PT98908A - Processo de preparacao de compostos de pirimidina, piridina,piridazina, pirazina e triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de compostos de pirimidina, piridina,piridazina, pirazina e triazina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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methyl
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Saul H Rosenberg
Jeffrey Alan Kester
John F Debernardis
Fatima Z Basha
Kazumi Shiosaki
Daniel J Kerkman
Martin Winn
Thomas M Zidowsky
Andrew S Tasker
Biswanath De
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Abbott Lab
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Description

73 060
Case 4840.PG.01
Esta é uma continuação em parte do pedido de patente dos E.U.A. nfi. série 580.400, depositado a 10 de Setembro, 1990.
Campo técnico O presente invento refere-se a compostos e composições que bloqueiam os receptores de angiotensina II, a processos de preparação destes compostos, a intermediários sintéticos empregues nestes processos e a um processo de tratamento de hipertensão, edema, insuficiência renal, hipertrofia prostática benigna, ne-fropatia diabética, doença de Alzheimer ou insuficiência cardíaca congestiva com estes compostos. O presente invento refere-se também a composições e a um processo para o tratamento de glaucoma, e para a prevenção e tratamento de ateroesclerose com estes compostos .
Antecedentes do invento A pressão sanguínea é regulada por um grande número de fac-tores inter-relacionados envolvendo efeitos neurais vasculares e efeitos relacionados com o volume. O sistema renina-angiotensina (RAS) é um dos importantes sistemas reguladores da pressão sanguínea. O RAS funciona como se mostra no esquema abaixo. Uma pressão de perfusão renal baixa estimula as células justaglomerulares do rim para produzirem a enzima proteolítica renina. Esta enzima ac-tua sobre uma proteína circulante, o angiotensinogénio, separem do por clivagem um decapéptido, a angiotensina I. A engiotensina I é então clivada no octapéptido, angiotensina II pela enzima conversora da angiotensina (ACE). A angiotensina II ó a substância pressora mais poderosa no RAS. A angiotensina II liga-se a receptores nos músculos lisos vasculares e induz vasoconstrição mas não possui ou possui pouca acção estimulante sobre o coração. -4- 73 060 Case 4840.PG.01
Sistema Renina-Anaiotensina
Angiotensinogénio humano:
HoN-Asp-Arq-Val-Tvr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val--Ile-His Proteína
Renina
Angiotensina I: I^N-Asp-Arq-Val-Tvr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-OH
jj. ACE
Angiotensina II: t^N-Asp-Arq-Val-Tvr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Aminopept idade
Angiotensina III: H2N-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
Angiotensinases Fragmentos inactivos
Os inibidores de duas das enzimas no RAS, renina e ACE, possuem eficácia clínica no tratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca congestiva. O captoprilo e o enalaprilo são ambos potentes inibidores da ACE disponíveis comercialmente que são agentes anti-hipertensivos eficazes. Os inibidores de ACE possuem, no entanto, efeitos secundários registados, incluindo vertigens, tonturas ou desmaio; erupção cutânea e inchaço da face, boca, mãos ou pés. O efeito secundário registado principal, dos inibidores de ACE, é a tosse sêca (J. Hypertension, 1989, 7:S308-309; D.M. Coulter e I.R. Edwards, Br. Medicai J., 1987, 294:1521-1523). Os dipéptidos inibidores de renina tais como o ABBOTT-64662 (enalquireno) sofrem correntemente avaliação clínica. Demonstrou-se que o enalquireno é eficaz na diminuição da pressão sanguínea sistólica e diastólica, em pacientes com hipertensão essencial. (P.W. Anderson, et al., Clinicai Research, 1989, 37:392A).
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Case 4840.PG.01 -5-
Os antagonistas do receptor de angiotensina II são conhecidos. Devynck e Meyer em "Advances in Pharmacology and Therapy, Volume l Receptors"; T. Jacobs, Ed, Pergamon Press, N.Y. (pp 279--289) dá detalhes das relações estrutura-actividade para alguns compostos peptídicos. Em particular, verificou-se que a saralasina ou a [Sar1,Ala8] angiotensina II é um potente antagonista das acções da angiotensina II. No entanto, a saralasina possui várias desvantagens. Devido a ser um péptido, a saralasina possui uma biodisponibilidade oral muito pobre. A utilização de saralasina está, portanto, limitada à administração, a pacientes hospitalizados, por infusão intravenosa contínua. Sabe-se também que a saralasina causa uma diminuição inicial na pressão sanguínea, após administração intravenosa, devido à sua actividade como agonista do receptor de angiotensina.
Também são conhecidos antagonistas do receptor de angiotensina li não peptídicos. Por exemplo, Herold, et al., Pedido de patente europeia número 424317 (publicado a 24 de Abril, 1991) descreve derivados de pirimidina substituída com hidroxi na posição 4, como antagonistas do receptor de angiotensina II. Al-len, et al., Pedido de patente europeia na 419048 (publicado a 27 de Março, 1991); Herold, et al., pedido de patente europeia número 407342 (publicado a 9 de Janeiro, 1991) e Herold, et al., pedido de patente europeia número 435827 (publicado a 3 de Julho, 1991) descrevem derivados de pirimidin-4-ona, como antagonistas do receptor de angiotensina II.
Descricão do invento
De acordo com o presente invento, proporcionam-se antagonistas do receptor de angiotensina II, de fórmula (I):
d)
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Case 4840.PG.01 -6- na qual n é 0 ou 1; A é seleccionado de entre (i) uma ligação covalente, (ii) -0- e (iii) -C(O)-; B é seleccionado de entre (i) -N(R4)- em que R4 é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, (ii) -O- e (iii) -S-; R1 é seleccionado de entre (i) tetrazolilo, (ii) -COOR5 ou -CH2COOR5 em que R5 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e (iii) -NHS(0)2R6 ou -CH2NHS(0)2R6 em que R6 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; V, W, X, Y e Z são seleccionados independentemente uns dos outros de entre N, -N(0)-, CH, CR2 e CR3, com a condição de (1) não mais de um de V, W, X, Y e Z serem CR2, (2) umdeV, W, X, Y e Z ser CR3 e (3) não mais de três de V, W, X, Y e Z serem N, em que R2 é seleccionado de entre (i) alquilo inferior, (ii) halo, (iii) alquilo inferior substituído com halo, (iv) alquiltio inferior, (v) alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, (vi) alquilo inferior substituído com alquiltio infe rior, (vii) arilalquilo, (viii) -ORa onde Ra é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, ou arilo e (ix) -NR7R8 ou -CH2NR7R8 onde R7 e R8 são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio e alquilo inferior, ou R7 e R8, tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão liqados, formam um heterociclo alifático de 5 a 7 membros e
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Case 4840.PG.01 -7- R3 é seleccionado de entre (i) hidrogénio (ii) alquilo inferior, (iii) alquilo inferior substituído com halo, (iv) -CN, (v) -no2, (vi) -nh2, (vii) -CHO, (viii) tetrazolilo, (ix) -NHS(0)2R9 ou -CH2NHS(0)2R9 OU -NHC(0)R9 OU -CH2NHS(O)2R9 em que R9 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior subtituído com halo, (x) -COOR10 ou -CH2COOR10 em que R10 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, (xi) -C(O)NR11R12 ou -CH2C(0)NR11R12 ou -NHC(0)NR11R12 ou -CH2NHC(0)NR11R12 em que R11 e R12 são selecci-onados independentemente um do outro de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12 tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático com 5 a 7 membros; (xii) -CH2OR13 em que R13 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e -C(0)R14 em que R14 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; (xiii) -CH2NR15R15* em que R1^ é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, -C(0)R16, -C(0)-Nr16r16* e -S(0)2R17 em que R16 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilo e R17 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo, e em que R15* e R16* são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi e alcoxi inferior; (xiv) -S03H ou -CH2S03H e -8- 73 060
Case 4840.PG.01
(xv) -S02NRi;lR12 ou -CH2S02NR1:lR12 em que R11 e R12 são definidos como anteriormente; ou de um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
Numa concretização preferida do presente invento representada pela fórmula (ΙΑ), V e X são N, W é CR2 e Z é CR3.
Noutra concretização preferida do presente invento representada pela fórmula (IM), V e Z são N, W é CR2 e Y é CR3.
Noutra concretização preferida do presente invento represen tada pela fórmula (IR), X é N, V é CR2 e Z é CR3.
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Noutra concretização preferida do presente invento representada pela fórmula (IS), W e Z são N, X é CR2 e V é CR3.
Noutra concretização preferida do presente invento representada pela fórmula (IT), V e W são N, e Z é CR3.
Noutra concretização preferida do presente invento represen tada pela fórmula (IV), Z é N e V ó CR3.
<A
Em ainda outra concretização preferida do presente invento representada pela fórmula (IW), V ó CR3, W, X e Z são N β Y 6 CR2.
Os compostos mais preferidos do invento são compostos de fórmula: R2
R1 na qual n é 1; A é uma ligação covalente; B é -N(R4)- em que R4 é definido como anteriormente; R1 é tetrazolilo; R2 é hidrogénio ou R2 ó definido como anteriormente; e r3 é -COOR10 em que R10 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi ou -C(0)NR11R12 em que R11 e R12 são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com hidro-xi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12 tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um he-terociclo alifático com 5 a 7 membros, ou um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
Os compostos mais preferidos do invento são também os compostos de fórmula:
Segue fórmula (IV) -11- 73 060 Case 4840.PG.01
A
Cr-' na qual n é 1; A é uma ligação covalente; B é -N(R4)- em que R4 é definido como anteriormente; R1 é tetrazolilo; e R3 é -COOR10 em que R10 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi ou -C(0)NR13R12 em que R11 e R12 são seleccionados independentemente um do outro de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com hidro-xi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior e alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12 tomados juntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um he-terociclo alifático com 5 a 7 membros; ou um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável. O termo "heterociclo alifático" quando usado no presente invento refere-se a um grupo cíclico saturado contendo 5 a 7 átomos no anel e, em particular, pelo menos 1 átomo de azoto no anel e, opcionalmente, um heteroátomo adicional seleccionado de entre S, S(0)2, 0 e N sendo os restantes átomos do anel átomos de carbono. O anel pode estar substituído num átomo de carbono ou num heteroátomo, por exemplo, com um grupo alcoxi inferior ou alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior. Os heterociclos alifáticos representativos incluem, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina e 4-metoximetoxipiperidina e similares. 0 termo "arilo" quando usado no presente invento refere-se a um sistema de anel aromático, monocíclico, em C6 ou a um sistema de anel carbocíclico, bicíclico, em Cg ou C10 possuindo um ou mais aneis aromáticos incluindo, mas não limitados a, fenilo, naftilo, tetra-hidronaftilo, indanilo, indenilo e similares. Os grupos arilo podem estar não substituídos ou substituídos com um, 73 060 case 4840.PG.01 -12-
dois ou três substituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, alcoxi inferior, alquiltio inferior, alcoxicarbonilo inferior, hidroxi, halo, mercapto, nitro, amino, alquilamino inferior, carboxaldeído, carboxi e carboxamida. O termo "arilalquilo" utiliza-se no presente invento para denotar um radical de cadeia linear ou ramificada com um a dez átomos de carbono, o qual está substituído com um grupo arilo como se definiu anteriormente. Os grupos arilalquilo representativos incluem grupos benzilo, feniletilo, fluorobenzilo e fluorofe-niletilo. O termo "alcanoílo" quando utilizado no presente invento,
J· JL JL JL refere-se a R C(0)- em que R é alquilo inferior.
Quando utilizado no presente invento, o termo "grupo protec-tor de carboxi" refere-se a um grupo carboxi que tenha sido este-rifiçado com um dos grupos éster protectores de ácidos carboxili-cos comumente utilizados, empregue para bloquear ou proteger a funcionalidade ácido carboxílico enquanto se realizam as reacções que envolvem outros locais funcionais do composto. Em adição, um grupo protector de carboxi pode-se utilizar na forma de uma pró--droga na qual o grupo protector de carboxi se pode prontamente clivar ia vivo. por exemplo por hidrólise enzimática, para libertar o composto progenitor, biologicamente activo. T. Higuchi e V. Stella proporcionam uma discussão completa doconceito de pró-dro-ga em "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", vol 14 da série de simpósios A.C.S., American Chemical Society (1975). Estes grupos protectores de carboxi são bem conhecidos pelos peritos na arte, tendo sido extensivamente utilizados na protecção de grupos carboxi lo nos campos da penicilina e da cefalosporina, como descrito na pat. dos E.U.A. na 3 840 556, e 3 719 667, cujas descrições se imcorporam no presente invento para referência. Podem-se encontrar exemplos de ésteres úteis como pró-drogas para compostos contendo grupos carboxilo, nas páginas 14-21 de "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", editado por E. B. Roche, Pergamon Press: New York (1987). Os grupos protectores
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Case 4840.PG.01 -13- representativos incluem grupos alquilo ^ a C8 (p.ex., metilo, etilo ou butilo terciário e similares), benzilo e seus derivados substituídos tais como grupos alcoxibenzilo ou nitrobenzilo e similares, dialquilaminoalquilo (p.ex., dimetilaminoetilo e similares), grupos alcanoiloxialquilo tais como pivaloiloximetilo ou propioniloximetilo e similares. O termo "alquilo inferior substituído com halo" refere-se a um radical alquilo inferior, como se descreve seguidamente, possuindo pelo menos um substituinte halogéneo, por exemplo, clorometilo, fluoroetilo ou trifluorometilo e similares. O termo "halogéneo" ou "halo" quando usado no presente invento refere-se a I, Br, Cl, ou F. 0 termo "alcoxi inferior" refere-se a R***0- em que R*** é alquilo inferior. Os exemplos representativos de grupos alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, t-butoxi e similares. O termo "alquiltio inferior", quando utilizado no presente invento refere-se a R*S- em que R* é alquilo inferior. 0 termo "alquilo inferior substituído com alcoxi inferior”, quando usado no presente invento, refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo alcoxi inferior. 0 termo "alquilo inferior substituído com hidroxi", quando usado no presente invento, refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um ou dois grupos hidroxi (-0H). O termo "alquilo inferior" refere-se a grupos alquilo de cadeia ramificada ou linear compreendendo de um a dez átomos de carbono, incluindo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, neopentilo, e similares. 0 termo "alcenilo inferior”, quando usado no presente invento, refere-se a uma cadeia reunificada ou linear compreendendo de dois a dez átomos de carbono, a qual compreende também uma ou
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Case 4840.PG.01 -14- mais ligações duplas carbono-carbono. O termo "alcinilo inferior", quando usado no presente invento, refere-se a uma cadeia ramificada ou linear compreendendo de dois a dez átomos de carbono, a qual compreende também uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. 0 termo "cicloalquilo" quando utilizado no presente invento, refere-se a vim grupo alicíclico compreendendo de 3 a 7 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e similares. 0 termo "cicloalquilalquilo" quando usado no presente invento refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado um grupo cicloalquilo. O termo "(alquilo inferior)amino" refere-se a grupos amino substituídos com um ou dois grupos alquilo inferior, como se definiu anteriormente, incluindo metilamino, etilamino, dimetilami-no, propilamino ou etilmetilamino e similares.
Quando usado no presente invento, o termo "alquilo inferior substituído com alquiltio inferior" refere-se a um radical alquilo inferior ao qual está ligado a um grupo alquiltio inferior. Os grupos alquilo inferior substituídos com alquiltio inferior representativos incluem metiltiometilo, metiltioetilo, etiltioeti-lo, propiltiometilo e similares. O termo "fenilo" refere-se a um radical benzeno não substituído ou a um radical benzeno substituído com de um a três subs-tituintes seleccionados independentemente uns dos outros de entre halogéneo, hidroxi, alquilo inferior, alcoxi inferior, alquiltio inferior e alquilo inferior substituído com halo.
Por "farmaceuticamente aceitáveis" entendem-se aqueles sais que são, dentro do âmbito do julgamento médico avisado, adequados para se utilizarem em contacto com os tecidos de humanos e de animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica 73 060 Case 4840.PG.01 -15-
e similares indevidas e que são comensuráveis com uma razão bene-ficio/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte. Por exemplo, S.M.Berge, et al., descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceu-tical Sciences, 1977, 66.:1-19. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos de fórmula (I), ou separadamente fazendo reagir a função da base livre com um ácido orgânico adequado. Os sais de adição de ácido representativos incluem os sais acetato, adipato, alginato, as-corbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopenta-nopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, furna-rato, gluco-heptonato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonato, hexanoato, hidrobrometo. hidrocloreto, hidro-iodeto, 2-hidroxi--etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3--f enilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato, valerato e similares. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sais de sódio, de cálcio, de potássio, de magnésio e similares.
Quando usado no presente invento, o termo "transportadores farmaceuticamente aceitáveis" significa uma carga sólida inerte, semi-sólida ou líquida, um diluente, um material de capsulação ou formulação auxiliar de qualquer tipo, não tóxicos. Alguns exemplos dos materiais que podem actuar como transportadores farmaceuticamente aceitáveis são os açúcares, tais como lactose, glucose e sacarose; os amidos tais como amido de milho e amido de batata; a celulose e seus derivados tais como carboximetilcelulo-se de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; o tragacanto em pó; o malte; a gelatina; o talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafroa, óleo de sésamo, azeite, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicóis; polióis tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol; ésteres tais como oleato de etilo e laurato -16- -16- 73 060 Case 4840.PG.01 JEr de etllo; ágar; agentes tamponantes tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogénio; solução salina isotónica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções de tampão fosfato, assim como outras substâncias não tóxicas, compatíveis, usadas em formulações farmacêuticas. Agentes molhantes, emulsionantes e lubrificantes tais como laurilsulfato de sódio e estearato de magnésio, assim como agentes corantes, agentes de libertação, agentes de revestimento, edulcorantes, aromatizantes e perfumantes, conservantes e anti-oxidantes, podem também estar presentes na composição, de acordo com a opinião do formulador.
Por uma "quantidade terapeuticamente eficaz" do composto do invento denota-se uma quantidade do composto suficiente para tratar hipertensão, edema, insuficiência renal, insuficiência cardíaca congestiva, glaucoma, psoríase, hipertrofia prostática benigna, nefropatia diabética, doença de Alzheimer ou para prevenir a ateroesclerose ou para tratar desordens gastrintestinais associadas com contractibilidade e/ou motilidade aumentada do músculo liso intestinal ou para tratar desordens contrácteis do útero (incluindo contracções prematuras, dismenorreia e similares) num humano ou noutro mamífero, com uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Entender-se-á, no entanto , que a utilização total diária dos compostos e composições do presente invento será decidida pelo médico assistente dentro do âmbito do julgamento médico avisado. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer paciente em particular, dependerá de vários factores incluindo a desordem em tratamento e a gravidade da desordem; a actividade do composto específico empregue; a composição específica empregue; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, a via de administração, e a taxa de excreção do composto específico empregue; a duração do tratamento; as drogas usadas em combinação ou coincidentes com o composto específico empregue; e factores similares bem conhecidos nas artes médicas. λ dose diária total dos compostos deste invento administrada
ao Homem ou a outro mamífero numa única dose ou em doses divididas, pode estar em quantidades de, por exemplo, de 0,01 a 25 mg/ /kg de peso corporal, ou, mais usualmente, de 0,1 a 15 mg/kg de peso corporal. As composições de doses individuais podem conter estas quantidades ou seus submúltiplos para perfazer a dose diária. Em geral, os regimes de tratamento de acordo com o presente invento compreendem a administração, a um paciente com necessidade desse tratamento, de cerca de 10 mg a cerca de 1000 mg do(s) composto(s) deste invento, por dia, em doses múltiplas ou numa única dose de entre 10 mg e 1000 mg.
As formas de dosagem líquida para administração oral podem *' incluir emulsões, micro-emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, farmaceuticamente aceitáveis, contendo diluentes inertes comumente utilizados na arte tais como a água. Estas composições podem também compreender adjuvantes, tais como agentes molhantes; agentes emulsionantes e agentes de suspensão; agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumantes.
As preparações injectáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injectáveis estéreis, podem ser formuladas de acordo com a arte conhecida utilizando agentes molhantes ou agentes de dispersão e agentes de suspensão adequados. A preparação injectável estéril pode também ser uma solução, suspensão, ou emulsão, injectável estéril, num diluente ou solvente não tóxico, ^ parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3--butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que se podem empregar estão a água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotónica e U.S.P.. Em adição, empregam-se convencionalmente óleos fixos, estéreis, como solvente ou como meio de suspensão. Para este propósito pode-se empregar qualquer óleo fixo brando incluindo mono- ou di-glicéridos sintéticos. Em adição, utilizam-se ácidos gordos, tais como o ácido oleico, na preparação de composições injectáveis. A formulação injectável pode ser esterilizada, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composi- t
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Case 4840.PG.01 -18- ções sólidas estéreis que se possam dissolver ou dispersar em água estéril ou em outro meio injectável estéril, imediatamente antes da utilização.
De forma a prolongar o efeito da droga, é muitas vezes desejável tornar lenta a absorção de uma droga a partir da injecção sub-cutânea ou intramuscular. A maneira mais comum para se conseguir isto é injectar uma suspensão de material cristalino ou amorfo, com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção da droga torna-se dependente da taxa de dissolução da droga que, por sua vez, depende do estado físico da droga, por exemplo, do tamanho dos cristais e da forma cristalina. Outra aproximação para retardar a absorção de uma droga é administrar a droga na forma de uma solução ou suspensão em óleo. Podem também ser preparadas formas de depósito injectáveis, formando matrizes de microcápsulas de drogas e polímeros biodegradáveis tais como polilactido-poliglicólido. Dependendo da razão da droga para o polímero e da composição do polímero, pode-se controlar a taxa de libertação da droga. Os exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli-orto-ésteres e poli-anidridos. As formas de depósito injectáveis podem também ser preparadas por aprisionamento da droga em lipossomas ou em micro-emulsões que sejam compatíveis com os tecidos do corpo.
Podem ser preparados supositórios para administração rectal da droga misturando a droga com um excipiente não irritante adequado, tal como a manteiga de cacau e o polietilenoglicol, os quais são sólidos à temperatura normal, mas são líquidos à temperatura rectal e, portanto, irão derrreter no recto e libertar a droga.
As formas de dosagem sólidas para administração oral podem incluir cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, pílulas esféricas e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, pode-se misturar o composto activo com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Estas formas de dosagem podem também compreender, como é prática normal, substâncias adicionais além dos diluentes inertes, p.ex., lubrificantes para formação de
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Case 4840.PG.01 -19- comprimidos e outros auxiliares para a formação de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem podem também compreender agentes tamponantes. Adicionalmente, os comprimidos e as pílulas podem ser preparados com revestimentos entéricos e outros revestimentos de controlo da libertação.
Podem-se, também, empregar composições sólidas de um tipo similar como cargas em cápsulas cheias de gelatina leve e pesada utilizando excipientes como a lactose ou açúcar do leite, assim como polietilenoglicóis de massa molecular elevada e similares.
Os compostos activos podem também estar na forma de micro--encapsulada com um ou mais excipientes como se descreveu anteri-ormente. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na arte da formulação farmacêutica. Podem conter, opcionalmente, agentes de opacificação e podem também ter uma composição tal que libertem o(s) ingrediente(s) activo(s) apenas, ou preferivelmente, numa certa parte do tracto intestinal, opcionalmente de uma maneira retardada. Os exemplos de composições para implante que se podem usar incluem substâncias poliméricas e ceras.
As formas de dosagem para administração tópica ou transdér-mica de um composto deste invento incluem unguentos, pastas, cremes, loções, geles, pós, soluções, pulverizadores, inalantes ou emplastros. Mistura-se o componente activo, sob condições estéreis, com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários na medida em que possam ser requeridos. As formulações oftálmicas, gotas para o ouvido, unguentos, para o olho, pós e soluções estão também contempladas dentro do âmbito deste invento.
Os unguentos, pastas, cremes e os geles podem conter, em adição a um composto activo deste invento, excipientes tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tra-
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Case 4840.PG.01 -20- gacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonites, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou suas misturas .
Os pós e pulverizadores podem conter, em adição aos compostos deste invento, excipientes tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Os pulverizadores podem conter adicionalmente propulsores habituais tais como clorofluoro-hidrocarbonetos.
Os emplastros transdérmicos possuem a vantagem adicional de proporcionarem distribuição controlada de um composto ao corpo. Estas formas de dosagem podem ser preparadas dissolvendo ou dispersando o composto no meio adequado. Podem, também, ser usados intensificadores da absorção para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada proporcionando uma membrana de controlo da taxa, ou dispersando o composto numa matriz de um polímero ou num gel.
Os compostos do presente invento podem ser administrados sozinhos ou em combinação ou em terapia concorrente com outros agentes cardiovasculares, seleccionados independentemente uns dos outros de entre diuréticos, agentes bloqueadores adrenérgicos, vasodilatadores, bloqueadores do canal de cálcio, inibidores da enzima que converte a angiotensina (ACE), activadores do canal de potássio, agentes anti-serotoninérgicos, inibidores da tromboxa-no-sintetase, inibidores da renina e outros agentes úteis para o tratamento (no Homem ou em outro mamífero) de hipertensão, edema ou insuficiência cardíaca congestiva.
Os diuréticos representativos incluem hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amiloreto, bumetanida, benzotiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espirono-lactona, triamtereno, clortalidona e similares ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.
Os agentes bloqueadores adrenérgicos representativos incluem
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Case 4840.PG.01 -21- fentolamina, fenoxibenzamina, prazonina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolo1, propranolol, timolol, carteolol e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os vasodilatadores representativos incluem hidrazina, mino-xidilo, diazóxido, nitroprusseto, flosequinano e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os bloqueadores do canal de cálcio representativos incluem amrinona, benciclano, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicar-dipina, nimodipina, per-hexileno, verapamilo, galopamilo, nifedi-pina e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os inibidores da ACE representativos incluem captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os activadores do canal de potássio representativos incluem pinacidilo e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os agentes anti-serotoninérgicos repreentativos incluem ce-tanserina e similares ou um seu sal £armaceuticamente aceitável.
Os inibidores de renina representativos incluem enalquireno, A-72517, PD-134672 OU RO 42-5892 e similares.
Outros agentes cardiovasculares representativos incluem agentes simpatolíticos tais como metildopa, cloridina, guanabenz, reserpina e similares ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 composto de fórmula I e o outro agente cardiovascular podem ser administrados na dose clínica máxima recomemdada ou em doses inferiores. Os níveis de dosagem dos compostos activos nas composições do invento podem variar de modo a se obter uma resposta terapêutica desejada, dependendo da via de administraç&o, da gravidade da doença e da resposta do paciente. A combinação pode ser administrada na forma de composições separadas ou na forma de uma única forma de dosagem contendo ambos os agentes. -22- 73 060
Case 4840.PG.01
Em geral, podem-se preparar os compostos deste invento pelos processos ilustrados nos esquemas de I até X. Deve-se entender que A, B, V, W, X, Y, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, Ri6 e R17, tal como aqui utilizados, correspondem aos grupos identificados pela fórmula (I). P é um grupo protector. No decorrer da síntese, certos grupos presentes na molécula, particularmente grupos ácido carboxílico e tetrazolo, são protegidos e desprotegidos como for necessário, o termo "grupo protector" é bem conhecido na arte e refere-se a substituintes nos grupos funcionais dos compostos que sofrem transformação química, os quais evitam reacções e degradações indesejadas durante uma síntese; ver, por exemplo, T.H. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1981) para os processos de introdução e remoção de grupos protectores apropriados. Os grupos protectores de carboxi adequados incluem grupos t-butilo e benzilo. Os grupos protectores do azoto do tetrazolo, adequados, incluem trifenilmetilo (Tr), p-nitrobenzilo e 1-etoxietilo.
Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados utilizando as reacções e técnicas descritas nesta acção. As reacções realizam-se num solvente apropriado para os reagentes e materiais empregues e adequados para a transformação a efectuar. Os peritos na arte da síntese org&nica entendem que a funcionalidade presente no heterociclo e em outras porções da molécula deve ser consistente com a transformação química proposta. Isto necessitará frequentemente de um julgamento quanto à ordem dos passos sintéticos, quanto aos grupos protectores necessários e quanto às condições de desprotecção. Em toda a secção seguinte, nem todos os compostos de fórmula I que caem numa dada classe se podem preparar necessariamente por todos os processos descritos para essa classe. Os substituintes nos materiais de partida podem ser incompatíveis com algumas das condições reaccionais necessárias em alguns dos processos descritos. Estas restrições aos substituintes que são compatíveis com as condições reaccionais serão prontamente aparentes aos peritos na arte e devem, portanto, ser utilizados os processos alternativos descritos. 73 060
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Esauema IA
De acordo com o esquema reaccional IA, condensa-se um intermediário de fórmula 1 (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais II, III, IV, V, VI, VII e VIII), com um intermediário de fórmula 2 (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais IX e X) para produzir um composto de fórmula 3. No caso em que R1? é COOR ou um anel tetrazolo protegido, o grupo protector de carboxi, R, ou o grupo protector do N do tetrazolo, podem ser removidos obtendo-se um composto de fórmula (IA). Um processo adequado para a remoção de grupos protectores de N, trifenilmetilo, é o tratamento moderado com ácido, por exemplo utilizando cloreto de hidrogénio etanólico seguido por tratamento aquoso.
Alternativamente, no caso em que R3 é um grupo éster de fórmula COOR10, o éster pode ser hidrolisado obtendo-se um composto de fórmula 3a e o grupo protector R1, se estiver presente, remove-se obtendo-se um composto de fórmula (IB).
