JP2014513703A - 新規ヘキサヒドロシクロペンタピロロン、ヘキサヒドロピロロピロロン、オクタヒドロピロロピリジノン及びオクタヒドロピリジノン化合物 - Google Patents
新規ヘキサヒドロシクロペンタピロロン、ヘキサヒドロピロロピロロン、オクタヒドロピロロピリジノン及びオクタヒドロピリジノン化合物 Download PDFInfo
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Abstract
Description
[式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R3は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、R3が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Eは、−C(R5R6)−であり;
R4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
nは、1又は2であり;
Aは、−N又は−CR3であり;
Eは、結合又は−C(R5R6)−であり;
Gは、−O−、−NR4−、−CH(OH)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR4−、−S(O)2−、−S(O)2NR4−又は結合であり;
ここで、EとGの両方が、結合である場合、R1は、Aに直接連結している]
で表される新規化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
(3aR,7aS)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル;
(3aS,7aR)−2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(4−フルオロ−ベンゾイル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(3−メチル−ブチリル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 (4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(3aS,7aR)−2−(4−フルオロ−ベンジル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−クロロ−ベンゾイル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(4−イソプロピル−ベンゾイル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−フェニルメタンスルホニル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド;
(3aR,7aS)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−ベンゼンスルホニル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(2−p−トリル−アセチル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−フェニルアセチル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(3,3−ジメチル−ブチリル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
N−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−{(3aR,7aS)−4−オキソ−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル}−ブチルアミド;
(3aR,7aS)−4−オキソ−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
(3aR,7aS)−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,6aS)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸 (4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(3aS,6aS)−5−(4−エチル−フェニル)−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸 (4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(3aR,6aS)−5−ヒドロキシ−5−プロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,6aS)−5−ヒドロキシ−5−フェニルアミノメチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
2−クロロ−N−[(3aR,6aS)−1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
(3aR,5S,6aS)−5−ヒドロキシ−5−フェノキシメチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ヒドロキシ−5−プロポキシメチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ブトキシメチル−5−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aS,7aR)−2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ブトキシメチル−5−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
a) 式(XIII):
(式中、R1、R2、E、G及びnは、本明細書に定義されるとおりであり、そして、Aは、−Nである)
で表される化合物を、特に、塩基、特に、ジイソプロピルエチルアミン及びトリエチルアミンの存在下又は非存在下、溶媒、特に、CH2Cl2中、RT〜還流からなる温度において反応させることを含む。
ヒト完全長ホルモン感受性リパーゼ−His6の産生:
1) クローン化:市販のヒト脳ポリA+RNAからcDNAを調製して、重複PCR法において鋳型として使用することにより、3’−His6タグを持つ完全長ヒトHSLORFを作成した。この完全長インサートを、pFast−BACベクター中にクローニングして、幾つかの単一クローンのDNA配列を検証した。3’His6タグを持つ正しい完全長クローンからのDNAを使用することにより、大腸菌(E.coli)株DH10BACを形質転換した。生じたバクミドDNAを使用することにより、タンパク質作成のための力価測定したバキュロウイルスストックを作成した。コードされたHSLの配列は、C末端His6タグが追加されたSwissprotエントリーQ05469に一致する。
HSL酵素活性は、三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(Aldrich, St. Louis, MO)を基質として用いる比色分析法により測定した。典型的には、100mM MOPS中の1.5mM三酪酸2,3−ジメルカプト−1−プロパノール(DMPT)(pH7.2)、0.2mg/ml脂肪酸不含BSAを4℃で超音波処理により調製して均質な懸濁液にした。試験化合物(DMSO中の2mM原液)をDMSOで3倍に段階希釈した。化合物溶液を1.5mM DMPT含有溶液に24倍希釈して、18μl/ウェルで384ウェルマイクロプレート(Corning Costar)に加えた。ヒトHSL(15μg/ml)を12μl/ウェルで加えて、この反応混合物を37℃で20分間インキュベートした。DMSO+1.2%SDS及び0.6% Triton X-100中の12mMジチオ−ビス−(2−ニトロ安息香酸)(DTNB)6μlを加えて、この混合物を室温で15分間インキュベートした。生成物の産生量は、405nmの吸光度をEnvision Reader(PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT)で読みとることによってモニターした。
以下のアッセイを利用して、無傷細胞(脂肪細胞)における脂肪分解を阻害する化合物の効果を測定した。
4−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン(2.5g、14mmol)、4−ブロモブタ−1−エン(2.0g、14mmol)及びCs2CO3(1.4g、4.2mmol)を、一緒に混合し、混合物を周囲温度で7日間撹拌した。標記化合物(0.2g、6.1%)を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶離)により得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 2H), 5.80 - 5.46 (m, 1H), 5.20 - 5.11 (m, 2H), 3.17 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.43 - 2.35 (m, 2H)。LC−MS: [M+1]+ 232.2。
塩化アクリロイル(0.7g、7.8mmol)を、ブタ−3−エニル−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミン(1.2g、5.2mmol)とEt3N(1.1g、10.4mmol)の溶液に滴下した。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。混合物をDCMで抽出し、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧により除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶離)により精製して、N−ブタ−3−エニル−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド(0.8g、54%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.18 (m, 4H), 6.38 - 6.35 (m, 1H), 5.96 - 5.93 (m, 1H), 5.78 - 5.74 (m, 1H), 5.68 - 5.64 (m, 1H), 5.08 - 5.01 (m, 2H), 3.84 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 2.31 - 2.27 (m, 2H)。LC−MS:[M+1]+ 286.1。
