JP3202994B2 - 選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体 - Google Patents

選却的トロンビン抑制剤として有用な芳香族アミジン誘導体

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JP3202994B2 JP54206597A JP54206597A JP3202994B2 JP 3202994 B2 JP3202994 B2 JP 3202994B2 JP 54206597 A JP54206597 A JP 54206597A JP 54206597 A JP54206597 A JP 54206597A JP 3202994 B2 JP3202994 B2 JP 3202994B2
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Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は経口投与用として用いる場合にも効果のある
新規なトロンビン抑制剤に関するものである。さらに具
体的に、本発明は強力な選択的トロンビン抑制活性を表
す下記一般式（Ｉ）の芳香族アミジン誘導体及びその塩
に関するものである。
式中、 Ｒは式 の基を表し、 R1は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アル
キルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アラルコ
キシカルボニルまたは式（ａ）のラジカルを表し、 式中、 Ｂは酸素または硫黄を表し； R11と及びR12はそれぞれ独立的に水素、ハロアルキル、
アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、または
置換されていてもよい（すなわち、置換又は非置換の）
３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしく
は炭素環式環；及び ｇは０〜３の整数を表し； R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ
カルボニル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキ
ル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルス
ルホニル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアル
キル、アルコキシカルボニルアルキル、または置換され
ていてもよいアリールスルホニルを表し； R3は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、
カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、
アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アミノア
ルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキ
ル、または式（ｂ）のラジカルを表し、 式中、 R13及びR14はそれぞれ独立的に水素、アルキル、または
置換されていてもよい３−ないし７−員飽和もしくは不
飽和複素環式環もしくは炭素環式環；及び ｈは０〜３の整数を表し； 式 の基はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
ゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニ
ル、ジヒドロベンゾフラニル及びジヒドロベンゾチエニ
ルで構成されたグループより選ばれる基を表し； Ａはカルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カル
ボキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカル
ボニル及びアルコキシカルボニルアルキルで構成された
グループより選ばれた１または２個の置換体を有してい
てもよい炭素原子数２〜４の飽和もしくは不飽和アルキ
レングループを表し； Ｗは式（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）のグループを表
し、 式中、 ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ独立的に０〜３の整数を表し、 R4、R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよ
いアリールスルホニル、または置換されていてもよい３
−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは
炭素環式環を表し、または式（ｆ）、（ｇ）もしくは
（ｈ）を表し、 式中、 R15、R16、R17及びR18はそれぞれ独立的に水素、アルキ
ル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキ
ルカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ
カルボニルアルキル、置換されていてもよいアリールス
ルホニル、置換されていてもよいアラルキル、または置
換されていてもよい３−ないし７−員飽和もしくは不飽
和複素環式環もしくは炭素環式環を表し； R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
ノカルボニルまたはアルコキシカルボニルを表し、また
は一つもしくはそれ以上の３−ないし７−員飽和もしく
は不飽和複素環式環もしくは炭素環式環と縮合していて
もよい３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環
もしくは炭素環式環を表し；及び ｒは０〜３の整数を表し； Ｙは水素または３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複
素環式環もしくは炭素環式環であって、一つまたはそれ
以上の３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環
もしくは炭素環式環と縮合していてもよく、また酸素、
ハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アルキルスルホニル、置換されていてもよ
いアリールスルホニル、置換されていてもよい３−ない
し７−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環
式環で及び式（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）の基で構成さ
れた基より選ばれた置換基で当該環の任意の原子が置換
されていてもよく、 式中、 R21及びR22はそれぞれ独立的に水素、アルキル、アルキ
ルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニ
ル、アルコキシカルボニルアルキル、または置換されて
いてもよいアリールスルホニルを表し； R23及びR24はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
ノカルボニル、アルコキシカルボニル、または一つもし
くはそれ以上の３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複
素環式環もしくは炭素環式環と縮合していてもよい３−
ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭
素環式環を表し； R25、R26及びR27はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキ
シ、メルカプトチオ、アミノ、カルボキシ、アミノカル
ボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル
アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニル、アル
コキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アル
コキシカルボニルアルキルアミノ、置換されていてもよ
いアリールスルホニルアミノ、または置換されていても
よい３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環も
しくは炭素環式環を表し； ｓは０〜３の整数を表し； ｔは０〜６の整数を表し；及び ｕは０〜８の整数を表し；及び ｎは０〜２の整数を表し、 但し、ｇ、ｈ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは３以上
の数を表し、相応するアルキレン鎖は直鎖であっても分
枝鎖であってもよい。
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法、及び
活性成分として一般式（Ｉ）の化合物を含有するトロン
ビン抑制剤組成物に関するものである。
背景技術 血栓症（thrombosis）は血小板凝固またはフィブリン
凝塊が血管を閉塞する病理的過程である。血液凝固剤は
フィブリン形成を妨害して血栓症の予防に用いられる。
血液凝固システムは多段階の酵素反応を通して活性化
される多数の酵素原（非活性酵素）を含む、凝固の最終
段階はX a因子の作用によってプロトロンビンから生成
されるトリプシン−類似セリンプロテアーゼトロンビン
によってピブリノゲンからフィブリン凝塊を形成するの
である。したがって、血液凝固酵素トロンビンは止血及
び血栓症に中心役割を果たす。トロンビン抑制剤は効果
的な抗凝血剤として作用するとともに血小板活性を抑制
して繊維素生成及び安定化が抑制できるものとして期待
される。トロンビンはまたポジティブフィードバック反
応で血液因子ＶとVIIIを活性化させる。
最初には多数のトロンビン抑制剤が潜在的な抗血栓症
及び抗凝血薬剤として開発された。例えば、トリペプチ
ド誘導体、即ちPPACK［Ｄ−Phe−Pro−Arg−CH2Cl,Thro
mb.Res.,14,969（1979）］,D−Phe−Pro−Arg,Boc−Ｄ
−Phe−Pro−Arg,及びＤ−MePhe−Pro−Arg［J.Med.Che
m.,33,1729（1990）］,DuP−714［Ac−（Ｄ）−Phe−Pr
o−boroArg−OH,J.Biol.Chem.,265,18289（1990）］,Ef
egatran［Ｄ−MePhe−Pro−Arg・H2S04,Thromb.Haemos
t.,67,325（1992）］,Inogatran［HOOC−CH2−（Ｒ）Ch
a−Pic−Nag,ここでCha:シクロヘキシルアミン,Pic:ピ
ペコリン酸及びNag:ノラグマチン,WO93/11152,Blood Co
ag.Fibrinol.,7,69（1996）］及びCVS−1123［（CH3CH2
CH2）２−CHCO−Asp（OCH3）−Pro−Arg,WO93/15756］
及びピペリジンアミド誘導体、例えばArgatroban［US42
58192,Thromb.Haemost.,18,13（1992）］及びNAPAP［J.
Biol.Chem.,266,20085（1991）］。しかし、これらは治
療用量において経口生体利用率、他のセリンプロテアー
ゼに比してトロンビンに対する抑制選択性、安定性、作
用時間、及び毒性という観点から実用的に必ずしも充分
なものではない。
上記の観点から、本発明者らは他のセリンプロテアー
ゼに比してトロンビン抑制の面で経口的に生体利用が可
能であり、選択的に且つ実用的に充分でしかも強力なト
ロンビン抑制剤を開発すべく研究した結果、一般式
（Ｉ）の化合物が経口投与の場合にも優れたトロンビン
抑制活性を表わし、トリプシンに比してトロンビンに対
する高い選択性を有することを明らかにして本発明の完
成に至った。
発明の開示 本発明は上記で定義したような一般式（Ｉ）の芳香族
アミジン誘導体及びその薬剤学的に許容される塩に関す
るものである。
本発明はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法に関す
るものである。
さらに、本発明は活性成分として一般式（Ｉ）の化合
物またはその薬剤学的に許容される塩を含有するトロン
ビン抑制剤組成物に関するものである。
本発明を実施するための最善の態様 本発明による化合物は上記で定義したような一般式
（Ｉ）で表される。
本発明による好ましい一般式（Ｉ）の化合物は次の化
合物を含む:Rは 式 の基を表し、 R1は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
キシ、C2−C4アルキルカルボニル、C2−C4アルキルカル
ボニルオキシ、または式（ａ）の基を表し、 式中、 Ｂは酸素または硫黄を表し、 R11と及びR12はそれぞれ独立的に水素、C1−C4ハロアル
キル、C2−C4アルキルカルボニルオキシ、C2−C6ジアル
キルアミノ、または置換されていてもよい６−員炭素環
式環、及び ｇは０〜３の整数を表し； R2は水素、ハロゲン、カルボキシ、C1−C4アルキル、C1
−C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4ア
ミノアルキル、C2−C4アルキルカルボニル、C1−C4アル
キルスルホニル、C2−C4カルボキシアルキル、C2−C4ア
ミノカルボニルアルキルまたはC3−C7アルコキシカルボ
ニルアルキルを表し； R3は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキ
シアルキル、C2−C4カルボキシアルキル、C3−C7アルコ
キシカルボニルアルキル、または式（ｂ）の基を表す、 式中、 R13及びR14はそれぞれ独立的に水素またはフェニルを表
し、及び ｈは０〜１の整数を表し； 式 の基はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
ベンゾイミダゾリル及びナフチルで構成された基より選
ばれる基を表し； Ａはカルボキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、及びC2−
C4アルコキシカルボニルで構成された基より選ばれた１
または２個の置換基を有してもよい炭素原子数２〜４の
飽和もしくは不飽和アルキレングループを表し； Ｗは式（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）の基を表し、 式中、 ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ独立的に０〜３の整数を表し、 R4、R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、C2−C4アルコキシカルボニル、フェニルスル
ホニル、または置換されていてもよい３−ないし５−員
飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環式環を表
し、または式（ｆ）、（ｇ）もしくは（ｈ）を表し、 式中、 R15、R16、R17及びR18はそれぞれ独立的に水素、C1−C4
アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、C2−C4カルボキ
シアルキル、C2−C4アルキルカルボニル、C2−C4アミノ
カルボニルアルキル、C3−C7アルコキシカルボニルアル
キル、または置換されていてもよい３−ないし５−員飽
和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環式環を表
し、 R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
ノカルボニルまたはC2−C4アルコキシカルボニルを表
し、または一つもしくはそれ以上の５−ないし６−員飽
和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環式環と縮合
していてもよい５−ないし６−員飽和もしくは不飽和複
素環式環もしくは炭素環式環を表し、及び ｒは０〜３の整数を表し； Ｙは水素または５−ないし６−員飽和もしくは不飽和複
素環式環もしくは炭素環式環として、一つもしくはそれ
以上の５−ないし６−員飽和もしくは不飽和複素環式環
もしくは炭素環式環と縮合していてもよい、また酸素、
ハロゲン、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキ
ル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルキルスルホ
ニル、フェニルスルホニル、置換されていてもよい３−
ないし５−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭
素環式環で構成されたグループより選ばれた置換体を有
する環の特定原子に置換されていてもよい、及び式
（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）の基を表し、 式中、 R21及びR22はそれぞれ独立的に水素、C1−C4アルキル、
C1−C4アルキルスルホニル、C2−C5カルボキシアルキ
ル、C2−C5アルキルカルボニル、C3−C7アルコキシカル
ボニルアルキルまたはフェニルスルホニルを表し、 R23及びR24はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
ノカルボニル、C2−C4アルコキシカルボニル、または一
つもしくはそれ以上の３−ないし５−員飽和もしくは不
飽和複素環式環もしくは炭素環式環と縮合していてもよ
い３−ないし５−員飽和もしくは不飽和複素環式環もし
くは炭素環式環を表し、 R25、R26及びR27はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキ
シ、チオ、アミノ、カルボキシ、アミノカルボニル、C1
−C4アルコキシ、C2−C4アルコキシカルボニル、C1−C4
アルキルアミノ、C1−C4アルキルスルホニルアミノ、C2
−C5アルケニル、C2−C4アルコキシカルボニルアミノ、
C3−C6アルコキシカルボニルアルキルアミノ、C3−C6シ
クロアルキルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、また
は置換されていてもよい３−ないし５−員飽和もしくは
不飽和複素環式環もしくは炭素環式環を表し、 ｓは０〜３の整数を表し； ｔは０〜６の整数を表し；及び ｕは０〜８の整数を表し；及び ｎは０〜２の整数を表し、 但し、ｇ、ｈ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕはそれぞ
れ３以上の数を表わし、相応するアルキレン鎖は直鎖で
あっても分枝鎖であってもよい。
本発明によって製造される一般式（Ｉ）の化合物の代
表的な例を挙げると下記表１の通りである。
本発明による特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物の具
体的な例は次の通りである。
３［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチ
ルインドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−イ
ル］メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シアミド、 ３［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−メチル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−イ
ル］メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
シアミド、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−（３−ク
ロロフェニル）アセチル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン、 ２−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］
−２−オキソエチル］安息香酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−シクロペ
ンチル−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、１
−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メ
チルスルホニルアミノ−２−フェニルアセチル）ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジン、 エチル ２−［［（Ｒ）−２−［２−［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］−２−オキソ−１−フェニ
ル］エチル］アミノ］アセタート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−
（カルバモイルメチルアミノ）−２−フェニルアセチ
ル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン、 ２−［［（Ｒ）−２−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチ
ル］アミノ］酢酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シクロペ
ンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ３−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−シクロペンチル−３−オキソプロパノアー
ト、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シクロヘ
キシルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シクロプ
ロピルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−［シクロ
プロピル（メチルスルホニル）アミノ］アセチル］ピロ
リジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキ
シアミジン、 エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］シクロプロピルアミ
ノ］アセタート、 エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロプ
ロピルアミノ］アセタート、 ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロプロピル
アミノ］酢酸、 エチル ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−シクロプロピルアミノ−４−オキソブタノア
ート、 ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］−３−
シクロプロピルアミノ−４−オキソブタン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロ
リジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タート、 エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タート、 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］酢酸、 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］−
（Ｓ）−４−メチル−ピロリジニル］カルボニル］ピロ
リジニル］酢酸、 エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］プロ
ピオナート、 エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
ノアート、 エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−２
−フェニルアセタート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（カルバモイルメチル）ピロリジン−２−イル］カル
ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−
６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−［（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）メチル］ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル （Ｓ）−２−［２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）
−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリ
ジニル］アセチルアミノ］プロパノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（１−カルバモイル−３−ヒドロキシプロピル）ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４−ヒドロキ
シブタン酸、 １−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］エタン−１、２
−ジカルボン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［１−（２−
オキソ−３−オキソラニル）ピロリジン−２−イル］カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボキシアミジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
ノアート、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタン酸、 エチル ５−［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ペン
タノアート、 ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］ペンタン酸、 エチル ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキ
サノアート、 ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキサン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−［２−（メチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−
イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イ
ンドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（２−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イル］カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−［（Ｓ）−２−（メタンスルホニルアミノ）プロパノ
イル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミ
ジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソブタノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（（Ｓ）−２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイ
ル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−
２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジ
ン、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−３−
アミノ−４−オキソブタン酸、 １−エチル−２−［２−［（（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−
１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（３−アミノ−２−メチルプロパノイル）ピロリジン
−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（３−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イル］カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（３−［メタンスルホニル）アミノ］プロパノイル］
ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソブタノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（（Ｓ）３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイ
ル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−
２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジ
ン、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−
アミノ−４−オキソブタン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［１−
［（Ｒ）−１−［３−カルバモイル−（Ｓ）−３−
［（メタンスルホニル）−アミノ］プロパノイル］ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２
［（メタンスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン
酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１［［（Ｒ）−１−
（４−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イル］カル
ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−
６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−［（２−ピペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（３−ピペリジニルカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−［（４−ピペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン、 １−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１
−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１
−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（２−プロピルペンタノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−３
−オキソ−プロパノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（２−カルバモイルアセチル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４
−オキソブタノアート、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４−オキソブ
タン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１
−プロプ−２−エノイルピロリジン−２−イル）カルボ
ニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６
−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（メタンスルホニル）ピロリジン−２−イル］カルボ
ニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６
−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
−（カルバモイルメチル）−５−オキソピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン、 メチル−２−［２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセタート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（３−ピペニ
ジニル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジ
ノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリ
ジニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−カルボ
キシラート、 エチル ２−［２−［２−（（Ｓ）−１［（（Ｒ）−１
−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジニル−２−イル］エチル］−６−アミジノインドール
イル］アセタート、 ２−［２−［（Ｓ）−１［（（Ｒ）−１−アセチルピロ
リジン−２−イル）カルボニル］ピロリジニル−２−イ
ル］エチル］−１−（カルバモイルメチル）インドール
−６−カルボキシアミジン、及び ６−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピ
ロリジン−２−イル］エチル］ナフタレン−２−カルボ
キシアミジン。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物はその薬剤学的に
許容される塩を形成することもできる。かかる薬剤学的
に許容される塩には無毒性塩を形成する薬剤学的に許容
される陰イオンを含有する酸、例えば酸塩、硫酸、硝
酸、リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸などのような無
機酸、酒石酸、ギ酸、クエン酸、酢酸、トリクロロ酢酸
またはトリフルオロ酢酸、グルコン酸、安息香酸、乳
酸、フマル酸、マレイン酸などのような有機カルボン
酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トル
エンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸などのよう
なスルホン酸などによって形成された酸附加塩が含まれ
る。
本発明の目的はまた一般式（Ｉ）の化合物の製造方法
を提供する。
本発明の方法によると、（ａ）一般式（Ｖ）の化合物
からアミノ保護基を除去して一般式（IV）化合物を収得
し、（ｂ）生成された一般式（IV）のニトリル化合物を
一般式（VI）の化合物と反応させて一般式（III）の化
合物を生成させ、（ｃ）生成された一般式（III）の化
合物をハロゲン化水素の存在下で一般式（VII）のアル
コール化合物と反応させて一般式（II）の化合物を生成
させ、（ｄ）一般式（II）の化合物をアンモニアと反応
させることにより、一般式（Ｉ）の化合物及びその塩を
製造することができる： 式中、 及びｎは一般式（Ｉ）で定義した通りであり； Ｑはアミノ保護基を表し； Ｄはヒドロキシまたはハロゲンを表し、 Raは式 （ここで、R1は一般式（Ｉ）で定義した通りである）の
基である。
本発明の方法によると、段階（ａ）では一般式（Ｖ）
の化合物からアミノ保護基Ｑを除去して一般式（IV）の
化合物を生成させる。
一般式（Ｖ）の化合物から適切なアミノ保護基として
は通常のアミノ保護基が用いられるが、特にカルバモイ
ル、脂肪族アシル、芳香族アシル、ヘテロサイクリック
（複素環式）アシル及びカルボン酸、炭酸、スルホン酸
及びカルバミン酸から誘導された芳香族またはヘテロサ
イクリック（複素環式基）に置換された脂肪族アシルな
どを含んだアシル基、例えば低級アルカノイル、低級ア
ルキルスルホニル、カルバモイル、Ｎ−アルキル−カル
バモイル、低級アルコキシカルボニル、低級アルケニル
オキシカルボニル、アルケノイル、アロイル、アレンス
ルホニル、アルアルカノイル、アルアルコキシカルボニ
ル、アリールオキシアルカノイルなどが挙げられる。特
に好ましいアミノ保護基はｔ−ブトキシカルボニルまた
はベンジルオキシカルボニルである。
段階（ａ）のアミノ保護基除去反応はアミノ保護基を
除去する通常の方法、例えば酸（例えばホルム酸、酢
酸、プロピンオン酸、トリフルオロ酸、ベンゼンスルホ
ン酸などのような有機酸、または塩酸、硫酸、リン酸な
どのような無機酸）または塩基（例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウムなどのようなアル
カリ金属またはアルカリ土金属の水酸化物、水素化物、
炭酸塩または重炭酸塩）の存在下で加水分解させる方
法、金属（例えば亜鉛）またはクロム化合物（例えば酸
化クロム）と有機または無機酸（例えば酢酸、プロピオ
ン酸、硫酸、リン酸など）の配合物を用いるか、または
触媒（例えばパラジウム、白金、ニッケルなどの金属触
媒）の存在下で水素を用いて還元させる方法などを使用
して行うことができる。
どの場合でも反応は一般的に悪影響を及ぼさない通常
の溶媒の存在下で行うことができるが、好ましく用いら
れる溶媒の例としては、水、ジクロロメタン、メタノー
ル、エタノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラ
ン、1,4−ジオキサン、アセトンまたはこれらの混合物
が挙げられる。反応温度は重要ではなく、反応は一般的
に冷却ないし加熱下で、好ましくは０〜30℃で行う。
段階（ｂ）の反応では段階（ａ）から生成された一般
式（IV）のニトリル化合物を一般的（VI）の化合物と反
応させて一般式（III）の化合物を生成させる。一般式
（IV）の化合物と一般式（VI）の化合物の反応は好まし
くは反応−不活性溶媒の存在下で行うことができる。か
かる目的で好ましく用いられる溶媒としてはアセトン、
1,4−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジ
クロロメタン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジクロロ
エタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルス
ルホキシド、N,N−ジメチルホルムアミド、ピリジン、
またはこれらの混合物が挙げられる。
段階（ｂ）の反応は必要に応じて酸受容体の存在下で
行うことができる。かかる目的で好ましく用いられる酸
受容体としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、重炭
酸ナトリウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土金属
の水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩のような無機塩基、
またはトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリジ
ン、N,N−ジイソプロイルエチルアミンなどの有機塩基
などを含むことができる。得に、最も好ましく用いられ
る酸受容体はトリエチルアミンまたはN,N−ジイソプロ
イルエチルアミンである。
段階（ｂ）の反応は必要に応じて縮合剤の存在下で行
うことができる。好ましく用いられる縮合剤としてはN,
N−ジエチルカルボキシド、１−（３−ジメチルアミノ
プロピル）−３−エチルカルボジイミド ヒドロクロラ
イド、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのよ
うなカルボジイミド化合物を含む。
反応温度及び時間は特に重要ではないが、一般的に冷
却ないし加熱下で２〜24時間、好ましくは０〜70℃の温
度で４〜15時間反応を行うことが適合である。
その後、段階（ｃ）では段階（ｂ）から生成された一
般式（III）の化合物をハロゲン化水素の存在下で一般
式（VII）のアルコール化合物と反応させて一般式（I
I）の化合物を収得する。この反応でハロゲン化水素と
しては塩化水素、臭化水素などが用いられ、特に塩化水
素（HCI）を用いることが好ましい。この反応で一般式
（VII）のアルコール化合物を過量に使用する場合には
溶媒として用いられる。本反応は反応−不活性溶媒、例
えばクロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、ジエチ
ルエーテルなどの存在下で行なうことができる。反応温
度及び時間は特に重要ではないが、一般的に冷却ないし
加熱下で２〜48時間、好ましくは０〜30℃の温度で12〜
24時間反応を行う。
段階（ｄ）で、段階（ｃ）から生成された一般式（II
I）の化合物をアンモニアと反応させて目的とする一般
式（Ｉ）の化合物を製造する。この反応は一般的に溶
媒、例えばエタノール、プロパノールなどのようなC1−
C4アルコール類、ジエチルエーテルなどのような脂肪族
エーテル類、クロロホルムなどのようなハロゲン化炭化
水素類、ベンゼンなどのような非プロトン性溶媒、N,N
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
溶媒、またはこれらの混合溶媒中から行うことができ
る。特に好ましくはエタノールなどのようなC1−C4アル
コール溶媒を用いる。本反応で反応温度及び時間は特に
重要ではないが、一般的に冷却ないし加熱下で２〜72時
間、好ましくは０〜30℃の温度で20〜40時間反応を行う
ことが適合である。
本発明によって上述の方法によって製造された一般式
（Ｉ）の化合物は、通常の方法によって上記の塩に転換
させることができる。生成された一般式（Ｉ）の化合物
及びその塩は通常の後処理方法、例えばカラムクロマト
グラフィー、再結晶化などの方法によって分離及び精製
することができる。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物を製造する方法で出発
物質として用いられた一般式（Ｖ）の化合物及び中間体
として生成された一般式（II）、（III）および（IV）
の化合物は全て新規な化合物であり、従って本発明に含
まれる。本発明の方法で出発物質として用いられた一般
式（Ｖ）の化合物は下記の反応図式に表された二つの方
法によって製造されうる。
反応図式中、 及び一般式（Ｉ）で定義した通りであり;Lは水素、アル
キル、アルコキシカルボニルアルキルまたはアルコキシ
カルボニルアルキルを表し、また式（５）で二つの基Ｌ
は同一または相違しており； Ｅは水素または低級アルキルを表し； Ｑはアミノ保護基を表し； Ｘはハロゲン；及び ｖは０〜２の整数を表す。
本発明はまた活性成分として有効量の一般式（Ｉ）の
化合物またはその薬剤学的に許容される塩と薬剤学的に
許容される担体を含有するトロンビン抑制剤組成物に関
するものである。本発明の組成物は強力なトロンビン抑
制活性を表し、したがって血栓症の予防及び治療薬剤と
して用いられる。
本発明による一般式（Ｉ）の化合物は経口投与によっ
ても強力な効果を表すので特に有用である。
本発明の化合物を臨床的な目的で投与する場合、一日
効用量は一般的に体重1kg当り、0.1〜30mg、好ましくは
体重1kg当り、0.5〜10mgの範囲が適当である。各患者に
適合した投与用量は投与される特定化合物、患者の体
重、性別、健康状態、食事、投与時間及び方法、排泄
率、併用する薬剤の種類及び疾患の重症度などを考慮し
て専門家が任意に決定することができる。
本発明の化合物は目的にしたがい、治療効果及び用量
によって経口用製剤または注射用製剤として投与するこ
とができる。
経口投与用固体投与形態はカプセル剤、錠剤、丸剤、
散剤及び粒剤とすることが可能であり、その中でも特に
カプセル剤と錠剤が有用である。錠剤及び丸剤は腸融皮
剤に製造することが好ましい。固体投与形態は本発明に
従う一般式（Ｉ）の活性化合物を蔗糖、乳頭、澱粉など
のような一つ以上の不活性希釈剤、マグネシウムステア
レートのような潤滑剤、崩壊剤、結合剤なのような担体
と混合させることによって製造することができる。
上述のように、本発明による一般式（Ｉ）化合物を含
有する組成物は経口投与形製剤に剤形化して経口投与す
る場合にも優秀な薬効を表すという特徴を有する。この
ようなことはラット及びイヌを実験動物として薬物動力
力学実験を行った結果、本発明の薬剤学的な組成物を経
口投与した場合、薬物が血中で長く維持される特性があ
るのを確認することによって立証された。したがって、
本発明の化合物は既存のトロンビン抑制剤とは違って経
口形製剤としても効果的に用いられることからさらに有
用である。
本発明の化合物（Ｉ）を含有する組成物はまた適合し
た分散剤、湿潤剤または懸濁化剤を用いて注射用製剤、
例えば滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態に製造す
ることもできる。この際、用いられる水性溶媒には水、
リンゲル液、または等張性NaCl溶液があり、滅菌固定オ
イル（sterilized fixing oil）はまた溶媒または懸濁
媒質として用いる。モノ−、ジグリセリドを含んでどん
な無刺激性固定オイルもかかる目的に用いられる。また
オレイン酸のような脂肪酸も注射用製剤に用いることが
できる。
また、実験結果によると本発明に従う一般式（Ｉ）の
化合物はラット及びイヌのような哺乳類に対し急性毒性
を表さずに目的とする強力トロンビン抑制効果を表すこ
とが確認できた。
本発明は以下の実施例及び実験例によってさらに具体
的に説明するが、本発明がこれらによって何ら制限され
るものではない。
実施例1:1−エチル−２−［２−（（Ｓ）−１−ベンジ
ルピロリジン−２−イル）エチル］インドール−６−カ
ルボニトリル（化合物１）の合成 ａ）４−メチル−３−ニトロベンゼンカルボニトリルの
合成： 250mlフラスコに４−メチルベンゼンカルボニトリル1
0gを濃い硫酸30mlに溶解させた後、０℃に冷却させた。
その後、濃い硫酸10mlと硝酸溶液7mlの混合物を−２℃
〜０℃で１時間かけて徐々に加えた。反応液を氷水に注
いで攪拌した。生成された沈殿物を濾過し、水で３回洗
浄した後、乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:
3）］で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸
発させ、白色固体の標題化合物11.2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.30（s,1H）,7.80（d,1
H）,7.53（d,1H）,2.7（s,3H） ｂ）エチル ３−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）
−２−ソジウムプロプ−２−エノアートの合成： 500mlフラスコにナトリウム2.51gとテトラヒドロフラ
ン60mlを加えてエタノール30mlを更に加えた。混合物を
室温でナトリウムが完全に溶解するまで攪拌した。その
後、テトラヒドロフランに溶解させたシュウ酸ジエチル
溶液14.8mlを徐々に加えた後、室温で10分間攪拌した。
そこにテトラヒドロフランに溶解させた４−メチル−３
−ニトロベンゼンカルボニトリル16gを加えて混合物を
室温で18時間攪拌した。反応液を蒸発させ、残渣にエー
テルを加えた。生成された沈殿物を濾過し、エーテルで
３回洗浄して乾燥させ、褐色固体の標題化合物26.4gを
取得した。
ｃ）エチル ６−シアノインドール−２−カルボン酸塩
の合成： 500mlフラスコにエチル ３−（４−シアノ−２−ニ
トロフェニル）−２−ソジウムプロプ−２−エノアート
26gと亜鉛59.8gを入れて酢酸200mlを加えた。混合物を
室温で２時間及び60〜70℃で４時間攪拌した。反応液を
蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］で精製し
た。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固
体の標題化合物4.16gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.82（m,2H）,7.42（d,1
H）,7.29（s,1H）,4.49（m,2H）,1.47（t,3H） ｄ）エチル ６−シアノ−１−エチルインドール−２−
カルボン酸塩の合成： 1lフラスコにエチル ６−シアノインドール−２−カ
ルボン酸塩23.5gをジメチルホルムアミド300mlに溶解さ
せた後、０℃で60％NaH6.6gを徐々に加えた。その後、
−10〜０℃でヨードエタン17.6mlを加えて室温で２時間
攪拌した。反応液を冷却させた後、氷を加えて水で希釈
し、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて
硫酸マグネシウム（MgSO4）で乾燥させた後、蒸発させ
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］で精製した。生
成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、黄色固体の標
題化合物26.2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.77（m,2H）,7.34（m,2
H）,4.64（m,2H）,4.42（m,2H）,1.43（m,6H） ｅ）１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）インドール
−６−カルボン酸塩の合成： 1lフラスコにエチル ６−シアノ−１−エチルインド
ール−２−カルボン酸塩26.27gと重炭酸ナトリウム0.91
gをテトラヒドロフラン300mlに溶解させた後、０℃に冷
却させた。この混合物にCAI2・H2Oを加えた後、NaBH4を
徐々に加えた反応混合物を０℃で攪拌しながら、徐々に
室温で加温した。TLC調査を行った後、氷と触媒量の酢
酸を０℃で加えて混合物を攪拌した。反応液からテトラ
ヒドロフランを蒸発させ、残渣を水で希釈し、酢酸エチ
ルで３回抽出した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥
させた後、蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:
2）］で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸
発させ、白色固体の標題化合物18.2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.63（m,2H）,7.26（m,1
H）,6.43（s,1H）,4.83（s,2H）,4.29（m,2H）,1.41
（t,3H） ｆ）６−シアノ−１−エチルインドール−２−メチル
トリフェニルホスホニウムブロマイドの合成： 500mlフラスコに１−エチル−２−（ヒドロシメチ
ル）インドール−６−カルボニトリル18.2gをジクロロ
メタン200mlに溶解させた後、０℃に冷却させ、PBr33.4
5mlを徐々に加えて混合物を室温で４時間攪拌した。そ
の後、ジクロロメタンを加え、反応混合物をNa2CO3水溶
液で洗浄した後、水で希釈しジクロロメタンで３回抽出
した。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥及び蒸発させ
て６−シアノ−１−エチル−２−ブロモメチルインドー
ルを収得た。生成物をトルンエン200mlに溶解させた
後、トリフェニルホスフィン30.9を加えた。混合物を還
流温度で10時間攪拌して室温に冷却させた。この反応液
にジエチルエーテルを加えた。生成された沈殿物を濾過
してジエチルエーテルで数回洗浄し、生成物を乾燥させ
て淡褐色固体の標題化合物29gを収得した。
ｇ）（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カルボン酸塩の合
成： 250mlフラスコにＬ−プロリン10gをメタノール150ml
に溶解させた後、０℃でHCIガスを２時間にわたって注
入して溶液を飽和させた。その後、反応液を室温で５時
間攪拌した後、溶媒を蒸発させ無色オイルの標題化合物
を11.2g収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 4.50（m,1H）,3.86（s,3
H）,3.52（m,2H）,4.48（m,1H）,2.20（m,3H） MS:130（Ｍ＋１）+,116 ｈ）１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−（メトキシカルボニ
ル）ピロリジンカルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに（Ｓ）−メチルピロリジン−２−カ
ルボン酸塩11.2gをジクロロメタン200mlに溶解させた
後、トリエチルアミン12mlを加えて５分間攪拌した。そ
の後、０℃でジクロロメタンに溶解させた（Boc）2O 2
0.9を加えて反応混合物を室温で４時間攪拌し、水で希
釈してジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を合
わせてMgSO4で乾燥及び蒸発させ、無色オイルの標題化
合物19.9gを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 4.20（m,1H）,3.68（s,
3H）,3.37（m,2H）,2.22（m,1H）,1.89（m,3H）,1.41
（m,9H） ｉ）１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−ホルミルピロリジン
カルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−（メ
トキシカルボニル）−ピロリジンカルボン酸塩9.8gをト
ルエン200mlに溶解させた後、−78℃に冷却した状態でD
IBAL−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム、トルエン
中1.0M）85.5mlを1.5時間にわたって徐々に加えた。そ
の後、メタノール15mlを加え室温で30分間攪拌した。こ
の溶液にロシェル塩（Rochell'sSalt:酒石酸ナトリウム
カリウム四水和物）の水溶液を加えた後、室温で約１時
間攪拌して反応液をジクロロメタンで抽出した。有機抽
出物を合わせてMgSO4で乾燥及び蒸発させた。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチ
ル:n−ヘキサン（1:3）］で精製した。生成物を含有す
る分画を合わせて蒸発させ、無色オイルの標題化合物8g
を収得した。
ｊ）１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ
−１−エチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジ
ンカルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに６−シアノ−１−エチルインドール
−２−メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド17.4
gと１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−ホルミルピロリジン
カルボン酸塩6.6gをテトラヒドロフラン：エタノール
（1:1）混合溶媒に溶解させた後、1,8−ジアザビシクロ
［5.4.0］ウンデク−７−エン6.4mlを加えた。反応液を
室温で15時間攪拌した後、溶媒を蒸発させた。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチ
ル:n−ヘキサン（1:3）］で精製した。生成物を含有す
る分画を合わせて蒸発させ、黄色オイルの標題化合物7.
8gを収得した。
ｋ）１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ンカルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）ビ
ニル］ピロリジンカルボン酸塩13gをエタノール250mlに
溶解させ、10％活性炭素上パラジウム4gを徐々に加え
た。水素ガスを反応液に注入し、室温で３時間攪拌し
た。その後、セルライトを通し反応液を濾過した後、溶
媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］で
精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、
褐色オイルの標題化合物12gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.36（s,1H）,4.15（m,2H）,3.94（m,1H）,3.72
（m,1H）,3.38（m,3H）,2.76（t,2H）,1.46（s,H）,1.3
9（m,3H） ｌ）１−エチル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−２
−イル）エチル］インドール−６−カルボニトリル（化
合物Ｉ−ａ）の合成： 250mlフラスコに１−ｔ−ブチル−（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジンカルボン酸塩3.7gをジクロロメタン10
0mlに溶解させた後、０℃でトリフルオロ酢酸18.2mlを
徐々に加えた。反応混合物を室温で約２時間攪拌した
後、ジクロロメタンを加えて水で希釈し飽和NaHCO3水溶
液で３回洗浄した。水層をジクロロメタンで３回抽出し
た。有機抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させた後、蒸発
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（3:1）］で精
製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡
黄色泡状の標題化合物2.2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.48（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.33（s,1H）,4.03（m,2H）,3.58（m,1H）,3.27
（m,2H）,2.85（m,2H）,2.35（m,1H）,2.11（m,3H）,2.
00（m,1H）,1.80（m,1H）,1.27（t,3H） ｍ）１−エチル−２−［２−（（Ｓ）−１−ベンジルピ
ロリジン−２−イル）エチル］インドール−６−カルボ
ニトリルの合成： 上記のｌ）で収得した化合物Ｉ−a66mgをジクロロメ
タンに溶解させて０℃に冷却させた。この溶液にトリエ
チルアミン46μｌを加え、塩化ベンジル38μｌを徐々に
加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、過量のジク
ロロメタンで希釈した。有機層を水で洗浄してMgSO4で
乾燥させた減圧下で濾過した。濾過液を濃縮させ、濃縮
液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジ
クロロメタン：メタノール（10:1）］で精製した。生成
物を含有する分画を合わせて蒸発させ、標題化合物39mg
を収得した。
ｎ）１−エチル−２−［２−（（Ｓ）−１−ベンジルピ
ロリジン−２−イル）エチル］インドール−６−カルボ
キシアミジンの合成： １−エチル−２−［２−（（Ｓ）−１−ベンジルピロ
リジン−２−イル）エチル］インドール−６−カルボニ
トリル39mgをエタノールに溶解させた０℃に冷却させ
た。反応液中にHClガスを45分間注入し室温で一晩攪拌
し、減圧下で濃縮させて溶媒を除去した。残渣をエタノ
ールに溶解させ、０℃でアンモニアガスを１時間にわた
って注入した。反応液を室温で一晩攪拌した後、減圧下
で蒸留した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（4:1）］で
精製し、淡黄色固体の標題化合物32mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.93（s,1H）,7.66（d,
1H,J＝8.41Hz）,7.44（d,1H,J＝8.41Hz）,7.34−7.27
（m,5H）,6.40（s,1H）,4.28（q,2H）,4.07（d,1H）,2.
95−2.88（m,3H）,2.60（m,1H）,2.31−1.90（m,4H）,
1.80−1.55（m,5H）,1.40（t,3H,J＝7.21Hz） 実施例2:エチル ２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−酢酸フェニル（化合物２）の合成 ａ）６−シアノ−１−メチルインドール−２−メチルト
リフェニルホスホニウムブロマイドの合成： 実施例１−ｄ）でヨードエタンの代わりに、ヨードメ
タンを用いた部分を除く実施例１−ａ）〜１−ｆ）と同
一方法にしたがって反応を行ない、淡褐色固体の標題化
合物15gを収得した。1 H NMR（DMSO−d6,ppm）：δ 8.00（s,1H）,7.92（m,
3H）,7.84−7.68（m,12H）,7.62（d,1H,J＝8.24Hz）,7.
35（d,1H,J＝8.24Hz）,6.28（s,1H）,5.57（d,2H,J＝1
5.2Hz）,3.19（s,3H） ｂ）１−メチル−２−［２−（（Ｓ）−ピロリジン−２
−イル）エチル］−インドール−６−カルボニトリル
（化合物Ｉ−ｂ）の合成： 上記のａ）から取得した６−シアノ−１−メチルイン
ドール−２−メチルトリフェニルホスホニウムブロマイ
ドを実施例１−ｌ）と同一方法にしたがって反応させ、
淡黄色泡状の標題化合物6.4gを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.83（s,1H）,7.62（d,
1H,J＝8.24Hz）,7.30（d,1H,J＝8.24Hz）,6.47（s,1
H）,3.80（s,3H）,3.64（m,1H）,3.32（m,2H）,3.00
（m,2H）,2.41−1.98（m,5H）,1.80（m,1H） ｃ）エチル ２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−メチルインドール−２−イル］エチル］−ピロリジ
ンイル］−２−酢酸フェニルの合成： 上記のｂ）で収得した化合物Ｉ−b90mg及びエチル−
２−ブロモ−２−酢酸フェニル86mgを実施例１−ｍ）と
同一方法にしたがって処理させ、淡黄色固体の標題化合
物85mgを収得した。
ｄ）エチル ２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ
−１−メチルインドール−２−イル］エチル］−ピロリ
ジニル］−２−酢酸フェニルの合成： 上記のｃ）で収得したエチル ２−［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イ
ル］エチル］−ピロリジンイル］−２−酢酸フェニル81
mgを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理させ、
淡黄色固体の標題化合物19mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.82（d,1H,J＝11.06H
z）,7.52（d,1H,J＝8.1Hz）,7.32（m,3H）,7.19（m,3
H）,6.10（s,1H）,4.36（s,1H）,4.00（m,2H）,1.95
（m,2H）,1.74−1.45（m,6H）,1.06（m,3H） 実施例3:2−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−酢酸フェニル（化合物３）の合成 実施例２で収得したエチル ２−［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル］
エチル］−ピロリジニル］−２−酢酸フェニル13mlを35
％塩酸溶液5mlに溶解させ、収得させた溶液を60℃に加
熱して1.5時間攪拌した後、室温で一晩攪拌した。反応
溶媒を減圧下で蒸留して除去した。残渣をNH−DM1020シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロ
メタン：メタノール（2:3）］で精製した。生成物を癌
有する分画を合わせて減圧下で蒸溜させ、淡黄色固体の
標題化合物6.2mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.59−7.
