BG63918B1 - Хинолинови и хиназолинови съединения приложими в медицината, по-специално при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия, метод за получаванеи фармацевтичен състав - Google Patents

Хинолинови и хиназолинови съединения приложими в медицината, по-специално при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия, метод за получаванеи фармацевтичен състав Download PDF

Info

Publication number
BG63918B1
BG63918B1 BG103560A BG10356099A BG63918B1 BG 63918 B1 BG63918 B1 BG 63918B1 BG 103560 A BG103560 A BG 103560A BG 10356099 A BG10356099 A BG 10356099A BG 63918 B1 BG63918 B1 BG 63918B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
compound
formula
methylene chloride
methanol
give
Prior art date
Application number
BG103560A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103560A (bg
Inventor
David Fox
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of BG103560A publication Critical patent/BG103560A/bg
Publication of BG63918B1 publication Critical patent/BG63918B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Съединенията и техните фармацевтично приемливи соли имат формула@@в която R1 означава С1-4 алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече флуорни атоми; R2 означава Н или С1-6 алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече флуорни атоми;R3 означава 5- или 6-членен хетероциклен пръстен,който може да е евентуално заместен; R4 означава 4-, 5-, 6- или 7-членен хетероциклен пръстен, който в даден случай може да е кондензиран към бензенов пръстен или 5- или 6-членен хетероциклен пръстен, като цялата пръстенна система е евентуално заместена; Х означава СН или N и L отсъства, или означава циклична група с формула@@или означава верига сформула.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови съединения, приложими в медицината, по-специално при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия, до метода за получаване на съединенията и фармацевтичен състав на тяхна база.
Предшестващо състояние на техниката
В интернационална патентна заявка WO 89/05297 са описани заместени хиназолови съединения, за които е посочено, че са инхибитори на стомашна киселинна секреция.
В интернационална патентна заявка WO 87/23462 (публикувана след приоритетната дата на настоящата заявка) са описани хинолинови и хиназолинови съединения, притежаващи 5-фенилов заместител. За съединенията е посочено, че могат да се прилагат при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия.
Техническа същност на изобретението
Изобретението се отнася до съединение с обща формула
в която R1 означава С1М алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече флуорни атоми; R2 означава Н или С16 алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече флуорни атоми; R3 означава 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ най-малко един хетероатом, избран между N, 0 или S, като пръстенът е евентуално заместен с една или повече групи, избрани между халоген, С1Ч алкокси, С|4 алкил или CF3; R4 означава 4-, 5-,
6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съ държащ най-малко един хетероатом, избран между N, 0 или S, като пръстенът е евентуално кондензиран към бензенов пръстен или 5или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ най-малко един хетероатом, избран между Ν, О или S, пръстенната система като цяло евентуално е заместена с една или повече групи, независимо избрани между ОН, См алкил, С14 алкокси, халоген, CONR8R9, SO2NR8R9, (CH2)bNR*R9 или NHSO2(Cm алкил) и когато S е член на пръстенната система, може да е заместена с един или два кислородни атома; R8 и R9 независимо означават Н или См алкил или заедно с N атом, към който са свързани, могат да означават 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ най-малко един хетероатом, избран между Ν, О или S; b има стойност 0, 1, 2 или 3; X означава СН или N и L отсъства или означава група с формула в която N е свързан във 2-ра позиция на хинолиновия или хиназолиновия пръстен; А отсъства или означава CO или SO2; Z означава СН или N; ш има стойност 1 или 2, и в допълнение, когато Z означава СН, може да означава 0; и η има стойност 1, 2 или 3, при условие че сумата от m и η е 2, 3, 4 или 5; или означава верига с формула
R6 R7
I I 1Ь в която N е свързан във втора позиция на хинолиновия или хиназолиновия пръстен; А’ и Ζ’ имат същите значения както А и Ζ погоре; R* и R7 независимо означават Н или С] 4 алкил и р има стойност 1, 2 или 3 и в допълнение, когато Ζ’ означава СН, може да означава 0; или негова фармацевтично приемлива сол (означени тук като “съединенията от изобретението”).
Фармацевтично приемливи соли включват киселинни присъединителни соли, като хидрохлоридна, хидробромидна или фосфатна соли.
Алкил или алкоксшрупи, означени с R1 4, могат да означават или включват правоверижни, с разклонена верига, циклични или комбинация от такива групи.
Предпочита се R3 да означава ароматен пръстен, например пиридил, пиримидил, тиенил, фуранил или оксазолил.
Хетероцикличните групи, които R4 означава, могат да бъдат наситени или ненаситени. Предпочита се обаче пръстенът, свързан към L, или когато L отсъства към хинолиновия или хиназолиновия пръстен, да е наситен.
Съединенията от изобретението могат да са оптичноактивни. По-специално те могат да проявяват атропизомеризъм около връзката на R3 към остатъка на молекулата, когато R3 заместителя е в орто-позиция спрямо пръстена. Изобретението включва всички оптични изомери на съединенията с формула I и техните диастереоизомери.
Предпочитани групи съединения са тези, при които:
а) R1 означава метокси;
б) R2 означава метокси;
в) R3 означава 2-пиридинил или 2-пиримидинил;
г) R4 означава наситен 6-членен N-съдържащ пръстен, който е кондензиран към бен зенов или пиридинов пръстен; например R4 може да бъде наситен 6-членен N-съдьржащ пръстен, който е кондензиран към бензенов пръстен, който е заместен с NHSO2(CM алкил);
д) X означава N и
е) L отсъства.
Съгласно изобретението е разработен метод за получаване на съединение от изобретението, който включва:
а) когато X означава СН, циклизиране на 6-етилиденаминобензонитрилово производно с формула
R3 в която RM и L имат посочените по-горе 20 значения;
Ь) когато присъства А или А’ и Z или Z’ означава N, взаимодействие на 4-аминохиназолиново или 4-аминохинолиново съединение с формула ХШа или съответно ХШЬ
ХШа
Xlllb в които R1’3, R6, R7, X, т, η и р имат значенията, посочени по-горе, със съединение с формула
XIV в която R4 има значенията, посочени погоре, А” означава СО или SO2 и Lg означава посочени по-горе, със съединение с формула
R3 - Μ XIX в която R3 има посочените по-горе значения и М означава заместен бор, цинк или калай, в присъствието на паладиев катализатор;
d) когато X означава N, при взаимодействие на 4-амино-2-хлорохиназолин с формула отцепваща се група;
с) взаимодействие на съединение с формула
в която R1, R2, R4, X и L имат значенията, в която R1'3 имат посочените по-горе значения, със съединение с формула ХХШа или съответно с ХХШЬ (СН2)П ^Z^R4
(CH2)m
XXIIIa
(CH2)p
XXIIIb в които R4, R6, R7, A, A’, Z, Z’, m, n и p имат посочените по-горе значения;
е) когато А или А’ означават CO и R4 включва нуклеофилен азотен атом в хетеро цикличен пръстен, свързан към L, взаимодействие на 4-аминохиназолинови или съответно на 4-аминохинолинови производни с формула XXVIIIa или XXVIIIb
XXVIlla
XXVIIIb в които R1’3, R6, R7, Z, Z’, m, η и р имат посочените по-горе значения и Lg е отцепваща се група, със съединение с формула
HR4* XXIX в която R4“ означава група, определена при R4 по-горе, съдържаща нуклеофилен азотен атом в пръстена, който нуклеофилен азотен атом е свързан към Н;
f) превръщане на съединение с формула I, в която L означава циклична група с формула 1а, в съответното съединение с формула I, в което L означава верига с формула 1Ь, в която R6 и R7 всеки от тях означава Н, при въздействието на силна база;
g) когато А или А’ отсъстват и Z или Z’ означават N, при взаимодействие на съединение с формула ХШа или ХШЬ, с посочените по-горе значения, със съединение с формула
R4 - Hal XXX в която R4 има значенията, посочени по35 горе, и Hal означава халогенен атом, свързан с пръстена; или
h) когато X означава N, L отсъства и R4 включва нуклеофилен азотен атом в хетероциклен пръстен, свързан към хинолиновия или хиназолиновия пръстен, при взаимодействие на съединение с формула XXII, с посочените погоре значения, със съединение с формула XXIX, с дадените по-горе значения;
и при желание или необходимост превръщане на полученото съединение с формула I във фармацевтично приемлива сол или обратното.
При метода а) циклизирането може да се извърши в присъствието на силна база (например литиев диизопропиламид) в разтворител, който не повлиява неблагоприятно върху реакцията (например тетрахидрофуран) около стайна температура и се прекъсва реакцията с вода. При един от вариантите на метода той може да се проведе, като се използва калиев хидроксид в разтворител като диметилсулфок сид при повишена температура. Алтернативно той може да се проведе, като се използва цинков хлорид в разтворител, който не влияе неблагоприятно върху реакцията (например тетрахидрофуран) , при температура на кипене на 5 разтворителя.
При метода Ь) подходящи отцепващи се групи са ОН или С1. Когато съединението с формула XIV е карбоксилна киселина, реакцията може да се проведе в присъствието на 10 обичайни свързващи средства [например 1-хидроксибензотриазол монохидрат, 1-(3-диметиламинопропил) -3-етилкарбодиимид хидрохлорид и 4-метилморфолин] в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например метилен- 15 хлорид) около стайна температура. Когато отцепващата се група е С1, реакцията може да се проведе в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например метиленхлорид) около 0®С.
При метода с) паладиевият катализатор 20 може да бъде тетракис(трифенилфосфин) паладий, М може да бъде В(ОН)2, В(СН2СН2)2, Sn(CH2CH2CH2CH2)3 или ZnCl2. Реакцията може да се проведе в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например, когато 25 М е В(ОН)2, смес от толуен, етанол и 1М воден разтвор на натриев карбонат) при повишена температура (например при температура на кипене на разтворителя). Евентуално, когато М означава ZnCl2 или заместен Sn, като съката- 30 лизатор може да се използва меден (I) йодид.
При метода d) реакцията може да се проведе в разтворител, който не е повлиява неблагоприятно (например н-бутанол) в присъствието на база (например триетиламин) при 35 повишена температура (например 100°С).
При метода е) подходящи отцепващи се групи включват С1. Реакцията може да се проведе в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например тетрахидрофуран) в 40 присъствието на база (например триетиламин) при стайна температура.
Реакцията може да се проведе също така и без изолиране на съединението с формула XXVIIIa или XXVIIIb, при взаимодействие на съединение с формула ХШа или ХШЬ с трифосген и съединение с формула XXIX. В този случай отцепващата се група е -С1. Реакцията може да се проведе в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например метиленхлорид) в присъствието на база (например триетиламин) при или около стайна температура.
При метода f) подходящи силни бази са литиев диизопропиламид. Реакцията може да се проведе в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например тетрахидрофуран).
При метода g) реакцията може да се проведе в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например смес от н-бутанол и диметилацетамид) в присъствието на база (например триетиламин) при повишена температура (например 80°С).
При метода h) реакцията може да се проведе в разтворител, който не я повлиява неблагоприятно (например смес от н-бутанол и диметилацетамид) в присъствието на база (например триетиламин) при повишена температура (например 100°С).
Съединенията с формула X (виж метод
а)) могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R1'3 имат значенията, посочени по-горе, с комбинация от съединение с формула °Y<R<
XII в която R4 и L имат посочените по-горе значения, и фосфорен оксихлорид в дихлорометан при температура на кипене на разтворителя.
Съединенията с формула ХШа или ХШЬ (виж метод Ь)), в които X означава СН, могат да се получат от съединения с формула XVa или XVb
в които R1’3, R6, R7, m, η и р имат посочените по-горе значения, чрез барботиране на НС1 газ през разтвор на съединението в дихлорометан.
Съединенията с формула XVa или XVb jq могат да се получат от съединение с формула XVIa или съответно XVIb
XVIb в които R1'3, R6, R7, т, η и р имат посочените по-горе значения, чрез циклизиране при използването на калиев хидроксид при повишена температура (като 90°С) в диметилсулфоксид, или литиев диизопропиламид в разтворител, който не повлиява неблагоприятно на реакцията (например тетрахидрофуран) око ло стайна температура и се прекъсва реакцията чрез прибавяне на вода.
Съединенията с формула XVIa или XVIb могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XI, със значенията, посочени по-горе, със съединение с формула XVIIa или съответно XVIIb
R6 R7 °^N^(ch2)pn^|^ пм. OtBu
XVIIb в които R6, R7, m, η и р имат посочените по-горе значения, по метода, описан по-горе за получаване на съединения с формула X.
Съединения с формула ХШа или ХШЬ, в които X означава Ν, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R1'3 имат посочените по-горе значения, със съединение с формула ХХПа или съответно ХХПЬ
Re R7 в които R6, R7, m, η и р имат посочените по-горе значения, като се използват условията на метод d).
Съединенията с формула XVIII (виж метод
с)), в които X означава СН, могат да се получат чрез циклизиране на съединение с формула
в която R1, R2, R4 и L имат посочените по-горе значения, като се използват условията на реакция, дадени по-горе за метод а).
Съединения с формула XX могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула
в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, със съединение с формула XII, съгласно определението по-горе, като се използва метода, описан за получаването на съединения с формула X.
Съединения с формула XVIII, в която X означава N, могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, със съединение с формула ХХШа или съответно ХХШЬ, с посочените по-горе значения, като се използва условията на реакция описани при метод d).
Съединения с формула XXII (виж методи d) и h)) могат да се получат от съединение с формула
чения, при взаимодействие с РОС13 и Ν,Ν-диметиланилин, след което се прибавя амоняк.
Съединения с формула XXIV могат да се получат от съединение с формула
в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, при взаимодействие със съединение с формула XIX, с посочените по-горе значения, като се използват условията на реакция, описани за метод с).
Съединенията с формула XXV могат да се получат от съединения с формула
в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, при използване на обичайни техники.
Съединения с формула XXII могат да се получат също така съгласно схема 1:
Схема 1
I.NaOCN, TFA CH2CI2
2.NaOH(aq)
PcKPPhs)*, Cui диоксан
Съединенията с формула XXVIIIa и XXVIIIb (виж метод е)), в които Lg означава С1, могат да се получат от съединения с формула ХШа или съответно ХШЬ, чрез взаимодействие с трифосген. Реакцията може да се проведе в разтворител, който не повлиява неблагоприятно за протичането й (например метиленхлорид) в присъствието на база (например триетиламин) при около -10°С.
Съединенията с формула X могат също да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XX със съединение с формула XIX при използване на условията от метод с).
Съединенията с формули XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX, XXI, XXIIa, XXIIb, XXIIIa, XXIIIb, XXVI, XXIX и XXX са или известни, или могат да се получат при използването на известни методи, както е посочено чрез примерите.
Междинните съединения с формули X, ХШа, ХШЬ, XXII, XXVIIIa и XXVIIIb представляват друг предмет на изобретението.
За специалистите от областта е известно, че чувствителни функционални групи могат да се нуждаят да бъдат защитени и след това да се премахне защитата при синтезата на дадено съединение от изобретението. Това може да се постигне по обичайните начини, например както е описано в “Protective Groups in Organic Synthesis”, T. W. Green and P. G. M. Wuts, John Wiley Sons Inc., 1991.
Съединенията от изобретението са полезни, тъй като имат фармакологична активност при животни. По-специално съединенията са приложими при лечението на многобройни състояния, включително високо кръвно налягане, миокарден инфаркт, дисфункция при ерекцията при мъже, хиперлипидемия, сърдечна аритмия и доброкачествена простатна хиперплазия. Последното състояние е от най-голям интерес. Така, съгласно друг аспект на изобретението, разработен е метод за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия, който включва прилагане на лечебноефективно количество от съединение съгласно изобретението на пациент, страдащ от такова смущение. Използването на съединенията от изобретението като фармацевтични средства и използването на съединенията от изобретението при производството на лекарства за лечението на доброкачествена простатна хиперплазия е също част от изобретението.
Съединенията от изобретението могат да се прилагат по всеки удобен начин, например орално, парентерално (напр. венозно, трансдермално) или ректално. Необходимата дневна доза естествено варира в зависимост от конкретното използвано съединение, от сериозността и състоянието му, което ще се лекува. Найобщо обаче общата дневна доза е от около 0,01 до 10 mg/kg телесно тегло и за предпочитане около 0,05-1 mg/kg, приложена от 1 до 4 пъти на ден. Особен интерес представлява оралното приложение.
Съединенията от изобретението обикновено се прилагат под формата на подходящи фармацевтични препаративни форми. Така съгласно друг аспект на изобретението разработена е фармацевтична препаративна форма, включваща с предпочитание по-малко от 50% тегл. от съединение от изобретението в смес с фармацевтично приемлива добавка, разредител или носител. Фармацевтичните препаративни форми са за предпочитане като отделни дозиращи единици, например таблетки, пилюли, капсули, прахове, гранули и супозитории за орално, парентерално или ректално приложение; и течни дозиращи форми, например стерилни парентерални разтвори или суспензии, подходящо ароматизирани сиропи, ароматизирани емулсии с ядливи масла като памучно, сусамено, кокосово или фъстъчено масло и еликсири в подобни фармацевтични носители.
Твърди формулировки могат да се получат чрез смесване на активната съставка с фармацевтичен носител, например обичайните таблетиращи съставки като царевично нишесте, лактоза, захароза, сорбитол, талк, стеаринова киселина, магнезиев стеарат, дикалциев фосфат, гуми и други разредители, например вода, за да се образува хомогенен състав за формулиране, в който активното вещество е равномерно разпределено, така че лесно да може да се раздели на равни ефективни дозиращи единици, съдържащи обикновено от 0,1 до около 500 mg от активната съставка. Твърдите дозиращи форми могат да се покрият или по друг начин да се формулират, за да се осшури продължително действие на формулировката.
