CZ20013963A3 - Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory - Google Patents

Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory Download PDF

Info

Publication number
CZ20013963A3
CZ20013963A3 CZ20013963A CZ20013963A CZ20013963A3 CZ 20013963 A3 CZ20013963 A3 CZ 20013963A3 CZ 20013963 A CZ20013963 A CZ 20013963A CZ 20013963 A CZ20013963 A CZ 20013963A CZ 20013963 A3 CZ20013963 A3 CZ 20013963A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
groups
alkyl
dihydro
methyl
Prior art date
Application number
CZ20013963A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303312B6 (cs
Inventor
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of CZ20013963A3 publication Critical patent/CZ20013963A3/cs
Publication of CZ303312B6 publication Critical patent/CZ303312B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

NA JEJICH RECEPTORY
Oblast techniky
Předložený vynález se týká inhibice vazby integrinu α4βι na jejich receptory, např. VCAM-1 (molekula-1 vaskulámí buněčné adheze) a fibronektin. Vynález dále popisuje sloučeniny, které inhibují tuto vazbu, farmaceuticky účinné přípravky obsahující tyto sloučeniny a použití těchto sloučenin buď ve výše uvedeném smyslu anebo ve formulacích pro kontrolu nebo prevenci onemocnění souvisejících s α4βι.
Dosavadní stav techniky
Při napadení tkáně mikroorganizmy nebo při jejím poškození, hrají bílé krvinky, také označované jako leukocyty, důležitou roli při zánětlivé odpovědi. Jeden z nej důležitějších aspektů zánětlivé odpovědi zahrnuje případ buněčné adheze. Obecně cirkulují bílé krvinky v krevním oběhu. Pokud je tkáň infikována nebo poškozena, bílé krvinky toto napadení nebo poškození rozpoznají, vážou se na stěnu kapiláry a migrují přes tuto kapiláru do zasažené tkáně. Tyto stavy jsou zprostředkovány rodinou proteinů nazývaných molekuly buněčné adheze.
Existují tři hlavní typy bílých krvinek: granul ocyty, monocyty a lymfocyty. Integrin α4βι (taký označovaných jako VLA-4 (very large antigen-4)) je heterodimemí protein exprimovaný na povrchu monocytů, lymfocytů a dvou podskupin granulocytů: eosinofilů a bazofilů. Tento protein hraje klíčovou roli při buněčné adhezi díky své schopnosti rozpoznávat a vázat VCAM-1 a fibronektin, proteiny spojenými s endotheliálními buňkami, které obklopují interní stěnu kapilár.
Po infekci nebo poškození tkáně obklopující kapiláru, exprimují endotheliální buňky sérii adhezivních molekul, včetně VCAM-1, které jsou rozhodující pro vazbu bílých krvinek, které jsou důležité v boji proti infekci. Před vazbou na VCAM-1 nebo fibronektin se bílé krvinky nejprve vážou na určité adhezivní molekuly ke zpomalení jejich toku, a tím umožňují buňkám „přesouvat se“ podél aktivovaného endothelu. Poté jsou monocyty, lymfocyty, bazofily a eosinofily schopné se pevně vázat na VCAM-1 nebo fibronektin na stěně krevní cévy přes integrin α4βι. Existuje důkaz, že tyto interakce se také vyskytují při
transmigraci těchto bílých krvinek do poškozené tkáně, jakož i v případech jejich samotného počátečního přesunu.
Ačkoliv migrace bílých krvinek do místa poškození pomáhá v boji proti infekci a ničí cizorodé látky, v mnoha případech může docházet k tomu, že tato migrace je nekontrolovaná, přičemž dochází v místě k zahlcení bílými krvinkami, a tím k rozšíření poškození tkáně. Proto mohou být sloučeniny schopné blokovat tento proces účinné jako terapeutické agens. Tudíž by bylo dobré vyvinout inhibitory, které by byly schopné zabránit vazbě bílých krvinek na VCAM-1 a fibronektin.
Některá z onemocnění, jenž mohou být ošetřena způsobem, ve které dochází k inhibici vazby α4βι, zahrnují, ale není to nikterak limitováno, aterosklerózu, revmatickou artritidu, astma, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé střevní onemocnění, odhojení štěpu, kontaktní přecitlivělost a diabetes typu I. Navíc bylo zjištěno, že α4βι se kromě bílých krvinek také nachází na různých rakovinových buňkách, včetně buněk leukémie, melanomu, lymfomu a sarkomu. Předpokládalo se, že buněčná adheze zahrnující α4βι může také souviset s určitými typy rakovin. Proto mohou být inhibitory vazby α4βι účinné při ošetření některých forem rakoviny.
Izolace a čištění peptidu, který inhibuje vazbu α4βι na protein je publikován v patentu US č. 5,510,332. Peptidy, které inhibují vazbu, jsou publikovány v přihlášce WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, v patentu US č. 5,192,746 a v přihlášce WO 96/06108. Nové sloučeniny, které jsou účinné při inhibici a prevenci buněčné adheze a patologických stavů zprostředkovaných buněčnou adhezí jsou publikovány v přihlášce WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913.
Proto je cílem předloženého vynálezu poskytnout nové sloučeniny, které jsou inhibitory vazby α4βι a farmaceutické přípravky zahrnující tyto nové sloučeniny.
Podstata vynálezu
Předložený vynález popisuje sloučeniny obecného vzorce (I)
(I) φφφφ
C3)alkylové
-C(O)N(C1-C3alkyl)2, ve kterém Υ, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S; index q je celé číslo z rozsahu 3 až 10;
A je vybráno ze skupiny sestávající se z O, S, C(R16)(R17) aNR6;
E je vybráno ze skupiny sestávající se z CH2, O, S a NR7;
o
J je vybráno ze skupiny sestávající se z O, S a NR ;
T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
M je vybráno ze skupiny sestávající se z C(R9)(R10) a (CH2)U, kde index u je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je elé číslo 0 nebo 1;
X je vybráno ze skupiny sestávající se z CO2B, PO3H2, SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C(O)NHC(O)R13, C(O)NHSO2R14, hydroxylu, tetrazolylu a atomu vodíku;
W je vybráno ze skupiny sestávající se z C, CR15 a N; a
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17, v každém případě, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(C i -C3alky 1), -NHC(O)N(C i -C3alkyl)C(O)NH(C, -C3alkyl), -NHC(O)NH(Ct Céalkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ciskupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny,
-CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
• přičemž B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a v případě, kdy M je C(R9)(R10), spolu dohromady substituenty R9 a R10 mohou tvořit kruh;
Z 1 a v případě, kdy A je NR a alespoň jedno Y je CR , spolu dohromady substituenty R1 a R6 tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy A je C(R )(R ), E není NR .
V obecném vzorci (I) mohou mít výhodné sloučeniny A jako NR6; E jako NR7; J jako O; M jako C(R9)(R10); q jako 4 nebo 5; T jako (CH2)b, kde b je 0; L jako (CH2)n, kde n je 0; X jako CO2B; W jako C nebo CR15; R4 jako arylovou, alkylarylovou, aralkylovou, heterocyklylovou, alkylheterocyklylovou nebo heterocyklylalkylovou skupinu; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
Detailně mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu popsány obecným vzorcem
R ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N,
CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S;
index q je celé číslo z rozsahu 3 až 7;
T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2),,, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
W je vybráno ze skupiny sestávající se z C, CR15 a N; a
B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C 1 -C3alkyI)-C(O)(C 1 -C3alkyl), -NHC(O)N(C 1 -C3alkyl)C(O)NH(C 1 C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(C1-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C]-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(CiC3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny,
-C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH^NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátů, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R15 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; a v případě, kdy alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
V obecném vzorci (II) mohou mít výhodné sloučeniny q rovné 4 nebo 5; W jako C nebo CR15; T jako (CH2)b, kde index b je 0; L jako (CH2)n, kde index n je 0; substituent R4 jako arylovou, alkylarylovou, aralkylovou, heterocyklylovou, alkylheterocyklylovou nebo • · φφφ • φ · φ φ · · • · · · φ · · · heterocyklylalkylovou skupinu; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
Detailněji mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu popsány obecným vzorcem (III) • · · φφφ φ · φφφ φφ φφφφ
(III) ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S; index q je celé číslo z rozsahu 2 až 5;
T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CTDb, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
Substituent R5, R6, R7, R11 a R18 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R1, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z
atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(C, -C6alkyl),
-NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); přičemž B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R18 jsou nesubstituovaný nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; a v případě, kdy alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
V obecném vzorci (III) mohou mít výhodné sloučeniny substituent R vybraný ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, arylové, aralkylové, cykloalkylové, alkylheterocyklylalkylové nebo heterocyklylové skupiny; T jako (CH2)b, kde index b je 0; L jako (CH2)n, kde index n je 0; Y jako CR1 a C(R2)(R3) a index q 2 nebo 3.
···· ·· 999»
a jejich farmaceuticky přijatelné soli, přičemž substituenty R19, R20, R21 a R28, v každém případě, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -OH, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkylnylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(CiC3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHCÍOjNH^-Cgalkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituent R18 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl); substituent R je vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl),
-NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(C]-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
c je celé číslo z rozsahu 0 až 2;
d je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
e je celé číslo z rozsahu 0 až 4; a f je celé číslo z rozsahu 0 až 2.
V rámci jednoho provedení vynález je substituent R18 aralkylová skupina;
substituent R4je arylová skupina; Tje (CH2)b, kde index bje 0; Lje (CH2)n, kde index nje
0; a B, R6, R7, R9 a R10 jsou každý nezávisle atom vodíku.
Detailněji mohou být sloučeniny podle předloženého vynálezu popsány obecným vzorcem (IV)
(IV) ve kterém T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CEUjb, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CEUjn, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
index g je celé číslo z rozsahu 0 až 7;
B, R4, R9, R10 a R23 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl),
-NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituenty R6, R7, R11 a R18 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylová skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R4, R6, R7, R9, R10, R18 a R23 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
Výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také popsány obecným vzorcem (V)
(V) ve kterém index h je celé číslo z rozsahu 0 až 5;
přičemž B, R9, R10, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z • · · ·· · ·· ·· • · · · ···· · · · · • · ··· · · · • · ··· · · · ···· ··· ·· ··· ·· ···· atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN,
-NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C 1 -C3alkyl)C(O)NH(C 1 -C3alkyl), -NHC(O)NH(C, -C6alkyl),
-NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(C,-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituent R27 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN,
-NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C, -C3alkyl)C(O)NH(C 1 -C3alkyl), -NHC(O)NH(C 1 -C6alkyl),
-NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), -N(Ci-C3alkyl)SO2(C,-C3alkyl), -N(C,C3alkyl)SO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové *
• · • · · · · skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituenty R6, R7 a R18 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
substituent R26 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -PO3H2, halogenalkylové skupiny, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, biarylové skupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH (benzyl);
přičemž B, R6, R7, R9, R10, R18, R24, R25, R26 a R27 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
přičemž substituenty R18 a R24 spolu dohromady mohou tvořit kruh; substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh; substituenty R25 a R26 spolu dohromady mohou tvořit kruh; a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
♦ <9 » ·* * ·· Fft • · ·· · · · · · · 4 « «* · * ♦ ·· 4 • φ · · · · » « « a • · · τ · ·«· ··*» a·· aa «·» ·· ·«··
Výhodné obecného vzorce (V) mají B, R6, R7, R9, R10, R24, R25 a R26 každý 18 nezávisle atom vodíku a substituent R jako nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu;
Další výhodné sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být popsány
(VI) ve kterém Z, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR30, C(R31)(R32), NR33, CH, O a S; index z je celé číslo z rozsahu 3 až 6; index k je celé číslo z rozsahu 0 až 5;
T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
Substituenty R6, R7, R11 a R23 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátů, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R4, R9, R10, R30, R31 a R32 jsou, v každém případě, nezávisle vybrány ze ·
···· ··· skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxy skupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxy skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN,
-NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C 1 -C3alkyl)C(O)NH(C, -C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl),
-NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(0)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylová skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituent R29 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(C}-C3alkyl), -NHC(O)N(C!-C3alkyl)C(O)NH(C 1 -C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl),
-NHSO2(Ci^alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(C1-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové • · · · ·
skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
přičemž B, R4, R6, R7, R9, R10, R11, R18, R29, R30, R31, R32 a R33 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
Některé sloučeniny obecných vzorců (I) - (VI) mohou být připraveny z nových meziproduktů majících obecné vzorce (VII) a (VIII).
R25
(VII) ve kterém substituenty R24 a R25 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynyíaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(CiC3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), alkyamino skupiny, -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(C,-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylová skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylová skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, • · · · ·
aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituenty R18 a R34 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylová skupiny, cykloalkenylová skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
přičemž R18, R24, R25 a R34 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; a substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
s výhradou spočívající vtom, že v případě, kdy substituenty R24 a R25 spolu dohromady tvoří kruh, není tento vytvořený kruh benzen. Výhodné sloučeniny obecného vzorce (VII) mají substituent R34 jako atom vodíku; substituent R18 jako aralkylovou skupinu; a substituenty R24 a R25 každý nezávisle jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižší alkyloé skupiny nebo nižší alkylové skupiny, ve které substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh.
Pomocí obecného vzorce (VIII) jsou uvedeny nové, výhodné meziprodukty.
• · · · * ·
ve kterém substituenty R24 a R25 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(C|C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylamino skupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylová skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(C]-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
substituent R34 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CHINOU, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylová skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, ··*
diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
substituent R35 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)-C(OXCi-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(CiC3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl),
-NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(CiC3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); přičemž substituenty R24, R25, R34 a R? jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; a index m je celé číslo z rozsahu 0 až 5. Výhodné sloučeniny obecného vzorce (VIII) mají substituent R34 jako atom vodíku; index m je celé číslo z rozsahu 1 až 3 a substituent R35 je, v každém případě, alkylová skupina, halogen, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, sulfonylová skupina, -OH nebo -CN skupina.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (I) jsou (3S)-3-[({[2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmethyl)-l,6-dihydro-5pyrimidinyl]ammo}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(l,3benzodioxol-5-yl)-3-[( {[2-oxo-1 -(fenylmethyl)-4-propyl-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2chlorfenyl)methyI]-4-ethyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyljpropanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-l,220 • · ·
dihydro-3-pyridiny 1}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)3- {[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({6methyl-2-oxo-l-(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)oxy]-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3 - {[({l-[(2chlorfenyl)methyl]-2,4-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-5pyrimidinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({4amino-l-[(2-chlorfenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino-}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2oxo-1,2-dihydiO-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,4-dimethylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- {[({4-amino-l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4 - methy lfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - {[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-(l,4-oxazinan4- yl)-2 -oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-[(2-chloríenyl)methyl]-2-oxo-4-(propylamino)-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-melhylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2bromfenyl)methy]]-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-methyl-4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-fenyl1.2- dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-[(2- }[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]-2-oxo1.2- dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbony 1]a mino} -3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-ehlorfenyl)methyl]-4-hydiOxy-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3yridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-mcthylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-[(l,l-dimethylcihyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-melhylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3fenylpropanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-[4-methyltetrahydrol(2//)-pyrazinyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyiidinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(45 methylfenyl)pro-panová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxol,2-dihydiO-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina, (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ 1[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyI}amino)karbonyI]amino}3-(3-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[3,5-bis(methyloxy)fenyl]-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propanová kyselina, (3S)-3-{[( {1[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyI)propanová kyselina, (3S)-3-{[({ 1[(2-chlorfenyl} methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-{[({ l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-[({ethyl[(ethylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridiny 1}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)3 - {[({4-( 1 -azetany 1)-1 - [(2-chlorfeny l)methy 1] -2-oxo-1,2-dihydro-3 -yridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methy!fenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4({2-[(2-{[2-(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]ethyl}oxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metbylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2fluorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxO“l,2-diliydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-l-((4-(trifluormethyl)fenyl)methyl)-l,2-dihydro-3pyridinyl)amino)karbonyl)amino)piOpanová kyselina, (3S)-3-((((l-((2-chlorfenyl)methyl)2-oxo-l,2-dibydro-3-pyridinyl)ami-no)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 -((((1 -((2-fluor-fenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)pro-panová kyselina, (3S)-3-(((( 1-((2bromfenyl)mcthyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-((((l-((2,4-dichlorfenyl)methyl)-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyI)amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3((((l-((2-chlor-6-fluorfenyl)methyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3φ · pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-((((1-((2chlorfenyl)methyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbo-nyl)amino)-3(4-trifluormethyl)oxy)fenyl)piOpanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)2- oxo- l,2-dihydropyridin-3-yl]ammo}karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, 4-{[3-[({[(lS)-2-karboxy-l-(4-methylfenyl)ethyl]ami-no}karbonyl)amino]-l-(2chlorbenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-4-yl]amino}benzoová kyselina, (3S)-3-{[({l-(2chlorbenzyl)-4-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S) 3-[({[4-{[(fórcbutylamino)karbonyl]amino}-l-(2-chlorabenzyl)-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6yl)propano vá kyselina, (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin3- yl]amino}karbonyl)amino}-3-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dÍhydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4dimethoxyfenyl)pi'opanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6methoxybenzyl)-4-liydiOxy-2-oxo-l,2-dihydiOpyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfcnyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo1.2- dihydropyrid i n-3-yl] amino} karbony l)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2,6-difluorbenzyl)-4-bydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-mcthylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,5-dimethoxyíenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydiOpyridin-3-yl]amino}karbon\l)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chíorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyI)amino]-3-(3-etho.\yfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2chlorbenzyl)-4-hydiOxy-2-oxo-l,2-di'iydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3methoxy-4-methylfcnyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2• · · · oxo-1,2 - dihy dropy ridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3,5 -dimethoxy-4methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3,4-dimethylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({(1 -(2-chlorbenzyl)-5 -ethyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[2-chlor-5(trifluormethyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy-5 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -y 1} amino} karbonyl) amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-17/-cyklopenta[b]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[ 1 -(2,6-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -propoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5 -propyl-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]3 -(3 -ethoxy fenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-benzyl)-4-hydroxy-5,6dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino]propanová kyselina, (3 S)-3 - {[ ({1 -[2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3 -[3 -(2-methoxyethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(3,4-dipropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3(difluormethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová • · »· · ·· • · ·· · » · • · · · • · · · · • · · · ·*·· ·«· ·· « ·· ···« kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3,4-diethoxy fenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, 3-[({[l-(2-chlorbenzyl)4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2chlor-6-methoxybenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} earboriyt)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[( {[ 1 -(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino)-3 -(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(1 -methyl-1 //-indol-5 -yl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)4- hydroxy-5-methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(2,3dihydro-1 -benzofuran-5-yl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ů]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3- (3,5-diethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[5-chlor-l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)4- hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3 -(3-izopropoxy fenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lZ/cyklopenta[ó]pyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -propoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-fenylpropanová kyselina, (3S)-3** • · • · · ·· «·· * « • · * · • · » »· [({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl] amino} karbony l)amino]-3 -(1,3 -diethyl-2-oxo-2,3 -dihydro- l//-benzimidazol-5 yl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -[3 -(trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 -izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/cyklopenta[á]pyridin-3 -y] amino} karbonyl)amino]-3-( 1 -methyl- l//-indol-5 -yl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 -izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5 -cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)3 - [({[ 1 -(2-chlor-5-methoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6ethoxybenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -izopropoxy fenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l-methyl-177-indol-6-yl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[1(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[Z?]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropyloxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[({[l(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ů]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro- IHcyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7cyklopenta[á]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,5-dimethylfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177cyklopenta[á]pyridin-3 -y 1} amino)karbonyl] amino} -3 - {3 [(difluormethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3-{3-[(l,l,2,2-tetrafluorethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[á]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-( 1 -ethyl- 177-indol-5-yl)propanová kyselina, (3S)-3- {[({1 ί
[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[Ď]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(diethylamino)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3-[( {[l-(2-chlor-6-ethoxybe-nzyl)-4-hydroxy-5methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3-(4methy lfenyl)propanová kyselina, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-1 /7-cyklopenta[6]pyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 -izopropoxyfenyl)propanová kyselina, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina, (3S)-3-(({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z?]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(3 -methylfenyl)propanová kyselina, (3 S)3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(diethylamino)fenyl]propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-((2-chlor-6methylfenyl)methyl]-4-bydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3-( 1 -methyl- l//-indol-5-yl)propanová kyselina, (3S)-3-{[({l[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[á]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-{3-[(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3S)3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[Z?]pyridin-3-yl} amino)karbonyl] amino } -3 - {3 [(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[6]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}3-{3-[methyl(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlor-6methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-líf-cyklopenta[Z)]pyridin-3yl} amino)karbony 1] amino} -3 - {3 - [methy l(mefhylsulfonyl)amino]fenyl} propanová kyselina, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)me-thyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/cyklopenta[ú]pyridin-3 -yl} amino)karbo-nyl] amino} -3 - {3 [ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanová kyselina, (3S)-3-{[({1 -[(2-chlor-6methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl} amino)karbony 1] amino} -3 - {3 - [ethy l(methy lsulfonyl)amino] fenyl} propanová kyselina, • to to ♦ to · to to · · · · toto ··· i i · • 1111 1111 i • · ··· ··· to··· ··· ·· ··· ·· mi (3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[b]pyridin-3 -yl}amino)karbonyl]amino} -3-( 1 //-indol-5-yl)propanová kyselina a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce (VII) zahrnují:
5-(2-chlorbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-6methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-fluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-benzyl-6-methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-benzyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,5-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-methylbenzyl)-3,5dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,4-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,5-difluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-chlor-5-(methylthio)benzyl]-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4-fluorbenzyl)-3,5 dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4-/erc-butylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(3-chlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4-chlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[3-(trifluormethyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-brombenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(3,4-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4-methy lbenzyl)-3,5 dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[4-(trifluormethyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(3-methylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(pyridin-2-ylmethyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihyuro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,4-difluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,6-difluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[3-(trifIuormethoxy)benzyl]-3,5·· · 99 * 99 • · ·· 9 9 9 9 9 • · · · 9 9 • 9999 999
9 9 9 9 9
..............
dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-(trifluormethyl)benzyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(3-methoxybenzyl)-3,5= dihydrojl,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,3-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(3,5-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7-pentyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,4-dichlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 7-butyl-5-(2-chlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,6-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-methylbenzyl)-7-rnethyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2/7cyklopenta[b][l,3]oxazolo[5,4-d]pyridin-2,4(3//)-dion, 7-methyl-5-(4(methylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4methoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 4-[(2,4-dioxo-2,3dihydro [ 1,3] oxazolo [4,5 -c]pyridin-5 (4//)-yl)methyl]-A,A-dimethylbenzensulfonamid,
-(mesitylmethyl)-3,5 -dihydro [1,3]oxazolo [4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)3,5,6,7,8,9-hexahydro[l,3]oxazolo[4,5-c]chinolin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl-6methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-(methylthio)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4/y)-yl)methyl]-A,A-dimethylbenzensulfonamid, 5-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-6,7-dimethyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5”C]pyridin-2,4-dion, 5-[2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4-chlor-2-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro-2/7cyklohepta[ó][l,3]oxazolo[5,4-</]pyridin-2,4(3H)-dion, 5-[2-(difluormethoxy)benzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 7-methyl-5-[( 1R)-1 -fenylethyl]-3,529
dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(4-chlorbenzyl)-7-propyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-(methylsulfonyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion; 5-(2,6-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 3-chlor-2-[(2,4-dioxo-2,3dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4//)-yl)methyl]benzonitril, 5-(2-chlor-6methylbenzyl)-6,7-dimethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 2-[(2,4dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(477)-yl)methyl]benzonitril, 5-(2-chlor-6methoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[3(methylthio)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7cyklopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(3-chlorbenzyl)-7-methyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,6-dichlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 7-methyl-5-(4-methylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(3,5-dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,6-difluorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[3-(methylsulfonyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-3,5dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-methy 1-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-7-methyl-3,5dihydrof 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-7-propyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(5-chlor-2-fluorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7-izopropyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-?,4-dion, 5-(5-fluor-2-methylbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 7-methyl-5-[(lS)-l-fenylethyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-5-izopropoxybenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(5-acetyl-2-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-í/]pyridazin-2,4-dion, 5-[2-fluor-6-(trifluormethyl)benzyl]-7methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-methylbenzyl)5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[ó][l,3]oxazolo[5,4-d]pyridin-2,4(3//)-dion, 5-(2-chlor6-ethoxybenzyl)-7-ethyl-3,5-díhydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6propoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6izobutoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6ethoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2//-cyklopenta[Z?][l,3]oxazolo[5,4-ď]pyridin-2,4(3Jř/)30
dion, 5-(2-chlor-6-izopropoxybenzyl-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4dion, 5-[2-chlor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c] pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5d] pyridazin-2,4-dion, 5-[2-chlor-6-(2-methoxyethoxy)benzyl]-5,6,7,8-tetrahydro-2/7cyklopenta[ů][l,3]oxazolo[5,4-d]pyridin-2,4(3//)-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-6,7dimethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7ethyl-6-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl3.5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5-t/]pyridazin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-propyl3.5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7cyklopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-5-propoxybenzyl)7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-7methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-6methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2-chlor-5-ethoxybenzyl)-7methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-chlor-5-(piperidin-lylsulfonyl)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-chlor-5(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion,
5-[2-chlor-6-(cyklopentylmethoxy)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion, 5-[2-(benzyloxy)-6-chlorbenzyl]-7-methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion, 5-(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-2/7-cyklopenta[ů][l,3]oxazolo[5,4-č/]pyridin-2,4(3//)-dion, 5-[2-chlor-5(trifluormethyl)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dion a 5-(2chlor-5-fluorbenzyl)-7-methyl-3,5 -dihydro [1,3] oxazolo[4,5 -c]pyridin-2,4-dion.
Deriváty, např. estery, karbamáty, aminaly, amidy, optické izomery a proléčiva, jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Předložený vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících fyziologicky přijatelný ředící roztok a alespoň jednu sloučeninu podle předloženého vynálezu.
Předložený vynález se dále týká způsobu inhibice vazby integrinu ot4pi na VCAM-1 zahrnující expozici buněčné exprese integrinu α4βι buněčné expresi VCAM-1 v přítomnosti účinného, inhibičního množství sloučeniny podle předloženého vynálezu. VCAM-1 může být na povrchu vaskulární endotheliální buněk, antigenu indikující buňky nebo jiných typů buněk. α.4βι může být na bílých krvinkách, např. monocytech, • ·
·· · φφ φφ • · ·· Φ 9 · • Φ Φ Φ Φ • Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ «ΦΦ φφ φφφ lymfocytech, granulocytech; kmenových buňkách; nebo jakýchkoliv jiných buňkách, které přirozeně exprimují α4βι.
Vynález také zahrnuje způsob ošetření onemocnění zprostředkovaných vazbou α4βι, který zahrnuje podání účinného množství sloučeniny podle předloženého vynálezu, buď samotné či ve formulaci, postiženému pacientovi.
Definice termínů
Termín alkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na C1-C12 lineární nebo rozvětvené, substituované nebo nesubstituované, nasycené radikálové řetězce odvozené od nasycených uhlovodíků odstraněním jednoho atomu vodíku, i když termín alkylová skupina je určen vzorcem Cx-Cy. Názorné příklady alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, «-propyl, zzo-propyl, nbutyl, sec-butyl, zžo-butyl a terc-butyl.
Termín alkenylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na substituovaný nebo nesubstituovaný, lineární nebo substituovaný nebo nesubstituovaný rozvětvený alkenylový radikál mající 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethenyl, Ea Z-pentenyl, decenyl, apod.
Termín alkynylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na substituovaný nebo nesubstituovaný, lineární nebo substituovaný nebo nesubstituovaný, rozvětvený alkynylový radikál mající 2 až 10 atomů uhlíku. Příklady takových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, ethynyl, propynyl, propargyl, butynyl, hexynyl, decynyl, apod.
Termín nižší modifikující termíny alkylová skupina, alkenylová skupina, alkynylová skupina nebo alkoxyskupina se vztahuje na Ci-Cď jednotku s příslušnou funkční skupinou. Například nižší alkylová skupina znamená Ci-Cgalkylovou skupinu.
Termín alifatická acylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikály obecného vzorce alkyl-C(O)-, alkenylC(O)- a alkynyl-C(O)-odvozené od alkan-, alken- nebo alkynkarboxylové kyseliny, přičemž termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“ a „alkynylová skupina“ jsou definovány výše. Příklady takových alifatických acylový radikálů zahrnují, ale není to ·· ·· » · · <
nikterak limitováno, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-methylvaleryl, akryloyl, krotyl, propiolyl a methylpropiolyl.
Termín cykloalkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na alifatický kruhový systém mající 3 až 10 atomů uhlíku a 1 až 3 kruhy a zahrnující, ale není to nikterak limitováno, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbomyl a adamantyl. Cykloalkylové skupiny mohou být nesubstituovány nebo substituovány jedním, dvěma nebo třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny sestávající se z nižší alkylové skupiny, halogenalkylové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, halogenu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylové skupiny a karboxamidu.
Termín cykloalkylová skupina zahrnuje cis nebo trans formy. Navíc substituenty mohou být buď v endo nebo exo polohách v bicyklických systémech s můstky.
Termín cykloalkenylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na cyklický karbocykl mající 4 až 8 atomů uhlíku a jednu nebo více dvojných vazeb. Příklady takových cykloalkenylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl, apod.
Termín cykloalkylalkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na cykloalkylovou skupinu připojenou na nižší alkylový radikál zahrnující, ale není to nikterak limitováno, cyklohexylmethyl.
Termín halo nebo halogen, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje I, Br, Cl nebo F.
Termín halogenalkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na nižší alkylový radikál, ke kterému je připojen alespoň jeden halogenový substituent, např. chlormethyl, fluorethyl, trifluormethyl a pentafluorethyl.
Termín alkoxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na alkyletherový radikál, přičemž termín „alkylová skupina“ je definován výše. Příklady vhodných alkyletherových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, methoxy, ethoxy, «-propoxy, zzo-propoxy, zz-butoxy, zzo-butoxy, .sec-butoxy, terc-butoxy, apod.
Termín alkoxyalkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na Ry-O-Rz, kde substituent Rz je nižší alkylová skupina definovaná výše, a ···· · ·· ···· substituent Rz je alkylenová skupina (-(CřDw,-), kde index w je celé číslo z rozsahu jedna až šest. Názorné příklady zahrnují methoxymethyl, methoxyethyl, a ethoxyethyl.
Termín alkenoxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkenyl-O, za předpokladu, že radikál není enolether, kde termín alkenylová skupina je definován výše. Příklady vhodných alkenoxyradikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, allyloxy, E-a Z-3methyl-2-propenoxy, apod.
Termín alkynoxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkynyl-O, za předpokladu, že radikál není -ynolether. Příklady vhodných alkynoxyradikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, propargyloxy, 2-butynyloxy, apod.
Termín karboxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)O-.
Termín thioalkoxyskupina se vztahuje na thioetherový radikál obecného vzorce alkyl-S-, kde alkylová skupina je definovaná výše.
Termín sulfonamidoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -SO2NH2.
Termín karboxaldehyd, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu -C(O)R, kde substituent R je atom vodíku.
Termíny karboxamid nebo amid, jak jsou používány v předloženém vynálezu, se vztahují na skupinu -C(O)NRaRb, kde substituenty Ra a Rb jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebo jakýkoliv jiný vhodný substituent.
Termín alkoxyalkoxyskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu RcO-RdO-, kde substituent Rc je nižší alkylová skupina definovaná výše a substituent Ráje alkylenová skupina, kde alkylenová skupina je -(CH2)„-, kde index n je celé číslo z rozsahu jedna až šest. Názorné příklady alkoxyalkoxyskupin zahrnují methoxymethoxy, ethoxymethoxy, t-butoxymethoxy.
Termín alkylaminoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu ReNH-, kde substituent Re je nižší alkylová skupina, např. ethylamino, butylamino.
Termín alkenylaminoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkenyl-NH-nebo • ft ♦ ·» · ·· ftft • · ·· ftftftft ftftftft • ft ftftft ftft ft • · ftftft ftftft • ftftft ··· ftft ftftft ftft ftftftft (alkenyl^N-, kde termín alkenylová skupina je definován výše, za předpokladu, že radikál není enamin. Příklady takových alkenylaminoradikálů zahrnují allylaminoradikál.
Termín alkynylaminoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce alkynyl-NH- nebo (alkynyl^N-, kde termín alkynylová skupina je definován výše, za předpokladu, že radikál není amin. Příklady takových alkynylaminoradikálů zahrnují propargylaminoradikál.
Termín dialkylaminoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje RfRgN-, kde substituenty Rf a Rg jsou nezávisle vybrány z nižší alkylové skupiny. Například diethylamino a methylpropylamino.
Termín alkoxykarbonylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkoxylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou část přes karbonylovou skupinu. Příklady alkoxykarbonylové skupiny zahrnují methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl a izopropoxykarbonyl.
Termín arylová skupina nebo aromatická skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se. samotný nebo v kombinaci vztahuje na substituovanou nebo nesubstituovanou, karbocyklickou, aromatickou skupinu mající šest až dvanáct atomů uhlíku, např. fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl a anthracenyl; nebo na heterocyklickou, aromatickou skupinu obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry, např. furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izothiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5trithianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, 3//-indolyl, indolinyl, benzo[h]furanyl, 2,3dihydrobenzofuranyl, benzo[ů]thiofenyl, 1/7-indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, purinyl, 4//-chinolizinyl, izochinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl,
1,8-naftridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxyazinyl, pyrazolo[l,5-c]triazinyl, apod. Termín aralkylová skupina a alkylarylová skupina užívá termín alkylová skupina výše definovaným způsobem. Jednotlivé kruhy mohou být vícenásobně substituovány.
Termín aralkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na alkylový radikál substituovaný arylem, kde termíny alkylová skupina a arylová skupina jsou definovány výše. Příklady vhodných aralkylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fenylmethyl, fenethyl, ·♦ 9 ** 4 ·» 99 • * ·· 9*49 ·««· » · · · 4 4 4 4 • ···«·««·· • 4 · · 4 4·« •··9 <99 94 <94 44 94·· fenylhexyl, difenylmethyl, pyridylmethyl, tetrazolylmethyl, furylmethyl, imidazolylmethyl, indolylmethyl, thienylpropyl, apod.
Termín aralkenylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na alkenylový radikál substituovaný arylovou skupinou, kde termíny arylová skupina a alkenylová skupina jsou definovaný výše.
Termín arylaminoskupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-ΝΗ-, kde arylová skupina je definována výše. Příklady arylaminoradikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, fenylamino(anilido), naftlamino, 2-, 3- a 4-pyridylamino, apod.
Termín benzylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na skupinu C6H5-CH2-.
Termín biarylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-aryl, kde termín arylová skupina je definován výše.
Termín thioarylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-S-, kde termín arylová skupina je definován výše. Příklady thioarylového radikálu zahrnují thiofenylradikál.
Termín aroylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na radikál obecného vzorce aryl-CO-, kde termín arylová skupina je definován výše. Příklady vhodných aromatických, acylových radikálů zahrnují, ale není to nikterak limitováno, benzoyl, 4-halogenbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, naftoyl, pyridylkarbonyl, apod.
Termín heterocyklylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se samotný nebo v kombinaci vztahuje na nearomatický tří až deseti členný kruh obsahující alespoň jeden endocyklický atom dusíku, kyslíku nebo síry. Heterocykl může být případně s kondenzovanou arylovou skupinou. Heterocykl může být také případně substituován alespoň jedním substituentem, který je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, hydroxylové skupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluormethylové skupiny, trifluormethoxyskupiny, alkylové, aralkylové, alkenylové, alkynylové a arylové skupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylové a aralkylaminokarbonylové skupiny.
Termín alkylheterocyklylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou alkylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou část přes heterocyklylovou skupinu zahrnující, ale není to nikterak limitováno, 2-methyl-5thiazolyl, 2-methyl-l-pyrrolyl a 5-ethyl-2-thienyl,
Termín heterocyklylalkylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na výše definovanou heterocyklylovou skupinu připojenou na výchozí molekulovou část přes alkylovou skupinu zahrnující, ale není to nikterak limitováno,
2-thienylmethyl, 2-pyridinylmethyl a 2-(l-piperidinyl)ethyl.
Termín heterocykloylová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na radikály obecného vzorce heterocyklyl-C(O)-, kde termín hetercyklylová skupina je definován výše.
Termín aminalová skupina, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na hemiacetalovou strukturu RhC(NRiRj)(NRkRi)-, kde substituent Rh, Ri, Rj, Rk a Ri jsou každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina nebo jakýkoliv jiný vhodný substituent.
Termín ester, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na -C(O)Rm, kde substituent Rm je atom vodíku, alkylová skupina nebo jakýkoliv jiný vhodný substituent.
Termín karbamát, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny na bázi karbamové kyseliny, NH2C(0)0H.
Termín optické izomery, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na sloučeniny, které jsou rozdílné pouze z hlediska stereochemie alespoň na jednom atomu, zahrnující enatiomerů, diastereomerů a racemátů.
Použití výše uvedených termínů v sobě také zahrnuje substituované a nesubstituované části. Substituce mohou být jednou nebo více skupinami, např. alkoholy, ethery, estery, amidy, sulfony, sulfidy, hydroxylové skupiny, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, aminy, heteroatomy, nižší alkylové skupiny, nižší alkoxyskupiny, nižší alkoxykarbonylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, acyloxyskupiny, halogeny, trifluormethoxyskupiny, trifluormethylové skupiny, alkylové skupiny, aralkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, arylové skupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, heterocyklylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny nebo jakékoliv jiné substituenty z předešlého odstavce nebo jakékoliv substituenty buď připojené přímo nebo přes vhodné linkery. Linkery jsou typicky krátké řetězce mající • ft • ft ftft • · · · • · · jeden až tři atomy obsahující jakoukoliv kombinaci -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -0-, C(O)O-nebo -S(0)0-. Kruhy mohou být několikanásobně substituovány.
Termíny elektron-akceptorové skupiny nebo elektron-donorové skupiny se vztahují na schopnost substituentu odtahovat nebo poskytovat elektrony. Význam těchto termínů je v oboru dobře znám a je probírán také v knize Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985, 16-18, zde doplněno jako odkaz. Elektron-akceptorové skupiny zahrnují halogen, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, nižší alkynylovou skupinu, karboxaldehyd, karboxyamidoskupinu, arylovou skupinu, kvartérní dusík, trifluormethylovou skupinu, sulfonylovou skupinu a arylovou nižší alkanoylovou skupinu. Elektron-donorové skupiny zahrnují např. hydroxyskupinu, nižší alkylovou skupinu, aminoskupinu, nižší alkylaminoskupinu, di(nižší alkyljaminoskupinu, aryloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižší alkylthioskupinu, nižší alkylmerkaptoskupinu a disulfid. Je zřetelné, že výše uvedené substituenty mohou mít za různých chemických podmínek elektron-donorové nebo elektron-akceptorové ylastnosti. Navíc předložený vynález zahrnuje jakoukoliv kombinaci substituentů vybraných z výše uvedených skupin.
Nejvýhodnější elektron-donorové nebo elektron-akceptorové substituenty jsou halogen, nitroskupina, alkanoylová skupina, karboxaldehyd, arylalkanoylová skupina, aryloxyskupina, karboxylová skupina, karboxamid, kyanoskupina, sulfonylová skupina, sulfoxid, heterocyklyl o vá skupina, guanidin, kvartérní dusík, nižší alkenylová skupina, nižší alkynylová skupina, sulfoniové soli, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylová skupina, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, di(nižší alkyljaminoskupina, amin nižší alkylmerkaptoskupina, merkaptoalkylová skupina, alkylthioskupina, karboxy nižší alkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina, alkanoyl(nižší alkyl)aminoskupina, nižší alkylsufonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonyl(nižši alkyljaminoskupina, arylsulfonyl(nižší alkyljaminoskupina, nižší alkylkarboxamid, di(nižší alkyljkarboxamid, sulfonamid, nižší alkylsulfonamid, di(nižší alkyljsulfonamid, nižší allylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina a alkyldithioskupina.
Termín přípravek, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na produkt obsahující specifikované složky ve specifikovaném množství, jakož i jakýkoliv produkt, který vzniká přímo či nepřímo z kombinace specifikovaných složek ve specifikovaných množstvích.
Φ φ
φ φ φ φ
Termín „savci“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na lidské nebo jiné zvířecí subjekty. Kruh definovaný v obecných vzorcích (I), (II) a (III) pomocí Y může být monocyklický heterocykl nebo aromatický kruh nebo může být bicyklický kruh.
Čárkované čáry používané v obecných vzorcích (I), (II), (III), (IV) a (VI) označují vazbu, která může být v uvedené místě jednoduchá nebo dvojná. Vazba mezi atomy Y a W např. může být jednoduchá nebo dvojná vazba, jestliže Y a/nebo W je substituent např. N, C nebo CH. Proto kruh definovaný v obecných vzorcích pomocí Y může být buď nasycený nebo nenasycený v závislosti na tom, které W a/nebo Y je vybráno. V obecných vzorcích (IV) a (VI) označuje čárkovaná čára, že kruh obsahující dusík případně obsahuje dvojné vazby v uvedených místech.
V obecných vzorcích mohou substituenty R substituovat příslušné kruhy vícekrát. Substituenty R19, R20, R21, R23, R27, R28, R29 a R25 mohou každý substituovat příslušný kruh více než jednou. V příkladě substituentu R19, za předpokladu, že c je nula, je příslušný kruh nesubstituován, přičemž atomy vodíku jsou v polohách C-2 a C-4; a v případě substituentu R23, za předpokladu, že g je nula, jsou atomy vodíku v polohách C-2 až C-5.