DCM(20mL)中のN−ブタ−3−エニル−N−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アクリルアミド(0.8g、2.6mmol)に、Grubbs触媒(0.12g、0.14mmol)を加え、混合物を一晩45℃に加熱した。溶媒を減圧により除去し、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=10/1で溶離)により精製して、標記化合物(0.6g、82%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 - 7.21 (m, 4H), 6.74 - 6.71 (m, 1H), 6.07 - 6.05 (m, 1H), 3.87 - 3.82 (m, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H);LC−MS:[M+1]+ 258.1。
DCM(30mL)中のN−ベンジル(メトキシ)−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(1.7g、7.0mmol)及び1−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オン(0.6g、2.3mmol)を、DCM(10mL)中のトリフルオロ酢酸(0.026g、0.23mmol)の溶液を4℃で加えた。混合物を50℃で3時間撹拌した後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム及びブラインで洗浄し、次に無水Na2SO4で乾燥させた。DCMの除去後、残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.19g、21%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.20 (m, 9H), 3.77 - 3.55 (m, 4H), 3.18 - 3.01 (m, 2H), 2.93 - 3.83 (m, 3H), 2.43 - 2.41 (m, 1H), 2.07 - 2.05 (m, 1H), 1.80 - 1.75 (m, 1H);LC−MS:[M+1]+ 391.1。
メタノール(50mL)中の2−ベンジル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(1.0g、2.56mmol)、10% Pd/C(0.5g、0.1(w/w))及び二炭酸ジ−tert−ブチル(0.8g、3.8mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮し、そして残留物を石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.9g、90%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.38 - 7.20 (m, 4H), 3.89 - 3.59 (m, 5H), 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 2.72 - 2.70 (m, 1H), 2.07 - 1.89 (m, 2H), 1.52 (s, 9H);LC−MS:[M+23]+ 422.9。
4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(900mg、2.25mmol)を、酢酸エチル中の飽和塩酸塩(4mL)の溶液に加えた。反応混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に粗生成物(800mg)を得て、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 7.51 - 7.38 (m, 4H), 3.79 - 3.25 (m, 6H), 3.04 - 3.01 (m, 1H), 2.84 - 2.81 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.82 - 1.80 (m, 1H);LC−MS:[M+1]+ 302.7。
5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩(80mg、0.24mmol)、2−フェニルアセチルクロリド(74mg、0.48mmol)及びEt3N(0.12g、1.2mmol)を、DCM(10mL)に加え、混合物を周囲温度で12時間撹拌した。生成物(45mg、46%)を、分取TLC(DCM/MeOH=25/1で溶離)により得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.23 (m, 9H), 3.90 - 3.54 (m, 7H), 3.23 - 3.20 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.83 (bs, 1H);LC−MS:[M+1]+ 418.7。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び4−フルオロ−ベンゾイルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 - 7.52 (m, 2H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 3.91 - 3.68 (m, 6H), 3.21 - 3.19 (m, 1H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 2.19 - 2.16 (m, 1H), 1.91 (bs, 1H);LC−MS:[M+1]+ 423.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び3−メチル−ブチリルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.21 (m, 4H), 3.91 - 3.47 (m, 6H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.18 - 1.90 (m, 5H), 0.97 (d, 6H, J = 6.3 Hz);LC−MS:[M+1]+ 385.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 4H), 7.08 - 7.06 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 3.97 - 3.91 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 3.83 - 3.56 (m, 5H), 3.33 - 3.31 (m, 1H), 2.79 - 2.75 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 2H);LC−MS:[M+1]+ 504.1。
5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩(80mg、0.24mmol)、1−(ブロモメチル)−4−フルオロベンゼン(90mg、0.48mmol)及びEt3N(0.12g、1.2mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に加え、混合物を12時間撹拌した。生成物(30mg、31%)を、分取TLC(ジクロロメタン:MeOH=25:1で溶離)により得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.09 (m, 6H), 4.23 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.25 (m, 7H), 2.50 - 2.48 (m, 1H), 2.28 - 2.24 (m, 1H), 1.25 - 1.23 (m, 1H);LC−MS:[M+1]+ 409.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び2−クロロ−ベンゾイルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.42 - 7.21 (m, 8H), 4.20 - 3.58 (m, 6H), 3.29 - 3.26 (m, 1H), 2.86 - 2.84 (m, 1H), 2.13 - 3.12 (m, 1H), 1.96 - 1.95 (m, 1H);LC−MS:[M+1]+ 439.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び4−イソプロピル−ベンゾイルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.47 - 7.44 (m, 2H), 7.29 - 7.10 (m, 6H), 3.98 - 3.67 (m, 6H), 3.20 - 3.18 (m, 1H), 2.87 - 2.82 (m, 2H), 2.15-1.97 (m, 2H), 1.24 (d, 6H, J = 3.9 Hz);LC−MS:[M+1]+ 447.2。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び3−メチル−ブタン−1−スルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.31-7.22 (m, 4H), 3.84 - 3.68 (m, 5H), 3.39 - 3.25 (m, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 3H), 2.28 - 1.97 (m, 2H), 1.73 - 1.70 (m, 3H), 0.94 (d, 6H, J = 6.6 Hz);LC−MS:[M+1]+ 435.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び2−メチル−プロパン−1−スルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.30 - 7.22 (m, 4H), 3.84 - 3.66 (m, 5H), 3.46 - 3.31 (m, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 3H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.28 - 1.97 (m, 2H), 1.13 (d, 6H, J = 6.9 Hz);LC−MS:[M+1]+ 421.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.12 - 8.09 (m, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.39 - 7.21 (m, 4H), 3.85 - 3.64 (m, 5H), 3.52 - 3.50 (m, 1H), 3.48 - 3.45 (m, 1H), 2.83 - 2.85 (m, 1H), 2.10 - 1.93 (m, 2H);LC−MS:[M+1]+ 476.