PT877734E - Compostos quinolina e quinazolina uteis em terapia - Google Patents

Compostos quinolina e quinazolina uteis em terapia Download PDF

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David Nathan Abraham Fox
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Description

- 1
DESCRIÇÃO "COMPOSTOS QUINOLINA E QUINAZOLINA ÚTEIS EM TERAPIA"
Este invento diz respeito a novos compostos úteis em terapia, particularmente no tratamento de hiperplasia prostática benigna. A patente Internacional WO 89/05297 revela numerosos compostos quinazolina substituída os quais estão indicados como inibidores da secreção ácida gástrica.
De acordo com o presente invento, é fornecido um composto de fórmula I,
em que R1 representa Cm alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; R2 representa H ou Cm alcoxi opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de flúor; R3 representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de H, halogénio, Cm alcoxi e CF3; *
- 2 - 2 3 * adicionalmente, R e um grupo R podem em conjunto representar -OCH2-, estando o grupo metileno ligado a posição orto do anel fenilo pendente; R4 representa um anel heterocíclico de 4-, 5- ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O e S, sendo o anel opcionalmente condensado com um anel benzeno ou com um anel heterocíclico de 5- ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O e S, sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de OH, C|_4 alquilo, C1.4 alcoxi, Ο Λ S02NR R e NHS02(Cm alquilo), e quando S é um membro do sistema de anel, pode ser substituído por um ou dois átomos de oxigénio; R e R representam independentemente H ou C1.4 alquilo; X representa CH ou N; e L está ausente, ou representa um grupo cíclico de fórmula Ia, (CH.), \
Ia na qual N está ligado á posição 2 do anel quinolina ou quinazolina; A está ausente ou representa CO ou S02; Z representa CH ou N; m representa 1 ou 2, e adicionalmente, quando Z representa CH, pode representar 0; e n representa 1, 2 ou 3, contando que a soma de m e n seja 2, 3, 4 ou 5; ou representa uma cadeia de fórmula Ib,
na qual N está ligado á posição 2 do anel quinolina ou quinazolina; A' e Z' têm o mesmo significado que A e Z anteriores, respectivamente; R e R representam independentemente H ou Ct_4 alquilo; e p representa 1, 2 ou 3, e adicionalmente, quando Z' representa CH, pode representar 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável (ambos aqui referido como "os compostos do invento")
Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adição de ácido, tal como sais hidrocloreto e hidrobrometo, e sais fosfato.
Grupos alquilo e alcoxi que R1'4 pode representar ou incluir podem ser de cadeia linear, cadeia ramificada, cíclica, ou uma sua combinação.
Grupos heterocíclicos que R4 representa podem ser saturados ou insaturados.
Os compostos do invento podem ser opticamente activos. Em particular, eles podem exibir atropisomerismo cerca da ligação que junta o anel fenilo pendente e o resto da molécula quando um substituinte R3 esteja na posição 2 ou 3 do anel fenilo. O invento inclui isómeros ópticos de compostos de fórmula I, e todos os seus diastereoisómeros.
Grupos preferidos de compostos que podem ser mencionados incluem aqueles em que: - 4
(a) R1 representa metoxi; •y (b) R representa metoxi; (c) grupos R2 e R3 em conjunto representam -OCH2-; (d) R3 representa H ou 4-flúor; (e) R4 representa um grupo que tem a fórmula II, III, IV, V ou VI,
OH
ou em que Y representa O, CH2, S02, NR5 ou CHF; e R5 representa H ou Cm alquilo; sendo o grupo de fórmula II de interesse particular, especialmente quando Y representa O; e (f) L representa um grupo de fórmula VII,
VII ou está ausente, sendo esta última preferência de interesse particular quando R4 representa um grupo de fórmula V ou VI.
De acordo com o invento, também é fornecido um processo para a produção de um composto do invento, o qual compreende: (a) quando X representa CH, a ciclização um composto de fórmula X,
na qual R1'4 e L são como definidos anteriormente; (b) quando A ou A' está presente, e Z ou Z' representam N, a reacção de um composto de fórmula XHIa ou XlIIb, como apropriado,
na qual R13, R6, R7, X, m, n e p são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula XIV, xrv RJ" A ' Lg na qual R4 é como definido anteriormente, A' representa CO ou SO2 e Lg - 6
representa um grupo dissociável; (c) reacção de um grupo de fórmula XVIII,
na qual R', R2, R4, X a L são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula XIX, B(OH),
XIX na qual R3 é como definido anteriormente; ou (d) quando X representa N, a reacção de um composto de fórmula XXII, N Cl
NH. R3
XXII na qual R1'3 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula XXIIIa ou XXIIIb, como apropriado, - 7 - XXIIIa R I N-. R7 I Z' ^ A’ ($3368® .R4
XXIII b
H na qual R4, R6, R7, A, A’, Z, Z’, m, n e p são como definidos anteriormente; (e) quando A ou A' representam CO, a reacção de um composto de fórmula XXVIIIa ou XXVIIIb, como apropriado, o
na qual R1'3, R6, R7, X, Z, Z', m, n e p são como definidos anteriormente, e Lg é um grupo dissociável, com um composto de fórmula XXIX,
HR4a XXIX na qual R4a representa os grupos definidos para R4 anterior o qual contém um átomo de azoto nucleofílico no anel, estando este átomo nucleofílico de azoto ligado a H; (f) conversão de um composto de fórmula I na qual L representa um grupo cíclico de fórmula Ia, num composto correspondente de fórmula I na qual L representa uma cadeia de fórmula Ib na qual R6 e R7 representa cada um H, pela acção de uma base forte; (g) quando A ou A' está ausente e Z ou Z' representa N, a reacção de um - 8 - composto de fórmula XlIIa ou XlIIb, como definido anteriormente, com um composto de fórmula XXX,
R4-Hal XXX na qual R4 é como definido anteriormente e Hal representa um átomo de halogénio ligado ao anel; ou (h) quando R2 e um grupo R3 em conjunto representam -OCH2-, a ciclização de um composto de fórmula XXXI,
XXXI na qual R1, R4, X e L são como definidos anteriormente, e R3a tem o mesmo significado que R3 anterior excepto que R3 e um grupo R3a não representam em conjunto -OCH2-; e onde for desejado ou necessário a conversão do composto resultante do invento num sal farmaceuticamente aceitável ou vice versa.
No processo (a), a ciclização pode ser efectuada na presença de uma base forte (por exemplo di-isopropilameto de lítio) num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo tetrahidrofurano) a cerca da temperatura ambiente e temperado com água.
No processo (b), grupos dissociáveis adequados são OH e Cl. Quando o composto de fórmula XIV é um ácido carboxílico, a reacção pode ser
efectuada na presença de agentes de acoplamento convencionais [por exemplo 1-hidroxibenzotriazole monohidrato, hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida e 4-metilmorfolina] num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo CH2CI2) a ou à volta da temperatura ambiente. Quando o grupo dissociável é Cl, a reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo CH2CI2) à volta de 0°C.
No processo (c), a reacção pode ser efectuada na presença de um catalisador deO paládio [por exemplo tetraquis(trifenilfosfma)paládio] num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo uma mistura de tolueno, etanol e carbonato de sódio aquoso a IN) a uma temperatura elevada (por exemplo a temperatura de refluxo do solvente).
No processo (d), a reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo n-butanol) na presença de uma base (por exemplo trietilamina) a uma temperatura elevada (por exemplo 100°C).
No processo (e), grupos dissociáveis adequados incluem Cl. A reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo THF) na presença de uma base (por exemplo trietilamina) à temperatura ambiente. A reacção pode também ser efectuada sem 0 isolamento do composto de fórmula XXVIIIa ou XXVIIIb, pela reacção de um composto de fórmula XXIIIa ou XHIb com trifosgenio e um composto de fórmula XXIX. Neste caso o grupo dissociável é -Cl. A reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo CH2CI2) na presença de uma base (por exemplo trietilamina) ou à volta da temperatura ambiente. - 10
No processo (f), bases fortes adequadas incluem di-isopropilameto de lítio. A reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo THF).
No processo (g), a reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo uma mistura de n-BuOH e dimetilacetamida) na presença de uma base (por exemplo trietilamina) a uma temperatura elevada (por exemplo 80°C).
No processo (h), reagentes adequados são carbonato de sódio com acetato de paládio. A reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo dimetilacetamida) a uma temperatura elevada (por exemplo 130°C).
Será evidente aos técnicos que os processos descritos anteriormente [por exemplo processo (c)], e nos métodos dados seguidamente para a preparação dos materiais de partida utilizados nos processos anteriores, quando R2 e R3 estão presentes em moléculas diferentes, não podem representar em conjunto -OCH2-.
Compostos de fórmula X [ver processo (a)] podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XI,
1 "X na qual R ' são como definidos antenormente, com uma combinação de um composto de fórmula XII, o
R4 CH, xn na qual R4 e L são como definidos antenormente, e oxicloreto de fósforo em diclorometano à temperatura de refluxo do solvente
Compostos de fórmula XlIIa ou XlIIb [ver processo (b)] no qual X representa CH pode ser preparado a partir de compostos de fórmula XVa ou XVb, como apropriado, o
na qual R1'3, R6, R7, m, n e p são como definidos anteriormente, fazendo borbulhar gás HC1 através de uma solução do composto em diclorometano.
Compostos de fórmula XVa ou XVb podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XVIa ou XVIb, como for apropriado, - 12
na qual R1'3, R6, R7, m, n e p são como definidos anteriormente, por ciclização utilizando hidróxido de potássio ou di-isopropilameto de lítio a uma temperatura elevada (tal como 90°C) em DMSO, temperando com água.
Compostos de fórmula XVIa ou XVIb podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula XI, como definido anteriormente, com um composto de fórmula XVIIa ou XVIIb, como for apropriado, Τ-ΝΛ°·Β. xvn.°íY'N^(CH,). CHj
R' I°γΝ' CH
R I V (CH,) \ JL„ O Bu XVIIb 6 7 na qual R , R , m, n e p são como definidos anteriormente, pelo método descrito anteriormente para a produção de compostos de fórmula X.
Compostos de fórmula XHIa ou XHIb nos quais X representa N podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula XXII, 13
na qual R1'3 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula XXIIa ou XXIIb, como for apropriado, (CH,). .
NH XXIIa
HN / (CHS). HN· XXIIb na qual R6, R7, m, n e p são como definidos anteriormente, utilizando as condições mencionadas para o processo (d) anterior.
Compostos de fórmula XVIII [ver processo (c)] nos quais X representa CH podem ser preparados pela ciclização de um composto de fórmula XX,
na qual R1, R2, R4 e L são como definidos anteriormente, utilizando as condições de reacção mencionadas no processo (a) anterior
Compostos de reacção de fórmula XX podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXI, - 14
R
ΝΉ}
XXI
RJ
CN
I na qual R1 e R2 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula XII como definido anteriormente, utilizando o método descrito anteriormente para a preparação de compostos de fórmula X.
Compostos de fórmula XVIII na qual X representa N podem ser preparados pela reacção de um composto de fórmula XXVII,
xxvii na qual R1 e R2 são como definidos anteriormente, com um composto de fórmula XXIIIa ou XXIIIb, como for apropriado, como definido anteriormente, utilizando as condições de reacção mencionadas anteriormente para o processo (d).
Compostos de fórmula XXII [ver processo (d)] podem ser preparados a partir de um composto de fórmula XXIV,
na qual R1'3 são como definidos anteriormente, pela reacção com uma solução saturada de amoníaco em metanol.
Compostos de fórmula XXIV podem ser preparados a partir de um composto de fórmula XXV,
XXV na qual R1 e R2 são como definidos anteriormente, pela reacção com um composto de fórmula XIX como definido anteriormente utilizando as condições de reacção descritas anteriormente para o processo (c), seguidas da reacção com POCL3 e N,N-dimetilanilina.
Compostos de fórmula XXV podem ser preparados a partir de um composto de fórmula XXVI,
na qual R1 e R2 são como definidos anteriormente, utilizando técnicas convencionais.
Compostos de fórmula XXVIIIa e XXVIIIb [ver processo (e)] no qual Lg representa Cl podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XlIIa ou XlIIb, como for apropriado, pela reacção com trifosgénio. A reacção pode ser efectuada num solvente que não afecte adversamente a reacção (por exemplo CH2CI2) na presença de uma base (por exemplo trietilamina) à volta de - 16 -10°C.
Compostos de fórmula XXXI [ver processo (h)] podem ser preparados a partir de compostos de fórmula XXXII,
R4 NH,
XXXII na qual R1, R4, L e X são como definidos anteriormente, pela reacção com um composto de fórmula XXXIII,
Br
xxxm em que R3a é como definido anteriormente, na presença de hidreto de sódio em DMF à temperatura ambiente.
Compostos de fórmula XXXII são análogos a compostos de fórmula I, e podem ser preparados utilizando métodos análogos. Por exemplo, quando X representa CH, os compostos podem ser preparados pela ciclização de um composto análogo aos de fórmula X utilizando o processo (a). Quando X representa N, os compostos podem ser preparados a partir de um composto análogo aos de fórmula XXII e um composto de fórmula XXIIIa ou XXIIIb, como apropriado, utilizando o processo (d).
Compostos das fórmulas XI, XII, XIV, XVIIa, XVIIb, XIX, XXI, - 17 - XXIIa, XXIIb, XXIII, XXVI, XXIX, XXX e XXXIII são ou conhecidos ou estão disponíveis utilizando técnicas conhecidas.
Os compostos intermediários das fórmulas X, XlIIa, XlIIb, XVIII, XXII, XXVIIIa, XXVIIIb e XXXI constituem um aspecto adicional do invento.
Será evidente para os técnicos que grupos funcionais sensíveis possam necessitar de ser protegidos e desprotegidos durante a síntese de um composto do invento. Isto pode ser conseguido por técnicas convencionais, por exemplo como descrito em "Protective Groups in Organic Synthesis" por T W Greene and PGM Wuts, John Wiley and Sons Inc, 1991.
Os compostos do invento são úteis porque possuem actividade farmacológica em animais. Em particular, os compostos são úteis no tratamento de numerosas doenças incluindo hipertensão, infarcto do miocárdio, disfunção de erecção do macho, hiperlipidemia, arritmia cardíaca e hiperplasia prostática benigna. A última doença é de grande interesse. Deste modo, de acordo com outro aspecto do invento, é fornecido um método de tratamento de hiperplasia prostática benigna a qual compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto do invento a um doente que sofra de tal perturbação. A utilização dos compostos do invento como fármacos, e a utilização dos compostos do invento na manufactura de um medicamento para o tratamento de hiperplasia prostática benigna, também é fornecida.
Os compostos do invento também podem ser administrados por qualquer via conveniente, por exemplo oralmente, parenteralmente (por exemplo intravenosamente, transdermicamente) ou rectalmente. A dose diária requerida variará, é claro, com o composto particular utilizado, a doença particular a ser tratada e com a gravidade de tal doença. No entanto, em geral uma dose diária - 18 total de cerca de 0,01 a 10 mg/Kg do peso corporal, e de preferência cerca de 0,05 a 1 mg/Kg, é adequada, administrado desde 1 a 4 vezes por dia.
Os compostos do invento serão geralmente administrados sob a forma de formulação farmacêutica adequada. Deste modo, de acordo com outro aspecto do invento, é fornecida uma formulação farmacêutica incluindo de preferência menos do que 50% por peso de um composto do invento misturado com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. A formulação farmacêutica é de preferência em forma de dosagem única. Tais formas incluem formas de dosagem sólidas, por exemplo comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, e supositórios para administração oral, parenteral ou rectal; e formas de dosagem líquidas, por exemplo soluções parenterais estéreis ou suspensões, xaropes apropriadamente aromatizados, emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de côco e óleo de amendoim, e elixires e veículos semelhantes.
Formulações sólidas podem ser preparadas misturando o ingrediente activo com veículos farmacêuticos, por exemplo ingredientes de comprimidos convencionais tais como amido de milho, lactose, sucrose, sorbitol, talco, estereato de magnésio, fosfato dicálcio, gomas e outros diluentes, por exemplo água, para formar formulação homogénea na qual o ingrediente activo está uniformemente disperso de maneira que seja prontamente subdividido em formas de dosagem unitárias igualmente efectivas contendo tipicamente desde 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente activo. As formas de dosagem sólida podem ser revestidas ou compostas de maneira diferente para prolongar a acção da formulação.
As formulações do invento também podem conter um composto inibidor da reductase 5-a humana [ver Pedido de patente internacional WO - 19
95/28397], ou um composto do invento pode ser apresentado numa embalagem farmacêutica contendo composto inibidor da reductase 5-a humana como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial.
Os compostos do invento podem ser testados nos quadros estabelecidos seguidamente
Respostas contrácteis da próstata humana O tecido prostático foi cortado em tiras longitudinais (aproximada-mente 3x2x10 mm) e suspensas em banhos de órgãos sob tensão de base de 1 g em Krebs Ringer bicarbonato da seguinte composição (mM): NaCl (119), KC1 (4,7), CaCl2 (2,5), KH2P04 (1,2), MgS04 (1,2), NaHC03 (25), glicose 811), e foi gaseado com 95% 02/5% C02. A solução também continha lOmM de cocaína e 10 mM corticosterona. Os tecidos foram expostos a uma dose de sensibilização de (-)-noradrenalina (100 mM) e lavados durante um período de 45 minutos. Contracções isométricas foram obtidas em resposta a adições cumulativas de (-)-noradrenalina para se obter curvas de controlo em todos os tecidos. Uma curva adicional foi então gerada na presença ou ausência de antagonista (incubado durante 2 horas). Estimativas de afinidade antagonista (pA2) foram determinadas utilizando uma concentração única de antagonista competitivo, pA2 = -log [A]/(DR-1) onde a proporção de dose (DR), relativa aos controlos correspondentes, foi produzida por uma concentração única de antagonista [A], assumindo antagonismo competitivo e regressão Schild próxima da unidade.
