JPH11501016A

JPH11501016A - ４−アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は−イソチアゾール化合物

Info

Publication number: JPH11501016A
Application number: JP8525968A
Authority: JP
Inventors: ファルフ・エリック; ペルゴール・イェンス・クリスチアン; スコウスブー・アルネ; クログスゴールド−ラルセン・ポール; フレールンド・ベンテ; モルツェン・レンツ・シビレ
Original assignee: ハー・ルンドベック・アクチェゼルスカベット
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 1999-01-26
Also published as: SK115197A3; NO973948L; EP0812318A1; RO119545B1; UA43396C2; HUP9800631A2; IS2352B; BG63258B1; NO309474B1; BG101894A; CN1087290C; US6174909B1; KR19980702546A; HK1008527A1; ZA961591B; ES2253748T3; BR9607443A; CN1176638A; DE69635798D1; CZ271197A3

Abstract

(57)【要約】式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）（式中、Ｒ¹−Ｒ⁶、Ｘ及びＰは本文中に詳述される。）の４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾール。記載された化合物は、ＧＡＢＡ（４- アミノ酪酸）抑制活性を有し、無痛覚、精神病、けいれん、不安、筋肉及び動動障害、特にてんかんの治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾール化合物本発明は、新規４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾールに関し、これはＧＡＢＡ- 吸収抑制活性を有し、無痛覚、精神病、けいれん、てんかん、不安、筋肉及び動動障害、たとえばハンチングトン病の又はパーキンソン病のけいれん障害又は症状を治療するのに有用である。特に抗けいれん活性は、広いスペクトルの抗てんかん剤としての有用性を提供する。発明の背景中性アミノ酸、４- アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は中枢神経系に於ける抑制性伝達物質である。ＧＡＢＡ- 仲介抑制シナップスを損なう処理が、発作障害で原因として作用する重要なファクター(P．Krogsgaard-Larsen 等，Epilepsy Res．1987 更に、ＧＡＢＡ- 作用活性の増加は、不安、苦痛、筋肉及び運動障害並びに精神及び感情障害の治療に有用である(W．Loescher，Eur．J．Pharmacol.，110，1 03-108)。ＧＡＢＡレセプターを作動薬によって直接刺激することが、てんかん疾患への最適の治療的アポローチであるとは思われないが(R．G．Fariello 等、Eds.，Ne utransmitters，Seizures，and Epilepsy II，1984，New York，Raven Press;B ．Meldrum 及び R．Horton，Eur．J．Pharmacol．1980，61，231-237;Krogsgaa rd-Larsen 等、J．Med．Chem．1994，37，2489-2505.）、ＧＡＢＡ神経伝達はＧＡＢＡ吸収メカニズムの巧みな操作によって促進されると考えられる。GABA神経伝達プロセスの停止の原因であると思われるニューロンの及び（又は）グリアの GABA運搬の薬理学的抑制は、シナプスでシナプス遊離されたＧＡＢＡのレベルを維持し、それによってGABA仲介伝達物質を増加させるメカニズムを提供する(P． Krogsgaard-Larsen 等、J.Med.Chem．1994，37，2489-2505)。この様な薬理学的仲介による方法は、神経末端でＧＡＢＡ濃度の引き続きの上昇と共にニューロンキャリヤーによって吸収されるＧＡＢＡ量を増加させるために、１）ニューロンの及びグリアのＧＡＢＡ吸収双方の有効な遮断又は２）グリア細胞中でのＧＡＢＡ吸収の選択的遮断である。文献には、グリア- 選択性ＧＡＢＡ吸収抑制剤は抗てんかん剤として特に興味深いものであると提案されている(E．Falch 等、Drug Design and Delivery，19 87，2，9-21; Falch等、Drug Dev．Res.，1990，21，169-188)。古典的ＧＡＢＡ吸収抑制剤は、ニペコン酸、グバシン酸及びＴＨＰＯである。ニペコン酸及びグバシン酸の経口投与で有効なＮ- 置換誘導体は、F．E．Ali 等 J．Med．Chem．1985，28，553-560; 米国特許第4,383,999 号及び第4,514,414 号明細書、SmithKline Beckmann Corporation; ヨーロッパ特許第236342号及び第231996号明細書、Novo Industri A/S 及び H．S．White 等、Eur．J．Pharma col．1993，236，147-149 に記載されている。けいれん、特にてんかんに関して、抗てんかん薬が有用であるという事実にもかかわらず、多くの患者は、発作をコントロールすることができない。したがって、本発明の目的は、ＧＡＢＡ神経伝達に関係する疾病の治療に、特に発作コントロールに有効な新規ＧＡＢＡ作用薬を提供することである。発明の要約本発明者は、新規４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は- イソチアゾールのクラスがニユーロンの及び（又は）グリアのＧＡＢＡ- 吸収を抑制するのを見出した。したがって本発明は一般式Ｉａ又はＩｂ：｛式中Ｒ¹及びＲ²は独立してＡ）水素、シクロアルキル、フエニル又は基（式中、Ｒ⁷,Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ- 低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル- 低級アルキル、フエニル、フエニル- 低級アルキル、フエノキシ- 低級アルキル、及び２- チエニル、３- チエニル、２- フリル、３- フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、１，２，４- トリアゾリル、２- ピリジル、３- ピリジル又は４- ピリジルから選ばれたヘテロアリールより成る群から選ばれ、この際存在するすべてのフエニル又はヘテロアリールは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル - 又はジ（低級）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロチルチオ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及びハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルによって再度置換されていてよいフエニルから選ばれた置換基１又は２種によって置換されている；そして存在するすべてのアルキル基は場合により再度Ｃ_2-18カルボン酸によってエステル化されるヒドロキシ基１〜３個によって場合により置換されている。）；Ｂ）一般式Ｙ-(ＣＨ₂)_r-(ＣＨＲ¹¹)_S-(ＣＨ₂)_t-〔式中Ｙは次の基（１） −（５）：（式中ＵはＣＨＲ^10b，ＮＲ^10b，Ｏ又はＳであり、Ｕ¹はＮＲ^10b，Ｏ又はＳである；ｐは０又は１である；ｑは０又は１である；ＶはＣ又はＮであり、点線はＶがＣである場合結合を示し、ＶがＮである場合結合を示さない；ＡはＯ，Ｓ，ＣＨ₂，(ＣＨ₂)₂，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂，(ＣＨ₂)₃，ＣＨ＝ＣＨ又はＯ−ＣＨ₂である；Ｒ^a及びＲ^bは夫々ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びトリフルオロメチルチオから選ばれた１種又はそれ以上の置換基を示す；ｒ及びｔは独立して０，１，２又は３，ｓは０又は１であり、但しＹが基（１）（式中ＵはＮＲ^10b、Ｏ又はＳである。）又は基（４）である場合、ｒ＋ｓ＋ｔは少なくとも２である；Ｙが基（３）又は基（５）（式中ＶはＮである。）である場合、ｒ＋ｓ＋ｔは少なくとも１である；Ｒ^7b，Ｒ^8b及びＲ^9bはＡ）に記載したＲ⁷,Ｒ⁸及びＲ⁹の意味を有するが、これらは同時に水素、低級アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルから選ばれない；Ｒ^10b及びＲ¹¹は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである。）から選ばれる。〕の基、Ｃ）一般式Ｙ^c-(ＣＨ₂)_n- Ｗ-(ＣＨ₂)_m-〔式中ｎは０，１，２又は３である；ｍは２又は３である；ＷはＯ又はＳである；Ｙ^cはＢ）に記載した基（１） −（５）であるが、但しＹが基（１）又は（４）（式中Ｕ又はＵ¹は夫々ＮＲ^10b ，Ｓ又はＯである。）である場合にはｎは１であってはならない。〕の基；Ｄ）一般式は３である；１は０，１，２又は３である；Ｒ^11dは上記Ｂ）に記載したＲ¹¹の意味を有する；Ｙは上記Ｂ）に記載した基（２）及び（５）及び次の基（６）−（１０）（式中ｐ，ｑ，Ｒ^a，Ｒ^b及びＡはＢ）に記載したのと同一の意味を有し、Ｒ^7d- Ｒ^11dは夫々Ｂ）に記載したＲ^7b- Ｒ^10b及びＲ¹¹の意味を有する。）から選ばれる。〕の基より成る群から選ばれるか；あるいはＲ¹及びＲ²は一緒になってアルキレンを示し、それによって４〜８員成窒素含有環を形成するか；あるいはＲ¹及びＲ²のうちの１つは、基Ｒ²'ＯＣＯ（式中Ｒ²'はフエニルである。）又はａ）に記載した意味を有するヘテロアリール又はフエニル、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジ（低級）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フエニル、及びハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルによって置換されたフエニルより成る群から選ばれた置換基１種又はそれ以上によって置換されているヘテロアリールである；Ｒ³-Ｒ⁶は、独立して水素、ヒドロキシ及び低級アルキルより成る群から選ばれ、この際すべてのアルキルは場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換される；Ｘは水素又はイオウである；Ｐは水素又は基ＺＲ〔式中ＺはＣＯ，ＣＳ，ＳＯ₂又はＣＲ^tＲ^u（Ｒ^t又はＲ^u は水素、ヒドロキシ又は低級アルキルである。）であり、ＺがＣＯ又はＣＳである場合、Ｒはｉ）ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₂-Ｃ₁₈アルケニル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルケニル又はＣ₄-Ｃ₂₆シクロアル（キ／ケニ）チル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁-Ｃ₅アシルオキシ又はシアノより成る群から選ばれた置換基１種又はそれ以上によって置換されたフエニル；又は ii）ＱＲ^v（式中ＱはＯ又はＳであり、Ｒ^vは上記ｉ）に記載した置換基から選ばれる。）； iii）ＮＲ^xＲ^y（式中Ｒ^x及びＲ^yは独立して上記ｉ）に記載した置換基から選ばれるか又はＲ^x及びＲ^yは一緒になって窒素原子１ないし３個及び酸素又はイオウ原子０ないし３個を有する４ないし８員成ヘテロ環状環を形成する；あるいはＺがＣＲ^tＲ^uである場合、Ｒは iv）上記ii）に記載された基ＱＲ^v；ｖ）上記iii)に記載された基ＮＲ^xＲ^y；又は vi）基ＯＣ（Ｏ）Ｒ^z，ＳＣ（Ｏ）Ｒ^z，ＯＣ（Ｓ）Ｒ^z又はＳＣ（Ｓ）Ｒ^z （式中Ｒ^zは上記ｉ）に記載したＲが意味する置換基から選ばれる。）より成る群から選ばれる；ＺがＳＯ₂である場合、Ｒは上記ｉ）に記載した基から選ばれる；但しＲ¹ないしＲ⁶がすべて水素であり、Ｘが酸素であり、化合物がラセミ混合物として存在する場合、Ｐは水素であってはならない。｝の４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾール又はその薬学的に容認された塩に関する。本発明の化合物は、ニューロンの及び（又は）グリアのＧＡＢＡ- 吸収を抑制することが見出され、この化合物のいくつかはグリア吸収を主に抑制する。またこの化合物はＧＡＢＡ- 神経伝達に関係する疾病の治療に、たとえば無痛覚、抗精神病薬、抗けいれい薬、又は抗不安薬、筋肉及び動動障害の治療薬、たとえばハンチングトン病の又はパーキソン病のけいれい障害又は症状を治療するための薬として有用である。もう１つの態様として、本発明は治療上有効な量で式Ｉの新規４- アミノ− テトラヒドロベンズイソオキサゾール又は- イソチアゾールを薬学的に容認されたキャリアー及び（又は）希釈剤と共に含有する薬剤を提供する。もう１つの態様として、本発明は、上記障害及び疾患を治療するための薬剤の製造に、式Ｉの４、アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は- イソチアゾールを使用する方法を提供する。また、本発明は式Ｉの４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は - イソチアゾールの製造方法を提供する。発明の詳細な説明一般式Ｉの化合物はその光学異性体として存在し、この様な光学異性体及びそのすべての混合物も、ラセミ混合物を含めて、本発明に包含される。本発明に於て、低級アルキルなる表現は、直鎖状又は分枝状Ｃ_1-4アルキル、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル及びｔ．ブチルである。同様に低級アルケニル及び低級アルキニルは、夫々炭素原子を４個までを有し、少なくとも１個の二重又は三重結合を有する基である。低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、低級ジアルキルアミノ等々は同様にアルキル部分が上述の低級アルキル基である基を示す。シクロアルキルなる表現は、炭素原子を３〜７個有する飽和炭素環状環を示し、ハロゲンなる表現は、Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ又はＩを示す。アル（キ／ケニ／キニ）ルは、基がアルキル、アルケニル又はアルキニルであってよいことを示す。ヘテロアリールは、２- チエニル、３- チエニル、２- フリル、３- フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、１，２，４- トリアゾリル、２- ピリジル、３- ピリジル又は４- ピリジルを示す。化合物（Ｐは基ＺＲである。）は化合物（ＰはＨである。）に対するプロドラッグである。ＰがＨである場合、化合物は次の様に対掌体として存在する：基ＺＲを導入するために適切な反応成分と反応させた場合、上記基を反応条件に応じて、イソオキサゾール／イソチアゾール環に対してエキソのＯ- 原子に又は環Ｎ- 原子に導入される。従って化合物（ＰはＨである。）は便宜上、最初に記載した形態、すなわち式Ｉａとして呼ばれる。同様に、化合物（Ｒ¹又はＲ²は基Ｒ²'ＯＣＯである。）は対応する化合物（Ｒ¹又はＲ²は水素である。）に対するプロドラッグである。本発明で使用される化合物の薬学的に容認された酸付加塩は、非毒性有機又は無機酸との塩である。この様な有機塩の例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビン酸、エンボン酸、コハク酸、シュウ酸、ビス- メチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデリン酸、ケイヒ酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ- アミノ- 安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、テオフィリン酢酸又は８- ハロテオフィリン、たとえば８- ブロモ- テオフィリンとの塩である。この様な無機塩の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸又は硝酸との塩である。Ｒ¹が上記Ａ）に記載された意味を有する基、すなわちＣ_2-22カルボン酸、好ましくはＣ_2-4カルボン酸でエステル化されていてよいヒドロキシによって場合により置換された低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、又は場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルによって置換されたフエニ有する基、この際Ｙは式（１），（２）又は（３）の基（式中Ｒ^7b及びＲ^8bはフエニル、ヘテロアリール又は置換されたフエニル又はヘテロアリール、最も好ましくはフエニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルによって置換されたフエニル、２- チエニル、メチルによって置換された２ - チエニル、ピロリル又はメチル又はエチルによって置換されたピロリルである。）であるのが好ましい。特にＹは式（１）の基（式中ＵはＣＨ₂又はＯである。）又は式（２）の基であるかあるいはＹは式（４）又は（５）の基（式中ｐ及びｑは０、Ａはイオウ又は -ＣＨ₂ＣＨ₂-、Ｒ^a及びＲ^bは水素である。）である。式（１），（２）又は（３）に於て、Ｒ^9bは水素、好ましくは水素又は低級アルキル、特に水素であり、Ｒ^10bは水素であり、式（１），（２），（３），（４）及び（５）に於てｓは好ましくは０、ｒ＋ｔは０〜５、より好ましくは１〜３、最も好ましくは２である。（２），（３）又は（５）（式中式Ｒ^7b及びＲ^8bはフエニル、ヘテロアリール又は置換されたフエニル又はヘテロアリール最も好ましくはフエニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチル、２- チエニル；メチルによって置換された２- チエニル、ピロリル又はメチルもしくはエチルによってはハロゲン又は低級アルキル、特に水素、Ｒ¹⁰は水素、ｎ＋ｍは好ましくは０〜５、より好ましくは１〜３、最も好ましくは２である。あるいはＲ¹が上記Ｄ）及びＲ^8dは独立してフエニル；ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル又は低級アルコキシ、特に塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシによって置換されたフエニル、２- チエニル；低級アルキル、最も好ましくはメチルによって置換された２- チエニル、ピロリル又はメチルもしくはエチルに ^11dは好ましくは水素であり、ｋ＋ｌは０〜４、より好ましくは０〜２、最も好ましくは１である。Ｒ²は水素、低級アル（キ／ケニ／キニ）ル又はＲ²'ＯＣＯであるのが好ましい、最も好ましくはＲ²は水素又は低級アルキル、特に水素又はメチルである。Ｒ³は水素又は低級アルキルであり、Ｒ⁴−Ｒ⁶は水素Ｘは酸素であるのが好ましい。Ｐは好ましくは水素又は基ＺＲ（式中ＺはＣＲ^tＲ^uであり、Ｒ^t及びＲ^uは水素、ヒドロキシ又は低級アルキル、最も好ましくは水素又はメチルであり、Ｒは基ＯＣ（Ｏ）Ｒ^z，ＳＣ（Ｏ）Ｒ^z，ＯＣ（Ｓ）Ｒ^z又はＳＣ（Ｓ）Ｒ^zであり、Ｒ^z は低級アル（キ／ケニ）ル、特にｔ- ブチル又は場合により置換されたフエニルである；あるいはＺはＣＯ又はＣＳ、ＲはＮＲ^xＲ^yであり、Ｒ^x及びＲ^yは水素又は低級アルキル又はＲ^x及びＲ^yはＮ- 原子１又は２個を有するヘテロ環状環を形成し、場合によりオキソでモノ- 又はジ置換されている。）である。化合物は式Ｉａの構造を有するのが好ましい。Ｒ¹が上記Ａ）から選択された好ましい基、特に低級アル（キ／ケニ／キニ）ル基、Ｒ²が水素又は低級アル（キ／ケニ／キニ）ル基である場合、水素と異なるのが特に好ましい。Ｒ¹及び（又は）Ｒ²がＢ），Ｃ）又はＤ）に記載された意味を有する基である場合、Ｐは水素であるのが好ましい。好ましい本発明の化合物に於て、Ｒ¹は上記Ａ）に記載された意味を有する基、すなわちＣ_2-22カルボン酸によってエステル化されていてよいヒトロキシによって場合により置換された低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、フエニル又はフエニはメチル、エチル又はフエニルブチルであり；Ｒ²は水素又は低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、特に水素又はメチルであり；Ｒ³は水素又は低級アルキル、特に水素又はメチル、Ｒ⁴−Ｒ⁶は水素、Ｘは酸素である。Ｐは基ＺＲ（ＺはＣＨ₂又はＣＨ(ＣＨ₂)であり、Ｒは基ＯＣ（Ｏ）Ｒ^zであり、Ｒ^zは低級アルキル又は場合により置換されたフエニル又はヘテロアリールである；又はＺはＣＯであり、ＲはＮＲ^xＲ^yであり、Ｒ^x及びＲ^yは水素又は低級アルキルであるか又はＲ^x及びＲ^yはヘテロ環を形成する。）である。更に好ましい本発明の化合物に於て、Ｒ¹は上記Ｂ）に記載された意味を有する基であり、この際ｓは０であり、ｒ＋ｔは０〜４、特に１〜３であり、Ｙ^bは式（１）又は（２）（式中Ｒ^7b及びＲ^8bは独立してフエニル；ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル又は低級アルコキシ、特に塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシによって置換されたフエニル、２- チエニル；低級アルキル、最も好ましくはメチルによって置換された２- チエニル、ピロリであり、ＵはＣＨ₂又は０であるか又はＹ^bは式（５）の基（式中ｐ及びｑは０であり、Ａはイオウ又は -ＣＨ₂ ＣＨ₂-であり、Ｒ^a及びＲ^bは水素である。）である；そしてＲ²,Ｒ³,Ｒ⁴−Ｒ⁶及びＸは上記好ましい化合物中に記載された意味を有し、Ｐは水素である。他の好ましい本発明の化合物によれば、Ｒ¹は上記Ｃ）に記載した意味を有する基であり、その際Ｙは式（１）の基（式中ＵはＣＨ₂である。）又は式（３）又は（５）の基（式中Ｒ^7b及びＲ^8bは独立してフエニル；ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル又は低級アルコキシ、特に塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシによって置換されたフエニル、２- チエニル；低級アルキル、最も好ましくはメチルによって置換された２- チエニル、ピロリル又はメチルもしくはエチルによって置換されたピロリルである。）であり、Ｒ^9b及びＲ^10bは水素であり、Ｗは０であり、ｎは１〜３、最も好ましくは１であり、ｍは２〜４、最も好ましくは２又は３である；そしてＲ²,Ｒ³,Ｒ⁴−Ｒ⁶及びＸは上記好ましい化合物中に記載された意味を有し、Ｐは水素である。他の好ましい本発明の化合物によれば、Ｒ¹は上記Ｄ）に記載した意味を有する基であり、その際Ｙは式（６），（７）又は（８）の基（式中Ｒ^7d及びＲ^8dは独立してフエニル；ハロゲン、低級アルキル、トリフルオロメチル又は低級アルコキシ、特に塩素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル又はメトキシによって置換されたフエニル、２- チエニル；低級アルキル、最も好ましくはメチルによって置換された２- チエニル、ピロリマ又はメチルもしくはエチルによって置換されたピロリルである。）であり、Ｒ^9d及びＲ^10d及びＲ^11dは水素、Ｗは０、ｋ＋ｌは０〜３、最も好ましくは１又は２である；そしてＲ²,Ｒ³,Ｒ⁴−Ｒ⁶及びＸは上記好ましい化合物中に記載された意味を有し、Ｐは水素である。薬剤又は本発明に従って製造される、本発明の薬剤を適する形態で、たとえば錠剤、カプセル、粉末、シロップの形で経口的に又は注射用の溶液の形で腸管外に投与することができる。この様な薬剤の製造に従来公知の方法が使用され、すべての薬学的に容認されたキャリヤー、希釈剤、賦形剤、又は従来通常使用される他の添加物を使用することができる。本発明の化合物は、約０．１〜１０００ｍｇの量で上記化合物を含有する単位投薬形で投与するのが有利である。全一日薬用量は、通常本発明の有効化合物約０．５〜５０００ｍｇ、最も好ましくは約１．０〜５００ｍｇの範囲である。新規式Ｉの化合物を製造する方法は次の通りである：ａ）式Ｉの化合物（式中Ｒ²は水素である。）を得るために、式II又はIII：（式中Ｒ¹,Ｒ³−Ｒ⁶，Ｘ及びＺＲは上述の意味を有し、Ａｃはアシル保護基である。）の化合物のアシル保護基を離脱し、ｂ）式ＨＮＲ¹Ｒ²（式中Ｒ¹及びＲ²は上述の意味を有する。）のアミンを式IV又はＶ：（式中Ｒ⁴−Ｒ⁶，Ｘ及びＺＲは上述の意味を有する。）のケトンで還元剤の存在下にアルキル化し、ｃ）式Ｉ（式中ＲはＨである。）の化合物を得るために、式VI又はVII：（式中Ｒ¹−Ｒ⁶及びＸは上述の意味を有し、Ｂは低級アルキル、フエニル、低級アルキル又は基ＺＲは上述の意味を有する。）の化合物のＢ基を離脱し、ｄ）次式VIII又はIX：（式中Ｒ¹,Ｒ⁴−Ｒ⁶，Ｘ及びＺＲは上述の意味を有する。）のシッフ塩基、オキシム又はオキシムエーテルの二重結合を還元し、ｅ）式Ｘ（式中Ｒ¹,Ｒ³−Ｒ⁶及びＸは上述の意味を有する。）の化合物を式Ｒ²'- ＣＯ- ｈａｌ（式中ｈａｌはＣｌ又はＢｒ、Ｒ^2'は上述の意味を有する。）のアシル化剤でアリール化する。式II〜Ｘのイソオキサゾール中間体の製造の出発化合物は、４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -３- オールであり、これはR ．Jaquier 等、Bull．Soc．Chim．Fr．1970，5，1978-1985 に記載された方法に従って有利に製造される。対応するチオイソオキサゾールの出発化合物は、シクロヘキサノン -２- カルボキシアミドである。この中間体の式Ｉの化合物への変換の詳細は、実施例に記載する。方法ａ）のアシル保護基を、塩基（水酸化ナトリウム又はカリウム又は炭酸カリウム）又は酸（塩酸又は臭化水素酸）によって触媒された水性加水分解、ベンジルオキシ- カルボニル又は１，１，１- トリクロロエチルオキシカルボニル基の水素化、又はたとえばｔ- Ｂｏｃ保護基の酸無水物触媒された脱保護によって有利に離脱する。水素化は、パル(Parr)装置中で触媒としてＰｄを用いる接触水素化又は金属、たとえば亜鉛の存在下に酸水溶液、たとえば希酢酸中で水素化を包含する。方法ｂ）の還元アルキル化で使用されるアミンは市場で入手されるか又はよく知られた文献の方法、たとえばF．E．Ali 等、J．Med．Chem．1985，28，553-5 60 ；米国特許第4,383,999 号及び第4,514,414 号明細書、Smith Kline Beckman n Corporation；ヨーロッパ特許第236342号及び第231996号明細書、Novo Indus tri A/S 及び H．S．White 等、Eur．J．Pharmacol．1993，236，147-149 中に記載されているような方法に従って製造される。好ましくは脱水剤、たとえば分子ふるいの存在下にＮａＢＨ₄又はＮａＣＮＢＨ₃を、還元剤としてプロトン性溶剤、たとえばメタノール、エタノール、水又はその混合物中で使用することができる。アミンの適切な塩を最適ｐＨ条件を得るために使用する。方法ｃ）の保護基Ｂを、塩基又は酸触媒された加水分解によって有効に離脱する。ＢがＯ- アルキル基、たとえばメトキシ又はエトキシである場合、高められた温度で強酸（たとえば氷酢酸中の４８％臭化水素酸）での処理によって有利に離脱する。方法ｄ）のシッフの塩基、オキシム又はオキシムエーテルを触媒としてたとえばＰｄ又はＰｔを用いる接触水素化によって又はアマルガム化されたアルミニウムでの又はＬｉＡｌＨ₄又はＡｌＨ₃での還元によって、対応するアミンへ還元する。実施例次に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれによって限定されない。融点（ｍｐ）は Buechi ＳＭＰ−２０装置で測定され、未修正である。マススペクトルは、VG BIOTECH，Fisons Instruments からの Quattro ＭＳ−ＭＳシステムによって得られる。ＭＳ−ＭＳはＨＰ 1050 modular ＨＰＬＣシステルに連結される。アセトニトリル／水１：１中の１％酢酸を有する混合物中に溶解されたサンプル（１０μｇ／ｍｌ）の２０〜５０μｌ容量を流速３μｌ／分でオートサンプラーによってエレクトロスプレー源に加える。スペクトルが、操作条件の２つのスタンダードセットで得られる。１つのセットは分子量情報（ＭＨ⁺）（２１ｅＶ）を得るためであり、他方のセットはフラグメンテーションパターン（７０ｅＶ）を誘発するためである。その背景は控除される。イオンの相対強度はフラグメンテーションから得られる。強度が分子イオン（ＭＨ⁺）に関して示されていない場合、このイオンは操作条件の第一セット下に存在するにすぎない。 ¹ＨＮＭＲスペクトルを２５０ＭＨｚで Bruker ＡＣ２５０スペクトルメーターで、２００ＭＨｚで Bruker ＡＣ２００Ｆスペクトルメーターで、又はさもなければ例中に示される様にすべての新規化合物について記録する。重水素化クロロホルム（９９．８％Ｄ）又はジメチルスルホキシド（９９．９％Ｄ）を、溶剤として使用する。ＴＭＳを内部基準スタンダードとして使用する。化学シフト値をｐｐｍ- 値で表現する。次の略号をＮＭＲシグナルの多重度に対して使用する：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｄｑ＝二重四重線、ｔｔ＝三重三重線、ｍ＝多重線。酸性プロトンに対応するＮＭＲシグナルは一般に除かれる。結晶性化合物中の水分含有量をカールフィッシャー滴定によって測定する。標準の後処理操作は、適切な水溶液から示される有機溶剤で抽出し、一緒にされた有機抽出物（無水ＭｇＳＯ₄又はＮａ₂ＳＯ₄）を乾燥し、濾過し、減圧で溶剤を蒸発して行われる。カラムクロマトグラフィーに対して、タイプ Kieselgel ６０のシリカゲル、２３０〜４００メッシュＡＳＴＭを使用する。例１３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール，１ａ４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -３- オールを文献(R．Japuier 等，Bull．Soc．Chim．Fr．1970，5，1978-1985)に記載された処理に従って製造する。アセトン（３ｌ）中にこのイソオキサゾール誘導体（１００ｇ）を有する溶液に、炭酸カリウム（２００ｇ）を加える。５０℃で４５分間加熱後、アセトン（３００ｍｌ）中にブロモアセトン（１７０ｍｌ）を有する溶液を、１．５時間滴加する。混合物を一晩５０℃で攪拌する。冷却後、無機酸を濾過し、アセトンを減圧で蒸発する。Ｏ- 及びＮ- アルキル化された生成物の残存する混合物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって分離する（酢酸エチル／ヘプタン４０：６０で溶離）。溶剤の蒸発によって、粘性油状物として目的生成物６５ｇが得られる。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)：δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ，４Ｈ）、２．２５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）．例２３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -４- オン、２ａ（方法ｄ））１０℃で氷酢酸（５００ｍｌ）中に３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１ａ（３５ｇ）を有する溶液に、濃Ｈ₂ ＳＯ₄（２９ｍｌ）を加える。４０〜４５℃で保たれた氷酢酸（３００ｍｌ）中にジクロム酸ナトリウム（７１ｇ）を有する溶液を、２０〜２５℃で１時間滴加する。混合物を２５〜３０℃でもう３時間攪拌する。反応混合物を、氷及びジエチルエーテル（３ｌ）上に注ぐ。ｐＨを濃ＮａＯＨ水溶液の添加によって＞１０に調整する。有機相を分離し、後処理する。残存する粗目的化合物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（酢酸エチル／ヘプタン１：１で溶離）。純粋な３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -４- オンをジプロピルエーテルで洗滌し、乾燥する。収量２７ｇ．Ｍｐ（融点）９８−９９℃．例３ (Ｒ，Ｓ)-４- アミノ -３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール，３ａエタノール（４００ｍｌ）中に３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -４- オン２ａ（８ｇ）を有する溶液に、塩酸ヒドロキシルアンモニウム（２０ｇ）、Ｎａ₂ＣＯ₃(１６ｇ)及び水（６００ｍｌ）を加える。混合物３時間還流加熱する。溶剤を一部蒸発する（２／３）。残存する混合物を室温で０．５時間放置し、沈澱した結晶性生成物を最後に濾過し、水洗し、乾燥する。オキシム誘導体の収量７ｇ．Ｍｐ２１６−２１８℃．水（４ｌ）中にＨｇＣｌ₂（２００ｇ）を有する溶液に、小片（０．５×０．５ｃｍ）に切断されたアルミニウムホイル（１２５ｇ）を加える。この小片を約１分間放置し、次いで濾過し、エタノールで洗滌する。オキシム誘導体（２５ｇ）をメタノール（２ｌ）及び水（５００ｍｌ）中に懸濁し、アルミニウムホイルを加える。生じる混合物を５日間攪拌する。沈澱を濾過し、メタノールで洗滌する。一緒にされたメタノール溶液を減圧で蒸発する。残存する粗生成物をジエチルエーテルで攪拌する。不溶性出発化合物（オキシム）を濾過し、ジエチルエーテルを減圧で蒸発し、粘性油状物として目的化合物が残存する。収量２３ｇ．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（広幅ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）．例４４- アミノ -３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド４ａ対掌体Ａ (Ｒ，Ｓ)-４- アミノ -３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール３ａ（１７．５ｇ）をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（３０ｍｌ）を５℃で加える。ジクロロメタン（８０ｍｌ）中に(Ｒ)-(-)-α- メトキシフエニルアセチルクロライド（２２ｇ）を有する溶液を５〜１０℃で滴加する。生じる混合物を２時間室温で攪拌する。水（２ｌ）を加え、有機相を分離し、希塩酸で洗滌し、上述の様に後処理する。収量３４ｇ。この混合物のジアステレオマーをシリカゲル上で分離用ＨＰＬＣによって分離する（ヘプタン／酢酸エチル３：２で溶離）。油状物としてより小さい極性のジアステレオマーＢの収量１３ｇ。より大きい極性のジアステレオマーＡの収量１１．５ｇ。Ｍｐ９６−９７℃．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．８０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、４．９５（ｄｔ，１Ｈ）、６．８５（広幅ｄ，１Ｈ）、７．３０−７．４５（ｍ，５Ｈ）．ジアステレオマーＡ（３．７ｇ）を４８％臭化水素酸水溶液（１７５ｍｌ）及び水（１７５ｍｌ）中に溶解する。この溶液を、１．２５時間還流する。溶剤を減圧で蒸発する。ジクロロメタン及び水を加える。有機相を分離し、水洗し、最後に捨てる。一緒にされた水性相を減圧で蒸発するエタノール／エーテル１：１を加え、沈澱を濾過し、溶剤を蒸発して、不純な、粗ハイドロブロマイド塩４ａ（対掌体Ａ）が油状物として残存する。収量４．０ｇ．精製を下記例５及び６中に示す。対応して対掌体Ｂの粗臭化水素酸塩４ｂをジアステレオマーＢから単離する。例５４-(t.- ブチルオキシカルボニルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール５ａ対掌体Ａ例４から粗４- アミノ -３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド４ａ、対掌体Ａ（４．０ｇ）の混合物を、水／ジオキサンの１：１混合物中に溶解する。１０℃に冷却後、ＮａＯＨ溶液（水１２ｍｌ中に１．２ｇ）を加える。ジオキサン（１２ｍｌ）中に溶解された重炭酸ジ -ｔ- ブチル（３．５ｇ）を、１５〜２０℃に加える。混合物を１．５時間室温で攪拌する。水（１２０ｍｌ）を加え、ｐＨを少量のＮａＯＨを加えて＞１０に調整する。更に３０分間攪拌後、ジエチルエーテル（２００ｍｌ）を加える。有機相を分離し、捨てる。ＫＨＳＯ₄の添加によってｐＨを３〜４に調整し、水性相をジエチルエーテル（２×１００ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を上述の様に後処理し、Boc-保護された粗目的化合物が残存する。純粋な目的化合物５ａが、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって得られる（ヘプタン／酢酸エチル／エタノール７：３：１で溶離）。収量０．９ｇ．Ｍｐ：１３５℃．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．７５−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｄｔ，１Ｈ）、５．０５（広幅ｄ，１Ｈ）．対応する対掌体Ｂを同様な方法で製造する：４-(ｔ.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズオキサゾール，５ｂ対掌体Ｂ．Ｍｐ１３４℃．ＮＭＲスペクトルは化合物５ａに対する上記スペクトルと同一である。例６ (＋)-４- アミノ -３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２-ベンズイソオキサゾール，ハイドロクロライド６ａ（＝(ｓ)-異性体．例５で得られたboc-保護された対掌体Ａ，５ａ（０．９ｇ）を、エーテル（２００ｍｌ）中にＨＣｌを有する飽和溶液中に溶解し、室温で１．２５時間攪拌する。溶剤を蒸発し、残存油状物を、エーテル中にエタノールを有する１：１混合物中に溶解する。沈澱した結晶性目的生成物を濾紙する。収量：０．５ｇ．Ｍｐ２０９−２１０℃．〔α〕_D＝＋１９．４°（ｃ＝１．０Ｍ，メタノール）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７５−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（広幅ｔ，１Ｈ）、８．４０（広幅ｓ，４Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（％）：１５５（ＭＨ⁺，４９％，１３８（１００％），１１３（１６％），６５（５８％）． (−)-異性体（又は(Ｒ-)- 異性体を対応する方法で製造する： (−)-(Ｒ)-４- アミノ -３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール，ハイドロクロライド６ｂ．Ｍｐ２０９−２１０℃．〔α〕_D＝−２０．０°（ｃ＝１．０Ｍ，メタノール）．¹ＨＮＭＲ及びＭＳスペクトルは上記(＋)-対掌体に対するのと同一である。化合物８ａを、化合物７ａのジアステレオマー(Ｒ)-(-)-α- メトキシフエニルアシルカルボキシアミド誘導体のＨＰＬＣ分離を経て対応する方法で分解する。例４の方法の変法を使用して、保護基を分離する。 (＋)-３- ヒドロキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド６ｃＨＰＬＣクロマトグラフィーによって分離され、乾燥ＴＨＦ中に溶解された最も極性ジアステレオマー（９ｇ）に、乾燥ＴＨＦ（８０ｍｌ）中に１Ｍ水素化ホウ素トリエチルリチウムを有する溶液を、２０分間０〜５℃で滴加する。