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び4−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 - 7.85 (m, 2H), 7.27 - 7.21 (m, 6H), 3.73 - 3.44 (m, 5H), 3.22 - 3.09 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 1H), 2.10 - 1.94 (m, 2H);LC−MS:[M+1]+ 459.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及びフェニル−メタンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.43 - 7.25 (m, 9H), 4.31 (s, 2H), 3.74 - 3.64 (m, 4H), 3.36 - 3.34 (m, 2H), 3.17 - 3.07 (m, 2H), 2.00 - 1.84 (m, 2H);LC−MS:[M+1]+ 455.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩及び1−フルオロ−4−イソシアナト−ベンゼンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34 - 7.21 (m, 6H), 6.98 - 6.57 (m, 2H), 6.36 (s, 1H), 3.96 - 3.28 (m, 7H), 2.82 - 2.79 (m, 1H), 2.15 - 1.93 (m, 2H);LC−MS:[M+1]+ 438.1。
4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニルアミン(2.5g、13mmol)、4−ブロモブタ−1−エン(3.54g、26mmol)及びCs2CO3(6.41g、20mmol)の混合物を、DMF 30mL中で周囲温度で72時間撹拌した。そして次に、混合物を濾過し、水で洗浄した。濾液を、EtOAc(30mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=30:1で溶離)により精製した。標記化合物(0.7g、22%)を褐色の油状物として得た。LC−MS:246.1[M+1]+。
ブタ−3−エニル−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アミン(1.56g、6mmol)とNEt3(1.7g、17mmol)の混合物に、DCM 30mL、塩化アクリロイル(0.65g、7mmol)を0℃でゆっくり加えた。混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。そして次に、溶液を水(2×15mL)及びブライン(2×20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20:1で溶離)により精製して、標記化合物(1.6g、89%)を無色の油状物として得た。LC−MS:300.1[M+1]+。
DCM 30mL中のN−ブタ−3−エニル−N−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−アクリルアミド(1.6g、5mmol)とGrubbs触媒(0.24g)の混合物を、一晩45℃に加熱した。混合物を、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶離)により精製して、標記化合物を灰色の固体として得た(0.9g、66%)。LC−MS:272.1[M+1]+。
DCM 20mL中の1−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−5,6−ジヒドロ−1H−ピリジン−2−オン(0.27g、0.1mmol)、N−ベンジル(メトキシ)−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(0.71g、0.3mmol)及びTFA(0.114g、0.1mmol)の混合物を、45℃で30時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1:1で溶離)により精製して、標記化合物を無色の油状物として得た(0.125g、31%)。LC−MS:405.2[M+1]+。
MeOH 30mL中の2−ベンジル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(2g、5mmol)、Pd/C(0.8g、20%)、Boc2O(2.15g、10mmol)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:1で溶離)により精製して、Boc−中間体(0.7g、34%)を灰色の固体として得た。LC−MS:359.1[M−58]+。HCl(ガス)を、EtOAc 20mL中の中間体(0.6g、1mmol)の溶液に1.5時間泡立て入れ、溶液を蒸発乾固させた。残留物をEtOAc 10mLで希釈し、標記化合物は白色の固体として沈殿した(0.33g、92%)。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及び2−クロロ−ピリジン−3−スルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ8.57 (dd, 1H, J = 1.8 Hz ), 8.45 (dd, 1H ,J = 1.8 Hz), 7.57 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7.20 (d, 2H, J = 12 Hz), 7.04 (d, 2H, J =12 Hz), 4.58 - 4.50 (m, 2H), 3.84 - 3.62 (m, 5H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.36 - 3.21 (m, 1H), 2.90 - 2.85 (bs, 1H), 2.11 - 2.05 (m,1H), 1.95 - 1.31 (m, 1H)。LC−MS:490.1[M+1]+。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及びベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.90 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.15 (t, 2H, J =6 Hz), 4.59 - 4.51(m, 2H), 3.74 - 3.45 (m, 5H), 3.26 - 3.21 (m, 1H), 3.05 (t, 1H, J=6Hz), 2.77 - 2.71 (bs,1H), 2.04 - 1.96 (m,1H), 1.75 - 1.66 (m, 1H)。LC−MS:455.1[M+1]+。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及び2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.02 (t, 1H, J= 1.8 Hz), 7.79 - 7.73 (m, 1H), 7.54 (dd, 2H, J = 3Hz), 7.20 - 7.14 (m, 2H), 7.03 (dd, 2H, J = 2.1 Hz), 4.57 - 4.49 (m,2H), 3.78 - 3.55 (m,5H), 3.38 - 3.31 (m,1H), 3.21 - 3.13 (m, 1H), 2.76 - 2.82 (bs,1H), 2.06 - 2.00 (m,1H), 1.86 - 1.78 (m,1H)。LC−MS:539.1[M+1]+。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及びp−トリル−アセチルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 7.14 (dd, 2H, J = 3.6 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 4.2 Hz), 4.37 - 4.31 (m,2H), 4.29 - 3.53 (m, 6H), 3.22 - 3.20 (m,1H), 2.65 - 2.80 (bs,1H), 2.04 - 2.02 (m,1H), 1.86 - 1.85 (m,1H)。LC−MS:433.1[M+1]+。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及び2−(4−フルオロ−フェニル)−アセトアミドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.25 - 7.12 (m, 4H), 7.02 - 6.91 (m, 4H), 4.33 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.87 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 3.94 - 3.50 (m, 6H), 3.26 - 3.10 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 1H), 2.11 - 1.70 (m, 2H)。LC−MS:[M+1]+=451.1。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及び2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.16(t, 1H, J= 3.6 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7.69 (dd, 2H, J = 3 Hz), 7.14 (d, 2H, J = 9 Hz), 6.93 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.36-4.28 (m, 2H), 3.76-3.58 (m, 5H), 3.42 (dd,1H, J = 1.8 Hz), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.78-2.82 (bs, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.95-1.91 (m, 1H)。LC−MS:523.0[M+1]+。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及びフェニル−アセチルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.31 - 7.23 (m, 5H), 7.14 (dd, 2H, J = 3.6 Hz), 6.93 (dd, 2H, J = 4.2 Hz), 4.37 - 4.31 (m,2H), 4.29 - 3.53 (m, 6H), 3.22 - 3.20 (m,1H), 2.65 - 2.80 (bs,1H), 2.04 - 2.02 (m,1H), 1.86 - 1.85 (m,1H)。LC−MS:433.1[M+1]+。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及び3,3−ジメチル−ブチリルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.35 (q, 2H, J = 7.8 Hz), 4.12 - 4.09 (m, 6H), 3.28 - 3.13 (m, 1H), 2.85 - 2.70 (m, 1H), 2.22 (s, 2H), 2.16 - 1.83 (m, 2H), 1.08 (s, 9H)。LC−MS:[M+1]+=413.2。
2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(実施例2)の合成について記載した手順と同様にして、5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン及び2−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.53 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.09 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 4.48 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.99 - 3.71 (m, 5H), 3.65 (dd, 1H, J1 = 10.2 Hz, J2 = 3.3 Hz), 3.37 (q, 1H, J = 9.0 Hz), 3.02-2.86 (m, 1H), 2.27 - 2.03 (m, 2H)。LC−MS:[M+1]+=489.1。
2−ブロモ−3−メチルブタン酸(2.5g、14mmol)を、SOCl2 20mLに加えた。混合物を1時間還流した。余分なSOCl2を除去した。残留物を、DCM 10mL中の4−フルオロベンゼンアミン(1.33g、12mmol)の溶液に加えた。混合物を周囲温度で0.5時間撹拌し、蒸発乾固させた。粗生成物(3.0g、78%)を、続く工程においてさらに精製することなく使用した。DMF 15mL中の5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(90mg、26mmol)、粗α−ブロモアミド(211mg、0.77mmol)及びK2CO3(106mg、0.77mmol)の混合物を、一晩85℃に加熱した。混合物を水(15mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×10mL)、ブライン(2×10mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物を、分取TLC(DCM/MeOH=30:1で溶離)で精製して、標記化合物(33mg、25%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.29 - 7.13 (m, 2H), 7.01 - 6.84 (m, 4H), 6.69 - 6.65 (m, 2H), 6.61 (bs,1H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 4.03 - 3.65 (m, 7H), 3.29 - 3.27 (m, 1H), 2.80 (bs,1H), 2.10 - 1.65 (m, 3H), 1.11 - 1.07 (t, 6H, J = 5.4 Hz)。LC−MS:508.2[M+1]+。
MeOH 30mL中の2−ベンジル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(2g、5mmol)、Pd/C(0.8g、20%)、Boc2O(2.15g、10mmol)の混合物を、水素雰囲気下、周囲温度で3時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発乾固させた。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=100:1で溶離)により精製して、標記化合物(0.7g、34%)を灰色の固体として得た。LC−MS:359.1[M−58]+。
THF 20mL中の5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(60mg、0.17mmol)、2−ブロモ−1−(2,4−ジクロロフェニル)エタノン(92mg、0.34mmol)及びNEt3(80mg、0.8mmol)の混合物を、周囲温度で4時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を水で洗浄し、DCMで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、次に蒸発乾固させた。残留物を、分取TLC(DCM/MeOH=10:1で溶離)で精製して、それぞれのケトン誘導体を得た(30mg、35%)。これをMeOH 5mLに取り、NaBH4(15mg、0.4mmol)を加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、蒸発乾固させた。残留物を、分取TLC(DCM/MeOH=10:1で溶離)により精製して、標記化合物(12mg、40%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.33 - 7.21 (m, 2H), 7.18 (d, 2H, J = 3 Hz),6.95 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 5.18 (bs, 1H), 4.34 (dd, 2H, J = 7.2 Hz), 3.62 (d, 2H, J = 12.9 Hz), 3.44 - 3.23 (m, 4H), 2.86 - 2.61 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 1H), 1.86-1.82 (m, 1H)。LC−MS:503.1[M+1]+。
トルエン(20mL)中の5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン(200mg、0.6mmol)、1−ヨード−2−メトキシベンゼン(300mg、1.3mmol)、Pd2(dba)3(100mg、0.1mmol)、tBuOK(200mg、1.8mmol)及び2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(200mg、0.7mmol)の混合物を、窒素雰囲気下、一晩還流した。混合物を冷却し、濾過した。得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)により精製して、中間体エーテルを得た(30mg、11%)。これを無水ジクロロメタン(20mL)に取った。混合物を−78℃に冷却し、トリフルオロボラン(1mL)を、混合物に滴下し、混合物を−78℃で2時間、室温で1時間、そして還流下で1時間撹拌した。混合物を水(20mL)に注ぎ、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル=1/2で溶離)により精製して、標記化合物(20mg、69%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.29 - 7.13 (m, 4H), 7.10 - 6.86 (m, 5H), 4.38 (q, 2H, J = 8.1 Hz), 3.79 - 3.26 (m, 6H), 3.08 - 2.92 (m, 2H), 2.27 - 1.92 (m, 2H)。LC−MS:[M+1]+=407.2。
ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸(0.89g、0.78mmol)の溶液を、ジクロロメタン(100mL)中の1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオン(2.0g、7.8mmol)とN−(メトキシメチル)(フェニル)−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(2.2g、9.3mmol)の撹拌した溶液に4℃で加えた。室温で3時間後、溶液を飽和重炭酸ナトリウム(80mL)及びブライン(80mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。ジクロロメタンの除去後、残留物を、石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.8g、90%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.46 - 7.41 (m, 5H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 3.89 - 3.87 (m, 2H), 3.67 - 3.65 (m, 2H), 3.21 (bs, 2H)。LC−MS:[M+1]+ 390.9。
250mLのEtOH/ジクロロメタン(1.5:1)中の5−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−1,3−ジオン(0.6g、0.5mmol)及びCeCl3・7H2O(0.56g、0.5mmol)の冷却した(−35〜−40℃)溶液に、NaBH4(0.057g、10mmol)を順次加えた。温度を−35〜−40℃で2時間保持し、冷水(100mL)に注ぎ、ジクロロメタン(2×80mL)で抽出した。有機相をブライン(100mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた後、溶媒を除去し、そして粗生成物を石油エーテル/酢酸エチル(5:1〜2:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.17g、29%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.38 - 7.22 (m, 7H), 5.52 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.69 (q, 2H, J = 12.6 Hz), 3.20 - 3.18 (m, 3H), 3.07 (bs, 1H), 2.52 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 2.31 - 2.28 (m, 1H);LC−MS:[M+1]+ 393.0。
