SK286696B6 - Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory, farmaceutická kompozícia obsahujúca ich a ich použitie - Google Patents

Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory, farmaceutická kompozícia obsahujúca ich a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286696B6
SK286696B6 SK1608-2001A SK16082001A SK286696B6 SK 286696 B6 SK286696 B6 SK 286696B6 SK 16082001 A SK16082001 A SK 16082001A SK 286696 B6 SK286696 B6 SK 286696B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
methyl
carbonyl
oxo
dihydro
Prior art date
Application number
SK1608-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK16082001A3 (sk
Inventor
Ronald J. Biediger
Qi Chen
George W. Holland
Jamal M. Kassir
Wen Li
Robert V. Market
Ian L. Scott
Chengde Wu
Original Assignee
Texas Biotechnology Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Texas Biotechnology Corporation filed Critical Texas Biotechnology Corporation
Publication of SK16082001A3 publication Critical patent/SK16082001A3/sk
Publication of SK286696B6 publication Critical patent/SK286696B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (III), ktoré sú inhibítorom väzby integrínov alfa4beta1 na svoje receptory, napr. VCAM-1, ich použitie na prípravu liečiv na selektívnu inhibíciu väzby integrínu alfa4beta1 u cicavca a farmaceutická kompozícia s jej obsahom. Vzhľadom na inhibičné účinky zlúčenín všeobecného vzorca (III) na väzbu integrínov alfa4beta1 môžu byť tieto zlúčeniny užitočné pri liečbe ochorení, ako sú napríklad ateroskleróza, reumatická artritída, astma, alergia, skleróza multiplex, lupus, zápalové črevné ochorenie, odvrhnutie štepu, kontaktná precitlivenosť a diabetes typu I.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka inhibície väzby integrínu α4βι na svoje receptory, napr. VCAM-1 (molekula1 vaskulámej bunkovej adhézie) a fibronektín. Vynález ďalej opisuje zlúčeniny, ktoré inhibujú túto väzbu, farmaceutický aktívne kompozície obsahujúce tieto zlúčeniny a použitie týchto zlúčenín na výrobu liečiva na selektívnu inhibíciu väzby integrínu <χ4β] alebo vo formuláciách na kontrolu alebo prevenciu ochorení súvisiacich s α4β,.
Doterajší stav techniky
Pri napadnutí tkaniva mikroorganizmami alebo pri jeho poškodení majú biele krvinky, tiež označované ako leukocyty, dôležitú úlohu pri zápalovej odpovedi. Jeden z najdôležitejších aspektov zápalovej odpovede zahrnuje prípad bunkovej adhézie. Všeobecne cirkulujú biele krvinky v krvnom obehu. Pokiaľ je tkanivo in15 fikované alebo poškodené, biele krvinky toto napadnutie alebo poškodenie rozpoznajú, viažu sa na stenu kapiláry a migrujú cez túto kapiláru do zasiahnutého tkaniva. Tieto stavy sú sprostredkované rodinou proteínov nazývaných molekuly bunkovej adhézie.
Existujú tri hlavné typy bielych krviniek: granulocyty, monocyty a lymfocyty. Integrín α4β, (tiež označovaný ako VLA-4 (very late antigen-4)) je heterodimérny proteín exprimovaný na povrchu monocytov, lym20 focytov a dvoch podskupín granulocytov: eozinofilov a bazofilov. Tento proteín má kľúčovú úlohu pri bunkovej adhézii vďaka svojej schopnosti rozpoznávať a viazať VCAM-1 a fibronektín proteínmi spojenými s endotelovými bunkami, ktoré obklopujú vnútornú stenu kapilár.
Po infekcii alebo poškodení tkaniva obklopujúceho kapiláru exprimujú endotelové bunky sériu adhezívnych molekúl, vrátane VCAM-1, ktoré sú rozhodujúce pre väzbu bielych krviniek, ktoré sú dôležité v boji 25 proti infekcii. Pred väzbou na VCAM-1 alebo fibronektín sa biele krvinky najprv viažu na určité adhezívne molekuly na spomalenie ich toku, a tým umožňujú bunkám „presúvať sa“ pozdĺž aktivovaného endotelu. Potom sú monocyty, lymfocyty, bazofily a eozinofily schopné sa pevne viazať na VCAM-1 alebo fibronektín na stene krvnej cievy cez integrín ο^βρ Existuje dôkaz, že tieto interakcie sa tiež vyskytujú pri transmigrácii týchto bielych krviniek do poškodeného tkaniva, ako aj v prípadoch ich samotného počiatočného presunu.
Aj keď migrácia bielych krviniek do miesta poškodenia pomáha v boji proti infekcii a ničí cudzorodé látky, v mnohých prípadoch môže dochádzať k tomu, že táto migrácia je nekontrolovaná, pričom dochádza v mieste k zamoreniu bielymi krvinkami, a tým k rozšíreniu poškodenia tkaniva. Preto môžu byť zlúčeniny schopné blokovať tento proces účinne ako terapeutické agens. Teda by bolo dobré vyvinúť inhibítory, ktoré by boh schopné zabrániť väzbe bielych krviniek na VCAM-1 a fibronektín.
Niektoré z ochorení, ktoré môžu byť ošetrené spôsobom, v ktorom dochádza k inhibícii väzby «4βι, zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, aterosklerózu, reumatickú artritídu, astmu, alergiu, roztrúsenú sklerózu, lupus, zápalové črevné ochorenie, odhojenie štepu, kontaktnú precitlivelosť a diabetes typu I. Navyše bolo zistené, že α4β] sa okrem bielych krviniek tiež nachádza na rôznych rakovinových bunkách, vrátane buniek leukémie, melanómu, lymfómu a sarkómu. Predpokladalo sa, že bunková adhézia zahrnujúca α4β; môže tiež 40 súvisieť s určitými typmi rakovín. Preto môžu byť inhibítory väzby α4βι účinné pri ošetrení niektorých foriem rakoviny.
Izolácia a Čistenie peptidu, ktorý inhibuje väzbu α4β! na proteín, sú publikované v patente US č. 5 510 332. Peptidy, ktoré inhibujú väzbu, sú publikované v prihláške WO 95/15973, EP 0 341 915, EP 0 422 938 Λ1, v patente US č. 5 192 746 a v prihláške WO 96/06108. Nové zlúčeniny, ktoré sú účinné pri 45 inhibícii a prevencii bunkovej adhézie a patologických stavov sprostredkovaných bunkovou adhéziou, sú publikované v prihláške WO 96/22966, WO 98/04247 a WO 98/04913. Dokument WO 00/17197 opisuje chinolizinóny užitočné ako inhibítory integrínu.
Preto je cieľom predloženého vynálezu poskytnúť nové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi väzby α4β, a farmaceutické prípravky zahrnujúce tieto nové zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Predložený vynález opisuje zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
(III) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3) a CH; a kruh obsahujúci Y môže prípadne byť bicyklický kruh;
index q je celé číslo 2 až 5;
B a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a alkylu;
R1 je v každom prípade nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxy-skupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, skupiny alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)-, alkinylC(O), -CF3, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny -N(Cl-C3alkyl)-C(O)(C]-C3alkyl), -NHC(O)N(CrC3. alkyl)C(O)NH(C]-C3alkyl), -NHC(O)NH(Ci-C6alkyl), alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C|-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(C|-C,)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(C,-C3)alkylovej skupiny, skupiny -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH-NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, skupiny -SO2-(CrC3alkyl), -SO3-(CrC3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryl-oxyalkylovej skupiny, karboxylovej skupiny a skupiny -C(O)NH(benzyl);
pričom každé R] môže byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z arylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a alkylovej skupiny; a kde aspoň jedno Y je CR1, R1 a R6 spolu dohromady môžu tvoriť kruh;
R2 a R3, ak sú prítomné, sú atóm vodíka,
R4 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny a arylovej skupiny;
R5 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z arylalkylovej skupiny, aryloxyalkylovej skupiny a cykloalkylalkylovej skupiny;
R7 je atóm vodíka; a
R9 a R10 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; a kde, ak nie je uvedené inak, alkyl, samotný alebo v kombinácii, znamená CrC12 radikály s priamym alebo rozvetveným nasýteným reťazcom odvodené od nasýtených uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka;
alkenyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkenylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka;
alkinyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkinylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka;
cykloalkyl znamená alifatický kruhový systém, ktorý má od 3 do 10 atómov uhlíka a 1 až 3 kruhy, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými z Ci-C6alkylu, halogénalkylu, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkyl-aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu;
cykloalkenyl, samotný alebo v kombinácii, znamená cyklický karbocyklus obsahujúci od 4 do 8 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb;
cykloalkylalkyl znamená cykloalkylovú skupinu pripojenú k Ci-C6 alkylovému radikálu, halogénalkyl znamená Q-Q. alkylový radikál, ku ktorému je pripojený aspoň jeden halogénový substituent;
alkoxyskupina, samotná alebo v kombinácii, znamená alkyléterový radikál, kde alkyl je definovaný; alkénoxyskupina znamená radikál vzorca alkenyl-O, s podmienkou, že radikál nie je -enoléter, kde alkenyl je definovaný;
alkínoxyskupina znamená radikál vzorca alkinyl-O, s podmienkou, že radikál nie je -inoléter; tioalkoxyskupina znamená tioéterový adikál vzorca alkyl-S, kde alkyl je definovaný; alkoxyalkoxyskupina znamená RgO-RhO, kde Rgje CrC6alkyl a Rb je -(CH2)„-, kde n je celé číslo od 1 do 6;
alkylaminoskupina znamená R'NH-, kde R1 je CrC6alkyl, s podmienkou, že radikál nie je enamín; alkenylaminoskupina znamená radikál vzorca alkenyl-NH- alebo (alkenyl)2N-, kde alkenyl je definovaný, s podmienkou, že radikál nie je enamín;
dialkylaminoskupina znamená RjR|N’-, kde Rj a Rk sú nezávisle vybrané z C|-C6alkylu;
aryl, samotný alebo v kombinácii, znamená karbocyklickú aromatickú skupinu, ktorá má 6 až 12 atómov uhlíka alebo heterocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje aspoň jeden endocyklický atóm N, O alebo S, pričom aryl je prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z alkoholov, éterov, csterov, amidov, sulfónov, sulfidov, hydroxylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, amínov, heteroatómov, CrC6alkylu, CrC6alkoxyskupiny, CrC6alkoxy-C(O)-, alkoxyalkoxyskupiny, acyloxyskupiny, halogénu, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylu, alkylu, aralkylu alkenylu, alkinylu, arylu, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxy-alkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, heterocyklylu, alkylheterocyklylu, heterocyklylalkylu, oxoskupiny, arylsulfonylu a aralkylaminokarbonylu, kde uvedené substituenty sú prípadne pripojené pomocou linkeru vybraného z reťazca 1 až 3 atómov obsahujúceho ktorúkoľvek kombináciu z -C-, -C(O)-, NH, S, S(O), -0-, -C(O)O- alebo -S(O)O-;
tioaryl znamená radikál vzorca aryl-S-, kde aryl je definovaný; a heterocyklyl, samotný alebo v kombinácii, znamená nearomatický 3 až 10-členný kruh obsahujúci aspoň jeden endocyklický atóm N, O alebo S, pričom uvedený heterocyklyl je prípadne kondenzovaný s arylom a prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle vybraným zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, hydroxylu, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, alkylu, aralkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylu, oxoskupiny, arylsulfonylu a aralkylaminokarbonylu.
Vo všeobecnom vzorci (III) časť molekuly
pričom substituenty R18, R19, R20 a R21, v každom prípade, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, -N(C1-C3alkyl)C(O)(C,-C3alkyl), -NHC(O)N-(CrC3alkyl)C(O)NH(CrC3alkyl), -NHC(O)NH(C,-C6alkyl), alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(C1-C3)aminoskupiny, -C(O)O-(CrC3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(CrC3)alkylovej skupiny, -C(O)N(CrC3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylu, alkylarylovej skupiny, arylalkenylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(Cj-C3alkyl), -SO3-(C|-C3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, karboxylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
c je celé číslo 0 až 2; dje celé číslo 0 až 3; e je celé číslo 0 až 4; a f je celé číslo 0 až 1.
V rámci jedného uskutočnenia vynálezu je substituent R5 arylalkylová skupina; R4 je arylová skupina a B a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka.
Výhodné zlúčeniny zahŕňajú (3S)3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino]karbonyl)amino] -3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino]karbonyl)amino]propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}-amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino)karbonyl]amino]-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3- {[({6-metyl-2-oxo-1 -(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l ,2-dihydro-3-pyridyl] amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)-propánovej kyseliny, (3S)-3-{[((l - [(2-chlórfenyl)metyl] -2,4-dimetyl-6-oxo-1,6-dihydro-5 -pyrimidinyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyl]-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino)karbonyl]amino-]-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloxy)fenyl]propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino]-3-(3,4-dimetylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino)karbonyl]amino]-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3 S)-3-{[({1-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3 S)-3 - [({[ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-( 1,4-oxazinán-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]amino]karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-(propylamino)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino]karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3 S )-3 - {[({1 -[(2-brómfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3 S)-3 - {[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl] amino] -3-[3-metyl-4-(metyloxy)fenyl]propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(2-{[2-(metyloxy)etyl]oxy}etyl)-oxy]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyI}amino)karbonyl]amino] -3-(4-metyl-fenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino} -3 -(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(l,l-dimetyletyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino] -3-(4-metylfenyl)-propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydio-3-pyridyl}amino)kaTbonyl]amino]-3-fenylpropánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)nietyl]-4-[4-metyltetrahydro-l(2H)-pyrazinyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl] amino] -3-(4-metyl-fenyl)propánovú kyselinu, (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] amino)karbonyl]amino] -3-[4 -(metyloxy)fenyljpropánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino]-3-(3,5-dimetylfenyl)propánovú kyselinu, (3 S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] amino)karbonyl]amino] -3-(3-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] amino)karbonyl]amino] -3-[3-(metyloxy)fenyl]propánovú kyselinu, (3S)-3-[3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-{[((l-[(2-clilórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino)karbonyl]amino]propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo- l,2-dihydro-3-chinolyl}amino)karbonyl]amino]-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl]metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino]-3-[3-(trifluórmetyl)fenyl]propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino]karbonyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]-amino}-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3 S)-3 - {[((4-( 1 -azetanyl)-1 -[(2-chlórfenyl)metyIj-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl) amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-[( {[ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-( {2-((2- {[2-(metyloxy)etyl]oxy} -etyljoxyjetyl} oxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyljpropánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3 -(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-l-((4-( triíluórmetyl)fenyl)-metyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)propánovú kyselinu, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-((((l-((2-fluórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-((((l-((2-brómfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)-karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-((((l-((2,4-dichlórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)-amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-((((l-((2-chlór-6-fluórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)-amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovú kyselinu, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-trifluórmetyl)oxy)fenyl)propánovú kyselinu, a ich farmaceutický prijateľné soli.
Deriváty, napr. estery, karbamáty, aminály, amidy, optické izoméry a proliečivá, sú tiež zahrnuté do rozsahu predloženého vynálezu.
Predložený vynález sa tiež týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich fyziologicky prijateľný riediaci roztok a aspoň jednu zlúčeninu podľa predloženého vynálezu.
Konkrétne sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície zahŕňajúcej zlúčeninu všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
Preložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na výrobu liečiva na selektívnu inhibíciu integrínu α4β] u cicavca podaním terapeuticky účinného množstva zlúčeniny tomuto cicavcovi. α4βι môže byť na bielych krvinkách, napr. monocytoch, lymfocytoch, granulocytoch; kmeňových bunkách; alebo akýchkoľvek iných bunkách, ktoré prirodzene exprimujú α4βι.
Vynález sa ďalej týka zlúčeniny všeobecného vzorca (III) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli na použitie ako liečivo.
Definície termínov
Termín „alkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na CrC12 lineárne alebo rozvetvené, substituované alebo nesubstituované, nasýtené radikálové reťazce odvodené od nasýtených uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka, i keď termín alkylová skupina je určený vzorcom Cx-Cy. Názorné príklady alkylových skupín zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izo-butyl a terc-butyl.
Termín „alkenylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na substituovaný alebo nesubstituovaný lineárny, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný rozvetvený alkenylový radikál majúci 2 až 10 atómov uhlíka. Príklady takých radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, etenyl, E- a Z-pentenyl, decenyl a pod.
Termín „alkinylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na substituovaný alebo nesubstituovaný lineárny, alebo substituovaný alebo nesubstituovaný, rozvetvený alkinylový radikál majúci 2 až 10 atómov uhlíka. Príklady takých radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, etinyl, propinyl, propargyl, butinyl, hexinyl, decinyl a pod.
Termín „nižší“ modifikujúci termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupina“, „alkinylová skupina“ alebo „alkoxyskupina“ sa vzťahuje na CrC6 jednotku s príslušnou funkčnou skupinou. Napríklad nižšia alkylová skupina znamená CrC6alkylovú skupinu.
Termín „alifatická acylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikály všeobecného vzorca alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)- a alkinyl-C(O)-odvodené od alkán-, alkén- alebo alkínkarboxylovej kyseliny, pričom termíny „alkylová skupina“, „alkenylová skupi na“ a „alkinylová skupina“ sú definované. Príklady takých alifatických acylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetyl, propionyl, butyryl, valeryl, 4-metylvaleryl, akryloyl, krotyl, propiolyl a metylpropiolyl.
Termín „cykloalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na alifatický kruhový systém majúci 3 až 10 atómov uhlíka a 1 až 3 kruhy a zahrnujúci, ale nie je to nijako limitované, cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl, norbomyl a adamantyl. Cykloalkylové skupiny môžu byť nesubstituované alebo substituované jedným, dvomi alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými zo skupiny pozostávajúcej z nižšej alkylovej skupiny, halogénalkylovej skupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkylaminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylovej skupiny a karboxamidu.
Termín „cykloalkylová skupina“ zahrnuje cis alebo trans formy. Navyše substituenty môžu byť buď v endo, alebo exo polohách v bicyklických systémoch s mostíkmi.
Termín „cykloalkenylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na cyklický karbocyklus majúci 4 až 8 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb. Príklady takých cykloalkenylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, cyklopentenyl, cyklohexenyl, cyklopentadienyl a pod.
Termín „cykloalkylalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na cykloalkylovú skupinu pripojenú na nižší alkylový radikál zahrnujúci, ale nie je to nijako limitované, cyklohexylmetyl.
Termín „halo“ alebo „halogén“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na I, Br, C1 alebo F.
Termín „halogénalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na nižší alkylový radikál, ku ktorému je pripojený aspoň jeden halogénový substituent, napr. chlórmetyl, fluóretyl, trifluórmetyl a pentafluóretyl.
Termín „alkoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na alkyléterový radikál, pričom termín „alkylová skupina“ je definovaný. Príklady vhodných alkyléterových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, metoxy, etoxy, n-propoxy, izo-propoxy, n-butoxy, izo-butoxy, sec-butoxy, terc-butoxy a pod.
Termín „alkoxyalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na R;-O-Rz, kde substituent Rz je nižšia alkylová skupina definovaná, a substituent Rz je alkylénová skupina (-(CH2)W,-), kde index w nadobúda hodnoty jedna až šesť. Názorné príklady zahrnujú metoxymetyl, metoxyetyl a etoxyetyk
Termín „alkénoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkenyl-O, za predpokladu, že radikál nie je enoléter, kde termín „alkenylová skupina“ je definovaný. Príklady vhodných alkénoxyradikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, alyloxy, E-a Z-3-metyl-2-propénoxy, a pod.
Termín „alkínoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkinyl-O, za predpokladu, že radikál nie je -ynoléter. Príklady vhodných alkínoxy-radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, propargyloxy, 2-butinyloxy a pod.
Termín „karboxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)O-.
Termín „tioalkoxyskupina“ sa vzťahuje na fioéterový radikál všeobecného vzorca alkyl-S-, kde „alkylová skupina“ je definovaná.
Termín „sulfónamidoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -SO2NH2.
Termín „karboxaldehyd“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu -C(O)R, kde substituent R je atóm vodíka.
Termíny „karboxamid“ alebo „amid“, ako sú používané v predloženom vynáleze, sa vzťahujú na skupinu -C(O)NRaRb, kde substituenty Ra a Rb sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo akýkoľvek iný vhodný substituent.
Termín „alkoxyalkoxyskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu RtO-RjO-, kde substituent Rc je definovaná nižšia alkylová skupina a substituent Rj je alkylénová skupina, kde alkylénová skupina je -(CH2)n·, kde index n' nadobúda hodnoty jeden až šesť. Názorné príklady alkoxyalkoxyskupin zahrnujú metoxymetoxy, etoxymetoxy, t-butoxymetoxy.
Termín „alkylaminoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu R.NH-, kde substituent Rg je nižšia alkylová skupina, napr. etylamino, butylamino.
Termín „alkenylaminoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkenyl-NH-alebo (alkenyl)2N-, kde termín „alkenylová skupina“ je definovaný, za predpokladu, že radikál nie je enamín. Príklady takých alkenylaminoradikálov zahrnujú alylaminoradikál.
Termín „alkinylaminoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca alkinyl-NH- alebo (alkinyl)2N-, kde termín „alkinylová skupina“ je definovaný, za predpokladu, že radikál nie je amín. Príklady takých alkinylaminoradikálov zahrnujú propargylaminoradikál.
Termín „dialkylaminoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje RfRgN-, kde substituenty Rf a Rg sú nezávisle vybrané z nižšej alkylovej skupiny. Napríklad dietylamino a metylpropylamino.
