MX2013011628A - Nuevos compuestos de hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y octahidropiridinona. - Google Patents

Nuevos compuestos de hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y octahidropiridinona.

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos novedosos que tienen la fórmula general (I) en donde R1, R2, A, E, G y n son como se describieron aquí, composiciones que incluyen tales compuestos y métodos de uso de los compuestos.

Description

NUEVOS COMPUESTOS DE HEXAHIDROCICLOPENTAPIRROLONA, HEXAHIDROPIRROLOPIRROLONA, OCTAHIDROPIRROLOPIRIDINONA Y OCTAHIDROPIRIDINONA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la lipasa sensible a las hormonas (HSL, por sus siglas en inglés) para el tratamiento de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención proporciona nuevos compuestos de la fórmula (I) en donde, R1 es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, Ref. 244019 en donde el fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo; R2 es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde el fenilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo; R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi, en donde en el caso de que R3 sea hidroxi o alcoxi entonces E es -C(R5R6)-; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; n es 1 o 2 ; A es -N o -CR3; E es un enlace o -C(R5R6)-; G es -0-, -NR4- , -CH(OH)-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)NR4-, -S(0)2-, -S(0)2NR4- o un enlace; en donde en el caso de que tanto E como G sean un enlace, entonces R1 es fijado directamente a A, o las sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
El papel fisiológico principal del tejido adiposo blanco (WAT, por sus siglas en inglés) es suministrar energía cuando sea necesario por otros tejidos. En los mamíferos, el tejido adiposo blanco es el depósito de almacenamiento de energía principal, que acumula las reservas de combustibles en la forma de triacilglicerol (TAG) durante los tiempos de exceso de energía. La liberación de los ácidos grasos libres (FFA, por sus siglas en inglés) a partir del TAG estimulada por las catecolaminas y regulada por las hormonas tales como la insulina, glucagón y epinefrina. La enzima aún más importante en WAT se cree que va a ser responsable de la hidrólisis regulada por las hormonas de los triglicéridos es la lipasa sensible a las hormonas (HSL) .
La desregulación de la liposis de los adipocitos, que conduce a los ácidos grasos no esterificados (NEFA, por sus siglas en inglés) , de circulación elevada, está asociada con la obesidad y las co-morbididades incluyendo el desarrollo de la diabetes del tipo 2. Los sujetos obesos o resistentes a la insulina tienen depósitos de tejido adiposo visceral incrementados. Estos depósitos contienen niveles elevados de la proteína de HSL y exhiben una actividad lipolítica mejorada porque los mismos son resistentes a la supresión mediada por la insulina de la lipólisis. Esto condujo a niveles incrementados en el plasma de los ácidos grasos libres (FFA) , los cuales exacerban adicionalmente la resistencia a la insulina debido a la acumulación de los triglicéridos en los tejidos diferentes de WAT tales como el hígado, el páncreas y los músculos. Por consiguiente, los niveles elevados en el plasma de FFA debido a la actividad incrementada de HSL contribuyen a, y empeoran la resistencia a la insulina en los individuos obesos y diabéticos del tipo 2. El restablecimiento del FFA en el plasma, exagerado, y los niveles de triglicéridos por medio de la inhibición de HSL, podría reducir la acumulación de los triglicéridos en los tejidos diferentes que WAT, tales como el hígado, los músculos y el páncreas conduciendo a una salida reducida de la glucosa hepática, a una oxidación aumentada de los ácidos grasos de los músculos, y a la mejora de la función de las células ß.
Los FFAs elevados también están asociados con un riesgo cardiovascular incrementado, incluyendo la aterosclerosis y la disfunción del miocardio. Además, la actividad lipolítica elevada y los FFAs elevados conducen a una resistencia a la insulina incrementada y a la hipertensión en las ratas hipertensas . El FFA se recolecta en el hígado y conduce a la producción incrementada de TAG, los cuales son empacados en las lipoproteínas de densidad muy baja (VLDL, por sus siglas en inglés) que son secretados. Por lo tanto, la reducción de la actividad de HSL podría reducir la liberación del FFA a la sangre, limitando por consiguiente el suministro de FFA al hígado para la síntesis de TAG. Así, los inhibidores de HSL podrían tener efectos benéficos como el tratamiento de la enfermedad del hígado graso, no alcohólica (NAFLD, por sus siglas en inglés) y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH, por sus siglas en inglés) .
Los objetos de la presente invención son los compuestos de la fórmula (I) y sus sales y ésteres mencionados anteriormente y su uso como substancias terapéuticamente activas, un proceso para la manufactura de los compuestos, los compuestos intermedios, las composiciones farmacéuticas, los medicamentos que contienen los compuestos, sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables, el uso de los compuestos, las sales o los ésteres para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipidemia , aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica y el uso de los compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos para el tratamiento profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis, obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o esteatohepatitis no alcohólica.
El término "alcoxi" denota un grupo de la fórmula -0-R' , en donde R' es un grupo alquilo. Los ejemplos del grupo alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi.
El término "alcoxialquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo alcoxi. Los grupos de alcoxialquilo ejemplares incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoxietilo, etoxietilo, metoxipropilo, etoxipropilo, n-butoximetilo y terbutoximetilo . El grupo alcoxialquilo particular incluye etoximetilo, n-butoximetilo y terbutoximetilo.
El término "alcoxihaloalquilo" denota un alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido reemplazado por un grupo alcoxi y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido reemplazado por un halógeno. Los ejemplos del alcoxihaloalquilo incluyen el metoxitrifluoroetilo o el metoxitrifluoropropilo .
El término "alquilo" denota un grupo de hidrocarburos saturados, lineal o ramificado, monovalente, de 1 a 12 átomos de carbono, en particular de 1 a 7 átomos de carbono, más particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, dimetilpropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo, metilbutilo y dimetilbutilo .
El término "cicloalquilo" denota un grupo de hidrocarburos monocíclico o bicíclico, saturado, monovalente de 3 a 10 átomos de carbono del anillo, particularmente un grupo de hidrocarburos monocíclico saturado, monovalente, de 3 a 8 átomos de carbono del anillo. Bicíclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común. En particular, los grupos cicloalquilo son monocíclicos . Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Los ejemplos para el cicloalquilo bicíclico son biciclo [2.2.1] heptanilo o biciclo [2.2.2] octanilo . El grupo cicloalquilo monocíclico particular es el ciclopropilo.
El término "cicloalquilalquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está reemplazado por un grupo cicloalquilo. Los ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopentilbutilo .
El término "haloalcoxi" denota un grupo alcoxi en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi ha sido reemplazado por los mismos o diferentes átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen fluorometoxi , difluorometoxi , trifluorometoxi - , trifluoro- etoxi, trifluorometiletoxi , trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi . Los grupos haloalcoxi particulares son el trifluorometoxi- y el trifluoroetoxi . Los grupos haloalcoxi más particulares son el trifluorometoxi y el trifluoroetoxi .
El término "haloalcoxialquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo haloalcoxi. Los ejemplos de haloalcoxialquilo incluyen fluorometoximetilo, difluorometoximetilo, trifluorometoxi-metilo, fluoroetoximetilo, difluoroetoximetilo, trifluoro-etoximetilo, fluorometoxietilo, difluorometoxietilo, trifluorometoxi-etilo, fluoroetoxietilo, difluoroetoxietilo, trifluoro-etoxietilo, fluorometoxipropilo, difluorometoxipropilo, trifluorometoxi -propilo, fluoroetoxipropilo, difluoroetoxipropilo y trifluoro-etoxipropilo . El grupo haloalcoxialquilo particular es el 2,2, 2-trifluoroetoximetilo .
El término "haloalquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por los mismos o diferentes átomos de halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo , trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo . Un grupo de haloalquilo particular es el trifluorometilo .
El término "halógeno" y "halo" son utilizados intercambiablemente aquí y denotan fluoro, cloro, bromo, o yodo. Los halógenos particulares son el cloro y fluoro.
El término "heteroarilo" denota un sistema de anillo mono o bicíclico, heterocíclico, aromático, monovalente, de 5 a 12 átomos del anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de N, 0 y S, los átomos del anillo restantes son carbono. Los ejemplos del grupo heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepiOnilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo y quinoxalinilo . El grupo heteroarilo particular es el piridinilo .
El término "heteroarilalquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo heteroarilo. Los ejemplos del heteroarilalquilo es el piridinilalquilo .
El término "hidroxi" denota un grupo -OH.
El término "hidroxihaloalquilo" denota un alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido reemplazado por un grupo hidroxi y en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido reemplazado por un halógeno. Los ejemplos del hidroxihaloalquilo incluyen hidroxitrifluoroetilo, hidroxitrifluoropropilo e hidroxihexafluoropropilo.
El término "hidroxialquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxialquilo incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo .
El término "fenoxi" denota un grupo de la fórmula -0-R' , en donde R' es un fenilo.
El término "fenoxialquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un grupo fenoxi . Los grupos fenoxialquilo ejemplares incluyen fenoximetilo, fenoxietilo y fenoxipropilo . El grupo alcoxialquilo particular es fenoximetilo .
El término "fenilalquilo" denota un grupo alquilo en donde al menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido reemplazado por un fenilo. Los ejemplos de fenilalquilo incluyen fenilmetilo, feniletilo, fenilpropilo y fenilmetilpropilo . El grupo fenilalquilo particular es fenilmetilo .
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales en las cuales se retiene la eficacia biológica y las propiedades de las bases libres o los ácidos libres, que no son indeseables biológicamente o de otra manera. Las sales son formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y semejantes, en particular el ácido clorhídrico, y los ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y semejantes. Además, estas sales pueden ser preparadas por la adición de una base orgánica o una base inorgánica al ácido libre. Las sales derivadas de una base inorgánica incluyen, pero no están limitadas a, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, magnesio y semejantes. Las sales derivadas de las bases orgánicas incluyen, pero no están limitadas a las sales de las aminas primarias, secundarias, y terciarias, las aminas sustituidas que incluyen las aminas sustituidas que están presentes naturalmente, las aminas cíclicas y las resinas de intercambio iónico, básicas, tales como la isopropilamina, trimetilamina , dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina , piperidina, resinas de poliimina y semejantes. _ Las sales farmacéuticamente aceptables particulares de los compuestos de la fórmula (I) son las sales de clorhidrato, las sales de ácido metanosulfónico y las sales de ácido cítrico.
"Esteres farmacéuticamente aceptables" significa que los compuestos de la fórmula general (I) pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar los derivados que son capaces de la conversión de regreso a los compuestos originales in vivo. Los ejemplos de tales compuestos incluyen los derivados de ásteres lábiles metabólica y fisiológicamente aceptables, tales como los ésteres de metoximetilo, los ésteres de metiltiometilo y los ésteres de pivaloiloximetilo . Adicionalmente , cualesquiera equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de la fórmula general (I) , semejantes a los ésteres lábiles metabólicamente, que son capaces de producir los compuestos originales de la fórmula (I) in vivo, están dentro del alcance de esta invención.
El término "grupo protector" (PG, por sus siglas en inglés) denota el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de tal modo que una reacción química pueda ser llevada a cabo selectivamente a otro sitio reactivo no protegido con el significado asociado convencionalmente con el mismo en química sintética. Los grupos protectores pueden ser removidos en el punto apropiado. Los grupos protectores ejemplares son los grupos protectores de amino, los grupos protectores de carboxi o los grupos protectores de hidroxi . Los grupos protectores particulares son el terc-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Bz) , fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn) . Los grupos protectores particulares, adicionales, son el terc-butoxicarbonilo (Boc) y el grupo bencilo (Bn) .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden estar presentes en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de los enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diasetereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos .
De acuerdo con la Convención de Cahn- Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o "S" .
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí y las sales o ésteres de los mismos farmacéuticamente aceptables, en particular los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más particularmente los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí.
Una modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, piridinilalquilo o piridinilalquilo sustituido, en donde fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, piridinilo sustituido y piridinilalquilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo.
Una modalidad particular adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es alquilo, haloalcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido o piridinilo sustituido, en donde fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido y piridinilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y haloalcoxi.
Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es alquilo, fenilo o fenilalquilo sustituido, en donde fenilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y haloalcoxi.
Una modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con al fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es alquilo.
Otra modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es fenilalquilo.
Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y haloalcoxi .
Una modalidad particular adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es fenilo sustituido con uno o dos halógenos .
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R1 es el 2 -clorofenilo o 2,4-- diclorofenilo .
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo y haloalquilo.
La presente invención también se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R2 es fenilo sustituido con un haloalcoxi .
