NO324421B1 - Karboksylsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer og farmasoytiske preparater som omfatter dem - Google Patents

Karboksylsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer og farmasoytiske preparater som omfatter dem Download PDF

Info

Publication number
NO324421B1
NO324421B1 NO20015418A NO20015418A NO324421B1 NO 324421 B1 NO324421 B1 NO 324421B1 NO 20015418 A NO20015418 A NO 20015418A NO 20015418 A NO20015418 A NO 20015418A NO 324421 B1 NO324421 B1 NO 324421B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
NO20015418A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015418L (no
NO20015418D0 (no
Inventor
George William Holland
Ronald J Biediger
Robert V Market
Qi Chen
Wen Li
Ian Leslie Scott
Chengde Wu
Jamal M Kassir
Original Assignee
Texas Biotechnology Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corp filed Critical Texas Biotechnology Corp
Publication of NO20015418D0 publication Critical patent/NO20015418D0/no
Publication of NO20015418L publication Critical patent/NO20015418L/no
Publication of NO324421B1 publication Critical patent/NO324421B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens område
Denne oppfinnelsen angår for det meste hemmingen av binding av a4pVintegrin til dets reseptor, for eksempel VCAM-1 (vaskulært celleadhesjonsmolekyl-1) og fibronektin. Oppfinnelsen angår også forbindelser som hemmer denne bindingen; farma-søytisk aktive preparater omfattende slike forbindelser; og anvendelse av slike forbindelser enten som angitt ovenfor eller i preparater for forebygging eller kontroll av sykdomstilstander hvori a4Pi er involvert.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Når et vev er invadert av en mikroorganisme eller har blitt ødelagt, spiller hvite blodceller, også kalt leukocytter, en stor rolle i betennelsesreaksjonen. Et av de viktigste aspektene ved betennelsesreaksjonen omfatter celleadhesjonshendelsen. Som oftest finnes hvite blodceller sirkulerende gjennom blodstrømmen. Når et vev infiseres eller skades, gjenkjenner imidlertid de hvite blodcellene det invaderte eller ødelagte vevet og binder til kapillærveggen og migrerer gjennom kapillærene inn i det påvirkede vevet. Disse hendelsene formidles gjennom en familie proteiner kalt celleadhesjonsmolekyler.
Det finnes 3 hovedtyper hvite blodceller: granulocytter, monocytter og lymfocytter. Integrin a4Pi (også kalt VLA-4 for svært sent antigen-4) er et heterodimerisk protein uttrykt på overflaten til monocytter, lymfocytter og to underklasser av granulocytter: eosinofiler og basofiler. Dette proteinet spiller en nøkkelrolle i celleadhesjon gjennom dets evne til å gjenkjenne og binde VCAM-1 og fibronektin, proteiner assosiert med de endoteliale cellene som bekler kapillærveggene innvendig.
Etter infeksjon eller skade på vev som omgir et kapillær uttrykket endotelceller en serie adhesjonsmolekyler, inkludert VCAM-1, som er kritiske for binding av de hvite blodcellene som er nødvendig for å bekjempe infeksjonen. Forut for binding til VCAM-1 eller fibronektin, binder de hvite blodcellene initielt til visse adhesjonsmolekyler for å senke deres gjennomstrømning og tillate cellene å "rulle" langs det aktiverte endotelium. Monocytter, lymfocytter, basofiler og eosinofiler er deretter i stand til solid å binde VCAM-1 eller fibronektin på blodåreveggen via a4Pi-integrinet. Det er innlysende at slike interaksjoner også er involvert ved transmigrering av disse hvite blodcellene inn i det skadede vevet så vel som i den initielle rullende hendelsen selv.
Selv om migrering av hvite blodceller til skadestedet behjelper infeksjons-bekjempelsen og ødelegger fremmedmateriale, kan denne migreringen i mange tilfeller bli ukontrollert med hvite blodceller strømmende til senen, hvilket medfører omfattende vevsskade. Forbindelser som er i stand til å blokkere denne prosessen kan derfor være fordelaktige som terapeutiske midler. Det ville derfor være nyttig å utvikle inhibitorer som forhindrer binding av hvite blodceller til VCAM-1 og fibronektin.
Noen av sykdommene som kan behandles ved inhibering av a4Pi-binding inkluderer, men er ikke begrenset til, aterosklerose, reumatoid artritt, astma, allergi, multiple sklerose, lupus, inflammatorisk tarmsykdom, transplantasjonsavstøtning, kontakthypersensitivitet og type I diabetes. I tillegg til å finnes på enkelte hvite blodceller, finnes a4Pi også på ulike kreftceller inkludert leukemi-, melanom-, lymfom-og sarkomceller. Det har blitt foreslått at celleadhesjon omfattende a4Pi kan være involvert i metastasen av visse krefttyper. Inhibering av a4Pi-binding kan derfor også være anvendelig ved behandling av enkelte former for kreft.
Isolering og rensing av et peptid som hemmer bindingen av a4Pi til et protein er beskrevet i US patent nr. 5.510.332. Peptider som hemmer binding er beskrevet i WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Al, US patent nr. 5.192.746 og WO 96/06108. Nye forbindelser som er anvendelige ved hemming og forhindring av celleahesjon og celleadhesjonmedierte patologier er beskrevet i WO 96/22966, WO 98/04247 og WO 98/04913.
Det er derfor et formål ved den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye forbindelser som hemmer a4Pi-binding og farmasøytiske preparater omfattende slike nye forbindelser.
Kort sammendrag av oppfinnelsen
1. Den foreliggende oppfinnelse er rettet på en forbindelse med strukturen
hvori hver forekomst av Y, uavhengig av hverandre, velges fra gruppen bestående av
C(O), N, CR<1>, C(R<2>)(R<3>), NR<5> og CH;
q er et tall fra 4 til 9;
A er NR<6>;
E er NR7;
JerO;
T er (CH2)b hvori b er 0 ;
M er (CH2)U, hvori u er et tall fra 0 til 3;
L er (CH2)nJ hvori n er tallet fra 0;
X er C02B;
W er valgt fra gruppen bestående av C og CR15; og
R<1> er hydrogen-, halogen- hydroksyl-, Ci-C^-alkyl-, Ci-Ci2-alkoksy-,
B, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10> og R<15> er hydrogen,
R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen Ci-Ci2-alkyl, C6-C12-aryl, C3-Ci0-heterosyklyl, bi(C6-Ci2)aryl og Ci-Ci2-alkyl(C6-Ci2)aryl, der R<4> ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, CrCi2-alkoksy, sulfonamido eller amino,
R<5> er C6-Ci2ar(CrCi2)alkyl eller C3-C10-heterosyklyl(Ci-C12)alkyl, der R<5> er ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-C12-aryl, C6-Ci2-aryloksy, Ci-Ci2-alkoksy, sulfonamido eller amino,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Umiddelbare foretrukne forbindelser med formel I kan ha A = NR<6>; E = NR<7>; J = O; M = C(R<9>)(R<10>); q = 4 eller 5; T = (CH2)b hvori b er 0; L = (CH2)n hvori n er 0; X = C02B; W = C eller CR<15>; R<4> = aryl, alkylaryl, aralkyl, heterosyklyl, alkylheterosyklyl eller heterosyklylalkyl; og R<6>, R<7>, R9, R1<0> og R<15> uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl.
Nærmere bestemt kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrives ved formel
hvori hver forekomst av Y, uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av C(O), N, CR<1>, C(R<2>)(R<3>), NR<5> og CH;
q er et tall fra 4 til 9;
T er (CH2)b hvori b er 0;
L er (CH2)n hvori n er tallet 0;
WerN;
R<1> er hydrogen, halogen, hydroksyl, Ci-Ci2-alkyl, CrCi2-alkoksy, B, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<9>, R<1>0 og R1<5> er hydrogen,
R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen Ci-Cu-alkyl, C6-Ci2-aryl, C3-C10-heterosyklyl, bi(C6-Ci2)aryl og Ci-Ci2-alkyl(C6-Ci2)aryl, der R<4> ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, Ci-C^-alkoksy, sulfonamido eller amino,
R<5> er C6-Ci2ar(C1-C12)alkyl eller C3-C10-heterosyklyl(C1-Ci2)alkyl, der R<5> er ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-C^-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, CpCu-alkoksy, sulfonamido eller amino,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Umiddelbare foretrukne forbindelser med formel II kan ha q = 4 eller 5; W = C eller CR<15>; T = (CH2)b hvori b er 0; L = (CH2)n hvori n er 0; R<4> = aryl, alkylaryl, aralkyl, heterosyklyl, alkylheterosyklyl eller heterosyklylalkyl; og R<6>, R<7>, R<9>, R<10> og R<15 >uavhengig av hverandre er hydrogen eller lavere alkyl.
Nærmere bestemt kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrives ved formel
hvori hver forekomst av Y uavhengig av hverandre velges fra gruppen bestående av C(O), N, CR<1>, C(R<2>)(R<3>), NR<5> og CH;
q er ettall fra 2 til 5;
T er (CH2)b hvori b er 0;
L er (CH2)n hvori n er 0, og
R<1> er hydrogen, halogen, hydroksyl, CrCi2-alkyl, C6-Ci2-alkoksy,
B, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10> og R<15> er hydrogen,
R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen Ci-Ci2-alkyl, C6-Ci2-aryl, C3-Ci0-heterosyklyl, bi(C6-Ci2)aryl og Ci-C12-alkyl(C6-Ci2)aryl, der R<4> ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, CrCi2-alkoksy, sulfonamido eller amino,
R<5> er C6-Ci2ar(CrCi2)alkyl eller Cs-Cio-heterosyklyKCrCi^alkyl, der R<5> er ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, Ci-Ci2-alkoksy, sulfonamido eller amino,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Umiddelbare foretrukne forbindelser med formel III kan ha R<5> = hydrogen, alkyl, aryl, sykloalkyl, alkylheterosyklyl, heterosyklylalkyl eller heterosyklyl; T = (CH2)b hvori b = 0; L = (CH2)„ hvori n = 0; Y = CR<1> og C(R<2>)(R<3>) og q = 2 eller 3.
I formel III kan molekyldelen
hvori hver forekomst av R<18>, R<19>, R<20> og R<21> uavhengig av hverandre velges fra gruppen bestående av hydrogen-, halogen- hydroksyl-, alkyl-, alkenyl-, alkynyl-, alkoksy-, alkenoksy-, alkynoksy-, tioalkoksy-, hydroksyalkyl-, alifatisk acyl-, CF3-, nitro-, amino-, cyano-, karboksy-, -N(C,-C3 alkyl)-C(0)(CrC3 alkyl -, -NHC(0)N(C,-C3 alkyl)C(0)-NH(C,-C3 alkyl)-, NHC(0)NH(C,-C3 alkyl)-, alkylamino-, alkenylamino-, di(Ci-C3)amino-, -C(0)0-(C,-C3)alkyl-, -C(0)NH-(CrC3)alkyl-, -C(0)N(C,-C3 alkyl)2-,
-CH=NOH-, -P03H2-, -OP03H2, haloalkyl-, alkoksyalkoksy-, karboksaldehyd-, karboksamid-, sykloalkyl-, sykloalkenyl.-, sykloalkynyl-, sykloalkylalkyl-, aryl-, aroyl-, aryloksy-, arylamino-, biaryl-, tioaryl-, diarylamino-, heterosyklyl, alkylaryl-, aralkenyl-, aralkyl-, alkylheterosyklyl-, heterosyklylalkyl-, sulfonyl-, -S02-(Ci-C3 alkyl)-, -S03(Cr
C3 alkyl)-, sulfonamido-, karbamat-, aryloksyalkyl-, karboksyl- og - C(0)NH(benzyl)grupper;
c er et tall fra 0 til 2;
d er et tall fra 0 til 3;
e er et tall fra 0 til 4; og
f er et tall fra 0 til 1.
I en utførelsesform er R<5> = alkylaryl; R<4> = aryl, T = (CH2)b hvor b = 0; L =
(CH2)n hvor n = 0; og B, R<6,><R7,> R<9> og R<10> uavhengig av hverandre er hydrogen.
Umiddelbare foretrukne forbindelser omfatter: (3S)-3-[({ [2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-okso- l-(fenylmetyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre,
(3S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({ [2-okso-1 -(fenylmetyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre,
(3S)-3-{ [({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-etyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)^3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyrydinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({6-metyl-2-okso-1 -(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oksy]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-2,4-dimetyl-6-okso-l,6-dihydro-5-pyrimidiny 1} amino)karbony 1] amino} -3 -(4-mety lfeny l)propionsyre;
(3 S)-3- {[({4-amino-1 -[(2-klorfenyl)metyl]-6-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloksy)fenyl]propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,4-dimeylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({4-amino-1 -[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3 S)-3- {[({1 - [(2-klorfeny l)metyl]-4-( 1,4-oksazinan-4-yl)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-(propylamino)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-bromfenyl)metyl]-4-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso- l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-metyl-4-(metyloksy)fenyl]propionsyre;
(3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-fenyl-1,2-dihydro-3-pyridiny 1} amino)karbony l]amino} -3 -(4-metylfeny I)propionsyre;
(3S)-3-{[({ l-[(2-klorfenyl)m^ okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-[(l,l-dimetyletyl)amino]-2-okso-l^ dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l ,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-fenylpropionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-[4-metyltetrahydro-l(2H)-pyrazin^ okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-[4-(metyloksy)fenyl]propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]arnino}-3-(3,5-dimetylfenyl)propionsyre;
(3 S)-3-{[({1-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(metyloksy)fenyl]propionsyre;
(3S)-3-[3,5-bis(metyloksy)fenyl]-3-{^ okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}propionsyre;
(3 S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-kinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-rnetylfenyl)propionsyre;
(3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydr-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-trifluormetyl)fenyl]propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]-amino}karbonyl)amino]-2-okso-l,2-dih^ metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({4-(l-azetanyl)-l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-({2-[(2-{[2-(metyloksy)etyl]oksy}-etyl)oksy]etyl}oksy)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3 S)-3- {[({1 - [(2-fluorfeny l)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3 S)-3-{[({1 - [(2-klor-6-fluorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihy dro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-{ [({l-[(2-klorfenyl)metyl]-5-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-(((2-okso-l-((4-(trifluormetyl)fenyl)metyl> dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)propionsyre;
(3S)-3-((((l -(2-klorfenyl)metyl)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)-karbony l)amino)-3 -(4-metylfeny l)propionsyre;
(3S)-3-((((l<(2-fluorfenyl)metyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-((((l-((2-bromfenyl)metyl)-2.-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-((((l-((2,4-diklorfenyl)metyl)-2^ karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3 S)-3-(((( 1 -((2-klor-6-fluorfenyl)metyl)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre;
(3S)-3-((((l-((2-klorfenyl)metyl)-4-hyoroksy^ mino)karbonyl)amino)-3-(4-trifluormetyl)oksy)fenyl)propionsyre; og
farmasøytisk akseptable salter derav.
Derivater slik som estere, karbamater, aminer, amider, optiske isomerer og forløpermedikamenter er også omfattet.