Termín „alkoxykarbonylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na definovanú alkoxylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez karbonylovú skupinu. Príklady alkoxy-karbonylovej skupiny zahrnujú metoxykarbonyl, etoxykarbonyl a izopropoxy-karbonyl.
Termín „arylová skupina“ alebo „aromatická skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na substituovanú alebo nesubstituovanú, karbocyklickú, aromatickú skupinu majúcu šesť až dvanásť atómov uhlíka, napr. fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluorenyl a antracenyl; alebo na heterocyklickú, aromatickú skupinu obsahujúcu aspoň jeden endocyklický atóm dusíka, kyslíka alebo síry, napr. furyl, tienyl, pyridyl, pyrolyl, oxazolyl, tiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 2-pyTazolinyl, pyrazolidinyl, izoxazolyl, izotiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,3,4-tiadiazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,3,5-tritianyl, indolizinyl, indolyl, izoindolyl, 3H-indolyl, indolinyl, bcnzo[b]furanyl, 2,3-dihydrobenzofuranyl, benzo[b]tiofenyl, lH-indazolyl, benzimidazolyl, benztiazolyl, purinyl, 4H-chinolizinyl, izochinolyl, cinolinyl, ftalazinyl, chinazolinyl, chinoxalinyl, 1,8-naftridinyl, pteridinyl, karbazolyl, akridinyl, fenazinyl, fenotiazinyl, fenoxyazinyl, pyrazolo[l,5-c]triazinyl a pod. Termín „aralkylová skupina“ a „alkylarylová skupina“ používa termín „alkylová skupina“ definovaným spôsobom. Jednotlivé kruhy môžu byť viacnásobne substituované.
Termín „aralkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na alkylový radikál substituovaný arylom, kde termíny „alkylová skupina“ a „arylová skupina“ sú definované. Príklady vhodných aralkylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, fenylmetyl, fenetyl, fenylhexyl, difenylmetyl, pyridylmetyl, tetrazolylmetyl, furylmetyl, imidazolylmetyl, indolylmetyl, tienylpropyl a pod.
Termín „aralkenylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na alkenylový radikál substituovaný arylovou skupinou, kde termíny „arylová skupina“ a „alkenylová skupina“ sú definované.
Termín „arylaminoskupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca aryl-ΝΗ-, kde „arylová skupina“ je definovaná. Príklady arylaminoradikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, fenylamino(anilido), naftylamino, 2-, 3- a 4-pyridylamino, a pod.
Termín „benzylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na skupinu C6H5-CH2-.
Termín „biarylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca aryl-aryl, kde termín „arylová skupina“ je definovaný.
Termín „tioarylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca aryl-S-, kde termín „arylová skupina“ je definovaný. Príklady tioarylového radikálu zahrnujú tiofenylradikál.
Termín „aroylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na radikál všeobecného vzorca aryl-CO-, kde termín „arylová skupina“ je definovaný. Príklady vhodných aromatických, acylových radikálov zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, benzoyl, 4-halogénbenzoyl, 4-karboxybenzoyl, naftoyl, pyridylkarbonyl a pod.
Termín „heterocyklylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa samotný alebo v kombinácii vzťahuje na nearomatický troj až desať členný kruh obsahujúci aspoň jeden endocyklický atóm dusíka, kyslíka alebo síry. Heterocyklus môže byť prípadne s kondenzovanou arylovou skupinou. Heterocyklus môže byť tiež prípadne substituovaný aspoň jedným substituentom, ktorý je nezávisle vybraný zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, hydroxylovej skupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylovej skupiny, trifluórmetoxyskupiny, alkylovej, aralkylovej, alkenylovej, alkinylovej a arylovej skupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylovej skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylovej a aralkylaminokarbonylovej skupiny.
Termín „alkylheterocyklylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na definovanú alkylovú skupinu pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez heterocyklylovú skupinu zahrnujúcu, ale nie je to nijako limitované, 2-metyl-5-tiazolyl, 2-metyl-l -pyrolyl a 5-etyl-2-tienyl.
Termín „hetcrocyklylalkylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na definovanú heterocyklylovú skupinu, pripojenú na východiskovú molekulovú časť cez alkylovú skupinu, zahrnujúcu, ale nie je to nijako limitované, 2-tienylmetyl, 2-pyridylmetyl a 2-(l-piperidinyl)etyl.
Termín „heterocykloylová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na radikály všeobecného vzorca heterocyklyl-C(O)-, kde termín „hetercyklylová skupina“ je definovaný.
Termín „aminálová skupina“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na hemiacetalovú štruktúru RhC(NRiRj)(NRkR|)-, kde substituent Rh, R„ Rj, Rk a R[ sú každý nezávisle atóm vodíka, alkylová skupina alebo akýkoľvek iný vhodný substituent.
Termín „ester“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na -C(O)Rm, kde substituent Rm je atóm vodíka, alkylová skupina alebo akýkoľvek iný vhodný substituent.
Termín „karbamát“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zlúčeniny na báze karbamovej kyseliny, NH2C(O)OH.
Termín „optické izoméry“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na zlúčeniny, ktoré sú rozdielne iba z hľadiska stereochémie aspoň na jednom atóme, zahrnujúce enatioméry, diastereoizoméry a racemáty.
Použitie uvedených termínov v sebe tiež zahrnuje substituované a nesubstituované časti. Substitúcie môžu byť jednou alebo viacerými skupinami, napr. alkoholy, étery, estery, amidy, sulfóny, sulfidy, hydroxylové skupiny, nitroskupina, kyanoskupina, karboxyskupina, aminy, heteroatómy, nižšie alkylové skupiny, nižšie alkoxyskupiny, nižšie alkoxykarbonylové skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, acyloxyskupiny, halogény, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylové skupiny, alkylové skupiny, aralkylové skupiny, alkenylové skupiny, alkinylové skupiny, arylové skupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylové skupiny, cykloalkylové skupiny, cykloalkylalkylové skupiny, heterocyklylové skupiny, alkylheterocyklylové skupiny, heterocyklylalkylové skupiny, oxoskupiny, arylsulfonylové skupiny a aralkylaminokarbonylové skupiny alebo akékoľvek iné substituenty z predchádzajúceho odseku alebo akékoľvek substituenty buď pripojené priamo, alebo cez vhodné linkery. Linkery sú typicky krátke reťazce majúce jeden až tri atómy obsahujúce akúkoľvek kombináciu -C-, -C(O)-, -NH-, -S-, -S(O)-, -O-, -C(O)O- alebo -S(O)O-. Kruhy môžu byť niekoľkonásobne substituované.
Termíny „elektrón-akceptorové skupiny“ alebo „elektrón-donorové skupiny“ sa vzťahujú na schopnosť substituenta odťahovať alebo poskytovať elektróny. Význam týchto termínov je v odbore dobre známy a je preberaný tiež v knihe Advanced Organic Chemistry, J. March, 1985, 16-18, tu doplnené ako odkaz. Elektrón-akceptorové skupiny zahrnujú halogén, nitroskupinu, karboxylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú skupinu, karboxaldehyd, karboxyamidoskupinu, arylovú skupinu, kvartémy dusík, trifluórmetylovú skupinu, sulfonylovú skupinu a arylovú nižšiu alkanoylovú skupinu. Elektrón-donorové skupiny zahrnujú napr. hydroxyskupinu, nižšiu alkylovú skupinu, aminoskupinu, nižšiu alkylaminoskupinu, di(nižší alkyl)aminoskupinu, aryloxyskupinu, merkaptoskupinu, nižšiu alkyltioskupinu, nižšiu alkylmerkaptoskupinu a disulfid. Je zreteľné, že uvedené substituenty môžu mať za rôznych chemických podmienok elektrón-donorové alebo elektrón-akceptorové vlastnosti. Navyše predložený vynález zahrnuje akúkoľvek kombináciu substituentov vybraných z uvedených skupín.
Najvýhodnejšie elektrón-donorové alebo elektrón-akceptorové substituenty sú halogén, nitroskupina, alkanoylová skupina, karboxaldehyd, arylalkanoylová skupina, aryloxyskupina, karboxylová skupina, karboxamid, kyanoskupina, sulfonylová skupina, sulfoxid, heterocyklylová skupina, guanidín, kvartémy dusík, nižšia alkenylová skupina, nižšia alkinylová skupina, sulfóniové soli, hydroxyskupina, nižšia alkoxyskupina, nižšia alkylová skupina, aminoskupina, nižšia alkylaminoskupina, di(nižší alkyljaminoskupina, amín, nižšia alkylskupina, merkaptoskupina, merkaptoalkylová skupina, alkyltioskupina, karboxy, nižšia alkylová skupina, arylalkoxyskupina, alkanoylaminoskupina, alkanoyl(nižší alkyljaminoskupina, nižšia alkylsufonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, alkylsulfonyl(nižší alkyljaminoskupina, arylsulfonyl(nižší alkyljaminoskupina, nižší alkylkarboxamid, di(nižší alkyljkarboxamid, sulfónamid, nižší alkylsulfónamid, di(nižší alkyljsulfónamid, nižšia alylsulfonylová skupina, arylsulfonylová skupina a alkylditioskupina.
Termín „kompozícia“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na produkt obsahujúci špecifikované zložky v špecifikovanom množstve, ako aj akýkoľvek produkt, ktorý vzniká priamo či nepriamo z kombinácie špecifikovaných zložiek v špecifikovaných množstvách.
Termín „cicavce“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na ľudské alebo iné zvieracie subjekty.
Kruh definovaný vo všeobecnom vzorci (III) pomocou Y môže byť monocyklický heterocyklus alebo aromatický kruh, alebo môže byť bicyklický kruh.
Čiarkované čiary používané vo všeobecnom vzorci (III) označujú, že väzba medzi atómami Y a W napr. môže byť jednoduchá alebo dvojitá, ak Y je substituent napr. N, C alebo CH. Preto kruh definovaný vo všeobecných vzorcoch pomocou Y môže byť buď nasýtený, alebo nenasýtený v závislosti od toho, ktoré Y je vybrané.
Dva nezávislé substituenty R1, R2, R3 alebo R5 môžu spolu dohromady tvoriť kruh.
Skratky
Skratky, ktoré boli používané v schémach a príkladoch, sú nasledujúce: BOC pre t-butyloxykarbonyl; DMF pre dimetylformamid; THF pre tetrahydrofurán; DME pre dimetoxyetán; DMSO pre dimetylsulfoxid; NMM pre N-metylmorfolín; DIPEA pre diizopropyletylamín; CDI pre l,ľ-karbonyldiimidazol; TBS pre TRIS-pufrovaný fyziologický roztok; Ms pre metánsulfonyl, TMEDA pre Ν,Ν,Ν’,Ν’-tetrametyletyléndiamin, DCE pre 1,2-dichlóretán, NCS pre N-chlórsukcínimid, NBS pre N-brómsukcínimid, DPPA pre difenylfosforylazid; DEAD pre dietylazodikarboxylát, m-CPBA pre 3-chlórperoxybenzoovú kyselinu, TFAA pre anhydrid trifluóroctovej kyseliny, DCM pre dichlórmetán, LHMDS pre bis(trimetylsilyl)amid lítny a Cbz pre benzyloxykarbonyl. Aminokyseliny majú nasledujúce skratky: C pre L-cystein; D pre L-aspartovú kyselinu; E pre L-glutamovú kyselinu; G pre glycín; H pre L-histidín; I pre L-izoleucín; L pre L-leucín; N pre L-asparagín; P pre L-prolin; Q pre L-glutamín; S pre L-serín; T pre L-treonín; V pre L-valín a W pre L-tryptofán.
Príklady postupov, ktoré môžu byť používané pri syntéze zlúčenín uvedených všeobecných vzorcov, sú načrtnuté v schémach. Detailnejšie je opis názorných zlúčenín podľa predloženého vynálezu uvedený v príkladoch.
Schéma 1, ilustruje postup podľa príkladu 1.
Schéma 1
Trimet· ylacetyl- ~ íj JL— chlorid ίΓΎ
NEt3, DCM n X) °
6M HCI
KÍ, HOAc
Schéma 2, ilustruje postup podľa príkladu 2.
Schéma 2
Schéma 3, ilustruje postup podľa príkladu 3.
Schéma 3
NH
NaOH,H2O &
T···™!1 ΨΧΑ,Λη
Cl o H H
Schéma 4, ilustruje postup podľa príkladu
Schéma 4
Cl O
K2CO3. Mel Acetón , reflux
Schéma 5, ilustruje postup podľa príkladu 5.
Schéma 5
a) n-BuLi, TMEDA, THF
b) (PhSO2)2NF
Schéma 6, ilustruje postup podľa príkladu 6.
Schéma 6
Schéma 7, ilustruje postup podľa príkladu 7.
Schéma 7
SK 286696 Β6
Schéma 8, ilustruje postup podľa príkladu 8.
Schéma 8
NaOH, H2O,
THF, MeOH
Schéma 9, ilustruje postup podľa príkladu 9.
Schéma 9
Schéma 10, ilustruje postup podľa príkladu 10.
Schéma 10
36, ΜβΟΗ, reflux μΎύ o o 37
NBS, (PhCO2)2, CCIfl, K2CO3
O
8 42
NaOH,HjO THF
Schéma 11, ilustruje postup podľa príkladu 11.
Schéma 11
NH
EtOH, pyrfdín, piperidín, reflux
Schéma 12, ilustruje postup podľa príkladu 12.
Schéma 12
Schéma 13, ilustruje postup podľa príkladu 13.
Schéma 13
Schéma 14, ilustruje postup podľa príkladu 14.
Schéma 14
NaOH,THF
MeOH, H2O
Schéma 15, ilustruje postup podľa príkladu 15.
Schéma 15
iJMsCl.NEtj,
CH2CI2 b> o n/no,
OH
O
a) NaOH, THF,
H2O, MeOH
b) HC1
Schéma 16, ilustruje postup podľa príkladu 16.
Schéma 16
OH
NHBoc
05,00), Mel
DMF
OMe
NHBoc
a) H,, Pd/C, MeOH
b) 2-tiofénkarboxaldehyd
NaBH(OAc);, CICH,CH2CI
CbzHN
CbzHN
Schéma 17, ilustruje postup podľa príkladu 17.
Schéma 17
O
O NHBoc
a) i-BuOCOC), NMM, DME
b) NaBH4, H,O
NHBoc
a) DMSO, (COCI), CH2C12
b) 69
c) NEt,
O
NHBoc
Schéma 18, ilustruje postup podľa príkladu 18.
Schéma 19, ilustruje postup podľa príkladu 19.
Schéma 19
O
Schéma 20, ilustruje postup podľa príkladu 20.
Schéma 20
OH
PPhi, DEAD °H CH2C12
O
103
Schéma 21, ilustruje postup podľa príkladu 21.
Schéma 21
Schéma 22, ilustruje postup podľa príkladu 222.
Schéma 22
Schéma 23, ilustruje postup podľa príkladu 23.
Schéma 23
a) π-BuLi, TMEDA, THF
b) t-BuLi
Schéma 24, ilustruje postup podľa príkladu 24.
Schéma 24
113
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť používané vo forme farmaceutický prijateľných solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Termín „farmaceutický prijateľné soli“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na soli, ktoré sú v rozsahu lekárskeho posudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudskými alebo zvieracími tkanivami a nespôsobujú podráždenie, alergické odpovede a nie sú toxické. Dôležitý je tiež rozumný pomer benefit/riziko. Farmaceutický prijateľné soli sú v tomto odbore dobre známe. Napríklad S. M. Berge et al. opisuje farmaceutický prijateľné soli v J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1 et seq. Soli môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčeniny podľa predloženého vynálezu alebo oddelene reakciou voľnej bázy s vhodnou organickou kyselinou. Názorné adičné soli s kyselinou zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, acetát, adipát, alginát, citrát, aspartát, benzoát, benzénsulfonát, bisulfát, butyrát, kafrán, gáforsulfonát, diglukonát, glycerolfosfát, hemisulfát, heptanoát, hexanoát, fumarát, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroxyetánsulfbnát (izotionát), laktát, maleát, metánsulfonát, nikotinát, 2-naftalénsulfonát, oxalát, palmitoát, pektinát, persulfát, 3-fenylpropionát, pikrát, pivalát, propionát, sukcinát, tartrát, tiokyanát, fosfát, glutamát, bikarbonát, p-toluénsulfonát a undekanoát. Tiež bázické skupiny obsahujúce dusík môžu byť kvartemizované takými činidlami, napr. nižšie alkylhalogenidy, napr. metyl, etyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfáty, napr. dimetyl, dietyl, dibutyl a diamylsulfáty; halogenidy s dlhým reťazcom, napr. decyl, lauryl, myristyl a stearylchloridy, bromidy a jodidy; arylalkylhalogenidy, napr. benzyl a fenetylbromidy a iné.
Týmto spôsobom sú tiež získané produkty disperdispergovateľné alebo rozpustné vo vode alebo v oleji. Príklady kyselín, ktoré môžu byť používané na prípravu farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinou, zahrnujú napr. anorganické kyseliny, napr. kyselinu chlorovodíkovú, bromovodíkovú, sírovú a fosforečnú a organické kyseliny, napr. kyselinu oxálovú, maleínovú, sukcínovú a citrónovú.
Adičné soli s bázou môžu byť pripravené in situ počas konečnej izolácie a purifikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu reakciou časti obsahujúcej karboxylovú kyselinu s vhodnou bázou, napr. hydroxid, uhličitan alebo hydrogenuhličitan, farmaceutický prijateľného katiónu kovu alebo s amoniakom, alebo organickým primárnym, sekundárnym alebo terciámym amínom. Farmaceutický prijateľné soli zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, katióny na báze alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, napr. lítne, sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli a pod., a netoxický kvartérny amoniak a katióny amínu, vrátane amónia, tctrametylamónia, tetraetylamónia, metylamónia, dimetylamónia, trimetylamónia, trietylamónia, dietylamónia a etylamónia. Ďalšie názorné organické aminy použiteľné pri tvorbe adičných solí s bázou zahrnujú etyléndiamín, etanolamín, dietanolamín, piperidín, piperazín atď.
Formy dávky na miestnu aplikáciu zlúčeniny podľa predloženého vynálezu zahrnujú prášky, spreje, inhalačné prostriedky a krémy. Aktívna zlúčenina je zmiešaná za sterilných podmienok s farmaceutický prijateľným nosičom a akýmkoľvek potrebným ochranným prostriedkom, pufrom alebo hnacou látkou podľa potreby. Oftalmické formulácie, očné masti, zásypy a roztoky sú tiež v rozsahu predloženého vynálezu.
Hladiny skutočných dávok aktívnych zložiek vo farmaceutických kompozíciách podľa predloženého vynálezu môžu byť rôzne v závislosti od získania množstva aktívnej zlúčeniny(ín), ktoré je účinné na dosiahnutie požadovanej terapeutickej odpovedi u jednotlivého pacienta, prípravkov a spôsobu aplikácie. Vybraná hladina dávky bude závisieť od aktivity jednotlivej zlúčeniny, spôsobu aplikácie, sily stavu, ktorý je ošetrovaný a stavu predchádzajúcej lekárskej anamnézy pacienta, ktorý je ošetrovaný. Ale na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zo skúseností známe, že sa začína s dávkami zlúčeniny v nižších hladinách, než je požadované a postupne sa dávky zvyšujú, dokiaľ nie je dosiahnutý požadovaný účinok.
Pokiaľ sú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu používané na ošetrenie uvedených ochorení alebo na ošetrenie iných ochorení, môže byť používané terapeuticky účinné množstvo jednej zo zlúčenín predloženého vynálezu v čistej forme alebo vo forme farmaceutický prijateľnej soli, esteru alebo proliečiva. Alebo môže byť zlúčenina aplikovaná ako farmaceutická kompozícia obsahujúca požadovanú zlúčeninu v kombinácii s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými excipientmi. Termínom „terapeuticky účinné množstvo“ zlúčeniny vynálezu je myslené dostačujúce množstvo zlúčeniny vynálezu na ošetrenie ochorení v rozumnom pomere benefit/riziko použiteľnom na akékoľvek lekárske ošetrenie. Ale je jasné, že celková denná dávka zlúčenín a kompozícií podľa predloženého vynálezu záleží od rozhodnutia ošetrujúceho lekára. Špecifická, terapeuticky účinná hladina dávky pre akéhokoľvek jednotlivého pacienta bude záležať od rôznych faktorov zahrnujúcich ochorenie, ktoré je ošetrované a silu tohto ochorenia; aktivity používanej špecifickej zlúčeniny; používania špecifickej kompozície; veku, telesnej váhy, celkového zdravia, pohlavia a životosprávy pacienta; doby aplikácie, spôsobu aplikácie a miery exkrécie používanej špecifickej zlúčeniny; doby trvania ošetrenia; liekov používaných v kombinácii alebo v zhode s používanou špecifickou zlúčeninou; a podobných faktorov dobre známych v lekárskej praxi.
Ale na dosiahnutie požadovaného terapeutického účinku je zo skúseností známe, že sa začína s dávkami zlúčeniny v nižších hladinách, než je požadované a postupne sa dávky zvyšujú, dokedy nie je dosiahnutý požadovaný účinok.
Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu aplikovaná ľuďom alebo nižším cicavcom môže byť v rozsahu od asi 0,001 do 100 mg/kg/denne. Na perorálnu aplikáciu sú výhodnejšie dávky v rozpätí od asi 0,001 do asi 5 mg/kg/denne. Pokiaľ je potreba, môže byť účinná denná dávka na aplikáciu rozdelená do niekoľkých dávok; v dôsledku toho môže jednotlivá dávka obsahovať také množstvo alebo jej podiely na vytvorenie dennej dávky.