Alternativamente, o composto de fórmula 3 (no qual R3 é um grupo éster de fórmula COOR10) pode ser tratado com um reagente adequado para a redução do grupo éster a um grupo hidroxilo, por exemplo hidreto-aluminato de lítio. O grupo protector R1, se estiver presente, é removido obtendo-se um composto de fórmula (IC). Os compostos de fórmula 3b podem, também, ser oxidados com um agente oxidante adequado tal como dióxido de manganês ou clorocromato de piridinio (e o grupo protector R1, se estiver presente, é removido) obtendo-se os compostos de fórmula (ID). Os compostos de fórmula (IC) podem ainda ser convertidos por activação (por exemplo com cloreto de metassulfonilo) ou por substituição (por exemplo com bromo) do grupo hidroxi, seguindo-se a substituição nucleófila com um anião alcóxido (p.ex., metóxido de sódio em metanol) e remoção dos grupos protectores R1, se estiverem presentes, obtendo-se um éter de fórmula (IE).
Esquema IB
De acordo com o esquema reaccional IB, trata-se um composto
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Case 4840.PG.01 -24- de fórmula 3a com uma amina na presença de um reagente de acoplamento tal como hidrocloreto de 3-(dimetilaminopropil)-3-etil-car-bodlimida e uma base adequada, preferivelmente N-metilmorfolina, seguindo-se a remoção do grupo protector R1, se estiver presente, obtendo-se uma amida de fórmula (IF). As aminas adequadas incluem pirrolidina, morfolina, 4-metoximetoxipiperidina, dimetilamina, metilamina, 2-(hidroxietil)amina, 2-(metoximetil)amina, e 2-(2-metoxietoxi)amina.
Esquema IC
De acordo com o esquema reaccional IC, trata-se um composto de fórmula 3b com um cloreto de ácido, por exemplo cloreto de benzoílo ou cloreto de acetilo, seguindo-se a remoção dos grupos protectores R1, se estiverem presentes, obtendo-se um éster de fórmula (IG).
Esauema ID
De acordo com o esquema reaccional ID, hidroliza-se um composto de fórmula 3 (no qual R3 é um grupo ciano) por processos comuns, por exemplo utilizando hidróxido de potássio aquoso, seguindo-se a remoção dos grupos protectores R1, se estiverem presentes, obtendo-se uma amida de fórmula (IH).
Alternativamente, trata-se um composto de fórmula 3 com um agente redutor adequado, por exemplo hidreto-aluminato de lítio, obtendo-se o composto aminometilo de fórmula 3c. No caso em que R1 é C00R ou um anel tetrazolo protegido, pode-se então remover o grupo protector de carboxi, R, ou o grupo protector do N do tetrazolo, obtendo-se um composto de fórmula (IJ). Alternativamente, converte-se um composto de fórmula 3c nas amidas, carbamatos e sulfonilaminas correspondentes por processos comuns. O tratamento de um composto de fórmula 3c com um isocianato adequado tal como o isocianato de metilo, produz um composto de fórmula 3d no qual Y é C(0)NHR16 (um derivado de meia). 0 tratamento de um composto de fórmula 3c com um cloreto de ácido adequado, tal como o cloreto de acetilo ou o cloreto de benzoílo, na presença de uma base, produz um composto de fórmula 3d na qual Y é C(0)R16. o tratamento de um composto de fórmula 3c -25- 73 060
Case 4840.PG.01 com um cloreto de ácido sulfónico, por exemplo cloreto de metanossulfonilo, na presença de uma base adequada (p.ex., trietilamina) produz um composto de fórmula 3d na qual Y é S(0)2R17· No caso em que R1 é COOR ou um anel tetrazolo protegido, o grupo protector de carboxi, R, ou o grupo protector do N do tetrazolo podem, então, ser removidos obtendo-se um composto de fórmula (IK)
Esauema IE
De acordo com o esquema reaccional IE, condensa-se um intermediário de fórmula l (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais II, III, IV, V, VI, VII e VIII), com um intermediário de fórmula 2 (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais IX e X) obtendo-se um composto de fórmula 3. Um composto de fórmula 3, por sua vez, é reduzido a um composto amino de fórmula 4, utilizando processos comuns. Trata-se então um composto de fórmula 4 com um cloreto de sulfonilo adequado, por exemplo cloreto de trifluorometilsulfonilo, obtendo-se um composto de fórmula (IL).
Esauema IF
De acordo com o esquema reaccional IF, condensa-se um intermediário de fórmula 1 (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais II, III, IV, V, VI, VII e VIII), com um intermediário de fórmula 5 (preparado como se mostra no esquema reacional XII) originando-se um composto de fórmula 6. No caso em que R^-P é COOR ou um anel tetrazolo protegido, pode-se remover então o grupo protector de carboxi, R, ou o grupo protector do N do tetrazolo obtendo-se um composto de fórmula (IM). Um processo adequado para a remoção de grupos protectores de N, trifenilmetilo, é o tratamento moderado com ácido utilizando cloreto de hidrogénio etanólico seguido por tratamento aquoso. Àlternativamente, no caso em que R3 é um grupo éster de fórmula COOR10, o éster pode ser hidrolisado originando um composto de fórmula 6a e o grupo protector R1, se estiver presente, é removido originando-se um composto de fórmula (IN).
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Case 4840.PG.01 -26
Alternativamente, pode-se tratar o composto de fórmula 6 (no qual R3 é um grupo éster de fórmula COOR10) com um reagente adequado para a redução do grupo éster num grupo hidroxilo, por exemplo, hidreto-aluminato de lítio, origlnando-se os compostos de fórmula 6b. Remove-se o grupo protector R1, se estiver presente, originando-se um composto de fórmula (10). Os compostos de fórmula 6b também podem ser oxidados com um agente oxidante adequado tal como o dióxido de manganês ou o clorocromato de piridínio (e remove-se o grupo protector R1 se estiver presente) obtendo-se os compostos de fórmula (IP). Os compostos de fórmula (IO) podem ainda ser convertidos por activação (por exemplo com cloreto de metanossulfonilo) ou substituição (por exemplo com bromo) do grupo hidroxi, seguindo-se a substituição nucleófila com um anião alcóxido (p.ex. metóxido de sódio em metanol) e a remoção dos grupos protectores R1, se estiverem presentes, produzindo um éter de fórmula (IQ).
Esquema IG
De acordo com o esquema reaccional IG, condensa-se um intermediário de fórmula 1 (preparado como mostrado nos esquemas reac-cionais de II até VIII), com um intermediário de fórmula 7 (preparado como se mostra no esquema reaccional XIII) e remove-se o grupo protector R1, se estiver presente obtendo-se um composto de fórmula (IR).
Esauema IH
De acordo com o esquema reaccional IH, condensa-se um intermediário de fórmula l (preparado como se mostra nos esquemas re-accionais de II a VIII) com um intermediário de fórmula 8 (preparado como se mostra no esquema reaccional XIV) e remove-se o grupo protector R, se estiver presente, obtendo-se um composto de fórmula (IS).
Esauema IJ
De acordo com o esquema reaccional IJ, condensa-se um intermediário de fórmula 1 (preparado como se mostra nos esquemas re-accionais de II até VIII), com um intermediário de fórmula 9, e remove-se o grupo protector R1, se estiver presente, obtendo-se -27- 73 060
Case 4840.PG.01 um composto de fórmula (IT).
Alternativamente, condensa-se um intermediário de fórmula 1 (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais de II até VIII), com um intermediário de fórmula 10 (preparado como se mostra no esquema reaccional XI) obtendo-se um composto de fórmula 11 que é tratado com um reagente adequado para a redução do grupo nitro (por exemplo, por hidrogenação catalítica) obtendo-se um composto de fórmula 12. O composto de fórmula 12 é feito reagir, por sua vez, com um cloreto de sulfonilo tal como o cloreto de metanossulfonilo ou o cloreto de trifluorometanossulfonilo e remove-se o grupo protector R1, se estiver presente, obtendo-se um composto de fórmula (IU).
Alternativamente, condensa-se um intermediário de fórmula 1 (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais de II até VIII), com um intermediário de fórmula 13, e remove-se o grupo protector R1, se estiver presente, obtendo-se um composto de fórmula (IV).
Esauema IK
De acordo com o esquema reaccional IJ, condensa-se um intermediário de fórmula 1 (preparado como se mostra nos esquemas reaccionais de II até VIII), com um intermediário de fórmula 56, e remove-se o grupo protector R1, se estiver presente, obtendo-se um composto de fórmula (IT).
-29-
73 060 Case 4840.PG.01
Esauema IB R2
Esauema IC
-30- 73 060 Case 4840.PG.01
Esauema ID
-31- 73 060
Case 4840.PG.01
Esauema IE R2
1: A e uma liyação e R1 = N02
I
-32- 73 060 Case 4840.PG.01
Esauema IF
-33- -33-
73 060
Case 4840.PG.01 )
Esauema IG
-34-mh 73 060 Case 4840.PG.01
Esauema IH
-35- Case 4840.PG.01
Esauema IJ
#Êt 73 060
Case 4840.PG.01 -37-
Bifenilo e intermediários relacionados
Esauema II
De acordo com o esquema reaccional II, trata-se um composto de fórmula 14 com um sal de azida tal como azida de sódio num solvente polar tal como o DMF ou sob condições de transferência de fase, obtendo-se o composto azidometilbifenilo correspondente de fórmula 15. A redução da azida por processos comuns (por exemplo por hidrogenação catalítica) produz um composto de aminometi-lo de fórmula 1, na qual B é NH. Alternativamente, o tratamento de um composto de bromometilo de fórmula 14 com uma amina primária adequada, por exemplo com metilamida, produz um intermediário de fórmula 1, na qual B é NR4.
Esauema III
De acordo com o esquema reaccional III/ trata-se um composto de ciano de fórmula 16 com um sal de azida tal como a azida de sódio e hidrocloreto de trietilamina num solvente polar, preferivelmente a 150°C em N-metil-2-pirrolidinona, para dar o correspondente derivado tetrazolo, seguido de protecção do tetrazolo por tratamento com cloreto de trifenilmetilo obtendo-se um composto de fórmula 17. Reduz-se então o composto nitro de fórmula 17 por processos comuns (por exemplo por hidrogenação catalítica) obtendo-se o composto aminobifenilo de fórmula 1. A acilaçâo do grupo amino por processos comuns, seguida de redução da amina intermediária produz um composto de fórmula 1 na qual B é NR4.
Esauema IV
De acordo com o esquema IV, faz-se reagir 4-bromobenzilide-nonitrilo com N-(l-butadienil)morfolina obtendo-se o composto de fórmula 20. Trata-se o composto de fórmula 20 com um sal de azida, tal como a azida de sódio e o hidrocloreto de trietilamina num solvente polar, preferivelmente a 150°C em N-metil-2-pirroli-dinona para dar o correspondente derivado tetrazolo, seguido de protecção do tetrazolo por tratamento com cloreto de trifenilmetilo obtendo-se um composto de fórmula 21. Converte-se o composto de bromo de fórmula 21 no correspondente composto de lítio que é, então, tratado com dissulfito de tetra-iso-
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Case 4840.PG.01 propiltiurano obtendo-se o composto de fórmula 22. Converte-se o composto de fórmula 22 no intermediário de fórmula 1 por hidrólise doo tiocarbamato utilizando, por exemplo, hidróxido de potássio etanólico.
Esauema V
De acordo com com o esquema reaccional V, faz-se reagir 4--acetoxibenzilidenomalononitrilo com N-(1-butadienil)morfolina obtendo-se o composto de fórmula 24. Trata-se o composto de fórmula 24 com um sal de azida, tal como a azida de sódio e hidrocloreto de trietilamina num solvente polar, preferivelmente a 150 °C em N- -metil-2-pirrolidinona, obtendo-se o correspondente derivado de tetrazolo, seguindo-se a protecção do tetrazolo por tratamento com cloreto de trifenilmetilo obtendo-se um composto de fórmula 25. Converte-se o composto acetoxi de fórmula 25 no intermediário de fórmula 1 por hidrólise do grupo acetoxi utilizando, por exemplo, hidróxido de lítio metanólico.
Esauema VI
De acordo com o esquema reaccional VI, trata-se um composto de fórmula 4 com acetato de potássio obtendo-se um composto de fórmula 26. Converte-se, por sua vez, o composto de fórmula 26, num intermediário de fórmula 1 na qual n é 1 e B é um átomo de oxigénio, por hidrólise do grupo acetilo utilizando processos comuns. Alternativamente, trata-se o composto de fórmula 4 com tioacetato de potássio obtendo-se o composto de fórmula 27. Converte-se, por sua vez, o composto de fórmula 27 num intermediário de fórmula 1 na qual n é 1 e B é um átomo de enxofre, por hidrólise do grupo acetilo utilizando processos comuns.
Esquema VII
De acordo com o esquema reaccional VII, trata-se um composto de fórmula 28, sequencialmente com um agente de cloração (por exemplo tricloreto de fósforo, cloreto de tionilo ou cloreto de oxalilo), amoníaco e um agente desidratante, preferivelmente cloreto de tionilo, obtendo-se o nitrilo de fórmula 29. Converte-se o nitrilo no tetrazolo correspondente por tratamento -39- 73 060
Case 4840.PG.01 com um sal de azida, tal como a azida de sódio e hidroclcnreto áe trietilamina, preferivelmente a 150 ”C em N-metil-2-pirrolidinona e protege-se o tetrazolo por tratamento com cloreto de trifenilmetilo produzindo-se o composto de fórmula 30. Converte-se o composto de formula 31 por bromação sob condições adequadas para a bromação selectiva da posição benzílica. Desloca-se o átomo de bromo com azida de sódio obtendo-se o composto de fórmula 32. Reduz-se então o composto de azida de fórmula 32 utilizando processos comuns (por exemplo por hidrogenação catalítica) obtendo-se o intermediário de fórmula 1 na qual n é 1, A é um átomo de oxigénio e B é NH.
Alternativamente, esterifica-se um composto de fórmula 28 por processos comuns obtendo-se um composto de fórmula 33 que, por sua vez, se converte no correspondente composto de azidometilo pelos procedimentos esquematizados anteriormente para a conversão de um composto de fórmula 30, num composto de fórmula 32. Reduz-se o composto de azidometilo utilizando processos comuns para dar o intermediário de fórmula 1 na qual N é 1, A é um átomo de oxigénio e B é NH.
Esouema VIII
De acordo com o esquema reaccional VIII, converte-se o ni-trilo de fórmula 34 no correspondente tetrazolo por tratamento com um sal de azida, tal como a azida de sódio e hidrocloreto de trietilamina, preferivelmente a 150 “C em N-metil-2-pirrolidinona, e protege-se o tetrazolo por tratamento com cloreto de trifenil-metilo para dar o composto de fórmula 35. Converte-se o composto de fórmula 35 no composto de fórmula 36 por bromação sob condições adequadas para a bromação selectiva da posição benzílica. Substitui-se o átomo de bromo com azida de sódio obtendo-se o composto de fórmula 37. Reduz-se então o composto azida de fórmula 37 utilizando processos comuns (por exemplo por hidrogenação catalítica) obtendo-se o intermediário de fórmula 1 na qual N é 1, A é um grupo carbonilo e B é NH. -40- 73 060 Case 4840.PG.01
Esguema II
t
I
ligação
1igação
A é uma ligação A é uma ligação
B = NR4 B = NH 73 060
Case 4840.PG.01 -41-
Esauema IV
A é uma ligação B = S case 4840.PG.01
-42- Escruema V
A é uma ligação B = O 25 -43-
73 060 Case 4840.PG.01
Esauema VI
A é uma ligação B = O
A é uma ligação B = S 73 060 Case 4840.PG.01 -44-
Escruema VII
73 060
Case 4840.PG.01 -46-
Intermediários heterociclicos Esquema IX
De acordo com o esquema reaccional IX, trata-se um nitrilo de fórmula 38 com etanol e ácido clorídrico obtendo-se um composto de fórmula 39 o qual, por sua vez, se trata com amoníaco produzindo a amidina de fórmula 40. Condensa-se, então, a amidina de fórmula 40 com o diéster malonato de etoximetileno de fórmula 41 produzindo-se uma hidroxi-pirimidina de fórmula 42. Tratam-se os compostos de fórmula 42 com um agente de cloração, por exemplo oxicloreto fosforoso, produzindo-se os intermediários de fórmula 2 nos quais R3 é um éster carboxílico.
Esauema X
De acordo com o esquema reaccional X, condensa-se a amidina de fórmula 40 com o derivado malonato de etoximetileno de fórmula 43 obtendo-se uma hidroxipiridina de fórmula 44. Tratam-se os compostos de fórmula 44 com um agente de cloração, por exemplo oxicloreto fosforoso, obtendo-se os intermediários de fórmula 2 nos quais R3 é um grupo ciano.
Esquema XI
De acordo com o esquema reaccional XI, condensa-se uma amidina de fórmula 40 com um diéster malonato na presença de uma base adequada, preferivelmente etóxido de sódio, obtendo-se o composto de pirimidina de fórmula 45. Nitra-se um composto de fórmula 45 por processos comuns obtendo-se um composto de fórmula 46. Convertem-se os compostos de fórmula 46 nos intermediários de fórmula 10 por tratamento com um agente de cloração adequado, por exemplo, oxicloreto fosforoso.
Esquema XII
De acordo com o esquema reaccional XII, condensa-se um ceto-éster de fórmula 47 com ureia produzindo-se um composto de pirimidina de fórmula 48. Convertem-se os compostos de fórmula 48 nos intermediários de fórmula 5 por tratamento com um agente de cloração adequado, por exemplo com oxicloreto fosforoso.
73 060
Case 4840.PG.01 -47-
Esouema XIII
De acordo com o esquema reaccional XIII, condensa-se um ce-toéster de fórmula 47 com triazina na presença de uma base adequada tal como etóxldo de sódio, produzindo-se os compostos de piridina de fórmula 49. Convertem-se os compostos de fórmula 49 nos intermediários de fórmula 7 por tratamento com um agente de cloração adequado, por exemplo com oxicloreto fosforoso.
Escruema XIV
De acordo com o esquema reaccional XIV, condensa-se um a-ce-toaldeído de fórmula 50 com aminomalonamida produzindo-se um composto de pirazina de fórmula 51. Convertem-se os compostos de fórmula 51 nos intermediários de fórmula 8 por hidrólise ao ácido correspondente utilizando processos comuns, utilizando por exemplo hidróxido de sódio aquoso, seguido por esterificação do ácido e tratamento com um agente de cloração adequado, por exemplo com oxicloreto fosforoso.
Esauema XV
De acordo com o esquema reaccional XV, condensa-se um composto de fórmula 39 com hidrazida fórmica produzindo-se um composto de fórmula 52. Trata-se, por sua vez, um composto de fórmula 52 com um ácido adequado tal como o ácido clorídrico produzindo-se um composto de fórmula 53. Condensa-se um composto de fórmula 53 com um éster cetomalónico de fórmula 54 produzindo-se uma hidroxitriazina de fórmula 55. Convertem-se os compostos de fórmula 55 nos intermediários de fórmula 56 com um agente de cloração adequado, por exemplo com oxicloreto fosforoso. -48- 73 060 Case 4840.PG.01
Esauema IX r2cn38 NH HCIR2X^*N)Et R2 39 NH A40 NH, CHOEt .A. R10OOC^ ^COOR1041
Cl
OH
COOR10
/
Cl R2
CN
2: R3 = CN -49- 73 060 Case 4840.PG.01
Escxuema XI
Esquema XII COOR10
(H2N)2CO
O O 47
1
Cl
COOR10 5 *> 73 060 Case 4840.PG.01
-50- Esauema XIII r2\^-v^^C00R10 O O 47
Escruema XIV
CHO h2n conh2 "conh2
CONHj ‘OH 51 3 passos R2
8 50 -51- 73 060 Case 4840.PG.01
Esauema XV
56 -52-
73 060 Case 4840.PG.01
Ilustra-se no esquema XVI um processo geral para a preparação dos compostos do invento. A reacção de 60 com cloreto de ari-lo 61, proporciona 62.
Ilustra-se no esquema XVII um processo alternativo para a preparação dos compostos do invento nos quais R1 é tetrazolilo. Faz-se reagir a amina 70 com cloreto de arilo 71, para proporcionar 72. A reacção de 72 com P0C13 origina o nitrilo 72, o qual pode ser convertido no tetrazolo 73.
Esauema XVI
-53- 73 060
Case 4840.PG.01
Escruema XVII
NaN3 tolueno 73
74
73 060
Case 4840.PG.01 -54-
Pode-se entender melhor o que se descreveu anteriormente com os exemplos seguintes, os quais se apresentam com o propósito de ilustrar e não se pretende que limitem o âmbito do conceito inventivo .
Exemplo 1 2-n-Butil-4-(N-r(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)me-tillamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo IA N-Trifenilmetil-5-Γ 2—(4'-azidometil-bifenil1tetrazolo Dissolveu-se N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometil)bifenil)]-tetrazolo (3,909 g, 7,02 mmol), preparado como descrito por P.E. Aldrich, et al., no pedido de patente europeu número 291 969, publicado a 23 de Novembro, 1988 (exemplo 6), em 11 ml de N,N-dime-tilformamida (DMF). Adicionou-se azida de sódio (1,16 g, 17,8 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 16 h à temperatura ambiente. Adicionou-se água gelada e filtrou-se o precipitado resultante. Dissolveu-se o sólido em clorofórmio e secou-se a solução de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Cristalizou-se o resíduo em éter dietí-lico/hexano (2:1) para dar 3,24 g (89% de rendimento) do composto do título, p.f. 142-145'C.
Exemplo 1B N-Trifenilmetil-5-Γ 2-(4/-aminometilbifenil)1tetrazolo Ao composto resultante do exemplo IA (1,0 g, 1,93 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (14 ml), sob azoto e arrefecido num banho de gelo, adicionou-se hidreto-aluminato de lítio (0,173 g). Agitou-se a mistura reaccional durante 30 minutos a 0*C e depois interrompeu-se a reacção com água (0,5 ml) adicionada gota a gota seguida de hidróxido de sódio a 15% (0,5 ml). Após agitação durante 15 minutos, removeram-se os sólidos por filtração e lavaram-se com tetra-hidrofurano. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido. 73 060
Case 4840.PG.01 -55-
Exemolo 1C 2—n—Butil-4—(N-Γf2/-[N-trifenilmetil-tetrazol-5-il1bifenil~4--illmetinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 1B em 4 ml de THF contendo 0,50 g de trietilamina. Adicionou-se 2-n-butil-4--cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,40 g, 1,65 mmol), preparado como descrito por H. Yamanaka, et al., em Heterocycles, 12, 1323-6 (1979), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se clorofórmio e lavou-se a solução resultante com solução de bicarbonato de potássio aquosa, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou--se in vacuo até se obter um óleo. Cromatografou-se o óleo sobre sílica-gel eluindo com acetato de etilo a 10% em tolueno para dar 0,927 g do composto do título após cristalização em éter dietílico, p.f. 116-118eC.
Exemplo 1D 2—n—Butil—4 —(Ν-Γ ( 2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-iHmetil'l-amino)PÍrimidina-5-carboxilato de etilo Suspendeu-se o composto resultante do exemplo 1C (0,25 g, 0,358 mmol) em 3 ml de álcool etílico e adicionaram-se três gotas de ácido clorídrico concentrado. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrou-se in vacuo. Adicionou-se água fria ao resíduo e neutralizou-se a solução pela adição de acetato de potássio. Extractou-se a mistura aquosa com clorofórmio. Secou-se a solução de clorofórmio sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Cristalizou-se o resíduo em éter dietílico para dar 0,123 g (rendimento de 75%) do composto do título, p.f. 153-155*0; RMN (CDC13) δ 0,87 (t, 1H,J=7 Hz), 1,31 (m, 2H), 1,35 (t, 3H,J=7 Hz), 1,62 (m, 2H), 2,51 (t, 2H,J=7 Hz), 3,48 (q, 2H,J=7 Hz), 4,30 (q, 2H,J=7 HZ), 4,81 (d, 1H,J=6 Hz), 7,00 (d, 2H,J=9 Hz), 7,20 (d, 2H,J=9 Hz), 7,40 (dd, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,00 (dd, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,65 (t, 1H,J=6 Hz).
Exemplo 2
Hidrocloreto de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-(N-r(2-riH-tetrazol-5--il1bifenil-4-ilImetil1aminoIpirimidina
73 060
Case 4840.PG.01 -56-
Exemplo 2A 2-n-Butil-5-hidroximetil-4-fΝ-Γ(2-rN-trifenilmetil-tetrazol-5-il-Tbifenil-4-il^metillaminoIpirimidina Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 1C (1,0 g, 1,43 mmol) em 15 ml de THF seco. Arrefeceu-se a solução resultan-te num banho de gelo e adicionou-se 0,22 g (5,79 mmol) de hidreto-aluminato de lítio à solução arrefecida sob uma atmosfera de azoto. Após 45 minutos adicionou-se 50 ml de THF, seguido pela adição, gota a gota, de 0,8 ml de água e 0,5 ml de solução de hidróxido de sódio aquoso a 15%. Após agitação da mistura durante 15 minutos, filtraram-se os sólidos e concentrou-se o filtrado in vacuo. Retomou-se o resíduo em clorofórmio e lavou-se a solução com solução de hidróxido de potássio aquoso diluída, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou-se in vacuo. Cristalizou-se o resíduo em éter dietílico para dar 0,686 g (rendimento de 73%) do composto do título, p.f. 126-129°C.
Exemplo 2B
Hidrocloreto de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-(N-r(2-riH-tetrazol-S--illbifenil-4-ilimeti Ί1aminoIpirimidina Suspendeu-se o composto resultante do exemplo 2A (0,184, 0,28 mmol) em 2,5 ml de álcool etílico e adicionaram-se 4 gotas de uma solução concentrada de cloreto de hidrogénio em álcool isopropílico. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 45 minutos e depois concentrou-se in vacuo♦ Cristalizou-se o resíduo em álcool isopropílico/éter dietílico para dar 118 mg (rendimento de 93%) do composto do título na forma de cristais, p.f. 215-216°C; 1H RMN (CD3OD) δ 0,92 (t, 3H,J=7Hz), 1,37 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 2,80 (t, 2H,J=7Hz), 4,55 (s, 2H) , 4,82 (S, 2H), 7,10 (d, 2H,J=7Hz), 7,32 (d, 2H,J=7Hz), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,0 (s, 1H).
Exemplo 3 2-n-Propil-4-(N-r(2/-flH-tetrazol-5-il^bifenil-4-il^metnami-no)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 3A 2-n-Propil-4-(N-r2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil--4-il\metinamino>pirimidina-5-carboxilato de etilo Fizeram-se reagir o composto resultante do exemplo 1B (4,70 g, 9,53 mmol) e 2-n-propil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo, preparado como descrito por H. Yamanaka et al., em Hetero-cycles, 12, 1323 (1979), pelo processo descrito no exemplo 1C para dar o composto do título (4,71 g). p.f. 132-133eC.
Exemplo 3B 2-n-Propil-4-(N-r(2/-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metinamino>- pirimidina-5-carboxilato de etilo Pelo procedimento descrito no exemplo 1D, tratou-se o composto resultante do exemplo 3A (400 ml, 0,584 mmol) com ácido clorídrico em etanol para dar o composto do título (175 mg), p.f. 146-147 ° C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,90 (t,J=7Hz, 3H), 1,33 (t,J=7HZ, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,49 (t,J=7Hz, 2H), 4,30 (q,J=7HZ, 2H), 4,81 (d,J=6HZ, 2H), 7,00 (d,J=9Hz, 2H), 7,20 (d,J=9Hz, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,00 (dd, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,65 (t,J=6Hz, 1H).
ExemplQ _4 2-n-Pentil-4-(H-f(2/-(lH-tetratzol-5-il)bifenil-4-ilImetil1amino\- pirimidina-5-carboxilato de etilo
^ Exemplo 4A 2-n-Pentil-4-hidroxi-PÍrimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveram-se hidrocloreto de hexanocarboxamida (22,36 g, 0,148 mmol) e malonato de dietiletoximetileno (31,08 g, 0,143 mol) em etanol (70 ml) num banho de gelo. Adicionou-se lentamente uma solução de etóxido de sódio, preparada por dissolução de sódio, (6,65 g, 0,289 mol) em etanol (120 ml). Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 2 horas e então concentrou-se in vacuo. Adicionaram-se éter e água (50 ml) e removeu-se o sal de sódio resultante por filtração e lavou-se com éter. Suspendeu-se em água e acidificou-se com ácido acético para dar o composto do título (19,69 g). p.f. 127-129'C, após cristalização em clorofór-mio/éter. 73 060
Case 4840.PG.01 -58-
Exemplo 4B 2-n-Pentil-4-cloro-pirimidina-5-carboxilato de etilo Ao composto resultcinte do exemplo 4A suspenso em oxicloreto de fósforo (160 ml) adicionou-se trietilamina (8,32 g). Aqueceu--se a mistura reaccional a 45*C durante 30 minutos. Removeu-se o oxicloreto de fósforo sob pressão reduzida, adicionou-se tolueno e depois também se removeu sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo obtido em tolueno, lavou-se com água e solução de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o produto bruto sobre sílica gel eluindo com cloreto de metileno para dar o composto do título (18,27 g).
Exemplo 4C 2-n-Pentil-4-fN-Γ(2'-(N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4--illmetil1amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Fizeram-se reagir o composto resultante do exemplo 1B (2,97 g, 6,02 mmol) e o composto resultante do exemplo 4B (1,05 g) pelo procedimento descrito no exemplo 1C para dar o composto do título (1,38 g). p.f. 107-108eC.
