EA002851B1 - Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты - Google Patents

Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты Download PDF

Info

Publication number
EA002851B1
EA002851B1 EA199900531A EA199900531A EA002851B1 EA 002851 B1 EA002851 B1 EA 002851B1 EA 199900531 A EA199900531 A EA 199900531A EA 199900531 A EA199900531 A EA 199900531A EA 002851 B1 EA002851 B1 EA 002851B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
meoh
Prior art date
Application number
EA199900531A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900531A1 (ru
Inventor
Дэвид Натан Абрахам Фокс
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA199900531A1 publication Critical patent/EA199900531A1/ru
Publication of EA002851B1 publication Critical patent/EA002851B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Соединения формулы I, где Rпредставляет собой Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора; Rпредставляет собой Н или Cалкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора; Rпредставляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, причем это кольцо необязательно замещено; Rпредставляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членное гетероциклическое кольцо, причем этот цикл необязательно конденсирован с бензольным кольцом или с 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, эта циклическая система в целом необязательно замещена; Х представляет собой СН или N; и L отсутствует, или представляет собой циклическую группу формулы Ia, или представляет собой цепь формулы Ib, и их фармацевтически приемлемые соли; применяются в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты.

Description

Данное изобретение относится к новым соединениям, применяемым в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты.
В международной патентной заявке АО 89/05297 обнаружен ряд замещенных хиназолиновых соединений, которые представлены как ингибиторы секреции желудочной кислоты.
В международной патентной заявке АО 97/23462 (опубликованной после даты приоритета данной заявки) обнаружены хинолиновые и хиназолиновые соединения, имеющие 5фенильный заместитель. Эти соединения показаны при лечении доброкачественной гиперплазии простаты.
В соответствии с настоящим изобретением предоставляется соединение формулы I
где В1 представляет собой С1-4 алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора;
В2 представляет собой Н или С1-6 алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора;
В3 представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, причем этот цикл необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-4 алкокси, С1-4 алкила и СГ3;
В4 представляет собой 4-, 5-, 6- или 7членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, причем этот цикл необязательно конденсирован с бензольным кольцом или с 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, эта циклическая система в целом необязательно замещена одной или несколькими группами, выбранными из ОН, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, галогена, №ΝΒ8Β9, 8О2Ж8В9, (СН2)ьНВ8В9 и ИЖОДСм алкила), и если 8 является членом циклической системы, он может быть замещен одним или двумя атомами кислорода;
В8 и В9 независимо представляют собой Н или С1-4 алкил или вместе с атомом Ν, к которо му они присоединены, могут представлять собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
Ь равно 0, 1, 2 или 3;
X представляет собой СН или Ν; и к отсутствует или представляет собой циклическую группу формулы 1а
в которой Ν присоединен ко второй позиции хинолинового или хиназолинового цикла;
А отсутствует или представляет собой СО или 8О2;
Ζ представляет собой СН или Ν;
т равно 1 или 2, и, кроме того, если Ζ представляет собой СН, оно может быть равно 0; и η равно 1, 2 или 3, при условии, что сумма т и η равна 2,3,4 или 5;
или представляет собой цель формулы 1Ъ * т в которой Ν присоединен ко второй позиции (1Ь) хинолинового или хиназолинового цикла;
А' и Ζ' имеют соответственно такие же значения, как А и Ζ, описанные выше;
В6 и В7 независимо представляют собой Н или С1-4 алкил; и р равно 1, 2 или 3, и, кроме того, если Ζ представляет собой СН, оно может быть равно 0;
или их фармацевтически приемлемые соли (в этом документе упоминаются вместе как соединения данного изобретения).
Фармацевтически приемлемые соли включают в себя аддитивные кислотные соли, такие как гидрохлориды, гидробромиды и фосфаты.
Алкильные или алкоксильные группы, которые В1-4 могут представлять или включать, могут быть с прямой цепью, с разветвленной цепью, циклическими или их комбинациями.
Предпочтительно В3 представляет собой ароматический цикл, например, пиридинил, пиримидинил, тиенил, фуранил или оксазолил.
Г етероциклические группы, которые включает В4, могут быть насыщенными или ненасыщенными. Однако предпочтительно, чтобы цикл, присоединенный к к, или, если к отсутствует, к хинолиновому или хиназолиновому циклу, был насыщенным.
Соединения данного изобретения могут быть оптически активными. В частности, они могут проявлять атропоизомеризм вокруг связи, соединяющей В3 с остатком молекулы, если заместитель В3 находится в орто-положении цикла. Данное изобретение включает в себя оптические изомеры соединений формулы I и все их диастереоизомеры.
Предпочтительные группы соединений, которые могут быть упомянуты, включают в себя те, в которых:
(a) В1 представляет собой метоксильную группу;
(b) В2 представляет собой метоксильную группу;
(c) В3 представляет собой 2-пиридинильную или 2-пиримидинильную группу;
(б) В4 включает в себя насыщенный 6членный Ν-содержащий цикл, который конденсирован с бензольным или пиридиновым цик лом; например, К4 может представлять собой насыщенный 6-членный Ν-содержащий цикл, который конденсирован с бензольным циклом, замещенным ΝΗ8Θ2 (См алкил);
(е) Х представляет собой Ν;
(ί) Ь отсутствует.
В соответствии с данным изобретением также предоставляется способ получения соединения данного изобретения, который включает в себя:
(а) если Х представляет собой СН, циклизацию соединения формулы X
(X) в которой В1-4 и Ь такие, как определены выше;
(Ь) если присутствуют А или А', а Ζ или Ζ' представляют собой Ν, взаимодействие соединения формулы XШа или XШЬ соответственно
в которой К1-3, К6, К7, X, т, η и р такие, как определены выше, с соединением формулы XIV (XIV) в которой К4 такой, как определен выше. А представляет СО или 8О2 и представляет уходящую группу;
(с) взаимодействие соединения формулы XVIII
в которой К1, К2, К4, Х и Ь такие, как определены выше, с соединением формулы XIX
К3-М (XIX) в которой К3 такой, как определен выше, а N представляет замещенный бор, цинк или олово, в присутствии палладиевого катализатора;
(ά) если Х представляет Ν, взаимодействие соединения формулы XXII
(XXII) в которой К1-3 такие, как определены выше, с соединением формулы XXШа или XXШЬ соответственно
I Ν- / А н (СНЛ (ХХШЬ) в которой К4, К6, К7, А, А', Ζ, Ζ', т, η и р такие, как определены выше;
(е) если А или А' представляет СО, а К4 включает нуклеофильный атом азота в гетероциклическом кольце, присоединенном к Ь, взаимодействие соединения формулы XXVШа или XXVШЬ соответственно
в которой К1-3, К6, К7, X, Ζ, Ζ', т, η и р такие, как определены выше, и представляет уходящую группу, с соединением формулы XXIX
НКа (XXIX) в которой К4а представляет группы, определенные выше с помощью К4, которые содержат нуклеофильный атом азота в цикле, причем этот атом азота соединен с Н;
(ί) превращение соединения формулы I, в котором Ь представляет собой циклическую группу формулы 1а, в соответствующее соединение формулы I, в котором Ь представляет собой цепь формулы 1Ь, в которой каждый из К6 и К7 представляют собой Н, путем воздействия сильного основания;
(д) если А или А' отсутствует, а Ζ или Ζ' представляет собой Ν, взаимодействие соединения формулы XШа или XШЬ, как определено выше, с соединением формулы XXX
К4-На1 (XXX) в которой К4 такой, как определен выше, и На1 представляет собой атом галогена, присоединенный к циклу; или
И) если Х представляет собой Ν, Ь отсутствует, а К4 включает в себя нуклеофильный атом азота в гетероциклическом кольце, присоединенном к хинолиновому или хиназолиновому циклу, взаимодействие соединения формулы XXII, как определено выше, с соединением формулы XXIX, как определено выше;
и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль, или наоборот.
В способе (а) циклизация может быть проведена в присутствии сильного основания (например, диизопропиламида лития) в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в тетрагидрофуране), при температуре, близкой к комнатной, и погашена водой. Как вариант, циклизация может быть проведена с использованием гидроксида калия в таком растворителе как ΏΜ8Θ, при повышенной температуре. Альтернативно, она может быть проведена с использованием хлорида цинка в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в тетрагидрофуране), при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.
В способе (Ь) подходящими уходящими группами являются ОН и С1. Если соединение формулы XIV является карбоновой кислотой, реакция может быть проведена в присутствии подходящих конденсирующих агентов [например, моногидрата 1-гидроксибензотриазола, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида и 4-метилморфолина] в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в СН2С12), при температуре, близкой к комнатной. Если уходящей группой является С1, реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в СН2С12), приблизительно при 0°С.
В способе (с) палладиевым катализатором может быть тетракис(трифенилфосфин)палладий. М может представлять собой В(ОН)2, В(СН2СН2)2, 8п(СН2СН2СН2СНз)з или Ζπα Реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, если М представляет собой В(ОН)2, в смеси толуола, этанола и 1М водного карбоната натрия) при повышенной температуре (например, при температуре кипения растворителя с обратным холодильником). Если М представляет собой ΖπΟ или замещенный 8п, иодид меди(1) может быть необязательно использован в качестве сокатализатора.
В способе (ά) реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в н-бутаноле) в присутствии основания (например, триэтиламина) при повышенной температуре (например, при 1 00°С).
В способе (е) подходящая уходящая группа включает в себя С1. Реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в ТГФ) в присутствии основания (например, триэтиламина) при комнатной температуре.
Реакция может быть также проведена без выделения соединения формулы ΧΧνίΙ^ или ΧΧνίΙΦ путем взаимодействия соединения формулы Х111а или ХШЬ с трифосгеном и соединением формулы XXIX. В этом случае уходящей группой является -С1. Реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в СН2С12), в присутствии основания (например, триэтиламина), при температуре, близкой к комнатной.
В способе (ί) подходящие сильные основания включают в себя диизопропиламид лития. Реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в ТГФ).
В способе (д) реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в смеси н-ВиОН и диметилацетамида), в присутствии основания (например, триэтиламина), при повышенной температуре (например, при 80° С).
В способе (И) реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в смеси н-бутанола и диметилацетамида), в присутствии основания (например, триэтиламина), при повышенной температуре (например, при 100°С).
Соединения формулы Х [см. способ (а)] могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы XI
в которой К1-3 такие, как определены выше, с комбинацией соединения формулы XII
сн3 в которой К4 и Ь такие, как определены выше, и оксихлорида фосфора в дихлорметане при температуре кипения растворителя с обратным холодильником.
Соединения формул XIIIа или XIIIЬ [см. способ (Ь)], в которых Х представляет СН, могут быть получены из соединений формул XVа или XVЬ соответственно
в которых К1’3, К6, К7, т, η и р такие, как определены выше, путем барботирования газообразного НС1 через раствор соединения в дихлорметане.
Соединения формул ХУ а или ХУЬ могут быть получены из соединений формул ХУ1а или ХУ1Ь соответственно о
к3 в которых К1-3 такие, как определены выше, с соединением формул ХХ11а или ХХ11Ь соответственно (ХХИа)
I 1
I ΝΗ (снл (ХУ1а)
(ХХИЬ) в которых К6, К7, т, η и р такие, как определены выше, с использованием условий, указанных выше для способа (б), упомянутого выше.
Соединения формулы ХУ111 [см. способ (с)], в которой Х представляет собой СН, могут быть получены путем циклизации соединения формулы ХХ (ХУ1Ь) в которых К1-3, К6, К7, т, η и р такие, как опре-
(XX) делены выше, путем циклизации с использованием гидроксида калия, при повышенной температуре (такой как 90°С), в ДМСО или диизопропиламида лития в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в тетрагидрофуране), при температуре, близкой к комнатной, и с гашением водой. Соединения формул ХУ1а или ХУ1Ь могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы Х1, как определено выше, с соединением формул ХУ11а или ХУ11Ь соответственно
О
СН,
(XVI1Ь) в которых К6, К7, т, η и р такие, как определены выше, с помощью способа, описанного выше для получения соединений формулы Х.
Соединения формул Х111а или Х111Ь, в которых Х представляет собой Ν, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы ХХ11
к (XXII) в которой К1, К2, К4, и Ь такие, как определены выше, с использованием условий реакции, указанных для способа (а), упомянутого выше.
Соединения формулы ХХ могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы ХХ1
в которой К1 и К2 такие, как определены выше, с соединением формулы Х11, как определено выше, с использованием способа, описанного выше, для получения соединений формулы Х.
Соединения формулы ХУ111, в которой Х представляет собой Ν, могут быть получены путем взаимодействия соединения формулы ХХУ11
2 в которой К и К такие, как определены выше, с соединением формул ХХ111а или ХХ111Ь соответственно, как определено выше, с использованием условий реакции, указанных выше для способа (б).
Соединения формулы ХХ11 [см. способы (б) и (И)] могут быть получены из соединения формулы ХХ1У
(XXIV) в которой К1-3 такие, как определены выше, путем взаимодействия с РОС13 и Ν,Ν-диметиланилином, с последующей обработкой аммиа ком.
Соединения формулы XXIV могут быть получены из соединения формулы XXV
I он в которой К1 и К2 такие, как определены выше, путем взаимодействия с соединением формулы
XIX, как определено выше, с использованием условий реакции, описанных выше для способа (с).
Соединения формулы XXV могут быть получены из соединений формулы XXVI
в которой К1 и К2 такие, как определены выше, с использованием подходящих методов.
Соединения формулы XXII могут быть также получены в соответствии со схемой 1.
Схема 1
,ΝΗ3
Й
К
I.
СУ [ХХЦ
2« ЭДОН (XXVIII диоксан
Соединения формулы
XXVIIIЪ [см. способ (е)], в которых Ьд или представляет собой С1, могут быть получены из соединений формулы XIIIа или XIIIЪ соответственно путем взаимодействия с трифосгеном. Эта реакция может быть проведена в растворителе, который не обладает неблагоприятным действием на реакцию (например, в СН2С12), в присутствии основания (например, триэтиламина), приблизительно при -10°С.
Соединения формулы Х могут быть также получены путем взаимодействия соединения формулы XX с соединением формулы XIX, с использованием условий, описанных для способа (с).
Соединения формул XI, XII, XIV, XVIIа, XVIIЪ, XIX, XXI, КИТа, XXIIЪ, КИПа, XXIIIЪ,
XXVI, XXIX и XXX являются или известными, или доступными с помощью известных методов, как иллюстрировано с помощью примеров.
Промежуточные соединения формул X, ЖЛа, XIIIЪ, XXII, КК^Ла и XXVIIIЪ составляют следующий аспект данного изобретения.
Для специалистов в данной области очевидно, что чувствительные функциональные группы могут быть защищены и защитные группы удалены в процессе синтеза соединения данного изобретения. Это может быть осуществлено с помощью подходящих методов, например, как описано в 'Рго1есйуе Сгоирз ίη Огдаше ЗупФеыз' Ъу Т. Сгеепе апб Р. С. М. ШиЦ, .1оКп Шйеу апб 8опз Ые., 1991.
Соединения данного изобретения являются полезными, потому что они обладают фармакологической активностью у животных. Особенно эти соединения являются полезными при лечении ряда заболеваний, включая гипертонию, инфаркт миокарда, нарушение эрекции у самцов, гиперлипидэмию, сердечную аритмию и доброкачественную гиперплазию простаты. Последнее заболевание представляет наибольший интерес. Таким образом, в соответствии с другим аспектом данного изобретения, предоставляется способ лечения доброкачественной гиперплазии простаты, включающий в себя введение пациенту, страдающему от такого заболевания, терапевтически эффективного количества соединения настоящего изобретения. Также предоставляется использование соединений данного изобретения в качестве лекарственных препаратов, и использование соединений данного изобретения в производстве лекарств для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
Соединения данного изобретения могут быть введены с помощью любого подходящего способа, например, перорально, парентерально (например, внутривенно, трансдермально) или ректально. Необходимая ежедневная доза, конечно, варьируется в зависимости от конкретного используемого соединения, конкретного состояния при лечении и тяжести этого состояния. Однако в основном общая суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 мг/кг веса тела и предпочтительно приблизительно от 0,05 до 1 мг/кг, ее вводят от 1 до 4 раз в день. Пероральное введение представляет особый интерес.
Соединения данного изобретения в основном вводят в виде подходящей фармацевтической композиции. Таким образом, в соответствии с другим аспектом данного изобретения, представляется фармацевтическая композиция, включающая в себя предпочтительно меньше 50 вес.% соединения данного изобретения в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем. Фармацевтическая композиция предпочтительно находится в виде единичной дозы. Такие дозы включают в себя твердые дозированные формы, например, таблетки, пилюли, капсулы, порошки, гранулы и суппозитории для перорального, парентерального или ректального введения; а также жидкие дозированные формы, например, стерильные растворы или суспензии для парентерального введения, подходящим образом ароматизированные сиропы, ароматизированные эмульсии с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло и арахи совое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.