Predložený vynález poskytuje farmaceutické kompozície, ktoré obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pripravené spoločne s jedným alebo viacerými netoxickými farmaceutický prijateľnými nosičmi. Farmaceutické kompozície môžu byť špeciálne pripravené na perorálne aplikácie v pevnej alebo tekutej forme, na parenterálne injekcie alebo na rektálnu aplikáciu.
Farmaceutické kompozície podľa predloženého vynálezu môžu byť aplikované ľuďom alebo iným cicavcom perorálne, rektálne, parenterálne, intracistemálne, intravaginálne, intraperitoneálne, miestne (zásypmi, masťami, kvapkami), bukálne alebo ako perorálny alebo nazálny sprej. Termín „parenterálne“, ako je používaný tu, sa vzťahuje na spôsoby aplikácie, ktoré zahrnujú intravenóznu, intramuskulárnu, intraperitoneálnu, intrasternálnu, podkožnú a intraartikulámu injekciu a infúziu.
V rámci ďalšieho aspektu poskytuje predložený vynález farmaceutickú kompozíciu obsahujúcu zložku podľa predloženého vynálezu a fyziologicky tolerovateľný riediaci roztok. Predložený vynález zahrnuje jednu alebo viacero opísaných zlúčenín primiešaných do kompozícii spoločne s jedným alebo viacerými netoxickými fyziologicky tolerovateľnými alebo prijateľnými riediacimi roztokmi, nosičmi, adjuvans alebo nosičmi, ktoré sú v predloženom vynáleze spoločne označované ako riediace roztoky pre parenterálne injekcie, intranazálne podanie, perorálne podanie v pevnej alebo tekutej forme, na rektálne alebo miestne podanie.
Kompozície môžu byť tiež podané cez katéter na miestne podanie v recipientnom mieste cez intrakoronámy stent (trubicový prístroj skladajúci sa z tenkého drôteného pletiva) alebo cez biodegradovateľný polymér. Zlúčeniny môžu byť tiež komplexované na ligandy, napr. protilátky, na cielené podanie.
Kompozície podľa predloženého vynálezu pre parenterálnu injekciu obsahujú fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo bezvodé roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie, ako aj sterilné zásypy na rekonštitúciu do sterilných injikovateľných roztokov alebo disperzií. Príklady vhodných vodných a bezvodých nosičov, riediacich roztokov, rozpúšťadiel alebo nosičov zahrnujú vodu, etanol, polyóly, (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a pod.), rastlinné oleje (napr. olivový olej) a injikovateľné organické estery, napr. etyloleát, a ich vhodné zmesi.
Tieto kompozície môžu tiež obsahovať adjuvans, napr. konzervačné prostriedky, detergenty, emulgátory a dispergátory. Prevencia proti pôsobeniu mikroorganizmov môže byť zaistená včlenením rôznych antibakteriálnych a antifungálnych agens, napr. parabén, chlórbutanol, fenol, sorbová kyselina a pod. Tiež môže byť požadované zahrnúť izotonické agens, napr. cukor, chlorid sodný a pod. Predĺžená absorpcia injikovateľnej farmaceutickej formy môže byť spôsobená prímesou agens (takých ako monostearát hlinitý a želatína), ktoré oneskorujú absorpciu.
Suspenzia okrem aktívnych zlúčenín môže obsahovať suspendačný prostriedok, napr. etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitol a estery sorbitanu, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant, alebo zmesi týchto látok a pod.
V niektorých prípadoch, kvôli predĺženiu účinkov liečiva, je často požadované spomalenie absorpcie liečiva zo subkutánnej alebo intramuskulámej injekcie, čo sa môže dosiahnuť použitím tekutej suspenzie kryštalickej alebo amorfnej látky so zlou rozpustnosťou vo vode. Miera absorpcie liečiva potom závisí od jeho rozpustnosti, ktorá závisí od kryštalickej veľkosti a kryštalickej formy. Alebo môže byť dosiahnutá predĺžená absorpcia parenterálne aplikovaného liečiva rozpustením alebo suspendovaním liečiva v olejovom nosiči.
Injikovateľné depotné formy sú vyrobené pripravením mikroenkapsulovaných matríc liečiv v biologicky odbúrateľných polyméroch, napr. polylaktid-polyglykolid. Miera uvoľňovania liečiva môže byť riadená (regulovaná) v závislosti od pomeru liečiva ku polyméru a charakteru používaných polymémych častíc. Príklady iných biologicky odbúrateľných polymérov zahrnujú poly(ortoestery) a poly(anhydridy). Depotné injikovateľné preparáty sú tiež pripravované zachytením liečiva v lipozómoch alebo mikroemulziách, ktoré sú kompatibilné s tkanivami tela.
Injikovateľné formulácie môžu byť sterilizované napr. filtráciou cez bakteriálny filter alebo inkorporáciou sterilizujúceho agens vo forme sterilných pevných kompozícií, ktoré môžu byť pred užitím rozpustené alebo dispergované v sterilnej vode alebo inom sterilnom injikovateľnom médiu.
Dávky v pevnej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú kapusly, tablety, piluly, zásypy a granuly. V takýchto dávkovacích formách je aktívna zlúčenina namiešaná s aspoň jedným inertným, farmaceutický prijateľným excipientom alebo nosičom, napr. citrátom sodným alebo fosforečnanom vápenatým a/alebo a) plnidlami alebo nastavovacími plnidlami, napr. škrob, laktóza, sacharóza, glukóza, manitol a kyselina ortokremičitá, b) spojivami, napr. karboxymetylcelulóza, algináty, želatína, polyvinylpyrolidinón, sacharóza a arabská guma, c) humektanty, napr. glycerol, d) dezintegrujúcimi prostriedkami, napr. agar-agar, uhličitan vápenatý, zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová, určité silikáty a uhličitan sodný, e) inhibítormi roztokov, napr. parafín, f) akcelerátormi absorpcie, napr. kvartéme amóniové zlúčeniny, g) detergentmi, napr. cetylalkohol a glycerolmonostearát, h) adsorbentmi, napr. kaolín a bentonitový kaolín a (i) mazivami, napr. mastenec, stearát vápenatý, stearát horečnatý, pevné polyetylénglykoly, nátrium-laurylsulfát a ich zmesi. V prípade kapsúl, tabletiek a pilúl môžu tiež dávkovacie formy obsahovať pufrujúce agens.
Pevné kompozície podobného typu môžu byť tiež použité ako plnivá v ľahko naplnených a husto naplnených želatínových kapsulách a použitím takých excípientov ako napr. laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylénglykoly s vysokou relatívnou molekulovou hmotnosťou a pod.
Dávky v pevnej forme, napr. tablety, dražé, kapsuly, piluly a granuly, môžu byť pripravené s krycou vrstvou a chrániacimi vrstvami, napr. enterická krycia vrstva a iné krycie vrstvy dobre známe v odbore farmaceutických kompozícií. Dávky v pevnej forme môžu prípadne obsahovať zakalujúce agens, môžu byť aj také, že sa uvoľňujú iba alebo prednostne aktívna žložka(y) v určitej časti intestinálneho traktu, prípadne sa uvoľňujú do istej miery oneskorené. Príklady zaliatych kompozícií, ktoré môžu byť používané, zahrnujú polyméme látky a vosky.
Aktívne zlúčeniny môžu byť tiež podľa potreby v mikroenkapsulovanej forme s jedným alebo viacerými uvedenými excipientmi.
Dávky v tekutej forme na perorálnu aplikáciu zahrnujú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a liečebné nápoje. Okrem aktívnych zlúčenín môžu dávky v tekutej forme obsahovať inertné riediace roztoky bežne používané v odbore napr. voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizujúce agens a emulgátory, napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje (najmä bavlníkové oleje, oleje podzemnice olejnej, kukuričné, klíčkové, olivové, ricínové a sezamové oleje), glycerol, tetrahydrofurfurylalkohol, polyetylénglykoly a estery mastných kyselín sorbitanu a ich zmesi.
Okrem inertných riediacich rozpúšťadiel môžu perorálne kompozície tiež zahrnovať adjuvans, napr. detergenty, emulgátory a suspendačné prostriedky, sladidlá, ochucovadlá a aromatizačné prostriedky.
Kompozície na rektálnu alebo vaginálnu aplikáciu sú výhodne čapíky, ktoré môžu byť pripravené namiešaním zlúčenín podľa predloženého vynálezu s vhodnými, nedráždivými excipientmi alebo nosičmi, napr. kakaové maslo, polyetylénglykoly alebo čapíky z vosku, ktoré sú pevné pri izbovej teplote, ale tekuté pri teplote tela, a preto sa roztopia v konečníku alebo vaginálnej kavitc a uvoľnia tak aktívnu zlúčeninu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu byť tiež aplikované vo forme lipozómov. Ako je známe v odbore, lipozómy sú všeobecne odvodené od fosfolipidov alebo iných lipidových látok. Lipozómy sú vytvárané monolamelámymi alebo multilamelámymi hydratovanými tekutými kryštálmi, ktoré sú dispergované vo vodnom médiu. Môže byť používaný akýkoľvek netoxický, fyziologicky prijateľný a využiteľný lipid schopný vytvárať lipozómy. Predložené kompozície vo forme lipozómov môžu obsahovať, okrem zlúčenín predloženého vynálezu, stabilizátory, konzervačné látky, excipienty a pod. Výhodné lipidy sú syntetické alebo prírodné fosfolipidy a fosfatidylcholíny (lecitíny) používané dohromady alebo zvlášť. Spôsoby ako vytvárať lipozómy sú známe v odbore. Pozri napríklad v Prescott, Ed., Methods in Celí Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y., (1976), strana 33 etseq.
Termín „farmaceutický prijateľné proliečivá“, ako je používaný v predloženom vynáleze, sa vzťahuje na tie proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sú v rozsahu rozumného lekárskeho úsudku vhodné na použitie pri kontakte s ľudským tkanivom a s tkanivom nižších zvierat bez spôsobenia toxicity, iritácie, alergických reakcií a pod., úmerné rozumnému pomeru úžitok/riziko a účinné na ich zamýšľané použitie, ako aj formy zwitterionu zlúčenín predloženého vynálezu, tam kde sú možné. Proliečivá zlúčenín podľa predloženého vynálezu môžu byť rýchlo transformovateľné in vivo na východiskovú zlúčeninu uvedeného vzorca napr. hydrolýzou v krvi. Úplné informácie sa dajú nájsť v knihe autorov T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs ako Novel Delivery Systems, Vol. 14 A.C.S. Symposium Šerieš a v Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, Američan Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, obidve sú tu uvedené ako odkaz.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať ako stereoizoméry, v ktorých sú prítomné asymetrické alebo chirálne centrá. Tieto stereoizoméry sú označené symbolmi „R alebo v závislosti od konfigurácie substituentov na chirálnom atóme uhlíka. Predložený vynález predpokladá rôzne stereoizoméry a ich zmesi. Stereoizoméry zahrnujú enantioméry a diastereoméry a zmesi enantiomérov alebo diastereomérov. Jednotlivé stereoizoméry zlúčenín predloženého vynálezu môžu byť pripravené synteticky z komerčne dostupných východiskových látok, ktoré obsahujú asymetrické alebo chirálne centrá, alebo prípravou racemických zmesí, potom rozlíšením pomocou známych techník. Tieto spôsoby rozlíšenia a rozdelenia zahrnujú: (1) pripojenie zmesi enantiomérov na chirálnu pomocnú skupinu, separáciu výslednej zmesi diastereomérov rekryštalizáciou alebo chromatografiou a uvoľnením opticky čistého produktu z pomocnej skupiny alebo (2) priamu separáciu zmesi optických enantiomérov na chirálnych chromatografických stĺpcoch.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu môžu existovať v nesolvatačných, ako aj v solvatačných formách, vrátane hydratovaných foriem, napr. hemihydráty. Všeobecne sú na účely predloženého vynálezu solvatačné formy s farmaceutický prijateľnými rozpúšťadlami, napr. vodou a etanolom, ekvivalentné k nesolvatačným formám.
V rámci ďalšieho aspektu zahrnuje predložený vynález použitie zlúčenín všeobecného vzorca (III) alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na selektívnu inhibíciu väzby integrínu α4βι na VCAM-1. Inhibícia väzby sa môže uskutočňovať buď in vitro, alebo in vivo. Podľa spôsobu predloženého vynálezu je bunka exprimujúca integrín cqP] vystavená bunke exprimujúcej VCAM-1 v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Bunka exprimujúca integrín α4β, môže byť prirodzene vyskytujúca sa biela krvinka, žírna bunka alebo iný typ bunky, ktorá prirodzene exprimuje α4β] na povrchu bunky alebo bunka transfektovaná expresívnym vektorom, ktorý obsahuje polynukleotid (napr. genómovú DNA alebo cDNA), ktorá kóduje integrín α4β!. V zvlášť výhodnom uskutočnení je integrín α4βι prítomný na povrchu bielych krviniek, napr. monocytoch, lymfocytoch alebo granulocytoch (napr. eosinofíl alebo bazofil).
Bunka, ktorá exprimuje VCAM-1, môže byť prirodzene sa vyskytujúca bunka (napr. endotelová bunka) alebo bunka transfektovaná expresívnym vektorom obsahujúcim polynukleotid, ktorý kóduje VCAM-1. Metódy prípravy transfektovaných buniek, ktoré exprimujú VCAM-1, sú známe.
Tam, kde VCAM-1 existuje na povrchu buniek, je expresia tohto VCAM-1 výhodne indukovaná zápalovými cytokínmi, napr. interleukín-4 a interleukín-Ιβ faktor-α nekrózy tumoru.
Pokiaľ sa bunky exprimujúce integrín α4βι a VCAM-1 objavia v živom organizme, je zlúčenina podľa predloženého vynálezu podaná v účinnom množstve tomuto živému organizmu. Výhodne je zlúčenina podávaná vo farmaceutickom prípravku podľa predloženého vynálezu. Spôsob podľa predloženého vynálezu je zvlášť účinný pri ošetrení ochorení súvisiacich s nekontrolovateľnou migráciou bielych krviniek do poškodeného tkaniva. Také ochorenia zahrnujú, ale nie je to nijako limitované, astmu, aterosklerózu, reumatickú artritídu, alergiu, roztrúsenú sklerózu, lupus, zápalové črevné ochorenie, odhojenie štepu, kontaktnú hypersezitivitu, diabetes typu I, leukémiu a rakovinu mozgu. Podanie je výhodne intravaskuláme, subkutánne, intranazálne, transdermálne alebo perorálne.
Predložený vynález sa taktiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca (III) alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na selektívnu inhibíciu väzby integrínu α4βι na proteín, zahrnujúcej expozíciu integrínu na proteín v prítomnosti účinného inhibičného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Vo výhodnom uskutočnení, integrín α4βι je exprimovaný na povrchu bunky, buď prirodzene vyskytujúcej sa alebo bunky transformovanej na expresiu integrínu α4β|.
Proteín, na ktorý sa integrín α4βι viaže, môže byť exprimovaný buď na povrchu bunky, alebo môže byť časť extracelulárnej matrice. Zvlášť výhodné proteíny sú fibronektín alebo invazín.
Schopnosť zlúčeniny podľa predloženého vynálezu inhibovať väzbu je detailne opísaná v príkladoch. Tieto príklady sú uvedené s cieľom opisu výhodných uskutočnení a použiteľnosti predloženého vynálezu a nemajú nijako obmedzovať rozsah vynálezu, pokiaľ nie je uvedené inak v priložených patentových nárokoch.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Syntéza (3S)-3-([({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (10).
Krok 1: Zlúčenina 1 (20,8 g, 135 mmol) sa rozpustí v metanole (270 ml) a pridá sa paládium na aktívnom uhlí (10 % Pd suchej hmotnosti, Degussa type E 101 NE/W, ~50 % obsah vody, 5,75 g, 2,7 mmol Pd). Zavedie sa vodíková atmosféra (päťkrát sa zavedie vákuum a vodík z balóna), zmes sa mieša cez noc, potom filtruje, filtrát sa koncentruje za vákua a zvyšok sa vytrepáva v zmesi hexán : etylacetát (1 : 1) a premyje zmesou vody a nasýteného NaHCO3 (4 : 1), nasýteným NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 2 (12,43 g, 74 %) ako biela pevná látka. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Zlúčenina 2 (2,64 g, 21,3 mmol) sa rozpustí v dichlórmetáne (50 ml) a ochladí na teplotu 0 °C, studený roztok sa nechá postupne reagovať s trietylaminom (3,6 ml, 25,6 mmol) a trimetylacetylchloridom (2,90 ml, 23,4 mmol). Roztok sa mieša pri izbovej teplote počas 6 hodín, potom refluxuje cez noc, zmes sa rozdelí medzi vrstvu dichlormetánu a vodného roztoku NaOH (2N). Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa zlúčenina 3 (3,33 g, 75 %).
Krok 3: Zlúčenina 3 (0,50 g, 2,4 mmol) sa rozpustí v suchom THF (9,6 ml) a pridá sa TMEDA (1,1 ml, 7,2 mmol) pod atmosférou suchého dusíka, výsledný roztok sa ochladí na teplotu -20 až -10 °C a nechá postupne reagovať po kvapkách cez striekačku s n-butyllítiom (1,6 M v hexánoch 2,25 ml) a Z-butyllítiom (1,7 M v pentáne, 2,1 ml). Po 30 minútach sa teplota kúpeľa nechá vystúpiť na -5 až 0 °C a nechá cez striekačku reagovať s etyljodidom (0,77 ml, 9,6 mmol), roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín, potom pri izbovej teplote cez noc, zmes sa zháša metanolom a koncentruje do sucha. Zvyšok sa čistí filtráciou cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (3 : 1), potom rekryštalizáciou z hexánov, čím sa získa zlúčenina 4 (0,32 g, 56 %).
Krok 4: Zlúčenina 4 (0,32 g, 1,3 mmol) sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (4,5 ml) a nechá reagovať s jodidom draselným (0,65 g, 3,9 mmol). Výsledná zmes sa zahrieva na olejovom kúpeli nastavenom na teplotu 115 °C počas 1,0 hodiny, zmes sa ochladí, zriedi vodou a upraví na pH 6 pomocou 2N NaOH a 2N HC1. Zmes sa extrahuje chloroformom (štyrikrát), spojené extrakty sa premyjú vodným roztokom tiosulfátu sod ného, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 5 (0,25 g, 86 %) ako biela pevná látka. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 5: Zlúčenina 5 (0,25 g, 1,1 mmol) sa rozpustí v THF (45 ml) a nechá po kvapkách reagovať s roztokom bis(trimetylsilyl)amidu draselného (0,5 M v toluéne, 2,7 ml) pri teplote 0 °C, výsledný roztok sa nechá reagovať s 2-chlórbenzylbromidom (0,16 ml, 1,2 mmol) a roztok sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc. Zmes sa rozdelí medzi vrstvu 2N HC1 a etylacetát. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou (SiO2, gradientová elúcia zmesi hexány : etylacetát v pomere 4 : 1 až 2 : 1), čím sa získa zlúčenina 6 (0,16 g, 41 %).
Krok 6: Zlúčenina 6 (0,16 g, 0,46 mmol) sa suspenduje v zmesi vody a koncentrovanej HC1 (4,6 ml) (1 : 1), suspenzia sa uvedie do refluxu počas 4 hodín, počas ktorých sa zlúčenina rozpustí, zmes sa ochladí, zriedi vodou a extrahuje dietyléterom. Vodná vrstva sa zalkalizuje prebytkom nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa spoja, premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 7 (0,081 g, 67 %).
Krok 7: Zlúčenina 7 (0,080 g, 0,30 mmol) sa rozpustí v 1,2-dichlóretáne (1,2 ml) a DIPEA (0,115 ml, 0,66 mmol) a ochladí na teplotu 0 °C, studený roztok sa nechá ihneď reagovať s roztokom fosgénu (1,93 M v toluéne, 0,170 ml, 0,33 mmol). Po 30 minútach sa rýchlo striekačkou pridá roztok zlúčeniny 8 (0,068 g, 0,33 mmol) v 1,2-dichlóretáne (0,5 ml). Výsledná zmes sa zahrieva na teplotu 55 °C počas 1 hodiny, zmes sa rozdelí medzi vrstvu dichlórmetánu a 2N HC1. Organická vrstva sa premyje s nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje, čím sa získa zlúčenina 9 (0,110 g, 74 %).
Krok 8: Zlúčenina 9 (0,11 g, 0,22 mmol) sa rozpustí v zmesi THF a H2O (0,88 ml) (2 : 1) a nechá reagovať s roztokom 2N NaOH (0,33 ml). Metanol sa pridáva po kvapkách, dokedy sa nevytvorí homogénny roztok, zmes sa mieša po dobu 20 minút, zriedi vodou a premyje etyléterom. Vodná vrstva sa okyslí 2N HC1 a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje, čím sa získa (3S)-3-([({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}ammo)karbonyl]amíno}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (10,0,095 g, 92 %).
Príklad 2
Syntéza (3S)-3-([({6-metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l,2-di-hydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (15)
Krok 1: Do suspenzie zlúčeniny 11 (1,0 g, 5,9 mmol) a K2CO3 (2,40 g 17,6 mmol) v acetóne (50 ml) sa pridá benzylbromid (2,31 g, 13,5 mmol). Po refluxe cez noc sa reakcia ochladí a zmes sa rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a nasýteného roztoku NaHCO3. Organická vrstva sa premyje zriedeným roztokom HC1 a soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje, čím sa získa zlúčenina 12 (1,60 g, 80 %).