Una modalidad particular adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R2 es 1,4- trifluorometoxi- fenilo .
Una modalidad más particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde A es -N.
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde A es -CR3.
La presente invención también se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde E es -C(R5R6)-.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde E es un enlace.
Una modalidad particular adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde G es -O-, -NR4-, -CH(OH)-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)NR4-, -S(0)2-, -S(0)2NR4- o un enlace .
Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde G es O, -C(0)-, -CH(OH)- o -S(0)2- .
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde G es -C(0)- o -S(0)2-.
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde G es -S(0)2-.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R3 es hidrógeno o hidroxi, en donde en el caso que R3 sea hidroxi entonces E es -C(R5R6)-.
La presente invención también se refiere a los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R3 es hidrógeno.
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R4 es hidrógeno.
Otra modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R5 es hidrógeno o alquilo.
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R5 es hidrógeno.
Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde R6 es hidrógeno.
Una modalidad adicional de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde tanto E como G son un enlace y de la fórmula I (a) .
También una modalidad de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde n es 1.
Una modalidad particular de la presente invención son los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) como se describieron aquí, en donde n es 2.
Los ejemplos particulares de los compuestos de la fórmula (I) como se describieron aquí son seleccionados de éster terc-butílico del ácido ( 3aR, 7aS) -4 -oxo- 5- (4 - trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2-carboxilico; (3aS, 7aR) -2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona; (3aS, 7aR) -2- (4 -fluoro-benzoil ) -5- (4-trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- ( 3 -metil-but iril ) -5- (4-trifluorometoxi - fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona ; (4-trifluorometoxi -fenil) -amida del ácido (3aS, 7aR) -4-oxo-5 (4 -trifluorometoxi - fenil ) -octahidro-pirrolo [3,4-c]piridin-2-carboxilico; (3aS, 7aR) -2- (4 -fluoro-bencil ) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- (2-cloro-benzoil) -5- (4 -trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- (4 - isopropil -benzoil ) -5- (4 -trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona; (3aS, 7aR) -2- ( 3 -metil -butano- 1-sulfonil) -5- (4 -trifluorometoxi fenil) -octahidro-pi rolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- ( 2 -meti 1-propano- 1-sulfonil) -5- (4-trifluorometoxi- fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (3aS, 7aR) -2- ( 2 -cloro-bencenosulfonil ) -5- (4 -trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- (4 -fluoro-bencenosulfonil ) -5- (4 -trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2-fenilmetanosulfonil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona; (4-fluoro-fenil) -amida del ácido (3aS, 7aR) -4-oxo-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2-carboxilico; (3aR, 7aS) -2- (2-cloro-piridin-3-sulfonil) -5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aR, 7aS) -2-bencenosulfonil-5- [4- (2,2, 2 - rifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona; (3aR, 7aS) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -2- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4-ona; (3aR,7aS) -2- (2-p-tolil-acetil) -5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aR, 7aS) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -acetil] -5- [4 -(2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona ; (3aR, 7aS) -5- [4- (2, 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -2- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4-ona; (3aR, 7aS) -2-fenilacetil-5- [4- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona ; (3aR,7aS) -2- (3 , 3-dimetil-butiril) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) - fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona; (3aR, 7aS) -2- (2 -cloro-bencenosulfonil) -5 - [4 - (2,2,2-trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; N- (4-fluoro-fenil) -3-metil-2- { (3aR, 7aS) -4-oxo-5- [4- (2, 2, 2-trifluoro-etoxi) fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2-il} -butiramida; éster terc-butílico del ácido (3aR, 7aS) -4-oxo-5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3,4-c]piridin-2-carboxílico; (3aR,7aS) -2- [2- (2, 4-dicloro-fenil) -2 -hidroxi-etil] -5- [4-(2,2, 2-trifluoro-etoxi) fenil] -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4-ona; (3aR,7aS) -2- (2-hidroxi-fenil) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona ; (4-trifluorometoxi- fenil) -amida del ácido (3aS , 6aS) -4 -oxo-5-(4 -trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4 -c] pirrol -2 -carboxílico ; (4 -trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido (3aS, 6aS) -5- (4-etil-fenil) -4 -oxo-hexahidro-pirrólo [3 , 4-c] pirrol-2 -carboxílico; (3aR, 6aS) -5-hidroxi-5-propil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol -1-ona;: (3aR, 5S, 6aS) - 5 -hidroxi - 5- (2,2, 2 -1rifluoro-etoximeti1 ) -2-( 4 -t ifluorometoxi - fenil ) -hexahidro-ciclopenta [c]pirrol-l-ona ; (3aR, 6aS) -5-hidroxi-5-fenilaminometil-2- (4 -trifluorometoxi -fenil) hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; 2-cloro-N- [ (3aR, 6aS) -l-oxo-2- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-ciclopenta [c] pirrol-5-il] -bencenosulfonamida; (3aR, 5S, 6aS) -5-hidroxi-5-fenoximetil-2- (4 -tri luorometoxi-fenil) hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona; (3aR, 5S, 6aS) -5-hidroxi-5-propoximetil-2- (4 -trifluorometoxi -fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; (3aR, 5S, 6aS) -5-butoximetil-5-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos adicionales particulares de los compuestos de la fórmula (1) como se describieron aquí son seleccionados de (3aS, 7aR) -2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona; (3aS, 7aR) -2- (2-cloro-bencenosulfonil) -5- (4 -trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin- -ona ; (3aR, 7as) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -2- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona; (3aR; 7as) -2- [2- (2 , 4 -dicloro-fenil ) -2-hidroxi-etil] -5- [4-(2,2, 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona; ( 3aR, 5S , 6aS) -5 -butoximetil- 5 -hidroxi -2 - (4 -trifluorometoxi- fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los procesos para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) como se describieron aquí son un objeto de la invención.
La preparación de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser llevados a cabo en rutas sintéticas consecutivas o convergentes. Las síntesis de la invención son mostradas en los siguientes esquemas de reacción generales. Las experiencias requeridas para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes ya son conocidas por aquellas personas expertas en el arte. Con mayor detalle, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser fabricados por los métodos dados posteriormente, por los métodos dados en los ejemplos o por los métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de la reacción individuales ya son conocidas por una persona experta en el arte. En el caso de que una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros sea producida durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros pueden ser separados por los métodos descritos aquí o conocidos por el experto en el arte tales como por ejemplo por cromatografía quiral o cristalización. Los sustituyentes y los índices utilizados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado aquí .
Esquema de Reacción 1 a) Los derivados II están ya sea disponibles comercialmente o pueden ser sintetizados convenientemente a partir de los compuestos respectivos de la fórmula R2-NH2 y 3-bromopropeno o 4-bromobut-l-eno para dar los derivados II. Estos se pueden hacer reaccionar con cloruro de acrolilo para dar los compuestos III. b) Una reacción de metátesis de cierre del anillo de III bajo la catálisis de los metales de transición produce las lactamas IV insaturadas . c) las lactamas IV se pueden hacer reaccionar en una cicloadición [3+2] con una N-bencil (metoxi) -N-( (trimetilsilil) metil) metanamina para dar los biciclos V protegidos . d) La manipulación del grupo protector en V produjo los derivados VI los cuales ya pueden ser los productos finales. No obstante, el grupo protector de Boc en VI puede ser escindido bajo las condiciones ácidas para dar la amina libre XIII (etapa e) la cual puede ser derivada para tener acceso a los derivados finales I (etapa n) .
Esquema de Reacción 2 f) La 5-metileno- tetrahidro-ciclopenta [c] f uran- 1 , 3 - diona VII está disponible comercialmente y se puede hacer reaccionar con los compuestos de la fórmula R2-NH2 bajo temperaturas elevadas para tener acceso a las dionas VIII. g) Las dionas VIII son reducidas convenientemente en un procedimiento de dos etapas con CeCl3-7H20, NaBH , NaCNBH3 para tener acceso a la lactama bicíclica IX. h) La epoxidación de IX se hace convencionalmente con mCPBA para tener acceso a X. i) La abertura del epóxido X con varios nucleófilos se hace en la presencia de una base para dar los compuestos finales I, en donde A es -CR3, R3 es hidroxi, n es 1, E es -C(R5R6)-, R5 y R6 son hidrógeno y G es un enlace. j ) La conversión del doble enlace en IX para tener acceso a la cetona XI se puede hacer convencionalmente con la ozonólisis . k) la adición por ejemplo de los reactivos de Grignard a la cetona XI produjo los alcoholes terciarios finales I, en donde A es -CR3, R3 es hidroxi, n es 1, E es -C(R5R6)-, R5 y R6 son hidrógeno y G es un enlace. 1) La cetona XI puede ser convertida por aminación reductora con bencilamina a un derivado de amina el cual, bajo la manipulación del grupo protector puede ser transformado al derivado de Boc respectivo a partir del cual el grupo protector puede ser segmentado bajo las condiciones ácidas para tener acceso al derivado de amina XII. m) El derivado de amina XII puede ser derivado para dar los derivados finales I, en donde A es -CR3, R3 es hidrógeno, n es 1, E es un enlace y G es -NR4, -C(0)NR4- o -S(0)2NR4- .
También una modalidad de la presente invención es un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) como se definió anteriormente que comprende la reacción de a) un compuesto de la fórmula (XIII) : (XIII) {| ) En particular en la presencia o no de una base, particularmente la diisopropiletilamina y trietilamina, en un solvente, part cularmente CH2C12, a una temperatura comprendida entre TA y la temperatura de reflujo, en donde R1 , R2 , E, G y n son como se definieron aquí y A es -N.
También es un objeto de la presente invención un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió aquí para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.
De manera semejante, un objeto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió aquí y un portador terapéuticamente inerte.
También un objeto de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió aquí para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades que son provocadas por los trastornos asociados con la lipasa sensible a la hormona enzimática.
La presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica .
La presente invención se refiere particularmente al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad.
Una modalidad particular de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
Una modalidad particular adicional de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes del tipo II.
También una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica.
Una modalidad particular de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento profilaxis de la enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención se refiere particularmente al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad.
Una modalidad particular de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió " anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes .
Una modalidad particular adicional de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes del tipo II.
También una modalidad de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica.
Una modalidad particular de la presente invención es el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para la preparación de un medicamento para el tratamiento profilaxis de la enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica .
La presente invención se refiere particularmente a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica .
Una modalidad particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad.
Una modalidad particular adicional de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de la diabetes.
También una modalidad de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de las diabetes del tipo II.
También una modalidad particular de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica.
Una modalidad particular adicional de la presente invención es un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente para el tratamiento de la profilaxis de la enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica.
También es un objeto de la presente invención un método para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente .
También un objeto particular de la invención es un método para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente .
Una modalidad particular de la presente invención es un método para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente.
Una modalidad particular adicional de la presente invención es un método para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes del tipo II, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente.
También una modalidad de la presente invención es un método para el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente .
También una modalidad adicional de la de la presente invención es un método para el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad del hígado graso, no alcohólica, o la esteatohepatitis no alcohólica, tal método comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió anteriormente .
Un objeto adicional de la presente invención comprende un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) como se describió aquí, cuando se fabrica de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos.
Procedimientos de ensayo Producción de la Lipasa-His Sensible a la Hormona, de longitud completa, Humana6: 1) Clonación: el ADNc fue preparado a partir del poliA+AR del cerebro humano, comercial, y se utiliza como un modelo en la PCR de superposición para generar un HSL ORF humano de longitud completa con una etiqueta 3'-His6. Este inserto de longitud completa se clonó en el vector pFast-BAC y la secuencia del ADN de varios clones únicos fue verificada. El ADN de un clon de longitud completa correcta con la etiqueta 3'-His6 fue utilizada para transformar la cepa DH10BAC de E. coli. El ADN del bácmido resultante fue utilizado para generar un material en almacenamiento del baculovirus titulado para la generación de la proteína. La secuencia del HSL codificado se conforma a la entrada Q05469 de Swissprot, con la etiqueta His6 C-terminal, adicional. 2) Purificación de la proteína: Cultivo: 5.5 1, 5 células superiores que expresan HSL-His6 de longitud completa, humano, 48 horas, que contiene E-64 25 µ?. Conteo de las células: 1.78 x 1010 células/ml, 90 % viable.