更に混合物を室温で一晩攪拌する。混合物を氷（５００ｇ）上に注ぎ、ｐＨを濃塩酸の添加によって２に調整する。ＴＨＦを除去後、混合物を減圧で蒸発する。残存する水溶液に、濃ＮａＯＨ溶液の添加によってアルカリ性にする（ｐＨ＝１１）。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、次いで有機相を分離し、上述の様に後処理する。この様な単離された３- エトキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール対掌体のすべて（４．６ｇ）を、氷酢酸（１５０ｍｌ）中に３３％Ｈｂｒを有する混合物中で溶解する。混合物を９０℃に加熱し、１時間攪拌する。溶液を減圧で蒸発する。残存する粘性油状物をエタノール／ジエチルエーテル１：１の混合物で攪拌する。沈澱した臭化水素酸塩を濾過し、減圧で一晩乾燥する。収量４．２ｇ．Ｍｐ２０７−２０９℃．〔 α〕_D＝＋５．６°（ｃ＝１．０Ｍ，メタノール）．¹ＨＮＭＲ及びＭＳスペクトルはラセミ混合物化合物８ａのスペクトルと同一である。ＨＰＬＣ測定によるエナンチオ純度：ｅｅ＞９９． (−)-３- ヒドロキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール，ハイドロブロマイド６ｄを同様に他のジアステレオマーカルボキシアミド誘導体から製造する。Ｍｐ２０８−２０９℃．〔α〕_D＝−５．９°（ｃ＝１．０Ｍ，メタノール）．ＨＰＬＣ測定によるエナンチオ純度：＞９９．例７ (Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ - １，２- ベンズイソオキサゾール７ａメタノール（１００ｍｌ）３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -４- オン２ａ（４．５ｇ）を有する溶液に、塩酸メチルアミン（１５ｇ）、エタノール中にメチルアミン（５ｍｌ）を有する３３％溶液及び分子ふるい（３Ａ）粉末を加える。最後に水素化ホウ素シアンナトリウムを加える（７ｇ）。混合物を一晩攪拌する。無機相を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。酢酸エチル及び水を加え、ｐＨを濃ＮａＯＨ溶液の添加によって＞１０に調整する。次いで有機相を上述の様に処理する。素目的化合物を更に精製することなく使用する。収量４．８ｇ．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．６５−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，１Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）次の３- エトキシイソオキサゾールを同様な方法で合成する： (Ｒ，Ｓ)-４-〔４，４- ビス（４- フルオロフエニル）ブタン -１- イルアミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイミダゾール７ｂ．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ，３Ｈ）、１．６０−１．８５（ｍ，３Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ，４Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４-(２- ヒドロキシエチルアミノ)-４，５，６，７-テトラヒドロ -１，２- ベンズイミダゾール７ｃＭｐ７２−７４℃．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．６５ −２．００（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、３．６０−３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４-(１- ピロリジニル)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール７ｄ¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．９０（ｍ，６Ｈ）、２．００−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｄｑ，２Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔４，４- ジフエニルブタン -１- イルアミノ〕-３- エトキシ - ４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、７ｅ．ブチルアミン３０ａを経て製造され、油状物として単離。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ １．３５（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｓ，１Ｈ）、１．６０−２．００（ｍ，６Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，１０Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔４- フエニルブタン -１- イルアミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール７ｆ．油状物として単離。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，１Ｈ）、１．５０−２．００（ｍ，８Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，６Ｈ）、３．７０（ｔ，１Ｈ）、４．３０（ｑ，２Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）(Ｒ，Ｓ)-４-〔３，３- ジフエニルプロパン -１- イルアミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール７ｇ．油状物として単離。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．６０（ｓ，１Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８５−２．００（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｑ，２Ｈ）、２．５０−２．６５（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，１０Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- 〔３-(１０，１１- ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト -５- イリデン)プロパン -１- イル〕アミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール，７ｈ．３-(１０，１１- ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト -５- イリデン)プロピルアミン、ハイドロクロライドを経て製造（J．Org．Chem．(1962)，Vol． 27，4134-37中に記載された様に製造される）され、油状物として単離。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃) δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．５０−２．０５（ｍ，６Ｈ）、２．３５（ｑ，２Ｈ）、２．４０−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．６５−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．８５−３．５０（ｍ，３Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、５．９０（ｔ，１Ｈ）、７．００−７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．２１（ｍ，６Ｈ）、７．２１−７．３３（ｍ，１Ｈ）．例８Ａ (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド８ａ（方法ｃ）．氷酢酸（１５０ｍｌ）中にＨＢｒを有する３３％溶液中に(Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール７ａ（３．８ｇ）を有する溶液を６０〜７５℃で１時間加熱する。溶剤を減圧で蒸発し、エタノール／エーテルの１：１混合物を加える。結晶性臭化水素酸塩８ａを濾過する。収量：３．６ｇ．Ｍｐ：１８４−１８６℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７５−２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（広幅シグナル，１Ｈ）、８．６０（広幅ｓ，１Ｈ）．次の化合物を対応して合成する： (Ｒ，Ｓ)-４-〔４，４- ジス（４- フルオロフエニル）ブタン -１- イルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｂＭｐ２０５−２０６℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．４５−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、４．００（ｔ，１Ｈ）、４．２０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５（ｔ，４Ｈ）、７．３５（ｄｄ，４Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（％）：３９９（ＭＨ⁺，４％）、１３８（１００％）、６７（８４％）． (Ｒ，Ｓ)-４-(２- アセチルオキシエチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベベンズソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｃ．Ｍｐ１６４−１６５℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．００−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、４．２０−４．４０（ｍ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：２４１（ＭＨ，１７％）、１３８（５９％）、６７（１００％）、４１（８４％）． (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４-(１- ピロリジニル)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｄ．Ｍｐ２０９ −２１０℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７０−２．３０（ｍ，８Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１０−３．７０（ｍ，４Ｈ）、４．３５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：２０９（ＭＨ⁺，５％）、１３８（３５％）、７２（５６％）、６７（１００％）、４１（７９％）． (Ｒ，Ｓ)-４-(２- プロペン -１- イルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、オキザラート（アセトン１８３℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄ，２Ｈ）、４．１５（広幅ｓ，１Ｈ）、５．４０（ｄ，１Ｈ）、５．４５（ｄ，１Ｈ）、５．８５−６．００（ｍ，１Ｈ）、７．７０（広幅シグナル，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：１９５（ＭＨ，９％）、１３８（５７％）、６７（１００％）、４１（９２％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔４，４- ジフエニルブタン -１- イルアミノ〕-３-ヒドロキシ - ４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｇ．Ｍｐ２２１−２２２℃（エタノール）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆ )δ１．４５−１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７０−２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｔ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，１Ｈ）、４．２０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３６３（ＭＨ，１００％）、１３８（８９％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔４- フエニルブト -１- イルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｈ．Ｍｐ２０２−２０４℃（エタノール）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．５５−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．７０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．５０− ２．７０（ｍ，４Ｈ）、３．００（広幅ｔ，２Ｈ）、４．２５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．３５（ｍ，５Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：２８７（ＭＨ⁺，６％）、１３８（１００％）、９１（４２％）、６７（６３％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔３，３- ジフエニルプロパン -１- イルアミノ〕-３-ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｉ．Ｍｐ２１８−２２０℃（エタノール）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ -d₆)δ１．７０−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｔ，２Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，１Ｈ）、４．２５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．４０（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３４９（ＭＨ，５％）、１３８（１００％）、６７（３０％）．次の化合物を同様な方法で製造するが目的化合物をアセトン（８ｊ，８ｋ，８１，８ｍ，８ｎ，８ｐ）又はジエチルエーテル（８ｏ）から結晶化する。 (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- 〔３-(１０，１１- ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト -５- イリデン)プロパン -１- イル〕アミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、８ｊ．Ｍｐ２２８−２３０℃(dec.)．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．５５−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．１５−２．６５（ｍ，４Ｈ）、２．６５−３．００（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．７７−３．８７（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｔ，１Ｈ）、７．００−７．２８（ｍ，８Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３８７（ＭＨ⁺，５％）、２３３（７％）、１３８（４１％）、４３（１００％）． (Ｒ，Ｓ)-４- 〔Ｎ-〔３-(１０，１１- ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト -５- イリデン)プロパン -１- イル〕メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、８ｋ．Ｍｐ２１５−２１７℃(dec.)．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７０−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．９５（ｍ，６Ｈ）、３．０５−３．４４（ｍ，７Ｈ）、３．３４−４．４３（ｍ，１Ｈ）、５．８０（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．３０（ｍ，８Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：４０１（ＭＨ，２６％）、２６５（６６％）、２３３（３０％）、１３８（８４％）、４３（１００％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- ３-(フエノチアジン -１０- イル)プロパン -１- イル〕アミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、８１．Ｍｐ１８７−１８９℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．６５− ＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．６５−２．１２（ｍ，６Ｈ）、２．５０−２．７１（ｍ，２Ｈ）、３．００−３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，２Ｈ）、４．０９−４．２０（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｄｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄ，２Ｈ）、７．１０−７．２６（ｍ，４Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（％）：３９４（ＭＨ，３％）、２５６（７％）、１３８（１８％）、４３（１００％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- 〔４，４- ジ-(２-トリフル)ブタン -１- イル〕- メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、８ｍ．Ｍｐ１９３−１９５℃（分解）．¹ ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．６５−２．２０（ｍ，８Ｈ）、２．２６（ｓ，６Ｈ）、２．５５−２．８０（ｍ，５Ｈ）、３．１５−３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，１Ｈ）、４．３６−４．４７（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．２１（ｍ，８Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：４０５（ＭＨ⁺，４％）、２６８（２７％）、１３８（３０％）、４３（１００％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-〔４，４- ジ-(２- トリル)ブタン -１- イル〕アミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、８ｎ．Ｍｐ２１７−２１９℃（分解）．¹ＨＮＭＲ( ＤＭＳＯ-d₆)δ１．５５−２．１８（ｍ，８Ｈ）、２．２５（ｄ，６Ｈ）、２．５２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）、４．１３−４．２７（ｍ，２Ｈ）、７．０３−７．２０（ｍ，８Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（％）：３９１（ＭＨ⁺，７％）、１９５（１５％）、１４５（８０％）、１３８（９２％）、１０５（１００％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- 〔１，１- ジ-(２- トリル)ブト -１- エン -４- イル〕メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、８ｏ．Ｍｐ１７７−１７９℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆) δ１．７０−２．１４（ｍ，８Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．８０（ｍ，６Ｈ）、３．１５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３５−４．４７（ｍ，１Ｈ）、５．７４（ｔ，１Ｈ）、６．９８−７．３０（ｍ，８Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（％）：４０３（ＭＨ，１９％）、２６６（４０％）、１４３（７７％）、１３８（１００％）、１０５（４９％）、６７（２０％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- １，１- ジ-(２- トリル)ブト -１- エン -４- イル〕アミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、８ｐ．Ｍｐ２０９−２１１℃（分解）．¹ ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７０−２．１５（ｍ，７Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．２７−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，２Ｈ）、４．１６−４．２４（ｍ，１Ｈ）、５．７３（ｔ，１Ｈ）、６．９６−７．２６（ｍ，８Ｈ）、ＭＳｍ／ｚ（％）：３８９（ＭＨ⁺ ，５％）、１４３（３３％）、１３８（１００％）、１０５（２９％）、６７（４４％）．例８Ｂ (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、８ａ（方法ｃ）この方法を、化合物８ａ及び類似の誘導体を製造する、例８Ａの方法と同様な方法である。ＴＨＦ（５０ｍｌ）中に重炭酸ジ -ｔ- ブチル（３．５６ｇ）を有する溶液を、水（２５ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- アミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド３ａ（２．６０ｇ）及び炭酸カリウム（２．０７ｇ）を有する溶液に加える。混合物を室温で２０時間攪拌し、蒸発する。水（３０ｍｌ）を残留物に加え、混合物をエーテル（３×５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機抽出物を乾燥し、蒸発し、残留物をエーテル／軽油から再結晶して、(Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４-(ｔ．ブチルオキシカルボニルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール（２．６９ｇ）を生成する：ｍｐ１１１−１１３℃．鉱油（４２５ｍｇ）中の６０％水素化ナトリウムを、少しづつ分けてＴＨＦ１４５ｍｌ中に上記化合物（１．００ｇ）及びヨウ化メチル（２．１８ｍｌ）を有する溶液に加える。混合物を室温で一晩攪拌し、メタノールを加えて、過剰の水素化ナトリウムを分解する。蒸発後、水（２５ｍｌ）を残留物に加える。酢酸エチル（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発して、(Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- (Ｎ- メチル- ブチルオキシカルボニルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール（１．０５ｇ）を黄色油状物として生成する。¹ＨＮＭＲ(６０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃)δ１．４０（ｔ，３Ｈ）、１．５５（ｓ，９Ｈ）、１．６５−２．２（ｍ，４Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｑ，２Ｈ）、５．２０（ｍ，１Ｈ）．氷酢酸（１５ｍｌ）中に臭化水素酸を有する３３％溶液を、(Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４-(Ｎ- メチル- ブチルオキシカルボニルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール（１．０５ｇ）に加え、混合物を８０℃で２５分間攪拌する。蒸発後、氷酢酸（１５ｍｌ）中の３３％臭化水素酸を残留物に加え、混合物を８０℃で２５分間攪拌する。残留物（アセトニトリル- エタノール- エーテル）の蒸発及び再結晶して、目的化合物（８０７ｍｇ）を生成する：ｍｐ１８８−１９０℃．¹ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，３Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）．次の混合物をヨウ化メチルの代りにヨウ化エチルを使用して同様な方法で製造する： (Ｒ，Ｓ)-４- エチルアミノ -３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｅ、Ｍｐ：１８８− １９１℃（アセトニトリル- エタノール- エーテルから）．¹ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｑ，２Ｈ）、４．３５（ｍ，１Ｈ）．例９ (Ｒ，Ｓ)-４-(２- ヒドロキシエチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド９ａ水（５０ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-４-(２- アセチルオキシエチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ｃ（１．３ｇ）を有する溶液に、４８％ＨＢｒ水溶液（７ｍｌ）を加える。混合物を１００℃で１時間加熱する。溶剤を減圧で蒸発し、残存する油状物をエタノール中に溶解する。大半のエタノールフラクションを蒸留しながら、化合物９ａのハイドロブロマイド９ａを結晶化し、次いで濾過し、乾燥する。収量：０．９ｇ．Ｍｐ１７２−１７３℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ １．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．９５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．５５ −２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｔ，２Ｈ）、３．７０（ｑ，２Ｈ）、４．２５（広幅ｓ，１Ｈ）、５．２０（広幅ｓ，１Ｈ）、８．６５（広幅ｓ，２Ｈ）、１１．９５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：１９９（ＭＨ⁺，１６％）、１３３（３３％）、６７（９１％）、４１（１００％）．例１０ (Ｒ，Ｓ)-４- 〔Ｎ-〔４，４- ビス（４- フルオロフエニル）ブタン -１- イル〕 -Ｎ- メチルアミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１０ａメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）（１０ｍｌ）中(Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール７ａ（１．０ｇ）にビス -４，４-(４- フルオロフエニル)-１- ブチルクロライド（２．０ｇ）、炭酸カリウム（１．０ｇ）及びヨウ化カリウム（０．５ｇ）を加える。混合物を一晩還流する。無機塩を濾過し、ＭＩＢＫを蒸発する。残存する油状物を、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって精製する（ヘプタン／酢酸エチル２：３で溶離）。油状物として目的化合物の収量１．６ｇ．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３５（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７５（ｍ，３Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、６．９５（ｔ，４Ｈ）、７．１５（ｄｄ，４Ｈ）．次の３- エトキシ誘導体を対応する方法で製造する： (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-(４，４- ジフエニルブト -１- イル)-Ｎ- メチルアミノ〕- ３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、１０ｂ．４，４- ジフエニル -１- ブチルヨーダンド、２９ａでアルキル化して製造、次いで油状物として単離．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．３５−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、３．５５（ｔ，１Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、７．１０−７．３０（ｍ，１０Ｈ）．次の化合物(Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- 〔３-（１０，１１- ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト -５- イリデン）プロパン -１- イル〕メチル- アミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、１０ｃ．３-(１０，１１- ジヒドロジベンゾ〔ａ，ｄ〕シクロヘプト -５- イリデン)-１- プロピルブロマイド(J．Org．Chem．(1962)，Vol．27，4134-37 に記載した様に製造）でアルキル化して製造し、油状物として単離。¹ＨＮＭＲ( ＣＤＣｌ₃)δ１．３０（ｔ，３Ｈ）、１．６０−１．７４（ｍ，３Ｈ）、１．８７−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．４５−２．７０（ｍ，４Ｈ）、２．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ）、３．５０−３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｑ，２Ｈ）、５．８８（ｔ，１Ｈ）、６．９８−７．３０（ｍ，８Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- 〔４，４- ジ-(２- トリル)ブタン -１- イル〕- メチルアミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、１０ｄ．４，４- ジ-(２- トリル)-１- ブチルヨーダイド、３４ａでアルキル化して製造し、油状物として単離。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２８（ｔ，３Ｈ）、１．４２−１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．８７−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｄｄ，６Ｈ）、２．３５−２．６０（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ，８Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-〔１．１- ジ-(２- トリル)ブト -１- エン -４- イル〕メチルアミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１０ｅ．４，４- ジ-(２- トリル)-３- ブテニルヨーダイド、３６ａでアルキル化して製造し、油状物として単離。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３３（ｔ，３Ｈ）、１．５５−１．８０（ｍ，４Ｈ）、１．９０−２．０７（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｄ，６Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．６７（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｔ，１Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、５．８１（ｔ，１Ｈ）、７．００−７．１７（ｍ，８Ｈ）．例１１（方法ｃ）） (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-〔４，４- ビス（４- フルオロフエニル）ブタン -１- イル〕-Ｎ- メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド１１ａ例１０から生成物１０ａ（１．６ｇ）のすべてを氷酢酸（６０ｍｌ）中に３３％臭化水素溶液中に８０℃で１時間加熱する。溶剤を減圧で蒸発する。残存する粗生成物を、くり返しエタノール中に溶解し、減圧で蒸発する。残存する粘性油状物を氷酢酸（１５ｍｌ）中に溶解し、水（１５０ｍｌ）を加える。一晩凍結乾燥後、目的化合物１１ａの無定形粉末が残存する。この粉末をジエチルエーテルで攪拌し、濾過する。５０℃で２４時間乾燥後、純粋な油定形ハイドロブロマイドが集められる。収量１．２Ｍｐ６８−７０℃．¹ＨＮＭＲ(６０℃で記録されたＤＭＳＯ-d₆)δ１．６０−２．１５（ｍ，８Ｈ）、２．５５−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７０（広幅ｓ，３Ｈ）、３．２０（広幅ｔ，２Ｈ）、４．０５（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，４Ｈ）、７．３５（ｄｄ，４Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：４１３（ＭＨ⁺，１０％）、２０３（１３％）、１３８（１００％）、１０９（１２％）、６７（５８％）．次の３- ヒドロキシ誘導体を対応する方法で製造する： (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-(４，４- ジフエニルブト -１- イル)-Ｎ- メチルアミノ〕- ３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド１１ｂ．Ｍｐ１７４−１７６℃（エタノール／ジエチルエーテル１：１）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．５０−２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．９５（ｔ，１Ｈ）、４．４０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１５−７．４５（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３７７（ＭＨ⁺，１００％）、２４０（５６％）、１３８（４９％）．例１２ (Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１２ａジオキサン（５０ｍｌ）及び水（８０ｍｌ）の混合物中に(Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド８ａ（７．０ｇ）を有する溶液にＮａＯＨ（１．１ｇ）及びジオキサン（２０ｍｌ）中の重炭酸ジ -ｔ- ブチル（６．０ｇ）溶液を加える。混合物を室温で１．５時間攪拌する。水（１５０ｍｌ）を加える。更に２０分の攪拌後、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）を加える。有機相を分離し、捨てる。水性相のｐＨを、ＫＨＳＯ₄の添加によって４に調整する。水性相をジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）でくり返し抽出する。一緒にされた有機相を上述の様に後処理する。収量５．３ｇ．Ｍｐ１５１−１５２℃．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．６５−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．６５（ｍ，２Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、５．１５（広幅ｓ，１Ｈ）．同一方法によって合成する： (Ｒ，Ｓ)-４-(ｔ- ブチルオキシカルボニルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１２ｂ．Ｍｐ１７５− １７７℃（酢酸エチル- 軽油から）。例１３ (Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３-ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１３ａアセトン（５０ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル - Ｎ- メチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１２ａ（５ｇ）を有する溶液に、カリウムｔ- ブトキシ（２．５ｇ）を慎重に（３０℃以下の温度で）加える。アセトン（１０ｍｌ）中にピバロイルオキシメチルヨーダイド（７．５ｇ）を有する溶液を加え、混合物を一晩攪拌する。無機塩を濾過し、アセトンを蒸発する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル３：２で溶離）によって油状物として目的化合物１３ａ３．９ｇが得られる。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３０（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．５０−２．１０（ｍ，６Ｈ）、２．５０−２．６０（ｍ，５Ｈ）、５．００−５．３０（広幅シグナル，１Ｈ）、５．８５（ｄｄ，２Ｈ）．Ａカラムクロマトグラフィーからのより極性分画は２．１ｇ(Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-２- ピバロイルオキシメチル -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -３- オン１３ｂを含有する。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．５０（ｓ，９Ｈ）、１．６０−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．４０−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、５．００−５．１０（広幅シグナル，１Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）．次の化合物を対応して合成する： (Ｒ，Ｓ)-４-(ｔ- ブチルオキシカルボニルアミノ)-３- ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１３ｃ(油状物)．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２５（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８０−１．９５（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、４．７５（広幅ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-４-(ｔ- ブチルオキシカルボニルアミノ)-２- ピバロイルオキシメチル -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１３ｄ( 油状物)．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．８０−２．００（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．５５（ｍ，２Ｈ）、４．５０−４．９０（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｓ，２Ｈ）．例１４ (Ｒ，Ｓ)-４- メチルアミノ -３- ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６．７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ヘミオキザラート１４ａ（方法ａ））２０℃で保たれたジクロロメタン中に(Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１３ａ（３．７ｇ）にトリフルオロ酢酸（１９ｍｌ）を加える。混合物をもう１時間２０℃で攪拌する。溶剤を室温で減圧蒸発する。残存する油状物を、ジエチルエーテル（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）中に溶解する。炭酸カリウムを加え、ｐＨ＞９とする。有機相を分離し、上述の様に後処理する。遊離塩基２．４ｇとしての粗目的化合物の収量：２．４ｇ．エタノール（１０ｍｌ）中に塩基１４ａのすべてを有する溶液にシュウ酸（０．７ｇ）を加える。沈澱したヘミオキザラート塩を、濾過する。収量１．２ｇ．Ｍｐ２０１−２０２℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．６５−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、５．９０（ｄｄ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：２８３（ＭＨ⁺）、１３８（３０％）、５７（１００％）． (Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-２- ピバロイルオキシメチル -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズオキサゾール -３- オン（１３ｂ）から対応する方法で、(Ｒ，Ｓ)-４- メチルアミノ - ２- ピバロイルオキシジメチル -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -３- オン、ヘミオキザラート１４ｂ．Ｍｐ１７７−１７８ ℃（アセトンから）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．１５（ｓ，９Ｈ）、１．６０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｔ，１Ｈ）、５．８０（ｄｄ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：２８３（ＭＨ⁺）、１２３（５２％）、５５（１００％）．同様に酢酸エチル中にＨＣｌを有する２．５Ｍ溶液で(Ｒ，Ｓ)-４-(ｔ- ブチルオキシカルボニルアミノ)-３- ピバロイルオキシ- メチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１３ｃを、処理して（Ｒ，Ｓ)-４- アミノ -３- ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールハイドロクロライド１４ｃを生成する。Ｍｐ１５７−１６８℃（アセトニトリル- エーテルから）．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、２．０−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．５０− ２．８５（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）．化合物１４ａの対掌体を次の様に製造する： (＋)-３- ヒドロキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、６ｃから４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールの対応する対掌体を、例１２の処理に従って重炭酸ジ -ｔ- ブチルとの反応してよって製造する。例１３に於ける様に、ピバロイルオキシメチルヨーダイドとの次の反応は、４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ピバロイルオキシメチルオキシ - ４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールの純粋な異性体を生じる。前記例１４の様に、ＢＯＣ- 保護基を、トリフルオロ酢酸との処理によって離脱する。化合物１４ａの純粋対掌体Ａがアセトンからヘミオキザラート塩として結晶化する。Ｍｐ２１１−２１３℃。旋光性は〔α〕_D＝−５．４° （Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）である。化合物６ｄから対応する方法で、他の異性体を製造する：４- メチルアミノ -３- ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ヘミオキザラート、対掌体Ｂ、Ｍｐ２１０−２１３℃．旋光性は〔α〕_D＝＋５．６°（Ｃ＝１，ＭｅＯＨ）である。エナンチオ純度を証明するために、２つの化合物を、Ｒ(−)-１-(９−アントリル)-２，２，２- トリフルオロエタノールの存在下に¹ＨＮＭＲによって分析する。ｔ- ブチル基とメチル基の双方からの１重線の、ラセミ体の２つの１重線シグナルへの分裂がある。対掌体Ａは、δ（ｐｐｍ）１．１５（ｓ，９Ｈ）及び２．１５（ｓ，３Ｈ）で１重線を生じる。対掌体Ｂはδ（ｐｐｍ）１．２０（ｓ，９Ｈ）及び２．２５（ｓ，３Ｈ）で１重線を生じる。他の異性体からの不純物は、この２つの化合物中に検出されない。検出限界を２％と見積る。例１５（方法ａ） (Ｒ，Ｓ)-４- メチルアミノ -２- フエニルアミノカルボニル -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -３- オン、ハイドロクロライド１５ａジクロロメタン（１０ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１２ａ（１．０ｇ）を有する溶液にフエニルイソシアネート（０．６ｍｌ）を加える。混合物を一晩室温で攪拌する。ジクロロメタンを蒸発する。(Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-２- フエニルアミノカルボニル -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -３- オンが、ジエチルエーテルから結晶化する。この結晶化した化合物（０．４ｇ）を、ジエチルエーテル中に塩化水素を有する飽和溶液中に懸濁する。数分の攪拌後、化合物のほとんどすべてが溶解し、目的化合物のハイドロクロライド塩が沈澱し始める。２時間攪拌後、沈澱した目的化合物を濾過し、ジエチルエーテルで注意深く洗滌する。収量０．３ｇ．Ｍｐ１６８−１７０℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-D₆)δ１．６５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、４．２０（広幅ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）．次の化合物を対応する方法で製造する： (Ｒ，Ｓ)-２- メチルアミノカルボニル -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール -３- オン、オキザラート１５ｂＭｐ１５３℃（アセトン）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７５−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｄ，３Ｈ）、４．１５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．８０（ｑ，１Ｈ）、９．１５（広幅ｓ，３Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：２２６（ＭＨ）、１６０（９％）、１３８（５７％）、６７（１００％）、６５（５０％）． (Ｒ，Ｓ)-２- ベンズルアミノカルボニル -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール -３- オン、ハイドロクロライド１５ｃ．Ｍｐ８５−８９℃（ジエチルエーテル）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆) δ１．８０−２．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．６５（ｓ，３Ｈ）、４．１５（広幅ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｄ，２Ｈ）、７．２０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．４５（ｔ，１Ｈ）、９．３０−９．６０（広幅ｄ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３０２（ＭＨ）、１６９（８％）、１３８（５８％）、９１（９７％）、６５（１００％）．例１６ (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-〔ビス（４- フルオロフエニル）メチル -２- オキシエチル〕-Ｎ- メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ナトリウム塩１６ａ（方法ｃ）ＭＩＢＫ（１８ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-４- メチルアミノ -３- ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１４ａ（１．１ｇ）を有する溶液に炭酸カリウム（０．７ｇ）及びビス（４ - フルオロフエニル）メチル -２- オキシエタノール（１．８ｇ）のメタンスルホナートを加える。混合物を一晩還流する。無機塩を濾過し、ＭＩＢＫを蒸発する。カラムクロマトグラフィーは、純粋(Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-〔ビス（４- フルオロフエニル）メチル -２- オキシエチル〕-Ｎ- メチルアミノ〕-３- ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールを生じる。収量１．４ｇ．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２０（ｓ，９Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，３Ｈ）、１．９５−２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５５（広幅ｔ，２Ｈ）、２．６０−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｄｔ，１Ｈ）、５．３５（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｄｄ，２Ｈ）、７．００（ｔ，４Ｈ）、７．３０（ｄｄ，４Ｈ）、７．５５（ｄ，２Ｈ）．エタノール（７ｍｌ）中のピバロイルオキシメチル保護された誘導体（０．６ｇ）に、水（１．４ｍｌ）及びＮａＯＨ粉末（０．７ｇ）を加える。混合物を一晩攪拌する。エタノールを減圧で蒸発し、水（２５ｍｌ）を加える。沈澱した結晶性生成物を濾過し、水洗する。減圧で７０−８０℃で一晩乾燥後、目的化合物の純粋なナトリウム塩３５０ｍｇが残存する。Ｍｐ１７８−８１ ¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．３０−１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．３５（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｔ，１Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：４１５（ＭＨ⁺，４％）、２０３（１００％）、１８３（６３％）、１３８（４２％）、６７（３０％）．次の化合物を対応する方法で製造する： (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-〔ビス（４- クロロフエニル）メチル -２- オキシエチル〕- Ｎ- メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ナトリウム塩１６ｂ．Ｍｐ２０１−２０３℃（水／エタノール）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．４０−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．７５−１．８５（ｍ，１Ｈ）、２．２０ −２．３５（ｍ，２Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｔ，１Ｈ）、３．３５−３．５０（ｍ，２Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，８Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：４４７（ＭＨ⁺）、２３５（７８％）、１６５（５７％）、１３８（１００％）、６７（５６％）． (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-(ジフエニルメチル -２- オキシエチル)-Ｎ- メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド１６ｃ．Ｍｐ１０８−１１３℃（無定形）（ジエチルエーテル）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．７０−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．８０（広幅ｓ，３Ｈ）、３．４０−３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８０（広幅ｔ，２Ｈ）、４．５５（広幅ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｓ，１Ｈ）、７．２０−７．４５（ｍ，１０Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３７９（ＭＨ，４％）、１６７（１００％）、１５２（７４％）、１３８（３６％）、６７（３２％）．同様な方法で水性エタノール中でＮａＯＨによって(Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-(４，４ −ビス〔３- メチルチエン -２- イル〕-３- ブテニル)-Ｎ- メチルアミノ〕-３ - ピバロイルオキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールを処理し、４ＨＨＣｌで酸性化し、メチレンクロライドで抽出し、(Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ-(４，４- ビス〔３- メチルチエン -２- イル〕- ３- ブテニル)-Ｎ- メチルアミノ〕-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールハイドロクロライド１６ｄ．Ｍｐ１３５−１３８℃（アセトニトリル- エーテルから）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ １．９５（ｓ，３Ｈ）、２．０（ｓ，３Ｈ）、１．９５−２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．９０（ｍ，６Ｈ）、３．３５（ｓ，３Ｈ）、４．４０−４．５０（ｍ，１Ｈ）、６．０（ｔ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）．例１７ (Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- ジメチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド１７ａ (Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- アミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド３ａ（５２６ｍｇ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（８ｍｌ）の混合物をメチレンクロライド（３×１０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた抽出物を乾燥し、蒸発する。ギ酸（３ｍｌ）、３０％ホルムアルデヒド（３ｍｌ）及びギ酸ナトリウム（３ｇ）を残留物に加え、混合物を６０℃で３時間、次いで１００℃で２０時間攪拌する。蒸発後、水（２０ｍｌ）を残留物に加え、ｐＨを２Ｍ水酸化ナトリウムで１０に調整する。混合物をメチレンクロライド（３×４０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた抽出物を乾燥し、蒸発する。残留物をエーテル（２５ｍｌ）中に溶解し、氷酢酸中の過剰の３３％臭化水素酸を滴加し、目的化合物（４２２ｍｇ）を沈澱する。