PL205322B1 - Pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego - Google Patents

Pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego

Info

Publication number
PL205322B1
PL205322B1 PL351396A PL35139600A PL205322B1 PL 205322 B1 PL205322 B1 PL 205322B1 PL 351396 A PL351396 A PL 351396A PL 35139600 A PL35139600 A PL 35139600A PL 205322 B1 PL205322 B1 PL 205322B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
dihydro
carbonyl
oxo
pyridinyl
Prior art date
Application number
PL351396A
Other languages
English (en)
Other versions
PL351396A1 (en
Inventor
Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Encysive Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Encysive Pharmaceuticals Inc filed Critical Encysive Pharmaceuticals Inc
Publication of PL351396A1 publication Critical patent/PL351396A1/xx
Publication of PL205322B1 publication Critical patent/PL205322B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego. Wynalazek jest ogólnie ukierunkowany na hamowanie wiązania integryny α4β1 do jej receptorów, np. VCAM-1 (cząsteczka 1 adhezji komórek śródbłonka) i fibronektyna. Związki według wynalazku hamują wiązanie integryny α4β1 do jej receptorów.
Gdy tkanka została naruszona przez mikroorganizm lub uległa uszkodzeniu, krwinki białe, zwane także leukocytami, ogrywają główną rolę w odpowiedzi zapalnej. Jednym spośród najważniejszych aspektów odpowiedzi zapalnej jest zjawisko adhezji komórkowej. Na ogół krwinki białe znajdują się w krwiobiegu. Jednakże gdy tkanka jest zainfekowana lub zostaje uszkodzona, krwinki białe rozpoznają naruszoną lub uszkodzoną tkankę, łączą się ze ścianką naczynia włosowatego i migrują poprzez naczynie włosowate do naruszonej tkanki. Zdarzenia te sa pośredniczone przez rodzinę białek określanych cząsteczkami adhezji komórkowej.
Znane są trzy główne typy białych krwinek: granulocyty, monocyty i limfocyty. Integryna α4β1 (określana także VLA-4, bardzo późny antygen 4) jest heterodimerycznym białkiem ulegającym ekspresji na powierzchni monocytów, limfocytów i dwóch podklas granulocytów: eozynofili i bazofili. Białko to odgrywa kluczową rolę w adhezji komórkowej poprzez jego zdolność do rozpoznawania i wiązania się z VCAM-1 i fibronektyną , białkami związanymi z komórkami ś ródbłonka, które wyścielają wewnętrzną ściankę naczynia włosowatego.
Po infekcji lub uszkodzeniu tkanki otaczającej naczynie włosowate, komórki śródbłonka wytwarzają szereg cząsteczek adhezyjnych, obejmujących VCAM-1, które mają decydujące znaczenie odnośnie wiązania krwinek białych, które są potrzebne do zwalczenia infekcji. Przed związaniem z VCAM-1 lub fibronektyną, krwinki białe początkowo łączą się z pewnymi cząsteczkami adhezyjnymi w celu spowolnienia ich przepływu i umożliwienia komórkom „toczenia się” wzdłuż aktywowanego śródbłonka. Następnie monocyty, limfocyty, bazofile i eozynofile są zdolne do mocnego łączenia się z VCAM-1 lub fibronektyną na ściance naczynia krwionośnego poprzez integrynę α4β1. Istnieją dowody takiego wzajemnego oddziaływania oraz zaangażowania w przechodzenie tych krwinek białych do uszkodzonej tkanki, jak również ich początkowego toczenia się.
Chociaż migracja krwinek białych do miejsca uszkodzenia pomaga zwalczyć infekcję i zniszczyć obce substancje, w wielu przypadkach ta migracja może stać się niekontrolowana, obejmując znaczne nagromadzenie krwinek białych w tym miejscu, powodując ogólne uszkodzenie tkanki. Zatem związki zdolne do blokowania tego procesu mogą być korzystne jako środki terapeutyczne. Zatem przydatne byłoby opracowanie inhibitorów, które zapobiegałyby wiązaniu krwinek białych z VCAM-1 i fibronektyną .
Choroby, które można leczyć poprzez hamowanie wiązania α4β1 obejmują, lecz nie wyłącznie, miażdżycę naczyń, reumatoidalne zapalenie stawów, astmę, alergię, stwardnienie rozsiane, tocznia, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową i cukrzycę typu I. Oprócz niektórych krwinek białych α4β1 znajdują się także na różnych komórkach rakowych, w tym na komórkach białaczki, czerniaka, chłoniaka i mięsaka. Sugeruje się, że adhezja komórkowa z udziałem α4β1 może być odpowiedzialna za przerzuty niektórych typów raków. Inhibitory wiązania α4β1 mogą zatem być także przydatne w leczeniu pewnych postaci raka.
Wydzielanie i oczyszczanie peptydu, który hamuje wiązanie α4β1 do białka ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5510332. Peptydy, które hamują wiązanie ujawniono w WO 95/15973, EP 0341915, EP 0422938 A1, opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5192746 i WO 96/06108. Nowe związki, które są przydatne do hamowania i zapobiegania adhezji komórkowej i patologii związanych z adhezją komórkową ujawniono w WO 96/22966, WO 98/04247 i WO 98/04913.
Zatem wynalazek dotyczy pochodnych kwasu propionowego o ogólnym wzorze III
PL 205 322 B1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym ugrupowanie
w których
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl, atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil i hydroksyl, albo R1 oznacza benzodioksolil, 2,3-dihydro-1H-indenyl lub 2,3-dihydrobenzofuranyl;
R2 oznacza fenylo-(C1-C6)-alkil ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C6)-alkilofenylo-NH-C(O)-NH-, (C1-C6)-alkoksyl, atom chlorowca, (C1-C6)-alkil, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, grupę nitrową, (C1-C6)-alkil, grupę aminową, (C1-C6)-alkilo-C(O)-NH- i grupę (C1-C6)-alkilo-SO2-NH-, albo
R2 oznacza tienylo-(C1-C6)-alkil, chlorowco-tienylo-(C1-C6)-alkil, (C3-C10)-cykloalkilo-(C1-C6)-alkil, bifenylo-(C1-C6)alkil, (C1-C6)-alkil podstawiony di-(C1-C6)-alkilo)-izoksazolilem, (C1-C6)-alkil podstawiony (C1-C6)-alkilotiazolilem, benzoksazolilo-(C1-C6)-alkil, HO-fenylo-NH-C(O)-(C1-C6)-alkil lub fenyloksy-(C1-C6)-alkil;
R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i atom chlorowca;
5
R5 oznacza (C1-C6)-alkil lub pirydynyl;
R6 jest wybrany z grupy obejmującej (C1-C6)-alkil, fenylo-(C1-C6)-alkoksyl, grupę aminową, (C1-C6)-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, fenylo-(C1-C6)-alkil, -NHC(O)N(C1-C3-alkilo)C(O)NH(C1-C3)alkil, fenyl, grupę fenylo-NH-, grupę pirydynylo-NH-, pirydynylo-(C1-C6)-alkilo-NH-, grupę (C1-C6)-alkilo-NH-, grupę (C1-C6)-alkoksy-(C1-C6)-alkilo-O-(CH2)6-O-, (C1-C6)-alkilotetrahydro-1(2H)-pirazynyl, grupę (C1-C6)-alkiloizoksazolilo-NH-, azetanyl, oksazynanyl, (C1-C6)-alkil podstawiony chlorowco-(C1-C6)-alkilofenylem i grupę (C1-C6)-alkilo-SO2-NH-;
c oznacza liczbę całkowitą 0-2; d oznacza liczbę całkowitą 0-3; a f oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
2
Korzystne są związki o ogólnym wzorze III, w którym R2 oznacza fenylo-(C1-C6)alkil.
Szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej kwas (3S)-3-[({[2-metylo-4-(2-metylopropylo)-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(fenylometylo)-4-propylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-etylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-propylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({6-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-4-[(fenylometylo)oksy]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-5-pirymidynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dimetylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(1,4-oksazynan-4-ylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(propyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-bromofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-fenylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(2-{[2-(metyloksy)etylo]oksy}etylo)oksy]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-fenylopropionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[4-metylotetrahydro-1(2H)-pirazynylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,5-dimetylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-[3,5-bis(metyloksy)fenylo]-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[({etylo[(etyloamino)karbonylo]amino}karbonylo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({4-(1-azetanylo)-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-fluorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(2-okso-1-{[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy i kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-{4-[(trifluorometylo)oksy]fenylo}propionowy.
Ponadto szczególnie korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(2-tienylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-{4-[(2-toluidynokarbonylo)amino]benzylo}-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({butylo[2-okso-1-(2-tienylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(metyloksy)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({4-chloro-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(fenyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(2-pirydynyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)-amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(2-pirydynylometylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(3-pirydynylometylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[4-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({4-bromo-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-fluorofenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3-fluorofenylo)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(1,1-dimetyloetylo)]propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo)-4-(2-pirydynylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-metylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(1-{[4-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]-karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3-metylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-[3,5-bis(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[4-(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(2-okso-1-{[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-(4-fluorofenylo)-3-[({[2-okso-2-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(1-{[2-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-[3-(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-fenylo]propanowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,2-difluoro-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({2-okso-1-[3(fenyloksy)propylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3,4-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3,5-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[1-(cyklopemtylometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({2-okso-1-[2-(2-tiofenylo)etylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(3-fluorofenylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-[4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-metylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-({[(2-okso-1-{[2-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,5-dimetylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-fenylopropionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-hydroksyfenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[3-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dimetylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-hydroksy-3-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,3-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-([1,1'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)mino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2-metylofenylo)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-cyjanofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[2,6-bis(metyloksy)fenylo]-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-(3-hydroksyfenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo) propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(4-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,6-dihydroksyfenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,4-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-6-okso-1,6-dihydro-5-pirymidynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-5-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-4-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({2-okso-1-[(2,4,6-trimetylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-(1,3-benzoksazol-2-ilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(5-chloro-2-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-amino-6-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(5-chloro-2-tiofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-5-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo)-4-(2-pirydynylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(5-amino-2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-dimetylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-di-chlorofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[5-(acetyloamino)-2-bromofenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo]propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-({2-bromo-5-[(metylosulfonylo)amino]fenylo}metylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-4-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[2,3-dimetylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-[({[4-hydroksy-6-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(propylosulfonylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-etylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(etyloksy)fenylo]propionowy i kwas (3S)-3-[({[4-hydroksy-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy.
Wynalazek dotyczy także środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera powyżej określony związek.
Wynalazek dotyczy także zastosowania powyżej określonego związku do wytwarzania leku do leczenia astmy, miażdżycy tętnic, reumatoidalnego zapalenia stawów, alergii, stwardnienia rozsianego, tocznia, choroby zapalnej jelit, odrzucenia przeszczepu, nadwrażliwości kontaktowej, cukrzycy typu I, białaczki i raka mózgu.
Wynalazek dotyczy także powyżej określonego związku do zastosowania jako lek.
Nowe związki według wynalazku hamują wiązanie α4β1.
Wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie hamowania wiązania integryny α4β1 do VCAM-1, zgodnie z którym komórkę eksprymującą integrynę α4β1 wystawia się na działanie komórki eksprymującej VCAM-1 w obecności skutecznie hamującej ilości związku według wynalazku. VCAM-1 może występować na powierzchni komórki śródbłonka naczyniowego, komórki wyrażającej antygen, lub komórki innego typu. α4β1 może występować na krwince białej, takiej jak monocyt, limfocyt, granulocyt; hemocytoblast; lub dowolnej innej komórce, która naturalnie eksprymuje integrynę α4β1.
Stosowane tu określenie „alki”, samo lub w połączeniu, oznacza C1-C6 prostołańcuchowe lub rozgałęzione, podstawione lub niepodstawione, o nasyconych łańcuchach, rodniki pochodzące od nasyconych węglowodorów przez usunięcie jednego atomu wodoru, jeśli określenie alkil poprzedza oznaczenie Cx-Cy.
Stosowane tu określenie „niższy” modyfikujący określenia „alki” lub „alkoksyl” odnosi się do jednostki C1-C6 dla poszczególnych grup funkcyjnych. Przykładowo niższy alkil oznacza C1-C6 alkil.
PL 205 322 B1
Stosowane tu określenie „alifatyczny acyl”, samo lub w połączeniu, oznacza rodniki o wzorze alkilo-C(O)-, pochodzące od kwasu alkanokarboksylowego, w których określenie „alki” ma powyżej zdefiniowane znaczenia. Przykłady takich alifatycznych rodników acylowych obejmują, lecz nie wyłącznie, acetyl, propionyl, butyryl, waleryl i 4-metylowaleryl, propiolil i metylopropiolil.
Stosowane tu określenie „cykloalkil” oznacza alifatyczny układ pierścieniowy mający 3-10 atomów węgla i 1-3 pierścieni, i obejmuje, lecz nie wyłącznie, między innymi cyklopropyl, cyklopentyl, cykloheksyl, norbornyl i adamantyl.
„Cykloalkil” obejmuje postacie cis lub trans. Ponadto podstawniki mogą zajmować pozycje endo lub egzo w zmostkowanych układach bicyklicznych.
Stosowane tu określenie „cykloalkiloalkil” oznacza grupę cykloalkilową przyłączoną do niższego rodnika alkilowego, i obejmuje, lecz nie wyłącznie, cykloheksylometyl.
Stosowane tu określenie „chlorowiec” lub „atom chlorowca” oznacza I, Br, Cl lub F.
Stosowane tu określenie „chlorowcoalkil” oznacza niższy rodnik alkilowy, do którego jest przyłączony co najmniej jeden atom chlorowca jako podstawnik, między innymi np. chlorometyl, fluoroetyl, trifluorometyl i pentafluoroetyl.
Stosowane tu określenie „alkoksyl”, samo lub w połączeniu, oznacza rodnik eteru alkilowego, w którym określenie „alkil” ma powyżej zdefiniowane znaczenie. Przykłady odpowiednich rodników eterów alkilowych obejmują, lecz nie wyłącznie, metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izo-propoksyl, n-butoksyl, izo-butoksyl, sec-butoksyl, t-butoksyl, itp.