Препаративните форми от изобретението могат да съдържат също така човешко 5-а редуктазно инхибиращо съединение (виж международно патентно описание WO 95/28397) или съединение от изобретението може да присъства във фармацевтичен препарат, съдър жащ човешко 5-а редуктазно инхибиращо съединение, като комбиниран препарат за едновременно, разделено или последователно използване.
Съединенията от изобретението могат да се изпитат в скрининг тестовете, описани по-долу.
Контрактилни реакции на човешка простата Простатна тъкан, нарязана на ленти по дължина (приблизително 3 х 2 х 10 mm) и суспензирана в органни бани при остатъчно напрежение 1 g в Krebs Ringer бикарбонат със следния състав (мМ): NaCl (119), КС1 (4,7), СаС12 (2,5), КН2РО4 (1,2), MgSO4 (1,2), NaHCO3 (25), глюкоза (11) и обгазен с 95% О2/5% СО2. Разтворът съдържа също така 10 мМ кокаин и 10 мМ кортикостерон. Тъканите се подлагат на повишаваща чувствителността доза от (-)-норадреналин (100 мМ) и се промиват в продължение на 45 min. Получават се изометрични контракции в отговор на кумулативното действие на (-)-норадреналина, за да се получат контролни криви при всички тъкани. Допълнителна крива след това се получава в присъствието или отсъствието на антагонист (инкубиране 2 h). Антагонистичният афинитет (рАр се установява, като се използва една единствена концентрация от конкуриращ антагонист, рА2 - log [A] / (DR-1), където съотношението на дозата (DR) по отношение на съответните контроли се получава от една единствена концентрация на антагониста [А], сумираща конкурентния антагонизъм и Schild регресията, близка до единица.
Модел с анестезирано куче на простатно налягане и кръвно налягане
Възрастно мъжко куче-зайчар (12-15 kg тегло) се анестезира с натриев пентобарбитон (30-50 mg/kg i.v.) и се поставя канюла в трахеята. Животните се обдишват с въздух, като се използва респиратор на Birk Мк8 (Bird Corp., Palm Springs, СА, USA), нагласен за поддържане на газовете в кръвта в граници рО2 9011 mm Hg, рСО2 35-45 mm Hg, pH 7,35-7,45. Телесната температура се поддържа на 3637,5°С, като се използва затоплена операционна маса. Катетрите се поставят в лявата феморална артерия за отчитане на кръвното налягане и в лявата феморална вена за прилагане на съединението. Скоростта на сърдечните удари се отчита чрез ЕКГ. Лапоротомия се извършва, за да се канюлират и двата уретъра и да се предотврати промяна в обема на теч ност в пикочния мехур. Чрез уретъра в пикочния мехур се поставя 7F кардиатичен катетър (с 1,5 ml капацитетен балонен край). Балонът се напълва с въздух и катетърът се изтегля, докато балонът се помести в простатата, което се потвърждава чрез дигитално налягане. Налягането в балона се отчита чрез Druck предавател. Налягането в простатата и хемодинамичните параметри се отчитат чрез Grass Polygraph (Grass Instruments, Quincy, Mass, USA) и данните се измерват, като се използва Motorola 68000-базова микрокомпютърна система (Motorola Inc., Temple, AZ, USA). Съединенията се поставят в полиетиленгликол 300 и се прилагат венозно чрез катетъра във феморалната вена. Реакцията спрямо фенилефрин (1-16 gg/kg i.v. във физиологичен разтвор) се отчита, за да се получат контролните криви за доза - реакция (по две контролни криви за всеки експеримент). Съединенията се прилагат (на основа базата на съединението) в количество 10-300 gg/kg i.v. преди съставяне на фенилефриновите криви (съставени до максимална доза 128 gg/kg в присъствие на изпитваното съединение).
Благодарение на α,-сроцни дисритмични свойства на фенилефрин, не се получава абсолютна максимална реакция, но се взима с 10% повече от контролната реакция, получена с 16 pg/kg фенилефрин. Концентрациите на лекарството се изчисляват на базата на молекулното тегло на съединението/kg телесно тегло, по този начин се получава едно “псевдо рА?” изчисление чрез Schild анализ, като се използват съотношението на дозите, получени от промените във фенилефриновите криви доза-реакция.
Съединенията от изобретението имат предимството, че са по-активни, имат по-голяма продължителност на действие, по-широк спектър на действие, по-малко странични ефекти или са по-селективни (по-специално те могат да имат благоприятни ефекти при доброкачествена простатна хиперплазия, без да причиняват нежелателни сърдечносъдови въздействия, например поради това, че са способни селективно да антагонизират простатни рецепторни субтипове на ος-адреноцепториге) или притежават други по-палезни свойства в сравнение със съединенията от предшестващото състояние на техниката.
Изобретението се илюстрира чрез следващите примери, в които са използвани следните съкращения:
BuOH бутанол
DMA = диметилацетамид DMF « диметилформамид
DMPU “ 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрахидро2 (1H) -пиримидон
DMSO - диметилсулфоксид
EDTA - етилендиаминтетраоцетна киселина
EtOAc = етилацетат
EtOH “ етанол MeOH - метанол η-BuOH н-бутанол THF “ тетрахидрофуран ТСХ - тънкослойна хроматография
Примери за изпълнение на изобретението
Междинно съединение 1.
1- (трет.-бутилоксикарбонил) -1,4-диазепан
Към разтвор на хомопиперазин (100 g, 1,0 mol) и триетиламин (210 ml, 152 g, 1,5 mol) в метиленхлорид (500 ml) при 0°С се прибавя разтвор на ди-(трет.-бутил) дикарбонат (195 g, 0,89 mol) в метиленхлорид (300 ml). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 18 h, след което метиленхлоридът се изпарява под вакуум. Полученият остатък се разпределя между етер и 2 N лимонена киселина и водният слой се екстрахира с етер (4 х
200 ml). Водният слой се алкализира с 2 N воден NaOH и се екстрахира с метиленхлорид (4 х 400 ml). Събраните метиленхлоридни екстракти се промиват с вода (2х), с наситен солев разтвор (1х) и се сушат над магнезиев сулфат. Изпарява се под намалено налягане, последвано от азеотропно дестилиране с метиленхлорид (4х), при което се получава съединението от заглавието като жълто восъкоподобно вещество (94,3 g, 53%). Rf 0,25 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z
201 (МН+).
Анализ на C10H20N2O2. 0,05 СН2С12 Изчислено: С 59,02 Н 9,91 N 13,70% Намерено: С 58,86 Н 10,03 N 13,58% Междинно съединение 2.
- (трет.-бутилоксикарбонил) -4- (4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан
Към разтвор на междинно съединение 1 (92,0 g, 0,46 mol) и триетиламин (96,0 ml, 0,69 mol) в метиленхлорид (500 ml) при 0°С се прибавя на капки разтвор на 4-морфолинкарбонил хлорид (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 mol) в метиленхло рид (100 ml) и сместа се бърка при стайна температура в атмосфера на N218 h. Реакционната смес след това се разрежда с метиленхлорид (400 ml) и се промива с 2 N лимонена киселина (3 х 400 ml), с наситен солев разтвор (1 х 500 ml), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да дадат съединението от заглавието като белезникаво твърдо вещество (141,7 g, 98%). Rf 0,80 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 314 (МН+).
Анализ на ΰ13Η27Ν3Ο4
Изчислено: С 57,50 Н 8,69 N13,41% Намерено: С 57,50 Н 8,69 N 13,41% Междинно съединение 3.
- (4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан хидрохлорид
Разтвор на междинно съединение 2 (140,0 g, 0,44 mol) в метиленхлорид/метанол (1:1 о/о, 600 ml) при 0°С се насища с НС1 газ и реакционната смес се бърка при стайна температура под N2 18 h, след което сместа се изпарява под намалено налягане. Суспендира се в етилацетат и след филтриране дава бяло хигроскопично твърдо вещество. По-нататък то се пречиства чрез суспендиране в ацетон, филтриране, промиване с етер и сушене под вакуум при 60°С, за да даде съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (99,0 g, 90%). Rf 0,41 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 84/ 14/2, о/о). MS m/z 214 (МН+).
Анализ на CI0H19N3O2. НС1. 0,2 Н2О
Изчислено: С 47,41 Н 8,12 N 16,55%
Намерено: С 47,50 Н 8,10 N 16,59%. Междинно съединение 4.
-ацетил-4- (4-морфолинкарбонил) -1,4диазепан
Към разтвор на междинно съединение 3 (50 g, 0,2 mol) и триетиламин (42 ml, 30,5 g, 0,3 mol) в метиленхлорид (400 ml) при 5°С се прибавя оцетен анхидрид (23 ml, 24,9 g, 0,24 mol) на капки за 15 min и реакционната смес се бърка още 2 h при стайна температура под N2. Разрежда се с метиленхлорид (600 ml) и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат (2 х 200 ml) и събраните водни слоеве се екстрахират с метиленхлорид (1 х 100 ml). Метиленхлоридните слоеве се събират, промиват се с наситен солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да дадат светлокафяво масло. То се разтваря в метиленхлорид (300 ml) и се прибавя триетиламин (8 ml, 5,8 g, 0,06 mol) и етанол (5 ml), бърка се 1 h при стайна температура и се промива с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и водният слой се екстрахира с метиленхлорид (5х). Събраните метиленхлоридни слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под намалено налягане, за да дадат жълто масло, което азеотропно се дестилира с метиленхлорид (4х), за да даде съединението от заглавието като жълто масло (47,1 g, 92%). Rf 0,45 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/ 10/1, о/о). MS m/z 256 (МН+).
Анализ на C12H2IN3O3. 0,3 СН2С12
Изчислено: С 52,61 Н 7,75 N 14,96% Намерено: С 52,62 Н 8,18 N15,02% Пример 1.4-амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5- (тиофен-3-ил)хинолин
a) 2-(3,4-диметоксифенил)-4,4-диметилД2-оксазолин
Съединението се получава от 3,4-диметоксибензоена киселина по метода на Meyers et al., J. Org. Chem., 39, 2787 (1974).
b) 2-(3,4-диметокси-2-йодофенил)-4,4-диметил-Д2-оксазолин н-бутиллитий (2,5 M в хексан, 8,9 ml,
22,3 mmol) се прибавя на капки към разтвор на съединението от етап а) (4,2 g, 17,8 mmol) в сух етер (200 ml) при 0°С и реакционната смес се бърка под N2 2 h. След това на капки се прибавя йод (5,46 g, 21,5 mmol) в етер (100 ml) и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура за 1 h. Сместа се излива във вода, етерният слой се отделя, промива се с наситен воден разтвор на натриев тиосулфат (1х), с наситен солев разтвор (1х) и се суши над магнезиев сулфат. След изпаряване под вакуум се получава съединението от подзаглавието като жълто масло (5,2 g, 80%). Rf 0,60 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 362 (МН+).
c) 3,4-диметокси-2-йодобензонитрил
Към разтвор на съединението от етап Ь) (5,2 g, 14,4 mmol) в пиридин (30 ml) се прибавя фосфорен оксихлорид (2,7 ml, 4,4 g, 28,8 mmol) и реакционната смес се нагрява при 85°С 18 h. Реакционната смес се охлажда, разделя се между наситен воден разтвор на натриев карбонат (300 ml) и се екстрахира с етер (2 х 100 ml). Етерният слой се промива с IN НС1 (2 х 75 ml) и с вода (1х) и се суши над магнезиев сулфат. Изпарява се под вакуум, за да даде жълто масло. То се пречиства чрез суспендиране в хексан и се филтрира, за да даде съединението от подзаглавието като белезникаво твърдо вещество (2,82 g, 68%). R, 0,80 (метиленхлорид/метанол 95/5, о/о). MS m/z 307 (ΜΗ*).
Анализ на C9HgNO2l. 0,05 хексан
Изчислено: С 38,05 Н 2,97 N4,77% Намерено: С 38,03 Н 2,88 N4,64%
d) 3,4-диметокси-2-йодо-6-нитробенз(житрмл Нитрониев тетрафлуороборат (1,73 g,
13,0 mmol) се прибавя на части към разтвор на съединението от етап с) (2,67 g, 9,2 mmol) в ацетонитрил (40 ml) при 0°С и реакционната смес се бърка под N2 30 min. Излива се в наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат (1 х). Органичният слой се промива с наситен разтвор на сол (1х), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, за да даде остатък, който се суспендира в хексан и се филтрира, за да се получи съединението от подзаглавието като белезникаво твърдо вещество (2,15 g, 82%). R, 0,46 (етилацетат/хексан 1/1 о/о). MS m/z 352 (MNH4).
e) 6-амино-3,4-диметокси-2-йсдобеязснигрил
Към разтвор на съединението от етап d) (3,50 g, 0,01 mol) в метиленхлорид (90 ml) се прибавя разтвор на натриев дитионит (20,11, 0,11 mol) във вода (60 ml). Към получената смес се прибавя тетра-н-бутиламониев хлорид (1,45 g, 5,24 mmol) и реакционната смес се бърка енергично 1,5 h. Сместа се разпределя между метиленхлорид и вцда, органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Остатъкът се разпределя между етилацетат и 2 N НС1 и водният слой се алкализира с 2 N воден NaOH и се екстрахира с етилацетат (Зх). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат остатък, който се пречиства върху силикагел, и се елуира с метиленхлорид, за да даде съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (1,69 g, 53%). R, 0,55 (етилацетат/хексан 1/1 о/о). MSm/z 322 (MNH4).
f) 3,4-диметокси-2-йодо-6-{1-[4-(4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] етилиденамино}бензонитрил
Фосфорен оксихлорид (0,6 ml, 6,08 mmol) се прибавя към разтвор на междинно съединение 4 (2,82 g, 11,0 mmol) в метиленхлорид (20 ml) и реакционната смес се бърка 20 min при стайна температура. След това се прибавя съеди нението от етап е) (1,68 g, 5,52 mmol) и реакционната смес се нагрява при кипене 18 h, след което се охлажда, излива се върху лед и сместа се алкализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и съединението се екстрахира с етилацетат (Зх). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (97/3, о/о), за да се получи съединението като безцветно твърдо вещество (2,60 g, 87%). R, 0,15 (метиленхлорид). MS m/z 542 (МН+).
Анализ на С21НИ1(5О41. 0,1 СН2С12
Изчислено: С 46,08 Н 5,17 N 12,74% Намерено: С 46,00 Н 5,17 N 12,44%
g) 4-амино-6,7-диметокси-5-йодо-2-[4-(4морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил] хинолин
Разтвор на съединението от етап D (2,0 g,
3.7 mmol) в смес от тетрахидрофуран (50 ml) и DMPU (10 ml) се охлажда до -78°С и се въздейства с разтвор на литиев диизопропиламид в циклохексан (1,5 М, 2,7 ml) под N2. Реакционната смес се затопля до 0°С и се бърка 30 min, след което сместа отново се охлажда до -78°С и се прибавя ново количество литиев диизопропиламид в тетрахидрофуран (1,5 М,
2.7 ml). Реакционната смес се затопля до стайна температура и се бърка 30 min, след което отново се охлажда до -78°С и се прибавя трета порция от литиев диизопропиламид в тетрахидрофуран (1,5 М, 2,0 ml). Реакционната смес отново се затопля до стайна температура и се бърка 20 min, прибавя се вода и се екстрахира с етилацетат (Зх). Водният слой се промива последователно с вода и с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид /метанол (98/2, о/о). Съединението от подзаглавието (1,30 g, 65%) се получава като светлокафяво твърдо вещество. Rf 0,50 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 542 (МН+).
Анализ на C21HMNSO4I. 0.25 СН2С12
Изчислено: С 45,37 Н 5,07 N 12,46% Намерено: С 45,71 Н 5,26 N 12,44%
h) 4-амино-6,7-диметокси-2-[4-(4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5- (тиофен-3ил) хинолин
Към разтвор на съединението от етап g) (500 mg, 0,92 mmol) в смес от толуен (6 ml) и етанол (3 ml) се прибавя тиофен-3-боронова киселина (236 mg, 1,85 mmol), тетракис(трифенилфосфин) паладий (32 mg, 0,03 mmol) и 1 М воден разтвор на натриев карбонат (1 ml) и реакционната смес се нагрява при кипене под азот 18 h. При охлаждане реакционната смес се разрежда с вода, екстрахира се с етилацетат (Зх), събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под намалено налягане. Съединението се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/ метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно шуплесто вещество (230 mg, 47%). Rf 0,50 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 498 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) 2,05 (2Н, m), 3,13 (4Н, m), 3,35 (2Н, m), 3,50 (ЗН, s), 3,63 (6Н, m), 3,71 (2Н, m), 3,97 (5Н, m), 4,30 (2Н, bs), 5,76 (1Н, s), 7,10 (2H, m),
7,45 (2H, m).
Анализ на C2JH31NJO4S. 0,3 CH2C12 Изчислено: C 57,85 H 6,07 N 13,32% Намерено: C 57,90 H 6,19 N 13,04%. Пример 2.4-амино-6,7-диметокси-2- [4-(4морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5- (тиофен-3-ил) хинолин
Съединението се получава по метода от пример lh) от съединението от пример lg) и тиофен-2-боронова киселина. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуира се с (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 (90/10/1, о/о), за да се получи съединението от заглавието (26%) като безцветно шуплесто вещество. MS m/z 498 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ 2,05 (2Н, m),
3,13 (4Н, m), 3,32 (2Н, m), 3,61 (9Н, m), 3,74 (2Н, m), 3,97 (5Н, m), 4,00 (ЗН, s), 4,60 (2Н, bs),
5,77 (1Н, s), 7,0-7,3 (1H, bs), 7,06 (1H, d),
7,15 (1H, dd), 7,52 (1H, d).
