JPS5813549A - 新規フエニルエステル類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な７エエルエステル類、更に詳細には、次
の一般式（１）で表わされる７エエルエステル類及びそ
の酸付加塩に関する。

式中、 Ｒ：低級アルキル基又は／及びアルコ中シ基で置換され
ていてもよいインドール基；２叉は４＠の水素原子で部
分的に飽和されていてもよいナフチル基又はインダン基
、 ム：単結合又はアルキレン基、 Ｐ：単結合、アルキレン基又はｖｓ二レし基、ｑ：直鎖
又は分校アルキレジ基、 Ｒ１及びＲ１：各々低級アルキレ基を示すか、あるいは
両者が共同して隣接する窒素原子と共に、ビクリゾノ基
、ピペリジノ１叉はモルホリノ基を形成する を示す。

本発明看は、蛋白分解酵素阻害剤を開発する目的で種々
の化合物を合成し、その酵素阻害活性を測定し、検討し
てきえ。

その結果、上記一般式（１）で表わされる新規な７エ二
ルエステル類及びその酸付加塩が、キモトリプシン、ト
リジシン及びス諺ンピンに対する阻害作用を有すること
を見い出し、本発明を完成し友０ 従って、本発明は、それ自体医薬として、あるｈは、蛋
白分解酵素阻害剤用に基づく用途、例えば蛋白分解酵素
より失活する匿薬品との配合剤、食品部の保存剤として
有用な、（Ｉ）式のフェニルエステル類及びその鹸付加
郷を提供するものである０、６ 本発明の（１）式の化合物は、例えば次の反応式：１．
。

に従って、置換フェノール４．ＩＩｉ′・１゛：）、（
鳳）とカルボン酸類（璽）とのエステル化反応により容
易に製造できる〇（ｆ） （式中の各記号は前記の意味を有する）化合物（璽）と
（１）のエステル化反応は、通常の方法が用いられる。

すなわち、（Ｉ）式の化合物の反応性誘導体、例えば酸
ハロｒ、−Ｆ、酸無水物、混合酸無水物、活性エステル
又はアミｒ等に（厘）式の化合物を反応させる方法、（
１）及び（■）式の化合物をジシクロへキシルカルボジ
イミド等の脱水剤の存在下に反応させる方法等が有利に
採用される。

（ＩＩ）式で表わさ糺る化合物としては、インドールカ
ルボン酸、インＰ−ル酢酸、ナフチルカル？１、： ン酸、テトラヒｒ０″ナフチル酢酸、インダンカルざン
酸等が挙げられる。

（１）式で表わされる化合物は新規化合物であるが、例
えばベンゼンカルボン酸（ＩＶ）、！ニアｅ／アルコー
ル（Ｖ）とを常法によりエステル化反応せしめることに
より製造できる。

（式中の各記号岐前記の意味を有する）（１）式及び（
ＩＶ）式の化合物の被水酸基は、反応に蒙し遣秦な保躾
基、九とえば、ｔ−ブチル基、エトキシカルがエル基、
ベンジル１勢で保膜しておくのが好重しい。

上記の如くして得られた化合物（１）は、更に常法によ
り、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機
酸塩、酢酸、ゾロピオン酸、マレイン１１Ｌ７ｗル酸、
瀾石酸、クエン酸、メタ７　スにホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸塩に導くことが
できる。

斯くして得られ九本発明化合物の酵素阻害作用を測定し
九結果は次の通シである。

（１）キモトリノシン阻害作用 村松らの方法〔デ・ジャーナル・オデ・ビオケζストリ
−６２，４０８（１９６７）参照〕によシ、被検化合物
のジメチルスルホキシＶ溶液０．１−１水０．１−及び
キ毫トリゾシン１０μシーの緩衝液溶液（０，Ｉ　Ｍ　
）　Ｕスー塩酸緩衝液；−８、０）　０．１　ｗＩｌを
混合した溶液を１０分間イン中ニベートシ、これにアセ
チル−Ｌ−チロシンエチルエステル２５−の緩衝液溶ｉ
［０，２−を混合し、３７℃で３０分間反応させ、残存
する基質の量をヘステリン法により発色させ、５３０ｎ
ｎｏ吸光度を測定し求めた。なお□比較化合物としてキ
モトリプシンの阻害剤として知られるトシルフェニルア
２ニンクｐｏメチルケトン（？ＰＯＫ　）を用いた。

