ES2311152T3 - Derivados de piperazina y su uso para el tratamiento de enfermedades neurologicas y psiquiatricas. - Google Patents

Derivados de piperazina y su uso para el tratamiento de enfermedades neurologicas y psiquiatricas. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ver fórmula) en la que: R 1 representa arilo, heteroarilo, -aril-X-cicloalquilo C3 - 7, -heteroaril-X-cicloalquilo C3 - 7, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo o -heteroaril-X-heterociclilo; en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R 1 pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C1 - 6, polihaloalquilo C1 - 6, haloalcoxi C1 - 6, polihaloalcoxi C1 - 6, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, alquiltio C1 - 6, alcoxi C1 - 6 alquilo C1 - 6, cicloalquilo C3 - 7 alcoxi C1 - 6, -CO-alquiloC1 - 6, -CO-alquiloC1 - 6-halógeno, -CO-alquiloC1 - 6-ciano, alcoxicarbonilo C1 - 6, alquilsulfonilo C1 - 6, alquilsulfi-nilo C1 - 6, alquilsulfoniloxi C1 - 6, alquilsulfonil C1 - 6 alquilo C1 - 6, alquilsulfonamido C1 - 6 alquilo C1 - 6, alquilamido C1 - 6 alquilo C1 - 6 alquilo, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo o un grupo NR 15 R 16 , -CONR 15 R 16 , -NR 15 COR 16 , -C(R 15 )=NOR 16 , -NR 15 SO2R 16 o -SO2NR 15 R 16 , en el que R 15 y R 16 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1 - 6 o juntos forman un anillo heterocíclico; X representa un enlace, O, CO, SO2, OCH2 o CH2O; cada R 2 y R 4 independientemente representa alquilo C1 - 4; R 3 representa alquilo C3 - 8, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, cicloalquilo C3 - 6, cicloalquenilo C5 - 6 o -alquil C1 - 4-cicloalquilo C3 - 6; en la que dichos grupos cicloalquilo C3 - 6 de R 3 opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos halógeno, alquilo C1 - 4 o trifluorometilo; m y n independientemente representan 0, 1 o 2; p y q independientemente representan 1 o 2.

Description

Derivados de piperazina y su uso para el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piperidincarbonilpiperazina que tienen actividad farmacológica, procedimientos para su preparación, a composiciones que los contienen y a su uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas y psiquiátricas.
La publicación internacional WO 97/06802 (Zeneca Limited) describe una serie de derivados de piridilo y pirimidilo como inhibidores de ciclasa óxido-escualeno que se reivindican como reductores del colesterol de la sangre.
Las publicaciones internacionales WO 02/76925 (Eli Lilly), WO 03/004480, WO 03/024928 y WO 03/024929 (todas para Novo Nordisk A/S y Boehringer Ingelheim International) describen una serie de piperidinas o piperazinas sustituidas que se reivindican como unidas selectivamente al receptor de histamina H3. La publicación internacional WO 03/62234 (Yamanouchi Farmaceutical Co) describe una serie de derivados de quinoxalina como inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa. La publicación internacional US2002115854 (Bristol Myers Squibb) describe una serie de compuestos heterocíclicos como inhibidores del factor Xa o trombina. La publicación internacional WO 97/23462 (Pfizer Inc) describe una serie de derivados de quinolina y quinoxalina para tratar una gama de indicaciones, incluyendo hiperplasia prostática benigna, hipertensión e hiperlipidemia. La publicación internacional WO 96/10022 (Zeneca Ltd) describe una serie de compuestos heterocíclicos que contienen grupos arilo y amino-aza-ciclilo como inhibidores de coagulación sanguínea y proteasa del factor Xa. Las publicaciones internacionales WO 03/103669 y WO 03/088967 (ambas para Schering Corp) describen una serie de compuestos de piperidinilbencimidazolona como antagonista de histamina H3. Las publicaciones internacionales WO 02/32893 y WO 02/72570 (ambas para Schering Corp) describen una serie de compuestos sin imidazol como antagonistas de histamina H3.
El receptor de histamina H3 se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) de mamíferos, con expresión mínima en tejidos periféricos excepto en algunos nervios simpáticos (Leurs et al., (1998), Trends Farmacol. Sci. 19, 177-183). La activación de receptores de H3 por parte de histamina o agonistas selectivos produce la inhibición de liberación del neurotransmisor de una variedad de poblaciones nerviosas diferentes, incluyendo neuronas histaminérgicas y colinérgicas (Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Farmacol. 8, 128-137). Adicionalmente, los estudios in vitro e in vivo han demostrado que los antagonistas de H3 pueden facilitar la liberación del neurotransmisor en áreas del cerebro como el hipocampo y la corteza cerebral, relevantes para la cognición (Onodera et al., (1998), En: The Histamine H3 receptor, ed Leurs y Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.). A su vez, una serie de informes en la literatura han demostrado las propiedades mejoradoras de la cognición de los antagonistas de H3 (p. ej., tioperamida, clobenpropit, ciproxifan y GT-2331) en modelos de roedores, incluyendo tareas con cinco opciones, reconocimiento de objetos, laberinto elevado en cruz, adquisición de nuevas tareas y evitación pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155). Estos datos sugieren que los nuevos antagonistas de H3 y/o agonistas inversos, tales como la serie actual, podrían ser útiles para el tratamiento de deterioros cognitivos en enfermedades neurológicas tales como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
La presente invención proporciona, en un primer aspecto, un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
1
en la que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, -aril-X-C_{3-7} cicloalquilo, -heteroaril-X-cicloalquilo C_{3-7}, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo-heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo o -heteroaril-X-heterociclilo;
en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxialquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} alcoxi C_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}-halógeno, -CO-alquiloC_{1-6}-ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos forman un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2}, OCH_{2} o CH_{2}O;
cada R^{2} y R^{4} independientemente representa alquilo C_{1-4};
R^{3} representa alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6} o -alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6};
en la que dichos grupos cicloalquilo C_{3-6} de R^{3} opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos trifluorometilo, halógeno o alquilo C_{1-4};
m y n independientemente representan 0, 1 o 2;
p y q independientemente representan 1 o 2;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto particular de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (I) según lo anteriormente definido, en la que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo o -heteroaril-X-heterociclilo; y en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} alcoxi C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilisulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos forman un anillo heterocíclico; y
q representa 1; y
m representa 0.
En un aspecto particular de la presente invención, se provee un compuesto de fórmula (I) según lo anteriormente definido, en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} alcoxi C_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16},
-NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos forman un anillo heterocíclico.
Los compuestos específicos de fórmula (I) que se pueden mencionar son aquellos en los que R^{1} representa piridilo o pirimidilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos hidrógeno, amino, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6} y R^{3} representa alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, C_{3-6} cicloalquilo o cicloalquenilo C_{5-6}.
Los compuestos específicos de fórmula (I) que se pueden mencionar son aquellos en los que R^{1} representa quinoxalinilo sustituido con un grupo halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} alcoxi C_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}-halógeno, -CO-alquiloC_{1-6}-ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, C_{1-6} alquilsulfonilalquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo o un grupo NR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos forman un anillo heterocíclico.
Los compuestos específicos de fórmula (I) que se pueden mencionar son aquellos en los que R^{3} representa alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, ciclolaquilo C_{3-6} o cicloalquenilo C_{5-6}.
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Los compuestos específicos de fórmula (I) que se pueden mencionar son aquellos en los que R^{1} representa quinolinilo o quinoxalinilo tri-sustituido con un grupo fenilo, amino y alcoxi C_{1-4} y R^{3} representa alquilo C_{5-8}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6} o -alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6}.
Los grupos alquilo, ya sea solos o como parte de otro grupo, pueden ser de cadena recta o ramificada y los grupos alcoxi y alcanoilo se deberán interpretar de modo similar. El término "halógeno" se utiliza en la presente para describir, a menos que se especifique lo contrario, un grupo seleccionado entre flúor, cloro, bromo o yodo y el término "polihalo" se utiliza en la presente para referirse a una parte que contiene más de uno (p. ej., 2-5) de dichos átomos de halógeno.
El término "arilo" incluye anillos simples y condensados en donde al menos un anillo es aromático, por ejemplo, fenilo, naftilo, indanona y tetrahidronaftalenilo.
El término "heterociclilo" tiene como fin significar un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado monocíclico de 4-7 miembros que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno o azufre o un anillo alifático saturado o parcialmente insaturado de 4-7 miembros condensado a un anillo de benceno. Los ejemplos adecuados de dichos anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, diazepanilo y azepanilo. Los ejemplos adecuados de anillos heterocíclicos benzocondensados incluyen indolinilo, isoindolinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina, tetrahidroisoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo o dihidrobenzoxazinilo.
El término "heteroarilo" tiene como fin significar un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o un anillo aromático bicíclico de 8-10 miembros condensado que contiene 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre. Los ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, triazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo y piridilo. Los ejemplos adecuados de dichos anillos aromáticos condensados incluyen anillos aromáticos benzocondensados tales como quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, cinolinilo, naftiridinilo, indolilo, indazolilo, pirrolopiridinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, benzisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y similares.
Preferentemente, R^{1} representa
-arilo (p. ej., fenilo, naftilo o indanona) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos halógeno (p. ej., flúor, cloro o bromo), alquilo C_{1-6} (p. ej., isopropilo), polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}), alcoxi C_{1-6} (p. ej., metoxi o isopropiloxi), polihaloalcoxi C_{1-6} (p. ej., trifluorometoxi o difluorometoxi), -CO-alquiloC_{1-6} (p. ej., -COMe o -COEt), -C(R^{15})=NOR^{16} (p. ej., -C(Me)=NOMe o -C(Me)=NOEt), -NR^{15}COR^{16} (p. ej., -NHCOMe), -CO-alquiloC_{1-6}-halógeno (p. ej., -COCH_{2}-F), -CO-alquiloC_{1-6}-ciano (p. ej., -COCH_{2}CN), ciano o alcoxicarbonilo C_{1-6} (p. ej., etoxicarbonilo);
-aril-X-cicloalquilo C_{3-7} (p. ej., -fenil-CO-ciclopropilo o -fenil-CO-ciclobutilo);
-aril-X-arilo (p. ej., -fenil-CO-fenilo o -fenil-O-fenilo);
-aril-X-heterociclilo (p. ej., -fenil-CO-morfolinilo o -fenil-pirrolidinilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos halógeno (p. ej., -2-clorofenil-CO-morfolinilo) u oxo;
-aril-X-heteroarilo (p. ej., -fenil-tiazolilo, -fenil-oxadiazolilo (p. ej., -fenil-1,2,4-oxadiazolilo o -fenil-1,3,4-oxadiazolilo), -fenil-pirrolilo, -fenil-oxazolilo o -fenil-isoxazolilo) opcionalmente sustituidos por un grupo alquilo C_{1-6} (p. ej., metilo) o arilo (p. ej., fenilo);
heteroarilo (p. ej., piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzotiazolilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos ciano, halógeno (p. ej., bromo o cloro), polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}), alquilo C_{1-6} (p. ej., metilo), alcoxi C_{1-6} (p. ej., metoxi), alcoxicarbonilo C_{1-6} (p. ej., metoxicarbonilo) o -CONR^{15}R^{16} (p. ej., -CON(H)(Me) o -CON(Me)_{2});
-heteroaril-X-arilo (p. ej., -pirimidinil-fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos ciano o alquilsulfonilo C_{1-6} (p. ej., MeSO_{2});
-heteroaril-X-heterociclilo (p. ej., -pirimidil-morfolinilo, -pirimidinil-dihidrobenzofuranilo o -piridil-CO-pirrolidinilo); o
-heteroaril-X-heteroarilo (p. ej., -pirimidil-piridilo).
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Más preferentemente, R^{1} representa
-arilo (p. ej., fenilo, naftilo o indanona) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos halógeno (p. ej., flúor, cloro o bromo), alquilo C_{1-6} (p. ej.,. isopropilo), polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}), alcoxi C_{1-6} (p. ej., metoxi o isopropiloxi), polihaloalcoxi C_{1-6} (p. ej., trifluorometoxi o difluorometoxi), -CO-alquiloC_{1-6} (p. ej., -COMe o -COEt), -C(R^{15})=NOR^{16} (p. ej., -C(Me)=NOMe o -C(Me)=NOEt), -NR^{15}COR^{16} (p. ej., -NHCOMe), -CO-alquiloC_{1-6}-halógeno (p. ej., -COCH_{2}-F), -CO-alquiloC_{1-6}-ciano (p. ej., -COCH_{2}CN), ciano o alcoxicarbonilo C_{1-6} (p. ej., etoxicarbonilo);
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-aril-X-cicloalquilo C_{3-7} (p. ej., -fenil-CO-ciclopropilo o -fenil-CO-ciclobutilo);
-aril-X-heteroarilo (p. ej., -fenil-tiazolilo, -fenil-oxadiazolilo, -fenil-pirrolilo, -fenil-oxazolilo o -fenil-isoxazolilo) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} (p. ej., metilo) o arilo (p. ej., fenilo); o
-heteroarilo (p. ej., piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzotiazolilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos ciano, halógeno (p. ej., bromo o cloro), polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}), alquilo C_{1-6} (p. ej., metilo), alcoxi C_{1-6} (p. ej., metoxi), alcoxicarbonilo C_{1-6} (p. ej., metoxicarbonilo) o -CONR^{15}R^{16} (p. ej -CON(H)(Me) o -CON(Me)_{2}).
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Más preferentemente, R^{1} representa
-arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos halógeno (p. ej., flúor o cloro), polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}), -NR^{15}COR^{16} (p. ej., -NHCOMe), -CO-alquiloC_{1-6} (p. ej., -COMe o -COEt) o ciano;
-aril-X-cicloalquilo C_{3-7} (p. ej., -fenil-CO-ciclopropilo);
-aril-X-heteroarilo (p. ej., -fenil-oxadiazolilo o -fenil-oxazolilo) opcionalmente sustituido con un grupo alquilo C_{1-6} (p. ej., metilo) o arilo (p. ej., fenilo); o
-heteroarilo (p. ej., piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o quinolinilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos halógeno (p. ej., bromo o cloro), polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}), alquilo C_{1-6} (p. ej., metilo) o ciano.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere especialmente que R^{1} represente
-arilo (p. ej., fenilo) opcionalmente sustituido en la posición 4 por un grupo -CO-alquiloC_{1-6} (p. ej., -COMe o -COEt) o ciano; o
-heteroarilo (p. ej., piridilo o quinolinilo) opcionalmente sustituido con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) grupos alquilo C_{1-6} (p. ej., metilo) o polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prefiere más especialmente que R^{1} represente
-piridilo (p. ej., -3-piridilo) sustituido en la posición 6 por un grupo polihaloalquilo C_{1-6} (p. ej., CF_{3}) (p. ej., 6-CF_{3}-piridin-3-ilo).
Preferentemente X representa un enlace, O o CO, más preferentemente un enlace o CO, más preferentemente un enlace.
Preferentemente, m representa 0.
Preferentemente, n representa 0, 1 o 2, más preferentemente 0 o 1, especialmente 0.
Preferentemente, q representa 1.
Si está presente, preferentemente R^{2} representa metilo.
Cuando R^{2} representa metilo, dicho grupo R^{2} está preferentemente unido al átomo de carbono adyacente al grupo N-R^{3}. Cuando R^{2} representa metilo, la estereoquímica de R^{2} preferentemente posee la configuración S.
Preferentemente, R^{3} representa alquilo C_{3-8} (p. ej., etilo, isopropilo, n-propilo, isobutilo o isopentilo) o cicloalquilo C_{3-6} (p. ej., ciclobutilo o ciclopentilo), más preferentemente isopropilo, isobutilo o ciclobutilo, más preferentemente isopropilo o ciclobutilo, especialmente isopropilo.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la invención incluyen ejemplos E1-E198 como se muestra a continuación o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos que más se prefieren de acuerdo con la invención incluyen:
1-Isopropil-4-[1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E1);
1-Isopropil-4-[1-(5-metoxicarbonil-4-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E4);
1-Isopropil-4-[1-(4-etoxicarbonilfenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E8);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E9);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-fluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E10);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-2,6-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E11);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E12);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-naftalen-1-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E13);
1-Ciclobutil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E14);
1-Ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E15);
1-Ciclobutil-4-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E16);
1-Ciclobutil-4-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E17);
1-Isopropil-4-{1-[5-(4-metilsulfonilfenil)-pirimidin-2-il]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E25);
1-Isopropil-4-{1-[4-(morfolino-carbonil)-fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E30);
1-Ciclopentil-4-[1-(4-ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E31);
(2R,6S)-1-Ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,6-dimetilpiperazina (E33);
1-Isopentil-4-[1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E35);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E36);
1-Ciclobutil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E37);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2,5-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E39);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-3-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E40);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E41);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E42);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E43);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E44);
1-Isopropil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E45);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-naftalen-1-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E46);
1-Isopropil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E54);
1-Isopropil-4-[1-(4-trifluorometoxifenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E56);
1-Isopropil-4-[1-(4-difluorometoxifenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E59);
1-Isopropil-4-[1-(4-fenoxifenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E61);
1-Isopropil-4-[1-(6-metoxipiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E62);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2,3-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E63);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E64);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-2-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E65);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E66);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-fluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E67);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E68);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-2,5-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E69);
(S)-1-Isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E70);
(S)-1-Isopropil-4-[1-(6-cianopiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E78);
(S)-1-Isopropil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E86);
(S)-1-Isopropil-4-[1-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (E87);
(S)-1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (E88);
1-Isopropil-4-{1-[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-piperidina-4-carbonil} piperazina (E90);
1-Isopropil-4-[1-(quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil] piperazina (E91);
1-Ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil] piperazina (E97);
1-Isopropil-4-[1-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E102);
(S)-1-Isobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E104);
1-Isopropil-4-[1-(4-ciclopropilcarbonilfenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E105);
1-Isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E118);
1-Isopropil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E129);
1-Ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E136);
1-Ciclobutil-4-[1-(2-cianopiridin-4-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E137);
1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E138);
1-Isopropil-4-[1-(5-trifluorometilpirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E139);
1-Isopropil-4-{1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-[1,4]-diazepan (E154);
1-Isopropil-4-{1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-[1,4]-diazepan (E168);
1-Isopropil-4-[1-(4-acetamido-3-fluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E169);
1-Ciclobutil-4-[1-(4-acetilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E170);
1-Ciclobutil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E179);
1-Isopropil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E180);
1-Isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-4-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E183);
1-Isopropil-4-{1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E185);
1-Isopropil-4-[1-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E198)
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos que más se prefieren de acuerdo con la invención incluyen:
1-Isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E2);
1-Isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E38);
(S)-1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (E79);
1-Isopropil-4-[1-(4-acetilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E150);
1-Isopropil-4-[1-(4-propanoilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E151);
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con la invención incluyen:
1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E96);
1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E135);
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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Dado su uso potencial en medicina, las sales de los compuestos de fórmula (I) son preferentemente farmacéuticamente aceptables.
Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede formar por reacción de un compuesto de fórmula (I) con un ácido inorgánico u orgánico adecuado (como ácido bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico, maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico, benzoico, salicílico, glutamaico, aspártico, p-toluensulfónico, bencensulfónico, metansulfónico, etansulfónico, naftalensulfónico como 2-naftalensulfónico o hexanoico), opcionalmente en un disolvente adecuado como un disolvente orgánico, para producir la sal que usualmente se aísla, por ejemplo por cristalización y filtración. Una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede comprender o ser, por ejemplo, una sal de hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formato, acetato, propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato, salicilato, glutamato, aspartato, p-toluensulfonato, bencensulfonato, metansulfonato, etansulfonato, naftalensulfonato (p. ej., 2-naftalensulfonato) o hexanoato.
La invención incluye dentro de su alcance todas las formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales de los compuestos de fórmula (I), incluyendo hidratos y solvatos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención abarca todos los isómeros ópticos y geométricos de estos compuestos y sus mezclas, incluyendo racematos. Los tautómeros también forman un aspecto de la invención.