Vhodné substituenty pro arylové, alkylové, cykloalkylové a heterocyklylové skupiny nebo kruh definovaný ve výše uvedených vzorcích pomocí Y a W, pokud je přítomen, zahrnují alkoholy, aminy, heteroatomy nebo jakoukoliv kombinaci arylové skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny, alkylové skupiny, cykloalkylové nebo heterocyklylové skupiny připojené buď přímo nebo přes vhodné linkery. Linkery jsou typicky krátké řetězce o 1-3 atomech obsahujících jakoukoliv kombinaci C, C=O, CO2, O, N, S, S=O, SO2, např. ethery, amidy, aminy, močoviny, sulfamidy, sulfonamidy.
i o □ c A Ύ 8
Například substituenty R , R , R , R , R , R a R ve výše uvedených obecných vzorcích mohou být nezávisle, ale není to nikterak limitováno, atom vodíku, alkylová skupina, fenyl, thienylmethyl, izobutyl, «-butyl, 2-thienylmethyl, l,3-thiazol-2-yl-methyl, benzyl, thienyl, 3-pyridinylmethyl, 3-methyl-l-benzothiofen-2-yl, allyl, 3-methoxybenzyl, propyl, 2-ethoxyethyl, cyklopropylmethyl, benzylsulfanylmethyl, benzylsulfonylmethyl, fenylsulfanylmethyl, fenethylsulfanylmethyl, 3-fenylpropylsulfanylmethyl, 4-((2toluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2-pyridinylethyl, 2-(l/7-indol-3-yl)ethyl, 1Hbenzimidazol-2-yl, 4-piperidinylmethyl, 3-hydroxy-4-methoxybenzyl, 4-hydroxyfenethyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmethyl, 4-(acetylamino)fenyl, 4-methoxyfenyl, 4-aminofenyl, 4-chlorfenyl, (4-(benzylsulfonyl)amino)fenyl, (4-(methylsulfonyl)amino)fenyl,
2-aminofenyl, 2-methylfenyl, izopropyl, 2-oxo-1-pyrrolidinyl, 3-(methylsulfanyl)propyl, • · • · • · · · • · · « • · · • · · · • · · • · ·· · · (propylsulfanyl)methyl, oktylsulfanylmethyl, 3-aminofenyl, 4-((2toluidinokarbonyl)amino)fenyl,
2-((methylbenzyl)amino)benzyl, methylsulfanylethyl, hydroxyskupina, chlor, fluór, brom, ureidoskupina, aminoskupina, methansulfonylaminoskupina, acetylaminoskupina, ethylsulfanylmethyl, 2-chlorbenzyl, 2-brombenzyl, 2-fluorbenzyl, 2-chlor-6-fluorbenzyl,
2- chlor-4-fluorbenzyl, 2,4-dichlorbenzyl, 2-chlor-6-methoxybenzyl, 2-kyanobenzyl,
2.6- difluorbenzyl, 2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl, 2-chlor-6-methylbenzyl,
2.6- dimethoxybenzyl, 2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl, 2-chlor-6-kyanobenzyl, 2-chlor6-ethoxybenzyl, 2-chlor-5-methoxybenzyl, 2-chlor-5-fluorbenzyl, 5-chlor-2-fluorbenzyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, cyklopropyl, Zerc-butylamino, propylamino, 4-methyl-l piperazinyl, 1-azetidinyl, 4-morfolino, (4-karboxyfenyl)amino, pivaloylamino, ((tercbutylamino)karbonyl)amino, trifluormethyl, benzyloxy, 2-(2-methoxyethoxy)ethoxy, 2-(2(2-methoxy-ethoxy)ethoxy)ethoxy a 2-(2-(2-(2-methoxyethoxy)ethoxy)ethoxy)ethoxy.
Substituent R4 ve výše uvedených obecných vzorcích může být, ale není to nikterak limitováno, l,3-benzodioxol-5-yl, 1-naftyl, thienyl, 4-izobutoxyfenyl, 2,6-dimethylfenyl, allyloxy fenyl, 3-brom-4-methoxyfenyl, 4-butoxyfenyl, l-benzofuran-2-yl, 2-thieny Imethyl, fenyl, methylsulfanyl, fenylsulfanyl, fenethylsulfanyl, 4-brom-2-thienyl, 3-methyl-2thienyl, 4-methylfenyl, 3,5-bis(methyloxy)fenyl, 4-(methyloxy)fenyl, 4-fluorfenyl,
3- (methyloxy)fenyl, 3,4,5-tris(methyloxy)fenyl, 2,3-dihydro-1 -benzofiiran-5-yl,
3-fluorfenyl, 4-(trifluormethyl)fenyl, 4-fluor-3-(trifluormethyl)fenyl, 4-(1,1dimethylethyl)fenyl, 3,5-dimethylfenyl, 4-hydroxyfenyl, 3,4-dimethylfenyl, 3-methyl-4(me thy loxy) fenyl, 4-hydroxy-3-methylfenyl, 3-methylfenyl, 2,3-dihydro-inden-5-yl,
2- methylfenyl, 2,6-bis(methyloxy)fenyl, 2,6-dihydroxyfenyl, 4-chlorfenyl, 3-chlorfenyl,
3.4- dichlorfenyl, 4-((trifluormethyl)oxy)fenyl, 4-ethylfenyl, 4-(ethyloxy)fenyl, methyl, 2propyl, 4,5-dihydro-l,3-oxazol-2-yl, 3-(trifluormethyl)fenyl, 4-(trifluormethoxy)fenyl, 2,3dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl, 7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl, 3-ethoxy-4-methoxyfenyl,
3.4- dimethoxyfenyl, 3,4-diethoxyfenyl, 3-ethoxyfenyl, 3-methoxy-4-methylfenyl,
3.5- dimethoxy-4-methylfenyl, 3-propoxyfenyl, 3-butoxyfenyl, 3-(2-methoxyethoxy)fenyl,
3,4-dipropoxyfenyl, 3-(difluormethoxy)fenyl, 2-naftyl, 3-izopropoxyfenyl, l-methyl-1/7indol-5-yl, 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl, l,3-diethyl-2-oxo-2,3-dihydro-l/íbenzimidazol-5-yl, 3-(trifluormethoxy)fenyl, 1-methyl-l/f-indol-6-yl,
3- (cyklopropoxy)fenyl, 3-(cyklopropylmethoxy)fenyl, 3-(difluormethoxy)fenyl, 3-(1,1,2,2tetrafluorethoxy)fenyl, 1 -ethyl-1/7-indol-5-yl, 3-(diethylamino)fenyl, 6-methoxy-2-naftyl, • t • · · ·
-[(methy lsulfonyl)amino]fenyl, 3 - [methy l(methylsulfonyl)amino] fenyl,
3-[ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl, lH-indol-5-yl, 3-fluor-4-methoxyfenyl a 3-(difluormethyl)fenyl.
Dva nezávislé substituenty R , R , R nebo R mohou spolu dohromady tvořit kruh.
Substituenty R4 a R11 mohou spolu dohromady tvořit kruh, např. 1-pyrrolidino, 1-piperidino, 4-methyl-l-piperazino, 4-acetyl-l-piperazino a 4-morfolino.
Substituenty R9 a R10 mohou spolu dohromady tvořit kruh, např. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl.
Zkratky
Zkratky, které byly používány ve schématech a příkladech, jsou následující: BOC pro Z-butyloxykarbonyl; DMF pro dimethylformamid; THF pro tetrahydrofuran; DME pro dimethoxyethan; DMSO pro dimethylsulfoxid; NMM pro A-methylmorfolin; DIPEA pro diizopropylethylamin; CDI pro Ι,Γ-karbonyldiimidazol; TBS pro TRIS-pufrovaný fyziologický roztok; Ms pro methansulfonyl, TMEDA pro Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethylendiamin, DCE pro 1,2-dichlorethan, NCS pro A-chlorsukcinimid, NBS pro A-bromsukcinimid, DPPA pro difenylfosforylazid; DEAD pro diethylazodikarboxylát, w-CPBA pro 3-chlorperoxybenzoovou kyselinu, TFAA pro anhydrid trifluoroctové kyseliny, DCM pro dichlormethan, LHMDS pro bis(trimethylsilyl)amid lithný a Cbz pro benzyloxykarbony 1. Aminoykyseliny mají následující zkratky: C pro L-cystein; D pro L-aspartovou kyselinu; E pro L-glutamovou kyselinu; G pro glycin; H pro L-histidin; I pro L-izoleucin; L pro L-leucin; N pro L-asparagin; P pro L-prolin; Q pro L-glutamin; S pro Lserin; T pro L-threonin; V pro L-valin a W pro L-tryptofan.
Příklady postupů, které mohou být používány při syntéze sloučenin výše uvedených obecných vzorců, jsou načrtnuty ve schématech níže. Detailní popis názorných sloučenin podle předloženého vynálezu je uveden v příkladech níže.
Schéma 1 ilustrující postup podle příkladu 1 je uvedeno níže.
* ♦ • 9 • 9
Schéma 1
ίο • 4 ·· ’ · · 4 • · · · * ·· ····
Schéma 2 ilustrující postup podle příkladu 2 je uvedeno níže.
Schéma 2
K2CO3, BnBr
NO2 Aceton , reflux
Zn,nasyc.NH4CI MeOH, 70 °C
a) COCI2, DIPEA CH2CI2
b) COOEt H2N'
• ·
Schéma 3 ilustrující postup podle příkladu 3 je uvedeno níže.
Schéma 3
Schéma 4 ilustrující postup podle příkladu 4 je uvedeno níže.
τ
Schéma 4
Schéma 5 ilustrující postup podle příkladu 5 je uvedeno níže.
Schéma 5
Schéma 6 ilustrující postup podle příkladu 6 je uvedeno níže.
Schéma 6
b) NCS
a) n-BuLi, TMEDA, THF
1
Schéma 7 ilustrující postup podle příkladu 7 je uvedeno níže.
Schéma 7
Schéma 8 ilustrující postup podle příkladu 8 je uvedeno níže.
Schéma 8
OH
Zn,nasyc. vodný NH4CI no2
MeOH, 65 °C
Cl
o
CD1, DMF 70 °C
O
Schéma 9 ilustrující postup podle příkladu 9 je uvedeno níže.
Schéma 9
Schéma 10 ilustrující postup podle příkladu 10 je uvedeno níže.
• ·
Schéma 10 ·· · ·* 4 • · ·· · ♦ ·· • · · · · • · · · · · • · · · · ···♦ ··· ·· ··· ·· ·· ·· ····
NH
JI
Me OMe 35
H,N 'Ό
Me
NH
A.
MeO^/x^OMe
O O 37
MeOH, 50°C
36, MeOH, reflux
NaOH, H2O THF
Schéma 11 ilustrující postup podle příkladu 11 je uvedeno níže.
· · • 9
4 4
444
4 4
Schéma 11
NH
EtOH, pyridin, piperidin, reflux
Schéma 12 ilustrující postup podle příkladu 12 je uvedeno níže.
Schéma 12
ci o 46
NaH, EtNCO
THF, 0 °C, ohřátí na rt
Cl
Schéma 13 ilustrující postup podle příkladu 13 je uvedeno níže.
Schéma 13
• · • »· ·
Schéma 14 ilustrující postup podle příkladu 14 je uvedeno níže.
Schéma 14 • 99 9 ·· · · ·· · · ft • 9 · · 9 • » · 9 ··· »· ftft· • ft • ft C ft ·· ft ·
a) DPPA, DIPEA, THF, Reflux ~
COOEt
NaOH, THF MeOH, H2O
COOH
Schéma 15 ilustrující postup podle příkladu 15 je uvedeno níže.
sx \\ n
OH
a) MsCI, NEt3, CH2C12 b> π
Νγ^ΝΟ,
OH //
Schéma 15
O Os
a) NaOH, THF. H2O, MeOH
b) HC1
Schéma 16 ilustrující postup podle příkladu 16 je uvedeno níže.
0 a) H2, Pd/C, MeOH ii b) 2-thiofenkarboxaldehyd
V^OMe NaBH(OAc)5, CICH2CH2CI
NHBoc
Schéma 16
Cs,CO3, Mel DMF
-- CbzHN
NHBoc
HCI, Dioxan
fCOOEt
a) CDI, CH2CI2 H2nVM>
b) 66
Schéma 17 ilustrující postup podle příkladu 17, je shown below
Schéma 17
a) DMSO, (COC1)2 CH2C12
b) 69
c) NEt3
OHC
OMe NHBoc
-N o
COOH °>
Schéma 18 ilustrující postup podle příkladu 18 je uvedeno níže.
•χ
Schéma 18
Schéma 19 ilustrující postup podle příkladu 19 je uvedeno níže.
Schéma 19
Schéma 20 ilustrující postup podle příkladu 20 je uvedeno níže.
Schéma 20
OH
OH
NO,
PPh3, DEAD CH2CI2
O
103 no2
Schéma 21 ilustrující postup podle příkladu 21 je uvedeno níže.
ft ·
Schéma 21
TFAA,
TEA
DCM
Schéma 22 ilustrující postup podle příkladu 22 je uvedeno níže.
• ·
Schéma 23 ilustrující postup podle příkladu 23 je uvedeno níže.
Schéma 23
Schéma 24 ilustrující postup podle příkladu 24 je uvedeno níže.
Schéma 24
112
113
Schéma 25 ilustrující postup podle příkladu 25 je uvedeno níže.
OMe
Schéma 25
a) NaH, TMEDA, THF, -20 °C
b) n-BuLi, -20 °C
c) HCOOMe, -20 °C
OH O O
114
OMe ♦ · · ·
cc,··
MeOH, Reflux
NaNO2, HNO3, AcOH, H2O, RT
0H a) Zn, EtjN-HCI DMF, 55 °C
b) CDI, 80 °C
Schéma 26 ilustrující postup podle příkladu 26 je uvedeno níže.
Schéma 26
a) KOH, DMSO,
• · · ·
Cl
b) 'Zn, Et3NHCl,
O DMF, 80° C O
c) CDI, 80° C
ZI
Schéma 27 ilustrující postup podle příkladu 27 je uvedeno níže.
Schéma 27
OH m-CPBA
CH,C12
SO,
OH
NO,
Schéma 28 ilustrující postup podle příkladu 28 je uvedeno níže.
Schéma 28
123
124
Schéma 29 ilustrující postup podle příkladu 29 je uvedeno níže.
HN
Schéma 29 o o «Μ,
OH •2 Et3NHCI
Ck
125
ΦΦ ·« • * · φ φ
ΦΦΦ φφ φ φ 4
OH H2, Pd/C, NEt3
HCl EtOH
O
126
Schéma 30 ilustrující postup podle příkladu 30 je uvedeno níže.
Schéma 30
COOEt
Cl
128
a) NaH, THF, 0
b) AcCl, RT
Cl o
129
Schéma 31 ilustrující postup podle příkladu 31 je uvedeno níže.
• ft • ftft • · • ft ftft • ftft ·
Schéma 31
Cl
ΟγΝΗ
131
U Η H
• · *
Schéma 33 t-BuOOC
Br ρι/ν Li
Ph^''/
THF, -78 °C, ohřátí nárt
·· · • · · · • · · • · · • · · • · β · · ·· ·· • 9 9 9
9 9
9 9
9999 t
»* • » » »
>· · « »· <
« «
* ·
Schéma 34
• » · ·« ·<·<
NaOt-Bu, EtOH THF, RT
OEt
CN
135
BH3, THF Reflux
Cl
OEt
NH,
Cl
136
HOAc, Ac2O NaNO2
OEt
OAc NaOH
Cl
137
OEt
OH
Cl
138
SOC12, ch2ci2
OEt a?
139 h2nnh2,
MeOH
RT
COOEt
CHC13, MgSO4, RT i
r^V° N^COOEt CICOCHjCOOMe
NH
C!
141
NaH. THF, 0 °C, ohřátí na rt'
N x COOEt NaH, DMF
COOMe °C až 60 °C
Cl
Et i
N i
N
O
143
OH
COOMe
HCI, H,O, Dioxan Reflux
Schéma 35
a) NaH, DMF, O °C až RT
b) EtI, RT
DMF, POCIj 70 °C
HOOCCH2COOH
Piperidin, Pyridin EtOH, Reflux
Schéma 36
• · · ·
Schéma 37
Cl o
OMe ί• ·
Schéma 39
• · « ftft ftft ft 'ftft · ftft · • ftft · · ♦ • ft ftftftft · ftft · ftftft ftft ftftft ftft ftftftft
a) Zn, EtjN HCI DMF, 55 °C
b) CDI, 80 °C
Oi-Pr
Schéma 40
SO2C12, HOAc 0°CažRT
Schéma 41
NaNO?, HOAc MeOH) H2O 0 °CažRT
166
167 ft· ftft · · ftftftft · ♦ · ft • ftftft
Schéma 42
EtOOC ú^COOEt
Pd(OAc)2, P(o-tolyl)3 NEtj, DMF, 125 °C
169
CHO (Me2N)SF3 °C
a) s-BuLi, THF, -78 °C
b) 170, THF,-78 °C
H2, Pd/C, AcOH EtOH, 35 °C
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být používány ve formě farmaceuticky přijatelných solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Termín „farmaceuticky přijatelné soli“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na soli, které jsou v rozsahu lékařského posudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskými nebo zvířecími tkáněmi a nezpůsobují podráždědní, alergické odpovědi a nejsou toxické. Důležitý je také rozumný poměr užitek/riziko. Farmaceuticky přijatelné soli jsou v tomto oboru dobře známy. Například S. M. Berge et al. popisuje farmaceuticky přijatelné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Soli mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučeniny podle předloženého vynálezu nebo odděleně reakcí volné báze s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adiční soli s kyselinou zahrnují, ale není to nikterak limitováno, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzensulfonát, bisulfát, butyrát, kaftan, kafransulfonát, diglukonát, glycerofosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyethansulfonát (izothionát), laktát, maleát, methansulfonát, nikotinát, 2-naftalensulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, thiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, /?-toluensulfonát a
undekanoát. Také bazické skupiny obsahující dusík mohou být kvartemizovány takovými činidly, např. nižší alkylhalogenidy, např. methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, např. dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlouhým řetězcem, např. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, např. benzyl a fenethylbromidy a jiné.
Tímto způsobem jsou také získány produkty disperdispergovatelné nebo rozpustné ve vodě nebo voleji. Příklady kyseliny, které mohou být používány kpřípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou zahrnují např. anorganické kyseliny, např. kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou a fosforečnou a organické kyseliny, např. kyselinu oxalovou, maleinovou, sukcinovou a citrónovou.
Adiční soli s bází mohou být připraveny in šitu během konečné izolace a purifikace sloučenin podle předloženého vynálezu reakcí části obsahující karboxylovou kyselinu s vhodnou bází, např. hydroxid, uhličitan nebo hydrogenuhličitan, farmaceuticky přijatelného kationu kovu nebo s amoniakem nebo organickým primárním, sekundárním nebo terciárním aminem. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují, ale není to nikterak limitováno, kationy na bázi alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, atp., např. lithné, sodné, draselné, vápenaté, hořečnaté a hlinité soli, atp., a netoxické kvartémí amonia a kationy aminu, včetně amonia, tetramethylamonia, tetraethylamonia, methylamonia, dimethylamonia, trimethylamonia, triethylamonia, diethylamonia a ethylamonia. Další názorné organické aminy použitelné při tvorbě adičních solí sbází zahrnují ethylendiamin, ethanolamin, diethanolamin, piperidin, piperazin, atd.
Formy dávky pro místní aplikaci sloučeniny podle předloženého vynálezu zahrnují prášky, spreje, ínhalační prostředky a krémy. Aktivní sloučenina je smíchána za sterilních podmínek s farmaceuticky přijatelným nosičem a jakýmkoliv potřebným ochranným prostředkem, pufrem nebo hnací látkou podle potřeby. Oftalmické formulace, oční masti, zásypy a roztoky jsou také v rozsahu předloženého vynálezu.
Hladiny skutečných dávek aktivních složek ve farmaceutických přípravcích podle předloženého vynálezu mohou být různé v závislosti na získání množství aktivní sloučenin(y), které je účinné k dosažení požadované terapeutické odpovědi u jednotlivého pacienta, přípravků a způsobu aplikace. Vybraná hladina dávky bude záviset na aktivitě jednotlivé sloučeniny, způsobu aplikace, síle stavu, který je ošetřován a stavu předcházející lékařské anamnéze pacienta, který je ošetřován. Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s dávkami • Φ · ·« · ·· ·· # · · · · · · · « · · · • · · φ · · · φ ···· ··· ·· ·«· ·· ···· sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Pokud jsou sloučeniny podle předloženého vynálezu používány pro ošetření výše uvedených onemocnění nebo pro ošetření jiných onemocnění, může být používáno terapeuticky účinné množství jedné ze sloučenin předloženého vynálezu v čisté formě nebo ve formě farmaceuticky přijatelné soli, esteru nebo proléčiva. Nebo může být sloučenina aplikována jako farmaceutický přípravek obsahující požadovanou sloučeninu v kombinaci s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými excipienty. Termínem „terapeuticky účinné množství“ sloučeniny vynálezu je míněno dostačující množství sloučeniny vynálezu k ošetření onemocnění v rozumném poměru užitek/riziko použitelné k jakémukoliv lékařskému ošetření. Nicméně je jasné, že celková denní dávka sloučenin a přípravků podle předloženého vynálezu záleží na rozhodnutí ošetřujícího lékaře. Specifická, terapeuticky účinná hladina dávky pro jakéhokoliv jednotlivého pacienta bude záležet na různých faktorech zahrnujících onemocnění, které je ošetřováno a sílu tohoto onemocnění; aktivitě používané specifické sloučeniny; používání specifického přípravku; věku, tělesné váze, celkovém zdraví, pohlaví a životosprávě pacienta; době aplikace, způsobu aplikace a míře exkrece používané specifické sloučeniny; době trvání ošetření; léků používaných v kombinaci nebo ve shodě s používanou specifickou sloučeninou; a podobných faktorech dobře známých v lékařské praxi.
Nicméně pro dosažení požadovaného terapeutického účinku je ze zkušeností známo, že se začíná s dávkami sloučeniny v nižších hladinách než je požadováno a postupně se dávky zvyšují, dokud není dosaženo požadovaného účinku.
Celková denní dávka sloučenin podle předloženého vynálezu aplikovaná lidem nebo nižším savcům může být v rozsahu od asi 0,001 do 100 mg/kg/denně. Pro perorální aplikaci jsou výhodnější dávky v rozpětí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denně. Pokud je potřeba, může být účinná denní dávka k aplikaci rozdělena do několika dávek; v důsledku toho může jednotlivá dávka obsahovat taková množství nebo její podíly k vytvoření denní dávky.
Předložený vynález poskytuje farmaceutické přípravky, které obsahují sloučeniny podle předloženého vynálezu připravené společně s jedním nebo více netoxickými farmaceuticky přijatelnými nosiči. Farmaceutické přípravky mohou být speciálně připraveny pro perorální aplikace v pevné nebo tekuté formě, pro parenterální injekce nebo pro rektální aplikaci.
• « · ·· · ·· ·· • ♦ · · · « · · · »· * • · · φ · φφφ ···· ··· ·* ··· ·· φφφφ
Farmaceutické přípravky podle předloženého vynálezu mohou být aplikovány lidem nebo jiným savcům perorálně, rektálně, parenterálně, intracistemálně, intravaginálně, intraperitoneálně, místně (zásypy, mastmi, kapkami), bukálně nebo jako perorální nebo názální spraj. Termín „parenterální“, jak je používán zde, se vztahuje na způsoby aplikace, které zahrnují intravenózní, intramuskulární, intraperitoneální, intrastemální, podkožní a intraartikulámí injekci a infuzi.
V rámci dalšího aspektu poskytuje předložený vynález farmaceutický přípravek obsahující složku podle předloženého vynálezu a fyziologicky tolerovatelný ředící roztok. Předložený vynález zahrnuje jednu nebo více výše popsaných sloučenin přimíchaných do přípravků společně s jedním nebo více netoxických fyziologicky tolerovatelných nebo přijatelných ředících roztoků, nosičů, adjuvans nebo nosičů, které jsou v předloženém vynálezu společně označovány jako ředící roztoky pro parenterální injekce, intranazální podání, perorální podání v pevné nebo tekuté formě, pro rektální nebo místní podání.
Přípravky mohou být také podány přes katétr pro místní podání v recipientním místě přes intrakoronámí stent (trubicový přístroj skládající se z tenkého drátěného pletiva) nebo přes biodegradovatelný polymer. Sloučeniny mohou být také komplexovány na ligandy, např. protilátky, pro cílené podání.
Přípravky podle předloženého vynálezu pro parenterální injekci obsahují fyziologicky přijatelné sterilní vodné nebo bezvodé roztoky, disperze, suspenze nebo emulze, jakož i sterilní zásypy pro rekonstituci do sterilních injikovatelných roztoků nebo disperzí. Příklady vhodných vodných a bezvodých nosičů, ředicích roztoků, rozpouštědel nebo nosičů zahrnují vodu, ethanol, polyoly, (propylengíykol, póly ethy lenglykol, glycerol apod.), rostlinné oleje (např. olivový olej) a injikovatelné organické estery, např. ethyloleát, a jejich vhodné směsi.
Tyto přípravky mohou také obsahovat adjuvans, např. konzervační prostředky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevence proti působení mikroorganismů může být zajištěna včleněním různých antibakteriální ch a antifungálních agens, např. paraben, chlorbutanol, fenol, sorbová kyselina, apod. Také může být požadováno zahrnout izotonické agens, např. cukr, chlorid sodný, apod. Prodloužená absorpce inj ikovatelné farmaceutické formy může být způsobena příměsí agens (takových jako monostearát hlinitý a želatina), které zpožďují absorpci.
Suspenze kromě aktivních sloučenin mohou obsahovat suspendační prostředek, např. ethoxylované izostearylalkoholy, polyoxyethylensorbitol a estery sorbitanu, • · · ·
mikrokrystalickou celulosu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a traganth, nebo směsi těchto látek, apod.
V některých případech, kvůli prodloužení účinků léčiva, je často požadováno zpomalení absorpce léčiva ze subkutánní nebo intramuskulární injekce, čehož může být dosaženo použitím tekuté suspenze krystalické nebo amorfní látky se špatnou rozpustností ve vodě. Míra absorpce léčiva, pak závisí na jeho rozpustnosti, která závisí na krystalické velikosti a krystalické formě. Nebo může být dosaženo prodloužené absorpce parenterálně aplikovaného léčiva rozpuštěním nebo suspendováním léčiva v olejovém nosiči.
Injikovatelné depotní formy jsou vyrobeny připravením mikroenkapsulováných matricí léčiv v biodegradabilních polymerech, např. polylaktid-polyglykolid. Míra uvolňování léčiva může být řízena (regulována) v závislosti na poměru léčiva ku polymeru a charakteru používaných polymerních částic. Příklady jiných biodegradabilních polymerů zahrnují poly(orthoestery) a poly(anhydridy). Depotní injikovatelné preparáty jsou také připravovány zachycením léčiva v lipozómech nebo mikroemulzích, které jsou kompatibilní s tkáněmi těla.
Injikovatelné formulace mohou být sterilizovány např. filtrací přes bakteriální filtr nebo inkorporaci sterilizujícího agens ve formě sterilních pevných přípravků, které mohou být před užitím rozpuštěny nebo dispergovány ve sterilní vodě nebo jiném sterilním injikovatelném médiu.
Dávky v pevné formě pro perorální aplikaci zahrnují kapsle, tablety, pilule, zásypy a granule. V takovýchto dávkovačích formách je aktivní sloučenina namíchána s alespoň jedním inertním, farmaceuticky přijatelným excipientem nebo nosičem, např. citrátem sodným nebo fosforečnanem vápenatým a/nebo a) plnidly nebo nastavovacími plnidly, např. škrob, laktosa, sacharosa, glukosa, mannitol a kyselina orthokřemičitá, b) pojivý, např. karboxymethylcelulosa, algináty, želatina, polyvinylpyrrolidinon, sacharosa a klovatina, c) humektanty, např. glycerol, d) dezintegrujícími prostředky, např. agar-agar, uhličitan vápenatý, bramborový nebo tapiokový škrob, kyselina alginová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibitory roztoků, např. parafin, f) akcelerátory absorpce, např. kvartémí amoniové sloučeniny, g) detergenty, např. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbenty, např. kaolin a bentonitový kaolín a (i) mazivy, např. mastek, stearát vápenatý, stearát hořečnatý, pevné polyethylenglykoly, natrium-laurylsulfát a jejich směsi. V případě kapslí, tabletek a pilulek mohou také dávkovači formy obsahovat pufrující agens.
• ft·· · ··· · ·· ft • ft ftftft ftft · • ft ftftft ··· • ftftft ftftft ·· ftftft ftft ftftftft
Pevné přípravky podobného typu mohou být také použity jako fillery v lehce naplněných a hustě naplněných želatinových kapslích a použitím takových excipientů jako např. laktosa nebo mléčný cukr, jakož i polyethylenglykoly s vysokou relativní molekulovou hmotností, apod.
Dávky v pevné formě, např. tablety, dražé, kapsule, pilule a granule, mohou být připraveny s krycí vrstvou a chránícími vrstvami, např. enterická krycí vrstva a jiné krycí vrstvy dobře známé v oboru farmaceutických přípravků. Dávky v pevné formě mohou případně obsahovat zakalující agens mohou být i takové, že se uvolňují pouze nebo přednostně aktivní složka(y) v určité části intestinálního traktu, případně se uvolňují do jisté míry zpožděné. Příklady zalitých přípravků, které mohou být používány, zahrnují polymerní látky a vosky.
Aktivní sloučeniny mohou být také podle potřeby v mikroenkapsulované formě s jedním nebo více výše uvedenými excipienty.
Dávky v tekuté formě pro perorální aplikaci zahrnují farmaceuticky přijatelné emulze, roztoky, suspenze, sirupy a léčebné nápoje. Kromě aktivních sloučenin mohou dávky v tekuté formě obsahovat inertní ředící roztoky běžně používané v oboru např. voda nebo jiná rozpouštědla, solubilizující agens a emulgátory, např. ethylalkohol, izopropylalkohol, ethylkarbonát, ethylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimethylformamid, oleje (zejména baylníkové, podzemnice oíejné, kukuřičné, kličkové, olivové, ricinové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyethylenglykoly a estery mastných kyselin sorbitanu a jejich směsi.
Kromě inertních ředících rozpouštědel, mohou perorální přípravky také zahrnovat adjuvans, např. detergenty, emulgátory a suspendační prostředky, sladidla, ochucovadla a aromatizační prostředky.
Přípravky pro rektální nebo vaginální aplikaci jsou výhodně čípky, které mohou být připraveny namícháním sloučenin podle předloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipienty nebo nosiči, např. kakaové máslo, polyethylenglykoly nebo čípky z vosku, které jsou pevné při pokojové teplotě, ale tekuté při teplotě těla a proto roztají v konečníku nebo vaginální kavitě a uvolní tak aktivní sloučeninu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být také aplikovány ve formě lipozómů. Jak je známo v oboru, lipozómy jsou obecně odvozeny od fosfolipidů nebo jiných lipidových látek. Lipozómy jsou vytvářeny monolamelámími nebo • · · Φ· · ·· ·· • « · · · · · · · · · ♦ • · · · · · · · • · · · · · · · Φ··· ··· ·♦ ··« ·· ···· multilamelámími hydratovánými tekutými krystaly, které jsou dispergovány ve vodném médiu. Může být používán jakýkoliv netoxický, fyziologicky přijatelný a využitelný lipid schopný vytvářet lipozómy. Předložené přípravky ve formě lipozómů mohou obsahovat, kromě sloučenin předloženého vynálezu, stabilizátory, konzervační látky, excipienty, apod. Výhodné lipidy jsou syntetické nebo přírodní fosfolipidy a fosfatidylcholiny (lecithiny) používané dohromady nebo zvlášť. Způsoby jak vytvářet lipozómy jsou známy v oboru. Viz například v Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academie Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 et seq.
Termín „farmaceuticky přijatelná proléčiva“, jak je používán v předloženém vynálezu, se vztahuje na ty proléčiva sloučenin podle předloženého vynálezu, která jsou v rozsahu rozumného lékařského úsudku vhodné pro použití při kontaktu s lidskou tkání a stkáni nižších zvířat bez způsobeni toxicity, iritace, alergických reakcí, apod., úměrné rozumnému poměru užitek/riziko a účinné pro jejich zamýšlené použití, jakož i formy zwitterionu sloučenin předloženého vynálezu, tam kde jsou možné. Proléčiva podle předloženého vynálezu mohou být rychle transformovatelné in vivo na výchozí sloučeninu výše uvedeného vzorce např. hydrolýzou v krvi. Úplné informace se dají nalézt v knize autorů T.Higuchi and V.Stella, Pro-drugs jako Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Series a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obé je zde uvedeno jako odkaz.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu, které jsou připraveny in vivo konverzí odlišné sloučeniny, podané, jsou také zahrnuty do rozsahu předloženého vynálezu.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat jako sterfbizomery, ve kterých jsou přítomna asymetrická nebo chirální centra. Tyto stereoizomery jsou označeny symboly „R“ nebo „S“ v závislosti na konfiguraci substituentů na chirálním atomu uhlíku. Předložený vynález předpokládá různé stereoizomery a jejich směsi. Stereoizomery zahrnují enantiomery a diastereoizomery a směsi enantiomerů nebo diastereoizomerů. Jednotlivé stereoizomery sloučenin předloženého vynálezu mohou být připraveny synteticky z komerčně dostupných výchozích látek, které obsahují asymetrická nebo chirální centra nebo přípravou racemických směsí, poté rozlišením pomocí známých technik. Tyto způsoby rozlišení a rozdělení zahrnují: (1) připojení směsi enantiomerů na chirální pomocnou skupinu, separaci výsledné směsi diastereoizomerů rekrystalizací nebo • · · · * · · · · · « ·*· · ··· · ·· · ·· ··· ·· » • ···· ···· · • · «·· ··· ···· ··· #· «·· ·· ···· 71 chromatografií a uvolněním opticky čistého produktu z pomocné skupiny nebo (2) přímou separaci směsi optických enantiomerů na chirálních chromatografických sloupcích.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou existovat v nesolvatovaných, jakož i v solvatováných formách, včetně hydratovaných forem, např. hemihydráty. Obecně jsou pro účely předloženého vynálezu solvatované formy s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly, např. vodou a ethanolem, ekvivalentní k nesolvatovaným formám.
V rámci dalšího aspektu zahrnuje předložený vynález způsob inhibice vazby integrinu α4βι na VCAM-1. Způsob podle předloženého vynálezu může být používán buď in vitro nebo in vivo. Podle způsobu předloženého vynálezu je buňka exprimující integrin α4βι vystavena buňce exprimující VCAM-1 v přítomnosti účinného inhibičního množství sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Buňka exprimující integrin α4βι může být přirozeně vyskytující se bílá krvinka, žímá buňka nebo jiný typ buňky, která přirozeně exprimuje α4βι na povrchu buňky nebo buňka transfektovaná expresívním vektorem, který obsahuje polynukleotid (např. genomovou DNA nebo cDNA), která kóduje integrin α4βι. Ve zejména výhodném provedení je integrin α4βι přítomný na povrchu bílých krvinek, např. monocytech, lymfocytech nebo granulocytech (např. eosinofily nebo bazofily).
Buňky, které exprimují VCAM-1, mohou být přirozeně se vyskytující buňky (např. endoteliální buňky) nebo buňky transfektované expresívním vektorem obsahujícím polynukleotid, které kóduje VCAM-1. Metody přípravy transfektováných buněk, které exprimují VCAM-1, jsou známé.
Tam, kde VCAM-1 existuje na povrchu buněk, je exprese tohoto VCAM-1 výhodně indukována zánětlivými cytokiny, např. interleukin-4 a interleukin-ΐβ faktoru-a nekrotizující nádor.
Pokud se buňky exprimující integrin α4βι a VCAM-1 objeví v živém organismu, je sloučenina podle předloženého vynálezu podána v účinném množství tomuto živému organismu. Výhodně je sloučenina podávána ve farmaceutickém přípravku podle předloženého vynálezu. Způsob podle předloženého vynálezu je zejména účinný při ošetření onemocnění souvisejících s nekontrolovatelnou migrací bílých krvinek do poškozené tkáně. Taková onemocnění zahrnují, ale není to nikterak limitováno, astma, aterosklerózu, revmatickou artritidu, alergii, roztroušenou sklerózu, lupus, zánětlivé střevní onemocnění, odhojení štěpu, kontaktní hypersezitivitu, diabetes typu I, leukémii a rakovinu
4 « 4 · 4 44 4«
4 4 4 4 · · 4 φ »4 4
4444 4444 4
4 444 444
4449 449 49 449 44 4944 mozku. Podání je výhodně intravaskulámí, subkutánní, intranazální, transdermální nebo perorální.
Předložený vynález také poskytuje způsob selektivní inhibice vazby integřinu α4βι na protein zahrnující expozici integřinu proteinu v přítomnosti účinného inhibičního množství sloučeniny podle předloženého vynálezu.
Ve výhodné provedení je integrin α4βι exprimován na povrchu buňky buď přirozeně vyskytující se nebo buňky transformované k expresi integřinu α4βι.
Protein, na který se integrin α4βι váže, může být exprimován buď na povrchu buňky anebo může být část extracelulámí matrice. Zejména výhodné proteiny jsou fibronektin nebo invasin.
Schopnost sloučeniny podle předloženého vynálezu inhibovat vazbu je detailně popsána níže v příkladech. Tyto příklady jsou uvedeny za účelem popisu výhodných provedeních a použitelnosti předloženého vynálezu a nemají nikterak omezovat rozsah vynálezu, pokud není uvedeno jinak v přiložených patentových nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} aminojkarbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny (10).
Krok jedna: Sloučenina 1 (20,8 g, 135 mmol) se rozpustí v methanolu (270 ml) a přidá se palladium na aktivním uhlí (10 % Pd suché hmotnosti, Degussa type E 101 NE/W, -50% obsah vody, 5,75 g, 2,7 mmol Pd). Zavede se vodíková atmosféra (pětkrát se zavede vakuum a vodík z balónu), směs se míchá přes noc, pak filtruje, filtrát se koncentruje za vakua a zbytek se vytřepává ve směsi hexany:ethylacetát (1:1) a promyje směsí vody a nasyceného NaHCCb (4:1), nasyceným roztok NaHCCb a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 2 (12,43 g, 74%) jako bílá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dvě: Sloučenina 2 (2,64 g, 21,3 mmol) se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a ochladí na teplotu 0°C, studený roztok se nechá postupně reagovat s triethylaminem (3,6 *· · ♦· · • · · · · ··· • · · · · • · · ♦ · · • · · · · ···· ··· ·· ·«· • · · ·· ···· ml, 25,6 mmol) a trimethylacetylchloridem (2,90 ml, 23,4 mmol). Roztok se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, pak refluxuje přes noc, směs se rozdělí mezi vrstvu dichlormethanu a vodného roztoku NaOH (2N). Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina 3 (3,33 g, 75%). Krok tři: Sloučenina 3 (0,50 g, 2,4 mmol) se rozpustí v suchém THF, (9,6 ml) a přidá se TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmol) pod atmosférou suchého dusíku, výsledný roztok se ochladí na teplotu -20 až -10°C a nechá postupně reagovat po kapkách přes stříkačku s «-butyllithiem (1,6 M v hexanech 2,25 ml) a /-butyllithiem (1,7 M v pentanech, 2,1 ml). Po 30 minutách se teplota lázně nechá vystoupat na -5 až 0°C a nechá přes stříkačku reagovat s ethyljodidem (0,77 ml, 9,6 mmol), roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin, pak při pokojové teplotě přes noc, směs se zháší methanolem a koncentruje do sucha. Zbytek se čistí filtrací přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (3:1), pak rekrystalizací z hexanů, čímž se získá sloučenina 4 (0,32 g, 56%).
Krok čtyři: Sloučenina 4 (0,32 g, 1,3 mmol) se rozpustí v ledové kyselině octové (4,5 ml) a nechá reagovat jodídem draselným (0,65 g, 3,9 mmol). Výsledná směs se zahřívá na olejové lázni nastavené na teplotu 115°C po dobu 1,0 hodiny, směs se ochladí, zředí vodou a upraví na pH 6 pomocí 2N NaOH a 2N HCl. Směs se extrahuje chloroformem (čtyřikrát), spojené extrakty se promyjí vodným roztokem thiosulfátu sodného, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 5 (0,25 g, 86%) jako bílá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok pět: Sloučenina 5 (0,25 g, 1,1 mmol) se rozpustí v THF (45 ml) a nechá po kapkách reagovat s roztokem bis(trimethylsilyl)amidu draselného (0,5 M v toluenu, 2,7 ml) při teplotě 0°C, výsledný roztok se nechá reagovat s 2-chlorbenzylbromidem (0,16 ml, 1,2 mmol) a roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc. Směs se rozdělí mezi vrstvu 2N HCl a ethylacetát. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií (SiO2, gradientová eluce směsi hexany:ethylacetát v poměru 4:1 až 2:1), čímž se získá sloučenina 6 (0,16 g, 41%).
Krok šest: Sloučenina 6 (0,16 g, 0,46 mmol) se suspenduje ve směsi vody a koncentrované
HCl (4,6 ml) (1:1), suspenze se uvede do refluxu po dobu 4 hodin, během kterých se sloučenina rozpustí, směs se ochladí, zředí vodou a extrahuje diethyletherem. Vodná vrstva se zalkalizuje přebytkem nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se •fe * ·· fe ···· • ··· · ··· · · · · • fe ··· fefe · • · · · · ···· · • fe ··« ··« ···· ··· ·· ··· ·· ·«·· extrahuje ethylacetátem. Extrakty se spojí, promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 7 (0,081 g, 67%).
Krok sedm: Sloučenina 7 (0,080 g, 0,30 mmol) se rozpustí v 1,2-dichlorethanu (1,2 ml) a DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) a ochladí na teplotu 0°C, studený roztok se nechá ihned reagovat s roztokem fosgenu (1,93 M v toluenu, 0,170 ml, 0,33 mmol). Po 30 minutách se se rychle stříkačkou přidá roztok sloučeniny 8 (0,068 g, 0,33 mmol) v 1,2-dichlorethanu (0,5 ml). Výsledná směs se zahřívá na teplotu 55°C po dobu 1 hodiny, směs se rozdělí mezi vrstvu dichlormethanu a 2N HC1. Organická vrstva se promyje s nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina 9 (0,110 g, 74%).