Den foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske preparater omfattende et fysiologisk akseptabelt fortynningsmiddel og i det minste en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
Den foreliggende oppfinnelse angår videre en fremgangsmåte for å hemme binding av a4Pi-integrin til VCAM-1 omfattende eksponering av en celle som uttrykket a4Pi-integrin for en celle som uttrykker VCAM-1 i nærvær av en effektiv inhiberende mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. VCAM-1 kan være på overflaten til en vaskulær endotel-celle, en antigen presenterende celle eller andre celletyper. a4Pi kan være på en hvit blodcelle slik som en monocytt, lymfocytt, granulocytt; en stamcelle; eller andre celler som naturlig uttrykker a4Pi.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
Definisjoner
Uttrykket "alkyl" som anvendt heri, alene eller i kombinasjon, henviser til C\-Ci2- rette eller forgrenede, substituerte eller usubstituerte mettede kjederadikaler utledet fra mettede hydrokarboner ved fjerning av et hydrogenatom, med mindre uttrykket alkyl kommer foran et Cx-Cy-betegnelse. Representative eksempler på alkylgrupper inkluderer blant andre metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, sec-butyl, iso-butyl og tert-butyl.
Uttrykket "alkenyl" som anvendt heri, alene eller i kombinasjon, henviser til en substituert eller usubstituert rettkjedet eller substituert eller usubstituert forgrenet kjedealkenylradikal inneholdnede fra 2 til 10 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter, men er ikke begrenset til, etenyl, E- og Z-pentenyl, decenyl og lignende.
Uttrykket "alkynyl" som anvendt heri i alene eller i kombinasjon henviser til en substituert eller usbustituert rett eller substituert eller usubstituert forgrenet kjedealkenylradikal inneholdende fra 2 til 10 karbonatomer. Eksempler på slike radikaler omfatter, men er ikke begrenset til, etynyl, propynyl, propargyl, butynyl, heksynyl, decynyl og lignende.
Uttrykket "lavere" modifiserende "alkyl", "alkenyl", "alkynyl" eller "alkoksy" henviser til en Ci-C6-enhet for en spesiell funksjonalitet. For eksempel betyr lavere alkyl Ci-C6-alkyl.
Uttrykket "alifatisk acyl" som anvendt heri, alene eller i kombinasjon, henviser til radikaler med formelen alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)- og alkynyl-C(O)- utledet fra et alkan-, alken- eller alkynkarboksylsyre, hvori uttrykket "alkyl", "alkenyl" og "alkynyl" er som definert ovenfor. Eksempler på slike alifatiske acylradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, blant andre acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl, acryloyl, krotyl, propiolyl og metylpropiolyl.
Uttrykket "sykloalkyl" som anvendt heri, henviser til et alifatisk ringsystem med 3 til 10 karbonatomer og 1 til 3 ringer, omfatter blant andre, men er ikke begrenset til, syklopropyl, syklopentyl, sykloheksyl, norbornyl og adamantyl. Sykloalkylgrupper kan være usubstituerte eller substituerte med 1, 2 eller 3 substituenter uavhengig av hverandre valgt fra lavere alkyl, haloalkyl, alkoksy, tioalkoksy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroksy, halo, merkapto, nitro, karboksyaldehyd, karboksy, alkoksykarbonyl og karboksamid.
"Cykloalkyl" inkluderer cis og transformer. Videre kan substituentene være enten i endo- eller eksoposisjon i de brobundne bisykliske systemer.
Uttrykket "sykloalkenyl" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til en syklisk karbosyklus inneholdende fra 4 til 8 karbonatomer og 1 eller flere dobbelt-bindinger. Eksempler på slike sykloalkenylradikaler omfatter, men er ikke begrenset til, syklopentenyl, sykloheksenyl, syklopentadienyl og lignende.
Uttrykket "sykloalkylalkyl" som anvendt heri henviser til en sykloalkylgruppe bundet til et lavere alkylradikal omfattende, men ikke begrenset til sykloheksylmetyl.
Uttrykket "halo" eller "halogen" som anvendt heri refererer til I, Br, Cl eller F.
Uttrykket "haloalkyl" som anvendt heri refererer til et lavere alkylradikal hvortil det er bundet i det minste en halogen substituent, for eksempel klormetyl, fluoretyl, trifiuormetyl og pentafluoretyl blant andre.
Uttrykket "alkoksy" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til et alkyleterradikal, hvori uttrykket "alkyl" er som definert ovenfor. Eksempler på egnede alkyleterradikaler omfatter, men er ikke begrenset til metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butyoksy, iso-butoksy, sec-butoksy, tert-butoksy og lignende.
Uttrykket "alkenoksy" som anvendt heri, alene eller i kombinasjon henviser til et radikal med formelen alkenyl-0 forutsatt at radikalet ikke er en enoleter, hvori uttrykket "alkenyl" er som definert ovenfor. Eksempler på egnede alkenoksyradialer omfatter, men er ikke begrenset til allyloksy, E- og Z- 3-metyl-2-propenoksy og lignende.
Uttrykket "alkynoksy" som anvendt heri, alene eller i kombinasjon henviser til et radikal med formelen alkynyl-O, forutsatt at radikalet ikke er en ynoleter. Eksempler på egnede alkynoksyradikaler omfatter, men er ikke begrenset til propargyloksy, 2-butynyl-oksy og lignende.
Uttrykket "karboksyl" som anvendt heri henviser til et karboksylsyreradikal, - C(0)OH.
Uttrykket "karboksy" som anvendt heri refererer til -C(0)0-.
Uttrykket "tioalkoksy" henviser til et tioeterradikal med formel alkyl-S-, hvori "alkyl" er som definert ovenfor.
Uttrykket "karbokaldehyd" som anvendt heri refererer til -C(0)R hvori R er hydrogen.
Uttrykket "karboksyamid" eller "amid" som anvendt heri henviser til - C(0)NRaRb hvori Ra og Rb hver uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller en hvilken som helst annen egnet substituent.
Uttrykket "alkoksyalkoksy" som anvendt heri henviser til RcO-RdO- hvori R,, er lavere alkyl som definert ovenfor og Rd er alkylen hvori alkylen er -(CH2)n hvori n' er et tall fra 1 til 6. Representative eksempler på alkoksyalkoksygrupper omfatter blant andre metoksymetoksy, etoksymetoksy og t-butoksymetoksy.
Uttrykket "alkylamino" som anvendt heri henviser til ReNH- hvori Re er en lavere alkylgruppe, for eksempel etylamino, butylamino blant andre.
Uttrykket "alkenylamino" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til et radikal med formelen alkenyl-NH- eller (alkenyl)2N-, hvori uttrykket "alkenyl" er som definert ovenfor forutsatt at radikalet ikke er et enamin. Et eksempel på et slikt alkenylaminoradikal er allylaminoradikal.
Uttrykket "alkynylamino" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til et radikal med formelen alkynyl-NH- eller (alkynyl)2N- hvori uttrykket "alkynyl" er som definert ovenfor, forutsatt at radikalet ikke er et amin. Et eksempel på slike alkynyl-aminoradikaler er propargylaminoradikaler.
Uttrykket "dialkylamino" som anvendt heri henviser til RfRgN- hvori Rf og Rg uavhengig av hverandre velges fra lavere alkyl, for eksempel dietylamino og metyl-propylamino blant andre.
Uttrykket "amino" som anvendt heri henviser til H2N-.
Uttryket "alkoksykarbonyl" som anvendt heri henviser til en alkoksygruppe som tidligere definert bundet til foreldremolekylenheten gjennom karbonylgruppe. Eksempler på alkoksykarbonyl inkluderer blant andre metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og isopro-poksykarbonyl.
Uttrykket "aryl" eller "aromatisk" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til en substituert eller usubstituert karbosyklisk aromatisk gruppe med omtrent 6 til 12 karbonatomer slik som fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azylenyl, fluorenyl og antra-cenyl; eller en heterosyklisk aromatisk gruppe inneholdende i det minste et endosyklisk N-, O- eller S-atom slik som furyl, tienyl, pyridyl, pyrrolyl, oksazolyl, tiazolyl, imida-zolyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl, isoksazolyl, isotiazolyl, 1,2,3-oksadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, isoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, benzo [bjfuranyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, 4H-kinolizinyl, isokinolinyl, cinnolinyl, ftalazinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, 1,8-naftridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoksyazinyl, pyrazolo[l,5-c]triazinyl og lignende. "Aralkyl" og "alkylaryl" som definert ovenfor. Ringene kan være substituert mange ganger.
Uttrykket "aralkyl" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til et aryl substituert alkylradikal, hvori uttrykkene "alkyl" og "aryl" er som definert ovenfor. Eksempler på egnede alkylradikaler omfatter, men er ikke begrenset til fenylmetyl, fenetyl, fenylheksyl, difenylmetyl, pyridylmetyl, tetrazolylmetyl, furylmetyl, imidazoly-lmetyl, indolylmetyl, tienylpropyl og lignende.
Uttrykket "aralkenyl" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til et aryl substituert alkenylradikal, hvori uttrykkene "aryl" og "alkenyl" er som definert ovenfor.
Uttrykket "arylamino" som anvendt heri alene eller i kombinasjon, henviser til et radikal med formelen aryl-NH-, hvori "aryl" er som definert ovenfor. Eksempler på arylaminoradikaler omfatter, men er ikke begrenset til fenylamino(anilido), naftlamino, 2-, 3- og 4-pyridylamino og lignende.
Uttrykket "biaryl" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til et radikal med formelene aryl-aryl hvori uttrykket "aryl" er som definert ovenfor.
Uttrykket "tioaryl" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til et radikal med formelen aryl-S-, hvori uttrykket "aryl" er som definert ovenfor. Et eksempel på et tioarylradikal er tiofenylradikalet.
Uttrykket "aroyl" som anvendt heri, alene eller i kombinasjon henviser til et radikal med formelen aryl-CO-, hvori uttryket "aryl" er som definert ovenfor. Eksempler på egnede aromatiske acylradikaler omfatter, men er ikke begrenset til benzoyl, 4-halo-benzoyl, 4-karboksybenzoyl, naftoyl, pyridylkarbonyl og lignende.
Uttryket "heterosyklus" som anvendt heri alene eller i kombinasjon henviser til en ikke-aromatisk 3- til 10-ring inneholdende i det minste et endosyklisk N-, O- eller S-atom. Heterosyklusen kan eventuelt være sammensmeltet med aryl. Heterosyklusen kan også eventuelt være substituert med i det minste en substituent som uavhengig av hverandre velges fra gruppen bestående av blant andre hydrogen, halogen, hydroksyl, amino, nitro, trifiuormetyl, trifluormetoksy, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cyano, karboksy, karboalkoksy, karboksyalkyl, okso, arylsulfonyl og aralkylaminokarbonyl.
Uttrykket "alkylheterosyklyl" som anvendt heri henviser til en alkylgruppe som tidligere definert bundet til foreldremolekylenheten gjennom en heterosyklylgruppe omfattende, men ikke begrenset til 2-metyl-5-tiazolyl, 2-metyl-l-pyrrolyl og 5-etyl-2-tienyl.
Uttrykket "heterosyklylalkyl" som anvendt heri henviser til en heterosyklylgruppe som tidligere definert bundet til foreldremolekylenheten gjennom en alkylgruppe omfattende, men ikke begrenset til 2-tienylmetyl, 2-pyridinylmetyl og 2-(l-piperidinyl)-etyl.
Uttrykket "aminal" som anvendt heri henviser til et hemiacetal med strukturen RhC(NRiRj)(NRkRi)- hvori Rh, Rj, Rj, Rk og Rj hver uavhengig av hverandre er hydrogen, alkyl eller hvilken som helst annen egnet substituent.
Uttrykket "ester" som anvendt heri henviser til -C(0)Rm, hvori Rm er hydrogen, alkyl eller hvilken som helst annen egnet substituent.
Uttrykket "karbamat" som anvendt heri henviser til forbindelser basert på karbaminsyre CH2C(0)OH.
Anvendelse av de ovenfor angitte uttrykkene er ment å omfatte substituerte og usubstituerte enheter. Substitusjoner kan være ved en eller flere grupper slik som alkoholer, etere, estere, amider, sulfoner, sulfider, hydroksyl, nitro, cyano, karboksy, aminer, heteroatomer, lavere alkyl, lavere alkoksy, lavere alkoksykarbonyl, alkoksyalkoksy, acyloksy, halogener, trilfuormetoksy, trifiuormetyl, alkyl, aralkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, cyano, karboksy, karboalkoksy, karboksyalkyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, heterosyklyl, alkylheterosyklyl, heterosyklylalkyl, okso, arylsulfonyl og aralkylaminokarbonyl eller hvilke som helst av substituentene i de foregående avsnitt eller hvilke som helst av substituentene enten bundet direkte eller ved egnede linkere. Linkerne er vanligvis korte kjeder av 1-3-atomer inneholdende en hvilken som helst kombinasjon av -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(0)0- eller -S(0)0-. Ringene kan være substituerte mange ganger.
Uttrykket "elektrontiltrekkende" eller "elektrondonerende" henviser til en substituents evne til å tiltrekke seg eller donere elektroner i forholdt il hydrogen dersom hydrogen opptar den samme posisjonen i molekylet. Disse uttrykkene er velkjente for fagmannen på området og beskrevet i Advanced Organic Chemistry av J. March, .1985, s. 16-18, inkorporert heri ved referanse. Elektrontiltrekkende grupper inkluderer blant andre halo, nitro, karboksyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, karboksaldehyd, karboks-amido, aryl, kvartærnert ammonium, trifiuormetyl og aryl lavere alkanoyl. Elektrondonerende grupper inkluderer blant andre slike grupper som hydroksy, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, aryloksy, merkapto, lavere alkyltio, lavere alkylmerkapto og disulfid. Fagmannen på området vil forstå at de foregående substituentene kan ha elektrondonerende eller elektrontiltrekkende egenskaper under ulike kjemiske betingelser. Videre omfatter den foreliggende oppfinnelse en hvilken som helst kombinasjon av substituenter valgt fra de ovenfor definerte gruppene.
De meste foretrukne elektrondonerende eller elektrontiltrekkende substituentene er halo, nitro, alkanoyl, karboksyaldehyd, arylalkanoyl, aryloksy, karboksyl, karboksamid, cyano, sulfonyl, sulfoksid, heterosyklyl, guanidin, kvarternært ammonium, lavere alkenyl, lavere alkynyl, sulfoniumsalt, hydroksy, lavere alkoksy, lavere alkyl, amino, lavere alkylamino, di(lavere alkyl)amino, amin levere alkylmerkapto, merkaptoalkyl, alkyltio og alkylditio.
Som anvendt heri er uttrykket "preparat" ment å omfatte et produkt omfattende de spesifiserte ingrediensene i en spesifisert mengde så vel som et hvilket som helst produkt som er et resultat, direkte eller indirekte av en kombinasjon av de spesifiserte ingrediensene i de spesifiserte mengder.
Ringen definert ved Y i formlene I, II og III kan være en monosyklisk heterosyklus eller aromatisk ring, eller den kan være en bisyklisk ring.
De prikkede linjene anvendt i formlene I, II og III indikerer at bindingen mellom atomene Y og W for eksempel kan være en enkel- eller dobbeltbinding dersom Y og/eller W er en substituent slik som N, C eller CH. Derfor kan ringen definert ved hjelp Y i formlene enten være mettede eller umettede avhengig av hvilken W og/eller Y som velges.
Egnede substituenter for aryl-, alkyl-, sykloalkyl-, heterosyklylgruppene eller ringen definert ved hjelp av Y og W i formlene I og II som beskrevet ovenfor, inkludere, når de er til stede, alkoholer, aminer, heteroatomer eller en hvilken som helst kombinasjon av aryl-, alkoksy-, alkoksyalkoksy-, alkyl-, sykloalkyl- eller heterosyklylgrupper enten bundet direkte eller via egnede linkere. Linkerne er typisk korte kjeder fra 1-3-atomer inneholdende en hvilken som helst kombinasjon av C, C=0, C02, O, N, S, S=0, S02, som for eksempel blant andre etere, amider, aminer, urea, sulfamider, sulfonamider.