51（m,1H）,7.31−7.20（m,5H）,6.33（s,1H）,4.13
（s,1H）,3.74（s,3H）,3.61（s,1H）,2.98（m,2H）,2.
89（m,3H）,2.75（m,2H）,2.40（m,1H）,2.35−2.05
（m,3H）,1.80−1.77（m,6H） 実施例4:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（１−
ナフチルメチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン（化合物４）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（１−ナフ
チルメチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドー
ル−６−カルボニトリルの合成： 実施例２−ｂ）で取得した化合物Ｉ−b89mg、１−ナ
フタレンメタノール127mg及びトリフェニルホスフィン1
48mgをクロロホルムに溶解させた後、室温で攪拌しなが
らDEAD（ジエチルアゾジカルボキシラート）104μｌを
徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、減
圧下で蒸溜して溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出剤:n−ヘキサン：酢酸エチ
ル（1:1）］で精製した。生成物を含有する分画を減圧
下で蒸溜し、標題化合物33mgを収得した。
ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（１−ナフ
チルメチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドー
ル−６−カルボキシアミドの合成： 上記のａ）で収得した化合物30mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色固体の標題化合物11
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.20（m,1H）,7.76（m,
2H）,7.68（d,1H,J＝8.66Hz）,7.52（d,1H,J＝8.21H
z）,7.37−7.22（m,5H）,6.21（s,1H）,4.37（d,1H）,
3.65（m,1H）,3.55（m,1H）,2.10−1.90（m,5H）,1.66
−1.61（m,6H） 実施例5:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
ナフチルメチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン（化合物５）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−ナフ
チルメチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドー
ル−６−カルボニトリルの合成： 25mlフラスコに実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−
b70mgと２−ナフタレンメタノール54mgをテトロヒドロ
フラン5mlに溶解させた。収得された溶液にトリフェニ
ルホスフィン105mg加えた後、室温でDEAD 0.8mlを加え
た。混合物を室温で約40時間攪拌した。その後、反応混
合物から溶媒を蒸発させ除去した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル：メタノ
ール（10:1）］で精製した。生成物を含有する分画を合
わせて蒸発させ、淡黄色固体の標題化合物20mgを収得し
た。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（m,1H）,7.69（m,
4H）,7.52（m,1H）,7.47（m,3H）,7.28（d,1H）,6.30
（s,1H）,4.14（d,1H）,3.60（s,3H）,3.57（d,1H）,2.
99（m,1H）,2.88（m,1H）,2.76（m,1H）,2.63（m,1H）,
2.40（m,1H）,2.14（m,2H）,1.79（m,4H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−ナフ
チルメチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドー
ル−６−カルボキシアミジンの合成： 上記のａ）で収得した化合物18mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
10mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.76−7.62（m,5H）,7.
51（d,1H）,7.35（m,4H）,6.24（s,1H）,4.06（d,1H）,
3.60（s,3H）,3.45（d,1H）,2.86（m,1H）,2.72（m,2
H）,2.53（m,1H）,2.27（m,1H）,2.04（m,2H）,1.69
（m,4H） 実施例6:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−ベンゾ
［ｄ］1,3−ジオキソレン−５−イル−メチル）ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジン（化合物６）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−ベンゾ
［ｄ］1,3−ジオキソレン−５−イル−メチル）ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニト
リルの合成： 100mlフラスコに実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ
−b100mgとピペロニルアルコール66mgを実施例５−ａ）
と同一方法にしたがって反応させ、淡黄色固体の標題化
合物40mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.31（d,1
H）,6.83（s,1H）,6.72（m,2H）,6.32（d,1H）,5.91
（s,2H）,3.92（d,1H）,3.69（s,3H）,3.21（d,1H）,2.
98（m,1H）,2.86−2.74（m,2H）,2.54（m,1H）,2.19
（m,1H）,2.03（m,2H）,1.77（m,3H）,1.73（m,1H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（ベンゾ
［ｄ］1,3−ジオキソレン−５−イル−メチル）ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジンの合成： 上記のａ）で収得した化合物40mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
16mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.89（m,1H）,7.39（m,2
H）,6.79（s,1H）,6.69（m,2H）,6.14（s,1H）,5.89
（s,2H）,3.88（d,1H）,3.57（s,3H）,3.11（d,1H）,2.
91（m,1H）,2.71−2.58（m,2H）,2.45（m,1H）,2.09
（m,1H）,1.98（m,2H）,1.68（m,3H）,1.54（m,1H） 実施例7:メチル ３−［［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジン−２−イル］メチル］ベゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボン酸塩（化合物７）の合成 ａ）メチル ３−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ
−１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ン−２−イル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸塩の合成： 実施例２−ｂ）で取得した化合物Ｉ−b80mgをジクロ
ロメタンに溶解させて０℃に冷却させた。この溶液にト
リエチルアミン59μｌを加えてメチル ３ −ブロモメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸塩110mgを徐々に加えた。反応混合物を室温で3.5時間
攪拌して過量のジクロロメタンで希釈した。有機層を水
で洗浄してMgSO4で乾燥させて減圧下で濾過し、濾液を
濃縮させた。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤:n−ヘキサン：酢酸エチル（1:1）］で精
製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、白
色固体の標題化合物80mgを収得した。
ｂ）メチル ３−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジ
ノ−１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリ
ジン−２−イル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２
−カルボン酸塩の合成： 上記ａ）で取得した化合物80mgをメタノール5mlに溶
解させて０℃に冷却させた。反応液にHClガスを50分間
注入し室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮させて溶媒を除
去した。残渣をメタノール5mlに溶解させ、０℃でアン
モニアガスを１時間注入した。反応液を室温で一晩攪拌
した後、減圧下で蒸溜した。残渣をDH−DM1020シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタ
ン：メタノール（4:1）］で精製した。淡黄色固体の標
題化合物22mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.13（d,1H,J＝8.06H
z）,7.88（s,1H）,7.62（d,1H,J＝8.34Hz）,7.47−7.37
（m,3H）,6.30（s,1H）,4.55（d,1H,J＝12.4Hz）,4.07
（d,1H,J＝12.4Hz）,3.83（s,3H）,3.67（s,3H）,2.83
−2.67（m,4H）,2.26（m,1H）,2.15−2.05（m,2H）,1.6
9−1.57（m,4） 実施例8:3−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジン
−２−イル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシアミド（化合物８）の合成 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a1.46gを実施例
７−ａ）と同一方法にしたがって処理して白色固体1.38
gを生成し、この化合物1.38gを実施例７−ｂ）と同一方
法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物930mg
を収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.95（d,1H）,7.79（d,
1H）,7.73（m,1H）,7.48（d,1H）,7.33（m,3H）,6.09
（s,1H）,4.22（d,1H）,3.99（m,2H）,3.92（d,1H）,2.
85（m,1H）,2.68−2.61（m,4H）,2.39（m,1H）,2.15
（m,H）,1.95（m,1H）,1.74−1.58（m,4H）,1.86（t,3
H） 実施例9:3−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミノジ−
１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジン
−２−イル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボキシアミド（化合物９）の合成 ３−［［（Ｓ）−［２−（６−シアノ−１−メチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−イル］
メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミ
ド80mgを実施例７−ｂ）と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物36mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.90（d,1H,J＝7.5H
z）,7.77（d,1H,J＝7.42Hz）,7.71（s,1H）,7.47（d,1
H,J＝8.36Hz）,7.33−7.24（m,3H）,6.10（s,1H）,4.19
（d,1H,J＝12.99Hz）,4.14（d,1H,J＝7.58Hz）,3.49
（s,1H）,2.85（m,1H）,2.71−2.60（m,3H）,2.40（m,1
H）,1.92（m,1H）,1.73−1.58（m,4H） 実施例10:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［２
−（Ｎ−メチル−カルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン−３−イル］メチル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物10）
の合成 ａ）Ｎ−メチル［３−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−メチルインドール−２−イル）−エチル］ピ
ロリジニル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ
ル］ホルムアミドの合成： メチル ３−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］メチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
塩を40％メチルアミンのメタノール溶液に溶解させた
後、室温で２時間攪拌した。反応液を蒸発させた後、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジ
クロロメタン：酢酸エチル（2:1）］で精製し、白色泡
状の標題化合物70mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.64（d,1H,J＝4.83Hz）,
7.88（d,1H）,7.80（d,1H）,7.55（d,2H,J＝8.19Hz）,
7.40（m,1H）,7.35−7.31（m,2H）,6.22（s,1H）,4.18
（d,1H）,3.87（d,1H）,3.50（s,3H）,3.02（d,3H）,2.
99（m,1H）,2.77−2.70（m,3H）,2.45（m,1H）,2.13
（m,1H）,2.07（m,1H）,1.85−1.82（m,2H）,1.68−1.6
3（m,2H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［２−
（Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−
３−イル］メチル］ピロリジン−２−イル］エチル］イ
ンドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で取得した化合物35mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、標題化合物25mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.67（d,1H,J＝4.17Hz）,
8.08（s,1H）,7.81−7.76（m,2H）,7.49−7.45（m,2
H）,7.37−7.32（m,2H）,6.10（s,1H）,4.04（d,1H）,
3.57（s,3H）,2.93（d,3H）,2.86（brs,1H）,2.65（m,3
H）,2.33（m,1H）,2.20−2.17（m,1H）,2.02−1.96（m,
1H）,1.77−1.73（m,2H）,1.58−1.54（m,2H） 実施例11:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（４
−メトキシフェニル）カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物11）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（４−メ
トキシフェニル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b70mgとｐ−メ
トキシベンゾ酸67mgをジクロロメタンに溶解させた後、
WSCIHCl（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド塩酸塩）119mgを加えた。反応混
合物を室温で2.5時間攪拌し、更に水を加えた。反応液
をジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせてMg
SO4で乾燥させて凝縮させた。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノ
ール（50:1）］で精製し、白色固体の標題化合物78mgを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.54−7.45（m,2H）,7.26
（d,1H）,7.20−7.13（dd,2H）,6.90−6.80（dd,2H）,
6.39（s,1H）,4.29−4.18（brs,1H）,3.78（s,3H）,3.6
6（s,3H）,3.50（t,2H）,2.79（t,2H）,2.20−2.33（m,
1H）,1.97（m,3H）,1.74（m,2H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（４−メ
トキシフェニル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物78mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合物
26mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.76（s,1H）,7.48（d,
1H）,7.06（d,2H）,6.77（d,2H）,6.33（s,1H）,4.13−
4.05（brs,1H）,3.65（s,3H）,3.49（s,3H）,3.54−3.4
0（m,2H）,2.82−2.75（m,2H）,2.25−1.60（m,6H） 実施例12:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（3,
4−ジメトキシフェニル）カルボニル］ピロリジン−２
−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物12）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（3,4−
ジメトキシフェニル）カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例２−ｂ）で取得した化合物Ｉ−b50mgと3,4−ジ
メトキシベンゾ酸52mgを実施例11−ａ）と同一方法にし
たがって処理し、白色固体の標題化合物53mgを取得し
た。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.77（s,1H）,7.54（d,
1H）,7.25（d,1H）,7.10（s,2H）,7.00（d,1H）,6.50
（s,1H）,4.38−4.25（brs,1H）,3.83（s,3H）,3.78
（s,3H）,3.65−3.50（m,2H）,2.97−2.87（m,2H）,2.2
8−1.60（m,6H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（2S）−１−［（3,4−
ジメトキシフェニル）カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジンの合
成： 上記ａ）で収得した化合物42mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、黄味緑色固体の標題化合物
21mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.47−7.40（d,1H）,7.32
−7.20（m,1H）,7.09（brs,2H）,6.83−6.81（br,1H）,
6.34（s,1H）,4.33（brs,1H）,3.89（s,3H）,3.86（s,3
H）,3.73（bs,2H）,3.48（s,3H）,2.79（brs,2H）,2.22
−1.60（m,6H） 実施例13:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イ
ンドール−６−カルボキシアミジン（化合物13）の合成 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b500mgをジクロ
ロメタン10mlに溶解させた後、トリエチルアミン460μ
ｌ及びフェニルアセチルクロライド0.35mlを加えた。反
応混合物を実施例１−ｍ）と同一の方法で処理し、１−
メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセ
チル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６
−カルボニトリル430mgを収得した。この化合物を実施
例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理し、標題化合物
267mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.92（m,1H）,7.66（m,
1H）,7.61（m,1H）,7.36−7.28（m,5H）,6.46（s,1H）,
4.21（m,1H）,3.85（s,3H）,3.77（m,2H）,3.60（t,3H,
J＝6.60Hz）,2.84（m,2H）,2.27（m,1H）,1.99−1.82
（m,6H） 実施例14:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イ
ンドール−６−カルボキシアミジン（化合物14）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（2S）−１−（２−フェ
ニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インド
ール−６−カルボニトリルの合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a80mgをジクロ
ロメタンに溶解させて０℃に冷却させた。この溶液にト
リエチルアミン56μｌを加えてフェニルアセチルクロラ
イド53μｌを徐々に加えた。反応混合物を室温で４時間
攪拌し、過量のジクロロメタンで希釈した。有機層を水
を洗浄してMgSO4で乾燥させて減圧下で濾過し、濾液を
濃縮させた。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（10:1）］
で精製した。生成物を含有する分画を合わせて蒸発さ
せ、淡黄色固体の標題化合物81mgを収得した。
ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェ
ニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インド
ール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物80mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物60
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（d,1H,J＝7.15H
z）,7.53（d,1H,J＝8.33Hz）,7.30（d,1H,J＝8.33Hz）,
7.22−7.13（m,4H）,6.36（s,1H）,4.14（m,3H）,3.62
（d,1H）,3.49（m,2H）,2.73（t,2H,J＝8.13Hz）,2.15
（m,1H）,1.93−1.86（m,5H）,1.26（t,3H,J＝7.15Hz） 実施例15:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−
（３−クロロフェニル）アセチル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物15）の合成 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a70mgと３−ク
ロロフェニル酢酸67mgを実施例11−ａ）と同一方法に従
って処理して淡黄色オイル状生成物40mgを収得した。こ
の生成物38mgを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって
処理し、淡黄色固体の標題化合物18mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.84（s,1H）,7.41（d,1H,
J＝8.24Hz）,7.16−7.12（m,4H）,7.06（m,1H）,6.27
（s,1H）,4.15−4.10（m,3H）,3.54（s,2H）,3.49−3.4
2（m,2H）,2.70−2.65（m,2H）,2.24−2.20（m,1H）,1.
97−1.89（m,3H）,1.71−1.63（m,2H）,1.25（t,3H,J＝
7.00Hz） 実施例16:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−
（３−ヒドロキシフェニル）アセチル］ピロリジン−２
−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物16）の合成 ａ）２−［３−（1,1,2,2−テトラメチル−１−シラプ
ロポキシ）フェニル］酢酸の合成： ３−ヒドロキシフェニル酢酸1gをN,N−ジメチルホル
ムアミド10mlに溶解させた後、ｔ−TBDMSCl（ｔ−ブチ
ルジメチルシリルクロライド）3.97gとイミダゾル2.69g
を加えた。反応混合物を室温で14時間及び35℃で４時間
攪拌した。反応液をジクロロメタン150mlで希釈し、飽
和食塩水と0.7N冷HCl溶液で洗浄した。有機層をさらに
飽和食塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過
し、濾液を濃縮させた。残渣にメタノール20ml及びテト
ラヒドロフラン8mlを加えて溶解させた後、K2CO3水溶液
（400mg/8ml）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間攪
拌し、濃縮させた。残渣に飽和食塩水を加えた後に反応
液を10％クエン酸水溶液でpH4まで酸性化し、ジクロロ
メタン100mlずつで２回抽出した。有機層を飽和食塩水
で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃
縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤:n−ヘキサン：酢酸エチル（1:1）］で精製
し、淡黄色オイルの標題化合物1.69gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.02−6.95（m,1H）,6.73
−6.69（m,1H）,6.59−6.53（m,2H）,3.40（s,2H）,0.7
9（s,9H）,0.01（s,6H） ｂ）１−エチル−２−［２−（Ｓ）−１−［２−［３−
（1,1,2,2−テトラメチル−１−シラプロポキシ）フェ
ニル］アセチル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ａ）で収得した化合物300mgを実施例11−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、無色オイルの標題化合物
170mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.42−7.36（m,2H）,7.12
−7.09（m,1H）,7.02−6.96（m,1H）,6.71−6.68（m,1
H）,6.61−6.54（m,2H）,6.23（s,1H）,4.13（brs,1
H）,3.95（q,2H）,3.45（s,2H）,3.31−3.27（m,2H）,
2.60（t,2H）,2.20−2.11（m,1H）,1.81−1.74（m,3
H）,1.57−1.55（m,2H）,1.18（t,3H,J＝7.20Hz）,0.78
（s,9H）,0.01（s,6H） ｃ）１−エチル−２−［２−（Ｓ）−１−［２−（３−
ヒドロキシフェニル）アセチル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ｂ）で収得した化合物170mgをテトラヒドロフラ
ン10mlに溶解させた後、０℃に冷却した。収得された溶
液に1.0Mテトラブチルアンモミウムフルオロフッ化物溶
液1.65mlを加えた後、同一温度で45分間攪拌した。反応
液に飽和食塩水を加えエチルアセテートで抽出し、有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮させた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：
ジクロロメタン：酢酸エチル（1:1）］で精製し、無色
オイルの標題化合物120mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.66（brs,1H）,7.35−7.2
9（m,2H）,7.12−7.07（m,1H）,7.00−6.9（m,2H）,6.6
0−6.50（m,2H）,6.13（s,1H）,4.13（brs,1H）,3.87
（m,2H）,3.39（s,2H）,3.31（m,2H）,2.57−2.54（m,2
H）,2.12−2.09（m,1H）,1.77−1.74（m,3H）,1.58−1.
43（m,2H）,1.09（t,3H） ｄ）１−エチル−２−［２−（Ｓ）−１−［２−（３−
ヒドロキシフェニル）アセチル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジンの合
成： 上記ｃ）で収得した化合物70mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物55
mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（d,1H）,7.54（d,1
H）,7.33（dd,1H,J＝8.35Hz,J＝1.75Hz）,7.01（t,1
H）,6.60（m,3H）,6.38（s,1H）,4.18−4.14（m,3H）,
3.54−3.47（m,4H）,2.73（t,2H）,2.17−2.11（m,1
H）,1.92−1.73（m,5H）,1.27（t,3H） 実施例17:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−
［３−（カルバモイルメトキシ）フェニル］アセチル］
ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カル
ボキシアミジン（化合物18）の合成 ａ）エチル ２−［３−［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジン−２−イル］−２−オキソエチル］フェ
ノキシ］アセタートの合成： 実施例16−ｃ）で収得した１−エチル−２−［２−
［（Ｓ）−１−［２−（３−ヒドロキシフェニル）アセ
チル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６
−カルボニトリル58mg（0.146mmole）とエチルブロモア
セタート26μｌをジメチルホルムアミド5mlに溶解させ
て０℃に冷却させた。反応混合物にNaHを加え同一室温
で30分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液に
水5mlを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濃縮
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤：ジクロロメタン：酢酸エチル（1:1）］で精
製し、無色オイルの標題化合物53mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.42−7.37（m,2H）,7.13
−7.04（m,2H）,6.76−6.70（m,2H）,6.63（m,1H）,6.2
4（s,1H）,4.43（s,2H）,4.12−4.04（m,3H）,3.96（m,
2H）,3.46（s,2H）,3.33（m,2H）,2.60（t,2H）,2.21−
2.14（m,1H）,1.82−1.77（m,3H）,1.58−1.54（m,2
H）,1.19−1.09（m,6H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−［３
−（カルバモイルメトキシ）フェニル］アセチル］ピロ
リジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキ
シアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物38mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物18
mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.81（d,1H）,7.54（d,1
H）,7.32（m,1H）,7.16（t,1H）,6.83−6.78（m,3H）,
6.38（s,1H）,4.37（s,2H）,4.21−4.13（m,3H）,3.60
（d,2H）,3.52−3.48（m,2H）,2.74（t,2H）,2.18−2.1
3（m,1H）,1.97−1.86（m,3H）,1.79−1.75（m,2H）,1.
26（t,3H） 実施例18:2−［３−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピロリジン−２−イル］−２−オキソエチル］フェノキ
シ］酢酸（化合物19）の合成 実施例17で収得した１−エチル−２−［２−（Ｓ）−
１−［２−［３−（カルバモイルメトキシ）フェニル］
アセチル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボキシアミジン7mgを酢酸0.5mlと3N HCl溶
液に溶解させた後、収得された溶液を還流温度まで加熱
して３時間還流下で攪拌した。反応液を濃縮させて溶媒
を除去し、残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出剤：酢酸エチル：メタノール（1:
1）］で精製し、淡黄色固体の標題化合物4mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.78（s,1H）,7.50（d,1H,
J＝7.58Hz）,7.35−7.28（m,1H）,7.12−7.06（m,1H）,
6.75−6.69（m,3H）,6.33（s,1H）,4.24（s,2H）,4.15
−4.06（m,3H）,3.58−3.47（m,4H）,2.69−2.65（m,2
H）,2.14−2.09（m,1H）,1.94−1.88（m,3H）,1.80−1.
73（m,2H）,1.22（t,3H） 実施例19:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−
［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル］ピ
ロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボ
キシアミジン（化合物20）の合成 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a100mgと３−
（トリフルオロメチル）フェニル酢酸120mgを実施例11
−ａ）と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標
題化合物34mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.94（m,1H）,7.65−7.
45（m,6H）,6.46（s,1H）,4.28（m,3H）,3.82（m,1H）,
3.64（m,2H）,2.87（t,2H）,2.30（m,1H）,2.05（m,4
H）,1.91−1.82（m,2H）,1.36（m,3H） 実施例20:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−
（２−ニトロフェニル）アセチル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物21）の合成 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a270mgと２−ニ
トロフェニル酢酸250mgを実施例11−ａ）と同一方法に
したがって反応させて白色生成物180mgを収得した。そ
の生成物60mgを実施例１−ｎ） と同一方法にしたがって反応させて生成物80mgを収得
し、この生成物を実施例１−ｎ） と同一方法に従って処理し、淡黄色固体の標題化合物30
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.00（d,1H）,7.76（m,
1H）,7.54−7.33（m,5H）,6.31（s,1H）,4.14（m,3H）,
3.96（m,2H）,3.61（m,2H）,2.72（t,2H）,1.98−1.90
（m,6H）,1.80（m,2H）,1.26（t,3H） 実施例21:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−
［２−（メチルスルホニルアミノ）フェニル］アセチ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン（化合物22）の合成 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−（２−
ニトロフェニル）アセチル］ピロリジン−２−イル］エ
チル］インドール−６−カルボニトリル110mgをエタノ
ール10mlに溶解させた後、10％Pd/C15mgを加えた。反応
混合物を水素雰囲気下で常圧及び常温で４時間攪拌した
後、減圧下で濾過した。濾液を減圧下で蒸留し乾燥さ
せ、生成物110mgを収得した。収得された生成物70mgに
ピリジン3mlを０℃で徐々に加えた後、メタンスルホニ
ルクロリドを徐々に加えた。反応混合物を０℃で３時間
攪拌した後、過量の酢酸エチルを注いで有機層を水と1N
−HCl水溶液で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
て減圧下で濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤:n−ヘキサ
ン：酢酸エチル（1:2）］で精製した。生成物を含有す
る分画を合わせて減圧下で蒸留し、白色泡状の生成物80
mgを収得した。この生成物74mgを実施例１−ｎ）と同一
方法に従って処理し、淡黄色固体の標題化合物34mgを収
得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（m,1H）,7.53（d,
1H）,7.29（m,2H）,7.16（m,2H）,7.03（t,1H）,6.37
（s,1H）,4.19−4.12（m,3H）,3.75（d,1H）,3.59（m,2
H）,2.84（s,3H）,2.74（t,2H,J＝8.09Hz）,1.96−1.91
（m,4H）,1.77（m,2H）,1.25（t,3H） 実施例22:エチル ２−［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジン−２−イル］−２−オキソエチル］ベ
ンゾアート（化合物23）の合成 ａ）２−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−オキソエチル］安息香酸の合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a985mgをエタノ
ール40mlに溶解させた後、75％ホモフタル酸無水物956m
gとトリエチルアミン1.05mlを加えた。収得された溶液
を室温で１時間攪拌し、減圧下で蒸留してエタノールを
除去し、残渣に水を加えた後、ジメチルクロライドで抽
出した。有機層を1N−HClと水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で蒸留し、黄色
泡状固体の標題化合物1.57gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.95（dd,1H,J＝7.80Hz,1.
30Hz）,7.50−7.44（m,2H）,7.37−7.34（m,2H）,7.17
−7.25（m,2H）,6.33（s,1H）,4.28（s,2H）,4.06−3.9
8（m,3H）,3.94−3.91（m,2H）,3.75−3.71（m,2H）,2.
24−2.21（m,1H）,2.10−2.05（m,3H）,1.79−1.72（m,
2H）,1.25−1.21（m,3H） ｂ）エチル ２−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジン−２−イル］−２−オキソエチル］ベンゾアー
トの合成： 上記ａ）で収得した化合物150mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
50mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.87（dd,1H,J＝7.85H
z,1.40Hz）,7.76（s,1H）,7.48（d,1H,J＝8.30Hz）,3.7
9（d,1H,J＝1.50Hz）,7.30−7.25（m,2H）,7.18−7.15
（m,1H）,6.32（s,1H）,4.14−4.09（m,5H）,3.93（d,2
H,J＝7.96Hz）,3.58−3.55（m,2H）,2.74−2.71（m,2
H）,2.14−2.11（m,1H）,1.96−1.93（m,3H）,1.83−1.
80（m,2H）,1.19−1.11（m,6H） ES−MS:475（Ｍ＋１）＋ 実施例23:2−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジ
ノ−１−エチルインドール−２−イル］エチル］ピロリ
ジニル］−２−オキソエチル］安息香酸（化合物24）の
合成 実施例22−ａ）で収得した２−［２−［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］安息
香酸150mgを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処
理し、淡黄色固体の標題化合物28mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.68（s,1H,J＝7.60H
z）,7.62（dd,1H,J＝7.60Hz,2.00Hz）,7.43（d,1H,J＝
8.30Hz）,7.22−7.15（m,4H）,6.37（s,1H）,4.15−4.1
0（m,4H）,3.85（d,1H,J＝15.80Hz）,3.54−3.51（m,2
H）,2.77−2.74（m,2H）,2.21−2.16（m,1H）,1.98−1.
93（m,3H）,1.82−1.78（m,2H）,1.28−1.22（m,3H） ES−MS:447（Ｍ＋１）＋ 実施例24:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
シクロペンチル−２−フェニルアセチル）ピロリジン−
２−イル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合
物30）の合成 ａ）２−シクロペンチル−２−フェニルアセチルクロリ
ドの合成： 100mlフラスコに２−シクロペンチル−２−フェニル
酢酸0.2gを入れてチオニル塩化物8mlを０℃で徐々に加
えた。反応混合物を70℃で４時間攪拌し、減圧下で蒸発
させて溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥させ、褐色
オイルの標題化合物0.2gを収得した。
ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シク
ロペンチル−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボニトリルの合
成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a300mgと２−シ
クロ−ペンチル−２−フェニルアセチルクロリド30mgを
実施例１−ｍ）と同一方法にしたがって処理し、黄色オ
イルの標題化合物30mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.53（m,2H）,7.36−7.21
（m,6H）,6.28（s,1H）,4.33（m,1H）,4.13（m,2H）,3.
59（m,1H）,3.38−3.30（m,2H）,2.64（m,3H）,2.07−
1.92（m,6H）,1.62（m,6H）,1.26（m,3H）,1.09（m,2
H） ｃ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シク
ロペンチル−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジンの
合成： 上記ｂ）で収得した化合物26mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物20
mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.03（s,1H）,7.40−7.18
（m,7H）,6.16（s,1H）,4.27（m,1H）,4.10（m,2H）,3.
55（m,1H）,3.37−3.28（m,2H）,2.58（m,3H）,2.01−
1.90（m,6H）,1.57（m,6H）,1.25（m,3H）,1.07（m,2
H） 実施例25:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
ヒドロキシ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物31）の合成 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a250mgとベンゾ
イルギ酸140mgをジクロロメタン10mlに溶解させた後、W
SCIHC1358mgを０℃で徐々に加えた。反応混合物を室温
で一晩攪拌し、過量のジクロロメタンを注いで有機層を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下
で濾過した。濾液を減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出剤:n−ヘキサン：酢
酸エチル（2:1）］で精製した。生成物を含有する分画
を合わせて減圧下で蒸留し、生成物83mgを収得し、メタ
ノール5mlに溶解させた後、そこにNaBH416mgを室温で加
えた。混合物を１時間攪拌し、減圧下で蒸留して反応溶
媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤:n−ヘキサン：酢酸エチル（1:1）］で精
製した。生成物を含有する分画を合わせて減圧下で蒸留
して白色固体の生成物15mgを収得した後、実施例１−
ｎ）と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題
化合物7mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（m,1H）,7.55（d,
1H）,7.34−7.23（m,6H）,6.41（s,1H）,4.23（m,2H）,
4.10（m,1H）,3.49（m,2H）,3.10（m,1H）,2.78（t,2
H）,2.25（m,1H）,1.91（m,1H）,1.79−1.72（m,5H）,
1.30（t,3H） 実施例26:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［（Ｒ）−２−アセチルアミノ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）アセチル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン（化合物32）の合
成 実施例２−ｂ）で収得た化合物Ｉ−b1.00gと（Ｒ）−
２−（アセチルアミノ）−２−（４−アセチルオキシフ
ェニル）酢酸1.11gを実施例11−ａ）と同一方法にした
がって処理し、４−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−メチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−（Ｒ）−１−アセチルアミノ−２−オキ
ソエチル］フェニルアセタート1.67gを収得した。収得
された化合物96mgを実施例１−ｎ）と同一方法にしたが
って処理し、淡黄色固体の標題化合物48mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.52（d,
1H,J＝8.25Hz）,7.32（d,1H,J＝8.33Hz）,7.08（d,2H,J
＝8.46Hz）,6.62（d,2H,J＝9.42Hz）,6.36（s,1H）,4.0
9（brs,1H）,3.70（s,3H）,1.86（s,3H） 実施例27:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
（（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−２−フェニル
アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボキシアミジン（化合物37）の合成 （Ｒ）−（−）−２−フェニルグリシン1.00g、1,4−
ジオキサン10ml及び2N−NaOH水溶液10mlと混合させて０
℃で（BOC）2O 1.73gを徐々に加えた。反応混合物を常
温で一晩攪拌した後、減圧下で蒸留して1,4−ジオキサ
ンを除去した。残渣に水50mlとNH4OH水溶液5mlを加え
た。水層をジクロロメタンで洗浄し、ｃ−HClで酸性化
させた後、酢酸エチルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリ
ウムで乾燥させた後、減圧下で蒸留して液体状の（Ｒ）
−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−２−フ
ェニル酢酸1.6gを収得した。（Ｒ）−２−［（ｔ−ブト
キシ）カルボニルアミノ］−２−フェニル酢酸507mgと
１−エチル−２−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）
エチル］インドール−６−カルボニトリル450mgを実施
例11−ａ）と同一方法にしたがって処理して生成物を収
得した後、ジクロロメタンに溶解させた。収得された溶
液にトリフルオロ酢酸4mlを加えた後、室温で一晩攪拌
し、過量のジクロロメタンで抽出した。有機層をNaHCO3
水溶液で中和させた後、ジクロロメタンで抽出した。抽
出度をMgSO4で乾燥させて減圧下で濾過した。濾液を減
圧下で蒸留し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（10:1）］
で精製した。生成物を含有する分画を合わせて減圧下で
蒸留し、白色固体の生成物290mgを収得した。この生成
物１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２
−アミノ−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボニトリル80mgをジ
クロロメタン5mlに溶解させて０℃でトリエチルアミン
（0.299mmole）とメタンスルホニル塩化物（0.299mmol
e）を加えた。反応混合物を０℃で３時間攪拌した後、
過量のジクロロメタンを加えた。有機層を水で洗浄し、
Na2SO4で乾燥させて減圧下で濾過した。濾液を減圧下で
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［溶出剤:n−ヘキサン：酢酸エチル（1:2）］で精製
した。泡状の白色固体の生成物90mgを収得した。最後
に、この化合物１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
（（Ｒ）−２−メチルスルホニルアミノ−２−フェニル
アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニトリル70mgを実施例１−ｎ）と同一方法
にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物28mgを収
得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（s,1H）,7.55（d,
1H,J＝8.08Hz）,7.37−7.19（m,6H）,6.39（s,1H）,5.2
1（s,1H）,4.23−4.12（m,3H）,3.62（m,1H）,3.12（m,
1H）,2.80（t,2H）,2.68（s,3H）,2.25（m,1H）,1.93
（m,2H）,1.81−1.74（m,6H）,1.30（t,3H） 実施例28:エチル ２−［［（Ｒ）−２−［２［（Ｓ）
−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
２−イル）エチル］ピロリジニル］−２−オキソ−１−
フェニル］エチル］アミノ］アセタート（化合物38）の
合成 実施例27で収得した１−エチル−２−［２−［（Ｓ）
−１−（（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルアセチル）
ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カル
ボニトリル192mgとエチルブロモアセタート120mgを実施
例１−ｍ）と同一方法にしたがって処理し、エチル ２
−［［（Ｒ）−２−［２［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソ−１−フェニル］エチル］アミ
ノ］アセタート129mgを収得した。収得された反応化合
物120mgを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物34mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（s,1H）,7.54（t,
1H）,7.48−7.22（m,6H）,6.39（s,1H）,4.52（s,1H）,
4.21（6,2H）,4.06−4.01（m,2H）,3.56（m,2H）,3.05
（m,1H）,2.78（m,2H）,2.25（m,1H）,1.80−1.68（m,7
H）,1.29（t,3H,J＝7.10Hz）,1.13（m,3H） 実施例29:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［（Ｒ）−２−（カルバモイルメチルアミノ）−２−フ
ェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジン（化合物39）の合成 実施例28で収得したエチル ２−［［（Ｒ）−２−
［２［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］−２−オ
キソ−１−フェニル］エチル］アミノ］アセタート129m
gを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理し、淡
黄色固体の標題化合物40mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（s,1H）,7.50（m,
1H）,7.34−7.13（m,6H）,6.39（s,1H）,4.46（s,1H）,
4.21（d,2H）,4.08（m,1H）,3.60（m,1H）,3.24−2.97
（m,3H）,2.77（t,2H,J＝7.58Hz）,2.30（m,1H）,1.92
（m,2H）,1.80−1.68（m,5H）,1.28（t,3H,J＝6.93Hz） 実施例30:2−［［（Ｒ）−２−［２−［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］−２−オキソ−１−フェニ
ルエチル］アミノ］酢酸（化合物40）の合成 実施例28で収得したエチル ２−［［（Ｒ）−２−
［２［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチル
インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］−２−
オキソ−１−フェニル］エチル］アミノ］アセタート20
mgにcon−HCl溶液を加えて50〜55℃に加熱しながら一晩
攪拌した。反応混合物を減圧下で蒸留して溶媒を除去し
た。残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：メタノール］で精製し、白色固体の標題
化合物14mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.77（s,1H）,7.46（t,
1H,J＝7.58Hz）,7.36−7.21（m,6H）,6.33（s,1H）,4.5
1（s,1H）,4.20−4.08（m,4H）,3.02（m,2H）,2.76（t,
3h,J＝7.90Hz）,2.25（m,1H）,1.91（m,2H）,1.77−1.6
8（m,5H）,1.26（m,3H） 実施例31:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
シクロペンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物42）
の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シク
ロペンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b100mgとシクロ
ペンチル酢酸0.055mlを実施例11−ａ）と同一方法にし
たがって反応させ、淡黄色固体の標題化合物32mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.57（m,2h）,7.29（m,1
H）,6.40（s,1H）,4.25（d,1H）,3.71（s,3H）,3.48
（m,2H）,2.80（t,2H）,2.28（m,4H）,1.98（m,4H）,1.
88（m,2H）,1.75（m,2H）,1.59（m,3H）,1.16（m,2H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シク
ロペンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物32mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物20
mg収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.95（s,1H）,7.27（m,2
H）,7.13−6.84（br,2H）,6.12（s,1H）,4.03（m,1H）,
3.56（s,3H）,3.33（m,2H）,2.55（m,2H）,2.13（m,4
H）,1.84−1.70（m,6H）,1.52−1.40（m,5H）,1.03（m,
2H） ES−MS:380（Ｍ＋１）＋ 実施例32:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
シクロペンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物43）
の合成 ａ）１−エチル−２−２−［（Ｓ）−１−（２−シクロ
ペンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イ
ンドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a100mgとシクロ
ペンチル酢酸0.052mlを実施例11−ａ）と同一方法にし
たがって反応させ、淡黄色固体の標題化合物30mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.29（m,1
H）,6.40（s,1H）,4.28（m,1H）,4.15（m,2H）,3.50
（m,2H）,2.79（t,2H）,2.30（m,4H）,1.98（m,3H）,1.
87（m,2H）,1.75（m,2H）,1.59（m,4H）,1.35（m,3H）,
1.18（m,2H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シク
ロペンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物29mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物19
mg収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.06（m,1H）,7.37（m,2
H）,6.91−6.52（br,4H）,6.22（s,1H）,4.17（m,3H）,
3.43（m,2H）,2.67（m,2H）,2.25（m,4H）,1.94−1.71
（m,7H）,1.56（m,4H）,1.21（m,3H）,1.13（m,2H） ES−MS:394（Ｍ＋１）＋ 実施例33:エチル ３−［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−２−シクロペンチル−３−オキソプロパ
ノアート（化合物44）の合成 ａ）エチル ３−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−シクロペンチル−３−オキソプロパノアート
の合成： 100mlフラスコに実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ
−a1gとα−エチルカルボン塩酸シクロペンタンアセチ
ル塩化物1gを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって注
入して反応させ、淡褐色オイルの標題化合物0.5gを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.40（m,1H）,4.31（m,1H）,4.17（m,4H）,3.70
（m,1H）,3.59（m,1H）,3.30（d,1H）,2.81（m,2H）,2.
68（m,1H）,2.28（m,1H）,2.02（m,5H）,1.77（m,2H）,
1.61（m,5H）,1.35（m,3H）,1.22（m,3H）,1.09（m,1
H） ｂ）エチル ３−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ニル］−２−シクロペンチル−３−オキソプロパノアー
トの合成： 上記ａ）で収得した化合物0.4gを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物0.
31gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.98（m,1H）,7.47（m,1
H）,7.33（m,1H）,6.30（s,1H）,4.16（m,5H）,3.69−
3.56（m,2H）,3.30（d,1H）,2.73（m,3H）,2.25（m,1
H）,1.98（m,5H）,1.72−1.58（m,7H）,1.31−1.21（m,
6H）,1.03（m,1H） ES−MS:466（Ｍ＋１）＋ 実施例34:3−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−シクロペンチル−３−オキソプロパン酸（化
合物45）の合成 50mlフラスコに実施例33で収得したエチル ３−
［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイン
ドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］−２−シク
ロペンチル−３−オキソプロパノアート80mgをエタノー
ル20mlに溶解させた後、2N NaOH10mlを加えた。反応混
合物を室温で10時間攪拌して10％クエン酸水溶液で中和
させた後、減圧下で蒸留して溶媒を除去した。残渣をNH
−DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
剤：酢酸エチル：メタノール（5:1）］で精製し、黄味
白色固体の標題化合物51mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.87（s,1H）,7.60（d,
1H）,7.38（d,1H）,6.44（s,1H）,4.28（m,2H）,3.87
（m,1H）,3.65（m,1H）,3.19（d,1H）,2.89（m,3H）,2.
59（m,1H）,2.24（m,1H）,2.03（m,5H）,1.84（m,4H）,
1.59（m,4H）,1.32（m,3H） IR（KBr）:3420,2890,1620cm-1 ES−MS:439（Ｍ＋１）+,462（Ｍ＋Na） 実施例35:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
シクロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物46）
の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シク
ロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a100mgとシクロ
ヘキシル酢酸88mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたが
って反応させ、淡黄色固体の標題化合物60mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.30（m,1
H）,6.40（s,1H）,4.28（m,1H）,4.15（m,2H）,3.47
（t,2H）,2.79（t,2H）,2.28（m,1H）,2.17（m,1H）,1.
99（m,4H）,1.74−1.67（m,7H）,1.38（m,4H）,1.26
（m,3H）,0.94（m,2H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シク
ロヘキシルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した合号物50mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物40
mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.02（s,1H）,7.73−7.54
（br,2H）,7.43（m,2H）,6.25（s,1H）,4.13（m,3H）,
3.38（m,2H）,2.68（m,2H）,2.21（m,1H）,2.13（m,1
H）,1.92（m,4H）,1.69−1.63（m,7H）,1.27（m,7H）,
0.93（m,2H） ES−MS:409（Ｍ＋１）＋ 実施例36:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−［１−（３
−フェニルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物50）
の合成 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a60mgと３−フ
ェニルプロパン酸40mgを実施例11−ａ）と同一方法にし
たがって反応させ、生成物55mgを収得し、実施例１−
ｎ）と同一方法にしたがって処理して標題化合物40mgを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.08（m,1H）,7.61（m,1
H）,7.44（m,1H）,7.34−7.17（m,5H）,6.28（s,1H）,
4.19（m,3H）,3.36−2.95（m,2H）,2.92（t,2H）,2.86
（m,4H）,2.69（m,2H）,2.54（t,2H）,2.27（m,1H）,1.