Las células fueron descongeladas. Sobre hielo, las células fueron suspendidas en un amortiguador base que contiene 10 % de glicerol, Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 10 mM, 2 -mercaptoetanol 10 mM, 2 µg de pepstatina/ml , 2 µg de leupeptina/ml , 2 µg de antipaína/ml , H 8.0 a 4 °C en un volumen final de 475 mi con 3.75 x 107 células/ml. La higienización se hizo a 3 x 30 segundos, se agregó Lubrol PX a una concentración final del 0.2 % seguido por la agitación durante 15 minutos, a 4 °C y centrifugación a 25 k x g, 60 minutos, 4 °C. Las proteínas solubles fueron mezcladas con 60 mi de Ni-NTA agarosa pre-lavada y equilibrada (Qiagen 30210) seguido por tamboreo de extremo a extremo, 45 minutos, 4 °C, centrifugación 1000 rpm 5 minutos y dejando sedimentar la resina 5 minutos. El sobrenadante se remueve, la resina se lava en el recipiente para la máquina centrífuga utilizando 5 volúmenes del amortiguador base que contiene 0.2 % de Lubrol PX. La centrifugación se hizo nuevamente, luego se desecha el sobrenadante. La resina se vierte sobre una membrana de 0.8 µp? en una unidad de filtro desechable (Nalge 450-0080) , y se lava con 5 volúmenes del amortiguador base que contiene 0.2 % de Lubrol PX. La misma fue lavada con 30 volúmenes del amortiguador base que contiene imidazol 60 mM de pH 7.5 a 4 °C. La proteína se eluye con 5 volúmenes de Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 200 mM, 2 -mercaptoetanol 10 mM, pH 7.5 a 4 °C tamboreando la resina con el amortiguador de extremo a extremo, 30 minutos, 4 °C. La resina fue capturada sobre una unidad de filtración desechable con una membrana de 0.2 µ?t? (Millipore SCGP U02 RE) y el material eluido es recolectado en el depósito. El material eluido fue concentrado utilizando un dispositivo filtrante centrífugo de MWCO de 30 k (Sartorius Vivascience Vivacel 100, VC1022), hasta 20 mi. Luego se dializa la misma toda la noche a 4 °C, dos veces contra 2 1 de glicerol al 10 %, Tris-Cl 25 m , NaCl 300 mM, EDTA 0.2 mM, DTT 0.2 mM, pH 7.5 a 4 °C. La proteína se filtra utilizando una unidad de filtro desechable de 0.22 µ?? (Millipore SCGP00525) . La concentración de la proteína fue calculada a partir de la absorbancia a 280 nm, utilizando 280 = 0.67 cm-1 mg-1. El rendimiento fue de 235 mg, en total. La proteína fue almacenada a -80 °C.
Ensayo de inhibición de la enzima de Lipasa Sensible a la Hormona Humana (HSL) : La actividad de la enzima de HSL fue medida por un ensayo colorimétrico utilizando el tributirato de 2,3-dimercapto- 1 -propanol (Aldrich, St . Louis, MO) como un substrato. Típicamente, el tributirato de 2 , 3 -dimercapto- 1-propanol (DMPT) 1.5 mM en MOPS 100 mM, pH 7.2, 0.2 mg/ml del BSA libre de ácido graso, se prepara por sonicación a 4 °C hasta una suspensión homogénea. Los compuestos de prueba (material en almacenamiento 2 mM en DMSO) se diluye 3 veces en serie en DMSO. Las soluciones del compuesto fueron diluidas 24 veces en una solución que contiene DMPT 1.5 mM y se agregan 18 ul por cavidad a las microplacas de 384 cavidades (Corning Costar) . Doce microlitros por cavidad de HSL humano (15 ug/ml) son agregados y la mezcla de la reacción se incuba a 37 °C durante 20 minutos. Seis microlitros del ditio-bis- (ácido 2 -nitrobenzoico) (DTNB) 12 mM en DMSO más 1.2 % de SDS y Tritón X-100 al 0.6 % fueron agregados y la mezcla se incuba a temperatura ambiente durante 15 minutos. La producción del producto se verificó por la lectura de la absorbancia a 405 nm sobre un lector de Envision (Perkin Elmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT) .
Ensayo celular: El siguiente ensayo fue utilizado para medir el efecto de los compuestos para inhibir la lipólisis en las células intactas (adipocitos) .
Las células de pre-adipocitos 3T3-L1 fueron colocadas en placas, en placas de 96 cavidades a una densidad de 20,000 células por cavidad en 200 ul del medio de crecimiento (DMEM/suero del bovino al 10 %/l x antibiótico-antimicótico) hasta la confluencia. A las 48 horas postconfluencia, el medio fue removido y las células fueron diferenciadas en adipocitos con el medio de diferenciación (DMEM/10 % de FBS/l x antibiótico-antimicótico PLUS: 1 um IBMX del inhibidor de (3-isobutil-l-metilxantina) de las fosfodiesterasas , 1 uM de dexometasona , 1 uM de rosiglitazona, 10 ug/ml de insulina) . Las células fueron incubadas en el medio durante 3 días y luego el medio fue cambiado al medio de post-diferenciación (DMEM/10 % de FBS PLUS: 10 ug/ml de insulina) y las células fueron incubadas durante unos 3 días adicionales. El medio fue cambiado entonces al medio de mantenimiento (DMEM/10 % de FBS) . Las células fueron alimentadas cada 3 días con el medio de mantenimiento hasta su uso. El ensayo de la lipólisis puede ser efectuado los días 9-14 después del inicio de la diferenciación en las placas de 96 cavidades.
El ensayo de la lipólisis fue efectuado como sigue. Los adipocitos fueron lavados 2 x con 200 ul del amortiguador de Hepes Bicarbonato de Ringer Krebs (KRBH) /3 % de BSA. Los compuestos de prueba fueron a 10 mM en DMSO y se diluyeron inicialmente hasta 5 mM en DMSO. Los mismos fueron diluidos entonces en serie 5 veces en DMSO (5 mM hasta 320 pM) . Cada compuesto fue diluido entonces 200 veces en KRBH/3 % de BSA (0.5 % de DMSO final). Las soluciones resultantes varían desde 25 uM hasta 1.6 pM final . Ciento cincuenta ul de los compuestos diluidos fueron agregados a cada cavidad (por triplicado) y las células fueron pre-incubadas 30 minutos a 37 °C. La forskolina (50 uM final) fue agregada a las cavidades y las células se incuban 120 minutos a 37 °C. Cien ul fueron recolectados en una placa nueva de 96 cavidades para el análisis del glicerol. La cantidad del glicerol producido fue determinada utilizando un kit de determinación del glicerol (Sigma) .
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales o esteres de los mismos farmacéuticamente aceptables como se describieron anteriormente tienen valores de IC50 de entre 0.0001 uM y 1000 uM, los compuestos particulares tienen valores de IC50 entre 0.001 uM y 500 uM, los compuestos particulares adicionales tienen valores de IC50 entre 0.001 uM y 5 uM. Estos resultados han sido obtenidos utilizando el ensayo de inhibición de la enzima de HSL precedente (uM significa micromolar) .
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser utilizados como medicamentos (por ejemplo en la forma de preparaciones farmacéuticas) . Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas internamente, tal como oralmente (por ejemplo en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones) , nasalmente (por ejemplo en la forma de soluciones de rociado nasal) o rectalmente (por ejemplo en la forma de supositorios) . Sin embargo, la administ ación también puede ser administrada parenteralmente , tal como intramuscularmente o intravenosamente (por ejemplo en la forma de soluciones de inyección) .
Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéu icamen e aceptables pueden ser procesados con adyuvantes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. La lactosa, el almidón de maíz o los derivados del mismo, el talco, el ácido esteárico o sus sales, pueden ser utilizados, por ejemplo, tal como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Los adyuvantes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, substancias semi-sólidas y polioles líquidos, etc.
Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son por ejemplo, el agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa, etc.
Los adyuvantes adecuados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, el agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
Los adyuvantes adecuados para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solub i 1 i z ante s , substancias para incrementar la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emul s ionadores , endulzantes, colorantes, sabori zantes , sales para hacer variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes . Los mismos también pueden contener todavía otras substancias terapéuticamente valiosas.
La dosificación puede variar en límites amplios y variará, por supuesto, para que sea adaptada a los requerimientos individuales de cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral, una dosificación diaria de aproximadamente 0.1 mg hasta 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de manera aproximada 0.5 mg hasta 4 mg por kg de peso corporal (por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona), dividido preferentemente en 1-3 dosis individuales, que pueden consistir, por ejemplo, de las mismas cantidades, deben ser apropiadas. Sin embargo, será claro que el límite superior dado aquí puede ser excedido cuando esto se demuestre que va a ser indicado.
La invención es ilustrada aquí posteriormente por los Ejemplos, los cuales no tienen un carácter 1 imitativo .
En el caso de que los ejemplos preparativos sean obtenidos como una mezcla de enantiómeros , los enantiómeros puros pueden ser separados por los métodos descritos aquí o por los métodos conocidos por aquellos expertos en el arte, tal como por ejemplo la cromatografía quiral o la cristalización.
Ejemplos Ejemplo 1; Ester terc-butílico del ácido 4-oxo-5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrólo [3 , 4 -c] piridin-2 -carboxílico But-3-enil- (4-trifluorometoxi-fenil) -amina La 4-trifluorometoxi-fenilamina (2.5 g, 14 mmol) , 4-bromobut-l-eno (2.0 g, 14 mmol) y Cs2-C03 (1.4 g, 4.2 mmol) fueron mezclados conjuntamente, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 7 días. El compuesto del título (0.2 g, 6.1 %) se obtiene por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1). ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.12 - 7.02 (m, 2H) , 6.58 -6.53 (m, 2H) , 5.80 - 5.46 (m, 1H) , 5.20 - 5.11 (ra, 2H) , 3.17 (t, 2H, J = 6.6 Hz) , 2.43 - 2.35 (m, 2H) . LC-MS: [M+l]+ 232.2. b) N-but-3-enil-N- (4-trifluorometoxi-fenil) -acrilamida El cloruro de acriloilo (0.7 g, 7.8 mmol) se agrega por goteo a una solución de la but-3-enil- (4-trifluorometoxi-fenil) -amina (1.2 g, 5.2 mmol) y Et3N (1.1 g, 10.4 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se extrae con DCM, se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04 anhidro. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para dar N-but-3-enil-N- (4-trifluorometoxi-fenil) -acrilamida (0.8 g, 54 %) . ?? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.35 -7.18 (m, 4H) , 6.38 - 6.35 (m, 1H) , 5.96 - 5.93 (m, 1H) , 5.78 - 5.74 (ra, 1H) , 5.68 - 5.64 (m, 1H) , 5.08 - 5.01 (m, 2H) , 3.84 (t, 2H, J = 7.5 Hz) , 2.31 - 2.27 (m, 2H) . LC-MS: [M+l]+ 286.1. c) 1- (4-trifluorometoxi-fenil) -5, 6 -dihidro- lH-piridin-2 -ona A la N-but-3 -enil-N- (4-trifluorometoxi-fenil) -acrilamida (0.8 g, 2.6 mmol) en DCM (20 mi) se agrega el catalizador de Grubbs (0.12 g, 0.14 mmol) y la mezcla se calienta a 45 °C toda la noche. El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1) para producir el compuesto del título (0.6 g, 82 %) . XK RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.35 -7.21 (m, 4H) , 6.74 - 6.71 (m, 1H) , 6.07 - 6.05 (m, 1H) , 3.87 - 3.82 (m, 2H) , 2.57 - 2.51 (m, 2H) ; LCMS : [M+l]+ 258.1. d) 2-bencil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrólo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona A la N-bencil (metoxi) -N- ( (trimetilsilil) metil) metanaraina (1.7 g, 7.0 mmol) y la 1- (4-trifluorometoxi-fenil) -5, 6 -dihidro-lH-piridin-2 -ona (0.6 g, 2.3 mmol) en DCM (30 mi) se agrega una solución del ácido trifluoroacético (0.026 g, 0.23 mmol) en DCM (10 mi) a 4 °C. Después que la mezcla se agita a 50 °C durante 3 h, la solución se lava con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, luego se seca sobre Na2S04 anhidro. Después de la remoción del DCM, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (0.19 g, 21 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13): d 7.34 - 7.20 (m, 9H) , 3.77 - 3.55 (m, 4H) , 3.18 - 3.01 (m, 2H) , 2.93 - 3.83 (m, 3H) , 2.43 - 2.41 (m, 1H) , 2.07 - 2.05 (m, 1H) , 1.80 - 1.75 (m, 1H) ; LC-MS: [M+l] + 391.1. e) Ester terc-butílico del ácido 4-oxo-5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2-carboxílico suspensión de la 2-bencil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) octahidro-pirrolo [3,4-c]piridin-4-ona (1.0 g, 2.56 mmol) , 10 % de Pd/C (0.5 g, 0.1 (p/p) ) y el dicarbonato de di-tere-butilo (0.8 g, 3.8 mmol) en metanol (50 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. El catalizador se retira por filtración. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (0.9 g, 90 %) . ¾ RM (300 MHz, CDC13) : d 7.38 - 7.20 (m, 4H) , 3.89 - 3.59 (m, 5H) , 3.40 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H) , 2.72 - 2.70 (m, 1H) , 2.07 - 1.89 (m, 2H) , 1.52 (s, 9H) ; LC-MS: [M+23] + 422.9.