結果は第１表の通りである０ （２）トリプシン阻害作用 材板らの方法〔デ・ジャーナル・オデ・ビオケ（ストリ
ー５８，２１４（１９６７）参照〕によｐ、被検化合物
のジメチルスルホキシド溶液α１−１緩衝ＩＩ（α１Ｍ
トリス−塩酸緩衝液：ｐＨ＆ＯＫ塩化カルシウム１０Ｉ
ＩＭを溶解した溶＊＞α１−およびトリフシン２．５μ
ルーの緩衝液溶液０．１−を混合し九溶液を１０分間イ
ンキエ’＜−）Ｌ、これにトシルアルギニンメチルエス
テル２５１ＢＭの緩衝液溶液α２−を混合し、３７℃で
３０分間反反応塔せ、残存する基質の量をヘステリン法
により発色させ、５３０”の吸光度を測定し求め九。

結果は第１１Ｉの通りである。

（３）ス四ンピン阻害作用測定法 印材らの方法〔パイ１１力・エト−バイオライズイカ・
アクタ４８４，４１７（１９７７）参照〕Ｋより、被・
検化合物□・１゛のジメチルスルホキシド溶液α１−１
緩衝液、：：・（０，１Ｍリン酸ナトリウム緩衝１１：
ＰＨ７，４）０．１−およびスロンピン３　ｚ５　ｕｎ
ｉｔ　／−の緩衝液溶液０．１−を混合し九溶液を１０
分間インキユペートシ、これにトシルアルギニンメチル
エステル２５ｍＭノｉｌｌＮｍ溶液０．２−を混合し、
３７℃で３０分間反応させ、残存する基質の量をヘステ
リｙ法により発色させ、５３０ｎｍの吸光度を測定し求
めた。

結果は第１表の通りである。

第　　１　　表 （注）被検化合物 ｔ　　４−（（２−ジメテルア建ノー１−メチルエチル
）オキシカルボニル〕フェニル５−１’ト−？シー２−
メチルインドールー３−アセテート２．５−（（２−ジ
メチルアミノ−１−メチルエチル）オ中ジカルボニル〕
フェニル５−メ）＋Ｖ−２−メチルインドール−６−ア
セテート＆　　４−［（２−（モルホリノ）エチル〕オ
キシカルボニル］フェニル　５−メトキシ−２−メチル
インドール−６−アセテート ４、　４−［２−（（２−（ピペリジノ）エチル〕オキ
シカルボニル〕エチニル〕フェニル　１−ナ７チルア竜
テート ５、　４−（２−（（２−（ピペリジノ）エチル）オ中
シカルメニル〕エデニル〕フェニル　５−メトキシ−２
−メチルインドール−６−アセテート ６、４−（（２−ジメチルアンノー１−メチルエチル）
オキシカルｌニル〕フェニル　１−ナフチルアセテート ７．４−（（２−ジメテルア々ノー１−メチルエチル）
オキシカルボニル〕フェニル　１．．２，５゜４−テト
ラヒドロ−１−す７トエート ８、　４−（（２−（ピロリジノ）エチル〕オキシカル
ｌニル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−６−アセテート ９、　４−（２−（（３−（ジエチルアミノ）ｆロビル
〕オキシカルボニル〕エチニル〕フェニル５−メトキシ
−２−メチルインドール−３−アセテート １０．４−（（２−（ピペリジノ）エチル〕オキシカル
猷ニル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセテート、 第１１１！に示す結果から明らかな如く、本発明化合物
は優れた蛋白分解酵素阻害作用を有し、キモトメシン、
トリプシン及びスレンビン等の阻害剤として有用なもの
である。