Modelo de cão anestesiado de pressão prostática e pressão arterial Cães Beagles machos desenvolvidos (12-15 Kg de peso corporal) foram anestesiados com pentobarbitona de sódio (30-50 mg/Kg i.v.) e foi inserida - 20 - uma cânula na traqueia. A anestesia subsequente foi mantida utilizando infusão pentobarbitona. Os animais foram mantidos a respirar com ar utilizando um respirador Bird Mk8 (Bird Corp., Springs, CA, U.S.A) ajustado para se manter os gases no sangue numa gama de p02 90-110 mm Hg, pC02 35-45 mm Hg, pH 7,35-7,45. A temperatura corporal foi mantida a 36-37,5°C utilizando uma mesa de operações aquecida. Os cateteres foram colocados na artéria femoral esquerda para registar a pressão sanguínea e na veia femoral esquerda para administração do composto. O ritmo cardíaco foi registada por meio de um E.C.G. de derivação II. Foi feita uma laparotomia para pôr cânulas em ambos os ureteres para evitar mudança de volume de fluido dentro da bexiga. Um cateter cardíaco 7F (com uma ponta de balão de 1,5 ml de capacidade) foi inserido na bexiga via uretra. O balão foi cheio com ar e o cateter foi removido até o balão ficar alojado na próstata, o que foi confirmado por pressão digital. A pressão do balão foi registada por meio de um transdutor Druck. A pressão prostática e parâmetros hemodinâmicos foram feitos num polígrafo Grass (Grass Instruments, Quincy, Mass, U.S.A.) e os dados medidos em linha utilizando um sistema microcomputador com base num Motorola 68000 (Motorola Inc., Temple, AZ, U.S.A.). Os compostos foram reconstituídos em PEG 300 e administrados i.v. através de um cateter na veia femoral. As respostas a fenilefrina (1-16 pg/Kg i.v. em salmoura) foram obtidas para gerar curvas de resposta de doses de controlo (duas curvas de controlo para cada experimento). Os compostos foram administrados (em termos de composto base) a 10-300 pg/Kg i.v. 5 minutos antes da construção das curvas de fenilefrina (construídas até uma dose máxima de 128 pg/Kg na presença de um composto em teste).
Devido a propriedades disrítmicas relacionadas com et]- da fenilefrina, não foram obtidas respostas máximas absolutas mas foram tiradas como 10% maiores do que a resposta controlo obtida com 16 pg/Kg fenilefrina. As concentrações de droga foram calculadas com base no peso molar do composto/Kg de peso corporal deste modo permitindo um cálculo "pseudo pA2" por análise Schild utilizando proporções de dose derivadas a partir de desvios nas curvas de resposta de dose de fenilefrina.
Os compostos do invento podem ter a vantagem de serem mais potentes, terem uma maior duração de acção, terem uma mais larga gama de actividade, serem mais estáveis, terem menos efeitos laterais ou serem mais selectivos (em particular poderem ter efeitos benéficos na hiperplasia prostática benigna sem causarem efeitos cardiovasculares indesejáveis, por exemplo por serem capazes de antagonizar selectivamente subreceptores prostáticos de adrenoceptores ct]), ou terem outras propriedades mais úteis do que os compostos da técnica anterior. O invento está ilustrado pelos seguintes exemplos, nos quais são utilizadas as seguintes abreviaturas: DMA = dimetilacetamida DMF = dimetilformamida DMPU = l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidona EtOAc = acetato de etilo EtOH = etanol h hora
MeOH = metanol
Min = minuto n-BuOH = n-butanol THF = tetrahidrofurano tlc = cromatografia de camada fina - 22 - ^-· ιΐ« ,ίΠι1*0^*
Intermediário 1 1 -(t-ButiloxicarbonilV 1,4-diazepano A uma solução de homopiperazina (100 g, 1,0 mol) e trietilamina (210 ml, 152 g, 1,5 mol) em CH2C12 (500 ml) a 0°C foi adicionada uma solução de dicarbonato di-(t-butil) (195 g, 0,89 mol) em CH2C12 (300 ml). A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas depois das quais o CH2C12 foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dividido entre éter e ácido cítrico a 2N e a camada aquosa foi extraída com éter (4 x 200 ml). A camada aquosa foi basificada com NaOH aquoso a 2N e depois foi extraída com CH2C12 (4 x 400 ml). Os extractos CH2C12 combinados foram lavados com H20 (2x), salmoura saturada (lx) e secos sobre MgS04. A evaporação sob pressão reduzida seguida de azeotropia com CH2C12 (4 x) deu o composto em título como um sólido de ceroso amarelo (94,3 g, 53%). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 201 (MH+).
Encontrado: C, 58,86; H, 10,03; N, 13,58; C10H20N2O2 0,05. CH2C12 requer: C, 59,02; H,9,91; N, 13,70%.
Intermediário 2 l-(t-Butiloxicarbonil)-4-(morfolinocarbonil)-l,4-diazepano
Uma solução de Intermediário 1 (92,0 g, 0,46 mol) em trietilamina (96,0 ml, 69,7 g, 0,69 mol) em CH2C12 (500 ml) a 0°C foi tratada gota a gota com uma solução de cloreto 4-morfolinocarbonilo (64,0 ml, 82,0 g, 0,55 mol) em CH2C12 (100 ml) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 18 horas. A mistura de reacção foi então diluída com CH2C12 (400 ml) e lavada com ácido cítrico a 2N (3 x 400 ml), salmoura saturada (1 x 500 ml), seca sobre
MgSC>4 e evaporada para dar o composto em título como um sólido esbranquiçado (141,7 g, 98%).
Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 314 (MH+).
Encontrado: C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41; C15H27N3O4
Requer: C, 57,50; H, 8,69; N, 13,41%.
Intermediário 3
Hidrocloreto de 1 -(4-Morfolinocarbonil')-1,4-diazepano
Uma solução do Intermediário 2 (140,0 g, 0,44 mol) em CH2Cl2/MeOH (1/1, v/v, 600 ml) a 0°C foi saturada com gás HC1 e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 18 horas depois das quais a mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e empastada em EtOAc para dar, depois da filtração, um sólido higroscópico branco. Este foi purificado adicionalmente empastando em acetona, filtrando, lavando com éter e secando no vácuo a 60°C para dar o composto em título como um sólido incolor (99,0 g, 90%). Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 214 (MH+).
Encontrado: C, 47,50; H, 8,10; N, 16,55; C10Hi9N3O2 HC1 0,2 .H20
Requer: C, 47,41; H, 8,12; N, 16,59%.
Intermediário 4 1 -Acetil-4-(4-morfolinocarboniiy 1,4-diazepano A uma solução de Intermediário 3 (50 g, 0,2 mol) e trietilamina (42 - 24 ml, 30,5 g, 0,3 mol) em CH2CI2 (400 ml) a 5°C foi adicionado anidrido acético (23 ml, 24,9 g, 0,24 mol) gota a gota durante 15 minutos e a reacção foi então agitada durante 2 horas adicionais à temperatura ambiente sob N2. A diluição com CH2C12 (600 ml) foi seguida de lavagem com bicarbonato de sódio aquoso saturado (2 x 200 ml) e as camadas aquosas combinadas foram extraídas com CH2CI2 (1 x 100 ml). As camadas CH2C12 foram combinadas e lavadas com salmoura saturada, secas sobre MgS04 e evaporadas para dar um óleo castanho claro. Este foi dissolvido em CH2CI2 (300 ml) e tratado com trietilamina (8 ml, 5,8 g, 0,06 mol) e EtOH 5 ml), agitado durante 1 hora à temperatura ambiente depois lavado com bicarbonato de sódio saturado e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (5x). As camadas CH2CI2 combinadas foram secas sobre MgS04 e evaporadas sob pressão reduzida para dar um óleo amarelo o qual foi então sujeito a azeotropia com CH2CI2 (4x) para dar o composto em título como um óleo amarelo (47,1 g, 92%). Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 90/10/1, v/v), MS m/z 256 (MH+). H, 8,18; N, 15,02; H, 7,75; N, 14,96%.
Encontrado: C, 52,62; C!2H2)N303 0,3 CH2C12 requer: C, 52,61;
Exemplo 1 4-Amino- 5 -(2 -clorofenil V7-metoxi-2- Γ 4-('4-morfol inocarbonil)-1,4-diazepan-1 -illquinolina (a) 5-/2-Clorofenil)-4-ciano-3-nitroanisole 5-Bromo-4-ciano-3-nitroanisole [preparado pelo método de Harrison et al, J. Chem, Soc. C, 1769 (1966)] (250 mg, 0,86 mmol) e ácido 2-clorofenilborónico (150 mg, 0,96 mmol) foram dissolvidos numa mistura de tolueno (10 ml), EtOH (5,6 ml), e carbonato de sódio aquoso (1,7 ml). A solução - 25 foi colocada sob uma atmosfera de azoto e foi adicionado tetraquis(trifenil-fosfina)paládio (30 mg, 0,03 mmol). Depois do refluxo durante 3 horas, o solvente foi removido da mistura de reacção sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre H20 (50 ml) e EtOAc (50 ml) e a camada EtOAc foi lavada com H20 (2 x 50 ml), e seca sobre MgS04. Depois da remoção do solvente, o material bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com hexano/éter (1/1, v/v). Isto deu o composto em subtítulo como uma goma incolor (252 mg, 100%). Rf 0,38 (hexano/éter 1:1, v/v). MS m/z 308 (MNH4+). (b) 3-Amino-5-(2-clorofenil)-4-cianoanisole O produto da fase (a) (300 mg, 1,0 mmol) foi dissolvido em DMF (3 ml) e foi adicionada uma solução de hidrato de ditionito de sódio (500 mg, 2,9 mmol em 6 ml de H20). A solução ficou quente e precipitou-se algum sólido da solução. Depois da agitação durante 30 minutos à temperatura ambiente, foi adicionado 15 ml de H20 e HC1 a 2N. Esta mistura foi extraída com EtOAc (2 x 30 ml), neutralizada utilizando NaOH a 2N e re-extraída com EtOAc (2 x 30 ml). Os extractos EtOAc combinados foram secos sobre MgS04 e o solvente foi removido para dar o produto em bruto. Este foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (98/2, v/v) para dar o composto em subtítulo como uma goma incolor (190 mg, 74%). Rf 0,29 (hexano/éter 1/1, v/v). MS m/e 276 e 278 (MNH4+). (c) 6-(2-Clorofeni0-4-metoxi-2- (1 -f4-(4-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan-1 -illetilidenoaminolbenzonitrilo O produto da fase (b) (190 mg, 0,74 mmol) foi dissolvido em CH2C12 (5 ml) e foi adicionado oxicloreto fosforoso (0,082 ml, 0,86 mmol) numa porção à solução agitada, à temperatura ambiente. Depois de 20 minutos, foi adicionada uma solução de Intermediário 4 (380 mg, 1,5 mmol) em CH2C12 (5 \
ml) à mistura de reacção, e a mistura foi aquecida ao refluxo durante 14 horas. Depois do arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionado 30 ml adicionais de CH2C12, e esta solução foi lavada com NaOH aquoso a 2N (2 x 20 ml), foi seca sobre MgS04, e o solvente foi removido para dar o composto em subtítulo como uma goma incolor (155 mg, 43%). Rf 0,26 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 496 (MH+). (d) 4-Amino-5-('2-clorofenilV7-metoxi-2-r4-('4-morfolinovarbonilV1.4-diazepan-1 -illquinolina O produto da fase (c) (155 mg, 0,31 mmol) foi dissolvido em THF (5 ml), sob uma atmosfera de azoto seco, e a solução foi arrefecida para -78°C. Uma solução de di-isopropilameto de lítio a 1,5M em THF (0,25 ml, 0,38 mmol) foi adicionada à reacção que foi deixada aquecer até á temperatura ambiente. A análise por tlc indicou que o material de partida permaneceu, por isso a solução foi re-arrefecida para -78°C e foram adicionados 0,25 ml adicionais de solução di-isopropilameto de lítio. Depois do aquecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi de novo analisada e depois foi temperada com H20 (0,5 ml). EtOAc foi adicionado (30 ml) e a solução foi lavada com H20 (2 x 20 ml), foi seca sobre MgS04,e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O material em bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (92/7/1, v/v) para dar o composto em título como uma espuma branca (50 mg, 31%). Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 496 (M+). lH RMN (CDCL3) δ : 2,05 (2H, m), 3,14 (2H, m), 3,45 (2H, t), 3,60 (6H, m), 3,70 (2H, t), 3,82 (2H bs), 3,86-3,99 (5H, m), 5,75 (1H, s), 6,47 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,28-7,45 (3H, m), 7,45-7,51 (1H, m).
Encontrado: C, 60,75; H, 6,02; N, 13,13; C26H30ClN5O3.0,25 CH2C12
Requer: H, 60,96; N, 5,94; N, 13,54%. - 27
Exemplo 2 4-Amino-7-metoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonilV 1,4-diazepan-1 -ÍH-5-fenilquinolina (a) 4-Ciano-3-nitro-5-fenilanisole O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo l(a), mas utilizando ácido fenilborónico. O material em bruto foi triturado com 20 ml de éter, e recristalizado a partir de EtOAc para dar um sólido branco cristalino (83%). p.f. 175-176°C. Rf 0,44 (hexano/éter 1:1, v/v). MS m/z 169 (não foi observado M+). (b) 3-Amino-4-ciano-5-fenilanisole A redução do produto da fase (a) utilizando o processo do exemplo l(b) deu o composto em subtítulo (41%), uma goma amarela. Rf 0,30 (hexano/éter 1:1, v/v). MS m/z 242 (não foi observado M+). (c) 4-Metoxi-2-l 1-[4-(morfolina-4-carbonilVl.4-diazepan-l-il]etilideno-aminol -6-fenilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi obtido como uma espuma branca a partir do produto da fase (b) com 87% rendimento utilizando o processo descrito no Exemplo l(c). Rf 0,66 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 462 (MH+). (d) 4-Amino-7-metoxi-2-r4-('4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan-l-ill-5-fenilquinolina O composto em título (87%) foi obtido como um pó branco a partir - 28 -
do produto da fase (c) utilizando o processo descrito no Exemplo l(d). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 462 (MH+). ’H RMN (CDCL3) δ: 2,05 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,48 (2H, t), 3,56-3,68 (6H, m), 3,71 (2H, t), 3,87-3,99 (7H, m), 5,73 (1H, s), 6,54 (1H, s), 7,01 (1H, bs), 7,41 (5H, s).
Encontrado: C, 66,88; H, 6,78; N, 14,42; C26H31N503 0,1 CH2CI2
Requer: C, 66,69; H, 6,69; N, 14,90%.
Exemplo 3 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan-l-ill-5- fenilquinolina (a) 2-(3.4-Dimetoxifenil)-4.4-dimetil-A -oxazolina O composto em subtítulo foi preparado a partir de ácido 3,4-dimetoxibenzóico de acordo com o método de Meyers et al., J. Org. Chem., 39, 2787, (1974). (b) 2-(3.4-Dimetoxi-2-iodofenil)-4.4-dimetil-A2-oxazolina n-Butilítio (2,5-M em hexano, 8,9 ml, 22,3 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução do produto da fase (a) (4,2 g, 17,8 mmol) em éter seco (200 ml) a 0°C e a reacção foi agitada sob N2 durante 2 horas. Esta foi seguida pela adição gota a gota de iodo (5,46 g, 21,5 mmol) em éter (100 ml) e a reacção foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reacção foi deitada em H20, a camada de éter foi separada, lavada com solução saturada de tiossulfato de sódio aquoso (lx) seguida de salmoura saturada (lx) depois seca sobre MgSC>4 e evaporada sob pressão reduzida para dar o composto em subtítulo como um óleo amarelo (5,2 g, 80%). Rf 0,60 - 29 - \ (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v); MS m/z 362 (MH+). (c) 3.4-Dimetoxi-2-iodobenzonitrilo A uma solução do produto da fase (b) (5,2 g, 14,4 mmol) em piridina (30 ml) foi adicionado P0C13 (2,7 ml, 4,4g, 28,8 mmol) e a reacção foi aquecida a 85°C durante 18 horas. A mistura de reacção foi arrefecida, dividida entre solução saturada de carbonato de sódio aquoso (300 ml) e depois foi extraída com éter (2 x 100 ml). A camada de éter foi lavada com HC1 a 2N (2 x 75 ml) seguida de H20 (1 x)e depois foi seca sobre MgS04 e evaporada sob pressão reduzida para conseguir um óleo amarelo. Este foi purificado por empastamento com hexano e filtração para dar o composto em subtítulo como um sólido esbranquiçado (2,82g, 68%). Rf 0,80 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 307 (MH+).
Encontrado: C, 38,03; H, 2,88; N, 4,64; C9H8N02I 0,05. hexano
Requer: C, 38,05, H, 2,97; N, 4,77%. (d) 3.4-Dimetoxi-2-iodo-6-nitrobenzonitrilo
Tetrafluoroborato nitrónio (l,73g, 13,0 mmol) foi adicionado por porções a uma solução do produto da fase (c) (2,67 g, 9,2 mmol) em acetonitrilo (40 ml) a 0°C. A reacção foi agitada durante 0,5 h sob N2 e depois foi deitada em solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso e foi extraída com EtOAc (lx). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (lx), foi seca sobre MgS04 e evaporada sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi empastado em hexano e filtrado para dar o composto em subtítulo como um sólido esbranquiçado (2,51 g, 82%). Rf 0,46 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 352 (MNH4+). - 30 (e) 3.4-Dimetoxi-6-nitro-2-fenilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado a partir do produto da fase (d) pelo método do exemplo l(a) utilizando ácido fenilborónico. O composto em subtítulo (81%) foi obtido como um sólido amarelo pálido. Rf 0,46 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 302 (MNH4+).
Encontrado: C, 63,23; H, 4,23, N, 9,86; C15H12N204
Requer: C, 63,38; H,4,23; N, 9,86%. (f) 6-Amino-3.4-dimetoxi-2-fenilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado a partir do produto da fase (e) pelo método do Exemplo l(b). O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com EtOAc/hexano (1/1, v/v) para dar o composto em subtítulo (60%) como um sólido amarelo pálido. Rf 0,40 (EtOAc/hexano 171, v/v). MS m/z 272 (MNH4+).