アセトニトリル- エーテルから再結晶して、分析上純粋な化合物を生成する：Ｍｐ１５８−１６０℃ ．¹ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ１．６０（ｔ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｓ，６Ｈ）、４．５０（ｑ，２Ｈ）、４．５５（ｍ，１Ｈ）．例１８ (Ｒ，Ｓ)-４- ジメチルアミノ -３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド１８ａ（方法ｃ））氷酢酸（５ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-３- エトキシ -４- ジメチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールハイドロブロマイド１７ａ（２５０ｍｇ）及び３３％臭化水素酸を有する溶液を、８０℃で２５分間攪拌する。混合物を蒸発し、氷酢酸（５ｍｌ）中に３３％臭化水素酸を残留物に加える。８０℃で２５分間攪拌後、混合物を蒸発し、残留物をアセトニトリル- エタノール- エーテルから結晶化して、目的化合物（１９９ｍｇ）を生成する：Ｍｐ１８３−１８６℃．水０．３３モルで結晶化された化合物．¹ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）δ２．３５（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，６Ｈ）、４．７０（ｍ，１Ｈ）．例１９ (Ｒ，Ｓ)-３- ベンジルオキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド１９ａＤＭＦ（２５ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４-(Ｎ- メチル -Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１２ａ（１．２０ｇ）及び炭酸カリウム（１．２３ｇ）を有する混合物を、４０℃で４５分間攪拌する。臭化ベンジル（１．５９ｍｌ）を加え、４０℃での攪拌を２０時間続ける。反応混合物を蒸発し、水（２５ｍｌ）を残留物に加える。メチレンクロライド（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発して、油状物が生成する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン含有酢酸エチル（０−７５％））によって（Ｒ，Ｓ）-３- ベンジルオキシ -４-(Ｎ- メチル -Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール（油状物６２０ｍｇ）が溶離する。上記化合物（６２０ｍｇ）、１ＭＨＣｌ（１５ｍｌ）及びエタノール（２０ｍｌ）の混合物を４５℃で、８０分間攪拌する。蒸発し、アセトニトリル- エーテルから残留物を再結晶して、目的化合物（４６０ｍｇ）を生成する：Ｍｐ１５６−１５９℃．次の化合物を対応して合成する： (Ｒ，Ｓ)-３- ベンジルオキシ -４- アミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ - １，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド１９ｂ．Ｍｐ１６８−１７０℃．例２０ (Ｒ，Ｓ)-３-ヒドロキシ -４- 〔Ｎ-(４，４- ジフエニル -３- ブテニル）メチルアミノ〕 -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド２０ａ（方法ｃ））ＤＭＦ（８ｍｌ）中の化合物１９ａ（４４２ｍｇ）、炭酸カリウム（６２２ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（５０ｍｇ）及び４，４- ジフエニル -３- ブテニルブロマイド（６４６ｍｇ）の混合物を１２０℃で２４時間攪拌する。ＤＭＦ（３ｍｌ）中に４，４- ジフエニル -３- ブテニルブロマイド（５００ｍｇ）を有する溶液を加え、１２０℃での攪拌を２４時間続ける。反応混合物を蒸発し、水（２０ｍｌ）を残留物に加える。エーテル（３×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発して、油状物を生成する。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン- 酢酸エチル（０−１００％）によって(Ｒ，Ｓ)-３- ベンジルオキシ -４-〔Ｎ-(４，４- ジフエニル -３- ブテニル)メチルアミノ〕-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール（５９０ｍｇ）が淡黄色油状物として得られる。エタノール（１６ｍｌ）及び濃塩酸（８ｍｌ）中に上記化合物（５９０ｍｇ）を有する溶液を、３日間還流する。蒸発し、アセトン- エタノール- エーテルからの残留物の再結晶によって目的化合物（２１２ｍｇ）を生成する。Ｍｐ１１９−１２０℃．¹ＨＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ，ＤＭＳＯ−ｄ₆) δ１．６０−１．９８（ｍ，４Ｈ）、２．３５−２．６（ｍ，２Ｈ）、２．５８（ｓ，３Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｔ，１Ｈ）、７．０−７．４（ｍ，１０Ｈ）．¹ＨＮＭＲスペクトルは、エタノールの０．７５当量を示す。次の化合物を対応して合成する： (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４-〔Ｎ-(４，４- ジフエニル -３- ブテニル）アミノ〕-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾールハイドロクロライド水和物２０ｂ．Ｍｐ１４０−１４３℃（アセトニトリルから）．¹ ＨＮＭＲ(Ｄ₂Ｏ及びＤＭＳＯ-d₆)δ１．８０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、３．１０−３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、７．１０−７．４５（ｍ，１０Ｈ）． (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４-〔Ｎ-(４，４- ビス〔３- メチルチエン -２- イル〕-３- ブテニル）アミノ〕-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド２０ｃ．Ｍｐ１８８−１９１℃（エタノール- アセトニトリルから）．¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ及びＤＭＳＯ-ｄ₆）δ１．８５−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．０５（ｓ，３Ｈ）、２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．４５−２．９０（ｍ，４Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ，２Ｈ）、４．２０− ４．３５（ｍ，１Ｈ）、６．１０（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．０（ｍ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）．例２１２- ベンジルアミノ -３，４，５，６- テトラヒドロベンズアミド２１ａシクロヘキサン -２- カルボキシアミド（米国特許第4169952 号明細書：デュポン社(1979)）（１０．０ｇ）、ベンジルアミン（８．４ｇ）、トルエン（３５ｍｌ）及び分子ふるい（ユニオンカーバイト３Ａ、２ｇ）の混合物をディーン- スターク(Dean-Stark)水分離器中で２時間還流する。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発する。残留物を軽油から再結晶し、目的化合物（１６ｇ）を生成する。Ｍｐ７３−７４℃．例２２３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール２２ａ氷酢酸（１００ｍｌ）中に２- ベンジルアミノ -３，４，５，６- テトラヒドロベンズアミド２１ａ（１５ｇ）を有する溶液に過剰の硫化水素を８０℃で４時間加える。反応混合物を蒸発し、エーテルを残留物に加え、これを再結晶する。結晶を酢酸エチル（３０ｍｌ）中に溶解し、酢酸エチル（３０ｍｌ）中に臭素（８．３ｍｌ）を有する溶液を、室温で滴加する。混合物を２０時間室温で攪拌し、蒸発する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：１％氷酢酸を含有する、酢酸エチル- エタノール１：１）によって目的化合物（３．３ｇ）が得られる：Ｍｐ１５７−１５８℃．例２３３- クロロ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール２３ａ３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール２２ａ（４．７４ｇ）、塩化ピリジニウム（１２．７ｇ）、リン酸（２．１ｇ）及びオキシ塩化リン（２５ｍｌ）の混合物を９０℃で５時間攪拌する。反応混合物を蒸発し、酢酸エチル（１３０ｍｌ）を、残留物に加える。重炭酸ナトリウム（１３０ｍｌ）の飽和溶液を加え、１０分の攪拌後、相を分離する。水性相を酢酸エチル（２×１５０ｍｌ）で抽出し、一緒にされた有機相を乾燥し、蒸発して、油状物を生成するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン- 酢酸エチル１：１）によって黄色油状物として目的化合物（２．８ｇ）が得られる。例２４３- クロロ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール - ４- オン２４ａ氷酢酸（３０ｍｌ）中にジクロム酸ナトリウム（４．４ｇ）を有する溶液を１時間かけて氷酢酸（８０ｍｌ）中に３- クロロ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール２３ａ（２．７ｇ）及び濃硫酸（１．８ｍｌ）を有する溶液に滴加する。反応混合物を、室温で更に２時間攪拌後、重炭酸水素ナトリウム飽和溶液で中和する。エーテル（３×１５０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発して、油状物を生成する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって、最初に３- クロロ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール -７- オン（６８０ｍｇ）が溶離する。後の分画は目的化合物（７８０ｍｇ）を含有する。Ｍｐ８４−８５℃．例２５３- メトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール -４- オン２５ａ３- クロロ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール -４- オン２４ａ（６００ｍｇ）及びメタノール（２２ｍｌ）中にナトリウム（５０６ｍｇ）を有する溶液を９０℃で１時間攪拌する。反応混合物を蒸発し、水（２０ｍｌ）を残留物に加える。メチレンクロライド（３×３０ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発して、油状物を生成する。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン- 酢酸エチル）によって、目的生成物（２５１ｍｇ）が得られる。Ｍｐ４５−４６℃．例２６（方法ｃ）） (Ｒ，Ｓ)-４- アミノ -３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール、ハイドロブロマイド２６ａメタノール（７ｍｌ）中に３- メトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール -４- オン２５ａ（１８５ｍｇ）及び酢酸アンモニウム（７８０ｍｇ）を有する溶液に水素化ホウ素ナトリウム（４４ｍｇ）を滴加する。混合物を室温で４８時間攪拌し、濃塩酸で酸性化する。混合物を蒸発し、水（３ｍｌ）を残留物に加える。水溶液をエーテル（３×１５ｍｌ）で洗滌し、固形の水酸化カリウムをｐＨ＞１０まで添加する。エーテル（３×１５ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発して、油状物を生成する。油状物をエタノール中に溶解して、酢酸エチル中の過剰の塩酸を加え、(Ｒ，Ｓ)-３- メトキシ -４- アミノ - ４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール、ハイドロクロライド（６８ｍｇ）を沈澱させる。氷酢酸（３ｍｌ）中に３３％臭化水素酸を有する溶液を、上記ハイドロクロライド（６０ｍｇ）に加え、混合物を室温で４８時間攪拌する。蒸発し、残留物を再結晶（メタノール- エーテル）して、目的化合物（２８ｍｇ）を生成する。Ｍｐ１６０−１６５℃．¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ １．７８−２．０４（ｍ，３Ｈ）、２．０５−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．７２ −２．８７（ｍ，２Ｈ）、４．２３−４．３９（ｍ，１Ｈ）．例２７ (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール、ハイドロブロマイド２７ａ (Ｒ，Ｓ)-３- メトキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾールを例７に化合物７ａに関して記載した様に、メタノール（５ｍｌ）中の化合物２５ａ（２００ｍｇ）、エタノール中にメチルアミン（２１７ｍｌ）を有する３３％溶液、分子ふるい（３Ａ）粉末及び水素化ホウ素シアノナトリウム（２３４ｍｇ）を用いて合成する。得られた油状物をエーテル中に溶解し、酢酸エチル中の過剰の塩酸を加え、(Ｒ，Ｓ)-３- メトキシ - ４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール、ハイドロクロライド（１７２ｍｇ）、Ｍｐ１４６−１４８を沈澱させる。氷酢酸（３３％，６ｍｌ）中に臭化水素酸を有する溶液を上記化合物１００ｇに加え、混合物を室温で４８時間攪拌する。蒸発し、メタノール- エーテルから残留物を再結晶し、目的生成物（５３ｍｇ）、Ｍｐ１９２℃（分解）を生成する。¹ ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，Ｄ₂Ｏ）：δ１．８２−２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．７２（ｓ，３Ｈ）、２．６８−２．９２（ｍ，２Ｈ）、４．１６−４．３０（１Ｈ）．例２８（方法ｅ）） (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -Ｎ- メチル -Ｎ-(４- フエニルオキシカルボニル)アミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール２８ａ０℃で保たれた乾燥ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -Ｎ- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソチアゾール、ハイドロブロマイド（１．０ｇ）及びトリエチルアミン（１．８ｍｌ）を有する溶液に、ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のフエニルクロロホルマート（０．７ｇ）を滴加する。室温で一晩攪拌後、水（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（１００ｍｌを加える。ｐＨを塩酸の添加によって１−２に調整する。有機相を分離し、上述の様に後処理する。目的化合物がジエチルエーテルと共に攪拌して晶出する。収量１．０ｇ．Ｍｐ１４７−１４９℃．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．７０−１．９５（ｍ，２Ｈ）、２．０５−２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．６−２．７（ｍ，２Ｈ）、２．８５（ｓ，１Ｈ）、２．９５（ｓ，２Ｈ）、５．３５（広幅ｓ，１Ｈ）、７．１０−７．４０（ｍ，５Ｈ）、８．０５（広幅ｓ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：２８９（ＭＨ⁺，１０％）、１３８（１００％）、９５（２４％）、６７（７７％）．例２９４，４- ジフエニル -１- ブチルヨーダイド、２９ａ乾燥ＴＨＦ（７５ｍｌ）中にマグネシウム削り屑（１５ｇ）を有する懸濁液に少量のブロモベンゼン（０．５ｇ）を加える。最初の発熱反応が開始した後、混合物を還流加熱し、乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中にブロモベンゼン（９０ｇ）を有する溶液を３０分間滴加する。混合物を更に１．５時間加熱する。混合物を室温に冷却し、過剰のＭｇを不活性雰囲気中に濾過する。乾燥ＴＨＦ（１６０ｍｌ）中に４- クロロ酪酸メチルエステル（４０ｇ）を有する溶液を１５〜２５℃で滴加する。３０分間更に攪拌後、混合物をＮＨ₄Ｃｌ及び氷の水溶液中に注ぐ。ジエチルエーテル（５００ｍｌ）を加える。有機相を標準の後処理操作に従って後処理する。粗４- クロロ -１，１- ジフエニルブタン -１- オールの収量６５ｇ。粗アルコール（３０ｇ）を、氷酢酸（６０ｍｌ）及び５７％ヨウ素酸水溶液（６０ｍｌ）の混合物中で溶解する。赤リン（５ｇ）を加え、混合物を６時間還流する。室温に徐々に冷却した後、混合物を水及びジエチルエーテル中に注ぐ。有機相を上記標準操作に従って後処理し、目的のヨウ化ブチル２９ａ３９ｇが油状物として得られる。これは更に精製することなく使用される。例３０４，４- ジフエニル -１- ブチルアミン、ハイドロクロライド３０ａ乾燥ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中に４，４- ジフエニル -１- ブチルヨーダイド、２９ａ（２０ｇ）を有する溶液に、アジ化ナトリウム（１０ｇ）を加える。１．５時間還流後、混合物を室温に冷却し、次いでジエチルエーテル及び水中に注ぐ。有機相を上記標準操作に従って後処理する。４，４- ジフエニル -１- ブチルアジドの収量１４ｇ．粗アジド（１０ｇ）をエタノール（１５０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）及び氷酢酸（１０ｍｌ）中よ溶解する。カーボンブラックに担持された２％パラジウムを加え、混合物をパル装置中で３気圧で１．５時間水素化する。触媒を濾過し、溶剤を減圧で蒸発するか残存する粘性油状物を水及びジクロロメタン中に溶解する。ＮａＯＨ水溶液を加え、ｐＨを＞１１に調整する。上記標準操作に従って、有機相を分離する。ジエチルエーテル中に遊離アミノ化合物の溶液にＨＣｌを加えて、塩酸塩を製造する。収量３．４ｇ．Ｍｐ１７２−１７５℃ ．次の化合物を同様な方法で製造するが、アミンは塩酸塩として沈澱しない。４，４- ジ-(２- トリル)-１- ブチルアミン、３０ｂ．４，４- ジ-(２- トリル )-１- ブチルヨーダイド、３３ａを経て製造し、油状物として単離する。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２０（ｓ広幅，２Ｈ）、１．４２−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．８７−２．