以下、実施例を挙けて説明する。

実施例　１゜ ４−（（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）オキ
シカＡ−ｌニル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチル
インドール−６−アセテート：５−メト今シー２−メチ
ルー３−インドール酢酸５９　Ｎ、２−　’）メチルア
々ノー１−メチルエチル　４−ヒＰロ中ジペンゾニー）
５ＯＮ、ジシタｐへキシルカルｌシイｔＰ５６＃及び４
−ジメチルア建ノビリジン３．３９を、アセトニトリル
５００ｍｇ、酢酸エチル５００−の拠金溶媒Ｋｉｌ解し
、室温にて４時間攪拌する０不濤物を一去後、溶媒を留
去して得られる残留物を酢酸エチルに溶かし１Ｈ−塩酸
で酸性にする。塩酸層を重炭酸ナトリウムにて中和し、
りｗａホルムで抽出する。水洗、乾燥後、溶媒を留去す
ると、黄色油状物が得られ秦０これを５００−の１１≦ エタノールに溶かし、シエ□・り酸２（ｌを加え、室温
にて１時間攪拌す暮。析出する結晶を、酢酸エチル−エ
タノールよシ再結晶すると、融点１０６〜１０８℃の淡
黄色結晶として、４−〔（２−ジメチルア々〕−１−メ
チルエチル）オキシカルボニル〕フェニル　５−メトキ
シ−２−メチルインドール−３−アセテート・シェラ酸
塩４５９（収率３９１チ）が得られる０実施例　２ ４−？（（２−Ｃモルホリノ）エチル〕オキシカルがニ
ル〕フェニルＳ−メトキシー２−メチルインドール−６
−アセテート： ５−メトキシ−２−メチル−３−インドール酢酸五６８
ＩＩ、２−（モルホルノ）エチル４−ヒドロ篭ジペンゾ
エート２．８１Ｆ及び４−ゾメチルア々ノビリジンα２
１′９のアセトニトリル５０５ｇ１ｌ＆に、ジシクロへ
キシルカルがシイ々ド′５．４７１ｉを加え、室温にて
一夜攪拌するＯ不、：１：・ 溶物を一去後一溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢
酸エチルに溶解し、これに２Ｍ−塩酸１０−を加える。

塩酸層を重炭酸ナトリウムにて中和し、酢酸エチルて抽
出する。水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去すると、油状物
が得られる。これをアセトニトリル４０−に溶解し、計
算量の塩ｆＲ／ジオ命１／溶液を加えると、融点１５７
〜１６０℃の無色結晶として、４−（［２−（モルホリ
ノ）エチル〕オ中シカルゲニル〕フェニル　５−メトキ
シ−２−メチルインドール−６−アセテート・塩酸塩４
．３４Ｆ（収率６７．２チ）が得られるＯ 実施例　３〜２６ 上記実施例１．２と同様にして次の化合物を製造しえ。

３−（（２−ジメチルア建ノー１−メチルエチル）オ中
シカルｌニル〕フェニル　５−メ）キシ−２−メチルイ
ンドール−３−アセテート油状物 １１１［Ｒ（ａｐｐｍ　、　０ＤＯ１３）２．３０　　
　　　　　（ｓ、　　３１１．　−０！ＪＬ）２．１５
〜２．９５　　　　（４２Ｈｔ　　−０５−ぐ）５．８
５　　　　　　　（１５Ｈ８−Ｇｏｌｆｓ）５．８５　
　　　　　　（＠、　２１１．−ＯＨ，Ｇｏｏ−）５．
２　〜５．４５　　　（ＩＬＩＨｅ　−ｏ！’（０１！
５）−）８．５５　　　　　　　（’　　ＩＨＩ　　二
１ｍ１）４・（（２−ジエチルアミノ−１−メチルエチ
ル）オキシカルがニル〕フェニル　５−メトキシ−２−
メチルインドール−６−アセテート油状物 １．２５　　　　　　　（４，３ｍ、　−０１ｌ（ＯＨ
，）−）３．８３　　　　　　　　（ｓ、　５Ｈ，−ｏ
ジ）！ｔ、８９　　　　　　　（ｓ、　２鴇−〇！１０
００−　）４．８１〜５．２７　　　　（ａ　ＩＬ　−
鰻（’Ｉ’５）−）＆３０　　　　　　　　（ｓ、　　
１に、　　ツリ４−（２−（（３−（ゾエチルア々ノ）
プ四ビル〕オキシカルｌニル〕エチニル〕フェニル５−
メトキシ−２−メチルインドール−３−アセテート 油状物 ＩＭＩ　（ａｌｌｐｌｋ、　００ｔ４）１４７〜１．９
７　　　　（ｊ！１．２鴇−ＯＢ、０Ｈ１ＯＨ１−）２
．１５　　　　　　　（ｓ−３１１，−ＯＨｍ＞１７２
　　　　　　　　（Ｌ　３鶴　−ｏｏ！！Ｊ）５．７２
　　　　　　　（ｓ、　２Ｌ　−ＯＨ，Ｇｏｏ−）４．
１８　　　　　　　（ｔ、　２Ｈｔ　−ｏｏｏｃｇ、−
）６４７　　　　　　　　（１，１１１・−Ｃ畔岬ｃｏ
ｏ−）７．４５　　　　　　　　（ａ、　　１ｎ、　　
−ｏ？ｏａｏｏに）□ ４−（２−（（２−ゾエテルアξ］−１−メチルエチル
）オキシカルゲニル〕エテ二″ル〕フェニル　５−メト
キシ−２−メチルインドール−３−アセテート 油状物 ｔ２５　　　　　　（ａ、　ＡＩ、　−０１１（０１１
，）ＯＲ，−）２．１３　　　　　　　Ｃｍ−５町−０
１１，）＆７０　　　　　　　（ｓ、醇、　−００１，
）５．７０　　　　　　　（＊、　２ｍ、　−ＯＲ，−
Ｇｏｏ−）４．８０〜５．２６　　　（ｍ、１ｎ、　−
０！！（０１１８）−）６．１０　　　　　　　（１１
，１１１，−０１１＝４４０００−）７．４２　　　　
　　　（ａ、　　１ｍ、　−ｏ＞ｏｎｏｏｏ−）８．４
７　　　　　　　（ｓ、　　１１．　　＞Ｍｌ）４−（
２−（（２−ジメチルアイノー１−メチルエチル）オキ
シ′ｐルざニル〕エチニル〕ツエエル　１，２−メシチ
ル−５−メト今ジインドールー３−アセテート・メタン
スルホン酸塩融点、１６０〜１６２℃ ４−（２−（（２−ジメチルアイノー１−メチルエチル
）オキシカル１品ル〕エチニル〕フエ１ｋ　５−メト命
シー２−メチルインドール−６−アセテート 油状物 １１ＭＲ（’ｐｐＩｌＩｓ　ＯＤＯ４ｇ）ｔ３０　　　
　　　（在−５”ｅ　−０１！（”ａ）−）／ ２．２５〜２．８５　　　（凰２１１．−ＯＨ，−夏、
）２．４０　　　　　　（＠−５１，−０ｉｌｓ）−■
−１−１ Ｓ、８８（−０３Ｍ、−〇〇！！り １８８　　　　　　（ｓ、　２”ｔ　−ｏｎ、ｏＱＱ−
）５．１０〜５．４５　　　　（ａ　　ＩＬ　　−叩（
０１１ｓ　）−）６５５　　　　　（１１，１Ｂ、−０
１！＝号０００−）、７．４５　　　　　　　（ａ、　
　１１１．−０；０１０００−）＠、４９　　　　　　
（ｓ、１Ｈ，）Ｎ且）４−（２−（（２−（Ｎベリジノ
）エチール〕オ命シカルｌニル〕エチニル〕フェニル　
１−ナフチルアセテート・塩駿塩 融点、１６４〜１７２℃ ４−（２−（（２−（毫ルホリノ）エチ、ル〕オキシカ
ルｌニｋ〕エチニル〕フェニル　５−メトキシ−２−メ
チルインＦ−ルー６−アセテート 融点　１１７〜１１９℃ ４−（２−（（２−（ピペリジノ）エチル〕オ命シカル
がニル〕エチニル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチ
ルインドール−５−アセテート 融点　１３３〜１５７．５℃ ４−（（２−ジメチルア々〕−１−メチル−チル）オキ
シカル−ニル）７エ易ル　１−ナフチルアセテート 油状物 ＭｋｎＬ　（ｊｐｐｍ、　０ＤＯｊｒＪ）１３３　　　
　　　（４１，３Ｈｅ　−０Ｈ（Ｏ］！Ｌ）−）２．２
６　　　　　　　（＠−６３１−１１（ＯＨｓ）ｓ）２
．１０〜２．５７　　　　（！ｌ、　　２Ｔｉ、　　−
ＯＨ，−Ｍぐ）４．５０　　　　　　（Ｌ　２Ｌ　−”
ｓｏｏｏ−）４．９８〜５．５０　　　　　（ｍ、　　
ＩＨ，−０！！−）４−（（２−（ピペリジノ）エチル
〕オキシカルボニル〕７エ二ル　５−メトキシインドー
ル−３−アセデート 油状物 ２−６５　　　　　　（”−２’Ｌ　−”ｓ””−）！
Ｌ　７５　　　　　　（’−６Ｈ＊　−””３）五ｆ３
０　　　　　　（ｇ、　２Ｈ，−ＯＨ＠０００−）４．
５５　　　　　　（ｔ、　２１．−００００１１．−）
＆７５　　　　　　　（ｓ、　　１Ｈｅ　　：す）′Ｌ
へ ４−（（２−（ピロリ２”ｌｋ　）エチル〕オキシカル
ヴニル〕フェニル　５−メト中シー２−メチルインドー
ル−３−アセテート ２．２８　　　　　　　（’　　３Ｌ　−ｃＨｓ）２．
８０　　　　　　　（ｔ、　２Ｈ＋　−ＯＨ，Ｎ（）３
．７４　　　　　　（Ｌ　３ａ、　−Ｏｆｌｇｉ）３．
７７　　　’　　　　（ｇ、　　２ｍ！、　−ＯＨ，０
００−）４．５５　　　　　　（ｔ、　２Ｈ，−０００
０シー）８．２８　　　　　　　（４，１Ｍ、　＞ｙａ
）４−［［２−（ピペリジノ）エチル〕オキＶカルメニ
ル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチルインドール−
３−アセテート 油状物 １：： ２．３５　　　　　　　　　（Ｌ　　ＢＨ，−０１１ｓ
）２．７５　　　　　　　　　（ｔ、　　２Ｈ，−ｏＨ
，ａｍ、−）５．８５　　　　　　　　　（８，６Ｈ，
−００Ｈ３）□　　　　　　。