Encontrado: C,70,30; H, 5,50; N, 10,80; C15H14N202 o,i.h2o
Requer: C, 70,37; H, 5,55; N, 10,95%. (g) 3,4-Dimetoxi-6- (1 -r4-('morfolina-4-carbonill-1,4-diazepan-1 -illetilideno-aminol -2-fenilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado a partir do produto da fase (f) e Intermediário 4 pelo método do exemplo l(c). O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (95/5, v/v) para dar o composto em subtítulo (87%) como uma espuma incolor. MS m/z 492 (MH+). 31 31
Encontrado: C, 64,75; H, 6,74; N, 13,67; C27H33N5O4 0,15.CH2C12
Requer: C, 60,64; H,6,61; N, 13,89%. (h) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-('4-morfolinocarbonilV1.4-diazeoan-l-ill-5-fenilquinolina O composto em título foi preparado a partir do produto da fase (g) utilizando o método do Exemplo l(d). O produto bruto foi purificádo em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v) para dar o composto em subtítulo (46%) como uma espuma incolor. Rf 0,30 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 492 (MH+). ’H RMN (CDCI3) Ô : 2,05 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,87 (2H, bs), 3,97 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,68 (1H, s), 7,13 (1H, bs), 7,39 (2H, m), 7,45 (3H, m).
Encontrado: C, 63,02; H, 6,62; N, 13,35; C27H33N504 0,35 CH2C12
Requer: C, 63,02; H, 6,47; N, 13,44%.
Exemplo 4 4-Amino-6.7-dirnetoxi-5-f4-fluorofenil)-2-r4-64-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan-l-illquinolina (a) 3.4-Dimetoxi-2-(4-fluorofenilV6-nitrobenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do composto do Exemplo 3(d) e ácido 4-fluorofenilborónico. O composto em subtítulo (83%) foi obtido como um sólido amarelo pálido. Rf 0,17 - 32 (tolueno). MS m/z 303 (MH+).
Encontrado: C, 59,19; H, 3,63; N, 8,84;
C,5H12N2O40,15.H2O
Requer: C, 59,04, H,3,71, N,9,18%. (b) 6-Amino-3.4-dimetoxi-2-(4-fluorofenir)benzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(b) a partir do produto da fase (a). O composto em subtítulo (85%) foi obtido como um sólido branco. Rf 0,73 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 273 (MH+).
Encontrado: C, 66,09; H, 4,79; N, 10,28;
Cl5H13N202F
Requer: C, 66,16; H,4,81; N, 10,28%. (c) 3.4-Dimetoxi-2-f4-fluorofenin-6-n-r4-(morfolina-4-carbonil)-1.4-diazepan-1 -illetilidenoaminol benzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(c) a partir do produto da fase (b) e Intermediário 4. O composto em subtítulo (83%) foi obtido como um sólido incolor. P.f. 174-176°C. Rf 0,12 (EtOAc). MS m/z 510 (MH+).
Encontrado: C, 63,61; H, 6,35; N, 13,68;
C27H32N504F
Requer: C, 63,67; H, 6,33; N, 13,74%. (d) 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-(4-fluorofeni1V2-r4-(4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan-1 -illquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(d) a partir do produto da fase (c). O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (95/5/0,5, v/v) e depois foi triturado com EtOAc e filtrado para dar o composto em subtítulo (41%) como um sólido incolor. P.f. 189-192°C.
Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 95/5/0,5, v/v). MS m/z 510 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,05 (2H, m), 3,13(4H, m), 3,32 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,63 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,77-4,23 (4H, bm), 4,00 (3H, s), 5,71 (lH,s), 7,15 (2H, m), 7,23 (1H, bs), 7,32 (2H, m).
Encontrado: C, 63,07, H, 6,41; N, 13,17; C27H32N504F 0,25.H2O 0,15 EtOAc
Requer: C, 62,82; H, 6,39; N, 13,28%.
Exemplo 5 /R/S-4-Amino-2-r4-(1.4-benzodioxan-2-carboml)-1.4-piperazin-l-ill-6.7- dimetoxi-5-fenilquinolina (a) l-Acetil-4-(t-butiloxicarboniPpiperazina O composto em subtítulo foi preparado pelos métodos dos Intermediários 1 e 2 mas utilizando piperazina em vez de homopiperazina e cloreto de acetilo em vez de cloreto 4-morfolinocarbonilo. (b) 6-(l-r4-('t-Butiloxicarbonil)-1.4-piperazin-l-il1etilidenoaminol-3.4-dimetoxi-2-fenilbenzoni trilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(c) a partir do composto do Exemplo 3(f) e do produto da fase (a). O produto - 34 bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (97/3, v/v). O composto em subtítulo (96%) foi obtido como uma espuma. Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 465 (MH+). (c) 4-Amino-2-r4-(t-butiloxicarboniD-1.4-piperazin-l-ill-6.7-dimetoxi-5-fenilquinolina A uma solução do produto da fase (b) (270 mg, 0,58 mmol) em DMSO (3 ml) foi adicionado flocos de KOH (33mg, 0,58 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 90°C durante 4 horas depois das quais a reacção foi arrefecida, deitada em H20 e extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e evaporadas sob pressão reduzida para dar o composto em subtítulo como uma espuma (65 mg, 24%). Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 465 (MH+). (d) 4-Amino-6 J-dimetoxi-5-fenil-2-( 1,4-piperazin-l-il)quinolina
Foi feito borbulhar HC1 através de uma solução do produto da fase (c) (580 mg, 1,25 mmol) em CH2C12 a 0°C. Depois de 15 minutos a mistura de reacção foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em gel de silica, eluindo inicialmente com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (92/7/1, v/v) seguido de CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1) para dar o composto em subtítulo como uma espuma castanha clara (380 mg, 84%) Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1 v/v). MS m/z 365 (MH+). (e) ('R/S')-4-Amino-2-14-n.4-benzodioxan-2-carbonilV1.4-piperazin-l-ill-6.7-dimetoxi-5-fenilquinolina Ácido (R/S)-l,4-Benzodioxan-2-carboxílico (50 mg, 0,28 mmol) - 35 - foi adicionado a uma solução de monohidrato de 1-hidroxibenzotriazole (40 mg, 0,30 mmol) e hidrocloreto de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (70 mg, 0,38 mmol) em CH2C12. Este foi seguido da adição sequencial de 4-metilmorfolina (0,6 ml, 0,55 mmol) e o produto da fase (d) (100 mg, 0,28 mmol) e a mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente sob N2 durante 20 horas depois das quais foi lavada com H20, bicarbonato de sódio aquoso saturado e depois salmoura saturada. A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSC>4 e evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo inicialmente com EtOAc/hexano (1/1, v/v) seguido de EtOAc para dar o composto em título como uma espuma (120 mg, 79%). Rr 0,30 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 527 (MH+) 'H RMN (CDC13) δ : 3,41-4,05 (2H, b), 3,52 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,90 (4H, m), 4,00 (3H,s), 4,35 (1H, dd), 4,50 (1H, dd), 4,87 (1H, dd), 5,80 (1H, s), 6,89 (4H, m), 7,16 (lH,m), 7,42 (5H, m).
Encontrado: C, 66,08 H, 5,94; N, 9,64; C30H3ON4O5 0,5 EtOAc 0,5. H20
Requer: C, 66,25; H, 6,04; N, 9,66%.
Exemplo 6 4-Amino-2-|'4-(furan-2-carbonilVl,4-piperazin-l-ill-6.7-dimetoxi-5- fenilquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) a partir do composto do Exemplo 5(d) e ácido 2-furancarboxílico. O composto em título (74%) foi obtido como uma espuma.
Rf 0,30 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 459 (MH+). !H RMN (CDCL3) δ : 3,41-4,05 (2H, b), 3,52 (3H, s), 3,73 (4H, m), 3,90 (4H, m), 4,00(3H, s), 4,35 (1H, dd), 4,50(1H, dd), 4,87 (1H, dd), 5,80 (1H, s), 6,89 (4H, m), 7,16 (lH,m), 7,42 (5H, m). Ν, 11,03;
Encontrado: C, 65,03; Η, 5,92; C3oH3oN405 0,4. EtOAc H20 Requer: C, 64,73; H, 6,10 N, 10,94%.
Exemplo 7 (R/SV4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r4-(tetrahidrofuran-2-carbonilV1.4- piperazin-l-illquinolina O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 5(e) a partir do composto do exemplo 5(d) e ácido (R/S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (95/4,5/0,5, v/v) para dar o composto em título (53%) como uma espuma branca. Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 463 (MH+). ’H RMN (CDCL3) δ : 1,82-2,05 (3H, m), 2,35 (1H, m), 3,20-4,00 (12H, m), 3,48 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,63 (1H, m), 5,78 (1H, s,), 7,10 (1H, s), 7,35-7,48 (5H, m). Encontrado: C, 65,57; H, 6,51; N, 11,60; C26H30N4O4 0,2 CH2C12
Requer: 65,62; H, 6,39; N, 11,68%.
Exemplo 8 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(furan-2-carbonil)-1.4-diezepan-l-ill-5- fenilquinolina (a) l-Acetil-4-(Vbuti1oxicarbonil)-l,4-diazepano O composto em subtítulo foi preparado pelos métodos dos Intermediários 1 e 2 mas utilizando cloreto de acetilo em vez de cloreto de 4- morfolinocarbonilo. O composto em subtítulo (82%) foi obtido como um óleo amarelo. Rf 0,28 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 243 (MH+). (b) 6-11 -(4-t-butiloxicarbonil)-1,4-diazepan-l -illetilidenoaminol -3.4- dimetoxi-2-fenilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo l(c) a partir do composto do Exemplo 3(f) e o produto da fase (a). O composto em subtítulo (41%) foi obtido como uma espuma amarela pálida. Rf 0,21 (CH2Cl2/MeOH 97,5/2,5, v/v). MS m/z 479 (MH+). (c) 4-Amino-2-r4-ft-butiloxicarbonil)-1.4-diazepan-l-ill-6.7-dimetoxi-5-fenilquinolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(d) a partir do produto da fase (b). O composto em subtítulo (63%) foi obtido como uma espuma cor de laranja pálido. Rf 0,51 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 479 (MH+). (d) 4-Amino-6,7-dimetoxi-2-(1.4-diazepan-l-ilV5-fenilquinolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 5(d) a partir do produto da fase (c). O composto em subtítulo foi obtido em rendimento quantitativo como um sólido cor de laranja pálido.
Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 379 (MH+). (e) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(furan-2-carbonil> 1,4-diazepan-1 -ill-5-fenilquinolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 5(e) a partir da fase (d) e ácido 2-furancarboxílico. O produto foi purificado pelo empastamento em EtOAc para dar o composto em título (72%) como um sólido branco. Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 473 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,10 (2H,m), 3,50 (3H, s), 3,74 (4H, m), 3,81 (2H, m), 4,00 (8H, m), 5,71 (1H, s), 6,45 (1H, s), ,701 (1H, bs), 7,65 (1H, bs) 7,44 (5H, m). Encontrado: C, 67,57; H, 5,90; N, 11,63; C27H28N404 0,5 H20
Requer: C, 67,34; H, 6,07; N, 11,63%.
Exemplo 9 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r4-('tetrahidropiran-4-carbonilV1.4-diazepan-l- illquinolina Ό composto em título foi preparado pelo método do exemplo 5(e) a partir do composto do Exemplo 5(d) e ácido tetrahidropiran-4-carboxílico. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (90/10, v/v) para dar o composto em título (44%) como um sólido branco. Rf 0,41 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 491 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 1,74 (1H, m), 1,84-2,15 (3H, m), 2,68 (1H, m), 3,21 (1H, m), 3,50 (8H, m), 3,80 (7H, m), 4,01 (5H, m), 5,68 (1H, s), 7,65 (1H, bs), 7,21-7,55 (6H, m).
Encontrado: C, 66,97; H, 7,09; N, 10,77; C28H34N404 0,75 H20
Requer: C, 66,71; H, 7,10; N, 11,11%. - 39
Exemplo 10 4-Amino-5-(4-clorofenil)-6.7-dimetoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan- 1-illquinolina (a) 6-Amino-3.4-dimetoxi-2-iodobenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 2(b) a partir do composto do exemplo 3(d). O composto em subtítulo (81%) foi obtido como um sólido incolor. Rf 0,55 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 322 (MNH4+). (b) 3.4-Dimetoxi-2-iodo-6-(l-r4-(4-morfolinocarboniD-l,4-diazepan-l-ill etilidenoamino) benzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(c) a partir do produto da fase (a) e Intermediário 4. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (97/3, v/v) para dar o composto em subtítulo (87%) como um sólido incolor. Rf 0,15 (CH2C12). MS m/z 542 (MH*).
Encontrado: C, 46,00; H, 5,17; N, 12,44; C21H28N504I 0,1.CH2C12
Requer: C, 46,08; H, 5,17; N, 12,74%. (c) 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-iodo-2-r4-(4-morfolinocarbonill-1.4-diazepan-l-illauinolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(d) a partir do produto da fase (b) excepto que a reacção foi efectuada em - 40 THF/DMPU (5/1, v/v). O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH )(/2, v/v). O composto em subtítulo (65%) foi obtido como um sólido castanho. Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 542 (MH+).
Encontrado: C, 45,71; H, 5,26; N, 12,44; C2,H28N504I 0,25. CH2C12
Requer: C, 45,37; H, 5,07; N, 12,46%. (d) 4-Amino-5-(4-clorofeni0-6,7-dimetoxi-2-|~4-( 4-morfolinocarbonil)-1A- diazepan-1 -illquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do produto da fase (c) e ácido 4-clorofenilborónico. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v). O composto em título (40%) foi obtido como uma espuma amarela pálida. Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 526, 528 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,06 (2H,m ), 3,15 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s,), 3,53-3,68 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,97 (5H, m), 4,32 (2H, bs), 5,71 (1H, s), 7,29 (2H, d), 7,45 (2H, d), 7,69 (1H, bs).
Encontrado: C, 57,34; H, 5,71; N, 10,97; C27H32N5O4CI 0,67. CH2C12
Requer: C, 57,02; H, 5,76; N, 12,02%.
Exemplo 11 4-Amino-5-í3.5-diclorofenil)-6,7-dimetoxi-2-[4-(4-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan-1 -ill quinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do composto do Exemplo 10(c) e ácido 3,5-diclorofenilborónico. O produto
bruto foi purificado em gel de sílica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v). O composto em título (24%) foi obtido como uma espuma amarela pálida. Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). NS m/z 560, 562, 564 (MH+). !H RMN (CDC13) Ô : 2,06 (2H,m), 3,15 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,55 (3H, s), 3,65 (6H, m), 3,74 (2H, m), 3,99 (7H, m), 5,76 (1H, s), 7,10-7,55 (3H, m), 7,45 81H, s).
Encontrado: C, 54,04; H, 5,31; N, 10,70;
C27H32N504Cl2 0,6.CH2C12 0,6. MeOH
Requer: C, 53,64; H, 5,49; N, 11,10%.
Exemplo 12 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-('4-metoxifenil)-2-r4-(4-morfolinocarbonil)-l,4- diazepan-l-illquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do composto do Exemplo 10(c) e ácido 4-metoxifenilborónico. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (95/5, v/v). O composto em título (30%) foi obtido como uma espuma amarela pálida. Rf 0,20 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 522 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,53-3,80 (8H, m), 3,80-4,13 (4H, m), 3,90 (6H, s), 5,71 (1H, bs), 7,00 (2H, d), 7,06 81H, bs), 7,31 (2H, d).
Encontrado: C, 61,75; H, 6,63; N, 12,34; N, 12,71%. C28H35N505 0,2.CH2C12 0,7.0,7 . H20 Requer: C, 61,45; H, 6,73; - 42
Exemplo 13 4-Amino-5-r3,5-bis('trif1uorometi1)fenill-6.7-dimetoxi-2-í4-(4-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan-1 -illquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do composto do Exemplo 10(c) e ácido 3,5-bis-(trilfuorometil)fenil-borónico. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v). O composto em título (24%) foi obtido como uma espuma amarela. Rr 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 628 (MH+). ’H RMN (CDC13) δ : 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,61 (6H, m), 3,77 (2H, m), 4,00 (7H, m), 5,80 (1H, s), 7,10 (1H, bs), 7,84 (2H, s), 7,95 (1H, s).
Encontrado: C, 53,51; H, 5,06; N, 10,03;
C29H31N504F6 0,4.CH2C12 0,3.MeOH
Requer: C, 53,10; H, 4,92; N, 10,43%.
Exemplo 14 4-Amino-6,7-dimetoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonil)-l.4-diazepan-1-ί11-5-Γ(4-trifluorometiDfenillquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do composto do Exemplo 10(c) e ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v). O composto em título (10%) foi obtido como uma espuma amarela pálida. Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v), MS m/z 560 (MH4). ’H RMN (CDC13) δ : 2,06 (2H, m), 3,03-4-13 (2H, b), 3,13 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,65 (2H, m), 3,76 (2H, m), 4,03(5H, m), 5,74 (1H, s), 7,16 (1H, - 43
bs), 7,50 (2H, d), 7,71 (2H, d).
Encontrado: C, 56,46; H, 5,78; N, 11,43; C28H32N5O4F3 0,5.CH2C12
Requer: C, 56,85; H, 5,52; N, 11,63%.
Exemplo 15 4-Amino-5-(3-clorofeni1)-6.7-dimetoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan- 1-illquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do composto do Exemplo 10(c) e ácido 3-clorofenilborónico. O produto bruto foi purificado em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v) seguido da trituração com éter. O composto em título (43%) foi obtido como uma espuma incolor. Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v); MS m/z 526, 528 (MH+). *H RMN (CDCI3) δ : 2,06 (2H, m), 3,15 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,52 (3H, s), 3,40-3,80 (8H, m), 3,99 (7H, m), 5,77 (1H, s), 7,10-7,50 (4H, m), 7,23 (1H, s). Encontrado: C, 59,82; H, 6,58; N, 11,96; C27H32N5O4CI 0,25.CH2C12 0,5-éter
Requer: C, 60,11; H, 6,47; N, 11,99%.
