ES2326182T3 - Derivados de metilendipiperidina. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: ** ver fórmula** en la que: R 1 representa arilo, heteroarilo, -aril-X-heteroarilo o heteroaril-X-heteroarilo; en donde dichos grupos arilo y hetereoarilo de R 1 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, polihaloalcoxi C1-6, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquil C1-6tio, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7-alcoxi C1-6, alquil C1-6-sulfonilo, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1-6-sulfoniloxi, alquil C1-6-sulfonilalquilo C1-6, alquil C1-6-sulfonamidoalquilo C1-6, alquil C1-6-amidoalquilo C1-8, fenilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi, feniloxi, fenilsulfonamido, fenilcarboxamido, fenoilo, o un grupo -COR 15 , -COOR 15 , NR 15 R 16 , -CONR 15 R 16 , -NR 15 COR 18 , -NR 15 SO 2R 16 o -SO 2NR 15 R 16 , en donde R 15 y R 16 representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, polihaloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-6 o juntos forman un anillo heterocíclico; X representa un enlace, O, CO, SO 2, OCH 2 o CH 2O; R 2 representa alquilo C1-6, alquenilo C3-6, alquinilo C3-6, cicloalquilo C3-6, cicloalquenilo C5-6 o -alquil C1-4cicloalquilo C3-6; en donde dichos grupos cicloalquilo C 3-6 de R 2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o ninguno (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, grupos alquilo C1-4 o polihaloalquilo C1-6; cada grupo R 3 y R 4 representa independientemente alquilo C 1-4; m y n representan independientemente a 0,1 ó 2; o sus solvatos; en donde la expresión "arilo" según se usa en este documento se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico C 6-12 en el que el anillo es aromático; y la expresión "heteroarilo" según se usa en este documento se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros, cuyo anillo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Description
Derivados de metilendipiperidina.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de metilendipiperidina que tienen actividad farmacológica,
procesos para su preparación, a composiciones que los contienen y a
su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos y
psiquiátricos.
El documento US 2003/119817 (A. Mehta) describe
una serie de compuestos de oxazolidinona sustituidas con fenilo los
cuales se reivindican que son útiles en el tratamiento de
infecciones microbianas. El documento WO 99/37304
(Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc) y el
documento WO 01/07436 (Aventis Pharmaceuticals Products Inc)
describen ambos una serie de inhibidores del Factor Xa sustituido
con oxoazaheterociclilo. El documento WO 2002/79753 (Lion
Bioscience AG) describe una serie de derivados de
2-aminobenzoxazol los cuales se reivindican que son
útiles en el tratamiento de afecciones asociadas al receptor de
melanocortina, por ejemplo, en las inflamaciones. El documento WO
2002/43762 y el documento WO 00759510 (Pfizer Prod Inc) describen
ambos una serie de derivados de pirimidina sustituidas con
heterociclilo los cuales se reivindican que son útiles en el
tratamiento de la diabetes. El documento JO
4018-071-A (Sumitomo Seiyaku KK)
describe una serie de derivados de bis-piperidina
los cuales se reivindican que son inhibidores de acetilcolinesterasa
para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
El receptor H3 de histamina se expresa
predominantemente en el sistema nervioso central (SNC), de los
mamíferos, con mínima expresión en tejidos periféricos, excepto
sobre algunos nervios simpáticos (Leurs et al, (1998),
Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183).
La activación de receptores H3 por agonistas selectivos o por
histamina da como resultado la inhibición de la liberación de
neurotransmisores a partir de una serie de diferentes poblaciones
nerviosas, incluidas las neuronas histaminérgicas y colinérgicas
(Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol.
8, 128-137). Además, estudios in vitro
e in vivo han demostrado que los antagonistas de H3 pueden
facilitar la liberación de neurotransmisores en áreas del cerebro
tales como la corteza cerebral y el hipocampo, de importancia para
la cognición (Onodera et al., (1998), en: "The Histamine
H3 receptor", editado por Leurs y Timmerman, pp
255-267, Elsevier Science B.V.). Además, varios
informes en la bibliografía científica han demostrado las
propiedades intensificadoras del conocimiento que tienen los
antagonistas de H3 (por ejemplo, tioperamida, clobenpropit,
ciproxifan y GT-2331) en modelos de roedores,
incluidas la tarea de cinco opciones, el reconocimiento de objetos,
el laberinto elevado en cruz, la adquisición de nuevas tareas y la
evitación pasiva (Giovanni et al., (1999), Behav. Brain
Res. 104, 147-155). Estos datos sugieren
que nuevos antagonistas y/o agonistas inversos de H3, tales como la
serie actual, podrían ser útiles para el tratamiento de los
deterioros cognitivos en enfermedades neurológicas tales como la
enfermedad de Alzheimer y trastornos neurodegenerativos
relacionados.
La presente invención proporciona, en un primer
aspecto, un compuesto de fórmula (I) o su sal farmacéuticamente
aceptable:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo,
aril-X-heteroarilo,
heteroaril-X-heteroarilo; en donde
dichos grupo arilo y hetereoarilo de R' pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el grupo
que consiste en halógeno, hidroxi, ciano, nitro, oxo, haloalquilo
C_{1-6}, polihaloalquilo
C_{1-6}, haloalcoxi C_{1-6},
polihaloalcoxi C_{1-6}, alquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sufoniloxi, alquil
C_{1-6}-sulfonilalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonamidoalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amidoalquilo
C_{1-6}, fenilo, fenilsulfonilo, fenilsufoniloxi,
feniloxi, fenilsulfonamido, fenilcarboxamido, fenoilo, o un grupo
-COR^{15}, -COOR^{15}, NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{1S}COR^{16}, -NR^{t5}SO_{2}R^{16} o
-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en el que R^{15} y R^{16}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
polihaloalquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6} o juntos formen un anillo
heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2,}
OCH_{2} o CH_{2}O;
R^{2} representa alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo C_{5-6} o
-alquil C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6};
en donde dichos grupos cicloalquilo
C_{3-6} de R^{2} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el
grupo que consiste en halógeno, grupos alquilo
C_{1-4} o polihaloalquilo
C_{1-6};
cada grupo R^{3} y R^{4} representa
independientemente alquilo C_{1-4};
m y n representan independientemente a 0, 1 ó
2;
o sus
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
En un aspecto, la invención proporciona
compuestos de fórmula (I) en los que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo,
aril-X-heteroarilo,
heteroaril-X-heteroarilo; en donde
dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden
estar opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó
3) sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se
seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6},
polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, polihaloalcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquil
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, alcanoilo C_{1-6},
alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-6}-sulfonilalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonamidoalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amidoalquilo
C_{1-6}, arilo, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
ariloxi, arilsulfonamido, arilcarboxamido, aroilo, o un grupo
-COR^{15}, -COOR^{15}, NR^{15}R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{16}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o
-SO_{2}NR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6},
haloalquilo C_{1-6}, polihaloalquilo
C_{1-6} o cicloalquilo C_{3-6} o
juntos formen un anillo heterocíclico;
X representa un enlace. O, CO, SO_{2},
OCH_{2} o CH_{2}O;
R^{2} representa alquilo
C_{3-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}
o -alquil C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6};
en donde dichos grupos cicloalquilo
C_{3-6} de R^{2} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que
pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el
grupo que consiste en halógeno, grupos alquilo
C_{1-4} o polihaloalquilo
C_{1-6};
cada grupo R^{3} y R^{4} representan
independientemente alquilo C_{1-4};
m y n representan independientemente a 0, 1 ó
2;
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización en la que R^{1} representa
-heteroarilo, o
-heteroaril-X-heteroarilo, el grupo
heteroarilo unido directamente a la piperidina es distinto a
benzoxazol-2-ilo.
En una realización más, en la que R^{2}
representa alquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6}, R^{1} es distinto a
pirimidin-4-
ilo.
ilo.
En aún otra realización más en la que R^{1}
representa -heteroarilo, R^{2} no representa
-metil-cicloalquilo C_{3-6}.
La expresión "alquilo
C_{1-6}" según se usa en este documento como un
grupo o una parte del grupo se refiere a un grupo hidrocarburo
saturado lineal o ramificado que contiene entre 1 y 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de tales grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo o hexilo, y
similares.
La expresión "alquenilo
C_{2-6}" según se usa en este documento se
refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene
uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene
entre 2 y 6 átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen
etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo o hexenilo, y similares.
La expresión "alcoxi
C_{1-6}" según se usa en este documento se
refiere a un grupo alquilo
-O-C_{1-6} en el que el alquilo
C_{1-6} es según se define en este documento.
Ejemplos de tales grupos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi,
pentoxi o hexoxi, y similares.
La expresión "cicloalquilo
C_{3-8}" según se usa en este documento se
refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico saturado de 3 a 8
átomos de carbono. Ejemplos de tales grupos incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo,
y similares.
La expresión "halógeno" según se usa en
este documento se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o
yodo.
La expresión "haloalquilo
C_{1-6}" según se usa en este documento se
refiere un grupo alquilo C_{1-6} según se define
en la presente, en donde al menos un átomo de hidrógeno está
sustituido por halógeno. Un ejemplo de dicho grupo incluye
fluoroetilo. La expresión "polihaloalquilo
C_{1-6}" según se usa en este documento se
refiere a un grupo alquilo C_{1-6} según se define
en este documento en el que al menos dos átomos de hidrógeno se
sustituyen con halógeno. Ejemplos de dichos grupos incluyen
trifiuorometilo o trifluoroetilo y similares.
La expresión "haloalcoxi
C_{1-6}" según se usa en este documento se
refiere a un grupo alcoxi C_{1-6} según se define
en este documento en el que un átomo de hidrógeno se sustituye con
halógeno. Un ejemplo de dicho grupo incluye fluorometoxi. La
expresión "polihaloalcoxi C_{1-6}" según se
usa en este documento se refiere a un grupo alcoxi
C_{1-6} según se define en este documento en el
que al menos dos átomos de hidrógeno se sustituyen con halógeno.
Los ejemplos de estos grupos incluyen difluorometoxi o
trifluorometoxi y similares.
La expresión "alquilamido
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}" según se usa en este documento abarca
el grupo -alquil
C_{1-6}-CONH-alquilo
C_{1-6}, y el grupo -alquil
C_{1-6}-NHCO-alquilo
C_{1-6}.
La expresión "arilo" según se usa en este
documento se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico
C_{6-12} en el que el anillo es aromático. Los
ejemplos de estos grupos incluyen fenilo y similares.
La expresión "ariloxi" según se usa en este
documento se refiere a un grupo -O-arilo en el que
el arilo es según se define en este documento. Los ejemplos de
estos grupos incluyen fenoxi y similares.
La expresión "heteroarilo" según se usa en
este documento se refiere a un anillo aromático monocíclico de
5-6 miembros, cuyo anillo monocíclico contiene entre
1 y 4 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los ejemplos de dichos anillos aromáticos monocíclicos incluyen
tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo,
imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo,
piridazinilo, pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo y
similares.
En una realización en la que R^{1} representa
-aril-X-heteroarilo o
-heteroaril-X-heteroarilo y el arilo
o heteroarilo unido al átomo de nitrógeno del grupo piperidina es
un anillo de 6 miembros, el enlace a X está en la posición para
respecto a la unión al enlace al átomo de nitrógeno del grupo
piperidina.
En un aspecto, los grupos arilo o heteroarilo de
R^{1} pueden sustituirse opcionalmente por uno o más (por
ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes que pueden ser iguales o
diferentes, y que se seleccionan entre el grupo que consiste en
halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, polihaloalquilo
C_{1-6}, o un grupo -COR^{15}, -COOR^{13} o
-CONR^{15}R^{16}, en donde R^{15} y R^{16} representan
independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6}
(por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo o
terc-butilo) o polihaloalquilo
C_{1-6} (por ejemplo, trifluorometilo).
En una realización en la que R^{1} representa
-arilo o -heteroarilo, en donde los grupos arilo y heteroarilo son
anillos de seis miembros que se sustituyen por un sustituyente, el
sustituyente está en la posición para respecto a la unión a X.
En una realización más particular, R^{1}
representa:
- arilo (por ejemplo, fenilo) sustituido
opcionalmente por un grupo -COR^{15} (por ejemplo, -COMe o
-COCF_{3}) o halógeno (por ejemplo, flúor);
- heteroarilo (por ejemplo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirid-4-ilo,
pirazin-2-ilo,
piridazin-3-ilo o
pirimidin-5-ilo opcionalmente
sustituido por un ciano, alquilo C_{1-6} (por
ejemplo, metilo), polihaloalquilo C_{1-6} (por
ejemplo, -CF_{3}), -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo,
-CON(H)(Me), -CON(H)(Et),
-CON(H)(i-Pr), -COR^{15} (por ejemplo,
-COMe) o un grupo -COOR^{15} (por ejemplo,
-COOt-Bu);
-
aril-X-heteroarilo (por ejemplo
-feniloxadiazolilo) sustituido opcionalmente por un halógeno (por
ejemplo, flúor) o alquilo C_{1-6} (por ejemplo,
metilo); o
-
heteroaril-X-heteroarilo (por
ejemplo, -piridiloxadiazolilo) sustituido opcionalmente por un grupo
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Más en particular, R^{1} representa:
- arilo (por ejemplo, fenilo) sustituido
opcionalmente por un -COR^{15} (por ejemplo, -COMe o
-COCF_{3});
- heteroarilo (por ejemplo,
pirid-2-ilo,
pirid-3-ilo,
pirazin-2-ilo,
piridazin-3-ilo o
pirimidin-5-ilo) sustituido
opcionalmente por un grupo ciano, polihaloalquilo
C_{1-6} (por ejemplo, CF_{3}),
-CONR^{15}R^{16} (por ejemplo, -CON(H)(Me),
-CON(H)(Et), -CON(H)(i-Pr),
-COR^{15} (por ejemplo, -COMe) o -COOR^{15} (por ejemplo,
-COOH, -COOMe o -COOt-Bu);
-
aril-X-heteroarilo (por ejemplo,
-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo),
en el que el grupo arilo es sustituido opcionalmente por un
halógeno (por ejemplo, flúor), y en el que el grupo heteroarilo es
sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-6} (por
ejemplo, metilo); o
-
heteroaril-X-heteroarilo (por
ejemplo,
-pirid-3-il-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)
opcionalmente sustituido sobre el grupo heteroarilo terminal por un
grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más en particular, R^{1} representa
- heteroarilo (por ejemplo,
pirid-3-ilo o
pirazin-2-ilo) sustituido
opcionalmente por un grupo ciano, -CONR^{15}R^{16} (por
ejemplo, -CON(H)(Me), -CON(H)(Et) o
-CON(H)(i-Pr)) o -COR^{15} (por ejemplo,
-COMe); o
-
aril-X-heteroarilo (por ejemplo,
-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)
opcionalmente sustituido sobre el grupo arilo por un halógeno (por
ejemplo, flúor), y opcionalmente sustituido sobre el grupo
heteroarilo por un grupo alquilo C_{1-6} (por
ejemplo, metilo)); o
-
heteroaril-X-heteroarilo (por
ejemplo,
-pirid-3-il-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)
opcionalmente sustituido sobre el grupo heteroarilo terminal por un
grupo alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Más en particular, R^{1} representa
- pirazin-2-ilo
o pirid-3-ilo sustituido
opcionalmente por un grupo -CONR^{15}R^{16} (por ejemplo,
-CON(H)(Me), -CON(H)(Et) o
-CON(H)(i-Pr)) o -COR^{15} (por ejemplo,
-COMe);
-
pirid-3-il-1,2,4-oxadiazol-5-ilo
opcionalmente sustituido sobre el grupo oxadiazolilo por un grupo
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo); o
-
fenil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo
opcionalmente sustituido sobre el grupo fenilo por un halógeno (por
ejemplo, flúor) y opcionalmente sustituido sobre el grupo
oxadiazolilo por un grupo alquilo C_{1-6} (por
ejemplo, metilo).
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, X representa un enlace.
En una realización más, R^{2} representa
alquilo C_{1-6} (por ejemplo, metilo, etilo o
isopropilo), cicloalquilo C_{3-6} (por ejemplo,
ciclobutilo), alquil
C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6} (por ejemplo, ciclopropilmetilo).
En una realización más particular, R^{2}
representa isopropilo o ciclobutilo, particularmente
ciclobutilo.
En una realización, m y n representan ambos
0.
En un aspecto, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en donde:
R^{1} representa arilo, heteroarilo,
-aril-X-heteroarilo, o
-heteroaril-X-heteroarilo; en donde
dichos grupos arilo, heteroarilo y heterociclilo de R^{1} pueden
sustituirse opcionalmente por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3)
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se
seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6}, polihaloalquilo
C_{1-6}, o un grupo -COR^{15}, -COOR^{15} o
-CONR^{15} R^{16};
X representa un enlace;
R^{2} representa alquilo
C_{1-8}, cicloalquilo C_{3-6} o
-alquil C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6};
m y n representan 0;
o sus
solvatos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de acuerdo con la invención
incluyen los Ejemplos E1-E36 como se muestra a
continuación, o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable.
Más en particular, los compuestos según la
invención incluyen:
5-{4-[{1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-N-(1-metiletil)-2-pirazincarboxamida
(E6);
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-N-etilpirazincarboxamida
(E9);
5-(4-{[1-{1-Metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-(3-metil-1,2,4-
oxadiazol-5-il)piridina
(E15);
1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-{[1-metiletil)-4-piperidinil]-metil}piperidina
(E16);
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(E17);
1-[5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridinil)etanona
(E23); y
1-(5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-piridinil)etanona
(E24);
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Como lo más particular, los compuestos según la
invención incluyen:
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-N-(1-metiletil)-2-pirazincarboxamida
(E6); y
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(E15);
y sus sales y solvatos
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede formar una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable por reacción de un compuesto de fórmula
(I) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado (tal como ácido
bromhídrico, clorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, succínico,
maleico, fórmico, acético, propiónico, fumárico, cítrico, tartárico,
láctico, benzoico, salicílico, glutámico, aspártico,
p-toluenosulfónico, bencenosulfónico,
metanosulfónico, etanosulfónico, naftalenosulfónico, tal como
2-naftalenosulfónico, o hexanoico), opcionalmente en
un disolvente adecuado tal como un disolvente orgánico, para
producir la sal que habitualmente se aísla, por ejemplo, por
cristalización y filtración. Una sal de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede
comprender o ser, por ejemplo, una sal hidrobromuro, hidrocloruro,
sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato, formiato, acetato,
propionato, fumarato, citrato, tartrato, lactato, benzoato,
salicilato, glutamato, aspartato,
p-toluenosulfonato, bencenosulfonato,
metanosulfonato, etanos sulfonato, naftalenosulfonato (por ejemplo,
2- naftalenosulfonato) o hexanoato.
La invención incluye dentro de su alcance todas
los posibles formas estequiométricas y no estequiométricas de las
sales de los compuestos de fórmula (I), incluidos los hidratos y
solvatos.
Ciertos compuestos de fórmula (I) son capaces de
existir en formas estereoisoméricas. Se entenderá que la invención
abarca todos los isómeros geométricos y ópticos de estos compuestos
y sus mezclas, incluidos los racematos. Los tautómeros también
forman un aspecto de la invención.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, proceso que
comprende:
- (a)
- hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
en la que R^{2}, R^{3},
R^{4}, m y n se definen como antes, con un compuesto de fórmula
R^{1}-L1 en donde R^{1} es como se define antes
y L^{1} representa un grupo saliente adecuado, tal como un átomo
de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo o yodo);
o
- (b)
- desproteger un compuesto de fórmula (I) o convertir grupos que están protegidos; y opcionalmente después de esto
- (c)
- una interconversión de un compuesto de fórmula (I) en otro.
\vskip1.000000\baselineskip
El proceso (a) típicamente comprende el uso de
una base adecuada, tal como carbonato de potasio en un disolvente
adecuado tal como dimetilsulfóxido,
1-metil-2-pirrolidinona,
N,N-dimetilformamida o acetonitrilo a elevada
temperatura. O bien, el proceso (a) puede llevarse a cabo con un
sistema catalítico adecuado en presencia de una base adecuada tal
como t-butóxido de sodio, carbonato de cesio o
fosfato de potasio en un disolvente tal como oxileno, dioxano o
tolueno, bajo una atmósfera inerte, opcionalmente a una elevada
temperatura. Los sistemas catalíticos adecuados incluyen
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo,
bis(dibencilidenacetona)paladio y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo,
tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) y
xantfos,
acetato(2'-di-t-butilfosfino-1,1-bifenil-2-il)paladio
(II), paladio(II), acetato y BINAP, o acetato de paladio
(II) y
2,8,9-triisobutil-2,5,8,9-tetraaza-1-fosfabiciclo[3.3.3]undecano.
En el proceso (b), pueden encontrarse ejemplos
de grupos protectores y medios para su retirada en T. W. Greene
'Protective groups in Organic Synthesis' (J. Wiley and Sons, 1991).
Los grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (por
ejemplo, tosilo), acilo (por ejemplo, acetilo,
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo
o t-butoxicarbonilo) y arilalquilo (por ejemplo,
bencilo), que pueden retirarse mediante hidrólisis (por ejemplo,
usando un ácido, tal como ácido clorhídrico) o de forma reductora
(por ejemplo, la hidrogenolisis de un grupo bencilo o la
eliminación reductora de un grupo
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido
acético), según sea apropiado. Otros grupos protectores de amino
adecuados incluyen el trifluoroacetilo (-COCF_{3}), que se puede
eliminar por hidrólisis catalizada por una base, o un grupo bencilo
unido a una resina en fase sólida, tal como un grupo
2,6-dimetoxibencilo unido a una resina de Merrifield
(enlazador de Ellman), que se puede eliminar por hidrólisis
catalizada por un ácido, por ejemplo con ácido trifluoroacético.
El proceso (c) puede realizarse usando
procedimientos de interconversión convencionales tales como
epimerización, oxidación, reducción, alquilación, sustitución
aromática nucleofílica o electrofílica, formación de enlace por
hidrólisis de éster o amida. Los ejemplos de reacciones de
acoplamiento mediadas por metales de transición útiles como
procedimientos de interconversión incluyen las siguientes:
reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio entre
electrófilos orgánicos, como haluros de arilo, y reactivos
organometálicos, por ejemplo ácidos borónicos (reacciones de
acoplamiento cruzado de Suzuki); Las reacciones de aminación y
amidación catalizadas por paladio entre electrófilos orgánicos,
tales como haluros de arilo, y nucleófilos, tales como aminas y
amidas; reacciones de amidación catalizadas por cobre entre
electrófilos orgánicos (tales como haluros de arilo) y nucleófilos
tales como amidas; y reacciones de acoplamiento mediadas por cobre
entre fenoles y ácidos borónicos.
Los compuestos de fórmula (lI) pueden prepararse
de acuerdo con el siguiente procedimiento:
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}
m y n se definen como antes, L^{2} representa un grupo saliente
adecuado tal como un átomo de halógeno (por ejemplo, bromo), y
P^{1} representa un grupo protector adecuado tal como
t-butoxicarbonilo.
La Etapa (i) comprende el uso de un borano tal
como 9-borabiciclo[3.3.1]nonano en un
disolvente tal como tetrahidrofurano, seguido de tratamiento con un
catalizador de paladio adecuado tal como
[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II),
acomplejado con diclorometano (1:1), en presencia de una base tal
como carbonato de potasio en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida, a elevada temperatura.
La Etapa (ii) se lleva a cabo bajo condiciones
reductoras usando gas hidrógeno con un catalizador de platino en un
disolvente tal como etanol a una temperatura adecuada tal como
temperatura ambiente.
La Etapa (iii) se puede realizar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula
R^{2}-L^{3} en el que R^{2} es como se define
antes y L^{3} representa un grupo saliente adecuado tal como un
átomo de halógeno o un sulfonato. Cuando L^{3} representa un
halógeno (por ejemplo, yodo) o un sulfonato (por ejemplo,
metilsulfonato), la Etapa (iii) comprende típicamente el uso de una
base adecuada tal como carbonato de potasio en un disolvente tal
como acetonitrilo opcionalmente a elevada temperatura.
La Etapa (iii) también puede realizarse haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula
R^{2} C=O capaz de convertir un grupo NH en un grupo NR^{2}. La
etapa (iii) típicamente ocurre bajo condiciones reductoras por
ejemplo usando triacetoxiborohidruro de sodio y una base adecuada
tal como trietilamina, en un disolvente tal como DCM.
La Etapa (iv) es una reacción de desprotección
donde las condiciones dependen de la naturaleza del grupo P^{1}.
El proceso (b) describe procesos para eliminar grupos protectores.
La eliminación de un grupo P^{1}
terc-butoxicarbonilo puede realizarse bajo
condiciones ácidas, por ejemplo, usando HCl 4 N en un disolvente
adecuado tal como dioxano.
Los compuestos de fórmula (III), (IV),
R^{1}-L^{1}, R^{2}-L^{3} y
R^{2,}C=O o bien se conocen de la bibliografía o pueden
prepararse por métodos análogos.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
farmacéuticamente aceptables tienen afinidad y son antagonistas y/o
agonistas inversos del receptor H3 de histamina y se cree que son de
uso potencial en el tratamiento de enfermedades neurológicas
incluyendo enfermedad de Alzheimer, demencia (incluyendo demencia de
cuerpos de Lewy y demencia vascular), disfunción de la memoria
relacionada con la edad, deterioro cognitivo moderado, déficit
cognitivo, epilepsia, dolor de origen neuropático incluyendo
neuralgias, neuritis y dolor de espalda, y dolor inflamatorio
incluyendo osteoartritis, artritis reumatoide, dolor inflamatorio
agudo y dolor de espalda, migrañas, enfermedad de Parkinson,
esclerosis múltiple, apoplejía y trastornos del sueño (incluyendo
narcolepsia y déficits de sueño asociados con enfermedad de
Parkinson); trastornos psiquiátricos, incluyendo esquizofrenia (en
particular déficit cognitivo de la esquizofrenia), trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, depresión, ansiedad y
adicción; y otras enfermedades, que incluyen la obesidad y
trastornos gastrointestinales.
También se apreciará que se espera que los
compuestos de fórmula (I) sean selectivos para el receptor H3 de
histamina frente a otros subtipos de receptores de histamina, como
el receptor H1 de histamina. En general, los compuestos de la
invención pueden ser al menos 10 veces selectivos para H3 frente a
H1, como al menos 100 veces selectivos.
Por tanto, la invención también proporciona un
compuesto de fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable,
para su uso como sustancia terapéutica en el tratamiento o la
profilaxis de los trastornos anteriores, en particular los
deterioros cognitivos en enfermedades tales como la enfermedad de
Alzheimer y trastornos neurodegenerativos relacionados.
Además, la invención proporciona un método de
tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores en mamíferos,
incluidos los seres humanos, que comprende administrar al paciente
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)
o su sal farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para su uso
en el tratamiento de los trastornos anteriores.
Cuando se usan en terapia, los compuestos de la
fórmula (I) suelen formularse en una composición farmacéutica
convencional. Estas composiciones se pueden preparar utilizando
procedimientos convencionales.
Por tanto, la presente invención proporciona
además una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento
de los trastornos anteriores, que comprende el compuesto de fórmula
(I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I),
o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden utilizar
en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo
medicamentos considerados útiles en el tratamiento sintomático o
modificador de enfermedad en el caso de la enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos adecuados de otros agentes terapéuticos pueden ser
agentes que se sabe que modifican la transmisión colinérgica, tales
como antagonistas de 5-HT_{6}, agonistas
muscarínicos M1, agonistas muscarínicos M2 o inhibidores de
acetilcolinesterasa. Cuando los compuestos se usan en combinación
con otros agentes terapéuticos, los compuestos se pueden administrar
secuencial o simultáneamente por cualquier vía conveniente.
De esta manera, la invención proporciona, en un
aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de
fórmula (I) o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo
junto con un agente o agentes terapéuticos adicionales.
Las combinaciones mencionadas anteriormente se
pueden presentar convenientemente para uso en la forma de una
formulación farmacéutica, y de esta manera las formulaciones
farmacéuticas que comprenden una combinación como se ha definido
anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente
aceptable constituyen otro aspecto de la invención. Los componentes
individuales de tales combinaciones se pueden administrar secuencial
o simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o
combinadas.
Cuando un compuesto de fórmula (I) o uno de sus
derivados farmacéuticamente aceptables se usa en combinación con un
segundo agente terapéutico activo contra el mismo estado patológico,
la dosis de cada compuesto puede diferir de la que se administra
cuando el compuesto se usa solo. Los expertos en la técnica
apreciarán fácilmente las dosis apropiadas.
Una composición farmacéutica de la invención,
que se puede preparar por mezcla, adecuadamente a temperatura
ambiente y a presión atmosférica, se adapta normalmente para
administración oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar
en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales,
polvos, gránulos, comprimidos para chupar, polvos reconstituibles,
soluciones o suspensiones inyectables o para infusión o
supositorios. Generalmente se prefieren las composiciones
administrables por vía oral.
Los comprimidos y cápsulas para administración
oral pueden estar en una forma de dosificación individual, y pueden
contener excipientes convencionales, tales como agentes
aglutinantes, materiales de carga, lubricantes para la formación de
comprimidos, disgregantes y agentes humectantes aceptables. Los
comprimidos se pueden recubrir de acuerdo con métodos bien
conocidos en la práctica farmacéutica clásica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar,
por ejemplo, en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones,
jarabes o elixires acuosos u oleosos, o pueden estar en forma de un
producto seco que se reconstituirá con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión,
agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites comestibles), conservantes y, si se desea, saporíferos o
colorantes convencionales.
Para administración parenteral se preparan
formas de dosificación unitaria fluidas utilizando un compuesto de
la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y un
vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y la
concentración usados, puede estar suspendido o disuelto en el
vehículo. En la preparación de soluciones, el compuesto se puede
disolver para inyección y esterilizar por filtración antes de
cargarlo en un vial o ampolla adecuado y sellarlo. De manera
ventajosa, se disuelven en el vehículo coadyuvantes tales como
anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes. Para
mejorar la estabilidad, se puede congelar la composición después de
introducida en el vial, y se puede eliminar el agua bajo vacío. Las
suspensiones parenterales se preparan esencialmente de la misma
manera, con la excepción de que el compuesto se suspende en el
vehículo en lugar de disolverse, y la esterilización no puede
efectuarse por filtración. El compuesto se puede esterilizar por
exposición a óxido de etileno antes de ser suspendido en un vehículo
estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente
humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme
del compuesto.
La composición puede contener de 0,1% a 99% en
peso, preferiblemente de 10 a 60% en peso, del material activo,
dependiendo del método de administración. La dosis del compuesto
usada en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente
variará de manera usual con la gravedad de los trastornos, el peso
del paciente, y otros factores similares. Sin embargo, como norma
general, las dosis unitarias adecuadas pueden ser de 0,05 a 1000
mg, más adecuadamente de 0,1 a 200 mg e incluso más adecuadamente de
1,0 a 200 mg, y dichas dosis unitarias pueden administrarse más de
una vez al día, por ejemplo dos o tres veces al día. Dicha terapia
puede prolongarse durante varias semanas o varios meses.
Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran
la preparación de compuestos de la invención. Un reactor microondas
Emrys^{TM} de Optimizer se empleó para las reacciones llevadas a
cabo con calentamiento por microondas. Cuando se aplique, se usaron
columnas Mega BE (10 g) SCX de Varian o columnas Flash
SCX-2 (20 g) de Isolute para la preparación de las
reacciones. Las mezclas a granel se aplicaron a la columna, se
desecharon lavando los materiales no polares con metanol, y las
aminas deseadas se eluyeron con amoniaco en metanol.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
1
Se añadió
9-borabiciclo[3.3.1]nonano (101,5 ml
de una solución 0,5 M en tetrahidrofurano) a una muestra
desgasificada de
N-(terc-butoxicarbonil)-4-metilen-piperidina
(puede prepararse como se describe en A. Palani et al., J.
Med. Chem., 2002, 45: 3145) (10 g) y la solución
resultante se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla de reacción se añadió después a una
mezcla de 4-bromopiridina (7,23 g), complejo
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(ll),
con diclorometano (1:1) (1,14 g), K_{2}CO_{3} (8,42 g),
N,N-dimetilformamida (100 ml) y agua (10 ml) y la
mezcla resultante se calentó a 60ºC durante 3 h. Después de enfriar
a temperatura ambiente, otra carga de
[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II),
complejo con diclorometano (1:1) (1,14 g) se añadió a la reacción y
se calentó a 60ºC toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se vertió en agua, el pH se ajustó a 11 por la adición de
hidróxido de sodio acuoso al 10% y se extrajo en acetato de etilo.
Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron para dar la piridina sin purificar como un aceite
viscoso marrón. La cromatografía [gel de sílice, eluyendo con
acetato de etilo en hexanos, 0-100%] dio el
compuesto del título (D1) como un aceite amarillo pálido (7,5
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
2
Se disolvió
4-(4-piridinilmetil)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 1) (11,4 g) en etanol (200 ml) y ácido
acético (2,36 ml). Se añadió óxido de platino (2 g) bajo un manto
de argón y la reacción se agitó bajo hidrógeno a 50 psi durante 18
h. Después de separar por filtración cuidadosamente el catalizador
de platino, el disolvente se evaporó y el residuo se redisolvió en
acetato de etilo (50 ml) y se lavó con una solución de
hidrógenocarbonato de sodio saturada (50 ml). La fase acuosa se
extrajo en acetato de etilo (2 x 50 ml) y las capas orgánicas
combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar
el compuesto del título (D2) como un sólido blanco (9,4 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
3
Se combinaron
4-(4-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 2) (3 g), yoduro de isopropilo (3,2 ml) y
K_{2}CO_{3} (2,94 g) en acetonitrilo (70 ml) y la mezcla de
reacción se calentó a 50ºC toda la noche. La reacción se dejó
enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se evaporó. El residuo
se disolvió en dietileter (50 ml) y se lavó sucesivamente con agua
(50 ml), solución de tiosulfato de sodio saturada (50 ml), salmuera
saturada (50 ml) y se secó (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se
evaporó para dar el compuesto del título (D3) como un aceite
amarillo pálido (3,1 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
4
Se agitó
4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil)metil}-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 3) (3,1 g) en una solución de
HCl-Dioxano (100 ml, 4 M) durante 2,5 h. El
disolvente se evaporó y el sólido amarillo resultante se disolvió en
carbonato de potasio saturado (25 ml). La solución se extrajo en
diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del
título (D4) como un aceite amarillo pálido (1,8 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
5
Se agitaron
4-(4-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 2) (4,8 g), ciclobutanona (3,81 ml) y
trietilamina (4,7 ml) en DCM (200 ml) a temperatura ambiente.
Después de 10 min se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (7,2 g) y
la reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La
mezcla de reacción se evaporó y se redisolvió en diclorometano (50
ml). Después de lavar con una solución de carbonato de potasio
saturado (2 x 50 ml), una solución de hidrógenocarbonato de sodio
saturada (2 x 50 ml) y salmuera saturada (50 ml) la fase orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título
(D5) como un sólido incoloro (5,72 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
6
Se agitó
4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 5) (5,7 g) en una solución de
HCl-Dioxano (100 ml, 4 M) durante 1 h. El
disolvente se evaporó y el sólido amarillo resultante se disolvió en
carbonato de potasio saturado (25 ml). La solución se extrajo en
diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del
título (D6) como un aceite amarillo pálido que se solidificó en
reposo (3,04 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
7
Se combinaron
4-(4-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 2) (2 g), yoduro de etilo (0,57 ml) y
K_{2}CO_{3} (1,96 g) en acetonitrilo (70 ml) y la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se
filtró para eliminar los sólidos y el disolvente se evaporó para
dar el compuesto del título (D7) como un sólido amarillo (2,5
g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
8
Se agitó
4-[(1-etil-4-piperidinil)metil]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 7) (2,5 g) en una solución de
HCl-Dioxano (70 ml, 4 M) durante 2 h. El disolvente
se evaporó y la sal de hidrocloruro resultante se disolvió en
carbonato de potasio saturado (25 ml). La solución se extrajo en
DCM (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron
(MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del título (D8)
(1,48 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
9
Se agitaron
4-(4-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 2) (2,0 g),
ciclopropil-carboxaldehído (1,6 ml) y trietilamina
(1,99 ml) en diclorometano (70 ml) a temperatura ambiente. Después
de 10 min se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (3,1 g) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla
de reacción se lavó con una solución de carbonato de potasio
saturada (2 x 50 ml), una solución de hidrógenocarbonato de sodio
saturada (2 x 50 ml) y salmuera saturada (50 ml). La fase orgánica
se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para dar el compuesto del título
(D9) (2,0 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
10
Se agitó
4-{[1-(ciclopropilmetil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 9) (2,0 g) en una solución de
HCl-Dioxano (700 ml, 4 M) durante 2 h. El
disolvente se evaporó y el sólido amarillo resultante se disolvió en
carbonato de potasio saturado (25 ml). La solución se extrajo en
diclorometano (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se
secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron para dar el compuesto del
título (D10) (1,0 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
11
Se añadió en porciones
5-bromo-2-cianopiridina
(95,0 g, 0,519 mol) con agitación durante 2 min a ácido clorhídrico
concentrado (650 ml) a ta. La solución se agitó a ta durante 25 min
y luego se calentó a 110ºC durante 4,5 h bajo una atmósfera de
argón. La solución entonces se dejó enfriar a ta aprox. 4 h y los
cristales blancos resultantes se filtraron y se lavaron con agua
desionizada (4 x 200 ml). El sólido se suspendió después en tolueno
(500 ml) y la mezcla se evaporó hasta secarse. Esto se repitió con
más tolueno (500 ml) y el polvo blanco resultante se secó bajo
vacío a 50ºC durante 18 h para dar el compuesto del título (D11)
(74,4 g). MS electronebulización (-ve ion) 200 y 202
(M-H^{-}). ^{1}H RMN \delta
(DMSO-d6): 13,40 (1H, s ancho), 8,82 (1H, d, J =
2,5 Hz), 8,25 (1H, dd, J = 8, 2,5 Hz), 7,98 (1H, d, J = 8 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
12
Una suspensión de ácido
5-bromo-2-piridincarboxílico
(puede prepararse como se describe en la Descripción 11) (68,0 g)
en terc-butanol (680 ml) y piridina (190 ml) se
agitó fuertemente a ta durante 0,5 h bajo argón. Se añadió después
en porciones cloruro de 4-toluenosulfonilo (153,7 g)
durante 10 min para dar una mezcla blanca espesa que se disolvió
gradualmente durante 2 h para dar una solución marrón oscura.
Después de 4,5 h a ta, la mezcla de reacción se vertió lentamente
con agitación en una solución de hidrogenocarbonato de sodio
saturada acuosa (136 g) en agua (1 l). La agitación se continuó
durante 18 h a ta. El producto se extrajo después en dietil-éter (2
x 1 l) y los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se
filtraron y se concentraron para dar un sólido. Esto se trató con
tolueno (1 l) y la mezcla se evaporó hasta que se secó. Esto se
repitió dos veces más con tolueno (2 x 1 l) para dar un sólido rosa
que se secó in vacuo toda la noche para dar 80,0 g de
producto. La recristalización de acetona/agua dio el compuesto del
título puro (D12) (66,8 g). MS electronebulización (+ve ion) 281
(MNa^{+}). ^{1}H RMN \delta CDCl_{3}: 8,79 (1H, s), 7,90
(2H, s), 1,64 (9H, s).
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Descripción
13
Se calentó bromobenzamida (51,48 g) en
N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (165 ml) a 120ºC
durante 2 h. La solución se dejó enfriar toda la noche y el
producto se cristalizó como agujas amarillo pálido, que se
recogieron por filtración, se lavaron sobre el filtro con
dietil-éter y se secó toda la noche a 40ºC in vacuo para dar
el compuesto del título (D13) (57,84 g). ^{1}H RMN \delta
[DMS0-d6]: 2,26 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,14 (3H,
s), 7,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,94 (2H, d, J = 8,6 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
14
Método
A
Se trató
4-bromo-N-[(1-(dimetilamino)etiliden]benzamida
(puede prepararse como se describe en la Descripción 13) (57,8 g)
con una solución de hidrocloruro de hidroxilamina (19,6 g) en una
solución de NaOH 1 M de (350 ml). Se añadieron dioxano (350 ml) y
ácido acético glacial (450 ml) y la solución resultante se agitó a
25ºC durante 30 min y luego a 90ºC durante 3 h. Después de enfriar
toda la noche, el producto cristalino (agujas incoloras) se
recuperó por filtración, se lavó con ácido acético acuoso diluido y
agua y se secó a 50ºC in vacuo para dar el compuesto del
título (D14). La concentración del filtrado proporcionó un segundo
germinado del producto, espectroscópicamente idéntico al primero,
que se recuperó y se secó como antes (46,1 g total). ^{1}H RMN
\delta CDCl_{3}; 2,48 (3H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,98
(2H, d, J = 8,4 Hz); (MH)^{+} = 239, 241.
Método
B
Se calentaron 4-bromobenzamida
(5,3 g) y N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (35 ml)
juntas a 125ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar a ta y el
líquido se evaporó para dar un sólido amarillo pálido. Se añadió
hidrocloruro de hidroxilamina (2,2 g) en una solución de NaOH 1 N de
(36 ml), seguido de dioxano (36 ml) luego AcOH (48 ml). La mezcla
de reacción se agitó a ta durante 30 min, luego se calentó a 90ºC
durante 3 h. La reacción se dejó enfriar a ta y se añadió una
solución de K_{2}CO_{3} saturada acuosa (100 ml) seguido de DCM
(200 ml) antes de filtrar. La fase orgánica se separó de la mezcla,
luego se añadió salmuera saturada (100 ml) y la fase acuosa se
extrajo en EtOAc (200 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar un sólido marrón. El
producto sin purificar se purificó por cromatografía de columna
(gel de sílice, gradiente gradual 10-50% EtOAc en
hexanos) para dar el compuesto del título (D14) como un sólido
blanco (2,9 g). LCMS electronebulización (+ve) 239, 241 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
15
Se calentó a reflujo ácido
bromo-3-fluorobenzoico (10,09 g) en
cloruro de tionilo (100 ml) durante 4 h y luego se dejó enfriar. La
mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se
re-evaporó con diclorometano (2x) para dar el
cloruro de ácido como un aceite marrón claro. Esto se añadió gota a
gota a amoniaco acuoso concentrado enfriado con hielo y fuertemente
agitado (100 ml) y el producto precipitado se recuperó por
filtración, se lavó sobre el filtro con agua y se secó a 40ºC in
vacuo para dar
4-bromo-3-fluorobenzamida
como un sólido blanco (9,13 g). Este material y
N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (27 ml) se
calentaron juntos a 120ºC (Na_{2}SO_{4}) durante 2 h. La
reacción se dejó enfriar a ta y el líquido se evaporó in
vacuo para dar una goma marrón que se dividió entre una
solución saturada y acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y acetato
de etilo. El extracto orgánico se lavó con agua y salmuera, se secó
y se evaporó para dar el intermedio de acilamidina como una goma
que se solidificó in vacuo toda la noche (12,3 g). Este
intermedio se trató con una solución de hidrocloruro de
hidroxilamina (4,16 g) en hidróxido de sodio acuoso 1 M (74,2 ml),
dioxano (75 mi) y ácido acético glacial (95 ml). La mezcla de
reacción se agitó primero a ta durante 30 min luego se calentó a
90ºC durante 3 h. Bajo enfriamiento, se retiró un primer
crecimiento de cristales por filtración y se secó in vacuo a
50ºC para dar el compuesto del título (D15) (5,5 g). El filtrado
produjo un segundo crecimiento de cristales (2,1 g). LCMS
electronebulización (+ve) 257 y 259 (MH^{+}).
\newpage
Descripción
16
Se calentó a reflujo ácido
4-bromo-2-fluorobenzoico
(5,27 g) en cloruro de tionilo (50 ml) durante 4 h y luego se dejó
enfriar. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se
re-evaporó con diclorometano (2x) para dar el
cloruro de ácido como un aceite marrón espeso. Esto se añadió gota a
gota a amoniaco acuoso concentrado enfriado en hielo fuertemente
agitado (50 ml) y cuando la adición se acabó la mezcla se agitó
durante 5 min y luego se extrajo con acetato de etilo (3x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron para dar
4-bromo-2-fluorobenzamida
como un sólido blanco (4,72 g). Este material y
N,N-dimetilacetamida dimetilacetal (17 ml) se
calentaron juntos a 120ºC durante 2 h. La reacción se dejó enfriar
a ta y el líquido se evaporó in vacuo para dar una goma
marrón que se dividió entre una solución saturada y acuosa de
hidrogenocarbonato de sodio y acetato de etilo. El extracto orgánico
se lavó con agua y salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporó en una goma. Esto se purificó por cromatografía (gel de
sílice, eluyente hexano/acetato de etilo) para dar el intermedio de
acilamidina como una goma que solidificó in vacuo (4,15 g).
Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,32 g) en una solución de
hidróxido de sodio 1 N (23,5 ml), seguido de dioxano (23,5 ml)
luego ácido acético (30 ml). La mezcla de reacción se agitó a ta
durante 30 min, luego se calentó a 90ºC durante 3 h. La reacción se
dejó enfriar a ta y se vertió en agua. El pH se ajustó a 9 por
adición de NaHCO_{3} sólido y el producto precipitado se recuperó
por filtración, se lavó sobre el filtro con agua y se secó a 40ºC
in vacuo para dar el compuesto del título (D16) como un
sólido grisaceo-marrón (2,82 g). LCMS
electronebulización (+ve) 257 y 259 (MH^{+}).
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Descripción
17
Una suspensión de ácido
5-bromo-2-piridincarboxílico
(puede prepararse como se describe en la Descripción 11) (4,5 g) y
carbonildiimidazol (3,97 g) en tetrahidrofurano se calentó a reflujo
durante 1,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente, seguido de evaporación del tetrahidrofurano y
sustituyéndolo con tolueno (40 ml) como disolvente. Se añadió
acetamidoxima (4,95 g) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC
durante 18 h. La mezcla se dejó enfriar y se diluyó con acetato de
etilo (60 ml) antes de lavar secuencialmente con agua (2 x 50 ml),
hidróxido de sodio 2 N (2 x 50 ml), agua (2 x 50 ml) y salmuera
saturada (2 x 50 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4})
y se evaporó para dar el oxadiazol sin purificar, que se
recristalizó a partir de etanol/metanol caliente para producir el
compuesto del título (D17) como cristales incoloros (3,4 g). LCMS
electronebulización (+ve) 240 y 242 (MH+).
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Descripción
18
Se combinaron
4-(4-piperidinilmetil)-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 2) (1,5 g) y LiAIH_{4} (26,6 ml de una
solución 1 M en tetrahidrofurano) en tetrahidrofurano (10 ml) y la
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min
antes de enfriar a 0ºC en un baño de hielo/agua. Después se añadió
gota a gota formiato de etilo (5 ml). La reacción se inactivó
entonces con una solución de hidróxido de sodio 3 N. El precipitado
sólido formado se filtró y se lavó con más tetrahidrofurano. Las
capas orgánicas combinadas e secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporaron para dar el compuesto del título (D18) (1,1 g).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción
19
Se agitó
4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 3) (3,1 g) en una solución de
HCl-dioxano (50 ml, 4 M) durante 2 h. El disolvente
se evaporó y el producto se disolvió en carbonato de potasio
saturado (25 ml). La solución se extrajo en diclorometano (3 x 50
ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}) y
se evaporaron para dar el compuesto del título (D19) (0,658 g).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6) (0,59 g),
5-cloro-2-pirazincarboxilato
de metilo (0,43 g) y carbonato de potasio (0,69 g) en acetonitrilo
(5 ml) y se calentó a 120ºC durante 10 min en el reactor de
microondas, seguido de 15 min más. La mezcla sin purificar se pasó
a través de una columna SCX (10 g, eluyendo con metanol [80 ml]
después NH_{3} 2 N en metanol [80 ml]). Las fracciones básicas se
evaporaron para dar el compuesto del título (E1) como un sólido
amarillo (0,665 g). MS electronebulización (+ion) 373
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) (0,50 g),
5-cloro-2-pirazincarboxilato
de metilo (0,575 g) y carbonato de potasio (0,615 g) en acetonitrilo
(5 ml) y se calentó a 120ºC durante 5 min en el reactor de
microondas. La mezcla sin purificar se pasó a través de una columna
SCX (10 g, eluyendo con metanol [80 ml] después NH_{3} 2 N en
metanol [80 ml]). Las fracciones básicas se evaporaron para dar el
compuesto del título (E2) como un sólido amarillo cristalino (0,825
g). MS electronebulización (+ion) 361 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6) (0,50 g),
5-bromo-2-piridincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 12) (0,66 g), BINAP (0,15 g) y
Cs_{2}CO_{3} (1,6 g) a tolueno (20 ml) bajo argón y la mezcla de
reacción se desgasificó por congelación secuencial en hielo seco
seguido de calentamiento a temperatura ambiente bajo vacío (3x).
Después de una agitación durante 5 min se añadió
Pd(OAc)_{2} (0,05 g) y la mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante 20 h. La mezcla de reacción se filtró y se
evaporó, después de lo cual la cromatografía (gel de sílice,
eluyendo con metanol/diclorometano, 0-20%) produjo
el compuesto del título (E3) como un sólido (0,23 g). MS
electronebulización (+ion) 414 (MH^{+}).
Se añadieron
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) (0,25 g),
5-bromo-2-piridincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en la Descripción 12) (0,29 g), BINAP (0,06 g) y
Cs_{2}CO_{3} (1,82 g) a tolueno (50 ml) bajo argón y la mezcla
de reacción se desgasificó por congelación secuencial en hielo seco
seguido de calentamiento a temperatura ambiente bajo vacío (3x).
Después de una agitación durante 5 min se añadió
Pd(OAc)_{2} (0,05 g), se desgasificó de nuevo, y la
mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de
reacción se filtró y se evaporó, después de lo cual la
cromatografía (gel de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano,
0-20%) produjo el compuesto del título (E4) como un
sólido amarillo (0,25 g). MS electronebulización (+ion) 424
(MNa^{+}).
Se disolvió
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-pirazincarboxilato
de metilo (puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1)
(0,665 g) en HCl conc. y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La
mezcla de reacción se evaporó, después se re-evaporó
a partir de tolueno (3 x 10 ml) para producir la sal del
hidrocloruro del ácido sin purificar (E5) como un sólido amarillo
(0,705 g). MS electronebulización (+ion) 359 (MH^{+}).
Etapa
1
Se disolvió hidrocloruro del ácido
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil-1-piperidinil}-2-pirazincarboxílico
(puede prepararse como se describe en el Ejemplo 5) (0,7 g) en
diclorometano (50 ml) con cloruro de oxalilo (0,64 ml) y
dimetilformamida (0,001 ml). Después de 1 h la mezcla de reacción se
evaporó y la espuma amarilla resultante se
re-evaporó a partir de diclorometano (3 x 20 ml)
para dar el cloruro de ácido sin purificar, que se usó en la
siguiente etapa inmediatamente.
Etapa
2
Se disolvió cloruro de
5-{4-[(1-ciclobutilpiperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-pirazincarbonilo
(0,67 g) en diclorometano (20 ml) y se añadió gota a gota a una
solución agitada de isopropilamina (1,53 ml) en diclorometano (10
ml) durante 1 h. La reacción se dejó agitar durante 15 h más antes
de que la mezcla se evaporara. La cromatografía (gel de sílice,
eluyendo con [NH_{3} 2 N en metanol]/diclorometano,
0-10%) produjo la carboxamida, que se recristalizó
a partir de acetato de etilo/etanol para dar el compuesto del título
(E6) (0,2 g). MS electronebulización (+ ion) 400 (MH+), ^{1}H RMN
\delta (CDCl3): 8,82 (1H, d, J = 1,2 Hz), 7,93 (1H, d, J = 1,2
Hz), 7,28 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,42 (2H, d, J = 13,2 Hz). 4,25 (1H,
m), 2,90 (2H, m) 2,69 (1H, m), 2,10-1,81 (5H, m),
1,80-1,60 (8H, m, oscurecido por H_{2}O),
1,44-1,32 (4H, m), 1,31-1,14 (11H,
m).
Ejemplos 7-9
(E7-E9)
Los Ejemplos 7-9 se prepararon
usando un proceso análogo al descrito en los Ejemplos 5 y 6 tanto a
partir de
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil)-2-pirazincarboxilato
de metilo (puede prepararse como se describe en el Ejemplo 1) como
de
5-(4-([1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-pirazincarboxilato
de metilo (puede prepararse como se describe en el Ejemplo 2) y la
amina indicada en la Tabla de abajo. Todos los compuestos mostraron
datos de 'H-RMN y espectros de masas que eran
consecuentes con sus estructuras.
Se disolvió
5-{4-{(1-ciclobutil)-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-piridincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en el Ejemplo 3) (0,23 g) en ácido trifluoroacético acuoso
(20 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla
de reacción se evaporó, después se re-evaporó a
partir de tolueno (3 x 10 ml) para producir el ácido sin purificar
(E10) como un sólido amarillo (0,264 g). MS electronebulización
(+ion) 358 (MH^{+}).
Etapa
1
Se disolvió tris trifluoroacetato del ácido
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-piridincarboxílico
(puede prepararse como se describe en el Ejemplo 10) (0,264 g) en
DCM (20 ml) con cloruro de oxalilo (0,2 ml) y dimetilformamida (1
gota). Después de 3 h la mezcla de reacción se evaporó y la espuma
amarilla resultante se re-evaporó a partir de
diclorometano (3 x 20 ml) para dar el cloruro de ácido sin
purificar, que se usó en la siguiente etapa inmediatamente.
Etapa
2
Se disolvió hidrocloruro del cloruro de
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-piridincarbonilo
(puede prepararse como se describe en el Ejemplo 11, Etapa 1) en
diclorometano (10 ml) y se añadió gota a gota a una solución
agitada de metilamina (1,57 ml de una solución 2 M en
tetrahidrofurano) en diclorometano (10 ml) enfriada a 0ºC en 1 h.
La reacción se dejó agitar durante 3 h más antes de que la mezcla se
evaporara. La cromatografía (gel de sílice, eluyendo con
metanol/diclorometano, 0-20%) produjo el compuesto
del título (E11) (0,13 g). MS electronebulización (+ion) 371
(MH^{+}), ^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}): 8,14 (1H, d, J =2,8
Hz), 8,01 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,75 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 2,8,
8,8 Hz), 3,80 (2H, m), 3,00 (4H, m), 2,82 (3H, m),
2,19-1,21 (21H, m oscurecido por H_{2}O).
Se preparó
N-metil-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridincarboxamida
usando un proceso análogo al descrito en los Ejemplos 10 y 11 a
partir de
5-{4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (puede prepararse como se
describe en el Ejemplo 4) y metilamina. El compuesto mostró datos
de ^{1}H-RMN y espectros de masas que eran
consecuentes con su estructura. MS electronebulización (+ion) 359
(MH^{+}).
Se añadió terc-butóxido de sodio
(0,134 g) a una solución de
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) (0,25 g),
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse como se describe en la Descripción 14) (0,223 g)
y
acetato(2'-di-terc-butilfosfino-1,1-bifenil-2-il)paladio(ll)
(0,017 g) en tolueno (30 ml). La reacción se calentó bajo argón a
50ºC toda la noche, después a 80ºC durante 48 h más, después de lo
cual la mezcla de reacción se dejó enfriar y se evaporó. La
cromatografía (gel de sílice, eluyendo con [NH_{3} 2 N en
metanol]/diclorometano, 0-10%) produjo el oxadiazol
que se purificó después pasándolo a través de una columna SCX (10
g, eluyendo con metanol [80 ml] después NH_{3} 2 N en metanol [80
ml]) para producir el compuesto del título (E13) (0,080 g). MS
electronebulización (+ion) 383 (MH^{+}).^{1}H RMN \delta
(CDCl_{3}): 7,94 (2H, d, J = 8,8 Hz), 6,92 (2H, d, J = 9,2 Hz),
3,85 (2H, d, J = 12,8 Hz), 2,88 (4H, m), 2,43 (3H, s), 2,10 (2H,
m), 1,84-1,51 (7H, m), 1,42-1,17
(6H, m), 1,04 (6H, d, J = 6,4 Hz).
Se añadió terc-butóxido de sodio
(0,084 g) a una solución de
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) (0,156 g),
5-(4-bromo-3-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(puede prepararse como se describe en la Descripción 15) (0,150 g)
y
acetato(2'-di-terc-butilfosfino-1,1'-bifenil-2-il)paladio(II)
(0,023 g) en tolueno (10 ml). La mezcla de reacción se calentó bajo
argón a 80ºC toda la noche. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se pasó a través de una columna SCX
(10 g, eluyendo con metanol [80 ml] después NH_{3} 2 N en metanol
[80 ml]) para producir el compuesto del título (E14) (0,065 g). MS
electronebulización (+ion) 401 (MH^{+}).^{1}H RMN \delta
(CDCl_{3}): 7,79 (1H, dd, J = 2, 8 Hz), 7,73 (1H, dd, J = 2, 13,6
Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,6 Hz), 3,62 (2H, m), 2,90 (2H, m),
2,84-2,69 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,12 (2H, m), 1,77
(2H, m), 1,69 (2H, m), 1,56 (1H, m), 1,42-1,22 (7H,
m), 1,05 (6H, d).
Se añadieron
5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)piridina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 17) (0,242 g)
tris(dibencilidinacetona)-dipaladio(0)
(0,055 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,092 g) a dioxano desgasificado (5 ml). Después de 15 min se
añadieron
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) (0,150 g) y
terc-butóxido de sodio (0,097 g) y la mezcla de
reacción se calentó bajo argón a 90ºC durante 6 h. Después de
enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó a
través de una columna SCX (10 g, eluyendo con metanol [80 ml]
después NH_{3} 2 N en metanol [80 ml]) para producir el oxadiazol
sin purificar. La cromatografía (gel de sílice, eluyendo con
(NH_{3} 2 M/metanol)/diclorometano, 0-20%) produjo
el compuesto del título (E15) (0,088 g).
MS electronebulización (+ion) 384 (MH^{+}).
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}): 8,40 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,98
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,18 (1H, dd, J = 2,8, 14,8 Hz), 3,89 (2H, ap.
d, J = 13,2 Hz), 2,95-2,86 (4H, m), 2,69 (1H, sep,
J = 6,4 Hz), 2,47 (3H, s), 2,09 (2H, dt, J = 2, 11,6 Hz),
1,83-1,80 (2H, m), 1,70-1,63 (2H,
m), 1,37-1,17 (8H, m) y 1,04 (6H, d, J = 6,4
Hz).
Ejemplos 16-20
(E16-E20)
Los Ejemplos 16 a 20 se prepararon usando un
proceso análogo al descrito en el Ejemplo 15 tanto a partir de
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6),
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)-piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4),
1-etil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 8),
1-(ciclopropilmetil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 10) como de
1-metil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(D19) y
5-bromo-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)piridina
(D17),
5-(4-bromo-2-fluorofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(D16) o
5-(4-bromofenil)-3-metil-1,2,4-oxadiazol
(D14). Los compuestos mostraron datos de
^{1}H-RMN y espectros de masas que eran
consecuentes con sus estructuras.
Se añadieron
5-bromo-2-piridincarbonitrilo
(0,49 g),
tris(dibencilidinacetona)-dipaladio(0)
(0,102 g) y
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,132 g) a DME desgasificado (20 ml). Después de 15 min se
añadieron
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) (0,5 g) y
fosfato de potasio (0,134 g) y la mezcla de reacción se calentó a
80ºC durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se pasó a través de una columna SCX (20 g,
eluyendo con metanol [80 ml] después NH_{3} 2 N en metanol [80
ml]) para producir el nitrilo sin purificar. La cromatografía (gel
de sílice, eluyendo con metanol/diclorometano,
0-20%) produjo el compuesto del título (E21) (0,3
g). MS electronebulización (+ion) 327 (MH^{+}).^{1}H RMN
\delta (CDCl_{3}): 8,28 (1H, d, J = 6,4 Hz), 7,47 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 3,2, 8,4 Hz), 3,85 (2H, m,),
2,94-2,87 (4H, m), 2,75 (1H, m), 2,14 (2H, m), 1,80
(2H, m), 1,71-1,58 (3H, m),
1,37-1,19 (7H, m), 1,06 (6H, d, J = 6,8 Hz).
El Ejemplo 22 se preparó usando un proceso
análogo al descrito en el Ejemplo 21 a partir de
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6) y
5-bromo-2-piridincarbonitrilo.
El compuesto mostró datos de ^{1}H-RMN y
espectros de masas que eran consecuentes con su estructura. MS
electronebulización (+ion) 339 (MH^{+}).
Se disolvió
5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridincarbonitrilo
(puede prepararse como se describe en el Ejemplo 21) (0,25 g) en
tetrahidrofurano (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió MeMgBr (7,7
ml de solución 2 M en dietil-éter) y la mezcla de reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió una solución
de cloruro de amonio saturada (10 ml), el precipitado se retiró por
filtración y la mezcla se evaporó. El residuo se disolvió en
diclorometano (2 ml), después la cromatografía (gel de sílice,
eluyendo con [NH_{3} 2 N en metanol]/diclorometano,
0-20%) produjo el compuesto del título (E23) (0,045
g). MS electronebulización (+ion) 344 (MH^{+}). ^{1}H RMN
\delta (CDCl_{3}): 8,26 (1H, d, J = 2,8 Hz), 7,93 (1H, d, J =
8,8 Hz), 7,13 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 3,85 (2H, m),
2,93-2,86, (4H, m), 2,69 (1H, m), 2,64 (3H, s),
2,10 (2H, m), 1,79 (2H, m), 1,66-1,57 (3H, m
oscurecido por H_{2}O), 1,39-1,23 (7H, m), 1,05
(6H, d).
El Ejemplo 24 se preparó usando un proceso
análogo al descrito en el Ejemplo 23 a partir de
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-piridincarbonitrilo
(puede prepararse como se describe en el Ejemplo 22). Los datos de
^{1}H-RMN y espectros de masas eran compatibles
con la estructura. MS electronebulización (+ion) 356
(MH^{+}).
(MH^{+}).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6) (0,15 g),
4-fluorocetofenona (0,133 g) y carbonato de potasio
(0,177 g) en DMSO (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 7 min en el
reactor de microondas. La mezcla de reacción sin purificar se pasó a
través de una columna SCX (10 g, eluyendo con metanol [80 ml]
después NH_{3} 2 N en metanol [80 ml]). La cromatografía de la
cetona sin purificar (gel de sílice, eluyendo con
metanol/diclorometano, 0-25%) produjo el compuesto
del título (E25) (0,05 g). MS electronebulización (+ion) 355
(MH^{+}).
Ejemplos 26-32
(E26-E32)
Los Ejemplos 26-32 se prepararon
usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 25 tanto a
partir de
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6),
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)-piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4),
1-etil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 8),
1-(ciclopropilmetil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 10) o
1-metil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(D19), y tanto 4-fluoroacetofenona,
2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona como
1-(6-cloro-3-piridinil)-1-etanona.
Los compuestos mostraron datos de ^{1}H-RMN y
espectros de masas que eran consecuentes con sus estructuras.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Ejemplos 33-34
(E33-E34)
Los Ejemplos 33-34 se prepararon
usando un proceso análogo al descrito en el Ejemplo 25 tanto a
partir de
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6) o
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) y
3-cloro-6-trifluorometilpiridazina
(puede prepararse como se describe en Goodman, Allan J.; Stanforth,
Stephen P.; Tarbit, Brian Tetrahedron (1999), 55(52),
15067-15070). Los compuestos mostraron datos de
'H-RMN y espectros de masas que eran consecuentes
con sus estructuras.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron
1-ciclobutil-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 6) (0,15 g),
5-bromo-2-trifluorometilpirimidina
(puede prepararse como se describe en F. Cottet y M. Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327) (0,129 g),
tris(dibencilidinacetona)dipaladio(0) (0,053
g),
2-diciclohexilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenilo
(0,088 g) y terc-butóxido de sodio (0,092 g) a
dioxano (2 ml) y se calentó a 120ºC durante 14 min en el reactor de
microondas. La mezcla de reacción sin purificar se pasó a través de
una columna SCX (10 g, eluyendo con metanol [80 ml] después
NH_{3} 2 N en metanol [80 ml]). La cromatografía (gel de sílice,
eluyendo con metanol/diclorometano, 0-20%) produjo
el compuesto del título (E35) (0,08 g). MS electronebulización
(+ion) 383 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Ejemplo 36 se preparó usando un proceso
análogo al descrito en el Ejemplo 35 a partir de
1-(1-metiletil)-4-(4-piperidinilmetil)piperidina
(puede prepararse como se describe en la Descripción 4) y
5-bromo-2-trifluorometilpirimidina
(puede prepararse como se describe en F. Cottet y M. Schlosser,
Eur. J. Org. Chem., 2002, 327). Los datos de
^{1}H-RMN y espectros de masas eran compatibles
con la estructura. MS electronebulización (+ion) 371 (MH+).
- BINAP
- 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo
- DCM
- diclorometano
- DME
- 1,2-dimetoxietano
- DMF
- N,N-dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- EtOAc
- acetato de etilo
- H
- horas
- Min
- minutos
- TA
- temperatura ambiente
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- SCX
- intercambio catiónico fuerte
- MP-NCO
- resina de isocianato de poliestireno macroporosa.
Se puede producir una preparación de membranas
que contiene receptores H3 de histamina de acuerdo con los
siguientes procedimientos:
Se clonó ADN codificante del gen del receptor H3
humano de histamina (Huvar, A. et al (1999) Mol.
Pharmacol. 55(6), 1101-1107) en
un vector de sujeción, pCDNA3,1 TOPO (InVitrogen) y se aisló su ADNc
de este vector por digestión con enzimas de restricción del ADN
plasmídico con las enzimas BamH1 y Not-1 y se ligó
en el vector de expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido con
las mismas enzimas. Se realizó el sistema GeneSwitch^{TM} (un
sistema en el que la expresión transgénica se desconecta en ausencia
de inductor y se conecta en presencia de inductor) como se describe
en las Patentes de Estados Unidos Nos. 5,364,791; 5,874,534; y
5,935,934. El ADN ligado se transformó en células bacterianas
huésped DH5\alpha de E. coli competentes y se colocaron en placas
sobre agar de caldo Luria (LB) que contiene Zeocin^{TM} (un
antibiótico que permite la selección de células que expresan el gen
sh ble que está presente en pGene y pSwitch) a 50 ug
ml-^{1}. Las colonias que contenían el plásmido
reacoplado se identificaron por análisis de restricción. El ADN para
la transfección en células de mamíferos se preparó a partir de
cultivos de 250 ml de la bacteria hospedadora que contenía el
plásmido pGeneH3 y se aisló utilizando un kit de preparación de ADN
(Qiagen Midi-Prep) siguiendo las normas del
fabricante (Qiagen). Células CHO K1 previamente transfectadas con el
plásmido regulador pSwitch (InVitrogen) se sembraron a razón de 2 x
10^{6} células por matraz T75 en Medio Completo, que contenía
medio Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) enriquecido con 10%
v/v de suero bovino fetal dializado, L-glutamina, e
higromicina (100 \mug ml-^{1}, 24 horas antes
de su uso. Se introdujo por transfección ADN plasmídico en las
células utilizando Lipofectamina plus de acuerdo con las
instrucciones del fabricante (InVitrogen). 48 horas después de la
transfección, se pusieron las células en medio completo enriquecido
con 500 \mug ml^{-1} de Zeocin^{TM}.
10-14 días después de la
selección, se añadió Mifepristone 10 nM (InVitrogen) al medio de
cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 horas después de
la inducción, se despegaron las células del matraz utilizando ácido
etilendiamintetraacético (EDTA; 1:5000; InVitrogen), y seguidamente
con varios lavados con solución salina tamponada con fosfato, pH
7,4, y se resuspendieron en Medio de Clasificación que contenía
Medio Esencial Mínimo (MEM), sin rojo de fenol y enriquecido con
sales de Earle y 3% de Clon Fetal II (Hyclone). Se examinaron
aproximadamente 1 x 10^{7} células en busca de la expresión del
receptor por tinción con anticuerpo policlonal de conejo, 4a,
generado contra el dominio N-terminal del receptor
H3 de histamina, que se incubaron sobre hielo durante 60 minutos y
seguidamente se lavaron dos veces en medio de clasificación. El
anticuerpo unido al receptor se detectó por incubación de las
células durante 60 minutos en hielo con un anticuerpo
anti-conejo de cabra, conjugado con el marcador de
fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Después de dos lavados
más con medio de clasificación, las células se filtraron a través de
un Filcon^{TM} (BD Biosciences) de 50 \mum y después se
analizaron sobre un citómetro de flujo FACS Vantage SE provisto de
una unidad de depósito automático de células. Las células
utilizadas como control eran células no inducidas tratadas de manera
similar. Las células teñidas positivamente se clasificaron como
células individuales en placas de 96 pocillos, que contenían medio
completo que contenía Zeocin^{TM} 500 \mug
ml-^{1} y se dejaron expandir antes del reanálisis
en busca de la expresión del receptor mediante estudios de unión de
anticuerpos y ligandos. Se seleccionó un clon, 3H3, para la
preparación de membranas.
Todas las etapas del protocolo se llevan a cabo
a 4ºC y con reactivos previamente enfriados. El sedimento de
células se resuspende en 10 volúmenes de tampón de homogeneización
(ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico
(HEPES) 50 mM, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) 1 mM, pH 7,4
con KOH, enriquecido con leupeptina 10e-6M
(acetil-leucil-leucil-arginal;
Sigma L2884), bacitracina 25 \mug/ml (Sigma B0125), fluoruro de
fenilmetilsulfonilo (PMSF) y pepstaína A 2 x 10^{-6} M (Sigma)).
Después, las células se homogeneizan en 2 golpes de 15 segundos en
un mezclador Waanillo de vidrio de 1 litro, y seguidamente se
centrifugan a 500 g durante 20 minutos. Después se centrifuga el
sobrenadante a 48,000 g durante 30 minutos. El sedimento se
resuspende en tampón de homogeneización (4X el volumen del
sedimento original de células) sometiéndolo a vórtice durante 5
segundos, y seguidamente se homogeneiza en un homogeneizador Dounce
(10-15 golpes). En este punto la preparación se
distribuye en tubos de poli(propileno) y se almacena
-80ºC.
Se clonó el receptor H1 humano usando
procedimientos conocidos descritos en la literatura [Biochem.
Biophys. Res. Commun., 1994, 201(2):894]. Se generaron
células de ovario de hámster chino que expresaban de modo estable
el receptor H1 humano, de acuerdo con procedimientos conocidos
descritos en la bibliografía [Br. J. Pharmacol. 1996,
117(6), 1071].
Los compuestos de la invención se pueden ensayar
en busca de su actividad biológica in vitro de acuerdo con
los siguientes análisis:
Para cada compuesto que se está ensayando, en
una placa de 384 pocillos maciza de color blanco, se añade:
- (a)
- 5 \mul de compuesto de ensayo diluido hasta la concentración requerida en DMSO al 10% (o 5 \mul en DMSO al 10% como control); y
- (b)
- 30 \mul de mezcla de perlas/membrana/GDP preparada mezclando perlas de análisis de centelleo por proximidad (SPA, por sus siglas en inglés) LeadSeeker®, hechas de poliestireno y revestidas con aglutinina de germen de trigo (WGA PS LS, por sus siglas en inglés), con membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, NaOH pH 4) para obtener un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína y 0,25 mg de perlas por pocillo, incubando a 4ºC durante 30 minutos sobre un agitador rotatorio y añadiendo, justo antes de la adición a la placa, una concentración final de 10 \muM de guanosina 5'-difosfato (GDP) (Sigma; diluido en tampón de análisis).
Después, las placas se incuban a temperatura
ambiente durante 30 minutos en un agitador orbital y seguidamente
se añaden:
- (c)
- 15 \mul de [35S]-GTP\gammaS 0,38 nM (Amersham; concentración de radiactividad = 37 MBq/ml; actividad específica = 1160 Ci/mmol), histamina (a una concentración que da como resultado que la concentración final de análisis de histamina sea CE80).
Después de 2-6 horas, se
centrifuga la placa durante 5 min a 1500 rpm y se recuenta en un
contador Viewlux utilizando un filtro 613/55 durante 5 min/placa.
Los datos se analizan utilizando una ecuación logística de 4
parámetros. Como mínimo se usó la actividad basal, es decir, sin
añadir histamina al pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada compuesto que se está ensayando, en
una placa de 384 pocillos maciza de color blanco, se añade:
- (a)
- 0,5 \mul de compuesto de ensayo diluido hasta la concentración requerida en DMSO (o 0,5 \mul de DMSO como control);
- (b)
- 30 \mul de mezcla de perlas/membrana/GDP preparada mezclando perlas de análisis de centelleo por proximidad (SPA, por sus siglas en inglés) LeadSeeker®, hechas de poliestireno y revestidas con aglutinina de germen de trigo (WGA PS LS, por sus siglas en inglés), con membrana (preparada de acuerdo con la metodología descrita anteriormente) y diluyendo en tampón de ensayo (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico (HEPES) 20 mM + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, NaOH pH ) para obtener un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína y 0,25 mg de perlas por pocillo, incubando a temperatura ambiente durante 60 minutos sobre un agitador rotatorio y añadiendo, justo antes de la adición a la placa, una concentración final de 10 \muM de guanosina 5'-difosfato (GDP) (Sigma; diluido en tampón de ensayo);
- (c)
- 15 \mul 0,38 nM [35S]-GTP\gammaS (Amersham; concentración de radiactividad = 37 MBq/ml; actividad específica = 1160 Ci/mmol), histamina (a una concentración que da como resultado que la concentración final de análisis de histamina sea CE_{80}).
Después de 2-6 horas, se
centrifuga la placa durante 5 min a 1500 rpm y se recuenta en un
contador Viewlux utilizando un filtro 613/55 durante 5 min/placa.
Los datos se analizan utilizando una ecuación logística de 4
parámetros. Como mínimo se usó la actividad basal, es decir, sin
añadir histamina al pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sembró la línea celular H1 de histamina en
placas de cultivo de tejidos de 384 pocillos de pared negra y fondo
transparente no revestidos, en medio esencial mínimo alfa
(Gibco/Invitrogen, nº de catálogo 22561-021),
suplementado con suero de ternera fetal dializado al 10%
(Gibco/Invitrogen, nº de catálogo 12480021) y
L-glutamina 2 mM (Gibco/lnvitrogen nº de catálogo
25030-024), y se mantuvo durante la noche a CO_{2}
al 5%, 37ºC.
El medio en exceso se eliminó de cada pocillo
para dejar 10 \mul. 30 \mul de tinte de carga (250 \muM
Brilliant Black, 2 \mul M Fluo-4 diluido en tampón
Tyrodes + probenecid (NaCl 145 mM, KCl 2,5 mM, HEPES 10 mM,
D-glucosa 10 mM, MgCl_{2} 1,2 mM, CaCl_{2} 1,5
mM, probenecid 2,5 mM, pH ajustado a 7,40 con NaOH 1,0 M)) se
añadió a cada pocillo y las placas se incubaron durante 60 minutos a
CO_{2} al 5%, 37ºC.
Se añadió a cada pocillo 10 \mul de compuesto
de ensayo, diluido hasta la concentración requerida en tampón
Tyrodes + probenecid (o 10 \mul de tampón Tyrodes + probenecid
como control), y las placas se incubaron durante 30 min a 37ºC,
CO_{2} al 5%. Las placas entonces se colocaron en un FLIPR^{TM}
(Molecular Devices, Reino Unido) para controlar la fluorescencia de
las células (\lambda_{ex} = 488 nm, \lambda_{EM} -
540 nm) de la manera descrita en Sullivan et al (In: Lambert
DG (ed.), Calcium Signaling Protocols, New Jersey: Humana Press,
1999,125-136) antes y después de la adición de 10
\mul de histamina a una concentración que produce una
concentración final de histamina en el ensayo de EC_{80}.
El antagonismo funcional lo indica una supresión
del aumento en la fluorescencia inducido por la histamina, según se
mide mediante el sistema FLIPR^{TM} (Molecular Devices). Mediante
las curvas de concentración-efecto se determinan
las afinidades funcionales utilizando análisis matemáticos
farmacológicos convencionales.
En el análisis del antagonista funcional de H3
de histamina, se ensayaron los compuestos de los Ejemplos
E6-E7 y E12-E13 (método A). Los
resultados se expresan como valores pKi funcionales (fpKi). Un pKi
funcional es el logaritmo negativo de la constante de disociación
en equilibrio del antagonista, como se determina en el ensayo de
antagonistas funcionales de H3 utilizando membrana preparada a
partir de células cultivadas que expresan H3. Los resultados dados
son promedios de varios experimentos. Estos compuestos exhibieron un
antagonismo \geq 8 fpKi. Más particularmente los compuestos del
Ejemplo E6 y E12-13 exhibieron un antagonismo \geq
9,0 fpKi. Incluso más particularmente, el compuesto del Ejemplo E13
exhibió un antagonismo \geq 9,5 fpKi.
En el análisis del antagonista funcional de H3
de histamina, se ensayaron los compuestos de los Ejemplos
E8-E9, E11-E12 y
E14-36 (método B). De nuevo, los resultados se
expresan como valores de pKi funcional (fpKi) y son promedios de
varios experimentos. Estos compuestos exhibieron un antagonismo
\geq 8fpKi. Más particularmente los compuestos de los ejemplos
E8-E9, E11-12,
E14-18, E21-27, E29, E31 y E34
exhibieron un antagonismo \geq 9,0 fpKi. Incluso más
particularmente, los compuestos de los ejemplos E16, E18, E22 y E24
exhibieron un antagonismo \geq 9,5 fpKi.
Los compuestos de los ejemplos
E6-E9 y E11-E36 se probaron en el
ensayo de antagonista funcional de histamina H1. Los resultados se
expresan como valores de pKi (fpKi) funcionales y son promedios de
varios experimentos. El pKi funcional puede obtenerse a partir del
logaritmo negativo de la pCI50 (concentración que produce 50% de
inhibición) en el ensayo de antagonistas funcionales del receptor
H1, según la ecuación de Cheng-Prusoff (Cheng, Y.C.
y Prusoff, W. H., 1973, Biochem. Pharmacol., 22,
3099-3108.). Todos los compuestos ensayados
mostraban un antagonismo < 6,0 fpKi.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo:
en la
que:
R^{1} representa arilo, heteroarilo,
-aril-X-heteroarilo o
heteroaril-X-heteroarilo; en donde
dichos grupos arilo y hetereoarilo de R^{1} pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3)
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, y que se
seleccionan entre el grupo que consiste en halógeno, hidroxi,
ciano, nitro, oxo, haloalquilo C_{1-6},
polihaloalquilo C_{1-6}, haloalcoxi
C_{1-6}, polihaloalcoxi
C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-tio, alcoxi
C_{1-6}-alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonilo, alquil
C_{1-6}-sulfinilo, alquil
C_{1-6}-sulfoniloxi, alquil
C_{1-6}-sulfonilalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-sulfonamidoalquilo
C_{1-6}, alquil
C_{1-6}-amidoalquilo
C_{1-8}, fenilo, fenilsulfonilo, fenilsulfoniloxi,
feniloxi, fenilsulfonamido, fenilcarboxamido, fenoilo, o un grupo
-COR^{15}, -COOR^{15}, NR^{15} R^{16}, -CONR^{15}R^{16},
-NR^{15}COR^{18}, -NR^{15}SO_{2}R^{16} o
-SO_{2}NR^{15} R^{16}, en donde R^{15} y R^{16}
representan independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, haloalquilo C_{1-6},
polihaloalquilo C_{1-6} o cicloalquilo
C_{3-6} o juntos forman un anillo
heterocíclico;
X representa un enlace, O, CO, SO_{2},
OCH_{2} o CH_{2}O;
R^{2} representa alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo
C_{3-6}, cicloalquenilo C_{5-6}
o -alquil C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6};
en donde dichos grupos cicloalquilo
C_{3-6} de R^{2} pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o ninguno (por ejemplo, 1, 2 ó 3) sustituyentes
que pueden ser iguales o diferentes, y que se seleccionan entre el
grupo que consiste en halógeno, grupos alquilo
C_{1-4} o polihaloalquilo
C_{1-6};
cada grupo R^{3} y R^{4} representa
independientemente alquilo C_{1-4};
m y n representan independientemente a 0,1 ó 2;
o sus solvatos;
en donde la expresión "arilo" según se usa
en este documento se refiere a un anillo hidrocarburo monocíclico
C_{6-12} en el que el anillo es aromático; y la
expresión "heteroarilo" según se usa en este documento se
refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6
miembros, cuyo anillo contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que X representa un enlace.
3. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que R^{2} representa alquilo
C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6} o
alquil C_{1-4}-cicloalquilo
C_{3-6}.
4. Un compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en el que m y n representan ambos
0.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es:
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-pirazincarboxilato
de metilo;
5-{4-[(1-Metiletil)-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-pirazincarboxilato
de metilo;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-piridincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]metil)-1-piperidinil)-2-piridincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-pirazincarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-N-(1-metiletil)-2-pirazincarboxamida;
N-(1-Metiletil)-5-(4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil]metil)-1-piperidinil)-2-pirazincarboxamida;
5{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-N-metil-2-pirazincarboxamida;
5-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-N-etil-2-pirazincarboxamida;
Ácido
5-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-piridincarboxílico;
5-{4[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-N-metil-2-piridincarboxamida;
1(1-Metiletil)-4-({1-[4-(3-metil1,2,4-oxadiazol-5-il}metil)piperidina;
1-[2-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)fenil]-4-piperidin}metil)piperidina;
5-(4{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)piridina;
1-[3-Fluoro-4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenil]-4-{[1-(1-metiletil)-4-piperidinil}metil)piperidina;
5-{4-{[1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)piridina;
1-Etil-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenil]4-piperidinil}metil)piperidina;
1-(Ciclopropilmetilmetil-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)fenil}-4-piperidinil}metil)piperidina;
1-Metil-4-({1-[4-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo)fenil]-4-piperidinil}metil)piperidina;
5-(4{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridincarbonitrilo;
5-(4{[1-Ciclobutil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridincarbonitrilo;
1-[5-(4-{[1-(1-Metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridinil]etanona;
1-(5-(4{[1-(1Ciclobutil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-2-piridinil]etanona;
1-(4-{4[(1-Metiletil)-4-piperidinil]metil]}-1-piperidinil}fenil)etanona;
1-(4-{4-[(1-Etil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}fenil)etanona;
1-[4-(4-[{1-(1-Ciclopropilmetil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)fenil]etanona;
1-(6-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil-3-piridinil]etanona;
1-[6-(4-[(Metiletil)-4-piperidinil]metil}-1-piperidinil)-3-piridinil]etanona;
1-(4-{4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}fenil)-2,2,2-trifluoroetanona;
1-(4-{4-[(1-Metil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil}fenil)etanona;
3(4-[{1-(1-Metiletil-4-piperidinil)]metil}-1-piperidinil)-6-(trifluorometil)piridazina;
3-(4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil)-6-(trifluorometil)piridazina;
5-(4-[(1-Ciclobutil-4-piperidinil)metil]-1-piperidinil)-2-(trifluorometil)pirimidina;
5-(4-[{1-(1-Metiletil-4-piperidinil)]metil}-1-piperidinil)-2-(trifluorometil)pirimidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una composición farmacéutica que comprende el
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 o su sal farmacéuticamente aceptable, y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para su uso en terapia.
8. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, para su uso en el tratamiento de
enfermedades neurológicas.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades neurológicas.
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