CZ290837B6 - 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem - Google Patents
4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ290837B6 CZ290837B6 CZ19972711A CZ271197A CZ290837B6 CZ 290837 B6 CZ290837 B6 CZ 290837B6 CZ 19972711 A CZ19972711 A CZ 19972711A CZ 271197 A CZ271197 A CZ 271197A CZ 290837 B6 CZ290837 B6 CZ 290837B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- isoxazole
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nozzles (AREA)
Abstract
4-Aminotetrahydrobenzisoxazolov a -isothiazolov deriv ty jsou l tky, kter zp sobuj inhibici p° jmu kyseliny 4-aminobutanov a je tedy mo no je pou t ve form farmaceutick ho prost°edku, kter² rovn tvo° sou st °e en , k l en psych z, k°e ov²ch stav , ·zkostn²ch stav a r zn²ch poruch sval a pohybov²ch schopnost v etn epilepsie.\
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových 4-aminotetrahydrobenzoxazolových nebo -isothiazolových derivátů, které způsobují inhibici příjmu kyseliny 4-aminobutanové, GABA a je tedy možno je použít k léčení psychos, křečových stavů, úzkostných stavů a různých poruch svalů a pohybových schopností, například spastických poruch nebo příznaků Huntingtonovy choroby nebo parkinsonismu. Vzhledem k protikřečovému účinku je možno tyto látky použít i v případě epilepsie.
Dosavadní stav techniky
Kyselina 4-aminobutanová, GABA, je neutrální kyselina, která je inhibičním přenašečem v centrálním nervovém systému. Bylo přímo i nepřímo prokázáno, že porucha přenosu této látky na inhibičních synapsích může být důležitým příčinným faktorem záchvatovitých stavů. Podle publikace P. Kogsgaard-Larsen a další, Epilepsy Res., 1987, 1, 77-93 by mohly býtGABAergní látky z tohoto důvodu potenciálními antiepileptickými látkami.
Mimoto je tento typ účinku využitelný také při léčení úzkostných stavů, bolestivých stavů, svalů a pohybových poruch a také mentálních a emočních poruch podle publikace W-Lóscher, Eur.
J. Pharmacol, 1985, 110, 103-108.
Přímá stimulace receptorů GABA působením agonistů pravděpodobně není nejvhodnějším léčebným přístupem v případě epilepsie podle publikací R. g. Fariello a další. Eds., Neutransmitters, Seizures, and Epilepsy II, 1984, New York, Raven Press, B. Meldrun a R. Horton, Eur.
J. Pharmacol., 1980, 61, 231-237, Krogsgaard-Larsen a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 2489-2505, a nervový přenos GABA je možno usnadnit manipulací mechanismu příjmu této látky. Farmakologická inhibice transportu GABA neurony a/nebo glií je pravděpodobně příčinou ukončení nervového přenosu GABA a představuje mechanismus pro udržení určité hladiny synapticky uvolněné GABA na synapsiích a tím pro zvýšení přenosu, zprostředkovaného GABA podle publikace P. Krogsgaard-Larsen a další, J. Med. Chem., 1994, 37, 2489 - 2505.
Cílem takové farmakologické intervence může být
1) účinná blokáda příjmu GABA neburony i glií nebo
2) selektivní blokáda příjmu GABA do buněk glie ke zvýšení množství GABA, přijímané neuronovým nosičem s následným zvýšením koncentrace této látky na nervových zakončeních.
Bylo prokázáno, že inhibitory selektivního příjmu GABA glií mohou mít zvláštní význam jako antiepileptické látky podle publikací E. Falch a další, Druh Design and Delivery, 1987,2,9 - 21, Falchadalší, Drug Dev. Res., 1990,21, 169- 188.
Klasickými inhibitory příjmu GABA jsou kyseliny nipekotová, guvacin a THPO. Perorálně účinné N-substituované deriváty kyseliny nipekotové a guvacinu byly popsány v publikaci F. E. Ali a další, J. Med. Chem., 1985, 28, 553 - 560, v US patentových spisech č. 4 383 999 a 4 514 414 (SmuthKline BeckmannCorporation, v evropských patentových spisech
č. EP 236342 a EP 2319996 (Novo Industri A/S) a v publikaci H. S. White a další, Eur.
J. Pharmacol., 1993, 236, 147- 149.
-1 CZ 290837 B6
V případě křečových stavů, zvláště epilepsie není možno dosáhnout přes řadu antiepileptických látek, které jsou již k dispozici u řady nemocných úplného potlačení výskytu záchvatů. Bylo by tedy zapotřebí nalézt další, účinnější látky. Vynález si klade za úkol navrhnout nové GABAergní látky, které by byly v tomto směru účinné.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří 4-aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty obecných vzorců la nebo lb
R1 a R2 se nezávisle volí ze skupin
A) atom vodíku, C3-C7cykloalkyl, fenyl nebo skupina
kde
R7, R8 a R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkeny, C2-C4alkinyl, Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkylCl-C4alkyl, fenyl, fenylCl-C4alkyl, fenoxyCl-C4alkyl a heteroaryl ze skupiny 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pirimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, 1,2,4—triazolyl, 2—pyridyl, 3—pyridyl nebo 4-pyridyl, přičemž kterákoliv z fenylových nebo heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, C1-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina, di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina a fenyl, který může být ještě dále substituován atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a mimoto je kterákoliv alkylová skupina popřípadě substituována jednou až třemi hydroxyskupinami, popřípadě esterifikovanými karboxylovou kyselinou o 2 až 18 atomech uhlíku,
-2CZ 290837 B6
B) skupina obecného vzorce Y-(CH2)r-(CHRll)x-(CH2)t-, kde Y se volí z následujících skupin 1 až 5:
R7b R10b \ 1 | |
N-CH- | |
(2); | p3b (3) · |
kde
U znamená skupinu CHR10b, NRIOb, O nebo S,
U1 znamená NR10b, O nebo S, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1,
V znamená atom uhlíku nebo dusíku a přerušovaná čára znamená vazbu v případě, že V znamená atom uhlíku a neznamená vazbu v případě, že V znamená atom dusíku,
A znamená O, S, CH2, (CH2)2, CH=CH-CH2, (CH2)3, CH=CH nebo O-CH2,
Ra a Rb znamenají jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a trifluormethylthioskupina, r a t znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, s znamená 0 nebo 1, za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1, v níž U znamená NR10b, O nebo S nebo skupinu 4, pak r+s+t je alespoň 2 a v případě, že Y znamená skupinu 3 nebo skupinu 5, kde V znamená atom dusíku, pak r+s+t je alespoň 1,
R7b, R8b a R9b mají význam, uvedený v odstavci A) pro symboly R7, R8 a R9 za předpokladu, že neznamenají současně atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, RIOb a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl,
-3CZ 290837 B6
C) skupina obecného vzorce Yc-(CH;)n-W-(CH2)m- kde n S a Yc znamená skupinu 1 až 5 ve významu z odstavce B) za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1 nebo 4, kde U nebo U1 znamená NR10b, S nebo O, pak má n význam, kde U nebo U1 znamená NR10b, S nebo O, pak má n význam, odlišný od 1,
D) skupina obecného vzorce niid
I
Y^-CXCH^-CH-íCH^r kde k znamená 0,1, 2 nebo 3, znamená 0, 1, 2 nebo 3,
Rlld má význam, uvedený pro R11 v odstavci B) a
Y se volí ze skupin 2 a 5 z odstavce B) a z následujících skupin 6 až 10 p7d pjOd
R7d \
C=N — / Rad
(CHgJp
(10) kde p, q, Ra, Rb a A mají význam, uvedený v odstavci B) a R7d až Rlld mají význam, uvedený pro R7b až RIOb a R11 z odstavce B) nebo
R1 a R2 tvoří alkylenovou skupinu za vzniku 4 až 8-členného kruhu, obsahujícího atom dusíku nebo jeden ze symbolů
R1 a R2 znamená skupinu R2OCO, kde R2 znamená fenyl nebo heteroaryl ve významu, uvedeném v odstavci A), přičemž fenyl nebo heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-Á24alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4)alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
-4CZ 290837 B6
R3 až R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina a Cl-C4alkyl, přičemž kterákoliv alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,
X znamená atom kyslíku nebo síry,
P znamená atom vodíku nebo skupinu ZR, kde
Z znamená CO, CS, SO2 nebo CR‘RU, kde R‘ a Ru znamenají vodík, hydroxyskupinu nebo Cl-C4alkyl a v případě, že Z znamená CO nebo CS, pak
R znamená některou ze skupin,
i) vodík, Cl-C18alkyl, C2-C18alkenyl, C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykoalkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C18alkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C1 Salky 1, C3-C8cykloalkenylC 1-C18alky 1 nebo C3-C8cykloalkenylCl-C18alkenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina nebo Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C5acyloxyskupina nebo kyanoskupina nebo ii) QRV, kde Q znamená O nebo S a Rv se volí ze substituentů, uvedených pro R v odstavci i), iii) NRXR\ kde Rx a Ry se nezávisle volí ze substituentů uvedených pro R v odstavci i) nebo společně tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až 3 atomy dusíku a 0 až 3 atomy kyslíku nebo síry nebo v případě, že Z znamená CR‘RU, volí se R z následujících skupin:
iv) skupina QRV ve významu, uvedeném v i i),
v) skupina NR'R> ve významu, uvedeném v iii) nebo iv) skupina OC(O)RZ, OC(S)RZ nebo SC(S)RZ, kde Rz se volí ze substituentů, uvedených v odstavci i) svrchu, a v případě, že Z znamená SO2, volí se R ze svrchu uvedené skupiny za i), za předpokladu, že v případě, že R1 až R6 znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, pak P má význam, odlišný od atomu vodíku a sloučenina existuje ve formě racemické směsi, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
Deriváty podle vynálezu způsobují inhibici příjmu GABA neurony a/nebo glií, přičemž některé z těchto látek vyvolávají převážně inhibici příjmu glií. Uvedené deriváty je tedy možno použít k léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA, to znamená jako analgetická látky, antipsychotické látky, protikřečové látky nebo látky, potlačující úzkostné stavy a také jako léčiva pro úpravu poruch svalové tkáně a poruch hybnosti, například křečových stavů, spastických stavů nebo příznaků Huntingtonovy choroby nebo parkinsonismu.
Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek, který jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden 4-aminotetrahydrobenzisoxazolový nebo -isothiazolový derivát obecného vzorce I v účinném množství spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
Uvedené deriváty obecného vzorce I je tedy možno použít pro výrobu farmaceutických prostředků, určených pro léčení svrchu uvedených chorob a poruch.
Popisuje se rovněž způsob výroby derivátů obecného vzorce I.
-5CZ 290837 B6
Deriváty obecného vzorce I mohou existovat jako optické izomery, směsi těchto izomerů, a to včetně racemických směsí. Všechny tyto formy spadají do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny, v nichž P znamená skupinu ZR jsou prekurzory sloučenin, v nichž P znamená atom vodíku. V případě, že P znamená atom vodíku, mohou sloučeniny existovat v následujících tautomemích formách:
v případě reakce s příslušným reakčním činidlem pro zavedení skupin ZR může být tato skupina zavedena na atomu kyslíku včetně isoxazolového/isothiazolového kruhu nebo na atomu dusíku v závislosti na reakčních podmínkách. V následujícím popisu budou sloučeniny, v nichž P znamená atom vodíku uváděny v první uvedené formě, to znamená ve vzorci Ia. Podobně také sloučeniny, v nichž R1 nebo R2 znamenají skupinu R2OCO jsou prekurzory pro odpovídající sloučeniny, v nichž R1 nebo R2 znamenají atom vodíku.
Farmaceuticky přijatelné adiční soli derivátů podle vynálezu s kyselinami jsou soli, vytvořené s netoxickými organickými nebo anorganickými kyselinami. Jako příklad organických solí je možno uvést soli s kyselinou maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, embonovou, jantarovou, šťavelovou, bis-methylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakovovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzovou, glutamovou, benzensulfonovou nebo theofylinoctovou, může jít také o 8-halogentheofyliny, například o 8-bromtheofylin.
Jako příklady solí s anorganickými kyselinami je možno uvést soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Ve výhodném provedení má R1 význam, uvedený v odstavci A), zvláště Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, která může být esterifikována karboxylovou kyselinou o 2 až 22 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylCl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atom halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, výhodným význam pro R1 je methyl, ethyl nebo fenylbutyl.
Dále jsou výhodné ty látky, v nichž R1 znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamená skupinu vzorce 1, 2 nebo 3, v níž R7b a R8b, znamenají fenyl, heteroaryl, nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl, s výhodou skupinu vzorce 1 nebo 2, kde U znamená CH2 nebo O.
Podle dalšího výhodného provedení R7b a R8b nezávisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,
-6CZ 290837 B6
2-thienyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.
R9b znamená s výhodou vodík nebo Cl-C4alkyl, zvláště vodík a R10b znamená vodík.
Deriváty podle vynálezu s výhodou odpovídají obecnému vzorci Ia.
Ve zvláště výhodném provedení je skupina P odlišná od atomu vodíku v případě, že R1 znamená výhodnou skupinu, vybranou ze skupiny A) svrchu.
V případě, že R1 a/nebo R2 znamenají skupinu, definovanou v odstavci B), C) nebo D), znamená P s výhodou atom vodíku.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravovat pro podání jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů a podobně nebo parenterálně ve formě roztoků pro injekční podání. Při výrobě těchto farmaceutických prostředků se uvádějí známé postupy a je možno užít jakýkoliv farmaceuticky přijatelný nosič, ředidlo, pomocnou látku nebo jinou přísadu, která je běžně v oboru užívána.
Deriváty podle vynálezu je možno podávat v lékových formách, které obsahují účinnou látku v množství 0,1 až 1000 mg.
Celková denní dávka se obvykle pohybuje v rozmezí 0,5 až 5000 mg a zvláště výhodně 1,0 až 500 mg účinné látky podle vynálezu.
Nové deriváty obecného vzorce I je možno připravit následujícími postupy:
a) při výrobě derivátů obecného vzorce I, v němž R2 znamená atom vodíku, se odstraní acylová ochranná skupina ze sloučeniny obecného vzorce II nebo III
kde
R1, R3 až R6, X a ZR mají svrchu uvedený význam a
Ac znamená acylovou ochrannou skupinu, (III)
b) amin obecného vzorce ΝΗΚ'Κ2, v němž R1 a R2, také svrchu uvedený význam, se alkyluje ketonem vzorce IV nebo V
(iv) (V) kde R4 až R6, X a ZR mají svrchu uvedený význam, v přítomnosti redukčního činidla,
c) při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž P znamená atom vodíku se odstraní skupina B ze sloučenin obecného vzorce VI nebo VII
(VI) (VII) kde
R1 až R6 a X mají svrchu uvedený význam a
B znamená Cl-C4alkyl, fenylCl-C4alkyl nebo skupinu
ZR ve svrchu uvedeném významu,
d) redukuje se dvojná vazba v Shiffově bázi, oximu nebo ximetheru obecného vzorce VIII nebo IX,
a'
(Vin) (IX) kde R1, R4 až R6, X a RZ mají svrchu uvedený význam,
-8CZ 290837 B6
e) aryluje se sloučenina obecného vzorce X
kde R1, R3 až R6 a X má svrchu uvedený význam, acylačním činidlem obecného vzorce R2-O-CO-hal, kde hal znamená atom chloru nebo bromu a R2 má svrchu uvedený význam.
Výchozí látkou pro přípravu isoxazolových meziproduktů obecného vzorce II až X je 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-ol, který je možno snadno připravit podle publikace R. Jaquier a další, Bull. Soc. Chim. Fr., 1970, 5, 1978 - 1985. Výchozí látkou pro odpovídající thioisoxazoly je cyklohexanon-2-karboxamid. Podrobnosti, týkající se přeměny těchto meziproduktů na sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v příkladové části.
Acylovou ochrannou skupinu v postupu a) je možno snadno odstranit hydrolýzou ve vodném prostředí v přítomnosti báze jako katalyzátoru, zvláště hydroxidu sodného nebo draselného nebo uhličitanu draselného nebo kyseliny jako katalyzátoru, například kyseliny chlorovodíkové nebo bromovodíkové, hydrogenací benzyloxykarbonylové nebo 1,1,1-trichlorethyloxykarbonylové skupiny nebo odštěpením ochranné skupiny v přítomnosti bezvodé kyseliny jako katalyzátoru, tímto způsobem je možno odstranit například skupinu t-Boc. Hydrogenací je možno uskutečnit jako katalytickou hydrogenací v Parrově přístroji při použití Pd jako katalyzátoru neboje možno hydrogenací uskutečnit v přítomnosti kovů, například zinku ve vodném roztoku kyseliny, například ve zředěné kyselině octové.
Aminy, užívané při reduktivní alkylaci podle postupu b) se běžně dodávají nebo je možno je připravit známými postupy, například podle publikací F.E. Ali a další J. Med. Chem., 1985, 28, 553 - 560, US 4 383 999 a US 4 514 414 (smithKline Beckmann Corporation, EP 236342 a EP 231996 (Novo Industri A/S) a H. S. White a další, Eur. J. Pharmacol., 1993, 236, 147 - 149. NaBH4 nebo NaCNBH3, s výhodou v přítomnosti dehydratačního činidla, například molekulového síta, je možno použít jako redukční činidla v aprotickém rozpouštědle, jako je methanol, ethanol, voda nebo směsi těchto látek. Pro úpravu pH na optimální hodnoty je možno užít soli s aminy.
Ochrannou skupinu B při provádění postupu c) je možno účinně odstranit hydrolýzou v přítomnosti báze nebo kyseliny. V případě, že B je O-alkylová skupina, například methoxyskupina nebo ethoxyskupina, je možno ji snadno odstranit působením silné kyseliny, například 48% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové při vyšší teplotě.
Schiffovy báze, oximy nebo iximethery v postupu d) je možno snadno redukovat na odpovídající aminoderiváty katalytickou hydrogenací například při použití Pd nebo Pt jako katalyzátoru nebo je možno redukci uskutečnit pomocí malganu hliníku nebo působením LiAlH4 nebo A1H3.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.