五８７　　　　　　　（・、　　２ｇ、　−ｏジｏｏｏ
−）４．４５　　　　　　　　（ｔ、　２１１−８ら〇
Ｈ，−）８．３５　　　　　　　　　（ｓ、　　ＩＨ，
’：ｚｘ旦）□ ４−（（２−ジメチルア建ノー１−メチルエチル）オキ
シカルｌニル〕フェニル　１，２．５゜４−テトラヒＰ
四−１−す７トエート・塩酸塩融点　１４８〜１５２℃ ４−（（２−ジメチルアミノエチル）オキシカルメニル
〕フェニル　１，２，３．４−テトラヒト謬−１−す７
ト工−ト書マレイン酸塩融点　１３９〜１４１℃ ４−（［２−（モルホリノ）エチル〕オキシカルｌニル
〕フェニル　１−ナフチルアセ？　−ト・塩酸塩 融点　１８７〜１９０℃ ４−（（２−（モルホリノ）エチル〕オキシカルボニル
〕フェニル　２−インダンカルボ今シレート・塩酸塩 融点　２０１〜２〇五５℃ ４−（（２−ジメチルア々ノー１−メチルエチル）オ中
シ・カルボニル〕フェニル　１．２−ジメチル−５−メ
トキシイ／ドール−６−アセテート・塩酸塩 融点　１８９〜１９１℃ ４−（（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）オキ
シカルボニルメチル〕フェニル　５−メトキシ−２−メ
チルインドール−６−アセテート　　□ 融点　９８〜１９０℃ ４−（ｒｌ−（ピペラジノ）エチル〕オキシ′　カルー
ニルメチル〕フェニル　５−メトキシ−２−メチルイン
ドール−３−アセテート油状物 １１ＭＲ（ｊｐｐｍ＊　ＯＤＯｔ３） ２．５８　　　　　　　　　（ｔ、　　２Ｈ，−ＯＨ，
Ｍぐ）４−２０　　　　　　　　（’Ｌ　　２Ｈ＊　−
Ｏｏ”Ｈｇ−）８．５５　　　　　　　　＜ｍ、　　１
１１．＞Ｎ旦）４−　［２−（（２−ジエチルアミノ−
１−メチルエチル）オキシカルボニル〕エチニル〕７エ
二ル　１．２−ジメチル−６−メドキシインドールー３
−アセテート 一点　７６〜７９℃ ４−（（３−（ジエチルアンノ）プロピル〕オキシカル
ボニル〕フェニル　５−メト中シー２−メチルインドー
ル−３−アセテート油状愉 ＮＭＲ（δｐｐｍ、　ｏＤｃｚ、） １．７４〜２．０５　　　（ｍ、　２Ｍ、　−ｏｎ、−
ｏｎ、−ｏｎ、−）２．４５　　　　　　（’−５Ｈ＊
　−０Ｈ３）３．８３　　　　　　　　（ａ、　　！Ｉ
Ｈ，−００！、）五８６Ｃ８，２Ｈ，−Ｏ！！１０００
−）４．３３　　　　　　　（ｔ、　　２Ｈ，−０００
１２！１−）８．２０　　　　　　（１１，ＩＨｅ　　
’＝Ｑ）４−（（２−（モルホリノ）エチル〕オキシカ
ルボニル〕フェニル　５−メトキシインドール−３−ア
セテート・塩酸塩 、： 融点　１７８〜１．９０℃ ４−（（２−（モルホリノ）エチル〕オキシカル？ニル
〕フェニル　１，２，３．４１）９ヒドロ、−９１−す
７トエート・塩酸塩 融点　１６９．〜１７２℃ 以上 出−人興和株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次の一般式、（Ｉ）で表わされる７エエルエステ
   ルー及びその酸付加塩Ｏ 式中 Ｒ＝低級アル中ル基又は／及びアルコキシ基で置換され
   ていてもよいインドール基；２又は４個の水嵩原子で部
   分的に飽和されていてもよいナフチル基又はイシダン基
   、 ム；単結合又はアルキレン基、 Ｐ：単結合、アルキレン基又は−二しン基、ｑ：直鎖又
   は分校アルキレン基、 Ｒｉ及びＲ嘗：各々低級アルキル基を示すか、あるーは
   両者が共同して隣接する窒素原子と共に、ピロリジノ基
   、ぎペリジノ基又嬬毫ルホリノ基を形成する、 を示す０