Exejnplo 46 2-n-Pentil-4-(N-r(2^(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-illmetillamino)- pirimidina-5-carboxilato de etilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 4C (300 mg, 0,421 mmol) com ácido clorídrico em etanol pelo procedimento descrito no exemplo 1D para dar o composto do título (130 mg), p.f. 131--1320 C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,82 (t,J=7Hz, 3H), 1,25 (m, 4H) , 1,35 (t,J=7Hz, 3H), 1,65 (m, 2H), 2,50 (t,J=7Hz, 2H), 4,30 (t,J=7Hz, 2H), 4,80 (d,J=7Hz, 2H), 7,00 (d,J=8Hz, 2H), 7,20 (d,J-=8Hz, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,57 (m, 3H), 8,00 (dd, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,65 (t,J=6Hz, 1H).
Exemplos 5-10
Seguindo os procedimentos descritos no exemplo 4, substituindo o hexanonitrilo pelo nitrilo apropriado, prepararam-se os compostos intermediários 4-cloropirimidina-5-carboxilato. Fazem--se então reagir estes intermediários, de acordo com os procedi-
mentos descritos no exemplo 1C, com N-trifenilmetil-5-[2-(4'-ami-nometil-bifenil]tetrazolo e remove-se o grupo trifenilmetilo como se descreveu no exemplo 1D para dar os compostos dos exemplos 5-10 como se descreve abaixo na tabela 1.
Tabela 1
Exemplo Na Nome do composto 5 2-(1-Metilbutil)-4-{N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil--4-il)metil]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo 6 2-(1,1-Dimetilbutil)-4-{N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bi-fenil-4-il)metil]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo 7 2-(3-Metilbutil)-4—{N—[(2'[lH-tetrazol-5-il]bifenil--4-il)metil]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo 8 2—[2-(4 *-Fluorofenil)etil]-4-{N-[(2'-[lH-tetrazol-5--il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo 9 2-(2-Etoxietil)-4-{N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil--4-il)metil]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo 10 2-(2-Etiltioetil)-4-{N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bif e- nil-4-il)metil]amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 11 2-n-Butil-4-f N- Γ (2/-carboxi-bifenil-4-iHmetil~|aininol-5-carbo- etoxipirimidina
Exemplo 11A 4/-Aminometil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo Seguindo os procedimentos descritos no exemplo IA, substituindo o N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometiljbifenil)]tetrazolo por 4'-bromometil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo, preparado como descrito por D.J. Carini, et al., no pedido de patente europeia número 324 377, publicado a 19 de Julho, 1989, preparou-se o in-termediário 4'-azidometil-bifenil-2-carboxilato de t-butilo. Hidrogena-se então o composto azidometilo intermediário como se descreveu no exemplo 1B, utilizando catalisador de paládio sobre carbono em vez de catalisador de Lindlar, para deu: o composto do
título.
Exemplo 11B 2-n-Butil-4-( N-f(2/-carboxi-bifenil-4-ilImetillamino}-5-carbo- etoxipirimidina
Faz-se reagir o 4'-aminometil-bifenil-2-carboxilato de t-bu-tilo do passo 1, pelo processo descrito no passo 3 do exemplo 1, com 2-n-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (0,40 g, 1,65 mmol) para dar 2-n-butil-4-(N-[(2'-t-butoxi-carbonil-bifenil-4-il)metil]amino]-5-carboetoxipirimidina. Remove-se o grupo protector t-butilo por tratamento com ácido trifluoroacético em cloreto de metileno à temperatura ambiente, para dar o composto do título.
Exemplo 12 2-n-Butil-4-(N-((2'-ΓlH-tetrazol-5-illbifenil-4-il11aminoloirimidi- na-5-carboxilato de etilo
Exemplo 12A N-Trifenilmetil-5-Γ 2-í4 *-amino-bifenil1tetrazolo
Aquece-se 4'-nitrobifenil-2-carbonitrilo, preparado como descrito por B. Sain e J.S. Sandhu em J. Organic Chem., 55, 2545--6 (1990), com hidrocloreto de trietilamina e azida de sódio em N-metil-2-pirrolidona a 150*C, como descrito por P. R. Bernstein e E.P.Vacek em Synthesis, 1133 (1987), para dar o intermediário 5- -[2-(4'-nitro)bifenil]tetrazolo. Trata-se este intermediário com cloreto de trifenilmetilo em cloreto de metileno para dar N--trifenilmetil-5-[2-(4'-nitro)bifenil)]tetrazolo o qual é reduzido por hidrogenação para dar o composto do título.
Exemplo 12B 2-n-Butil-4-fN-Γ(2 * - ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il11amino)pirimidi- na-5-carboxilato de etilo
Pelos procedimentos descritos no exemplo 1C e 1D, faz-se reagir o N-trifenilmetil-5-[2-(4'-amino)bifenil]tetrazolo do exemplo 1C com 2-n-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo e desprotege-se o produto da condensação para dar o composto do título.
73 060
Case 4840.PG.01 -61-
Exemplo 13 2-Butil—4-( N—metil-N-(2'-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)1ami-no)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 13A N-Trifenilmetil-5-Γ 2-(4'-metilaminoIbifenil1tetrazolo Mantém-se ao refluxo o composto resultante do exemplo 12A com formato de etilo e tolueno para dar o intermediário N-trife-nil-5-[2-(4'-formilamino)bifenil]tetrazolo. Reduz-se então este intermediário com hidreto-aluminato de lítio para dar o composto do título.
Exemplo 13B 2-Butil-4-(N-Γmetil-(2/-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)amino)pí- rimidina-5-carboxilato de etilo Pelos procedimentos descritos nos passos 3 e 4 do exemplo 1, faz-se reagir o N-trifenil-5-[2-(4/-aminometil)bifenil)]tetrazolo do passo 1 com 2-n-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo e desprotege-se o produto da condensação para dar o composto do título.
Exemplo 14 2-Butil-4-(N-f(2/-ΓlH-tetrazol-5-il-1bifenil-4-il)metilamino)pj- rimidina-5-carbonitrilo
Exemplo 14A 2-Butil-4-cloropirimidina-5-carbonitrilo Fazem-se reagir pentanocarboxamidina e (etoximetileno)cierno-acetato de etilo (comercialmente disponível na Aldrich Chemical Co.), de acordo com o processo de S. Nishigaki, et al., em Chem. Pharm. Buli., 18, 1003 (1970), para dar 2-butil-4-hidroxi- pirimidina-5-carbonitrilo o qual se faz então reagir com oxicloreto fosforoso, de acordo com o processo de A.R.Todd e F.Bergel em J. Chem.Soc., 364-(1937), para dar o composto do título.
73 060
Case 4840.PG.01 -62-
Exemplo 14B 2-Butil-4-(N-r (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metillainino>pi- rimidina--5-carbonitrilo
Pelos procedimentos descritos no exemplo 1C e 10, faz-se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4/-aminometil)bifenil)jtetrazolo, o produto do exemplo 1B, com 2-butil-4-cloropirimidina-5-carboni-trilo e desprotege-se o produto da condensação para dar o composto do título.
Exemplo 15 2-Butil-4-(N-r (2'-riH-tetrazol-5-iHbifenil-4-il)metinamino>pi- rimidina-5-carboxamida
Aquece-se 2-butil-4-{N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil]amino}pirimidina-5-carbonitrilo, o produto do exemplo 14, em hidróxido de potássio aquoso diluído. A neutralização com áci-do acético produz o composto do título.
Exemplo 16 2-Butil-5-metoximetil-4-f N-r(2'-ΓlH-tetrazol-5-ilIbifenil-4-il1- i 1Ί junino) pirimidina
Converte-se o hidrocloreto de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-{N--[(2-lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]aminopirimidina, o produto do exemplo 2B, em 2-butil-5-bromometil-4-{N-[(2'-[1H-tetra-zol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina por tratamento com brometo de hidrogénio em ácido acético, de acordo com o processo de A. Schellenberger e K. Winter em Z. Physiol. Chem., 322, 164 (1960). Converte-se então o intermediário bromometilo no composto do título por tratamento com metóxido de sódio em metanol.
Exemplo 17
Hidrocloreto do ácido 2-butil-4-fW-r(2'-riH-tetrazol-5-illbife-nil-4-il)metillaminolPÍrimidina-5-carboxilico A uma solução de 0,300 g (0,43 mmol) de 2-n-butil-4-{N-[(2'--[N-trifenilmetil-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil] eunino}pirimi-dina-5-carboxilato de etilo (0,25, 0,358 mmol), o produto do exemplo 1C, em 3 ml de tetra-hidrofurano e 2 ml de metanol, adicionou-se uma solução de 90 mg de hidrato de hidróxido de lítio em 0,5 ml de água. Após 1 h à temperatura ambienta/ adicionou-se
14 gotas de ácido clorídrico concentrado. Após mais uma hora, concentrou-se a solução in vacuo e tratou-se o resíduo com água fria e éter dietílico. Filtrou-se o sólido resultante e então suspendeu-se em acetonitrilo contendo álcool isopropílico saturado com cloreto de hidrogénio. Recolheu-se o sólido resultante por filtração para dar 0,19 g (rendimento de 95%) do composto do título, p.f. 193—195 #C; ΧΗ RMN (CD3OD) δ 0,92 (t, 2H,J=7Hz), 1,38 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 2,51 (t, 2H,J=7Hz), 4,86 (s, 1H), 7,09 (d, 2H,J=8HZ), 7,32 (d, 2H,J=8Hz), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,60 (s, 1H).
Exemplo 18 2-n-Butil-4-(N-metil-N-r(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilΪ meti 11 amino>pirimidina-5-carboxilato de etilo
Eatçffiplç 18A N-Trifenilmetil-5-Γ 2-(4'-metilaminometil-bifenillItetrazolo A N-trifenilmetil-5-[2-{4'-bromometil-bifenil)]tetrazolo (3,00 g, 5,39 mmol), preparado como descrito por P.E. Aldrich et al., no pedido de patente europeia número 291 965, de 23 de Novembro, 1988, dissolvido em tetra-hidrofurano (75 ml) adicionou-se uma solução de metilamina a 40% em água (35 ml). Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante 2 horas e então concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo obtido em clorofórmio, lavou-se com solução de hidróxido de potássio diluída, secou-se sobre carbonato de potássio, e '-*** concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título.
ExeaplQ,19B 2-n-Butil-4-(N-metil-N-Γ(2 * -ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bi-fenil-4-il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o produto resultante do exemplo 18A (5,39 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) contendo trietilamina (2, 75 ml). Adicionou-se 2-n-butil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,31 g, 5,39 mmol), preparado como descrito por H.Yamanaka et al., em Heterocycles, 12, 1323 (1979), e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a solução sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo obtido em tolueno, la-vou-se com solução de bicarbonato de potássio, secou-se sobre
sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Cromatografou-se o produto bruto sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 8% em tolueno para dar o composto do título (2,826 g). p.f. 134--137°C dec (cristalizado em éter/heptano 1:1).
Exemplo 18C 2-n~Butil-4-fN-metil-N-rf2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)me-til1amino)PÍrimidina-5-carboxilato de etilo Ao composto resultante do exemplo 18B (330 mg, 0,463 mmol) dissolvido em etanol (4 ml), adicionou-se ácido clorídrico concentrado (0,25 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 1,5 horas à temperatura ambiente e então concentrou-se sob pressão reduzida. Oissolveu-se o resíduo obtido em água e tratou-se com acetato de potássio até que se obteve um pH neutro. Extractou-se a mistura com clorofórmio e secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentraram-se in vacuo. A trituração com éter produziu o composto do título, p.f.159-161°C. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) S 0,82 (t,J=7Hz, 3H), 1,22 (m, 2H) , 1,31 (t,J=7Hz, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,38 (t,J=7Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 4,29 (q,J=7Hz, 2H), 4,93 (s, 2H), 6,95 (d,J=8Hz, 2H), 7,05 (d,J=8Hz, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,04 (s, 1H).
Exemplo 19 2—Metil—4-(N—butil—N—Γ(2*-ΐlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetill-amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 19A N-Trifenilmetil-5-Γ2-(4*-butilaminometil-bifenil1tetrazolo A N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometil-bifenil)]tetrazolo (6,00 g, 10,7 mmol), preparado como descrito por P. E. Aldrich et al., no pedido de patente europeia número 291 969, publicado a 23 de Novembro, 1988, dissolvido em tetra-hidrofuranoo (55 ml, adi-cionou-se butilamina (40 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas e então concentrou-se in vacuo. Dissolveu-se o resíduo obtido em clorofórmio, lavou-se com solução de hidróxido de potássio diluída, secou-se sobre carbonato de potásio e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o
-65- 73 060
Case 4840.PG.01 composto do título.
Exemolo 19B 2-Metil-4-(N-butil-N-ff 2'-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-in bife-nil-4-il)metillaminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 19A (10,7 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) contendo trietilamina (4,6 ml). Adiclonou-se uma solução de 2-metil-4-cloropirimidina-5-car-boxilato de etilo (1,94 g, 9,7 mmol), preparado como descrito por A.W. Spears e H. Tieckelmann em J. Org. Chem., 25, 2137 (1960), dissolvido em tetra-hidrofurano (2 ml), e agitou-se a mistura re-accional à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo em tolueno, lavou-se com bicarbonato de potássio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromato-grafou-se o material bruto sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 12% em tolueno para dar o composto do título (4,97 g), que se cristalizou em éter/heptano 1:1. p.f. 130-132"C.
Exemplo 19C 2-Metil-4-f N-butil-N-Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il^metin-amino>pirimidina-5-carboxilato de etilo Desprotegeu-se o composto resultante do exemplo 19B (3,50 g, 4,91 mmol) pelo procedimento descrito no exemplo 18C, para dar o composto do título (2,08 g). p.f. 164-166eC. -^H RMN (CDCI3, 300 MHZ) δ 0,85 (t,J=7Hz, 3H), 1,25 (m, 2H), 1,32 (t,j=7Hz, 3H), 4,30 (q,J=7Hz, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 3,38 (t,J=7Hz, 2H), 4,30 (q,J=7Hz, 2H), 4,73 (s, 2H), 7,00 (m, 4H), 7,42 (dd,J=8Hz, 1Hz, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,75 (dd,J=8Hz, 1Hz, 1H), 8,02 (s, 1H) .
Exemplos 20-22
Seguindo os procedimentos descritos no exemplo 1C e 1D, condensaram-se os intermediários mostrados na tabela 2 e desprotegeram-se os produtos da condensação para dar os compostos dos exemplos 20, 21 e 22, como se descreve abaixo na tabela 2. Os intermediários preparam-se por processos da literatura. -66-
73 060 Case 4840.PG.01
Tabela 2: Exemplos 20-22
n Intermediário 1
R
Exemplo B ND
Intermediário 2
CCfeEt
N 'N Cl
CCfeEI
N 'N
Cl CCfeEl
Exemplo 23 2-Butil-5-ΓΝ-Pirrolidinilcarbonil1-4-ΙΝ-Γ(2/-ΓlH-tetrazol-5-il1-bifenil-4-ilImetil1aminoIpirimidina Hidrolisa-se 2-butil-4-{N-[(2'-N-trifenilmetiltetrazol-5--il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo no correspondente ácido, como se descreveu no exemplo 17. Neutrali-za-se o hidróxido de lítio com ácido acético em vez de ácido clorídrico para evitar a remoção do grupo protector trifenilmetilo do anel tetrazolo. Dissolve-se o ácido carboxílico (1 mmol) em DMF (10 ml) e adicionaram-se sequencialmente os reagentes seguin- 73 060 Case 4840.PG.01
-67-
tes: N-metilmorfolina (1,1 equivalentes), hidrocloreto de 3-(di-metilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,1 equivalentes) e pirro-lidina (1,1 equivalentes). Após agitação durante 16 h à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura reaccional com acetato de eti-lo e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio aquoso diluído, secou-se sobre sulfato de sódio anidro, filtrou-se e concentrou--se in vacuo para dar 2-butil-5-[N-pirrolidinilcarbonil]-4-{N--[(2'-N-trifenilmetil-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}pi-rimidina. Remove-se o grupo trifenilmetilo, como descrito no passo 4 do exemplo 1, para dar o composto do título.
Exemplos 24-30
Seguindo os procedimentos do exemplo 23, substituindo a pir-rolidina com a amina apropriada (comercialmente disponível na Al-drich Chemical Company ou rapidamente preparado de acordo com processos publicados), preparam-se os compostos dos exemplos 24--30 como se descreve na Tabela 3.
Tabela 3: Exemplos 24-30
Exemplo número 24 25 26 27 28 29
R 1-morfolino 4-metoximetoxi-l-piperidinilo -N(CH3)2 -nhch3 -nhch2ch2oh -nhch2ch2och3 30 -NH(CH2)20(CH2)2OCH3
73 060
Case 4840.PG.01 -68-
Exemplo 31 2-Butil—4—(N- Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-ilimetinamino)pi- rimidina-5-carboxaldeído
Dissolve-se 2-butil-5-hidroximetil-4-{N-[(2'-[N-trifenilme-til-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]aminoJpirimidina, o produto do exemplo 2A, em cloreto de metileno. Adiciona-se dióxido de manganês activado em excesso e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente até a reacção estar completa de acordo com a análise por TLC. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se o filtrado in vacuo para dar o intermediário 2-butil-4-{N--[(2'-[N-trifenilmetil-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}pi-rimidina-5-carboxaldeído. Remove-se o grupo trifenilmetil, como se descreveu no exemplo 1D, para dar o composto do título.
Exemplo 32 5-Aminometil-2-butil-4-(N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il^meti 11amino)pirimidina
Reduz-se o 2-butil-4-{N-[(2'-[N-trifenilmetil-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina-5-carbonitrilo, o intermediário no passo 2 do exemplo 14, com excesso de hidreto-aluminato de lítio para dar 5-aminometil-2-butil-4-{N-[(2'-[N-trifenilme-til-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]aminoJpirimidina. Remove-se o grupo trifenilmetilo, como se descreveu no passo 4 do exemplo 1, para dar o composto do título.
Exemplo 33 2-Butil-5-rmetilaminocarbonilaminometil1-4-ΙΝ-Γ(2/-riH-tetrazol--5-il1bifenil-4-il)metil1amino jpirimidina
Dissolve-se o 5-cuninometil-2-butil-4-{N-[(2/-[N-trifenilme-til-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino)pirimidina, o intermediário do exemplo 32, em THF, e trata-se com um equivalente de isocianato de metilo. A evaporação do solvente produz a 2-butil--5-[metilaminocarbonilaminometil]-4-{N-[(2/-[N-trifenilmetil-5--il]bifenil-4-il)metil]aminoJpirimidina. Remove-se o grupo trifenilmetilo, como se descreveu no passo 4 do exemplo 1, para dar o composto do título. 73 060
Case 4840.PG.01 -69-
Exemplo 34 2-Butil-5-racetilaminometill-4-fN-r(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil- -4-ilImetil1aminoIpirimidina
Dissolve-se o 5-aminometil-2-butil-4-{N-[^'-[N-trifenilme-til-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina, o intermediário do exemplo 32, em THF contendo 1,1 equivalentes de trieti-lamina e tratou-se com um equivalente de cloreto de acetilo. Após se ter completado a reacção de acordo com análise por TLC, lavou--se a mistura reaccional com solução de bicarbonato de sódio aquoso diluída, secou-se e concentrou-se in vacuo para dar a 2--butil-5-[acetilaminometil]-4-[N-[ (2 ' -[N-trifenilmetil-5-il]bife-nil-4-il)metil]amino}pirimidina. Remove-se o grupo trifenilmeti-lo, como se descreveu no exemplo 1D, para dar o composto do títu-lo.
Exemplo 35 2-Butil-5-rbenzoiloximetil1-4-(N-r (2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil- -4-ilImetil1aminoloirimidina
Dissolve-se 2-n-butil-5-hidroximetil-4-{N-[(2[N-trifenilme-til-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]aminoJpirimidina, o produto do exemplo 2A, em clorofórmio contendo trietilamina. Adiciona-se um equivalente de cloreto de benzoílo. Após a reacção estar completa de acordo com a análise por TLC, lava-se a mistura reaccional com solução de bicarbonato de sódio aquoso diluída, secou-se e concentrou-se in vacuo para dar 2-butil-5-[benzoiloximetil]-4-^ ~{N—[(2'-[N-trifenilmetil-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]ami no }pirimidina. Remove-se o grupo trifenilmetilo, como se descreveu no passo 4 do exemplo 1, para dar o composto do título.
Exemplo 36 2-Butil-5-Γmetanossulfonamidometil1-4-(N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1-bifenil-4-ilImetillaminoIpirimidina Dissolve-se 5-aminometil-2-butil-4-{N-[(2/-[N-trifenilmetil--tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina, o intermediário do exemplo 32, em THF contendo trietilamina e trata-se com um equivalente de cloreto de metanossulfonilo. Após a reacção estar completa de acordo com a análise por TLC, lavou-se a mistura reaccional com solução de bicarbonato de sódio aquoso diluído, -70- 73 060
Case 4840.PG.01 secou-se e concentrou-se in vacuo para dar a 2-butil-5**[metafíos-sulfonamidometil]-4-{N-[(2'-[N-trifenilmetil-tetrazol-S-iljbife-nil^-ilJmetiljaminoJpirimidina. Remove-se o grupo trifenilmeti-lo, como se descreveu no exemplo 1D, para dar o composto do título.
Exemplo 37 2-Butil-5-ΓlH-tetrazol-5-ill-4-fN-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-illbifenil- -4-ilImetil1aminolpirimldlna
Dissolve-se 2-butil-4-{N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4--il)metil]amino}pirimidina-5-carbonitrilo, o produto do exemplo 14B, em N-metilpirrolidona contendo 3 equivalentes de hidroclore-to de trietilamina e 6 equivalentes de azida de sódio. Aquece-se a mistura reaccional a 150’C durante 10 h e depois arrefece-se até à temperatura ambiente. Neutraliza-se então com ácido clorídrico aquoso diluído e filtra-se para dar o composto do título.
Exemplo 38 2-Butil-4-(N-rmetil-(2/-trifluorometilsulfonilamido-bifenil-4--illmetinamino}pirimidina-5-carboxilato de etilo Faz-se reagir 4-bromometil-2-nitrobifenilo, preparado como descrito por D.J. Carini, et al., na página 105 do pedido de patente europeia número 324 377, publicado a 19 de Julho, 1989, com excesso de metilamina em THF de uma maneira similar à descrita no exemplo 18A, para dar 4/-metilaminometil-2-nitrobifenilo. Faz-se reagir o 4/-metilaminometil-2-nitrobifenilo, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 1C, com 2-butil-4-cloropirimidi-na-5-carboxilato de etilo para dar 2-butil-4-{N-[N-metil-(2#--nitrobifenil-4-il)metil]amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo. A hidrogenação sobre paládio em carbono em metanol dá o intermediário 2-butil-4-{N-[metil-(2,-aminobifenil-4-il)metil]amino}pi-rimidina-5-carboxilato de etilo. Dissolve-se o intermediário em cloreto de metileno contendo trietilamina e trata-se a baixa temperatura com cloreto de trifluorometanossulfonilo para dar o composto do título.
Case 4840.PG.01
-71-
Exemplo 39 2-Butil-4-(N-r4-f 2/-riH-tetrazol-5-infenoxi)fenil-metinamino}pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 39A N-Trifenilmetil-5-Γ2-(4-aminometilfenoxi1fenil1tetrazolo
Converte-se ácido 2-[4-metilfenoxi]benzóico, preparado como descrito por D.J. Carini em J. Medicinal Chem., 33, 1330-(1990), no correspondente cloreto de ácido com tricloreto fosforoso em benzeno. Faz-se reagir o cloreto de ácido com amoníaco para dar a 2-(4-metilfenoxi)-benzenocarboxamida. Desidrata-se então a carbo-xamida por tratamento com cloreto de tionilo para dar 2-(4/-metilfenoxi)benzonitrilo.
Converte-se o 2-(4'-metilfenoxi)benzonitrilo em 2-(4'-metil-fenoxi)feniltetrazolo por aquecimento a 150eC com 3 equivalentes de hidrocloreto de trietilamina e seus equivalentes de azida de sódio em N-metil-2-pirrolidona. Faz-se reagir o intermediário tetrazolo com cloreto de trifenilmetilo e trietilamina em cloreto de metileno ao refluxo, para dar o N-trifenilmetil-5-[2-(4/-metilf enoxi )fenil]tetrazolo.
Broma-se o N-trifenilmetil-5-[2-(4'-metilfenoxi)fenil]tetrazolo por tratamento com um equivalente de N-bromo-succinimida em tetracloreto de carbono ao refluxo contendo uma quantidade catalítica de peróxido de dibenzoílo. Faz-se reagir o composto bromo-metilo resultante com azida de sódio em DMF, como se descreveu no exemplo IA, para dar o correspondente composto azidometilo. Reduz-se então o composto azidometilo, como se descreveu no exemplo 1B, por hidrogenação sobre catalisador de Lindlar, para dar o composto do título.
Exemplo 39B 2-Butil-4-(N-f4-f 2/-riH-tetrazol-5-il')fenoxilfenilmetinamino)PÍ- ridina-5-carboxilato de etilo
Seguindo os procedimentos descritos nos exemplos 1C e 1D, faz-se reagir o composto resultante do exemplo 39A com 2-butil-4--cloropirimidina-5-carboxilato de etilo e desprotege-se o produto
73 060
Case 4840.PG.01 -72- da condensação para dar o composto do título.
Exemplos 40-44
Seguindo os procedimentos descritos nos exemplos 1C e 1D, condensam-se os intermediários mostrados na tabela 4 e desprotegem-se os produtos de condensação para dar os compostos dos exemplos 40-44, como se descreveram na tabela 4. Os intermediários preparam-se por processos da literatura.
Tabela 4: Exemplos 40-44 R2
N N
Intermediário 1 Intermediário 2
N N
Ex.No. A B R2 R3 40 ° -NH- n-butilo COOEt 41 ligação -S- n-butilo COOEt 42 ligação -NH- -S-propilo COOEt 43 ligação -NH-
COOEt
73 060
Case 4840.PG.01 -73-
44 ligação-N(Me) n-pentilo NO2
Μ M NHMe n-butilo
N02 * * É * N-Trifenilmetil-5-r2-(4-aminometilbenzoilfenil)tetrazolo Converte-se 2-ciano-4'-metilbenzofenona, preparada como descrito por G.W.Ebert e R.D. Rieke em J. Organic Chem., 49, 5280--2(1984), em 5-[2-(4-metilbenzoil)fenil]tetrazolo pelos procedimentos descritos no passo 1 do exemplo 39. A reaccção com cloreto de trifenilmetilo dá N-trifenilmetil-5-[2-(4-metilbenzoil)fenil]-tetrazolo.
Broma-se o N-trifenilmetil-5-[2-(4,-metilbenzoil)fenil]te-trazolo com N-bromo-succinimida seguido pela reacção com azida de sódio e pela redução como se descreveu no passo 1 do exemplo 39 para dar o composto do titulo.
Exemplo 45 6-n-ButiL-2-(Ν-Γ(2/-ΓlH-tetrazol-5-il1fenil-4-il)meti!1aminolpi-rimidina-4-carboxilato de metilo
Exemplo 45A 6-n-Butil-2-cloropirimidina-4-carboxilato de metilo Mantém-se ao refluxo 6-n-butil-2-hidroxipirimidina-4-carbo-xilato de metilo (preparado como descrito por Z.Budesinsky e F.Roubinek em Collection Czechoslovak Chem Comm\in., 26, 2871-2885 (1961)), com oxicloreto fosforoso, como descrito pelos mesmos autores para a cloração do 6-metil-2-hidroxipirimidina-4-carboxila-to de metilo, para dar o composto do título.
73 060
Case 4840.PG.01 -74-
EaggffiPlo 45B 6-n-Butil-2-(N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetillamino)- pirimidina-4-carboxilato de etilo Pelos procedimentos descritos nos exemplos 1C e 1D, condensam-se N-trifenilmetil-5-[2-(4'-aminometil-bifenil]tetrazolo e o composto resultante do exemplo 45A, e desprotege-se para dar o composto do título.
Exemplo 46 2-n-Butil-5-amino-4-(N-metil-N-r(2/-flH-tetrazol-5-il1bifenil-4- -ilImetillaminoIpirimidina
Hidrogena-se 2-n-butil-6-cloro-5-nitro-4-{N-[N-metil-2'-[lH--tetrazol-5-il-]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina, o produto do exemplo 45, até serem consumidos 4 equivalentes de hidrogénio para dar o composto do título.
Exemplo 47 2-n-Butil-5-(metanossulfonilamino)-4-(N-metil-N-r(2-riH-tetrazol--5-illbifenil-4-il)metil1aminoIpirimidina Dissolve-se 2-n-butil-5-amino-4-{N-[N-metil-(2'-(lH-tetra-zol-5-il]bifenil-4-il)metil]eunino}pirimidina/ o produto do exemplo 46, em clorofórmio contendo trietilamina e trata-se com um equivalente de cloreto de metanossulfonilo para dar o composto do título. gxeffiPlQ 48 5-n-Butil-4-(N-Γ(2 * -ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetil1aminoI- piridina-3-carboxilato de etilo
Exemplo 48A 5-n-Butil-4-cloropiridina-3-carboxilato de etilo Mantém-se ao refluxo 5-n-butil-oxo-l,4-di-hidropiridina-3--carboxilato de etilo (preparado como descrito por M.Balogh, et al. em J. Heterocyclic Chem., 17, 359-368 (1980)) em oxicloreto fosforoso para dar o composto do título.