-9CZ 290837 B6
Příklady provedení vynálezu
Teploty tání byly stanoveny na Bůchi-SMP-20 aparatuře (bodotávku); a nebyly korigovány.
Hmotnostní spektra byla registrována na spektrometru systému Quattro MS-MS; od firmy VGBiotech; Fisons Instruments. Systém MS-MS byl napojen na HP 1050 modulární systém vysokovýkonné kapalinové chromatografie. Vzorek o objemu 20-50 μΐ/ml (10 μg/ml); rozpuštěný ve směsi acetonitrilu a vody (1 : 4); s příměsí 1 % kyseliny octové, byl aplikován prostřednictvím automatického sběrače vzorků, při průtoku 30,0 μΐ/inin; do elektrorozprašovacího zařízení (Electrospray Source).
Spektra byla registrována ve dvou standardních uspořádáních provozních podmínek. Při prvém uspořádání byly získány informace o molekulové hmotnosti (MH+); (21,0 eV); při druhém uspořádání docházelo ke indukci fragmentačního obrazu (70,0 eV). Pozadí bylo odečteno. Relativní intenzity iontů byly získány z fragmentačního obrazu. V případě, že není zaregistrována žádná intenzita pro molekulární ion (MH+); potom je tento ion přítomen pouze v rámci prvého uspořádání provozních podmínek.
’Η-spektra (spektra nukleární magnetické rezonance), byla u všech nových sloučenin zaregistrována při 250,0 MHz; na spektrometru Bruker AC 250; a při 200,0 MHz na spektrometru Bruker AC 200 F; pokud není v experimentální části uvedeno jinak. Jako rozpouštědlo byl použit deuteriovaný chloroform 99,80% D); nebo dimethylsulfoxid (99,90% D).
Jako interní referenční standard byl použit tetramethylsilan. Hodnoty chemických posunů byly vyjádřeny v hodnotách ppm.
Pro mnohočetné NMR signály byly použity následující zkratky:
s = singlet; d = dublet; t = triplet; k = kvartet; ki = kvintet; h = heptet; d.d. = dvojitý dublet; d.t. = dvojitý triplet; d.k. = dvojitý kvartet; t.t. = trojitý triplety; m = multiplet.
Signály NMR, odpovídající kyselým protonům jsou obecně pomíjeny.
Obsah vody v krystalických sloučeninách byl stanoven titrační metodou dle Karl Fischera.
V případě extrakcí z uváděných vodných roztoků, byly použity standardní pracovní postupy s příslušným organickým rozpouštědlem; stejně jako při sušení spojených organických extraktů (bezvodým síranem hořečnatým, nebo síranem sodným); při filtracích; a při odpařování rozpouštědla za vakua.
Při sloupcové chromatografií byl používán silikagel typu Kieselgel 60; 230 - 400 mesh; dle požadavků ASTM (Americká společnost pro zkoušení a materiály).
Příklad 1
Sloučenina la
Příprava 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu
Výchozí materiál, tj. 4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-ol; byl připraven analogickým postupem, popsaným v odborném časopise Bull. Soc. Chim. Fr.; 5; 1978 - 1985 /1970/; autor R. Jaquier se sp.
-10CZ 290837 B6
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 100,0 g isoxazolového derivátu ve 3,0 litrech acetonu; bylo přidáno 200,0 g uhličitanu draselného. Vzniklá reakční směs byla zahřívána při teplotě 50,0 °C po dobu 45,0 minut; a poté byl kní přidán po kapkách; během 1,50 hodiny; roztok, připravený rozpuštěním 170,0 ml beromethanu; ve 300,0 ml acetonu.
Poté, co byla tato reakční směs míchána při teplotě 50,0 °C přes noc; byla ochlazena a anorganické sole byly odfiltrovány; a aceton byl za vakua odpařen. Zbývající směs Oa N-alkylovaného produktu byla izolována pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : heptan (40 : 60); jako elučního činidla. Poté bylo rozpouštědlo odpařeno.
Bylo získáno 65,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu, ve formě látky, viskózní, olejovité konzistence.
'H-NMR (spektroskopie nukleární magnetické rezonance) (CDC13):
delta 1,40; (t.; 3H); 1,70 - 1,85 (m.; 4H); 2,25 - 2,30 (m.; 2H); 2,50 - 2,60 (m.; 2H); 4,30 (k.; 2H).
Příklad 2
Sloučenina 2a
Postup d)
Příprava 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazol-4-onu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 35,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; t.j Sloučeniny la; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 1; ve 500,0 ml ledové kyseliny octové; při teplotě 10,0 °C; bylo přidáno 29,0 ml koncentrované kyseliny sírové.
Ku vzniklé reakční směsi byl poté přidán po kapkách; během 1,0 hodiny; a při teplotě 25,0- 25,0 °C roztok, připravený rozpuštěním 71,0 g dichromanu sodného ve 300,0 ml ledové kyseliny octové; a zahřátý předem na teplotu 40,0 - 45,0 °C. Tato reakční směs byla poté míchána při teplotě 25,0 - 30,0 °C další 3,0 hodiny. Poté byla nalita do 3,0 litrů směsi ledu a diethyletheru; a pH směsi bylo upraveno pomocí koncentrovaného roztoku (vodného) hydroxidu sodného; na pH > 10,0. Následně byly organická a vodná fáze odděleny; a organická vrstva byla dále zpracována.
Zbývající, v nadpise uvedená sloučenina, ve formě surového produktu, byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi ethylacetát : heptan (1 : 1); jako elučního činidla.
Žádaný, čistý 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazoM-on; byl promyt s diisopropyletherem; a vysušen.
Bylo získáno 27,0 g v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání: 98,0 - 99,0 °C.
-11 CZ 290837 B6
Příklad 3
Sloučenina 3a
Příprava (R,S)-4-amino-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxalu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 8,0 g 3-ethoxy—4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-4onu; tj. Sloučeniny 2a; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 2; ve 400,0 ml ethanolu, bylo přidáno 20,0 g hydroxylamonium.hydrochloridu; 16,0 g uhličitanu sodného; a 600,0 ml vody; a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 hodin.
Poté byla rozpouštědla ze směsi zčásti odpařena na 2/3 původního objemu; a zbývající reakční směs byla ponechána v klidu při teplotě místnosti po dobu 0,50 hodiny. Poté byl vysrážený, krystalický produkt odfiltrován; promyt s vodou; a vysušen.
Bylo získáno 7,0 g oximového derivátu.
Teplota tání: 216,0-218 °C.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 200,0 g chloridu rtuťnatého; ve 4,0 litrech vody; byla přidána hliníková fólie (125,0 g); rozstříhané na malé kousky (0,5 x 0,5 cm). Tyto kousky byly ponechány ve zmíněném roztoku po dobu cca 1,0 minuty; a poté byly odfiltrovány; a promyty s ethanolem.
Do směsi 2,0 litrů methanolu; a 0,5 litru vody, bylo nasuspendováno 25,0 g oximového derivátu. K takto připravené suspenzi byla přidána upravená hliníková fólie, popsaná výše.
Vzniklá reakční směs byla míchána po dobu 5 dní. Poté byla vzniklá sraženina odfiltrována; a promyta s methanolem. Spojené methanolické roztoky byly za vakua odpařeny; a zbývající surový produkt byl rozmíchán s diethyletherem. Nerozpuštěný výchozí materiál (oxim) byl odfiltrován; a diethylether byl za vakua odpařen.
Bylo získáno 23,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky viskózní, olejovité konzistence.
1 H-NMR (CDCI3):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,40- 1,175 (m.; 4H); 1,90-2,05 (m.; 2H); 2,50-2,60 (m.; 2H); 3,90 (široký t.; 1H); 4,30 (k.; 2H).
Příklad 4
Sloučenina 4a
Příprava 4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hybrobromidu - Enantiomer A
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 17,50 g (R,S)-4-amino-3-ethoxy^l,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 3a; získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 3; ve 500,0 ml dichlormethanu, bylo při teplotě 5,0 °C přidáno 30,0 ml triethylaminu.
- 12CZ 290837 B6
Ku vzniklé reakční směsi bylo poté přidáno po kapkách; při teplotě 5,0-10,0 °C; 22,0 g (R)-(-)-alfa-methoxyfenylacetylchloridu; ve 80,0 ml dichlormethanu; a tato výsledná reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 2,0 hodin.
Poté, při přidání 2,0 litrů vody ku směsi, byly organická a vodná fáze odděleny; a organická vrstva byla promyta se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou; a zpracována postupem, popsaným výše.
Bylo získáno 34,0 g směsi diastereoizomerů, které byly odděleny pomocí preparativní, vysoko10 výkonné kapalinové chromatografie na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu, (3 : 2), jako elučního činidla.
Bylo získáno 13,0 g méně polárního diastereoizomerů B; ve formě látky olejovité konzistence.
Výtěžek polárnějšího diastereoizomerů A, činil 11,50 g.
Teplota tání: 96,0 - 97,0 °C.
'H-NMR (CDClj):
delta 1,30 (t.; 3H); 1,80 - 2,05 (m.; 4H); 2,45 - 2,75 (m.; 2H); 3,30 (s.; 3H); 4,25 (k.; 2H); 4,60 (s.; 1H); 4,95 (d.; t.; 1H); 6,85 (široký s.; 1H); 7,30 - 7,45 (m.; 5H).
Diastereoizomer A (3,70 g), byl rozpuštěn ve směsi 175,0 ml 48% vodného roztoku kyseliny 25 bromovodíkové; a 175,0 ml vody. Tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,25 hodiny. Poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno; a po přidání dichlormethanu a vody, byla organická vrstva oddělena; poté promyta s vodou a následně byla likvidována.
Spojené vodné fáze byly za vakua odpařeny. Po přidání směsi ethanol a etheru (1 : 1), byly 30 sraženiny odfiltrovány; a rozpouštědla byla odpařena.
Byly získány 4,0 g nečisté, surové sole hydrobromidu;, tj. Sloučenina 4a); (Enantiomer A); ve formě látky olejovité konzistence. Přečištění bylo provedeno analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladů 5 a 6.
Surová sůl hydrobromidu Enantiomeru B (Sloučenina 4b); byla izolována analogickým postupem, popsaným výše, z diastereoizomerů B.
Příklad 5
Sloučenina 5a
Příprava 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu 45 Enantiomer A
Ku směsi, připravené smícháním 4,0 g surového 4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 4a (Enantiomer A); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 4; ve směsi vody a dioxanu (1 : 1); byl po ochlazení na 50 teplotu 10,0 °C přidán roztok, připravený rozpuštěním 1,20 g hydroxidu sodného, ve 12,0 ml vody. Ku vzniklé reakční směsi byl poté přidán při teplotě 15,0-20,0 °C roztok, připravený rozpuštěním 3,50 g di-terc.-butyldikarbonátu ve 12,0 ml dioxanu. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny.
-13CZ 290837 B6
Po skončení výše popsané operace, bylo ku reakční směsi přidáno 120,0 ml vody; a pH bylo upraveno přidáním malého množství hydroxidu sodného na pH > 10,0. Poté, co byla reakční směs míchána dalších 30,0 minut, bylo k ní přidáno 200,0 ml diethyletheru. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva likvidována.
Po přidání hydrogensíranu draselného ku vodné fázi, bylo pH upraveno na 3,0-4,0; a tato, upravená vodná fáze byla 2x vytřepána se 100,0 ml diethyletheru. Po oddělení organických a vodných fází, byly spojené organické vrstvy zpracovány postupem, popsaným výše; a byla získána surová; s BOC - chráněná, v nadpise uvedená sloučenina, která byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptan : ethylacetát: ethanol (7:3:1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,900 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 5a.
Teplota tání: 135,0 °C 'H-NMR (CDC13):
delta 1,45 (s.; 9H); 1,75-2,10 (m.; 4H); 2,45 - 2,70 (m.; 2H); 4,50 (d.t.; 1H); 5,05 (široký d.; 1H).
Příklad 5B
Příslušný enantiomer B, byl připraven analogickým postupem, popsaným výše; a byl získán 4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazol - Enantiomer B.
Teplota tání: 134,0 °C.
NMR spektrum bylo identické se spektrem, uvedeným výše, pro Sloučeninu 5a.
Příklad 6
Sloučenina 6a
Příprava (+)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu - (s) izomer
S BOC-(N)-terc.-butoxykarbonyl)-chráněný enantiomer A; (0,90 g); tj. Sloučenina 5a; získaný v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 5; byl rozpuštěn v nasyceném etherovém roztoku chlorovodíku (200,0 ml); a tato směs byla smíchána při teplotě místnosti po dobu
1,25 hodiny.
Po odpaření rozpouštědla byla zbývající látka olejovité konzistence rozpuštěna ve směsi ethanolu v etheru (1 : 1); a vysrážená, krystalická, v nadpise uvedená sloučenina, bylo odfiltrována.
Bylo získáno 0,50 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 209,0-210,0 °C
Optická otáčivost/alfa/D = 19,4° (c = l,0M; methanol)
-14CZ 290837 B6 'H-NMR (DMSO-de):
delta 1,75 - 2,05 (m.; 4H; 2,55 - 2,65 (m.; 2H); 4,25 (široký t.: 1H); 8,40 (široký s.; 4H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
155; MH+; 49 %; 138 (100,0 %); 113,0 (16 %); 65,0 (58 %).
Sloučenina 6b
Izomer (-); (nebo R- izomer), byly připraveny analogickým postupem, popsaným výše; a byl získán (-)-(R)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol.hydrochlorid.
Teplota tání: 209,0 - 210,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D = 20,0° (c = l,0M; methanol) ’Η-NMR a hmotnostní spektra, byla analogická, jako u (+)-enantiomeru, uvedeného výše.
Sloučenina 8a, byla oddělena analogickým postupem, prostřednictvím vysokovýkonné kapalinové chromatografie diastereoizomerických derivátů (R)-(-)-alfa-methoxyfenylacylkarboxamidu; Sloučeniny 7a.
Pro odstranění chránících skupin byl použit modifikovaný postup, popsaný výše v rámci Příkladu 4.
Sloučenina 6c
Příprava (+)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Ku nejpolámějšími diastereoizomeru (0,90 g); izolovanému pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie; a rozpuštěnému ve vysušeném tetrahydrofuranu, byl přidán po kapkách, během 20,0 minut; a při teplotě 0 -5,0°C; 1M roztok triethyltetrahydroboritanu lithného; v 80,0 ml tetrahydrofuranu.
Vzniklá reakční směs byla poté míchána přes noc při teplotě místnosti; a poté byla nalita na 500,0 g ledu; a následně bylo pH této směsi upraveno pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové; na pH 2,0.
Za účelem odstranění tetrahydrofuranu byla směs za vakua odpařena; a ubývající vodný roztok byl 2x vytřepán se 50,0 ml ethylacetátu. Zbylý vodný roztok byl zalkalizován na pH 11,0 pomocí koncentrovaného, vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ukončení výše uvedené operace, byl ku roztoku přidán ethylacetát (100,0 ml); a po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zpracována postupem, popsaným už výše.
Všechen, takto izolovaný enantiomer 3-ethoxy-4—methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu (4,60 g); byl rozpuštěn ve směsi 33% kyseliny bromovodíkové ve 150,0 ml ledové kyseliny octové. Vzniklá směs byla zahřáta na teplotu 90,0 °C; a poté byla míchána po dobu 1,0 hodiny. Následně byla reakční směs za vakua odpařena; a zbylá látka, viskózní olejovité konzistence, byla rozmíchána se směsí ethanolu a diethyletheru (1 : 1).
Vysrážená sůl kyseliny bromovodíkové byla odfiltrována; a za vakua byla přes noc vysušena.
-15CZ 290837 B6
Byly získány 4,2 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Teplota tání: 207,0 - 209,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D = +5,6°; (c = l,0M; methanol) ‘H-NMR spektra; a hmotnostní spektra, byla identická se spektrem racemické směsi; Sloučeniny 8a.
Enantiomerická čistota, stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, byla:
ee = > 99.
Sloučenina 6d
Sloučenina 6d; tj. (-)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol.hydrobromid, byla připravena analogickým postupem, popsaným výše, z ostatních diastereoizomerických derivátů karboxamidu.
Teplota tání: 208,0 - 209,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D = -5,9° (c = l,0M; methanol)
Enantiomerická čistota, stanovená vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií, byla:
ee -> 99.
Příklad 7
Sloučenina 7a
Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 4,50 g; 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol4-onu; tj. sloučenina 2a; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 2; ve 100,0 ml methanolu, bylo přidáno 15,0 g methylaminu.hydrochloridu; a 33% roztoku methylaminu (5,0 ml) v ethanolu a molekulové síto (3 Á); v práškovité formě; a nakonec 7,0 g kyntetrahydroboritanu sodného.
Vzniklá reakční směs byla přes noc míchána; a poté byly anorganické sole odfiltrovány; a rozpouštědla byla za vakua odpařena. Ku směsi byly poté přidány ethylacetát a voda; a pH směsi bylo upraveno pomocí koncentrovaného roztoku hydroxidu sodného na pH > 10,0.
Oddělená organická fáze byla po skončení výše uvedené operace zpracována postupem, popsaným výše. Získaná, v nadpise uvedená sloučenina, byla v surové formě použita dále bez jakéhokoliv čištění.
Bylo získáno 4,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
‘H-NMR (CDClj):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,65 - 1,80 (m.; 3H); 1,85 - 2,00 (m.; 1H); 2,05 (s.; 1H); 2,45 (s.; 3H); 2,50 - 2,60 (m.; 2H); 3,60 (t.; 1H); 4,30 (k.; 2H).
-16CZ 290837 B6
Analogickým postupem byly syntetizovány i následující 3-ethoxyisoxazoly:
Sloučenina 7b
Příprava (R,S)-4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu ’Η-NMR (CDC13):
delta 1,35 (t.; 3H); 1,40 - 1,55 (m.; 3H); 1,60 - 1,85 (m.; 3H); 1,90 - 2,10 (m.; 3H); 2,45 - 2,60 (m.; 2H); 2,65 (t.; 2H); 3,70 (t.; 1H); 3,85 (t.; 1H); 4,30 (k.; 2H); 6,95 (t.; 4H); 7,15 (dd.; 4H).