Твердые композиции могут быть получены путем смешения активного ингредиента с фармацевтическими носителями, например, традиционными ингредиентами для таблетирования, такими как кукурузный крахмал, лактоза, сахароза, сорбит, тальк, стеариновая кислота, стеарат магния, дикальций фосфат, камеди и другие разбавители, например, вода, для образования гомогенной предварительно полученной композиции, в которой активный ингредиент однородно диспергирован таким образом, чтобы его можно было легко разделить на равнозначно эффективные единичные дозированные формы, содержащие обычно примерно от 0,1 до 500 мг активного ингредиента. Твердые дозированные формы могут быть покрыты оболочкой или другим образом приготовлены для пролонгирования действия композиции.
Композиции изобретения могут также содержать соединение с ингибиторной активностью по отношению к 5-а-редуктазе человека [см. международную патентную заявку XVО 95/28397], или соединение настоящего изобретения может быть представлено в виде фармацевтической упаковки, также содержащей соединение с ингибиторной активностью по отношению к 5-а-редуктазе человека в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения.
Соединения настоящего изобретения могут быть тестированы в экспериментах, представленных ниже.
Сократительные ответы простаты человека
Ткань простаты разрезают на продольные полосы (приблизительно 3x2x10 мм) и суспендируют в бане для органов при остаточном напряжении в 1 г в бикарбонатном растворе Кребса-Рингера следующего состава (мМ): ИаС1 (119), КС1 (4,7), СаС12 (2,5), КН2РО4 (1,2), Мд8О4 (1,2), ИаНСО3 (25), глюкоза (11), и газифицируют смесью 95%О2/5%СО2. Этот раствор также содержит 10 мМ кокаин и 10 мМ кортикостерон. Ткани подвергают воздействию возбуждающей дозы (-)-норадреналина (100 мМ) и промывают в течение 45 мин. Изометрические сокращения получают в ответ на кумулятивные добавления (-)-норадреналина для получения контрольных кривых во всех тканях. Следующую кривую затем получают в присутствии или отсутствие антагониста (инкубируют в течение 2 ч). Значения сродства антагониста (рА2) определяют, используя единственную концентрацию конкурирующего антагониста, рА2=-1од[А|/(ЭВ1), где дозовое соотношение (ИВ) по отношению к соответствующему контролю получают с помощью единственной концентрации антагониста [А], допуская, что конкурентный антагонизм и регрессия по Шильду близки к единству.
Модель простатического давления и кровяного давления на анестезированной собаке.
Половозрелых самцов коротконогих гончих (с весом тела 12-15 кг) анестезируют пентобарбитоном натрия (30-50 мг/кг в/в) и вставляют трахейную канюлю. Последующую анастезию поддерживают с помощью инфузии пентобарбитоном. Животных респирируют воздухом с помощью респиратора ВиД Мк8 (В1гД Согр., Ра1т 8ргтд8, СА, И8А) для поддержания уровня газов в крови в интервале рО2 90-110 мм Нд, рСО2 35-45 мм Нд, рН 7,35-7,45. Температуру тела поддерживают при 36-37,5°С, используя нагретый операционный стол. Катетеры помещают в левую бедренную артерию для регистрации кровяного давления и в левую бедренную вену для введения соединения. Сердечный пульс регистрируют через вывод II Е.С.С. Лапаротомию проводят для введения канюль в обе уретры для предотвращения изменения объема жидкости в мочевом пузыре. Сердечный катетер типа 7Е (с шаровой насадкой объемом 1,5 мл) вводят в мочевой пузырь через уретру. Шаровую насадку заполняют воздухом и катетер выводят, пока шарик не становится погружен в простату, что подтверждается цифровым датчиком давления. Давление в шарике регистрируют с помощью преобразователя Друка. Давление в простате и гемодинамические параметры регистрируют с помощью прибора Сгазз Ро1удгарй (Стазе 1п81гитеи18, Оитсу, Мазз, и.8.А.) и данные регистрируют в непрерывном режиме с использованием микрокомпьютерной системы на основе Мо1ого1а 68000 (Мо1ого1а 1ис., Тетр1е, ΑΖ, и.8.А.). Соединения смешивают с РЕС 300 и вводят внутривенно через катетер в бедренную вену. Для получения кривых зависимости контрольная доза-ответ регистрируют ответы на введение фенилэфрина (в диапазоне 1-16 мкг/кг внутривенно в физ. растворе) (две контрольные кривые для каждого эксперимента). Соединения вводят (с учетом соединения основания) в диапазоне 10-300 мкг/кг внутривенно за 5 мин до получения кривых от фенилэфрина (получают до максимальной дозы, равной 128 мкг/кг, в присутствии тестового соединения).
Вследствие -подобных дизритмических свойств фенилэфрина абсолютные максимальные ответные сигналы не были получены, а взяты на уровне, который на 10% превышает контрольный сигнал, полученный от 16 мкг/кг фенилэфрина. Концентрации лекарственных препаратов рассчитывают на основании соотношения молярный вес соединения/кг веса тела, таким образом позволяя проводить расчеты по схеме псевдо рА2 с использованием анализа по Шильду с применением дозовых соотношений, полученных по сдвигам на кривых доза фенилэфрина-ответ.
Преимущество соединений данного изобретения состоит в том, что они являются более эффективными, имеют большую продолжитель ность действия, более широкий диапазон активности, являются более стабильными, имеют меньше побочных эффектов или являются более селективными (в особенности они могут иметь благоприятный эффект при лечении доброкачественной гиперплазии простаты, не вызывая нежелательных сердечно-сосудистых эффектов, например, потому что они обладают способностью быть селективными антагонистами подтипов α, -адренорецепторов рецепторов простаты) или обладают другими более полезными свойствами, чем соединения предыдущего уровня техники.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, в которых могут быть использованы следующие сокращения:
ВиОН = бутанол,
ΌΜΆ = диметилацетамид,
ΌΜΕ = диметилформамид,
ΌΜΡυ = 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро2(1Н)-пиримидон,
ΌΜ8Θ = диметилсульфоксид,
ΕΌΤΆ = этилендиаминтетрауксусная кислота,
ΕίΘΛο = этилацетат,
Ε1ΘΗ = этанол, ч = час,
МеОН = метанол, мин = минута, η-ВиОН = н-бутанол, р.8.1. = фунтов на кв. дюйм, ΤΗΕ = тетрагидрофуран, ТСХ = тонкослойная хроматография. Промежуточное соединение 1. 1-(т-Бутилоксикарбонил)-1,4-диазепан.
К раствору гомопиперазина (100 г, 1,0 моль) и триэтиламина (210 мл, 152 г, 1,5 моль) в СН2С12 (500 мл) при 0°С добавляют раствор ди(т-бутил)дикарбоната (195 г, 0,89 моль) в СН2С12 (300 мл). Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч, после чего СН2С12 упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток распределяют между эфиром и 2Ν лимонной кислотой и водный слой экстрагируют эфиром (4x200 мл). Водный слой подщелачивают 2Ν водным ΝαΟΗ и затем экстрагируют СН2С12 (4x400 мл). Объединенные СН2С12 экстракты промывают Н2О (2х), насыщенным солевым раствором (1х) и высушивают над Μ§8Ο4. Упаривание при пониженном давлении сопровождается азеотропной перегонкой с СН2С12 (4х), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого воскообразного твердого вещества (94,3 г, 53%). 1С 0,25 (СН2С12/МеОН/0,88 Ν. 90/10/1, об/об). МС т/ζ 201 (МН+).
Обнаружено: С, 58,86; Н, 10,03; Ν, 13,58; С10Н2(^2О2 0,05'СН2С12 соответствует С, 59,02; Н, 9,91; Ν, 13,70%.
Промежуточное соединение 2. 1-(тБутилоксикарбонил)-4-(4-морфолинкарбонил)1 ,4-диазепан.
Раствор промежуточного соединения 1 (92,0 г, 0,46 моль) и триэтиламина (96,0 мл, 69,7 г, 0,69 моль) в СН2С12 (500 мл) при 0°С обрабатывают по каплям раствором 4-морфолинкарбонил хлорида (64,0 мл, 82,0 г, 0,55 моль) в СН2С12 (100 мл) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Реакционную смесь затем разбавляют СН2С12 (400 мл) и промывают 2Ν лимонной кислотой (3x400 мл), насыщенным солевым раствором (1x500 мл), высушивают над Мд§04 и упаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (141,7 г, 98%). Рг 0,80 (ОДСШеОН/ 0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 314 (МН+).
Обнаружено: С, 57,50; Н, 8,69; Ν, 13,41; С15Н27Ы3О4 соответствует С, 57,50; Н, 8,69; Ν, 13,41%.
Промежуточное соединение 3. Гидрохлорид 1-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепана.
Раствор промежуточного соединения 2 (140,0 г, 0,44 моль) в СН2С12/МеОН (1/1, об/об, 600 мл) при 0°С насыщают газообразным НС1 и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 18 ч, после чего реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и суспендируют в ЕЮАс. получая после фильтрации белое гигроскопичное твердое вещество. Затем его очищают путем суспендирования в ацетоне, фильтрации, промывания эфиром и высушивания в вакууме при 60°С, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (99,0 г, 90%). Рг 0,41 (СΗ2С12/ΜеΟΗ/0,88 ΝΉ3 84/14/2, об/об). МС т/ζ 214 (МН+)
Обнаружено: С, 47,50; Н, 8,10; Ν, 16,55; С10Н19^О2 НС1-0,2 Н2О соответствует С, 47,41; Н, 8,12; Ν, 16,59%.
Промежуточное соединение 4. 1-Ацетил-4(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан.
К раствору промежуточного соединения 3 (50 г, 0,2 моль) и триэтиламина (42 мл, 30,5 г, 0,3 моль) в СН2С12 (400 мл) при 5°С добавляют уксусный ангидрид (23 мл, 24,9 г, 0,24 моль) по каплям в течение 15 мин и реакцию затем перемешивают в течение еще 2 ч при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Разбавление с помощью СН2С12 (600 мл) сопровождается промыванием насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2x200 мл), и объединенные водные слои экстрагируют СН2С12 (1x100 мл). СН2С12 слои объединяют и промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Μд§Ο4 и упаривают, получая светло-коричневое масло. Его растворяют в СН2С12 (300 мл) и обрабатывают триэтиламином (8 мл, 5,8 г, 0,06 моль) и Е1ОН (5 мл), перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия, и водный слой экстрагируют СН2С12 (5х). Объединенные СН2С12 слои высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая желтое масло, которое затем подвергают азеотропной перегонке с СН2С12 (4х), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого масла (47,1 г, 92%). К1 0,45 (СН2С12/МеОН/ 0,88 ИН3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 256 (МН+).
Обнаружено: С, 52,62; Н, 8,18; Ν, 15,02; С12Н2^3О3-0,3'СН2С12 соответствует С, 52,61; Н, 7,75; Ν, 14,96%.
Пример 1. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5 -(тиофен-3 -ил)хинолин.
a) . 2-(3,4-Диметоксифенил)-4,4-диметил-
А2-оксазолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают из 3,4-диметоксибензойной кислоты в соответствии со способом Меуега с1 а1., 1. Отд. Сйеш., 39,2787 (1974).
b) . 2-(3,4-Диметокси-2-иодфенил)-4,4- диметил-А2-оксазолин.
н-Бутиллитий (2,5М в гексане, 8,9 мл, 22,3 ммоль) добавляют по каплям к раствору продукта стадии (а) (4,2 г, 17,8 ммоль) в сухом эфире (200 мл) при 0°С и реакцию перемешивают в атмосфере Ν2 в течение 2 ч. Затем по каплям добавляют раствор иода (5,46 г, 21,5 ммоль) в эфире (100 мл) и реакцию оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в Н2О, эфирный слой отделяют, промывают насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (1х), затем насыщенным солевым раствором (1х), затем высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде желтого масла (5,2 г, 80%). К1 0,60 (СН2С12/МеОН/0,88 N11, 90/10/1, об/об). МС т/ζ 362 (МН+) .
c) . 3,4-Диметокси-2 -иодбензонитрил.
К раствору продукта стадии (Ь) (5,2 г, 14,4 ммоль) в пиридине (30 мл) добавляют оксихлорид фосфора (2,7 мл, 4,4 г, 28,8 ммоль) и реакцию нагревают до 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают, распределяют между насыщенным водным раствором карбоната натрия (300 мл) и затем экстрагируют эфиром (2x100 мл). Эфирный слой промывают 2Ν НС1 (2x75 мл), затем Н2О (1х), высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая желтое масло. Его очищают путем суспендирования в гексане и фильтрования, получая указанное в подзаголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,82 г, 68%). К1 0,80 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 307 (МН+).
Обнаружено: С, 38,03; Н, 2,88; Ν, 4,64; ΟΗ8ΝΟ2 0,05 гексан соответствует С, 38,05; Н, 2,97; Ν, 4,77%.
6). 3,4-Диметокси-2-иод-6-нитробензонитрил.
Нитрония тетрафторборат (1,73 г, 13,0 ммоль) добавляют порциями к раствору продукта стадии (с) (2,67 г, 9,2 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) при 0°С. Реакцию перемешивают в течение 30 мин в атмосфере Ν2 и затем выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют Е1ОАс (1х). Органический слой промывают насыщенным солевым раствором (1х), высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который суспендируют в гексане и фильтруют, получая указанное в подзаголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,51 г, 82%). К1 0,46 (ЕЮАс/гексан 1/1, об/об), МС т/ζ 352 (МNН4 +).
е). 6-Амино-3,4-диметокси-2-иодбензонитрил.
К раствору продукта стадии (6) (3,50 г, 0,01 моль) в СН2С12 (90 мл) добавляют раствор дитионита натрия (20,11, 0,11 моль) в Н2О (60 мл). К полученной смеси добавляют хлорид тетра-н-бутиламмония (1,45 г, 5,24 ммоль) и реакцию интенсивно перемешивают в течение 1,5 ч. Смесь распределяют между СН2С12 и Н2О, органический слой отделяют, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и 2Ν НС1, затем водный слой подщелачивают 2Ν водным №ЮН и экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают на силикагеле, элюируя СН2С12, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,69 г, 53%), К1 0,55 (ЕЮАс/гексан 1/1, об/об), МС т/ζ 322 (МNН4 +).
1). 3,4-Диметокси-2-иод-6-{-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] этилиденамино [бензонитрил.
Оксихлорид фосфора (0,6 мл, 6,08 ммоль) добавляют к раствору промежуточного соединения 4 (2,82 г, 11,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) и реакцию перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляют продукт стадии (е) (1,68 г, 5,52 ммоль) и реакцию нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего ее охлаждают, выливают в лед, смесь подщелачивают водным бикарбонатом натрия и продукт экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (97/3, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,60 г, 87%). К1 0,15 (СН2С12). МС т/ζ 542 (МН+).
Обнаружено: С, 46,00; Н, 5,17; Ν, 12,44; С21Н2^5О41 0,1'СН2С12 соответствует С, 46,08; Н, 5,17; Ν, 12,74%.
д). 4 - Амино -6,7 -диметокси-5 -иод-2 - [4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] хинолин.
Раствор продукта стадии (1) (2,0 г, 3,7 ммоль) в смеси ТГФ (50 мл) и ΌΜΡυ (10 мл) охлаждают до -78°С и обрабатывают раствором диизопропиламида лития в циклогексане (1,5М,
2,7 мл) в атмосфере Ν2. Реакцию нагревают до 0°С и перемешивают в течении 30 мин, после чего реакцию снова охлаждают до -78°С и добавляют еще порцию диизопропиламида лития в ТГФ (1,5М, 2,7 мл). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, после чего ее снова охлаждают до -78°С и обрабатывают третьей порцией диизопропиламида лития в ТГФ (1,5М, 2,0 мл). Реакцию снова нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин, после чего ее гасят Н2О и экстрагируют ЕЮАс (3х). Органический слой промывают последовательно Н2О и насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (98/2, об/об). Указанное в подзаголовке соединение (1,30 г, 65%) получают в виде светлокоричневого твердого вещества. Вг -0,50 (СН2С12/МеОН/0,88 XII; 90/10/1, об/об). МС т/ζ 542 (МН+).
Обнаружено: С, 45,71; Н, 5,26; Ν, 12,44; С21Н28^О4! 0,25-СН2С12 соответствует С, 45,37; Н, 5,07; Ν, 12,46%.
11). 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5 -(тиофен-3 ил)хинолин.
К раствору продукта стадии (д) (500 мг, 0,92 ммоль) в смеси толуола (6 мл) и ЕЮН (3 мл) добавляют тиофен-3-бороновую кислоту (236 мг, 1,85 моль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (32 мг, 0,03 ммоль) и 1М водный раствор карбоната натрия (1 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. При охлаждении реакционную смесь разбавляют Н2О, экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/ 0,88 ХН3 (90/10/1, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (230 мг, 47%). Вг 0,50 (СН2С12/МеОН/0,88 ХН3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 498 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13) δ 2,05 (2Н, м), 3,13 (4Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,50 (3Н, с), 3,63 (6Н, м), 3,71 (2Н, м), 3,97 (5Н, м), 4,30 (2Н, шир.с), 5,76 (1Н, с), 7,10 (2Н, м), 7,45 (2Н, м).
Обнаружено: С, 57,90; Н, 6,19; Ν, 13,04; С25Н3^5О48 0,3-СН2С12 соответствует С, 57,85; Н, 6,07; Ν, 13,32%.
Пример 2. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинекарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5 -(тиофен-2-ил)хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 1(1) из соединения примера 1 (д) и тиофен-2-бороновой кислоты. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ХН3 (90/10/1, об/об), получая указанное в заголовке соединение (26%) в виде бесцветной пены. МС т/ζ 498 (МН+).
'|| ЯМР (СБС1з) δ 2,05 (2Н, м), 3,13 (4Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,61 (9Н, м), 3,74 (2Н, м), 3,97 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,60 (2Н, шир.с), 5,77 (1Н, с), 7,0-7,3 (1Н, шир.с), 7,06 (1Н, д), 7,15 (1Н, дв.д), 7,52 (1Н, д).
Обнаружено: С, 55,25; Н, 5,92; Ν, 12,63; С25Н3^5О48 0,7'СН2С12 соответствует С, 55,40; Н, 5,86; Ν, 12,57%.
Пример 3. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2фурил)-2-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 1(1) из соединения примера 1(д) и фуран-2-бороновой кислоты [Ногеийи е! а1., 1. Не1егосусйс С1ет., 13, 1265 (1976)]. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ХН3 (90/10/1, об/об), с получением указанного в заголовке соединения (62%) в виде бесцветной пены. Вг 0,52 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 482 (МН+).
Ίΐ ЯМР (СПС13) δ 2,06 (2Н, м), 3,16 (4Н, м), 3,37 (2Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,60 (7Н, м), 3,71 (2Н, м), 3,97 (2Н, м), 4,00 (5Н, м), 5,80 (1Н, с), 6,50 (1Н, шир.с), 6,60 (1Н, шир.с), 7,0-7,3 (1Н, шир.с), 7,62 (1Н, шир.с).
Обнаружено: С, 60,36; Н, 6,52; Ν, 13,46. С! Ь-ХЮ, 0,25'СН2С12 соответствует С, 60,29; Н, 6,31; Ν, 13,92%.
Пример 4. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(3фурил)-2-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 1(1) из соединения примера 1(д) и фуран-3-бороновой кислоты [Иогеийи е! а1., 1, Не1егосусйс С1ет., 13, 1265 (1976)]. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ХН3 (90/10/1, об/об), с получением указанного в заголовке соединения (60%) в виде бесцветной пены. МС т/ζ 482 (МН+).
Ίΐ ЯМР (СОС13) δ 2,05 (2Н, м), 3,13 (4Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,55 (3Н, с), 3,65 (6Н, м), 3,74 (2Н, м), 3,99 (5Н, м), 4,55 (2Н, шир.с), 5,77 (1Н, с), 6,50 (1Н, с), 7,1-7,4 (1Н, шир.с), 7,50 (1Н, с), 7,60 (1Н, с).
Обнаружено: С, 60,22; Н, 6,38; Ν, 13,76; СЗЬ-ХЮ, 0,25-СН2С12 соответствует С, 60,29; Н, 6,31; Ν, 13,92%.
Пример 5. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5 -(2 пиридил)хинолин.
К раствору соединения примера 1(д) (700 мг, 1,29 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляют 2(три-н-бутилстаннил)пиридин (1,42 г, 3,88 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (150 мг, 0,13 ммоль), иодид меди (I) (37 мг, 0,19 ммоль) и хлорид лития (271 мг, 6,5 ммоль), смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. При охлаждении реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток распределяют между 2Ν НС1 и ЕЮАс. Водный слой промывают тремя дополнительными порциями ЕЮАс и затем подщелачивают 2Ν водным ΝαΟΗ. Продукт затем экстрагируют ЕЮАс (3х), высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 (90/10/1, об/об), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества (210 мг, 33%). К.£ 0,23 (СН2С12/МеОН/0,88 \Н; 90/10/1, об/об). МС т/ζ 493 (МН+).
Ή ЯМР (СОС13) δ 2,05 (2Н, м), 3,15 (4Н, м), 3,32 (2Н, м), 3,50 (2Н, м), 3,55 (3Н, с), 3,60 (2Н, м), 3,68 (4Н, м), 3,72 (2Н, м), 3,94 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 5,80 (1Н, с), 7,16 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, м), 7,48 (1Н, м), 7,60 (1Н, с), 8,74 (1Н, шир.с).
Обнаружено: С, 60,89; Н, 6,41; Ν, 16,03; С26Н32^О4 0,3-СН2С12 соответствует С, 60,71; Н, 6,32; Ν, 16,14%.
Пример 6. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5 -(тио фен-3-ил)хиназолин.
a) . 3,4-Диметокси-2-иодбензойная кислота.
Раствор соединения примера 1(Ь) (115 г, 0,32 моль) в смеси 3Ν НС1 (530 мл) и ЕЮН (200 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 36 ч. При охлаждении продукт фильтруют, высушивают на воздухе и затем промывают гексаном. Твердое вещество затем растворяют в СН2С12, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества. К.£ 0,38 (ЕЮАс). МС т/ζ 309 (МН+).
b) . Этиловый эфир 3,4-диметокси-2- иодбензойной кислоты.
К суспензии продукта стадии (а) (69,3 г, 0,23 моль) в СН2С12 при 0°С добавляют оксалил хлорид (25 мл, 0,27 моль) и ΌΜΡ (0,9 мл, 11,3 ммоль) и реакцию перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Затем в реакцию добавляют ЕЮН (20 мл, 0,34 моль), перемешивают в течение еще 30 мин, после чего ее обрабатывают триэтиламином (78 мл, 0,56 моль). Реакционную смесь распределяют между СН2С12 и Н2О. Органический слой отделяют, промывают последовательно 2Ν НС1 (3х) и насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном дав лении, получая коричневое масло. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде коричневого масла (30 г, 39%). К.£ 0,73 (ЕЮАс). МС т/ζ 337 (МН+).
с). Этиловый эфир 3,4-диметокси-2-иод-6нитробензойной кислоты.
Нитроний тетрафторборат (11 г, 84 ммоль) добавляют к раствору продукта стадии (Ь) (30 г, 64 ммоль) в ацетонитриле (300 мл) при 0°С и реакцию перемешивают в течение 1,5 ч в атмосфере Ν2. Реакционную смесь затем разбавляют эфиром, подщелачивают 2Ν водным №1ОН и водный слой экстрагируют эфиром (3х). Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают на силикагеле, элюируя гексан/ЕЮАс (85/15, об/об), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде желтого твердого вещества (21,3 г, 87%), К.£ 0,77 (ЕЮАс). МС т/ζ 382 (МН+).
б). Этиловый эфир 6-амино-3,4-диметокси2-иодбензойной кислоты.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(е) из продукта стадии (с). Указанное в подзаголовке соединение (84%) получают в виде бесцветного твердого вещества. К.£ 0,67 (ЕЮАс). МС т/ζ 352 (МН+).
е). 2,4-Дигидрокси-6,7-диметокси-5-иодхиназолин.
Цианат натрия (9 г, 0,14 моль) и трифторуксусную кислоту (11 мл, 0,14 моль) добавляют при перемешивании к раствору продукта стадии (б) (12 г, 34,2 ммоль) в СН2С12 и перемешивание продолжают в течение 18 ч. Реакционную смесь затем упаривают при пониженном давлении, добавляют Н2О и полученное твердое вещество фильтруют, промывают водой. Суспензию твердого вещества в Н2О (50 мл) обрабатывают гранулированным №ОН (10 г) и смесь нагревают до 60°С в течение 30 мин, после чего реакцию охлаждают, нейтрализуют концентрированной НС1 и полученное твердое вещество выделяют путем фильтрации, промывания Н2О и эфиром. Указанное в подзаголовке соединение получают в виде бесцветного твердого вещества (8,4 г, 71%). К.£ 0,30 (ЕЮАс).
'11 ЯМР (Э..-ЭМ5О) δ 3,70 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 9,13 (2Н, шир.с), 12,10 (1Н, шир.с).
£). 2,4-Дигидрокси-6,7-диметокси-5-(тиофен-3-ил)хиназолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(й) из продукта стадии (е). Указанное в подзаголовке соединение (84%) получают в виде бледно-желтого твердого вещества. К.£ 0,28 (ЕЮАс). МС т/ζ 305 (МН+).
д). 4-Амино-2-хлор-6,7-диметокси-5-(тиофен-3-ил)хиназолин.
Продукт стадии (£) добавляют к смеси оксихлорида фосфора (9 мл, 96 ммоль) и Ν,Ν21 диметаланилина (1 мл, 8 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 110°С в течение 5 ч. При охлаждении реакционную смесь выливают в лед и распределяют между 2Ν НС1 и эфиром. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором и упаривают, получая коричневое масло. Его помещают в смесь СН2С12 (100 мл) и МеОН (100 мл), охлаждают до 0°С и насыщают ΝΉ3. Реакцию перемешивают в течение 20 ч, насыщают еще раз ΝΗ3 и перемешивают в течение еще 5 ч. Реакционную смесь упаривают досуха при пониженном давлении и остаток распределяют между Е1ОАс и 2Ν НС1. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Перетирают с метанолом и фильтруют, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (255 мг, 25%). В£ 0,78 (ЕЮАс). МС т/ζ 322 (МН+).
11). 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил]-5-(тиофен-3ил)хиназолин.
Смесь продукта стадии (д) (220 мг, 0,68 ммоль), триэтиламина (0,24 мл, 1,7 ммоль) и промежуточного соединения 3 (250 мг, 1,0 ммоль) в н-бутаноле (50 мл) нагревают до 100°С в атмосфере Ν2 в течение 5 дней. После охлаждения реакционную смесь распределяют между 2Ν водным ΝαΟΗ и ЕЮ Ас. Органический слой отделяют и промывают дополнительными порциями 2Ν водного ΝαΟΗ (2х), затем насыщенным солевым раствором (2х). После высушивания над Мд§О4 и упаривания при пониженном давлении, продукт перетирают с Е1ОАс, фильтруют и перекристаллизовывают из толуола, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (33 мг, 10%). В£ 0,08 (ЕЮАс). МС т/ζ 499 (МН+).
1Н ЯМР (СОС13) δ 2,03 (2Н, м), 3,18 (4Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,50 (3Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,65 (4Н, м), 3,84 (2Н, м), 3,99 (5Н, м), 4,71 (2Н, шир.с), 6,90 (1Н, с), 7,12 (1Н, д), 7,30 (1Н, д), 7,50 (1Н, дв.д).
Обнаружено: С, 57,86; Η, 6,03; Ν, 16,45; С24Н30^О48 соответствует С, 57,82; Η, 6,07; Ν, 16,85%.
Пример 7. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5-(3пиридил)хиназолин.
(а). Натриевая соль 4-амино-6,7диметокси-2-гидрокси-5-иодхиназолина.
Суспензию соединения примера 1(е) (9,16 г, 30 ммоль) в СН2С12 (200 мл) обрабатывают цианатом натрия (7,9 г, 120 ммоль) и трифторуксусной кислотой (8,4 мл, 105 ммоль) по каплям при комнатной температуре в атмосфере Ν2 и реакцию перемешивают в течение 60 ч. Смесь затем упаривают при пониженном давлении и полученное твердое вещество суспендируют в смеси водного №1ОН (20 г в 150 мл) и МеОН (200 мл) и реакцию перемешивают при комнат ной температуре в течение 1 ч. Полученный оранжевый раствор затем упаривают при пониженном давлении для удаления МеОН и полученную водную суспензию обрабатывают Е1ОАс, фильтруют и твердое вещество промывают последовательно Н2О (3х), ацетоном (3х) и эфиром, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бледно-желтого твердого вещества (7,75 г, 69%). 1С 0,53 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 84/14/2, об/об). МС т/ζ 322 (МН+).
(b) . 4 - Амино -2 -хлор -6,7 -диметокси-5 -иодхиназолин.
ЭМЕ (1,8 мл, 23,0 ммоль) добавляют по каплям к оксихлориду фосфора (5,4 мл, 57,6 ммоль) и затем добавляют продукт стадии (а) (4,0 г, 11,5 ммоль). Полученную смесь нагревают до 90°С в течение 30 мин, после чего добавляют дополнительное количество (5 мл) оксихлорида фосфора и нагревание продолжают в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и осторожно выливают в смесь Е1ОАс (400 мл) и Н2О (200 мл), смесь нейтрализуют водным бикарбонатом натрия и водный слой экстрагируют Е1ОАс (2х). Объединенные органические слои объединяют, промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая коричневое твердое вещество. Его суспендируют в 2Ν водном №1ОН (300 мл), добавляют диоксан (100 мл) и смесь нагревают до 90°С при интенсивном перемешивании в течение 2 мин. При охлаждении твердое вещество отделяют и собирают путем фильтрации, промывают последовательно Н2О и ацетоном и высушивают в вакууме при 60°С, получая указанное в подзаголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (2,79 г, 66%). 1С 0,76 (ЕЮАс). МС т/ζ 366, 368 (МН+).
(c) . 4-Амино-6,7-диметокси-5-иод-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] хиназо лин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 6(1) из продукта стадии (Ь). Указанное в подзаголовке соединение получают с количественным выходом в виде светло-коричневой пены. В£ 0,41 (ЕЮАс). МС т/ζ 543 (МН+).
(б). 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4-морфолинкарбонил)- 1 ,4-диазепан- 1 -ил] -5 -(3 -пиридил) хиназолин.
К раствору продукта стадии (с) (300 мг, 0,55 ммоль) в смеси ТНЕ (25 мл) и Н2О (5 мл) добавляют 3-пиридилдиэтил боран (485 мг, 3,3 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (64 мг, 0,055 ммоль) и гидроксид калия (600 мг,
10,7 ммоль) и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере Ν2. После охлаждения реакционную смесь распределяют между ЕЮАс и 2Ν водным №1ОН. водный слой отделяют и экстрагируют двумя дополнительными порциями ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщен23 ным солевым раствором, высушивают над Мд804 и упаривают при пониженном давлении, получая пену. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной пены (42 мг, 15%). К£ 0,10 (СН2С12/Ме0Н 95/5, об/об). МС т/ζ 494 (МН+).
1Н ЯМР (СВС13) δ 2,00 (2Н, м), 3,18 (4Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,50 (3Н, с), 3,55 (2Н, м), 3,67 (4Н, м), 3,84 (2Н, м), 3,97 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,48 (2Н, шир.с), 6,97 (1Н, с), 7,45 (1Н, м), 7,74 (1Н, м), 8,68 (1Н, м), 8,74 (1Н, м).
Обнаружено: С, 59,85; Н, 6,42; Ν, 18,54; С24Нз1Ы704 0,2-ЕЮАс 0,5-Н2О соответствует С, 59,57; Н, 6,51; Ν, 18,85%.
Пример 8. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5-(2пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 5 из соединения примера 7(с). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/Ме0Н (95/5, об/об), затем перетирают с гексан/ЕЮАе и перекристаллизовывают из толуола, получая указанное в заголовке соединение (19%) в виде бесцветного твердого вещества. К£ 0,25 (СН2С12/Ме0Н 95/5, об/об). МС т/ζ 494 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13) δ 2,00 (2Н, р), 3,15 (4Н, т), 3,30 (2Н, дв.д), 3,45-3,58 (2Н, м), 3,50 (3Н, с), 3,65 (4Н, т), 3,82 (2Н, т), 3,94 (2Н, т), 3,97 (3Н, с), 4,55 (2Н, с), 6,94 (1Н, с), 7,39 (1Н, м), 7,42 (1Н, д), 7,82 (1Н, т), 8,77 (1Н, д).
Обнаружено: С, 59,91; Н, 6,27, Ν, 19,23; С25Н31^04 0,5-Н2О соответствует С, 59,75; Н, 6,42, Ν, 19,50%.
Пример 9. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил) -2-(5,6,7,8-тетрагидро -1,6-нафтирид-6 ил)хиназолин.
(a) . 4-Амино-6,7-диметокси-5-иод-2-(5,6,7, 8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)хиназолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 6(11) из соединения примера 7(Ь) и 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридина |811^а\га е! а1., С1ет. Рйатт. Ви11., 32, 2522 (1984)]. Указанное в подзаголовке соединение получают с количественным выходом в виде коричневой пены. К£ 0,35 (СН2С12/Ме0Н/ 0,88 ΝΒ, 90/10/1, об/об). МС т/ζ 464 (МН+).
(b) . 4-Амино-6,7-диметокси-5 -(2-пиридил)2-(5,6,7,8-тетрагидро -1,6-нафтирид-6 -ил) хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/Ме0Н (98/2, об/об), получая указанное в заголовке соединение (30%) в виде бледножелтого твердого вещества. Я£ 0,13 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 415 (МН+).
Ή ЯМР (СОС13) δ 3,08 (2Н, т), 3,52 (3Н, с), 3,97 (3Н, с), 4,20 (2Н, т), 4,67 (2Н, шир.с), 5,00 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,12 (1Н, м), 7,40 (1Н, м),
7,48 (2Н, м), 7,84 (1Н, дв.т), 8,40 (1Н, д), 8,78 (1Н, д).
Обнаружено: С, 65,17; Н, 5,27, Ν, 19,64; С23Н22Ы602 0,5-Н2О соответствует С, 65,24; Н, 5,48, Ν, 19,84%.
Пример 10. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2пиримидил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид6-ил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 5 из соединения примера 9(а) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиримидина [8апбокйат е! а1., Те1тайебтоп, 50, 275 (1994)]. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), затем распределяют между 2Ν НС1 и ЕЮАс. промывают водный слой ЕЮАс (3х), подщелачивают 2Ν водным №10Н и экстрагируют ЕЮАс (3х). Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (21%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Я£ 0,39 (СН2С12/МеОН 9/1, об/об). МС т/ζ 416 (МН+).
' Н ЯМР (СОС13) δ 3,06 (2Н, т), 3,68 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,20 (2Н, т), 4,61 (2Н, шир.с), 5,00 (2Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,13 (1Н, м), 7,38 (1Н, м), 7,50 (1Н, д), 8,43 (1Н, д), 8,92 (2Н, д).
Обнаружено: С, 61,99; Н, 5,08, Ν, 22,11; С22НЖЫ7О2 0,15'СН2С12 0,1'ЕЮАс соответствует С, 61,98; Н, 5,10, Ν, 22,44%.
Пример 11. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2пиримидил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,3,6-триазанафт-6-ил)хиназолин.
(a) . 1 -(т-Бутилоксикарбонил)-3 -(Ν,Ν-диметиламинометилиден)-4-пиперидон.
ОМР диметилацеталь (5,82 мл, 0,044 моль) добавляют к перемешиваемому раствору 1-Ьос4-пиперидона [Акйетооб е! а1., 1. С1ет. 8ос., Регкт 1, 641 (1995)] (8,73 г, 0,044 моль) в 1)\1Р (80 мл) и реакционную смесь нагревают до 80°С в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. После охлаждения ОМР удаляют при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают Н2О и насыщенным солевым раствором, затем высушивают над Мд804 и упаривают, получая указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (8,44 г, 76%). К£ 0,33 (СН2С12/Ме0Н/0,88 ΝΙΡ 90/10/1, об/об). МС т/ζ 255 (МН+).
(b) . 6-(1-Бутилоксикарбонил)-(5,6,7,8- тетрагидро -1,3,6-триазанафталин).
Натрий (762 мг, 0,033 моль) добавляют к ЕЮН (150 мл), затем формамидин ацетат (3,45 г, 0,033 моль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Затем добавляют раствор продукта стадии (а) (8,43 г, 0,033 моль) в ЕЮН (50 мл) и реакцию нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего смесь охлаждают и концентрируют при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой промывают насыщенным соле вым раствором и высушивают над Мд8О4. Очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/Ме0Н (96/4, об/об), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде масла (5,09 г, 65%). 1 0,57 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 236 (МН+).
(с). 5,6,7,8-Тетрагидро-1,3,6-триазанафталин гидрохлорид.
НС1 барботируют через раствор продукта стадии (Ь) (4,80 г, 0,020 моль) в смеси МеОН и эфира (50 мл, 1/1, об/об) при 0°С до насыщения. Затем смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего образуется осадок. Его отделяют путем декантации супернатанта раствора, промывания эфиром (2х) и высушивания в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,85 г, 81%). 1, 0,13 (СН2С12/МеОН/0,88 N11; 90/10/1/ об/об). МС т/ζ 136 (МН+).
(б). 4-Амино -6,7-диметокси-5 -иод-2 (5,6,7,8-тетрагидро -1,3,6-триазанафт-6 -ил)хиназолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 6(11) из продукта стадии (Ь) и соединения примера 7(Ь). Указанное в подзаголовке соединение (65%) получают в виде бесцветного твердого вещества. 1 0,52 (СН2С12/Ме0Н/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 465 (МН+).
(е). 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2-пиримидил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,3,6-триазанафт-6ил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (б) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиримидина. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/Ме0Н (95/5, об/об), с получением указанного в заголовке соединения (15%) в виде бесцветной пены. 1, 0,30 (СН2С12/МеОН 9/1, об/об). МС т/ζ 417 (МН+).
Ή ЯМР (СБС13) δ 3,03 (2Н, т), 3,68 (3Н, с), 4,00 (2Н, м), 4,22 (2Н, т), 4,47 (2Н, шир.с), 5,00 (2Н, с), 6,94 (1Н, с), 7,07 (1Н, с), 7,38 (1Н, т), 8,55 (1Н, с), 8,95 (2Н, д) , 9,00 (1Н, с).
Обнаружено: С, 56,61; Н, 4,73, Ν, 24,84; С21Н20Ы8О2 0,5-СН2С12 соответствует С, 56,26; Н, 4,61, Ν, 24,42%.
Пример 12. 4-Амино-2-(7-аминосульфонил-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-6,7-диметокси-5-(2-пиридил)хиназолин.
(а). 4 - Амино -2 -хлор-6,7 -диметокси-5 -(2пиридил)хиназолин.
К раствору соединения примера 7(Ь) (1,0 г,
2,7 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляют 2-(трин-бутилстаннил)пиридин (1,1 г, 3,0 ммоль), хлорид лития (1,5 г, 35 ммоль), тетракис (трифенилфосфин)палладия (320 мг, 0,27 ммоль) и иодид меди (I) (78 мг, 0,41 ммоль) и реакцию нагревают до 100°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь распреде ляют между 2Ν НС1 и Е1ОАс, водный слой дополнительно экстрагируют Е1ОАс (3х), затем подщелачивают 2Ν водным №1ОН и экстрагируют Е1ОАс (3х). Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении, получая бледно-желтое твердое вещество. Его суспендируют в эфире и фильтруют, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. (660 мг, 76%). 11 0,53 (ЕЮ Ас). МС т/ζ 317,319 (МН+).
(Ь). 4-Амино-2-(7-аминосульфонил-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)-6,7-диметокси-5-(2пиридил)хиназолин.
К раствору продукта стадии (а) (250 мг, 0,8 ммоль) в н-бутанол/БМА (3:1, об/об, 8 мл) добавляют гидрохлорид 1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонамида (300 мг, 1,2 ммоль) и триэтиламин (0,33 мл, 2,4 ммоль), реакционную смесь нагревают до 100°С в атмосфере Ν2 в течение 18 ч. Реакцию затем охлаждают, распределяют между Е1ОАс и 2Ν водным раствором гидроксида натрия, водный слой отделяют и экстрагируют Е1ОАс, объединенный органический слой промывают Н2О, высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Очищают на силикагеле, элюируя
СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 (95/5/0,5, об/об), с получением масла, которое растворяют в СН2С12/МеОН, и продукт высаживают гексаном, получая, после фильтрации и высушивания в вакууме, указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (198 мг, 50%). 11 0,50 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 84/14/2, об/об). МС т/ζ 493 (МН+).
Ή ЯМР (Б6-БМ8О) δ 0,90 (2Н, м), 3,42 (3Н, с), 3,94 (3Н, с), 4,00 (2Н, м), 4,94 (2Н, с), 5,50 (2Н, шир.с), 6,94 (1Н, с), 7,26 (2Н, с), 7,32 (1Н, д), 7,40-7,55 (2Н, м), 7,55-7,68 (2Н, м), 7,94 (1Н, т), 8,71 (1Н, д).
Обнаружено: С, 58,57; Н, 5,35, Ν, 15,75; С24Н24Ы6О48 0,4-гексан 0,9-Н2О соответствует С, 58,97; Н, 5,73, Ν, 15,64%.
Пример 13. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(2изоиндолинил)-5-(2-пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ь) из соединения примера 12(а) и гидрохлорида изоиндолина. Продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс, затем перетирают с СН2С12 и эфиром, получая указанное в заголовке соединение (51%) в виде бесцветной пены. В£ 0,42 (ЕЮАс). МС т/ζ 400 (МН+).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 3,55 (3Н, с), 4,03 (3Н, с), 4,70 (2Н, с), 4,97 (4Н, с), 7,08 (1Н, с), 7,217,50 (6Н, м), 7,84 (1Н, т), 8,88 (1Н, д).
Обнаружено: С, 65,15; Н, 5,21, Ν, 15,54; С23Н2^5О2 0,4-СН2С12 0,25-эфир соответствует С, 64,83; Н, 5,42, Ν, 15,50%.
Пример 14. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,3,6-триазанафт-6-ил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ъ) из соединения примера 12(а) и соединения примера 11(с). Продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс/МеОН (95/5, об/об), затем перетирают с эфиром, получая указанное в заголовке соединение (35%) в виде бесцветного твердого вещества. 11 0,18 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΗ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 416 (МН+).
'11 ЯМР (СПС13) δ: 3,03 (2Н, т), 3,52 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,20 (2Н, т), 4,74 (2Н, с), 5,00 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,40 (1Н, м), 7,45 (1Н, д), 7,84 (1Н, т), 8,55 (1Н, с), 8,78 (1Н, д), 9,00 (1Н, с).
Обнаружено: С, 60,94; Н, 5,13; Ν, 21,93; С22Н2Щ7О2 0,3-СН2С12 соответствует С, 60,74; Н, 4,94; Ν, 22,24%.
Пример 15. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(7метансульфонамидо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н,3бензазепин-3-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин.
(a) . 3 -т-Бутилоксикарбонил-7 -нитро-
2.3.4.5- тетрагидро-1Н,3-бензазепин.
К раствору 7-нитро-2-3,4,5-тетрагидро1Н,3-бензазепина [РесБегег е! а1., 1. Не1егосусйс СБет. 8, 779 (1971)] (1,92 г, 0,01 моль) в СН2С12 (40 мл) при 0°С добавляют по каплям раствор ди-(т-бутил)дикарбоната в СН2С12 и реакцию оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, получая масло, которое помещают в СН2С12, промывают водным раствором карбоната натрия (3х), 1Ν НС1 (3х) и насыщенным солевым раствором (2х). Органический слой отделяют, высушивают над Мд8О4 и упаривают, получая масло. Перетирают с гексаном, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,33 г, 80%). К, 0,8 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). Т.пл. 106-108°С.
(b) . 7-Амино-3 -т-бутилоксикарбонил-
2.3.4.5- тетрагидро - 1Н, 3-бензазепин.
Раствор продукта стадии (а) (2,1 г, 7,2 ммоль) в смеси Е!ОАс (20 мл) и МеОН (20 мл) гидрогенируют над палладием на угле (5% вес/вес, 100 мг) при 345 кПа (50 ρδί) и комнатной температуре в течение 3 ч. После фильтрации фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла (2,0 г, количественно). Кг 0,7 (СН2С12/МеОН 9/1, об/об).
Обнаружено: С, 68,96; Н, 8,63; Ν, 10,33; С15Н22^О2 соответствует С, 68,67; Н, 8,45; Ν, 10,68%.
(c) . 3 -т-Бутилоксикарбонил-7 -метансуль- фонамидо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н,3-бензазепин.
Метансульфонилхлорид (0,56 мл, 7,3 ммоль) добавляют по каплям к раствору продукта стадии (Ь) (1,9 г, 7,2 ммоль) в пиридине (40 мл) при 0°С и полученный оранжевый раствор оставляют перемешиваться в течение 18 ч. Реакцию упаривают при пониженном давлении, получая масло, которое растворяют в СН2С12 и экстрагируют последовательно водным раствором бикарбоната натрия (3х) и насыщенным солевым раствором (3х). Органический слой отделяют, высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении, получая масло. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), затем перетирают с эфиром, получая указанное в подзаголовке соединение в виде белого твердого вещества (1,2 г, 49%). Кг 0,5 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). Т. пл. 153-154°С.
(й). Гидрохлорид 7-метансульфонамидо2,3,4,5 -тетрагидро - 1Н,3-бензазепина.
Указанное в подзаголовке соединение получают из продукта стадии (й) по способу примера 11(с). Указанное в подзаголовке соединение (71%) получают в виде бесцветного твердого вещества. Кг 0,25 (СН2С12/МеОН/0,88 \Н; 84/14/2, об/об).
(е). 4-Амино-6,7-диметокси-2-(7-метансульфонамидо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н,3-бензазепин-3 -ил)-5 -(2-пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ъ) из продукта стадии (й) и соединения примера 12(а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/ МеОН/0,88 ИН3 (97/3/0,5, об/об) получая указанное в заголовке соединение (40%) в виде бесцветного твердого вещества. Кг 0,31 (ЕЮАс/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 521 (МН+).
'11 ЯМР (СПС13) δ: 2,90 (4Н, шир.м), 3,00 (3Н, с), 3,53 (3Н, с), 4,00 (7Н, шир.м), 4,65 (2Н, шир.с), 6,68 (1Н, шир.с), 6,96 (2Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,10 (1Н, м), 7,42 (1Н, м), 7,48 (1Н, м), 7,95 (1Н, т), 8,80 (1Н, д).
Обнаружено: С, 56,65; Н, 5,26; Ν, 14,66; С26Н28^О48 0,5-СН2С12 соответствует С, 56,53; Н, 5,19; Ν, 14,93%.
Пример 16. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[7(4-морфолинсульфонамидо)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-5-(2-пиридил)хиназолин.
(а). 7-(4-Морфолинсульфонамидо)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин.
К раствору 2-трифторацетил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-сульфонилхлорида [В1апк е! а1., 1. Мей. СБет., 23, 837 (1980)] (1,0 г, 3,3 ммоль) в ТНБ (40 мл) добавляют морфолин (0,74 мл, 8,5 ммоль) и сразу получают тонкий белый осадок. Через 5 мин добавляют раствор карбоната натрия (1,7 г, 16,5 ммоль) в Н2О (20 мл), затем смесь МеОН и Н2О (20 мл, 1/1, об/об). Полученный прозрачный раствор перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре, после чего реакцию распределяют между Е!ОАс и 2Ν водным №1ОН. водный слой отделяют и экстрагируют ЕЮЛс (8х). Объединенные органические слои промывают насыщен29 ным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (650 мг, 70%). К£ 0,50 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΗ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 283 (МН+).
(Ь). 4 - Амино -6,7 -диметокси-2 - [7-(4-морфо линсульфонамидо)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил] -5 -(2-пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение (40%) получают по способу примера 12(Ь) из продукта стадии (а) и соединения примера 12(а). МС т/ζ 563 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 3,00 (6Н, м), 3,53 (3Н, с), 3,73 (4Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,12 (2Н, т), 4,70 (2Н, шир.с), 5,07 (2Н, с), 7,05 (1Н, с), 7,32 (1Н, д), 7,40 (1Н, м), 7,48 (1Н, д), 7,53 (1Н, д), 7,60 (1Н, с), 7,84 (1Н, т), 8,78 (1Н, б).
Пример 17. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(2метил-5,6,7,8-теграгидро -1,3,6-триазанафт-6 ил)-5-(2-пиридил)хиназолин.
(a) . 6-(т-Бутилоксикарбонил)-2-метил- (5,6,7,8-тетрагидро-1,3,6-триазанафталин.
Раствор этоксида натрия в Е1ОН получают путем добавления натрия (690 мг, 30,0 ммоль) к Е1ОН (75 мл) и обрабатывают соединением примера 11(а) (7,62 г, 30,0 ммоль) и гидрохлоридом ацетамида (3,12 г, 33,0 ммоль). Реакцию нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего ее распределяют между ЕЮАс и водным бикарбонатом натрия. Органический слой отделяют, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая масло. Продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс/МеОН (98/2, об/об), с получением указанного в подзаголовке соединения в виде кристаллического твердого вещества (6,47 г, 87%). К£ 0,31 (ЕЮАс/МеОН 95/5, об/об).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 1,48 (9Н, с), 2,68 (3Н,
с) , 2,92 (2Н, м), 3,73 (2Н, м), 4,57 (2Н, с), 8,38 (1Н, с).
(b) . Гидрохлорид 2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,3,6-триазанафталина.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 11(с) из продукта стадии (а). Продукт распределяют между ЕЮАс и 2Ν водным №1ОН и водный слой экстрагируют несколько раз ЕЮАс. Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение (7%) в виде желтого масла, кристаллизующегося при стоянии.
Ή ЯМР (СОС13) δ: 2,70 (3Н, с), 2,90 (2Н,
т) , 3,25 (2Н, т), 4,00 (2Н, с), 8,38 (1Н, с).
(c) . 4 - Амино -6,7 -диметокси-2 -(2 -метил-
5,6,7,8-тетрагидро-1,3,6-триазанафт-6-ил)-5-(2пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ь) из продукта стадии (Ь) и соединения примера 12(а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (94/6, об/об), с получением указанного в заголовке соединения (32%) в виде бесцветной пены. К£ 0,33 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 430 (МН+).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 2,65 (3Н, с), 2,97 (2Н, м), 3,50 (3Н, с), 3,98 (3Н, с), 4,15 (2Н, т), 4,73 (2Н, шир.с), 4,93 (2Н, шир.с), 7,00 (1Н, с), 7,40 (2Н, м), 7,82 (1Н, т), 8,42 (1Н, с), 8,75 (1Н, д).
Обнаружено: С, 56,65: Н, 5,26: Ν, 14,66; С23Н23Н7О2 0,3-СН2С12 соответствует С, 56,53; Н, 5,19; Ν, 14,93%.
Пример 18. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,3,7-триазанафт-7-ил)хиназолин.
(a) . 1-Тритил-3-пиперидон.
Тритил хлорид (13,1 г, 47,0 ммоль) добавляют к перемешиваемой суспензии 3-пиперидон гидрохлорида (5,79 г, 42,7 ммоль) и триэтиламина (14,9 мл, 107 ммоль) в СН2С12 (100 мл) и реакцию перемешивают в течение 16 ч в атмосфере Ν2 при комнатной температуре. Полученную смесь фильтруют и фильтрат промывают последовательно Н2О и 5% водной лимонной кислотой, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Перетирают с пентаном, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (4,8 г, 33%). К£ 0,23 (СН2С12/пентан 2/3, об/об).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 2,05 (2Н, м), 2,35 (2Н, м), 2,45 (2Н, м), 2,85 (2Н, с), 7,06-7,55 (15Н, м).
(b) . 4-(Ν,Ν-Диметиламинометилиден) -1 - тритил-3 -пиперидон.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 11(а) из продукта стадии (а). Кристаллизуют из эфира, получая указанное в подзаголовке соединение (52%) в виде бесцветного твердого вещества. К£ 0,23 (СН2С12/пентан 2/3, об/об).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 2,35 (2Н, т), 2,87 (2Н, т), 2,97 (2Н, с), 3,13 (6Н, с), 7,13 (3Н, м), 7,24 (7Н, м), 7,50 (6Н, м).
(c) . 7 -Тритил-5,6,7,8-тетрагидро -1,3,7-триазанафталин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 11 (Ь) из продукта стадии (Ь). Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, элюируя СН2С12/эфир (9/1, об/об), с получением указанного в подзаголовке соединения (51%). К£ 0,33 (СН2С12/эфир 85/15, об/об).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 2,60 (2Н, т), 2,97 (2Н, т), 3,58 (2Н, с), 7,06-7,37 (8Н, м), 7,52 (7Н, м), 8,45 (1Н, с), 8,90 (1Н, с).
(б). Гидрохлорид 5,6,7,8-тетрагидро-1,3,7триазанафталина.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 11(с) из продукта стадии (с). Продукт кристаллизуют из смеси МеОН/эфир, получая указанное в подзаголовке соединение (65%) в виде оранжевого гигроскопичного твердого вещества.
1Н ЯМР (Э..-ЭМ8О) δ: 3,06 (2Н, м), 3,40 (2Н, м), 4,26 (2Н, с), 8,68 (1Н, с), 9,00 (1Н, с), 9,96 (2Н, шир.с).
(е). 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2-пиридил)2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,3,7-триазанафт-7-ил) хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ь) из продукта стадии (б) и соединения примера 12(а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), с получением указанного в заголовке соединения (66%) в виде светлокоричневого твердого вещества. К 0,20 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 416 (МН+).
1Н ЯМР (СВС13) δ: 2,92 (2Н, т), 3,52 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,18 (2Н, т), 4,70 (2Н, шир.с), 5,18 (2Н, шир.с), 7,05 (1Н, с), 7,41 (1Н, м), 7,43 (1Н, м), 7,83 (1Н, т), 8,50 (1Н, с), 8,79 (1Н, д), 9,02 (1Н, с).
Обнаружено: С, 61,24; Н, 4,91; Ν, 22,35; С22Н2Щ7О2 0,25-СН2С12 соответствует С, 61,20;
H, 4,96; Ν, 22,46%.
Пример 19. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хиназолин.
(a) . 5-Метансульфонамидоизохинолин.
Метансульфонил хлорид (3,2 мл, 42 ммоль) добавляют к раствору 5аминоизохинолина (5,0 г, 35 ммоль) в пиридине (40 мл) и смесь оставляют стоять в течение 72 ч. Реакционную смесь затем выливают в водную лимонную кислоту (10%, 400 мл) и экстрагируют ЕЮАс (2x230 мл). Органический слой упаривают, получая остаток, который очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН, с получением указанного в подзаголовке соединения в виде твердого вещества (3,55 г, 46%). К£ 0,03 (СН2С12/эфир 4/1, об/об).
1Н ЯМР (Э..-ЭМ8О) δ: 3,07 (3Н, с), 7,68 (1Н, т), 7,75 (1Н, д), 8,03 (1Н, д), 8,10 (1Н, д), 8,54 (1Н, д), 9,32 (1Н, с), 9,79 (1Н, шир.с).
(b) . Гидрохлорид 5-метансульфонамидо-
I, 2,3,4-тетрагидроизохинолина.
Раствор продукта стадии (а) (3,50 г, 15,7 ммоль) в ЕЮН (205 мл) обрабатывают диоксидом платины (1,5 д) и 1Ν НС1 (15,7 мл). Смесь гидрогенируют при 414 кПа (60 ρκί) в течение 16 ч, после чего реакцию фильтруют. Фильтрат упаривают при пониженном давлении и перетирают с СН2С12, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества. Этот твердый остаток после фильтрации помещают в МеОН/Н2О (1/2, об/об), суспензию фильтруют, промывают СН2С12 (3х) и фильтрат упаривают, получая второй сбор указанного в подзаголовке соединения (общий выход 3,45г, 84%). Кг 0,21 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об).
'Н ЯМР (Э..-ЭМ8О) δ: 2,96-3,10 (2Н, м), 3,31 (3Н, м), 4,21 (2Н, с), 7,12(1 Н, м), 7,26 (2Н, м), 9,24 (1Н, с), 9,61 (2Н, шир.с).
(с). 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2ил)-5-(2-пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ь) из продукта стадии (Ь) и соединения примера 12(а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), с получением указанного в заголовке соединения (80%) в виде светлокоричневого твердого вещества. К£ 0,21 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 507 (МН+).
'Н ЯМР (СЭС13) δ: 2,80 (2Н, т), 3,02 (3Н, с), 3,53 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,12 (2Н, т), 4,67 (2Н, шир.с), 4,97 (2Н, с), 6,15 (1Н, с), 7,03 (1Н, с), 7,10 (1Н, д), 7,21 (1Н, д), 7,32 (1Н, д), 7,42 (1Н, м), 7,46 (1Н, д), 7,84 (1Н, т), 8,79 (1Н, д).
Обнаружено: С, 55,09; Н, 4,90; Ν, 14,94 С25Н26^О48 0,56-СН2С12 соответствует С, 55,38;
H, 4,93; Ν, 15,16%.
Пример 20. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[7(1-пиперазинсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-5-(2-пиридил)хиназолин.
(a) . 7-(4-т-Бутилоксикарбонил-1 -пипера- зинсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 16(а) из 1 -тбутилоксикарбонилпиперазина и 2-трифтороацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфонил хлорида. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (93/7, об/об), с получением указанного в подзаголовке соединения (35%) в виде бесцветного твердого вещества. К£ 0,56 (СН2С12/МеОН 9/1, об/об). МС т/ζ 382 (МН+).
(b) . 4 - Амино -6,7 -диметокси-2 - [7-(4-т- бутилоксикарбонил-1-пиперазинсульфонил)-
I, 2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил] -5 -(2-пиридил)хиназолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 12(Ь) из продукта стадии (а) и соединения примера 12(а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (96/4, об/об), с получением указанного в подзаголовке соединения (69%) в виде бесцветного твердого вещества. К£ 0,25 (СН2С12/МеОН 96/4, об/об).
(c) . Тригидрохлорид 4-амино-6,7-диметокси-2-[7-(1-пиперазинсульфонил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил]-5-(2-пиридил)хиназолина.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 11(с). Продукт перетирают с СН2С12, получая указанное в заголовке соединение (58%) в виде бесцветного твердого вещества. МС т/ζ 562 (МН+).
'|| ЯМР (Э..-ЭМ8О) δ 3,03-3,25 (11Н, т), 3,50 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,12 (2Н, т), 5,17 (2Н, шир.с), 5,58 (1Н, шир.с), 7,52-7,68 (5Н, м), 7,94 (1Н, с), 8,07 (1Н, т), 8,62 (1Н, шир.с), 8,80 (1Н, д), 9,20 (2Н, шир.с), 12,72 (1Н, шир.с).
Обнаружено: С, 46,88; Н, 5,61; Ν, 13,68; С28Н31^О48 3-НС1 2,5·Η2Ο соответствует С, 46,96; Н, 5,48; Ν, 13,69%.
Пример 21. 4-Амино-2-[5-Щ,№диэтиламинометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2ил] -6,7-диметокси-5-(2-пиридил)хиназолин.
(a) . 5 -(Трифторметансульфонато)изохино лин.
Пиридин (8,35 мл, 0,10 моль) добавляют к раствору 5-гидроксиизохинолина (5,0 г, 0,034 моль) в СН2С12, этот раствор охлаждают до -40°С и добавляют по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (8,47 мл, 0,052 моль). Реакцию оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч, после чего добавляют Н2О. Органический слой отделяют, промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (98/2, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (6,93 г, 73%). Кг 0,70 (СН2С12/МеОН 9/1, об/об).
(b) . 5-Щ,№Диэтилкарбоксамидо)изохинолин.
К раствору продукта стадии (а) (500 мг, 1,8 ммоль) в ΌΜΡ (4 мл) добавляют ацетат палладия (12 мг, 0,054 ммоль), трифенилфосфин (28 мг, 0,11 ммоль) и диэтиламин (3,7 мл, 36 ммоль), и реакцию нагревают при 60°С в атмосфере СО в течение 20 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют насыщенным солевым раствором и экстрагируют Е1ОАс (3х). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (97/3, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (220 мг, 53%). К£ 0,45 (СН2С12/МеОН 9/1, об/об). МС т/ζ 229 (МН+).
(c) . 5-Щ,№Диэтилкарбоксамидо)-1,2,3,4- тетрагидроизохинолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 19(Ь) из продукта стадии (Ь). Неочищенный продукт распределяют между СН2С12 и водным раствором бикарбоната натрия и водный слой экстрагируют дополнительными порциями СН2С12. Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 1\1Н3 (90/10/1, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (66%) в виде масла. К£ 0,09 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΠ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 233 (МН+).
(ά). 5 -(Ν,Ν-Диэтиламинометил)-1,2,3,4тетрагидроизохинолин.
Раствор борана в ТНЕ (1М, 18 мл, 18,0 ммоль) добавляют по каплям к раствору продукта стадии (с) (1,39 г, 6,0 ммоль) в ТНЕ (20 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере Ν2, после чего реакционную смесь охлаждают, добавляют к смеси 2Ν НС1/МеОН (1/1, об/об, 100 мл) и перемешивают в течение 2 ч. МеОН удаляют при пониженном давлении, реакционную смесь подщелачивают до рН 10 и экстрагируют СН2С12 (3х). Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде масла (840 мг, 64%). МС т/ζ 219 (МН+).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 1,05 (6Н, т), 2,40 (1Н, шир.с), 2,52 (4Н, ф, 2,89 (2Н, т), 3,20 (2Н, т), 3,47 (2Н, с), 4,06 (2Н, с), 6,90 (1Н, д), 7,09 (1Н, т), 7,20 (1Н, ά).
(е). 4 - Амино -2- [5-Щ,№диэтиламинометил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-ил] -6,7 диметокси-5-(2-пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ь) из продукта стадии (ά) и соединения примера 12(а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/ МеОН/0,88 Ν^ (90/10/1, об/об), получая указанное в заголовке соединение (30%) в виде бесцветной пены. МС т/ζ 499 (МН+).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 1,05 (6Н, т), 2,53 (4Н, ф, 3,00 (2Н, т), 3,50 (3Н, с), 3,53 (2Н, с), 4,00 (3Н, с), 4,08 (2Н, т), 4,73 (2Н, шир.с), 4,98 (2Н, с), 7,0-7,3 (4Н, м), 7,40 (2Н, м), 7,82 (1Н, т), 8,77 (1Н, д).
Обнаружено: С, 68,36; Н, 6,71; Ν, 15,96; С29Н34Ц5О2 0,2ЮН2С12 соответствует С, 68,01; Н, 6,72; Ν, 16,30%.
Пример 22. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил] -5-(2-пиримидил)хинолин.
(а). 2-Ацетил-(5-метансульфонамидо)1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору соединения примера 19(Ь) (2,87 г, 10,9 ммоль) в СН2С12 при 0°С добавляют уксусный ангидрид (1,2 мл, 13,1 ммоль) и триэтиламин (3,4 мл, 24,0 ммоль), реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего реакционную смесь распределяют между Е1ОАс и водным раствором бикарбоната натрия, водную фазу экстрагируют дополнительными порциями Е1ОАс. Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4 и упаривают, получая масло. Его растворяют в МеОН (15 мл) и обрабатывают водным раствором карбоната натрия (7%, вес/вес, 15 мл), смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре, после чего МеОН удаляют при пониженном давлении, рН доводят до рН 8 2Ν водным раствором НС1 и продукт экстрагируют Е1ОАс (2х). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд8О4 и упаривают, получая масло, которое очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), получая продукт в виде масла (2,0 г, 68%). В£ 0,20 (СН2С12/МеОН 9/5, об/об). МС т/ζ 269 (МН+).
(b) . 3,4-Диметокси-2-иод-6-[1-(5-метансульфо намидо -1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2 -ил) этилиденамино] бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(£) из продукта стадии (а) и соединения примера 1(е). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (98/2, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (93%) в виде бесцветной пены. В£ 0,30 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 555 (МН+).
(c) . 3,4-Диметокси-6-[1-(5-метансульфон- амидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2 -ил)этилиденамино]-2-(2-пиримидил)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (Ь) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиримидина. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (96/4, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (32%) в виде пены. В£ 0,11 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 507 (МН+).
(б). 4 - Амино -6,7-диметокси-2 -(5 -метансульфо намидо -1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2 ил)-5-(2-пиримидил)хинолин.
Раствор хлорида цинка в ТНЕ (0,5М, 10,6 мл, 5,3 ммоль) добавляют к раствору продукта стадии (с) (180 мг, 0,36 ммоль) в ТНЕ (5 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 70 ч, после чего добавляют дополнительную порцию хлорида цинка в ТНЕ (0,5М, 3,5 мл) и нагревание продолжают с обратным холодильником в течение дополнительных 7 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяют между СН2С12 и раствором ΕΌΤΆ в 2Ν водном №ОН. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и высушивают над Мд8О4. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 (90/10/1, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (38 мг, 21%). В£ 0,28 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об), МС т/ζ 507 (МН+).
Ή ЯМР (СОС1з) δ: 2,83 (2Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,64 (3Н, с), 3,96 (5Н, м), 4,46 (2Н, шир.с), 4,77 (2Н, с), 6,07 (1Н, с), 7,0-7,2 (1Н, шир.с), 7,06 (1Н, с), 7,15 (1Н, т), 7,22 (1Н, д), 7,43 (1Н, т), 7,50 (1Н, шир.с), 8,96 (2Н, б).
Пример 23. 4-Амино-6-этокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2ил)-7-метокси-5-(2-пиридил)хинолин.
(а). 3 -Г идрокси-2-иод-4-метокси-6-нитробензонитрил.
К раствору соединения примера 1(б) (10,0 г, 30 ммоль) в коллидине (100 мл) добавляют иодид лития (4,0 г, 30 ммоль) и реакцию перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, что сопровождается нагреванием при 100°С в течение 1,5 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяют между 2Ν водным №1ОН и ЕЮАс. слои разделяют и продукт экстрагируют 3 дополнительными промываниями ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 2Ν НС1 (2х), высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (97/3, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (6,96 г, 73%). В£ 0,16 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 338 (МХИ).
(b) . 3-Этокси-2-иод-4-метокси-6-нитро- бензонитрил.
К раствору продукта стадии (а) (6,95 г, 21,7 ммоль) и бромоэтана (1,78 мл, 23,8 ммоль) в ОМЕ (70 мл) добавляют карбонат калия (4,49 г, 32,5 ммоль) и реакцию нагревают до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения реакционную смесь распределяют между 2Ν водной НС1 и ЕЮАс. Органический слой отделяют, промывают Н2О, высушивают над Мд8О4 и упаривают. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (97/3, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (2,94 г, 39%). В£ 0,68 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 366 (МИН4 +).
(c) . 6-Амино-3 -этокси-2-иод-4-метоксибензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1 (е) из продукта стадии (Ь). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (98/2, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (72%) в виде бесцветного твердого вещества. В£ 0,11 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 336 (МИН4 +).
(б). 3-Этокси-2-иод-6-[1-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил) этилиденамино]-4-метоксибензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(£) из продукта стадии (с) и соединения примера 22(а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (98/2, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (53%) в виде бесцветной пены. В£ 0,14 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 569 (МН+).
(е). 3 -Этокси-6- [1-(5-метансульфонамидо 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)этилиденамино]-4-метокси-2-(2-пиридил)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (б) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (94/6, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (54%) в виде пены. В£ 0,14 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 520 (МН+).
(£). 4-Амино-6-этокси-2-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-гетрагидроизохинол-2-ил)-7-метокси-5-(2-пиридил)хинолин.
Раствор продукта стадии (е) (1,14 г, 2,19 ммоль) в ТНЕ (10 мл) охлаждают до -78°С и обрабатывают раствором диизопропиламида лития в циклогексане (1,5М, 4,4 мл, 6,6 ммоль). Реакцию затем оставляют нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч, распределяют между ЕЮАс и Н2О, и водный слой экстрагируют 3 дополнительными порциями ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ЫН3 (93/7/1, об/об), затем перетирают с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (510 мг, 45%). К£ 0,23 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΠ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 520 (МН+).
'Н ЯМР (СПС13) δ: 0,92 (3Н, т), 2,84 (2Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,82 (4Н, м), 3,98 (3Н, с), 4,22 (2Н, ц), 4,77 (2Н, с), 5,93 (1Н, с), 7,07 (1Н, м), 7,17 (1Н, т), 7,20-7,35 (2Н, м), 7,40 (1Н, т), 7,50 (1Н, д), 7,81 (1Н, т), 7,46 (1Н, д), 8,77 (1Н, д).
Обнаружено: С, 60,32; Н, 5,66; Ν, 12,60 С27Н29Ы5О48 0,25-СН2С12 соответствует С, 60,51; Н, 5,50; Ν, 12,95%.
Пример 24. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил) -2-(5,6,7,8 -тетрагидро -1,6-нафтирид-6ил)хинолин.
(a) . 6-Ацетил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
К раствору 5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин (4,9 г, 36,5 ммоль) в СН2С12 при 0°С добавляют по каплям триэтиламин (6,1 мл, 43,8 ммоль) и ацетилхлорид (3,11 мл, 43,8 ммоль), и реакцию оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение еще 18 ч. Реакционную смесь распределяют между Н2О и СН2С12, слои отделяют и водный слой экстрагируют еще дважды СН2С12. Объединенные органические слои высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении, получая остаток, который очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс/МеОН/0,88 ЫН3 (95/5/1, об/об). Получают указанное в подзаголовке соединение (58%) в виде масла. К£ 0,60 (СН2С12/МеОН/0,88 ЫН3 84/14/2, об/об).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 2,15 (3Н, с), 3,04 (2Н, м), 3,75 и 3,90 (2Н, 2хм), 4,60 и 4,70 (2Н, 2хс), 7,10 (1Н, м), 7,42 (1Н, м) , 8,42 (1Н, м).
(b) . 3,4-Диметокси-2-иод-6-[1-(5,6,7,8- тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)этилиденамино] бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(ί) из продукта стадии (а) и соединения примера 1(е). Продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс/МеОН (95/5, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (80%) в виде бледно-желтого твердого вещества. К£ 0,58 (СН2С12/МеОН/0,88 ЫН 92/7/1, об/об). МС т/ζ 463 (МН+).
(с). 3,4-Диметокси-2-(2-пиридил)-6-[1 (5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)этилиденамино] бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (Ь) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс/МеОН/0,88 ЫН3 (95/5/1, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (51%) в виде пены. К£ 0,26 (ЕЮАс/МеОН/0,88 ЫН3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 414 (МН+).
(ά). 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2-пиридил)2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 23(ί) из продукта стадии (с). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ЫН3 (96/3,5/0,5, об/об), затем перетирают с эфиром, получая указанное в заголовке соединение (22%) в виде светлокоричневого твердого вещества. К 0,31 (СН2С12/МеОН/0,88 ЫН3 92/7/1, об/об). МС т/ζ 414 (МН+).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 3,13 (2Н, м), 3,52 (3Н, с), 3,82 (2Н, шир.с), 3,98 (5Н, м), 4,83 (2Н, с), 5,98 (1Н, с), 7,13 (1Н, м), 7,22 (1Н, шир.с), 7,38 (1Н, м), 7,48 (1Н, д), 7,53 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 8,43 (1Н, д), 8,76 (1Н, д).
Обнаружено: С, 67,74; Н, 6,26; Ν, 15,43 С24Н23^О28 0,4-эфир 0,6-Н2О соответствует С, 67,86; Н, 6,07; Ν, 15,33%.
Пример 25. 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2пиримидил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид6-ил)хинолин.
(a) . 3 -4-Диметокси-2-пиримидил-6-[ 1 - (5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)этилиденамино] бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта примера 24(Ь) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиримидина. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (98/2, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде пены (75%). К£ 0,21 (эфир). МС т/ζ 415 (МН+).
(b) . 4-Амино-6,7-диметокси-5-(2-пирими- дил) -2-(5,6,7,8-тетрагидро -1,6-нафтирид-6 -ил) хинолин.
Порошок гидроксида калия (72 мг, 1,29 ммоль) добавляют к раствору продукта стадии (а) (530 мг, 1,28 ммоль) в ЭМ8О (5 мл). Реакционную смесь нагревают до 95°С в течение 45 мин. После охлаждения реакционную смесь выливают в лимонную кислоту и подщелачивают 2Ν водным №ЮН. Продукт затем экстрагируют ЕЮАс (х4). Объединенные органические слои промывают Н2О, насыщенным солевым раствором и высушивают над Мд8О4. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/ 0,88 ЫН3 (96/3,5/0,5, об/об). Продукт перетирают с эфиром, получая указанное в заголовке соединение в виде оранжевого твердого вещест ва (91 мг, 17%). Кг 0,11 СН2С12/МеОН (95/5, об/об). МС т/ζ 415 (МН+).
1Н ЯМР (СБС1з) δ: 3,10 (2Н, т), 3,69 (3Н, с), 3,79 (2Н, с), 4,00 (2Н, м), 4,05 (3Н, с), 4,82 (2Н, с), 6,01 (1Н, с), 7,05 (1Н, м), 7,40 (1Н, т), 7,50 (1Н, м), 8,40 (1Н, м), 8,90 (2Н, м).
Пример 26. 4-Амино-7-метокси-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5-(2пиридил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин.
(a) . Метиловый эфир 3-гидрокси-4- метоксибензойной кислоты.
К суспензии 3-гидрокси-4-метоксибензойной кислоты (33,63 г, 0,2 моль) в МеОН (500 мл) добавляют концентрированную серную кислоту (25 мл) и реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до 100 мл и остаток экстрагируют ЕЮЛс. Органический слой промывают последовательно Н2О (х2), насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (33,0 г, 91%). К£ 0,59 (ЕЮЛс). МС т/ζ 183 (МН+).
(b) . 2,2-2-Трифторэтилтрифторметансульфонат.
К раствору трифторметансульфонового ангидрида (80,4 г, 0,3 моль) в СН2С12 (50 мл) добавляют по каплям смесь 2,2,2-трифторэтанола (28,0 г, 0,28 моль) и триэтиламина (29,3 г, 0,29 моль) при -40°С в течение 45 мин. После добавления реакционную смесь нагревают до комнатной температуры, промывают последовательно Н2О и насыщенным водным бикарбонатом натрия и затем высушивают над Мд§О4. Получают указанное в подзаголовке соединение в виде раствора в СН2С12, который немедленно используют на следующей стадии.
(c) . Метиловый эфир 4-метокси-3-(2,2,2трифторэтокси)бензойной кислоты.
К раствору продукта стадии (а) (33,0 г, 0,181 моль) в смеси карбоната калия (41,4 г, 0,3 моль) и ОМЕ (100 мл) добавляют раствор продукта, полученного на стадии (Ь) (65,0 г, 0,28 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между эфиром и Н2О. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт перетирают с гексаном, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (42,55 г, 93% с 2 стадий). К£ 0,47 (СН2С12). МС т/ζ 265 (МН+).
(б). 4-Метокси-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензойная кислота.
К раствору продукта стадии (с) (42,25 г, 0,16 моль) в МеОН добавляют 2Ν водный ЫаОН (160 мл, 0,32 моль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и затем при 50°С в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Остаток распределяют между ЕЮЛс и 2Ν НС1. Органический слой высушивают над Мд§О4 к упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (40,4 г, 100%). К£ 0,13 (гексан/ЕЮЛс 1/1, об/об). МС т/ζ 251 (МН+).
(е). 4,4-Диметил-2 -[4-мето кси-3-(2,2,2-трифторэтокси)фенил] -Л2-оксазолин.
К суспензии продукта стадии (б) (40,0 г, 0,16 моль) в СН2С12 (200 мл) и ОМЕ (0,5 мл) добавляют оксалилхлорид (40,6 г, 0,32 моль) при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 30 мин, нагревают до комнатной температуре в течение 1,5 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток затем снова растворяют в СН2С12 (300 мл) и добавляют в течение 15 мин к раствору 2амино-2-метилпропанола (17,8 г, 0,2 моль) и триэтиламина (20,2 г, 0,2 моль) в СН2С12 (100 мл) при 0°С. Реакционную смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, промывают последовательно 5% лимонной кислотой и разбавляют водным бикарбонатом натрия, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении до объема 200 мл. Тионилхлорид (21,4 г, 0,18 моль) добавляют по каплям к раствору и полученную смесь перемешивают в течение 1 ч. Продукт затем экстрагируют Н2О, затем 0,5Ν водным №1ОН. Объединенные водные фазы подщелачивают 2Ν водным №1ОН и продукт экстрагируют СН2С12 (х2). Объединенные органические фазы высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая порцию неочищенного продукта. Первичный органический экстракт затем встряхивают с 2Ν водным №ОН и продукт экстрагируют СН2С12 (х3). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Остаток перерастворяют в эфирном растворе НС1 (150 мл), полученное белое твердое вещество фильтруют, подщелачивают еще раз 2Ν водным №1ОН и экстрагируют СН2С12 (х3). Объединенные органические экстракты высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая вторую порцию неочищенного продукта. Объединенный неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (38,8 г, 80%). К£ 0,54 (ЕЮЛс). МС т/ζ 304 (МН+).
(£). 4,4-Диметил-2-[2-иод-4-метокси-3(2,2,2-трифторэтокси)фенил]-Л2-оксазолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(Ъ) из продукта стадии (е). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮЛс/гексан (60/40, об/об). Продукт затем перетирают с эфиром, получая указанное в подзаголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (53%). Р£ 0,27 (эфир/гексан 1/3, об/об). ΜС т/ζ 430 (МН+).
(д). 2-Иод-4-метокси-3 -(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(с) из продукта стадии (Г). Неочищенный продукт перетирают со смесью гексан/эфир (60/40, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (96%). Р£ 0,5 (ЕЮЛс/гексан 1/1, об/об). ΜС т/ζ 358 (МН+).
(11). 2-Иод-4-метокси-6-нитро-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(6) из продукта стадии (д). Неочищенное коричневое твердое вещество перетирают с эфиром, получая указанное в подзаголовке соединение (72%). Р£ 0,25 (гексан/ЕЮЛс 2/1, об/об). ΜС т/ζ 403 (МН+).
(ί). 6-Амино-2-иод-4-метокси-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1 (е) из продукта стадии (1). Неочищенный продукт промывают через подложку из силикагеля, получая указанное в подзаголовке соединение в виде оранжевого твердого вещества (70%). Р£ 0,74 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 93/7/1, об/об). МС т/ζ 373 (МН+).
_)). 2-Иод-4-метокси-6-{ 1-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] этилиденамино }-3(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(£) из продукта стадии (ί) и промежуточного соединения 4. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СΗ2С12/ΜеΟΗ (90/10, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде оранжевого масла, которое перекристаллизовывают из ЕЮАс, с получением бесцветного твердого вещества (64%). Р£ 0,12 (ЕЮАс). МС т/ζ 610 (МН+).
(k) . 4-Метокси-6-{ 1-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] этилиденамино } -2-(2пиридил)-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии 0) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12ЛЙеОН (96/4, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде желтой пены (91%). Р£ 0,43 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 93/7/1, об/об). МС т/ζ 561 (МН+).
(l) . 4 - Амино -7-метокси-2- [4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5-(2-пиридил)-6(2,2,2-трифторэтокси)хинолин.
К раствору продукта стадии (к) (0,56 г, 1 ммоль) в ТНЕ (10 мл) добавляют свежеприго товленный диизопропиламид лития (4 мл, 2 ммоль) при -20°С. Реакционную смесь затем медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 20 мин, после чего ее гасят Н2О и выливают в ЕЮАс. Органический слой затем промывают 2Ν водным №ОН, затем насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§04 и упаривают при пониженном давлении.
Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СΗ2С12/ΜеΟΗ/0,88 ΝΉ3 (90/10/1, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде коричневой пены (0,39 г, 70%). Р£ 0,37 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 93/7/1, об/об). МС т/ζ 561 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 2,00 (2Н, м), 3,10 (5Н, м), 3,30 (2Н, м), 3,50-3,90 (10Н, м), 3,95 (3Н, с), 4,00 (3Н, с), 5,80 (1Н, с), 7,10 (1Н, шир.с), 7,39 (1Н, м), 7,45 (1Н, д), 7,80 (1Н, м), 8,70 (1Н, д).
Обнаружено С, 51,49; Н, 5,72: Ν, 14,35; С27Н31Е3^О4 0,33-ЕЮАс соответствует С, 51,69; Н, 5,71; Ν, 14,35%.
Пример 27. 4-Амино-7-метокси-5-(2-пиримидинил)-2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6ил)-6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин.
(a) . 2 -Иод-4 -метокси-6 - [1-(5,6,7,8-тетра- гидро -1,6-нафтирид-6 -ил)этилиденамин]-3(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(£) из продукта примера 26(1) и соединения примера 24(а). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс^еОН (80/20, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветной пены (70%). Р£ 0,63 (СН2С12/МеОН/ 0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 531 (МН+).
(b) . 4 -Метокси-2 -(2 -пиримидил) -6-[ 1 - (5,6,7,8-гетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)этилиденамино]-3-(2,2,2-трифторэтокси)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (а) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиримидина. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СΗ2С12/ΜеΟΗ/0,88 ΝΉ3 (94/6/1, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (49%). Р£ 0,29 (СΗ2С12/ΜеΟΗ/0,88 ΝΉ3 93/7/1, об/об). МС т/ζ 483 (МН+).
(c) . 4-Амино-7-метокси-5 -(2-пиримиди- нил) -2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6 -ил) 6-(2,2,2-трифторэтокси)хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 25(Ь) из продукта стадии (Ь). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде пены (8%). Р£ 0,07 (СНЮЬМеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 483 (МН+).
Ή ЯМР (СБС1з) δ: 3,18 (2Н, м), 3,80 (2Н, шир.с), 4,00 (5Н, м), 4,30 (2Н, м), 4,90 (2Н, с),
6,00 (1Н, с), 7,10 (1Н, м), 7,30 (1Н, с), 7,40 (1Н, м), 7,50 (1Н, д), 8,40 (1Н, д), 8,90 (2Н, д).
Пример 28. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[4(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1 -ил] -5(оксазол-2-ил)хинолин.
К раствору оксазола (276 мг, 4 ммоль) в ТНЕ (15 мл) добавляют по каплям н-бутиллитий (1,6М в гексане, 2,75 мл, 4,4 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин, затем к реакционной смеси добавляют раствор хлорида цинка (1,0М в эфире, 12 мл, 12 ммоль) и полученный раствор нагревают до комнатной температуры. Добавляют соединение примера 1(Г) (1,05 г, 1,94 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)палладий (200 мг). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч. Затем добавляют дополнительную порцию оксазолцинката, полученного как описано выше с помощью оксазола (552 мг, 8 ммоль), н-бутиллития (1,6М в гексане, 5,5 мл, 8,8 ммоль), раствор хлорида цинка (1,0М в эфир, 24 мл, 24 ммоль), затем тетракис(трифенилфосфин)палладия (100 мг). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего добавляют иодид меди(1) (100 мг). Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. Охлажденную реакционную смесь выливают в ЕЮАс и промывают водным раствором ЕЭТА, подщелачивают 2Ν водным ЫаОН и отделяют органический слой, промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 (92/8/1, об/об), получая указанное в заголовке соединение (87 мг, 9%). Кг 0,46 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 93/7/1, об/об). МС т/ζ 483 (МН+).
'Н ЯМР (СПС13) δ: 2,10 (2Н, м), 3,10 (4Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,50-3,90 (12 Н, несколько пиков), 3,95 (2Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,20 (1Н, шир.с), 5,85 (1Н, с), 7,35 (1Н, с), 7,70 (1Н, м), 7,90 (1Н, с).
Пример 29. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(2метил-5,6,7,8-тетрагидро -1,6 -нафтирид-6 -ил) -5(2-пиридил)хинолин.
(а). 6 - Ацетил-2 -метил-5,6,7,8-тетрагидро 1,6-нафтиридин.
К раствору 2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-1,6нафтиридина |811^а\\'а е1 а1., С’Нет. РНагт. Ви11., 32, 2522, (1984)] (2,73 г, 0,0184 моль) в СН2С12 (30 мл) и триэтиламину (5,1 мл, 0,0368 моль) добавляют ацетилхлорид (1,57 мл, 0,0221 моль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, после чего реакционную смесь промывают последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия, Н2О, насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение (3,27 г, 93%). Кд
0,5 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 191 (МН+).
(b) . 3,4 - Димето кси-2 -иод-6-[1-(2 -метил5,6,7,8 -тетрагидро -1,6-нафтирид-6 -ил)этилиденамино] бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(д) из продукта стадии (а) и соединения примера 1(е). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя смесью ЕЮЛс/гексан (96/4, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде пены (87%). Кд 0,42 (ЕЮАс). МС т/ζ 477 (МН+).
(c) . 3,4-Диметокси-6-[1-(2-метил-5,6,7,8тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)этилиденамино]2-(2-пиридил)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из соединения стадии (Ь) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс/МеОН (97/3, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде пены (25%). Кг 0,29 (ЕЮАс). МС т/ζ 428 (МН+).
(Д). 4-Амино-6,7-диметокси-2-(2-метил5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил)-5-(2пиридил)хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 26(1) из продукта стадии (с). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 (93/7/1, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде пены (10%). Кд 0,25 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 233 (МН+).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 1,30 (2Н, шир.с), 2,50 (3Н, с), 3,10 (2Н, т) 3,59 (3Н, с), 3,85 (2Н, м), 3,95-4,00 (6Н, м), 4,80 (2Н, с), 6,00 (1Н, с), 7,00 (1Н, д), 7,20 (1Н, с), 7,40 (1Н, м), 7,45 (1Н, м), 7,80 (1Н, м), 8,75 (1Н, м).
Пример 30. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2пиридил)хинолин.
(а). 5-Метоксиизохинолин.
К раствору 5-гидроксиизохинолина (10 г, 69 ммоль) в МеОН (100 мл) добавляют раствор метоксида натрия в метаноле (30% по весу, 13,8 мл, 72,4 ммоль), затем фенилтриметиламмонийхлорид (12,4 г, 72,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего ее фильтруют и фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая масло, которое растворяют в ОМЕ (50 мл). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Полученное масло распределяют между СН2С12 и 1Ν водным №ОН. Органический слой промывают дважды 1Ν водным №ОН, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя смесью ЕЮЛс/гексан (1/1, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение в виде желтого масла (6,11 г, 56%).
Ή ЯМР (СБС13) δ: 4,05 (3Н, с), 7,00 (1Н, д), 7,55 (2Н, м), 8,02 (1Н, д), 8,55 (1Н, д), 9,22 (1Н, с).
(b) . 5-Метокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
К раствору продукта стадии (а) (6,11 г, 384 ммоль) в ЕЮН (200 мл) добавляют оксид платины (0,611 г), затем концентрированную НС1 (3,2 мл, 38,4 ммоль). Реакционную смесь гидрогенируют при 345 кПа (50 ρ.δ.ί.) при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего катализатор отфильтровывают и промывают ЕЮН. Фильтрат упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (7,27 г, 95%).
Ή ЯМР (О6-ЭМ8О) δ: 2,80 (2Н, м), 3,35 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 4,20 (2Н, с), 6,80 (1Н, д), 6,90 (1Н, д), 7,20 (1Н, т), 9,45 (2Н, шир.с).
(c) . 2-Ацетил-5-метокси-1,2,3,4-тетрагид- роизохинолин.
К раствору продукта стадии (Ь) (6,26 г, 31,4 ммоль) и триэтиламина (9,6 мл, 69,0 ммоль) в СН2С12 (150 мл) добавляют ацетилхлорид (2,7 мл, 37,7 ммоль) при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего раствор промывают последовательно Н2О и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс. получая указанное в подзаголовке соединение в виде оранжевого масла (6,07 г, 94%). 1£ 0,65 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 206 (МН+).
(б). 3,4-Диметокси-2-иод-6-[1-(5-метокси-
1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)этилиденамино] бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(£) из продукта стадии (с) и соединения примера 1(е). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12, получая указанное в подзаголовке соединение в виде оранжевых кристаллов (69%). 11 0,77 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 492 (МН+).
(е). 3,4-Диметокси-6-[1-(5-метокси-1,2,3,4тетрагидроизохинол-2-ил)этилиденамино]-2-(2пиридил)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (б) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя эфиром, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (62%). 11 0,73 (СН2С12/МеОН 90/10, об/об). МС т/ζ 443 (МН+).
(£). 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5-метокси-
1.2.3.4- тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил) хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 25(Ь) из продукта стадии (е). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (10%). 1 £ 0,5 (СН2С12/МеОН 90/10, об/об). МС т/ζ 443 (МН+).
'11 ЯМР (СБС13) δ: 2,90 (2Н, т), 3,55 (3Н, с), 3,75-3,90 (7Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,79 (2Н, с), 5,95 (1Н, шир.с), 6,70 (1Н, д), 6,85 (1Н, д), 7,19 (1Н, т), 7,25 (1Н, с), 7,39 (1Н, т), 7,45 (1Н, д), 7,80 (1Н, т), 8,75 (1Н, д).
Обнаружено С, 68,58; Н, 5,93; Ν, 12,66; С26Н2&Л4О3 0,2-эфир 0,6-Н2О соответствует С, 68,76; Н, 6,29; Ν, 11,97%.
Пример 31. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(6,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиримидил)хинолин.
(a) . 2-Ацетил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 30(с) из 6,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (99%). 1£ 0,15 (ЕЮАс).
'11 ЯМР (б6-ЭМ8О) δ: 2,05 (3Н, с), 2,602,80 (2Н, д), 3,55 (2Н, м), 3,65 (6Н, с), 4,25 (2Н, д), 6,70 (2Н, б).
(b) . 3,4-Диметокси-6-[1-(6,7-диметокси-
1.2.3.4- тетрагидроизохинол-2-ил)этилиденамино]-2-иодбензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1(£) из продукта стадии (а) и соединения примера 1(е). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12, получая указанное в подзаголовке соединение (71%). 1£ 0,74 (ЕЮАс). МО т/ζ 522 (МН+).
(c) . 3,4-Диметокси-6-[1-(6,7-диметокси-
1.2.3.4- гетрагидроизохинол-2-ил)этилиденамино]-2-(2-пиримидил)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (Ь) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиримидина. Очищают на силикагеле, получая указанное в подзаголовке соединение (33%). 1£ 0,38 (ЕЮАс). МС т/ζ 474 (МН+).
(б). 4-Амино-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2пиримидил)хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 26(1) из продукта стадии (с). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 (95/5/0,5, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде пены (29%). В£ 0,16 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 474 (МН+).
Ή ЯМР (СПС13) δ: 2,90 (2Η, м), 3,70 (5Н, с), 3,90 (9Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,75 (2Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,75 (1Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,40 (1Н, т),
8.95 (2Н, м).
Пример 32. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(6,7диметокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5(2-пиридил)хинолин.
(a) . 4-Амино-6,7-диметокси-2-(6,7-диме- токси-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-иодхинолин.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 1 (д) из соединения примера 31(Ь). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя смесью ЕЮЛс/гексан (1/1, об/об), затем ЕЮАс, получая указанное в подзаголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (67%). В£ 0,5 (ЕЮАс). МС т/ζ 522 (МН+).
(b) . 4-Амино-6,7-диметокси-2-(6,7-диме- токси-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5 -(2пиридил)хинолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 5 из продукта стадии (а) и 2-(три-н-бутилстаннил)пиридина. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 (95/5/0,5, об/об), получая указанное в заголовке соединение (20%). 1Ь 0,28 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 473 (МН+).
Ή ЯМР (СОС13) δ: 2,85 (2Н, т), 3,50 (3Н, с), 3,70-3,90 (10Н, м), 4,00 (3Н, с), 4,70 (2Н, с),
5.95 (1Н, с), 6,65 (1Н, с), 6,70 (1Н, с), 7,20 (1Н, с), 7,35 (1Н, т), 7,45 (1Н, д),7,80 (1Н, д), 8,75(1Н, б).
Пример 33. 4-Амино-6,7-диметокси-2-[2(4-морфолин)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид6-ил]-5-(2-пиридил)хиназолин.
(а). 6-Бензил-3,4,5,6,7,8-гексагидро-1,6нафтиридин-2 -он.
К раствору 1-бензил-4-пиперидона (213 г, 1,13 моль) в толуоле (700 мл) добавляют пирролидин (190 мл, 2,25 моль), реакционную смесь закрывают насадкой Дина-Старка и нагревают до 150°С в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают и упаривают при пониженном давлении, затем к остатку добавляют птолуолсульфоновую кислоту (4,0 г, 0,022 моль), после чего акриламид (160 г, 2,25 моль). Реакционную смесь нагревают при быстром перемешивании до 90°С в течение 1,5 ч и затем в течение еще 2 ч при 120°С. Охлажденную смесь затем фильтруют и полученное твердое вещество промывают ацетоном, затем эфиром. Маточные жидкости объединяют, упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяют, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении, получая дополнительную порцию твердого вещества. Твердое веще ство объединяют и нагревают с обратным холодильником с 4-толуолсульфоновой кислотой (10 г, 0,056 моль) в диоксане (400 мл) в течение 18
ч. При охлаждении получают бесцветный кристаллический продукт, который фильтруют и промывают ЕЮАс, получая указанное в подзаголовке соединение в виде бесцветных кристаллов (176 г, 65%). 1Т 0,1 (ЕЮАс).
Ή ЯМР (СВС13) δ: 2,20 (4Н, д), 2,50 (2Н, т), 2,70 (2Н, с), 3,00 (2Н, с), 3,65 (2Н, с), 7,207,45 (5Н, м).
(b) . 6-Бензил-2-хлор-5,6,7,8-тетрагидро-
1,6-нафтиридин.
К перемешиваемой суспензии продукта стадии (а) (30 г, 0,124 моль) в толуоле (400 мл) добавляют оксихлорид фосфора (57,7 мл, 0,619 моль), затем тетрахлор-1,4-бензохинон (31,98 г, 0,13 моль). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 18 ч, после чего толуол упаривают при пониженном давлении, остаток затем подщелачивают 4Ν водным №1ОН и продукт экстрагируют эфиром (х3). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс, получая указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (13,29 г, 41%). В£ 0,8 (ЕЮАс). МС т/ζ 259 (МН+).
(c) . 2-Хлор-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтиридин.
К перемешиваемому раствору продукта стадии (Ь) (13,28 г, 0,0513 моль) в толуоле (150 мл) по каплям добавляют 1-хлорэтил хлорформат (5,54 мл, 0,0513 моль) при 0°С. Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлаждения толуол упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между ЕЮАс/Н2О, органический слой промывают последовательно 1Ν НС1 и насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в МеОН (150 мл) и нагревают с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего реакционную смесь упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между СН2С12 и 2Ν водным №ОН, продукт экстрагируют СН2С12 (х5). Объединенные органические слои высушивают над Мд§О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 ΝΗ3 (90/10/1, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (3,57 г, 41%). В£ 0,25 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΗ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 169 (МН4).
(б). 2-Хлор-6-дифенилметил-5,6,7,8-тетрагидро -1,6-нафтиридин.
К раствору продукта стадии (с) (1,78 г, 0,01 моль) и триэтиламина (2,21 мл, 0,016 моль) в СН2С12 (20 мл) добавляют дифенилхлорметан (2,13 мл, 0,012 моль). Реакционную смесь пере мешивают при комнатной температуре в течение 20 ч и упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в ОМА (20 мл) и нагревают до 100°С в течение 18 ч и охлаждают, раствор разбавляют СН2С12 и промывают последовательно насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Н2О и насыщенным солевым раствором, затем высушивают над Мд8О4. Упаривают при пониженном давлении, получая указанное в подзаголовке соединение в виде твердого вещества (1,01 г, 30%). К£ 0,7 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 335 (МН+).
(е). 6-Дифенилметил-2-(4-морфолин)5,6,7,8-тетрагилро-1,6-нафтиридин.
К раствору морфолина (0,62 мл, 7,17 ммоль) в ТНЕ (15 мл) добавляют этилмагнийбромид (2,4 мл, 7,17 ммоль) при 0°С, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, после чего добавляют раствор продукта стадии (6) (0,8 г, 2,389 ммоль) в ТНЕ (15 мл), затем ацетилацетонат палладия (II) (0,073 г, 0,239 ммоль) и трифенилфосфин (0,125 г, 0,478 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 18 ч. После охлаждения раствор распределяют между ЕЮАс и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой отделяют, промывают последовательно Н2О, насыщенным солевым раствором, высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (97/3, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (0,81 г, 88%). К£ 0,63 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об). МС т/ζ 386 (МН+).
(1). 2-(4-Морфолин)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6нафтиридин.
К раствору продукта стадии (е) (0,8 г, 2,08 ммоль) в МеОН/Ш НС1 (10/1, об/об, 33 мл) добавляют 20% гидроксида палладия на угле (0,2 г). Реакционную смесь гидрогенируют при 345 кПа (50 ρ.δ.ΐ.) и 50°С в течение 56 ч, после чего катализатор отфильтровывают и промывают МеОН. Полученный раствор упаривают при пониженном давлении и остаток распределяют между СН2С12 и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Продукт экстрагируют СН2С12 (х8), объединенные органические слои высушивают над Мд8О4 и упаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/ 0,88 ΝΉ3 (90/10/1, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (0,13 г, 28%). К£ 0,4 (СН2С12/МеОН/0,88 ΝΉ3 90/10/1, об/об). МС т/ζ 220 (МН+).
(д). 4-Амино-6,7-диметокси-2-[2-(4-морфолин)-5,6,7,8-тетрагидро-1,6-нафтирид-6-ил] 5-(2-пиридил)хиназолин.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 12(Ь) из соединения примера 12(а) и продукта стадии (1). Неочищенный продукт очищают на силикагеле, элюируя
СН2С12/МеОН (95/5, об/об), получая указанное в заголовке соединение в виде бесцветной пены (29%). К£ 0,37 (СН2С12/МеОН/0,88 N11; 90/10/1, об/об). МС т/ζ 450 (МН+).
'Н ЯМР (СОС13) δ: 1,30 (2Н, с), 2,50 (3Н, с), 3,10 (2Н, м), 3,90-4,1 (8Н, несколько пиков), 4,80 (2Н, с), 6,00 (1Н, с), 7,00 (1Н, д), 7,24 (1Н, с), 7,40 (2Н, м), 7,45 (1Н, д), 7,80 (1Н, т), 8,75 (1Н, м).
Пример 34. 4-Амино-6,7-диметокси-2-(5метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хинолин.
(a) . 3,4-Диметокси-6-[1-(5-метансульфонамидо-1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)этилиденамино]-2-(2-пиридил)бензонитрил.
Указанное в подзаголовке соединение получают по способу примера 5 из соединения примера 22(Ь) и 2-(три-н-бутилстаннил) пиридина. Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН (95/5, об/об), получая указанное в подзаголовке соединение (45%) в виде пены. К£ 0,11 (СН2С12/МеОН 95/5, об/об).
(b) . Гидрохлорид 4-амино-6,7-диметокси2-(5-метансульфонамидо- 1,2,3,4-тетрагидроизохинол-2-ил)-5-(2-пиридил)хинолина.
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 23(£) из продукта стадии (а). Продукт очищают на силикагеле, элюируя СН2С12/МеОН/0,88 N113 (90/10/1, об/об), затем обрабатывают избытком эфирного раствора НС1, получая указанное в заголовке соединение (10%) в виде бесцветного твердого вещества. К£ 0,21 (СН2С12/МеОН/0,88 N11; 93/7/1, об/об). МС т/ζ 506 (МН+).
Ί1 ЯМР (66-ЭМ8О) δ: 3,08 (2Н, м), 3,48 (3Н, с), 3,5-3,7 (5Н, м), 3,80 (2Н, м), 4,00 (3Н, м), 4,78 (2Н, с), 6,00 (1Н, шир.с), 6,19 (1Н, с), 7,20 (1Н, т), 7,28 (2Н, м), 7,60 (2Н, м), 7,90 (1Н, с), 8,01 (1Н, т), 8,77 (1Н, д), 12,04 (1Н, с).
Обнаружено С, 50,91; Н, 5,46; Ν, 10,89; С26Н28СШ5О48 0,8-СН2С12 Н2О соответствует С, 51,26; Н, 5,07; Ν, 11,15%.
Пример 35.
Соединение примера 28 тестировали в первом скрининге, описанном выше (Сократительные ответы простаты человека), и обнаружили, что оно обладает значением рА2, равным 9,2.

Claims (25)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где К1 представляет собой С1-4 алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора;
    К2 представляет собой Н или С1-6 алкокси, необязательно замещенную одним или несколькими атомами фтора;
    В3 представляет собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, причем этот цикл необязательно замещен одной или несколькими группами, выбранными из галогена, С1-4 алкокси, С1-4 алкила и СР3;
    В4 представляет собой 4-, 5-, 6- или 7членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, причем этот цикл необязательно конденсирован с бензольным кольцом или с 5- или 6-членным гетероциклическим кольцом, содержащим, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, эта циклическая система в целом необязательно замещена одной или несколькими группами, независимо выбранными из ОН, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, галогена, СОЖВ8В9, 8О2ХВ8В9, (СН^^Д^В9 и ХН8О2(С1-4 алкила), и если 8 является членом циклической системы, он может быть замещен одним или двумя ато мами кислорода;
    В8 и В9 независимо представляют собой Н или С1_4 алкил или вместе с атомом Ν, к которо му они присоединены, могут представлять собой 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо, содержащее, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
    Ь равно 0, 1, 2 или 3;
    X представляет собой СН или Ν; и
    Р отсутствует или представляет собой циклическую группу формулы 1а (1а) в которой Ν присоединен ко второй позиции хинолинового или хиназолинового цикла;
    А отсутствует или представляет собой СО или 8О2;
    Ζ представляет собой СН или Ν; т равно 1 или 2, и, кроме того, если Ζ представляет собой СН, оно может быть равно 0; и η равно 1, 2 или 3, при условии, что сумма т и η равна 2, 3, 4 или 5;
    или представляет собой цепь формулы 1Ь я7 в которой Ν присоединен ко 2 позиции хиноли нового или хиназолинового цикла;
    А' и Ζ' имеют соответственно такие же значения, как А и Ζ, описанные выше;
    В6 и В7 независимо представляют собой Н или С1-4 алкил; и р равно 1, 2 или 3, и, кроме того, если Ζ представляет собой СН, оно может быть равно 0;
    или их фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, где каждый из В1 и В2 представляет собой метоксильную группу.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2, где В3 представляет собой 2-пиридинил или 2пиримидинил.
  4. 4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Х представляет собой Ν.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Ь отсутствует.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где В4 включает в себя насыщенный 6-членный Х-содержащий цикл, который конденсирован с бензольным или пиридиновым кольцом.
  7. 7. Соединение по п.6, где бензольное кольцо замещено ХН8О2(С1-4 алкилом).
  8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая в себя соединение формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемую соль, в смеси с фармацевтически приемлемым адъювантом, разбавителем или носителем.
  9. 9. Применение соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в качестве лекарственного препарата.
  10. 10. Применение соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли в производстве лекарственного препарата для лечения доброкачественной гиперплазии простаты.
  11. 11. Способ лечения доброкачественной гиперплазии простаты, который включает в себя введение соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, пациенту, нуждающемуся в таком лече нии.
  12. 12. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевти чески приемлемой соли, который включает в себя циклизацию соединения формулы X в которой В1-4 и Р такие, как определены в п.1, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  13. 13. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя взаимодействие соединения формулы ХШа или ХШЬ соответственно (ХШа) (ХШЬ) в которой К1'3, К6, К7, X, т, п и р такие, как определены в п.1, с соединением формулы XIV
    Ац
    -Ье (XIV) в которой К4 такой, как определен в п.1,
    А представляет собой СО или 802 и кд представляет собой уходящую группу, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  14. 14. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевти чески приемлемой соли, который включает в себя взаимодействие соединения формулы XVIII
    I ΝΗ,
    12 4 в которой К , К , К , X и к такие, как определены в п. 1, с соединением формулы XIX
    К3-М (XIX) в которой К3 такой, как определен в п.1, а М представляет собой замещенный бор, цинк или олово, в присутствии палладиевого катализатора, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  15. 15. Способ получения соединения формулы I, как определено в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя взаимодействие соединения формулы XXII (XXII) в которой К1-3 такие, как определены в п.1, с соединением формулы XXIIIа или XXIIIЬ соот ветственно (ХХИХа) (ШПЫ в которой К4, К6, К7, А, А', Ζ, Ζ', т, п и р такие, как определены в п. 1, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  16. 16. Способ получения соединения форму лы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя взаимодействие соединения формулы XXVIIIа или XXVIIIЬ соответственно [XXVIIХЬ) в которой К1-3, К6, К7, X, Ζ, Ζ', т, п и р такие, как определены в п.1, и кд представляет собой уходящую группу, с соединением формулы XXIX
    НЕ4* (XXIX) в которой К4а представляет собой группы, определяемые в п.1 с помощью К4, которые содержат нуклеофильный атом азота в цикле, причем этот атом азота соединен с Н, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  17. 17. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя превращение соединения формулы I, в котором к представляет собой циклическую группу формулы Та, в соответствующее соединение формулы I, в котором к представляет собой цепь формулы Ή, в которой каждый из К6 и К7 представляет собой Н, путем воздействия сильного основания, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  18. 18. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя взаимодействие соединения формулы XIIIа или XIIIЬ, как определено выше, с соединением формулы XXX
    К^-На! (XXX) в которой К4 такой, как определен в п.1, и На1 представляет собой атом галогена, присоединенный к циклу, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  19. 19. Способ получения соединения формулы I, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемой соли, который включает в себя взаимодействие соединения формулы XXII, как определено выше, с соединением формулы XXIX, как определено выше, и, если желательно или необходимо, превращение полученного соединения формулы I в фармацевтически приемлемую соль или наоборот.
  20. 20. Соединение формулы X в которой К1'4 и Ь такие, как определены в π. 1.
  21. 21. Соединение формулы ХШа в которой К1'3, К6, К7, X, т, η и р такие, как определены в π. 1.
  22. 22. Соединение формулы ХШЬ (ХШЬ) в которой К1'3, К6, К7, X, т, η и р такие, как определены в π. 1.
  23. 23. Соединение формулы XXII в которой К1'3 такие, как определены в π. 1.
  24. 24. Соединение формулы ХХУШа (ХХУШа) в которой К1'3, К6, К7, X, Ζ, Ζ’, т, η и р такие, как определены в π. 1.
  25. 25. Соединение формулы ХХУШЬ в которой К1'3, К6, К7, X, т, η и р такие, как определены в π. 1.
EA199900531A 1997-01-11 1998-01-06 Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты EA002851B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9700504.5A GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-01-11 Pharmaceutical compounds
PCT/EP1998/000143 WO1998030560A1 (en) 1997-01-11 1998-01-06 Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of begnin prostatic hyperplasia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900531A1 EA199900531A1 (ru) 2000-02-28
EA002851B1 true EA002851B1 (ru) 2002-10-31

Family

ID=10805838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900531A EA002851B1 (ru) 1997-01-11 1998-01-06 Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты

Country Status (45)

Country Link
US (4) US6169093B1 (ru)
EP (1) EP0968208B1 (ru)
JP (1) JP3357677B2 (ru)
KR (1) KR100347472B1 (ru)
CN (2) CN1093858C (ru)
AP (1) AP819A (ru)
AR (1) AR010396A1 (ru)
AT (1) ATE242238T1 (ru)
AU (1) AU724990B2 (ru)
BG (1) BG63918B1 (ru)
BR (1) BR9807068A (ru)
CA (1) CA2277473C (ru)
CZ (1) CZ295580B6 (ru)
DE (1) DE69815313T2 (ru)
DK (1) DK0968208T3 (ru)
DZ (1) DZ2394A1 (ru)
EA (1) EA002851B1 (ru)
ES (1) ES2198695T3 (ru)
GB (1) GB9700504D0 (ru)
HK (2) HK1025327A1 (ru)
HN (1) HN1998000002A (ru)
HR (1) HRP980010B1 (ru)
HU (1) HUP0000942A3 (ru)
ID (1) ID21863A (ru)
IL (1) IL130762A (ru)
IS (1) IS2012B (ru)
MA (1) MA26465A1 (ru)
MY (1) MY119623A (ru)
NO (1) NO318609B1 (ru)
NZ (1) NZ336302A (ru)
OA (1) OA11074A (ru)
PA (1) PA8444301A1 (ru)
PE (1) PE44499A1 (ru)
PL (1) PL334678A1 (ru)
PT (1) PT968208E (ru)
SA (1) SA97180705B1 (ru)
SI (1) SI0968208T1 (ru)
SK (1) SK284779B6 (ru)
TN (1) TNSN98004A1 (ru)
TR (1) TR199901604T2 (ru)
TW (1) TW444013B (ru)
UA (1) UA62945C2 (ru)
WO (1) WO1998030560A1 (ru)
YU (1) YU31699A (ru)
ZA (1) ZA98166B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
OA12186A (en) 2000-03-03 2006-05-09 Pfizer 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methanesulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisoquinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)quinazoline mesylat and polymorphs.
AU9378801A (en) 2000-08-31 2002-03-13 Hoffmann La Roche Quinazoline derivatives as alpha-1 adrenergic antagonists
WO2002053558A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-11 F.Hoffman-La Roche Ag Quinazolone derivatives as alpha 1a/b adrenergic receptor antagonists
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
GB0112061D0 (en) * 2001-05-18 2001-07-11 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
ES2400339T3 (es) 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
GB0221579D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists
AU2003263455A1 (en) 2002-09-26 2004-04-19 Pfizer Inc. Pyrazole amides for treating hiv infections
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
DE60332387D1 (de) 2002-12-13 2010-06-10 Warner Lambert Co Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege
ES2290726T3 (es) * 2003-07-02 2008-02-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinazolina 5-sustituidos.
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
EP2609919A3 (en) * 2003-09-26 2014-02-26 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
KR20050092519A (ko) * 2004-03-16 2005-09-22 화이자 인코포레이티드 아토르바스타틴 및 α1-아드레날린성 수용체 길항제의 조합
JP4185154B2 (ja) 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
WO2008084493A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Unichem Laboratories Limited A novel process for the preparation of 2-halo-4-aminoquinazolines
JP2009126785A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法
JP2009126784A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
TW202241853A (zh) 2009-01-16 2022-11-01 美商艾克塞里克斯公司 包含n-(4-{[6,7-雙(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n'-(4-氟苯基)環丙烷-1,1-二甲醯胺之蘋果酸鹽之醫藥組合物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
EP3124482B1 (en) * 2014-03-24 2019-09-11 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Quinoline derivatives as smo inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US875506A (en) * 1907-03-19 1907-12-31 Berry H Collins Guiding attachment for penholders.
GB1390014A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
US4656174A (en) 1982-07-24 1987-04-07 Pfizer Inc. Quinoline therapeutic agents
GB8506174D0 (en) * 1985-03-09 1985-04-11 Pfizer Ltd 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives
IT1270993B (it) * 1994-03-18 1997-05-26 Recordati Chem Pharm Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti
GB9526546D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
MY119623A (en) 2005-06-30
UA62945C2 (en) 2004-01-15
YU31699A (sh) 2001-07-10
NO993396L (no) 1999-07-09
CZ9902436A3 (cs) 2000-10-11
CA2277473C (en) 2003-08-12
ZA98166B (en) 1999-07-09
GB9700504D0 (en) 1997-02-26
KR20000070022A (ko) 2000-11-25
DK0968208T3 (da) 2003-07-28
SA97180705B1 (ar) 2005-12-26
TW444013B (en) 2001-07-01
TNSN98004A1 (fr) 2005-03-15
EP0968208B1 (en) 2003-06-04
CA2277473A1 (en) 1998-07-16
NZ336302A (en) 2000-08-25
HUP0000942A2 (hu) 2001-04-28
NO993396D0 (no) 1999-07-09
HUP0000942A3 (en) 2002-06-28
ES2198695T3 (es) 2004-02-01
HRP980010A2 (en) 1998-10-31
OA11074A (en) 2002-03-13
KR100347472B1 (ko) 2002-08-07
HN1998000002A (es) 1999-01-08
CN1093858C (zh) 2002-11-06
NO318609B1 (no) 2005-04-18
EP0968208A1 (en) 2000-01-05
US20030130259A1 (en) 2003-07-10
CN1403453A (zh) 2003-03-19
PE44499A1 (es) 1999-05-06
IL130762A0 (en) 2001-01-28
CZ295580B6 (cs) 2005-08-17
BR9807068A (pt) 2000-05-02
PL334678A1 (en) 2000-03-13
AP9801175A0 (en) 1998-01-31
US6653302B2 (en) 2003-11-25
HRP980010B1 (en) 2002-06-30
MA26465A1 (fr) 2004-12-20
AR010396A1 (es) 2000-06-07
US20020040028A1 (en) 2002-04-04
CN1243513A (zh) 2000-02-02
EA199900531A1 (ru) 2000-02-28
DZ2394A1 (fr) 2003-06-04
IS2012B (is) 2005-05-13
IL130762A (en) 2005-12-18
SK284779B6 (sk) 2005-11-03
AU724990B2 (en) 2000-10-05
BG103560A (en) 2000-06-30
IS5093A (is) 1999-06-25
AP819A (en) 2000-04-03
ID21863A (id) 1999-08-05
CN1191249C (zh) 2005-03-02
HK1054389A1 (en) 2003-11-28
JP2000507966A (ja) 2000-06-27
DE69815313D1 (de) 2003-07-10
TR199901604T2 (xx) 1999-12-21
HK1025327A1 (en) 2000-11-10
PA8444301A1 (es) 2000-05-24
WO1998030560A1 (en) 1998-07-16
JP3357677B2 (ja) 2002-12-16
SK90799A3 (en) 2001-03-12
US6365599B1 (en) 2002-04-02
US6169093B1 (en) 2001-01-02
PT968208E (pt) 2003-09-30
DE69815313T2 (de) 2003-12-11
US6521629B2 (en) 2003-02-18
SI0968208T1 (en) 2003-10-31
AU6208898A (en) 1998-08-03
HK1054389B (zh) 2005-10-14
ATE242238T1 (de) 2003-06-15
BG63918B1 (bg) 2003-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002851B1 (ru) Хинолиновые и хиназолиновые соединения, применяемые в терапии, особенно при лечении доброкачественной гиперплазии простаты
AP715A (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy.
JP3163281B2 (ja) 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン
CA2672167A1 (en) Dihydropyridine derivatives useful as protein kinase inhibitors
EP0487745A1 (en) Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism
KR100236810B1 (ko) 벤조사이클로헵텐
SK286992B6 (sk) Pyrolopyridinónový derivát, jeho použitie na výrobu liečiva na liečenie sexuálnej dysfunkcie a farmaceutická kompozícia s jeho obsahom
US6649620B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
PL184489B1 (pl) Nowa N acylo podstawiona benzimidazolilo lub imidazopirydynylo podstawiona piperydyna kompozycja farmaceutyczna sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej i sposób wytwarzania N acylo podstawionej benzimidazolilo lub imidazopiperydynylo podstawionej piperydyny
MXPA98005122A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU