CZ290837B6

CZ290837B6 - 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem

Info

Publication number: CZ290837B6
Application number: CZ19972711A
Authority: CZ
Inventors: Erik Falch; Jens Kristian Perregaard; Arne Schousboe; Povl Krogsgaard-Larsen; Bente Frolund; Lenz Sibylle Moltzen
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 1995-02-28
Filing date: 1996-02-28
Publication date: 2002-10-16
Also published as: BG63258B1; HUP9800631A3; EA199700199A1; DE69635798T2; CA2213127A1; FI973519A; AU4713196A; ZA961591B; UA43396C2; IS4542A; CN1176638A; ES2253748T3; EE03483B1; NO309474B1; IL117295A; NZ301653A; NO973948D0; IS2352B; SI0812318T1; EA000380B1

Abstract

4-Aminotetrahydrobenzisoxazolov a -isothiazolov deriv ty jsou l tky, kter zp sobuj inhibici p° jmu kyseliny 4-aminobutanov a je tedy mo no je pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °e en , k l en psych z, k°e ov²ch stav , ·zkostn²ch stav a r zn²ch poruch sval a pohybov²ch schopnost v etn epilepsie.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká nových 4-aminotetrahydrobenzoxazolových nebo -isothiazolových derivátů, které způsobují inhibici příjmu kyseliny 4-aminobutanové, GABA a je tedy možno je použít k léčení psychos, křečových stavů, úzkostných stavů a různých poruch svalů a pohybových schopností, například spastických poruch nebo příznaků Huntingtonovy choroby nebo parkinsonismu. Vzhledem k protikřečovému účinku je možno tyto látky použít i v případě epilepsie.

Dosavadní stav techniky

Kyselina 4-aminobutanová, GABA, je neutrální kyselina, která je inhibičním přenašečem v centrálním nervovém systému. Bylo přímo i nepřímo prokázáno, že porucha přenosu této látky na inhibičních synapsích může být důležitým příčinným faktorem záchvatovitých stavů. Podle publikace P. Kogsgaard-Larsen a další, Epilepsy Res., 1987, 1, 77-93 by mohly býtGABAergní látky z tohoto důvodu potenciálními antiepileptickými látkami.

Mimoto je tento typ účinku využitelný také při léčení úzkostných stavů, bolestivých stavů, svalů a pohybových poruch a také mentálních a emočních poruch podle publikace W-Lóscher, Eur.

J. Pharmacol, 1985, 110, 103-108.

Přímá stimulace receptorů GABA působením agonistů pravděpodobně není nejvhodnějším léčebným přístupem v případě epilepsie podle publikací R. g. Fariello a další. Eds., Neutransmitters, Seizures, and Epilepsy II, 1984, New York, Raven Press, B. Meldrun a R. Horton, Eur.

J. Pharmacol., 1980, 61, 231-237, Krogsgaard-Larsen a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 2489-2505, a nervový přenos GABA je možno usnadnit manipulací mechanismu příjmu této látky. Farmakologická inhibice transportu GABA neurony a/nebo glií je pravděpodobně příčinou ukončení nervového přenosu GABA a představuje mechanismus pro udržení určité hladiny synapticky uvolněné GABA na synapsiích a tím pro zvýšení přenosu, zprostředkovaného GABA podle publikace P. Krogsgaard-Larsen a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 2489 - 2505.

Cílem takové farmakologické intervence může být

1) účinná blokáda příjmu GABA neburony i glií nebo

2) selektivní blokáda příjmu GABA do buněk glie ke zvýšení množství GABA, přijímané neuronovým nosičem s následným zvýšením koncentrace této látky na nervových zakončeních.

Bylo prokázáno, že inhibitory selektivního příjmu GABA glií mohou mít zvláštní význam jako antiepileptické látky podle publikací E. Falch a další, Druh Design and Delivery, 1987,2,9 - 21, Falchadalší, Drug Dev. Res., 1990,21, 169- 188.

Klasickými inhibitory příjmu GABA jsou kyseliny nipekotová, guvacin a THPO. Perorálně účinné N-substituované deriváty kyseliny nipekotové a guvacinu byly popsány v publikaci F. E. Ali a další, J. Med. Chem., 1985, 28, 553 - 560, v US patentových spisech č. 4 383 999 a 4 514 414 (SmuthKline BeckmannCorporation, v evropských patentových spisech

č. EP 236342 a EP 2319996 (Novo Industri A/S) a v publikaci H. S. White a další, Eur.

J. Pharmacol., 1993, 236, 147- 149.

-1 CZ 290837 B6

V případě křečových stavů, zvláště epilepsie není možno dosáhnout přes řadu antiepileptických látek, které jsou již k dispozici u řady nemocných úplného potlačení výskytu záchvatů. Bylo by tedy zapotřebí nalézt další, účinnější látky. Vynález si klade za úkol navrhnout nové GABAergní látky, které by byly v tomto směru účinné.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří 4-aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty obecných vzorců la nebo lb

R¹ a R² se nezávisle volí ze skupin

A) atom vodíku, C3-C7cykloalkyl, fenyl nebo skupina

kde

R⁷, R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkeny, C2-C4alkinyl, Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkylCl-C4alkyl, fenyl, fenylCl-C4alkyl, fenoxyCl-C4alkyl a heteroaryl ze skupiny 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pirimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, 1,2,4—triazolyl, 2—pyridyl, 3—pyridyl nebo 4-pyridyl, přičemž kterákoliv z fenylových nebo heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, C1-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina, di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina a fenyl, který může být ještě dále substituován atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a mimoto je kterákoliv alkylová skupina popřípadě substituována jednou až třemi hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými karboxylovou kyselinou o 2 až 18 atomech uhlíku,

-2CZ 290837 B6

B) skupina obecného vzorce Y-(CH₂)_r-(CHR^ll)_x-(CH₂)_t-, kde Y se volí z následujících skupin 1 až 5:

R^7b R^10b\ 1
	N-CH-
(2);	p3b (3) ·

kde

U znamená skupinu CHR^10b, NR^IOb, O nebo S,

U¹ znamená NR^10b, O nebo S, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1,

V znamená atom uhlíku nebo dusíku a přerušovaná čára znamená vazbu v případě, že V znamená atom uhlíku a neznamená vazbu v případě, že V znamená atom dusíku,

A znamená O, S, CH₂, (CH₂)₂, CH=CH-CH₂, (CH₂)₃, CH=CH nebo O-CH₂,

R^a a R^b znamenají jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a trifluormethylthioskupina, r a t znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, s znamená 0 nebo 1, za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1, v níž U znamená NR^10b, O nebo S nebo skupinu 4, pak r+s+t je alespoň 2 a v případě, že Y znamená skupinu 3 nebo skupinu 5, kde V znamená atom dusíku, pak r+s+t je alespoň 1,

R^7b, R^8b a R^9b mají význam, uvedený v odstavci A) pro symboly R⁷, R⁸ a R⁹ za předpokladu, že neznamenají současně atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, R^IOb a R¹¹nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl,

-3CZ 290837 B6

C) skupina obecného vzorce Y^c-(CH_;)_n-W-(CH2)m- kde n S a Y^c znamená skupinu 1 až 5 ve významu z odstavce B) za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1 nebo 4, kde U nebo U¹ znamená NR^10b, S nebo O, pak má n význam, kde U nebo U¹ znamená NR^10b, S nebo O, pak má n význam, odlišný od 1,

D) skupina obecného vzorce _niid

I

Y^-CXCH^-CH-íCH^r kde k znamená 0,1, 2 nebo 3, znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R^lld má význam, uvedený pro R¹¹ v odstavci B) a

Y se volí ze skupin 2 a 5 z odstavce B) a z následujících skupin 6 až 10 p7d pjOd

R^7d \

C=N — / _Rad

(CHgJp

(10) kde p, q, R^a, R^b a A mají význam, uvedený v odstavci B) a R^7d až R^lld mají význam, uvedený pro R^7baž R^IOb a R¹¹ z odstavce B) nebo

R¹ a R² tvoří alkylenovou skupinu za vzniku 4 až 8-členného kruhu, obsahujícího atom dusíku nebo jeden ze symbolů

R¹ a R² znamená skupinu R²OCO, kde R² znamená fenyl nebo heteroaryl ve významu, uvedeném v odstavci A), přičemž fenyl nebo heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-Á24alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4)alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

-4CZ 290837 B6

R³ až R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina a Cl-C4alkyl, přičemž kterákoliv alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

P znamená atom vodíku nebo skupinu ZR, kde

Z znamená CO, CS, SO₂ nebo CR‘R^U, kde R‘ a R^u znamenají vodík, hydroxyskupinu nebo Cl-C4alkyl a v případě, že Z znamená CO nebo CS, pak

R znamená některou ze skupin,

i) vodík, Cl-C18alkyl, C2-C18alkenyl, C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykoalkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C18alkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C1 Salky 1, C3-C8cykloalkenylC 1-C18alky 1 nebo C3-C8cykloalkenylCl-C18alkenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina nebo Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C5acyloxyskupina nebo kyanoskupina nebo ii) QR^V, kde Q znamená O nebo S a R^v se volí ze substituentů, uvedených pro R v odstavci i), iii) NR^XR\ kde R^x a R^y se nezávisle volí ze substituentů uvedených pro R v odstavci i) nebo společně tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až 3 atomy dusíku a 0 až 3 atomy kyslíku nebo síry nebo v případě, že Z znamená CR‘R^U, volí se R z následujících skupin:

iv) skupina QR^V ve významu, uvedeném v i i),

v) skupina NR'R^> ve významu, uvedeném v iii) nebo iv) skupina OC(O)R^Z, OC(S)R^Z nebo SC(S)R^Z, kde R^z se volí ze substituentů, uvedených v odstavci i) svrchu, a v případě, že Z znamená SO₂, volí se R ze svrchu uvedené skupiny za i), za předpokladu, že v případě, že R¹ až R⁶ znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, pak P má význam, odlišný od atomu vodíku a sloučenina existuje ve formě racemické směsi, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.

Deriváty podle vynálezu způsobují inhibici příjmu GABA neurony a/nebo glií, přičemž některé z těchto látek vyvolávají převážně inhibici příjmu glií. Uvedené deriváty je tedy možno použít k léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA, to znamená jako analgetická látky, antipsychotické látky, protikřečové látky nebo látky, potlačující úzkostné stavy a také jako léčiva pro úpravu poruch svalové tkáně a poruch hybnosti, například křečových stavů, spastických stavů nebo příznaků Huntingtonovy choroby nebo parkinsonismu.

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden 4-aminotetrahydrobenzisoxazolový nebo -isothiazolový derivát obecného vzorce I v účinném množství spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.

Uvedené deriváty obecného vzorce I je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorob a poruch.

Popisuje se rovněž způsob výroby derivátů obecného vzorce I.

-5CZ 290837 B6

Deriváty obecného vzorce I mohou existovat jako optické izomery, směsi těchto izomerů, a to včetně racemických směsí. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny, v nichž P znamená skupinu ZR jsou prekurzory sloučenin, v nichž P znamená atom vodíku. V případě, že P znamená atom vodíku, mohou sloučeniny existovat v následujících tautomemích formách:

v případě reakce s příslušným reakčním činidlem pro zavedení skupin ZR může být tato skupina zavedena na atomu kyslíku včetně isoxazolového/isothiazolového kruhu nebo na atomu dusíku v závislosti na reakčních podmínkách. V následujícím popisu budou sloučeniny, v nichž P znamená atom vodíku uváděny v první uvedené formě, to znamená ve vzorci Ia. Podobně také sloučeniny, v nichž R¹ nebo R² znamenají skupinu R²OCO jsou prekurzory pro odpovídající sloučeniny, v nichž R¹ nebo R² znamenají atom vodíku.

Farmaceuticky přijatelné adiční soli derivátů podle vynálezu s kyselinami jsou soli, vytvořené s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklad organických solí je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakovovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzovou, glutamovou, benzensulfonovou nebo theofylinoctovou, může jít také o 8-halogentheofyliny, například o 8-bromtheofylin.

Jako příklady solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.

Ve výhodném provedení má R¹ význam, uvedený v odstavci A), zvláště Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, která může být esterifikována karboxylovou kyselinou o 2 až 22 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylCl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atom halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, výhodným význam pro R¹ je methyl, ethyl nebo fenylbutyl.

Dále jsou výhodné ty látky, v nichž R¹ znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamená skupinu vzorce 1, 2 nebo 3, v níž R^7b a R^8b, znamenají fenyl, heteroaryl, nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl, s výhodou skupinu vzorce 1 nebo 2, kde U znamená CH₂nebo O.

Podle dalšího výhodného provedení R^7b a R^8b nezávisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

-6CZ 290837 B6

2-thienyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.

R^9b znamená s výhodou vodík nebo Cl-C4alkyl, zvláště vodík a R^10b znamená vodík.

Deriváty podle vynálezu s výhodou odpovídají obecnému vzorci Ia.

Ve zvláště výhodném provedení je skupina P odlišná od atomu vodíku v případě, že R¹ znamená výhodnou skupinu, vybranou ze skupiny A) svrchu.

V případě, že R¹ a/nebo R² znamenají skupinu, definovanou v odstavci B), C) nebo D), znamená P s výhodou atom vodíku.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravovat pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podání. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se uvádějí známé postupy a je možno užít jakýkoliv farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, pomocnou látku nebo jinou přísadu, která je běžně v oboru užívána.

Deriváty podle vynálezu je možno podávat v lékových formách, které obsahují účinnou látku v množství 0,1 až 1000 mg.

Celková denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,5 až 5000 mg a zvláště výhodně 1,0 až 500 mg účinné látky podle vynálezu.

Nové deriváty obecného vzorce I je možno připravit následujícími postupy:

a) při výrobě derivátů obecného vzorce I, v němž R² znamená atom vodíku, se odstraní acylová ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce II nebo III

kde

R¹, R³ až R⁶, X a ZR mají svrchu uvedený význam a

Ac znamená acylovou ochrannou skupinu, (III)

b) amin obecného vzorce ΝΗΚ'Κ², v němž R¹ a R², také svrchu uvedený význam, se alkyluje ketonem vzorce IV nebo V

(iv) (V) kde R⁴ až R⁶, X a ZR mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla,

c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž P znamená atom vodíku se odstraní skupina B ze sloučenin obecného vzorce VI nebo VII

(VI) (VII) kde

R¹ až R⁶ a X mají svrchu uvedený význam a

B znamená Cl-C4alkyl, fenylCl-C4alkyl nebo skupinu

ZR ve svrchu uvedeném významu,

d) redukuje se dvojná vazba v Shiffově bázi, oximu nebo ximetheru obecného vzorce VIII nebo IX,

a'

(Vin) (IX) kde R¹, R⁴ až R⁶, X a RZ mají svrchu uvedený význam,

-8CZ 290837 B6

e) aryluje se sloučenina obecného vzorce X

kde R¹, R³ až R⁶ a X má svrchu uvedený význam, acylačním činidlem obecného vzorce R²-O-CO-hal, kde hal znamená atom chloru nebo bromu a R² má svrchu uvedený význam.

Výchozí látkou pro přípravu isoxazolových meziproduktů obecného vzorce II až X je 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-ol, který je možno snadno připravit podle publikace R. Jaquier a další, Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 5, 1978 - 1985. Výchozí látkou pro odpovídající thioisoxazoly je cyklohexanon-2-karboxamid. Podrobnosti, týkající se přeměny těchto meziproduktů na sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v příkladové části.