トリフルオロ酢酸(50mL)中の5−ベンジル−3−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−1−オン(6.0g、15.3mmol)の溶液に、NaCNBH3(1.0g、15.3mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧により除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)に加えた。飽和Na2CO3溶液(70mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(2×60mL)で抽出し、ブライン(100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗生成物を石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(4.0g、70%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 7H), 4.04 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 3.74 - 3.54 (m, 3H), 3.28 - 3.17 (m, 2H), 2.95 (bs, 1H), 2.76 - 2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H);LC−MS:[M+1]+ 376.9。
メタノール(50mL)中の5−ベンジル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−1−オン(2.5g、6.6mmol)、Pd/C(0.5g、0.1(w/w))及びジ−tert−ブチルジカルボナート(9.8g、45.5mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮し、そして残留物を石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(2.4g、94%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.24 - 7.21 (m, 2H), 4.07 - 4.05 (m, 1H), 3.95 - 3.81 (m, 2H), 3.66 - 3.62 (m, 2H), 3.26 - 3.10 (m, 3H), 1.46 (s, 9H);LC−MS:[M+23]+ 408.9。
酢酸エチル(40mL)中の飽和塩酸塩の溶液に、4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(3.0g、7.8mmol)を撹拌しながら加えた。反応混合物を、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(2.4g、96%)を得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ9.11 (bs, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.40 - 7.38 (m, 2H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 1H), 3.55 - 3.15 (m, 6H);LC−MS:[M+1]+ 287.8。
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−1−オン、塩酸塩(0.11g、0.36mmol)、1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(0.15g、0.72mmol)及びEt3N(0.15g、1.44mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に加え、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、分取HPLCにより精製して、標記化合物(50mg、28%)を白色の固体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.13 (m, 4H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.79 - 3.69 (m, 2H) , 3.45 - 3.38 (m, 2H), 3.22 - 3.20 (m, 1H);LC−MS:489.8[M+1]+。
2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−1−オン、塩酸塩(実施例28、工程e)の合成について記載した手順と同様にして、続く還元及び保護基操作により、N−(メトキシメチル)(フェニル)−N−((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン及び1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)−1H−ピロール−2,5−ジオンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.54 - 7.51 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.11 - 4.07 (m, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 2H), 3.25 - 3.19(m,3H), 2.99 - 2.96 (m,2H), 2.64 - 2.61 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 2.39 (bs, 1H), 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz);LC−MS:[M+1]+ 231.1。
4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド(実施例28、工程f)の合成について記載した手順と同様にして、2−(4−エチル−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−1−オン、塩酸塩及び1−イソシアナト−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.39 (s, 1H), 4.16 - 4.02 (m, 3H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.43 - 3.37 (m, 2H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.64 (q, 2H, J= 7.5 Hz), 1.23 (t, 3H, J= 7.5 Hz)。LC−MS:432.0[M+1]+。
5−メチレン−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]フラン−1,3−ジオン(2.8g、18.4mmol)と4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンアミン(2.6g、14.7mmol)の混合物を、180℃で0.5時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、そしてシリカゲルカラム(石油/酢酸エチル=5/1)により精製して、標記化合物(3.0g、66%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 - 7.26 (m, 4H), 4.99 (s, 2H), 3.44 - 3.41 (m, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 4H);LC−MS:[M+1]+ 312.0。
EtOH/ジクロロメタン(15/10mL)中の5−メチレン−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−テトラヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1,3−ジオン(0.7g、2.25mmol)の冷却(−20℃)した溶液に、CeCl3.7H2O(1.0g、2.7mmol)及びNaBH4(0.84g、22.5mmol)を順次加えた。混合物を−20℃で0.5時間撹拌し、次に冷水(20mL)に注ぎ、そしてジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。溶媒を減圧により除去し、そして残留物をシリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル=5:1)により精製して、標記化合物(0.55g、78%)を得た。H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.25 - 7.22 (m, 2H), 5.67 - 5.61 (m, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 5H);LC−MS:[M+1]+ 314.1。
トリフルオロ酢酸(20mL)中の3−ヒドロキシ−5−メチレン−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン(0.1g、0.32mmol)の溶液に、NaCNBH3(0.04g、0.64mmol)を−20℃で加え、混合物を1時間撹拌した。水(30mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(3×20mL)で抽出し、ブライン(50mL)で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧により除去した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(40mg、40%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.25 - 2.18 (m, 1H);LC−MS:[M+1]+ 298.1。
ゆっくりしたオゾン流を、メチレンクロリド30mL中の5−メチレン−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン(0.1g、0.34mmol)の溶液に−78℃で泡立て入れた。わずかな青色が残存するまで、オゾン流を保持した。窒素流で過剰のオゾンを除去した後、ジメチルスルフィド2mLを−78℃で加えた。次に、混合物を室温に温め、一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(MeOH:ジクロロメタン=1:50)により精製して、標記化合物(50mg、50%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 4.20 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 3.69 - 3.66 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 3.22 - 3.16 (m, 1H), 2.88 - 2.56 (m, 3H), 2.25 - 2.18 (m, 1H);LC−MS:300.1[M+1]+。