Stosowane tu określenie „karboksyl” oznacza rodnik kwasu karboksylowego -C(O)OH.
Stosowane tu określenie „karboksyl” oznacza grupę -C(O)O-.
Stosowane tu określenie „ugrupowanie karboksyaldehydu” oznacza grupę -C(O)R, w której R oznacza atom wodoru.
Stosowane tu określenia „ugrupowanie karboksyamidu” lub „ugrupowanie amidu” oznaczają grupy -C(O)NRaRb, w których Ra i Rb niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, alkil lub dowolny inny odpowiedni podstawnik.
Stosowane tu określenie „alkoksyalkoksyl” oznacza grupę RcO-RdO-, w której Rc oznacza niższy alki, jak zdefiniowano powyżej, a Rd oznacza alkilen, przy czym ten alkilen oznacza -(CH2)n'-, w którym n' oznacza liczbę całkowitą 1-6. Reprezentatywne przykłady grupy alkoksyalkoksylowych obejmują między innymi metoksymetoksyl, etoksymetoksy, t-butoksymetoksyl.
Stosowane tu określenie: grupa alkiloaminowa” oznacza grupę ReNH-, w której Re oznacza niższą grupę alkilową, np. między innymi, grupę etyloaminową, grupę butyloaminową.
Stosowane tu określenie „grupa dialkiloaminowa” oznacza grupę RfRgN-, w której Rf i Rg są niezależnie wybrane spośród między innymi niższego alkilu, np. grupę dietyloaminową i grupę metylopropyloaminową.
Stosowane tu określenie „grupa aminowa” oznacza grupę H2N-.
Stosowane tu określenie „alkoksykarbonyl” oznacza grupę alkoksylową, jak zdefiniowano uprzednio, przyłączoną do grupy macierzystej cząsteczki poprzez grupę karbonylową. Przykłady alkoksykarbonyli obejmują między innymi metoksykarbonyl, etoksykarbonyl i izopropoksykarbonyl.
Stosowane tu określenie „fenyloalkil”, samo lub w połączeniu, oznacza podstawiony fenylem rodnik alkilowy, przy czym określenie „alki” ma powyżej zdefiniowane znaczenie. Przykłady odpowiednich rodników fenyloalkilowych obejmują, lecz nie wyłącznie, fenylometyl, fenetyl, fenyloheksyl, difenylometyl, itp.
Stosowane tu określenie „tienyloalkil”, samo lub w połączeniu, oznacza podstawiony tienylem rodnik alkilowy, przy czym określenie „alki” ma powyżej zdefiniowane znaczenie. Przykładem odpowiedniego rodnika tienyloalkilowego jest tienylopropyl, itp.
Stosowane tu określenie „pirydyloalkil”, samo lub w połączeniu, oznacza podstawiony pirydylem rodnik alkilowy, przy czym określenie „alki” ma powyżej zdefiniowane znaczenie. Przykładem odpowiedniego rodnika pirydyloalkilowego jest pirydylometyl, itp.
Stosowane tu określenie „bifenyl”, samo lub w połączeniu, oznacza rodnik o wzorze fenylo-fenyl.
Stosowane tu określenie „alkilotiazolil” oznacza grupę alkilową, jak zdefiniowano uprzednio, przyłączoną do grupy macierzystej cząsteczki poprzez grupę heterocyklilową, i obejmuje, lecz nie wyłącznie, 2-metylo-5-tiazolil.
Stosowane tu określenie „tienyloalkil” oznacza tienyl przyłączony do grupy macierzystej cząsteczki poprzez grupę alkilową, i obejmuje, lecz nie wyłącznie, 2-tienylometyl.
Stosowane tu określenie „ugrupowanie estru” oznacza grupę -C(O)Rm, w której Rm oznacza atom wodoru, alki lub dowolny inny odpowiedni podstawnik.
PL 205 322 B1
Stosowane tu określenie „karbaminian” odnosi się do związków na bazie kwasu karbaminowego NH2C(O)OH.
Stosowane tu określenie „środek” obejmuje produkt zawierający określone składniki w określonych ilościach, jak również dowolny produkt, który otrzymuje się, bezpośrednio lub pośrednio, z połączenia określonych składników w określonych ilościach.
Odpowiednie podstawniki grup, takich jak aryl, alkil, cykloalkil, heterocyklil lub pierścień oznaczony Y w przedstawionym powyżej wzorze III, gdy występują, obejmują alkohole, aminy, heteroatomy, lub dowolne połączenia arylu, alkoksylu, alkoksyalkoksylu, alkilu, cykloalkilu lub heterocyklilu przyłączonych bezpośrednio lub poprzez odpowiednie grupy łączące. Grupy łączące na ogół stanowią krótkie łańcuchy o 1-3 atomach i obejmują dowolne połączenie C, C=O, CO2, O, N-S, S=O, SO2, między innymi np. etery, amidy, aminy, moczniki, sulfamidy, sulfonoamidy.
Przykładowo R2 w powyższym wzorze III może niezależnie oznaczać, lecz nie wyłącznie: tienylometyl, 2-tienylometyl, benzyl, 3-metoksybenzyl, cyklopropylometyl, 4-((2-toluidynokarbonylo)amino)benzyl, 3-hydroksy-4-metoksybenzyl, 4-hydroksyfenetyl lub 4-aminobenzyl.
Podstawnik R1 w powyższym wzorze III może oznaczać, lecz nie wyłącznie, 1,3-benzodioksol-5-il, 4-izobutoksyfenyl, 2,6-dimetylofenyl, 3-bromo-4-metoksyfenyl, 4-butoksyfenyl, fenyl, 4-metylofenyl, 3,5-bis(metyloksy)fenyl, 4-(metyloksy)fenyl, 4-fluorofenyl, 3-(metyloksy)fenyl, 3,4,5-tris(metyloksy)fenyl, 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-yl, 3-fluorofenyl, 4-(trifluorometylo)fenyl, 4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenyl, 4-(1,1-dimetyloetylo)fenyl, 3,5-dimetylofenyl, 4-hydroksyfenyl, 3,4-dimetylofenyl, 3-metylo-4-(metyloksy)fenyl, 4-hydroksy-3-metylofenyl, 3-metylofenyl, 2,3-dihydroinden-5-yl, 2-metylofenyl, 2,6-bis(metyloksy)fenyl, 2,6-dihydroksyfenyl, 4-chlorofenyl, 3-chlorofenyl, 3,4-dichlorofenyl, 4-((trifluorometylo)oksy)fenyl, 4-etylofenyl lub 4-(etyloksy)fenyl.
Na schematach i w poniższych przykładach stosuje się następujące skróty: BOC - t-butyloksykarbonyl; DMF - dimetyloformamid; THF - tetrahydrofuran; DME - dimetoksyetan; DMSO - sulfotlenek dimetylu; NMM - N-metylomorfoliny; DIPEA - diizopropyloetyloaminy; CDI - 1,1'-karbonylodiimidazol; TBS - sól fizjologiczna buforowana TRIS; Ms - metanosulfonyl; TMEDA -N,N,N',N'-tetrametyloetylenodiamina; DCE - 1,2-dichloroetan; NCS - N-chlorosukcynoimid; NBS - N-bromosukcynoimid; DPPA - fosforyloazydek difenylu; DEAD - azodikarboksylan dietylu; TFAA - bezwodnik trifluorooctowy; DCM - dichlorometan; LHMDS - bis(trimetylosililo)amidek litu i Cbz - benzyloksykarbonyl. Zastosowano następujące skróty aminokwasów: C - L-cysteina; D - kwas L-asparaginowy; E - kwas L-glutaminowy; G - glicyna; H - L-histydyna; I - L-izoleucyna; L - L-leucyna; N - L-asparagina; P - L-prolina; Q - L-glutamina; S - L-seryna; T -L-treonina; V - L-walina i W - L-tryptofan.
Przykłady metod, którymi można syntetyzować związki o podanym powyżej o wzorze, przedstawiono na poniższych schematach. Szczegółowy opis reprezentatywnych związków według wynalazku przedstawiono w poniższych przykładach.
PL 205 322 B1
Schemat 1
Powyższy schemat 1 ilustruje procedurę opisaną w przykładzie 1.
PL 205 322 B1
Poniżej przedstawiono schemat 2 ilustrujący procedurę z przykładu 2.
Poniżej przedstawiono schemat 3 ilustrujący procedurę z przykładu 3.
PL 205 322 B1
Poniżej przedstawiono schemat 4 ilustrujący procedurę z przykładu 4.
Poniżej przedstawiono schemat 5 ilustrujący procedurę z przykładu 5.
Schemat 5
Poniżej przedstawiono schemat 6 ilustrujący procedurę z przykładu 6.
Poniżej przedstawiono schemat 7 ilustrujący procedurę z przykładu 7.
Schemat 7
PL 205 322 B1
Poniżej przedstawiono schemat 8 ilustrujący procedurę z przykładu 8.
Schemat 8
Poniżej przedstawiono schemat 9 ilustrujący procedurę z przykładu 9.
Schemat 9
PL 205 322 B1
Poniżej przedstawiono schemat 10 ilustrujący procedurę z przykładu 10.
Schemat 10
Poniżej przedstawiono schemat 11 ilustrujący procedurę z przykładu 11.
Schemat 11
PL 205 322 B1
Poniżej przedstawiono schemat 12 ilustrujący procedurę z przykładu 12.
Schemat 12
Poniżej przedstawiono schemat 13 ilustrujący procedurę z przykładu 13.
Schemat 13
Poniżej przedstawiono schemat 14 ilustrujący procedurę z przykładu 14.
Schemat 14
PL 205 322 B1
Poniżej przedstawiono schemat 15 ilustrujący procedurę z przykładu 15.
Poniżej przedstawiono schemat 16 ilustrujący procedurę z przykładu 16.
Schemat 16
Poniżej przedstawiono schemat 17 ilustrujący procedurę z przykładu 17.
Schemat 17
PL 205 322 B1
Poniżej przedstawiono schemat 18 ilustrujący procedurę z przykładu 18.
Schemat 18
Związki według wynalazku można stosować w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli pochodzących od nieorganicznych lub organicznych kwasów. Określenie „farmaceutycznie dopuszczalna sól” oznacza takie sole, które są, w zakresie rozsądnego osądu medycznego, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej, itp. i są współmierne do rozsądnego stosunku korzyści do ryzyka. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane w dziedzinie. Przykładowo S. M. Berge i inni opisują farmaceutycznie dopuszczalne sole szczegółowo w J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: i kolejne. Sole można wytworzyć in situ podczas końcowego wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku albo oddzielnie na drodze reakcji wolnej zasady z odpowiednim kwasem organicznym. Reprezentatywne sole addycyjne z kwasami obejmują, lecz nie wyłącznie, octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, glicerofosforan, hemisiarczan, heptanian, heksanian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian (izotionian), mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, palmitynian, pektynian, nadtlenodisiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalinian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, fosforan, glutaminian, wodorowęglan, p-toluenosulfonian i undekanian. Także zasadowe grupy zawierające atom azotu można czwartorzędować z takimi środkami jak halogenki niższego alkilu, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloalkilu, takie jak bromki benzylu i fenetylu i inne. W ten sposób otrzymuje się produkty rozpuszczalne lub dyspergowane w wodzie lub oleju. Przykładowe kwasy, które można stosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, obejmują kwasy nieorganiczne, takie jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy i kwasy organiczne, takie jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy.
Sole addycyjne z zasadami można wytworzyć in situ podczas końcowego wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku na drodze reakcji grupy zawierającej ugrupowanie kwasu karboksylowego z odpowiednią zasadą, taką jak wodorotlenek, węglan lub wodorowęglan farmaceutycznie dopuszczalnego kation metalu lub z amoniakiem lub organiczną pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową aminą. Farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują, lecz nie wyłącznie, kationy metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takie jak sole litu, sodu, potasu, wapnia, magnezu i glinu, itp, oraz nietoksyczne kationy czwartorzędowe amoniaku i aminy, obejmujące, lecz nie wyłącznie, sole amoniowe, tetrametyloamoniowe, tetraetyloamoniowe, metyloamoniowe, dimetyloamoniowe, trimetyloamoniowe, trietyloamoniowe, dietyloamoniowe i etyloamoniowe. Inne reprezentatywne organiczne aminy użyteczne do tworzenia soli addycyjnych z zasadami obejmują etylenodiaminę, etanoloaminę, dietanoloaminę, piperydynę, piperazynę, itp.
Postacie dawkowania do miejscowego podawania związku według wynalazku obejmują proszki, spreje, maści i środki do inhalacji. Związek czynny miesza się w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnymi potrzebnymi środkami konserwującymi, buforami lub propelentami, które mogą być wymagane. Preparaty oftalmiczne, maści do oczu, proszki i roztwory są także objęte zakresem wynalazku.
Rzeczywiste poziomy dawkowania aktywnych składników w środkach farmaceutycznych według wynalazku można zmieniać tak by uzyskiwać ilość związku czynnego/związków czynnych, która jest skuteczna do osiągnięcia żądanej odpowiedzi terapeutycznej odnośnie danego pacjenta, środków i sposobu podawania. Wybrany poziom dawkowania będzie zależał od aktywności poszczególnego związku, drogi podawania, stopnia zaawansowania leczonego stanu i warunków oraz od dotychczasowej historii choroby leczonego pacjenta. Jednakże zgodnie z powszechnie stosowaną praktyką
PL 205 322 B1 rozpoczyna się podawanie związku w dawkach niższych od wymaganych do osiągnięcia żądanego działania terapeutycznego i stopniowo zwiększa się dawki aż do osiągnięcia żądanego działania.