For eksempel kan R<1>, R<2>, R<3>, R<5>, R<6>, R<7> og R<8> angitt ovenfor uavhengig av hverandre, men ikke begrenset til være: hydrogen, alkyl, fenyl, tienylmetyl, isobutyl, n-butyl, 2-tienylmetyl, l,3-tiazol-2-yl-metyl, benzyl, tienyl, 3-etoksyetyl, syklopropyl-metyl, benzylsulfanylmetyl, benzylsulfonylmetyl, fenylsulfanylmetyl, fenetylsulfanyl-metyl, 3-fenylpropylsulfanylmetyl, 4-((2-tluidinokarbonyl)amino)benzyl, 2-pyridinyletyl, 2-(lH-indol-3-yl)etyl, lH-benzimidazol-2-yl, 4-piperidinylmetyl, 3-hydroksy-4-metoksy-benzyl, 4-hydroksyfenetyl, 4-aminobenzyl, fenylsulfonylmetyl, 4-(acetylamino)fenyl, 4-metoksyfenyl, 4-aminofenyl, 4-klorfenyl, (4-(benzylsulfonyl)amino)fenyl, (4-(metyl-sulfonyl)amino)fenyl, 2-aminofenyl, 2-metylfenyl, isopropyl, 2-okso-l-pyrrolidinyl, 3-(metylsulfanyl)propyl, (propylsulfanyl)metyl, oktylsulfanylmetyl, 3-aminofenyl, 4-((2-toluidinokarbonyl)aimino)fenyl, 2-((metylbenzyl)amino)benzyl, metylsulfanyletyl, hydroksy, klor, fluor, brom, ureido, amino, metansulfonylamino, acetylamino eller etylsulfanylmetyl.
R<4> substituenten i formlene I, II og III ovenfor kan være, men er ikke begrenset til l,3-benzodioksol-5-yl, 1-naftyl, tienyl, 4-isobutoksyfenyl, 2,6-dimetylfenyl, allyloksy-fenyl, 3-brom-4-métoksyfenyl, 4-butoksyfenyl, l-benzofuran-2-yl, 2-tienyl, 3-metyl-2-tienyl, 4-metylfenyl, 3,5-bis(metyloksy)fenyl, 4-(metyloksy)fenyl, 4-fluorfenyl, 3-(metyloksy)fenyl, 3,4,5-tris(metyloksy)fenyl, 2,3-dihydro-l-benzofuran-5-yl, 3-fluorfenyl, 4-(trifluormetyl)fenyl, 4-fluor-3-(trifluormetyl)fenyl, 4-(l,l-dimetyletyl)fenyl, 3,5-dimetylfenyl, 4-hydroksyfenyl, 3,4-dimetylfenyl, 3-metyl-4-(metyloksy)fenyl, 4-hydroksy-3-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2,3-dihycro-iden-5-yl, 2-metylfenyl, 2,6-bis/metyloksy)fenyl, 2,6-dihydroksyfenyl, 4-klorfenyl, 3-klorfenyl, 3,4-diklorfenyl, 4-((trifluormetyl)oksy)fenyl, 4-etylfenyl, 4-(etyloksy)fenyl, metyl, 2-propyl eller 4,5-dihydro-l,3-oksazol-2-yl.
To uavhengige R<1->, R<2->, R<3-> eller R5-grupper kan bindes sammen og danne en ring.
R<4> og R<11> kan bindes sammen og danne en ring slik som blant andre 1-pyrroli-dino, 1-piperidino, 4-metyl-l-piperazino, 4-acetyl-l-piperazino og 4-morfolino.
R9 og R1<0> kan bindes sammen og danne en ring slik som blant andre syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl og sykloheksyl.
Forkortelser
Forkortelser som har blitt anvendt i skjemaene og eksemplene som følger er: BOC for t-butyloksykarbonyl; DMF for dimetylformamid; THF for tetrahydrofuran; DME for dimetoksyetan; DMSO for dimetylsulfoksid; NMM for N-metyl-morfolin; DIPEA for diisopropyletylamin; CDI for l,l'-karbonyldiimidazol; TBS for TRIS-buffret saltoppløsning; Ms for metansulfonyl, TMEDA for N,N,N',N'-tetrametyletylendiamin, DCE for 1,2-dikloretan, NCS for N-klorsuksinimid, NBS for N-bromsuksinimid, DPPA for difenylfosforylazid, DEAD for dietylazodikarboksylat, TFAA for trifluoreddiksyreanhydrid, DCM for diklormetan, LHMDS for litiumbis(trimetylsilyl)amid og Cbz for benzyloksykarbonyl. Aminosyrene er forkortet som følger: C for L-cystein; D for L-asperginsyre; E for L-gutaminsyre; G for glysin; H for L-histidin; I for L-isoleusin; L for L-leusin; N for L-aspargin; P for L-prolin; Q for L-glutamin; S for L-serin; T for L-treonin; V for L-valin og W for L-tryptofan.
Eksempler på fremgangsmåter som kan anvendes for fremstilling av forbindelser med formelen beskrevet ovenfor er vist i skjemaene som følger. En detaljert beskrivelse av de representative forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse er angitt i eksemplene nedenfor.
Skjema 1
Skjema 1 ovenfor illustrerer fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1
Skjema 2
Skjema 2 illsutrerer fremgangsmåten i eksempel 2 som vist nedenfor.
Skjema 3
Skjema 3 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 3 som vist nedenfor.
Skjema 4
Skjema 4 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 4 som vist nedenfor.
Skjema 5
Skjema 5 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 5 som vist nedenfor.
Skjema 6
Skjema 6 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 6 som vist nedenfor.
Skjema 7
Skjema 7 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 7 som vist nedenfor.
Skjema 8
Skjema 8 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 8 som vist nedenfor.
Skjema 9
Skjema 9 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 9 som vist nedenfor.
Skjema 10
Skjema 10 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 10 som vist nedenfor.
Skjema 11
Skjema 11 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 11 som vist nedenfor.
Skjema 12
Skjema 12 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 12 som vist nedenfor.
Skjema 13
Skjema 13 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 13 som vist nedenfor.
Skjema 14
Skjema 14 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 14 som vist nedenfor.
Skjema 15
Skjema 15 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 15 som vist nedenfor.
Skjema 16
Skjema 16 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 17 som vist nedenfor.
Skjema 17
Skjema 17 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 17 som vist nedenfor.
Skjema 18
Skjema 18 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 18 som vist nedenfor.
Skjema 19
Skjema 19 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 19 som vist nedenfor.
Skjema 20
Skjema 20 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 20 som vist nedenfor.
Skjema 21
Skjema 21 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 21 som vist nedenfor.
Skjema 22
Skjema 22 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 22 som vist nedenfor.
Skjema 23
Skjema 23 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 23 som vist nedenfor.
Skjema 24
Skjema 24 illustrerer fremgangsmåten i eksempel 24 som vist nedenfor.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes i form av farmasøytisk akseptable salter utledet fra uorganiske eller organiske syrer. Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt salt" betyr de salter som innenfor rammen en sunn medisinsk bedømmelse er egnet for anvendelse i kontakt med vevet i mennesker eller lavere dyr uten upassende toksisitet, irritasjon, allergiske responser og lignende og som er i samsvar med et fornuftig forhold mellom nytte/risiko. Farmasøytisk akseptable salter er velkjente innen området. For eksempel beskriver S.M. Berge et al. farmasøytisk akseptable salter i detalj i J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 etseq. Saltene kan fremstilles in situ i løpet av den endelige isoleringen og rensingen av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, eller separat ved å omsette en fri baseranksjon med en egnet organisk syre. Representative syreadhesjonssalter inkluderer, men er ikke begrenset til acetat, adipat, alginat, citrat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, buryrat, kamforat, kamforsulfonat, diglukonat, glycerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, fumarat, saltsyre, hyudrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat(isotionat), laktat, meleat, metansulfonat, nikotinat, 2-naftalensulfonat, oksalat, palmitoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, picrat, pivalat, propionat, suksinat, tartrat, tiooyanat, fosfat, glutamat, bikarbonat, p-toluensulfonat og undekanoat. Basiske nitrogeninneholdende grupper kan også kvartærneres med slike midler som lavere alkylhalider slik som metyl, etyl propyl og butylklorid, bromider og jodider; dialkylsulfater som dimetyl, dietyl, dibutyl og diamylsulfater; lange kjedehalider slik som decyl, lauryl, myristyl og stearylklorider, bromider og jodider; arylalkylhalider slik som benzyl og fenetylbromider og andre. Vann eller oljeløselige eller dispergerbare produkter blir derved oppnådd. Eksempler på syrer som kan anvendes for dannelse av farmasøytisk akseptable syreadhesjonssalter inkluderer slike uorganiske syrer som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og slike organiske syrer som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre og sitronsyre.
Basiske adhesjonssalter kan fremstilles in situ i løpet av den endelige isoleringen og rensingen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse ved hjelp av omsetting av en karboksylsyreinneholdende enhet med en egnet base slik som hydroksid, karbonat eller bikarbonat av et farmasøytisk akseptabelt metalkation, eller med ammonium eller et organisk primært, sekundært eller tertiært amin. Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, men er ikke begrenset til kationer basert på alkalimetaller eller jordalkali-metaller slik som litium-, natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter og lignende, og ikke toksisk kvartærner ammonium og aminkationer inkludert blant andre ammonium, tetrametylammonium, tetraetylammonium, rhetylammonium, dimetylammonium, trimetylammonium, trietylammonium, dietylammonium og etylammonium. Andre representative organiske aminer anvendelige for dannelse av baseadhesjonssalter inkluderer etylendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperidin, piperazin og lignende.
Doseringsformer for topisk administrering av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse inkluderer pulvere, spray, salver og inhalatorer. Den aktive forbindelsen blandes under sterile betingelser med en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelle nødvendige konserveringsmidler, buffere eller drivmidler som kan være krevet. Øyepreparater, øyesalver, -pulvere og -løsninger er også omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Aktuelle doseringsnivåer av aktive ingredienser i det farmasøytiske preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse kan varieres for å oppnå en mengde av de aktive forbindelsene som effektivt vil oppnå den ønskede terapeutiske respons i en spesiell pasient, preparater og administreringsmåte. Det valgte doseringsnivå vil avhenge av den spesielle forbindelsens aktivitet, administreringsrute, alvorlighetsgraden av tilstanden som behandles og tilstanden og den tidligere medisinske historen til pasienten som behandles. Imidlertid vil fagmannen kunne starte med doser av forbindelsen som er lavere enn krevet for å oppnå den ønskede terapeutiske effekt, og gradvis øke dosen inntil den ønskede effekt oppnås.
En terapeutisk effektiv mengde av en av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan, ved anvendelse i de ovenfor nevnte eller andre behandlinger, anvendes i ren form eller i fonn av et farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller forløpermedikament når slike former eksisterer. Alternativt kan forbindelsen administreres som et farma-søytisk preparat inneholdende forbindelsen av interesse i kombinasjon med en eller flere farmasøytisk akseptable eksipienser. Uttrykket "terapeutisk effektiv mengde" av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse betyr en tilstrekkelig mengde av forbindelsen for behandling av sykdommer med et fornuftig forhold mellom nytte/risiko akseptabelt for en hvilken som helst medisinsk behandling. Det skal imidlertid forstås at den totale daglige anvendelse av forbindelsene og preparatene ifølge den foreliggende oppfinnelse bestemmes av den besøkte legen innenfor rammen av en sunn medisinsk bedømmelse. Det spesifikke terapeutisk effektive doseringsnivået for en hvilken som helst pasient avhenger av ulike faktorer, omfattende sykdommen som behandles og alvorlighetsgraden av sykdommen; den spesifikke anvendte forbindelsens aktivitet; det spesifikke preparatet som anvendes; pasientens alder, kroppsvekt, generelle helse, kjønn og diett; administreringstid, administreringsrute og den spesifikke anvendte forbindelsens eksresjonshastighet; varigheten av behandlingen; medikamenter anvendt i kombinasjon eller samtidig med den spesifikke anvendte forbindelse; og andre faktorer velkjent i medisinen. For eksempel vil fagmannen kunne begynne dosering av forbindelsen ved lavere nivåer enn krevet for å oppnå den ønskede terapeutiske virkning og gradvis øke dosen inntil den ønskede effekten oppnås.
Den totale daglige dosering av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse administrert til et menneske eller et lavere dyr kan strekke seg fra omtrent 0,001 til omtrent 1000 mg/kg/dag. For oral administrering kan mer foretrukne doseringer være i området fra omtrent 0,001 til omtrent 5 mg/kg/dag. Om ønsket kan den effektive daglige dosering deles i mange doseringer for administreringsformål; følgelig kan enkel doseringspreparater inneholde slike mengder eller mange lavere mengder derav for å gi den daglige dosering.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også farmasøytiske preparater som omfatter forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse formulert sammen med en eller flere ikke-toksiske farmasøytisk akseptable bærere. De farmasøytiske preparatene kan formuleres spesielt for oral administrering i fast eller flytende form, for parenteral injeksjon eller for rektal administrering.
De farmasøytiske preparater ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres oralt, rektalt, parenteralt, intracisternalt, intravaginalt, intraperitonealt, topisk (ved hjelp av pulvere, salver eller dråper), bukalt eller som en munn- eller nesespray til mennesker eller andre pattedyr. Uttrykket "parenteralt" som anvendt heri henviser til administreringsmåter som omfatter intravenøs, intramuskulær, intraperitonal, intrasternal, subkutan og intraartikulær injeksjon og tilførsel.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk jreparat omfattende en komponent ifølge den foreliggende oppfinnelse og et fysiologisk ;olererbart fortynningsmiddel. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer en eller flere forbindelser som beskrevet ovenfor formulert i preparater sammen med en eller flere ikke-toksiske fysiologisk tolererbare eller akseptable fortynningsmidler, bærere, idjuvanser eller vesikler som kollektivt henvises heri som fortynningsmidler for blant annet parenteral injeksjon, for intranasal levering, for oral administrering i fast eller flytende form, for rektal eller topisk administrering.
Preparatene kan også leveres gjennom et kateter for lokal levering til et målsete, via en intrakoronær stent (en røranordning sammensatt av en fin armeringsnetting), eller via en biodegraderbar polymer. Forbindelsene kan også kompleksbindes til ligander, slik som antistoffer, for målrettet avlevering.
Preparater egnet for parenteral injeksjon kan omfatte fysiologisk akseptable, sterile vandige eller ikke-vandige løsninger, dispersjoner, suspensjoner eller emulsjoner og sterile pulvere for rekonstruksjon i sterile injiserbare løsninger eller dispersjoner. Eksempler på egnede vandige eller ikke-vandige bærere, fortynningsmidler, oppløsnings-midler eller vesikler inkluderer vann, etanol, polyoler (propylenglykol, polyetylenglykol, glyserol og lignende), vegetabilske oljer (slik som olivenolje), injiserbare organiske estere slik som etyloleat og egnede blandinger derav.
Disse preparater kan også inneholde adjuvanser slik som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og drivstoff. Avverging av mikroorganismers virkning kan forsikres ved ulike anti-bakterielle og anti-fungale midler, for eksempel parabener, klorbutanol, fenol, sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotone midler, for eksempel sukkere, natriumklorid og lignende. Forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske formen kan oppnås ved anvendelse av midler som forsinker absorpsjon, for eksempel aluminiummonostearat og gelatin.