Krok osm: Sloučenina 9 (0,11 g, 0,22 mmol) se rozpustí ve směsi THF a H2O (0,88 ml) (2:1) a nechá reagovat s roztokem 2N NaOH (0,33 ml). Methanol se přidává po kapkách, dokud se nevytvoří homogenní roztok, směs se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou a promyje ethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 2N HC1 a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje, čímž se získá (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-l,2-dihydro3-pyridinyl}amino)karbo-nyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (lo|),j095 g, 92%).
Příklad 2
Syntéza (3S)-3- {[({6-methyl-2-oxo-1 -(fenyímethyl)-4-[(fenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny (15).
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 11 (1,0 g, 5,9 mmol) a K2CO3 (2,40 g 17,6 mmol) v acetonu (50 ml) se přidá benzylbromid (2,31 g, 13,5 mmol). Po refluxu přes noc se reakce ochladí a směs se rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a nasyceného roztoku NaHCO3. Organická vrstva se promyje zředěným roztokem HC1 a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina 12 (1,60 g, 80%).
Krok dva: Sloučenina 12 (0,30 g, 0,86 mmol), práškový zinek (0,30 g, 4,6 mmol) a nasycený vodný roztok NH4C1 (0,30 ml) se smíchají v MeOH (18 ml). Tato směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny před přidáním dalšího zinku (0,30 g, 4,6 mmol). Výsledná heterogenní směs se refluxuje přes noc. Po filtraci horké směsi a koncentraci filtrátu za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným vodným ·· 99 • · · · • 9 9 • · · · 9 ···· 999 99 9·9
9 9 • 9 9 99 9 roztokem NaHCCb a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 13 (0,18 g, 66%).
Krok tři: Sloučenina 13 (0,30 g, 0,94 mmol,) a DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol,) se rozpustí v CH2CI2 a směs se ochladí na teplotu 0°C. Do roztoku se po kapkách přidává fosgen (1,9 M v toluenu, 0,55 ml, 1,0 mmol). Reakční směs se před přidáním sloučeniny 8 (0,19 g, 0,94 mmol) v CH2CI2 (2 ml) míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut. Výsledný roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nalije do ethylacetátu a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCCA, IN HCI a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (1:1 až 1:2), čímž se získá sloučenina 14 (0, 33 g, 64%).
Krok čtyři: Roztok sloučeniny 14 (0,33 g, 0,6 mmol) v THF (6 ml) se nechá reagovat s 2N NaOH (2 ml), přidává se MeOH, dokud není roztok homogenní. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a nalije do H2O (50 ml). Vodná vrstva se promyje diethyletherem (dvakrát), pak okyselí IN HCI. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (dvakrát), suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-{[({6-methyl-2oxo-1 -(fenylmethyl)-4~E(fenylmethyl)oxy]-1 -(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)oxy]-1,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (15, 0,26 g, 90%) jakon bělavá pevná látka. Teplota tání: 124-126°C.
Příklad 3
Syntéza (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlorfenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny (22).
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 11 (10,00 g, 58,8 mmol) v bezvodém DMF (120 ml) se při teplotě 0°C přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 5,40 g, 135 mmol), směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut před přidáním 2-chlorbenzylchloridu (12,3 g, 76,4 mmol). Po míchání při teplotě 55°C přes noc se směs nalije do ledové vody a promyje Et2O (dvakrát). Vodná vrstva se okyselí a filtrací výsledného precipitátu se získá sloučenina 16 (14,7 g, 85%).
Krok dva: Do baňky obsahující sloučeninu 16 (8,00 g, 28,6 mmol) uzavřenou gumovým šeptem a vybavené balónkem se při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku, • * * ♦« # » ·· · · « · · · » ♦ · · · • β · · • r«« ·«· 99
Λ9 • 9 9 9
9 9
9 9
9 9
9»99 přidává stříkačkou POC13 (30,0 ml, 322 mmol). Odstraní se dusíková atmosféra a reakční směs se míchá přes noc při teplotě 70°C, pak nalije na led (300ml) a míchá po dobu 30 minut. Výsledná směs se extrahuje dichlormethanem (300 ml) a organická fáze se suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 17 (7,3 g, 86%) jako tmavě hnědá pevná látka.
Krok tři: Do 250 ml baňky vybavené chladičem a uzavřené gumovým šeptem s balónkem se přidá při pokojové teplotě roztok sloučeniny 17 (2,lg, 7,05 mmol), methanol (55ml) a vodný roztok hydroxidu amonného (28-30%, 70,0 ml, 1,14 mol). Reakční směs se zahřívá při teplotě 65°C po dobu 60 hodin, přičemž prostředí nad reakční směsí je spojeno pouze s balónkem. Směs se filtruje a filtrát koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 18 (1,5 g, 76%) jako hnědá pevná látka.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 18 (0,3g, 1,02 mmol) v methanolu (50 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného (2 ml) a práškový zinek (0,30 g, 4,6 mmol). Po 30 minutovém míchání při pokojové teplotě se přidá další podíl zinku (0,30 g, 4,6 mmol) a reakční směs se refluxuje přes noc, za horka filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a IN NaOH. Roztok se filtruje a vodná fáze extrahuje ethylacetátem, spojené organické fáze se suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 19 (0,21 g, 78%) jako hnědá pevná látka.
Krok pět: Roztok sloučeniny 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) a sloučeniny 20 (0,14 g, 0,38 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se zahřívá při teplotě 50°C přes noc. Směs se ochladí a zředí ethylacetátem (60 ml). Organická vrstva se promyje 0,5 N NaOH (3 x 30 ml) a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi CHCl3:MeOH (9:1 až 17:3), čímž se získá sloučenina 21 (0,120 g, 65%) jako žlutá pěna.
Krok šest: Roztok sloučeniny 21 (0,120 g, 0,25 mmol) v THF (6 ml) se nechá reagovat s 2N NaOH (2 ml). Methanol se přidává do té doby, dokud nevznikne homogenní roztok. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a nalije do H2O (50 ml). Vodná vrstva se promyje diethyletherem (dvakrát) a okyselí IN HCI. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (dvakrát), suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3 S)-3 - {[({4-amino-1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3Λ • · · · · · · · · ·· « ,·· · · * · · · • · · · · ··· ···· ··· ·· «·· ·· ···· pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (22,|),100 g, 89%) jako bělavá pevná látka. Teplota tání: 145-147°C.
Příklad 4
Syntéza (3 S )-3 - [({[ 1 - [(2-chlorfenyl)methyl]-4-(methyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 23 (10,00 g, 64,0 mmol) v bezvodém DMF (130 ml) při teplotě 0°C se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 5,90 g, 147 mmol). Směs se před přidáním 2-chlorbenzylchloridu (13,4 g, 83,3 mmol) míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut. Po míchání při teplotě 55°C přes noc se směs nalije do ledové vody a promyje EtíO (2x). Vodná vrstva se okyselí a po filtraci výsledného precipitátu se získá sloučenina 24(135, g, 75%).
Krok dva: Supenze sloučeniny 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) a Mel (1,18 g, 8,3 mmol) v acetonu (20 ml) se refluxuje přes noc. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCCb, IN HC1 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 25 (0,74 g, 70%).
(3S)-3-[({ [1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-(methyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 25 podle způsobu z příkladu 3. MS: Vypočteno: (M+H)+ = 469,93; Naměřeno: (M+H)+= 470,01.
Příklad 5
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-fluor-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) se rozpustí v suchém THF (12,4 ml) a TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) pod atmosférou suchého dusíku. Výsledný roztok se ochladí na teplotu -15 až -10°C a po kapkách přes stříkačku se přidá o-butyllithium (1,6 M v hexanech, 7,75 ml, 12,4 mmol). Po 1,5 hodině se roztok V-fluorbenzensulfonimidu (1,07 g,
3,4 mmol) v THF (5 ml) rychle přidává do studeného roztoku stříkačkou, míchá při teplotě 0°C po dobu 1 hodiny, pak při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, směs se zháší vodou a ·· · ·· · ·· ·· • * · · · «·· · · · · •· :.:: :.:: .· • · ··· ··» ···· ··· ·· ··· ·· ···· extrahuje chloroformem (čtyřikrát). Spojené organické extrakty se promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu (plug gel) v mobilní fázi hexany:ethylacetát (4:1 až
3:1), čímž se získá sloučenina 26 (0,177g, 25%).
(3 S)-3 - {[({1 - [(2 -Chlorfenyl)meíhyl] -4-fluor-2 -oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 26 podle způsobu z příkladu 1. MS: Vypočteno: (M+H)+ = 458,12; Naměřeno: (M+H)+ 458,01.
Příklad 6
Syntéza (3 S)-4-chlor-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) se rozpustí v THF (21 ml) a TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmol) a ochladí na teplotu -15°C. Roztok se nechá reagovat s «-butyllithiem (1,6 M v hexanech, 4,8 ml, 7,8 mmol). Směs se udržuje v rozmezí teplot -20 a -10°C po dobu 1 hodiny, pak se ochladí na teplotu -78°C. Přidá se pevný A-chlorsukcinimid (0,45 g, 3,4 mmol), přičemž reakce se provádí pod atmosférou dusíku. Reakce se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu, pak se míchá přes noc. Směs se zháší vodou a extrahuje chloroformem (čtyřikrát), organické vrstvy se spojí, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rekrystalizuje z hexanů, čímž se získá sloučenina 27 (0,25 g, 33%).
(3 S)-4-Chlor-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 27 podle způsobu z příkladu 1.
Příklad 7
Syntéza (3 S)-4-brom-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methylj-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 3 (2,00 g, 9,6 mmol) se rozpustí v suchém THF (32 ml) a TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) pod atmosférou suchého dusíku, výsledný roztok se ochladí na teplotu v rozmezí -20 až -10°C a po kapkách přes stříkačku se přidá «-butyllithium (1,60 M v hexanech, 18,0 ml, 28,8 mmol). Po skončeném přidání se roztok ochladí na teplotu -78°C a po kapkách přes stříkačku se přidá brom (0,49 ml, 10,5 mmol). Roztok se nechá pomalu přes noc ohřát na pokojovou teplotu, pak se zháší vodou a extrahuje chloroformem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z hexanů, čímž se získá sloučenina 28 (1,32 g, 48%) jako hnědo bílá pevná látka.
(3 S)-4-Brom-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 28 podle způsobu z příkladu 1.
Příklad 8
Syntéza (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl]amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny (32).
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 24 (1,5 g, 5,3 mmol) v methanolu (50 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá nasycený roztok chloridu amonného (1,5 ml) a práškový zinek (1,5 g, 23 mmol). Po 30 minutovém míchání při pokojové teplotě se přidá další podíl zinku ve po dobumě prášku (1,5 g, 23 mmol) a reakční směs se refluxuje přes noc. Reakční směs se za horka filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, do výsledného zbytku se přidává HC1 (1 N), dokud pH není přibližně 4 a výsledný precipitát se spojí filtrací, čímž se získá sloučenina 29 (0,80 g, 57%) jako hnědá pevná látka.
Krok dva: Roztok sloučeniny 29 (0,26 g, 1,0 mmol) a CDI (0,25 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) se zahřívá na teplotu 70°C přes noc. Po ochlazení na pokojovou teplotu se směs zředí ethylacetátem a promyje IN HC1 (3x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 30 (0,14 g, 50%) jako hnědá pevná látka.
Krok tři: Roztok sloučeniny 30 (0,1 g, 0,36 mmol) a sloučenina 8 (0,082 g, 0,40 mmol) v bezvodém DMF (5 ml) se zahřívá na teplotu 70°C přes noc, směs se ochladí, zředí ethylacetátem a promyje IN HC1 (3x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, í
• * ··· · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·· filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi CHCl3:MeOH (9:1), čímž se získá sloučenina 31 (0,17 g, 97%).
Krok čtyři: Roztok sloučeniny 31 (0,170 g, 0,35 mmol) v THF (3 ml) se nechá reagovat s 2N NaOH (1 ml). Poté se přidává methanol do té doby, dokud se nezíská homogenní roztok. Pak se reakční směs míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut a nalije do H2O (50 ml). Vodná vrstva se promyje diethyletherem (dvakrát), pak okyselí IN HCl. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (dvakrát). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí solankou (dvakrát), suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (32, 0,150 g, 94%) jako bělavá pevná látka. Teplota tání: 113-115°C.
Příklad 9
Syntéza (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-fenyl-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Sloučenina 33 (připravená ze sloučeniny 28 podle způsobu z příkladu 1, 0,20 g, 0,50 mmol) se rozpustí v DMF (1,8 ml) a vodě (0,7 ml) a nechá reagovat s K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) a fenylboritou kyselinou (0,113 g, 0,93 mmol). Výsledná směs se deoxygenuje (pětkrát se postupně zavede vakuum a dusík), pak se přidá tetrakis(trifenylfosin)palladium (8,7 mg, 0,050 mmol), směs se deoxygenuje výše uvedeným způsobem a zahřívá při teplotě 90°C přes noc. Pak se směs ochladí, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem (2x), spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují přes vrstvu silikagelu a koncentrují za sníženého tlaku. Zbytek se suspenduje ve směsi vody a koncentrované HCl (2 ml) (1:1) a acetonitrilu (0,5 ml). Suspenze se uvede do refluxu po dobu 1 hodiny, pak ochladí a rozdělí mezi vrstvu ethylacetátu a nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí zrychlenou chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 34 (0,115 g, 94%). Tato látka se bez čištění používá dále.
(3S)-3-{[({ 1 -[(2-Chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 34 podle způsobu z příkladu 1. !H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,25 (s, 3H),
2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, IH), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, IH), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, IH), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, IH), 7,49 (m, 3H).
Příklad 10
Syntéza (3S)-3~[({[2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmethyl)-l,6-dihydro-5pyrimidinyl]amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny (43).
Krok jedna: Sloučenina 35 (2,00 g 18,2 mmol) se rozpustí v 30 ml suchém methanolu. Do této směsi se přidá benzylamin (1,97 g 18,2 mmol) a triethylamin (2,0 g 20,0 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě 50°C po dobu 3 hodin, pak koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu H2O a CH2CI2. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 36 (2,3 g, 82%).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 37 (3,50 g, 26,5 mmol) v ethanolu (10 ml) a pyridinu (5 ml) se přidá izovaleraldehyd (2,8 ml 27 mmol) a piperidin (1 ml). Reakční směs se udržuje při refluxu po dobu 3 hodin a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi vrstvu 2N HC1 (15 ml) a ethylacetátu (30 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (2:1), čímž se získá sloučenina 38 (3,6 g, 67%).
Krok tři: Roztok sloučeniny 38 (2,5 g, 12,48 mmol) a sloučenina 36 (2,52 g, 13,7 mmol) v suchém methanolu (25 ml) se udržuje při silné refluxu po dobu 3 hodin, ochladí a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (2:1), čímž se získá sloučenina 39 (2,75 g, 69%).
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 39 (2,5 g, 7,9 mmol) v CCI4 (15 ml) se přidá NBS (1,4 g, 8,0 mmoL), K2CO3 (11, 0 g, 80,0 mmol) a benzoylperoxid (50 mg, 0,20 mmol). Reakční směs se udržuje při refluxu po dobu 1 hodiny, ochladí na pokojovou teplotu, zředí H2O a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za
4 ·· 44 « 4 4 · · · t • · · · · 4 • 4
4 4 4 4 4
444 44 4444 sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 40 (0,62 g, 25%).
Krok pět: Sloučenina 40 (0,60 g, 1,9 mmol) se nechá reagovat s 2N NaOH (5 ml) a THF (3 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 2 hodin, okyselí 2N HCI a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 41 (560 mg, 98%).
Krok šest: Do roztoku sloučeniny 41 (0,56 g, 1,86 mmol) v suchém benzenu (10 ml), se přidá difenylfosforylazid (0,56 g, 2,0 mmol) a triethylamin (2,02 g, 2,0 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu 90°C po dobu 1 hodiny, pak se přidá roztok sloučeniny 8 (0,39 g, 1,9 mmol) v benzenu (2 ml). Reakce se míchá při teplotě 90°C po další 1 hodinu, ochladí na pokojovou teplotu, zředí 10% roztokem vodného chloridu amonného a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexany (7:3), čímž se získá sloučenina 42 (0,38 g, 40%).
Krok sedm: Do roztoku sloučeniny 42 (0,35 g 0,7 mmol) ve směsi THF a MeOH (1:1) (8 ml) se přidá 2N NaOH (8 ml). Reakce se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin, okyselí s 2N HCI (10 ml) a extrahuje ethylacetátem (20 ml). Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[2methyl-4-(2-methylpropy l)-6-oxo-1 -(feny lmethyl)-1,6-dihydro-5 -pyrimidinyl] amino} karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (43, 250 mg, 75%). MS: Vypočteno: (M+H)+ = 477,25 m/z; Naměřeno: (M+H)+ = 477, 17 m/z.
Příklad 11
Syntéza (3 S)-3 - [({[2-methyl-6-oxo-1 -(fenylmethyl)-l ,6-dihydro-5pyrimidiny 1] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propano vé kyseliny
Krok jedna: Roztok sloučeniny 36 (2,3 g, 15,5 mmol) a sloučeniny 44 (3,36 g, 15,5 mmol) v absolutním ethanolu (35 ml) se refluxuje po dobu 3 hodin a koncentruje. Zbytek se chromatografuje na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexany (1:1), čímž se získá sloučenina 45 (1,87 g, 55% výtěžek).
(3S)-3-[({[2-Methyl-6-oxo-l-(fenylmethyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyI]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 45 podle »
způsobu z příkladu 10. *H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m,
2H), 5,16 (m, ÍH), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, ÍH).
Příklad 12
Syntéza (3S)-3-{[({l - [(2-chlorfenyl)methyl] -4[({ethyl[(ethylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 46 (připravené podle způsobu z příkladu 3, 0,50 g, 1,8 mmol) v THF (10 ml) při teplotě 0°C se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,23 g, 5,1 mmol), směs se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0°C, pak se přidá ethylizokyanát (0,65 g, 9,15 mmol). Směs se míchá při pokojové teplotě přes víkend, zháší IN HCl a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 47 (0,60 g). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-Chlorfenyl)methyl] -4- [({ethyl [(ethylamino)karbonyl] amino } karbonyl)amino] -2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 47 podle způsobu z příkladu 3. Teplota tání: 128-130°C.
Příklad 13
Syntéza (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3chinoliny 1} amino)karbony 1] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 48 (2,00 g, 9,70 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) při teplotě 0°C se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 0,89 g, 22 mmol), směs se před přidáním 2-chlorbenzylchloridu (2,03 g, 12,6 mmol) míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut. Po míchání směsi při teplotě 55°C přes noc, se směs nalije do ledové vody a promyje Et2O (dvakrát). Vodná vrstva se okyselí a filtrací výsledného precipitátu se získá sloučenina 49 (3,45 g). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 49 podle způsobu z příkladu 8. Teplota tání: 134-136°C.
Příklad 14
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl] amino} -3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny (56).
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 51 (1,67 g, 9,81 mmol) v DMF (33 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se postupně přidá 2-chlorbenzylamin (1,30 ml, 10,8 mmol) a EDCI (2,35 g, 12,3 mmol). Výsledná směs se intenzivně míchá při pokojové teplotě po dobu 5 hodin, zředí ethylacetátem a promyje 2N HCI, H2O (3x), nasyceným vodným roztokem NaHCCT a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 52 (2,55 g, 100%) jako světle žlutá pevná látka.
Krok dva: Roztok sloučeniny 52 (555 mg, 2,17 mmol) a 3-dimethylamino-2methylpropenal (738 mg, 6,5 mmol) v absolutním ethanolu (4,3 ml) a ledové kyselině octové (0,22 ml) se udržuje při refluxu přes noc. Výsledná směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí ethylacetátem a promyje 2N HCI (dvakrát), H2O a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (7:3 až 1:1) až hexany:ethylacetát:methanol (19:19:2), čímž se získá sloučenina 53 (182 mg, 27%) jako žlutý olej.
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 53 (167 mg, 0,55 mmol) v THF (3 ml) se přidá 2N NaOH (1 ml) a methanol (2 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, zředí H2O a extrahuje ethyletherem. Vodná vrstva se okyselí 2N HCI a extrahuje ethylacetátem, ethylacetátová vrstva se promyje H2O a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 54 (139 mg, 91%) jako bílá pevná látka.
Krok čtyři: Do suspenze sloučeniny 54 (175 mg, 0,63 mmol) v THF (6,7 ml) a DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se stříkačkou přidá DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 15 minut, pak udržuje při refluxu po dobu 3,5 hodin. Směs se nechá vychladnout na pokojovou teplotu a pomocí kanyly se přidá roztok sloučeniny 8 (278 mg, 1,34 mmol) v THF (6,0 ml) společně s promytím THF (0,7 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, zředí ethylacetátem a promyje 2N HCI (dvakrát), nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (7:3 až 3:2 a nakonec 1:1), čímž se získá sloučenina 55 (60 mg, 20%) jako bezbarvý olej.
Krok pět: Do roztoku sloučeniny 55 (60 mg, 0,12 mmol) v THF (3 ml) se přidá 0,192 N NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) a methanol (2 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin, pak se zředí vodou. Organická rozpouštědla se odstraní za sníženého tlaku a výsledný vodný roztok směsi se extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se lyofilizuje, čímž se získá sodná sůl (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-methyl-2-oxol,2-dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propano vé kyseliny (56, 56 mg, 95%) jako bělavá pevná látka. MS: Vypočteno pro (C24H23C1N3O4)’: 452,14 m/z; Naměřeno: 451,99 m/z.
Příklad 15
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(2-thienylmethyl)-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propanové kyseliny (62).
Krok jedna: Do roztoku 2-thiofenmethanolu (1,015 g, 8,89 mmol) v CH2CI2 (17,8 ml) zchlazeného na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se postupně pomocí stříkačky přidá triethylamin (2,98 ml, 21,4 mmol) a methansulfonylchlorid (0,69 ml, 8,9 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut, pak se přidá 2-hydroxy-3nitropyridin (1,496 g, 10,7 mmol) a 4-dimethylaminopyridin (katalytické množství). Směs se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc, zředí ethylacetátem a promyje 2N HCI, H2O, nasyceným roztokem NaHCCb a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 58 (395 mg) jako žlutá voskovitá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 58 (330 mg, 1,40 mmol) v ledové kyselině octové (6,6 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá železný prášek (154 mg, 2,8 mmol, -325 mesh). Výsledný roztok se zahřívá na teplotu 60°C na olejové lázni za intenzivního míchání po dobu 20 minut, směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí • · ·· ···· ethylacetátem a filtruje přes vrstvu Celitu, filtrát se promyje H2O, nasyceným roztokem
NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (1:1 až 1:3), čímž se získá sloučenina 59 (188 mg, 12% pro dva kroky) jako nazelenalá pevná látka.
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 59 (111 mg, 0,54 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) ochlazené na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se postupně pomocí stříkačky přidá W-diizopropylethylamin (0,23 ml, 1,30 mmol) a fosgen (0,31 ml, 1,9M v toluenu, 0,59 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut a pomocí kanyly přidá roztok β-aminoesteru 60 (167 mg, 0,70 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) za promytí pomocí CH2C12 (1,0 ml). Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá po dobu 2 hodin, zředí ethylacetátem a promyje 2N HC1, H2O, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (1:1), čímž se získá sloučenina 61 (231 mg, 91%) jako růžová pěna.
Krok čtyři: Do roztoku esteru 61 (227 mg, 0,48 mmol) v THF (6 ml) při pokojové teplotě se přidává NaOH (2 ml, 2N v H2O, 4 mmol) a methanol (tolik, aby vznikl čirý roztok, přibližně 2 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, pak zředí vodou a extrahuje etherem, vodná fáze se okyselí HC1 (2N) a extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 62 (191 mg, 90%) jako bílá pevná látka. ’H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=l„ 6Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, 1H),
7,35 (dd, J - 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H).
Příklad 16
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-l-(2-thienylmethyl)hexahydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propanové kyseliny (68).
Krok jedna: Do roztoku V-a-ferc-butoxykarbonyl-V-d-benzyloxykarbonyl-L-omithinu 63 (1,00 g, 2,73 mmol) a uhličitanu česného (1,33 g, 4,1 mmol) v DMF (10 ml) při pokojové • ft ftftft • · ftftft • · ftftft «· ftft ft ftft · • ft <
• ftft • ft ftft·· teplotě pod atmosférou suchého dusíku se stříkačkou přidá jodmethan (0,22 ml, 3,3 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 18 hodin, pak zředí ethylacetátem a promyje H2O, 10% Na2S20s, nasyceným roztokem NaHCC>3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá ester 64 (1,21 g) jako světle žlutý olej. Tato látka obsahuje DMF, ale používá se bez dalšího čištění. Krok dva: Do roztoku sloučeniny 64 (0,86 g surové látky připravené v předchozím příkladě, 1,94 mmol teoretického množství) v methanolu (10 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou suchého dusíku, se přidá palladium na aktivním uhlí (300 mg, 10% Pd, Degussa type E101 NE/W, ylhký, 50 hmot.% vody), pak se dusíková atmosféra nahradí vodíkem (5x se propláchne vakuem a vodíkem pomocí balónku) a směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, pak filtruje přímo do baňky obsahující 2-thiofenkarboxaldehyd (177 mg, 1,58 mmol), směs se koncentruje (vodní lázeň je při pokojové teplotě) a zbytek se vytřepává v dichlorethanu (6 ml). To tohoto roztoku se přidá triacetoxyborohydrid sodný (479 mg, 2,26 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin, zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem NaHCCh (2x) a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (7:3), čímž se získá laktam 65 (75 mg, 12% pro dva kroky) jako bezbarvý olej.
Krok tři: Do baňky obsahující sloučeninu 65 (89 mg, 0,29 mmol) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku uzavřenou gumovým šeptem se pomocí stříkačky přidá HC1 (7,2 ml, 4,0M v dioxanu, 28,8 mmol). Dusíková atmosféra se odstraní a směs se v uzavřené baňce míchá přes noc, zředí CH2CI2 a promyje nasyceným roztokem NaHCCE. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá amin 66 (60 mg, 100%) jako světle žlutý olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok čtyři: Do roztoku β-aminoesteru 60 (75 mg, 0,32 mmol) v CH2CI2 (0,6 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá karbonyldiimidazol (51 mg, 0,32 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut, pak se pomocí kanyly přidá amin 66 (60 mg, 0,29 mmol) v CH2CI2 (0,6 ml) společně s promytím CH2CI2 (0,2 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 dnů, zředí ethylacetátem a promyje 2N HC1 (2x), H2O, nasyceným roztokem NaHCCb a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (1:1 až 2:3), čímž se získá močovina 67 (110 mg, 80%).
Krok pět: Do roztoku močoviny 67 (108 mg, 0,23 mmol) v THF (3 ml) při pokojové teplotě se přidá NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) a methanol (tolik, aby vznikl čirý roztok, přibližně 2 ml). Výsledná směs se míchá po dobu 15 minut, zředí vodou a extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí HCl (2N) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 68 (92 mg, 90%) jako bílá pěna. *H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,45 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m překrytý signálem H2O, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,3,1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1,1,5 Hz, 1H), 12,06 (br, s, 1H).
Příklad 17
Syntéza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 -[({[(3 S)-2-oxo-1 -(2-thienylmethyl)tetrahydrol/Z-pyrrol-3-yl]amino}karbonyl)amino]propanové kyseliny (74).
Krok jedna: Do roztoku α-benzylesteru V-terc-butoxykarbonyl-L-aspartové kyseliny (2,10 g, 6,5 mmol) v dimethoxyethanu (15 ml) se ochladí na teplotu -15°C (teplota lázně) pod atmosférou suchého dusíku se postupně pomocí stříkačky přidá 4-methylmorfolin (0,71 ml, 6,5 mmol) a izobutylchloroformiát (0,84 ml, 6,5 mmol). Výsledná směs se míchá po dobu 2 minut, pak filtruje, pevný koláč se promyje dimethoxyethanem (10 ml), filtrát se znovu ochladí na teplotu -15°C (teplota lázně) a přidá se roztok borohydridu sodného (370 mg, 9,7 mmol) v H2O (3 ml) a ihned poté H2O (100 ml). Směs se extrahuje ethylacetátem (3x) a organické vrstvy se spojí a promyjí studeným (0°C) HCl (0,2N), H2O, nasyceným roztokem NaHCCE a solankou. Výsledná organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 69 (2,50 g) jako bezbarvý olej. Tato látka obsahuje některé nezreagované směsné anhydridy, nicméně se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Do roztoku oxalylchloridu (2,4 ml, 2,0 M v CH2CI2, 4,8 mmol) v CH2CI2, (30 ml) ochlazeného na teplotu -65°C pod atmosférou suchého dusíku se přidá pomocí stříkačky roztok methylsulfoxidu (0,55 ml, 7,8 mmol) v CH2CI2 (8 ml). Výsledná směs se míchá při teplotě -65°C po dobu 15 minut, pak se pomocí kanyly přidá roztok alkoholu 69 (1,00 g, 3,2 mmol) v CH2CI2 (29 ml) společně s promytím CH2CI2 (3 ml). Směs se míchá při teplotě -65°C po dobu 3 hodin, pak nechá ohřát na teplotu -20°C (teplota lázně). Přidá se triethylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) a H2O (20 ml). Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 a spojené organické fáze se suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá aldehyd 70 jako bílá pevná látka. Tato látka se ihned použije bez dalšího čištění.
Krok tři: Do roztoku surového aldehydu 70 (3,2 mmol teoretického množství) a 2-aminomethylthiofenu (402 mg, 3,55 mmol) v dichlorethanu (13 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá triacetoxyborohydrid sodný (959 mg, 4,5 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí ethylacetátem a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (1:1), čímž se získá laktam 71 (220 mg, 23% pro 3 kroky) jako bílá pevná látka.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 71 (220 mg, 0,74 mmol) v dioxanu (1,5 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku v baňce uzavřené gumovým šeptem se pomocí stříkačky přidá HCl (1,50 ml, 4,0M v dioxanu, 6,0 mmol). Odstraní se dusíková atmosféra a směs v uzavřené baňce se míchá po dobu 5 hodin, zředí CH2C12 a promyje nasyceným roztokem NaHCO3. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá amin 72 (129 mg, 89%) jako světle žlutý olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok pět: Do roztoku aminu 72 (123 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá karbonyldiimidazol (112 mg, 0,69 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 5 minut a pomocí kanyly se přidá roztok β-aminoesteru 60 (164 mg, 0,69 mmol) v CH2C12 (0,8 ml) společně s promytím CH2C12 (0,2 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí ethylacetátem a promyje 2N HCl (2x), H2O, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická fáze se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi chloroform: methanol (49:1), čímž se získá močovina 73 (230 mg, 80%) jako bezbarvý olej, který stáním pomalu tuhne.
Krok šest: Do roztoku močoviny 73 (230 mg, 0,50 mmol) v THF (3 ml) při pokojové teplotě se přidá NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) a methanol (1 ml). Výsledná směs se • · • · · · · ·» ♦» ♦ · · ·
míchá po dobu 1 hodiny, pak zředí vodou a extrahuje etherem. Vodná fáze se okyselí HC1 (2N) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 74 (181 mg, 84%) jako bílá pěna. *H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,64 (m, ÍH), 2,30 (m, ÍH), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, ÍH), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, ÍH), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, ÍH), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, ÍH), 6,77 (m, ÍH), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 5,1,0,7 Hz, ÍH), 12,10 (br, s, ÍH).
Příklad 18
Syntéza (3S)-3-[({[5-chlor-2-hydroxy-3-(fenylmethyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do směsi 2-fenylmethyl-3-chlorfenolu (5,00 g, 22,9 mmol) v Et2O (20 ml) a 6N HC1 (50 ml) se postupně přidá KNO3 (2,30 g, 22,9 mmol) a NaNCh (20 mg, katalytické množství). Výsledná směs se míchá po dobu 2 hodin, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 99 (6,0 g, 100%).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 99 (6,0 g, 22,8 mmol) v methanolu (360 ml) se přidá práškový zinek (6,0 g, 92 mmol) a nasycený roztok NH4C1 (6 ml). Výsledná heterogenní směs se refluxuje přes noc. Po filtraci horké směsi a koncentraci filtrátu za sníženého tlaku se zbytek rozpustí v ethylacetátu a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 100 (2,93 g, 55%).
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 25 (0,20 g, 0,96 mmol) v CH2CI2 při teplotě 0°C se postupně přidá DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) a fosgen (1,93 M v toluenu, 0,60 ml, 1,2 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá po dobu 20 minut, pak znovu ochladí na teplotu 0°C. Do této směsi se po kapkách přidá roztok sloučeniny 100 (0,25 g, 1,1 mmol) v CH2CI2. Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc, zředí vodou a extrahuje CH2CI2. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fází hexany:ethylacetát (9:1 až 5:1), čímž se získá sloučenina 101 (60 mg, 12%).
• · (3 S)-3 - [({[5 -chlor-2-hydroxy-3 -(fenylmethyl)fenyl] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 101 způsobem podle příkladu 1. *H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, ÍH), 2,67 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, ÍH), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, ÍH), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (br, s, ÍH).
Příklad 19
Syntéza (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -y 1) - 3 - [({butyl [2,5 -dioxo-1 -(fenylmethyl)tetrahydro177-pyrrol-3-yl]amino}karbonyl)amino] propanové kyseliny.
Krok jedna: Roztok V-benzylmaleimidu (2,60 g, 13,9 mmol) a «-butylaminu (1,00 g, 13,7 mmol) v THF (15 ml) se míchá při pokojové teplotě přes noc a koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (4:1 až 2:1), čímž se získá 102 (3,25 g, 90%).
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-l-(fenylmethyl)tetrahydro-l/7pyrrol-3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 102 podle způsobu z příkladu 1. Teplota tání: 80-85°C.
Příklad 20
Syntéza (3S)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[1 -(cyklopentylmethyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino} karbonyl)amino]propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku 2-hydroxy-3-nitropyridinu (200 mg, 1,4 mmol) v CH2C12 (14 ml) při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku se přidá cyklopentanmethanol (178 mg, 1,78 mmol) a trifenylfosfin (551 mg, 2,1 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu 15 minut a přes stříkačku se po kapkách přidává diethylazodikarboxylát (366 mg, 2,1 mmol). Reakce se míchá při teplotě 0°C po dobu jedné hodiny, pak při pokojové teplotě přes noc. Směs se zháší methanolem (20 ml) a promyje vodou (2x). Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (1:1), čímž se získá sloučenina 103 (299 mg, 96% výtěžek) jako žlutá pevná látka.
9 • · · · • · · ♦ • · 9
9 9 ·
9 9
9999 • e (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[l-(cyklopentylmethyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 103 podle způsobu z příkladu 1. ’H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, 1Ή), 2,81 (dd, J =, IH), 2,95 (dd, J = IH), 3,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,30 (m, IH), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, IH), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, IH), 8,89 (s, IH).
Příklad 21
Syntéza (3S)-3-(l,3 -benzodioxol-5 -y 1)-3 - {[({3-[(2thiofenylmethyl)amino]fenyl} amino)karbonyl]amino} propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku 2-thiofenkarboxaldehydu (0,48 g, 4,0 mmol) v dichlormethanu se přidá 3-nitroanilin (0,51 g, 3,7 mmol). Roztok se koncentruje do sucha a rozpustí v
1,2-dichlorethanu (16 ml), pak se přidají molekulová síta (3Á, 1,1 g) aNaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). Roztok se míchá přes noc při pokojové teplotě, zředí chloroformem a promyje vodou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 104 (0,72 g, 84%).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 104 (0,30 g, 1,3 mmol) v CH2CI2 (5,2 ml) a triethylaminu (0,215 ml, 1,5 mmol) při teplotě 0°C se přidá anhydrid trifluoroctové kyseliny (0,193 ml, 1,4 mmol). Roztok se míchá 15 minut při teplotě 0°C, odstraní se ledová lázeň a směs se míchá po dalších 15 minut. Směs se zředí CH2CI2, promyje 2N HC1, vodou a solankou. Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina Í05 (0,38 g, 100 %) jako žlutá pevná látka.
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 105 (0,38 g, 1,4 mmol) v ethanolu (2,6 ml) a octové kyselině (2,6 ml) při pokojové teplotě se přidá železný prášek (0,36 g, 6,5 mmol) a suspenze se intenzivně míchá při teplotě 40°C, dokud zcela podle TLC nezreaguje výchozí látka 105. Směs se filtruje přes vrstvu Celitu, promyje chloroformem, filtrát se zředí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a chloroformová vrstva se suší nad Na2SC>4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (gradientově eluce, 6:1 až 4:1), čímž se získá sloučenina 106 (0,102 g, 25%) 'J · ί (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-thiofenylmethyl)amino]fenyl}amino)karbonyl]amino (propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 106 podle způsobu z příkladu 1. JH NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,50 (m, 2H překryté signále DMSO),
4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,94 (m, IH), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J = 5,8 Hz, IH), 6,16 (m, IH), 6,59 (d, J = 8,8Hz, IH), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, IH), 6,90 (s, IH), 6,94 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, IH), 7,00 (d, J = 3,3 Hz, IH), 7,33 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, IH), 8,5 (s, IH).
Příklad 22
Syntéza 3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({ [2-oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-1,2dihydro-3 -pyridinyl] amino} karbonyl)amino]propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku (lS,2R,5S)-(+)-menthyl-(R)-/?-toluensulfinátu (3,00 g, 10,2 mmol) v THF (25,5 ml) zchlazeného na teplotu -78°C se po kapkách v průběhu 15 minut přidává bis(trimethylsilyl)amid lithný (1,0 M v THF, 15,3 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 6 hodin, pak ochladí na teplotu 0°C. Rychle se přidá piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) a CsF (3,10 g, 20,4 mmol) a suspenze se míchá 36 hodin při pokojové teplotě. Reakce se zháší nasyceným NH4CI a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad Na2SC>4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z hexanů a dichlormethanu, čímž se získá sloučenina 108 (1,36 g, 46 %).
Krok dva: Ethyl-bromdifluoracetát (0,78 ml, 6,1 mmol) se přidá do suspenze práškového zinku (2,00 g, 30,5 mmol) v THF (20,2 ml) a refluxuje po dobu 15 minut. Suspenze se ochladí na teplotu 0°C a přidá se sloučenina 108 (0,87 g, 3,0 mmol). Suspenze se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Směs se zháší minimálním množství nasyceného roztoku NH4CI a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší nad Na2SO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany: ethylacetát (gradientová eluce, 6:1 až 4:1), čímž se získá sloučenina 109 (0,607 g, 61% při teplotě 80% konverzi).
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 109 (0,700 g, 1,70 mmol) v methanolu (4,3 ml) při teplotě 0°C se přidá trifluoroctová kyselina (0,26 ml 3,4 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu 2 hodin, pak za sníženého tlaku koncentruje do sucha, přičemž vnější teplota se udržuje na 30°C. Zbytek se vytřepává v diethyletheru a promyje 2N HC1 (2x). Spojené
vodné vrstvy se opatrně zalkalizují přebytkem nasyceného roztoku NaHCC>3 a extrahují diethyletherem. Etherová vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 110 (0,326 g, 80 %).
3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({ [2-oxo-l -(2-thiofenylmethyl)-1,2dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina se připraví ze sloučeniny
110 podle způsobu z příkladu 1. MS: Vypočteno (M-H)' = 476,07; Naměřeno (M-H) = 476,00.
Příklad 23
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[9-oxo-8-(fenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro1 H-pyrido [3,4-Z>] azepin-l-yl] karbonyl} amino)propanová kyselina.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 3 (0,74 g, 3,6 mmol) v THF (14,4 ml) a TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) při teplotě -20°C se postupně po kapkách pomocí stříkačky přidává rc-butyllithium (1,6 M v hexanech, 3,4 ml, 5,4 mmol) a /erc-butyllithium (1,7M v pentanech, 2,5 ml, 4,3 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu -10 až 0°C a při této teplotě se udržuje po dobu 2 hodin. Do výsledné směsi se rychle přidá 1,4-dibrombutan (1,75 ml, 14,7 mmol) a roztok se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 4 dnů. Reakce se zháší vodou a extrahuje CHCI3 (3x), spojené extrakty se promyjí solankou, suší nad Na2SO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (4:1), čímž se získá sloučenina 111 (0,4 lg, 44%).
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 -({[9-oxo-8-(fenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro1/7-pyrido [3,4-ů] azepin-l-yl] karbonyl }amino)propanové kyseliny se připraví ze sloučeniny
111 podle způsobu z příkladu 4. MS: Vypočteno (M-H)' = 488,18; Naměřeno: (M-H)' = 488,21.
Příklad 24
Syntéza (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4-hydroxyfenyl)propano vá kyselina.
• · * ·· 9 9 9 9 9
9 99 9 9 99 9 » 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 « · 9 9 9 9 9 9
9999 999 9 9 999 99 9999
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 112 (připravené podle způsobu z příkladu 15, 0,19 g, 0,39 mmol) v CH2CI2 při teplotě 0°C pod atmosférou dusíku se pomocí stříkačky přidává BBr3 (1,0 M v CH2CI2, 1,2 ml, 1,2 mmol). Směs se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu, míchá přes noc, zředí vodou a míchá po dobu 30 minut a dále zředí nasyceným roztokem NaHCO3. Organická vrstva se promyje vodou a vodné vrstvy se spojí a okyselí 2N HCI a extrahují ethylacetátem (3x). Spojené ethylacetátové vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-{[({l-[(2chlorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4hydroxyfenyl)propanová kyselina (113, 120 mg, 70%). *H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J = 9,2,4,8,4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Příklad 25
Syntéza (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, 119.