W przypadku stosowania w powyższym lub innych leczeniach terapeutycznie skuteczną ilość jednego ze związków według wynalazku można stosować w postaci czystej lub, gdy takie postacie występują, w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli, estru lub proleku. Alternatywnie związek można podawać jako środek farmaceutyczny zawierający konkretny związek w połączeniu z jednym lub większą liczbą farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek. Określenie „terapeutycznie skuteczna ilość” związku według wynalazku oznacza ilość związku wystarczającą do leczenia zaburzeń, przy rozsądnym stosunku korzyści do ryzyka odnoszącym się do dowolnego sposobu leczenia. Zrozumiałe będzie jednakże, że o całości dziennej dawki związków i środków według wynalazku decydować będzie lekarz leczący w zakresie rozsądnego osądu medycznego. Konkretna terapeutycznie skuteczna wielkość dawki dla dowolnego danego pacjenta będzie zależała od różnych czynników, w tym od leczonego zaburzenia i stanu zaawansowania zaburzenia; aktywności konkretnego zastosowanego związku; zastosowanego konkretnego środka; wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety pacjenta; czasu podawania, sposobu podawania i szybkości wydalania stosowanego konkretnego związku; czasu trwania leczenia; leków stosowanych w połączeniu lub przypadkowo ze stosowanym konkretnym związkiem i podobnych czynników dobrze znanych w medycynie. Przykładowo zgodnie z powszechnie stosowaną praktyką rozpoczyna się podawanie związku w dawkach niższych od wymaganych do osiągnięcia żądanego działania terapeutycznego i stopniowo zwiększa się dawki aż do osiągnięcia żądanego działania.
Ogólna dzienna dawka związków według wynalazku podawana ludziom lub niższemu zwierzęciu może być w zakresie od około 0,0001 do około 1000 mg/kg/dzień. Dla celów podawania doustnego korzystniejsze dawki mogą być w zakresie od około 0,001 do około 5 mg/kg/dzień. Jeśli jest to pożądane, skuteczną dzienną dawkę można podzielić na wiele dawek dla celów podawania; w konsekwencji pojedynczy dawkowany środek może zawierać takie ich ilości lub ich podwielokrotności, tak, że tworzą dzienną dawkę.
Wynalazek dostarcza także środki farmaceutyczne, które zawierają związki według wynalazku sformułowane razem z jednym lub większą liczbą nietoksycznych farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Środki farmaceutyczne można szczególnie formułować do podawania doustnego w stałej lub ciekłej postaci, do iniekcji pozajelitowej lub do podawania doodbytniczego.
Środki farmaceutyczne według wynalazku można podawać ludziom i innym ssakom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowo, dozbiornikowo, dopochwowo, dootrzewnowo, miejscowo (jako proszki, maści lub krople), podpoliczkowo lub jako doustny lub donosowy sprej. Stosowane tu określenie „pozajelitowo” odnosi się do sposobów podawania, które obejmują iniekcję i infuzję dożylnie, domięśniowo, dootrzewnowo, domostkowo, podskórnie i dostawowo.
W innym aspekcie wynalazek dostarcza środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną według wynalazku i fizjologicznie tolerowany rozcieńczalnik. Wynalazek obejmuje jeden lub większą liczbę związków opisanych powyżej, sformułowanych w środki razem z jednym lub większą liczbą nietoksycznych fizjologicznie tolerowanych lub dopuszczalnych rozcieńczalników, nośników, środków wspomagających lub zarobek, które zbiorczo określa się tu jako rozcieńczalniki, między innymi do iniekcji pozajelitowej, do dostarczania donosowo, do podawania doustnego w postaci stałej lub ciekłej, do podawania doodbytniczo lub miejscowo.
Środki można także dostarczać poprzez cewnik w celu miejscowego dostarczania w docelowe miejsce, poprzez stent do naczynia wieńcowego (urządzenie rurowe zbudowane z drobnej siatki drucianej) albo poprzez biodegradowalny polimer. Do dostarczania do miejsca docelowego związki można także przeprowadzać w kompleksy z Ugandami, takimi jak przeciwciała.
Środki odpowiednie do iniekcji pozajelitowo mogą obejmować fizjologicznie dopuszczalne, sterylne wodne lub niewodne roztwory, dyspersje, zawiesiny lub emulsje i sterylne proszki do roztwarzania w sterylnych wstrzykiwanych roztworach lub dyspersjach. Przykłady odpowiednich wodnych i niewodnych nośników, rozcieńczalników, rozpuszczalników lub zaróbek obejmują wodę, etanol, poliole (glikol propylenowy, poli(glikol etylenowy), glicerol, itp.), oleje roślinne (takie jak oliwa z oliwek), wstrzykiwane estry organiczne, takie jak oleinian etylu i odpowiednie ich mieszaniny.
Środki mogą także zawierać środki wspomagające, takie jak środki konserwujące, środki zwilżające, środki emulgujące. Zapobiegać działaniu mikroorganizmów można stosując różne środki przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze, np. parabeny, chlorobutanol, fenol, kwas sorbinowy, itp. Może także być pożądane dodanie środków izotonicznych, np. cukrów, chlorku sodu, itp. Przedłużoną absorpcję
PL 205 322 B1 wstrzykiwanej postaci farmaceutycznej można osiągnąć poprzez zastosowanie środków opóźniających absorpcję, np. monostearynianu glinu i żelatyny.
Zawiesiny, oprócz związków czynnych, mogą zawierać środki suspendujące, takie jak, np. etoksylowane alkohole izostearylowe, polioksyetylenowany sorbitol i estry sorbitolu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek glinu, bentonit, agar-agar i guma tragankowa, albo mieszaniny tych substancji itp.
W pewnych przypadkach w celu przedłużenia działania leku pożądane jest spowolnienie absorpcji leku po iniekcji podskórnie lub domięśniowo. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie ciekłej zawiesiny krystalicznej lub bezpostaciowej substancji o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość absorpcji leku zależy ponadto od szybkości jego rozpuszczania, która z kolei może zależeć od wielkości kryształu i postaci krystalicznej. Alternatywnie opóźnioną absorpcję z postaci leku podawanej pozajelitowo osiąga się poprzez rozpuszczenie lub zawieszenie leku w olejowej zaróbce.
Postacie depotu do wstrzykiwania wytwarza się tworząc matryce mikrokapsułkowanego leku w biodegradowalnych polimerach, takich jak polilaktyd-poliglikolid. Szybkość uwalniania leku może być kontrolowana zależnie od proporcji leku do polimeru i własności poszczególnego stosowanego polimeru. Przykłady innych biodegradowalnych polimerów obejmują poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Preparaty depotu do wstrzykiwania wytwarza się także przez utrzmywanie leku w liposomach lub mikroemulsjach, które są kompatybilne z tkankami ciała.
Preparaty do wstrzykiwania można sterylizować, np. przez filtrację poprzez filtr zatrzymujący bakterie lub poprzez wprowadzanie środków sterylizujących w postacie sterylnych stałych środków, które można rozpuszczać lub rozpraszać w sterylnej wodzie lub w innym sterylnym ośrodku do wstrzykiwania bezpośrednio przed użyciem.
Stałe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania aktywny związek można zmieszać z co najmniej jednym obojętnym, farmaceutycznie dopuszczalną/dopuszczalnym zaróbką lub nośnikiem, takim jak cytrynian sodu lub difosforan wapnia i/lub a) wypełniaczami lub obciążaczami, takimi jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol i kwas krzemowy; b) środkami wiążącymi, takimi jak karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidon, sacharoza i guma arabska; c) środkami utrzymującymi wilgoć, takimi jak glicerol; d) środkami ułatwiającymi rozpad, takimi jak agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub z tapioki, kwas alginowy, pewne krzemiany i węglan sodu; e) środkami opóźniającymi rozpuszczanie, takimi jak parafina; f) przyspieszaczami absorpcji, takimi jak czwartorzędowe związki amoniowe; g) środkami zwilżającymi, takimi jak alkohol cetylowy i monostearynian glicerolu; h) absorbentami, takimi jak kaolin i glinka bentonitowa oraz i) środkami poślizgowymi, takimi jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stałe poli(glikole etylenowe), laurylosiarczan sodu i ich mieszaniny. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postać dawkowania może także obejmować bufory.
Stałe środki podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękkich i twardych kapsułkach żelatynowych z wypełnieniem stosując takie zaróbki jak laktoza lub cukier mlekowy, jak również poli(glikole etylenowe) o dużej masie cząsteczkowej, itp.
Stałe postacie dawkowania tabletki, drażetki, kapsułki, pigułki i granulki można wytwarzać z powłoczkami i otoczkami, takimi jak powłoczki jelitowe i inne powłoczki dobrze znane w dziedzinie środków farmaceutycznych. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające oraz mogą one także mieć taki skład, aby uwalniały substancję czynną/substancje czynne tylko lub w sposób uprzywilejowany w pewnej części przewodu jelitowego, ewentualnie w sposób opóźniony. Przykładowymi zatapianymi środkami, które można stosować, są substancje polimeryczne i woski.
Związki czynne mogą być także w postaci mikrokapsułek, o ile jest to odpowiednie, z jedną lub większą liczbą powyżej wymienionych zaróbek.
Ciekłe postacie dawkowania do podawania doustnego obejmują farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Oprócz związków czynnych, ciekłe postacie dawkowania mogą zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie, takie jak, np. woda lub inne rozpuszczalniki, środki zwiększające rozpuszczalność i emulgatory, takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol propylenowy, 1,3-butylenoglikol, dimetyloformamid, oleje (w szczególności olej z nasion bawełny, olej z orzechów ziemnych, olej z kukurydzy, olej z kiełków, olej z oliwek, olej rycynowy i olej sezamowy), glicerol, alkohol tetrahydrofurfurylowy, poli(glikole etylenowe) i estry kwasu tłuszczowego i sorbitolu oraz ich mieszaniny.
PL 205 322 B1
Oprócz obojętnych rozcieńczalników doustne środki mogą także obejmować środki wspomagające, takie jak środki zwilżające, środki emulgujące i środki suspendujące, środki słodzące, środki smakowo-zapachowe i środki perfumujące.
Środkami do podawania doodbytniczo lub dopochwowo są korzystnie czopki, które można wytworzyć przez zmieszanie związków według wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi zaróbkami lub nośnikami, takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są stałe w temperaturze pokojowej, lecz ciekłe w temperaturze panującej w organizmie, a zatem topią się w odbycie lub jamie pochwy i uwalniają związek czynny.
Związki według wynalazku można także podawać w postaci liposomów. W dziedzinie wiadomo, że liposomy na ogół pochodzą od fosfolipidów lub innych substancji lipidowych. Liposomy tworzą jedno- lub wielowarstwowe struktury ciekłokrystaliczne, które są zawieszone w ośrodku wodnym. Można stosować dowolny nietoksyczny, fizjologicznie dopuszczalny i metabolizo-walny lipid zdolny do tworzenia liposomów. Środki według wynalazku w postaci liposomu mogą zawierać, oprócz związku według wynalazku, stabilizatory, środki konserwujące, zaróbki, itp. Korzystnymi lipidami są naturalne i syntetyczne fosfolipidy i fosfatydylocholiny (lecytyny) stosowane oddzielnie lub razem.
Metody otrzymywania liposomów są znane w dziedzinie. Patrz np. Prescott, Ed., Methods in Cell Biology. Tom XIV, Academic Press, Nowy York, N. Y. (1976), str. 33 i kolejne.
Stosowane tu określenie „farmaceutycznie dopuszczalne proleki” oznacza te proleki związków według wynalazku, które są, w zakresie rozsądnego osądu medycznego, odpowiednie do zastosowania w kontakcie z tkankami ludzi i niższych zwierząt bez nadmiernej toksyczności, podrażnienia, reakcji alergicznej itp., współmiernie do rozsądnego stosunku korzyści do ryzyka i skuteczne w przypadku ich zamierzonego zastosowania, jak również postacie jonów dwubiegunowych, o ile to możliwe, związków według wynalazku. Proleki według wynalazku mogą szybko ulegać przemianie in vivo w związek macierzysty o powyższym wzorze, np. na drodze hydrolizy we krwi. Dokładne omówienie zawiera T. Higuchi i V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems. Tom 14 A. C. S. Symposium Series, a także w Edward B. Roche, wydanie Bioreversible Carriers in Drug Design. American Pharmaceutical Asociación and Pergamon Press (1987).
Związki według wynalazku, które utworzono na drodze konwersji in vivo innego związku, który podano ssakowi są objęte zakresem wynalazku.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci stereoizomerów, w których występują centra asymetryczne lub chiralne. Są to stereoizomery „R” lub „S” w zależności od konfiguracji podstawników wokół chiralnego atomu węgla. Wynalazek obejmuje różne stereoizomery i ich mieszaniny. Stereoizomery obejmują enancjomery i diastereoizomery i mieszaniny enancjomerów lub diastereoizomerów. Poszczególne stereoizomery związków według wynalazku można wytworzyć syntetycznie z dostępnych w handlu substancji wyjściowych, które zawierają centra asymetryczne lub chiralne albo na drodze wytwarzania mieszanin racemicznych, a następnie rozdzielania dobrze znanego fachowcom w dziedzinie. Te sposoby rozdzielania przykładowo obejmują (1) przyłączenie mieszaniny enancjomerów do chiralnej substancji pomocniczej, rozdzielanie otrzymanej mieszaniny diastereoizomerów metodą rekrystalizacji lub chromatografii i oddzielanie optycznie czystego produktu od substancji pomocniczej lub (2) bezpośrednie rozdzielanie mieszaniny enancjomerów optycznych z zastosowaniem chóralnych kolumn chromatograficznych.
Związki według wynalazku mogą występować w postaci niesolwatowanej jak również solwatowanej, obejmujące postaci hydratowane, takie jak hemihydraty. Dla celów według wynalazku na ogół postacie solwatowane, z farmaceutycznie dopuszczalnymi rozpuszczalnikami, takimi jak między innymi woda i etanol są równoważne postaciom niesolwatowanym.