Sloučenina 7c
Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-(2-hydroxyethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.
Teplota tání: 72,0 - 74,0 °C ’Η-NMR (CDCI3):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,65 - 2,00 (m.; 4H); 2,45 (s.; 2H); 2,45 - 2,70 (M.; 2H); 2,85 (t.; 2H);
3,60 -3,70 (m.; 2H); 3,75 (t.; 1H); 4,30 (k.; 2H).
Sloučenina 7d
Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-( l-pyrrolidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu 'H-NMR (CDCh):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,40 - 1,55 (m.; 2H); 1,70 - 1,90 (m.; 6H); 2,00 - 2,25 (m.; 2H); 2,50 - 2,80 (m.; 4H); 3,25 (t.; 1H); 4,30 (d.k.; 2H).
Sloučenina 7e
Příprava (R, S)-4-(4,4-difenylbutan-l-yl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití butylaminu; (Sloučenina 30a); získaného postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 30; a izolované ve formě látky olejovité konzistence.
‘H-NMR (CDCI3):
delta 1,35 (t.;3H); 1,40 - 1,50 (m.; 2H); 1,60 (s.; 1H); 1,60-2,00 (m.; 6H); 2,00-2,20 (m.;2H); 2,45 - 2,60 (m.; 2H); 2,65 (t.; 2H); 3,65 (t.; 1H); 3,85 (t.; 1H); 4,30 (1.; 2H); 7,10 - 7,30 (m.; 10H);
- 17CZ 290837 B6
Sloučenina 7f
Příprava (R,S)-4-(4-fenylbutan-l-yl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDClj):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,60 (s.; 1H); 1,50 - 2,00 (m.; 8H); 2,50 - 2,70 (m.; 6H); 3,70 (tm.; 1H); 4,30 (k.; 2H); 7,15 - 7,35 (m.; 5H).
Sloučenina 7g
Příprava (R,S)-4-(3,3-difenylpropan-l-yl-amino)-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.
‘H-NMR (CDClj):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,60 (s.; 1H); 1,60 - 1,80 (m.; 4H); 1,85 - 2,00 (m.; 1H); 2,5 (k.; 2H); 2,50 - 2,65 (m.; 3H); 3,65 (t.; 1H); 4,10 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 7,15 - 7,35 (m.; 10H).
Sloučenina 7h
Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,l l-dihydrobenz-/a,d/-cyklohept-5-yliden-(propan-l-yl-/amino/3-ethoxy-^l, 5,6,7-tetrahydro-1,2-benzi soxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 3-(10,1 l-dihydrobenz-/a,d/cyklohept-5-yliden)-propylaminu. hydrochloridu, připraveného analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J. Org. Chem.; 27; 4134 - 4137; /1962/; a izolované ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDClj):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,50 - 2,05 (m.; 6H); 2,35 (k.; 2H); 2,40 - 2,65 (m.; 2H); 2,65 - 2,85 (m.; 2H); 2,85 - 3,50 (m.; 3H); 3,65 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 5,90 (t.; 1H); 7,00 - 7,07 (m.; 1H); 7,07 - 7,21 (m.; 6H); 7,21 - 7,33 (m.; 1H).
Příklad 8A
Sloučenina 8a
Postup c)
Příprava (R,Sj-3-hydroxy-^4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Roztok, připravený rozpuštěním 3,80 g (R,S)-3-ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu; tj. Sloučenina 7a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 7; ve 150,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové, byl zahříván při teplotě 60,0-75,0 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté, co byla z reakční směsi odpařena za vakua
- 18CZ 290837 B6 rozpouštědla, byla přidána směs ethanolu a etheru (1 : 1). Krystalická, hydrobromidová sůl Sloučeniny 8a; byla odfiltrována.
Bylo získáno 3,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 184,0 - 186,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,75-2,15 (m.; 4H); 2,65 (s.; 3H); 2,60 - 2,70 (m.; 2H); 4,20 (široký signál; 1H); 8,60 (široký s.; 1H).
Analogickým postupem byly syntetizovány i následující sloučeniny:
Sloučenina 8b
Příprava (R,S)-4-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Teplota tání: 205,0 - 206,0 °C ‘H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,45 - 1,60 (m.; 2H); 1,70 - 2,10 (M.; 6H); 2,55 - 2,70 (m.; 2H); 3,05 (t.; 2H); 4,00 (t.; 1H);
4,20 (široký s.; 1H); 7,15 (t.; 4H); 7,35 (d.d.; 4H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
399 (MH+; 4 %); 138 (100,0 %); 67 (84 %).
Sloučenina 8c
Příprava (R,S)-4-(2-acetyloxyethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 164,0 - 165,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,75 - 1,95 (m.; 2H); 2,00-2,20 (m,; 2H); 2,10 (s.; 3H); 2,55-2,70 (m.; 2H); 3,30 (t.; 2H); 4,20-4,40 (m.;3H).
Sloučenina 8d
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-(l-pynOlidinyl)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Teplota tání: 209,0 - 210,0 °C 1 H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70 - 2,30 (m.; 8H); 2,60 - 2,75 (m.; 2H); 3,10 - 3,70 (m.; 4H); 4,35 (široký s.; 1H);
-19CZ 290837 B6
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
209 (MH+; 5 %); 138 (35 %); 72 (56 %); 67 (100,0 %); 41 (70 %).
Sloučenina 8f
Příprava (R,S)-4-(2-propen-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. oxalátu (aceton)
V nadpise uvedená sloučenina byla přečištěna prostřednictvím 4-terc.-butyloxy-karbonylaminového derivátu, který byl zbaven chránící skupiny analogickým postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 8B.
Teplota tání: 182,0- 183.0 °C ‘H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,75 - 2,20 (m.; 4H); 2,60 - 2,75 (m.; 2H); 3,65 (d.; 2H); 4,15 (široký s.; 1H); 5,40 (d.; 1H); 5,45 (d.; 1H); 5,85 - 6,00 (m.; 1H); 7,70 (široký signál; 3H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
195 (MH+; 9%); 138 (57,0 %); 67 (100,0 %); 41 (92,0%).
Sloučenina 8g
Příprava (R,S^l-(4,4-difenylbutan-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 221,0 - 222,0 °C (ethanol) 'H-NMR (DMSO-dů):
delta 1,45 - 1,65 (m.; 2H); 1,70 - 2,10 (m.; 6H); 2,55 - 2,75 (m.; 2H); 3,05 (t.; 2H); 3,85 (t.; 1H);
4,20 (široký s.; 1H); 7,15 - 7,40 (m.; 10H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%): 363 (MH+; 100%); 138 (89%).
Sloučenina 8h
Příprava (R,S)-4-(4-fenylbut-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 202,0 - 204,0 °C (ethanol) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,55 - 1,65 (m.; 4H); 1,70 - 2,15 (m.; 4H); 2,50 - 2,70 m.; 4H); 3,00 (široký t.; 2H); 4,25 (široký s.; 1H); 7,15-7,35 (m.; 5H);
-20CZ 290837 B6
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%): 287 (MH+; 6%) 138 (100%);
42,0%); 67 (63,0%);
Sloučenina 8i
Příprava (R,S)-4-(3.3-difenylpropan-l-yl-amino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 218,0 - 220,0 °C (ethanol) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70 - 2,10 (m.; 4H); 2,40 (t.; 2H); 2,55 - 2,70 m.; 2H); 2,95 (t.; 2H); 4,05 (t.; 1H); 4,25 (široký s.; 1H); 7,15 - 7,40 (m.; 10H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%): 349 (MH+; 5%); 138 (100%);
(30%).
Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující Sloučeniny 8j; 8k; 81; 8m; 8n; 8p; s tím rozdílem, že byly krystalizovány z acetonu; nebo z diethyletheru (Sloučenina 8o).
Sloučenina 8j
Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,l l-dihydrodibenz-/a,d/-cyklohept-5-ylíden)-propan-l-yl/amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-bezisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 228,0 - 23,0 °C (rozklad) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,55 - 2,00 (m.; 4H); 2,15 - 2,65 (m.; 4H); 2,65 - 3,00 (m.; 4H); 3,10 - 3,40 (m.; 2H); 3,77 - 3,87 (m.; 1H); 5,80 (t.; 1H); 7,00 - 7,28 (m.; 8H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
387 (MH+; 5%); 233 (7%); 138 (41,0%); 43 (100,%).
Sloučenina 8k
Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,ll-dihydrobenz-(a,d/-cyklohept-5-yliden)-propan-l-yl/-methylamino/-3-hydroxy-^l,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Teplota tání: 215,0 - 2,17,0 °C (rozklad) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70-2,10 (m.; 4H); 2,40 - 2,95 (m.; 6H); 3,05 - 3,44 (m.; 7H); 4,34 - 4,43 (m.; 1H); 5,80 (t.; 1H); 7,05- 7,30 (m.; 8H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
401 (MH+; 26%); 265 (66%); 233,0 (30%); 138 (84%); 43 (100,0%).
-21 CZ 290837 B6
Sloučenina 81
Příprava (R,S)-4-/N-3-(fenothiazin-10-yl)-propan-l-yl/amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 187,0- 189,0 °C ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 1,65 - 2,12 (m.; 6H); 2,50 - 2,71 (m.; 2H); 3,00 - 3,16 (m.; 2H); 3,95 (t.; 2H); 4,09 - 4,20 (m.; 1H); 6,97 (d.d.; 2H); 7,07 (d.; 2H); 7,10 - 7,26 (m.; 4H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
394 (MH+; 3%); 256 (7%) 138 (18,0 %); 43 (100,0%).
Sloučenina 8m
Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Teplota tání: 193,0 - 195,0 °C (rozklad) ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 1,65 - 2,20 (m.; 8H); 2,26 (s.; 6H); 2,55 - 2,80 (m.; 5H); 3,15 - 3,35 (m.; 2H);
4,25-t.; 1H); 4,36-4,47 (m.; 1H); 7,03-7,21 (m.; 8H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
405 (MH+; 4%); 268 (27%); 138 (30,0%); 43 (100,0%).
Sloučenina 8n
Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.hydrobrom idu
Teplota tání: 217,0 - 219,0 °C (rozklad) ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 1,55 - 2,18 (m.; 8H); 2,25 (d.; 6H); 2,52 - 2,75 (m.; 2H); 3,06 (t.; 2H); 4,13 - 4,27 (m.; 2H); 7,03 - 7,20 (m.; 8H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
391 (MH+, 7%); 195 (15%); 145 (80%); 138 (92,0%); 105 (100,0%).
-22CZ 290837 B6
Sloučenina 8o
Příprava (R,S)-4-/N-/l,l-di-(2-tolyl)-but-l-en^l-yl/-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu
Teplota tání: 177,0 - 179,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70 -2,15 (m.; 8H); 2,21 (s.; 3H); 2,36 - 2,80 (m.; 6H); 3,15 - 3,40 (m.; 2H); 4,35 - 4,47 (m.; 1H); 5,74 (t.; 1H); 6,98 - 7,30 (m.; 8H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
403 (MH+; 19%); 266 (40,0%); 143 (77%); 138 (100,0%); 105 (49%); 67 (20,0%).
Sloučenina 8p
Příprava (R,S)-4-/N-l,l-di-(2-tolyl)-but-l-en-4-yl/-amino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-
1.2- benzisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 209,0 - 211,0 °C (rozklad) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70-2,15 (m.; 7H); 2,22 (s.; 3H); 2,27-2,45 (m.; 2H); 2,54-2,73 (m.; 2H); 3,11 (t.; 2H); 4,16-4,24 (m.; 1H); 5,73 (t.; 1H); 6,96 - 7,26 (m.; 8H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
389 (MH+; 5%); 143 (33,0%); 138 (100,0%); 105 (29%); 67 (44%).
Příklad 8B
Sloučenina 8a
Postup c)
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Výše zmíněn, a citovaný Postup c), je alternativou ku postupu, uvedené výše v rámci Příkladu 8A; a použitému při přípravě Sloučeniny 8a; a podobných derivátů
Roztok, připravený rozpuštěním 3,56 g di-terc.-butyldikarbonátu v 50,0 ml tetrahydrofuranu, byl přidán ku roztoku, získanému smícháním 2,60 g (R,S,-3-ethoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-
1.2- benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 3a; připravené v rámci výše popsaného Příkladu 3; a 2,07 g uhličitanu draselného, ve 25,0 ml vody; a vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; a poté byla odpařena. Ku zbytku bylo přidáno poté 30,0 ml vody; a tato směs byla vytřepána 3x s 50,0 ml etheru. Po oddělení organické a vodné fáze byly spojené organické extrakty vysušeny a odpařeny; a zbytek byl překrystalizován ze směsi etheru a lehkého petroletheru.
-23 CZ 290837 B6
Bylo získáno 2,69 g (R,S)-3-ethoxy-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.
Teplota tání: 111,0 - 113,0 °C
Ku směsi, připravené smícháním 1,0 g získaného produktu, jehož příprava je popsána výše; a 2,18 ml methyljodidu; ve 45,0 ml tetrahydrofuranu; bylo přidáno po malých částech 425,0 mg hydridu sodného v minerálním oleji; a vzniklá reakční směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti. Po skončení této operace byl přidán za účelem rozrušení přebytku hydridu sodného ku směsi methanol; a po odpaření, bylo ku získanému zbytku přidáno 25,0 ml vody. Poté byla směs 3x vytřepána s 50,0 ml ethylacetátu; extrakty byly vysušeny; a následně odpařeny.
Bylo získáno 1,05 g (R,S)-3-ethoxy-4-(N-methyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
‘H-NMR (60 MHz; CDC13):
delta 1,40 (t.; 3H); 1,55 (s.; 9H); 1,65 - 2,20 (m.; 4H); 2,55 (m.; 2H); 2,60 (s.; 3H); 4,35 (k.; 2H);
5,20 (m.; 1H).
Ku 1,05 g (R,S)-3-ethoxy-4-(N-methyl-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu, jehož příprava je popsána výše, bylo přidáno 15,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselin octové; a vzniklá reakční směs byla poté míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut.
Po následném odpaření směsi, bylo ku zbytku přidáno opět 15,0 ml; 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; a vzniklá směs byla míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut. Poté byla směs odpařena; a získaný zbytek byl překrystalizován (acetonitril/ether/ethanol).
Bylo získáno 807,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 188,0 - 190,0 °C 'H-NMR (60 MHz; D2O):
delta 2,05 (m.; 4H); 2,75 (m.; 2H); 2,85 (s.; 3H); 4,35 (m.; 1H).
Následující Sloučenina 8e; byla připravena analogickým postupem, popsaným výše; s tím rozdílem, že místo methyljodidu, byl použit ethyljodid.
Sloučenina 8e)
Příprava (R,S)-4-ethylamino-3-hydroxy—4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Teplota tání: 188,0 - 191,0 °C (ze směsi acetonitril-ethanol-ether) 'H-NMR (60 MHz; D2O):
delta 1,30 (t.; 3H); 2,05 (m.; 4H); 2,70 (m.; 2H); 3,25 (k.; 2H); 4,35 (m.; 1H).
-24CZ 290837 B6
Příklad 9
Sloučenin 9a
Příprava (R,S)-4-(2-hydroxyethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,30 g (R,S)-4-(2-acetyloxyethylainino)-3-hydroxy4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 8c; získaného v rámci výše popsaného Příkladu 8A; ve 50,0 ml vody, bylo přidáno 7,0 ml 48%ní vodné kyseliny bromovodíkové.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána na teplotu 100,0 °C po dobu 1,0 hodiny; poté bylo rozpouštědlo za vakua odpařeno; a zbývající látka olejovité konzistence byla rozpuštěna v ethanolu. Po odpaření větší části ethanolu, byla hydrobromidová sůl Sloučeniny 9a překrystalizována; a po následném odfiltrování byla vysušena.
Bylo získáno 0,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 172,0- 173,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70 - 1,95 (m.; 2H); 1,95 - 2,30 (m.; 2H); 2,55 - 2,75 (m.; 2H); 3,10 (t.; 2H); 3,70 (k.; 2H); 4,25 (široký s.; 1H); 5,20 (široký s.; 1H); 8,65 (široký s.; 2H); 11,95 (široký s.; 1H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
199 (MH+; 16%); 138 (33,0%); 67 (91%); 41 (100,0%).
Příklad 10
Sloučenina 10a
Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl/-N-methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisoxazolu
Ku roztoku, připravenému smícháním 1,0 g (R,S)-3-ethoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenin 7a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 7; v 10,0 ml methylisobutylketonu (MIBK); byly přidány 2,0 g bis-4,4-(4-fluorfenyl)1-butylchloridu; 1,0 g uhličitanu draselného; a 0,50 g jodidu draselného; a takto vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noc.
Poté byly anorganické sole odfiltrovány; a methylisobutylketon byl odpařen. Zbývající látka olejovité konzistence byla přečištěna sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu (2 : 3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,60 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDClj):
delta 1,35 (t.; 3H); 1,35 - 1,50 (m.; 2H); 1,60 - 1,75 (m.; 3H); 1,90 - 2,05 (m.; 3H); 2,20 (s.; 3H); 2,35-2,60 (m.; 4H); 3,60 (t.; 1H); 3,85 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 6,95 (t.; 4H); 7,15 (d.d.; 4H).
-25CZ 290837 B6
Analogickým postupem, byl připraven i následující 3-ethoxyderivát.
Sloučenina 10b
Příprava (R,S)-4-7N-(4,4-difenylbut-l-yl)-N-methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazol.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena prostřednictvím alkylace 4,4-difenyl-lbutyljodidu; tj. Sloučenina 29a; získaného v rámci Příkladu 29; popsaného dále; a izolovaného ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NRM (CDC13):
delta 1,30 (t.; 3H); 1,35 - 1,50 (m.; 2H); 1,60-1,70 (m.; 4H); 1,90-2,10 (m.; 2H); 2,15 (s.; 3H); 2,30 - 2,50 (m.; 4H); 3,55 (t.; 1H); 4,25 (k.; 2H); 7,10 - 7,30 (m.; 10H).