Krok jedna: Do suspenze hydridu sodného (3,6 g 60% disperze v minerálním oleji, 90 mmol) v THF (300 ml) pod atmosférou suchého dusíku se přidá TMEDA ( 13,2 ml, 87,5 mmol) a směs se ochladí na teplotu -20°C. Přidá se po kapkách methyl-propionylacetát (9,60 ml, 76,5 mmol) a roztok se míchá po dalších 15 minut. Po kapkách se přidá roztok «-butyllithia (90 ml, 1,6M v hexanech, 144 mmol) a výsledná směs se míchá při teplotě -20°C po dobu 15 minut. Pak se rychle přidá methyl-formiát (6,0 ml, 97 mmol) a směs se předtím než se zháší HCI (2 N, 250 ml) nechá míchat po dobu 15 minut. Reakce se zředí diethyletherem (150 ml) a organická vrstva se promyje dvakrát tolik vodou. Vodné vrstvy se spojí a přidává se chlorid sodný do té doby, doku není roztok nasyceným. Tato směs extrahuje ethylacetátem (3x), původní etherová vrstva se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a vodou, spojené vodné vrstvy se okyselí přebytkem HCI (2 N), nasytí chloridem sodným a extrahují ethylacetátem (3x). Všechny ethylacetátové extrakty se spojí a suší nad MgSO4. Výsledná směs se filtruje za vakua přes vrstvu silikagelu a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 114 (8,27g, 68%) jako světle žlutý olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
• · · * · • ·· · · *
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 114 (3,95g, 25,0 mmol) v bezvodém methanolu (225 ml) při pokojové teplotě se po kapkách přes nálevku přidává roztok 2-chlorbenzylaminu (4,2 g, 30 mmol) v bezvodém methanolu (25 ml). Roztok se zahřívá při teplotě 45°C přes noc, pak refluxuje po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje do sucha. Zbytek se vytřepává v dichlormethanu a filtruje, pevná látka se spojí a suší za vakua, čímž se získá sloučenina 115 ( 2,20 g 35%) jako světle žlutá pevná látka.
Krok tři: Do suspenze sloučeniny 115 (840 mg, 3,4 mmol) v ledové kyselině octové (11 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá NaNCh (46 mg, 0,67 mmol), voda (0,92 ml) a HNO3 (70%, 0,85 ml, 13,4 mmol). Výsledný světle žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak zředí CH2CI2 a vodou. Vodná fáze se extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSCU, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 116 (910 mg, 92%) jako světle žlutá pevná látka. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 116 (910 mg, 3,1 mmol) v DMF (10,3 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá přáškový zinek (909 mg, 13,9 mmol) a triethylamin-hydrochlorid (2340 mg, 17,0 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 55°C po dobu 2 hodin, pak zchladí na pokojovou teplotu. Do výsledné směsi se CDI (1002 mg, 6,18 mmol) přidá jako pevná látka. Po přidání se začne uvolňovat plyn. Směs se pak zahřívá při teplotě 80°C po dobu 1 hodiny, ochladí na pokojovou teplotu a zředí CH2CI2 a HCI (2 N). Vodná fáze se extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 117 (920 mg) jako žlutá pevná látka. Tato látka obsahuje malé množství DMF a používá se bez dalšího čištění.
Krok pět: Suspenze sloučeniny 117 (920 mg surové látky, 3,1 mmol teoretického množství) a sloučenina 8 (800 mg, 3,86 mmol) ve 21 ml THF pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá na teplotu 55°C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje (2x) HCI (2N) a solankou a organická vrstva se suší nad MgSCú, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany: ethylacetát (7:3), čímž se získá sloučenina 118 (1098 mg, 71% pro dva kroky) jako světle žlutá pěna.
Krok šest: Do roztoku sloučeniny 118 (1091 mg, 2,19 mmol) v THF (18 ml) při pokojové teplotě se přidá hydroxid sodný (2 N, 6 ml) a methanol (12 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, pak zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HCI (2 N) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad
MgSCU a filtruje. Filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-díhydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, 119, (1045 mg, kvantitativní množství) jako bílá pěna. MS: Vypočteno (M-H)' = 468,13 m/z; Naměřeno (M-H)' = 467,99 m/z.
Příklad 26
Syntéza (3 S)-3 - [({[4-hydroxy-2-oxo-1 -(pyridin-2-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbony l)amino-3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 23 (0,50 g, 3,0 mmol) v DMSO (12,5 ml) při pokojové teplotě se přidá práškový KOH (0,89g, 16 mmol) a směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Do výsledné směsi se přidá pevný hydrochlorid 2-pikolylchloridu (0,63 g, 3,8 mmol) a směs se míchá přes noc, pak se přidá triethylamin-hydrochlorid (3,52 g, 25,6 mmol), DMF (5 ml) a práškový zinek (1,04 g, 16,0 mmol). Směs se zahřívá na teplotu 80°C po dobu 2 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu. Do této směsi se přidá CDI ( 1,00 g, 6,2 mmol) a výsledná směs se zahřívá na teplotu 80°C přes noc. Směs se zředí ethylacetátem a nasyceným roztokem NaHCCU. Organická vrstva se suší nad MgSCU, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se filtruje přes vrstvu silikagelu v mobilní fázi CHCťCHsOH (9:1), čímž se získá sloučenina 120 (0,14 g, 18%).
(3 S)-3 - [({[4-Hydroxy-2-oxo-1 -(pyridin-2-ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyí)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 120 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H)’ = 421,15 m/z; Naměřeno: (ΜΗ) = 421,06 m/z.
Příklad 27
Syntéza (3 S)-3- {[({1 -[2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 121 (připravené ze sloučeniny 23 způsobem podle příkladu 4, 220 mg, 0,67 mmol) v bezvodém CH2CI2 (14 ml) ochlazené na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se přidá m-CPBA (610 mg, 3,6 mmol). Výsledná směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 4 hodin. Reakce se zředí vodou (50 ml) a vodná fáze se extrahuje CH2CI2 (2x). Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi CHC^MeOH (9:1), čímž se získá sloučenina 122 (219 mg, 91% výtěžek) jako žlutá pevná látka.
(3 S)-3 - {[({1 - [2-Chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl] -4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 122 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H)' = 532,10 m/z; Naměřeno: (M-H)' = 531,94 m/z.
Příklad 28
Syntéza (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 123 (70 mg, 0,13 mmol) v bezvodém CH2CI2 (3 ml) míchané pod atmosférou dusíku se přidá ZnBr2 (200 mg, 0,82 mmol). Roztok se míchá při teplotě 0°C po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc, pak se přidá voda (50 ml) a směs se míchá po další tři hodiny. Vrstvy se separují a vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 (2x). Spojené organické vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2chlor-6-methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-methylfenyl)propanové kyseliny, 124 (60 mg, 95% výtěžek). MS: Vypočteno (M-H)' = 484,13 m/z; Naměřeno: (M-H)' = 484,00 m/z.
Příklad 29
Syntéza (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5 -propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Směs malonyldichloridu (25,0 g, 177 mmol) a valeronitrilu (25,0 g, 300,7 mmol) za nepřístupu ylhkosti se intenzivně míchá při pokojové teplotě po dobu 24 hodin. Do výsledné heterogenní směsi se přidá diethylether (50 ml), precipitát se spojí a promyje diethyletherem, čímž se získá sloučenina ve formě hydrochloridu jako bílá pevná látka (20,2 g, 64%).
Krok dva: Do suspenze sloučeniny 125 ve formě hydrochloridu (6,10 g, 27,2 mmol) v EtOH (100 ml) se přidá triethylamin (5,8 g, 57,3 mmol) palladium na aktivním uhlí (10 % Pd suché hmotnosti, Degussa type El01 NE/W, -50% obsah vody, 3,5 g, 1,6 mmol Pd). Zavede se vodíková atmosféra (pětinásobné promytí vakuem a vodíkem) a směs se míchá přes noc, pak filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 126*2Et3NHCl (11,0 g, 94%). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5 -propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyI)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 126*2Et3NHCl způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H)‘ = 496,16 m/z; Naměřeno: (M-H)' = 495,94 m/z.
Příklad 30
Syntéza (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 77cyklopenta[ů]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny. Krok jedna: Do roztoku ethyl-2-oxocyklopentankarboxylátu (3,30 g, 21,1 mmol) v toluenu (45 ml) se přidá 4-chlorbenzylamin (2,56 ml, 21,1 mmol). Výsledná směs se refluxuje přes noc za azeotropického odstranění vody pomocí Dan-Starkova jímače. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 127 (5,90 g, 99%) jako červený olej. Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 127 ( 11,0 g, 39,3 mmol) v bezvodém THF (75 ml) ochlazeném na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 1,73 g, 43,2 mmol). Reakce se míchá po dobu 10 minut při teplotě 0°C, pak se přidá acetylchlorid (3,9 ml, 55 mmol). Reakční směs se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu a míchá přes noc. Výsledná směs se koncentruje za sníženého tlaku a do tohoto zbytku se přidá směs ledové vody (200 ml) a HC1 (1 N, 200 ml). Tato směs se extrahuje ethylacetátem (300 ml) a ethylacetátová vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 128 (13,4 g) jako hnědý olej. Tato látka obsahuje minerální olej, ale používá se bez dalšího čištění.
• · · ·
100
Krok tři: Do roztoku surové sloučeniny 128 (13,4 g, 39,3 mmol teoretické množství) v bezvodém THF (50 ml) zchlazeném na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se pomalu pomocí stříkačky přidá bis(trimethylsilyl)amid lithný (1,0 M v THF, 125 ml, 125 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá přes noc a směs se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje směsí ethylacetátu a hexanů, filtruje a pevná látka se promyje HCl (1 N, 250 ml) a vodou (500 ml), čímž se získá sloučenina 129 (5,48 g, 48% pro dva kroky) jako hnědá pevná látka.
(3S)-3-[({[l-(2-Chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 129 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M+H)+ 496,16 m/z; Naměřeno: (M+H)+ = 495,99 m/z.
Příklad 31
Syntéza (3 S)-3 -[({[4- {[(Zerc-butylamino)karbonyl]amino} -1 -(2-chlorbenzyl)-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 46 (500 mg, 1,79 mmol) v bezvodém THF (10 ml) ochlazeném na teplotu 0°C pod atmosférou dusíku se přidá NaH (60% disperze v minerálním oleji, 210 mg, 5,37 mmol) a výsledná směs se míchá po dobu 20 minut. Do této směsi se přidá /erc-butylizokyanát (0,31 ml, 2,68 mmol) a reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá po dobu 2 dnů. Pak se reakční směs zháší vodou a extrahuje (2x) ethylacetátem. Organická vrstva se spojí, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 130 (660 mg, 97%) jako hnědá pevná látka.
(3S)-3-[({[4-{[(/erc-butylamino)karbonyl]amino}-l-(2-chlorbenzyl)-2-oxo-l,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 130 způsobem podle příkladu 3. MS: Vypočteno (M-H)' = 552,20 m/z; Naměřeno: (M-H) = 551,89 m/z.
K připravení sloučenin z tabulek 2, 3, 4 a 5 se použijí výše uvedené způsoby syntézy.
101
Příklad 32
Syntéza (3 S)-3 - [({[5 -chlor-1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 31 (350 mg, 0,72 mmol) v CH2CI2 při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se pomocí stříkačky přidá sulfurylchlorid (1,0 M v CH2CI2, 0,65 ml, 0,65 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1 hodiny, pak se rozdělí mezi vrstvu CH2C12 a vody. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (8:1, pak 4:1 a nakonec 1:1), čímž se získá sloučenina 131 (240 mg, 64%).
(3 S)-3 - [( {[5-Chlor-1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina se připraví ze sloučeninyl31 způsobem podle příkladu 1. MS: Vypočteno (M-H)' = 488,08; Naměřeno (M-H)' = 487,97.
Příklad 33
Syntéza (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2',6'-dimethoxy-l, 1 '-bifenyl-4-yl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku (R)-(+)-V-benzyl-a-methylbenzylaminu (5,07 g, 24 mmol) v THF zchlazeném na teplotu -78°C (85 ml) pod atmosférou dusíku v plamenem vysušené baňce se po kapkách v průběhu 30 minut přidává xeobutyllithium (1,3 M roztok v cyklohexanech, 18,0 ml, 23,4 mmol). Směs se míchá dalších 30 minut při teplotě -78°C, pak se po kapkách přidá roztok Z-butyl-4-bromcinnamátu (5,1 g, 20 mmol) v THF (20 ml) a směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu přes noc. Reakce se zháší přidáním chloridu amonného (—50 ml) a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad MgSO4, pak filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany až hexany:ethylacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 132 (4,33 g, 47%) jako světle žlutý olej.
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 132 (7,4 g, 15 mmol) a 2,6-dimethoxyfenylborité kyseliny (4,9 g, 27 mmol) v DME (100 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku se přidá fosfát draselný rozetřený na jemný prášek (8,0 g, 37,5 mM) a
102 ···· · »· · ·· ·· • · ·· · » · · • · · · · · • · · · · · · • · ♦ · · · ·· ··· ·· ···· dichlorbis(trifenylfosfín)palladium (0,5 g, 0,75 mmol). Směs se deoxygenuje (pětkrát se zavede vakuum a vodík z balónu), pak zahřívá při refluxu po dobu 8 hodin, ochladí a filtruje přes Celit® 521 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fází z hexanů až hexany:ethylacetát (3:1), čímž se získá sloučenina 133 (7,8 g, 95% výtěžek).
Krok tři: Do roztoku sloučeniny 133 (3,39 g, 6,1 mmol) v ethanolu (80 ml) v 250 ml baňce se postupně přidá octová kyselina (0,5 ml) a palladium na aktivním uhlí (10% Pd suché hmotnosti, obsah vody činí -50%, Degussa type E101 NE/W, 2,5 g, 1,2 mmol Pd). Směs se míchá pod atmosférou vodíku (balónek) po dobu 36 hodin. Reakční směs se dále filtruje přes Celit® 521 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rekrystalizuje z ethylacetátu, čímž se získá sloučenina 134*HOAc (1,0 g, 71 %) jako bílá pevná látka.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2',6'-dimethoxy-l,r-bifenyl-4-yl)propanová kyselina se připraví ze sloučeninyl34*HOAc způsobem podle příkladu 25. MS: Naměřeno (M+H)+ = 592,04; Vypočteno (M+H)+ = 592,19.
Příklad 34
Syntéza (3S)-3-[({ [2-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5 -hydroxy-6-methyl-3 -oxo-2,3 dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku /-butoxidu sodného (65 g, 0,642 mol) v THF (1 1) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidává v průběhu 10 minut ethanol (250 ml,
5,35 mol). Do výsledného roztoku se pak po částech přidá 2-chlor-6-fluorbenzonitril (100 g, 0,642 mol). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 30 minut, poté se objem za redukovaného tlaku sníží na přibližně 250 ml. Výsledná směs se nalije do chloroformu a vody a vrstvy se separují. Organická vrstva se promyje vodou (2x), solankou, suší nad MgSCL, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá světle žlutá pevná látka. Tato látka se rekrystalizuje z hexanů za vzniku 2-chlor-6ethoxybenzonitrilu, 135, (101 g, 87% výtěžek) jako bílá krystalická pevná látka.
Krok dva: Do roztoku 2-chlor-6-ethoxybenzonitrilu, 135, (93,2 g, 0,513 mol) v THF (350 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá boran v THF (1,0 M, 620 ml, 0,62 mol). Výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 3 hodin, pak ochladí na
103 • · 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
999 99 pokojovou teplotu. Poté se pomalu do roztoku přidá voda (250 ml). Pak se přidává v průběhu několika minut koncentrovaná HC1 (50 ml) a roztok se zahřívá na teplotu 50°C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a rozdělí mezi chloroformovou a vodnou vrstvu. Vodná vrstva se promyje (6x) chloroformem. Spojené organické frakce se promyjí HC1 (1 M) a tato organická vrstva se odstraní. Do spojených vodných vrstev se přidá chloroform, poté se přidává pevný KOH do té doby, dokud není vodná fáze bazická (pH > 9). Vodná vrstva se promyje chloroformem (5x). Organické frakce se spojí a promyjí vodou, solankou a suší nad MgSO4 a silikagelem (2 g). Tato směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2-chlor-6-ethoxybenzylamin, 136, (60,1 g, 64% výtěžek) jako světle žlutý olej.
Krok tři: Do roztoku 2-chlor-6-ethoxybenzylaminu, 136, (7,30 g, 39,3 mmol) v ledové kyselině octové (50 ml) a anhydridu octové kyseliny (50 ml) při pokojové teplotě se po malých částech přidává nitrit sodný (6,00 g, 85,7 mmol). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem NaOH (1 N, 2 x 100 ml) a solankou (2x). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 137 (9,00 g, 100%) jako světle žlutá pevná látka.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 137 (9,00 g, 39,3 mmol) a tetrabutylamoniumbromidu (1,0 g, 3,1 mmol) v THF (50 ml) při pokojové teplotě se pomalu přidá vodný roztok NaOH (2N, 50 ml, 100 mmol) a směs se zahřívá při teplotě 45°C přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu, pak zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 138 (7,08 g, 96% výtěžek).
Krok pět: Do roztoku sloučeniny 138 (7,08 g, 37,9 mmol) v CH2CI2 (55 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá po kapkách roztok SOCI2 (9,0 ml, 120 mmol) v CH2CI2 (30 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se nalije do ledové vody. Vodná vrstva se extrahuje CH2CI2 a spojené organické vrstvy se promyjí vodným roztokem NaOH (1 N, 2x), vodou (3x) a solankou (2x). Organická vrstva se suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá 2-chlor-6-ethoxybenzylchlorid, 139, (6,69 g, 86% výtěžek) jako viskózní hnědý olej.
Krok šest: Roztok 2-chlor-6-ethoxybenzychloridu, 139, (6,90 g, 33,7 mmol) a hydrazinu (21,60 g, 673 mmol) v MeOH (22 ml) se míchá při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Pak ·· * ·· ·· • · ·· · · · t • · · 9 9 9
104 · · 9 ·
999 99 9999 se směs rozdělí mezi vrstvu CH2CI2 a vody. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 140 (6,18 g, 92%).
Krok sedm: Do suspenze ethylpyruvátu (3,85 ml, 33,7 mmol) a MgSO4 v CHCI3 (65 ml) se pomalu přidá roztok sloučeniny 140 (6,14 g, 30,6 mmol) v CHCI3 (30 ml). Výsledná směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Výsledná směs se filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 141 (8,43 g, 92%). Tato látka se používá v dalším kroku bez čištění.
Krok osm: Do roztoku sloučeniny 141 (8,43 g, 28,2 mmol) v suchém THF (110 ml) ochlazeném na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se přidá po částech hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 1,88 g, 47,1 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, pak se pomalu přidá methylmalonylchlorid (6,63 g, 47,10 mmol). Směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu, míchá přes noc, opatrně zháší vodou, extrahuje ethylacetátem (2x). Organické vrstvy se spojí, promyjí solankou, suší nad MgSO4 a filtrují, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 142 (14,29 g). Tato látka se používá v dalším kroku bez čištění.
Krok devět: Do roztoku surové sloučeniny 142 (14,29 g) v suchém DMF (60 ml) zchlazeném na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se po částech přidá hydrid sodný (60% disperze v minerálním oleji, 2,90 g, 72,2 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 60°C přes noc, zchladí v ledové lázni, pak protřepává v hexanech. Vrstvy se separují a DMF vrstva se nalije do ledové vody. Směs se okyselí (pH 1) přidáním HCI (2N). Precipitát se spojí filtrací a rozpustí v ethylacetátu. Organický roztok se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje, čímž se získá sloučenina 143 (8,42 g, 85% výtěžek pro dva kroky).
Krok deset: Roztok sloučeniny 143 (8,42 g, 23,9 mmol) v dioxanu (100 ml) a vodný roztok HCI (60 ml, 5,2 N) se refluxuje přes noc. Směs se ochladí na pokojovou teplotu, zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexany (1:1), ethylacetát a nakonec v ethylacetát:methanolu (9:1), čímž se získá sloučenina 144 (2,0 g, 28%).
Syntéza (3 S)-3 - [({[2-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-hydroxy-6-methyl-3 -oxo-2,3 -dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny se ·· » ·· ·· • A ·· · * · · « · · 9 9 9
105 připraví ze sloučeniny 144 způsobem podle příkladu 25. MS: Naměřeno (M+H)+ = 545,05; Vypočteno: (M+H)’ = 545,18.
Příklad 35
Syntéza (3 S)-3 -(({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ů]pyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino]-3 -(1,3 -diethyl-2-oxo-2,3-dihydro-1Hbenzimidazol-5-yl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Ledově studená směs hydridu sodného (8,00 g, 60% disperze v minerálním oleji, 200 mmol) a sloučenina 145 (8,948, 66,6 mmol) v DMF (250 ml) pod atmosférou suchého dusíku se nechá postupně ohřát na pokojovou teplotu. Do výsledné směsi se přidá jodethan (16 ml, 200 mmol) a směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se nalije do ledu a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se vytřepává v hexanech a filtruje. Výsledná hnědá pevná látka se suší za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 146 (9,00 g, 71% výtěžek). Tato látka se používá bez dalšího čištění.
Krok dva: Směs DMF (3,6 g, 49 mmol) a POCfi (9,6 ml, 100 mmol) se míchá při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku po dobu 1 hodiny. Baňka obsahující tuto směs se umístní do olejové lázně o teplotě 45°C a sloučenina 146 (7,6 g, 40 mmol) se přidává po malých částech. Pak se teplota olejové lázně zvýší na 70°C a směs se míchá přes noc, ochladí na pokojovou teplotu. Směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá a směs sloučenin 147:146 v poměru 7:3 (6,69 g). Tato směs se používá bez dalšího čištění.
Krok tři: Do roztoku výše získané směsi 147:146 (2,2 g) v ethanolu (2,2 ml) se postupně přidá malonová kyselina (1,16 g, 11,2 mmol), pyridin (0,44 ml) a piperidin (0,99 ml). Výsledná směs se zahřívá při refluxu po dobu 6 hodin, pak ochladí na pokojovou teplotu, zředí vodným roztokem NaOH (1 N) a extrahuje ethylacetátem (4x). Vodná fáze se okyselí na pH = 3 pomocí HC1 (1 N) a výsledná suspenze se filtruje. Pevná látka se promyje vodou, pak se tato bílá pevná látka spojí a suší za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 148 (1,69 g, 49% pro dva kroky).
• 9
106
• 99 99
9 9 9 9 • 9 9 · • 9 9 · 9
9 9 9 • 99 99 9999 (3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //cyklopenta[ň]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-diethyl-2-oxo-2,3-dihydro-l//benzimidazol-5-yl)propanová kyselina se připraví ze sloučeniny 148 způsobem podle příkladus 33 a 25. MS: Naměřeno (M+H)+ - 594,05; Vypočteno (M+H)+ = 594,21.
Příklad 36
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, 153. Krok jedna: Do roztoku sloučeniny 114 (20,3 g, 129 mmol) v bezvodém methanolu (430 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá 2-chlor-6ethoxybenzylamin, 136, (31,1 g, 168 mmol). Roztok se zahřívá při teplotě 45°C po dobu 1 hodiny, pak refluxuje přes noc. Reakční směs se ochladí na pokojovou teplotu a koncentruje do sucha. Zbytek se vytřepává v dichlormethanu a filtruje. Pevná látka se spojí a suší za vakua, čímž se získá sloučenina 149 (14,7 g, 39%).
Krok dva: Do suspenze sloučeniny 149 (11,02 g, 37,8 mmol) v ledové kyselině octové (126 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá NaNCh (522 mg, 7,6 mmol), voda (10,5 ml) a HNO3 (70%, 9,6 ml, 151,2 mmol). Výsledný světle žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak se zředí CH2CI2 a vodou. Vodná fáze se extrahuje CH2CI2. Organické vrstvy se spojí a promyjí vodou (3x) a solankou, suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku: Zbytek se rekrystalizuje ze směsi CH2CI2 a ethylacetátu, čímž se získá sloučenina 150 (10,9 g, 85%) jako světle žlutá pevná látka. Krok tři: Do roztoku sloučeniny 150 (10,9 g, 32,2 mmol) v DMF (107 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá práškový zinek (9,48 g, 145 mmol) a triethylamin-hydrochlorid (24,4 g, 177 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 55°C po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou teplotu. Do výsledné směsi se přidá pevný CDI (10,4 g, 64,4 mmol). Po přidání se začne uvolňovat plyn, pak se směs zahřívá na teplotu 80°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nalije do HCI (2 N, 11). Výsledná suspenze se míchá po dobu 20 minut, pak zředí vodou (11) a filtruje. Pevná látka se znovu suspenduje ve vodě (11) a filtruje. Pevná látka se suší za vakua, čímž se získá sloučenina 151 (10,78 g, 100% výtěžek) jako bílý prášek.
Krok čtyři: Směs sloučeniny 151 (10,68 g, 31,9 mmol) a sloučeniny 8 (8,27 g, 39,9 mmol) v DMF (64 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá při teplotě 55°C přes noc, • 9 ·
107 • 9
9 •
9'
9 9 9 »9 • 9 ♦ 9
9 9 9
9 9
999 99 *
·
9 9 * 9 9999 ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HC1 (2N), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (7:3), čímž se získá sloučenina 152 (14,2 g, 82%) jako světle žlutá pěna. Krok pět: Do roztoku sloučeniny 152 (11,60 g, 21,4 mmol) v THF (138 ml) při pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2 N, 46 ml) a methanol (92 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HC1 (2 N) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSC>4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina, 153, (10,82, 98% výtěžek) jako světle hnědá pěna. MS: Vypočteno (M-H)' = 512,16; Naměřeno (M-H)' = 512,03.
Příklad 37
Syntéza (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny, 156, Krok jedna: Směs sloučeniny 151 (8,40 g; 28,8 mmol) a sloučeniny 154 (8,2 g, 35 mmol) v DMF (100 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá při teplotě 55°C přes noc, ochladí na teplotu pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HC1 (2N), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (8:2 až 1:1), čímž se získá sloučenina 155 (11,1 g, 67% výtěžek).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 155 (9,12 g, 15,9 mmol) v THF (100 ml) při pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (1 N, 88 ml) a methanol (63 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Tato etherová vrstva se odstraní. Vodná fáze se okyselí HC1 (2 N) a extrahuje ethyletherem (4x). Organické vrstvy se promyjí vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanová kyselina, 156, ·· » φ φ i (8,13 g, 93%) jako bílá pěna. MS: Vypočteno (M+H)+ = 544,19; Naměřeno (M+H)+ = 544,04.
Příklad 38
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-S5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-nafityl)propanové kyseliny, 159.
Krok jedna: Směs sloučeniny 151 (110 mg, 0,29 mmol), sloučeniny 157 (130 mg, 0,34 mmol) a NMM (0,50 ml, 4,5 mmol) v DMF (1,0 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá při teplotě 55°C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HCl (2N), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (1:1), čímž se získá sloučenina 158 ( 130 mg, 73% výtěžek).
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 158 (130 mg, 0,21 mmol) v THF (3 ml) při pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2 N, 1 ml) a methanolu (2 ml). Směs se míchá po dobu 20 minut, pak zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HCl (2 N) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina, 159, (90 mg, 74% výtěžek). MS: Naměřeno (M+H)+ = 580,07; Vypočteno (M+H)+ = 580,19.
Příklad 39
Syntéza (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7~tetrahydro-l/7cyklopenta[h]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(3 -izopropoxyfenyl)propanové kyseliny, 164.
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 129 (5,30 g, 19,2 mmol) v ledové kyselině octové (64 ml) při pokojové teplotě se postupně přidá NaNO2 (266 mg, 3,9 mmol), voda (5,3 ml) a HNO3 (70%, 4,9 ml, 77 mmol). Výsledný světle žlutý roztok se míchá při pokojové teplotě přes noc, pak nalije do vody, filtruje a promyje vodou. Žlutá pevná látka se suší za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 160 (5,35 g, 87%).
©β f ΊΑ · fe© · · © t · · · · · · · · · € • · · » · ř< · © © · © · · b · · «··· ·«· ©· »»« ·· ···»
109
Krok dva: Do roztoku sloučeniny 160 (5,35 g, 16,7 mmol) v DMF (56 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá práškový zinek (4,88 g, 74,7 mmol) a triethylamin-hydrochlorid (12,6 g, 91,5 mmol). Výsledná směs se zahřívá při teplotě 55°C po dobu 1 hodiny, pak ochladí na pokojovou teplotu. Do výsledné směsi se přidá pevný CDI (5,41 g, 33,4 mmol). Po přidání se začne uvolňovat plyn. Směs se pak zahřívá při teplotě 80°C po dobu 2 hodin, ochladí na pokojovou teplotu a nalije do HC1 (2 N, 500 ml). Výsledná suspenze se míchá po dobu 20 minut, zředí vodou (500 ml) a filtruje. Pevná látka se znovu suspenduje ve vodě (500 ml), filtruje, suší za vakua, čímž se získá sloučenina 161 (5,0 g, 95% výtěžek) jako bílý prášek.
Krok tři: Směs sloučeniny 161 (6,14 g, 19,4 mmol) a sloučeniny 162 (5,12 g, 20,3 mmol) v DMF (90 ml) pod atmosférou suchého dusíku se zahřívá při teplotě 80°C přes noc, ochladí na pokojovou teplotu a zředí ethylacetátem. Výsledná směs se promyje HC1 (2 N), vodou (4x) a solankou. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Výsledný zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (7:3), čímž se získá sloučenina 163 (8,90 g, 81%) jako světle žlutá pěna.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 163 (8,69 g, 15,3 mmol) v THF (35 ml) při pokojové teplotě se přidá vodný roztok hydroxidu sodného (2 N, 30 ml) a methanolu (30 ml). Směs se míchá přes noc, zředí vodou a extrahuje ethyletherem. Vodná fáze se okyselí HC1 (2 N) a extrahuje ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá (3S)-3-[({[l-(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z)]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanová kyselina, 164, (7,50 g, 91% výtěžek). MS: Naměřeno (M+H)+ = 540,09; Vypočteno (M+H)+ = 540,19.
Příklad 40
Syntéza (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[Z>]pyridin-3-ylJamino}karbonyl)amino]-3-(4-chlor-3izopropoxyfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do směsi sloučeniny 162 (200 mg, 0,80 mmol) v ledové kyselině octové (1,65 ml) zchlazené na teplotu 0°C pod atmosférou suchého dusíku se po kapkách pomocí stříkačky přidává směs SO2CI2 (1,2 ml, 15 mmol) v ledové kyselině octové (1,0 ml).
• *
110
• · * • ft Λ • « · • * · · · *« ·· ft · · * • ft · • B · • · · <»· ftftftft
Výsledná směs se míchá při teplotě 0°C po dobu 30 minut, pak se ohřeje na pokojovou teplotu. Po dalším 4 hodinovém mícháním se směs znovu ochladí na teplotu 0°C a zháší opatrným přidáním nasyceného roztoku NaHCO3. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCCb, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi hexany:ethylacetát (2:1), čímž se získá sloučenina 165 (148 mg, 65%).
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //cyklopenta[ů]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-chlor-3izopropoxyfenyl)propanové kyseliny se připraví ze sloučeniny 165 způsobem podle příkladů 25 a 30. MS: Vypočteno (M-H)' = 586,15; Naměřeno (M-H) = 585,92.
Příklad 41
Syntéza (3 S)-3 -({[(1 - { [2-chlor-6-tetrahydro-1 (2//)-pyridinylfenyl]methyl} -4-hydroxy- 5 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl} amino)-3-(4methylfenyl)propanové kyseliny.
Krok jedna: Do suspenze sloučeniny 166 (0,35 g, 1,06 mmol, připravené způsobem podle příkladů 34 a 25) v methanolu (7 ml) a vody (3,5 ml) ochlazené na teplotu 0°C se postupně přidá ledová kyselina octová (189 μΐ, 3,2 mmol) a nitrit sodný (178 mg, 2,65 mmol). Směs se nechá pomalu ohřát na pokojovou teplotu přes noc a zředí chloroformem a vodou. Hodnota pH vodné fáze má být kolem 4-5. Organická vrstva se promyje solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 167 (0,35 g, 92%) jako žlutá pevná látka.
(3 S)-3 -({[(1 - {[2-chlor-6-tetrahydro-1 (2//)-pyridinylfenyl]methyl} -4-hydroxy-5 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl} amino)-3 -(4methylfenyl)propanové kyseliny se připraví ze sloučeniny 167 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H)' = 551,21; Naměřeno (M-H)' = 551,06.
9 • · 9 ♦
4' · · 9 • 9
111 • 9 999 ♦ 9 9 • 999 99« 99 «99 99 9999
Příklad 42
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [3 -(difluormethyl)fenyl]propano vé kyseliny.
Krok jedna: Do roztoku 3-brombenzaldehydu, 168, (3,00 g, 16,2 mmol) v DMF (69 ml) pod atmosférou suchého dusíku se přidá palladium-acetát (73 mg, 0,32 mmol), tri-otolylfosfin (197 mg, 0,65 mmol), ethyl-akrylát (2,20 ml, 20,3 mmol) a triethylamin (4,50 ml, 32,4 mmol). Systém se deoxygenuje (pětkrát se postupně zavede vakuum a dusíkem). Směs se zahřívá při teplotě 125°C po dobu 19 hodin, ochladí na pokojovou teplotu. Reakční směs se nalije do vody a extrahuje etherem. Organická vrstva se promyje HCI (4N) a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina 169 (2,74 g, 83%), která se používá dále bez dalšího čištění.
Krok dvě: Baňky obsahující sloučeninu 169 (1,00 g, 4,9 mmol) pod atmosférou suchého dusíku se pomocí stříkačky přidá fluorid (dimethylamino)siřiěitý ((dimethylamino)sulfur trifluoride) (0,96 ml, 9,8 mmol). Směs se zahřívá při teplotě 90°C za ochranným štítem po dobu 25 minut, pak se ochladí na pokojovou teplotu. Výsledná směs se zředí CH2CI2 a promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a H2O. Organická vrstva se suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylacetát:hexany (1:5), čímž se získá sloučenina 170 (0,62 g, 56%).
Krok tři: Do roztoku (R)-(+)-V-benzyl-a-methylbenzylaminu (0,70 g, 3,3 mmol) v THF (6,7 ml) ochlazeném na teplotu -78°C pod atmosférou suchého dusíku se po kapkách přidá .sec-BuLi (4,22 ml, 1,3M v cyklohexanech, 5,5 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 30 minut, pak se po kapkách pomocí stříkačky a roztok sloučeniny 170 (0,62 g, 2,74 mmol). Směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 5 hodin, zháší ledovou AcOH (2 ml) v THF (5 ml). Reakční směs se ohřeje na pokojovou teplotu, nalije do směsi nasyceného vodného roztoku NaHCO3:EtOAc (1:1). Organická vrstva se promyje H2O (2x) a solankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi ethylactetát: hexany (1:5), čímž se získá sloučenina 171 (1,2 g, 100%). Tato látka je kontaminována minoritními nečistotami, ale používá se bez dalšího čištění.
Krok čtyři: Do roztoku sloučeniny 171 (0,50 g, 1,14 mmol) v EtOH (10 ml) při pokojové teplotě pod atmosférou suchého dusíku se přidá Pd/C (10% Pd suchém hmotnosti, 50 hmotn.%, Degussa type El01 N/W, 0,25 g) a ledová AcOH (0,5 ml). Zavede se vodíková
112
atmosféra (pětinásobné zavedení vakua a vodíku z balónku). Směs se zahřívá při teplotě
35°C po dobu 6 hodin. Reakce se ochladí na pokojovou teplotu, filtruje přés vrstvu Celitu® 521 a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zředí CHCfi a promyje nasyceným vodným roztokem NaHCO3. Vodná vrstva se extrahuje CHCI3 (2x) a spojené organická vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se čistí chromatografií na sloupci silikagelu v mobilní fázi MeOILCHCfi (1:10), čímž se získá sloučenina 172 (180 mg, 67%).
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3 - [3 -(difluormethyl)fenyljpropanová kyselina se připraví ze sloučeniny 172 způsobem podle příkladu 25. MS: Vypočteno (M-H) = 504,11; Naměřeno (M-H) = 503,96.
Příklad 43
Při přípravě sloučenin obecného vzorce (VII) a (VIII) byly používán různé výchozí látky a rovněž způsoby přípravy popsané v příkladech 3, 4, 8, 25, 26, 27, 29, 30, 34, 36, 39 a41.
TABULKA 1
Sloučenina
-(2-chlorbenzy 1)-3,5 dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlorbenzyl)-6-methyl3,5-dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
HNMR (400 MHz) (CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, >7,4 Hz, ÍH), 6,88 (dd, >7,3, 1,4 Hz, ÍH), 7,277,37 (m, 2H), 7,51 (dd, >7,9,1,5 Hz, ÍH), 7,65 (d, >7,4 Hz, ÍH), 12,01 (br, s, ÍH).
(CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,36 (s, 2H),
6,60 (d, >7,3 Hz, ÍH), 6,63 (s, ÍH), 7,277,37 (m, 2H), 7,51 (d, >7,7 Hz, ÍH), 11,9 (br, s, ÍH).
·· toto • «to · »· · t ♦ ·
I * · <*· · « · · ·« · • to to· < | to (CD3SO2CD3) δ 5,26 (s, 2H), 6,65 (d, J=7,3
Hz, 1H), 6,88, 7,12-7,26 (m, 3H), 7,37 (m,
1H), 7,69 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,93 (br,s, 1H).
113 • · *
to • · · ·
5-(2-fluorbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-fluorbenzyl)3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-benzyl-6-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-benzyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2,5-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
-(2-methylbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
-(2,4-dichlorbenzyl)-3,5 dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5(CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,56 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,25 (ddd, J=9,4, 8,9,1,1 Hz, 1H),7,37 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,43 (m, 2H), 11,93 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,30 (s, 3H), 5,37 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 7,10 (d, J=7,0 Hz, 2H), 7,247,36 (m, 3H), 11,88 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,60 (d, J=7,3 Ηζ,ΙΗ), 7,28-7,36 (m, 5H), 7,72 (d, J=7,3 Hz, 1H), ll,97(br,s, 1H).
(CDC13) δ 2,27 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 5,27 (s, 2H), 6,42 (d, J=7,3 Hz, 1H) 6,90 (s, 1H), 7,09 (m, 3H), 10,68 (brs, 1H).
(CDC13) δ 2,30 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 6,39 (d, J =7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,-18 - 7,28 (m, 3H) 10,91 (br s, 1H).
(CDC13) δ 5,33 (s, 2H), 6,47 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,38 (d, J=7,3 Hz, 1H),
7,42 - 7,48 (m, 2H) 10,77 (br s, 1H).
(CDC13) δ 3,87 (s, 1H), 5,24 (s, 2H), 6,36 (d, J =7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J=8,lHz, 1H), 6,97 • *
114
c]pyridin-2,4-dion (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,45 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 10,75 (br, s, 1H).
5-(2,5-difluorbenzyí)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CDC13) δ 5,26 (s, 2H), 6,46 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,96-7,05 (m, 2H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 10,68 (br, s, 1H).
5-[2-chlor-5(methylthio)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,41 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,65 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,83 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J=8,0, 2,6 Hz, 2H), 7,45 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,2 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(4-fluorbenzyl)-3,5dihydro [1,3] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-[3,5bis(trifluormethyl)benzyl] 3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(4-férc-butylbenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 5,18 (s, 2H), 6,61 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,14-7,2 (m, 2H), 7,35-7,39 (m, 2H), 7,74 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,69 (s, 3H), 5,22 (s, 2H), 6,42 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,65 (d, J=7,3 Hz,
1H), 6,94 (dd, J=8,8,2,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J =8,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 12,05 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,36 (s, 2H), 6,69 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,91 (d, J=7,5 Hz, 1H), 8,08 (s,
3H), 12,04 (br, s, 1H), (CD3SO2CD3) δ 1,24 (s; 9H), 5,15 (s, 2H), 6,61 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,35 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,74 (d, J=7,3 Hz, 1H), 12,02 (br, s, 1H).
115
• 9 • 9 9 9 4 • · • 4 * f 4 4 • 4 4 * 9 9 94 • 9 9
4 • • 4 4 4
• 4 · · • 4 4 * 9 • 4 4 • 4 4 4 4 4
5-(3-chlorbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(4-chlorbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-[3-(trifluormethyl)benzyl]3,5 -dihydro [1,3] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-brombenzyl)-3,5dihydro [1,3] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 5,20 (s, 2H), 6,63 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 3H), 7,76 (d, J=7,4 Hz, 1H), 11,97 (br, s, lH).
(CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29-7,33 (m, 2H), 7,37-7,42 (m, 2H), 7,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,97 (br,s, 1H).
n.d.
(CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,68 (d, J=7,4 Hz, 1H), 6,79 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,64 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,68 (m, 1H), 12,02 (br, s, 1H).
-(3,4-dichlorbenzyl)-3,5 dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 5,19 (s, 2H), 6,64 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,77 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,98 (br, s, 1H).
-(4-methylbenzyl)-3,5 dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,59 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,20 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,69 (d, >7,5 Hz, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)3.5- dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
- [4-(trifluormethy l)benzyl] 3.5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 3,80 (s, 3H), 5,23 )s, 2H), 6,48 (d, >7,4 Hz, 1H), 7,05-7,15 (m, 3H),
7,42 (m, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,30 (s, 2H), 6,65 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,48 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, > 8,0 Hz, 2H), 7,76 (d, >7,3 Hz, 1H), 11,96 ·£ « ·· « ·· *· « ··« · ·«· 9 * · ·
9· 4 9 4 · 4 4
Μ · · » 9 9 9 4
4949 994 99 ··» ·· ····
116 (br, s, 1H).
5-(3 -methylbenzyl)-3,5 dihydrofl ,3]oxazolo[4-,5c]pyridin-2,4-dion
5-(pyridin-2-ylmethyl)-3,5dihydrofl ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlorbenzyl)-7-methyl3,5 -dihydro [1,3] oxazolo [4,5 c]pyridin-2,4-dion
5-(2,4-difluorbenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2,6-difluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5<s']pyridin-2,4-dion
5-[3(trifluormethoxy)benzyl] -3,5dihydro [1,3] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion
- [4-(trifluormethoxy) benzyl]-3,5- dihydro[l,3] oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,27 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,10 (m, 4H), 7,72 (d,J=7,3 Hz, 1H), 12,53 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,29 (s, 2H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22-7,33 (m, 2H), 7,71 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,23 (s, 2H), 6,86 (dd, J=7,7,1,5 Hz, 1H), 7,31 (m, 2H),
7,50 (m, 2H), 12,01 (br s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,63 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,02-7,07 (m, 1H), 7,20-7,29 (m, 2H), 7,65 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,97 (br,s, 1H), (CD3SO2CD3) δ 5,25 (s, 2H), 6,58 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,02-7,12 (m, 2H) 7,38-7,55 (m, 1H), 7,63 (d, >7,3 Hz, 1H), 11,91 (br,s, 1H), (CD3SO2CD3) δ 5,24 (s, 2H), 6,64 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,22-7,35 (m, 3H), 7,46 (t, J=7,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J=7,3 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,23 (s, 2H), 6,63 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,29-7,45 (m, 4H), 7,76 (d, J=
7,3 Ηζ,ΙΗ), ll,98(br, s, 1H).
- [2-(trifluormethyl)benzyl] 3,5 -dihydro [1,3] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion
117
(CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,73 (d, >7,3 Hz, 1H), 6,81 (d, >7,5 Hz, 1H), 7,51 (t, > 7,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,70 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,80 (d, >7,5 Hz, 1H),
12,04 (br, s, 1H).
5-(3-methoxybenzyl)-3,5- n.d.
dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2,3-dichlorbenzyl)-3,5- n.d.
dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(3,5 -dimethylbenzy l)-3,5 dihydro [1,3] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,23 (s, 6H), 5,11 (s, 2H), 6,61 (d, >7,3 Hz, 1H), 6,91 (m, 3H), 7,69 (d, >7,3 Ηζ-, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
5-(2-chlorbenzyl)-7-pentyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2,4-dichlorbenzyl)-7methyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5č']pyridin-2,4-dion
-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl-3,5 dihydro [1,3] oxazolo(4,5 c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 0,86 (t, >6,2 Hz, 3H), 1,27 (m, 6H), 1,65 (t, >6,7 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,83 (d, >6,6 Hz, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, >7,7 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,87 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,38 (dd, >8,4,2,2 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,69 (d, >2,2 Hz,
1H), 12,02 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,17 (t, >7,5 Hz, 3H), 2,50 (m, 2H překryté signálem DMSO), 5,25 (s, 2H),6,84 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,49 (m, 2H),
118
• A « ♦ • • · ·· • • • • • · • · • · • · •
• • • ♦
• • • • • •
• · · · • « · « · • · * A - A · · A
12,02 (br, s, IH).
7-butyl-5-(2-chlorbenzyl)3.5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-[2-chlor-5(trifluormethyl)benzyl] -3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
-(2,6-dichlorbenzyl)-3,5 dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-5-fluorbenzyl)3.5- dihydro[l,3]oxazolo(4,5c]pyridin-2,4-dion
-(2-chlor-6-methylbenzyl)-7 methyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
-(4-chlorbenzyl)-7-methyl3.5- dihydro[ 1,3 ]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-277(CD3SO2CD3) δ 0,87 (t, J=7,3 Hz, 3H), 1,28 (m, 4H), 1,54 (t, J=7,lHz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,83 (d, J=6,8 Hz, IH), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,48-7,56 (m, 2H), 12,00 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,33 (s, 2H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,35 (s, IH), 7,69-7,79 (m, 3H), ll,96(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,53 (d, J=7,4 Hz, IH), 7,07 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,45-7,50 (m, IH), 7,52-7,59 (m, 2H), 11,99 (br, s, IH) (CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, IH), 6,72 (dd, J=7,3, 3,2 Hz, IH), 7,217,23 (m, IH), 7,55-7,59 (m, IH), 7,65 (d, J=
7,3 Hz, IH), 12,00 (br, s, IH).
(CDCb) δ 2,07 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 5,48 (s, 2H), 6,63 (s, IH), 7,16 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,25 (t, J-7,7 Hz, IH), 7,34 (d, J=7,7 Hz, IH), 11,33 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,08 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 7,31 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,58 (s, IH), 12,03 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,04 (m, 2H), 2,80 (m, 4H), 5,28 (s, 2H), 6,68 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,18-
• 4 4 4 4 ♦ · 4 · » ♦ 4 • « · · 4 4 » * • · 9·* 4·· 4··· «·· *· ··» ·· 4444 119
cyklopenta[Z>][l ,3]oxazolo[5,4- d]pyridin-2,4(3 H)-dion 7,34 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 11,92 (br, s, 1H).
7-methyl-5-[4- (methylsulfonyl)benzyl] -3,5- dihydrofl ,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 5,28 (s, 2H), 7,58 (d, J=7,3 Hz, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,91 (d, J=7,3 Hz, 2H), 12,06 (br,s, 1H).
5 -(4-methoxybenzyl)-3,5 - dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5- c] pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 3,73 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 6,56 (br, d, J=5,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,67 (br, m, 1H), 12,06 (br, s, 1H).
5-(2-chlorbenzyl)-7-propyl- 3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,57 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,84 (d, J =6,2 Hz, 1H), 7,26-7,38 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,50 (d, J=7,7 Hz, 1H), 12,00 (br,s, 1H).
4-[(2,4-dioxo-2,3- dihydro [1,3] oxazolo [4,5 - c]pyridin-5(4H)-yl)methyl]- N, A-dimethy lbenzensulfonamid (CD3SO2CD3) δ 2,55 (s, 6H), 5,31 (s, 2H), 6,67 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 2H), 7,66-7,74 (m, 2H), 7,77 (d, J=7,3 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
5 -(mešity lmethyl)-3,5 - dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CDC13) δ 2,19 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,31 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,73 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,94 (s, 2H), 11,01 (br, s, 1H).
5-(2-chlorbenzyl)-3,5,6,7,8,9- hexahydro[l ,3]oxazolo[4,5- c]chinolin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,64 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 5.34 (s, 2H), 6,59 (d, J=8,lHz, 1H), 7,25- 7.34 (m, 2H), 7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 11,92 (br, s, 1H).
·♦ 9 ·· 9 99 99
9 99 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 *
120 • · »·· · · ♦ 9999 999 99 999 99 9999
5-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl-6methyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-[2-(methylthio)benzyl]-3,5dihydro [ 1,3]oxazolo [4,5 c]pyridin-2,4-dion
2-[(2,4-dioxo-2,3dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4H)-yl)methyl]N, yV-dimethylbenzensul fonamid
5-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-[2-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5dihydro [ 1,3 ] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlorbenzyl)-6,7dimethyl-3,5dihydro [1,3] oxazolo [4,5 -c] pyridin-2,4-dion
5-[2-chlor-5 (methylsulfony l)benzyl] -3,5(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, >7,4 Hz, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,56 (m, 2H), 5,40 (s, 2H), 6,58 (d, J =7,0 Hz, IH), 7,23-7,34 (m, 2H), 7,52 (d, > 8,1 Hz, IH), 11,92 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,52 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 6,63 (d, >7,3 Hz, IH), 6,76 (d, J=7,7 Hz, IH), 7,09-7,17 (m, IH), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,55 (d, >7,3 Hz, IH), 11,99 (s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,81 (s, 6H), 5,54 (s, 2H),
6,71 (d, >7,3 Hz, IH), 6,81 (d, J=7,3 Hz, IH), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,69 (d, >7,3 Hz, IH), 7,85 (d, >7,3 Hz, IH), 12,05 (br,s, IH), (CD3SO2CD3) δ 3,76 (s, 6H), 5,07 (s, 2H),
6,43 (d, >7,7 Hz, IH), 6,73 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,00 (d, >7,7 Hz, IH), 7,37 (t, J=8,4 Hz, IH), ll,92(br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 5,27 (s, 2H), 6,65 (d, >1,3 Hz, IH), 7,08 (dd, >7,3, 1,4 Hz, IH), 7,307,49 (m, 3H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, IH), 11,99 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 2,12 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,59 (d, >6,6 Hz, IH), 7,257,34 (m, 2H), 7,52 (d, J=7,7 Hz, IH), 11,91 (br, s, IH).
(CD3SO2CD3) δ 3,20 (s, 3H), 5,35 (s, 2H),
6,70 (d, >7,3 Hz, IH), 7,55 (m, IH), 7,69 • 9 * 99 · 99 99
9 99 9 · 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 · 9 9 9 9
99 9 9 99 9 9 99 9 9 · 9 99 9
121 dihydro[l ,3]oxazolo(4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(4-chlor-2-methoxybenzyl)3,5 -dihydro [1,3 ] oxazolo [4,5c] pyridin-2,4-dion
5-(2-chlorbenzyl)5,6,7,8,9,10-hexahydro-2Hcyklohepta[6] [1,3]oxazolo[5,4d] pyridin-2,4(3H)-dion
- [2-(difluormethoxy)benzyl]-3,5dihydrofl ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
7-methyl-5 - [(1R)-1 fenylethyl]-3,-5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
-(4-chlorbenzy l)-7 -propy 13,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-[2-(methylsuIfonyl)benzyl]3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (m, 1H), 7,90 (m, 2H), 12,04 (br, s, 1H), (CD3SO2CD3) δ 3,86 (s, 3H), 5,09 (s, 2H),
6,60 (d, >7,3 Hz, 1H), 6,90-6,98 (m, 2H), 7,12 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,3 Hz, 1H), ll,95(br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,34 (m, 2H), 1,56 (m, 2H), 1,69 (m, 2H), 2,70 (m, 4H), 5,45 (s, 2H), 6,69 (d, >6,6 Hz, 1H), 7,24-7,35 (m, 2H), 7,52 (d, >7,7 Hz, 1H); 11,91 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 5,21 (s, 2H), 6,64 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,02 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,20-7,25 (m, 2H), 7,27 (t, >74,0 Hz, 1H), 7,62 (d, >
7,3 Hz, 1H), 12,00 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, >7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (q, >7,3 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 6H), 11,95 (br, s, 1H), (CD3SO2CD3) δ 0,89 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,54 (m, 2H), 2,44 (t, >7,7 Hz, 2H), 5,15 (s, 2H), 7,30 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, >8,4 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 3,43 (s, 3H), 5,60 (s, 2H), 6,75 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,49-7,61 (m, 2H), 7,65-7,70 (m, 2H) 7,89-7,91 (m, 1H), 12,02 (br, s, 1H).
·· ♦ *
5-(2,6-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
(CD3SO2CD3) δ 2,21 (s, 6H), 5,16 (s, 2H), 6,47 (d, J=7,3 Hz, ÍH), 6,80 (d, J=7,3 Hz, ÍH), 7,09-7,22 (m, 3H), 12,00 (br, s, ÍH).
3-chlor-2- [(2,4-dioxo-2,3 dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4H)yl)methyl]benzonitril (CD3SO2CD3) δ 5,38 (s, 2H), 6,61 (d, 7,4 Hz, ÍH), 7,55 (t, J=8,0 Hz, ÍH), 7,62 (d, >7,4 Hz, ÍH), 7,82 (d, >8,0 Hz, ÍH), 7,87 (d, > 8,0 Hz, ÍH), 11,96 (br, s, ÍH).
-(2-chlor-6-methylbenzyl)6,7-dimethyl-3,5dihydro[I,3Joxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,06 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 5,58 (s, 2H), 7,13 (d, >7,7 Hz, ÍH), 7,20 (t, >7,7 Hz, 2H), 7,27 (d, >7,7 Hz, ÍH), ll,84(br, s, ÍH).
2-[(2,4-dioxo-2,3dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4H)~ yl)methyl]benzonitril (CD3SO2CD3) δ 5,40 (s, 2H), 6,70 (d, >7,4 Hz, ÍH), 7,11 (d, >7,7 Hz, ÍH), 7,50 (t, > 7,7 Hz, ÍH), 7,66 (td, >7,7,1,1 Hz, ÍH), 7,74 (d, >7,4 Hz, ÍH), 7,88 (dd, >7,7,1,1 Hz, ÍH), 12,01 (br, s, ÍH).
5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)7-methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,01 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,86 (s, ÍH), 7,11 (m, 2H), 7,41 (t, >8,2 Hz, ÍH), 11,96 (br, s, ÍH).
- [3 -(methylthio)benzyl] -3,5dihydro[ 1,3 ] oxazolo[4,5 c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,45 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,61 (d, >7,3 Hz, ÍH), 7,04 (d, >7,3 Hz, ÍH), 7,16-7,34 (m, 3H), 7,73 (d, >7,3 Hz, ÍH), 11,97 (br, s, ÍH).
5-(2-chlorbenzyl)-7cyklopropyl-3,5(CD3SO2CD3) δ 0,70 (m, 2H), 0,87 (m, 2H), 1,79 (m, ÍH), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, >7,3
ΦΦ φ φφ · φφ ·Φ • ΦΦΦ φφφφ φφφφ φ φ · φ · φφφφ φ φ φ φφφ φφφ φφφφ φφφ φ φ φφφ φφ φφφφ
123
dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion Hz, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,50 (d, J =7,7 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(3-chlorbenzyl)-7-methyl- 3,5 -dihydro [1,3] oxazolo [4,5 - c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,09 (d, J=l,lHz, 3H), 5,15 (s, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,33-7,41 (m, 3H), 7,59 (q, J=l,lHz, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
5 -(2,6-dichlorbenzyl)-7- methyl-3,5- dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,03 (d, J=l,lHz, 3H), 5,36 (s, 2H), 6,87 (q, J=l,lHz, 1H), 7,46 (dd, J= 8,8, 7,4 Hz, 1H), 7,56 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,57 (d, J-8,8 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
7-methyl-5-(4-methylbenzyl)- 3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,07 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 5,10 (s, 2H), 7,08-7,23 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), . ll,95(br,s, 1H).
5-(3,5-dimethoxybenzyl)-7- methyl-3,5- dihydro[l ,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,09 (s, 3H), 3,71 (s, 6H), 5,06 (s, 2H), 6,42 (t, J=2,2 Hz, 1H), 6,46 (d, J=2,2 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
5-(2,6-difluorbenzy 1)- 7 - methyl-3,5- dihydrofl ,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,09 (d, J=l,lHz, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,04-7,13 (m, 2H), 7,38-7,47 (m, 2H), 11,91 (br, s, 1H).
5 - [3 -(methylsulfonyl)benzyl] - 3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 3,20 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,66 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,5-7,7 (m, 2H), 7,81 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,83-7,96 (m, 2H), 11,99 (br, s, ÍH).
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)- 3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5- (CD3SO2CD3) δ 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,49 (d, J=
9« · 99 · ·· 9· • · 99 9 · 99 9 9 9 9 9· <99 99 · 9 9 «99 «99 9999 999 *9 999 ·· 9999 124
e]pyridin-2,4-dion 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, >8,lHz, 1H), 7,12 (d, >7,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, >8,4, 8,1Hz, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7- methyl-3,5- dihydrofl ,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,25 (t, >7,0 Hz, 3H), 2,02 (s, 3H), 4,04 (q, >7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,09 (d,J=8,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, >8,4, 8,0 Ηζ,ΙΗ), 11,93 (br, s, 1H).
5-(2-fluor-6-methoxybenzyl)- (CD3SO2CD3) δ 2,05 (s, 3H), 3,82 (s, 3H),
7-methyl-3,5- dihydro[l ,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion 5,12 (s, 2H), 6,82 (dd, >9,5, 8,4 Hz, 1H), 6,91 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,37 (td, >8,4,6,6 Hz, 1H), 11,89 (br, s, 1H).
5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)- 7-propyl-3,5- dihydro[l ,3]oxazolo[4,5- ť]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,47 (sextet, >7,3 Hz, 2H), 2,38 (t, >7,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,89 (s, 1H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,40 (t, >8,3 Hz, 1H), ll,93(br,s, 1H).
5 -(5 -chlor-2-fluorbenzyl)-7- methyl-3,5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 7,20 (dd, >6,6, 3,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, > 9,6, 8,8 Hz, 1H), 7,42 (ddd, >8,8,4,4, 3,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 11,96 (br, s, 1H).
5 -(2-chlorbenzyl)-7 - izopropyl-3,5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5- c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,23 (d, >7,0 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 6,83 (dd, >7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,51 (dd, >7,3, 1,8 Hz, 1H), 12,01 (br, s, 1H).
5-(5-fluor-2-methylbenzyl)-7- methyl-3,5- (CD3SO2CD3) δ 2,10 (d, >1,1 Hz, 3H), 2,30 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,55 (dd, >9,9, 2,6 Hz,
• · dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
7-methyl-5-[(lS)-lfenylethyl]-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-5izopropoxybenzyl)-7-methyl3.5- dihydro[ 1,3 ] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion
-(5-acetyl=2-methoxybenzyl)3.5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion ftft · ftft ·· • · ftft ft · ftft ftftftft • ft ftft ft ftft * ft ft··· ftftftft · ft ft ftftft ftftft • ftftft ftftft ftft ftftft ftft ftftftft
125
1H), 7,01 (td, J=8,4,2,6 Hz, 1H), 7,25 (dd, J =8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,42 (q, 1,1 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,72 (d, J=7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 6,27 (q, J=7,3 Hz, 1H), 7,27-7,40 (m, 6H), ll,95(br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,20 (d, J=6,0 Hz, 6H), 2,11 (s, 3H), 4,50 (m, 1H), 5,16 (s, 2H), 6,34 (d, J =3,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J=8,8, 3,0 Hz, 1H),
7,38 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 12,01 (br,s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,47 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 5,16 (s, 2H), 6,62 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,16 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=8,4, 2,2 Hz, 1H), ll,96(br, s, 1H).
5-(2-chlorbenzyl )-7-methyl3,5-dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5d]pyridazin-2,4-dion
5-[2-fluor-6(trifluormethyl)benzyl] -7methyl-3,5 -dihydro [ 1,3 ] oxazolo [4,5-c]pyr idin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-methylbenzyl)5,6,7,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[ů] [1,3] oxazolo [5,4(CD3SO2CD3) δ 2,29 (s, 3H), 5,39 (s, 2H), 7,00 (d, J=7,4 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 2H),
7,51 (d, J=7,7 Hz, 1H), 12,80 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,04 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,51-7,72 (m, 3H), 11,98 (br,s,lH) (CD3SO2CD3) δ 2,02 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,64-2,80 (m, 4H), 5,42 (s, 2H), 7,05-7,33 (m, 3H), 11,81 (br, s, 1H).
• fe
126
d]pyridin-2,4(3 H)-dion
-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7ethy 1-3,5 dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-propoxybenzyl)7-methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-6izobutoxybenzyl)-7-methyl3,5 -dihydro [1,3] oxazolo [4,5c]pyridin~2,4-dion
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)5,6,7,8-tetrahy dro-277cyklopentafó] [ 1,3]oxazolo[5,4 d]pyridin-2,4(3//)-dion
5-(2-chlor-6izopropoxybenzyl)-7-methyl 3,5 -dihydro [ 1,3 ] oxazolo [4,5 c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,08 (t, >7,7 Hz, 3H), 1,25 (t, >7,0 Hz, 3H), 2,44 (q, >7,7 Hz, 2H), 4,05 (q, >7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,05 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,09 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, >8,4, 8,1Hz, 1H), 11,93 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,88 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,01 (d, >1,1Ηζ, 3H), 3,95 (t, > 6,2 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,91 (q, >l,lHz, 1H), 7,03 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,37 (dd, >8,4, 8,1Hz, 1H), 11,95 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 0,89 (d, >7,0 Hz, 6H), 1,95 (m, 1H), 2,00 (s, 3H), 3,79 (d, >6,2, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,Oo (d, >8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, >8,1Ηζ, 1H), 7,38 (dd, >
8,4, 8,1 Hz, 1H), ll,97(br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, >7,0 Hz, 3H), 2,06 (m, 2H), 2,70-2,92 (m, 4H), 3,90 (q; >7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,93 (d, >8,4 Hz,
1H), 7,03 (d, >8,1Ηζ, 1H), 7,26 (dd, >
8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,75 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,16 (d, >6,2 Hz, 6H), 2,02 (s, 3H), 4,67 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,07 (d, >8,0 Hz, 2H), 7,34 (t, >8,0 Hz, 1H), 11,93 (br, s, 1H).
·· · 99 9 99 99
9999 9999 999·
999 99 9 • 9999 ···· ·
9 9 9 9 «99
99*9 999 99 999 ·· 9999
127
5-[2-chlor-6-(2,2,2trifluorethoxy)benzyl] -7 methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo(4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,01 (s, 3H), 4,82 (q, J=8,8 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,94 (s, 1H), 7,19 (d, J =8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J=8,lHz, 1H), 7,43 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), 11,92 (br, s, 1H).
-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7 methyl-3,5 dihydro[l,3]oxazolo[4,5d]pyridazin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,19 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 3,99 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,05 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,4, 8,0 Hz, 1H), 12,70 (br, s, 1H).
5-[2-chlor-6-(2methoxyethoxy)benzyl] 5,6,7,8-tetrahydro-2Hcyklopenta[ó] [ 1,3]oxazolo[5,4 d]pyridin-2,4(3H)-dion (CD3SO2CD3) δ 2,06 (m, 2H), 2,74-2,90 (m, 4H), 3,20 (s, 3H), 3,47 (t, J=4,4 Hz, 2H), 4,01 (t, J=4,4 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,04 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,27 (t, J=8,0 Hz, 1H), (br, s, 1H).
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)6,7-dimethyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,03 (t, J=7,0 Hz, 3H), 2,06 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 3,84 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J 8,1 Hz, 1H), 7,24 (dd, J=8,4, 8,1 Hz, 1H), ll,76(br,s, 1H).
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7ethyl-6-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,06 (m, 6H), 2,24 (s, 3H), 2,48-2,56 (m překryté signálem DMSO, 2H), 3,85 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 2H), 6,92 (d, 8,4Hz, 1H), 7,03 (d, J=8,lHz, 1H), 7,24 (dd, J=8,4, 8,1Hz, 1H), 11,77 (br,s, 1H).
5-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl-3,5dihydro [ 1,3 ]oxazolo [4,5 (CD3SO2CD3) δ 1,18 (t, J=7,5 Hz, 3H), 2,70 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,38 (s, 2H), 7,0-7,6 (m, *· e ·· · ** ·· • · ·· *··· · · » · · · * · · ·
d]pyridazin-2,4-dion
-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7 propyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
-(2-chlor-6-ethoxy benzy l)-7cyklopropyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-5-propoxybenzyl)7-methyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo(4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)7-methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-6methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion • 9 9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 ·· ····
4H), 12,77 (br, s, ÍH).
(CD3SO2CD3) δ 0,82 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,24 (t, >7,0 Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 2,37 (t, >
7,3 Hz, 2H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,93 (s, ÍH), 7,05 (d, >8,4 Hz, ÍH), 7,09 (d, >8,1Ηζ, ÍH), 7,36 (dd, >8,4, 8,1 Hz, ÍH), ll,94(br, s, ÍH).
(CD3SO2CD3) δ 0,55 (m, 2H), 0,81 (m, 2H), 1,26 (t, >7,0 Hz, 3H), 1,72 (m, ÍH), 4,05 (q, >7,0 Hz, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,95 (s, ÍH),
7,05 (d, >8,4 Hz, ÍH), 7,09 (d, >8,1 Hz,
ÍH), 7,36 (dd, >8,4, 8,1Hz, ÍH), 11,93 (br, s, ÍH).
(CD3SO2CD3) δ 0,92 (t, >7,3 Hz, 3H), 1,66 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 3,85 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,41 (d, >3,3 Hz, ÍH), 6,91 (dd, >
8,8, 3,3 Hz, ÍH), 7,39 (d, >8,8 Hz, ÍH),
7,45 (s, ÍH), 12,00 (br, s, ÍH).
(CD3SO2CD3) δ 2,10 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 5,18 (s, 2H), 6,42 (d, >3,0 Hz, ÍH), 6,93 (dd, > 8,8, 3,0 Hz, ÍH), 7,42 (d, >8,8 Hz, ÍH),
7.44 (s, ÍH), 12,00 (br, s, ÍH).
(CD3SO2CD3) δ 1,07 (t, >7,0 Hz, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,87 (q, >7,0 Hz, 2H), 5,42 (s, 2H),
6.44 (s, ÍH), 6,92 (d, >8,4 Hz, ÍH), 7,03 (d, >8,1 Hz, ÍH), 7,24 (dd, >8,4, 8,1 Hz,
ÍH), 11,74 (br, s, ÍH).
128 ·♦ • · ·
9
4« • · ·
129 ···· ·*· • · · ·· ··· ·· »· • · · ·
9 « • 9 9
9 9
9199
5-(2-chlor-5-ethoxybenzyl)-7 methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5- [2-chlor-5 -(piperidin-1 ylsulfony l)benzyl] -7-methyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,26 (t, >7,0 Hz, 3H), 2,10 (s, 3H), 3,94 (q, J=7,0 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,38 (d, >2,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, >8,8,2,9 Hz, 1H), 7,39 (d, >8,8 Hz, 1H), 7,44 (s,
1H), 11,99 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 1,35 (m, 2H), 1,47 (m, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,81 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,18 (d, >2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (dd, > 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,78 (d, >8,4 Hz, 1H), 12,07 (br, s, 1H).
5-[2-chlor-5-(pyrrolidin-1 ylsulfony l)benzyl] -7-methy 13,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,62 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 3,05 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,57 (s, 1H); 7,75-7,82 (m, 2H), 12,08 (br, s, 1H).
5-[2-chlor-6(cyklopentylmethoxy)benzyl] 7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,22 (m, 2H), 1,51 (m, 4H), 1,68 (m, 2H), 2,00 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 3,89 (d, >7,0 Hz, 2H), 5,24 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 7,07 (d, >8,4 Hz, 1H), 7,11 (d, >8,lHz,
1H), 7,37 (dd, >8,4, 8,1Hz, 1H), 11,97 (br, s, 1H).
- [2-(benzy loxy)-6chlorbenzyl] -7 -methyl -3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 1,90 (s, 3H), 5,15 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,84 (s, 1H), 7,13 (d, >8,1 Hz, 1H), 7,19 (d, >7,7 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 5H), 7,39 (dd, >8,1, 7,7 Hz, 1H), 11,91 (br, s, 1H).
5-(2,3-dichlor-6ethoxybenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-2H(CD3SO2CD3) δ 1,10 (t, >7,0 Hz, 3H), 2,09 (m, 2H) 2,80 (m, 2H), 2,89 (m, 2H), 3,92 (q, J =7,0 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,98 (d, >8,8 ·· • · *
Hz, 1H), 7,50 (d, J=8,8 Hz, 1H), 11,71 (br, s,
1H).
130 ···<
·> ·» ·* · · • · · • · · · • · · ··· ·· • 9 · • · · • · · • · ··« · cyklopenta[ů] [1,3]oxazolo[5,4d]pyridin-2,4(3H)-dion
5-[2-chlor-5(trifluormethyl)benzyl] -7 methyl-3,5dihydro[l ,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dion
5-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-7methyl-3,5dihydro [ 1,3 ] oxazolo [4,5c]pyridin-2,4-dion (CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,29 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,72-7,79 (m, 2H), 12,00 (br, s, 1H).
(CD3SO2CD3) δ 2,11 (s, 3H), 5,20 (s, 2H),
6,71 (dd, J=9,4, 2,9 Hz, 1H), 7,22 (td, J= 8,4,2,9 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,57 (dd, > 8,4, 5,2 Hz, 1H), 11,99 (br, s, 1H).
Příklad 42
Ke stanovení účinnosti připravených sloučenin byl používán způsob, ve kterém peptid o 26 aminokyselinách obsahující sekvenci CS1 fibronektinu sA-koncovým Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) byl kopulován s ovabulminem aktivovaným maleimidem. Bovinní sérumalbumin (BSA) a CS1 konjugovaný ovabulmin byly potahovány na polystyrénové destičky o 96 jamkách o koncentraci 0,5 pg/ml v TBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl) při teplotě 4°C po dobu 16 hodin. Destičky byly promývány (3x) TBS a blokovány TBS obsahujícím 3% BSA při pokojové teplotě po dobu 4 hodin. Blokované destičky byly před testy promývány (3x) vazebným pufirem (TBS; lmM MgCl2; lmM CaCU; 1 mM MnCE). Ramosovi buňky fluorescenčně značené kalceinem AM byly resuspendovány ve vazebném pufru (107 buněk na ml) a zředěny 1:2 stejným pufrem se sloučeninou nebo bez ní. Pak se přidá 100 μΜ sloučeniny. Buňky byly ihned přidány do jamek (2,5 x 105 buněk na jamku) a inkubovány po dobu 30 minut při teplotě 37°C. Pak se jamky třikrát promývaly vazebným pufrem, adherentní buňky byly lyžovány a sčítány pomocí fluorimetru. Výsledky jsou uvedeny v tabulkách 2-7. Hodnota IC50 je definována jako dávka způsobující 50% inhibici a uvedena v μΜ v tabulkách 2 a 4. Čím je nižší hodnota IC50 a větší procentuální inhibice, tím je sloučenina účinnější při prevenci buněčné adheze.
>
131
TABULKA 2
Fk 2o<H-
Sloučenina ic50 (nM) Hmotnostní Spektrum (m/z)
(3 S)-3 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - [({[(3 S)-2- 0,2 oxo-1 -(2-thienylmethyl)hexahydro-3 - pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina Vyp.: (M-H)'=444,12; Nam.: (M-H)'=444,08
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -y 1) - 3 - [({[(3 S)-2- oxo-1 -(2-thienylmethyl)tetrahydro-1 //-pyrrol-3 yl]amino} karbonyl)amino]propanová kyselina 15 Vyp.: (M-H)‘=430,ll; Nam.: (M-H)’=430,06
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3R)-2- 2 oxo-1 -(2-thienylmethyl)hexahydro-3 - pyridinyl] amino }karbonyl)amino]propanová kyselina Vyp.: (M-H)=444,12; Nam.: (M-H)'=444,05
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3-[( {[2-oxo-1 -(2- 0,9 thienylmethyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino} karbony l)amino]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=440,09; Nam.: (M-H)=439,98 (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((3S)-2oxo-1 - {4-[(2-toluidinokarbonyl)amino] benzyl} hexahydro-3 -pyridinyl)amino]karbonyl} amino)propanová kyselina
0,0003 Vyp.: (M-H)'=586,23; Nam.: (M-H)'=586,17
0,001 Vyp.: (M-H)'=582,20; Nam.: (M-H) =582,20 (3 S)-3 -(1,3 -benzodiosol-5-yl)-3 -[({[2oxo-1 - {4- [(2-toluidinokarbonyl)amino]benzyl} 1,2-dihydro-3 -pyridinyl] amino} karbonyl) amino]propanová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((3S)-l-{4-[(2- nd nd methylbenzyl)amino]benzyl} -2-oxohexahydropyridinyl)amino] karbonyl} amino)propanová kyselina « ♦
Vyp.: (M-H)‘=496,15;
Nam.: (M-H)’=496,10
132 (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2- 20 oxo-1 -(2-thieny lmethyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl]amino} karbony l)amino] propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 -[({[(3 S)-2- 0,015 oxo-l-(2-thieny lmethy l)azepanyl] amino} karbonyl)amino] propanová kyselina
TABULKA 3
Sloučenina IC50 (nM) (3 S)-3 - [({[2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-l - 10 (fenylmethyl)-1,6-dihydro-5pyrimidinyl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-1- 10 (fenylmethyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3pyridinyl] amino} karbony l)amino] propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 -({[9-oxo-8- 4000 (fenylmethyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-1Hpyrido[3,4-ó]azepin-1 yl] karbonyl} amino)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-ethyl-2- 10 oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino }-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=458,13; Nam.: (M-H)'=458,09
Hmotnostní Spektrum (m/z)
Vyp.: (M-H)'=475,23; Nam.: (M-H)=475,02
Vyp.: (M-H)'=476,18, Nam.: (M-H)'=475,99.
Vyp.: (M-H)'=488,18, Nam.: (M-H)=488,19.
Vyp.: (M-H)'=466,15, Nam.: (M-H)=465,95.
i
Vyp.: (M-H)'=480,17,
Nam.: (M-H)‘=480,00.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4- 4 propyl-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
133 (3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl- 5 2-oxo-1,2-dihy dro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=454,15, Nam.: (M+H)+=454,09.
(3 S)-3 - {[({6-methyl-2-oxo-1 -(fenylmethyl)-4- 5 [(fenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=524,22, Nam.: (M-H)'=524,02.
(3S)-3-{[({-1 -[(2-chlorfenyl)methyl ]-2,4dimethyl-6-oxo-1,6-dihydro-5 pyrimidiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=467,15, Nam.: (M-H)’=467,00.
(3S)-3- {[({1 -[(2,4-dichlorfenyl)methyl]-4methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=486,10, Nam.: (M-H)=485,95.
(3 S)-3 - {[({4-amino-1 - [(2-chlorfenyl)methyl] 6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=467,15, Nam.: (M-H)’=467,14.
(3 S)-3 - [({[ 1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4(methyloxy)-2-oxo-1,2-dihy dro-3 20 Vyp.: (M-H)’=468,13, Nam.: (M-H)’=467,97.
134 pyridiny 1] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina • 444 ·
4 4 4 444«
4 4 4 4 *
4« 4 » 4 4 4
4 « < 4 4
444 4 · 9 »·ίβ (3S)-3- {[( {4-chlor-1 -[(2-chlorfenyl)methyl]2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=472,08, Nam.: (M-H) =471,91.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl- 15 2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino }-3-[3 -methyl-4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=482,15, Nam.: (M-H)‘=481,93.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl- 3 2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=470,15, Nam.: (M+H)+=470,01.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methy 1] -4-methyl 2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(3,4dimethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=468,17, Nam.: (M+H)+=468,05.
(3 S)-3 - {[({4-amino-1 - [(2-chlorfenyl)methyl] 2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=453,13, Nam.: (M-H)=453,01.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-fluor2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl}amino)karbonyl] amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=456,12, Nam.: (M-H)“=455,94.
• « ··
Vyp.: (M-H)'=529,16, Nam.: (M-H)=529,02.
135 (3 S)-3-[({[1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4(fenylamino)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino } karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4(2-pyridinylamino)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l - [(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxo-4[(2-pyridinylmethyl)amino]-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbony 1] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l - [(2-chlorfenyl)meťhyl] -2-oxo-4[(3 -pyridiny lmethyl)amino] -1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-(1,4oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxo-4(propylamino)-l ,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(415 Vyp.: (M-H)‘=530,16, Nam.: (M-H)’=529,99.
Vyp.: (M-H)‘=454,ll, Nam.: (M-H)=454,05.
Vyp.: (M-H)=544,17, Nam.: (M-H)=544,03.
Vyp.: (M-H)=544,17, Nam.: (M-H)=544,02.
Vyp.: (M-H)=523,17, Nam.: (M-H)'=523,02.
Vyp.: (M-H)=495,18, Nam.: (M-H)=495,04.
136 methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-fluorfenyl)methyl]-4-methyl2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2,6-dichlorfenyl)methyl]-4methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3-(4methylfenyl)propanová kyselina to · · ♦ » « · · · · · » 1 to to • toto*» • · · · •»·» ··9 ·· • 19 9 ii * »11 ',*» • 4 to ·· «· · ·
Vyp.: (M-H)'=436,17, Nam.: (M-H)'=435,99.
Vyp.: (M-H)’=486,10, Nam.: (M-H)’=485,95.
(3R)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methy 1- 300
2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino }butanová kyselina
Vyp.: (M-H)=376,ll, Nam.: (M-H)=376,00.
(3 S)-3 - {[( {1 - [(2-bromfeny l)methyl] -4-methy 12-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,09, Nam.: (M-H)'=495,87.
(3S)-3-[({ [4-methyl-2-oxo-1 -(fenylmethyl)-1,2- 30 dihydro-3 -pyridinyl]amino} karbonyl)amino]-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=418,17, Nam.: (M-H)‘=417,96.
Vyp.: (M-H)'=484,12, Nam.: (M-H)'=484,03.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4- 10 Vyp.: (M-H)’=514,15, fenyl-l,2-dihydro-3- Nam.: (M-H)=514,00 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4- 8 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [3 -methy 1-4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina
4 · · · ·· · ·
4 · · 4 4 4 4 4 4 9 4
137 • · · · · ···
94· 944 49 44 4 44 4 99 4 methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ 4-brom-1 - [(2-chlorfenyl)methyl] 2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -yl) -3 - {[({1 - [(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfeny l)methyl] -4- [(2- {[2(methyloxy)ethyl]oxy}ethyl)oxy]-2-oxo-l,2dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[( {1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfeny l)methyl] -4- [(1,1 - , dimethylethyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 fenylpropanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=516,03, Nam.: (M-H)=515,90.
Vyp.: (M-H)'=484,09, Nam.: (M-H)'=484,03.
Vyp.: (M-H)'=556,18, Nam.: (M-H)’=556,03.
Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)’=468,05.
Vyp.: (M-H)’=509,20, Nam.: (M-H)'=509,06.
Vyp.: (M-H)=440,10, Nam.: (M-H)=440,04.
(3 S)-3- {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl]-4- [43 Vyp.: (M-H)=536,20, methyltetrahydro-l(2H)-pyrazinyl]-2-oxo-1,2- Nam.: (M-H)'=536,12.
dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
138
• » Λ • • • 9 • * · • 9 99 9 • • • • 9 « 9
• 9 • •
• • ♦ • 9 9 •
91 9 9 • • 9 .» • 9 • · · « 9 • 999
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =470,11, Nam.: (M-H) =470,05.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -[3,4,5 tris(methyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=530,13, Nam.: (M-H)=530,05.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(3,5 dimethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H) =468,08.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-[(3- 15 methyl-5 -izoxazolyl)amino] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amimo)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=534,15, Nam.: (M-H)'=534,01.
Vyp.: (M-H)'=454,17, Nam.: (M-H)=454,04.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3 - [3 (methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3 -(3 methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =470,11,
Nam.: (M-H)=470,03.
i ♦ ·· · · « · · β · · (3S)-3-[3,5-bis(methyloxy)fenyl]-3-{[({l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=500,12,
Nam.: (M-H)=500,07.
139 (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3chinolinyl} amino )karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=504,13, Nam.: (M-H)'=504,06.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [3 (trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘==508,04, Nam.: (M-H) =508,09.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4[({ethyl [(ethy lamino)karbonyl] amino} karbony 1) amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=595,21, Nam.: (M-H)’=594,97.
(3S)-3-{[({4-(l-azetanyl)-l-[(2chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=493,16, Nam.: (M-H)’=493,05.
[3 S)-3-{[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4iydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3oyridiny 1} amino)karbony 1] amino} -3 -(4Eluorfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=458,09, Nam.: (M-H)=458,03.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-440 Vyp.: (M-H)=458,09, • · • 9 · ·
9 • 9 · 9
140 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(3 fluorfenyl)propanová kyselina
Nam.: (M-H)'=458,06.
(3S)-3-[({[l - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-( {2- [(2- 2 {[2-(methyloxy)ethyl]oxy} ethyl)oxy]ethyl} oxy)2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl]amino } karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=600,21, Nam.: (M-H)'=600,10.
(3 S)-3 - {[( {1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbony l]amino} -3 - [4(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=508,09, Nam.: (M-H)‘=508,02.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-fluorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino )karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=438,15, Nam.: (M-H) =438,07.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=472,ll, Nam.: (M-H)=472,06.
400 Vyp.: (M-H)’=496,16, Nam.: (M-H)’=496,ll.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl] -5-methyl·
2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4(3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [4-( 1,1 dimethylethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=452,14,
Nam.: (M-H)'=451,99.
• 9
I
141 methylfenyl)propanová kyselina • 9 9 99 9 99 9 · 99 9 9 99 · · 9 9 9 9 9 9 9 • · 9 9 « 9 9 9999 99 9 99 999 99
3-(4-chlorfenyl)-3-{[({ l-[(2- chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2- dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} - propanová kyselina 30 Vyp.: (M-H)'=474,06, Nam.: (M-H)'=474,07.
(3 S)-3 - [({ [2-methyl-6-oxo-1 -(fenylmethyl)-4- (2-pyridinyl)-1,6-dihydro-5 - pyrimidinyl] amino} karbony l)amino] -3-(4- methylfenyl)propanová kyselina 25 Vyp.: (M+H)+=498,22, Nam.: (M+H)+=498,10.
3 -(3 -chlorfenyl)-3 - {[({1 - [(2- chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2- dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino } - propanová kyselina 30 Vyp.: (M-H)=474,06, Nam.: (M-H)'=474,03.
3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2- oxo-1,2-dihydro-3- pyridinyl} amino)karbony 1] amino )-3-(3,4- dichlorfenyl)propanová kyselina 40 Vyp.: (M-H)'=508,02, Nam.: (M-H)’=507,97.
TABULKA 4
Název IC50 Hmotnostní Spektrum (m/z)
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 - [({[2-oxo-1 - 0,015 Vyp.: (M-H)'=452,18,
(fenylmethyl)-3- Nam.: (M-H)=452,10
azepanyl]amino)karbonyl)amino]propanová kyselina
(3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 - {[({1 - [(3 - 0,04 Vyp.: (M-H)’=477,18,
kyanofenyl)methy 1] -2-oxo-3 - Nam.: (M-H)'=477,14
azepanyl} amino)karbony 1] amino} propanová * · · · « · · · ···· ··· ·· ··· ·· ·>··
142 kyselina (3 S)-3 -(4-methylfenyl)-3 - [({[2-oxo-1-(2thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl] amino} karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3 -(1 ,3 -benzodioxol-5 -yl)-3 - [({[2-oxo-1 (fenylmethyl)-l ,2-dihydro-3pyridinyljamino} karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 - {[({1- [(4methylfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} propanová
I kyselina (3 S)-3 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-3 -({[(1 - {[4(methyloxy)fenyl]methyl} -2-oxo-1,2-dihydro3 -pyridinyl)amino]karbonyl} amino)propano vá kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(3methylfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino}propanová kyselina (3 S)-3 - [3,5 -bis(methyloxy) fenyl] -3 - [({[2-oxo1 -(2-thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino} karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3- [4-(methyloxy)fenyl] -3-[( {[2-oxo-1 -(2thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl] amino} karbonyl)amino]propanová kyselina
0,6 Vyp.: (M-H)'=410,11, Nam.: (M-H)'=410,00.
0,5 Vyp.: (M-H)=434,13, Nam.: (M-H)*=434,05.
Vyp.: (M-H)’=448,14, Nam.: (M-H)'=448,02.