Wynalazek znajduje zastosowanie w sposobie hamowania wiązania integryny α4β1 do VCAM-1. Sposób ten można stosować in vitro lub in vivo. Zgodnie z tym sposobem komórkę eksprymującą integrynę α4β1 wystawia się na działanie komórki eksprymującej VCAM-1, w obecności skutecznie hamującej ilości związku według wynalazku.
Komórką eksprymującą integrynę α4β1 może być naturalnie występująca krwinka biała, komórka tuczna lub komórka innego typu, która naturalnie eksprymuje α4β1 na powierzchni komórki, lub komórka transfekowana wektorem ekspresyjnym, który zawiera polinukleotyd (np. genomowy DNA lub cDNA), który koduje integrynę α4β1. W szczególnie korzystnym rozwiązaniu integryna α4β1 występuje na powierzchni krwinki białej, takiej jak monocyt, limfocyt lub granulocyt (np. eozynofil lub bazofil).
Komórka, która eksprymuje VCAM-1, może być naturalnie występującą komórką (np. komórką śródbłonka) lub komórką transfekowaną wektorem ekspresyjnym zawierającym polinukleotyd, który
PL 205 322 B1 koduje VCAM-1. Sposoby wytwarzania transfekowa-nych komórek, które eksprymują VCAM-1 są dobrze znane w dziedzinie.
Gdy VCAM-1 występuje na powierzchni komórki, ekspresję tego VCAM-1 korzystnie wywołują cytokiny zapalne, takie jak czynnik martwicy nowotworu α, interleukina 4 i interleukina 1β.
Gdy komórki eksprymujące integrynę α4β1 i VCAM-1 znajdują się w żywym organizmie, związek według wynalazku podaje się żywemu organizmowi w skutecznej ilości. Korzystnie związek ten znajduje się w środku farmaceutycznym według wynalazku. Sposób jest szczególnie użyteczny do leczenia chorób związanych z niekontrolowaną migracją krwinek białych do uszkodzonej tkanki. Takie choroby obejmują, lecz nie wyłącznie, astmę, miażdżycę tętnic, reumatoidalne zapalenie stawów, alergię, stwardnienie rozsiane, tocznia, chorobę zapalną jelit, odrzucenie przeszczepu, nadwrażliwość kontaktową, cukrzycę typu I, białaczkę i raka mózgu. Podawanie korzystnie realizuje się wewnątrznaczyniowo, podskórnie, donosowo, przezskórnie lub doustnie.
Wynalazek znajduje także zastosowanie w sposobie selektywnego hamowania wiązania integryny α4β1 z białkiem, zgodnie z którym tę integrynę wystawia się na działanie białka w obecności skutecznie hamującej ilości związku według wynalazku. W korzystnym rozwiązaniu integryna α4β1 jest eksprymowana na powierzchni komórki, naturalnej lub transformowanej komórki tak by eksprymowała integrynę α4β1.
Białko, z którym wiąże się integryna α4β1, może być eksprymowamne albo na powierzchni komórki albo może być częścią macierzy pozakomórkowej. Szczególnie korzystne białka to fibronektyna lub inwazyna.
Zdolność związków według wynalazku do hamowania wiązania opisano szczegółowo w przedstawionych poniżej przykładach. Przykłady te przedstawia się w celu opisu korzystnych rozwiązań i uż ytecznych zastosowań wedł ug wynalazku i nie mają one na celu ograniczenia wynalazku, o ile inaczej nie podano w załączonych zastrzeżeniach patentowych.
P r z y k ł a d 1
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-etylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego (10)
Etap pierwszy: Związek 1 (20,8 g, 135 mmoli) rozpuszczono w metanolu (270 ml) i dodano palladu na węglu (10% Pd w przeliczeniu na suchą masę, typ Degussa E101 NE/W, zawartość wody ~50%, 5,75 g, 2,7 mmola Pd). Atmosferę zastąpiono wodorem (zmieniając próżnię na wodór z balonu pięć razy), mieszaninę mieszano przez noc, a następnie przesączono. Przesącz zatężono w próżni i pozostałość roztworzono w mieszaninie heksany:octan etylu w proporcji 1:1 i przemyto mieszaniną wody i nasyconego NaHCO3 w proporcji 4:1, nasyconym NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 2 (12,43 g, 74%) w postaci białej substancji stałej. Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap drugi: Związek 2 (2,64 g, 21,3 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i ochłodzono do temperatury 0°C. Na zimny roztwór podziałano kolejno dodając trietyloaminy (3,6 ml, 25,6 mmola) i chlorku trimetyloacetylu (2,90 ml, 23,4 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy dichlorometan i wodny roztwór 2N NaOH. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono i otrzymano związek 3 (3,33 g, 75%).
Etap trzeci: Związek 3 (0,50 g, 2,4 mmola) rozpuszczono w suchym THF, (9,6 ml) i TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmola) w atmosferze suchego azotu. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury pomiędzy -20 i -10°C i wkroplono za pomocą strzykawki kolejno n-butylolit (1,6 M w heksanach 2,25 ml) i t-buty-lolit (1,7 M roztwór w pentanie, 2,1 ml). Po 30 minutach łaźnię pozostawiono, aby jej temperatura osiągnęła od -5 do 0°C i do mieszaniny dodano jodku etylu (0,77 ml, 9,6 mmola) przez strzykawkę. Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano z użyciem metanolu i mieszaninę zatężono do sucha. Pozostałość oczyszczono przesączając przez żel krzemionkowy, z elucją gradientową heksany:octan etylu, 3:1, a następnie rekrystalizowano z heksanów i otrzymano zwią zek 4 (0,32 g, 56%).
Etap czwarty: Związek 4 (0,32 g, 1,3 mmola) rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (4,5 ml) i podział ano jodkiem potasu (0,65 g, 3,9 mmola). Otrzyman ą mieszaninę ogrzewano przez jedną godzinę w łaźni olejowej w temperaturze 115°C. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i wartość pH doprowadzono do 6 z użyciem 2N NaOH i 2N HCl. Mieszaninę wyekstrahowano chloroformem cztery razy. Połączone ekstrakty przemyto wodnym roztworem tiosiarczanu sodu, wysuszono nad
PL 205 322 B1
MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 5 (0,25 g,
86%) w postaci białej substancji stałej. Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap piąty: Związek 5 (0,25 g, 1,1 mmola) rozpuszczono w THF (45 ml) i wkroplono roztwór bis(trimetylosililo)amidku potasu (0,5 M w toluenie, 2,7 ml) w temperaturze 0°C. Na otrzymany roztwór podziałano bromkiem 2-chlorobenzylu (0,16 ml, 1,2 mmola) i roztwór pozostawiono na noc do ogrzania do temperatury pokojowej. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy 2N HCl i octan etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, elucja gradientowa heksany: octan etylu, od 4:1 do 2:1), w wyniku czego otrzymano związek 6 (0,16 g, 41%).
Etap szósty: Związek 6 (0,16 g, 0,46 mmola) zawieszono w mieszaninie woda:stężony HCl w proporcji 1:1 (4,6 ml). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny w trakcie, których związek uległ rozpuszczeniu. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem dietylowym. Warstwie wodnej nadano odczyn zasadowy stosując nadmiar nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty połączono, przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 7 (0,081 g, 67%).
Etap siódmy: Związek 7 (0,080 g, 0,30 mmola) rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie (1,2 ml) i DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmola) i ochłodzono do temperatury 0°C. Na zimny roztwór szybko podziałano roztworem fosgenu (1,93M w toluenie, 0,170 ml, 0,33 mmola). Po 3 0 minutach za pomocą strzykawki szybko dodano roztworu związku 8 (0,068 g, 0,33 mmola) w 1,2-dichloroetanie (0,5 ml). Otrzymaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 55°C przez 1 godzinę. Mieszaninę rozdzielono pomiędzy dichlorometan i 2N HCl. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono i otrzymano związek 9 (0,110 g, 74%).
Etap ósmy: Związek 9 (0,11 g, 0,22 mmola) rozpuszczono w mieszaninie THF:H2O w proporcji 2:1 (0,88 ml) i podziałano roztworem 2N NaOH (0,33 ml). Wkraplano metanol aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszaninę mieszano przez 20 minut, rozcieńczono wodą i przemyto eterem etylowym. Warstwę wodną zakwaszono 2N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono i otrzymano kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-etylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy (10, 0,095 g, 92%).
P r z y k ł a d 2
Synteza kwasu (3S)-3-{[({6-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-4-[(fenylometylo)oksy]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)-karbonylo]amino}-3 -(4-metylofenylo)propionowego (15)
Etap pierwszy: Do zawiesiny związku 11 (1,0 g, 5,9 mola) i K2CO3 (2,40 g 17,6 mmola) w acetonie (50 ml) dodano bromku benzylu (2,31 g, 13,5 mmola). Po ogrzewaniu w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc, mieszaninę ochłodzono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym HCl i solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono i otrzymano związek 12 (1,60 g, 80%).
Etap drugi: Związek 12 (0,30 g, 0,86 mmola), sproszkowany cynk (0,30 g, 4,6 mmola) i nasycony wodny NH4CI (0,30 ml) mieszano w MeOH (18 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodano dodatkowej ilości cynku (0,30 g, 4,6 mmola). Otrzymaną heterogeniczną mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Po przesączeniu gorącej mieszaniny i za-tężeniu przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto nasyconym, wodnym NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano zwią zek 13 (0,18 g, 66%).
Etap trzeci: Związek 13 (0,30 g, 0,94 mmola) i DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmola) rozpuszczono w CH2CI2 i mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Do roztworu wkroplono fosgen (1,9 M w toluenie, 0,55 ml, 1,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym dodano związku 8 (0,19 g, 0,94 mmola) w CH2Cl2 (2 ml). Otrzymany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wylano do octanu etylu i przemyto nasyconym, wodnym NaHCO3, 1N HCl i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym z elucją gradientową heksany:octan etylu od 1:1 do 1:2 i otrzymano związek 14 (0,33 g, 64%).
PL 205 322 B1
Etap czwarty: Na roztwór związku 14 (0,33 g, 0,6 mmola) w THF (6 ml) podziałano 2N NaOH (2 ml). Dodawano MeOH aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i wylano do H2O (50 ml). Warstwę wodną przemyto dwukrotnie eterem dietylowym, a następnie zakwaszono 1N HCl. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas (3S)-3-{[({6-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-4-[(fenylometylo)oksy]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy (15, 0,26 g, 90%) w postaci białawej substancji stałej. T.t.: 124-126°C.
P r z y k ł a d 3
Synteza kwasu (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego (22)
Etap pierwszy: Do roztworu związku 11 (10,00 g, 58,8 mmola) w bezwodnym DMF (120 ml) w temperaturze 0°C dodano NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 5,40 g, 135 mmoli). Mieszanin ę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym dodano chlorku 2-chlorobenzylu (12,3 g, 76,4 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 55°C przez noc, mieszaninę wylano do wody z lodem i przemyto dwukrotnie Et2O. Warstwę wodną zakwaszono i otrzymany osad odsączono, w wyniku czego otrzymano związek 16 (14,7 g, 85%).
Etap drugi: Do kolby zawierającej związek 16 (8,00 g, 28,6 mmola) uszczelnionej gumowym septum, w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu z balonu, dodano strzykawką POCI3 (30,0 ml, 322 mmola). Linię z azotem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze 70°C, a następnie wylano do lodu (300 ml) i mieszano przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem (300 ml) i fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 17 (7,3 g, 86%) w postaci ciemnobrunatnej substancji stałej.
Etap trzeci: Do kolby o pojemności 250 ml zaopatrzonej w skraplacz i gumowe septum z balonem dodano w temperaturze pokojowej roztworu związku 17 (2,1 g, 7,05 mmola), metanolu (55 ml) i wodnego roztworu wodorotlenku amonu (28-30%, 70,0 ml, 1,14 mola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 65°C przez 60 godzin pod balonem. Mieszaninę przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano związek 18 (1,5 g, 76%) w postaci brunatnej substancj i stałej.
Etap czwarty: Do roztworu związku 18 (0,3 g, 1,02 mmola) w metanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej, dodano kolejno nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu (2 ml) i proszku cynku (0,30 g, 4,6 mmola). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, dodano dodatkowej ilości cynku (0,30 g, 4,6 mmola) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy octan etylu i 1N NaOH. Roztwór przesączono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 19 (0,2 mg, 78%) w postaci brunatnej substancji stał ej.
Etap piąty: Roztwór związku 19 (0,10 g, 0,38 mmola), NMM (0,040 ml, 0,38 mmola) i związek 20 (0,14 g, 0,38 mmola) w bezwodnym DMF (5 ml) ogrzewano w temperaturze 50°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono i rozcieńczono octanem etylu (60 ml). Warstwę organiczną przemyto 0,5N NaOH (3 x 30 ml) i solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii flash na żelu krzemionkowym z elucją gradientową CHCl3:MeOH od 9:1 do 17:3, w wyniku czego otrzymano związek 21 (0,120 g, 65%) w postaci ż ó ł tej pianki.
Etap szósty: Na roztwór związku 21 (0,120 g, 0,25 mmola) w THF (6 ml) podziałano 2N NaOH (2 ml). Dodawano metanolu aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut i wylano do H2O (50 ml). Warstwę wodną przemyto dwukrotnie eterem dietylowym, a następnie zakwaszono 1N HCl. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu dwukrotnie przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy (22, 0,100 g, 89%) w postaci białawej substancji stałej. T.t.: 145-147°C.
PL 205 322 B1
P r z y k ł a d 4
Synteza kwasu (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(metyloksy)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: Do roztworu związku 23 (10,00 g, 64,0 mmola) w bezwodnym DMF (130 ml) w temperaturze 0°C dodano NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 5,90 g, 147 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, po czym dodano chlorku 2-chlorobenzylu (13,4 g,
83.3 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 55°C przez noc, mieszaninę wylano do wody z lodem i przemyto dwukrotnie Et2O. Warstwę wodną zakwaszono i otrzymany osad odsączono, w wyniku czego otrzymano związek 24 (13,5 g, 75%).