Exemplo 16 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan-l-ill-5- fenilquinazolina (a) 2.4-Dicloro-6.7-dimetoxi-5-nitroquinazolina A uma suspensão de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (30,0 g, 0,12 mol) em acetonitrilo (550 ml) a 0°C foi adicionado tetrafluoroborato nitrónio
(25,9 g, 0,19 mol) em porções durante 15 minutos. A reacção foi agitada durante 0,75 horas e depois foi evaporada sob pressão reduzida. O sólido resultante foi suspenso numa mistura de bicarbonato de sódio aquoso saturado e EtOAc e o sólido foi filtrado, dissolvido em CH2C12, seco sobre MgS04 e evaporado para dar o composto em subtítulo como um sólido amarelo pálido (27 g). Material adicional foi obtido separando a camada orgânica do filtrado, lavando com H20 (lx), salmoura saturada (lx), secando sobre MgS04 e filtrando através de uma almofada de silica. A evaporação subsequente sob pressão reduzida, a trituração com EtOAc e a filtração deram o composto em subtítulo como um sólido amarelo pálido (3,9 g, rendimento total 88%). Rf 0,24 (éter/hexano 1/1, v/v). (b) 2,4-Dihidroxi-6J-dimetoxi-5-nitroquinazolina O produto da fase (a) (27,3g, 90 mmol) foi suspenso numa mistura de ácido acético glacial (150 ml) e H20 (5 ml) e a mistura de reacção foi aquecida a 150°C durante 0,5 h depois da qual uma porção adicional de H20 (5 ml) foi adicionada e o aquecimento continuou. Depois de 1,5 h de aquecimento total, uma terceira porção de H20 (5 ml) foi adicionada e o aquecimento manteve-se durante 0,5 h adicional. A mistura de reacção foi então arrefecida e o sólido foi filtrado, lavado com éter e seco no vácuo a 80°C para dar o composto em subtítulo como um sólido amarelo pálido (22,2 g, 93%). Rf 0,38 (EtOAc/MeOH 95/5, v/v), MS m/z 285 (MNH4+). (c) 5 - Amino-2,4-dihidroxi -6.7-dimetoxiquinolina
Uma mistura do produto da fase (b) (35,0 g, 0,13 mol) e 10% paládio sobre carvão (4,0 g) foi suspensa em ácido acético glacial (200 ml) e hidrogenada a 50 psi (3,4 atm) e 50°C durante 2,5 dias. A reacção foi então arrefecida, suspensa em MeOH/CH2Cl2 (1/1, v/v, 1L) e foi filtrada. O resíduo foi - 45 transferido para um aparelho soxhlet e foi extraído continuamente com MeOH durante 3 dias. A evaporação conseguiu um sólido cinzento que foi dissolvido em NaOH a 2N, filtrado através de uma almofada de gel de silica, lavando-se com H20. O filtrado foi então acidificado com HC1 concentrado. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavando sequencialmente com H20 e acetona, depois foi seco no vácuo a 60°C para dar o composto em subtítulo como um sólido branco (22,7 g, 73%). Rf 0,42 (EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 238 (MH+). (d) 2.4-Dihidroxi-6.7-dimetoxi-5-iodoquinazolina A uma suspensão do produto da fase (c) (5,5g, 23,2 mmol) em HC1 concentrado (10 ml) a -10°C foi adicionado H20 (10 ml), seguido de uma solução aquosa de nitrito de sódio (2,4 g, 34,8 mmol em 10 ml), sendo a temperatura mantida abaixo de 0°C. O sal diazónio amarelo resultante foi cuidadosamente adicionado a uma solução de iodeto de potássio (40,0 g, 0,23 mol), iodeto de cobre (I) (4,4g, 23 mmol) em H20 (lOOml) aquecido a 90°C e o aquecimento foi mantido depois da adição estar completa até a evolução do gás cessar. A mistura foi então arrefecida, filtrada e o resíduo sólido foi lavado sequencialmente com H20 e tiossulfato de sódio aquoso. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo inicialmente com EtOAc/MeOH (95/5, v/v) seguido de EtOAc/MeOH/AcOH (95/5/1, v/v) conseguindo um sólido que foi suspenso em MeOH e filtrado para dar o composto em subtítulo como um sólido amarelo/laranja (2,2g, 27%) o qual foi contaminado com o composto da fase (b) (0,4g). Rr0,16 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 366 (MHN4+). (e) 2.4-Dihidroxi-6,7-dimetoxi-5-fenilquinazolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo - 46 l(a) a partir do produto da fase (d) (5,7/1 mistura de compostos, p/p) e ácido fenilborónico. O produto bruto foi purificado em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH (95/5, v/v) para dar o composto em subtítulo (95%) como um pó cor de laranja o qual foi contaminado (5% p/p) com o composto da fase (b). Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 299 (MH+). (f) 2.4-Dicloro-6.7-dimetoxi-5-fenilquinazolina A mistura produzida na fase (e) (95/5, p/p, 1,75 g, 5,6 mmol do composto em subtítulo da fase (e)) foi suspensa em POCl3 (10 ml, 16,5 g, 109 mmol) e a mistura foi tratada com N,N-dimetilanilina (1,86 ml, l,79g, 14,7 mmol) e foi aquecida ao refluxo durante 1,5 h. Depois de arrefecer, POCI3 em excesso foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi azeotropado com tolueno (2x) depois foi dividido entre EtOAc e H20. A camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente com H20 (3x), salmoura saturada (lx), seca sobre MgS04 e filtrada através de uma almofada de silica, lavando com EtOAc para dar, em evaporação, 0 composto em subtítulo como uma goma amarela. Rf 0,83 (EtOAc). (g) 4-Amino-2-cloro-6.7-dimetoxi-5-fenilquinazolina O produto da fase (f) foi suspenso numa solução saturada de amoníaco em MeOH e a reacção foi agitada sob N2 durante 3 horas depois das quais CH2C12 foi adicionado até todo o sólido presente ser dissolvido. A mistura de reacção foi então agitada durante 2,5 dias adicionais à temperatura ambiente, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o sólido resultante foi suspenso em MeOH e isolado por filtração, lavando-se com éter e depois foi seco no vácuo a 60°C. Isto deu o composto em subtítulo como um sólido branco (l,12g, 65% a partir do produto da fase (e)). Rf 0,39 (EtOAc). MS m/z 316,318 (MH+). - 47 (h) 4-Amino-6>7-dimetoxi-2-r4-('4-morfolinocarbonilV)-l,4-diazepan-l-il~l-5-fenilquinazolina A uma solução do produto da fase (g) (200 mg, 0,63 mmol) em n-BuOH (10 ml) foi adicionado Intermediário 3 (250 mg, 1,0 mmol) e trietilamina (0,22ml, 160 mg, 1,58 mmol) e a reacção foi aquecida a 100°C sob N2 durante 18 horas. Depois de arrefecer, a mistura de reacção foi dividida entre EtOAc e NaOH a 2N, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca sobre MgS04 e foi evaporada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com EtOAc e o sólido resultante foi então suspenso num volume mínimo de EtOAc, foi filtrado e seco no vácuo a 60°C para dar o composto em título como um sólido branco (180 mg, 58%). Rf 0,40 (EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 493 (MH+). RMN (CDC13) δ : 2,00 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,52 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,94 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,52 (2H, bs), 6,92 (1H, s), 7,35 (2H, m), 7,40-7,52 (3H, m).
Encontrado: C, 62,82; H, 6,52; N, 16,70; C26H32N6O4 0,25. H20
Requer: C, 62,85; H, 6,59; N, 16,91%.
Via alternativa para 4-Amino-2-cloro-6,7-dimetoxi-5-fenilquinazoIina [o composto da fase (g)] (Aa) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-hidroxi-5-fenilquinazolina Ácido trifluoroacético (8,1 ml, 0,10 mol) foi adicionado gota a gota a uma solução agitada do composto do Exemplo 3(f) (12,9 g, 0,051 mol) e cianato de sódio (6,6 g, 0,10 mol) em CH2C12 (200 ml) e a reacção foi deixada a agitar à temperatura ambiente sob N2 durante 18 horas, depois das quais se - 48 formou um precipitado cor de laranja. O sólido foi isolado por filtração, lavando com hexano, foi seco por sucção e depois foi combinado com uma mistura de NaOH aquoso a 2N (250 ml) e MeOH (250 ml). A mistura foi aquecida num banho de vapor até o sólido se ter dissolvido depois do arrefecimento, a solução foi acidificada com HC1 concentrado e aquecida num banho a vapor até dissolução completa. A solução foi arrefecida e neutralizada com K2C03 e o sólido precipitado foi isolado por filtração, lavando com H20, MeOH, CH2C12 e finalmente com éter para dar o composto em subtítulo como um sólido incolor (12,4 g, 82%). MS m/z 298 (MH+). (Ab) 4-Amino-2-cloro-6.7-dimetoxi-2-hidroxi-5-fenilquinazolina DMF (6,4 ml, 0,083mol) foi adicionado gota a gota a POCI3 (19,3 ml, 0,21 mol). Uma vez que a mistura tenha arrefecido, o produto da fase (Aa) (12,34 g, 0,042mol) foi adicionado e a temperatura foi mantida a 90°C durante 3 horas e depois foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas depois das quais, a reacção foi cuidadosamente temperada com gelo. A reacção foi então basificada com excesso NaOH a 2N, a temperatura foi deixada chegar a 60°C e esta foi mantida durante 1 hora. A mistura de reacção foi então arrefecida e o precipitado foi isolado por filtração e foi seco no vácuo a 60°C para conseguir o composto em subtítulo como um sólido esbranquiçado (10,2 g, 78%).
Exemplo 17
Hidrocloreto de 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-f4-ri-(3S.4S-dihidroxipirrolidinaV carbonill-1,4-diazepan-1 -ill -5-fenilquinazolina (a) ALBen2Íl-3S.4S-bisft-butildimetilsililoxi)pirrolidina O composto em subtítulo foi preparado pelo método de Arakawa et
- 49 - al Chem. Pharm. Buli., 39, 2219 (1991). (b) 1 -11 -(3 S,4S-Bis( t-butildimetilsililoxi)pirrolidina)carbonil} -1,4-diazepano A uma solução agitada do produto da fase (a) (12,0 g, 28 mmol) em tolueno (150 ml) foi adicionado a uma solução de fosgénio em tolueno (1,93M, 18 ml, 34 mmol). A suspensão resultante foi aquecida ao refluxo durante 6 horas depois das quais o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em THF (200 ml). A solução foi arrefecida a 0°C e adicionada a uma solução de homopiperazina (15,0g, 150 mmol) em THF (100 ml). A solução resultante foi aquecida a 60°C durante 1 hora e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre CH2CI2 (200ml) e H20 (lOOml). A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada (50 ml) e foi seca sobre NgS04. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo inicialmente com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (96/3,5/0,5, v/v) seguido de CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (92/7/1, v/v) para dar o composto em subtítulo como um óleo o qual cristalizou lentamente ao repousar (7,64 g, 60%). Rf 0,2 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v), MS m/z 459 (MH+). (c) Hidrocloreto de 4-amino-6.7-dimetoxi-2- (4-Γ1 -(3S,4S-dihidroxipirrolidi-naicarbonill-1.4-diazenan-1 -ill -5-fenilauinazolina A uma solução do composto do Exemplo 16(g) (200mg, 0,63 mmol) e trietilamina (0,22ml, 1,7 mmol) em n-BuOH (lOml) foi adicionado o produto da fase (b) (350 mg, 0,76 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 100°C sob N2 durante 18 horas. A reacção foi então arrefecida e evaporada sob pressão reduzida e HC1 foi feito borbulhar através de uma solução do resíduo em CH2C12 durante 20 minutos. A mistura de reacção foi então evaporada sob
pressão reduzida, dividida entre EtOAc e H20 e a camada aquosa foi extraída repeti damente com EtOAc. A camada aquosa foi então basificada com NaOH a 2N, extraída com CH2C12 e a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada para dar uma goma que foi tratada com HC1 etéreo. O precipitado resultante foi filtrado, lavando-se com éter, para dar o composto em título como uma espuma, (210 mg, 61%). Rf 0,1 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v. MS m/z 509 (MH4). 'H RMN (CDC13) δ: 1,58-2,23 (2H, bm), 3,03-4,35 (2H, bm), 3,23 (4H, m), 3,48 (3H, s), 3,52 (3H, m), 3,71 (4H, m), 4,02 (3H, s), 4,11 (4H, m), 5,16 (1H, bs), 7,32 (2H, m), 7,52 83H, m), 8,45 81H, s), 12,59 (1H, bs).
Encontrado: C, 55,42; H, 6,32; N, 13,90; C26H32N605 HC1 H20 0,5EtOAc
Requer: C, 55,40, H, 6,48, N, 13,84%.
Exemplo 18
Hidrocloreto de 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(3-hidroxiazetidina-l-carbonil)-1.4-diazepan-1 -ill-5-fenilquinazolina
Uma suspensão do composto do exemplo 16(g) (205mg, 0,65 mmol) em n-BuOH foi tratada com homopiperazina (l,3g, 13,0 mmol) e a reacção foi aquecida ao refluxo sob N2 durante 18 horas. Depois de arrefecer, a mistura de reacção foi dividida entre EtOAc e NaOH a 2N, a camada orgânica foi separada, lavada com H20 (5x) depois foi evaporada sob pressão reduzida por sujeição a azeotropia com tolueno (3x) para dar uma espuma (280mg). Esta foi dissolvida em CH2C12 (50 ml), foi adicionada trietilamina (0,1 lml, 0,78 mmol) e a solução foi agitada com peneiras moleculares 4Á durante 2 horas antes de se adicionar gota a gota durante 1 hora a uma solução de trifosgénio (68,0 mg, 0,23 mmol) em CH2C12 (10 ml) a -5°C. Esta foi então tratada com uma suspensão fina de 2-azetidinol [preparado de acordo com o método de Chatterjee et al, J. Chem.Soc.Chem.Commun., 93 (1968)] (142mg, 1,3 mmol) e trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) em THF, pré agitado com peneiras moleculares 4Â durante 2 horas. A mistura de reacção foi posteriormente agitada durante 3 dias à temperatura ambiente sob N2 depois do que foi dividida entre CH2C12 e NaOH a IN, a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, seca sobre MgSo4 e evaporada. A purificação do produto bruto em gel de silica, eluindo inicialmente com EtOAc/MeOH (95/5, v/v) depois CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1) seguido de tratamento com HC1 etéreo deu o composto em título como uma espuma branca (153mg, 46%). MS m/z 479 (MH+). *H RMN (CDC13) δ: 1,61, 1,84 (2H, dois m), 3,10 (lH,m), 3,18-3,40 (3H, m), 3,40-3,73 (4H, m), 3,55 (3H, m), 3,90 (3H, m), 4,10 (3H, s), 4,35 (2H, bm), 5,03 (0,5H, bm), 5,21 (1H, bs), 5,26 (0,5H, bm), 5,66 (0,5H, bm), 6,58 (0,5H, bm), 7,40 (2H, m), 7,55 (3H, m), 8,50 (1H, bs), 12,97 (1H, bs).
Encontrado: C, 53,94, H, 6,40; N, 14,06; C25H3oN604 HC1 0,4 . éter 2,5H20
Requer: C, 54,14, H, 6,78; N, 14,25%.
Exemplo 19 4-Αηιΐηο-2-Γ4-( 1,4-benzodioxan-2-carbonir)-l,4-piperazin-l-ill-6.7-dimetoxi-5-fenilquinazolina (a) 4-Amino-6,7-dimetoxi-5-fenil-2-( 1.4-piperazin-1 -il)quinazolina A uma suspensão agitada do composto do Exemplo 16(g) (420mg, 1,3 mmol) em n-BuOH (10 ml) foi adicionada piperazina (2,29g, 27 mmol) e a reacção aqueceu até 80°C durante 3 horas. Depois de arrefecer, a mistura de reacção foi dividida entre EtOAc e NaOH a 2N, a camada orgânica foi lavada sequencialmente com H20 (2x) e salmoura saturada (lx), depois foi seca sobre MgSo4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi azeotropado com tolueno (lx) depois CH2C12 (2x) para dar o composto em subtítulo como uma espuma - 52 (455mg, 94%). Rf 0,4 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 366 (MH+). (b) R/S)-4-Amino-2- {4-( 1.4-benzodioxan-2-carboniP-1,4-piperazin-1 -iU -6.7- dimetoxi-5-fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) a partir do produto da fase (a) e ácido (R/S)-l,4-benzodioxan-2-carboxílico. O composto em título (61%) foi obtido como uma espuma. Rf 0,69 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 528 (MH+). ‘H RMN (CDC13) δ : 3,42-4,16 (8H, b), 3,48 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,35 81H, dd), 4,48 (1H, dd), 4,87 (1H, dd), 5,80 (1H, s),6,89 (4H, m), 6,97 (1H, s), 7,16 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (3H, m).
Encontrado: C, 64,31; H, 5,58; N, 12,61;
C29H29N505 0,2.EtOAc 0,5.H2O
Requer: C, 64,54, H, 5,70; N, 12,63%.
Exemplo 20 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-(4-fluorofenil)-2-r4-(4-morfolinocarbonil)-l,4-diazepan-1 -illquinazolina (a) 2.4-Dicloro-6.7-dimetoxi-5-iodoquinazolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 16(f) a partir do composto do Exemplo 16(d). O composto em título foi obtido como um sólido (contaminado com 2,4,5-tricloroquinazolina). Rf 0,16 (hexano/EtOAc 4/1, v/v). 53
(b) 4-Amino-2 -cloro-6,7-dimetoxi- 5 -i odoquinazolina
Este foi preparado pelo método do Exemplo 16(g) a partir do produto contaminado da fase (a). O composto em subtítulo (61% do composto do Exemplo 16(d)) foi obtido como um sólido amarelo (contaminado com o análogo 5-cloro). Rf 0,11 (hexano/EtOAc 4/1, v/v). MS m/z 366 (MH+). (c) 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-iodo-2-r4-(4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan-l-illquinazolina
Este foi preparado pelo método do Exemplo 16(h) a partir do produto da fase (b) (mistura 3/2, p/p) e Intermediário 3. O produto bruto foi purificado em gel de sílica, eluindo inicialmente com hexano seguido de EtOAc/hexano (1/1, v/v). O composto em subtítulo (28% baseado no composto da fase (b)) foi obtido como uma espuma cor de laranja (contaminada com o análogo 5-cloro). Rf 0,41 (EtOAc). MS m/z 543 (MH4). (d) 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-(r4-fluorofenilV2-r4-('4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan-l-illquinazolina
Este foi preparado pelo método do Exemplo l(a) a partir do produto da fase (c) (1,2/1 mistura, p/p) e ácido 4-fluorofenilborónico. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo inicialmente com hexano/EtOAc (4/1, v/v) seguido de EtOAc. O composto em título (63% baseado no composto da fase (c)) foi obtido como uma espuma branca. Rf 0,18 (EtOAc). MS m/z 511 (MH+). *H RMN (CDC13) δ : 2,00 (2H, m), 3,14 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,66 (4H, m), 3,84 (2H, m), 3,94 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,52 (2H, bs), 6,90 (1H, bs), 7,16 (2H, m), 7,32 (2H, m). N, 15,73;
Encontrado: C, 60,91; H, 6,32; - 54 C26H3íN^C^F 0,2.EtOAc
Requer: C, 60,90; H,6,17; N, 15,91%.
Exemplo 21 4-Amino-6.7-dimetoxi-2- (1 -F4-(4-morfolinocarboml)piperidinal 1-5-fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 16(h) a partir do composto do Exemplo 16(g) e 4-(4-morfolinocarbonil)piperidina (ver patente US 4.022.791). O produto bruto foi purificado por coluna cromatográfica em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/EtOAc/0,88NH3 (96/3,5/0,5, v/v). A recristalização de EtOAc deu o composto em título (25%) como um sólido incolor. Rf 0,10 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 96/3,5/0,5 v/v). MS m/z 478 (MH+). 'H RMN (CDCI3) δ : 1,75-1,95 (4H, m), 2,70 (1H, m), 2,90 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55-3,75 (8H, m), 4,00 (3H, s), 4,60 (2H, m), 6,95 (1H, bs), 7,40 (2H, m), 7,50 (3H, m).
Encontrado: C, 65,34; H, 6,56; H, 14,55. C26H3)N504
Requer: C, 65,39; H, 6,54, C, 14,66%.
Exemplo 22 4-Amino-2-{4-ri-(3S,4S-dihidroxipirrolidinaN)carbonil1-1.4-diazepan-l-in-6.7- dimetoxi-5-fenilquinolina (a) 6-(l-IY4-Benzil)-1.4-diazepan-l-illetilidenoaminoi-3,4-dimetoxi-2-fenilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(c) a partir do composto do Exemplo 3(f) e l-acetil-4-benzil-l,4-diazepano
[Sutton, J. Med. Chem., .13, 1026 (1970)] para dar o composto em subtítulo (83%) como um vidro cor de laranja. Rf 0,36 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 469 (MH+). (b) 4-Amino-2-(4-benzil-1.4-diazepan-l-il)-6.7-dimetoxi-5-fenilquinolina
Uma solução do produto da fase (a) (440 mg, 0,94 mmol) em dimetoxietano (10 ml) foi tratado com t-butóxido de potássio (316 mg, 2,82 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 5 horas. Quando arrefecida, a mistura foi dividida entre EtOAc e H20. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada a pressão reduzida até se obter um óleo. A trituração com MeOH e filtração deu o composto em subtítulo como um sólido cor de rosa pálido, (300 mg, 68%).
Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 92/7/1, v/v). ’H RMN (CDC13) δ : 1,95 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,8 (2H, m), 3,5 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,7-3,9 (6H, m), 4,00 (3H, s), 5,7 (1H, s), 7,1 (1H, bs), 7,2-7,35 (5H, m), 7,4 (5H, m). (c) 4-Amino-2-( 1,4-diazepan-1 -ilV 6.7-dimetoxi-5-fenilquinolina
Uma mistura do produto da fase (b) (700 mg, 1,5 mmol), hidróxido de paládio (20% p/p, 140mg) e ácido acético (0,17ml, 3,0 mmol) em EtOAc (30 ml) foi hidrogenado a 345 kPa (50 psi) e à temperatura ambiente durante 18 horas. A reacção foi filtrada através de Arbocel ® e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida para render o composto em subtítulo como um sólido cor de couro (487mg, 86%). Rr 0,10 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). ’H RMN (CDC13) δ : 1,95 (2H,m ), 2,85 (2H, m), 3,05 (3H, m), 3,75-3,85 (6H, m), 4,0 (3H, s), 5,7 (1H, s), 7,15 (1H, s), 7,45 (5H, m). (d) 4-Amino-2-(4-clorocarbonil-1.4-diazepan-l-il!6 7-Himetoxi-5- - 56 -
fenilquinolina A uma solução de trifosgénio (128 mg, 0,43 mmol) em CH2CI2 (lOml) a -10°C foi adicionado gota a gota uma solução do produto da fase (c) (442mg, 1,17 mmol) e trietilamina (0,195 ml, 142 mg, l,4mmol) em CH2CI2 (20 ml) durante 1 hora. A mistura foi agitada a -10°C durante 1 hora adicional e depois foi evaporada sob pressão reduzida para render 0 composto em subtítulo como uma espuma castanha (514 mg, 100%) a qual foi utilizada sem tratamento adicional. (e) 4-Amino-2-{4-ri-('3S.4S-dihidroxipirrolidina)carboniH-1.4-diazepan-l-in-6.7-dimetoxi-5-fenilquinolina
Uma mistura do produto da fase (d) (257mg, 0,58 mmol), 3S,4S-bis (t-butildimetilsililoxi)pirrolidina [Nagel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23, 435 (1984)] (213mg, 0,64 mmol) e trietilamina (0,098ml, 71 mg, 0,7 mmol) em THF (20 ml) foi refluxada durante 18 horas. Quando arrefeceu, a mistura foi dividida entre EtOAc e solução aquosa saturada de hidrogeno carbonato de sódio. A camada aquosa foi lavada de novo com EtOAc e finalmente CH2CI2. Os orgânicos combinados foram secos sobre MgS04 e evaporados a pressão reduzida. O material bruto foi purificado em gel de silica eluindo com um eluente gradiente de 3-7% MeOH em CH2C12. O material purificado foi tratado com solução metanólica de HC1 [preparado pela adição de cloreto de acetilo (0,07ml) cuidadosamente a MeOH (3ml)] e foi agitado à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura foi basificada com NaHCOs saturado aquoso e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com CH2CI2 o extracto foi evaporado sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 (92/7/1, v/v) para render o composto em título (30 mg, 10%) como um sólido incolor. Rf 0,25 (CH2Cl2/MeOH/0,88 NH3 84/14/2, - 57 - \ ο ν/ν). MS m/z 508 ΜΗ+. 'Η RMN (d6-DMSO) δ : 1,87 (2H,m ), 3,12 (2Η, m), 3,34 (3Η, s), 3,4 (2Η, m), 3,52 (3H, m), 3,68-3,9 (8H, m), 4,6 (2H, bs), 4,87 (2H, m), 5,85 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,3 (2H, m), 7,45 (3H, m).
Exemplo 23 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(4-fluoropiperídinocarbonilV1.4-diazepan-l-ill-5- fenilquinolina
Uma mistura do composto do Exemplo 22(d) (257mg, 0,58 mmol), hidrocloreto 4-fluoropiperidina, [J.Org. Chem. 44, 771 (1979)] (90mg, 0,64 mmol) e trietilamina (0,18ml, l,29mmol) em THF (20 ml) foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. Quando arrefecida a reacção foi evaporada sob pressão reduzida e depois foi dividida entre EtOAc e bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada sob pressão reduzida. A purificação em gel de silica eluindo com um eluente gradiente de 3-7% MeOH em CH2C12 conseguiu o composto em título como uma espuma (102mg, 35%). Rf 0,31 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 508 (MH+). RMN (CDC13) δ : 1,75 (4H,m ), 2,05 (2H, m), 3,1(2H, m), 3,35 (4H, m), 3,45-4,05 (12H, m), 4,70 e 4,85 (1H, m), 5,70 (1H, s), 7,1 (1H, bs), 7,45 (5H, m). Encontrado: C, 64,54; H, 6,76; N, 12,59.
C2SH34N503F 0,5EtOAc 0,5H2O
Requer: C, 64,27; H,7,01; N, 12,49%.
Exemplo 24 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-í4-(4-morfolinossulfoniD-1.4-diazepan-1 -ill-5-fenilquinazolina (a) 1 -(t-Butiloxicarbonil)-4- (4-morfolinossulfoni 11 -1,4-diazepano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Intermediário 2 a partir do Intermediário 1 e cloreto de 4-morfolinossulfonilo [Repine et al J. Med. Chem., 34, 1935 (1991)]. A mistura de reacção foi dividida entre CH2CI2 e NaOH a IN. A fase orgânica foi lavada de novo com HC1 a IN, depois H20 e foi seca sobre MgS04 e evaporada sob pressão reduzida. A purificação em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (98/1,25/0,25, v/v) inicialmente e depois (96/3,5, 0,5, v/v) deu o composto em subtítulo como uma goma (53%). Rf 0,44 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 96/3,5/0,5, v/v). MS mJz 350 (MH+). ’H RMN (CDCI3) δ : 1,4 (9H, s), 1,9 (2H, m), 3,17 (4H, m), 3,22 (2H, m), 3,4 (2H, m), 3,5 (2H, m), 3,73 (6H, m). (b) Hidrocloreto de 1 -/4-morfolinossulfoniiy 1,4-diazepano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Intermediário 3 a partir do produto da fase (a). O composto em subtítulo (97%) foi obtido como um sólido branco. Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 250 (MH+). RMN (d6-DMSO) δ : 2,1 (2H, m), 3,1 (3H, m), 3,4 (4H, m), 3,62 (8H, m), 9,2 (2H, b). - 59 (c) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-ímorfolinossulfonilV 1,4-diazepan-1 -ill-5- fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 16(h) a partir do produto da fase (b) e o composto do Exemplo 16(g). A mistura foi purificada em gel de silica eluindo com 3% MeOH em CH2C12. A evaporação sob pressão reduzida e a recristalização a partir de EtOAc/hexano deu o composto em título (33%) como um sólido incolor. Rr 0,27 (CH2Cl2/MeOH 95/5 v/v). MS m/z 529 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,03 (2H, m), 3,08 (4H, m), 3,37 (2H, m), 3,47 (3H, s), 3,53 (2H, m), 3,63 (4H, m), 3,9 (2H, m), 3,95 (2H, m), 3,98 (3H, m), 4,56 (2H, s), 6,9 81H, s), 7,37 (2H, m), 7,44 (3H, m).
Encontrado: C, 56,23, H, 6,06, N, 15,56;
C25H32N605S 0,5.H2O
Requer: C, 56,42; H, 6,14; N, 15,79%.
Exemplo 25 4-Amino-2-(7-aminossulfonil-l,2.3.4-tetrahidroisoquinolin-2-ils)-6.7-dimetoxi-5- fenilquinazolina A uma solução do composto do Exemplo 16(g) (500mg, 1,6 mmol) e trietilamina (0,66ml, 4,8 mmol) numa mistura de n-BuOH (10 ml) e DMA (3ml) foi adicionado hidrocloreto de l,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-7-sulfo-namida (R.G. Pendleton et al, The Journal of Pharmacology and Exeperimental Therapeutics, 208. 24, 1979) (597mg, 2,4mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 100°C sob N2 durante 18 horas. A reacção foi então arrefecida, dividida entre NaOH aquoso a 2N e EtOAc, a camada orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado - 60 com éter/hexano e o sólido resultante foi isolado por filtração para dar o composto em título como um sólido amarelo claro, (360mg, 46%). Rf 0,62 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 492 (MH+). 'H RMN (D6-DMSO) δ : 2,87 (2H, dd), 3,37 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,00 (2H, dd), 4,94 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,20-7,40 (6H, m), 7,45-7,65 (6H, m).
Encontrado: C, 60,47; H, 5,39; N, 13,72.
C25H25N504S 0,3.H2O
Requer: C, 60,42; H, 5,19; N, 14,09%.
Exemplo 26 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-í3-piridinometilamino)quinazolina A uma solução do composto do Exemplo 16(g) (300 mg, 0,95 mmol) e trietilamina (0,60ml, 5,7 mmol) numa mistura de n-BuOH (10 ml) e DMA (2ml) foi adicionado 5-(aminometil)piridina e a mistura de reacção foi aquecida a 100°C sob N2 durante 24 horas depois das quais, uma porção adicional de DMA (2ml) foi adicionada e o aquecimento continuou durante o dia seguinte. A reacção foi então arrefecida, dividida entre H20 e CH2C12, a camada orgânica foi lavada com H20, foi seca sobre MgS04 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v) para dar o composto em título como uma espuma incolor (65mg, 18%). Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 388 (ΜΕΓ). 'H RMN (CDC13) δ: 3,45 (2H, dd), 3,97 (3H, s), 4,65 (2H, bs), 4,71 (2H, bs), 5,40 (1H, bs), 6,94 (1H, s), 7,15-7,10 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,71 (1H, d), 8,50 (1H, d), 8,61 (1H, s).
Encontrado: C, 65,48; H, 5,51; N, 16,68; C22H2iN502 0,l.MeOH 0,25.CH2C12
Requer: C, 65,18; H, 5,36, N, 17,00%.
Exemplo 27
4-Amino-6.7-dimetoxi-5-(4-fhiorofenilV2-r4-ímorfolinocarbonilaminol-l- propanoaminolquinolina A uma solução do composto do Exemplo 4 (150 mg, 0,29 mmol) em THF (5ml) a 0°C sob N2 foi adicionada uma solução a 1,5M de di-isopropilameto de lítio em ciclohexano (0,2 ml, 0,3 mmol) e a reacção foi deixada chegar à temperatura ambiente e foi agitada durante 1 hora. Esta foi seguida da adição de porções adicionais de di-isopropilameto de lítio (0,4 ml, 0,6mmol) e uma porção final de di-isopropilameto de lítio (0,2ml, 0,3 mmol) depois de 2 horas adicionais. A reacção foi então agitada à temperatura ambiente durante 3 horas adicionais, depois das quais foi temperada com H20, o produto foi extraído em HC1 aquoso a 2N, a camada aquosa foi separada, neutralizada com bicarbonato de sódio, extraída com CH2C12 (3x) seca sobre MgSC>4 e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v) para dar o composto em título como um sólido esbranquiçado (82mg, 58%). Rf (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 484 (MH+). ‘H RMN (CDC13) δ : 1,95 (2H, m), 3,27 (2H, m), 3,37 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,90 (5H, bm), 3,99 (3H, s), 5,08 (1H, m), 5,70 (lH,s), 7,03-7,23 (3H, m), 7,31-7,44 (2H, m).
Encontrado: C, 60,72; H, 6,37; N, 13,38;
C25H30N5O4F 0,35.éter 0,7.H2O
Requer: C, 60,73; H, 6,74;; NN, 13,41%.
Exemplo 28 - 62 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-f3-fluorofenil>2-r4-(4-morfolinocarbonir)-1.4- diazepan-l-illquinolina A uma solução do composto do Exemplo 10(b) (200mg, 0,37 mmol) e ácido 3-íluorofenilborónico (62mg, 0,44 mmol) numa mistura de tolueno (9ml), Na2C03 aquoso a 1M (1,5 ml) e EtOH (5 ml) foi adicionado tetraquis(trifenilfosfina)paládio (13mg, 0,44 mmol) e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A reacção foi então arrefecida, dividida entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada para conseguir um resíduo castanho. Este foi dissolvido em 1,2-dimetoxietano, a solução foi purgada com N2 e depois foi adicionado t-butóxido de potássio (124mg, 1,1 mmol) e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois do arrefecimento, a mistura de reacção foi dividida entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada no vácuo. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (96/3,5/0,5, v/v) para se conseguir o composto em título como uma espuma castanha (136mg, 72%). Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 510 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,03 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,34 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,65 (4H, m), 3,71 (2H, m), 3,80 (2H, bs), 3,94 (2H, m), 3,99(3H, s), 5,74 (1H, s), 7,06 (1H, bs), 7,10-7,20 (3H, m), 7,41 (1H, s).
Encontrado: C, 62,70, H, 6,22, N, 13,18;
C27H32N504F 0,5.H2O
Requer. C, 62,53; H, 6,41; N, 13,50%.
Exemplo 29 63
4-Amino-6.7-dimetoxi-2-n-rnetilpiperidin-4-il)-5-fenilquinolina O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 5(e) a partir do composto do Exemplo 8(d) e ácido l-metilpiperidina-4-carboxílico [Rogers et al Molecular Pharmacology 36, 333 (1989)]. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com EtOAc/dietilamina (90/10, v/v) para se conseguir o composto em título (63%) como um sólido cor de laranja. Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). MS m/z 504 (MH+). ]H RMN (CDC13) δ : 1,35 (4H,m), 2,06 (2H,m ), 2,23 (3H, s), 2,30 (2H, m), 2,42 (1H, m), 2,80-2,95 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,59 (2H, m), 3,78 (6H, m), 3,95-4,13 (2H, bs), 4,00 (3H, s), 5,68 (1H, s), 7,13 (1H, bs), 7,38 (2H, m), 7,45 (3H, m). Encontrado: C, 63,03; H, 7,37; N, 12,87; C29H37N503 0,5.H2O 0,5.EtOAc
Requer: C, 66,88; H, 7,60, N, 12,58%.
Exemplo 30 4- Amino-6,7-dimetoxi-2- Γ 3 -(morfolinocarbonilamino)etanoaminol - 5 -fenilquinazolina (a) 4-Amino-2-(3-aminoetanoamino)-6.7-dimetoxi-5-fenil-quinazolina
Este foi preparado pelo método do Exemplo 16(h) a partir do composto do Exemplo (16(g) e 10 mole equivalentes de 1,2-etanodiamina, na presença de um iodeto de potássio catalítico. O composto em subtítulo (66%) foi obtido como uma espuma incolor. Rf 0,42 (CH2Cl2/MeOH/Om,88NH3 84/14/2 v/v). MS m/z 340 (MH+). (b) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r3-('morfolinocarbonilamino)etanoaminol-5- - 64 fenilquinazolina
Uma solução do produto da fase (a) (343mg, 1,0 mmol) em CH2CI2 (3ml) a 0°C sob n2 foi tratada com N-metilmorfolina (0,14ml, l,3mmol) seguida da adição gota a gota de uma solução de cloreto de 4-morfolinocarbonilo (0,1 lml, l,lmmol) em CH2C12 (lml). A reacção foi deixada chegar à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. A reacção foi então temperada com H20, extraída com CH2CI2, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura saturada, seca sobre MgS04 e evaporada. A purificação em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguida da trituração com éter conseguiu o composto em título como uma espuma incolor (185mg, 34%). Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 453 (MH+). !H RMN (CDCI3) δ : 3,32-3,80 (13H, mm), 4,00(5H, s), 5,34 (3H, b), 5,94 (1H, bs), 7,03 (1H, bs), 7,32 (2H, m), 7,55 (3H, m).
Encontrado: C, 53,68; H, 6,16; N, 16,45; C23H28N6O4 0,1. Éter CH2CI2
Requer: C, 53,77; H, 5,73; N, 16,43%.
Exemplo 31 4- Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(morfolinocarbonilaminol-l-iV-metilpropanoammol- 5- fenilquinazolina (a) 4-Amino-2-('4-amino-l-A-metilpropanoamino)-6.7-dimetoxi-5-fenilquinazolina
Este foi preparado pelo método do Exemplo 16(h) a partir do composto do Exemplo 16(g) e 10 mole equivalentes de N-metil-1,3-propanodiamina, na presença de iodeto de potássio catalítico. O composto em
- 65 - subtítulo (17%) foi obtido como uma espuma incolor. Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 368 (MH+). (b) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-(rnorfolinocarbonilamino)-l-/Vr-metilpropanoaminol-5-fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 30(b) a partir do produto da fase (a) e cloreto de 4-morfolinocarbonilo. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v7v) seguido da trituração com éter para se conseguir o composto em título (49%) como uma espuma incolor. Rf 0,56 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90/10/1, v/v). MS m/z 481 (MH+). ’H RMN (CDC13) δ: 1,81 (2H, m), 3,13 (3H, s), 3,32 (6H, m), 3,50 (3H, s), 3,65 (4H, m), 3,84 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,71 (2H, bs), 5,65 (1H, bs), 7,00 (1H, bs), 7,35 (2H, m), 7,48 (3H, m).
Encontrado: C, 58,84; H, 6,68; N, 15,69; C25H32N604 0,2.éter 0,5.CH2C12
Requer: C, 58,72; H, 6,56; N, 15,63%.
Exemplo 32 fR/S)-4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r4-/tetrahidrofuran-2-carbonilamino)-l-7V- metilpropanoaminolquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) a partir do produto do Exemplo 31 (a) e ácido (R/S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (57%) como uma espuma sem cor. Rf 0,51 - 66 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v), MS m/z 466 (MH+). 'H RMN (CDCls) δ : 1,58 8 lH,m), 1,71-1,97 (3Hm m), 2,23 (2H, m), 2,94 (1H, m), 3,16 (3H, s), 3,39 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,71 (1H, m), 3,84 (1H, m), 3,89-4,05 (2H, m), 4,00 (3H, s), 4,40 (1H, t), 5,15 (2H, b), 7,05 (1H, bs), 7,40 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,39 (1H, bs).
Encontrado: C, 63,71; H, 6,85; N, 14,64; C25H31N504 0,1.CH2C12
Requer: C, 63,59; H, 6,63; N, 14,77%.
Exemplo 33 4- Amino-6.7- dimetoxi -2- Γ4-( morfolinocarbonilaminoV 1 -peopanoaminol - 5 -fenilquinazolina (a) 4-Amino-2-(4-amino-l-propanoaminoV6.7-dimetoxi-5-fenilquinazolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 16(h) a partir do composto do Exemplo 16(g) e 10 equivalentes molares de 1,3-propanodiamina, na presença de iodeto de potássio catalítico. O composto em subtítulo (72%) foi obtido como uma espuma incolor. Rf 0,11 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 354 (MH+). (b) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r4-('morfolinocarbonilamino)-1-propanoaminol- 5- fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 30(b) a partir do produto da fase (a) e cloreto de 4-morfolinocarbonilo. O produto bruto foi purificado em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (71%) como um sólido incolor. Rf 0,40 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v7v). MS m/z - 67 467 (ΜΗ+). 'Η RMN (CDC13) δ : 1,80 (2Η, m), 3,39 (6Η, m), 3,50 (3Η, s), 3,58 (2H, m), 3,68 (4H, m), 4,00 (3H, s), 4,90 (2H, bs), 5,50 (1H, bs), 5,80 (1H, bs), 6,90 (1H, s), 7,37 (2H, m), 7,52 (3H, m).
Encontrado: C, 58,69; H, 6,49; N, 16,53; C24H3oN604 0,4. CH2C12
Requer: C, 58,54, H, 6,20; N, 16,79%.
Exemplo 34 (R/S)-4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r4-(tetrahidrofuran-2-carbonilamino)-l-propanoamino] quinazolina O composto em título foi preparado pelo método do exemplo 5(e) a partir do produto do Exemplo 3 3 (a) e ácido (R/S)-tetrahidrofiiran-2-carboxílico. O produto bruto em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH 90/10, v/v) seguido de trituração com tolueno para se conseguir o composto em título (52%) como uma espuma incolor. Rf 0,70 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 452 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 1,67 (2H, m), 1,90 (2H, m), 2,23 (2H, m), 3,06 (1H, m), 3,35 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,61 (2H, m), 3,87 (1H, m), 3,99 (3H, s), 4,01 (1H, bs), 4,40 (1H, t), 5,35 (2H, b), 7,03 (1H, bs), 7,39 (2H, m), 7,52 (3H, m), 8,20 (1H, bs).
Encontrado: C, 63,18; H, 6,50; N, 14,66;
C24H29N5O4.0,l.tolumo 0,5.H2O
Requer: C, 63,16; H,6,61; N, 14,91%.
Exemplo 35 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r4-í2-pirimidinoaminoM-propanoamino1- quinazolina O produto do Exemplo 33(a) (230mg, 0,65mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloropirimidina (82mg, 0,72 mmol) e trietilamina (0,1 lml, 0,78mmol) numa mistura de n-BuOH (3ml) e DMA (lml). A reacção foi aquecida a 80°C sob N2 durante 18 horas, depois das quais a reacção foi arrefecida, lavada com H20, extraída com CH2C12 depois foi lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi separada e seca sobre MgS04 e o produto foi purificado por cromatografia gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter. O composto em título foi obtido como uma espuma incolor (llOmg, 34%). Rf (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS rn/z 432 (NH+). 'H RMN (CDC13) δ : 1,84(2H, m), 3,41 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,99 (3H, s), 6,4-8,4 (2H, b), 6,42 (1H, t), 6,90 (1H, bm), 7,05 (1H, s), 7,35 (2H, m), 7,52 (3H,m), 8,16(2H,bs).
Encontrado: C, 57,75; H, 5,70; N, 20,04; C23H25N702 0,75.CH2C12
Requer: C, 57,59; H, 5,39; N, 19,80%.
Exemplo 36 4-Amino-6,7-dimetoxi-5-fenil-2-r3-(2-piridil)etanoamino1quinazolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 16(h) a partir do composto do Exemplo 16(g) e 5 equivalentes molares de 2-(2-aminoetil)piridina na presença de um iodeto de potássio catalítico. O produto foi purificado por cromatografia gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (31%) como uma espuma incolor. Rf 0,27 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 402 (MH4). 'H RMN (CDCIj) δ: 3,09 (3H, s), 3,84 (2H, q), 4,00 (3H, s), 5,00 (2H, bs), 6,00-6,60 (1H, b), 6,99 (1H, s), 7,05 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,35 (2H, m), 7,50 (3H, m), 7,59 (lH,t), 8,55 81H, d).
Encontrado: C, 63,48; H, 5,84, N, 15,77; C23H23N502. 0,5.CH2C12
Requer: C, 63,57; H, 5,45, N, 15,78%.
Exemplo 37 4-Amino-2-r4-(furan-2-carbonil)-1,4-piperazin-1 -il1-6.7-dimetoxi-5-fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) a partir do composto do Exemplo 19(a) e ácido furan-2-carboxíIico. O produto foi purificado por cromatografía em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para dar o composto em título (66%) como uma espuma. Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 460 (MH4). ’H RMN (CDC13) δ: 3,50 (3H, s), 3,74 (2H, m), 3,80-4,05 (6H, m), 3,97 (3H, s), 4,66 (2H, bs), 6,48 (1H, bs), 7,00 (2H, m), 7,39 (2H, m), 7,50 (4H, m). Encontrado: C, 65,71; H, 6,42; N, 14,80; C25H25N504 0,5.éter
Requer: C, 65,30; H, 6,09; N, 14,11%.
Exemplo 38 - 70 - <2533®=®· (R/SV4-Amino-6.7-dimetoxi-5-feni1-2-í4-(tetrahidrofLiran-2-carboTiilVl,4-piperazin-1 -ullquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) a partir do composto do Exemplo 19(a) e ácido (R/S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v), seguido de trituração com éter para dar o composto em título (52%) como uma espuma. Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 464 (MH+). ’H RMN (CDC13) δ: 1,81-2,16 (4H, m), 3,09-4,08 (10H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,61 (3H, bm), 6,97 (1H, s), 7,37 (2H, m), 7,50 (3H, m).
Encontrado: C, 63,14; H, 6,52; N, 14,00; C25H29N5O4 0,2.CH2C12 0,3.éter
Requer: C, 63,07; H, 6,53; N, 13,88%.
Exemplo 39 (R/S)-3-3-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-[4-(,tetrahidrofuran-2-carbonil)-1.4- piperazin-l-illquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) a partir do composto do Exemplo 19(a) e ácido (R/S)-tetrahidropiran-2-carboxílico [Nelson et al J. Org. Chem. 21, 798 (1956)]. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para dar o composto em título (59%) como um sólido. Rf 0,48 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 478 (MH+9. !H RMN (CDC13) δ: 1,44-2,02 (6H, m), 3,40-4,16 (10H, m), 3,50 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,11 (1H, dd), 4,60 (2H, bm), 6,94 81H, s), 7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m). Encontrado. C, 64,43, H, 6,45, N, 13,85; C26H3,N504 0,1.CH2C12 0,3.éter N, 13,71%.
Requer: C, 64,51;; H, 6,82;
Exemplo 40 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-f4-(morfolinocarbonilV1.4-piperazin-l-ill-5- fenilquinazolina
Cloreto de morfolinocarbonilo (0,07ml, 0,66 mmol) foi adicionado a uma solução agitada do composto do Exemplo 19(a) (220mg, 0,60 mmol) e 4-metilmorfolina (0,08 ml, 0,72 mmol) em CH2CI2 (5 ml) a 0°C sob N2. A reacção foi agitada durante 18 horas, depois das quais foi lavada com H20, extraída com CH2CI2, lavada com salmoura saturada e a camada orgânica foi seca sobre MgSC>4 e evaporada. O produto foi purificado em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido da trituração com éter para se conseguir 0 composto em título como um sólido (230mg, 70%). Rf) 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 479 (MH+). ’H RMN (CDC13) δ: 3,30 (12H,m ), 3,50 (3H, s), 3,84 (4H, m), 3,98 (3H, s), 4,60 (2H, bm), 6,97 81H, s), 7,38 (2H, m), 7,48 (3H, m).
Encontrado: C, 60,33, H, 6,24, N, 15,43; C25H30N6O4 0,3CH2C12 0,5. Éter requer. C, 60,35; H, 6,61, N, 15,46%.
Exemplo 41 4-Amino-6.7-dirnetoxi-S-fenil-2-r4-ftiomorfolina-l.l-dioxido-4-carboniO-1.4-diazepan-1 -illquinazolina (a) Hidrocloreto de tiomorfolina-l.l-dióxido
Cloroformato de 2-cloroetilo (0,72ml, 6,7 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 4-metilmorfolina-l,l-dióxido (1,0 g, 6,7 mmol) em - 72 -
tolueno (10 ml) a 0°C sob N2. Depois de 10 minutos, a reacção foi aquecida e mantida ao refluxo durante 2 horas. Ao arrefecer, a mistura de reacção foi evaporada, dividida entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi separada e lavada sequencialmente com HC1 diluído e salmoura saturada, a camada orgânica secou sobre Na2SC>4 e evaporada. O resíduo foi retirado em MeOH (10 ml) e aquecido ao refluxo durante 2 horas, depois das quais a mistura de reacção foi evaporada e triturada com EtOAc para se conseguir o composto em subtítulo (415 mg, 36%) como um sólido. Rf 0,34 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 136 (MH*). (b) 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-[4-(tiomorfo1ina-l.l-dioxido-4-carboniD-1,4-diazepan-1 -illquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo 18 utilizando o produto da fase (a) em vez de azetidinol. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para dar o composto em título (25%) como uma espuma. Rf 0,58 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 541 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ: 1,97 (2H, m), 3,00 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,55-3,73 (6H, m), 3,84 (2H, m), 3,90-4,06 (2H, m), 3,98 (3H, s), 4,59 (2H, bm), 6,90 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m).
Encontrado: C, 55,90; H, 5,82; N, 14,35; C26H32N605S 0,3.CH2C12 0,2éter
Requer: C, 55,82; H, 5,98; N, 14,40%.
Exemplo 42 (11/5)-4- Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r4-ítetrahidropiran-2-carbonil)-1,4-diazepan-1 -ill quinazolina (a) (R/S)-l-(t-Butiloxicarbonil)-4-(tetrahidropiran-2-carbonil)-1.4-diazepano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) com Intermediário 1 e ácido (R/S)-tetrahidropiran-2-carboxílico. O composto em subtítulo (73%) foi obtido como um sólido. Rf 0,67 (CH2CI2). MS m/z 312 (MH+). (b) Hidrocloreto de (R/S)-1 -(tetrahidropiran-2-carbonilo)-1,4-diazepano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Intermediário 3 a partir do produto da fase (a). O composto em subtítulo foi obtido em rendimento quantitativo como um sólido higroscópico. MS m/z 213 (MH+). (c) (R/S)-4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r4-(tetrahidropiran-2-carbonil)-1.4-diazepan-1 -illquinazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir do produto da fase (b) e 0 composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (43%) como uma espuma. Rf 0,61 (CH2Cl2/MeOH/0,88MH3 90/10/1, v/v). MS m/z 492 (MH+). 'H RMN (CDCI3) δ: 1,06-2,16 (8H, m), 3,16-4,40 (11H, m), 3,47 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,59 (2H, bm), 6,95 (1H, bs), 7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m). N, 12,32;
Encontrado: C, 65,60; H, 7,20; - 74 C27H33N5O4 0,8 Eter requer: C, 65,84; H, 7,50, N, 12,71%.
Exemplo 43 (S)-4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r2-(morfolinocarbonil)pirrolidin-l-il]-5- fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir de (S)-prolina morfolina amida [preparada de acordo com o método de Asami, Buli. Chem. Soc. Jpn, 63, 721 (1990), substituindo Cbz-(S)-prolina por tBoc-(S)-prolina] e o composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v) seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (53%) como uma espuma. Rf 0,39 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 464 (MH+). 'H RMN (CDCI3) Ô: 1,99 (2H, m), 2,02 (2H, m), 3,48 (3H, s), 3,60 (6H, m), 3,84 (4H, m), 3,97 (3H, s), 4,58 (2H, bm), 5,02 (1H, bs), 6,95 (1H, bs), 7,35 (2H, m), 7,47 (3H, m).
Encontrado: C, 63,68; H, 6,54, N, 13,92; C25H29N5O4 0,5.éter 0,1. CH2C12 requer. C, 63,72, H, 6,75, N, 13,70%.
Exemplo 44 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-(5.6.7.8-tetrahidro-l,6-naftirid-6-il)ciuinazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir de 5,6,7,8-tetrahidro-l,6-naftiridina [Shiozawa et al Chem. Pharm. Buli., 32, 2522 (1984)] e o composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, v/v) seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (33%)
como uma espuma. Rf 0,50 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 492 (MH+). JH RMN (CDC13) δ : 3,10 (2H, t), 3,48 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,18 (2H, t), 4,66 (2H, bs), 5,00 (2H, s), 7,01 (1H, s), 7,13 (1H, dd), 7,39 (2H, m), 7,50 (4H, m), 8,42 (1H, d).
Encontrado: C, 68,05, H, 5,80; N, 15,89; C25H23N502 0,1.CH2C12 0,4 Éter requer. C, 68,35; H, 6,07, N, 15,51%.
Exemplo 45 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-('5.6.7.8-tetrahidro-1.3.6-triazanaft-6- illquinazolina (a) l-ít-ButiloxicarboniO-3-/A/A/-dimetilmetilideno)-4-piperidona
Dimetilformamida dimetil acetal (5,82ml, 0,044mol) foi adicionada a uma solução agitada de l-Boc-4-piperidona [Ashwood et al J.Chem. Soc. Perkin 1, 641 (1995)] (8,73 g, 0,044mol) em DMF (80 ml) e a mistura de reacção foi aquecida a 80°C sob N2 durante 18 horas. Depois de arrefecer, o DMF foi removido sob pressão reduzida e 0 resíduo foi dividido entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura saturada, depois foi seca sobre MgSC>4 e evaporada para se conseguir o composto em subtítulo como um sólido (8,44g, 76%). Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 255 (MH+). (b) 6-( t-Butiloxicarbonil)- 5,6.7.8-tetrahi dro-1,3.6-triazanaftaleno) Sódio (762mg, 0,033 mol) foi adicionado a EtOH (150 ml) seguido de acetato de formamidina (3,45 g, 0,033 mol) e a reacção foi agitada à - 76 temperatura ambiente sob N2 durante 30 minutos. Uma solução do produto da fase (a) (8,43g, 0,033M) em EtOAc (50ml) foi então adicionado e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 18 horas depois das quais a mistura foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre EtOAc e H20, a camada orgânica foi saturada e seca sobre MgS04. A purificação em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (96/4, v/v) conseguiu o composto em subtítulo como um óleo (5,09 g, 65%). Rf 0,57 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 236 (MH+). (c) 5,6.7.8-T etrahidro-1.3.6-triazanaftaleno HC1 foi feito borbulhar através de uma solução do produto da fase (b) (4,80g, 0,020 mol) numa mistura de MeOH e éter (50 ml, 171, v/v) a 0°C até estar saturada. A mistura foi então deixada chegar à temperatura ambiente durante 2 horas, depois das quais se formou um precipitado. Este foi isolado por decantação da solução supemadante, lavando com éter (2x) e secando no vácuo para se conseguir o composto em subtítulo como um sólido incolor (2,85g, 81%). Rf 0,13 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 136 (MH+). (d) 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-r5.6.7.8-tetrahidro-1.3.6-triazanaft-6-iDquinazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir do produto da fase (c) e o composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (EtOAc/hexano 7/1, v/v) seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (42%) como uma espuma amarela clara. Rf 0,48 (CH2Cl2/MeOH(0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 415 (MH+). 'H RMN (CDC13) 6 : 3,03 (2H, t), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,21 (2H, t), 4,68 77
(2Η, bs), 5,00 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,37 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,55 (1H, s), 8,99 (1H, s).
Encontrado: C, 65,77, H, 5,48, N, 19,31; C23H22N602 0,2. Éter 0,25.H2O requer: C, 65,90; H, 5,69; N, 19,37%.
Exemplo 46 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r(4-metanossulfonamido)isoindolin-2-ill-5- fenilquinazolina (a) 4-metanossulfonamidoftalimida
Cloreto de metanossulfonilo (2,6ml, 0,034 mol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada de 4-aminoftalimida (5,0g, 0,031 mol) em piridina (50ml). A mistura foi agitada sob N2 à temperatura ambiente durante 48 horas, depois das quais o sólido formado foi isolado por filtração, lavando bem com H20 e CH2C12 e depois foi seco no vácuo para se conseguir o composto em subtítulo como um sólido incolor (5,67 g, 76%). Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 241 (M+). (b) Hidrocloreto de 4-metanossulfonamidolisoindolina
Complexo de borano.THF (solução a 1M em THF, 106ml, 0,11 mol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão agitada do produto da fase (a) em THF (lOOml) e a reacção foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. A mistura de reacção foi então arrefecida para 0°C e MeOH (50 ml) foi adicionado cuidadosamente, seguido de HC1 a 6N (70ml). A mistura foi então extraída com CH2C12 (3x) e a camada aquosa foi evaporada até secar. O resíduo foi retirado em CH2Cl2/MeOH (95/5, v/v) e o sólido inorgânico foi filtrado. O filtrado foi concentrado para dar um sólido que foi triturado com CH2C12 e seco no vácuo 78
para se conseguir o composto em subtítulo como um sólido incolor (2,67 g, 46%). Rf 0,09 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 213 (MH+). (c) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r(4-metanossulfonamido)isoindolin-2-il1-5-fenilquinazolina O composto foi preparado pelo método de 16(h) a partir do produto da fase (b) e o composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com (EtOAc/hexano 7/1, v/v) seguido de trituração com éter par conseguir o composto em título (41%) como um sólido. Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/1071, v/v). MS m/z 492 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ: 3,03 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,71 (2H, bs), 4,90 (4H, bs), 7,03 (1H, s), 7,13 (1H, d), 7,21 81H, s), 7,30 (1H, d), 7,40 (2H, m), 7,52 (4H, m).
Encontrado: C, 59,87, H, 5,51; N, 12,72; C25H25N5O4S 0,8.
EtOAc requer. C, 60,26; H, 5,63, N, 12,46%.
Exemplo 47 fS)-4-Amino-6.7-dimetoxi-243-(morfolinocarbonil)pirrolidin-l-ill-5- fenilquinazolina (a) ÍR/SV1 -ft-ButiloxicarboniO-3-(morfolinocarbonil)pirrolidina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 5(e) com ácido (R/S)-l-Boc-pirrolidina-3-carboxílico [MacLeod et al J. Med. Chem., 33, 2052 (1990)] e morfolina. O composto em subtítulo (62%) foi obtido como um óleo. Rf 0,69 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 285 (MH+). (b) Hidrocloreto de /R/S)-3-/morfolinocarboninpirrolidina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 45(c). O composto em subtítulo (64%) foi obtido como um sólido incolor. Rf 0,07 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 185 (MH+). (c) ( S)-4- Amino-6.7-di metoxi-2-r3-( morfolinocarboniDpirrolidin-1 -ill-5- fenilquinnazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir da fase (b) e do composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografía em gel de silica, eluindo com (CH2Cl2/MeOH/NH3 90/10/1, v/v) seguido de éter para se conseguir o composto em título (41%) como um sólido. Rf 0,52 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 464 (MH+). ’H RMN (CDC13) δ : 2,13 (lH,m), 2,35 (1H, m), 3,26 (lH,m), 3,47 (3H, s), 3,52-3,76 (10H, m), 3,84 (1H, m), 3,98 (3H, s), 4,00 (1H, m), 4,70(2H,bs), 7,05 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,45 (3H, m).
Encontrado: C, 62,55; H, 6,28; N, 14,27; C25H29N504 0,25. CH2C12requer. C, 62,55, H,6,13, N, 14,45%.
Exemplo 48 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-iodo-2-(5.6.7.8-tetrahidro-1.6-naftirid-6-il)quinazolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método de 16(h) a partir de l,2,3,4-tetrahidro-l,6-naftiridina e o composto do Exemplo 20(b). O composto em subtítulo foi obtido em rendimento quantitativo como uma espuma castanha. Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 464 (MH+). (b) 4-Amino-6.7-dimetoxi-5-(2-metoxifenil)-2-(5,6.7.8-tetrahidro-l,6-naftirid- - 80 6-illquinazolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(a) com ácido 2-metoxifenilborónico e o produto da fase (a). O produto foi purificado por trituração com EtOAc/hexano para se conseguir o composto em título (18%) como um sólido esbranquiçado. Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3, 90/1071, v/v). MS m/z 444 (MH+). 'H RMN (D6-DMSO) δ: 3,06 (2H, m), 3,50 (3H, s), 3,74 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,21 (2H, m), 4,74 (2H, s), 4,99 (2H, s, (6,90-7,16 (4H, m), 7,22 (1H, d), 7,39-7,55 (2H,m), 8,40 (1H, d).
Encontrado: C, 66,52; H, 5,84, N, 14,83; C25H25N503 0,5.H2O 0,l.hexano
Requer: C, 66,67, H, 5,73; N, 15,20%.
Exemplo 49 4-Amino-11 -metoxi-2-[4-('4-morfolinocarbonilV 1,4-diazepan-l -Í11-9H-[21benzopirano-r3.4-clquinazolina (a) 3-Benziloxi-4-metoxibenzonitrilo 3-Benziloxi-4-metoxibenzaldeído (50g, 0,21 mol) foi adicionado a uma solução de acetato de sódio (33,9g, 0,41 mol) e hidrocloreto de hidroxilamina (28,73g, 0,41 mol) em ácido acético (200 ml) e a suspensão resultante foi aquecida ao refluxo durante 18 horas. Depois de arrefecer, a mistura de reacçâo foi dividida entre CH2C12 e H20 e a fase aquosa foi extraída adicionalmente com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e evaporadas paar se conseguir o composto em subtítulo como um sólido cor de couro (43,9 g, 89%). Rf 0,70 (tolueno/EtOAc 4/1, v/v). (b) 5-Benziloxi-4-metoxi-2-nitro-benzonitrilo - 81 -
Uma solução do produto da fase (a) (43,8 g, 0,18 mol) em ácido acético glacial (87ml) foi adicionado gota a gota a ácido nítrico concentrado (70% p/p, 244ml) com arrefecimento periódico para manter a temperatura da reacção abaixo de 30°C. Uma vez completa a adição, a reacção foi agitada durante 30 minutos adicionais, depois dos quais a mistura foi deitada em H20 (1L) e agitada durante 30 minutos. O precipitado resultante foi isolado por filtração, lavando com H20 seguido de secagem no vácuo a 50°C para se conseguir o composto em subtítulo como um sólido branco (35,1 g, 68%). Rf 0,70 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). (c) 2-Amino-5-benziloxi-4-metoxibenzonitrilo A uma solução do produto da fase (b) (35,0 g, 0,12mol) em CH2C12 (500ml) foi adicionado cloreto de tetra-n-butilamónio (20,3g, 0,074mol) seguido de uma solução de ditionito de sódio hidrato (118,0 g, 0,61 mol) em H20 e a mistura foi agitada vigorosamente durante 2 horas à temperatura ambiente. Uma quantidade adicional de ditionito de sódio hidrato (47,2 g) foi então adicionada e a agitação continuou durante 1 hora. A mistura de reacção foi então basificada com NaOH aquoso a 2N e as fases foram separadas. A camada aquosa foi extraída duas vezes mais com CH2C12 e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04 e concentradas no vácuo para um volume de 60 ml. O tratamento com excesso etéreo HC1 conduziu à precipitação de um sólido cor de laranja o qual foi lavado com éter e depois foi dissolvido numa mistura de CH2C12 e NaOH aquoso a 2N. As fases foram separadas e a camada orgânica foi concentrada no vácuo e depois dissolvida em EtOAc e passada através de uma tampão de 5 cm de gel de silica, eluindo com EtOAc. Ao se evaporar e secar no vácuo, o composto em subtítulo foi obtido como um sólido amarelo (26,7 g, 85%). Rf 0,76 (CH2C]2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z 255 (MH+). - 82 (d) 4-Amino-6-benziloxi-2-hidroxi-7-metoxiquinazolina
Uma solução do produto da fase (c) (26,7g, 0,10 mol) em CH2CI2 foi tratada com cianato de sódio (17,1 g, 0,26 mol) e ácido trifluoroacético (20,9 ml, 0,26 mol) foi adicionado gota a gota à mistura resultante à temperatura ambiente. Depois de 45 minutos, a mistura foi diluída com CH2C12 (1L) e foi agitada durante 18 horas adicionais. A mistura foi então concentrada no vácuo e dividida entre MeOH e NaOH aquoso a 2N durante 2 horas. O MeOH foi então removido no vácuo e o sólido amarelo foi isolado por filtração, lavando sequencialmente com H20, acetona e éter para se conseguir o composto em subtítulo como um sólido amarelo (18,0 g, 54%). Uma quantidade adicional do produto foi obtida por concentração do filtrado, acidificada com HC1 concentrado (95ml), aquecida num banho de vapor durante 5 minutos, arrefecida e neutralizada com carbonato de potássio sólido. O sólido obtido foi isolado por filtração, lavando sequencialmente com H20, EtOH e éter para se conseguir o composto em subtítulo como um sólido amarelo (12,1 lg, rendimento combinado 93%). Rf0,23 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 298 (MH+). (e) 4-Amino-6-benziloxi-2-cloro-7-metoxiquinazolina DMF (7,9ml, 0,10mol) foi adicionada gota a gota a POCl3 com agitação. Depois de 10 minutos, o produto da fase (d) foi adicionado em porções e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 1,5 horas, depois foi arrefecida e deitada em EtOAc (750 ml). A mistura foi neutralizada pela adição em porções de carbonato de sódio aquoso e as fases foram separadas. A camada orgânica foi evaporada até secar e o resíduo foi combinado com a fase orgânica que foi então tratada com NaOH aquoso para basi ficar (pHIO) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Depois do arrefecimento, a mistura foi dividida entre CH2CI2 (1L) e H20 (1L), a fase orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e evaporada para dar um sólido amarelo pálido. A trituração com isopropanol conseguiu o composto em subtítulo como um sólido incolor (4,64 g, 29%). Rf 0,64 (EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 316, 318 (MH+). (f) 2-Amino-6-benziloxi-7-metoxi-2-r4-/4-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan-
1M O composto em subtítulo foi preparado pelo método de 16(h) a partir do produto da fase (e) e o composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado em gel de sílica eluindo com EtOAc/MeOH (9/1, v/v) para se conseguir o composto em subtítulo (46%) como uma espuma. Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 493 (MH+). (g) 2-Amino-6-hidroxi-7-metoxi-2-r4-('4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan-l-
III O produto da fase (f) (360mg, 0,73 mmol) foi dissolvido em EtOH (60ml), paládio sobre carvão a 10% (lOOmg, 0,09 mmol) foi adicionado e a mistura de reacção foi hidrogenada à temperatura ambiente e à pressão de 414 kPa (60 psi), durante 18 horas. A mistura de reacção foi filtrada e concentrada no vácuo e o resíduo foi purificado em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (92/7/1, v/v) para se conseguir o composto em subtítulo como uma espuma (135 mg, 47%). Rf 0,33 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 403 (MH+). (h) 2-Amino-6-(o-bromobenziloxiV7-metoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonilV1.4- diazepan-l-ill
Hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, lOOmg, 2,5 mmol) foi adicionado a DMF (20 ml) e este foi seguido do produto da fase (g) (1,0 g, 2,5 mmol) e a reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Brometo de o-Bromobenzilo (625mg, 2,5 mmol) foi então adicionado à reacção a qual foi deixada agitar durante 1 hora, depois da qual foi temperada com H20, extraída com EtOAc (2x), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com H20, secas sobre MgS04 e evaporadas para se conseguir o produto com uma espuma (1,2 g, 84%). Rf 0,48 (CH2Cl2/MeOH(0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 571, 573 (MH+). (i) 4-Amino-11 -metoxi-2-Γ 4-í 4-morfolinocarbonil)-1,4-diazepan-1-Í11-9H- Γ 21benzopirano- Γ 3,4-cl quinazolina A uma solução do produto da fase (i) (l,2g, 2,0 mmol) em DMA (10 ml) foi adicionado carbonato de sódio (154mg, 2,4 mmol) e acetato de paládio (45mg, 0,2 mmol) e a mistura de reacção foi aquecida a 130°C durante 48 horas sob N2. A mistura de reacção foi então arrefecida dividida entre EtOAc e H20 e a camada orgânica foi seca sobre MgS04 e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (95/5/0,5, v/v) seguido de trituração com hexano para se conseguir o composto em título como um sólido amarelo claro (114mg, 12%). Rf 0,76 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 84/14/2, v/v). MS m/z 491 (MH+). ]H RMN (CDC13) δ: 2,06 (2H, m), 3,18 (4H, m), 3,42 (2H, m), 3,60 (2H, m), 3,68 (4H, m), 3,94 (2H, m), 4,00 (5H, m), 4,90 (2H, bs), 5,09 (2H, s), 6,87 (1H, s), 7,21-7,52 (4H,m).
Encontrado: C, 62,34; H, 6,34; N, 14,66; C26H3oN(504.0,6.hexano 0,5.CH2Cl2
Requer. C, 61,84; H,6,74, H, 14,38%.
Exemplo 50 4-Amino-l l-metoxi-2-r4-('4-morfolinocarbonil)-1.4-dia2epan-l-il1-9H-121benzopirano- Γ 3,4-clquinolina (a) 3-(o-Bromobenziloxi)-4-metoxibenzonitrilo A uma solução de álcool 2-bromobenzílico (16,50g, 88,2mmol) em DMF (lOOml) foi adicionado hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 2,94g, 73,5 mmol) e este foi seguido de 3-fluoro-4-metoxibenzonitrilo (8,88g, 58,8 mmol) e a mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 2 horas sob N2. Depois do arrefecimento a mistura foi dividida entre éter e H2O, a camada orgânica foi lavada sequencialmente com HCI a 0,5N e salmoura saturada e depois foi seca sobre MgS04. A trituração com éter/pentano (1/3, v/v) conseguiu 0 composto em subtítulo como um sólido esbranquiçado (13,35g, 71%). Rf 0,27 (hexano/EtOAc 5/1, v/v). MS m/z 318, 320 (MH+). (b) 1 -Ciano-6H-dobenzorb.dlpirano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 49(i) a partir do produto da fase (a). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com hexano/EtOAc (4/1, v/v) seguido de trituração com hexano/EtOAc (4/1, v/v) para se conseguir o composto em subtítulo (41%) como um sólido incolor. Rf 0,16 (hexano/EtOAc, 4/1, v/v). MS m/z 238 (MH-1}. (c) l-Ciano-2-nitro-6H-dibenzoíb.dlpirano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 16(a) a partir do produto da fase (b). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com CH2CI2 para se conseguir o composto em subtítulo (42%) como um sólido amarelo pálido. Rf 0,26 (hexano/CH2Cl2 1/2, v/v). MS m/z 283 (MH+). (d) 2- Amino-1 -ciano-6H-dibenzo[b.d]pirano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 49(c) a partir do produto da fase (c). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com CH^CVMeOH (98/2, v/v) para se conseguir o composto em subtítulo (85%) como um sólido amarelo. Rf 0,81 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, v/v). MS m/z 253 (MH+). (e) 1 -Ciano-2- (1 - \ 4-(,morfolina-4-carbonil)-1,4-diazepan-1 -ill etilideno-aminol-6H-dibenzorb,d1pirano O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(c) a partir do produto da fase (d) e Intermediário 4. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (97/3, v/v) para se conseguir 0 composto em subtítulo (97%) como uma espuma amarela. Rf 0,56 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, v/v). MS m/z 490 (MH+). (f) 4-Amino-11 -metoxi-2-r4-(4-morfolinocarboniP-1,4-diazepan-1-Í11-9H-r21benzopirano-r3.4-clquinolina O composto em título foi preparado pelo método do Exemplo l(d) a partir do produto da fase (e). O produto foi purificado por cromatografia em gel
de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v) seguido de dissolução em CH2C12 e precipitação com tolueno para se conseguir o composto em subtítulo (40%) como um sólido amarelo. Rf 0,35 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, v/v). MS m/z 490 (MH+). *H RMN (CDC13) δ : 2,10 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,40 (2H, m), 3,65 (6H, m), 3,77 (2H, m), 3,98 (2H, m), 4,01 (3H, s), 4,35 (2H, s), 4,90 (1H, d), 5,30 (1H, d), 5,94 (1H, s), 7,05 (1H, s), 7,21-7,52 (4H, m).
Encontrado: C, 65,86; H, 6,33, N, 13,30;
C27H31N504.0,2.tolueno 0,5.H2O
Requer: C, 65,98; H, 6,55; N, 13,55%.