Acylovou ochrannou skupinu v postupu a) je možno snadno odstranit hydrolýzou ve vodném prostředí v přítomnosti báze jako katalyzátoru, zvláště hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitanu draselného nebo kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové, hydrogenací benzyloxykarbonylové nebo 1,1,1-trichlorethyloxykarbonylové skupiny nebo odštěpením ochranné skupiny v přítomnosti bezvodé kyseliny jako katalyzátoru, tímto způsobem je možno odstranit například skupinu t-Boc. Hydrogenací je možno uskutečnit jako katalytickou hydrogenací v Parrově přístroji při použití Pd jako katalyzátoru neboje možno hydrogenací uskutečnit v přítomnosti kovů, například zinku ve vodném roztoku kyseliny, například ve zředěné kyselině octové.

Aminy, užívané při reduktivní alkylaci podle postupu b) se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy, například podle publikací F.E. Ali a další J. Med. Chem., 1985, 28, 553 - 560, US 4 383 999 a US 4 514 414 (smithKline Beckmann Corporation, EP 236342 a EP 231996 (Novo Industri A/S) a H. S. White a další, Eur. J. Pharmacol., 1993, 236, 147 - 149. NaBH₄ nebo NaCNBH₃, s výhodou v přítomnosti dehydratačního činidla, například molekulového síta, je možno použít jako redukční činidla v aprotickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směsi těchto látek. Pro úpravu pH na optimální hodnoty je možno užít soli s aminy.

Ochrannou skupinu B při provádění postupu c) je možno účinně odstranit hydrolýzou v přítomnosti báze nebo kyseliny. V případě, že B je O-alkylová skupina, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, je možno ji snadno odstranit působením silné kyseliny, například 48% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové při vyšší teplotě.

Schiffovy báze, oximy nebo iximethery v postupu d) je možno snadno redukovat na odpovídající aminoderiváty katalytickou hydrogenací například při použití Pd nebo Pt jako katalyzátoru nebo je možno redukci uskutečnit pomocí malganu hliníku nebo působením LiAlH₄ nebo A1H₃.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

-9CZ 290837 B6

Příklady provedení vynálezu

Teploty tání byly stanoveny na Bůchi-SMP-20 aparatuře (bodotávku); a nebyly korigovány.

Hmotnostní spektra byla registrována na spektrometru systému Quattro MS-MS; od firmy VGBiotech; Fisons Instruments. Systém MS-MS byl napojen na HP 1050 modulární systém vysokovýkonné kapalinové chromatografie. Vzorek o objemu 20-50 μΐ/ml (10 μg/ml); rozpuštěný ve směsi acetonitrilu a vody (1 : 4); s příměsí 1 % kyseliny octové, byl aplikován prostřednictvím automatického sběrače vzorků, při průtoku 30,0 μΐ/inin; do elektrorozprašovacího zařízení (Electrospray Source).

Spektra byla registrována ve dvou standardních uspořádáních provozních podmínek. Při prvém uspořádání byly získány informace o molekulové hmotnosti (MH+); (21,0 eV); při druhém uspořádání docházelo ke indukci fragmentačního obrazu (70,0 eV). Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity iontů byly získány z fragmentačního obrazu. V případě, že není zaregistrována žádná intenzita pro molekulární ion (MH+); potom je tento ion přítomen pouze v rámci prvého uspořádání provozních podmínek.

’Η-spektra (spektra nukleární magnetické rezonance), byla u všech nových sloučenin zaregistrována při 250,0 MHz; na spektrometru Bruker AC 250; a při 200,0 MHz na spektrometru Bruker AC 200 F; pokud není v experimentální části uvedeno jinak. Jako rozpouštědlo byl použit deuteriovaný chloroform 99,80% D); nebo dimethylsulfoxid (99,90% D).

Jako interní referenční standard byl použit tetramethylsilan. Hodnoty chemických posunů byly vyjádřeny v hodnotách ppm.

Pro mnohočetné NMR signály byly použity následující zkratky:

s = singlet; d = dublet; t = triplet; k = kvartet; ki = kvintet; h = heptet; d.d. = dvojitý dublet; d.t. = dvojitý triplet; d.k. = dvojitý kvartet; t.t. = trojitý triplety; m = multiplet.

Signály NMR, odpovídající kyselým protonům jsou obecně pomíjeny.

Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven titrační metodou dle Karl Fischera.

V případě extrakcí z uváděných vodných roztoků, byly použity standardní pracovní postupy s příslušným organickým rozpouštědlem; stejně jako při sušení spojených organických extraktů (bezvodým síranem hořečnatým, nebo síranem sodným); při filtracích; a při odpařování rozpouštědla za vakua.

Při sloupcové chromatografií byl používán silikagel typu Kieselgel 60; 230 - 400 mesh; dle požadavků ASTM (Americká společnost pro zkoušení a materiály).

Příklad 1

Sloučenina la

Příprava 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu

Výchozí materiál, tj. 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-ol; byl připraven analogickým postupem, popsaným v odborném časopise Bull. Soc. Chim. Fr.; 5; 1978 - 1985 /1970/; autor R. Jaquier se sp.

-10CZ 290837 B6

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 g isoxazolového derivátu ve 3,0 litrech acetonu; bylo přidáno 200,0 g uhličitanu draselného. Vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50,0 °C po dobu 45,0 minut; a poté byl kní přidán po kapkách; během 1,50 hodiny; roztok, připravený rozpuštěním 170,0 ml beromethanu; ve 300,0 ml acetonu.

Poté, co byla tato reakční směs míchána při teplotě 50,0 °C přes noc; byla ochlazena a anorganické sole byly odfiltrovány; a aceton byl za vakua odpařen. Zbývající směs Oa N-alkylovaného produktu byla izolována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : heptan (40 : 60); jako elučního činidla. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno.

Bylo získáno 65,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky, viskózní, olejovité konzistence.

'H-NMR (spektroskopie nukleární magnetické rezonance) (CDC1₃):

delta 1,40; (t.; 3H); 1,70 - 1,85 (m.; 4H); 2,25 - 2,30 (m.; 2H); 2,50 - 2,60 (m.; 2H); 4,30 (k.; 2H).

Příklad 2

Sloučenina 2a

Postup d)

Příprava 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazol-4-onu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 35,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; t.j Sloučeniny la; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1; ve 500,0 ml ledové kyseliny octové; při teplotě 10,0 °C; bylo přidáno 29,0 ml koncentrované kyseliny sírové.

Ku vzniklé reakční směsi byl poté přidán po kapkách; během 1,0 hodiny; a při teplotě 25,0- 25,0 °C roztok, připravený rozpuštěním 71,0 g dichromanu sodného ve 300,0 ml ledové kyseliny octové; a zahřátý předem na teplotu 40,0 - 45,0 °C. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě 25,0 - 30,0 °C další 3,0 hodiny. Poté byla nalita do 3,0 litrů směsi ledu a diethyletheru; a pH směsi bylo upraveno pomocí koncentrovaného roztoku (vodného) hydroxidu sodného; na pH > 10,0. Následně byly organická a vodná fáze odděleny; a organická vrstva byla dále zpracována.

Zbývající, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě surového produktu, byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : heptan (1 : 1); jako elučního činidla.

Žádaný, čistý 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazoM-on; byl promyt s diisopropyletherem; a vysušen.

Bylo získáno 27,0 g v nadpise uvedeného produktu.

Teplota tání: 98,0 - 99,0 °C.

-11 CZ 290837 B6

Příklad 3

Sloučenina 3a

Příprava (R,S)-4-amino-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxalu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,0 g 3-ethoxy—4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-4onu; tj. Sloučeniny 2a; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 2; ve 400,0 ml ethanolu, bylo přidáno 20,0 g hydroxylamonium.hydrochloridu; 16,0 g uhličitanu sodného; a 600,0 ml vody; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.

Poté byla rozpouštědla ze směsi zčásti odpařena na 2/3 původního objemu; a zbývající reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny. Poté byl vysrážený, krystalický produkt odfiltrován; promyt s vodou; a vysušen.

Bylo získáno 7,0 g oximového derivátu.

Teplota tání: 216,0-218 °C.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 g chloridu rtuťnatého; ve 4,0 litrech vody; byla přidána hliníková fólie (125,0 g); rozstříhané na malé kousky (0,5 x 0,5 cm). Tyto kousky byly ponechány ve zmíněném roztoku po dobu cca 1,0 minuty; a poté byly odfiltrovány; a promyty s ethanolem.

Do směsi 2,0 litrů methanolu; a 0,5 litru vody, bylo nasuspendováno 25,0 g oximového derivátu. K takto připravené suspenzi byla přidána upravená hliníková fólie, popsaná výše.

Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5 dní. Poté byla vzniklá sraženina odfiltrována; a promyta s methanolem. Spojené methanolické roztoky byly za vakua odpařeny; a zbývající surový produkt byl rozmíchán s diethyletherem. Nerozpuštěný výchozí materiál (oxim) byl odfiltrován; a diethylether byl za vakua odpařen.

Bylo získáno 23,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky viskózní, olejovité konzistence.

¹ H-NMR (CDCI3):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,40- 1,175 (m.; 4H); 1,90-2,05 (m.; 2H); 2,50-2,60 (m.; 2H); 3,90 (široký t.; 1H); 4,30 (k.; 2H).

Příklad 4

Sloučenina 4a

Příprava 4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hybrobromidu - Enantiomer A

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 17,50 g (R,S)-4-amino-3-ethoxy^l,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 3a; získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 3; ve 500,0 ml dichlormethanu, bylo při teplotě 5,0 °C přidáno 30,0 ml triethylaminu.

- 12CZ 290837 B6

Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno po kapkách; při teplotě 5,0-10,0 °C; 22,0 g (R)-(-)-alfa-methoxyfenylacetylchloridu; ve 80,0 ml dichlormethanu; a tato výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.

Poté, při přidání 2,0 litrů vody ku směsi, byly organická a vodná fáze odděleny; a organická vrstva byla promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou; a zpracována postupem, popsaným výše.

Bylo získáno 34,0 g směsi diastereoizomerů, které byly odděleny pomocí preparativní, vysoko10 výkonné kapalinové chromatografie na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu, (3 : 2), jako elučního činidla.

Bylo získáno 13,0 g méně polárního diastereoizomerů B; ve formě látky olejovité konzistence.

Výtěžek polárnějšího diastereoizomerů A, činil 11,50 g.

Teplota tání: 96,0 - 97,0 °C.

'H-NMR (CDClj):

delta 1,30 (t.; 3H); 1,80 - 2,05 (m.; 4H); 2,45 - 2,75 (m.; 2H); 3,30 (s.; 3H); 4,25 (k.; 2H); 4,60 (s.; 1H); 4,95 (d.; t.; 1H); 6,85 (široký s.; 1H); 7,30 - 7,45 (m.; 5H).

Diastereoizomer A (3,70 g), byl rozpuštěn ve směsi 175,0 ml 48% vodného roztoku kyseliny 25 bromovodíkové; a 175,0 ml vody. Tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno; a po přidání dichlormethanu a vody, byla organická vrstva oddělena; poté promyta s vodou a následně byla likvidována.

Spojené vodné fáze byly za vakua odpařeny. Po přidání směsi ethanol a etheru (1 : 1), byly 30 sraženiny odfiltrovány; a rozpouštědla byla odpařena.

Byly získány 4,0 g nečisté, surové sole hydrobromidu;, tj. Sloučenina 4a); (Enantiomer A); ve formě látky olejovité konzistence. Přečištění bylo provedeno analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladů 5 a 6.

Surová sůl hydrobromidu Enantiomeru B (Sloučenina 4b); byla izolována analogickým postupem, popsaným výše, z diastereoizomerů B.

Příklad 5

Sloučenina 5a

Příprava 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu 45 Enantiomer A

Ku směsi, připravené smícháním 4,0 g surového 4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 4a (Enantiomer A); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 4; ve směsi vody a dioxanu (1 : 1); byl po ochlazení na 50 teplotu 10,0 °C přidán roztok, připravený rozpuštěním 1,20 g hydroxidu sodného, ve 12,0 ml vody. Ku vzniklé reakční směsi byl poté přidán při teplotě 15,0-20,0 °C roztok, připravený rozpuštěním 3,50 g di-terc.-butyldikarbonátu ve 12,0 ml dioxanu. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.

-13CZ 290837 B6

Po skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 120,0 ml vody; a pH bylo upraveno přidáním malého množství hydroxidu sodného na pH > 10,0. Poté, co byla reakční směs míchána dalších 30,0 minut, bylo k ní přidáno 200,0 ml diethyletheru. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva likvidována.

Po přidání hydrogensíranu draselného ku vodné fázi, bylo pH upraveno na 3,0-4,0; a tato, upravená vodná fáze byla 2x vytřepána se 100,0 ml diethyletheru. Po oddělení organických a vodných fází, byly spojené organické vrstvy zpracovány postupem, popsaným výše; a byla získána surová; s BOC - chráněná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptan : ethylacetát: ethanol (7:3:1); jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,900 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 5a.

Teplota tání: 135,0 °C 'H-NMR (CDC1₃):

delta 1,45 (s.; 9H); 1,75-2,10 (m.; 4H); 2,45 - 2,70 (m.; 2H); 4,50 (d.t.; 1H); 5,05 (široký d.; 1H).

Příklad 5B

Příslušný enantiomer B, byl připraven analogickým postupem, popsaným výše; a byl získán 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazol - Enantiomer B.

Teplota tání: 134,0 °C.

NMR spektrum bylo identické se spektrem, uvedeným výše, pro Sloučeninu 5a.

Příklad 6

Sloučenina 6a

Příprava (+)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu - (s) izomer

S BOC-(N)-terc.-butoxykarbonyl)-chráněný enantiomer A; (0,90 g); tj. Sloučenina 5a; získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 5; byl rozpuštěn v nasyceném etherovém roztoku chlorovodíku (200,0 ml); a tato směs byla smíchána při teplotě místnosti po dobu

1,25 hodiny.

Po odpaření rozpouštědla byla zbývající látka olejovité konzistence rozpuštěna ve směsi ethanolu v etheru (1 : 1); a vysrážená, krystalická, v nadpise uvedená sloučenina, bylo odfiltrována.

Bylo získáno 0,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 209,0-210,0 °C

Optická otáčivost/alfa/_D = 19,4° (c = l,0M; methanol)

-14CZ 290837 B6 'H-NMR (DMSO-de):

delta 1,75 - 2,05 (m.; 4H; 2,55 - 2,65 (m.; 2H); 4,25 (široký t.: 1H); 8,40 (široký s.; 4H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

155; MH⁺; 49 %; 138 (100,0 %); 113,0 (16 %); 65,0 (58 %).

Sloučenina 6b

Izomer (-); (nebo R- izomer), byly připraveny analogickým postupem, popsaným výše; a byl získán (-)-(R)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol.hydrochlorid.

Teplota tání: 209,0 - 210,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D = 20,0° (c = l,0M; methanol) ’Η-NMR a hmotnostní spektra, byla analogická, jako u (+)-enantiomeru, uvedeného výše.

Sloučenina 8a, byla oddělena analogickým postupem, prostřednictvím vysokovýkonné kapalinové chromatografie diastereoizomerických derivátů (R)-(-)-alfa-methoxyfenylacylkarboxamidu; Sloučeniny 7a.

Pro odstranění chránících skupin byl použit modifikovaný postup, popsaný výše v rámci Příkladu 4.

Sloučenina 6c

Příprava (+)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Ku nejpolámějšími diastereoizomeru (0,90 g); izolovanému pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie; a rozpuštěnému ve vysušeném tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách, během 20,0 minut; a při teplotě 0 -5,0°C; 1M roztok triethyltetrahydroboritanu lithného; v 80,0 ml tetrahydrofuranu.

Vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc při teplotě místnosti; a poté byla nalita na 500,0 g ledu; a následně bylo pH této směsi upraveno pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové; na pH 2,0.