73−1.63（m,2H） 実施例37:1−メチル−２−［２−［２−［（Ｓ）−１−
（（Ｒ）−２−アセチルアミノ−３−フェニルプロパノ
イル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６
−カルボキシアミジン（化合物53）の合成 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b1.00gと（２）
−２−アセチルアミノ−３−フェニルプロパン酸1.00g
を実施例11−ａ）と同一方法にしたがって処理し、Ｎ−
［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１
−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−オキソ−１−ベンジルエチル］エタンアミド
1.37gを収得した。収得された化合物78mgを実施例１−
ｎ）と同一方法に従って処理し、淡黄色固体の標題化合
物32mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.48（d,
1H）,7.18（d,1H）,7.14（m,5H）,6.31（s,1H）,4.20−
3.90（brs,1H）,3.66（s,3H）,2.84（s,3H） 実施例38:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
シクロプロピルアミノアセチル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボシアミジン（化合
物57）の合成 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−ｂ）150mgを実
施例１−ｍ）と同一条件下でクロロアセチルクロリド96
mgで反応させて収得した生成物をN,N−ジメチルホルム
アミドに溶解させた。収得された溶液に50mlのシクロプ
ロピルアミンとK2CO4を加えた。反応混合物を室温で一
晩攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をMgSO4で乾
燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮させて残渣を収
得し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（4:1）］で精製し、淡
黄色固体の生成物１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１
−（２−シクロプロピルアミノアセチル）ピロリジン−
２−イル］エチル］インドール−６−カルボニトリル12
0mgを収得した。収得された生成物を実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
45mgを収得した。
ES−MS:382（Ｍ＋１）＋ 実施例39:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−
［シクロプロピル（メチルスルホニル）アミノ］アセチ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン（化合物58）の合成 実施例38で収得した１−エチル−２−［２−［（Ｓ）
−１−（２−シクロプロピルアミノアセチル）ピロリジ
ン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニトリ
ル100mgをピリジン2mlにメタンスルホニルクロリド60mg
で反応させ、生成物90mgを収得した後、実施例１−ｎ）
と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合
物55mgを収得した。
ES−MS:460（Ｍ＋１）＋ 実施例40:エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］シクロプロ
ピルアミノ］アセタート（化合物59）の合成 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−ｂ）300mgを実
施例38と同一方法にしたがって反応させ、１−メチル−
２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シクロプロピルアミノ
アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニリル290mgを収得した後、実施例１−
ｍ）と同一方法にしたがってエチル ２−ブロモアセタ
ート170mgで反応させ、黄色固体の生成物250mgを収得し
た。収得された生成物を実施例１−ｎ）と同一方法にし
たがって処理し、淡黄色固体の標題化合物85mgを収得し
た。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（d,1H,J＝3.28H
z）,7.56−7.51（m,1H）,7.32（d,1H,J＝8.32Hz）,6.36
（s,1H）,4.08−3.93（m,5H）,3.71（s,3H）,3.37−3.3
4（m,4H）,2.74−2.61（m,3H）,2.18−2.11（m,1H）,1.
92（m,1H）,1.80−1.77（m,2H）,0.82−0.78（m,3H）,
0.58−0.65（m,3H）,0.36（m,1H） 実施例41:エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−メチルインゾール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］シクロペン
チルアミノ］アセタート（化合物60）の合成 実施例40で収得した１−メチル−２−［２−［（Ｓ）
−１−（２−シクロプロピルアミノアセチル）ピロリジ
ン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニリル
100mgとシクロペンチルアミン60mgを実施例38と同一方
法にしたがって反応させ、黄色固体の生成物95mgを収得
した後、実施例１−ｍ）と同一方法にしたがってエチル
２−ブロモアセタートで反応させ、淡黄色固体の生成
物70mgを収得した。収得された生成物を実施例38と同一
方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物48mg
を収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.54−7.
51（m,1H）,7.35−7.31（m,1H）,6.37（s,1H）,4.58
（m,2H）,4.38−4.31（m,1H）,4.08−4.02（m,2H）,3.9
1（m,2H）,3.71（s,3H）,3.65−3.61（m,1H）,3.45−3.
40（m,2H）,2.79−2.73（m,2H）,2.13−2.08（m,1H）,
1.93（m,3H）,1.80−1.77（m,4H）,1.57（br,2H）,1.41
（br,4H）,0.82−0.78（m,3H） 実施例42:エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］ベンジルア
ミノアセタート（化合物61）の合成 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b150mgを実施例
１−ｍ）と同一方法にしたがって処理し、生成物を収得
した後、エチル ２−（ベンジルアミノ）アセタート70
mg、K2CO3101mg及びジメチルホルムアミド2.5mlを加え
た。収得された混合物を室温で一晩攪拌した後、酢酸エ
チルで抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥させて濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサ
ン（4:1）］精製し、淡黄色固体の生成物120mgを収得し
た後、実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理し、
淡黄色固体の標題化合物45mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.77−7.31（m,4H）,7.
28−7.19（m,4H）,6.37（s,1H）,4.89−4.45（m,6H）,
4.16−3.93（m,3H）,3.69（d,3H,J＝8.84Hz）,3.44−3.
37（m,2H）,2.81−2.75（m,2H）,2.18−1.71（m,6H）,
0.82−0.77（m,3H） ES−MS:504（Ｍ＋１）＋ 実施例43:エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］シクロプロ
ピルアミノ］アセタート（化合物62）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−（（Ｓ）−１−２−クロロ
アセチルピロリジン−２−イル）エチル］インドール−
６−カルボニトリルの合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a300mgとクロロ
アセチルクロリド130mgを実施例１−ｍ）と同一方法に
したがって反応させ、標題化合物351mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65−7.55（m,2H）,7.40
−7.30（m,1H）,6.45（s,1H）,4.40−4.30（m,1H）,4.2
5−4.20（q,2H）,4.10（s,2H）,3.70−3.55（m,2H）,2.
90−2.80（t,2H）,2.40−2.30（m,1H）,2.20−1.95（m,
4H）,1.90−1.75（m,1H）,1.45−1.35（t,3H） ｂ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−２−オキソエチル］シクロプロピルアミ
ノ］アセタートの合成： 上記ａ）で収得した化合物351mgをジメチルホルムア
ミンに溶解させた後、K2CO3306mgとＮ−エチルアセター
トシクロプロピルアミン238mgを加えた。反応混合物を
室温で一晩攪拌し、酢酸エチルで抽出した。抽出液をMg
SO4で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下で濃縮させた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：
酢酸エチル:n−ヘキサン（4:1）］で精製し、オイル状
の標題化合物373mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65−7.55（m,2H）,7.30
−7.20（m,1H）,6.50−6.40（m,1H）,4.35−4.10（m,6
H）,3.75−3.40（m,6H）,2.90−2.80（m,2H）,2.50−2.
30（m,1H）,2.20−1.95（m,1H）,1.45−1.25（m,1H）,
0.95−0.70（m,2H）,0.55−0.50（m,2H） ｃ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピロリジニル］−２−オキソエチル］シクロプロピルア
ミノ］アセタートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物55mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって標題化合物24mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.70（m,1H）,7.40（m,1
H）,7.20（m,1H）,6.25（s,1H）,4.55−4.40（d,1H）,
4.20−3.80（m,5H）,3.50−3.10（m,6H）,2.80−2.70
（m,2H）,2.20−1.65（m,6H）,1.20−1.00（m,6H）,0.7
5−0.65（m,4H） 実施例44:2−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］シクロプロピルアミ
ノ］酢酸（化合物63）の合成 実施例43で収得したエチル ２−［［２−［（Ｓ）−
２−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２
−イル）エチル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］
シクロプロピルアミノ］アセタート40mgをエタノール50
mlに溶解させ、2N−NaOH 2mlを加えた。反応混合物を
室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸留させて溶媒を除去し
た。残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：エタノール］で精製し、淡黄色固体の標
題化合物25mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81−7.30（m,3H）,6.
37（s,1H）,4.22−4.04（m,3H）,3.56−3.43（m,4H）,
3.28（s,2H）,2.81−2.67（m,2H）,2.37（m,1H）,2.23
−1.70（m,6H）,1.30−1.22（m,3H）,0.64−0.25（m,4
H） ES−MS:440（Ｍ＋１）＋ 実施例45:エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−１−メチル−２−オキソエチ
ル］シクロプロピルアミノ］アセタート（化合物64）の
合成 ａ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロ
プロピルアミノ］アセタートの合成： １−エチル−２−［［２−［（Ｓ）−１−２−ブロモ
プロパノイルピロリジン−２−イル）エチル］インドー
ル−６−カルボニトリル500mgとシクロプロピルアミン
を無水N,N−ジメチルホルムアミドに溶解させた後、NaH
CO3104mgとKI20.4mgを加えた。反応混合物を還流下で１
時間加熱した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽
出液を乾燥させて減圧下で蒸留した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：
メタノール（20:1）］で精製し、標題化合物を定量的収
率に収得した。
ｂ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロ
プロピルアミノ］アセタートの合成： エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロプ
ロピルアミノ］アセタート467mgをアセトニトリル15ml
に溶解させた後、ジイソプロピルエチルアミンとエチル
−２−ブロモアセタートを加えた。反応混合物を70℃に
加熱し、４時間攪拌した。反応溶液を減圧下で濃縮させ
て残渣を収得した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（2
0:1）］で精製し、淡黄色オイルの標題化合物538mgを収
得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.58（d,1H,
J＝8.10Hz）,7.28（d,1H,J＝7.96Hz）,6.45（s,1H）,4.
35−3.90（m,8H）,3.60−3.40（m,3H）,2.84（m,2H）,
2.38−1.70（m,8H）,1.42−1.13（m,9H）,0.48（m,3H） ES−MS:465（Ｍ＋１）＋ ｃ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピロリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シク
ロプロピルアミノ］アセタートの合成： 上記ｂ）で収得したエチル ２−［［２−［（Ｓ）−
２−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］−１−メチル−２−オキ
ソエチル］シクロプロピルアミノ］アセタート500mgを
実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理し、標題化
合物114mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.89（s,1H）,7.61（d,
1H,J＝8.29Hz）,7.42（d,1H,J＝8.22Hz）,6.44（s,1
H）,4.40−3.91（m,6H）,3.70−3.40（m,4H）,2.84（m,
2H）,2.40−1.70（m,8H）,1.41（t,3H）,1.23（m,6H）,
0.50（m,3H）ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ 実施例46:2−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロプ
ロピルアミノ］酢酸（化合物65）の合成 エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロ
プロピルアミノ］アセタート32mgを実施例44と同一方法
にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合物27mgを
収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.82（s,1H）,7.52（d,
1H）,7.32（d,1H）,6.36（s,1H）,4.30−3.80（m,6H）,
3.51−3.12（m,3H）,2.73（m,2H）,2.30−1.60（m,6
H）,1.26（t,3H）,1.13（m,3H）,0.62−0.25（m,4H）ES
−MS:454（Ｍ＋１）＋ 実施例47:エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−（1R）−１−メチル−２−オキ
ソエチル］アミノ］アセタート（化合物66）の合成 ａ）Ｎ−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−（1R）−１−メチル−２−オキソエチル］（ｔ−
ブトキシ）ホルムアミドの合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a406mgとＮ（ｔ
−ブトキシ）カルボニル−Ｄ−アラニン316mgを実施例1
1−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、白色固体の
標題化合物290mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.54（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.42（s,1H）,5.37（d,1H,J＝8.44Hz）,4.47
−4.39（m,1H）,4.20−4.11（m,3H）,3.74−3.40（m,2
H）,2.79（t,2H,J＝7.91Hz）,2.39−1.77（m,6H）,1.43
（s,9H）,1.37（t,3H,J＝7.23Hz）,1.25（d,3H,J＝7.13
Hz） ｂ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−（1R）−１−メチル−２−オキソエチ
ル］アミノ］エタノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物274mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の生成物を収
得した後、実施例１−ｍ）と同一条件下でエチル ２−
ブロモアセタート0.076mlで反応させ、淡黄色オイルの
標題化合物187mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.62−7.55（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.43（s,1H）,4.26（brs,1H）,4.21−4.13
（m,4H）,3.50,3.64（m,3H）,3.41（d,1Ha,J＝16.68H
z）,3.25（d,1Hb,J＝16.70Hz）,2.81（t,2H,J＝8.00H
z）,2.41−1.71（m,6H）,1.37（t,3H,J＝7.21Hz）,1.27
−1.23（m,6H） ｃ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピロリジニル］−（1R）−１−メチル−２−オキソエチ
ル］アミノ］アセタートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物183mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
144mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（s,1H）,7.60−7.
32（m,2H）,6.40（s,1H）,4.22−4.01（m,5H）,3.86−
3.72（m,1H）,3.59−3.27（m,4H）,2.84−2.68（m,2
H）,2.26−1.77（m,6H）,1.30（t,3H,J＝7.13Hz）,1.15
−1.06（m,6H） IR（KBr）cm-1:3400,2970,1720,1660,1625,1520,1460 ES−MS:442（Ｍ＋１）＋ 実施例48:2−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−（1R）−１−メチル−２−オキソエチル］
アミノ］酢酸（化合物67）の合成 ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−（Ｒ）−１−メチル−２−オキソエチル］アミ
ノ］アセタート130mgを実施例44と同一方法にしたがっ
て処理し、淡黄色固体の標題化合物60mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.76（s,1H）,7.57−7.
27（m,2H）,6.35（s,1H）,4.21−4.06（m,3H）,3.66−
3.40（m,3H）,3.01（s,2H）,2.82−2.73（m,2H）,2.27
−1.71（m,6H）,1.27（t,3H,J＝7.08Hz）,1.13−1.05
（m,3H）ES−MS:414（Ｍ＋１）＋ 実施例49:エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−（1R）−１−ヒドロキシメチル
−２−オキソエチル］アミノ］アセタート（化合物69）
の合成 ａ）Ｎ−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−（Ｒ）−１−ヒドロキシメチル−２−オキソエチ
ル］−（1,1−ジメチルエチルオキシ）メタンアミドの
合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a412mgとＮ−
（ｔ−ブトキシ）カルボニル−Ｄ−セリン348mgを実施
例11−ａ）と同一方法下で反応させ、粘性オイルの標題
化合物110mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.54（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.41（s,1H）,5.55（brs,1H）,4.49（m,1H）,
4.28−4.13（m,3H）,3.90−3.52（m,4H）,3.22（brs,1
H）,2.82−2.75（m,2H）,2.40−1.77（m,6H）,1.44（s,
9H）,1.38（t,3H,J＝8.76Hz） ｂ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−（1R）−１−ヒドロキシメチル−２−オ
キソエチル］アミノ］エタノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物109mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の生成物を収
得した後、実施例１−ｍ）と同一条件下でエチル ２−
ブロモアセタート0.029mlで反応させ、淡黄色オイルの
標題化合物20mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.62−7.55（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.41（s,1H）,4.87−4.38（m,2H）,4.31−4.1
1（m,6H）,3.39−3.46（m,4H）,2.77（m,2H）,2.38−1.
73（m,6H）,1.40−1.25（m,6H） ｃ）エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピロリジニル］−（1R）−１−ヒドロキシメチル−２−
オキソエチル］アミノ］アセタートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物20mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物10
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.70（s,1H）,7.38（m,
2H）,6.27（s,1H）,4.21−4.14（m,5H）,3.57−3.47
（m,6H）,3.22−2.72（m,4H）,2.29−1.70（m,6H）,1.3
5（t,3H,J＝7.09Hz）,1.25（t,3H,J＝7.14Hz） ES−MS:458（Ｍ＋１）＋ 実施例50:エチル ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−３−シクロプロピルアミノ−４−オキソ
ブタノアート（化合物72）の合成 ａ）Ｎ−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−２−オキソエチル］−Ｎ−シクロプロピル（1,1
−ジメチルエチルオキシ）メタンアミドの合成： ２−［２−（（Ｓ）−１−２−クロロアセチルピロリ
ジン−２−イル）エチル］−１−エチルインドール−６
−カルボニトリル375mgとＮ−ブチルオキシカルボニル
シクロプロピルアミン188mgを実施例45−ｂ）と同一条
件下で反応させ、白色固体の標題化合物413mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.53（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.36（s,1H）,4.31（brs,1H）,4.15（q,2H,J
＝7.28Hz）,3.93（brs,2H）,3.54−3.37（m,2H）,2.81
−2.76（m,3H）,2.58−1.75（m,6H）,1.47（s,9H）,1.3
5（t,3H,J＝7.28Hz）,0.75−0.62（m,4H） ｂ）エチル ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−３−［Ｎ−シクロプロピル−（1,1−ジメチルエ
チルオキシ）カルボニルアミノ］−４−オキソブタノア
ートの合成： 上記ａ）で収得した化合物413mgをテトラヒドロフラ
ン8mlに溶解させ、−78℃に冷却させた。この溶液に2M
LDA（リチウムジイソプロピルアミド）溶液0.489mlを
徐々に滴加した。反応混合物を40分間攪拌した。エチル
ブロモアセタート0.108mlを滴加し、−30℃で２時間攪
拌した。水0.5mlを滴加した後、反応溶液を減圧下で蒸
発させてジクロロメタン150mlで希釈して水50mlで洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過した。濾液を減圧
下で蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:1）］で
精製した。純粋の目的生成物を含有する分画を合わせて
減圧下で蒸発させ、白色固体の標題化合物167mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.59−7.54（m,2H）,7.29
（m,1H）,6.37（s,1H）,5.11（brs,1H）,4.19−4.09
（m,5H）,3.64−3.33（m,2H）,3.22−3.12（m,1H）,2.7
8（t,2H,J＝8.00Hz）,2.61−2.52（m,1H）,2.36−1.70
（m,7H）,1.47（s,9H）,1.35（t,3H,J＝7.19Hz）,1.23
（t,3H,J＝7.10Hz）,0.75−0.61（m,4H） ｃ）エチル ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ニル］−３−（シクロプロピルアミノ）−４−オキソブ
タノアートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物165mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
33mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.77（s,1H）,7.52−7.
30（m,2H）,6.33（s,1H）,4.23−4.14（m,3H）,4.01−
3.84（m,3H）,3.73−3.46（m,2H）,2.85−2.48（m,4
H）,2.12−1.71（m,7H）,1.29（t,3H,J＝7.14Hz）,1.11
−1.05（m,3H）,0.40−0.22（m,4H） ES−MS:468（Ｍ＋１）＋ 実施例51:4−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−３−シクロプロピルアミノ−４−オキソブタン酸
（化合物73）の合成 エチル ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−
１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
ル］−３−シクロプロピルアミノ−４−オキソブタノア
ート26mgを実施例44と同一方法にしたがって処理し、淡
黄色固体の標題化合物16mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.57（s,1H）,7.31−7.
06（m,2H）,6.27（s,1H）,4.22（brs,1H）,4.13−4.05
（m,2H）,3.94−3.82（m,2H）,3.74−3.66（m,1H）,2.7
9−2.71（m,2H）,2.46（m,2H）,2.05−1.82（m,7H）,1.
22（t,3H,J＝7.13Hz）,0.36−0.31（m,4H） ES−MS:440（Ｍ＋１）＋ 実施例52:エチル ２−［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−Ｎ−シクロペンチルアセチルア
ミノ］アセタート（化合物75）の合成 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b100mgと２−
（２−クロロ−Ｎ−シクロペンチルアセチルアミノ）ア
セタート98mgを実施例42と同一条件下に反応させ、淡黄
色固体の生成物を収得した後、実施例１−ｎ）と同一方
法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物20mgを
収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81−7.32（m,3H）,6.
31（m,1H）,4.52−4.43（m,1H）,4.03−3.96（m,2H）,
3.80−3.48（m,4H）,3.85（s,3H）,3.11−2.66（m,4
H）,2.55−1.03（m,15H）,0.80（t,3H,J＝6.94Hz） ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ 実施例53:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
ナフチルスルホニル）ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン（化合物77）の合
成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−ナフ
チルスルホニル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキニトリルの合成： 25mlフラスコに１−メチル−２−（（Ｓ）−２−ピロ
リジン−２−イル）エチル）インドール−６−カルボニ
トリル30mgと２−ナフタレンスルホニルクロリド36mgを
ジクロロメタン3mlに溶解させた後、室温でトリエチル
アミン0.055mlを加えた。反応混合物を２時間攪拌し、
水で希釈してジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を
合わせてMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n
−ヘキサン（1:3）］で精製した。純粋の目的生成物を
含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色固体の標題化
合物26.9mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.26（s,1H）,7.88（m,2
H）,7.78（m,1H）,7.73（d,1H）,7.70（m,2H）,7.64
（m,1H）,7.59（m,1H）,7.34（d,1H）,6.39（s,1H）,3.
79（m,1H）,3.74（s,3H）,3.50（m,1H）,3.34（m,1H）,
2.93（m,2H）,2.28（m,1H）,1.99（m,1H）,1.83（m,1
H）,1.65（m,2H）,1.58（m,1H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−ナフ
チルスルホニル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物27mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合物
14mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.11（s,1H）,7.89−7.
82（m,3H）,7.64（d,1H）,7.61−7.44（m,4H）,7.43
（d,1H）,6.37（s,1H）,3.77（s,3H）,3.63（m,1H）,3.
37（m,1H）,3.25（m,1H）,2.85（m,2H）,2.23（m,1H）,
1.91（m,1H）,1.80（m,1H）,1.59（m,2H）,1.36（m,1
H） ES−MS:461（Ｍ＋１）＋ 実施例54:1−メチル−２−［２−（（Ｓ）−１−ナフチ
ルスルホニルピロリジン−２−イル）エチル］インドー
ル−６−カルボキシアミジン（化合物79）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−（（Ｓ）−１−２−ナフチ
ルスルホニルピロリジン−２−イル）エチル］インドー
ル−６−カルボキニトリルの合成： １−ナフタレンスルホニルクロリド53mgを実施例53−
ａ）と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題
化合物55mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.79（d,1H）,8.12（d,1
H）,7.98（d,1H）,7.99（d,1H）,7.54（m,4H）,7.40
（m,1H）,7.32（m,1H）,6.25（s,1H）,3.99（m,1H）,3.
57（s,3H）,3.47−3.40（m,2H）,2.74（m,2H）,2.11
（m,1H）,1.87−1.81（m,3H）,1.66（m,2H） ｂ）１−メチル−２−［２−（（Ｓ）−１−ナフチルス
ルホニルピロリジン−２−イル）エチル］インドール−
６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物51mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合物
25mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.77（d,1H）,8.06（m,
2H）,7.95（m,2H）,7.67（d,1H）,7.58（m,1H）,7.52−
7.40（m,3H）,6.33（s,1H）,3.94（m,1H）,3.73（s,3
H）,3.50−3.42（m,2H）,2.82（m,2H）,2.14（m,1H）,
1.90（m,2H）,1.74（m,2H）,1.64（m,1H） 実施例55:1−メチル−２−［２−（（Ｓ）−１−アセチ
ルピロリジン−２−イル）エチル］インドール−６−カ
ルボキシアミジン（化合物81）の合成 １−メチル−２−［２−（（Ｓ）−１−アセチルピロ
リジン−２−イル）エチル］インドール−６−カルボキ
ニトリル490mgを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがっ
て処理し、標題化合物24mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.99（s,1H）,7.33（m,2
H）,6.12（s,1H）,4.01（bs,1H）,3.54（s,3H）,3.45−
3.20（m,2H）,2.54（bs,2H）,2.20−1.40（m,6H）,1.97
（s,3H） 実施例56:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−
フェニルスルホニルアセチル）ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物
82）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェ
ニルスルホニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキニトリルの合成： 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b70mgとフェニ
ルスルホニル酢酸81mgを実施例11−ａ）と同一方法にし
たがって反応させ、黄色オイルの標題化合物12mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.94−7.91（m,2H）,7.65
（d,1H,J＝7.50Hz）,7.57−7.51（m,4H）,7.29（d,1
H）,6.37（s,1H）,4.23−4.10（m,3H）,3.68（s,3H）,
3.75−3.66（m,2H）,2.80（t,3H,J＝8.00Hz）,2.22−1.
79（m,6H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェ
ニルスルホニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物12mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物4m
gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.98−7.93（m,3H）,7.74
−7.62（m,4H）,7.47（d,1H,J＝8.30Hz）,6.47（s,1
H）,4.15（bs,1H）,3.82（s,3H）,3.66−3.62（m,2H）,
3.33（s,2H）,2.89（t,2H）,2.20−1.84（m,6H） 実施例57:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリジ
ン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシア
ミジン（化合物83）の合成 ａ）ｔ−ブチル−（Ｒ）−［［（Ｓ）−２−［２−（６
−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピロリジニル］カルボニル−ピロリジンカルボキシラー
トの合成： １−エチル−２−［（（Ｓ）−ピロリジン−２−イ
ル）エチル］インドール−６−カルボニトリル17gと
（Ｒ）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）プロリン17.8
gをジクロロメタンに溶解させ、WSCIHC118.3gを加え
た。反応混合物を室温で2.5時間攪拌し、水を加えた
後、ジクロロメタンで２回抽出した。抽出物を合わせて
MgSO4で乾燥させて濃縮させた。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタ
ノール（50:1）］で精製し、白色泡の標題化合物24gを
収得した。
ES−MS:465（Ｍ＋１）＋ 1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60−7.51（m,2H）,7.32
−7.24（m,1H）,6.41−6.23（m,1H）,4.52−4.47（m,1
H）,4.40−4.28（m,1H）,4.16（q,J＝7.20Hz,2H）,3.79
−3.62（m,2H）,3.50−3.44（m,2H）,2.83−2.79（m,2
H）,2.15−1.85（m,10H）,1.43−1.40（m,9H）,1.35
（t,J＝7.20Hz,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−［１−（（Ｒ）
−ピロリジン−２−イル）カルボニル］−ピロリジン−
２−イル］エチル］インドール−６−カルボニトリル
（化合物II−ａ）の合成： 上記ａ）で収得した化合物24mgを実施例１−ｌ）と同
一方法にしたがって処理し、白色泡の標題化合物11gを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60−7.56（m,2H）,7.31
−7.26（m,1H）,6.43（s,1H）,4.41−4.37（m,1H）,4.2
0−4.13（m,3H）,3.64−3.61（m,1H）,3.41−3.34（m,3
H）,2.81−2.78（m,2H）,2.43−2.38（m,2H）,2.17−1.
82（m,8H）,1.38（t,J＝7.20Hz,3H） ｃ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−
ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミンの合
成： 上記ｂ）で収得した化合物II−a50mgを実施例１−
ｌ）と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題
化合物27mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（s,1H）,7.59−7.
31（m,2H）,6.39（s,1H）,4.21−4.05（m,3H）,3.68−
3.46（m,3H）,3.10−2.66（m,4H）,2.27−1.52（m,1
H）,1.30（t,3H,J＝7.15Hz）IR（KBr）cm-1:3480,1650,
1025 ES−MS:382（Ｍ＋１）＋ 実施例58:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物84）の合成 ａ）１−メチル−２−［（2S）−［１−（（Ｒ）−ピロ
リジニル−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボニトリル（化合物
II−ｂ）の合成： 実施例２−ｂ）で収得した化合物Ｉ−b300mgを実施例
57−ａ）と実施例57−ｂ）と同一方法にしたがって処理
し、白色泡の標題化合物200mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.63（s,1H）,7.38（d,1
H）,7.10（d,1H）,6.30（s,1H）,4.25（t,3H）,4.10−
4.00（m,1H）,3.65（s,3H）,3.45−3.20（m,2H）,2.80
−2.70（m,2H）,2.45−2.30（m,1H）,2.30−2.15（m,1
H）,2.1−1.6（m,1H） ｂ）メチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タートの合成： 上記ａ）で収得した化合物II−b50.0mgをジクロロメ
タンに溶解させた後、０℃に冷却させてトリエチルアミ
ン24μｌを加え、20分後にメチルブロモアセタート16μ
ｌを滴加した。20分後、水を加え、反応溶液をジクロロ
メタンで２回抽出した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥
させ、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（20:
1）］で精製し、無色液体の標題化合物28mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56−7.48（m,2H）,7.32
（m,1H）,6.44（s,1H）,4.28−4.15（bs,1H）,3.86（m,
1H）,3.72（s,3H）,3.67（s,3H）,3.50（m,2H）,2.82
（m,4H）,2.37−1.60（m,12H） ｃ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ア
セタートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物26mgをHClガスで飽和され
たエタノール溶液15mlに溶解させた。反応溶液を１日室
温で放置した後、減圧下で濃縮させた。残りのHClガス
を真空ポンプで５時間除去した。乾燥された生成物をNH
3ガスで飽和されたエタノール溶液15mlに溶解させ、１
日後、反応溶液を減圧下で濃縮させた。残渣をNH−DM10
20シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸
エチル：メタノール（1:1）］で精製し、黄味白色固体
の標題化合物12mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.94（s,1H）,7.68（d,
1H）,7.47（d,1H）,6.52（s,1H）,4.30（br,1H）,3.92
（m,1H）,3.80−3.50（m,7H）,3.28（m,1H）,3.15−2.9
0（m,3H）,2.40−1.75（m,12H）,1.25（t,3H） 実施例59:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］アゼチジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タート（化合物85）の合成 ａ）メチル（Ｓ）−２−アゼチジンカルボン酸塩の合
成： アゼチジン−（Ｓ）−２−カルボン酸900mgを実施例
１−ｇ）と同一方法にしたがって処理し、無色オイルの
標題化合物1gを収得した。
ｂ）メチル（Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
２−アゼチジンカルボン酸塩の合成： 上記ａ）で収得した化合物1gを実施例１−ｈ）と同一
方法にしたがって処理し、無色オイルの標題化合物1.8g
を収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 4.61（m,1H）,4.02（m,1
H）,3.89（m,1H）,3.77（s,3H）,2.50（m,1H）,2.17
（m,1H）,1.42（s,9H） ｃ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミルアゼチジンカルボ
ン酸塩の合成： 上記ｂ）で収得した化合物1.7gを実施例１−ｉ）と同
一方法にしたがって処理し、無色オイルの標題化合物1.
4gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 4.45（m,1H）,3.92−3.77
（m,2H）,3.50（m,1H）,2.30−2.08（m,2H）,1.42（s,9
H） ES−MS:187（Ｍ＋２）＋ ｄ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−
エチルインドール−２−イル）ビニル］アゼチジンカル
ボン酸塩の合成： 上記ｃ）で収得した６−シアノ−１−エチルインドー
ル−２−メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド3.
8gとｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミルアゼチジンカルボ
ン酸塩1.3gを実施例１−ｊ）と同一方法にしたがって処
理し、淡黄色固体の標題化合物1.7gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.70（s,1H）,6.61（s,1H）,6.55（d,1H）,4.88
（m,1H）,4.21（q,2H,J＝7.2Hz）,3.92（m,2H）,2.49
（m,1H）,2.10（m,1H）,1.43（m,9H）,1.38（m,3H） ｅ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル］アゼチジンカル
ボン酸塩の合成： 上記ｄ）で収得した化合物1.6gを実施例１−ｋ）と同
一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物1.
2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.59（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.35（s,1H）,4.36（m,1H）,4.14（q,2H,J＝7.2H
z）,3.86（m,2H）,2.83（m,2H）,2.33（m,2H）,2.10
（m,1H）,1.92（m,1H）,1.46（s,9H）,1.35（t,3H,J＝
7.2Hz） ｆ）２−［２−（（Ｓ）−２−アゼチジニル）エチル］
−１−エチルインドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ｅ）で収得した化合物1.1gを実施例１−ｌ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物0.
75gを収得した。
ｇ）ｔ−ブチル（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］アゼチジニル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸
塩の合成： 上記ｆ）で収得した化合物730mgを実施例11−ａ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄白色オイルの標題化
合物920mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.54（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.35（s,1H）,4.54（m,1H）,4.10（m,3H）,3.53
（m,1H）,2.93（m,1H）,2.48（m,1H）,2.30（m,2H）,2.
07（m,4H）,1.87（m,2H）,1.44（s,9H）,1.35（t,3H,J
＝7.1Hz） ｈ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−
ピロリジン−２−イルカルボニル）−２−アゼチジニ
ル］エチル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ｇ）で収得した化合物900mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
660mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.29（m,1
H）,6.35（s,1H）,4.53（m,1H）,4.15（q,2H,J＝7.1H
z）,4.04（m,1H）,3.63（m,1H）,3.20（m,1H）,2.88
（m,3H）,2.49（m,2H）,2.02（m,3H）,1.82（m,2H）,1.
70（m,1H）,1.36（t,3H,J＝7.1Hz） ｉ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］アゼチジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タートの合成： 上記ｈ）で収得した化合物650mgとエチル ２−ブロ
モアセタート0.31mlを実施例１−ｍ）と同一方法にした
がって処理し、淡黄色オイルの標題化合物690mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.29（m,1
H）,6.36（s,1H）,4.55（m,1H）,4.16（m,5H）,3.51
（m,2H）,3.20（m,1H）,2.92−2.75（m,3H）,2.46（m,2
H）,2.09（m,2H）,1.92（m,4H）,1.36（t,3H,J＝7.1H
z）,1.25（m,3H） ｊ）エチル ２−［（２）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］アゼチジニル］カルボニル］ピロリジニル］ア
セタートの合成： 上記ｉ）で収得した化合物680mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
90mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61（m,1H）,7.53（m,1
H）,7.32（m,1H）,6.33（s,1H）,5.08−4.65（br,2H）,
4.54（m,1H）,4.17（m,5H）,3.69（m,1H）,3.48（m,2
H）,3.41（m,1H）,3.19（m,1H）,2.88−2.73（m,3H）,
2.45（m,2H）,2.13（m,2H）,1.90（m,4H）,1.36（t,3
H）,1.24（t,3H） IR（KBr）:3250,2900,1720,1620,1460cm-1 ES−MS:454（Ｍ＋１）+,477（Ｍ＋Na） 実施例60:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物86）の合成 ａ）メチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a615mgをジクロ
ロメタンに溶解させた後、室温でトリエチルアミン0.39
mlを加えた。20分後にメチルブロモアセタート280mgを
滴加した。20分後、水を加え、反応混合物をジクロロメ
タンで３回抽出した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥さ
せ、濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（50:
1）］で精製し、無色液体の標題化合物406mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60−7.47（m,2H）,7.29
（s,1H）,6.44（s,1H）,4.25（bs,1H）,4.20−4.10（m,
2H）,3.83（bs,1H）,3.67（s,3H）,3.60−3.43（m,2
H）,3.25−3.17（m,1H）,2.88−2.72（m,3H）,2.38−1.
62（m,12H）,1.36（t,3H） ｂ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ア
セタートの合成： 上記ａ）で収得した化合物406mgをHClガスで飽和され
たエタノール溶液30mlに溶解させた。反応溶液を２日室
温で放置した後、減圧下で凝縮させた。残りのHClガス
を真空ポンプで５時間除去した。乾燥された生成物をNH
3ガスで飽和されたエタノール溶液30mlに溶解させた。
２日後、反応溶液を減圧下で濃縮させた後、残渣をNH−
DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：
酢酸エチル：メタノール（1:1）］で精製し、白色泡状
固体の標題化合物246mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.88（s,1H）,7.57（d,
1H）,7.40（d,1H）,6.47（s,1H）,4.43−4.18（m,3H）,
4.18−4.03（m,2H）,3.78（m,1H）,3.74−3.45（m,4
H）,2.70（m,2H）,2.12−1.60（m,12H）,1.35（t,3H）,
1.18（t,3H） 実施例61:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピペリジル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物87）の合成 ａ）ａ−ブチル（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）ピ
ペリジンカルボン酸塩の合成： 100mlフラスコに１−（（ｔ−ブチル）オキシカルボ
ニル）ピペリジン−（Ｓ）−２−カルボン酸5gとNaHCO3
3.2gをN,N−ジメチルホルムアミド50mlに溶解させ、ヨ
ードメタン1.8mlを加えた。反応溶液を室温で８時間攪
拌し、水を加えた後、反応溶液を酢酸エチルで２回抽出
した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させた後、蒸発さ
せ、淡黄色オイルの標題化合物4.5gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 4.94−4.73（brs,1H）,3.9
7（br,1H）,3.73（s,3H）,2.95−2.88（br,1H）,2.21
（m,1H）,1.65（m,3H）,1.45（br,9H）,1.25（m,2H） ｂ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミルピペリジンカルボ
ン酸塩の合成： 上記ａ）で収得したｔ−ブチル（Ｓ）−２−（メトキ
シカルボニル）ピペリジンカルボン酸塩3gを実施例１−
ｉ）と同一方法にしたがって処理し、無色オイルの標題
化合物2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 9.59（s,1H）,4.58（br,1
H）,4.08−3.89（br,1H）,2.91（br,1H）,2.14（m,1
H）,1.66（m,3H）,1.46（br,9H）,1.25（m,2H） ｃ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−
エチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジンカル
ボン酸塩の合成： 上記ｂ）で収得した６−シアノ−１−エチルインドー
ル−２−メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド4g
とｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミルピペリジンカルボン
酸塩1.9gを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物1.8gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60（m,2H）,7.29（m,1
H）,6.62（m,1H）,6.43（m,1H）,6.27（m,1H）,5.39
（m,1H）,4.18（m,2H）,4.11（m,1H）,2.99（m,1H）,1.
79（m,2H）,1.69（m,2H）,1.48（m,2H）,1.34（m,3H）,
1.25（m,9H） ES−MS:380（Ｍ＋１）＋ ｄ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル］ピペリジンカル
ボン酸塩の合成： 上記ｃ）で収得した化合物1.5gを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、褐色オイルの標題化合物1.
5gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.27（m,1
H）,6.35（s,1H）,4.41（br,1H）,4.15（m,2H）,4.02
（m,1H）,2.68（m,3H）,2.16（m,3H）,2.16（m,1H）,1.
83（m,1H）,1.67−1.61（br,6H）,1.45（s,9H）,1.35
（t,3H,J＝7.2Hz） ｅ）１−エチル−２−［２−（２−ピペリジル）エチ
ル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ｄ）で収得した化合物1.5gを実施例１−ｌ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物1.
1gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.47（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.31（s,1H）,4.63−4.51（br,1H）,4.11（q,2H,J
＝7.2Hz）,3.18（m,1H）,2.80（m,3H）,1.95−1.85（m,
4H）,1.62（m,1H）,1.40（m,3H）,1.31（t,3H,J＝7.2H
z） ES−MS:282（Ｍ＋１）＋ ｆ）ｔ−ブチル（Ｒ）−２−［［（２）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピペリジル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸塩
の合成： 上記ｅ）で収得した化合物1.1gを実施例11−ａ）と同
一方法にしたがって処理し、淡褐色オイルの標題化合物
860mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.54（m,2H）,7.26（m,1
H）,6.33（s,1H）,4.98（m,1H）,4.64（m,1H）,4.16
（m,2H）,3.78（m,1H）,3.57（m,1H）,3.47（m,1H）,3.
21（m,1H）,2.74（m,2H）,1.88（m,3H）,1.73−1.64（b
r,5H）,1.45（m,9H）,1.38（m,3H） ES−MS:479（Ｍ＋１）＋ ｇ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−
ピロリジン−２−イルカルボニル）−２−ピペリジル］
エチル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ｆ）で収得した化合物670mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
440mgを収得した。
ｈ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピペリジル］カルボニル］ピロリジニル］アセタ
ートの合成： 上記ｇ）で収得した化合物430mgとエチル ２−ブロ
モアセタート0.19mlを実施例１−ｍ）と同一方法にした
がって処理し、淡褐色オイルの標題化合物320mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.53（m,2H）,7.29（m,1
H）,6.36（s,1H）,4.98（br,1H）,4.12（m,5H）,3.92
（m,2H）,3.59（m,2H）,3.23（m,1H）,3.06（m,1H）,2.
79−2.62（m,4H）,2.16（m,3H）,1.91−1.85（br,5H）,
1.28（m,3H）,1.21（m,3H） ES−MS:465（Ｍ＋１）＋ ｉ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［２−（６−アミジノ
−１−エチルインドール２−イル）エチル］ピペリジ
ル］カルボニル］ピロリジニル］アセタートの合成： 上記ｈ）で収得した化合物300mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
60mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.88（s,1H）,7.52（m,1
H）,7.30（m,1H）,6.32（s,1H）,4.97（br,1H）,4.14
（m,4H）,3.93（m,1H）,3.26（m,1H）,3.11（m,1H）,2.
74（m,2H）,2.18（br,2H）,1.86（m,4H）,1.67（br,6
H）,1.33（m,3H）,1.23（m,3H） IR（KBr）:3430,2900,1640cm-1 ES−MS:483（Ｍ＋１）＋ 実施例62:2−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］酢酸
（化合物88）の合成 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート72
0mgを実施例44と同一方法にたがって処理し、白色固体
の標題化合物583mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.83（s,1H）,7.55（d,
1H,J＝8.34Hz）,7.25（d,1H,J＝8.36Hz）,6.36（s,1
H）,4.25−4.03（m,3H）,3.62（m,1H）,3.52−3.38（m,
2H）,3.16−3.03（m,2H）,2.73（m,2H）,2.37−1.46
（m,12H）,1.24（t,3H） ES−MS:440（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3200,1600cm-1 実施例63:2−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピペリジル］カルボニル］ピロリジニル］酢酸
（化合物88）の合成 50mlフラスコにエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピペリジル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタート140mgをエタノール10ml
に溶解させ、2N−NaOH 0.5mlを加えた。反応溶液を室
温で３時間攪拌し、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し
た。残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：酢酸エチル：メタノール（1:3）］で精
製し、黄味白色固体の標題化合物60mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.87（m,1H）,7.59（m,
1H）,7.42（m,1H）,6.42（m,1H）,4.25（m,2H）,3.64
（m,1H）,3.20（m,1H）,3.15（m,1H）,2.78（m,2H）,2.
31（m,2H）,1.91（br,2H）,1.77−1.68（br,6H）,1.36
（m,3H） IR（KBr）:3400,3000,1650,1600cm-1 ES−MS:454（Ｍ＋１）+,476（Ｍ＋Na）,498（Ｍ＋2Na） 実施例64:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］−（Ｓ）−４−メチルピロリジニル］カ
ルボニル］ピロリジニル］アセタート（化合物97）の合
成 4a）（Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成： 1lフラスコに（Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリン
25gを4N NaOH溶液350mlに溶解させ、−20℃に冷却させ
た。反応溶液にベンジルクロロホルマート4mlを滴加
し、−20℃で１時間攪拌した。反応完了後、反応溶液を
2N HCl水溶液でpH4まで調節し、酢酸エチルで２回抽出
した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させて蒸発させ、
白色固体の標題化合物31.5gを収得した。
ｂ）（Ｓ）−４−オキソ−１−（ベンジルオキシカルボ
ニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成： 500mlフラスコにCrO337.2gと少量の氷水を混合させ、
濃硫酸30.8mlを滴加した。収得された溶液を水で希釈
し、8N−クロム酸140mlを準備して置いた。2lフラスコ
に上記ａ）で収得した化合物31.5gをアセトン800mlに溶
解させ、上記準備して置いた8N−クロム酸140mlを徐々
に加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、メタノー
ルを滴加して反応を完了させた。収得された沈殿物を濾
過し、濾液を蒸発させた。残渣をクロロホルムで２回抽
出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させて蒸発さ
せ、白色固体の標題化合物28.4gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.0（br,1H）,7.30（s,5
H）,5.15（m,2H）,4.90（m,1H）,5.95（m,2H）,2.95
（m,1H）,2.65（m,1H） ES−MS:264（Ｍ＋１）＋ ｃ）フェニルメチル （Ｓ）−4,4−ジメトキシ−２−
（メトキシカルボニル）ピロリジンカルボン酸塩の合
成： 100mlフラスコに上記ｂ）で収得した化合物4.0gをメ
タノール40mlに溶解させ、０℃でチオニルクロリド1.08
mlを徐々に加えた。反応混合物を２時間攪拌しながら、
還流させた。反応終了後、反応溶液を減圧下で蒸発させ
た。残渣を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ
てMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキ
サン（1:2）］で精製した。目的とする生成物を含有す
る分画を合わせて蒸発させ、無色液体の標題化合物4.2g
を収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.30（m,5H）,5.30−5.0
（m,2H）,4.45（m,1H）,3.80（s,2H）,3.55（m,3H）,3.
15（s,6H）,2.35（m,1H）,2.20（m,1H） ES−MS:324（Ｍ＋１）＋ ｄ）メチル （Ｓ）−４−オキソ−１−（ベンジルオキ
シカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸塩の合成： 100mlフラスコに上記ｃ）で収得した化合物3.0gをア
セトン90mlに溶解させ、TsOH・H2Oを加えた。反応混合
物を２時間攪拌しながら、還流させた。反応完了後、反
応溶液を減圧下で蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで２
回抽出した。有機層を合わせてMgSO4で乾燥させて蒸発
させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:2）］で精製し
た。目的とする生成物を含有する分画を合わせて蒸発さ
せ、無色液体の標題化合物3.2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.35（m,5H）,5.20（m,2
H）,4.80（m,1H）,4.0（s,2H）,3.80（d,3H）,2.95（m,
1H）,2.55（dd,1H,J＝18.85Hz,2.67Hz） ES−MS:278（Ｍ＋１）＋ ｅ）メチル （Ｓ）−４−メチレン−１−（ベンジルオ
キシカルボニル）ピロリジンカルボン酸塩の合成： 100mlフラスコにメチルトリフェニルホスホニウムブ
ロマイド10.0gをテトラヒドロフラン50mlに溶解させ、t
BuOKを徐々に加えた。反応混合物を２時間攪拌した。上
記ｄ）で収得した化合物3.11gを少量のテトラヒドロフ
ランに溶解させ、徐々に滴加した後、混合物を２時間攪
拌した。反応後、少量の水で急冷させせ反応溶液を減圧
下で蒸発させ、残渣をエチルエーテルで２回抽出した。
有機層を合わせてMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸
エチル:n−ヘキサン（1:5）］で精製した。目的とする
生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、無色液体の
標題化合物1.5gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.35（br,5H）,5.20（m,2
H）,5.0（br,2H）,4.55（m,1H）,4.15（br,2H））,3.65
（d,3H）,3.0（m,1H）,2.65（d,1H,J＝16.0Hz） ES−MS:276（Ｍ＋１）＋ ｆ）メチル （Ｓ）−４−メチル−１−［ｔ−ブトキシ
カルボニル］ピロリジン−２−カルボン酸塩の合成： 上記ｅ）で収得した化合物1.5gを実施例１−ｋ）と同
一方法にしたがって処理し、黄色液体の生成物540mgを
収得し、実施例１−ｈ）と同一方法にしたがって処理
し、黄色液体の標題化合物887mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 4.20（m,2H）,3.70（br,3
H）,3.0（t,1H,J＝10.05Hz）,2.40（m,1H）,2.20（m,1
H）,1.50−1.30（br,9H）,1.20（m,1H）,1.0（br,3H） ES−MS:244（Ｍ＋１）＋ ｇ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−ホルミル−（Ｓ）−メチル
ピロリジンカルボン酸塩の合成： 上記ｆ）で収得した化合物880mgを実施例１−ｉ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色液体の標題化合物を
定量的収率に収得した。
ｈ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−
エチルインドール−２−イル）ビニル］−（Ｓ）−４−
メチルピロリジンカルボン酸塩の合成： 実施例１−ｆ）で収得した６−シアノ−１−エチルイ
ンドール−２−エチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イド2.85gと上記ｇ）で収得した化合物を実施例１−
ｊ）と同一方法にしたがって処理し、黄色蛍光性液体の
標題化合物800mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60（m,2H）,7.25（m,1
H）,6.65（s,1H）,6.60−6.40（br,1H）,6.25（dd,1H,J
＝15.63Hz,6.89Hz）,4.40（m,1H）,4.20（q,2H,J＝7.24
Hz）,4.0−3.45（m,2H）,2.45−2.10（m,2H）,1.60−1.
30（m,12H）,1.25（m,1H）,1.05（d,3H,J＝6.5Hz） ES−MS:380（Ｍ＋１）＋ ｉ）ｔ−ブチル（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−
エチルインドール−２−イル）エチル］−（Ｓ）−４−
メチルピロリジンカルボン酸塩の合成： 上記ｈ）で収得した化合物800mgを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、無色オイルの標題化合物
710mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.25（m,1
H）,6.30（s,1H）,4.15（q,2H,J＝7.24Hz）,3.90−3.60
（m,2H）,2.70（m,3H）,2.30（m,2H）,2.10（m,1H）,1.
85（m,1H）,1.45（s,9H）,1.35（t,3H,J＝7.24Hz）,1.2
5（m,1H）,1.10（d,3H,J＝6.46Hz） ES−MS:382（Ｍ＋１）＋ ｊ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−４−
メチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−
６−カルボニトリルの合成： 上記ｉ）で収得した化合物430mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
401mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.45（m,2H）,7.25（m,1
H）,6.25（s,1H）,4.05（q,2H,J＝7.24Hz）,3.60（m,2
H）,3.35（m,1H）,2.90−2.65（m,3H）,2.40−2.20（m,
3H）,2.15（m,1H）,1.25（t,3H,J＝7.24Hz）,1.10（d,3
H,J＝6.46Hz） ES−MS:282（Ｍ＋１）＋ ｋ）ｔ−ブチル（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］−（Ｓ）−４−メチルピロリジニル］カルボニル］
ピロリジンカルボン酸塩の合成： 上記ｊ）で収得した化合物400mgを実施例11−ａ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
370mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.25（m,1
H）,6.30（m,1H）,4.40（m,1H）,4.10（m,2H）,3.60
（m,2H）,3.40（m,1H）,3.10（m,1H）,2.80（m,3H）,2.
60−1.80（m,6H）,1.80−1.10（m,13H,J＝6.46Hz）,1.0
5（d,3H,J＝6.46Hz） ES−MS:479（Ｍ＋１）＋ ｌ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−４−メチル−１
−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリ
ジン−（Ｓ）−２−イル−］エチル］インドール−６−
カルボニトリルの合成： 上記ｋ）で収得した化合物270mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
220mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.25（m,1
H）,6.40（s,1H）,4.15（q,2H,J＝7.24Hz）,3.80（m,1
H）,3.25（m,1H）,3.0（m,2H）,2.80（m,2H）,2.50（m,
1H）,2.20（m,2H）,2.0−1.60（m,4H）,1.50−1.20（m,
4H）,1.05（d,3H,J＝6.46Hz） ES−MS:379（Ｍ＋１）＋ ｍ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−４−メチル−１
−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリ
ジン−（Ｓ）−２−イル］エチル］インドール−６−カ
ルボニトリルの合成： 上記ｌ）で収得した化合物150mgを実施例１−ｍ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
247mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.25（m,1
H）,6.40（s,1H）,4.20−4.00（m,4H）,3.95−3.75（m,
2H）,3.50（q,2H）,3.20（m,1H）,3.0−2.70（m,4H）,
2.60（m,1H）,2.35（m,1H）,2.20−1.70（m,7H）,1.35
（t,3H,J＝7.22Hz）,1.25（m,4H）,1.10（d,3H,J＝6.43
Hz） ES−MS:466（Ｍ＋１）＋ ｎ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］−（Ｓ）−４−メチルピロリジニル］カルボニ
ル］ピロジニル］アセタートの合成： 上記ｍ）で収得した化合物240mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
71mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.50（d,1
H）,7.40（d,1H）,6.40（s,1H）,4.30−4.10（m,4H）,
3.90−3.70（m,2H）,3.50（q,2H）,3.20（m,1H）,3.0−
2.65（m,4H）,2.60（m,1H）,2.30（m,1H）,2.20−1.70
（m,7H）,1.35（t,3H,J＝7.08Hz）,1.25（t,3H,J＝7.11
Hz）,1.05（d,3H,J＝6.41Hz） ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3100,2950,1750,1650cm-1 実施例65:2−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］−（Ｓ）−４−メチルピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］酢酸（化合物98）の合成 実施例64で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］−（Ｓ）−４−メチルピ
ロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート42
mgを実施例44と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固
体の標題化合物27mgを収得した。1 H NMR（CD3OD,ppm）：δ 7.70（s,1H）,7.40（d,1
H）,7.20（d,1H）,6.25（s,1H）,4.20−3.80（m,3H）,
3.65（m,1H）,3.15−2.50（m,6H）,2.50−1.40（m,9
H）,1.15（m,3H）,0.95（m,3H） ES−MS:454（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3200,2950,2850,1650cm-1 実施例66:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］−（Ｓ）−４−メトキシピロリジニル］
カルボニル］ピロリジニル］アセタート（化合物99）の
合成 ａ）（4R）−４−ヒドロキシ−１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボン酸の合
成： 250mlフラスコに（Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン
−（Ｓ）−２−カルボン酸10gを4N NaOH 140mlを注入
して−20℃に冷却させ、ベンジルクロロホルマート17ml
を徐々に加えた。反応溶液を−20℃で１時間攪拌し、エ
チルエーテルと水で抽出した。エーテル層を除去し、水
層を2N HCl水溶液で酸性化させ、酢酸エチルで２回抽
出した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させて蒸発さ
せ、無色オイルの標題化合物17.3gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.30（m,5H）,5.17（m,2
H）,4.52（m,1H）,4.45（m,1H）,3.60（m,2H）,2.24
（m,2H） ｂ）４−オキソ−１−（ベンジルオキシカルボニル）ピ
ロリジン−（Ｓ）−２−カルボン酸の合成： 1lフラスコに上記ａ）で収得した化合物16gをアセト
ン600mlに溶解させ、8Nクロム酸64mlを−10℃で徐々に
加えた。反応混合物を−10℃で４時間攪拌し、メタノー
ル40mlを加えた。反応溶液を濾過した。濾液に水を加え
た後、クロロホルムで２回抽出した。抽出物を合わせて
MgSO4で乾燥させて蒸発させ、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノ
ール（10:1）］で精製し、淡黄色固体の標題化合物12g
を収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.34（s,5H）,5.16（m,1
H）,5.09（m,1H）,4.69（m,1H）,3.92（s,2H）,2.87
（m,1H）,2.64（m,1H） ES−MS:264（Ｍ＋１）＋ ｃ）（Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−（ベンジルオキシカ
ルボニル）ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボン酸の合
成： 250mlフラスコに上記ｂ）で収得した化合物4.6gをメ
タノール164mlに溶解させ、水11mlに溶解させたNaBH42.
6gを−10℃で徐々に加えた。反応溶液を−10℃〜０℃で
約2.5時間攪拌し、蒸発させてメタノールを除去した。2
N NaOH水溶液約100mlを残渣に加え、室温で30分間攪拌
した。反応溶液を０℃に冷却させ、塩酸で酸性化させた
後、酢酸エチルで２回抽出した。抽出物を合わせてMgSO
4で乾燥させて蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール
（3:1）］で精製し、黄味白色固体の標題化合物3.2gを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.30（m,5H）,6.90（br,1
H）,5.12（m,2H）,4.43（m,2H）,3.64（m,1H）,3.54
（m,1H）,2.21（br,2H） ES−MS:266（Ｍ＋１）＋ ｄ）（Ｓ）−４−メトキシ−１−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピロリジン−（Ｓ）−２−カルボン酸の合成： 100mlフラスコに上記ｃ）で収得した化合物3gをテト
ラヒドロフラン40mlに溶解させ、60％NaH0.95gを徐々に
加えた。反応溶液を室温で１時間攪拌し、ヨードメタン
1.48mlを加えた。反応混合物を還流温度で３時間攪拌し
た後、室温で10時間攪拌し、蒸発させた。残渣に水を加
え、混合物を2N HClで酸性化させ、ジクロロメタンで
２回抽出した。抽出物を合わせてMgSO4で乾燥させて蒸
発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（3:1）］で精
製し、淡褐色オイルの標題化合物3.2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.31（m,5H）,5.17（m,2
H）,4.46（m,1H）,3.94（m,1H）,3.64（m,2H）,3.26
（s,3H）,2.45−2.38（m,1H）,2.22（m,1H） ES−MS:280（Ｍ＋１）+,302（Ｍ＋Na） ｅ）フェニルメチル （Ｓ）−４−メトキシ−（Ｓ）−
２−（メトキシカルボニル）−ピロリジンカルボン酸塩
の合成： 100mlフラスコにメタノール13mlを入れてチオニルク
ロリド0.93mlを０℃で徐々に加えた。上記ｄ）で収得し
た化合物3.1gをメタノール11mlに溶解させ、加えた後、
反応混合物を還流温度で２時間攪拌し、減圧下で蒸発さ
せた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶
出剤:n−ヘキサン：酢酸エチル（3:1）］で精製し、無
色オイルの標題化合物2.4gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.31（m,5H）,5.17（m,2
H）,4.45（m,1H）,3.93（m,1H）,3.72（m,2H）,3.67
（s,3H）,3.25（s,3H）,2.32−2.22（m,2H） ES−MS:294（Ｍ＋１）＋ ｆ）フェニルメチル （Ｓ）−２−ホルミル−（Ｓ）−
４−メトキシピロリジンカルボン酸の合成： 上記ｅ）で収得した化合物2.3gを実施例１−ｉ）と同
一方法にしたがって処理し、無色オイルの標題化合物1.
4gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.33（m,5H）,5.16（m,2
H）,4.19（m,1H）,3.92（m,1H）,3.73（m,1H）,3.52
（m,1H）,3.22（s,3H）,2.38（m,1H）,2.14（m,1H） ES−MS:264（Ｍ＋１）＋ ｇ）フェニルメチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ
−１−エチルインドール−２−イル）ビニル］−（Ｓ）
−４−メトキシピロリジンカルボン酸塩の合成： ６−シアノ−１−エチルインドール−２−メチルトリ
フェニルホスホニウムブロマイド2.3gとフェニルメチル
２−ホルミル−４−メトキシピロリジンカルボン酸塩
1.2gを実施例１−ｊ）と同一方法にしたがって反応さ
せ、黄色固体の標題化合物1.7gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58（br,2H）,7.36−7.21
（br,6H）,6.64（m,1H）,6.47（m,1H）,5.14（m,2H）,
4.21（m,1H）,4.00（m,2H）,3.68−3.58（br,2H）,3.34
（s,3H）,2.34（m,1H）,1.23−1.20（m,4H） ES−MS:452（Ｍ＋Na） ｈ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−（（Ｓ）−４−
メトキシ）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カウボニトリルの合成： 上記ｇ）で収得した化合物1.6gを実施例１−ｋ）と同
一方法にしたがって処理し、褐色オイルの標題化合物50
0mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58（m,2H）,7.27（m,1
H）,6.30（s,1H）,4.16（q,2H,J＝7.1Hz）,3.91（m,1
H）,3.28（s,3H）,3.15（m,2H）,2.92−2.78（m,4H）,
2.24（m,1H）,2.02（m,2H）,1.34（t,3H,J＝7.1Hz） ES−MS:298（Ｍ＋１）＋ ｉ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］−（Ｓ）−４−メトキシピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジンカルボン酸塩の合成： 上記ｈ）で収得した化合物450mgを実施例11−ａ）と
同一方法にしたがって処理し、淡褐色オイルの標題化合
物590mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.39（m,1H）,4.37（m,1H）,4.16（m,2H）,4.03
（m,1H）,3.62（m,1H）,3.32（s,3H）,2.82（m,2H）,2.
12−1.96（br,4H）,1.85（m,2H）,1.40（m,9H）,1.33
（m,3H） ｊ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−４−メトキシ−
１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロ
リジン−（Ｓ）−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボニトリルの合成： 上記ｉ）で収得した化合物580mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
450mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.32（m,1
H）,6.42（s,1H）,4.28（m,1H）,4.15（m,2H）,4.01
（m,1H）,3.75（m,1H）,3.65（m,1H）,3.33（s,3H）,3.
21（m,1H）,2.80（m,2H）,2.45（m,1H）,2.10（m,2H）,
1.99−1.79（br,7H）,1.36（m,3H） ｋ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］−（Ｓ）−４−メトキシピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタートの合成： 上記ｊ）で収得した化合物440mgとエチル ２−ブロ
モアセタート0.19mlを実施例１−ｍ）と同一方法にした
がって処理し、淡黄色オイルの標題化合物380mgを収得
した。
ES−MS:481（Ｍ＋１）＋ ｌ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］−１−（Ｓ）−４−メトキシピロリジニル］カ
ルボニル］ピロリジニル］アセタートの合成： 上記ｋ）で収得した化合物360mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
90mgを収得した。
IR（KBr）:3300,3000,1750,1640cm-1 ES−MS:498（Ｍ＋１）＋ 実施例67:エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］プロピオアナート（化合物109）の合成 ａ）エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ピロ
ピアナートの合成： １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−
ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボニトリル300mg
（0.823mmol）をアセトニトイル15mlに溶解させ、ジイ
ソプロピルエチルアミン0.29ml（1.646mmol）とエチル
２−ブロモプロピアナート0.22ml（1.646mmol）を加
えた。反応混合物を70℃に加熱し、４時間攪拌した後、
減圧下で濃縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（2
0:1）］で精製し、淡黄色オイルの標題化合物310mgを収
得した。
ES−MS:464（Ｍ＋１）＋ 1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.56（m,2H）,7.34
−7.28（m,1H）,6.46（s,1H）,4.31（br,1H）,4.21−4.
14（m,4H）,3.80−3.75（m,1H）,3.61−3.53（m,3H）,
3.23−3.19（m,1H）,2.86−2.81（m,3H）,2.34−2.81
（m,3H）,2.34−2.31（m,1H）,2.01−1.77（m,9H）,1.4
2−1.36（m,3H）,1.32−1.22（m,6H） ｂ）エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］プ
ロピアナートの合成： 上記ａ）で収得した化合物310mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色泡の標題化合物22
0mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.93−7.89（m,1H）,7.
64−7.58（m,1H）,7.48−7.42（m,1H）,6.46−6.42（m,
1H）,4.34−4.30（m,3H）,4.18−4.14（m,2H）,3.91−
3.81（m,1H）,3.65−3.61（m,3H）,3.15−3.11（m,1
H）,2.88−2.81（m,3H）,2.21−1.85（m,10H）,1.42−
1.27（m,9H） IR（KBr）:3300,2980,1720,1680,1640,1540cm-1 ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ 実施例68:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］ブタノアート（化合物110）の合成 ａ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
ノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a100mgとエチル
２−ブロモアセタート80μｌを実施例45−ｂ）と同一
方法にしたがって反応させ、標題化合物88mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58（m,2H）,7.27（m,1
H）,6.40（d,1H）,4.38（m,1H）,4.15（m,4H）,3.69
（m,1H）,3.54（m,2H）,3.30−3.10（m,1H）,2.82（m,3
H）,2.30（m,1H）,2.18−1.55（m,12H）,1.42−1.17
（m,6H）,0.89（m,3H） ｂ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブ
タノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物88mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、標題化合物24mgを収得し
た。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.00−6.24（m,4H）,4.
24（m,5H）,3.64（m,1H）,3.52（m,2H）,3.41−3.10
（m,3H）,2.83（m,5H）,2.31（m,1H）,2.18−1.54（m,8
H）,1.44−1.10（m,6H）,0.84（m,3H） 実施例69:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］ヘキサノアート（化合物111）の合成 ａ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキ
サノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a135mgとエチル
２−ブロモアセタート155μｌを実施例45−ｂ）と同
一方法にしたがって反応させ、標題化合物112mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58（m,2H）,7.28（d,1
H）,6.45（d,1H,J＝8.20Hz）,4.30−4.00（m,6H）,3.71
−3.31（m,3H）,3.25−3.05（m,1H）,2.82（m,3H）,2.4
5−2.20（m,1H）,2.13−1.55（m,11H）,1.38−1.12（m,
10H）,0.85（t,2H）,0.75（t,1H） ｂ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘ
キサノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物112mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、標題化合物73mgを収得し
た。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.82（s,1H）,7.62（d,
1H,J＝11.7Hz）,7.34（d,1H,J＝7.80Hz）,6.46（d,1H,J
＝11.14Hz）,4.40−4.05（m,6H）,3.75−3.40（m,3H）,
3.30−3.05（m,1H）,2.99−2.66（m,3H）,2.50−2.30
（m,1H）,2.13−1.52（m,11H）,1.50−1.10（m,10H）,
0.90−0.70（m,3H） ES−MS:524（Ｍ＋１）＋ 実施例70:エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−２−フェニルアセタート（化合物112）の合成 ａ）エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
２−フェニルアセタートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a300mgとエチル
２−ブロモフェニルアセタート300mgを実施例45−
ｂ）と同一方法にしたがって反応させ、淡黄色泡の標題
化合物300mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.63−7.57（m,2H）,7.51
−7.48（m,2H）,7.34−7.29（m,4H）,6.43（s,1H）,4.6
5（s,1H）,4.24−4.19（m,3H）,4.11−4.04（m,3H）,3.
45−3.41（m,2H）,3.06−3.03（m,1H）,2.84−2.71（m,
3H）,2.30−2.20（m,2H）,1.98−1.82（m,8H）,1.42
（t,J＝7.20Hz,3H）,1.08（t,J＝7.10Hz,3H） ES−MS:526（Ｍ＋１）＋ ｂ）エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
２−フェニルアセタートの合成： 上記ａ）で収得した化合物130mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
80mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.04−7.95（m,1H）,7.
78−7.67（m,1H）,7.50−7.45（m,2H）,7.31−7.24（m,
4H）,6.51（m,1H）,4.52（m,1H）,4.37−4.34（m,2H）,
4.09−4.04（m,3H）,3.49−3.44（m,1H）,3.20−3.09
（m,2H）,2.98−2.65（m,4H）,2.20−1.75（m,10H）,1.
47−1.42（m,3H）,1.13−1.06（m,3H） ES−MS:544（Ｍ＋１）＋ 実施例71:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセ
タート（化合物113）の合成 ａ）エチル−２−ブロモ−２−（３−ブロモ−４−メト
キシフェニル）アセタートの合成： ４−メトキシフェニル酢酸4.3g（0.0259mol）をチオ
ニルクロリド10mlに溶解させ、反応溶液を70℃で18時間
攪拌した後、室温で冷却させ、反応溶液にカーボンテト
ラクロリド50mlを加えた後、Ｎ−ブロモスクシンイミド
5.54g（0.0331mol）と48％HBr水溶液５滴を加えた。収
得された混合物を還流温度で４時間攪拌して濾過し、溶
解しない物質を除去した。エタノール50mlを濾液に加
え、混合物を30分間攪拌した後、減圧下で蒸発させ、溶
媒を除去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:9）］で精
製し、黄色オイルの標題化合物1.5gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.72（d,J＝2.23Hz,1H）,
7.45（dd,1H,J＝2.22Hz,8.50Hz）,6.93（d,1H,J＝8.50H
z）,5.28（s,1H）,4.32−4.25（m,2H）,3.93（s,3H）,
1.32（t,3H,J＝7.00Hz） ｂ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−２
−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセタートの
合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a100mgと上記
ａ）で収得した化合物80mgを実施例１−ｍ）と同一方法
にしたがって反応させ、淡黄色泡の標題化合物170mgを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.69−7.57（m,3H）,7.40
−7.29（m,2H）,6.82（m,1H）,6.44（m,1H）,4.60（m,1
H）,4.24−4.21（m,3H）,4.09−3.98（m,3H）,3.78（m,
3H）,3.41−3.37（m,2H）,3.24−3.05（m,2H）,2.81−
2.75（m,2H）,2.21−1.72（m,10H）,1.45−1.39（m,3
H）,1.24−1.08（m,3H） ｃ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）アセタート
の合成： 上記ｂ）で収得した化合物170mgを実施例１−ｍ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
70mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.85−7.75（m,1H）,7.
57−7.42（m,2H）,7.33−7.29（m,2H）,6.96−6.78（m,
1H）,6.36−6.33（m,1H）,4.52（s,1H）,4.21−4.18
（m,3H）,4.04−3.86（m,3H）,3.73（m,3H）,3.22−3.0
2（m,2H）,2.91−2.78（m,2H）,2.65−2.60（m,2H）,2.
10−1.65（m,10H）,1.33−1.25（m,3H）,1.09−1.00
（m,3H） ES−MS:653（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3380,3020,1740,1630,1540cm-1 実施例72:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（カルバモイルメチル）ピロリジン−
２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物11
4）の合成 キソエチル］アミノ］エタノアートの合成： メチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタ
ート681mgをHClガスで飽和されたエタノール溶液25mlに
溶解させた。収得された溶液を１日室温で放置した後、
減圧下で濃縮させた。残りのHClガスを真空ポンプで５
時間除去した。乾燥された生成物をNH3ガスで飽和エタ
ノール溶液25mlに溶解させて３日室温で放置した後、濃
縮させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤：酢酸エチル：エタノール（1:1）］で精製
し、無色固体の標題化合物553mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.53（d,
1H,J＝8.42Hz）,7.32（d,1H,J＝8.27Hz）,6.40（s,1
H）,4.18（m,3H）,3.57（m,1H）,3.46（m,4H）,2.84
（m,2H）,2.51−1.7（m,12H）,1.28（t,3H） ES−MS:439（Ｍ＋１）＋ 実施例73:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−［（Ｎ−シクロプロピルカルバモイ
ル）メチル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロ
リジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキ
シアミジン（化合物115）の合成 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a250mgとＮ−シ
クロプロピル−２−クロロエタンアミド92mgを実施例42
と同一条件下で反応させ、淡黄色固体の生成物125mgを
収得し、実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物93mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.13（d,1H,J＝3.75Hz）,
7.88（s,1H）,7.61−7.38（m,2H）,6.40（s,1H）,4.27
−4.13（m,3H）,3.56−3.08（m,3H）,2.90（s,2H）,2.8
2（t,2H,J＝6.91Hz）,2.72−2.65（m,1H）,2.50−1.67
（m,12H）,1.35（t,3H,J＝7.20Hz）,0.88−0.50（m,4
H） ES−MS:479（Ｍ＋１）＋ 実施例74:エチル （Ｓ）−２−［２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセチルアミノ］プロパノアート
（化合物116）の合成 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a250mgとエチル
−（Ｓ）−２−（２−クロロアセチルアミノ）プロパノ
アート133mgを実施例42と同一条件下で反応させ、淡黄
色固体の生成物260mgを収得し、実施例１−ｎ）と同一
方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物96mg
を収得した。
ES−MS:539（Ｍ＋１）＋ 実施例75:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−［１−カルバモイル−３−ヒドロキシ
プロピル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジン（化合物117）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（２−オキソ−３−オキソラニル）ピロリジン−
２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a700mgとα−ブ
ロモ−γ−ブチロラクトン500mgを実施例45−ｂ）と同
一方法にしたがって反応させ、白色泡の標題化合物650m
gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58−7.53（m,2H）,7.30
−7.26（m,1H）,6.46（s,1H）,4.39−4.34（m,1H）,4.2
6（br,1H）,4.21−4.13（m,3H）,3.86−3.63（m,3H）,
3.51−3.45（m,1H）,3.30−3.22（m,1H）,2.96−2.90
（m,1H）,2.83−2.79（m,2H）,2.39−2.11（m,4H）,2.0
3−1.96（m,4H）,1.84−1.66（m,4H）,1.35（t,J＝7.30
Hz,3H） ES−MS:449（Ｍ＋１）＋ ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（１−カルバモイル−３−ヒドロキシプロピル）
ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジンの
合成： 上記ａ）で収得した化合物450mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物37
0mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.85−7.79（m,2H）,7.
56−7.52（m,1H）,6.41（m,1H）,4.23−4.18（m,2H）,
4.13−4.10（m,1H）,3.64−3.59（m,1H）,3.50−3.31
（m,4H）,3.07−2.87（m,1H）,2.81−2.76（m,2H）,2.6
8−2.61（m,1H）,2.24−2.08（m,2H）,1.92−1.71（m,1
0H）,1.30（t,J＝7.05Hz,3H） ES−MS:483（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3340,3220,2980,1680,1630,1540cm-1 実施例76:2−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４
−ヒドロキシブタン酸（化合物118）の合成 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−
１−（１−カルバモイル−３−ヒドロキシプロピル）ピ
ロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン250m
gを実施例44と同一方法にしたがって処理し、白色固体
の標題化合物180mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80−7.74（m,1H）,7.
56−7.48（m,1H）,7.32−7.26（m,1H）,6.39−6.34（m,
1H）,4.31−4.03（m,4H）,3.69−3.64（m,1H）,3.56−
3.29（m,4H）,3.04−2.96（m,1H）,2.78（br,3H）,2.20
（br,1H）,2.01−1.56（m,11H）,1.29−1.24（m,3H） ES−MS:484（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3400,3000,1630,1580cm-1 実施例77:1−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］エタ
ン1,2−ジカルボン酸（化合物123）の合成 ａ）ジエチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］ブタン−1,4−ダイオアートの合成： エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタ
ート230mg（0.525mmol）をテトラヒドロフラン15mlに溶
解させた後、−78℃に冷却させた。リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド（1.0Mテトラヒドロフラン溶液）
を滴加し、反応混合物を30分間攪拌した。テトラヒドロ
フラン5mlで希釈されたエチルブロモアセタート0.09ml
（0.787mmol）を滴加した後、収得された混合物を１時
間攪拌した。水を加えた後、収得された反応溶液をジク
ロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、減圧下で蒸発させて溶媒を除去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタ
ン：メタノール（40:1）］で精製し、黄色泡の標題化合
物180mg（収率:63.9％）を収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.51（m,2H）,7.27
（dd,1H,J＝1.30Hz,8.10Hz）,6.46（s,1H）,4.33（br,1
H）,4.21−4.06（m,6H）,3.95−3.91（m,1H）,3.84−3.
80（m,1H）,3.67−3.63（m,1H）,3.49−3.45（m,1H）,
3.17−3.11（m,1H）,2.99−2.91（m,1H）,2.82−2.74
（m,3H）,2.60−2.55（m,1H）,2.38−2.31（m,1H）,2.0
2−1.95（m,5H）,1.81−1.74（m,4H）,1.38−1.17（m,9
H） ES−MS:537（Ｍ＋１）＋ ｂ）１−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］エタン−1,
2−ジカルボン酸の合成： 上記ａ）で収得した化合物400mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、エチル ２−［（２）−
２−［［（２）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチ
ルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カル
ボニル］ピロリジニル］ブタン−1,4−ダイオアート180
mgを収得した後、実施例44と同一方法にしたがって処理
し、白色固体の標題化合物120mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4）：δ 7.79（s,1H）,7.51−7.47
（m,1H）,7.32−7.29（m,1H）,6.42（s,1H）,4.57（br,
1H）,4.23−4.19（m,2H）,3.70（br,2H）,3.52−3.48
（m,2H）,2.86−2.74（m,4H）,2.60−2.54（m,2H）,2.3
6−2.31（m,1H）,2.12−2.09（m,2H）,2.02−1.92（m,6
H）,1.66−1.61（m,1H）,1.33−1.28（m,3H） ES−MS:498（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3400,3000,1630,1580cm-1 実施例78:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（２−オキソ−３−オキソラニル）ピ
ロリジン−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物
125）の合成 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４−ヒドロ
キシブタン酸130mg（0.269mmol）を3N−HCl5mlに溶解さ
せ、収得された溶液を室温で18時間攪拌した後、減圧下
で蒸発させ、溶媒を除去した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル：メタノール
（3:1）］で精製し、白色固体の標題化合物70mgを収得
した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.54−7.
51（m,1H）,7.34−7.30（m,1H）,6.39（s,1H）,4.31−
4.20（m,3H）,4.11−4.07（m,2H）,3.68−3.64（m,1
H）,3.58−3.46（m,4H）,2.80−2.75（m,2H）,2.67−2.
61（m,1H）,2.30−2.12（m,3H）,1.93−1.87（m,4H）,
1.80−1.73（m,5H）,1.31−1.27（m,3H） ES−MS:466（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3400,3020,1640,1540cm-1 実施例79:エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］ブタンノアート（化合物126）の合成 ａ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
ノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a400mgとエチル
４−ブロモブタノアート0.173mlを実施例45−ｂ）と
同一方法にしたがって反応させ、粘性オイルの標題化合
物453mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.59−7.53（m,2H）,7.29
（m,1H）,6.47（s,1H）,4.32−4.11（m,3H）,4.05−3.9
9（m,2H）,3.61（m,2H）,3.27−3.18（m,2H）,2.77（m,
2H）,2.66−1.62（m,16H）,1.36（t,3H,J＝7.18Hz）,1.
17（t,3H,J＝7.14Hz） ｂ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブ
タノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物453mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
228mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.56−7.
31（m,2H）,6.40（s,1H）,4.21（m,2H）,4.10（brs,1
H）,3.91−3.80（m,2H）,3.63−3.47（m,2H）,3.08（m,
1H）,2.77（m,2H）,2.51−1.65（m,18H）,1.30（t,3H,J
＝7.17Hz）,1.08−0.97（m,3H） IR（KBr）:3300,3000,1740,1640,1540,1480cm-1 ES−MS:496（Ｍ＋１）＋ 実施例80:4−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
ン酸（化合物127）の合成 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
ノアート122mgを実施例44と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物89mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.59−7.
28（m,2H）,6.38（s,1H）,4.23−4.07（m,3H）,3.62−
3.50（m,3H）,3.11（m,1H）,2.77（m,2H）,2.57−1.61
（m,18H）,1.28（t,3H,J＝7.14Hz） IR（KBr）:3400,3000,1700,1640,1540,1480cm-1 ES−MS:468（Ｍ＋１）＋ 実施例81:エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］ペンタノアート（化合物128）の合成 ａ）エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ペン
タノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a138mgとエチル
５−ブロモブロモバレラート0.066mlを実施例45−
ｂ）と同一方法にしたがって反応させ、褐色オイルの標
題化合物150mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.62−7.54（m,2H）,6.46
（s,1H）,4.30−4.04（m,5H）,3.68−3.51（m,2H）,3.2
7−3.16（m,2H）,2.80（t,2H,J＝7.91Hz）,2.69−1.59
（m,19H）,1.36（t,3H,J＝7.29Hz）,1.20（t,3H,J＝7.1
3Hz） ｂ）エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブ
タノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物246mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
48mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.78（s,2H）,7.54−7.
30（m,2H）,6.37（s,1H）,4.22−3.91（m,5H）,3.60−
3.47（m,2H）,3.19−3.05（m,2H）,2.81−2.73（m,2
H）,2.52−1.37（m,19H）,1.30（t,3H,J＝7.15Hz）,1.0
5（t,3H,J＝7.88Hz） IR（KBr）:3100,2990,1740,1670,1630,1530,1470cm-1 ES−MS:510（Ｍ＋１）＋ 実施例82:5−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ペン
タン酸（化合物129）の合成 エチル ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
ノアート38mgを実施例44と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物16mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.54−7.
29（m,2H）,6.36（s,1H）,4.27−4.10（m,3H）,3.65−
3.42（m,2H）,3.19−3.03（m,2H）,2.82−2.71（m,2
H）,2.57−1.41（m,19H）,1.29（t,3H,J＝7.19Hz） ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ 実施例83:エチル ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］ヘキサノアート（化合物130）の合成 ａ）エチル ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキ
サノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a160mgとエチル
６−ブロモヘキサノアート0.086mlを実施例45−ｂ）
と同一方法にしたがって反応させ、褐色オイルの標題化
合物168mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.54（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.45（s,1H）,4.27（brs,1H）,4.18−4.04
（m,4H）,3.68−3.52（m,2H）,3.26−3.17（m,2H）,2.8
0（t,2H,J＝7.95Hz）,2.23（t,2H,J＝7.45Hz）,2.66−
1.25（m,19H）,1.36（t,3H,J＝7.18Hz）,1.21（t,3H,J
＝7.13Hz） ｂ）エチル ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘ
キサノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物161mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
41mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.78（s,2H）,7.54−7.
30（m,2H）,6.36（s,1H）,4.26−3.88（m,5H）,3.61−
3.46（m,2H）,3.19−3.03（m,2H）,2.81−2.72（m,2
H）,2.52−1.38（m,2H）,1.18（t,3H,J＝7.18Hz）,1.06
（t,3H,J＝7.12Hz） IR（KBr）:3200,2970,1730,1630,1530,1470,1340cm-1 ES−MS:524（Ｍ＋１）＋ 実施例84:6−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキ
サン酸（化合物131）の合成 エチル ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキ
サノアート30mgを実施例44と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物26mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.54−7.
29（m,2H）,6.34（s,1H）,4.27−4.11（m,3H）,3.66−
3.45（m,2H）,3.18−3.04（m,2H）,2.82−2.71（m,2
H）,2.50−1.17（m,21H）,1.28（t,3H,J＝7.15Hz） ES−MS:496（Ｍ＋１）＋ 実施例85:エチル ２−［（R,R）−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］−４−メトキ
シピロリジニル］アセタート（化合物135）の合成 ａ）メチル（R,R）−４−メトキシ−１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸塩の合成： ４−シス−ヒドロキシ−Ｄ−プロリン500mgをメタノ
ール4mlに溶解させ、アセチル塩化物0.4mlを０℃で滴加
した。チオニルクロリド0.14mlを室温で滴加し、収得さ
れた混合物を還流下に２時間攪拌しながら、加熱した。
反応溶液を室温で冷却させて減圧下で蒸発され、白色固
体の生成物704mgを収得した後、ジクロロメタン10mlに
溶解させた。収得された溶液にトリエチルアミン1.07ml
を０℃で滴加した後、（BOC）2O 930mgを加えた。反応
混合物を室温で2.5時間攪拌し、ジクロロメタン150mlで
希釈し、2N−HCl溶液30mlと水30mlで洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥させて濾過させた。濾液を減圧下で蒸発さ
せ、褐色固体780mgを収得し、無水テトラヒドロフラン1
5mlに溶解させた。収得された溶液にNaH 138mgを加え
た後、混合物を室温で１時間攪拌した。ヨウ化メチル0.
214mlを徐々に滴加し、反応混合物を還流下で攪拌しな
がら、一晩加熱した。水1mlを滴加した後、反応溶液を
減圧下で蒸発させ、残渣を収得し、ジクロロメタン150m
lで希釈させ、水50mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させて濾過させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］
で精製し、目的とする生成物を含有する分画を合わせて
蒸発させ、粘性オイルの標題化合物404mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 4.46−4.28（m,1H）,3.94
（brs,1H）,3.73（s,3H）,3.63−3.49（m,2H）,3.30
（d,3H,J＝9.48Hz）,2.41−2.22（m,1H）,2.11−1.98
（m,1H）,1.44（m,9H） ｂ）（R,R）−４−メトキシ−１−（ｔ−ブトキシカル
ボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成： 上記ａ）で収得した化合物520mgを実施例44と同一条
件下で、メタノール溶媒の存在下で反応させ、無色オイ
ルの標題化合物480mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 4.47−4.34（m,1H）,3.97
（brs,1H）,3.64−3.49（m,2H）,3.33（s,3H）,2.44−
2.10（m,2H）,1.49−1.42（m,9H） ｃ）ｔ−ブチル（R,R）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］−４−メトキシピロリ
ジンカルボン酸塩の合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a203mgを上記
ｂ）で収得した化合物と実施例11−ａ）と同一方法にし
たがって反応させ、白色固体の標題化合物212mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58−7.52（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.39（m,1H）,4.31（m,1H）,4.21−4.10（m,2
H）,3.97−3.40（m,6H）,3.32（s,3H）,2.88−2.76（m,
2H）,2.58−1.67（m,8H）,1.45−1.40（m,9H）,1.35
（t,3H,J＝7.11Hz） ｄ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（R,
R）−４−メトキシピロリジン−２−イル）カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボニトリルの合成： 上記ｃ）で収得した化合物210mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
145mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.59−7.54（m,2H）,7.29
（m,1H）,6.40（s,1H）,4.28（brs,1H）,4.18−4.10
（m,2H）,4.04−3.93（m,2H）,3.67−3.42（m,2H）,3.3
1（s,3H）,3.21（s,1H）,3.00−2.92（m,1H）,2.85−2.
74（m,2H）,2.43−1.72（m,9H）,1.36（t,3H,J＝7.19H
z） ｅ）エチル ２−［（R,R）−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］−４−メトキシピロリ
ジン−２−イル］アセタートの合成： 上記ｄ）で収得した化合物98mgを実施例１−ｌ）と同
一方法にしたがってエチル ２−ブロモアセタート30μ
ｌと反応させ、黄色オイルの標題化合物93mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58−7.53（m,2H）,7.29
（m,1H）,6.42（s,1H）,4.31（brs,1H）,4.20−4.11
（m,4H）,4.08−4.01（m,2H）,3.62−3.50（m,5H）,3.2
9（s,3H）,2.82−2.73（m,3H）,2.35−1.59（m,8H）,1.
35（t,3H,J＝7.24Hz）,1.26（t,3H,J＝7.13Hz） ｆ）エチル ２−［（R,R）−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］−４−メトキシピロ
リジン−２−イル］アセタートの合成： 上記ｅ）で収得した化合物93mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物16
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.83（s,1H）,7.54−7.
31（m,2H）,6.38（s,1H）,4.21−3.85（m,7H）,3.58−
3.29（m,5H）,3.18（s,3H）,2.82−2.73（m,2H）,2.61
（m,1H）,2.19−1.66（m,8H）,1.29（t,3H,J＝6.85H
z）,1.17−1.08（m,3H） ES−MS:498（Ｍ＋１）＋ 実施例86:エチル ２−［（R,R）−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピペリジニル］カルボニル］−４−メトキ
シピロリジン−２−イル］アセタート（化合物136）の
合成 ａ）（R,R）−４−ヒドロキシ−１−（ベンジルオキシ
カルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成： （R,R）−４−ヒドロキシピロリジン−２−カルボン
酸0.81gを実施例66−ａ）と同一方法にしたがって処理
し、無色オイルの標題化合物1gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.31（m,5H）,5.19（m,2
H）,4.53（m,1H）,4.43（m,1H）,3.60（m,2H）,2.24
（m,2H） ｂ）（R,R）−４−メトキシ−１−（ベンジルカルボニ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成： 上記ａ）で収得した化合物1gを実施例66−ｄ）と同一
方法にしたがって処理し、淡褐色オイルの標題化合物1.
1gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.31（m,5H）,5.16（m,2
H）,4.45（m,1H）,3.95（m,1H）,3.64（m,2H）,3.26
（s,3H）,2.45−2.38（m,1H）,2.24（m,1H） ｃ）フェニルメチル−２−（R,R）−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピぺリジニル］カルボニル］−４−メトキ
シピロリジンカルボン酸塩の合成： １−エチル−２−［２−（（Ｓ）−２−ピペリジル）
エチル］インドール−６−カルボニトリル0.92gと（R,
R）−４−メトキシ−１−（ベンジルオキシカルボニ
ル）ピロリジン−２−カルボン酸1.1gを実施例11−ａ）
と同一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合
物500mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.35（m,5
H）,7.27（m,1H）,6.33（s,1H）,5.09（m,2H）,4.16
（m,1H）,3.95（m,2H）,3.66（m,2H）,3.26（m,3H）,2.
32（m,2H）,1.41（m,2H）,1.25（m,3H） ｄ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（R,
R）−４−メトキシピロリジン−２−イル）カルボニ
ル］ピペリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボニトリルの合成： 上記ｃ）で収得した化合物480mgを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
270mgを収得した。
ｅ）エチル ２−［（R,R）−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピペリジニル］カルボニル］−４−メトキシピロリ
ジン−２−イル］アセタートの合成： 上記ｄ）で収得した化合物250mgとエチル ２−ブロ
モアセタート0.1mlを実施例１−ｍ）と同一方法にした
がって処理し、淡黄色オイルの標題化合物200mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.78（m,1H）,7.54（m,1
H）,7.33（m,1H）,6.31（s,1H）,4.95（br,1H）,4.12
（m,4H）,3.97（m,2H）,3.72−3.60（m,2H）,3.28（m,3
H）,3.02（m,1H）,2.71（m,1H）,2.61−2.49（m,2H）,
2.19（m,1H）,1.30（m,3H）,1.26−1.19（m,6H） ｆ）エチル ２−［（R,R）−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピペリジニル］カルボニル］−４−メトキシピロ
リジン−２−イル］アセタートの合成： 上記ｅ）で収得した化合物190mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
50mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.77（m,1H）,7.54（m,1
H）,7.33（m,1H）,6.31（s,1H）,4.95（br,1H）,4.15
（m,4H）,3.98−3.87（m,2H）,3.62（m,2H）,3.28（m,3
H）,3.05（m,1H）,2.70（m,1H）,2.77−2.52（m,2H）,
2.18（br,1H）,1.84（m,2H）,1.67（m,5H）,1.32（m,3
H）,1.24（m,3H） IR（KBr）:3400,2920,1720,1630,1460cm-1 ES−MS:512（Ｍ＋１）＋ 実施例87:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン
−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物14
0）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［［（Ｒ）−１−（２−ヒ
ドロキシエチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カル
ボニトリルの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a130mgと２−ブ
ロモエタノール0.1mlを実施例45−ｂ）と同一方法にし
たがって処理し、黄色オイルの標題化合物140mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.50（m,2H）,7.25（s,1
H）,6.34（s,1H）,4.20（m,1H）,4.10（t,3H）,3.52
（m,2H）,3.37（m,2H）,3.21（m,2H）,2.76（m,2H）,2.
44（m,2H）,2.32−1.60（m,11H）,1.27（t,3H） ES−MS:409（Ｍ＋１）＋ ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物140mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
45mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.58（m,
1H）,7.34（s,1H）,6.83（d,1H）,4.20（m,1H）,4.05
（s,3H）,3.57（m,2H）,3.60（m,2H）,3.47（m,2H）,3.
20（m,2H）,2.83（m,2H）,2.65（m,2H）,2.40−1.80
（m,11H）,1.37（m,3H） ES−MS:426（Ｍ＋１）＋ 実施例88:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（２−メチルアミノ）アセチル］ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物142）の合成 ａ）Ｎ−［２−［（Ｒ）−２［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−２−
オキソエチル］−Ｎ−メチル−（ｔ−ブトキシ）ホルム
アミドの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a101mgとＮ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）サルコシン52mgを実施例11
−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、白色固体の標
題化合物106mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.52（m,2H）,7.27
（m,1H）,6.34（s,1H）,4.67（m,1H）,4.28−4.12（m,3
H）,3.81−3.44（m,6H）,2.88（s,3H）,2.79（t,2H,J＝
7.90Hz）,2.28−1.73（m,10H）,1.44（s,9H）,1.35（t,
3H,J＝7.31Hz） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（２−メチルアミノ）アセチル）ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物103mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
46mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（s,1H）,7.55−7.
31（m,2H）,6.37（s,1H）,4.57（m,1H）,4.22−4.08
（m,3H）,3.75−3.47（m,4H）,3.31（s,2H）,2.77（br
s,2H）,2.27（s,3H）,2.19−1.77（m,10H）,1.29（t,3
H,J＝7.12Hz） IR（KBr）:3440,1640,1025cm-1 ES−MS:453（Ｍ＋１）＋ 実施例89:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）
ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物143）の合成 ａ）Ｎ−［（1S）−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−１−メチル−２−オキソエチル］−（ｔ−ブトキ
シ）ホルムアミドの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a300mgと（Ｓ）
−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパン
酸187mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応
させ、淡黄色固体の標題化合物210mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.24（m,1
H）,6.35（s,1H）,4.57（m,1H）,4.49（m,1H）,4.32
（m,1H）,4.13（m,2H）,3.79（m,2H）,3.58−3.43（br,
2H）,2.81（m,2H）,2.12（m,4H）,1.42（m,9H）,1.35
（m,6H） ES−MS:356（Ｍ＋１）＋ ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピロリジン
−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物200mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物100mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（m,1H）,7.38（m,1
H）,7.23（m,1H）,6.15（m,1H）,4.57（m,2H）,4.13（b
r,3H）,3.83（m,2H）,3.66（m,1H）,3.45（m,2H）,2.71
（m,2H）,2.12（m,3H）,1.97−1.84（br,6H）,1.25−1.
17（m,6H） IR（KBr）:3420,3000,1640cm-1 ES−MS:453（Ｍ＋１）＋ 実施例90:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（２−アミノブタノイル）ピロリジン
−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物14
4）の合成 ａ）Ｎ−［（Ｒ）−２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−１−エチル−
２−オキソエチル］（ｔ−ブトキシ）ホルムアミドの合
成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a400mgと３−
［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ブタン酸270mg
を実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、黄
色オイルの標題化合物350mgを収得した。
ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（２−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物340mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物190mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.83（m,1H）,7.32（m,1
H）,7.16（m,1H）,6.21（s,1H）,4.60（m,2H）,4.18
（m,5H）,3.88（m,2H）,3.78（m,2H）,3.64（m,1H）,3.
48（m,5H）,2.72（m,3H）,2.16（m,5H）,1.24（m,5H）,
0.95（m,3H） IR（KBr）:3400,3000,1640cm-1 ES−MS:467（Ｍ＋１）＋ 実施例91:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブ
タノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジン（化合物145）の合成 ａ）Ｎ−［（1S）−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−１−イソプロピル−２−オキソエチル］（ｔ−ブ
トキシ）ホルムアミドの合成： 実施例57−ｂで収得した化合物II−a250mgと３−メチ
ル−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］ブタン酸298mgを実施例11−ａ）と同一方法にした
がって反応させ、黄味白色固体の標題化合物300mgを収
得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.52（m,2H）,7.30（m,1
H）,6.32（s,1H）,5.18（m,1H）,4.54（m,1H）,4.23−
4.14（m,1H）,4.15（q,2H）,3.88（m,2H）,3.68−3.39
（m,2H）,2.82（m,2H）,2.71−2.32（m,10H）,1.38（br
s,9H）,1.34（t,3H）,0.98（m,3H）,0.85（m,4H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）
ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］−１−エチルインドール−６−カルボキ
シアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物140mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄味白色固体の標題化
合物59mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.69（m,1H）,7.42（m,1
H）,7.22（m,1H）,6.28（s,1H）,4.58（m,1H）,4.33−
4.16（m,2H）,4.11（q,2H）,3.91−3.72（m,2H）,3.58
−3.38（m,2H）,2.73（m,2H）,2.22−1.77（m,10H）,1.
28（t,3H）,0.89（m,7H） ES−MS:482（Ｍ＋２）＋ IR（KBr）:2997,1642,1543,1480cm-1 実施例92:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（メタンスルホニルア
ミノ）プロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン（化合物146）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピロリジニ
ル−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エ
チル］インドール−６−カルボニトリルの合成： Ｎ−［（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−１−メチル−オキソエチル］（ｔ−ブトキシ）ホ
ルムアミド294mgを実施例１−ｌ）と同一方法にしたが
って処理し、淡黄色固体の標題化合物220mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.21（m,1
H）,6.37（s,1H）,4.58（m,1H）,4.27（m,1H）,4.14
（q,2H）,3.82−3.58（m,3H）,3.42（m,2H）,2.82（m,2
H）,2.26−1.78（m,10H）,1.37（t,3H）,1.21（t,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−［（Ｓ）−２−（メタンスルホニルアミノ）プロ
パノイル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニト
リルの合成： 上記ａ）で収得した化合物140mgとメタンスルホニル
クロリド20μｌを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがっ
て反応させ、淡黄色固体の標題化合物120mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.59（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.41（s,1H）,5.13（m,1H）,4.61（m,1H）,4.32
（m,1H）,4.14（q,2H）,3.89−3.75（m,2H）,3.55−3.4
8（m,2H）,2.86（s,6H）,2.75（m,2H）,2.28−1.74（m,
10H）,1.38（m,6H） ES−MS:514（Ｍ＋１）＋ ｃ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−［（Ｓ）−２−（メタンスルホニルアミノ）プロ
パノイル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
アミジンの合成： 上記ｂ）で収得した化合物120mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄味白色固体の標題化
合物61mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.94（m,1H）,7.41（m,1
H）,7.23（m,1H）,6.22（s,1H）,4.61（m,1H）,4.35
（m,1H）,4.18（m,3H）,3.92−3.75（m,2H）,3.56−3.3
8（m,2H）,2.86（s,3H）,2.68（m,2H）,2.22−1.71（m,
10H）,1.42（t,3H）,1.24（m,3H） ES−MS:351（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:2998,1643,1541,1342cm-1 実施例93:エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソブタノアート
（化合物147）の合成 ａ）フェニルメチル−４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−
２−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−４−オキソブタノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a0.6gと（Ｓ）
−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−
（ベンジルオキシカルボニル）プロパン酸798mgを実施
例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、黄味白色
固体の標題化合物1.1gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.52（m,2H）,7.35−7.17
（m,6H）,6.33（s,1H）,5.26（m,1H）,4.98（m,2H）,4.
88（m,1H）,4.47（m,1H）,4.12（q,2H）,3.78−3.39
（m,4H）,2.88−2.66（m,4H）,2.23−1.71（m,10H）,1.
39（brs,9H）,1.29（t,3H） ES−MS:682（Ｍ＋Na+）,670（Ｍ＋１）＋ ｂ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−３−アミノ−オキソブタノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物1.1gを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合物
250mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（m,1H）,7.39（m,1
H）,7.22（m,1H）,6.27（s,1H）,4.66−4.47（m,1H）,
4.27−3.95（m,6H）,3.86−3.37（m,4H）,2.79−2.42
（m,4H）,2.19−1.73（m,10H）,1.31−1.19（m,6H） ES−MS:525（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3028,1768,1647,1374cm-1 実施例94:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−カルバモ
イルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン（化合物148）の合成 フェニルメチル−４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−
４−オキソブタンノアート1.1gを実施例１−ｎ）と同一
方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物150mg
を収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.77（m,1H）,7.48（ｍ、1
H）,7.32（m,1H）,6.34（s,1H）,4.49（m,1H）,4.22−
4.07（m,3H）,3.92（m,1H）,3.66（m,2H）,3.38（m,2
H）,2.71（m,2H）,2.50−2.25（m,2H）,2.22−1.74（m,
10）,1.30（t,3H） ES−MS:496（Ｍ＋１）＋ IR:3086,1637,1367cm-1 実施例95:4−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−３−アミノ−４−オキソブタン酸（化合物14
9）の合成 エチル−４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（3S）−３−アミノ−４−オキソブタノアート150mgと
２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１−［（（Ｓ）
−２−アミノ−３−カルバモイル）プオパノイル］ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］−１−エチルインドール−６−カルボキシ
アミジン50mgを実施例44と同一条件下で反応させ、白色
固体の標題化合物145mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.75（m,1H）,7.51
（ｍ、1H）,7.30（m,1H）,6.32（s,1H）,4.56−4.28
（m,1H）,4.21−4.08（m,3H）,3.93（m,1H）,3.81−3.6
6（m,2H）,3.52−3.25（m,2H）,2.76（m,2H）,2.54−2.
18（m,2H）,2.12−1.69（m,10H）,1.28（t,3H） ES−MS:498（Ｍ＋２）＋ IR（KBr）:1632,1372cm-1 実施例96:1−エチル−２−［２−［（（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジ
ン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エ
チル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物15
5）の合成 ａ）２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１（３−ク
ロロプロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］−１−エチルイン
ドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a800mgと３−ク
ロロプロピオン酸0.475mlを実施例11−ａ）と同一方法
にしたがって反応させ、標題化合物926mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61（s,1H）,7.56（d,1H,
J＝8.81Hz）,7.26（d,1H,J＝8.98Hz）,6.37（s,1H）,4.
65（m,1H）,4.28（m,1H）,4.15（q,2H）,3.82（m,2H）,
3.71（m,4H）,3.62−3.40（m,2H）,2.78（m,4H）,2.30
−1.78（m,10H）,1.33（t,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物320mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
98mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.92（s,1H）,7.65（d,
1H,J＝8.25Hz）,7.46（d,1H）,6.49（s,1H）,4.40−4.1
6（m,3H）,3.87（m,1H）,3.78−3.53（m,4H）,2.91（m,
4H）,2.89（m,2H）,2.40−1.80（m,10H）,1.41（t,3H） 実施例97:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−メチルプロパノイ
ル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−
２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジ
ン（化合物156）の合成 ａ）Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−２−
メチル−３−オキソプロピル］（ｔ−ブトキシ）ホルム
アミドの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a430mgと２−メ
チル−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロ
パン酸290mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって
反応させ、黄色オイルの標題化合物270mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.57（m,2H）,7.28（m,1
H）,6.36（d,1H）,4.62（m,1H）,4.26（m,1H）,4.16
（m,2H）,3.47（m,2H）,3.22（m,2H）,2.79（m,2H）,2.
15（m,3H）,1.93（m,6H）,1.60（m,9H）,1.27（m,3H）,
1.12（t,3H） ES−MS:550（Ｍ＋１）+,573（Ｍ＋Na） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（３−アミノ−２−メチルプロパノイル）ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物250mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
100mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.89（d,1H,J＝7.00Hz）,
7.32（m,1H）,7.18（m,1H）,6.19（d,1H,J＝8.70Hz）,
4.61（m,1H）,4.14（m,2H）,3.85（m,3H）,3.45（m,2
H）,2.69（m,2H）,2.19（m,6H）,1.26（m,5H）,1.07
（m,3H）,1.02（m,3H） IR（KBr）:3420,1650cm-1 ES−MS:467（Ｍ＋１）＋ 実施例98:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（３−アミノ−ブタノイル）ピロリジ
ン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エ
チル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物15
7）の合成 ａ）Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−１−
メチル−３−オキソプロピル］（ｔ−ブトキシ）ホルム
アミドの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a430mgと３−
［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ブタン酸290mg
を実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、黄
色オイルの標題化合物260mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.57（m,2H）,7.29（m,1
H）,6.36（s,1H）,4.62（m,1H）,4.15（t,2H,J＝7.20H
z）,4.03（m,1H）,3.69（m,2H）,3.47（m,3H）,2.80
（m,2H）,2.57（m,2H）,2.16（m,3H）,1.93（m,6H）,1.
43（m,9H）,1.37（m,3H）,1.20（m,3H） ES−MS:550（Ｍ＋１）＋ ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（３−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物250mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
110mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.87（m,1H）,7.35（m,1
H）,7.20（m,1H）,6.21（s,1H）,4.60（m,1H）,4.21
（m,4H）,3.85（m,2H）,2.72（m,3H）,2.11（br,6H）,
1.98（br,3H）,1.21（m,3H）,1.04（m,3H） IR（KBr）:3400,2840,1650,1020cm-1 ES−MS:467（Ｍ＋１）＋ 実施例99:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−［３−［（メタンスルホニル）アミ
ノ］プロパノイル］ピロリジン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン（化合物158）の合成 ａ）Ｎ−［３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−３−
オキソプロピル］（ｔ−ブトキシ）ホルムアミドの合
成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a500mgと３−
［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］プロパン酸290m
gを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、
黄色オイルの標題化合物340mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.26（m,1
H）,6.37（s,1H）,4.63（m,1H）,4.28（m,1H）,4.15
（t,2H,J＝7.20Hz）,3.81（m,1H）,3.66（m,2H）,3.41
（m,6H）,2.80（m,2H）,2.52（m,2H）,2.18（m,4H）,1.
98（m,6H）,1.42（m,9H）,1.32（m,3H） ES−MS:536（Ｍ＋１）+,558（Ｍ＋Na）,574（Ｍ＋Ｋ） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ａ）で収得した化合物340mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物
160mgを収得した。
ｃ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−［３−［（メタンスルホニル）アミノ］プロパノ
イル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニトリル
の合成： 上記ｂ）で収得した化合物180mgとメタンスルホニル
クロリド55μｌを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがっ
て反応させ、黄色オイルの標題化合物100mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.25（m,1
H）,6.41（s,1H）,4.62（m,1H）,4.24（m,1H）,4.18
（t,2H,J＝7.20Hz）,3.75（m,2H）,3.48−3.39（m,4
H）,2.87−2.79（m,4H）,2.20（m,2H）,2.01−1.90（b
r,7H）,1.35（m,3H） ｄ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−［３−［（メタンスルホニル）アミノ］プロパノ
イル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミ
ジンの合成： 上記ｃ）で収得した化合物100mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物60mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.69（s,1H）,7.54（m,1
H）,7.28（m,1H）,6.34（s,1H）,4.60（m,1H）,4.21
（m,3H）,3.73（m,2H）,3.34（m,2H）,2.83（s,3H）,2.
79（m,2H）,2.16（m,4H）,2.02−1.96（br,4H）,1.33
（t,3H,J＝7.10Hz） IR（KBr）:3300,3000,1640cm-1 ES−MS:531（Ｍ＋１）＋ 実施例100:エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−１−（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソブタノアー
ト（化合物159）の合成 ａ）フェニルメチル−４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−
２−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−４−オキソブタノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a0.6gと（Ｓ）
−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−
（ベンジルオキシカルボニル）プロパン酸0.798gを実施
例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、淡黄色固
体の標題化合物1.08gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.51（m,1H）,7.49（m,1
H）,7.32−7.04（m,6H）,6.30（s,1H）,5.67（m,1H）,
4.86−4.72（m,2H）,4.59−4.46（m,1H）,4.27−4.01
（m,3H）,3.83−3.58（m,2H）,3.46−3.37（m,2H）,3.0
9−2.66（m,4H）,2.27−1.69（m,10H）,1.42（brs,9
H）,1.25（t,3H） ES−MS:692（Ｍ＋Na+）,670（Ｍ＋１）＋ ｂ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソブタノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物1.08gを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
250mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.77（m,1H）,7.44（m,1
H）,7.28（m,1H）,6.28（s,1H）,4.62（m,1H）,4.21
（m,4H）,4.06（q,2H）,3.90−3.71（m,2H）,3.61−3.3
9（m,2H）,2.71（m,4H）,2.28−1.72（m,10H）,1.32
（t,3H）,1.18（t,3H） ES−MS:525（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:1752,1648,1375cm-1 実施例101:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３−アミノ−３−カルバモ
イルプロパノイル）ピロリジン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン（化合物160）の合成 フェニルメチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］
−４−オキソブタノアート1.08gを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物230m
gを収得した。1 H NMR（MeOH−d4）：δ 7.78（m,1H）,7.49（m,1
H）,7.28（m,1H）,6.35（s,1H）,4.53（m,1H）,4.19−
4.08（m,3H）,3.76−3.38（m,5H）,2.81−2.42（m,4
H）,2.25−1.71（m,10H）,1.28（t,3H） ES−MS:496（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3098,1641,1498,1365cm-1 実施例102:4−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル］エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソブタン酸（化合物16
0）の合成 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−アミノ−４−オキソブタノアート170mgと
１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−
（（Ｓ）−３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイ
ル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−
２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジ
ン130mgを実施例44と同一条件下で反応させ、白色固体
の標題化合物170mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.75（m,1H）,7.46（m,
1H）,7.25（m,1H）,6.31（s,1H）,4.52（m,1H）,4.18−
4.05（m,3H）,3.77−3.38（m,5H）,2.89−2.39（m,4
H）,2.29−1.70（m,10H）,1.26（t,3H） ES−MS:498（Ｍ＋２）＋ IR（KBr）:2980,1615,1459,1381cm-1 実施例103:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［１−（Ｒ）−１−［３−カルバモイル−（Ｓ）−３
−［（メタンスルホニル）アミノ］プロパノイル］ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物162）の合成 ａ）フェニルメチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−
２−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミ
ノ］−４−オキソブタノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a0.3gと（Ｓ）
−３−［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］−３−
（ベンジルオキシカルボニル）プロパン酸0.346gを実施
例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、淡黄色固
体の標題化合物0.54gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.71（m,1H）,7.49（m,1
H）,7.32−7.04（m,6H）,6.30（s,1H）,5.67（m,1H）,
4.86−4.72（m,2H）,4.59−4.46（m,1H）,4.27−4.01
（m,3H）,3.83−3.58（m,2H）,3.46−3.37（m,2H）,3.0
9−2.66（m,4H）,2.27−1.69（m,10H）,1.42（brs,9
H）,1.25（t,3H） ES−MS:692（Ｍ＋Na+,670（Ｍ＋１）＋ ｂ）フェニルメチル ２−アミノ−４−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチルイン
ドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−４−オキソブタノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物0.53gを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
0.40gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58（m,2H）,7.40−7.21
（m,6H）,6.32（s,1H）,5.08−4.96（m,2H）,4.67−4.4
8（m,1H）,4.28−4.08（m,3H）,3.86−3.67（m,3H）,3.
59−3.38（m,2H）,2.78（m,4H）,2.30−1.76（m,10H）,
1.34（t,3H） ES−MS:570（Ｍ＋１）＋ ｃ）フェニルメチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−
２−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−（Ｓ）−２−［（メチルスルホニル）アミノ］−
４−オキソブタノアートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物395mgとメタンスルホニル
塩化物0.08mlを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがって
反応させ、淡黄色固体の標題化合物300mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.51（m,1H）,7.45（m,1
H）,7.39（m,1H）,7.29（m,3H）,7.10（m,2H）,6.31
（s,1H）,5.73（m,1H）,4.87−4.69（m,2H）,4.63−4.4
5（m,1H）,4.29−4.06（m,3H）,3.26−3.19（m,1H）,2.
96（s,3H）,2.90−2.67（m,3H）,2.30−1.79（m,10H）,
1.33（t,3H） ES−MS:670（Ｍ＋Na+）,648（Ｍ＋１）＋ ｄ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［１−
［（Ｒ）−１−［３−カルバモイル−（Ｓ）−３−
［（メタンスルホニル）アミノ］プロパノイル］ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ｃ）で収得した化合物300mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
25mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.76（m,1H）,7.49（m,
1H）,7.28（m,1H）,6.34（s,1H）,4.53（m,1H）,4.25−
4.09（m,4H）,3.75−3.38（m,4H）,2.85−2.61（m,4
H）,2.55（s,3H）,2.26−1.69（m,10H）,1.28（t,3H） ES−MS:574（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:2993,2385,1681,1632,1472,1389cm-1 実施例104:4−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
（Ｓ）−２−［（メタンスルホニル）アミノ］−４−オ
キソブタン酸（化合物163）の合成 実施例103で収得した１−エチル−２−［２−（Ｓ）
−１−［［１−［（Ｒ）−１−［３−カルバモイル−
（Ｓ）−３−［（メタンスルホニル）アミノ］プロパノ
イル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミ
ジン60mgを実施例44と同一方法にしたがって処理し、淡
黄色固体の標題化合物15mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.86（m,1H）,7.52（m,
1H）,7.34（m,1H）,6.36（s,1H）,4.53（m,1H）,4.28−
4.10（m,4H）,3.77−3.39（m,4H）,2.87−2.56（m,7
H）,2.24−1.68（m,10H）,1.32（t,3H） ES−MS:575（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:2998,1628,1468,1332cm-1 実施例105:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−（１−（４−アミノブタノイル）ピロリジ
ン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エ
チル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物16
6）の合成 ａ）１−［４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４−
オキソブチル］（ｔ−ブトキシ）ホルムアミドの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a400mgと４−
［（ｔ−ブトキシ）カルボニルアミノ］ブタン酸270mg
を実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、黄
色オイルの標題化合物360mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（m,2H）,7.26（m,1
H）,6.37（s,1H）,4.63（m,1H）,4.28（m,1H）,4.15
（t,2H,J＝7.20Hz）,3.82（m,1H）,3.66（m,2H）,3.46
（m,3H）,2.80（m,4H）,2.52（m,2H）,2.17（m,4H）,1.
92（m,2H）,1.42（m,9H）,1.35（m,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（４−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イ
ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
ドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物350mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
170mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.92（m,1H）,7.34（m,2
H）,6.19（s,1H）,4.55（m,1H）,4.16（m,3H）,3.78
（m,1H）,3.62（m,2H）,3.41（m,3H）,2.62（m,4H）,2.
30（m,2H）,2.07（m,3H）,1.68（m,4H）,1.24（m,3H） IR（KBr）:3400,3000,1630cm-1 ES−MS:467（Ｍ＋１）＋ 実施例106:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−［［（Ｒ）−１−［（２−ピペリジニ
ル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］
ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カル
ボキシアミジン（化合物167）の合成 ａ）ｔ−ブチル−２−［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピペリジンカルボン酸塩の合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a400mgと１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン
酸300mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応
させ、黄色オイルの標題化合物350mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.57（m,2H）,7.26（m,1
H）,6.35（m,1H）,4.66（m,1H）,4.24（m,1H）,4.14
（m,2H）,3.87（m,2H）,3.48（m,2H）,2.80（m,2H）,2.
15（m,3H）,2.04−1.92（br,7H）,1.46（m,9H）,1.35
（t,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−［（２−ピペリジル）カルボニル］ピロリジン−
２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物330mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物200mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.62（m,1H）,7.48（m,1
H）,7.21（m,1H）,6.32（m,1H）,4.59（m,1H）,4.19
（m,4H）,3.85（m,2H）,3.71（m,2H）,3.4（m,3H）,3.1
2（m,2H）,2.76（t,2H）,2.29−2.08（br,3H）,1.81−
1.65（br,5H）,1.39−1.29（br,5H）,1.23（m,3H） IR（KBr）:3400,2880,1640cm-1 ES−MS:493（Ｍ＋１）＋ 実施例107:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−［３−ピペリジニルカルボニル）ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物168）の合成 ａ）ｔ−ブチル−３−［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピペリジンカルボン酸塩の合成： 実施例57b）で収得した化合物II−a300mgと１−（ｔ
−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸22
6mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応さ
せ、黄色オイルの標題化合物380mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.54（m,2H）,7.24（m,1
H）,6.36（s,1H）,4.60（m,1H）,4.26（m,1H）,4.15
（m,3H）,3.84（m,2H）,3.71（m,1H）,3.60（m,1H）,3.
47（m,1H）,2.80（m,3H）,2.17（m,2H）,2.07−1.90（b
r,4H）,1.45（m,9H）,1.35（m,3H） ES−MS:576（Ｍ＋１）+,598（Ｍ＋Na） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（３−ピペリジニルカルボニル）ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物350mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物210mgを収得した。
IR（KBr）:3400,2880,1640cm-1 ES−MS:493（Ｍ＋１）＋ 実施例108:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−［（４−ピペリジニル）カルボニル］
ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物169）の合成 ａ）ｔ−ブチル ４−［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピペリジンカルボン酸塩の合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a300mgと１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン
酸226mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応
させ、黄色オイルの標題化合物200mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.26（m,1
H）,6.38（s,1H）,4.54（m,1H）,4.23（m,1H）,4.12
（m,3H）,3.80（m,2H）,3.72（m,1H）,3.51（m,2H）,2.
79（m,4H）,2.55（m,1H）,2.30−2.14（br,3H）,2.01−
1.92（br,6H）,1.75−1.66（br,5H）,1.44（m,9H）,1.3
2（m,3H） ES−MS:576（Ｍ＋１）+,598（Ｍ＋Na） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−［（４−ピペリジニル）カルボニル］ピロリジン
−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物170mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物100mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.84（m,1H）,7.46（m,1
H）,7.21（m,1H）,6.25（m,1H）,4.58（m,1H）,4.34
（m,2H）,4.16（m,2H）,3.71（m,1H）,3.56（m,2H）,3.
12（m,1H）,2.63（m,1H）,2.57（m,3H）,2.05（m,2H）,
1.99（m,3H）,1.62−1.55（br,3H）,1.25（m,3H） IR（KBr）:3400,3000,1640cm-1 ES−MS:493（Ｍ＋１）＋ 実施例109:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カル
ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−
６−カルボキシアミジン（化合物170）の合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）
−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピ
ペリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボ
ニトリルの合成： 実施例58−ａ）で収得した化合物II−a90mgをジクロ
ロメタンに溶解させ、収得された溶液を−78℃に冷却し
た。そこにトリエチルアミン182μｌを加え、20分後、
アセチルクロリド356μｌを滴加した。20分後、水を加
え、反応溶液をジクロロメタンで２回抽出した。抽出物
を合わせてMgSO4で乾燥させた後、濃縮させた。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロ
ロメタン：メタノール（20:1）］で精製し、白色固体の
標題化合物69mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.68（s,1H）,7.45（d,1
H）,7.14（d,1H）,6.32（s,1H）,4.45（m,1H）,4.09
（m,1H）,3.80（s,3H）,3.44（m,2H）,2.70（m,2H）,1.
97（s,3H）,2.20−1.65（m,12H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）
−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピ
ロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボ
キシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物210mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
117mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.88（s,1H）,7.59（d,
1H）,7.44（d,1H）,6.46（s,1H）,4.65−4.57（m,1H）,
4.25−4.15（m,1H）,3.80（s,3H）,3.62（m,2H）,2.88
（m,2H）,2.11（s,3H）,2.35−1.80（m,12H） 実施例110:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カル
ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−
６−カルボキシアミジン（化合物171）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）
−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピ
ペリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボ
ニトリルの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a45mgをジクロ
ロメタンに溶解させ、収得された溶液を−78℃に冷却し
た。そこにトリエチルアミン34μｌを加え、20分後、ア
セチルクロリド18μｌを滴加した。20分後、水を加え、
反応溶液をジクロロメタンで３回抽出した。抽出物を合
わせてMgSO4で乾燥させた後、濃縮させた。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメ
タン：メタノール（20:1）］で精製し、白色固体の標題
化合物38mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60−7.48（m,2H）,7.27
（s,1H）,6.36（s,1H）,4.57（t,1H）,4.25（bs,1H）,
4.20−4.08（m,1H）,3.55−3.36（m,2H）,2.80（t,2
H）,2.09（s,3H）,2.40−1.70（m,12H）,1.34（t,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）
−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピ
ロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボ
キシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物800mgをHClガスで飽和され
たエタノール溶液30mlに溶解させ、収得された溶液を２
日間室温で放置した後、減圧下で濃縮させた。残りのHC
lガスを真空ポンプで５時間除去した。乾燥された生成
物をNH3ガスで飽和エタノール溶液30mlに溶解させた。
２日後、収得された溶液を減圧下で濃縮させた。残渣を
NH−DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
剤：酢酸エチル：メタノール（1:1）］で精製し、白色
固体の標題化合物467mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.92（s,1H）,7.65（d,
1H）,7.45（d,1H）,6.49（s,1H）,4.62（t,1H）,4.27
（m,3H）,3.73−3.48（m,2H）,2.89（t,2H）,2.10（s,3
H）,2.30−1.80（m,12H）,1.40（t,3H） 実施例111:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（２−プロピルペンタノイル）ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物
173）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（２−プロピルペンタノイル）ピロリジン−２−
イル］カルボニル］ピペリジン−２−イル］エチル］イ
ンドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a300mgと２−プ
ロピルペンタン酸0.257mlを実施例11−ａ）と同一方法
にしたがって反応させ、標題化合物380mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65−7.47（m,2H）,7.25
（d,1H）,6.35（s,1H）,4.68（m,1H）,4.24（m,2H）,4.
14（q,2H）,3.88（m,1H）,3.73（m,1H）,3.56（m,1H）,
3.41（m,1H）,2.77（m,2H）,2.55（m,1H）,2.37−1.50
（m,10H）,1.43−1.17（m,11H）,0.87（t,3H）,0.79
（t,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（２−プロピルペンタノイル）ピロリジン−２−
イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イ
ンドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物380mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、標題化合物268mgを収得
した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.71（s,1H）,7.60（d,
1H）,7.25（d,1H）,6.33（s,1H）,4.65（m,1H）,4.21
（m,3H）,3.89（m,1H）,3.74（m,1H）,3.60（m,1H）,3.
46（m,1H）,2.78（m,2H）,2.54（m,1H）,2.30−1.50
（m,12H）,1.42−0.92（m,1H）,0.85（t,3H）,0.77（t,
3H） ES−MS:508（Ｍ＋１）＋ 実施例112:エチル ３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−３−オキソプロパノアート（化合物174）の合成 ａ）メチル ３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−３
−オキソプロパノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a600mgとエチル
スクシニルクロリド0.353mlを実施例１−ｍ）と同一方
法にしたがって反応させ、標題化合物414mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.52（t,2H）,7.22（s,1
H）,6.32（s,1H）,4.65（m,1H）,4.25（m,1H）,4.16
（q,2H）,3.72（m,5H）,3.62（m,2H）,3.42（m,3H）,2.
77（m,2H）,2.30−1.80（m,10H）,1.34（t,3H） ｂ）エチル ３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
３−オキソプロパノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物300mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
97mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.87（s,1H）,7.64（d,
1H,J＝8Hz）,7.44（d,1H,J＝6.67Hz）,6.49（s,1H）,4.
30（m,3H）,4.18（q,2H）,3.82（m,1H）,3.75−3.50
（m,4H）,3.00−2.75（m,2H）,2.45−1.75（m,12H）,1.
40（t,3H）,1.20（t,3H） ES−MS:496（Ｍ＋１）＋ 実施例113:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（２−カルバモイルアセチル）ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物
175）の合成 実施例112−ａ）で収得した３−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−（６−シアノ−エチルインドール−２
−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジ
ニル］−３−オキソプロパノアート300mgを実施例１−
ｎ）と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題
化合物64mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81（s,1H）,7.48（d,
1H）,7.33（d,1H）,6.36（s,1H）,4.16（m,3H）,3.73
（m,1H）,3.56（m,2H）,3.45（m,2H）,2.75（m,2H）,2.
29−1.50（m,12H）,1.23（t,3H） 実施例114:エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］−４−オキソプロパノアート（化合物176）の合成 ａ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４
−オキソプロパノアートの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a300mgとエチル
３−（クロロカルボニル）プロパノアート250mgを実
施例１−ｍ）と同一方法にしたがって反応させ、標題化
合物380mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.82（s,1H）,7.45（d,1H,
J＝8.22Hz）,7.13（d,1H,J＝6.8Hz）,6.32（s,1H）,4.5
0（m,1H）,4.20−3.90（m,5H）,3.70（m,1H）,3.56（m,
1H）,3.43（m,2H）,2.85−2.34（m,6H）,2.22−1.65
（m,10H）,1.23（t,3H）,1.13（t,3H） ｂ）エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル−４
−オキソプロパノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物380mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、標題化合物117mgを収得
した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.82（s,1H）,7.50（d,
1H）,7.40（d,1H）,6.30（s,1H）,4.50（m,1H）,4.30−
3.80（m,5H）,3.67（m,1H）,3.60−3.30（m,3H）,2.90
−2.35（m,6H）,2.20−1.70（m,10H）,1.30−1.05（m,6
H） ES−MS:510（Ｍ＋１）＋ 実施例115:4−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４
−オキソブタン酸（化合物177）の合成 実施例114で収得したエチル ４−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］−４−オキソブタノアート153mgを
実施例44と同一方法にしたがって処理し、白色泡状の固
体（white foamy solid）の標題化合物120mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.40（ddd,2
H,J＝8.28Hz,4.60Hz,1.61Hz）,6.30（s,1H）,4.50（m,1
H）,4.10（m,2H）,3.80−3.30（m,5H）,2.90−2.55（m,
2H）,2.55−1.60（m,14H）,1.25（t,3H,J＝7.14Hz） ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3190,2950,1620cm-1 実施例116:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（３−スルファニルプロパノイル）ピ
ロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物178）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（３−スルファニルプロパノイル）ピロリジン−
２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボニトリルの合成 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a105mgと３−ス
ルファニルプロパン酸28μｌを実施例11−ａ）と同一方
法にしたがって反応させ、白色固体の標題化合物42mgを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.24（m,3H）,6.37
（s,1H）,4.64（m,1H）,4.26（brs,1H）,4.14（q,2H,J
＝6.83Hz）,3.88−3.45（m,4H）,2.80−2.61（m,6H）,
2.22−1.79（m,10H）,2.70（t,3H,J＝7.25Hz） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−（１−（３−スルファニルプロパノイル）ピロリジン
−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物42mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物14
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.78（s,1H）,7.49−7.
29（m,2H）,6.31（s,1H）,4.51（m,1H）,4.19−4.08
（m,3H）,3.71−3.34（m,4H）,2.82−2.50（m,6H）,2.1
0−1.71（m,10H）,1.25（m,3H） IR（KBr）:3400,3000,1640,1480cm-1 ES−MS:470（Ｍ＋１）＋ 実施例117:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（３−ヒドロキシブタノイル）ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物
180）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（３−ヒドロキシブタンノイル）ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボニトリルの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a0.5gと４−ヒ
ドロキシペンタン酸0.4mlを実施例11−ａ）と同一方法
にしたがって反応させ、淡黄色固体の標題化合物0.6gを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.51（m,2H）,7.27
（m,1H）,6.38（s,1H）,4.66−4.44（m,1H）,4.37−4.1
4（m,3H）,3.89−3.66（m,2H）,3.59−3.40（m,2H）,2.
83（m,2H）,2.59−2.29（m,3H）,2.24−1.72（m,10H）,
1.38（t,3H）,1.22（t,3H） ES−MS:473（Ｍ＋Na+）,451（Ｍ＋１）＋ ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−（１−（３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物0.6gを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物0.
6gを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.78（m,1H）,7.48（m,
1H）,7.29（m,1H）,6.34（s,1H）,4.59−4.35（m,1H）,
4.29−4.07（m,3H）,3.79−3.41（m,4H）,2.80（m,2
H）,2.58−2.51（m,3H）,2.11−1.78（m,10H）,1.27
（t,3H）,1.10（t,3H） ES−MS:468（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3167,2973,1614,1508,1451,1322cm-1 実施例118:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−プロプ−２−エノイル−ピロリジン−
２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジン（化合物18
2）の合成 実施例96−ａ）で収得した１−エチル−２−［２−
［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１−（３−クロロプロパノ
イル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニトリル
320mgを実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物84mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.96（s,1H）,7.64（d,
1H,J＝8.29Hz）,7.44（d,1H,J＝8.38Hz）,6.70（q,1
H）,6.50（s,1H）,6.29（d,1H,J＝16.85Hz）,5.77（d,1
H,J＝12.40Hz）,4.32（m,3H）,3.70（m,3H）,3.68（m,2
H）,3.59（m,2H）,2.90（m,2H）,2.35−1.80（m,12H）,
1.39（t,3H） 実施例119:1−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン（化合物183）の
合成 ａ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−２−イル）カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニトリルの合成： 実施例58−ａ）で収得した化合物II−b80mgをジクロ
ロメタンに溶解させ、収得された溶液を−78℃に冷却し
た。そこにトリエチルアミン64μｌを加え、20分後、メ
タンスルホニルクロリド40μｌを滴加した。20分後、水
を加え、反応溶液をジクロロメタンで２回抽出した。抽
出物を合わせてMgSO4で乾燥させた後、濃縮させた。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジ
クロロメタン：メタノール（50:1）］で精製し、黄味白
色固体の標題化合物69mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56−7.50（m,2H）,7.32
（d,1H）,6.38（s,1H）,4.61（m,1H）,3.79（br,1H）,
3.70（s,3H）,3.60−3.30（m,2H）,2.98（s,3H）,2.28
（m,2H）,2.30−1.70（m,12H） ｂ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−２−イル）カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物56mgをHClガスで飽和され
たエタノール溶液15mlに溶解させた。収得された溶液を
１日間室温で放置した後、減圧下で凝縮させた。残りの
HClガスを真空ポンプで５時間除去した。乾燥された生
成物をNH3ガスで飽和されたエタノール溶液15mlに溶解
させた。２日後、収得された溶液を減圧下で凝縮させ
た。残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（3:1）］
で精製し、黄味白色固体の標題化合物41mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.03（s,1H）,7.35（m,2
H）,6.19（s,1H）,4.55（m,1H）,4.14（bs,1H）,3.64
（s,3H）,3.43（m,2H）,2.92（s,3H）,2.67（m,2H）,2.
30−1.70（m,12H） 実施例120:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−２
−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
インドール−６−カルボキシアミジン（化合物184）の
合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−２−イル）カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニトリルの合成： 実施例57−ｂ）で収得した化合物II−a1.00gをジクロ
ロメタンに溶解させ、収得された溶液を−０℃に冷却し
た。そこにトリエチルアミン0.75mlを加えて20分後、メ
タンスルホニルクロリド0.42mlを滴加した。20分後、水
を加え、反応溶液をジクロロメタンで２回抽出した。抽
出物を合わせてMgSO4で乾燥させた後、濃縮させた。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジ
クロロメタン：メタノール（50:1）］で精製し、白色固
体の標題化合物524mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.48（m,2H）,7.29（d,1
H）,6.37（s,1H）,4.57（t,1H）,4.20（bs,1H）,4.10
（m,2H）,3.49−3.32（m,2H）,2.99（s,3H）,2.86−2.7
0（m,2H）,2.30−1.65（m,12H）,1.33（t,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（メタンスルホニル）ピロリジン−２−イル）カ
ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物430mgをHClガスで飽和され
たエタノール溶液30mlに溶解させた。収得された溶液を
２日間室温で放置した後、減圧下で濃縮させ、残りのHC
lガスを真空ポンプで５時間除去した。乾燥された生成
物をNH3ガスで飽和されたエタノール溶液30mlに溶解さ
せた。３日後、収得された溶液を減圧下で濃縮させた。
残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマトグラフィー
［溶出剤：酢酸エチル：メタノール（1:1）］で精製
し、オレンジ固体の標題化合物184mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.90（bs,1H）,8.54（bs,1
H）,7.35（s,1H）,6.15（s,1H）,4.55（s,1H）,4.16
（m,1H）,3.70（q,2H）,2.95（s,3H）,2.70（m,2H）,2.
30−1.70（m,12H）,1.18（t,3H） 実施例121:エチル ２−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物186）の合成 ａ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸
塩の合成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a1.0gと１−
（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−プロリン0.94gを実
施例11−ａ）と同一方向にしたがって反応させ、標題化
合物736mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.51（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.38（d,1H,J＝9.95Hz）,4.35（m,1H）,4.20
−4.05（m,2H）,3.85−3.35（m,4H）,2.80（m,2H）,2.3
0−1.70（m,1H）,1.50−1.29（m,11H） IR（KBr）:3400,3000,2220,1700,1660cm-1 ｂ）１−エチル ２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｓ）−
ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ａ）で収得した化合物736mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、標題化合物700mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58（s,1H）,7.54（d,1H,
J＝8.28Hz）,7.28（d,1H,J＝8.27Hz）,6.36（s,1H）,4.
50−4.10（m,10H）,3.70−3.24（m,4H）,2.80（m,2H）,
2.50−1.71（m,10H）,1.34（t,3H） ｃ）エチル ２−［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物700mgを実施例１−ｍ）と
同一方法にしたがって処理し、標題化合物746mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（m,1H）,7.24（d,1
H）,6.50（s,1H）,4.31（m,1H）,4.17（m,4H）,3.85
（m,1H）,3.48（m,3H）,3.22（m,1H）,2.82（m,2H）,2.
35−1.60（m,10H）,1.43−1.20（m,6H） ｄ）エチル ２［（Ｓ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
［６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タートの合成： 上記ｃ）で収得した化合物746mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、標題化合物233mgを収得
した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.77（s,1H）,7.51（d,
1H,J＝8.29Hz）,7.32（d,1H,J＝8.30Hz）,6.35（s,1
H）,4.30−4.12（m,3H）,3.72（m,1H）,3.58−3.10（m,
5H）,2.77（m,2H）,2.60（m,1H）,2.22−1.61（m,10
H）,1.27（t,3H）,1.12（t,3H） ES−MS:458（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3200,1630cm-1 実施例122:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［［（Ｒ）−１−（カルバモイルメチル）−５−オキソ
−ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２
−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物187）の合成 ａ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−
５−オキソ−ピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロ
リジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボニ
トリルの合成 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a202mgと５−オ
キソピロリジン−（Ｒ）−２−カルボン酸107mgを実施
例11−ａ）と同一方法にしたがって反応させ、白色固体
の標題化合物136mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.52（m,2H）,7.25
（m,1H）,6.50（s,1H）,6.40（s,1H）,4.34−4.10（m,4
H）,3.58−3.46（m,2H）,2.78（t,2H,J＝7.89Hz）,2.44
−1.66（m,10H）,1.34（t,3H,J＝7.20Hz） ｂ）エチル ２−［（Ｒ）−５−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］−２−オキソピロリ
ジニル］エタノアートの合成： 上記ａ）で収得した化合物160mgとエチルブロモアセ
タート0.052mlを無水テトラヒドロフラン3mlに溶解さ
せ、NaH 19mgを加えた。反応混合物を５時間攪拌しな
がら、還流下で加熱した。水0.5mlを滴加した後、反応
溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン150m
lで希釈し、水30mlで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロ
ロメタン：メタノール（40:1）］で精製した。目的とす
る生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、粘性オイ
ルの標題化合物141mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.62−7.55（m,2H）,7.32
（m,1H）,6.41（s,1H）,4.69（m,2H）,4.29−4.11（m,6
H）,3.67−3.41（m,2H）,2.79（t,2H,J＝7.98Hz）,2.56
−1.65（m,10H）,1.37（t,3H,J＝7.21Hz）,1.24（t,3H,
J＝7.09Hz） ｃ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）
−１−（カルバモイルメチル）−５−オキソ−ピロリジ
ン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エ
チル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ｂ）で収得した化合物141mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
25mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.58−7.
31（m,2H）,6.40（s,1H）,4.59（m,1H）,4.21−4.14
（m,4H）,3.64−3.32（m,3H）,2.82−2.73（m,2H）,2.3
7−1.79（m,10H）,1.30（t,3H,J＝7.15Hz） ES−MS:453（Ｍ＋１）＋ 実施例123:2−［（Ｒ）−５−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］−２−オキソピロリ
ジニル］酢酸（化合物188）の合成 実施例122−ｃ）で収得した１−エチル−２−［２−
［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１−（カルバモイルメチ
ル）−５−オキソ−ピロリジン−２−イル］カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
カルボキシアミジン12mgを実施例44と同一方法にしたが
って処理し、淡黄色固体の標題化合物6mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.54−7.
30（m,2H）,6.38（s,1H）,4.34（d,1H,J＝17.12Hz）,4.
22−4.05（m,3H）,3.63−3.34（m,3H）,3.13（d,1H,J＝
17.17Hz）,2.81−2.70（m,2H）,2.37−1.71（m,10H）,
1.29（t,3H,J＝7.15Hz） 実施例124:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［（２−ピペリジル）カルボニル］ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン（化
合物189）の合成 ａ）ｔ−ブチル−２−［［（Ｓ）−［２−（６−シアノ
−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジ
ニル］カルボニル］ピペリジンカルボン酸塩の合成： １−エチル−２−［［（Ｓ）−ピロリジン−２−イ
ル）エチル］インドール−６−カルボニトリル1.7gを実
施例11−ａ）と同一方法にしたがって１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−ピペコリン酸1.75gと反応させ、淡黄
色泡の標題化合物1.17gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.63−7.53（m,2H）,7.29
−7.26（m,1H）,6.37（s,1H）,4.77（br,1H）,4.31（b
r,1H）,4.19−4.14（m,2H）,3.93−3.89（m,1H）,3.74
−3.70（m,1H）,3.52−3.48（m,2H）,2.80−2.75（m,2
H）,2.19−2.148（m,1H）,2.01−1.62（m,11H）,1.49−
1.42（m,9H）,1.35（t,3H,J＝7.20Hz） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（２−ピ
ペリジル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物40mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物19mg
を収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.77（s,1H）,7.52−7.
30（m,2H）,6.33（s,1H）,4.20−4.01（m,3H）,3.56
（m,1H）,3.47−3.31（m,2H）,3.02−2.50（m,4H）,2.2
3−1.04（m,12H）,1.26（m,3H） IR（KBr）:3400,2980,1640,1550,1480cm-1 ES−MS:396（Ｍ＋１）＋ 実施例125:エチル ２−［２−［［（Ｓ）−［２−（６
−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピペリジニ
ル］エタノアート（化合物190）の合成 ａ）エチル ２−［２−［［（Ｓ）−［２−（６−シア
ノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル］ピペリジニル］エタノア
ートの合成： 実施例124−ａ）で収得したｔ−ブチル−２−
［［（Ｓ）−［２−（６−シアノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピ
ペリジンカルボン酸塩120mgを実施例１−ｌ）と同一方
法にしたがって処理し、白色固体の生成物86mgを収得し
た後、実施例１−ｍ）と同一方法にしたがってエチル
２−ブロモアセタートと反応させ、淡黄色固体の標題化
合物85mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58（s,1H）,7.56−7.27
（m,2H）,6.44（d,1H,J＝7.62Hz）,3.71（brs,2H）,3.6
0−3.49（m,2H）,3.40−3.28（m,1H）,3.03−2.56（m,4
H）,2.36−1.65（m,12H）,1.36（t,3H,J＝8.58Hz）,1.2
7−1.17（m,3H） ｂ）エチル ２−［２−［［（Ｓ）−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジン−２−イル］カルボニル］ピペリジニル］エタノ
アートの合成： 上記ａ）で収得した化合物78mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物32
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.56−7.
31（m,2H）,6.36（s,1H）,4.27−4.11（m,3H）,4.02−
3.83（m,2H）,3.69−3.21（m,5H）,3.94−2.50（m,4
H）,2.22−1.46（m,12H）,1.29（m,3H）,1.14−1.05
（m,3H） IR（KBr）:3400,2990,1755,1690,1640,1550,1485cm-1 ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ 実施例126:エチル ２−［２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピペリジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセ
タート（化合物191）の合成 ａ）ｔ−ブチル ２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピペ
リジニル］カルボニル］ピペリジンカルボン酸塩の合
成： １−エチル−２−［２−（（Ｓ）−ピペリジニル）エ
チル］インドール−６−カルボニトリル600mgと１−
［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−２−カル
ボン酸500mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって
反応させ、黄色オイルの標題化合物300mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.57（m,2H）,7.30（m,1
H）,6.35（s,1H）,4.95（br,1H）,4.12（m,2H）,3.90
（br,1H）,3.72（m,1H）,2.71（m,2H）,2.21（m,1H）,
1.84（m,2H）,1.45（m,9H）,1.33（m,3H） ｂ）１−エチル−２−［２−［１−［（（Ｓ）−２−ピ
ペリジニル）カルボニル］−２−ピペリジル］エチル］
インドール−６−カルボニトリルの合成： 上記ａ）で収得した化合物280mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
210mgを収得した。
ｃ）エチル ２−［２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ペリジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセタートの
合成： 上記ｂ）で収得した化合物200mgとエチル ２−ブロ
モアセタート0.085mlを実施例１−ｍ）と同一方法にし
たがって反応させ、淡黄色オイルの標題化合物120mgを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.56（m,2H）,7.29（m,1
H）,6.38（s,1H）,5.03（br,1H）,4.11（m,4H）,3.40
（2H）,3.02（m,2H）,2.75（m,1H）,2.60（m,2H）,2.20
（m,1H）,1.73（m,3H）,1.32（m,5H）,1.26（m,3H）,1.
17（m,3H） ES−MS:479（Ｍ＋１）+,501（Ｍ＋Na） ｄ）エチル ２−［２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−
アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］
ピペリジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセタート
の合成： 上記ｃ）で収得した化合物110mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
40mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（m,1H）,7.56（m,1
H）,7.32（m,1H）,6.34（s,1H）,5.01（br,1H）,4.12
（m,4H）,3.46（1H）,3.39（m,2H）,3.02（m,2H）,2.75
（m,1H）,2.59（m,2H）,2.18（m,1H）,1.76（m,3H）,1.
67（br,6H）,1.32（m,5H）,1.17（m,3H） IR（KBr）:3400,2900,1610,1460cm-1 ES−MS:397（Ｍ＋２）,519（Ｍ＋Na） 実施例127:メチル−２−［２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセ
タート（化合物192）の合成 ａ）メチル−２−［２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−
シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセタートの
合成： 実施例124−ａ）で収得したｔ−ブチル−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチルイン
ドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピペリジンカルボン酸塩1gを実施例１−ｌ）と同一
方法にしたがって処理し、１−エチル−２−［２−
［（Ｓ）−１−［（２−ピペリジニル）カルボニル］ピ
ロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボ
ニトリルを収得した後、実施例１−ｍ）と同一方法にし
たがってメチル ２−ブロモアセタートと反応させ、淡
黄色オイルの標題化合物631mgを収得した。
ES−MS:450（Ｍ＋１）＋ 1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58−7.53（m,2H）,7.30
−7.27（m,1H）,6.46−6.43（m,1H）,4.53（br,1H）,4.
17−4.14（m,2H）,3.67−3.64（m,4H）,3.54−3.48（m,
2H）,3.40−3.32（m,1H）,2.98（br,1H）,2.79（br,2
H）,2.60−2.56（m,1H）,2.24−2.21（m,1H）,2.00−1.
98（m,4H）,1.74−1.64（m,8H）,1.35（br,3H） ｂ）メチル−２−［２−［［（Ｓ）−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセタートの合
成： 上記ａ）で収得した化合物630mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色泡の標題化合物20
0mgを収得した。
ES−MS:468（Ｍ＋１）＋ 1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.57−7.
51（m,1H）,7.37−7.31（m,1H）,6.37（s,1H）,4.21−
4.18（m,3H）,3.62−3.58（m,1H）,3.58−3.54（m,3
H）,3.49−3.45（m,2H）,3.29−3.23（m,2H）,2.89−2.
85（m,1H）,2.76−2.72（m,2H）,2.51−2.44（m,1H）,
2.18−2.05（m,1H）,1.94−1.86（m,3H）,1.74−1.69
（m,4H）,1.55−1.50（m,4H）,1.26−1.19（m,3H） 実施例128:2−［２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］カルボニル］ピペリジニル］酢酸（化合物
193）の合成 実施例127−ｂ）で収得したメチル−２−（２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピペリジニル］アセタート30mgを実施例44と同一方
法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物17mgを
収得した。
ES−MS:454（Ｍ＋１）＋ 1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80−7.78（m,1H）,7.
55−7.50（m,1H）,7.35−7.31（m,1H）,6.37（s,1H）,
4.22−4.18（m,3H）,3.75−3.69（m,1H）,3.61−3.50
（m,2H）,2.99−2.91（m,3H）,2.78−2.75（m,2H）,2.4
7−2.42（m,1H）,2.12−1.55（m,12H）,1.25−1.19（m,
3H） IR（KBr）:3420,2980,1580cm-1 実施例129:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［（３−ピペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物194）の合成 ａ）ｔ−ブチル ３−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピペリジンカルボン酸塩の合
成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a130mgと１−
［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−３−カル
ボン酸を実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応さ
せ、白色固体の標題化合物76mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60−7.29（m,3H）,6.40
（d,1H,J＝3.62Hz）,4.28−4.02（m,5H）,3.71−3.42
（m,2H）,2.77（m,4H）,2.53−1.59（m,11H）,1.46（s,
9H）,1.38（t,3H,J＝7.10Hz） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（３−ピ
ペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物71mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物35
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.54−7.
31（m,2H）,6.36（s,1H）,4.22−4.02（m,3H）,3.52
（m,2H）,2.92−2.28（m,6H）,2.18−1.41（m,11H） IR（KBr）:3380,2990,1630,1540,1480cm-1 ES−MS:396（Ｍ＋１）＋ 実施例130:1−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−
［（４−ピペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
（化合物195）の合成 ａ）ｔ−ブチル ４−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピペリジンカルボン酸塩の合
成： 実施例１−ｌ）で収得した化合物Ｉ−a148mgと１−
［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］ピペリジン−４−カル
ボン酸を実施例11−ａ）と同一方法にしたがって反応さ
せ、白色固体の標題化合物63mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.58−7.24（m,3H）,6.39
（s,1H）,4.30−3.95（m,5H）,3.54（m,2H）,2.89−2.6
8（m,4H）,2.52−1.58（m,11H）,1.46（s,9H）,1.36
（t,3H,J＝7.25Hz） ｂ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（４−ピ
ペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］インドール−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ａ）で収得した化合物59mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物26
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.81−7.32（m,3H）,6.
37（s,1H）,4.24−4.06（m,4H）,3.53（m,2H）,3.00−
2.53（m,7H）,2.18−1.50（m,9H） IR（KBr）:3300,2980,1620,1530,1470cm-1 ES−MS:396（Ｍ＋１）＋ 実施例131:エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］ピロリジン
−２−カルボン酸塩（化合物196）の合成 ａ）エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−カル
ボン酸塩の合成： １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−クロロ
アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニトリル109mgを実施例45−ｂ）と同一方
法にしたがって処理し、粘性の褐色オイルの標題化合物
133mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.54（m,2H）,7.32
（m,1H）,6.41（s,1H）,4.20−4.13（m,5H）,3.61（dd,
J＝14.52Hz,6.38Hz）,3.50（m,2H）,3.33（t,1H,J＝15.
46Hz）,3.12（brs,1H）,2.83−2.74（m,2H）,2.38−1.7
0（m,11H）,1.36（t,3H,J＝7.17Hz）,1.24（t,3H,J＝6.
71Hz） ｂ）エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−カ
ルボン酸塩の合成： 上記ａ）で収得した化合物130mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
35mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.78（s,1H）,7.52−7.
30（m,2H）,6.36（s,1H）,4.21−3.97（m,5H）,3.56−
3.27（m,5H）,3.01（m,1H）,2.83−2.74（m,2H）,2.56
−1.72（m,11H）,1.29（t,3H,J＝7.12Hz）,1.08（t,3H,
J＝7.04Hz） IR（KBr）:3350,2980,1730,1620,1520,1460,1160cm-1 ES−MS:468（Ｍ＋１）＋ 実施例132:1−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−カル
ボン酸（化合物197）の合成 エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２カルボ
ン酸塩22mgを実施例44と同一方法にしたがって処理し、
淡黄色固体の標題化合物15mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.88−7.32（m,3H）,6.
42−6.33（m,1H）,4.25−4.13（m,3H）,3.50−3.08（m,
5H）,3.00−2.86（m,1H）,2.76（m,2H）,2.47−1.51
（m,11H）,1.28（t,3H,J＝7.20Hz） IR（KBr）:3350,2960,1700,1650,1450cm-1 ES−MS:440（Ｍ＋１）＋ 実施例133:エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−
（６−アミイノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］−２−オキソエチル］ピペリジン
−２−カルボン酸塩（化合物198）の合成 ａ）エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−シ
アノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］ピペリジン−２−カル
ボン酸塩の合成： １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−クロロ
アセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
−６−カルボニトリル112mgを実施例45−ｂ）と同一方
法にしたがって処理し、粘性の褐色オイルの標題化合物
140mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61−7.54（m,2H）,7.30
（m,1H）,6.41（d,1H,J＝3.07Hz）,4.28−4.13（m,5
H）,3.73−3.30（m,4H）,3.19（t,1H）,3.03−2.95（m,
1H）,2.79（t,2H,J＝7.98Hz）,2.64−1.60（m,13H）,1.
36（t,3H,J＝7.22Hz）,1.29−1.23（m,3H） ｂ）エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−ア
ミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピ
ロリジニル］−２−オキソエチル］ピペリジン−２−カ
ルボン酸塩の合成： 上記ａ）で収得した化合物136mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
43mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.77（s,1H）,7.53−7.
30（m,2H）,6.35（s,1H）,4.21−4.02（m,5H）,3.59−
3.03（m,5H）,2.96−2.88（m,1H）,2.79−2.69（m,2
H）,2.45−1.37（m,13H）,1.29（t,3H,J＝7.13Hz）,1.1
8−1.13（m,3H） IR（KBr）:3300,2960,1730,1620,1520,1460,1180cm-1 ES−MS:481.62（Ｍ＋１）＋ 実施例134:1−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］ピペリジン−２−カル
ボン酸（化合物199）の合成 エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
リジニル］−２−オキソエチル］ピペリジン−２−カル
ボン酸塩27mgを実施例44と同一方法にしたがって処理
し、淡黄色固体の標題化合物14mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.71（s,1H）,7.55−7.
27（m,2H）,6.29（s,1H）,4.20−4.06（m,3H）,3.61−
3.35（m,3H）,3.41（d,1H,J＝14.55Hz）,2.82（d,1H,J
＝14.65Hz）,2.93−2.64（m,3H）,2.28−1.50（m,13
H）,1.27−1.19（m,3H） ES−MS:454（Ｍ＋１）＋ 実施例135:エチル ２−［２−［２−［（Ｓ）−１−
［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カル
ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］−６−アミジ
ノインドリル］アセタート（化合物222）の合成 ａ）２−（ヒドロキシメチル）インドール−６−カルボ
ニトリルの合成： エチル ６−シアノインドール−２−カルボン酸塩10
mgを実施例１−ｅ）と同一方法にしたがって処理し、黄
色固体の標題化合物6.8gを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.63（s,1H）,7.52（d,
1H）,7.15（m,1H）,6.38（s,1H）,4.67（s,2H） ｂ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノイン
ドール−２−イル）ビニル］ピロリジンカルボン酸塩の
合成： ２−（ヒドロキシメチル）インドール−６−カルボニ
トリル1gを実施例１−ｆ）及び１−ｍ）と同一方法にし
たがって処理し、黄色オイルの標題化合物800mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.47（m,2H）,7.24（m,1
H）,6.33（s,1H）,4.40（m,1H）,3.36（m,2H）,2.15−
1.70（m,6H）,1.47（m,9H） ｃ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノイン
ドール−２−イル）エチル］ピロリジンカルボン酸塩の
合成： 上記ｂ）で収得した化合物800mgを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物
620mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.66（s,1H）,7.50（t,1
H）,7.20（m,1H）,6.21（s,1H）,3.92（m,1H）,3.32
（m,2H）,2.80（m,2H）,2.1−1.7（m,6H）,1.6−1.35
（m,9H） ｄ）エチル ２−［６−シアノ−２−［２−［（Ｓ）−
１−［（ｔ−ブトキシ）カルボニル］ピロリジン−２−
イル］エチル］インドリル］アセタートの合成： 上記ｃ）で収得した化合物620mgとエチル ２−ブロ
モアセタート0.3mlをN,N−ジメチルホルムアミドの存在
下でNaHと反応させ、褐色オイルの標題化合物850mgを収
得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60（s,1H）,7.51（s,1
H）,7.36（d,1H）,6.46（s,1H）,4.84（s,2H）,4.32−
4.20（m,2H）,3.98（m,1H）,3.43−3.27（m,2H）,2.80
−2.65（m,2H）,1.95−1.67（m,6H）,1.60−1.42（m,9
H）,1.37−1.23（m,3H） ｅ）エチル ２−［（６−シアノ−２−［２−［（Ｓ）
−１−［［（Ｒ）−１−［（ｔ−ブトキシ）カルボニ
ル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−
２−イル］エチル］インドリル］アセタートの合成： 上記ｄ）で収得した化合物800mgを実施例１−ｌ）及
び11−ａ）と同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体
の標題化合物340mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.63（s,1H）,7.50（d,
1H）,7.20（d,1H）,6.42（m,1H）,4.68（s,2H）,4.30−
4.20（m,1H）,4.10（m,2H）,3.67−3.57（m,1H）,3.51
（m,2H）,3.32（m,2H）,2.10−1.60（m,2H）,1.36−1.2
5（m,9H）,1.10（m,3H） ｆ）エチル ２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１
−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
ジン−２−イル］エチル］−６−シアノインドリル］ア
セタートの合成： 上記ｅ）で収得した化合物300mgを実施例１−ｌ）及
び１−ｍ）と同一方法にしたがって処理し、黄色固体の
標題化合物180mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.60（m,1H）,7.50（s,1
H）,7.34（m,1H）,6.47（s,1H）,4.86（m,2H）,4.35−
4.17（m,3H）,3.89（m,1H）,3.70（m,2H）,3.54（m,2
H）,2.30−1.90（m,9H）,1.35（m,6H） ｇ）エチル ２−［２−［２−［（Ｓ）−１−
［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル）カル
ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］−６−アミジ
ノインドリル］アセタートの合成： 上記ｆ）で収得した化合物150mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
80mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.50（m,2H）,6.32（s,1
H）,4.97（s,2H）,4.65（m,1H）,4.15（m,3H）,3.86
（m,1H）,3.68（m,2H）,3.39（m,2H）,2.70（m,2H）,2.
19−1.82（m,12H）,1.22（m,3H） ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ 実施例136:2−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１−
アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリジ
ン−２−イル］エチル］−１−（カルバモイルメチル）
インドール−６−カルボキシアミジン（化合物224）の
合成 実施例135−ｇ）で収得したエチル ２−［２−［２
−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン
−２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］−６−シアノインドリル］アセタート30mgを実施例
１−ｎ）と同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体
の標題化合物30mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.74（s,1H）,7.59（m,
1H）,7.36（m,1H）,6.39（s,1H）,4.87（s,2H）,4.59
（m,1H）,4.29（m,1H）,3.73（m,3H）,2.75（m,2H）,2.
21（m,2H）,2.09（s,3H）,2.00−1.89（m,9H） ES−MS:453（Ｍ＋１）＋ 実施例137:2−［２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）
−１−アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピ
ロリジン−２−イル］エチル］−６−アミジノインドリ
ル］酢酸（化合物225）の合成 実施例135で収得したエチル ２−［２−［２−
［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−
２−イル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
ル］−６−アミジノインドリル］アセタート40mgを実施
例44と同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化
合物15mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4＋CDCl3,ppm）：δ 7.46（m,2H）,
7.28（m,1H）,6.37（s,1H）,4.64（s,2H）,4.53（s,1
H）,4.19（br,1H）,3.79（m,1H）,3.64（m,3H）,2.75
（m,2H）,2.17（m,3H）,2.03（s,3H）,2.01−1.78（m,7
H）,1.28（m,2H） ES−MS:451（Ｍ＋１）＋ 実施例138:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（５−アミジノ−１−メチルインドール−２−
イル）エチル］ピロリジニル）カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物242）の合成 ａ）エチル ５−ブロモインドール−２−カルボン酸塩
の合成： 500mlフラスコに４−ブロモフェニルヒドラジンヒド
ロ塩酸塩14gをエタノール170mlに溶解させ、硫酸1.2ml
とピルビン酸エチル8.5mlを加えた。反応混合物を室温
で約２時間攪拌し、乾燥状態の減圧下で蒸発させた。残
渣にポリリン酸23mlを加え、収得された溶液を100〜110
℃で２時間攪拌した。水を加えた後、反応溶液を飽和Na
HCO3水溶液で中和させ、酢酸エチルで２回抽出した。抽
出物を合わせてMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤:n−ヘキ
サン：酢酸エチル（9:1）］で精製し、褐色固体の標題
化合物10gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 9.03（br,1H）,7.82（s,1
H）,7.41（m,1H）,7.31（m,1H）,7.14（s,1H）,4.40
（q,2H,J＝7.1Hz）,1.41（t,3H,J＝7.1Hz） ｂ）エチル ５−ブロモ−１−メチルインドール−２−
カルボン酸塩の合成： 上記ａ）で収得した化合物4.5gとヨードメタン2.1ml
を実施例１−ｄ）と同一方法にしたがって反応させ、黄
色オイルの標題化合物5.9gを収得した。
ｃ）エチル ５−シアノ−１−メチルインドール−２−
カルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに上記ｂ）で収得した化合物8.7gを１
−メチルピロリジン−２−オン430mlに溶解させ、CuCN
4.1gを加えた。反応混合物を190〜200℃で14時間攪拌
し、室温で冷却させた後、濾過した。濾液に水を加え、
反応溶液をクロロホルムで２回抽出した。抽出物を合わ
せてMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤:n−ヘキサン：酢酸
エチル（3:1）］で精製し、褐色固体の標題化合物6.5g
を収得した。
ｄ）１−メイル−２−（ヒドロキシメチル）インドール
−５−カルボニトリルの合成： 上記ｃ）で収得した化合物6gを実施例１−ｅ）と同一
方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合物2.
4gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.90（s,1H）,7.42（m,1
H）,7.33（m,1H）,6.53（s,1H）,4.83（s,2H）,3.84
（s,3H） IR（KBr）:3250,2200,1600,1480cm-1 ムブロマイドの合成： 上記ｄ）で収得した化合物2.4gを実施例１−ｆ）と同
一方法にしたがって処理し、淡桃色固体の標題化合物5.
3gを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.82（m,3H）,7.62（m,
15H）,6.26（m,1H）,5.19（d,2H）,3.08（s,3H） ｆ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノ−１
−メチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジンカ
ルボン酸塩の合成： 上記ｅ）で収得した化合物5gを実施例１−ｊ）と同一
方法にしたがって処理し、黄色固体の標題化合物1.6gを
収得した。
ｇ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノ−１
−メチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジンカ
ルボン酸塩の合成： 上記ｆ）で収得した化合物1.4gを実施例１−ｋ）と同
一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物1.
3gを収得した。
ｈ）１−メチル−２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−
イルエチル）インドール−５−カルボニトリルの合成： 上記ｇ）で収得した化合物1.2gを実施例１−ｌ）と同
一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物71
0mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.82（s,1H）,7.35（m,1
H）,7.26（m,1H）,6.32（s,1H）,3.66（s,3H）,3.19
（m,1H）,3.06（m,2H）,2.97（m,1H）,2.81（m,2H）,1.
94（m,5H） ｉ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
［５−シアノ−１−メチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸
塩の合成： 上記ｈ）で収得した化合物700mgを実施例11−ａ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物
1gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.85（m,1H）,7.36（m,1
H）,7.27（m,1H）,6.34（s,1H）,4.11（m,1H）,3.80
（m,1H）,3.68（s,3H）,3.61（m,2H）,3.43（m,3H）,2.
82（m,2H）,2.16−1.87（m,9H）,1.42（s,9H） ｊ）１−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−
ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−５−カルボニトリルの合成： 上記ｉ）で収得した化合物1gを実施例１−ｌ）と同一
方法にしたがって処理し、黄色固体の標題化合物730mg
を収得した。
ｋ）メチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（５−シアノ−１−エチルインドール−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタートの合成： 上記ｊ）で収得した化合物720mgとエチル ２−ブロモ
アセタート0.35mlを実施例１−ｍ）と同一方法にしたが
って反応させ、淡黄色オイルの標題化合物680mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.87（s,1H）,7.44（m,1
H）,7.29（m,1H）,6.40（s,1H）,4.23（m,1H）,4.12
（m,2H）,3.87（m,1H）,3.72（s,3H）,3.53（m,2H）,3.
22（m,1H）,2.82（m,3H）,2.01−1.89（m,9H）,1.22
（t,3H,J＝7.1Hz） ｌ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（５−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ア
セタートの合成： 上記ｋ）で収得した化合物670mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物200gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.98（s,1H）,7.49（m,1
H）,7.30（m,1H）,6.56（s,1H）,4.70−4.39（br,2H）,
4.28（m,1H）,4.12（q,2H）,3.81（m,1H）,3.66（s,3
H）,3.60（m,2H）,3.29（m,1H）,2.77（m,3H）,2.35
（m,H）,2.17（m,1H）,2.00−1.78（m,9H）,1.24（t,3
H） IR（KBr）:3300,2900,1720,1620cm-1 ES−MS:454（Ｍ＋１）+,476（Ｍ＋Na） 実施例139:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［（Ｓ）−２−（５−アミジノ−１−エチルインドー
ル−２−イル）エチル］ピロリジニル）カルボニル］ピ
ロリジニル］アセタート（化合物243）の合成 ａ）エチル ５−ブロモ−１−エチルインドール−２−
カルボン酸塩の合成： エチル ５−ブロモインドール−２−カルボン酸塩4.
5gとヨードメタン2.7mlを実施例１−ｄ）と同一方法に
したがって反応させ、黄色オイルの標題化合物5.2gを収
得した。
ｂ）エチル ５−シアノ−１−エチルインドール−２−
カルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに上記ａ）で収得した化合物7.7gを１
−メチルピロリジン−２−オン360mlに溶解させ、CuCN
3.5gを加えた。反応混合物を190〜200℃で14時間攪拌
し、室温で冷却させた後、濾過した。濾液を水に加え、
反応溶液をクロロホルムで２回抽出した。抽出物を合わ
せてMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤:n−ヘキサン：酢酸
エチル（3:1）］で精製し、褐色固体の標題化合物5.4g
を収得した。
ｃ）１−エチル−２−（ヒドロキシメチル）インドール
−５−カルボニトリルの合成： 上記ｂ）で収得した化合物5gを実施例１−ｅ）と同一
方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合物2.
9gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.91（s,1H）,7.44（m,1
H）,7.38（m,1H）,6.52（s,1H）,4.83（s,2H）,4.32
（q,2H,J＝7.2Hz）,1.42（t,3H,J＝7.2Hz） IR（KBr）:3450,2200,1600,1480cm-1 ｄ）（５−シアノ−１−エチル−２−インドリル）メチ
ルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成： 上記ｃ）で収得した化合物2.8gを実施例１−ｆ）と同
一方法にしたがって処理し、淡桃色固体の標題化合物6g
を収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.92（m,3H）,7.74（m,
15H）,6.29（m,1H）,3.78（q,2H,J＝7.1Hz）,3.33（m,2
H）,1.12（t,3H,J＝7.1Hz） ｅ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）ビニル］ピロリジンカ
ルボン酸塩の合成： 上記ｄ）で収得した化合物5gを実施例１−ｊ）と同一
方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物1.7g
を収得した。
ｆ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノ−１
−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジンカ
ルボン酸塩の合成： 上記ｅ）で収得した化合物1.6gを実施例１−ｋ）と同
一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物1.
5gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.85（s,1H）,7.38（m,1
H）,7.26（m,1H）,6.35（s,1H）,4.14（q,2H,J＝7.2H
z）,3.95（br,1H）,3.37（m,2H）,2.75（m,2H）,1.92−
1.76（m,6H）,1.47（s,9H）,1.35（t,3H,J＝7.2Hz） ｇ）１−エチル−２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−
イルエチル）インドール−５−カルボニトリルの合成： 上記ｆ）で収得した化合物1.4gを実施例１−ｌ）と同
一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物94
0mgを収得した。
ｈ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（５−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸
塩の合成： 上記ｇ）で収得した化合物930mgを実施例11−ａ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物
960mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.85（m,1H）,7.35（m,1
H）,7.28（m,1H）,6.36（s,1H）,4.15（m,3H）,3.80
（m,1H）,3.62（m,2H）,3.43（m,3H）,2.79（m,2H）,2.
11−1.85（m,9H）,1.42（s,9H） ｉ）１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−
ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］インドール−５−カルボニトリルの合成： 上記ｈ）で収得した化合物960mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色オイルの標題化合物
650mgを収得した。
ｊ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（５−シアノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タートの合成： 上記ｉ）で収得した化合物640mgとエチル ２−ブロ
モアセタート0.3mlを実施例１−ｍ）と同一方法にした
がって反応させ、淡黄色オイルの標題化合物650mgを収
得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.38（m,1
H）,7.28（m,1H）,6.40（s,1H）,4.27（m,1H）,4.13
（m,4H）,3.87（m,1H）,3.56（m,2H）,3.22（m,1H）,2.