Vyp.: (M-H)'=464,14, Nam.: (M-H)’=464,03.
1,5 Vyp.: (M-H)=448,15, Nam.: (M-H)'=448,04.
0,7 Vyp.: (M-H)'=456,12, Nam.: (M-H)’=456,00.
0,8 Vyp.: (M-H)=426,ll,
Nam.: (M-H)=426,00.
' Γ,
2,5 Vyp.: (M-H)=464,09,
Nam.: (M-H)’=463,99.
143 (3 S)-3 - [({[2-oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-l ,2dihydro-3 -pyridinyl] amino} karbony l)amino] -3 [3 -(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -y 1) - 3 - [({[3 (fenyloxy)feny 1] amino} karbony l)amino] propanová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2thiofenylmethyl)amino]fenyl} amino)karbony l]amino}propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -y 1) - 3 - {[({1 - [(3 chlorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -yl)-3-({ [(2-oxo-1 {[3-(trifluormethyl)fenyl]methyl} -1,2dihydro-3 -pyridinyl)amino]karbonyl} amino)propanová kyselina (3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-[( {[2-oxo-1 -(2thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino} karbonyl)amino] propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 - [(4 chlorfeny l)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino [propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=419,12, Nam.: (M-H)’=418,97.
Vyp.: (M-H)'=438,ll, Nam.: (M-H)=438,00,
0,8 Vyp.: (M-H)=468,09, Nam.: (M-H)‘=468,01.
0,8 Vyp.: (M-H)=502,12, Nam.: (M-H)'=502,03.
1,6 Vyp.: (M-H)'=414,09,
Nam.: (M-H)'=414,01.
Vyp.: (M-H)=468,09, Nam.: (M-H)'=467,99.
X * • t
9
0,5 Vyp.: (M-H)'=464,14, Nam.: (M-H)’=464,04.
144 (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -yl)-3 -({[(1 - {[2(methyloxy)fenyl]methyl} -2-oxo-1,2-dihydro3 -pyridiny l)amino] karbonyl} amino)propanová kyselina (3 S)-3 - [3 -(methy loxy)fenyl] -3 - [({[2-oxo-1 -(2thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino} karbony l)amino]propanová kyselina (3 S)-3 - [({ [2-oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-1,2dihydro-3 -pyridinyl] amino }karbonyl)amino] -3fenylpropanová kyselina (3S)-3-[({[2-oxo-l -(2-thiofenylmethyl)-1,2dihydro-3 -pyridinyl]amino} karbonyl)amino]-3 [3,4,5-tris(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } propanová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(4fluorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } propanová kyselina
3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluor-3-[( {[2oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino} karbonyl)amino]propanová kyselina
1,4 Vyp.:(M-H)‘=426,ll,
Nam.: (M-H)’=426,02.
Vyp.: (M-H)'=396,10, Nam.: (M-H)’=396,01.
0,3 Vyp.: (M-H)’=486,13, Nam.: (M-H) =485,98.
0,3 Vyp.: (M-H)=468,08, Nam.: (M-H)’=468,03.
Vyp.: (M-H)'=452,12, Nam.: (M-H)'=452,00.
>100 Vyp.: (M-H)‘=476,07,
Nam.: (M-H)'=476,00.
145 (3 S)-3 -(1,3 -,benzodioxol-5-yl)-3 - {[({2-oxo-1 [3-(fenyloxy)propyl]-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} propanová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(3,5dichlorfenyl)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} propanová kyselina (3S)-3-(l ,3 -benzodioxol-5 -yl)-3 - [({[ 1 (cyklopentylmethyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5 -y 1)-3 - {[({2-oxo-1 [2-(2-thiofenyl)ethyl]-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -(2,3 -dihydro-1 -benzofuran-5 -yl)-3 - [({[2oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino } karbony l)amino]propanová kyselina (3S)-3-(3-fluorfenyl)-3-[({[2-oxo-l-(2thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3pyridinyljamino} karbonyl)amino]propanová
9 99· 9 · 9
9999 999 99 999 99 9999
Vyp.: (M-H)'=478,16,
Nam.: (M-H)'=478,09,
Vyp.: (M-H)’=502,05, Nam.: (M-H)'=501,94.
Vyp.: (M-H)’=426,16, Nam.: (M-H)'=426,09.
Vyp.: (M-H)=454,09, Nam.: (M-H)=453,99.
0,1 Vyp.: (M+H)+=440,14, Nam.: (M+H)+=440,09.
0,14 Vyp.: (M-H)’=438,11, Nam.: (M-H)=437,99.
Vyp.: (M-H)=414,09,
Nam.: (M-H)’=413,99.
»·♦
146
kyselina
(3 S)-3 - [({[2-oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-1,2- dihydro-3 -pyridinyl] amino} karbony l)amino] -3 - [4-(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina 1,5 Vyp.: (M-H)'=464,09, Nam.: (M-H)‘=463,99.
(3S)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {[6-oxo-1 - (fenylmethyl)-1,6-dihydro-3- pyridinyl] amino} karbony l)amino] propanová kyselina 0,5 Vyp.: (M-H)'=434,13, Nam.: (M-H)=434,02.
(3 S)-3 - [4-fluor-3 -(trifluormethyl)fenyl] -3 [({[2-oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-1 ;2-dihydro- 3 -pyridinyl] amino} karbony l)amino]propanová kyselina 0,35 Vyp.: (M-H)'=482,08, Nam.: (M-H)‘=481,97.
(3 S)-3-[4-( 1,1 -dimethylethyl)fenyl]-3-[({ [2- oxo-1 -(2-thiofenylmethyl)-1,2-dihydro-3 - pyridinyl] amino} karbonyl)amino]propanová kyselina 2 Vyp.: (M-H)=452,16, Nam.: (M-H)'=452,02.
(3 S)-3 -(1 ,3 -benzodioxol-5-y 1) - 3 - [( { butyl [2,5dioxo-1 -(fenylmethyl)tetrahydro-1 //-pyrrol-3yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina 70 Vyp.: (M-H) =494,19, Nam.: (M-H)‘=494,12.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo- l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]- amino } -3 - [3,4,5 - tris(methyloxy)fenyl] - propanová kyselina 0,04 Vyp.: (M+H)+=516,16, Nam.: (M+H)+=516,02.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2,6-dichlorfenyl)methyl]-2- οχο-1,2-dihydro-3- pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4- 0,2 Vyp.: (M+H)+=474,10, Nam.: (M+H)+=474,04.
φφφφ φ
147 methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[( {1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 [4-fluor-3-(trifluormethyl]fenyl]propanová kyselina
0,2 Vyp.: (M+H)+=512,10,
Nam.: (M+H)=512,04.
(3 S)-3 - {[( {1 - [(2-fluorfenyl)methyl] -2-oxo1,2-dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,1
Vyp.: (M-H)'=422,15,
Nam.: (M-H)=422,01.
(3 S)-3 -(4-methylfenyl)-3 - {[( {1 - [(2methylfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} propanová kyselina
0,1 Vyp.: (M-H)'=418,18, Nam.: (M-H)’=418,02.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-bromfenyl)methyl] -2-oxo l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,05 Vyp.: (M+H)+=484,09, Nam.: (M+H)+=484,03.
(3 S)-3- {[( {1 -[(2,4-dichlorfenyí)methyl]-2oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,4 Vyp.: (M+H)+=474,10, Nam.: (M+H)+=474,05.
(3S)-3-{ [({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(2,3 dihydro-1 -benzofuran-5-yl)propanová kyselina
0,04 Vyp.: (M-H)'=466,ll, Nam.: (M-H) =466,00.
(3R)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3- {[({1 - [(2chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} propanová
Vyp.: (M-H)=468,09, Nam.: (M-H)‘=467,97.
9 «99 *99
999 999 99 99« 99 9999
148 kyselina (3 S)-3 -(4-methy lfenyl)-3 -({[(2-oxo-1 - {[2- 1 (trifluormethyl)fenyl]methyl} -1,2-dihydro-3 pyridinyl)amino]karbonyl} amino)propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2,5-dichlorfenyl)methyl] -2- 0,15 oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (2R)-2-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo- 50
1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 fenylpropanová kyselina (2R)-2-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo- 80
1.2- dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -2fenylthanoová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo- 0,1
1.2- dihydro-3- Nam.
pyridinyl} amino)karbonyl] amino}-3-(3,5dimethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo- 0,1 l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 fenylpropanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo- 0,1
Vyp.: (M+H)+=474,10, Nam.: (M+H)+=474,09.
Vyp.: (M+H)+=474,10, Nam.: (M+H)+=474,04
Vyp.: (M-H)'=424,10, Nam.: (M-H)'=423,99.
Vyp.: (M-H)=410,08, Nam.: (M-H)'=409,95.
Vyp.: (M-H) =452,14, (M-H)'=451,96.
Vyp.: (M-H)'=424,10, Nam.: (M-H)'=424,07.
Vyp.: (M-H)'=454,ll,
• ΦΦΦ φ
Nam.: (M-H)'=454,01.
149 l,2-dihydro-3pyr idinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -[4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{[({l - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3 -(4hydroxyfenyl)propanová kyselina
0,1 Vyp.: (M-H)'=440,10, Nam.: (M-H) =440,00.
(3 S)-3 -({[(1 - {[3-(methyloxy)fenyl]methyl} -2oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,2 Vyp.: (M-H)‘=434,17, Nam.: (M-H)’=434,01.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-bromfenyl)methyl] -2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 - [3,4,5 tris(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3-{[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino }-3-(3,4dimethylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[({[5-chlor-2-hydroxy-3(fenylmethyl)fenyl] amino} karbonyl)amino] 3 -(4-methy lfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -(4-methylfenyl)-3-[( {[3 (feny lmethy l)fenyl] amino} karbony l)amino] propanová kyselina (3S)-3-{[( {1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo0,08 Vyp.: (M-H)'=558,09, Nam.: (M-H)’=557,87.
0,09 Vyp.: (M+H)+=454,15, Nam.: (M+H)+=454,07.
Vyp.: (M-H)'=437,12, Nam.: (M-H)‘=437,06.
Vyp.: (M-H)'=387,17, Nam.: (M-H)=387,00.
0,04 Vyp.: (M-H)‘=468,13, ·· · ·
I · · · » · φ < A
1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino }-3-[3 -methyl4-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina
150
Nam.: (M-H)=468,01.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4hydroxy-3-methylfenyl)propanová kyselina
0,07 Vyp.: (M-H)'=454,ll, Nam.: (M-H)'=454,00.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2,3-dichlorfenyl)methyl]-2oxo-1,2-dihydro-3pyrídinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,35 Vyp.: (M-H)'=472,08, Nam.: (M-H)’=471,94.
(3 S)-3-[( {[ 1 -([ 1,1 '-bifenyl] -2-ylmethyl)-2oxo-1,2-dihydro-3 pyridiny 1] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
2,5 Vyp.: (M-H)'=480,19, Nam.: (M-H) =480,05.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(3 methylfenyl)propanová kyselina
0,2 Vyp.: (M-H)’=438,12, Nam.: (M-H) =438,00.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(2methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H)=437,99.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl]amino } -3 -(2,3 dihydro-17/-inden-5-yl)propanová kyselina
0,3 Vyp.: (M-H)’=464,13,
Nam.: (M-H)=464,03.
151 ·· · *» * · • 9 9 9 φ 9 99 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9999 99 9 99 99 9 9
(3 S)-3- {[({1 -[(2-kyanofenyl)methyl]-2-oxo- l,2-dihydro-3- pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4- methylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M+H)+=431,18, Nam.: (M+H)+=431,09.
(3S)=3-[2,6-bis(methyloxy)fenyl]-3-{[({l-[(2- chlorfenyl)methyl] -2 -oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } propanová kyselina 6 Vyp.: (M-H)'=484,14, Nam.: (M-H)=483,96.
(3S)-3-{[({l-[(3 -hydroxy fenyl)methyl]-2-oxo- l,2-dihydro-3- pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4- methylfenyl)propanová kyselina 0,2 Vyp.: (M+H)+=420,18, Nam.: (M+H)+=422,05.
(3S)-3-[({[2-methyl-6-oxo-l-(fenylmethyl)- l,6-dihydro-5- pyrimidinyyl]amino} karbony l)amino J-3-(4- methylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)'=419,17, Nam.: (M-H)’=419,03.
(3S)-3-{[({l - [(2-chlorfeny l)methyl]-4-oxo- 1,4-dihydro-3- pyridinyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina 0,1 Vyp.: (M-H)'=438,12, Nam.: (M-H)=438,10.
(3 S)-3 -(4-methylfenyl)-3 - {[({1 - [(2- nitrofenyl)methyl] -2 -oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} propanová kyselina 1 Vyp.: (M+H)+=451,17, Nam.: (M+H)+=451,07.
(3 S)-3 -(4-methylfenyl)-3 - {[({1 - [(4- nitrofenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 - 1 Vyp.: (M+H)+=451,17, Nam.: (M+H)+=451,09.
9 9
9 9 9
9 9
9 99
9 9
9 9
999
152 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } propanová kyselina
9 9
9999 (3 S)-3- {[( {1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino )-3-(2,6dihydroxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=456,10, Nam.: (M-H)‘=456,04.
(3S)-3-{ [({1 -[(2,6-difluorfenyl)methyl]-2oxo-1,2-dihy dro-3 pyridinyl) amino)karbonyl]amino) -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,3 Vyp.: (M-H)=440,14, Nam.: (M-H)’=440,00.
(3 S)-3- {[({1 -[(2,4-difluorfenyl)methyl]-2oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
1,3 Vyp.: (M-H)'=440,14, Nam.: (M-H)’=439,96.
(3S)-3- {[({1 -[(2,5-difluorfenyl)methyl]-2oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,8 Vyp.: (M-H)'=440,14, Nam.: (M-H)'=439,96.
(3S)-3-{ [({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2methyl-6-oxo-1,6-dihydro-5pyrimidinyl} amino)karbonyl] amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,09 Vyp.: (M-H)=453,13, Nam.: (M-H) =453,00.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6- 0,1 fluorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihy dro-3 pyridinyl }amino)karbonyl] amino }-3-{4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=456,ll,
Nam.: (M-H)'=455,94.
V ί ···♦ ·
153 (3S)-3-{[({l-[(2-brom-5ťluorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-4fluorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- {[({1 - [(2-bromfenyl)methyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino) -3-[3-methyl4-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{[({ 1 -[(3,5-dimethyl-4izoxazolyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-(4-methylfenyl)-3-{[({2-oxo-l-[(2,4,6trimethylfenyl)methyl]-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} propanová kyselina (3 S)-3 -(4-methylfenyl)-3 - {[({1 -[(2-methyl1,3-thiazol-4-yl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino} propanová kyselina (3S)-3-{ {[(l-{[4-(l,ldimethylethyl] fenyl) methyl) -2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl)amino] karbonyl} amino)-3»· ·· • 9 · · • 9 · ·
ř· 9·9·
0,5 Vyp.: (M-H)'=500,06, Nam.:(M-H)'=499,91.
0,35 Vyp.: (M-H)'=456,ll, Nam.: (M-H)=455,93.
0,2 Vyp.: (M-H)'=512,08, Nam.: (M-H)'=511,96.
Vyp.: (M-H)’=423,17, Nam.: (M-H)'=423,02.
2,5 Vyp.: (M-H)’=446,21, Nam.: (M-H)’=446,08.
Vyp.: (M-H)'=425,13, Nam.: (M-H)'=424,99.
Vyp.: (M-H)'=460,22,
Nam.: (M-H)=460,07.
» · · · · · (4-methylfenyl)propanová kyselina >10 Vyp.: (M-H)'=445,15,
Nam.: (M-H)'=445,01.
154 (3 S)-3 - [({[ 1 -(1,3-benzoxazol-2-ylmethyl)-2oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -({[(1 - {2- [(2-hydroxyfenyl)amino]-2oxoethyl} -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl)amino] karbony 1} amino)-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina >10 Vyp.: (M-H)=463,16, Nam.: (M-H)'=463,06.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlor-6-nitrofenyl)methyl]2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=483,ll, Nam.: (M-H)=483,01.
(3S)-3-{[({l-[(5-chlor-2fluorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
2,5 Vyp.: (M-H)=456,ll, Nam.: (M-H)=456,00.
(3S)-3- {[({l-[(2-amino-6chlorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=453,13, Nam.: (M-H)‘=453,02.
(3S)-3-({[(l- {[2-fluor-4- 3 (trifluormethyl)fenyl]methyl} -2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl)amino]karbonyl} amino)-3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=490,14, Nam.: (M-H)=489,99.
(3S)-3-{[({l-[(S-chlor-2-thiofenyl)methyl]-2- 1,3 Vyp.: (M-H)-444,08, ·· · ·· ·· • ··· · ··· · · · · v i
155 oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl] amino } -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-brom-5-nitrofenyl)methyl]2- oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
-(4-chlorfenyl)-3 -[({l-[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl]amino} propanová kyselina (3 S)-3-[( {[2-methyl-6-oxo-l -(fenylmethyl)-4(2-pyridinyl)-1,6-dihydro-5pyrimidinyl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(5-amino-2bromfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l - [(2,5 -dimethylfenyl)methyl] -2oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
3- (3-chlorfenyl)-3-{[({l-[(2- O, chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl} amino)
Nam.: (M-H)'=443,97.
Vyp.: (M-H)’=527,06, Nam.: (M-H)‘=526,95.
0,03 Vyp.: (M-Hj-=474,06, Nam.: (M-H)'=474,07.
0,025 Vyp.: (M+H)+=498,22, Nam.: (M+H)+=498,10.
0,08 Vyp.: (M-H)=497,08, Nam.: (M-H)‘=497,02.
0,15 Vyp.: (M-H)'=432,19, Nam.: (M-H)=432,04.
Vyp.: (M-H)'=474,06,
Nam.: (M-H)'=474,03.
karbonyl] amino} propanová kyselina
156
- {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2 oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(3 ,4dichlorfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -({[(1 - {[5 -(acetylamino)-2bromfenyljmethyl} -2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl)amino] karbonyl} amino)-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-({2-brom-5[(methylsulfonyl)amino] fenyl} methyl)-2-oxol,2-dihydro-3pyridinyl] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
3-(4-chlorfenyl)-3-{[({l-[(2chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } propanová kyselina
-(3-chlorfenyl)-3 - {[({1 - [(2chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } propanová kyselina
- {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 (3,4-dichlorfenyl)propanová kyselina
0,04 Vyp.: (M-H) '=508,02, Nam.: (M-H)'=507,97.
0,2 Vyp.: (M-H)'=539,09, Nam.: (M-H)'=539,02.
0,25 Vyp.: (M-H)'=575,06, Nam.: (M-H)'=575,01.
0,4 Vyp.: (M-H)'=458,07, Nam.: (M-H)'=457,96.
Vyp.: (M-H)'=458,07. Nam.: (M-H)'=457,93.
Vyp.: (M-H)'=492,03,
Nam.: (M-H)'=491,85.
157 (3S)-3-{[({l-[(2-brom-4chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(4-chlorfenyl)methyl] -2-oxo l,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=516,03,
Nam.: (M-H)'=515,91.
Vyp.: (M-H)’=438,12,
Nam.: (M-H)’=437,88.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4- 0,035 Vyp.
hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3- Nam, pyridinyl} amino)karbony 1] amino }-3-[2,3dimethyl-4-(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (M-H)'=498,14, (M-H)=498,05.
(3 S )-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} aminó)karbony 1] amino }-3-{4[(trifluormethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina
0,015 Vyp. Nam, (M-H)'=524,08, (M-H)'=524,03.
(3R)-3-[( {[ 1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-( 1,4oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl] amino} karbonyl)amino] -5methylhexanoová kyselina
0,1
Vyp.: (M-H)’=489,19, Nam.: (M-H)'=489,13.
(3 S)-3-[({ [4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1 (fenylmethyl)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,035 Vyp. Nam, (M-H)'=434,17, (M-H)'=434,08.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4· [(propylsulfonyl)amino] -1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbony 1] amino} -3 -(40,030 Vyp.: (M-H)=559,14,
Nam.: (M-H)=559,04.
• » · Λ • ♦ · ·
158
• · · · · r methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4- 0,025 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4ethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4- 0,02 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbony 1] amino} -3 - [4(ethyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-[({[4-hydroxy-2-oxo-l-(fenylmethyl)- 0,030
1.2- dihydro-3pyridinyl] amino} karbonyl )amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
TABULKA 5
Název IC50 (μΜ) (3S)-3-[({[l-(3-/erc-butyl-2-methoxybenzyl)-2-oxo-2,5
1.2- dihydropy ridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(4-fluorbenzyl)-2-oxo-1,2- 2 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)’=468,06.
Vyp.: (M-H)=484,13, Nam.: (M-H) =484,06.
Vyp.: (M-H)'=420,16, Nam.: (M-H)'=420,08.
Hmotnostní Spektrum (m/z)
Vyp.: (M-H)’=490,23, Nam.: (M-H)'=490,ll.
Vyp.: (M-H)'=422,12, Nam.: (M-H)‘=422,00.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,025 Vyp.: (M-H)'=526,08,
1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=526,01.
[4-fluor-3 -(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina
W
* A.
(3 S)-3-[({ [ 1 -(2,5-dimethylbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino } karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
159
0,02 Vyp.:(M-H)'=448,19,
Nam.: (M-H) =448,00.
(3S)-3-[( {[4-hydroxy-1 -(2-methylbenzyl)-2-oxo- 0,02 1,2-dihydropyr idin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyi)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=434,17, Nam.: (M-H)=434,05.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-hydroxybenzyl)-2-oxo-1,2- 0,2 dihydropyridin-3 -yl]amino } karbonyl)amino]-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=420,16, Nam.: (M-H)=420,09.
(3S)-3-[({[l-(3 -chlorbenzyl)-2-oxo-1,2- 0,5 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =438,12, Nam.: (M-H)'=438,01.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-2-oxo- 0,1
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)'=468,08.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,035 Vyp.: (M-H)=498,14, 1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=497,94. (4-methoxy-3,5 -dimethylfenyl)propano vá kyselina
4-{[3-[({[(l S)-2-karboxy-l-(4methylfenyl)ethyl]amino}karbonyl)amino]-1 -(2· chlorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4yl]amino) benzoová kyselina
0,004 Vyp.: (M-H)=573,15, Nam.: (M-H)=572,92.
(3 S)-3- {[({1 -(2-chlorbenzyl)-4- [(2,2- 0,01 dimethylpropanoyl)amino] -2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino )-3-(4Vyp.: (M-H)=537,19, Nam.: (M-H)=536,88.
• A • A methylfenyl)propanová kyselina
160
A · A A A A • · · A · AAA
A A A · · • · · · ·
4» A A · »·· AA AAA (3S)-3-[({[l-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-2-oxo- 0,09 1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=468,13 Nam.: (M-H)=467,99.
(3R)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo 1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino]butanová kyselina
0,19 Vyp.: (M-H)=378,09, Nam.: (M-H)’=378,01.
(3 S)-3 - [({[4- {[(tent-butylamino)karbonyl] amino } -0,01 1 -(2-chlorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyi)amino]-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=552,20, Nam.: (M-H)’=551,89.
(3S)-3-[({ [1 -(2-chlor-5-hydroxybenzyl)-2-oxo- 0,25 1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=454,12, Nam.: (M-H)’=454,03.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,009
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=445,15, Nam.: (M-H)=445,01.
(3 S)-3-[({[ 1 -(2,4-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,06 oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=488,08, Nam.: (M-H)'=487,96.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,08 Vyp.: (M-H)-498,14, 1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)=497,95.
0,08 Vyp.: (M-H)=450,17,
Nam.: (M-H)=450,02.
(3 S)-3 -[({[4-hydroxy-1 -(2-methoxybenzyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl) amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina « ·
161
(4-methoxy-2,5-dimethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-hydroxybenzyl)-2-oxo- 0,1 1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -(({[ 1 -(3 -Zerc-butyl-2-hydroxybenzyl)-2- 4 oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony 1)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 R)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,3
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015
1.2- dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (3-ethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,01
1.2- dihydropyridin- 3 -y 1] amino} karbony l)amino] -3 (2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2,5-difluorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015
1.2- dihydropyridin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 30
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-4(4-methylfenyl)butanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=454,12, Nam.: (M-H) =454,05.
Vyp.: (M-H)’=476,02, Nam.: (M-H)’=476,00.
Vyp.: (M-H)=454,17, Nam.: (M-H)'=454,05.
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)=467,95.
Vyp.: (M-H)'=498,10, Nam.: (M-H)'=497,85.
Vyp.: (M-H)'=456,14, Nam.: (M-H)'=455,96.
Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)’=467,87.
0,015 Vyp.: (M-H)’=500,10,
Nam.: (M-H)=499,92.
(3S)-3- {[({1 -[2-chlor-5-(methylthio)benzyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
162
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,005 Vyp.: (M-H)‘=514,10, 1,2-dihydropyridin-3-yl] amino }karbonyl)amino]- Nam.: (M-H)'=513,86.
3-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,002 Vyp.: (M-H)'=514,13, 1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=513,90.
(3 -ethoxy-4-methoxyfenyl)propanová kysel ina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,0015 Vyp. 1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam (3 -fluor-4-methoxyfenyl)propanová kyselina (M-H)’=488,10, (M-H)’=487,92.
(3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,002
1,2-dihydropyr idin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (3,4-dimethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[ 1 -(4-fluorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,022 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=500,12, Nam.: (M-H)'=500,01.
Vyp.: (M-H)'=438,18, Nam.: (M-H)'=438,00.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-methoxybenzyl)-2-oxo-1,2- 0,25 dihydropyridin-3 -yl]amino} karbony l)amino]-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=434,17, Nam.: (M-H)'=433,95.
Vyp.: (M-H)=468,13,
Nam.: (M-H)'=467,94.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,05
1,2 -dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 (2, S-dimethylfeny l)propanová kyselina
0,012 Vyp.: (M-H)’=484,13,
Nam.: (M-H)’=484,03.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-5-methoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 • · r
yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
163 (3 S)-3 - {[({1 - [3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-4- 0,3 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(4-/erc-butylbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,03 oxo-1,2-dihydropyrídin-3-yljamino} karbony 1)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(3 -chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,007 1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-2-oxo-l-[3- 0,017 (trifluormethyl)benzyl] -1,2-dihydrogyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino} -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-brombenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,015
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina ···
Vyp.: (M-H) =556,13, Nam.: (M-H)’=555,95.
Vyp.: (M-H)’=476,22, Nam.: (M-H)’=476,05.
Vyp.: (M-H)'=454,12, Nam.: (M-H)=453,99.
Vyp.: (M-H)'=454,12, Nam.: (M-H)‘=454,00.
Vyp.: (M-H)'=488,14, Nam.: (M-H)’=487,99.
Vyp.: (M-H)'=498,07, Nam.: (M-H)=497,97.
Vyp.: (M-H)=488,08, Nam.: (M-H)’=487,96.
(3 S)-3- [({[ 1 -(3,4-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,045
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
9 · ·· · 99 99
9 · 9 9 999 9 99 9
999 99 9
I (3 S)-3 - [({[4-hydroxy-1 -(4-methylbenzyl)-2-oxo- 0,025
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina
9 999 999
9999 999 99 ·99 99 9999
164
Vyp.: (M-H)'=434,17, Nam.: (M-H)=434,05.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 0,003 Vyp hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y 1] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (M-H)'=484,13,
Nam.: (M-H)’=484,02.
(3 S)-3 - {[({4-hydroxy-2-oxo-1 -[4(trifluormethyl)benzyl]-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)'=488,14, Nam.: (M-H)’=487,99.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,02 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3[3 -(trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=524,08, Nam.: (M-H)'=523,91.
(3S)-3-[({[4-hydroxy-l-(3-methylbenzyl)-2-oxo- 0,055 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=434,17, Nam.: (M-H) =433,99.
(3S)-3-[( {[4-hydroxy-2-oxo-l -(pyridin-2ylmethyl)-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,045 Vyp.: (M-H)’=421,15, Nam.: (M-H)’=421,06.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,005 Vyp.: (M-H)'=468,13,
Nam.: (M-H)’=467,99.
0,03 Vyp.: (M-H) =456,14,
Nam.: (M-H)'=456,01.
(3S)-3-[,( {[ 1 -(2,4-difluokobenzyl)-4-hydroxy2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbofe · nyl)amino] -3 - {4-methylfenyl)propano vá kyselina • ·« fe ··· • fe fe ·· ·· • · · · · ·· · • fefe fe · « • · · · · · · • · · · · · ·· ··· ·· ····
165 (3 S)-3-[( {[1 -(2,6-difluorbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,008 Vyp.: (M-H)’=456,14, Nam.: (M-H)=456,01.
(3 S)-3 - {[( {4-hydroxy-2-oxo-1 - [3(trifluormethoxy)benzyl] -1,2-dihydropyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino} -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,045 Vyp.: (M-H)'=504,14, Nam.: (M-H)=503,98.
(3S)-3-{[({4-hydroxy-2-oxo-l-[4(trifluormethoxy)benzyl] -1,2-dihydropyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,025 Vyp.: (M-H)'=504,14, Nam.: (M-H)’=503,98.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1] amino} karbony l)amino] -3-(3,5dimethoxyfenyl)propanová kyselina
0,0015 Vyp.: (M-H)=530,13, Nam.: (M-H)’=529,91.
3-[({ [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,05 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-(2furyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=430,08, Nam.: (M-H)=429,94.
(3 S)-3- {[({4-hydroxy-2-oxo-1 - [2(trifluormethyl)benzyl]-1,2-dihydropyridin-3y 1} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)'=488,14, Nam.: (M-H) =487,96.
Vyp.: (M-H)'=468,13,
Nam.: (M-H)‘=467,99.
(3R)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,15
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -4(4-methylfenyl)butanová kyselina < » (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,0008 Vyp.: (M-H)'=528,15, l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)=527,96.
(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina
166 (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1.2- dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (3-ethoxy fenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[4-hydroxy-1 -(3 -methoxybenzyl)-2-oxo- 0,04
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2,3 -dichlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,13
1.2- dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[1 -benzyl-2-oxo-5-(trifluormethyl)-l ,2- 1,5 dihydropyridin-3 -yljamino} karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(3,5 -dimethylbenzyl)-4-hydroxy-2- 0,06 oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 0,04 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y 1] amino} karbony l)amino] -3 - [4(trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina * 44 4 44 44 • · 4 4 4 444 4 44 4
444 44 4
4 444 444
4444 444 44 444 44 4444
Vyp.: (M-H)'=484,12, Nam.: (M-H)‘=483,94.
Vyp.: (M-H)'=450,17, Nam.: (M-H)‘=450,00.
Vyp.: (M-H)‘=488,08, Nam.: (M-H)‘=487,92.
Vyp.: (M-H)’=472,15, Nam.: (M-H)=471,89.
Vyp.: (M-H)'=448,19, Nam.: (M-H)'=448,02.
Vyp.: (M-H)'=554,09, Nam.: (M-H)=553,98.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003 Vyp.: (M-H)'=484,13, 1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3- Nam.: (M-H)'=483,95. (3-methoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina ·· · ·* ♦ ·· «φ • · *« · · ·· ···· • · · · · · · · • · · · · ··· ···· ··· ·· «·· ·· ····
167 (3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1.2- dihydropyrídin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 (3,5-dimethoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5 - 0,04 pentyl-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,005
1.2- dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3 (3,4-dimethylfeny l)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2,4-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-5- 0,02 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina [2-({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- >10 dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)-l-(4methylfenyl)hydrazino] aceto vá kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-5-ethyl-4- 0,01 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropy2-idin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,05 dihydropyridin-3 -yl] amino } karbony l)amino] -3 pyridin-3-ylpropanová kyselinaVyp.: (M-H)'=514,14, Nam.: (M-H)‘=513,95.
Vyp.: (M-H)=524,20, Nam.: (M-H)=523,98.
Vyp.: (M+H)=468,13 Nam.: (M+H)+=467,99.
Vyp.: (M-H)'=502,09, Nam.: (M-H)=501,89.
Vyp.: (M-H)=455,l 1, Nam.: (M-H)'=454,97.
Vyp.: (M-H)’=482,15, Nam.: (M-H)'=482,00.
(3S)-3-[({[5-butyl-l-(2-chlorbenzyl)-4- 0,025 Vyp.: (M-H)-510,18,
Vyp.: (M-H)'=441,09,
Nam.: (M-H)=441,00.
H ·* » · * 9 • e ·
168 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l - [2-chlor-5 -(trifluormethyl)benzyl] 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2,6-dichlorbenzyl)-4-hydroxy2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlor-5 -fluorbenzyl)-4-hydroxy2-oxo-l ,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina • t * · ·
9· · · *
Nam.: (M-H)'=509,98.
• 99 ·· ·<«·
0,01 Vyp.: (M-H)’=522,10, Nam.: (M-H)=521,97.
0,005 Vyp.: (M-H)=484,13, Nam.: (M-H)=484,00.
0,013 Vyp.: (M-H)=488,08, Nam.: (M-H)’=487,91.
0,014 Vyp.:(M-H)=472,ll, Nam.: (M-H)’=471,96.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)- 0,01
4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=482,15, Nam.: (M-H)'=481,98.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)=468,13,
Nam.: (M-H)=467,94.
169
(3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3y 1] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,003 Vyp.: (M+H)+=496,16, Nam.: (M+H)+=495,99.
(3 S)-3 - {[({4-hydroxy-5-methyl-l -[4- 0,02 (methylsulfonyl)benzyl]-2-oxo-1,2-dihydropyridin3 -y 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=512,15, Nam.: (M-H)=511,96.
(3 S)-3-[( {[4-hydroxy-1 -(4-methoxybenzyl)- 0,02
2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=450,17, Nam.: (M-H)'=449,99.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-5 -propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)=496,16, Nam.: (M-H) =495,94.
(3S)-3-({ [(1 - {4-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl)amino]karbonyl} amino)-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,035 Vyp.: (M-H)’=527,16, Nam.: (M-H)'=526,96.
(3S)-3-[( {[4-hydroxy-1 -(mesitylmethyl)-2oxo-1,2-dihydropyridin-3 -y 1] amino } karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina
0,06 Vyp.: (M-H)'=462,20, Nam.: (M-H)=462,02.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo·
1,2,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,02 Vyp.: (M-H)'=508,16,
Nam.: (M-H)=507,96.
* A.
(3 S)-3-[({[1 -(2-chlorbenzyl)-5-ethyl-4hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
170
0,025 Vyp.: (M-H)'=496,16, Nam.: (M-H)’=495,96.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihy dropyridin-3yl]amino)karbonyl)(methyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,4 Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)'=467,85.
(3S)-3-{[({4-hydroxy-1 -[2-(methylthio)benzyl]-2- 0,02 oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl] amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=466,14, Nam.: (M-H)'=465,97.
(3 S)-3 -({[(1 - {2-[(dimethylamino)sulfonyl]benzyl} -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl)amino]karbonyl) amino)-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
0,03 Vyp.: (M-H)'=527,16, Nam.: (M-H)'=526,97.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2,6-dimethoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo -1,2-dihy dropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,01 Vyp.: (M-H)'=480,18, Nam.: (M-H)'=480,00.
(3 S)-3 - {[({4-hydroxy-2-oxo-1 - [2(trifluormethoxy)benzyl]-1,2-dihydropyridin-3 yl} amino)karbonyl]amirro} -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,025 Vyp.: (M-H)'=504,14, Nam.: (M-H)’=503,96.
(3R)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl]-4-hydroxy-2-oxo- 0,35 Vyp.: (M-H)'=522,10, l,2-dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-4- Nam.: (M-H)'=521,95.
171
[3 -(trifluormethyl)fenyl]butanová kyselina (3 S)-3-[( {[1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1.2- dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 (3 -propoxy fenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,003 propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S )-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5,6- 0,006 dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,005 propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-(3-butoxvfenyl)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)- 0,005 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl]- 0,003 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino} -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3R)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,08
1.2- dihy dropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -4(2-methylfenyl)butanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=498,14, Nam.: (M-H)’=497,97.
Vyp.: (M+H)+=528,19, Nam.: (M+H)+=528,02.
Vyp.: (M-H)'=482,15, Nam.: (M-H)'=481,95.
Vyp.: (M-H)'=570,20, Nam.: (M-H)'=569,98.
Vyp.: (M+H)+=514,17, Nam.: (M+H)+=514,00.
Vyp.: (M-H)'=532,10, Nam.: (M-H)=531,94.
Vyp.: (M-H)=468,13,
Nam.: (M-H)'=468,03.
·· ·· * · β
172 (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003 1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 [3 -(2-methoxyethoxy)fenyl]propano vá kyselina (3S)-3-[({[l-(4-chlor-2-methoxybenzyl)-4- 0,025 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylp3ienyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,003
1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino }karbonyl)amino] -3 (3,4-dipropoxy fenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,12
2,5,6,7,8,9-hexahydro-177-cyklohepta[ů]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 12
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] 4,4-difenylbutanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[2-(difluormethoxy)benzyl]-4- 0,075 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1} amino)karbonyl] amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[({4-hydroxy-5 -methyl-2-oxo-1 -[(1R)-1 - 4 fenylethyl] -1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbony 1] amino}-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =514,14, Nam.: (M-H)'=513,95.
Vyp.: (M-H)’=484,13, Nam.: (M-H)'=483,93.
Vyp.: (M-H)=556,18, Nam.: (M-H)'=555,94.
Vyp.: (M-H)'=522,18, Nam.: (M-H)=521,98.
Vyp.: (M-H)=530,15, Nam.: (M-H)’=529,92.
Vyp.: (M-H)’=486,15, Nam.: (M-H)’=486,00.
Vyp.: (M-H)'=448,19, Nam.: (M-H)’=447,99.
« ·
173 (3 S)-3-[({[ 1 -(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5- 0,03 propyl-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,05
1.2- dihydropyridin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3 (3,4-diethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,05
1.2- dihydropyr idin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 (3,5-difluorfenyl)propanová kyselina
3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,02 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(2naftyl)propanová kyselina
3-[({ [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,025 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(5methyl-2-furyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,025
1.2- dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 (3,4-dibutoxy fenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({4-hydroxy-l-[2- 0,035 (methylsulfonyl)benzyl] -2-oxo-1,2-dihydropyridin3 -yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 0,2 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-(1naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,16, Nam.: (M-H)=495,96.
Vyp.: (M-H)'=496,16, Nam.: (M-H)'=495,98.
Vyp.: (M-H) =476,08, Nam.: (M-H)=475,93.
Vyp.: (M-H)'=490,12, Nam.: (M-H)'=489,97.
Vyp.: (M+H)+=446,l 1, Nam.: (M+H)+=446,08
Vyp.: (M-H)’=584,21, Nam.: (M-H)'=583,98.
Vyp.: (M+H)+=5OO,15, Nam.: (M+H)+=500,01,
Vyp.: (M-H)'=490,12,
Nam.: (M-H)=489,91.
• · (3 S)-3 -[({[ 1 -(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5 propyl-1,2-dihydropyridin-3yl] amino } karbonyl)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina
0,03 Vyp.: (M-H)'=526,17,
Nam.: (M-H)'=525,95.
174
(3S)-3-[({[l-(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5 propyl-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino] -3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina
0,015 Vyp.: (M-H)'=570,20, Nam.: (M-H)'=569,97.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2,6-dimethylbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
0,035 Vyp.: (M-H)‘=448,19, Nam.: (M-H)'=448,02.
(3 S)-3-[3,5 -bis(trifluormethyl)fenyl] -3 - [( {[ 1 -(2- 0,22 chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin3-yl]amino}karbonyl)amino]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=576,08, Nam.: (M-H)'=575,91.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,006 Vyp.: (M-H)=506,09, 1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino] -3 - Nam.: (M-H)'=505,93.
[3 -(difluormethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 R)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 0,225
1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino] -4pyridin-2-ylbutanová kyselina
Vyp.: (M-H)=455,l 1, Nam.: (M-H)'=455,09.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 0,0006 Vyp.: (M-H)'=542,17, 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3- Nam.: (M-H)'=542,06.
yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina • ·· ·· ·· * · · · • · · · • · · · • · · ·· ···· • · ♦ ·
-¾
175 (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 0,002
2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=499,15, Nam.: (M-H) =498,07.
(3S)-3-[( {[1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 0,020 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3- yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -methoxy-4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=500,16, Nam.: (M+H)+=500,02.
- [( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2- 0,030 oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-nafityl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=504,13, Nam.: (M-H)=504,04.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 0,015
5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=526,17, Nam.: (M-H)=525,95.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 0,025
5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 -methoxy-4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=526,17, Nam.: (M-H)=525,97.
Vyp.: (M-H)'=570,20, Nam.: (M-H)'=570,00.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-kyanobenzyl)-4-hydroxy2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y 1] amino } karbony l)amino] -3-(4(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 0,004
5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y l]amino} karbony l)amino] -3 -(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina
0,007 Vyp.: (M-H)-479,ll,
Nam.: (M-H)=478,90.
* I» • 9 ·· 99 • 9 9 · • · 9
9 9
176
999
9999 methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 0,03 5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=496,16, Nam.: (M-H)’=495,97.
(3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5,6dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -methoxy-4methylfenyl)propanová kyselina
0,015 Vyp.: (M-H)‘=512,16, Nam.: (M-H)'=511,95.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5,6dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina
0,003 Vyp.: (M-H)=556,18, Nam.: (M-H)’=555,99.
TABULKA 6
Sloučenina IC50 (nM) (3R)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2500
1,2-dihydropyridin-3-yl] amino} karbonyl)amino] 4-(l-naftyl)butanová kyselina
Hmotnostní Spektrum (m/z)
Vyp.: (M-H)=504,13; Nam.: (M-H)=503,97.
Vyp.: (M-H)'=512,16; Nam.: (M-H)=511,99.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5,6 dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 (3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5,6· dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyrídin-3y 1] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=496,16;
Nam.: (M-H)’=496,05.