Ej emplo 2: 2 - fenilacetil- 5 - (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona a) Clorhidrato de 5 - (4 -trifluorometoxi- fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] i idin-4 -ona El éster tere -but í 1 ico del ácido 4-oxo-5-(4-tri f luorometoxi - feni 1 ) -oc ahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2 - carboxí1 ico (900 mg, 2.25 mmol) se agrega a una solución de clorhidrato saturado en acetato de etilo (4 mi) . La mezcla de la reacción se agita a temperatura ambiente toda la noche. El solvente se remueve bajo presión reducida, luego se obtiene el producto sin refinar (800 mg) , el cual fue utilizado sin purificación adicional. XH RMN (300 MHz , d6-DMSO) : d 7.51 - 7.38 (ra, 4H), 3.79 - 3.25 (ra, 6H) , 3.04 - 3.01 (m, 1H) , 2.84 - 2.81 (m, 1H) , 2.06 2.03 (m, 1H) , 1.82 -1.80 (m, 1H) ; LC-MS: [M+l]+ 302.7. b) 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona El clorhidrato de la 5 - (4 -trifluorometoxi - fenil ) -octahidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-4 -ona (80 mg, 0.24 mmol), cloruro de 2 -fenilacetilo (74 mg, 0.48 mmol) y Et3N (0.12 g, 1.2 mmol) se agregan al DCM (10 mi), y la mezcla se agita durante 12 h a temperatura ambiente. Se obtiene el producto (45 mg, 46 %) por TLC preparativa (eluyendo con DCM/MeOH = 25/1). LH RMN (300 MHz, CDC13): d 7.34 - 7.23 (m, 9H) , 3.90 - 3.54 (m, 7H) , 3.23 - 3.20 (m, 2H) , 2.78 -2.75 (m, 1H) , 2.07 - 2.02 (m, 1H) , 1.83 (s. s amp . , 1H) ; LC-MS: [M+l]+ 418.7.
Ej emplo 3 ; 2 - (4 - fluoro-benzoil) - 5 - (4 - trifluorometoxi - fenil ) - octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona y el cloruro de 4 - fluoro-benzoilo . 1H RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.57 - 7.52 (m, 2H) , 7.29 - 7.21 (m, 4H) , 7.12 - 7.06 (m, 2H) , 3.91 - 3.68 (m, 6H) , 3.21 - 3.19 (m, 1H) , 2.85 - 2.83 (m, 1H) , 2.19 - 2.16 (m, 1H) , 1.91 (a am . , 1H) ; LC-MS: [M+l] + 423.1.
Ej emplo 4 ; 2- (3-metil-butiril) -5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4 -ona y el cloruro de 3 -metil-butirilo . 1H R N (300 MHz , CDC13) : d 7.29 - 7.21 (m, 4H) , 3.91 - 3.47 (m, 6H) , 3.26 - 3.23 (m, 1H) , 2.78 - 2.75 (m, 1H) , 2.18 - 1.90 (m, 5H) , 0.97 (d, 6H, J = 6.3 Hz) ; LC-MS : [M+l]+ 385.1.
Ejemplo 5: (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido 4-oxo-5-(4 - trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-2 -carboxílico En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] iridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] iridin-4 -ona y el l-isocianato-4- (trifluorometoxi) benceno. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.38 - 7.34 (m, 2H) , 7.28 - 7.18 (m, 4H) , 7.08 - 7.06 (m, 2H) , 6.74 (s, 1H) , 3.97 - 3.91 (t, 1H, J = 9.6 Hz) , 3.83 - 3.56 (m, 5H) , 3.33 - 3.31 (m, 1H) , 2.79 - 2.75 (m, 1H) , 2.12 - 1.95 (m, 2H) ; LC-MS: [M+l] + Ejemplo 6: 2- (4-fluoro-bencil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona El clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fen octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona (80 mg, 0.24 rnmol) , 1-(bromometil ) -4 -fluorobenceno (90 mg, 0.48 mmol) y Et3N (0.12 g 1.2 mmol) fueron agregados al diclorometano (2 mi), y la mezcla se agita durante 12 h. El producto (30 mg, 31 %) se obtiene por TLC preparativa (eluyendo con diclorometano: MeOH = 25:1). ?? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.48 - 7.44 (m, 2H) , 7.29 - 7.09 (m, 6H) , 4.23 - 4.19 (m, 2H) , 3.85 - 3.25 (m, 7H) , 2.50 - 2.48 (m, 1H) , 2.28 - 2.24 (m, 1H) , 1.25 - 1.23 (m, 1H) ; LC-MS: [M+l] + 409.1.
Ejemplo 7; 2- (2-cloro-benzoil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) - octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4- c] piridin-4 -ona y el cloruro de 2 -cloro-benzoilo . ""? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.42 - 7.21 (m, 8H) , 4.20 - 3.58 (m, 6H) , 3.29 - 3.26 (m, 1H) , 2.86 - 2.84 (m, 1H) , 2.13 - 3.12 (m, 1H) , 1.96 - 1.95 (m, 1H) ; LC-MS: [M+l]+ 439.1.
Ejemplo 8: 2- (4-isopropil-benzoil) -5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi - fenil ) - octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin- -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4- c] piridin-4 -ona y cloruro de 4 - isopropil-benzoilo . ^ RMN (300 MHz, CDCI3) : 5 7.47 - 7.44 (m, 2H) , 7.29 - 7.10 (m, 6H) , 3.98 - 3.67 (m, 6H) , 3.20 - 3.18 (m, 1H) , 2.87 - 2.82 (m, 2H) , 2.15 - 1.97 (m, 2H) , 1.24 (d, 6H, J = 3.9 Hz) ; LC-MS: [M+l]+ 447.2.
Ejemplo 2- (3-metil-butano-l-sulfonil) -5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi -fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4 -ona y el cloruro de 3-metil-butano-l-sulfonilo. XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.31-7.22 (m, 4H) , 3.84 - 3.68 (m, 5H) , 3.39 - 3.25 (m, 2H) , 3.05 - 2.84 (m, 3H) , 2.28 - 1.97 (m, 2H) , 1.73 - 1.70 (m, 3H) , 0.94 (d, 6H, J = 6.6 Hz) ; LC-MS: [M+l]+ 435.1.
Ej emplo 10: 2- (2 -metil-propano- 1- sulfonil) -5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] iridin-4-ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona y el cloruro de 2 -metil -propano- 1- sulfonilo . XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.30 - 7.22 (m, 4H) , 3.84 - 3.66 (m, 5H) , 3.46 - 3.31 (m, 2H) , 2.91 - 2.83 (m, 3H) , 2.32 -2.30 (m, 1H) , 2.28 - 1.97 (m, 2H) , 1.13 (d, 6H, J = 6.9 Hz); LC-MS: [M+l]+ 421.1.
Ejemplo 11; 2- (2-cloro-bencenosulfonil) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona y el cloruro de 2 -cloro-bencenosulfonilo . 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8.12 - 8.09 (m, 1H) , 7.55 - 7.41 (m, 3H) , 7.39 - 7.21 (m, 4H) , 3.85 - 3.64 (m, 5H) , 3.52 - 3.50 (m, 1H) , 3.48 - 3.45 (m, 1H) , 2.83 - 2.85 (m, 1H) , 2.10 - 1.93 (m, 2H) ; LC-MS : [M+l] + 476.1.
E emplo 12: 2- (4 - fluoro-bencenosulfonil) -5- (4-trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrólo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona y el cloruro de 4 - fluoro-bencenosulfonilo . ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.90 - 7.85 (m, 2H) , 7.27 - 7.21 (m, 6H) , 3.73 - 3.44 (m, 5H) , 3.22 - 3.09 (m, 2H) , 2.78 - 2.75 (ra, 1H) , 2.10 - 1.94 (m, 2H) ; LC-MS: [M+l] + 459.1.
Ej emplo 13 : 2-fenilmetanosulfonil-5- (4 -trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de LA 2 -fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) - octahidro-pirrolo[3,4-c]piridin-4-ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3,4- c] piridin-4 -ona y el cloruro de fenil-metanosulfonilo . ½ RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.43 - 7.25 (m, 9H) , 4.31 (s, 2H) , 3.74 - 3.64 (m, 4H) , 3.36 - 3.34 (m, 2H) , 3.17 - 3.07 (m, 2H) , 2.00 - 1.84 (m, 2H) ; LC-MS : [ +l]+ 455.1.
Ejemplo 14; (4 - fluoro- fenil) -amida del ácido 4 -oxo- 5- (4- trifluorometoxi- fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-2 - carboxílico En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi - fenil ) - octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de la 5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4- c] piridin-4 -ona y el 1-fluoro-4 - isocianato-benceno . RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.34 - 7.21 (m, 6H) , 6.98 - 6.57 (m, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 3.96 - 3.28 (m, 7H) , 2.82 -2.79 (m, 1H) , 2.15 - 1.93 (m, 2H) ; LC-MS: [M+l]+ 438.1.
E emplo 15: 2 - (2 -cloro-piridin- 3 - sulfonil ) - 5 - [4 - (2 , 2 , 2 - trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-4-ona But-3 -enil- [4 - (2,2, 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -amina La mezcla de 4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenilamina (2.5 g, 13 mmol), 4-bromobut-l-eno (3.54 g, 26 mmol) y Cs2C03 (6.41 g, 20 mmol) se agita en 30 mi de DMF a temperatura ambiente durante 72 h. Y luego la mezcla se filtra y se lava con agua. El filtrado se extrae con EtOAc (30 mi x 3) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera y se secan con sulfato de sodio anhidro y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel-sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 30:1) . El compuesto del título (0.7 g, 22 %) se obtiene como un aceite café. LC-MS: 246.1 [M+l]+. b) N-but-3-enil-N- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -acrilamida mezcla de la but-3 -enil- [4 - (2 , 2 , 2-trifluoro etoxi) -fenil] -amina (1.56 g, 6 mmol) y NEt3 (1.7 g, 17 mmol) en 30 mi de DCM, se agrega lentamente cloruro de acriloilo (0.65 g, 7 mmol) a 0 °C. La mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Y luego la solución se lava con agua (2 x 15 mi) y salmuera (2 x 20 mi) , se seca con sulfato de sodio anhidro y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel-sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 20:1) para obtener el compuesto del título (1.6 g, 89 %) como un aceite incoloro. LC-MS: 300.1 [M+l]+. c) 1- [4- (2, 2 , 2-trifluoro- etoxi) -fenil] -5 , 6 -dihidro- 1H-piridin-2 -ona Una mezcla de la N-but- 3 -enil -N- [4 - (2,2,2-tri luoro-etoxi) -fenil] -acrilamida (1.6 g, 5 mmol) y el catalizador de Grubbs (0.24 g) en 30 mi de DCM se calienta a 45 °C toda la noche. La mezcla se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel-sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 5:1) para obtener el compuesto del título como un sólido gris (0.9 g, 66 %) . LC-MS: 272.1 [M+l]+. d) 2 -bencil -5- [4 - (2 , 2 , 2 - trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro- pirrólo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona Una mezcla de la 1- [4 - (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -5 , 6-dihidro-lH-piridin-2 -ona (0.27 g, 0.1 mmol), N-bencil (metoxi ) -N- ( (trimetilsilil) metil ) metanamina (0.71 g, 0.3 mmol) y TFA (0.114 g, 0. 1 mmol) en 20 mi de DCM se agita a 45 °C durante 30 h. La mezcla se evapora a sequedad y el residuo se purifica por cromatografía en columna de gel-sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para obtener el compuesto del título como un aceite incoloro (0.125 g, 31 %) . LC-MS: 405.2 [M+l]+. e) 5 - [4- (2 , 2, 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrólo [3,4-c] iridin-4 -ona La mezcla de 2-bencil-5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (2 g, 5 mmol), Pd/C (0.8 g, 20 %) , Boc20 (2.15 g, 10 mmol) en 30 mi de MeOH se agita a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel-sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 100:1) para obtener el compuesto intermedio de Boc (0.7 g, 34 %) como un sólido gris. LC-MS: 359.1 [M-58]+. Se burbujea el HC1 (gas) hacia una solución del compuesto intermedio (0.6 g, 1 mmol) en 20 mi de EtOAc durante 1.5 h y la solución se evapora a sequedad. El residuo se diluye con 10 mi de EtOAc y el compuesto del título se precipita como un sólido blanco (0.33 g, 92 %) . f) 2- (2-cloro-piridin-3-sulfonil) -5- [4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrólo [3 , 4-c] i idin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin- 4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4-(2,2,2 - 1ri f luoro- etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo[3,4-c] piridin-4 -ona y el cloruro de 2 - cloro -piridin- 3 -sulfonilo. XH RMN (300 MHz, CD3OD): d 8.57 ( dd , 1H, J = 1.8 Hz) , 8.45 (dd, 1H, J = 1.8 Hz), 7.57 ( dd , 1H, J = 6 Hz) , 7.20 (d, 2H, J = 12 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 12 Hz), 4.58 - 4.50 (m, 2H) , 3.84 - 3.62 (m, 5H) , 3.48 - 3.44 (m, 1H) , 3.36 - 3.21 (m, 1H) , 2.90 - 2.85 (s amp . , 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H) , 1.95 - 1.31 (m, 1H) . LC-MS: 490.1 [M+l] + .