０３（ｍ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．７０（ｔ，２Ｈ）、４．２３（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．１６（ｍ，８Ｈ）４，４- ジ-(２- トリル)-３- ブテニルアミン、３０ｃ．４，４- ジ-(２- トリル)-３- ブテニルヨーダイド３６ａを経て製造し、油状物として単離する。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２０（ｓ広幅，２Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）、２．１８（ｑ，２Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｔ，２Ｈ）、５．７５（ｔ，１Ｈ）、７．０２−７．１８（ｍ，８Ｈ）．例３１ (Ｒ，Ｓ)-３- ベンゾイルオキシメチルオキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ヘミオキザラート３１ａベンゾイルクロライド（２２ｇ）、パラホルムアルデヒド（６ｇ）及び若干のＺ_nＣｌ₂結晶の混合物を１００〜１０５℃で２．５時間加熱する。粗ベンゾイルオキシメチルクロライドをシリカゲルによって反応混合物を溶離（ヘプタン／ジクロロメタン１：１で溶離）して単離する。収量１２ｇ．すべての粗クロライドをアセトン（１００ｍｌ）中に溶解し、ヨウ化ナトリウムを加える。７時間の還流後、アセトンを減圧で蒸発し、粗ベンゾイルオキシメチルヨーダイドを標準後処理操作によってチオ硫酸ナトリウムを含有する水からジエチルエーテルで抽出して単離する。純粋なヨウ化物誘導体をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって単離する（ヘプタン／ジクロロメタン１：１）で溶離。収量５ｇ．不活性窒素雰囲気下でアセトン（３０ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール１２ａ（１．５ｇ）を有する溶液にカリウムｔ- ブトキサイド（０．８ｇ）を加える。混合物を１０℃に冷却し、ベンゾイルオキシメチルヨーダイド（２．５ｇ）の溶液を加える。混合物を一晩室温で暗所で攪拌する。アセトンを減圧で蒸発し、残存する粗生成物をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する（ヘプタン／酢酸エチル７：３で溶離）。油状物として収量１．３ｇ．ｔ−ＢＯＣ保護基を上述の様にジクロロメタン中にトリフルオロ酢酸で処理して離脱する。溶剤の蒸発後、粗生成物を氷で冷却された水中に溶解し、ｐＨを希炭酸カリウム水溶液の添加によって９〜１０に調整する。ジエチルエーテルで抽出し、上記標準操作によって有機相を後処理して粗目的生成物１ｇを生じる。ヘミオキザラート塩３１ａがアセトンから晶出する。収量９００ｍｇ．Ｍｐ１８８−１８９℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ １．６０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，２Ｈ）、７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３０３（ＭＨ⁺）、１９８（１７％）、１０５（１００％）．対応する方法で次の３- 置換された誘導体を製造する： (Ｒ，Ｓ)-４- メチルアミノ -３-(２，４，６- トリメチルベンゾイルオキシメチルオキシ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ヘミオキザラート３１ｂ．Ｍｐ２１７℃（アセトン）．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．６０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｓ，６Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｔ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，２Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３４５（ＭＨ）、２４０（１００％）、１４７（９４％）． (Ｒ，Ｓ)-４- メチルアミノ -３-(２，６- ジスルオロベンゾイルオキシメチルオキシ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ヘミオキザラート３１ｃ．Ｍｐ１９６−１９７℃（アセトン）¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．６０−２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．５５− ２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，２Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．７０−７．８５（ｍ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３３９（ＭＨ）、２３４（１７％）、１４１（１００％）． (Ｒ，Ｓ)-４- メチルアミノ -３-(２- メチルベンゾイルオキシメチルオキシ)- ４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ヘミオキザラート３１ｄ．Ｍｐ１９５−１９６℃．¹ＨＮＭＲ(ＤＭＳＯ-d₆)δ１．６０− ２．０５（ｍ，４Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，１Ｈ）、６．１０（ｓ，１Ｈ）、７．３５−７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５５（ｔ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）．ＭＳｍ／ｚ（％）：３１７（ＭＨ，２％）、２１２（１９％）、１１９（１００％）、９１（７４％）．例３２ (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- ３-(フエノチアジン -１０- イル)プロパン -１- イル〕アミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、３２ａトルエン（１３０ｍｌ）中に３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ - １，２- ベンズイソオキサゾール -４- オン２ａ（６５４ｍｇ）及び３-(フエノチアジン -１０- イル)-１- プロピルアミン（ヨーロッパ特許公開0-200-450 号公報中に記載されている様に製造）（１．０２ｇ）を還流（１０５℃）下に６時間煮沸する。Ｐ- トルエンスルホン酸、一水和物（１０ｍｇ）を、更に１６時間煮沸された沸騰溶液に加える。溶液を５℃に冷却し、次いでメタノール（５０ｍｌ）中にＮａＣＮＢＨ₄（６３５ｍｇ）を有する溶液に１０℃で加える。得られた反応混合物を、ＮａＣＮＢＨ₄（５００ｍｇ）の更なる添加前に２０分間攪拌する。反応混合物を更に１０分間１０℃で攪拌する。反応混合物を水上に注ぎ、相を分離する。水性相を酢酸エチル（３×２５０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗滌し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧で蒸発する。残留物をＣＣ（ｎ- ヘプタン／酢酸エチル -１：１）を行い油状物として目的生成物を生成する（６４０ｍｇ）．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３３（ｔ，３Ｈ）、１．５０−２．００（ｍ，７Ｈ）、２．４０−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７０−２．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ，４Ｈ）、７．０８−７．１８（ｍ，４Ｈ）．例３３２，２- ジ-(２- トリル)-テトラヒドロフラン、３３ａ．乾燥ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中にマグネシウム削り屑（３３ｇ）を有する懸濁液に、２- ブロモトルエン（４ｍｌ）を加える。反応混合物を還流加熱し、発熱反応が開始する。加熱用マントルを除き、乾燥ＴＨＦ（５００ｍｌ）中に２- ブロモトルエン（１３７ｍｌ）を、還流温度で１時間かけて滴加する（発熱性反応）。生じる反応混合物を還流下に更に１．５時間煮沸する。混合物を室温で冷却し、過剰のＭｇを不活性雰囲気下で濾過する。乾燥ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に４- クロロ酪酸メチルエステル（５６．４ｇ）を有する溶液を、２０℃で滴加する。反応混合物を室温で更に１時間攪拌し、次いでＮＨ₄Ｃｌ及び氷を有する水溶液中に注ぐ。有機相を標準後処理操作に従って後処理する。有機溶剤の蒸発後、残留物をｎ- ヘプタン／酢酸エチル＝４／１の混合中に懸濁する。生じる結晶の濾過によって２，２- ジ-(２- トリル)-テトラヒドロフラン３３ａ（３２．５ｇ）が得られる。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．９６（ｓ，６Ｈ）、１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，２Ｈ）、７．００− ７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．０７−７．２３（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．６５（ｍ，２Ｈ）．例３４４，４- ジ-(２- トリル)-１- ブチルヨーダイド、３４ａ２，２- ジ-(２- トリル)-テトラヒドロフラン３３ａ（２８ｇ）を酢酸（２５０ｍｌ）中に溶解する。カーボンブラック（３ｇ）に担持された５％パラジウムを加え、混合物をパル装置中で３気圧で５５℃で５時間水素化する。触媒を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。残存する油状物をＣＣ（ｎ- ヘプタン／酢酸エチル -１５：１）に付し、４，４- ジ-(２- トリル)-１- ブタノール（１７ｇ）が得られる。酢酸（４００ｍｌ）中に４，４- ジ-(２- トリル) １- ブタノール（１９ｇ）を有する溶液を３時間還流煮沸する。冷却された溶液を減圧で蒸発し、４，４- ジ-(２- トリル)-１- ブチルアセタート（１７ｇ）が油状物として得られる。５７％ヨウ素酸水溶液（１５０ｍｌ）中に４，４- ジ-(２- トリル)-１- ブチルアセタート（９．２ｇ）を有する溶液を３時間還流煮沸する。冷却された溶液を氷及び水の混合物中に注ぎ、水性相をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を水及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧で蒸発し、油状物として目的化合物３４ａ（１１．７ｇ）が得られる。これは更に精製することなく使用される。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．８０−２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．２８（ｓ，６Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，１Ｈ）、７．１２（ｓ，８Ｈ）．例３５ (Ｒ，Ｓ)-４-〔Ｎ- 〔４，４- ジ-(２- トリル)ブタン -１- イル〕アミノ〕-３ - エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、３５ａ目的化合物を、Synlett（1995）1079-1080中に記載された処理に従って４，４ - ジ-(２- トリル)-１- ブチルアミン３０ｂ（１．７ｇ）、３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -４- オン２ａ（１．０ｇ）、チタニウム(IV)イソプロピラート（４．３ｍｌ）、ＮａＣＮＢＨ₃ （０．６ｇ）及びエタノール（２０ｍｌ）を用いて製造する。目的化合物の収量は１．０ｇであり、これを油状物として単離する。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．３２（ｔ，３Ｈ）、１．４０−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．８５−２．０５（ｍ，３Ｈ）、２．２７（ｓ，６Ｈ）、２．４５−２．７５（ｍ，４Ｈ）、３．６８（ｔ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ，８Ｈ）．（Ｒ，Ｓ）-４-〔Ｎ- １，１-ジ-(２- トリル)ブト -１- エン -４- イル〕アミノ〕-３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、３５ｂ目的化合物を Synlett（1995）1079-1080 に記載された処理に従って４，４- ジ-(２- トリル)-３- ブテニルアミン、３０ｃ（３．３ｇ）、３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール -４- オン２ａ（２．０ｇ）、チタニウム(IV)イソプロピラート（８．２ｍｌ）、ＮａＣＮＢＨ₃ （１．４ｇ）及びエタノール（４０ｍｌ）を用いて製造する。目的化合物の収量は１．９ｇであり、これを油状物として単離する。¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ１．３３（ｔ，３Ｈ）、１．４０−２．０５（ｍ，５Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．１７−２．３０（ｍ，５Ｈ）、２．４０−２．７０（ｍ，２Ｈ）、２．７６（ｔ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，１Ｈ）、４．２７（ｑ，２Ｈ）、５．８０（ｔ，１Ｈ）、７．０３−７．１７（ｍ，８Ｈ）．例３６４，４- ジ-(２- トリル)-３- ブテニルヨーダイド、３６ａ５７％ヨウ素酸水溶液（２５０ｍｌ）中に２，２- ジ-(２- トリル)-テトラヒドロフラン３３ａ（４０ｇ）を有する溶液を３０分間還流煮沸する。冷却された溶液をジエチルエーテルで抽出する。一緒にされた有機相を水及びＮａＣｌ飽和水溶液で洗滌し、乾燥(Ｎａ₂ＳＯ₄)し、減圧で蒸発する。残留物をＣＣ（ｎ-ヘプタン／酢酸エチル１５：１）に付し、目的化合物３６ａが油状物として得られる（４４ｇ）。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｑ，２Ｈ）、３．１９（ｔ，１Ｈ）、７．０５−７．２２（ｍ，８Ｈ）．例３７ (Ｒ，Ｓ)-３- ベンゼンスルホニルオキシ -４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、３７ａ (Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、１２ａ（９ｇ）、トリエチルアミン（７．５ｍｌ）及び乾燥ＴＨＦ（３５０ｍｌ）の溶液を０℃に冷却する。乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中にベンゼンスルホニルクロライド（５．２ｍｌ）を、０℃で滴加する。生じる反応混合物を３時間０℃ で、６０時間２２℃で攪拌する。生成した沈澱を濾過で除去し、有機溶剤を減圧で蒸発する。残留物をＣＣ（ｎ- ヘプタン／酢酸エチル１：１）に付し、目的化合物３７ａ（５．５ｇ）が油状物として得られる。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．４０−１．９４（ｍ，１１Ｈ）、１．９４−２．１４（ｍ，２Ｈ）、２．６０ −２．７２（ｍ，５Ｈ）、４．９５−５．３６（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，２Ｈ）、７．７０（ｔ，１Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ）．例３８ (Ｒ，Ｓ)-３- ベンゼンスルホニルオキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド、３８ａ乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-３- ベンゼンスルホニルオキシＮ４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、３７ａ（５．４ｇ）を有する溶液に、乾燥ジエチルエーテル（５０ｍｌ）中にＨＣｌ（ｇ）を有する飽和溶液を加え、得られた混合物を４８時間室温で攪拌する。反応混合物を減圧で蒸発し、残留物を乾燥ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に懸濁する。生じる結晶を濾過によって集め、目的化合物３８ａ（４．０ｇ）が得られる。Ｍｐ１６２ −１６３℃（分解）．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．７５−２．１５（ｍ，２Ｈ）、２．４６−３．０４（ｍ，７Ｈ）、４．２５（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，２Ｈ）、７．７６（ｔ，１Ｈ）、８．０３（ｄ，２Ｈ）．例３９ (Ｒ，Ｓ)-３- ベンゼンスルホニルオキシ -４-〔Ｎ- メチル -Ｎ-(２- プロピル）アミノ〕-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、３９ａメチルイソブチルケトン（２００ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-３- ベンゼンスルホニルオキシ -４- メチルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロクロライド、３８ａ（３．５ｇ）及びＫ₂ＣＯ₃(４．２ｇ)を有する溶液を、１時間５０℃に加熱する。メチルイソブチルケトン（５０ｍｌ）中の３- ブロム -１- プロピン（１．８ｍｌ）を、５０℃で滴加する。生じる反応混合物を更に２時間５０℃で、次いで７２時間１１７℃（還流温度）で攪拌する。冷却された混合物を濾過し、溶剤を減圧で蒸発する。残留物をＣＣ（ｎ- ヘプタン／酢酸エチル／トリエチルアミン１４：５：１）に付し、目的化合物３９ａ（０．９２ｇ）が得られる。Ｍｐ８５−８７℃．¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．５４−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．７７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｔ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，２Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，２Ｈ）．例４０ (Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- エトキシメチルオキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、４０ａＫ₂ＣＯ₃（２．２ｇ）をアセトン（２００ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ)-４-(Ｎ- ｔ- ブチルオキシカルボニル -Ｎ- メチルアミノ)-３- ヒドロキシ -４，５，６，７ - テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、１２ａ（３．５ｇ）を有する溶液に加える。得られた懸濁液を還流温度に加熱する。アセトン（１００ｍｌ）中にエトキシメチルクロライド（１．５ｇ）を６５℃で滴加し、生じる反応混合物を２時間還流下に煮沸する。冷却された懸濁液を濾過し、有機溶剤を減圧で蒸発する。残留物をＣＣ（ｎ- ヘプタン／酢酸エチル／メタノール１０：１０．１）に付し、目的化合物４０ａ（０．５ｇ）を油状物として得られる。¹ＨＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃)δ１．２４（ｔ，３Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、１．５０− ２．１０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．７０（ｍ，５Ｈ）、３．７５（ｑ，２Ｈ）、４．９０−５．１３（ｓ広幅，１Ｈ）、５．２０−５．４４（ｍ，２Ｈ）例４１ (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４- ベンジルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、４１ａベンズアルデヒド（０．３１ｍｌ）を、エタノール（１０ｍｌ）中に(Ｒ，Ｓ) -４- アミノ -３- エトキシ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール３ａ（０．５３ｇから及びそのハイドロブロマイド）を有する溶液に加える。混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで氷浴中で冷却する。水素化ホウ素ナトリウム（０．１５ｇ）を加え、混合物を０℃で３０分間、次いで室温で２０時間攪拌する。蒸発後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を４ＭＨＣｌで酸性化する。水溶液をエーテル（２×１０ｍｌ）で洗滌し、４ＭＮａＯＨの添加によって塩基性にする。メチレンクロライド（３×１５ｍｌ）で抽出し、乾燥し、蒸発して、(Ｒ，Ｓ)-３-エトキシ- ベンジルアミノ -４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール（０．３１ｇ）を生成する。そのハイドロクロライドを酢酸エチル中にＨＣｌを有する溶液を加え、エーテルの添加によってそのハイドロクロライドを沈澱させる。Ｍｐ１９２−１９４℃．目的化合物を例８ａに記載した様にＨＢｒで処理して４１ａが得られる。Ｍｐ２０２ −２０５℃．¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）δ１．９５−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．６０−２．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）、４．３５−４．６０（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｓ，５Ｈ）．次の化合物を対応して合成する： (Ｒ，Ｓ)-３- ヒドロキシ -４-(２，２- ジフエニルエチルアミノ)-４，５，６，７- テトラヒドロ -１，２- ベンズイソオキサゾール、ハイドロブロマイド、４１ｂ．Ｍｐ１８０−１８３℃．¹ＨＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ及びＤＭＳＯ-d₆.１：１） δ１．８０−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．４５−２．７５（ｍ，２Ｈ）、３．７０−４．００（ｍ，２Ｈ）、４．３０−４．６５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｓ，１０Ｈ）．薬理作用本発明の化合物を、次の公知の確認されたテスト法で試験する：ＧＡＢＡ吸収シナプトソームＧＡＢＡ吸収抑制を Falch等、Drug Dev．Res.，1990，21，169-188 に記載された方法で行う。全体の、すなわちニューロンの及びグリアの、ＧＡＢＡ吸収抑制を測定する。その結果を次表Ｉ中に示す。イソニアジド拮抗作用このテストはマウスに於けるイソニアジド誘発されたけいれんの拮抗作用に関するテストである。テスト物質は、マウスに皮下注射して投与し（雄性ＮＭＲＩ／ＢＯＭ、体重２０〜２５ｇ）、３０分後イソニアジド３００ｍｇを皮下注射する。薬用量毎にマウス５匹を使用し、イソニアジドのみを投与したコントロールグループも含まれる。この薬用量のイソニアジドは、間欠性強直発作を誘発する。動物を別々に Macrolon type IIかご中に入れ、最初のけいれんの起る時間を記録する。実験は９０分後に停止する。６０分以内にけいれんしない動物を＋（保護された）として記録する。結果、すなわちテストされたマウスの数あたりの保護されたマウスの数を次の様に分数で表わす：０／５，１／５,......,５／５対数プロビット分析によって算出されたＥＤ₅₀値を下記表Ｉに示す。更に、いくつかの本発明の化合物を夫々ニューロンの及びグリアのＧＡＢＡ- 吸収抑制について Falch等，Drug Dev．Res.，1990，21，169-188 に記載された方法で試験する。このテストはいくつかの化合物がグリア吸収を主に抑制することを示す。結局、いくつかの化合物は他のけいれん型に有効である。上記表から、試験管内でＧＡＢＡ吸収を抑制しない本発明の化合物のいくつかは生体内でイソニアジド拮抗作用テストで有効性を示し、これらの化合物がプロドラッグであることを示していることが明らかである。したがって本発明の化合物は、ＧＡＢＡ神経伝達に関係する疾病の治療にたとえば無痛覚、抗精神病薬、抗けいれん薬、又は抗不安薬、筋肉及び動動障害の治療薬、たとえばハンクングトン病の又はパーキンソン病の抗けいれん薬又は抗症状薬として有用であると考えられる。製剤例本発明の医薬を、従来の慣用法で製造することができる。たとえば：錠剤を有効成分と通常の賦形剤及び／又は希釈剤と混和し、ついで通常の打錠機中で混和物を圧搾して、製造する。賦形剤又は希釈剤の例は、コーンスターチ、ジャガイモでんぷん、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、乳糖、ゴム等々が挙げられる。着色剤、香料、保存剤等々の様な目的に常に使用される他の賦形剤又は添加物を使用することができるが、これらは有効成分と適合するものである。注射用溶液を有効成分及び可能な添加物を注射用溶剤の一部、好ましくは滅菌水中に溶解し、溶液を所望の容量に調整し、溶液を滅菌し、アンプル又は小ビンに詰めて製造することができる。従来、通常使用される適する添加物、たとえば色調剤、保存剤、酸化防止剤等々を加える。本発明の製剤に関する処方の一般例は、次の通りである：

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 417/12 Ｃ０７Ｄ 417/12 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者スコウスブー・アルネデンマーク国、ＤＫ−2750 バレループ、シュテフェンスビエルク、５ (72)発明者クログスゴールド−ラルセン・ポールデンマーク国、ＤＫ−3450 アレリョード、エルメヴェイ、25 (72)発明者フレールンド・ベンテデンマーク国、ＤＫ−2100 コペンハーゲンエースト、ランドスクロナガーデ、トゥス、61 (72)発明者モルツェン・レンツ・シビレデンマーク国、ＤＫ−2820 ゲントフテ、トフテケールスヴェイ、29

Claims

【特許請求の範囲】１．一般式Ｉ｛式中Ｒ¹及びＲ²は独立してＡ）水素、シクロアルキル、フエニル又は基（式中、Ｒ⁷,Ｒ⁸及びＲ⁹は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ- 低級アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル- 低級アルキル、フエニル、フエニル- 低級アルキル、フエノキシ- 低級アルキル、及び２- チエニル、３- チエニル、２- フリル、３- フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、１，２，４- トリアゾリル、２- ピリジル、３- ピリジル又は４- ピリジルから選ばれたヘテロアリールより成る群から選ばれ、この際存在するすべてのフエニル又はヘテロアリールは場合によりハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジ（低級）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロチルチオ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、及びハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルによって再度置換されていてよいフエニルから選ばれた置換基１又は２種によって置換されている；そして存在するすべてのアルキル基は場合により再度Ｃ_2-18カルボン酸によってエステル化されるヒドロキシ基１〜３個によって場合により置換されている。）；Ｂ）一般式Ｙ-(ＣＨ₂)_r-(ＣＨＲ¹¹)_S-(ＣＨ₂)_t-〔式中Ｙは次の基（１− ５）：（式中ＵはＣＨＲ^10b，ＮＲ^10b，Ｏ又はＳであり、Ｕ¹はＮＲ^10b，Ｏ又はＳである；ｐは０又は１である；ｑは０又は１である；ＶはＣ又はＮであり、点線はＶがＣである場合結合を示し、ＶがＮである場合結合を示さない；ＡはＯ，Ｓ，ＣＨ₂，(ＣＨ₂)₂，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂，(ＣＨ₂)₃，ＣＨ＝ＣＨ又はＯ−ＣＨ₂である；Ｒ^a及びＲ^bは夫々ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジ（低級アルキル）アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルスルホニルオキシ及びトリフルオロメチルチオから選ばれた１種又はそれ以上の置換基を示す；ｒ及びｔは独立して０，１，２又は３，ｓは０又は１であり、但しＹが基（１）（式中ＵはＮＲ^10b、Ｏ又はＳである。）又は基（４）である場合、ｒ＋ｓ＋ｔは少なくとも２である；Ｙが基（３）又は基（５）（式中ＶはＮである。）である場合、ｒ＋ｓ＋ｔは少なくとも１である；Ｒ^7b，Ｒ^8b及びＲ^9bはＡ）に記載したＲ⁷,Ｒ⁸及びＲ⁹の意味を有するが、これらは同時に水素、低級アルキル、低級アルケニル及び低級アルキニルから選ばれない；Ｒ^10b及びＲ¹¹は独立して水素、低級アルキル、低級アルケニル又は低級アルキニルである。）から選ばれる。〕の基、Ｃ）一般式Ｙ^c-(ＣＨ₂)_n- Ｗ-(ＣＨ₂)_m-〔式中ｎは０，１，２又は３である；ｍは２又は３である；ＷはＯ又はＳである；Ｙ^cはＢ）に記載した基（１） −（５）であるが、但しＹが基（１）又は（４）（式中Ｕ又はＵ¹は夫々ＮＲ^10b ，Ｓ又はＯである。）である場合にはｎは１であってはならない。〕の基；Ｄ）一般式は３である；１は０，１，２又は３である；Ｒ^11dは上記Ｂ）に記載したＲ¹¹の意味を有する；Ｙは上記Ｂ）に記載した基（２）及び（５）及び次の基（６）−（１０）（式中ｐ，ｑ，Ｒ^a，Ｒ^b及びＡはＢ）に記載したのと同一の意味を有し、Ｒ^7d- Ｒ^11dは夫々Ｂ）に記載したＲ^7b- Ｒ^10b及びＲ¹¹の意味を有する。）から選ばれる。〕の基より成る群から選ばれるか；あるいはＲ¹及びＲ²は一緒になってアルキレンを示し、それによって４〜８員成窒素含有環を形成するか；あるいはＲ¹及びＲ²のうちの１つは、基Ｒ²'ＯＣＯ（式中Ｒ²'はフエニルである。）又はａ）に記載した意味を有するヘテロアリール又はフエニル、又はハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキル- 又はジ（低級）アルキルアミノ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フエニル、及びハロゲン、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルによって置換されたフエニルより成る群から選ばれた置換基１種又はそれ以上によって置換されているヘテロアリールである；Ｒ³-Ｒ⁶は、独立して水素、ヒドロキシ及び低級アルキルより成る群から選ばれ、この際すべてのアルキルは場合によりヒドロキシ基１又は２個によって置換される；Ｘは水素又はイオウである；Ｐは水素又は基ＺＲ〔式中ＺはＣＯ，ＣＳ，ＳＯ₂又はＣＲ^tＲ^u（Ｒ^t又はＲ^u は水素、ヒドロキシ又は低級アルキルである。）であり、ＺがＣＯ又はＣＳである場合、Ｒはｉ）ハロゲン、Ｃ₁-Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₂-Ｃ₁₈アルケニル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルキル、Ｃ₃-Ｃ₈シクロアルケニル又はＣ₄-Ｃ₂₆シクロアル（キ／ケニ）チル、Ｃ₁-Ｃ₄アルキル、Ｃ₁-Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁-Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₁-Ｃ₅アシルオキシ又はシアノより成る群から選ばれた置換基１種又はそれ以上によって置換されたフエニル；又は ii）ＱＲ^v（式中ＱはＯ又はＳであり、Ｒ^vは上記ｉ）に記載した置換基から選ばれる。）； iii）ＮＲ^xＲ^y（式中Ｒ^x及びＲ^yは独立して上記ｉ）に記載した置換基から選ばれるか又はＲ^x及びＲ^yは一緒になって窒素原子１ないし３個及び酸素又はイオウ原子０ないし３個を有する４ないし８員成ヘテロ環状環を形成する；あるいはＺがＣＲ^tＲ^uである場合、Ｒは iv）上記ii）に記載された基ＱＲ^v；ｖ）上記iii)に記載された基ＮＲ^xＲ^y；又は vi）基ＯＣ（Ｏ）Ｒ^z，ＳＣ（Ｏ）Ｒ^z，ＯＣ（Ｓ）Ｒ^z又はＳＣ（Ｓ）Ｒ^z（式中Ｒ^zは上記ｉ）に記載したＲが意味する置換基から選ばれる。）より成る群から選ばれる；ＺがＳＯ₂である場合、Ｒは上記ｉ）に記載した基から選ばれる；但しＲ¹ないしＲ⁶がすべて水素であり、Ｘが酸素であり、化合物がラセミ混合物として存在する場合、Ｐは水素であってはならない。｝の４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾール又はその薬学的に容認された塩。２．Ｘが酸素である、請求の範囲１記載の化合物。３．Ｒ¹がＣ_2-22カルボン酸によってエステル化されていてよいヒドロキシによって場合により置換された低級アル（キ／ケニ／キニ）ル、フエニル又はフエましくはメチル、エチル又はフエニルブチルである、請求の範囲２記載の化合物。４．Ｒ²が水素、低級アルキル又は基Ｒ²'ＯＣＯ（式中Ｒ²'は請求の範囲１に記載した意味を有する。）である、請求の範囲３記載の化合物。５．Ｐが水素ではなく、好ましくはＰが基ＺＲ（式中ＺはＣＨ₂であり、Ｒは請求の範囲１のvi）に記載した意味を有するＯＣ（Ｏ）Ｒ^zである。）である、請求の範囲３又は４記載の化合物。６．Ｒ⁴−Ｒ⁶が水素であり、Ｒ³が水素又は低級アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求の範囲５記載の化合物。７．式１ａの化合物である、請求の範囲６記載の化合物。８．Ｒ¹がＢ），Ｃ）又はＤ）に記載した意味を有する基である、請求の範囲２の化合物。９．ＲがＢ）に記載した意味を有する基〔式中Ｙが式（１），（２）又は（３）の基（式中Ｒ^7b及びＲ^8bがフエニル、ヘテロアリール又は置換されたフエニル又はヘテロアリール、好ましくは式（１）又は（２）の基（式中ＵはＣＨ₂又はＯである。）である。）である。〕である、請求の範囲８記載の化合物。 10．Ｒ^9bが水素又は低級アルキル、好ましくは水素である、請求の範囲９記載の化合物。 11．Ｒ^7b及びＲ^8bが独立してフエニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルによって置換されたフエニル、２−チエニル、メチルによって置換された２−チエニル、ピロリルあるいはメチル又はエチルによって置換されたピロリルである、請求の範囲１０記載の化合物。 12．Ｙが式（１），（２）又は（３）（式中ＵがＣＨ₂又はＯであり、ｓが０であり、ｒ＋ｔが０−５、好ましくは１−３、最も好ましくは２である。）である、請求の範囲１１記載の化合物。 13．Ｒ⁴−Ｒ⁶が水素であり、Ｒ³が水素又は低級アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求の範囲１２記載の化合物。 14．Ｒ¹がＢ）に記載された意味を有する基（式中Ｙが式（４）又は（５）の基である。）である、請求の範囲８記載の化合物。 15．ｒ＋ｔが０−５、好ましくは１−３、最も好ましくは２である、請求の範囲１４記載の化合物。 16．Ｒ¹が式（５）の基（式中ｐ及びｑが０であり、Ａがイオウ又は -ＣＨ₂ＣＨ₂ -であり、Ｒ^a及びＲ^bが水素である。）である、請求の範囲１５記載の化合物。 17．Ｒ⁴−Ｒ⁶が水素であり、Ｒ³が水素又は低級アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求の範囲１６記載の化合物。 18．Ｒ¹がＣ）に記載された意味を有する基、好ましくはＹ^cが式（１）の基（式中ＵがＣＨ₂である。）又は式（２）の基（式中、式Ｒ^7b及びＲ^8bがフエニル、ヘテロアリール又はヘテロアリールである。）である、請求の範囲８記載の化合物。 19．Ｒ^9bが水素又は低級アルキル、好ましくは水素である、請求の範囲１８記載の化合物。 20．Ｒ¹がＣ）に記載された意味を有する基（式中Ｙ^cが式（５）の基である。）である、請求の範囲８記載の化合物。 21．Ｒ¹がＤ）に記載された意味を有する基（式中Ｙ^dが式（２），（５），（６），（７），（８），（９）又は（１０）の基である。）である、請求の範囲８記載の化合物。 22．Ｙ^dが式（６），（７）又は（８）の基であり、Ｒ^9dが水素又は低級アルキル、好ましくは水素であり、Ｒ^10d及びＲ^11dが水素であり、Ｒ^7d及びＲ^8dがフエニル；ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ又はトリフルオロメチルによって置換されたフエニル、２- チエニル、低級アルキルによって置換された２- チエニル、ピロリルあるいはメチル又はエチルによって置換されたピロリルである、請求の範囲２１記載の化合物。 23．ｋ＋ｌが０−４、好ましくは１−３である、請求の範囲２２記載の化合物。 24．Ｒ²は水素、低級アルキル又は基Ｒ²'−Ｏ−ＣＯ−（式中Ｒ²'は請求の範囲１記載の意味を有する。）である、請求の範囲８ないし２３のいずれかに記載の化合物。 25．Ｒ²が水素又は低級アルキル、好ましくは水素又はメチルである、請求の範囲２４記載の化合物。 26．Ｐが水素である、請求の範囲８ないし２５のいずれかに記載の化合物。 27．式１ａの化合物であり、Ｐが請求の範囲１に記載された意味を有する基ＺＲ（式中ＺがＣＨ₂、Ｒが請求の範囲１のvi）に記載された意味を有する基ＯＣ（Ｏ）Ｒ^z、好ましくはピバロイルオキシ又はベンゾイルオキシである、請求の範囲８ないし２５のいずれかに記載の化合物。 28．治療上有効な量で請求の範囲１ないし２７のいずれかに記載の新規４- アミノ- テトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾールを薬学的に容認されたキャリヤー及び（又は）希釈剤と共に含有する薬剤。 29．ＧＡＢＡ神経伝達に関係する疾患を治療するための薬剤の製造に、請求の範囲１ないし２７のいずれかに記載の４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾールを使用する方法。 30．無痛覚、精神病、けいれん、てんかん、不安、筋肉及び動動障害、ハンチングトン病の又はパーキンソン病のけいれん障害又は症状、好ましくはけいれんを治療するための薬剤の製造に、請求の範囲１ないし２７のいずれかに記載された４- アミノテトラヒドロベンズイソオキサゾール又は -イソチアゾールを使用する方法。