プロピルマグネシウムブロミド(0.2mL、0.6mmol、3M)を、THF(10mL)中の2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1,5−ジオン(0.1g、0.33mmol)の溶液に加え、混合物を室温で3時間、そして35℃で一晩撹拌した。溶液を冷却し、次に水(25mL)に注ぎ、エーテル(3×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を分取TLC(石油/酢酸エチル=1:1)により精製して、標記化合物(25mg、21%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.62 - 7.60 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 4.11 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 3.71 - 3.67 (m, 1H), 3.18 (t, 1H, J = 9.5 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 2.25 - 2.21 (m, 1H), 1.98 - 1.88 (m, 2H), 1.81 - 1.76 (m, 1H), 1.61 - 1.34 (m, 4H), 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz);LC−MS:344.2[M+1]+。
及び
rac−(3aR,5R,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン
ジクロロメタン(20mL)中の5−メチレン−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン(0.78g、2.6mmol)の溶液に、mCPBA(0.9g、5.2mmol)を0℃で加え、混合物を室温で6時間撹拌した。飽和NaHCO3溶液(30mL)を加え、さらに0.5時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×30mL)で抽出し、ブライン(60mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物を石油エーテル/酢酸エチル(1:1)を用いた分取TLCにより精製して、rac−(3aR,5S,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン 0.11g(13.5%)及びrac−(3aR,5R,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン 0.27g(33.2%)を得た。rac−(3aR,5S,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.71 - 7.68 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 4.15 - 4.09 (m, 1H), 3.62 - 3.58 (m, 1H), 3.34 - 3.30 (m, 1H), 3.16 - 3.11 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.55 - 2.49 (m, 1H), 2.19 - 1.87 (m, 3H);LC−MS:314.0[M+1]+。rac−(3aR,5R,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.74 - 3.69 (m, 1H), 3.24 - 3.22 (m, 1H), 3.07 - 3.04 (m, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.48 - 2.40 (m, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H);LC−MS:314.0[M+1]+
ナトリウムの小片を、2,2,2−トリフルオロ−エタノール(20mL)に加え、混合物を80℃で5分間撹拌し、次にrac−(3aR,5S,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オンを加えた。混合物を6時間撹拌した。次に、溶液を水(25mL)に注ぎ、エーテル(3×20mL)で抽出し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、標記化合物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 3.86 (q, 2H, J = 8.7 Hz), 3.71 - 3.61 (m, 3H), 3.22 - 3.17 (m, 1H), 3.05 - 2.99 (m, 1H), 2.38 - 2.33 (m, 1H), 2.09 - 1.76 (m, 4H);LC−MS:414.1[M+1]+。
rac−(3aR,5S,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン(80mg、0.25mmol)、アニリン(5mL)及びPhOH(23mg、0.24mmol)を一緒に混合し、混合物を60℃で24時間撹拌した。次に、溶液を水(25mL)に注ぎ、エーテル(3×20mL)で抽出した。合わせたエーテルを、水酸化ナトリウム(10%、3×10mL)、水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、残留物を分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)により精製して、標記化合物(25mg、24%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.27 - 7.13 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 3H), 5.26 (bs, 1H), 4.07 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.75 - 3.73 (m, 1H), 3.34 - 2.22 (m, 3H), 3.05 - 2.90 (m, 1H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 3H);LC−MS:407.1[M+1]+。
ジクロロメタン(10mL)中の2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1,5−ジオン(0.5g、1.6mmol)及びベンジルアミン(0.34g、3.2mmol)の溶液に、NaBH(AcO)3(1.0g、4.7mmol)を加えた。混合物を、周囲温度で6時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(2×15mL)で抽出し、ブライン(30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を除去し、そして粗生成物をシリカカラム(MeOH/ジクロロメタン=1/30)により精製して、標記化合物(0.4g、63%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.32 - 7.07 (m, 7H), 4.08 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.76 - 3.56 (m, 3H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 3.16 - 3.09 (m, 1H), 2.88 - 2.83 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 3H), 1.65 - 1.58 (m, 1H)。
メタノール(30mL)中の5−ベンジルアミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン(0.4g、1mmol)、Pd/C(0.2g、0.1(w/w))及び二炭酸ジ−tert−ブチル(0.45g、2mmol)の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。触媒を濾別した。濾液を濃縮し、そして残留物を石油エーテル:酢酸エチル(10:1〜5:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.22g、55%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.10 - 3.96 (m, 1H), 3.57 - 3.47 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.84 - 2.79 (m, 1H), 2.43 - 2.32 (m, 2H), 1.95 - 1.90 (m, 1H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.38 (s, 9H);LC−MS:423.1[M+23]+。
メタノール(10mL)中の飽和塩酸塩の溶液に、1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.22g、0.55mmol)を撹拌しながら加えた。反応混合物を6時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に粗生成物(0.2g)をさらに精製することなく続く工程において使用した。
5−アミノ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン、塩酸塩(60mg、0.18mmol)、2−クロロベンゼン−1−スルホニルクロリド(76mg、0.36mmol)及びEt3N(82mg、0.81mmol)を、ジクロロメタン(2mL)に加え、混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を分取TLC(石油エーテル/酢酸エチル=1:1)により精製して、標記化合物(30mg、33%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.14 - 8.11 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 5H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 5.04 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.05 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 2.79 - 2.76 (m, 1H), 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 1H), 1.73 - 1.65 (m, 1H);LC−MS:475.0[M+1]+。
5−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン(実施例31)の合成について記載した手順と同様にして、rac−(3aR,5S,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン及びフェノールから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 4H), 6.98 - 6.86 (m, 3H), 4.16 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.97 - 3.89 (m, 2H), 3.76 - 3.73 (m, 1H), 3.26 - 3.22 (m, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.52 - 2.47 (m, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 4H);LC−MS:408.2[M+1]+。
5−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン(実施例31)の合成について記載した手順と同様にして、rac−(3aR,5S,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン及びプロパノールから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.73 - 3.69 (m, 1H), 3.46 - 3.39 (m, 4H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.17 - 2.98 (m, 1H), 2.38 - 2.20 (m, 2H), 2.06 - 1.56 (m, 5H), 0.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz);LC−MS:374.1[M+1]+。
5−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン(実施例31)の合成について記載した手順と同様にして、rac−(3aR,5S,6aS)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]ヘキサヒドロ−1H−スピロ[シクロペンタ[c]ピロール−5,2’−オキシラン]−1−オン及びブタノールから、標記化合物を調製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 2H), 4.13 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.73 - 3.68 (m, 1H), 3.51 - 3.47 (m, 4H), 3.23 - 3.20 (m, 1H), 3.10 - 2.94 (m, 1H), 2.38 - 2.10 (m, 2H), 2.06 - 1.80 (m, 3H), 1.58 - 1.51 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 2H), 0.90 (t, 1H, J = 6.9 Hz);LC−MS:388.1[M+1]+。
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成の錠剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式(I)の化合物は、それ自体既知のやり方で、以下の組成のカプセル剤の製造用の活性成分として使用することができる:
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
Claims (60)
- 式(I):
[式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又は置換ヘテロアリールアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ヘテロアリール及び置換ヘテロアリールアルキルは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R2は、フェニル、置換フェニル、ヘテロアリール又は置換ヘテロアリールであり、ここで、置換フェニル及び置換ヘテロアリールは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されており;
R3は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシであり、ここで、R3が、ヒドロキシ又はアルコキシである場合、Eは、−C(R5R6)−であり;
R4は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R5は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
R6は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり;
nは、1又は2であり;
Aは、−N又は−CR3であり;
Eは、結合又は−C(R5R6)−であり;
Gは、−O−、−NR4−、−CH(OH)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR4−、−S(O)2−、−S(O)2NR4−又は結合であり;
ここで、EとGの両方が、結合である場合、R1は、Aに直接連結している]
で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - R1が、アルキル、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル、フェノキシアルキル、置換フェノキシアルキル、ピリジニル、置換ピリジニル、ピリジニルアルキル又は置換ピリジニルアルキルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル、置換フェノキシアルキル、置換ピリジニル及び置換ピリジニルアルキルが、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシハロアルキル及びアルコキシハロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R1が、アルキル、ハロアルコキシアルキル、フェニル、置換フェニル、フェニルアルキル、置換フェニルアルキル又は置換ピリジニルであり、ここで、置換フェニル、置換フェニルアルキル及び置換ピリジニルが、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ及びハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1が、アルキル、置換フェニル又はフェニルアルキルであり、ここで、置換フェニルが、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、アルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、フェニルアルキルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン及びハロアルコキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、1又は2個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項1〜4又は7のいずれか一項に記載の化合物。
- R1が、2−クロロフェニル又は2,4−ジクロロフェニルである、請求項1〜4、7又は8のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、アルキル及びハロアルコキシから選択される1個の置換基で置換されているフェニルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、1個のハロアルコキシで置換されているフェニルである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、1 4−トリフルオロメトキシフェニルである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−Nである、請求項1又は12のいずれか一項に記載の化合物。
- Aが、−CR3である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが、−C(R5R6)−である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Eが、結合である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、−O−、−NR4−、−CH(OH)−、−C(O)−、−C(O)O−、−C(O)NR4−、−S(O)2−、−S(O)2NR4−又は結合である、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、O、−C(O)−、−CH(OH)−又は−S(O)2−である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、−C(O)−又は−S(O)2−である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- Gが、−S(O)2−である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素又はヒドロキシであり、ここで、R3が、ヒドロキシである場合、Eが、−C(R5R6)−である、請求項1〜12又は13〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、水素である、請求項1〜12又は13〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、水素である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素又はアルキルである、請求項1〜15又は17〜23のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が、水素である、請求項1〜15又は17〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R6が、水素である、請求項1〜15又は17〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- nが、2である、請求項1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
- 以下の化合物から選択される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩:
(3aR,7aS)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
(3aS,7aR)−2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(4−フルオロ−ベンゾイル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(3−メチル−ブチリル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 (4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(3aS,7aR)−2−(4−フルオロ−ベンジル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−クロロ−ベンゾイル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(4−イソプロピル−ベンゾイル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(3−メチル−ブタン−1−スルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−メチル−プロパン−1−スルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(4−フルオロ−ベンゼンスルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−フェニルメタンスルホニル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 (4−フルオロ−フェニル)−アミド;
(3aR,7aS)−2−(2−クロロ−ピリジン−3−スルホニル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−ベンゼンスルホニル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(2−p−トリル−アセチル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−[2−(4−フルオロ−フェニル)−アセチル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−フェニルアセチル−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(3,3−ジメチル−ブチリル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
N−(4−フルオロ−フェニル)−3−メチル−2−{(3aR,7aS)−4−オキソ−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−イル}−ブチルアミド;
(3aR,7aS)−4−オキソ−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2−カルボン酸 tert−ブチルエステル;
(3aR,7aS)−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−(2−ヒドロキシ−フェニル)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,6aS)−4−オキソ−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸 (4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(3aS,6aS)−5−(4−エチル−フェニル)−4−オキソ−ヘキサヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピロール−2−カルボン酸 (4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−アミド;
(3aR,6aS)−5−ヒドロキシ−5−プロピル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ヒドロキシ−5−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシメチル)−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,6aS)−5−ヒドロキシ−5−フェニルアミノメチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
2−クロロ−N−[(3aR,6aS)−1−オキソ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−5−イル]−ベンゼンスルホンアミド;
(3aR,5S,6aS)−5−ヒドロキシ−5−フェノキシメチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ヒドロキシ−5−プロポキシメチル−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ブトキシメチル−5−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン; - 以下の化合物から選択される、1〜29請求項のいずれか一項に記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩:
(3aS,7aR)−2−フェニルアセチル−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aS,7aR)−2−(2−クロロ−ベンゼンスルホニル)−5−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,7aS)−2−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ヒドロキシ−エチル]−5−[4−(2,2,2−トリフルオロ−エトキシ)−フェニル]−オクタヒドロ−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−オン;
(3aR,5S,6aS)−5−ブトキシメチル−5−ヒドロキシ−2−(4−トリフルオロメトキシ−フェニル)−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[c]ピロール−1−オン; - 治療活性物質として使用するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物及び治療上不活性な担体を含む、医薬組成物。
- ホルモン感受性リパーゼ酵素と関連する障害により引き起こされる病気の治療又は予防のための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項35に記載の使用。
- 糖尿病の治療又は予防のための、請求項35又は36に記載の使用。
- II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項35〜37のいずれか一項に記載の使用。
- 心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項35に記載の使用。
- 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項35又は39に記載の使用。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41に記載の使用。
- 糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41又は42に記載の使用。
- II型糖尿病の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項40〜43のいずれか一項に記載の使用。
- 心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41に記載の使用。
- 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための医薬を調製するための、請求項41又は45に記載の使用。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項47に記載の化合物。
- 糖尿病の治療又は予防のための、請求項47又は48に記載の化合物。
- II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項47〜49のいずれか一項に記載の化合物。
- 心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項47に記載の化合物。
- 非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項47又は51に記載の化合物。
- 請求項1〜30のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症、肥満症、心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための方法。
- 糖尿病、メタボリック症候群、脂質異常症、アテローム動脈硬化症又は肥満症の治療又は予防のための、請求項53に記載の方法。
- 糖尿病の治療又は予防のための、請求項53又は54に記載の方法。
- II型糖尿病の治療又は予防のための、請求項53〜55のいずれか一項に記載の方法。
- 心臓血管系疾患、心筋機能不全、炎症、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための、請求項53に記載の方法。
- 請求項1〜30のいずれか一項に定義される化合物の有効量を投与することを含む、非アルコール性脂肪肝疾患又は非アルコール性脂肪性肝炎の治療又は予防のための請求項53又は57に記載の方法。
- 請求項31に記載のプロセスに従って製造される、請求項1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
- 本明細書に記載される発明。
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