Ejemplo 16: 2-bencenosulfonil-5- [4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi - fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c]piridin-4-ona y el cloruro de bencenosulfonilo . 1H RMN (300 MHz, CD30D) : d 7.90 (d, 2H, J = 6 Hz), 7.76 - 7.64 (m, 3H) , 7.15 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.59 - 4.51 (m, 2H) , 3.74 - 3.45 (m, 5H) , 3.26 - 3.21 (m, 1H) , 3.05 (t, 1H, J = 6 Hz) , 2.77 - 2.71 (s amp . , 1H) , 2.04 1.96 (m, 1H) , 1.75 - 1.66 (m, 1H) . LC-MS: 455.1 [M+l]+.
Ejemplo 17: 5- [4- (2 , 2 , 2 - rifluoro-etoxi ) -fenil] -2- (2-trifluorometoxi -bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi - fenil ) - octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4- (2,2,2- trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona y el cloruro de 2-trifluorometoxi-bencenosulfonilo . XK RMN (300 MHz, CD3OD) : d 8.02 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 7.79 - 7.73 (m, 1H) , 7.54 (dd, 2H, J = 3Hz) , 7.20 - 7.14 (m, 2H) , 7.03 (dd, 2H, J = 2.1 Hz) , 4.57 - 4.49 (m, 2H) , 3.78 - 3.55 (m, 5H) , 3.38 - 3.31 (m, 1H) , 3.21 - 3.13 (m, 1H) , 2.76 - 2.82 (s amp., 1H) , 2.06 - 2.00 (m, 1H) , 1.86 - 1.78 (m, 1H) . LC-MS: 539.1 [M+l] + .
Ejemplo 18; 2- (2-p- tolil-acetil) -5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro- etoxi) - fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] iridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) - octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4- (2,2, 2- trifluoro-etoxi) - fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona y el cloruro de p-tolil-acetilo . a? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.31 - 7.23 (m, 5H) , 7.14 (dd, 2H, J = 3.6 Hz) , 6.93 (dd, 2H, J = 4.2 Hz) , 4.37 - 4.31 (ra, 2H) , 4.29 - 3.53 (m, 6H) , 3.22 - 3.20 (m, 1H) , 2.65 - 2.80 (s amp., 1H) , 2.04 - 2.02 (m, 1H) , 1.86 - 1.85 (m, 1H) . LC-MS : 433.1 [M+l]+.
Ej emplo 19 : 2- [2- (4 - fluoro- fenil) -acetil] -5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) - fenil] -octahidro-pirrólo [3 , 4-c] iridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin- -ona (Ejemplo 2), el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona y 2- (4-fluoro-fenil) -acetamida. ?? RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.25 - 7.12 (m, 4H) , 7.02 - 6.91 (m, 4H) , 4.33 (c, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.87 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 3.94 - 3.50 (m, 6H) , 3.26 - 3.10 (m, 1H) , 2.80 - 2.68 (m, 1H) , 2.11 - 1.70 (m, 2H) . LC-MS: [M+l]+ = 451.1.
Ejemplo 20: 5- [4- (2 , 2 , 2 - trifluoro-etoxi) -fenil] -2- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3,4· c] piridin-4 -ona En analogía con el procedimiento descrito para síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona " (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4- (2,2,2- -trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona y el cloruro de 2-trifluorometil-bencenosulfonilo . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 8.16 (t, 1H, J = 3.6 Hz) , 7.88 (dd, 1H, J = 6 Hz) , 7.69 (dd, 2H, J = 3 Hz) , 7.14 (d, 2H, J = 9 Hz) , 6.93 (d, 2H, J = 9 Hz), 4.36 - 4.28 (m, 2H) , 3.76 - 3.58 (m, 5H) , 3.42 (dd, 1H, J = 1.8 Hz) , 3.21 - 3.18 (m, 1H) , 2.78-2.82 (s amp., 1H) , 2.03 - 2.01 (m, 1H) , 1.95 - 1.91 (m, 1H) . LC-MS: 523.0 [M+l]+.
Ej emplo 21: 2-fenilacetil-5- [4- (2 , 2 , 2 - trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4 -trif luorometoxi-fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin- -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4-(2,2,2 - 1 ri f luoro- etoxi ) - feni 1 ] -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4 -ona y el cloruro de fenil -acetilo . 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.31 - 7.23 (m, 5H) , 7.14 (dd, 2H, = 3.6 Hz) , 6.93 (dd, 2H, J = 4.2 Hz), 4.37 - 4.31 (m 2H) , 4.29 - 3.53 (ra, 6H) , 3.22 - 3.20 (m, 1H) , 2.65 2.80 (s amp., 1H) , 2.04 - 2.02 (m, 1H) , 1.86 - 1.85 (m 1H) . LC-MS: 433.1 [M+l]+.
Ejemplo 22: 2- (3 , 3 -dimetil-butiril) -5- [4- (2 , 2 , 2 - trifluoro etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3, 4-c]piridin-4-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2 - fenilacetil - 5 - (4 -trifluorometoxi - fenil ) -octahidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4-(2,2, 2 - rifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4 -ona y el cloruro de 3 , 3 -dimetil-butirilo . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.19 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 4.35 (c, 2H, J = 7.8 Hz), 4.12 - 4.09 (m, 6H) , 3.28 - 3.13 (m, 1H) , 2.85 - 2.70 (m, 1H) , 2.22 (s, 2H) , 2.16 - 1.83 (m, 2H) , 1.08 (s, 9H) . LC-MS: [M+l] + = 413.2.
E emplo 23_: 2- (2 -cloro-bencenosulfonil) -5- [4- (2 , 2 , 2- trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c]piridin-4-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (Ejemplo 2) el compuesto del título se prepara a partir de la 5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona y el cloruro de 2 -cloro-bencenosulfonilo . 1H RM (300 MHz, CDC13) : d 8.25 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.70 - 7.53 (m, 3H) , 7.32 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.09 (d, 2H; J = 9.0 Hz), 4.48 (c, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.99 - 3.71 (ra, 5H) , 3.65 (dd, 1H, Ji = 10.2 Hz, J2 = 3.3 Hz) , 3.37 (c, 1H, J = 9.0 Hz) , 3.02 - 2.86 (m, 1H) , 2.27 - 2.03 (m, 2H) . LC-MS: [M+l]+ = 489.1.
Ejemplo 24: N- (4-fluoro-fenil) -3-metil-2-{4-oxo-5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-2 -il} -butiramida Se agrega el ácido 2 -bromo- 3 -metilbutanoico (2.5 g, 14 mmol) a 20 mi de SOCl2. La mezcla se somete a reflujo durante 1 h. El S0C12 superfluo fue removido. El residuo se agrega en la solución de 4 - fluorobencenamina (1.33 g, 12 mmol) en 10 mi de DCM . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 0.5 h y se evapora a sequedad. El producto sin refinar (3.0 g, 78 %) se utiliza en la etapa subsiguiente sin purificación adicional. Una mezcla de la 5- [4- (2 , 2, 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (90 mg, 26 mmol), la a-bromoamida sin refinar (211 mg, 0.77 mmol) y K2CO3 (106 mg, 0.77 mmol) en 15 mi de DMF se calienta a 85 °C toda la noche. La mezcla se diluye con agua (15 mi) y se extrae con EtOAc (2 x 20 mi), las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (2 x 10 mi) , salmuera (2 x 10 mi) , se secan con Na2S04 anhidro y se evaporan a sequedad. El residuo se purifica con TLC preparativa (eluyendo con DCM/MeOH 30:1) para obtener el compuesto del título (33 mg, 25 %) como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.29 -7.13 (m, 2H) , 7.01 - 6.84 (m, 4H) , 6.69 - 6.65 (m, 2H) , 6.61 (s amp., 1H) , 4.43 - 4.35 (m, 2H) , 4.03 - 3.65 (m, 7H) , 3.29 - 3.27 (m, 1H) , 2.80 (s amp., 1H) , 2.10 - 1.65 (m, 3H) , 1.11 - 1.07 (t, 6H, J = 5.4 Hz) . LC-MS : 508.2 [M+l]+.
E em lo 25 : Ester tere -butí lico del ácido 4-oxo-5-[4-(2,2,2 -trifluoro - etoxi ) - £eni1] -octahidro- irrolo [3,4- c] piridin-2 -carboxílico etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] iridin-4-ona (2 g, 5 mmol) , Pd/C (0.8 g, 20 %) , Boc20 (2.15 g, 10 mmol) en 30 ml de MeOH se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtra y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por cromatografía en columna de gel-sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 100:1) para obtener el compuesto del título (0.7 g, 34 %) como un sólido gris. LC-MS: 359.1 [M-58]+.
Ejemplo 26: 2- [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) -2 -hidroxi-etil] -5- [4-(2,2, 2 - trifluoro-etoxi) - fenil] -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4 -ona Una mezcla de 5- [4 - (2 , 2 , 2 - rifluoro-etoxi ) - fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (60 mg, 0.17 mmol), 2-bromo-1- (2 , 4-diclorofenil) etanona (92 mg, 0.34 mmol) y NEt3 (80 mg, 0.8 mmol) en 20 ml de THF se agita a temperatura ambiente durante 4 h y se evapora a sequedad. El residuo se lava con agua y se extrae con DCM. Las capas orgánicas se lavan con salmuera, se secan con Na2S04 anhidro luego se evaporan a sequedad. El residuo se purifica con TLC preparativa (eluyendo con DC /MeOH = 10:1) para obtener el derivado de cetona respectivo (30 mg, 35 %) . Este se recibe en 5 mi de MeOH y se agrega NaBH4 (15 mg, 0.4 mmol) . La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 h y se evapora a sequedad. El residuo se purifica por TLC preparativa (eluyendo con DCM/MeOH = 10:1) para obtener el compuesto del título (12 mg, 40 %) como un aceite incoloro. XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz) , 7.33 -7.21 (m, 2H) , 7.18 (d, 2H, J = 3 Hz), 6.95 (d, 2H, J = 7.8 Hz) , 5.18 (s amp., 1H) , 4.34 (dd, 2H, J = 7.2 Hz) , 3.62 (d, 2H, J = 12.9 Hz) , 3.44 - 3.23 (m, 4H) , 2.86 - 2.61 (m, 4H) , 2.16 - 2.10 (m, 1H) , 1.86-1.82 (m, 1H) . LC-MS: 503.1 [M+l]+. Ejemplo 27: 2- (2 -hidroxi-fenil) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona Una mezcla de la 5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona (200 mg, 0.6 mmol), 1 yodo-2-metoxibenceno (300 mg, 1.3 mmol), Pd2 (dba) 3 (100 mg, 0. mmol), fcBuOK (200 mg, 1.8 mmol) y 2- (di-terc butilfosfinc bifenilo (200 mg, 0.7 mmol) en tolueno (20 ml) se somete a reflujo toda la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se enfría y se filtra, la solución resultante se concentra in vacuo. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 1/1) para dar el éter intermedio (30 mg, 11 %) . Este se recibe en diclorometano anhidro (20 ml) . La mezcla se enfría a -78 °C, se agrega por goteo trifluoroborano (1 ml) a la mezcla y la mezcla se agita a -78 °C durante 2 h, 1 h a temperatura ambiente y a reflujo durante 1 h. La mezcla se vierte en agua (20 ml) , se extrae con diclorometano (3 x 20 ml) , las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato de sodio anhidro, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo = 1/2) para dar el compuesto del título (20 mg, 69 %) . K RMN (300 Hz, CDCI3) : 7.29 - 7.13 (m, 4H) , 7.10 - 6.86 (m, 5H) , 4.38 (c, 2H, J = 8.1 Hz) , 3.79 - 3.26 (m, 6H) , 3.08 -2.92 (m, 2H) , 2.27 - 1.92 (m, 2H) . LC-MS: [M+l]* = 407.2.