A A ♦ A ·
A· A • · · ·
AAA
AAA
AA AAA
AA AA
A A A A
A A A
AAA
A A A A A A
177 yl]amino} karbonyl)amino] -3-(3,4dimethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino } karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dibydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino] -3 -(3 -methoxy-4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y 1] amino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -y 1] amino } karbonyl)amino] -3 - [3 -(1,1,2,2,-tetrafluorethoxy)fenyl] propanová kyselina (3R)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -yljamino} karbonyl)amino]-4-(2-chlorfenyl)butanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=498,15; Nam.: (M-H)'=497,91.
Vyp.: (M-H)'=572,18; Nam.: (M-H)'=571,96.
Vyp.: (M-H) =528,15; Nam.: (M-H)'=527,95.
Vyp.: (M-H)'=528,15; Nam.: (M-H)=527,99.
Vyp.: (M-H)=556,09; Nam.: (M-H)=555,97.
700 Vyp.: (M-H)'=488,08; Nam.: (M-H)'=487,96.
(3S)-3-{[({4-hydroxy-l-[3-(methylthio)benzyl]-2- 20 Vyp.: (M-H)'=466,14;
9« * 99 «·
999 >99 9 • * · 9 9 9
178 • * < 9 •
9 9 «99
999 99 9499 oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl}amino)karbonyl]amino } -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Nam.: (M-H)=466,04.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 15 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(3,4dimethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=482,15; Nam.: (M-H)’=482,02.
(3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 3 hydroxy- 5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y 1] amino} karbony l)amino] -3-(3,4dimethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=512,16; Nam.: (M-H)=512,03.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-5 -cyklopropyl-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=496,16; Nam.: (M+H)+=496,05, (3 S)-3 - [({[ 1 -(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 50 2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[ó]pyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=494,15; Nam.: (M-H)‘=494,02,
Vyp.: (M-H)‘=468,13; Nam.: (M-H)=468,02, (3S)-3-[({[l-(3-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=502,09;
Nam.: (M-H)’=501,92, (3 S)-3 -[({[ 1 -(2,6-dichlorbenzyl)-4-hydroxy-5 - 20 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
179
(3S)-3-[({[4-hydroxy-5-methyl-l-(4methylbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino} karbony l)amino]-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
150 Vyp.: (M-H)'=448,19; Nam.: (M-H)=448,05.
-(1 -benzofuran-2-yl)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4- 140 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=480,10; Nam.: (M-H)=479,96, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 32,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[b]pyridin-3y 1] amino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=524,16; Nam.: (M-H)=523,95.
-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino]3-(6-methoxy-2-naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=520,13; Nam.: (M-H)'=520,00, (3 S)-3 - [({[ 1 -(3,5-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-5- 70 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=494,19; Nam.: (M-H)'=494,04.
Vyp.: (M-H)‘=470,15; Nam.: (M-H)=470,03.
(3S)-3-[({[l-(2,6-difluorbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=570,20;
Nam.: (M+H)+=570,00.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3
2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[/?]pyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina
• · · ·
180 (3 S)-3-{ [({4-hydroxy-1 -[3-(methylsulfonyl) benzyl] -2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl}amino)karbonyl]amino )-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=498,13; Nam.: (M-H)’=498,01.
(3 S)-3 - [( {[ 1-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 3
5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino)karbonyl)amino]-3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 4
5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino) karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 45
5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3,4dimethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 25 5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino ) karbony l)amino] -3 -(3 -methoxy-4methylfenyl)propanová kyselina
- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] 3-(4,5-dimethyl-2-furyí)propanová kyselina
115 Vyp.: (M-H)=458,ll; Nam.: (M-H)’=457,99.
-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 160 dihydropyridin-3-yl]amino)karbonyl)amino]-3-(4methoxy-1 -naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =556,19; Nam.: (M-H)’=556,02.
Vyp.: (M-H)'=512,16; Nam.: (M-H)‘=512,02.
Vyp.: (M-H)’=496,16; Nam.: (M-H)’=496,01.
Vyp.: (M-H)=512,16; Nam.: (M-H) =511,97.
Vyp.: (M-H)’=520,13; Nam.: (M-H)=519,97.
181
(3R)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-115 dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -5 fenylpentanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=468,13; Nam.: (M-H)’=467,98.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 12
1,2-dihydrochinolin-3-yljamino} karbonyl)amino]3 -(3 -ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=534,14; Nam.: (M-H)=533,94.
(3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 18 2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[b]pyridin-3yljamino} karbonyl)amino] -3-(3,4dimethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=510,18; Nam.: (M+H)+=510,06.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 7 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=500,16; Nam.: (M+H)+=500,06.
(3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=512,16; Nam.: (M-H)’=512,03.
Vyp.: (M+H)+=526,17; Nam.: (M+H)+=526,01.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-5-cyklopropyl-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y 1] amino} karbony l)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=570,20;
Nam.: (M+H)+=570,04.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-5-cyklopropyl-4- 6 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina
V. κ
182
Vyp.: (M-H)’=506,09; Nam.: (M-H)'=505,96.
(3S)-3-[({[l -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 O
1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] 3 - [4-(difluormethoxy)fenyl]propanová kyselina
3-[({ [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 105 dihydropyridin-3 -yl]amino } karbony l)amino]-3 chinolin-2-ylpropanová kyselina (3 S)-3- [({[ 1 -(2-fluor-6-methoxybenzyl)-4- 10 hydroxy-5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 15 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 7 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({]l-(5-chlor-2-fluorbenzyl)-4-hydroxy-5- 15 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-14 dihy drochinolin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3-(3methoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=491,11; Nam.: (M-H)=490,96.
Vyp.: (M-H)'=482,17; Nam.: (M-H)=482,02.
Vyp.: (M+H)+=528,19; Nam.: (M+H)+=528,04.
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,07.
Vyp.: (M-H)'=486,12; Nam.: (M-H)'=486,00.
Vyp.: (M-H)'=534,14;
Nam.: (M-H)'=533,95.
-k (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 4 dihydrochinolin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,4-diethoxyfenyl)propanová kyselina
183
Vyp.: (M-H)'=578,17; Nam.: (M-H)’=577,99.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 25 dihydrochinolin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3(3,4-dimethylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=518,15; Nam.: (M-H)'=517,96.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-150 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3pyridin-2-ylpropanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=443,ll; Nam.: (M+H)+=443,03.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2- 3 dihydropyridin-3 -yl} amino} karbonyl)amino] -3-(3izopropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=498,14; Nam.: (M-H)'=498,04.
(3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-7 dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 -(3,5diethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=528,15; Nam.: (M-H)’=528,02.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5izopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=498,18; Nam.: (M+H)+=498,05.
Vyp.: (M+H)+=468,19; Nam.: (M+H)+=468,07.
(3S)-3-{[({4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l-[(lS)-l- 1500 Vyp.: (M+H)+=450,20; fenylethyl]-1,2-dihydropyridin-3- Nam.: (M+H)+=450,07.
yl} amino)karbonyl] amino}-3-(4(3 S)-3-[( {[ 1 -(5 -fluor-2-methylbenzyl)-4-hydroxy- 20
-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
184 ·· · ·· · • · ·· ♦ · fefe • · · · · • · · · * • · · · fe·· ·· · · ·
methylfenyljpropanová kyselina
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4- diethoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=602,23; Nam.: (M+H)+=602,04.
(3S)-3-[({ [l-(2-chlor-5-izopropoxybenzyl)-4- 7 hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3- yl] amino} karbony l)amino]-3 -(4- methylfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)‘=526,17; Nam.: (M-H)'=526,04.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 15 hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(3-methoxy-4methylfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,05.
(3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 2 5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- yl] amino} karbony l)amino] -3-(3- ethoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=544,19; Nam.: (M+H)+=544,04.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(5 -acetyl-2-methoxybenzyl)-4- 3 3 hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3- yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4- methylfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)’=492,18; Nam.: (M-H) =492,04.
3-[({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy-5- 3 5 methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3- y 1] amino} karbony l)amino] -3 -(6-methoxy-2 - naftyl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)=548,16; Nam.: (M-H)=548,01.
(3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4- 17 Vyp.: (M+H)+=542,21;
>, *
185
hydroxy-2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3- yl]amino} karbonyl)amino] -3-(3,4- dimethylfenyl)propanová kyselina Nam.: (M+H)+=542,05.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] - 3-(l -methyl-l//-indol-5-yl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)'=493,13; Nam.: (M-H)’=492,95.
(3S)-3-[({[2-(2-chlorbenzyl)-5-hydroxy-6-methyl- 18 3 -oxo-2,3 -dihydropyridazin-4- yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4- methylfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=471,14; Nam.: (M+H)+=471,00.
(3 S)-3 - [({[ 1-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl- 5 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(6-methoxy-2- naftyl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)‘=534,14; Nam.: (M-H)’=533,91.
(3S)-3-[({[2-(2-chlorbenzyl)-5-hydroxy-6-methyl- 5 3 -oxo-2,3 -dihydropyridazin-4- yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 - ethoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=501,15; Nam.: (M+H)+=501,01.
3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2- 30 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 - thien-2-ylpropanová kyselina Vyp.: (M+H)+=448,07; Nam.: (M+H)+=447,97.
(3 S)-3 - [({[5 -chlor-1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2- 6 oxo-1,2-dihydropyridin-3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4- methylfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)‘=488,08; Nam.: (M-H) =487,97.
(3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4- 20 Vyp.: (M-H)'=552,19;
v *>
• to »· • ·· · • to · hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[/>]pyridin-3 yl] amino } karbonyl)amino]propano vá kyselina
186 (3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2- 5 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -[3 (cyklopentyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-[({[2-(2-chlorbenzyl)-5-hydroxy-6methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4yl] amino} karbony l)amino]-3-(3,4diethoxyfenyl)propanová kyselina · ·· ·>·· · · · • · ♦ ·
Nam.: (M-H)’=552,01.
Vyp.: (M-H)=524,16; Nam.: (M-H)=524,00.
Vyp.: (M+H)+=545,18; Nam.: (M+H)+=544,98.
(3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 3 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino]-3-(1 -methyl-1 //-indol-5yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'==507,14; Nam.: (M-H)'=506,94.
(3 S)-3-[( {[2-(2-chlorbenzyl)-5-hydroxy-6-methyl- 10 3 -oxo-2,3 -dihydropyridazin-4yl]amino } karbonyl)amino] -3-(3,5diethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=545,18; Nam.: (M+H)+=545,01.
(3S)-3-[({[1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 70 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1] amino} karbony l)amino]-3 - [4(trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=538,10; Nam.: (M-H)'=537,95.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 10 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 - [3 (trifluormethoxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=538,10; Nam.: (M-H)’=537,5.
Vyp.: (M+H)+=486,14; Nam.: (M+H)+=486,04.
ft· ····
187 (3S)-3-[( {[1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5- 4 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino } karbony l)amino] -3-(4methoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2-15 dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3-(6methoxy-2-naftyl)propanová kyselina (3 S)-3- {[({1 - [2-fluor-6-(trifluormethyl)benzyl] -4- 100 hydroxy-5 -methy 1-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 10 2-oxo-1,2-dihy dropyridin-3 yl]amino } karbonyl)amino] -3-(3(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-[({[1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 3 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1] amino} karbony l)amino] -3 -(3 methoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- [( {[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 20
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[6]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 4 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=520,13; Nam.: (M-H)’=520,03.
Vyp.: (M-H)'=520,15; Nam.: (M-H)'=519,97.
Vyp.: (M-H)=522,10; Nam.: (M-H)=521,96.
Vyp.: (M-H)'=484,13; Nam.: (M-H)=484,00.
Vyp.: (M+H)+=510,18; Nam.: (M+H)+=510,05.
Vyp.:(NI+H)-=540,19; Nam.: (M+H)+=540,10.
*
·· · ·· · ♦ ♦ ·· · ♦ ·· • · · · ·
188 ···· ··· ·· ···
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[é]pyridin-3- yljamino} karbony l)amino] -3-(3- izopropoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=540,19; Nam.: (M+H)+=540,09.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 3 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 - yljamino} karbonyl)amino] -3 -(3,5 - diethoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)’=542,17; Nam.: (M-H)’=542,00.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5 -ethyl-4- 4 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- yl]amino} karbony l)amino] -3-(3- ethoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M-H)’=556,19; Nam.: (M-H)’=556,01.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 - yl] amino } karbony l)amino] -3-(3- ethoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=530,17; Nam.: (M+H)+=530,04.
(3 S)-3-[({ [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 15 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 - yljamino} karbony l)amino] -3 - [3 - (cyklopentyloxy)fenyl]propanová kyselina Vyp.: (M-H)'=538,17; Nam.: (M-H)'=538,03.
3-(1,1 '-bifenyl-4-y 1) - 3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4- 13 0 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- yl]amino} karbonyl)amino]propanová kyselina Vyp.: (M-H)'=530,15; Nam.: (M-H)=529,96.
(3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 0 2,5,6,7-tetrahydro-l/Y-cyklopenta[ó]pyridin-3- yljamino} karbonyl)amino] -3-[3 -(2,2,2- Vyp.: (M+H)+=580,15; Nam.: (M+H)+=580,02.
189
• · • • • « 9« • • ♦ • • · 99 • 9 * 9 • •
• • • •
• • 9 • • •
• · · · • 9 9 • 9 • 99 9 · • 9« ·
trifluorethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S )-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl- 15 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 - [3 -(2,2,2trifluorethoxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=5 54,13; Nam.: (M+H)+==554,00.
(3S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 3 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3-(3izopropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=514,17; Nam.: (M+H)+=514,05.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 4 5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 izopropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,05.
TABULKA 7
Sloučenina IC50 (nM) (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5- 9 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3 -(4-methoxy-3 -methylfenyl)propanová kyselina
Hmotnostní Spektrum (m/z)
Vyp.: (M+H) =500,16; Nam.: (M+H)+=500,01.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4- 10 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[ó]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 izopropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=554,21; Nam.: (M+H)+=554,06.
(3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
Vyp.: (M+H)+=580,19;
• tt ·
« ····
• t • « • tt • · • • • • 9 tt • • ·
tt • tt tt
• • • tt • tt
tttttttt tt ·· ·> • *· • ·
Nam.: (M+H)+=580,07.
190
5-methyl-2-oxo-1,2-dihy dropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(6-methoxy-2naftyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 12 2-oxo-1,2-dihy dropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(3,5 -dimethoxy-4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 12 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[h]pyridin3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-(3propoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-propoxybenzyl)-4- 10 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihy dropyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-izobutoxybenzyl)-4- 22 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 15
2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[h]pyridin-3yl] amino} carhonyl)amino] -3-(3propoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[b]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] 3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=530,17; Nam.: (M+H)+=530,00.
Vyp.: (M+H)+=554,21; Nam.: (M+H)+=554,05.
Vyp.: (M+H)+=528,19; Nam.: (M+H)+=528,06.
Vyp.: (M+H)+=542,21; Nam.: (M+H)+=542,06.
Vyp.: (M+H)+=540,19; Nam.: (M+H)+=540,07.
Vyp.: (M+H)+=540,19; Nam.: (M+H)+=540,4.
' I.
(3S)-3-[({] 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 4
2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/y-cyklopenta[Z?]pyridin3 -yl] amino } karbony l)amino] -3-(3izopropoxyfenyl)propanová kyselina
191
Vyp.: (M+H)+=584,22; Nam.: (M+H)+=584,05.
(3S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 40 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(2',6'-dimethoxy-1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=592,19; Nam.: (M+H)+=592,04.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5- 3 0 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(1 -methyl-1 A-indol-7-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=509,16; Nam.: (M+H)+=509,03.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 2 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 A-cyklopenta[á]pyridin3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=570,20; Nam.: (M+H)+=570,09.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-propoxybenzyl)-4- 5 hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,03.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-izobutoxybenzyl)-4hy droxy- 5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino } karbonyl)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=572,22; Nam.: (M+H)+=572,05.
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,03.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-izopropoxybenzyl)-4- 7 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-39 <
• · * · « · tt • · · · · · « ·· · • · · · · · ·
192 • * · · · 9 · • · · ·· 9·· tt tttt yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- {[({l-[2-chlor-6-(2,2,2- 4 trifluorethoxy)benzyl]-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino} 3 -(3 -ethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=598,16; Nam.: (M+H)+=597,99.
3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2- 15 oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino } karbonyl)amino]-3-[4-(methylthio)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=502,12; Nam.: (M+H)+=501,98.
(3 S)-3 - [({[ 1-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 2
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[6]pyridin3- yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=606,20; Nam.: (M+H)+=606,04.
(3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5- 6 meíhyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(2,3 -dihydro-1 -benzofuran5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=498,14; Nam.: (M+H)+=498,02.
(3 S)-3-[({[1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino] -3 -(1 -methyl-1 H-indol5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=553,19; Nam.: (M+H)+=553,05.
(3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 2 5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(2,3 -dihydro-1 benzofuran-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=542,17; Nam.: (M+H)+=542,06.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
Vyp.: (M+H)+=614,22;
♦ A
193
Nam.: (M+H)+=614,ll.
2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-(3,5diethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-izopropoxybenzyl)-4- 4 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y l]amino} karbony l)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(3 propoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlor-6- 4 ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3 -[({[5-chlor-1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 y 1] amino} karbony l)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -izopropoxy fenyl)propanová kyselina (3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 2
2,5,6,7-tetrahydro-1 /7-cyklopenta[/?]pyridin-3 yl]amino } karbonyl)amino] -3 -(2,3 -dihydro-1 benzofuran-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,02.
Vyp.: (M+H)+=558,20; Nam.: (M+H)+=558,07.
Vyp.: (M+H)+=572,22; Nam.: (M+H)+=572,04.
Vyp.: (M+H)+=564,13; Nam.: (M+H)+=563,99.
Vyp.: (M+H)+=544,19; Nam.: (M+H)+=544,06.
Vyp.: (M+H)+=524,16;
Nam.: (M+H)+=524,03.
’ 4
194 • * · ·» · • · · · « · · · • < · · · 9 · · · · • · · · · · · · · · · ·
(3S)-3-[({[2-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-hydroxy- 7 6-methyl-3 -oxo-2,3 -dihydropyridazin-4- yljamino} karbonyl)amino] -3-(4- methylfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=515,19; Nam.: (M+H)+=515,05.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[ň]pyridin3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-(3- propoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)M 84,21; Nam.: (M+H)+=584,10.
(3 S)-3-[({ [2-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5- 3 hydroxy-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4- yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 - ethoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=545,18; Nam.: (M+H)+=545,05.
(3 S)-3-[({[2-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5- 2 hydroxy-6-methyl-3-oxo-2,3-dihydropyridazin-4- yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3- izopropoxyfenyl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=559,20; Nam.: (M+H)+=559,04.
(3S)-3-[( {[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 6 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[ó]pyridin- 3 -yl] amino } karbony l)amino] -3 - [3 - (cyklopentyloxy)fenyl]propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=610,23; Nam.: (M+H)+=610,14.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 7 2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3- yl]amino} karbonyl)amino] -3 - [3 - (cyklopentyloxy)fenyl]propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=566,21; Nam.: (M+H)+=566,09.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 2 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//-cyklopenta[Z>]pyridin- Vyp.: (M+H)+=526,17; Nam.: (M+H)+=526,07.
• ♦· ·» • * * * · ♦ • · · ·
195 • · · ·
• · · · ··· ·· ····
-yl] amino} karbonyl)amino] -3 -fenylpropanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 8
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3 -fenylpropanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4- 5 hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-lbenzofuran-5-yl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 4
2.5.6.7- tetrahydro-177-cyklopenta[Z>]pyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(1,3 -diethyl-2-oxo2,3-dihydro-1//-benzimidazol-5-yl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino] -3-(3(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4- 4 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 (trifluormethoxy)fenyl] propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[2-chlor-6-(2-methoxyethoxy)- 6 benzyl] -4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino} 3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=482,15; Nam.: (M+H)+=482,07.
Vyp.: (M+H)+=512,56; Nam.: (M+H)+=512,03.
Vyp.: (M+H)+=594,21; Nam.: (M+H)+=594,05.
Vyp.: (M+H)+=568,15; Nam.: (M+H)+=568,00.
Vyp.: (M+H)+=584,14; Nam.: (M+H)+=584,01.
Vyp.: (M-H)'=568,18; Nam.: (M-H)=568,03.
» 4
• A • A • A A A 0 * A A A 9 A A A • A • 9 A
A A A A
9 A A A A A
* 9 9 A AAA A A AAA A A A A A A
Vyp.: (M-H)'=598,19; Nam.: (M-H)’=598,01.
196 (3S)-3-{[({l-[2-chlor-6-(2-methoxyethoxy)- 4 benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/Zcyklopenta[Z>]pyridin-3 -y 1} amino)karbonyl] amino } -3 -(3 -ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 4
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3yljamino} karbony l)amino] -3-(3(cyklopropyloxy)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 4 5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 4 5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-ethyl-4- 4 hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino} karbony l)amino] -3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-(({[l-(2-chIor-6-ethoxybenzyl)-5-ethyl-4- 4 hydroxy-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 25 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2'-methoxy-1,1 -bifenyl-4-yl)
Vyp.: (M+H)+=538,17; Nam.: (M+H)=538,09
Vyp.: (M-H)'=556,19; Nam.: (M-H)'=556,02.
Vyp.: (M-H)'=526,17; Nam.: (M-H)'=526,02.
Vyp.: (M-H) =570,20; Nam.: (M-H)'=570,04.
Vyp.: (M-H)’=540,19; Nam.: (M-H)’=540,05.
Vyp.: (M+H)+=562,09;
Nam.: (M+H)+=562,17.
197
• · • · • · · 4 9 9· •9 99 9 9 9 9
9
• 9 9 9 • 9 9
• · · · • · · «9 ··· 99 ····
propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4- 4 hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin3 -yl] amino } karbony l)amino] -3 -fenylpropanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-ethyl-4- 5 hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-ethyl-4- 4 hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino] -3 -fenyl propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 6 5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 -(6-ethoxy-2naftyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[2-(2-chlorbenzyl)-6-ethyl-5-hydroxy-3- 22 oxo-2,3-dihydropyridazin-4-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 15
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3Vyp.: (M-H)'=570,20; Nam.: (M-H)=570,00.
Vyp.: (M-H)’=512,16; Nam.: (M-H)=512,01.
Vyp.: (M-H)=584,22; Nam.: (M-H)=584,03.
Vyp.: (M-H)’=526,17; Nam.: (M-H)=526,00.
Vyp.: (M-H)’=592,19; Nam.: (M-H)’=592,00.
Vyp.: (M-H)'=483,14; Nam.: (M-H)=483,03.
Vyp.: (M-H)‘=536,20;
Nam.: (M-H)=535,99.
198
yl] amino} karbony l)amino] -3-(3izobutylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl- 4 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino] -3 -(1 -methyl-177-indol-6-yl )propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=509,16; Nam.: (M+H)+=509,05.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 4 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ů]pyridin3 -yl] amino } karbonyl)amino] -3 - [3 (cyklopropyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=550,17; Nam.: (M-H)’=550,01.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 15
2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[á]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(6-ethoxy-2naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=574,17; Nam.: (M-H)=574,02.
(3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 23 2-oxo-5-propyl-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -fenylpropanová kyselina
Vyp.: (M-H)=526,17; Nam.: (M-H)'=526,04.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 22 2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl] amino } karbonyl)amino] -3-(3izopropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =584,22; Nam.: (M-H) =584,09.
(3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 20 2-oxo-5-propyl-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=540,19;
Nam.: (M-H)'=540,05.
199
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 6 2-oxo-5 -propyl-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino]-3-(3ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2- 40 dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(4'methyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 4 2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[ů]pyridin-3 yl]amino} karbony l)amino]-3 -(1 -methyl-1 //-indol5-yl)propanová kyselina (3S)-3-[({ [1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-cyklo- 3 propyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino } karbony l)amino] -3 -(3 izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-cyklo- 3 propyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-5-propoxybenzyl)-4- 6 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[l-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1] amino} karbony l)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=570,20; Nam.: (M-H)=570,04.
Vyp.: (M-H)‘=530,15; Nam.: (M-H)'=530,02.
Vyp.: (M-H)‘=533,16; Nam.: (M-H)=533,00.
Vyp.: (M-H)'=582,20; Nam.: (M-H)’=582,07.
Vyp.: (M-H)'=538,17; Nam.: (M-H)'=538,06.
Vyp.: (M-H)'=526,17; Nam.: (M-H)'=526,05.
Vyp.: (M-H)’=498,14;
Nam.: (M-H)=498,01.
200
3-[({ [1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5- 13 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=548,16; Nam.: (M-H)'=548,01.
- [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5 - 8 methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4-(methylsulfonyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=576,12; Nam.: (M-H)=576,00.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2 -chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 27
1,2-dihydropyr idin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] 3-(3 '-ethoxy-1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=560,16; Nam.: (M-H)’=560,04.
(3 S)-3- [({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 20
2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cykIopenta[ó]pyridin3- yl] amino} karbonyl)amino]-3 - [3(cyklobutyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=564,19; Nam.: (M-H)=564,00.
(3S)-3-[({ [ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 17 2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ů]pyridin-3y 1] amino } karbony l)amino] -3 - [3 (cyklobutyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=550,17; Nam.: (M-H)=550,02.
(3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3 6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 izopropoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=556,19; Nam.: (M-H)=556,05.
- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2- 10 oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(3 -pyrrolidin-1 -ylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=523,17;
Nam.: (M-H)=522,99.
201
3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2- 22 oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony 1)amino] -3 -(3-piperidin-1 -ylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[({[1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 22 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[ó]pyridin3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-[3-(1ethylpropoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 20
2.5.6.7- tetrahydro-177-cyklopenta[ó]pyridin-3 y 1] amino} karbony l)amino] -3 - [3 -(1 ethylpropoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3 -(4-chlor-3 -izopropoxyfenyl)-3 - [({[ 1 -(2- 23 chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-1 //-cyklopenta[ó]pyridin-3 yl] amino} karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3 -[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 8
2.5.6.7- tetrahydro-177-cyklopenta[á]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-chlor-3 izopropoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 0 l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3 -(3 '-methyl-1,1 '-bifenyl-4-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=537,19; Nam.: (M-H)‘=537,08.
Vyp.: (M-H)'=580,22; Nam.: (M-H)'=580,04.
Vyp.: (M-H) =566,20; Nam.: (M-H)'=566,01.
Vyp.: (M-H)’=586,15; Nam.: (M-H)'=585,92.
Vyp.: (M-H)'=572,14; Nam.: (M-H)'=572,00.
Vyp.: (M-H)'=530,15; Nam.: (M-H)=530,02.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2~chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 2,5,6,7-tetrahydro-1 j7-cyklopenta[6]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(1 -methyl-1HVyp.: (M-H) =533,16;
Nam.: (M=H)-=532,97.
Vyp.: (M-H)‘=551,17;
Nam.: (M-H)=551,02.
202 indol-6-yl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 3
5- methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(1 -methyl-1 H-indol6- yl)propanová kyselina (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 23 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3-(4'-methoxy-l ,l'-bifenyl-4-yl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 55 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3-(2'-methyl-1, r-bifenyl-4-yl)propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(6-methoxy-2naftyl)propanová kyselina (3 S)-3 -(4-chlor-3 -ethoxy fenyl)-3 -[({[ 1 -(2-chlor- 25 6-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-177-cyklopenta[6]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino]propanová kyselina (3 S)-3 - [( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 O
2.5.6.7- tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yljamino} karbony l)amino] -3 -(4-chlor-3 ethoxyfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 4
Vyp.: (M-H)=560,16; Nam.: (M-H)'=560,01.
Vyp.: (M+H)+=546,18; Nam.: (M+H)+=546,ll,
Vyp.: (M-H)'=560,16; Nam.: (M-H)’=560,00.
Vyp.: (M-H)’=572,14; Nam.: (M-H)'=571,94.
Vyp.: (M-H)’=558,12; Nam.: (M-H)=557,77.
Vyp.: (M+H)+=582,24;
·· ► «9 1 » 9 « ► · 9 •9 9999 • ·
2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro- l/7-cyklopenta[á]pyridin- Nam.: (M+H)+=582,10.
-yl] amino } karbony l)amino] -3-(3izobutylfenyl)propanová kyselina
203
(3 S)-3 -[({(1 -(2-chlor-5 -ethoxybenzyl)-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=514,17; Nam.: (M+H)+=514,08.
- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-[4- (methylsulfonyl)fenyl]propanová kyselina
134 Vyp.: (M+H)+=534,ll; Nam.: (M+H)+=534,07.
(3S)-3-[( {[1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(2,4-dichlor-3 ethoxyfenyl)propanová kyselina
225 Vyp.: (M+H)+=594,09; Nam.: (M+H)+=593,98.
(3S)-3-{[({ l-[2-chlor-5-(piperidin-l- 27 ylsulfonyl)benzyl] -4-hydroxy-5 -methyl-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino} 3-(4-methylfenyl)propanová-kyselina
Vyp.: (M-H)'=615,17; Nam.: (M-H)’=615,04.
(3 S)-3- {[({1 -[2-chlor-5-(pyrrolidin-1 - 15 ylsulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl} amino)karbony 1] amino} -3-(4 methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =601,15; Nam.: (M-H)'=601,03.
Vyp.: (M+H)+=582,20;
Nam.: (M+H)+=582,10.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 2
2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin3 -yl]amino} karbonyl)amino]-3 - [3 (cyklopropyloxy)fenyl]propanová kyselina
204
(3S)-3-{[({l-[2-chlor-6-(cyklopentylmethoxy)- 20 benzyl]-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=566,20; Nam.: (M-H)'=566,09.
(3 S)-3 - {[({1 - [2-(benzyloxy)-6-chlorbenzyl] -4- 10 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3y 1} amino)karbony 1] amino} - 3 -(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=574,17; Nam.: (M-H)'=574,01.
(3 S)-3 - [({[1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 3 2,5,6,7-tetrahydro-1 J7-cyklopenta[ó]pyridin-3 yljamino } karbonyl)amino]-3 -(3 -chlor-4,5 diethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=604,16; Nam.: (M+H)+=604,02.
(3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 500 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro- 17/-cyklopenta[Z>]pyridin3 -yl] amino} karbonyl) amino] -3 -(2,4-dichlor-3,5 diethoxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=652,14; Nam.: (M+H)+=651,98.
(3 S)-3 - [( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z)]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,4-dichlor-3,5diethoxyfenyl)propanová kyselina
450 Vyp.: (M+H)+=638,12; Nam.: (M+H)+=637,97.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 9
2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3 yljamino} karbony l)amino] -3 - [3 (cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=552,19; Nam.: (M+H)+=552,10.
(3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy- 4 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[6]pyridinVyp.: (M+H)+=596,21; Nam.: (M+H)+=596,ll.
• ·
205
-yl] amino} karbony l)amino] -3-[3(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 10 2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[b]pyridin3 -yl] amino} karbony l)amino] -3-[3(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=566,20; Nam.: (M+H)+=566,12.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 13 2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino] -3 -(2,4-diethoxypyrimidin-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)- 544,16; Nam.: (M-H)’=544,00.
(3 S)-3 - [({[1 -(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl)-4- 5 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[b]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=572,13; Nam.: (M-H) =571,97.
(3 S)-3 - [3 -(cyklopropylmethoxy)fenyl] -3 - [({[ 1 7
-(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ó]pyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=628,16; Nam.: (M-H)’=627,98.
(3S)-3-[({[ 1 -(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl)-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[b]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] 3 -(3 -ethoxy fenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=602,15; Nam.: (M-H)’=601,99.
Vyp.: (M-H)'=616,16;
Nam.: (M-H)'=616,01.
(3 S)-3 - [( {[ 1 -(2,3 -dichlor-6-ethoxybenzyl)-4- 5 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[b]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] 3 -(3 -izopropoxyfenyl)propanová kyselina • tt ·· • · · · • · · • · · •tt ····
206 (3S)-3-({[[l-(2-chlorbenzyl)-4-methoxy-2-oxo- 2000 l,2-dihydropyridin-3-yl](methyl)amino]karbonyl} amino)-3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl- 15 2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2'-methoxy-1,1 '-bifenyl-3 -yl)propanová kyselina
-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2 oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino } karbonyl)amino]-3-(5-methyl-2-furyl)propanová kyselina ·· · tt· • · ·· tt · · • · · · • · · tt tt ···· ··· tttt «··
Vyp.: (M-H)=482,14; Nam.: (M-H)'=482,07.
Vyp.: (M-H)'=560,16; Nam.: (M-H)=559,98.
Vyp.: (M-H) =458,11; Nam.: (M-H)=457,99.
3-[({ [1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 43
5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[4-(methylsulfohyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M+H)+=548,13; Nam.: (M+H)+=548,07.
- [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 5
2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ů]pyridin-3yljamino } karbonyl)amino]-3 -(2-faryl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=470,ll; Nam.: (M-H)’=469,96.
-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl-2- 4 oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl]amino }karbonyl)amino]-3-(2-furyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=444,10; Nam.: (M-H)=443,91.
(3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ů]pyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3 - [4(trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=548,12; Nam.: (M-H) =548,00.
(3S)-3-[({[l -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 5
2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ů]pyridin-3yl] amino} karbony l)amino] -3-(3methylfenyl)propanová kyselina 'Λ
207 (3S)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 10 2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[ó]pyridin-3 y 1] amino} karbonyl)amino] -3 - [3 (trifluormethyl)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-[({[l -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 9 2,5,6,7-tetrahydro-1 /7-cyklopenta[6]pyridin-3 yljamino} karbonyl)amino]-3-(3,5dimethylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-[3,5-bis(trifluormethyl)fenyl]-3-[({[l-(2- 130 chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro1 H-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl] amino} karbony l)amino]propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]-4- 6 hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3y 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-5 -fluorbenzyl)-4-hydroxy-5 - 5 methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(4methylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5- 2 methy 1-2-oxo-1,2-dihy dropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -[3 -(diethylamino)fenyl] • · • ft
Vyp.: (M-H)'=494,15; Nam.: (M-H)'=494,02.
Vyp.: (M-H)’=548,12; Nam.: (M-H)=547,99.
Vyp.: (M-H)’=508,16; Nam.: (M-H)'=508,02.
Vyp.: (M-H)'=615,ll; Nam.: (M-H)'=615,99.
Vyp.: (M-H)=536,12; Nam.: (M-H)=535,99.
Vyp.: (M-H)=486,12; Nam.: (M-H) =485,97.
• ft ftft ftftftft
Vyp.: (M-H)'=525,19;
Nam.: (M-H)'=525,00.
208 ·* · * < · • ··· to t · · • · to · · • » * · 9 · * · ♦ « * ·«·· ··· ·*«
propanová kyselina
3-(l, 1 '-bifenyl-4-yl)-3-[({ [1 -(2-chlorbenzyl)-4- 30 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1H- cyklopenta[b]pyridin-3 - yljamino } karbonyl)amino]propanová kyselina Vyp.: (M-H)’=556,16; Nam.: (M-H)'=555,99.
(3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo- 8 2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3- yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(2,3 -dihydro-1H- inden-5-yl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=522,17; Nam.: (M+H)+=522,03
(3 S)-3 - [( {[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy- 10 2- oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklo- penta[ů]pyridin-3 -yl] amino } karbonyl} amino] - 3- (2,3 -dihydro-1 //-inden-5 -yl)propanová kyselina Vyp.: (M+H)+=536,19; Nam.: (M+H)+=536,08
N- {1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-5 -methyl- 6000 2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} -V-[( 1S)-1 -(4- methylfenyl)-2-( 1 //-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)ethyl] - močovina Vyp.: (M+H)+=494,17; Nam.: (M+H)+=494,01
(3S)-3-[l,l'-bifenyl]-3-yl-3-{[({l-[(2- 17 chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7- tetrahydro-1 //-cyklopenta[/] pyridin-3 - yl} amino)karbonyl]amino} propanová kyselina Vyp.: (M-H)'=556,16; Nam.: (M-H)=556,01.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 13 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3- y 1} amino)karbonyl] amino } -3 - {4- [(trifluormethyl)oxy] fenyl} propanová kyselina Vyp.: (M-H)'=564,ll; Nam.: (M-H)'=564,01.
• · (3S)-3-{(({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 13 Vyp.: (M-H)'=546,12;
• · « • » »»
·· 99 • * ♦ *
209 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ů]pyridin-3yl} amino)karbony 1] amino} -3 - {4[(difluormethyl)oxy] fenyl} propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 10 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l 77-cyklopenta[ó] pyridin-3y 1} amino)karbony 1] amino} - 3 - {3 [(trifluormethyl)oxy] fenyl} propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2- 5 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[Z)]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3 - {3 [(difluormethyl)oxy] fenyl} propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 4 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 íř-cyklopenta[h]pyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino} -3 - {3 - [(1,1,2,2tetrafluorethyl)oxy]fenyl}propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 11 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[h]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} - 3 - [3,5 -dimethyl-4(methyloxy)fenyl]propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 -((2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2- 5 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(1 -ethyl-1 //-indol-5 yl)propanová kyselina (3S)-3-{ [({l-[(22chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 7 oxo-2,5,6,7-tetrahydxo-l//-cyklopenta[Z?]pyridin3 -y 1} amino)karbony 1] amino} -3 -(3,5 difluorfenyl)propanová kyselina
Nam.: (M-H)'=545,97.
Vyp.: (M-H)’=564,ll; Nam.: (M-H)=563,98.
Vyp.: (M-H)=546,12; Nam.: (M-H)‘=546,01.
Vyp.: (M-H)=596,12; Nam.: (M-H) =596,02.
Vyp.: (M-H)'=538,17; Nam.: (M-H)=538,04.
Vyp.: (M+H)+=549,19; Nam.: (M+H)+=549,02.
Vyp.: (M-H)'=516,11;
Nam.: (M-H)'=516,01.
« ·
210
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 A-cyklopenta[ó]pyridin3 -yl} amino)karbonyl] amino}-3-[3 -fluor-4(methyloxy)fenyl] propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 17 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lZ/-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4propylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 20 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177cyklopenta[Z?]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} 3 -(4-propy lfenyl)propano vá kyselina (3S)-3-{[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 267 methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(2methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 25 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 H-cyklopenta[Z>]pyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino } -3-(4cyklopropylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 22 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(3 chinolinyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 22 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin-3Vyp.: (M-H)'=528,13; Nam.: (M-H)=528,00.
Vyp.: (M-H)'=522,18; Nam.: (M-H)‘=522,04.
Vyp.: (M-H)'=536,20; Nam.: (M-H)'=536,06.
Vyp.: (M-H)'=468,13; Nam.: (M-H)’=468,00.
Vyp.: (M+H)+=522,18; Nam.: (M+H)+=522,04.
Vyp.: (M-H) =505,13; Nam.: (M-H)'=504,98.
Vyp.: (M-H)'=531,14;
Nam.: (M-H)'=530,99, • ·
9 ·· 9 99 99
999 9 99 9 · Λ 9 9 9 • 99 9 ý 9 9 9 • · · 9 9· • ·· 999 99 9 9 9 9
211 yl} amino)karbony 1] amino} -3 -(3 -chinolinyl)propanová kyselina
-({[(1 - {[2-chlor-6-(ethyloxy)fenyl]methyl} -4- 8 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl)amino]karbonyl} amino)-3 -(2furanyl)propanová kyselina (3S)-3-[2,4-bis(ethyloxy)-5-pyrimidinyl]- 15
- {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-lH-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 19 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[Z>] pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino} 3-(4-cyklopropylfenyl)propanová kyselina (3R)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 15 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l H-cyklopenta[ó] pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} butanová kyselina (3S)-3-{[({l -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 8 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4ethylfenyl)propanová kyselina (3 S)-3-{[({1-[(2-chlorfenyl )methyl]-4-hydroxy-2- 17 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino }-3-[4-(lmethylethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=488,12; Nam.: (M-H)'=487,98.
Vyp.: (M-H)'=570,18; Nam.: (M-H)=570,14.
Vyp.: (M+H)+=536,20; Nam.: (M+H)+=536,07.
Vyp.: (M-H)'=418,12; Nam.: (M-H)’=418,00.
Vyp.: (M-H)'=508,16; Nam.: (M-H)’=508,06.
Vyp.: (M-H)‘=522,17;
Nam.: (M-H) =522,06.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 30 Vyp.: (M-H)'=482,14;
ϊ • 9
Ci
212
9999 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(4ethylfenyl)propanová kyselina
Nam.: (M-H)'=482,00.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 175 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 - [4-( 1 methylethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,16; Nam.: (M-H)=496,01.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 6 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbony 1] amino}-3-[4(cyklopropyloxy)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=510,14; Nam.: (M-H) =510,00.
(3 S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 12 methyl-2-oxo-1,2-dihyro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4propylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,16; Nam.: (M-H)'=495,99.
3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino } -3 -(4cyklopropylfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =494,15; Nam.: (M-H)’=494,01.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 18 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(2,3-dihydrol//-inden-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=494,15; Nam.: (M-H)=494,02.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 13 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[ň| pyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino} -3-(9-ethy 1-9//karbazol-3-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=597,19; Nam.: (M-H)=597,01.
. * (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 23 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(9-ethyl-9Hkarbazol-3-yl)propanová kyselina
213 * * · ·· « ·· ·· • · * · 9 9 99 « · « 9
9 9 9 9 99 · • · 9 · · 9 9 9
9999 999 99 999 ·· 9999
Vyp.: (M-H)'=571,17; Nam.: (M-H)=570,99.
(3S)-3-{[({l - [(2-chlor-6-methylfenyl)methyl] -4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177cyklopenta[6]pyridin-3 -y 1} amino)karbony 1] amino} 3-(l-methyl-177-indol-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=547,17; Nam.: (M-H)‘=547,04.
(3 S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[6]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino } 3 - {3 -[(difluormethyl)oxy] fenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=560,14; Nam.: (M-H)'=560,03.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 25 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [2(ethyloxy)[ 1,1 '-bifenyl]-4-yl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=574,17; Nam.: (M-H)=574,00.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 20 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[á]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 - [2-(ethyloxy)( 1,1'bifenyl]-4-yl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=600,19; Nam.: (M-H)’=600,01.
(3S)-3-{[({l- [(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-5 - 18 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3Vyp.: (M-H)=544,16; Nam.: (M-H)=544,00.