Za účelem odstranění tetrahydrofuranu byla směs za vakua odpařena; a ubývající vodný roztok byl 2x vytřepán se 50,0 ml ethylacetátu. Zbylý vodný roztok byl zalkalizován na pH 11,0 pomocí koncentrovaného, vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ukončení výše uvedené operace, byl ku roztoku přidán ethylacetát (100,0 ml); a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zpracována postupem, popsaným už výše.

Všechen, takto izolovaný enantiomer 3-ethoxy-4—methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu (4,60 g); byl rozpuštěn ve směsi 33% kyseliny bromovodíkové ve 150,0 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá směs byla zahřáta na teplotu 90,0 °C; a poté byla míchána po dobu 1,0 hodiny. Následně byla reakční směs za vakua odpařena; a zbylá látka, viskózní olejovité konzistence, byla rozmíchána se směsí ethanolu a diethyletheru (1 : 1).

Vysrážená sůl kyseliny bromovodíkové byla odfiltrována; a za vakua byla přes noc vysušena.

-15CZ 290837 B6

Byly získány 4,2 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Teplota tání: 207,0 - 209,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D = +5,6°; (c = l,0M; methanol) ‘H-NMR spektra; a hmotnostní spektra, byla identická se spektrem racemické směsi; Sloučeniny 8a.

Enantiomerická čistota, stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, byla:

ee = > 99.

Sloučenina 6d

Sloučenina 6d; tj. (-)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol.hydrobromid, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše, z ostatních diastereoizomerických derivátů karboxamidu.

Teplota tání: 208,0 - 209,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D = -5,9° (c = l,0M; methanol)

ee -> 99.

Příklad 7

Sloučenina 7a

Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 g; 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol4-onu; tj. sloučenina 2a; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2; ve 100,0 ml methanolu, bylo přidáno 15,0 g methylaminu.hydrochloridu; a 33% roztoku methylaminu (5,0 ml) v ethanolu a molekulové síto (3 Á); v práškovité formě; a nakonec 7,0 g kyntetrahydroboritanu sodného.

Vzniklá reakční směs byla přes noc míchána; a poté byly anorganické sole odfiltrovány; a rozpouštědla byla za vakua odpařena. Ku směsi byly poté přidány ethylacetát a voda; a pH směsi bylo upraveno pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH > 10,0.

Oddělená organická fáze byla po skončení výše uvedené operace zpracována postupem, popsaným výše. Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla v surové formě použita dále bez jakéhokoliv čištění.

Bylo získáno 4,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

‘H-NMR (CDClj):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,65 - 1,80 (m.; 3H); 1,85 - 2,00 (m.; 1H); 2,05 (s.; 1H); 2,45 (s.; 3H); 2,50 - 2,60 (m.; 2H); 3,60 (t.; 1H); 4,30 (k.; 2H).

-16CZ 290837 B6

Analogickým postupem byly syntetizovány i následující 3-ethoxyisoxazoly:

Sloučenina 7b

Příprava (R,S)-4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu ’Η-NMR (CDC1₃):

delta 1,35 (t.; 3H); 1,40 - 1,55 (m.; 3H); 1,60 - 1,85 (m.; 3H); 1,90 - 2,10 (m.; 3H); 2,45 - 2,60 (m.; 2H); 2,65 (t.; 2H); 3,70 (t.; 1H); 3,85 (t.; 1H); 4,30 (k.; 2H); 6,95 (t.; 4H); 7,15 (dd.; 4H).

Sloučenina 7c

Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-(2-hydroxyethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.

Teplota tání: 72,0 - 74,0 °C ’Η-NMR (CDCI3):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,65 - 2,00 (m.; 4H); 2,45 (s.; 2H); 2,45 - 2,70 (M.; 2H); 2,85 (t.; 2H);

3,60 -3,70 (m.; 2H); 3,75 (t.; 1H); 4,30 (k.; 2H).

Sloučenina 7d

Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-( l-pyrrolidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu 'H-NMR (CDCh):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,40 - 1,55 (m.; 2H); 1,70 - 1,90 (m.; 6H); 2,00 - 2,25 (m.; 2H); 2,50 - 2,80 (m.; 4H); 3,25 (t.; 1H); 4,30 (d.k.; 2H).

Sloučenina 7e

Příprava (R, S)-4-(4,4-difenylbutan-l-yl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití butylaminu; (Sloučenina 30a); získaného postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 30; a izolované ve formě látky olejovité konzistence.

‘H-NMR (CDCI3):

delta 1,35 (t.;3H); 1,40 - 1,50 (m.; 2H); 1,60 (s.; 1H); 1,60-2,00 (m.; 6H); 2,00-2,20 (m.;2H); 2,45 - 2,60 (m.; 2H); 2,65 (t.; 2H); 3,65 (t.; 1H); 3,85 (t.; 1H); 4,30 (1.; 2H); 7,10 - 7,30 (m.; 10H);

- 17CZ 290837 B6

Sloučenina 7f

Příprava (R,S)-4-(4-fenylbutan-l-yl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDClj):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,60 (s.; 1H); 1,50 - 2,00 (m.; 8H); 2,50 - 2,70 (m.; 6H); 3,70 (tm.; 1H); 4,30 (k.; 2H); 7,15 - 7,35 (m.; 5H).

Sloučenina 7g

Příprava (R,S)-4-(3,3-difenylpropan-l-yl-amino)-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu

‘H-NMR (CDClj):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,60 (s.; 1H); 1,60 - 1,80 (m.; 4H); 1,85 - 2,00 (m.; 1H); 2,5 (k.; 2H); 2,50 - 2,65 (m.; 3H); 3,65 (t.; 1H); 4,10 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 7,15 - 7,35 (m.; 10H).

Sloučenina 7h

Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,l l-dihydrobenz-/a,d/-cyklohept-5-yliden-(propan-l-yl-/amino/3-ethoxy-^l, 5,6,7-tetrahydro-1,2-benzi soxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 3-(10,1 l-dihydrobenz-/a,d/cyklohept-5-yliden)-propylaminu. hydrochloridu, připraveného analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J. Org. Chem.; 27; 4134 - 4137; /1962/; a izolované ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDClj):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,50 - 2,05 (m.; 6H); 2,35 (k.; 2H); 2,40 - 2,65 (m.; 2H); 2,65 - 2,85 (m.; 2H); 2,85 - 3,50 (m.; 3H); 3,65 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 5,90 (t.; 1H); 7,00 - 7,07 (m.; 1H); 7,07 - 7,21 (m.; 6H); 7,21 - 7,33 (m.; 1H).

Příklad 8A

Sloučenina 8a

Postup c)

Příprava (R,Sj-3-hydroxy-^4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Roztok, připravený rozpuštěním 3,80 g (R,S)-3-ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu; tj. Sloučenina 7a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 7; ve 150,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové, byl zahříván při teplotě 60,0-75,0 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté, co byla z reakční směsi odpařena za vakua

- 18CZ 290837 B6 rozpouštědla, byla přidána směs ethanolu a etheru (1 : 1). Krystalická, hydrobromidová sůl Sloučeniny 8a; byla odfiltrována.

Bylo získáno 3,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 184,0 - 186,0 °C 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,75-2,15 (m.; 4H); 2,65 (s.; 3H); 2,60 - 2,70 (m.; 2H); 4,20 (široký signál; 1H); 8,60 (široký s.; 1H).

Analogickým postupem byly syntetizovány i následující sloučeniny:

Sloučenina 8b

Příprava (R,S)-4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Teplota tání: 205,0 - 206,0 °C ‘H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,45 - 1,60 (m.; 2H); 1,70 - 2,10 (M.; 6H); 2,55 - 2,70 (m.; 2H); 3,05 (t.; 2H); 4,00 (t.; 1H);

4,20 (široký s.; 1H); 7,15 (t.; 4H); 7,35 (d.d.; 4H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

399 (MH+; 4 %); 138 (100,0 %); 67 (84 %).

Sloučenina 8c

Příprava (R,S)-4-(2-acetyloxyethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 164,0 - 165,0 °C 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,75 - 1,95 (m.; 2H); 2,00-2,20 (m,; 2H); 2,10 (s.; 3H); 2,55-2,70 (m.; 2H); 3,30 (t.; 2H); 4,20-4,40 (m.;3H).

Sloučenina 8d

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-(l-pynOlidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Teplota tání: 209,0 - 210,0 °C ¹ H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,70 - 2,30 (m.; 8H); 2,60 - 2,75 (m.; 2H); 3,10 - 3,70 (m.; 4H); 4,35 (široký s.; 1H);

-19CZ 290837 B6

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

209 (MH+; 5 %); 138 (35 %); 72 (56 %); 67 (100,0 %); 41 (70 %).

Sloučenina 8f

Příprava (R,S)-4-(2-propen-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. oxalátu (aceton)

V nadpise uvedená sloučenina byla přečištěna prostřednictvím 4-terc.-butyloxy-karbonylaminového derivátu, který byl zbaven chránící skupiny analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 8B.

Teplota tání: 182,0- 183.0 °C ‘H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,75 - 2,20 (m.; 4H); 2,60 - 2,75 (m.; 2H); 3,65 (d.; 2H); 4,15 (široký s.; 1H); 5,40 (d.; 1H); 5,45 (d.; 1H); 5,85 - 6,00 (m.; 1H); 7,70 (široký signál; 3H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

195 (MH+; 9%); 138 (57,0 %); 67 (100,0 %); 41 (92,0%).

Sloučenina 8g

Příprava (R,S^l-(4,4-difenylbutan-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 221,0 - 222,0 °C (ethanol) 'H-NMR (DMSO-dů):

delta 1,45 - 1,65 (m.; 2H); 1,70 - 2,10 (m.; 6H); 2,55 - 2,75 (m.; 2H); 3,05 (t.; 2H); 3,85 (t.; 1H);

4,20 (široký s.; 1H); 7,15 - 7,40 (m.; 10H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%): 363 (MH+; 100%); 138 (89%).

Sloučenina 8h

Příprava (R,S)-4-(4-fenylbut-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 202,0 - 204,0 °C (ethanol) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,55 - 1,65 (m.; 4H); 1,70 - 2,15 (m.; 4H); 2,50 - 2,70 m.; 4H); 3,00 (široký t.; 2H); 4,25 (široký s.; 1H); 7,15-7,35 (m.; 5H);

-20CZ 290837 B6

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%): 287 (MH+; 6%) 138 (100%);

42,0%); 67 (63,0%);

Sloučenina 8i

Příprava (R,S)-4-(3.3-difenylpropan-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 218,0 - 220,0 °C (ethanol) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,70 - 2,10 (m.; 4H); 2,40 (t.; 2H); 2,55 - 2,70 m.; 2H); 2,95 (t.; 2H); 4,05 (t.; 1H); 4,25 (široký s.; 1H); 7,15 - 7,40 (m.; 10H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%): 349 (MH+; 5%); 138 (100%);

(30%).

Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující Sloučeniny 8j; 8k; 81; 8m; 8n; 8p; s tím rozdílem, že byly krystalizovány z acetonu; nebo z diethyletheru (Sloučenina 8o).

Sloučenina 8j

Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,l l-dihydrodibenz-/a,d/-cyklohept-5-ylíden)-propan-l-yl/amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-bezisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 228,0 - 23,0 °C (rozklad) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,55 - 2,00 (m.; 4H); 2,15 - 2,65 (m.; 4H); 2,65 - 3,00 (m.; 4H); 3,10 - 3,40 (m.; 2H); 3,77 - 3,87 (m.; 1H); 5,80 (t.; 1H); 7,00 - 7,28 (m.; 8H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

387 (MH+; 5%); 233 (7%); 138 (41,0%); 43 (100,%).

Sloučenina 8k

Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,ll-dihydrobenz-(a,d/-cyklohept-5-yliden)-propan-l-yl/-methylamino/-3-hydroxy-^l,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Teplota tání: 215,0 - 2,17,0 °C (rozklad) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,70-2,10 (m.; 4H); 2,40 - 2,95 (m.; 6H); 3,05 - 3,44 (m.; 7H); 4,34 - 4,43 (m.; 1H); 5,80 (t.; 1H); 7,05- 7,30 (m.; 8H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

401 (MH+; 26%); 265 (66%); 233,0 (30%); 138 (84%); 43 (100,0%).

-21 CZ 290837 B6

Sloučenina 81

Příprava (R,S)-4-/N-3-(fenothiazin-10-yl)-propan-l-yl/amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 187,0- 189,0 °C ’Η-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,65 - 2,12 (m.; 6H); 2,50 - 2,71 (m.; 2H); 3,00 - 3,16 (m.; 2H); 3,95 (t.; 2H); 4,09 - 4,20 (m.; 1H); 6,97 (d.d.; 2H); 7,07 (d.; 2H); 7,10 - 7,26 (m.; 4H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

394 (MH+; 3%); 256 (7%) 138 (18,0 %); 43 (100,0%).

Sloučenina 8m

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Teplota tání: 193,0 - 195,0 °C (rozklad) ’Η-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,65 - 2,20 (m.; 8H); 2,26 (s.; 6H); 2,55 - 2,80 (m.; 5H); 3,15 - 3,35 (m.; 2H);

4,25-t.; 1H); 4,36-4,47 (m.; 1H); 7,03-7,21 (m.; 8H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

405 (MH+; 4%); 268 (27%); 138 (30,0%); 43 (100,0%).

Sloučenina 8n

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.hydrobrom idu

Teplota tání: 217,0 - 219,0 °C (rozklad) ’Η-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,55 - 2,18 (m.; 8H); 2,25 (d.; 6H); 2,52 - 2,75 (m.; 2H); 3,06 (t.; 2H); 4,13 - 4,27 (m.; 2H); 7,03 - 7,20 (m.; 8H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

391 (MH+, 7%); 195 (15%); 145 (80%); 138 (92,0%); 105 (100,0%).

-22CZ 290837 B6

Sloučenina 8o

Příprava (R,S)-4-/N-/l,l-di-(2-tolyl)-but-l-en^l-yl/-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Teplota tání: 177,0 - 179,0 °C 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,70 -2,15 (m.; 8H); 2,21 (s.; 3H); 2,36 - 2,80 (m.; 6H); 3,15 - 3,40 (m.; 2H); 4,35 - 4,47 (m.; 1H); 5,74 (t.; 1H); 6,98 - 7,30 (m.; 8H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

403 (MH+; 19%); 266 (40,0%); 143 (77%); 138 (100,0%); 105 (49%); 67 (20,0%).

Sloučenina 8p

Příprava (R,S)-4-/N-l,l-di-(2-tolyl)-but-l-en-4-yl/-amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-

1.2- benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 209,0 - 211,0 °C (rozklad) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,70-2,15 (m.; 7H); 2,22 (s.; 3H); 2,27-2,45 (m.; 2H); 2,54-2,73 (m.; 2H); 3,11 (t.; 2H); 4,16-4,24 (m.; 1H); 5,73 (t.; 1H); 6,96 - 7,26 (m.; 8H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

389 (MH+; 5%); 143 (33,0%); 138 (100,0%); 105 (29%); 67 (44%).

Příklad 8B

Sloučenina 8a

Postup c)

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Výše zmíněn, a citovaný Postup c), je alternativou ku postupu, uvedené výše v rámci Příkladu 8A; a použitému při přípravě Sloučeniny 8a; a podobných derivátů

Roztok, připravený rozpuštěním 3,56 g di-terc.-butyldikarbonátu v 50,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán ku roztoku, získanému smícháním 2,60 g (R,S,-3-ethoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-

1.2- benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 3a; připravené v rámci výše popsaného Příkladu 3; a 2,07 g uhličitanu draselného, ve 25,0 ml vody; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; a poté byla odpařena. Ku zbytku bylo přidáno poté 30,0 ml vody; a tato směs byla vytřepána 3x s 50,0 ml etheru. Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty vysušeny a odpařeny; a zbytek byl překrystalizován ze směsi etheru a lehkého petroletheru.