La presente invención también provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
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o un derivado opcionalmente activado o protegido del mismo, en la que R^{2}, R^{4}, m, n, p y q son como se definió anteriormente y R^{3a} es como se definió anteriormente para R^{3} o un grupo convertible a R^{3}, con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{1}, en la que R^{1} es como se definió anteriormente y L^{1} representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (p. ej., flúor, cloro, bromo o yodo) o triflato, con posterior reacción de desprotección según sea necesario; o
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(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
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en la que R^{1}, R^{4}, m y q son como se definió anteriormente y L^{2} representa OH o un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (p. ej., cloro), con un compuesto de fórmula (IV)
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en la que R^{2}, n y p son como se definió anteriormente, R^{3a} es como se definió anteriormente para R^{3} o un grupo convertible a R^{3}; o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) o convertir los grupos que están protegidos; y opcionalmente luego
(d) interconvertir a otros compuestos de fórmula (I).
El procedimiento (a) típicamente comprende el uso de una base adecuada, como carbonato de potasio en un disolvente adecuado como dimetilsulfóxido o N,N-dimetilformamida a temperatura elevada. Alternativamente, el procedimiento (a) se puede llevar a cabo con un catalizador adecuado tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo o bis(dibencilidenacetona)paladio y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo o acetato(2'-di-t-butilfosfin-1,1'-bifenil-2-il)paladio II en presencia de una base adecuada, como t-butóxido de sodio o fosfato de potasio en un disolvente tal como o-xileno, dioxano o tolueno, opcionalmente a una temperatura elevada.
Un grupo R^{3a} convertible a R^{3} puede ser, por ejemplo, un grupo protector como tert-butoxicarbonilo, que se puede eliminar bajo condiciones acídicas, p. ej., ácido trifluoroacético o HCl o un grupo benciloxicarbonilo que se puede eliminar por hidrogenólisis, para producir un compuesto en el que R^{3} representa hidrógeno. La conversión subsiguiente a un compuesto donde R^{3a} representa R^{3} se puede llevar a cabo mediante aminación reductiva con un compuesto de fórmula R^{3}=O en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio o alquilación con un compuesto de fórmula R^{3}-L^{3} en donde L^{3} es un grupo saliente como bromo o yodo.
Cuando R^{2} representa metilo en el átomo de carbono adyacente a N-R^{3a}, R^{3a} puede representar hidrógeno que posteriormente puede convertirse a R^{3}, como se describió anteriormente.
El procedimiento (b) típicamente comprende la activación del compuesto de fórmula (III) en la que L^{2} representa OH con un reactivo de acoplamiento tal como hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAT) en un disolvente adecuado como diclorometano o dimetilformamida con posterior reacción con el compuesto de fórmula (IV).
El procedimiento (b) también puede comprender la halogenación del compuesto de fórmula (III) en la que L^{2} representa OH con un agente de halogenación adecuado (p. ej., cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo) con posterior reacción con el compuesto de fórmula (IV) en presencia de una base adecuada como trietilamina o una base soportada por un sólido, como dietilaminometilpoliestireno en un disolvente adecuado, como diclorometano.
En el procedimiento (c), los ejemplos de grupos protectores y los medios para su eliminación se pueden hallar en T. W. Greene "Protective Groups in Organic Synthesis" (J. Wiley and Sons, 1991). Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (p. ej. tosilo), acilo (p. ej., acetilo, 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (p. ej., bencilo), que se pueden eliminar por hidrólisis (p. ej., utilizando un ácido como ácido clorhídrico) o reductivamente (p. ej., hidrogenólisis de un grupo bencilo o eliminación reductiva de un grupo 2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo utilizando zinc en ácido acético) según sea apropiado. Otros grupos protectores de amina adecuados incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}) que se pueden eliminar por hidrólisis catalizada con una base o una resina de fase sólida unida a un grupo bencilo, como una resina Merrifield unida a un grupo 2,6-dimetoxibencilo (enlazador Ellman), que se puede eliminar por hidrólisis catalizada con ácido, por ejemplo ácido trifluoroacético.
El procedimiento (d) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos de interconversión convencionales, tales como epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución nucleófila o electrófila, formación de un enlace amida o hidrólisis de éster. Los ejemplos de reacciones de acoplamiento mediadas por metales de transición útiles como procedimientos de interconversión incluyen lo siguiente: Reacciones de acoplamiento catalizadas con paladio entre electrófilos orgánicos, como haluros y reactivos organometálicos, por ejemplo ácidos bóricos, (reacciones de acoplamiento cruzado Suzuki); reacciones de amidación y aminación catalizadas con paladio entre electrófilos orgánicos, como haluros de arilo y nucleófilos, como aminas y amidas; reacciones de amidación catalizadas con cobre entre electrófilos orgánicos (como haluros de arilo) y nucleófilos como amidas; y reacciones de acoplamiento mediadas por cobre entre fenoles y ácidos bóricos.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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en el que R^{2}, R^{4}, m, n, p y q son como se definió anteriormente, R^{3a} es como se definió anteriormente para R^{3} o un grupo convertible a R^{3}, L^{3} representa OH o un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (p. ej., cloro) y P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como t-butoxicarbonilo.
Cuando L^{3} representa OH, la etapa (i) típicamente comprende el uso de condiciones de acoplamiento adecuadas, p. ej., hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) en presencia de 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT).
Cuando L^{3} representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (p. ej., cloro), la etapa (i) típicamente comprende el uso de una base adecuada, tal como trietilamina en un disolvente adecuado como diclorometano.
La etapa (ii) típicamente comprende una reacción de desprotección adecuada que utiliza condiciones estándar como aquellas anteriormente descritas para el procedimiento (c). Cuando P^{1} es un grupo tertbutoxicarbonilo, esto puede incluir un ácido adecuado, como ácido trifluoroacético o HCl.
Los compuestos de fórmula (III), en la que L^{2} representa OH, se pueden preparar de acuerdo con el siguiente procedimiento:
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en el que R^{1}, R^{4}, m y q son como se definió anteriormente, L^{4} representa un grupo saliente adecuado, como un triflato o átomo de halógeno y P^{2} representa un grupo protector adecuado, tal como metoxi, etoxi, t-butoxi o benciloxi.
La etapa (i) típicamente se lleva a cabo en un disolvente adecuado, como N,N-dimetilformamida o dimetilsulfóxido en presencia de una base, como carbonato de potasio. Alternativamente, la etapa (i) se puede llevar a cabo con un catalizador adecuado, tal como tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo o bis(dibencilidenacetona)paladio y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo o acetato(2'-di-t-butilfosfin-1,1'-bifenil-2-il)paladio II en presencia de una base adecuada, tal como t-butóxido de sodio o fosfato de potasio en un disolvente tal como o-xileno, dioxano o tolueno, opcionalmente a una temperatura elevada.
La etapa (ii) típicamente comprende una reacción de desprotección adecuada que utiliza condiciones estándar, como aquellas anteriormente descritas para el procedimiento (c). Cuando P^{2} es un grupo alcoxi, como etoxi, esto puede comprender hidrólisis catalizada con una base o ácido adecuado, p. ej., utilizando una base o ácido hidroclórico acuoso, como hidróxido de litio o hidróxido de sodio.
Los compuestos de fórmula (III) en la que L^{2} representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno (p. ej., cloro) se pueden preparar tratando un compuesto de fórmula (III)^{a} con cloruro de tionilo o cloruro de oxalilo.
Los compuestos de fórmula (IV), (V), (VII) y R^{1}-L^{4} se conocen en la literatura o se pueden preparar mediante métodos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen afinidad y son antagonistas y/o agonistas inversos del receptor de histamina H3 y se cree que son de uso potencial en el tratamiento de enfermedades neurológicas, incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia, disfunción de la memoria relacionada con edad avanzada, deterioro cognitivo leve, déficit cognitivo, epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, migraña, mal de Parkinson, esclerosis múltiple, ataque cerebral y trastornos del sueño, incluyendo narcolepsia; trastornos psiquiátricos, incluyendo esquizofrenia (particularmente déficit cognitivo de esquizofrenia), trastorno deficitario de la atención, depresión y adicción; y otras enfermedades, incluyendo obesidad, asma, rinitis alérgica, congestión nasal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y trastornos gastrointestinales.
Por lo tanto, la invención también provee un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia terapéutica en el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriormente mencionados, en particular, deterioros cognitivos en enfermedades como la enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
La invención provee a su vez un método para el tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriormente mencionados en mamíferos, incluyendo humanos, que comprende administrar a la víctima una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la invención provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la elaboración de un medicamento para uso en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados.
Cuando se utilizan en tratamientos, los compuestos de fórmula (I) usualmente se formulan en una composición farmacéutica estándar. Dichas composiciones se pueden preparar utilizando procedimientos estándar.
Por lo tanto, la presente invención también provee una composición farmacéutica para uso en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados, que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo medicamentos reivindicados como útiles ya sea como tratamientos sintomáticos o modificadores de la enfermedad de Alzheimer. Los ejemplos adecuados de dichos otros agentes terapéuticos pueden ser agentes conocidos como modificadores de transmisión colinérgica, tales como antagonistas 5-HT_{6}, agonistas muscarínicos M1, antagonistas muscarínicos M2 o inhibidores de acetilcolinesterasa. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden utilizar en combinación con antagonistas de histamina H1, dicha combinación tiene el potencial de ser útil en el tratamiento de distintos trastornos respiratorios, como asma, rinitis alérgica, congestión nasal o enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Cuando los compuestos se utilizan en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar ya sea secuencial o simultáneamente mediante cualquier ruta conveniente.
Por lo tanto, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo con agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones a las que se ha hecho referencia anteriormente pueden presentarse convenientemente para uso en la forma de una formulación farmacéutica y, por lo tanto, las formulaciones farmacéuticas que comprenden una combinación como la anteriormente definida, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable, comprenden otro aspecto de la invención. Los componentes individuales de dichas combinaciones se pueden administrar ya sea secuencial o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo se utilice en combinación con un segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado de enfermedad, la dosis de cada compuesto podrá diferir de aquella que se administra cuando se emplea el compuesto solo. La dosis apropiada será fácilmente apreciada por aquellos con experiencia en la técnica.
Una composición farmacéutica de la invención que se puede preparar mediante mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presión atmosférica, usualmente se adapta para administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede adquirir la forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones orales líquidas, polvos, gránulos, grageas polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables o infusibles o supositorios. En general, se prefieren las composiciones que se administran oralmente.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral pueden ser en forma de dosis unitaria y pueden contener excipientes convencionales, como aglutinantes, cargas, lubricantes para formación de comprimidos, desintegrantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos se puede recubrir de acuerdo con métodos conocidos en la práctica farmacéutica normal.
Las preparaciones orales líquidas pueden adquirir la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleosos o pueden tener la forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales como agentes de suspensión, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservantes y, si se desea, saborizantes y colorantes convencionales.
Para administración parenteral, las formas de dosificación unitarias de fluido se preparan utilizando un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración utilizada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Al preparar soluciones, el compuesto se puede disolver para inyección y esterilizar con filtro antes de verterse a una ampolla o vial adecuado y sellarse. Ventajosamente, se disuelven en el vehículo adyuvantes como anestesia local, conservantes y agentes tampón. Para mejorar la estabilidad, la composición se puede congelar después de verterse al vial y el agua se puede eliminar bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente del mismo modo, excepto que el compuesto se suspende en el vehículo, en lugar de ser disuelto y no se puede lograr la esterilización a través de filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido de etileno antes de la suspensión en un vehículo estéril. Ventajosamente, se in-
cluye un tensioactivo o agente humectante en la composición, a fin de facilitar la distribución uniforme del compuesto.
La composición puede contener entre 0,1% y 99% en peso, preferentemente entre 10 y 60% en peso del material activo, dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto empleada en el tratamiento de los trastornos anteriormente mencionados variará en el modo usual con la gravedad de los trastornos, el peso de la víctima y otros factores similares. No obstante, como guía general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000 mg, más adecuadamente de 1,0 a 200 mg y dichas dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, dos o tres veces al día. Dicho tratamiento se puede extender por una cantidad de semanas o meses.
Los siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la invención.
Se ha de apreciar que cualquiera de los siguientes compuestos de sal de hidrocloruro se puede convertir a los compuestos de base libre correspondientes mediante tratamiento con disolución saturada de carbonato de potasio seguido de extracción en DCM, utilizando el procedimiento descrito en la Descripción 8, etapa 4.
También se ha de apreciar que "1,4-Diazepan" se utiliza en la presente para referirse al sistema de anillo expuesto a continuación, al que también se puede denominar "hexahidro-1H-1,4-diazepina".
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Descripción 1
1-Isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1)
Etapa 1
Dihidrocloruro de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina
Se trató 1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carboxilato (5 g) en DMF (60 ml) con EDC (5,5 g) con posterior HOAT (0,1 g). Después de 5 min, se agregó N-isopropilpiperazina (2,8 g) en DMF (5 ml) y se dejó que la reacción se agitara durante 18 hs. Luego la reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio/agua salada saturada (1:1, 200 ml) con posterior adición de agua salada (3x 200 ml). La capa de EtOAc se evaporó casi hasta secarse y el residuo se trató con TFA/agua (40 ml, 95:5) durante 5 hs antes de la evaporación y re-evaporación a partir de tolueno (3x 60 ml). El residuo se absorbió en un volumen mínimo de EtOAc y se trató con HCl (30 ml, disolución 2N en dietiléter) durante 1 h. El compuesto resultante del subtítulo se filtró y se lavó con dietiéter antes de secar al vacío (4,8 g).
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Etapa 2
1-Isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina
El producto D1, Etapa 1, se disolvió en agua y se convirtió a una base con carbonato de potasio con posterior extracción con EtOAc y evaporación para producir el compuesto del título (D1) como la base libre (3,5 g). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,073 (6H, d, J= 6,4Hz), 1,69-1,75 (4H, m), 2,5-2,58 (4H, m), 2,69-2,82 (3H, m), 2,85-2,94 (1H, m), 3,13-3,22 (2H, m) y 3,54-3,65 (4H, m).
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Descripción 2
1-Isopropil-4-[1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (D2)
Se agregó carbonato de potasio (2,06 g) a una mezcla de 5-bromo-2-cloropirimidina (2,89 g) y 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) (3,57 g) en DMF (60 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción a TA durante toda la noche. Se eliminó la DMF por evaporación y el residuo resultante se dividió entre H_{2}O/EtOAc (20:20 ml). La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y se filtró, el filtrado se evaporó hasta secarse para producir el compuesto del título (D2) como un sólido blanco (4 g). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 0,98 (6H, d, J=6,5), 1,4-1,5 (2H, m),1,6-1,7 (2H, m), 2,30-2,35
(2H, m), 2,40-2,48 (2H, m), 2,64-2,70 (1H, m) 2,93-3,00 (3H, m), 3,4-3,55 (4H, m) 4,52-4,59 (2H,m) 8,45 (2H, s).
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Descripción 3
1-(4-Cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3)
Etapa 1
Etil 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carboxilato
A 4-fluorobenzonitrilo (11,56 g) en DMSO (200 ml) se le agregó piperidina-4-ácido carboxílico etiléster (15 g) y carbonato de potasio (14,4 g) y se calentó la reacción hasta 120ºC durante 4 hs. Después de enfriar, se evaporó disolvente y el residuo se absorbió en EtOAc (150 ml) y se lavó con HCl (1M, 2x 100 ml), disolución de carbonato de hidrógeno de sodio (2 x 100 ml) y agua salada (100 ml). La evaporación de la capa orgánica proporcionó el compuesto del subtítulo (22,6 g). Electrospray LCMS (+ve) 259 (MH^{+}).
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Etapa 2
1-(4-Cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico
El producto de D3, Etapa 1 (22,6 g) se disolvió en 1,4-dioxano (150 ml) y 2M hidróxido de sodio (87 ml). La reacción luego se agitó a TA durante 2 hs y luego se agregó 2M de hidróxido de sodio adicional (87 ml) y se calentó la reacción hasta 70ºC durante 2 hs. La mezcla de reacción luego se evaporó y el residuo se acidificó hasta f-2 con 2N de HCl acuoso. La disolución acuosa luego se extrajo con DCM (2 x 200 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua salada (100 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para producir el compuesto del título (D3) como un sólido blanco (14,8 g). Electrospray LCMS (+ve) 231 (MH^{+}).
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Descripción 4
Hidrocloruro de 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D4)
Etapa 1
1-tert-Butoxicarbonil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]diazepan
Se agitaron 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3) (3,94 g), HOBT (1,01 g), TEA (2,7 ml) y 1-tert-butoxi-carbonil-1,4-diazepan (3,0 g) en DMF (25 ml) y luego se agregó EDC (3,7 g) y se agitó la reacción a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó y el residuo se volvió a disolver en DCM (100 ml) y se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio saturado (2 x 80 ml), agua salada (75 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto bruto luego se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (0,92 g). Electrospray LCMS (+ve) 413 (MH^{+}).
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Etapa 2
Hidrocloruro de 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]diazepan
El producto de D4, Etapa 1 (0,92 g) se disolvió en DCM (25 ml) y se agregó 4N de HCl en 1,4-dioxano (5 ml) y la reacción se agitó a TA durante 2 hs. El disolvente luego se evaporó para producir el compuesto del título (D4) como un sólido blanco (0,77 g). Electrospray LCMS (+ve) 313 (MH^{+}).
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Descripción 5
Di-hidrocloruro de 1-ciclopentil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D5)
Etapa 1
1-Ciclopentil-4-[1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil]-piperazina
Se trató 1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-ácido carboxílico (2,2 g) en DMF seca (40 ml) con EDC (3,71 g) con posterior adición de HOAT (0,1 g). Después de 5 min, se agregó N-ciclopentilpiperazina (1,5 g) en DMF seca (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 hs. Se eliminó el exceso de DMF por evaporación y el residuo se volvió a disolver en DCM, se adsorbió en gel de sílice (10 g) y se purificó por cromatografía [gel de sílice 0-10% MeOH (que contenía 10% de disolución de amoníaco/DCM 0,88)]. Las fracciones puras se combinaron y el disolvente se eliminó por evaporación para producir el compuesto del subtítulo (2 g). Electrospray LCMS (+ve) 366(MH^{+}).
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Etapa 2
Di-hidrocloruro de 1-ciclopentil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina
El producto de D5, Etapa 1 (2 g) se disolvió en MeOH seco (30 ml) y se trató con 4N dioxano/HCl (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 hs. El exceso de disolvente se eliminó por evaporación para producir el compuesto del título (D5) como un sólido color crema (2 g). Electrospray LCMS (+ve) 266(MH^{+}).
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Descripción 6
Di-hidrocloruro de 1-ciclobutil-piperazina (D6)
Etapa 1
1-tert-Butoxicarbonil-4-ciclobutil-piperazina
Se disolvió 1-tert-butoxicarbonil-piperazina (5,6 g) en DCM seco (100 ml) con posterior adición de ciclobutanona (2,10 g). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (6,37 g) por porciones en 15 min. La mezcla luego se agitó a TA durante toda la noche hasta producir una disolución negra. La mezcla de reacción se lavó con 1N de NaOH (70 ml) y la capa de DCM se separó, se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se evaporó hasta secarse para producir el compuesto del subtítulo como un aceite (6,1 g) ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,39 (6H, s), 1,68-1,87 (4H, m), 1,9-2,01 (2H, m), 2,15-2,2 (3H, m), 2,5 (1H, m),2,6-2,78 (1H, m), 3,18-3,3 (4H, m).
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Etapa 2
Di-hidrocloruro de 1-ciclobutil-piperazina
El producto de D6, Etapa 1 (5,1 g) se disolvió en MeOH seco (150 ml) con posterior adición de 4N de HCl en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante toda la noche antes de evaporarse hasta secarse para producir el compuesto del título como un sólido blanco (D6) (4 g).
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Descripción 7
Di-hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D7)
Se agitó di-hidrocloruro de 1-ciclobutil-piperazina (D6) (1,8 g) en DMF (15 ml) con carbonato de hidrógeno de sodio (1,53 g) durante 5 min antes de agregarse a una disolución de DMF (15 ml) de 1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-ácido carboxílico (1,94 g), EDCI (3,2 g) y HOAT (0,05 g). Después de 4 hs, la reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y agua salada (3\times), antes de evaporarse. El residuo se disolvió en un pequeño volumen de EtOAc y se trató con TFA (90% TFA/agua). Después de 2 hs se agregó tolueno y la reacción se evaporó y se volvió a evaporar a partir de tolueno. El residuo se absorbió en EtOAc y se trató con 2N de HCl en dietiléter. Se filtró el precipitado, se lavó con dietiléter y se secó al vacío. La cristalización a partir de etanol/dietiléter produjo el compuesto del título (D7) (1,74 g). Electrospray LCMS (+ve) 252(MH^{+}).