Exemplo 51 4-Amino-7-metoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonil)-1,4-diazepan-1 -ill-5-fenil-6-(2.2.2-trifluoroetoxilquinolina (a) Éster metílico do ácido 4-Metoxi-3-(2.2.2-trifluoroetoxilbenzóico A uma mistura de éster metílico do ácido isovanílico (33,Og, 0,18 mol) e carbonato de potássio (41,4g, 0,30 mol) em DMF (100 ml) foi adicionada uma solução de triflato de trifluoroetilo [Burdon et al Tetrahedron 2\, 1 (1965)] (65,Og, 0,28 mol) em CH2C12. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas depois foi evaporada para 50 ml, a mistura foi dividida entre éter e H20, a camada orgânica foi lavada com H20 e salmoura saturada, depois foi seca sobre MgS04 e evaporada. O sólido resultante foi triturado com hexano para dar o composto em subtítulo como um sólido esbranquiçado (42,55g, 90%). Rf 0,47 (CH2C12). MS m/z 265 (MH+). (b) Ácido 4-Metoxi-3-(2.2.2-trifluoroetoxi)benzóico O produto da fase (a) (42,3 g, 0,16 mol) foi dissolvido em MeOH (500 ml) e NaOH aquoso a 2N (160 ml, 0,32 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e depois a 50°C durante 1 hora. Depois de arrefecer, a solução foi concentrada no vácuo, tratada com HC1 a 2N e extraída com EtOAc (3x). Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e evaporados para dar o composto em subtítulo como um sólido incolor (40,4 g, quantitativo). Rf 0,13 (hexano/EtOAc 171, v/v). MS m/z 251 (MH+). (c) 2-r4,-Metoxi-3l-('2.2.2-trifluoroetoxifeniDl-4.4-dimetil-A2-oxazolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo 3(a) a partir do produto da fase (b). O produto foi purificado em gel de silica, eluindo com Cl^CyMeOH (95/5) para dar o composto em subtítulo (80%) como um sólido incolor. Rf 0,54 (EtOAc). MS m/z 304 (MH+). (d) 2-r2'-Iodo-4l-metoxi-3l-('2.2.2-trifluoroetoxifeniD1-4.4-dimetil-A2-oxozalina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 3(b) a partir do produto da fase (c). O produto foi purificado em gel de silica, eluindo com EtOAc/hexano (3/2, v/v) seguido de trituração com éter/hexano (1/3, v/v) para dar o composto em subtítulo (26%) como um sólido incolor. Rf 0,27 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 430 (MH+). (e) 2-Iodo-4-metoxi-3-(,2.2.2-tri fluoroetoxilbenzonitrilo
O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 3(c) a partir do produto da fase (d). O produto foi triturado com éter/hexano (1/3, v/v) para dar o composto em subtítulo (97%) como um sólido incolor. Rf 0,50 (EtOAc/hexano 1/1, v/v). MS m/z 358 (MH+). (f) 2-Iodo-4-metoxi-6-nitro-3-(2.2.2-trilfuoroetoxilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 3 (d) a partir do produto da fase (e). O produto foi triturado com éter para dar o composto em subtítulo (61%) como um sólido incolor. Rf (EtOAc/hexano 1/2, v/v). MS m/z 403 (MH+). (g) 2-Amino-6-iodo-4-metoxi-5-('2.2.2-trilfuoroetoxi)benzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 49(c) a partir do produto da fase (f). O composto em subtítulo (70%) foi obtido como um sólido incolor. Rf 0,74 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 93/7/1, v/v). MS m/z 373 (MH+). (h) 2-iodo-4-metoxi-6- {1-Γ 4-(morfolina-4-carbonilV 1,4-diazepan-1 -illetilidenoaminol-3-/2.2,2-trilfuoroetoxilbenzonitrilo O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(c) a partir do produto da fase (g) e Intermediário 4. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v) seguido de cristalização a partir de EtOAc para dar o composto em subtítulo (64%) como um sólido incolor. Rf 0,12 (EtOAc). MS m/z 610 (MH+).
(i) 4-Amino-5-iodo-7-metoxi-2-r4-(4-morfolinocarbonilV1.4-diazepan-l-il1-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)quinolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo l(d) a partir do produto da fase (h). O produto foi purificado por cromatografía em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v) para dar o composto em subtítulo (20%) como um sólido incolor. Rf 0,15 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). ‘H RMN (CDC13) δ: 2,06 (2H,m), 3,16 (4H, m), 3,32 (2H,m), 3,58 (2H, m), 3,65 (4H,m ), 3,70 (2H, m), 3,90 (2H, m), 3,97 (3H, s), 4,37 (2H, t), 5,55 (2H, bs), 5,90 (lH,s), 7,05 (lH,bs). (j) 4-Amino-7-metoxi-2-[4-(4-morfolinocarbonil)-1.4-diazepan-l-ill-5-fenil-6-(2.2.2-trifluoroetoxi)quinolina O composto em subtítulo foi preparado pelo método do exemplo l(a) a partir do produto da fase (i) e ácido fenilborónico. O produto foi purificado por cromatografía em gel de silica eluindo com CH2Cl2/MeOH (9/1, v/v) para dar o composto em subtítulo (55%) como uma espuma. R<0,12 (CH2Cl2/MeOH 9/1, v/v). MS m/z 560 (MH+). *H RMN (CDC13) δ : 2,06 (2H, m), 3,16 (4H, m), 3,35 (2H, m), 3,55-3,80 (8H, m), 3,82-4,13 (9H, m), 5,70 (1H, s), 7,65 (1H, bs), 7,37 (2H, m), 7,45 (3H, m).
Exemplo 52 2-Amino-6.7-dimetoxi-5-fenil-2-(5.6,7.8-tetrahidro-1.3.7-triazanaft-7- iDquinolina (a) l-Tritil-3-piperidona
Cloreto de tritilo (13,1 g, 47,0 mmol) foi adicionado a uma suspensão agitada de hidrocloreto de 3-piperidona (5,79g, 42,7 mmol) e trietilamina (14,9 ml, 107 mmol) em CH2CI2 (100 ml) e a reacção foi agitada durante 16 horas sob N2 à temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi lavado sequencialmente com H20 e ácido cítrico aquoso a 5%, foi seco sobre MgS04 e evaporado sob pressão reduzida. A trituração com pentano conseguiu o composto em subtítulo como um sólido incolor (4,8g, 33%). Rf 0,23 (Cf^CVpentano 2/3, v/v). 'H RMN (CDCI3) δ : 2,05 (2H, m), 2,35 (2H, m), 2,45 (2H, m), 2,85 (2H, s), 7,06-7,55 (15H, m). (b) 4-(Ar./V-Dimetilmetilideno)-1 -tritil-3-piperidona O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 45(a) a partir do produto da fase (a). A cristalização a partir de éter conseguiu o composto em subtítulo (52%) como um sólido incolor. Rf 0,23 (CE^CVpentano 2/3, v/v). 'H RMN (CDCI3) δ : 2,35 (2H, t), 2,87 (2H, t), 2,97 (2H, s), 3,13 (6H, s), 7,13 (3H, m), 7,24 (7H, m), 7,50 (6H, m). (c) 7-Tritil-(5.6.7.8-tetrahidro-1.3J-triazanaftaleno) O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 45(b) a partir do produto da fase (b). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com CE^C^/éter (9/1, v/v) para se conseguir o composto em subtítulo (51%). Rf 0,33 (CH2Cl2/éter 85/15, v/v). Ή RMN (CDCI3) δ : 2,60 (2H, t), 2,97 (2H, t), 3,58 (2H, s), 7,06-7,37 (8H, m), 7,52 (7H, m), 8,45 (1H, s), 8,90 (1H, s). (d) Hidrocloreto de 5.6.7.8-Tetrahidro-1.3.7-triazanaftaleno
O composto em subtítulo foi preparado pelo método do Exemplo 45(c) a partir do produto da fase (c). O produto cristalizou a partir de MeOH/éter para se conseguir o composto em subtítulo (65%) como um sólido higroscópico cor de laranja. !H RMN (d6-DMSO) δ : 3,06 (2H, m), 3,40 (2H, m), 4,26 (2H, s), 8,68 (1H, s), 9,00 (1H, s), 9,96 (2H, bs). (e) 2-Amino-6,7-dimetoxi-5-fenil-2-(5.6.7-8-tetrahidro-1,3.7-triazanaft-7-illquinazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir da fase (d) e o composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (95/5, v/v) para se conseguir o composto em título (36%) como uma espuma. Rf 0,16 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 415 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,90 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,16 (2H, m), 4,65 (2H, bs), 5,05 (2H, s), 7,00 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,50 (1H, s), 9,02 (1H, s).
Encontrado: C, 63,56, H, 5,20; N, 18,97; C23H22N602 0,3.CH2C12
Requer: C, 63,49, H,5,17; N, 19,06%.
Exemplo 53 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-(4-metoxi-5.6.7.8-tetrahidro-1.3.7-triazanaft-7-iD-5- fenilquinazolina (a) 7-benzil-4-cloro-5.6.7.8-tetrahidro-1,3.7-triazanaftaleno 7-benzil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetrahidro-1,3,7-triazanaftaleno [Ozdo- wska et al Rocz. Chem. Ann., Soc. Chim. Pol. 50, 1771 (1976)] 95,0 g, 15,9 - 93 -
mmol) foi adicionado a POCI3 e a mistura foi aquecida a 100°C durante 1 hora. A reacção arrefeceu, concentrou-se sob pressão reduzida e o resíduo foi temperado com gelo. Depois da neutralização com K2C03 o produto foi extraído com CH2C12, a camada orgânica foi lavada com H20, seca sobre MgS04 e evaporada para dar o composto em subtítulo como um óleo castanho (3,33 g, 81%). Rf 0,45 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). (b) 7-Benzil-4-metoxi-5.6.7.8-tetrahidro-1.3.7-triazanaftaleno Sódio (380mg, 16,5 mmol) foi adicionado a MeOH (7ml) e a solução foi adicionado gota a gota a uma solução do produto da fase (a) (3,3g, 12,7 mmol) em THF (30 ml). Depois da agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida, dividida entre H20 e CH2C12, a camada aquosa foi extraída com CH2C12 e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgS04. A evaporação sob pressão reduzida conseguiu 0 composto em subtítulo como um óleo castanho (3,1 g, 95%). Rf 0,64 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 92/7/1, v/v). (c) 4-Metoxi-5,6.7.8-tetrahidro-1.3.7-triazanafitaleno A uma solução do produto da fase (b) (3,1 g, 12,0 mmol) em EtOH (40 ml) foi adicionado hidróxido de paládio (20%, p/p, 614 mg) e a mistura foi hidrogenada a 345kPa [50psi] pressão durante 18 horas, depois das quais uma porção adicional de EtOH (40 ml) e hidróxido de paládio (614mg) foi adicionado e a hidrogenação continuou durante 18 horas adicionais. A filtração, evaporação sob pressão reduzida e cromatografia em gel de silica, eluindo com CH2Cl2/MeOH (90/10, v/v) conseguiu o composto em subtítulo como um óleo cor de laranja pálido (l,09g, 55%). Rf 0,06 (CH2Cl2/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 166 (MH+). - 94 (d) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-(4-metoxi-5.6,7.8-tetrahidro-1.3.7-triazanaft-7-ilV5-fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir do produto da fase (c) e o composto do Exemplo 16(g) na presença de 1 mol equivalente de cloreto de amónio. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com EtOAc para conseguir o composto em título (10%) como uma espuma. Rf 0,42 (EtOAc/MeOH 95/5, v/v). MS m/z 445 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,74 (2H, t), 3,48 (3H, s), 3,98 (3H, s), 4,00 (3H, s), 4,10 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 4,95 (2H, s), 6,97 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,50 (3H, m), 8,57 (1H, s).
Encontrado: C, 63,88; H, 5,59; N, 17,82;
C24H24N(;03 0,2.EtOAc 0,3H2O
Requer: C, 63,71, H, 5,65, N, 17,98%.
Exemplo 54
Hidrocloreto de 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r6-(2-metil-4.5,6.7-tetrahidrotiazolo-r5.4-clpiridina-5-fenilquinqzolina
Uma mistura de hidrobrometo de 3-bromo-4-piperidona [Scarponi et al Farmaco, Ed. Sei. 43, 575 (1988)] (2,58 g, 0,01 mol) e tioacetamida (940 mg, 0,013mol) em EtOH (100 ml) foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois do arrefecimento, a mistura de reacção foi arrefecida e evaporada sob pressão reduzida e 0 resíduo resultante foi triturado com acetona para conseguir um sólido. Este foi dissolvido em H20, lavado com EtOAc (3x), a fase aquosa foi basifícada com Na2C03 aquoso saturado e foi extraída com EtOAc (5x), os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura saturada e foram secos sobre MgS04. O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, 95 - # f eluindo com CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 (90/10/1, v/v) seguido da conversão do sal hidrocloreto com HC1 etéreo para dar, por filtração e secagem no vácuo, o composto em subtítulo como um sólido branco (180mg, 20%). Rf 0,67 (CH2Cl2/MeOH/0,88NH3 90/10/1, v/v). MS m/z (MH+). (b) 4-Amino-6.7-dimetoxi-2-r6-(2-metil-4.5.6.7-tetrahidrotiazolo-r5.4-clpiridilll-5-fenilquinazolina O composto em título foi preparado pelo método de 16(h) a partir da fase (a) e o composto do Exemplo 16(g). O produto foi purificado por cromatografia em gel de silica, eluindo com EtOAc, seguido de trituração com éter para se conseguir o composto em título (11%) como um sólido. Rf 0,24 (EtOAc). MS m/z 343 (MH+). 'H RMN (CDC13) δ : 2,66 (3H, s), 2,90 (2H, t), 3,50 (3H, s), 3,97 (3H, s), 4,16 (2H, t), 4,61 (2H, bs), 4,97 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,38 (2H, m), 7,48 (3H, m). Exemplo 55 O composto do exemplo 17 foi testado no primeiro quadro descrito anteriormente ("Ciontractilo responses of human prostate") e descobriu-se ter um valor PA2 de 8,5.
Lisboa, 15 de Setembro de 2000
V -\
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula I,
em que R1 representa Ci.4alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; R2 representa H ou Cm alcoxi opcionalmente substituído por um ou mais átomos de flúor; R3 representa um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de H, halogénio, Cm alcoxi e CF3; adicionalmente, R2 e um grupo R3 podem em conjunto representar -OCH2-, sendo o grupo metileno ligado na posição orto do anel fenil pendente; R4 representa um anel heterocíclico de 4, 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O e S, sendo o anel opcionalmente condensado com um anel benzeno ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo 1 ou 2 heteroátomos seleccionados a partir de N, O e S, sendo o sistema de anel como um todo opcionalmente substituído por um ou mais grupos independentemente seleccionados a partir de OH, Cm alquilo, Cm alcoxi, halogénio, S02NR8R9 e NHS02(Cm alquilo), e quando S é um membro do sistema de anel, pode ser substituído por um ou dois átomos de oxigénio; R e R independentemente representam H ou Cm alquilo; X representa CH ou N; e L está ausente, ou representa um grupo cíclico de fórmula Ia, (ÇH;). Ia y \ Z / \ / \ / (CH.) A na qual N está ligado à posição 2 do anel quinolina ou quinazolina; A está ausente ou representa CO ou SO2; Z representa CH ou N; m representa 1 ou 2, e adicionalmente, quando Z representar CH, pode representar 0; e n representa 1, 2 ou 3, contando que a soma de m e n seja 2, 3, 4 ou 5; ou representa uma cadeia de fórmula Ib, R* r7 Ib I I /zv (CH,)0 A na qual N está ligado à posição 2 do anel quinolina ou quinazolina; A' e Z' têm o mesmo significado que A e Z anteriores, respectivamente; R6 e R7 independentemente representam H ou Cm alquilo; e p representa 1, 2 ou 3, e adicionalmente, quando Z' representa CH, pode representar 0; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 representa metoxi;
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação λ t 2, em que R representa metoxi.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, em que R e um grupo R em conjunto representam -OCH2-.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R3 representa H ou 4-fluoro.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que R4 representa um grupo que tem a fórmula II, III, IV, V ou VI, OH
ou em que Y representa O, CH2, S02, NR5 ou CHF; e R5 representa H ou C1.4 alquilo.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6, em que R4 representa um grupo de fórmula II.
8. Composto de acordo com a reivindicação 7, em que Y representa O.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que L está ausente ou representa um grupo de fórmula VII, VII ,N
10. Formulação farmacêutica incluindo um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, numa mistura com um adjuvante, diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
11. Composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como fármaco.
12. Utilização de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na manufactura de um medicamento para o tratamento de hiperplasia prostática benigna.
13. Método de tratamento de hiperplasia prostática benigna, que compreende a administração de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a um doente que precise de um tal tratamento.
14. Processo para a produção de um composto de fórmula I, como definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, o qual compreende: (a) quando X representa CH, a ciclização um composto de fórmula X,
na qual R1"4 e L são como definidos na reivindicação 1; (b) quando A ou A' está presente, e Z ou Z' representa N, a reacção de um composto de fórmula XHIa ou XlIIb, como for apropriado,
na qual R1'3, R6, R7, X, m, n e p são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula XIV, 4 / - 6 -. R A’ Lg xrv na qual R4 é como definido na reivindicação 1, A' representa CO ou SO2 e Lg representa um grupo dissociável; (c) reacção de um composto de fórmula XVIII,
I NH, xvm na qual R1, R2, R4, X e L são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula XIX, B(OH), I
XIX na qual R é como definido na reivindicação 1; ou (d) quando X representa N, a reacção de um composto de fórmula XXII,
na qual R1'3 são como definidos na reivindicação 1, com um composto de fórmula XXIIIa ou XXIIIb, como for apropriado, R1 R* HN. (CH,L XXIIIa I z·^ / N- / A n' Wa xxnrb na qual R4, R6, R7, A, A', Z, Z', m, n e p são como definidos para a reivindicação 1; (e) quando A ou A' representam CO, a reacção de um composto da fórmula XXVIIIa ou XXVIIIB, como apropriado, o
em que R1'3, R6, R7, X, Z, Z', m, n e p saõ como definidos na reivindicação 1 e Lg é um grupo dissociável, com um composto de fórmula XXIX, HR4a XXIX na qual R4a representa os grupos definidos para R4 na reivindicação 1 a qual contém um átomo de azoto nucleofílico, sendo este átomo de azoto nucleofílico ligado a H; (f) conversão de um composto de fórmula I na qual L representa um grupo cíclico de fórmula Ia, num composto correspondente de fórmula I na qual L representa uma cadeia de fórmula Ib na qual R6 e R7 representam cada um H, pela acção de uma base forte; (g) quando A ou A' está ausente e Z ou Z1 representa N, a reacção de um composto de fórmula XHIa ou XlIIb, como definido anteriormente, com um composto de fórmula XXX, R4-Hal XXX na qual R4 é como definido na reivindicação 1 e Hal representa um átomo de halogénio ligado ao anel; ou (h) quando R2 e um grupo R3 em conjunto representam -OCH2-, ciclização de um composto de fórmula XXXI,
XXXI na qual R1, R4, X e L são como definidos na reivindicação 1, e R3a tem o mesmo significado que R3 na reivindicação 1 excepto que R2 e um grupo R3a não representam em conjunto -OCH2-; e onde for desejado ou necessário converter o composto de fórmula I resultante - 9 - num seu sal farmaceuticamente aceitável ou vice versa.
15. Compostos das fórmulas X, XlIIa, XlIIb, XVIII, XXII, XXVIIIa, XXVIIIb e XXXI como definido na reivindicação 12. Lisboa, 15 de Setembro de 2000
JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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