73 060
Case 4840.PG.01 -75-
Exemplo 48B 5-n-Butil-4-fN-r (2,-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-ilimetil1aminol- pirimidina-3-carboxilato de etilo Faz-se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4'-aminometil-bifenil)-tetrazolo com o composto resultante do exemplo 48A, para dar um intermediário o qual é tratado com cloreto de hidrogénio como se descreveu no exemplo 1D para dar o composto do título.
Exemplo 49 2- fN-butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il^metil1amino>pi- ridina-3-carboxilato de metilo
Faz-se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4'-butilaminometil-bife-nil)]tetrazolo, o produto do exemplo 19A, com 2-cloropiridina-3--carboxilato de metilo (preparado como descrito por F.G. Mann e J.A. Reid em J. Chem. Soc., 2057-62 (1952)) de uma maneira similar à descrita no exemplo 1C, para dar um intermediário o qual é tratado com cloreto de hidrogénio, como descrito no exemplo 1D, para dar o composto do título.
Exemplo 50 3- (Ν-Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metinamino)piridazina- -4-carboxilato de etilo
Pelos procedimentos descritos nos exemplos 1C e 1D, conden-sam-se o composto resultante do exemplo 19A e 3-cloropiridazino--4-carboxilato de etilo (preparado como descrito por A.Dornow e W. Abele em Chem. Berichte, 97, 3349-3353 (1964)) e desprotege-se para dar o composto do título.
Exemplo 51 5-n-Butil-3—(Ν-Γ(2'-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-ilimetillamino>- pirazina-2-carboxilato de metilo
Exemplo 51A 5-n-Butil-3-cloropirazina-2-carboxilato de metilo Faz-se reagir 2-oxo-hexanal (F. Ballistreri, et al., J. Or-ganic Chem., 53, 830 (1988) (de acordo com o processo descrito por F.L. Muehlmann e A.R. Day em J. American Chem. Soc., 78, 242--4 (1956) substituindo o 2-oxopropanal utilizado na síntese da 5-
73 060
Case 4840.PG.01 -76--metil-3-hidroxipirazina-2-carboxamida por 2-oxo-hexanaT), com aminomalonamida para dar a 5-n-butil-3-hidroxipirazina-2-carboxa-mida. Hidrollsa-se a amida com hidróxido de sódio em água a 95 *C para dar o ácido 5-n-butil-3-hidroxipirazina-2-carboxílico. Converte-se o ácido no éster correspondente com metanol e ácido clo-rídrico e clora-se o éster com oxicloreto fosforoso (de acordo com o processo descrito por G.Dick e H. Wood em J.Chem.Soc., 1955, 1379-82) para dar o composto do título.
Exemplo 51B 5-n-Butil-3-(N-Γ (2/-riH-tetrazol-5-il'lbifenil-4-illmetinaminol- pirazina-2-carboxilato de metilo Pelos procedimentos descritos nos exemplos 1C e 1D, condensa-se N-trifenilmetil-5-[2-(4/-aminometil-bifenil]tetrazolo e o composto resultante do exemplo 51A, e desprotege-se para dar o composto do título.
Exemplo 52 3-Butil-5-(N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metil1ami-no}-1.2.4-triazina-6-carboxilato de etilo
Exemplo 52A 3-Butil-5-cloro-l.2.4-triazina-6-carboxilato de etilo Dissolve-se hidrocloreto de pentanamidrazona (H.Paul, et al., Chem. Berichte, 101:2033 (1968)) em álcool etílico contendo um equivalente de etóxido de sódio. Adiciona-se cetomalonato de dietilo (1 equivalente) e agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 6 h e mantém-se ao refluxo durante 3 h para dar 3-butil-5-hidroxi-l,2,4-triazina-6-carboxilato de etilo pelo processo de E.C. Taylor e S.F. Martin, J. Organic Chem., 37: 3958 (1972). Mantém-se este intermediário ao refluxo durante 15 minutos em oxicloreto fosforoso para dar o composto do título.
Exemplo 52B 3-Butil-5-(N—Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metinaminol--1.2.4-triazina-6-carboxilato de etilo Pelos procedimentos descritos nos exemplos 1C e 1D, conden-sam-se N-trifenilmetil-5-[2-(4 '-aminometil-bifenil]tetrazolo e o -77- 73 060
Case 4840.PG.01 composto resultante do exemplo 52À, e desprotege-se para dar o composto do título.
Exemplo 53
Hidrocloreto do ácido 4-(N-butil-N-r f 2/-riH-tetrazol-5-il')bife-nil-4-il1meti11amino1PÍrimidina-5-carboxílico Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 83 (7,08 g, 15,5 mmol) em água (150 ml) contendo hidróxido de potássio (8,28 g). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas e depois acidificou-se com ácido clorídrico concentrado (15 ml). Removeu-se o sólido resultante por filtração, dissolveu--se em tetra-hidrofurano, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter produziu o composto do título (7,57 g). RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 1,18 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 3,45 (t, J = 7Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,50-7,70 (m, 4H), 8,55 (s, 1H), 8,65 (s, 1H).
Exemplo 54
Hidrocloreto do ácido 2-n-propil-4-(N-r(2/-riH-tetrazol-5-il1-bifenil-4-ilImetillamino)pirimidina-5-carboxilico Hidrolisou-se o composto resultante do exemplo 3 (500 mg, 0,73 mmol) pelo procedimento descrito no exemplo 17, para dar o composto do título (250 mg), p.f. 223-225*C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,99 (t, J = 7Hz, 3H), 1,82 (m, 2H), 2,82 (t, J = 7Hz, 2H) , 4,90 (s, 1H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8HZ, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,70 (s, 1H).
Exemplo 55
Hidrocloreto de 2-n-propil-5-hidroximetil-4-(N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol--5-illbifenil-4-ilImetil1amino ipirimidina Pelo procedimento descrito no exemplo 2, reduziu-se o composto resultante do exemplo 3C (1,00 g, 1,46 mmol) com hidreto-aluminato de lítio (200 mg) para dar a 2-n-propil-5-hi-droximetil-4-(N-[(2'-[N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il]bifenil-4--i1)meti1]amino}pirimidina. p.f. 134-137eC.
Tratou-se o composto anterior com ácido clorídrico em etanol
73 060
Case 4840.PG.01 -78- pelo procedimento descrito no exemplo 2B para dar o composto do título (440 mg), p.f. 214-216“C. ^H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,95 (t, J = 7Hz, 3H), 1,79 (m, 2H), 2,76 (t, J = 7Hz, 2H), 4,55 (s 2H), 4,83 (s, 2H), 7,10 (d, J = 7Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7Hz, 2H) 7,50-7,70 (m, 4H), 8,02 (s, 1H) .
Exemplo 56
Hidrocloreto do ácido 2-n-pentil-4-fN-r2'-riH-tetrazol-5-inbi-fenil-4-il)metillamino)DÍrimidina-5-carboxílico Pelo procedimento descrito no exemplo 17, tratou-se o composto resultante do exemplo 4C (300 mg, 0,421 mmol)) com hidróxido de lítio seguido por ácido clorídrico concentrado para dar o composto do título (166 mg), p.f. 166-168°C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,90 (t, J = 7Hz, 3H), 1,36 (m, 4H), 1,80 (m, 2H), 2,84 (t, J = 7Hz, 2H), 4,92 (s, 2H), 7,12 (d, J = 7Hz, 2H), 7,32 (d, J = 7Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,72 (s, 1H).
Exemplo 57
Hidrocloreto do ácido 2-n-butil-4-(N-metil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol--5-il1bifenil-4-il)metil1amino lPÍrimidina-5-carboxilico Pelo procedimento descrito no exemplo 17, tratou-se o composto resultante do exemplo 18B (679 mg, 0,952 mmol) com hidróxido de lítio seguido por ácido clorídrico concentrado, para dar o composto do titulo (469 mg), p.f. 165-169*C. XH RMN (CD3OD, 300 MHZ) δ 0,92 (t, J = 7Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7Hz, 2H), 3,20 (S, 3H), 5,18 (S, 2H), 7,12 (d, J » 7 HZ, 2H), 7,27 (d, J= 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,58 (s, 1H).
Exemplo 58
Hidrocloreto de 2-n-butil-5-hidroximetil-4-(N-metil-N-Γ í 2'-Γ1H--tetrazol-5-inbifenil-4-il)meti11amino Ipirimidina Pelo procedimento descrito no exemplo 2, reduziu-se o composto resultante do exemplo 18B (700 mg, 0,982 mmol) com hidreto-aluminato de lítio (140 mg) para dar 2-n-butil--5-hidroximetil-4-{N-metil-N-[(2 ' -[N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5--il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina (387 mg), p.f. 133-137*C.
Tratou-se o composto anterior com ácido clorídrico em etanol
73 060
Case 4840.PG.01 -79- pelo procedimento descrito no exemplo 2B para dar o composto do título (185 mg), p.f. 152-158°C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7Hz, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,73 (m, 2H), 2,80 (t, J = 7Hz, 2H) , 3,57 (s, 3H) , 4,62 (s, 2H) , 5,15 (s, 2H) , 7,13 (d, J = 8Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,15 (s, 1H).
Exemplo 59 2—(2-Metoxietil)-4-(N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metillamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 59A
Hidrocloreto de 2-metoxipropionamidina Dissolveu-se hidrocloreto de 2-metoxipropionimidato de meti-lo (patente dos E.U.A. 4007200) (53 g, 0,345 mol) em metanol (400 ml) contendo amoníaco líquido (70 ml) e manteve-se à temperatura ambiente durante a noite numa autoclave. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida, e dissolveu-se o resíduo obtido em isopropanol e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e criatalizou-se o resíduo em éter para dar o composto do título (47 g).
Exemplo 59B 2-(2-Metoxietil)-4-hidroxi-pirimidina—5-carboxilato de etilo Ao composto resultante do exemplo 59A (0,345 mol) dissolvido em etanol (200 ml) e arrefecido num banho de gelo, adicionou-se lentamente uma solução de etóxido de sódio a 21% em etanol (223 g) seguida pela adição lenta de etoximetilenomalonato de dietilo (74,6 g, 0,345 mol). Manteve-se a solução ao refluxo durante 2 h e depois concentrou-se sob pressão reduzida. Adicionou-se água e neutralizou-se a solução com ácido clorídrico e extractou-se com clorofórmio (4x). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e concentraram-se sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo obtido em éter para dar o composto do título com rendimento de 75%. p.f. 115-118eC. -80- 73 060
Case 4840.PG.01
Exemolo 59C 2-(2-Metoxietil)-4-(N-Γ2·-ΓΝ-trifenilmetil-l-H-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il) metil!amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Ao composto resultante do exemplo 59B (1,84 g, 8,14 mmol) dissolvido em cloreto de metileno (13 ml) contendo trietilamina (1,38 ml) e arrefecido num banho de gelo, adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (1,025 g, 8,96 mmol). Após agitação durante 5 minutos, adicionaram-se uma solução do composto resultante do exemplo 1B (3,993 g, 8,11 mmol) e trietilamina (1,38 g) em clorofórmio (5 ml). Agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 1,5 horas. Adicionou-se cloreto de metileno (50 ml) e lavou-se a solução com solução de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatogra-fou-se o resíduo obtido sobre sílica-gel eluindo com acetato de etilo a 25% em tolueno para dar o composto do título (4,615 g). p.f. 128-130 * C.
Exemplo 59D 2-(2-Metoxietil)-4-(N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)-metil1amino)PÍrimidina-5-carboxilato de etilo Pelo processo descrito no exemplo 1D, tratou-se o composto resultante do exemplo 59C (500 mg, 0,713 mmol) com ácido clorídrico em etanol para dar o composto do título (220 mg), p.f. 122—124*C. XH RMN (CDCI3, 300 MHz) S 1,35 (t, J = 7HZ, 3H) , 2,90 (t, J = 7HZ, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,78 (t, J = 7Hz, 2H), 4,35 (q, J = 7Hz, 2H), 4,75 (d, J = 7Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8Hz, 2H), 7,42 (dd, 1H), 7,55 (m, 4H), 7,98 (dd, 1H), 8,57 (S, 1H), 8,70 (t, J = 7Hz, 1H).
Exemplo 60
Hidrocloreto do ácido 2-(2-metoxietil)-4-fN-r2/-riH-tetrazol-5--il1bifenil-4-il1metilΊaminolpjrimidina-5-carboxílico Pelo processo descrito no exemplo 17, tratou-se o composto resultante do exemplo 59B (600 mg, 0,856 mmol) com hidróxido de lítio seguido por ácido clorídrico concentrado para dar o composto do título (364 mg), p.f. 275°C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 3,20 (t, J = 7Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,80 (t, J = 7Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 73 060
Case 4840.PG.01 -81- 4H), 8,72 (S, 1H).
Exemplo 61
Hidrocloreto de 2-(2-metoxietill-5-hidroximetil-4-{N-r(2/-Γ1Η--tetrazol-5-illbif enil-4-iHmetil1aminoloirimidina
Pelo processo do exemplo 2, reduziu-se o composto resultante do exemplo 59C (1,00 g, 1,43 mmol) com hidreto-aluminato de lítio (210 mg) para dar a 2-(2-metoxietil)-5-hidroximetil-4-{N-[(2'-[N--trifenilmetil-iH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]aminoJpirimi-dina (405 mg), p.f. 118-120°C.
Tratou-se o composto anterior com ácido clorídrico em etanol pelo procedimento descrito no exemplo 2B para dar o composto do título (265 mg), p.f. 218-220’C. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) 6 3,01 (t, J = 7Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,75 (t, J = 7Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,72 (S, 2H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,00 (s, 1H) .
Exemplo 62 2-Etil-4-(N-Γ 2/-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetil1aminoloiri- midina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 62A 2-Etil-4-(Hrf(2/rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbifenil-4-ill-metillamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Pelo processo descrito no exemplo 1C, fez-se reagir o composto resultante do exemplo 1B (3,75 g, 6,85 mmol) com 2-etil-4--cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,62 g, 7,54 mmol) para dar o composto do título (3,709 g). p.f. 134-136*C.
Exemplo 62B 2-Etil—4 —(N—Tf 2' —Γ1Η—tetrazol—5-inbjfenil-4—illmetinaminol-pirimidina-5-carboxilato de etilo Pelo processo descrito no exemplo 1D, tratou-se o composto resultante do exemplo 62A (530 mg, 0,745 mmol) com ácido clorídrico em etanol para dar o composto do título (202 mg), p.f. 114-116*0. l-H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,19 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,34 (t, J = 7HZ, 3H), 2,55 (q, J = 7Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7Hz, 2H), 4,80 (d, J - 7Hz, 2H), 6,99 (d, J - 8Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8Hz,
73 060
Case 4840.PG.01 -82- 2H) , 7,40 (dd, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,95 (dd, 1H), 8,65 (t, J = 7Hz, 1H).
Exemplo 63
Hidrocloreto do ácido 2-etil-4-(N-rf2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)metil1amino)pirimidina-5-carboxílico Pelo processo descrito no exemplo 17, tratou-se o composto resultante do exemplo 62A (500 mg, 0,745 mmol) com hidróxido de lítio seguido por ácido clorídrico concentrado para dar o composto do título (314 mg, 96%). p.f. 200-202'C. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 1,32 (t, J = 7Hz, 3H), 2,90 (q, J = 7Hz, 2H) , 4,95 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8HZ, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,72 (S, 1H).
Exemplo 64
Hidrocloreto de 2-etil-5-hidroximetil-4-(N-r(2/-riH-tetrazol-5--il1bifenil-4-ilImetil1amino)pirimidina Pelo processo descrito no exemplo 2, reduziu-se o composto resultante do exemplo 62A (1,00 g, 1,49 mmol) com hidreto--aluminato de lítio (200 mg) para dar a 2-etil-5-hidroxime-til-4-{N-[(2/-[N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)me-til]amino}pirimidina (831 mg), p.f. 118-120°C.
Fez-se reagir o composto anterior com ácido clorídrico em etanol pelo procedimento descrito no exemplo 2B para dar o composto do título (488 mg), p.f. 217-219eC. 1H RMN (CD3OD, 300 MHz) 6 1,31 (t, J = 7Hz, 3H), 2,83 (q, J = 7Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,85 (S, 2H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8HZ, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,00 (s, 1H).
Exemplo 65 2-Metil—4-iN-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metilΊ amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 65A 2-Metil-4-(N-f(2#-ΓN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4-11imeti1ianinoipirlmidina-5-carboxilato de etilo
Pelo processo descrito no exemplo 1C, fez-se reagir o
73 060
Case 4840.PG.01 -83- composto resultante do exemplo 1B (4,20 g, 8,52 mmol) com 2--metil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,75 g, 8,72 mmol), preparado como descrito por H. Yamanaka em Heterocycles, 12, 1323 (1979), para dar o composto do título (4,705 g, 84%). p.f. 155-156°C.
Exemplo 65B 2-Meti1-4-(N-Γ(2 *-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metillaminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo Pelo processo descrito no exemplo 1D, tratou-se o composto resultante do exemplo 65A (1,00 g, 1,52 mmol) com ácido clorídrico em etanol para dar o composto do título (439 mg), p.f. 121--123 ° C. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 1,32 (t, J = 7Hz, 3H), 2,28 (s, 3H) , 4,71 (q, J = 7Hz, 2H), 4,80 (d, J = 7Hz, 2H), 7,00 (d, J -8Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8Hz, 2H), 7,42 (dd, 1H, 7,55 (m, 2H), 7,98 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,70 (t, J = 7Hz, 1H).
Exemplo 66
Hidrocloreto do ácido 2-metil-4-(N-r(2'-riH-tetrazol-5-inbife-nil-4-il)metillamino > pirimidina-5-carboxí1ico Pelo processo descrito no exemplo 17, tratou-se o composto resultante do exemplo 65A (1,00 g, 1,52 mmol) com hidróxido de lítio seguido por ácido clorídrico concentrado para dar o composto do título (590 mg, 92%). p.f. 211-213'C. XH RMN (CD3OD, 300 MHZ) δ 2,62 (s, 3H), 4,90 (s, 2H), 7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 7,35 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,72 (s, 1H).
Exemplo 67
Hidrocloreto de 2-metil-5-hidroximetil-4-(N-r(2/-riH-tetrazol-5--il1bifenil-4-il )metil1amino)pirimidina Pelo processo do exemplo 2, reduziu-se o composto resultante do exemplo 65A (1,00 g, 1,52 mmol) com hidreto-aluminato de lítio (220 mg) para dar 2-metil-5-hidroximetil-4-(N-[ (2'-(N-trifenilme-til-lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina (849 mg), p.f.112-114*C.
Fez-se reagir o composto anterior com ácido clorídrico em etanol pelo procedimento descrito no exemplo 2B, para dar o
composto do título (450 mg), p.f.185-187°C. XH RMN (CD3OD, 300 MHz) 6 2,56 (s, 3H), 4,55 (s, 2H) , 4,85 (s, 2H) , 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,02 (s, 1H).
Exemplo 68 2-Metiltio-4-(N-butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-ili-metillamino}pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 68A 2-MetÍltio-4-(N-butil-N-r f2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-in-bifenil-4-il)metinamino}pirimidina-5-carboxilato de etilo Utilizando o procedimento descrito nos exemplos 19A e B, fizeram-se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4·-bromometil-bifenil)]te-trazolo (2,80 g, 5,00 mmol), butilamina e 4-cloro-2-metiltio-pi-rimidina-5-carboxilato de etilo comercialmente disponível (1,31 g, 5,64 mmol) para dar o composto do título (3,02 g). p.f.122--124 °C.
Exemplo 68B 2-Meti1tio-4-fN-butil-N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)-metil1amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 68A (500 mg, 0,671 mmol) em etanol e tratou-se com ácido clorídrico pelo procedimento descrito no exemplo 19C para dar o composto do título (262 mg), p.f. 161-163°C seguidamente à cristalização em éter. ^ RMN (DMS0-d6, 300 MHz) S 0,82 (t, J = 7Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7Hz, 2H), 4,18 (q, J - 7Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,32 (s, 1H).
Exemplo 69
Hidrocloreto do ácido 2-metiltio-4-(N-butil-N-Γ(2/-ΓlH-tetrazol--5-il1bifenil-4-il)metilΊamino >pirimidina-5-carboxilico Pelo processo descrito no exemplo 17, tratou-se o composto resultante do exemplo 68A (500 mg, 0,671 mmol) com hidróxido de lítio seguido por ácido clorídrico concentrado para dar o composto do título (321 mg). ΧΗ RMN (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,46 (t, J =
73 060
Case 4840.PG.01 -85- 7HZ, 2H) , 4,86 (S, 2H), 7,05 (d, J = 8Hz, 2H), 7,18 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,40 (s, 1H) .
Exemplo 70 4-(N-Propil-N-Γ 2·-flH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1-aminolpjrimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 70A 4—(N—Prooil—N— Γ 2 · -ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il 1 bifenil-4-ilimetillamino>pirimidina-5-carboxilato de etilo Utilizando o procedimento descrito nos exemplos 19A e B, fizeram-se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometil-bifenil)]te-trazolo, propilamina, e 4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 5,38 mmol), preparado como descrito por H. Bredereck, F. Effenberger e E.H. Schweizer em Chem. Ber., 95, 803 (1962), para dar o composto do título (2,694 g). p.f. 100-103*C.
Exemplo 70B 4-(N-Propil-N-Γ(2'ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metillamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 70A (2,60 g, 3,79 mmol) em etanol e tratou-se com ácido clorídrico pelo procedimento descrito no exemplo 19C, para dar o composto do título (1,13 g). p.f. 160—162*C. ΧΗ RMN (DMSO-dg, 300 NHz) δ 0,77 (t, J = 7Hz, 3H), 1,23 (t, J = 7Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 4,20 (q, J = 7Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,45 (S, 1H), 8,58 (s, 1H).
Exemplo 71
Hidrocloreto do ácido 4-fN-Propil-N-r2'-riH-tetrazol-5-inbife-nil-4-ilImetil1amino >pirimidina-5-carboxilico
Hidrolisou-se o composto resultante de exemplo 70 (300 mg, 0,677 mmol) com hidróxido de potássio em água utilizando o processo descrito no exemplo 53 para dar o composto do título (280 mg) . !h RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,79 (t, j = 7Hz, 3H), 1,58 (m. 2H) / 3, 44 (m , 2H), 4, 90 (S, 2H), Ifl o r- «a, j = 8Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8HZ , 2H) / 7,50-7, 70 (m, 4H), 8,60 (s, 1H), 8,70 (s, 1H) . 73 060 Case 4840.PG.01 -86-
Exemolo 72 3-Metil-5-(N-propil-N-Γ 2# — ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilimetil1-amino)-1,2,4-triazina-6-carboxilato de etilo
Exemplo 72A 3-Metil-5-cloro-l.2.4-triazina-6-carboxilato de etilo A 3-metil-5-hidroxi-l,2,4-triazina-6-carboxilato de etilo (1,50 g, 8,20 mmol), preparado como descrito por E.C. Taylor e S.F. Martin em J. Org. Chem., 37, 3958 (1972), suspenso em oxi-cloreto de fósforo (12 ml), adicionou-se trietilamina (827 mg, 8,20 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 hora e depois removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Ao resíduo obtido adicionou-se tolueno, o qual é removido em seguida sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo obtido em tolueno e lavou-se com água (3 ml) e solução de bicarbonato de sódio diluída. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e concentrou-se sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo obtido em heptano, filtrou-se e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título na forma de um óleo.
Exemplo 72B 3-Metil-5-(N-propil-N-Γ(2·-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1-bifenil-4-il)metil1amino>-1.2.4-triazina-6-carboxilato de etilo Tratou-se N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromoaetil-bifenil)]te-trazolo (3,28 g, 5,87 mmol), com propilamina, pelo procedimento descrito no exemplo 19A para dar N-trifenilmetil-5-[2-(4'-propi-laminometil-bifenil)]tetrazolo. Dissolveu-se este produto em te-tra-hidrofurano (8,5 ml) contendo trietilamina (3,1 ml). Adicionou-se o composto resultante do exemplo 72A (1,30 g, 6,47 mmol), e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 2 horas. Removeram-se os solventes in vacuo e dissolveu-se o resíduo obtido em tolueno e lavou-se com solução de bicarbonato de sódio. Secou--se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 25% em tolueno para dar o composto do título (3,91 mg), p.f. 178-179*C.
73 060
Case 4840.PG.01 -87-
Exemplo 72C 3-Metil-5-(N-propil-N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilimetill-amino)-1.2.4-triazina-6-carboxilato de etilo
Suspendeu-se o composto resultante do exemplo 72B (600 mg, 0,857 mmol) em etanol (8 ml) e tratou-se com ácido clorídrico como se descreveu no exemplo 19C para dar o composto do título (303 mg), p.f. 120—122 ° C. *Η RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,80 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,22 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,55 (m, 2H), 340 (m, 2H) , 4,28 (q, J = 7Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8Hz, 2H), 7,15 (d, J - 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H).
Exemplo 73
Hidrocloreto do ácido 3-metil-5-(N-propil-N-Γ(2'-riH-tetrazol-5--ilΊbifenil-4-il)metil1amino)-1.2.4-triazina-6-carboxílico
Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 72 (200 mg, 0,436 mmol) em metanol (10 ml) e água (1 ml) contendo hidróxido de sódio (175 mg). Manteve-se a solução ao refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se num banho de gelo e neutralizou-se com ácido clorídrico concentrado. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo obtido em clorofórmio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para dar o composto do título (173 mg). ^ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,89 (t, J - 7Hz, 3H), 1,58 (m, 2H), 2,45 (S, 3H), 3,52 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,05 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H).
Exemplo 74 4-fN-f(2/-riH-Tetrazol—5-il1bifenil-4—iDmetiΊ)aminoipirimidina- -5-carboxilato de etilo
Exemplo 74A 4-(Ν-Γ(2' - Γ N-Trifenilmetil-tetrazol-5-in bifenil-4-il)metil1-amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Tratou-se o produto resultante do exemplo IA (3,75 g, 7,2 mmol) com hidreto-aluminato de lítio em tetra-hidrofurano pelo procedimento descrito no exemplo 1B para dar um sólido amorfo. A este sólido dissolvido em tetra-hidrofurano (50 ml) adicionou-se N-metilmorfolina (2,2 g, 22 mmol) e 4-cloropirimidina-5-carboxi-lato de etilo (1,35 g, 7,2 mmol). Agitou-se a mistura durante a
73 060
Case 4840.PG.01 -88-nolte à temperatura ambiente e depois concentrou-se sob pressão reduzida e submeteu-se o resíduo obtido a partição entre água e acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se sobre carbonato de sódio/sulfato de sódio e concentrou--se sob pressão reduzida para dar um sólido amorfo. A cromatogra-fia em sílica-gel eluindo com acetato de etilo em tolueno produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor (3,00 g, 81%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,37 (t, J = 7Hz, 3H), 2,36 (S, 3H), 4,32 (q, J = 7Hz, 2H), 4,68 (d, J = 6Hz, 2H), 7,50--6,90 (m, 22H), 7,95 (m, 1H), 8,52 (t largo, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,88 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 644 (M+H)+.
Exemplo 74B 4-fN-r(2' r5H-Tetrazol-5-illbifenil-4-il)metinamino)pirimidina-5- -carbolxilato de etilo
Ao produto resultante do exemplo 74A (1,5 g, 2,3 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (15 ml) adicionou-se ácido acético (15 ml) e água (2 ml). Manteve-se a solução ao refluxo durante 1 hora, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resíduo obtido com hexano e éter para dar um sólido que se recristalizou em acetato de etilo/hexa-no e depois em cloreto de metileno/hexano. Secaram-se os cristais branco-sujo durante a noite sob vácuo a 60°c para dar o composto do título (670 mg, 62%). ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,32 (t, J -8 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 8 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 9Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,70-7,50 (m, 4H), 8,60 (s, 1H), 8,70 (t largo, 1H,), 8,78 (s, 1H). Anal calc. para C21H19N7°2: c' 62»83» H, 4,77; N, 24,42. Determinado: C, 62,93; H, 4,82; N, 24,30. EM (DCI/NH3) m/e 402 (M+H)+.
Exemplo 75 Ácido 4-fN-r (2/-r5H-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metinamino)PÍri- midina-5-carboxílico
Suspendeu-se o produto resultante do exemplo 74B (300 mg, 0,75 mmol) em etanol (10 ml). Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (130 mg, 3 mmol) em água (1 ml) e agitou-se a solução límpida durante 45 minutos. Concentrou-se a mistura reac-cional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo obtido em
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Case 4840.PG.01 -89- água (50 ml). Acidificou-se a solução com ácido acético. Removeu--se o sólido por filtração e dissolveu-se numa mistura aquecida de etanol/metanol e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e secou-se o pó incolor durante a noite sob alto vácuo a 60eC para dar o composto do título (245 mg, 88%). 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHZ) δ 4,74 (d, J - 6 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 7 Hz, 2H), 7,70-7,50 (m, 4H), 8,59 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,91 (t largo, 1H). Anal. calc. para C19H15N7°2 0,65 EtOH: C, 60,45; H, 4,72; N, 24,39. Determinado: C, 60,04; H, 4,56; N, 24,60. EM (DCI/NH3) m/e 374 (M+H)+.