78（m,3H）,2.02−1.86（m,9H）,1.35（t,3H,J＝7.1H
z）,1.22（t,3H,J＝7.1Hz） ｋ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（５−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）
エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ア
セタートの合成： 上記ｊ）で収得した化合物630mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物150mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.15（s,1H）,7.55（m,1
H）,7.30（m,1H）,6.71（s,1H）,6.10−5.80（br,2H）,
4.38（m,1H）,4.11（m,4H）,3.73（m,1H）,3.44（m,2
H）,3.38（m,1H）,2.72（m,3H）,2.45（m,1H）,2.20
（m,1H）,1.99−1.70（m,9H）,1.26（m,6H） IR（KBr）:3200,3000,1740,1620cm-1 ES−MS:468（Ｍ＋１）＋ 実施例140:6−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルア
セチル）ピロリジン−２−イル］エチル］ナフタレン−
２−カルボキシアミジン（化合物244）の合成 ７−シアノ−ナフタレン−３−メチルトリフェニルホ
スホニウムブロマイド1gと（Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシ
カルボニル）−２−ピロリジナル390mgをテトラヒドロ
フラン15mlとエタノール15mlの混合溶媒に溶解させた
後、室温でDBU（1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデ
ク−７エン）360μｌを加えた。反応溶液を室温で一晩
攪拌した後、減圧下で蒸溜して溶媒を除去した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤:n−ヘキ
サン：酢酸エチル（3:1）］で精製した。目的とする生
成物を含有する分画を合わせて蒸溜し、ｔ−ブチル
（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−２−ナフチル）ビニ
ル］ピロリジンカルボン酸塩を収得した。この化合物41
0mgをエタノール15mlに溶解させた後、常圧下で２時間
攪拌しながら、Pd/C（10％w/w）50mgの存在下で水素化
した。反応溶液を減圧下で濾過してPd/Cを除去し、濾液
を減圧下で蒸溜して減圧下で乾燥させた。残渣をジクロ
ロメタン10mlに溶解させた後、トリフルオロ酢酸3mlを
加えた。収得された混合物を室温で一晩攪拌し、過量の
ジクロロメタンを加えた。有機層を分離して重炭酸ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた後、減圧下で濾過した。濾液を減圧下で蒸留してオ
イル状の生成物である６−（（Ｓ）−２−ピロリジン−
２−イルエチル）ナフタレン−２−カルボニトリル320m
gを収得した。オイル状の生成物85mgを実施例１−ｍ）
と同一方法にしたがって処理して化合物６−［２−
［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−
２−イル］エチル］ナフタレン−２−カルボニトリル50
mgを収得し、実施例１−ｎ）と同一方法にしたがって処
理し、黄色固体の標題化合物30mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.20（d,1H）,7.83（m,
2H）,7.68（m,2H）,7.37（d,1H）,7.21−7.12（m,5H）,
6.98（d,1H）,6.76（d,1H）,4.05（m,1H）,3.59（m,2
H）,3.37（m,4H）,2.70（t,2H）,2.15（m,1H）,1.93−
1.79（m,7H）1.70（m,1H） 実施例141:メチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−（２−（６−アミジノ−２−ナフチル）エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート（化
合物245）の合成 ａ）メチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−２−ナフチル）エチル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピロリジニル］アセタートの合成： ６−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルエチル）ナ
フタレン−２−カルボニトリル250mgを実施例11−ａ）
と同一方法にしたがって処理し、ｔ−ブチル （Ｒ）−
２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−２−ナフチ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジンカ
ルボン酸塩256mgを収得した。収得された化合物150mgを
実施例１−ｌ）と同一方法にしたがって反応させ、６−
［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−２−イル
カルボニル）ピロリジン−２−イル］エチル］ナフタレ
ン−２−カルボニトリル134mgを収得した。その後、収
得された化合物130mgを実施例１−ｍ）と同一方法にし
たがって処理し、黄色固体の標題化合物129mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.17（s,1H）,7.92−7.79
（m,2H）,7.73（s,1H）,7.50（m,2H）,4.19（bs,1H） ｂ）メチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−２−ナフチル）エチル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピロリジニル］アセタートの合成： 上記ａ）で収得した化合物124mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
48mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.35（s,1H）,7.95（m,
2H）,7.89（m,2H）,7.54（d,1H,J＝11.73Hz）,4.20−4.
00（m,3H）,3.79（m,1H）,3.62（m,2H）,3.46（d,2H,J
＝19.11Hz）,3.20（m,1H）,3.00（m,1H）,2.98−2.70
（m,3H）,2.33−1.70（m,1H） ES−MS:451（Ｍ＋１）＋ 実施例142:7−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルア
セチル）ピペリジン−２−イル］エチル］ナフタレン−
２−カルボキシアミジン（化合物246）の合成 ａ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−（２−（７−シアノ−２
−ナフチル）ビニル）ピロリジンカルボン酸塩の合成： ７−シアノナフタレン−２−メチルトリフェニルホス
ホニウムブロマイド5.6gを実施例１−ｊ）と同一方法に
したがって反応させ、標題化合物2.9gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.24−7.54（m,6H）,6.55
（bs,1H）,6.30（bs,1H）,4.51（bd,1H）,3.49（s,2
H）,2.17−1.82（m,4H）,1.83−1.26（m,9H） ｂ）７−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルエチル）
ナフタレン−２−カルボニトリルの合成： 上記ａ）で収得した化合物2.9gを実施例１−ｋ）と同
一方法にしたがって処理し、生成物2.7gを収得した後、
実施例１−ｌ）と同一方法にしたがって処理し、黄色固
体の標題化合物1.6gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.79（s,1H）,7.76（d,1H,
J＝8.46Hz）,7.68（d,1H,J＝8.42Hz）,7.54−7.48（t,2
H）,7.37（d,1H,J＝8.43Hz）,3.49（t,1H）,3.26（m,2
H）,2.91−2.82（m,2H）,2.30−1.68（m,6H） ES−MS:251（Ｍ＋１）＋ ｃ）７−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチ
ル）ピロリジン−２−イル］エチル］ナフタレン−２−
カルボニオリルの合成： 上記ｂ）で収得した化合物445mgとフェニルアセチル
クロリド0.47mlを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがっ
て反応させ、標題化合物298mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.14（s,1H）,7.88−7.78
（q,2H）,7.67（s,1H）,7.55−7.51（m,2H）,7.32−6.9
2（m,5H）,4.21（m,1H）,3.64（s,1H）,3.46（m,2H）,
2.80（t,2H,J＝8.16Hz）,2.33（m,1H）,2.04−1.59（m,
5H） ｄ）７−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチ
ル）ピロリジン−２−イル］エチル］ナフタレン−２−
カルボキシアミジンの合成： 上記ｃ）で収得した化合物270mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
128mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.08（s,1H）,7.77−7.
61（m,4H）,7.34−7.32（d,1H,J＝8.38Hz）,7.20−7.13
（m,3H）,6.94（m,1H）,6.73（d,1H）,4.08（bs,1H）,
3.56（s,2H）,3.45−3.30（m,2H）,2.67（t,2H）,2.20
−1.50（m,6H） ES−MS:386（Ｍ＋１）＋ 実施例143:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−（７−アミジノ−２−ナフチル）エチル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート（化合物24
6）の合成 ａ）７−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン−
２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］エチル］
ナフタレン−２−カルボニトリルの合成： 実施例142−ｂ）で収得した７−（（Ｓ）−２−ピロ
リジン−２−イルエチル）ナフタレン−２−カルボニト
リル450mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって処
理し、ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（７−シアノ−２−ナフチル）エチル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸塩643mgを収得
した後、実施例１−ｌ）と同一方法にしたがって処理
し、褐色オイルの標題化合物472mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.17（s,1H）,7.90（d,1H,
J＝8.83Hz）,7.79（d,1H,J＝8.49Hz）,7.73（d,1H）,7.
49（d,2H）,4.35（t,1H）,4.02（m,1H）,3.52（m,1H）,
3.32（m,2H）,2.76（m,2H）,2.36（m,1H）,2.23（m,1
H）,2.10−1.80（m,8H）,1.74−1.60（m,1H） ES−MS:348（Ｍ＋１）＋ ｂ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（７−シアノ−２−ナフチル）エチル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピロリジニル］アセタートの合成 上記ａ）で収得した化合物572mgを実施例１−ｍ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色固体の標題化合物70
0mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.18（s,1H）,7.90−7.70
（m,3H）,7.50（m,2H）,4.01（m,2H）,3.89（m,1H）,3.
67（m,1H）,3.54−3.12（m,5H）,3.05（m,1H）,2.92
（m,1H）,2.73（m,2H）,2.20−1.50（m,10H）,1.06（t,
3H） ES−MS:434（Ｍ＋１）+,456（Ｍ＋Na） ｃ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（７−アミジノ−２−ナフチル）エチル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピロリジニル］アセタートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物650mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
148mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.08（s,1H）,7.78−7.
76（m,4H）,7.34（m,1H）,4.00（m,2H）,3.90（m,1H）,
3.65（m,1H）,3.57−3.15（m,4H）,3.07（m,1H）,2.88
（m,1H）,2.65（m,2H）,2.17−1.50（m,10H）,1.07（t,
3H） ES−MS:451（Ｍ＋１）+,474（Ｍ＋Na） IR（KBr）:3200,1220cm-1 実施例144:2−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルア
セチル）ピロリジン−２−イル］エチル］ベンゾ［ｂ］
フラン−５−カルボキシアミジン（化合物248）の合成 ａ）エチル ２−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキ
シ）アセタートの合成： １フラスコに５−ビロモサリシルアルデヒド30gを
室温でアセトン溶媒500mlを攪拌した後、K2CO326.8gを
徐々に加え夕。収得された混合物を30分間攪拌し、エチ
ルブロモアセタート21.5mlを徐々に滴加し、反応混合物
を２時間攪拌しながら、還流させた。反応完了後、反応
溶液を蒸発させた。残渣にジクロロメタンを加え、収得
された沈殿物を濾過して水で２回洗浄した。有機層を合
わせてMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−
ヘキサン（1:3）］で精製した。目的とする生成物を含
有する分画を合わせて蒸発させ、黄色液状の標題化合物
43gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.45（s,1H）,7.95（d,1
H,J＝2.59Hz）,7.60（dd,1H,J＝8.79Hz,2.61Hz）,6.75
（d,1H,J＝8.62Hz）,4.75（s,2H）,4.20（q,2H,J＝7.14
Hz）,1.25（t,3H,J＝7.15Hz） ES−MS:288（Ｍ＋１）＋ ｂ）エチル ５−ブロモベンゾ［ｄ］フラン−２−カル
ボン酸塩の合成： １フラスコにNa2.96gをエタノール溶媒250mlに徐々
に加えた後、この混合物を30分間攪拌した。上記ａ）で
収得された化合物42gを室温で徐々に滴加した。反応溶
液を２時間攪拌した後、減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸
エチルで２回抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させて蒸
発させ、黄色固体の標題化合物11.7gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.45（m,2
H）,4.40（q,2H,J＝7.13Hz）,1.40（t,3H,J＝7.13Hz） ES−MS:270（Ｍ＋１）＋ ｃ）エチル ５−シアノベンゾ［ｄ］フラン−２−カル
ボン酸塩の合成： 250mlフラスコに上記ｂ）で収得した化合物24.7gをＮ
−メチルピロリジノン100mlに溶解させ、CuCN16.53gとC
uSO4触媒1.48gを加えた。反応混合物を200〜220℃で１
時間攪拌しながら、還流させた。反応溶液を室温で30分
間攪拌した。過量の水を加えた後、反応溶液を攪拌して
濾過した。残渣を酢酸エチルで３回洗浄して有機層を合
わせてMgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エ
チル:n−ヘキサン（1:5）］で精製した。目的とする生
成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、白色固体の標
題化合物6.39gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.05（s,1H）,7.70（m,2
H）,7.55（s,1H）,4.45（q,2H,J＝7.10Hz）,1.45（t,3
H,J＝7.12Hz） ES−MS:216（Ｍ＋１）＋ ｄ）２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］フラン−５
−カルボニトリルの合成： 上記ｃ）で収得した化合物6.39gを実施例１−ｅ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物を
化学量論的な量収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.0（s,1H）,7.60（s,2
H）,6.75（s,1H）,4.80（s,1H）,4.65（s,1H） ES−MS:174（Ｍ＋１）＋ ｅ）ベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボニトリル−２−メ
チルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成： 上記ｄ）で収得した化合物5.34gを実施例１−ｆ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物1
4.8gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.95−7.60（m,16H）,7.45
（m,1H）,7.25（m,2H）,6.05（d,2H） ｆ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノベン
ゾ［ｄ］フラン−２−イル）ビニル］ピロリジンカルボ
ン酸塩の合成： 上記ｅ）で収得した化合物11.8gを実施例１−ｊ）と
同一方法にしたがって処理し、蛍光性黄色液状の標題化
合物3.99gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.45（m,2
H）,6.55（s,1H）,6.50−6.10（m,2H）,4.45（m,1H）,
3.45（br,2H）,2.0−1.70（m,4H）,1.40（br,9H） ES−MS:339（Ｍ＋１）＋ ｇ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノベン
ゾ［ｄ］フラン−２−イル）エチル］ピロリジンカルボ
ン酸塩の合成： 上記ｆ）で収得した化合物2.09gを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、無色液状の標題化合物1.
75gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.45（m,2
H）,6.50（s,1H）,3.90（m,1H）,3.40（m,2H）,2.80
（m,2h）,2.30−1.60（m,6H）,1.40（br,9H） ｈ）２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルエチル）
ベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボニトリルの合成： 上記ｇ）で収得した化合物1.55gを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、無色泡状固体の標題化合
物を化学量論的な量収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 9.30（br,1H）,7.75（s,1
H）,7.40（m,2H）,3.50（m,1H）,3.25（m,2H）,2.90
（m,2H）,2.35−1.80（m,4H）,1.70（m,1H） ES−MS:241（Ｍ＋１）＋ ｉ）１−（（Ｓ）−２−（２−（５−エチニルベンゾ
［ｄ］フラン−２−イル）エチル）ピロリジニル）−２
−フェニルエタン−１−オンの合成 上記ｈ）で収得した２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−
２−イルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボニト
リル220mgとフェニルアセチルクロリド180mgを実施例１
−ｍ）と同一方法にしたがって反応させ、無色液状の標
題化合物200mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（s,2H）,7.45（m,2
H）,7.25（m,5H）,6.55（s,1H）,4.25（m,1H）,3.65
（m,2H）,3.45（m,2H）,2.80（m,2H）,2.30（m,1H）,2.
10−1.80（m,3H）,1.70（m,2H） ES−MS:358（Ｍ＋１）＋ ｊ）２−［２−（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）
ピロリジン−２−イル］エチル］ベンソ［ｂ］フラン−
５−カルボキシアミジンの合成： 上記ｉ）で収得した化合物190mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、無色泡状固体の標題化合
物180mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.70（s,1H）,7.55−7.10
（m,7H）,6.50（s,1H）,4.25（m,1H）,3.65（s,2H）,3.
45（m,1H）,2.80（t,2H,J＝7.80Hz）,2.30（m,1H）,2.1
0−1.80（m,3H）,1.70（m,2H） ES−MS:376（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3300,2950,2800,1650cm-1 実施例145:2−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルア
セチル）ピロリジン−２−イル］ビニル］ベンゾ［ｂ］
フラン−５−カルボキシアミジン（化合物249）の合成 ａ）２−（２−ピロリジン−（Ｓ）−イルビニル）ベン
ゾ［ｂ］フラン−５−カルボニトリルの合成： 実施例144−ｆ）で収得したｔ−ブチル （Ｓ）−２
−［２−（５−シアノベンゾ［ｂ］フラン−２−イル）
ビニル］ピロリジンカルボン酸塩490mgを実施例１−
ｌ）と同一方法にしたがって処理し、無色固体の標題化
合物を化学量論的な量収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（m,1H）,7.45（m,2
H）,6.65−6.30（m,3H）,4.10（m,1H）,3.35−3.15（m,
2H）,2.40−1.75（m,4H） ES−MS:239（Ｍ＋１）＋ ｂ）２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチ
ル）ピロリジン−２−イル］ビニル］ベンゾ［ｂ］フラ
ン−５−カルボニトリルの合成： 上記ａ）で収得した化合物450mgとフェニルアセチル
塩化物0.3mlを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがって
反応させ、無色泡状固体の標題化合物344mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（m,1H）,7.45（m,2
H）,7.40−7.15（m,5H）,6.65−6.20（m,3H）,4.75（m,
1H）,3.80−3.40（m,4H）,2.25−1.75（m,4H） ES−MS:357（Ｍ＋１）＋ ｃ）２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチ
ル）ピロリジン−２−イル］ビニル］ベンゾ［ｂ］フラ
ン−５−カルボキシアミジンの合成： 上記ｂ）で収得した化合物223mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、無色泡状固体の標題化合
物190mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（m,2H）,7.60−7.0
（m,7H）,6.70−6.20（m,3H）,5.20−4.80（br.3H）,3.
75−3.40（m,4H）,2.25−1.75（m,4H） ES−MS:374（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3200,2950,2850,1650cm-1 実施例146:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（５−アミジノ−ベンゾ［ｄ］フラン−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物250）の合成 ａ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（５−シアノベンゾ［ｄ］フラン−２−イル）エチル］
ピロリジニル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸塩の
合成： 実施例144−ｈ）で収得した２−（（Ｓ）−２−ピロ
リジン−２−イルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−５−カ
ルボニトリル447mgを実施例11−ａ）と同一方法にした
がって処理し、無色泡状固体の標題化合物370mgを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（m,1H）,7.40（m,2
H）,6.55（d,1H）,4.40（m,1H）,4.20（m,1H）,3.85−
3.30（m,4H）,2.85（m,2H）,2.45−1.60（m,10H）,1.40
（br,9H） ES−MS:438（Ｍ＋１）＋ ｂ）２−［２−［（（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロリジン
−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］ベンゾ［ｂ］フラン−５−カルボニトリルの合成： 上記ａ）で収得した化合物240mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色泡状固体の標題化
合物200mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.40（m,2
H）,6.55（s,1H）,4.55（m,1H）,4.15（m,1H）,3.60
（m,1H）,3.40（m,3H）,2.75（m,2H）,2.45（m,1H）,2.
25（m,1H）,2.15−1.70（m,8H） ｃ）エチル ２−［（Ｒ））−２−［［（Ｓ）−２−
［２−（５−シアノベンゾ［ｄ］フラン−２−イル）エ
チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
タートの合成： 上記ｂ）で収得した化合物203mgを実施例１−ｍ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色液状の標題化合物
248mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（s,1H）,7.45（m,2
H）,6.65（s,1H）,4.30−4.0（m,3H）,3.85（m,1H）,3.
65−3.35（m,4H）,3.20（m,1H）,2.80（m,3H）,2.30
（m,1H）,2.15（m,1H）,2.10−1.60（m,8H）,1.25（t,3
H,J＝7.14Hz） ｄ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（５−アミジノベンゾ［ｄ］フラン−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタ
ートの合成： 上記ｃ）で収得した化合物200mgを実施例１−ｎ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄味白色泡状固体の標
題化合物100mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.90（s,1H）,7.50（m,2
H）,6.65（s,1H）,4.45（m,1H）,4.20−3.95（m,4H）,
3.65（m,1H）,3.50（m,1H）,3.35（m,1H）,3.15（m,1
H）,2.80（m,1H）,2.45（m,1H）,2.25（m,1H）,2.10−
1.70（m,9H）,1.15（t,3H,J＝7.10Hz） ES−MS:441（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3200,2950,1750,1670cm-1 実施例147:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−ベンゾ［ｄ］フラン−２−イ
ル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物251）及び２−［２−［（Ｓ）
−１−［［（Ｒ）−１−（カルバモイルメチル）ピロリ
ジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］
エチル］ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボキシアミジン
の合成 ａ）３−ブロモ−１−（２−ブロモプロプ−２−エニル
オキシベンゼンの合成： １フラスコに５−ブロモフェニル25gをジメチルホ
ルムアミド250mlに室温で攪拌し、K2CO339.9gを徐々に
加えた。収得された混合物を30分間攪拌した後、2,3−
ジブロモプロペン22.4mlを徐々に滴加し、反応混合物を
２時間攪拌しながら、還流させた。反応完了後、反応溶
液に過量の水を加えてエーテルで３回抽出した。結合有
機層をMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：ヘキサン］で精
製した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて蒸
発させ、黄色液状の標題化合物37.1gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.10（m,3H）,6.82（m,1
H）,5.96（s,1H）,5.68（s,1H）,4.60（s,2H） ｂ）５−ブロモ−２−（２−ブロモプロプ−２−エニ
ル）フェノルの合成： 500mlフラスコに、CS2溶媒250ml中に上記ａ）で収得
した化合物37gに1N−BBr3240mlを１時間かけて徐々に加
えた後、この混合物を６時間攪拌した。反応物を０℃に
5N−HClで冷やし、反応溶液を減圧下で蒸発させてエー
テルで２回抽出した。結合有機層をMgSO4で乾燥させて
蒸発させ、黄色オイルの標題化合物24.0gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.10−6.90（m,3H）,5.55
（d,1H,J＝1.40Hz）,5.50（d,1H,J＝1.60Hz）,5.05（s,
1H）,3.70（s,2H） ｃ）６−ブロモ−２−メチルベンゾ［ｂ］フランの合
成： 250mlフラスコに上記ｂ）で収得した化合物24.0gをエ
タノール50mlに室温で溶解させ、2M NaOEt200mlを徐々
に滴加した。反応溶液を５時間攪拌しながら、還流させ
て減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで３回抽出し
た。結合有機層をMgSO4で乾燥させて蒸発させた。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸
エチル:n−ヘキサン（1:30）］で精製した。目的とする
生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色液状
の標題化合物11.3gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.30（s,2
H）,6.30（s,1H）,2.40（s,3H） ｄ）２−メチルベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニトリ
ルの合成： 上記ｃ）で収得した化合物11.3gを実施例144−ｃ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
381mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.69（s,1H）,7.50（ddd,2
H,J＝24.96Hz,8.02Hz,1.04Hz）,6.45（s,1H）,2.50（s,
2H） ｅ）２−（ブロモエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−６−カ
ルボニトリルの合成： 上記ｄ）で収得した化合物380mgを四塩化炭素100mlに
溶解させた後、NBS（Ｎ−ブロモスクシニミド）472mgを
加えた。反応溶液を６時間攪拌しながら、還流させて減
圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルで３回抽出した。
結合有機層をMgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させた。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：
酢酸エチル:n−ヘキサン（1:7）］で精製した。目的と
する生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色
固体の標題化合物520mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.55（m,2
H）,6.80（s,1H）,4.60（s,2H） ｆ）ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニトリル−２−メ
チル−トリフェニルホスホニウムブロマイドの合成： 上記ｅ）で収得した化合物520mgを実施例１−ｆ）と
同一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物
770mgを収得した、1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.90−7.35（m,19H）,6.10
（d,2H） ｇ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノベン
ゾ［ｄ］フラン−２−イル）ビニル］ピロリジンカルボ
ン酸塩の合成： 上記ｆ）で収得した化合物770mgを実施例１−ｊ）と
同一方法にしたがって処理し、蛍光性黄色液状の標題化
合物308mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.70（m,1H）,7.50（m,2
H）,6.70−6.20（m,3H）,4.50（m,1H）,3.45（br,2H）,
2.25−1.70（m,4H）,1.40（br,9H） ｈ）２−（（2S）−２−ピロリジン−２−イルエチル）
ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニトリルの合成： 上記ｇ）で収得した化合物308mgを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色液状生成物270mgを
収得した後、実施例１−ｌ）と同一方法にしたがって処
理し、黄色液状の標題化合物229mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.61（s,1H）,7.45（dd,2
H,j＝23.51Hz,8.02Hz）,6.50（s,1H）,3.50（m,1H）,3.
30（m,2H）,2.92（m,2H）,2.49−1.88（m,5H）,1.71
（m,1H） ｉ）ｔ−ブチル （Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
（６−シアノベンゾ［ｄ］フラン−２−イル）エチル］
ピロリジニル］カルボニル］ピロリジンカルボン酸塩の
合成： 上記ｈ）で収得した２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−
２−イルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニト
リル228mgを実施例11−ａ）と同一方法にしたがって処
理し、黄味白色泡状固体の標題化合物167mgを収得し
た。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.80（m,1H）,7.40（m,2
H）,6.55（d,1H）,4.40（m,1H）,4.20（m,1H）,3.85−
3.30（m,4H）,2.85（m,2H）,2.45−1.60（m,10H）,1.40
（br,9H） ｊ）エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノベンゾ［ｄ］フラン−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタ
ートの合成 上記ｉ）で収得した化合物167mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、白色泡状生成物100mgを
収得した後、実施例１−ｍ）と同一方法にしたがってエ
チル ２−ブロモアセタートと反応させ、白色泡状固体
の標題化合物60mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.55（m,2
H）,6.80（s,1H）,4.30−4.0（m,3H）,3.85（m,1H）,3.
50（m,2H）,3.20（m,1H）,2.80（m,3H）,2.40−1.60
（m,12H）,1.25（t,3H,J＝7.14Hz） ｋ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミノベンゾ［ｄ］フラン−２−イル）エチ
ル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタ
ートの合成： 上記ｊ）で収得した化合物60mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、白色泡状固体の標題化合物
4.2gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65（s,1H）,7.45（m,2
H）,6.60（s,1H）,5.05（br,3H）,4.30−4.0（m,3H）,
3.85（m,1H）,3.50（m,4H）,3.20（m,1H）,2.80（m,3
H）,2.40−1.60（m,10H）,1.47（t,3H,J＝7.14Hz） ｌ）２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１−カルバ
モイルメチル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピ
ロリジン−２−イル］エチル］ベンゾ［ｂ］フラン−６
−カルボキシアミジンの合成： 上記ｊ）で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノベンゾ［ｄ］フ
ラン−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］
ピロリジニル］アセタート60mgを実施例１−ｎ）と同一
方法にしたがって処理し、黄色泡状固体の標題化合物3.
2mgを収得した。1 H NMR（CD3OD,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.50（m,2
H）,6.55（s,1H）,4.05（m,1H）,3.60−3.25（m,3H）,
3.10（m,1H）,3.0−2.60（m,3H）,2.40（m,1H）,2.15
（m,1H）,2.15−1.55（m,10H） ES−MS:413（Ｍ＋２）＋ 実施例148:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−（６−アミジノ−３−メチルベンゾ［ｄ］フラ
ン−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピ
ロリジニル］アセタート（化合物252）の合成 ａ）１−（４−ブロモ−２−ヒドロキシフェニル）エタ
ン−１−オンの合成： １フラスコに５−ブロモアニソール25gをCS2溶媒25
0mlに０℃で攪拌し、アセチルクロリド12.4mlを加えてA
lCl353.5gを少しずつ徐々に滴加した。添加完了後、反
応溶液を１時間攪拌しながら、還流させた。反応物を2N
−HClで冷やした。過量の水を加えて反応溶液を酢酸エ
チルで３回抽出した。結合有機層をMgSO4で乾燥させて
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:10）］で精製
した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて蒸発
させ、白色固体の標題化合物7.68gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 12.3（s,1H）,7.57（d,1H,
J＝8.56Hz）,7.17（d,1H,J＝1.92Hz）,7.04（dd,1H,J＝
8.49Hz,1.98Hz） ES−MS:237（Ｍ＋１）＋ ｂ）エチル ２−（５−ブロモ−２−アセチルフェノキ
シ）アセタートの合成： 上記ａ）で収得した化合物7.68gを実施例42と同一方
法にしたがってアセトン溶媒に処理し、白色固体の標題
化合物3.58gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65（d,1H,J＝8.34Hz）,
7.20（dd,1H,J＝8.32Hz,1.76Hz）,6.95（d,1H,J＝1.64H
z）,4.70（s,2H）,4.25（q,2H,J＝7.15Hz）,2.65（s,3
H）,1.35（t,3H,J＝7.11Hz） ｃ）エチル ６−ブロモ−３−メチルベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−カルボン酸塩の合成： 上記ｂ）で収得した化合物3.58gを実施例144−ｂ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物1.
26gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.70（s,1H）,7.40（m,2
H）,4.40（q,2H,J＝7.13Hz）,2.50（s,3H）,1.40（t,3
H,J＝7.13Hz） ES−MS:283（Ｍ＋１）＋ ｄ）エチル ６−シアノ−３−メチルベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−カルボン酸塩の合成： 上記ｃ）で収得した化合物7.52gを実施例144−ｃ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物79
0mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.85（s,1H）,7.70（d,1H,
J＝8.24Hz）7.55（dd,1H,J＝8.15Hz,1.26Hz）,4.45（q,
2H,J＝7.14Hz）,2.60（s,3H）,1.45（t,3H,J＝7.12Hz） ES−MS:230（Ｍ＋１）＋ ｅ）２−（ヒドロキシメチル）−３−メチルベンゾ
［ｂ］フラン−６−カルボニトリルの合成： 上記ｄ）で収得した化合物789mgを実施例１−ｅ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色固体の標題化合物45
9mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.75（s,1H）,7.55（d,1H,
J＝7.96Hz）,7.40（d,1H,J＝8.03Hz）,4.60（s,2H）,2.
15（s,3H） ｆ）ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニトリル−２−メ
チル−トリフェニルホスホニウムブロマイドの合成： 上記ｅ）で収得した化合物459mgを実施例１−ｆ）と
同一方法にしたがって処理し、黄色固体の標題化合物85
5mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.95−7.35（m,18H）,5.85
（d,2H）,2.25（s,3H） ｇ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−３
−メチルベンゾ［ｄ］フラン−２−イル）ビニル］ピロ
リジンカルボン酸塩の合成： 上記ｆ）で収得した化合物850mgを実施例１−ｊ）と
同一方法にしたがって処理し、蛍光性黄色液状の標題化
合物344mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65（s,1H）,7.45（m,2
H）,6.40（br,2H）,4.50（m,1H）,3.45（br,2H）,2.25
（s,3H）,2.05−1.70（m,4H）,1.40（br,9H） ｈ）３−メチル−３−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−
イルエチル）ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニトリル
の合成： 上記ｇ）で収得した化合物344mgを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、無色液状の生成物340mg
を収得した後、実施例１−ｌ）と同一方法にしたがって
処理し、無色液状の標題化合物187mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.55（s,1H）,7.40（s,2
H）,3.50（m,1H）,3.25（m,2H）,2.85（m,2H）,2.35−
1.85（m,8H）,1.65（m,1H） ｉ）３−メチル−２−［２−［（Ｓ）−２−（（Ｒ）−
ピロリジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イ
ル］エチル］ベンゾ［ｂ］フラン−６−カルボニトリル
の合成： 上記ｈ）で収得した化合物185mgを実施例11−ａ）と
同一方法にしたがって処理し、無色泡状の固体生成物16
1mgを収得した後、実施例１−ｌ）と同一方法にしたが
って処理し、無色泡状固体の標題化合物100mgを収得し
た。
ｊ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−シアノ−３−メチルベンゾ［ｄ］フラン−２−
イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタートの合成： 上記ｉ）で収得した化合物100mgを実施例１−ｍ）と
同一方法にしたがって処理し、無色泡状固体の標題化合
物61mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65（s,1H）,7.45（s,2
H）,4.20−4.0（m,3H）,3.90（m,1H）,3.50（m,2H）,3.
15（m,1H）,2.80（m,3H）,2.15（s,3H）,2.10−1.60
（m,12H）,1.20（t,3H,J＝7.19Hz） ｋ）エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２
−（６−アミジノ−３−メチルベンゾ［ｄ］フラン−２
−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジ
ニル］アセタートの合成： 上記ｊ）で収得した化合物60mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、無色泡状固体の標題化合物
2.9mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.65（m,1H）,7.45（m,2
H）,4.80（br,3H）,4.20−4.0（m,3H）,3.85（m,1H）,
3.50（m,4H）,3.15（m,1H）,2.80（m,3H）,2.15（s,3
H）,2.10−1.60（m,10H）,1.20（t,3H,J＝7.19Hz） 実施例149:2−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルア
セチル）ピロリジン−２−イル］エチル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン−５−カルボキシアミジン（化合物253）の
合成 ａ）５−ブロモ−２−（（ジメチルアミノ）チオキソメ
トキシ）ベンズアルデヒドの合成： 500mlフラスコに５−ブロモサリシルアルデヒド35.6g
をアセトン150mlに溶解させ、無水炭酸カリウム29.38g
を加えた後、N,N−ジメチルチオカルバモイルクロリド2
1.9gを徐々に加えて収得された反応溶液を２時間攪拌
し、氷水に注いで攪拌した。収得された沈殿物を濾過し
て水で３回洗浄した。濾過された固体生成物を乾燥させ
た後、酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）溶媒をシステム
系に再結晶化させ、白色固体の標題化合物42.3gを収得
した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.03（s,1H）,8.01（m,1
H）,7.72（m,1H）,7.02（m,1H）,3.47（s,3H）,3.42
（s,3H） ES−MS:311（Ｍ＋Na+）,289（Ｍ＋１）＋ ｂ）N,N−ジメチル（４−ブロモ−２−ホルミルフェニ
ルチオ）ホルムアミドの合成： 100mlフラスコに５−ブロモ−２−（（ジメチルアミ
ノ）チオキソメトキシ）ベンズアルデヒド42.3gを入れ
て210−220℃でオイル槽に10分間溶かし、トルエン30ml
に溶解させた。メタノール100mlを加えた後、収得され
た沈殿物を濾過し、ｎ−ヘキサンで数回洗浄して乾燥さ
せ、白色固体の標題化合物12.3gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.25（s,1H）,8.13（m,1
H）,7.70（m,1H）,7.31（m,1H）,3.15（s,3H）,3.03
（s,3H） ES−MS:311（Ｍ＋Na+）,289（Ｍ＋１）＋ ｃ）１−（５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イ
ル）エタン−１−オンの合成： 100mlフラスコにN,N−ジメチル（４−ブロモ−２−ホ
ルミルフェニル−チオ）ホルムアミド12.3gをメチルオ
ルトホルマート35mlに溶解させた後、ｐ−トルエンスル
ホネート0.6gを加えた。反応溶液を還流温度で50分間攪
拌した冷却させ、飽和NaHCO3溶液を加えた。有機層をベ
ンゼンで３回抽出した。抽出物を蒸発させて溶媒を除去
した後、残渣をメタノール60mlに溶解させ、2N−NaOH20
mlを加えた。反応溶液を窒素雰囲気下で１時間還流させ
て冷却させ、濃塩酸でpH1まで調節した後、ベンゼンで
抽出した。抽出物から溶媒を除去した後、残渣をアセト
ン13mlに溶解させた。収得された溶液にクロロアセトン
3.5gを室温で徐々に加えた。無水炭酸カリウム1.3gとア
セトン90mlを徐々に加えた。反応溶液を室温で30分間攪
拌し、さらに30分間攪拌して冷却させた後、濾過し、溶
解しない物質を除去した。濾液を蒸発させ、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘ
キサン（1:3）］で精製した。目的とする生成物を含有
する分画を合わせて蒸発させ、白色固体の標題化合物1.
66gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.03（m,1H）,7.85（s,1
H）,7.75（m,1H）,7.54（m,1H）,2.66（s,3H） ｄ）５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン
酸の合成： 臭素1.25mlを5N NaOH水溶液10mlに攪拌しながら、徐
々に加えて収得された溶液を−５℃〜０℃に冷却させ、
同一温度で1,4−ジオキサン15ml中に１−（５−ブロモ
ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エタン−１−オン
1.66gの溶液を徐々に加えた。反応溶液を室温で30分間
攪拌してさらに50℃で30分間攪拌し、氷水に注いで冷却
させた後、濃塩酸でpH2まで調節した。収得された沈殿
物を濾過して水で数回洗浄し、乾燥させて、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘ
キサン（1:2）］で精製した。目的とする生成物を含有
する分画を合わせて蒸発させ、白色固体の標題化合物1.
42gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.03（m,1H）,7.92（s,1
H）,7.76（m,1H）,7.50（m,1H） ｅ）エチル ５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸塩の合成： 100mlフラスコに５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン
−２−カルボン酸1.42gとメタノール25mlを入れた後攪
拌した。収得された懸濁液を氷槽中に冷却させ、チオニ
ルクロリド0.6mlを徐々に加えた。反応溶液を１時間還
流させた後冷却させ、チオニルクロリド1.1mlを加えた
後、反応溶液を２時間還流させてさらに冷却させ、飽和
NaHCO3溶液でpH9まで調節した。収得された沈殿物を濾
過し、乾燥させた後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］で精
製した。目的とする生成物を含有する画分を合わせて後
蒸発させ、白色固体の標題化合物1.3gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.01（m,1H）,7.96（s,1
H）,7.73（m,1H）,7.54（m,1H）,4.41（q,2H,J＝7.0H
z）.1.42（t,3H,J＝7.0Hz） ｆ）エチル ５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−
カルボン酸塩の合成： 50mlフラスコに５−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−
２−カルボン酸塩1.3gとCuCN 1.02gを入れてＮ−メチ
ル−２−ピロリドン20m1を徐々に加えた。混合物を攪拌
して収得された懸濁物を窒素雰囲気下で200℃で２時間
還流させた。反応液を冷却させ氷水に注いで激しく攪拌
した後、濾過して溶解しない物質を除去した。濾液を酢
酸エチルで抽出した。抽出物を蒸発させて溶媒を除去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］で精製した。目
的とする生成物を含有する分画を合わせて蒸発させ、白
色固体の標題化合物330mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.21（m,1H）,8.09（s,1
H）,7.97（m,1H）,7.70（m,1H）,4.45（q,2H,J＝7.0H
z）,1.43（t,3H,J＝7.0Hz） ｇ）２−（ヒドロキシメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン
−５−カルボニトリルの合成： 上記ｆ）で収得した化合物220mgを実施例１−ｅ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物12
0mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.03（m,1H）,7.90（m,1
H）,7.51（m,1H）,7.26（s,1H）,4.97（s,2H） ｈ）（５−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの合成： 上記ｇ）で収得した化合物120mgを実施例１−ｆ）と
同一方法にしたがって処理し、黄味白色固体の標題化合
物215mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.09−7.27（m,19H）,6.70
（s,2H） ｉ）ｔ−ブチル （Ｓ）−２−［２−（５−シアノベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビニル］ピロリジンカ
ルボン酸塩の合成： 上記ｈ）で収得した（５−シアノベンゾ［ｂ］チオフ
ェン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロ
マイド211mgを実施例１−ｊ）と同一方法にしたがって
反応させ、白色固体の標題化合物150mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.01（m,1H）,7.81（m,1
H）,7.48（m,1H）,7.14（s,1H）,6.69−6.49（m,1H）,
6.13−6.05（m,1H）,4.57−4.32（m,1H）,3.42（m,2
H）,2.38−1.73（m,4H）,1.48（brs,9H） ES−MS:377（Ｍ＋Na+）,355（Ｍ＋１）＋ ｊ）ｔ−ブチル （Ｓ）−［２−（５−シアノベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル］ピロリジンカル
ボン酸塩の合成： 上記ｉ）で収得した化合物155mgを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物13
0mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.93（m,1H）,7.82（m,1
H）,7.41（m,1H）,7.08（s,1H）,3.90（brs,1H）,3.52
−3.27（m,2H）,2.89（m,2H）,2.35−1.65（m,6H）,1.4
1（brs,9H） ES−MS:379（Ｍ＋Na+）,357（Ｍ＋１）＋ ｋ）２−（（Ｓ）−２−ピロリジン−２−イルエチル）
ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボニトリルの合成： 上記ｊ）で収得した化合物128mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物72
mgを収得した。
ｌ）２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチ
ル）ピロリジン−２−イル］エチル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−カルボニトリルの合成： 上記ｋ）で収得した化合物72mgとフェニルアセチルク
ロリドを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがって反応さ
せ、白色固体の標題化合物55mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.94（m,1H）,7.80（m,1
H）,7.43（m,1H）,7.36−7.23（m,5H）,7.11（s,1H）,
4.22（m,1H）,3.66（m,2H）,3.48（m,2H）,2.93（m,2
H）,2.39−1.75（m,6H） ES−MS:397（Ｍ＋Na+）,375（Ｍ＋１）＋ ｍ）２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチ
ル）ピロリジン−２−イル］エチル］ベンゾ［ｂ］チオ
フェン−５−カルボキシアミジンの合成： 上記ｌ）で収得した化合物55mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物45mg
を収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.91（m,1H）,7.75（m,1
H）,7.46（m,1H）,7.32−7.13（m,5H）,7.07（s,1H）,
4.23（m,1H）,3.66−3.58（m,2H）,3.48（m,2H）,2.89
（m,2H）,2.38−1.75（m,6H） ES−MS:392（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:3079,2954,1613cm-1 実施例150:3−メトキシ−２−［２−［（Ｓ）−１−
（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシアミジン
（化合物255）の合成 ａ）プロプ−２−エニル ３−ニトロ−４−（プロプ−
２−エノキシカルボニル）ベンゾアートの合成： 500mlフラスコに２−ニトロベンゾン−1,4−ジカルボ
ン酸25gとNaHCO321.88gをN,N−ジメチルホルムアミド15
0mlに溶解させあ。収得された溶液にアリルブロマイド2
5.6mlを徐々に加えた。反応溶液を50℃で３時間攪拌し
て冷却させ、2N−HClでpH6まで調節した後、酢酸エチル
で３回抽出した。結合抽出物を乾燥させ、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n
−ヘキサン（1:3）］で精製した。目的とする生成物を
含有する分画を合わせて蒸発させ、淡黄色液状の標題化
合物34gを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.61（m,1H）,8.33（m,1
H）,7.82（m,1H）,6.14−5.94（m,2H）,5.49−5.32（m,
4H）,4.92−4.86（m,4H） ES−MS:314（Ｍ＋Na+） ｂ）メチル ３−ヒドロキシ−６−（プロプ−２−エニ
ルオキシカルボニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カ
ルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに上記ａ）で収得した化合物34gとメチ
ルチオグリコーラート15.66mlをN,N−ジメチルホルムア
ミド150mlに溶解させた。収得された溶液を氷槽に冷却
させてリチウム水酸化物を少しずつ滴加し、反応溶液を
氷槽下で30分間攪拌した後、更に室温で２時間攪拌し、
氷水に注いで濃塩酸で処理した後、酢酸エチルで３回抽
出した。結合抽出物を乾燥させ、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサ
ン（1:7）］で精製した。目的とする生成物を含有する
分画を合わせて蒸発させ、白色固体の標題化合物13.1g
を収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.08（s,1H）,8.52（s,1
H）,8.09−7.98（m,2H）,6.12−6.01（m,1H）,5.49−5.
33（m,2H）,4.89（m,2H）,3.97（s,3H） ES−MS:315（Ｍ＋Na+）,293（Ｍ＋１）＋ ｃ）３−ヒドロキシ−２−（メトキシカルボニル）ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボン酸の合成： 500mlフラスコに上記ｂ）で収得した化合物22.8gとジ
メドン32.8gをテトラヒドロフラン150mlに溶解させ、テ
トラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム［Pd
（PPh3）４）4.5gを加えた。反応溶液を室温で３時間攪
拌した。収得された沈殿物を濾過して酢酸エチルで数回
洗浄した後、空気中に乾燥させ、白色固体の標題化合物
18.2gを収得した。1 H NMR（DMSO−d6,ppm）：δ 8.56（s,1H）,8.01−7.
91（m,2H）,3.87（s,3H） ｄ）メチル ６−カルバモイル−３−ヒドロキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸塩の合成： 100mlフラスコに上記ｃ）で収得した化合物18.2gをチ
オニルクロリド40mlに溶解させた。収得された溶液を30
分間還流させて冷却させた後、減圧下で蒸溜してチオニ
ルクロリドを除去した。残りのチオニルクロリドを真空
ポンプで５時間除去した。乾燥された生成物に０℃でNH
4OH40mlを徐々に加えた。反応溶液を室温で４時間攪拌
し、収得された沈殿物を濾過して酢酸エチルで数回洗浄
した後、乾燥させて白色固体の標題化合物17.5gを収得
した。1 H NMR（DMSO−d6,ppm）：δ 8.17（s,1H）,7.98（br
s,1H）,7.79−7.69（m,2H）,7.30（brs,1H）,3.69（s,3
H） ｅ）メチル ６−シアノ−３−ヒドトキシベンゾ［ｂ］
チオフェン−２−カルボン酸塩の合成： 500mlフラスコに上記ｄ）で収得した化合物17.5gをテ
トラヒドロフラン50mlに溶解させ、四塩化炭素100mlに
トリフェニルホスフィン54.8gを徐々に加えた。反応溶
液を室温で30分間攪拌してさらに60℃で１日攪拌した
後、冷却させて濾過させ、溶解しない物質を除去した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出剤：
酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］で精製した。目的と
する生成物を含有する画分を合わせて蒸発させ、桃色固
体の標題化合物457mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 10.14（s,1H）,8.06−7.99
（m,2H）,7.62（m,1H）,3.99（s,3H） ｆ）メチル ６−シアノ−３−メトキシベンゾ［ｂ］チ
オフェン−２−カルボン酸塩の合成： 50mlフラスコに上記ｅ）で収得した化合物227mgをN,N
−ジメチルホルムアミド10mlに溶解させて０℃でNaH47m
gを加えた。この混合物にメチルヨウ化物0.15mlを徐々
に加えて反応溶液を60℃で４時間攪拌した後、氷水を加
えた。この溶液をジクロロメタンで３回抽出した。抽出
物を乾燥させ、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー［溶出剤：酢酸エチル:n−ヘキサン（1:3）］で精
製した。目的とする生成物を含有する分画を合わせて蒸
発させ、白色固体の標題化合物153mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.08（m,1H）,7.95（m,1
H）,7.59（m,1H）,4.22（s,3H）,3.97（s,3H） ES−MS:200（Ｍ＋Na+） ｇ）２−（ヒドロキシメチル）−３−メトキシベンゾ
［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリルの合成： 上記ｆ）で収得した化合物260mgを実施例１−ｅ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物17
6mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.06（m,1H）,7.79（m,1
H）,7.58（m,1H）,4.97（s,2H）,4.01（s,3H） ES−MS:461（2M＋Na+）,242（Ｍ＋Na+） ｈ）（６−シアノ−３−メトキシベンゾ［ｂ）チオフェ
ン−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウムブロマ
イドの合成： 上記ｇ）で収得した化合物176mgを実施例１−ｆ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物34
0mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.91−7.52（m,18H）,5.89
（m,2H）,3.89（s,3H） ｉ）ｔ−ブチル （Ｓ）−［２−（６−シアノ−３−メ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）ビニル］ピ
ロリジンカルボン酸塩の合成： 上記ｈ）で収得した（６−シアノ−３−メトキシベン
ゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）メチルトリフェニルホ
スホニウムブロマイド335mgを実施例１−ｊ）と同一方
法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物230mgを
収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.00（m,1H）,7.76（m,1
H）,7.57（m,1H）,6.78（m,1H）,6.10−5.77（m,1H）,
4.96（m,1H）,3.95（s,3H）,3.48（m,2H）,2.38−1.74
（m,4H）,1.42（m,9H） ｊ）ｔ−ブチル （Ｓ）−［２−（６−シアノ−３−メ
トキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）エチル］ピ
ロリジンカルボン酸塩の合成： 上記ｉ）で収得した化合物230mgを実施例１−ｋ）と
同一方法にしたがって処理し、白色固体の標題化合物23
3mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 8.01（m,1H）,7.72（m,1
H）,7.51（m,1H）,3.92（s,3H）,3.57−3.28（m,3H）,
2.86（m,2H）,2.28−1.66（m,6H）,1.43（m,9H） ES−MS:409（Ｍ＋Na+） ｋ）３−メトキシ−２−［（（Ｓ）−２−ピロリジン−
２−イル）エチル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カル
ボニトリルの合成： 上記ｊ）で収得した化合物230mgを実施例１−ｌ）と
同一方法にしたがって処理し、無色オイルの標題化合物
39mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.97（m,1H）,7.71（m,1
H）,7.55（m,1H）,3.90（s,3H）,3.58（m,1H）,3.47−
3.29（m,2H）,3.08（m,2H）,2.50−1.80（m,6H） ES−MS:287（Ｍ＋１）＋ ｌ）３−メトキシ−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フ
ェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリルの合成： 上記ｋ）で収得した化合物39mgとフェニルアセチルク
ロリドを実施例１−ｍ）と同一方法にしたがって反応さ
せ、無色オイルの標題化合物18mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.98（m,1H）,7.68（m,1
H）,7.48（m,1H）,7.23（m,5H）,4.24（m,1H）,3.89
（s,3H）,3.65（m,2H）,3.47（m,2H）,2.88（m,2H）,2.
32−1.65（m,6H） ES−MS:427（Ｍ＋Na+）,405（Ｍ＋１）＋ ｍ）３−メトキシ−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−フ
ェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボキシアミジンの合成： 上記ｌ）で収得した化合物18mgを実施例１−ｎ）と同
一方法にしたがって処理し、淡黄色固体の標題化合物10
mgを収得した。1 H NMR（CDCl3,ppm）：δ 7.97（m,1H）,7.68−7.52
（m,2H）,7.26−6.98（m,5H）,4.16（m,1H）,3.87（s,3
H）,3.65（m,2H）,3.44（m,2H）,2.87（m,2H）,2.26−
1.58（m,6H） ES−MS:422（Ｍ＋１）＋ IR（KBr）:2992,1612,1460cm-1 実施例151:N−メチル ［３−［［（Ｓ）−２−［２−
［６−［イミノ（メチルアミノ）メチル］−１−メチル
インドール−２−イル］エチル］ピロリジニル］メチ
ル］ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル］ホルムアミド
（化合物258）の合成 実施例10で収得した１−メチル−２−［２−［（Ｓ）
−１−［［２−（Ｎ−メチルカルバモイル）ベンゾ
［ｂ］チオフェン−３−イル］メチル］ピロリジン−２
−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン
68mgを40％メチルアミンメタノール溶液10mlに溶解させ
た後、室温で一晩攪拌した。反応溶液を減圧下で蒸溜し
て反応溶媒を除去し、残渣をNH−DM1020シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタ
ノール（10:1）］で精製した。目的とする生成物を含有
する分画を合わせて蒸溜し、淡黄色固体の標題化合物52
mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.91（d,1H）,7.84（d,
1H,J＝6.54Hz）,7.67（s,1H）,7.52（d,1H）,7.39−7.3
1（m,3H）,6.15（s,1H）,4.12（d,1H）,3.83（d,1H）,
3.62（s,3H）,3.05（s,3H）,2.99（s,1H）,2.85（m,1
H）,2.77−2.70（m,2H）,2.41（m,1H）,2.19（m,1H）,
2.05（m,1H）,1.79−1.58（m,4H） 実施例152:1−［（Ｓ）−２−［２−（６−［（ヒドロ
キシイミノ）アミノメチル］−１−エチルインドール−
２−イル］エチル］ピロリジニル］−２−フェニルエタ
ン−１−オン（化合物260）の合成 実施例14−ａ）で収得した１−エチル−２−［２−
［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−
２−イル］エチル］インドール−６−カルボニトリル19
0mgをメタノールに溶解させた後、ヒドロキシアミン塩
酸塩103mgと炭酸ナトリウム210mgを加えて反応溶液を一
晩攪拌しながら、還流し、水を加えた後、反応溶液をジ
クロロメタンで２回抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥さ
せて減圧下で蒸溜し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［溶出剤：ジクロロメタン：メタノール（2
0:1）］で精製し、標題化合物11mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.52（s,1H）,7.34（d,
1H,J＝8.38Hz）,7.27−6.80（m,6H）,6.18（s,1H）,4.0
8（m,3H）,3.60（d,2H,J＝5.36Hz）,3.44（m,2H）,2.66
（t,2H,J＝8.00Hz）,2.13（m,1H）,1.92−1.60（m,6
H）,1.21（t,3H,J＝7.15Hz） ES−MS:419（Ｍ＋１）+,441（Ｍ＋Na） 実施例153:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−［６−［−（ヒドロキシイミノ）アミノメシ
ル］−１−エチルインドール−２−イル］エチル］ピロ
リジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート（化
合物261）の合成 実施例60−ａ）で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２
−［［（Ｓ）−２−［２−（６−シアノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタート480mgをメタノールに溶
解させた。ヒドロキシアミン塩酸塩304mgと炭酸ナトリ
ウム695mgを加えて反応溶液を一晩攪拌しながら、還流
した。水を加えた後、反応溶液をジクロロメタンで２回
抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥させて減圧下で蒸溜
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出
剤：ジクロロメタン：メタノール（20:1）］で精製し、
標題化合物27mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.53（s,1H）,7.35（d,
1H,J＝8.25Hz）,7.21（d,1H,J＝4.43Hz）,6.21（s,1
H）,4.11（m,3H）,3.99（m,2H）,3.68（t,1H）,3.49
（m,2H）,3.34（d,2H,J＝18.9Hz）,3.12（m,1H）,2.68
（m,2H）,2.25−1.60（m,11H）,1.25（t,3H）,1.10（t,
3H） ES−MS:482（Ｍ＋１）＋ 実施例154:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−［１−エチル−６−［（アセチルアミノ）イミ
ノメチル］インドール−２−イル］エチル］ピロリジニ
ル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート（化合物26
5）の合成 実施例60で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタート52mgを無水ジクロロメタ
ンに溶解させた。収得された溶液にトリエチルアミン31
μｌを加え、混合物を−78℃に冷却させてアセチルクロ
リド16μｌを加えた後、反応溶液を３時間攪拌して室温
で暖めた。水を加えて混合物をジクロロメタンで抽出し
た。抽出物をMgSO4で乾燥させて減圧下で蒸発させて溶
媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー［溶出剤：酢酸エチル：メタノール（50:1）］で精製
し、淡黄色固体の標題化合物7mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.72（s,1H）,7.44（d,
1H,J＝8.00Hz）,7.29（d,1H,J＝8.27Hz）,6.28（s,1
H）,4.17（m,3H）,4.02（m,2H）,3.70（m,1H）,3.49
（m,4H）,3.33（d,2H,J＝20.26Hz）,3.09（m,1H）,2.75
（m,2H）,2.64（m,1H）,2.30−1.60（m,8H）,1.25（t,3
H）,1.19（s,3H）,1.07（t,3H） 実施例155:N−［［１−エチル−２−［２−［（Ｓ）−
１−（２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−イル］イミノメチル］エトキ
シホルムアミド（化合物266）の合成 実施例14で収得した１−エチル−２−［２−［（Ｓ）
−１−（２フェニルアセチル）ピロリジン−２−イル］
エチル］インドール−６−カルボキシアミジン170mgを
ジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン90μｌ
とエチルクロロホルマート70mgを０℃で加え、反応溶液
を室温で１時間攪拌して減圧下で蒸溜し、反応溶媒を除
去した。残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［溶出剤：酢酸エチル］で精製し、白色固体の
標題化合物110mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.34（s,1H）,7.49（d,
1H）,7.42（m,1H）,7.38−7.22（m,5H）,6.36（s,1H）,
4.34−4.22（m,6H）,3.66（s,2H）,3.50（m,3H）,2.77
（m,2H）,2.33（m,1H）,1.98（m,5H）,1.74（m,3H）,1.
37（m,3H） 実施例156:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−［１−エチル−６−［（エトキシカルボニルア
ミノ）イミノメチル］インドール−２−イル］エチル］
ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート
（化合物267）の合成 実施例60で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタート200mgをジクロロメタン
に溶解させた後、０℃に冷却させた。トリエチルアミン
119μｌを加えて30分後、クロロ炭酸エチル49μｌを加
えた。１時間後、反応溶液に水を加えて更にジクロロメ
タンで２回抽出した。結合抽出物をMgSO4で乾燥させて
濃縮させた。残渣をNH−DM1020シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［溶出剤：酢酸エチル］で処理し、標題化
合物124mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.03（s,1H）,7.20（s,
1H）,6.40（s,1H）,4.35−4.05（m,7H）,3.81（q,1H）,
3.74−3.34（m,4H）,3.25（m,1H）,2.85（m,2H）,2.77
（m,1H）,2.40−1.70（m,10H）,1.35（m,6H）,1.22（m,
3H） 実施例157:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−［１−エチル−６−［イミノ［（メチルエトキ
シ）カルボニルアミノ］メチル］インドール−２−イ
ル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニ
ル］アセタート（化合物270）の合成 実施例60で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタート200mgを実施例154と同一
方法にしたがってイソブチルクロロホルマート67μｌと
反応させ、標題化合物195mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.91（s,1H）,7.42（m,
2H）,6.32（s,1H）,4.18（m,3H）,3.75（d,2H,J＝6.66H
z）,3.67（t,1H）,3.50（m,3H）,3.30（d,2H）,3.08
（m,1H）,2.74（m,2H）,2.62（q,1H）,2.30−1.60（m,1
2H）,1.28（t,3H）,1.08（t,3H）,0.92（d,6H） 実施例158:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−［６−［［（トリクロロメトキシ）カルボニ
ル］アミノ］イミノメチル］−１−エチルインドール−
２−イル］エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリ
ジニル］アセタート（化合物272）の合成 実施例60で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタート100mgを実施例154と同一
方法にしたがってトリクロロエチルクロロホルマート35
μｌと反応させ、標題化合物92mgを収得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 7.97（s,1H）,7.46（m,
2H）,6.29（s,1H）,4.81（s,2H）,4.18（m,3H）,3.67
（t,1H）,3.57−3.05（m,7H）,2.76（m,2H）,2.64（q,1
H）,2.30−1.60（m,10H）,1.27（t,3H）,1.07（t,3H） 実施例159:エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２
−［２−［１−エチル−６−［イミノ（フェニルカルボ
ニルアミノ）メチル］インドール−２−イル］エチル］
ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセタート
（化合物273）の合成 実施例60で収得したエチル ２−［（Ｒ）−２−
［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチルイ
ンドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニ
ル］ピロリジニル］アセタート60mgを実施例154と同一
方法にしたがってベンジルクロロホルマート24μｌと反
応させ、標題化合物64mgを取得した。1 H NMR（MeOH−d4,ppm）：δ 8.10−6.60（m,8H）,6.
30（s,1H）,4.16（m,3H）,4.00（m,2H）,3.65（m,1H）,
3.49（m,2H）,3.34（d,2H,J＝19.08Hz）,3.11（m,1H）,
2.75（m,2H）,2.66（q,1H）,2.40−1.60（m,10H）,1.26
（t,3H）,1.11（t,3H） ES−MS:588（Ｍ＋１）＋ 実験例1:トロンビン及びトリプシン抑制活性 本発明のそれぞれの化合物20μｌを50％メタノールに
各濃度で溶解した後、マイクロペレートの各ウェルに代
えて、そこに125mM NaCl、50mMトリスHCl（pH8.0）及
び2mM合成基質（Ｎ−ベンゾイル−Phe−Val−Arg−ｐ−
ニトロアニルリド、SigmaB−7632）を含有する反応媒質
160μｌを加えた。各ウェルに0.1％牛血清アルブミンを
含有する20μｌのヒトトロンビン溶液（５ユニット/m
l、Sigma社製造）を加えて酵素反応を開始させた。20分
後に基質の加水分解を405nmで吸光度を測定して算出し
た。試験化合物を含有しないウェルに吸光度の50％変化
を表わす試験化合物の濃度はIC50として表わした。選択
性指数はトリプシンに対するIC50の値をトロンビンに対
するIC50値で割って計算した。本発明の化合物に対する
トロンビン抑制活性及びトリプシン抑制活性は次の表２
に表わした。
実験例2:ラットプラスマでトロンビン時間（TT）の測定 一晩絶食させた体重220±20gのS.D.雄ラットを実験動
物として使用した。試験化合物を投与直前及び試験化合
物を経口投与した後、30、60、120及び240分後に実験動
物の心臓から採取した血液を0.108Mクエン酸ナトリウム
と9:1の比で混合した。その収得された混合物を４℃で
５分間に15,000rpmで遠心分離させてプラスマを分離さ
せ、TTを後述の方法で測定前まで−20℃で保管した。
200μｌのオーレンス緩衝液（Owren's buffer）を50
μｌのプラスマにに加えて収得された100μｌの希釈さ
れたプラスマを凝固系のバイアルに注入した後、37℃で
２分間培養した。それぞれのバイアルに100μｌのトロ
ンビンを20U/mlの濃度で加え、37℃で予備加温して凝固
が起こる時までの時間（TT）を測定した。試験化合物の
投与前ラットプラスマのTTに対する試験化合物の投与後
のラットプラスマのTTの比を計算した。本発明の化合物
に対するTT比は次の表３に表わした。
実験例3:薬物動力学的試験 試験方法： 一晩絶食させた体重200±20gのS.D.雄ラットを大腿静
脈及び動脈でカニュレー挿入した。実施例62で製造され
た化合物88は生理食塩水に溶解した後、静脈内注射及び
経口投与によってラットに投与した。血液を一定の時間
間隔で採取した即時メタノールと混合した。混合物を遠
心分離させ（15,000rpm、５分、４℃）、定量的量の上
騰液を取得した後、254mlのダイオードアレイデテクタ
ー（Diode Array Detector）でHPLC処理し、血液中の試
験化合物の濃度を分析した。
試験結果： 静脈内注射及び経口投与後に分析された本発明による
化合物88の血液濃度は次の表４及び５に表わし、薬物動
力学的パラメータは次の表６に記載した。これら表に表
わした実験結果からわかるように本発明の化合物88を静
脈内注射によって投与した場合、体内に急速に分散され
て徐々になくなった。ラットで本発明の化合物88は良好
な結果を表わした；即ち、消失半減期（elimination ha
lf−time）64分及び生物学的利用率32.6％。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/454 Ａ６１Ｋ 31/454 31/4725 31/4725 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 401/06 Ｃ０７Ｄ 401/06 401/14 401/14 403/06 403/06 403/14 403/14 405/06 405/06 405/14 405/14 409/06 409/06 409/14 409/14 (72)発明者 ミン，ジェン・ギー キョンギド 442―371 スウォンシ パ ルダルドン パルダルドン メタン１ド ン 101―56 ジャンミ―アパート ナ ンバー101―203 (72)発明者 ホン，ウー・サン キョンギド 441―112 スウォンシ ク ォンソンドン セーリュウ２ドン ナン バー 979―21 (72)発明者 リュー，ウン・ジョン キョンギド 435―042 グンポシ サン ボン２ドン ドンベクウソンアパート ナンバー 1311―1501 (72)発明者 ナム，ウン・ヒョン キョンギド 440―320 スウォンシ ジ ャンアング ユルチョンドン410 (72)発明者 キム，ジョン・ミン キョンギド 442―070 スウォンシ パ ルダルグ インゲードン インゲージュ ゴンアパート ナンバー 126―103 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/08 A61K 31/40 A61K 31/4025 A61K 31/404 A61K 31/4184 A61K 31/454 A61K 31/4725 A61P 7/02 C07D 401/06 C07D 401/14 C07D 403/06 C07D 403/14 C07D 405/06 C07D 405/14 C07D 409/06 C07D 409/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (13)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学
    的に許容される塩。 式中、 Ｒは式 の基を表し、 R1は水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アルキ
    ルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アラルコキ
    シカルボニルまたは式（ａ）のラジカルを表し、 式中、 Ｂは酸素または硫黄を表し； R11と及びR12はそれぞれ独立的に水素、ハロアルキル、
    アルキルカルボニルオキシ、ジアルキルアミノ、または
    置換されていてもよい３−ないし７−員飽和もしくは不
    飽和複素環式環もしくは炭素環式環；及び ｇは０〜３の整数を表し； R2は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、アミノ
    カルボニル、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキ
    ル、アミノアルキル、アルキルカルボニル、アルキルス
    ルホニル、カルボキシアルキル、アミノカルボニルアル
    キル、アルコキシカルボニルアルキル、または置換され
    ていてもよいアリールスルホニルを表し； R3は水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシアルキル、
    カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、
    アルコキシカルボニル、カルボキシ、アミノ、アミノア
    ルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキ
    ル、または式（ｂ）のラジカルを表し、 式中、 R13及びR14はそれぞれ独立的に水素、アルキル、または
    置換されていてもよい３−ないし７−員飽和もしくは不
    飽和複素環式環もしくは炭素環式環；及び ｈは０〜３の整数を表し； 式 の基はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
    ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチア
    ゾリル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニ
    ル、ジヒドロベンゾフラニル及びジヒドロベンゾチエニ
    ルで構成されたグループより選ばれる基を表し； Ａはカルボキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、カル
    ボキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカル
    ボニル及びアルコキシカルボニルアルキルで構成された
    基より選ばれた１または２個の置換体を有していてもよ
    い炭素原子数２〜４の飽和もしくは不飽和アルキレング
    ループを表し； Ｗは式（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）のグループを表
    し、 式中、 ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ独立的に０〜３の整数を表し、 R4、R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、アルコキシカルボニル、置換されていてもよ
    いアリールスルホニル、または置換されていてもよい３
    −ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは
    炭素環式環を表し、または式（ｆ）、（ｇ）もしくは
    （ｈ）を表し、 式中、 R15、R16、R17及びR18はそれぞれ独立的に水素、アルキ
    ル、アルキルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキ
    ルカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ
    カルボニルアルキル、置換されていてもよいアリールス
    ルホニル、置換されていてもよいアラルキル、または置
    換されていてもよい３−ないし７−員飽和もしくは不飽
    和複素環式環もしくは炭素環式環を表し； R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
    ノカルボニルまたはアルコキシカルボニルを表し、また
    は一つもしくはそれ以上の３−ないし７−員飽和もしく
    は不飽和複素環式環もしくは炭素環式環と縮合していて
    もよい３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環
    もしくは炭素環式環を表し；及び ｒは０〜３の整数を表し； Ｙは水素または３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複
    素環式環もしくは炭素環式環であって、一つまたはそれ
    以上の３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環
    もしくは炭素環式環と縮合していてもよく、また酸素、
    ハロゲン、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
    シアルキル、アルキルスルホニル、置換されていてもよ
    いアリールスルホニル、置換されていてもよい３−ない
    し７−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環
    式環及び式（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）の基で構成され
    た基より選ばれた置換基で当該環の任意の原子が置換さ
    れていてもよく、 式中、 R21及びR22はそれぞれ独立的に水素、アルキル、アルキ
    ルスルホニル、カルボキシアルキル、アルキルカルボニ
    ル、アルコキシカルボニルアルキル、または置換されて
    いてもよいアリールスルホニルを表し； R23及びR24はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
    ノカルボニル、アルコキシカルボニル、または一つもし
    くはそれ以上の３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複
    素環式環もしくは炭素環式環と縮合していてもよい３−
    ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭
    素環式環を表し； R25、R26及びR27はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキ
    シ、メルカプトチオ、アミノ、カルボキシ、アミノカル
    ボニル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルキル
    アミノ、アルキルスルホニルアミノ、アルケニル、アル
    コキシカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アル
    コキシカルボニルアルキルアミノ、置換されていてもよ
    いアリールスルホニルアミノ、または置換されていても
    よい３−ないし７−員飽和もしくは不飽和複素環式環も
    しくは炭素環式環を表し； ｓは０〜３の整数を表し； ｔは０〜６の整数を表し；及び ｕは０〜８の整数を表し；及び ｎは０〜２の整数を表し、 但し、ｇ、ｈ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕは３以上
    の数を表し、相応するアルキレン鎖は直鎖であっても分
    枝鎖であってもよい。
  2. 【請求項２】Ｒは 式 の基を表し、 R1は水素、ヒドロキシ、C1−C4アルキル、C1−C4アルコ
    キシ、C2−C4アルキルカルボニル、C2−C4アルキルカル
    ボニルオキシ、または式（ａ）の基を表し、 式中、 Ｂは酸素または硫黄を表し、 R11と及びR12はそれぞれ独立的に水素、C1−C4ハロアル
    キル、C2−C4アルキルカルボニルオキシ、C2−C6ジアル
    キルアミノ、または置換されていてもよい６−員炭素環
    式環、及び ｇは０〜３の整数を表し； R2は水素、ハロゲン、カルボキシ、C1−C4アルキル、C1
    −C4アルコキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4ア
    ミノアルキル、C2−C4アルキルカルボニル、C1−C4アル
    キルスルホニル、C2−C4カルボキシアルキル、C2−C4ア
    ミノカルボニルアルキルまたはC3−C7アルコキシカルボ
    ニルアルキルを表し； R3は水素、ハロゲン、C1−C4アルキル、C1−C4ヒドロキ
    シアルキル、C2−C4カルボキシアルキル、C3−C7アルコ
    キシカルボニルアルキル、または式（ｂ）の基を表し、 式中、 R13及びR14はそれぞれ独立的に水素またはフェニルを表
    し、及びｈは０〜１の整数を表し； 式 の基はインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、
    ベンゾイミダゾリル及びナフチルで構成されたグループ
    より選ばれる基を表し； Ａはカルボキシ、C1−C4ヒドロキシアルキル、及びC2−
    C4アルコキシカルボニルで構成されたグループより選ば
    れた１または２個の置換基を有していてもよい炭素原子
    数２〜４の飽和もしくは不飽和アルキレン基を表し； Ｗは式（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）の基を表し、 式中、 ｏ、ｐ及びｑはそれぞれ独立的に０〜３の整数を表し、 R4、R5及びR6はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、C2−C4アルコキシカルボニル、フェニルスル
    ホニル、または置換されていてもよい３−ないし５−員
    飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環式環を表
    し、または式（ｆ）、（ｇ）もしくは（ｈ）を表し、 式中、 R15、R16、R17及びR18はそれぞれ独立的に水素、C1−C4
    アルキル、C1−C4アルキルスルホニル、C2−C4カルボキ
    シアルキル、C2−C4アルキルカルボニル、C2−C4アミノ
    カルボニルアルキル、C3−C7アルコキシカルボニルアル
    キル、または置換されていてもよい３−ないし５−員飽
    和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環式環を表
    し、 R19及びR20はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
    ノカルボニルまたはC2−C4アルコキシカルボニルを表
    し、または一つもしくはそれ以上の５−ないし６−員飽
    和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環式環と縮合
    していてもよい５−ないし６−員飽和もしくは不飽和複
    素環式環もしくは炭素環式環を表し、及び ｒは０〜３の整数を表し； Ｙは水素または５−ないし６−員飽和もしくは不飽和複
    素環式環もしくは炭素環式環であって、一つもしくはそ
    れ以上の５−ないし６−員飽和もしくは不飽和複素環式
    環もしくは炭素環式環と縮合していてもよく、また酸
    素、ハロゲン、ニトロ、C1−C4アルキル、C1−C4ハロア
    ルキル、C1−C4ヒドロキシアルキル、C1−C4アルキルス
    ルホニル、フェニルスルホニル、置換されていてもよい
    ３−ないし５−員飽和もしくは不飽和複素環式環もしく
    は炭素環式環及び式（ｉ）、（ｊ）および（ｋ）の基で
    構成された基より選ばれた置換基で当該環の任意の原子
    が置換されていてもよく、 式中、 R21及びR22はそれぞれ独立的に水素、C1−C4アルキル、
    C1−C4アルキルスルホニル、C2−C5カルボキシアルキ
    ル、C2−C5アルキルカルボニル、C3−C7アルコキシカル
    ボニルアルキルまたはフェニルスルホニルを表し、 R23及びR24はそれぞれ独立的に水素、カルボキシ、アミ
    ノカルボニル、C2−C4アルコキシカルボニル、または一
    つもしくはそれ以上の３−ないし５−員飽和もしくは不
    飽和複素環式環もしくは炭素環式環と縮合していてもよ
    い３−ないし５−員飽和もしくは不飽和複素環式環もし
    くは炭素環式環を表し、 R25、R26及びR27はそれぞれ独立的に水素、ヒドロキ
    シ、メルカプトチオ、アミノ、カルボキシ、アミノカル
    ボニル、C1−C4アルコキシ、C2−C4アルコキシカルボニ
    ル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルキルスルホニル
    アミノ、C2−C5アルケニル、C2−C4アルコキシカルボニ
    ルアミノ、C3−C6アルコキシカルボニルアルキルアミ
    ノ、C3−C6シクロアルキルアミノ、フェニルスルホニル
    アミノ、または置換されていてもよい３−ないし５−員
    飽和もしくは不飽和複素環式環もしくは炭素環式環を表
    し、 ｓは０〜３の整数を表し； ｔは０〜６の整数を表し；及び ｕは０〜８の整数を表し；及び ｎは０〜２の整数を表し、 但し、ｇ、ｈ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ及びｕはそれぞ
    れ３以上の数を表わし、相応するアルキレン鎖は直鎖で
    あっても分枝鎖であってもよい、請求項１記載の化合
    物。
  3. 【請求項３】下記の化合物で構成された基から選択され
    た請求項１記載の化合物 ３［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチル
    インドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−イ
    ル］メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
    シアミド、 ３［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−メチル
    インドール−２−イル）エチル］ピロリジン−２−イ
    ル］メチル］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキ
    シアミド、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−（３−ク
    ロロフェニル）アセチル］ピロリジン−２−イル］エチ
    ル］インドール−６−カルボキシアミジン、 ２−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−
    エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］
    −２−オキソエチル］安息香酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−シクロペ
    ンチル−２−フェニルアセチル）ピロリジン−２−イ
    ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、１
    −エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−メ
    チルスルホニルアミノ−２−フェニルアセチル）ピロリ
    ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
    アミジン、 エチル ２−［［（Ｒ）−２−［２−［（Ｓ）−２−
    ［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イ
    ル）エチル］ピロリジニル］−２−オキソ−１−フェニ
    ル］エチル］アミノ］アセタート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（Ｒ）−２−
    （カルバモイルメチルアミノ）−２−フェニルアセチ
    ル）ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６−
    カルボキシアミジン、 ２−［［（Ｒ）−２−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６
    −アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチ
    ル］ピロリジニル］−２−オキソ−１−フェニルエチ
    ル］アミノ］酢酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シクロペ
    ンチルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
    ドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ３−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
    −エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
    ル］−２−シクロペンチル−３−オキソプロパノアー
    ト、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シクロヘ
    キシルアセチル）ピロリジン−２−イル］エチル］イン
    ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（２−シクロプ
    ロピルアミノアセチル）ピロリジン−２−イル］エチ
    ル］インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［２−［シクロ
    プロピル（メチルスルホニル）アミノ］アセチル］ピロ
    リジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキ
    シアミジン、 エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］−２−オキソエチル］シクロプロピルアミ
    ノ］アセタート、 エチル ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロプ
    ロピルアミノ］アセタート、 ２−［［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
    −エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
    ル］−１−メチル−２−オキソエチル］シクロプロピル
    アミノ］酢酸、 エチル ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１
    −エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリジニ
    ル］−２−シクロプロピルアミノ−４−オキソブタノア
    ート、 ４−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジノ−１−エチル
    インドール−２−イル）エチル］ピロリジニル］−３−
    シクロプロピルアミノ−４−オキソブタン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−（（Ｒ）−ピロ
    リジン−２−イルカルボニル）ピロリジン−２−イル］
    エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−メチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
    タート、 エチル ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］アセ
    タート、 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドー−２−イル）エチル］ピロリ
    ジニル］カルボニル］ピロリジニル］酢酸、 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］−
    （Ｓ）−４−メチル−ピロリジニル］カルボニル］ピロ
    リジニル］酢酸、 エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］プロ
    ピオナート、 エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
    ノアート、 エチル−２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−２
    −フェニルアセタート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（カルバモイルメチル）ピロリジン−２−イル］カル
    ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−
    ６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −［（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）メチル］ピロ
    リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
    ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル （Ｓ）−２−［２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）
    −２−［２−（６−アミジノ−１−エチルインドール−
    ２−イル）エチル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリ
    ジニル］アセチルアミノ］プロパノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（１−カルバモイル−３−ヒドロキシプロピル）ピロ
    リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
    ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 ２−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４−ヒドロキ
    シブタン酸、 １−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］エタン−１、２
    −ジカルボン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［１−（２−
    オキソ−３−オキソラニル）ピロリジン−２−イル］カ
    ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
    −６−カルボキシアミジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタ
    ノアート、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］ブタン酸、 エチル ５−［［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ペン
    タノアート、 ５−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］ペンタン酸、 エチル ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキ
    サノアート、 ６−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］ヘキサン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −［２−（メチルアミノ）アセチル］ピロリジン−２−
    イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イ
    ンドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（（Ｓ）−２−アミノプロパノイル）ピロリジン−２
    −イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
    インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（２−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イル］カ
    ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
    −６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノイル）ピロ
    リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
    ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −［（Ｓ）−２−（メタンスルホニルアミノ）プロパノ
    イル］ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン
    −２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミ
    ジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
    （Ｓ）−３−アミノ−４−オキソブタノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（（Ｓ）−２−アミノ−３−カルバモイルプロパノイ
    ル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−
    ２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジ
    ン、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−３−
    アミノ−４−オキソブタン酸、 １−エチル−２−［２−［（（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−
    １−（３−アミノプロパノイル）ピロリジン−２−イ
    ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
    ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（３−アミノ−２−メチルプロパノイル）ピロリジン
    −２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチ
    ル］インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（３−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イル］カ
    ルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール
    −６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（３−［メタンスルホニル）アミノ］プロパノイル］
    ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−
    イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−
    （Ｓ）−２−アミノ−４−オキソブタノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（（Ｓ）３−アミノ−３−カルバモイルプロパノイ
    ル）ピロリジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−
    ２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジ
    ン、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２−
    アミノ−４−オキソブタン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［１−
    ［（Ｒ）−１−［３−カルバモイル−（Ｓ）−３−
    ［（メタンスルホニル）−アミノ］プロパノイル］ピロ
    リジン−２−イル］カルボニル］ピロリジン−２−イ
    ル］エチル］インドール−６−カルボキシアミジン、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−（Ｓ）−２
    ［（メタンスルホニル）アミノ］−４−オキソブタン
    酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１［［（Ｒ）−１−
    （４−アミノブタノイル）ピロリジン−２−イル］カル
    ボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−
    ６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −［（２−ピペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２
    −イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
    インドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（３−ピペリジニルカルボニル）ピロリジン−２−イ
    ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
    ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −［（４−ピペリジニル）カルボニル］ピロリジン−２
    −イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
    インドール−６−カルボキシアミジン、 １−メチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
    ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
    アミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１
    −アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
    ジン−２−イル］エチル］インドール−６−カルボキシ
    アミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（２−プロピルペンタノイル）ピロリジン−２−イ
    ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
    ドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ３−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−３
    −オキソ−プロパノアート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（２−カルバモイルアセチル）ピロリジン−２−イ
    ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
    ドール−６−カルボキシアミジン、 エチル ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−
    （６−アミジノ−１−エチルインドール−２−イル）エ
    チル］ピロリジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４
    −オキソブタノアート、 ４−［（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピロリジニル］−４−オキソブ
    タン酸、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（３−ヒドロキシブタノイル）ピロリジン−２−イ
    ル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］イン
    ドール−６−カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（（Ｒ）−１
    −プロプ−２−エノイルピロリジン−２−イル）カルボ
    ニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６
    −カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（メタンスルホニル）ピロリジン−２−イル］カルボ
    ニル］ピロリジン−２−イル］エチル］インドール−６
    −カルボキシアミジン、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［［（Ｒ）−１
    −（カルバモイルメチル）−５−オキソピロリジン−２
    −イル］カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
    インドール−６−カルボキシアミジン、 メチル−２−［２−［［（Ｓ）−２−［２−（６−アミ
    ジノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロ
    リジニル］カルボニル］ピペリジニル］アセタート、 １−エチル−２−［２−［（Ｓ）−１−［（３−ピペニ
    ジニル）カルボニル］ピロリジン−２−イル］エチル］
    インドール−６−カルボキシアミジン、 エチル １−［２−［（Ｓ）−２−［２−（６−アミジ
    ノ−１−エチルインドール−２−イル）エチル］ピロリ
    ジニル］−２−オキソエチル］ピロリジン−２−カルボ
    キシラート、 エチル ２−［２−［２−（（Ｓ）−１［（（Ｒ）−１
    −アセチルピロリジン−２−イル）カルボニル］ピロリ
    ジニル−２−イル］エチル］−６−アミジノインドール
    イル］アセタート、 ２−［２−［（Ｓ）−１［（（Ｒ）−１−アセチルピロ
    リジン−２−イル）カルボニル］ピロリジニル−２−イ
    ル］エチル］−１−（カルバモイルメチル）インドール
    −６−カルボキシアミジン、及び ６−［２−［（Ｓ）−１−（２−フェニルアセチル）ピ
    ロリジン−２−イル］エチル］ナフタレン−２−カルボ
    キシアミジン。
  4. 【請求項４】活性成分として請求項１に定義された一般
    式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩と
    薬剤学的に許容される担体を含有するトロンビン抑制剤
    組成物。
  5. 【請求項５】血栓症の予防及び治療に有用な請求項４記
    載のトロンビン抑制剤組成物。
  6. 【請求項６】経口投与用製剤に剤型化された請求項４記
    載のトロンビン抑制剤組成物。
  7. 【請求項７】（ａ）一般式（Ｖ）の化合物からアミノ保
    護基を除去して一般式（IV）の化合物を収得し、（ｂ）
    これより得られた一般式（IV）のニトリル化合物を一般
    式（VI）の化合物と反応させて一般式（III）の化合物
    を生成させ、（ｃ）生成された一般式（III）の化合物
    をハロゲン化水素の存在下で一般式（VII）のアルコー
    ル化合物と反応させて一般式（II）の化合物を生成さ
    せ、（ｄ）一般式（II）の化合物をアンモニアと反応さ
    せることを特徴とする請求項１記載の一般式（Ｉ）の化
    合物及びその塩の製造方法。 式中、 及びｎは請求項１で定義した通りであり； Ｑはアミノ保護基を表し； Ｄはヒドロキシまたはハロゲンを表し、 Raは式 （ここで、R1は請求項１で定義した通りである）の基で
    ある。
  8. 【請求項８】一般式（II）の化合物及びその塩： 式中、 及びｎは請求項１で定義した通りであり； Raは式 （ここで、R1は請求項１で定義した通りである）の基で
    ある。
  9. 【請求項９】一般式（III）の化合物及びその塩： 式中、 及びｎは請求項１で定義した通りである。
  10. 【請求項１０】一般式（IV）の化合物及びその塩： 及びｎは請求項１で定義した通りである。
  11. 【請求項１１】一般式（Ｖ）の化合物及びその塩： 式中、 及びｎは請求項１で定義した通りであり、 Ｑはアミノ保護基を表す。
  12. 【請求項１２】下記一般式（４）の化合物を下記一般式
    （５）の化合物と反応させることを含む、請求項11記載
    の一般式（Ｖ）の化合物及びその塩を製造する方法。 式中、 及びR2、R3並びにｎは請求項１で定義した通りであり；
    二つの基Ｌは同一または異なって水素、アルキル、アル
    コキシカルボニルまたはアルコキシカルボニルアルキル
    を表し、Ｑはアミノ保護基を表し、Ｘはハロゲンを表
    し；及びｖは０〜２の整数を表す。
  13. 【請求項１３】下記一般式（７）の化合物を下記一般式
    （８）の化合物と反応させることを含む、請求項11記載
    の一般式（Ｖ）の化合物を製造する方法。 式中、 及びR2、R3並びにｎは請求項11で定義した通りであり、 Ｘはハロゲンを表し、 Ｌは水素、アルキル、カルコキシカルボニルまたはアル
    コキシカルボニルアルキルを表し、 Ｑはアミノ保護基を表し、 ｖは０〜２の整数を表す。
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