Etap drugi: Zawiesinę związku 24 (1,0 g, 3,6 mmola), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmola) i Mel (1,18 g,
8.3 mmola) w acetonie (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu i przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3, 1N HCl i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 25 (0,74 g, 70%).
Kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(metyloksy)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy wytworzono ze związku 25 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 3. MS: obliczono: (M+H)+ = 469,93; stwierdzono: (M+H)+ = 470,01.
P r z y k ł a d 5
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: W atmosferze suchego azotu związek 3 (0,65 g, 3,1 mmola) rozpuszczono w suchym THF (12,4 ml) i TMEDA (0,90 ml, 6 mmola). Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury pomiędzy -15 i -10°C i przez strzykawkę wkroplono n-butylolit (1,6 M w heksanach, 7,75 ml, 12,4 mmola). Po półtorej godzinie do zimnego roztworu szybko dodano przez strzykawkę roztworu N-fluorobenzenosulfonoimidu (1,07 g, 3,4 mmola) w THF (5 ml). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Reakcję przerwano z użyciem wody i wyekstrahowano czterokrotnie chloroformem. Połączone organiczne ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii (SiO2, warstwa żelu, z użyciem heksany:octan etylu od 4:1 do 3:1), w wyniku czego otrzymano związek 26 (0,177 g, 25%).
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo) propionowy wytworzono ze związku 26 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1. MS: obliczono: (M+H)+ = 458,12; stwierdzono: (M+H)+ = 458,01.
P r z y k ł a d 6
Synteza kwasu (3S)-4-chloro-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: Związek 3 (0,65 g, 3,1 mmola) rozpuszczono w THF (21 ml) i TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmola) i ochłodzono do temperatury -15°C. Na roztwór podziałano n-butylolitem (1,6 M w heksanach, 4,8 ml, 7,8 mmola). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pomiędzy -20 i -10°C przez godzinę, a następnie ochłodzono do temperatury -78°C. Dodano stałego N-chlorosukcynoimidu (0,45 g,
3.4 mmola), przepuszczając azot przez urządzenie. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie mieszano ją przez noc. Reakcję przerwano z użyciem wody i wyekstrahowano czterokrotnie chloroformem. Warstwy organiczne połączono, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rekrystalizowano z heksanów, w wyniku czego otrzymano związek 27 (0,25 g, 33%).
Kwas (3S)-4-chloro-3-{[({1 -[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy wytworzono ze związku 27 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 7
Synteza kwasu (3S)-4-bromo-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: Związek 3 (2,00 g, 9,6 mmola) rozpuszczono w suchym THF (32 ml) i TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmola) w atmosferze suchego azotu. Otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury pomiędzy -20 i -10°C i za pomocą strzykawki wkroplono n-butylolit (1,60 M w heksanach, 18,0 ml, 28,8 mmola). Po zakończeniu dodawania roztwór ochłodzono do temperatury -78°C i za pomocą strzykawki wkroplono brom (0,49 ml, 10,5 mmola). Roztwór pozostawiono do powolnego ogrzania do
PL 205 322 B1 temperatury pokojowej przez noc, a następnie reakcję przerwano z użyciem wody i wyekstrahowano chloroformem. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z heksanów i otrzymano związek 28 (1,32 g, 48%) w postaci białawej substancj i stałej.
Kwas (3S)-4-bromo-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy wytworzono ze związku 28 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 8
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego (32)
Etap pierwszy: Do roztworu związku 24 (1,5 g, 5,3 mmola) w metanolu (50 ml) w temperaturze pokojowej dodano kolejno nasyconego roztworu chlorku amonu (1,5 ml) i proszku cynku (1,5 g, 23 mmole). Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, dodano dodatkową ilość sproszkowanego cynku (1,5 g, 23 mmole) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Gorącą mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodawano 1N HCl do uzyskania wartości pH w przybliżeniu 4 i otrzymany osad zebrano przez odsączenie, w wyniku czego otrzymano związek (0,80 g, 57%) w postaci brunatnej substancji stałej.
Etap drugi: Roztwór związku 29 (0,26 g, 1,0 mmola) i CDI (0,25 g, 1,6 mmola) w DMF (10 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc. Po oziębieniu do temperatury pokojowej, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N HCl (trzykrotnie) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek (0,14 g, 50%) w postaci brunatnej substancj i stałej.
Etap trzeci: Roztwór związku 30 (0,1 g, 0,36 mmola) i związek 8 (0,082 g, 0,40 mmola) w bezwodnym DMF (5 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono octanem etylu i przemyto 1N HCl (trzykrotnie) i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii flash (SiO2), z elucją CHCl3:MeOH, 9:1 i otrzymano związek 31 (0,17 g, 97%).
Etap czwarty: Na roztwór związku 31 (0,170 g, 0,35 mmola) w THF (3 ml) podziałano 2N NaOH (1 ml). Dodawano metanol aż do uzyskania jednorodnego roztworu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 0 minut i wylano do H2O (50 ml). Warstwę wodną przemyto dwukrotnie eterem dietylowym, a następnie zakwaszono 1N HCl. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty w octanie etylu przemyto dwukrotnie solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy (32, 0,150 g, 94%) w postaci białawej substancji stałej. T.t.: 113-115°C.
P r z y k ł a d 9
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-fenylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: Związek 33 (wytworzony ze związku 28 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1, 0,20 g, 0,50 mmola) rozpuszczono w DMF (1,8 ml) i wodzie (0,7 ml) i podziałano K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmola) i kwasem fenyloboronowym (0,113 g, 0,93 mmola). Otrzymaną mieszaninę odtleniono (zmieniając próżnię na azot 5 razy), a następnie dodano tetrakis(trifenylofosfina)palladu(0) (8,7 mg, 0,050 mmola). Mieszaninę odtleniono tak jak poprzednio i ogrzewano w temperaturze 90°C przez noc. Mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono wodą i wyekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono przez żel krzemionkowy i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w mieszaninie woda:stężony HCl w proporcji 1:1 (2 ml) i acetonitrylu (0,5 ml). Zawiesinę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godzinę, a następnie ochłodzono i rozdzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór NaHCO3. Warstwę w octanie etylu przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii flash (SiO2, heksany/octan etylu, 3:1) i otrzymano związek 34 (0,115 g, 94%). Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-fenylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy wytworzono ze związku 34 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz,
PL 205 322 B1
1H), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).
P r z y k ł a d 10
Synteza kwasu (3S)-3-[({[2-metylo-4-(2-metylopropylo)-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo) amino]-3-(4-metylofenylo)propionowego (43)
Etap pierwszy: Związek 35 (2,00 g, 18,2 mmola) rozpuszczono w 30 ml suchego metanolu. Do tego roztworu dodano benzyloaminy (1,97 g, 18,2 mmola) i trietyloaminy (2,0 g, 20,0 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 3 godziny, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy H2O i CH2CI2. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 36 (2,3 g, 82%).
Etap drugi: Do roztworu związku 37 (3,50 g, 26,5 mmola) w etanolu (10 ml) i pirydynie (5 ml) dodano aldehydu izowalerianowego (2,8 ml, 27 mmoli) i piperydyny (1 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozdzielono pomiędzy 2N HCl (15 ml) i octan etylu (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją heksany:octan etylu, 2:1 i otrzymano związek 38 (3,6 g, 67%).
Etap trzeci: Roztwór związku 38 (2,5 g, 12,48 mmola) i związku 36 (2,52 g, 13,7 mmola) w suchym metanolu (25 ml) ogrzewano intensywnie w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny, ochłodzono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją heksany:octan etylu, 2:1 i otrzymano związek 39 (2,75 g, 69%).
Etap czwarty: Do roztworu związku 39 (2,5 g, 7,9 mmola) w CCI4 (15 ml) dodano NBS (1,4 g, 8,0 mmoli), K2CO3 (11,0 g, 80,0 mmoli) i nadtlenku benzoilu (50 mg, 0,20 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano CH2CI2. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowymz elucją heksany:octan etylu, 3:1 i otrzymano związek 40 (0,62 g, 25%).
Etap piąty: Na związek 40 (0,60 g, 1,9 mmola) podziałano 2N NaOH (5 ml) i THF (3 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, zakwaszono 2N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 41 (560 mg, 98%).
Etap szósty: Do roztworu związku 41 (0,56 g, 1,86 mmola) w suchym benzenie (10 ml) dodano azydku difenylofosforylu (0,56 g, 2,0 mmole) i trietyloaminy (2,02 g, 2,0 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 90°C przez godzinę, a następnie dodano roztworu związku 8 (0,39 g, 1,9 mmola) w benzenie (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 90°C jeszcze przez godzinę, ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono 10% wodnym roztworem chlorku amonu i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją octan etylu:heksan, 7:3 i otrzymano związek 42 (0,38 g, 40%).
Etap siódmy: Do roztworu związku 42 (0,35 g 0,7 mmola) w mieszaninie THF:MeOH w proporcji 1:1 (8 ml) dodano 2N NaOH (8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, zakwaszono 2N HCl (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (20 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas (3S)-3-[({[2-metylo-4-(2-metylopropylo)-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy (43, 250 mg, 75%). MS: obliczono: (M+H)+ = 477,25 m/z; stwierdzono: (M+H)+ = 477,17 m/z.
P r z y k ł a d 11
Synteza kwasu (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1 -(fenylometylo)-1 ,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: Roztwór związku 36 (2,3 g, 15,5 mmola) i związku 44 (3,36 g, 15,5 mmola) w absolutnym etanolu (35 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 3 godziny i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją układem octan etylu:heksan, 1:1, i otrzymano związek 45 (1,87 g, z wydajnością 55%).
PL 205 322 B1
Kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo) propionowy wytworzono ze związku 45 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 10. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, 1H).
P r z y k ł a d 12
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[({etylo[(etyloamino)karbonylo]amino}karbonylo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: Do roztworu związku 4 6 (otrzymanego zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 3, 0,50 g, 1,8 mmola) w THF (10 ml) w 0°C dodano NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,23 g, 5,1 mmola). Mieszaninę mieszano przez 10 minut w 0°C, a następnie dodano izocyjanianu etylu (0,65 g, 9,15 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez weekend, reakcję przerwano z użyciem 1N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 47 (0,60 g). Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[({etylo-[(etyloamino)karbonylo]amino}karbonylo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy wytworzono ze związku 47 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 3. T.t.: 128-130°C.
P r z y k ł a d 13
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego
Etap pierwszy: Do roztworu związku 48 (2,00 g, 9,70 mola) w bezwodnym DMF (25 ml) w 0°C dodano NaH (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,89 g, 22 mmola). Mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut, po czym dodano chlorku 2-chlorobenzylu (2,03 g, 12,6 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 55°C przez noc, mieszaninę wylano do wody z lodem i przemyto dwukrotnie Et2O. Warstwę wodną zakwaszono i otrzymany osad odsączono, w wyniku czego otrzymano związek 49 (3,45 g). Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy wytworzono ze związku 49 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 8. T.t.: 134-136°C.
P r z y k ł a d 14
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego (56)
Etap pierwszy: Do zawiesiny związku 51 (1,67 g, 9,81 mmola) w DMF (33 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu, dodano kolejno 2-chlorobenzyloaminy (1,30 ml, 10,8 mmola) i EDCI (2,35 g, 12,3 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano intensywnie w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, rozcieńczono octanem etylu i przemyto 2N HCl, H2O (trzykrotnie), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 52 (2,55 g, 100%) w postaci jasnożółtej substancji stałej.
Etap drugi: Roztwór związku 52 (555 mg, 2,17 mmola) i 3-dimetyloamino-2-metylopropenal (738 mg, 6,5 mmola) w absolutnym etanolu (4,3 ml) i lodowaty kwas octowy (0,22 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez noc. Otrzymaną mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przemyto 2N HCl (dwukrotnie), H2O i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową heksany:octan etylu, od 7:3 do 1:1, a na koniec heksany:octan etylu:metanol, 19:19:2 i otrzymano związek 53 (182 mg, 27%) w postaci żółtego oleju.
Etap trzeci: Do roztworu związku 53 (167 mg, 0,55 mmola) w THF (3 ml) dodano 2N NaOH (1 ml) i metanolu (2 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut, rozcieńczono H2O i wyekstrahowano eterem etylowym. Warstwę wodną zakwaszono 2N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę w octanie etylu przemyto H2O i solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 54 (139 mg, 91%) w postaci białej substancji stałej.
Etap czwarty: Do zawiesiny związku 54 (175 mg, 0,63 mmola) w THF (6,7 ml) i DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmola) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu dodano strzykawką DPPA (0,29 ml, 1,34 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a następnie
PL 205 322 B1 ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez trzy i pół godziny. Mieszaninę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej i przez rurkę dodano roztworu związku 8 (278 mg, 1,34 mmola) w THF (6,0 ml), przemywając THF (0,7 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcieńczono octanem etylu i przemyto 2N HCl (dwukrotnie), nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją gradientową heksany: octan etylu od 7:3 do 3:2, a na koniec 1:1 i otrzymano związek 55 (60 mg, 20%) w postaci bezbarwnego oleju.
Etap piąty: Do roztworu związku 55 (60 mg, 0,12 mmola) w THF (3 ml) dodano 0,192N NaOH (0,65 ml, 0,12 mmola) i metanolu (2 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie rozcieńczono H2O. Organiczne rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną wodną mieszaninę wyekstrahowano eterem etylowym. Fazę wodną liofilizowano i otrzymano sól sodową kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowego (56,56 mg, 95%) w postaci białawej substancji stałej. MS: obliczono dla (C24H23CIN3O4)-: 452,14 m/z; stwierdzono: 451,99 m/z.
P r z y k ł a d 15
Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(2-1ienylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowego (62)
Etap pierwszy: Do roztworu 2-tiofenometanolu (1,015 g, 8,89 mmola) w CH2CI2 (17,8 ml) ochłodzonego do 0°C w atmosferze suchego azotu dodano kolejno przez strzykawkę trietyloaminy (2,98 ml,
21,4 mmola) i chlorku metanosulfonylu (0,69 ml, 8,9 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut, a następnie dodano 2-hydroksy-3-nitropirydyny (1,496 g, 10,7 mmola) i 4-dimetyloaminopirydyny (katalityczna ilość). Mieszaninę pozostawiono do stopniowego ogrzania do temperatury pokojowej, a następnie mieszano ją przez noc. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyto 2N HCl, H2O, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 58 (395 mg) w postaci żółtej, woskowatej substancji stałej. Materiał ten użyto bez dalszego oczyszczania.
Etap drugi: Do roztworu związku 58 (330 mg, 1,40 mmola) w lodowatym kwasie octowym (6,6 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze suchego azotu dodano proszku żelaza (154 mg, 2,8 mmola, sito -325 mesh). Otrzymany roztwór ogrzano do 60°C w łaźni olejowej intensywnie mieszając przez 20 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez celit. Przesącz przemyto H2O, nasyconym roztworem NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przesączono przez żel krzemionkowy z elucją gradientową heksany:octan etylu, od 1:1 do 1:3 i otrzymano związek 59 (188 mg, 12% w dwóch etapach) w postaci zielonkawej substancji stałej.
Etap trzeci: Do roztworu związku 59 (111 mg, 0,54 mmola) w CH2Cl2 (2,7 ml) ochłodzonego do 0°C w atmosferze suchego azotu dodano kolejno przez strzykawkę N,N-diizopropyloetyloaminy (0,23 ml, 1,30 mmola) i fosgenu (0,31 ml, 1, 9M w toluenie, 0,59 mmola). Otrzymaną mieszaninę mieszano w 0°C przez 15 minut, a następnie przez rurkę dodano roztworu β-aminoestru związku 60 (167 mg, 0,70 mmola) w CH2CI2 (2,7 ml) oraz stosowanego do przepłukiwania CH2CI2 (1,0 ml). Otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszano przez 2 godziny, rozcieńczono octanem etylu i przemyto 2N HCl, H2O, nasyconym NaHCO3 i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z elucją heksany:octan etylu, 1:1 i otrzymano związek 61 (231 mg, 91%) w postaci purpurowej pianki.
Etap czwarty: Do roztworu estru związku 61 (227 mg, 0,48 mmola) w THF (6 ml) w temperaturze pokojowej dodano NaOH (2 ml, 2N w H2O, 4 mmole) i metanolu (ilość wystarczająca do otrzymania klarownego roztworu, w przybliżeniu 2 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 15 minut, a następnie rozcieńczono wodą i wyekstrahowano eterem. Fazę wodną zakwaszono 2N HCl i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 62 (191 mg, 90%) w postaci białej substancji stałej. 1H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz,
PL 205 322 B1
1H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5,
1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H).
P r z y k ł a d 16
Synteza kwasu (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[1-(cyklopentylometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowego
Etap pierwszy: Do roztworu 2-hydroksy-3-nitropirydyny (200 mg, 1,4 mmola) w CH2Cl2 (14 ml) w 0°C w atmosferze azotu dodano cyklopentanometanolu (178 mg, 1,78 mmola), po czym trifenylofosfiny (551 mg, 2,1 mmola). Roztwór mieszano w 0°C przez 15 minut i przez strzykawkę wkroplono azodikarboksylan dietylu (366 mg, 2,1 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez godzinę, a nastę pnie w temperaturze pokojowej przez noc. Reakcję przerwano z uż yciem metanolu (20 ml) i mieszaninę dwukrotnie przemyto wodą. Warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem i połączone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na ż elu krzemionkowym z elucją heksany:octan etylu, 1:1, w wyniku czego otrzymano związek 103 (299 mg, z wydajnością 96%) w postaci żółtej substancj i stałej.
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[1-(cyklopentylometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy wytworzono ze związku 103 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 1H), 2,95 (dd, J =, 1H), 3,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
P r z y k ł a d 17
Synteza kwasu 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,2-difluoro-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowego
Etap pierwszy: Do roztworu (R)-p-toluenosulfinianu (1S,2R,5S)-(+)-mentylu (3,00 g, 10,2 mmola) w THF (25,5 ml) ochłodzonego do -78°C, wkroplono w ciągu 15 minut bis(trimetylosililo)amidek litu (1,0 M w THF, 15,3 ml). Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin, a następnie ochł odzono do 0°C. Szybko dodano piperonalu (3,06 g, 20,4 mmola) i CsF (3,10 g, 20,4 mmola) i zawiesinę mieszano przez 36 godzin w temperaturze pokojowej. Reakcję przerwano z użyciem nasyconego roztworu NH4CI i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z heksanów i dichlorometanu i otrzymano związek 108 (1,36 g, 46%).
Etap drugi: Do zawiesiny sproszkowanego cynku (2,00 g, 30,5 mmola) w THF (20,2 ml) dodano bromodifluorooctanu etylu (0,78 ml, 6,1 mmola) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut. Zawiesinę ochłodzono do 0°C i dodano związku 108 (0,87 g, 3,0 mmola). Zawiesinę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Reakcję przerwano z użyciem minimalnej ilości nasyconego roztworu NH4CI i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym, wodnym NaHCO3 i solanką, wysuszono nad Na2SO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja gradientowa heksany:octan etylu, 6:1 do 4:1), w wyniku czego otrzymano związek 109 (0, 607 g, 61% przy 80% konwersji).
Etap trzeci: Do roztworu związku 109 (0,700 g, 1,70 mmola) w metanolu (4,3 ml) w 0°C dodano kwasu trifluorooctowego (0,26 ml 3,4 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem, utrzymując zewnętrzną temperaturę poniżej 30°C. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i dwa razy przemyto 2N HCl. Połączone warstwy wodne ostrożnie zalkalizowano z użyciem nadmiaru nasyconego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano eterem dietylowym. Warstwę eterową wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano związek 110 (0,326 g, 80%).
Kwas 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,2-difluoro-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy wytworzono ze związku 110 zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1. MS: obliczono (M-H)- = 476,07; stwierdzono (M-H)- = 476,00.
P r z y k ł a d 18
Synteza kwasu (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-hydroksyfenylo)propionowego
Etap pierwszy: Do roztworu związku 112 (otrzymanego zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 15, 0,19 g, 0,39 mmola) w CH2CI2 w 0°C i w atmosferze azotu, dodano przez strzykawkę BBr3 (1,0 M w CH2Cl2, 1,2 ml, 1,2 mmola). Mieszaninę pozostawiono do stopniowego ogrzania do
PL 205 322 B1 temperatury pokojowej, a następnie mieszano ją przez noc. Mieszaninę rozcieńczono wodą i mieszano przez 30 minut, a następnie rozcieńczono nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3. Warstwę organiczną przemyto wodą, warstwy wodne połączono i zakwaszono 2N HCl i wyekstrahowano trzykrotnie octanem etylu. Połączone warstwy w octanie etylu wysuszono nad MgSO4 i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymano kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-hydroksyfenylo)propionowy (związek 113, 120 mg, 70%). 1H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J = = 9,2, 4,8, 4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Procedury syntezy podobne do tych powyżej opisanych można zastosować w celu otrzymywania związków z tabel 1, 2 i 3.
P r z y k ł a d 19
W celu określenia skuteczności zsyntetyzowanych związków zastosowano procedurę, w której 26-aminokwasowy peptyd, zawierający sekwencję CS1 fibronektyny z N-końcową Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST), sprzęgnięty z aktywowaną imidem kwasu maleinowego albuminą jaja kurzego. Albuminą surowicy bydlęcej (BSA) i sprzężoną z albuminą jaja kurzego CS1 pokryto 96-studzienkowe płytki polistyrenowe w ilości 0,5 μg/ml w IBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl), w temperaturze 4°C na 16 godzin. Płytki przemyto trzykrotnie TBS i blokowano z zastosowaniem TBS zawierającego 3% BSA w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Przed testem zablokowane płytki przemyto trzykrotnie buforem wiążącym (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2). Komórki Ramos znakowane fluorescencyjnie kalceiną AM ponownie zawieszono w buforze wiążącym (107 komórek/ml) i rozcieńczono 1:2 tym samym buforem ze związkiem lub bez niego. Dodano 100 μM związku. Komórki dodano niezwłocznie do studzienek (2,5 x 105 komórek/studzienkę) i inkubowano przez 30 minut w 37°C. Po trzykrotnym przemyciu buforem wiążącym przylegające komórki poddano lizie i określono ilościowo za pomocą fluorymetru. Wyniki przedstawiono w tabelach 1-3. Wartość IC50 określono jako dawkę wymaganą do uzyskania 50% hamowania zmierzonego w μM w tabelach 1 i 3. Im niższa wartość IC50 i większa wartość procentowa hamowania, tym związek jest bardziej skuteczny w zapobieganiu adhezji komórek.
T a b e l a 1
Związek IC50 Widmo masowe (m/z)
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(2-tienylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 0,9 Obliczono (M-H)- = 440,09; Stwierdzono (M-H)- = 439,98
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-{4-[(2- -toluidynokarbonylo)amino]benzylo}-1,2-dihydro-3-pirydy- nylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 0,001 Obliczono (M-H)- = 582,20; Stwierdzono (M-H)- = 582,20
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({butylo[2-okso-1-(2-tienylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 496,15; Stwierdzono (M-H)- = 496,10
T a b e l a 2
Związek IC50 (nM) Widmo masowe
1 2 3
Kwas (3S)-3-[({[2-metylo-4-(2-metylopropylo)-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo)amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 475,23 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 475,02 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(fenylometylo)-4-propylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 476,18 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 475,99 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-etylo-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 466,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 465,95 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-pro- pylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3- -(4-metylofenylo)propionowy 4 Obliczono (M-H)- = 480,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 480,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 5 Obliczono (M+H)+ = 454,15 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 454,09 m/z
Kwas (3S)-3-{[({6-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-4-[(fenylometylo)oksy]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 5 Obliczono (M-H)- = 524,22 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 524,02 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-5-pirymidynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 467,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 467,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 30 Obliczono (M-H)- = 486,10 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 485,95 m/z
Kwas (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenylo)-metylo]-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 467,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 467,14 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(metyloksy)- -2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)ami- no]-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 468,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 467,97 m/z
Kwas (3S)-3-{[({4-chloro-1-[(2-chlorofenylo)metyl]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 472,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 471,91 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 482,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 481,93 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 470,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 470,01 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4- -dimetylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 468,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 468,05 m/z
Kwas (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenyIo)-metylo]-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 453,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 453,01 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-fluoro-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 456,12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 455,94 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(fenyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 529,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 529,02 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(2-pirydynyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 530,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 529,99 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 454,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 454,05 m/z
Kwas (3 S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(2- -pirydynylometylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)- karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 544,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 544,03 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Kwas (3S)-3-{I({1-t(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(3- -pirydynylometylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)- karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 544,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 544,02 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(1,4-oksazynan-4-ylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 1 Obliczono (M-H)- = 523,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 523,02 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(pro- pyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)- amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 495,18 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 495,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 436,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 435,99 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 486,10 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 485,95 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 496,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 495,87 m/z
Kwas (3S)-3-[({[4-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 30 Obliczono (M-H)- = 418,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 417,96 m/z
Kwas (3 S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy 8 Obliczono (M-H)- = 484.12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 484,03 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-fenylo- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 514,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 514,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({4-bromo-1-[(2-chlorofenylo)-metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 516,03 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 515,90 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 484,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 484,03 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(2-{[2-(metyloksy)etylo]oksy}etylo)oksy]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 556,18 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 556,03 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 468,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 468,05 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(1,1-dimetyloetylo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 509,20 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 509,06 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-fenylopropionowy 10 Obliczono (M-H)- = 440,10 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 440,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[4-metylotetra- hydro-1-(2H)-pirazynylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}- amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 536,20 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 536,12 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy 5 Obliczono (M-H)- = 470,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 470,05 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 530,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 530,05 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,5-dimetylofenylo)propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 468,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 468,08 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(3-metylo-5- -izoksazolilo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}- amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 534,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 534,01 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2- -okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}- -3-(3-metylofenylo)propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 454,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 454,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-(metyloksy)fenylo]propionowy 5 Obliczono (M-H)- = 470,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 470,03 m/z
Kwas (3S)-3-[3,5-bis(metyloksy)fenylo]-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo}- amino)karbonylo]amino}propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 500,12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 500,07 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2okso-1,2-dihydro-3-chinolinylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 8 Obliczono (M-H)- = 504,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 504,06 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]propionowy 20 Obliczono (M-H)- = 508,04 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 508,09 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[({etylo[(etylo- amino)karbonylo]amino}karbonylo)amino]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylo- fenylo)propionowy 2 Obliczono (M-H)- = 595,21 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 594,97 m/z
Kwas (3 S)-3-{[({4-(1-azetanylo)-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 5 Obliczono (M-H)- = 493,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 493,05 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-fluorofenylo]propionowy 30 Obliczono (M-H)- = 458,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 458,03 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino)karbonylo]amino}-3-(3-fluorofenylo)propionowy 40 Obliczono (M-H)- = 458,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 458,06 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propionowy 25 Obliczono (M-H)- = 508,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 508,02 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 30 Obliczono (M-H)- = 438,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 438,07 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-fluorofenylo)-metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 10 Obliczono (M-H)- = 472,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 472,06 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]propionowy 400 Obliczono (M-H)- = 496,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 496,11 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 2
1 2 3
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 70 Obliczono (M-H)- = 452,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 451,99 m/z
Kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 30 Obliczono (M-H)- = 474,06 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 474,07 m/z
Kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylome-tylo)-4-(2-pirydynylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 25 Obliczono (M+H)+ = 498,22 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 498,10 m/z
Kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 30 Obliczono (M-H)- = 474,06 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 474,03 m/z
Kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowy 40 Obliczono (M-H)- = 508,02 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 507,97 m/z
T a b e l a 3
Nazwa IC50 Widmo masowe
1 2 3
Kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 0l6 Obliczono (M-H)- = 410l11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 410l00 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 0l5 Obliczono (M-H)- = 434l13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 434l05 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-metylo- fenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)- karbonylo]amino}propionowy 1 Obliczono (M-H)- = 448l14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 448l02 m/z
Kwas (3S)-3-(1l3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(1-{[4-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 464l14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 464l03 m/z