Suspensjoner kan inneholde suspenderende midler i tillegg til de aktive forbindelser, for eksempel etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol og sorbitan-estere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksid, bentonitt, agar-agar og tragant eller blandinger av disse forbindelser og lignende.
I noen tilfeller er det ønskelig å senke absorpsjonen av medikamentet fra subkutane eller intramuskulære injeksjoner for å forlenge medikamentets virkning. Dette kan oppnås ved anvendelse av en flytende suspensjon av krystallinsk eller amorft materiale med dårlig vannløselighet. Medikamentets absorpsjonshasighet avhenger da av dets oppløsningshastighet som igjen kan avhenge av krystallstørrelse og krystallinsk form. Alternativt kan forsinket absorpsjon av et parenteralt administrert medikament oppnås ved oppløsning eller suspensjon av medikamentet i en oljevesikel.
Injiserbare depotformer lages ved dannelse av mikroinnkapslede matriser av medikamentet i biodegraderbare polymerer slik som polylaktid-polyglykolid. Avhengig av forholdet mellom medikament og polymer og den spesifikke anvendte polymerens natur, kan medikamentfrigjøringshastigheten kontrolleres. Eksempler på andre biodegraderbare polymerer inkluderer poly(ortoestere) og poly(anhydrider). Depotinjiserbare preparater fremstilles også ved å fange medikamentet i liposomer eller mikroemulsjoner som er forenelig med kroppsvev.
De injiserbare preparatene kan steriliseres for eksempel ved filtrering gjennom et bakterietilbakeholdende filter eller ved inkorporering av steriliserende midler i form av sterile faste preparater som kan løses eller dispergeres i sterilt vann eller andre sterile injiserbare medier rett før anvendelse.
Faste doseringsformer for oral administrering inkluderer kapsler, tabletter, piller, pulvere og granulater. I slike faste doseringsformer kan den aktive forbindelsen blandes med i det minste en inert, farmasøytisk akseptabel eksipiens eller bærer, slik som natriumsitrat eller dikalsiumfosfat og/eller
a) fyllstoffer eller ekstendere slik som stivelse, laktose, sukrose, glukose, mannitol og kiselsyre; b) bindemidler slik som karboksymetylcellulose, alginater, gelatin, polyvinyl-pyrrolidon, sukrose og akasia; c) fuktighetsbevarende midler slik som glyserol; d) nedbrytningsmidler slik som agar-agar, kalsiumkarbonat, potet- eller tapioka-stivelse, agninsyre, enkelte silikater og natriumkarbonat; e) oppløsningsforsinkende midler slik som parafin; f) absorpsjonsakseleratorer slik som kvarternære ammoniumforbindelser; g) fuktemidler slik som cetylalkohol og glyserolmonostearat;
h) absorberende midler slik som kaolin og bentonittleire, og
i) smøremidler slik som talkum, kalsiumstearat, magnesiumstearat, faste polyetylenglykoler, natriumlaurylsulfat og blandinger derav.
I tilfellet av kapsler, tabletter og piller kan doseringformen også omfatte buffringsmidler.
Faste preparater av lignende type kan også anvendes som fyllstoffer i myke og hardfylte gelatinkapsler ved anvendelse av slike eksipienser som laktose eller melke-sukker, så vel som polyetylenglykoler med høy molekylvekt og lignende.
De faste doseringsformene, tabletter, drageer, kapsler, piller og granulater kan fremstilles med overtrekk og skall slik at de løses opp i tarmen, og andre overtrekk
velkjent i den farmasøytiske formuleringsteknikk. De kan eventuelt inneholde materings-midler og kan også være av et preparat slik at de frigjør den aktive ingrediensen kun, eller delvis i en spesifikk del av fordøyelseskanalen, eventuelt på en forsinket måte. Eksempler på innpakningspreparater som kan anvendes inkluderer polymere forbindelser og voks.
Dersom det passer kan de aktive forbindelsene også være i mikroinnkapslet form, med en eller flere av de ovenfor nevnte eksipienser.
Flytende doseringsformer for oral administrering inkluderer farmasøytisk akseptable emulsjoner, løsninger, suspensjoner, siruper og eleksierer. I tillegg til de aktive forbindelsene kan de flytende doseringsformene inneholde inerte fortynningsmidler velkjent innenfor teknikkens stand slik som for eksempel vann eller andre oppløsningsmidler, løsemidler og emuleringsmidler slik som etylalkohol, isoproyl-alkohol, etylkarbonat, etylacetat, bezylalkohol, benzylbenzoat, propylenglykol, 1,3-butylenglykol, dimetylformamid, oljer (spesielt bommulsfrø-, jordnøtt-, mais-, kim-, oliven-, lakser-, og sesamfrøolje), glyserol, tetrahydrofurylalkohol, polyetylenglykoler og fettsyreestere av sorbitan og blandinger derav.
Ved siden av inerte fortynnigsmidler kan de orale preparatene også inkludere adjuvanser slik som fuktemidler, emulgeringsmidler og suspensjonsmidler, søtnings-midler, smakstilsetningsmidler og parfymemidler.
Preparater for rektal eller vaginal administrering er fortrinnsvis stikkpiller som kan fremstilles ved å blande forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse med egnede ikke-irriterende eksipienser eller bærere slik som kakaosmør, polyetylenglykol eller en stikkpillevoks som er fast ved romtemperatur, men flytende ved kroppstemperatur og derfor smelter i rektum eller i det vaginale hulrom og frigjør den aktive forbindelsen.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også administreres i form av liposomer. Som kjent i teknikkens stand kan liposomer vanligvis utledes fra fosfolipider eller andre lipidforbindelser. Liposomer dannes ved hjelp av mono- eller multi-lamellære hydratiserte flytende krystaller som dispergeres i et vandig medium. Et hvilket som helst ikke-toksisk, fysiologisk akseptabelt og metaboliserbart lipid i stand til å danne liposomer kan anvendes. De foreliggende preparater i liposomform kan inneholde i tillegg til forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse, stabilisatorer, konserveringsmidler, eksipienser og lignende. Foretrukne lipider er naturlige og syntetiske fosfolipider og fosfatidylcholiner (lecitiner) anvendt separat eller sammen.
Fremgangsmåter for å fremstille liposomer er velkjent innenfor området. Se for eksempel Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976), s. 33 et seg.
Uttrykket "farmasøytisk akseptabelt forløpermedikament" som anvendt heri henviser til forløpermedikamenter av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse som innenfor rammen av en sunn medisinsk bedømmelse er egnet for anvendelse i kontakt med humant vev og vev til lavere dyr uten å medføre toksisitet, irritasjon, allergiske responser og lignende, i samsvar med et fornuftig forhold mellom nytte/risiko og effektivt for deres tiltenkte anvendelse så vel som zwitterioniske former av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse er mulig. Forløpermedikamenter av den foreliggende oppfinnelse kan raskt overføres in vivo til foreldreforbindelsen med ovenfor nevnte formel, for eksempel ved hydrolyse i blod. En nøye beskrivelse er tilveiebrakt i T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 av A.C.S. Symposium Series og i Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Desing, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987), herved inkorporert ved referanse.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse som dannes ved in vivo omdanning av en ulik forbindelse som ble administrert til et pattedyr er ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse.
Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere som stereoisomerer hvori asymmetriske eller kirale sentere er tilstede. Disse steroisomerer er "R" eller "S" avhengig av konfigurasjonen av substituentene rundt det kirale karbonatom. Den foreliggende oppfinnelse omfatter ulike stereoisomerer og blandinger derav. Steroisomerer inkluderer enantiomerer og diastereomerer og blandinger av enantiomerer og diastereomerer. Individuelle stereoisomerer av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles syntetisk fra kommersielt tilgjengelig utgangsmaterialer som inneholder asymmetriske eller kirale sentere eller fremstilles fra racemiske blandinger etterfulgt av oppløsninger velkjent for fagmannen på området. Disse oppløsnigsfremgangsmåter er eksemplifisert ved hjelp av (1) tilknytning av en enantiomer blanding med et kiralt hjelpestoff, separering av den resulterende blandingen av diastereomerer ved rekrystallisering eller kromatografi og frigjøring av det optisk rene produktet fra hjelpestoffet eller (2) direkte separering av blandingen med optiske enantiomerer på kirale kromatografikolonner.
Forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse kan eksistere i usolvatiserte så vel som solvatiserte former, inkludert hydratiserte former slik som hemihydrater. Vanligvis er de solvatiserte formene, med farmasøytisk akseptable oppløsningsmidler slik som vann og etanol blant andre, likeverdige med de usolvatiserte formene for formålene ifølge den foreliggende oppfinnelse.
I et annet aspekt omfatter den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for inhibering av bindingen av a4pi-integrin til VCAM-1. En fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes enten in vitro eller in vivo. I henhold til en fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse, eksponeres en celle som uttrykker a4Pi-integrin med en celle som uttryker VCAM-1 i nærvær av en effektiv inhiberende mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse.
En celle som uttryker a4p1-integrin kan være en naturlig forekommende hvit blodcelle, mastcelle eller andre celletyper som naturlig uttrykker a4Pi på celleoverflaten, eller en celle transfektert med en ekspresjonsvektor som inneholder et polynukleotid (f.eks. genomisk DNA eller cDNA) som koder for a4Pi-integrinet. I en spesielt foretrukket utførelsesform er cc4Pi-integrin tilstede på overflaten av en hvit blodcelle slik som en monocytt, en lymfocytt eller en granulocytt (f.eks. en eosinofil eller basofil).
En celle som uttrykker VCAM-1 kan være en naturlig forekommende celle (f.eks. en endotelcelle) eller en celle transfektert med en ekspresjonsvektor inneholdende et polynukleotid som koder for VCAM-1. Fremgangsmåter for fremstilling av transfekterte celler som uttrykker VCAM-1 er velkjent innenfor området.
Når VCAM-1 finnes på celleoverflaten induseres fortrinnsvis VCAM-1 ved in-flammatoriske cytokiner slik som tumornekrosefaktor-a, interleukin-4 og interleukin-ip.
Når celler som uttryker o^Ppintegrin og VCAM-1 er i en levende organisme, administreres en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse i en effektiv mengde til den levende organismen. Fortrinnsvis er forbindelsen i et farmasøytisk preparat ifølge den foreliggende oppfinnelse. En fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelse er spesielt anvendelig ved behandling av sykdommer assosiert med ukontrollert migrering av hvite blodceller til skadet vev. Slike sykdommer inkluderer, men er ikke begrenset til astma, atrosklerose, reumatoid artritt, allergi, multiple sklerose, lupus, inflammatorisk tarmsykdom, transplantatavstøtning, kontakt hypersensitivitet, type I diabetes, leukemi og hjernekreft. Administrering utføres fortrinnsvis via intravaskulær-, subkutan-, intranasal-, transdermal- eller oral avlevering.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for selektiv inhibering av o^Pi-integrinbinding til et protein omfattende eksponering av integrinet til proteinet i nærvær av en effektiv inhiberende mengde av en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse. I en foretrukket utførelsesform uttrykkes 0:4Pi-integrinet på celleoverflaten, enten naturlig forekommende eller en celle transformert for å uttrykke a4Pr integrin.
Proteinet, hvis 0^ binder til, kan uttrykkes enten på en celleoverflate eller være en del av den ekstracellulære matrix. Spesielt foretrukne proteiner er fibronektin eller invasin.
Forbindelsenes evne ifølge den foreliggende oppfinnelse til å hemme binding beskrives heretter i detalj i eksemplene. Disse eksemplene presenteres for å beskrive foretrukne utførelsesformer og utnyttelser av oppfinnelsen, og er ikke ment å begrense oppfinnelsen med mindre det er uttrykt på annen måte i de tilføyde kravene.
Eksempel 1
Syntese av (3S)-3-{[({ l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-etyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (10).
Trinn 1: Forbindelse 1 (20,8 g, 135 mmol) ble løst i metanol (270 ml) og palladium på karbon (10% Pd tørrvekt basis, Degussa type E101 NE/W, -50% vanninhold, 5,75 g, 2,7 mmol Pd) ble tilsatt. Atmosfæren ble erstattet med hydrogen (strømkrets mellom vakuum og hydrogen fra en ballong 5 ganger), blandingen ble rørt over natt og deretter filtrert. Filtratet ble konsentrert under vakuum og resten ble tatt opp i 1:1 heksan:etylacetat blanding og vasket med en 4:1 blanding av vann og mettet NaHC03, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 2 (12,43 g, 74%) som et hvitt fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten rensing.
Trinn 2: Forbindelse 2 (2,64 g, 21,3 mmol) ble løst i diklormetan (50 ml) og kjølt til 0°C. Den kalde løsningen ble behandlet sekvensielt med trietylamin (3,6 ml, 25,6 mmol) og triemtylacetylklorid (2,9 ml, 23,4 mmol). Løsningen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter kokt under tilbakeløpskjøling over natten. Blandingen ble fordelt mellom diklormetan og vandig NaOH (2N). Det organiske laget ble vasket med saltopp-løsning, tørket over MgSC>4 og filtrert, og filtratet ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 3 (3,33 g, 75%).
Trinn 3: Forbindelse 3 (0,50 g, 2,4 mmol) ble løst i tørr THF (9,6 ml) og TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmol) under en tørr nitrogenatomosfære. Den resulterende løsningen ble kjølt mellom -20 og -10°C og behandlet sekvensielt med n-butyllitium (1,6 M i heksan 2,25 ml) og t-butyllitium (1,7 M i pentan, 2,1 ml) dråpevis via en sprøyte. Etter 30 minutter ble badtemperaturen tillatt å bli -5 til 0°C, og behandlet med etyljodid via en sprøyte (0,77 ml, 9,6 mmol). Løsningen ble rørt ved 0°C i 2 timer, og deretter ved romtemperatur over natten. Blandingen ble stanset med metanol og konsentrert til tørrhet. Resten ble renset ved filtrering gjennom en silica gel, eluering med 3:1 heksan:etylacetat,
og deretter rekrystallisert fra heksan hvilket ga forbindelse 4 (0,32 g, 56%).
i Trinn 4: Forbindelse 4 (0,32 g, 1,3 mmol) ble løst i iseddik (4,5 ml) og behandlet med kaliumjodid (0,65 g, 3,9 mmol). Den resulterende blandingen ble varmet i et oljebad regulert ved 115°C i 1 time. Blandingen ble kjølt, fortynnet med vann og justert til pH 6 ved anvendelse av 2N NaOH og 2N HC1. Blandingen ble ekstrahert med kloroform (4
ganger). De kombinerte ekstraktene ble vasket med vandig natriumtiosulfat, tørket over » MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga forbindelse 5
(0,25 g, 86%) som et hvitt fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten videre rensing.
Trinn 5: Forbindelse 5 (0,25 g, 1,1 mmol) ble løst i THF (45 ml) og behandlet dråpevis med en løsning av kaliumbis(trimetylsilyl)amid (0,5 M i toluen, 2,7 ml) ved
0°C. Den resulterende løsningen ble behandlet med 2-klorobenzylbromid (0,16 ml, 1,2
> mmol) og løsningen ble tillatt varmet til romtemperatur over natten. Blandingen ble delt mellom 2N HC1 og etylacetat. Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi (Si02, gradienteluering 4:1 ombytting til 2:1 heksan:etylacetat) hvilket
ga forbindelse 6 (0,16 g, 41%).
i Trinn 6: Forbindelse 6 (0,16 g, 0,46 mmol) ble suspendert i 1:1 vann:konsentrert HC1 (4,6 ml). Suspensjonen ble brakt til tilbakeløp i 4 timer, hvor forbindelsen i løpet av denne tiden ble oppløst. Blandingen ble kjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med dietyleter. Den vandige fasen ble justert basisk med overskudd av mettet bikarbonat-løsning, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble kombinert, vasket
med saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 7 (0,081 g, 67%).