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým postupem, popsaným výše, s tím rozdílem, že alkylace byla prováděna v acetonu; za absence přídavku jodidu draselného.
Sloučenina 10c
Příprava (R,S)-4-/N-/3-(10,ll-dihydrodibenz-/a,d/-cyklohept-5-yliden}-propan-l-yl/methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu
Zmíněná, v nadpise uvedená sloučenina, byla připravena alkylací s 3-(10,11-dihydrodibenz/a,d/-cyklohept-5-yliden)-l-propylbromidu, připraveného analogickým postupem, popsaným v odborném časopise J. Org. Chem. 27; 4134-37 /1962/; a izolované ve formě látky olejovité konzistence.
*H-NMR (CDC13):
delta 1,30 (t.; 3H); 1,60-1,74 (m.; 3H); 1,87-2,06 M.; 1H); 2,20 (s.; 3H); 2,20-2,35 (m.; 2H); 2,45 - 2,70 m.; 4H); 2,70 - 3,50 (m.; 4H); 3,50 - 3,63 (m.; 1H); 4,24 (k.; 2H); 5,88 (t.; 1H); 6,98 - 7,30 (m.; 8H).
Sloučenin lOd
Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-methylamino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena alkylací s 4,4—di—(2—tolyl)—1—butyljodidem; získaného postupem popsaným v Příkladě 34; (jako Sloučenina 34a); a izolací žádané sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDC13):
delta 1,28 (t.; 3H); 1,42 - 1,56 (m.; 2H); 1,60- 1,80 (m.; 4H); 1,87-2,05 (m.; 3H); 2,20(s.;3H);
2,26 (d.d.; 6H); 2,35 - 2,60 (m.; 4H); 3,60 (t.; 1H); 4,23 (k.; 2H); 7,00 - 7,17 (m.; 8H).
-26CZ 290837 B6
Sloučenina lOe
Příprava (R,S)-4-/N-/l,l-di-(2-tolyl)-but-l-en-4-yl/-methyl-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzidoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena alkylací s 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodidem; získaného postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 36; (jako Sloučenina 36a); a izolací žádané sloučeniny ve formě látky olejovité konzistence.
’Η-NMR (CDCIj):
delta 1,33 (t.; 3H); 1,55 - 1,80 (m.; 4H); 1,90-2,07 (m.; 2H); 2,17 (d.d.; 6H); 2,26 (s.; 3H); 2,45 - 2,67 (m.; 4H); 3,57 (t.; 1H); 4,26 (k.; 2H); 5,81 (t.; 1H); 7,00 - 7,17 (m.; 8H).
Příklad 11
Sloučenina 1 la
Postup c)
Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-bis-(4-fluorfenyl)-butan-l-yl/-N-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Všechen produkt, tj. Sloučenina 10a; získaný v rámci Příkladu 10; byl zahříván při teplotě 80,0 °C ve 60,0 ml 33% roztoku bromovodíku v ledové kyselině octové; po dobu 1,0 hodiny. Poté bylo z reakční směsi rozpouštědlo za vakua odpařeno; a zbývající surový produkt byl opakovaně rozpuštěn v ethanolu; a tento roztok byl odpařen za vakua.
Zbývající látka, ve formě viskózní, olejovité kapaliny, byla rozpuštěna v 15,0 ml ledové kyseliny octové; a ku vzniklému roztoku bylo přidáno 150,0 ml vody. Po následném vymražení během noci, byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 11a; ve formě amorfní, práškovité látky, která byla rozmíchána s diethyletherem a odfiltrována. Poté byla tato látka vysušena za vakua při teplotě 50,0 °C (po dobu 24,0 hodin), a byla shromážděna čistá, žádaná Sloučenina 1 la; ve formě hydrobromidu. Výtěžek 1,20 g.
Teplota tání: 68,0 - 70,0 °C ’Η-NMR (DMSO-d6-registrace při teplotě 60,0 °C):
delta 1,60-2,15 (m.; 8H); 2,55 - 2,70 (m.; 2H); 2,70 (široký s.; 3H); 3,20 (široký t.; 2H); 4,05 (t.; 1H); 4,45 (t.; 1H); 7,10 (t; 4H); 7,35 (d.d.; 4H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
413 (MH+; 10%) 203 (13,0%); 138 (100,0%); 109 (12,0%); 67(58%).
Analogickým postupem, popsaným výše, byl připraven i následující 3-hydroxy-derivát:
-27CZ 290837 B6
Sloučenina 1 lb
Příprava (R,S)-4-/N-(4,4-difenylbut-l-yl)-N-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-
1.2- benzisoxazolu. hydrobromidu
Teplota tání: 174,0 - 176,0 °C (ethanol/diethylether (1 : 1) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,50 - 2,10 (m.; 6h); 2,60 - 2,80 (m.; 4H); 3,15 - 3,40 (m.; 2H); 3,30 (s.; 3H); 3,95 (t.; 1H); 4,40 (široký s.; 1H); 7,15 - 7,45 (m,; 10H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
377 (MH+; 100,0%); 240 (56,0%); 138 (49,0%).
Příklad 12
Sloučenina 12a
Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxakarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-
1.2- benzisoxazolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 7,0 g (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 8a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 8A; ve směsi 50,0 ml dioxanu a 80,0 ml vody, bylo při teplotě 10,0 °C přidáno 1,10 g hydroxidu sodného v pevné formě; a roztok, připravený rozpuštěním 6,0 g di-terc.-butyldikarbonátu ve 20,0 ml dioxanu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1,50 hodiny; a poté k ní bylo přidáno 150,0 ml vody. Poté, co byla tato směs míchána dalších 20,0 minut, bylo k ní přidáno 100,0 ml diethyletheru; a poté byla organická fáze oddělena; a likvidována. U zbylé vodné fáze bylo upraveno pH pomocí hydrogensíranu sodného na pH 4,0; a vodná fáze byla poté vytřepána 3x se 100,0 ml etheru. Po oddělení organické a vodné fáze, byly organické vrstvy spojeny; a zpracovány postupem; popsaným výše.
Bylo získáno 5,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 151,0-152,0 °C ‘H-NMR (CDClj):
delta 1,50 (s.; 9H); 1,65 -2,10 (m.; 4H); 2,55 -2,65 (m; 2H); 2,75 (s.; 3H); 5,15 (široký s.; 1H).
Sloučenina 12b
Příprava (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, uvedeným výše.
Teplota tání: 175,0 - 177,0 °C (z ethylacetátu a lehkého petroletheru)
-28CZ 290837 B6
Příklad 13
Sloučenina 13a
Příprava (R,S)-4-(N-terc -butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,-
6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu
Ku suspenzi, připravené rozmícháním 5,0 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; připravený postupem popsaným v předcházejícím, výše popsaném Příkladu 12; v 50,0 ml acetonu, bylo patrně přidáno (při teplotě nižší než 30,0 °C); 2,50 g terc.-butoxidu draselného.
Ke vzniklé reakční směsi byl přidán roztok, připravený rozpuštěním 7,50 g pivaloyloxymethyljodidu v 10,0 ml acetonu; a tato směs byla míchána přes noc. Poté, co byly anorganické sole odfiltrovány, byl aceton odpařen.
Po zpracování zbytku sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu (3 : 2); jako elučního činidla, bylo získáno 3,90 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 13a; ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDClj):
delta 1,30 (s.; 9H); 1,50 (s.; 9H); 1,50 - 2,10 (m.; 6H); 2,50 - 2,60 (m.; 5H); 5,00 - 5,30 (široký signál, 1H); 5,85 (d.d.; 2H).
Sloučenina 13b
Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7tetrahydro-l,2-benzisoxazolu-3-onu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána z mnohem polárnější frakce, ze sloupcové chromatografie (2,10 g).
'H-NMR (CDClj):
delta 1,20 (s.; 9H); 1,50 (s.; 9H); 1,60-2,10 (m.; 4H); 2,40 - 2,50 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 5,00 - 5,10 (široký signál; 1H); 5,75 (s.; 2H).
Analogickými postupy, popsanými výše, byly syntetizovány i následující sloučeniny:
Sloučenina 13c
Příprava (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3-pivaloylmethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky olejovité konzistence. 'H-NMR (CDClj):
delta 1,25 (s.; 9H); 1,45 (s.; 9H); 1,45 (s.; 9H); 1,80 - 1,95 (m.; 4H); 2,50 - 2,75 (m.; 2H); 4,75 (široký s.; 2H); 5,90 (s.; 2H).
-29CZ 290837 B6
Sloučenina 13d
Příprava (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-2-pipvaloyloxymethyl—1,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla získána ve formě látky olejovité konzistence. 'H-NMR (CDCIj):
delta 1,20 (s.; 9H); 1,45 (s.; 9H); 1,80 - 2,00 (m.; 4H); 2,30 - 2.55 (m.; 2H); 4,50 - 4,90 (m.; 2H); 5,75 (s.; 2H).
Příklad 14
Sloučenina 14a
Postup a)
Příprava (R,S)-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hemioxalátu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,70 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 13a; připraveném postupem popsaným výše v rámci Příkladu 13; ve dichlormethanu, vytemperovaném na teplotu 20,0 °C; bylo přidáno 19,0 ml kyseliny trifluoroctové.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě 20,0 °C po dobu 1,0 hodiny; a poté byla rozpouštědla při teplotě místnosti, a za vakua odpařena. Zbývající látka olejovité konzistence byla rozpuštěna ve 100,0 ml diethyletheru; a ve 100,0 ml vody. Ku této směsi byl za účelem úpravy pH na hodnotu > 9,0 přidán uhličitan draselný. Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva zpracována postupem popsaným výše.
Bylo získáno 2,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě volné báze.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním výše zmíněné volné base Sloučeniny 14a; v 10,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,70 g kyseliny oxalové; a vysrážená hemioxalátová sůl byla odfiltrována.
Bylo získáno 1,20 žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 201,0 - 202,0 °C.
'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,15 (s.; 9); 1,65 - 2,05 (m.; 4H); 2,40 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,85 (t.; 1H); 5,90 (d.d.; 2H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
283 (MH+); 138 (30%); 57 (100,0%).
-30CZ 290837 B6
Sloučenina 14b
Příprava (R,S)-4-methylamino-2-pivaloyloxymethyl-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu-3onu. hemioxalátu.
Analogickým postupem, popsaným výše, byl připraven a izolován z (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino-)-2-tj. Sloučenina 13b; získaného v rámci předcházejícího Příkladu 13; žádaný, v nadpise uvedený produkt.
Teplota tání: 177,0- 178,0 (z acetonu) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,15 (s.; 9H); 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,50 (s.; 3H); 2,45 - 2,60 (m.; 2H); 3,80 (t.; 1H); 5,80 (d.d.; 2H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
283 (MH+); 123 (52,0%); 57 (52,0%); 55 (100,0%).
Sloučenina 14c
Příprava (R,S)-4-amino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše, byl reakcí (R,S)-4-(terc.-butyloxykarbonylamino)-3pivaloyloxy-methyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 13c; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 13; s 2,50M roztokem chlorovodíku v ethylacetátu; připravený žádaným, v nadpise uvedený produkt.
Teplota tání: 157,0 - 168,0 °C (ze směsi acetonitril-ether) 'H-NMR (CDC13):
delta 1,20 (s.; 9H); 2,00 - 2,35 (m.; 4H); 2,50 - 2,85 (m.; 2H); 4,25 - 4,50 (m.; 1H); 5,90 (s.; 2H).
Příslušné enantiomery A a B Sloučeniny 14a, byly připraveny následujícími postupy:
Příprava Enantiomeru A-(R,S)-4-methylamino-3- pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu.hemioxalátu
Z (+)-3-hydroxy-^4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu, tj. Sloučenina 6c; získané v rámci výše popsaného Příkladu 6; byl připraven příslušný enantiomer 4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; reakcí s di-terc.-butyldikarbonátem, analogickou s postupem, popsaným v rámci Příkladu 12.
Další reakcí s pivaloyloxymethyljodidem; provedenou analogickým postupem popsaným v rámci Příkladu 13; byl získán čistý izomer 4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-pivaloyloxymethy loxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzi soxazol u.
Jak už bylo popsáno výše v rámci Příkladu 14; byla analogickým postupem odštěpena BOC-chránicí skupina působením kyseliny trifluoroctové.
-31 CZ 290837 B6
Čistý Enantiomer Sloučeniny 14a; uvedený v nadpise, byl získán překrystalizací z acetonu, ve formě hemioxalátové sole.
Teplota tání: 211,0-213,0 °C
Optická otáčivost /alfa/D = -5,4° (c - 1M; methanol);
Příprava Enantiomeru B-(R,S)-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyl-oxy-4,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu. hemioxalátu
Analogickým postupem, popsaným výše, byl ze Sloučeniny 6d; získané v rámci výše popsaného Příkladu 6; připraven Enantiomer B-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučeniny 14a.
Teplota tání: 210 - 213 °C.
Optická otáčivost /alfa/D = +5,6° (c = 1M; methanol);
Pro ověření enantiomemí čistoty byly obě výše zmíněné sloučeniny analyzovány pomocí 1 H-NMR; za přítomnosti (R)-(-)-(9-anthryl-2,2,2-trifluorethanolu, kdy dochází ku štěpení singletů z terc.-butylové skupiny; i methylové skupiny; do singletových signálů pro racemát.
Enantiomer B vykazuje singlety při delta (ppm) 1,20 (s.; 9H); a 2,25 (s.; 3H).
U obou sloučenin nebylo detegováno žádno znečištění jiným izomerem. Detekční limit byl odhadnut na 2 %.
Příklad 15
Sloučenina 15a
Postup a)
Příprava (R,S)-4-methylamino-2-fenylaminokarbonyl-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3onu. hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,0 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; v 10,0 ml dichlormethanu, bylo přidáno 0,60 ml fenylisokyanátu.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Po následném odpaření dichlormethanu; a krystalizací z diethylesteru, bylo získáno 0,40 g (R,S)-4-(N-terc.butyloxykarbonyl-N-methylamino)-2-fenylaminokarbonyM,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-3-onu; který byl nasuspendován do nasyceného roztoku chlorovodíku v diethyletheru. Po několikaminutovém míchání, se téměř všechna sloučenina rozpustila; a hydrochloridová sůl v nadpise uvedené sloučeniny, se začala srážel.
Po dvouhodinovém míchání směsi, byl precipitát v nadpise uvedené sloučeniny odfiltrován; a následně byl pečlivě promyt s diethyletherem.
Bylo získáno 0,30 žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
-32CZ 290837 B6
Teplota tání: 168,0- 170,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,65 - 2,05 (m.; 2H); 2,15 - 2,30 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 2,60 - 2,80 (m.; 2H): 4.20 (široký s.; 1H); 7,20 (t.; 1H); 7,40 (t.; 2H); 7,55 (d.; 2H).
Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující sloučeniny:
Sloučenina 15b
Příprava (R,S)-2-mthylaminokarbonyl-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol3-onu. oxalátu
Teplota tání: 153,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,75-2,15 (m.; 4H); 2,60-2,70 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 2,85 (d.; 3H); 4,15 (široký s.: 1H); 7,80 (k.; 1H); 7,80 (k.; 1H); 9,15 (široký s.; 3H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
226 (MH+); 160 (9%); 138 (57,0%); 67 (100,0%); 65 (50,0%).
Sloučenina 15c
Příprava (R,S)-2-benzylaminokarbonyl-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol3-onu. hydrochloridu
Teplota tání: 85,0- 89,0° (diethylether) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,80 - 2,05 (m.; 2H); 2,10 - 2,3 (m.; 2H); 2,60 - 2,80 (m.; 2H); 2,65 (s.; 3H); 4,15 (široký s.; 1H); 4,45 (d.; 2H); 7,20 - 7,40 (m.; 5H); 8,45 (t.; 1H); 9,30 - 9,60 (široký d.; 2H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
302 (MH+); 160 (8,0%); 138 (58,0%); 91 (97%); 65 (100,0%)
Příklad 16
Sloučenina 16a
Postup c)
Příprava (R,S)-4-/N-/bis-(4-fluorfenyl)-methyl-2-oxyethyl/-N-methylamiono/-3-hydroxy-4,-
5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. sodné sole
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,10 b (R,S)-4-methylamino-3-pipvaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, tj. Sloučenina 14a; získaného postupem popsaným
-33CZ 290837 B6 v rámci výše uvedeného Příkladu 14; ve 18,0 ml methylisobutylketonu; bylo přidáno 0,70 g uhličitanu draselného; a 1,80 g methansulfonátového esteru bis-(4-fluorfenyl)-methyl-2-oxyethanolu.
Vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem přes noci; poté byly anorganické sole odfiltrovány; a methylisobutylketon byl odpařen.
Po následné sloupcové chromatografií bylo získáno 1,40 g čistého (R,S)-4-/N-/bis-(4-fluorfenyl)-methyl-2-oxyethyl/-N-methylamino/-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.
'H-NMR (CDCl3):
delta 1,20 (s.; 9H); 1,60 - 1,80 (m.; 3H); 1,95 - 2,05 (m.; 1H); 2,25 (s.; 3H); 2,55 (široký t.; 2H);
2,60 - 2,80 (m.; 2H); 3,50 (t.; 2H); 3,65 (d.t.; 1H); 5,35 (s.; 1H); 5,90 (d.d.; 2H); 7,00 (t.; 4H); 7,30 (d.d.; 4H); 7,55 (d.; 2H);
Ku 0,60 g pivaloyloxymethylového, chráněného derivátu; v 7,0 ml ethanolu; bylo přidáno
1,40 ml vody; a 0,70 g práškovitého hydroxidu sodného.
Vzniklá reakční směs byla přes noc míchána; a po odpaření ethanolu za vakua, bylo ku směsi přidáno 25,0 ml vody.
Vysrážený krystalický produkt byl odfiltrován; a promyt s vodou; a poté byl při teplotě 70,0 - 80 °C za vakua vysušen.
Bylo získáno 350,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny ve formě Čisté, sodné soli.