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Descripción 8
1-Isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8)
Etapa 1
1-Bencil-4-(1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan
Se disolvieron 1-bencil-[1,4]-diazepan (3,78 g) y 1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-ácido carboxílico (5,0 g) en DCM (150 ml) y se agregó TEA (3,6 ml), luego HOBT (1,34 g) y finalmente EDC (4,90 g). La reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo, se volvió a disolver en DCM (50 ml) y se lavó con disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (3 x 50 ml) y agua salada (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta un bruto que se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto deseado puro se combinaron y evaporaron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido color marrón pálido (7,1 g).
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Etapa 2
1-(1-tert-Butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan
El producto de D8, Etapa 1 (7,1 g) se disolvió en etanol (100 ml) y se agregó 10% paladio sobre carbón (1,0 g) y se hidrogenó la reacción durante 18 hs. El catalizador luego se eliminó por filtración y el filtrado se evaporó para producir el compuesto del subtítulo como un aceite claro (5,0 g).
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Etapa 3
1-Isopropil-4-(1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan
El producto de D8, Etapa 2 (2,0 g) se disolvió en DCM (50 ml) y se agregó acetona (0,94 ml) y la mezcla se agitó durante 5 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2,7 g) y se agitó la reacción a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción se lavó luego con disolución de carbonato de potasio (50 ml), disolución de carbonato de hidrógeno de sodio (3x 50 ml) y agua salada (50 ml). Se secó la capa orgánica (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,50 g).
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Etapa 4
1-Isopropil-4-(piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan
El producto de D8, Etapa 3 (1,5 g) se disolvió en metanol (30 ml) y se agregó 4N de HCl en dioxano (10 ml). La reacción se agitó a TA durante 16 h. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo y el residuo se convirtió a una base con disolución saturada de carbonato de potasio (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (D8) como un sólido blanco (0,75 g). Electrospray MS (+ve) 254 (MH^{+}).
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Descripción 9
Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-carboxi-fenil)-piperidin-4-carbonil]-piperazina (D9)
Etapa 1
1-Isopropil-4-[1-(4-etoxicarbonil-fenil)-piperidin-4-carbonil]-piperazina
Se agitaron 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)piperazina (D1) (2,5 g), etil 4-fluorobenzoato (1,39 g) y carbonato de potasio (3,55 g) en DMSO (50 ml) y se calentó hasta 120ºC durante 2 hs. La reacción se calentó hasta 140ºC por otras 2 hs. La reacción luego se evaporó hasta un mínimo y el residuo se volvió a disolver en DCM (50 ml) y se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio (3 x 50 ml) y agua salada (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,20 g). Electrospray MS (+ve) 388 (MH^{+}).
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Etapa 2
Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-carboxi-fenil)-piperidin-4-carbonil]-piperazina
El producto de D9, Etapa 1 (1,22 g) se disolvió en dioxano (20 ml) y se agregó 2M de hidróxido de litio (3,1 ml) y se calentó la mezcla hasta reflujo durante 2 hs. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo, se volvió a disolver en DCM (50 ml) y se trató con 4N de HCl en dioxano (20 ml). Luego la mezcla se evaporó (se evaporó conjuntamente con tolueno) para producir el título del compuesto (D9) como un sólido blanco (1,51 g, contiene 2eq. LiCl). Electrospray MS (+ve) 360 (MH^{+}).
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Descripción 10
1-Ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10)
Etapa 1
1-Ciclobutil-4-(1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan
Se disolvió 1-(1-tert-butoxicarbonil-piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (2,0 g) (D8, Etapa 2) en DCM (50 ml) y se agregó ciclobutanona (0,96 ml) y se agitó la mezcla durante 5 min. Luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2,7 g) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 1,5 h. La mezcla de reacción se lavó luego con disolución saturada de carbonato de potasio (50 ml), disolución de carbonato de hidrógeno de sodio (3x 50 ml) y agua salada (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (1,67 g).
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Etapa 2
1-Ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan
El producto de D10, Etapa 1 (1,67 g) se disolvió en metanol (30 ml) y se agregó 4N de HCl en dioxano (10 ml). Luego se agitó la reacción a TA durante 16 hs. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo y el residuo se convirtió a una base con disolución saturada de carbonato de potasio (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). La capa orgánica luego se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (D10) como un sólido blanco (1,50 g). Electrospray MS (+ve) 266 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 3,60 (5H, m), 3,30 (1H, m), 3,10-2,65 (4H, m), 2,41 (4H, m), 2,05-1,58 (12H, m).
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Descripción 11
1-(5-Ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-ácido carboxílico (D11)
Etapa 1
Etil 1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-ácido carboxílico
Se disolvió piperidina-4-ácido carboxílico etiléster (5,7 g) en DMSO (100 ml) y se agregó carbonato de potasio seguido de 6-cloronicotinitrilo (5,0 g). La reacción se calentó hasta 50ºC durante 4 hs bajo argón. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo y el residuo se acidificó hasta f-2 con disolución acuosa 1N de HCl. La mezcla acuosa se extrajo luego con DCM (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron luego con carbonato de hidrógeno de sodio (2 x 50 ml), agua salada (50 ml) y luego se secaron (MgSO_{4}) y evaporaron para producir el compuesto del subtítulo como un sólido blanco (8,96 g).
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Etapa 2
1-(5-Ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-ácido carboxílico
El producto de D11, Etapa 1 (8,96 g) se disolvió en 1,4-dioxano (50 ml) y se agregó disolución 1M de LiOH (38 ml) y se agitó la disolución a TA durante 4 hs. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo y se acidificó el residuo hasta f-2 con ácido 2N de HCl acuoso y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron luego con agua salada (50 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para producir el compuesto del título (D11) como un polvo blanco (6,60 g).
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Descripción 12
1-(5-Ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonilcloruro (D12)
Se calentó 1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-ácido carboxílico (D11) (5,5 g) hasta reflujo en cloruro de tionilo (50 ml) durante 1,5 h y luego se permitió reposar a TA bajo argón durante toda la noche. La reacción luego se evaporó (se evaporó conjuntamente con DCM 3 x) para producir el compuesto del título (D12) como un sólido amarillo
(5,70 g).
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Descripción 13
Hidrocloruro de (2R,6S)-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,6-dimetilpiperazina (D13)
Se agitaron 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3) (6,92 g), HOBT (1,77 g), TEA (4,7 ml) y (2R,6S)-2,6-dimetilpiperazina (3,0 g) en DMF (25 ml) y luego se agregó EDC (3,7 g) y la reacción se agitó a TA durante toda la noche. El disolvente se evaporó y se volvió a disolver el residuo en DCM (100 ml) y se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio saturado (2 x 80 ml), agua salada (75 ml) y la capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto en bruto luego se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto de base libre que se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con 1N de HCl en dietiléter para producir el compuesto del título (D13) como un precipitado blanco que se filtró (1,80 g). Electrospray MS (+ve) 327 (MH^{+}).
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Descripción 14
Hidrocloruro de 1-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D14)
Se agitaron 1-tert-butoxi-carbonil-[1,4]-diazepan (4,0 g) y TEA (3,63 ml) en DCM (15 ml). Luego se agregó 1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonilcloruro (D12) (5,70 g) en DCM (15 ml) y la reacción se agitó a TA bajo argón durante toda la noche. La mezcla de reacción se lavó luego con carbonato de hidrógeno de sodio (2 x 50 ml) y agua salada (50 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir un producto en bruto que se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, elución de gradiente 0-100% EtOAc en hexano]. Las fracciones del producto puras se combinaron y se evaporaron hasta producir un sólido amarillo pálido (1,10 g) que se disolvió en 1,4-dioxano (30 ml), se trató con 4N de HCl en 1,4-dioxano (5 ml) y luego se agitó a TA durante 2 hs. El disolvente se evaporó para producir el compuesto del título (D14) como un sólido amarillo (0,92 g).
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Descripción 15
(S)-1-[1-(4-Cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D15)
Una disolución agitada de 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3) (230 mg) en DCM (10 ml) a TA se trató con cloruro de oxalilo (0,13 ml) y 10% DMF en DCM (1 gota). Después de 1 h, la disolución se evaporó y luego se volvió a evaporar a partir de DCM (2x 5 ml). El cloruro de ácido se redisolvió en DCM (10 ml) a TA y se trató con dietilaminometilpoliestireno (780 mg, 3,2 mmol/g) y (S)-2-metilpiperazina (100 mg) y se agitó durante toda la noche. La mezcla se purificó por cromatografía "flash" [gel de sílice, gradiente escalonado 4-10% MeOH (que contenía amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto del título (D15) (248 mg). Electrospray MS (+ve) 313 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 7,47 (2H, d, J=9Hz), 6,85 (2H, d, J=9 Hz), 4,47 (1H, m), 4,60-4,40 (1H, m), 3,97-3,65 (3H, m), 3,24-2,55 (8H, m), 2,28 (1H, m), 2,03-1,61 (4H, m), 1,80-1,45 (4H, m), 1,08 (3H, m)
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Descripción 16
(R)-1-[1-(4-Cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D16)
Se preparó el compuesto del título (D16) a partir de 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3) y (R)-2-metilpiperazina, utilizando el procedimiento de la Descripción D15.
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Descripción 17
(2R,5S) y (2S,5R)-1-[1-(4-Cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,5-dimetilpiperazina (D17)
Se preparó el compuesto del título (D17) a partir de 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3) y (2S, 5R)-2,5-dimetilpiperazina, utilizando el procedimiento de la Descripción D15.
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Descripción 18
(3S,5S)-1-[1-(4-Cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3,5-dimetilpiperazina (D18)
Se preparó el compuesto del título (D18), utilizando un procedimiento similar al de la Descripción 4, etapa 1, a partir de 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3), dihidrocloruro de (2S, 6S)-2,6-dimetilpiperazina (J.W. Mickleson, K.L. Belonga y E.J. Jacobsen, J. Org. Chem., 1995, 60(13), 4177-4183), EDC, HOBT N-metilmorfolina en DMF.
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Descripción 19
(S)-1-Benciloxicarbonil-3-metilpiperazina (D19)
Se agregó gota a gota bencilcloroformato (16,3 ml) en DCM (30 ml) a una disolución enfriada a 0ºC de (S)-2-metilpiperazina (10 g) en DCM (200 ml) y trietilamina (14,5 ml). Se dejó elevar la temperatura de 0ºC hasta TA y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 hs. La mezcla se lavó con NaHCO_{3} saturado acuoso_{ }(2x 100 ml). La capa de DCM se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se adsorbió en sílice y luego se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM] para producir el compuesto del título (D19) como un aceite (10,18 g). Electrospray LCMS (+ve) 235 (MH^{+}).
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Descripción 20
(S)-1-Benciloxicarbonil-4-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D20)
Se agitaron 1-(terc-butoxicarbonil)-piperidina-4-ácido carboxílico (0,53 g), (S)-1-benciloxicarbonil-3-metilpiperazina (D19) (0,5 g), HOBt (0,29 g) y dietilaminometilpoliestireno (1,78 g) en DCM (30 ml), luego se agregó EDC (0,53 g) y la reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla se filtró y se lavó con disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (3 x 50 ml) y agua salada (30 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir un aceite amarillo en bruto que se purificó por cromatografía [gel de sílice; 0-100% acetato de etilo/hexano) para producir el compuesto del título (D20) como un aceite claro que se cristalizó al reposar
(0,88 g).
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Descripción 21
(S)-1-[1-(tert-Butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (D21)
Se disolvió (S)-1-Benciloxicarbonil-4-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D20)
(0,38 g) en etanol (10 ml) y se hidrogenó a presión atmosférica en paladio al 10% sobre carbón (10% pasta de agua, cantidad catalítica). Después de 16 hs, el catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el filtrado para producir el compuesto del título (D21) como un polvo blanco (0, 26 g).
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Descripción 22
(S)-1-Isopropil-4-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D22)
Se calentaron (S)-1-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (D21) (0,13 g), 2-iodopropano (0,08 ml) y carbonato de potasio (0,11 g) en acetonitrilo (2 ml) a 120ºC en un horno de microondas Emerys Optimiser durante 45 min. La mezcla luego se filtró y evaporó. El producto en bruto se redisolvió en DCM (30 ml) y se lavó con disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (3 x 20 ml) y agua salada (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (D22) como un aceite claro
(0,11 g).
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Descripción 23
Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-3-metilpiperazina (D23)
Se disolvió (S)-1-isopropil-4-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D22) (0,11 g) en metanol (10 ml) y se trató con HCl (4N de HCl en dietiléter; 10 ml). Después de agitarse a TA durante toda la noche, la mezcla de reacción se evaporó hasta un mínimo, se co-evaporó a partir de metanol y luego se secó a 50ºC para producir el compuesto del título (D23) como un sólido marrón pálido (0,10 g).
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Descripción 24
(S)-1-Ciclobutil-4-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D24)
Se agitaron (S)-1-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (D21) (0,13 g) y ciclobutanona (0,1 ml) en metanol (10 ml) a TA durante 10 min y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,26 g) y se agitó la reacción a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta un mínimo y luego se redisolvió en DCM (30 ml) y se lavó con disolución saturada de carbonato de potasio (3 x 25 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (D24) como un sólido claro (0,13 g).
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Descripción 25
Dihidrocloruro de (S)-1-ciclobutil)-4-(piperidina-4-carbonil)-3-metilpiperazina (D25)
Se preparó el compuesto del título (D25) a partir de (S)-1-ciclobutil-4-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D24), utilizando el procedimiento de la Descripción 23.
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Descripción 26
(S)-1-Isopropil-4-(benciloxicarbonil)-2-metilpiperazina (D26)
Se agregó carbonato de potasio (11,2 g) a una disolución de (S)-1-benciloxicarbonil-3-metilpiperazina (D19) (10,18 g) en CH_{3}CN (60 ml), seguido de yoduro de isopropilo (11,3 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante toda la noche. Luego se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta TA y se filtraron los compuestos inorgánicos. El filtrado se evaporó para producir un aceite que se absorbió en EtOAc (100 ml) y se lavó con agua (2X 50 ml). La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir el compuesto del título (D26) como un aceite (8 g). Electrospray LCMS (+ve) 277 (MH^{+}).
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Descripción 27
Hidrocloruro de (S)-1-Isopropil-2-metilpiperazina (D27)
Se disolvió (S)-1-isopropil-4-(benziloxicarbonil)-2-metilpiperazina (D26) (7,6 g) en EtOH (120 ml) y se trató con 10% Pd/C (2 g) y se hidrogenó bajo condiciones atmosféricas durante toda la noche. El catalizador se filtró y se lavó con EtOH (30 ml). El filtrado se trató con HCl etéreo (10 ml, 1N de HCl en dietiléter) y se evaporó hasta secarse para producir el compuesto del título (D27) como un sólido (2 g). Electrospray LCMS (+ve) 143 (MH^{+}).
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Descripción 28
(S)-1-isopropil-4-[1-(tert-Butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (D28)
1-(terc-Butoxicarbonil)-piperidina-4-ácido carboxílico (3,2 g) en DMF seco (30 ml) se trató primero con EDC (5,4 g) y HOAt catalítico, seguido de hidrocloruro de (S)-1-isopropil-2-metilpiperazina (D27) (2 g) y N,N-diisopropiletilamina (5 ml). Después de que la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche, se agregó agua (50 ml) y el precipitado turbio se extrajo en EtOAc (2x 25 ml), se secó (MgSO_{4}) y se filtró. El filtrado se adsorbió en sílice y se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto del título (D28) como un aceite (3,8 g). Electrospray LCMS (+ve) 354 (MH^{+}).
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Descripción 29
Dihidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (D29)
Se trató (S)-1-isopropil-4-[1-(tert-butoxicarbonil)-piperidina-4-carbonil]-2-metil-piperazina (D28) (3,8 g) con HCl, como se describió en la Descripción 8, etapa 4, para producir el dihidrocloruro del título (D29) como un sólido blanco (2,5 g). Electrospray LCMS (+ve) 254 (MH^{+}).
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Descripción 30
5-Bromo-2-trifluorometilpirimidina (D30)
Se agitó una mezcla de fluoruro de potasio (1,77 g) y yoduro cuproso (5,79 g) y se calentó utilizando una pistola de aire caliente al vacío (\sim1 mm) durante 20 min. Después de enfriar, se agregaron dimetilformamida (20 ml) y N-metilpirrolidinona (20 ml) y luego (trifluorometil)trimetilsilano (4,1 ml) y 5-bromo-2-iodopirimidina (6,5 g). La mezcla se agitó a TA durante 5 hs y luego la disolución de color marrón se vertió en disolución 6N de amoníaco. El producto se extrajo en acetato de etilo y los extractos se lavaron con disolución de bicarbonato de sodio y agua salada y luego se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron. La cromatografía sobre gel de sílice (elución con 20-50% diclorometano en pentano) produjo el compuesto del título (D30) como un sólido blanco (2,4 g). ^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,97 (2H, s).
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Descripción 31
2-Cloro-5-trifluorometilpirazina (D31)
Se convirtio 2-amino-5-trifluorometilpirazina (Miesel, US 4 293 552) a 5-trifluorometilpirazin-2-ona (Fitzjohn, EP 408196). Se calentó 5-trifluorometilpirazin-2-ona (0,5 g) a reflujo en POCl_{3} (3 ml) que contenía 1 gota de. H_{2}SO_{4} conc. durante 3 hs. La mezcla enfriada se vertió en hielo y se llevó a f 5 por adición de NaHCO_{3} sólido y se extrajo (3x) con dietiléter. Los extractos etéreos se lavaron con agua y agua salada, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para producir el compuesto del título (D31) como un aceite amarillo claro (0,2 g) que fue lo suficientemente puro como para uso sin purificación adicional. ^{1}H NMR \delta [CDCl_{3}]: 8,72 (1H, s), 8,76 (1H, s).
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Descripción 32
(S)-1-Metilpropilmetansulfonato (D32)
Se trató una disolución enfriada con hielo de (S)-2-butanol (888 mg) en DCM (15 ml) con Et_{3}N (1,26 ml) y posterior adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (0,52 ml). Después de 1h, la disolución se lavó con disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (5 ml), agua (2x 5 ml), agua salada (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (D32) (1,01 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 4,74 (1H, m), 3,00 (3H, s), 1,67 (2H, m), 1,41 (1H, d, J=6,5Hz), 0,99 (3H, t, J=7,5Hz).
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Descripción 33
(R)-1-Metilpropilmetansulfonato (D33)
Se trató una disolución enfriada con hielo de (R)-2-butanol (888 mg) en DCM (15 ml) con Et_{3}N (1,26 ml) y posterior adición gota a gota de cloruro de metansulfonilo (0,52 ml). Después de 1 h, la disolución se lavó con disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (5 ml), agua (2x 5 ml), agua salada (5 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el compuesto del título (D33) (0,9 g). ^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}): 4,74 (1H, m), 3,00 (3H, s), 1,67 (2H, m), 1,41 (1H, d, J=6,5Hz), 0,99 (3H, t, J=7,5Hz).
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Descripción 34
Hidrocloruro de 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (D34)
Se preparó el compuesto del título (D34) a partir de 1-(4-cianofenil)-piperidina-4-ácido carboxílico (D3) y 1-tert-butoxicarbonilpiperazina en un modo similar a aquel de la Descripción 4.
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Descripción 35
2-Cloro-5-(1-pirrolidinilcarbonil)piridina (D35)
Se trató 6-ácido cloronicotínico (1 g) en DMF (30 ml) con EDC (2,43 g) seguido de HOAt (10 mg). Después de 15 min se agregó N,N-diisopropiletilamina (2,2 ml) y luego pirrolidina (0,53 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción a TA durante toda la noche. Se eliminó la DMF por evaporación y el residuo resultante se distribuyó entre DCM y NaHCO_{3} saturado. La capa de DCM se secó (MgSO_{4}) y se filtró, el filtrado se adsorbió sobre gel de sílice por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto del título (D35) como un sólido (0,28 g). Electrospray MS (+ve ion) 211 (MH^{+}).
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Descripción 36
2-Cloro-5-(dimetilaminocarbonil)piridina (D36)
Se preparó el compuesto del título (D36) a partir de dimetilamina y 6-ácido cloronicotínico de acuerdo con el procedimiento descrito para la Descripción 35. Electrospray MS (+ve ion) 185 (MH^{+}).