Trinn 7: Forbindelse 7 (0,080 g, 0,30 mmol) ble løst i 1,2-dikloretan (1,2 ml) og DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) og kjølt til 0°C. Den kalde løsningen ble behandlet raskt med en løsning av fosgen (1,93 M i toluen, 0,170 ml, 0,33 mmol). Etter 30 minutter ble en løsning av forbindelse 8 (0,068 g, 0,33 mmol) i 1,2-dikloretan (0,5 ml) raskt tilsatt via en sprøyte. Den resulterende blandingen ble varmet til 55°C i 1 time. Blandingen ble delt mellom diklormetan og 2N HC1. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørket over MgSC>4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 9 (0,110 g, 74%).
Trinn 8: Forbindelse 9 (0,11 g, 0,22 mmol) ble løst i 2:1 THF:H20 (0,88 ml) og behandlet med en løsning av 2N NaOH (0,33 ml). Metanol ble tilsatt dråpevis inntil en homogen løsning ble oppnådd. Blandingen ble rørt i 20 minutter, fortynnet med vann og vasket med etyleter. Det vandige laget ble surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert, hvilket ga (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-etyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (10, 0,095 g, 92%).
Eksempel 2
Syntese av (3S)-3-{[({6-metyl-2-okso-1 -(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oksy]-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (15).
Trinn 1: Til en suspensjon av forbindelse 11 (1,0 g, 5,9 mmol) og K2C03 (2,40 g, 17,6 mmol) i aceton (50 ml) ble benzylbromid (2,31 g, 13,5 mmol) tilsatt. Etter koking med tilbakeløpskjøling over natt ble reaksjonen avkjølt og blandingen ble delt mellom etylacetat og mettet NaHC03. Det organiske laget ble vasket med fortynnet HC1 og saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert, hvilket ga forbindelse 12 (1.60 g, 80%).
Trinn 2: Forbindelse 12 (0,30 g, 0,86 mmol), sinkpulver (0,30 g, 4,6 mmol) og mettet vandig NH4C1 (0,30 ml) ble blandet i MeOH (18 ml). Denne blandingen ble tillatt rørt ved romtemperatur i 1 time før ytterligere sink (0,30 g, 4,6 mmol) ble tilsatt. Den resulterende heterogene blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Etter filtrering av den varme blandingen og konsentrering av filtratet under redusert trykk, ble resten oppløst i etylacetat og vasket med mettet vandig NaHC03 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga forbindelse 13 (0,18 g, 66%).
Trinn 3: Forbindelse 13 (0,30 g, 0,94 mmol) og DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol) ble løst i CH2C12 og blandingen ble kjølt til 0°C. Fosgen (1,9 M i toluen, 0,55 ml, 1,0 mmol) ble tilsatt dråpevis til løsningen. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter før forbindelse 8 (0,19 g, 0,94 mmol) i CH2C12 (2 ml) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble rørt ved romtemperatur over natten, deretter helt i etylacetat og vasket med mettet vandig NaHCC>3, IN HC1 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hurtig kromatografi på silica gel, eluert med 1:1 økende til 1:2 heksan:etylacetat hvilket ga forbindelse 14 (0,33 g, 64%).
Trinn 4: En løsning av forbindelse 14 (0,33 g, 0,6 mmol) i THF (6 ml) ble behandlet med 2N NaOH (2 ml). MeOH ble tilsatt inntil en homogen løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og helt over i H20 (50 ml). Det. vandige laget ble vasket med dietyleter (2 ganger), og deretter surgjort med IN HC1. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2 ganger). De kombinerte etylacetat ekstraktene ble vasket med saltoppløsning (2 ganger), tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga (3S)-3-{[({6-metyl-2-okso-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oksy]-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]-amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (15, 0,26 g, 90%) som et grå-hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 124-126 °C.
Eksempel 3
Syntese av (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-klorfenyl)metyl]-6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (22).
Trinn 1: Til en løsning av forbindelse 11 (10,00 g, 58,8 mmol) i vannfritt DMF (120 ml) ved 0°C ble NaH (60% dispersjon i mineralolje, 5,40 g, 135 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter før tilsetting av 2-klorbenzylklorid (12,3 g, 76,4 mmol). Etter røring ved 55°C over natt ble blandingen helt over i isvann og vasket 2 ganger med Et20. Det vandige laget ble surgjort og filtrering av det resulterende presipitatet ga forbindelse 16 (14,7 g, 85%).
Trinn 2: Til en flaske inneholdende forbindelse 16 (8,00 g, 28,6 mmol) forseglet med en gummi skillvegg og ballong ved romtemperatur under tørr nitrogenatmosfære, ble POCl3 (30,0 ml, 322 mmol) tilsatt via en sprøyte. Nitrogenstrømmen ble fjernet og reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved 70°C, deretter helt over is (300 ml) og rørt i 30 minutter. Den resulterende blandingen ble ekstrahert med diklormetan (300 ml) og den organiske fasen ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga forbindelse 17 (7,3 g, 86%) som et mørkebrunt fast stoff.
Trinn 3: Til en 250 ml flaske utstyr med kondensator og gummi skillevegg tilpasset med en ballong, ble en løsning av forbindelse 17 (2,1 g, 7,05 mmol), metanol (55 ml) og vandig ammoniumhydroksid (28-30%, 70,0 ml, 1,14 mmol) tilsatt ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble varmet til 65°C i 60 timer, kun med åpning til ballongen. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 18 (1,5 g, 76%) som et brunt fast stoff.
Trinn 4: Til en løsning av forbindelse 18 (0,3 g, 1,02 mmol) i metanol (50 ml) ved romtemperatur, ble mettet vandig ammoniumklorid (2 ml) og sinkstøv (0,30 g, 4,6 mmol) tilsatt sekvensielt. Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur ble ytterligere sink tilsatt (0,30 g, 4,6 mmol) og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert varm og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble delt mellom etylacetat og IN NaOH. Løsningen ble filtrert og den vandige fasen ekstrahert med etylacetat. De kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 19 (0,21 g, 78%) som et brunt fast stoff.
Trinn 5: En løsning av forbindelse 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) og forbindelse 20 (0,14 g, 0,38 mmol) i vannfritt DMF (5 ml) ble varmet til 50°C over natten. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med etylacetat (60 ml). Det organiske laget ble vasket med 0,5N NaOH (3 x 30 ml) og saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved hurtig kromatografi på silica gel, eluert med 9:1 økende til 17:3 CHCl3:MeOH hvilket ga forbindelse 21 (0,120 g, 65%) som et gult skum.
Trinn 6: En løsning av forbindelse 21 (0,120 g, 0,25 mmol) i THF (6 ml) ble behandlet med 2N NaOH (2 ml). Metanol ble tilsatt inntil en homogen løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og helt over i H20 (50 ml). Det vandige laget ble vasket med dietyleter (2 ganger), og deretter sugjort med IN HC1. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2 ganger). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med saltoppløsning (2 ganger), tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk hvilket ga (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-klorfenyl)metyl]-6-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (22,0,100 g, 89%) som et grå-hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 145-147°C.
Eksempel 4
Syntese av (3S)-3-[({ [ 1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-(metyloksy)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre.
Trinn 1: Til en løsning av forbindelse 23 (10,00 g, 64,0 mmol) i vannfritt DMF (130 ml) ved 0°C ble NaH (60% dispersjon i mineralolje, 5,90 g, 147 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter før tilsetting av 2-klorobenzylklorid (13,4 g, 83,8 mmol). Etter røring ved 55°C over natten ble blandingen helt over i isvann og vasket med Et20 (2 ganger). Det vandige laget ble surgjort og filtrering av det resulterende presipitatet ga forbindelse 24 (13,5 g, 75%).
Trinn 2: En suspensjon av forbindelse 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2C03 (0,85 g, 6,2 mmol) og Mel (1,18 g, 8,3 mmol) i aceton (20 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med mettet vandig NaHC03, IN HC1 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 25 (0,76 g, 70%).
(3 S)-3-[({ [ 1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-(metyloksy)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl]-amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 25 i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 2. MS: Beregnet: (M+H)<+> = 469,93; Funnet: (M+H)<+> = 470,01.
Eksempel 5
Syntese av (3S)-3-{[({ l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-fluor-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre.
Trinnl : Forbindelse 3 (0,65 g, 3,1 mmol) ble løst i tørr THF (12,4 ml) og TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) under en tørr nitrogenatmosfære. Den resulterende løsningen ble kjølt til mellom -15 og -10°C, og N-butyllitium (1,6M i heksan, 7,75 ml, 12,4 mmol) ble tilsatt dråpevis via en sprøyte. Etter 1,5 timer ble en løsning av N-fluorbenzensulfonimid (1,07 g, 3,4 mmol) i THF (5 ml) raskt tilsatt til den kalde løsningen via en sprøyte. Løsningen ble rørt ved 0°C i 1 time, deretter ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble stoppet med vann og ekstrahert med kloroform (4 ganger). De kombinerte organiske ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved kromatografi (Si02, plug gel, ved anvendelse av 4:1 ombytting til 3:1 heksan:etylacetat), hvilket ga forbindelse 26 (0,177 g,25%l).
(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-fluor-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)-karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 26 i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. MS: Beregnet: (M+H)<+> = 458,12; Funnet: (M+H)<+> = 458,01.
Eksempel 6
Syntese av (3S)-4-klor-3-{[({ l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre.
Trinn 1: Forbindelse 3 (0,65 g, 3,1 mmol) ble løst i THF (21 ml) og TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmol) og kjølt til -15°C. Løsningen ble behandlet med N-butyllitium (1,6M i heksan, 4,8 ml, 7,8 mmol). Blandingen ble oppbevart ved mellom -20 og -10°C i 1 time, deretter kjølt til -78°C. Fast N-klorosuksinimid (0,45 g, 3,4 mmol) ble tilsatt mens apparatet var under en positiv strøm av nitrogen. Reaksjonen ble gradvis tillatt varmet til romtemperatur og deretter rørt over natten. Blandingen ble stanset med vann og ekstrahert med kloroform (4 ganger). De organiske lagene ble kombinert, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble rekrystallisert fra heksan, hvilket ga forbindelse 27 (0,25 g, 33%).
(3 S)-4-klor-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-1,2-dmydro-3-pyridinyl} amino)-karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 27 i henhold til fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 7
Syntese av (3S)-4-brom-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre.
Trinn 1: Forbindelse 3 (2,00 g, 9,6 mmol) ble løst i tørr THF (32 ml) og TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) under en tørr nitrogenatmosfære. Den resulterende løsningen ble kjølt til mellom -20 og -10°C, og N-butyllitium (1,60M i heksan, 18,0 ml, 28,8 mmol) ble tilsatt dråpevis via en sprøyte. Ved slutten av tilsettingen ble løsningen kjølt til -78°C og brom (0,49 ml, 10,5 mmol) ble tilsatt dråpevis via en sprøyte. Løsningen ble sakte tillatt varmet opp til romtemperatur over natt, deretter stanset med vann og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble tørket over MgSC>4 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra heksan, hvilket ga forbindelse 28 (1,38 g, 48%) som et gyllent hvitt fast stoff.
(3S)-4-brom-3-{ [({l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 28 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 8
Syntese av (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (32).
Trinn 1: Til en løsning av forbindelse 24 (1,5 g, 5,3 mmol) i metanol (50 ml) ved romtemperatur ble mettet ammoniumklorid (1,5 ml) og sinkstrøv (1,5 g, 23 mmol) tilsatt sekvensielt. Etter røring i 30 minutter ved romtemperatur ble ytterligere sinkstøv (1,5 g, 23 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert mens den enda var varm, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. HC1 (IN) ble tilsatt til den resulterende resten inntil pH var tilnærmet 4, og det resulterende prisipitatet ble samlet ved filtrering, hvilket ga forbindelse 29 (0,80 g, 57%) som et brunt fast stoff.
Trinn 2: En løsning av forbindelse 29 (0,26 g, 1,0 mmol) og CDI (0,25 g, 1,6 mmol) i DMF (10 ml) ble varmet til 70°C over natten. Etter kjøling til romtemperatur ble blandingen fortynnet med etylacetat og vasket med IN HC1 (3 ganger) og saltopp-løsning). Det organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 30 (0,14 g, 50%) som et brunt fast stoff.
Trinn 3: En løsning av forbindelse 30 (0,1 g, 0,36 mmol) og forbindelse 8 (0,082 g, 0,40 mmol) i vannfritt DMF (5 ml) ble varmet til 70°C over natten. Blandingen ble kjølt, fortynnet med etylacetat og vasket med IN HC1 (3 ganger) og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSC>4 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hurtig kromatografi (Si02), eluert med 9:1 CHCl3:MeOH, hvilket ga forbindelse 31 (0,17 g, 97%).
Trinn 4: En løsning av forbindelse 31 (0,170 g, 0,35 mmol) i THF (3 ml) ble behandlet med 2N NaOH (1 ml). Metanol ble tilsatt inntil en homogen løsning ble oppnådd. Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter og helt over i H20 (50 ml). Det vandige laget ble vasket med dietyleter (2 ganger) og deretter surgjort med IN HC1. Det vandige laget ble ekstrahert med etylacetat (2 ganger). De kombinerte etylacetatekstraktene ble vasket med saltoppløsning (2 ganger), tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)me1yl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (32, 0,150 g, 94%) som et grå-hvitt fast stoff. Smeltepunkt: 113-115°C.
Eksempel 9
Syntese av (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre.
Trinn 1: Forbindelse 33 (fremstilt fra forbindelse 28 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1 (0,20 g, 0,50 mmol)) ble løst i DMF (1,8 ml) og vann (0,7 ml) og behandlet med K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) og fenylborsyre (0,113 g, 0,93 mmol). Den resulterende blandingen ble deoksygenert (bytting mellom vakuum og nitrogen 5 ganger), deretter ble tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (8,7 mg, 0,050 mmol) tilsatt. Blandingen ble deoksygenert som tidligere og varmet ved 90°C over natten. Blandingen ble kjølt, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat (2 ganger). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert gjennom silica gel og konsentrert under redusert trykk. Resten ble suspendert i 1:1 vann:konsentrert HC1 (2 ml) og acetonitril (0,5 ml). Suspensjonen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 1 time, deretter kjølt og delt mellom etylacetat og mettet vandig NaHC03. Etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hurtig kromatografi (Si02, 3:1 heksan/etylacetat) hvilket ga forbindelse 34 (0,15 g, 94%). Dette materialet ble anvendt uten rensing.