Ejemplo 28: (4- trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido 4-oxo-5- (4 - trifluorometoxi- fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4 -c] pirrol-2 -carboxílico a) 5-bencil-2- ( -trifluorometoxi - fenil ) -tetrahidro- pirrólo [3 , 4-c] pirrol-1, 3-diona Una solución de ácido trifluoroacético (0.89 g, 0.78 mmol) en diclorometano se agrega a 4 °C a una solución agitada de la 1- (4- (trifluorometoxi) fenil) -lH-pirrol-2 , 5-diona (2.0 g, 7.8 mmol) y N- (metoximetil) (fenil) -N-( (trimetilsilil) metil ) metanamina (2.2 g, 9.3 mmol) en diclorometano (100 mi) . Después 3 h a temperatura ambiente, la solución se lava con bicarbonato de sodio saturado (80 mi) y salmuera (80 mi) y se seca sobre Na2S04. Después de la remoción del diclorometano, el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo (10:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (2.8 g, 90 %) . XH M (300 MHz , CDC13) : d 7.46 - 7.41 (m, 5H) , 7.38 - 7.31 (m, 4H) , 4.19 (s, 2H) , 3.89 - 3.87 (m, 2H) , 3.67 - 3.65 (m, 2H) , 3.21 (s amp., 2H) , LC-MS: [M+l]+ 390.9. b) 5-bencil-3-hidroxi-2 - (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] pirrol-l-ona A una solución enfriada (-30 ~ -40 °C) de la 5-bencil-2- ( - tri f luorome oxi - feni 1 ) - tetrahidro- irrolo [ 3 , 4 - c ] p i rrol - 1 , 3 - diona (0.6 g, 0.5 mmol) y CeCl3-7H20 (0.56 g, 0.5 mmol) en 250 ml EtOH/diclorometano (1.5:1) se agrega consecutivamente el NaBH4 (0.057 g, 10 mmol) . La temperatura se mantiene a -35 ~ -40 °C durante 2h, se vierte en agua fría (100 ml) y se extrae con diclorometano (2 x 80 ml) . Después del lavado de la fase orgánica con salmuera (100 ml) y secado sobre Na2S04 anhidro, el solvente se remueve y el producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1 hasta 2:1) para dar el compuesto del título (0.17 g, 29 %) . XH RMN (300 MHz , CDCl3) : d 7.78 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.38 - 7.22 (m, 7H) , 5.52 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.69 (c, 2H, J = 12.6 Hz), 3.20 - 3.18 (m, 3H), 3.07 (s amp., 1H) , 2.52 (t, 1H, J = 10.1 Hz), 2.31 - 2.28 (m, 1H) ; LC-MS: [M+l]+ 393.0. c) 5-bencil-2- (4 -trifluorometoxi - fenil ) -hexahidro-pirrólo [3 , 4-c] irrol-l-ona A una solución de la 5 -benci 1 - 3 - hidroxi - 2 - ( trifluorometoxi - feni 1 ) -hexahidro-pirrólo [3, 4-c]pirrol-lona (6.0 g, 15.3 mmol) en ácido trifluoroacét ico (50 mi) se agrega NaCNBH3 (1.0 g, 15.3 mmol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se remueve el ácido trifluoroacét ico bajo presión reducida y el residuo se agrega al diclorometano (50 mi) . Se agrega una solución saturada de Na2C03 (70 mi) . La mezcla se extrae con diclorometano (2 x 60 mi), se lava con salmuera (100 mi), se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve y el producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo (10:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (4.0 g, 70 %). ? RMN (300 MHz , CDC13): d 7.73 -7.69 (m, 2H) , 7.31 - 7.22 (m, 7H) , 4.04 (t, 1H, J = 9.5 Hz) , 3.74 - 3.54 (m, 3H) , 3.28 - 3.17 (ra, 2H) , 2.95 (s amp., 1H) , 2.76 - 2.74 (m, 1H) , 2.63 - 2.53 (m, 2H) ; LC-MS: [M+l]+ 376.9. d) Ester terc-butílico del ácido 4-oxo-5- (4 -trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4 -c] pirrol -2 -carboxílico Una suspensión de la 5 -bencil -2 -(4 -trifluorometoxi- fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] irrol-l-ona (2.5 g, 6.6 mmol) , Pd/C (0.5 g, 0.1 (p/p) ) y dicarbonato de di-terc-butilo (9.8 g, 45.5 mmol) en metanol (50 mi) se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente toda la noche. El catalizador se retira por filtración. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo (10:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (2.4 g, 94 %) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.67 - 7.64 (m, 2H) , 7.24 - 7.21 (m, 2H) , 4.07 - 4.05 (m, 1H) , 3.95 - 3.81 (m, 2H) , 3.66 - 3.62 (m, 2H) , 3.26 - 3.10 (m, 3H) , 1.46 (s, 9H) ; LC-MS: [M+23]+ 408.9. e) Clorhidrato de 2- (4-trif luorometoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] pirrol-l-ona A una solución del clorhidrato saturado en acetato de etilo (40 mi) se agrega el éster terc-butílico del ácido 4 -oxo-5 - (4 - trifluorometoxi - fenil ) -hexahidro-pirrolo [3,4-c] pirrol-2-carboxílico (3.0 g, 7.8 mmol) con agitación. La mezcla de la reacción se agita toda la noche. El solvente se remueve bajo presión reducida para dar el compuesto del título (2.4 g, 96 %) . ½ RMN (300 MHz, d6-DMSO) : d 9.11 (s amp., 1H) , 7.81 - 7.76 (m, 2H) , 7.40 - 7.38 (m, 2H) , 4.10 -4.08 (m, 1H) , 3.73 - 3.70 (m, 1H) , 3.55 - 3.15 (m, 6H) ; LC-MS: [M+l]+ 287.8. f) (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi- fenil ) -hexahidro-pirrolo [3 , 4 -c] pirrol -2 -carboxílico El clorhidrato de 2 -( 4 -trif luorometoxi - feni 1 ) -hexahidro-pirrolo [3 , 4 -c] irrol - 1 -ona (0.11 g, 0.36 mmol), 1 - isocianato-4 -( trifluorometoxi ) benceno (0.15 g, 0.72 mmol) y Et3N (0.15 g, 1.44 mmol) se agregan al diclorometano (2 mi) , la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla se concentra bajo presión reducida, se purifica por HPLC preparativa para dar el compuesto del título (50 mg, 28 %) como un sólido blanco. 2? RMN (300 MHz , CDCl3) : d 7.68 - 7.65 (m, 2H) , 7.42 - 7.40 (m, 2H) , 7.39 - 7.13 (m, 4H) , 4.18 4.03 (m, 3H) , 3.79 - 3.69 (m, 2H) , 3.45 - 3.38 (m, 2H) , 3.22 - 3.20 (m, 1H) ; LC-MS: 489.8 [M+l]+.
Ejemplo 29; (4-trifluorometoxi -fenil) -amida del ácido 5- (4-etil-fenil) -4 -oxo-hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] pirrol -2-carboxílico a) Clorhidrato de 2- (4-etil-fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4- c] irrol-l-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis del clorhidrato de la 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-l-ona (ejemplo 28 etapa e) el compuesto del título se prepara a partir de la N-(metoximetil) (fenil) -N- ( (trimetilsilil)metil)metanamina y la l-(4-(trifluorometoxi) fenil) -lH-pirrol-2, 5-diona con la reducción subsiguiente y la manipulación del grupo protector. ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.54 - 7.51 (ra, 2H) , 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H) , 4.11 - 4.07 (m, 1H) , 3.60 - 3.56 (ra, 2H) , 3.25 - 3.19 (m, 3H) 2.99 - 2.96 (m, 2H) , 2.64 - 2.61 (c, 2H, J = 7.5 Hz) , 2.39 (s amp. , 1H) , 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz) ; LC-MS: [M+l]+ 231.1. b) (4 -trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido 5- (4-etil-fenil) -4 -oxo-hexahidro-pirrólo [3 , 4 -c] irrol-2 -carboxxlico En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la (4-trifluorometoxi-fenil) amida del ácido 4-oxo-5- (4-trifluorometoxifenil) -hexahidro-pirrolo [3,4-c]pirrol-2-carboxílico (Ejemplo 28, etapa f) el compuesto del título se prepara a partir del clorhidrato de 2- (4-etil-fenil)hexahidro-pirrolo[3,4-c] pirrol-l-ona y el l-isocianato-4- (trifluorometoxi)benceno. ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.49 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.42 (d, 2H, J = 9.0 Hz) , 7.22 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.12 (d, 2H, J = 8.4 Hz) , 6.39 (s, 1 H) , 4.16 - 4.02 (m, 3H) , 3.77 - 3.66 (m, 2H) , 3.43 - 3.37 (m, 2H) , 3.21 - 3.14 (m, 1H) , 2.64 (c, 2H, J = 7.5 Hz) , 1.23 (t, 3H, J = 7.5 Hz) . LC-MS: 432.0 [M+l]+.
Ejemplo 30; 5-Hidroxi-5-propil-2 - (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona a) 5-metileno-2 - (4-trifluorometoxi - fenil) -tetrahidro ciclopenta [c] pirrol-1 , 3 -diona Una mezcla de la 5-metileno-tetrahidro-ciclopenta [c] furan-1 , 3 -diona (2.8 g, 18.4 mmol) y 4- (trifluorometoxi) bencenamina (2.6 g, 14.7 mmol) se agita a 180 °C durante 0.5 h. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se purifica por cromatografía en una columna en gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 5/1) para dar el compuesto del título (3.0 g, 66 %) . 1H RMN (300 Hz, CDC13) : d 7.33 - 7.26 (m, 4H) , 4.99 (s, 2H) , 3.44 - 3.41 (m, 2H) , 2.84 - 2.78 (m, 4H) ; LC-MS: [M+l]+ 312.0. b) 3 -hidroxi - 5 -metileno- 2 - (4 -trifluorometoxi - fenil ) - hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona A una solución enfriada (-20 °C) de la 5-metileno-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -tetrahidro-ciclopenta [c] irrol-1,3-diona (0.7 g, 2.25 mmol) en EtOH/diclorometano (15/10 mi) se agregan consecutivamente CeCl3-7H20 (1.0 g, 2.7 mmol) y NaBH4 (0.84 g, 22.5 mmol). La mezcla se agita durante 0.5 h a - 20 °C, luego se vierte en agua fría (20 mi) y se extrae con diclorometano (2 x 15 mi) . El solvente se remueve bajo presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5:1) para dar el compuesto del título (0.55 g, 78 %) . XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.64 - 7.60 (m, 2H) , 7.25 - 7.22 (m, 2H) , 5.67 - 5.61 (m, 1H) , 5.07 (s, 1H) , 4.98 (s, 1H) , 3.21 - 3.09 (m, 2H) , 2.81 - 2.56 (m, 5H) ; LC-MS : [M+l] + 314.1. c) 5-metileno-2 - (4-trifluorometoxi- fenil ) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona A una solución de la 3 - hidroxi - 5 -met i 1eno - 2 ( 4 - 1ri f luorometoxi - feni 1 ) -hexahidro -ciclopenta [c] irrol - 1 -ona (0.1 g, 0.32 mmol) en ácido trif luoroacético (20 mi) se agrega NaCNBH3 (0.04 g, 0.64 mmol) a -20 °C, y la mezcla se agita durante 1 h. Se agrega agua (30 mi) . La mezcla se extrae con di c lorometano (3 x 20 mi) , se lava con salmuera (50 mi) , y se seca sobre Na2S04 anhidro. El solvente se remueve bajo presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (40 mg, 40 %) . 1H RMN (300 MHz, CDC13 ) : d 7.69 - 7.64 (m, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H) , 4.91 (s, 2H) , 4.07 - 4.01 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (ra, 1H) , 3.19 - 3.12 (m, 1H), 2.96 - 2.71 (m, 4H), 2.25 -2.18 (m, 1H) ; LC-MS : [M+l]+ 298.1. d) 2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-1 , 5 -diona Una corriente lenta de ozono se burbujea hacia una solución de la 5 -meti leño-2 - ( 4 - tri fluorome oxi -fenil ) -hexahidro- ciclopenta [c ] pirrol - 1 -ona (0.1 g, 0.34 mmol) en 30 mi de cloruro de metileno a -78 °C. La corriente de ozono se mantiene hasta que persistió un color azul claro. Después de la remoción del exceso de ozono con una corriente de nitrógeno, se agregan 2 mi de sulfuro de dimetilo a -78 °C. luego se deja que se caliente la mezcla a temperatura ambiente, y se agita durante toda la noche. El solvente se remueve, y el producto sin refinar se purifica por TLC preparativa (MeOH : diclorometano = 1:50) para dar el compuesto del título (50 mg, 50 %) . ? RMN (300 MHz, CDC13) : d 7.69 -7.65 (m, 2H) , 7.26 - 7.22 (m, 2H) , 4.20 (t, 1H, J = 8.4 Hz) , 3.69 - 3.66 (m, 1H) , 3.45 - 3.38 (m, 1H) , 3.22 -3.16 (m, 1H) , 2.88 - 2.56 (m, 3H) , 2.25 - 2.18 (m, 1H) ; LC-MS: 300.1 [M+l]+. e) 5-hidroxi-5-propil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona Se agrega bromuro de propilmagnesio (0.2 mi, 0.6 mmol, 3 M) a una solución de la 2- (4-t ri f luorometoxi - f eni 1 ) - hexahidro - cic lopenta [c] pirrol-1,5-diona (0.1 g, 0.33 mmol) en THF (10 mi), y la mezcla se agita durante 3 h a temperatura ambiente y toda la noche a 35 °C. La solución se enfría, luego se vierte en agua (25 mi) y se extrae con éter (3 x 20 mi) , se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve y el residuo se purifica por TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (25 mg , 21 %) . 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7.62 - 7.60 (m, 2H) , 7.32 - 7.23 (m, 2H) , 4.11 (t, 1H, J = 9.5 Hz) , 3.71 - 3.67 (m, 1H) , 3.18 (t, 1H, J = 9.5 Hz) , 2.95 (d, 1H, J = 9.6 Hz) , 2.25 - 2.21 (m, 1H) , 1.98 - 1.88 (m, 2H) , 1.81 - 1.76 (m, 1H) , 1.61 - 1.34 (m, 4H) , 0.95 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ; LC-MS : 344.2 [M+l]+.