Exemplo 76
Hidrocloreto do ácido 2-metil-4-fN-butil-N-f(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il1metil1amino)PÍrimidina-5-carboxilico Ao composto resultante do exemplo 19B (0,6 g, 0,842 mmol) dissolvido em metanol (4 ml) e tetra-hidrofurano (6 ml) adicionou-se uma solução de mono-hidrato de hidróxido de lítio (180 mg) em água (1,5 ml). Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas e depois concentrou-se in vacuo. Cristalizou-se o resíduo obtido em acetonitrilo para dar o composto do título (289 mg), p.f. 155--1580C. ΧΗ RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,95 (t, J = 7Hz, 3H), 1,30 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 3,70 (m, 2H), 5,08 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,20 (s, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,55 (s, 1H)
Exemplo 77 2-Metil-4-(N-butil-N-Γ (2' - ΓlH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)metil1amino)pirimidina-5-carboxamida Hidrolisou-se 2-metil-4-{N-[(2'-[N-trifenilmetil-tetrazol-5--il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo com hidróxido de sódio e neutralizou-se com um equivalente de ácido clorídrico para dar o ácido 2-metil-4-{N-[(2'-[N-trifenil-metil-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}pirimidina-5-carbo-xílico. Tratou-se este composto com cloreto de tionilo à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo obtido em cloreto de metileno e arrefeceu-se a 0"C. Adicionou-se amoníaco, e agitou-se a mistura reacional a 0*C durante várias horas. Removeu-se
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Case 4840.PG.01 -90- o solvente sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica gel. Removeu-se o grupo protector trifenilmeti-lo com ácido clorídrico aquoso em dioxano para dar o composto do título com rendimento elevado. 1H RMN (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7HZ, 3H), 1,22 (m, 2H), 1,55 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H) , 3,58 (m, 2H), 5,00 (S, 2H), 7,08 (d, J = 7HZ, 2H), 7,25 (d, J = 7Hz, 2H), 7,55 (d, J « 7Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7Hz, 1H), 7,68 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,42 (S, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 443 (M+H)+.
Exemplo 78 2-Metil-4-íN-butil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1-amino)pirimidina-5-(N-morfolinil)carboxamida Preparou-se o composto do título em analogia com o exemplo 77 utilizando morfolina no lugar do amoníaco. 1H RMN (DMS0-d6, 300 MHZ) δ 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 1,24 (q, J = 7Hz, 2H), 1,56 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,30-3,70 (m, 10H), 4,88 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 15HZ, 1H), 7,08 (d, J = 7HZ, 2H), 7,18 (d, J = 7ΗΖ, 2H), 7,52 (d, J = 7Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7Hz, 1H), 7, 68 (m, 2H), 8,34 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 513 (M+H)+.
Exemplo 79 2-Metil-4—(N-butil-N-Γ(27-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-meti11aminolnlrlmldina-S-(N-metoxl\carboxamida Preparou-se o composto do título em analogia com o exemplo 77 utilizando metoxilamina no lugar do amoníaco. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7Hz, 3H), 1,20 (q, J = 7Hz, 2H), 1,53 (m, 2H), 2,55 (S, 3H), 3,54 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 5,00 (S, 2H), 7,08 (d, J = 7HZ, 2H), 7,24 (d, J = 7Hz, 2H), 7,53 (d, J - 7Hz, 2H), 7,59 (d, J = 7Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,49 (s, 1H), 12,24 (s, 1H). EM (DCI/NH3) m/e 473 (M+H)+.
Exemplo 80 2-Metil-4-fN-metoxietil-N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ill-metiiiamino>pirimidina-5-carboxilato de etilo Preparou-se o composto do título em analogia com o exemplo 19 utilizando metoxietilamina em vez da n-butilamina no primeiro passo. 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 1,22 (t, J = 7Hz, 3H) , 2,56 -91- 73 060
Case 4840.PG.01 (s, 3H), 3,19 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6Hz, 2H), 3,78 (bt, 2H), 4,20 (q, J = 7Hz, 2H), 4,98 (s, 2H), 7,09 (d, J = 7Hz, 2H), 7,19 (d, J = 7Hz, 2H), 7,54 (d, J = 6Hz, 2H) , 7,59 (d, J « 6Hz, 2H) , 7,68 (m, 2H), 8,62 (s, 1H). Anal calc. para C25H27N7°3*HC1: c> 58.88; H, 5,53? N, 19,22. Determinado: C, 58,88? H, 5,43? N, 19,03. EM (DCI/NH3) m/e 474 (M+H)+.
ExgBPlo 33-
Hidrocloreto do ácido 2-metil-4-fN-metoxietil-N-r(2/-riH-tetra-zol-5-illbifenil-4-il)inetillainino)pirimidina-5-carboxilico Hidrolisou-se o composto resultante do exemplo 80 pelo procedimento descrito no exemplo 53 para dar o composto do título. ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) 6 2,55 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,55 (t, J = 6Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 7,08 (d, J = 7Hz, 2H), 7,23 (d, J = 7Hz, 2H), 7,54 (d, J - 7Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7ΗΖ, 1H), 7,68 (t, J - 7Hz, 2H), 8,65 (s, 1H).
Anal calc. para C23H23N703*HC1* 0,6 H2Oí C, 55,98? H, 4,87? N, 19,88. Determinado: C, 56,25? H, 5,13; N, 19,44. EM (DCI/NH3) m/e 446 (M+H)+.
Exemplo 82 4-f N-Butil-N-Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metiHaminol-pirimidina-5-carboxilato de pivaloiloximetilo
Exemplo 82A 4-(N—Butil—N-Γf2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metillamino)pirimidina-5-carboxilato de pivaloiloximetilo Dissolveu-se o composto resultante de exemplo 119A (300 mg, 0,7 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml) e tratou-se com 10 gotas de trietilamina e cloreto de trifenilmetilo (300 mg, 1,05 mmol). Após agitação durante 15 horas à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com acetato de etilo (200 ml) e lavou-se com HC1 0,5N, salmoura saturada e secou-se sobre sulfato de sódio. Concentrou--se a solução filtrada sob pressão reduzida para dar um sólido incolor. Dissolveu-se o sólido com acetato de etilo (20 ml) e adicionou-se hexano (200 ml). Removeu-se o sólido por filtração e secou-se para dar o ácido 4-{N-butil-N-[(2/-[N-trifenilmetil-lH--tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil] amino}pirimidina-5-carboxílico 73 060
Case 4840.PG.01 -92- (300 mg, 64%) na forma de vun sólido amorfo.
Dissolveu-se o composto anterior (250 mg, 0,37 mmol) em di-metilformamida anidra (0,5 ml). Àdicionaram-se trietilamina (75 mg, 0,75 mmol) e pivalato de clorometilo (112 mg, 0,75 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 16 horas à temperatura ambiente. Verteu-se a mistura para acetato de etilo (200 ml) e lavou-se esta solução com água, salmoura e secou-se sobre carbonato de sódio e sulfato de sódio. Concentrou-se a solução filtrada sob pressão reduzida para dar um sólido amorfo amarelo. A cromatogra-fia sobre sílica gel eluindo com misturas de acetato de etilo--hexano produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (200 mg, 68%). ^ RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,30-1,05 (m, 5H), 1,55 (m, 3H), 3,35 (t, J = 7Hz), 4,68 (S, 2H), 5,90 (S, 2H), 6,80 - 7,50 (m, 22H), 7,92 (m, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). EM (FAB) m/e 786 (M+H)+, 808 (M+Na)+.
Exemplo 82B 4-(N-butil-N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetillamino)-PÍrimidina-5-carboxilato de pivaloiloximetilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 82A (280 mg, 0,36 mmol) em tetra-hidrofurano (6 ml). Adicionaram-se ácido acético (6 ml) e água (1 ml) e manteve-se a solução ao refluxo durante uma hora. Concentrou-se a solução arrefecida ia vácuo e cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica gel eluindo com misturas de etanol/cloreto de metileno para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo branco sujo (123 mg, 64%). ^-H RMN (CDCI3) δ 0,89 (t, J = 7 HZ, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,27 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 3,50 (t largo, J = 7 Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,86 (s, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,52 (m, 3H), 8,10 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (S, 1H). EM (DC1) m/e 544 (M+H)+.
Exemplo 83 4-(N-Butil-N-Γ(2/-ΓlH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)metillamino)-pirimidina-5-carboxilato de etilo
73 060
Case 4840.PG.01 -93-
Exemplo 83A 4-(N—Buti1-N— Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Fez-se reagir o composto resultante do exemplo 19A (5,35 mmol) com 4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,00 g, 5,38 mmol), preparado como descrito por H. Bredereck, F. Effenberger e E.H. Schweizer, Chem. Ber., 95, 803 (1962), pelo procedimento descrito no exemplo 19B para dar o composto do titulo (2,57 g)-p.f. 142—144 ®C.
Exemplo 83B 4-(N-Buti1-N—((2'-flH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metinamino>-pirimidina-5-carboxilato de etilo Desprotegeu-se o composto resultante do exemplo 83A (2,57 g, 3,75 mmol) pelo procedimento descrito no exemplo 19C para dar o composto do título (1,286 g) que se cristalizou em éter. p.f. 109-111° C. ΧΗ RMN (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7Hz, 3H), 1,17 (m, 2H), 1,22 (t, J = 7Hz, 3H), 1,51 (m, 2H), 3,39 (t, J = 7Hz, 2H), 4,21 (q, J = 7Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8HZ, 2H), 7,15 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,72 (m, 4H), 8,48 (s, 1H), 8,60 (s, 1H).
Exemplo 84 3-Nitro-2— ΓΝ-ργορϊΙ-Ν-Γ(2/-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)- meti1lamino)piridina
Exemplo 84A 3-Nitro—2-ΓΝ—propil~N~Γ (2'-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bi- fenil-4-il)metil1amino)piridina Dissolveu-se N-trifenilmetil-5-[2-(4‘-propilaminometil-bi-fenil)]tetrazolo (4,03 g, 7,53 mmol), preparado como se descreveu no exemplo 72B, em 8 ml de tetra-hidrofurano contendo 2,5 ml de trietilamina. Adicionou-se 2-cloro-3-nitropiridina (1,29 g, 8,14 mmol) e manteve-se a solução ao refluxo durante 2,5 horas. Removeu-se o solvente ia vacuo e dissolveu-se o resíduo obtido em to-lueno. Lavou-se esta solução de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se ia vacuo para dar o produto bruto. A cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de 73 060
Case 4840.PG.01 -94- etilo a 25% em tolueno produziu o mento de 88% (4,35 g, 6,61 mmol).
composto do título com rendi-
Exemolo 84B 3-Nitro-2-rN-propil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)- metU 1 anj.no} piyidí Rã
Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 84A (1,00 g, 1,52 mmol) em etanol (13 ml) contendo 1,3 ml de ácido clorídrico concentrado. Após 18 horas à temperatura ambiente, removeu-se o etanol in vacuo. Adicionou-se acetato de potássio para neutralizar o restante ácido clorídrico e extractou-se a mistura com clorofórmio. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e removeu-se o solvente sob pressão reduzida. Cristalizou-se o resíduo obtido em éter para dar 0,53 g do composto do título. XH RMN (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,72 (t, J - 7HZ, 3H), 1,50 (m, 2H), 3,18 (t, J = 7Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,89 (dd, J = 4HZ, 6Hz, 1H) , 7,03 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,18 (dd, J = 1Hz, 8Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 1HZ, 6Hz, 1H).
Exemplo 85 6-Metil-2-fN-butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-ill-metil1amino)piridina-3-carboxilato de etilo
Exemplo 85A 2-Cloro-6-metil-piridina-3-carboxilato de etilo A ácido 2-hidroxi-6-metilpiridina-3-carboxílico (25 g, 0,163 mol) suspenso em 50 ml de oxicloreto fosforoso e arrefecido num banho de gelo, adicionou-se pentacloreto fosforoso (68 g, 0,313 mol) em porções. Agitou-se a mistura a 115“C durante 2 horas. Removeu-se o oxicloreto fosforoso ln vacuo e expulsou-se com tolueno. Adicionou-se etanol (80 ml) com arrefecimento, e manteve-se a solução em refluxo durante 20 minutos. Removeu-se o etanol sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo obtido em tolueno. La-vou-se a solução de tolueno com solução de bicarbonato de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo. Dis--solveu-se o resíduo obtido em heptano, agitou-se com sílica-gel e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 25,10 g
73 060
Case 4840.PG.01 -95-do composto do título.
Exemplo 85B 2-Butilamino-6-metil-PÍridina-3-carboxilato Combinou-se o composto resultante do exemplo 85A (15 g, 0,075 mol) com 30 ml de butilamina e 60 ml de etanol numa bomba e agueceu-se a 100°C durante 6 horas. Concentrou-se a solução in vacuo. Dissolveu-se o resíduo obtido em tolueno, lavou-se com solução de hidróxido de potássio diluida, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para dar um óleo. A purificação por cromatografia em coluna sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 5% em hexano produziu 15,58 g do composto do título.
Exemplo 85C 6-Metil-2-(N-butil-N-r(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbi-fenil-4-il)metil1amino>PÍridina-3-carboxilato de etilo Combinaram-se o composto resultante do exemplo 85B (1,60 g, 6,77 mmol) em 8 ml de tetra-hidrofurano e l,3-dimetil-3,4,5,6--tetra-hidro-2(lH)-pirimidinana (1,65 g) dissolvida em tetra-hidrof urano (5 ml) e arrefeceu-se num banho de gelo. Adicionou-se, gota a gota, hexametildissilazida de lítio (6,51 ml de uma solução 1 M em tetra-hidrofurano) e agitou-se a solução amarela resultante durante 10 minutos a 0*C. Dissolveu-se N-trifenilme-til-5-[2-(4/-bromometil-bifenil)]tetrazolo (3,55 g, 6,37 mmol) em 8 ml de tetra-hidrofurano e adicionou-se lentamente à solução anterior. Agitou-se a solução durante 1,5 horas à temperatura ambiente. Adicionou-se ácido clorídrico concentrado (2 gotas), e concentrou-se a solução ia vacuo. Adicionou-se água e extractou--se a mistura com tolueno. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água (2x), secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se ia vacuo. Cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica-gel eluindo com éter a 2% em tolueno para dar 2,41 g do composto do título, p.f. 120-122eC (cristalizado em heptano--éter).
73 060
Case 4840.PG.01 -96-
Exemolo 85D 6-Metil-2-(N-butil-N-Γ(2/-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metinamino)PÍridina-3-carboxilato de etilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 85C (2,35 g) com cloreto de hidrogénio em etanol pelo procedimento descrito no exmeplo 18C. Purificou-se o produto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 25% em tolueno contendo 0,5% de ácido fórmico, para dar o composto do título (1,38 g). 'H RMN (CDC13, 300 MHZ) 6 0,98 (t, J = 7HZ, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7Hz, 3H), 1,62 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,57 (d, J = 8Hz, 1H), 7,12 (d, J - 8HZ, 2H), 7,31 (d, J = 8Hz, 2H), 7,41 (dd, J = 8Hz, 1HZ) , 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8HZ, 1H), 8,24 (dd, J = 8Hz, 1HZ, 1H).
Exemplo 86
Ácido 6-metil-2-(N-butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il lmetinamino}piridina-3-carboxílico Ao composto resultante do exemplo 85D (850 mg) dissolvido em etanol (40 ml) adicionou-se tuna solução de 0,90 g de hidróxido de potássio dissovido em 5 ml de água. Manteve-se a mistura reaccional em refluxo durante 90 minutos, adicionou-se ácido acético (4 ml) e concentrou-se a solução ia vacuo. Adicionou-se água e filtrou-se o sólido resultante. Dissolveu-se este sólido em clorofórmio; secou-se a solução sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Cristalizou-se o resíduo obtido em éter para dar 530 mg do composto do título, p.f. 175-177eC. 1H RMN (CDC1 3, 300 MHz) δ 0,91 (t, J * 7 HZ , 3H) , 1,39 (m, 2H), 1,51 (bm, 2H), 2,65 (s, 2H) , 3,50 (bm, 2H), 4,30 (s , 2H) , 6, 84 (d, J = 8Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8Hz, 2H), 7 ,26 (D, J = 8Hz, 1H) , 7,40 (dd, , J - 8HZ, 1Hz, 1H), 7 ,45-7,! 55 (m, 2H) , 7 ,92 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H), 8,40 (d, J = 8ΗΖ, 1H) .
Exemplo 87 2-í N-Propi1-N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilVmetilΊamino)- piridina-3-carboxilato de etilo
73 060
Case 4840.PG.01 -97-
Exemplo 87A 2-Cloropiridina-3-carboxilato de etilo Manteve-se em refluxo ácido 2-cloropiridina-3-carboxílico (25 g) durante 3 horas em 200 ml de benzeno contendo 150 ml de cloreto de tionilo. Concentrou-se a mistura reaccional ia vacuo e expulsou-se com tolueno. Tratou-se o resíduo obtido com 100 ml de etanol e manteve-se ao refluxo durante um adicional de 20 minutos. Removeu-se o etanol sob pressão reduzida e dissolveu-se o produto em tolueno. Secou-se a solução de tolueno sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vacuo para dar o produto na forma de um óleo incolor que se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional.
Exemplo 87B 2-Propilamino-piridina-3-carboxilato de etilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 87A (I0f0 g) com 20 ml de propilamina em 40 ml de etanol de acordo com o procedimento descrito no exemplo 85B para dar o composto do título (9,10 g) na forma de um óleo incolor.
Exemplo 87C 2-fN-Propil-N-r(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metillamino)PÍridina-3-carboxilato de etilo Ao composto resultante do exemplo 87B (1,41 g, 6,78 mmol) dissolvido em 5 ml de tetra-hidrofurano, adicionou-se 1,65 g de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2 (1H)-pirimidinana. Tratou-se esta mistura com 6,78 ml de hexametildissilazida de lítio 1 M seguida de 3,55 g (6,35 mmol) de N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromome-til-bifenil)]tetrazolo, pelo procedimento descrito no exemplo 85C para dar 2,25 g do composto do título, p.f. 129-131eC.
Exemplo 87D 2-(N-Propil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetil1amino1- pjridina-3-carboxilato de etilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 87C (2,00 g, 2,92 mmol) com cloreto de hidrogénio em etanol pelo procedimento descrito no exemplo 18C para dar o composto do título (1,09 g) com rendimento de 87%. ΧΗ RMN (CDCl3f 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7Hz,
73 060
Case 4840.PG.01 -98-3H), 1,35 (t, J = 7Hz, 3H), 1,60 (m, 2H) , 3,23 (t, J = 7Hz, 2H) , 4,30 (q, J = 7Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,70 (dd, J = 8Hz, 4Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,24 (d, J = 8Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8Hz, 1HZ, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8Hz, 2Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 4HZ, 2ΗΖ, 1H), 8,13 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H).
Exemplo 88 Ácido 2-(N-Propil-N— Γ(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metin- aminoiPÍridina-3-carboxílico
Converteu-se o composto do exemplo 87D (400 mg) no composto do título utilizando o procedimento descrito no exemplo 86 para dar o composto do título (278 mg) com rendimento de 74%. p.f. 20 2 — 204 ° C. 1H RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,73 (t, J = 7Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 3,22 (t, J = 7Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,80 (dd, J = 8HZ, 4Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,21 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 7,76 (dd, J = 8Hz, 2Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4Hz, 2Hz, 1H).
Exemplo 89 6-Metil-2-( N-propil_-N- Γ (2' - r iH-tetrazol-5-il 1 bif enil-4-il) -metillamino>pirazina-3-carboxilato de etilo
fiyemplQ 89A 2-Hidroxi-6-metilpirazina-3-carboxilato de etilo Suspendeu-se ácido 2-hidroxi-6-metilpirazina-3-carboxílico (32,5 g), preparado como descrito em J. Chem. Soc. 1955, 1379, em 500 ml de etanol. Arrefeceu-se a solução num banho de gelo e fez--se borbulhar cloreto de hidrogénio gasoso dentro da solução durante 15 minutos. Agitou-se a mistura durante a noite à temperatura ambiente e depois refluxou-se durante 2 horas. Removeu-se o etanol sob pressão reduzida e cristalizou-se o resíduo obtido em etanol/éter para dar 21,48 g do composto do título, p.f. 153 °C.
Exemplo 89B 6-Metil-2-(N-propil-N-Γ(2/-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-S-ill-bifenil-4-il)metinaminolPÍrazina-3-carboxilato de etilo Ao composto resultante do exemplo 89A (1,43 g, 7,86 mmol) -99- 73 060
Case 4840.PG.01 suspenso em 8 ml de dimetilformamida adicionou-se trietilamina (1,8 g). X solução resultante adicionou-se cloreto de benzenos-sulfonilo (1,45 g, 8,21 mmol). Agitou-se a mistura durante 5 minutos à temperatura ambiente. Então adicionou-se N-trifenilme-til-5-[2-(4'-propilaminometil-bifenil)]tetrazolo (3,89 g, 7,17 mmol) dissolvido em 3 ml de tolueno. Agitou-se a mistura a 45 *C durante 18 horas. Adicionou-se bicarbonato de potássio diluido e extractou-se a mistura com tolueno. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com solução de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida. Cro-matografou-se o resíduo obtido sobre sílica-gel eluindo com acetato de etilo a 15% em tolueno para dar 3,00 g do composto do título com rendimento de 60%. p.f. 110-112°C.
Exemplo 89C 6-Metil-2-(N-propil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il^metil1-amino)pirazina-3-carboxilato de etilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 89B (3,00 g, 1,43 mmol) com cloreto de hidrogénio em etanol pelo procedimento descrito no exemplo 18C para dar o composto do título (1,08 g). p.f. 172-174eC. (cristalizado em acetonitrilo). RMN (CDC13, 300 MHZ) δ 0,77 (t, J = 7HZ, 3H), 1,17 (t, J = 7Hz, 3H), 1,52 (m, 2H), 2,50 (S, 3H), 3,21 (t, J = 7Hz, 2H), 4,15 (q, J - 7Hz, 2H), 4,72 (S, 2H), 7,10 (d, J = 8Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8HZ, 2H), 7,44 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 8,12 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H).
Exemplo 90 Ácido 6-metil-2-ΓΝ-propil-W-Γ(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)- metillamino)pirazina-3-carboxilico Converteu-se o composto resultante do exemplo 89C (250 mg) no composto do título pelo procedimento descrito no exemplo 86 para dar 253 mg do composto do título que se cristalizou com um equivalente de éter. ^-H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,90 (t, J = 7Hz, 3H), 1,20 (t, J = 7Hz, 6H), 1,62 (m, 2H), 2,52 (s, 3H), 3,48 (q, J = 7Hz, 4H), 3,52 (t, J = 7Hz, 2H), 4,66 (S, 2H), 7,05 (d, J -8Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 4H), 7,91 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 8HZ, 1HZ, 1H).
73 060
Case 4840.PG.01 -100-
Exemplo 91 2-(N-Butil-N- Γ (2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metll')aminol- 4.6-dimetilpirimidina
Exemplo 91A 2-(N-Butil-N-f f2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4~ il)metil1amino>-4.6-dimetilpirimidina Dissolveram-se 2-butilamino-4,6-dimetilpirimidina (968 mg, 5,41 mmol), preparada como descrito por D.J. Brown e J.M. Lyall, Aust. J. Chem. 1964 17: 794, e 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2-(lH)-pirimidona (1,38 ml), em 2 ml de tetra-hidrofurano. Ao mesmo tempo que se arrefeceu num banho de gelo, adicionou-se 5,5 ml de uma solução 1 M de hexametildissilazida de lítio em tetra-hidro-furano. Após 12 minutos a 0°C, adicionou-se uma solução de 2,52 g (4,52 mmol) de N-trifenilmetil-5-[2-(4/-bromometil-bifenil)]te-trazolo em 8 ml de tetra-hidrofurano. Agitou-se a solução durante 90 minutos à temperatura ambiente e depois parou-se a reacção por adição de ácido clorídrico concentrado (2 gotas). Concentrou-se a mistura reaccional ia vacuo e dissolveu-se o resíduo obtido em tolueno. Lavou-se a solução de tolueno com solução de hidróxido de sódio díluida e água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo. Cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica-gel eluindo com éter a 2% em tolueno para dar 1,65 g do composto do titulo, p.f. 131-133*C.
Exemplo 91B
2-(N-Butil-N-Γ (2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)metinaminoW -4.6-dimetilpirimidina
Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 91A (1,50 g, 2,29 mmol) em 14 ml de cloreto de metileno e 21 ml de ácido fórmico a 88%. Após 1 hora à temperatura ambiente, concentrou-se a solução la vacuo. Adicionou-se água e concentrou-se novamente a mistura, e extractou-se o resíduo obtido com éter. Extractaram-se então os extractos orgânicos combinados com solução de hidróxido de potássio. Acidificaram-se os extractos aquosos combinados com ácido fórmico. Extractou-se o óleo que se separou com clorofórmio e secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentraram-se la vacuo. Cristalizou-se o resíduo obtido -101-
-101- A 73 060
Case 4840.PG.01 /?
em éter para dar 708 mg do composto do título, p.f. 148-1501¾. RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,92 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,32 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 2,27 (s, 6H), 3,62 (t, J = 7Hz, 2H), 4,88 (S, 2H), 6,26 (s, 1H), 7,09 (d, J = 8Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H), 7,38 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H), 7,45-7,60 (m, 2H), 8,13 (dd, J = 8Hz, 1HZ, 1H) .
Exemplo 92 4-(N-Butil-N—Γ(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)metinamino>- -2.6-dimetilpirimidina
Exemplo 92A 4- ( N-Butil-N-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--iHmetinaminol-2.6-dimetilpirimidina Fez-se reagir 4-[N-butilamino-2,6-dimetilpirimidina (806 mg, 4.50 mmol), preparada como descrito por D.J. Brown e J.M. Lyall, Aust. J. Chem. 1964, 17:794, pelo procedimento descrito no exemplo 91A. Purificou-se o produto bruto por cromatografia sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo a 40% em tolueno para dar o composto do título (1,55 g). p.f. 125-127°C.
Exemplo 92B 4-fN-Butil-N-Γ(2/-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1amino)- 2.6-dimetilpirimidina
Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 92A (1,55 g, 2,37 mmol) em 14 ml de cloreto de metileno e 21 ml de ácido fórmico a 88%. Após 1 hora à temperatura ambiente, concentrou-se a solução in vacuo. Tratou-se o resíduo obtido com 50 ml de água e removeu-se o sólido obtido por filtração. Neutralizou-se o filtrado até pH 8 com bicarbonato de sódio e então acidificou-se com 0,5 ml de ácido acético. Dissolveu-se em clorofórmio o sólido que se separou, e secou-se a solução obtida sobre sulfato de sódio e concentrou-se in vacuo para dar 803 mg do composto do título. RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,90 (t, J = 7Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1.50 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,42 (bm, 2H), 4,77 (bs, 2H), 6,42 (s, 1H), 7,05 (d, J » 8Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8Hz, 2H), 7,45-7,58 (m, 4H).
Exemplo 93
Hidrocloreto de 3-amino-2-(N-propil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-in-bifenil-4-iHmetinamino)-2.6-dimetilPÍridina
Exemplo 93A
Hidrocloreto de 3-amino-2-fN-propil-N-f(2/-fN-trifenilmetil--lH-tetrazol-5-inbifenil-4-il^metillamino1-2.6-dimetilPÍri- dina
Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 84A (2,00 g) em 250 ml de acetato de etilo e hidrogenou-se utilizando 200 mg de paládio a 10% sobre carbono como catalisador. Quando se completou a reacção, removeu-se o catalisador por filtração e concentrou-se o filtrado in vacuo. Cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica-gel eluindo com acetato de etilo a 25% em hexano para dar 1,20 g do composto do título.
Exemplo 93B
Hidrocloreto de 3-amino-2-(N-propil-N-rf2/-riH-tetrazol-5-ill-bifenil-4-illmetil1amino)-2.6-dimetilpiridina Manteve-se ao refluxo o composto resultante do exemplo 93A (420 mg) numa mistura de 7 ml de tetra-hidrofurano, 7 ml de ácido acético, e 0,25 ml de água durante 90 minutos. Removeram-se os solventes sob pressão reduzida e cromatografou-se o produto bruto sobre sílica gel eluindo com 5% de água e 5% de ácido fórmico em acetato de etilo. Tratou-se o resíduo obtido com ácido clorídrico para dar o composto do título (100 mg). -*-H RMN (CDC13, 300 MHz) í 0,98 (t, J = 7Hz, 3H), 1,21 (m, 2H), 3,55 (t, J = 7Hz, 2H), 4,23 (S, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,75 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8Hz, 2H), 7,40-7,60 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H), 8,15 (dd, 1H) .
Exemplo 94 3-Metanossulf onaTnido-2-f N-propil-N- Γ (,2/-riH-tetrazol-5-il1bife- nil-4-i]Jmetil1aminoIpiridina
Ao composto resultante do exemplo 93A (500 mg, 0,8 mmol) dissolvido em 10 ml de cloreto de metileno contendo 0,11 ml de trietilamina, adicionou-se cloreto de metanossulfonilo (0,92 ml), 1,04 mmol). Após 18 horas, lavou-se a mistura reaccional com -103-
Case 4840.PG.01 água, secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se in vácuo. cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica-gel eluindo com acetato de etilo a 25% em hexano para dar o intermediário N--trifenilmetilo. Manteve-se este composto em refluxo em 12 ml de tetra-hidrofurano contendo 12 ml de ácido acético e 1 ml de água, durante 1 hora. Removeram-se os solventes sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo obtido sobre sílica gel eluindo com metanol a 10% em cloreto de metileno para dar o composto do título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,95 (t, J = 8HZ, 3H), 1,45 (m, 2H), 3,05 (S, 3H) , 3,15 (t, J = 7Hz, 2H), 4,11 (s, 2H), 7,02 (d, J = 8HZ, 2H), 7,08 (d, J = 8HZ, 2H), 7,15 (dd, 1H), 7,42 (dd, J = 8Hz, 1HZ, 1H), 7,45-7,60 (m, 3H), 7,95 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H) , 8,19 (dd, 1H).
Exemplo 95 4-(N-Butil-N-Γ(2/-Γl·H-tetrazol·-5-il·lbifenil-4-il·ΐmetil·1amino>- pirimidina-5-acetato de etilo
Exemplo 95A 4-(N-Butil—N-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbifenil-4-illmetillaminolpirimidina-s-acetato de etilo Mantiveram-se ao refluxo 4-cloropirimidina-5-acetato de etilo (300 mg, 1,5 mmol), preparado como descrito por G.G. Massarol e G. signorelli, Boll. Chim. Farm. 1966, 105(5): 400, N-trifenil-metil-5-[2-(4"-butilaminometil-bifenil)]tetrazolo (0,84 g, 1,5 mmol) e 1,5 ml de di-isopropiletilamina em 3 ml de tolueno, durante 4 dias. Cromatografou-se o produto sobre sílica-gel para dar 300 mg do composto do título.
Exemplo 95B 4-f N-Butil-N-Γ(2 * -ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetil1amino \ - pirimidina-5-acetato de etilo
Manteve-se ao refluxo o composto resultante do exemplo 95A (380 mg) em 10 ml de tetra-hidrof urano, 10 ml de ácido acético e 1 ml de água durante 1 hora. Cromatografou-se o produto sobre sílica-gel eluindo com etanol a 10% em cloreto de metileno para dar 130 mg do composto do título. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,90 (t, J * 7HZ, 3H), 1,22 (t, J = 7Hz, 3H), 1,26 (m, 2H), 1,55 (B,
73 060
Case 4840.PG.01 na— 2H), 3,36 (t, J = 7Hz, 2H), 3,45 (s, 2H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 4,25 (S, 2H), 7,09 (d, J = 8Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H), 7,50-7,65 (m, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8Hz, 1Hz, 1H), 8,17 (s, 1H).
Exemplo 96 2-Metil-4-(N-propil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metil1amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 96A N-Trifenilmetil-5-r2-f 4 '-propilaminometil-bifenil)1tetrazolo A N-trifenilmetil-5-[2-(4/-bromometil-bifenil)]tetrazolo (2,8 g, 5 mmol) dissolvido em tetra-hiodrofurano (50 ml), adicionou-se propilamina (2,5 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante 4 horas à temperatura ambiente e então concentrou-se in vacuo. Dis--solveu-se o resíduo obtido em acetato de etilo, lavou-se com água e cloreto de sódio saturado, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida para dar o composto do título.
Exemplo 96B 2-Metil-4-(N-propil-N-Γ(2·-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-S-illbi-feni1-4-il)meti11amino>pirimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 96A (2,5 mmol) em tetra-hidrofurano (15 ml) contendo N-metilmorfolina (1,1 ml). Adicionou-se 2-metil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (502 mg, 2,5 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 16 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo obtido em acetato de etilo. Lavou-se esta solução com água e salmoura saturada, secou--se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Cromatografou-se o material bruto sobre sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo em tolueno para dar o composto do título na forma de um óleo amarelo claro que solidificou após repouso. (1,2 g, 68%). 73 060
Case 4840.PG.01 -105-
Exemolo 96C 2-Metil-4-(N-propil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)-metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Suspendeu-se o composto resultante do exemplo 96B (200 mg, 0,286 mmol) em 5 ml de etanol e cloreto de hidrogénio, e adicionou-se etanol saturado (500 μΐ). Após agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida. Dissolveu-se o resíduo obtido em acetato de etilo (50 ml), lavou-se com água, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo claro. Dissolveu-se este óleo em acetato de etilo (20 ml) e adicionou-se hexano (200 ml). Recolheu-se o sólido resultante por filtração e secou-se sob vácuo para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor. (75 mg, 57%). RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,84 (t, J - 7,5Hz, 3H), 1,33 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,60 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 3,39 (t, J = 7,5Hz, 2H), 4,30 (q, J - 7,5Hz, 2H), 4,78 (s, 2H), 7,04 (s, 4H), 7,45 (dd, J = 7,5Hz, 2Hz, 1H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,97 (dd, J = 7,5Hz, 2Hz, 1H), 8,16 (s, 1H) .
Exemplo 97 2-n-Propil-4-(N-propil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metillamino)pirimidina-5-carbolxilato de etilo
Exemplo 97A 2-n-Propil-4-fN-propil-N-r (2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5--il1bifenil-4-ilImetil1amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 96A (1,2 g, 2,2 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) contendo N-metilmorfolina (1 ml). Adicionou-se 2-n-propil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (563 mg, 2,5 mmol) e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 60 horas. Tratou-se a mistura reaccional e purificou-se pelo procedimento descrito no exemplo 96B para proporcionar o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor (1,08 g, 60%).
73 060
Case 4840.PG.01 -106-
Exemplo 97B
2-n-Propil-4-propil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metillaminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo Desprotegeu-se o composto resultante do exemplo 97A (300 mg, 0,41 mmol) pelo procedimento descrito no exemplo 96C para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor (120 mg, 60%). 1H RMN (CDCI3, 300 ^2) δ °'93 (t# J = 8Hz, 3H)' i/30 J 7,5Hz, 3H) , 1,72 (m, 4H), 2,77 (t, J = 7,5Hz, 2H) , 3,63 (bt, J = 8HZ, 2H), 4,26 (q, J = 7,5HZ, 2H), 4,86 (S, 2H), 7,00 (d, J = 9Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 7,5Hz, 2Hz, 1H), 7,55 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 7,5Hz, 2Hz, 1H), 8,39 (s, 1H).
Exemplo 98 Ácido 2-n-Propil-4-(N-propil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4--i1)meti11amino)pirimidina-5-carboxí1ico Ao composto resultante do exemplo 97 (630 mg, 1,3 mmol) dis--solvido em etanol (25 ml) adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (520 mg, 13 mmol), em 2,5 ml de água. Manteve-se a mistura ao refluxo durante 2,5 horas, arrefeceu-se até à temperatura ambiente e concentrou-se sob pressão reduzida. Suspendeu-se o resíduo obtido em água (50 ml) e lavou-se com éter. Acidificou-se a fase aquosa com ácido clorídrico 12 N e extractou-se com cloreto de metileno. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura saturada, secaram-se sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo (440 mg, 74%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) S 0,76 (t, J = 7,5Hz, 3H), 0,85 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,65 (t, J = 7,5Hz, 2H), 3,38 (m, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,04 (d, J = 8Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50-7,70 (m, 4H), 8,50 (S, 1H).
Exemplo 99 Ácido 2-metil-4-íΝ-ργορϊΙ-Ν-Γ(2 * -ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metillaminoipirimidina-5-carboxílico Hidrolisou-se o composto resultante do exemplo 96 (250 mg, 0,546 mmol) e tratou-se de acordo com o procedimento descrito no exemplo 98. Recristalizou-se o produto bruto em cloreto de meti leno e hexano para dar o composto do título na forma de um -107- 73 060
Case 4840.PG.01 sólido amorfo incolor (140 mg, 55%). -^H RMN (CD3OD, 300 MHz) δ 0,90 (t, J = 7,5HZ, 3H) , 1,72 (m, 2H) , 2,59 (S, 3H) , 3,70 (bt, J = 7,5Hz, 2H), 5,07 (s, 2H) , 7,10 (d, J = 9Hz, 2H) , 7,22 (bd, J = 9Hz, 2H), 7,57 (dt, J = 7,5Hz, 1Hz, 2H), 7,68 (m, 2H), 8,46 (s, 1H) .
Exemplo 100 2-Metil-4-(N-pentil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4-in-metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 100A N-Trifenilmetil-5-Γ 2-(4/-pentilaminometil-bifenil)tetrazolo Utilizando o procedimento descrito no exemplo 96A, fez-se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometil-bifenil)]tetrazolo (3,00 g, 5,4 mmol) com n-pentilamina (6 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) para dar o composto do título na forma de um óleo amarelo (3,00 g, 98%).
Exemplo 100B 2-Metil-4-fN-pentil-N-r(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-in-bifenil-4-il)metinamino>pirimidina-5-carboxilato de etilo Utilizando o procedimento descrito no exemplo 96B, agitaram--se o composto resultante do exemplo 100A (2,00 g, 3,5 mmol), 2--metil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (703 mg, 3,5 mmol), e N-metilmorfolina (2 ml) em tetra-hidrofurano (30 ml), durante 60 horas à temperatura ambiente. O tratamento e a croma-tografia usando misturas de acetato de etilo e tolueno, proporcionaram o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor (1,00 g, 47%).
Exemplo 100C 2-Metil-4-ÍN-pentil-H-r(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metil1amino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Ao composto resultante do exemplo 100B (1,00 g, 1,3 mmol) dissolvido em tetra-hidrofurano (25 ml) adicionou-se ácido acético (4 ml) e água (1 ml). Manteve-se a mistura reaccional ao refluxo durante 24 horas e depois concentrou-se a mistura reaccional arrefecida sob pressão reduzida. Dissolveu-se o
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Case 4840.PG.01 resíduo obtido em acetato de etilo (200 ml) e lavou-se com água e cloreto de sódio saturado, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. Triturou-se o resdíduo obtido com éter e recolheu-se o sólido resultante por filtração para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor (390 mg, 62%). 1H RMN (DMSO—dg, 300 MHz) δ 0,82 (t, J = 7, 5Hz, 3H) , 1,10 -1,28 (m, 4H) , 1,24 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,50 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 3 ,30 (m, 2H), 4,20 (q , J = 7,5Hz, 2H), 4,80 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,50 -7,70 1 (m, 4H), 8,40 (S, 1H).
Exemplo 101 Ácido 2-metil-4-(N-pentil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4--iPmetil1amino)pirimidina-5-carboxilico Hidrolisou-se o composto resultante do exemplo 99 (250 mg, 0,51 mmol) com hidróxido de sódio (206 mg) utilizando o procedimento descrito no exemplo 98. Dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno e adicionou-se hexano. Recolheu-se o sólido resultante por filtração para dar o composto do título na forma de um solido amorfo (150 mg, 59%). *Η RMN (CD30D, 300 MHz) <S 0,90 (t, J = 7,5Hz, 3H) , 1,30 (m, 4H) , 1,70 (m, 2H) , 2,55 (s, 3H), 3,72 (t, J = 7,5Hz, 2H), 5,07 (S, 2H), 7,10 (d, J = 8HZ, 2H), 7,22 (d, J = 8Hz, 2H), 7,56 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 8,27 (s, 1H) .
Exemplo 102 2-Meti 1 -4·-m-( 2-metilpropiP_-N-r ( 2/ - Γ lH-tetrazol-5-il 1 bifenil--4-il)metillamino>pirimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 102A N-Trifenilmetil-5-f2-Γ4/-(2-metilpropil)aminometin)tetrazolo Utilizando o procedimento descrito no exemplo 96À, tratou-se N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometil-bifenil)]tetrazolo (3,00 g, 5,4 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml), com isobutilamina (3,9 g) e processou-se para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo amarelo claro (3,00 g).
Case 4840.PG.01
-109-
Exemplo 102B 2-Metil-4-(N-(2-metilpropil)-Ν-Γ(2/-rN-trifenilmetil-l-H-tetra-zol-5-inbifenil-4-ilImetil1amino>pirimidina-5-carboxilato de etilo
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 100B, misturaram-se o composto resultante do exemplo 102A (1,5 g), 2-metil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (543 mg, 2,7 mmol) e N-me-tilmorfolina (3 ml) em tetra-hidrofurano (25 ml) e agitou-se durante 18 h à temperatura ambiente. O tratamento e a cromatografia eluindo com misturas de acetato de etilo e tolueno produziram o composto do título na forma de um sólido amorfo (1,18 g, 81%).
Exemplo 102C 2-Meti1-4-(N-(2-metilpropil)-N-Γ f 2/ — ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil--4-il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 102B (1,15 g, 1,6 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml). Adicionaram-se ácido acético (10 ml) e água (1 ml) e manteve-se a mistura reaccional em refluxo durante 4 horas. Concentrou-se a mistura reaccional arrefecida, sob pressão reduzida e dissolveu-se o resíduo obtido em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e concentrou-se sob pressão reduzida. A trituração do resíduo com éter/hexano produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo incolor (670 mg, 88%). RMN (CDC13, 300 MHZ) δ 0,80 (d, J = 7,5Hz, 6H), 1,38 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,95 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 3,18 (bd, J = 7,5Hz, 2H), 3,38 (q, J = 7,5Hz, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,98 (d, J = 9Hz, 2H), 7,01 (d, J = 9Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 7,5Hz, 2Hz, 2H), 7,52-7,63 (m, 4H), 8,00 (s, 1H), 8,13 (dd, J = 7,5Hz, 2HZ, 1H).
Exemplo 103 Ácido 2-metil-4-(N-(2-metilpropil)-Ν-Γ(2/-riH-tetrazol-5-in-bifenil-4-il)metinamino>pirimidina-5-carboxilico Hidrolisou-se o composto resultante do exemplo 102 (300 mg, 0,64 mmol) com hidróxido de sódio (254 mg) pelo procedimento descrito no exemplo 98. Dissolveu-se o produto em tetra-hidrofurano (50 ml) e adicionou-se hexano (100 ml). Filtrou-se o sólido obtido para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo in- 73 060 Case 4840.PG.01
-110- color (240 mg, 86%). 1H RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,77 (d, J = 7Hz, 6H), 2,00 (m, 1H), 3,30 (d, J = 7,5Hz, 2H), 4,85 (s, 2H), 7,06 (d, J = 9HZ, 2H), 7,18 (d, J = 9Hz, 2H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,60-7,70 (m, 3H), 8,55 (s, 1H) .
Exemplo 104 2-metil-4-fN-f3-metilbutill-N-r(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4--iHmetinaminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 104A N-Trifenilmetil-5-( 2-f4/-f 2-metinbutilÍaminometil-bifenil}- tetrazolo
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 96À, fizeram--se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4/-bromometil-bifenil)]tetrazolo (1,5 g, 2,7 mmol) e iso-amilamina (1,7 ml) em tetra-hidrofurano (25 ml), para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo amarelo pálido.
Exemplo 104B 2-metil-4-(N-( 3-metilbutiH-N-rf2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol--5-inbifenil-4-il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Utilizando o procedimento descrito no exemplo 96B, fez-se reagir o composto resultante do exemplo 104A, com 2-metil-4-clo-ropirimidina-5-carboxilato de etilo e N-metilmorfolina (2 ml) em tetra-hidrofurano (25 ml) durante 72 horas. O tratamento normal e a cromatografia eluindo com misturas de acetato de etilo/tolueno produziram o composto do título na forma de um óleo incolor (1,3 g, 87%).
Exemplo 104C 2-Metil-4-(N-(3-metilbutil1-W-Γ(2r-TlH-tetrazol-5-il1bifenil-4--iUmetil 1 amino lpjrimidina-5-carboxilato de etilo Desprotegeu-se o composto resultante do exemplo 104B (1,3 g, 1,8 mmol) utilizando ácido acético (20 ml) e água (1 ml) em tetra-hidrofurano ao refluxo (20 ml) pelo procedimento descrito no exemplo 102. Dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno e adicionou-se hexano. A filtração do sólido resultem te produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (640 73 060 Case 4840.PG.01 -111- íf
mg, 74%). ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) S 0,82 (d, J = 6Hz, 6H), 1,32 (t, J = 6Hz, 3H), 1,42 (m, 3H), 2,27 (S, 3H), 3,41 (bt, J = 7,5Hz, 2H), 4,30 (q, J - 7,5Hz, 2H), 4,74 (S, 2H), 7,02 (d, J = 8Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 7Hz, 2Hz, 1H), 7,51-7,62 (m, 2H), 8,05 (dd, J = 7Hz, 2Hz, 1H), 8,07 (s, 1H). ESgfflPlg .105 Ácido 2-metil-4-íN-f3-metilbutil^-N-r(2*-riH-tetrazol-5-inbife-nil-4-il)metinamino>Dirimidina-5-carboxilico Seguindo o procedimento descrito no exemplo 98, hidrolisou--se o composto resultante do exemplo 104C (270 mg, 0,56 mmol) utilizando hidróxido de sódio (230 mg). Dissolveu-se o produto bruto em cloreto de metileno e adicionou-se hexano. A filtração do sólido obtido produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (200 mg, 80%). RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,82 (d, J = 6HZ, 6H), 1,40 (m, 3H), 2,46 (S, 3H), 3,47 (bt, J = 6Hz, 2H), 4,88 (S, 2H), 7,06 (d, J = 8Hz, 2H), 7,20 (d, J = 8Hz, 2H), 7,50—7,70 (m, 4H), 8,52 (s, 1H).
Exemplo 106 2-Meti1-4-fN-n-í2-butenili1-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4--iHmetil]aminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 65A (600 mg, 0,91 mmol) em dimetilformamida anidra (12 ml) sob uma atmosfera de azoto. Arrefeceu-se a solução a 0*C e adicionou-se brometo de crotilo (500 μΐ, 4,5 mmol) seguido de uma dispersão em óleo de hidreto de sódio, a 60% (54 mg, 1,4 mmol) em porções. Após 1 hora a 0*c, removeu-se o banho de arrefecimento e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 30 minutos. Verteu-se cuidadosamente a mistura reaccional para ima solução de cloreto de amónio aquosa saturada (100 ml) e extractou-se com acetato de etilo (3 x 100 ml). Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com água e salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e carbonato de sódio, e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia, utilizando misturas de acetato de etilo e tolueno, proporcionou uma espuma alaranjada (570 mg, 88%). Desprotegeu-se a espuma usando ácido acético (5 ml) e água (1 ml) em tetra--hidrofurano (10 ml) de acordo com o procedimento descrito no
exemplo 100C. A cromatografia, eluindo com misturas de etanol/cloreto de metileno, produziu um sólido branco sujo. A trituração com acetato de etilo/hexano (1:7) produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (130 mg, 34%). EM (DCI/NH3) m/e 470 (M+H)+.
Exemplo 107 2-Metil-4-(N-n-(2-propenil)1-Ν-Γ(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo.
Exemplo 107A N-Trifenilmetil-5-r2-(4/-ri-f 2-propenil)Taminometil-bifenil)1- tetrazolo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 96A, fizeram-se reagir N-trifenilmetil-5-[2-(4'-bromometil-bifenil)]tetrazolo (2,00 g, 3,6 mmol) e alilamina (3 ml), em tetra-hidrofurano (10 ml). O tratamento normal produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo.
Exemplo 107B 2-Metil-4-(N-n-(2-propenil)1-Ν-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetra-zol-5-inbifenil-4-il)metillamino}pirimidina-5-carboxilato de etilo
Fez-se reagir o composto resultante do exemplo 107A com 2--metil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (720 mg, 3,6 mmol) e N-metilmorfolina (2 ml) em tetra-hidrofurano (15 ml). 0 tratamento normal e a cromatografia utilizando misturas de acetato de etilo/tolueno produziram o composto do título na forma de um sólido amorfo (1,5 g, 80%).
Exemplo 107C 2-Metil-4-f N-Γl-(2-propenil)1-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil--4-il)metil1amino)PÍrimidina-5-carboxilato de etilo.
Desbloqueou-se o composto resultante do exemplo 107B (1,5 g, 2,1 mmol) com ácido acético (30 ml) e água (3 ml) em tetra-hidro-furano ao refluxo (30 ml) durante 3 horas, de acordo com o procedimento descrito no exemplo 100C. O tratamento normal produziu um sólido incolor que se triturou com hexano para dar um produto
73 060 Case 4840.PG.01 2
-113- parcialmente purificado. A recristalização em metilciclo-hexano produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (260 mg, 27%). ^-H RMN (CDC13, 300 MHz) 5 1,30 (t, J = 7,5Hz, 3H) , 2,27 (s, 3H), 3,97 (d, J = 6Hz, 2H), 4,27 (q, J = 7,5Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 5,08-5,14 (m, 2H), 5,70-5,85 (m, 1H), 7,02 (d, J = 9Hz, 2H), 7,06 (d, J = 9HZ, 2H), 7,46 (dd, J = 7,5Hz, 2Hz, 1H), 7,52-7,63 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 7,5Hz, 2Hz, 1H), 8,12 (s, 1H).
Exemplo 108 Ácido 2-metil-4-(N-n-(2-propeniin-N-rf2/-riH-tetrazol-5-inbi-fenil-4-il)metillamino)pirimidina-5-carboxilico Hidrolisou-se o composto resultante do exemplo 107 (660 mg, 1,45 mmol) com hidróxido de sódio (580 mg, 14,5 mmol) pelo procedimento descrito no exemplo 98. Dissolveu-se o produto bruto em etanol e adicionou-se éter. A filtração do sólido produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo. (210 mg, 34%). ^ RMN (DMSO-d6, 300 MHZ) 6 2,50 (s, 3H), 4,10 (d, J = 6HZ, 2H), 4,87 (s, 2H), 5,11-5,25 (m, 2H), 5,70-5,85 (m, 1H), 7,05 (d, J = 7,5Hz, 2H), 7,21 (d, J = 7,5HZ, 2H), 7,52-7,70 (m, 4H), 8,60 (S, 1H) .
Exemplo 109 2-Metil-4-(N-etil-N-Γ(2 *-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1-amino)PÍrimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 109A N-Trifenilmetil-5-r2-M '-etilaminometil-bifenil)Itetrazolo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 96A, tratou-se N-trifenilmetil-5-[2-(4/-bromometil-bifenil)]tetrazolo (3,00 g, 5,4 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml), com etilamina a 70% em água (5 ml). O tratamento normal produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo.
Exemplo 109B 2-Metil-4-fN-etil-N-Γ(2*-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bife-nil-4-illmetil)amino>PÍrimidina-5-carboxilato de etilo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 96B, dissolveu--se o composto resultante do exemplo 109A em tetra-hidrofurano 73 060 Case 4840.PG.01 -114- -Λ
(25 ml) e tratou-se com N-metilmorfolina (2 ml) e 2-metil-4-clo-ropirimidina-5-carboxilato de etilo (914 mg). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, o tratamento normal e a cromatografia, eluindo com misturas de acetato de etilo e tolue-no, produziram o composto do título na forma de um semi-sólido amarelo claro (2,00 g, 67%).
Exemplo 109C 2-Metil-4-(N-etil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il^metil1-amino}pirimidina-5-carboxilato de etilo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 100C, desbloqueou-se o composto resultante do exemplo 109B (1,25 g, 1,8 mmol) utilizando ácido acético (20 ml) e água (2 ml) em tetra-hidrofu-rano ao refluxo (20 ml) durante 3,5 horas. O tratamento normal produziu um produto bruto que se triturou com hexano para dar um produto parcialmente purificado. A recristalização em cloreto de metileno/metilciclo-hexano produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (450 mg, 56%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 1,14 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,32 (t, J - 7,5HZ, 3H), 2,25 (S, 3H) , 3,40 (q» J = 7,5HZ, 2H), 4,28 (q, J = 7,5Hz, 2H), 4,72 (S, 2H), 7,01 (d, J = 9Hz, 2H), 7 ,06 (d, J = 9Hz, 2H) , 7,46 (dd, J = v, 5Hz, 1Hz , 1H) , 7,50-7,62 (m, 2H), 8,02 (dd, J = 7,5Hz, 1HZ, 1H), 8,06 (s, 1H) .
Exemplo 110 Ácido 2-metil-4-(N-etil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)-metil1aminolPÍrimidina-5-carboxílico Seguindo o procedimento descrito no exemplo 98, hidrolisou--se o composto resultante do exemplo 109 (250 mg, 0,56 mmol) com hidróxido de sódio (225 mg, 5,6 mmol). O tratamento normal produziu um sólido branco sujo que se dissolveu em etanol (5 ml) e adicionou-se éter (200 ml). A filtração produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (36 mg, 15%). ^-H RMN (DMSO--d6, 300 MHz) δ 1,10 (t, J = 7,5Hz, 3H), 2,25 (S, 3H), 3,45 (q, J = 7,5Hz, 2H), 4,87 (s, 2H), 7,05 (d, J = 9Hz, 2H), 7,21 (d, J = 9Hz, 2H), 7,52-7,70 (m, 4H), 8,50 (s, 1H).
73 060
Case 4840.PG.01 -115-
Exemolo 111 4-(N-Γ(2'-ΓlH-Tetrazol-5-il 1 bifenil-4-il)metillaminolpirimidina- -5-carboxilato de etilo
Exemplo 111A 4-ΙΝ-Γ(2'-ΓΝ-Trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilimetill-aminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo Fizeram-se reagir o composto resultante do exemplo 1B (7,2 mmol) e 2-metil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,35 g, 7,2 mmol), pelo processo descrito no exemplo 96B para dar o produto bruto. A cromatografia, eluindo com misturas de acetato de etilo/tolueno, proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo (3,00 g, 81%).
Exemplo 111B 4-(Ν-Γ(2/-ΓÍH-Tetrazol—5—illbifenil-4—il)metil1amino tpirimidina- -5-carboxilato de etilo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 100C, tratou-se o composto resultante do exemplo 111A (1,5 g, 2,3 mmol) com ácido acético (15 ml) e água (2 ml) em tetra-hidrofurano (15 ml). O tratamento normal produziu um sólido incolor. A recristalização em acetato de etilo/hexano seguidos por cloreto de metileno/hexa-no, proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo (670 mg, 62%).
Exemplo 112 Ácido 4-(N-Γ (2'-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-iHmetinamino)- pirimidina-5-carboxílico
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 98, hidrolisou--se o composto resultante do exemplo 111 (300 mg, 0,75 mmol) utilizando hidróxido de sódio. Dissolveu-se a mistura reaccional bruta e acidificou-se com ácido acético. Filtrou-se o produto e voltou-se a dissolver em metanol/etanol quentes e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo (245 mg, 88%). 'H RMN (DM-S0-d6, 300 MHz) δ 4,73 (d, J = 6HZ, 2H), 7,05 (d, J = 9Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9Hz, 2H), 7,52-7,70 (m, 4H), 8,60 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,90 (bt, J = 6Hz, 1H). 73 060
Case 4840.PG.01 -116-
Exeroplo 2-Trifluorometil-4-fN-propil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metil1aminolPÍrimidina-5-carboxilato de etilo
Exemplo 113A 2-Trif1uorometi1-4-(N-propi1-N-Γ(2*-ΓΝ-trifenilmetil-l-H-tetra-zol-5-il1bifenil-4-illmetil1amino)PÍrimidina-5-carboxilato de etilo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 96B, tratou-se o composto resultante do exemplo 96Ά (5 mmol) com 2-trifluorometil--4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,3 g, 5 mmol), preparado de acordo com Barane et al. J. Org. Chem. 1959, 24: 198. O tratamento normal e a cr orna togr afia us cindo misturas de acetato de etilo/hexano, proporcionaram uma espuma branca suja. A recrista-lização em acetato de etilo/hexano proporcionou o composto do título na forma de agulhas incolores. (2,2 g, 70%).
Exemplo 113B 2-Trifluorometil-4-fN-propil-N-Γ(2'-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il^meti11aminolpirimidina—5-carboxilato de etilo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 100, desblo-gueou-se o composto resultante do exemplo 113A usando ácido acético (20 ml) e água (2 ml) em tetra-hidrofurano ao refluxo durante 2 horas. A cromatografia eluindo com etanol em cloreto de meti 1 eno proporcionou um produto parcialmente purificado. A recristalização em metilciclo-hexano proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo (590 mg, 68%). RMN (CDC13, 300 MHz) S 0,93 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,44 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,72 (m, 2H), 3,60 (t, J = 7,5Hz, 2H), 4,31 (q, J = 7,5Hz, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,17-7,20 (m, 4H), 7,42 (dd, J = 7HZ, 1HZ, 1H), 7,52--7,63 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 7Hz, 1Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Exemplo 114 Ácido 2-trifluorometil-4-(N-propil-N-r(2'-riH-tetrazol-5-il)bi-fenil-4-il)metil1amino>pirimidina-5-carboxilico Seguindo o procedimento descrito no exemplo 98, suspendeu--se o composto resultante do exemplo 113 (350 mg, 0,69 mmol) em água (10 ml). Adicionou-se hidróxido de sódio sólido (2,3 g) se-
Case 4840.PG.01 -117-
guido por etanol (4 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, processou-se a mistura reaccional. A cromatografia do resíduo utilizando misturas de água, ácido acético e acetato de etilo, proporcionou um produto parcialmente purificado. Dis--solveu-se o resíduo em acetato de etilo e adicionou-se hexano. A filtração produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (230 mg, 67%). ΧΗ RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0,78 (t, J -8Hz, 3H), 1,50-1,61 (m, 2H), 3,40 (m, 2H), 4,84 (m, 2H), 7,05 (d, J = 9Hz, 2H), 7,23 (d, J = 9Hz, 2H), 7,51-7,70 (m, 4H) , 8,62 (s, 1H) .
Exemplo 115 2-Trifluorometil-4-fN-butil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il^rnetiΊ1aminolpirimidina—5—carboxilato de etilo
Exemplo 115A 2-Trifluorometil-4-fN-butil-N-r(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol- -5-il1bifenil-4-il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 96B, fez-se reagir o composto resultante do exemplo 19 (5,6 mmol) com 2-trifluo-rometil-4-cloropirimidina-5-carboxilato de etilo (1,1 g, 5,9 mmol). O tratamento normal e a cromatografia usando misturas de acetato de etilo/hexano, produziram o composto do título na forma de um sólido amorfo (3,1 g, 72%).
Exemplo 115B 2-Trifluorometi1-4-(N-butil-N-Γ(2#-riH-tetrazol-5-inbifenil-4--illmetinamino)pirimidina-5-carboxilato de etilo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 100, desbloqueou-se o composto resultante do exemplo 115A (3,1 g, 4 mmol) usando ácido acético (50 ml) e água (3 ml) em tetra-hidrofurano (50 ml) ao refluxo durante 2 horas. A cromatografia, utilizando etanol em cloreto de metileno contendo ácido acético, proporcionou um produto substancialmente purificado. A cromatografia, utilizando etanol em misturas de cloreto de metileno, proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo (900 mg, 42%).
RMN (CDCI3, 300 MHZ) δ 0,95 (t, J = 7Hz, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,34 (t, J = 6Hz, 3H), 1,67 (m, 2H), 3,65 (t, J = 8Hz, 2H), 4,30 (t, J 73 060
Case 4840.PG.01 -118- = 7HZ, 3H), 4,88 (s, 2H) , 7,20 (m, 4H), 7,40-7,65 (m, 3H), 8,20 (bd, J = 8Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Exemplo 116 Ácido 2-trifluorometil-4-fN-butil-N-rf2/-riH-tetrazol-5-inbife-nil-4-il^metiil1amino>pirimidina-5-carboxilico Seguindo o procedimento descrito no exemplo 98, hidrolisou--se o composto resultante do exemplo 115 (850 mg, 1,6 mmol) utilizando hidróxido de sódio (850 mg). O tratamento normal produziu um sólido incolor. Dissolveu-se o produto bruto em éter e adicionou-se hexano. Recolheu-se o sólido por filtração e repetiu-se o processo. A filtração produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (600 mg, 75%). RMN (DMSO-dg, 300 MHz) δ 0,83 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,52 (m, 2H), 3,45 (bt, J = 7,5Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 7,05 (d, J = 8Hz, 2H), 7,23 (d, J = 8Hz, 2H), 7,51-7,70 (m, 4H), 8,62 (S, 1H).
Exemplo 117 l-(N-Butil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-ilimetil1amino)- benzeno-2-carboxilato de etilo
Exemplo 117A l-(N-Butilamino)benzeno-2-carboxilato de etilo Agitou-se uma mistura de antranilato de etilo (4,96 g, 30 mmol), carbonato de potássio (13,8 g, 100 mmol), e iodeto de n--butilo (25 ml), à temperatura ambiente durante 48 horas, e manteve-se ao refluxo durante 8 horas. Diluiu-se a mistura reac--cional arrefecida com acetato de etilo e filtrou-se. Concentrou--se o filtrado sob pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo obtido eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano para dar o composto do título na forma de um líquido amarelo claro (2,2 g, 33%).
Exemplo 117B 1-fN-Butil-N-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metil1amino>benzeno-2-carboxilato de etilo
Agitaram-se o composto resultante do exemplo 117A (2,00 g, 9
73 060
Case 4840.PG.01 -119-mmol), carbonato de potássio (1,38 g, 10 minol), e N-trifenilme-til-5-[2-(4/-bromometil-bifenil)]tetrazolo (2,00 g, 3 mmol) em dimetilformamida anidra (3 ml), a 55°C durante 20 horas. Verteu--se a mistura reaccional arrefecida para acetato de etilo e lavou-se com salmoura saturada, secou-se sobre carbonato de sódio e sulfato de sódio, e concentrou-se sob pressão reduzida. A cromatografia flash, eluindo com misturas de acetato de etilo/he-xano, proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo (800 mg, 46%).
Exemplo 117C l-(N-Butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metillamino>ben-zeno-2-carboxilato de etilo
Desbloqueou-se o composto resultante do exemplo 117A (790 mg, 1,2 mmol) seguindo o procedimento descrito no exemplo 100C. A cromatografia, eluindo com etanol em cloreto de metileno, proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo (370 mg, 70%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ 0,91 (t, J = 7,5Hz, 3H), 1,36 (t, J = 7Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,58 (m, 2H), 3,15 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 4,07 (s, 2H), 4,25 (q, J = 7,5HZ, 2H), 6,97-7,17 (m, 5H) , 7,32-7,61 (m, 6H), 8,21 (dd, J = 7Hz, 2Hz, 1H).
Exemplo 118 Ácido 1-f N-butil-N-Γ (2/-riH-tetrazol-5—inbifenll-4-il)nietill— aminolbenzeno-2-carboxilico
Hidrolisou-se o composto resultante do exemplo 117 (300 mg, 0,66 mmol) seguindo o procedimento descrito no exemplo 98. Dis--solveu-se o produto bruto em cloreto de metileno e adicionou-se hexano. A filtração produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (230 mg, 79%). ^ RMN (DMS0-d6, 300 MHz) δ 0,75 (t, J « 7,5Hz, 3H), 1,10-1,28 (m, 2H) , 3,07 (t, J - 7Hz, 2H), 4,27 (S, 2H), 7,05 (d, J = 9Hz, 2H), 7,22 (d, J = 9HZ, 2H), 7,40-7,55 (m, 2H), 7,95 (dd, J = 9Hz, 2Hz, 1H).
Exemplo 11,9. 4-(N-Butil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1amino)-pirimidina-5-carboxilato de 1-(etiloxicarboniloxi)etilo
73 060
Case 4840.PG.01 -120-
Exemplo 119A Ácido 4-fN-Butil-N-r(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbife-nil-4-iHmetinarninolpirimidina-5-carboxilico Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 83A (3,25 g, 4,6 mmol) numa mistura 2:3 de etanol/tetra-hidrofurano (50 ml). A isto adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (3,25 g) em água (8 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 48 horas, adicionou-se uma alíquota adicional de hidróxido de sódio (1,00 g) e continuou-se a agitação durante um período adicional de 24 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida e suspendeu-se o resíduo obtido em água (100 ml). Adicionou-se ácido clorídrico concentrado e extractou-se a suspensão com acetato de etilo. Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de sódio e concentraram-se sob pressão reduzida para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo (3,00 g, 98%).
Exemplo 119B 4-(N-Butil-N-r(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il\metiΊlaminoinirimidina-5-carboxilato de 1-fetiloxicarbo- niloxiletilo
Dissolveu-se o composto resultante do exemplo 119A (1,00 g, 1,5 mmol) em dimetilformamida anidra (3 ml) e adicionaram-se carbonato de potássio (616 mg, 4,5 mmol), etilcarbonato de 1-cloro-etilo (460 mg, 3 mmol), iodeto de sódio (450 mg) e trietilamina (5 gotas). Após agitação à temperatura ambiente durante 30 horas, verteu-se a mistura reaccional para cloreto de amónio aquoso saturado e extractou-se com acetato de etilo. Lavaram-se os extractos orgânicos combinados com salmoura, secaram-se sobre sulfato de sódio e carbonato de sódio, e concentraram-se sob pressão reduzida. A cromatografia, eluindo com misturas de acetato de eti-lo/hexano, proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo (470 mg, 40%).
Exemplo 119C 4-fN-Butil-N-Γ(2*-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1aminol-pirimidina-5-carboxilato de l-(etiloxicarboniloxi)etilo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 82B, desblo-
73 060
Case 4840.PG.01 gueou-se o composto resultante do exemplo 119B (430 mg, 0,54 mmol) utilizando ácido acético aquoso em tetra-hidrofurano ao refluxo. A cromatografia, eluindo com etanol em cloreto de metile-no, produziu um sólido amorfo branco sujo. A recristalização em éter/hexano produziu o composto do título na forma de um sólido
amorfo (119 mg, 40%) 1 H RMN (CDC1 3, 300 MHZ) δ 0,88 (t, J 7,5Hz 9 3H), 1,27 (m, 2H) , 1,27 (t, J = 6Hz, 3H) , 1,60 (m, 2H) 1,60 (d , J = 6Hz, 3H) , 3, ,48 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 4,85 (s, 2H) 7,00 (q , J = 6Hz, 1H) , 7 ,13 (d , J = 9Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 9Hz 2H) , 7, 46 (dd, J = 7, 5HZ , 2Hz, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 8,12 (dd, r J 7,5Hz, 2Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,47 (s, 1H).
Exemplo 120 4-(N-Butil-N-r (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metinamino>pi-rimidina-5-carboxilato de 1-fciclo-hexiloxicarboniloxiΪetilo
Exemplo 120A 4-(N-Butil—N-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbifenil-4--il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de 1-fciclo-hexiloxi- carboniloxi1etilo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 119B, misturaram-se o composto resultante do exemplo 119A (1,00 g, 1,5 mmol), trietilamina (450 mg), iodeto de sódio (100 mg) e ciclo-hexilcar-bonato de 1-cloroetilo (775 mg, 3,8 mmol), preparado de acordo com Yoshimura et al., J. Antitiotics. 1987, Vol. XL, NB 1,81-90, em dimetilformamida (3 ml). Após agitação durante 90 horas à temperatura ambiente, o tratamento normal e a cromatografia, eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano, proporcionaram o composto do título na forma de um sólido amorfo (510 mg, 41%).
Exemplo 120B 4- (N-Butil-N- Γ (2/-Γ lH.-tetrazol-5-il 1 bif enil-4-il )metil 1 amino)-pirimidina-5-carboxilato de l-(ciclo-hexiloxicarboniloxiletilo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 82B, desbloqueou-se o composto resultante do exemplo 120A (510 mg, 0,62 mmol). A cromatografia, eluindo com etanol em cloreto de metile-no, proporcionou um óleo amarelo claro. A trituração com éter/hexano proporcionou o composto do título na forma de um sólido
amorfo branco sujo. (100 mg, 28%). 1H RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,88 (t, J = 7Hz, 3H), 1,20-1,93 (m, 14H), 1,60 (d, J = 6Hz, 3H), 3,48 (m, 2H), 4, 60 (m, 1H), 4,85 (S, 2H), 6,88 (q, J = 6Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9Hz, 2H), 7,17 (d, J = 9Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 7Hz, 1Hz, 1H), 7,58 (m, 4H), 8,10 (dd, J = 7Hz, 1HZ, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,48 (s, 1H).
Exemplo 121 4-fN-Butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metinamino>-pirimidina-5-carboxilato de 1-fl-metilpiperidin-4-il-carbo- niloxiletilo
Exemplo 121A 4-fN—Butil-N-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbifenil-4--il)metillamino)PÍrimidina-5-carboxilato de 1-f1-metilpjperi- din-4-il-carboniloxi)etilo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 119B, fizeram-se reagir o composto resultante do exemplo 119A (1,6 g, 2,4 mmol), iodeto de sódio (200 mg), carbonato de potássio (1,38 g) e (1-me-tilpiperidin-4-il)carbonato de 1-cloroetilo (1,9 g, 8,6 mmol), em dimetilformamida anidra (3 ml). A cromatografia em coluna, eluin-do com misturas de acetato de etilo/piridina/ácido acético, produziu o composto do título na forma de um sólido amorfo (700 mg, 34%).
Exemplo 121B 4-fN-Butil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metinamino>PÍ-rimidina-5-carboxilato de l-(l-metilPÍperidin-4-il-carboniloxil-
etjlQ
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 82B, desbloqueou-se o composto resultante do exemplo 121A (650 mg, 0,76 mmol) para dar o composto do título na forma de um sólido amorfo branco-sujo (250 mg, 54%). EM (FAB) m/e 615 (M+H)+.
Exemplo 122 4~fN-Butil-N-Γ(2/-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1amino >-pjrimidina-5-carboxilato de (N.N-dietilaminocarbonil)metilo 73 060
Case 4840.PG.01 -123-
Exemplo 122A 4-fN-Butil-N-r f2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbifenil-4--il)meti11amino)pirimidina-5-carboxilato de fN.N-dietilamino- carbonil)metilo
Seguindo o procedimento descrito no exemplo 119B, fez-se reagir o composto resultante do exemplo 119B (1,00 g, 1,55 mmol) com 2-cloro-N,N-dietilacetamida (335 mg, 2,2 mmol) e trietilamina (3 mmol) em dimetilformamida anidra (3 ml). A cromatografia, elu-indo com misturas de acetato de etilo/hexano, proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo branco sujo (800 mg, 67%).
Exemplo 122B 4-fN-Butil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetil1amino1-pirimidina-5-carboxilato de fN.N-dietilaminocarbonillmetilo Seguindo o procedimento descrito no exemplo 82B, desbloqueou-se o composto resultante do exemplo 122A (785 mg, 1 mmol). A cromatografia, eluindo com etanol em cloreto de metileno proporcionou o composto do título na forma de um sólido amorfo bran-co sujo (490 mg, 90%). ΧΗ RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,90-1,00 (m, 6H), 1,22 (t, J = 7Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,72 (m, 2H) 3,25 (m, 4H), 3,83 (t, J = 7Hz, 2H), 4,75 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 6,88 (d, J = 9HZ, 2H), 6,95 (d, J = 9Hz, 2H), 7,43 (dd, J = 7HZ, 2HZ, 1H), 7,48-7,60 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 7Hz, 2Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,66 (S, 1H).
Exemplo 123 4-fN-Butil-N-Γ 2/-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetil1amino >pi-rimidina-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-l.3-dioxolen-4-il)- metilo
Exemplo 123A 4-fN-Butil-N-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metillamino>PÍrimidina-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3- -dioxolen-4-il^metilo
Tratou-se ácido 4-{N-butil-N-[(2/-[N-trifenilmetil-lH-tetra-zol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino)pirimidina-5-ceu:boxílico (537,8 mg, 0,80 mmol) em dimetilformamida (3 ml), com 4-bromometil-5- 73 060 Case 4840.PG.01 -124- l
•ryff0 y -metil-2-oxo-l,3-dioxoleno (340 mg, 1,8 mmol, Sakamoto, F. et al. Chem. Pharm. Buli. 1984, 32:2241) e di-isopropiletilamina (0,31 ml, 1,8 mmol). Após 18 horas à temperatura ambiente, diluiu-se a mistura com acetato de etilo. Lavou-se a solução de acetato de etilo com água e salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e evaporou-se sob pressão reduzida. A cromatografia do resíduo sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etilo a 50% em hexano, produziu 414,3 mg (66%) do produto desejado na forma de uma espuma: TLC (acetato de etilo a 50%/hexano a 50%) Rf-0,18; 1H RMN (CDCI3, 300 MHz, 5 0,84 (t, 3H), 1,25-1,10 (m, 2H), 1,60-1,45 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 3,38 (t, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,40 (s, 2H), 7,55-6,87 (rnultipletos, total 22H), 7,93-7,87 (m, 1H), 8,62 (s, 2H).
Exemplo 123B 4- (N-Buti 1 —N— Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-illmetinamino>-pirimidina-5-carboxilato de (5-metil-2-oxo-1.3-dioxolen-4-ill- metilo
Agueceu-se ao refluxo o composto resultante do exemplo 123A (404,0 mg, 0,515 mmol) em ácido acético/tetra-hidrofurano/água 15:15:1 (10 ml) durante 1 hora. Evaporou-se a mistura sob pressão reduzida e expulsou-se com várias porções de tolueno. A cromatograf ia do resíduo sobre sílica-gel eluindo com metanol a 3-7% em clorofórmio, produziu 94,7 mg (81%) do composto do título na forma de uma espuma : TLC (metanol a 10%/clorofórmio a 90%) Rf_0,29; ΧΗ RMN (CDCI3, 300 MHZ) δ 0,88 (t, 3H), 1,34-1,18 (m, 2H), 1,66—1,52 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 3,44 (t, 2H), 4,82 (S, 2H), 5,01 (s, 2H), 7,22-7,13 (m, 4H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,66-7,51 (m, 2H), 8,16-8,06 (m, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,54 (s, 1H).
EateffiPlõ 134 4-f N-Butil-N-Γ(2·-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metillaminol-pjrimidina-5-carboxilato de (5-terc-butil-2-oxo-1.3-dioxolen-4- -illmetilo
73 060
Case 4840.PG.01 -125-
Exemplo 124A 4—f N-Butil—N— Γ (2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-inbifenil-4--il)metinamino)pirimidina-5-carboxilato de (5-terc-butil-2- -oxo-l.3-dioxolen-4-ilImetilo
Utilizando o procedimento do exemplo 123A e substituindo o 4-bromometil-5-metil-2-oxo-l,3-dioxoleno por 4-bromometil-5-terc--butil-2-oxo-l,3-dioxoleno (Sakamoto, F. et al. Chem. Pharm. Buli. 1984, 32: 2241) obtém-se o composto do título.
Exemplo 124B 4-fN-Butil-N-r(2/-riH-tetrazol-5-il1bifenil-4-illmetinamino)-pirimidina-5-carboxilato de (5-terc-butil-2-oxo-l.3-dioxolen-4- -illmetilo
Trata-se o composto resultante do exemplo 124Ά da maneira descrita no exemplo 123B, para dar o composto do título.
Exemplo 125 4-fN-Butil-N-f(2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metil1amino)-pirimidina-5-carboxilato de f5-fenil-2-oxo-1.3-dioxolen-4- -il)metilo
Exemplo 125A 4-(N-Butil-N-Γ(2/-Γ N-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metil1amino>pirimidina-5-carboxilato de (5-fenil-2-οχο- -1.3-dioxolen-4-il)metilo
Utilizando o procedimento descrito no exemplo 123A e substituindo o 4-bromometil-5-metil-2-oxo-lf3-dioxoleno por 4-bromome-til-5-fenil-2-oxo-l,3-dioxoleno (Sakamoto, F. et al. Chem. Pharm. Buli. 1984, 32, 2241) obtém-se o composto do título.
Exemplo 125B 4-(N-Butil-N-Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metinaminol-pirimidina-5-carboxilato de (5-fenil-2-oxo-l.3-dioxolen-4-il)- metilo
Trata-se o composto resultante do exemplo 125A da maneira descrita no exemplo 123B, para dar o composto do título.
73 060
Case 4840.PG.01 -126-
Exemplo 126 4-(N-Butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)metil1amino)-pirimidina-5-carboxilato de acetoximetllo
Exemplo 126A Ácido 4-(N-Butil-N-Γ(2/-riH-tetrazol-5-illbifenil-4-il^metil1ami- no)pirimidina-5-carboxilico
Ao composto resultante do exemplo 52A (1,44 g, 2,06 mmol) dissolvido em 25 ml de tetra-hidrofurano e 25 ml de etanol absoluto, adicionou-se uma solução de 2,7 g de hidróxido de sódio dissolvido em 5 ml de água. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 24 horas. Removeram-se os solventes sob pressão reduzida, e adicionou-se 50 ml de água. Acidificou-se a solução aquosa resultante até pH-3 e extractou-se com acetato de etilo (2 x 75 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre sulfato de magnésio e concentraram-se in vacuo para dar o composto do título (1,28 g, 93%).
Exemplo 126B 4-(N-Butil-N-Γ(2/-rN-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metinaminolpirimidina-5-carboxilato de acetoximetilo Ao composto resultante do exemplo 126A (950 mg, 1,41 mmol) dissolvido em 3 ml de dimetilformamida, adicionou-se acetato de clorometilo (310 mg, 2,83 mmol), preparado como descrito por L. H. Uliche R. Adams em J. Am. Chem. Soc. 1921, 43: 660, e trieti-lamina (400 μΐ, 2,83 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 horas e depois submeteu-se a partição entre acetato de etilo (200 ml) e água/salmoura 2:1 (100 ml). Lavou-se a fase orgânica com água/salmoura 2:1 (100 ml) e salmoura (50 ml), secou-se sobre sulfato de magnésio e concentrou-se jjl vacuo. A cromatografia sobre sílica—gel eluindo com hexano/acetato de etilo 2:1 produziu 300 mg (29%) do composto do título. XH RMN (CDC13, 300 1012) 6 0,85 (t, J = 7HZ, 3H), 1,19 (m 2H), 1,52 (m, 2H), 2,08 (S, 3H), 3,35 (t, J = 7Hz, 2H), 4,67 (s 2H), 5,88 (s, 2H), 6,91 (m, 6H) , 6,95 (d, J = 8HZ, 2H), 7,09 (d J = 8Hz, 2H), 7,20-7,35 (m, 9H) , 7,38 (dd, 1H), 7 ,44 (dt, 1H) 7,49 (dt, 1H), 7,92 (dd, 1H) , 8,60 (S, 1H), 8,69 (S, r 1H) •
73 060
Case 4840.PG.01 -127-
Exemplo 126C 4-fN-Butil-N-Γ ( 2*-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-ilimetinamino}-PÍrimidina-5-carboxilato de acetoximetilo Ao composto resultante do exemplo 126B (300 mg, 0,40 mmol) dissolvido em 7 ml de tetra-hidrofurano adicionou-se uma solução de 560 μΐ de água em 7 ml de ácido acético. Agueceu-se a mistura reaccional a 95°C durante 1 h, arrefeceu-se até à temperatura ambiente, e então concentrou-se in vacuo e expulsou-se com tolueno (2 x 50 ml). Cromatografou-se o resíduo resultante sobre sílica--gel eluindo com um gradiente de etanol (3%, 5%, 7%, 10%) em cloreto de metileno, para proporcionar o composto do título (100 mg, 50%) na forma de um sólido amorfo, p.f. 65-69*0. RMN (CDC13, 300 MHz) δ 0,90 (t, J = 7Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 3,46 (t, J = 7Hz, 2H), 4,83 (s, 2H), 5,83 (S, 2H), 7,17 (dd, 4H), 7,45 (dd, 1H), 7,52-7,64 (m, 2H), 8,17 (dd, 1H) , 8,52 (bs, 2H).
Exemplo 127 4-(N-Butil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1amino)-pirimidina-5-carboxilato de l-(benzoiloxiletilo
Exemplo 127A 4-í N-Butil-N-Γ(2'-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--11 Imetin amino ioirimidina-5-carboxilato de l-(benzoiloxi)etllo Pelo procedimento descrito no exemplo 126B, fez-se reagir o composto resultante do exemplo 126A (1,00 g, 1,49 mmol) com ben-zoato de 1-cloroetilo (1,10 g, 5,96 mmol), preparado como descrito por L.H. Ulich e R. Adams em J. Am. Chem. Soc., 1921, 43: 660, para dar o composto do título (800 mg, 66%). •'H RMN (CDCI3, 300 MHZ) δ 0,80 (t, J = 7Hz, 3H), 1,15 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,68 (s, J - 6Hz, 3H), 3,22-3,48 (m, 2H), 4,64 (d, J = 16Hz, 1H), 4,73 (d, J = 16Hz, 1H), 6,89 (m, 6H), 6,92 (d, J = 8Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8Hz, 2H), 7,19-7,59 (m, 16H), 7,92 (dd, 1H), 8,02 (m, 2H), 8,58 (S, 1H), 8,67 (s, 1H).
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Case 4840.PG.01 -128-
Exemplo 127B 4^-ÍH-JButil-N- Γ (2 · - Γ lH-tetrazol-5-il l bif enil-4-ilImetil 1 amino1 -pirimidina-5-carboxilato de 1-fbenzoiloxi)etilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 127A (800 mg, 0,98 mmol) com 25 ml de tetra-hidrofurano, 2 ml de água, e 25 ml de ácido acético pelo procedimento descrito no exemplo 126C para dar, após cromatografia, o composto do título (370 mg, 66%) na forma de um sólido amorfo, p.f. 79-88eC. RMN (CDC13, 300 MHz) 5 0,82 (t, J = 7Hz, 3H), 1,20 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 1,70 (d, J = 6Hz, 3H), 3,41 (m, 2H), 4,78 (d, J = 2Hz, 2H), 7,07 (dd, 4H), 7,28 (q, J = 6Hz, 1H), 7,37-7,46 (m, 3H), 7,49-7,62 (m, 3H), 7,99 (dd, 2H), 8,04 (dd, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,41 (s, 1H).
Exemplp 13? 4-(N-Butil-N-Γ(2'-ΓlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-ilImetillamino>-pirimidina-5-carboxilato de l-(terc-butilcarboniloxi)etilo
Exemplo 128A
Trimetilacetato de a-cloroetilo Colocou-se acetalâeído (5,6 ml, 0,10 mmol) num balão contendo cloreto de trimetilacetilo (12,3 ml, 0,10 mmol) e uma quantidade catalítica de cloreto de zinco. Após aquecimento a 90°C durante 2 horas, arrefeceu-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e diluiu-se com 200 ml de éter. Lavou-se esta solução com solução de carbonato de sódio saturada, secou-se sobre cloreto de cálcio e destilou-se (p.e. 53-57’C a 3,2 kPa) para proporcionar o composto do título na forma de um líquido incolor. ^-H RMN (CDCI3, 300 MHz) 5 1,22 (S, 9H), 1,79 (d, J = 6Hz, 3H), 6,54 (q, J - 6Hz, 1H).
Exemplo 128B 4-íN-Butil-N-Γ f 2'-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-illbifenil-4--il)metil1amino}pirimidina-5-carboxilato de l-(terc-butilcarbo- nilQ3U)etilo
Fez-se reagir o composto resultante do exemplo 128A (1,00 g, 1,49 mmol) com trimetilacetato de a-cloroetilo (910 mg, 5,95 mmol) pelo procedimento descrito no exemplo 126B para dar, após cromatografia sobre sílica gel eluindo com hexano/acetato de eti-
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Case 4840.PG.01 lo 2:1, o composto do título (760 mg, 64%). ^-H RMN (CDC13, 300 MHz) 6 0,84 (t, J = 7Hz, 3H), 1,11-1,29 (m, 2H), 1,18 (s, 9H), 1,44-1,57 (m, 2H), 1,52 (d, J = 6Hz, 3H), 3,21-3,49 (m, 2H), 4,65 (d, J = 15HZ, 1H), 4,73 (d, J = 15Hz, 1H), 6,90 (m, 6H), 6,94 (d, J =8Hz, 2H), 7,00 (q, J = 6Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8Hz, 2H), 7,20--7,40 (m, 10H), 7,41-7,53 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,62 (S, 1H).
Exemplo 128C 4-(N-Butil—N— Γ (2/-riH-tetrazol-5-inbifenil-4-il)metinamino>-pirimidina-5-carboxilato de l-(terc-butilcarboniloxi)etilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 128B (760 mg, 095 mmol) com 25 ml de tetra-hidrofurano, 2 ml de água, e 25 ml de ácido acético, pelo procedimento descrito no exemplo 126C para dar, após cromatogra£ia, o composto do título (380 mg, 72%) na forma de um sólido amorfo, p.f. 71-85°C. -^H RMN (CDCI3, 300 MHz) <5 0,86 (t, J = 7HZ, 3H), 1,17 (s, 9H), 1,22 (m, 2H) , 1,49-1,60 (m, 2H), 1,55 (d, J = 6Hz, 3H), 3,40 (m, 2H), 4,81 (d, J = 2Hz, 2H), 6,97 (q, J = 6Hz, 1H), 7,13 (dd, 4H), 7,45 (dd, 1H) , 7,54 (dt, 1H), 7,61 (dt, 1H), 8,03 (dd, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,36 (s, 1H) .
Exemplo 129 4—fN-Butil-N-r(2'-rlH-tetrazol-5-il1bifenil-4-il)metil1amino)-pirimidina-5-carboxilato de metoxicarbonilmetilo
Exemplo 129A 4—(N-Butil-N-Γ(2·-ΓΝ-trifenilmetil-lH-tetrazol-5-il1bifenil-4--il)metil1amino>pirimidina-5-carboxilato de metoxicarbonilmetilo Fez-se reagir o composto resultante do exemplo 126A (1/28 g, 1,91 mmol) com bromoacetato de metilo (270 μΐ, 2,85 mmol) pelo procedimento descrito no exemplo 126B para dar, após cromatogra-fia sobre sílica-gel eluindo com hexano/acetato de etilo 2:1, o composto do título (800 mg, 56%). XH RMN (CDC13, 300 MHz) 6 0,84 (t, J « 7Hz, 3H), 1,18 (rn, 2H), 1,53 (m, 2H), 3,36 (t, J = 7Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,69 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,91 (m, 6H), 6,96 (d, J = 8Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8Hz, 2H), 7,21-7,34 (m, 9H), 7,37 (dd, 1H), 7,44 (dt, 1H), 7,49 (dt, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,60 (S,
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Case 4840.PG.01 1H), 8,76 (s, 1H).
Exemplo 129B 4-íN-Butil-N-Γ(2*-ΓlH-tetrazol-5-illbifenil-4-il)metil1amino1-pirimidina-5-carboxilato de metoxicarbonilmetilo Tratou-se o composto resultante do exemplo 129A (780 mg, 1,05 mmol) com 25 ml de tetra-hidrofurano, 2 ml de água e 25 ml de ácido acético pelo procedimento descrito no exemplo 126C para dar, após cromatografia, o composto do título (370 mg, 70%) na forma de um sólido amorfo, p.f. 65-80°C. 1H RMN (CDC13, 300 MHz) S 0,89 (t, J = 7Hz, 3H), 1,28 (m, 2H), 1,62 (m, 2H), 1,53 (t, J = 7HZ, 2H), 3,75 (s, 3H), 4,74 (s, 2H), 4,82 (S, 2H), 7,09 (dt, 1H), 8,02 (dd, 1H), 8,32 (bs, 1H), 8,53 (bs, 1H).
Em adição, podem-se preparar os compostos seguintes de acordo com os processos esboçados anteriormente: Ácido 2-{N-Butil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]ami-no}piridina-3-carboxílico; Ácido 2-(N-etil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino) piridina-3-carboxílico; Ácido 2-{N—alil-N-[ (2' - [lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]ami— no}piridina-3-carboxílico; Ácido 2-{N-(2-propinil)-N-[(2 ' -[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)me-til]amino)piridina-3-carboxílico; Ácido 2-{N—ciclopropilmeti1-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino)piridina-3-carboxílico; Ácido 2—{N—(2-Butil)-N—[(2/-[lH-tetrazol-5—il]bifenil-4—il)metil] aminoJpiridina-3-carboxílico; Ácido 2-{N-(3,3,3-trifluoropropil)-N-[(2,-[lH-tetrazol-5-il]bife-nil-4-il)metil]amino}piridina-3-carboxílico ? Ácido 2—{N—(3-metilbutil)-N-[(2-' [lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il) metil]amino}piridina-3-carboxílico; Ácido 2-{N-(3,3-dimetilbutil)-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il) metil ] cimino) pir idina-3-carboxí lico; Ácido 4-metil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil]amino)piridina-3-carboxílico. Ácido 4-trifluorometil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bife-nil-4-il)metil]amino}piridina-3-carboxílico;
Ácido 6-metil-4-trifluorometil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol--5-il]bifenil-4-il)metil]amino}piridina-3-carboxílico; Ácido 4,6-dimetil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}piridina-3-carboxílico; Ácido 5-metil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil]amino}piridina-3-carboxílico; Ácido 6-dimetilamino-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bife-nil-4-il)metil]amino> piridina-3-carboxí1ico; Ácido 6-hidroxi-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-i1)metil]amino}piridina-3-carboxílico; Ácido 3-{N-propil-N-[(2·-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridina-4-carboxílico; Ácido 4-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridina-3-carboxílico; Ácido 3-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridina-2-carboxílico; Ácido 2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridina-4-carboxílico; Ácido 2-{N-propil-N-[(2/-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridina-5-carboxílico; Ácido 2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridina-6-carboxílico; 3-Trifluorometanossulfonamido-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}piridina; 3-Acetilamino-2-{N-propil-N—[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il) metil]amino}piridina; 3-Metilaminocarbonilamino-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il)metil]amino}piridina; 3-Trifluoroacetilamino-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-ilJbi-fenil-4-il)metil]amino}piridina; 2-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}-piridina-3-carbonitrilo; 2- {N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-)metil]amino}pi-ridina-3-carboxamida; 3- Aminometil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil]amino}piridina; 3-Metanossulfonamidometil-2-{N-propil-N-[(2 * -[lH-tetrazol-5-il]-bifenil-4-il)metil]amino}piridina;
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Case 4840.PG.01 -132-3-Trifluorometanossulfonamidometil-2-{N-propil-N-[(2' - [ lH-tetra-zol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]aminojpiridina; 3-Acetilaminometil-2-{N-propil-N-[(2 ' -[lH-tetrazol-5-il]bifenil--4-il)metil]aminojpiridina; 3-Metilaminocarbonilaminometil-2-{N-propil-N-[(2 ' -[lH-tetrazol -5-il]bifenil-4-ilJmetil]aminoJpiridina? 3-Trifluoroacetilaminometil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]aminojpiridina? 3-Trifluorometil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)meti1]aminojpiridina; 2-Cloro-3-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil] amino J piridina; 2-Metoxi-5-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil ]aminoJ piridina; 2-Fenoxi-5-{N-propil-N-[ (2' - [lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil ]aminojpiridina; 3,6-Dimetil-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJ-metil]aminoJpiridina; 2-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]aminoJ-piridina-3-carboxilato de trimetilacetoximetilo? 2-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]aminoJ-piridina-3-carboxilato de ciclo-hexiloxicarboniloximetilo? 2-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]aminojpiridina- 3 -carboxi lato de metoxicarbonilmetilo; 2-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]aminoJ piridina-3-carboxilato de metoxicarbonilaminometilo; 2-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]amino J piridina-3-carboxilato de acetamidometilo; 2-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]aminoJ-piridina-3-carboxilato de metilaminocarbonilaminometil; Ácido 2-{N-propil-N-[(2/-[trifluorometanossulfonamido]bifenil-4-ilJmetil]aminoJpiridina-3-carboxilico; Ácido 2-{N-propil-N-[(2'-trifluorometanossulfonamidometil]bife ni 1-4 -i 1) meti 1 ] eimino J pir idina-3 -carboxi 1 ico ? Ácido 2-{N-propil-N-[(2#-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino Jpiridina-3-sulfónico? Ácido 2-{N-etil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-ilJmetil]amino J piridina-3-sulfónico ?
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Case 4840.PG.01 -133- 3- Sulfonamido-2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil]amino}piridina; Ácido 2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridina-6-sulfónico; Ácido 6-meti1-2-{N-propil-N-[(2 ' -[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)-metil]amino}pirimidina-4-carboxílico; 4- {N-Propil-N-[(2 ' -[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}-2--(2-piridilmetilamino)-5-metilpirimidina; Ácido 6-{N-propil-N-[(2 ' -[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}pirimidina-4-carboxílico; 4-{N-Propil-N-[(2' - [lH-tetrazol-5—il]bifeni1—4—il)metil]amino}— pirimidina-4-carboxilato de metoxicarbonilaminometilo; 4-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino}-pirimidina-4-carboxilato de acetamidometilo; 4-{N-Propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]amino)-pirimidina-4-carboxilato de metilaminocarbonilaminometilo; Ácido 2-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}pirimidina-5-carboxílico; Ácido 3-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}pirazina-2-carboxílico; Ácido 3-{N-propil-N-[(2/-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridazina-4-carboxílico; Ácido 4-{N-propil-N-[(2#-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridazina-5-carboxilico; e Ácido 4-{N-propil-N-[(2'-[lH-tetrazol-5-il]bifenil-4-il)metil]-amino}piridazina-3-carboxílico.
ENSAIOS DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA II ENSAIOS DE LIGAÇÃO AO RECEPTOR A hormona angiotensina II produz respostas biológicas tais como vasoconstrição através de estimulação dos seus receptores nas membranas celulares. Com o fim de identificar compostos tais como antagonistas de angiotensina II que são capazes de inter-actuar com o receptor de angiotensina II, realizou-se um ensaio de ligação ligando-receptor como uma selecção inicial. A afinidade do antagonista para o receptor é expressa em termos de uma constante de afinidade inibitória (Ki) obtida calculando a
concentração de inibidor que bloqueia a ligação do ligando isotopicamente marcado em 50% e convertendo este valor de IC50 no valor de Ki como descrito por Y.C. Cheng e W.H. Prusoff em Biochemical Pharmacology, 22: 3099, 1973.
Homogeneizou-se fígado de ratazana em tampão tris-HCl a 50 mH, pH 7,4, contendo sacarose a 0,3 M, albumina de soro bovino (BSA) inactivada por calor a 0,2%, 0,3 unidades inibitórias de tripsina/ml de aprotinina (um inibidor de proteases) e 100 jug/ml de 1,10-o-fenantrolina (um inibidor de proteases). Centrifugou-se o tecido homogeneizado a 48.000 x g durante 30 minutos. Tornaram--se a suspender as pelotas no tampão anterior e centrifugaram-se a 48.000 x g durante 20 minutos. Tornou-se a homogeneizar a pelota resultante em 6,25 volumes de tampão de ensaio. Congelaram-se os tecidos homogeneizados (em alíquotas de 2 ml) em azoto líquido e armazenaram-se a -60'C.
Realizaram-se os ensaios de ligação como descrito por S.J. Fluhart e L.P. Reagen em J. Neurochemistry, 52, 1393-1400 (1989). Iniciou-se a reacção de ligação por adição de 150 μΐ de membranas descongeladas a 100 μΐ de tampão de ensaio contendo 125I-SARILE (obtido em Dupont-New England Nuclear, Boston, MA com uma activi-dade específica de 2200 Ci/mmol) e várias concentrações de compostos de teste não marcados, conforme necessário.
Tampão de Ensaio
Componente do tampão tris-HCI cloreto de sódio cloreto de magnésio aprotinina* 1,10-o-fenantrolina* BSA* inactivado por calor 0 pH do tampão era 7,4,
Concentração 50 mH 150 mM 5 mH 0,3 unidades inibitórias de tripsina/ml
100 μg/mL 0,2%
da Sigma Chemical Company, St. Louis, MO
Incubaram-se as preparações de membranas (2,66 mg/ml de tecido num volume final de 0,25 ml) durante 1 hora a 25*C. Termi-
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Case 4840.PG.01 nou-se o ensaio diluindo a mistura reaccional e enxaguando os tubos de ensaio três vezes com tampão de lavagem (cloreto de sódio 150 mH, Tris 5 mM, ph 7,4) seguido de filtração em vácuo através de filtros de fibra de vidro utilizando um aparelho de recolha de células. Após a filtração, colocaram-se os filtros em tubos de ensaio e contaram-se durante 5 minutos num contador gama LKB a 76% de eficiência.
Realizaram-se estudos competitivos utilizando 125I-SARILE 200-300 pM e 7 concentrações de competidor frio que se estendiam pelo menos cinco sobre ordens de grandeza. Calcularam-se os valores de Ki a partir da relação Ki = IC50([S]/KD) (Y.C. Cheng e W.H. Prusoff em Biochemical Pharmacology, 22: 3099, 1973) utilizando uma análise log-logit computadorizada. Nesta expressão [S] é a concentração do ligando isotopicamente marcado no ensaio; e KD é a afinidade do ligando isotopicamente marcado para o receptor. Os dados na Tabela 5 mostram que os compostos do invento possuem uma afinidade muito elevada para o receptor de angiotensina.
Tabela 5: Ligação ao Receptor de Anaiotensina II Número do Exemplo Ki (nM) 53 3,54 63 68,1 69 44,8 71 3,28 76 15,3 81 30,2 98 69,7 99 2,78 101 25,5 angiotensina II 0,3 ENSAIO FUNCIONAL DA ANGIOTENSINA II: Antagonismo de Contraccão da Aorta de Coelhos
Seguiu-se o protocolo apresentado por A.T Chiu e P.Timmer-mans (P.C. Wong, et al. Hypertension, 13, 489-497 (1989) com algumas modificações. Anestesiaram-se coelhos brancos da Nova Ze-
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Case 4840.PG.01 tr-í spois -136- lândia fêmeas pesando 2-5 kg, com dióxido de carbono, é depc sacrificaram-se. Removeram-se as aortas abdominais principais e colocaram-se em tampão Krebs-Henseleit à temperatura ambiente.
Tampão Krebs-Henseleit
Componente do Tampão Concentração (mM) cloreto de sódio 119,00 cloreto de potássio 4,70 di-hidrogeno fosfato de potássio 1,20 cloreto de cálcio 2,50 bicarbonato de sódio 20,00 sulfato de magnésio 1,50 dextrose 11,00 Sal de EDTA* di-sódico cálcico 0,01 *EDTA = ácido etilenodiaminotetraacético 0 tampão não continha cocaína, propanolol nem esteroide. O pH do tampão era 7,40 a 37°C quando saturado com dioxido de carbono-5%/oxigénio-95%.
Limparam-se os tecidos de tecido conectivo externo, corta-ram-se em aneis de 3 mm, e suspenderam-se em 10 ml de banho de tecidos. Realizaram-se todas as diluições das preparações de pép-tidos com BSA aquoso a 0,3%. Prepararam-se os tecidos com cloreto de potássio 55 mM. Pré-carregaram-se os tecidos com 1 g de tensão. Registou-se a tensão num polígrafo Grass modelo 7 utilizando transductores FT03. No final do período de equilíbrio, obteve-se uma curva de controlo da concentração cumulativa-resposta contráctil para a angiotensina II (A II: IX 10"10 - 1CT8 M) · Lavou-se o tecido várias vezes até se atingir a linha de base. Quarenta e cinco minutos depois, adicionou-se o composto de teste (antagonista) e incubou-se o tecido durem te 30 minutos. Repetiu-se então a curva concentração-resposta para a A II na presença do composto de teste. Testou-se apenas uma dose de antagonista por tecido. Para experiências de desvio de dose única utilizou-se uma dose de 1 mM de composto de teste, para uma experiência de pA2 completo utilizaram-se doses múltiplas dependendo da potência do antagonista. # 7»r -
73 060
Case 4840.PG.01 -137-
Calcularam-se todas as respostas ao agonista de controlo na forma de uma percentagem da resposta máxima. Representaram-se estes pontos em duplicado e analisaram-se de acordo com a análise Schild padrão (H.O. Schild, British J Pharmacology e Chemothe-rapy, 2, 189-206 (1947). Os valores de pA2 calculados para os compostos do invento estão mostrados na Tabela 6. O valor de pA2 é o logaritmo negativo do valor de [A]2- [A]2 é a concentração de antagonista que necessita de duplicar a concentração de agonista de modo a atingir o efeito de agonista que se mediu na ausência de antagonista. O valor de pA2 é portanto uma medida da eficácia do composto como um antagonista. Os dados na Tabela 6 mostram que os compostos do invento são potentes antagonistas no receptor de angiotensina II.
Tabela 6; Valores de dA2 do Ensaio da Aorta de Coelho Isolada
Exemplo 53 54 63 69 71 73 76 81 82 84 86 88 98 99 101 105 108 114 116 sar,-l, Thr-8 AII (SARILE) pA2 9,90 8,27 8,30 8,38 9,68 8,26 8,81 8,50 9,488,00 8.15 10,1 8,52 9,60 8,73 8,85 8.16 8,79 8,70 9,02
73 060
Case 4840.PG.01 -138- A capacidade dos compostos do invento para baixar a pressão sanguínea in vivo pode ser posta em evidência de acordo com o processo esboçado em seguida.
Diminuição da Pressão Sanguínea in vivo
Quando administrado numa dose de 30 mg/kg a ratazanas na artéria renal laqueada (ver Cangiano, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 208 310 (1979)), o composto do exemplo 88 causou uma redução na pressão sanguínea de aproximadamente 20% que persistiu durante, pelo menos, quatro horas. O que se descreveu é meramente ilustrativo do invento e não pretende limitar o invento aos compostos descritos. Pretende-se que as variações e mudanças que são óbvias aos peritos na arte estejam dentro do âmbito e natureza do invento que se definem nas reivindicações anexas.

Claims (7)

73 060 Case 4840.PG.01 -139- REIVINDICACÔES
1 - Processo de preparação de um composto de fórmula:
na qual n é 0 ou 1; A é seleccionado de entre (1) uma ligação covalente, (ii) -O- e (iii) ~C(O)-; B é seleccionado de entre (i) -N(R4)- onde R4 é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, (ii) -O- e (iii) -S-; R1 é seleccionado de entre (i) tetrazolilo, (ii) -COOR5 ou -CH2COOR5 onde R5 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e (iii) -NHS(0)2R6 ou -CH2NHS(O)2R6 onde R6 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; V, W, X, Y e Z são seleccionados independentemente uns dos outros de entre N, -N(0)-, CH, CR2 e CR3, com a condição de (1) não mais de um de V, W, X, Y e Z serem CR2, (2) um de V, W, X, Y e Z ser CR3 e (3) não mais de três de V, W, X, Y e Z serem N, onde R2 é seleccionado de entre (i) alquilo inferior, (ii) halo, -140- -140-
73 060 Case 4840.PG.01 (iil) alquilo inferior substituído com halo, (iv) alquiltio inferior, (v) alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, (vi) alquilo inferior substituído com alquiltio inferior, (vii) arilalquilo, (viii) —ORa onde Ra é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo, ou arilo e (ix) -NR7R8 ou -CH2NR7R8 onde R7 e R8 são seleccionados independentemente de entre hidrogénio e alquilo inferior ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático com 5 a 7 membros e r3 £ seleccionado de entre (i) hidrogénio (ii) alquilo inferior, (iii) alquilo inferior substituído com halo, (iv) -CN, (v) -no2, (vi) -NH2, (vii) -CHO, (viii) tetrazolilo, (ix) -NHS(0)2R9 ou -CH2NHS(0)2R9 ou -NHC(0)R9 ou -CH2NHS(0)2R9 onde R9 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior subtituído com halo, (x) -COOR10 ou -CH2C00R10 onde R10 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, (xi) -C(0)NRi;lR12 ou -CH^OJNR13*12 ou -NHC(0)NR11R12 ou -CH2NHC(0)1011½12 onde R11 e R12 são seleccio-nados independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático com 5 a 7 membros; 73 060 Case 4840.PG.01
-141- (xii) -CH2OR13 onde R13 é seleccionado d hidrogénio, alquilo inferior e -C(0)R14 onde R14 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; (xiii) -CH2NR15R15* onde R15 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, -C(0)R16, -C(0)NR16R16* e -S(0)2R17 onde R16 é selecciona-nado de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilo e R17 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo, e onde R15* e R^®* são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi e alcoxi inferior; (xiv) -SO3H ou -CH2S03H e (xv) -S02NR11R12 ou -CH2S02NR11R12 onde R11 e R12 são definidos como acima; ou de um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável, caracterizado por se fazer reagir um composto de fórmula:
A BH
com um composto de fórmula: 11 1 11
Cl .
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ter a fórmula: -142- 73 060 Case 4840.PG.01 fr* (i v) ó— na qual n é 0 ou 1; A é seleccionado de entre (i) uma ligação covalente, (ii) -O- e (iii) -C(O)-; B é seleccionado de entre (i) -N(R4)- onde R4 é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, (ii) -O- e (iii) -S-; R1 é seleccionado de entre (i) tetrazolilo, (ii) -COOR5 ou -CH2COOR5 onde R5 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e (iii) -NHS(0)2R6 ou -CH2NHS(0)2R6 onde R6 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; e R3 é seleccionado de entre (i) hidrogénio (ii) alquilo inferior, (iii) alquilo inferior substituído com halo, (iv) -CN, (v) -no2, (vi) -NH2, (vii) -CHO, (viii) tetrazolilo, (ix) -NHS(0)2R9 ou -CH2NHS(0)2R9 ou -NHC(0)R9 ou
73 060 Case 4840.PG.01 -143- -CH2NHS (O) 2R9 onde R9 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior subtituido com halo, (x) -COOR10 ou -CH2COOR10 onde R10 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, (XX) -CfOjNR13^12 ou -CH2C(0)^011½12 OU -NHC(0)NR11R12 ou -CH2NHC(0)NRi:lR12 onde R11 e R12 são seleccio-nados independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi, alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático com 5 a 7 membros; (xii) -CH2OR13 onde R13 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e -C(0)R14 onde R14 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; (xiii) -CH2NR15R15* onde R15 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, -C(0)R16, -C(0)NR16R16* e -S(0)2R17 onde R16 é selecciona-nado de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilo e R17 ó seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo, e onde R15* e R16* são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi e alcoxi inferior; (xiv) -SO3H ou -CH2S03H e (XV) -S02NR11R12 ou -CH2S02NR11R12 onde R11 e R12 são definidos como acima; e um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R1 ser tetrazolilo, n ser 1, A ser uma ligação, B ser NR1 e R3 ser -COOR10 ou -C(O)NR11R12. 1 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto preparado ter a fórmula: -144- 73 060 case 4840.PG.01
na qual n é 0 ou 1; A é seleccionado de entre (i) uma ligação covalente, (ii) -O- e (iii) -C(0)-; B é seleccionado de entre (i) -N(R4)- onde R4 é hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, (ii) -O- e (iii) -S-; R1 é seleccionado de entre (i) tetrazolilo, (ii) -C00R5 ou -CH2COOR5 onde R5 ó hidrogénio ou um grupo protector de carboxi; e (iii) -NHS(O)2R8 ou -CH2NHS(O)2R6 onde R6 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo; R2 é seleccionado de entre (i) alquilo inferior, (ii) halo, (iii) alquilo inferior substituído com halo, (iv) alquiltio inferior, (v) alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, (vi) alquilo inferior substituído com alquiltio inferior, (vii) arilalquilo, (viii) —ORa onde Ra é alquilo inferior, alquilo inferior substituído com halo ou arilo e (ix) -NR7R8 ou —CH2NR7R8 onde R7 e R8 são seleccionados m 73 060 Case 4840.PG.01 -145-
4 S
independentemente de entre hidrogénio e alquilo inferior ou R7 e R8 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático com 5 a 7 membros e R3 é seleccionado de entre (i) hidrogénio (ii) alquilo inferior, (iii) alquilo inferior substituído com halo, (iv) -CN, (v) -N02, (vi) -NH2, (vii) -CHO, / (viii) tetrazolilo, (ix) -NHS(0)2R9 OU -CH2NHS(0)2R9 ou -NHC(0)R9 ou -CH2NHS(0)2R9 onde R9 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior subtituído com halo, (x) -COORX8 ou -CH2COOR10 onde RX8 é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi, (xi) -C(0)NR11R12 ou -CH2C(0)NRi:lR12 OU -NHC(0)NRX1R12 ou -CH2NHC(0)NRxxRx2 onde Rxx e Rx2 são seleccio-nados independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi,alcoxi inferior, alquilo inferior substituído com hidroxi, alquilo inferior substituído com alcoxi inferior, alcoxi inferior substituído com alcoxi inferior, ou R11 e R12 em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo alifático com 5 a 7 membros; (xii) -CH2OR13 onde RX3 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior e -C(0)R14 onde R14 é hidrogénio, alquilo inferior ou arilo; (xiii) -CH2NRX5RX5* onde R15 é seleccionado de entre hidrogénio, alquilo inferior, -C(0)Rx6, -C(0)NRX6R16* e -S(0)2R17 onde R16 é selecciona-nado de entre hidrogénio, alquilo inferior e arilo e R17 é seleccionado de entre alquilo inferior e alquilo inferior substituído com halo, -146- 73 060 Case 4840.PG.01 e onde R15* e R16* são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo inferior, hidroxi e alcoxi inferior? (xiv) -SO3H ou -CH2SO3H e (xv) -S02NRi:lR12 ou -CH2S02NR11R12 onde R11 e R12 são definidos como acima; e um seu sal ou pró-droga farmaceuticamente aceitável.
5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R1 ser tetrazolilo, n ser 1, A ser uma ligação, B ser NR4, R2 ser alquilo inferior e R2 ser -COOR2® ou -C(0)NrHr*2.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar ácido 4—{N—butil—N—((2/-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)ami-no)pirimidina-5-carboxí1ico ? 4-{N-butil-N-((2' - (lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil) amino}pi-rimidina-5-carboxilato de pivaloiloximetilo; ácido 4-{N-propil-N-((2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil) eunino }piridina-3-carboxílico? 4-{N-butil-N-((2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)amino}pi- rimidina-5-carboxilato de l-(etiloxicarboniloxi)etilo? ácido 2-{N-butil-N-((2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)ami- no}piridina-3-carboxílico? ácido 2-{N-alil-N—((2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil)ami-no}piridina-3-carboxílico? e ácido 2-{N-(3-metilbutil)-N-((2'-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il)-metil)amino)piridina-3-carboxílico; e um seu sal ou éster farmaceuticamente aceitável.
7 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) preparado de acordo com a reivindicação 1 com um portador farmaceuticamente aceitável. Lisboa, £1 {991 Por ABBOTT LABORATORIES OFICIAL
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Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198439A (en) * 1990-04-19 1993-03-30 Imperial Chemical Industries Plc Angiotension II antagonizing pyridine derivatives
CA2051705A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism
US5284954A (en) * 1990-09-10 1994-02-08 Abbott Laboratories Process for the preparation of tetrazoles
GB9102803D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Pyridine compounds
GB9102804D0 (en) * 1991-02-11 1991-03-27 Ici Plc Heterocyclic derivatives
IE920175A1 (en) * 1991-02-11 1992-08-12 Zeneca Ltd Nitrogen heterocycles
US5616599A (en) * 1991-02-21 1997-04-01 Sankyo Company, Limited Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use
AU1625192A (en) * 1991-05-31 1992-12-03 Zeneca Limited Heterocyclic derivatives
GB9113628D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9113626D0 (en) * 1991-06-25 1991-08-14 Ici Plc Heterocyclic compounds
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5336677A (en) * 1991-10-24 1994-08-09 American Home Products Corporation Substituted aminopyrimidines as antihypertensives
GB9125842D0 (en) * 1991-12-04 1992-02-05 Ici Plc Heterocyclic derivatives
US5364869A (en) * 1992-03-09 1994-11-15 Abbott Laboratories Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists
DE4215587A1 (de) * 1992-05-12 1993-11-18 Bayer Ag Sulfonylbenzyl-substituierte Benzo- und Pyridopyridone
GB9211292D0 (en) * 1992-05-28 1992-07-15 Ici Plc Heteroecyclic compounds
GB9218449D0 (en) 1992-08-29 1992-10-14 Boots Co Plc Therapeutic agents
ATE264323T1 (de) * 1992-09-14 2004-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Heterocyclische verbindungen und ihre verwendung als angiotensin ii antagonisten
JPH06239859A (ja) * 1992-09-14 1994-08-30 Takeda Chem Ind Ltd アンギオテンシンｉｉ拮抗作用を有する環状化合物およびその用途
NO304429B1 (no) * 1992-12-17 1998-12-14 Sankyo Co Bifenylderivater, farmas°ytisk preparat og deres anvendelse for fremstilling av et medikament for behandling av hypertensjon og hjertesykdom
KR960701023A (ko) * 1993-04-07 1996-02-24 도쿠시마 슈이치 피라졸 유도체(pyrazole derivatives)
EP0754042A4 (en) * 1994-03-29 2004-06-23 Merck & Co Inc TREATING ATHEROSCLEROSIS WITH IMIDAZOLES BLOCKING THE ANGIOTENSIN II RECEPTOR
US5585381A (en) 1994-06-01 1996-12-17 Kureha Chemical Industry Co., Ltd. Pyrimidine derivatives and pharmaceutical composition
GB9514160D0 (en) * 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9417532D0 (en) * 1994-08-31 1994-10-19 Zeneca Ltd Aromatic compounds
GB9420557D0 (en) * 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
TW502026B (en) 1995-06-20 2002-09-11 Zeneca Ltd Aromatic compounds useful as antagonists of e-type prostaglandins, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising the compounds, and intermediates
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
US5834468A (en) * 1995-07-07 1998-11-10 Zeneca Limited Substituted aryl and heteroaryl compounds as E-type prostaglandin antagonists
US5811428A (en) * 1995-12-18 1998-09-22 Signal Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine carboxamides and related compounds and methods for treating inflammatory conditions
AU7213296A (en) * 1995-10-06 1997-04-30 Ciba-Geigy Ag At1-receptor antagonists for preventing and treating postischemic renal failure and for protecting ischemic kidneys
JP4369994B2 (ja) 1996-02-29 2009-11-25 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト アポトーシスの刺激のためのａｔ▲下１▼レセプターアンタゴニスト
JPH10203981A (ja) 1997-01-21 1998-08-04 Kureha Chem Ind Co Ltd 心疾患改善剤
ES2308821T3 (es) * 1997-12-15 2008-12-01 Astellas Pharma Inc. Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida.
CN1291888A (zh) * 1998-03-04 2001-04-18 武田药品工业株式会社 Aⅱ拮抗剂的缓释制剂、其制备和用途
US6638937B2 (en) 1998-07-06 2003-10-28 Bristol-Myers Squibb Co. Biphenyl sulfonamides as dual angiotensin endothelin receptor antagonists
PL201048B1 (pl) * 1998-07-06 2009-03-31 Bristol Myers Squibb Co Bifenylosulfonamid jako dualny antagonista receptorów angiotensyny i endoteliny oraz jego zastosowanie
WO2000020378A1 (en) * 1998-10-02 2000-04-13 Neurosearch A/S Diaminocyclobutene-3,4-dione derivatives, their preparation and use
US6465502B1 (en) 1998-12-23 2002-10-15 Novartis Ag Additional therapeutic use
ATE354364T1 (de) 1998-12-23 2007-03-15 Novartis Pharma Gmbh Verwendung von at-1 rezeptorantagonisten oder at- 2 rezeptormodulatoren zur behandlung von erkrankungen, die mit einer erhöhung an at-1 oder at-2 rezeptoren verbunden sind
CN101011390A (zh) 1999-01-26 2007-08-08 诺瓦提斯公司 血管紧张素ⅱ受体拮抗剂在治疗急性心肌梗塞中的应用
US6211217B1 (en) 1999-03-16 2001-04-03 Novartis Ag Method for reducing pericardial fibrosis and adhesion formation
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
DE10335027A1 (de) 2003-07-31 2005-02-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verwendung von Angiotensin II Rezeptor Antagonisten
UA89035C2 (ru) 2003-12-03 2009-12-25 Лео Фарма А/С Эфиры гидроксамовых кислот и их фармацевтическое применение
EP1908469A1 (en) 2006-10-06 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin II receptor antagonist for the treatment of systemic diseases in cats
CA3089569C (en) 2007-06-04 2023-12-05 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2202228B1 (en) * 2007-10-15 2014-12-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds and use of the same
WO2009149279A2 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
EP2970384A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
PL3004138T3 (pl) 2013-06-05 2024-07-29 Bausch Health Ireland Limited Ultra-oczyszczeni agoniści peptydowi cyklazy guanylanowej C, sposób ich uzyskiwania i ich zastosowanie
CA3067918A1 (en) 2017-07-07 2019-01-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Angiotensin ii receptor antagonish for the prevention or treatment of hypertension in cats

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5015651A (en) * 1988-01-07 1991-05-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists
US4880804A (en) * 1988-01-07 1989-11-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiotensin II receptor blocking benzimidazoles
EP0407342A3 (en) * 1989-07-06 1991-07-10 Ciba-Geigy Ag Pyrimidine derivatives
EP0424317A3 (en) * 1989-10-19 1991-09-25 Ciba-Geigy Ag Pyrimidines
EP0453210A3 (en) * 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
CA2051705A1 (en) * 1990-06-19 1991-12-20 Kiyoaki Katano Pyridine derivatives having angiotensin ii antagonism

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Publication number Publication date
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