(3 S)-3-{[({1-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-fenyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl}-amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 34 i henhol til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1. <*>H NMR (400 MHz, CD3OD): 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J=5,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,0 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 3H). ;Eksempel 10 ;Syntese av (3S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-okso-1 -(fenylmety 1)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre (43). ;Trinn 1: Forbindelse 35 (2,00 g, 18,2 mmol) ble løst i 30 ml tørr metanol. Til dette ble benzylamin (1,97 g, 18,2 mmol) og trietylamin (2,0 g, 20,0 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 50°C i 3 timer, og deretter konsentrert under redusert trykk. Resten ble delt mellom H20 og CH2C12. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 36 (2,3 g, 82%). ;Trinn 2: Til en løsning av forbindelse 37 (3,50 g, 26,5 mmol) i etanol (10 ml) og pyridin (5 ml) ble isovaleraldehyd (2,8 ml, 27 mmol) og piperidin (1 ml) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløpskjøling i 3 timer og konsentrert under redusert trykk. Resten ble delt mellom 2N HC1 (15 ml) og etylacetat (30 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silica gel kromatografi, eluert med 2:1 heksan:etylacetat hvilket ga forbindelse 38 (3,6 g, 67%). ;Trinn 3: En løsning av forbindelse 38 (2,5 g, 12,48 mmol) og forbindelse 36 (2,52 g, 13,7 mmol) i tørr metanol (25 ml) ble varmet med kraftig tilbakeløpskjøling i 3 timer, avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silica gel og eluert med 2:1 heksan:etylacetat, hvilket ga forbindelse 39 (2,75 g, 69%). ;Trinn 4: En løsning av forbindelse 39 (2,5 g, 7,9 mmol) i CC14 (15 ml) ble NBS (1,4 g, 8,0 mmol), K2C03 (11,0 g, 80,0 mmol) og benzoylperoksid (50 mg, 0,20 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet med tilbakeløpskjøling i 1 time, kjølt til romtemperatur, fortynnet med H20 og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silica gel, eluert med 3:1 heksan:etylacetat, hvilket ga forbindelse 40 (0,62 g, 25%). ;Trinn 5: Forbindelse 40 (0,60 g, 1,9 mmol) ble behandlet med 2N NaOH (5 ml) og THF (3 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 41 (560 mg, 98%). ;Trinn 6: Til en løsning av forbindelse 41 (0,56 g, 1,86 mmol) i tørr benzen (10 ml) ble difenylfosforylazid (0,56 g, 2,0 mmol) og trietylamin (2,02 g, 2,0 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble varmet til 90°C i 1 time, deretter ble en løsning av forbindelse 8 (0,39 g, 1,9 mmol) i benzen (2 ml) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved 90°C i ytterligere 1 time, kjølt til romtemperatur, fortynnet med 10% vandig ammoniumklorid og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble kromatografert på silica gel, eulert med 7:3 etylacetat:heksan, hvilket ga forbindelse 42 (0,38 g, 40%). ;Trinn 7: Til en løsning av forbindelse 42 (0,35 g, 0,7 mmol) i 1:1 blanding av THF:MeOH (8 ml) ble 2N NaOH (8 ml) tilsatt. Reaksjonen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, surgjort med 2N HC1 (10 ml) og ekstrahert med etylacetat (20 ml). Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (3S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-okso-1 -(fenylmetyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre (43, 250 mg, 75%). MS: Beregnet: (M+H)<+> = 477,25 m/z; Funnet: (M+H)<+> 477,17 m/z. ;Eksempel 11 ;Syntese av (3S)-3-[({[2-metyl-6-okso-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]-amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre. ;Trinn 1: En løsning av forbindelse 36 (2,3 g, 15,5 mmol) og forbindelse 44 (3,36 g, 15,5 mmol) i absolutt etanol (35 ml) ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3 timer og konsentrert. Resten ble kromatografert på en silica gel, eluert med 1:1 etylacetat:heksan, hvilket ga forbindelse 45 (1,87 g, 55% utbytte). ;(3 S)-3-[({ [2-metyl-6-okso-1 -(fenylmetyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}-karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 45 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 10. ;'H NMR (400 MHz, CD3OD): 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, 1H). ;Eksempel 12 ;Syntese av (3S)-3-{[({ l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]-amino} karbonyl)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-mety lfeny l)propionsyre. ;Trinn 1: Til en løsning av forbindelse 46 (fremstilt i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 3, 0,50 g, 1,8 mmol) i THF (10 ml) ved 0°C ble NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,23 g, 5,1 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt i 10 minutter ved 0°C, deretter ble etylisocyanat (0,65 g, 9,15 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 uke, stanset med IN HC1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 47 (0,60 g). Dette materialet ble anvendt uten rensing. ;(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino}-karbonyl)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 47 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 3. Smeltepunkt: 128-130°C. ;Eksempel 13 ;Syntese av (3S)-3-{[({ l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre. ;Trinn 1: Til en løsning av forbindelse 48 (2,00 g, 9,70 mmol) i vannfritt DMF (25 ml) ved 0°C ble NaH (60% dispersjon i mineralolje, 0,89 g, 22 mmol) tilsatt. Blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter før tilsetting av 2-klorbenzylklorid (2,03 g, 12,6 mmol). Etter røring ved 55°C over natten, ble blandingen helt over i isvann og vasket med Et20 (2 ganger). Det vandige laget ble surgjort og filtrering av det resulterende presipitatet ga forbindelse 49 (3,45 g). Dette materialet ble anvendt uten rensing. ;(3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-kinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra forbindelse 49 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 8. Smeltepunkt: 134-136°C. ;Eksempel 14 ;Syntese av (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-5-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (56). ;Trinn 1: Til en suspensjon av forbindelse 51 (1,67 g, 9,81 mmol) i DMF (33 ml) ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære, ble 2-klorobenzylamin (1,30 ml, 10,8 mmol) og EDCI (2,35 g, 12,3 mmol) tilsatt sekvensielt. Den resulterende blandingen ble rørt kraftig ved romtemperatur i 5 timer, fortynnet med etylacetat og vasket med 2N HC1, H20 (3 ganger), mettet vandig NaHC03 og saltløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04 og filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 52 (2,55 g, 100%) som et blekt gult fast stoff. ;Trinn 2: En løsning av forbindelse 52 (555mg, 2,17 mmol) og 3-dimetylamino-2-metylpropenal (738 mg, 6,5 mmol) i absolutt etanol (4,3 ml) og iseddik (0,22 ml) ble varmet med tilbakeløpskjøling over natten. Den resulterende blandingen ble kjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og vasket med 2N HC1 (2 ganger), H20 og saltløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble renset ved kromatografi på silica gel, eluert med 7:1, økende til 1:1 heksan:etylacetat og endelig 19:19:2 heksan:etylacetat:metanol, hvilket ga forbindelse 53 (182 mg, 27%) som en gul olje. ;Trinn 3: Til en løsning av forbindelse 53 (167 mg, 0,55 mmol) i THF (3 ml) ble 2N NaOH (1 ml) og metanol (2 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt i 15 minutter, fortynnet med H20 og ekstrahert med etyleter. Det vandige laget ble surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med H20 og saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 54 (139 mg, 91%) som et hvitt fast stoff. ;Trinn 4: Til en suspensjon av forbindelse 54 (175 mg, 0,63 mmol) i THF (6,7 ml) og DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære, ble DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol) tilsatt via en sprøyte. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter, deretter varmet med tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Blandingen ble tillatt kjølt til romtemperatur og en løsning av forbindelse 8 (278 mg, 1,34 mmol) i THF (6,0 ml) ble tilsatt via en kanyle sammen med en THF-rensing (0,7 ml). Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, fortynnet med etylacetat og vasket med 2N HC1 (2 ganger), mettet vandig NaHC03 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgSC>4, filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silica gel kromatografi, eluert med 7:3, deretter 3:2 og endelig 1:1 heksan:etylacetat, hvilket ga forbindelse 55 (60 mg, 20%) som en fargeløs olje. ;Trinn 5: Til en løsning av forbindelse 55 (60 mg, 0,12 mmol) i THF (3 ml), ble 0,192 N NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) og metanol (2 ml) tilsatt. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter fortynnet med H20. Det organiske oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk, og den resulterende vandige blandingen ble ekstrahert med etyleter. Den vandige fasen ble lyofilisert, hvilket ga (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-5-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)-karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre (56, 56 mg, 95%) som et grå-hvitt fast stoff. MS: Beregnet for (C24H23CIN3O4)": 452,14 m/z; Funnet: 451,99 m/z. ;Eksempel 15 ;Syntese av (3S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({[2-okso-1 -(2-tienylmetyl)-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre (62). ;Trinn 1: Til en løsning av 2-tiofenmetanol (1,015 g, 8,89 mmol) i CH2C12 (17,8 ml) nedkjølt til °C under en tørr nitrogen atmosfære, ble trietylamin (2,98 ml, 21,4 mmol) og metansulfonylklorid (0,69 ml, 8,9 mmol) tilsatt sekvensielt ved hjelp av en sprøyte. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og deretter ble 2-hydroksy-3-nitropyridin (1,496 g, 10,7 mmol) og 4-dimetylaminopyridin (katalyttisk) tilsatt. Blandingen ble gradvis tillatt varmet opp til romtemperatur og deretter rørt over natten. Blandingen ble fortynnet med etylacetat og vasket med 2N HC1, H20, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 58 (395 mg) som et gult voksaktig fast stoff. Dette materialet ble anvendt uten rensing. ;Trinn 2: Jernpulver (154 mg, 2,8 mmol, -325 mesh) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 58 (330 mg, 1,40 mmol) i iseddik (6,6 ml) ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære. Den resulterende løsningen ble varmet til 60°C i et oljebad under kraftig røring i 20 minutter. Blandingen ble kjølt til romtemperatur, fortynnet med etylacetat og filtrert gjennom celite. Filtratet ble vasket med H20, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert, og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble filtrert gjennom en silica gel eluert med 1:1 heksan:etylacetat økende til 1:3 heksan:etylacetat, hvilket ga forbindelse 59 (188 mg, 12% for 2 trinn) som et grønn-aktig fast stoff. ;Trinn 3: N.N-diisopropyletylamin (0,23 ml, 1,30 mmol) og fosgen (0,31 ml, 1,9M i toluen, 0,59 mmol) ble tilsatt sekvensielt ved hjelp av en sprøyte til en løsning av forbindelse 59 (111 mg, 0,54 mmol) i CH2C12 (2,7 ml) kjølt til 0°C under en tørr nitrogenatmosfære. Den resulterende blandingen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og deretter ble en løsning av P-aminoester 60 (167 mg, 0,70 mmol) i CH2C12 (2,7 ml) tilsatt ved hjelp av en kanyle sammen med en CH2Cl2-stråle (1,0 ml). Den resulterende blandingen ble tillatt varmet til romtemperatur, rørt i 2 timer, fortynnet med etylacetat og vasket med 2N HC1, H20, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silica gel kromatografi, eluert med 1:1 heksan:etylacetat, hvilket ga forbindelse 61 (231 mg, 91%) som et purpurfarget skum. ;Trinn 4: NaOH (2 ml, 2N i H20,4 mmol) og metanol (nok til å gi en klar oppløsning, tilnærmet 2 ml) ble tilsatt til en løsning av ester 61 (227 mg, 0,48 mmol) i THF (6 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble rørt i 15 minutter og ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble surgjort med HC1 (2N) og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med saltopp-løsning, tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 62 (191 mg, 90%) som et hvitt fast stoff. ;'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 8 2,63 (d, J=7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J=8,4, 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd, J=7,5, 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=8,l, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,88 (d, J=l,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=5,l, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J=3,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J=7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J=5,l, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J=8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J=7,5, 1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H). ;Eksempel 16 ;Syntese av (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-okso-l-(2-tienylmetyl)heksahydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre (68). ;Trinn 1: Til en løsning av N-a-tert-butoksykarbonyl-N-8-benzyloksykarbonyl-L-ornitin 63 (1,00 g, 2,73 mmol) og cesiumkarbonat (1,33 g, 4,1 mmol) i DMF (10 ml) ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære ble jodmetan (0,22 ml, 3,3 mmol) tilsatt ved hjelp av en sprøyte. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 18 timer, deretter fortynnet med etylacetat og vasket med H20, 10% Na2S205, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga esterforbindelse 64 (1,21 g) som en blek gul olje. Dette materialet inneholdt DMF, men ble anvendt uten rensing. ;Trinn 2: Palladium på trekull (300 mg, 10% Pd, Degussa type E101 NE/W, våt, 50% vekt vann) ble tilsatt til en løsning av forbindelse 64 (0,86 g råmateriale fremstilt i tidligere fremgansmåter, 1,94 mmol teoretisk) i metanol (10 ml) ved 0°C under en tørr nitrogenatmosfære. Nitrogenatmosfæren ble erstattet med hydrogen (alternerende 5 ganger mellom vakuum og hydrogen tilført ved hjelp av en ballong), og blandingen ble rørt ved 0°C i 30 minutter og deretter filtrert direkte inn i en flaske inneholdende 2-tiofenkarboksaldehyd (177 mg, 1,58 mmol). Blandingen ble konsentrert (vannbad ved romtemperatur) og resten ble tatt opp i dikloretan (6 ml). Til denne løsningen ble natriumtriacetoksyborhydrid (479 mg, 2,26 mmol) tilsatt, og blandingen ble rørt i 2 timer, fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHC03 (2 ganger) og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble filtrert gjennom silica gel, eluert med 7:3 heksan:etylacetat, hvilket ga laktam 65 (75 mg, 12% for 2 trinn) som en fargeløs olje. ;Trinn 3: HC1 (7,2 ml, 4,0M i dioksan, 28,8 mmol) ble ved hjelp av en sprøyte tilsatt til en flaske inneholdende 65 (89 mg, 0,29 mmol) forseglet med en gummi ;skillevegg ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære. Blandingen ble fortynnet med CH2C12 og vasket med mettet NaHC03. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga amin 66 (60 mg, 100%) som en lys gul olje. Dette materialet ble anvendt uten rensing. ;Trinn 4: Karbonyldiimidazol (51 mg, 0,32 mmol) ble tilsatt til en løsning av (3-aminoester 60 (75 mg, 0,32 mmol) i CH2C12 (0,6 ml) ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter og en løsning av amin 66 (60 mg, 0,29 mmol) i CH2C12 (0,6 ml) ble tilsatt ved hjelp av en kanyle sammen med CH2C12 (0,2 ml) stråle. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager, deretter fortynnet med etylacetat og vasket med 2N HC1 (2 ganger), H20, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble filtrert gjennom silica gel, eluert med 1:1 heksan.-etylacetat økende til 2:3 heksan.-etylacetat, hvilket ga urea 67 (110 mg, 80%). ;Trinn 5: NaOH (1 ml, 2N i H20,2 mmol) og metanol (nok til å gi en klar løsning, tilnærmet 2 ml) ble tilsatt til en løsning av urea 67 (108 mg, 0,23 mmol) i THF (3 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble rørt i 15 minutter, deretter fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble surgjort med HC1 (2N) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 68 (92 mg, 90%) som et hvitt skum. ;<!>H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 5 1,45 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m overlapper H20, 2H) 4,01 (m, 1H), 4,59 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, ;J=8,l, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,85 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=5,l, 3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=3,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=5,l, 1,5 Hz, 1H), 12,06 (br.s, 1H). ;Eksempel 17 ;Syntese av (3S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({ [(3S)-2-okso- l-(2-tienylmetyl)-tetrahydro-lH-pyrrol-3-yl]aniino}karbonyl)amino]propionsyre (74). ;Trinn 1:4-metylformoflin (0,71 ml, 6,5 mmol) og isobutylklorformat (0,84 ml, 6,5 mmol) ble tilsatt sekvensielt ved hjelp av en sprøyte til en løsning av N-tert-butoksykar-bonyl-L-asparat-a-benzylester (2,10 g, 6,5 mmol) i dimetoksyetan (15 ml) kjølt til -15°C (bad temperatur) under en tørr nitrogen atmosfære. Den resulterende blandingen ble rørt i 2 minutter, deretter filtrert, den faste kaken ble vasket med dimetoksyetan (10 ml). Filtratet ble kjølt igjen til -15°C (bad temperatur) og en løsning av natriumborhydrid (370 mg, 9,7 mmol) i H20 (3 ml) ble tilsatt. Øyeblikkelig etter dette ble H20 (100 ml) tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med etylacetat (3 ganger) og de organiske lagene ble kombinert, vasket med kald (0°C) HC1 (0,2N), H20, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Det resulterende organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 69 (2,50 g) som en fargeløs olje. Dette materialet inneholder noe av den ureduserte anhydridblandingen, men ble anvendt uten rensing. ;Trinn 2: En løsning av metylsulfoksid (0,55 ml, 7,8 mmol) i CH2C12 (8 ml) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til en løsning av oksalylklorid (2,4 ml, 2,0 M i CH2C12,4,8 mmol) i CH2C12 (30 ml) kjølt til -65°C under en tørr nitrogen atmosfære. Den resulterende blandingen ble rørt ved -65°C i 15 minutter, og deretter ble en løsning av alkohol 69 (1,00 g, 3,2 mmol) i CH2C12 (29 ml) tilsatt ved hjelp av en kanyle sammen med en CH2C12 (3 ml) stråle. Blandingen ble rørt ved -65°C i 3 timer, og deretter tillatt varmet til -20°C (bad temperatur). Trietylamin (0,96 ml, 6,9 mmol) ble tilsatt fulgt av H20 (20 ml). Det vandige laget ble ekstrahert med CH2C12 og de kombinerte organiske fasene ble tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga aldehyd 70 som et hvitt fast stoff. Dette materialet ble anvendt øyeblikkelig uten rensing. ;Trinn 3: Til en løsning av ubearbeidet aldehyd 70 (3,2 mmol teoretisk) og 2-aminometyltiofen (402 mg, 3,55 mmol) i dikloretan (13 ml) ved romtemperatur under en tørr nitrogen atmosfære ble natriumtriacetoksyborhydrid (959 mg, 4,5 mmol) tilsatt. Den resulterende bladningen ble rørt ved romtemperatur over natten, deretter fortynnet med etylacetat og vasket med mettet NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved silica gel kromatografi, eluert med 1:1 heksan:etylacetat, hvilket ga laktam 71 (220 mg, 23% for 3 trinn) som et hvitt fast stoff. ;Trinn 4: HC1 (1,50 ml, 4,0M i dioksan, 6,0 mmol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til en løsning av 71 (220 mg, 0,74 mmol) i dioksan (1,5 ml) forseglet med en gummi skillevegg ved romtemperatur under en tørr nitrogenatmosfære. Nitrogennålen ble fjernet og blandingen i den forseglede flasken ble rørt i 5 timer. Blandingen ble fortynnet med CH2CI2 og vasket med mettet NaHC03. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga amin 72 (129 mg, 89%) som en lys gul olje. Dette materialet ble anvendt uten rensing. ;Trinn 5: Karbonyldiimidazol (112 mg, 0,69 mmol) ble tilsatt til en løsning av amin 72 (123 mg, 0,63 mmol) i CH2C12 (1,5 ml) ved romtemperatur under en tørr nitrogen atmosfære. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 minutter, og en løsning av P-aminoester 60 (164 mg, 0,69 mmol) i CH2C12 (0,8 ml) ble tilsatt ved hjelp av en kanyle sammen med en <!>H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 8 1,45 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m overlapper H20,2H) 4,01 (m, 1H), 4,59 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J=15,0 Hz, 1H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J=6,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J=8,l, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J=8,l Hz, 1H), 6,85 (d, J=l,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J=5,l, 3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J=3,3, 1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=5,l, 1,5 Hz, 1H), 12,06 (br.s, 1H). ;0,2 ml) stråle. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten, deretter fortynnet med etylacetat og vasket med 2N HC1 (2 ganger), H20, mettet NaHC03 og saltoppløsning. Den organiske fasen ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble filtrert gjennom silica gel, eluert med 49:1 kloroform:metanol, hvilket ga urea 73 (230 mg, 80%) som en fargeløs olje som størknet sakte når den var stillestående. ;Trinn 6: NaOH (1 ml, 2N i H20, 2 mmol) og metanol (1 ml) ble tilsatt til en løsning av urea 73 (230 mg, 0,50 mmol) i THF (3 ml) ved romtemperatur. Den resulterende blandingen ble rørt 1 time, deretter fortynnet med vann og ekstrahert med eter. Den vandige fasen ble surgjort med HC1 (2N) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatlaget ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 74 (181 mg, 84%) som et hvitt skum. ;'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3): 8 1,64 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H) 4,17 (dd, J=8,8, 8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J=7,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J=5,l, 0,7 Hz, 1H), 12,10 (br.s, 1H). ;Eksempel 18 ;Syntese av (3S)-3-[({ [5-klor-2-hydroksy-3-(fenylmetyl)fenyl]amino}karbonyl)-amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre. ;Trinn 1: KN03 (2,30 g, 22,9 mmol) og NaN02 (20 mg, katalyttisk) ble tilsatt sekvensielt til en blanding av 2-fenylmetyl-3-klorfenol (5,00 g, 22,9 mmol) i Et20 (20 ml) og 6N HC1 (50 ml). Den resulterende blandingen ble rørt i 2 timer, fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med vann og saltopp-løsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 99 (6,0 g, 100%). ;Trinn 2: Sinkpulver (6,0 g, 92 mmol) og mettet vandig NH4C1 (6 ml) ble tilsatt til en løsning av 99 (6,0 g, 22,8 mmol) i metanol (360 ml). Den resulterende heterogene blandingen ble kokt med tilbakeløpskjøling over natten. Etter filtrering av den varme blandingen og konsentrering av filtratet under redusert trykk, ble resten oppløst i etylacetat og vasket med mettet vandig NaHC03 og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga forbindelse 100 (2,93 g, 55%). ;Trinn 3: DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) og fosgen (1,93M i toluen, 0,60 ml, 1,2 mmol) ble tilsatt sekvensielt til en løsning av 25 (0,20 g, 0,96 mmol) i CH2C12 ved 0°C. Den resulterende blandingen ble tillatt varmet til romtemperatur, rørt i 20 minutter og deretter kjølt til 0°C. Til denne blandingen ble en løsning av 100 (0,25 g, 1,1 mmol) i CH2C12 tilsatt dråpevis. Den resulterende blandingen ble tilatt varmet til romtemperatur over natten, fortynnet med vann og ekstrahert med CH2C12. Det organiske laget ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av silica gel kromatografi, eluert med 9:1 og økende til 5:1 heksan:etylacetat, hvilket ga 101 (60 mg, 12%). ;(3S)-3-[({[5-klor-2-hydroksy-3-(fenylmetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre ble fremstilt fra 101 ved fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1. ;'H NMR (400 MHz, CD3S02CD3): 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J=15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J=15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (br.s, 1H). ;Eksempel 19 ;Syntese av (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-diokso-l-(fenylmetyl)-tetrahydro-lH-pyrrolo-3-yl]amino}karbonyl)amino]propionsyre. ;Trinn 1: En løsning av N-benzylmaleimid (2,60 g, 13,9 mmol) og en n-butylamin (1,00 g, 13,7 mmol) i THF (15 ml) ble rørt ved romtemperatur over natten og konsentrert under redusert trykk. Resten ble renset ved hjelp av silica gel kromatografi, eluert med 4:1 økende til 2:1 heksan:etylacetat, hvilket ga 102 (3,25 g, 90%). ;(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-diokso-l-(fenylmetyl)tetrahydro-lH-pyrrolo-3-yl]amino}karbonyl)amino]propionsyre ble fremstilt fra 102 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1. MP: 80-85°C. ;Eksempel 20 ;Syntese av (3S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({[ 1 -(syklopentylmetyl)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre. ;Trinn 1: Syklopentanmetanol (178 mg, 1,78 mmol) ble tilsatt til en løsning av 2-hydroksy-3-nitropyridin (200 mg, 1,4 mmol) i CH2C12 (14 ml) ved 0°C under en nitrogen atmosfære, etterfulgt av trifenylfosfin (551 mg, 2,1 mmol). Løsningen ble rørt ved 0°C i 15 minutter og dietylazodikarboksylat (366 mg, 2,1 mmol) ble tilsatt dråpevis via en sprøyte. Reaksjonen ble tillatt rørt ved 0°C i 1 time, og deretter ved romtemperatur over natten. Blandingen ble stanset med metanol (20 ml) og vasket med vann (2 ganger). Det vandige laget ble ekstrahert med diklormetan og de kombinerte organiske lagene ble tørket over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert og resten ble renset ved hjelp av silica gel kromatografi, eluert med 1:1 heksan:etylacetat, hvilket ga 103 ;(299 mg, 96% utbytte) som et gult fast stoff. ;(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({[l-(sykiopentylmetyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre ble fremstilt fra 103 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1. ;'H NMR (400 MHz, CDC13): 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, 1H), 2,81 (dd, J=, 1H), 2,95 (dd, J=, 1H), 3,92 (d, J=7,7 Hz, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J=7,l Hz, 1H), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J=7,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H). ;Eksempel 21 ;Syntese av (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-{[({3-[(2-tiofenylmetyl)amino]-fenyl}amino)karbonyl]amino}propionsyre. ;Trinn 1: Til en løsning av 2-tiofenkarboksaldehyd (0,48 g, 4,0 mmol) i diklormetan ble 3-nitroanilin (0,51 g, 3,7 mmol) tilsatt. Løsningen ble konsentrert til tørrhet og overført i 1,2-dikloretan (16 ml). Molekylsiler (3Å, 1,1 g) ble tilsatt etterfulgt av NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). Løsningen ble rørt over natten ved romtemperatur, fortynnet med kloroform og vasket med vann. Det organiske laget ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 104 (0,72 g, 84%). ;Trinn 2: Til en løsning av 104 (0,30 g, 1,3 mmol) i CH2C12 (5,2 ml) og trietylamin (0,215 ml, 1,5 mmol) ved 0°C ble trifluoreddiksyreanhydrid (0,193 ml, 1,4 mmol) tilsatt. Løsningen ble rørt i 15 minutter ved 0°C, isbadet ble fjernet og blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter. Blandingen ble fortynnet med CH2C12, vasket med 2N HC1, vann og saltoppløsning. Det organiske laget ble tørket over Na2S04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 105 (0,38 g, 100%) som et gult fast stoff. ;Trinn 3: Jernpulver (0,36 g, 6,5 mmol) ble tilsatt til en løsning av 105 (0,38 g, 1,4 mmol) i etanol (2,6 ml) og eddiksyre (2,6 ml) ved romtemperatur, og suspensjonen ble rørt kraftig ved 40°C inntil TLC indikerte fullstendig forbruk av 105. Blandingen ble filtrert gjennom celite og vasket med kloroform. Filtratet ble fortynnet med mettet natriumbikarbonat, og kloroformlaget ble tørket over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silica gel (gradient eluering 6:1 til 4:1 heksan:etylacetat), hvilket ga forbindelse 106 (0,102 g, 25%). ;(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-{[({3-[(2-tiofenylmetyl)amino]fenyl}amino)-karbonyl]amino}propionsyre ble fremstilt fra 106 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1. ;<!>H NMR (400 MHz, CDC13): 2,50 (m, 2H - overlappende DMSO), 4,37 (d, J=5,9 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J=5,8 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J=8,8, 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (dd, J=5,2, 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J=3,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J=5,l, 1,1 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H). ;Eksempel 22 ;Syntese av 3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-2,2-dilfuor-3-[({[2-okso-1 -(2-tiofenyl-metyl) 1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre. ;Trinn 1: Litiumbis(trimetylsilyl)amid (1,0M i THF, 15,3 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter til en løsning av (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-(R)-p-toluensulfinat (3,00 g, 10,2 mmol) i THF (25, 5 ml) kjølt til -78°C. Den resulterende blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 timer og deretter kjølt til 0°C. Piperonat (3,06 g, 20,4 mmol) og CsF (3,10 g, 20,4 mmol) ble tilsatt raskt og suspensjonen ble rørt i 36 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stanset med mettet NH4C1 og ekstrahert med etylacetat. De organiske lagene ble vasket med saltoppløsning, tørket over Na2S04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble rekrystallisert fra heksan og diklormetan, hvilket ga forbindelse 108 (1,36 g, 46%). ;Trinn 2: Etylbromdifluorazetat (0,78 ml, 6,1 mmol) ble tilsatt til en suspensjon av Zn-støv (2,00 g, 30,5 mmol) i THF (20,2 ml) og kokt med tilbakeløpskjøling i 15 minutter. Suspensjonen ble kjølt til 0°C og 108 (0,87 g, 3,0 mmol) ble tilsatt. Suspensjonen ble tilatt varmet til romtemperatur og rørt over natten. Blandingen ble stanset med en minimummengde av mettet NH4C1 og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble vasket med mettet vandig NaHC03 og saltoppløsning, tørker over Na2S04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av kromatografi på silica gel (gradient eluering 6:1 til 4:1 heksan:etylacetat), hvilket ga 109 (0,607 g, 61% ved 80% omdanning). ;Trinn 3: Trifluoreddiksyre (0,26 ml, 3,4 mmol) ble tilsatt til en løsning av 109 (0,700 g, 1,70 mmol) i metanol (4,3 ml) ved 0°C. Løsningen ble rørt ved 0°C i 2 timer, deretter konsentrert til tørrhet under redusert trykk mens den eksterne temperaturen ble opprettholdt under 30°C. Resten ble overført til dietyleter og vasket med 2N HC1 (2 ganger). De kombinerte vandige lagene ble forsiktig omdannet til base med overskudd av mettet NaHC03 og ekstrahert med dietyleter. Eterlagene ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 110 (0,326 g, 80%). ;3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-2,2-difluor-3-[({ [2-okso-l-(2-tiofenylmety 1) 1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre ble fremstilt fra 110 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 1. MS: Beregnet (M-H)"= 476,97; Funnet: (M-H)-= 476,00. ;Eksempel 23 ;Syntese av (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-({[9-okso-8-(fenylmetyl)-2,3,4,5,8,9-heksahydro-lH-pyrido[3,4-b]azepin-l-yl]karbonyl}amino)propionsyre. ;Trinn 1: N-butyllitium (1,6M i heksan, 3,4 ml, 5,4 mmol) og tert-butyllitium ;(1,7M i pentan, 2,5 ml, 4,3 mmol) ble sekvensielt tilsatt dråpevis ved hjelp av en sprøyte til en løsning av 3 (0,74 g, 3,6 mmol) i THF (14,4 ml) og TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) ved -20°C. Temperaturen ble tillatt varmet til mellom -10 og 0°C og opprettholdt der i 2 timer. Til den resulterende blandingen ble 1,4-dibrombutan (1,75 ml, 14,7 mmol) tilsatt raskt og løsningen ble tillatt varmet til romtemperatur og rørt i 4 dager. Reaksjonen ble stanset med vann og ekstrahert med CHC13 (3 ganger). De kombinerte ekstraktene ble vasket med saltløsning, tørket over NaSC>4 og filtrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og resten ble renset ved hjelp av silica gel kromatografi, eluert med 4:1 heksan:etylacetat, hvilket ga 111 (0,41 g, 44%). ;(3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-({[9-okso-8-(fenylmetyl)-2,3,4,5,8,9-heksahydro-lH-pyrido[3,4-b]azepin-l-yl]karbonyl}amino)propionsyre ble fremstilt fra 111 i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 4. MS: Beregnet (M-H)"= 488,18; Funnet: (M-H)"= 488,21. ;Eksempel 24 ;Syntese av (3S)-3-{[({ l-(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}-amino)karbonyl]amino}-3-(4-hydroksyfenyl)propionsyre. ;Trinn 1: BBr3 (1,0M i CH2C12,1,2 ml, 1,2 mmol) ble tilsatt ved hjelp av en sprøyte til en løsning av 112 (fremstilt i henhold til fremgangsmåter beskrevet i eksempel 15, 0,19 g, 0,39 mmol) i CH2C12 ved 0°C under nitrogen. Blandingen ble tillatt gradvis varmet til romtemperatur og deretter rørt over natten. Blandingen ble fortynnet med vann og rørt i 30 minutter og videre fortynnet med mettet vandig NaHC03. Det organiske laget ble vasket med vann og de vandige lagene ble kombinert og surgjort med 2N HC1 og ekstrahert med etylacetat (3 ganger). De kombinerte etylacetatlagene ble tørket over MgS04, filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga (3S)-3-{[({ 1-(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-hydroksyfenyl)propionsyre (113, 120 mg, 70%). ;<*>H NMR (400 MHz, CD3S02CD3) 8 2,95 (d, J=5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J=9,2,4,8,4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J=7,l Hz, 1H), 6,60 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,04 (m,
5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J=7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Syntesefremgangsmåter tilsvarende de ovenfor beskrevne fremgangsmåter kan anvendes for å oppnå forbindelser i tabellene 1,2 og 3.
