°C, se le añadió una solución de dicarbonato de di- (t-butilo) (195 g, 0,89 mol) en diclorometano (300 ml) . Se dejó que la mezcla se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas, después de lo cual se evaporó el diclorometano a presión reducida. El residuo resultante se repartió entre éter dietílico y ácido cítrico 2 N, y la capa acuosa se extrajo con éter dietílico (4 x 200 ml) . La capa acuosa se basificó con hidróxido de sodio acuoso 2 N, y luego se extrajo con diclorometano (4 x 400 ml) . Los extractos de diclorometano reunidos se lavaron con agua (2 x) , salmuera saturada (1 x) , y se secaron sobre MgS0 . Una evaporación a presión reducida, seguida de una evaporación azeotrópica con diclorometano (4 x) , proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido ceroso de color amarillo (94,3 g, 53%). Rf 0,25 (amoniaco acuoso 0, 880 :metanol: diclorometano 1:10:90, v/v). EM m/z 201 (MH) + . Encontrado: C, 58,86; H, 10,03; N, 13,58; C?oH20N202 0,05CH2C12 necesita C, 59,02; H, 9,91; N, 13,70%. (b) 1- (t-butiloxicarbonil) -4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan Una solución de 1- (t-butiloxicarbonil) -1, 4-diazepan (92,0 g, 0,46 mol) y trietilamina (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 mol) en diclorometano (500 ml) a 0°C, se trató gota a gota con una solución de cloruro de 4-morfolincarbonilo (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 mol) en diclorometano (100 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas . Entonces la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (400 ml), y se lavó con ácido cítrico 2 N (3 x 400 ml) , salmuera saturada (1 x 500 ml) , se secó sobre MgS04, y se evaporó para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color hueso (141,7 g, 98%). Rf 0,80 (amoniaco acuoso 0, 880:metanol: diclorometano 1:10:90, v/v). EM m/z 314 (MH)+. Encontrado: C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41; C?5H27N30 necesita C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41%. (c) Clorhidrato de 1- (4-morfolincarbonil) -1,4-diazepan Una solución de 1- (t-butiloxicarbonil) -4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan (140,0 g, 0,44 mol) en diclorometano:metanol (1:1, v/v, 600ml) a 0°C, se saturó con cloruro de hidrógeno gas, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, y se suspendió en acetato de etilo para proporcionar, después de una filtración, un sólido higroscópico de color blanco. Este se purificó aún más suspendiéndolo en acetona, filtrando, lavando con éter dietílico, y secando al vacío a 60°C para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (99,0 g, 90%). Rf 0,41 (amoniaco acuoso 0,880: etanol:diclorometano 2:14:84, v/v). EM m/z 214 (MH)+.
Encontrado: C, 47,50; H, 8,10; N, 16,55; C_0H?9N302 HCl 0,2H2O necesita C, 47,41; H, 8,12; N, 16,59%.
INTERMEDIO 2 l-ACETIL-4- (4-MORFOLINCARBONIL) -1 ,4-DIAZEPAN A una solución de clorhidrato de l-(4-morforlincarbonil) -1, 4-diazepan (50 g, 0,2 mol) y trietilamina (42 ml, 30,5 g, 0,3 mol) en diclorometano (400 ml) a 5°C, se le añadió anhídrido acético (23 ml, 24,9 g, 0,24 mol) gota a gota durante 15 minutos, y entonces la reacción se agitó durante 2 horas más a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Se diluyó con diclorometano (600 ml) seguida de un lavado con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 200 ml) , y las capas acuosas reunidas se extrajeron con diclorometano (1 x 100 ml) . Se reunieron las capas de diclorometano, y se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre MgS04, y se evaporaron para proporcionar un aceite de color marrón claro. Este se disolvió en diclorometano (300 ml), y se trató con trietilamina (8 ml, 5,8 g, 0,06 mol) y etanol (5 ml), se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se lavó con bicarbonato de sodio saturado, y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (5 x) . Las capas de diclorometano reunidas se secaron sobre MgS0, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un aceite de color amarillo, que entonces se evaporó azeotrópicamente con diclorometano (4 x) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo (47,1 g, 92%). Rf 0,45 (amoniaco acuoso 0, 880 :metanol: diclorometano 1:10:90, v/v). EM m/z 256 (MH) + . Encontrado: C, 52,62; H, 8,18; N, 15,02; C?2H2_N303 0,3CH2C12 necesita C, 52,61; H, 7,75; N, 14,96%.
INTERMEDIO 3 6-ACETIL-5 ,6,7, 8-TETRAHIDRO-l , 6-NAFTIRIDINA A una solución de 5, 6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridina [Shioza a et al . , Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)] (4,9 g, 0,037 mol) en diclorometano a 0°C, se le anadió trietilamina (6,1 ml, 0,044 mol) y cloruro de acetilo (3,11 ml, 0,044 mol) gota a gota, y se dejó que la reacción se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente, y se agitó durante 18 horas más. La mezcla de reacción se repartió entre agua y diclorometano, se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04, y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un residuo que se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con amoniaco acuoso 0, 880:metanol: diclorometano (0,5:3,5:96, v/v). Esto produjo el compuesto del título (58%) como un aceite. Rf 0,60 (amoniaco acuoso 0, 880 :metanol: diclorometano 2:14:84, v/v). RMN de H (CDC13) : d = 2,15 (3H, s), 3,04 (2H, m) , 3,75 y 3,90 (2H, 2xm) , 4,60 y 4,70 (2H, 2xs) , 7,10 (1H, m) , 7,42 (1H, m) , 8,42 (1H, m) .
INTERMEDIO 4 2-ACETIL-5--^ETANOSULFONftMIDO-l ,2 ,3, -TETRAHIDRO-ISOQUINOLINA (a) 5-metanosulfonamidoisoquinolina Se añadió cloruro de metanosulfonilo (3,2 ml, 0,042 mol) a una solución de 5-aminoisoquinolina (5,0 g, 0,035 mol) en piridina (40 ml), y la mezcla se dejó en reposo durante 72 horas. Entonces la mezcla de reacción se vertió en ácido cítrico acuoso (10%, 400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 230 ml) . La capa orgánica se evaporó para proporcionar un residuo que se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, v/v), para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido (3,55 g, 46%). Rf 0,03 (CH2Cl2:éter dietílico 4:1, v/v). RMN de XH (D6-DMSO) : d = 3,07 (3H, s), 7,68 (1H, t) , 7,75 (1H, d) , 8,03 (1H, d) , 8,10 (1H, d) , 8,54 (1H, d), 9,32 (1H, s) , 9,79 (1H, sa) . (b) Clorhidrato de 5-metanosulfonamido-l, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina Una solución de 5-metanosulfonamidoisoquinolina (3,50 g, 0,0156 mol) en etanol (250 ml) se trató con dióxido de platino (1,5 g) y ácido clorhídrico acuoso 1 N (15,7 ml) . La mezcla se hidrogenó a una presión de 414 kPa durante 16 horas, después de lo cual se filtró la mezcla de reacción. El filtrado se evaporó a presión reducida y se trituró con diclorometano, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro. El residuo sólido procedente de la filtración se suspendió en metanol:agua (1:2, v/v), y la suspensión se filtró, lavando con diclorometano (3 x) . Este filtrado se evaporó para producir una segunda cosecha del compuesto del subtítulo (rendimiento total 3,45 g, 84%). Rf 0,21 (amoniaco acuoso 0, 880 ¡metanol ¡diclorometano 1:10:90, v/v). RMN de XH (D6-DMSO) : = 2,96-3,10 (2H, m) , 3,31 (3H, m) , 4,21 (2H, s) , 7,12 (1H, m) , 7,26 (2H, ), 9,24 (1H, s) , 9,61 (2H, sa) . (c) 2-acetil-5-metanosulfonamido-l, 2, 3, 4-tetrahidro-isoquinolina A una solución de clorhidrato de 5-metanosulfonamido- 1,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina (2,87 g, 0,011 mol) en diclorometano a 0°C, se le añadió anhídrido acético (1,2 ml, 0,013 mol) y trietilamina (3,4 ml, 0,024 mol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y una solución de bicarbonato de sodio acuoso, y la fase acuosa se extrajo con más porciones de acetato de etilo. Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) , y se evaporaron para proporcionar un aceite. Este se disolvió en metanol (15 ml), y se trató con una solución de carbonato de sodio acuoso (7%, p/p, 15 ml) , y la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, después de lo cual se eliminó el metanol a presión reducida, el pH se ajustó a pH 8 con ácido clorhídrico, y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS0) , y se evaporaron para proporcionar un aceite que se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, v/v), para proporcionar el compuesto del título como un aceite (2,0 g, 68%). Rf 0,20 (diclorometano:metanol 95:5, v/v). EM m/z 269 (MH) + .
EJEMPLO 1 4-AMINO-6-BENCILOXI-7-METOXI-2- [4- (4-MORFOLINCARBONIL) -1,4- DIAZEPAN-1-IL.QUINAZOLINA (a) 3-benciloxi-4-metoxibenzonitrilo Se añadió 3-benciloxi-4-metoxibenzaldehido (50 g, 0,21 mol) a una solución de acetato de sodio (33,9 g, 0,41 mol) y clorhidrato de hidroxilamina (28,73 g, 0,41 mol) en ácido acético (200 ml) , y la suspensión resultante se calentó a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se repartió entre diclorometano y agua, y la fase acuosa se extrajo aún más con diclorometano. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04, y se evaporaron para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido del color del ante (43,9 g, 89%). Rf 0,70 (tolueno:EtOAc 4:1, v/v). (b) 5-benciloxi-4-metoxi-2-nitrobenzonitrilo Una solución de 3-benciloxi-4-metoxibenzonitrilo (43,8 g, 0,18 mol) en ácido acético glacial (87 ml) se añadió gota a gota a ácido nítrico concentrado (al 70% p/p, 244 ml) con un enfriamiento periódico para mantener la temperatura de la reacción por debajo de 30°C. Cuando se hubo completado la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos más, después de lo cual la mezcla se vertió en agua (1 1) y se agitó durante 30 minutos. El precipitado resultante se aisló mediante filtración, se lavó con agua, y se secó a presión reducida a 50°C para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (35,1 g, 68%). Rf 0,70 (EtOAc:hexano 1:1, v/v). (c) 2-amino-5-benciloxi-4-metoxibenzonitrilo A una solución de 5-benciloxi-4-metoxi-2-nitrobenzonitrilo (35,0 g, 0,12 mol) en diclorometano (500 ml) se le añadió cloruro de tetra-n-butilamonio (20,3 g, 0,074 mol), seguido de una solución de ditionito de sodio hidratado (118,0 g, 0,61 mol) en H20 (400 ml) , y la mezcla se agitó con fuerza durante 2 horas a temperatura ambiente. Entonces se añadió otra cantidad de ditionito de sodio hidratado (47,2 g) , y se continuó la agitación durante 1 hora. Entonces se basificó la mezcla de reacción con hidróxido de sodio acuoso 2 N, y se separaron las fases. La capa acuosa se extrajo dos veces más con diclorometano, y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre MgS04, y se concentraron a presión reducida hasta alcanzar un volumen de 60 ml. Un tratamiento con un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo produjo la precipitación de un sólido de color naranja, que se lavó con éter dietílico, y luego se disolvió en una mezcla de diclorometano e hidróxido de sodio acuoso 2 N. Se separaron las fases, y la capa orgánica se concentró a presión reducida, y luego se disolvió en acetato de etilo y se pasó a través de un tapón de gel de sílice de 5 cm, eluyendo con acetato de etilo. Tras una evaporación y un secado a presión reducida, se obtuvo el compuesto del subtítulo como un sólido de color amarillo (26,7 g, 85%). Rf 0,76 (amoniaco acuoso 0, 880 ¡metanol: diclorometano 1:10:90, v/v). EM m/z 255 (MH)+. (d) 4-amino-6-benciloxi-2-hidroxi-7-metoxiquinazolina Una solución de 2-amino-5-benciloxi-4-metoxibenzonitrilo (26,7 g, 0,10 mol) en diclorometano, se trató con cianato de sodio (17,1 g, 0,26 mol), y luego se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (20,9 ml, 0,26 mol) a la mezcla resultante a temperatura ambiente. Después de 45 minutos, la mezcla se diluyó con diclorometano (1 1), y se agitó durante 18 horas más. Entonces la mezcla se concentró a presión reducida, y se repartió entre metanol e hidróxido de sodio acuoso 2 N, y se agitó durante 2 horas. Entonces se eliminó el metanol a presión reducida, y se aisló mediante filtración el sólido de color amarillo, lavando secuencialmente con agua, acetona y éter dietílico, proporcionando el compuesto del subtítulo como un sólido de color amarillo (18,0 g, 54%). Se obtuvo más cantidad del producto mediante concentración del filtrado, acidificación con ácido clorhídrico concentrado (95 ml) , calentamiento en un baño de vapor durante 5 minutos, enfriamiento y neutralización con carbonato de potasio sólido. El sólido obtenido se aisló mediante filtración, lavado secuencialmente con agua, etanol y éter dietílico, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color amarillo (rendimiento combinado 12,11 g, 93%). Rf 0,23 (amoniaco acuoso 0, 880:metanol: diclorometano 2:14:84, v/v). EM m/z 298 (MH)+. (e) 4-amino-6-benciloxi-2-cloro-7-metoxiquinazolina Se añadió N, N-dimetilformamida (7,9 ml, 0,10 mol) gota a gota, a oxicloruro de fósforo (47,9 ml, 0,25 mol) con agitación. Después de 10 minutos, se añadió de forma discontinua 4-amino-6-benciloxi-2-hidroxi-7-metoxi-quinazolina (16,4 g, 0,055 mol), y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 1,5 horas, luego se enfrió y se vertió sobre acetato de etilo (750 ml) . La mezcla se neutralizó mediante la adición gota a gota de carbonato de sodio acuoso, y se separaron las fases. La capa orgánica se evaporó hasta la sequedad, y el residuo se reunió con la fase orgánica, que entonces se trató con hidróxido de sodio acuoso para basificar (pH 10) , y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se repartió entre diclorometano (1 1) y agua (1 1) , la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgS04, y se evaporó para proporcionar un sólido de color amarillo pálido. Una trituración con isopropanol proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (4,64 g, 27%). R£ 0,64 (acetato de etilo:metanol 95:5, v/v). EM m/z 316, 318 (MH) \ (f) 4-amino-6-benciloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolin-carbonil) -1, 4-diazepan-1-il ] quinazolina Se añadieron clorhidrato de 1- (4-morfolincarbonil) - 1,4-diazepan (16 g, 0,075 mol) y 4-amino-6-benciloxi-2-cloro-7-metoxiquinazolina (15 g, 0,048 mol) a una solución de trietilamina (20 ml, 0,144 mol) en n-butanol (200 ml) , y la reacción se agitó a reflujo durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre diclorometano (400 ml) y agua (400 ml) . Se separaron las fases, y la capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó a presión reducida, para proporcionar un sólido de color crema. Una trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como un sólido (16,35 g, 70%). Rf 0,50 (amoniaco acuoso 0, 880 :metanol: diclorometano 1:7:92, v/v). EM m/z 493 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : d = 2,03 (2H, ) , 3,18 (4H, ) , 3,34 (2H, t), 3,56 (2H, m) , 3,65 (5H, m) , 3,85 (2H, ) , 4,00 (4H, m), 5,00 (1H, sa) , 5,18 (2H, s) , 6,87 (1H, sa) , 7,37 (4H, m) , 7,47 (3H, m) .
EJEMPLO 2 CLORHIDRATO DE 4-AMINO-6- (4-FLUOROBENCILOXI) -7-METOXI-2- [4- (4- MORFOLINCARBONIL) -1 ,4-DIAZEPAN-l-IL]QUINAZOLINA (a) 4-amino-6-hidroxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-1-ilj quinazolina Se añadió paladio al 10% sobre carbón (3 g) a una suspensión de 4-amino-6-benciloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, -diazepan-l-il] quinazolina (16,35 g, 0,033 mol) en etanol (800 ml) , y la reacción se agitó a 50°C bajo una atmósfera de hidrógeno de 414 kPa durante 72 horas. Tras enfriarse, la mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™, se lavó a fondo con más etanol, y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de amoniaco acuoso 0, 880 ¡metanol: diclorometano (de 0,5:3,5¡96 a 1:7:92, v/v) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (7,1 g, 53%). Rf 0,17 (amoniaco acuoso 0,880:metanol: diclorometano 1:7:92, v/v). EM m/z 403 (MH)+. (b) Clorhidrato de 4-amino-6- (4-fluorobenciloxi) -7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinazolina Una solución de 4-amino-6-hidroxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinazolina (300 mg, 0,00075 mol) en dimetilformamida (3 ml), se añadió a una solución de hidruro de sodio (30 mg, al 60%, 0,00075 mol) en dimetilformamida (2 ml) . Entonces se añadió bromuro de 4-fluorobencilo (112 µl, 0,0009 mol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió agua (10 ml) , la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) , y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS0) , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol: diclorometano (de 2:98 a 10:90 v/v), seguida de una cristalización en cloruro de hidrógeno etéreo, para proporcionar el compuesto del título (204 mg, 50%). Rf 0,45 (amoniaco acuoso 0,880 ¡metanol: diclorometano 1:7:92, v/v). EM m/z 511 (MH) + . RMN de lK (CD3OD) : d = 2,04 (2H, m) , 3,10 (4H, m) , 3,30 (2H, m) , 3,44 (2H, t), 3,60 (4H, m), 3,68 (2H, t) , 3,90 (2H, t) , 4,00 (5H, m) , 5,16 (2H, s), 7,10 (2H, m) , 7,25 (1H, s) , 7,48 (2H, m) , 7,66 (1H, s) . Encontrado: C, 52,44; H, 5,85; N, 13,87; C26H32N6C1F04 0,2CH2C12 2H20 necesita C, 52,44; H, 6,11; N, 14,01%.
EJEMPLO 3 4-AMINO-6-CICLOBUTIIMETILOXI-7-METOXI-2- [4- (4-MORFOLINCARBONIL) - l,4-DIAZEPAN-l-IL]QUINAZOLINA El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-6-hidroxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-1-il] quinazolina y yodómetilciclobutano [Bailey et al . , J. Org.
Chem., 60, 297-300 (1995)], siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2 (b) , y se obtuvo como un sólido (14%). Rf 0,40 (amoniaco acuoso 0, 880: etanol: diclorometano 1:7:92, v/v). EM m/z 471 (MH)\ Encontrado: C, 59,35; H, 7,12; , N, 17,44; C24H34N6?4 0,15CH2C12 0, 15H20 necesita C, 59,68; H, 7,18; N, 17,28%.
EJEMPLO 4 CLORHIDRATO DE 4-AMINO-6-CICLOBUTILOXI-7-METOXI-2- [4- (4-* MORPOLINCARBONIL) -1 , 4-DIAZEPAN-l-IL]QUINAZOLINA El compuesto del título se preparó a partir de 4- amino-6-hidroxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan- 1-il] quinazolina y bromuro de ciclobutilo, siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 2 (b) , dejando que la reacción se agitase durante 12 horas a 110°C. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano :metanol: amoniaco acuoso 0,880 (95:5:0,5, v/v). El producto se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano, se trituró con cloruro de hidrógeno etéreo, se filtró y se secó, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco (104 mg, 28%). EM m/z 457 (MH) + . Encontrado: C, 52,59; H, 6,72; N, 16,13; C23H32N6?4 HCl 1,75H20 necesita C, 52,67; H, 7,01; N, 16,02%.
EJEMPLO 5 4-AMINO-6-BENCILOXI-7-METOXI-2- [4- (2-TETRAHIDROFURAN-CARBONIL) - 1 , 4-DIAZEPAN-l-IL]QUINAZOLINA El compuesto del título se preparó a partir de 4-amino-6-benciloxi-2-cloro-7-metoxiquinazolina y clorhidrato de 1- (tetrahidro-2-furoil) -piperazina [patente de EEUU 4.026.894 (1976)], siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo l(f). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con amoniaco acuoso 0, 880:metanol: diclorometano (1:7:92, v/v), para proporcionar el compuesto del título como un sólido (13%). Rf 0,37 (amoniaco acuoso 0, 880:metanol: diclorometano 1:10:90, v/v). EM m/z 464 (MH)\ RMN de ?E (CDC13) : d = 1,92 (1H, m), 2,05 (2H, m) , 2,36 (1H, m) , 3,60-4,00 (12H, m), 4,66 (2H, t) , 4,98 (2H, s), 5,15 (2H, s) , 6,88 (1H, s) , 6,93 (1H, s), 7,36 (3H, m) , 7,46 (2H, m) . Encontrado: C, 62,91; H, 6, 11 ; N, 14 , 61 ; C25H29N50 0, 2CH2C12 necesita C, 62 , 99 ; H, 6, 17 ; N, 14 , 57% .
EJEMPLO 6 CLORHIDRATO DE 4-AMINO-6-BENCILOXI-7-METOXI-2- [4- (4- MORFOLINCARBONIL)-1,4-DIAZEPAN-1-IL]QUINOLINA (a) 5-benciloxi-4-metoxi-2-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il]etilidenamino}benzonitrilo Se añadió oxicloruro de fósforo (0,81 ml, 0,0086 mol) a una solución de l-acetil-4- (4-morfolincarbonil) -1, -diazepan (4,02 g, 0,0157 mol) en diclorometano (25 ml), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Entonces se añadió una solución de 2-amino-5-benciloxi-4-metoxibenzonitrilo (2 g, 0,0078 mol) en diclorometano (25 ml) , y la reacción se agitó durante 18 horas a 40°C. Tras enfriarse, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente en hielo/agua (100 ml) , y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Las capas orgánicas reunidas se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol: diclorometano (de 2:98 a 10:90, v/v), para proporcionar el compuesto del subtítulo. Rf 0,67 (amoniaco acuoso 0, 880:metanol: diclorometano 1:7:92, v/v). EM m/z 492 (MH) + . (b) Clorhidrato de 4-amino-6-benciloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinolina Se añadió terc-butóxido de potasio (680 mg, 0,0061 mol) a una solución de 5-benciloxi-4-metoxi-2-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] etilidenamino}-benzonitrilo (1,5 g, 0,003 mol) en 1, 2-dimetoxietano (40 ml), y la reacción se agitó a 80°C durante 2 horas. Tras enfriarse, se añadió ácido acético glacial (0,52 ml, 0,0091 mol), y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N (50 ml) , y la capa acuosa se extrajo aún más con acetato de etilo (100 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron, y se evaporaron a presión reducida, para proporcionar un aceite de color rojo-marrón. El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol: diclorometano ¡amoniaco acuoso 0,880 (de 2:98:0 a 12: 84:2, v/v), seguido de una cristalización en cloruro de hidrógeno etéreo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido (600 mg, 37%). Rf 0,22 (amoniaco acuoso 0, 880 :metanol: diclorometano 1:7:92, v/v). EM m/z 492 (MH) + . RMN de *H (CDC13) : d = 2,02 (2H, q) , 3,10 (4H, m) , 3,30 (2H, ) , 3,54 (2H, m), 3,58 (4H, m) , 3,64 (2H, t) , 3,95 (5H, m) , 4,18 (2H, s), 5,18 (2H, s), 5,94 (1H, s) , 6,90 (1H, s) , 7,02 (1H, s) , 7,40 (5H, m) . Encontrado: C, 56,71; H, 6,65; N, 11,87; C27H33N504 HCl 0,4CH2C12 necesita C, 56,74; H, 6,40; N, 12,07%.
EJEMPLO 7 4-AMINO-6-CICLOBUTILOXI-7-METOXI-2- [4- (4-MORFOLINCARBONIL) -1,4- DIAZEPAN-1-IL]QUINOLINA (a) 4-amino-6-hidroxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-1-il] quinolina Se añadió paladio al 10% sobre carbón (250 mg) a una solución de 4-amino-6-benciloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinolina (1,01 g, 0,002 mol) en etanol (100 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno de 414 kPa durante 72 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Arbocel™, lavando a fondo con más etanol. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido (770 mg, 93%). Rf 0,40 (amoniaco acuoso 0, 880 :metanol ¡diclorometano 2¡14:84, v/v). EM m/z 402 (MH)+. (b) 4-amino-6-ciclobutiloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolin-carbonil) -1,4-diazepan-l-il] quinolina Se añadieron 4-amino-6-hidroxi-7-metoxi-2-[4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinolina (200 mg, 0,0005 mol) y bromuro de ciclobutilo (75 mg, 0,00055 mol) a una suspensión de hidruro de sodio (20 mg, 0,0005 mol) en dimetilformamida (5 ml), y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 18 horas. Tras enfriarse, la mezcla se repartió entre acetato de etilo (15 ml) y agua (15 ml) , y la capa acuosa se extrajo aún más con acetato de etilo (30 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de amoniaco acuoso 0, 880 ¡metanol ¡diclorometano (de 0:0:100 a 1:10:90, v/v), para proporcionar el compuesto del título como una espuma (80 mg, 35%). Rf 0,65 (amoniaco acuoso 0, 880 :metanol: diclorometano 2:14:84, v/v). EM m/z 456 (MH)+. Encontrado: C, 56,54; H, 6,60; N, 13,83; C24H33N504 0,6CH2C12 0,8H2O necesita C, 56,72; H, 6,93; N, 13,44%.
EJEMPLO 8 4-AMINO-5-CICLOBUTILOXI-6,7-DIMETOXI-2- [4- (4-MORFOLINCARBONIL) - l,4-DIAZEPAN-l-IL]QUINAZOLINA (a) 3, 4-dimetoxi-2-hidroxibenzoato de metilo Se añadió una solución de diazometano en éter dietílico (30 ml, 0,25 M, 0,0075 mol), a una solución de ácido 3,4-dimetoxi-2-hidroxibenzoico (1,5 g, 0,0075 mol) en éter dietílico (50 ml), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces se añadió ácido acético glacial, y se continuó agitando durante 18 horas más. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre diclorometano (40 ml) y una solución de bicarbonato de sodio acuoso (40 ml) . La fase acuosa se extrajo aún más con diclorometano (100 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino de color blanco (1,5 g, 94%). RMN de :H (CDC13) : d = 3,82 (9H, m) , 6,48 (1H, d) , 7,58 (1H, d) , 10,84 (1H, s) . (b) 3, 4-dimetoxi-2-metanosulfoniloxibenzoato de metilo Se añadió gota a gota cloruro de metanolsulfonilo (634 µl, 0,008 mol) a una solución enfriada en hielo de 3,4-dimetoxi-2-hidroxibenzoato de metilo (1,58 g, 0,0075 mol) y trietilamina (1,27 ml, 0,009 mol) en diclorometano (30 ml) , y entonces se dejó que la reacción se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente, con agitación. La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 25 ml) , y la capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de éter dietílico: hexano (de 60:40 a 100:0, v/v), para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro, que cristalizó tras dejarlo en reposo (1,94 g, 90%). EM m/z 308 (MH)+. (c) 3, 4-dimetoxi-2-metilsulfoniloxi-6-nitrobenzoato de metilo Se añadió gota a gota ácido nítrico concentrado (0,62 ml) a una solución enfriada en hielo de 3, 4-dimetoxi-2-metanosulfoniloxibenzoato de metilo (1,94 g, 0,0067 mol) en anhídrido acético (3 ml) , y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió cuidadosamente agua (20 ml), y el precipitado resultante se filtró, y se lavó con más agua. Un secado mediante una filtración de succión proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (1,94 g, 86%). RMN de XH (CDC13) : d = 3,34 (3H, s), 3,94 (3H, s) , 4,00 (3H, s) , 4,18 (3H, s) , 7,68 (1H, s) . (d) 3, 4-dimetoxi-2-hidroxi-6-nitrobenzoato de metilo Se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 4 N (17 ml) a una suspensión enfriada en hielo de 3, 4-dimetoxi-2-metanosulfoniloxi-6-nitrobenzoato de metilo (1,74 g, 0,0052 mol) en dioxano (9 ml), y la solución de color naranja resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se acidificó con ácido clorhídrico acuoso 2 N, y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (1,23 g, 92%). EM m/z 275 (MH) + . RMN de tE (CDC13) : d = 3,92 (9H, m) , 6,86 (1H, s) , 9,66 (1H, s) . (e) 2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi-6-nitrobenzoato de metilo Se añadió bromuro de ciclobutilo (0,44 ml, 0,0047 mol) a una suspensión de 3, 4-dimetoxi-2-hidroxi-6-nitrobenzoato de metilo (1 g, 0,0039 mol) y carbonato de potasio (1,2 g, 0,0086 mol) en dimetilformamida (10 ml) , y la reacción se agitó a 100°C durante 4 horas. Tras enfriarse, se añadió una solución de carbonato de sodio acuoso, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua, se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con éter dietílico, para proporcionar el compuesto del subtítulo como una aceite incoloro (511 mg, 42%). Rf 0,89 (éter dietílico). EM m/z 312 (MH) + . RMN de *H (CDC13) : d = 1.48 (1H, m) , 1,76 (1H, m) , 2,27 (4H, m) , 2,94 (9H, m), 4,70 (1H, m) , 7,51 (1H, s) . (f) 6-amino-2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxibenzoato de metilo Se añadió una solución de ditionito de sodio (3 g, 0,017 mol) en agua (6 ml) , a una solución de 2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi-6-nitrobenzoato de metilo (511 mg, 0,00164 mol) y cloruro de tetra-n-butilamonio (280 mg, 0,001 mol) en diclorometano (15 ml) , y la reacción se agitó con fuerza durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N (10 ml) , y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (30 ml), se secaron (MgS04) , ae filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano, y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo. El precipitado resultante se filtró, y se repartió entre una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada y diclorometano. La capa orgánica se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (500 mg) . Rf 0,70 (éter dietílico). RMN de lE (CDC13) : d = 1 46 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,28 (4H, m) , 3,72 (3H, s) , 3,83 (3H, s) , 3,90 (3H, s), 4,52 (1H, m) , 5,20 (2H, sa) , 5,82 (1H, s) . (g) 5-ciclobutiloxi-2, -dihidroxi-6, 7-dimetoxiquinazolina Se añadió 6-amino-2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxibenzoato de metilo (500 mg, 0,00177 mol) a una solución de cianato de sodio (462 mg, 0,00708 mol) y ácido trifluoroacético (0,55 ml, 0,00708 mol) en diclorometano (15 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se añadió agua (25 ml), y la mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 25 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron de nuevo con agua (40 ml) , se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se suspendió en una solución de hidróxido de sodio (750 mg) en agua (30 ml) , y se calentó a 60°C durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla se acidificó con ácido clorhídrico concentrado, el precipitado resultante se filtró y se lavó con agua (20 ml) y éter dietílico (10 ml) . Un secado mediante una succión de aire proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido (300 mg, 58%). RMN de aH (DMS0-d6) : d = 1. 0 (1H, ) , 1,67 (1H, m) , 2,16 (4H, m), 3,68 (3H, s) , 3,83 (3H, s) , 4,58 (1H, m) , 6,50 (1H, s) . (h) 5-ciclobutiloxi-2, 4-dicloro-6, 7-dimetoxiquinazolina Se añadió una gota de dimetilformamida a una solución de 5-ciclobutiloxi-2, 4-dihidroxi-6, 7-dimetoxiquinazolina (300 mg, 0,001 mol) en cloruro de oxalilo (1,5 ml), y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 50°C durante 90 minutos. La reacción se enfrió en hielo, se añadió agua, y la solución se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. La mezcla se extrajo con diclorometano (3 x 10 ml) , y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (300 mg, 89%). Rf 0,96 (éter dietílico). RMN de XH (CDC13) : d = 1/52 (1H, m) , 1,80 (1H, m), 2,40 (4H, m) , 3,92 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 4,78 (1H, m) , 7,13 (1H, s) . (i) 4-amino-2-cloro-5-ciclobutiloxi-6, 7-dimetoxi-quinazolina Se suspendió 5-ciclobutiloxi-2, -dicloro-6, 7-dimetoxiquinazolina (300 mg, 0,0009 mol) en una solución de amoniaco etanólico saturada (10 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se volvió a suspender en un volumen mínimo de éter dietílico, y el sólido resultante se eliminó mediante filtración. Un secado mediante succión proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (189 mg, 68%). Rf 0,69 (éter dietílico). RMN de H (CDC13) : d = 1/56 (1H, m), 1,82 (1H, m) , 2,26 (2H, ) , 2,42 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,94 (3H, s) , 4,92 (1H, s) , 5,82 (1H, sa) , 6,94 (1H, s), 7,72 (1H, sa) . (j) 4-amino-5-ciclobutiloxi-6, 7-dimetoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinazolina Se añadió 4-amino-2-cloro-5-ciclobutiloxi-6, 7-dimetoxiquinazolina (184 mg, 0,00059 mol) a una solución de clorhidrato de 1- (4-morfolincarbonil) -1, -diazepan (163 mg, 0,00065 mol) y trietilamina (184 µl, 0,0013 mol) en n-butanol (6 ml) , y la reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Tras enfriarse, la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (20 ml) y agua (20 ml) . La capa acuosa se extrajo aún más con acetato de etilo (2 x 20 ml) , los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol ¡diclorometano (de 0:100 a 7:93, v/v), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (110 mg, 38%). EM m/z 487 (MH) + . RMN de H (CDC13) : d = 1/53 (1H, m) , 1,76 (1H, m) , 2,04 (2H, m) , 2,25 (2H, m) , 2,38 (2H, m) , 3,20 (4H, t), 3,36 (2H, t) , 3,55 (2H, t) , 3,66 (4H, t) , 3,80 (3H, s) , 3, 85 (3H, m) , 3, 94 ( 6H, m) , 4 , 86 ( 1H, m) , 6, 62 ( 1H, s) .
Encontrado : C, 58 , 09; H, 6, 96; N, 16, 69; C24H34N605 0, 15CH2C12 necesita C, 58 , 09; H, 6, 92 ; N, 16, 83% .
EJEMPLO 9 4-AMINO-6,7-DIMETOXI-5-ISOPROPILOXI-2- [4- (4-MORFOLINCARBONIL) - l,4-DIAZEPAN-l-IL]QUINAZOLINA (a) 3,4-dimetoxi-2-isopropiloxi-6-nitrobenzoato de metilo Se añadió 2-yodopropano (0,5 ml, 0,005 mol) a una suspensión de 3, 4-dimetoxi-2-hidroxi-6-nitrobenzoato de metilo (1 g, 0,0039 mol) y carbonato de sodio (1,6 g, 0,015 mol) en dimetilformamida (15 ml) , y la reacción se agitó a 60°C durante 2 horas. Tras enfriarse, la reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (25 ml) . La capa acuosa se extrajo aún más con acetato de etilo (2 x 25 ml), los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido cristalino (1,1 g, 74%). RMN de XH (CDC13) : d = 1/28 (6H, d), 3,94 (9H, m), 4,72 (1H, m) , 7,49 (1H, s) . (b) 6-amino-3, 4-di?t?etoxi-2-isopropilbenzoato de metilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3, 4-dimetoxi-2-isopropiloxi-6-nitrobenzoato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8(f), y se obtuvo como un polvo de color blanco (78%). RMN de XH (CDC13) : d = 1/27 (6H, d), 3,75 (3H, s), 3,82 (3H, s) , 3,88 (3H, s) , 4,47 (1H, m) , 5,15 (2H, s), 5,94 (1H, s) . (c) 2, 4-dihidroxi-6, 7-dimetoxi-5-isopropiloxiquinazolina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 6-amino-3,4-dimetoxi-2-isopropiloxibenzoato de metilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8(g), y se obtuvo como un sólido de color blanco (57%). EM m/z 281 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : d = 1/37 (6H, d), 3,84 (3H, s), 3,94 (3H, s) , 4,66 (1H, • m) , 6,30 (1H, s), 8,28 (1H, s) , 9,70 (1H, s) . - (d) 2, 4-dicloro-6, 7-dimetoxi-5-isopropiloxiquinazolina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2, -dihidroxi-6, 7-dimetoxi-5-isopropiloxiquinazolina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 (h) , y se obtuvo como un sólido de color blanco (92%). RMN de XH (CDC13) : d = 1/36 (6H, d), 3,83 (3H, s) , 4,02 (3H, s) , 4,82 (1H, m) , 7,12 (1H, s) . (e) 4-amino-2-cloro-6, 7-dimetoxi-5-isopropiloxi-quinazolina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2, 4-dicloro-6,7-dimetoxi-5-isopropiloxiquinazolina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8 (i), y se obtuvo como un sólido de color blanco (63%). RMN de XH (CDC13) : d = 1/37 (6H, d), 3,88 (3H, s), 3,86 (3H, s) , 5,02 (1H, m) , 5,88 (1H, sa) , 6,95 (1H, s) , 7,74 (1H, sa) . (f) 4-amino-6, 7-dimetoxi-5-isopropiloxi-2- [4- (4- morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinazolina El compuesto del título se preparó a partir de 4- amino-2-cloro-6, 7~dimetoxi-5-isopropiloxiquinazolina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 8(j). El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de disolvente de metanol ¡diclorometano (de 0¡100 a 2:98, v/v), para proporcionar el compuesto del título como una espuma de color blanco (29%). EM m/z 475 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : = 1/36 (6H, d), 2,03 (2H, m) , 3,18 (4H, t) , 3,38 (2H, t) , 3,56 (2H, t) , 3,68 (4H, t), 3,85 (6H, m) , 3,94 (6H, m) , 4,99 (1H, m) , 6,64 (1H, s) . Encontrado: C, 56,62; H, 7,10; N, 16,75; C23H34N605 0,2CH2C12 necesita C, 56,69; H, 7,05; N, 17,10%.
EJEMPLO 10 4-AMINO-5-CICLOBUTILOXI-6,7-DIMETOXI-2- [4- (4-MORPOLINCARBONIL) - l,4-DIA2EPAN-l-IL]QUINOLINA (a) 2-benciloxi-3, 4-dimetoxibenzaldehido Se añadió bromuro de bencilo (12,9 ml, 0,108 mol) a una suspensión de 2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzaldehído (19 g, 0,104 mol) y carbonato de potasio (14,41 g, 0,104 mol) en acetona (200 ml) , y la reacción se agitó a reflujo durante 3 horas. Tras enfriarse, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (150 ml) y diclorometano (150 ml) , La capa orgánica se filtró a través de sílice, lavando con hexano y luego con acetato de etilo. La evaporación del filtrado a presión reducida proporcionó una goma amarilla. El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo:hexano (30:70 v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo (25,9 g, 88%). Rf 0,82 (acetato de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 273 (MH)+. (b) 2-benciloxi-3,4-dimetoxibenzonitrilo Se añadió una suspensión de acetato de sodio (17,06 g, 0,208 mol) e hidroxilamina (14,45 g, 0,208 mol) en ácido acético glacial (120 ml) , a 2-benciloxi-3, 4-dimetoxibenzaldehído (28,3 g, 0,104 mol), y la suspensión resultante se agitó a reflujo durante 18 horas. Tras enfriarse, se añadió agua (250 ml), y la mezcla se extrajo con diclorometano (500 ml) . Los ; extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y , se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con hexano: acetato de etilo (80:20, v/v), para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite, que cristalizó tras dejarlo en reposo (21,06 g, 75%).
Rf 0,52 (acetato de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 270 (MH)+. (c) 2-hidroxi-3,4-dimetoxibenzonitrilo Se añadió paladio al 10% sobre carbón (2,0 g) a una solución de 2-benciloxi-3, 4-dimetoxibenzonitrilo (20,8 g, 0,077 mol) en etanol (250 ml), y la reacción se agitó bajo una •atmósfera de hidrógeno de 414 kPa durante 4 horas. Tras enfriarse, la mezcla se filtró a través de Arbocel™, lavando con más etanol. El filtrado se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color amarillo (13,37 g, 97%). Rf 0,19 (diclorometano). EM m/z 197 (MNH4 ) + . (d) 2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxibenzonitrilo Se añadió 2-hidroxi-3, 4-dimetoxibenzonitrilo (6,65 g, 0,037 mol) a una suspensión de bromuro de ciclobutilo (5,01 g, 0,037 mol) y carbonato de potasio (5,11 g, 0,037 mol) en dimetilformamida (65 ml) , y la reacción se agitó a 80°C durante 4 horas. Tras enfriarse, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) . La capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo (100 ml), y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite de color marrón (6,50 g, 75%). Rf 0,63 (diclorometano). EM m/z 251 (MNH4) + . (e) 2-ciano-3-ciclobutiloxi-4, 5-dimetoxinitrobenceno Se añadió de forma discontinua tetrafluoroborato de nitronio (4,64 g, 0,035 mol) a una solución enfriada en hielo de 2-ciclobutiloxi-3, -dimetoxibenzonitrilo (6,28 g, 0,027 mol) en acetonitrilo (150 ml) , y la reacción se agitó durante 1 hora. Se añadió una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada (150 ml) , y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (400 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (150 ml), se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida para proporcionar un aceite de color marrón oscuro. El producto bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color amarillo pálido (4,01 g, 53%). Rf 0,23 (hexano¡alcohol isopropílico¡amoniaco acuoso 0,880 90¡10:0,75, v/v). EM m/z 296 (MNH4) + . (f) 2-ciano-3-ciclobutiloxi-4, 5-dimetoxianilina Se añadió una solución de ditionito de sodio (27,6 g, 0,144 mol) en agua (100 ml) a una solución de 2-ciano-3-ciclobutiloxi-4,5-dimetoxinitrobenceno (4,0 g, 0,0143 mol) y cloruro de tetra-n-butilamonio (2,33 g, 0,0084 mol) en diclorometano (100 ml), y la reacción se agitó con fuerza durante 90 minutos. Entonces se añadió una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N (100 ml) y diclorometano (100 ml), y se continuó la agitación durante 5 minutos. La fase acuosa se extrajo con más diclorometano (400 ml) , y los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) , se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta alcanzar un volumen de 50 ml. Se añadió cloruro de hidrógeno etéreo, y el precipitado resultante se filtró, y se lavó con éter dietílico. Entonces el sólido se repartió entre hidróxido de sodio acuoso 2 N (50 ml) y diclorometano (100 ml), y la capa orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite de color amarillo (2,99 g, 86%). Rf 0,75 (acetato de etilo). EM m/z 266 (MNH4) + . (g) 2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi-6-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il]etilidenamino}-benzonitrilo Se añadió oxicloruro de fósforo (210 µl, 0,0022 mol) a una solución de l-acetil-4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan (1,02 g, 0,0040 mol) en diclorometano (10 ml) , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Entonces se añadió 2-ciano-3-ciclobutiloxi-4, 5-dimetoxiañilina (500 mg, 0,002 mol), y la reacción se agitó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Tras enfriarse, se añadió agua (30 ml) y una solución de hidróxido de sodio acuosa, y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Los extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con una solución de metanol : diclorometano ¡ amoniaco acuoso 0,880 (96¡3,5¡0,5, v/v), para proporcionar el compuesto del subtítulo, como una goma (950 mg, 97%). Rf 0,62 (diclorometano ¡metanol ¡ amoniaco acuoso 0,880 92:7:1, v/v). EM m/z 486 (MH)+. (h) 4-amino-5-ciclobutiloxi-6, 7-dimetoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinolina Se añadió una solución de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano (10 ml, 0,5 M, 0,005 mol), a una solución de 2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi-6-{ 1- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il]etilidenamino}-benzonitrilo (950 mg, 0,002 mol) en tetrahidrofurano (25 ml) a -70°C, y se dejó que la reacción se calentase hasta alcanzar la temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno. Entonces se añadió una solución de ácido cítrico acuosa 1 N (25 ml) , y la mezcla se extrajo una vez con acetato de etilo (25 ml) . La fase acuosa se basificó utilizando una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N, y la mezcla se extrajo con más acetato de etilo (60 ml) , y estos extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04) , se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano ¡metanol: amoniaco acuoso 0,880 (97:3:1, v/v), y una trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del título como una espuma (680 mg, 67%). Rf 0,31 (diclorometano:metanol: amoniaco acuoso 0,880 97:3:1, v/v). EM m/z 486 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : d = 1/45 (1H, m), 1,70 (1H, m), 2,03 (2H, m) , 2,30 (4H, m) , 3,30 (4H, m) , 3,35 (2H, m), 3,60 (8H, m) , 3,80 (3H, s) , 3,92 (5H, sa) , 4,80 (1H, ) , 5,60 (2H, m) , 5,70 (1H, s) , 6,73 (1H, s) . Encontrado: C, 61,27; H, 7,39; N, 13,92; CssH^NsOs 0,l(C2H5)2O 0,3H2O necesita C, 61,21; H, 7,40; N, 14,05%.
EJEMPLO 11 4-AMINO-5-CICLOPENTILOXI-6, 7-DIMETOXI-2- [4- (4-MORFOLINCARBONIL) - l,4-DIAZEPAN-l-IL]QUINAZOLINA (a) 2-ciclopentiloxi-3, -dimetoxibenzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-hidroxi-3, -dimetoxibenzaldehído y de bromuro de ciclopentilo recien destilado, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (d). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (95%). Rf 0,50 (diclorometano). EM m/z 265 (MNH4)+. (b) 2-ciano-3-ciclopentiloxi-4,5-dimetoxinitrobenceno El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-ciclopentiloxi-3, 4-dimetoxibenzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (e) , y se obtuvo como un aceite de color amarillo pálido (43%). Rf 0,35 (hexano¡alcohol isopropílico ¡amoniaco acuoso 0,880 90¡10:0,75, v/v). EM m/z 310 (MNH4) + . (c) 2-ciano-3-ciclopentiloxi-4,5-dimetoxianilina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-ciano-3-ciclopentiloxi-4, 5-dimetoxinitrobenceno siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (f), y se obtuvo como un sólido de color crema (66%). Rf 0,79 (diclorometano ¡metanol ¡amoniaco acuoso 0,880 92:7:1, v/v). RMN de aH '(CDCI3) : d = 1/57 (2H, m) , 1,70 (2H, m) , 1,90 (4H, ) , 3,68 (3H, s), 3,82 (3H, s) , 5,10 (1H, m) , 5,98 (1H, s) . (d) 2-ciclopentiloxi-3, 4-dimetoxi-5-{l- [4- (morfolincarbonil) -' 1 , 4-diazepan-l-il ] etilidenamino } -benzonitrilo - El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2- ciano-3-ciclopentiloxi-4, 5-dimetoxianilina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (g). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con metanol : diclorometano (3:97, v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite de color naranja (98%). Rf 0,27 (diclorometano:metanol 95:5, v/v). EM m/z 500 (MH)+. (e) 4-amino-5-ciclopentiloxi-6, 7-dimetoxi-2- [4- (4- morfolincarbonil) -1, -diazepan-l-il] quinolina El compuesto del título se preparó a partir de 2- ciclopentiloxi-3, 4-dimetoxi-6-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4- diazepan-1-il] etilidenamino Jbenzonitrilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejempo 10 (h). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol: amoniaco acuoso 0,880 (de 96:3,5:0,5 a 92:7:1, v/v), para proporcionar el compuesto del título como una espuma blanca (14%). Rf 0,31 (diclorometano ¡metanol: amoniaco acuoso 0,880 92:7:1, v/v). EM m/z 500 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : d = 1/60 (2H, m) , 1,70-1,95 (6H, m), 2,05 (2H, m) , 3,15 (4H, t) , 3,35 (2H, t) , 3,50-3,75 (8H, m), 3,85 (3H, s) , 3,95 (5H, m) , 5,22 (1H, m) , 5,58 (2H, sa), 5,70 (1H, s) , 6,75 (1H, s) .
EJEMPLO 12 CLORHIDRATO DE 4-AMINO-5-CICLOBUTILOXI-6,7-DIMETOXI-2- (5,6,7,8- TETRAHIDRO-1 , 6-NAFTIRIDIN-6-IL) QUINOLINA (a) 2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi-6- [1- (5, 6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-6-il) etilidenamino] benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-ciano-3-ciclobutiloxi-4, 5-dimetoxianilina y de 6-acetil-5, 6, 7, 8-tetrahidro-1, 6-naftiridina, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (g), dejando que la reacción permaneciese a reflujo durante 3 horas. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:metanol: amoniaco acuoso 0,880 (95:5:1, v/v), para proporcionar el compuesto del subtítulo como una goma (382 mg, 48%). Rf 0,53 (diclorometano ¡metanol: amoniaco acuoso 0,880 90:10:1, v/v). EM m/z 407 (MH)+. (b) Clorhidrato de 4-amino-5-ciclobutiloxi-6,7-dimetoxi-2-(5, 6,7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-6-il) quinolina El compuesto del título se preparó a partir de 2-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi-6- [1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-6-il) etilidenamino] benzonitrilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10 (h). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano ¡metanol ¡amoniaco acuoso 0,880 (96:3,5:0,5, v/v), seguido de una suspensión en cloruro de hidrógeno etéreo, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color arenoso (18%). EM m/z 407 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : = 1/45 (1H, m), 1,66 (1H, m), 2,23 (4H, m) , 3,30 (2H, m) , 3,70 (3H, s) , 3,84 (3H, s), 4,04 (2H, m), 4,78 (1H, m) , 4,95 (2H, s) , 6,18 (1H, s) , 7,64 (1H, s), 7,75 (2H, m) , 8,10 (1H, sa) , 8,18 (1H, m) , 8,64 (1H, s), 12,47 (1H, s) , Encontrado: C, 55,32; H, 6,29; N, 10,56; C23H26N403 HCl 0,15H20 0,5CH2Cl2 necesita C, 55,08; H, 6,10; N, ,93%.
EJEMPLO 13 4-AMINO-5-CICLOPENTILOXI-6,7-DIMETOXI-2- (5,6,7,8-TETRAHIDRO-l ,6- NAFTIRIDIN-6-IL)QUINOLINA (a) 2-ciclopentiloxi-3, 4-dimetoxi-6- [1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6- naftiridin-6-il) etilidenamino]benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-»ciano-3-ciclopentiloxi-4,5-dimetoxianilina y de 6-acetil- 5, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridina, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (g). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con metanol : diclorometano (2:98, v/v) , para proporcionar el compuesto del subtítulo como un aceite incoloro (57%). Rf 0,51 (diclorometano ¡metanol: amoniaco acuoso 0,880 92:7:1, v/v). EM m/z 421 (MH) + . RMN de lE (CDC13) : d = 1,60-2,00 (8H, m), 3,10 (2H, t) , 3,83 (3H, s) , 3,95 (5H, m) , 4,86 (2H, s), 5,22 (1H, m) , 5,78 (2H, sa) , 5,90 (1H, s), 7,03 (1H, sa), 7,12 (1H, dd), 7,50 (1H, d) , 8,42 (1H, d) . (b) 4-amino-5-ciclopentiloxi-6, 7-dimetoxi-2- (5, 6, 7, 8-tetrahidro- 1, 6-naftiridin-6-il) quinolina El compuesto del título se preparó a partir de 2- ciclopentiloxi-3, 4-dimetoxi-6- [1- (5, 6, 7, 8-tetrahidro-l, 6-naftiridin-6-il) etilidenamino] benzonitrilo siguiendo un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 10 (h). El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano:metanol (95:5, v/v), para proporcionar el compuesto del título como una goma (5%) . EM m/z 421 (MH)+.
EJEMPLO 14 CLORHIDRATO DE 4-AMINO-7-METOXI-2- [4- (4-MORFOLINCARBONIL) -1,4- DIAZEPAN-1-IL] -5- (2,2,2-TRIFLUOROETOXI)QUINOLINA (a) 4-ciano-3-fluoro-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) anisol Se añadió hidruro de sodio (1,6 g, 60%, 0,040 mol) a una solución de trifluoroetanol (4,0 g, 0,040 mol) en dimetilformamida (50 ml), y la solución se agitó durante 90 minutos. Entonces se añadió esta solución a 4-ciano-3,5-difluoroanisol [Grey et al . , Mol. Cryst. Liq. Cryst., 172, 165-189 (1989)] (6,30 g, 0,037 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en éter dietílico (250 ml) , se lavó con agua (2 x 150 ml) y luego salmuera (50 ml) . La capa orgánica se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó a presión reducida, luego se trituró con éter dietílico:hexano para proporcionar el compuesto del subtítulo como unos cristales blancos (5,92 g, 59%). Rf 0,14 (diclorometano:hexano 1:2, v/v). EM m/z 267 (MNH4) + . (b) 3-azido-4-ciano-5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) anisol Se añadió azida de sodio (1,77 g, 0,027 mol) a una solución de 4-ciano-3-fluoro-5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) anisol (5,66 g, 0,0227 mol) en dimetilformamida, y la reacción se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 115°C durante 2 horas. Tras enfriarse, la mezcla de reacción se vertió sobre éter dietílico (400 ml) , se lavó con agua (2 x 100 ml) y luego salmuera (50 ml) . La fase orgánica se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida para proporcionar una espuma de color hueso (5,66 g, 91%). Rf 0,10 (diclorometano: hexano 1:2, v/v). EM m/z 273 (MH)+. (c) 3-amido-4-ciano-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) anisol Se añadió 3-azido-4-ciano-5- (2,2,2-trifluoroetoxi) anisol (5,66 g, 0,0208 mol) a una suspensión de virutas de magnesio (1,86 g, 0,0775 mol) en metanol (150 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 horas. La reacción se concentró a presión reducida hasta alcanzar un volumen mínimo, y se añadió acetato de etilo (200 ml) . La mezcla se lavó con una solución de cloruro de amonio acuosa saturada (75 ml) y salmuera (75 ml), y luego se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida. Una trituración con éter dietílico: hexano proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido de color marrón (4,51 g, 88%). Rf 0,46 (acetato de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 247 (MH)+. (d) 2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -4-metoxi-6-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] etilidenamino} -benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-amido-4-ciano-5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) anisol y de l-acetil-4- (4- morfolincarbonil) -1, 4-diazepan, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (g), dejando que la reacción permaneciese en agitación durante 60 horas a temperatura ambiente. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano: etanol (de 100:0 a 95:5, v/v). El producto se disolvió en un volumen mínimo de diclorometano, y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo. El precipitado resultante se eliminó mediante filtración, y se repartió entre una solución de hidróxido de sodio acuosa saturada (100 ml) y diclorometano (200 ml) . La capa orgánica se secó (MgS04), y se evaporó a presión reducida para proporcionar el compuesto del subtítulo (1,83 g, 95%). Rf 0,58 (diclorometano :metanol: amoniaco acuoso 0,880 92:7:1, v/v). EM m/z 484 (MH)+. (e) Clorhidrato de 4-amino-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il]-5- (2,2, 2-trifluoroetoxi) quinolina Se añadió cloruro de cinc (3,0 g, 0,022 mol) a una solución de 4-metoxi-2-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] etilidenamino} -6- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -benzonitrilo (900 mg, 0,00186 mol) en tetrahidrofurano (50 ml) , y la mezcla se concentró a presión reducida. Entonces el residuo se calentó a 190°C al vacío durante 30 minutos. Tras enfriarse, el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml) , se añadió la sal disódica del ácido etilendiaminotetraacético (10 g, 0,027 mol), y la mezcla se basificó con una solución de hidróxido de sodio acuoso 2 N. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera (50 ml) , se secó (MgS04), se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano :metanol: amoniaco acuoso 0,880 (de 100:0:0 a 93:7:1, v/v), seguido de una cristalización en acetona/cloruro de hidrógeno etéreo, para proporcionar el compuesto del título como un sólido (66 mg, 7%) . EM m/z 484 (MH) + . RMN de *H (CDC13) : d = 2,07 (2H, m) , 3,04 (4H, m) , 3,62 (2H, t), 3,52 (4H, m) , 3,60 (2H, t) , 3,78 (2H, t) , 3,88 (3H, s) , 4,09 (2H, ), 4,42 (2H, q) , 5,73 (1H, s) , 6,19 (1H, s) , 6,80 (2H, sa), 8,38 (1H, s) , 12,4 (1H, s) . Encontrado: C, 47,02; H, 5,93; N, 12,41; C22H28F3N504 HCl necesita C, 47,02; H, 5,57; N, 12,08%.
EJEMPLO 15 4-AMINO-5-CICLOBUTILOXI-7-METOXI-2- [4- (4-MORPOLINCARBONIL) -1,4- DIAZEPAN-1-IL.QUINOLINA (a) 4-ciano-3-fluoro-5-ciclobutiloxianisol El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 4-ciano-3, 5-difluoroanisol y de ciclobutanol siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 (a) . El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano ¡hexano (60:40, v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (92%) . Rf 0,26 (diclorometano ¡hexano 1:2, v/v). EM m/z 239 (MH)+. (b) 3-azido-4-ciano-5-ciclobutiloxianisol El compuesto del subtítulo se preparó a partir del producto de la etapa (a) siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 (b) . El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano : hexano (60:40, v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro, que cristalizó tras dejarlo en reposo (1,33 g, 54%). Rf 0,29 (diclorometano: hexano 1:1, v/v). EM m/z 262 (MNH4)+. (c) Imida de la N- (2-ciano-3-ciclobutiloxi-5-metoxi) -P,P, P-trifeniifosfina Se añadió trifenilfosfina (1,42 g, 0,0054 mol) a una solución de 3-azido-4-ciano-5-ciclobutiloxianisol (1,32 g, 0,0054 mol) en tetrahidrofurano (20 ml) , y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió agua (1 ml), y la reacción se agitó durante 18 horas más, y entonces la reacción se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 97:3, v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (2,17 g, 84%). Rf 0,07 (diclorometano). EM m/z 479 (MH)\ (d) 3-amido-4-ciano-5-ciclobutiloxianisol Se añadió la imida de la N- (2-ciano-3-ciclobutiloxi-5-metoxi)-P,P,P-trifenilfosfina (2,17 g, 0,00453 mol) a una solución de ácido clorhídrico acuoso 2 N (5 ml), agua (50 ml) , metanol (50 ml) y diclorometano (50 ml), y la reacción se agitó a reflujo' durante 16 horas. Tras enfriarse, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) e hidróxido de sodio acuoso 0,5 N (50 ml) . Se separaron las fases, y la fase orgánica se lavó con salmuera (50 ml), se secó (MgS04) , se filtró y se evaporó a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano:metanol (de 100:0 a 98:2, v/v) para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido de color blanco (866 mg, 88%). Rf 0,64 (acetato de etilo:hexano 1:1, v/v). EM m/z 219 (MH) + . (e) 2-ciclobutiloxi-4-metoxi-6-{l- [4- (morfolincarbonil) -1,4-diazepan-1-il] etilidenamino}benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3-amino-4-ciano-5-ciclobutiloxianisol y de l-acetil-4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 (d) (93%). Rf 0,52 (diclorometano :metanol: amoniaco acuoso 0,880 92:7:1, v/v). EM m/z 456 (MH)\ (f) 4-amino-5-ciclobutiloxi-7-metoxi-2- [4- (4-morfolincarbonil) - 1, 4-diazepan-l-il] quinolina Se añadió terc-butóxido de potasio (810 mg, 0,00725 mol) a una solución de 2-ciclobutiloxi-4-metoxi-6-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] etilidenamino}-benzonitrilo (1,65 g, 0,00363 mol) en 1, 2-dimetoxietano (250 ml) , y la reacción se agitó a 90°C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora. Tras enfriarse, la mezcla de reacción se lavó con una solución de ácido cítrico acuoso 1 N (100 ml), y se extrajo con acetato de etilo (100 ml) . Entonces se basificó la capa acuosa con una solución de hidróxido de sodio acuosa 2 N, y se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml) . Estos extractos orgánicos reunidos se secaron (MgS04), se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de disolvente de diclorometano :metanol: amoniaco acuoso 0,880 (de 100:0:0 a 91:9:1, v/v), para proporcionar el compuesto del título como una espuma (0,93 g, 56%). Rf 0,27 (diclorometano:metanol ¡amoniaco acuoso 0,880 97:2:1, v/v). EM m/z 456 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : d = 1,75 (1H, m), 1,92 (1H, m) , 2,05 (2H, m) , 2,24 (2H, m) , 2,54 (2H, ), 3,14 (4H, t) , 3,34 (2H, t) , 3,57 (2H, t) , 3,64 (4H, t) , 3,70 (2H, t), 3,88 (3H, s) , 3,94 (2H, ma) , 4,62 (1H, m) , 5,55 (2H, sa), 5,70 (1H, s), 5,96 (1H, s) , 6,56 (1H, sa) . Encontrado: C, 60,87; H, 7,45; N, 14,79; C24H33N504 H20 necesita C, 60,67; H, 7,08; N, 14,51%.