Teplota tání: 178,0- 181,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,30 - 1,90 (m.; 2H); 2,15 - 2,35 (m.; 4H); 2,60 - 2,85 (m.; 2H); 3,25 (t.; 1H); 3,40 (t.; 2H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
415 (MH+; 4%); 203 (100,0%); 183 (63,0%); 138 (42,0%); 67 (30%).
Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující sloučeniny:
Sloučenina 16b
Příprava (R,S)-4-/N-/bis-(4-€hlorfenyl)-methyl-2-oxyethyl/-N-methylamino/-3-hydroxy-4,-
5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. sodné sole
Teplota tání: 201,0 - 203,0 °C (voda/ethanol) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,40- 1,60 (m.; 2H); 1,60- 1,70 (m.; 1H); 1,75 - 1,85 (m.; 1H); 2,20-2,35 (m.; 2H); 2,20 (s.; 3H); 2,65 - 2,90 (m.; 2H); 3,35 (t.; 1H); 3,35 - 3,50 (m.; 2H); 5,55 (s.; 1H); 7,45 (s.; 8H);
-34CZ 290837 B6
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
447 (MH+); 235 )78,0%); 165 (57%); 138 (100,0%); 67 (56%).
Sloučenina 16c
Příprava (R,S)-4-/N-(difenylmethyl-2-oxoethyl)-N-methylamino/-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu
Teplota tání: 108,0 - 113,0 °C (amorfní) (diethylether) ’Η-NMR (DMSO-d6):
delta 1,70-2,10 (m.; 2H); 2,10 - 2,30 (m.; 2H); 2,60 - 2,75 (m.; 2H); 2,80 (široký s.; 3H);
3.40 - 3,60 (m.; 2H); 3,80 (široký t.; 2H); 4,55 (široký s.; 1H); 5,5 (s.; 1H); 7,20 - 7,45 (m.; 10H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
167 (100,0 %); 152 (74%); 138 (36%); 67 (32%).
Sloučenina 16d
Příprava (R,S)-4-/N-(4,4-bÍs-(3-methylthie-2-yl/-3-butenyl)-N-methylamino/-3-hydroxy-
4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu
Analogickým postupem, popsaným výše, byla reakcí (R,S)-4-/N-(4,4—bis-(3-methylthien-2yl/-3-butenyl)-N-methylamino/-3-pivaloyloxymethyloxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; s hydroxidem sodným ve vodném ethanolu; provázenou následným okyselením s 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové; a poté s extrakcí s dichlormethanem, připravena žádaný, v nadpise uvedená Sloučenina 16d).
Teplota tání: 135,0 - 138,0 °C (ze směsi acetonitrilem-ether) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,95 (s.; 3H); 3,0 (s.; 3H); 1,95 - 2,20 (m.; 4H); 2,55 - 2,90 (m.; 6H); 3,35 (s.; 3H);
4.40 - 4,50 (m.; 1H); 6,0 (t.; 1H); 6,85 (d.; 1H); 6,95 (d.; 1H); 7,35 (d.; 1H); 7,55 (d.; 1H).
Příklad 17
Sloučenina 17a
Příprava (R,S)-3-ethoxy-4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Směs, připravená smícháním 526,0 mg (R,S)-3-ethoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 3a; získaná postupem popsaným v rámci Příkladu 3; a 8,0 ml 1M roztoku hydroxidu sodného; byla 3x vytřepána se 10,0 ml dichlormethanu. Poté, co byly spojené extrakty vysušeny a odpařeny, bylo ku zbytku přidáno postupně 3,0 ml kyseliny mravenčí; 3,0 ml 30% formaldehydu; a 3,0 g mravenčanu sodného; a tato směs byla míchána nejdříve při teplotě 60,0 °C po dobu 3,0 hodin; a poté při teplotě 100,0 °C po dobu 20,0 hodin.
-35CZ 290837 B6
Po odpaření směsi bylo ku získanému zbytku přidáno 20,0 ml vody; a pH bylo upraveno pomocí 2M roztoku hydroxidu sodného na pH 10,0. Poté byla tato směs vytřepána s dichlormethanem (3 x 40,0 ml); a spojené extrakty byly vysušeny a odpařeny. Zbytek byl rozpuštěn ve 25,0 ml etheru; a k tomuto roztoku byl přidán po kapkách přebytek 33 kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové tak; až se vysrážela žádaná, v nadpise uvedená sloučenina (422,0 mg).
Překrystalizací ze směsi acetonitrilu a etheru, byla získána žádaná, v nadpise uvedená sloučenina, v analytické čistotě.
Teplota tání: 158,0 - 160,0 °C 'H-NMR (60 MHz; D2O):
delta 1,60 (t.; 3H); 2,20 (m.; 4H); 2,85 (m.; 2H); 3,05 (s.; 6H); 4,50 (k.; 2H); 4,55 (m.; 1H).
Příklad 18
Sloučenina 18a
Postup c)
Příprava (R,S)-4-dimethylamino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Roztok, připravený smícháním 250,0 mg (R,S)-3-ethoxy—4-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; tj. Sloučenina 17a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 17; a 5,0 ml 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; byl míchán při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut.
Poté byla reakční směs odpařena; a ku zbytku bylo přidáno 5,0 ml 33% kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové. Poté, co byla reakční směs míchána při teplotě 80,0 °C po dobu 25,0 minut; byla směs odpařena; a zbytek byl překrystalizován ze směsi acetonitril - ethano ether.
Bylo získáno 199,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 183,0 - 186,0 °C
Zmíněná sloučenina krystalizovala s 0,33 moly vody.
'H-NMR (60 MHz; D2O):
delta 2,35 (m.; 4H); 3,00 (m.; 2H); 3,25 (s.; 6H); 4,70 (m.; 1H).
-36CZ 290837 B6
Příklad 19
Sloučenina 19a
Příprava (R,S)-3-benzyloxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochlorid
Směs, připravená smícháním 1,20 g (R,S)-3-hydroxy-4-(N-methyl-N-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 12; a 1,23 g uhličitanu draselného, ve 25,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě 40 °C po dobu 45,0 minut. Poté byl ku reakční směsi přidán benzylbromid (1,59 ml); a směs byla míchána při teplotě 40,0 °C ještě dalších 20,0 hodin.
Po odpaření směsi bylo ku získanému zbytku přidáno 25,0 ml voda; a tato směs byla vytřepána 3x s 50,0 ml dichlormethanu; poté byla vysušena; a odpařena až na látku olejovité konzistence. Poté bylo urychlenou chromatografií zmíněného zbytku na silikagelu; za použití toluenu; obsahujícího 0 až 75 % ethylacetátu, jako elučního činidla; získáno 620,0 mg (R,S)-3-benzyloxy-4-(N-methyl-N-terc.-butyloxykarbonylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, ve formě látky olejovité konzistence;
Směs, připravená smíchání 620,0 mg výše zmíněné, získané sloučeniny; 15,0 ml 1M roztoku kyseliny chlorovodíkové; a 20,0 ml ethanolu; byla míchána při teplotě 45,0 °C po dobu 80,0 minut. Poté byla směs odpařena, a zbytek byl překrystalizován ze směsi acetonitrilu a etheru.
Bylo získáno 460,0 mg žádané v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 156,0- 159,0 °C.
Sloučenina 19b
Příprava (R,S)-3-benzyloxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena analogickým postupem, uvedeným výše.
Teplota tání: 168,0- 170,0 °C
Příklad 20
Sloučenina 20a
Postup c)
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-/N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-methylamino/-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrochloridu
Směs, připravená smícháním 442,0 mg Sloučeniny 19a; získané v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 19; a 622,0 mg uhličitanu draselného; 50,0 mg jodidu sodného; a 646,0 mg 44-difenyl-3-butenylbromidu; ve 8,0 ml dimethylformamidu, byla míchána při teplotě 120,0 °C po dobu 24,0 hodin.
K. této reakční směsi byl poté přidán roztok, připravený rozpuštěním 500,0 mg 4,4-difenyl-3butenylbromidu ve 3,0 ml dimethylformamidu; a tato směs byla míchána dále při teplotě
-37CZ 290837 B6
120,0 °C po dobu 24,0 hodin. Poté, co byla reakční smě odpařena, bylo ku zbytku přidáno 20,0 ml vody; a tato směs byla vytřepána s 3 x 25,0 ml etheru. Organické extrakty byly vysušeny; a po odpaření byla získána látka olejovité konzistence.
Po zpracování urychlenou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluenu a ethylacetátu (0- 100%); bylo získáno 590,0 mg (R,S)-3-benzyloxy-4-/N-(4,4-difenyl-3-butenyl}-methylamino/-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, ve formě slabě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence, která byla (590,0 mg) rozpuštěna v 16,0 ml ethanolu; a 8,0 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 3,0 dnů.
Po odpaření směsi, byl zbytek překrystalizován ze směsi aceton-ethanol-ether; a bylo získáno 212,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 119,0 - 120,0 °C ‘H-NMR (D2O a DMSO-d6):
delta 1,60 - 1,98 (m.; 4H); 2,35 - 2,60 (m.; 2H); 2,58 (s.; 3H); 3,10 (m.; 2H); 4,18 (m.; 1H); 5,91 (t.; 1H); 7,0-7,40 (m.; 10H).
‘H-NMR spektra vykázala přítomnost 0,75 ekvivalentu ethanolu.
Analogickým postupem, popsaným výše, byly syntetizovány i následující sloučeniny:
Sloučenina 20b
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-/N-(4,4-difenyl-3-butenyl)-amino/-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu.hydrátu
Teplota tání: 140,0 - 143,0 °C (z acetonitrilu) ‘H-NMR (D2O a DMSO-d6):
delta 1,80-2,20 (m.; 4H); 2,40 - 2,60 (m.; 4H); 3,10 - 3,30 (m.; 2H); 4,15-4,30 (m.; 1H); 6,10 (t.; 1H); 7,10-7,45 (m.; 10H).
Sloučenina 20c
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-/N-(4,4-bis-/3-methylthien-2-yl/-3-butenyl)-amino/-4,5,6,7tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrochloridu
Teplota tání: 188,0 - 191,0 °C (z ethanol-acetonitrilu) ‘H-NMR (D2O a DMSO-d6):
delta 1,85-2,15 (m.; 4H); 2,05 (s.; 3H); 2,08 (s.; 3H); 2,45 - 2,90 (m.; 4H); 3,15 - 3,30 (m.; 2H); 4,20 - 4,35 (m.; 1H); 6,10 (t.; 1H); 6,90 (m.; 1H); 7,0 (m.; 1H); 7,25 (t.; 1H); 7,40 (t.; 1H).
-38CZ 290837 B6
Příklad 21
Sloučenina 21a
Příprava 2-benzylamino-3,4,5,6-tetrahydrobenzamidu
Směs, připravená smícháním 10,0 g cyklohexanon-2-karboxamidu (patent US 4 169 952 firmy duPont deNemours z roku 1979); 8,40 g benzylaminu; 35,0 ml toluenu; a 2,0 g molekulového síta 3Á (Union Carbide), byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin ve Dean-Starkově vodním odlučovači.
Poté byla reakční směs zfiltrována; filtrát byl odpařen, a zbytek byl překrystalizován z lehkého petroletheru.
Bylo získáno 16,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 73,0 - 74,0 °C
Příklad 22
Sloučenina 22a
Příprava 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu
Ku roztoku, připraveného rozpuštěním 15,0 g 2-benzylamino-3,4,5,6-tetrahydrobenzamidu; tj. Sloučenina 21a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 21; ve 100,0 ml ledové kyseliny octové, byl přidán během 4,0 hodin, při teplotě 80,0 °C, přebytek sirovodíku.
Vzniklá reakční směs byla odpařena; a ku vzniklému zbytku byl přidán ether, který inicioval krystalizaci. Krystaly byly rozpuštěny ve 30,0 ml ethylacetátu; a k tomuto roztoku byl přidán po kapkách, při teplotě místnosti, roztok, připravený z 8,30 ml bromu ve 30,0 ml ethylacetátu. Tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin; a poté byla odpařena. Po zpracování sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi ethylacetátu a ethanolu (1 : 1); obsahující 1 % ledové kyseliny octové, jako elučního činidla, bylo získáno 3,30 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 157,0- 158,0 °C.
Příklad 23
Sloučenina 23a
Příprava 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu
Směs, připravená smícháním 4,74 g 3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu; tj. Sloučenina 22a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 22; 12,70 g pyridium hydrochloridu; 2,10 g kyseliny fosforečné; a 25,0 ml oxychloridu fosforečného; byla míchána při teplotě 90,0 °C po dobu 5,0 hodin.
Poté byla reakční směs odpařena; a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 130,0 ml ethylacetátu. Ktéto směsi bylo poté přidáno 130,0 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného; a po míchání směsi po dobu 10,0 minut, byly vodná a organická fáze odděleny.
-39CZ 290837 B6
Vodná fáze byla vj třepána 2x se 150,0 ml ethylacetátu; a spojené organické fáze byly vysušeny; a odpařeny, až na látku olejovité konzistence.
Následnou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (1 : 1), bylo získáno 2,80 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě žlutě zbarvené látky, olejovité konzistence.
Příklad 24
Sloučenina 24a
Příprava 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazol-4-onu
Ku roztoku, připravenému smícháním 2,70 g 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazolu; tj. Sloučenina 23a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 23; s 1,80 ml koncentrované kyseliny sírové 80,0 ml ledové kyseliny octové, byl přidán po kapkách, během 1,0 hodiny, roztok, připravený ze 4,40 g dichromanu sodného; ve 30,0 ml ledové kyseliny octové.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu dalších 2,0 hodin; a poté byla zneutralizována pomocí nasyceného, vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného.
Po trojnásobném vytřepání se 150,0 ml etheru; vysušení a odpaření, byla získaná látka olejovité konzistence, která byla dále zpracována sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (1 : 1); jako elučního činidla, kde v prvé frakci bylo získáno 680,0 mg 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol-7-onu; a v pozdějších frakcích bylo získáno 780,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 84,0 - 85,0 °C
Příklad 25
Sloučenina 25a
Příprava 3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazol-4-onu
Směs, připravená smícháním 600,0 mg 3-chlor-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazoM-onu, tj. Sloučenina 24a; získaná v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 24; a roztoku 506,0 mg pevného sodíku; ve 22,0 ml methanolu, byla míchána při teplotě 90,0 °C po dobu 1,0 hodiny. Poté byla reakční směs odpařena; a ku vzniklému zbytku bylo přidáno 20,0 ml vody. Po následném, trojnásobném vytřepání směsi se 30,0 ml dichlormethanu; vysušení a odpaření extraktu, byla získána látka olejovité konzistence, která byla dále zpracována sloupcovou chromatografií na silikagelu, za použití směsi toluen : ethylacetát (4 : 1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 251,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 45,0 - 46,0 °C
-40CZ 290837 B6
Příklad 26
Sloučenina 26a
Postup c)
Příprava (R,S)-4-amino-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazolu.hydrobromidu
Ku roztoku, připravenému smícháním 185,0 mg 3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol-4-onu; tj. Sloučenina 25a); získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 25; a 780,0 mg octanu amonného; v 7,0 ml methanolu, bylo po částech přidáno 44,0 mg tetrahydroboritanu sodného.
Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin; a poté byla okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Poté byla směs odpařena; a ku zbytku byly přidány 3,0 ml vody. Vzniklý vodný roztok byl promyt 3x s 15,0 ml etheru; a pomocí pevného hydroxidu draselného bylo pH upraveno až na pH > 10,0. Poté byl vodný roztok vytřepán 3 x s 15,0 ml etheru; vysušen, a odpařen až na látku olejovité konzistence, která byla rozpuštěna v ethanolu; a byl přidán takový přebytek roztoku chlorovodíku v ethylacetátu, až se vysrážel (R,S)-3-methoxy-4-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazol. hydrochlorid (68,0 mg), ku kterému byly přidány 3,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; a tato směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 48,0 hodin. Poté byla směs odpařena; a zbytek byl překrystalizován ze směsi methanol - ether.
Bylo získáno 28,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 160,0- 165,0 °C 'H-NMR (D2O):
delta 1,78 - 2,04 (m.; 3H); 2,05 - 2,28 (m.; 1H); 2,72 - 2,87 (m.; 2H); 4,23 - 4,39 (m.; 1H).
Příklad 27
Sloučenina 27a
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazolu.hydrobromidu
Analogickým postupem, popsaným při přípravě Sloučeniny 7a; v rámci Příkladu 7; byla pro synthesu (R,S)-3-methoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l ,2-benzisothiazolu použita směs připravená smícháním 200,0 mg Sloučeniny 25a); tj. 3-methoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisothiazol-4-onu; získaného v rámci Příkladu 25; ve 5,0 ml methanolu; dále 217,0 μΐ 33% roztoku methylaminu v ethanolu; práškovité formy molekulového síta (3Á); a 234,0 mg kyantetraboritanu sodného. Žádaný, výše zmíněný produkt, byl ve formě látky olejovité konzistence rozpuštěn v etheru. Po přidání přebytku roztoku chlorovodíku v ethylacetátu byl vysrážen (R,S)-3-methoxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisothiazol.hydrochlorid (172,0 mg).
Teplota tání: 146,0 - 148,0 °C
Ku 100,0 mg výše zmíněného, žádaného produktu, bylo přidáno 6,0 ml 33% roztoku kyseliny bromovodíkové v ledové kyselině octové; a vzniklá směs byla míchána při teplotě místnosti po
-41 CZ 290837 B6 dobu 48,0 hodin. Po odpaření směsi; a překrystalizování zbytku ze směsi methanol- ether; bylo získáno 53,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 192,0 °C (rozklad) 'H-NMR (200 MHz; D2O):
delta 1,82 - 2,24 (m.; 4H); 2,72 (s.; 3H); 2,68 - 2,92 (m.; 2H); 4,16 - 4,30 (1H).