Eksempel 25
En fremgangsmåte hvori en 26-aminosyrepeptid inneholdende CS 1-sekvensen til fibronektin med en N-terminal Cys
(CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST)
koblet til maleimidaktivert ovalbumin ble anvendt for å bestemme de fremstilte forbindelsenes effektivitet. Bovint serumalbumin (BSA) og CS1 konjugert ovalbuin ble dekket på 96-brønners polystyrenplater med 0,5 mg/ml i TBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl) ved 4°C i 16 timer. Platene ble vasket 3 ganger med TBS og blokkert med TBS inneholdende 3% BSA ved romtemperatur i 4 timer. Blokkerte plater ble vasket 3 ganger i bindebuffer (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2) før analyse. Ramos celler fluorescensmerket med kalcein AM ble resuspendert i bindebuffer (10 celler/ml) og fortynnet 1:2 med den samme bufferen med eller uten forbindelse. 100 uM av forbindelsen ble tilsatt. Cellene ble umiddelbart tilsatt til brønnene (2,5 x IO<5 >celler/brønn) og inkubert i 30 minutter ved 37°C. Etter 3 vaskinger med bindebuffer ble adherente celler lysert og kvantifisert ved anvendelse av et fluorometer. Resultatene er vist i tabellene 1-3. IC5o er definert som den dosen som kreves for å gi 50% inhibering målt i uM i tabellene 1 og 3. Jo lavere IC5o-verdier og jo større inhiberingsprosent, dess mer effektiv er forbindelsen i å forhindre celleadhesjon.
Alle de siterte referansene er herved inkorporert ved referanse.
Den foreliggende oppfinnelse er illustrert ved hjelp av den foregående beskrivelse og eksempler. Den foregående beskrivelse er ment som en ikke-begrensende forklaring siden mange variasjoner i lys av denne vil være tydelig for fagmannen på området. Det er ment at alle slike variasjoner innenfor rammen og ånden av de foreliggende kravene vil være omfattet derav.
Endringer kan utføres i sammensetningen, driften og arrangementet av fremgangs-måtene ifølge den foreliggende oppfinnelse beskrevet heri, uten å avvike fra konseptet og rammen av oppfinnelsen som beskrevet i de følgende krav:

Claims (1)

  1. 2. Forbindelse med strukturen hvori hver forekomst av Y, uavhengig av hverandre, velges fra gruppen bestående av C(O), N, CR<1>, C(R2)(R3), NR<5> og CH; q er et tall fra 4 til 9; A er NR<6>; E er NR7; JerO; T er (CH2)b hvori b er 0 ; M er (CH2)U, hvori u er et tall fra 0 til 3; L er (CH2)n, hvori n er tallet fra 0; XerC02B; W er valgt fra gruppen bestående av C og CR15; og R<1> er hydrogen-, halogen- hydroksyl-, CpCn-alkyl-, Ci-Ci2-alkoksy-, B, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10> og R<15> er hydrogen, R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen Ci-Ci2-alkyl, C6-Ci2-aryl, C3-Ci0-heterosyklyl, bi(C6-Ci2)aryl og Ci-Ci2-alkyl(C6-Ci2)aryl, der R<4> ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som består av Ci-C]2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, Ci-Ci2-alkoksy, sulfonamido eller amino, R<5> er C6-C12ar(Ci-Ci2)alkyl eller C3-Cio-heterosyklyl(CrC|2)alkyl, der R<5> er ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, CrCi2-alkoksy, sulfonamido eller amino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
    2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori q er 4 eller 5.
    3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori den er et derivat derav valgt fra gruppen bestående av estere, karbamater, aminaler, amider og optiske isomerer.
    4. Forbindelse med strukturen hvori hver forekomst av Y, uavhengig av hverandre, er valgt fra gruppen bestående av C(O), N, CR<1>, C(R<2>)(R<3>), NR<5> og CH; q er et tall fra 4 til 9; T er (CH2)b hvori b er 0; L er (CH2)n hvori n er tallet 0; WerN; R<1> er hydrogen, halogen, hydroksyl, Ci-Ci2-alkyl, CpCn-alkoksy, B, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10> og R<15> er hydrogen, R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen CpC^-alkyl, C6-Ci2-aryl, C3-C10-heterosyklyl, bi(C6-C12)aryl og Ci-C12-alkyl(C6-Ci2)aryl, der R<4> ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-C12-aryloksy, CrCi2-alkoksy, sulfonamido eller amino, R<5> er C6-Ci2ar(Ci-C12)alkyl eller C3-Cio-heterosyklyl(CrC12)alkyl, der R<5> er ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-C12-aryl, C6-Ci2-aryloksy, Ci-Ci2-alkoksy, sulfonamido eller amino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
    5. Forbindelse ifølge krav 4, hvori q er 4 eller 5 og R<4> er valgt fra gruppen bestående av C6-Ci2-aryl, Ci-Ci2-alkyl(C6-Ci2)aryl og C3-Cio-heterosyklyl.
    6. Forbindelse ifølge krav 4, hvori forbindelsen er et derivat derav valgt fra gruppen bestående av estere, karbamater, aminaler, amider og optiske isomerer.
    7. En forbindelse med strukturen hvori hver forekomst av Y uavhengig av hverandre velges fra gruppen bestående av C(O), N, CR<1>, C(R<2>)(<R3>), NR<5> og CH; q er et tall fra 2 til 5; T er (CH2)b hvori b er 0; L er (CH2)n hvori n er 0, og R<1> er hydrogen, halogen, hydroksyl, CrCi2-alkyl, C6-Ci2-alkoksy, B, R<2>, R<3>, R<6>, R<7>, R<9>, R<10> og R<15> er hydrogen, R<4> er valgt fra gruppen som består av hydrogen Ci-Ci2-alkyl, C6-Ci2-aryl, C3-Ci0-heterosyklyl, bi(C6-Ci2)aryl og Ci-C12-alkyl(C6-C12)aryl, der R<4> ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, C]-Ci2-alkoksy, sulfonamido eller amino, R<5> er C6-Ci2ar(Ci-Ci2)alkyl eller C3-Ci0-heterosykIyl(Ci-C12)alkyl, der R<5> er ikke-substituert eller substituert med minst én elektrondonerende gruppe eller elektronfjernende gruppe som er valgt fra gruppen som består av Ci-Ci2-alkyl, halogen, hydroksy, trifiuormetyl, nitro, C6-Ci2-aryl, C6-Ci2-aryloksy, Ci-Ci2-alkoksy, sulfonamido eller amino, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
    8. Forbindelse ifølge krav 7, hvori Y er valgt fra gruppen bestående av CR<1> og C(R<2>)(R<3>) og q er 2 eller 3.
    9. Forbindelse ifølge krav 7, hvori forbindelsen er et derivat derav valgt fra gruppen bestående av estere, karbamater, animaler, amider og optiske isomerer.
    10. Forbindelse ifølge krav 7, hvori er valgt fra gruppen bestående av hvori hver forekomst av R<18> er hydrogen eller Ci-Ci2-alkyl, R<19> er hydrogen, hydroksyl, Ci-C^-alkyl,, Ci-Ci2-alkoksy, amino, c er et tall fra 0 til 2, og d er et tall fra 0 til 3.
    11. Forbindelse ifølge krav 7, hvori R<5> er C6-Ci2-ar(Ci-Ci2)alkyl og R<4> er C6-Ci2-aryl-.
    12. Forbindelse valgt fra gruppen bestående av (3 S)-3-[({ [2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-okso-1 -(fenylmetyl)-1,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre, (3S)-3-( 1,3-benzodioksol-5-yl)-3-[({ [2-okso-l -(fenylmetyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]propionsyre, (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-etyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyrydinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({6-metyl-2-okso-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)ok^^^ pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-2,4-dimetyl-6-okso-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3- {[({4-amino-1 -[(2-klorfenyl)metyl]-6-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloksy)fenyl]propionsyre; (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfeny l)metyl]-4-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,4-dimeylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{ [({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-(l ,4-oksazinan-4-yl)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-(propylamino)-l ,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-bromfenyl)metyl]-4-metyl-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridiny 1} amino)karbonyl] amino} -3-(4-mety lfenyl)propionsyre; (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-[3-metyl-4-(metyloksy)fenyl]propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-[(2- {[2-(metyloksy=etyl]oksy} etyl)oksy]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-6-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-[(l, l-dimetyletyl)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-fenylpropionsyre; (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyI)metyl]-4-[4-metyltetrahydro-1 (2H)-pyrazinyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso- l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloksy)fenyl]propionsyre; (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5-dimetylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(metyloksy)fenyl]propionsyre; (3S)-3-[3,5-bis(metyloksy)fenyl]-^^ okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]arnino}propionsyre; (3S)-3-{ [({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-kinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydr-3-pyridmyl}amino)karbonyl]amino^ (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbony karbonyl)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({4-(l-azetanyl)-l-[(2-klorfenyl)metyl]-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-klorfenyl)metyl]-4-({2-[(2-{[2-(metyloksy)etyl]oksy}ety^ oksy]etyl}oksy)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-{[({l-[(2-fluorfenyl)metyl]-4-hydroksy-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3 S)-3- {[({1 - [(2-klor-6-fluorfenyl)metyl]-4-hy droksy-2-okso-1,2-dihy dro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyI)propionsyre; (3 S)-3- {[({1 -[(2-klorfenyl)metyl]-5-metyl-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-(l,3-benzodioksol-5-yl)-3-(((2-okso-l-((4-(triiluormetyl)fenyl)m dihydro-3-pyridinyl)amino)karbonyl)amino)propionsyre; (3S)-3-((((l-(2-klorfenyl)metyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-((((l-((2-lfuorfenyl)metyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)^ karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3 S)-3-(((( 1 -((2-bromfenyl)metyl)-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-((((l-((2,4-diklorfenyl)m^ karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3S)-3-((((l-((2-klor-6-fluorfenyl)metyl)-2-okso-l,2-dihydro-3-pyridin^ karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propionsyre; (3 S)-3-(((( 1 -((2-klorfenyl)metyl)-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pyridinyl)-amino)karbonyl)amino)-3-(4-trilfuorme1yl)oksy)fenyl)propions og farmasøytisk akseptable salter derav.
    13. Forbindelse ifølge krav 11, hvori forbindelsen er et derivat derav valgt fra gruppen bestående av estere, karbamater, aminaler, amider og optiske isomerer.
    14. Farmasøytiske preparat omfattende: en forbindelse ifølge krav 1 i en farmasøytisk akseptabel bærer.
NO20015418A 1999-05-07 2001-11-06 Karboksylsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer og farmasoytiske preparater som omfatter dem NO324421B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07
PCT/US2000/012303 WO2000067746A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015418D0 NO20015418D0 (no) 2001-11-06
NO20015418L NO20015418L (no) 2001-12-21
NO324421B1 true NO324421B1 (no) 2007-10-08

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015418A NO324421B1 (no) 1999-05-07 2001-11-06 Karboksylsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer og farmasoytiske preparater som omfatter dem

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (no)
JP (1) JP5132855B2 (no)
AT (1) ATE383153T1 (no)
AU (1) AU5267900A (no)
CA (1) CA2373360C (no)
CY (1) CY1107438T1 (no)
CZ (1) CZ303312B6 (no)
DE (1) DE60037726T2 (no)
DK (1) DK1176956T3 (no)
ES (1) ES2296625T3 (no)
HK (1) HK1045805A1 (no)
IL (2) IL146311A0 (no)
IN (1) IN2001KN01110A (no)
MX (1) MXPA01011340A (no)
NO (1) NO324421B1 (no)
NZ (1) NZ515248A (no)
PL (1) PL205322B1 (no)
RO (1) RO122246B1 (no)
RU (1) RU2263109C2 (no)
SI (1) SI20744B (no)
SK (1) SK286696B6 (no)
TR (2) TR200103178T2 (no)
WO (1) WO2000067746A1 (no)
ZA (1) ZA200108774B (no)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
OA12771A (en) * 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AU2003248758A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
CA2513493A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Schering Corporation Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
MX2011011326A (es) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
EP2475654B1 (en) 2009-09-09 2016-12-28 E. I. du Pont de Nemours and Company Herbicidal pyrimidone derivatives
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
HUE031624T2 (en) * 2012-01-31 2017-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridone derivative
AU2014321397C1 (en) 2013-09-20 2019-08-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
KR102373700B1 (ko) * 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
KR20200018407A (ko) 2017-04-28 2020-02-19 텍사스 칠드런스 하스피탈 표적화 나노입자
CA3090270A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Genentech, Inc. Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
EP0691953B1 (en) * 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE208505T1 (de) * 1996-05-15 2001-11-15 Searle & Co Verfahren und reagenz zur überwachung des blutspiegels von antiplättchen-verbindungen
JP2001500875A (ja) * 1996-09-18 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
EP1115724A1 (en) * 1998-09-21 2001-07-18 Shire Biochem Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015418L (no) 2001-12-21
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
IN2001KN01110A (no) 2015-06-05
IL146311A0 (en) 2002-07-25
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
RO122246B1 (ro) 2009-03-30
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
PL351396A1 (en) 2003-04-07
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
SK286696B6 (sk) 2009-03-05
AU5267900A (en) 2000-11-21
NZ515248A (en) 2004-01-30
EP1176956A1 (en) 2002-02-06
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
PL205322B1 (pl) 2010-04-30
ZA200108774B (en) 2003-01-24
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
CA2373360C (en) 2011-09-06
SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
DK1176956T3 (da) 2008-05-26
IL146311A (en) 2011-10-31
CZ303312B6 (cs) 2012-07-25
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
MXPA01011340A (es) 2003-08-01
SI20744B (sl) 2009-08-31
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
SI20744A (sl) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324421B1 (no) Karboksylsyrederivater som hemmer binding av integriner til deres reseptorer og farmasoytiske preparater som omfatter dem
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6262084B1 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
US7812038B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100767199B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는프로판산 유도체
AU759154B2 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU782616B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU763115B2 (en) N,N-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors
MXPA00010098A (es) Compuestos que inhiben la union de integrinas con sus receptores

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees