KR19990076693A - 치료에 유용한 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물 - Google Patents

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데이비드 나탄 아브라함 폭스
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디. 제이. 우드, 무어 제임스 더블유
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-4알콕시이고;
R2는 H; 또는 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시이고;
R3은 H, 할로겐, C1-4알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이고;
추가로, R2및 하나의 R3기는 함께 -OCH2-(여기서, 메틸렌기는 펜던트 페닐 고리의 오르토-위치에 부착된다)일 수 있고;
R4는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 및 6-원 복소환 고리(여기서, 고리는 벤젠 고리에 선택적으로 융합된다)이거나, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환 고리이고, 여기서 모든 고리 시스템은 선택적으로 치환되고;
X는 CH 또는 N이고;
L은 부재하거나, 고리기 또는 개방쇄기이다.
화학식 (I)의 화합물은 특히 양성 과다전립선염의 치료에 유용하다.

Description

치료에 유용한 퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물
국제 특허 출원 제 WO 89/05297 호에는 위산 분비 억제제로서 효과가 있는 다수의 치환된 퀴나졸린 화합물이 개시되어 있다.
본 발명은 치료, 구체적으로 양성 과다전립선염의 치료에 유용한 신규한 화합물에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(본원에서 "본 발명의 화합물"로서 통칭됨)을 제공한다:
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-4알콕시이고;
R2는 H, 또는 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시이고;
R3은 H, 할로겐, C1-4알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이고;
추가로, R2및 하나의 R3기는 함께 -OCH2-(여기서, 메틸렌기는 펜던트(pendant) 페닐 고리의 오르토-위치에 부착된다)일 수 있고;
R4는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 및 6-원 복소환 고리(여기서, 고리는 벤젠 고리에 선택적으로 융합된다)이거나, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환 고리(여기서, 고리 시스템은 모두 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, SO2NR8R9및 NHSO2(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)이고, 여기서 S가 고리 시스템의 일원인 경우, 이는 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환될 수 있고;
R8및 R9은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
X는 CH 또는 N이고;
L은 부재하거나, 화학식 (Ia)의 환기 또는 화학식 (Ib)의 쇄이다:
[상기 식에서,
N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
A는 부재하거나 CO 또는 SO2이고;
Z는 CH 또는 N이고;
m은 1 또는 2이고, 추가로, Z가 CH일 경우 m은 0일 수 있고;
n은 1, 2 또는 3이나, 단 m과 n의 합은 2, 3, 4 또는 5이다.]
[상기 식에서,
N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
A' 및 Z'는 각각 상기 A 및 Z와 같고;
R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
p는 1, 2 또는 3이고, 추가로, Z'가 CH일 경우 p는 0일 수 있다.]
약학적으로 허용가능한 염은 염산염 및 브롬화수소산염 및 인산염과 같은 산 부가염을 포함한다.
R1-4가 나타내거나 포함할 수 있는 알킬 및 알콕시기는 직쇄, 분지쇄, 환형 또는 이들의 조합일 수 있다.
R4가 나타내는 복소환기는 포화되거나 불포화될 수 있다.
본 발명의 화합물은 광학적으로 활성적일 수 있다. 구체적으로, R3치환체가 페닐 고리의 2- 또는 3-위치에 있을 경우, 이들은 펜던트 페닐 고리를 분자의 나머지에 연결시키는 결합에 대해 아트로프이성(atropisomerism)을 나타낼 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 이의 모든 부분 입체 이성질체를 포함한다.
상기 언급된 화합물의 바람직한 그룹은
(a) R1이 메톡시이고;
(b) R2가 메톡시이고;
(c) R2및 R3가 함께 -OCH2-이고;
(d) R3가 H 또는 4-플루오로이고;
(e) R4가 화학식 (II)(여기서, 특히 Y가 O일 경우 화학식 (II)의 기가 특히 바람직하다), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V) 또는 화학식 (VI)를 갖는 기이고;
(f) L이 화학식 (VII)의 기이거나 부재하는(R4가 화학식 (V) 또는 화학식 (VI)의 기일 경우, L이 부재하는 것이 특히 바람직하다) 화합물을 포함한다:
[상기 식에서,
Y는 O, CH2, SO2, NR5또는 CHF이고;
R5는 H 또는 C1-4알킬이다.]
본 발명에 따라,
(a) X가 CH일 경우, 화학식 (X)의 화합물을 고리화시키거나;
(b) A 또는 A'가 존재하고 Z 또는 Z'가 N일 경우, 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 적절한 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시키거나;
(c) 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (XIX)의 화합물과 반응시키거나;
(d) X가 N일 경우, 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (XXIIIa) 또는 화학식 (XXIIIb)의 적절한 화합물과 반응시키거나;
(e) A 또는 A'가 CO일 경우, 화학식 (XXVIIIa) 또는 화학식 (XXVIIIb)의 적절한 화합물을 화학식 (XXIX)의 화합물과 반응시키거나;
(f) 강염기의 작용에 의해, L이 화학식 (Ia)의 환기인 화학식 (I)의 화합물을, L이 화학식 (Ib)(여기서, R6및 R7은 각각 H이다)의 쇄인 화학식 (I)의 상응하는 화합물로 전환시키거나;
(g) A 또는 A'가 부재하고 Z 또는 Z'가 N일 경우, 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 화합물을 화학식 (XXX)의 화합물과 반응시키거나; 또는
(h) R2및 하나의 R3가 함께 -OCH2-일 경우, 화학식 (XXXI)의 화합물을 고리화시키고,
원하거나 필요할 경우 생성된 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 또는 이의 반대로 전환시킴을 포함하는,
본 발명의 화합물의 제조 방법을 또한 제공한다.
[상기 식에서,
R1-4및 L은 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
R1-3, R6, R7, X, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
R4는 상기 정의된 바와 같고, A'는 CO 또는 SO2이고, Lg는 이탈기이다.]
[상기 식에서,
R1, R2, R4, X, 및 L은 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
R3는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
R1-3는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.]
[상기 식에서,
R1-3, R6, R7, X, Z, Z', m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기이다.]
HR4a
[상기 식에서,
R4a는 H에 부착된 고리내의 친핵성 질소 원자를 함유하는 상기 R4로 정의된 기이다.]
R4-Hal
[상기 식에서,
R4는 상기 정의된 바와 같고, Hal은 고리에 부착된 할로겐 원자이다.]
[상기 식에서,
R1, R4, X 및 L은 상기 정의된 바와 같고, R3a는 R2및 R3a기가 함께 -OCH2-이지 않는 것을 제외하고는 상기 R3과 동일하다.]
방법 (a)에서, 실온 부근의 온도에서 반응에 역효과를 주지않는 용매내에서 강염기(예: 리튬 디이소프로필아마이드)의 존재하에 고리화시키고 물로 급냉할 수 있다.
방법 (b)에서, 적합한 이탈기는 OH 및 Cl이다. 화학식 (XIV)의 화합물이 카복실산일 경우, 실온에서 또는 실온 부근의 온도에서 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 통상적인 커플링제[예: 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드 및 4-메틸모폴린]의 존재하에 반응을 수행할 수 있다. 이탈기가 Cl일 경우, 약 0℃에서 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 반응을 수행할 수 있다.
방법 (c)에서, 승온(예: 용매의 환류 온도)에서 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: 톨루엔, 에탄올 및 1N의 수성 탄산나트륨의 혼합물)내에서 팔라듐 촉매[예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐]의 존재하에 반응을 수행할 수 있다.
방법 (d)에서, 승온(예: 100℃)에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: n-부탄올)내에서 반응을 수행할 수 있다.
방법 (e)에서, 적합한 이탈기는 Cl을 포함한다. 실온에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: THF)내에서 반응을 수행할 수 있다.
화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 화합물을 트리포스겐 및 화학식 (XXIX)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (XXVIIIa) 또는 화학식 (XXVIIIb)의 화합물을 단리시키지 않고 반응을 또한 수행할 수 있다. 이 경우 이탈기는 -Cl이다. 실온에서 또는 실온 부근의 온도에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 반응을 수행할 수 있다.
방법 (f)에서, 적합한 강염기는 리튬 디이소프로필아마이드를 포함한다. 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: THF)내에서 반응을 수행할 수 있다.
방법 (g)에서, 승온(예: 80℃)에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: n-BuOH와 디메틸아세트아마이드의 혼합물)내에서 반응을 수행할 수 있다.
방법 (h)에서, 적합한 시약은 아세트산 팔라듐과 함께 탄산나트륨이다. 승온(예: 130℃)에서 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: 디메틸아세트아마이드)내에 반응을 수행할 수 있다.
상기 기술된 방법[예: 방법 (c)], 및 상기 방법에 사용된 출발 물질의 제조를 위해 하기에 제시한 방법에서, R2및 R3가 상이한 분자에 존재할 경우 이들이 함께 -OCH2-일 수는 없음은 당해 분야의 숙련자에 자명할 것이다.
화학식 (X)의 화합물[방법 (a)를 참고]은 용매의 환류 온도에서 디클로로메탄내에서 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XII)의 화합물과 옥시염화인과의 배합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1-4및 L은 상기 정의된 바와 같다.
X가 CH인 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 화합물[방법 (b)를 참고]은 적절하게 디클로로메탄내에서 HCl 가스를 화합물의 용액을 통해 버블링(bubbling)함으로써 화학식 (XVa) 또는 화학식 (XVb)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1-3, R6, R7, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XVa) 또는 화학식 (XVb)의 화합물은 적절하게 DMSO내에서 승온(예: 90℃)에서 수산화칼륨 또는 리튬 디이소프로필아마이드를 사용하여 고리화시키고 물로 종결시킴로써 화학식 (XVIa) 또는 화학식 (XVIb)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1-3, R6, R7, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XVIa) 또는 화학식 (XVIb)의 화합물은 적절하게 상기 기술된 바와 같이 화학식 (X)의 화합물의 제조를 위해 상기 기술된 방법에 의해 화학식 (XI)의 화합물을 화학식 (XVIIa) 또는 화학식 (XVIIb)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R6, R7, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
X가 N인 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 화합물은 적절하게 상기 언급된 방법 (d)의 조건을 사용하여 화학식 (XXII)를 화학식 (XXIIa) 또는 화학식 (XXIIb)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
화학식 XXII
상기 식에서,
R1-3, R6, R7, m, n 및 p는 상기 정의된 바와 같다.
X가 CH인 화학식 (XVIII)의 화합물[방법 (c)를 참고]은 상기 언급된 방법 (a) 반응 조건을 사용하여 화학식 (XX)의 화합물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R4및 L은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XX)의 화합물은 상기 언급된 화학식 (X)의 화합물의 제조 방법을 사용하여, 화학식 (XXI)의 화합물을 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
X가 N인 화학식 (XVIII)의 화합물은 상기 언급된 방법 (d)의 반응 조건을 사용하여 화학식 (XXVII)의 화합물을 화학식 (XXIIIa) 또는 화학식 (XXIIIb)의 화합물과 적절하게 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XXII)의 화합물[방법 (d)를 참고]은 메탄올내에서 포화 암모니아 용액과 반응시킴으로써 화학식 (XXIV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1-3는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XXIV)의 화합물은 상기 언급된 방법 (c) 반응 조건을 사용하여 상기 정의된 바와 같은 화학식 (XIX)의 화합물과 반응시킨 후, POCl3및 N,N-디메틸아닐린과 반응시킴으로써 화학식 (XXV)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XXV)의 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 화학식 (XXVI)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다.
Lg가 Cl인 화학식 (XXVIIIa) 또는 화학식 (XXVIIIb)의 화합물[방법 (e)를 참고]은 적절하게 트리포스겐과 반응시킴으로써 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 약 -10℃에서 염기(예: 트리에틸아민)의 존재하에 반응에 역효과를 주지않는 용매(예: CH2Cl2)내에서 반응을 수행할 수 있다.
화학식 (XXXI)의 화합물[방법 (h)를 참고]은 실온에서 DMF내에서 수소화나트륨의 존재하에 화학식 (XXXIII)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (XXXII)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
상기 식에서,
R1, R3a, R4, L 및 X는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (XXXII)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물과 유사하고, 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, X가 CH일 경우, 이 화합물은 방법 (a)를 사용하여 화학식 (X)의 화합물과 유사한 화합물을 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. X가 N일 경우, 이 화합물은 방법 (d)를 사용하여 화학식 (XXII)의 화합물과 유사한 화합물 및 화학식 (XXIIIa) 또는 화학식 (XXIIIb)의 화합물로부터 적절하게 제조될 수 있다.
화학식 (XI), 화학식 (XII), 화학식 (XIV), 화학식 (XVIIa), 화학식 (XVIIb), 화학식 (XIX), 화학식 (XXI), 화학식 (XXIIa), 화학식 (XXIIb), 화학식 (XXIII), 화학식 (XXVI), 화학식 (XXIX), 화학식 (XXX) 및 화학식 (XXXIII)의 화합물은 공지되거나 공지된 기술을 사용하여 이용할 수도 있다.
화학식 (X), 화학식 (XIIIa), 화학식 (XIIIb), 화학식 (XVIII), 화학식 (XXII), 화학식 (XXVIIIa), 화학식 (XXVIIIb) 및 화학식 (XXXI)의 중간체 화합물은 본 발명의 추가적인 태양을 형성한다.
감수성 작용기는 본 발명의 화합물이 합성되는 동안 보호되고 보호 제거될 필요성이 없다는 것은 당해 분야의 숙련자에게 자명할 것이다. 이는 그리네(T W Greene) 및 웃츠(P G M Wuts)에 의한 문헌['Protective Groups in Organic Synthesis', John Wiley and Sons Inc., 1991]에 기술된 바와 같은 통상적인 기술에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 이들이 동물내에서 약리학적 활성을 갖기때문에 유용하다. 구체적으로, 화합물은 고혈압, 심근 경색증, 남성 발기 기능 부전, 과지질혈증, 심동 간혈증 및 양성 과다전립선염을 포함하는 다수의 상태를 치료하는데 유용하다. 후자의 상태에 가장 바람직하게 적용된다. 따라서, 본 발명의 다른 실시태양에 따라, 이러한 질환으로부터 고통받는 환자에게 본 발명의 화합물의 치료학적 효과량을 투여함을 포함하는 양성 과다전립선염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 약제로서의 용도, 및 양성 과다전립선염의 치료에 적합한 약제의 제조에서의 본 발명의 화합물의 용도도 또한 제공된다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구(즉, 정맥내, 피하내) 또는 직장내와 같은 임의의 편리한 경로로 투여될 수 있다. 또한, 필요한 일일 투여량은 물론 치료할 특정 상태에 사용되는 특정 화합물 및 그 상태의 위중성에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 1 내지 4회/일로 투여되는 총 일일 투여량은, 체중 1kg당 약 0.01 내지 10mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 1mg이 적합하다.
일반적으로 본 발명의 화합물은 적합한 약학 제제의 형태로 투여될 것이다. 따라서, 본 발명의 다른 실시태양에 따라, 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께 바람직하게는 50중량% 미만의 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 제제가 제공된다. 약학 제제는 단위 투여 형태가 바람직하다. 이러한 형태는 경구, 비경구 또는 직장 투여용 정제, 환제, 캡슐, 분말, 과립 및 좌제와 같은 고체 투여 형태; 및 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 적절히 풍미된 시럽, 면씨유, 호마유, 코코넛유 및 낙화생유와 같은 식용유를 갖는 풍미된 유화액, 및 엘릭시르제 및 이와 유사한 약학 비히클과 같은 액체 투여 형태를 포함한다.
고형 제제는 활성 성분을 약학 담체, 예를 들면 옥수수 전분, 락토즈, 수크로즈, 솔비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 디칼슘 포스페이트, 검 및 다른 희석제(예: 물)와 같은 통상적인 정제 제조용 성분들과 혼합함으로써 제조되어, 활성 성분이 단일하게 분산하는 균일한 예비-제제 형태의 제제를 형성하여 전형적으로 0.1 내지 약 500mg의 활성 요소를 함유하는 유효 단위 투여 형태로 쉽게 나눌 수 있게 된다. 고형 제제 형태는 코팅되거나 달리는 화합되어 제제의 작용을 연장시켜줄 수 있게 된다.
본 발명의 제제는 인간 5-α 환원제 억제 화합물[국제 특허원 제 WO 95/28397 호를 참고]을 또한 포함할 수 있거나, 또는 본 발명의 화합물은 동시적, 개별적 또는 연속적인 사용을 위한 혼합된 제조물로서 인간 5-α 환원제 억제 화합물을 또한 함유하는 약학 팩(pack)으로 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물을 하기 스크린 세트(screen set)에 대해 시험할 수 있다.
사람의 전립선의 수축 반응
전립선 조직을 종방향 스트립(약 3x2x10mm)으로 절단하고, 하기 조성물(mM)의 크렙스 링거(Krebs Ringer) 비카보네이트내에서 1g의 고정 장력(resting tension)하에 기관(organ) 욕조내에서 현탁하였다: NaCl(119), KCl(4.7), CaCl2(2.5), KH2PO4(1.2), MgSO4(1.2), NaHCO3(25), 글루코즈(11)를 함유하고 95%의 O2/ 5%의 CO2기체로 채워진다. 용액은 10mM의 코카인 및 10mM의 코르티코스테론을 또한 포함하였다. 조직에 (-)-노르아드레날린(100mM)의 감응 투여량을 가하고, 45분 이상 세척하였다. (-)-노르아드레날린의 누적 첨가에 대한 반응으로 등장 수축시켜 모든 조직에서의 기준 곡선을 수득하였다. 이후에 길항제(2시간 동안 배양된)의 존재 또는 부재하에 추가로 곡선을 나타내었다. 길항제 친화도 추정치(pA2)는 길항제의 단일한 농도를 사용하여 측정되었는데, pA2= -log[A]/(DR-1)이고, 여기서 상응하는 대조군에 대한 투여율(DR)은 길항 작용과 쉴드(Schild) 회귀가 거의 단일하다는 가정하에 길항제의 단일한 농도[A]에 의해 정해졌다.
마취된 개 모델의 전립선의 압력 및 혈압
성숙한 암컷 비글(beagle)(12 내지 15kg의 체중)을 소듐 펜토바비톤(30 내지 50mg/kg으로 정맥내 주사)으로 마취하고, 기관 캐뉼라(cannula)를 삽입하였다. 펜토바비톤 주입을 사용하여 마취를 계속적으로 유지하였다. pO290 내지 110mmHg, pCO235 내지 45mmHg, 및 pH 7.35 내지 7.45의 범위에서 혈중 가스를 유지시키기 위해 조정된 버드(Bird) Mk8 인공 호흡기[미국 캘리포니아주 팜 스프링즈 소재의 버드 코포레이션(Bird Corp.)]를 사용하여 동물을 호흡시켰다. 체온은 가열된 수술대를 사용하여 36 내지 37.5℃로 유지시켰다. 카테터를 혈압 측정을 위해 좌측 대퇴 동맥내로 설치하고, 화합물 투여를 위해 좌측 대퇴 정맥내로도 설치하였다. 심작 박동율을 납 II E.C.G.를 통해 기록하였다. 방광내에서의 유량의 변화를 막기 위해 양쪽 요관에 캐뉼라를 삽입하는 개복술을 수행하였다. 7F 심장 카테터[1.5mL 용량의 기구 팁(balloon tip)을 갖는다)]를 요도를 통해 방광으로 삽입하였다. 기구를 공기로 채우고, 기구가 전립선내에서 점차적으로 하중을 받을때까지 카테터를 제거하고, 이는 손가락 압력으로 확인하였다. 기구 압력을 드루크(Druck) 변환기를 통해 기록하였다. 전립선 압력 및 혈행동태적 변수를 그래스 폴리그래프(Grass Polygraph)[미국 매사추세츠주 퀸시 소재의 그래스 인스트루먼츠(Grass Instruments)]상에서 구하고, 데이터를 모토롤라(Motorola) 68000-기종의 마이크로컴퓨터 시스템[미국 아리조나주 템플 소재의 모토롤라 인코포레이티드(Motorola Inc.)]을 사용하여 측량선상에서 측정하였다. 화합물을 PEG 300내에서 조제하고, 이를 대퇴 정맥내 카테터를 통해 정맥내로 투여하였다. 페닐에프린에 대한 반응(염수중의 1 내지 16μg/kg을 정맥내로 투여)에 의해 기준 투여량-반응 곡선(각각의 실험의 두개의 기준 곡선)을 수득하였다. 페닐에프린 곡선이 작성되기 전에(시험 화합물의 존재하에 최대 투여량 128μg/kg 이하까지 작성함), 화합물을 10 내지 300μg/kg으로(화합물 기제에 관하여) 5분 동안 정맥내로 투여하였다.
페닐에프린의 α1-연관된 부정 율동성때문에, 완벽한 최대 반응치를 얻지 못했지만 페닐에프린 16μg/kg으로 얻은 기준 반응보다 10%가 상승된 수치를 얻었다. "슈도 pA2" 계산을 도출하는 화합물/kg 체중의 몰량을 기준으로하여 페닐에프린 투여량-반응 곡선에서의 전이로부터 유도된 투여량 비를 사용하는 쉴드 분석에 의해 약제 농도를 계산하였다.
본 발명의 화합물은 보다 효능이 있고, 보다 긴 작용 기간을 갖고, 보다 넓은 활성 범위를 갖고, 보다 안정하고, 보다 적은 부작용 또는 보다 선택적이고(구체적으로, 이들은 예를 들면 α-아드레노셉터의 길항성 전립선 아수용체를 선택적으로 길항하기 때문에 불필요한 심혈관 효과를 유발시키지 않고 양성 과다전립선염에 유리한 효과를 가질 수 있다), 또는 종래 기술의 화합물보다 유용한 성질을 갖는다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시되고, 여기서 하기와 같이 약자가 사용된다:
DMA는 디메틸아세트아마이드이고,
DMF는 디메틸포름아마이드이고, DMPU는 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이고, h는 시간이고, MeOH는 메탄올이고, min은 분이고, n-BuOH는 n-부탄올이고, THF는 테트라히드로푸란이고, tlc는 박막 크로마토그래피이다.
중간체 1
1-(3급-부틸옥시카보닐)-1,4-디아제판
0℃에서 CH2Cl2(500mL)내의 호모피레라진(100g, 1.0몰) 및 트리에틸아민(210mL, 152g, 1.5몰)의 용액에 CH2Cl2(300mL)내의 디-(3급-부틸) 디카보네이트(195g, 0.89몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반한 후, CH2Cl2를 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 에테르와 2N의 시트르산사이에 분배하고, 수성층을 에테르(200mL)로 4회 추출하였다. 수성층을 2N의 수성 NaOH로 염기화한 후, CH2Cl2(400mL)로 4회 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2추출물을 H2O로 2회, 포화 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시킨 후, CH2Cl2로 4회 공비시켜 황색 왁스성 고형물로서 표제 화합물(94.3g, 53%)을 수득하였다. Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 201(MH+). 실측치: C,58.86; H,10.03; N,13.58; C10H20N2O20.05CH2Cl2은 C,59.02; H,9.91; N,13.70%를 필요로 한다.
중간체 2
1-(3급-부틸옥시카보닐)-4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판
0℃에서 CH2Cl2(500mL)내의 상기 중간체 1(92.0g, 0.46몰) 및 트리에틸아민(96.0mL, 69.7g, 0.69몰)의 용액에 CH2Cl2(100mL)내의 4-모폴린카보닐 클로라이드(64.0mL, 82.0g, 0.55몰)의 용액을 적가하고, 반응물을 18시간 동안 N2하에 실온에서 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 CH2Cl2(400mL)로 희석하고, 2N의 시트르산(400mL)으로 3회 포화 염수(500mL)로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 회백색 고형물로서 표제 화합물(141.7g, 98%)을 수득하였다. Rf0.80(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 314(MH+). 실측치: C,57.50; H,8.69; N,13.41; C15H27N3O4는 C,57.50; H,8.69; N,13.41%를 필요로 한다.
중간체 3
1-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판 히드로클로라이드
0℃에서 CH2Cl2/MeOH(1/1, v/v, 600mL)내의 상기 중간체 2(140.0g, 0.44몰)의 용액을 HCl 가스로 포화시키고, 반응 혼합물을 18시간 동안 N2하에 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고 EtOAc내에서 슬러리화하고 여과하여 백색 흡습성 고형물을 수득하였다. 이를 아세톤내에서 슬러리화하고, 여과시키고, 에테르로 세척하고, 60℃에서 진공하에 건조시킴으로써 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물(99.0g, 90%)을 수득하였다. Rf0.41(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 214(MH+). 실측치: C,47.50; H,8.10; N,16.55; C10H19N3O2HCl0.2H2O는 C,47.41; H,8.12; N,16.59%를 필요로 한다.
중간체 4
1-아세틸-4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판
5℃에서 CH2Cl2(400mL)내의 상기 중간체 3(50g, 0.2몰) 및 트리에틸아민(42mL, 30.5g, 0.3몰)의 용액에 무수 아세트산(23mL, 24.9g, 0.24몰)을 15분에 걸쳐 적가한 후, 반응물을 N2하에 실온하에서 추가로 2시간 동안 교반하였다. CH2Cl2(600mL)로 희석한 후, 포화 수성 중탄산나트륨(200mL)로 2회 세척하고, 혼합된 수성층을 CH2Cl2(100mL)로 1회 추출하였다. CH2Cl2층을 합치고 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시키고 담갈색 오일을 수득한다. 이를 CH2Cl2(300mL)내에 용해시키고 트리에틸아민(8mL, 5.8g, 0.06몰) 및 EtOH(5mL)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 수성층을 CH2Cl2로 5회 추출하였다. 혼합된 CH2Cl2층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 황색 오일을 수득하고, 이어 이를 CH2Cl2로 4회 공비시켜 황색 오일로서 표제 화합물(47.1g, 92%)을 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 256(MH+). 실측치: C,52.62; H,8.18; N,15.02; C12H21N3O30.3CH2Cl2는 C,52.61; H,7.75; N,14.96%를 필요로 한다.
실시예 1
4-아미노-5-(2-클로로페닐)-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
(a) 5-(2-클로로페닐)-4-시아노-3-니트로아니솔
5-브로모-4-시아노-3-니트로아니솔[해리슨(Harrison) 등의 방법(J. Chem. Soc. C, 1769 (1966))에 의해 제조됨](250mg, 0.86밀리몰) 및 2-클로로페닐보론산(150mg, 0.96밀리몰)을 톨루엔(10mL), EtOH(5.6mL) 및 1N의 수성 탄산나트륨(1.7mL)의 혼합물내에 용해시켰다. 용액을 질소 분위기하에 놓아두고 테트라키스(트리페닐포스핀)파라듐(30mg, 0.03밀리몰)을 첨가하였다. 3시간 동안 환류한 후, 용매를 감압하에서 반응 혼합물로부터 제거하였다. 잔여물을 H2O(50mL)와 EtOAc(50mL)사이에 분배하고, EtOAc층을 H2O(50mL)로 2회 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 조질의 물질을 헥산/에테르(1/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 이로서 무색 검(252mg, 100%)으로서 부제 화합물을 수득하였다. Rf0.38(헥산/에테르 1:1, v/v). MS m/z 306 및 308(MNH4 +).
(b) 3-아미노-5-(2-클로로페닐)-4-시아노아니솔
단계 (a)의 생성물(300mg, 1.0밀리몰)을 DMF(3mL)내에 용해시키고, 소듐 디티오나이트 히드레이트의 용액을 첨가하였다(H2O 6mL중 500mg, 2.9밀리몰). 용액을 가온하였고, 용액으로부터 임의의 고형물이 침전되었다. 30분간 교반한 후, 2N HCl 및 H2O 15mL를 첨가하였다. 이 혼합물을 EtOAc(30mL)로 2회 추출하고, 2N의 NaOH를 사용하여 중화시키고, EtOAc(30mL)로 2회 재추출하였다. 혼합된 EtOAc 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 조생성물을 수득하였다. 이를 CH2Cl2/MeOH(98.2, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 무색 검(190mg, 74%)으로서 부제 화합물을 수득하였다. Rf0.29(헥산/에테르 1:1, v/v). MS m/e 276 및 278(MNH4 +).
(c) 6-(2-클로로페닐)-4-메톡시-2-{1-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}벤조니트릴
단계 (b)의 생성물(190mg, 0.74밀리몰)을 실온에서 CH2Cl2(5mL)내에 용해시키고, 옥시염화인(0.082mL, 0.86밀리몰)을 교반된 용액에 일부분씩 첨가하였다. 20분 후, CH2Cl2(5mL)내의 중간체 4의 용액(380mg, 1.5밀리몰)을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 14시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 추가적인 CH2Cl230mL를 첨가하고, 이 용액을 2N의 수성 NaOH(20mL)로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 제거하여 무색 검(155mg, 43%)으로서 부제 화합물을 수득하였다. Rf0.26(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 496(MH+).
(d) 4-아미노-5-(2-클로로페닐)-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-
일]퀴놀린
단계 (c)의 생성물(155mg, 0.31밀리몰)을 무수 질소 분위기하에 무수 THF(5mL)내에 용해시키고, 용액을 -78℃로 냉각시켰다. THF(0.25mL, 0.38밀리몰)내의 1.5M의 리튬 디이소프로필아마이드의 용액을 반응물에 첨가하고 실온으로 가온하였다. 박막 크로마토그래피 분석에 따르면 출발 물질이 남았기 때문에, 용액을 -78℃로 재냉각하고, 추가적인 리튬 디이소프로필아마이드 용액 0.25mL을 첨가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 다시 박막 크로마토그래피에 의해 분석한 후, H2O(0.5mL)로 급냉시켰다. EtOAc(30mL)를 첨가하고 용액을 H2O(20mL)로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 조질의 물질을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(92/7/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 무색 포움(50mg, 31%)으로서 표제 화합물을 수득하였다. Rf0.25(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 496(M+).1H NMR(CDCl3) δ:2.05(2H, m), 3.14(2H, m), 3.45(2H, t), 3.60(6H, m), 3.70(2H, t), 2.83(2H, bs), 3.86 내지 3.99(5H, m), 5.75(1H, s), 6.47(1H, s), 7.0(1H, s), 7.28 내지 7.45(3H, m), 7.45 내지 7.51(1H, m). 실측치 C,60.75; H,6.02; M,13.13; C26H30ClN5O30.25CH2Cl2은 C,60.96; H,5.94; N,13.54%를 필요로 한다.
실시예 2
4-아미노-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴놀린
(a) 4-시아노-3-니트로-5-페닐아니솔
부제 화합물을 페닐보론산을 사용하여 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조질의 물질을 에테르 20mL로 적정하고, EtOAt로부터 제결정시켜 백색 결정질 고형물(83%)을 수득하였다. 융점 175 내지 176℃. Rf0.44(헥산/에테르 1:1, v/v). MS m/z 169(M+는 관찰되지 않음).
(b) 3-아미노-4-시아노-5-페닐아니솔
실시예 1(b)의 방법을 사용하는 단계 (a)의 생성물을 환원시켜 부제 화합물(41%)을 황색 검으로서 수득하였다. Rf0.30(헥산/에테르 1:1, v/v). MS m/z 242(M+는 관찰되지 않함).
(c) 4-메톡시-2-{1-[4-모폴린-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}-6-페닐벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 1(c)에 기술된 방법을 사용하여 87%의 수율로 단계 (b)의 생성물로부터 백색 포움으로서 수득하였다. Rf0.66(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 462(MH+).
(d) 4-아미노-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴놀린
표제 화합물(87%)을 실시예 1(d)에 기술된 방법을 사용하여 단계 (c)의 생성물로부터 회백색 분말로서 수득하였다. Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 462(MH+).1H NMR(CDCl3) δ:2.05(2H, m), 3.16(4H, m), 3.48(2H, t), 3.56 내지 3.68(6H, m), 3.71(2H, t), 3.87 내지 3.99(7H, m), 5.73(1H, s), 6.54(1H, s), 7.01(1H, bs), 7.41(5H, s). 실측치 C,66.89; H,6.78; M,14.42; C26H31N5O30.1CH2Cl2는 C,66.69; H,6.69; N,14.90%를 필요로 한다.
실시예 3
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴놀린
(a) 2-(3,4-디메톡시페닐)-4,4-디메틸-Δ2-옥사졸린
부제 화합물을 메이어즈(Meyers) 등의 문헌[J. Org. Chem., 39, 2787, (1974)]의 방법에 따라 3,4-디메톡시벤조산으로부터 제조하였다.
(b) 2-(3,4-디메톡시-2-요오도페닐)-4,4-디메틸-Δ2-옥사졸린
n-부틸리튬(헥산중 2.5M, 8.9mL, 22.3밀리몰)을 0℃에서 무수 에테르(200mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(4.2g, 17.8밀리몰)에 적가하고, 반응물을 2시간 동안 N2하에서 교반하였다. 이에 에테르(100mL)내의 요오딘(5.46g, 21.5밀리몰)을 적가하고, 반응물을 1시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 H2O에 붓고, 에테르층을 분리하고, 포화 소듐 티오설페이트 수용액으로 1회 세척한 후, 포화 염수를 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 황색 오일로서 부제 화합물(5.2g, 80%)을 수득하였다. Rf0.60(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v); MS m/z 362(MH+).
(c) 3,4-디메톡시-2-요오도벤조니트릴
피리딘(30mL)내의 단계 (b)의 생성물의 용액(5.2g, 14.4밀리몰)에 POCl3(2.7mL, 4.4g, 28.8밀리몰)를 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 85℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 포화 탄산나트륨 수용액(300mL)사이에 분배한 후, 에테르(100mL)로 2회 추출하였다. 에테르층을 2N의 HCl(75mL)로 2회 세척한 후, H2O로 1회 세척하고, 이어, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 이를 헥산으로 슬러리화함으로써 정제하고, 여과시켜 회백색 고형물로서 부제 화합물(2.82g, 68%)을 수득하였다. Rf0.80(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 307(MH+). 실측치 C,38.03; H,2.88; N,4.64; C9H8NO2I 0.05헥산은 C,38.05; H,2.97; N,4.77%를 필요로 한다.
(d) 3,4-디메톡시-2-요오도-6-니트로벤조니트릴
니트로늄 테트라플루오로보레이트(1.73g, 13.0밀리몰)를 0℃에서 아세토니트릴(40mL)내의 단계 (c)의 생성물의 용액(2.67g, 9.2밀리몰)에 일부분씩 첨가하였다. 반응물을 N2하에서 0.5시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액에 첨가하고, EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이를 헥산내에서 슬러리화하고 여과시켜 회백색 고형물로서 부제 화합물(2.51g, 82%)을 수득하였다. Rf0.46(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 352(MNH4 +).
(e) 3,4-디메톡시-6-니트로-2-페닐벤조니트릴
부제 화합물을 페닐보론산을 사용하여 실시예 1(a)의 방법에 의해 단계 (d)의 생성물로부터 제조하였다. 부제 화합물(81%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. Rf0.46(EtOAc/헥산, 1/1, v/v). MS m/z 302(MNH4 +). 실측치: C,63.23; H,4.23; N,9.86; C15H12N2O4는 C,63.38; H,4.23; N,9.86%를 필요로 한다.
(f) 6-아미노-3,4-디메톡시-2-페닐벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 1(b)의 방법에 의해 단계 (e)의 생성물로부터 제조하였다. 조생성물을 EtOAc/헥산(1/1, v/v)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 부제 화합물(60%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. Rf0.40(EtOAc/헥산, 1/1, v/v). MS m/z 272(MNH4 +). 실측치: C,70.30; H,5.50; N,10.80; C15H14N2O20.1H2O는 C,70.37; H,5.55; N,10.95%를 필요로 한다.
(g) 3,4-디메톡시-6-{1-[4-(모폴린-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}-2-페닐벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 1(c)의 방법에 의해 단계 (f)의 생성물 및 중간체 4로부터 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 부제 화합물(87%)을 무색 포움으로서 수득하였다. MS m/z 492(MH+). 실측치: C,64.75; H,6.74; N,13.67; C27H33N5O40.15CH2Cl2는 C,60.64; H,6.61; N,13.89%를 필요로 한다.
(h) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴놀린
표제 화합물을 실시예 1(d)의 방법을 사용하여 단계 (g)의 생성물로부터 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 부제 화합물(46%)을 무색 포움으로서 수득하였다. Rf0.30(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 492(MH+).1H NMR(CDCl3) δ:2.05(2H, m), 3.16(4H, m), 3.35(2H, m), 3.48(3H, s), 3.63(6H, m), 3.74(2H, m), 3.87(2H, bs), 3.97(2H, m), 4.00(3H, s), 5.68(1H, s), 7.13(1H, bs), 7.39(2H, m), 7.45(3H, m). 실측치 C,63.02; H,6.62; M,13.35; C27H33N5O40.35CH2Cl2는 C,63.02; H,6.47; N,13.44%를 필요로 한다.
실시예 4
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
(a) 3,4-디메톡시-2-(4-플루오로페닐)-6-니트로벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 1(a)의 방법에 의해 실시예 3(d)의 화합물 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 제조하였다. 부제 화합물(83%)을 담황색 고형물로서 수득하였다. Rf0.17(톨루엔). MS m/z 303(MH+). 실측치: C,59.19; H,3.63; N,8.84; C15H12N2O40.15H2O는 C,59.04; H,3.71; N,9.18%를 필요로 한다.
(b) 6-아미노-3,4-디메톡시-2-(4-플루오로페닐)벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 1(b)의 방법에 의해 단계 (a)의 생성물로부터 제조하였다. 부제 화합물(85%)을 백색 고형물로서 수득하였다. Rf0.73(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 273(MH+). 실측치: C,66.09; H,4.79; N,10.28; C15H13N2O2F는 C,66.16; H,4.81; N,10.28%를 필요로 한다.
(c) 3,4-디메톡시-2-(4-플루오로페닐)-6-{1-[4-모폴린-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 1(c)의 방법에 의해 단계 (b)의 생성물 및 중간체 4로부터 제조하였다. 부제 화합물(83%)을 무색 고형물로서 수득하였다. 융점 174 내지 176℃. Rf0.12(EtOAc). MS m/z 510(MH+). 실측치: C,63.61; H,6.35; N,13.68; C27H32N5O4F는 C,63.67; H,6.33; N,13.74%를 필요로 한다.
(d) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 1(d)의 방법에 의해 단계 (c)의 생성물로부터 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(95/5/0.5, v/v)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, EtOAc로 연마하고 여과시켜 부제 화합물(41%)을 무색 고형물로서 수득하였다. 융점 189 내지 192℃. Rf0.15(CH2Cl2/MeOH/0.88NH395/5/0.5, v/v). MS m/z 510(MH+).1H NMR(CDCl3) δ:2.05(2H, m), 3.13(4H, m), 3.32(2H, m), 3.48(3H, s), 3.63(6H, m), 3.74(2H, m), 3.77 내지 4.23(4H, bm), 4.00(3H, s), 5.71(1H, s), 7.15(2H, m), 7.23(1H, bs), 7.32(2H, m). 실측치: C,63.07; H,6.41; N,13.17; C27H32N5O4F 0.25H2O 0.15EtOAc는 C,62.82; H,6.39; N,13.28%를 필요로 한다.
실시예 5
(R/S)-4-아미노-2-[4-(1,4-벤조디옥산-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
(a) 1-아세틸-4-(3급-부틸옥시카보닐)피페라진
부제 화합물을, 호모피페라진 대신 피페라진을 사용하고 4-모폴린카보닐 클로라이드 대신 염화아세틸을 사용하는 중간체 1 및 2의 방법에 의해 제조하였다.
(b) 6-{1-[4-(3급-부틸옥시카보닐-1,4-피페라진-1-일}에틸리덴아미노}-3,4-디메톡시-2-페닐벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 1(c)의 방법에 의해 실시예 3(f)의 화합물 및 단계 (a)의 생성물로부터 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 부제 화합물(96%)을 포움으로서 수득하였다. Rf0.35(CH2Cl2/MeOH95/5, v/v). MS m/z 465(MH+).
(c) 4-아미노-2-[4-(3급-부틸옥시카보닐)-1,4-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
DMSO(3mL)내의 단계 (b)의 생성물의 용액(270mg, 0.58밀리몰)에 얇은 KOH 조각(33mg, 0.58밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 반응물이 냉각된 후에 4시간 동안 90℃로 가열하고, H2O에 첨가하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 부제 화합물(65mg, 24%)을 포움으로서 수득하였다. Rf0.15(CH2Cl2/MeOH95/5, v/v). MS m/z 465(MH+).
(d) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-(1,4-피레라진-1-일)퀴놀린
HCl을 0℃에 CH2Cl2내에서 단계 (c)의 생성물의 용액(580mg, 1.25밀리몰)을 통해 버블링시켰다. 15분 후에, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 먼저 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(92/7/1, v/v)로, 이어 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)으로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 부제 화합물(380mg, 84%)을 담갈색 포움으로서 수득하였다. Rf0.16(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 365(MH+).
(e) (R/S)-4-아미노-2-[4-(1,4-벤조디옥산-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
(R/S)-1,4-벤조디옥산-2-카복실산(50mg, 0.28밀리몰)을 CH2Cl2내의 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트(40mg, 0.30밀리몰) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(70mg, 0.38밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 이에 4-메틸모폴린(0.6mL, 0.55밀리몰) 및 단계 (d)의 생성물(100mg, 0.28밀리몰)을 연속적으로 첨가한 후, 반응 혼합물을 H2O, 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 염수로 세척한 후 20시간 동안 N2하에 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조생성물을 EtOAc/헥산(1/1, v/v) 및 EtOAc로 연속적으로 용출시키면서 실리카상에서 정제하여 포움으로서 표제 화합물(120mg, 79%)을수득하였다. Rf0.30(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 527(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.41 내지 4.05(2H, b), 3.52(3H, s), 3.73(4H, m), 3.90(4H, m), 4.00(3H, s), 4.35(1H, dd), 4.50(1H, dd), 4.87(1H, dd), 5.80(1H, s), 6.89(4H, m), 7.16(1H, m), 7.42(5H, m). 실측치: C,66.08; H,5.94; N,9.64; C30H30N4O50.5EtOAc 0.5H2O는 C,66.25; H,6.04; N,9.66%를 필요로 한다.
실시예 6
4-아미노-2-[4-(푸란-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
표제 화합물을 실시예 5(d)의 화합물 및 2-푸란카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 표제 화합물(74%)를 포움으로서 수득하였다. Rf0.30(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 459(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.41 내지 4.05(2H, b), 3.52(3H, s), 3.73(4H, m), 3.90(4H, m), 4.00(3H, s), 4.35(1H, dd), 4.50(1H, dd), 4.87(1H, dd), 5.80(1H, s), 6.89(4H, m), 7.16(1H, m), 7.42(5H, m). 실측치: C,65.03; H,5.92; N,11.03; C30H30N4O50.4EtOAc H2O는 C,64.73; H,6.10; N,10.94%를 필요로 한다.
실시예 7
(R/S)-4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로푸란-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 5(d)의 화합물 및 (R/S)-테트라히드로푸란-2-카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(95/4.5/0.5, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물(53%)을 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 463(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.82 내지 2.05(3H, m), 2.35(1H, m), 3.20 내지 4.00(12H, m), 3.48(3H, s), 4.00(3H, s), 4.63(1H, m), 5.78(1H, s), 7.10(1H, s), 7.35 내지 7.48(5H, m). 실측치: C,65.57; H,6.51; N,11.60; C26H30N4O40.2CH2Cl2는 C,65.62; H,6.39; N,11.68%를 필요로 한다.
실시예 8
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(푸란-2-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴놀린
(a) 1-아세틸-4-(3급-부틸옥시카보닐)-1,4-디아제판
부제 화합물을, 4-모폴린카보닐 클로라이드 대신 염화아세틸을 사용하여 중간체 1 및 2의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(82%)를 황색 오일로서 수득하였다. Rf0.28(CH2Cl2/MeOH95/5, v/v). MS m/z 243(MH+).
(b) 6-{1-[4-(3급-부틸옥시카보닐-1,4-디아제판-1-일}에틸리덴아미노}-3,4-디메톡시-2-페닐벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 3(f)의 화합물 및 단계 (a)의 생성물로부터 실시예 1(c)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(41%)을 연한 황색 포움으로서 수득하였다. Rf0.21(CH2Cl2/MeOH97.5/2.5, v/v). MS m/z 479(MH+).
(c) 4-아미노-2-[4-(3급-부틸옥시카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 1(d)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(63%)을 연한 오렌지색 포움으로서 수득하였다. Rf0.51(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 479(MH+).
(d) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(1,4-디아제판-1-일)-5-페닐퀴놀린
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 5(d)의 방법에 의해 제조하였다. 다량의 부제 화합물을 연한 오렌지색 포움으로서 수득하였다. Rf0.07(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 379(MH+).
(e) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(푸란-2-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴놀린
표제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 2-푸란카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc내에서 슬러리화함으로써 정제하여 백색 포움으로서 표제 화합물(72%)을 수득하였다. Rf0.58(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 473(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.10(2H, m), 3.50(3H, s), 3.74(4H, m), 3.81(2H, m), 4.00(8H, m), 5.71(1H, s), 6.45(1H, s), 7.01(1H, bs), 7.65(1H, bs), 7.44(5H, m). 실측치: C,67.57; H,5.90; N,11.63; C27H28N4O40.5H2O는 C,67.34; H,6.07; N,11.63%를 필요로 한다.
실시예 9
4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로피란-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 5(d)의 화합물 및 테트라히드로피란-2-카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(90/10, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물(44%)을 수득하였다. Rf0.41(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 491(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.74(1H, m), 1.84 내지 2.15(3H, m), 2.68(1H, m), 3.21(1H, m), 3.50(8H, m), 3.80(7H, m), 4.01(5H, m), 5.68(1H, s), 7.65(1H, bs), 7.21 내지 7.55(6H, m). 실측치: C,66.97; H,7.09; N,10.77; C28H34N4O40.75H2O는 C,66.71; H,7.10; N,11.11%를 필요로 한다.
실시예 10
4-아미노-5-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
(a) 6-아미노-3,4-디메톡시-2-요오도벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 3(d)로부터 실시예 2(b)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(81%)을 무색 오일로서 수득하였다. Rf0.55(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 322(MNH4 +).
(b) 3,4-디메톡시-2-요오도-6-{1-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 중간체 4로부터 실시예 1(c)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 정제하여 무색 고형물로서 부제 화합물(87%)을 수득하였다. Rf0.15(CH2Cl2). MS m/z 542(MH+). 실측치: C,46.00; H,5.17; N,12.44; C21H28N5O4I 0.1CH2Cl2는 C,46.08; H,5.17; N,12.74%를 필요로 한다.
(c) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-요오도-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
THF/DMPU(5/1, v/v)내에서 반응시키는 것을 제외하고, 부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 1(d)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 정제하였다. 부제 화합물(65%)을 담갈색 고형물로서 수득하였다. Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 542(MH+). 실측치: C,45.71; H,5.26; N,12.44; C21H28N5O4I 0.25CH2Cl2는 C,45.37; H,5.07; N,12.46%를 필요로 한다.
(d) 4-아미노-5-(4-클로로페닐)-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 단계 (c)의 생성물 및 4-클로로페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 정제하였다. 표제 화합물(40%)을 연한 황색 포움으로서 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 526, 528(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.15(4H, m), 3.35(2H, m), 3.50(3H, s), 3.53 내지 3.68(6H, m), 3.74(2H, m), 3.97(5H, m), 4.32(2H, bs), 5.71(1H, s), 7.29(2H, d), 7.45(2H, d), 7.69(1H, bs). 실측치: C,57.34; H,5.71; N,10.97; C27H32N5O4Cl 0.67CH2Cl2는 C,57.02; H,5.76; N,12.02%를 필요로 한다.
실시예 11
4-아미노-5-(3,5-디클로로페닐)-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 10(c)의 화합물 및 3,5-디클로로페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 표제 화합물(24%)을 연한 백색 포움으로서 수득하였다. Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 560, 562, 564(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.15(4H, m), 3.35(2H, m), 3.55(3H, s), 3.65(6H, m), 3.74(2H, m), 3.99(7H, m), 5.76(1H, s), 7.10 내지 7.55(3H, m), 7.45(1H, s). 실측치: C,54.04; H,5.31; N,10.70; C27H32N5O4Cl20.6CH2Cl20.6MeOH는 C,53.64; H,5.49; N,11.10%를 필요로 한다.
실시예 12
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(4-메톡시페닐)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 10(c)의 화합물 및 4-메톡시페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 표제 화합물(30%)을 연한 황색 포움으로서 수득하였다. Rf0.20(CH2Cl2/MeOH9/1, v/v). MS m/z 522(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.16(4H, m), 3.35(2H, m), 3.50(3H, s), 3.53 내지 3.80(8H, m), 3.80 내지 4.13(4H, m), 3.90(6H, s), 5.71(1H, bs), 7.00(2H, d), 7.06(1H, bs), 7.31(2H, d). 실측치: C,61.75; H,6.63; N,12.34; C28H35N5O50.2CH2Cl20.7H2O는 C,61.45; H,6.73; N,12.71%를 필요로 한다.
실시예 13
4-아미노-5-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 10(c)의 화합물 및 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 표제 화합물(24%)을 연한 황색 포움으로서 수득하였다. Rf0.50(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 628(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.16(4H, m), 3.35(2H, m), 3.48(3H, s), 3.61(6H, m), 3.77(2H, m), 4.00(7H, m), 5.80(1H, s), 7.10(1H, bs), 7.84(2H, s), 7.95(1H, s). 실측치: C,53.51; H,5.06; N,10.03; C29H31N5O4F60.4CH2Cl20.3MeOH는 C,53.10; H,4.92; N,10.43%를 필요로 한다.
실시예 14
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-[(4-트리플루오로메틸)페닐]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 10(c)의 화합물 및 4-(트리플루오로메틸)페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 표제 화합물(10%)을 연한 황색 포움으로서 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 560(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.03 내지 4.13(2H, b), 3.13(4H, m), 3.34(2H, m), 3.48(3H, s), 3.65(6H, m), 3.76(2H, m), 4.03(5H, m), 5.74(1H, s), 7.16(1H, bs), 7.50(2H, d), 7.71(2H, d). 실측치: C,56.46; H,5.78; N,11.43; C28H32N5O4F30.5CH2Cl2는 C,56.85; H,5.52; N,11.63%를 필요로 한다.
실시예 15
4-아미노-5-(3-클로로페닐)-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴놀린
표제 화합물을 실시예 10(c)의 화합물 및 3-클로로페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 적정하였다. 표제 화합물(43%)을 무색 포움으로서 수득하였다. Rf0.34(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v); MS m/z 526, 528(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.15(4H, m), 3.35(2H, m), 3.52(3H, s), 3.40 내지 3.80(8H, m), 3.99(7H, m), 5.77(1H, s), 7.10 내지 7.50(4H, m), 7.23(1H, s). 실측치: C,59.82; H,6.58; N,11.96; C27H32N5O4Cl 0.25CH2Cl20.5에테르는 C,60.11; H,6.47; N,11.99%를 필요로 한다.
실시예 16
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴나졸린
(a) 2,4-디클로로-6,7-디메톡시-5-니트로퀴나졸린
0℃에서 아세토니트릴(550mL)내의 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린의 현탁액(30.0g, 0.12몰)에 15분에 걸쳐 니트로늄 테트타플루오로보레이트(25.9g, 0.19몰)를 적가하였다. 반응물을 0.75시간 동안 교반한 후, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 고형물을 포화 수성 중탄산나트륨과 EtOAc의 혼합물내에서 현탁하고, 고형물을 여과시키고, CH2Cl2내에 용해시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 연한 황색 고형물로서 부제 화합물(27g)을 수득하였다. 여액의 유기층을 분리하고, H2O로 1회 및 포화 염수로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 실리카의 패드를 통해 여과시킴으로써 추가 물질을 수득하였다. 후속적으로 감압하에서 증발시키고, EtOAc로 연마하고, 여과시켜 연한 황색 고형물로서 부제 화합물(3.9g, 총 수율 88%)을 수득하였다. Rf0.24(에테르/헥산 1/1, v/v).
(b) 2,4-디히드록시-6,7-디메톡시-5-니트로퀴나졸린
단계 (a)의 생성물(27.3g, 90밀리몰)을 빙초산(150mL)과 H2O(5mL)의 혼합물내에서 현탁하고, 추가로 H2O의 분획(5mL)을 첨가하고 연속적으로 가열한 후, 반응 혼합물을 0.5시간 동안 150℃로 가열하였다. 총 1.5시간 동안 가열한 후, H2O의 3번째 분획(5mL)을 첨가하고 추가로 0.5시간 동안 계속적으로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 냉각하고, 고형물을 여과하고, 에테르로 세척하고, 80℃에 진공에서 건조시켜 연한 황색 고형물로서 부제 화합물(22.2g, 93%)을 수득하였다. Rf0.38(EtOAc/MeOH 95/5, v/v); MS m/z 285(MNH4 +).
(c) 5-아미노-2,4-디히드록시-6,7-디메톡시퀴나졸린
단계 (b)의 생성물(35.0g, 0.13몰)과 탄소상의 10%의 팔라듐(4.0g)의 혼합물을 빙초산(200mL)내에서 현탁하고, 2.5일 동안 50psi(3.4atm) 및 50℃에서 수소화시켰다. 이어, 반응물을 냉각시키고, MeOH/CH2Cl2(1/1, v/v, 1L)내에 현탁하고 여과시켰다. 잔여물을 속슬렛 추출기(soxhlet apparatus)로 옮기고 3일 동안 MeOH로 계속적으로 추출하였다. 회색 고형물을 증발시킨 후, 2N의 NaOH내에 용해시키고, 실리카의 패드를 통해 여과시키고, H2O로 세척하였다. 이어, 여액을 농축된 HCl로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과시키고, H2O 및 아세톤으로 연속적으로 세척함으로써 단리한 후, 60℃에 진공하에서 건조시켜 백색 고형물로서 부제 화합물(22.7g, 73%)을 수득하였다. Rf0.42(EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 238(MH+).
(d) 2,4-디히드록시-6,7-디메톡시-5-요오도퀴나졸린
-10℃에서 농축된 HCl(10mL)내의 단계 (c)의 생성물의 현탁액(5.5g, 23.2밀리몰)에 H2O(10mL)을 첨가한 후, 질산나트륨의 수용액(2.4g, 10mL중 34.8밀리몰)을 첨가하고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 생성된 황색 디아조늄염을 요오드화 칼륨의 용액(40.0g, 0.23몰)에 조심스럽게 첨가하고, H2O(100mL)내의 요오드화 구리(I)(4.4g, 23밀리몰)를 90℃로 가열하고, 첨가를 종결시킨 후, 가스 방출이 중단될 때까지 가열을 계속하였다. 이어, 혼합물을 냉각하고, 여과시키고, 고형 잔여물을 H2O 및 수성 소듐 티오설페이트로 연속적으로 세척하였다. 조생성물을 먼저 EtOAc/MeOH(95/5, v/v)로, 이어 EtOAc/MeOH/AcOH(95/5/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 MeOH내에 현탁되는 고형물을 수득하고, 이를 여과시켜 단계 (b)의 화합물(0.4g)로 혼합된 황색/오렌지색 고형물로서 부제 화합물(2.2g, 27%)을 수득하였다. Rf0.16(CH2Cl2/MeOH95/5, v/v). MS m/z 366(MNH4 +).
(e) 2,4-디히드록시-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
부제 화합물을 단계 (d)의 생성물(5.7/1인 화합물들의 혼합물, w/w) 및 페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 단계 (b)의 화합물로 오염(5%, w/w)된 오렌지색 분말로서 부제 화합물(95%)을 수득하였다. Rf0.16(CH2Cl2/MeOH95/5, v/v). MS m/z 299(MH+).
(f) 2,4-디클로로-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
단계 (e)에서 생성된 혼합물(95/5, w/w, 1.75g, 5.6밀리몰의 단계 (e)의 부제 화합물)을 POCl3(10mL, 16.5g, 109밀리몰)내에서 현탁하고, 혼합물을 N,N-디메틸아닐린(1.86mL, 1.79g, 14.7밀리몰)으로 처리하고, 1.5시간 동안 환류하면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 과량의 POCl3를 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 톨루엔으로 2회 공비한 후, EtOAc과 H2O사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, H2O로 3회, 포화 염수로 1회 연속적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카의 패드를 통해 여과시키고, EtOAc로 세척하여 증발시면서 황색 검으로서 부제 화합물을 수득하였다. Rf0.83(EtOAc).
(g) 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
단계 (f)의 생성물을 MeOH내의 암모니아의 포화 용액내에서 현탁시키고, 존재하는 모든 고형물이 용해될 때까지 CH2Cl2를 첨가한 후, 반응물을 3시간 동안 N2하에서 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온에서 추가로 2.5일 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 고형물을 MeOH내에서 형탁시키고, 여과시키고, 에테르로 세척한 후, 60℃에서 진공하에 건조시킴으로써 분리하였다. 이로써 백색 고형물로서 부제 화합물(1.12g, 단계 (e)의 생성물로부터 65%)을 수득하였다. Rf0.39(EtOAc). MS m/z 316, 318(MH+).
(h) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴나졸린
n-BuOH(10mL)내의 단계 (g)의 생성물의 용액(200mg, 0.63밀리몰)에 중간체 3(250mg, 1.0밀리몰) 및 트리에틸아민(0.22mL, 160mg, 1.58밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 18시간 동안 N2하에서 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 2N의 NaOH사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 조생성물을 EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 최소 체적의 EtOAc내에 현탁시키고, 60℃에 진공하에서 여과시키고 건조시켜 백색 고형물로서 표제 화합물(180mg, 58%)을 수득하였다. Rf0.40(EtOAc/MeOH95/5, v/v). MS m/z 493(MH+).1H NMR(CDCl3) δ:2.00(2H, m), 3.16(4H, m), 3.35(2H, m), 3.48(3H, s), 3.52(2H, m), 3.65(4H, m), 3.84(2H, m), 3.94(2H, m), 3.97(3H, s), 4.52(2H, bs), 6.92(1H, s), 7.35(2H, m), 7.40 내지 7.52(3H, m). 실측치 C,62.82; H,6.52; M,16.70; C26H32N6O40.25H2O는 C,62.85; H,6.59; N,16.91%를 필요로 한다.
4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린[단계 (g)의 화합물]으로의 다른 생성 경로
(Aa) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-히드록시-5-페닐퀴나졸린
트리플루오로아세트산(8.1mL, 0.10몰)을 CH2Cl2(200mL)내의 실시예 3(f)의 화합물(12.9g, 0.051몰) 및 시안화나트륨(6.6g, 0.10몰)의 교반된 용액에 적가하고, 반응물을 18시간 동안 N2하에 실온에서 교반하면서 방치하였고, 이후 오렌지색 침전물이 형성되었다. 고형물을 여과시키고, 헥산으로 세척하고, 흡입 건조함으로써 단리한 후, 2N의 수성 NaOH(250mL)와 MeOH(250mL)의 혼합물과 합쳤다. 혼합물을 고형물이 용해될 때까지 스팀욕에서 가열하고, 냉각시킨 후, 용액을 농축된 HCl로 산성화시키고, 용해가 완결될 때까지 스팀욕에서 가온하였다. 용액을 냉각하고 K2CO3로 중화시키고, 침전된 고형물을 여과시키고, H2O, MeOH, CH2Cl2및 최종 에테르로 세척함으로써 분리시켜 무색 고형물로서 부제 화합물(12.4g, 82%)을 수득하였다. MS m/z 298(MH+).
(Ab) 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-2-히드록시-5-페닐퀴나졸린
DMF(6.4mL, 0.083몰)를 POCl3(19.3mL, 0.21몰)에 적가하였다. 혼합물을 한번 냉각시키면, 단계 (Aa)의 생성물(12.34g, 0.042몰)을 첨가하고, 온도를 3시간 동안 90℃에 유지시킨 후 18시간 동안 실온에서 교반하고, 이후 반응을 얼음으로 조심스럽게 급냉시켰다. 이어, 반응물을 과량의 2N의 NaOH로 염기화시키고, 온도를 60℃로 상승시키고, 이를 1시간 동안 유지하였다. 이어, 반응 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과함으로써 분리하고, 60℃에 진공하에서 건조시켜 회백색 고형물로서 부제 화합물(10.2g, 78%)을 수득하였다.
실시예 17
4-아미노-6,7-디메톡시-2-{4-[1-(3S,4S-디히드록시피롤리딘)카보닐]-1,4-디아제판-1-일}-5-페닐퀴나졸린 히드로클로라이드
(a) N-벤질-3S,4S-비스(3급-부틸디메틸실옥시)피롤리딘
부제 화합물을 아라카와(Arakawa) 등의 문헌(Chem. Pharm. Bull., 39, 2219(1991)의 방법에 의해 제조하였다.
(b) 1-{1-(3S,4S-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘)카보닐}-1,4-디아제판
톨루엔(150mL)내의 단계 (a)의 생성물(12.0g, 28밀리몰)의 교반된 용액에 톨루엔(1.93M, 18mL, 34밀리몰)내의 포스젠의 용액을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 6시간 동안 환류하면서 가열한 후, 용매를 감압하에서 제거하고 잔여물을 THF(200mL)내에서 재용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시킨 후, THF(100mL)내의 호모피페라진의 용액(15.0g, 150밀리몰)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 60℃로 가열하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 CH2Cl2(200mL)과 H2O(100mL)사이에 분배하였다. 유기층을 포화 염수(50mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 조생성물을 먼저 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5, v/v)로, 이어 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(92/7/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여, 정치시 서서히 결정화되는 오일로서 부제 화합물(7.64g, 60%)을 수득하였다. Rf0.2(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 459(MH+).
(c) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-{4-[1-(3S,4S-디히드록시피롤리딘)카보닐]-1,4-디아제판-1-일}-5-페닐퀴나졸린 히드로클로라이드
n-BuOH(10mL)내의 실시예 16(g)의 화합물(200mg, 0.63밀리몰)과 트리에틸아민(0.22mL, 1.7밀리몰)의 용액에 단계 (b)의 생성물(350mg, 0.76밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 N2하에서 100℃로 가열하였다. 이어, 반응물을 냉각하고, 감압하에서 증발시키고, HCl을 20분 동안 CH2Cl2내의 잔여물의 용액을 통해 버블링시켰다. 이어, 반응 혼합물을 감압하에서 증발시키고, EtOAc와 H2O사이에 분배하고, 수성층을 EtOAc로 반복적으로 추출하였다. 이어, 수성층을 2N의 NaOH로 염기성화시키고, CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 검을 수득하고, 이를 에테르성 HCl로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과시키고, 에테르로 세척하여 백색 포움으로서 표제 화합물(210mg, 61%)을 수득하였다. Rf0.1(CH2Cl2/MeOH95/5, v/v). MS m/z 509(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.58 내지 2.23(2H, bm), 3.03 내지 4.35(2H, bm), 3.23(4H, m), 3.48(3H, s), 3.52(3H, m), 3.71(4H, m), 4.02(3H, s), 4.11(4H, m), 5.16(1H, bs), 7.32(2H, m), 7.52(3H, m), 8.45(1H, s), 12.59(1H, bs). 실측치 C,55.42; H,6.32; N,13.90; C26H32N6O5HCl H2O 0.5EtOAc는 C,55.40; H,6.48; N,13.84%를 필요로 한다.
실시예 18
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(3-디히드록시아제티딘-1-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴나졸린 히드로클로라이드
n-BuOH내의 실시예 16(g)의 화합물(205mg, 0.65밀리몰)의 현탁액을 호모피페라진(1.3g, 13.0밀리몰)으로 처리하고, 반응물을 18시간 동안 N2하에서 환류시키면서 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 2N의 NaOH사이에 분배하고, 유기층을 분리시키고 H2O로 5회 세척한 후, 감압하에서 증발시키고, 톨루엔과 3회 공비시켜 포움(280mg)을 수득하였다. 이를 CH2Cl2(50mL)내에서 용해시키고, 트리에틸아민(0.11mL, 0.78밀리몰)을 첨가하고, 용액을 2시간 동안 4Å의 분자체로 교반한 후, 1시간에 걸쳐 -5℃에서 CH2Cl2(10mL)내의 트리포스겐의 용액(68.0mg, 0.23밀리몰)에 적가하였다. 이어, 이를 THF내의 2-아제티딘올의 균질한 현탁액[차테르지(Chatterjee) 등의 문헌"J. Chem. Soc. Chem. Commun., 93(1968)"의 방법에 따라 제조됨](142mg, 1.3밀리몰) 및 트리에틸아민(0.32mL, 2.3밀리몰)으로 처리하고, 2시간 동안 4Å의 분자체를 사용하여 미리 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 연속적으로 질소하에 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2와 1N의 NaOH사이에 분배시키고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 초기에 EtOAc/MeOH(95/5, v/v)로 용출시킨 후, CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에탄올성 HCl로 처리함으로써 백색 포움으로서 표제 화합물(153mg, 46%)을 수득하였다. MS m/z 479(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.61, 1.84(2H, 2m), 3.10(1H, m), 3.18 내지 3.40(3H, m), 3.40 내지 3.73(4H, m), 3.55(3H, s), 3.90(3H, bm), 4.10(3H, s), 4.35(2H, bm), 5.03(0.5H, bm), 5.21(1H, bs), 5.26(0.5H, bm), 5.66(0.5H, bm), 6.58(0.5H, bm), 7.40(2H, m), 7.55(3H, m), 8.50(1H, bs), 12.97(1H, bs). 실측치 C,53.94; H,6.40; N,14.06; C25H30N6O4HCl 0.4에테르 2.5H2O는 C,54.14; H,6.78; N,14.25%를 필요로 한다.
실시예 19
4-아미노-2-[4-(1,4-벤조디옥산-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
(a) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-(1,4-피페라진-1-일)퀴나졸린
n-BuOH(10mL)내의 실시예 16(g)의 화합물(420mg, 1.3밀리몰)의 교반된 현탁액에 피페라진(2.29g, 27밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 3시간 동안 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc와 2N의 NaOH사이에 분배하고, 유기층을 H2O로 2회 및 포화 염수로 1회 연속적으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 톨루엔과 1회 공비시킨 후, CH2Cl2과 2회 공비시켜 포움으로서 부제 화합물(455mg, 94%)을 수득하였다. Rf0.4(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 366(MH+).
(b) (R/S)-4-아미노-2-{4-(1,4-벤조디옥산-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일}-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (a)의 화합물 및 (R/S)-1,4-벤조디옥산-2-카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 표제 화합물(61%)을 포움으로서 수득하였다. Rf0.69(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 528(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.42 내지 4.16(8H, b), 3.48(3H, s), 4.00(3H, s), 4.35(1H, dd), 4.48(1H, dd), 4.87(1H, dd), 5.80(1H, s), 6.89(4H, m), 6.97(1H, s), 7.16(1H, m), 7.39(2H, m), 7.50(3H, m). 실측치 C,64.31; H,5.58; N,12.61; C29H29N5O50.2EtOAc 0.5H2O는 C,64.54; H,5.70; N,12.63%를 필요로 한다.
실시예 20
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴나졸린
(a)2,4-디클로로-6,7-디메톡시-5-요오도퀴나졸린
부제 화합물을 실시예 16(d)로부터 실시예 16(f)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 고형물(2,4,5-트리클로로퀴나졸린로 오염된)로서 수득하였다. Rf0.16(헥산/EtOAc 4/1, v/v).
(b) 4-아미노-2-클로로-6,7-디메톡시-5-요오도퀴나졸린
본 물질을 단계 (a)의 혼합된 생성물로부터 실시예 16(g)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(실시예 16(d)의 화합물로부터 61%)을 황색 고형물(5-클로로 유사체가 함유되어 있다)로서 수득하였다. Rf0.11(헥산/EtOAc 4/1, v/v). MS m/z 366(MH+).
(c) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-요오도-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴나졸린
본 물질을 단계 (b)의 생성물(3/2인 혼합물, w/w) 및 중간체 3으로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 초기에 헥산으로 용출시킨 후, EtOAc/헥산(1/1, v/v)으로 용출시키면서 실리카상에서 정제하였다. 부제 화합물(단계 (b)의 화합물을 기준으로 28%)을 오렌지색 포움(5-클로로 유사체가 함유되어 있다)으로서 수득하였다. Rf0.41(EtOAc). MS m/z 543(MH+).
(d) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-(4-플루오로페닐)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴나졸린
본 물질을 단계 (c)의 생성물(1.2/1인 혼합물, w/w) 및 4-플루오로페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 초기에 헥산/EtOAc(4/1, v/v)으로 용출시킨 후, EtOAc로 용출시키면서 실리카상에서 정제하였다. 표제 화합물(단계 (c)의 화합물을 기준으로 63%)을 백색 포움으로서 수득하였다. Rf0.18(EtOAc). MS m/z 511(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.00(2H, m), 3.14(4H, m), 3.35(2H, m), 3.48(3H, s), 3.55(2H, m), 3.66(4H, m), 3.84(2H, m), 3.94(2H, m), 3.97(3H, s), 4.52(2H, bs), 6.90(1H, bs), 7.16(2H, m), 7.32(2H, m). 실측치: C,60.91; H,6.32; N,15.73; C26H31N6O4F 0.2EtOAc는 C,60.90; H,6.17; N,15.91%를 필요로 한다.
실시예 21
4-아미노-6,7-디메톡시-2-{1-[4-(4-모폴린카보닐)피페리딘}-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 16(g)의 화합물 및 4-(4-모폴린카보닐)피페리딘(미국 특허 제 4,022,791 호를 참고)으로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 CH2Cl2/EtOH/0.88NH3(96/3.5/0.5, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. EtOAc로부터 재결정화시켜 무색 고형물로서 표제 화합물(25%)을 수득하였다. Rf0.10(CH2Cl2/MeOH/0.88NH396/3.5/0.5, v/v). MS m/z 478(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.75 내지 1.95(4H, m), 2.70(1H, m), 2.90(2H, m), 3.50(3H, s), 3.55 내지 3.75(8H, m), 4.00(3H, s), 4.60(2H, m), 6.95(1H, bs), 7.40(2H, m), 7.50(3H, m). 실측치 C,65.34; H,6.56; N,14.55; C26H31N5O4는 C,65.39; H,6.54; N,14.66%를 필요로 한다.
실시예 22
4-아미노-2-{4-[1-(3S,4S-디히드록시피롤리딘)카보닐)]-1,4-디아제판-1-일}-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
(a) 6-{1-[(4-벤질)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}-3,4-디메톡시-2-페닐벤조니트릴
부제 화합물을 실시예 3(f)의 화합물 및 1-아세틸-4-벤질-1,4-디아제판[수톤(Sutton)의 문헌 "J. Med. Chem., 13, 1026(1970)"]으로부터 실시예 1(c)의 방법에 의해 제조하여 오렌지색 유리로서 부제 화합물(83%)을 수득하였다. Rf0.36(CH2Cl2/MeOH95/5, v/v). MS m/z 469(MH+).
(b) 4-아미노-2-(4-벤질-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
디메톡시에탄(10mL)내의 단계 (a)의 생성물(440mg, 0.94밀리몰)의 용액을 포타슘 3급-부톡사이드(316mg, 2.82밀리몰)로 처리하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각된 후, 혼합물을 EtOAc와 H2O사이에 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 감압하에서 증발시켜 오일을 수득하였다. MeOH로 연마하고 여과시켜 연한 분홍색 고형물로서 부제 화합물(300mg, 68%)을 수득하였다. Rf0.39(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v).1H NMR(CDCl3) δ: 1.95(2H, m), 2.65(2H, m), 2.8(2H, m), 3.5(3H, s), 3.65(3H, s), 3.7 내지 3.9(6H, m), 4.00(3H, s), 5.7(1H, s), 7.1(1H, bs), 7.2 내지 7.35(5H, m), 7.4(5H, m).
(c) 4-아미노-2-(1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
EtOH(30mL)내의 단계 (b)의 생성물(700mg, 0.5밀리몰), 수산화팔라듐(20%w/w, 140mg) 및 아세트산(0.17mL, 3.0밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 345kPa(50psi) 및 실온에서 수소화시켰다. 반응물을 아르보셀(Arbocel, 상표명)을 통해 여과시키고, 여액을 감압하에서 증발시켜 담황색 고형물로서 부제 화합물(487mg, 86%)을 수득하였다. Rf0.10(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v).1H NMR(CDCl3) δ: 1.95(2H, m), 2.85(2H, m), 3.05(2H, m), 3.50(3H, s), 3.75 내지 3.85(6H, m), 4.0(3H, s), 5.7(1H, s), 7.15(1H, s), 7.45(5H, m).
(d) 4-아미노-2-(4-클로로카보닐-1,4-디아제판-1-일)-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
-10℃에서 CH2Cl2(10mL)내의 트리포스겐의 용액(128mg, 0.43밀리몰)에 1시간에 걸쳐 CH2Cl2(20mL)내의 단계 (c)의 생성물(442mg, 1.17밀리몰) 및 트리에틸아민(0.195mL, 142mg, 1.4밀리몰)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가로 1시간 동안 -10℃에서 교반한 후, 감압하에서 증발시켜 추가적인 처리없이 사용되는 갈색 포움으로서 부제 화합물(514mg, 100%)을 수득하였다.
(e) 4-아미노-2-{4-[1-(3S,4S-디히드록시피롤리딘)카보닐)]-1,4-디아제판-1-일}-6,7-디메톡시-5-페닐퀴놀린
THF(20mL)내의 단계 (d)의 생성물(257mg, 0.58밀리몰), 3S,4S-비스(3급-부틸디메틸실릴옥시)피롤리딘[나겔(Nagel)의 문헌 "Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23, 435(1984)"](213mg, 0.64밀리몰) 및 트리에틸아민(0.098mL, 71mg, 0.7밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 냉각된 후, 혼합물을 EtOAc와 포화 탄산수소나트륨 수용액사이에 분배하였다. 수성층을 다시 EtOAc로 세척하고, 최종적으로 CH2Cl2로 세척하였다. 합쳐진 유기물을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 조생성물을 CH2Cl2중 3 내지 7%의 MeOH의 구배 용출물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 정제된 물질을 HCl의 메탄올성 용액[염화아세틸(0.07mL)을 MeOH(3mL)에 조심스럽게 첨가함으로써 제조됨]으로 처리하고, 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 수성 포화 NaHCO3로 염기화시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2로 추출하여, 추출물을 감압하에 증발시키고, 조생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(92/7/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 무색 고형물로서 표제 화합물(30mg, 10%)을 수득하였다. Rf0.25(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 508(MH+).1H NMR(d3-DMSO) δ: 1.87(2H, m), 3.12(2H, m), 3.34(3H, s), 3.4(2H, m), 3.52(3H, m), 3.68 내지 3.9(8H, m), 4.6(2H, bs), 4.87(2H, m), 5.85(1H, s), 6.93(1H, s), 7.3(2H, m), 7.45(3H, m).
실시예 23
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-플루오로피페리딘카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴놀린
THF(20mL)내의 단계 22(d)의 생성물(257mg, 0.58밀리몰), 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드[문헌 "J. Org. Chem. 44, 771(1979)"](90mg, 0.64밀리몰) 및 트리에틸아민(0.18mL, 1.29밀리몰)의 혼합물을 18시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고 감압하에 증발시킨 후, EtOAc와 포화 수성 중탄산나트륨사이 분배하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. CH2Cl2중 3 내지 7%의 MeOH의 구배 용출물로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 포움으로서 표제 화합물(102mg, 35%)을 수득하였다. Rf0.31(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 508(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.75 내지 1.95(4H, m), 2.05(2H, m), 3.1(2H, m), 3.35(4H, m), 3.45 내지 4.05(12H, m), 4.70 내지 4.85(1H, m), 5.70(1H, s), 7.1(1H, bs), 7.45(5H, m). 실측치 C,64.54; H,6.76; N,12.59; C28H34N5O3F 0.5EtOAc 0.5H2O는 C,64.27; H,7.01; N,12.49%를 필요로 한다.
실시예 24
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(4-모폴린설포닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐퀴나졸린
(a) 1-(3급-부틸옥시카보닐)-4-{4-모폴린설포닐}-1,4-디아제판
부제 화합물을 중간체 1 및 4-모폴린설포닐 클로라이드[레핀(Repine) 등의 문헌 "J. Med. Chem., 34, 1935(1991)"]으로부터 중간체 2의 방법에 의해 제조하였다. 반응 혼합물을 CH2Cl2와 1N의 NaOH사이에 분배하였다. 유기층을 1N의 HCl로 다시 세척하고, 이어 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 초기에 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(98/1.25/0.25, v/v)로 용출시킨 후, CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 검으로서 부제 화합물(53%)을 수득하였다. Rf0.44(CH2Cl2/MeOH/0.88NH396/3.5/0.5, v/v). MS m/z 350(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.4(9H, s), 1.9(2H, m), 3.17(4H, m), 3.22(2H, m), 3.4(2H, m), 3.5(2H, m), 3.73(6H, m).
(b) 1-(4-모폴린설포닐)-1,4-디아제판 히드로클로라이드
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 중간체 3의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(97%)을 백색 고형물로서 수득하였다. Rf0.09(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 250(MH+). NMR(d6-DMSO) δ: 2.1(2H, m), 3.1(4H, m), 3.4(4H, m), 3.62(8H, m), 9.2(2H, b).
(c) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(모폴린설포닐)-1,4-디아제판-1-일]}-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 혼합물을 CH2Cl2내의 3%의 MeOH로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하였다. 감압하에 증발시키고 EtOAc/헥산으로부터 재결정화시켜 무색 고형물로서 표제 화합물(33%)을 수득하였다. Rf0.27(CH2Cl2/MeOH95/5 v/v). MS m/z 529(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.03(2H, m), 3.08(4H, m), 3.37(2H, m), 3.47(3H, s), 3.53(2H, m), 3.63(4H, m), 3.9(2H, m), 3.95(2H, m), 3.98(3H, s), 4.56(2H, s), 6.9(1H, s), 7.37(2H, m), 7.44(3H, m). 실측치 C,56.23; H,6.06; N,15.56; C25H32N6O5S 0.5H2O는 C,56.42; H,6.14; N,15.79%를 필요로 한다.
실시예 25
4-아미노-2-[7-아미노설포닐-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
n-BuOH(10mL)와 DMA(3mL)의 혼합물내의 실시예 16(g)의 화합물(500mg, 1.6밀리몰) 및 트리에틸아민(0.66mL, 4.8밀리몰)을 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 히드로클로라이드[알 지 펜드레톤(R. G. Pendleton) 등의 문헌 "The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 208, 24, 1979"](597mg, 2.4밀리몰)를 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 N2하에 100℃로 가열하였다. 이어, 반응물을 냉각하고, 2N의 수성 NaOH와 EtOAc사이에 분배하고, 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 에테르/헥산으로 적정하고, 생성된 고형물을 여과시킴으로써 단리하여 담황색 고형물로서 표제 화합물(360mg, 46%)을 수득하였다. Rf0.62(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 492(MH+).1H NMR(D6-DMSO) δ: 2.87(2H, dd), 3.37(3H, s), 3.90(3H, s), 4.00(2H, dd), 4.94(2H, s), 6.90(1H, s), 7.20 내지 7.40(6H, m), 7.45 내지 7.65(6H, m). 실측치 C,60.47; H,5.39; N,13.72; C25H25N5O4S 0.3H2O는 C,60.42; H,5.19; N,14.09%를 필요로 한다.
실시예 26
4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-(3-피리딘메틸아미노)퀴나졸린
n-BuOH(10mL)와 DMA(2mL)의 혼합물내의 실시예 16(g)의 화합물(300mg, 0.95밀리몰) 및 트리에틸아민(0.60mL, 5.7밀리몰)의 용액에 3-(아미노메틸)피리딘을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 N2하에 100℃로 가열한 후, DMA(2mL)의 추가적인 분획을 첨가하고 다음날 계속적으로 가열하였다. 이어, 반응물을 냉각하고, H2O와 CH2Cl2사이에 분배하고, 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 무색 포움으로서 표제 화합물(65mg, 18%)을 수득하였다. Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 388(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.45(2H, dd), 3.97(3H, s), 4.65(2H, bs), 4.71(2H, bs), 5.40(1H, bs), 6.94(1H, s), 7.15 내지 7.30(2H, m), 7.39(2H, m), 7.50(3H, m), 7.71(1H, d), 8.50(1H, d), 8.61(1H, s). 실측치 C,65.48; H,5.51; N,16.68; C22H21N5O20.1MeOH 0.25CH2Cl2는 C,65.18; H,5.36; N,17.00%를 필요로 한다.
실시예 27
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(4-플루오로페닐)-2-[4-(모폴린카보닐아미노)-1-프로판아미노]퀴놀린
N2하에 0℃에서 THF(5mL)내의 실시예 4의 화합물(150mg, 0.29밀리몰)의 용액에 시클로헥산(0.2mL, 0.3밀리몰)내의 1.5M의 리튬 디이소프로필아마이드의 용액을 첨가하고, 반응물을 실온까지 조절하고 1시간 동안 교반하였다. 이어, 이를 리튬 디이소프로필아마이드의 추가적인 분획(0.4mL, 0.6밀리몰)을 첨가하고, 2시간 후에 리튬 디이소프로필아마이드의 최종 분획(0.2mL, 0.3밀리몰)을 첨가하였다. 이어, 반응물을 추가로 3시간 동안 실온에서 교반한 후, H2O로 급냉하고, 생성물을 2N의 수성 HCl로 추출하고, 수성층을 분리하고, 중탄산나트륨으로 중화시키고, CH2Cl2로 3회 추출하고 MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 생성된 잔여물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(82mg, 58%)을 수득하였다. Rf0.17(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 484(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.95(2H, m), 3.27(2H, m), 3.37(2H, m), 3.48(3H, s), 3.55(2H, m), 3.65(4H, m), 3.90(5H, bm), 3.99(3H, s), 5.08(1H, m), 5.70(1H, s), 7.03 내지 7.23(3H, m), 7.31 내지 7.44(2H, m). 실측치 C,60.72; H,6.37; N,13.38; C25H30N5O4F 0.35에테르 0.7H2O는 C,60.73; H,6.74; N,13.41%를 필요로 한다.
실시예 28
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(3-플루오로페닐)-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1일]퀴놀린
톨루엔(9mL), 1M의 수성 Na2CO3(1.5mL) 및 EtOH(5mL)의 혼합물내의 실시예 10(b)의 화합물(200mg, 0.37밀리몰) 및 3-플루오로페닐보론산(62mg, 0.44밀리몰)의 용액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(13mg, 0.44밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 이어, 반응물을 냉각하고, EtOAc와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 갈색 잔여물을 수득하였다. 이를 1,2-디메톡시에탄내에서 용해시키고, 용액을 N2로 정화한 후, 포타슘 3급-부톡사이드(124mg, 1.1밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOH와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 진공내에서 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(96/3.5/0.5, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 포움으로서 표제 화합물(136mg, 72%)을 수득하였다. Rf0.39(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 510(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.03(2H, m), 3.16(4H, m), 3.34(2H, m), 3.50(3H, s), 3.59(2H, m), 3.65(4H, m), 3.71(2H, m), 3.80(2H, bs), 3.94(2H, m), 3.99(3H, s), 5.74(1H, s), 7.06(1H, bs), 7.10 내지 7.20(3H, m), 7.41(1H, m). 실측치 C,62.70; H,6.22; N,13.18; C27H32N5O4F 0.5H2O는 C,62.53; H,6.41; N,13.50%를 필요로 한다.
실시예 29
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-페닐퀴놀린
표제 화합물을 실시예 8(d)의 화합물 및 1-메틸피페리딘-4-카복실산[로거스(Rogers) 등의 문헌 "Molecular Pharmacology 36, 333(1989)"]으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc/디에틸아민(90/10, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물(63%)을 수득하였다. Rf0.15(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v). MS m/z 504(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.35(4H, m), 2.06(2H, m), 2.23(3H, s), 2.30(2H, m), 2.42(1H, m), 2.80 내지 2.95(2H, m), 3.50(3H, s), 3.59(2H, m), 3.78(6H, m), 3.95 내지 4.13(2H, bs), 4.00(3H, s), 5.68(1H, s), 7.13(1H, bs), 7.38(1H, m), 7.45(3H, m). 실측치 C,67.03; H,7.37; N,12.87; C29H37N5O30.5H2O 0.5EtOAc는 C,66.88; H,7.60; N,12.58%를 필요로 한다.