Vyp.: (M-H)'=544,16;
Nam.: (M-H)'=544,04.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 20 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(2 '-methyl [1,1'bifenyl]-3-yl)propanová kyselina • ·
214 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(3 ’-methyl [1,1’bifenyl]-3-yl)propanová kyselina (3 S)-3-( {[(1 - {[2-chlor-6-tetrahydro-1 (2H)- 90 pyridinylfenyl] methyl} -4-hydroxy-5 -methyl-2-oxol,2-dihydro-3-pyridinyl)amino]karbonyl}amino)3 -(4-methylfenyl)propanová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 23 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4'methyl [1,1 '-bifenyl] -3 -yl)propanová kyselina (3S)-3-{[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino}-3-[3(diethylamino)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 20 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino}-3-[3(difluormethyl)fenyl]propanová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 16 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyciopenta[6] pyridin-3 yl} amino)karbonyl] amino } -3 -(3 fluorfenyl)propanová kyselina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2- 9 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[6]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino}-3-(4fluorfenyl)propanová kyselina
* «9 • « · 9 • • 9 9 9 • 9 • 9 9 9
• ♦ * • 9 · • •
• · • 9 9 9
• 9 9 9 « · • 9 9 • · ·«·»
Vyp.: (M-H)'=551,21; Nam.: (M-H)=551,06.
Vyp.: (M-H)=544,16; Nam.: (M-H)=543,99.
Vyp.: (M-H)'=551,21; Nam.: (M-H)=551,05.
Vyp.: (M-H) =504,11; Nam.: (M-H)=503,96.
Vyp.: (M-H)'=498,12; Nam.: (M-H)’=498,02.
Vyp.: (M-H)=498,12;
Nam.: (M-H)’=498,01.
« · • I» • · ·
>10000 Vyp.: (M-H)'=464,12;
Nam.: (M-H)=464,01.
215
N-{ 1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} -N-[(R)fenyl( 1 Η-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)methyl]močo vina (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlor-6-methylfenyl)methyl] -4- 4 hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(1 -methyl-1Hindol-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=521,16; Nam.: (M-H)'=521,00.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 10 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ó]pyridin-3 -y 1} amino)karbonyl] amino} 3 - [3 -(diethylamino)fenyl] propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=565,14; Nam.: (M-H)=565,04.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 4 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[Z?]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino} 3 -(3 -methy lfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H) =508,16; Nam.: (M-H)=508,03.
(3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlor-6-methyIfenyl)methyl]-4- 17 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[b]pyri din-3 -y 1} amino)karbonyl] amino} 3-fenylpropanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=494,15; Nam.: (M-H)'=494,09.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 8 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[ó]pyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3 -(3 hydroxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=496,13; Nam.: (M-H)=495,99.
(3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-5 - 9 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(3 hydroxyfenyl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=470,ll; Nam.: (M-H)’=469,98.
β · ·
216 • · * 4 · · · • 9 · · · · · «
9 4 44 4 • 4 4 4 9 9
9 9 4 9 · · 9449 (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 50 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino } -3 -(31,5 dimethylf 1,1 '-bifenyl]-3-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=558,18; Nam.: (M-H)=558,00.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 15 methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbony 1] amino} 3-fenylpropanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=455,12; Nam.: (M-H)=454,00.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin-3 y 1} amino)karbony 1] amino} - 3 - {3 [(methylsulfonyl)amino] fenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=573,12; Nam.: (M-H) =572,98.
(3 S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[6] pyridin-3 -y 1} amino)karbonyl] amino} 3 - {3 - [(methylsulfonyl)amino] fenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=587,14; Nam.: (M-H)'=586,98.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 4 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ů]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 - [3 (difluormethyl)fenyl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=530,13; Nam.: (M-H)=530,03.
(2S,3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -2-methyl-3 -(4· methylfenyl)propanová kyselina
1500 Vyp.: (M-H)'=482,15; Nam.: (M-H) =481,99.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 15 Vyp.: (M-H)'=522,18;
• A
A · • A A A · hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17í- Nam.: (M~H)=522,04.
cyklopenta[Z>]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino}-3-(4-ethylfenyl)propanová kyselina
217 (3 S)-3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2- 3 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 -(2,2-dimethyl-2,3 dihydro-1 -benzofuran-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)‘=550,17; Nam.: (M-H)'=550,05.
AA AA
A A * A
A A A • · A
AAA
A A A A A A (3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //cyklopenta[ň]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino} -3 - [3 -fluor-4-(methyloxy)fenyl] propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=542,15; Nam.: (M-H)'=542,00.
(3S)-3-{[({l - [(2-chlor-6-methylfenyl)methyl] -4- 11 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ů]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino} -3 - {3 - [(trifluormethy l)oxy] fenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=578,13; Nam.: (M-H)-=578,02.
(3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 1,6 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1 //-cyklopenía[á]pyridin-3 -y 1} amino)karbonyl] amino} -3 - {3 [methyl(methylsulfonyl)amino]fenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=587,14; Nam.: (M-H)'=586,99.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 1,3 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopentafó] pyridin-3 -yl} amino)karbonyl] amino } 3 - {3 - [methyl(methylsulfonyl)amino] fenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)=601,15; Nam.: (M-H)'=601,00.
· » 9 (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2- 1 oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[ó]pyridin3-yl} amino)karbonyl]amino}-3-{3[ethyl(methylsulfonyl)amino] fenyl} propanová kyselina
218
Vyp.: (M-H)'=601,15; Nam.: (M-H)’=601,00.
(3S)-3-{[({ l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 1 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[ň]pyridin-3 -y 1} amino)karbonyl] amino} 3 - {3 -[ethyl(methy lsulfony l)amino] fenyl} propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=615,17; Nam.: (M-H)’=615,04.
(3S)-3-{[({1 -[(2-chlorfenyí)methyl]-4-hydroxy-5- 25 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl] amino } -3 -(2'-fluor[ 1,1’bifenyl]-3-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=548,14; Nam.: (M-H)'=547,96.
(3S)-3-{[({ l-((2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 157 methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [2'(trifluormethyl)[ 1,1 '-bifenyl]-3-yl]propanová kyselina
Vyp.: (M-H)’=598,14; Nam.: (M-H)'=597,97.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-5- 10 methyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(2fluorfenyl)propanová kyselina
Vyp.:(M-H)’=472,ll; Nam.: (M-H)'=471,98.
(3S)-3-{[({l -[(2-chIor-6-methylfenyl)methyl]-4- 2 hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7cyklopenta[Z>]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} -3 (1 H-indol-5-yl)propanová kyselina
Vyp.: (M-H)'=533,16; Nam.: (M-H)=533,01.
»· tt > · · « (3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4- 11 Vyp.: (M-H)=530,13;
hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7- Nam.: (M-H)'=530,00, cyklopen ta[ů]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} -3 (3,5 -difluorfenyl)propanová kyselina
219
PŘEHLED INFORMACÍ (1) OBECNÉ INFORMACE:
(ii) NÁZEV VYNÁLEZU: Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory (iii) POČET SEKVENCÍ: 1 (2) INFORMACE O IDENTIFIKAČNÍM ČÍSLE SEKVENCE: 1:
(i) CHARAKTERISTIKA SEKVENCE:
(A) DÉLKA: 26 aminokyselin (B) TYP: aminokyselina (C) DRUH ŘETĚZCE: jednořetězcové (D) TOPOLOGIE: lineární (ii) DRUH MOLEKULY: protein (xi) POPIS SEKVENCE: IDENTIFIKAČNÍ ČÍSLO SEKVENCE: 1 :
Cys Asp Glu Leu Pro Gin Leu Val Thr Leu Pro
1 5 10 15
His Pro Asn Leu His Gly Pro Glu Ile Leu Asp
20 25
Val Pro Ser Thr
Veškeré citáty v předložené vynálezu jsou uvedeny jako odkaz.
Předložený vynález je vysvětlen pomocí výše uvedeného popisu a příkladů provedení vynálezu. Výše uvedený popis nemá nikterak omezovat předložený vynález, protože po přečtení předloženého vynálezu může odborná veřejnost shledat mnoho míst, které lze měnit. Veškeré měny v rámci předloženého vynálezu a v duchu patentových nároků jsou také zahrnuty.
, * ¼
• · • · · · • 9 · • · · · • 9 · ♦ · ·· ·
220
Změny mohou být provedeny ve složení, jednotlivých operacích a uspořádání způsobů podle předloženého vynálezu bez vzdálení se od pojetí a rozsahu předloženého vynálezu, což je definováno v následujících nárocích:

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S; index q je celé číslo z rozsahu 3 až 10;
    A je vybráno ze skupiny sestávající se z O, S, C(R16)(R17) a NR6;
    E je vybráno ze skupiny sestávající se z CH2, O, S a NR7;
    J je vybráno ze skupiny sestávající se z O, S a NR8;
    T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu
    0 až 3;
    M je vybráno ze skupiny sestávající se z C(R9)(R10) a (CH2)U, kde index u je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
    L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
    X je vybráno ze skupiny sestávající se z CO2B, PO3H2, SO3H, SO2NH2, SO2NHCOR12, OPO3H2, C(O)NHC(O)R13, C(O)NHSO2R14, hydroxylů, tetrazolylu a atomu vodíku;
    W je vybráno ze skupiny sestávající se z C, CR15 a N; a
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17, v každém případě, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(C, -C3alkyl), -NHC(O)N(C, -C3alkyl)C(O)NH(C t -C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(CiΛ
    222
    C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny,
    -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    přičemž B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 a R17 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
    přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
    a v případě, kdy M je C(R9)(R10), spolu dohromady substituenty R9 a R10 mohou tvořit kruh;
    a v případě, kdy A je NR6 a alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
    s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy A je C(R16)(R17), E není NR7.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které
    AjeNR6;
    EjeNR7;
    JjeO;
    M je C(R9)(R10);
    index q je 4 nebo 5;
    T je (CH2)b, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index nje 0;
    XjeCO2B;
    W je C nebo CR15;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z arylové, alkylarylové, aralkylové, heterocyklylové, alkylheterocyklylové nebo heterocyklylalkylové skupiny; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
    ♦ · 9 ·· 9 99 ·· * 999 9 999 9 · · 9
    99 999 99 9
    223
    9 « · · 9 999
    9999 999 99 999 99 9999
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, která je derivátem vybraný ze skupiny sestávající se z esterů, karbamátů, aminalů, amidů, optických izomerů a proléčiv.
  4. 4. Sloučenina obecného vzorce
    OB ,L.
    ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S; index q je celé číslo z rozsahu 3 až 7;
    T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
    L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
    W je vybráno ze skupiny sestávající se z C, CR15 a N; a
    B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R11 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C,-C3alkyl)-C(O)(Ci -C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(C,' * • φ φ ·· » φφφφ • · · · φ φφφ φ φ φ φ • · ··· · φ φ • 9 9 9 9 ΦΦΦ
    ΦΦΦΦ φφφ φφ ΦΦΦ 99 ΦΦΦΦ
    224
    C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(CiC3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny,
    -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    přičemž B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 *, R9, R10, R11 * * a R15 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
    přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a Rn mohou tvořit kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; a v případě, kdy alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 4, ve které index q je 4 nebo 5;
    WjeCnebo CR15;
    T je (CH2)b, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index n je 0;
    substituent R4 je vybrán ze skupiny sestávající se z arylové, alkylarylové, aralkylové, heterocyklylové, alkylheterocyklylové nebo heterocyklylalkylové skupiny; a substituenty R6, R7, R9, R10 a R15 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku nebo nižší alkylové skupiny.
    225
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, která je derivátem vybraný ze skupiny sestávající se z esterů, karbamátů, aminalů, amidů, optických ízomerů a proléčiv.
  7. 7. Sloučenina obecného vzorce
    OB ,L.
    'R ve kterém Y, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N, CR1, C(R2)(R3), NR5, CH, O a S; index q je celé číslo z rozsahu 2 až 5;
    T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
    L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
    substituenty R5, R6, R7, R11 a R18 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
    přičemž B, R1, R2, R3, R4, R9 a R10 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z i
    *
    226 • · · • « · · tt · tt · « tt • · · · · · ·
    B· tt «· tttt • «·· · tttt · ··· tttt · tt · · « · · • tt tttttt tttt tttttttt atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci -C3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl),
    -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SC>3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátů, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); přičemž B, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 9, R10, R11 a R18 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
    přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 * a R11 mohou tvořit kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
    a v případě, kdy alespoň jedno Y je CR1, spolu dohromady substituenty R1 a R6 mohou tvořit kruh;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, ve které substituent R18 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové, arylové, cykloalkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové nebo heterocyklylové skupiny; a
    T je (ODb, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index n je 0;
    Y je vybráno ze skupiny sestávající se z CR1 a C(R2)(R3) a fe fe fe · · » fe fe • fe
    227 fe « fefe fefe· index qje 2 nebo 3.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7, která je derivátem vybraný ze skupiny sestávající se z esterů, karbamátů, aminalů, amidů, optických izomerů a proléčiv.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, ve které je část sloučeniny obecného vzorce přičemž substituenty R19, R20, R21 a R28, v každém případě, jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -OH, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkylnylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(CiC3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(C[-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové • ·
    228 skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benžyl);
    substituent R18 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl); substituent R22 je vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny,
    -N(C,-C3alkyl)-C(O)(C 1 -C3alkyl), -NHC(O)N(C)-C3alkyl)C(O)NH(C 1 -C3alky 1), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny,
    -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    c je celé číslo z rozsahu 0 až 2;
    d je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
    e je celé číslo z rozsahu 0 až 4; a • · · ·
    1 O
  11. 11. Sloučenina podle nároku 7, ve které substituent R je aralkylová skupina;
    substituent R4 je arylová skupina;
    Tje (CH2)b, kde index b je 0;
    L je (CH2)n, kde index n je 0; a
    B, R6, R7, R9 a R10 jsou každý nezávisle atom vodíku.
    229 f je celé číslo z rozsahu 0 až 2.
  12. 12. Sloučenina obecného vzorce ve kterém T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
    L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
    index g je celé číslo z rozsahu 0 až 7;
    B, R4, R9, R10 a R23 jsou, v každém případě, nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynyíaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C]-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(CrC3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl),
    -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, • 9 • ·
    230
    -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituenty R6, R7, R11 a R18 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
    přičemž B, R4, R6, R7, R9, R10, R18 a R23 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
    přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 12, která je derivátem vybraný ze skupiny sestávající se z esterů, karbamátů, aminalů, amidů, optických izomerů a proléčiv.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce
    231 ve kterém index h je celé číslo z rozsahu O až 5;
    přičemž B, R9, R10, R24 a R25 jsou nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C1-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl),
    -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(C!-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    substituent R27 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxylu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové
    232 skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl),
    -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl),
    -NHSO2(Cj-C3alkyl), -NHSO2(aryl), -N(Ci-C3alkyl)SO2(Ci-C3alkyl), -N(CjC3alkyl)SO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(C,-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátů, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    substituenty R , R a R jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=N0H, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátů, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
    substituent R26 je nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -PO3H2, halogenalkylové skupiny, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, biarylové skupiny,
    233 heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, aryloxyalkylové skupiny a
    -C(O)NH(benzyl);
    přičemž B, R6, R7, R9, R10, R18, R24, R25, R26 a R27 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou;
    přičemž substituenty R18 a R24 spolu dohromady mohou tvořit kruh; substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh; substituenty R25 a R26 spolu dohromady mohou tvořit kruh; a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli;
    nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, ve které jsou B, R6, R7, R9, R10, R24, R25 a R26 každý nezávisle atom vodíku a substituent R18 je nesubstituovanou nebo substituovanou aralkylovou skupinu.
  16. 16. Sloučenina podle nároku 14, která je derivátem vybraný ze skupiny sestávající se z esterů, karbamátů, aminalů, amidů, optických izomerů a proléčiv.
  17. 17. Sloučenina obecného vzorce o
    9 · • · 9 99 99
    9 9 99 9 9 9 9 •9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9
    9 9 999 9 9 999 9
    234 ve kterém Z, v každém případě, je nezávisle vybráno ze skupiny sestávající se z C(O), N,
    CR30, C(R31)(R32), NR33, CH, O a S; index z je celé číslo z rozsahu 3 až 6; index k je celé číslo z rozsahu 0 až 5;
    T je vybráno ze skupiny sestávající se z C(O) a (CH2)b, kde index b je celé číslo z rozsahu 0 až 3;
    L je vybráno ze skupiny sestávající se z O, NR11, S a (CH2)n, kde index n je celé číslo 0 nebo 1;
    Substituenty R6, R7, R11, R18 a R33 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
    přičemž B, R4, R9, R10, R30, R31 a R32 jsou, v každém případě, nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové, alkenylové a alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN,
    -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C1-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl),
    -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové, cykloalkenylové, cykloalkynylové, cykloalkylalkylové, arylové a aroylové skupiny, aryloxyskupiny,
    235 arylaminoskupiny, biarylové a thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové, alkylarylové, aralkenylové, aralkylové, alkylheterocyklylové, heterocyklylalkylové a sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); a substituent R29 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alkyl), -NHC(O)N(C,-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl),
    -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(0)0-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    přičemž B, R4, R6, R7, R9, R10, R11, R18, R29, R30, R31, R32 a R33 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptorní skupinou;
    přičemž v případě, kdy L je NR11, spolu dohromady substituenty R4 a R11 mohou tvořit kruh;
    a substituenty R9 a R10 spolu dohromady mohou tvořit kruh; nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  18. 18. Sloučenina podle nároku 17, která je derivátem vybraný ze skupiny sestávající se z esterů, karbamátů, aminalů, amidů, optických izomerů a proléčiv.
    • ·
    236
  19. 19. Sloučenina podle nároku 17, ve které z je tři nebo čtyři.
  20. 20. Sloučenina obecného vzorce
    R25 ve kterém substituenty R24 a R25 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C]-C3alkyl)-C(O)(C]C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(C1-C3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), alkyamino skupiny, -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    substituenty R18 a R34 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny sestávající se z alkylové
    237 skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
    přičemž substituenty R18, R24, R25 a R34 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; a substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh;
    s výhradou spočívající v tom, že v případě, kdy substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh, není tento vytvořený kruh benzen.
  21. 21. Sloučenina podle nároku 20, ve které substituent R34 je atom vodíku;
    substituent R18 je aralkylová skupina; a substituenty R24 a R25 každý nezávisle jsou vybrány ze skupiny sestávající se z atomu vodíku, nižší alkylové skupiny nebo nižší alkylové skupiny, ve které substituenty R24 a R25 spolu dohromady mohou tvořit kruh.
  22. 22. Sloučenina podle nároku 20 obecného vzorce ve kterém substituenty R24 a R25 jsou každý nezávisle vybrány ze skupiny
    238 • · ·· · · · · ♦ · · · · · • · · · · · * ·· ··· ·» ···· sestávající se z atomu vodíku, halogenu, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, -OH, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)-C(O)(CiC3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(Ci-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl), -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylamino skupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(0)0-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(0)NH(CrC3)alkylové skupiny, -C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl);
    substituent R34 je vybrán ze skupiny sestávající se z alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, -CH=NOH, halogenalkylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny, atomu vodíku a -C(O)NH(benzyl);
    substituent R35 je, v každém případě, nezávisle vybrán ze skupiny sestávající se z halogenu, hydroxylů, alkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkynylové skupiny, alkoxyskupiny, alkenoxyskupiny, alkynoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, hydroxyalkylové skupiny, alifatické acylové skupiny, -CF3, -CO2H, -SH, -CN, -NO2, -NH2, alkynylaminoskupiny, alkoxykarbonylové skupiny, heterocykloylové skupiny, karboxyskupiny, -N(C 1 -C3alkyl)-C(O)(Ci-C3alky 1), -NHC(O)N(C 1 -C3alkyl)C(O)NH(C,239
    C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), -NHSO2(Ci-C3alkyl),
    -NHSO2(aryl), alkoxyalkylové skupiny, alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(CiC3)aminoskupiny, -C(0)0-(Ci-C3)alkylové skupiny, -C(O)NH(Ci-C3)alkylové skupiny, C(O)N(Ci-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogenalkylová skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylové skupiny, cykloalkenylová skupiny, cykloalkynylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, arylové skupiny, aroylové skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylové skupiny, thioarylové skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylové skupiny, alkylarylové skupiny, aralkenylové skupiny, aralkylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, sulfonylové skupiny, -SO2-(C]-C3alkyl), -SO3-(Ci-C3alkyl), sulfonamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylové skupiny a -C(O)NH(benzyl); přičemž substituenty R24, R25, R34 a R35 jsou nesubstituovány nebo substituovány alespoň jednou elektron-donorovou nebo elektron-akceptomí skupinou; a index m je celé číslo z rozsahu 0 až 5.
  23. 23. Sloučenina podle nároku 22, ve které substituent R34 je atom vodíku;
    index m je celé číslo z rozsahu 1 až 3 a substituent R35 je, v každém případě, alkylová skupina, halogen, alkoxyskupina, halogenalkylová skupina, sulfonylová skupina, -OH a -CN skupina.
  24. 24. Sloučenina podle nároku 20 vybraná ze skupiny sestávající se z
    5-(2-chlorbenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-6methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-fluorbenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-ftuorbenzyl)-3,5dihydro[1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-benzyl-6-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-benzyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,5-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-methylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,4-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,5-difluorbenzyl)-3,5-
    240 dihydiO[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-chIor-5-(methylthio)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4-fluorbenzyl)-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[3,5-bis(trifluormethyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4-/erc-butylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(3-chlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4-chlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[3-(trifluormethyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-brombenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(3,4-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4-methylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[4-(trifluormethyl)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(3-methylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(pyridin-2-ylmethyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihyuro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,4-difluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,6-difluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[3-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[4-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-(trifluormethyl)benzyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(3-methoxybenzyl)-3,5= dihydrojl,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,3-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(3,5-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7-pentyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,4-dichlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyrídin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 7-butyl-5-(2-chlorbenzyl)-3,5~ dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-chlor-5-(trifluormethyl)benzyl]-3,5~ dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,6-dichlorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-5-fluorbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5”C]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-methylbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5• 9
    241 ···· dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-2/7cyklopenta[b][l,3]oxazolo[5,4-d]pyridin-2,4(377)-dionu, 7-methyl-5-(4(methylsulfonyl)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4methoxybenzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 4-[(2,4-dioxo-2,3dihydro [1,3] oxazoIo[4,5-c]pyridin-5 (477)-y l)methy 1]-/V, yV-dimethylbenzensulfonami d, 5-(mesitylmethyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)3,5,6,7,8,9-hexahydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]chinolin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7-ethyl-6methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-(methylthio)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 2-[(2,4-dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-5(4//)-yl)methyl]-?/,?/-dimethylbenzensulfonamid, 5-(2,6-dimethoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-(trifluormethoxy)benzyl]-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-6,7-dimethyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-chlor-5-(methylsulfonyl)benzyl]-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4-chlor-2-methoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydro2/7-cyklohepta[b][l,3]oxazolo[5,4-í/]pyridin-2,4(3H)-dionu, 5-[2(difluormethoxy)benzyl)-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 7-methyl-5[(lR)-l-fenylethyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(4-chlorbenzyl)-7propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-(methylsulfonyl)benzyl]3.5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu; 5-(2,6-dimethylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 3-chlor-2-[(2,4-dioxo-2,3dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4/7)-yl)methyl]benzonitril, 5-(2-chlor-6methylbenzyl)-6,7-dimethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 2-[(2,4dioxo-2,3-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-5(4//)-yl)methyl]benzonitril, 5-(2-chlor-6methoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[3(methylthio)benzyl]-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7cyklopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(3-chlorbenzyl)-7-methyl3.5- dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,6-dichlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 7-methyl-5-(4-methylbenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(3,5-dimethoxybenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,6-difluorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[3-(methyIsulfonyI)benzyl]-3,5»· · · · • · · · ·
    242 dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-fluor-6-methoxybenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-7-propyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(5-chlor-2-fluorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7-izopropyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-?,4-dionu, 5-(5-fluor-2-methylbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 7-methyl-5-[(lS)-l-fenylethyl]-3,5dihydro[ 1,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-5-izopropoxybenzyl)-7-methyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(5-acetyl-2-methoxybenzyí)-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlorbenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-í/]pyridazin-2,4-dionu, 5-[2-fluor-6-(trifluormethyl)benzyl]-7methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-methylbenzyl)5.6.7.8- tetrahydro-277-cyklopenta[Z)][l,3]oxazolo[5,4-d]pyridin-2,4(3ř/)-dionu, 5-(2-chlor6-ethoxybenzyl)-7-ethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6propoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6izobutoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6ethoxybenzyl)-5,6,7,8-tetrahydro-27/-cyklopenta[ó][l,3]oxazolo[5,4-<7]pyridin-2,4(3/7)dionu, 5-(2-chlor-6-izopropoxybenzyl-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin2,4-dionu, 5-[2-chlor-6-(2,2,2-trifluorethoxy)benzyl]-7-methyl-3,5dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-7-methyl-3,5dihydro[1,3]oxazolo[4,5-d]pyridazin-2,4-dionu, 5-[2-chlor-6-(2-methoxyethoxy)benzyl]5.6.7.8- tetrahydro-2H-cyklopenta[ó][l,3]oxazolo[5,4-d]pyridin-2,4(3//)-dionu, 5-(2-chlor6-ethoxybenzyl)-6,7-dimethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2chlor-6-ethoxybenzyl)-7-ethyl-6-methyl-3,5-dihydro[1.3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu,
    5- (2-chlorbenzyl)-7-ethyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-ď]pyridazin-2,4-dionu, 5-(2-chlor6- ethoxybenzyl)-7-propyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-6ethoxybenzyl)-7-cyklopropyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor5-propoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor5- methoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor6- ethoxybenzyl)-6-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2-chlor-5ethoxybenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-chlor-5(piperidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, • 4 • · ·· »« • · · · • · · • · · ·* ·♦· · • ·· · ·
    243
    5-[2-chlor-5-(pyrrolidin-l-ylsulfonyl)benzyl]-7-mcthyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5c]pyridin-2,4-dionu, 5-[2-chlor-6-(cyklopentylmethoxy)benzyl]-7-methyl-3,5dihydro [ 1,3 Joxazolo [4,5-c]pyridin-2,4-di onu, 5 - [2-(benzyloxy)-6-chlorbenzyl]-7-methyl3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu, 5-(2,3-dichlor-6-ethoxybenzyl)-5,6,7,8tetrahydro-2//-cyklopenta[ů][l,3]oxazolo[5,4-ď|pyridin-2,4(3//)-dionu, 5-[2-chlor-5(trifluormethyl)benzyl]-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu a 5-(2chlor-5-fluorbenzyl)-7-methyl-3,5-dihydro[l,3]oxazolo[4,5-c]pyridin-2,4-dionu.
  25. 25. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z (3 S)-3 - [( {[2-methyl-4-(2-methylpropyl)-6-oxo-1 -(fenylmethyl)-1,6-dihydro-5pyrimidinyl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 -(1,3 benzodioxol-5-yl)-3 -[({[2-oxo-1 -(fenylmethyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3pyridinyl] amino} karbony l)amino]propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 - [(2chlorfenyl)methyl]-4-ethyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino} -3-(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-propyl-1,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)3 - {[({1 - [(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({6methyl-2-oxo-1 -(fenylmethyl)-4-[(fenylmethyl)oxy]-1,2-dihydro-3pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3- {[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-2,4-dimethyl-6-oxo-l,6-dihydro-5pyrimidinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({4amino-1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino-}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-methyl-2oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} aminojkarbony 1] amino} -3 -(3,4-dimethy lfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlorfeny l)methyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-(l,4-oxazinan4-yl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové tt*
    99 99
    9 9 9 9
    9 6) 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 9999 • 9
    9999 9
    9 9 • * • · » tt « ·· tt 9 tt»»
    244 kyseliny, (3S)-3-[( {[1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-(propylamino)-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2bromfenyl)methyl]-4-methyl-2-oxo-1,2-dihy dro-3-pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihy dro-3-pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-[3-methy 1-4(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-4-fenyl1.2- dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl] -4-[(2- {[2-(methyloxy)ethyl] oxy} ethyl)oxy]-2-oxo1.2- dihy dro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chIorfenyl)methyl]-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-l,2-dihydro-3yridinyl}amino)karbonyl]amino} -3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3- {[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-4-[( 1,1 -dimethylethyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3fenylpropanové kyseliny, (3S)-3- {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-[4-methyltetrahydro1 (277)-pyrazinyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl }amino)karbonyl]amino} -3-(4methylfenyl)pro-panové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5-dimethylfenyl)propanovékyseliny, (3S)-3-{[({l[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}3-(3-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihy dro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 - [3 -(methyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-[3,5-bis(methyloxy)fenyl]-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihy dro-3 -pyridiny 1} amino)karbony 1] amino} propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 [(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({1[(2-chlorfenyl}methyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifluormethyl)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-{[({ 1 -[(2chlorfenyl)methyl]-4-[( {ethyl[(ethylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)3 - {[({4-( 1 -azetanyl)-1 -[(2-chlorfenyl)methyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 -yridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4• · «· © ·· · ·· • ··· · * ·· · · · • · ··· · · · • · · · · ···· · • · · · · ··· ···· ··· ·· ··· ·· ····
    245 ({2-[(2- {[2-(methyloxy)ethyl]oxy} ethyl)oxy]ethyl} oxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2fluorfenyl)methyl] -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 (4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-fluorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-5-methyI-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)3 -(1,3 -benzodioxol-5 -y l)-3 -((((2-oxo-1 -((4-(trifluormethyl)fenyl)methyl)-1,2-dihy dro-3 pyridinyl)amino)karbonyl)amino)propanové kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-chlorfenyl)methyl)2-oxo-1,2-dihy dro-3 -pyridinyl)ami-no)karbonyl)amino)-3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 -((((1 -((2-fluor-fenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)pro-panové kyseliny, (3 S)-3-((((1-((2bromfenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihy dro-3 -pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3 -(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-((((1 -((2,4-dichlorfenyl)methyl)-2-oxo-1,2dihy dro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3((((1 -((2-chlor-6-fluorfenyl)methyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridinyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-((((l-((2chlorfenyl)methyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)karbo-nyI)amino)-3(4-trifluormethyl)oxy)fenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-methoxybenzyl)2- oxo-1,2-dihy dropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino)-3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, 4- {[3-[( {[(1 S)-2-karboxy-1 -(4-methylfenyl)ethyl]ami-no}karbonyl)amino]-1 -(2chlorbenzyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-yl]amino}benzoové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 -(2chlorbenzyI)-4-[(2,2-dimethylpropanoyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S) 3-[({[4-{[(tercbutylamino)karbonyl] amino} -1 -(2-chlorabenzyl)-2-oxo-1,2-dihy dropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2kyanobenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihy dropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(2,3 -dihydro-1,4-benzodioxin-6yl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin3- yl]amino}karbonyl)amino}-3-(7-methoxy-l,3-benzodioxol-5-yl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[( {[ 1 -2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihy dropyridin-3 yljamino} karbonyl)amino]-3-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[({[ 1 • « ♦ · • ·
    246 (2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4dimethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 -[({[ 1 -(4-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 -[({[ 1 -(2-chlor-6methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2,6-difluorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3(3,5-dimethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4-diethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[( {[ 1 -(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3methoxy-4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3,5-dimethoxy-4methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3,4-dimethylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({(l-(2-chlorbenzyl)-5-ethyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 -[2-chlor-5 (trifluormethyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6methoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3 methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl}amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-l//-cyklopenta[ů]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2,6-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5 -propyl-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]247
    3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-benzyl)-4-hydroxy-5,6dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-(({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-5-propyl1,2-dihydropyridin-3 -yl]amino} karbony l)amino]-3-(3,4-díethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-(3-butoxyfenyl)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]propanové kyseliny, (3S)-3-{[({1 -[2-chlor-5(methyl-sulfonyl)benzyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3y 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(2methoxyethoxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino] -3 -(3,4-dipropoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[( {[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino] -3 - [3 -(difluormethoxy)fenyl]propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 (2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino} karbonyl)amino]-3 -(3,4-diethoxy feny l)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]3- (3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-methylbenzyl)-4-hydroxy5,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4diethoxy fenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-kyanobenzyl)-4-hydroxy-2oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbony l)amino]-3 -(4-methylfenyl)propanové kyseliny, 3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2-naftyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1-(2-chlorbenzyl)4- hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3,4diethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-methoxybenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}earboriyt)amino]-3-(3,4diethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l ,2dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-izopropoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor6-methylbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-ethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydropyrxdin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3ethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5• *
    248 methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]ami-no}karbonyl)amino]-3-(3izopropoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3-yl]ami-no}karbonyl)amino)-3-('3ethoxyfenyl)propano vé kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)ami-no]-3-(l-methyl-17/-indol-5yl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(2,3-dihydro-l-benzofuran-5yl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7tetrahydro-177-cykíopenta[ó]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(3,5diethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[5-chlor-l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 ethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo1.2- dihydropyridin-3 -y 1] amino} karbonyl)amino] -3 -(3 -izopropoxy fenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[6]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-(3-propoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-\Hcyklopenta[Z?]pyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-fenylpropanové kyseliny, (3S)-3[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[6]pyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(l,3-diethyl-2-oxo-2,3-dihydro-177-benzimidazol-5yl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo1.2- dihydropyridin-3-yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(trifluormethoxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5,6-dimethyl-2-oxo-l,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(3 -izopropoxy feny l)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1Hcyklopenta[Z>]pyridin-3-y]amino}karbonyl)amino]-3-( 1 -methyl- l//-indol-5-yl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydropyridin-3 -yl] amino} karbonyl) amino] -3 -(3 -izopropoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3-[( {[ 1 -(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-5-cyklopropyl-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydropyridin-3-yl]amino} karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)3-[({[l-(2-chlor-5-methoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlor-6ethoxybenzyl)-4-hydroxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3yljamino} karbonyl)amino]-3-(3 -izopropoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 -[({[ 1 -(2• ·
    249 ··· · · · ·· • · ♦ · • · · • · · • · · ·· ···· chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yljamino}karbonyl)amino]-3-(1 -methyl-1 7/-indol-6-yl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[7>]pýridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropyloxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-[({[ 1 (2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17í-cyklopenta[ó]pyridin-3y 1]amino}karbony l)amino] -3 - [3 -(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3[({[l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/cyklopenta[ó]pyridin-3-yl]amino]karbonyl)amino]-3-[3-(cyklopropylmethoxy)fenyl]propanové kyseliny, (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177cyklopenta[b]pyridin-3 -yl] amino} karbonyl)amino] -3-(3,5 -dimethylfenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7cyklopenta[Z?]pyridin-3 -yl} amino)karbonyl]amino} -3 - {3 [(difluormethyl)oxy] fenyl [propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methyl]-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7 -tetrahydro-1 H-cyklopenta[á]pyridin~3 -yl} amino)karbonyl] amino} 3- {3-[( 1,1,2,2-tetrafluorethyl)oxy] fenyl} propanové kyseliny, (3S)-3- {[({1 -[(2chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17/-cyklopenta[b]pyridin-3y 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(1 -ethyl-177-indol-5-yl)propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l[(2-chlorfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z?]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino]-3-[3-(diethylamino)fenyl]propanové kyseliny a její farmaceuticky přijatelné soli.
  26. 26. (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino]karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli.
  27. 27. (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177cyklopenta[á]pyridin-3-yljamino}karbonyljamino]-3-(4-methylfenyl)propanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli.
    • · • · ···· • ·
    250 t ·· ··
    99· 9999
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9
    99 999 99 9999
  28. 28. (3S)-3-[({[l-(2-chlorbenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl]amino}karbonyl)amino]-3-[(3-diethylamino)fenyl]]propanová kyselina a její farmaceuticky přijatelné soli.
  29. 29. Sloučenina vybraná ze skupiny sestávající se z (3S)-3-[({ [l-(2-chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino}karbonyl)amino]-3-(4-methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 -(2-chlor-6ethoxybenzy l)-4-hydroxy-5 -methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3 yljamino} karbonyl) amino] -3 -(3 -ethoxyfenyl)propanové kyseliny, (3 S) - 3 - [({[ 1 -(2ehlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tctrahydro-l//-cyklopenta[ó]pyridin-3yljamino}karbonyl)aminoj-3-(3-izopropoxy-fenyl)propanové kyseliny, (3S)-3-[({[ l-(2chlor-6-ethoxybenzyl)-4-hydroxy-5-methyl-2-oxo-l,2-dihydropyridin-3yl] amino} karbonyl)amino]-3 -(6-methoxy-2-naftyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 -(({[ 1 -(2chlorbenzyl)-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklo-penta[ó]pyridin-3yljamino} karbonyl)amino]-3 -(3 -methylfenyl)propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 -((2-chlor6-methylfenyl)methyI]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-17:/-cyklopenta[ó]pyridin-3yl}amino)karbonyl]amino}-3-(1 -methyl-17/-indol-5-yl)propanové kyseliny, (3S)-3- {[({1 [(2-chlorfenyl)methylj-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-177-cyklopenta[ójpyridin-3yl} amino)karbonyljamino} -3 - {3 - [(methylsulfonyl)aminojfenyl} propanové kyseliny, (3 S)3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//cyklopenta[ů]pyridin-3 -yl} amino)karbony ljamino} - 3 - {3 [(methylsulfonyl)aminojfenyl}propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)methylj-4hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro- l/7-cyklopenta[ó] pyridi n-3 -yl} amino)karbony 1] amino} 3 - {3 - [methy l(methylsulfonyl)amino] fenyl} propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlor-6methylfenyl)methylj-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/7-cyklopenta[éjpyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3- {3 - [methyl(mefhylsulfonyl)amino jfenyl} propanové kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlorfenyl)me-thyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l/:/cyklopenta[ň]pyridin-3-yl} amino)karbo-nyl]amino} -3- {3[ethyl(methylsulfonyl)amino]fenyl}propanové kyseliny, (3 S)-3 - {[({1 -[(2-chlor-6methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-l//-cyklopenta[Z>]pyridin-3yl} amino)karbonyl] amino} -3 - {3 - [ethyl(methylsulfonyl)amino] fenyl} propanové kyseliny, • · ·9 • · · · • · · • · · • · · ·· ···· ·· • · • · ···
    251 (3S)-3-{[({l-[(2-chlor-6-methylfenyl)methyl]-4-hydroxy-2-oxo-2,5,6,7-tetrahydro-1//cyklopenta[ó]pyridin-3-yl}amino)karbonyl]amino}-3-(l//-indol-5-yl)propanové kyseliny a její farmaceuticky přijatelné soli.
  30. 30. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
  31. 31. Způsob selektivní inhibice vazby integrinu α4βι u savců, vyznačující se tím, že zahrnuje podání uvedenému savci terapeutické množství sloučeniny podle nároku 1.
CZ20013963A 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory CZ303312B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013963A3 true CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
CZ303312B6 CZ303312B6 (cs) 2012-07-25

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013963A CZ303312B6 (cs) 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinu na jejich receptory

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (cs)
JP (1) JP5132855B2 (cs)
AT (1) ATE383153T1 (cs)
AU (1) AU5267900A (cs)
CA (1) CA2373360C (cs)
CY (1) CY1107438T1 (cs)
CZ (1) CZ303312B6 (cs)
DE (1) DE60037726T2 (cs)
DK (1) DK1176956T3 (cs)
ES (1) ES2296625T3 (cs)
HK (1) HK1045805A1 (cs)
IL (2) IL146311A0 (cs)
IN (1) IN2001KN01110A (cs)
MX (1) MXPA01011340A (cs)
NO (1) NO324421B1 (cs)
NZ (1) NZ515248A (cs)
PL (1) PL205322B1 (cs)
RO (1) RO122246B1 (cs)
RU (1) RU2263109C2 (cs)
SI (1) SI20744B (cs)
SK (1) SK286696B6 (cs)
TR (2) TR200103178T2 (cs)
WO (1) WO2000067746A1 (cs)
ZA (1) ZA200108774B (cs)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
OA12771A (en) * 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AU2003248758A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
CA2513493A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Schering Corporation Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
MX2011011326A (es) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
EP2475654B1 (en) 2009-09-09 2016-12-28 E. I. du Pont de Nemours and Company Herbicidal pyrimidone derivatives
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
HUE031624T2 (en) * 2012-01-31 2017-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridone derivative
AU2014321397C1 (en) 2013-09-20 2019-08-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
KR102373700B1 (ko) * 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
KR20200018407A (ko) 2017-04-28 2020-02-19 텍사스 칠드런스 하스피탈 표적화 나노입자
CA3090270A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Genentech, Inc. Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
EP0691953B1 (en) * 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE208505T1 (de) * 1996-05-15 2001-11-15 Searle & Co Verfahren und reagenz zur überwachung des blutspiegels von antiplättchen-verbindungen
JP2001500875A (ja) * 1996-09-18 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
EP1115724A1 (en) * 1998-09-21 2001-07-18 Shire Biochem Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015418L (no) 2001-12-21
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
IN2001KN01110A (cs) 2015-06-05
IL146311A0 (en) 2002-07-25
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
RO122246B1 (ro) 2009-03-30
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
PL351396A1 (en) 2003-04-07
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
NO324421B1 (no) 2007-10-08
SK286696B6 (sk) 2009-03-05
AU5267900A (en) 2000-11-21
NZ515248A (en) 2004-01-30
EP1176956A1 (en) 2002-02-06
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
PL205322B1 (pl) 2010-04-30
ZA200108774B (en) 2003-01-24
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
CA2373360C (en) 2011-09-06
SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
DK1176956T3 (da) 2008-05-26
IL146311A (en) 2011-10-31
CZ303312B6 (cs) 2012-07-25
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
MXPA01011340A (es) 2003-08-01
SI20744B (sl) 2009-08-31
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
SI20744A (sl) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20013963A3 (cs) Deriváty karboxylové kyseliny, které inhibují vazbu integrinů na jejich receptory
US7812038B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100767199B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체
EP1506186A1 (en) Substituted heterocyclic compounds and methods of use
HRP980010A2 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
CA2366800C (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU782616B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
AU2003217433A1 (en) Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20160505