Krok 2: Zlúčenina 12 (0,30 g, 0,86 mmol), práškový zinok (0,30 g, 4,6 mmol) a nasýtený vodný roztok NH4C1 (0,30 ml) sa zmiešajú v MeOH (18 ml). Táto zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 1 hodiny pred pridaním ďalšieho zinku (0,30 g, 4,6 mmol). Výsledná heterogénna zmes sa refluxuje cez noc. Po filtrácii horúcej zmesi a koncentrácii filtrátu za zníženého tlaku sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 13 (0,18 g, 66 %).
Krok 3: Zlúčenina 13 (0,30 g, 0,94 mmol,) a DIPEA (0,40 ml, 2,3 mmol,) sa rozpustí v CH2C12 a zmes sa ochladí na teplotu 0 °C. Do roztoku sa po kvapkách pridáva fosgén (1,9 M v toluéne, 0,55 ml, 1,0 mmol). Reakčná zmes sa pred pridaním zlúčeniny 8 (0,19 g, 0,94 mmol) v CH2C12 (2 ml) mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút. Výsledný roztok sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom sa naleje do etylacetátu a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, IN HC1 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (1 : 1 až 1 : 2), čím sa získa zlúčenina 14 (0, 33 g, 64 %).
Krok 4: Roztok zlúčeniny 14 (0,33 g, 0,6 mmol) v THF (6 ml) sa nechá reagovať s 2N NaOH (2 ml), pridáva sa MeOH, dokedy nie je roztok homogénny. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút a naleje do H2O (50 ml). Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (dvakrát), potom okyslí IN HC1. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou (dvakrát), sušia nad
MgSO4 a filtrujú, fíltrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-{[({6-metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (15, 0,26 g, 90 %) ako šedobiela pevná látka. Teplota topenia: 124- 126 °C.
Príklad 3
Syntéza (3 S)3- {[({4-amino-1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-6-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} aminojkarbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)chlórovej kyseliny (22)
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 11 (10,00 g, 58,8 mmol) v bezvodom DMF (120 ml) sa pri teplote 0 °C pridá NaH (60 % disperzia v minerálnom oleji, 5,40 g, 135 mmol), zmes sa mieša pri teplote 0 C počas 15 minút pred pridaním 2-chlórbenzylchloridu (12,3 g, 76,4 mmol). Po miešaní pri teplote 55 °C cez noc sa zmes naleje do ľadovej vody a premyje Et2O (dvakrát). Vodná vrstva sa okysli a filtráciou výsledného precipitátu sa získa zlúčenina 16 (14,7 g, 85 %).
Krok 2: Do banky obsahujúcej zlúčeninu 16 (8,00 g, 28,6 mmol) uzavretú gumovým šeptom a vybavenej balónikom sa pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka pridáva striekačkou POC13 (30,0 ml, 322 mmol). Odstráni sa dusíková atmosféra a reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote 70 °C, potom naleje na ľad (300 ml) a mieša počas 30 minút. Výsledná zmes sa extrahuje dichlórmetánom (300 ml) a organická fáza sa suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 17 (7,3 g, 86 %) ako tmavohnedá pevná látka.
Krok 3: Do 250 ml banky vybavenej chladičom a uzavrenej gumovým šeptom s balónikom sa pridá pri izbovej teplote roztok zlúčeniny 17 (2,1 g, 7,05 mmol), metanol (55 ml) a vodný roztok hydroxidu amónneho (28 - 30 %, 70,0 ml, 1,14 mol). Reakčná zmes sa zahrieva pri teplote 65 °C počas 60 hodín, pričom prostredie nad reakčnou zmesou je spojené iba s balónikom. Zmes sa filtruje a filtrát koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 18 (1,5 g, 76 %) ako hnedá pevná látka.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 18 (0,3g, 1,02 mmol) v metanole (50 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá nasýtený vodný roztok chloridu amónneho (2 ml) a práškový zinok (0,30 g, 4,6 mmol). Po 30 minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridá ďalší podiel zinku (0,30 g, 4,6 mmol) a reakčná zmes sa refluxuje cez noc, za horúca filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku.
Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a IN NaOH. Roztok sa filtruje a vodná fáza extrahuje etylacetátom, spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 19 (0,21 g, 78 %) ako hnedá pevná látka.
Krok 5: Roztok zlúčeniny 19 (0,10 g, 0,38 mmol), NMM (0,040 ml, 0,38 mmol) a zlúčeniny 20 (0,14 g, 0,38 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa zahrieva pri teplote 50 °C cez noc. Zmes sa ochladí a zriedi etylacetátom (60 ml). Organická vrstva sa premyje 0,5 N NaOH (3 x 30 ml) a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze CHC13: MeOH (9 : 1 až 17 : 3), čím sa získa zlúčenina 21 (0,120 g, 65 %) ako žltá pena.
Krok 6: Roztok zlúčeniny 21 (0,120 g, 0,25 mmol) v THF (6 ml) sa nechá reagovať s 2N NaOH (2 ml). Metanol sa pridáva dovtedy, dokedy nevznikne homogénny roztok. Reakčná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 30 minút a naleje do H2O (50 ml). Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (dvakrát) a okysli IN HC1. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou (dvakrát), sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3- {[({4-amino-1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-6-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyljpropánová kyselina (22,0,100 g, 89 %) ako belavá pevná látka. Teplota topenia: 145 - 147 °C.
Príklad 4
Syntéza (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(metyloxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino)karbonyl)amino] -3 -(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 23 (10,00 g, 64,0 mmol) v bezvodom DMF (130 ml) pri teplote 0 °C sa pridá NaH (60 % disperzia v minerálnom oleji, 5,90 g, 147 mmol). Zmes sa pred pridaním 2-chlórbenzylchloridu (13,4 g, 83,3 mmol) mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút. Po miešaní pri teplote 55 °C cez noc sa zmes naleje do ľadovej vody a premyje Et2O (2x). Vodná vrstva sa okyslí a po filtrácii výsledného precipitátu sa získa zlúčenina 24 (135, g, 75%).
Krok 2: Supenzia zlúčeniny 24 (1,0 g, 3,6 mmol), K2CO3 (0,85 g, 6,2 mmol) a Mel (1,18 g, 8,3 mmol) v acetóne (20 ml) sa refluxuje cez noc. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a premyje nasýteným vodným roztokom NaHCO3, IN HC1 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 25 (0,74 g, 70 %).
(3S)-3-[({l-[(2-Chlórfenyl)metyl]-4-(metyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 25 podľa spôsobu z príkladu 3. MS: Vypočítané: (M+H)+ = 469,93; namerané: (M+H)+ = 470,01.
Príklad 5
Syntéza (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-fluór-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} aminojkarbonyl] amino} -3 -(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Zlúčenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) sa rozpustí v suchom THF (12,4 ml) a TMEDA (0,90 ml, 6 mmol) pod atmosférou suchého dusíka. Výsledný roztok sa ochladí na teplotu -15 až -10 °C a po kvapkách cez striekačku sa pridá n-butyllítium (1,6 M v hexánoch, 7,75 ml, 12,4 mmol). Po 1,5-hodine sa roztok N-fluórbenzénsulfónimidu (1,07 g, 3,4 mmol) v THF (5 ml) rýchlo pridáva do studeného roztoku striekačkou, mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny, potom pri izbovej teplote počas 3 hodín, zmes sa zháša vodou a extrahuje chloroformom (štyrikrát). Spojené organické extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (plug gel) v mobilnej fáze hexány : etylacetát (4 : 1 až 3 : 1), čím sa získa zlúčenina 26 (0,177g, 25 %).
(3S)-3-{[({l-[(2-Chlórfenyl)metyl]-4-fluór-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyljpropánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 26 podľa spôsobu z príkladu 1. MS: Vypočítané: (M+H)+ = 458,12; namerané: (M+H)+ 458,01.
Príklad 6
Syntéza (3S)-4-chlór-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyri-dyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Zlúčenina 3 (0,65 g, 3,1 mmol) sa rozpustí v THF (21 ml) a TMEDA (1,20 ml, 7,75 mmol) a ochladí na teplotu -15 °C. Roztok sa nechá reagovať s n-butyllítiom (1,6 M v hexánoch, 4,8 ml, 7,8 mmol). Zmes sa udržuje v rozmedzí teplôt -20 a -10 °C počas 1 hodiny, potom sa ochladí na teplotu -78 °C. Pridá sa pevný Nchlórsukcínimid (0,45 g, 3,4 mmol), pričom reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Reakcia sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu, potom sa mieša cez noc. Zmes sa zháša vodou a extrahuje chloroformom (štyrikrát), organické vrstvy sa spoja, sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa rekryštalizuje z hexánov, čim sa získa zlúčenina 27 (0,25 g, 33 %).
(3S)-4-Chlór-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyljpropánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 27 podľa spôsobu z príkladu 1.
Príklad 7
Syntéza (3 S)-4-bróm-3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} aminojkarbonyl]amino} -3 -(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Zlúčenina 3 (2,00 g, 9,6 mmol) sa rozpustí v suchom THF (32 ml) a TMEDA (2,20 ml, 14,4 mmol) pod atmosférou suchého dusíka, výsledný roztok sa ochladí na teplotu v rozmedzí -20 až -10 °C a po kvapkách cez striekačku sa pridá n-butyllítium (1,60 M v hexánoch, 18,0 ml, 28,8 mmol). Po skončení pridávania sa roztok ochladí na teplotu -78 °C a po kvapkách cez striekačku sa pridá bróm (0,49 ml, 10,5 mmol). Roztok sa nechá pomaly cez noc ohriať na izbovú teplotu, potom sa zháša vodou a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z hexánov, čím sa získa zlúčenina 28 (1,32 g, 48 %) ako hnedobiela pevná látka.
(3S)-4-Bróm-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 28 podľa spôsobu z príkladu 1.
Príklad 8
Syntéza (3 S)-3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl] -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridinyl} amino)karbonyl] amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (32).
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 24 (1,5 g, 5,3 mmol) v metanole (50 ml) pri izbovej teplote sa postupne pridá nasýtený roztok chloridu amónneho (1,5 ml) a práškový zinok (1,5 g, 23 mmol). Po 30 minútovom miešaní pri izbovej teplote sa pridá ďalší podiel zinku v podobe prášku (1,5 g, 23 mmol) a reakčná zmes sa refluxuje cez noc. Reakčná zmes sa za tepla filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, do výsledného zvyšku sa pridáva HC1 (1 N), dokedy pH nie je približne 4 a výsledný precipitát sa spojí filtráciou, čím sa získa zlúčenina 29 (0,80 g, 57 %) ako hnedá pevná látka.
Krok 2: Roztok zlúčeniny 29 (0,26 g, 1,0 mmol) a CDI (0,25 g, 1,6 mmol) v DMF (10 ml) sa zahrieva na teplotu 70 °C cez noc. Po ochladení na izbovú teplotu sa zmes zriedi etylacetátom a premyje IN HC1 (3x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 30 (0,14 g, 50 %) ako hnedá pevná látka.
Krok 3: Roztok zlúčeniny 30 (0,1 g, 0,36 mmol) a zlúčenina 8 (0,082 g, 0,40 mmol) v bezvodom DMF (5 ml) sa zahrieva na teplotu 70 °C cez noc, zmes sa ochladí, zriedi etylacetátom a premyje IN HC1 (3x) a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku.
Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze CHC13: MeOH (9 : 1), čím sa získa zlúčenina 31 (0,17 g, 97 %).
Krok 4: Roztok zlúčeniny 31 (0,170 g, 0,35 mmol) v THF (3 ml) sa nechá reagovať s 2N NaOH (1 ml). Potom sa pridáva metanol dovtedy, dokým sa nezíska homogénny roztok. Potom sa reakčná zmes mieša pri izbovej teplote počas 30 minút a naleje do H2O (50 ml). Vodná vrstva sa premyje dietyléterom (dvakrát), potom okyslí IN HC1. Vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom (dvakrát). Spojené etylacetátové extrakty sa premyjú soľankou (dvakrát), sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (32, 0,150 g, 94 %) ako belavá pevná látka. Teplota topenia: 113 -115 °C.
Príklad 9
Syntéza (3S)-3 - {[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Zlúčenina 33 (pripravená zo zlúčeniny 28 podľa spôsobu z príkladu 1,0,20 g, 0,50 mmol) sa rozpustí v DMF (1,8 ml) a vode (0,7 ml) a nechá reagovať s K3PO4 (0,39 g, 1,86 mmol) a fenylboritou kyselinou (0,113 g, 0,93 mmol). Výsledná zmes sa deoxygenuje (päťkrát sa postupne zavedie vákuum a dusík), potom sa pridá tetrakis(trifenylfosín)paládium (8,7 mg, 0,050 mmol), zmes sa deoxygenuje uvedeným spôsobom a zahrieva pri teplote 90 °C cez noc. Potom sa zmes ochladí, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom (2x), spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad MgSO4 a filtrujú cez vrstvu silikagélu a koncentrujú za zníženého tlaku. Zvyšok sa suspenduje v zmesi vody a koncentrovanej HC1 (2 ml) (1 : 1) a acetónitrilu (0,5 ml). Suspenzia sa uvedie do refluxu počas 1 hodiny, potom ochladí a rozdelí medzi vrstvu etylacetátu a nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí zrýchlenou chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (3 : 1), čim sa získa zlúčenina 34 (0,115 g, 94 %). Táto látka sa bez čistenia ďalej používa. (3S)-3-{[({l-[(2-Chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 34 podľa spôsobu z príkladu 1. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): ddd 2,25 (s, 3H), 2,50 (m, 2H), 4,89 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 5,34 (s, 2H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,0 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,35 (m, 311), 7,43 (m, 1H), 7,49 (m, 3H).
Príklad 10
Syntéza (3S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (43)
Krok 1: Zlúčenina 35 (2,00 g 18,2 mmol) sa rozpustí v 30 ml suchom metanole. Do tejto zmesi sa pridá benzylamín (1,97 g 18,2 mmol) a trietylamín (2,0 g 20,0 mmol) a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 3 hodín, potom koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu H2O a CH2C12. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 36 (2,3 g, 82 %).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 37 (3,50 g, 26,5 mmol) v etanole (10 ml) a pyridíne (5 ml) sa pridá izovaleraldehyd (2,8 ml 27 mmol) a piperidín (1 ml). Reakčná zmes sa udržuje pri refluxe počas 3 hodín a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rozdelí medzi vrstvu 2N HC1 (15 ml) a etylacetátu (30 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (2 : 1), čím sa získa zlúčenina 38 (3,6 g, 67 %).
Krok 3: Roztok zlúčeniny 38 (2,5 g, 12,48 mmol) a zlúčenina 36 (2,52 g, 13,7 mmol) v suchom metanole (25 ml) sa udržuje pri silnom refluxe počas 3 hodín, ochladí a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (2 : 1), čím sa získa zlúčenina 39 (2,75 g, 69 %).
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 39 (2,5 g, 7,9 mmol) v CC14 (15 ml) sa pridá NBS (1,4 g, 8,0 mmoL), K2CO3 (11, 0 g, 80,0 mmol) a benzoylperoxid (50 mg, 0,20 mmol). Reakčná zmes sa udržuje pri refluxe počas 1 hodiny, ochladí na izbovú teplotu, zriedi H2O a extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (3 : 1), čím sa získa zlúčenina 40 (0,62 g, 25 %).
Krok 5: Zlúčenina 40 (0,60 g, 1,9 mmol) sa nechá reagovať s 2N NaOH (5 ml) a THF (3 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 2 hodín, okyslí 2N HC1 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 41 (560 mg, 98 %).
Krok 6: Do roztoku zlúčeniny 41 (0,56 g, 1,86 mmol) v suchom benzéne (10 ml) sa pridá difenylfosforylazid (0,56 g, 2,0 mmol) a trietylamín (2,02 g, 2,0 mmol). Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu 90 °C počas 1 hodiny, potom sa pridá roztok zlúčeniny 8 (0,39 g, 1,9 mmol) v benzéne (2 ml). Reakcia sa mieša pri teplote 90 °C počas ďalšej 1 hodiny, ochladí na izbovú teplotu, zriedi 10 % roztokom vodného chloridu amónneho a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát: hexány (7 : 3), čím sa získa zlúčenina 42 (0,38 g, 40 %).
Krok 7: Do roztoku zlúčeniny 42 (0,35 g 0,7 mmol) v zmesi THF a MeOH (1 : 1) (8 ml) sa pridá 2N NaOH (8 ml). Reakcia sa mieša pri izbovej teplote počas 3 hodín, okyslí s 2N HC1 (10 ml) a extrahuje etylacetátom (20 ml). Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (43, 250 mg, 75 %). MS: Vypočítané: (M+H)+ = 477,25 m/z; namerané: (M+H)+ = 477, 17 m/z.
Príklad 11
Syntéza (3S)-3-[({[2-metyl-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]-amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyljchlórovej kyseliny
Krok 1: Roztok zlúčeniny 36 (2,3 g, 15,5 mmol) a zlúčeniny 44 (3,36 g, 15,5 mmol) v absolútnom etanole (35 ml) sa refluxuje počas 3 hodín a koncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze etylacetát: hexány (1 : 1), čím sa získa zlúčenina 45 (1,87 g, 55 % výťažok).
(3S)-3-[({[2-Metyl-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyljpropánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 45 podľa spôsobu z príkladu 10. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) ddd 2,28 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,57 (m, 2H), 5,16 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 7,13 (m, 4H), 7,30 (m, 5H), 8,50 (s, 1H).
Príklad 12
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 46 (pripravenej podľa spôsobu z príkladu 3, 0,50 g, 1,8 mmol) v THF (10 ml) pri teplote 0 °C sa pridá NaH (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,23 g, 5,1 mmol), zmes sa mieša počas 10 minút pri teplote 0 °C, potom sa pridá etylizokyanát (0,65 g, 9,15 mmol). Zmes sa mieša pri izbovej teplote cez víkend, zháša IN HC1 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 47 (0,60 g). Táto látka sa používa bez ďalšieho Čistenia.
(3S)-3-{[({l-[(2-Chlórfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyrídyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 47 podľa spôsobu z príkladu 3. Teplota topenia: 128 - 130 °C.
Príklad 13
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolyl}amino)karbonyl]amino} -3 -(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 48 (2,00 g, 9,70 mmol) v bezvodom DMF (25 ml) pri teplote 0 °C sa pridá NaH (60 % disperzia v minerálnom oleji, 0,89 g, 22 mmol), zmes sa pred pridaním 2-chlórbenzylchloridu (2,03 g, 12,6 mmol) mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút. Po miešaní zmesi pri teplote 55 °C cez noc sa zmes naleje do ľadovej vody a premyje Et2O (dvakrát). Vodná vrstva sa okyslí a filtráciou výsledného precipitátu sa získa zlúčenina 49 (3,45 g). Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
(3S)-3-{ [({l-[(2-Chlôrfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-chinolinyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 49 podľa spôsobu z príkladu 8. Teplota topenia: 134 - 136 °C.
Príklad 14
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyI)propánovej kyseliny (56)
Krok 1: Do suspenzie zlúčeniny 51 (1,67 g, 9,81 mmol) v DMF (33 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pridá 2-chlôrbenzylamín (1,30 ml, 10,8 mmol) a EDCI (2,35 g, 12,3 mmol). Výsledná zmes sa intenzívne mieša pri izbovej teplote počas 5 hodín, zriedi etylacetátom a premyje 2N HC1, H2O (3x), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 52 (2,55 g, 100 %) ako svetložltá pevná látka.
Krok 2: Roztok zlúčeniny 52 (555 mg, 2,17 mmol) a 3-dimetylamino-2-metylpropenal (738 mg, 6,5 mmol) v absolútnom etanole (4,3 ml) a ľadovej kyseline octovej (0,22 ml) sa udržuje pri refluxe cez noc. Výsledná zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi etylacetátom a premyje 2N HC1 (dvakrát), H2O a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (7 : 3 až 1 : 1) až hexány : etylacetát : metanol (19 : 19 : 2), čím sa získa zlúčenina 53 (182 mg, 27 %) ako žltý olej.
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 53 (167 mg, 0,55 mmol) v THF (3 ml) sa pridá 2N NaOH (1 ml) a metanol (2 ml). Výsledná zmes sa mieša počas 15 minút, zriedi H2O a extrahuje etyléterom. Vodná vrstva sa okyslí 2N HC1 a extrahuje etylacetátom, etylacetátová vrstva sa premyje H2O a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 54 (139 mg, 91 %) ako biela pevná látka.
Krok 4: Do suspenzie zlúčeniny 54 (175 mg, 0,63 mmol) v THF (6,7 ml) a DIPEA (0,23 ml, 1,34 mmol) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa striekačkou pridá DPPA (0,29 ml, 1,34 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 15 minút, potom udržuje pri refluxe počas 3,5 hodiny. Zmes sa nechá vychladnúť na izbovú teplotu a pomocou kanyly sa pridá roztok zlúčeniny 8 (278 mg, 1,34 mmol) v THF (6,0 ml) spoločne s premytím THF (0,7 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, zriedi etyla cetátom a premyje 2N HC1 (dvakrát), nasýteným vodným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (7 : 3 až 3 : 2 a nakoniec 1:1), čím sa získa zlúčenina 55 (60 mg, 20 %) ako bezfarebný olej.