실시예 30
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[3-(모폴린카보닐아미노)에탄아미노]-5-페닐퀴나졸린
(a) 4-아미노-2-(3-아미노에탄아미노)-6,7-디메톡시-5-페닐-퀴나졸린
이 화합물을 촉매성 요오드화 칼륨의 존재하에서 실시예 16(g)의 화합물 및 10몰당량의 1,2-에탄디아민으로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(66%)을 무색 포움으로서 수득하였다. Rf0.42(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 340(MH+).
(b) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[3-(모폴린카보닐아미노)에탄아미노]-5-페닐퀴나졸린
N2하에 0℃에서 CH2Cl2(3mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(343mg, 1.0밀리몰)을 N-메티모폴린(0.14mL, 1.3밀리몰)으로 처리한 후, CH2Cl2(1mL)내의 4-모폴린카보닐 클로라이드의 용액(0.11mL, 1.1밀리몰)을 적가하였다. 반응물을 실온으로 조절하고, 18시간 동안 교반하였다. 이어, 반응물을 H2O로 종결하고, CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켰다. (CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 적정하여 무색 포움으로서 표제 화합물(185mg, 34%)을 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 453(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.32 내지 3.80(13H, mm), 4.00(5H, s), 5.34(3H, b), 5.94(1H, bs), 7.03(1H, bs), 7.32(2H, m), 7.55(3H, m). 실측치 C,53.68; H,6.16; N,16.45; C23H29N6O40.1에테르 CH2Cl2는 C,53.77; H,5.73; N,16.43%를 필요로 한다.
실시예 31
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(모폴린카보닐아미노)-1-N-메틸프로판아미노]-5-페닐퀴나졸린
(a) 4-아미노-2-(4-아미노-1-N-메틸프로판아미노)-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
이 화합물을 촉매성 요오드화 칼륨의 존재하에서 실시예 16(g)의 화합물 및 10몰당량의 N-메틸-1,3-프로판디아민으로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(17%)을 무색 포움으로서 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 368(MH+).
(b) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(모폴린카보닐아미노)-1-N-메틸프로판아미노]-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 4-모폴린카보닐 클로라이드로부터 실시예 30(b)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 (CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 적정하여 무색 포움으로서 표제 화합물(49%)을 수득하였다. Rf0.56(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 481(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.81(2H, m), 3.13(3H, s), 3.32(6H, m), 3.50(3H, s), 3.65(4H, m), 3.84(2H, m), 4.00(3H, s), 4.71(2H, bs), 5.65(1H, bs), 7.00(1H, bs), 7.35(2H, m), 7.48(3H, m). 실측치 C,58.84; H,6.68; N,15.69; C25H32N6O40.2에테르 0.5CH2Cl2는 C,58.72; H,6.56; N,15.63%를 필요로 한다.
실시예 32
(R,S)-4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로푸란-2-카보닐아미노)-1-N-메틸프로판아미노]퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 31(a)의 화합물 및 (R,S)-테트라히드로푸란-2-카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 (CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 적정하여 무색 포움으로서 표제 화합물(57%)을 수득하였다. Rf0.51(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 466(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.58(1H, m), 1.71 내지 1.97(3H, m), 2.23(2H, m), 2.94(1H, m), 3.16(3H, s), 3.39(1H, m), 3.50(3H, s), 3.71(1H, m), 3.84(1H, m), 3.89 내지 4.05(2H, m), 4.00(3H, s), 4.40(1H, t), 5.15(2H, b), 7.05(1H, bs), 7.40(2H, m), 7.50(3H, m), 8.39(1H, bs). 실측치 C,63.71; H,6.85; N,14.64; C25H31N5O40.1CH2Cl2는 C,63.59; H,6.63; N,14.77%를 필요로 한다.
실시예 33
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(모폴린카보닐아미노)-1-프로판아미노]-5-페닐퀴나졸린
(a) 4-아미노-2-(4-아미노-1-프로판아미노)-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
부제 화합물을 촉매성 요오드화 칼륨의 존재하에서 실시예 16(g)의 화합물 및 10몰당량의 1,3-프로판디아민으로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(72%)을 무색 포움으로서 수득하였다. Rf0.11(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 354(MH+).
(b) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(모폴린카보닐아미노)-1-프로판아미노]-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 4-모폴린카보닐 클로라이드로부터 실시예 30(b)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 (CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 적정하여 무색 포움으로서 표제 화합물(71%)을 수득하였다. Rf0.40(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 467(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.80(2H, m), 3.39(6H, m), 3.50(3H, s), 3.58(2H, m), 3.68(4H, m), 4.00(3H, s), 4.90(2H, bs), 5.50(1H, bs), 5.80(1H, bs), 6.90(1H, s), 7.37(2H, m), 7.52(3H, m). 실측치 C,58.69; H,6.49; N,16.53; C24H30N6O40.4CH2Cl2는 C,58.54; H,6.20; N,16.79%를 필요로 한다.
실시예 34
(R,S)-4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로푸란-2-카보닐아미노)-1-프로판아미노]퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 33(a)의 생성물 및 (R,S)-테트라히드로푸란-2-카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 조생성물을 (CH2Cl2/MeOH90/10, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 톨루엔으로 적정하여 무색 포움으로서 표제 화합물(52%)을 수득하였다. Rf0.70(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 452(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.67(2H, m), 1.90(2H, m), 2.23(2H, m), 3.06(1H, m), 3.35(2H, m), 3.50(3H, s), 3.61(2H, m), 3.87(1H, m), 3.99(3H, s), 4.01(1H, bs), 4.40(1H, t), 5.35(2H, b), 7.03(1H, bs), 7.39(2H, m), 7.52(3H, m), 8.20(1H, bs). 실측치 C,63.18; H,6.50; N,14.66; C24H29N5O40.1.톨루엔 0.5H2O는 C,63.16; H,6.61; N,14.91%를 필요로 한다.
실시예 35
4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(2-피리미딘아미노)-1-프로판아미노]퀴나졸린
실시예 33(a)의 생성물(230mg, 0.65밀리몰)을 n-BuOH(3mL)와 DMA(1mL)의 혼합물내의 2-클로로피리미딘(82mg, 0.72밀리몰) 및 트리에틸아민(0.11mL, 0.78밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 N2하에서 80℃로 가열하고, 이후에 반응물을 냉각하고, H2O로 세척하고, CH2Cl2로 추출한 후, 포화 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4상에서 건조시키고, (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에틸렌으로 적정하였다. 표제 화합물을 무색 포움(110mg, 34%)으로서 수득하였다. Rf0.57(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 432(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.84(2H, m), 3.41(2H, m), 3.48(3H, s), 3.55(2H, m), 3.99(3H, s), 6.4 내지 8.4(2H, b), 6.42(1H, t), 6.90(1H, bm), 7.05(1H, s), 7.35(2H, m), 7.52(3H, m), 8.16(2H, bs). 실측치 C,57.75; H,5.70; N,20.04; C23H25N7O20.75CH2Cl2는 C,57.59; H,5.39; N,19.80%를 필요로 한다.
실시예 36
4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[3-(2-피리딜)에탄아미노]퀴나졸린
표제 화합물을 촉매성 요오드화 칼륨의 존재하에서 실시예 16(g)의 화합물 및 5몰당량의 2-(2-아미노에틸)피리딘으로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 적정하여 표제 화합물(31%)을 무색 포움으로서 수득하였다. Rf0.27(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 402(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.09(2H, t), 3.45(3H, s), 3.84(2H, q), 4.00(3H, s), 5.00(2H, bs), 6.00 내지 6.60(1H, b), 6.99(1H, s), 7.05(1H, dd), 7.40(1H, d), 7.35(2H, m), 7.50(3H, m), 7.59(1H, t), 8.55(1H, d). 실측치 C,63.48; H,5.84; N,15.77; C23H23N5O20.5CH2Cl2는 C,63.57; H,5.45; N,15.78%를 필요로 한다.
실시예 37
4-아미노-2-[4-(푸란-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]-6,7-디메톡시-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 19(a)의 화합물 및 푸란-2-카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 적정하여 포움으로서 표제 화합물(66%)을 수득하였다. Rf0.67(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 460(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.50(3H, s), 3.74(2H, m), 3.80 내지 4.05(6H, m), 3.97(3H, s), 4.66(2H, bs), 6.48(1H, bs), 7.00(2H, m), 7.39(2H, m), 7.50(4H, m). 실측치 C,65.71; H,6.42; N,14.80; C25H25N5O40.5에테르는 C,65.30; H,6.09; N,14.11%를 필요로 한다.
실시예 38
(R/S)-4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로푸란-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 19(a)의 화합물 및 (R/S)-테트라히드로푸란-2-카복실산으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 포움으로서 표제 화합물(52%)을 수득하였다. Rf0.58(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 464(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.81 내지 2.16(4H, m), 3.09 내지 4.08(10H, m), 3.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.61(3H, bm), 6.97(1H, s), 7.37(2H, m), 7.50(3H, m). 실측치 C,63.14; H,6.52; N,14.00; C25H29N5O40.2CH2Cl20.3에테르는 C,63.07; H,6.53; N,13.88%를 필요로 한다.
실시예 39
(R/S)-4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로피란-2-카보닐)-1,4-피페라진-1-일]퀴나졸린
표제 화합물을 실시예 19(a)의 화합물 및 (R/S)-테트라히드로피란-2-카복실산[넬슨(Nelson) 등의 문헌 "J. Org. Chem. 21, 798(1956)"]으로부터 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 고형물로서 표제 화합물(59%)을 수득하였다. Rf0.48(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 478(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.44 내지 2.02(6H, m), 3.40 내지 4.16(10H, m), 3.50(3H, s), 3.98(3H, s), 4.11(1H, dd), 4.60(3H, bm), 6.94(1H, s), 7.38(2H, m), 7.50(3H, m). 실측치 C,64.43; H,6.45; N,13.85; C26H31N5O40.1CH2Cl20.3에테르는 C,64.51; H,6.82; N,13.71%를 필요로 한다.
실시예 40
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[4-(모폴린카보닐)-1,4-피페라진-1-일]-5-페닐퀴나졸린
염화모폴린카보닐(0.07mL, 0.66밀리몰)을 N2하에 0℃에서 CH2Cl2(5mL)내의 실시예 19(a)의 화합물(220mg, 0.60밀리몰)과 4-메틸모폴린(0.08mL, 0.72밀리몰)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 교반한 후, H2O로 세척하고, CH2Cl2로 추출하고, 포화 염수로 세척하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 에테르로 연마하여 표제 화합물(230mg, 70%)을 고형물로서 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 479(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.30(12H, m), 3.50(3H, s), 3.84(4H, m), 3.98(3H, s), 4.60(2H, bm), 6.97(1H, s), 7.38(2H, m), 7.48(3H, m). 실측치 C,60.33; H,6.24; N,15.43; C25H30N6O40.3CH2Cl20.5에테르는 C,60.35; H,6.61; N,15.46%를 필요로 한다.
실시예 41
4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(티오모폴린-1,1-디옥사이드-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]페닐퀴나졸린
(a) 티오모폴린-1,1-디옥사이드 히드로클로라이드
2-클로로에틸 클로로포름에이트(0.72mL, 6.7밀리몰)을 N2하에 0℃에서 톨루엔(10mL)내의 4-메틸티오모폴린-1,1-디옥사이드(1.0g, 6.7밀리몰)의 용액에 적가하였다. 10분 후, 반응물을 가온하고 2시간 동안 계속적으로 환류하였다. 냉각하고, 반응 혼합물을 증발시키고, EtOAc와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 분리하고, 희석된 HCl 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고, 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔여물을 MeOH(10mL)에 넣고, 2시간 동안 가열 환류한 후, 반응 혼합물을 증발시키고 EtOAc로 연마하여 부제 화합물(415mg, 36%)을 고형물로서 수득하였다. Rf0.34(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 136(MH+).
(b) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(티오모폴린-1,1-디옥사이드-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴나졸린
표제 화합물을 아제티딘올을 대신하여 단계 (a)의 생성물을 사용하는 실시예 18의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 표제 화합물(25%)을 포움으로서 수득하였다. Rf0.58(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 541(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.97(2H, m), 3.00(4H, m), 3.40(2H, m), 3.50(3H, s), 3.55 내지 3.73(6H, m), 3.84(2H, m), 3.90 내지 4.06(2H, m), 3.98(3H, s), 4.59(2H, bm), 6.90(1H, s), 7.38(2H, m), 7.50(3H, m). 실측치 C,55.90; H,5.82; N,14.35; C26H32N6O4S 0.3CH2Cl20.2에테르는 C,55.82; H,5.98; N,14.40%를 필요로 한다.
실시예 42
(R/S)-4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로피란-2-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴나졸린
(a) (R/S)-1-(3급-부틸옥시카보닐)-4-(테트라히드로피란-2-카보닐)-1,4-디아제판
부제 화합물을 중간체 1과 (R/S)-테트라히드로피란-2-카복실산을 사용하는 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(73%)을 고형물로서 수득하였다. Rf0.67(CH2Cl2). MS m/z 312(MH+).
(b) (R/S)-1-(테트라히드로피란-2-카보닐)-1,4-디아제판 히드로클로라이드
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 중간체 3의 방법에 의해 제조하였다. 다량의 부제 화합물을 흡습성 고형물로서 수득하였다. MS m/z 213(MH+).
(c) (R/S)-4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[4-(테트라히드로피란-2-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 연마하여 포움으로서 표제 화합물(43%)을 수득하였다. Rf0.61(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 492(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.06 내지 2.16(8H, m), 3.16 내지 4.40(11H, m), 3.47(3H, s), 3.98(3H, s), 4.59(2H, bm), 6.95(1H, bs), 7.38(2H, m), 7.50(3H, m). 실측치 C,65.60; H,7.20; N,12.32; C27H33N5O40.8에테르는 C,65.84; H,7.50; N,12.71%를 필요로 한다.
실시예 43
(S)-4-아미노-6,7-디메톡시-2-[2-(모폴린카보닐)피롤리딘-1-일]-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 (S)-프롤린 모폴린 아마이드[Cbz-(S)-프롤린을 tBoc-(S)-프롤린으로 대체하여, 아사미(Asami) 등의 문헌 "Bull. Chem. Soc. Jpn., 63, 721(1990)"의 방법에 따라 제조됨] 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 표제 화합물(53%)을 포움으로서 수득하였다. Rf0.39(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 464(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 1.99(2H, m), 2.02(2H, m), 3.48(3H, s), 3.60(6H, m), 3.84(4H, m), 3.97(3H, s), 4.58(2H, bm), 5.02(1H, bs), 6.95(1H, bs), 7.35(2H, m), 7.47(3H, m). 실측치 C,63.68; H,6.54; N,13.92; C25H29N5O40.5에테르 0.1CH2Cl2는 C,63.72; H,6.75; N,13.70%를 필요로 한다.
실시예 44
4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
표제 화합물을 5,6,7,8,-테트라히드로-1,6-나프티리딘[시오자와(Shiozawa) 등의 문헌 "Chem. Pharm. Bull., 32, 2522(1984)"] 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH 0.88NH393/7/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 표제 화합물(33%)을 포움으로서 수득하였다. Rf0.50 (CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 492(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.10(2H, t), 3.48(3H, s), 3.98(3H, s), 4.18(2H, t), 4.66(2H, bs), 5.00(2H, s), 7.01(1H, s), 7.13(1H, dd), 7.39(2H, m), 7.50(4H, m), 8.42(1H, d). 실측치 C,68.05; H,5.80; N,15.85; C25H23N5O20.1CH2Cl20.4에테르는 C,68.35; H,6.07; N,15.51%를 필요로 한다.
실시예 45
4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일)퀴나졸린
(a) 1-(3급-부틸옥시카보닐)-3-(N,N-디메틸메틸리덴)-4-피페리돈
디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈(5.82mL, 0.044몰)을 DMF(80mL)내의 1-Boc-4-피페리딘[애쉬우드(Ashwood) 등의 문헌 "Chem. Soc., Perkin 1, 641(1985)"]의 교반된 용액(8.73g, 0.044몰)에 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 N2하에 80℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, DMF를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 EtOAc와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 H2O 및 포화 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 부제 화합물(8.44g, 76%)을 고형물로서 수득하였다. Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 225(MH+).
(b) 6-(3급-부틸옥시카보닐)-(5,6,7,8-테트라히드로-1,3,6-트리아자나프탈렌)
나트륨(762mg, 0.033몰)을 EtOH(150mL)에 첨가한 후, 아세트산 포름아미딘(3.45g, 0.033몰)에 첨가하고, 반응물을 30분 동안 N2하에 실온에서 교반하였다. 이어, EtOH(50mL)내의 단계 (a)의 생성물(8.43g, 0.033M)의 용액을 첨가하고, 혼합물이 냉각되고 감압하에서 농축된 후, 반응물을 18시간 동안 가열 환류하였다. 잔여물을 EtOAc와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. CH2Cl2/MeOH(96/4, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 오일로서 부제 화합물(5.09g, 65%)을 수득하였다. Rf0.57(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 236(MH+).
(c) 5,6,7,8-테트라히드로-1,3,6-트리아자나프탈렌
HCl을 포화될 때까지 0℃에서 MeOH와 에테르의 혼합물(50mL, 1/1, v/v)내의 단계 (b)의 생성물(4.80g, 0.020몰)의 용액을 통해 버블링시켰다. 이어, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온까지 조정한 후, 침전이 형성되었다. 상청액을 따라부음으로써 이를 단리하고, 에테르로 2회 세척하고, 진공하에서 건조시켜 무색 고형물로서 부제 화합물(2.85g, 81%)를 수득하였다. Rf0.13(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 136(MH+).
(d) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-[5,6,7,8-테트라히드로-1,3,6-트리아자나프트-6-일]퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (c)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (EtOAc/헥산 7/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 표제 화합물(42%)을 담황색 포움으로서 수득하였다. Rf0.48(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 415(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.03(2H, t), 3.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.21(2H, t), 4.68(2H, bs), 5.00(2H, s), 7.00(1H, s), 7.37(2H, m), 7.50(3H, m), 8.55(1H, s), 8.99(1H, s). 실측치 C,65.77; H,5.48; N,19.31; C23H22N6O20.2에테르 0.25H2O는 C,65.90; H,5.69; N,19.37%를 필요로 한다.
실시예 46
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(4-메탄설폰아미도)이소인돌린-2-일]-5-페닐퀴나졸린
(a) 4-메탄설폰아미도프탈이미드
메탄설폰아미도프탈이미드(2.6mL, 0.034몰)를 피리딘(50mL)내의 4-아미노프탈이미드의 교반된 현탁액(5.0g, 0.031몰)에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 48시간 동안 교반한 후, 형성된 고형물을 여과하여 단리하고, H2O 및 CH2Cl2로 잘 세척한 후, 진공에서 건조시켜 무색 고형물로서 부제 화합물(5.67g, 76%)을 수득하였다. Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 241(MH+).
(b) 4-(메탄설폰아미도)이소인돌린 히드로클로라이드
보란 THF 착체(THF내의 1M의 용액, 106mL, 0.11몰)을 THF(100mL)내의 단계 (a)의 생성물의 교반된 현탁액에 적가하고, 반응물을 18시간 가열 환류하였다. 이어, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, MeOH(50mL)을 조심스럽게 첨가한 후, 6N의 HCl(70mL)을 첨가하였다. 이어, 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하고, 수성층을 증발 건조시켰다. 잔여물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)에 첨가하고 무기 고형물을 여과하였다. 여액을 농축시켜 CH2Cl2로 적정되는 고형물을 수득하고, 진공에서 건조시켜 무색 고형물로서 부제 화합물(2.67g, 46%)을 수득하였다. Rf0.09(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 213(MH+).
(c) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[(4-메탄설폰아미도)이소인돌린-2-일]-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (EtOAc/헥산 7/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 표제 화합물(41%)을 고형물로서 수득하였다. Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 492(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 3.03(3H, s), 3.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.71(2H, bs), 4.90(4H, bs), 7.03(1H, s), 7.13(1H, d), 7.21(1H, s), 7.30(1H, d), 7.40(2H, m), 7.52(4H, m). 실측치 C,59.87; H,5.51; N,12.72; C25H25N5O4S 0.8EtOAc는 C,60.26; H,5.63; N,12.46%를 필요로 한다.
실시예 47
(S)-4-아미노-6,7-디메톡시-2-[3-(모폴린카보닐)피롤리딘-1-일]-5-페닐퀴나졸린
(a) (R/S)-1-(3급-부틸옥시카보닐)-3-(모폴린카보닐)피롤리딘
부제 화합물을 (R/S)-1-Boc-피롤리딘-3-카복실산[맥레오드(MacLeod) 등의 문헌 "J. Med. Chem., 33, 2052 (1990)] 및 모폴린을 사용하는 실시예 5(e)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(62%)을 오일로서 수득하였다. Rf0.69(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 285(MH+).
(b) (R/S)-3-(모폴린카보닐)피롤리딘 히드로클로라이드
부제 화합물을 실시예 45(c)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(64%)을 무색 고형물로서 수득하였다. Rf0.07(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 185(MH+).
(c) (S)-4-아미노-6,7-디메톡시-2-[3-(모폴린카보닐)피롤리딘-1-일]-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (b)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 (CH2Cl2/MeOH/NH390/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 표제 화합물(41%)을 포움으로서 수득하였다. Rf0.52(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 464(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.13(1H, m), 2.35(1H, m), 3.26(1H, m), 3.47(3H, s), 3.52 내지 3.76(10H, m), 3.84(1H, m), 3.98(3H, s), 4.00(1H, m), 4.70(2H, bs), 7.05(1H, s), 7.38(2H, m), 7.45(3H, m). 실측치 C,62.55; H,6.28; N,14.27; C25H29N5O40.25CH2Cl2는 C,62.55; H,6.13; N,14.45%를 필요로 한다.
실시예 48
4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-메톡시페닐)-2-(5,6,7,8-테르라히드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
(a) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-요오도-2-(5,6,7,8-테르라히드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
부제 화합물을 1,2,3,4-테르라히드로-1,6-나프티리딘 및 실시예 20(b)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물을 갈색 포움으로서 다량으로 수득하였다. Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 464(MH+).
(b) 4-아미노-6,7-디메톡시-5-(2-메톡시페닐)-2-(5,6,7,8-테르라히드로-1,6-나프티리드-6-일)퀴나졸린
표제 화합물을 2-메톡시페닐보론산 및 단계 (a)의 생성물을 사용하는 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc/헥산으로 적정함으로써 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물(18%)을 수득하였다. Rf0.33(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 444(MH+).1H NMR(D6-DMSO) δ: 3.06(2H, m), 3.50(3H, s), 3.74(3H, s), 4.00(3H, s), 4.21(2H, m), 4.74(2H, s), 4.99(2H, s), 6.90 내지 7.16(4H, m), 7.22(1H, d), 7.39 내지 7.55(2H, m), 8.40(1H, d). 실측치 C,66.52; H,5.84; N,14.83; C25H25N5O30.5H2O 0.1헥산은 C,66.67; H,5.73; N,15.20%를 필요로 한다.
실시예 49
4-아미노-11-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-9H-[2]벤조피라노-[3,4-c]퀴나졸린
(a) 3-벤질옥시-4-메톡시벤조니트릴
3-벤질옥시-4-메톡시벤즈알데히드(50g, 0.21몰)를 아세트산(200mL)내의 아세트산나트륨(33.9g, 0.41몰)과 히드록실아민 히드로클로라이드(28.73g, 0.41몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 18시간 동안 가열 환류하였다. 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2과 H2O사이에 분배하고, 수성상을 CH2Cl2로 추가로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 황갈색 고형물로서 부제 화합물(43.9g, 89%)을 수득하였다. Rf0.70(톨루엔/EtOAc 4/1, v/v).
(b) 5-벤질옥시-4-메톡시-2-니트로-벤조니트릴
빙초산(87mL)내의 단계 (a)의 생성물의 용액(43.8g, 0.18몰)을 반응 온도를 30℃ 미만으로 유지하도록 주기적으로 냉각시키면서 농축된 니트르산(70% w/w, 244mL)에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 반응물을 추가로 30분 동안 교반한 후, 반응물을 H2O(1L)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과함으로써 분리하고, H2O로 세척한 후, 50℃에서 진공에 건조시킴으로써 백색 고형물로서 부제 화합물(35.1g, 68%)을 수득하였다. Rf0.70(EtOAc/헥산 1/1, v/v).
(c) 2-아미노-5-벤질옥시-4-메톡시벤조니트릴
CH2Cl2(500mL)내의 단계 (b)의 생성물(35.0g, 0.12몰)의 용액을 테트라-n-부틸암모늄 클로라이드(20.3g, 0.074몰)에 첨가한 후, H2O(400mL)내의 소듐 디티오나이트 히드레이트(118.0g, 0.61몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 격렬하게 교반하였다. 이어, 추가로 다량의 소듐 디티오나이트 히드레이트(47.2g)을 첨가하고 1시간 동안 연속적으로 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 2N의 수성 NaOH로 염기성화하고, 상을 분리하였다. 수성층을 CH2Cl2로 2회 이상 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 부피 60mL를 수득하였다. 과량의 에테르성 HCl로 처리하여 오렌지색 고형물의 침전물을 수득하고, 이는 에테르로 세척된 후, CH2Cl2와 2N의 수성 NaOH의 혼합물에 용해되었다. 상을 분리하고, 유기상을 진공에서 농축시킨 후, EtOAc내에 용해시키고, EtOAc로 용출키면서 실리카 겔의 5cm 플러그(plug)를 통과시켰다. 증발시키고 진공에서 건조시켜, 황색 고형물로서 부제 화합물(26.7g, 85%)을 수득하였다. Rf0.76(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 255(MH+).
(d) 4-아미노-6-벤질옥시-2-히드록시-7-메톡시퀴나졸린
CH2Cl2내의 단계 (c)의 생성물의 용액(26.7g, 0.10몰)을 시안화나트륨(17.1g, 0.26몰)으로 처리하고, 트리플루오로아세트산(20.9mL, 0.26몰)을 실온에서 생성된 혼합물에 적가하였다. 45분 후, 혼합물을 CH2Cl2(1L)로 희석하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시키고, MeOH와 2N의 수성 NaOH사이에 분배하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어, MeOH를 진공에서 제거하고, 황색 고형물을 여과함으로써 분리하고, H2O, 아세톤 및 에테르로 연속적으로 세척하여 황색 고형물로서 부제 화합물(18.0g, 54%)을 수득하였다. 여액을 농축시키고, 진한 HCl(95mL)로 산성화시키고, 5분 동안 스팀욕상에서 가온하고, 냉각하고, 고형 탄산칼륨으로 중화시켜 추가량의 생성물을 수득하였다. 수득된 고형물을 여과하고, H2O, EtOH 및 에테르로 연속적으로 세척하여 황색 고형물로서 부제 화합물(12.11g, 혼합된 93%의 수율)을 수득하였다. Rf0.23(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 298(MH+).
(e) 4-아미노-6-벤질옥시-2-클로로-7-메톡시퀴나졸린
DMF(7.9mL, 0.10몰)를 교반하면서 POCl3에 일부분씩 첨가하였다. 10분 후, 단계 (d)의 생성물을 적가하고, 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 90℃에서 가열한 후, 냉각하고, EtOAc(750mL)에 부었다. 혼합물을 수성 탄산나트륨으로 일부 첨가함으로써 중화시키고, 상을 분리하였다. 유기층을 증발 건조시키고, 잔여물을 유기상과 합친 후, 이를 수성 NaOH로 처리하여 염기성화(pH10)시키고, 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 CH2Cl2(1L)와 H2O(1L)사이에 분배하고, 유기상을 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 고형물을 수득하였다. 이소프로판올로 연마하여 무색 고형물로서 부제 화합물(4.64g, 29%)을 수득하였다. Rf0.64(EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 316, 318(MH+).
(f) 2-아미노-6-벤질옥시-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]
부제 화합물을 단계 (e)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc/MeOH(9/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 포움으로서 부제 화합물(46%)을 수득하였다. Rf0.67 (CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 493(MH+).
(g) 2-아미노-6-히드록시-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]
단계 (f)의 생성물(360mg, 0.73밀리몰)을 EtOH(60mL)에서 용해시키고, 목탄(100mg, 0.09밀리몰)상의 10%의 팔라듐을 첨가하고, 반응 혼합물을 18시간 동안 414kPa(60psi)의 압력에 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 잔여물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(92/7/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 포움으로서 부제 화합물(135mg, 47%)을 수득하였다. Rf0.33 (CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 403(MH+).
(h) 2-아미노-6-(오르토-브로모벤질옥시)-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]
수소화나트륨(광유중 60%의 분산액, 100mg, 2.5밀리몰)을 DMF(20mL)에 첨가한 후, 이에 단계 (g)의 생성물(1.0mg, 2.5밀리몰)을 첨가하고, 반응물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 이어, 오르토-브로모벤질 브로마이드(625mg, 2.5밀리몰)를 반응물에 첨가하고, 이에 1시간 동안 교반한 후, 이를 H2O로 급냉시키고, EtOAc로 2회 추출하고, 합쳐진 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO상에서 건조시키고, 증발시켜 포움으로서 생성물(1.2g, 84%)을 수득하였다. Rf0.48(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 571, 573(MH+).
(i) 4-아미노-11-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-9H-[2]벤조피라노-[3,4-c]퀴나졸린
DMF(10mL)내의 단계 (i)의 생성물(1.2g, 2.0밀리몰)의 용액에 탄산나트륨(254mg, 2.4밀리몰) 및 아세트산 팔라듐(45mg, 0.2밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2하에 48시간 동안 130℃로 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 냉각시켜 EtOAc와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(95/5/0.5, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제한 후, 헥산으로 연마하여 담황색 고형물로서 표제 화합물(114mg, 12%)을 수득하였다. Rf0.76(CH2Cl2/MeOH/0.88NH384/14/2, v/v). MS m/z 491(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.18(4H, m), 3.42(2H, m), 3.60(2H, m), 3.68(4H, m), 3.94(2H, m), 4.00(5H, m), 4.90(2H, bs), 5.09(2H, s), 6.87(1H, s), 7.21 내지 7.52(4H, m). 실측치 C,62.18; H,6.34; N,14.66; C26H30N6O40.6헥산 0.5CH2Cl2는 C,61.84; H,6.74; N,14.38%를 필요로 한다.
실시예 50
4-아미노-11-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-9H-[2]벤조피라노-[3,4-c]퀴놀린
(a) 3-(오르토-브로모벤질옥시-4-메톡시벤조니트릴
DMF(100mL)내의 2-브로모벤질 알콜(16.50g, 88.2밀리몰)의 용액에 수소화나트륨(광유중 60%의 분산액, 2.94g, 73.5밀리몰)을 첨가한 후, 3-플루오로-4-메톡시벤조니트릴(8.88g, 58.8밀리몰)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 N2하에 2시간 동안 90℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, 혼합물을 에테르와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 0.5N의 HCl 및 포화 염수로 연속적으로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 에테르/펜탄(1/3, v/v)으로 적정하여 회백색 고형물로서 부제 화합물(13.35g, 71%)을 수득하였다. Rf0.27(헥산/EtOAc 5/1, v/v). MS m/z 318, 320(MH+).
(b) 1-시아노-6H-디벤조[b,d]피란
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 실시예 49(i)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 헥산/EtOAc(4/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행시킨 후, 헥산/EtOAc(4/1, v/v)로 적정함으로써 정제하여 무색 고형물로서 부제 화합물(41%)을 수득하였다. Rf0.16 (헥산/EtOAc 4/1, v/v). MS m/z 238(MH+).
(c) 1-시아노-2-니트로-6H-디벤조[b,d]피란
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 16(a)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 연한 황색 고형물로서 부제 화합물(42%)을 수득하였다. Rf0.26(헥산/CH2Cl21/2, v/v). MS m/z 283(MH+).
(d) 2-아미노-1-시아노-6H-디벤조[b,d]피란
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 49(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(98/2, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 황색 고형물로서 부제 화합물(85%)을 수득하였다. Rf0.81(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 253(MH+).
(e) 1-시아노-2-{1-[4-(모폴린-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}-6H-디벤조[b,d]피란
부제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 중간체 4로부터 실시예 1(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(97/3, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 황색 포움으로서 부제 화합물(97%)을 수득하였다. Rf0.56(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 490(MH+).
(f) 4-아미노-11-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-9H-[2]벤조피라노-[3,4-c]퀴놀린
표제 화합물을 단계 (e)의 생성물로부터 실시예 1(d)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(9/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행한 후, CH2Cl2에 용해시킴으로써 정제하고, 톨루엔으로 침전시켜 황색 고형물로서 부제 화합물(40%)을 수득하였다. Rf0.35(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 490(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.10(2H, m), 3.16(4H, m), 3.40(2H, m), 3.65(6H, m), 3.77(2H, m), 3.98(2H, m), 4.01(3H, s), 4.35(2H, s), 4.90(1H, d), 5.30(1H, d), 5.94(1H, s), 7.05(1H, s), 7.21 내지 7.52(4H, m). 실측치: C,65.86; H,6.33; N,13.30; C27H31N5O40.2.톨루엔 0.5H2O는 C,65.98; H,6.55; N,13.55%를 필요로 한다.
실시예 51
4-아미노-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-페닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린
(a) 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산 메틸 에스테르
DMF(100mL)내의 이소바닐산 메틸 에스테르(33.0g, 0.18몰)와 탄산칼륨(41.4g, 0.30몰)의 혼합물에 CH2Cl2내의 트리플루오로에틸 트리플레이트[부르돈(Burdon) 등의 문헌 "Tetrahedron 21, 1 (1965)"](65.0g, 0.28몰)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 혼합물을 에테르와 H2O사이에 분배하고, 유기층을 H2O 및 포화 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 생성된 고형물을 헥산으로 적정하여 회백색 고형물로서 부제 화합물(42.55g, 90%)을 수득하였다. Rf0.47(CH2Cl2). MS m/z 265(MH+).
(b) 4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조산
단계 (a)의 생성물(42.3g, 0.16몰)을 MeOH(500mL)내에 용해시키고, 2N의 수성 NaOH(160mL, 0.32몰)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 용액을 진공에서 농축시키고, 2N의 HCl로 처리하고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 무색 고형물로서 부제 화합물(40.4g, 정량적)을 수득하였다. Rf0.13(헥산/EtOAc 1/1, v/v). MS m/z 251(MH+).
(c) 2-[4'-메톡시-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)]-4,4-디메틸-△2-옥사졸린
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 3(a)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 정제하여 무색 고형물로서 부제 화합물(80%)을 수득하였다. Rf0.54(EtOAc). MS m/z 304(MH+).
(d) 2-[2'-요오도-4'-메톡시-3'-(2,2,2-트리플루오로에톡시페닐)]-4,4-디메틸-△2-옥사졸린
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 3(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc/헥산(3/2, v/v)으로 용출시킨 후, 에테르/헥산(1/3, v/v)으로 적정하면서 실리카 겔상에서 정제하여 무색 고형물로서 부제 화합물(26%)을 수득하였다. Rf0.27(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 430(MH+).
(e) 2-요오도-4-메톡시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (d)의 생성물로부터 실시예 3(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 에테르/헥산(1/3, v/v)로 정제하여 무색 고형물로서 부제 화합물(97%)을 수득하였다. Rf0.50(EtOAc/헥산 1/1, v/v). MS m/z 358(MH+).
(f) 2-요오도-4-메톡시-6-니트로-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (e)의 생성물로부터 실시예 3(d)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 에테르로 정제하여 무색 고형물로서 부제 화합물(61%)을 수득하였다. Rf0.25(EtOAc/헥산 1/2, v/v). MS m/z 403(MH+).
(g) 2-아미노-6-요오도-4-메톡시-5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (f)의 생성물로부터 실시예 49(c)의 방법에 의해 제조하였다. 부제 화합물(70%)을 무색 고형물을 수득하였다. Rf0.74(CH2Cl2/MeOH/0.88NH393/7/1, v/v). MS m/z 373(MH+).
(h) 2-요오도-4-메톡시-6-{1-[4-(모폴린-4-카보닐)-1,4-디아제판-1-일]에틸리덴아미노}-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)벤조니트릴
부제 화합물을 단계 (g)의 생성물로부터 실시예 1(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(9/1, v/v)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행한 후, EtOAc로부터 결정화하여 무색 고형물로서 부제 화합물(64%)을 수득하였다. Rf0.12(EtOAc). MS m/z 610(MH+).
(i) 4-아미노-5-요오도-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린
부제 화합물을 단계 (h)의 생성물로부터 실시예 1(d)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(9/1, v/v)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 고형물로서 부제 화합물(20%)을 수득하였다. Rf0.15(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.16(4H, m), 3.32(2H, m), 3.58(2H, m), 3.65(4H, m), 3.70(2H, m), 3.90(2H, m), 3.97(3H, s), 4.37(2H, t), 5.55(2H, bs), 5.90(1H, s), 7.05(1H, bs).
(j) 4-아미노-7-메톡시-2-[4-(4-모폴린카보닐)-1,4-디아제판-1-일]-5-펜닐-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)퀴놀린
부제 화합물을 단계 (i)의 생성물 및 페닐보론산으로부터 실시예 1(a)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(9/1, v/v)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 포움으로서 부제 화합물(55%)을 수득하였다. Rf0.12(CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 560(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.06(2H, m), 3.16(4H, m), 3.35(2H, m), 3.55 내지 3.80(8H, m), 3.82 내지 4.13(9H, m), 5.70(1H, s), 7.65(1H, bs), 7.37(2H, m), 7.45(3H, m).
실시예 52
2-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프트-7-일)퀴나졸린
(a) 1-트리틸-3-피페리돈
트리틸 클로라이드(13.1g, 47.0밀리몰)을 CH2Cl2(100mL)내의 3-피페리돈 히드로클로라이드(5.79g, 42.7밀리몰)과 트리에틸아민(14.9mL, 107밀리몰)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 반응물을 실온에서 N2하에 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과시키고, 여액을 H2O 및 5%의 수성 시트르산으로 연속적으로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 감압하에서 증발시켰다. 펜탄으로 연마하여 무색 고형물로서 부제 화합물(4.8g, 33%)을 수득하였다. Rf0.23(CH2Cl2/펜탄 2/3, v/v).1H NMR(CDCl3) δ: 2.05(2H, m), 2.35(2H, m), 2.45(2H, m), 2.85(2H, s), 7.06 내지 7.55(15H, m).
(b) 4-(N,N-디메틸메틸리덴)-1-트리틸-3-피페리돈
부제 화합물을 단계 (a)의 생성물로부터 실시예 45(a)의 방법에 의해 제조하였다. 에테르로부터 결정화하여 무색 고형물로서 부제 화합물(52%)을 수득하였다. Rf0.23(CH2Cl2/펜탄 2/3, v/v).1H NMR(CDCl3) δ: 2.35(2H, t), 2.87(2H, t), 2.97(2H, s), 3.13(6H, s), 7.13(3H, m), 7.24(7H, m), 7.50(6H, m).
(c) 7-트리틸-(5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프탈렌
부제 화합물을 단계 (b)의 생성물로부터 실시예 45(b)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/에테르(9/1)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 부제 화합물(51%)을 수득하였다. Rf0.33(CH2Cl2/에테르 85/15, v/v).1H NMR(CDCl3) δ: 2.60(2H, t), 2.97(2H, t), 3.58(2H, s), 7.06 내지 7.37(8H, m), 7.52(7H, m), 8.45(1H, s), 8.90(1H, s).
(d) 5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프탈렌 히드로클로라이드
부제 화합물을 단계 (c)의 생성물로부터 실시예 45(c)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 MeOH/에테르로부터 결정화하여 오렌지색 흡습성 고형물로서 부제 화합물(65%)을 수득하였다.1H NMR(d6-DMSO) δ: 3.06(2H, m), 3.40(2H, m), 4.26(2H, s), 8.68(1H, s), 9.00(1H, s), 9.96(2H, bs).
(e) 2-아미노-6,7-디메톡시-5-페닐-2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프트-7-일)-퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (d)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH(95/5, v/v)로 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여 포움으로서 표제 화합물(36%)을 수득하였다. Rf0.16(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 415(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.90(2H, m), 3.50(3H, s), 4.00(3H, s), 4.16(2H, m), 4.65(2H, bs), 5.05(2H, s), 7.00(1H, s), 7.38(2H, m), 7.50(3H, m), 8.50(1H, s), 9.02(1H, s). 실측치 C,63.56; H,5.20; N,18.97; C23H22N6O20.3CH2Cl2는 C,63.49; H,5.17; N,19.06%를 필요로 한다.
실시예 53
4-아미노-6,7-디메톡시-2-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프트-7-일)-5-페닐퀴나졸린
(a) 7-벤질-4-클로로-5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프탈렌
7-벤질-4-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프탈렌[오즈다우스카(Ozeowska) 등의 문헌 "Rocz. Chem. Ann. Soc. Chim. Pol. 50, 1771 (1976)"](95.0g, 15.9밀리몰)을 POCl3에 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 냉각하고, 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 얼음으로 급냉시켰다. K2CO3로 중화시킨 후, 생성물을 CH2Cl2로 추출하고, 유기층을 H2O로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 오일로서 부제 화합물(3.33g, 81%)을 수득하였다. Rf0.45(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v).
(b) 7-벤질-4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프탈렌
나트륨(380mg, 16.5밀리몰)을 MeOH(7mL)에 일부분씩 첨가하고, 용액을 THF(30mL)내의 단계 (a)의 생성물(3.3g, 12.7밀리몰)에 적가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, H2O와 CH2Cl2사이에 분배하고, 수성층을 CH2Cl2로 추출하고, 합쳐진 유기층을 MgSO4상에서 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 갈색 오일로서 부제 화합물(3.1g, 95%)을 수득하였다. Rf0.64(CH2Cl2/MeOH/0.88NH392/7/1, v/v).
(c) 4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프탈렌
EtOH(40mL)내의 단계 (b)의 생성물의 용액(3.1g, 12.0밀리몰)에 수산화팔라듐(20%, w/w, 614mg)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 345kPa[50psi]의 압력에서 수소화시킨 후, EtOH(40mL) 및 수산화팔라듐(614mg)을 추가로 첨가하고, 추가로 18시간 동안 계속적으로 수소화시켰다. 여과하고, 감압하에서 증발시키고, CH2Cl2/MeOH(90/10, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 연한 오렌지색 오일로서 부제 화합물(1.09g, 55%)을 수득하였다. Rf0.06(CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 166(MH+).
(d) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-(4-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로-1,3,7-트리아자나프트-7-일)-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 1몰당량의 염화암모늄의 존재하에 단계 (c)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피를 수행하여 포움으로서 표제 화합물(10%)을 수득하였다. Rf0.42(EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 445(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.74(2H, t), 3.48(3H, s), 3.98(3H, s), 4.00(3H, s), 4.10(2H, t), 4.61(2H, bs), 4.95(2H, s), 6.97(1H, s), 7.38(2H, m), 7.50(3H, m), 8.57(1H, s). 실측치: C,63.88; H,5.59; N,17.82; C24H24N6O30.2EtOAc 0.3H2O는 C,63.71; H,5.65; N,17.98%를 필요로 한다.
실시예 54
4-아미노-6,7-디메톡시-2-[6-(2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로-[5,4-c]피리딜)]-5-페닐퀴나졸린
(a) 2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로-[5,4-c]피리딘-히드로클로라이드
EtOH(100mL)내의 3-브로모-4-피페리돈 히드로브로마이드[스카포니(Scarponi) 등의 문헌 "Farmaco, Ed. Sci. 43, 575 (1998)"](2.58g, 0.01몰)와 티오아세트아마이드(940mg, 0.013몰)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔여물을 아세톤으로 연마하여 고형물을 수득하였다. 이를 H2O에 용해시키고, EtOAc로 3회 세척하고, 수성상을 포화 수성 Na2CO3로 염기성화시키고, EtOAc로 5회 추출하고, 합쳐진 유기 추출물을 포화 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 생성물을 CH2Cl2/MeOH/0.88NH3(90/10/1, v/v)로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 여과하고 진공에서 건조시키면서 에테르성 HCl을 사용하여 히드로클로라이드염으로 전환시킴으로써 백색 고형물로서 부제 화합물(380mg, 20%)을 수득하였다. Rf0.67(CH2Cl2/MeOH/0.88NH390/10/1, v/v). MS m/z 155(MH+).
(b) 4-아미노-6,7-디메톡시-2-[6-(2-메틸-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로-[5,4-c]피리딜)]-5-페닐퀴나졸린
표제 화합물을 단계 (a)의 생성물 및 실시예 16(g)의 화합물로부터 실시예 16(h)의 방법에 의해 제조하였다. 생성물을 EtOAc로 용출시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 에테르로 적정하여 고형물로서 표제 화합물(11%)을 수득하였다. Rf0.24(EtOAc). MS m/z 434(MH+).1H NMR(CDCl3) δ: 2.66(3H, s), 2.90(2H, t), 3.50(3H, s), 3.97(3H, s), 4.16(2H, t), 4.61(2H, bs), 4.97(2H, s), 6.95(1H, s), 7.38(2H, m), 7.48(3H, m).
실시예 55
실시예 17의 화합물을 상기 기술된 첫번째 스크린("인간의 전립선의 수축 반응")에서 시험하여 pA2값이 8.5임을 밝혀내었다.

Claims (15)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-4알콕시이고;
    R2는 H; 또는 하나 이상의 불소 원자로 선택적으로 치환된 C1-6알콕시이고;
    R3은 H, 할로겐, C1-4알콕시 및 CF3로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기이고;
    추가로, R2및 하나의 R3기는 함께 -OCH2-(여기서, 메틸렌기는 펜던트(pendant) 페닐 고리의 오르토-위치에 부착된다)일 수 있고;
    R4는 N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4-, 5- 및 6-원 복소환 고리(여기서, 고리는 벤젠 고리에 선택적으로 융합된다)이거나, N, O 및 S로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 복소환 고리(여기서, 고리 시스템은 모두 OH, C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로겐, SO2NR8R9및 NHSO2(C1-4알킬)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된다)이고, 여기서 S가 고리 시스템의 일원인 경우, 이는 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환될 수 있고;
    R8및 R9은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    X는 CH 또는 N이고;
    L은 부재하거나, 화학식 (Ia)의 환기 또는 화학식 (Ib)의 쇄이다:
    화학식 Ia
    [상기 식에서,
    N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
    A는 부재하거나 CO 또는 SO2이고;
    Z는 CH 또는 N이고;
    m은 1 또는 2이고, 추가로, Z가 CH일 경우 m은 0일 수 있고;
    n은 1, 2 또는 3이나, 단 m과 n의 합은 2, 3, 4 또는 5이다.]
    화학식 Ib
    [상기 식에서,
    N은 퀴놀린 또는 퀴나졸린 고리의 2-위치에 부착되고;
    A' 및 Z'는 각각 상기 A 및 Z와 동일하고;
    R6및 R7은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬이고;
    p는 1, 2 또는 3이고, 추가로, Z'가 CH일 경우 p는 0일 수 있다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메톡시인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2가 메톡시인 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2및 R3기가 함께 -OCH2-인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 H 또는 4-플루오로인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 화학식 (II), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V) 또는 화학식 (VI)의 기인 화합물:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    상기 식에서,
    Y는 O, CH2, SO2, NR5또는 CHF이고;
    R5는 H 또는 C1-4알킬이다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R4가 화학식 (II)의 기인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    Y가 O인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    L이 부재하거나 화학식 (VII)의 기인 화합물.
    화학식 VII
  10. 약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 함께, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학 제제.
  11. 제 1 항에 있어서,
    약제로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 이의 허용가능한 염.
  12. 양성 과다전립선염의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  13. 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 양성 과다전립선염의 치료가 필요한 환자에게 투여함을 포함하는, 양성 과다전립선염의 치료 방법.
  14. (a) X가 CH일 경우, 화학식 (X)의 화합물을 고리화시키거나;
    (b) A 또는 A'가 존재하고 Z 또는 Z'가 N일 경우, 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 적절한 화합물을 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시키거나;
    (c) 화학식 (XVIII)의 화합물을 화학식 (XIX)의 화합물과 반응시키거나;
    (d) X가 N일 경우, 화학식 (XXII)의 화합물을 화학식 (XXIIIa) 또는 화학식 (XXIIIb)의 적절한 화합물과 반응시키거나;
    (e) A 또는 A'가 CO일 경우, 화학식 (XXVIIIa) 또는 화학식 (XXVIIIb)의 적절한 화합물을 화학식 (XXIX)의 화합물과 반응시키거나;
    (f) 강염기의 작용에 의해, L이 화학식 (Ia)의 환기인 화학식 (I)의 화합물을 L이 화학식 (Ib)(여기서, R6및 R7은 각각 H이다)의 쇄인 화학식 (I)의 상응하는 화합물로 전환시키거나;
    (g) A 또는 A'가 부재하고 Z 또는 Z'가 N일 경우, 화학식 (XIIIa) 또는 화학식 (XIIIb)의 화합물을 화학식 (XXX)의 화합물과 반응시키거나; 또는
    (h) R2및 하나의 R3가 함께 -OCH2-일 경우, 화학식 (XXXI)의 화합물을 고리화시키고,
    원하거나 필요할 경우 생성된 화학식 (I)의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 또는 이의 반대로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법:.
    화학식 X
    [상기 식에서,
    R1-4및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 XIIIa
    화학식 XIIIb
    [상기 식에서,
    R1-3, R6, R7, X, m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 XIV
    [상기 식에서,
    R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, A'는 CO 또는 SO2이고, Lg는 이탈기이다.]
    화학식 XVIII
    [상기 식에서,
    R1, R2, R4, X, 및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 XIX
    [상기 식에서,
    R3는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 XXII
    [상기 식에서,
    R1-3는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 XXIIIa
    화학식 XXIIIb
    [상기 식에서,
    R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.]
    화학식 XXVIIIa
    화학식 XXVIIIb
    [상기 식에서,
    R1-3, R6, R7, X, Z, Z', m, n 및 p는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기이다.]
    화학식 XXIX
    HR4a
    [상기 식에서,
    R4a는 H에 부착된 친핵성 질소 원자를 고리내에 함유하는, 제 1 항에서 R4로 정의된 기이다.]
    화학식 XXX
    R4-Hal
    [상기 식에서,
    R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같고, Hal은 고리에 부착된 할로겐 원자이다.]
    화학식 XXXI
    [상기 식에서,
    R1, R4, X 및 L은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R3a는 R2및 R3a기가 함께 -OCH2-이지 않는 것을 제외하고는 상기 R3과 동일하다.]
  15. 제 12 항에서 정의된 바와 같은 화학식 (X), 화학식 (XIIIa), 화학식 (XIIIb), 화학식 (XVIII), 화학식 (XXII), 화학식 (XXVIIIa), 화학식 (XXVIIIb) 및 화학식 (XXXI)의 화합물.
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