Příklad 28
Sloučenina 28a
Postup e)
Příprava (R,S)-3-hydroxy-N-methyl-N-(4-fenyloxykarbonyl)-amino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu
Ku roztoku, připravenému smíchání 1,0 g (R,S)-3-hydroxy-N-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu; a 1,80 ml triethylaminu; v 10,0 ml vysušeného dimethylformamidu, vytemperované na teplotu 0 °C, bylo přidáno po kapkách 0,70 g fenylchlorformiátu v 10,0 ml tetrahydrofuranu.
Poté, co byla vzniklá reakční směs míchána při teplotě místnosti přes noc; bylo k ní přidáno 200,0 ml vody; a 100,0 ml ethylacetátu; a pH bylo přidáním kyseliny chlorovodíkové upraveno na pH 1,0 - 2,0. Po oddělení organické a vodné fáze, byla organická vrstva zpracována postupem, popsaným už výše.
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla překrystalizována z diethyletheru. Výtěžek 1,0 g.
Teplota tání: 147,0- 149,0 °C 'H-NMR (CDC13):
delta 1,70 - 1,95 (m.; 2H); 2,05 - 2,20 (m.; 2H); 2,60 - 2,70 (m.; 2H); 2,85 (s.; 1H); 2,95 (s.; 2H); 5,35 (široký s.; 1H); 7,10 - 7,40 (m.; 5H); 8,05 (široký s.; 1H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
289 (MH+; 10%); 138 (100,0%); 95 (24,0%); 67 (77,0%).
Příklad 29
Sloučenina 29a
Příprava 4,4-difenyl-l-butyljodidu
Ku suspenzi, připravené z 15,0 g hoblin kovového hořčíku; ve 75,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, bylo přidáno malé množství (0,50 g) brombenzenu. Poté, co nastartovala počáteční exechermní reakce, byla směs zahřáta na refluxní teplotu, pod zpětným chladičem; a poté byl ku směsi přidán po kapkách, během 30 minut; roztok, připravený z 90,0 g brombenzenu ve 200,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.
-42CZ 290837 B6
Poté byla reakční směs zahřívána po dobu 1,50 hodiny; následně byla ochlazena na teplotu místnosti; a přebytek hořčíku byl v inertní atmosféře odfiltrován. Poté byl ku reakční směsi přidán po kapkách; a při teplotě 15,0- 25,0 °C; roztok; připravený ze 40,0 g methylesteru kyseliny 4-chlorbutanové, ve 160,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu. Poté, co byla reakční směs míchána po dobu dalších 30,0 minut, byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného a ledu; a bylo přidáno 500,0 ml diethyletheru.
Oddělená organická fáze byla zpracována analogickým, standardním postupem.
Bylo získáno 65,0 g surového 4-chlor-l,l-difenylbutan-l-olu; ze kterého byl podíl 30,0 g rozpuštěn ve směsi 60,0 ml ledové kyseliny octové; a 60,0 ml 57% vodného roztoku kyseliny jodičné. K takto připravené směsi bylo přidáno 5,0 g červeného fosforu; a tato směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 6,0 hodin.
Poté, co byla směs pomalu ochlazena na teplotu místnosti; byla nalita do vody a diethyletheru. Oddělená organická fáze byla zpracována standardním postupem, zmíněným výše.
Bylo získáno 39,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.
Příklad 30
Sloučenina 30a
Příprava 4,4-difenyl-l-butylaminu. hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 20,0 g 4,4-difenyl-l-butyljodidu; tj. Sloučenina 29a; získaného v rámci předcházejícího, výše popsaného Příkladu 29; ve 150,0 ml vysušeného dimethylformamidu, bylo přidáno 10,0 g natriumazidu (sodná sůl azoimidu); a vzniklá reakční směs byla zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 1,50 hodiny; a poté, po ochlazení na teplotu místnosti, byla nalita do diethyletheru a vody.
Po oddělení organické a vodné fáze byla organická vrstva zpracována standardním postupem, popsaným už výše.
Bylo získáno 14,0 g 4,4-difenyl-L-butylazidu.
Surový azid (10,0 g) byl rozpuštěn ve 150,0 ml ethanolu; 10,0 ml vody; a 10,0 ml ledové kyseliny octové. K této směsi bylo přidáno 2% palladium na aktivním uhlí; a zmíněná směs byla hydrogenována při tlaku 0,303 MPa v Parrově aparatuře po dobu 1,50 hodiny. Poté byl katalyzátor odfiltrován; a rozpouštědla byla za vakua odpařena. Zbývající, viskózní látka olejovité konzistence, byla rozpuštěna ve vodě a dichlormethanu. Poté bylo pH této směsi upraveno vodným roztokem hydroxidu sodného na pH > 11,0.
Po oddělení obou fází byla organická vrstva zpracována standardním postupem; popsaným už výše. Hydrochloridová sůl byla připravena přidáním chlorovodíku ku roztoku volné aminosloučeniny v diethyletheru.
Byly získány 3,40 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny.
Teplota tání: 172,0- 175,0 °C
Následující, dále popsané sloučeniny, byly připraveny analogickým postupem, popsaným výše; s tím rozdílem, že aminy nebyly vysráženy ve formě hydrochloridových solí.
-43CZ 290837 B6
Sloučenina 30b
Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-l-butylaminu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 4,4—di—(2—tolyl)—1—butyljodidu; tj. Sloučenina 34a; získané postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 34; a která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDC13):
delta 1,20 (široký s.; 2H); 1,42 - 1,58 (m.; 2H); 1,87 - 2,03 (m.; 2H); 2,27 (s.; 6H); 2,70 (t.; 2H); 4,23 (t.; 1H); 7,05 - 7,16 (m.; 8H).
Sloučenina 30c
Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenylaminu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena za použití 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenyljodidu; tj. Sloučenina 36a; získané postupem, popsaným dále v rámci Příkladu 36; a která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDC13):
delta 1,20 (široký s.; 2H); 2,11 (s.; 3H); 2,18 (k.; 2H); 2,26 (s.; 3H); 2,77 (t.; 2H); 5,75 (t.; 1H); 7,02-7,18 (m.; 8H).
Příklad 31
Sloučenina 31a
Příprava (R,S)-3-benzoyloxmethyloxy^4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hemioxalátu.
Směs, připravená smícháním 22,0 g benzoylchloridu; 6,0 g paraformaldehydu; a několika málo krystalů chloridu zinečnatého; byla zahřívána při teplotě 100,0 - 105,0 °C po dobu 2,50 hodiny. Surový benzoyloxymethylchlorid byl izolován pomocí eluce reakční směsi přes silikagel; za použití směsi heptanu a dichlormethanu; (1 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 12,0 g surového chloridu, který byl rozpuštěn ve 100,0 ml acetonu; a ku vzniklému roztoku byl přidán jodid sodný. Poté, co byla tato reakční směs zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem po dobu 7,0 hodin; byl aceton za vakua odpařen; a surový benzoyloxymethyljodid byl izolován standardním postupem extrakcí z vody, obsahující thiosíran sodný, s diethyletherem.
Čistý jodový derivát byl izolován sloupcovou chromatografií na silikagelu; za použití směsi heptanu a dichlormethanu (1 : 1); jako elučního činidla. Výtěžek 5,0 g.
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 1,50 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; připravený postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; ve 30,0 ml acetonu; byl v inertní atmosféře dusíku přidán terc.-butoxid draselný (0,8 g), a ku vzniklé reakční směsi, byl po ochlazení na teplotu 10,0 °C, přidán roztok 2,50 g benzoyloxymethyljodidu. Poté byla reakční směs míchána přes noc, při teplotě místnosti; a za nepřístupu světla. Poté, co byl aceton ze směsi za vakua odpařen, byl
-44CZ 290837 B6 zbývající produkt přečištěn sloupcovou chromatografii na silikagelu, za použití směsi heptanu a ethylacetátu, (7 : 3); jako elučního činidla.
Bylo získáno 1,30 g sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
Terc.-BOC chránící skupina byla odstraněna postupem popsaným výše, za použití kyseliny trifluoroctové v dichlormethanu. Po odpaření rozpouštědel byl surový produkt rozpuštěn v ledem vychlazené vodě; a pH směsi bylo upraveno na hodnoty pH 9,0 - 10; přidáním zředěného vodného roztoku uhličitanu draselného. Po extrakci s diethyletherem; a zpracováním organické fáze standardním postupem, popsaným už výše, byl získán 1,0 g žádaného, v nadpise uvedeného produktu.
Po překrystalizaci ze surového acetonu produktu bylo získáno 900,0 mg žádané, hemioxalátové sole; Sloučeniny 31a.
Teplota tání: 188,0 - 189,0 °C 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,45 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,58 (t.; 1H); 6,15 (s.; 1H); 7,60 (t.; 2H); 7,65 - 7,75 (m.; 1H); 8,00 (d.d.; 2H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
303 (MH+); 198 (17%); 105 (100,0%).
Analogickým postupem, popsaným výše, byly připraveny i následující, 3-substituované deriváty:
Sloučenina 31b
Příprava (R,S)-4-methylamino-3-(2,4,6-trimethylbenzoyloxymethyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu. hemioxalátu
Teplota tání: 217,0 °C (aceton) 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,20 (s.; 6H); 2,25 (s.; 3H); 2,45 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,90 (t.; 1H); 6,10 (s.; 1H); 6,95 (s.; 2H).
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
345 (MH+); 240 (100,0%); 147 (94,0%).
Sloučenina 31c
Příprava (R,S)-4-methylamino-3-(2,6-difluorbenzoyloxymethyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu. hemioxalátu
Teplota tání: 196,0 - 197,0 °C (aceton)
-45CZ 290837 B6 'H-NMR (DMSO-d6):
delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,45 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,85 (t.; 1H); 6,15 (s.; 2H); 7,30 (t.; 2H); 7,70 - 7,85 (m.; 1H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z) (%):
339 (MH+); 234 (17%); 141 (100,0%).
Sloučenina 3 ld
Příprava (R,S)-4-methylamino-3-(2-methylbenzoyloxymethyloxy)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu.hemioxalátu
Teplota tání: 195,0 - 196,0 °C 'H-NMR (DMSO-dé):
delta 1,60 - 2,05 (m.; 4H); 2,40 (s.; 3H); 2,50 (s.; 3H); 2,55 - 2,80 (m.; 2H); 3,85 (t.; 1H); 6,10 (s.; 1H); 7,35 - 7,45 (m.; 2H); 7,55 (t.; 1H); 7,90 (d.; 1H);
Hmotnostní spektroskopie (m/z)(%):
317 (MH+; 2%); 212 (19%); 119 (100,0%); 91 (74%).
Příklad 32
Sloučenina 32a
Příprava (R,S)-A-/N-3-(fenothiazin-10-yl)-propan-l-yl/-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu
Směs, připravená smícháním 654,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 2a; získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 2; a 1,02 g; 3-(fenothiazin10-yl)-l-propylaminu, připraveného postupem popsaným v Evrop, patentu EP-A-200-450; ve 130,0 ml toluenu, byla vařena za refluxní teploty pod zpětným chladičem (teplota 105,0 °C) po dobu 6,0 hodin. Poté bylo ku vroucí reakční směsi přidáno 10,0 mg monohydrátu kyseliny p-toluensulfonové; a směs byla zahřívána k varu po dobu dalších 16,0 hodin. Poté, co byla směs ochlazena na teplotu 5,0 °C; byl k ní přidán roztok; připravený ze 635,0 mg kyantetrahydroboritanu sodného v 50,0 ml methanolu tak, že přidávání probíhalo při teplotě 10,0 °C.
Výsledná reakční směs byla míchána po dobu 20,0 minut; a poté k ní bylo přidáno dalších 500,0 mg kyantetrahydroboritanu sodného; a směs byla míchána při teplotě 10,0 °C dalších 10,0 minut. Po nalití reakční směsi do vody, byly vodná a organická fáze odděleny; a vodná fáze byla vytřepána 3x se 250,0 ml ethylacetátu.
Spojené organické fáze byly poté promyty s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem sodným byly za vakua odpařeny. Získaný zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (1 : 1), jako elučního činidla; a poté bylo získáno 640,0 mg žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, ve formě látky olejovité konzistence.
-46CZ 290837 B6 'H-NMR (CDClj);
delta 1,33 (t.; 3H); 1,50 - 2,00 (m.; 7H); 2,40 - 2,60 (m.; 2H); 2,70 - 2,84 (m.; 2H); 3,65 (t.; 1H);
3,97 (t.; 2H); 4,26 (k.; 2H); 6,85 - 6,95 (m.; 4H); 7,08 - 7,18 (m.; 4H).
Příklad 33
Sloučenina 33a
Příprava 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranu
Ku suspenzi, připravené ze 33,0 g hoblin kovového hořčíku, ve 150,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu, byly přidány 4,0 ml 2-bromtoluenu; a vzniklá reakční směs byla zahřáta pod zpětným chladičem na refluxní teplotu, až nastartovala exotermní reakce. Poté, co byla odstavena vyhřívací lázeň, bylo ku reakční směsi přidáno po kapkách; během 1,0 hodiny; a při refluxní teplotě (exotermní reakce); 137,0 ml 2-bromtoluenu, v 500,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu.
Výsledná reakční směs byla poté zahřívána za refluxu pod zpětným chladičem kvaru po dobu dalších 1,50 hodiny. Poté byla směs ochlazena na teplotu místnosti; a přebytek hořčíku byl v inertní atmosféře odfiltrován.
Poté byl ku reakční směsi přidán roztok methylesteru kyseliny 4-chlorbutanové (56,40 g); ve 200,0 ml tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po kapkách, při teplotě 20,0 °C. Poté byla reakční směs míchána při teplotě místnosti po dobu dalších 1,0 hodiny; a poté byla nalita do vodného roztoku chloridu amonného; a ledu.
Organická fáze byla dále zpracována standardním postupem. Po odpaření organického rozpouštědla byl získaný zbytek nasuspendován do směsi n-heptanu a ethylacetátu (1 : 1).
Poté, co byly výsledné krystaly odfiltrovány, bylo získáno 32,50 g žádané Sloučeniny 33a; tj. 2,2-di-(2-tolyl-tetrahydrofuranu.
'H-NMR (CDClj):
delta 1,96 (s.; 6H); 1,96-2,10 (m.; 2H); 2,57 (t.; 2H); 4,02 (t.; 2H); 7,00 - 7,07 (m.; 2H); 7,07 - 7,23 (m.; 4H); 7,57 - 7,65 (m.; 2H).
Příklad 34
Sloučenina 34a
Příprava 4,4-di-(2-tolyl)-l-butyljodidu
Směs, připravená smícháním 28,0 g 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranu; tj. Sloučenina 33a; získaného postupem popsaným výše v rámci předcházejícího Příkladu 33; ve 250,0 ml kyseliny octové; a 3,0 g 5% palladia na aktivním uhlí, byla hydrogenována za tlaku 0,303 MPa; a při teplotě 55,0 °C po dobu 5,0 hodin. Poté byl katalyzátor odfiltrován; a rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno.
Zbývající látka olejovité konzistence byla zpracována pomocí sloupcové chromatografie, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (15 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 17,0 g 4,4-di-(2-tolyl)-l-butanolu.
-47CZ 290837 B6
Poté byl připraven roztok z 19,0 g 4,4-di-(2-tolyl)-l-butanolu ve 400,0 ml kyseliny octové, který byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 3,0 hodin. Poté, co byla zmíněná směs ochlazena, byla za vakua odpařena; a bylo získáno 17,0 g 4,4—di—(2—tolyl)—1— butylacetátu, ve formě látky olejovité konzistence.
Roztok, připravený z 9,20 g 4,4—di—(2—tolyl)—1—butylacetátu, ve 150,0 ml 57% kyseliny jodičné, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 3,0 hodiny. Po ochlazení byla poté směs nalita do směsi vody a ledu; a vodná fáze byla vytřepána s diethyletherem. Spojené organické fáze byly promyty s vodou; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení se síranem sodným, byly za vakua odpařeny.
Bylo získáno 11,70 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 34a, ve formě látky olejovité konzistence, která byla použita dále bez jakéhokoliv čištění.
‘H-NMR (CDClj):
delta 1,80-2,10 (m.; 4H); 2,28 (s.; 6H); 3,17 (t.; 2H); 4,26 (t.; 1H); 7,12 (s.; 8H).
Příklad 35
Sloučenina 35a
Příprava (R,S)-4-/N-/4,4-di-(2-tolyl)-butan-l-yl/-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena postupem, popsaným v odborném časopise Synlett; 1079- 1080; /1995/; za použití 1,70 g 4,4-di-(2-tolyl)-l-butylaminu; tj. Sloučenina 30b; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 30; dále 1,0 g 3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-1.2-benzisoxazol-4-onu; tj. Sloučenina 2a; získaného postupem popsaným v rámci Příkladu 2; 4,30 ml titanium (IV) isopropylátu; 0,60 g kyantetraboritanu sodného; a 20,0 ml ethanolu.
Byl získán 1,0 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny; která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDClj):
delta 1,32 (t.; 3H); 1,40 - 1,85 (m.; 7H); 1,85-2,05 (m.; 3H); 2,27 (s.; 6H); 2,45-2,75 (m.; 4H); 3,68 (t.; 1H); 4,27 (k.; 2H); 7,05 - 7,15 (m.; 8H).
Sloučenina 35b
Příprava (R,S)-4-/N-l, l-di-(2-tolyl)-but-l-en-4-yl/-amino/-3-ethoxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu
V nadpise uvedená, žádaná sloučenina, byla připravena postupem, popsaným v odborném časopise Synlett; 1079 - 1080; /1995/; za použití 3,30 g 4,4-di-(2-tolyl)-3-butenylaminu; tj. Sloučenina 30c; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 30; 2,00g 3-ethoxy-
4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazol-4-onu; tj. Sloučenina 2a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 2; 8,20 g titanium (IV)-isopropylátu; 1,40 g kyntetrahydroboritanu sodného; a 40,0 ml ethanolu.
-48CZ 290837 B6
Bylo získáno 1,90 g žádané, v nadpise uvedené sloučeniny, která byla izolována ve formě látky olejovité konzistence.
'H-NMR (CDCIj):
delta 1,33 (t.; 3H); 1,40 - 2,05 (m.; 5H); 2,10 (s.; 3H): 2.17 - 2,30 (m.; 5H); 2,40 - 2,70 (m.; 2H); 2,76 (t.; 2H); 3,67 (t.; 1H); 4,27 (k.; 2H); 5,80 (t.: 1H): 7.03 - 7,17 (m.; 8H).
Příklad 36
Sloučenina 36a
Příprava 4,4—di—(2—tolyl)—3—butenyljodidu
Roztok, připravený rozpuštěním 40,0 g 2,2-di-(2-tolyl)-tetrahydrofuranu; tj. Sloučenina 33a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 33; ve 250,0 ml 57% vodného roztoku kyseliny jodičné, byl zahříván za refluxu pod zpětným chladičem k varu po dobu 30,0 minut. Poté byla vychlazená reakční směs vytřepána s diethyletherem; a spojené organické extrakty byly promyty s vodou; a poté s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného; a po vysušení síranem sodným, byly za vakua odpařeny.
Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (15 : 1); jako elučního činidla. Bylo získáno 44,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 36a.
‘H-NMR (CDCIj):
delta 2,10 (s.; 3H); 2,30 (s.; 3H); 2,65 (k.; 2H); 3,19 (t.; 2H); 5,73 (t.; 1H); 7,05 - 7,22 (m.; 8H).
Příklad 37
Sloučenina 37a
Příprava (R, S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-terc.-butyloxkarbonyl-N-methylamino)-4,5,6,7tetrahydro-1,2-benzisoxazolu
Směs, připravená smícháním 9,0 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a); získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; dále 7,50 ml triethylaminu; a 350,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu; byla vychlazena na teplotu 0 °C; a poté byl ktéto reakční směsi přidán roztok, připravený rozpuštěním 5,20 ml benzensulfonylchloridu ve 100,0 ml vysušeného tetrahydrofuranu tak, že přidávání probíhalo po kapkách, při teplotě 0 °C.
Výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 0 °C po dobu 3,0 hodin; a poté ještě 60,0 hodin, při teplotě 22,0 °C. Vzniklá sraženina byla odstraněna filtrací; a organické rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno. Zbytek byl zpracován pomocí sloupcové chromatografie, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu (1:1), jako elučního činidla.
Bylo získáno 5,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 37a); ve formě látky olejovité konzistence.
-49CZ 290837 B6 'H-NMR (CDCIj):
delta 1,40 - 1,94 (m.; 11H); 1,94 - 2,14 (m.; 2H); 2,60 - 2,72 (m.; 5H); 4,95 - 5,36 (m.; 1H); 7,58 (t.; 2H); 7,70 (t.; 1H); 8,02 (d.; 2H).
Příklad 38
Sloučenina 38a
Příprava (R, S)-3-enzensu lfony loxy-4-methy lamino-4,5,6,7-tetrahydro-1,2-benzisoxazolu. hydrochloridu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 5,40 g (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino (4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 37a; získaný postupem popsaným výše v předcházejícím Příkladu 37; ve 100,0 ml vysušeného diethyletheru, bylo přidáno 50,0 ml nasyceného roztoku chlorovodíku (g) v diethyletheru; a výsledná reakční směs byla míchána při teplotě 48,0 hodin při teplotě místnosti.
Poté byla reakční směs za vakua odpařena; a získaný zbytek byl nasuspendován do 100,0 ml vysušeného diethyletheru. Výsledné vzniklé krystaly byly izolovány pomocí filtrace; a následně byly vysušeny.
Byly získány 4,0 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 38a).
Teplota tání: 162,0 - 163,0 °C (rozklad) 'H-NMR (CDCIj):
delta 1,75-2,15 (m.; 2H); 2,46-3,04 (m.; 7H); 4,25 (d.d.; 1H); 7,60 (t.; 2H); 7,76 (t.; 1H); 8,03 (d.; 2H).
Příklad 39
Sloučenina 39a
Příprava (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-(N-methyl-N-(2-propynyl)anebo/M,5,6,7-tetrahydro-
1,2-benzisoxazolu
Ku suspenzi, připravené ze 3,50 g (R,S)-3-benzensulfonyloxy-4-methylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydroechloridu; tj. Sloučenina 38a; získaného postupem, popsaným výše v předcházejícím Příkladu 38; a 4,20 g uhličitanu draselného; ve 200,0 ml methylisobutylketonu; a zahřívané při teplotě 50,0 °C po dobu 1,0 hodiny, byla přidána po kapkách; a při teplotě 50,0 °C; směs připravená smícháním 1,80 ml 3-brom-l-propynu; ve 50,0 ml methlisobutylketonu.
Vzniklá reakční směs byla míchána nejprve 2,0 hodiny při teplotě 50,0 °C; a poté ještě refluxní teplotě 117,0 °C po dobu 72,0 hodin. Poté byla vychlazená směs zfiltrována; a rozpouštědlo bylo odpařeno za vakua.
Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptanu a ethylacetátu; a triethylaminu (14 : 5 : 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,92 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 39a).
-50CZ 290837 B6
Teplota tání: 85,0-87,0 °C 'H-NMR (CDCIj):
delta 1.54 - 2,15 (m.; 4H); 2,25 (t.; 1H); 2,3 (s.; 3H); 2,52 - 2,77 (m.; 2H); 3,40 (t.; 2H); 3,79 (t.; 1H); 7,57 (t.; 2H); 7,71 (t.; 1H); 8,05 (d.d.; 2H).
Příklad 40
Sloučenina 40a
Příprava (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-N-methylamino)-3-ethoxymethyloxy-4,5,6,7tetrahydro-l,2-benzisoxazolu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 3,50 g (R,S)-4-(N-terc.-butyloxykarbonyl-Nmethylamino)-3-hydroxy-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu; tj. Sloučenina 12a; získaná postupem popsaným výše v rámci Příkladu 12; ve 200,0 ml acetonu, bylo přidáno 2,20 g uhličitanu draselného; a výsledná suspenze byla zahřáta na refluxní teplotu; a poté byl k ní přidán po kapkách ethoxymethylchlorid (1,50 g) ve 100,0 ml acetonu, při teplotě 65,0 °C. Poté byla reakční směs zahřívána za refluxu od zpětným chladičem po dobu 2,0 hodin.
Po ochlazení byla suspenze zfiltrována; a organické rozpouštědlo bylo za vakua odpařeno. Zbytek byl zpracován sloupcovou chromatografií, za použití směsi n-heptan : ethylacetát : methanol (10:10: 1); jako elučního činidla.
Bylo získáno 0,50 g žádané, v nadpise uvedené Sloučeniny 40a).
'H-NMR (CDC13):
delta 1,24 (t.; 3H); 1,48 (s.; 9H); 1,50 - 2,10 (m.; 4H); 2,50 - 2,70 (m.; 5H); 3,75 (k.; 2H); 4,90-5,13 (široký s.; 1H); 5,20-5,44 (m.; 2H).
Příklad 41
Sloučenina 41a
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-benzylamino-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu.hydrobromidu
Ku roztoku, připravenému rozpuštěním 0,53 g (a hydrobromidu); (R,S}-4-amino-3-ethoxy-4,-
5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu, tj. Sloučenina 3a; získaného postupem popsaným výše v rámci Příkladu 3; v 10,0 ml ethanolu, bylo přidáno 0,31 ml benzaldehydu. Vzniklá reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 20,0 minut; a poté byla ochlazena v ledem chlazené lázni. Poté, co bylo ku reakční směsi přidáno 0,15 g tetrahydroboritanu sodného; byla směs míchána při teplotě 0 °C po dobu 30,0 minut; a poté ještě při teplotě místnosti po dobu 20,0 hodin. Po následném odpaření, bylo ku směsi přidáno 10,0 ml vody; a reakční směs byla okyselena s 4M roztokem kyseliny chlorovodíkové.
Vodná směs byl promyta 2x s 10,0 ml etheru; a poté byla zalkalizována přidáním 4M roztoku hydroxidu sodného; a vytřepána s 3 x 15,0 ml dichlormethanu; vysušena a odpařena.
Bylo získáno 0,31 g (R,S)-3-ethoxy-benzylamino-4,5,6,7-l,2-benzisoxazolu.
-51 CZ 290837 B6
Hydrochlorid byl připraven za použití přidanému roztoku chlorovodíku v ethylacetátu: a vysrážením hydrochloridu přídavkem etheru.
Teplota tání: 192,0 - 194,0 °C
Zpracováním výše uvedené a popsané sloučeniny s bromovodíkem, analogickým postupem popsaným výše při přípravě Sloučeniny 8a); v rámci Příkladu 8; byla získána žádaná, v nadpise uvedená Sloučenina 41a).
Teplota tání: 202,0 - 205,0 °C 'H-NMR (D2O):
delta 1,95 - 2,25 (m.; 4H); 2,60 - 2,90 (m.; 2H); 4,45 (s.; 2H); 4,35 - 4,60 (m.: 1H); 7,55 (s.; 5H).
Analogickým, výše popsaným postupem, byla syntetizována i následující sloučenina:
Sloučenina 41b
Příprava (R,S)-3-hydroxy-4-(2,2-difenylethylamino)-4,5,6,7-tetrahydro-l,2-benzisoxazolu. hydrobromidu
Teplota tání: 180,0- 183,0 °C ‘H-NMR (D2O a DMSO-d6. 1:1):
delta 1,80 - 2,15 (m.; 4H); 2,45 - 2,75 (m.; 2H); 3,70 - 4,00 (m.; 2H); 4,30 - 4,65 (m.; 2H); 7,50 (s.; 10H).
Farmakologie
Sloučeniny, uvedené v předloženém vynálezu, byly testovány následujícími, dobře známými; a uznávanými testovacími modely:
Zpětná absorpce kyseliny gamma-aminomáselné (GABA) synaptosomy
Inhibice zpětné absorpce kyseliny gamma-aminomáselné byla prováděna postupem popsaným v odborném časopise Drug Dev. Res.; 21; 169 - 1988 /1990/; autor Falch se sp.; Touto metodou byla stanovena celková, tj. neuronová i gliová inhibice zpětné absorpce kyseliny gamma-aminomáselné.
Výsledky jsou uvedeny v následující Tabulce I.
Antagonizace isoniazidu
Byl prováděn test na antagonizaci křečí, vyvolaných působením isoniazidu u myší.
Myším samcům kmene NMRI/BOM s hmotností 20 až 25 g byla podkožně podána zkoumavá látka a po 30 minutách rovněž podkožně 300 mg isoniazidu. Bylo užito vždy pět myší na jednu dávku, kontrolní skupině byl podán pouze isoniazid. Použitá dávka isoniazidu vyvolávala záchvat tonických křečí.
Zvířata byla jednotlivě umístěna do klecí Macrolon typ II a byl zaznamenán čas, v němž došlo k prvnímu výskytu křečí. Pokus byl zastaven po 90 minutách. Zvířata, u nichž v průběhu
-52CZ 290837 B6 minut vůbec nedošlo ke křečím, byla označena + (chráněná zvířata). Výsledek, to znamená počet chráněných myší na počet myší ve skupině je udáván ve formě zlomku, to znamená 0/5, 1/5 až 5/5. Hodnoty ED50, vypočítané analýzou log probitů jsou shrnuty v následující tabulce I.
Tabulka I
Inhibice příjmu GABA a antagonizace isoniazidu
slouč. č. | inhibice příjmu GABA IC5o (μΜ) | Isoniazid ED5o (μιηοΐ/kg) |
6a (+) nebo (S) | >300 | nt |
6b(-)nebo(R) | 120 | nt |
6c (+)-forma | 42 | > 320,0 |
6d (-)-forma | >300 | nt |
8a | 65 | > 320,0 |
8b | 0,24 | 110,0 |
8c | 120 | > 120,0 |
8d | 210 | > 140,0 |
8e | 100 | > 300,0 |
8f | 100 | 320,0 |
8g | 0,17* | 56,0 |
8h | 4,8* | 150,0 |
8i | 0,14 | 310,0 |
8j | 1,1 | nt |
8k | nt | 68,0 |
81 | nt | 71,0 |
8m | nt | 27,0 |
8n | nt | 44,0 |
8o | nt | 50,0 |
8p | nt | 30,0 |
9a | 180 | > 140,0 |
11a | 0,73 | 67,0 |
11b | 0,41 | 640,0 |
14a | >300 | 86,0 |
14b | >300 | 220,0 |
15a | 70 | > 120,0 |
15b | 80 | 72,0 |
15c | 84* | > 120,0 |
16a | 4,5 | 55,0 |
16b | 4,9 | 81,0 |
16c | 0,36 | 160,0 |
16d | 0,31 | 63,0 |
18a | 280 | NT |
20a | 0,37 | 97,0 |
20b | 0,14 | nt |
20c | 0,17 | nt |
26a | >300 | NT |
28a | nt | 200,0 |
31a | nt | 210,0 |
31b | 300* | 55 |
31c | nt | 210,0 |
31d | nt | nt |
41a | 140 | 77,0 |
41b | 22 | > 190,0 |
* = předběžné výsledky nt = nebylo stanoveno.
-53CZ 290837 B6
Mimoto byl pro některé sloučeniny podle vynálezu testován výsledek inhibice příjmu GABA v neuronech nebo v glii způsobem podle publikace Falch a další, Drug. Dev. Res., 1990, 21, 169 až 188. Zkoušky prokázaly, že některé ze sloučenin převážně vyvolávají inhibici příjmu glií. Některé z uvedených látek byly účinné i na dalších modelech pro zkoumání účinku na křečové stavy'.
Ze získaných výsledků vyplývá, že některé ze sloučenin podle vynálezu, které nevyvolávají inhibici příjmu GABA in vitro antagonizují isoniazid in vivo, což prokazuje, že tyto sloučeniny jsou prekurzory účinných látek.
Sloučeniny podle vynálezu je tedy možno považovat za látky, vhodné pro použití při léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA, například jako analgetika, antipsychotické látky, protikřečové látky nebo látky, potlačující úzkostné stavy nebo použitelné pro poruchy svalů a hybnosti, například jako protikřečové látky nebo látky, schopné potlačit příznaky u Huntingtonovy choroby nebo u parkinsonismu.
Farmaceutické prostředky
Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná složka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a vzniklá směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklady pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktosu, různé pryže a podobně. Je však možno užít i další běžně užívané pomocné látky a přísady, jako jsou barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky a podobně za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Injekční roztoky je možno připravit rozpuštěním účinné složky a případných přísad v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, úpravou roztoku na požadovaný objem, jeho sterilizaci a plněním do vhodných ampulí nebo lékovek. Je možno přidávat jakoukoliv běžnou přísadu, běžně v oboru užívanou, jako látky pro úpravu tonicity, konzervační látky, a antioxidanty a podobně.
Dále budou uvedeny příklady složení typických farmaceutických prostředků podle vynálezu:
1) Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 20a, přepočítáno na volnou bázi
Sloučenina 20a | 5,0 mg |
laktosa | 60,0 mg |
kukuřičný škrob | 30,0 mg |
hydroxypropylcelulóza | 2,4 mg |
mikrokrystalická celulóza | 19,2 mg |
sodná sůl zesítěné karmelózy typ A | 2,4 mg |
stearan hořečnatý | 0,84 mg. |
2) Tablety s obsahem 50 mg sloučeniny 8b, přepočítáno na volnou bázi
Sloučenina 8b | 0,5 mg |
laktosa | 46,9 mg |
kukuřičný škrob | 23,5 mg |
hydroxypropylcelulóza | 1,8 mg |
mikrokrystalická celulóza | 14,4 mg |
sodná sůl zesítěné karmelózy typ A | 1,8 mg |
stearan hořečnatý | 0,63 mg. |
-54CZ 290837 B6
3) Sirup, obsahující v 1 ml následující složky:
Sloučenina 11a sorbitol hydroxypropylcelulóza glycerol methylparaben propylparaben ethanol látka pro úpravu chuti sodná sůl sacharinu voda | 25 mg 500 mg 15 mg 50 mg 1 mg 0,1 mg 0,005 ml 0,05 mg 0,5 mg do 1,0 ml. |
4) Injekční roztok, obsahující v 1 ml následující složky:
Sloučenina 14a sorbitol kyselina octová voda pro injekční podání mg
5,1 mg
0,08 mg do 1,0 ml.
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty obecných vzorců Ia nebo Ib kdeR1 aR2 se nezávisle volí ze skupinA) atom vodíku, C3-C7cykloalkyl, fenyl nebo skupinaR7IRa-C—,IR’ kdeR7, R8 a R9 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkeny, C2-C4alkinyl,Cl-C4alkoxyCl-C4alkyl, C3-C7cykloalkyl, C3-C7cykloalkyICl-C4alkyl, fenyl, fenylCl-C4-55CZ 290837 B6 alkyl, fenoxyCl-C4alkyl a heteroaryl ze skupiny 2-thienyl, 3-thienyl, 2-furyl, 3-furyl, imidazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pirimidinyl, pyrrolyl, thiazolyl, 1,2,4-triazolyl, 2-pyridyl, 3—pyridyl nebo 4—pyridy 1, přičemž kterákoliv z fenylových nebo heteroarylových skupin je popřípadě substituována jedním nebo dvěma substituenty ze skupiny atom halogenu, C1-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, C1-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina, di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina a fenyl, který může být ještě dále substituován atomem halogenu, methylovou skupinou, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou a mimoto je kterákoliv alkylová skupina popřípadě substituována jednou až třemi hydroxyskupinami, popřípadě esterifíkovanými karboxylovou kyselinou o 2 až 18 atomech uhlíku,B) skupina obecného vzorce Y-(CH2)r-(CHRH)5-(CH2)t- kde Y se volí z následujících skupin 1 až 5:R8b-C-U — R7b ejtob \ ‘iN-CHRabU znamená skupinu CHRIOb, NR10b, O nebo S,U1 znamená NRIOb, O nebo S, p znamená 0 nebo 1, q znamená 0 nebo 1,V znamená atom uhlíku nebo dusíku a přerušovaná čára znamená vazbu v případě, že V znamená atom uhlíku a neznamená vazbu v případě, že V znamená atom dusíku,A znamená O, S, CH2, (CH2)2, CH=CH-CH2, (CH2)3, CH=CH nebo O-CH2,Ra a Rb znamenají jeden nebo větší počet substituentů ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a trifluormethylthioskupina,-56CZ 290837 B6 r a t znamenají nezávisle 0, 1, 2 nebo 3, s znamená 0 nebo 1, za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1, v níž U znamená NR10b, O nebo S nebo skupinu 4, pak r+s+t je alespoň 2 a v případě, že Y znamená skupinu 3 nebo skupinu 5, kdeV znamená atom dusíku, pak r+s+t je alespoň 1,R , R a R mají význam, uvedený v odstavci A) pro symboly R , R a R za předpokladu, že neznamenají současně atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, RIOb a R11 nezávisle znamenají atom vodíku, Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl,C) skupina obecného vzorce Yc-(CH2)n-W-(CH2)m-, kde n S a Yc znamená skupinu 1 až 5 ve významu z odstavce B) za předpokladu, že v případě, že Y znamená skupinu 1 nebo 4, kde U nebo U1 znamená NR10b, S nebo O, pak má n význam, kde U nebo U1 znamená NRIOb, S nebo O, pak má n význam, odlišný od 1,D) skupina obecného vzorce R>1dY^-O-tCKjJk-Ct-HCHa)!kde k znamená 0, 1, 2 nebo 3,1 znamená 0, 1, 2 nebo 3,Rlld má význam, uvedený pro R11 v odstavci B) aY se volí ze skupin 2 a 5 z odstavce B) a z následujících skupin 6 až 10 R7dI ΪR3d-C — CH“IR9d (δ) R7d \C=N — R3d (7) R7dR3dO-CH=N— kde p, q, Ra, Rb a A mají význam, uvedený v odstavci B) a R7d až Rlld mají význam, uvedený pro R7b až R10b a R11 z odstavce B) nebo-57CZ 290837 B6R1 a R2 tvoří alkylenovou skupinu za vzniku 4 až 8-členného kruhu, obsahujícího atom dusíku nebo jeden ze symbolůR1 a R2 znamená skupinu R2OCO, kde R2 znamená fenyl nebo heteroaryl ve významu, uvedeném v odstavci A), přičemž fenyl nebo heteroaryl je popřípadě substituován alespoň jedním substituentem ze skupiny atom halogenu,Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina, hydroxyskupina, nitroskupina, Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C4alkylsulfonyl, Cl-C4alkylaminoskupina nebo di(Cl-C4)alkyl)aminoskupina, kyanoskupina, trifluormethyl, trifluormethylthioskupina, trifluormethylsulfonyloxyskupina, fenyl nebo fenyl, substituovaný atomem halogenu, methylovým zbytkem, methoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou,R3 * až R6 se nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, hydroxyskupina a Cl-C4alkyl, přičemž kterákoliv alkylová skupina je popřípadě substituována jednou nebo dvěma hydroxyskupinami,X znamená atom kyslíku nebo síry,P znamená atom vodíku nebo skupinu ZR, kdeZ znamená CO, CS, SO2 nebo CR'RU, kde R‘ a Ru znamenají vodík, hydroxyskupinu nebo Cl-C4alkyl a v případě, že Z znamená CO nebo CS, pakR znamená některou ze skupin,i) vodík, Cl—C18alkyl, C2-C18alkenyl, C3-C8cykloalkyl nebo C3-C8cykoalkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C18alkenyl, C3-C8cykloalkylC 1-C18alky 1, C3-C8cykloalkenylC 1-C18alky 1 nebo C3-C8cykloalkenylCl-C18alkenyl, popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma hydroxyskupinami nebo fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo větším počtem substituentů ze skupiny atom halogenu, trifluormethyl, Cl-C4alkyl, Cl-C4alkoxyskupina nebo Cl-C4alkylthioskupina, Cl-C5acyloxyskupina nebo kyanoskupina nebo ii) QRV, kde Q znamená O nebo S a Rv se volí ze substituentů, uvedených pro R v odstavci i), iii) NRxRy, kde Rx a Ry se nezávisle volí ze substituentů uvedených pro R v odstavci i) nebo společně tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, obsahující jeden až 3 atomy dusíku a 0 až 3 atomy kyslíku nebo síry nebo v případě, že Z znamená CRlRu, volí se R z následujících skupin:iv) skupina QRV ve významu, uvedeném v ii),v) skupina NRxRy ve významu, uvedeném v iii) nebo vi) skupina OC(O)RZ, OC(S)RZ nebo SC(S)RZ, kde Rz se volí ze substituentů, uvedených v odstavci i) svrchu, a v případě, že Z znamená SO2, volí se R ze svrchu uvedené skupiny za i), za předpokladu, že v případě, že R1 až R6 znamenají atomy vodíku, X znamená atom kyslíku, pak P má význam, odlišný od atomu vodíku a sloučenina existuje ve formě racemické směsi, nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto látek.
- 2. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 1 obecných vzorců Ia nebo Ib v nichž X znamená atom kyslíku.
- 3. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 2 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R1 znamená Cl-C4alkyl, C2-C4alkenyl nebo C2-C4alkinyl, popřípadě substituovaný hydroxy-58CZ 290837 B6 skupinou, která může být esterifikována karboxylovou kyselinou o 2 až 22 atomech uhlíku, fenyl nebo fenylCl-C4alkyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, výhodným významem pro R1 je methyl, ethyl nebo fenylbutyl.
- 4. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 3 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R2 znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl nebo skupinu R2OCO, v níž R“ má význam, uvedený v nároku 1.
- 5. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároků 3 nebo 4 obecných vzorců la nebo lb, v nichž P má význam, odlišný od atomu vodíku.
- 6. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároků 3 nebo 4 obecných vzorců la nebo lb, v nichž P znamená skupinu RZ z nároku 1, kde Z znamená CH2 a R znamená skupinu OC(O)R2 ve významu z odstavce vi) z nároku 1.
- 7. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároků 5 nebo 6 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R4 až R6 znamenají atomy vodíku a R3 znamenají atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
- 8. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 7, vyjádřené vzorcem la.
- 9. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 2 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R1 znamená skupinu ve významu z odstavců B), C) nebo D).
- 10. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R1 znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamenají skupinu vzorce 1, 2 nebo 3, v níž R7b a R8b, znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl, s výhodou skupinu vzorce 1 nebo 2, kde U znamená CH2 nebo O.
- 11. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R9b znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
- 12. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 11 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R7b a R8b nezávisle znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogen, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2-thienyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou, pyrrolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.
- 13. Isoxazolové nebo isothiazolové deriváty podle nároku 12 obecných vzorců la nebo lb, v nichž Y znamená skupinu vzorce 1, 2 nebo 3, kde U znamená CH2 nebo O a S = 0 a r +1 znamená 0 nebo 5.
- 14. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 13 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R4 až R6 znamenají atomy vodíku a R3 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
- 15. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R1 znamená skupinu, definovanou v odstavci B), v níž Y znamená skupinu vzorce 4 nebo 5.
- 16. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 15 obecných vzorců la nebo lb, v nichž r +1 znamená 0 až 5.
- 17. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 16 obecných vzorců la nebo lb, v nichž R1 znamená skupinu vzorce 5, v níž p a q znamená 0, A znamená atom síry nebo -CH2-CH2a Ra a Rb znamenají atomy vodíku.-59CZ 290837 B6
- 18. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 17 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R4 až R6 znamenají atomy vodíku a RJ znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
- 19. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R1 znamená skupinu, definovanou v odstavci C), s výhodou skupinu, v níž Yc znamená skupinu vzorce 1, v níž U znamená CH2 nebo skupinu vzorce 2, v níž R7b a R8b znamenají fenyl, heteroaryl nebo substituovaný fenyl nebo heteroaryl.
- 20. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 18 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R9b znamená atom vodíku nebo nižší alkyl.
- 21. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R1 znamená skupinu, definovanou v odstavci C), v níž Yc znamená skupinu vzorce 5.
- 22. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 9, obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R1 znamená skupinu, definovanou v odstavci D), v níž Yd znamená skupinu vzorce 2, 5, 6, 7, 8, 9 nebo 10.
- 23. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 22 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž Yd znamená skupinu vzorce 6, 7 nebo 8, R9d znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl, s výhodou atom vodíku, R10d a Rlld znamenají atomy vodíku a R7d a R8d znamenají fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cl-C4alkylovou skupinou, Cl-C4alkoxyskupinou nebo trifluormethylovou skupinou, 2—thienyl, popřípadě substituovaný Cl-C4alkylovou skupinou, pynolyl nebo pyrrolyl, substituovaný methylovou nebo ethylovou skupinou.
- 24. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 23 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž k + 1 znamená 0 až 4.
- 25. Isoxazolové a isothizolové deriváty podle některého z nároků 9 až 24 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R2 znamená atom vodíku, Cl-C4alkyl nebo skupinu R2-O-CO-, v níž R2 má význam, uvedený v hlavním nároku.
- 26. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle nároku 25 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž R2 znamená atom vodíku nebo Cl-C4alkyl.
- 27. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle některého z nároků 9 až 26 obecných vzorců Ia nebo Ib, v nichž P znamená atom vodíku.
- 28. Isoxazolové a isothiazolové deriváty podle některého z nároků 9 až 26, v nichž jde o sloučeninu vzorce Ia, v níž P znamená skupinu RZ v definici z nároku 1, kde Z znamená CH2 a R znamená skupinu OC(O)RZ ve významu z odstavce vi) v nároku 1.
- 29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jeden 4-aminotetrahydrobenzisoxazolový nebo -isothiazolový derivát podle některého z nároků 1 až 28 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 30. Použití isoxazolových a isothiazolových derivátů podle některého z nároků 1 až 28, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení chorob, spojených s nervovým přenosem GABA.-60CZ 290837 B6
- 31. Použití isoxazolových a isothiazolových derivátů podle některého z nároků 1 až 28, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení bolestivých stavů, psychos, křečí, epilepsie, úzkostných stavů, poruch svalů a hybnosti, spastických poruch nebo příznaků Huntingtonovy 5 nebo Parkinsonovy choroby, zvláště křečí.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK20795 | 1995-02-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ271197A3 CZ271197A3 (cs) | 1998-03-18 |
CZ290837B6 true CZ290837B6 (cs) | 2002-10-16 |
Family
ID=8090951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19972711A CZ290837B6 (cs) | 1995-02-28 | 1996-02-28 | 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5998613A (cs) |
EP (1) | EP0812318B1 (cs) |
JP (1) | JPH11501016A (cs) |
KR (1) | KR100242675B1 (cs) |
CN (1) | CN1087290C (cs) |
AT (1) | ATE317391T1 (cs) |
AU (1) | AU697610B2 (cs) |
BG (1) | BG63258B1 (cs) |
BR (1) | BR9607443A (cs) |
CA (1) | CA2213127A1 (cs) |
CZ (1) | CZ290837B6 (cs) |
DE (1) | DE69635798T2 (cs) |
DK (1) | DK0812318T3 (cs) |
EA (1) | EA000380B1 (cs) |
EE (1) | EE03483B1 (cs) |
ES (1) | ES2253748T3 (cs) |
FI (1) | FI973519A0 (cs) |
HK (1) | HK1008527A1 (cs) |
HU (1) | HUP9800631A3 (cs) |
IL (1) | IL117295A (cs) |
IS (1) | IS2352B (cs) |
NO (1) | NO309474B1 (cs) |
NZ (1) | NZ301653A (cs) |
PL (1) | PL187404B1 (cs) |
RO (1) | RO119545B1 (cs) |
SI (1) | SI0812318T1 (cs) |
SK (1) | SK281879B6 (cs) |
TR (1) | TR199700873T1 (cs) |
UA (1) | UA43396C2 (cs) |
WO (1) | WO1996026929A1 (cs) |
ZA (1) | ZA961591B (cs) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL189872B1 (pl) | 1996-07-24 | 2005-10-31 | Warner Lambert Co | Zastosowanie izobutylogaby i jej pochodnych do wytwarzania leku do leczenia bólu |
GB9622370D0 (en) | 1996-10-28 | 1997-01-08 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US20030166554A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-09-04 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
US20030185754A1 (en) * | 2001-01-16 | 2003-10-02 | Genset, S.A. | Treatment of CNS disorders using D-amino acid oxidase and D-aspartate oxidase antagonists |
US7378426B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-05-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused heterotricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US7417040B2 (en) * | 2004-03-01 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Fused tricyclic compounds as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
CA2759598C (en) * | 2009-05-05 | 2017-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Isoxazole-thiazole derivatives as gaba a receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders |
WO2010151711A1 (en) | 2009-06-25 | 2010-12-29 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
CN105758807B (zh) * | 2016-02-22 | 2019-01-29 | 山东出入境检验检疫局检验检疫技术中心 | 一种鉴别废润滑油的方法 |
CN112423754A (zh) | 2018-03-05 | 2021-02-26 | 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 | 阿立哌唑的给药策略 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2602643C2 (de) * | 1976-01-24 | 1984-12-20 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,2-Benzisothiazolinone-3, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
US4514414A (en) * | 1982-10-25 | 1985-04-30 | Smithkline Beckman Corporation | N-Substituted pyrrolidineacetic acids and their esters |
US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
DK288385D0 (da) * | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
US5321037A (en) * | 1986-12-26 | 1994-06-14 | Sankyo Company, Limited | Isoxazole derivatives for use as cerebro-active drugs and central muscle relaxants |
ZA879631B (en) * | 1986-12-26 | 1989-08-30 | Sankyo Co | Centrally-acting muscle relaxants |
US5143923B1 (en) * | 1991-04-29 | 1993-11-02 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
US5225412A (en) * | 1991-04-29 | 1993-07-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides |
-
1996
- 1996-02-28 TR TR97/00873T patent/TR199700873T1/xx unknown
- 1996-02-28 ES ES96902908T patent/ES2253748T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-28 AU AU47131/96A patent/AU697610B2/en not_active Ceased
- 1996-02-28 IL IL11729596A patent/IL117295A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 RO RO97-01639A patent/RO119545B1/ro unknown
- 1996-02-28 AT AT96902908T patent/ATE317391T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 DE DE69635798T patent/DE69635798T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-28 CA CA002213127A patent/CA2213127A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-28 CZ CZ19972711A patent/CZ290837B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 UA UA97094741A patent/UA43396C2/uk unknown
- 1996-02-28 SK SK1151-97A patent/SK281879B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 EE EE9700197A patent/EE03483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 NZ NZ301653A patent/NZ301653A/xx unknown
- 1996-02-28 HU HU9800631A patent/HUP9800631A3/hu unknown
- 1996-02-28 CN CN96192160A patent/CN1087290C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-28 EA EA199700199A patent/EA000380B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 JP JP8525968A patent/JPH11501016A/ja active Pending
- 1996-02-28 EP EP96902908A patent/EP0812318B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-28 SI SI9630731T patent/SI0812318T1/sl unknown
- 1996-02-28 DK DK96902908T patent/DK0812318T3/da active
- 1996-02-28 BR BR9607443A patent/BR9607443A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 PL PL96321956A patent/PL187404B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 WO PCT/DK1996/000084 patent/WO1996026929A1/en active IP Right Grant
- 1996-02-28 KR KR1019970705952A patent/KR100242675B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-28 ZA ZA961591A patent/ZA961591B/xx unknown
-
1997
- 1997-08-05 US US08/942,467 patent/US5998613A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-13 IS IS4542A patent/IS2352B/is unknown
- 1997-08-27 NO NO973948A patent/NO309474B1/no unknown
- 1997-08-27 FI FI973519A patent/FI973519A0/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-09-16 BG BG101894A patent/BG63258B1/bg unknown
-
1998
- 1998-07-22 HK HK98109349A patent/HK1008527A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-10-05 US US09/412,721 patent/US6174909B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA005183B1 (ru) | Производные хинолилпропилпиперидина, их получение и содержащие их композиции | |
US20110044938A1 (en) | Tetrahydrobenzothiophene derivatives | |
CA1244016A (en) | Condensed diazepinones, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds | |
CA2825077A1 (en) | 1,4 thiazepines/sulfones as bace1 and/or bace2 inhibitors | |
EP1940823A2 (fr) | Dérivés de la 1-amino-phtalazine substituee, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
AU2010337837A1 (en) | Alpha4beta2 neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands | |
CZ290837B6 (cs) | 4-Aminotetrahydrobenzisoxazolové a -isothiazolové deriváty a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
KR101359852B1 (ko) | 오렉신 길항제로서 피롤리딘-3-일메틸-아민 | |
KR20060017839A (ko) | Nmda/nr2b 길항제로서 3-플루오로-피페리딘 | |
WO2011030349A1 (en) | L -dihydro-2-oxoquinoline compounds a 5-ht4 receptor ligands | |
US8445514B2 (en) | Urotensin II receptor antagonists | |
WO2015121212A1 (en) | New compounds having a selective pde4d inhibiting activity | |
WO2001032173A1 (fr) | Inhibiteurs de neurocytotoxicite de l'acide kainique | |
JP2014513703A (ja) | 新規ヘキサヒドロシクロペンタピロロン、ヘキサヒドロピロロピロロン、オクタヒドロピロロピリジノン及びオクタヒドロピリジノン化合物 | |
NL8004025A (nl) | Pyrrolidinederivaten en werkwijze voor het bereiden daarvan alsmede geneesmiddel. | |
NO323263B1 (no) | Heterosyklisk derivat, fremgangsmater for dets fremstilling, farmasoytiske sammensetninger som inneholder dette, anvendelse av dette for fremstilling av et preparat for medisinsk bruk samt nevnte derivat til bruk som medikament | |
MXPA97006280A (en) | Compounds 4-aminotetrahidrobenzisoxasol oisotia | |
NO860933L (no) | Benzo(c)-1,5-naftyridiner og fremgangsmaate til fremstillling derav. | |
WO2009071753A1 (fr) | Derives de 4-phenyl-l, 3-thiazoles et de 4-phenyl-l, 3-oxazoles comme ligands des recepteurs cannabinoides | |
IE880244L (en) | Pilocarpine derivatives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100228 |