Kwas (3S)-3-(1l3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3-metylofenylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 1l5 Obliczono (M-H)- = 448l15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 448l04 m/z
Kwas (3S)-3-[3i5-bis(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1l2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 0l7 Obliczono (M-H)- = 456l12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 456l00 m/z
Kwas (3S)-3-[4-(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofe- nylometylo)-1l2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)- amino]propionowy 0l8 Obliczono (M-H)- = 426l11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 426l00 m/z
Kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1 l2-dihydro- -3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(trifluoromety- lo)fenylo]propionowy 2l5 Obliczono (M-H)- = 464l09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 463l99 m/z
Kwas (3S)-3-(1l3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3-chlorofe- nylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)- karbonylo]amino)propionowy 0l8 Obliczono (M-H)- = 468l09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 468l01 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(2-okso-1-{[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1l2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy 0l8 Obliczono (M-H)- = 502l12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 502l03 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(2-okso-1-{[4- -(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-3-pirydy- nylo)amino]karbonylo}amino)propionowy 1,6 Obliczono (M-H)- = 502,12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 502,01 m/z
Kwas (3S)-3-(4-fluorofenylo)-3-[({[2-okso-2-(2-tiofenylo- metylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)ami- no]propionowy 1,6 Obliczono (M-H)- = 414,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 414,01 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({3[(4-chlorofe- nylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)kar- bonylo]amino}propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 468,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 467,99 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(1-{[2-(metylo- ksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)ami- no]karbonylo}amino)propionowy 0,5 Obliczono (M-H)- = 464,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 464,04 m/z
Kwas (3S)-3-[3-(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 1,4 Obliczono (M-H)- = 426,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 426,02 m/z
Kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-fenylopropionowy 1 Obliczono (M-H)- = 396,10 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 396,01 m/z
Kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy 0,3 Obliczono (M-H)- = 486,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 485,98 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 0,3 Obliczono (M-H)- = 468,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 468,03 m/z
Kwas (3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 2 Obliczono (M-H)- = 452,12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 452,00 m/z
Kwas 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,2-difluoro-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy >100 Obliczono (M-H)- = 476,07 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 476,00 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({2-okso-1-[3-(fenyloksy)propylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 14 Obliczono (M-H)- = 478,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 478,09 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3,4-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 4 Obliczono (M-H)- = 502,05 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 501,98 m/z
Kwas (3 S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3,5-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 5 Obliczono (M-H)- = 502,05 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 501,94 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[1-(cyklopentylometylo)-2-okso-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 6 Obliczono (M-H)- = 426,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 426,09 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({2-okso-1-[2-(2-tiofenylo)etylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 15 Obliczono (M-H)- = 454,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 453,99 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,1 Obliczono (M+H)+ = 440,14 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 440,09 m/z
Kwas (3S)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3-[({[2- -okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]- amino}karbonylo)amino]propionowy 0,14 Obliczono (M-H)- = 438,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 437,99 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
Kwas (3S)-3-(3-fluorofenylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 414,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 413,99 m/z
Kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propionowy 1,5 Obliczono (M-H)- = 464,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 463,99 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 0,5 Obliczono (M-H)- = 434,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 434,02 m/z
Kwas (3 S)-3-[4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy 0,35 Obliczono (M-H)- = 482,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 481,97 m/z
Kwas (3S)-3-[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-3-[({[2-okso-1- -(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbo- nylo)amino]propionowy 2 Obliczono (M-H)- = 452,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 452,02 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5- -tris(metyloksy)fenylo)propionowy 0,04 Obliczono (M+H)+ = 516,16 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 516,02 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 0,2 Obliczono (M+H)+ = 474,10 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 474,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-fluoro- -3-(trifluorometylo)fenylo]propionowy 0,2 Obliczono (M+H)+ = 512,10 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 512,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihy- dro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofe- nylo)propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 422,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 422,01 m/z
Kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-metylofenylo)- metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbo- nylo]amino}propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 418,18 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 418,02 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-mety- lofenylo)propionowy 0,05 Obliczono (M+H)+ = 484,09 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 484,03 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,4-dichlorofenylo)metylo]-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 0,4 Obliczono (M+H)+ = 474,10 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 474,05 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,3- -dihydro-1-benzofuran-5-ylo)propionowy 0,04 Obliczono (M-H)- = 466,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 466,00 m/z
Kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofe- nylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)- karbonylo]amino}propionowy 2 Obliczono (M-H)- = 468,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 467,97 m/z
Kwas (3 S)-3-(4-metylofenylo)-3-({[(2-okso-1-{[2-(trifluoro- metylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]- karbonylo}amino)propionowy 1 Obliczono (M+H)+ = 474,10 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 474,09 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo] amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 0,15 Obliczono (M+H)+ = 474,10 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 474,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihy- dro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,5-dimetylo- fenylo)propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 452,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 451,96 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-fenylopropionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 424,10 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 424,07 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1l-t(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 454,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 454,01 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -hydroksyfenylo)propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 440,10 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 440,00 m/z
Kwas (3S)-3-({[(1-{[3-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,2 Obliczono (M-H)- = 434,17 m/z; Stwierdzono (M-H) = 434,01 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy 0,08 Obliczono (M-H)- = 558,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 557,87 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4- -dimetylofenylo)propionowy 0,09 Obliczono (M+H)+ = 454,15 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 454,07 m/z
Kwas (3 S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy 0,04 Obliczono (M-H)- = 468,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 468,01 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-hydroksy-3-metylofenylo)propionowy 0,07 Obliczono (M-H)- = 454,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 454,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,3-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylo- fenylo)propionowy 0,35 Obliczono (M-H)- = 472,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 471,94 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-([1-1'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 2,5 Obliczono (M-H)- = 480,19 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 480,05 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3-metylo- fenylo)propionowy 0,2 Obliczono (M-H)- = 438,12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 438,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2-metylo- fenylo)propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 438,12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 437,99 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylo)propionowy 0,3 Obliczono (M-H)- = 464,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 464,03 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-cyjanofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,1 Obliczono (M+H)+ = 431,18 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 431,09 m/z
Kwas (3S)-3-[2,6-bis(metyloksy)fenylo]-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 6 Obliczono (M-H)- = 484,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 483,96 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(3-hydroksyfenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,2 Obliczono (M+H)+ = 420,18 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 422,05 m/z
Kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 419,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 419,03 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
Kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-nitrofenylo)mety- lo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]- amino}propionowy 1 Obliczono (M+H)+ = 451,17 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 451,07 m/z
Kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1 [(4-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 1 Obliczono (M+H)+ = 451,17 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 451,09 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,6-dihydroksyfenylo)propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 456,10 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 456,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 0,3 Obliczono (M-H)- = 440,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 440,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,4-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 1,3 Obliczono (M-H)- = 440,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 439,96 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2- -dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 0,8 Obliczono (M-H)- = 440,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 439,96 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-6- -okso-1,6-dihydro-5-pirymidynylo}amino)karbonylo]- amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,09 Obliczono (M-H)- = 453,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 453,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-fluorofenylo)metylo]-2- -okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}- -3-(4-metylofenylo)propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 456,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 455,94 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-5-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,5 Obliczono (M-H)- = 500,06 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 499,91 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-4-fluorofenylo)-metylo]-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 0,35 Obliczono (M-H)- = 456,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 455,93 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy 0,2 Obliczono (M-H)- = 512,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 511,96 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 423,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 423,02 m/z
Kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({2-okso-1-[(2,4,6-trime- tylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbo- nylo]amino}propionowy 2,5 Obliczono (M-H)- = 446,21 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 446,08 m/z
Kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy 1 Obliczono (M-H)- = 425,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 424,99 m/z
Kwas (3S)-3-({[(1-{[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]metylo}- -2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}- amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy 6 Obliczono (M-H)- = 460,22 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 460,07 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-(1,3-benzoksazol-2-ilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy >10 Obliczono (M-H)- = 445,15 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 445,01 m/z
Kwas (3S)-3-({[(1-{2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy >10 Obliczono (M-H)- = 463,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 463,06 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 4 Obliczono (M-H)- = 483,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 483,01 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(5-chloro-2-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 2,5 Obliczono (M-H)- = 456,11 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 456,00 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-amino-6-chlorofenylo)metylo]-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 2 Obliczono (M-H)- = 453,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 453,02 m/z
Kwas (3 S)-3-({[(1-{[2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy 3 Obliczono (M-H)- = 490,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 489,99 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(5-chloro-2-tiofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 1,3 Obliczono (M-H)- = 444,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 443,97 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1[(2-bromo-5-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 2 Obliczono (M-H)- = 527,06 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 526,95 m/z
Kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]- -4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)- karbonylo]amino}propionowy 0,03 Obliczono (M-H)- = 474,06 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 474,07 m/z
Kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylo-metylo)-4-(2-pirydynylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,025 Obliczono (M+H)+ = 498,22 m/z; Stwierdzono (M+H)+ = 498,10 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(5-amino-2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}-amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,08 Obliczono (M-H)- = 497,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 497,02 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-dimetylofenylo)me-tylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,15 Obliczono (M-H)- = 432,19 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 432,04 m/z
Kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4- -hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbo- nylo]amino}propionowy 0,03 Obliczono (M-H)- = 474,06 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 474,03 m/z
Kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3- -(3,4-dichlorofenylo)propionowy 0,04 Obliczono (M-H)- = 508,02 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 507,97 m/z
Kwas (3S)-3-({[(1-{[5-(acetyloamino)-2-bromofenylo]me- tylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}- amino)-3-(4-metylofenylo]propionowy 0,2 Obliczono (M-H)- = 539,09 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 539,02 m/z
Kwas (3S)-3-[({[1-({2-bromo-5-[(metylosulfonylo)amino]fenylo}metylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,25 Obliczono (M-H)- = 575,06 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 575,01 m/z
Kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]- -2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]ami- no}propionowy 0,4 Obliczono (M-H)- = 458,07 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 457,96 m/z
Kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]- -2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]ami- no}propionowy 1 Obliczono (M-H)- = 458,07 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 457,93 m/z
Kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowy 1 Obliczono (M-H)- = 492,03 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 491,85 m/z
PL 205 322 B1 cd. tabeli 3
1 2 3
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-4-chlorofenylo)metylo]-2-okso- -1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4- -metylofenylo)propionowy 1 Obliczono (M-H)- = 516,03 m/z; Stwierdzono (M-H- = 515,91 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-mety- lofenylo)propionowy 2 Obliczono (M-H)- = 438,12 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 437,88 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[2,3-dimetylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy 0,035 Obliczono (M-H)- = 498,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 498,05 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}3-{4-[(trifluorometylo)oksy]fenylo}propionowy 0,015 Obliczono (M-H)- = 524,08 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 524,03 m/z
Kwas (3 S)-3-[({[4-hydroksy-6-metylo-2-okso-1-(fenylo- metylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)ami- no]-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,1 Obliczono (M-H)- = 434,17 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 434,08 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1 -[(2-ch lorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(pro- pylosulfonylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)- karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy 0,030 Obliczono (M-H)- = 559,14 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 559,04 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-etylofenylo)propionowy 0,025 Obliczono (M-H)- = 468,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 468,06 m/z
Kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(etyloksy)fenylo)propionowy 0,02 Obliczono (M-H)- = 484,13 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 484,06 m/z
Kwas (3 S)-3-[({[4-hydroksy-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-mety- lofenylo)popionowy 0,030 Obliczono (M-H)- = 420,16 m/z; Stwierdzono (M-H)- = 420,08 m/z
Lista sekwencji (1) INFORMACJE OGÓLNE:
(i) ZGŁASZAJĄCY: BIEDIGER, Ronald, J., CHEN, Qi, HOLLAND, George, W., KASSIR, Jamal, M., LI, Wen, MARKET, Robert, V., SCOTT, Ian, L. i WU, Chengde (ii) TYTUŁ WYNALAZKU: Pochodne kwasów karboksylowych, które hamują wiązanie integryn do ich receptorów (iii) Liczba sekwencji: 1 (iv) ADRES DO KORESPONDENCJI:
(A) ADRESAT: Rockey, Milnamow & Katz, Ltd.
(B) ULICA: 180 North Stetson Avenue, 2 Prudential Plaza, Suite 47 (C) MISTO: Chicago (D) STAN: Illinois (E) PAŃSTWO: Stany Zjednoczone Ameryki (F) KOD: 60601 (v) POSTAĆ DO ODCZYTU KOMPUTEROWEGO:
(A) TYP: Dyskietka (B) KOMPUTER: IBM PC kompatybilny (C) SYSTEM OPERACYJNY: PC-DOS/MS-DOS (D) OPROGRAMOWANIE: Patentln Release #1,0, Wersja #1,30 (vi) BIEŻĄCE DANE ZGŁOSZENIA (A) NUMER ZGŁOSZENIA:
(B) DATA MIĘDEZYNARODOWEGO ZGŁOSZENIA:
(C) KLASYFIKACJA:
(viii) DANE PEŁNOMOCNIKA/AGENTA:
(A) IMIĘ: Katz, Martin L.
PL 205 322 B1 (B) NUMER REJESTRACYJNY: 25,011 (C) NUMER REFERENCYJNY/REJESTRU: TEX4542P0400US (ix) INFORMACJE TELEKOMUNIKACYJNE:
(A) TELEFON: 312 616 5400 (B) TELEFAKS: 312 616 5460 (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE SEKWENCJI O NUMERZE IDENTYFIKACYJNYM 1 (SEQ ID NO:1):
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 26 aminokwasów (B) TYP: aminokwas (C) NIĆ: pojedyncza (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) TYP CZĄSTECZEK: białka (xi) OPIS SEKWENCJI: SEQ ID NO:1:
Cys Asp Glu Leu Pro Gln Leu Val Thr Leu Pro His Pro Asn Leu His 1 5 10 15
Gly Pro Glu Ile Leu Asp Val Pro Ser Thr
25

Claims (7)

1. Pochodne kwasu propionowego o ogólnym wzorze III oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, oznacza grupę wybraną spośród w których ugrupowanie w których
R1 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkoksyl, atom chlorowca, chlorowco-(C1-C6)-alkil i hydroksyl, albo R1 oznacza benzodioksolil, 2,3-dihydro-1H-indentyl lub 2,3-dihydrobenzofuranyl;
R2 oznacza fenylo(C1-C6)-alkil ewentualnie podstawiony w grupie fenylowej jednym, dwoma lub trzema podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej (C1-C6)-alkilofenylo-NH-C(O)-NH-, (C1-C6)-alkoksyl, atom chlorowca, (C1-C6)-alkil, chlorowco-(C1-C6)-alkil, grupę cyjanową, hydroksyl, grupę nitrową, (C1-C6)-alkil, grupę aminową, (C1-C6)-alkilo-C(O)-NH- i grupę (C1-C6)-alkilo-SO2-NH-, albo
PL 205 322 B1
R2 oznacza tienylo(C1-C6)-alkil, chlorowco-tienylo-(C1-C6)-alkil, (C3-C10)-cykloalkilo-(C1-C6)-alkil, bifenylo-(C1-C6)-alkil, (C1-C6)-alkil podstawiony di-(C1-C6)-alkilo)izoksazolilem, (C1-C6)-alkil podstawiony (C1-C6)-alkilotiazolilem, benzoksazolilo-(C1-C6)-alkil, HO-fenylo-NH-C(O)-(C1-C6)-alkil lub fenyloksy-(C1-C6)-alkil;
R3 i R4 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru i atom chlorowca;
R5 oznacza (C1-C6)-alkil lub pirydynyl;
R6 jest wybrany z grupy obejmującej (C1-C6)-alkil, fenylo-(C1-C6)-alkoksyl, grupę aminową, (C1-C6)-alkoksyl, atom chlorowca, hydroksyl, fenylo-(C1-C6)-alkil, -NHC(O)N(C1-C3)alkilo)C(O)NH(C1-C3)alkil, fenyl, grupę fenylo-NH-, grupę pirydynylo-NH-, pirydynylo-((C1-C6)-alkilo-NH-, grupę (C1-C6)-alkilo-NH-, grupę (C1-C6)-alkoksy-(C1-C6)-alkilo-O-(CH2)6-O-, (C1-C6)-alkilotetrahydro-1(2H)-pirazynyl, grupę (C1-C6)-alkiloizoksazolilo-NH-, azetanyl, oksazynanyl, (C1-C6)-alkil podstawiony chlorowco-(C1-C6)-alkilofenylem i grupę (C1-C6)-alkilo-SO2-NH-;
c oznacza liczbę całkowitą 0-2; d oznacza liczbę całkowitą 0-3; a f oznacza liczbę całkowitą 0 lub 1.
2. Związek według zastrz. 1, w którym R2 oznacza fenylo(C1-C6)-alkil.
3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej kwas (3S)-3-[({[2-metylo-4-(2-metylopropylo)-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(fenylometylo)-4-propylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-etylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-propylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({6-metylo-2-okso-1 -(fenylometylo)-4-[(fenylometylo)oksy]-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2,4-dimetylo-6-okso-1,6-dihydro-5-pirymidynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dimetylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({4-amino-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(1,4-oksazynan-4-ylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(propyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-bromofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-fenylo-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(2-{[2-(metyloksy)etylo]oksy}etylo)oksy]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-6-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(1l1-dimetyloetylo)amino]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-fenylopropionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[4-metylotetrahydro-1(2H)-pirazynylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3l5-dimetylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-(metyloksy)fenylo]propionowyl kwas (3S)-3-[3l5-bis(metyloksy)fenylo]-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-chinolinylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[({etylo[(etyloamino)karbonylo]amino}karbonylo)amino]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({4-(1-azetanylo)-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-fluorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-5-metylo-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-(1l3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(2-okso-1-{[4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1l2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2l4-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy i kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-{4-[(trifluorometylo)oksy]fenylo}propionowy.
4. Związek według zastrz. 1l wybrany z grupy obejmującej kwas (3S)-3-(1l3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(2-tienylometylo)-1l2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowyl kwas (3S)-3-(1l3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-{4-[(2-toluidynokarbonylo)amino]benzylo}-1l2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowyl kwas (3S)-3-(1l3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({butylo[2-okso-1-(2-tienylometylo)-1l2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowyl kwas (3S)-3-{[({1-[(2l4-dichlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowyl kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-(metyloksy)-2-okso-1l2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowyl
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({4-chloro-1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-fluoro-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(fenyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-(2-pirydynyloamino)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)-amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(2-pirydynylometylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(3-pirydynylometylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1 -[(2-fluorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-4-metylo-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[4-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({4-bromo-1 -[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1 ,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-[(3-metylo-5-izoksazolilo)amino]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-fluorofenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3-fluorofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(1,1-dimetyloetylo)]propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo)-4-(2-pirydynylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-metylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(1 -{[4-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]-karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3-metylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-[3,5-bis(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-[4-(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(2-okso-1-{[3-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-(4-fluorofenylo)-3-[({[2-okso-2-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-({[(1-{[2-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-[3-(metyloksy)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-fenylo]propanowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1 -[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(4-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-2,2-difluoro-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({2-okso-1-[3(fenyloksy)propylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3,4-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(3,5-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-[({[1-(cyklopemtylometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({2-okso-1-[2-(2-tiofenylo)etylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-(3-fluorofenylo)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-[4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]-3-[({[2-okso-1-(2-tiofenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-fluoro-3-(trifluorometylo)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-metylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,3-dihydro-1-benzofuran-5-ylo)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-(1,3-benzodioksol-5-ilo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-({[(2-okso-1-{[2-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,5-dimetylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-fenylopropionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-hydroksyfenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[3-(metyloksy)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3,4,5-tris(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dimetylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-hydroksy-3-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,3-dichlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-([1,1'-bifenyl]-2-ilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)mino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,3-dihydro-1H-inden-5-ylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-cyjanofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[2,6-bis(metyloksy)fenylo]-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-(3-hydroksyfenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo) propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(4-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(2,6-dihydroksyfenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,6-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,4-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-difluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-metylo-6-okso-1,6-dihydro-5-pirymidynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-5-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-4-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[3-metylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(3,5-dimetylo-4-izoksazolilo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({2-okso-1-[(2,4,6-trimetylofenylo)metylo]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-(4-metylofenylo)-3-{[({1-[(2-metylo-1,3-tiazol-4-ilo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[4-(1,1-dimetyloetylo)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-(1,3-benzoksazol-2-ilometylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{2-[(2-hydroksyfenylo)amino]-2-oksoetylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chloro-6-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(5-chloro-2-fluorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-amino-6-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[2-fluoro-4-(trifluorometylo)fenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(5-chloro-2-tiofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-5-nitrofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas (3S)-3-[({[2-metylo-6-okso-1-(fenylometylo)-4-(2-pirydynylo)-1,6-dihydro-5-pirymidynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(5-amino-2-bromofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2,5-dimetylofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-di-chlorofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-({[(1-{[5-(acetyloamino)-2-bromofenylo]metylo}-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo)amino]karbonylo}amino)-3-(4-metylofenylo]propionowy, kwas (3S)-3-[({[1-({2-bromo-5-[(metylosulfonylo)amino]fenylo}metylo)-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas 3-(4-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-(3-chlorofenylo)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}propionowy, kwas 3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(3,4-dichlorofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-bromo-4-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(4-chlorofenylo)metylo]-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy,
PL 205 322 B1 kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[2,3-dimetylo-4-(metyloksy)fenylo]propionowy, kwas (3S)-3-[({[4-hydroksy-6-metylo-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-2-okso-4-[(propylosulfonylo)amino]-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-metylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-(4-etylofenylo)propionowy, kwas (3S)-3-{[({1-[(2-chlorofenylo)metylo]-4-hydroksy-2-okso-1,2-dihydro-3-pirydynylo}amino)karbonylo]amino}-3-[4-(etyloksy)fenylo]propionowy i kwas (3S)-3-[({[4-hydroksy-2-okso-1-(fenylometylo)-1,2-dihydro-3-pirydynylo]amino}karbonylo)amino]-3-(4-metylofenylo)propionowy.
5. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek określony w zastrz. 1.
6. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia astmy, miażdżycy tętnic, reumatoidalnego zapalenia stawów, alergii, stwardnienia rozsianego, tocznia, choroby zapalnej jelit, odrzucenia przeszczepu, nadwrażliwości kontaktowej, cukrzycy typu I, białaczki i raka mózgu.
7. Związek określony w zastrz. 1 do zastosowania jako lek.
Departament Wydawnictw UP RP
PL351396A 1999-05-07 2000-05-05 Pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego PL205322B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL351396A1 PL351396A1 (en) 2003-04-07
PL205322B1 true PL205322B1 (pl) 2010-04-30

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL351396A PL205322B1 (pl) 1999-05-07 2000-05-05 Pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (pl)
JP (1) JP5132855B2 (pl)
AT (1) ATE383153T1 (pl)
AU (1) AU5267900A (pl)
CA (1) CA2373360C (pl)
CY (1) CY1107438T1 (pl)
CZ (1) CZ303312B6 (pl)
DE (1) DE60037726T2 (pl)
DK (1) DK1176956T3 (pl)
ES (1) ES2296625T3 (pl)
HK (1) HK1045805A1 (pl)
IL (2) IL146311A0 (pl)
IN (1) IN2001KN01110A (pl)
MX (1) MXPA01011340A (pl)
NO (1) NO324421B1 (pl)
NZ (1) NZ515248A (pl)
PL (1) PL205322B1 (pl)
RO (1) RO122246B1 (pl)
RU (1) RU2263109C2 (pl)
SI (1) SI20744B (pl)
SK (1) SK286696B6 (pl)
TR (2) TR200201920T2 (pl)
WO (1) WO2000067746A1 (pl)
ZA (1) ZA200108774B (pl)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
ES2334990T3 (es) * 2002-02-14 2010-03-18 Pharmacia Corporation Piridinonas sustituidas como moduladores de p38 map quinasa.
KR20050013260A (ko) 2002-06-28 2005-02-03 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 카스파제 억제제 및 이의 용도
US7122580B2 (en) 2002-08-09 2006-10-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
MXPA05004884A (es) * 2002-11-08 2006-01-27 Schering Corp Productos de combinacion con derivados de acido carboxilico que inhiben la union de integrinas a sus receptores y otros compuestos retapeuticos.
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
WO2005014532A1 (en) 2003-08-08 2005-02-17 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
JP2007501844A (ja) 2003-08-08 2007-02-01 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド アリール及びヘテロアリール化合物、組成物並びに使用方法
WO2007022964A2 (de) 2005-08-24 2007-03-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2009015485A1 (en) 2007-08-01 2009-02-05 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
CA2760151A1 (en) * 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
WO2011031658A1 (en) 2009-09-09 2011-03-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyrimidone derivatives
PT2810937T (pt) * 2012-01-31 2017-03-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de piridona
CN105745206B (zh) 2013-09-20 2019-08-13 生物马林药物股份有限公司 用于治疗疾病的葡萄糖神经酰胺合成酶抑制剂
JP2017510627A (ja) 2014-03-13 2017-04-13 プロセナ バイオサイエンシーズ リミテッド 多発性硬化症の併用治療
CN106459042B (zh) 2014-04-02 2019-06-28 英特穆恩公司 抗纤维化吡啶酮类
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US11312685B2 (en) 2017-04-28 2022-04-26 Texas Heart Institute Targeting nanoparticles
BR112020015759A2 (pt) * 2018-02-02 2020-12-08 Genentech, Inc. Composto farmacêutico, sais do mesmo, formulações do mesmo e métodos para produzir e usar o mesmo
CN112969687A (zh) 2018-10-30 2021-06-15 吉利德科学公司 作为α4β7整合素抑制剂的喹啉衍生物
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
CA3115830C (en) 2018-10-30 2023-09-12 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
CN114222730A (zh) 2019-08-14 2022-03-22 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
AU681396B2 (en) * 1993-03-31 1997-08-28 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones piperidinones azetinones as platelet aggregation inhibitors
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE208505T1 (de) * 1996-05-15 2001-11-15 Searle & Co Verfahren und reagenz zur überwachung des blutspiegels von antiplättchen-verbindungen
AU723315B2 (en) * 1996-09-18 2000-08-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
US6630488B1 (en) * 1998-09-21 2003-10-07 Biochem Pharma, Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
AU5267900A (en) 2000-11-21
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
DK1176956T3 (da) 2008-05-26
IL146311A (en) 2011-10-31
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
SI20744A (sl) 2002-06-30
EP1176956A1 (en) 2002-02-06
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
IN2001KN01110A (pl) 2015-06-05
RO122246B1 (ro) 2009-03-30
NZ515248A (en) 2004-01-30
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
NO20015418L (no) 2001-12-21
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
ZA200108774B (en) 2003-01-24
SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
CZ303312B6 (cs) 2012-07-25
MXPA01011340A (es) 2003-08-01
NO324421B1 (no) 2007-10-08
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
PL351396A1 (en) 2003-04-07
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
CA2373360C (en) 2011-09-06
SK286696B6 (sk) 2009-03-05
IL146311A0 (en) 2002-07-25
SI20744B (sl) 2009-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL205322B1 (pl) Pochodne kwasu propionowego, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnych kwasu propionowego
KR100851766B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는 카복실산 유도체 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
JP4949552B2 (ja) インテグリンのそれの受容体への結合を阻害するｎ，ｎ−ジ置換アミド
US6723711B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5468578B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
AU782616B2 (en) Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU759154B2 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.
MXPA00010099A (en) N,n-disubstituted amides that inhibit the binding of integrins to their receptors

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification