JP3076786B2 - 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物 - Google Patents
治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、治療、特に良性前
立腺過形成の治療、に有用な新規化合物に関する。
立腺過形成の治療、に有用な新規化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】国際特許出願ＷＯ８９／０５２９７に
は、多数の置換されたキナゾリン化合物が開示されてお
り、これらは胃酸分泌の阻害剤として示されている。
は、多数の置換されたキナゾリン化合物が開示されてお
り、これらは胃酸分泌の阻害剤として示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明に従えば、式
Ｉ，
Ｉ，
【化１４】 〔式中、Ｒ1 は、場合により１個以上のフッ素原子によ
って置換されていてもよいＣ1-4アルコキシを表わし；
Ｒ2 は、場合によりＣ1-4 アルキルまたはＳＯ2 ＮＨ2
によって置換されていてもよい、アリール基またはヘテ
ロアリール基を表わし；Ｒ3 は、Ｎ，ＯおよびＳから選
択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４−，
５−，６−または７−員複素環（この環は、場合により
ベンゼン環またはＮ，ＯおよびＳから選択される少なく
とも１個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素
環に縮合していてもよく、この環系は全体として、場合
により、別個にＯＨ，Ｃ1-4 アルキル，Ｃ1-4 アルコキ
シ、ハロゲンおよびＮＨＳＯ2 （Ｃ1-4 アルキル）から
選択される１個以上の基によって置換されていてもよ
く、そしてＳがこの環系の構成員であるとき、該Ｓは１
または２個の酸素原子によって置換されていることがで
きる）を表わし；Ｘは、ＣＨまたはＮを表わし；そして
Ｌは存在しないか、または式Ｉａ，
って置換されていてもよいＣ1-4アルコキシを表わし；
Ｒ2 は、場合によりＣ1-4 アルキルまたはＳＯ2 ＮＨ2
によって置換されていてもよい、アリール基またはヘテ
ロアリール基を表わし；Ｒ3 は、Ｎ，ＯおよびＳから選
択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する４−，
５−，６−または７−員複素環（この環は、場合により
ベンゼン環またはＮ，ＯおよびＳから選択される少なく
とも１個のヘテロ原子を含有する５−または６−員複素
環に縮合していてもよく、この環系は全体として、場合
により、別個にＯＨ，Ｃ1-4 アルキル，Ｃ1-4 アルコキ
シ、ハロゲンおよびＮＨＳＯ2 （Ｃ1-4 アルキル）から
選択される１個以上の基によって置換されていてもよ
く、そしてＳがこの環系の構成員であるとき、該Ｓは１
または２個の酸素原子によって置換されていることがで
きる）を表わし；Ｘは、ＣＨまたはＮを表わし；そして
Ｌは存在しないか、または式Ｉａ，
【化１５】 （式中、ＡはＲ3 に結合しており；ＡはＣＯまたはＳＯ
2 を表わし；ＺはＣＨまたはＮを表わし；ｍは１または
２を表わし、そしてさらに、ＺがＣＨを表わすときは、
ｍは０を表わすことができ；そしてｎは、１，２または
３を表わすが、但しｍとｎとの合計は２，３，４または
５である）の環状基を表わすか、または式Ｉｂ，
2 を表わし；ＺはＣＨまたはＮを表わし；ｍは１または
２を表わし、そしてさらに、ＺがＣＨを表わすときは、
ｍは０を表わすことができ；そしてｎは、１，２または
３を表わすが、但しｍとｎとの合計は２，３，４または
５である）の環状基を表わすか、または式Ｉｂ，
【化１６】 （式中、ＡはＲ3 に結合しており；ＡおよびＺは上に定
義した通りであり；Ｒ4 およびＲ5 は別個にＨまたはＣ
1-4 アルキルを表わし；そしてｐは１，２または３を表
わし、そしてさらに、ＺがＣＨを表わすときは、ｐは０
を表わすことができる）の鎖を表わす〕の化合物または
その薬学的に受容できる塩（本明細書中では一緒にして
“本発明の化合物”と呼ばれる）が提供される。
義した通りであり；Ｒ4 およびＲ5 は別個にＨまたはＣ
1-4 アルキルを表わし；そしてｐは１，２または３を表
わし、そしてさらに、ＺがＣＨを表わすときは、ｐは０
を表わすことができる）の鎖を表わす〕の化合物または
その薬学的に受容できる塩（本明細書中では一緒にして
“本発明の化合物”と呼ばれる）が提供される。
【０００４】薬学的に受容できる塩には、塩酸塩および
臭化水素酸塩、およびリン酸塩のような酸付加塩が包含
される。
臭化水素酸塩、およびリン酸塩のような酸付加塩が包含
される。
【０００５】Ｒ1-5 が表わすことができるかまたは包含
することができるアルキルまたはアルコキシ基は、直
鎖、分枝鎖、環状、またはこれらの組み合わせであるこ
とができる。
することができるアルキルまたはアルコキシ基は、直
鎖、分枝鎖、環状、またはこれらの組み合わせであるこ
とができる。
【０００６】Ｒ2 の定義中の“アリール”は、芳香族炭
化水素、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。Ｒ
2 の定義中の“ヘテロアリール”は、複素芳香環（ａｒ
ｏｍａｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ），例えばピリ
ジニルまたはフラニルのような、５または６環員を有
し、そのうちの少なくとも１つはＮ，ＯまたはＳである
複素芳香環，を意味する。
化水素、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。Ｒ
2 の定義中の“ヘテロアリール”は、複素芳香環（ａｒ
ｏｍａｔｉｃ ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ），例えばピリ
ジニルまたはフラニルのような、５または６環員を有
し、そのうちの少なくとも１つはＮ，ＯまたはＳである
複素芳香環，を意味する。
【０００７】好ましくは、Ｒ3 によって表わされるかま
たは包含される複素環は飽和されている。この例として
は、モルホリン，チオモルホリン−１，１−ジオキシ
ド，１，４−ジオキサン，テトラヒドロフランおよびピ
ペリジンがある。
たは包含される複素環は飽和されている。この例として
は、モルホリン，チオモルホリン−１，１−ジオキシ
ド，１，４−ジオキサン，テトラヒドロフランおよびピ
ペリジンがある。
【０００８】本発明の化合物は、光学的に活性であるこ
とができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異
性体、およびそのすべてのジアステレオ異性体を包含す
る。
とができる。本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異
性体、およびそのすべてのジアステレオ異性体を包含す
る。
【０００９】本発明の化合物は、多数の互変異性体形で
存在することができる。本発明には、すべてのこのよう
な互変異性体形が包含される。
存在することができる。本発明には、すべてのこのよう
な互変異性体形が包含される。
【００１０】言及されるであろう好ましい化合物群に
は： （ａ）Ｒ1 がメトキシを表わし； （ｂ）Ｒ2 がフェニルまたは２−ピリジニルを表わし； （ｃ）Ｒ3 がモルホリニル、または、ベンゼンまたはピ
リジン環に縮合しているピペリジン環、を表わし； （ｄ）Ｌが存在しないかまたは１，４−ジアゼパニルカ
ルボニル−
は： （ａ）Ｒ1 がメトキシを表わし； （ｂ）Ｒ2 がフェニルまたは２−ピリジニルを表わし； （ｃ）Ｒ3 がモルホリニル、または、ベンゼンまたはピ
リジン環に縮合しているピペリジン環、を表わし； （ｄ）Ｌが存在しないかまたは１，４−ジアゼパニルカ
ルボニル−
【化１７】 を表わし；そして （ｅ）Ｌが存在せず、そしてＲ3 がＮＨＳＯ2 （Ｃ1-4
アルキル）によって置換されるベンゼン環に縮合したピ
ペリジン環を表わす；ものが包含される。
アルキル）によって置換されるベンゼン環に縮合したピ
ペリジン環を表わす；ものが包含される。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明に従えば、本発明
の化合物の製造方法も提供されるが、この方法は： （ａ）ＸがＣＨを表わすとき、式ＩＩ，
の化合物の製造方法も提供されるが、この方法は： （ａ）ＸがＣＨを表わすとき、式ＩＩ，
【化１８】 （式中、Ｒ1-3 およびＬは上に定義した通りである）の
化合物を環化させること； （ｂ）ＺがＮを表わすとき、適宜、式ＩＩＩａまたはＩ
ＩＩｂ，
化合物を環化させること； （ｂ）ＺがＮを表わすとき、適宜、式ＩＩＩａまたはＩ
ＩＩｂ，
【化１９】
【化２０】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，ｍ，ｎおよびｐ
は上に定義した通りである）の化合物を、式ＩＶ， Ｌｇ−Ａ−Ｒ3 ＩＶ （式中、Ｒ3 は上に定義した通りであり、ＡはＣＯまた
はＳＯ2 を表わし、そしてＬｇは脱離基を表わす）の化
合物と反応させること； （ｃ）式Ｖ，
は上に定義した通りである）の化合物を、式ＩＶ， Ｌｇ−Ａ−Ｒ3 ＩＶ （式中、Ｒ3 は上に定義した通りであり、ＡはＣＯまた
はＳＯ2 を表わし、そしてＬｇは脱離基を表わす）の化
合物と反応させること； （ｃ）式Ｖ，
【化２１】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，ＸおよびＬは上に定義した通りで
あり、そしてＬｇは脱離基である）の化合物を、パラジ
ウム触媒の存在において式ＶＩ， Ｒ2 −Ｍ ＶＩ （式中、Ｒ2 は上に定義した通りであり、そしてＭは置
換されたホウ素、亜鉛またはスズを表わす）の化合物と
反応させること； （ｄ）ＸがＮを表わすとき、式ＶＩＩ，
あり、そしてＬｇは脱離基である）の化合物を、パラジ
ウム触媒の存在において式ＶＩ， Ｒ2 −Ｍ ＶＩ （式中、Ｒ2 は上に定義した通りであり、そしてＭは置
換されたホウ素、亜鉛またはスズを表わす）の化合物と
反応させること； （ｄ）ＸがＮを表わすとき、式ＶＩＩ，
【化２２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は上に定義した通りである）の
化合物を、適宜、式ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂまたはＶＩ
ＩＩｃ
化合物を、適宜、式ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂまたはＶＩ
ＩＩｃ
【化２３】
【化２４】 または ＨＲ3a ＶＩＩＩｃ （式中、Ｒ3-5 ，Ａ，Ｚ，ｍ，ｎおよびｐは上に定義し
た通りであり；そしてＲ3aは、それが式ＶＩＩＩｃ中の
Ｈに結合している複素環中に求核窒素原子を含有するこ
とを除き、上記Ｒ3 と同一の意味を有する）の化合物と
反応させること； （ｅ）ＡがＣＯを表わし、そしてＲ3 がＬに結合した複
素環中に求核窒素原子を含有するとき、適宜、式ＩＸａ
またはＩＸｂ，
た通りであり；そしてＲ3aは、それが式ＶＩＩＩｃ中の
Ｈに結合している複素環中に求核窒素原子を含有するこ
とを除き、上記Ｒ3 と同一の意味を有する）の化合物と
反応させること； （ｅ）ＡがＣＯを表わし、そしてＲ3 がＬに結合した複
素環中に求核窒素原子を含有するとき、適宜、式ＩＸａ
またはＩＸｂ，
【化２５】
【化２６】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，Ｚ，ｍ，ｎおよ
びｐは上に定義した通りであり、そしてＬｇは脱離基で
ある）の化合物を、上に定義した通りの式ＶＩＩＩｃの
化合物と反応させること；または （ｆ）Ｌが式Ｉａの環状基を表わす式Ｉの化合物を、強
塩基の作用によって、Ｌが式Ｉｂ（式中、Ｒ4 およびＲ
5 は各々Ｈを表わす）の鎖を表わす相当する式Ｉの化合
物に変換すること；および所望または必要な場合には、
得られる式Ｉの化合物を薬学的に受容できる塩に変換す
るかまたはその逆を行なうこと；より成る。
びｐは上に定義した通りであり、そしてＬｇは脱離基で
ある）の化合物を、上に定義した通りの式ＶＩＩＩｃの
化合物と反応させること；または （ｆ）Ｌが式Ｉａの環状基を表わす式Ｉの化合物を、強
塩基の作用によって、Ｌが式Ｉｂ（式中、Ｒ4 およびＲ
5 は各々Ｈを表わす）の鎖を表わす相当する式Ｉの化合
物に変換すること；および所望または必要な場合には、
得られる式Ｉの化合物を薬学的に受容できる塩に変換す
るかまたはその逆を行なうこと；より成る。
【００１２】方法（ａ）においては、環化は、この反応
に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン）中で、強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド）の存在において、室温近辺で実施することができ
る。別法として、それはこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒（例えばジメチルスルホキシド）中、この溶媒の還
流温度で、水酸化カリウムを用いて実施することができ
る。
に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン）中で、強塩基（例えばリチウムジイソプロピルアミ
ド）の存在において、室温近辺で実施することができ
る。別法として、それはこの反応に悪影響を及ぼさない
溶媒（例えばジメチルスルホキシド）中、この溶媒の還
流温度で、水酸化カリウムを用いて実施することができ
る。
【００１３】方法（ｂ）においては、適当な脱離基はＯ
ＨおよびＣｌである。式ＩＶの化合物がカルボン酸であ
るとき、この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例えばＣＨ2 Ｃｌ2 ）中、室温またはその近辺で、通
常のカップリング剤（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）
〔例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物，
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩および４−メチルモルホリン〕の存在
において実施することができる。脱離基がＣｌであると
きは、この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例
えばＣＨ2 Ｃｌ2またはテトラヒドロフラン）中で、０
℃または溶媒の還流温度までの温度で実施することがで
きる。
ＨおよびＣｌである。式ＩＶの化合物がカルボン酸であ
るとき、この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例えばＣＨ2 Ｃｌ2 ）中、室温またはその近辺で、通
常のカップリング剤（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ａｇｅｎｔ）
〔例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物，
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル
ボジイミド塩酸塩および４−メチルモルホリン〕の存在
において実施することができる。脱離基がＣｌであると
きは、この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例
えばＣＨ2 Ｃｌ2またはテトラヒドロフラン）中で、０
℃または溶媒の還流温度までの温度で実施することがで
きる。
【００１４】方法（ｃ）においては、適当な脱離基には
トリフルオロメタンスルホネート〔トリフラート（ｔｒ
ｉｆｌａｔｅ）〕基が包含される。パラジウム触媒は、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）であることができる。Ｍは、Ｂ（ＯＨ）2 ，Ｂ
（ＣＨ2 ＣＨ2 ）2 ，Ｓｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ
3 ）3，Ｓｎ（ＣＨ3 ）3 またはＺｎＣｌであることが
できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例えば、ＭがＢ（ＯＨ）2 であるとき、トルエン、エ
タノールおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物）中
で、高温（例えば溶媒の還流温度）で実施することがで
きる。
トリフルオロメタンスルホネート〔トリフラート（ｔｒ
ｉｆｌａｔｅ）〕基が包含される。パラジウム触媒は、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（Ｏ）であることができる。Ｍは、Ｂ（ＯＨ）2 ，Ｂ
（ＣＨ2 ＣＨ2 ）2 ，Ｓｎ（ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ
3 ）3，Ｓｎ（ＣＨ3 ）3 またはＺｎＣｌであることが
できる。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
（例えば、ＭがＢ（ＯＨ）2 であるとき、トルエン、エ
タノールおよび１Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物）中
で、高温（例えば溶媒の還流温度）で実施することがで
きる。
【００１５】方法（ｄ）においては、反応は、この反応
に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばｎ−ブタノール）中
で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在において高
温（例えば１００℃）で実施することができる。
に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばｎ−ブタノール）中
で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在において高
温（例えば１００℃）で実施することができる。
【００１６】方法（ｅ）においては、適当な脱離基とし
てはＣｌがある。この反応は、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒（例えばＴＨＦ）中で、塩基（例えばトリエチル
アミン）の存在において室温で実施することができる。
てはＣｌがある。この反応は、反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒（例えばＴＨＦ）中で、塩基（例えばトリエチル
アミン）の存在において室温で実施することができる。
【００１７】この反応はまた、式ＩＸａまたはＩＸｂの
化合物を単離することなく、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
の化合物をトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）お
よび式ＶＩＩＩｃの化合物と反応させることによって実
施することもできる。この場合には脱離基は−Ｃｌであ
る。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例え
ばＣＨ2 Ｃｌ2 ）中で、塩基（例えばトリエチルアミ
ン）の存在において、室温またはその近辺で実施するこ
とができる。
化合物を単離することなく、式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
の化合物をトリホスゲン（ｔｒｉｐｈｏｓｇｅｎｅ）お
よび式ＶＩＩＩｃの化合物と反応させることによって実
施することもできる。この場合には脱離基は−Ｃｌであ
る。この反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例え
ばＣＨ2 Ｃｌ2 ）中で、塩基（例えばトリエチルアミ
ン）の存在において、室温またはその近辺で実施するこ
とができる。
【００１８】方法（ｆ）においては、適当な強塩基とし
てはリチウムジイソプロピルアミドがある。この反応
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばＴＨＦ）中
で実施することができる。
てはリチウムジイソプロピルアミドがある。この反応
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばＴＨＦ）中
で実施することができる。
【００１９】式ＩＩ〔方法（ａ）参照〕の化合物は、式
Ｘ，
Ｘ，
【化２７】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＬは上に定義した通りであ
り、そしてＬｇは、脱離基（トリフラート基のような）
である〕の化合物を、上の方法（ｃ）について記載した
条件を用いて、上に定義した通りの式ＶＩの化合物と反
応させることによって製造することができる。
り、そしてＬｇは、脱離基（トリフラート基のような）
である〕の化合物を、上の方法（ｃ）について記載した
条件を用いて、上に定義した通りの式ＶＩの化合物と反
応させることによって製造することができる。
【００２０】式Ｘの化合物は、式ＸＩ，
【化２８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＬは上に定義した通りであ
る）の化合物中のＯＨ基を、例えば無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄ
ｅ）との反応によって、脱離基（トリフラートのよう
な）に変換することによって製造することができる。こ
の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばＣＨ
2 Ｃｌ2 ）中で、ピリジンの存在において室温より低い
温度（例えば−２０℃）で実施することができる。
る）の化合物中のＯＨ基を、例えば無水トリフルオロメ
タンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄ
ｅ）との反応によって、脱離基（トリフラートのよう
な）に変換することによって製造することができる。こ
の反応は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばＣＨ
2 Ｃｌ2 ）中で、ピリジンの存在において室温より低い
温度（例えば−２０℃）で実施することができる。
【００２１】式ＸＩの化合物は、式ＸＩＩ，
【化２９】 〔式中、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＬは上に定義した通りであ
り、そしてＰｇはヒドロキシ保護基（ベンジルのよう
な）である〕の化合物を脱保護することによって製造す
ることができる。Ｐｇがベンジルであるとき、脱保護
は、エタノール中、室温近辺での木炭上のパラジウム上
での水素化によって達成することができる。
り、そしてＰｇはヒドロキシ保護基（ベンジルのよう
な）である〕の化合物を脱保護することによって製造す
ることができる。Ｐｇがベンジルであるとき、脱保護
は、エタノール中、室温近辺での木炭上のパラジウム上
での水素化によって達成することができる。
【００２２】式ＸＩＩの化合物は、式ＸＩＩＩ，
【化３０】 （式中、Ｒ1 およびＰｇは上に定義した通りである）の
化合物を、ジクロロメタン中、溶媒の還流温度で、式Ｘ
ＩＶ，
化合物を、ジクロロメタン中、溶媒の還流温度で、式Ｘ
ＩＶ，
【化３１】 （式中、Ｒ3 およびＬは上に定義した通りである）の化
合物およびオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ
ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）の組み合わせ物と反応させる
ことによって製造することができる。
合物およびオキシ塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ
ｏｘｙｃｈｌｏｒｉｄｅ）の組み合わせ物と反応させる
ことによって製造することができる。
【００２３】ＸがＣＨを表わす式ＩＩＩａまたはＩＩＩ
ｂ〔方法（ｂ）参照〕の化合物は、適宜、式ＸＶａまた
はＸＶｂ，
ｂ〔方法（ｂ）参照〕の化合物は、適宜、式ＸＶａまた
はＸＶｂ，
【化３２】
【化３３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，ｍ，ｎおよびｐは上
に定義した通りである）の化合物から、ジクロロメタン
中のこの化合物の溶液にＨＣｌガスを通して泡立たせる
ことによって製造することができる。
に定義した通りである）の化合物から、ジクロロメタン
中のこの化合物の溶液にＨＣｌガスを通して泡立たせる
ことによって製造することができる。
【００２４】式ＸＶａまたはＸＶｂの化合物は、適宜、
式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂ，
式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂ，
【化３４】
【化３５】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，ｍ，ｎおよびｐは上
に定義した通りである）の化合物から、ＤＭＳＯ中、高
温（９０℃のような）で、水酸化カリウムまたはリチウ
ムジイソプロピルアミドを使用して環化させ、水で急冷
することによって製造することができる。
に定義した通りである）の化合物から、ＤＭＳＯ中、高
温（９０℃のような）で、水酸化カリウムまたはリチウ
ムジイソプロピルアミドを使用して環化させ、水で急冷
することによって製造することができる。
【００２５】式ＸＶＩａまたはＸＶＩｂの化合物は、適
宜、式ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩｂ，
宜、式ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩｂ，
【化３６】
【化３７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，ｍ，ｎおよびｐは上に定義
した通りであり、そしてＰｇはヒドロキシ保護基であ
る）の化合物から、上の方法（ｃ）について記載した条
件を用いて、上に定義した通りの式ＶＩの化合物と反応
させることによって製造することができる。
した通りであり、そしてＰｇはヒドロキシ保護基であ
る）の化合物から、上の方法（ｃ）について記載した条
件を用いて、上に定義した通りの式ＶＩの化合物と反応
させることによって製造することができる。
【００２６】式ＸＶＩＩａまたはＸＶＩＩｂの化合物
は、式ＸＩＩの化合物を製造するために上に記載した方
法によって、上に定義した通りの式ＸＩＩＩの化合物
を、適宜、式ＸＶＩＩＩａまたはＸＶＩＩＩｂ，
は、式ＸＩＩの化合物を製造するために上に記載した方
法によって、上に定義した通りの式ＸＩＩＩの化合物
を、適宜、式ＸＶＩＩＩａまたはＸＶＩＩＩｂ，
【化３８】
【化３９】 （式中、Ｒ4 ，Ｒ5 ，ｍ，ｎおよびｐは上に定義した通
りである）の化合物と反応させることによって製造する
ことができる。
りである）の化合物と反応させることによって製造する
ことができる。
【００２７】ＸがＮを表わす式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ
〔方法（ｂ）参照〕の化合物は、上記方法（ｄ）につい
て述べた条件を用いて、上に定義した通りの式ＶＩＩの
化合物を、適宜、式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂ，
〔方法（ｂ）参照〕の化合物は、上記方法（ｄ）につい
て述べた条件を用いて、上に定義した通りの式ＶＩＩの
化合物を、適宜、式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂ，
【化４０】
【化４１】 （式中、Ｒ4 ，Ｒ5 ，ｍ，ｎおよびｐは、上に定義した
通りである）の化合物と反応させることによって製造す
ることができる。
通りである）の化合物と反応させることによって製造す
ることができる。
【００２８】式ＶＩＩの化合物は、下記の反応工程１
（ここでＲ1 ，Ｒ2 およびＭは上に定義した通りであ
る）（実施例１をも参照のこと）：
（ここでＲ1 ，Ｒ2 およびＭは上に定義した通りであ
る）（実施例１をも参照のこと）：
【化４２】 に従って公知の化合物（または公知技術を用いて得るこ
とができる化合物）から通常の手段によって製造するこ
とができる。
とができる化合物）から通常の手段によって製造するこ
とができる。
【００２９】ＸがＣＨを表わす式Ｖ〔方法（ｃ）参照〕
の化合物は、上記の方法（ａ）で述べた反応条件を用い
て、上に定義した通りの式Ｘの化合物を環化させること
によって製造することができる。
の化合物は、上記の方法（ａ）で述べた反応条件を用い
て、上に定義した通りの式Ｘの化合物を環化させること
によって製造することができる。
【００３０】ＸがＮを表わす式Ｖの化合物は、式ＸＸ，
【化４３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ3 およびＬは上に定義した通りであ
る）の化合物中のＯＨ基を、例えば無水トリフルオロメ
タンスルホン酸との反応によって、脱離基（トリフラー
ト基のような）に変換することによって製造することが
できる。
る）の化合物中のＯＨ基を、例えば無水トリフルオロメ
タンスルホン酸との反応によって、脱離基（トリフラー
ト基のような）に変換することによって製造することが
できる。
【００３１】式ＸＸの化合物は、式ＸＸＩ，
【化４４】 （式中、Ｒ1 およびＰｇは上に定義した通りである）の
化合物から、方法（ｄ）に記載した条件を用いて、適
宜、上に定義した通りの式ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂまた
はＶＩＩＩｃの化合物と反応させることによって製造す
ることができる。
化合物から、方法（ｄ）に記載した条件を用いて、適
宜、上に定義した通りの式ＶＩＩＩａ，ＶＩＩＩｂまた
はＶＩＩＩｃの化合物と反応させることによって製造す
ることができる。
【００３２】式ＸＸＩの化合物は、下記の反応工程２
（式中、Ｒ1 およびＰｇは上に定義した通りである）
（実施例１１も参照のこと）：
（式中、Ｒ1 およびＰｇは上に定義した通りである）
（実施例１１も参照のこと）：
【化４５】 に従う通常の手段によって、上に定義した通りの式ＸＩ
ＩＩの化合物から製造することができる。
ＩＩの化合物から製造することができる。
【００３３】式ＶＩＩ〔方法（ｄ）参照〕の化合物の製
法は、すでに上に記述した。
法は、すでに上に記述した。
【００３４】式ＶＩＩＩａおよびＶＩＩＩｂの化合物
は、上記方法（ｄ）について示した条件を用いて、上に
定義した通りの式ＩＶの化合物を、適宜、上に定義した
通りの式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂの化合物と反応させる
ことによって製造することができる。
は、上記方法（ｄ）について示した条件を用いて、上に
定義した通りの式ＩＶの化合物を、適宜、上に定義した
通りの式ＸＩＸａまたはＸＩＸｂの化合物と反応させる
ことによって製造することができる。
【００３５】ＬｇがＣｌを表わす式ＩＸａおよびＩＸｂ
〔方法（ｅ）参照〕の化合物は、適宜、上に定義した通
りの式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物からトリホスゲ
ンとの反応によって製造することができる。この反応
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばＣＨ2 Ｃｌ
2 ）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在にお
いて−１０℃近辺で実施することができる。
〔方法（ｅ）参照〕の化合物は、適宜、上に定義した通
りの式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物からトリホスゲ
ンとの反応によって製造することができる。この反応
は、反応に悪影響を及ぼさない溶媒（例えばＣＨ2 Ｃｌ
2 ）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在にお
いて−１０℃近辺で実施することができる。
【００３６】式ＩＶ，ＶＩ，ＶＩＩＩｃ，ＸＩＩＩ，Ｘ
ＩＶ，ＸＶＩＩＩａ，ＸＶＩＩＩｂ，ＸＩＸａおよびＸ
ＩＸｂの化合物は、公知であるかまたは公知の技術を用
いて得ることができる。
ＩＶ，ＸＶＩＩＩａ，ＸＶＩＩＩｂ，ＸＩＸａおよびＸ
ＩＸｂの化合物は、公知であるかまたは公知の技術を用
いて得ることができる。
【００３７】式ＩＩ，ＩＩＩａ，ＩＩＩｂ，Ｖ，ＶＩ
Ｉ，ＩＸａおよびＩＸｂの中間化合物は、本発明のさら
に別の観点を形成する。
Ｉ，ＩＸａおよびＩＸｂの中間化合物は、本発明のさら
に別の観点を形成する。
【００３８】感受性官能基は、本発明の化合物の合成の
間、保護および脱保護される必要があるであろうこと
は、当技術分野に習熟した人々には明らかであろう。こ
れは、例えばティー・ダブリュー・グリーン（ＴＷ Ｇ
ｒｅｅｎｅ）およびピー・ジー・エム・ワッツ（ＰＧＭ
Ｗｕｔｓ）による‘プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）’，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ），１９
９１，に記載されたような、一般的な技術によって達成
することができる。
間、保護および脱保護される必要があるであろうこと
は、当技術分野に習熟した人々には明らかであろう。こ
れは、例えばティー・ダブリュー・グリーン（ＴＷ Ｇ
ｒｅｅｎｅ）およびピー・ジー・エム・ワッツ（ＰＧＭ
Ｗｕｔｓ）による‘プロテクティブ・グループス・イ
ン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ）’，ジョン・ウィリー・アンド・サンズ社（Ｊｏ
ｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ），１９
９１，に記載されたような、一般的な技術によって達成
することができる。
【００３９】本発明の化合物は、動物において薬理学的
活性を有するので有用である。特に、本発明は、高血
圧、心筋梗塞、男性勃起機能不全（ｍａｌｅ ｅｒｅｃ
ｔｉｌｅ ｄｙｓｆｎｎｃｔｉｏｎ）、高脂血症、不整
脈および良性前立腺過形成を含む数多くの状態の治療に
有用である。この後者の状態は最も興味あるものであ
る。こうして、本発明の別の観点に従えば、良性前立腺
過形成の治療法が提供されるが、この方法はこのような
病気にかかっている患者に治療上有効な量の本発明の化
合物を投与することより成る。本発明の化合物の薬剤と
しての使用法、および本発明の化合物の、良性前立腺過
形成の治療薬の製造における使用法もまた提供される。
活性を有するので有用である。特に、本発明は、高血
圧、心筋梗塞、男性勃起機能不全（ｍａｌｅ ｅｒｅｃ
ｔｉｌｅ ｄｙｓｆｎｎｃｔｉｏｎ）、高脂血症、不整
脈および良性前立腺過形成を含む数多くの状態の治療に
有用である。この後者の状態は最も興味あるものであ
る。こうして、本発明の別の観点に従えば、良性前立腺
過形成の治療法が提供されるが、この方法はこのような
病気にかかっている患者に治療上有効な量の本発明の化
合物を投与することより成る。本発明の化合物の薬剤と
しての使用法、および本発明の化合物の、良性前立腺過
形成の治療薬の製造における使用法もまた提供される。
【００４０】本発明の化合物は、いずれの好都合な経路
によってでも、例えば経口的に、非経口的に（例えば静
脈内に、経皮的に）または直腸に投与することができ
る。必要とされる日用量は、もちろん、使用される特定
の化合物、治療される特定の状態およびその状態の重篤
性によって変わるであろう。しかしながら、一般には、
総日用量約０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして
好ましくは約０．０５ないし１ｍｇ／ｋｇ、が適当であ
って、１日に１ないし４回投与される。
によってでも、例えば経口的に、非経口的に（例えば静
脈内に、経皮的に）または直腸に投与することができ
る。必要とされる日用量は、もちろん、使用される特定
の化合物、治療される特定の状態およびその状態の重篤
性によって変わるであろう。しかしながら、一般には、
総日用量約０．０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重、そして
好ましくは約０．０５ないし１ｍｇ／ｋｇ、が適当であ
って、１日に１ないし４回投与される。
【００４１】本発明の化合物は一般に、適当な医薬製剤
の形で投与されるであろう。この結果、本発明のもう一
つの観点に従えば、薬学的に受容できる補助薬、希釈剤
またはキャリヤーと混合した、好ましくは重量で５０％
より少ない本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供さ
れる。この医薬製剤は、好ましくは単位用量形（ｕｎｉ
ｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）である。このような形には、
固体剤形、例えば、経口、非経口または直腸投与用の錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、および坐剤；お
よび液体剤形、例えば無菌の非経口溶液または懸濁液、
適当に香味づけしたシロップ剤、綿実油、ごま油、ココ
やし油および落花生油のような食用油、およびエリキシ
ルならびに同様の製薬用賦形剤を用いた香味づけしたエ
マルジョン；がある。
の形で投与されるであろう。この結果、本発明のもう一
つの観点に従えば、薬学的に受容できる補助薬、希釈剤
またはキャリヤーと混合した、好ましくは重量で５０％
より少ない本発明の化合物を含有する医薬製剤が提供さ
れる。この医薬製剤は、好ましくは単位用量形（ｕｎｉ
ｔ ｄｏｓｅ ｆｏｒｍ）である。このような形には、
固体剤形、例えば、経口、非経口または直腸投与用の錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、および坐剤；お
よび液体剤形、例えば無菌の非経口溶液または懸濁液、
適当に香味づけしたシロップ剤、綿実油、ごま油、ココ
やし油および落花生油のような食用油、およびエリキシ
ルならびに同様の製薬用賦形剤を用いた香味づけしたエ
マルジョン；がある。
【００４２】固体製剤は、本活性成分を製薬用キャリヤ
ー、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトー
ル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
リン酸二カルシウム、ガムおよびその他の希釈剤、例え
ば水のような通常の錠剤化成分、と混合して、典型的に
は０．１ないし約５００ｍｇの活性成分を含有する等し
く有効な単位剤形に容易に小分けされることができるよ
うに、活性成分が均一に分散されている均質な予備処方
（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）製剤を形成すること
によって製造することができる。この固体剤形は、この
製剤の作用を長びかせるために剤皮でおおうか、または
別の方法で製剤化することができる。
ー、例えばコーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトー
ル、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、
リン酸二カルシウム、ガムおよびその他の希釈剤、例え
ば水のような通常の錠剤化成分、と混合して、典型的に
は０．１ないし約５００ｍｇの活性成分を含有する等し
く有効な単位剤形に容易に小分けされることができるよ
うに、活性成分が均一に分散されている均質な予備処方
（ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）製剤を形成すること
によって製造することができる。この固体剤形は、この
製剤の作用を長びかせるために剤皮でおおうか、または
別の方法で製剤化することができる。
【００４３】本発明の製剤はまた、ヒト５−αレダクタ
ーゼ阻害化合物〔国際特許出願ＷＯ９５／２８３９７参
照〕を含有することもでき、あるいは本発明の化合物
は、同時、分離または逐次使用のための組み合わせ製剤
としてヒト５−αレダクターゼ阻害化合物をも含有する
薬剤パックで提供されることができる。
ーゼ阻害化合物〔国際特許出願ＷＯ９５／２８３９７参
照〕を含有することもでき、あるいは本発明の化合物
は、同時、分離または逐次使用のための組み合わせ製剤
としてヒト５−αレダクターゼ阻害化合物をも含有する
薬剤パックで提供されることができる。
【００４４】本発明の化合物は下に説明するスクリーニ
ング（ｓｃｒｅｅｎ）で試験されるであろう。
ング（ｓｃｒｅｅｎ）で試験されるであろう。
【００４５】ヒトの前立腺の収縮反応 前立腺組織を縦ストリップ（ほぼ３×２×１０ｍｍ）に
切って、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１１９），Ｋ
Ｃｌ（４．７），ＣａＣｌ2 （２．５），ＫＨ2 ＰＯ4
（１．２），ＭｇＳＯ4 （１．２），ＮａＨＣＯ3 （２
５），グルコース（１１），のクレブス・リンゲル・重
炭酸塩（Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ）中、１ｇの静止張力下で器官浴（ｏｒｇａｎ
ｂａｔｈ）中につり下げ、そして９５％Ｏ2 ／５％ＣＯ
2 で通気した。この溶液はまた、１０ｍＭコカインおよ
び１０ｍＭコルチコステロンをも含有していた。組織を
感作量の（−）−ノルアドレナリン（１００ｍＭ）に暴
露して、４５分間にわたって洗浄した。（−）−ノルア
ドレナリンの蓄積添加に応じて等尺性収縮を得て、すべ
ての組織において対照曲線を得た。次に、拮抗物質の存
在または不在（２時間温置した）においてさらに、別の
曲線が得られた。拮抗物質親和性推算（ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｅｓｔｉｍａｔｅ）（ｐＡ
2 ）は、単一濃度の競合する拮抗物質を用いて決定され
た、ｐＡ2 ＝−ｌｏｇ〔Ａ〕／（ＤＲ−１）〔ここで、
相当する対照に関連する用量比（ＤＲ）は、競合的拮抗
作用およびシルド回帰（Ｓｃｈｉｌｄ ｒｅｇｒｅｓｓ
ｉｏｎ）が１に近いと仮定して、拮抗物質の単一濃度
〔Ａ〕によって生じた〕。
切って、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ（１１９），Ｋ
Ｃｌ（４．７），ＣａＣｌ2 （２．５），ＫＨ2 ＰＯ4
（１．２），ＭｇＳＯ4 （１．２），ＮａＨＣＯ3 （２
５），グルコース（１１），のクレブス・リンゲル・重
炭酸塩（Ｋｒｅｂｓ Ｒｉｎｇｅｒ ｂｉｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ）中、１ｇの静止張力下で器官浴（ｏｒｇａｎ
ｂａｔｈ）中につり下げ、そして９５％Ｏ2 ／５％ＣＯ
2 で通気した。この溶液はまた、１０ｍＭコカインおよ
び１０ｍＭコルチコステロンをも含有していた。組織を
感作量の（−）−ノルアドレナリン（１００ｍＭ）に暴
露して、４５分間にわたって洗浄した。（−）−ノルア
ドレナリンの蓄積添加に応じて等尺性収縮を得て、すべ
ての組織において対照曲線を得た。次に、拮抗物質の存
在または不在（２時間温置した）においてさらに、別の
曲線が得られた。拮抗物質親和性推算（ａｎｔａｇｏｎ
ｉｓｔ ａｆｆｉｎｉｔｙ ｅｓｔｉｍａｔｅ）（ｐＡ
2 ）は、単一濃度の競合する拮抗物質を用いて決定され
た、ｐＡ2 ＝−ｌｏｇ〔Ａ〕／（ＤＲ−１）〔ここで、
相当する対照に関連する用量比（ＤＲ）は、競合的拮抗
作用およびシルド回帰（Ｓｃｈｉｌｄ ｒｅｇｒｅｓｓ
ｉｏｎ）が１に近いと仮定して、拮抗物質の単一濃度
〔Ａ〕によって生じた〕。
【００４６】前立腺圧および血圧の麻酔犬モデル 成熟した雄のビーグル（体重１２−１５ｋｇ）にペント
バルビトンナトリウム（３０−５０ｍｇ／ｋｇ静脈内）
で麻酔をかけて、気管カニューレを挿入した。ペントバ
ルビトン注入を用いてその後の麻酔を保持した。これら
の動物をバード（Ｂｉｒｄ）ＭＫ８レスピレーター〔米
国カリフォルニア州，パームスプリングス，バード社
（Ｂｉｒｄ Ｃｏｒｐ．）〕を用いて空気で呼吸させ、
血液ガスをｐＯ2 ９０−１１０ｍｍＨｇ，ｐＣＯ2 ３５
−４５ｍｍＨｇ，ｐＨ７．３５−７．４５の範囲に保持
するように調整した。あたためた手術台を使用して体温
を３６−３７．５℃に保った。カテーテルを、血圧を記
録するために左大腿動脈内に、そして化合物投与のため
に左大腿静脈内に留置した。心拍数をＩＩ誘導の心電図
によって記録した。開腹術を行なって、膀胱内の流体量
の変化を妨げるために両方の尿管にカニューレ挿入し
た。７Ｆ心臓カテーテル（１．５ｍｌ容量のバルーン先
端をもつ）を、尿道を通じて膀胱内に挿入した。バルー
ンを空気で満たして、このバルーンが前立腺内に入った
状態になるまでこのカテーテルを誘導し、このことを指
圧によって確認した。バルーン圧をドラック（Ｄｒｕｃ
ｋ）変換器によって記録した。前立腺圧および血行力学
的パラメーターをグラス・ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ Ｐ
ｏｌｙｇｒａｐｈ）〔米国，マサチューセッツ州，クイ
ンシー，グラス・インスツルメンツ（Ｇｒａｓｓ Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）〕でとって、データをモトローラ
（Ｍｏｔｏｒｏｌａ）６８０００−を基本にしたマイク
ロコンピューター・システム〔米国，アリゾナ州，テン
プル，モトローラ社（Ｍｏｔｏｒｏｌａ Ｉｎｃ．）〕
を用いてオンライン測定した。化合物を、ＰＥＧ３００
中に調合して、大腿静脈中のカテーテルを通して静脈内
投与した。フェニレフリン（食塩水中１−１６μｇ／ｋ
ｇ静脈内）に対する反応を得て、対照用量−反応曲線
（各実験に対して２つの対照曲線）が生じた。化合物
を、（化合物基準で）１０−３００μｇ／ｋｇ静脈内投
与した５分後に、フェニレフリン曲線の作成を行なった
（試験化合物の存在において最大用量１２８μｇ／ｋｇ
まで作成された）。
バルビトンナトリウム（３０−５０ｍｇ／ｋｇ静脈内）
で麻酔をかけて、気管カニューレを挿入した。ペントバ
ルビトン注入を用いてその後の麻酔を保持した。これら
の動物をバード（Ｂｉｒｄ）ＭＫ８レスピレーター〔米
国カリフォルニア州，パームスプリングス，バード社
（Ｂｉｒｄ Ｃｏｒｐ．）〕を用いて空気で呼吸させ、
血液ガスをｐＯ2 ９０−１１０ｍｍＨｇ，ｐＣＯ2 ３５
−４５ｍｍＨｇ，ｐＨ７．３５−７．４５の範囲に保持
するように調整した。あたためた手術台を使用して体温
を３６−３７．５℃に保った。カテーテルを、血圧を記
録するために左大腿動脈内に、そして化合物投与のため
に左大腿静脈内に留置した。心拍数をＩＩ誘導の心電図
によって記録した。開腹術を行なって、膀胱内の流体量
の変化を妨げるために両方の尿管にカニューレ挿入し
た。７Ｆ心臓カテーテル（１．５ｍｌ容量のバルーン先
端をもつ）を、尿道を通じて膀胱内に挿入した。バルー
ンを空気で満たして、このバルーンが前立腺内に入った
状態になるまでこのカテーテルを誘導し、このことを指
圧によって確認した。バルーン圧をドラック（Ｄｒｕｃ
ｋ）変換器によって記録した。前立腺圧および血行力学
的パラメーターをグラス・ポリグラフ（Ｇｒａｓｓ Ｐ
ｏｌｙｇｒａｐｈ）〔米国，マサチューセッツ州，クイ
ンシー，グラス・インスツルメンツ（Ｇｒａｓｓ Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）〕でとって、データをモトローラ
（Ｍｏｔｏｒｏｌａ）６８０００−を基本にしたマイク
ロコンピューター・システム〔米国，アリゾナ州，テン
プル，モトローラ社（Ｍｏｔｏｒｏｌａ Ｉｎｃ．）〕
を用いてオンライン測定した。化合物を、ＰＥＧ３００
中に調合して、大腿静脈中のカテーテルを通して静脈内
投与した。フェニレフリン（食塩水中１−１６μｇ／ｋ
ｇ静脈内）に対する反応を得て、対照用量−反応曲線
（各実験に対して２つの対照曲線）が生じた。化合物
を、（化合物基準で）１０−３００μｇ／ｋｇ静脈内投
与した５分後に、フェニレフリン曲線の作成を行なった
（試験化合物の存在において最大用量１２８μｇ／ｋｇ
まで作成された）。
【００４７】フェニレフリンのα1 −関連律動異常特性
のために、絶対的最大反応（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｍａｘ
ｉｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）は、得られなかったが、
１６μｇ／ｋｇフェニレフリンを用いて得た対照反応よ
りも１０％大きいものとして考えられた。薬の濃度は化
合物のモル重量／ｋｇ体重を基にして計算され、この結
果、フェニレフリン用量−反応曲線におけるシフトから
誘導された用量比を用いるシルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析
によって“偽ｐＡ2 ”計算が可能となった。
のために、絶対的最大反応（ａｂｓｏｌｕｔｅ ｍａｘ
ｉｍａｌ ｒｅｓｐｏｎｓｅ）は、得られなかったが、
１６μｇ／ｋｇフェニレフリンを用いて得た対照反応よ
りも１０％大きいものとして考えられた。薬の濃度は化
合物のモル重量／ｋｇ体重を基にして計算され、この結
果、フェニレフリン用量−反応曲線におけるシフトから
誘導された用量比を用いるシルド（Ｓｃｈｉｌｄ）分析
によって“偽ｐＡ2 ”計算が可能となった。
【００４８】本発明の化合物は、それらが先行技術の化
合物よりも、より有力であり、より長い作用期間を有
し、より広い活性領域を有し、より安定であり、副作用
がより少ないかまたはより選択的であり（特にこれら
は、例えばこれらがα1 −アドレナリン受容体の前立腺
レセプターサブタイプに選択的に拮抗することができる
ので、望ましくない心臓血管効果をひき起こすことなし
に良性前立腺過形成に有利な効果を有することができ
る）、あるいはその他のより有用な性質を有するという
利点を有することができる。
合物よりも、より有力であり、より長い作用期間を有
し、より広い活性領域を有し、より安定であり、副作用
がより少ないかまたはより選択的であり（特にこれら
は、例えばこれらがα1 −アドレナリン受容体の前立腺
レセプターサブタイプに選択的に拮抗することができる
ので、望ましくない心臓血管効果をひき起こすことなし
に良性前立腺過形成に有利な効果を有することができ
る）、あるいはその他のより有用な性質を有するという
利点を有することができる。
【００４９】本発明を、以下の実施例によって具体的に
説明するが、これらの実施例においては下記の省略を使
用する： ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時間 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
説明するが、これらの実施例においては下記の省略を使
用する： ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＥｔＯＨ＝エタノール ｈ＝時間 ＭｅＯＨ＝メタノール ｍｉｎ＝分 ｎ−ＢｕＯＨ＝ｎ−ブタノール ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
【００５０】
【実施例】中間体１ １−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパ
ン塩酸塩 （ａ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，４−
ジアゼパン ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍｌ）中のホモピペラジ
ン（１００ｇ，１．０モル）およびトリエチルアミン
（２１０ｍｌ，１５２ｇ，１．５モル）の溶液に、ＣＨ
2 Ｃｌ2 （３００ｍｌ）中のジ−（ｔ−ブチル）ジカー
ボネート〔ｄｉ−（ｔ−ｂｕｔｙｌ）ｄｉｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ〕（１９５ｇ，０．８９モル）の溶液を加えた。
この混合物を室温まであたため、１８ｈかくはんした
後、ＣＨ2 Ｃｌ2 を減圧蒸発させた。こうして得られた
残留物をエーテルと２Ｎクエン酸との間に分配させ、水
性層をエーテル（４×２００ｍｌ）で抽出した。水性層
を２ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性化した後、ＣＨ2 Ｃｌ2
（４×４００ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ2 Ｃｌ2
抽出物を、Ｈ2 Ｏ（２×）、飽和ブライン（１×）で洗
浄して、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。減圧蒸発させた
後、ＣＨ2 Ｃｌ2 （４×）と共沸させると、小標題化合
物が黄色ワックス状固体（９４．３ｇ，５３％）として
得られた。Ｒf ０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／
０．８８ＮＨ3 ９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／
ｚ ２０１（ＭＨ+ ），実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，
１０．０３；Ｎ，１３．５８；Ｃ10Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ０．０
５ＣＨ2 Ｃｌ2 の必要値 Ｃ，５９．０２；Ｈ，９．９
１；Ｎ，１３．７０％．
ン塩酸塩 （ａ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−１，４−
ジアゼパン ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍｌ）中のホモピペラジ
ン（１００ｇ，１．０モル）およびトリエチルアミン
（２１０ｍｌ，１５２ｇ，１．５モル）の溶液に、ＣＨ
2 Ｃｌ2 （３００ｍｌ）中のジ−（ｔ−ブチル）ジカー
ボネート〔ｄｉ−（ｔ−ｂｕｔｙｌ）ｄｉｃａｒｂｏｎ
ａｔｅ〕（１９５ｇ，０．８９モル）の溶液を加えた。
この混合物を室温まであたため、１８ｈかくはんした
後、ＣＨ2 Ｃｌ2 を減圧蒸発させた。こうして得られた
残留物をエーテルと２Ｎクエン酸との間に分配させ、水
性層をエーテル（４×２００ｍｌ）で抽出した。水性層
を２ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性化した後、ＣＨ2 Ｃｌ2
（４×４００ｍｌ）で抽出した。合わせたＣＨ2 Ｃｌ2
抽出物を、Ｈ2 Ｏ（２×）、飽和ブライン（１×）で洗
浄して、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。減圧蒸発させた
後、ＣＨ2 Ｃｌ2 （４×）と共沸させると、小標題化合
物が黄色ワックス状固体（９４．３ｇ，５３％）として
得られた。Ｒf ０．２５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／
０．８８ＮＨ3 ９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／
ｚ ２０１（ＭＨ+ ），実測値：Ｃ，５８．８６；Ｈ，
１０．０３；Ｎ，１３．５８；Ｃ10Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 ０．０
５ＣＨ2 Ｃｌ2 の必要値 Ｃ，５９．０２；Ｈ，９．９
１；Ｎ，１３．７０％．
【００５１】（ｂ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ル）−４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍｌ）中の段階（ａ）の
化合物（９２．０ｇ，０．４６モル）およびトリエチル
アミン（９６．０ｍｌ，６９．７ｇ，０．６９モル）の
溶液を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中の塩化４−モル
ホリンカルボニル（６４．０ｍｌ，８２．０ｇ，０．５
５モル）の溶液を滴加することによって処理し、この反
応物を、Ｎ2 下、室温で１８ｈかくはんした。次にこの
反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （４００ｍｌ）で希釈して、
２Ｎクエン酸（３×４００ｍｌ）、飽和ブライン（１×
５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そし
て蒸発させると、小標題化合物がオフ−ホワイトの固体
（１４１．７ｇ，９８％）として得られた。Ｒf ０．８
０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９０／１
０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ+ ）．
実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，８．６９；Ｎ，１３．４
１；Ｃ15Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 の必要値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，
８．６９；Ｎ，１３．４１％．
ル）−４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジ
アゼパン ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍｌ）中の段階（ａ）の
化合物（９２．０ｇ，０．４６モル）およびトリエチル
アミン（９６．０ｍｌ，６９．７ｇ，０．６９モル）の
溶液を、ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中の塩化４−モル
ホリンカルボニル（６４．０ｍｌ，８２．０ｇ，０．５
５モル）の溶液を滴加することによって処理し、この反
応物を、Ｎ2 下、室温で１８ｈかくはんした。次にこの
反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （４００ｍｌ）で希釈して、
２Ｎクエン酸（３×４００ｍｌ）、飽和ブライン（１×
５００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そし
て蒸発させると、小標題化合物がオフ−ホワイトの固体
（１４１．７ｇ，９８％）として得られた。Ｒf ０．８
０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９０／１
０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ３１４（ＭＨ+ ）．
実測値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，８．６９；Ｎ，１３．４
１；Ｃ15Ｈ27Ｎ3 Ｏ4 の必要値：Ｃ，５７．５０；Ｈ，
８．６９；Ｎ，１３．４１％．
【００５２】（ｃ）１−（４−モルホリンカルボニル）
−１，４−ジアゼパン塩酸塩 ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（１／１，ｖ／ｖ，６
００ｍｌ）中の段階（ｂ）の化合物（１４０．０ｇ，
０．４４モル）の溶液をＨＣｌガスで飽和させ、この反
応混合物を、Ｎ2 下、室温で１８ｈかくはんした後、こ
の反応混合物を減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中でスラリー
化させると、濾過後に、白色の吸湿性固体が得られた。
このものを、アセトン中でスラリー化させ、濾過し、エ
ーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥させることによって
さらに精製すると、標題化合物が無色の固体（９９．０
ｇ，９０％）として得られた。Ｒf ０．４１（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２１４（ＭＨ+ ）．実測値：Ｃ，
４７．５０；Ｈ，８．１０；Ｎ，１６．５５；Ｃ10Ｈ19
Ｎ3 Ｏ2 ＨＣｌ ０．２Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，４７．４
１；Ｈ，８．１２；Ｎ，１６．５９％．
−１，４−ジアゼパン塩酸塩 ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（１／１，ｖ／ｖ，６
００ｍｌ）中の段階（ｂ）の化合物（１４０．０ｇ，
０．４４モル）の溶液をＨＣｌガスで飽和させ、この反
応混合物を、Ｎ2 下、室温で１８ｈかくはんした後、こ
の反応混合物を減圧蒸発させ、ＥｔＯＡｃ中でスラリー
化させると、濾過後に、白色の吸湿性固体が得られた。
このものを、アセトン中でスラリー化させ、濾過し、エ
ーテルで洗浄し、６０℃で減圧乾燥させることによって
さらに精製すると、標題化合物が無色の固体（９９．０
ｇ，９０％）として得られた。Ｒf ０．４１（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２１４（ＭＨ+ ）．実測値：Ｃ，
４７．５０；Ｈ，８．１０；Ｎ，１６．５５；Ｃ10Ｈ19
Ｎ3 Ｏ2 ＨＣｌ ０．２Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，４７．４
１；Ｈ，８．１２；Ｎ，１６．５９％．
【００５３】中間体２ １−アセチル−４−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン ５℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （４００ｍｌ）中の中間体１（５
０ｇ，０．２モル）およびトリエチルアミン（４２ｍ
ｌ，３０．５ｇ，０．３モル）の溶液に、無水酢酸（２
３ｍｌ，２４．９ｇ，０．２４モル）を１５ｍｉｎかけ
て滴加した後、反応物をさらに２ｈ，Ｎ2 下、室温でか
くはんした。ＣＨ2 Ｃｌ2 （６００ｍｌ）で希釈し、続
いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で
洗浄し、合わせた水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 （１×１００ｍ
ｌ）で抽出した。このＣＨ2 Ｃｌ2層を合わせて、飽和
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして蒸
発させると、淡褐色油が得られた。これをＣＨ2 Ｃｌ2
（３００ｍｌ）に溶解させて、トリエチルアミン（８ｍ
ｌ，５．８ｇ，０．０６モル）およびＥｔＯＨ（５ｍ
ｌ）で処理し、室温で１ｈかくはんした後、飽和重炭酸
ナトリウムで洗浄して、水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 （５×）
で抽出した。合わせたＣＨ2 Ｃｌ2 層をＭｇＳＯ4 上で
乾燥させ、減圧蒸発させて、黄色油を得た。これを次
に、ＣＨ2 Ｃｌ2 （４×）と共沸させると、標題化合物
が黄色油（４７．１ｇ，９２％）として得られた。Ｒf
０．４５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９
０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ
+ ）．実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，８．１８；Ｎ，１
５．０２；Ｃ12Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 ０．３ＣＨ2 Ｃｌ2 の必要
値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，７．７５；Ｎ，１４．９６
％．
１，４−ジアゼパン ５℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （４００ｍｌ）中の中間体１（５
０ｇ，０．２モル）およびトリエチルアミン（４２ｍ
ｌ，３０．５ｇ，０．３モル）の溶液に、無水酢酸（２
３ｍｌ，２４．９ｇ，０．２４モル）を１５ｍｉｎかけ
て滴加した後、反応物をさらに２ｈ，Ｎ2 下、室温でか
くはんした。ＣＨ2 Ｃｌ2 （６００ｍｌ）で希釈し、続
いて飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２００ｍｌ）で
洗浄し、合わせた水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 （１×１００ｍ
ｌ）で抽出した。このＣＨ2 Ｃｌ2層を合わせて、飽和
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして蒸
発させると、淡褐色油が得られた。これをＣＨ2 Ｃｌ2
（３００ｍｌ）に溶解させて、トリエチルアミン（８ｍ
ｌ，５．８ｇ，０．０６モル）およびＥｔＯＨ（５ｍ
ｌ）で処理し、室温で１ｈかくはんした後、飽和重炭酸
ナトリウムで洗浄して、水性層をＣＨ2 Ｃｌ2 （５×）
で抽出した。合わせたＣＨ2 Ｃｌ2 層をＭｇＳＯ4 上で
乾燥させ、減圧蒸発させて、黄色油を得た。これを次
に、ＣＨ2 Ｃｌ2 （４×）と共沸させると、標題化合物
が黄色油（４７．１ｇ，９２％）として得られた。Ｒf
０．４５（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９
０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ
+ ）．実測値：Ｃ，５２．６２；Ｈ，８．１８；Ｎ，１
５．０２；Ｃ12Ｈ21Ｎ3 Ｏ3 ０．３ＣＨ2 Ｃｌ2 の必要
値：Ｃ，５２．６１；Ｈ，７．７５；Ｎ，１４．９６
％．
【００５４】中間体３ １−（４−モルホリンスルホニル）−１，４−ジアゼパ
ン塩酸塩 （ａ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−｛４
−モルホリンスルホニル｝−１，４−ジアゼパン この小標題化合物を、中間体１（ａ）の化合物および塩
化４−モルホリンスルホニル〔リパイン（Ｒｅｐｉｎ
ｅ）外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，１９３５（１
９９１）〕から中間体１（ｂ）の方法によって製造し
た。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 と１Ｎ ＮａＯＨとの間
に分配させた。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、次にＨ2 Ｏで
洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させた。は
じめにＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 （９８
／１．２５／０．２５，ｖ／ｖ）、次に（９６／３．５
／０．５，ｖ／ｖ）、で溶離するシリカゲル上の精製に
より、この小標題化合物をガム状物（５３％）として得
た。Ｒf ０．４４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８
ＮＨ3 ９６／３．５／０．５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ
３５０（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４（９Ｈ，ｓ）、１．９（２Ｈ，ｍ）、３．１７
（４Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．４（２Ｈ，
ｍ）、３．５（２Ｈ，ｍ）、３．７３（６Ｈ，ｍ）．
ン塩酸塩 （ａ）１−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−４−｛４
−モルホリンスルホニル｝−１，４−ジアゼパン この小標題化合物を、中間体１（ａ）の化合物および塩
化４−モルホリンスルホニル〔リパイン（Ｒｅｐｉｎ
ｅ）外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，１９３５（１
９９１）〕から中間体１（ｂ）の方法によって製造し
た。反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 と１Ｎ ＮａＯＨとの間
に分配させた。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ、次にＨ2 Ｏで
洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させた。は
じめにＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 （９８
／１．２５／０．２５，ｖ／ｖ）、次に（９６／３．５
／０．５，ｖ／ｖ）、で溶離するシリカゲル上の精製に
より、この小標題化合物をガム状物（５３％）として得
た。Ｒf ０．４４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８
ＮＨ3 ９６／３．５／０．５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ
３５０（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：
１．４（９Ｈ，ｓ）、１．９（２Ｈ，ｍ）、３．１７
（４Ｈ，ｍ）、３．２２（２Ｈ，ｍ）、３．４（２Ｈ，
ｍ）、３．５（２Ｈ，ｍ）、３．７３（６Ｈ，ｍ）．
【００５５】（ｂ）１−（４−モルホリンスルホニル）
−１，４−ジアゼパン塩酸塩 標題化合物を、上記段階（ａ）の生成物から、中間体１
（ｃ）の方法によって製造した。この小標題化合物（９
７％）は白色固体として得られた。Ｒf ０．０９（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ
／ｖ）．ＭＳｍ／ｚ ２５０（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：２．１（２Ｈ，ｍ）、３．１
（４Ｈ，ｍ）、３．４（４Ｈ，ｍ）、３．６２（８Ｈ，
ｍ）、９．２（２Ｈ，ｂ）．
−１，４−ジアゼパン塩酸塩 標題化合物を、上記段階（ａ）の生成物から、中間体１
（ｃ）の方法によって製造した。この小標題化合物（９
７％）は白色固体として得られた。Ｒf ０．０９（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ
／ｖ）．ＭＳｍ／ｚ ２５０（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：２．１（２Ｈ，ｍ）、３．１
（４Ｈ，ｍ）、３．４（４Ｈ，ｍ）、３．６２（８Ｈ，
ｍ）、９．２（２Ｈ，ｂ）．
【００５６】中間体４ ２−アセチル−５−メタンスルホンアミド−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン （ａ）５−メタンスルホンアミドイソキノリン 塩化メタンスルホニル（３．２ｍｌ，４２ミリモル）
を、ピリジン（４０ｍｌ）中の５−アミノイソキノリン
（５．０ｇ、３５ミリモル）の溶液に加えて、混合物を
７２ｈ放置した。次にこの反応混合物をクエン酸水溶液
（１０％，４００ｍｌ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×
２３０ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させて残留物を
得て、これをシリカゲル上で、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
で溶離して精製すると、小標題化合物が固体（３．５５
ｇ，４６％）として得られた。Ｒf０．０３（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ｅｔｈｅｒ ４／１．ｖ／ｖ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：３．０７（３Ｈ，ｓ）、７．６
８（１Ｈ，ｔ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）、８．０３（１
Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、８．５４（１Ｈ，
ｄ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）、９．７９（１Ｈ，ｂ
ｓ）．
３，４−テトラヒドロイソキノリン （ａ）５−メタンスルホンアミドイソキノリン 塩化メタンスルホニル（３．２ｍｌ，４２ミリモル）
を、ピリジン（４０ｍｌ）中の５−アミノイソキノリン
（５．０ｇ、３５ミリモル）の溶液に加えて、混合物を
７２ｈ放置した。次にこの反応混合物をクエン酸水溶液
（１０％，４００ｍｌ）中に注いで、ＥｔＯＡｃ（２×
２３０ｍｌ）で抽出した。有機層を蒸発させて残留物を
得て、これをシリカゲル上で、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
で溶離して精製すると、小標題化合物が固体（３．５５
ｇ，４６％）として得られた。Ｒf０．０３（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ｅｔｈｅｒ ４／１．ｖ／ｖ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（Ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：３．０７（３Ｈ，ｓ）、７．６
８（１Ｈ，ｔ）、７．７５（１Ｈ，ｄ）、８．０３（１
Ｈ，ｄ）、８．１０（１Ｈ，ｄ）、８．５４（１Ｈ，
ｄ）、９．３２（１Ｈ，ｓ）、９．７９（１Ｈ，ｂ
ｓ）．
【００５７】（ｂ）５−メタンスルホンアミド−１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（３．
５０ｇ，１５．７ミリモル）の溶液を、二酸化白金
（１．５ｇ）および１Ｎ ＨＣｌ（１５．７ｍｌ）で処
理した。この混合物を圧力４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）
で１６ｈ水素化し、その後、この反応混合物を濾過し
た。濾液を減圧蒸発させてＣＨ2 Ｃｌ2 で研和すると、
小標題化合物が無色固体として得られた。この濾過から
の固体残留物をＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ（１：２，ｖ／ｖ）に
溶解させ、懸濁液を濾過して、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×）で
洗浄した。この濾液を蒸発させると、小標題化合物の第
２収穫物が得られた（総収量３．４５ｇ，８４％）。Ｒ
f ０．２１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3
９０／１０／１，ｖ／ｖ）． 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭ
ＳＯ）δ：２．９６−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．３１
（３Ｈ，ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｓ）、７．１２（１
Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、９．２４（１Ｈ，
ｓ）、９．６１（２Ｈ，ｂｓ）．
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩 ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（３．
５０ｇ，１５．７ミリモル）の溶液を、二酸化白金
（１．５ｇ）および１Ｎ ＨＣｌ（１５．７ｍｌ）で処
理した。この混合物を圧力４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）
で１６ｈ水素化し、その後、この反応混合物を濾過し
た。濾液を減圧蒸発させてＣＨ2 Ｃｌ2 で研和すると、
小標題化合物が無色固体として得られた。この濾過から
の固体残留物をＭｅＯＨ／Ｈ2 Ｏ（１：２，ｖ／ｖ）に
溶解させ、懸濁液を濾過して、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×）で
洗浄した。この濾液を蒸発させると、小標題化合物の第
２収穫物が得られた（総収量３．４５ｇ，８４％）。Ｒ
f ０．２１（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3
９０／１０／１，ｖ／ｖ）． 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭ
ＳＯ）δ：２．９６−３．１０（２Ｈ，ｍ）、３．３１
（３Ｈ，ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｓ）、７．１２（１
Ｈ，ｍ）、７．２６（２Ｈ，ｍ）、９．２４（１Ｈ，
ｓ）、９．６１（２Ｈ，ｂｓ）．
【００５８】（ｃ）２−アセチル−５−メタンスルホン
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ｂ）の生成物（２．８
７ｇ，１０．９ミリモル）の溶液に、無水酢酸（１．２
ｍｌ，１３．１ミリモル）およびトリエチルアミン
（３．４ｍｌ，２４．０ミリモル）を加えて、この反応
物を室温で１６ｈかくはんした。次にこの反応混合物を
ＥｔＯＡｃと、重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配さ
せ、水性相を別のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると、油が
得られた。このものをＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解させ
て、炭酸ナトリウム水溶液（７％，ｗ／ｗ，１５ｍｌ）
で処理し、混合物を室温で１６ｈかくはんし、その後Ｍ
ｅＯＨを減圧除去し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ８に調
整し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させる
と、油が得られた。この油をシリカゲル上で、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製す
ると、標題化合物が油（２．０ｇ，６８％）として得ら
れた。Ｒf ０．２０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／
５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２６９（ＭＨ+）．
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ｂ）の生成物（２．８
７ｇ，１０．９ミリモル）の溶液に、無水酢酸（１．２
ｍｌ，１３．１ミリモル）およびトリエチルアミン
（３．４ｍｌ，２４．０ミリモル）を加えて、この反応
物を室温で１６ｈかくはんした。次にこの反応混合物を
ＥｔＯＡｃと、重炭酸ナトリウム水溶液との間に分配さ
せ、水性相を別のＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると、油が
得られた。このものをＭｅＯＨ（１５ｍｌ）に溶解させ
て、炭酸ナトリウム水溶液（７％，ｗ／ｗ，１５ｍｌ）
で処理し、混合物を室温で１６ｈかくはんし、その後Ｍ
ｅＯＨを減圧除去し、ｐＨを２Ｎ ＨＣｌでｐＨ８に調
整し、生成物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせ
た有機抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させる
と、油が得られた。この油をシリカゲル上で、ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離して精製す
ると、標題化合物が油（２．０ｇ，６８％）として得ら
れた。Ｒf ０．２０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／
５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２６９（ＭＨ+）．
【００５９】実施例１ ４−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリ
ンスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−フェニルキナゾリン塩酸塩 （ａ）５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息
香酸，メチルエステル ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−４−メト
キシ−２−ニトロ安息香酸〔シンハ（Ｓｈｉｎｈａ）
Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７，９２５（１９
７０）〕（８３．０ｇ，０．３９モル）の溶液に濃Ｈ2
ＳＯ4 （２０ｍｌ）を加えて、反応混合物を１６ｈ加熱
して還流させた。冷却したら、この反応混合物を炭酸カ
リウム水溶液中に注ぎ、ｐＨ４に達するまで酢酸を加え
た。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をＨ2 Ｏで
２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。減圧蒸
発させると、小標題化合物が黄色結晶（７７．０ｇ，８
７％）として得られた。Ｒf ０．３０（ベンゼン／アセ
トン，４／１，ｖ／ｖ）；融点１４６〜９℃
ンスルホニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−フェニルキナゾリン塩酸塩 （ａ）５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２−ニトロ安息
香酸，メチルエステル ＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）中の５−ヒドロキシ−４−メト
キシ−２−ニトロ安息香酸〔シンハ（Ｓｈｉｎｈａ）
Ｊ．Ｉｎｄ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，４７，９２５（１９
７０）〕（８３．０ｇ，０．３９モル）の溶液に濃Ｈ2
ＳＯ4 （２０ｍｌ）を加えて、反応混合物を１６ｈ加熱
して還流させた。冷却したら、この反応混合物を炭酸カ
リウム水溶液中に注ぎ、ｐＨ４に達するまで酢酸を加え
た。混合物をクロロホルムで抽出し、有機層をＨ2 Ｏで
２回洗浄し、そしてＭｇＳＯ4 上で乾燥させた。減圧蒸
発させると、小標題化合物が黄色結晶（７７．０ｇ，８
７％）として得られた。Ｒf ０．３０（ベンゼン／アセ
トン，４／１，ｖ／ｖ）；融点１４６〜９℃
【００６０】（ｂ）４−メトキシ−２−ニトロ−５−ト
リフルオロメタンスルホナート安息香酸，メチルエステ
ル ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．３Ｌ）中の段階（ａ）の生成物（３
０．０ｇ，０．１３モル）の溶液にピリジン（３２．０
ｍｌ，０．４０モル）を加えて、混合物を室温で６６ｈ
かくはんした後、これを−２０℃に冷却し、そして無水
トリフルオロメタンスルホン酸（３２．５ｍｌ，０．２
０モル）を滴加した。この反応混合物を３ｈかけて室温
まであたためた後、さらに３ｈかくはんした。この後，
Ｈ2 Ｏ（５００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させると、黄色の油が得ら
れた。この油を、ＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄しながらシリカゲ
ルのパッドを通過させ、蒸発させて黄色固体を得て、こ
れをＥｔ2 Ｏを用いて再結晶させると、小標題化合物が
無色の固体（３９．６ｇ，８５％）として得られた。Ｒ
f ０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ３７７（ＭＮＨ4 + ）
リフルオロメタンスルホナート安息香酸，メチルエステ
ル ＣＨ2 Ｃｌ2 （１．３Ｌ）中の段階（ａ）の生成物（３
０．０ｇ，０．１３モル）の溶液にピリジン（３２．０
ｍｌ，０．４０モル）を加えて、混合物を室温で６６ｈ
かくはんした後、これを−２０℃に冷却し、そして無水
トリフルオロメタンスルホン酸（３２．５ｍｌ，０．２
０モル）を滴加した。この反応混合物を３ｈかけて室温
まであたためた後、さらに３ｈかくはんした。この後，
Ｈ2 Ｏ（５００ｍｌ）を加え、有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させると、黄色の油が得ら
れた。この油を、ＣＨ2 Ｃｌ2 で洗浄しながらシリカゲ
ルのパッドを通過させ、蒸発させて黄色固体を得て、こ
れをＥｔ2 Ｏを用いて再結晶させると、小標題化合物が
無色の固体（３９．６ｇ，８５％）として得られた。Ｒ
f ０．５０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ３７７（ＭＮＨ4 + ）
【００６１】（ｃ）４−メトキシ−２−ニトロ−５−フ
ェニル安息香酸，メチルエステル トルエン（２００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）
中の段階（ｂ）の生成物（１５．０ｇ，４０ミリモル）
の溶液をフェニルボロン酸（６．１ｇ，５０ミリモ
ル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（２．４ｇ，２ミリモル）および２Ｎ炭酸ナトリウム
水溶液（４５ｍｌ）で処理して、この混合物を１ｈ加熱
して還流させた。次にこの混合物を冷却して、ＥｔＯＡ
ｃとＨ2 Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させた後、ＣＨ2 Ｃｌ2
で洗浄しながらシリカゲルのプラグ（ｐｌｕｇ）を通過
させ、減圧蒸発させ、そして固体をヘキサンで研和する
ことによって精製した。これによって小標題化合物がオ
フ−ホワイトの固体（１１．４ｇ，９９％）として得ら
れた。Ｒf ０．４８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）．ＭＳ ｍ／ｚ
３０５（ＭＮＨ4 + ）
ェニル安息香酸，メチルエステル トルエン（２００ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１００ｍｌ）
中の段階（ｂ）の生成物（１５．０ｇ，４０ミリモル）
の溶液をフェニルボロン酸（６．１ｇ，５０ミリモ
ル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（２．４ｇ，２ミリモル）および２Ｎ炭酸ナトリウム
水溶液（４５ｍｌ）で処理して、この混合物を１ｈ加熱
して還流させた。次にこの混合物を冷却して、ＥｔＯＡ
ｃとＨ2 Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、Ｍｇ
ＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させた後、ＣＨ2 Ｃｌ2
で洗浄しながらシリカゲルのプラグ（ｐｌｕｇ）を通過
させ、減圧蒸発させ、そして固体をヘキサンで研和する
ことによって精製した。これによって小標題化合物がオ
フ−ホワイトの固体（１１．４ｇ，９９％）として得ら
れた。Ｒf ０．４８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）．ＭＳ ｍ／ｚ
３０５（ＭＮＨ4 + ）
【００６２】（ｄ）２−アミノ−４−メトキシ−５−フ
ェニル安息香酸，メチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）中の段階（ｃ）の生成物
（１２．１９ｇ，４３ミリモル）の溶液に、塩化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（７．１ｇ，２６ミリモ
ル）、続いてＨ2 Ｏ（２５０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナ
トリウム一水和物（８１．６ｇ，４３０ミリモル）の懸
濁液を加えて、こうして得られた混合物を室温で３０ｍ
ｉｎ迅速にかくはんした。別のＨ2 Ｏ（１５０ｍｌ）中
の亜ジチオン酸ナトリウム一水和物（４０．８ｇ，２１
５ミリモル）を加えて、室温でさらに３０ｍｉｎかくは
んを続けた。次に混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基
性化し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そ
して減圧で１００ｍｌまで濃縮した。過剰のエーテル性
ＨＣｌで処理し、次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、
有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして減圧
蒸発させると、緑色の油が得られた。ＥｔＯＡｃで溶離
するシリカゲル上の精製により、小標題化合物を黄色油
（１０．７６ｇ，９９％）として得た。Ｒf ０．７９
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ
ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ+ ）
ェニル安息香酸，メチルエステル ＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）中の段階（ｃ）の生成物
（１２．１９ｇ，４３ミリモル）の溶液に、塩化テトラ
−ｎ−ブチルアンモニウム（７．１ｇ，２６ミリモ
ル）、続いてＨ2 Ｏ（２５０ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナ
トリウム一水和物（８１．６ｇ，４３０ミリモル）の懸
濁液を加えて、こうして得られた混合物を室温で３０ｍ
ｉｎ迅速にかくはんした。別のＨ2 Ｏ（１５０ｍｌ）中
の亜ジチオン酸ナトリウム一水和物（４０．８ｇ，２１
５ミリモル）を加えて、室温でさらに３０ｍｉｎかくは
んを続けた。次に混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基
性化し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そ
して減圧で１００ｍｌまで濃縮した。過剰のエーテル性
ＨＣｌで処理し、次に２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で中和し、
有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして減圧
蒸発させると、緑色の油が得られた。ＥｔＯＡｃで溶離
するシリカゲル上の精製により、小標題化合物を黄色油
（１０．７６ｇ，９９％）として得た。Ｒf ０．７９
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ
ｍ／ｚ ２５８（ＭＨ+ ）
【００６３】（ｅ）７−メトキシ−６−フェニルキナゾ
リン−２，４−ジオン ＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）中の段階（ｄ）の生成物
（１０．７５ｇ，４１．８ミリモル）の溶液にシアン酸
ナトリウム（１０．８８ｇ，１６７ミリモル）、続いて
トリフルオロ酢酸（１３．３ｍｌ，１６７ミリモル）を
加え、この反応物を室温で１８ｈかくはんした。次に混
合物をＣＨ2 Ｃｌ2 とＨ2 Ｏとの間に分配させ、有機層
を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして減圧蒸発さ
せると、黄色固体が得られた。これをＮａＯＨ水溶液
（１５０ｍｌ Ｈ2 Ｏ中１６．７ｇ）中に懸濁させ、７
０℃に１ｈあたためた後、この混合物を冷却し、濃ＨＣ
ｌで酸性化し、そして得られた固体を濾過し、水および
アセトンでひき続いて洗浄した。これによって、小標題
化合物がオフ−ホワイトの固体（１０．１６ｇ，９１
％）として得られた。Ｒf ０．１６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）． 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6 −Ｄ
ＭＳＯ）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ）、７．３５（２Ｈ，
ｍ）、７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、
７．７５（１Ｈ，ｓ）、１１．１０（２Ｈ，ｂｄ）．
リン−２，４−ジオン ＣＨ2 Ｃｌ2 （２００ｍｌ）中の段階（ｄ）の生成物
（１０．７５ｇ，４１．８ミリモル）の溶液にシアン酸
ナトリウム（１０．８８ｇ，１６７ミリモル）、続いて
トリフルオロ酢酸（１３．３ｍｌ，１６７ミリモル）を
加え、この反応物を室温で１８ｈかくはんした。次に混
合物をＣＨ2 Ｃｌ2 とＨ2 Ｏとの間に分配させ、有機層
を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして減圧蒸発さ
せると、黄色固体が得られた。これをＮａＯＨ水溶液
（１５０ｍｌ Ｈ2 Ｏ中１６．７ｇ）中に懸濁させ、７
０℃に１ｈあたためた後、この混合物を冷却し、濃ＨＣ
ｌで酸性化し、そして得られた固体を濾過し、水および
アセトンでひき続いて洗浄した。これによって、小標題
化合物がオフ−ホワイトの固体（１０．１６ｇ，９１
％）として得られた。Ｒf ０．１６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）． 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6 −Ｄ
ＭＳＯ）δ：３．８５（３Ｈ，ｓ）、７．３５（２Ｈ，
ｍ）、７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｓ）、
７．７５（１Ｈ，ｓ）、１１．１０（２Ｈ，ｂｄ）．
【００６４】（ｆ）４−アミノ−２−クロロ−７−メト
キシ−６−フェニルキナゾリン 段階（ｅ）の生成物（１０．１５ｇ，４０ミリモル）
を、オキシ塩化リン（５２．８ｍｌ，５７０ミリモル）
およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２．０ｍｌ，９０
ミリモル）と合わせ、この混合物を１．５ｈ加熱して還
流させた。次にこの反応混合物を、トルエン（２×）と
共沸させながら減圧蒸発させ、そして得られた固体をＥ
ｔＯＡｃとＨ2 Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し
てＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次にＥｔＯＡｃで洗浄しな
がらシリカゲルのプラグを通過させ、そして蒸発させる
と、黄色固体が得られた。これを、ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解
させ、飽和メタノール性ＮＨ3 （１５０ｍｌ）で処理
し、この反応物を室温で４８ｈかくはんした。蒸発に続
いてＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過し、エーテルで洗浄す
ると、小標題化合物が白色固体（５．９４ｇ，５５％）
として得られた。Ｒf ０．５７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ ９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ
+ ）
キシ−６−フェニルキナゾリン 段階（ｅ）の生成物（１０．１５ｇ，４０ミリモル）
を、オキシ塩化リン（５２．８ｍｌ，５７０ミリモル）
およびＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１２．０ｍｌ，９０
ミリモル）と合わせ、この混合物を１．５ｈ加熱して還
流させた。次にこの反応混合物を、トルエン（２×）と
共沸させながら減圧蒸発させ、そして得られた固体をＥ
ｔＯＡｃとＨ2 Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し
てＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、次にＥｔＯＡｃで洗浄しな
がらシリカゲルのプラグを通過させ、そして蒸発させる
と、黄色固体が得られた。これを、ＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解
させ、飽和メタノール性ＮＨ3 （１５０ｍｌ）で処理
し、この反応物を室温で４８ｈかくはんした。蒸発に続
いてＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過し、エーテルで洗浄す
ると、小標題化合物が白色固体（５．９４ｇ，５５％）
として得られた。Ｒf ０．５７（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ ９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２８６（ＭＨ
+ ）
【００６５】（ｇ）４−アミノ−７−メトキシ−２−
〔４−（４−モルホリンスルホニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−フェニルキナゾリン，塩酸塩 ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の段階（ｆ）の生成物（３０
０ｍｇ，１．０５ミリモル）および中間体３（３００ｍ
ｇ，１．０５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
（０．３１ｍｌ，２．２ミリモル）を加え、この混合物
を１８ｈ１００℃に加熱した。冷却後、この反応混合物
を減圧蒸発させ、ＣＨ2 Ｃｌ2 と飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液との間に分配させた。有機層を分離して、ＭｇＳＯ4
上で乾燥させると、褐色固体が得られた。熱イソプロパ
ノール中で研和すると、標題化合物が無色固体（８６ｍ
ｇ，１６％）として得られた。Ｒf ０．２２（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ
４９９（ＭＨ+ ） 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：
１．９０（２Ｈ，ｍ）、３．００（４Ｈ，ｍ）、３．４
５（２Ｈ，ｍ）、３．６０（６Ｈ，ｍ）、３．９０（３
Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｍ）、７．３５−７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．６５（１
Ｈ，ｂｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，
ｂｓ）、８．８９（１Ｈ，ｂｓ）、１２．１０（１Ｈ，
ｂｓ）．実測値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，５．９６；Ｎ，
１４．３９．Ｃ24Ｈ31Ｎ6 Ｏ4 ＳＣｌ Ｈ2 Ｏ ０．３
イソプロパノール、０．５ＥｔＯＡｃ ０．５Ｈ2 Ｏの
必要値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，６．２５；Ｎ，１４．７
２％．
〔４−（４−モルホリンスルホニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−フェニルキナゾリン，塩酸塩 ｎ−ＢｕＯＨ（５ｍｌ）中の段階（ｆ）の生成物（３０
０ｍｇ，１．０５ミリモル）および中間体３（３００ｍ
ｇ，１．０５ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
（０．３１ｍｌ，２．２ミリモル）を加え、この混合物
を１８ｈ１００℃に加熱した。冷却後、この反応混合物
を減圧蒸発させ、ＣＨ2 Ｃｌ2 と飽和ＮａＨＣＯ3 水溶
液との間に分配させた。有機層を分離して、ＭｇＳＯ4
上で乾燥させると、褐色固体が得られた。熱イソプロパ
ノール中で研和すると、標題化合物が無色固体（８６ｍ
ｇ，１６％）として得られた。Ｒf ０．２２（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2／ＭｅＯＨ ９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ
４９９（ＭＨ+ ） 1Ｈ ＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：
１．９０（２Ｈ，ｍ）、３．００（４Ｈ，ｍ）、３．４
５（２Ｈ，ｍ）、３．６０（６Ｈ，ｍ）、３．９０（３
Ｈ，ｓ）、３．９４（２Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，
ｍ）、７．３５−７．５５（５Ｈ，ｍ）、７．６５（１
Ｈ，ｂｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、８．７３（１Ｈ，
ｂｓ）、８．８９（１Ｈ，ｂｓ）、１２．１０（１Ｈ，
ｂｓ）．実測値：Ｃ，５２．４２；Ｈ，５．９６；Ｎ，
１４．３９．Ｃ24Ｈ31Ｎ6 Ｏ4 ＳＣｌ Ｈ2 Ｏ ０．３
イソプロパノール、０．５ＥｔＯＡｃ ０．５Ｈ2 Ｏの
必要値：Ｃ，５２．３７；Ｈ，６．２５；Ｎ，１４．７
２％．
【００６６】実施例２ ４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル−２−〔４−
（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−カルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン塩酸
塩 （ａ）チオモルホリン−１，１−ジオキシド塩酸塩 クロロギ酸２−クロロエチル（０．７２ｍｌ，６．７ミ
リモル）を、Ｎ2 下、０℃で、トルエン（１０ｍｌ）中
の４−メチルチオモルホリン−１，１−ジオキシド
（１．０ｇ，６．７ミリモル）の溶液に滴加した。１０
分後に、この反応物をあたため、２ｈ、還流温度に保持
した。冷却したら、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ
とＨ2 Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、希ＨＣ
ｌおよび飽和ブラインでひき続いて洗浄した後、Ｎａ2
ＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）に溶解させて、２ｈ加熱して還流させた
後、この混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで研和すると、
小標題化合物（４１５ｍｇ，３６％）が固体として得ら
れた。Ｒf ０．３４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８
８ＮＨ3 ９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ １
３６（ＭＨ+ ）．
（チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−カルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン塩酸
塩 （ａ）チオモルホリン−１，１−ジオキシド塩酸塩 クロロギ酸２−クロロエチル（０．７２ｍｌ，６．７ミ
リモル）を、Ｎ2 下、０℃で、トルエン（１０ｍｌ）中
の４−メチルチオモルホリン−１，１−ジオキシド
（１．０ｇ，６．７ミリモル）の溶液に滴加した。１０
分後に、この反応物をあたため、２ｈ、還流温度に保持
した。冷却したら、反応混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ
とＨ2 Ｏとの間に分配させた。有機層を分離し、希ＨＣ
ｌおよび飽和ブラインでひき続いて洗浄した後、Ｎａ2
ＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ
（１０ｍｌ）に溶解させて、２ｈ加熱して還流させた
後、この混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃで研和すると、
小標題化合物（４１５ｍｇ，３６％）が固体として得ら
れた。Ｒf ０．３４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８
８ＮＨ3 ９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ １
３６（ＭＨ+ ）．
【００６７】（ｂ）塩化チオモルホリン−１，１−ジオ
キシド−４−カルボニル −２０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中の段階（ａ）
の生成物（１７０ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液を、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ，
１．３２ミリモル）およびトリホスゲン（９０ｍｇ，
０．３１ミリモル）で連続して処理して、反応混合物
を、Ｎ2 下、室温で１ｈかくはんした。減圧蒸発させる
と、粗製の小標題化合物（２０７ｍｇ，定量的）が得ら
れ、このものはさらに精製することなく使用した。Ｒf
０．７６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９
０／１０／１，ｖ／ｖ）．
キシド−４−カルボニル −２０℃で、ＣＨ2 Ｃｌ2 （２０ｍｌ）中の段階（ａ）
の生成物（１７０ｍｇ，１．０ミリモル）の溶液を、
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２３ｍｌ，
１．３２ミリモル）およびトリホスゲン（９０ｍｇ，
０．３１ミリモル）で連続して処理して、反応混合物
を、Ｎ2 下、室温で１ｈかくはんした。減圧蒸発させる
と、粗製の小標題化合物（２０７ｍｇ，定量的）が得ら
れ、このものはさらに精製することなく使用した。Ｒf
０．７６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９
０／１０／１，ｖ／ｖ）．
【００６８】（ｃ）４−アミノ−７−メトキシ−６−フ
ェニル−２−〔４−（チオモルホリン−１，１−ジオキ
シド−４−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イ
ル〕キナゾリン塩酸塩 ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例１（ｆ）の化合物
（３００ｍｇ，１．０５ミリモル）の溶液に、ホモピペ
ラジン（１．０５ｇ，１０．５ミリモル）を加えて、こ
の混合物を５ｈ，１００℃に加熱した。この後、反応混
合物を減圧蒸発させ、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ Ｎ
ａＯＨ水溶液との間に分配させた。有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると泡沫が得られた。
このものをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させて、トリエチ
ルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ミリモル）を加え、次
に段階（ｂ）の生成物（２０７ｍｇ，１．０ミリモル）
を加え、そして混合物を３ｈ還流温度に加熱した。冷却
後に、反応混合物を減圧蒸発させ、ＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ
ＮａＯＨ水溶液との間に分配させた。有機層を分離し
て、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させた。生成物
を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（９７／３，ｖ／ｖ）で溶
離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製
した後、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理することによっ
て塩酸塩に変えた。これによって標題化合物を無色固体
（１３０ｍｇ，２３％）として得た。Ｒf ０．７６（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／
２，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+ ）． 1Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．９４（２Ｈ，
ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）、３．３４（６Ｈ，ｍ）、
３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．８６（５Ｈ，ｍ）、４．０
１（２Ｈ，ｂｍ）、７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ）、
７．８０（１Ｈ，ｂｍ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．
７０（１Ｈ，ｂｓ）、８．８７（１Ｈ，ｂｓ）、１２．
１５（１Ｈ，ｂｓ）．実測値：Ｃ，５１．６３；Ｈ，
５．９９；Ｎ，１４．２５．Ｃ25Ｈ31Ｎ6 Ｏ4 ＳＣｌ
２Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，６．０５；
Ｎ，１４．４１％
ェニル−２−〔４−（チオモルホリン−１，１−ジオキ
シド−４−カルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イ
ル〕キナゾリン塩酸塩 ｎ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の実施例１（ｆ）の化合物
（３００ｍｇ，１．０５ミリモル）の溶液に、ホモピペ
ラジン（１．０５ｇ，１０．５ミリモル）を加えて、こ
の混合物を５ｈ，１００℃に加熱した。この後、反応混
合物を減圧蒸発させ、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ Ｎ
ａＯＨ水溶液との間に分配させた。有機層を分離し、Ｍ
ｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると泡沫が得られた。
このものをＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解させて、トリエチ
ルアミン（０．１５ｍｌ，１．１ミリモル）を加え、次
に段階（ｂ）の生成物（２０７ｍｇ，１．０ミリモル）
を加え、そして混合物を３ｈ還流温度に加熱した。冷却
後に、反応混合物を減圧蒸発させ、ＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ
ＮａＯＨ水溶液との間に分配させた。有機層を分離し
て、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させた。生成物
を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（９７／３，ｖ／ｖ）で溶
離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製
した後、過剰のエーテル性ＨＣｌで処理することによっ
て塩酸塩に変えた。これによって標題化合物を無色固体
（１３０ｍｇ，２３％）として得た。Ｒf ０．７６（Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／
２，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（ＭＨ+ ）． 1Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．９４（２Ｈ，
ｍ）、３．０６（４Ｈ，ｍ）、３．３４（６Ｈ，ｍ）、
３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．８６（５Ｈ，ｍ）、４．０
１（２Ｈ，ｂｍ）、７．３０−７．５５（５Ｈ，ｍ）、
７．８０（１Ｈ，ｂｍ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、８．
７０（１Ｈ，ｂｓ）、８．８７（１Ｈ，ｂｓ）、１２．
１５（１Ｈ，ｂｓ）．実測値：Ｃ，５１．６３；Ｈ，
５．９９；Ｎ，１４．２５．Ｃ25Ｈ31Ｎ6 Ｏ4 ＳＣｌ
２Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，５１．５０；Ｈ，６．０５；
Ｎ，１４．４１％
【００６９】実施例３ ４−アミノ−２−〔４−（１，４−ベンゾジオキサン−
２−カルボニル）−１，４−ピペラジン−１−イル〕−
７−メトキシ−６−フェニルキナゾリン 実施例１（ｆ）の化合物および１−（１，４−ベンゾジ
オキサン−２−イルカルボニル）−ピペラジン〔キャン
ベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３０，４９（１９８７）〕から、実施例１（ｇ）
に類似の方法によって製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４９８
（ＭＨ+ ）
２−カルボニル）−１，４−ピペラジン−１−イル〕−
７−メトキシ−６−フェニルキナゾリン 実施例１（ｆ）の化合物および１−（１，４−ベンゾジ
オキサン−２−イルカルボニル）−ピペラジン〔キャン
ベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）外、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ．，３０，４９（１９８７）〕から、実施例１（ｇ）
に類似の方法によって製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４９８
（ＭＨ+ ）
【００７０】実施例４ （Ｒ／Ｓ）−４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル
−２−〔４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルア
ミノ）−１−プロパンアミノ〕キナゾリン （ａ）４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル−２−
〔Ｎ−（１，３−ジアミノプロピル）〕キナゾリン ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の実施例１（ｆ）の化合物
（１．０ｇ，３．５０ミリモル）の溶液に、１，３−ジ
アミノプロパン（２．９ｍｌ，３５．０ミリモル）およ
び沃化カリウム（５ｍｇ）を加えて、この反応混合物を
１８ｈ、１００℃に加熱した。冷却後に、反応混合物を
減圧濃縮して、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 中に懸濁させ、濾
過によって単離した。この固体を、ＥｔＯＡｃと２Ｎ
ＮａＯＨとの間に分配させ、有機層をＭｇＳＯ4 上で乾
燥させ、減圧蒸発させると、小標題化合物が無色泡沫
（６１３ｍｇ，５４％）として得られた。Ｒf ０．０７
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４
／２，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ３２４（ＭＨ+ ）．
−２−〔４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルア
ミノ）−１−プロパンアミノ〕キナゾリン （ａ）４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル−２−
〔Ｎ−（１，３−ジアミノプロピル）〕キナゾリン ｎ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の実施例１（ｆ）の化合物
（１．０ｇ，３．５０ミリモル）の溶液に、１，３−ジ
アミノプロパン（２．９ｍｌ，３５．０ミリモル）およ
び沃化カリウム（５ｍｇ）を加えて、この反応混合物を
１８ｈ、１００℃に加熱した。冷却後に、反応混合物を
減圧濃縮して、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 中に懸濁させ、濾
過によって単離した。この固体を、ＥｔＯＡｃと２Ｎ
ＮａＯＨとの間に分配させ、有機層をＭｇＳＯ4 上で乾
燥させ、減圧蒸発させると、小標題化合物が無色泡沫
（６１３ｍｇ，５４％）として得られた。Ｒf ０．０７
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４
／２，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ３２４（ＭＨ+ ）．
【００７１】（ｂ）（Ｒ／Ｓ）−４−アミノ−７−メト
キシ−６−フェニル−２−〔４−（テトラヒドロフラン
−２−カルボニルアミノ）−１−プロパンアミノ〕キナ
ゾリン ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ａ）の生成物（２５０ｍｇ，
０．７７ミリモル）の溶液に、（Ｒ／Ｓ）−テトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸（９９ｍｇ，０．８５ｍ
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５
７ｍｇ，１．１６ミリモル）、１−〔３−ジメチルアミ
ノプロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２
３ｍｇ，１．１６ミリモル）およびトリエチルアミン
（０．１６ｍｌ，１．１６ミリモル）を加えて、反応物
を、Ｎ2 下、室温で１８ｈかくはんした。この反応混合
物をＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ ＮａＯＨとの間に分配させ、
有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発さ
せると、無色の固体が得られた。このものをＥｔＯＡｃ
中で再結晶させて、標題化合物を無色固体（１４３ｍ
ｇ，４４％）として得た。Ｒf ０．５８（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．８
２（２Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１
Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．４５
（５Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．
８０（３Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、６．５０
（１Ｈ，ｂｓ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１
Ｈ，ｂｓ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，
ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、
８．０４（１Ｈ，ｂｓ）．実測値：Ｃ，６４．１１；
Ｈ，６．５０；Ｎ，１５．８７．Ｃ23Ｈ27Ｎ5 Ｏ3 ０．
６Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，６．５８；
Ｎ，１６．２０％
キシ−６−フェニル−２−〔４−（テトラヒドロフラン
−２−カルボニルアミノ）−１−プロパンアミノ〕キナ
ゾリン ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ａ）の生成物（２５０ｍｇ，
０．７７ミリモル）の溶液に、（Ｒ／Ｓ）−テトラヒド
ロフラン−２−カルボン酸（９９ｍｇ，０．８５ｍ
ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１５
７ｍｇ，１．１６ミリモル）、１−〔３−ジメチルアミ
ノプロピル〕−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２
３ｍｇ，１．１６ミリモル）およびトリエチルアミン
（０．１６ｍｌ，１．１６ミリモル）を加えて、反応物
を、Ｎ2 下、室温で１８ｈかくはんした。この反応混合
物をＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ ＮａＯＨとの間に分配させ、
有機層を分離し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発さ
せると、無色の固体が得られた。このものをＥｔＯＡｃ
中で再結晶させて、標題化合物を無色固体（１４３ｍ
ｇ，４４％）として得た。Ｒf ０．５８（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４２２（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（Ｄ6 −ＤＭＳＯ）δ：１．６２（２Ｈ，ｍ）、１．８
２（２Ｈ，ｍ）、１．９０（１Ｈ，ｍ）、２．０５（１
Ｈ，ｍ）、３．０４（１Ｈ，ｍ）、３．２０−３．４５
（５Ｈ，ｍ）、３．７５−３．８４（１Ｈ，ｍ）、３．
８０（３Ｈ，ｓ）、４．２３（１Ｈ，ｍ）、６．５０
（１Ｈ，ｂｓ）、６．８８（１Ｈ，ｓ）、７．２０（１
Ｈ，ｂｓ）、７．３０（１Ｈ，ｍ）、７．４０（２Ｈ，
ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、
８．０４（１Ｈ，ｂｓ）．実測値：Ｃ，６４．１１；
Ｈ，６．５０；Ｎ，１５．８７．Ｃ23Ｈ27Ｎ5 Ｏ3 ０．
６Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，６３．９０；Ｈ，６．５８；
Ｎ，１６．２０％
【００７２】実施例５ （Ｒ／Ｓ）−４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル
−２−〔４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルア
ミノ）−１−Ｎ−メチルプロパンアミノ〕キナゾリン １，３−ジアミノプロパンの代りにＮ−メチル−１，３
−プロパンジアミンを使用することを除き、実施例４の
方法によって標題化合物を実施例１（ｆ）の化合物から
製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ+ ）
−２−〔４−（テトラヒドロフラン−２−カルボニルア
ミノ）−１−Ｎ−メチルプロパンアミノ〕キナゾリン １，３−ジアミノプロパンの代りにＮ−メチル−１，３
−プロパンジアミンを使用することを除き、実施例４の
方法によって標題化合物を実施例１（ｆ）の化合物から
製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４３６（ＭＨ+ ）
【００７３】実施例６ ４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル−２−〔４−
（４−モルホリンカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロ
パンアミノ〕キナゾリン 標題化合物を、実施例１（ｆ）の化合物およびＮ−メチ
ル−１，３−プロパン−ジアミンから実施例４（ａ）の
方法と、それに続く中間体１（ｂ）の方法を用いる塩化
４−モルホリンカルボニルとの反応によって製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ４９８（ＭＨ+ ）
（４−モルホリンカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）プロ
パンアミノ〕キナゾリン 標題化合物を、実施例１（ｆ）の化合物およびＮ−メチ
ル−１，３−プロパン−ジアミンから実施例４（ａ）の
方法と、それに続く中間体１（ｂ）の方法を用いる塩化
４−モルホリンカルボニルとの反応によって製造した。
ＭＳ ｍ／ｚ４９８（ＭＨ+ ）
【００７４】実施例７ ４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル−２−〔４−
（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１，４−ピ
ペラジン−１−イル〕キナゾリン １，３−ジアミノプロパンの代りにピペラジンを使用す
ることを除き、実施例４の方法によって標題化合物を実
施例１（ｆ）の化合物から製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４
３４（ＭＨ+ ）。
（テトラヒドロフラン−２−カルボニル）−１，４−ピ
ペラジン−１−イル〕キナゾリン １，３−ジアミノプロパンの代りにピペラジンを使用す
ることを除き、実施例４の方法によって標題化合物を実
施例１（ｆ）の化合物から製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４
３４（ＭＨ+ ）。
【００７５】実施例８ ４−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（モルホリンカ
ルボニルアミノ）−１−プロパンアミノ〕−６−フェニ
ルキナゾリン 中間体１（ｂ）の方法を用いて実施例４（ａ）の化合物
を塩化４−モルホリンカルボニルと反応させて、標題化
合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+ ）。
ルボニルアミノ）−１−プロパンアミノ〕−６−フェニ
ルキナゾリン 中間体１（ｂ）の方法を用いて実施例４（ａ）の化合物
を塩化４−モルホリンカルボニルと反応させて、標題化
合物を得た。ＭＳ ｍ／ｚ ４３７（ＭＨ+ ）。
【００７６】実施例９ ４−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（モルホリンカ
ルボニルアミノ）−１−Ｎ−メチルプロパンアミノ〕−
６−フェニルキナゾリン １，３−ジアミノプロパンの代りにＮ−メチル−１，３
−プロパンジアミンを用いることを除く実施例４（ａ）
の方法と、それに続く中間体１（ｂ）の方法を用いる塩
化４−モルホリンカルボニルとの反応によって、実施例
１（ｆ）の化合物から標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ
／ｚ ４５１（ＭＨ+ ）。
ルボニルアミノ）−１−Ｎ−メチルプロパンアミノ〕−
６−フェニルキナゾリン １，３−ジアミノプロパンの代りにＮ−メチル−１，３
−プロパンジアミンを用いることを除く実施例４（ａ）
の方法と、それに続く中間体１（ｂ）の方法を用いる塩
化４−モルホリンカルボニルとの反応によって、実施例
１（ｆ）の化合物から標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ
／ｚ ４５１（ＭＨ+ ）。
【００７７】実施例１０ ４−アミノ−７−メトキシ−６−フェニル−２−（５，
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−
イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１（ｆ）の化合物および５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン〔シオザ
ワ（Ｓｈｉｏｚａｗａ）外、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，３２，２５２２（１９８４）〕から実施例１
（ｇ）の方法によって製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３８４
（ＭＨ+ ）。
６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリド−６−
イル）キナゾリン 標題化合物を、実施例１（ｆ）の化合物および５，６，
７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン〔シオザ
ワ（Ｓｈｉｏｚａｗａ）外、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ
ｕｌｌ．，３２，２５２２（１９８４）〕から実施例１
（ｇ）の方法によって製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ３８４
（ＭＨ+ ）。
【００７８】実施例１１ ２−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−フェニル−キナゾリン （ａ）３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリ
ル ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
（５０ｇ，０．２１モル）を、酢酸（２００ｍｌ）中の
酢酸ナトリウム（３３．９ｇ，０．４１モル）およびヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（２８．７３ｇ，０．４１モ
ル）の溶液に加えて、得られた懸濁液を１８ｈ加熱して
還流させた。冷却後に、この反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2
とＨ2 Ｏとの間に分配させ、水性相をＣＨ2 Ｃｌ2 でさ
らに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥さ
せ、蒸発させると、小標題化合物が淡黄色固体（４３．
９ｇ、８９％）として得られた。Ｒf ０．７０（トルエ
ン／ＥｔＯＡｃ ４／１，ｖ／ｖ）．
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−フェニル−キナゾリン （ａ）３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾニトリ
ル ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンズアルデヒド
（５０ｇ，０．２１モル）を、酢酸（２００ｍｌ）中の
酢酸ナトリウム（３３．９ｇ，０．４１モル）およびヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（２８．７３ｇ，０．４１モ
ル）の溶液に加えて、得られた懸濁液を１８ｈ加熱して
還流させた。冷却後に、この反応混合物をＣＨ2 Ｃｌ2
とＨ2 Ｏとの間に分配させ、水性相をＣＨ2 Ｃｌ2 でさ
らに抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥さ
せ、蒸発させると、小標題化合物が淡黄色固体（４３．
９ｇ、８９％）として得られた。Ｒf ０．７０（トルエ
ン／ＥｔＯＡｃ ４／１，ｖ／ｖ）．
【００７９】（ｂ）５−ベンジルオキシ−４−メトキシ
−２−ニトロ−ベンゾニトリル 氷酢酸（８７ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（４３．８
ｇ，０．１８モル）の溶液を、周期的に冷却を行なって
反応温度を３０℃より低く保ちながら、濃硝酸（７０％
ｗ／ｗ，２４４ｍｌ）に滴加した。一旦添加が完了し
たら、反応物をさらに３０ｍｉｎかくはんし、その後、
この混合物をＨ2 Ｏ（１Ｌ）中に注いで、３０ｍｉｎか
くはんした。得られた沈殿を濾過によって単離し、Ｈ2
Ｏで洗浄し、５０℃で減圧乾燥させると、小標題化合物
が白色固体（３５．１ｇ，６８％）として得られた。Ｒ
f ０．７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１，ｖ／ｖ）
−２−ニトロ−ベンゾニトリル 氷酢酸（８７ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（４３．８
ｇ，０．１８モル）の溶液を、周期的に冷却を行なって
反応温度を３０℃より低く保ちながら、濃硝酸（７０％
ｗ／ｗ，２４４ｍｌ）に滴加した。一旦添加が完了し
たら、反応物をさらに３０ｍｉｎかくはんし、その後、
この混合物をＨ2 Ｏ（１Ｌ）中に注いで、３０ｍｉｎか
くはんした。得られた沈殿を濾過によって単離し、Ｈ2
Ｏで洗浄し、５０℃で減圧乾燥させると、小標題化合物
が白色固体（３５．１ｇ，６８％）として得られた。Ｒ
f ０．７０（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１，ｖ／ｖ）
【００８０】（ｃ）２−アミノ−５−ベンジルオキシ−
４−メトキシベンゾニトリル ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍｌ）中の段階（ｂ）の生成物
（３５．０ｇ，０．１２モル）の溶液に、塩化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム（２０．３ｇ，０．０７４モ
ル）、続いてＨ2 Ｏ（４００ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナ
トリウム水和物（１１８．０ｇ，０．６１モル）の溶
液、を加え、混合物を室温で２ｈ、激しくかくはんし
た。次に別の量の亜ジチオン酸ナトリウム水和物（４
７．２ｇ）を加えて、１ｈかくはんを続けた。次にこの
反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、各相
を分離した。水性層をさらに２回ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し
て、合わせた有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして
減圧で体積６０ｍｌまで濃縮した。過剰のエーテル性Ｈ
Ｃｌで処理すると橙色の固体の沈殿が起こったので、こ
れをエーテルで洗浄した後、ＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ Ｎａ
ＯＨ水溶液との混合物に溶解させた。各相を分離して、
有機層を減圧濃縮した後、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｅｔ
ＯＡｃで溶離しながら５ｃｍのシリカゲルのプラグを通
過させた。減圧で蒸発させ、乾燥させると、小標題化合
物が黄色固体（２６．７ｇ，８５％）として得られた。
Ｒf ０．７６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ
3 ９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５５
（ＭＨ+ ）．
４−メトキシベンゾニトリル ＣＨ2 Ｃｌ2 （５００ｍｌ）中の段階（ｂ）の生成物
（３５．０ｇ，０．１２モル）の溶液に、塩化テトラ−
ｎ−ブチルアンモニウム（２０．３ｇ，０．０７４モ
ル）、続いてＨ2 Ｏ（４００ｍｌ）中の亜ジチオン酸ナ
トリウム水和物（１１８．０ｇ，０．６１モル）の溶
液、を加え、混合物を室温で２ｈ、激しくかくはんし
た。次に別の量の亜ジチオン酸ナトリウム水和物（４
７．２ｇ）を加えて、１ｈかくはんを続けた。次にこの
反応混合物を２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、各相
を分離した。水性層をさらに２回ＣＨ2 Ｃｌ2 で抽出し
て、合わせた有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そして
減圧で体積６０ｍｌまで濃縮した。過剰のエーテル性Ｈ
Ｃｌで処理すると橙色の固体の沈殿が起こったので、こ
れをエーテルで洗浄した後、ＣＨ2 Ｃｌ2 と２Ｎ Ｎａ
ＯＨ水溶液との混合物に溶解させた。各相を分離して、
有機層を減圧濃縮した後、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｅｔ
ＯＡｃで溶離しながら５ｃｍのシリカゲルのプラグを通
過させた。減圧で蒸発させ、乾燥させると、小標題化合
物が黄色固体（２６．７ｇ，８５％）として得られた。
Ｒf ０．７６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ
3 ９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５５
（ＭＨ+ ）．
【００８１】（ｄ）４−アミノ−６−ベンジルオキシ−
２−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ｃ）の生成物（２６．７ｇ，
０．１０モル）の溶液をシアン酸ナトリウム（１７．１
ｇ，０．２６モル）で処理し、トリフルオロ酢酸（２
０．９ｍｌ，０．２６モル）を、得られた混合物に室温
で滴加した。４５ｍｉｎ後に、この混合物をＣＨ2 Ｃｌ
2 （１Ｌ）で希釈し、さらに１８ｈかくはんした。次に
この混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨと２Ｎ ＮａＯＨ水
溶液との間に分配させ、２ｈかくはんした。次にＭｅＯ
Ｈを減圧で除去し、黄色固体を濾過によって単離して、
Ｈ2 Ｏ、アセトンおよびエーテルで連続的に洗浄して、
小標題化合物を黄色固体（１８．０ｇ，５４％）として
得た。さらに別量の生成物が、濾液を濃縮し、濃ＨＣｌ
（９５ｍｌ）で酸性化し、５ｍｉｎ蒸気浴上であたた
め、冷却し、固体炭酸カリウムで中和することによって
得られた。得られた固体を濾過によって単離し、Ｈ2
Ｏ，ＥｔＯＨおよびエーテルで連続して洗浄すると、小
標題化合物が黄色固体（１２．１１ｇ，合わせた収率９
３％）として得られた。Ｒf ０．２３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／ｖ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（ＭＨ+ ）．
２−ヒドロキシ−７−メトキシキナゾリン ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ｃ）の生成物（２６．７ｇ，
０．１０モル）の溶液をシアン酸ナトリウム（１７．１
ｇ，０．２６モル）で処理し、トリフルオロ酢酸（２
０．９ｍｌ，０．２６モル）を、得られた混合物に室温
で滴加した。４５ｍｉｎ後に、この混合物をＣＨ2 Ｃｌ
2 （１Ｌ）で希釈し、さらに１８ｈかくはんした。次に
この混合物を減圧濃縮し、ＭｅＯＨと２Ｎ ＮａＯＨ水
溶液との間に分配させ、２ｈかくはんした。次にＭｅＯ
Ｈを減圧で除去し、黄色固体を濾過によって単離して、
Ｈ2 Ｏ、アセトンおよびエーテルで連続的に洗浄して、
小標題化合物を黄色固体（１８．０ｇ，５４％）として
得た。さらに別量の生成物が、濾液を濃縮し、濃ＨＣｌ
（９５ｍｌ）で酸性化し、５ｍｉｎ蒸気浴上であたた
め、冷却し、固体炭酸カリウムで中和することによって
得られた。得られた固体を濾過によって単離し、Ｈ2
Ｏ，ＥｔＯＨおよびエーテルで連続して洗浄すると、小
標題化合物が黄色固体（１２．１１ｇ，合わせた収率９
３％）として得られた。Ｒf ０．２３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／
ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／ｖ）．
ＭＳ ｍ／ｚ ２９８（ＭＨ+ ）．
【００８２】（ｅ）４−アミノ−６−ベンジルオキシ−
２−クロロ−７−メトキシキナゾリン ＤＭＦ（７．９ｍｌ，０．１０モル）を、かくはんしな
がらオキシ塩化リン（４７．９ｍｌ，０．５２モル）に
滴加した。１０ｍｉｎ後に、段階（ｄ）の生成物（１
６．４ｇ，０．０５５モル）を数部に分けて加えて、得
られた混合物を１．５ｈ９０℃に加熱した後、冷却し、
ＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）中に注いだ。この混合物を、
炭酸ナトリウム水溶液の数回に分けた添加によって中和
し、各相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物を
有機相と合わせ、次にこれをＮａＯＨ水溶液で処理して
塩基性化し（ｐＨ１０）、混合物を２ｈ，９０℃に加熱
した。冷却後に、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１Ｌ）とＨ2
Ｏ（１Ｌ）との間に分配させ、有機相をＨ2 Ｏで洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると、淡黄色固
体が得られた。イソプロパノールで研和すると、小標題
化合物が無色の固体（４．６４ｇ，２７％）として得ら
れた。Ｒf ０．６４（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５／
５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ３１６，３１８（ＭＨ
+ ）．
２−クロロ−７−メトキシキナゾリン ＤＭＦ（７．９ｍｌ，０．１０モル）を、かくはんしな
がらオキシ塩化リン（４７．９ｍｌ，０．５２モル）に
滴加した。１０ｍｉｎ後に、段階（ｄ）の生成物（１
６．４ｇ，０．０５５モル）を数部に分けて加えて、得
られた混合物を１．５ｈ９０℃に加熱した後、冷却し、
ＥｔＯＡｃ（７５０ｍｌ）中に注いだ。この混合物を、
炭酸ナトリウム水溶液の数回に分けた添加によって中和
し、各相を分離した。有機層を蒸発乾固させ、残留物を
有機相と合わせ、次にこれをＮａＯＨ水溶液で処理して
塩基性化し（ｐＨ１０）、混合物を２ｈ，９０℃に加熱
した。冷却後に、混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１Ｌ）とＨ2
Ｏ（１Ｌ）との間に分配させ、有機相をＨ2 Ｏで洗浄
し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると、淡黄色固
体が得られた。イソプロパノールで研和すると、小標題
化合物が無色の固体（４．６４ｇ，２７％）として得ら
れた。Ｒf ０．６４（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９５／
５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ３１６，３１８（ＭＨ
+ ）．
【００８３】（ｆ）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−
７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリンカルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン 段階（ｅ）の生成物および中間体１から、実施例１
（ｇ）の方法により小標題化合物を製造した。この生成
物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／
１，ｖ／ｖ）で溶離して精製すると、小標題化合物（４
６％）が泡沫として得られた。Ｒf ０．６７（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ+ ）．
７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリンカルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン 段階（ｅ）の生成物および中間体１から、実施例１
（ｇ）の方法により小標題化合物を製造した。この生成
物を、シリカゲル上で、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（９／
１，ｖ／ｖ）で溶離して精製すると、小標題化合物（４
６％）が泡沫として得られた。Ｒf ０．６７（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（ＭＨ+ ）．
【００８４】（ｇ）２−アミノ−６−ヒドロキシ−７−
メトキシ−２−〔４−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン 段階（ｆ）の生成物（３６０ｍｇ，０．７３ミリモル）
をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）に溶解させ、１０％木炭上のパ
ラジウム（１００ｍｇ，０．０９ミリモル）を加え、反
応混合物を、室温で圧力４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）で
１８ｈ水素化した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、
そして残留物をシリカゲル上で、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ／０．８８ＮＨ3 （９２／７／１，ｖ／ｖ）で溶離し
て精製すると、小標題化合物が泡沫（１３５ｍｇ，４７
％）として得られた。Ｒf ０．３３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／ｖ）．Ｍ
Ｓｍ／ｚ ４０３（ＭＨ+ ）．
メトキシ−２−〔４−（４−モルホリンカルボニル）−
１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン 段階（ｆ）の生成物（３６０ｍｇ，０．７３ミリモル）
をＥｔＯＨ（６０ｍｌ）に溶解させ、１０％木炭上のパ
ラジウム（１００ｍｇ，０．０９ミリモル）を加え、反
応混合物を、室温で圧力４１４ｋＰａ（６０ｐｓｉ）で
１８ｈ水素化した。反応混合物を濾過し、減圧濃縮し、
そして残留物をシリカゲル上で、ＣＨ2Ｃｌ2 ／ＭｅＯ
Ｈ／０．８８ＮＨ3 （９２／７／１，ｖ／ｖ）で溶離し
て精製すると、小標題化合物が泡沫（１３５ｍｇ，４７
％）として得られた。Ｒf ０．３３（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ８４／１４／２，ｖ／ｖ）．Ｍ
Ｓｍ／ｚ ４０３（ＭＨ+ ）．
【００８５】（ｈ）２−アミノ−７−メトキシ−２−
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−トリフルオロメチルスルホナー
トキナゾリン ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）中の段階（ｇ）の生成物
（３．３ｇ、８．２ミリモル）の溶液に、ピリジン
（２．０ｍｌ，２５ミリモル）を加えた。この溶液を−
２０℃まで冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン
酸（２．０ｍｌ，１２．３ミリモル）を滴加した。反応
混合物を室温まであたためて、さらに１８ｈかくはんし
た後、これをＣＨ2 Ｃｌ2 とＨ2 Ｏとの間に分配させ
て、固体残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして有機層
を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そし
て減圧蒸発させた。生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
／０．８８ＮＨ3 （９６／３．５／０．５，ｖ／ｖ）で
溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精
製すると、小標題化合物が無色固体（２．５ｇ，５７
％）として得られた。Ｒf ０．３６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ
ｍ／ｚ ５３５（ＭＨ+ ）．
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−トリフルオロメチルスルホナー
トキナゾリン ＣＨ2 Ｃｌ2 （８０ｍｌ）中の段階（ｇ）の生成物
（３．３ｇ、８．２ミリモル）の溶液に、ピリジン
（２．０ｍｌ，２５ミリモル）を加えた。この溶液を−
２０℃まで冷却して、無水トリフルオロメタンスルホン
酸（２．０ｍｌ，１２．３ミリモル）を滴加した。反応
混合物を室温まであたためて、さらに１８ｈかくはんし
た後、これをＣＨ2 Ｃｌ2 とＨ2 Ｏとの間に分配させ
て、固体残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、そして有機層
を合わせて水で洗浄し、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、そし
て減圧蒸発させた。生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ
／０．８８ＮＨ3 （９６／３．５／０．５，ｖ／ｖ）で
溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精
製すると、小標題化合物が無色固体（２．５ｇ，５７
％）として得られた。Ｒf ０．３６（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ
ｍ／ｚ ５３５（ＭＨ+ ）．
【００８６】（ｉ）２−アミノ−７−メトキシ−２−
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−フェニルキナゾリン ジオキサン（５ｍｌ）中の段階（ｈ）の生成物（２００
ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液に、トリメチルフェニ
ルスタンナン（０．７１ｍｌ，０．３７ミリモル）、塩
化リチウム（４８ｍｇ，１．１１ミリモル）およびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍ
ｇ，０．００７ミリモル）を加えて、この反応混合物を
Ｎ2 下で１８ｈ加熱して還流させた。冷却および減圧蒸
発後に、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、ハイフロ
（登録商標）（ＨｙｆｌｏTM）珪藻土のパッドを通して
濾過し、減圧蒸発させた。生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が
無色泡沫（６５ｍｇ，３８％）として得られた。Ｒf
０．２８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１４
（４Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．５４（２
Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．８６（５Ｈ，
ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂ
ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．１８−７．４６（４
Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）．実測値：Ｃ，６１．
９０；Ｈ，６．３４；Ｎ，１７．２９．Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ3
０．１Ｈ2 Ｏ ０．３ＣＨ2 Ｃｌ2 の必要値：Ｃ，６
２．０４；Ｈ，６．３４；Ｎ，１７．１６％
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−フェニルキナゾリン ジオキサン（５ｍｌ）中の段階（ｈ）の生成物（２００
ｍｇ、０．３７ミリモル）の溶液に、トリメチルフェニ
ルスタンナン（０．７１ｍｌ，０．３７ミリモル）、塩
化リチウム（４８ｍｇ，１．１１ミリモル）およびテト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍ
ｇ，０．００７ミリモル）を加えて、この反応混合物を
Ｎ2 下で１８ｈ加熱して還流させた。冷却および減圧蒸
発後に、残留物をＣＨ2 Ｃｌ2 に溶解させ、ハイフロ
（登録商標）（ＨｙｆｌｏTM）珪藻土のパッドを通して
濾過し、減圧蒸発させた。生成物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／Ｍ
ｅＯＨ（９５／５，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフィーによって精製すると、標題化合物が
無色泡沫（６５ｍｇ，３８％）として得られた。Ｒf
０．２８（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０４（２Ｈ，ｍ）、３．１４
（４Ｈ，ｍ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．５４（２
Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．８６（５Ｈ，
ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、５．１７（２Ｈ，ｂ
ｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．１８−７．４６（４
Ｈ，ｍ）、７．５３（２Ｈ，ｍ）．実測値：Ｃ，６１．
９０；Ｈ，６．３４；Ｎ，１７．２９．Ｃ25Ｈ30Ｎ6Ｏ3
０．１Ｈ2 Ｏ ０．３ＣＨ2 Ｃｌ2 の必要値：Ｃ，６
２．０４；Ｈ，６．３４；Ｎ，１７．１６％
【００８７】実施例１２ ２−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（２−ピリジニル）キナゾリン トリメチルフェニルスタンナンの代りに（２−ピリジニ
ル）トリブチルスタンナンを使用することを除き、実施
例１１（ｉ）の方法によって、標題化合物を実施例１１
（ｈ）の化合物から製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４６４
（ＭＨ+ ）
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（２−ピリジニル）キナゾリン トリメチルフェニルスタンナンの代りに（２−ピリジニ
ル）トリブチルスタンナンを使用することを除き、実施
例１１（ｉ）の方法によって、標題化合物を実施例１１
（ｈ）の化合物から製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４６４
（ＭＨ+ ）
【００８８】実施例１３ ２−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（３−ピリジニル）キナゾリン Ｈ2 Ｏ（１ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）との混合物中の実
施例１１（ｈ）の化合物（３００ｍｇ，０．５６ミリモ
ル）の懸濁液に、３−ピリジニルジエチルボラン（８２
ｍｇ，０．５６ミリモル）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ，０．０２８ミリモ
ル）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１５ｍ
ｇ，０．０５６ミリモル）およびＫＯＨ（９４ｍｇ，
１．６８ミリモル）を加えて、この反応混合物を３ｈ加
熱して還流させた。冷却後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ
とＨ2 Ｏとの間に分配させて、有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥させ、そして減圧蒸発させた。生成物を、
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 （９０／１０
／１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーおよびそれに続くＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサンからの
再結晶によって精製すると、標題化合物が白色固体（４
２ｍｇ，１６％）として得られた。Ｒf ０．１６（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ
／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１８
（４Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．５６（２
Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．９０（５Ｈ，
ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｂ
ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、
７．４３（１Ｈ，ｓ）．７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．５
５（１Ｈ，ｄ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）．実測値：Ｃ，
６０．１４；Ｈ，６．１７；Ｎ，２０．１４．Ｃ24Ｈ29
Ｎ7 Ｏ3 ０．９Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，
６．４７；Ｎ，２０．４４％
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（３−ピリジニル）キナゾリン Ｈ2 Ｏ（１ｍｌ）とＴＨＦ（６ｍｌ）との混合物中の実
施例１１（ｈ）の化合物（３００ｍｇ，０．５６ミリモ
ル）の懸濁液に、３−ピリジニルジエチルボラン（８２
ｍｇ，０．５６ミリモル）、テトラキス（トリフェニル
ホスフィン）パラジウム（３２ｍｇ，０．０２８ミリモ
ル）、塩化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１５ｍ
ｇ，０．０５６ミリモル）およびＫＯＨ（９４ｍｇ，
１．６８ミリモル）を加えて、この反応混合物を３ｈ加
熱して還流させた。冷却後に、反応混合物をＥｔＯＡｃ
とＨ2 Ｏとの間に分配させて、有機層を分離し、ＭｇＳ
Ｏ4 上で乾燥させ、そして減圧蒸発させた。生成物を、
ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 （９０／１０
／１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラ
フィーおよびそれに続くＣＨ2 Ｃｌ2 ／ヘキサンからの
再結晶によって精製すると、標題化合物が白色固体（４
２ｍｇ，１６％）として得られた。Ｒf ０．１６（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ
／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０５（２Ｈ，ｍ）、３．１８
（４Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，ｍ）、３．５６（２
Ｈ，ｍ）、３．６６（４Ｈ，ｍ）、３．９０（５Ｈ，
ｍ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、５．３０（２Ｈ，ｂ
ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、７．３２（１Ｈ，ｍ）、
７．４３（１Ｈ，ｓ）．７．８６（１Ｈ，ｍ）、８．５
５（１Ｈ，ｄ）、８．７３（１Ｈ，ｓ）．実測値：Ｃ，
６０．１４；Ｈ，６．１７；Ｎ，２０．１４．Ｃ24Ｈ29
Ｎ7 Ｏ3 ０．９Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，６０．０９；Ｈ，
６．４７；Ｎ，２０．４４％
【００８９】実施例１４ ２−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（４−ピリジニル）キナゾリン ＥｔＯＨ（６ｍｌ）とトルエン（１０ｍｌ）との混合物
中の実施例１１（ｈ）の化合物（２９０ｍｇ，０．５４
ミリモル）の溶液に、４−ピリジンボロン酸〔フィッシ
ャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）外、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈ
ｉｍ．ＰａｙｓＢａｓ，９３，２１（１９７４）〕（１
００ｍｇ，０．８１ミリモル）テトラキス−（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ，０．０２７ミ
リモル）および２Ｎ Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液（２ｍｌ）を
加えて、混合物を３ｈ加熱して還流させた。冷却後に、
この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2 Ｏとの間に分配さ
せ、有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させ
た。残留物を、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3
（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上
のクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ
およびＣＨ2 Ｃｌ2 でひき続いて研和すると、標題化合
物が無色固体（８０ｍｇ，３２％）として得られた。Ｒ
f ０．２０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3
９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（Ｍ
Ｈ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０２（２
Ｈ，ｍ）、３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，
ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，ｍ）、
３．８８（５Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、５．２
７（２Ｈ，ｂｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．４５
（３Ｈ，ｍ）、８．６５（２Ｈ，ｍ）．実測値：Ｃ，６
０．７８；Ｈ，６．２２；Ｎ，２０．２４．Ｃ24Ｈ29Ｎ
7 Ｏ3 ０．７Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，
６．４４；Ｎ，２０．５９％
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（４−ピリジニル）キナゾリン ＥｔＯＨ（６ｍｌ）とトルエン（１０ｍｌ）との混合物
中の実施例１１（ｈ）の化合物（２９０ｍｇ，０．５４
ミリモル）の溶液に、４−ピリジンボロン酸〔フィッシ
ャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ）外、Ｒｅｃｌ．Ｔｒａｖ．Ｃｈ
ｉｍ．ＰａｙｓＢａｓ，９３，２１（１９７４）〕（１
００ｍｇ，０．８１ミリモル）テトラキス−（トリフェ
ニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ，０．０２７ミ
リモル）および２Ｎ Ｎａ2 ＣＯ3 水溶液（２ｍｌ）を
加えて、混合物を３ｈ加熱して還流させた。冷却後に、
この反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ2 Ｏとの間に分配さ
せ、有機層をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させ
た。残留物を、ＣＨ2 Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3
（９０／１０／１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上
のクロマトグラフィーによって精製し、次にＥｔＯＡｃ
およびＣＨ2 Ｃｌ2 でひき続いて研和すると、標題化合
物が無色固体（８０ｍｇ，３２％）として得られた。Ｒ
f ０．２０（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3
９０／１０／１，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６４（Ｍ
Ｈ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０２（２
Ｈ，ｍ）、３．１６（４Ｈ，ｍ）、３．３５（２Ｈ，
ｍ）、３．５４（２Ｈ，ｍ）、３．６４（４Ｈ，ｍ）、
３．８８（５Ｈ，ｍ）、４．００（２Ｈ，ｍ）、５．２
７（２Ｈ，ｂｓ）、６．９０（１Ｈ，ｓ）、７．４５
（３Ｈ，ｍ）、８．６５（２Ｈ，ｍ）．実測値：Ｃ，６
０．７８；Ｈ，６．２２；Ｎ，２０．２４．Ｃ24Ｈ29Ｎ
7 Ｏ3 ０．７Ｈ2 Ｏの必要値：Ｃ，６０．５４；Ｈ，
６．４４；Ｎ，２０．５９％
【００９０】実施例１５ ２−アミノ−６−（２−フリル）−７−メトキシ−２−
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕キナゾリン ４−ピリジンボロン酸の代りに２−フラニルボロン酸
〔フロレンティン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ）外，Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１３，１２６５
（１９７６）〕を使用することを除き、実施例１４の方
法により、標題化合物を実施例１１（ｈ）の化合物から
製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ+ ）
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕キナゾリン ４−ピリジンボロン酸の代りに２−フラニルボロン酸
〔フロレンティン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ）外，Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１３，１２６５
（１９７６）〕を使用することを除き、実施例１４の方
法により、標題化合物を実施例１１（ｈ）の化合物から
製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ+ ）
【００９１】実施例１６ ２−アミノ−６−（３−フリル）−７−メトキシ−２−
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕キナゾリン ４−ピリジンボロン酸の代りに３−フラニルボロン酸
〔フロレンティン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ）外，Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１３，１２６５
（１９７６）〕を使用することを除き、実施例１４の方
法によって、標題化合物を実施例１１（ｈ）の化合物か
ら製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ+）。
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕キナゾリン ４−ピリジンボロン酸の代りに３−フラニルボロン酸
〔フロレンティン（Ｆｌｏｒｅｎｔｉｎ）外，Ｊ．Ｈｅ
ｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，１３，１２６５
（１９７６）〕を使用することを除き、実施例１４の方
法によって、標題化合物を実施例１１（ｈ）の化合物か
ら製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（ＭＨ+）。
【００９２】実施例１７ ２−アミノ−６−（４−アミノスルホニルフェニル）−
７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリンカルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン （ａ）（４−アミノスルホニルフェニル）トリブチルス
タンナン トルエン（１０ｍｌ）中のｐ−ブロモベンゼンスルホン
アミド〔フントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）外，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２，５１１（１９４０）〕
（１．５ｇ，６．４ミリモル）の溶液に、ヘキサブチル
ジスズ（７．３ｍｌ，１９．２ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７３ｍ
ｇ，０．０６３ミリモル）を加えて、反応混合物を３
ｈ、８０℃に加熱し、その後これを冷却し、得られた懸
濁液は、トルエンおよびＥｔＯＡｃでひき続き洗浄しな
がらシリカゲルのプラグを通過させた。このＥｔＯＡｃ
洗液を減圧蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１／４，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって精製すると、この小標題化合物が油
（１．０ｇ，３６％）として得られた。Ｒf ０．４７
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１，ｖ／ｖ）。
７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリンカルボニ
ル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕キナゾリン （ａ）（４−アミノスルホニルフェニル）トリブチルス
タンナン トルエン（１０ｍｌ）中のｐ−ブロモベンゼンスルホン
アミド〔フントレス（Ｈｕｎｔｒｅｓｓ）外，Ｊ．Ａ
ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，６２，５１１（１９４０）〕
（１．５ｇ，６．４ミリモル）の溶液に、ヘキサブチル
ジスズ（７．３ｍｌ，１９．２ミリモル）およびテトラ
キス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７３ｍ
ｇ，０．０６３ミリモル）を加えて、反応混合物を３
ｈ、８０℃に加熱し、その後これを冷却し、得られた懸
濁液は、トルエンおよびＥｔＯＡｃでひき続き洗浄しな
がらシリカゲルのプラグを通過させた。このＥｔＯＡｃ
洗液を減圧蒸発させ、残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
（１／４，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマト
グラフィーによって精製すると、この小標題化合物が油
（１．０ｇ，３６％）として得られた。Ｒf ０．４７
（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １／１，ｖ／ｖ）。
【００９３】（ｂ）２−アミノ−６−（４−アミノスル
ホニルフェニル）−７−メトキシ−２−〔４−（４−モ
ルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イ
ル〕キナゾリン トリメチルフェニルスタンナンの代りに段階（ａ）の化
合物を使用することを除き、実施例１１（ｉ）の方法に
よって、標題化合物を実施例１１（ｈ）の化合物から製
造した。ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（ＭＨ+ ）
ホニルフェニル）−７−メトキシ−２−〔４−（４−モ
ルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イ
ル〕キナゾリン トリメチルフェニルスタンナンの代りに段階（ａ）の化
合物を使用することを除き、実施例１１（ｉ）の方法に
よって、標題化合物を実施例１１（ｈ）の化合物から製
造した。ＭＳ ｍ／ｚ ５４２（ＭＨ+ ）
【００９４】実施例１８ ２−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−フェニル−キノリン （ａ）５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−
｛１−〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−
ジアゼパン−１−イル〕エチリデンアミノ｝ベンゾニト
リル ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中の中間体２（６．０２
ｇ，２３．６ミリモル）の溶液に、オキシ塩化リン
（１．３１ｍｌ，１２．９ミリモル）を滴加した。この
混合物を室温で２０ｍｉｎかくはんした後、実施例１１
（ｃ）の化合物（３．０ｇ，１１．７ミリモル）を加
え、懸濁液を１８ｈ還流温度に加熱した。冷却後、反応
混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１５０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ
水溶液（１００ｍｌ）との間に分配させ、有機相を分離
して、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると、黄色泡
沫が得られた。この生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
（９７／３，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーによって精製すると、小標題化合物が淡黄
色ガラス状物（３．３５ｇ，５８％）として得られた。
Ｒf ０．５４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ+ ）
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−フェニル−キノリン （ａ）５−（ベンジルオキシ）−４−メトキシ−２−
｛１−〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−
ジアゼパン−１−イル〕エチリデンアミノ｝ベンゾニト
リル ＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中の中間体２（６．０２
ｇ，２３．６ミリモル）の溶液に、オキシ塩化リン
（１．３１ｍｌ，１２．９ミリモル）を滴加した。この
混合物を室温で２０ｍｉｎかくはんした後、実施例１１
（ｃ）の化合物（３．０ｇ，１１．７ミリモル）を加
え、懸濁液を１８ｈ還流温度に加熱した。冷却後、反応
混合物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１５０ｍｌ）と１Ｎ ＮａＯＨ
水溶液（１００ｍｌ）との間に分配させ、有機相を分離
して、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、蒸発させると、黄色泡
沫が得られた。この生成物を、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ
（９７／３，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマ
トグラフィーによって精製すると、小標題化合物が淡黄
色ガラス状物（３．３５ｇ，５８％）として得られた。
Ｒf ０．５４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４９２（ＭＨ+ ）
【００９５】（ｂ）５−ヒドロキシ−４−メトキシ−２
−｛１−〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４
−ジアゼパン−１−イル〕エチリデンアミノ｝ベンゾニ
トリル 段階（ａ）の生成物から、実施例１１（ｇ）の方法によ
って小標題化合物を製造した。これによって小標題化合
物（９０％）が無色固体として得られた。Ｒf０．４７
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。
−｛１−〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４
−ジアゼパン−１−イル〕エチリデンアミノ｝ベンゾニ
トリル 段階（ａ）の生成物から、実施例１１（ｇ）の方法によ
って小標題化合物を製造した。これによって小標題化合
物（９０％）が無色固体として得られた。Ｒf０．４７
（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。
【００９６】（ｃ）４−メトキシ−２−｛１−〔４−
（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−
１−イル〕エチリデンアミノ｝−５−（トリフルオロメ
タンスルホナート）ベンゾニトリル 段階（ｂ）の生成物から、実施例１１（ｈ）の方法によ
って小標題化合物を製造した。これによって小標題化合
物（５４％）が得られた。Ｒf ０．７０（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。
（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−
１−イル〕エチリデンアミノ｝−５−（トリフルオロメ
タンスルホナート）ベンゾニトリル 段階（ｂ）の生成物から、実施例１１（ｈ）の方法によ
って小標題化合物を製造した。これによって小標題化合
物（５４％）が得られた。Ｒf ０．７０（ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＭｅＯＨ ９／１，ｖ／ｖ）。
【００９７】（ｄ）４−メトキシ−２−｛１−〔４−
（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−
１−イル〕−エチリデンアミノ｝−５−フェニルベンゾ
ニトリル 段階（ｃ）の生成物から、フェニルボロン酸を使用して
実施例１４の方法によって小標題化合物を製造した。こ
れによって小標題化合物が無色固体（７５％）として得
られた。Ｒf ０．３４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９５
／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ+ ）。
（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−
１−イル〕−エチリデンアミノ｝−５−フェニルベンゾ
ニトリル 段階（ｃ）の生成物から、フェニルボロン酸を使用して
実施例１４の方法によって小標題化合物を製造した。こ
れによって小標題化合物が無色固体（７５％）として得
られた。Ｒf ０．３４（ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ ９５
／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（ＭＨ+ ）。
【００９８】（ｅ）２−アミノ−７−メトキシ−２−
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−フェニルキノリン −２０℃で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の段階（ｅ）の生成
物（３１５ｍｇ，０．６８ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ
中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．６８
Ｍ，２ｍｌ，１．３６ミリモル）を加えて、反応物を室
温まであたためた。この反応混合物を、冷却した１Ｎ
クエン酸中に注ぎ、溶液をＮａ2 ＣＯ3 で塩基性化し、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4 上で
乾燥させ、蒸発させると、残留物が得られたので、これ
を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 （９０／１０／
１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーとそれに続くＥｔＯＡｃを用いる研和によって精製
すると、標題化合物がオフ−ホワイトの固体（１０９ｍ
ｇ，３５％）として得られた。Ｒf ０．４６（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９０／１０／１．ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１２
（４Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６４（６
Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，
ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｂ
ｓ）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｂ
ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４６（３Ｈ，ｍ）、
７．５８（２Ｈ，ｍ）．実測値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，
６．８９；Ｎ，１４．１５．Ｃ26Ｈ31Ｎ5 Ｏ3 Ｈ2 Ｏ
０．１ＥｔＯＡｃの必要値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，６．
９８；Ｎ，１４．３４％．
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−フェニルキノリン −２０℃で、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の段階（ｅ）の生成
物（３１５ｍｇ，０．６８ミリモル）の溶液に、ＴＨＦ
中のリチウムジイソプロピルアミドの溶液（０．６８
Ｍ，２ｍｌ，１．３６ミリモル）を加えて、反応物を室
温まであたためた。この反応混合物を、冷却した１Ｎ
クエン酸中に注ぎ、溶液をＮａ2 ＣＯ3 で塩基性化し、
そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ4 上で
乾燥させ、蒸発させると、残留物が得られたので、これ
を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／ＮＨ3 （９０／１０／
１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーとそれに続くＥｔＯＡｃを用いる研和によって精製
すると、標題化合物がオフ−ホワイトの固体（１０９ｍ
ｇ，３５％）として得られた。Ｒf ０．４６（ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９０／１０／１．ｖ／
ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４６２（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．０８（２Ｈ，ｍ）、３．１２
（４Ｈ，ｍ）、３．３７（２Ｈ，ｍ）、３．６４（６
Ｈ，ｍ）、３．７５（２Ｈ，ｍ）、３．９０（３Ｈ，
ｓ）、４．０２（２Ｈ，ｍ）、４．４１（２Ｈ，ｂ
ｓ）、５．９６（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｂ
ｓ）、７．３７（１Ｈ，ｍ）、７．４６（３Ｈ，ｍ）、
７．５８（２Ｈ，ｍ）．実測値：Ｃ，６５．２８；Ｈ，
６．８９；Ｎ，１４．１５．Ｃ26Ｈ31Ｎ5 Ｏ3 Ｈ2 Ｏ
０．１ＥｔＯＡｃの必要値：Ｃ，６４．９３；Ｈ，６．
９８；Ｎ，１４．３４％．
【００９９】実施例１９ ２−アミノ−７−メトキシ−２−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（２−ピリジニル）キノリン （ａ）４−メトキシ−２−｛１−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−エ
チリデンアミノ｝−５−（２−ピリジニル）ベンゾニト
リル 実施例１８（ｃ）の化合物および（２−ピリジニル）ト
リ−ｎ−ブチルスタンナンから、実施例１１（ｉ）の方
法によって小標題化合物を製造した。
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−６
−（２−ピリジニル）キノリン （ａ）４−メトキシ−２−｛１−〔４−（４−モルホリ
ンカルボニル）−１，４−ジアゼパン−１−イル〕−エ
チリデンアミノ｝−５−（２−ピリジニル）ベンゾニト
リル 実施例１８（ｃ）の化合物および（２−ピリジニル）ト
リ−ｎ−ブチルスタンナンから、実施例１１（ｉ）の方
法によって小標題化合物を製造した。
【０１００】（ｂ）２−アミノ−７−メトキシ−２−
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−（２−ピリジニル）キノリン 段階（ａ）の化合物から、実施例１８（ｅ）の方法によ
って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ
Ｈ+ ）。
〔４−（４−モルホリンカルボニル）−１，４−ジアゼ
パン−１−イル〕−６−（２−ピリジニル）キノリン 段階（ａ）の化合物から、実施例１８（ｅ）の方法によ
って標題化合物を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ ４６３（Ｍ
Ｈ+ ）。
【０１０１】実施例２０ ４−アミノ−７−メトキシ−２−（５−メタンスルホン
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−
２−イル）−６−（２−ピリジニル）キノリン （ａ）４−メトキシ−２−ニトロ−５−（２−ピリジニ
ル）安息香酸，メチルエステル （２−ピリジニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナンを使用
する実施例１１（ｉ）の方法によって、実施例１（ｂ）
の化合物から小標題化合物を製造した。生成物を、ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィーおよびそれに続くエーテルを用
いた研和によって精製すると、この小標題化合物（３９
％）が無色固体として得られた。Ｒf ０．６４（ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ
２８９（ＭＨ+ ）。
アミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−
２−イル）−６−（２−ピリジニル）キノリン （ａ）４−メトキシ−２−ニトロ−５−（２−ピリジニ
ル）安息香酸，メチルエステル （２−ピリジニル）トリ−ｎ−ブチルスタンナンを使用
する実施例１１（ｉ）の方法によって、実施例１（ｂ）
の化合物から小標題化合物を製造した。生成物を、ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ（９９：１）で溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィーおよびそれに続くエーテルを用
いた研和によって精製すると、この小標題化合物（３９
％）が無色固体として得られた。Ｒf ０．６４（ＣＨ2
Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／９５／５，ｖ／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ
２８９（ＭＨ+ ）。
【０１０２】（ｂ）４−メトキシ−２−ニトロ−５−
（２−ピリジニル）ベンズアミド ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（３．
３０ｇ，１１．５ミリモル）の懸濁液に２Ｎ ＮａＯＨ
水溶液（６．３ｍｌ，１２．６ミリモル）を加えて、反
応混合物を室温で６４ｈかくはんし、続いて６ｈ加熱し
て還流させた。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、残
留物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中に懸濁させ、そし
てＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。次に塩化オキサリル
（３．０６ｍｌ，３４．４ミリモル）を加え、混合物を
室温で４ｈ迅速にかくはんした後、減圧蒸発させた。残
留物をＣＨ2 Ｃｌ2 中に懸濁させて、迅速にかくはんさ
れている０．８８ＮＨ3 水の溶液中に注いだ。得られた
混合物を１５ｍｉｎかくはんし、形成された固体を濾過
によって単離してＣＨ2 Ｃｌ2 およびＨ2 Ｏで洗浄し
た。固体を６５℃で１８ｈ真空乾燥させると、小標題化
合物が無色固体（２．５０ｇ，８０％）として得られ
た。Ｒf ０．２７（ＥｔＯＡｃ）ＭＳ ｍ／ｚ２７４
（ＭＨ+ ）。
（２−ピリジニル）ベンズアミド ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の段階（ａ）の生成物（３．
３０ｇ，１１．５ミリモル）の懸濁液に２Ｎ ＮａＯＨ
水溶液（６．３ｍｌ，１２．６ミリモル）を加えて、反
応混合物を室温で６４ｈかくはんし、続いて６ｈ加熱し
て還流させた。冷却後、反応混合物を減圧濃縮して、残
留物をＣＨ2 Ｃｌ2 （１００ｍｌ）中に懸濁させ、そし
てＤＭＦ（０．５ｍｌ）を加えた。次に塩化オキサリル
（３．０６ｍｌ，３４．４ミリモル）を加え、混合物を
室温で４ｈ迅速にかくはんした後、減圧蒸発させた。残
留物をＣＨ2 Ｃｌ2 中に懸濁させて、迅速にかくはんさ
れている０．８８ＮＨ3 水の溶液中に注いだ。得られた
混合物を１５ｍｉｎかくはんし、形成された固体を濾過
によって単離してＣＨ2 Ｃｌ2 およびＨ2 Ｏで洗浄し
た。固体を６５℃で１８ｈ真空乾燥させると、小標題化
合物が無色固体（２．５０ｇ，８０％）として得られ
た。Ｒf ０．２７（ＥｔＯＡｃ）ＭＳ ｍ／ｚ２７４
（ＭＨ+ ）。
【０１０３】（ｃ）４−メトキシ−２−ニトロ−５−
（２−ピリジニル）ベンゾニトリル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ｂ）の生成物（２．４０ｇ，
８．８ミリモル）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（２０
ｍｌ）で処理して、反応混合物を室温で２ｈ，そして還
流温度でさらに１ｈ、かくはんした。冷却後に、この反
応混合物を減圧蒸発させ、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶
液で塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×）で抽出した。合
わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発
させた。この残留物をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィーによって精製すると、小標題化
合物（１．７３ｇ，７７％）が得られた。Ｒf ０．５８
（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ+ ）。
（２−ピリジニル）ベンゾニトリル ＣＨ2 Ｃｌ2 中の段階（ｂ）の生成物（２．４０ｇ，
８．８ミリモル）の溶液を無水トリフルオロ酢酸（２０
ｍｌ）で処理して、反応混合物を室温で２ｈ，そして還
流温度でさらに１ｈ、かくはんした。冷却後に、この反
応混合物を減圧蒸発させ、残留物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶
液で塩基性化し、ＣＨ2 Ｃｌ2 （３×）で抽出した。合
わせた有機抽出物をＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発
させた。この残留物をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル
上のクロマトグラフィーによって精製すると、小標題化
合物（１．７３ｇ，７７％）が得られた。Ｒf ０．５８
（ＥｔＯＡｃ）．ＭＳ ｍ／ｚ ２５６（ＭＨ+ ）。
【０１０４】（ｄ）２−アミノ−４−メトキシ−５−
（２−ピリジニル）ベンゾニトリル 段階（ｃ）の生成物から実施例１（ｄ）の方法によって
小標題化合物を製造した。生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離
するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製す
ると、小標題化合物（６９％）が黄色固体として得られ
た。Ｒf ０．４６（ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ ｍ／ｚ ２２
６（ＭＨ+ ）。
（２−ピリジニル）ベンゾニトリル 段階（ｃ）の生成物から実施例１（ｄ）の方法によって
小標題化合物を製造した。生成物を、ＥｔＯＡｃで溶離
するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製す
ると、小標題化合物（６９％）が黄色固体として得られ
た。Ｒf ０．４６（ＥｔＯＡｃ）。ＭＳ ｍ／ｚ ２２
６（ＭＨ+ ）。
【０１０５】（ｅ）２−〔１−（５−メタンスルホンア
ミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）−エチリデンアミノ〕−４−メトキシ−５−
（２−ピリジニル）ベンゾニトリル 段階（ｄ）の生成物および中間体４から実施例１８
（ａ）の方法によって小標題化合物を製造した。生成物
をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーとそれに続くエーテルを用いた研和によって精製す
ると、小標題化合物（６１％）が淡黄色固体として得ら
れた。Ｒf ０．３５（ＥｔＯＡｃ）。ＭＳｍ／ｚ ４７
６（ＭＨ+ ）。
ミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２
−イル）−エチリデンアミノ〕−４−メトキシ−５−
（２−ピリジニル）ベンゾニトリル 段階（ｄ）の生成物および中間体４から実施例１８
（ａ）の方法によって小標題化合物を製造した。生成物
をＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーとそれに続くエーテルを用いた研和によって精製す
ると、小標題化合物（６１％）が淡黄色固体として得ら
れた。Ｒf ０．３５（ＥｔＯＡｃ）。ＭＳｍ／ｚ ４７
６（ＭＨ+ ）。
【０１０６】（ｆ）４−アミノ−７−メトキシ−２−
（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル）−６−（２−ピリジニ
ル）キノリン ＤＭＳＯ（１２ｍｌ）中の段階（ｅ）の生成物（９６１
ｍｇ，２．０ミリモル）の溶液にＫＯＨ（２２６ｍｇ，
４．０ミリモル）を加えて、混合物をＮ2 下で２０ｍｉ
ｎ、９５℃に加熱した。冷却後に、反応を飽和塩化アン
モニウム水溶液で急冷して停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をＨ2 Ｏおよび飽和ブラインでひき続いて
洗浄した後、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させ
た。残留物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ
3 （９２／７／１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフィーおよびそれに続くエーテルを用いた
研和によって精製すると、標題化合物が無色固体（６５
６ｍｇ，６９％）として得られた。Ｒf ０．１４（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ
／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４７６（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．９９
（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３
Ｈ，ｓ）、４．６４（２Ｈ，ｂｓ）、４．８２（２Ｈ，
ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｂｓ）、７．０５−７．１５
（６Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｔ）、７．８８（１
Ｈ，ｄ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，
ｄ）．実測値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１
３．５１．Ｃ25Ｈ25Ｎ5 Ｏ3 Ｓ １．５Ｈ2 Ｏの必要
値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．９３％
（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラ
ヒドロイソキノール−２−イル）−６−（２−ピリジニ
ル）キノリン ＤＭＳＯ（１２ｍｌ）中の段階（ｅ）の生成物（９６１
ｍｇ，２．０ミリモル）の溶液にＫＯＨ（２２６ｍｇ，
４．０ミリモル）を加えて、混合物をＮ2 下で２０ｍｉ
ｎ、９５℃に加熱した。冷却後に、反応を飽和塩化アン
モニウム水溶液で急冷して停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出
した。有機層をＨ2 Ｏおよび飽和ブラインでひき続いて
洗浄した後、ＭｇＳＯ4 上で乾燥させ、減圧蒸発させ
た。残留物を、ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ
3 （９２／７／１，ｖ／ｖ）で溶離するシリカゲル上の
クロマトグラフィーおよびそれに続くエーテルを用いた
研和によって精製すると、標題化合物が無色固体（６５
６ｍｇ，６９％）として得られた。Ｒf ０．１４（ＣＨ
2 Ｃｌ2 ／ＭｅＯＨ／０．８８ＮＨ3 ９２／７／１，ｖ
／ｖ）．ＭＳ ｍ／ｚ ４７６（ＭＨ+ ）． 1Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）δ：２．８２（２Ｈ，ｍ）、２．９９
（３Ｈ，ｓ）、３．８８（２Ｈ，ｍ）、３．９３（３
Ｈ，ｓ）、４．６４（２Ｈ，ｂｓ）、４．８２（２Ｈ，
ｓ）、６．５８（１Ｈ，ｂｓ）、７．０５−７．１５
（６Ｈ，ｍ）、７．６７（１Ｈ，ｔ）、７．８８（１
Ｈ，ｄ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、８．６３（１Ｈ，
ｄ）．実測値：Ｃ，５９．８４；Ｈ，５．３８；Ｎ，１
３．５１．Ｃ25Ｈ25Ｎ5 Ｏ3 Ｓ １．５Ｈ2 Ｏの必要
値：Ｃ，５９．７５；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．９３％
【０１０７】実施例２１ 実施例１１の化合物を上記の最初のスクリーニング
（“ヒトの前立腺の収縮反応”）で試験して、ｐＡ2 値
８．７を有することがわかった。
（“ヒトの前立腺の収縮反応”）で試験して、ｐＡ2 値
８．７を有することがわかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 13/08 Ａ６１Ｐ 13/08 Ｃ０７Ｃ 255/61 Ｃ０７Ｃ 255/61 Ｃ０７Ｄ 215/42 Ｃ０７Ｄ 215/42 239/95 239/95 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 405/12 405/12 (72)発明者 デーヴィッド・ネイサン・エイブラハ ム・フォックス イギリス国ケント シーティー13・９エ ヌジェイ，サンドウィッチ，ラムズゲー ト・ロード，ファイザー・セントラル・ リサーチ (56)参考文献 特開 昭56−33264（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−150088（ＪＰ，Ａ) 特開 平８−208626（ＪＰ，Ａ) 米国特許4882337（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/94 A61K 31/4706 A61K 31/517 A61K 31/5355 A61K 31/551 A61P 13/08 C07C 255/61 C07D 215/42 C07D 239/95 C07D 401/12 C07D 401/14 C07D 403/04 C07D 405/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (21)
- 【請求項１】 式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は、場合により１個以上のフッ素原子によって置換
されていてもよいＣ1-4アルコキシを表わし； Ｒ2 は、場合によりＣ1-4 アルキルまたはＳＯ2 ＮＨ2
によって置換されていてもよい、アリール基またはヘテ
ロアリール基を表わし； Ｒ3 は、Ｎ，ＯおよびＳから選択される少なくとも１個
のヘテロ原子を含有する４−，５−，６−または７−員
複素環（この環は、場合によりベンゼン環またはＮ，Ｏ
およびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を
含有する５−または６−員複素環に縮合していてもよ
く、この環系は全体として、場合により、別個にＯＨ，
Ｃ1-4 アルキル，Ｃ1-4 アルコキシ、ハロゲンおよびＮ
ＨＳＯ2 （Ｃ1-4 アルキル）から選択される１個以上の
基によって置換されていてもよく、そしてＳがこの環系
の構成員であるとき、該Ｓは１または２個の酸素原子に
よって置換されていることができる）を表わし； Ｘは、ＣＨまたはＮを表わし；そしてＬは存在しない
か、 または式Ｉａ 【化２】 （式中、ＡはＲ3 に結合しており； ＡはＣＯまたはＳＯ2 を表わし； ＺはＣＨまたはＮを表わし； ｍは１または２を表わし、そしてさらに、ＺがＣＨを表
わすときは、ｍは０を表わすことができ； そしてｎは、１，２または３を表わすが、但しｍとｎと
の合計は２，３，４または５である）の環状基を表わす
か、 または式Ｉｂ 【化３】 （式中、ＡはＲ3 に結合しており； ＡおよびＺは上に定義した通りであり； Ｒ4 およびＲ5 は別個にＨまたはＣ1-4 アルキルを表わ
し；そしてｐは１，２または３を表わし、そしてさら
に、ＺがＣＨを表わすときは、ｐは０を表わすことがで
きる）の鎖を表わす〕の化合物またはその薬学的に受容
できる塩。 - 【請求項２】 Ｒ1 がメトキシを表わす、請求項１に記
載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2 がフェニルまたは２−ピリジニルを
表わす、請求項１または請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ3 がモルホリニル、またはベンゼンま
たはピリジン環に縮合しているピペリジン環、を表わ
す、請求項１〜請求項３のいずれか１項に記載の化合
物。 - 【請求項５】 Ｌが存在しないか、または 【化４】 を表わす、請求項１〜請求項４のいずれか１項に記載の
化合物。 - 【請求項６】 Ｌが存在せず、そしてＲ3 がＮＨＳＯ2
（Ｃ1-4 アルキル）によって置換されているベンゼン環
に縮合したピペリジン環を表わす、請求項５に記載の化
合物。 - 【請求項７】 薬学的に受容できるアジュバント、希釈
剤または担体と混合した、請求項１で定義した通りの式
Ｉの化合物またはその薬学的に受容できる塩、を包含す
る医薬製剤。 - 【請求項８】 前立腺肥大症状の治療のための、請求項
７に記載の医薬製剤。 - 【請求項９】 式ＩＩ 【化５】 （式中、Ｒ1-3 およびＬは請求項１で定義した通りであ
る）の化合物を環化させること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化合
物を薬学的に受容できる塩に変換すること； より成る、請求項１で定義した通りの式ＩにおいてＸが
ＣＨを表す化合物またはその薬学的に受容できる塩の製
造方法。 - 【請求項１０】 式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂ 【化６】 【化７】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，ｍ，ｎおよびｐ
は請求項１で定義した通りである）の化合物を、式ＩＶ Ｌｇ−Ａ−Ｒ3 ＩＶ （式中、Ｒ3 は請求項１で定義した通りであり、ＡはＣ
ＯまたはＳＯ2 を表わし、そしてＬｇは脱離基を表わ
す）の化合物と反応させること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化合
物を薬学的に受容できる塩に変換すること； より成る、請求項１で定義した通りの式ＩにおいてＺが
Ｎを表す化合物またはその薬学的に受容できる塩の製造
方法。 - 【請求項１１】 式Ｖ 【化８】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ3 ，ＸおよびＬは請求項１で定義した
通りであり、そしてＬｇは脱離基である）の化合物を、
パラジウム触媒の存在において式ＶＩ Ｒ2 −Ｍ ＶＩ （式中、Ｒ2 は請求項１で定義した通りであり、そして
Ｍは置換されたホウ素、亜鉛またはスズを表わす）の化
合物と反応させること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化合
物を薬学的に受容できる塩に変換すること； より成る、請求項１で定義した式Ｉの化合物またはその
薬学的に受容できる塩の製造方法。 - 【請求項１２】 式ＶＩＩ 【化９】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は請求項１で定義した通りであ
る）の化合物を、適宜、式ＶＩＩＩａ 【化１０】 式ＶＩＩＩｂ 【化１１】 または式ＶＩＩＩｃ ＨＲ3a ＶＩＩＩｃ （式中、Ｒ3-5 ，Ａ，Ｚ，ｍ，ｎおよびｐは請求項１で
定義した通りであり； そしてＲ3aは、それが式ＶＩＩＩｃ中のＨに結合してい
る複素環中に求核窒素原子を含有することを除き、請求
項１におけるＲ3 と同一の意味を有する）の化合物と反
応させること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化合
物を薬学的に受容できる塩に変換すること； より成る、請求項１で定義した通りの式ＩにおいてＸが
Ｎを表す化合物またはその薬学的に受容できる塩の製造
方法。 - 【請求項１３】 式ＩＸａまたはＩＸｂ 【化１２】 【化１３】 （式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ4 ，Ｒ5 ，Ｘ，Ｚ，ｍ，ｎおよ
びｐは請求項１で定義した通りであり、そしてＬｇは脱
離基である）の化合物を、上に定義した通りの式ＶＩＩ
Ｉｃの化合物と反応させること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化合
物を薬学的に受容できる塩に変換すること； より成る、請求項１で定義した通りの式ＩにおいてＡが
ＣＯを表わしそしてＲ3がＬに結合した複素環中に求核
窒素原子を含有する化合物またはその薬学的に受容でき
る塩の製造方法。 - 【請求項１４】 Ｌが式Ｉａの環状基を表わす式Ｉの化
合物を、強塩基の作用によって、Ｌが式Ｉｂ（式中、Ｒ
4 およびＲ5 は各々Ｈを表わす）の鎖を表わす相当する
式Ｉの化合物に変換すること； および所望または必要な場合には、得られる式Ｉの化合
物を薬学的に受容できる塩に変換するかまたはその逆を
行なうこと； より成る、請求項１で定義した通りの式Ｉの化合物また
はその薬学的に受容できる塩の製造方法。 - 【請求項１５】 請求項９で定義した式ＩＩの化合物。
- 【請求項１６】 請求項１０で定義した式ＩＩＩａの化
合物。 - 【請求項１７】 請求項１０で定義した式ＩＩＩｂの化
合物。 - 【請求項１８】 請求項１１で定義した式Ｖの化合物。
- 【請求項１９】 請求項１２で定義した式ＶＩＩの化合
物。 - 【請求項２０】 請求項１３で定義した式ＩＸａの化合
物。 - 【請求項２１】 請求項１３で定義した式ＩＸｂの化合
物。
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