EJEMPLO 16 4-AMINO-6,7-DIMETOXI-5-(2,2,2-TRIFLUOROETOXI)-2-[4-(4- MORFOLINCARBONIL) -1 ,4-DIAZEPAN-l-IL]QUINOLINA (a) 3, 4-dimetoxi-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) benzonitrilo Se añadió carbonato de potasio (6,91 g, 0,05 mol) a una solución agitada de 2-hidroxi-3, 4-dimetoxibenzonitrilo (del ejemplo 10 (c), 5,61 g, 0,031 mol) en dimetilformamida (30 ml) . A esto siguió la adición de una solución de triflato de 2,2,2-trifluoroetilo (23,2 g, 0,10 mol) en diclorometano (100 ml) , y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se repartió entre ácido clorhídrico 2 N y acetato de etilo, se separó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con salmuera acuosa saturada y agua, se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. Una trituración con éter dietílico seguida de una filtración, proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (7,67 g, 94%). Rf 0,76 (diclorometano:metanol 97:5, v/v). EM m/z 279 (MNH4)\ (b) 2-ciano-4, 5-dimetoxi-3- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -nitrobenceno Se añadió nitrato de amonio (2,82 g, 0,035 mol) y anhídrido trifluoroacético (12,4 ml, 0,088 mol) a una solución de 3, 4-dimetoxi-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -benzonitrilo en diclorometano. La temperatura se mantuvo entre 20°C y 30°C durante 2 horas, después de lo cual la mezcla de reacción se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuosa saturada. Se separó la capa orgánica, se secó (MgS04), y se evaporó a presión reducida. Una trituración con éter dietílico, seguida de una filtración, proporcionó una primera cosecha del producto. El filtrado se purificó en gel de sílice, eluyendo con diclorometano, para proporcionar el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (rendimiento combinado 6,56 g, 73%). Rf 0,31 (acetato de etilo:hexano 20:80, v/v). EM m/z 324 (MNH4)+. (c) 2-ciano-4, 5-dimetoxi-3- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) anilina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-ciano-4, 5-dimetoxi-3- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) nitrobenceno utilizando Na2S204, siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10(f) (87%). Rf 0,27 (diclorometano). EM m/z 294 (MNH4) +. (d) 3, 4-dimetoxi-6-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] etilidenamino}-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-ciano-4, 5-dimetoxi-3- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) anilina y l-acetil-4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (g) (73%). Rf 0,16 (diclorometano :metanol 95:5, v/v). EM m/z 514 (MNH4)+. (3) 4-amino-6, 7-dimetoxi-5- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) -2- [4- (4-morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] quinolina El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 3, 4-dimetoxi-6-{l- [4- (morfolincarbonil) -1, 4-diazepan-l-il] etilidenamino}-2- (2, 2, 2-trifluoroetoxi) benzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 14 (e) . Una purificación sobre gel de sílice, eluyendo con diclorometano ¡metanol (95:5, v/v) proporcionó el compuesto del título como una espuma incolora (7%). Rf 0,25 (diclorometano ¡metanol ¡amoniaco acuoso 0,880 90:10:1, v/v). EM m/z 514 (MH) + . RMN de XH (CDC13) : d = 2,05 (2H, m), 3,15 (4H, t) , 3,34 (2H, t) , 3,58 (2H, m) , 3,64 (4H, t), 3,70 (2H, m) , 3,86 (3H, s) , 3,95 (5H, m) , 4,60 (2H, q) , 5,37 (2H, sa), 5,78 (1H, s) , 6,83 (1H, sa) .
EJEMPLO 17 4-AMINO-5-CICLOBUTILOXI-6, 7-DIMETOXI-2- (5-METANOSULPONAMIDO- 1,2,3, 4-TETRAHIDROISOQUINOL-2-IL)QUINOLINA (a) 6-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi- [1- (5-metanosulfonamido-1,2,3, -tetrahidroisoguinol-2-il) etilidenamino] -benzonitrilo El compuesto del subtítulo se preparó a partir de 2-ciano-3-ciclobutiloxi-4, 5-dimetoxianilina y 2-acetil-5-metanosulfonamido-1,2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 10 (g). Una trituración con éter dietílico proporcionó el compuesto del subtítulo como un sólido incoloro (85%). Rf 0,14 (acetato de etilo:hexano 1:1, v/v) . (b) 4-amino-5-ciclobutiloxi-6, 7-dimetoxi-2- (5-metanosulfonamido-1,2,3, 4-tetrahidroisoquinol-2-il) quinolina El compuesto del título se preparó a partir de 6-ciclobutiloxi-3, 4-dimetoxi- [1- (5-metanosulfonamido-l,2, 3, 4-tetrahidroisoquinol-2-il) etilidenamino] -benzonitrilo siguiendo el procedimiento descrito en el ejemplo 15 (f). El compuesto del título se obtuvo como una espuma de color marrón claro (100%) .
Rf 0,09 (acetato de etilo). RMN de XH (CDC13) : d = 1/50 (1H, m) , 1,76 (1H, m), 2,15-2,40 (3H, m) , 2,87 (2H, m) , 3,00 (3H, s) , 3,81 (3H, s), 3,88 (2H, m) , 3,97 (3H, s) , 4,78 (2H, s) , 4,81 (1H, m), 5,78 (2H, sa) , 5,88 (1H, s) , 6,92 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,21 (1H, t), 7,28 (2H, m) .
EJEMPLO 18 El compuesto del ejemplo 3 se ensayó con el primer ensayo de evaluación anterior ("jRespuestas contráctiles de próstata humana" ) , y se encontró que poseía un valor de pA2 de 9,2.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula I en la cual R1 representa alcoxi C_- opcionalmente sustituido con uno, o más átomos de flúor; R2 y R3 representan independientemente H, o alcoxi d-6 (opcionalmente sustituido con uno, o más átomos de flúor, o con fenilo que a su vez puede estar sustituido con uno, o más átomos de flúor) ; R4 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, 0 y S, estando el sistema de anillos completo opcionalmente sustituido con uno, o más grupos seleccionados independientemente entre OH, alquilo C_-4, alcoxi C?-4, halógeno y NHS02 (alquilo C?-4) , y cuando S es un miembro del sistema de anillos, puede estar sustituido con uno, o dos átomos de oxígeno; X representa CH o N; y L está ausente, o representa un grupo cíclico de fórmula la, en la cual A se encuentra unido a R ; A representa CO o S02; Z representa CH o N; m representa 1 ó 2, y además, cuando Z representa CH, puede representar 0; y n representa 1, 2 ó 3, siempre que la suma de m y n sea 2, 3, 4 ó 5; o representa una cadena de fórmula Ib, en la cual A se encuentra unido a R4; A y Z son como se ha definido anteriormente; R5 y R6 representan independientemente H o alquilo C_-; y p representa 1, 2 ó 3, y además, cuando Z representa CH, puede representar 0; siempre que: (a) R2 y R3 no representen ambos H; y (b) cuando R1 representa metoxi, R2 representa benciloxi, R3 representa H, R4 representa morfolinilo, y X representa N, entonces L no es o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1, en el cual R1 representa metoxi.
3.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el cual R2 representa H o metoxi.
4.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual R3 representa ciclobutiloxi o CF3CH20.
5.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el cual L se encuentra ausente .
6.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 5, en el cual R4 representa un anillo de piperidina que se encuentra condensado con un anillo de piridina o con un anillo de benceno que está sustituido con NHS02 (alquilo C_-4) .
7.- Un compuesto según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el cual L representa v-vl
8.- Un compuesto según se reivindica en la reivindicación 7, en el cual R4 representa morfolinilo.
9.- Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1, pero sin la condición (b) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables .
10.- Un compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1, pero sin la condición (b) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un producto farmacéutico.
11.- El uso de un compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1, pero sin la condición (b) , o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.
12.- Un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula I, según se define en la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que comprende: (a) cuando X representa CH, ciclar un compuesto de fórmula II, en la cual R1-4 y L son como se ha definido en la reivindicación 1; (b) cuando Z representa N, y L se encuentra presente, hacer reaccionar un compuesto de fórmula Illa o IIIb, según sea apropiado ipb en las cuales R1, R2, R3, R5, R6, X, m, n y p son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula IV, Lg-A-R4 IV en la cual R4 y A son como se ha definido en la reivindicación 1, y Lg representa un grupo saliente; (c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula V, en la cual R1, R4, X y L son como se ha definido en la reivindicación 1, y Ra y Rb representan independientemente H o OH, siempre que ambos no representen H, con un compuesto de fórmula VI, Rc-Lg VI en la cual Rc es alquilo (opcionalmente sustituido con uno, o más átomos de flúor, o con fenilo que a su vez puede estar sustituido con uno, o más átomos de flúor) , y Lg representa un grupo saliente, en presencia de una base; (d) cuando X representa N, hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII, en la cual R1, R2 y R3 son como se ha definido en la reivindicación 1, con un compuesto de fórmula Villa, VlIIb o VIIIc, según sea apropiado, Ib HR4 VIIIC en las cuales R46, A, Z, m, n y p son como se ha definido en la reivindicación 1; y R4a posee el mismo significado que R4 en la reivindicación 1, excepto que contiene un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico que se encuentra unido al H de la fórmula VIIIc; (e) cuando A representa CO y R4 incluye un átomo de nitrógeno nucleófilo en el anillo heterocíclico unido a L, hacer reaccionar un compuesto de fórmula IXa o IXb, según sea apropiado en las cuales R1"3, R5, R6, X, Z, m, n y p son como se ha definido en la reivindicación 1, y Lg es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula VIIIc según se ha definido anteriormente; o (f) la conversión de un compuesto de fórmula I, en la cual L representa un grupo cíclico de fórmula la, a un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual L representa una cadena de fórmula Ib en la cual R5 y R6 representan cada uno H, mediante la acción de una base fuerte; y cuando se desee o sea necesario, convertir el compuesto resultante de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable, o viceversa.
13.- Los compuestos de fórmulas II, Illa, Illb, V, VII, IXa y IXb según se definen en la reivindicación 12. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I en la cual R1 representa alcoxi C_- opcionalmente sustituido con uno, o más átomos de flúor; R2 y R3 representan independientemente H, o alcoxi C.-6 (que se encuentra opcionalmente sustituido) ; R4 representa un anillo heterocíclico de 4, 5, 6 ó 7 eslabones, estando el anillo opcionalmente condensado con un anillo de benceno o con un anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, estando el sistema de anillos completo opcionalmente sustituido; X representa CH o N; y L está ausente, o representa un grupo cíclico de fórmula la, o representa una cadena de fórmula Ib, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; resultan útiles en terapias, en particular en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna. PF/acc P98/387
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