-23 CZ 290837 B6

Bylo získáno 2,69 g (R,S)-3-ethoxy-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.

Teplota tání: 111,0 - 113,0 °C

Ku směsi, připravené smícháním 1,0 g získaného produktu, jehož příprava je popsána výše; a 2,18 ml methyljodidu; ve 45,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno po malých částech 425,0 mg hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po skončení této operace byl přidán za účelem rozrušení přebytku hydridu sodného ku směsi methanol; a po odpaření, bylo ku získanému zbytku přidáno 25,0 ml vody. Poté byla směs 3x vytřepána s 50,0 ml ethylacetátu; extrakty byly vysušeny; a následně odpařeny.

Bylo získáno 1,05 g (R,S)-3-ethoxy-4-(N-methyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

‘H-NMR (60 MHz; CDC1₃):

delta 1,40 (t.; 3H); 1,55 (s.; 9H); 1,65 - 2,20 (m.; 4H); 2,55 (m.; 2H); 2,60 (s.; 3H); 4,35 (k.; 2H);

5,20 (m.; 1H).

Ku 1,05 g (R,S)-3-ethoxy-4-(N-methyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu, jehož příprava je popsána výše, bylo přidáno 15,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselin octové; a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut.

Po následném odpaření směsi, bylo ku zbytku přidáno opět 15,0 ml; 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; a vzniklá směs byla míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut. Poté byla směs odpařena; a získaný zbytek byl překrystalizován (acetonitril/ether/ethanol).

Bylo získáno 807,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 188,0 - 190,0 °C 'H-NMR (60 MHz; D₂O):

delta 2,05 (m.; 4H); 2,75 (m.; 2H); 2,85 (s.; 3H); 4,35 (m.; 1H).

Následující Sloučenina 8e; byla připravena analogickým postupem, popsaným výše; s tím rozdílem, že místo methyljodidu, byl použit ethyljodid.

Sloučenina 8e)

Příprava (R,S)-4-ethylamino-3-hydroxy—4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Teplota tání: 188,0 - 191,0 °C (ze směsi acetonitril-ethanol-ether) 'H-NMR (60 MHz; D₂O):

delta 1,30 (t.; 3H); 2,05 (m.; 4H); 2,70 (m.; 2H); 3,25 (k.; 2H); 4,35 (m.; 1H).

-24CZ 290837 B6

Příklad 9

Sloučenin 9a

Příprava (R,S)-4-(2-hydroxyethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,30 g (R,S)-4-(2-acetyloxyethylainino)-3-hydroxy4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 8c; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 8A; ve 50,0 ml vody, bylo přidáno 7,0 ml 48%ní vodné kyseliny bromovodíkové.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 100,0 °C po dobu 1,0 hodiny; poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno; a zbývající látka olejovité konzistence byla rozpuštěna v ethanolu. Po odpaření větší části ethanolu, byla hydrobromidová sůl Sloučeniny 9a překrystalizována; a po následném odfiltrování byla vysušena.

Bylo získáno 0,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 172,0- 173,0 °C 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,70 - 1,95 (m.; 2H); 1,95 - 2,30 (m.; 2H); 2,55 - 2,75 (m.; 2H); 3,10 (t.; 2H); 3,70 (k.; 2H); 4,25 (široký s.; 1H); 5,20 (široký s.; 1H); 8,65 (široký s.; 2H); 11,95 (široký s.; 1H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

199 (MH+; 16%); 138 (33,0%); 67 (91%); 41 (100,0%).

Příklad 10

Sloučenina 10a

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl/-N-methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Ku roztoku, připravenému smícháním 1,0 g (R,S)-3-ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenin 7a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 7; v 10,0 ml methylisobutylketonu (MIBK); byly přidány 2,0 g bis-4,4-(4-fluorfenyl)1-butylchloridu; 1,0 g uhličitanu draselného; a 0,50 g jodidu draselného; a takto vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.

Poté byly anorganické sole odfiltrovány; a methylisobutylketon byl odpařen. Zbývající látka olejovité konzistence byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu (2 : 3); jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDClj):

delta 1,35 (t.; 3H); 1,35 - 1,50 (m.; 2H); 1,60 - 1,75 (m.; 3H); 1,90 - 2,05 (m.; 3H); 2,20 (s.; 3H); 2,35-2,60 (m.; 4H); 3,60 (t.; 1H); 3,85 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 6,95 (t.; 4H); 7,15 (d.d.; 4H).

-25CZ 290837 B6

Analogickým postupem, byl připraven i následující 3-ethoxyderivát.

Sloučenina 10b

Příprava (R,S)-4-7N-(4,4-difenylbut-l-yl)-N-methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazol.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena prostřednictvím alkylace 4,4-difenyl-lbutyljodidu; tj. Sloučenina 29a; získaného v rámci Příkladu 29; popsaného dále; a izolovaného ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NRM (CDC1₃):

delta 1,30 (t.; 3H); 1,35 - 1,50 (m.; 2H); 1,60-1,70 (m.; 4H); 1,90-2,10 (m.; 2H); 2,15 (s.; 3H); 2,30 - 2,50 (m.; 4H); 3,55 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 7,10 - 7,30 (m.; 10H).

Následující sloučeniny byly připraveny analogickým postupem, popsaným výše, s tím rozdílem, že alkylace byla prováděna v acetonu; za absence přídavku jodidu draselného.

Sloučenina 10c

Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,ll-dihydrodibenz-/a,d/-cyklohept-5-yliden}-propan-l-yl/methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu

Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena alkylací s 3-(10,11-dihydrodibenz/a,d/-cyklohept-5-yliden)-l-propylbromidu, připraveného analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J. Org. Chem. 27; 4134-37 /1962/; a izolované ve formě látky olejovité konzistence.

*H-NMR (CDC1₃):

delta 1,30 (t.; 3H); 1,60-1,74 (m.; 3H); 1,87-2,06 M.; 1H); 2,20 (s.; 3H); 2,20-2,35 (m.; 2H); 2,45 - 2,70 m.; 4H); 2,70 - 3,50 (m.; 4H); 3,50 - 3,63 (m.; 1H); 4,24 (k.; 2H); 5,88 (t.; 1H); 6,98 - 7,30 (m.; 8H).

Sloučenin lOd

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena alkylací s 4,4—di—(2—tolyl)—1—butyljodidem; získaného postupem popsaným v Příkladě 34; (jako Sloučenina 34a); a izolací žádané sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

delta 1,28 (t.; 3H); 1,42 - 1,56 (m.; 2H); 1,60- 1,80 (m.; 4H); 1,87-2,05 (m.; 3H); 2,20(s.;3H);

2,26 (d.d.; 6H); 2,35 - 2,60 (m.; 4H); 3,60 (t.; 1H); 4,23 (k.; 2H); 7,00 - 7,17 (m.; 8H).

-26CZ 290837 B6

Sloučenina lOe

Příprava (R,S)-4-/N-/l,l-di-(2-tolyl)-but-l-en-4-yl/-methyl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzidoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena alkylací s 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodidem; získaného postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 36; (jako Sloučenina 36a); a izolací žádané sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence.

’Η-NMR (CDCIj):

delta 1,33 (t.; 3H); 1,55 - 1,80 (m.; 4H); 1,90-2,07 (m.; 2H); 2,17 (d.d.; 6H); 2,26 (s.; 3H); 2,45 - 2,67 (m.; 4H); 3,57 (t.; 1H); 4,26 (k.; 2H); 5,81 (t.; 1H); 7,00 - 7,17 (m.; 8H).

Příklad 11

Sloučenina 1 la

Postup c)

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl/-N-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Všechen produkt, tj. Sloučenina 10a; získaný v rámci Příkladu 10; byl zahříván při teplotě 80,0 °C ve 60,0 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové; po dobu 1,0 hodiny. Poté bylo z reakční směsi rozpouštědlo za vakua odpařeno; a zbývající surový produkt byl opakovaně rozpuštěn v ethanolu; a tento roztok byl odpařen za vakua.

Zbývající látka, ve formě viskózní, olejovité kapaliny, byla rozpuštěna v 15,0 ml ledové kyseliny octové; a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 150,0 ml vody. Po následném vymražení během noci, byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 11a; ve formě amorfní, práškovité látky, která byla rozmíchána s diethyletherem a odfiltrována. Poté byla tato látka vysušena za vakua při teplotě 50,0 °C (po dobu 24,0 hodin), a byla shromážděna čistá, žádaná Sloučenina 1 la; ve formě hydrobromidu. Výtěžek 1,20 g.

Teplota tání: 68,0 - 70,0 °C ’Η-NMR (DMSO-d₆-registrace při teplotě 60,0 °C):

delta 1,60-2,15 (m.; 8H); 2,55 - 2,70 (m.; 2H); 2,70 (široký s.; 3H); 3,20 (široký t.; 2H); 4,05 (t.; 1H); 4,45 (t.; 1H); 7,10 (t; 4H); 7,35 (d.d.; 4H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

413 (MH+; 10%) 203 (13,0%); 138 (100,0%); 109 (12,0%); 67(58%).

Analogickým postupem, popsaným výše, byl připraven i následující 3-hydroxy-derivát:

-27CZ 290837 B6

Sloučenina 1 lb

Příprava (R,S)-4-/N-(4,4-difenylbut-l-yl)-N-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-

1.2- benzisoxazolu. hydrobromidu

Teplota tání: 174,0 - 176,0 °C (ethanol/diethylether (1 : 1) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,50 - 2,10 (m.; 6h); 2,60 - 2,80 (m.; 4H); 3,15 - 3,40 (m.; 2H); 3,30 (s.; 3H); 3,95 (t.; 1H); 4,40 (široký s.; 1H); 7,15 - 7,45 (m,; 10H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

377 (MH+; 100,0%); 240 (56,0%); 138 (49,0%).

Příklad 12

Sloučenina 12a

Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxakarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-

1.2- benzisoxazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,0 g (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 8a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 8A; ve směsi 50,0 ml dioxanu a 80,0 ml vody, bylo při teplotě 10,0 °C přidáno 1,10 g hydroxidu sodného v pevné formě; a roztok, připravený rozpuštěním 6,0 g di-terc.-butyldikarbonátu ve 20,0 ml dioxanu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny; a poté k ní bylo přidáno 150,0 ml vody. Poté, co byla tato směs míchána dalších 20,0 minut, bylo k ní přidáno 100,0 ml diethyletheru; a poté byla organická fáze oddělena; a likvidována. U zbylé vodné fáze bylo upraveno pH pomocí hydrogensíranu sodného na pH 4,0; a vodná fáze byla poté vytřepána 3x se 100,0 ml etheru. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny; a zpracovány postupem; popsaným výše.

Bylo získáno 5,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 151,0-152,0 °C ‘H-NMR (CDClj):

delta 1,50 (s.; 9H); 1,65 -2,10 (m.; 4H); 2,55 -2,65 (m; 2H); 2,75 (s.; 3H); 5,15 (široký s.; 1H).

Sloučenina 12b

Příprava (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, uvedeným výše.

Teplota tání: 175,0 - 177,0 °C (z ethylacetátu a lehkého petroletheru)

-28CZ 290837 B6

Příklad 13

Sloučenina 13a

Příprava (R,S)-4-(N-terc -butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,-

6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu

Ku suspenzi, připravené rozmícháním 5,0 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; připravený postupem popsaným v předcházejícím, výše popsaném Příkladu 12; v 50,0 ml acetonu, bylo patrně přidáno (při teplotě nižší než 30,0 °C); 2,50 g terc.-butoxidu draselného.

Ke vzniklé reakční směsi byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 7,50 g pivaloyloxymethyljodidu v 10,0 ml acetonu; a tato směs byla míchána přes noc. Poté, co byly anorganické sole odfiltrovány, byl aceton odpařen.

Po zpracování zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu (3 : 2); jako elučního činidla, bylo získáno 3,90 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 13a; ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDClj):

delta 1,30 (s.; 9H); 1,50 (s.; 9H); 1,50 - 2,10 (m.; 6H); 2,50 - 2,60 (m.; 5H); 5,00 - 5,30 (široký signál, 1H); 5,85 (d.d.; 2H).

Sloučenina 13b

Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7tetrahydro-l,2-benzisoxazolu-3-onu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána z mnohem polárnější frakce, ze sloupcové chromatografie (2,10 g).

'H-NMR (CDClj):

delta 1,20 (s.; 9H); 1,50 (s.; 9H); 1,60-2,10 (m.; 4H); 2,40 - 2,50 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 5,00 - 5,10 (široký signál; 1H); 5,75 (s.; 2H).

Analogickými postupy, popsanými výše, byly syntetizovány i následující sloučeniny:

Sloučenina 13c

Příprava (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-pivaloylmethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky olejovité konzistence. 'H-NMR (CDClj):

delta 1,25 (s.; 9H); 1,45 (s.; 9H); 1,45 (s.; 9H); 1,80 - 1,95 (m.; 4H); 2,50 - 2,75 (m.; 2H); 4,75 (široký s.; 2H); 5,90 (s.; 2H).

-29CZ 290837 B6

Sloučenina 13d

Příprava (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2-pipvaloyloxymethyl—1,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky olejovité konzistence. 'H-NMR (CDCIj):

delta 1,20 (s.; 9H); 1,45 (s.; 9H); 1,80 - 2,00 (m.; 4H); 2,30 - 2.55 (m.; 2H); 4,50 - 4,90 (m.; 2H); 5,75 (s.; 2H).

Příklad 14

Sloučenina 14a

Postup a)

Příprava (R,S)-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hemioxalátu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,70 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 13a; připraveném postupem popsaným výše v rámci Příkladu 13; ve dichlormethanu, vytemperovaném na teplotu 20,0 °C; bylo přidáno 19,0 ml kyseliny trifluoroctové.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C po dobu 1,0 hodiny; a poté byla rozpouštědla při teplotě místnosti, a za vakua odpařena. Zbývající látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 100,0 ml diethyletheru; a ve 100,0 ml vody. Ku této směsi byl za účelem úpravy pH na hodnotu > 9,0 přidán uhličitan draselný. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva zpracována postupem popsaným výše.

Bylo získáno 2,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě volné báze.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním výše zmíněné volné base Sloučeniny 14a; v 10,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,70 g kyseliny oxalové; a vysrážená hemioxalátová sůl byla odfiltrována.

Bylo získáno 1,20 žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 201,0 - 202,0 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,15 (s.; 9); 1,65 - 2,05 (m.; 4H); 2,40 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,85 (t.; 1H); 5,90 (d.d.; 2H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

283 (MH+); 138 (30%); 57 (100,0%).

-30CZ 290837 B6

Sloučenina 14b

Příprava (R,S)-4-methylamino-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu-3onu. hemioxalátu.

Analogickým postupem, popsaným výše, byl připraven a izolován z (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino-)-2-tj. Sloučenina 13b; získaného v rámci předcházejícího Příkladu 13; žádaný, v nadpise uvedený produkt.

Teplota tání: 177,0- 178,0 (z acetonu) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,15 (s.; 9H); 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,50 (s.; 3H); 2,45 - 2,60 (m.; 2H); 3,80 (t.; 1H); 5,80 (d.d.; 2H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

283 (MH+); 123 (52,0%); 57 (52,0%); 55 (100,0%).

Sloučenina 14c

Příprava (R,S)-4-amino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše, byl reakcí (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3pivaloyloxy-methyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 13c; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 13; s 2,50M roztokem chlorovodíku v ethylacetátu; připravený žádaným, v nadpise uvedený produkt.