Ejemplo 31; 5-hidroxi-5- (2,2,2- trifluoro-etoximetil) -2 - (4-trifluorometoxi- fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona a) rae- (3aR, 5S, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi ) fenil] hexahidro-lH espiro [ciclopenta [c] irrol -5 , 2 ' -oxiran] -1-ona y rae- (3aR, 5R, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] hexahidro- 1H-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 21 -oxiran] -1-ona A una solución de la 5-metileno-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona (0.78 g, 2.6 mmol) en diclorometano (20 mi) se agrega mCPBA (0.9 g, 5.2 mmol) a 0 °C, y la mezcla se agita durante 6 h a temperatura ambiente. Se agrega una solución saturada de NaHC03 (30 mi) y se agita durante otra 0.5 h. La mezcla se extrae con diclorometano (2 x 30 mi) , se lava con salmuera (60 mi) y se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve y el residuo se purifica por TLC preparativa con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1) para dar la rae- (3aR, 5S, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] hexahidro-lH-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona 0.11 g (13.5 %) y rae- (3aR, 5R, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi ) fenil] hexahidro-lH-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona 0.27 g (33.2 %) . rae- (3aR, 5S, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] hexahidro-lH-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.71 - 7.68 (m, 2H) , 7.27 - 7.22 (m, 2H) , 4.15 - 4.09 (m, 1H) , 3.62 - 3.58 (m, 1H) , 3.34 - 3.30 (m, 1H) , 3.16 - 3.11 (m, 1H) , 2.93 - 2.85 (m, 2H) , 2.55 - 2.49 (m, 1H) , 2.19 - 1.87 (m, 3H) ; LC-MS: 314.0 [M+l]+. rac-(3aR, 5R, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] hexahidro-lH-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona: 1H RMN (300 MHz, CDCI3) : S 7.69 - 7.65 (m, 2H) , 7.26 - 7.20 (m, 2H) , 4.16 - 4.10 (m, 1H) , 3.74 - 3.69 (m, 1H) , 3.24 - 3.22 (m, 1H) , 3.07 - 3.04 (m, 1H) , 2.95 - 2.84 (m, 2H) , 2.48 - 2.40 (ra, 2H) , 2.12 - 2.06 (m, 1H) , 1.66 - 1.59 (m, 1H) ; LC-MS: 314.0 [M+l] + b) 5-hidroxi-5- (2,2, 2 -trifluoro-etoximetil ) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona Se agrega una pieza pequeña de sodio al 2,2,2- trifluoro-etanol (20 mi) , y la mezcla se agita a 80 °C durante 5 minutos, luego se agrega la rae- (3aR, 5S, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] hexahidro- 1H-espiro [ciclopenta [c] irrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona. La mezcla se agita durante 6 h. Luego se vierte la solución en agua (25 mi) y se extrae con éter (3 x 20 mi) , se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve y el residuo se purifica por TLC preparativa (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título. XH RM (300 MHz , CDC13) : d 7.66 -7.63 (m, 2H) , 7.20 - 7.17 (m, 2H) , 4.13 (t, 1H, J = 9.6 Hz), 3.86 (c, 2H, J = 8.7 Hz) , 3.71 - 3.61 (m, 3H) , 3.22 - 3.17 (m, 1H) , 3.05 - 2.99 (m, 1H) , 2.38 - 2.33 (m, 1H) , 2.09 -1.76 (m, 4H) ; LC-MS : 414.1 [M+l]+.
Ejemplo 32: 5-hidroxi-5- fenilaminometil-2 - (4-trifluorometoxi -fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona Se mezclan conj ntamente la rae - ( 3aR, 5S , 6aS ) - 2 - [4 - (trifluorometoxi) fenil] hexahidro- 1H-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona (80 mg, 0.25 mmol) , anilina (5 mi) y PhOH (23 mg, 0.24 mmol) , y la mezcla se agita durante 24 h a 60 °C. Luego se vierte la solución en agua (25 mi) y se extrae con éter (3 x 20 mi) . El éter combinado se lava con hidróxido de sodio (10 %, 3 x 10 mi) , con agua (30 mi) y se seca sobre Na2S04. El solvente se remueve y el residuo se purifica por TLC preparativa (éter de petróleo : acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (25 mg, 24 %) , XH RMN (300 MHz , CDCl3) : d 7.57 - 7.55 (m, 2H) , 7.27 - 7.13 (m, 4H) , 7.00 - 6.93 (m, 3H) , 5.26 (s amp., 1H) , 4.07 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.75 - 3.73 (m, 1H) , 3.34 - 2.22 (m, 3H) , 3.05 - 2.90 (m, 1H) , 2.46 - 2.42 (m, 1H) , 2.02 - 1.90 (m, 3H) ; LC-MS : 407.1 [M+l]+.
Ej emplo 33 : 2-cloro-N- [ (3aR, 6aS) -l-oxo-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-ciclopenta [c] pirrol-5-il] -bencenosulfonamida a) 5-bencilamino-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona A una solución de la 2- (4-trifluorometoxi-fenil hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-1 , 5-diona (0.5 g, 1.6 mmol) bencilamina (0.34 g, 3.2 mmol) en diclorometano (10 ml) se agregan NaBH(AcO)3 (1.0 g, 4.7 mmol) . La mezcla se agita durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrae con diclorometano (2 x 15 ml) , se lava con salmuera (30 ml) , se seca sobre Na2S04 anhidro. El solvente se remueve, y el producto sin refinar se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice ( eOH/diclorometano = 1/30) para dar el compuesto del título (0.4 g, 63 %) . XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.67 - 7.63 (m, 2H) , 7.32 - 7.07 (m, 7H) , 4.08 (t, 1H, J = 9.3 Hz) , 3.76 - 3.56 (m, 3H) , 3.34 - 3.31 (m, 1H) , 3.16 -3.09 (m, 1H) , 2.88 - 2.83 (m, 1H) , 2.21 - 2.02 (m, 3H) , 1.65 - 1.58 (m, 1H) . b) Ester terc-butílico del ácido l-oxo-2 - (4 -trifluorometoxi-fenil) -octahidro-ciclopenta [c] pirrol-5-il] -carbámico La suspensión de la 5 -bencilamino-2 - (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona (0.4 g, 1 mmol), Pd/C (0.2 g, 0.1 (p/p) ) y dicarbonato de tere-butilo (0.45 g, 2 mmol) en metanol (30 ml) se agita bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente toda la noche. El catalizador se retira por filtración. El filtrado se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice con éter de petróleo : acetato de etilo (10:1 hasta 5:1) para dar el compuesto del título (0.22 g, 55 %) . 1H RMN (300 MHz , CDCl3) : d 7.67 - 7.61 (ra, 2H) , 7.25 - 7.19 (m, 2H) , 4.49 - 4.46 (m, 1H) , 4.10 - 3.96 (m, 1H) , 3.57 - 3.47 (m, 1H) , 3.14 - 3.06 (ra, 1H) , 2.84 - 2.79 (m, 1H) , 2.43 - 2.32 (m, 2H) , 1.95 - 1.90 (m, 1H) , 1.59 - 1.50 (m, 1H) , 1.38 (s, 9H) ; LC-MS : 423.1 [M+23]+. c) Clorhidrato de 5-amino-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona, A una solución del clorhidrato saturado en metanol (10 mi) se agrega el éster terc-butílico del ácido l-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-ciclopenta [c] pirrol-5-il] -carbámico (0.22 g, 0.55 mmol) con agitación. La mezcla de la reacción se agita durante 6 h. El solvente se remueve bajo presión reducida, luego el producto sin refinar (0.2 g) se utiliza sin purificación adicional en la etapa consecutiva. d) 2-cloro-N- [ (3aR, 6aS) -l-oxo-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-ciclopenta [c] pirrol- 5- il] -bencenosulfonamida Se agregan el clorhidrato de la 5-amino-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona (60 mg, 0.18 mmol), el cloruro de 2-clorobenceno-l-sulfonilo (76 mg, 0.36 mmol) y Et3 (82 mg, 0.81 mmol) al diclorometano (2 ml) , la mezcla se agita durante toda la noche. El solvente se remueve, y el producto sin refinar se purifica por TLC preparativa (éter de petróleo/acetato de etilo = 1:1) para dar el compuesto del título (30 mg, 33 %) . ¾ RMN (300 MHz, CDCI3) : d 8.14 - 8.11 (m, 1H) , 7.68 - 7.49 (m, 5H) , 7.26 -7.22 (m,2H), 5.04 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 4.05 (t, 1H, J = 9.0 Hz), 3.68 -3.62 (ra, 2H), 3.08 - 3.06 (m, 1H) , 2.79 - 2.76 (m, 1H) , 2.26 - 2.19 (m, 2H), 1.95 - 1.93 (m, 1H) , 1.73 - 1.65 (m, 1H) ; LC-MS: 475.0 [M+l]+.
Ejemplo 34: 5-hidroxi-5-fenoximetil-2 - (4 -trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-hidroxi-5- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoximetil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona (ejemplo 31) el compuesto del título se prepara a partir de la rae- (3aR, 5S, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] hexahidro-lH-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona y el fenol. JH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7.69 - 7.65 (m, 2H) , 7.30 - 7.18 (m, 4H) , 6.98 - 6.86 (m, 3H) , 4.16 (t, 1H, J = 9.3 Hz) , 3.97 - 3.89 (m, 2H) , 3.76 - 3.73 (m, 1H) , 3.26 - 3.22 (m, 1H) , 3.11 - 2.98 (m, 1H) , 2.52 - 2.47 (m, 1H) , 2.21 - 1.87 (m, 4H) ; LC-MS: 408.2 [M+l]+. Ejemplo 35: 5 -hidroxi -5 -propoximetil -2 - (4 -trifluorometoxi- fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5 -hidroxi -5 - ( 2 , 2 , 2 - trifluoro-etoximetil ) -2 - (4-trifluorometoxi -fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona (ejemplo 31) el compuesto del título se prepara a partir de la rae- (3aR, 5S, 6aS) -2- [4 (trifluorometoxi ) fenil] hexahidro-1H-espiro [ciclopenta [c] pirrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona y propanol. XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 7.68 - 7.65 (m, 2H) , 7.21 - 7.18 (m, 2H) , 4.13 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.73 - 3.69 (m, 1H) , 3.46 - 3.39 (m, 4H) , 3.23 - 3.20 (m, 1H) , 3.17 -2.98 (m, 1H) , 2.38 - 2.20 (m, 2H) , 2.06 - 1.56 (m, 5H) , 0.94 (t, 1H, J = 7.8 Hz) ; LC-MS : 374.1 [M4l]+.