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Descripción 37
4-(4-Bromofenil)-2-metil-oxazol (D37)
Se calentaron 4-bromofenacilbromuro (21,3 g) y acetamida (11,3 g) a 130ºC bajo argón. Después de 2,5 hs, se dejó enfriar la mezcla de reacción y se distribuyó entre agua (150 ml) y Et_{2}O (150 ml). La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso (0,5N), HCl acuoso (0,5M) y disolución de NaCl acuosa (100 ml de cada uno), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir un sólido marrón que se recristalizó a partir de hexanos para producir el compuesto del título (D37) como un sólido anaranjado (4,1 g).Electrospray LCMS (+ve) 239 (MH^{+}).
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Descripción 38
5-(4-Bromofenil)-2-metil-oxazol (D38)
Se agregó ácido trifluorometansulfónico (6,6 ml) a un matraz que contenía diacetato de iodobenceno (12,2 g) y MeCN (200 ml) a TA. Después de 25 min, se agregó una disolución de 4'-bromoacetofenona (5 g) en MeCN (50 ml) y se calentó la mezcla resultante a reflujo durante 6 hs. Se dejó enfriar la reacción hasta TA antes de evaporar el disolvente y el residuo se distribuyó entre EtOAc (150 ml) y Na_{2}CO_{3} saturado acuoso (150 ml). La fase orgánica se lavó con agua salada saturada (150 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir un sólido anaranjado. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, 50% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del título (D38) como un sólido amarillo pálido (3,5 g). Electrospray LCMS (+ve) 239 (MH^{+}).
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Descripción 39
5-(4-Bromofenil)-3-metil isoxazol (D39)
Se agregó una disolución de n-BuLi (81 ml de disolución 1,6M en hexanos) a una disolución de oxima de acetona (4,85 g) en THF (100 ml) a 0ºC. Se permitió calentar la mezcla de reacción hasta TA durante 1 h. Luego se agregó una disolución de metilo 4-bromobenzoato (9,4 g) en THF (30 ml) a la mezcla de reacción y se dejó agitar durante 24 hs. Se agregó agua (50 ml) a la reacción, los compuestos orgánicos se extrajeron y evaporaron para producir un aceite marrón, que se evaporó adicionalmente a partir de tolueno (2\times25 ml). El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, 10-25% gradiente de EtOAc en hexano) para producir el compuesto del título (D39) como un sólido amarillo pálido (5,4 g). Electrospray LCMS (+ve) 239 (MH^{+}).
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Descripción 40
3-(4-Bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (D40)
Etapa 1
4-Bromo-N-hidroxi-bencencarboximidamida
Se disolvieron 4-bromofenilcarbonitrilo (10,2 g), hidrocloruro de hidroxilamina (7,8 g) y Et_{3}N (11,3 g) en EtOH (250 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 hs, después de lo cual se evaporó para formar un precipitado blanco de la amidoxima deseada, que se filtró y lavó con agua (25 ml). El filtrado se extrajo en EtOAc (2\times25 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron para producir un segundo cultivo del compuesto del subtítulo (rendimiento combinado = 11,1 g). Electrospray LCMS (+ve) 216 (MH^{+}).
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Etapa 2
3-(4-Bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
El producto de D40, etapa 1, se suspendió en anhídrido acético y se calentó hasta 100ºC durante 4 hs, luego 120ºC durante 3 hs. Después de enfriar, la mezcla de reacción se evaporó para producir un sólido marrón. Éste se distribuyó entre EtOAc y NaHCO_{3} saturado acuoso. La fase orgánica se lavó con NaCl saturado acuoso, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir un sólido amarillo. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, 10-100% gradiente de EtOAc en hexano) para producir el compuesto del título (D40) como un sólido blanco (6,2 g). Electrospray LCMS (+ve) 240 (MH^{+}).
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Descripción 41
5-(4-Bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D41)
Se calentaron juntos 4-bromobenzamida (5,3 g) y N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (35 ml) a 125ºC durante 2 hs. Se dejó enfriar la reacción hasta TA y se evaporó el líquido para producir un sólido amarillo pálido. Se agregó hidrocloruro de hidroxilamina (2,2 g) en disolución 1N de NaOH (36 ml) con posterior adición de dioxano (36 ml), luego AcOH (48 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, luego se calentó a 90ºC durante 3 hs. Se dejó enfriar la reacción hasta TA y se agregó disolución saturada acuosa de K_{2}CO_{3} (100 ml) y luego DCM (200 ml) antes de filtrar. La fase orgánica se separó de la mezcla, luego se agregó agua salada saturada (100 ml) y la fase acuosa se extrajo en EtOAc (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron para producir un sólido marrón. El producto en bruto se purificó por cromatografía de columna (gel de sílice, gradiente escalonado 10-50% EtOAc en hexano) para producir el compuesto del título (D41) como un sólido blanco (2,9 g). Electrospray LCMS (+ve) 240 (MH^{+}).
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Descripción 42
2-Cloro-5-(metilaminocarbonil)piridina (D42)
Se preparó el compuesto del título (D42) a partir de metilamina y 6-ácido cloronicotínico, de acuerdo con el procedimiento descrito para la Descripción 35.
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Ejemplo 1 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E1)
8
A 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (0,239 g) (D1) y 2-cloro-5-ciano-piridina (0,138 g), disueltos en DMSO (5 ml), se le agregó carbonato de potasio (0,14 g). La reacción se calentó hasta 80ºC durante 4 hs antes de enfriar y diluir con carbonato de hidrógeno de sodio saturado (50 ml) y EtOAc (80 ml). La capa de EtOAc se lavó adicionalmente con agua salada (3x 80 ml) y luego se extrajo con 1N de HCl. El extracto de HCl acuoso se convirtió a una base y se volvió a extraer con EtOAc, que se concentró al vacío. Luego se agregó una disolución 2N de HCl en dietiléter (1 ml) y el precipitado se filtró y lavó con dietiléter. La cristalización a partir de metanol produjo el compuesto del título (E1) (0,15 g). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]:1,29 (6H, d, J= 6,4Hz), 1.4-1,6 (2H, m), 1,7-1,85 (2H, m), 2,8-3,27 (6H, m), 3,32-3,52 (3H, m), 3,69 (1H, m), 4,24 (1H, brd, J=13Hz), 4,35-4,55 (3H, m), 6,96 (1H, d, J=9.1Hz), 7,84 (1H, dd, J=9,1Hz y 1,5Hz), 8,47 (1H, d, J=1,5Hz) y 11,36 (1H, brs). Electrospray MS; (+ve ion) 342 (MH^{+}).
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Ejemplo 2 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E2)
9
Se preparó el compuesto del título (E2) a partir de 4-fluorobenzonitrilo y 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, excepto que la reacción se llevó a cabo a 120ºC durante 8 hs. ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,29 (6H, d, J= 6,5 Hz), 1,4-1,8 (4H, m), 2,8-3,1 (5H, m), 3,11-3,22 (1H, m), 3,31-3,5 (3H, m), 3,62-3,77 (1H, m), 3,89-4 (2H, m), 4,2 (1H, brd, J=13,5Hz), 7,03 (2H, d, J=9Hz), 7,56 (2H, d, J=9Hz) y 11,43 (1H, brs). Electrospray MS; (+ve ión) 341 (MH^{+}).
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Ejemplos 3-5
(E3-E5)
El Ejemplo 3 se preparó como se describió para D2. Los Ejemplos 4 y 5 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) y el cloruro de heteroarilo apropiado, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 y los datos espectrales de masas y ^{1}H NMR exhibidos fueron consistentes con la estructura.
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Ejemplos 6-8
(E6-E8)
Los Ejemplos 6 y 7 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) y el fluoruro de arilo apropiado, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 2. El Ejemplo 8 se preparó utilizando el procedimiento descrito en D9, Etapa 1. Los compuestos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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Ejemplos 9-19
(E9-E19)
Los Ejemplos 9-19 se prepararon a partir de di-hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D7) y el haluro de arilo apropiado, utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 1 (para E14-E19) y en el Ejemplo 2 (para E9-E13) y exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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Ejemplo 20 Hidrocloruro de 1-Isopropil-4-[1-(5-ciano-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E20)
15
Se trató 1-isopropil-4-[1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (D2) (0,5 g) en DMF (10 ml) con CuCN (0,1 g) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. La DMF se eliminó por evaporación y el residuo se distribuyó entre H_{2}O/EtOAc (20:20 ml). La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y evaporó hasta secarse y se purificó primero por cromatografía [gel de sílice 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%)/DCM] y luego por purificación adicional en una CLAR Autopreparativa Dirigida a Masa de Agua eluyendo con (0,1% de ácido fórmico en agua y 0,1% de acetonitrilo de ácido fórmico gradiente 10-100%). Las fracciones de producto aisladas se combinaron y evaporaron para producir el producto deseado como la sal de formato que se convirtió a la sal de HCl en MeOH/1N de HCl etéreo (2 ml). Los disolventes se eliminaron por evaporación para producir el compuesto del título (E20) como un sólido blanco (17 mg).^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,29 (6H, d, J=6,5), 1,40-1,58 (2H, m),1,70-1,81 (2H, m), 2,90-3,5 (10H, m), 4,25-4,8 (4H, m), 8,74 (2H, s),10,9 (1H, bs). Electrospray LCMS (+ve) 343 (MH^{+}).
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Ejemplo 21 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[5-(piridin-3-il)-pirimidin-2-il]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E21)
16
Se agitó una mezcla de 1-isopropil-4-[1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (D2) (0,25 g), 3-piridilo ácido bórico (0,1 g), 2M K_{2}CO_{3} (1,5 ml) y EtOH (1,5 ml) en tolueno (10 ml) bajo una corriente de argón durante 30 min. Después de este período, se agregó Pd(PF_{3})_{4} (50 mg) y la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante toda la noche. Se agregó agua (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 min. Se pasó la mezcla a través de un cartucho de extracción de líquido/líquido desechable Varian Hydromatrix de 20 mg y se lavó con EtOAc (30 ml). La capa de EtOAc se absorbió sobre sílice (4 g) y se purificó por cromatografía [gel de sílice 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%)/DCM]. La base libre se disolvió en MeOH (5 ml) y se trató con 1N de HCl etéreo (2 ml). Los disolventes se eliminaron por evaporación para producir el compuesto del título (E21) como un sólido blanco (150 mg).^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,29 (6H, d, J=6,5), 1,4-1,6 (2H, m),1,7-1,8 (2H, m), 2,8-2,9 (1H, m), 3,0-3,2 (6H, m),3,38-3,44 (2H, m), 3,42-3,5 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,25-4,3 (1H, s), 4,47-4,5 (1H, m),4,7-4,8 (2H, m), 8,0-8,08 (1H, m), 8,78-8,81 (2H, dd, J=2,5), 8,90 (1H, s), 9,23 (1H, d, J=1,5), 11,20 (1H, brs); Electrospray LCMS (+ve) 395(MH^{+}).
Ejemplo 22 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(5-morfolino-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E22) 
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Se agregó bis(tri-t-butilfosfinapaladio(0) (20 mg) a o-xileno (10 ml) y se agitó la mezcla de reacción a TA durante 10 min para producir una disolución de color anaranjado. Se agregó 1-isopropil-4-[1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (D2) (0,25 g) en o-xileno (10 ml) a la disolución anaranjada con posterior adición de NaO^{t}Bu (84 mg) y morfolina (0,12 g). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se distribuyó entre H_{2}O/EtOAc (30:20 ml), la capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y se filtró, el filtrado se absorbió en gel de sílice (3 g) y se purificó por cromatografía [gel de sílice 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%)/DCM]. La base libre se absorbió en MeOH seco (3 ml) y se trató con HCl etéreo. Los disolventes se eliminaron por evaporación para producir el compuesto del título (E22) como un sólido blanco (67 mg).^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,29 (6H, d, J=6.5), 1,4-1.6 (2H, m),1,68-1,7 (2H, m), 2,92-3,16 (10H, m),3,37-3,65 (4H, m),3,74-3,76 (4H, m),4,22-4,25(1H, m), 4,47-4,60(3H, m), 8,26 (2H, s),10,85 (1H, bs). Electrospray LCMS (+ve) 403 (MH^{+}).
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Ejemplo 23 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-morfolino-pirimidin-5-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E23) 
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Etapa 1
4-(5-Bromo-pirimidin-2-il)-morfolina
Se agregó carbonato de potasio (0,34 g) a una disolución de 2-cloro-5-bromo-pirimidina (0,5 g) en DMF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 min. Se agregó morfolina (0,2 g) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 hs. El exceso de DMF se eliminó por evaporación y el residuo se distribuyó entre H_{2}O/EtOAc (30:30 ml) La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y se evaporó hasta secarse para producir el compuesto del subtítulo como un sólido color crema (0,2 g). Electrospray LCMS (+ve) 246 (MH^{+}).
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Etapa 2
Hidrocloruro de 1-isopropil-4-(2-morfolino-pirimidin-5-il)-piperidina-4-carbonil)-piperazina
El compuesto del título se preparó haciendo reaccionar el producto de E23, Etapa 1, con 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1), utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 22 . ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]; 1,29 (6H, d, J=6,5), 1,78 (4H,m), 2,80-3,1 (4H,m),3,2-4,7 (18H,m), 8,35 (2H, s),10,65 (m, 1H). Electrospray LCMS(+ve) 403 (MH^{+}).
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Ejemplos 24-26
(E24-E26)
Los Ejemplos 24-26 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-[1-(5-bromo-pirimidin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (D2) y un ácido bórico de arilo apropiado, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 21 y los datos espectrales de masas y ^{1}H NMR exhibidos fueron consistentes con la estructura.
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Ejemplos 27 y 28
(E27-E28)
Los Ejemplos 27-28 se prepararon y aislaron como para el Ejemplo 1, a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) (0,239 g) y 4-fluoro-acetofenona a 120ºC durante 2 hs, con posterior condensación del producto con el hidrocloruro de hidroxilamina correspondiente en metanol sometido a reflujo durante 1 h. La conversión a las sales de HCl, por precipitación del acetato de etilo con 2N de HCl en dietiléter y cristalización de etanol produjo los ejemplos que exhiben datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
20
Ejemplo 29 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[2-cloro-4-(morfolino-carbonil)-fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E29)
21
Etapa 1
Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-cloro-4-clorocarbonil-fenil)-piperidin-4-carbonil]-piperazina
Se disolvió 1-isopropil-4-[1-(4-carboxi-fenil)-piperidin-4-carbonil]-piperazina hidrocloruro (D9) (0,25 g) en cloruro de tionilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo (se evaporó conjuntamente con DCM, 3 x 10 ml) para producir el compuesto del subtítulo como un aceite amarillo (0,25 g).
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Etapa 2
Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[2-cloro-4-(morfolino-carbonil)-fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina
Una mezcla agitada del producto de E29, Etapa 1 (0,25 g) y dietilaminometilpoliestireno (3,2 mmol/g, 0,45 g) en DCM (10 ml) a TA, se trató con morfolina (0,035 g) y se agitó durante 16 hs. La mezcla de reacción se cromatografió directamente [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron, se redisolvieron en DCM, se trataron con exceso de cloruro de hidrógeno (disolución 1M en dietiléter) y luego se concentraron y el residuo se cristalizó a partir de acetona para producir el compuesto del título (E29) como un polvo blanco (0,018 g). Electrospray MS (+ión) 464 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 10,30 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,32 (1H, d, J=8,0Hz), 7,17 (1H, d, J=8,4Hz), 4,55 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,62-3,28 (15H, m), 3,15-2,67 (5H, m), 1,77 (4H, m), 1,28 (6H, d, J=6,4Hz).
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Ejemplo 30 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[4-(morfolino-carbonil)-fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E30)
22
A una disolución agitada de hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-carboxi-fenil)-piperidin-4-carbonil]-piperazina (D9) (0,25 g), morfolina (0,035 ml), HOBT (0,03 g), TEA (0,16 ml) en DCM (10 ml) se agregó EDC (0,10 g). Se agregó DMF (2 ml) y luego la reacción se agitó bajo argón durante toda la noche. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo y el residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se lavó con carbonato de hidrógeno de sodio (3 x 50 ml) y luego con agua salada (50 ml). La capa orgánica luego se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el producto de base libre. La base libre se convirtió a la sal de HCl, disolviendo en DCM (5 ml) y tratando con exceso de 1 HCl en dietiléter, se evaporó y luego se cristalizó a partir de acetona para producir el compuesto del título (E30) como un sólido blanco (0,03 g). Electrospray MS (+ve) 429 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 10,85 (1H, s), 7,38 (2H, d, J=8.4Hz), 7,08 (2H, m), 4,51 (1H, m), 4,22 (1H, m), 3,81 (2H, m), 3,68-3,35 (12H, m), 3,20-2,81 (6H, m), 1,74 (4H, m), 1,29 (6H, d, J=6,4Hz).
Ejemplo 31 Hidrocloruro de 1-ciclopentil-4-[1-(4-ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E31)
23
Se agregó carbonato de potasio (0,8 g) a una disolución agitada de di-hidrocloruro de 1-ciclopentil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D5) (0,5 g) en DMSO seco (15 ml) con posterior adición de 4-benzonitrilo (0,35 g). La mezcla de reacción se calentó a 140ºC durante 2 hs. Después de enfriar, la mezcla de reacción se distribuyó entre H_{2}O/EtOAc (30:30 ml). La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}), se filtró y el filtrado se absorbió en gel de sílice (4 g) y se purificó por cromatografía [gel de sílice 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%)/DCM]. La base libre se disolvió en MeOH (3 ml) y se trató con 1N de HCl etéreo (2 ml). Los disolventes se eliminaron por evaporación para producir el compuesto del título (E31) como un sólido blanco (63 mg). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]; 1,5-1,9 (12H, m), 2,9-3,06 (4H, m) 3,9-3,96 (2H, m), 4,18-4,45 (2H, m), 7,01 (2H, d J=9,2), 7,55 (2H,d J=9,2), 11,28 (1H, brs). Electrospray LCMS (+ve) 356 (MH^{+}).
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Ejemplo 32 Hidrocloruro de 1-ciclopentil-4-[1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E32)
24
El compuesto del título (E32) se preparó a partir de di-hidrocloruro de 2-cloro-5-ciano-piridina y 1-ciclopentil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D5), de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 31. ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,5 (4H, m), 1,67-1,88 (6H, m),1,98-2,02 (2H, m), 2,87-2,97 (6H, m), 3,4-3,7 (4H, m), 4,17-4,7 (4H, m) 6,94 (1H, d, J=9Hz), 7,8 (1H, d, J=9Hz), 8,4 (1H, s) 11,5 (1H, brs). Electrospray LCMS (+ve) 368 (MH^{+}).
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Ejemplo 33 Hidrocloruro de (2R,6S)-1-ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,6-dimetilpiperazina (E33)
25
Se calentaron hidrocloruro de (2R,6S)-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,6-dimetilpiperazina (D13)
(0,30 g), TEA (0,4 ml), ciclobutanona (0,13 g) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,40 g) en DCM (5 ml) hasta 100ºC en un reactor de microondas durante 5 min. La mezcla de reacción se lavó luego con disolución saturada de carbonato de potasio (2 x 30 ml), y agua salada (30 ml). La capa orgánica luego se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para producir el producto bruto que se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto de base libre que se convirtió a la sal de HCl, redisolviendo en DCM y luego tratando con exceso de cloruro de hidrógeno (disolución 1M en dietiléter), evaporando y luego cristalizando a partir de acetona para producir el compuesto del título (E33) como un sólido gris pálido (0,053 g). Electrospray MS (+ve) 381 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 11,28 más 10,10 (1H, m, rotómeros), 7,59 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,00 (2H, d, J=8,0Hz), 4,31-3,73 (6H, m), 3,60-3,22 (3H, m), 2,97 (3H, m), 2,50-2,08 (4H, m), 1,78-1,61 (6H, m), 1,50-1,10 (6H, m).
Ejemplo 34 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-fenil-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E34)
26
El compuesto del título (E34) se preparó a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y bromobenceno, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 45. Electrospray LCMS (+ve) 330 (MH^{+}).
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Ejemplo 35 Hidrocloruro de 1-isopentil-4-[1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E35)
27
El compuesto del título (E35) se preparó a partir de N-isopentilpiperazina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Electrospray MS; (+ve ión) 370 (MH^{+}).
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Ejemplo 36 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E36)
28
Se disolvió hidrocloruro de 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D4) (0,30 g) en DCM (10 ml). Se agregaron TEA (0,4 ml) y ciclobutanona (0,14 ml) y se agitó durante 5 min. Luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,40 g) y la reacción se agitó a TA durante toda la noche. La reacción se lavó luego con disolución saturada de carbonato de potasio (2 x 30 ml), agua salada (30 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. La base libre se redisolvió en DCM y se trató con exceso de cloruro de hidrógeno (disolución 1M en dietiléter) y se concentró para producir el compuesto del título (E36) como un sólido blanco (0,16 g). Electrospray MS (+ve) 367 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 10,95-10,78 (1H, m), 7,56 (2H, d, J=9,2Hz), 7,02 (2H, d, J=8,8Hz), 4,20-3,95 (3H, m), 3,62-3,39 (5H m), 3,07 (1H, m), 2,98-2,70 (5H, m), 2,49-2,01 (6H, m), 1,72-1,57 (6H, m).
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Ejemplo 37 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E37)
29
Se disolvió hidrocloruro de 1-[1-(5-Cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D14) (0,30 g) en DCM (10 ml) y se agregó TEA (0,4 ml) con posterior adición de ciclobutanona (0,14 ml). La reacción se agitó durante 5 min bajo argón y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0,41 g) y la reacción se agitó a TA durante 4 hs. La mezcla de reacción se lavó con carbonato de potasio saturado acuoso (2 x 30 ml), carbonato de hidrógeno de sodio saturado (2 x 50 ml) y agua salada (50 ml). La capa orgánica luego se secó (MgSO_{4}) y evaporó hasta producir un bruto que se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM], para producir el producto de base libre que se convirtió a la sal de HCl, redisolviendo en DCM y luego tratando con exceso de cloruro de hidrógeno (disolución 1M en dietiléter) y concentrando para producir el compuesto del título (E37) como un sólido amarillo pálido (0,047 g). Electrospray MS (+ve) 368 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 10,80-10,50 (1H, m), 8,47 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=8,8Hz), 6,95 (2H, d, J=8,8Hz), 4,44 (2H, m), 4,05 (1H, m), 3,85-3,28 (6H, m), 3,07-2,72 (5H, m), 2,41-2,01 (6H, m), 1,82-1,41 (6H, m).
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Ejemplo 38 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E38)
30
Se agregó trietilamina (0,18 ml) a una disolución de hidrocloruro de 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D4) (0,3 g) en DCM seco (15 ml) con posterior adición de acetona (0,15 g). La reacción se agitó a TA durante 30 min con posterior adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0,4 g). Después de 18 hs, se agregó 1N de NaOH (2 ml) y se continuó agitando durante otros 15 min. La reacción luego se lavó con agua y la capa de DCM se separó, se secó (MgSO_{4}), se absorbió en gel de sílice (4 g) y se purificó por cromatografía [gel de sílice 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%)/DCM]. La base libre se disolvió en MeOH (3 ml) y se trató con 1N de HCl etéreo (2 ml). El disolvente se eliminó por evaporación para producir el compuesto del título (E38) como un sólido blanco (0,1 g).^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]; 1,27 (6H, d J=6,5Hz), 1,58 (2H, m), 1,74 (2H, m), 2,08 (1H, m), 2,32 (1H, m), 2,75-3,25 (6H, m), 3,35-3,76 (6H, m), 3,9-4,08 (2H, m), 7,0 (2H,d, J=8,8), 7,54 (2H, d J=8,8), 10,38-10,58 (1H, m). Electrospray LCMS (+ve) 355 (MH^{+}).
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Ejemplo 39 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-ciano-2,5-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E39)
31
Se agregó K_{2}CO_{3} (0,5 g) a una disolución de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D8) (0,2 g) en DMSO seco (2 ml) y la mezcla resultante se agitó a TA durante 15 min, con posterior adición de 2,4,5-trifluorobenzonitrilo (0,24 g) en DMF seca (1 ml). La reacción luego se calentó a 140ºC durante 2 hs antes de enfriar hasta TA. El exceso de carbonato de potasio se eliminó por filtración y la mezcla de reacción en bruto se purificó agregando primero la reacción en bruto a una columna SCX Varian de 10 g y eluyendo con MeOH (40 ml), luego eluyendo con disolución de amoníaco 0,88 al 10% en MeOH (20 ml), que se evaporó para producir un residuo que se purificó adicionalmente utilizando una CLAR Autopreparativa Dirigida a Masa de Agua. Se combinaron las fracciones purificadas y los disolventes acuosos se eliminaron por evaporación y el residuo se redisolvió en MeOH (2 ml) y se trató con 1N de HCl etéreo (1 ml), lo que produjo un sólido blanco que se lavó con dietiléter para producir el compuesto del título (E39) (34 mg).^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]; 1,37 (6H, m),1,87 (4H, m), 2,19-2,29 (2H, m), 2,94-3,00 (3H, m), 3,29-3,3 (2H, m), 3,53-3,58 (7H, m), 3,86-3,98 (1H, m), 4,04-4,1 (1H, m), 6,9 (1H, dd, J=11.6Hz), 7,4 (1H, dd, J=12,4hZ). Electrospray LCMS (+ve) 391 (MH^{+}).
Ejemplo 40 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-ciano-3-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E40)
32
El compuesto del título (E40) se preparó utilizando 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo y el procedimiento descrito en el Ejemplo 39. ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]; 1,37 (6H, m),1,78-1,9 (4H, m), 2,29 (2H, m), 2,99-3,00 (3H, m), 3,04-3,31 (2H, m), 3,47-3,58 (5H, m), 3,87 (1H, m), 3,97-4,07 (2H, m), 4,07-4,09 (1H), 6,96 (1H, d, J=8,8Hz), 7,08 (1H, d, J=2Hz), 7,51 (1H, J=8,8Hz). Electrospray LCMS (+ve) 389 (MH^{+}).
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Ejemplo 41 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E41)
33
El compuesto del título (E41) se preparó utilizando 2,4-difluorobenzonitrilo y el procedimiento descrito en el Ejemplo 39. ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,37 (6H, m),1,9 (4H, m), 2,19-2,33 (2H, m), 2,89-2,98 (3H, m), 3,27-3,3 (2H, m), 3,5-3,78 (6H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 4,07-4,09 (1H), 7,15 (1H, t, J=8,4Hz), 7,44 (2H, dd J=6,4Hz). Electrospray LCMS (+ve) 373 (MH^{+}).
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Ejemplo 42 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E42)
34
El compuesto del título (E42) se preparó utilizando 3,4,5-trifluorobenzonitrilo y el procedimiento descrito en el Ejemplo 39. ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,37 (6H, m), 1,78-1,92 (4H, m), 2,15-2,38 (2H, m), 2,80-2,93 (1H, m), 3,17-3,27 (4H, m), 3,4-3,78 (7H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 4,07-4,15 (1H, m), 7,35 (2H, dd, J= 2,4Hz). Electrospray LCMS (+ve) 391 (MH^{+})
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Ejemplo 43 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E43)
35
El compuesto del título (E43) se preparó utilizando 3,4-difluorobenzonitrilo y el procedimiento descrito en el Ejemplo 39. ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,37 (6H, m),1,73-1,89 (4H, m), 2,18-2,37 (2H, m), 2,98-3,08 (3H, m), 3,15-3,27 (2H, m), 3,48-3,78 (5H, m), 3,80-3,90 (1H, m), 3,98-4,12 (2H, m), 4,05-4,12 (1H), 6,7-6,8 (2H, m), 7,45 (1H, t, J=8Hz). Electrospray LCMS (+ve) 373 (MH^{+}).
Ejemplo 44 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E44)
36
El compuesto del título (E44) se preparó utilizando 2-trifluorometil-4-fluorobenzonitrilo y el procedimiento descrito en el Ejemplo 39. ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,38 (6H, m), 1,75-1.91 (4H, m), 2,23-2,37 (2H, m), 2,80-3,08 (4H, m), 3,3-4,08 (10H, m), 7,18 (1H, d, J=8,8Hz), 7,25 (1H, d, J=2,4), 7,68 (1H, d, J=8,8Hz). Electrospray LCMS (+ve) 423 (MH^{+}).
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Ejemplo 45 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E45)
37
A 4-trifluorometil-iodobenceno (0,2 g) bajo argón en dioxano desgaseado seco (1,5 ml) se le agregó bis(dibencilidenacetona)paladio (0,02 g) y luego 2-diciclohexilfosfina-2'-(N,N-dimetilamino)-bifenilo (0,055 g). Después de 15 min, esta disolución se agregó a 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D8) (0,15 g) como una suspensión en dioxano desgaseado seco (1,5 ml) bajo argón. A esto le siguió la adición de t-butóxido de sodio (0,06 g) y se calentó hasta 100ºC durante 2 hs. Después de enfriar, se agregó la disolución saturada de cloruro de amonio (10 ml) junto con EtOAc (20 ml). La reacción se filtró y se lavó con agua salada (2\times) antes de extraerse con 1N de HCl y luego se neutralizó con disolución de carbonato de potasio y se volvió a extraer en EtOAc. La concentración a un volumen reducido y la adición de 2N de HCl en dietiléter provocaron que la sal de hidrocloruro del título se precipite. La decantación del supernatante y la trituración repetida del residuo con dietiléter produjeron el producto en bruto que se cristalizó a partir de acetonitrilo para producir el compuesto del título (E45) (0,078 g). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,38 (6H, m),
2,0-2,34 (6H, m), 2,86-4,11 (14H, m), 7,5-7,6 (2H, m) y 7,71-7,77 (2H, m). Electrospray LCMS (+ve) 398 (MH^{+}).
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Ejemplos 46-69
(E46-E69)
El Ejemplo 46 y los Ejemplos 63-69 se prepararon ya sea a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) o de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y el fluoruro de arilo apropiado, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 39. Los Ejemplos 47-62 se prepararon uniendo 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) con el haluro de arilo apropiado (bromuro o yoduro), utilizando las condiciones descritas en el Ejemplo 45. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
38
39
40 
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Ejemplo 70 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E70)
41
Se calentó una mezcla de (S)-1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D15) (194 mg), carbonato de potasio (172 mg) y 2-iodopropano (0,06 ml) en MeCN (4 ml) en un horno de microondas a 150ºC durante 10 min. Se agregó 2-iodopropano (0,06 ml) adicional y la reacción se volvió a introducir en el horno de microondas a 170ºC durante 10 min, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía "flash" [gel de sílice, gradiente escalonado 2-7% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto de base libre que se convirtió a la sal de HCl redisolviendo en DCM y luego tratando con exceso de cloruro de hidrógeno (disolución 4M en 1,4-dioxano), evaporando y luego cristalizando a partir de EtOH/dietiléter para producir el compuesto del título (E70) como un sólido blanco (105 mg). Electrospray MS (+ve) 355 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 10,95-11,25 (1H, m), 7,56 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4.28-2,68 (13H, m), 1,80-1,45 (4H, m), 1,38 (3H, s), 1,35 (3H, s), 1,12 (3H,d, J=6,5Hz).
\newpage
Ejemplos 71 y 72
(E71 y E72)
Los Ejemplos 71 y 72 (E71-E72) se prepararon a partir de (S)-1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D15) por alquilación con yoduro de etilo y bromuro de ciclobutilo respectivamente, usando N,N-diisopropiletilamina como base en acetonitrilo.
42 
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Ejemplo 73 Hidrocloruro de (R)-1-isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E73)
43
El compuesto del título E73 se preparó a partir de (R)-1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (D16), usando el procedimiento descrito en E70. Electrospray MS (+ve) 355 (MH^{+}).
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Ejemplo 74 Hidrocloruro de (2R, 5S) y (2S, 5R)-1-isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,5-dimetilpiperazina (E74)
44
El compuesto del título (E74) se preparó a partir de (2R, 5S) y (2S, 5R)-1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,5-dimetilpiperazina (D17) por alquilación con iso-propilyoduro, utilizando N,N-diisopropiletilamina como base en acetonitrilo. MS Electrospray (+ve) 369 (MH^{+}).
Ejemplo 75 Hidrocloruro de (2S,6S)-1-etil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,6-dimetilpiperazina (E75)
45
Se calentaron (3S,5S)-1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3,5-dimetilpiperazina (D18) (0,135 g), carbonato de potasio anhidro (0,114 g), yoduro de etilo (0,066 ml) y acetonitrilo (2 ml) en el aparato de microondas a 120ºC durante 20 min y se dejó enfriar. Los compuestos inorgánicos se filtraron y el filtrado se evaporó hasta una goma que se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con 0-5% amoníaco metanólico (2M) en DCM. La base libre resultante se disolvió en DCM (3 ml) y se trató con HCl/Et_{2}O (1,0M, 3 ml) y la suspensión resultante se evaporó hasta secarse soplando con una corriente moderada de argón para producir el compuesto del título (E75) como un sólido color hueso (0,12 g). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6/D_{2}O]: 1,08-1,34 (9H, m), 1,47-1,77 (4H, br. m), 2,99 (4H, m), 3,18-3,29 (1H, m), 3,37-3,45 (1H, m), \sim3,46-3,63 (1H, br. m, parcialmente oscurecido por señal de H_{2}O), 3,68-3,83 (2H, br. m), 3,93-3,96 y
4,17-4,29 (2 x m, total de 4H), 7,01 (2H, d, J = 9Hz), 7,56 (2H, d, J = 9Hz); Electrospray LCMS (+ve) 355 (MH^{+}).
Ejemplo 76 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (E76)
46
Se calentaron (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-3-metilpiperazina dihidrocloruro (D23) (0,10 g), 4-fluorobenzonitrilo (0,12 g) y carbonato de potasio (0,18 g) en DMSO (4 ml) a 140ºC durante 6 hs. La mezcla de reacción luego se evaporó hasta un mínimo y se redisolvió en metanol y se cargó en sílice SCX (10 g). El cartucho se lavó con metanol (80 ml) y luego se eluyó con 2M de amoníaco en metanol (80 ml) para producir un producto en bruto que se purificó por CLAR Autopreparativa Dirigida a Masa de Agua (eluyente: 0,1% ácido fórmico en agua y 0,1% acetonitrilo de ácido fórmico; gradiente 10-100%). Las fracciones que contenían el producto requerido se combinaron para producir el producto como la sal de formato que se convirtió a la sal de HCl en DCM/1N HCl etéreo (1 ml). Los disolventes se eliminaron por evaporación (se evaporaron conjuntamente a partir de acetona 3 veces) para producir el compuesto del título (E76) como un sólido blanco (47 mg).^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,30 (7H, m), 1,40-1,81 (6H, m), 2,78-3,21 (6H, m), 3,33 (2H, m), 3,42-3,83 (1H más agua), 3,97 (2H, m), 4,11 más 4,45 (1H, m, rotámeros), 4,58 más 4,78 (1H, m, rotámeros), 7,01 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,56 (2H, d, J=8,8 Hz). Electrospray LCMS (+ve) 355 (MH^{+}).
Ejemplo 77 Hidrocloruro de (S)-1-ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-3-metilpiperazina (E77)
47
El compuesto del título (E77) se preparó a partir de dihidrocloruro de (S)-1-ciclobutil)-4-(piperidina-4-carbonil)-3-metilpiperazina (D25) y 4-fluorobenzonitrilo, utilizando el método del Ejemplo 76. Electrospray LCMS (+ve) 367 (MH^{+}).
Ejemplo 78 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(6-cianopiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (E78)
48
Se agitaron dihidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (D29) (0,2 g), 2-ciano-5-bromopiridina (0,14 g) y carbonato de potasio (0,22 g) en DMSO (4 ml) a 120ºC durante 2 hs. Después de enfriar, el carbonato de potasio se filtró y el filtrado en DMSO se diluyó con MeOH (20 ml). La mezcla en bruto se vertió a una columna SCX isolute de 10 g que se lavó primero con MeOH (50 ml) y luego se eluyó con 10% amoníaco en MeOH (50 ml). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir la base libre que se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con 1N de HCl en dietiléter para producir el compuesto del título (E78) como un sólido amarillo claro (30 mg). Electrospray LCMS (+ve) 356 (MH^{+}). ^{1}H NMR [DMSO-d6] \delta: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33-1,35 (6H, d, J=6,5Hz), 1,54-1,74 (4H, m), 2,98-3,16 (5H, m), 3,23-3,68 (3H, m), 3,83-4,45 (5H, m), 7,37 (1H, dd, J=8,8Hz), 7,72 (1H, d, J=8,8Hz), 8,4(1H, d, J=2,8Hz), 10,9 (1H, bs)
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Ejemplo 79 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E79)
49
Se trató dihidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (D29) (1,5 g) en 5 ml de agua con K_{2}CO_{3} sólido. El aceite resultante se extrajo con EtOAc (25 ml), se secó (MgSO_{4} ) y se evaporó para producir (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metil piperazina como la base libre (1 g). Se cargó 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (F. Cottet y M. Sclosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330) (0,13 g) en dioxano seco desgaseado (3 ml) con tris(dibencilidenacetona) dipaladio(0) (30 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (60 mg). La suspensión oscura se agitó a TA durante 20 min bajo una capa de argón. A esta reacción se le agregó una disolución de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (0,15 g) en dioxano desgaseado (2 ml) con posterior adición de tert-butóxido de sodio (0,11 g). La mezcla de reacción se agitó a 90ºC durante 2 hs. Después de permitir que la reacción se enfriara hasta TA, se agregó MeOH (20 ml) y la mezcla de reacción en bruto se vertió a una columna isolute SCX de 10 g que se lavó con MeOH (50 ml) y luego se eluyó con 10% amoníaco en MeOH (50 ml). El producto se purificó adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir la base libre que se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con 1N de HCl en dietiléter para producir el compuesto del título (E79) como un sólido (150 mg). Electrospray LCMS (+ve) 399 (MH^{+}). ^{1}H NMR [DMSO-d6] \delta: 1,09 (3H, d, J=6,4Hz),1,33-1,35 (6H, m), 1,54-1,74 (4H, m), 2,98-3,16 (5H, m), 3,23-3,68 (3H, m), 3,83-4,45 (5H, m),7,44 (1H, dd, J=8,8Hz), 7,63 (1H, d, J=8,8Hz), 8,4 (1H, d, J=2,8Hz), 10,55 (1H, bs).
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Ejemplo 80 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(2-cianopiridin-4-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (E80)
50
El compuesto del título (E80) se preparó haciendo reaccionar dihidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (D29) y 4-cloro-2-cianopiridina (T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura y H. Yamanaka, Chem. Farm. Bull., 1985, 33(2), 565-571) a 140ºC, utilizando el método del Ejemplo 78. Electrospray LCMS (+ve) 356 (MH^{+}).
Ejemplo 81 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E81)
51
El compuesto del título (E81) se preparó a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y 6-bromo-2-metilquinolina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 89. Electrospray LCMS (+ve) 395 (MH^{+}).
Ejemplos 82-85
(E82-E85)
Los Ejemplos 82-85 se prepararon en un modo similar a aquel del Ejemplo 2, haciendo reaccionar dihidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (D29) y el fluoruro de arilo correspondiente en DMSO, en presencia de carbonato de potasio. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
52 
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Ejemplo 86 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E86)
53
Se trató 1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-ácido carboxílico (D11) (0,2 g) en DMF (20 ml) con EDC (0,33 g) con posterior adición de HOAt (10 mg). Después de 5 min, se agregó hidrocloruro de (S)-1-isopropil-2-metilpiperazina (D27) (0,12 g) seguido de N,N-diisopropiletilamina (0,3 ml) y la mezcla se agitó a TA durante toda la noche. La DMF se eliminó por evaporación y el residuo se distribuyó entre agua (20 ml) y EtOAc (20 ml). La capa de EtOAc se secó (MgSO_{4}) y se filtró y el filtrado se absorbió en gel de sílice (2 g) y luego se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto se evaporaron y la base libre se disolvió en MeOH (1 ml) y se trató con HCl etéreo (1 ml) para producir el compuesto del título (E86) como un sólido blanco (0,1 g). Electrospray LCMS (+ve) 356 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6] :1,12 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33-1,35 (6H, d, J=6,8Hz), 1,45-1,75 (4H, m), 2,98-3,16 (4H, m), 3,28-3,48 (2H, m), 3,81-3,84 (1H, m), 4,19-4,23 (1H, m), 4,33-4,43 (5H, m), 6,93 (1H, d, J=9,2Hz), 7,72 (1H, d, J=9,2Hz), 8,46 (1H, d, J=2,0Hz), 10,9 (1H, br. s)
Ejemplo 87 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (E87)
54
Se agitaron (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metil piperazina (compuesto de base libre de D29) (0,14 g) 2-cloro-5-trifluorometilpirazina (D31) (0,1 g) y carbonato de potasio (0,15 g) en DMSO (1,5 ml) a 120ºC durante 5 min en un reactor de microondas. Se trató la reacción como se describió para el Ejemplo 78 y la base libre purificada se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con disolución 1N de HCl etéreo (2 ml) para producir la sal de hidrocloruro del título (E87) como un sólido blanco (50 mg). Electrospray LCMS (+ve) 400 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4] : 1,29 (3H, d, J=6,4Hz), 1,33-1,35 (6H, m), 1,6-1,95 (4H, m), 2,98-3,2 (5H, m), 3,40-3,68 (3H, m), 3,93-4,80 (5H, m), 8,29 (1H, s), 8,36(1H, s).
Ejemplo 88 Hidrocloruro de (S)-1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E88)
55
Se agitaron (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (compuesto de base libre de D29) (0,10 g), 3-cloro-6-trifluorometil-piridazina (A.J. Goodman, S.P. Stanforth y B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070) (0,071 g) y carbonato de potasio (0,1 g) en DMSO (1,5 ml) a 120ºC durante 5 min en un reactor de microondas. La reacción se trató como se describió para el Ejemplo 78 y la base libre purificada se disolvió en MeOH (2 ml) y se trató con disolución 1N de HCl etéreo (2 ml) para producir la sal de hidrocloruro del título (E88) como un sólido blanco (92 mg). Electrospray LCMS (+ve) 400 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6] :1,29 (3H, d, J=6,4Hz), 1,34-1,39 (6H, m), 1,47-1,85 (4H, m), 2,75-3,2 (5H, m), 3,30-3,90 (4H, m), 4,6 (4H, m), 7,47 (1H, d, J=9,6Hz), 7,80 (1H, d, J=9,6Hz), 11.15 (1H, bs).
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Ejemplo 89 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(2-trifluorometil-pirimidin-5-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E89)
56
Se agregaron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (30 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (60 mg) a una disolución de (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina (compuesto de base libre de D29) (0,134 g) y 5-bromo-2-triflurometilpirimidina (D30) (0,12 g) en dioxano desgaseado (3 ml). A esto le siguió la adición de t-butóxido de sodio (0,1 g). La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas Personal Chemistry a 120ºC durante 5 min. Después de enfriar, la mezcla de reacción se diluyó con metanol (10 ml), los sólidos se filtraron y el filtrado se aplicó a una columna de resina SCX. A la elución inicial con metanol le siguió la elución con amoníaco metanólico (2M). Los eluatos de amoníaco se concentraron hasta una goma y se purificaron adicionalmente por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0-10% amoníaco metanólico (2M) en DCM. La evaporación de las fracciones apropiadas produjo la base libre que se disolvió en DCM (3 ml) y se trató con 1M de HCl etéreo (2 ml) para producir el compuesto del título (E89) como un sólido amarillo claro (56 mg). Electrospray MS (+ve) 400 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,28-1,29 (3H, m), 1,4-1,5 (8H, m),1,8-1,9 (4H, m), 2,98-3,2 (3H, m), 3,45-3,57 (3H, m), 4,0-4,08 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,6-4,78 (1H, s), 8,5 (2H, s).
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Ejemplo 90 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-piperidina-4-carbonil} piperazina (E90)
57
A 1-bromo-4-[5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il]benceno (0,1 g) bajo argón en dioxano desgaseado seco (1,9 ml) se agregó bis(dibencilidenacetona)paladio (0,008 g) con posterior adición de 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,023 g). A esta disolución se le agregó, después de 15 min, 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) (0,072 g) como una disolución en dioxano desgaseado seco (1,9 ml) bajo argón. A esto le siguió la adición de t-butóxido de sodio (0,025 g) y se calentó hasta 100ºC durante 3h. Después de enfriar, los sólidos se filtraron y el filtrado se aplicó a una columna de resina SCX. A la elución inicial con metanol le siguió una elución con amoníaco metanólico (10%). Los eluatos de amoníaco se concentraron hasta una goma que se purificó adicionalmente por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con DCM/amoníaco metanólico (2M, 0-10%). La evaporación de las fracciones apropiadas produjo la base libre que se disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se trató con HCl etéreo (1,0M, 5 ml). La suspensión resultante se evaporó hasta secarse soplando con una corriente moderada de argón para producir el compuesto del título (E90) como un sólido color hueso (0,07 g). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6/D_{2}O]: 1,29 (6H, d, J = 6Hz), 1,54-1,82 (4H, br. m), 2,87-3,14 (6H, br. m), 3,37-3,55 (4H, m), 3,97 (2H, br. m), 4,28 (1H, br. d, J = 13Hz), 4,54 (1H, br. d, J = 10Hz), 7,14 (2H, d, J = 9Hz), 7,63 (3H, m), 7,96 (2H, d, J = 9Hz), 8,11 (2H, m); Electrospray LCMS (+ve) 460 (MH^{+}).
Ejemplo 91 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil]piperazina (E91)
58
El compuesto del título (E91) se preparó en un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 90, utilizando 6-bromoquinolina. ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6/D_{2}O]: 1,29 (6H, d, J = 6Hz), 1,58-1,85 (4H, br. m), 2,87-3,12 (6H, br. m), 3,37-3,58 (4H, br. m), 4,05 (2H, br. m), 4,30 (1H, br. m), 4,55 (1H, br. m), 7,47 (1H, d, J = 3Hz), 7,85 (1H, dd, J = 8,5Hz), 7,98 (1H, dd, J = 10, 3Hz), 8,08 (1H, d, J = 10Hz), 8,77 (1H, d, J = 8Hz), 8,85 (1H, dd, J = 5, 1Hz); Electrospray LCMS electrospray (+ve) 367 (MH^{+}).
Ejemplos 92-95
(E92-E95)
Los Ejemplos 92-95 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) y el bromuro de arilo, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 90. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
59
Ejemplo 96 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E96)
61
A 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (F. Cottet y M. Sclosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330) (1,4 g) bajo argón en dioxano desgaseado seco (10 ml) se le agregó tris(dibencilidenacetona)paladio (0) (0,24 g) con posterior adición de 2-diciclohexilfosfina-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,49). A esta disolución, después de 30 min, se le agregó 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) (1,5 g) como una disolución en dioxano desgaseado seco (8 ml) bajo argón. A esto le siguió la adición de t-butóxido de sodio (1,1 g) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 hs. Después de enfriar, la reacción se diluyó con EtOAc (20 ml) y se enfrió rápidamente con disolución saturada de NH_{4}Cl. La mezcla se vertió a un embudo de separación y se diluyó adicionalmente con EtOAc (30 ml) y se lavó con exceso de disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio y agua salada saturada. La disolución de EtOAc se aplicó a una columna de resina SCX. A la elución inicial con EtOAc y metanol le siguió una elución con amoníaco metanólico (10%). Los eluatos amoniacales se concentraron hasta una goma que se hizo pasar previamente por una columna [gel de sílice, eluyendo con (15%) amoníaco metanólico (2M) en DCM] antes de purificarse adicionalmente por cromatografía [gel de sílice, elución por gradiente (0-10%) amoníaco metanólico (2M) en DCM]. La evaporación de las fracciones apropiadas produjo la base libre como un sólido (1,2 g), que se disolvió en tolueno caliente, se filtró y se cristalizó a partir del tolueno en la reducción de volumen. Las cristalizaciones adicionales a partir de EtOAc (\times3) proporcionaron base libre cristalina pura (0,6 g). La base libre se disolvió en EtOAc/DCM (1:1) y se trató con HCl etéreo (1,0 M) hasta que el supernatante permaneció en f2. El precipitado blanco se filtró bajo argón y se lavó con EtOAc, dietiléter y petróleo antes de secarse al vacío. Esta sal de hidrocloruro se disolvió en EtOH caliente, se filtró y se cristalizó a partir de EtOH en la reducción de volumen. Los cristales se filtraron y se lavaron con EtOH, EtOAc, dietiléter y éter de petróleo fríos, antes de secarse al vacío para proveer el compuesto del título (E96) como un sólido cristalino blanco (0,32 g). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,29 (6H, d, J = 6Hz), 1,53-1,79 (4H, br. m), 2,82-3,17 (6H, br. m), 3,39 (2H, br. m), 3,47 (1H, m), 3,64 (1H, br. m), 3,97 (2H, br. m), 4,23 (1H, br. d, J \approx 14 Hz), 4,49 (1H, br. d, J \approx 13Hz), 7,43 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 7,62 (1H, d, J = 9Hz), 8,43 (1H, d, J = 3Hz), 11,00 (1H, br.s); Electrospray LCMS (+ve) 385 (MH^{+}).
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Ejemplo 97 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil] piperazina (E97)
62
El compuesto del título (E97) se preparó en un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 96, usando 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (F. Cottet y M. Sclosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330) y 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (compuesto de base libre de D7). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,53-1,83 (6H, m), 2,15 (2H, m), 2,39 (2H, br. m), 2,70 (1H, m), 2,84 (1H, m), 2,96 (3H, m), 3,07 (1H, m), 3,32 (2H, br. m), 3,52-3,68 (2H, m), ca 4,0 (2H, br., parcialmente oscurecido por señal de H_{2}O), 4,22 (1H, br. d, J \approx 14Hz), 4,46 (1H, br., J \approx 14Hz), 7,44 (1H, dd, J = 9,,3Hz), 7,62 (1H, d, J = 9Hz), 8,43 (1H, d, J = 3Hz), 11,54 (1H, br.); Electrospray LCMS (+ve) 411 (MH^{+}).
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Ejemplo 98 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-cianopiridin-4-il)-piperidina-4-carbonil]piperazina (E98)
63
Se calentaron 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) (0,116 g), 4-cloro-2-cianopiridina (T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura y H. Yamanaka, Chem. Farm. Bull., 1985, 33(2), 565-571) (0,2 g) y carbonato de potasio anhidro (0,347 g) en DMSO seco a 150ºC con agitación, bajo argón, durante 2 hs. La mezcla enfriada se diluyó con metanol y se aplicó a una columna de resina SCX. La columna se eluyó inicialmente con metanol y luego con amoníaco metanólico (2M). Los eluatos amoniacales se concentraron y la goma resultante se purificó adicionalmente por cromatografía de gel de sílice, eluyendo con 0-10% amoníaco metanólico (2M) en DCM. La base libre así obtenida se disolvió en DCM (5 ml) y se trató con HCl etéreo (1,0M, 5 ml). La suspensión resultante se evaporó hasta secarse soplando con una corriente moderada de argón, para producir el compuesto del título (E98) como un sólido color hueso (0,117 g). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,29 (6H, d, J = 7Hz), 1,48-1,63 (2H, m), 1,75 (2H, m), 2,89 (1H, br. m), 3,02-3,14 (5H, m), 3,38 (2H, m), 3,47 (1H, m), 3,65 (1H, m), 4,11 (2H, br. m), 4,24 (1H, br. d, J \approx 14 Hz), 4,48 (1H, br. d, J \approx 14Hz), 7,15 (1H, dd, J = 7, 3Hz), 7,65 (1H, d, J = 3Hz), 8,26 (1H, d, J = 7Hz), 11,10 (1H, br.); Electrospray LCMS electrospray (+ve) 342 (MH^{+}).
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Ejemplos 99-102
(E99-E102)
Los Ejemplos 99-102 se prepararon a partir de dihidrocloruro de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D7) o 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) según fue apropiado y ya sea 4-iodo-2-trifluorometilpiridina (F. Cottet, M. Marull, O. Lefebvre y M. Sclosser, Eur. J. Org, Chem., 2003, 1559-1568) o 3-cloro-6-trifluorometilpiridazina (A.J. Goodman, S.P. Stanforth y B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 90; o alternativamente con 4-cloro-2-cianopiridina (T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura y H. Yamanaka, Chem. Farm. Bull., 1985, 33(2), 565-571) o 2-cloro-5-trifluorometilpirazina (D31), utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 98. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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64 
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Ejemplo 103 Hidrocloruro de (R)-1-isobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E103) 
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65 
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Se calentó una mezcla de (S)-1-metilpropilmetansulfonato (D32) (305 mg), diisopropiletilamina (0,38 ml) y 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (compuesto de base libre de D34) (299 mg) en MeCN (3 ml) en un horno de microondas a 170ºC durante 10 min y se evaporó. El residuo se distribuyó entre EtOAc (10 ml) y disolución saturada de carbonato de hidrógeno de sodio (10 ml). Se recogió la capa orgánica, se lavó con agua (3x 10 ml), agua salada (10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía "flash" [gel de sílice, gradiente escalonado 1-4% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,880 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir el compuesto de base libre que se convirtió a la sal de HCl redisolviendo en DCM y luego tratando con exceso de cloruro de hidrógeno (disolución 4M en 1,4-dioxano), evaporando y luego cristalizando a partir de EtOH para producir el compuesto del título (E103) como un sólido blanco (72 mg). Electrospray MS (+ve) 355 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 11,08 (1H, m), 7,55 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,47 (1H, m), 4,21 (1H, m), 3,94 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,55-2,83 (10H, m), 2,97 (1H, m), 1,81-1,33 (4H, m), 1,25 (3H,d, J=6,5Hz), 0,92 (3H, t, J=7,5Hz).
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Ejemplo 104 Hidrocloruro de (S)-1-isobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E104)
66
Una mezcla de (R)-1-metilpropilmetansulfonato (D33) (305 mg), diisopropiletilamina (0,38 ml) y 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (compuesto de base libre de D34) (299 mg) en MeCN (3 ml) se hizo reaccionar como se describió en el Ejemplo 103 para producir el compuesto del título (E104) como un sólido blanco (82 mg). Electrospray MS (+ve) 355 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 11,08 (1H, m), 7,55 (2H, d, J=9Hz), 7,02 (2H, d, J=9Hz), 4,47 (1H, m), 4,21 (1H,m), 3,94 (2H, m), 3,69 (1H, m), 3,55-2,83 (10H, m), 2,97 (1H, m), 1,81-1,33 (4H, m), 1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 0,92 (3H, t, J=7,5Hz).
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Ejemplo 105 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-ciclopropilcarbonilfenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E105)
67
A 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) (0,25 g) y ciclopropil-4-fluorofenilcetona (0,3 g), disueltos en DMSO (5 ml), se agregó carbonato de potasio (0,37 g). La reacción se calentó hasta 140ºC durante 2 hs. Después de enfriar la mezcla, se filtraron los compuestos inorgánicos. El filtrado se diluyó con MeOH (20 ml) y luego se vertió en una columna isolute SCX de 10 g que se lavó con MeOH (50 ml). El producto se eluyó con 10% amoníaco en MeOH (50 ml) y luego se purificó adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir la base libre que se disolvió en MeOH (4 ml) y se trató con 1N de HCl en dietiléter (2 ml) para producir el compuesto del título (E105) como un sólido (51 mg). ^{1}H NMR \delta[DMSO-d6]: 0,93 (4H, m) 1,27 (6H, d, J=6,4Hz), 1,5-1,8 (2H, m), 2,77-3,14 (7H, m), 3,38-3,48 (2H, m), 3,92-4,56 (4H, m), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,89 (2H, d, J=9,2Hz), 10,6 (1H, br s). Electrospray MS; (+ve ión) 384 (MH^{+}).
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Ejemplos 106-115
(E106-115)
Los Ejemplos 106-115 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) y el fluoruro de arilo sustituido apropiado, usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 105 y exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
68
Ejemplo 116 Hidrocloruro de 1-propil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E116)
70
Una disolución de hidrocloruro de 1-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (D34) (0,3 g) en DCM seco (10 ml) se trató con trietilamina (0,25 ml) y propionaldehído (0,25 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (3,7 g) y la reacción se agitó a TA durante toda la noche. La mezcla de reacción se trató con 1N de NaOH (2 ml) y se agitó a TA durante 15 min, con posterior adición de agua (20 ml) y DCM (20 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y filtró y el filtrado se absorbió en gel de sílice (5 g) y se purificó por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron y la base libre se disolvió en MeOH (1 ml) y se trató con HCl etéreo para producir el compuesto del título (E116) como un sólido (50 mg). Electrospray MS; (+ve ión) 341 (MH^{+}).
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Ejemplo 117 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-metil-4-quinolinil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E117)
71
Se cargó 4-cloro-2-metil-quinolina (0,16 g) en dioxano seco desgaseado (3 ml) con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (30 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (60 mg). La suspensión oscura se agitó a TA durante 20 min bajo una capa de Argón. A esta reacción, se le agregó una disolución de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)piperazina (D1) (0,2 g) en dioxano desgaseado (2 ml) con posterior adición de fosfato de potasio (0,35 g). La mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 2 hs. Después de dejar enfriar la reacción hasta TA, se agregó MeOH (20 ml) y la mezcla de reacción en bruto se vertió a una columna isolute SCX de 10 g que se lavó con MeOH (50 ml). El producto se eluyó con 10% amoníaco en MeOH (50 ml) y se purificó adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir la base libre que se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con 1N de HCl en dietiléter para producir el compuesto del título (E117) como un sólido (150 mg). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4] :1,42 (6H, d, J=6,8Hz), 1,98-2,03 (4H, m), 2,79 (3H, s), 3,08-3,29 (4H, m), 3,55-3,65 (6H, m), 4,22-4,25 (2H, m), 4,7-4,85 (1H, m), 7,08 (1H, m), 7,69 (1H, m) 7,69 (1H, t, J=8,4Hz), 7,85 (1H, d), 7,92 (1H, t, J=8,4Hz), 8,14 (1H, d, J=8,4Hz). Electrospray MS (+ve ión) 381 (MH^{+}).
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Ejemplo 118 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E118)
72
Se cargó 6-Bromo-2-metil-quinolina (0,25 g) en dioxano seco desgaseado (3 ml) con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (40 mg) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (70 mg). La suspensión oscura se agitó a TA durante 1 h bajo una capa de Argón. A esta reacción se le agregó una disolución de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)piperazina (D1) (0,269 g) en dioxano desgaseado (2 ml), con posterior adición de tert-butóxido de sodio (0,35 g). La mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 2 hs. Después de dejar enfriar la reacción hasta TA, se agregó MeOH (20 ml) y la mezcla en bruto se vertió a una columna isolute SCX de 10 g, que se lavó con MeOH (50 ml). El producto se eluyó con 10% amoníaco en MeOH (50 ml) y luego se purificó adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir la base libre que se disolvió en DCM (10 ml) y se trató con 1N de HCl en dietiléter para producir un sólido que se recristalizó a partir de CH_{3}CN para dar como resultado el compuesto del título (E118) (100 mg). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6] :1,28 (6H, d, J=6,8Hz), 1,69-1,80 (4H, m),2,89 (3H, s), 2,98-3,18 (4H, m), 3,38-3,70 (5H, m), 3,9-4,50, (5H, m), 7,48 (1H, d, J=2,4Hz), 7,77 (1H, d, J=8,8Hz), 7,95 (1H, d, J=9,6Hz), 8,1 (1H, d, J=9,6Hz), 8,7 (1H, d, J=8,8Hz), 10,98 (1H, br s). Electrospray MS (+ve ión) 381 (MH^{+}).
Ejemplo 119 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(isoquinolin-5-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E119)
73
El compuesto del título (E119) se preparó en un modo similar a aquel del Ejemplo 118 a partir de 5-bromoisoquinolina y exhibió datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura. Electrospray MS (+ve ión) 367 (MH^{+}).
Ejemplo 120-125
Los Ejemplos 120-125 se prepararon a partir de los precursores de 4-bromo arilo apropiados, utilizando el procedimiento del Ejemplo 118 y exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura. Los precursores de bromuro de arilo para los Ejemplo 123-125 se prepararon como se describió en las Descripciones 37, 39 y 40 respectivamente.
74
Ejemplo 126 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-cianometilcarbonil-fenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E126)
75
El compuesto del título (E126) se preparó utilizando las condiciones descritas para el Ejemplo 118, a partir de 5-(4-bromofenil)-isoxazol. Electrospray MS (+ve ión) 383 (MH^{+}). Datos de ^{1}H NMR consistentes con el producto roto con anillo derivado del isoxazol.
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Ejemplos 127 y 128
Los Ejemplos 127 y 128 se prepararon haciendo reaccionar 2-cloro-5-trifluorometil-piridina y 2-cloro-3-ciano-pirazina, respectivamente con 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1), siguiendo el procedimiento para el Ejemplo 105. Los productos finales exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
76 
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Ejemplo 129 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E129)
77
Se agitaron dihidrocloruro de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (producto de D1, etapa 1) (0,30 g), 5-bromo-piridina-2-carbonitrilo (0,23 g) y carbonato de potasio (0,3 g) en DMSO (1,5 ml) a 160ºC durante 1,5 h. La reacción se trató como se describió para el Ejemplo 78, para producir el compuesto del título (E129) como un sólido (89 mg). Electrospray LCMS (+ve) 342 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4] : 1,41 (6H, d, J=12,8Hz), 1,7-1,97 (4H, m), 3,0-3,16 (6H, m), 3,56-3,75 (4H, m), 4,0-4,1 (2H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,7-4,8 (1H, m), 7,48 (1H, d, J=8,8Hz), 7,71 (1H, d, J=8,8Hz), 8,4 (1H, d, J=2,8Hz).
Ejemplos 130 y 131
Los Ejemplos 130 y 131 se prepararon haciendo reaccionar 5-bromo-2-metil-piridina y 4-cloro-2-metil-piridina, respectivamente con 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) y siguiendo el método descrito para el Ejemplo 118. Los productos finales exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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78 
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Ejemplos 132 y 133
Los Ejemplos 132 y 133 se prepararon a partir de 2-cloro-5-(1-pirrolidinilcarbonil)piridina (D35) y 2-cloro-5-(dimetilaminocarbonil)piridina (D36) respectivamente, usando el procedimiento descrito para el Ejemplo 105 y exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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79
Ejemplo 134 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[4-(isoxazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E134)
80
El compuesto del título (E134) se preparó utilizando las condiciones descritas para el Ejemplo 117 a partir de 5-(4-bromofenil)-isoxazol. Electrospray MS (+ve ión) 383 (MH^{+}). Los datos de ^{1}H NMR fueron consistentes con la estructura.
Ejemplo 135 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E135)
81
A 5-bromo-2-trifluorometilpiridina (1,4 g) (F. Cottet y M. Sclosser, Eur. J. Org. Chem., 2002, 327-330), disuelta en dioxano desgaseado seco (15 ml) bajo argón, se le agregaron tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (0,24 g) y 2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo (0,49 g). La mezcla se agitó a TA durante 1 h antes de agregarse a 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (1,5 g) (D8) disuelto en dioxano desgaseado seco (10 ml) bajo argón. Se agregó tert-butóxido de sodio (1,1 g) a la reacción, que luego se calentó en un baño de aceite a 120ºC durante 2 hs bajo argón. En este punto, la reacción se enfrió, se diluyó con EtOAc (10 ml) y se introdujo con pipeta en una columna isolute SCX (20 g). Esta columna se lavó con EtOAc (60 ml) y luego con MeOH (150 ml). El producto de reacción luego se eluyó de la columna, utilizando 10% amoníaco en MeOH. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron a partir de tolueno y se purificaron adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se evaporaron y se volvieron a evaporar a partir de tolueno para producir la base libre como un sólido (1,2 g). La base libre se trituró con dietiléter, luego se seco al vació y se disolvió en EtOAc. Esta disolución se filtró a través de un papel filtro de fibra de vidrio y la base libre se cristalizó después de calentar, reducir el volumen y enfriar. Dos recristalizaciones adicionales a partir de EtOAc proporcionaron la base libre pura (0,7 g). La base libre se absorbió en EtOAc y se agregó HCl en dietiléter (1M). La sal de hidrocloruro precipitada se filtró bajo argón y se lavó con dietiléter y pentano antes de secarse al vacío. El sólido blanco se disolvió en EtOH, se filtró a través de un papel filtro de fibra de vidrio y se cristalizó a partir de EtOH caliente, reduciendo el volumen, para producir el compuesto del título (E135) como cristales blancos (0,42 g). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,27 (6H, m), 1,57-1,87 (4H, m), 1,97-2,14 (1H, m), 2,24 y 2,43 (2 x m, total de 1H), 2,85-3,22 (5H, m), 3,39-3,76 (6H, m), 3,90-4,08 (3H, m), 7,43 (1H, dd, J = 9, 3 Hz), 7,62 (1H, d, J = 9 Hz), 8,42 (1H, d, J = 3 Hz), 10,63 y 10,74 (2 x br s. en relación \sim2:1, total de 1H); Electrospray LCMS (+ve) 399 (MH^{+}) y 421 (MNa^{+}).
Ejemplo 136 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E136)
82
El compuesto del título (E136) se preparó en un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 135, utilizando 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y 5-bromo-2-trifluorometilpiridina. ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,58-1,83 (6H, m), 2,01-2,24 y 2,33-2,46 (2 x m, total de 6H), 2,75 (1H, m), 2,82-3,00 (4H, m), 3,28-3,57 y 3,57-3,83 (2 x m, total de 6H), 3,96-4,05 (3H, m), 7,44 (1H, dd, J = 9, 3Hz), 7,62 (1H, d, J = 9Hz), 8,43 (1H, d, J = 3Hz), 11,14 y 11,27 (2 x br. m, en relación \sim2:1, total de 1H); Electrospray LCMS (+ve) 411 (MH^{+}).
Ejemplo 137 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(2-cianopiridin-4-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E137)
83
El compuesto del título (E137) se preparó en un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 98, usando 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y 4-cloro-2-cianopiridina (T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura y H. Yamanaka, Chem. Farm. Bull., 1985, 33(2), 565-571). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,51-1,83 (6H, m), 2,01-2,23 (3H, m), 2,37-2,49 (3H, m), 2,72-3,15 (5H, m), 3,30-3,85 (6H, m), 4,01-4,10 (3H, m), 7,14 (1H, dd, J = 7, 3Hz), 7,64 (1H, d, J = 3Hz), 8,26 (1H, d, J = 7Hz), 11,19 y 11,34 (2 x br. m, en relación \sim2:1, total de 1H); Electrospray LCMS (+ve) 368 (MH^{+}).
Ejemplo 138 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E138)
84
El compuesto del título (E138) se preparó en un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 90, utilizando 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y 3-cloro-6-trifluorometilpiridazina (A.J. Goodman, S.P. Stanforth y B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,27 (6H, m), 1,57 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,97-2,25 y 2,34-2,44 (2 x m, total de 2H), 2,94-3,23 (5H, m), 3,34-3,97 (6H, m), 4,03 (1H, m), 4,51 (2H, br. t, J \approx 13Hz), 7,44 (1H, d, J = 10Hz), 7,78 (1H, d, J = 10Hz), 10,45 y 10,56 (2 x br. m, en relación \sim2:1, total de 1H); Electrospray LCMS (+ve) 400 (MH^{+}).
Ejemplo 139 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(5-trifluorometilpirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E139)
85
El compuesto del título (E139) se preparó en un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 98, utilizando 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y 2-cloro-5-trifluorometilpirazina (D31). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,27 (6H, m), 1,55 (2H, m), 1,81 (2H, m), 1,99-2,22 y 2,31-2,41 (2 x m, total de 2H), 2,92-3,23 (5H, m), 3,34-3,92 (6H, m), 4,00 (1H, m), 4,49 (1H, br. d, J \approx 13Hz), 8,45 (1H, s), 8,47 (1H, s), 10,36 y 10,48 (2 x br. m, en relación \sim2:1, total de 1H); Electrospray LCMS (+ve) 400 (MH^{+}).
Ejemplos 140 y 141
(E140-141)
Los Ejemplos 140 y 141 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y ya sea 4-iodo-2-trifluorometilpiridina (F. Cottet, M. Marull, O. Lefebvre y M. Sclosser, Eur. J. Org, Chem., 2003, 1559-1568) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 90; o, 4-cloro-2-cianopiridina (T. Sakamoto, S-I. Kaneda, S. Nishimura y H. Yamanaka, Chem. Farm. Bull., 1985, 33(2), 565-571) utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 98. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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86 
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Ejemplos 142-149
(E142-149)
Los Ejemplos 142-149 se prepararon ya sea a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) o 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y el fluoruro de arilo apropiado. Los reaccionantes se calentaron a 140ºC en DMSO durante 3 hs en presencia de carbonato de potasio, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1.
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Ejemplo 150 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-acetilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E150)
89
Se agitaron 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) (0,15 g), 4-fluoroacetofenona (0,16 g) y carbonato de potasio (0,24 g) en DMSO (2 ml) y se calentó hasta 150ºC durante 2 hs. Después de enfriar la mezcla, los sólidos inorgánicos se eliminaron por filtración. El filtrado se diluyó con MeOH (20 ml) y se vertió en un una columna isolute SCX de 10 g que se lavó con MeOH (50 ml). El producto se eluyó con 10% amoníaco en MeOH (50 ml) y luego se purificó adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir la base libre que se disolvió en MeOH (4 ml) y se trató con exceso de cloruro de hidrógeno (1N HCl en dietiléter) (2 ml) para producir el compuesto del título (E150) como un sólido (16 mg) después de la cristalización a partir de acetonitrilo. ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]:1,24-1,28 (6H, m), 1,59-1,74 (4H, m), 2,07-2,32 (2H, m), 2,47 (3H, s), 2,88-3,25, (5H, m), 3,40-3,87 (5H, m), 3,99-4,01 (3H, m), 6,98 (2H, d, J=9,2Hz), 7,82 (2H, d, J=9,2Hz), 9,2 (1H, br s). Electrospray MS; (+ve ión) 372 (MH^{+}).
Ejemplo 151 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-propanoilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E151)
90
El compuesto del título (E151) se preparó a partir de 4-fluoropropiofenona, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 150. ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 0,94-0,95 (6H, m),1,55-1,8 (7H, m), 2,63-2,68 (1H, m), 2,8-3,0 (7H, m), 3,39-3,60 (4H, m), 3,9-3,98 (2H, m), 6,9 (2H, d, J=8Hz), 7,79 (2H, d, J=8Hz). Electrospray MS; (+ve ión) 386 (MH^{+}).
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Ejemplos 152-153
Los Ejemplos E152 y 153 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) con ciclopropilo 4-fluorofenilcetona y ciclobutilo 4-fluorofenilcetona respectivamente. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
91 
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Ejemplo 154 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-[1,4]-diazepan (E154)
92
Se disolvió 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (0,12 g) (D8) en tolueno desgaseado seco (1 ml) y a esta disolución se agregaron 5-(4-bromofenil)-2-metil-oxazol (D38) (0,1 g) en tolueno (1 ml) y acetato(2'-di-t-butilfosfin-1,1'-bifenil-2-il)paladio II (20 mg) y t-butóxido de sodio (100 mg). La mezcla de reacción se agitó a 60ºC bajo argón durante toda la noche. La mezcla enfriada se diluyó con MeOH (20 ml) y se vertió en una columna isolute SCX de 10 g que se lavó con MeOH (50 ml). El producto se eluyó con 10% amoníaco en MeOH (50 ml) y se purificó adicionalmente por cromatografía de columna [gel de sílice, gradiente escalonado 0-10% MeOH (que contenía disolución de amoníaco 0,88 al 10%) en DCM]. Las fracciones que contenían el producto requerido se evaporaron para producir la base libre. La conversión a la sal de HCl en MeOH (1 ml) con 1N de HCl etéreo (1 ml) produjo el compuesto del título (E154) como un sólido (155 mg). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]:1,3-1,43 (6H, m), 2,25-2,32 (6H, m), 3,55-4,1 (13H, m), 7,64 (1H, s), 7,78 (2H, d, J=8,4Hz), 7,93 (2H, d, J=8,4Hz). Electrospray MS;(+ve ión) 411 (MH^{+}).
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Ejemplos 155-167
(E155-E167)
Los Ejemplos 155 y 156 se prepararon haciendo reaccionar 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y el bromuro de arilo apropiado, siguiendo el método del Ejemplo 154. Los Ejemplos 157-167 se prepararon a partir de los bromuros de arilo apropiados, siguiendo las condiciones de reacción descritas para el Ejemplo 118. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
93
94 
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Ejemplo 168 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E168)
95
El compuesto del título (E168) se preparó a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) (0,2 g) y 5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D41) (0,2 g), utilizando el procedimiento descrito para el Ejemplo 117. ^{1}H NMR \delta[MeOH-d4]:1,37-1,41 (6H, m), 1,98-2,0 (3H, s), 2,2-2,41 (2H, m), 3,04-3,29 (2H, m), 3,63-4,1 (10H, m), 7,36 (2H, d, J=8,4Hz), 8,0 (2H, J=8,4Hz). Electrospray MS (+ve ión) 412 (MH^{+}).
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Ejemplo 169 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(4-acetamido-3-fluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E169)
96
El compuesto del título (E169) se preparó a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y N-(4-bromo-2-fluorofenil)-acetamida, siguiendo el procedimiento del Ejemplo E117, utilizando fosfato de potasio como la base. ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]:1,39-1,41 (6H, m), 2,25-2,34 (8H, m), 3,14-3,25 (2H, m), 3,55-3,9 (9H, m), 4,07-4,08 (1H, m), 7,35, (1H, d, J=8Hz), 7,48 (1H, d, J=8Hz), 8,1 (1H, m). Electrospray MS (+ve ión) 405 (MH^{+}).
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Ejemplo 170 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(4-acetilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E170)
97
El compuesto del título (E170) se preparó como para el Ejemplo 150 a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y 4-fluoroacetofenona. ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]:1,5 (3H, s),1,78-2,0 (4H, m), 2,2-2,37 (12H, m), 2,90-3,18 (3H, m), 3,47-3,64 (3H, m), 3,75-4,2 (4H, m), 7,72-7,74 (4H, dd, J=6.8Hz). Electrospray MS (+ve ión) 384 (MH^{+}).
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Ejemplos 171-173
(E171-E173)
Los Ejemplos 171-173 se prepararon a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y las cetonas de fluorofenilo apropiadas, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 150. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
98 
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Ejemplo 174 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E174) 
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100
El compuesto del título (E174) se preparó a partir de hidrocloruro de 1-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (D14), triacetoxiborohidruro de sodio y acetona, siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 37 y exhibió datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura. Electrospray MS electrospray (+ve ión) 356 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplos 175-178
(E175-178)
Los Ejemplos 175-178 se prepararon a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y el intermedio 2-cloropiridina apropiado, siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 150. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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101 
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Ejemplo 179 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E179) 
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103
El Ejemplo 179 se preparó a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y 5-bromo-2-cianopiridina, utilizando el método descrito para el Ejemplo 150. ^{1}H NMR \delta[MeOH-d4]:1,78-1,90 (6H, m), 2,29-2,36 (6H, m), 2,92-3,18 (5H, m), 3,49-3,87 (6H, m), 4,03-4,18 (3H, m), 7,44 (1H, dd, J=8,8Hz), 7,68 (1H, d, J=8,8Hz), 8,37 (1H, d, J=3,2Hz). Electrospray MS (+ve ión) 368 (MH^{+}).
Ejemplo 180 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E180)
104
El compuesto del título (E180) se preparó a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y 5-bromo-2-cianopiridina, en presencia de tert-butóxido de sodio, siguiendo el procedimiento descrito ara el Ejemplo 154. ^{1}H NMR \delta[MeOH-d4]: 1,28-1,41 (3H, m),1,74-2,29 (7H, m), 3,00-3,37 (4H, m), 3,46-3,85 (6H, m), 4,05-4,10 (3H, m), 7,45 (1H, d, J=9,2Hz), 7,71 (1H, d, J=9,2Hz), 8,39 (1H,dd, J=2,8Hz). Electrospray MS (+ve ión) 356 (MH^{+}).
Ejemplos 181 y 182
(E181-E182)
Los Ejemplos 181 y 182 se prepararon como para el Ejemplo 117 a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y 5-cloro-2-metilpiridina y 4-cloro-2-metilpiridina respectivamente y exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
105
Ejemplo 183 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-4-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E183)
106
El compuesto del título (E183) se preparó como para el Ejemplo 180 a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y 4-cloro-2-metil-quinolina.
^{1}H NMR \delta[MeOH-d4]: 1,38-1,42 (6H, m), 2,01-2,05 (5H, m), 2,28-2,32 (1H, m), 3,15-3,23 (2H, m), 3,5-3,8 (8H, m), 3,9-3,95 (1H, m), 4,05-4,29 (3H, m), 7,08 (1H,s), 7,67 (1H, m), 7,85-7,94 (2H, m), 8,14-8,16 (1H, d, J=8Hz). Electrospray MS (+ve ión) 395 (MH^{+}).
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Ejemplo 184 Hidrocloruro de (S)-1-isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina (E184)
107
El compuesto del título (E184) se preparó en un modo similar a aquel descrito en el Ejemplo 89, utilizando 6-bromo-2-metilquinolina y (S)-1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-2-metilpiperazina (compuesto de base libre de D29). Después de tratar como se describió en el Ejemplo 89, la sal de hidrocloruro se purificó adicionalmente utilizando una CLAR Autopreparativa Dirigida a Masa de Agua, eluyendo con 0,1% de ácido fórmico en agua y 0,1% de ácido fórmico en acetonitrilo (gradiente 0-100%). La evaporación de las fracciones apropiadas produjo el producto deseado como una sal de formato que se disolvió en MeOH (2 ml), se trató con 1M de HCl etéreo (2 ml) y luego se evaporó hasta secarse para producir el compuesto del título (E184) como una goma de color amarillo claro. Electrospray MS (+ve) 395 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4] :1,28-1,29 (3H, m), 1,41,5 (8H, m),1,9-2,05 (4H, m), 2,9 (3H, s), 2,98-3,2 (3H, m), 3,45-3,57 (3H, m), 4,0-4,08 (3H, m), 4,35-4,45 (1H, m), 4,6-4,78 (1H, s), 7,69 (1H, s), 7,78-7,80 (1H, d, J=8.8Hz), 8,04 (2H, s), 8,78-8,81 (1H, d, J=8,8Hz).
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Ejemplo 185 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-{1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina (E185) 
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108 
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El compuesto del título (E185) se preparó a partir de 5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D41) y 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1), siguiendo el procedimiento del Ejemplo 117. ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6/D_{2}O]: 1,27-1,29 (6H, d, J=8Hz),1,5-1,78 (4H, br, m), 2,35 (3H, s), 2,85-3,15 (6H, br, m), 3,35-3,70 (4H, br, m), 3,92-4,0 (2H, br, m), 4,21-4,51 (2H, br, m), 7,08-7,10 (2H, d, J = 8,8Hz), 7,86-7,88 (2H, d, J= 8,8Hz), 10,89-11,00 (1H, br, s). Electrospray LCMS (+ve) 398 (MH^{+}).
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Ejemplos 186-189
(E186-E189)
Los Ejemplos 186 y 187 se prepararon a partir de 5-(4-bromofenil)-2-metil-oxazol (D38) y 1-isopropil-4-(piperidi-
na-4-carbonil)-piperazina (D1) y 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (compuesto de base libre de D7) respectivamente, siguiendo el método del Ejemplo 117. Los Ejemplos 188 y 189 se prepararon a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (compuesto de base libre de D7) y 3-(4-bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (D40) y 5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D41) respectivamente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
109 
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Ejemplo 190 Hidrocloruro de 1-ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E190) 
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111 
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El compuesto del título (E190) se preparó a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (compuesto de base libre de D7) y 3-cloro-6-trifluorometil-piridazina (A.J. Goodman, S.P. Stanforth y B. Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070), utilizando el método descrito en el Ejemplo 88. Electrospray LCMS (+ve) 398 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,86-2,02 (6H, m), 2,33-2,37 (4H, m), 2,78-2,89 (1H, m), 2,91-3,12 (2H, m), 3,23,3,28 (1H, m), 3,44-3,54 (6H, m), 3,71-3,75 (1H, m), 4,30-4,42 (2H, m), 4,67-4,70 (2 x m, 1H), 7,95 (1H, d, J = 10Hz) y 8,00 (1H, d, J = 10Hz).
Ejemplo 191 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina (E191) 
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112 
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El compuesto del título (E191) se preparó a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-piperazina (D1) y 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina (D30), utilizando el método descrito en el Ejemplo 89. Electrospray LCMS (+ve) 386 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [DMSO-d6]: 1,27 (6H, d, J = 7Hz), 1,59-1,78 (4H, m), 2,77-3,05 (6H, m), 3,37-3,58 (4H, m), 4,00-4,05 (2H, 2 x m), 4,21-4,26 (1H, 2 x m), 4,47-4,52 (1H, 2 x m), 8,62 (2H, s) y 10,31 (1H, bs).