Teplota tání: 157,0 - 168,0 °C (ze směsi acetonitril-ether) 'H-NMR (CDC1₃):

delta 1,20 (s.; 9H); 2,00 - 2,35 (m.; 4H); 2,50 - 2,85 (m.; 2H); 4,25 - 4,50 (m.; 1H); 5,90 (s.; 2H).

Příslušné enantiomery A a B Sloučeniny 14a, byly připraveny následujícími postupy:

Příprava Enantiomeru A-(R,S)-4-methylamino-3- pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu.hemioxalátu

Z (+)-3-hydroxy-^4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu, tj. Sloučenina 6c; získané v rámci výše popsaného Příkladu 6; byl připraven příslušný enantiomer 4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; reakcí s di-terc.-butyldikarbonátem, analogickou s postupem, popsaným v rámci Příkladu 12.

Další reakcí s pivaloyloxymethyljodidem; provedenou analogickým postupem popsaným v rámci Příkladu 13; byl získán čistý izomer 4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-pivaloyloxymethy loxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzi soxazol u.

Jak už bylo popsáno výše v rámci Příkladu 14; byla analogickým postupem odštěpena BOC-chránicí skupina působením kyseliny trifluoroctové.

-31 CZ 290837 B6

Čistý Enantiomer Sloučeniny 14a; uvedený v nadpise, byl získán překrystalizací z acetonu, ve formě hemioxalátové sole.

Teplota tání: 211,0-213,0 °C

Optická otáčivost /alfa/_D = -5,4° (c - 1M; methanol);

Příprava Enantiomeru B-(R,S)-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyl-oxy-4,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu. hemioxalátu

Analogickým postupem, popsaným výše, byl ze Sloučeniny 6d; získané v rámci výše popsaného Příkladu 6; připraven Enantiomer B-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučeniny 14a.

Teplota tání: 210 - 213 °C.

Optická otáčivost /alfa/_D = +5,6° (c = 1M; methanol);

Pro ověření enantiomemí čistoty byly obě výše zmíněné sloučeniny analyzovány pomocí ¹ H-NMR; za přítomnosti (R)-(-)-(9-anthryl-2,2,2-trifluorethanolu, kdy dochází ku štěpení singletů z terc.-butylové skupiny; i methylové skupiny; do singletových signálů pro racemát.

Enantiomer B vykazuje singlety při delta (ppm) 1,20 (s.; 9H); a 2,25 (s.; 3H).

U obou sloučenin nebylo detegováno žádno znečištění jiným izomerem. Detekční limit byl odhadnut na 2 %.

Příklad 15

Sloučenina 15a

Postup a)

Příprava (R,S)-4-methylamino-2-fenylaminokarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3onu. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; v 10,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,60 ml fenylisokyanátu.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Po následném odpaření dichlormethanu; a krystalizací z diethylesteru, bylo získáno 0,40 g (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methylamino)-2-fenylaminokarbonyM,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-onu; který byl nasuspendován do nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Po několikaminutovém míchání, se téměř všechna sloučenina rozpustila; a hydrochloridová sůl v nadpise uvedené sloučeniny, se začala srážel.

Po dvouhodinovém míchání směsi, byl precipitát v nadpise uvedené sloučeniny odfiltrován; a následně byl pečlivě promyt s diethyletherem.

Bylo získáno 0,30 žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

-32CZ 290837 B6

Teplota tání: 168,0- 170,0 °C 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,65 - 2,05 (m.; 2H); 2,15 - 2,30 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 2,60 - 2,80 (m.; 2H): 4.20 (široký s.; 1H); 7,20 (t.; 1H); 7,40 (t.; 2H); 7,55 (d.; 2H).

Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující sloučeniny:

Sloučenina 15b

Příprava (R,S)-2-mthylaminokarbonyl-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol3-onu. oxalátu

Teplota tání: 153,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,75-2,15 (m.; 4H); 2,60-2,70 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 2,85 (d.; 3H); 4,15 (široký s.: 1H); 7,80 (k.; 1H); 7,80 (k.; 1H); 9,15 (široký s.; 3H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

226 (MH+); 160 (9%); 138 (57,0%); 67 (100,0%); 65 (50,0%).

Sloučenina 15c

Příprava (R,S)-2-benzylaminokarbonyl-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol3-onu. hydrochloridu

Teplota tání: 85,0- 89,0° (diethylether) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,80 - 2,05 (m.; 2H); 2,10 - 2,3 (m.; 2H); 2,60 - 2,80 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 4,15 (široký s.; 1H); 4,45 (d.; 2H); 7,20 - 7,40 (m.; 5H); 8,45 (t.; 1H); 9,30 - 9,60 (široký d.; 2H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

302 (MH+); 160 (8,0%); 138 (58,0%); 91 (97%); 65 (100,0%)

Příklad 16

Sloučenina 16a

Postup c)

Příprava (R,S)-4-/N-/bis-(4-fluorfenyl)-methyl-2-oxyethyl/-N-methylamiono/-3-hydroxy-4,-

5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. sodné sole

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,10 b (R,S)-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, tj. Sloučenina 14a; získaného postupem popsaným

-33CZ 290837 B6 v rámci výše uvedeného Příkladu 14; ve 18,0 ml methylisobutylketonu; bylo přidáno 0,70 g uhličitanu draselného; a 1,80 g methansulfonátového esteru bis-(4-fluorfenyl)-methyl-2-oxyethanolu.

Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noci; poté byly anorganické sole odfiltrovány; a methylisobutylketon byl odpařen.

Po následné sloupcové chromatografií bylo získáno 1,40 g čistého (R,S)-4-/N-/bis-(4-fluorfenyl)-methyl-2-oxyethyl/-N-methylamino/-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.

'H-NMR (CDCl₃):

delta 1,20 (s.; 9H); 1,60 - 1,80 (m.; 3H); 1,95 - 2,05 (m.; 1H); 2,25 (s.; 3H); 2,55 (široký t.; 2H);

2,60 - 2,80 (m.; 2H); 3,50 (t.; 2H); 3,65 (d.t.; 1H); 5,35 (s.; 1H); 5,90 (d.d.; 2H); 7,00 (t.; 4H); 7,30 (d.d.; 4H); 7,55 (d.; 2H);

Ku 0,60 g pivaloyloxymethylového, chráněného derivátu; v 7,0 ml ethanolu; bylo přidáno

1,40 ml vody; a 0,70 g práškovitého hydroxidu sodného.

Vzniklá reakční směs byla přes noc míchána; a po odpaření ethanolu za vakua, bylo ku směsi přidáno 25,0 ml vody.

Vysrážený krystalický produkt byl odfiltrován; a promyt s vodou; a poté byl při teplotě 70,0 - 80 °C za vakua vysušen.

Bylo získáno 350,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě Čisté, sodné soli.

Teplota tání: 178,0- 181,0 °C 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,30 - 1,90 (m.; 2H); 2,15 - 2,35 (m.; 4H); 2,60 - 2,85 (m.; 2H); 3,25 (t.; 1H); 3,40 (t.; 2H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

415 (MH+; 4%); 203 (100,0%); 183 (63,0%); 138 (42,0%); 67 (30%).

Sloučenina 16b

Příprava (R,S)-4-/N-/bis-(4-€hlorfenyl)-methyl-2-oxyethyl/-N-methylamino/-3-hydroxy-4,-

5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. sodné sole

Teplota tání: 201,0 - 203,0 °C (voda/ethanol) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,40- 1,60 (m.; 2H); 1,60- 1,70 (m.; 1H); 1,75 - 1,85 (m.; 1H); 2,20-2,35 (m.; 2H); 2,20 (s.; 3H); 2,65 - 2,90 (m.; 2H); 3,35 (t.; 1H); 3,35 - 3,50 (m.; 2H); 5,55 (s.; 1H); 7,45 (s.; 8H);

-34CZ 290837 B6

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

447 (MH+); 235 )78,0%); 165 (57%); 138 (100,0%); 67 (56%).

Sloučenina 16c

Příprava (R,S)-4-/N-(difenylmethyl-2-oxoethyl)-N-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu

Teplota tání: 108,0 - 113,0 °C (amorfní) (diethylether) ’Η-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,70-2,10 (m.; 2H); 2,10 - 2,30 (m.; 2H); 2,60 - 2,75 (m.; 2H); 2,80 (široký s.; 3H);

3.40 - 3,60 (m.; 2H); 3,80 (široký t.; 2H); 4,55 (široký s.; 1H); 5,5 (s.; 1H); 7,20 - 7,45 (m.; 10H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

167 (100,0 %); 152 (74%); 138 (36%); 67 (32%).

Sloučenina 16d

Příprava (R,S)-4-/N-(4,4-bÍs-(3-methylthie-2-yl/-3-butenyl)-N-methylamino/-3-hydroxy-

4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu

Analogickým postupem, popsaným výše, byla reakcí (R,S)-4-/N-(4,4—bis-(3-methylthien-2yl/-3-butenyl)-N-methylamino/-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; s hydroxidem sodným ve vodném ethanolu; provázenou následným okyselením s 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté s extrakcí s dichlormethanem, připravena žádaný, v nadpise uvedená Sloučenina 16d).

Teplota tání: 135,0 - 138,0 °C (ze směsi acetonitrilem-ether) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,95 (s.; 3H); 3,0 (s.; 3H); 1,95 - 2,20 (m.; 4H); 2,55 - 2,90 (m.; 6H); 3,35 (s.; 3H);

4.40 - 4,50 (m.; 1H); 6,0 (t.; 1H); 6,85 (d.; 1H); 6,95 (d.; 1H); 7,35 (d.; 1H); 7,55 (d.; 1H).

Příklad 17

Sloučenina 17a

Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Směs, připravená smícháním 526,0 mg (R,S)-3-ethoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 3a; získaná postupem popsaným v rámci Příkladu 3; a 8,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného; byla 3x vytřepána se 10,0 ml dichlormethanu. Poté, co byly spojené extrakty vysušeny a odpařeny, bylo ku zbytku přidáno postupně 3,0 ml kyseliny mravenčí; 3,0 ml 30% formaldehydu; a 3,0 g mravenčanu sodného; a tato směs byla míchána nejdříve při teplotě 60,0 °C po dobu 3,0 hodin; a poté při teplotě 100,0 °C po dobu 20,0 hodin.

-35CZ 290837 B6

Po odpaření směsi bylo ku získanému zbytku přidáno 20,0 ml vody; a pH bylo upraveno pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného na pH 10,0. Poté byla tato směs vytřepána s dichlormethanem (3 x 40,0 ml); a spojené extrakty byly vysušeny a odpařeny. Zbytek byl rozpuštěn ve 25,0 ml etheru; a k tomuto roztoku byl přidán po kapkách přebytek 33 kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové tak; až se vysrážela žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (422,0 mg).

Překrystalizací ze směsi acetonitrilu a etheru, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, v analytické čistotě.

Teplota tání: 158,0 - 160,0 °C 'H-NMR (60 MHz; D₂O):

delta 1,60 (t.; 3H); 2,20 (m.; 4H); 2,85 (m.; 2H); 3,05 (s.; 6H); 4,50 (k.; 2H); 4,55 (m.; 1H).

Příklad 18

Sloučenina 18a

Postup c)

Příprava (R,S)-4-dimethylamino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Roztok, připravený smícháním 250,0 mg (R,S)-3-ethoxy—4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 17a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 17; a 5,0 ml 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; byl míchán při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut.

Poté byla reakční směs odpařena; a ku zbytku bylo přidáno 5,0 ml 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové. Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut; byla směs odpařena; a zbytek byl překrystalizován ze směsi acetonitril - ethano ether.

Bylo získáno 199,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 183,0 - 186,0 °C

Zmíněná sloučenina krystalizovala s 0,33 moly vody.

'H-NMR (60 MHz; D₂O):

delta 2,35 (m.; 4H); 3,00 (m.; 2H); 3,25 (s.; 6H); 4,70 (m.; 1H).

-36CZ 290837 B6

Příklad 19

Sloučenina 19a

Příprava (R,S)-3-benzyloxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochlorid

Směs, připravená smícháním 1,20 g (R,S)-3-hydroxy-4-(N-methyl-N-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 12; a 1,23 g uhličitanu draselného, ve 25,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 45,0 minut. Poté byl ku reakční směsi přidán benzylbromid (1,59 ml); a směs byla míchána při teplotě 40,0 °C ještě dalších 20,0 hodin.

Po odpaření směsi bylo ku získanému zbytku přidáno 25,0 ml voda; a tato směs byla vytřepána 3x s 50,0 ml dichlormethanu; poté byla vysušena; a odpařena až na látku olejovité konzistence. Poté bylo urychlenou chromatografií zmíněného zbytku na silikagelu; za použití toluenu; obsahujícího 0 až 75 % ethylacetátu, jako elučního činidla; získáno 620,0 mg (R,S)-3-benzyloxy-4-(N-methyl-N-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, ve formě látky olejovité konzistence;

Směs, připravená smíchání 620,0 mg výše zmíněné, získané sloučeniny; 15,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a 20,0 ml ethanolu; byla míchána při teplotě 45,0 °C po dobu 80,0 minut. Poté byla směs odpařena, a zbytek byl překrystalizován ze směsi acetonitrilu a etheru.

Bylo získáno 460,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 156,0- 159,0 °C.

Sloučenina 19b

Příprava (R,S)-3-benzyloxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu

Teplota tání: 168,0- 170,0 °C

Příklad 20

Sloučenina 20a

Postup c)

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-/N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-methylamino/-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu

Směs, připravená smícháním 442,0 mg Sloučeniny 19a; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 19; a 622,0 mg uhličitanu draselného; 50,0 mg jodidu sodného; a 646,0 mg 44-difenyl-3-butenylbromidu; ve 8,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě 120,0 °C po dobu 24,0 hodin.

K. této reakční směsi byl poté přidán roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg 4,4-difenyl-3butenylbromidu ve 3,0 ml dimethylformamidu; a tato směs byla míchána dále při teplotě

-37CZ 290837 B6

120,0 °C po dobu 24,0 hodin. Poté, co byla reakční smě odpařena, bylo ku zbytku přidáno 20,0 ml vody; a tato směs byla vytřepána s 3 x 25,0 ml etheru. Organické extrakty byly vysušeny; a po odpaření byla získána látka olejovité konzistence.

Po zpracování urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu (0- 100%); bylo získáno 590,0 mg (R,S)-3-benzyloxy-4-/N-(4,4-difenyl-3-butenyl}-methylamino/-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, která byla (590,0 mg) rozpuštěna v 16,0 ml ethanolu; a 8,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 dnů.

Po odpaření směsi, byl zbytek překrystalizován ze směsi aceton-ethanol-ether; a bylo získáno 212,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 119,0 - 120,0 °C ‘H-NMR (D₂O a DMSO-d₆):

delta 1,60 - 1,98 (m.; 4H); 2,35 - 2,60 (m.; 2H); 2,58 (s.; 3H); 3,10 (m.; 2H); 4,18 (m.; 1H); 5,91 (t.; 1H); 7,0-7,40 (m.; 10H).

‘H-NMR spektra vykázala přítomnost 0,75 ekvivalentu ethanolu.

Analogickým postupem, popsaným výše, byly syntetizovány i následující sloučeniny:

Sloučenina 20b

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-/N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-amino/-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu.hydrátu

Teplota tání: 140,0 - 143,0 °C (z acetonitrilu) ‘H-NMR (D₂O a DMSO-d₆):

delta 1,80-2,20 (m.; 4H); 2,40 - 2,60 (m.; 4H); 3,10 - 3,30 (m.; 2H); 4,15-4,30 (m.; 1H); 6,10 (t.; 1H); 7,10-7,45 (m.; 10H).

Sloučenina 20c

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-/N-(4,4-bis-/3-methylthien-2-yl/-3-butenyl)-amino/-4,5,6,7tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu

Teplota tání: 188,0 - 191,0 °C (z ethanol-acetonitrilu) ‘H-NMR (D₂O a DMSO-d₆):

delta 1,85-2,15 (m.; 4H); 2,05 (s.; 3H); 2,08 (s.; 3H); 2,45 - 2,90 (m.; 4H); 3,15 - 3,30 (m.; 2H); 4,20 - 4,35 (m.; 1H); 6,10 (t.; 1H); 6,90 (m.; 1H); 7,0 (m.; 1H); 7,25 (t.; 1H); 7,40 (t.; 1H).

-38CZ 290837 B6

Příklad 21

Sloučenina 21a

Příprava 2-benzylamino-3,4,5,6-tetrahydrobenzamidu

Směs, připravená smícháním 10,0 g cyklohexanon-2-karboxamidu (patent US 4 169 952 firmy duPont deNemours z roku 1979); 8,40 g benzylaminu; 35,0 ml toluenu; a 2,0 g molekulového síta 3Á (Union Carbide), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin ve Dean-Starkově vodním odlučovači.

Poté byla reakční směs zfiltrována; filtrát byl odpařen, a zbytek byl překrystalizován z lehkého petroletheru.

Bylo získáno 16,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 73,0 - 74,0 °C

Příklad 22

Sloučenina 22a

Příprava 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu

Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 15,0 g 2-benzylamino-3,4,5,6-tetrahydrobenzamidu; tj. Sloučenina 21a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 21; ve 100,0 ml ledové kyseliny octové, byl přidán během 4,0 hodin, při teplotě 80,0 °C, přebytek sirovodíku.

Vzniklá reakční směs byla odpařena; a ku vzniklému zbytku byl přidán ether, který inicioval krystalizaci. Krystaly byly rozpuštěny ve 30,0 ml ethylacetátu; a k tomuto roztoku byl přidán po kapkách, při teplotě místnosti, roztok, připravený z 8,30 ml bromu ve 30,0 ml ethylacetátu. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; a poté byla odpařena. Po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a ethanolu (1 : 1); obsahující 1 % ledové kyseliny octové, jako elučního činidla, bylo získáno 3,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 157,0- 158,0 °C.

Příklad 23

Sloučenina 23a

Příprava 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu

Směs, připravená smícháním 4,74 g 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu; tj. Sloučenina 22a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 22; 12,70 g pyridium hydrochloridu; 2,10 g kyseliny fosforečné; a 25,0 ml oxychloridu fosforečného; byla míchána při teplotě 90,0 °C po dobu 5,0 hodin.

Poté byla reakční směs odpařena; a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 130,0 ml ethylacetátu. Ktéto směsi bylo poté přidáno 130,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a po míchání směsi po dobu 10,0 minut, byly vodná a organická fáze odděleny.

-39CZ 290837 B6

Vodná fáze byla vj třepána 2x se 150,0 ml ethylacetátu; a spojené organické fáze byly vysušeny; a odpařeny, až na látku olejovité konzistence.

Následnou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (1 : 1), bylo získáno 2,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.

Příklad 24

Sloučenina 24a

Příprava 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazol-4-onu

Ku roztoku, připravenému smícháním 2,70 g 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazolu; tj. Sloučenina 23a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 23; s 1,80 ml koncentrované kyseliny sírové 80,0 ml ledové kyseliny octové, byl přidán po kapkách, během 1,0 hodiny, roztok, připravený ze 4,40 g dichromanu sodného; ve 30,0 ml ledové kyseliny octové.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dalších 2,0 hodin; a poté byla zneutralizována pomocí nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.

Po trojnásobném vytřepání se 150,0 ml etheru; vysušení a odpaření, byla získaná látka olejovité konzistence, která byla dále zpracována sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (1 : 1); jako elučního činidla, kde v prvé frakci bylo získáno 680,0 mg 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol-7-onu; a v pozdějších frakcích bylo získáno 780,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 84,0 - 85,0 °C

Příklad 25

Sloučenina 25a

Příprava 3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazol-4-onu

Směs, připravená smícháním 600,0 mg 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazoM-onu, tj. Sloučenina 24a; získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 24; a roztoku 506,0 mg pevného sodíku; ve 22,0 ml methanolu, byla míchána při teplotě 90,0 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakční směs odpařena; a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 20,0 ml vody. Po následném, trojnásobném vytřepání směsi se 30,0 ml dichlormethanu; vysušení a odpaření extraktu, byla získána látka olejovité konzistence, která byla dále zpracována sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (4 : 1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 251,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 45,0 - 46,0 °C

-40CZ 290837 B6

Příklad 26

Sloučenina 26a

Postup c)

Příprava (R,S)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazolu.hydrobromidu

Ku roztoku, připravenému smícháním 185,0 mg 3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol-4-onu; tj. Sloučenina 25a); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 25; a 780,0 mg octanu amonného; v 7,0 ml methanolu, bylo po částech přidáno 44,0 mg tetrahydroboritanu sodného.

Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin; a poté byla okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Poté byla směs odpařena; a ku zbytku byly přidány 3,0 ml vody. Vzniklý vodný roztok byl promyt 3x s 15,0 ml etheru; a pomocí pevného hydroxidu draselného bylo pH upraveno až na pH > 10,0. Poté byl vodný roztok vytřepán 3 x s 15,0 ml etheru; vysušen, a odpařen až na látku olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v ethanolu; a byl přidán takový přebytek roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, až se vysrážel (R,S)-3-methoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazol. hydrochlorid (68,0 mg), ku kterému byly přidány 3,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin. Poté byla směs odpařena; a zbytek byl překrystalizován ze směsi methanol - ether.

Bylo získáno 28,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 160,0- 165,0 °C 'H-NMR (D₂O):

delta 1,78 - 2,04 (m.; 3H); 2,05 - 2,28 (m.; 1H); 2,72 - 2,87 (m.; 2H); 4,23 - 4,39 (m.; 1H).

Příklad 27

Sloučenina 27a

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazolu.hydrobromidu

Analogickým postupem, popsaným při přípravě Sloučeniny 7a; v rámci Příkladu 7; byla pro synthesu (R,S)-3-methoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu použita směs připravená smícháním 200,0 mg Sloučeniny 25a); tj. 3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisothiazol-4-onu; získaného v rámci Příkladu 25; ve 5,0 ml methanolu; dále 217,0 μΐ 33% roztoku methylaminu v ethanolu; práškovité formy molekulového síta (3Á); a 234,0 mg kyantetraboritanu sodného. Žádaný, výše zmíněný produkt, byl ve formě látky olejovité konzistence rozpuštěn v etheru. Po přidání přebytku roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byl vysrážen (R,S)-3-methoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol.hydrochlorid (172,0 mg).

Teplota tání: 146,0 - 148,0 °C

Ku 100,0 mg výše zmíněného, žádaného produktu, bylo přidáno 6,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po

-41 CZ 290837 B6 dobu 48,0 hodin. Po odpaření směsi; a překrystalizování zbytku ze směsi methanol- ether; bylo získáno 53,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 192,0 °C (rozklad) 'H-NMR (200 MHz; D₂O):

delta 1,82 - 2,24 (m.; 4H); 2,72 (s.; 3H); 2,68 - 2,92 (m.; 2H); 4,16 - 4,30 (1H).

Příklad 28

Sloučenina 28a

Postup e)

Příprava (R,S)-3-hydroxy-N-methyl-N-(4-fenyloxykarbonyl)-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu

Ku roztoku, připravenému smíchání 1,0 g (R,S)-3-hydroxy-N-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; a 1,80 ml triethylaminu; v 10,0 ml vysušeného dimethylformamidu, vytemperované na teplotu 0 °C, bylo přidáno po kapkách 0,70 g fenylchlorformiátu v 10,0 ml tetrahydrofuranu.

Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc; bylo k ní přidáno 200,0 ml vody; a 100,0 ml ethylacetátu; a pH bylo přidáním kyseliny chlorovodíkové upraveno na pH 1,0 - 2,0. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zpracována postupem, popsaným už výše.

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla překrystalizována z diethyletheru. Výtěžek 1,0 g.

Teplota tání: 147,0- 149,0 °C 'H-NMR (CDC1₃):

delta 1,70 - 1,95 (m.; 2H); 2,05 - 2,20 (m.; 2H); 2,60 - 2,70 (m.; 2H); 2,85 (s.; 1H); 2,95 (s.; 2H); 5,35 (široký s.; 1H); 7,10 - 7,40 (m.; 5H); 8,05 (široký s.; 1H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

289 (MH+; 10%); 138 (100,0%); 95 (24,0%); 67 (77,0%).

Příklad 29

Sloučenina 29a

Příprava 4,4-difenyl-l-butyljodidu

Ku suspenzi, připravené z 15,0 g hoblin kovového hořčíku; ve 75,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno malé množství (0,50 g) brombenzenu. Poté, co nastartovala počáteční exechermní reakce, byla směs zahřáta na refluxní teplotu, pod zpětným chladičem; a poté byl ku směsi přidán po kapkách, během 30 minut; roztok, připravený z 90,0 g brombenzenu ve 200,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.

-42CZ 290837 B6

Poté byla reakční směs zahřívána po dobu 1,50 hodiny; následně byla ochlazena na teplotu místnosti; a přebytek hořčíku byl v inertní atmosféře odfiltrován. Poté byl ku reakční směsi přidán po kapkách; a při teplotě 15,0- 25,0 °C; roztok; připravený ze 40,0 g methylesteru kyseliny 4-chlorbutanové, ve 160,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Poté, co byla reakční směs míchána po dobu dalších 30,0 minut, byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného a ledu; a bylo přidáno 500,0 ml diethyletheru.

Oddělená organická fáze byla zpracována analogickým, standardním postupem.

Bylo získáno 65,0 g surového 4-chlor-l,l-difenylbutan-l-olu; ze kterého byl podíl 30,0 g rozpuštěn ve směsi 60,0 ml ledové kyseliny octové; a 60,0 ml 57% vodného roztoku kyseliny jodičné. K takto připravené směsi bylo přidáno 5,0 g červeného fosforu; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.

Poté, co byla směs pomalu ochlazena na teplotu místnosti; byla nalita do vody a diethyletheru. Oddělená organická fáze byla zpracována standardním postupem, zmíněným výše.

Bylo získáno 39,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.

Příklad 30

Sloučenina 30a

Příprava 4,4-difenyl-l-butylaminu. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 20,0 g 4,4-difenyl-l-butyljodidu; tj. Sloučenina 29a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 29; ve 150,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno 10,0 g natriumazidu (sodná sůl azoimidu); a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny; a poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla nalita do diethyletheru a vody.

Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva zpracována standardním postupem, popsaným už výše.

Bylo získáno 14,0 g 4,4-difenyl-L-butylazidu.

Surový azid (10,0 g) byl rozpuštěn ve 150,0 ml ethanolu; 10,0 ml vody; a 10,0 ml ledové kyseliny octové. K této směsi bylo přidáno 2% palladium na aktivním uhlí; a zmíněná směs byla hydrogenována při tlaku 0,303 MPa v Parrově aparatuře po dobu 1,50 hodiny. Poté byl katalyzátor odfiltrován; a rozpouštědla byla za vakua odpařena. Zbývající, viskózní látka olejovité konzistence, byla rozpuštěna ve vodě a dichlormethanu. Poté bylo pH této směsi upraveno vodným roztokem hydroxidu sodného na pH > 11,0.

Po oddělení obou fází byla organická vrstva zpracována standardním postupem; popsaným už výše. Hydrochloridová sůl byla připravena přidáním chlorovodíku ku roztoku volné aminosloučeniny v diethyletheru.

Byly získány 3,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.

Teplota tání: 172,0- 175,0 °C

Následující, dále popsané sloučeniny, byly připraveny analogickým postupem, popsaným výše; s tím rozdílem, že aminy nebyly vysráženy ve formě hydrochloridových solí.

-43CZ 290837 B6

Sloučenina 30b

Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-l-butylaminu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 4,4—di—(2—tolyl)—1—butyljodidu; tj. Sloučenina 34a; získané postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 34; a která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

delta 1,20 (široký s.; 2H); 1,42 - 1,58 (m.; 2H); 1,87 - 2,03 (m.; 2H); 2,27 (s.; 6H); 2,70 (t.; 2H); 4,23 (t.; 1H); 7,05 - 7,16 (m.; 8H).

Sloučenina 30c

Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenylaminu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodidu; tj. Sloučenina 36a; získané postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 36; a která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDC1₃):

delta 1,20 (široký s.; 2H); 2,11 (s.; 3H); 2,18 (k.; 2H); 2,26 (s.; 3H); 2,77 (t.; 2H); 5,75 (t.; 1H); 7,02-7,18 (m.; 8H).

Příklad 31

Sloučenina 31a

Příprava (R,S)-3-benzoyloxmethyloxy^4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hemioxalátu.

Směs, připravená smícháním 22,0 g benzoylchloridu; 6,0 g paraformaldehydu; a několika málo krystalů chloridu zinečnatého; byla zahřívána při teplotě 100,0 - 105,0 °C po dobu 2,50 hodiny. Surový benzoyloxymethylchlorid byl izolován pomocí eluce reakční směsi přes silikagel; za použití směsi heptanu a dichlormethanu; (1 : 1); jako elučního činidla.

Bylo získáno 12,0 g surového chloridu, který byl rozpuštěn ve 100,0 ml acetonu; a ku vzniklému roztoku byl přidán jodid sodný. Poté, co byla tato reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin; byl aceton za vakua odpařen; a surový benzoyloxymethyljodid byl izolován standardním postupem extrakcí z vody, obsahující thiosíran sodný, s diethyletherem.

Čistý jodový derivát byl izolován sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi heptanu a dichlormethanu (1 : 1); jako elučního činidla. Výtěžek 5,0 g.

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; připravený postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; ve 30,0 ml acetonu; byl v inertní atmosféře dusíku přidán terc.-butoxid draselný (0,8 g), a ku vzniklé reakční směsi, byl po ochlazení na teplotu 10,0 °C, přidán roztok 2,50 g benzoyloxymethyljodidu. Poté byla reakční směs míchána přes noc, při teplotě místnosti; a za nepřístupu světla. Poté, co byl aceton ze směsi za vakua odpařen, byl

-44CZ 290837 B6 zbývající produkt přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu, (7 : 3); jako elučního činidla.

Bylo získáno 1,30 g sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

Terc.-BOC chránící skupina byla odstraněna postupem popsaným výše, za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědel byl surový produkt rozpuštěn v ledem vychlazené vodě; a pH směsi bylo upraveno na hodnoty pH 9,0 - 10; přidáním zředěného vodného roztoku uhličitanu draselného. Po extrakci s diethyletherem; a zpracováním organické fáze standardním postupem, popsaným už výše, byl získán 1,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.

Po překrystalizaci ze surového acetonu produktu bylo získáno 900,0 mg žádané, hemioxalátové sole; Sloučeniny 31a.

Teplota tání: 188,0 - 189,0 °C 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,45 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,58 (t.; 1H); 6,15 (s.; 1H); 7,60 (t.; 2H); 7,65 - 7,75 (m.; 1H); 8,00 (d.d.; 2H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

303 (MH+); 198 (17%); 105 (100,0%).

Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující, 3-substituované deriváty:

Sloučenina 31b

Příprava (R,S)-4-methylamino-3-(2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu. hemioxalátu

Teplota tání: 217,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,20 (s.; 6H); 2,25 (s.; 3H); 2,45 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,90 (t.; 1H); 6,10 (s.; 1H); 6,95 (s.; 2H).

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

345 (MH+); 240 (100,0%); 147 (94,0%).

Sloučenina 31c

Příprava (R,S)-4-methylamino-3-(2,6-difluorbenzoyloxymethyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu. hemioxalátu

Teplota tání: 196,0 - 197,0 °C (aceton)

-45CZ 290837 B6 'H-NMR (DMSO-d₆):

delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,45 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,85 (t.; 1H); 6,15 (s.; 2H); 7,30 (t.; 2H); 7,70 - 7,85 (m.; 1H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):

339 (MH+); 234 (17%); 141 (100,0%).

Sloučenina 3 ld

Příprava (R,S)-4-methylamino-3-(2-methylbenzoyloxymethyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.hemioxalátu

Teplota tání: 195,0 - 196,0 °C 'H-NMR (DMSO-dé):

delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,40 (s.; 3H); 2,50 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,85 (t.; 1H); 6,10 (s.; 1H); 7,35 - 7,45 (m.; 2H); 7,55 (t.; 1H); 7,90 (d.; 1H);

Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):

317 (MH+; 2%); 212 (19%); 119 (100,0%); 91 (74%).

Příklad 32

Sloučenina 32a

Příprava (R,S)-A-/N-3-(fenothiazin-10-yl)-propan-l-yl/-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Směs, připravená smícháním 654,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 2a; získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 2; a 1,02 g; 3-(fenothiazin10-yl)-l-propylaminu, připraveného postupem popsaným v Evrop, patentu EP-A-200-450; ve 130,0 ml toluenu, byla vařena za refluxní teploty pod zpětným chladičem (teplota 105,0 °C) po dobu 6,0 hodin. Poté bylo ku vroucí reakční směsi přidáno 10,0 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové; a směs byla zahřívána k varu po dobu dalších 16,0 hodin. Poté, co byla směs ochlazena na teplotu 5,0 °C; byl k ní přidán roztok; připravený ze 635,0 mg kyantetrahydroboritanu sodného v 50,0 ml methanolu tak, že přidávání probíhalo při teplotě 10,0 °C.

Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut; a poté k ní bylo přidáno dalších 500,0 mg kyantetrahydroboritanu sodného; a směs byla míchána při teplotě 10,0 °C dalších 10,0 minut. Po nalití reakční směsi do vody, byly vodná a organická fáze odděleny; a vodná fáze byla vytřepána 3x se 250,0 ml ethylacetátu.

Spojené organické fáze byly poté promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem sodným byly za vakua odpařeny. Získaný zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (1 : 1), jako elučního činidla; a poté bylo získáno 640,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.

-46CZ 290837 B6 'H-NMR (CDClj);

delta 1,33 (t.; 3H); 1,50 - 2,00 (m.; 7H); 2,40 - 2,60 (m.; 2H); 2,70 - 2,84 (m.; 2H); 3,65 (t.; 1H);

3,97 (t.; 2H); 4,26 (k.; 2H); 6,85 - 6,95 (m.; 4H); 7,08 - 7,18 (m.; 4H).

Příklad 33

Sloučenina 33a

Příprava 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranu

Ku suspenzi, připravené ze 33,0 g hoblin kovového hořčíku, ve 150,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byly přidány 4,0 ml 2-bromtoluenu; a vzniklá reakční směs byla zahřáta pod zpětným chladičem na refluxní teplotu, až nastartovala exotermní reakce. Poté, co byla odstavena vyhřívací lázeň, bylo ku reakční směsi přidáno po kapkách; během 1,0 hodiny; a při refluxní teplotě (exotermní reakce); 137,0 ml 2-bromtoluenu, v 500,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.

Výsledná reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem kvaru po dobu dalších 1,50 hodiny. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti; a přebytek hořčíku byl v inertní atmosféře odfiltrován.

Poté byl ku reakční směsi přidán roztok methylesteru kyseliny 4-chlorbutanové (56,40 g); ve 200,0 ml tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po kapkách, při teplotě 20,0 °C. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu dalších 1,0 hodiny; a poté byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného; a ledu.

Organická fáze byla dále zpracována standardním postupem. Po odpaření organického rozpouštědla byl získaný zbytek nasuspendován do směsi n-heptanu a ethylacetátu (1 : 1).

Poté, co byly výsledné krystaly odfiltrovány, bylo získáno 32,50 g žádané Sloučeniny 33a; tj. 2,2-di-(2-tolyl-tetrahydrofuranu.

'H-NMR (CDClj):

delta 1,96 (s.; 6H); 1,96-2,10 (m.; 2H); 2,57 (t.; 2H); 4,02 (t.; 2H); 7,00 - 7,07 (m.; 2H); 7,07 - 7,23 (m.; 4H); 7,57 - 7,65 (m.; 2H).

Příklad 34

Sloučenina 34a

Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-l-butyljodidu

Směs, připravená smícháním 28,0 g 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranu; tj. Sloučenina 33a; získaného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 33; ve 250,0 ml kyseliny octové; a 3,0 g 5% palladia na aktivním uhlí, byla hydrogenována za tlaku 0,303 MPa; a při teplotě 55,0 °C po dobu 5,0 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován; a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno.

Zbývající látka olejovité konzistence byla zpracována pomocí sloupcové chromatografie, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (15 : 1); jako elučního činidla.

Bylo získáno 17,0 g 4,4-di-(2-tolyl)-l-butanolu.

-47CZ 290837 B6

Poté byl připraven roztok z 19,0 g 4,4-di-(2-tolyl)-l-butanolu ve 400,0 ml kyseliny octové, který byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 3,0 hodin. Poté, co byla zmíněná směs ochlazena, byla za vakua odpařena; a bylo získáno 17,0 g 4,4—di—(2—tolyl)—1— butylacetátu, ve formě látky olejovité konzistence.

Roztok, připravený z 9,20 g 4,4—di—(2—tolyl)—1—butylacetátu, ve 150,0 ml 57% kyseliny jodičné, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 3,0 hodiny. Po ochlazení byla poté směs nalita do směsi vody a ledu; a vodná fáze byla vytřepána s diethyletherem. Spojené organické fáze byly promyty s vodou; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem sodným, byly za vakua odpařeny.

Bylo získáno 11,70 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 34a, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.

‘H-NMR (CDClj):

delta 1,80-2,10 (m.; 4H); 2,28 (s.; 6H); 3,17 (t.; 2H); 4,26 (t.; 1H); 7,12 (s.; 8H).

Příklad 35

Sloučenina 35a

Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena postupem, popsaným v odborném časopise Synlett; 1079- 1080; /1995/; za použití 1,70 g 4,4-di-(2-tolyl)-l-butylaminu; tj. Sloučenina 30b; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 30; dále 1,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1.2-benzisoxazol-4-onu; tj. Sloučenina 2a; získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 2; 4,30 ml titanium (IV) isopropylátu; 0,60 g kyantetraboritanu sodného; a 20,0 ml ethanolu.

Byl získán 1,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDClj):

delta 1,32 (t.; 3H); 1,40 - 1,85 (m.; 7H); 1,85-2,05 (m.; 3H); 2,27 (s.; 6H); 2,45-2,75 (m.; 4H); 3,68 (t.; 1H); 4,27 (k.; 2H); 7,05 - 7,15 (m.; 8H).

Sloučenina 35b

Příprava (R,S)-4-/N-l, l-di-(2-tolyl)-but-l-en-4-yl/-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu

V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena postupem, popsaným v odborném časopise Synlett; 1079 - 1080; /1995/; za použití 3,30 g 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenylaminu; tj. Sloučenina 30c; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 30; 2,00g 3-ethoxy-

4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-4-onu; tj. Sloučenina 2a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 2; 8,20 g titanium (IV)-isopropylátu; 1,40 g kyntetrahydroboritanu sodného; a 40,0 ml ethanolu.

-48CZ 290837 B6

Bylo získáno 1,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.

'H-NMR (CDCIj):

delta 1,33 (t.; 3H); 1,40 - 2,05 (m.; 5H); 2,10 (s.; 3H): 2.17 - 2,30 (m.; 5H); 2,40 - 2,70 (m.; 2H); 2,76 (t.; 2H); 3,67 (t.; 1H); 4,27 (k.; 2H); 5,80 (t.: 1H): 7.03 - 7,17 (m.; 8H).

Příklad 36

Sloučenina 36a

Příprava 4,4—di—(2—tolyl)—3—butenyljodidu

Roztok, připravený rozpuštěním 40,0 g 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranu; tj. Sloučenina 33a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 33; ve 250,0 ml 57% vodného roztoku kyseliny jodičné, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 30,0 minut. Poté byla vychlazená reakční směs vytřepána s diethyletherem; a spojené organické extrakty byly promyty s vodou; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení síranem sodným, byly za vakua odpařeny.

Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (15 : 1); jako elučního činidla. Bylo získáno 44,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 36a.

‘H-NMR (CDCIj):

delta 2,10 (s.; 3H); 2,30 (s.; 3H); 2,65 (k.; 2H); 3,19 (t.; 2H); 5,73 (t.; 1H); 7,05 - 7,22 (m.; 8H).

Příklad 37

Sloučenina 37a

Příprava (R, S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-terc.-butyloxkarbonyl-N-methylamino)-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisoxazolu

Směs, připravená smícháním 9,0 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a); získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; dále 7,50 ml triethylaminu; a 350,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; byla vychlazena na teplotu 0 °C; a poté byl ktéto reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 5,20 ml benzensulfonylchloridu ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po kapkách, při teplotě 0 °C.

Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3,0 hodin; a poté ještě 60,0 hodin, při teplotě 22,0 °C. Vzniklá sraženina byla odstraněna filtrací; a organické rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno. Zbytek byl zpracován pomocí sloupcové chromatografie, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (1:1), jako elučního činidla.

Bylo získáno 5,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 37a); ve formě látky olejovité konzistence.

-49CZ 290837 B6 'H-NMR (CDCIj):

delta 1,40 - 1,94 (m.; 11H); 1,94 - 2,14 (m.; 2H); 2,60 - 2,72 (m.; 5H); 4,95 - 5,36 (m.; 1H); 7,58 (t.; 2H); 7,70 (t.; 1H); 8,02 (d.; 2H).

Příklad 38

Sloučenina 38a

Příprava (R, S)-3-enzensu lfony loxy-4-methy lamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrochloridu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,40 g (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino (4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 37a; získaný postupem popsaným výše v předcházejícím Příkladu 37; ve 100,0 ml vysušeného diethyletheru, bylo přidáno 50,0 ml nasyceného roztoku chlorovodíku (g) v diethyletheru; a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 48,0 hodin při teplotě místnosti.

Poté byla reakční směs za vakua odpařena; a získaný zbytek byl nasuspendován do 100,0 ml vysušeného diethyletheru. Výsledné vzniklé krystaly byly izolovány pomocí filtrace; a následně byly vysušeny.

Byly získány 4,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 38a).

Teplota tání: 162,0 - 163,0 °C (rozklad) 'H-NMR (CDCIj):

delta 1,75-2,15 (m.; 2H); 2,46-3,04 (m.; 7H); 4,25 (d.d.; 1H); 7,60 (t.; 2H); 7,76 (t.; 1H); 8,03 (d.; 2H).

Příklad 39

Sloučenina 39a

Příprava (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-methyl-N-(2-propynyl)anebo/M,5,6,7-tetrahydro-

1,2-benzisoxazolu

Ku suspenzi, připravené ze 3,50 g (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydroechloridu; tj. Sloučenina 38a; získaného postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu 38; a 4,20 g uhličitanu draselného; ve 200,0 ml methylisobutylketonu; a zahřívané při teplotě 50,0 °C po dobu 1,0 hodiny, byla přidána po kapkách; a při teplotě 50,0 °C; směs připravená smícháním 1,80 ml 3-brom-l-propynu; ve 50,0 ml methlisobutylketonu.

Vzniklá reakční směs byla míchána nejprve 2,0 hodiny při teplotě 50,0 °C; a poté ještě refluxní teplotě 117,0 °C po dobu 72,0 hodin. Poté byla vychlazená směs zfiltrována; a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua.

Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu; a triethylaminu (14 : 5 : 1); jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,92 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 39a).

-50CZ 290837 B6

Teplota tání: 85,0-87,0 °C 'H-NMR (CDCIj):

delta 1.54 - 2,15 (m.; 4H); 2,25 (t.; 1H); 2,3 (s.; 3H); 2,52 - 2,77 (m.; 2H); 3,40 (t.; 2H); 3,79 (t.; 1H); 7,57 (t.; 2H); 7,71 (t.; 1H); 8,05 (d.d.; 2H).

Příklad 40

Sloučenina 40a

Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-ethoxymethyloxy-4,5,6,7tetrahydro-l,2-benzisoxazolu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,50 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-Nmethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; získaná postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; ve 200,0 ml acetonu, bylo přidáno 2,20 g uhličitanu draselného; a výsledná suspenze byla zahřáta na refluxní teplotu; a poté byl k ní přidán po kapkách ethoxymethylchlorid (1,50 g) ve 100,0 ml acetonu, při teplotě 65,0 °C. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu od zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.

Po ochlazení byla suspenze zfiltrována; a organické rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptan : ethylacetát : methanol (10:10: 1); jako elučního činidla.

Bylo získáno 0,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 40a).

'H-NMR (CDC1₃):

delta 1,24 (t.; 3H); 1,48 (s.; 9H); 1,50 - 2,10 (m.; 4H); 2,50 - 2,70 (m.; 5H); 3,75 (k.; 2H); 4,90-5,13 (široký s.; 1H); 5,20-5,44 (m.; 2H).

Příklad 41

Sloučenina 41a

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu

Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,53 g (a hydrobromidu); (R,S}-4-amino-3-ethoxy-4,-

5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, tj. Sloučenina 3a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 3; v 10,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,31 ml benzaldehydu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut; a poté byla ochlazena v ledem chlazené lázni. Poté, co bylo ku reakční směsi přidáno 0,15 g tetrahydroboritanu sodného; byla směs míchána při teplotě 0 °C po dobu 30,0 minut; a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin. Po následném odpaření, bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody; a reakční směs byla okyselena s 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové.

Vodná směs byl promyta 2x s 10,0 ml etheru; a poté byla zalkalizována přidáním 4M roztoku hydroxidu sodného; a vytřepána s 3 x 15,0 ml dichlormethanu; vysušena a odpařena.

Bylo získáno 0,31 g (R,S)-3-ethoxy-benzylamino-4,5,6,7-l,2-benzisoxazolu.

-51 CZ 290837 B6

Hydrochlorid byl připraven za použití přidanému roztoku chlorovodíku v ethylacetátu: a vysrážením hydrochloridu přídavkem etheru.

Teplota tání: 192,0 - 194,0 °C

Zpracováním výše uvedené a popsané sloučeniny s bromovodíkem, analogickým postupem popsaným výše při přípravě Sloučeniny 8a); v rámci Příkladu 8; byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 41a).

Teplota tání: 202,0 - 205,0 °C 'H-NMR (D₂O):

delta 1,95 - 2,25 (m.; 4H); 2,60 - 2,90 (m.; 2H); 4,45 (s.; 2H); 4,35 - 4,60 (m.: 1H); 7,55 (s.; 5H).

Analogickým, výše popsaným postupem, byla syntetizována i následující sloučenina:

Sloučenina 41b

Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-(2,2-difenylethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu

Teplota tání: 180,0- 183,0 °C ‘H-NMR (D₂O a DMSO-d₆. 1:1):

delta 1,80 - 2,15 (m.; 4H); 2,45 - 2,75 (m.; 2H); 3,70 - 4,00 (m.; 2H); 4,30 - 4,65 (m.; 2H); 7,50 (s.; 10H).

Farmakologie

Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, byly testovány následujícími, dobře známými; a uznávanými testovacími modely:

Zpětná absorpce kyseliny gamma-aminomáselné (GABA) synaptosomy

Inhibice zpětné absorpce kyseliny gamma-aminomáselné byla prováděna postupem popsaným v odborném časopise Drug Dev. Res.; 21; 169 - 1988 /1990/; autor Falch se sp.; Touto metodou byla stanovena celková, tj. neuronová i gliová inhibice zpětné absorpce kyseliny gamma-aminomáselné.

Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce I.

Antagonizace isoniazidu

Byl prováděn test na antagonizaci křečí, vyvolaných působením isoniazidu u myší.

Myším samcům kmene NMRI/BOM s hmotností 20 až 25 g byla podkožně podána zkoumavá látka a po 30 minutách rovněž podkožně 300 mg isoniazidu. Bylo užito vždy pět myší na jednu dávku, kontrolní skupině byl podán pouze isoniazid. Použitá dávka isoniazidu vyvolávala záchvat tonických křečí.

Zvířata byla jednotlivě umístěna do klecí Macrolon typ II a byl zaznamenán čas, v němž došlo k prvnímu výskytu křečí. Pokus byl zastaven po 90 minutách. Zvířata, u nichž v průběhu

-52CZ 290837 B6 minut vůbec nedošlo ke křečím, byla označena + (chráněná zvířata). Výsledek, to znamená počet chráněných myší na počet myší ve skupině je udáván ve formě zlomku, to znamená 0/5, 1/5 až 5/5. Hodnoty ED₅₀, vypočítané analýzou log probitů jsou shrnuty v následující tabulce I.

Tabulka I

Inhibice příjmu GABA a antagonizace isoniazidu

slouč. č.	inhibice příjmu GABA IC₅o (μΜ)	Isoniazid ED₅o (μιηοΐ/kg)
6a (+) nebo (S)	>300	nt
6b(-)nebo(R)	120	nt
6c (+)-forma	42	> 320,0
6d (-)-forma	>300	nt
8a	65	> 320,0
8b	0,24	110,0
8c	120	> 120,0
8d	210	> 140,0
8e	100	> 300,0
8f	100	320,0
8g	0,17*	56,0
8h	4,8*	150,0
8i	0,14	310,0
8j	1,1	nt
8k	nt	68,0
81	nt	71,0
8m	nt	27,0
8n	nt	44,0
8o	nt	50,0
8p	nt	30,0
9a	180	> 140,0
11a	0,73	67,0
11b	0,41	640,0
14a	>300	86,0
14b	>300	220,0
15a	70	> 120,0
15b	80	72,0
15c	84*	> 120,0
16a	4,5	55,0
16b	4,9	81,0
16c	0,36	160,0
16d	0,31	63,0
18a	280	NT
20a	0,37	97,0
20b	0,14	nt
20c	0,17	nt
26a	>300	NT
28a	nt	200,0
31a	nt	210,0
31b	300*	55
31c	nt	210,0
31d	nt	nt
41a	140	77,0
41b	22	> 190,0

* = předběžné výsledky nt = nebylo stanoveno.

-53CZ 290837 B6

Mimoto byl pro některé sloučeniny podle vynálezu testován výsledek inhibice příjmu GABA v neuronech nebo v glii způsobem podle publikace Falch a další, Drug. Dev. Res., 1990, 21, 169 až 188. Zkoušky prokázaly, že některé ze sloučenin převážně vyvolávají inhibici příjmu glií. Některé z uvedených látek byly účinné i na dalších modelech pro zkoumání účinku na křečové stavy'.

Ze získaných výsledků vyplývá, že některé ze sloučenin podle vynálezu, které nevyvolávají inhibici příjmu GABA in vitro antagonizují isoniazid in vivo, což prokazuje, že tyto sloučeniny jsou prekurzory účinných látek.

Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno považovat za látky, vhodné pro použití při léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA, například jako analgetika, antipsychotické látky, protikřečové látky nebo látky, potlačující úzkostné stavy nebo použitelné pro poruchy svalů a hybnosti, například jako protikřečové látky nebo látky, schopné potlačit příznaky u Huntingtonovy choroby nebo u parkinsonismu.

Farmaceutické prostředky

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktosu, různé pryže a podobně. Je však možno užít i další běžně užívané pomocné látky a přísady, jako jsou barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.

Injekční roztoky je možno připravit rozpuštěním účinné složky a případných přísad v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, jeho sterilizaci a plněním do vhodných ampulí nebo lékovek. Je možno přidávat jakoukoliv běžnou přísadu, běžně v oboru užívanou, jako látky pro úpravu tonicity, konzervační látky, a antioxidanty a podobně.

Dále budou uvedeny příklady složení typických farmaceutických prostředků podle vynálezu:

1) Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 20a, přepočítáno na volnou bázi

Sloučenina 20a	5,0 mg
laktosa	60,0 mg
kukuřičný škrob	30,0 mg
hydroxypropylcelulóza	2,4 mg
mikrokrystalická celulóza	19,2 mg
sodná sůl zesítěné karmelózy typ A	2,4 mg
stearan hořečnatý	0,84 mg.

2) Tablety s obsahem 50 mg sloučeniny 8b, přepočítáno na volnou bázi

Sloučenina 8b	0,5 mg
laktosa	46,9 mg
kukuřičný škrob	23,5 mg
hydroxypropylcelulóza	1,8 mg
mikrokrystalická celulóza	14,4 mg
sodná sůl zesítěné karmelózy typ A	1,8 mg
stearan hořečnatý	0,63 mg.

-54CZ 290837 B6

3) Sirup, obsahující v 1 ml následující složky:

Sloučenina 11a sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol methylparaben propylparaben ethanol látka pro úpravu chuti sodná sůl sacharinu voda

25 mg 500 mg 15 mg 50 mg 1 mg 0,1 mg 0,005 ml 0,05 mg 0,5 mg do 1,0 ml.

4) Injekční roztok, obsahující v 1 ml následující složky:

Sloučenina 14a sorbitol kyselina octová voda pro injekční podání mg

5,1 mg

0,08 mg do 1,0 ml.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty obecných vzorců Ia nebo Ib kde

R¹ aR² se nezávisle volí ze skupin

A) atom vodíku, C3-C7cykloalkyl, fenyl nebo skupina

R⁷

I

R^a-C—,

I

R’ kde

R⁷, R⁸ a R⁹ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkeny, C2-C4alkinyl,

Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkyICl-C4alkyl, fenyl, fenylCl-C4

-55CZ 290837 B6 alkyl, fenoxyCl-C4alkyl a heteroaryl ze skupiny 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pirimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 2-pyridyl, 3—pyridyl nebo 4—pyridy 1, přičemž kterákoliv z fenylových nebo heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, C1-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina, di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina a fenyl, který může být ještě dále substituován atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a mimoto je kterákoliv alkylová skupina popřípadě substituována jednou až třemi hydroxyskupinami, popřípadě esterifíkovanými karboxylovou kyselinou o 2 až 18 atomech uhlíku,

B) skupina obecného vzorce Y-(CH2)_r-(CHR^H)5-(CH2)t- kde Y se volí z následujících skupin 1 až 5:

R^8b-C-U — _R7b ejtob \ ‘i

N-CH_Rab

U znamená skupinu CHR^IOb, NR^10b, O nebo S,

U¹ znamená NR^IOb, O nebo S, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1,

V znamená atom uhlíku nebo dusíku a přerušovaná čára znamená vazbu v případě, že V znamená atom uhlíku a neznamená vazbu v případě, že V znamená atom dusíku,

A znamená O, S, CH₂, (CH₂)₂, CH=CH-CH₂, (CH₂)₃, CH=CH nebo O-CH₂,

R^a a R^b znamenají jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a trifluormethylthioskupina,

-56CZ 290837 B6 r a t znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, s znamená 0 nebo 1, za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1, v níž U znamená NR^10b, O nebo S nebo skupinu 4, pak r+s+t je alespoň 2 a v případě, že Y znamená skupinu 3 nebo skupinu 5, kde

V znamená atom dusíku, pak r+s+t je alespoň 1,

R , R a R mají význam, uvedený v odstavci A) pro symboly R , R a R za předpokladu, že neznamenají současně atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, R^IOb a R¹¹nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl,

C) skupina obecného vzorce Y^c-(CH2)n-W-(CH2)m-, kde n S a Y^c znamená skupinu 1 až 5 ve významu z odstavce B) za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1 nebo 4, kde U nebo U¹ znamená NR^10b, S nebo O, pak má n význam, kde U nebo U¹ znamená NR^IOb, S nebo O, pak má n význam, odlišný od 1,

D) skupina obecného vzorce _R>1d

Y^-O-tCKjJk-Ct-HCHa)!kde k znamená 0, 1, 2 nebo 3,

1 znamená 0, 1, 2 nebo 3,

R^lld má význam, uvedený pro R¹¹ v odstavci B) a

Y se volí ze skupin 2 a 5 z odstavce B) a z následujících skupin 6 až 10 _R7d

I Ϊ

R^3d-C — CH“

I

R^9d (δ) _R7d \

C=N — _R3d (7) _R7d

R^3dO-CH=N— kde p, q, R^a, R^b a A mají význam, uvedený v odstavci B) a R^7d až R^lld mají význam, uvedený pro R^7baž R^10b a R¹¹ z odstavce B) nebo

-57CZ 290837 B6

R¹ a R² tvoří alkylenovou skupinu za vzniku 4 až 8-členného kruhu, obsahujícího atom dusíku nebo jeden ze symbolů

R¹ a R² znamená skupinu R²OCO, kde R² znamená fenyl nebo heteroaryl ve významu, uvedeném v odstavci A), přičemž fenyl nebo heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu,

Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4)alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,

R^{3 *} až R⁶ se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina a Cl-C4alkyl, přičemž kterákoliv alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,

X znamená atom kyslíku nebo síry,

P znamená atom vodíku nebo skupinu ZR, kde

Z znamená CO, CS, SO₂ nebo CR'R^U, kde R‘ a R^u znamenají vodík, hydroxyskupinu nebo Cl-C4alkyl a v případě, že Z znamená CO nebo CS, pak

R znamená některou ze skupin,

i) vodík, Cl—C18alkyl, C2-C18alkenyl, C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykoalkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C18alkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C18alky 1, C3-C8cykloalkenylC 1-C18alky 1 nebo C3-C8cykloalkenylCl-C18alkenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina nebo Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C5acyloxyskupina nebo kyanoskupina nebo ii) QR^V, kde Q znamená O nebo S a R^v se volí ze substituentů, uvedených pro R v odstavci i), iii) NR^xR^y, kde R^x a R^y se nezávisle volí ze substituentů uvedených pro R v odstavci i) nebo společně tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až 3 atomy dusíku a 0 až 3 atomy kyslíku nebo síry nebo v případě, že Z znamená CR^lR^u, volí se R z následujících skupin:

iv) skupina QR^V ve významu, uvedeném v ii),

v) skupina NR^xR^y ve významu, uvedeném v iii) nebo vi) skupina OC(O)R^Z, OC(S)R^Z nebo SC(S)R^Z, kde R^z se volí ze substituentů, uvedených v odstavci i) svrchu, a v případě, že Z znamená SO₂, volí se R ze svrchu uvedené skupiny za i), za předpokladu, že v případě, že R¹ až R⁶ znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, pak P má význam, odlišný od atomu vodíku a sloučenina existuje ve formě racemické směsi, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
2. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 1 obecných vzorců Ia nebo Ib v nichž X znamená atom kyslíku.
3. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 2 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R¹ znamená Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, popřípadě substituovaný hydroxy-58CZ 290837 B6 skupinou, která může být esterifikována karboxylovou kyselinou o 2 až 22 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylCl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, výhodným významem pro R¹ je methyl, ethyl nebo fenylbutyl.
4. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 3 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R²znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl nebo skupinu R²OCO, v níž R“ má význam, uvedený v nároku 1.
5. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároků 3 nebo 4 obecných vzorců la nebo lb, v nichž P má význam, odlišný od atomu vodíku.
6. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároků 3 nebo 4 obecných vzorců la nebo lb, v nichž P znamená skupinu RZ z nároku 1, kde Z znamená CH₂ a R znamená skupinu OC(O)R²ve významu z odstavce vi) z nároku 1.
7. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároků 5 nebo 6 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R⁴ až R⁶ znamenají atomy vodíku a R³ znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
8. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 7, vyjádřené vzorcem la.
9. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 2 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R¹znamená skupinu ve významu z odstavců B), C) nebo D).
10. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R¹ znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamenají skupinu vzorce 1, 2 nebo 3, v níž R^7b a R^8b, znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl, s výhodou skupinu vzorce 1 nebo 2, kde U znamená CH₂ nebo O.
11. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R^9bznamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
12. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 11 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R^7b a R^8b nezávisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogen, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.
13. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 12 obecných vzorců la nebo lb, v nichž Y znamená skupinu vzorce 1, 2 nebo 3, kde U znamená CH₂ nebo O a S = 0 a r +1 znamená 0 nebo 5.
14. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 13 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R⁴ až R⁶ znamenají atomy vodíku a R³ znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
15. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R¹znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamená skupinu vzorce 4 nebo 5.
16. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 15 obecných vzorců la nebo lb, v nichž r +1 znamená 0 až 5.
17. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 16 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R¹ znamená skupinu vzorce 5, v níž p a q znamená 0, A znamená atom síry nebo -CH₂-CH₂a R^a a R^b znamenají atomy vodíku.

-59CZ 290837 B6
18. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 17 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R⁴ až R⁶ znamenají atomy vodíku a R^J znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
19. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R¹znamená skupinu, definovanou v odstavci C), s výhodou skupinu, v níž Y^c znamená skupinu vzorce 1, v níž U znamená CH₂ nebo skupinu vzorce 2, v níž R^7b a R^8b znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl.
20. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 18 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R^9b znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.
21. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R¹znamená skupinu, definovanou v odstavci C), v níž Y^c znamená skupinu vzorce 5.
22. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9, obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R¹znamená skupinu, definovanou v odstavci D), v níž Y^d znamená skupinu vzorce 2, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10.
23. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 22 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž Y^d znamená skupinu vzorce 6, 7 nebo 8, R^9d znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, s výhodou atom vodíku, R^10d a R^lld znamenají atomy vodíku a R^7d a R^8d znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2—thienyl, popřípadě substituovaný Cl-C4alkylovou skupinou, pynolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.
24. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 23 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž k + 1 znamená 0 až 4.
25. Isoxazolové a isothizolové deriváty podle některého z nároků 9 až 24 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R² znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl nebo skupinu R²-O-CO-, v níž R² má význam, uvedený v hlavním nároku.
26. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 25 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R² znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
27. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle některého z nároků 9 až 26 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž P znamená atom vodíku.
28. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle některého z nároků 9 až 26, v nichž jde o sloučeninu vzorce Ia, v níž P znamená skupinu RZ v definici z nároku 1, kde Z znamená CH₂a R znamená skupinu OC(O)R^Z ve významu z odstavce vi) v nároku 1.
29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden 4-aminotetrahydrobenzisoxazolový nebo -isothiazolový derivát podle některého z nároků 1 až 28 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
30. Použití isoxazolových a isothiazolových derivátů podle některého z nároků 1 až 28, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA.

-60CZ 290837 B6
31. Použití isoxazolových a isothiazolových derivátů podle některého z nároků 1 až 28, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bolestivých stavů, psychos, křečí, epilepsie, úzkostných stavů, poruch svalů a hybnosti, spastických poruch nebo příznaků Huntingtonovy 5 nebo Parkinsonovy choroby, zvláště křečí.