Ej emplo 36 ; 5-butoximetil-5-hidroxi-2 - (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona En analogía con el procedimiento descrito para la síntesis de la 5-hidroxi-5- (2 , 2, 2-trifluoroetoximetil) -2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona (ejemplo 31) el compuesto del título se prepara a partir de la rae- (3aR, 5S, 6aS) -2- [4- (trifluorometoxi) fenil] hexahidro- 1H-espiro [ciclopenta [c] irrol-5 , 2 ' -oxiran] -1-ona y butanol . 1H RMM (300 MHz , CDC13) : d 7.68 - 7.65 (m, 2H) , 7.21 - 7.18 (m, 2H) , 4.13 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 3.73 - 3.68 (m, 1H) , 3.51 -3.47 (m, 4H) , 3.23 - 3.20 (m, 1H) , 3.10 - 2.94 (m, 1H) , 2.38 - 2.10 (m, 2H) , 2.06 - 1.80 (m, 3H) , 1.58 - 1.51 (m, 2H) , 1.50 - 1.33 (m, 2H) , 0.90 (t, 1H, J = 6.9 Hz); LC-MS : 388.1 [M+l]+.
Ejemplo A Un compuesto de la fórmula (I) puede ser utilizado de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas de la siguiente composición: Por tableta Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmeti1celulosa 20 mg 425 mg Ejemplo B Un compuesto de la fórmula (I) puede ser utilizado de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de las cápsulas ie la siguiente composición: Por cápsula Ingrediente activo 100.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Lactosa 95.0 mg Talco 4.5 mg Estearato de magnesio 0.5 mg 220.0 mg Se hace constar que con relación a esta fecha, mejor método conocido por la solicitante para llevar a práctica la citada invención, es el que resulta claro de presente descripción de la inv snción.

Claims (53)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Los compuestos de la fórmula (I) caracterizados porque, R1 es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarilalquilo o heteroarilalquilo sustituido, en donde el fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo; R2 es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en donde el fenilo sustituido y el heteroarilo sustituido están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo; R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi, en donde en el caso de que R3 sea hidroxi o alcoxi entonces E es -C(R5R6)-; R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo; n es 1 o 2 ; A es -N o -CR3; E es un enlace o -C(R5R6)-; G es -0-, -NR4-, -CH(OH)-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)NR4-, -S(0)2-, -S(0)2NR4- o un enlace ,-en donde en el caso de que tanto E como G sean un enlace, entonces R1 es fijado directamente a A, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, piridinilalquilo o piridinilalquilo sustituido, en donde fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, piridinilo sustituido y piridinilalquilo sustituido, están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo.
3. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque R1 es alquilo, haloalcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido o piridinilo sustituido, en donde fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido y piridinilo sustituido, están sustituidos con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y haloalcoxi.
4. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R1 es alquilo, fenilo o fenilalquilo sustituido, en donde el fenilo sustituido está sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de halógeno y haloalcoxi.
5. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es alquilo .
6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es fenilalquilo .
7. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con uno a tres sust ituyentes seleccionados independientemente de halógeno y haloalcoxi.
8. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o 7, caracterizado porque R1 es fenilo sustituido con uno o dos halógenos.
9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, 7 u 8, caracterizado porque R1 es 2 -clorofenilo o 2 , 4 -diclorofenilo .
10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de alquilo y haloalcoxi .
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido con un haloalcoxi.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque R2 es 1,4-trif luorometoxifenilo .
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 o 12, caracterizado porque es A es -N.
14. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque A es -CR3.
15. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque E es -C(R5R6) - .
16. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque E es un enlace.
17. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque G es -O-, -NR4-, -CH(OH)-, -C(0)-, -C(0)0-, -C(0)NR4-, -S(0)2-, -S(0)2NR4- o un enlace.
18. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque G es O, -C(0)-, -CH(OH)- o -S(0)2-.
19. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, caracterizado porque G es -C(0)-o -S(0)2-.
20. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizado porque G es -S(0)2- .
21. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o 13 a 21, caracterizado porque R3 es hidrógeno o hidroxi, en donde en el caso que R3 sea hidroxi entonces E es -C(R5R6)-.
22. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o 13 a 21, caracterizado porque R3 es hidrógeno.
23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizado porque R4 es hidrógeno .
24. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o 17 a 23, caracterizado porque R5 es hidrógeno o alquilo.
25. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o 17 a 24, caracterizado porque R5 es hidrógeno.
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o 17 a 25, caracterizado porque R6 es hidrógeno.
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, 15, 17 o 21 a 23, caracterizado porque tanto E y G son un enlace y de la fórmula 1(a) .
28. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, caracterizado porque n es 2.
29. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizado porque se selecciona de éster terc-butílico del ácido (3aR, 7aS) -4-oxo-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2-carboxílico; (3aS, 7aR) -2-fenilacetil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] pi idin-4 -ona ,- (3aS, 7aR) -2- (4 -fluoro-benzoil ) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- ( 3 -metil-butiril ) -5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (4 - trifluorometoxi - fenil ) -amida del ácido ( 3aS , 7aR) -4 -oxo- 5 -(4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-2-carboxílico ; (3aS, 7aR) -2- (4 -fluoro-bencil ) -5- (4 -trifluorometoxi - fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- (2-cloro-benzoil) -5- (4 -trifluorometoxi - fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- (4 -isopropil-benzoil) -5- ( -trifluorometoxi -fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- ( 3 -metil -butano- 1 -sulfonil ) -5- (4 -trifluorometoxi -fenil ) -octahidro-pi rolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona (3aS, 7aR) -2- ( 2 -metil-propano- 1- sulfonil ) -5- (4-t ifluorometoxi - fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (3aS, 7aR) -2- ( 2 -cloro-bencenosulfonil ) -5- (4 -trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona ; ( 3aS , 7aR) -2 - (4 -fluoro-bencenosulfonil ) - 5 - ( - trifluorometoxi - fenil) -octahidro-pirrolo [3, 4-c] iridin-4-ona; (3aS, 7aR) -2-fenilmetanosulfonil-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrólo [3 , -c] piridin-4 -ona; (4 -fluoro-fenil) -amida del ácido (3aS, 7aR) -4-oxo-5- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-pirrolo [3 ,4-c] piridin-2-carboxilico; (3aR, 7aS) -2- (2-cloro-piridin-3-sulfonil) -5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona; (3aR, 7aS) -2 -bencenosulfonil-5- [4- (2,2, 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4 -ona ; (3aR, 7aS) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -2- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona; (3aR, 7aS) -2- (2 -p-tolil -acetil ) -5- [4- (2, 2, 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona ; (3aR,7aS) -2- [2- (4-fluoro-fenil) -acetil] -5- [4- (2,2,2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] iridin-4-ona; (3aR, 7aS) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -2- (2-trifluorometil-bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4 -ona; (3aR, 7aS) -2-fenilacetil-5- [4- (2,2, 2-trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-4-ona; (3aR,7aS) -2- (3 , 3 -dimetil-butiril ) -5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro- etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 ,4-c] piridin-4 -ona ; (3aR, 7aS) -2- (2-cloro-bencenosulfonil) -5- [4- (2,2,2-trif luoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] iridin-4 -ona; N- (4-fluoro- fenil) -3-metil-2 - { (3aR, 7aS) -4-oxo-5- [4- (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) fenil] -octahidro-pirrolo [3 ,4-c] piridin-2-il} -butiramida; éster terc-butílico del ácido (3aR, 7aS) -4 -oxo-5- [4 - (2 , 2 , 2-trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4-c] piridin-2-carboxílico; (3aR,7aS) -2- [2- (2 , 4-dicloro-fenil) -2-hidroxi-etil] -5- [4-(2,2, 2 -trifluoro-etoxi) fenil] -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4-ona; (3aR, 7aS) -2- (2-hidroxi-fenil) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi) -fenil] -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona ; (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido (3aS , 6aS) -4-oxo-5- (4-trifluorometoxi- fenil) -hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] irrol-2-carboxílico; (4-trifluorometoxi-fenil) -amida del ácido (3aS, 6aS) -5- (4-etil-fenil) - -oxo-hexahidro-pirrolo [ , 4 -c] irrol-2 -carboxílico; ( 3aR, 6aS) - 5 -hidroxi -5 -propil - 2 - (4 -trifluorometoxi - fenil ) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; (3aR, 5S, 6aS) - 5 -hidroxi - 5 - (2,2, 2 - trifluoro- etoximetil ) -2-( 4 - tri fluorometoxi - fenil ) -hexahidro-ciclopenta [c] pi ol - 1 - ona ; (3aR, 6aS) -5-hidroxi-5-fenilarainometil-2- (4 -trifluorometoxi-fenil) hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; 2-cloro-N- [ (3aRf 6aS) -l-oxo-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -octahidro-ciclopenta [c] irrol-5-il] -bencenosulfonamida ; (3aR, 5S, 6aS) -5-hidroxi-5-fenoximetil-2- (4 -trifluorometoxi-fenil) hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona; (3aR, 5S, 6aS) -5-hidroxi-5-propoximetil-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; (3aR, 5S, 6aS) -5-butoximetil-5-hidroxi-2- (4-trifluorometoxi-fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] pirrol-l-ona; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
30. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizado porque se selecciona de (3aS, 7aR) -2-fenilacetil-5- (4 - trifluorometoxi -fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , 4 -c] piridin-4 -ona; (3aS, 7aR) -2- (2-cloro-bencenosulfonil) -5- (4 -trifluorometoxi-fenil ) -octahidro-pirrolo [3 , -c] iridin-4 -ona ; (3aR, 7as) -5- [4- (2 , 2 , 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -2- (2-trifluorometoxi-bencenosulfonil) -octahidro-pirrolo [3,4-c] piridin-4 -ona,· (3aR,7as) -2- [2- (2 , 4 -dicloro- fenil) -2-hidroxi-etil] -5- [4-(2,2, 2 -trifluoro-etoxi ) -fenil] -octahidro-pirrolo [3,4-c] iridin-4 -ona; (3aR, 5S, 6aS) -5-butoximetil-5-hidroxi-2- (4 -trifluorometoxi -fenil) -hexahidro-ciclopenta [c] irrol-l-ona; y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
31. Un proceso para preparar un compuesto conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a caracterizado porque comprende la reacción de a) un compuesto de la fórmula (XIII) : (XIII) (|) en donde R1 , R2, E, G y n son de conformidad con la reivindidación 1, y A es -N .
32. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para usarse como una substancia terapéuticamente activa.
33. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, y un portador terapéuticamente inerte.
34. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades que son provocadas por trastornos asociados con la enzima de lipasa sensible a la hormona.
35. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
36. El uso de conformidad con la reivindicación 35, para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad.
37. El uso de conformidad con las reivindicaciones 35 o 36, para el tratamiento o profilaxis de la diabetes.
38. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 a 37, para el tratamiento o profilaxis de la diabetes del Tipo II.
39. El uso de conformidad con la reivindicación 35, para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
40. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 35 o 39, para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
41. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
42. El uso de conformidad con la reivindicación 41, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad.
43. El uso de conformidad con las reivindicaciones 41 o 42, para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes.
44. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 40 a 43, para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de la diabetes del Tipo II .
45. El uso de conformidad con la reivindicación 41, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
46. El uso de conformidad con las reivindicaciones 41 o 45, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o profilaxis de la enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
47. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, para usarse en el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis , obesidad, enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
48. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, para usarse en el tratamiento o profilaxis de la diabetes, síndrome metabólico, dislipidemia, aterosclerosis u obesidad.
49. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 47 o 48, para usarse en el tratamiento o profilaxis de la diabetes.
50. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 47 a 49, para usarse en el tratamiento o profilaxis de la diabetes del Tipo II.
51. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 47, para usarse en el tratamiento o profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, disfunción del miocardio, inflamación, enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
52. Un método de conformidad con las reivindicaciones 47 o 51, para usarse en el tratamiento o profilaxis de la enfermedad del hígado graso, no alcohólica o esteatohepatitis no alcohólica.
53. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 30, caracterizado porque se fabrica de conformidad con el proceso de conformidad con la reivindicación 31.
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