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Ejemplos 192-194
(E192-194)
Los Ejemplos 192-194 se prepararon a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y 5-(4-bromofenil)-2-metil-oxazol (D38), 3-(4-bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol (D40) y 5-(4-bromo-fenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol (D41) respectivamente, siguiendo el procedimiento del Ejemplo 118. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
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113 
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Ejemplos 195-197
(E195-197)
Los Ejemplos 195 y 196 se prepararon a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y 2-cloro-5-trifluorometilpirazina (D31) y 3-cloro-6-trifluorometilpiridazina (A.J. Goodman, S.P. Stanforth y B.Tarbit, Tetrahedron, 1999, 55(52), 15067-15070) respectivamente, utilizando el método descrito en el Ejemplo 88. El Ejemplo 197 se preparó a partir de 1-ciclobutil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D10) y 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina (D30), utilizando el método descrito en el Ejemplo 89. Los productos exhibieron datos espectrales de masas y ^{1}H NMR consistentes con la estructura.
114 
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Ejemplo 198 Hidrocloruro de 1-isopropil-4-[1-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan (E198)
115
El compuesto del título (E198) se preparó a partir de 1-isopropil-4-(piperidina-4-carbonil)-[1,4]-diazepan (D8) y 5-bromo-2-trifluorometilpirimidina (D30), utilizando el método descrito en el Ejemplo 89. Electrospray LCMS (+ve) 400 (MH^{+}). ^{1}H NMR \delta [MeOH-d4]: 1,35 (6H, m), 1,84-1,91 (4H, m), 2,19-2,29 (2H, m), 2,98-3,30 (4H, m), 3,55-3,73 (6H, m), 3,83-3,86 (1H, m), 4,02-4,21 (3H, m) y 8,53 (2H, s).
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Abreviaturas
DCM
diclorometano
DMSO
dimetilsulfóxido
DMF
N,N-dimetilformamida
EDC
hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc
acetato de etilo
HOAT
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
HOBt
1-hidroxibenzotriazol
h
hora
min
minutos
TA
temperatura ambiente
TEA
trietilamina
TFA
ácido trifluoroacético
THF
tetrahidrofurano
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Todas las publicaciones, incluyendo, aunque sin limitarse a patentes y solicitudes de patentes, citadas en esta memoria, se incorporan a la presente por referencia, como si se indicara que cada publicación se incorporara específica e individualmente a la presente por referencia como si se expusiese en su totalidad.
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Datos Biológicos
Una preparación de membrana que contiene receptores de histamina H3 se puede preparar, de acuerdo con la invención, con los siguientes procedimientos:
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(i) Generación de línea celular de histamina H3
El ADN que codifica el gen humano de histamina H3 (Huvar, A. et al. (1999) Mol. Farmacol. 55(6), 1101-1107) se clonó en un vector, pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) y su ADNc se aisló de este vector por digestión de restricción del ADN plásmido con las enzimas BamH1 y Not-1 y se ligó en el pGene del vector de expresión inducible (InVitrogen) digerido con las mismas enzimas. El sistema GeneSwitch^{TM} (un sistema que con expresión transgénica se apaga en ausencia de un inductor y se enciende en presencia de un inductor) se ejecutó como se describe en las patentes estadounidenses nos: 5.364.791; 5.874.534 y 5.935.934. El ADN ligado se transformó en células hospedantes bacterianas competentes de E. Coli DH5\alpha y se hicieron crecer las bacterias en placas de agar Luria Broth (LB) con Zeocin^{TM} (un antibiótico que permite la selección de células que expresán el gen sh ble, que está presente en pGene and pSwitch) en 50 \mug ml^{-1}. Las colonias que contenían el plásimdo re-ligado fueron identificadas por análisis de restricción. El ADN para la transfección de células mamíferas se preparó a partir de cultivos de 250 ml de la bacteria hospedante que contenían el ADN plásmido de H3 y se aisló utilizando un kit de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep) según las pautas de los fabricantes (Qiagen).
Se cultivaron células CHO K1 previamente transfectadas con el plásmido regulatorio pSwitch (InVitrogen) en células 2x 10e6 por matraz T75 en un Medio Completo que contenía Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies), un medio complementado con 10% v/v de suero bovino fetal dializado, L-glutamina e higromicina (100 \mug ml^{-1}), 24 horas antes del uso. El ADN de plásmido se transfectó a las células, utilizando Lipofectamine plus de acuerdo con las pautas de los fabricantes (InVitrogen). 48 horas después de la transfección, las células se colocaron en un medio completo, complementado con 500 \mug ml^{-1} Zeocin^{TM}.
10-14 días después de la selección, se agregó 10 nM Mifepristone (InVitrogen), al medio de cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 horas después de la inducción, las células se separaron del matraz utilizando ácido etilendiamintetra-acético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), después de varios lavados con disolución salina tamponada con fosfato f 7,4 y se volvieron a suspender en un medio clasificador que contenía Medio Esencial Mínimo (MEM), sin rojo fenol y se complementaron con sales Earles y 3% Foetal Clone ll (Hyclone). Se examinaron aproximadamente 1x células 10e7 para determinar la expresión del receptor, tiñiendo con un anticuerpo policlonal de conejo, 4a, dirigido hacia el extremo aminoterminal de la proteína del receptor H3 de histamina, se incubaron en hielo durante 60 minutos y se lavaron dos veces en el medio clasificador. El anticuerpo unido al receptor se detectó por incubación de las células durante 60 minutos en hielo con un anticuerpo anti-conejo hecho en cabra, conjugado con un marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados adicionales con Medio Clasificador, las células se filtraron a través de un Filcon^{TM} de 50 \mum (BD Biosciences) y luego se analizaron en un Citómetro de Flujo FACS Vantage SE equipado con una Unidad de Deposición Celular Automática. Las células de control fueron células no inducidas tratadas en un modo similar. Las células positivamente teñidas se clasificaron como células simples en placas de 96 pocillos, que contenían un Medio Completo que contenía 500 \mug ml^{-1} Zeocin^{TM} y se dejaron expandir antes de volver a analizarse para determinar la expresión del receptor vía estudios de anticuerpos y unión ligando-receptor. Se seleccionó un clon, 3H3, para la preparación de la membrana.
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(ii) Preparación de membrana de células cultivadas
Todas las etapas del protocolo se llevan a cabo a 4ºC y con reactivos pre-enfriados. El sedimento celular se resuspende en 10 volúmenes de tampón A2 que contiene 50 mM N-2-hidroxietilpiperazina-N'-2-ácido etansulfónico (HEPES) (f 7,40) complementado con 10e-4M leupeptina (acetil-leucil-leucil-arginal; Sigma L2884), 25 \mug/ml bacitracin (Sigma B0125), 1 mM ácido etilendiamintetra-acético (EDTA), 1 mM fluoruro de fenilmetilsulfonilo (PMSF) y 2x 10e-6M pepstaina A (Sigma). Las células luego se homogeneizan 2x mediante ráfagas de 15 segundos en una mezcladora Waring con vaso de 1 litro, con posterior centrifugación a 500 g durante 20 minutos. El supernatante luego se centrifuga a 48.000 g durante 30 minutos. Se vuelve a suspender el sedimento en 4 volúmenes de tampón A2 agitando en vórtex durante 5 segundos, con posterior homogeneización en un homogeneizador Dounce (10-15 veces). En este punto, la preparación se vierte en alícuotas a tubos de polipropileno y se almacena a -70ºC.
Los compuestos de la invención se pueden probar para actividad biológica in vitro de acuerdo con los siguientes ensayos:
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(I) Ensayo de unión de histamina H3
Para cada compuesto que está siendo ensayado, se agregan, en una placa de 96 pocillos de fondo claro con paredes blancas:
(a) 10 \mul del compuesto de prueba (o 10 \mul de iodofenpropit (un conocido antagonista de histamina H3) a una concentración final de 10 mM) diluido hasta la concentración requerida en 10% DMSO;
(b) 10 \mul ^{125}I 4-[3-(4-iodofenilmetoxi)propil]-1H-imidazolio (iodoproxifan) (Amersham; 1.85 MBq/\mul o 50 \muCi/ml; Actividad Específica \sim2000 Ci/mmol) diluido hasta 200 pM en el tampón de ensayo (50 mM tampón Tris(hidroximetil)aminometano (TRIS) f 7,4, 0,5 mM ácido etilendiamintetra-acético (EDTA)) para producir 20 pM de concentración final; y
(c) 80 \mul mezcla de perla/membrana preparada suspendiendo una perla del tipo WGA-PVT (aglutinina de germen de trigo-poliviniltolueno) para el Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA) a 100 mg/ml en el tampón de ensayo, con posterior mezclado con la membrana (preparada de acuerdo con la metodología anteriormente descrita) y diluyendo en el tampón de ensayo para producir un volumen final de 80 \mul que contiene 7,5 \mug de proteína y 0,25 mg de perla por pocillo - la mezcla se premezcló a temperatura ambiente durante 60 minutos en un cilindro.
La placa se agita durante 5 minutos y luego se deja reposar a temperatura ambiente durante 3-4 horas antes de la lectura en un contador Wallac Microbeta en un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizaron utilizando una ecuación logística de 4 parámetros.
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(II) Ensayo de antagonista funcional de histamina H3
Para cada compuesto que está siendo ensayado, se agrega, en una placa de 96 pocillos de fondo claro con paredes blancas:
(a) 10 \mul del compuesto de prueba (o 10 \mul de guanosina 5'-trifosfato (GTP) (Sigma) como un control de unión no específico) diluido hasta la concentración requerida en el tampón de ensayo (20 mM N-2-Hidroxietilpiperazina-N'-2-ácido etansulfónico (HEPES) + 100 mM NaCl + 10 mM MgCl_{2}, f7.4 NaOH);
(b) 60 \mul de mezcla de perla/membrana/GDP preparada suspendiendo perlas de aglutinina de germen de trigo (WGA-PVT) para el Ensayo de Proximidad de Escintilación (SPA) a 100 mg/ml en el tampón de ensayo, con posterior mezclado con la membrana (preparada de acuerdo con la metodología anteriormente descrita) y diluyendo en el tampón de ensayo para producir un volumen final de 60 \mul, que contiene 10 \mug de proteína y 0,5 mg de perla por pocillo - la mezcla se premezcla a 4ºC durante 30 minutos en un cilindro e inmediatamente antes de la adición a la placa se agregan 10 \muM de concentración final de guanosina 5' difosfato (GDP) (Sigma; diluida en el tampón de ensayo);
La placa se encuba a temperatura ambiente para equilibrar el antagonista con el receptor/perlas, agitando durante 30 minutos, con posterior adición de:
(c) 10 \mul de histamina (Tocris) a una concentración final de 0,3 \muM; y
(d) 20 \mul de guanosina 5' [\gamma35-S] tiotrifosfato, sal de trietilamina (Amersham; concentración de radioactividad = 37 kBq/\mul o 1 mCi/ml; Actividad Específica 1160 Ci/mmol) diluidos hasta 1,9 nM en el tampón de ensayo, para producir nM 0,38 final.
La placa luego se encuba en un agitador a temperatura ambiente durante 30 minutos, con posterior centrifugación durante 5 minutos a 1500 rpm. La placa se lee entre 3 y 6 horas después de completar la centrifugación en un contador Wallac Microbeta en un protocolo de recuento de tritio normalizado de 1 minuto. Los datos se analizan utilizando una ecuación logística de 4 parámetros. La actividad basal se utiliza como mínimo, es decir, no se agrega histamina al pocillo.
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Resultados
Los compuestos de los Ejemplos E1-E80, E82-E88, E90-E183 y E185-E198 se probaron en el ensayo de antagonista funcional de histamina H3 y se exhibieron valores pK_{b} \geq 7,5. Más particularmente, los compuestos de E1, E2, E4, E8-E17, E25, E30, E31, E33, E35-E46, E54, E56, E59, E61-E70, E78-E79, E86-E88, E90-E91, E96-E97, E102, E104-E105, E118, E129, E135-E139, E150-E151, E154, E168-E170, E179-E180, E183, E185 y E198 exhibieron valores pK_{b} > 8,5. Incluso más particularmente, los compuestos de E2, E36-E38, E79, E96, E135 y E150-151 exhibieron valores pK_{b} > 9,0. Más particularmente, los compuestos de E96 y E135 exhibieron valores pK_{b} > 9,5.

Claims (28)

1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
116
en la que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo, -aril-X-cicloalquilo C_{3-7}, -heteroaril-X-cicloalquilo C_{3-7}, -aril-X-arilo, -aril-X-heteroarilo, -aril-X-heterociclilo, -heteroaril-X-heteroarilo, -heteroaril-X-arilo o -heteroaril-X-heterociclilo;
en la que dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden opcionalmente estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquiltio C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-7} alcoxi C_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}-halógeno, -CO-alquiloC_{1-6}-ciano, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfinilo C_{1-6}, alquilsulfoniloxi C_{1-6}, alquilsulfonil C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilsulfonamido C_{1-6} alquilo C_{1-6}, alquilamido C_{1-6} alquilo C_{1-6} alquilo, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo o un grupo NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -C(R^{15})=NOR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o -SO_{2}NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16} independientemente representan hidrógeno o alquilo C_{1-6} o juntos forman un anillo heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2}, OCH_{2} o CH_{2}O;
cada R^{2} y R^{4} independientemente representa alquilo C_{1-4};
R^{3} representa alquilo C_{3-8}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6} o -alquil C_{1-4}-cicloalquilo C_{3-6};
en la que dichos grupos cicloalquilo C_{3-6} de R^{3} opcionalmente pueden estar sustituidos con uno o más (p. ej., 1, 2 o 3) sustituyentes que pueden ser los mismos o diferentes y que se seleccionan entre el grupo que consiste en grupos halógeno, alquilo C_{1-4} o trifluorometilo;
m y n independientemente representan 0, 1 o 2;
p y q independientemente representan 1 o 2.
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2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que
R^{1} representa
-arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}, -C(R^{15})=NOR^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -CO-alquiloC_{1-6}-halógeno, -CO-alquiloC_{1-6}-ciano, ciano o alcoxicarbonilo C_{1-6};
-aril-X-cicloalquilo C_{3-7};
-aril-X-arilo;
-aril-X-heterociclilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno u oxo;
-aril-X-heteroarilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo o alquilo C_{1-6};
heteroarilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos ciano, halógeno, polihaloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} o -CONR^{15}R^{16};
-heteroaril-X-arilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos ciano o alquilsulfonilo C_{1-6};
-heteroaril-X-heterociclilo; o
-heteroaril-X-heteroarilo.
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3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 2, en la que R^{1} representa
fenilo, naftilo o indanona opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, polihaloalcoxi C_{1-6}, -CO-alquiloC_{1-6}, -C(R^{15})=NOR^{16}, -NR^{15}COR^{16}, -CO-alquiloC_{1-6}-halógeno,
-CO-alquiloC_{1-6}-ciano, ciano o alcoxicarbonilo C_{1-6};
-fenil-CO-ciclopropilo o -fenil-CO-ciclobutilo;
-fenil-tiazolilo, -fenil-oxadiazolilo, -fenil-pirrolilo, -fenil-oxazolilo o -fenil-isoxaxolilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo o alquilo C_{1-6}; o
piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzotiazolilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos ciano, halógeno, polihaloalquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6} o -CONR^{15}R^{16}.
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4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 3, en la que R^{1} representa
fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, polihaloalquilo C_{1-6}, -NR^{15}COR^{16}, -CO-alquiloC_{1-6} o ciano;
-fenil-CO-ciclopropilo;
-fenil-oxadiazolilo o -fenil-oxazolilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo o alquilo C_{1-6}; o
piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo o quinolinilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos halógeno, polihaloalquilo C_{1-6}, ciano o alquilo C_{1-6}.
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5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 4, en la que R^{1} representa
fenilo opcionalmente sustituido en la posición 4 por un grupo ciano o -COMe, -COEt; o
piridilo o quinolinilo opcionalmente sustituido con un grupo metilo o CF_{3}.
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6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 5, en la que R^{1} representa
- 6-CF_{3}-piridin-3-ilo.
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7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que X representa un enlace, O o CO.
8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, en la que X representa un enlace o CO.
9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que m representa 0.
10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que n representa 0, 1 o 2.
11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10, en la que n representa 0 o 1.
12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 10 o con la reivindicación 11, en la que R^{2} representa metilo.
13. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 11, en la que representa 0.
14. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en la que q representa 1.
15. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en la que R^{3} representa alquilo C_{3-8} o cicloalquilo C_{3-6}.
16. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 15, en la que R^{3} representa isopropilo, isobutilo o ciclobutilo.
17. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 16, en la que R^{3} representa isopropilo o ciclobutilo.
18. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 17, en la que R^{3} representa isopropilo.
19. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es un compuesto de E1-E198
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es
1-Isopropil-4-[1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(5-metoxicarbonil-4-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(4-etoxicarbonilfenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-fluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-2,6-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-naftalen-1-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-{1-[5-(4-metilsulfonilfenil)-pirimidin-2-il]-piperidina-4-carbonil}-piperazina;
1-Isopropil-4-{1-[4-(morfolino-carbonil)-fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina;
1-Ciclopentil-4-[1-(4-ciano-fenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
(2R,6S)-1-Ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2,6-dimetilpiperazina;
1-Isopentil-4-[1-(5-ciano-piridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2,5-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-3-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-3-fluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2,6-difluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2-fluoro-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometil-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-trifluorometil-fenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-naftalen-1-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(3,4-diclorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-trifluorometoxifenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-difluorometoxifenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-fenoxifenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(6-metoxipiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2,3-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciano-2-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-2-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-clorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-fluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-3-trifluorometilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-ciano-2,5-difluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
(S)-1-Isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-2-metilpiperazina;
(S)-1-Isopropil-4-[1-(6-cianopiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina;
(S)-1-Isopropil-4-[1-(5-cianopiridin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina;
(S)-1-Isopropil-4-[1-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina;
(S)-1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometil-piridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina;
1-Isopropil-4-{1-[4-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-piperidina-4-carbonil} piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil] piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil] piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(5-trifluorometil-pirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
(S)-1-Isobutil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(4-ciclopropilcarbonilfenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-6-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Ciclobutil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(2-cianopiridin-4-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridazin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(5-trifluorometilpirazin-2-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-{1-[4-(2-metil-1,3-oxazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-{1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-acetamido-3-fluorofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(4-acetilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Ciclobutil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(6-ciano-piridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(2-metil-quinolin-4-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-{1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-piperidina-4-carbonil}-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(2-trifluorometilpirimidin-5-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es
1-Isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(4-cianofenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
(S)-1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-2-metil piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(4-acetilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
1-Isopropil-4-[1-(4-propanoilfenil)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que es
1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-piperazina;
1-Isopropil-4-[1-(6-trifluorometilpiridin-3-il)-piperidina-4-carbonil]-[1,4]-diazepan;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
23. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, que es 1-isopropil-4-{1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-piperidin-4-carbonil}-piperazina
\vskip1.000000\baselineskip
117 
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
24. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
25. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para uso en tratamientos.
26. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 para uso en el tratamiento de enfermedades neurológicas.
27. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
\newpage
28. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
118
o un derivado opcionalmente activado o protegido del mismo, en el que R^{2}, R^{4}, m, n, p y q son como se definió anteriormente en la reivindicación 1 y R^{3a} es como se definió para R^{3} en la reivindicación 1 o un grupo convertible a R^{3}, con un compuesto de fórmula R^{1}-L^{1}, en la que R^{1} es como se definió en la reivindicación 1 y L^{1} representa un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno seguido por una reacción de desprotección según sea necesario, o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III)
119
en la que R^{1}, R^{4}, m y q son como se definió en la reivindicación 1 y L^{2} representa OH o un grupo saliente adecuado, como un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula (IV)
120
en la que R^{2}, n y p son como se definió en la reivindicación 1, R^{3a} es como se definió para R^{3} en la reivindicación 1 o un grupo convertible a R^{3}; o
(c) desproteger un compuesto de fórmula (I) o convertir grupos que están protegidos; y opcionalmente después
(d) interconvertir a otros compuestos de fórmula (I).
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