Krok 5: Do roztoku zlúčeniny 55 (60 mg, 0,12 mmol) v THF (3 ml) sa pridá 0,192 N NaOH (0,65 ml, 0,12 mmol) a metanol (2 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 24 hodín, potom sa zriedi vodou. Organické rozpúšťadlá sa odstránia za zníženého tlaku a výsledný vodný roztok zmesi sa extrahuje etyléterom. Vodná fáza sa lyofilizuje, čím sa získa sodná soľ (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny (56, 56 mg, 95 %) ako belavá pevná látka. MS: Vypočítané pre (C24H23C1N3O4)-: 452,14 m/z; namerané: 451,99 m/z.
Príklad 15
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(2-tienylmetyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]chlórovej kyseliny (62)
Krok 1: Do roztoku 2-tiofénmetanolu (1,015 g, 8,89 mmol) v CH2C12 (17,8 ml) schladeného na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pomocou striekačky pridá trietylamín (2,98 ml, 21,4 mmol) a metánsulfonylchlorid (0,69 ml, 8,9 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút, potom sa pridá 2-hydroxy-3-nitropyridín (1,496 g, 10,7 mmol) a 4-dimetylaminopyridín (katalytické množstvo). Zmes sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu a mieša cez noc, zriedi etylacetátom a premyje 2N HC1, H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 58 (395 mg) ako žltá voskovitá pevná látka. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 58 (330 mg, 1,40 mmol) v ľadovej kyseline octovej (6,6 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá železný prášok (154 mg, 2,8 mmol, -325 mesh). Výsledný roztok sa zahrieva na teplotu 60 °C na olejovom kúpeli za intenzívneho miešania počas 20 minút, zmes sa ochladí na izbovú teplotu, zriedi etylacetátom a filtruje cez vrstvu Celitu, filtrát sa premyje H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (1 : 1 až 1 : 3), čím sa získa zlúčenina 59 (188 mg, 12 % pre dva kroky) ako nazelenalá pevná látka.
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 59 (111 mg, 0,54 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) ochladenej na teplotu 0 °C pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pomocou striekačky pridá N,N-diizopropyletylamín (0,23 ml, 1,30 mmol) a fosgén (0,31 ml, 1,9M v toluéne, 0,59 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút a pomocou kanyly sa pridá roztok P-aminoesteru 60 (167 mg, 0,70 mmol) v CH2C12 (2,7 ml) za premytia pomocou CH2C12 (1,0 ml). Výsledná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, mieša počas 2 hodín, zriedi etylacetátom a premyje 2N HC1, H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (1 : 1), čim sa získa zlúčenina 61 (231 mg, 91 %) ako ružová pena.
Krok 4: Do roztoku esteru 61 (227 mg, 0,48 mmol) v THF (6 ml) pri izbovej teplote sa pridáva NaOH (2 ml, 2N v H2O, 4 mmol) a metanol (toľko, aby vznikol číry roztok, približne 2 ml). Výsledná zmes sa mieša počas 15 minút, potom zriedi vodou a extrahuje éterom, vodná fáza sa okyslí HC1 (2N) a extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 62 (191 mg, 90 %) ako biela pevná látka. 'N NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 2,63 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,99 (dt, J = 8,4, 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,98 (m, 2H), 6,21 (dd, J = 7,5, 7,0 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J=l, 6Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,5 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 3,5, 1,1 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 5,1, 1,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,5,1,8 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H).
Príklad 16
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-l-(2-tienylmetyl)hexahydro-3-pyridyl]amino)karbonyljaminojpropánovej kyseliny (68)
Krok 1: Do roztoku N-a-terc-butoxykarbonyl-N-8-benzyloxykarbonyl-l-omitínu 63 (1,00 g, 2,73 mmol) a uhličitanu cézneho (1,33 g, 4,1 mmol) v DMF (10 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa striekačkou pridá jódmetán (0,22 ml, 3,3 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 18 hodín, potom zriedi etylacetátom a premyje H2O, 10 % Na2S2O5, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa ester 64 (1,21 g) ako svetložltý olej. Táto látka obsahuje DMF, ale používa sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 64 (0,86 g surovej látky pripravenej v predchádzajúcom príklade, 1,94 mmol teoretického množstva) v metanole (10 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou suchého dusíka sa pridá paládium na aktívnom uhlí (300 mg, 10 % Pd, Degussa type E101 NE/W, vlhký, 50 hmotn. % vody), potom sa dusíková atmosféra nahradí vodíkom (5x sa prepláchne vákuom a vodíkom pomocou balónika) a zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút, potom filtruje priamo do banky obsahujúcej 2-tiofénkarboxaldehyd (177 mg, 1,58 mmol), zmes sa koncentruje (vodný kúpeľ je pri izbovej teplote) a zvyšok sa vytrepáva v dichlóretáne (6 ml). To tohto roztoku sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (479 mg, 2,26 mmol) a zmes sa mieša počas 2 hodín, zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (2x) a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (7 : 3), čím sa získa laktám 65 (75 mg, 12 % pre dva kroky) ako bezfarebný olej.
Krok 3: Do banky obsahujúcej zlúčeninu 65 (89 mg, 0,29 mmol) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka uzavretej gumovým šeptom sa pomocou striekačky pridá HC1 (7,2 ml, 4,0M v dioxáne, 28,8 mmol). Dusíková atmosféra sa odstráni a zmes sa v uzatvorenej banke mieša cez noc, zriedi CH2C12 a premyje nasýteným roztokom NaHCO3. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa amín 66 (60 mg, 100 %) ako svetložltý olej. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 4: Do roztoku β-aminoesteru 60 (75 mg, 0,32 mmol) v CH2C12 (0,6 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá karbonyldiimidazol (51 mg, 0,32 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 minút, potom sa pomocou kanyly pridá amín 66 (60 mg, 0,29 mmol) v CII2C12 (0,6 ml) spoločne s premytým CH2C12 (0,2 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 3 dní, zriedi etylacetátom a premyje 2N HC1 (2x), H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (1 : 1 až 2 : 3), čím sa získa močovina 67 (110 mg, 80 %).
Krok 5: Do roztoku močoviny 67 (108 mg, 0,23 mmol) v THF (3 ml) pri izbovej teplote sa pridá NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) a metanol (toľko, aby vznikol číry roztok, približne 2 ml). Výsledná zmes sa mieša počas 15 minút, zriedi vodou a extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí HC1 (2N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 68 (92 mg, 90 %) ako biela pena. 'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) δ 1,45 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 2,62 (m, 2H), 3,25 (m prekrytý signálom H2O, 2H), 4,01 (m, 1H), 4,59 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,24 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 5,1, 3,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 3,3,1,5 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 5,1,1,5 Hz, 1H), 12,06 (br, s, 1H).
Príklad 17
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2-oxo-l-(2-tienylmetyl)tetrahydro-lH-pyrol-3-yl]amino}karbonyljaminojchlórovej kyseliny (74)
Krok 1: Do roztoku α-benzylesteru N-terc-butoxykarbonyl-l-aspartovej kyseliny (2,10 g, 6,5 mmol) v dimetoxyetáne (15 ml) sa ochladí na teplom -15 °C (teplota kúpeľa) pod atmosférou suchého dusíka sa postupne pomocou striekačky pridá 4-metylmorfolín (0,71 ml, 6,5 mmol) a izobutylchloroformiát (0,84 ml, 6,5 mmol). Výsledná zmes sa mieša počas 2 minút, potom filtruje, pevný koláč sa premyje dimetoxyetánom (10 ml), filtrát sa znovu ochladí na teplotu -15 °C (teplota kúpeľa) a pridá sa roztok borohydridu sodného (370 mg, 9,7 mmol) v H2O (3 ml) a ihneď potom H2O (100 ml). Zmes sa extrahuje etylacetátom (3x) a organické vrstvy sa spoja a premyjú studeným (0 °C) HC1 (0,2N), H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Výsledná organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 69 (2,50 g) ako bezfarebný olej. Táto látka obsahuje niektoré nezreagované zmesové anhydridy, ale používa sa bez ďalšieho čistenia.
Krok 2: Do roztoku oxalylchloridu (2,4 ml, 2,0 M v CH2C12, 4,8 mmol) v CH2C12, (30 ml) ochladeného na teplom -65 °C pod atmosférou suchého dusíka sa pridá pomocou striekačky roztok metylsulfoxidu (0,55 ml,
7,8 mmol) v CH2C12 (8 ml). Výsledná zmes sa mieša pri teplote -65 °C počas 15 minút, potom sa pomocou kanyly pridá roztok alkoholu 69 (1,00 g, 3,2 mmol) v CH2C12 (29 ml) spoločne s premytým CH2C12 (3 ml). Zmes sa mieša pri teplote -65 °C počas 3 hodín, potom nechá ohriať na teplotu -20 °C (teplota kúpeľa). Pridá sa trietylamín (0,96 ml, 6,9 mmol) a H2O (20 ml). Vodná vrstva sa extrahuje CH2C12 a spojené organické fázy sa sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa aldehyd 70 ako biela pevná látka. Táto látka sa ihneď použije bez ďalšieho čistenia.
Krok 3: Do roztoku surového aldehydu 70 (3,2 mmol teoretického množstva) a 2-aminometyltiofénu (402 mg, 3,55 mmol) v dichlóretáne (13 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá triacetoxyborohydrid sodný (959 mg, 4,5 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom zriedi etylacetátom a premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (1 : 1), čím sa získa laktám 71 (220 mg, 23 % pre 3 kroky) ako biela pevná látka.
Krok 4: Do roztoku zlúčeniny 71 (220 mg, 0,74 mmol) v dioxáne (1,5 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka v banke uzatvorenej gumovým šeptom sa pomocou striekačky pridá HC1 (1,50 ml, 4,0M v dioxáne, 6,0 mmol). Odstráni sa dusíková atmosféra a zmes v uzatvorenej banke sa mieša počas 5 hodín, zriedi CH2C12 a premyje nasýteným roztokom NaHCO3. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa amín 72 (129 mg, 89 %) ako svetložltý olej. Táto látka sa používa bez ďalšieho čistenia.
Krok 5: Do roztoku amínu 72 (123 mg, 0,63 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) pri izbovej teplote pod atmosférou suchého dusíka sa pridá karbonyldiimidazol (112 mg, 0,69 mmol). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 5 minút a pomocou kanyly sa pridá roztok β-aminoesteru 60 (164 mg, 0,69 mmol) v CH2C12 (0,8 ml) spoločne s premytým CH2C12 (0,2 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote cez noc, potom zriedi etylacetátom a premyje 2N HC1 (2x), H2O, nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou. Organická fáza sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa filtruje cez vrstvu silikagélu v mobilnej fáze chloroform : metanol (49 : 1), čím sa získa močovina 73 (230 mg, 80 %) ako bezfarebný olej, ktorý státím pomaly tuhne.
Krok 6: Do roztoku močoviny 73 (230 mg, 0,50 mmol) v THF (3 ml) pri izbovej teplote sa pridá NaOH (1 ml, 2N v H2O, 2 mmol) a metanol (1 ml). Výsledná zmes sa mieša počas 1 hodiny, potom zriedi vodou a extrahuje éterom. Vodná fáza sa okyslí HC1 (2N) a extrahuje etylacetátom. Etylacetátová vrstva sa premyje soľankou, suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 74 (181 mg, 84 %) ako biela pena. 'H NMR (400 MHz, CD3SOCD3) ddd 1,64 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,64 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 4,17 (dd, J = 8,8, 8,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 5,97 (s, 2H), 6,30 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,80-6,90 (m, 2H), 6,96-7,04 (m, 2H), 7,45 (dd, J = 5,1,0,7 Hz, 1H), 12,10 (br, s, 1H).
Príklad 18
Syntéza (3S)-3-[({[5-chlór-2-hydroxy-3-(fenylmetyl)fenyl]amino}karbonyl)-amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny
Krok 1: Do zmesi 2-fenylmetyl-3-chlórfenolu (5,00 g, 22,9 mmol) v Et2O (20 ml) a 6N HC1 (50 ml) sa postupne pridá KNO3 (2,30 g, 22,9 mmol) a NaNO2 (20 mg, katalytické množstvo). Výsledná zmes sa mieša počas 2 hodín, zriedi vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čim sa získa zlúčenina 99 (6,0 g, 100 %).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 99 (6,0 g, 22,8 mmol) v metanole (360 ml) sa pridá práškový zinok (6,0 g, 92 mmol) a nasýtený roztok NH4C1 (6 ml). Výsledná heterogénna zmes sa refluxuje cez noc. Po filtrácii horúcej zmesi a koncentrácii filtrátu za zníženého tlaku sa zvyšok rozpustí v etylacetáte a premyje nasýteným vodným roztokom N aHCO3 a soľankou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 100 (2,93 g, 55 %).
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 25 (0,20 g, 0,96 mmol) v CH2C12 pri teplote 0 °C sa postupne pridá DIPEA (0,40 ml, 2,4 mmol) a fosgén (1,93 M v toluéne, 0,60 ml, 1,2 mmol). Výsledná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu, mieša počas 20 minút, potom znovu ochladí na teplotu 0 °C. Do tejto zmesi sa po kvapkách pri dá roztok zlúčeniny 100 (0,25 g, 1,1 mmol) v CH2C12. Výsledná zmes sa nechá ohriať na izbovú teplotu cez noc, zriedi vodou a extrahuje CH2C12. Organická vrstva sa premyje vodou a soľankou, suší nad MgSO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (9 : 1 až 5 : 1), čím sa získa zlúčenina 101 (60 mg, 12 %).
(3S)-3-[({[5-Chlór-2-hydroxy-3-(fenylmetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 101 spôsobom podľa príkladu 1. 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,26 (s, 3H), 2,58 (dd, J = 15,8, 6,6 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 4,88 (m, 1H), 7,00-7,70 (m, 13H), 11,95 (br, s, 1H).
Príklad 19
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2,5-dioxo-l-(fenylmetyl)tetrahydro-lH-pyrol-3-yl]amino}karbonyl)amino] propánovej kyseliny
Krok 1: Roztok N-benzylmaleimidu (2,60 g, 13,9 mmol) a n-butylaminu (1,00 g, 13,7 mmol) v THF (15 ml) sa mieša pri izbovej teplote cez noc a koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (4 : 1 až 2 : 1), čím sa získa 102 (3,25 g, 90 %).
(3 S)-3-( 1,3 -Benzodioxol-5 -y l)-3 - [({butyl[2,5-dioxo-1 -(fenylmetyl)tetrahydro-1 H-pyrol-3 -yljamino} karbonyl)amino]propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 102 podľa spôsobu z príkladu 1. Teplota topenia: 80 - 85 °C.
Príklad 20
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[l-(cyklopentylmetyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridylJamino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny
Krok T. Do roztoku 2-hydroxy-3-nitropyridínu (200 mg, 1,4 mmol) v CH2C12 (14 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka sa pridá cyklopentánmetanol (178 mg, 1,78 mmol) a trifenylfosfín (551 mg, 2,1 mmol). Roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 15 minút a cez striekačku sa po kvapkách pridáva dietylazodikarboxylát (366 mg, 2,1 mmol). Reakcia sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny, potom pri izbovej teplote cez noc. Zmes sa zháša metanolom (20 ml) a premyje vodou (2x). Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom a spojené organické vrstvy sa sušia nad MgSO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (1 : 1), čím sa získa zlúčenina 103 (299 mg, 96 % výťažok) ako žltá pevná látka.
(3S)-3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-3-[({[l-(cyklopentylmetyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)aminojpropánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 103 podľa spôsobu z príkíadu 1. ’H NMR (400 MHz, CDClj): δ 1,2-1,7 (m, 8H), 2,34 (m, 1H), 2,81 (dd, J =, 1H), 2,95 (dd, J = 1H), 3,92 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,30 (m, 1H), 5,92 (m, 2H), 6,30 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 6,68-7,00 (m, 5H), 8,33 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,89 (s, 1H).
Príklad 21
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-tiofenylmetyl)amino]fenyl}amino)karbonyl]amino}propánovej kyseliny
Krok 1: Do roztoku 2-tiofénkarboxaldehydu (0,48 g, 4,0 mmol) v dichlórmetáne sa pridá 3-nitroanilín (0,51 g, 3,7 mmol). Roztok sa koncentruje do sucha a rozpustí v 1,2-dichlóretáne (16 ml), potom sa pridajú molekulové sitá (3Ä, 1,1 g) a NaBH(OAc)3 (1,01 g, 4,8 mmol). Roztok sa mieša cez noc pri izbovej teplote, zriedi chloroformom a premyje vodou. Organická vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 104 (0,72 g, 84 %).
Krok 2: Do roztoku zlúčeniny 104 (0,30 g, 1,3 mmol) v CH2C12 (5,2 ml) a trietylamínu (0,215 ml, 1,5 mmol) pri teplote 0 °C sa pridá anhydrid trifluóroctovej kyseliny (0,193 ml, 1,4 mmol). Roztok sa mieša 15 minút pri teplote 0 °C, odstráni sa ľadový kúpeľ a zmes sa mieša počas ďalších 15 minút. Zmes sa zriedi CH2C12, premyje 2N HC1, vodou a soľankou. Organická vrstva sa suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 105 (0,38 g, 100 %) ako žltá pevná látka.
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 105 (0,38 g, 1,4 mmol) v etanole (2,6 ml) a octovej kyseline (2,6 ml) pri izbovej teplote sa pridá železný prášok (0,36 g, 6,5 mmol) a suspenzia sa intenzívne mieša pri teplote 40 °C, dokedy celkom podľa TLC nezreaguje východisková látka 105. Zmes sa filtruje cez vrstvu Celitu, premyje chloroformom, filtrát sa zriedi nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a chloroformová vrstva sa súši nad Na2SO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (gradientová elúcia, 6 : 1 až 4 : 1), čím sa získa zlúčenina 106 (0,102 g, 25 %) (3S)-3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2-tiofenylmetyl)amino]fenyl)amino)karbonyl]amino}propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 106 podľa spôsobu z príkladu 1. 'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,50 (m, 2H prekryté signále DMSO), 4,37 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,94 (m, 2H), 6,06 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,59 (d, J = 8,8Hz, 1H), 6,78 (m, 3H), 6,85 (dd, J = 8,8, 7,7 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 5,2, 3,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J - 5,1, 1,1 Hz, 1H), 8,5 (s, 1H).
Príklad 22
Syntéza 3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-difluór-3-[({[2-oxo-l-(2-tiofenylmetyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny
Krok 1: Do roztoku (lS,2R,5S)-(+)-mentyl-(R)-p-toluénsulfinátu (3,00 g, 10,2 mmol) v THF (25,5 ml) schladeného na teplotu -78 °C sa po kvapkách v priebehu 15 minút pridáva bis(trimetylsilyl)amid lítny (1,0 M v THF, 15,3 ml). Výsledná zmes sa mieša pri izbovej teplote počas 6 hodín, potom ochladí na teplotu 0 °C. Rýchlo sa pridá piperonal (3,06 g, 20,4 mmol) a CsF (3,10 g, 20,4 mmol) a suspenzia sa mieša 36 hodín pri izbovej teplote. Reakcia sa zháša nasýteným NH4C1 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje soľankou, suší nad Na2SO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku. Zvyšok sa rekryštalizuje z hexánov a dichlórmetánu, čím sa získa zlúčenina 108 (1,36 g, 46 %).
Krok 2: Etylbrómdifluóracetát (0,78 ml, 6,1 mmol) sa pridá do suspenzie práškového zinku (2,00 g, 30,5 mmol) v THF (20,2 ml) a refluxuje počas 15 minút. Suspenzia sa ochladí na teplotu 0 °C a pridá sa zlúčenina 108 (0,87 g, 3,0 mmol). Suspenzia sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša cez noc. Zmes sa zháša minimálnym množstvom nasýteného roztoku NH4C1 a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaHCO3 a soľankou, suší nad Na2SO4 a filtruje, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (gradientová elúcia, 6 : 1 až 4 : 1), čím sa získa zlúčenina 109 (0,607 g, 61 % pri 80 % konverzii).
Krok 3: Do roztoku zlúčeniny 109 (0,700 g, 1,70 mmol) v metanole (4,3 ml) pri teplote 0 °C sa pridá trifluóroctová kyselina (0,26 ml 3,4 mmol). Roztok sa mieša pri teplote 0 °C počas 2 hodín, potom za zníženého tlaku koncentruje do sucha, pričom vonkajšia teplota sa udržuje na 30 °C. Zvyšok sa vytrepáva v dietyléteri a premyje 2N HC1 (2x). Spojené vodné vrstvy sa opatrne zalkalizujú prebytkom nasýteného roztoku NaHCO3 a extrahujú dietyléterom. Éterová vrstva sa suší nad MgSO4, filtruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa zlúčenina 110 (0,326 g, 80 %).
3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-2,2-dichlór-3-[({[2-oxo-l-(2-tiofenylmetyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 110 podľa spôsobu z príkladu 1. MS: Vypočítané (M-H)- = 476,07; namerané (M-H)- = 476,00.
Príklad 23
Syntéza (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[9-oxo-8-(fenylmetyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-lH-pyrido[3,4-6]azepín-1 -yl]karbonyl}amino)propánovej kyseliny
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 3 (0,74 g, 3,6 mmol) v THF (14,4 ml) a TMEDA (1,60 ml, 10,8 mmol) pri teplote -20 °C sa postupne po kvapkách pomocou striekačky pridáva n-butyllitium (1,6 M v hexánoch, 3,4 ml, 5,4 mmol) a /w-butyllítium (1,7M v pentánoch, 2,5 ml, 4,3 mmol). Reakčná zmes sa nechá ohriať na teplotu
-10 až 0 °C a pri tejto teplote sa udržuje počas 2 hodín. Do výslednej zmesi sa rýchlo pridá 1,4-di-brómbután (1,75 ml, 14,7 mmol) a roztok sa nechá ohriať na izbovú teplotu a mieša počas 4 dní. Reakcia sa zháša vodou a extrahuje CHC13 (3x), spojené extrakty sa premyjú soľankou, sušia nad Na2SO4 a filtrujú, filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a zvyšok sa čistí chromatografiou na stĺpci silikagélu v mobilnej fáze hexány : etylacetát (4 : 1), čím sa získa zlúčenina 111 (0,41 g, 44 %).
(3S)-3-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-3-({[9-oxo-8-(fenylmetyl)-2,3,4,5,8,9-hexahydro-lH-pyrido[3,4-6]azepín-l-yl]karbonyl}amino)propánová kyselina sa pripraví zo zlúčeniny 111 podľa spôsobu z príkladu 4. MS: Vypočítané (M-H)- = 488,18; namerané: (M-H)- = 488,21.
Príklad 24
Syntéza (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-hydroxyfenyljpropánovej kyseliny
Krok 1: Do roztoku zlúčeniny 112 (pripravenej podľa spôsobu z príkladu 15, 0,19 g, 0,39 mmol) v CH2CI2 pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka sa pomocou striekačky pridáva BBr3 (1,0 M v CH2C12, 1,2 ml, 1,2 mmol). Zmes sa nechá postupne ohriať na izbovú teplotu, mieša cez noc, zriedi vodou a mieša počas 30 minút a ďalej zriedi nasýteným roztokom NaHCO3. Organická vrstva sa premyje vodou a vodné vrstvy sa spoja a okyslia 2N HC1 a extrahujú etylacetátom (3x). Spojené etylacetátové vrstvy sa sušia nad MgSO4, filtrujú a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku, čím sa získa (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-hydroxyfenyl)propánová kyselina (113, 120 mg, 70 %).
'H NMR (400 MHz, CD3SO2CD3) δ 2,95 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 5,28 (s, 2H), 5,35 (ddd, J = 9,2, 4,8, 4,4 Hz, 1H), 6,33 (t, J - 7,1 Hz, 1H), 6,60 (d, J - 8,8 Hz, 2H), 7,04 (m, 5H), 7,22 (m, 3H), 7,37 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,6,1,5 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H).
Pri príprave zlúčenín uvedených v tabuľkách 1, 2 a 3 boli používané spôsoby syntézy podobné tým, ktoré sú opísané.
Príklad 25
Na stanovenie účinnosti pripravených zlúčenín bol používaný spôsob, v ktorom peptid s 26 aminokyselinami obsahujúci sekvenciu CS1 fibronektínu s N-koncovým Cys (CDELPQLVTLPHPNLHGPEILDVPST) bol kopulovaný s ovabulmínom aktivovaným maleimidom. Bo vinný sérumalbumín (B SA) a CS1 konjugovaný ovabulmín boli poťahované na polystyrénové doštičky s 96 jamkami s koncentráciou 0,5 gg/ml v TBS (50 mM TRIS, pH 7,5; 150 mM NaCl) pri teplote 4 °C počas 16 hodín. Doštičky boli premývané (3x) TBS a blokované TBS obsahujúcim 3 % BSA pri izbovej teplote počas 4 hodín. Blokované doštičky boli pred testami premývané (3x) väzobným pufrom (TBS; 1 mM MgCl2; 1 mM CaCl2; 1 mM MnCl2). Ramosove bunky fluorescenčné značené kalceínom AM boli resuspendované vo väzobnom pufte (107 buniek na ml) a zriedené 1 : 2 rovnakým pufrom so zlúčeninou alebo bez nej. Potom sa pridá 100 gM zlúčeniny. Bunky boli ihneď pridané do jamiek (2,5 x 105 buniek na jamku) a inkubované po dobu 30 minút pri teplote 37 °C. Potom sa jamky trikrát premývali väzobným pufrom, adherentné bunky boli lýzované a sčítané pomocou fluorimetra. Výsledky sú uvedené v tabuľkách 2-7. Hodnota IC50 je definovaná ako dávka spôsobujúca 50 % inhibíciu a uvedená v gM v tabuľkách 2 a 4. Čím je nižšia hodnota IC50 a väčšia percentuálna inhibícia, tým je zlúčenina účinnejšia pri prevencii bunkovej adhézie.
Tabuľka 1
Zlúčenina IC50 (nM) Hmotnostné spektrum (m/z)
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(([(3S)-2oxo-l-(2-tienylmetyl)hexahydro-3-pyridyl] amino} karbonyl)amino]propánová kyselina 0,2 Vyp.: (M-H)'=444,12; Nam.: (M-H)‘=444,08
(35)-3-(1,3-ben2odioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2oxo-1 -(2-tienylmetyl)tetrahydro-1 H-pyrol-3yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 15 Vyp.: (M-H)’=430,l 1; Nam.: (M-H)'=430,06
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3Ä)-2- oxo-l-(2-tienylmetyl)hexahydro-3-pyridyl] amino} karbonyl)amino]propánová kyselina 2 Vyp.: (M-H) =444,12; Nam.: (M-H)=444,05
(35)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({ [2-oxo-1 -(2tienylmetyl)-1,2-dihydro-3 -pyridyl] amino} karbonyl)amino]propánová kyselina 0,9 Vyp.: (M-H)'=440,09; Nam.: (M-H) =439,98
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((35)-2oxo-l-{4-[(2-toluidinokarbonyl)amino]benzyl} hexahydro-3-pyridyl)amino]karbonyl} aminojpropánová kyselina 0,0003 Vyp.: (M-H)’=586,23; Nam.: (M-H) =586,17
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2- oxo-1 - {4- [(2-toluidinokarbonyl)aminoJ benzy 1} - l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl) 0,001 Vyp.: (M-H)’=582,20; Nam.: (M-H)=582,20
aminojpropánová kyselina
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[((35)-l-{4-[(2metylbenzyl)amino]benzyl)-2-oxohexaliydropyridyl)amino]karbonyl}amino)propánová kyselina nd nd
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({butyl[2oxo-l-(2-tienylmetyl)-l,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)'=496,15; Nam.: (M-H)'=496,10
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[(3S)-2oxo-l-(2-tienylmetyl)azepanyl]amino}karbonyl)amino] propánová kyselina
0,015
Vyp.: (M-H)‘=458,13;
Nam.: (M-H)’=458,09
Tabuľka 2
Zlúčenina ICM (nM) Hmotnostné Spektrum (m/z)
(3S)-3-[({ [2-metyl-4-(2-inetylpropyl)-6-oxo-1 - (fenylmetyl)· 1,6-dihydro-5-pyrimidinyl] amino) kasbonyl)aminoy3-(4-metyl fenyl)propánová kyselina 10 Vyp.: (M-H)’=475,23; Nam.: (M-H)’=475,02
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l- (fenylmetyl)-4-propyl-1,2-dihydro-3pyridyljamino) karbonyl)amino]propánová kyselina 10 Vyp.: (M-H)=476,18, Nam.: (M-H)'=475,99
(35)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({ [9-oxo-k(fenylmetyl)-2,3, 4,5,8,9-hexahydro-l//pyrido[3,4-J]azepin-l-yl]karbonyl)amino) propánová kyselina 4000 Vyp.: (M-H)'=488,18, Nam.: (M-H)»488,19
(3S)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2oxo-1,2-dihydro-3pyridyl)amino)karbonyl]amino )-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 10 Vyp.: (M-H)'=466,15, Nam.: (M-H)‘=465,95.
(3S)-3-( [({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4propyl-1,2-dihydro-3- pyridyl) amino)karbonyl]amino) -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 4 Vyp.: (M-H)'=480,17, Nam.: (M-H)=480,00.
(3S)-3 - ([({1 -[(2-chIórfenyl)metyl]-4-metyl2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl)amino)karbonyl]amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 5 Vyp.: (M+H)+=454,15, Nam.: (M+H)+=454,09.
(35)-3 - {[({6-metyl-2-oxo-1 -(fenylmetyl)-4[(fenylmetyl)oxy]-1 ^-dihydro-3pyridyl)amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 5 Vyp.: (M-H) =524,22, Nam.: (M-H)’=524,02.
(3S)-3-{[({-l-[(2-chl<5rfenyl)inetyl]-2,4dimetyl-6-οχο-1,6-dihydro-5pyrimidinyl)amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 10 Vyp.: (M-H) =467,15, Nam.: (M-H)’=467,00.
(35)-3-( [({1 -[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-4metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino) -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 30 Vyp.: (M-H)'=486,10, Nam.: (M-H)‘=485,95.
(35)-3- {[({4-amino- l-[(2-chlórfenyl)metyl]- 6-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3- 10 Vyp.: (M-H)=467,15, Nam.: (M-H)'=467,14.
pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(437
metylfenyl)propánová kyselina
(3S)-3-[({ [ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4(metyloxy)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)=468,13, Nam.: (M-H)’=467,97.
(3S)-3- {[({4-chlór-1 -[(2-chlórfenyl)metyl]- 2-oxo-1,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]ammo] -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)’=472,08, Nam.: (M-H)=471,91.
(3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl- 2-oxo-l ,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3- [3 -mety 1-4- (metyloxy)fenyl]propánová kyselina 15 Vyp.: (M-H)'=482,15, Nam.: (M-H)’=481,93.
(3S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl- 2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-[4(metyloxy)fenyljpropánová kyselina 3 Vyp.: (M+H)+=470,15, Nam.: (M+H)+=470,01.
(35)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl- 2-oxo-l ,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbony ljamino)-3-(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina 10 Vyp.: (M+H)+=468,17, Nam.: (M+H)+=468,05.
(3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyl]- 2-oxo-l ,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 10 Vyp.: (M-H)’=453,13, Nam.: (M-H)=453,01.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-fluór- 15 Vyp.: (M-H)'=456,12,
Οχο-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-20 (fenylamino)-1,2-dihydro-3 pyridyljamino} karbonyl)amino]-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-15 (2-pyridylamino)-1,2-dihydro-3pyridyljamino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-10 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl) amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4- 15 [(2-pyridy lmetyl)amino]-1,2-dihydro-3 pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4- 20 [(3-pyridylmetyl)amino]-1,2-dihydro-3pyridyl}ammo)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-[({[ 1 - [(2-chlórfenyl)metyl]-4-( 1,4- 1 oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)“=455,94.
Vyp.: (M-H)'=529,16,
Nam.: (M-H)‘=529,02.
Vyp.: (M-H)=530,16,
Nam.: (M-H)‘=529,99.
Vyp.: (M-H)'=454,l 1,
Nam.: (M-H)'=454,05.
Vyp.: (M-H)=544,17,
Nam.: (M-H)‘=544,03.
Vyp.: (M-H)’=544,17,
Nam.: (M-H)=544,02.
Vyp.: (M-H)-523,17,
Nam.: (M-H)=523,02.
(35)-3-[({[ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-10 (propylamino)-1,2-dihydro-3 pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3 - {[({1 - [(2-fluórfenyl)metyl]-4-metyl-20
2-oxo- l,2-dihydro-3- pyridyl] amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-4-20 metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino }-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (37?)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-300
2-oxo-l,2-dihydro-3- pyridyl) amino)karbonyl]amino}butánová kyselina (35)-3-{[({ l-[(2-brómfenyl)metyl]-4-metyl- 10 2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl}amino)karbonyl]amino }-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-[(([4-metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-l,2-30 dihydro-3 -pyridyl] amino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-8 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino)-3-[3-metyl-4(metyloxy)fenyljpropänová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-10
Vyp.: (M-H)=495,18,
Nam.: (M-H)=495,04.
Vyp.: (M-H)’=436,17,
Nam.: (M-H)’=435,99.
Vyp.: (M-H)'=486,10,
Nam.: (M-H)’=485,95.
Vyp.: (M-H)’=376,ll,
Nam.: (M-H)X376,00.
Vyp.: (M-H)=496,09,
Nam.: (M-H)'=495,87.
Vyp.: (M-H)‘=418,17,
Nam.: (M-H) =417,96.
Vyp.: (M-H)=484,12,
Nam.: (M-H)'=484,03
Vyp.: (M-H)=514,15,
SK 286696 B6
fenyl-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina Nam.: (M-H)=514,00.
(3S)-3- {[({4-brom-1 -[(2-chlórfenyl)metylJ - 2-oxo-1,2-dihydro-3 - pyrídyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)=516,03, Nam.: (M-H) =515,90.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(2chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)'=484,09, Nam.: (M-H)‘=484,03.
(35)-3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(2- {[2(metyloxy)etyl]oxy }etyl)oxy]-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3(4-metylfenyl)propánová kyselina 2 Vyp.: (M-H)’=556,18, Nam.: (M-H) =556,03.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl }amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 15 Vyp.: (M-H)'=468,13, Nam.: (M-H)’=468,05.
(35)-3-{(({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(l,ldimetyletyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina 3 Vyp.: (M-H)'=509,20, Nam.: (M-H) =509,06.
(35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino) -3fenylpropánová kyselina 10 Vyp.: (M-H)’=440,10, Nam.: (M-H)'=440,04.
fenyl-1,2-dihydro-3 pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina Nam.: (M-H)=514,00.
(35)-3- {[({4-brom-1 -[(2-chlórfenyl)metyl] - 2-oxo-1,2-dihydro-3 - pyridyl} amino)karbony 1] amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)=516,03, Nam.: (M-H)=515,90.
(35)-3-( 1,3 -benzodioxol-5 -y l)-3 - {[({1 -[(2chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl] amino} propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)'=484,09, Nam.: (M-H)’=484,03.
(35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyI]-4-((2-{[2- (metyloxy)etyl]oxy}etyl)oxy]-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3- (4-metylfenyl)propánová kyselina 2 Vyp.: (M-H)’=556,18, Nam.: (M-H)=556,03.
(35)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-6-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridy 1} amino)karbonyl] amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina 15 Vyp.: (M-H)’=468,13, Nam.: (M-H)‘=468,05.
(35)-3-( [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(l, 1 dimety lety l)amino] -2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 3 Vyp.: (M-H)’=509,20, Nam.: (M-H)=509,06.
(35)-3-( [((1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino} -3fenylpropánová kyselina 10 Vyp.: (M-H)’=440,10, Nam.: (M-H)’=440,04.
(3S)*3 ‘{[({í -[(2-chlórfenyl)metylJ -4-[4-3 metyltetrahydro-1 (2H)-pyrazinyl]-2-oxo-l ,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ 1 -[(2-chlórfenyl)metyl}-4-5 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-20 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyI]amino}-3-[3,4,5tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-15 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3,5dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(3-15 metyl-5-izoxazolyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl}amimo)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-20 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridy 1} amino)karbonyl]amino} -3 -(3 metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-5 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino }-3-[3Vyp.: (M-H)'=536,20,
Nam.: (M-H)'=536,12.
Vyp.: (M-H)’=470,l 1,
Nam.: (M-H) =470,05.
Vyp.: (M-H)'=53O,13,
Nam.: (M-H)'=530,05.
Vyp.: (M-H)‘=468,13,
Nam.: (M-H)’=468,08.
Vyp.: (M-H)‘=534,15,
Nam.: (M-H) =534,01.
Vyp.: (M-H)‘=454,17,
Nam.: (M-H)’=454,04.
Vyp.: (M-H)'=470,l 1,
Nam.: (M-H)'=470,03.
(metyloxyjfenyljpropánová kyselina
(35)-3-(3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-((((l-[(2chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina 3 Vyp.: (M-H)=500,12, Nam.: (M-H)=500,07.
(35)-3-(((( 1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-díhydro-3 chinolyl} amino )karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 8 Vyp.: (M-H)'=504,13, Nam.: (M-H)=504,06.
(35)-3-((( {1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridy L} aminojkarbonyl] amino )-3-(3(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina 20 Vyp.: (M-H)‘=508,04, Nam.: (M-H)'=508,09.
(35)-3-(((( 1 -((2-chlórfenyl)metyl]-4- [((etyl [(etylamino)karbonylj amino} karbonyl) amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3- pyridyl} aminojkarbonyl] amino} -3 -(4metylfenyljpropánová kyselina 2 Vyp.: (M-H)'=595,21, Nam.: (M-H)‘=594,97.
(35)-3- {[((4-( 1 -azetanyl)-1-((2chlórfenyljmetyl] -2-oxo-l ,2-dihydro-3 pyridyl}amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 5 Vyp.: (M-H)‘=493,16, Nam.: (M-H)’=493,05.
(35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl} aminojkarbonyl] amino} -3 -(4fluórfenyl jpropánová kyselina 30 Vyp.: (M-H)'=458,09, Nam.: (M-H)'=458,03.
(35)-3-( [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl] -4- 40 Vyp.: (M-H)'=458,09,
hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(3fluórfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[(([l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-({2-[(2- 2 {[2-(metyloxy)etyl]oxy}etyl)oxy]etyl}oxy)2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyljamino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2-cHórfenyl)met.yľJ-4-25 hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4(trifluórmetyl)fenyljpropánová kyselina (35)-3- {[({1 - [(2-fluórfenyl)metyl]-4-30 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyljamino )karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({ l-[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]-10
4-hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-400 hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridy 1} amino)karbony l]amino } -3- [4 -(1,1 dimetyletyl)fenyl]propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-70
2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl) amino)karbonyl]amino}-3-(4Nam.: (M-H)'=458,06.
Vyp.: (M-H)'=600,21,
Nam.: (M-H)‘=600,10.
Vyp.: (M-H)‘=508,09,
Nam.: (M-H)'=508,02.
Vyp.: (M-H)=438,15,
Nam.: (M-H)'=438,07.
Vyp.: (M-H)'=472,ll,
Nam.: (M-H)'=472,06.
Vyp.: (M-H)'=496,16,
Nam.:(M-H)'=496,ll
Vyp.: (M-H)'=452,14,
Nam.: (M-H)=451,99.
metylfenyl)propánová kyselina
3-(4-chlórfenyl)-3-{ [({1 -[(2-30 chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (3S)-3-[({[2-metyl-6-oxo-l-(fenylmetyl)-4-25 (2-pyridyl)-1,6-dihydro-5pyrimidinyl]amino)karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3-(3-chlórfenyl)-3-{[({l-[(2-30 chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2- 40 oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino )-3-(3,4dichlórfenyl)propánová kyselina
Tabuľka 3
NázovIC50 (3S)-3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-3-[( {[2-oxo-l -0,015 (fenylmetyl)-3azepanyl]amino)karbonyl)amino]propánová kyselina (35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(3-0,04 kyanofenyl)metyl]-2-oxo-3azepanyl)amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=474,06,
Nam.: (M-H)'=474,07.
Vyp.: (M+H)+=498,22,
Nam.: (M+H)+=498,10.
Vyp.: (M-H)’=474,06,
Nam.: (M-H)'=474,03.
Vyp.: (M-H)=508,02,
Nam.: (M-H)‘=507,97.
Hmotnostné
Spektrum (m/z)
Vyp.: (M-H)’=452,18,
Nam.: (M-H)’=452,10.
Vyp.: (M-H)’=477,18,
Nam.: (M-H)=477,14.
SK 286696 Β6
(35)-3 -(4-metylfenyl)-3-[( {[2-oxo-1 -(2tiofenylmetyl)-l ,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 0,6 Vyp.: (M-H)'=410,ll, Nam.: (M-H)’=410,00.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l- (fenylmetyl)-1,2-dihydro-3- pyridyljamino }karbonyl)amino]propánová kyselina 0,5 Vyp.: (M-H)'=434,13, Nam.: (M-H)=434,05.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3- {[({l-[(4metylfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino}propánová kyselina 1 Vyp.: (M-H)'=448,14, Nam.: (M-H)‘=448,02.
(35)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3-({[( 1 -{[4(metyloxy)fenyl]mety 1} -2-oxo-1,2-dihydro3 -pyridyl)amino]karbonyl} amino)propánová kyselina 3 Vyp.: (M-H)‘=464,14, Nam.: (M-H)’=464,03.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[((l-[(3metylfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino Jpropánová kyselina 1,5 Vyp.: (M-H)’=448,15, Nam.: (M-H)=448,04.
(35)-3-[3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-[({[2-oxo- 1 -(2-tiofenylmetyl)-l ,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 0,7 Vyp.: (M-H)'=456,12, Nam.: (M-H)'=456,00.
5 (35)-3-[4-(metyloxy)fenyl]-3-[({[2-oxo-l-(2tiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridyljamino} karbonyl)amino]propánová kyselina 0,8 Vyp.:(M-H)’=426,ll, Nam.: (M-H)'=426,00.
(35)-3 -[({[2-oxo-1 -(2-tiofenylmetyl)-1,2dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3[3-(trifluónnetyl)fenyl]piopánová kyselina 2,5 Vyp.: (M-H)'=464,09, Nam.: (M-H)‘=463,99.
(35)-3 -(1,3-benzodioxol-5 -yl)-3 - [({[3 - (fenyloxy)fenyl]amino}karbonyl)amino] propánová kyselina 50 Vyp.; (M-H)’=419,12, Nam.: (M-H)'=418,97.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({3-[(2tiofenylmetyl)amino]fenyl}amino)karbony ljamino} propánová kyselina 5 Vyp.:(M-H)’=438,ll, Nam.: (M-H)‘=438,00,
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(3chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino}propánová kyselina 0,8 Vyp.: (M-H)’=468,09, Nam.: (M-H)'=468,01.
(35)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 -({[(2-oxo-1 {[3 -(trifluórmetyl)fenyl]metyl} -1,2dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl}amino)propánová kyselina 0,8 Vyp.: (M-H) =502,12, Nam.: (M-H)=5O2,O3.
(3S)-3-(4-fluórfenyl)-3-[({[2-oxo-l-(2tiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 1,6 Vyp.: (M-H)’=414,09, Nam.: (M-H)=414,01.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-{ [({1 -[(4 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina 3 Vyp.: (M-H)=468,09, Nam.: (M-H)’=467,99.
(35)-3-( 1,3-benzodi oxol-5-yl)-3 -({[(1 - {[2-0,5 (metyloxy)fenyl]metyl} -2-oxo-1,2-dihydro3-pyridyl)amino] karbonyl}amino)propánová kyselina (35)-3-[3-(metyloxy)fenyl]-3-[({[2-oxo-l-(2-1,4 tiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina (35)-3-[({ [2-oxo-1 -(2-tiofenylmetyl)-l ,2-1 dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3fenylpropánová kyselina (35)-3-[({ [2-oxo-1 -(2-tiofenylmetyl)-l ,2-0,3 dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3[3,4,5-tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (35)-3-( 1,3-benzodioxol-5-yl)-3 - {[({1 -[(2-0,3 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridy 1} amino)karbonyl]amino [propánová kyselina (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({ l-[(4-2 fluórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dih.ydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina
3-(l ,3-benzodioxol-5-yl)-2,2-dichlór-3-[({[2->100 oxo-1 -(2-tiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina
Vyp.: (M-H)’=464,14,
Nam.: (M-H)’=464,04.
Vyp.: (M-H)'=426,ll,
Nam.: (M-H)'=426,02.
Vyp.: (M-H)'=396,10,
Nam.: (M-H)=396,01.
Vyp.: (M-H)'=486,13,
Nam.: (M-H)'=485,98.
Vyp.: (M-H)‘=468,08,
Nam.: (M-H)’=468,03.
Vyp.: (M-H)'=452,12,
Nam.: (M-H)’=452,00.
Vyp.: (M-H)’=476,07,
Nam.: (M-H)‘=476,00.
(35)-3 -(1,3 -,benzodioxol-5-yl)-3 - {[({2-oxo-1 - [3 -(fenyloxy)propyl]-1,2-dihydro-3pyridyl) amino)karbonyl]amino} propánová kyselina 14 Vyp.: (M-H)=478,16, Nam.: (M-H) =478,09,
(3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(3,5dichlórfenyl)metyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl }amino)karbonyl]amino} propánová kyselina 5 Vyp.: (M-H)’=502,05, Nam.: (M-H)=501,94.
(35)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3-[( {[ 1 (cyklopentylmetyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 6 Vyp.: (M-H)'=426,16, Nam.: (M-H)’=426,09.
(3S)-3 -(1,3 -benzodioxol-5-yl)-3 - {[({2-oxo-1 [2-(2-tiofenyl)etyl] -1,2-dihydro-3 pyridyl} amino)karbonyl]amino}propánová kyselina 15 Vyp.: (M-H)'=454,09, Nam.: (M-H)'=453,99.
(35)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3- pyridy 1} amino)karbonyl] amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 0,1 Vyp.: (M+H)+=440,14, Nam.: (M+H)+=440,09.
(35)-3-(2,3 -dihydro-1 -benzofurán-5-yl)-3 - [({[2oxo-1 -(2-tiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3 pyridyl] amino} karbonyl)amino]propánová kyselina 0,14 Vyp.: (M-H)’=438,ll, Nam.: (M-H)=437,99.
(35)-3-(3-fluórfenyl)-3-[( {[2-oxo-l-(2tiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3py ri dy 1] amino} karbony l)amino] propánová 3 Vyp.: (M-H) =414,09, Nam.: (M-H)=413,99.
kyselina
(35)-3 - [({[2-oxo-1 -(2-tiofenylmetyl)-1,2dihydro-3 -pyridyljamino} karbonyl)amino] -3 [4-(trifluórmetyl)fenyl]propánová kyselina 1,5 Vyp.: (M-H)'=464,09, Nam.: (M-H)’=463,99.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[(([6-oxo-l- (fenylmetyl)-l ,6-dihydro-3pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 0,5 Vyp.: (M-H)*=434,13, Nam.: (M-H)’=434,02.
(35)-3- [4-fluór-3 -(trifluórmetyl)fenyl] -3 [({[2-oxo-1-(2-tiofenylmetyl)-1 ;2-dihydro- 3 -pyridyljamino) karbonyl)amino]propánová kyselina 0,35 Vyp.: (M-H) =482,08, Nam.: (M-H)'=481,97.
(35)-3-[4-(l,l-dimetyletyl)fenyl]-3-[({[2oxo-1 -(2-tiofenylmetyl)-1,2-dihydro-3pyridyl] amino} karbonyl)amino]propánová kyselina 2 Vyp.: (M-H)’=452,16, Nam.: (M-H)=452,02.
(35)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-3-[((butyl[2,5dioxo-1 -(fenylmetyl)tetrahydro-1 TApyrol-3yl]amino}karbonyl)amino]propánová kyselina 70 Vyp.: (M-H)'=494,19, Nam.: (M-H) =494,12.
(35)-3-( [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-
1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-[3,4,5- tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (35)-3-{[((l-[(2,6-dichlórfenyl)metyl]-2oxo-l,2-dihydro-3pyridy 1} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
0,04 Vyp.: (M+H)+=516,16,
Nam.: (M+H)+=516,02.
0,2 Vyp.: (M+H)+=474,10,
Nam.: (M+H)+=474,04.
(35)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyľ)metyl]-2-oxo-0,2
1.2- dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3[4-fluór-3-(trifluórmetyl]fenyl]propánová kyselina (35)-3- {[({1 - [(2-fluórfenyl)metyl]-2-oxo-0,1
1.2- dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-(4-metylfenyl)-3 - {[({1 -[(2-0,1 metylfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (35)-3-([({1 -[(2-brómfenyl)metyl]-2-oxo-0,05
1.2- dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino) -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-( [({l-[(2,4-dichlórfenyl)metyl]-2-0,4 oxo-l,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-0,04 l,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl] amino} -3 -(2,3 dihydro-1 -benzofurán-5-yl)propánová kyselina (3Ä)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-{[({l-[(2-2 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=512,10,
Nam.: (M+H)+=512,04.
Vyp.: (M-H)’=422,15,
Nam.: (M-H)'=422,01.
Vyp.: (M-H)'=418,18,
Nam.: (M-H)=418,02.
Vyp.: (M+H)+=484,09,
Nam.: (M+H)+=484,03.
Vyp.: (M+H)+=474,10,
Nam.: (M+H)+=474,05
Vyp.: (M-H)’=466,ll,
Nam.: (M-H)‘=466,00.
Vyp.: (M-H)=468,09,
Nam.: (M-H)‘=467,97.
(3S)-3-(4-metylfenyl)-3-( {[(2-oxo-1-{[2(trifluórmetyl)fenyl]metyl} -1,2-dihydro-3 Vyp.: (M+H)+=474,10,
Nam.: (M+H)+=474,09.
kyselina (35)-3-{ [({1 -[(2,5-dichlórfenyl)metyl]-2- 0,15 oxo-l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amíno }-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
Vyp.: (M+H)+=474,10,
Nam.: (M+H)+=474,04.
(2Ä)-2- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 50
1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3 fenylpropánová kyselina Vyp.: (M-H)'=424,10,
Nam.: (M-H)’=423,99.
(2J?)-2-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 80 l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-2fenyletánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=410,08,
Nam.: (M-H)’=409,95.
(3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyi)metyl]-2-oxo-0,1
1.2- dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(3,5dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metylJ -2-oxo-0,1
1.2- dihydro-3- pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3' fenylpropánová kyselina (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-0,1
1.2- dihydro-3- pyridyl] amino)karbonyl]amino } -3 - [4Vyp.: (M-H)’=452,14,
Nam.: (M-H)=451,96.
Vyp.: (M-H)‘=424,10,
Nam.: (M-H)'=424,07
Vyp.: (M-H)'=454,l 1,
Nam.: (M-H) =454,01.
(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- 0,1 l,2-dihydro-3- pyridyl}amino)karbonyl]amino }-3-(4hydroxyfenyl)propánová kyselina (35)-3-( {[(1 - {[3-(metyloxy)fenyl]metyl }-2- 0,2 oxo-l,2-dihydro-3pyridyl)amino]karbonyl} amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({ l-[(2-brómfenyl)metyl]-2-oxo- 0,08
1.2- dihydro-3- pyridyl) amino)karbonyl]amino} -3 -[3,4,5tris(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-0,09
1.2- díhydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(3,4dimetylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[({[5-chlór-2-hydroxy-3-8 (fenylmetyl)fenyl]amino} karbonyl)amino]3-(4-metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-[({[3-10 (fenylmetyl)fenyl]amino}karbonyl)amino] propánová kyselina (35)-3-(((( l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-0,04
1.2- dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino } -3-[3 -metylVyp.: (M-H)'=440,10,
Nam.: (M-H)'=440,00.
Vyp.: (M-H)’=434,17,
Nam.: (M-H)'=434,01.
Vyp.: (M-H) =558,09,
Nam.: (M-H)'=557,87.
Vyp,: (M+H)+=454,15,
Nam.: (M+H)+=454,07.
Vyp.: (M-H)'=437,12,
Nam.: (M-H)'=437,06.
Vyp.: (M-H)’=387,17,
Nam.: (M-H)‘=387,00.
Vyp.: (M-H)=468,13,
Nam.: (M-H)'=468,01.
4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (3 5)-3 - {[({1 - [(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-0,07 l,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4hydroxy-3-metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2,3-dichlórfenyl)metyl]-2-0,35 oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}arnmo)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-[(([l -([1 ,ľ-bifenyl]-2-ylmetyl)-2-2,5 oxo-l,2-dihydro-3pyridyljamino} karbonyl)amino]-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-( [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-0,2 l,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(3metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-3 l,2-dihydro-3- pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(2metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-0,3 l,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino }-3-(2,3dihydro-1 H-inden-5-yl)propánová kyselina (35)-3-( [({l-[(2-kyanofenyl)metyl]-2-oxo-0,1 l,2-dihydro-3-
Vyp.:(M-H)=454,ll,
Nam.: (M-H)‘=454,00.
Vyp.: (M-H)’=472,08,
Nam.: (M-H)'=471,94.
Vyp.: (M-H)’=480,19,
Nam.: (M-H)'=480,05.
Vyp.: (M-H)‘=438,12,
Nam.: (M-H)‘=438,00.
Vyp.: (M-H)'=438,12,
Nam.: (M-H)=437,99.
Vyp.: (M-H)‘=464,13,
Nam.: (M-H)=464,03
Vyp.: (M+H)+=431,18,
Nam.: (M+H)+=431,09.
pyridyl} amino)karbony 1] amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3iS)23-[2,6-bis(metyloxy)fenyl]-3-{[({ l-[(2-6 chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino }propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(3-hydroxyfenyl)metyl]-2-oxo-0,2
1,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3 - [({[2-metyl-6-oxo-1 -(fenylmetyl)-0,1
1,6-dihydro-5- pyrimidinyyl]amino} karbonyl)amino J-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-( [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-oxo-0,1 l,4-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl] amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3-( [({l-[(2-1 nitrofenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (35)-3-(4-metylfenyl)-3-{ [({1 -[(4-1 nitrofenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}propánová kyselina
Vyp.: (M-H)'=484,14,
Nam.: (M-H) =483,96.
Vyp.: (M+H)+=420,18,
Nam.: (M+H)+=422,05.
Vyp.: (M-H)‘=419,17,
Nam.: (M-H)=419,03.
Vyp.: (M-H)‘=438,12,
Nam.: (M-H) =438,10.
Vyp.: (M+H)+=451,17,
Nam.: (M+H)+=451,07.
Vyp.: (M+H)+=451,17,
Nam.: (M+H)+=451,09.
(35)-3-(((( l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo- l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(2,6dihydroxyfenyljpropánová kyselina (35)-3-((((1-((2,6-difluórfenyl)metyl]-2oxo-l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyljpropánová kyselina (35)-3-(((( 1-((2,4-difluórfenyl)metyl]-2oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyljpropánová kyselina (35)-3- ([((1 -[(2,5-difluórfenyl)metyl]-2oxo-l,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyljpropánovä kyselina (35)-3-(((( l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2metyl-6-oxo-l ,6-dihydro-5pyrimidinyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4· metylfenyljpropánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-chlór-6fluórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino }-3-{4metylfenyljpropánová kyselina (3S)-3-([({l-[(2-bróm-5fluórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl} amino)karbonyl]ammo) -3-(43 Vyp.; (M-H)=456,10,
Nam.: (M-H)=456,04.
0,3 Vyp.: (M-H)'=440,14,
Nam.: (M-H)’=440,00.
1,3 Vyp.: (M-H)'=440,14,
Nam.: (M-H)=439,96.
0,8 Vyp.: (M-H)‘=440,14,
Nam.: (M-H)’=439,96.
0,09 Vyp.: (M-H)=453,13,
Nam.: (M-H)=453,00.
0,1 Vyp.: (M-H)=456,l 1,
Nam.: (M-H)’=455,94.
0,5 Vyp.: (M-H)=500,06, Nam.:(M-H)‘=499,91.
metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-chlór-4-0,35 fluórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl }amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-(((( l-[(2-brómfenyl)metyl]-2-oxo-0,2
1.2- dihydro-3- pyridyl }amino)karbonyl]amino) -3-[3-metyl-
4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (35)-3-(((( l-[(3,5-dimetyl-4-3 izoxazolyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridy 1} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3 -(4-metylfenyl)-3 - {[({2-oxo-1-((2,4,6-2,5 trimetylfenyl)metyl] -1,2-dihydro-3 pyridyl} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina (3S)-3-(4-metylfenyl)-3- {[({1 -[(2-metyl-1
1.3- tiazol-4-yl)metyl]-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino (propánová kyselina (35)-3-( {[(1-((4-(1,1-6 dimetyletyl] fenyl} metyl} -2-oxo-1,2dihydro-3 -pyridy l)amino]karbonyl }amino)-3 (4-metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-(( {[1 -(1,3-benzoxazol-2-ylmetyl)-2->10 oxo-l,2-dihydro-3Vyp.:(M-H)'=456,ll,
Nam.: (M-H)’=455,93.
Vyp.: (M-H)'=512,08,
Nam.: (M-H)=511,96.
Vyp.: (M-H)'=423,17,
Nam.: (M-H) =423,02.
Vyp.: (M-H)'=446,21,
Nam.: (M-H)’=446,08.
Vyp.: (M-H)'=425,13,
Nam.: (M-H)’=424,99.
Vyp.: (M-H)‘=460,22,
Nam.: (M-H)=460,07.
Vyp.; (M-H)‘=445,15,
Nam.: (M-H)'=445,01
pyrídyl]amino)karbonyl)amino]-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
(35)-3-( {[(1 - {2-[(2-hydroxyfenyl)amino] -2oxoetyl) -2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina >10 Vyp.: (M-H)'=463,16, Nam.: (M-H)'=463,06.
(35)-3-{[({l-[(2-chlór-6-nitrofenyl)metylJ- 2-oxo-l ,2-dihydro-3- pyridy 1} amino)karbonyl]amino )-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 4 Vyp.: (M-H)'=483,ll, Nam.: (M-H)=483,01.
(3S)-3-{[({l-[(5-chlór-2fluórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina 2,5 Vyp.: (M-H) =456,11, Nam.: (M-H)'=456,00.
(35)-3-{[({l-[(2-amino-6chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 2 Vyp.: (M-H)’=453,13, Nam.: (M-H)’=453,02.
(35)-3-({[(l- {[2-fluór-4- (trifluórmetyl)fenyl]metyl} -2-oxo-1,2dihydro-3-pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3- (4-metylfenyl)propánová kyselina 3 Vyp.: (M-H)’=490,14, Nam.: (M-H)’=489,99.
(3S)-3-{ [({1 -[(S-chlór-2-tiofenyl)metyl]-2oxo-1,2-dihydro-3pyridyl)amino)karbonyl]amino )-3-(4metylfenyl)propánová kyselina 1,3 Vyp.: (M-H)'=444,08, Nam.: (M-H)=443,97.
(3S)-3-{[({l-[(2-brom-5-nitrofenyl)metylJ- 2 Vyp.: (M-H)‘=527,06,
2- oxo-l ,2-dihydro-3- pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3- (4-chlórfenyl)-3-[({l-[(2- 0,03 chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino}propánová kyselina (38)-3 -[({[2-metyl-6-oxo-1 -(fenylmetyl)-4- 0,025 (2-pyridyl)-1,6-dihydro-5pyrimidinyljamino} karbonyl)amino]-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (38)-3-{[({l-[(5-amino-2-0,08 brómfenyl)metyl] -2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl) amino)karbonyl] amino) -3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3-{[({l-[(2,5-dimetylfenyl)metyl]-2-0,15 oxo-l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl] amino )-3-(4metylfenyl)propánová kyselina
3-(3-chlórfenyl)-3 - {[({1 -[(2-0,03 chl órfenyI)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2dihydro-3-pyridyl} amino) karbonyl]amino)propánová kyselina
3-{[({ l-[(2-chiórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-0,04 oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl]amino } -3 -(3 ,4dichlórfenyl)propánová kyselina
Nam.: (M-H)’=526,95.
Vyp.: (M-Hj-=474,06,
Nam.: (M-H)'=474,07.
Vyp.: (M+H)+=498,22,
Nam.: (M+H)+=498,10.
Vyp.: (M-H)’=497,08,
Nam.: (M-H)‘=497,02.
Vyp.: (M-H)’=432,19,
Nam.: (M-H)’=432,04.
Vyp.: (M-H)’=474,06,
Nam.: (M-H)’=474,03.
Vyp.: (M-H)‘=508,02,
Nam.: (M-H)’=507,97 (35)-3-( {[(1 - {[5-(acetylamino)-2brómfenyljmetyl} -2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl)amino]karbonyl}amino)-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-[({[l-({2-bróm-5[(metylsulfonyl)amino]fenyl)metyl)-2-oxol,2-dihydro-3pyridyl] amino} karbonyl)amino]-3-(4metylfenyľ)propánová kyselina
3-(4-chlórfenyl)-3-{[({l-[(2chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridy 1} amino)karbonyl]amino} propánová kyselina
3-(3-chlórfenyl)-3- l-[(2chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl} amino)karbonyl] amino} propánová kyselina
0,2 Vyp.: (M-H)=539,09,
Nam.: (M-H)’=539,02.
0,25 Vyp.: (M-H)'=575,06,
Nam.: (M-H) =575,01.
0,4 Vyp.: (M-H)=458,07,
Nam.: (M-H)’=457,96.
I Vyp.: (M-H)'=458,07.
Nam.: (M-H)’=457,93.
- {[({1 - [(2-chlórfenyl)metylJ -2-oxo-1,2dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3(3,4-dichlórfenyl)propánová kyselina (35)-3-{[({l-[(2-bróm-4chlórfenyl)metyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3 - {[({1 -[(4-chlórfenyl)metyl]-2-oxol,2-dihydro-3pyridyl) amino)karbonyl]amino} -3-(41 Vyp.:(M-H)'=492,03,
Nam.: (M-H)=491,85.
Vyp.:(M-H)=516,03,
Nam.: (M-H)‘=515,91.
Vyp.: (M-H)=438,12,
Nam.: (M-H)'=437,88.
metylfenyl)propánová kyselina (3S)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-l ,2-dihydro-3pyridyl }amino)karbonyl]amino} -3 -[2,3 dimetyl-4-(metyloxy)fenyl]propánová kyselina (35)-3 - {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl] -4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3 pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-{4[(trifluórmetyl)oxy]fenyl}propánová kyselina
0,035 Vyp.:(M-H)‘=498,14,
Nam.: (M-H)‘=498,05.
0,015 Vyp.:(M-H)'=524,08,
Nam.: (M-H)=524,03.
(3Ä)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-(l,4oxazinan-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridyl]amino} karbonyl)amino]-5metylhexánová kyselina (35)-3-[({[4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-l(fenylmetyl)-1,2-dihydro-3 pyridyljamino} karbonyl)amino]-3 -(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4[(propylsulfonyl)amino] -1,2-dihydro-3 pyridyl) amino)karbonyl]amino} -3-(4metylfenyl)propánová kyselina (35)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3pyridy 1} amino)karbonyl] amino} -3-(4etylfenyl)propánová kyselina (35)-3-{ [({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-30,1 Vyp.:(M-H)'=489,19,
Nam.: (M-H)=489,13.
0,035 Vyp.:(M-H)'=434,17,
Nam.: (M-H)'=434,08.
0,030 Vyp.:(M-H)’=559,14,
Nam.: (M-H)’=559,04.
0,025 Vyp.: (M-H)’=468,13,
Nam.: (M-H)'=468,06.
0,02 Vyp.: (M-H)'=484,13,
Nam.: (M-H)’=484,06.
pyridy 1} aminojkarbonyljamino) -3 - [4(etyloxy)fenyl]propánová kyselina (3S)-3-[({[4-hydroxy-2-oxo-l-(fenylmetyl)- 0,030 Vyp.: (M-H)'=420,16, l,2-dihydro-3- Nam.: (M-H)’=420,08.
pyridy 1 ]amino} karbony l)amino] -3-(4metylfenyljpropánová kyselina
Predložený vynález je vysvetlený pomocou uvedeného opisu a príkladov uskutočnenia vynálezu. Uvedený opis nemá nijako obmedzovať predložený vynález, pretože po prečítaní predloženého vynálezu môže odborná verejnosť zistiť mnoho miest, ktoré je možné meniť. Všetky takéto variácie sú zahrnuté v rámci predloženého vynálezu a patentových nárokov.
Zmeny môžu byť uskutočnené v zložení, jednotlivých operáciách a usporiadaní spôsobov podľa predloženého vynálezu bez vzdialenia sa od predmetu a rozsahu predloženého vynálezu, čo je definované v nasledujúcich nárokoch.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (8)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (III) (ΙΠ) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, v ktorom Y, v každom prípade, je nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z C(O), N, CR1, C(R2)(R3) a CH: a kruh obsahujúci Y môže prípadne byť bicyklický kruh;
index q je celé číslo 2 až 5;
B a R6 sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z vodíka a alkylu;
R1 je v každom prípade nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, hydroxylovej skupiny, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, skupiny alkyl-C(O)-, alkenyl-C(O)-, alkinyl-C(O), -CF3, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, skupiny -N(C!-C3alkyl)-C(O)-(C|-C3alkyl), -NHC(O)N(Ci-C3alkyl)C(O)NH(CrC3alkyl), -NHC(O)NH-(Ci-C6alkyl), alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(Ci-C3)aminoskupiny, -C(0)0-(C|-C3)alkylovej skupiny, -C(O)NH-(CrC3)alkylovej skupiny, skupiny -C(O)N(C|-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxy skupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylovej skupiny, alkylarylovej skupiny, aralkenylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, skupiny -SO2-(Ci-C3alkyl), -SO3-(CrC3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, karboxylovej skupiny a skupiny -C(O)NH(benzyl);
pričom každé R1 môže byť nesubstituované alebo substituované jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo skupiny pozostávajúcej z arylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkoxyalkoxyskupiny a alkylovej skupiny; a kde aspoň jedno Y je CR1, R1 a R6 spolu dohromady môžu tvoriť kruh;
R2 a R3, ak sú prítomné, sú atóm vodíka,
R4 je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylovej skupiny a arylovej skupiny;
R’ je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z arylalkylovej skupiny, aryloxyalkylovej skupiny a cykloalkylalkylovej skupiny;
R7 je atóm vodíka; a
R9 a R10 sú vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka a halogénu; a kde, ak nie je uvedené inak, alkyl, samotný alebo v kombinácii, znamená C]-C|2 radikály s priamym alebo rozvetveným nasýteným reťazcom odvodené od nasýtených uhľovodíkov odstránením jedného atómu vodíka;
alkenyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkenylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka;
alkinyl, samotný alebo v kombinácii, znamená alkinylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúci od 2 do 10 atómov uhlíka;
cykloalkyl znamená alifatický kruhový systém, ktorý má od 3 do 10 atómov uhlíka a 1 až 3 kruhy, ktoré môžu byť prípadne substituované jedným, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle vybranými z CrC6alkylu, halogénalkylu, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, aminoskupiny, alkyl-aminoskupiny, dialkylaminoskupiny, hydroxyskupiny, halogénu, merkaptoskupiny, nitroskupiny, karboxaldehydu, karboxyskupiny, alkoxykarbonylu a karboxamidu;
cykloalkenyl, samotný alebo v kombinácii, znamená cyklický karbocyklus obsahujúci od 4 do 8 atómov uhlíka a jednu alebo viac dvojitých väzieb;
cykloalkylalkyl znamená cykloalkylovú skupinu pripojenú k CrC6 alkylovému radikálu, halogénalkyl znamená CrC6 alkylový radikál, ku ktorému je pripojený aspoň jeden halogénový substituent;
alkoxyskupina, samotná alebo v kombinácii, znamená alkyléterový radikál, kde alkyl je definovaný; alkénoxyskupina znamená radikál vzorca alkenyl-O, s podmienkou, že radikál nie je -enoléter, kde alkenyl je definovaný;
alkínoxyskupina znamená radikál vzorca alkinyl-O, s podmienkou, že radikál nie je -inoléter; tioalkoxyskupina znamená tioéterový adikál vzorca alkyl-S, kde alkyl je definovaný; alkoxyalkoxyskupina znamená RgO-RhO, kde Rg je CrC6alkyl a Rh je -(CH2)n-, kde n je celé číslo od 1 do 6; alkylaminoskupina znamená R|NH-, kde Rj je CrC6alkyl, s podmienkou, že radikál nie je enamin; alkenylaminoskupina znamená radikál vzorca alkenyl-NH- alebo (alkenyl)2N-, kde alkenyl je definovaný, s podmienkou, že radikál nie je enamin;
dialkylaminoskupina znamená RjRkN-, kde Rj a Rk sú nezávisle vybrané z CrC6alkylu;
aryl, samotný alebo v kombinácii, znamená karbocyklickú aromatickú skupinu, ktorá má 6 až 12 atómov uhlíka alebo heterocyklickú aromatickú skupinu, ktorá obsahuje aspoň jeden endocyklický atóm N, O alebo S, pričom aryl je prípadne substituovaný aspoň jednou skupinou vybranou zo skupiny pozostávajúcej z alkoholov, éterov, esterov, amidov, sulfónov, sulfidov, hydroxylu, nitroskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, amínov, heteroatómov, C|-C6alkylu, C|-C6alkoxyskupiny, Ci-C6alkoxy-C(O)-, alkoxyalkoxyskupiny, acyloxyskupiny, halogénu, trifluórmetoxyskupiny, trifluórmetylu, alkylu, aralkylu alkenylu, alkinylu, arylu, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylu, cykloalkylu, cykloalkylalkylu, heterocyklylu, alkyl-heterocyklylu, heterocyklylalkylu, oxoskupiny, arylsulfonylu a aralkylaminokarbonylu, kde uvedené substituenty sú prípadne pripojené pomocou linkeru vybraného z reťazca 1 až 3 atómov obsahujúceho ktorúkoľvek kombináciu z -C-, -C(O)-, NH, S, S(O), -O-, -C(O)O- alebo -S(O)O-;
tioaryl znamená radikál vzorca aryl-S-, kde aryl je definovaný; a heterocyklyl, samotný alebo v kombinácii, znamená nearomatický 3 až 10-členný kruh obsahujúci aspoň jeden endocyklický atóm N, O alebo S, pričom uvedený heterocyklyl je prípadne kondenzovaný s arylom a pripadne substituovaný aspoň jedným substituentom nezávisle vybraným zo skupiny pozostávajúcej z vodíka, halogénu, hydroxylu, aminoskupiny, nitroskupiny, trifluórmetylu, trifluórmetoxyskupiny, alkylu, aralkylu, alkenylu, alkinylu, arylu, kyanoskupiny, karboxyskupiny, karboalkoxyskupiny, karboxyalkylu, oxoskupiny, arylsulfonylu a aralkylaminokarbonylu.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, kde je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z pričom substituenty R18, R19, R20 a R21, v každom prípade, sú nezávisle vybrané zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, halogénu, hydroxyskupiny, alkylovej skupiny, alkenylovej skupiny, alkinylovej skupiny, alkoxyskupiny, alkénoxyskupiny, alkínoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, hydroxyalkylovej skupiny, alifatickej acylovej skupiny, -CF3, nitroskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, karboxyskupiny, -N(Ci-C3alkyl)C(O)(CrC3alkyl), -NHC(O)N(CrC3alkyl)C(O)NH(C,-C3alkyl), -NHC(O)NH(CrC6alkyl), alkylaminoskupiny, alkenylaminoskupiny, di(CrC3)aminoskupiny, -C(O)O-(CrC3)alkylovej skupiny, -C(O)NH(C!-C3)alkylovej skupiny, -C(O)N(C,-C3alkyl)2, -CH=NOH, -PO3H2, -OPO3H2, halogénalkylovej skupiny, alkoxyalkoxyskupiny, karboxaldehydu, karboxamidu, cykloalkylovej skupiny, cykloalkenylovej skupiny, cykloalkinylovej skupiny, cykloalkylalkylovej skupiny, arylovej skupiny, aroylovej skupiny, aryloxyskupiny, arylaminoskupiny, biarylovej skupiny, tioarylovej skupiny, diarylaminoskupiny, heterocyklylu, alkylarylovej skupiny, arylalkenylovej skupiny, arylalkylovej skupiny, alkylheterocyklylovej skupiny, heterocyklylalkylovej skupiny, sulfonylovej skupiny, -SO2-(C]-C3alkyl), -SO3-(CrC3alkyl), sulfónamidoskupiny, karbamátu, aryloxyalkylovej skupiny, karboxylovej skupiny a -C(O)NH(benzyl);
c je celé číslo 0 až 2; dje celé číslo 0 až 3; e je celé číslo 0 až 4 a f je celé číslo 0 až 1.
3. Zlúčenina podľa nároku 1, kde Rs je arylalkylová skupina; R4 je arylová skupina a B a R6 sú každý nezávisle atóm vodíka.
4. Zlúčenina podľa nároku 1, kde dve nezávislé skupiny R1, R2, R3 alebo R môžu byť spojené dohromady za vzniku kruhu.
5. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná zo skupiny pozostávajúcej z (3S)-3-[({[2-metyl-4-(2-metylpropyl)-6-oxo-l-(fenylmetyl)-l,6-dihydro-5-pyrimidinyl]armno]karbonyl)amino] -3-(4-metylfenyl)propáno vej kyseliny, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-[({[2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-etyl-2-oxo-l,2-díhydro-3-pyridyl}-amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-propyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3- {[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l ,2-dihydro-3-pyridyl] amino)karbonyl]amino] -3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-{[({6-metyl-2-oxo-l-(fenylmetyl)-4-[(fenylmetyl)oxy]-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)-propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyľj-2,4-dimetyl-6-oxo-l,6-dihydro-5-pyrinúdinyl)amino)karbonyľ)amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({4-amino-l-[(2-chlórfenyl)metyl]-6-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-[4-(metyloxyjfenyljpropánovej kyseliny, (3 S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino)karbonyl]amino} -3-(3,4-dimetylfenyljpropánovej kyseliny, (3 S)-3- {[({4-amino- l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl] amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3 S)-3 - [({[ 1 - [(2-chlórfenyl)metyl] -4-(1,4-oxazinán-4-yl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl]amino} karbonyljamino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-(propylamino)-l,2-dihydro-3-pyrídyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-brómfenyl)metyl]-4-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-metyl-4-(metyloxy)fenyl]propá-novej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-2-oxo-4-fenyl-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(2-{[2-(metyloxy)etyl]oxy}etyl)-oxy]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}aminojkarbonyl] amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3- {[({1 -[(2-chlórfenyl)metyl] -4-hydroxy-6-metyl-2-oxo-1,2-dihydro-3 -pyridyl} amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[(l,l-dimetyletyl)amino]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-fenylpropánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[4-metyltetrahydro-l(2H)-pyrazinyl]-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[4-(metyloxy)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3- {[({l-[(2-chlórfenyl)metyl] -4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl} amino )karbonyl]amino} -3-(3,5-dimetylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(3-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-([({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(metyloxy)fenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-[3,5-bis(metyloxy)fenyl]-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-chinolyl}amino)karbonyl]amino} -3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl}metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-[3-(trifluórmetyl)fenyl]propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({ l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-[({etyl[(etylamino)karbonyl]amino}karbonyl)amino]-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]-amino} -3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-([({4-(l-azetanyl)-l-[(2-chlórfenyl)metyľ[-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl} amino )karbonyl]ammo}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-[({[l-[(2-chlórfenyl)metyl]-4-({2-[(2-{[2-(metyloxy)etyl]oxy}-etyl)oxy]etyl}oxy)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl]amino}karbonyl)amino]-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({1-[(2-chlór-6-fluórfenyl)metyl]-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-{[({l-[(2-chlórfenyl)metyl]-5-metyl-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl}amino)karbonyl]amino}-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-(l,3-benzodioxol-5-yl)-3-((((2-oxo-l-((4-(trifluórmetyl)fenyl)metyl)-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyl)-2-oxo-1,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-fluórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-brómfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)ammo)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyl)propánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2,4-dichlórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-chlór-6-fluórfenyl)metyl)-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-metylfenyljpropánovej kyseliny, (3S)-3-((((l-((2-chlórfenyl)metyl)-4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydro-3-pyridyl)amino)karbonyl)amino)-3-(4-trifluórmetyl)oxy)fenyl)propánovej kyseliny, a jej farmaceutický prijateľné soli.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 vo farmaceutický prijateľnom nosiči.
7. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na výrobu liečiva na selektívnu inhibíciu väzby α4βι integrínu u cicavca podaním terapeuticky účinného množstva tejto zlúčeniny uvedenému cicavcovi.
8. Zlúčenina podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
Koniec dokumentu
SK1608-2001A 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory, farmaceutická kompozícia obsahujúca ich a ich použitie SK286696B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13297199P 1999-05-07 1999-05-07
PCT/US2000/012303 WO2000067746A1 (en) 1999-05-07 2000-05-05 Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK16082001A3 SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
SK286696B6 true SK286696B6 (sk) 2009-03-05

Family

ID=22456441

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1608-2001A SK286696B6 (sk) 1999-05-07 2000-05-05 Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory, farmaceutická kompozícia obsahujúca ich a ich použitie

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1176956B1 (sk)
JP (1) JP5132855B2 (sk)
AT (1) ATE383153T1 (sk)
AU (1) AU5267900A (sk)
CA (1) CA2373360C (sk)
CY (1) CY1107438T1 (sk)
CZ (1) CZ303312B6 (sk)
DE (1) DE60037726T2 (sk)
DK (1) DK1176956T3 (sk)
ES (1) ES2296625T3 (sk)
HK (1) HK1045805A1 (sk)
IL (2) IL146311A0 (sk)
IN (1) IN2001KN01110A (sk)
MX (1) MXPA01011340A (sk)
NO (1) NO324421B1 (sk)
NZ (1) NZ515248A (sk)
PL (1) PL205322B1 (sk)
RO (1) RO122246B1 (sk)
RU (1) RU2263109C2 (sk)
SI (1) SI20744B (sk)
SK (1) SK286696B6 (sk)
TR (2) TR200103178T2 (sk)
WO (1) WO2000067746A1 (sk)
ZA (1) ZA200108774B (sk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) * 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AR026748A1 (es) 1999-12-08 2003-02-26 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de caspasas, una composicion farmaceutica que lo comprende, un metodo para la sintesis del mismo y un compuesto intermediario paradicha sintesis
ES2200617B1 (es) 2001-01-19 2005-05-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de urea como antagonistas de integrinas alfa 4.
SI21096B (sl) * 2001-10-09 2012-05-31 Encysive Pharmaceuticals Inc Derivati karboksilne kisline ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
OA12771A (en) * 2002-02-14 2006-07-04 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of P38 map kinase.
AU2003248758A1 (en) 2002-06-28 2004-01-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
AU2003265398A1 (en) 2002-08-09 2004-02-25 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds and methods to modulate coagulation
CA2513493A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-27 Schering Corporation Combination products with carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors and other therapeutic compounds
TW200500343A (en) 2002-12-20 2005-01-01 Vertex Pharma Caspase inhibitors and uses thereof
PE20050159A1 (es) 2003-05-27 2005-04-19 Vertex Pharma Derivados de acido 3-[2-(3-amino-2-oxo-2h-piridin-1-il)-acetilamino]-4-oxo-pentanoico como inhibidores de caspasa
CN1832920A (zh) 2003-08-08 2006-09-13 特兰斯泰克制药公司 芳基和杂芳基化合物,组合物及其使用方法
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7501538B2 (en) 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
EP1917244A2 (de) 2005-08-24 2008-05-07 Abbott GmbH & Co. KG Hetaryl substituierte guanidinverbindungen und ihre verwendung als bindungspartner für 5-ht5-rezeptoren
WO2008109991A1 (en) * 2007-03-09 2008-09-18 University Health Network Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
US8680282B2 (en) 2007-08-01 2014-03-25 University Health Network Cyclic inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
MX2011011326A (es) * 2009-04-27 2012-02-13 Elan Pharm Inc Antagonistas de piridinona de las integrinas alfa-4.
EP2475654B1 (en) 2009-09-09 2016-12-28 E. I. du Pont de Nemours and Company Herbicidal pyrimidone derivatives
WO2012033548A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal bis-nitrogen-containing oxo and sulfono heterocycles
HUE031624T2 (en) * 2012-01-31 2017-07-28 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyridone derivative
AU2014321397C1 (en) 2013-09-20 2019-08-01 Biomarin Pharmaceutical Inc. Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases
WO2015136468A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Prothena Biosciences Limited Combination treatment for multiple sclerosis
KR102373700B1 (ko) * 2014-04-02 2022-03-11 인터뮨, 인크. 항섬유성 피리디논
US10246451B2 (en) * 2017-04-26 2019-04-02 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
US10875875B2 (en) * 2017-04-26 2020-12-29 Aviara Pharmaceuticals, Inc. Propionic acid derivatives and methods of use thereof
KR20200018407A (ko) 2017-04-28 2020-02-19 텍사스 칠드런스 하스피탈 표적화 나노입자
CA3090270A1 (en) * 2018-02-02 2019-08-08 Genentech, Inc. Pharmaceutical compound, salts thereof, formulations thereof, and methods of making and using same
WO2020092394A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
KR20240015737A (ko) 2018-10-30 2024-02-05 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 퀴놀린 유도체
AU2019373245C1 (en) 2018-10-30 2022-10-27 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4β7 integrin
CA3115820A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of .alpha.4.beta.7 integrin
US11578069B2 (en) 2019-08-14 2023-02-14 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of α4 β7 integrin

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614189A1 (de) * 1976-04-02 1977-10-20 Hoechst Ag Therapeutisch wirksame ureido- und semicarbazido-derivate des tiazols und verfahren zu ihrer herstellung
US5220017A (en) * 1991-04-10 1993-06-15 Merck & Co., Inc. Cholecystokinin antagonists
EP0691953B1 (en) * 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors
US5770573A (en) * 1993-12-06 1998-06-23 Cytel Corporation CS-1 peptidomimetics, compositions and methods of using the same
JPH07304755A (ja) * 1994-05-12 1995-11-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 縮合ジアゼピン誘導体
US5610296A (en) * 1994-12-05 1997-03-11 G. D. Searle & Co. Process for the preparation of amidino phenyl pyrrolidine beta-alanine urea analogs
US6306840B1 (en) * 1995-01-23 2001-10-23 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
ATE208505T1 (de) * 1996-05-15 2001-11-15 Searle & Co Verfahren und reagenz zur überwachung des blutspiegels von antiplättchen-verbindungen
JP2001500875A (ja) * 1996-09-18 2001-01-23 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 心臓血管系疾患関連の危険性を減らす併用治療法
US6025358A (en) * 1998-06-11 2000-02-15 G. D. Searle & Co. Double prodrugs of potent GP IIb/IIIa antagonists
EP1115724A1 (en) * 1998-09-21 2001-07-18 Shire Biochem Inc. Quinolizinones as integrin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NO20015418L (no) 2001-12-21
CY1107438T1 (el) 2012-12-19
IN2001KN01110A (sk) 2015-06-05
IL146311A0 (en) 2002-07-25
NO20015418D0 (no) 2001-11-06
DE60037726D1 (de) 2008-02-21
RO122246B1 (ro) 2009-03-30
WO2000067746A1 (en) 2000-11-16
WO2000067746A8 (en) 2002-02-28
PL351396A1 (en) 2003-04-07
WO2000067746A9 (en) 2002-08-29
NO324421B1 (no) 2007-10-08
AU5267900A (en) 2000-11-21
NZ515248A (en) 2004-01-30
EP1176956A1 (en) 2002-02-06
RU2263109C2 (ru) 2005-10-27
PL205322B1 (pl) 2010-04-30
ZA200108774B (en) 2003-01-24
EP1176956A4 (en) 2002-08-28
EP1176956B1 (en) 2008-01-09
CZ20013963A3 (cs) 2002-04-17
DE60037726T2 (de) 2009-03-05
TR200103178T2 (tr) 2002-05-21
CA2373360C (en) 2011-09-06
SK16082001A3 (sk) 2002-04-04
TR200201920T2 (tr) 2002-09-23
JP5132855B2 (ja) 2013-01-30
DK1176956T3 (da) 2008-05-26
IL146311A (en) 2011-10-31
CZ303312B6 (cs) 2012-07-25
CA2373360A1 (en) 2000-11-16
ATE383153T1 (de) 2008-01-15
HK1045805A1 (en) 2002-12-13
JP2002544161A (ja) 2002-12-24
MXPA01011340A (es) 2003-08-01
SI20744B (sl) 2009-08-31
ES2296625T3 (es) 2008-05-01
SI20744A (sl) 2002-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286696B6 (sk) Deriváty karboxylovej kyseliny ako inhibítory väzby integrínov na svoje receptory, farmaceutická kompozícia obsahujúca ich a ich použitie
US6262084B1 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
JP5468578B2 (ja) インテグリンのその受容体への結合を阻害するプロパン酸誘導体
US20030199692A1 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
SI21096A1 (sl) Derivati karboksilne kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
AU784156B2 (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
AU759154B2 (en) Compounds that inhibit the binding of integrins to their receptors
KR100853950B1 (ko) 인테그린이 이의 수용체에 결합하는 것을 억제하는카복실산 유도체
SI21098A1 (sl) Derivati propanojske kisline, ki inhibirajo vezavo integrinov na njihove receptorje
ZA200108771B (en) Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors.

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change of owner's name

Owner name: ENCYSIVE PHARMACEUTICALS, INC., NEW YORK, NEW , US

Effective date: 20131007

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20160505