Анализ на 0,7 CH2C12
Изчислено: С 55,40 Н 5,86 N12,57% Намерено: С 55,25 Н 5,92 N 12,63% Пример 3. 4-амино-6,7-диметокси-5-(2фурил) -2- [4- (4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан- 1 -ил] хинолин
Съединението се получава по метода от пример lh) от съединението от пример lg) и фуран-2-боронова киселина [Florentin et al., J. Heterocyclic Chem., 13, 1265, (1976)]. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/ 10/1, о/о), за да се получи съединението от заглавието (62%) като безцветно шуплесто ве щество. Rf 0,50 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 482 (MH+). Ή ЯМР (CDC13) β 2,06 (2H, m), 3,16 (4Н, m), 3,37 (2Н, m), 3,50 (2Н, s), 3,60 (7Η, m), 3,71 (2H, m), 3,97 (2H, m), 4,00 (5H, m), 5,80 (1H, s),
6.50 (1H, bs), 6,60 (1H, bs), 7,0-7,3 (1H, bs),
7,62 (1H, bs).
Анализ на СИН31143ОГ 0,25 CH2C12
Изчислено: С 60,29 Н 6,31 N 13,92% Намерено: С 60,36 Н 6,52 N 13,46%. Пример 4. 4-амино-6,7-диметокси-5-(3фурил) -2- [4- (4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] хинолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример lh) от съединението от пример lg) и фуран-3-боронова киселина [Florentin etal., J. Heterocyclic Chem., 13, 1265, (1976)]. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с (метиленхлорид/ метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о), за да даде съединението от заглавието (60%) като безцветно шуплесто вещество. Rf 0,50 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 482 (МН+). Ή ЯМР (CDCI3) δ 2,05 (2Н, m),
3,13 (4Н, m), 3,32 (2Н, m), 3,55 (ЗН, s), 3,65 (6Н, m), 3,74 (2Н, m), 3,99 (5Н, m), 4,55 (2Н, bs),
5,77 (1Н, s), 6,50 (1Н, s), 7,1-7,4 (1H, bs),
7.50 (1H, s), 7,60 (1H, s).
Анализ на ^Η31Ν3ΟΓ 0,25 CH2C12
Изчислено: С 60,29 Н 6,31 N 13,92% Намерено: С 60,22 Н 6,38 N 13,47% Пример 5.4-амино-6,7-диметокси-2- [4-(4морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5-(2пиридил) хинолин
Към разтвор на съединението от пример lg) (700 mg, 1,29 mmol) в диоксан (15 ml) се прибавя 2-(три-н-бутилстанил) пиридин (1,42 g,
3,88 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (150mg, 0,13 mmol), меден (I) йодид (37 mg, 0,19 mmol) и литиев хлорид (271 mg, 6,5 mmol) и сместа се нагрява при кипене в атмосфера на азот 18 h. След охлаждане реакционната смес се концентрира под вакуум и остатъкът се разделя между 2 N НС1 и етилацетат. Водният слой се промива с три допълнителни порции етилацетат и след това се алкализира с 2 N воден NaOH. След това се екстрахира с етилацетат (Зх), суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о), за да се получи съединението от заглавието (210 mg, 33%) като безцветно шуплесто вещество. Rf 0,23 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 493 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ 2,05 (2Н, m), 3,15 (4Н, m),
3,32 (2Н, m), 3,50 (2Н, s), 3,55 (ЗН, s), 3,60 (2Н, m), 3,68 (4Н, m), 3,72 (2Н, m), 3,94 (2Н, m), 4,00 (ЗН, s), 5,80 (1Н, s), 7,16 (1H, bs), 7,38 (1H, m), 7,48 (1H, m), 7,60 (1H, s), 8,74 (1H, bs).
Анализ на CMH32N6O4. 0,3 CH2C12
Изчислено: C 60,71 H 6,32 N 16,14% Намерено: C 60,89 H 6,41 N 16,03% Пример 6.4-амино-6,7-диметокси-2- [4-(4морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5- (тиофен-3-ил) хиназолин
a) 3,4-диметокси-2-йодобензоена киселина
Разтвор на съединението от пример lb) (115 g, 0,32 mol) в смес от 3 N НС1 (530 ml) и етанол (200 ml) се нагрява при кипене 36 h. Охлажда се, филтрира се, суши се на въздуха и се промива с хексан. Твърдото вещество се разтваря в метиленхлорид, суши се над магнезиев хлорид и се изпарява под вакуум, за да даде съединението от подзаглавието като бяло твърдо вещество. R, 0,38 (етилацетат). MS m/z 309 (МН+).
b) етилов естер на 3,4-диметокси-2-йодобензоена киселина
Към суспензия на съединението от етап а) (69,3 g, 0,23 mol) в метиленхлорид при 0°С се прибавя оксалил хлорид (25 ml, 0,27 mol) в диметилформамид (0,9 ml, 11,3 mmol) и реакционната смес се бърка 18 h при стайна температура. Прибавя се етанол (20 ml, 0,34 mol) и се бърка още 30 min, след което се прибавя триетиламин (78 ml, 0,56 mol). Реакционната смес се разделя между метиленхлорид и вода и органичният слой се отделя, промива се последователно с 2 N НС1 (Зх) и с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, за да даде кафяво масло. Съединението се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид, за да даде съединението от подзаглавието като кафяво масло (30 g, 39%). Rj 0,73 (етилацетат). MS m/z 337 (МН+).
c) етилов естер на 3,4-диметокси-2-йодо-6-нитробензоена киселина
Нитрониев тетрафлуороборат (11 g, 84 mmol) се прибавя към разтвор на съединението от етап Ь) (30 g, 64 mmol) в ацетонитрил (300 ml) при 0°С и реакционната смес се бърка 1,5 h в азотна атмосфера. След това се разрежда с етер, алкализира се с 2 N воден NaOH и водният слой се екстрахира с етер (Зх), събраните органични слоеве се промиват с наситен солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Съединението се пречиства върху силикагел и се елуира с хексан/ етилацетат (85/15, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като жълто твърдо вещество (21,3 g, 87%). Rf 0,77 (етилацетат). MS m/z 382 (МН+).
d) етилов естер на 6-амино-3,4-диметокси-2-йодобензоена киселина
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример 1е) от съединението от етап с). То представлява безцветна течност, Rf 0,67 (етилацетат). MS m/z 352 (МН+).
e) 2,4-дихидрокси-6,7-диметокси-5-йодохиназолин
Натриев цианат (9 g, 0,14 mol) и трифлуороцетна киселина (11 ml, 0,14 mol) се прибавят към разтвор на съединението от етап d) (12 g, 34,2 mmol) в метиленхлорид и бъркането продължава 18 h. Реакционната смес се изпарява под вакуум. Прибавя се вода и получената утайка се филтрира и се промива с вода. Към суспензия на утайката във вода (50 ml) се прибавя пелети NaOH (10 g) и сместа се нагрява при 60°С 30 min. Реакционната смес се охлажда, неутрализира се с конц. НС1 и полученото твърдо вещество се изолира чрез филтриране, промива се с вода и етер. Съединението от подзаглавието се получава като безцветно твърдо вещество (8,4 g, 71%). Rf 0,30 (етилацетат). Ή ЯМР (D6-DMSO) δ: 3,70 (ЗН, s),
3,94 (ЗН, s), 9,13 (2Н, bs), 12,10 (1Н, bs).
f) 2,4-дихидрокси-6,7-диметокси-5- (тиофен-3-ил) хиназолин
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример lh) от съединението от етап е) с добив 84% и под формата на бледожълто твърдо вещество. Rf 0,28 (етилацетат). MS m/z 305 (МН+).
g) 4-амино-2-хлоро-6,7-диметокси-5-(тиофен-3-ил) хиназолин
Съединението от етап f) се прибавя към смес от фосфорен оксихлорид (9 ml, 96 mmol) и Ν,Ν-диметиланилин (1 ml, 8 mmol) и реакционната смес се нагрява до 110°С 5 h. След охлаждане реакционната смес се излива върху лед и се разпределя между 2 N НС1 и етер. Органичният слой се отделя, промива се с наситен солев разтвор и се изпарява, за да даде кафяво масло. То се поема в смес от метиленхлорид (100 ml) и метанол (100 ml), охлажда се до 0°С и се насища с амоняк. Реакционната смес се бърка 20 min, отново се насища с амоняк и отново се бърка 5 h. Реакционната смес се изпарява до сухо под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат и 2 N НС1. Органичният слой се промива с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. След стриване с метанол и филтриране се получава съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (255 mg, 25%). Rf 0,78 (етилацетат). MS m/z 322 (ΜΗ*).
h) 4-амино-6,7-диметокси-2-[4-(4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5- (тиофен-3ил) хиназолин
Смес от съединението от етап g) (220 mg, 0,68 mmol), триетиламин (0,24 ml, 1,7 mmol) и междинно съединение 3 (250 mg, 1,0 mmol) в н-бутанол (50 ml) се нагряват при 100°С под азот 5 дни. След охлаждане реакционната смес се разделя между 2 N воден NaOH и етилацетат, органичният слой се отделя и промива с допълнителни порции от 2 N воден NaOH (2х), последвано от наситен солен разтвор (2х). След като се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, продуктът се стрива с етилацетат, филтрира се и се прекристализира от толуен, за да даде съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (33 mg, 10%). Rf 0,08 (етилацетат). MS m/z 499 (ΜΗ*). Ή ЯМР (CDClj) δ : 2,03 (2Η, m), 3,18 (4H, m),
3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,99 (5H, m), 4,71 (2H, bs), 6,90 (1H, s), 7,12 (1H, d), 7,30 (1H, d),
7,50 (1H, dd).
Анализ на CMH30N6O4S.
Изчислено: C 57,82 H 6,07 N 16,85% Намерено: C 57,826 H 6,03 N 16,45% Пример 7. 4-амино-6,7-диметокси-2-[(4морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил ] -5- (3пиридил) хиназолин
а) 4-амино-6,7-диметокси-2-хидрокси-5йодохиназолин, натриева сол
Към суспензия от съединението от пример 1е) (9,16 g, 30 mmol) в метиленхлорид (200 ml) се прибавя натриев цианид (7,9 g, 120 mmol) и трифлуороцетна киселина (8,4 ml, 105 mmol) на капки при стайна температура под азот и се бърка 60 h. Сместа се изпарява след това под вакуум и полученото твърдо ве щество се суспендира в смес от воден NaOH (20 g в 150 ml) и метанол (200 ml) и реакционната смес се бърка при стайна температура 1 h. Полученият оранжев разтвор след това се изпарява под вакуум, за да се отстрани метанолът и образуваната водна суспензия се третира с етилацетат, филтрира се и твърдото вещество се промива последователно с вода (Зх), с ацетон (Зх) и етер, за да даде съединението от подзаглавието като бледожълто твърдо вещество (7,75 g, 69%). Rf 0,53 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 84/14/2, о/о). MS m/z 322 (МН+).
b) 4-амино-2-хлоро-6,7-диметокси-5-йодохиназолин
Диметилформамид (1,8 ml, 23,0 mmol) се прибавя на капки към фосфорен оксихлорид (5,4 ml, 57,6 mmol) и след това се прибавя съединението от етап а) (4,0 g, 11,5 mmol). Получената смес се нагрява до 90°С 30 min и след това се прибавя допълнително количество фосфорен оксихлорид (5 ml) и нагряването продължава 18 h. Реакционната смес се охлажда и неутрализира с воден разтвор на натриев бикарбонат и водният слой се екстрахира с етилацетат (2х). Събраните органични екстракти се промиват с наситен солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да се получи кафяво твърдо вещество. То се суспендира в 2 N воден NaOH (300 ml), диоксан (100 ml) се прибавя и сместа се нагрява при 90°С при бързо бъркане 2 min. След охлаждане се отделя утайка, тя се отделя чрез филтриране, промива се последователно с вода и ацетон и се суши във вакуум при 60°С, за да даде съединението от подзаглавието като белезникаво твърдо вещество (2,79 g, 66%). R, 0,76 (етилацетат) MS m/z 366, 368 (МН+).
c) 4-амино-6,7-диметокси-5-йодо-2-[4-(4морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] хиназолин
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример 6h) от съединението от етап Ь) с количествен добив като бледокафяво шуплесто вещество. R, 0,41 (етилацетат). MS m/z 543 (МН+).
d) 4-амино-6,7-диметокси-2-[4-(4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5- (3-пиридил)хиназолин
Към разтвор на съединението от етап с) (300 mg, 0,55 mmol) в смес от тетрахидрофуран (25 ml) и вода (5 ml) се прибавя 3-пири дилетил боров хидрид (485 mg, 3,3 mmol), тетракис(трифенилфосфин)паладий (64 mg, 0,055 mmol) и калиев хидроксид (600 mg, 10,7 mmol) и сместа се нагрява при кипене 18 h в атмосфера на азот. След охлаждане реакционната смес се разделя между етилацетат и 1 N воден NaOH, водният слой се екстрахира с още две порции етилацетат. Събраните органични екстракти се промиват с наситен солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат шуплесто вещество. То се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (95:5, о/о), за да се получи съединението от заглавието като безцветно шуплесто вещество (42 mg, 15%). Rf 0,10 (метиленхлорид/метанол 95/5, о/о). MS m/z 494 (МН+). Ή ЯМР (CDCip δ : 2,00 (2Н, m), 3,18 (4Н, m), 3,35 (2Н, m), 3,50 (ЗН, s), 3,55 (2Н, m),
3,67 (4Н, m), 3,84 (2Н, m), 3,97 (2Н, m), 4,00 (ЗН, s), 4,48 (2Н, bs), 6,97 (1Н, s), 7,45 (1Н, m), 7,74 (1H, m), 8,68 (1H, m), 8,74 (1H, m).
Анализ на C24H31N?O4. 0,2 етилацетат. 0,5 H2O
Изчислено: С 59,57 Н 6,51 N18,85% Намерено: С 59,85 Н 6,42 N 18,54% Пример 8.4-амино-6,7-диметокси-2-[4-(4морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5- (2пиридил)хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 5 от съединението от пример 7с). Продуктът се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (95/5, о/о), след което се стрива с хексан/ етилацетат и се прекристализира от толуен, за да даде съединението от заглавието (19%) като безцветно твърдо вещество. Rf 0,25 (метиленхлорид/метанол 95/5, о/о). MS m/z 494 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 2,00 (2Н, m), 3,15 (4Н, t), 3,30 (2Η, dd), 3,45-3,58 (2H, m), 3,50 (ЗН, s), 3,65 (4H, t), 3,82 (2H, t), 3,94 (2H, t),
3,97 (ЗН, s), 4,55 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,39 (1H, m), 7,42 (1H, d), 7,82 (1H, t), 8,77 (1H, d).
Анализ на C25H3[N7O4. 0,5 H2O Изчислено: C 59,75 H 6,42 N 19,50% Намерено: C 59,91 H 6,27 N 19,23% Пример 9. 4-амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил) -2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-
6-ил)хиназолин
а) 4-амино-6,7-диметокси-5-йодо-2(5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафгхирид-6-ил)хиназолин
Съединението от подзаглавието се по лучава по метода от пример 6Ь) от съединението от пример 7Ь) и 5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхиридин [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 2522 (1984)]. Съединението от подзаглавието се получава с количествен добив като кафяво шуплесто вещество. Rf 0,35 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 464 (МН+).
b) 4-амино-6,7-диметокси-5-(2-пиридил)-
2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафгхирид-6-ил) хиназолин
То се получава по метода от пример 5 от съединението от етап а). Пречиства се върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/ метанол (98/2 о/о), за да даде съединението от заглавието като бледожълто твърдо вещество (30%). Rf0,13 (метиленхлорид/метанол 95/5, о/о). MS m/z 415 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 3,08 (2Н, t), 3,52 (ЗН, s), 3,97 (ЗН, s), 4,20 \2Н, t), 4,67 (2Н, bs), 5,00 (2Н, s), 7,03 (1Н, s), 7,12 (1H, m), 7,40 (1H, m), 7,48 (2H, m),
7,84 (lH,dt), 8,40 (1H, d), 8,78 (1H, d).
Анализ на CMH22N6O2. 0,5 H2O
Изчислено: C 65,24 H 5,48 N 19,84% Намерено: C 65,17 H 5,27 N 19,64% Пример 10. 4-амино-6,7-диметокси-5-(2пиримидил) -2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 5 от съединение от пример 9а) и 2-(три-н-бутилстанил)пиримидин [Sandosham et al., Tetrahedron, 50, 275, (1994)]. Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (95/5, о/о), последвано от разпределяне между 2 N НС1 и етилацетат, промиване на водния слой с етилацетат (Зх), алкализиране с 2 N воден NaOH и екстрахиране с етилацетат (Зх). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат съединението от заглавието (21 %) като бледожълто твърдо вещество. Rf 0,39 (метиленхлорид/метанол 9/1, о/о). MS m/z 416 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 3,06 (2Н, t), 3,68 (ЗН, s),
3,98 (ЗН, s), 4,20 (2Н, t), 4,61 (2Н, bs), 5,00 (2Н, s), 7,06 (1Н, s), 7,13 (1H, m), 7,38 (1H, m), 7,50 (1H, d), 8,43 (1H, d), 8,92 (2H, d).
Анализ на C22H21N7O2. 0,15 CH2C12. 0,1 етилацетат
Изчислено: C 61,98 H 5,10 N 22,44% Намерено: C 61,99 H 5,08 N 22,11% Пример 11. 4-амино-6,7-диметокси-5-(2 пиримидил) -2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6-триазанафт-6-ил) хиназолин
a) 1 - (трет.-бутилоксикарбонил) -3-Ν,Νдиметиламинометилиден) -4-пиперидон
Диметилформамид диметил ацетал (5,82 ml, 0,044 mol) се прибавя при бъркане към разтвор на 1-Вос-4-пиперидон [Ashwood et al., J. Chem. Som., Perkin 1, 641 (1995)] (8,73 g, 0,044 mol) в диметилформамид (80 ml) и реакционната смес се нагрява при 80°С под азот 18 h. След охлаждане диметилформамидът се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат и вода, органичният слой се промива с вода и с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде съединението от подзаглавието като твърдо вещество (8,44 g, 76%). R, 0,33 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 255 (ΜΗ*).
b) 6-(трет.-бутилоксикарбонил)-(5,6,7,8тетрахидро-1,3,6-триазанафтален)
Натрий (762 mg, 0,033 mol) се прибавя към етанол (150 ml), последвано от формамидин ацетат (3,45 g, 0,033 mol) и реакционната смес се бърка при стайна температура под азот 30 min. Разтвор на продукта от етап а) (8,43 g, 0,033 mol) в етанол (50 ml) се прибавя и реакционната смес се нагрява при кипене 18h, след което се охлажда и концентрира под вакуум. Остатъкът се разделя между етилацетат и вода, органичният слой се промива с наситен солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Пречиства се върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (96/4, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като масло (5,09 g, 65%). R, 0,57 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH390/10/1, о/о). MS m/z 236 (ΜΗ*).
c) 5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6-триазанафтален хидрохлорид
НС1 се барботира през разтвор на продукта от етап b) (4,80 g, 0,020 mol) в смес от метанол и етер (50 ml, 1/1, о/о) при 0°С до насищане. След това в продължение на 2 h сместа се оставя да се затопли до стайна температура, при което се образува утайка. Тя се изолира чрез отдекантиране на горната течност, промива се с етер (2х) и се суши под вакуум, за да даде съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (2,85 g, 81%). R, 0,13 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 136 (ΜΗ*).
d) 4-амино-6,7-диметокси-5-йодо-217 (5,6,7,8-тетрахидро) -1,3,6-триазанафт-6-ил) хиназолин
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример 6h) от съединението от етап Ь) и съединението от пример 7Ь) и се получава като безцветно твърдо вещество (65%). Rf0,52 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 465 (МН+).
е) 4-амино-6,7-диметокси-5- (2-пиримидил) -2-(5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6-триазанафт-6ил) хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 5 от съединението от етап d) и 2-(три-н-бутилстанил)пиримидин. Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол 95/5, о/о), за да се получи (15%) като безцветно шуплесто вещество. R, 0,30 (метиленхлорид/метанол 9/1, о/о). MS m/z 417 (ΜΗ*). Ή ЯМР (CDC13) δ: 3,03 (2H, t), 3,68 (ЗН, s), 4,00 (2Н, m), 4,22 (2Н, t), 4,47 (2Н, bs), 5,00 (2Н, s), 6,94 (1Н, s), 7,07 (1H, s), 7,38 (1H, t), 8,55 (1H, s), 8,95 (2H, d), 9,00 (1H, s).
Анализ на C21HMN,O2. 0,5 CH2C12
Изчислено: C 56,26 H 4,61 N24,42% Намерено: C 56,61 H 4,73 N 24,84% Пример 12.4-амино-2-(7-аминосулфонил-
1,2,3,4-тетрахцдроизохинол-2-ил) -6,7-диметокси-5- (2-пиридил) хиназолин
a) 4-амино-2-хлоро-6,7-диметокси-5-(2пиридил) хиназолин
Към разтвор на съединението от пример 7b) (1,0 g, 2,7 mol) в диоксан (20 ml) се прибавя
2-(три-н-бутилстанил)пиридин (1,1 g, 3,0mmol), литиев хлорид (1,5 g, 35 mmol) тетракис(трифенилфосфин) паладий (320 mg, 0,27 mmol) и меден (I) йодид (78 mg, 0,41 mmol) и реакционната смес се нагрява при 100°С 2 h. След охлаждане реакционната смес се разделя между 1 N НС1 и етилацетат, водният слой се екстрахира допълнително с етилацетат (Зх), след това се алкализира с 2 N воден NaOH и се екстрахира с етилацетат (Зх). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да се получи бледожълто твърдо вещество. То се суспендира в етер и се филтрира, за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (660 mg, 76%). R, 0,53 (етилацетат). MS m/z 317 (ΜΗ*).
b) 4-амино-2-(7-аминосулфонил-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил) -6,7-диметокси-5- (2- пиридил) хиназолин
Към разтвор на съединеното от етап а) (250 mg, 0,8 mmol) в н-бутанол/DMA (3:1, о/о 8 ml) се прибавя 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-
7-сулфонамид хидрохлорид (300 mg, 1,2 mmol) и триетиламин (0,33 ml, 2,4 mmol) и реакционната смес се нагрява при 100°С под азот 18 h. Реакционната смес след това се охлажда, разделя се между етилацетат и 2 N воден NaOH, водният слой се отделя и се екстрахира с етилацетат, събраните органични слоеве се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Пречиства се остатъкът върху силикагел, елуира се с (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 95/5/0,5, о/о), за да се получи масло, което се разтваря в метиленхлорид/метанол и продуктът се утаява от хексан, за да даде след филтриране и сушене под вакуум съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (198 mg, 50%). Rf 0,50 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 84/ 14/2, о/о). MS m/z 493 (ΜΗ*). Ή ЯМР (D6DMSO) δ : 0,90 (2H, m), 3,42 (ЗН, s), 3,94 (ЗН, s), 4,00 (2H, m), 4,94 (2H, s), 5,50 (2H, bs), 6,94 (1H, s), 7,26 (2H, s), 7,32 (1H, d), 7,40-7,55 (2H, m), 7,55-7,68 (2H, m), 7,94 (1H, t), 8,71 (1H, d).
Анализ на C^H^N^S. 0,4 хексан.0,9 H2O
Изчислено: С 58,97 Н 5,73 N 15,64% Намерено: С 58,57 Н 5,35 N 15,75% Пример 13. 4-амино-6,7-диметокси-2-(2изоиндолил) -5- (2-пиридил) хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 12Ь) от съединението от пример 12а) и изоиндолин хидрохлорид. Продуктът се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат, последвано от стриване с метиленхлорид и етер, за да даде съединението от заглавието (51 %) като безцветно шуплесто вещество. Rf 0,42 (етилацетат). MS m/z 400 (ΜΗ*). Ή ЯМР (CDC13) δ : 3,55 (ЗН, s), 4,03 (ЗН, s), 4,70 (2Н, s), 4,97 (4Н, s), 7,08 (1Н, s) 7,21-7,50 (6H, m), 7,84 (1H, d), 8,88 (1H, d).
Анализ на СИН21Н5О2. 0,4 CH2C12. 0,25 етер
Изчислено: С 65,83 Н 5,42 N 15,50% Намерено: С 65,15 Н 5,21 N 15,54% Пример 14. 4-амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил) -2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6-триазанафт-6-ил) хиназолин
Съединението от заглавието се получа ва по метода от пример Ь) от съединението от пример 12а) и съединението от пример lie). Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с етилацетат/метанол (95/5, о/о) и след стриване с етер се получава съединението от заглавието (35%) като безцветно твърдо вещество. R, 0,18 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 416 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 3,03 (2Н, t), 3,52 (ЗН, s), 4,00 (ЗН, s), 4,20 (2Н, t), 4,74 (2Н, s), 5,00 (2Н, s), 5,00 (2Н, s), 7,03 (1Н, s), 7,40 (1H, m), 7,45 (1H, d), 7,84 91H, t), 8,55 (1H, s),
8,78 (1H, d), 9,00 (1H, s).
Анализ на СиН21И7О2. 0.3 CH2C12
Изчислено: С 60,74 Н 4,94 N22,24% Намерено: С 60,94 Н 5,13 N 21,93% Пример 15. 4-амино-6,7-диметокси-2-(7метансулфониламидо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н,3бензазепин-3-ил) -5- (пиридил) хиназолин
a) З-трет.-бутилоксикарбонил-7-нитро-
2.3.4.5- тетрахидро-1Н,3-бензазепин
Към разтвор на 7-нитро-2,3,4,5-тетрахидро-1Н,3-бензазепин [Pecherer et al., J. Hetercydic Chem., 8, 779,(1971)] (1,92 g, 0,01 mol), в метиленхлорид (40 ml) при 0°C се прибавя на капки разтвор на ди-(трет.-бутил) дикарбонат в метиленхлорид и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 18 h. Сместа се изпарява под вакуум, при което се получава масло, което се поема в метиленхлорид, промива се с воден разтвор на натриев карбонат (Зх), с 1 N НС1 (Зх) и с наситен разтвор на сол (2х). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява, за да даде масло. След стриване с хексан се получава съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (2,33 g, 80%). R, 0,8 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). Т.т. 106-108°С.
b) 7-амино-3-трет. -бутоксикарбонил-
2.3.4.5- тетрахидро-1 Н,3-бензазепин
Разтвор на съединението от етап а) (2,1 g,
7,2 mmol) в смес от етилацетат (20 ml) и метанол (20 ml) се хидрира върху паладий върху въглен (5% т/т, 100 mg) при 345 kPa (50 фунта/инч2) при стайна температура 3 h. След филтриране филтратът се изпарява под вакуум, за да даде съединението от подзаглавието като масло (2,0 g, количествен). Rf 0,8 (метиленхлорид/ метанол 9/1, о/о).
Анализ на C22H22N2O2
Изчислено: С 68,67 Н 8,45 N 10,68%
Намерено: С 68,96 Н 8,63 N 10,33%
c) З-трет.-бутилоксикарбонил-7-метансулфонамидо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н,3-бензазепин
Метансулфонилхлорид (0,56 ml, 7,3 mmol) се прибавя на капки към разтвор на продукта от етап b) (1,9 g, 7,2 mmol) в пиридин (40 ml) при 0°С и полученият оранжев разтвор се бърка 18 h. Реакционната смес се изпарява под вакуум, за да даде масло, което се разтваря в метиленхлорид и се екстрахира последователно с воден разтвор на натриев бикарбонат (Зх) и със солев разтвор (Зх). Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане, за да даде масло. Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (95/5, о/о), стрива се с етер, за да се получи съединението от подзаглавието като бяло твърдо вещество (1,2 g, 49%). Rj 0,5 (метиленхлорид/ метанол 95/5, о/о). Т.т. 153-1540С.
d) 7-метансулфонамидо-2,3,4,5-тетрахидро-1Н,3-бензазепин хидрохлорид
Съединението от подзаглавието се получава от продукта от етап Ь) по метода от пример 11 с) с 71 % добив като безцветно твърдо вещество. Rf 0,25 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 84/14/2, о/о).
e) 4-амино-6,7-диметокси-2-(7-метансулфонамидо-2,3,4,5-тетрахидро-1 Н,3-бензазепин-
3-ил) -5- (пиридил) хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 12Ь) от съединението от етап d) и съединението от пример 12а). То се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 97/3/0,5, о/о), за да се получи съединението от заглавието (40%) като безцветно твърдо вещество. R, 0,31 (етилацетат/метанол 95/5), о/о). MS m/z 521 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 2,90 (4Н, bm), 3,00 (ЗН, s), 3,53 (ЗН, s), 4,00 (7Н, bm), 4,65 (2Н, bs), 6,68 (1Н, bs), 6,96 (2H, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,48 (1H, m),
7,95 (1H, t), 8,80 (1H, d).
Анализ на C26H28N6O4S. 0,5 CH2C12
Изчислено: C 56,53 H 5,19 N 14,93 Намерено: C 56,65 H 5,26 N 14,66
Пример 16.4-амино-6,7-диметокси-2-[7(4-морфолинсулфонамидо) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил] -5- (2-пиридил) хиназолин
а) 7-(4-морфолинсулфонамидо) -1,2,3,4тетрахидроизохинолин
Към разтвор на 2-трифлуороацетил19
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-7-сулфонил хлорид [Blank et al., J. Med. Chem. 23, 837 (1980)] (1,0 g, 3,3 mmol) в тетрахидрофуран (40 ml) се прибавя морфолин (0,74 ml, 8,5 mmol) и веднага се образува гъста бяла утайка. След 5 min се прибавя разтвор на натриев карбонат (1,7 g, 16,5 mmol) във вода (20 ml) и след това смес от метанол и вода (20 ml, 1/1). Полученият бистър разтвор се бърка 18 h при стайна температура, след което реакционната смес се разпределя между етилацетат и 2 N водна NaOH и водният слой се отделя и се екстрахира с етилацетат (8х). Събраните органични слоеве се промиват със солев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (650 mg, 70%). Rf 0,50 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/ 10/1, о/о). MS m/z 283 (МН+).
b) 4-амино-6,7-диметокси-2-[7-(4-морфолинсулфонамидо) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил] -5- (2-пиридил) хиназолин
Съединението от заглавието (40%) се получава по метода от пример 12Ь) от продукта от етап а) и съединението от пример 12а). MS m/z 563 (ΜΗ*). Ή ЯМР (CDC13) δ : 3,00 (6H, m), 3,53 (ЗН, s), 3,73 (4Н, m), 3,98 (ЗН, s),
4,12 (2Н, t), 4,70 (2Н, bs), 5,07 (2Н, s), 7,05 (1Н, s), 7,32 (1H, d), 7,40 (1H, m), 7,48 (1H,
d), 7,53 (1H, d),7,60 (1H, s), 7,84 (1H, t), 8,78 (1H, d).
Пример 17.4-амино-6,7-диметокси-2-(2метил-5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6-триазанафт-6ил) -5- (2-пиридил) хиназолин
а) 6-(трет.-бутироксикарбонил)-2-метил(5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6-триазанафтален
Разтвор на натриев етоксид с получава чрез прибавяне на натрий (690 mg, 30,0 mmol) към етанол (75 ml) и към него се поставя съединението от пример 1 la) (7,62 g, 30,0 mmol) и ацетамид хидрохлорид (3,12 g, 33,0 mmol). Реакционната смес се нагрява при кипене 18 h, след което се разпределя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат, органичният слой се отделя и суши над магнезиев сулфат, изпарява се под вакуум, за да даде масло. Пречистването на съединението става върху силикагел и се елуира с етилацетат/метанол (98/2), за да се получи съединението от подзаглавието като кристали (6,49 g, 87%). Rf 0,31 (етилацетат/метанол 95/5), о/о). Ή ЯМР (CDC13) δ : 1,48 (9Н, s), 2,92 (2Н, m),
3,73 (2Н, m), 4,57 (2Н, s), 8,38 (1Н, s).
b) 2-метил-5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6-триазанафтален хидрохлорид
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример lie) от продукта от етап а). Съединението се разпределя между етилацетат и 2 N воден NaOH и водният слой се екстрахира многократно с етилацетат. Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат съединението от подзаглавието (7%) като жълто масло, което изкристализира при престояване. Ή ЯМР (CDC13) δ : 2,70 (ЗН, s),
2,90 (2Н, t), 3,25 (2Н, t), 4,00 (2Н, s), 8,38 (1Н, s).
c) 4-амино-6,7-диметокси-2-(2-метил-
5,6,7,8-тетрахидро-1,3,6,-триазанафт-6-ил) -5(2-пиридил)хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 12Ь) от съединението от етап Ь) и съединението от пример 12а). Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (94,6, о/о), за да даде съединението от заглавието (32%) като безцветно шуплесто вещество. Rf 0,33 (метиленхлорид/метанол/0,88 NHj 90/10/1, о/о). MS m/z 430 (ΜΗ*). Ή ЯМР (CDC13) δ: 2,65 (ЗН, s), 2,97 (2Н, m), 3,50 (ЗН, s), 3,98 (ЗН, s),
4,15 (2Н, t), 4,73 (2Н, bs), 4,93 (2Н, bs), 7,00 (1Н, s), 7,40 (2H, m), 7,82 (1H, t), 8,42 (1H, s), 8,75 (1H, d).
Анализ на CBHaN7OjS, 0,3 CH2C12
Изчислено: C 56,53 H 5,19 N 14,93% Намерено: C 56,65 H 5,26 N 14,66% Пример 18.4-амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил)-2-(5,6,7,8-тетрахидро-1,3,7,-бензанафт-7-ил) хиназолин
а) 1-тритил-З-пиперидон
Тритилхлорид (13,1 g, 47.0 mmol) се прибавя при бъркане към суспензия на 3-пиперидон хидрохлорид (5,79 g, 42,7 mmol) и триетиламин (14,9 ml, 107 mmol) в метиленхлорид (100 ml) и реакционната смес се бърка 16 h под азот при стайна температура. Получената смес се филтрира и филтратът се промива последователно с вода и с 5% воден разтвор на лимонена киселина, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Стриване с пентан дава съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (4,8 g, 33%). R( 0,23 (метиленхлорид/пентан 2/3, о/о). Ή ЯМР (CDClj) δ : 2,05 (2Н, m), 2,35 (2Н, m), 2,45 (2Н, m), 2,85 (2Н, s), 7,06-7,55 (15Н, m).
b) 4-(М,\-диметиламинометилиден)-1-тритил-3-пиперидон
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример 11а) от съединението от етап а) след прекристализиране от етер с 52% добив като безцветно твърдо вещество. R, 0,23 (метиленхлорид/пентан 2/3, о/о). Ή ЯМР (CDClj) δ : 2,35 (2Н, t), 2,87 (2Н, t), 2,97 (2Н, s), 3,13 (8Н, s), 7,13 (ЗН, ш), 7,24 (7Н, ш), 7,50 (6Н, ш).
c) 7-тритил-5,6,7,8-тетрахидро-1,3,7-триазанафтален
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример lib) от съединението от етап Ь) след хроматографиране върху силикагел, елуиране с метиленхлорид/етер (9/1, о/о) с 51% добив. R, 0,33 (метиленхлорид/етер 85/15, о/о). Ή ЯМР (CDC13) δ :
2,60 (2Н, t), 2,79 (2Н, t), 3,58 (2Н, s), 7,067,37 (8Н, ш), 7,52 (7Н, ш), 8,45 (1Н, s), 8,90 (1Н, s).
d) 5,6,7,8-тетрахидро-1,3,7-триазанафтален хидрохлорид
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример lie) от съединението от етап с) след прекристализиране от метанол/етер (65%) като оранжево хигроскопично твърдо вещество. *Н ЯМР (D6-DMSO) δ : 3,06 (2Н, m), 3,40 (2Н, ш), 4,26 (2Н, s),
8,68 (1Н, s), 9,00 (1Н, s), 9,96 (2Н, bs).
e) 4-амино-6,7-диметокси-5-(2-пиридил)2 (5,6,7,8-тетрахидро-1,3,7-бензанафт-7 -ил) хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 12Ь), като се използва съединението от етап d) и съединение от пример 12а). Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с меггиленхлорид/метанол (95/5, о/о), за да даде съединението от заглавието (66%) като светлокафяво твърдо вещество. Rf 0,20 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). MS m/z 416 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 2,92 (2Н, t), 3,52 (ЗН, s), 4,00 (ЗН, s), 4,18 (2Н, t), 4,70 (2Н, bs), 5,18 (2Н, bs), 7,05 (1Н, s), 7,41 (1H, m), 7,43 (1H, m), 7,83 (1H, t), 8,50 (1H, s),
8,79 (1H, d), 9,02 (1H, s).
Анализ на CKH21N,O2. 0,25 CH2C12
Изчислено: C 61,20 H 4,96 N 22,46% Намерено: C 61,24 H 4,91 N 22,35% Пример 19. 4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-
2-ил) -5- (2-пиридил) хиназолин
a) 5-метансулфонамидоизохинолин
Метансулфонилхлорид (3,2 ml, 42 mmol) се прибавя към разтвор на 5-аминоизохинолин (5,0 g, 35 mmol) в пиридин (40 ml) и сместа се оставя да престои 72 h. Реакционната смес се излива във воден разтвор на лимонена киселина (10%, 400 ml) и се екстрахира с етилацетат (2х 230 ml). Органичният слой се изпарява, за да се получи остатък, който се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол, за да даде съединението от подзаглавието като твърдо вещество (3,55 g, 46%). R,0,03 (метиленхлорид/етер 4/1), о/о). Ή ЯМР (D6-DMSO) δ: 3,70 (ЗН, s), 7,68 (1Н, t), 7,75 (1H, d), 8,03 (1H, d), 8,10 (1H, d),
8,54 (1H, d), 9,32 (1H, s), 9,79 (1H, bs).
b) 5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-хидрохлорид
Към разтвор на съединението от етап а) (350 g, 15,7 mmol) в етанол (205 ml) се прибавя платинов диоксид (1,5 g) и 1 N НС1 (15,7 ml). Сместа се хидрира при 414 kPa (60 фунта/инч2) 16 h и след това се филтрира. Филтратът се изпарява под вакуум и се стрива с метиленхлорид, за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество. Твърдият остатък след филтрирането се поема в метанол/вода (1/2, о/о), суспензията се филтрира, промива се с метиленхлорид (Зх) и филтратът се изпарява, за да даде второ количество от съединението от подзаглавието (общ добив 3,45 g, 84%). R, 0,21 (метиленхлорид/ метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). >Н ЯМР (D6DMSO) δ : 2,96-3,10 (2Н, m), 3,31 (3H,m), 4,21 (2Н, s), 7,12 (1Н, m), 7,26 (2H, m), 9,24 (1H, s), 9,61 (2H, bs).
c) 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5(2-пиридил) хиназолин
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 12Ь) от съединението от етап Ь) и съединението от пример 12а). Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (95/5, о/о), за да даде съединението от заглавието (80%) като светлокафяво твърдо вещество. Rf 0,21 (метиленхлорид/ метанол 95/5), о/о). MS m/z 507 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 2,80 (2Н, t), 3,20 (ЗН, s), 3,53 (ЗН, s), 4,00 (ЗН, s), 4,12 (2Н, t), 4,67 (2Н, bs), 4,97 (2Н, s), 6,15 (1Н, s), 7,03 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,21 (1H, d), 7,32 (IH, d), 7,42 (IH, m), 7,46 (IH, d), 7,84 (IH, t), 8,79 (IH, d).
Анализ на C^H^N^S. 0,56 CH2C12
Изчислено: C 55,38 H 4,93 N 15,16% Намерено: C 55,09 H 4,90 N 14,94% Пример 20.4-амино-6,7-диметокси-2-[7(1 -пиперазинсулфонил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил] -5-(2-пиридил)хиназолин
a) 7-(4-трет.-бутилоксикарбонил-1-пиперазинсулфонил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример 16а) от 1-трет.бутилоксикарбонилпиперазин и 2-флуороцетил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин-7-сулфонил хлорид. Продуктът се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (93/7, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (35%) като безцветно твърдо вещество. Rf 0,56 (метиленхлорвд/метанол 9/1), о/о). MSm/z 382 (ΜΗ*).
b) 4-амино-6,7-диметокси-2-[7-(4-трет.бутилоксикарбонил-1 -пиперазинсулфонил) -
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин-2-ил] -5- (2-пиридил)хиназолин
Получава се по метода от пример 12Ь) от продукта от етап а) и съединението от пример 12а). Пречиства се върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (96,4, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (69 %) като безцветно твърдо вещество. Rf 0,25 (метиленхлорид/ метанол 96/4), о/о).
c) 4-амино-6,7-диметокси-2-[7-(1-пиперазинсулфонил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2ил] -5-(2-пиридил)хиназолин трихидрохлорид
Съединението от заглавието се получава по метода от пример 11с) след стриване с метиленхлорид (58%) като безцветно твърдо вещество. MS m/z 562 (ΜΗ*). Ή ЯМР (D6DMSO) δ : 3,03-3,25 (11H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,12 (2H, t), 5,17 (2H, bs), 5,58 (IH, bs), 7,52-7,68 (5H, m), 7,94 (lH,s), 8,07 (IH, t), 8,62 (IH, bs), 8,80 (IH, d), 9,20 (2H, bs), 12,72 (IH, bs).
Анализ на CMH3)N7O4S. 3.HC1.2.5 H2O Изчислено: C 46,96 H 5,48 N 13,69% Намерено: C 46,88 H 5,61 N 13,68% Пример 21.4-амино-2-[5-(Н,М-диметиламинометил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2ил] -6,7-диметокси-5- (2-пиридил)хиназолин
а) 5-(трифлуорометансулфонато)изохинолин
Пиридин (8,35 ml, 0,10 mmol) се приба вя към разтвор на 5-хидроксиизохинолин (5,0 g, 0,034 mol) в метиленхлорид, разтворът се охлажда до -40°С и на капки се прибавя трифлик анхидрид (8,47 ml, 0,052 mol). Реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 18 h, след което се прибавя вода и органичният слой се отделя, промива се с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (98/2, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като твърдо вещество (6,93 g, 73%). Rf 0,70 (метиленхлорид/ метанол 9/1), о/о).
b) 5-(Ь!,М-диетилкарбоксамидо)изохинолин
Към разтвор на продукта от етап а) (500 mg,
1,8 mmol) в диметилформамид (4 ml) се прибавя паладиев ацетат (12 mg, 0,054 mmol), трифенилфосфин (28 mg, 0,11 mmol) и диетиламин (3,7 ml, 36 mmol) и реакционната смес се нагрява при 60°С под балон от СО 20 h. След охлаждане реакционната смес се разрежда с наситен солев разтвор и се екстрахира с етилацетат (Зх). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (97/3, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като твърдо вещество (220 mg, 53%). R, 0,45 (метиленхлорид/метанол 9/1), о/о). MS m/z 229 (ΜΗ*).
c) 5-(К,М-диетилкарбоксамидо)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
Съединението от подзаглавието се получава по метода от пример 19Ь) от съединението от етап Ь). Суровият продукт се разпределя между метиленхлорид и воден разтвор на натриев бикарбонат и водният слой се екстрахира с допълнително количество метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Продуктът се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол/0,88 ΝΗ3 (90/10/1, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (66%) като масло. Rf 0,09 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 90/10/1, о/о). MS m/z 233 (ΜΗ*).
d) 5-(К,Ь1-диетиламинометил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
Разтвор на боров хидрид в тетрахидрофуран (1М, 18 ml, 18,0 mmol) се прибавя на капки към разтвор на продукта от етап с) (1,39 g, 6,0 mmol) в тетрахидрофуран (20 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене 18 h в атмосфера на азот, след което се охлажда, прибавя се към смес от 2 N солна киселина/метанол (1/1, о/о, 100 ml) и се бърка 2 h. Метанолът се отстранява под вакуум и реакционната смес се алкализира до pH 10 и се екстрахира с метиленхлорид (Зх). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат съединението от подзаглавието като масло (840 mg, 64%). MS m/z 219 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 1,05 (6Η, t), 2,40 (1H, bs), 2,52 (4H, q), 2,89 (2H, t), 3,20 (2H, t), 3,47 (2H, s), 4,06 (2H, s), 6,90 (1H, d), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, d).
е) 4-амино-2- [5- (Ν,Ν-диметиламинометил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-2-ил] -6,7-диметокси-5- (2-пиридил) хиназолин
Получава се по метода от пример 12Ь) от продукта от етап d) и съединението от пример 12а). То се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 (90/10/1, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (30%) като безцветно шуплесто вещество. MS m/z 499 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 1,05 (6Н, t), 2,53 (4Н, q), 3,00 (2Н, t), 3,50 (ЗН, s), 3,53 (2Н, s), 4,00 (ЗН, s), 4,08 (2Н, t), 4,73 (2Н, bs), 4,98 (2Н, s), 7,0-7,3 (4Н, m), 7,40 (2Н, m), 7,82 (lH,t), 8,77 (1H, d),
Анализ на C29H34N6O2. 0,2 CH2C12 Изчислено: C 68,01 H 6,72 N 16,30% Намерено: C 68,36 H 6,71 N 15,96% Пример 22.4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-
2-ил) -5- (2-пиримидил) хинолин
а) 2-ацетил- (5-метансулфонамидо) -1,2,
3,4-тетрахидроизохинолин
Към разтвор на съединението от пример 19b) (2,87 g, 10,9 mmol) в метиленхлорид при 0°С се прибавя оцетен анхидрид (1,2 ml, 13,1 mmol) и триетиламин (3,4 ml, 24,0 mmol) и реакционната смес се бърка при стайна температура 16 h, след което се разделя между етилацетат и воден разтвор на натриев бикарбонат и водната фаза се екстрахира с допълнително количество етилацетат. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да дадат масло. То се разтваря в метанол (15 ml), прибавя се воден разтвор на натриев карбонат (7% т/т, 15 ml) и сместа се бърка 16 h при стайна температура, след което метанолът се отстранява под вакуум, pH се наглася на 8 с 2 N водна солна киселина и продуктът се екстрахира с етилацетат (2х). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват, за да дадат масло, което се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (95/5, о/о), за да даде съединението като масло (2,0 g, 68%). R, 0,20 (метиленхлорид/метанол 9/5), о/о). MS m/z 269 (МН+).
b) 3,4-диметокси-2-йодо-6-[1-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2ил)етиленамино] бензонитрил
Получава се по метода от пример If) от продукта от етап а) и съединението от пример 1е). Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (98/2, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (93 %) като безцветно шуплесто вещество. R, 0,30 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). MS m/z 555 (ΜΗ*).
c) 3,4-диметокси-6-[1-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)етилиденамино] -2- (2-пиримидил) бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от продукта от етап Ь) и 2-(три-н-бутилстанил)пиримидин. Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (96/5, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието (32%) като шуплесто вещество Rf 0,11 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). MS m/z 507 (ΜΗ*).
d) 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5(2-пиримидил) хинолин
Разтвор на цинков хлорид в тетрахидрофуран (0,5 М, 10,6 ml, 5,3 mmol) се прибавя към разтвор на продукта от етап с) (180 mg, 0,36 mmol) в тетрахидрофуран (5 ml) и реакционната смес се нагрява при кипене 70 h. След това се прибавя допълнително количество цинков хлорид в тетрахидрофуран (0,5 М, 3,5 ml) и нагряването продължава още 7 h. След охлаждане реакционната смес се разпределя между метиленхлорид и разтвор на EDTA в 2 N воден NaOH, органичният слой се промива с наситен разтвор на сол и се суши над магнезиев сулфат. Продуктът се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол/ 0,88 NH3 (90/10/1, о/о), за да даде съединението от заглавието (38 mg, 21%) като без цветно твърдо вещество. Rf 0,28 (метиленхлорид/метанол/0,88 NH3 (90/10/1, о/о). MS m/z 507 (МН+). Ή ЯМР (CDC1P 6 : 2,83 (2Н, ш), 3,00 (ЗН, ш), 3,64 (ЗН, s), 3,96 (5Н, т), 4,46 (2Н, Ь), 4,77 (2Н, s), 6,07 (1Н, s), 7,0-7,2 (1Н, bs), 7,06 (1Н, s), 7,15 (1Н, t), 7,22 (1Н,
d), 7,43 (1, t), 7,50 (1Н, bs), 8,96 (2H, d).
Пример 23.4-амино-6-етокси-2-(5-метансулфонамндо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-
7-метокси-5-(2-пиридил)хинолин
a) 3-хидрокси-2-йодо-4-метокси-6-нитробензонитрил
Към разтвор на съединението от пример Id) (10,0 g, 30 mmol) в колидин (100 ml) се прибавя литиев йодид (4,0 g, 30 mmol) и реакционната смес се бърка при стайна температура 18 h, след което се нагрява при 100°С 1,5 h. След охлаждане реакционната смес се разделя между 2 N воден NaOH и етилацетат, слоевете се отделят и продуктът се екстрахира още Зх с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват с 2 N НС1 (2х), сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуира сес метиленхлорид/метанол (97/3, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (6,96 g, 73%). R, 0,16 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). MS m/z 338 (ΜΝΗ/).
b) 3-етокси-2-йодо-4-метокси-6-нитроибензонитрил
Към разтвор на съединението от етап а) (6.95 g, 21.7 mmol) и бромоетан (1.78 ml, 23.8 mmol) в диметилформамид (70 ml) се прибавя калиев карбонат (4.49 g, 32.5 mmol) и реакционната смес се нагрява при 60°С 18 h. След охлаждане сместа се разделя между 2 N воден НС1 и етилацетат, органичният слой се отделя, промива се с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/ метанол (97/3 о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (2.94 g, 39%). R, 0.68 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). MS m/z 366 (MNH4 +).
c) 6-амино-3-етокси-2-йодо-4-метоксибензонитрил
Получава се по метода от пример 1е) от съединението от етап Ь), се пречиства се върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (97/3,о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно твърдо ве щество (72%). RfO.ll (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). MS m/z 336 (ΜΝΗ/).
d) 3-етокси-2-йодо-6-[1-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) етилиденамино] -4-метоксибензонитрил.
Получава се по метода от пример If) от продукта от етап с) и съединението от пример 22 а). Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (98/2, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно шуплесто вещество (53%). 0.14 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о). MS m/z 569 (ΜΗ*).
e) 3-етокси-6-[1-(5-метансулфонамидо-
1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)етилиденамино] -4-метокси-2- (2-пиридил) бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от съединението от етап d) и 2-(три-н-бутилстанил) пиридин. Съединението се пречиства върху силикагел, елуира се с метиленхлорид/метанол (94/6, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно шуплесто вещество (54%). R, 0.14 (метиленхлорид/метанол 95/5), о/о. MS m/z 520 (ΜΗ*).
f) 4-амино-6-етокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)-7-метокси-5- (2-пиридил) хинолин
Разтвор на продукта от етап е) (1.14 g,
2.19 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се охлажда до -78°С и му се въздейства с разтвор на литиев диизопропиламид в циклохексан (1.5 М,
4.4 ml, 6.6 mmol). След това реакционната смес се оставя да достигне стайна температура за 1 h, разпределя се между етилацетат и вода и водният слой се екстрахира още три пъти с етилацетат. Събраните органични слоеве се промиват със слоев разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и изпаряват под вакуум. Пречистване върху силикагел, елуиране с метиленхлорид/ метанол/0.88 NH3 (93/7/,о/о), последвано от стриване с етер дава съединението от заглавието като безцветно шуплесто вещество (510 mg, 45%). Rf 0.23 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (90/10/1, о/о). MS m/z 520 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 0.92 (ЗН, t), 2.84 (2H, m), 3.00 (3H,s), 3.82 (4H,m), 3.98 (3H,s), 4.22 (2H,q), 4.77 (2H,s), 5.93 (lH,s), 7.07 (lH,m),
7.17 (lH,t), 7.20 - 7.35 (2H,m), 7.40 (lH,t),
7.50 (lH,d), 7.81 (lH,t), 7.46 (lH,d), 8.77 (lH.d).
Анализ на Ο27Η2,Ν5Ο4δ. 0.25 CH2Clj
Изчислено: C 60.51; Η 5.50; Ν 12.95%
Намерено: С 60.32; Н 5.66; N 12.66% Пример 24. 4-амино-6,7-диметокси-5-(2пиридил) -2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-
6-ил) хинолин
a) 6-ацетил-5,6,7,8-тетрахвдро-1,6-нафгхиридин
Към разтвор на 5,6,7,8-тетрахидро-1,6нафтхиридин (4.9 g, 36.5 mmol) в метиленхлорид при 0°С се прибавя триетиламин (6.1 ml,
43.8 mmol) и ецетилхлорид (3.11 ml, 43.8 mmol) на капки и реакционната смес се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 18 h. Реакционната смес се разпределя между вода и метиленхлорид, слоевете се разделят и водният слой се екстрахира още два пъти с метиленхлорид. Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат остатък, който се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат/метанол/0.88 NH3 (95/5/1, о/о). Така се получава съединението от подзаглавието (58%) като масло. Rf 0.60 (метиленхлорид/метанол/ 0.88 NH3 (84/14/2, о/о). Ή ЯМР (CDC13) δ :
2.15 (3H,s), 3.04 (2H,m) 3.75 и 3.90 (2H, 2xm),
4.60 и 4.70 (2Н, 2xs), 7.10 (1Н,ш), 7.42 (1Н,ш),
8.42 (1Н, ш).
b) 3,4-диметокси-2-йодо-6-[1-(5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) етилиденамино] бензонитрил
Получава се по метода от пример 1 f) от продукта от етап а) и съединението от пример 1 е). Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с етилацетат/метанол (95/5, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като бледожълто твърдо вещество (80%). Я, 0.58 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (92/ 7/1, о/о). MS m/z 463 (МН+).
c) 3,4-диметокси-2- (2-пиридил) -6- [ 1 (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил)еталиденамино] бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от продукта от етап Ь) и 2-три-н-бутилстанил)пиридин. Продуктът се пречиства върху силикагел, елуира се с етилацетат/метанол/0.88 NH3 (95/5/1, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието (51 %) като шуплесто вещество, Rf 0.26 етилацетат/метанол/0.88 NH3 (90/ 10/1, о/о). MS m/z 414 (МН+).
d) 4-амино-6,7-диметокси-5- (2-пиридил) -
2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) хинолин
Получава се по метода от пример 23 f) от продукта от етап с). Пречиства се върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/ метанол 0.88 NH3 (96/3.5/0.5, о/о), след което се стрива с етер, за да даде съединението от заглавието (22%) като светлокафяво твърдо вещество. R, 0.31 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (92/7/1, о/о). MS m/z 414 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 3.13 (2H,m), 3.52 (3H,s),
3.82 (2H, ds), 3.98 (5H,m), 4.83 (2H,s), 5.98 (lH,s), 7.13 (lH,m), 7.22 (lH,ds), 7.38 (lH,m), 7.48 (lH,d), 7.53 (lH,m), 7.80 (lH,m), 8,43 (lH,d), 8.76 (1H, d).
Анализ на C24H23NO2S. 0.4 етер. 0.6 H2O Изчислено: С 67.86; Н 6.07; N 15.33% Намерено: С 67.74; Н 6.26; N15.43% Пример 25. 4-амино-6,7-диметокси-5-(2пиримидил) -2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) хинолин
a) 3,4-диметокси-2-пиримидил-6- [1(5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил)етилиденамино] бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от продукта от пример 24 Ь) и 2-(три-н-бутилстанил)пиримидин, пречиства се върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (98/2 о/о, за да се получи съединението от подзаглавието като шуплесто вещество (75%). R, 0.21 (етер). MS m/z 415 (МН+).
b) 4-амино-6,7-диметокси-5- (2-пиримидил) -2-(5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6ил) хинолин
Калиев хидроксид на прах (72 mg, 1.29 mmol) се прибавя към разтвор на продукта от етап а) (530 mg, 1,28 mmol) в диметилсулфоксид (5 ml). Получената реакционна смес се нагрява до 95°С 45 min. След охлаждане реакционната смес се излива върху лимонена киселина и се алкализира с 2N воден NaOH. Продуктът се екстрахира с етилацетат (4х). Събраните органични слоеве се промиват с вода и с наситен солев разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. Пречиства се върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (96/ 3.5/0.5, о/о). Продуктът се стрива с етер, за да даде съединението от заглавието като оранжево твърдо вещество (91 mg, 17%). R,0.11 (метиленхлорид/метанол 95/5),о/о). MS m/z 415 (ΜΗ+).Ή ЯМР (CDC13) δ : 3.10 (2Η, t), 3.69 (3H,s),3.79 (2H,s), 4.00 (2H,m), 4.05 (3H,s),
4.82 (2H,s), 6.01 (lH,s), 7.05 (lH,m) 7.40 (lH,t), 7.50 (lH,m), 8.40 (lH,m), 8.90 (2H,m).
Пример 26. 4-амино-7-метокси-2- [4-(4 морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5-(2пиридил) -6- (2,2,2-трифлуороетокси) хинолин
a) метилов естер на З-хидрокси-4-метокси бензоена киселина
Към суспензия на З-хидрокси-4-метокси бензоена киселина (33.63 g, 0.2 mol) в метанол (500 ml) се прибавя концентрирана сярна киселина (25 ml) и реакционната смес се нагрява при кипене 2 h. След охлаждане реакционната смес се концентрира под вакуум до 100 ml и остатъкът се екстрахира с етилацетат. Органичният слой се промива последователно с вода (2х), с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, за да даде съединението от подзаглавието като безцветни кристали (33.0 g, 91 %). Rf 0.59 (етилацетат). MS m/z 183 (МН+).
b) 2,2,2-трифлуороетил трифлуорометансулфонат
Към разтвор на трифлуорометансулфонов анхидрид (80.4 g, 0.3 mol) в метиленхлорид (50 ml) се прибавя смес от 2,2,2-трифлуороетанол (28.0 g, 0.28 mol) и триетиламин (29.3 g, 0.29 mol) при -40°С на капки в продължение на 45 min. След приключване на прибавянето реакционната смес се затопля до стайна температура, промива се последователно с вода и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и след това се суши над магнезиев сулфат. Съединението от подзаглавието се получава като разтвор в метиленхлорид, който се използва веднага в следващия етап.
c) Метилов естер на 4-метокси-З-(2,2,2трифлуороетокси)-бензоена киселина
Към разтвора на продукта от етап а) (33.0 g, 0.181 mol) в смес от калиев карбонат (41,4 g, 0.3 mol) и диметилформамид (100 ml) се прибавя разтвор на съединението, получено от етап Ь) (65.0 g, 0.28 mol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 18 h, след което се изпарява под вакуум. Остатъкът се разпределя между етер и вода, органичният слой се промива с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се стрива с хексан, за да даде съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (42.55 g, 93% за 2-та етапа). Rf 0.47 (метиелнхлорид). MS m/s 265 (МН+).
d) 4-метокси-З- (2,2,2,-трифлуороетокси) бензоена киселина
Към разтвор на продукта от етап с) (42,25 g, 0.16 mol) в метанол се прибавя 2N воден NaOH (160 ml, 0.32 mol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 3 h и след това при 50°С 1 h. След охлаждане сместа се изпарява под вакуум. Остатъкът се разпределя между етилацетат и 2N НС1, органичният слой се суши над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, за да даде съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (40.4 g, 100%). Rt 0.13 (хексан/етилацетат 1/1, о/о). MS m/z 251 (ΜΗ*).
е) 4,4-диметил-2- [4-метокси-З- (2,2,2трифлуороетокси) фенил] -Д2-оксазолин
Към суспензия на продукта от етап d) (40.0 g, 0.16 mol) в метиленхлорид (200 ml) и диметилформамид (0.5 ml) се прибавя оксалил хлорид (40.6 g, 0.32 mol) при О°С в продължение на 15 min. Реакционната смес се бърка при 0°С 30 min, затопля се до стайна температура в продължение на 1.5 h и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в метиленхлорид (300 ml) и за 15 min се прибавя разтвор на 2-амино-2-метилпропанол (17.8 g, 0.2 mol) и триетиламин (20.2 g, 0.2 mol) в метиленхлорид (100 ml) при 0°С. Реакционната смес се бърка при стайна температура 30 min, промива се последователно с 5% лимонена киселина и с разреден воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под намалено налягане до 200 ml обем. След това се прибавя на капки тионилхлорид (21.4 g, 0.18 mol) към разтвора и получената смес се бърка 1 h. Продуктът се екстрахира с вода и след това с 0.5 N воден NaON. Събраните водни фази се алкализират с 2N воден NaOH и продуктът се екстрахира с метиленхлорид (х2). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат една партида суров продукт. Оригиналният органичен екстракт след това се разклаща с 2N воден NaOH и се екстрахира с метиленхлорид (хЗ). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Остатъкът се разтваря отново в етерен НС1 (150 ml) и получената бяла утайка се отфилтрува, отново се алкализира с 2 N воден NaOH и се екстрахира с метиленхлорид (хЗ). Събраните органични екстракти се сушат магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум, за да дадат втора партида от суров продукт. Събраните сурови продукти се пречистват върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол <95/5, о/о), за да дадат съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (38.8 g, 80%). Rj0.54 (етилацетат). MS m/z304 (МН+).
f) 4,4-диметил-2- [2-йодо-4-метокси-3(2,2,2-трифлуороетокси)-фенил] -Δ2 -оксазолин
Получава се по метода от пример lb) и продукта от етап е). Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира с етилацетата/хексан (60/40, о/о). Продуктът след това се стрива с етер, за да даде съединението от подзаглавието като оранжево твърдо вещество (53%). R, 0.27 (етер/хексан 1/3, о/о). MS m/z 430 (МН+).
g) 2-йодо-4-метокси-3-(2,2,2-трифлуороетокси) бензонитрил
Получава се по метода от пример 1 с) от продукта на етап f). Суровият продукт се стрива с хексан/етер (60/40, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (96%). R, 0.5 (етилацетат/ хексан 1/1, о/о). MS m/z 358 (МН+).
h) 2-йодо-4-метокси-6-нитро-3- (2,2,2трифлуороетокси) -бензонитрил
Получава се по метода от пример 1 d) от продукта на етап g). Суровият продукт под формата на кафяво твърдо вещество се стрива с етер, за да даде съединението от подзаглавието (72%). Rf 0.25 (хексан/етилацетат 2/ 1, о/о). MS m/z 403 (МН+).
i) 4-амино-2-йодо-4-метокси-3- (2,2,2трифлуороетокси) -бензонитрил
Получава се по метода от пример 1 е) от продукта на етап h). Суровият продукт се промива през тампон от силикагел, за да даде съединението от подзаглавието като оранжево твърдо вещество (70%). Rf 0.74 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (93/7/1, о/о). MS m/z 373 (МН+).
j) 2-йодо-4-метокси-6-{1-[4-(4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] етилиденамино}-3(2,2,2-трифлуороетокси)бензонитрил
Получава се по метода от пример 1 f) от продукта от етап I) и междинното съединение 4. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (90/10, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като оранжево масло, което се прекристализира от етилацетат, за да даде безцветно твърдо вещество (64%).R, 0.12 (етилацетат). MS m/z 610 (МН+).
k) 4-метокси-6-{1-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил] етилиденамино}-2-(2пиридил) -3- (2,2,2-трифлуороетокси) бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 и продукта от етап j) и 2- (три-н-бутилстанил) пиридин. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (96/4, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като жълто шуплесто вещество (91%). R, 0.43 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (93/7/1, о/о). MS m/z 561 (МН+).
l) 4-амино-7-метокси-2-[4-(4-морфолинкарбонил)-1,4-диазепан-1-ил] -5-(2-пмрвдил)-6(2,2,2-трифлуороетокси)хинолин
Към разтвор на продукта от етап к) (0.6 g, 1 mmol) в тетрахидрофуран (10 ml) се прибавя прясно приготвен литиев диизопропиламид (4 ml, 2 mmol) при -20°С. Реакционната смес след това се затопля бавно до стайна температура и се бърка 20 min, след което се прибавя вода и се излива в етилацетат. Органичният слой се промива с 2N воден NaOH и след това със солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елиура с метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (90/10/1, о/о), за да се получи съединението от заглавието като кафяво шуплесто вещество (0.39 g, 70%). R, 0.37 метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (93/7/1, о/о). MS m/z 561 (МН+).'Н ЯМР (CDC13) δ : 2.00 (2H,m), 3.10 (5H,s), 3.30 (2H,m), 3.50-3.90 (10H,m), 3.95 (3H,s), 4.00 (3H, s), 5.80 (lH,s), 7.10 (IH.bs), 7.39 (lH,m),
7.45 (1H, d), 7.80 (lH,m), 8.70 (lH,d).
Анализ на C27H31F3N6O4. 0.33 етилацетат Изчислено: C 51.96; Η 5.71; N 14.35% Намерено: С 51.49; Н 5.72; N14.35%. Пример 27. 4-амино-7-метокси-5-(2-пиримдинил)-2- (5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) -6- (2,2,2-трифлуороетокси) хинолин
а) 2-йодо-4-метокси-6- [1- [5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил)етилиденамино] -3(2,2,2-трифлуроетокси)бенозонитрил
Получава се по метода от пример 1 f) от продукта от пример 26 i) и съединението от пример 24 а). Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат/метанол (80/20, о/о/), за да даде съединението от подзаглавието като безцветно шуплесто вещество (70%). R, 0.63 метиленхлорид/метанол/ 0.88 ΝΗ3 (90/10/1, о/о). MS m/z 531 (МН+).
b) 4-метокси-2- (2-пиримидил) -6- [ 1 (5,6,7,8-титрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил)етилиденамнно] -3- (2,2,2-трифлуороетокси) бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от продукта от етап а) и 2-(три-н-бутилстанил)пиримидин. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (94/6/1, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (49%). Rf 0.29 метиленхлорвд/метанол/0.88 NH3 (93/7/1, о/о). MS m/z 483 (МН+).
c) 4-амино-7-метокси-5-(2-пиримидинил)-
2-(5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил)-6(2,2,2-трифлуороетокси)хинолин
Получава се по метода от пример 25 Ь) от продукта от етап Ь). Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (95/5, о/о), за да даде съединението от заглавието като шуплесто вещество (8%). R, 0.07 (метиленхлорид/метанол (95/5, о/о). MS m/z 483 (ΜΗ*). Ή ЯМР (CDCy δ : 3.18 (2Н, m), 3.80 (2H,bs), 4,00 (5H,m), 4.30 (2H,m), 4.90 (2H,s), 6.00 (lH,s),
7.10 (lH,m), 7.30 (lH,s), 7.40 (lH,m), 7.50 (lH,d), 8.40 (lH,d), 8.90 (2,d).
Пример 28.4-амино-6,7-диметокси-2-[4(4-морфолинкарбонил) -1,4-диазепан-1 -ил] -5(оксазол-2-ил) хинолин
Към разтвор на оксазол (276 mg, 4 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml) се прибавя н-бутиллитий (1.6 М в хексан, 2.75 ml, 4.4 mmol) на капки при -78°С в атмосфера на азот. Реакционната смес се бърка при -78°С 30 min, прибавя се разтвор на цинков хлорид (1.0 М в етер, 12 ml, 12 mmol) към реакционната смес и полученият разтвор се затопля до стайна температура. След това се прибавя съединението от пример 1 f) (1.05 g, 1.94 mmol) последвано от тетракис(трифенилфосфин) паладий (200 mg). Реакционната смес се загрява при кипене 3 h и след това се прибавя нова порция оксазол цинкат, получен както по-горе, като се използва оксазол (552 mg, 8 mmol), н-бутиллитий (1.6 М в хексан, 5.5 ml, 8.8 mmol) и разтвор на цинков хлорид (1.0 М в етер, 24 ml, 24 mmol), последвано от тертракис(трифенилфосфин)паладий (100 mg). Реакционната смес се кипи 4 h и се прибавя меден (I) йодид (100 mg). Получената смес се кипи 24 h. След охлаждане сместа се излива върху етилацетат и се про мива с воден разтвор на EDTA, алкализира се с 2N воден NaOH и органичният слой се отделя, промива се с наситен разтвор на сол, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира се метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (92/8/1, о/о), за да даде съединението от заглавието (87 mg, 9%). Rt 0.46 метиленхлорид/метанал/0.88 NHj (93/7/1, о/о), MS m/z 483 (ΜΗ+).Ή ЯМР (CDC13) δ : 2.10 (2H,m), 3.10 (4H,m), 3.35 (2H,m), 3.50-3.90 (I2H, няколко пика), 3.95 (2H,m), 4.00 (ЗН,
m), 4.20 (lH,bs), 5.85 (lH,s), 7.35 (lH,s), 7.70 (lH,m),7.90 (lH,s).
Пример 29.4-амино-6,7-диметокси-2-(2метил-5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) -
5- (2-пиридил) хинолин
a) 6-ацетил-2-метил-5,6,7,8,-тетрахидро-
1,6-нафтхиридин
Към разтвор на 2-метил-5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхидридин [Shiozawa et al., Chem. Pharm. Bukk., 32, 2522, (1984)] (2.73 g, 0.0184 mol) в метиленхлорид (30 ml) и триетиламин (5.1 ml, 0.0368 mol) се прибавя ацетилхлорид (1.57 ml, 0.0221 mol) при 0®C. Реакционната смес се бърка 24 h при стайна температура, след което се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с вода, с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, за да даде съединението от подзаглавието (3.27 g, 93%).Rf 0.5 метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (NH (90/101, о/о). MS m/x 191 (ΜΗ*).
b) 3,4-диметокси- 2-йодо-6-[1-(2-метил-
5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) етиленденамино] бензонитрил
Получава се по метода от пример 1 f) от продукта от етап а) и съединението от пример 1 е). Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат/хексан (96/4, о/о), за да даде съединението от подзаглавието като шуплесто вещество (87%). Rf 0.42 (етилацетат). MS m/z 477 (МН+).
c) 3,4-диметокси 6-[1-(2-метил-5,6,7,8тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) етилиденамино] -2- (2-пиридил) бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от съединението от етап Ь) и 2-(три-н-бутилстанил)пиридин. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат/метанол (97/3, о/о, за да се получи съединението от подзаглавието като шуплесто вещество (25%). R, 0.29 (етилацетат). MS m/z 428 (MH+).
d) 4-амино-6,7-диметокси-2-(2-метил-
5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил) -5-(2пиридил)хинолин
Получава се по метода от пример 26 (I) от продукта от етап с. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (93/7/1,о/о), за да даде съединението от заглавието под формата на шуплесто вещество (10%). Rf 0.25 (метиелнхлорид/метанол/0.88 ΝΉ3 (90/10, о/о). MS m/z 233 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ: 1.30 (2Η, bS), 2.50 (3H,s), 3.10 (2H, m), 3.59 (3H,s),
3.85 (2H,m), 3.95 - 4.00 (6H,m), 4.80 (2H,s), 6.00 (lH,s), 7.00 (1H, d), 7.20 (1H, s), 7.40 (lH,m), 7.45 (1H, m), 7.80 (1H, m), 8.75 (1H, m).
Пример 30.4-амино-6,7-диметокси-2-(5метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5- (2пиридил) хинолин
a) 5-метоксиизохинолин
Към разтвор на 5-хидроксиизохинолин (10 g, 69 mmol) в метанол (100 ml) се прибавя разтвор на натриев метоксид в метанол (30% тегловно, 13.8 ml, 72.4 mmol), последвано от фенилтриметиламониев хлорид (12.4 g, 72.4 mmol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 2 h, след което се филтрира и филтратът се изпарява под вакуум, за да даде масло, което се разтваря в диметилформамид (50 ml). Реакционната смес се кипи 2 h, след което се изпарява под вакуум. Полученото масло се разпределя между метиленхлорид и 1N воден NaOH, органичният слой се промива два пъти с 1N воден NaOH, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат/хексан (1/1, о/о,), за да даде съединението от подзаглавието като жълто масло (6.11 g, 56%). *Н ЯМР (CDC13) δ : 4.05 (3H,s), 7.00 (1Н, d), 7.55 (2H, m), 8.02 (1H, d), 8.55 (1H, d), 9.22 (1H, s).
b) 5-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
Към разтвор на продукта от етап а) (6.11 g, 384 mmol) в етанол (200 ml) се прибавя платинов оксид (0.611 g), последвано от концентрирана солна киселина (3.2 ml, 38.4 mmol). Реакционната смес се хидрира при 345 kPa (50 фута/инч2) при стайна темпераутра 4 h, след което катализаторът се отфилтрува и се промива с етанол. Филтратът се изпарява под вакуум, за да даде съединението от подзагла вието като безцветно твърдо вещество (7.27 g, 95%). Ή ЯМР (D6-DMSO) δ : 2.80 (2Н, m),
3.35 (2H,m), 3.80 (3H,s), 4,20 (2H,s), 6.80 (lH,d), 6.90 (lH,d), 7.20 (lH,t), 9.45 (2H, bs).
c) 2-ацетил-5-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
Към разтвор на продукта от етап b) (6.26 g,
31.4 mmol) и триетиламин (9.6 ml, 69.0 mmol) в метиленхлорид (150 ml) се прибавя ацетилхлорид (2.7 ml, 37.7 mmol) при 0°С в продължение на 15 min. Реакционната смес се бърка при стайна температура 18 h и след това разтворът се промива последователно с вода и с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, елуира се с етилацетат, за да даде съединението от подзаглавието като оранжево масло (6.07 g, 94%). R, 0.65 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (90/10/1, о/о). MS m/z 206 (ΜΗ*).
d) 3,4-диметокси-2-йодо-6-[1-(5-метокси-
1.2.3.4- тетрахидроизохинол-2-ил)етилиденамино] бензонитрил
Получава се по метода от пример 1 f) от продукта от етап с) и съединението от пример 1 е). Суровото съединение се пречиства върху силикагел и се елуирна с метиленхлорид, за да даде съединението от подзаглавието като оранжеви кристали (69%). R, 0.77 (метиленхлорид/ метанол 95:5, о/о). MS m/z 206 (МН+).
e) 3,4-диметокси-6- [1 -(5-метокси-1,2,3,4тетрахидроизохинол-2-ил) етилиденамино] -2- (2пиридил) бензонитрил
Получава се по метода от пример 5, от продукта от етап d) и 2-(три-н-бутилстанил)пиридинил. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етер, за да даде съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (62%). R, 0.73 (метиленхлорид/метанол 90/10, о/о). MS m/z 443 (ΜΗ*).
f) 4-амино-6,7-диметокси-2- (5-метокси-
1.2.3.4- тетрахидроизохинол-2-ил) -5- (2-пиридил) хинолин
Получава се по метода от пример 25 Ь) от продукта от етап е). Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/метанол (95/5, о/о), за да даде съединението от заглавието като безцветно твърдо вещество (10%). R, 0.5 (метиленхлорид/метанол 90/10, о/о). MS m/z 443 (МН+). Ή ЯМР (CDCip δ : 2.90 (2H,t), 3.55 (3H,s), 3.75 - 3.90 (7H,m), 4.00 (3H,s), 4.79 (2H,s), 5.95 (1H, bs), 6.70 (lH,d), 6.85 (lH,d), 7.19 (lH,t), 7.25 (lH,s), 7.39 (lH,t), 7.45 (lH,d), 7.80 (1H, t), 8.75 (lH,d).
Анализ на CMHMN4O3. 0.2 етер. 0.6 H2O Изчислено: С 68.76; Н 6.29; N 11.97% Намерено: С 68.58; Н 5.93; N 12.66% Пример 31.4-амино-6,7-диметокси-2-(6,7диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5(2-пиримидил)хинолин
a) 2-ацетил-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
Получава се по метода от пример 30 с) от 6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат, за да даде съединението от подзаглавието като безцветно твърдо вещество (99%). R, 0.15 (етилацетат). 1Н ЯМР (D6-DMSO) δ: 2.05 (3H,s), 2.60 - 2.80 (2H,d),
3.55 (2H, m), 3.65 (6H,s), 4.25 (2H, d), 6.70 (2H, d).
b) 3,4-диметокси-6 [1-(6,7-диметокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) етилиденамино] -2-йодобензонитрил
Получава се по метода от пример 1 f) от продукта от етап а) и съединението от пример 1 е). Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид, за да даде съединението от подзаглавието (71 %). Rf 0.74 (етилацетат). MS m/z 522 (МН+).
c) 3,4-диметокси-6- [1-(6,7-диметокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) етилиденамино] -2- (2-пиримидил) -бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от продукта от етап Ь) и 2-(три-н-бутилстанил)пиримидин. След пречистване върху силикагел се получава съединението от подзаглавието (33 %). R, 0.38 (етилацетат). MS m/z 474 (ΜΗ*).
d) 4-амино-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5- (2-пиримидил) хинолин
Получава се по метода от пример 26 (I) от продукта от етап с). Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (95/5/о/о), за да даде съединението от заглавието като шуплесто вещество (29%). Rf 0.16 (метиленхлорид/метанол 95/5, о/о). MS m/z 474 (ΜΗ*). Ή ЯМР (CDC13) δ : 2.90 (2H, m), 3.70 (5Н, s), 3.90 (9Н, m), 4.00 (3H,s), 4.75 (2H,s), 6.65 (lH,s), 6.75 (lH,s), 7.20 (lH,s), 7.40 (lH,t),
8.95 (2H,m).
Пример 32.4-амино-6,7-диметокси-2-(6,7диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5(2-пиридил) хинолин
a) 4-амино-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5-йодохинолин
Получава се по метод 1 на пример 1 g) от съединението от пример 31 Ь). Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат/хексан (1/1, о/о), след това с етилацетат, за да се получи съединението от подзаглавието като белезникаво твърдо вещество (67%). R, 0.5 (етилацетат). MS m/z 522 (ΜΗ*).
b) 4-амино-6,7-диметокси-2-(6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5- (2-пиридил) хинолин
Получава се по метода от пример 5 от продукта от етап а) и 2-(три-н-бутилстанил) пиридин. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 (95/5/0.5, о/о), за да даде съединението от заглавието (20%). R, 0.28 (метиленхлорид/метанол 95/5р о/о). MS m/z 473 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 2.85 (2Η, t), 3.50 (3H,s), 3.70 - 3.90 (10 H,m), 4.00 (3H,s), 4.70 (2H,s), 5.95 (lH,s), 6.65 (lH,s), 6.70 (lH,s),
7.20 (lH,s), 7.35 (lH,t), 7.45 (lH,d), 7.80 (lH,d), 8,75 (lH,d).
Пример 33.4-амино-6,7-диметокси-2-[2(4-морфолино) -5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил] -5-(2-пиридил)хиназолин
а) 6-бензил-3,4,5,6,7,8-хексахидро-1,6нафтхидрин-2-он
Към разтвор на 1-бензил-4-пиперидон (213 g, 1.13 mol) в толуен (700 ml) се прибавя пиролидин (190 ml, 2.25 mol) и реакционната смес се нагрява при 150°С 18 h с Дин и Старк уловител. Реакционната смес се охлажда и се изпарява под вакуум, прибавя се към остатъка р-толуенсулфонова киселина (4.0 g, 0.222 mol) и след това акриламид (160 g, 2,25 mol). Реакционната смес се нагрява при енергично бъркане при 90°С 1.5 h и след това още 2 h при 120°С. Охладената смес се филтрира и получената утайка се промива с ацетон и след това с етер. Матерните луги се събират, изпаряват се под вакуум и остатъкът се разделя между етилацетат и вода. Органичният слой се отделя, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум, за да даде допълнител но количество твърдо вещество. Твърдите утайки се събират и се нагряват при кипене с 4толуенсулфонова киселина (10 g, 0.056 mol) в диоксан (400 ml) 18 h. След охлаждане се образува безцветен кристален продукт, който се отфилтрува и промива с етилацетат, за да даде съединението от заглавието като безцветни кристали (176 g, 65%). Rf 0.1 (етилацетат). Ή ЯМР (CDClj) δ : 2.20 (4Н, d), 2.50 (2Н, t), 2.70 (2Н, s), 3.00 (2H,s), 3.65 (2H,s), 7.20 -
7.45 (5H,m).
b) 6-бензил-2-хлоро-5,6,7,8-тетрахидро-
1,6-нафтхиридин
Към суспензия от продукта от етап а) (130 g, 0.124 mol) в толуен (400 ml) при бъркане се прибавя фосфорен оксихлорид (57.7 ml, 0.619 mol), последвано от тетрахидро-1,4-бензохинон (31.98 g, 0.13 mol). Реакционната смес се кипи под азот 18 h, след което толуенът се изпарява под вакуум, остатъкът се алкализира с 4N воден NaOH и продуктът се екстрахира с етер (Зх). Събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с етилацетат, за да даде съединението от подзаглаивето като твърдо вещество (13.29 g, 41%). Rf 0.8 (етилацетат). MS m/z 259 (МН+).
c) 2-хлоро-5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхиридин
Към разтвор на продукта от етап Ь) (13.28 g, 0.0513 mol) в толуен (150 ml) се прибавя 1-хлороетил хлороформиат (5.64 ml, 0.0513 mol) на капки при бъркане и 0°С. Реакционната смес се кипи 2 h. След охлаждане толуенът се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между етилацетат/вода, органичният слой се промива последователно с 1N НС1 и с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Полученият остатък се разтваря в метанол (150 ml) и се кипи 3 h, след което реакционната смес се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между метиленхлорид и 2N воден NaOH и продуктът се екстрахира с метиленхлорид (х5). Събраните органични слоеве се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол/0.88 NH3 90/10/1, о/о), за да се получи съединението от подзаглавието (3.57 g, 41%). Rf 0.25 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3, (90/10/1, о/о). MS m/z 169 (МН+).
d) 2-хлоро-6-дифенилметил-5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхиридин
Към разтвор на продукта от етап с) (1.78 g, 0.01 mol) и триетиламин (2.21 ml, 0.016 mol) в дихлорометан (20 ml) се прибавя дифенилхлорометан (2.13 ml, 0.012 mol). Реакционната смес се бърка при стайна температура 20 h и се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в DMA (20 ml) и се нагрява при 100°С 18 h. След като се охлади, разтворът се разрежда с метиленхлорид и се промива последователно с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, с вода и с наситен солев разтвор и се суши над магнезиев сулфат. Изпарява се под вакуум, за да се получи съединението от подзаглавието като твърдо вещество (1.01 g, 30%). Rf 0.7 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3, 90/10/ 1, о/о). MS m/z 335 (МН+).
e) 6-дифенилметил-2-(4-морфолино)-
5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхиридин
Към разтвор на морфолин (0.62 ml, 7.17 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml) се прибавя етилмагнезиев бромид (1.4 ml, 7.17 mmol) при 0°С и реакционната смес се бърка 1 h при стайна температура, след което се прибавя разтвор на продукта от етап d) (0.8 g, 2.389 mmol) в тетрахидрофуран (15 ml) и след това паладиев (II) ацетилацетон (0.073 g, 0.239 mmol) и трифенилфосфин (0.125 g, 0.478 mmol) и реакционната смес се нагрява при 60°С 18 h. След охлаждане разтворът се разпределя между етилацетат и наситен воден разтвор на амониев хлорид, органичният слой се отделя, промива се последователно с вода и с наситен солев разтвор, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанол (97/3, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (0.81 g, 88%). Rf 0.63 (метиленхлорид/метанол 95/5, о/о). MS m/z 386 (МН+).
f) 2-(4-морфолино)-5,6,7,8-тетрахидро-
1,6-нафтхиридин
Към разтвор на продукта от етап е) (0.8 g, 2.08 mmol) в метанол/IN HCI (10/1, о/о, 33 ml) се прибавя 20% паладиев хидроксид върху въглен (0.2 g). Реакционната смес се хидрира при 345 кРа (50 фунта/инч2) и 50°С 56 h, след което катализаторът се отфилтурва и промива с метанол. Полученият разтвор се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между мети ленхлориди и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Продуктът се екстрахира с метиленхлорид (х8) и събраните органични екстракти се сушат над магнезиев сулфат и се изпаряват под вакуум. Суровият продукт се пречиства върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/метанал/0.88 NH3 (90/10/1, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (0.13 g, 28%). Rf 0.4 (метиленхлорид/метанол/0.88 МН3, 90/10/1, о/о). MS m/z 220 (МН+).
g) 4-амино-6,7-диметокси-2-[2-(4-морфолино) -5,6,7,8-тетрахидро-1,6-нафтхирид-6-ил] -
5-(2-пиридил) хиназолин
Получава се по метода от пример 12 Ь) от съединението от пример 12 а) и продукта от етап f). Суровият продукт се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/ метанол (95/5, о/о), за да се получи съединението от заглавието като безцветно шуплесто вещество (29%). Rf0.37 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3, 90/10/1, о/о). MS m/z 450 (МН+). Ή ЯМР (CDC13) δ : 1.30 (2H,s), 2.50 (3H,s), 3.10 (2H,m), 3.90 - 4.1 (8H, няколко пика), 4.80 (2H,s), 6.00 (lH,s), 7.00 (lH,d),
7.24 (lH,s), 7.40 (2H,m), 7.45 (lH,d), 7.80 (lH,t), 8.75 (lH,m).
Пример 34.4-амино-6,7-диметокси-2-(5метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-
2-ил)-5-(2-пиридил) хинолин
a) 3,4-диметокси-6[1-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил)етилиденамино] -2- (2-пиридил)бензонитрил
Получава се по метода от пример 5 от съединението от пример 22 Ь) и 2-три-н-бутилстанил) пиридин. Продуктът се пречиства върху силикагел и се елуира с метиленхлорид/ метанол (95/5, о/о), за да даде съединението от подзаглавието (45%) като шуплесто вещество. Rf 0.11 (метиленхлорид/метанол 95/5, о/о).
b) 4-амино-6,7-диметокси-2-(5-метансулфонамидо-1,2,3,4-тетрахидроизохинол-2-ил) -5(2-пиридил) хинолин хидрохлорид
Получава се по метода от пример 23 f) и продукта от етап а). Пречиства се върху силикагел, като се елуира с метиленхлорид/ метанол/ 088 NH3, (90/10/1, о/о). След това се прибавя излишък от етерен НС1, за да се получи съединението от заглавието (10%) като безцветно твърдо вещество. Rf 0.21 (метиленхлорид/метанол/0.88 NH3,93/7/1, о/о). MS m/z 506 (NH+). Ή ЯМР (D6-DMSO) δ : 3.08 (2H,m), 3.48 (3H,s), 3.5 - 3.7 (5H,m), 3.80 (2H,m), 4.00 (3H,m), 4.78 (2H,s), 6.00 (1H, bs), 6.19 (lH,s), 7.20 (lH,t), 7.28 (2H,m), 7.60 (2H,m), 7.90 (lH,s), 8.01 (lH,t), 8.77 (lH,d), 12.04 (lH,s).
Анализ на C26H2gCINJO4S. 0.8 CH2C12. H2O
Изчислено: C 51.26; H 5.07; N11.15% Намерено: C 50.91; H 5.46; N10.89% Пример 35. Съединението от пример 28 се изпитва в първия скрининг тест, описан погоре (“Contractile reponses of human prostate”), показва pAj стойност 9.2.

Claims (6)

в която R* означава См алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече флуорни атоми; R2 означава Н или С16 алкоксигрупа, евентуално заместена с един или повече флуорни атоми; R3 означава 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ най-малко един хетероатом, подбран между N, О или S, като пръстенът е евентуално заместен с една или повече групи, подбрани между халоген, С) 4 алкокси, С1Ч алкил или CF3; R4 означава
1 значения и М означава заместен бор, цинк R’ Н· XXII в която R1'3 имат посочените в претенция 1 значения, със съединение с формула ХХШа или съответно с ХХШЬ
СНг)п
HhL ^(CH2)m
ХХШа
XXIIIb в които R4, R6, R7, A, A’, Z, Z’, m, n и p имат посочените в претенция 1 значения;
е) когато А или А’ означава CO и R4 включва нуклеофилен азотен атом в хетеро цикличен пръстен, свързан към L, при взаимодействие на 4-аминохиназолинови производни или съответно на 4-аминохинолинови производни с формула XXVIIIa или формула XXVIIIb
XXVIlla
XXVIIIb в които R1’3, R6, R7, Z, Z’, m, η и р имат посочените в претенция 1 значения и Lg е отцепваща се група, със съединение с формула
HR4· XXIX в която R4 означава определена при R4 в претенция 1 група, съдържаща нуклеофилен азотен атом в пръстена, който нуклеофилен азотен атом е свързан към Н;
f) превръщане на съединение с формула I, в която L означава циклична група с формула 1а, в съответното съединение с формула I, в което L означава верига с формула lb, в която R6 и R7 всеки от тях означава Н, при въздействието на силна база;
g) когато А или А’ отсъстват и Z или Z’ означават N, при взаимодействие на съединение с формула ХШа или ХШЬ, с посочените по-горе значения, със съединение с формула
R4 - Hal XXX в която R4 има посочените в претенция 1 значения и Hal означава халогенен атом, свързан с пръстена; или и при желание или необходимост превръщане на полученото съединение с формула I във фармацевтично приемлива сол или обратното.
2, в което R3 означава 2-пиридинил или 2- 30 пиримидинил.
2. Съединение съгласно претенция 1, в което R1 и R2 означават всеки от тях метоксигрупа.
3. Съединение съгласно претенция 1 или
4. Съединение съгласно всяка от преходните претенции, при което X означава Ν.
5. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, при което L отсъства. 35
6. Съединение съгласно всяка от предходните претенции, при което R4 включва наситен 6-членен N-съдържащ пръстен, който е кондензиран към бензенов или пиридинов пръстен.
7. Съединение съгласно претенция 6, при което бензеновият пръстен е заместен с NHSO2(C,_4 алкил).
8. Фармацевтична препаративна форма, включваща съединение с формула I, съгласно определенията в претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, в смес с фармацевтично приемлива добавка, разредител или носител.
9. Съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол за използване като лекарствено средство.
10. Използване на съединение с формула I съгласно претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол при получаването на лекарствено средство за лечение на доброкачествена простатна хиперплазия.
11. Метод за получаване на съединение с формула I съгласно определението в претенция 1 или негова фармацевтично приемлива сол, който включва:
а) когато X означава СН, циклизиране на 6-етилиденаминобензонитрилово производно съединение с формула
R3 в която R1 4 и L имат посочените в претенция 1 значения;
Ь) когато присъства А или А* и Z или Z’ означава N, взаимодействие на 4-аминохиназолини или съответно на 4-аминохинолини с формула ХШа или с формула ХШЬ в които R1'3, R6, R7, X, ш, η и р имат значенията, посочени в претенция 1, със съе динение с формула в която R4 има значенията, посочени в претенция 1, А” означава CO или SO2 и Lg означава отцепваща се група;
с) взаимодействие на съединение с формула
XIV или калай, в присъствието на паладиев катализатор;
d) когато X означава N, при взаимодействие на 4-амино-2-хлоро-хиназолин с формула
XVIII в която R1, R2, R4, X и L имат значенията, посочени в претенция 1, със съединение с формула
R3 - Μ XIX в която R3 има посочените в претенция
4-, 5-, 6- или 7-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ най-малко един хетероатом, подбран между N, О или S, като пръстенът евентуално е кондензиран към бензенов пръстен или 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ най-малко един хетероатом, подбран между N, О или S, пръстенната система като цяло евентуално е заместена с една или повече групи, независимо подбрани между ОН, С] 4 алкил, С] 4 алкокси, халоген, CONR’R9, SO2NR‘R’, (CH2)bNR'R’ или ИНБО^С^алкил) и когато S е член на пръстенната система, може да е заместена с един или два кислородни атома; R* и R9 независимо означават Н или С1Ч алкил или заедно с N атом, към който са свързани, могат да означават 5- или 6-членен хетероцикличен пръстен, съдържащ най-малко един хетероатом, подбран между N, О или S; b има стойност 0, 1, 2 или 3; X означава СН или N и L отсъства или означава циклична група с формула (Cl-yn
A . .
/ \ / la (СНг)т в която N е свързан във 2-ра позиция на хинолиновия или хиназолиновия пръстен; А отсъства или означава CO или SO2; Z означава СН или N; m означава 1 или 2, и в допълнение, когато Z означава СН, може да означава 0; и п има стойност 1,2 или 3, при условие, че сумата от m и η е 2, 3, 4 или 5; или означава верига с формула
R6 R7 в която N е свързан във втора позиция на хинолиновия или хиназолиновия пръстен; 20 А’ и Ζ’ имат същите значения както А и Ζ погоре; R6 и R7 независимо означават Н или См алкил и р означава 1, 2 или 3 и в допълнение, когато Ζ’ означава СН, може да означава 0;
или негова фармацевтично приемлива сол. 25
5 12.
6-етилиденаминобензонитрили с формула X, 4-аминохиназолини и 4-аминохинолини с формула ХШа и с формула ХШЬ, 4-амино-2-хлоро-хиназолини с формула XXII и 4аминохиназолинови производни и съответно 4аминохинолинови производни с формула XXVIIIa и формула XXVIIIb, съгласно претенция 11.
BG103560A 1997-01-11 1999-07-07 Хинолинови и хиназолинови съединения приложими в медицината, по-специално при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия, метод за получаванеи фармацевтичен състав BG63918B1 (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9700504.5A GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-01-11 Pharmaceutical compounds
PCT/EP1998/000143 WO1998030560A1 (en) 1997-01-11 1998-01-06 Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy, particularly in the treatment of begnin prostatic hyperplasia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103560A BG103560A (bg) 2000-06-30
BG63918B1 true BG63918B1 (bg) 2003-06-30

Family

ID=10805838

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103560A BG63918B1 (bg) 1997-01-11 1999-07-07 Хинолинови и хиназолинови съединения приложими в медицината, по-специално при лечението на доброкачествена простатна хиперплазия, метод за получаванеи фармацевтичен състав

Country Status (45)

Country Link
US (4) US6169093B1 (bg)
EP (1) EP0968208B1 (bg)
JP (1) JP3357677B2 (bg)
KR (1) KR100347472B1 (bg)
CN (2) CN1093858C (bg)
AP (1) AP819A (bg)
AR (1) AR010396A1 (bg)
AT (1) ATE242238T1 (bg)
AU (1) AU724990B2 (bg)
BG (1) BG63918B1 (bg)
BR (1) BR9807068A (bg)
CA (1) CA2277473C (bg)
CZ (1) CZ295580B6 (bg)
DE (1) DE69815313T2 (bg)
DK (1) DK0968208T3 (bg)
DZ (1) DZ2394A1 (bg)
EA (1) EA002851B1 (bg)
ES (1) ES2198695T3 (bg)
GB (1) GB9700504D0 (bg)
HK (2) HK1025327A1 (bg)
HN (1) HN1998000002A (bg)
HR (1) HRP980010B1 (bg)
HU (1) HUP0000942A3 (bg)
ID (1) ID21863A (bg)
IL (1) IL130762A (bg)
IS (1) IS2012B (bg)
MA (1) MA26465A1 (bg)
MY (1) MY119623A (bg)
NO (1) NO318609B1 (bg)
NZ (1) NZ336302A (bg)
OA (1) OA11074A (bg)
PA (1) PA8444301A1 (bg)
PE (1) PE44499A1 (bg)
PL (1) PL334678A1 (bg)
PT (1) PT968208E (bg)
SA (1) SA97180705B1 (bg)
SI (1) SI0968208T1 (bg)
SK (1) SK284779B6 (bg)
TN (1) TNSN98004A1 (bg)
TR (1) TR199901604T2 (bg)
TW (1) TW444013B (bg)
UA (1) UA62945C2 (bg)
WO (1) WO1998030560A1 (bg)
YU (1) YU31699A (bg)
ZA (1) ZA98166B (bg)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
IL141235A (en) * 2000-02-09 2012-04-30 Novartis Int Pharm Ltd Combined use of an alpha-adrenoceptor antagonist and a muscarinic antagonist in the preparation of a drug for the treatment of non-malignant prostatic hyperplasia
PT1268468E (pt) * 2000-03-03 2004-01-30 Pfizer Mesilato de 4-amino-6,7dimetoxi-2- (5-metanossulfonamido-1,2,3,4-tetra-hidro-2-isoquinolil)5-5(2-piridil-quinazolina e polimorfos
CN1308324C (zh) 2000-08-31 2007-04-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为α－1肾上腺素能拮抗剂的喹唑啉衍生物
US6900220B2 (en) 2001-01-02 2005-05-31 Syntex (U.S.A.) Llc Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
ATE295362T1 (de) * 2001-01-02 2005-05-15 Hoffmann La Roche Chinazolone derivate als alfa 1a/b adrenozeptor antagonisten
US6734303B2 (en) 2001-05-18 2004-05-11 Pfizer Inc. Process for the production of quinazolines
GB0112061D0 (en) * 2001-05-18 2001-07-11 Pfizer Ltd Process for the production of quinazolines
GB0124455D0 (en) * 2001-10-11 2001-12-05 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
US7163696B2 (en) 2001-10-11 2007-01-16 Pfizer Inc. Pharmaceutical formulations
GB0206033D0 (en) 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
ES2400339T3 (es) * 2002-07-15 2013-04-09 Symphony Evolution, Inc. Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer
GB0219961D0 (en) 2002-08-28 2002-10-02 Pfizer Ltd Oxytocin inhibitors
GB0221579D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Combinations of atorvastatin and, adrenergic receptor antagonists
GB0221582D0 (en) * 2002-09-17 2002-10-23 Pfizer Ltd Method of treatment
MXPA05002004A (es) 2002-09-26 2005-04-28 Pfizer Derivados de pirazol.
GB0225908D0 (en) * 2002-11-06 2002-12-11 Pfizer Ltd Treatment of female sexual dysfunction
EP1572173B1 (en) 2002-12-13 2010-04-28 Warner-Lambert Company LLC Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
BRPI0412163A (pt) * 2003-07-02 2006-08-22 Hoffmann La Roche derivados de quinazolinona 5-substituìda
US7291640B2 (en) 2003-09-22 2007-11-06 Pfizer Inc. Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
JP4638436B2 (ja) 2003-09-26 2011-02-23 エグゼリクシス， インコーポレイテッド ｃ−Ｍｅｔモジュレーターおよびその使用
WO2005089804A2 (en) * 2004-03-16 2005-09-29 Pfizer Limited Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and alpha1 adrenergic receptor antagonists
KR20050092519A (ko) * 2004-03-16 2005-09-22 화이자 인코포레이티드 아토르바스타틴 및 α1-아드레날린성 수용체 길항제의 조합
JP4185154B2 (ja) 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
WO2008084493A2 (en) * 2007-01-09 2008-07-17 Unichem Laboratories Limited A novel process for the preparation of 2-halo-4-aminoquinazolines
JP2009126784A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法。
JP2009126785A (ja) * 2007-11-19 2009-06-11 Mitsubishi Gas Chem Co Inc ２−ヨード−３，４−ジメトキシベンゾニトリルの製造方法
TWI577664B (zh) 2009-01-16 2017-04-11 艾克塞里克斯公司 Ｎ-（４-｛〔６，７-雙（甲氧基）喹啉-４-基〕氧基｝苯基）-ｎ’-（４-氟苯基）環丙烷-１，１-二甲醯胺蘋果酸鹽、包含其之醫藥組合物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
US9938292B2 (en) 2014-03-24 2018-04-10 Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd Quinoline derivatives as SMO inhibitors

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US875506A (en) * 1907-03-19 1907-12-31 Berry H Collins Guiding attachment for penholders.
GB1390014A (en) * 1971-05-07 1975-04-09 Koninklijke Pharma Fab Nv Process for the preparation of carbocyclic fused pyrimidine derivatives
US4026894A (en) * 1975-10-14 1977-05-31 Abbott Laboratories Antihypertensive agents
US4098788A (en) * 1977-06-20 1978-07-04 Bristol-Myers Company Process for preparing quinazolines
GR79603B (bg) 1982-07-24 1984-10-31 Pfizer
GB8506174D0 (en) * 1985-03-09 1985-04-11 Pfizer Ltd 4-amino-6 7-dimethoxy-2-piperazin-1-ylquinazoline derivatives
IT1270993B (it) * 1994-03-18 1997-05-26 Recordati Chem Pharm Derivati chinzolilamminici attivi come alfa-antagonisti
NZ325248A (en) 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
GB9700504D0 (en) 1997-01-11 1997-02-26 Pfizer Ltd Pharmaceutical compounds
GB9708917D0 (en) * 1997-05-01 1997-06-25 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9711650D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
SK284779B6 (sk) 2005-11-03
SI0968208T1 (en) 2003-10-31
HN1998000002A (es) 1999-01-08
YU31699A (sh) 2001-07-10
KR20000070022A (ko) 2000-11-25
US6169093B1 (en) 2001-01-02
AP9801175A0 (en) 1998-01-31
AU724990B2 (en) 2000-10-05
CA2277473C (en) 2003-08-12
EP0968208B1 (en) 2003-06-04
DE69815313D1 (de) 2003-07-10
DE69815313T2 (de) 2003-12-11
ID21863A (id) 1999-08-05
SK90799A3 (en) 2001-03-12
ZA98166B (en) 1999-07-09
AU6208898A (en) 1998-08-03
EA002851B1 (ru) 2002-10-31
US6521629B2 (en) 2003-02-18
HK1054389A1 (en) 2003-11-28
IL130762A (en) 2005-12-18
CZ9902436A3 (cs) 2000-10-11
NO318609B1 (no) 2005-04-18
JP3357677B2 (ja) 2002-12-16
HRP980010B1 (en) 2002-06-30
PA8444301A1 (es) 2000-05-24
SA97180705B1 (ar) 2005-12-26
JP2000507966A (ja) 2000-06-27
IS2012B (is) 2005-05-13
NO993396D0 (no) 1999-07-09
US6653302B2 (en) 2003-11-25
GB9700504D0 (en) 1997-02-26
BR9807068A (pt) 2000-05-02
PT968208E (pt) 2003-09-30
HK1054389B (zh) 2005-10-14
TNSN98004A1 (fr) 2005-03-15
ATE242238T1 (de) 2003-06-15
AP819A (en) 2000-04-03
CN1093858C (zh) 2002-11-06
KR100347472B1 (ko) 2002-08-07
US20030130259A1 (en) 2003-07-10
HUP0000942A3 (en) 2002-06-28
NZ336302A (en) 2000-08-25
CZ295580B6 (cs) 2005-08-17
NO993396L (no) 1999-07-09
UA62945C2 (en) 2004-01-15
HRP980010A2 (en) 1998-10-31
IS5093A (is) 1999-06-25
CN1243513A (zh) 2000-02-02
TR199901604T2 (xx) 1999-12-21
HK1025327A1 (en) 2000-11-10
HUP0000942A2 (hu) 2001-04-28
OA11074A (en) 2002-03-13
IL130762A0 (en) 2001-01-28
BG103560A (bg) 2000-06-30
US20020040028A1 (en) 2002-04-04
EP0968208A1 (en) 2000-01-05
CA2277473A1 (en) 1998-07-16
DK0968208T3 (da) 2003-07-28
WO1998030560A1 (en) 1998-07-16
PE44499A1 (es) 1999-05-06
MA26465A1 (fr) 2004-12-20
ES2198695T3 (es) 2004-02-01
CN1403453A (zh) 2003-03-19
CN1191249C (zh) 2005-03-02
MY119623A (en) 2005-06-30
AR010396A1 (es) 2000-06-07
TW444013B (en) 2001-07-01
US6365599B1 (en) 2002-04-02
DZ2394A1 (fr) 2003-06-04
EA199900531A1 (ru) 2000-02-28
PL334678A1 (en) 2000-03-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6521629B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US6642242B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
JP3163281B2 (ja) 療法において有用なキノリンおよびキナゾリン
EP1363899B1 (en) Quinazolone derivatives as alpha 1a/b adrenergic receptor antagonists
US6649620B2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
US7091200B2 (en) Quinazolone derivatives as alpha 1A/B adrenergic receptor antagonists
MXPA98005122A (en) Compounds of quinoline and quinazoline useful in tera