ES2537591T3 - Nuevos compuestos hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y octahidropiridinona - Google Patents

Nuevos compuestos hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y octahidropiridinona Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula** R1 es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloalquilo o heteroarilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo, R2 es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en el que fenilo sustituido y heteroarilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo, R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi, en el que, en el caso de que R3 sea hidroxi o alcoxi, E es -C(R5R6)-, R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, n es 1 o 2; A es -N o -CR3; E es un enlace o -C(R5R6)-, G es -O-, -NR4-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR4-, -S(O)2-, -S(O)2NR4- o un enlace, en el que, en el caso de que E y G sean un enlace, R1 se encuentra unido directamente a A, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente con 1 a 7 átomos de carbono, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente con 3 a 10 átomos anulares de carbono, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos mono- o bi-cíclico heterocíclico aromático monovalente con 5 a 12 átomos anulares, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los átomos anulares restantes de carbono.

Description

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DESCRIPCIÓN
Nuevos compuestos hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y
octahidropiridinona
5 La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para la terapia o la profilaxis en un mamífero, y en particular a inhibidores de la lipasa sensible a hormonas (LSH) para el tratamiento de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
10 Se conocen de la técnica diversos compuestos que resultan útiles en el tratamiento de, por ejemplo, la diabetes y la obesidad. Los inhibidores basados en la pirrolopirazindiona de la lipasa sensible a hormonas humana se dan a conocer en J. Med. Chem. 46:1120-1122, 2003. En el documento nº WO 2010/108268 se dan a conocer derivados de pirrolopirrol hidrogenados como inhibidores de la estearoil-coenzima A delta 9-desaturasa.
15 La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I):
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en las que,
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R1 es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloalquilo o heteroarilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres
25 sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo,
R2
es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en el que fenilo sustituido y heteroarilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, 30 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo,
R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi, en el que, en el caso de que R3 sea hidroxi o alcoxi, E es -C(R5R6)-,
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35 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
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n es1ó2,
A es -N o -CR3,
45 E es un enlace o -C(R5R6)-,
G es -O-, -NR4-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR4-, -S(O)2-, -S(O)2NR4-o un enlace,
en el que, en el caso de que E y G sean un enlace, R1 se une directamente a A, o sales farmacéuticamente 50 aceptables de los mismos.
La función fisiológica principal del tejido adiposo blanco (TAB) es suministrar energía cuando la requieren otros tejidos. En mamíferos, el tejido adiposo blanco es el depósito de almacenamiento de energía principal, que acumula reservas de combustible en forma de triacilglicerol (TAG) durante los periodos de exceso de energía. La liberación 55 de ácidos grasos libres (AGL) a partir del TAG resulta estimulada por las catecolaminas y regulada por hormonas
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tales como la insulina, el glucagón y la epinefrina. El enzima más importante en el TAB considerado responsable de la hidrólisis regulada hormonalmente de los triglicéridos es la lipasa sensible a hormonas (LSH).
La desregulación de la lipolisis en los adipocitos, que resulta en niveles circulantes elevados de ácidos grasos no esterificados (AGNE) se asocia a obesidad y comorbilidades, incluyendo el desarrollo de diabetes de tipo 2. Los sujetos obesos o resistentes a la insulina presentan depósitos de tejido adiposo visceral incrementados. Estos depósitos contienen niveles elevados de proteína LSH y muestran una actividad lipolítica incrementada ya que son resistentes a la supresión mediada por la insulina de la lipólisis. Lo anterior resulta en niveles plasmáticos incrementados de ácidos grasos libres (AGL), lo que exacerba adicionalmente la resistencia a la insulina debido a la acumulación de triglicéridos en tejidos aparte del TAB, tales como el hígado, el páncreas y el músculo. De esta manera, los niveles plasmáticos elevados de AGL debido a una actividad incrementada de LSH contribuye y agrava la resistencia a la insulina en individuos obesos y diabéticos de tipo 2. La restauración de los niveles plasmáticos exagerados de AGL y triglicéridos mediante la inhibición de la LSH reduciría la acumulación de los triglicéridos en los tejidos diferentes de TAB, tales como el hígado, el músculo y el páncreas, resultando en una salida hepática de glucosa reducida, una oxidación incrementada de ácidos grasos en el músculo y una función mejorada de las células β.
Los AGL elevados también se asocian a un riesgo cardiovascular incrementado, incluyendo ateroesclerosis y disfunción miocárdica. Además, una actividad lipolítica elevada y los AGL elevados conducen a una resistencia a la insulina incrementada y a hipertensión en ratas hipertensas. Los AGL se acumulan en el hígado y conducen a una producción incrementada de TAG, que se empaqueta en lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, "very low density lipoproteins"), las cuales son secretadas. Por lo tanto, la reducción de la actividad de LSH reduciría la liberación de AGL a la sangre, limitando de esta manera el suministro de AGL al hígado para la síntesis de TAG. De esta manera, los inhibidores de LSH podrían presentar efectos beneficiosos como tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólica (EHGNA) y de la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA).
Los objetivos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) y sus sales y ésteres anteriormente indicados y su utilización como sustancias terapéuticamente activas, un procedimiento para la preparación de dichos compuestos, intermediarios, composiciones farmacéuticas, medicamentos que contienen dichos compuestos, las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos, sales o ésteres para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades, especialmente en el tratamiento o profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis, la obesidad, las enfermedad cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica y la utilización de dichos compuestos, sales o ésteres para la producción de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
El término “alcoxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-R', en la que R' es un grupo alquilo. Entre los ejemplos de grupo alcoxi se incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi.
El término "alcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por un grupo alcoxi. Entre los grupos alcoxialquilo ejemplares se incluyen metoximetilo, etoximetilo, metoximetilo, etoxietilo, metoxipropilo, etoxipropilo, n-butoximetilo y terc-butoximetilo. Entre los grupos de alcoxialquilo particulares se incluyen etoximetilo, n-butoximetilo y terc-butoximetilo.
El término "alcoxihaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido sustituido por un grupo alcoxi y en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido sustituido por un halógeno. Entre los ejemplos de alcoxihaloalquilo se incluyen metoxitrifluoroetilo o metoxitrifluoropropilo.
El término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente con 1 a 12 átomos de carbono, en particular con 1 a 7 átomos de carbono, más particularmente con 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, dimetilpropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, metilbutilo y dimetilbutilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente con 3 a 10 átomos de carbono anulares, particularmente un grupo hidrocarburo monocíclico saturado monovalente con 3 a 8 átomos de carbono anulares. El término bicíclico se refiere a que consiste de dos carbociclos saturados que presentan dos átomos de carbono en común. Algunos grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Son ejemplos de cicloalquilo monocíclico, ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Son ejemplos de cicloalquilo bicíclico, biciclo[2.2.1]heptanilo o biciclo[2.2.2]octanilo. Un grupo cicloalquilo monocíclico particular es ciclopropilo.
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El término "cicloalquilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por un grupo cicloalquilo. Entre los ejemplos de cicloalquilalquilo se incluyen ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilpropilo y ciclopentilbutilo.
El término "haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi ha sido sustituido por los mismos o diferentes átomos de halógeno. Entre los ejemplos de haloalcoxi se incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, trifluorometiletoxi, trifluorodimetiletoxi y pentafluoroetoxi. Son grupos haloalcoxi particulares, trifluorometoxi y trifluoroetoxi. Son grupos haloalcoxi más particulares, trifluorometoxi y trifluoroetoxi.
El término "haloalcoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por un grupo haloalcoxi. Entre los ejemplos de haloalcoxialquilo se incluyen
fluorometoximetilo,
difluorometoximetilo, trifluorometoximetilo, fluoroetoximetilo, difluoroetoximetilo,
trifluoroetoximetilo,
fluorometoxietilo, difluorometoxietilo, trifluorometoxietilo, fluoroetoxietilo, difluoroetoxietilo,
trifluoroetoxietilo,
fluorometoxipropilo, difluorometoxipropilo, trifluorometoxipropilo, fluoroetoxipropilo,
difluoroetoxipropilo y trifluoroetoxipropilo. Un grupo haloalcoxialquilo particular es 2,2,2-trifluoroetoximetilo.
El término "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por los mismos o diferentes átomos de halógeno. Entre los ejemplos de haloalquilo se incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometiletilo y pentafluoroetilo. Un grupo haloalquilo particular es trifluorometilo.
Los términos “halógeno” y “halo” se utilizan intercambiablemente en la presente memoria, se refieren a flúor, cloro, bromo o yodo. Son halógenos particulares, cloro y flúor.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos mono-o bi-cíclico heterocíclico aromático monovalente con 5 a 12 átomos anulares, que comprende 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los átomos anulares restantes de carbono. Entre los ejemplos de grupo heteroarilo se incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, azepinilo, diazepinilo, isoxazolilo, benzofuranilo, isotiazolilo, benzotienilo, indolilo, isoindolilo, isobenzofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzooxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo. Un grupo heteroarilo particular es piridinilo.
El término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por un grupo heteroarilo. Un ejemplo de heteroarilalquilo es piridinilalquilo.
El término "hidroxi" se refiere a un grupo -OH.
El término "hidroxihaloalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido sustituido por un grupo alcoxi y en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del alquilo ha sido sustituido por un halógeno. Entre los ejemplos de hidroxihaloalquilo se incluyen hidroxitrifluoroetilo, hidroxitrifluoropropilo e hidroxihexafluoropropilo.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por un grupo hidroxi. Entre los ejemplos de hidroxialquilo se incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroximetilpropilo y dihidroxipropilo.
El término “fenoxi” se refiere a un grupo de fórmula –O-R', en la que R' es un fenilo.
El término "fenoxialquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por un grupo fenoxi. Entre los grupos fenoxialquilo ejemplares se incluyen fenoximetilo, fenoxietilo y fenoxipropilo. Un grupo alcoxialquilo particular es fenoximetilo.
El término "fenilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo ha sido sustituido por un fenilo. Entre los ejemplos de fenilalquilo se incluyen fenilmetilo, feniletilo, fenilpropilo y fenilmetilpropilo. Un grupo fenilalquilo particular es fenilmetilo.
La expresión "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a aquellas sales que conservan la eficacia y propiedades biológicas de las bases libres o ácidos libres, que no resultan biológicamente o de otro modo no deseables. Las sales se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, en particular ácido clorhídrico, y ácidos orgánicos tales como ácido
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acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, N-acetilcisteína y similares. Además, dichas sales pueden prepararse mediante la adición de una base inorgánica o una base orgánica al ácido libre. Entre las sales derivadas de una base inorgánica se incluyen, aunque sin limitación, las sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio, sales de magnesio, y similares. Entre las sales derivadas de bases orgánicas se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, incluyendo aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, etanolamina, lisina, arginina, N-etilpiperidina, piperidina, resinas de poliimina y similares. Son sales farmacéuticamente aceptables particulares de compuestos de fórmula (I) las sales hidrocloruro, las sales de ácido metanosulfónico y las sales de ácido cítrico.
La expresión "ésteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a que compuestos de fórmula general (I) pueden derivatizarse en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de convertirse nuevamente en el compuesto parental in vivo. Entre los ejemplos de dichos compuestos se incluyen derivados éster fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, tales como ésteres de metoximetilo, ésteres de metiltiometilo y ésteres de pivaloiloximetilo. Además, cualesquiera equivalentes fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula general (I), similares a los ésteres metabólicamente lábiles, que son capaces de producir los compuestos parentales de fórmula general (I) in vivo, se encuentran comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
La expresión “grupo protector” (GP) se refiere a que el grupo que bloquea selectivamente un sitio reactivo en un compuesto multifuncional de manera que puede llevarse a cabo una reacción química selectivamente en otro sitio reactivo no protegido en el sentido convencionalmente asociado al mismo en química sintética. Pueden eliminarse grupos protectores en el punto apropiado. Son grupos protectores ejemplares los grupos protectores de amino, los grupos protectores de carboxi o los grupos protectores de hidroxi. Son grupos protectores particulares, tercbutoxicarbonilo (Boc), benciloxicarbonilo (Cbz), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y bencilo (Bn). Son grupos protectores particulares adicionales, terc-butoxicarbonilo (Boc) y el grupo bencilo (Bn).
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener varios centros asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos.
Según la convención de Cahn-Ingold-Prelog, el átomo de carbono asimétrico puede ser de la configuración "R" o "S".
También es una realización de la presente invención los compuestos según la fórmula (I) tal como se describen en la presente memoria y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, en particular compuestos según la fórmula (I) tal como se indica en la presente memoria y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, más particularmente compuestos según la fórmula (I) tal como se indica en la presente memoria.
Una realización adicional de la presente invención con compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R1 es alquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, piridinilo, piridinilo sustituido, piridinilalquilo o piridinilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido, piridinilo sustituido y piridinilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo,
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R1 es alquilo, haloalcoxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido
o piridinilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido y piridinilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi y haloalcoxi.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R1 es alquilo, fenilo sustituido o fenilalquilo, en el que fenilo sustituido se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno y haloalcoxi.
En una realización adicional de la presente invención se encuentran compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en al que R1 es alquilo.
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Otra realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R1 es fenilalquilo.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la 5 presente memoria, en la que R1 es fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno y haloalcoxi.
Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R1 es fenilo sustituido con uno o dos halógenos.
10
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R1 es 2-clorofenilo o 2,4-diclorofenilo.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente 15 memoria, en la que R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo y haloalcoxi.
La presente invención se refiere además a compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R2 es fenilo sustituido con haloalcoxi.
20 Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R2 es 1,4-trifluorometoxifenilo.
En una realización más particular de la presente invención se encuentran compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que A es -N.
25
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que A es -CR3.
La presente invención se refiere además a compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente 30 memoria, en la que E es -C(R5R6)-.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que E es un enlace.
35 Una realización particular adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que G es -O-, -NR4-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR4-, -S(O)2-, S(O)2NR4-o un enlace.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la 40 presente memoria, en la que G es O, -C(O)-, -CH(OH)-o -S(O)2-.
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que G es -C(O)-o -S(O)2-.
45 También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que G es -S(O)2-.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R3 es hidrógeno o hidroxi, en la que, en el caso de que R3 sea hidroxi, E es -C(R5R6)-.
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La presente invención se refiere además a compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R3 es hidrógeno.
También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la 55 presente memoria, en la que R4 es hidrógeno.
Otra realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R5 es hidrógeno o alquilo.
60 También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R5 es hidrógeno.
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Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que R6 es hidrógeno.
Una realización adicional de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que tanto E como G son un enlace y de fórmula I(a).
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También una realización de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la 10 presente memoria, en la que n es 1.
Una realización particular de la presente invención son compuestos según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria, en la que n es 2.
15 Los ejemplos particulares de compuestos de fórmula (I) tal como se describen en la presente memoria se seleccionan de entre:
terc-butil-éster de ácido (3aR,7aS)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-carboxílico, (3aS,7aR)-2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona,
20 (3aS,7aR)-2-(4-fluoro-benzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(3-metil-butiril)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido (3aS,7aR)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2carboxílico, (3aS,7aR)-2-(4-fluoro-bencil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona,
25 (3aS,7aR)-2-(2-cloro-benzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(4-isopropil-benzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona,
30 (3aS,7aR)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-fenilmethanesulfonil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (4-fluoro-fenil)-amida de ácido (3aS,7aR)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2carboxílico, (3aR,7aS)-2-(2-cloro-piridín-3-sulfonil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona,
35 (3aR,7aS)-2-bencenosulfonil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4ona, (3aR,7aS)-2-(2-p-tolil-acetil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona,
40 (3aR,7aS)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-fenilacetil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-(3,3-dimetil-butiril)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, N-(4-fluoro-fenil)-3-metil-2-{(3aR,7aS)-4-oxo-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-il}
45 butiramida, terc-butil-éster de ácido (3aR,7aS)-4-oxo-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2carboxílico, (3aR,7aS)-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4ona,
50 (3aR,7aS)-2-(2-hidroxi-fenil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido (3aS,6aS)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pyrrole2-carboxílico, (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido (3aS,6aS)-5-(4-etil-fenil)-4-oxo-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico, (3aR,6aS)-5-hidroxi-5-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona,
55 (3aR,5S,6aS)-5-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, (3aR,6aS)-5-hidroxi-5-fenilaminometil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, 2-cloro-N-[(3aR,6aS)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-il]-bencenosulfonamida, (3aR,5S,6aS)-5-hidroxi-5-phenoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, (3aR,5S,6aS)-5-hidroxi-5-propoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, (3aR,5S,6aS)-5-butoximetil-5-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona,
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5 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los ejemplos particulares adicionales de compuestos de fórmula (I) tal como se describen en la presente memoria se seleccionan de entre:
10 (3aS,7aR)-2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4ona, (3aR,7aS)-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4
15 ona, (3aR,5S,6aS)-5-butoximetil-5-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona,
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
20 Los procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I) tal como se describen en la presente memoria son un objetivo de la invención. La preparación de compuestos de fórmula (I) de la presente invención puede llevarse a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes. Las síntesis de la invención se muestran en los esquemas generales siguientes. El experto en la materia posee los conocimientos necesarios para llevar a cabo la reacción y purificación de los
25 productos resultantes. En mayor detalle, los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante los métodos proporcionados posteriormente, mediante los métodos proporcionados en los Ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales son conocidas por el experto en la materia. En el caso de que se produzca una mezcla de enantiómeros o diastereoisómeros durante una reacción, estos enantiómeros o diastereoisómeros pueden separarse mediante los métodos descritos en la presente
30 memoria o que son conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral o la cristalización. Los sustituyentes e índices utilizados en la descripción siguiente de los procedimientos presentan los significados proporcionados en la presente memoria.
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a) Derivados II se encuentran disponibles comercialmente o pueden sintetizarse convenientemente a partir de los compuestos respectivos de fórmula R2-NH2 y 3-bromopropeno o 4-bromobut-1-eno, proporcionando los 5 derivados II. Estos pueden hacerse reaccionar con cloruro de acroilo, rindiendo los compuestos III.
b) Una reacción de metátesis de cierre de anillos de III bajo catálisis con metal de transición rinde los lactamos insaturados IV.
10 c) Los lactamos IV pueden hacerse reaccionar en una cicloadición [3+2] con N-bencil(metoxi)-N((trimetilsilil)metil)metanamina, rindiendo los biciclos protegidos V.
d) La protección de la manipulación de grupos en V rinde los derivados VI, que ya pueden ser los productos finales. Sin embargo, el grupo protector Boc en VI puede escindirse bajo condiciones ácidas, rindiendo la amina 15 libre XIII
e) que puede derivatizarse para acceder a los derivados finales I (etapa n).
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f) El 5-metilén-tetrahidro-ciclopenta[c]furán-1,3-diona VII se encuentra disponible comercialmente y puede hacerse reaccionar con compuestos de fórmula R2-NH2 bajo temperaturas elevadas para acceder a dionas VIII.
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g) Las dionas VIII se reducen convenientemente en un procedimiento de dos etapas con CeCl3·7H2O, NaBH4, NaCNBH3 para acceder al lactamo bicíclico IX.
h) La epoxidación de IX se lleva a cabo convenientemente con mCPBA para acceder a X.
10 i) La apertura del epóxido X con diversos nucleófilos se lleva a cabo en presencia de una base, rindiendo los compuestos finales I, en los que A es -CR3, R3 es hidroxi, n es 1, E es -C(R5R6)-, R5 y R6 son hidrógenos y G es un enlace.
15 j) La conversión del doble enlace en IX para acceder a la cetona XI pueden llevarse a cabo convenientemente mediante ozonolisis.
k) La adición de, por ejemplo, los reactivos de Grignard a cetona XI rindió los alcoholes terciarios finales I, en la que A es -CR3, R3 es hidroxi, n es 1, E es -C(R5R6)-, R5 y R6 son hidrógenos y G es un enlace.
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l) La cetona XI puede convertirse mediante aminación reductora con bencilamina en un derivado amina que bajo manipulación de grupo protector puede transformarse en el derivado de Boc respectivo a partir del que puede escindirse el grupo protector bajo condiciones ácidas para acceder al derivado amina XII.
5 m) El derivado amina XII puede derivatizarse para rendir los derivados finales I, en los que A es -CR3, R3 es hidrógeno, n es 1, E es un enlace y G es -NR4, -C(O)NR4-o -S(O)2NR4-.
También es una realización de la presente invención un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, que comprende la reacción de:
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a) un compuesto de fórmula (XIII):
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15 En particular, la presencia o no de una base, particularmente diisopropoiletilamina y trietilamina, en un solvente, particularmente CH2Cl2, a una temperatura comprendida entre la TA y la de reflujo, en la que R1, R2, E, G y n son tal como se define en la presente memoria y A es -N.
También es un objetivo de la presente invención un compuesto según la fórmula (I) tal como se describe en la 20 presente memoria, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
De manera similar, un objetivo de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la fórmula (I) tal como se describe en la presente memoria y un portador terapéuticamente inerte.
25 La presente invención se refiere además a la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
30 La presente invención se refiere particularmente a la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.
35 Una realización particular de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
Una realización particular adicional de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal
40 como se ha indicado anteriormente para la preparación de medicamentos destinados al tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.
También es una realización de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de
45 enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
Una realización particular de la presente invención es la utilización de un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o la profilaxis de la
50 enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
La presente invención se refiere particularmente a un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la
55 enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
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Una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis o la obesidad.
Una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
Además, una realización particular adicional de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes de tipo II.
Además, una realización particular de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
Una realización particular adicional de la presente invención es un compuesto según la fórmula (I) tal como se ha indicado anteriormente para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
Un objetivo adicional de la presente invención comprende un compuesto según la fórmula (I) tal como se indica en la presente memoria, preparado según cualquiera de los procedimientos descritos.
Procedimiento de ensayo
Producción de lipasa-His6 sensible a hormonas de longitud completa humana:
1) Clonación: se preparó ADNc a partir de ARN poliA+ cerebral humano comercial y se utilizó como molde en PCR solapante para generar un ORF de LSH humano de longitud completa con una etiqueta 3'-His6. Esta inserción de longitud completa se clonó en el vector pFast-BAC y se verificó la secuencia de ADN de varios clones individuales. Se utilizó ADN de un clon de longitud completa correcta con la etiqueta 3'-His6 para transformar la cepa de E. coli DH10BAC. Se utilizó el ADN de bácmido resultante para generar stock titulado de baculovirus para la generación de proteínas. La secuencia de LSH codificado concuerda con la entrada de Swissprot nº Q05469, con la etiqueta C-terminal His6 adicional.
2) Purificación de proteínas: Cultivo: 5,5 l, células High 5 que expresan LSH-His6 de longitud completa humana, 48 h, que contiene E-64 25 mM, Recuento celular: 1.78 x 1010 células/ml, viabilidad de 90%.
Se descongelaron las células. Sobre hielo, las células se suspendieron en tampón Base que contenía glicerol al 10%, Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 10 mM, 2-mercaptoetanol 10 mM, 2 µg de pepstatina/ml, 2 µg de leupeptina/ml, 2 µg de antipaína/ml, pH 8,0 a 4ºC en un volumen final de 475 ml con 3,75x107 células/ml. Se saneó durante 3x30 s, se añadió Lubrol PX hasta una concentración final de 0,2% seguido de agitación durante 15 min. a 4ºC y centrifugación a 25k x g, 60 min., a 4ºC. Las proteínas solubles se mezclaron con 60 ml de Ni-NTA agarosa prelavada y equilibrada (Qiagen 30210), seguido de agitación en un mezclador de tambor vertical, 45 min., a 4ºC, centrifugación a 1.000 rpm durante 5 min. y reposo de la resina durante 5 min. Se separó el sobrenadante y se lavó la resina en el recipiente de centrífuga utilizando 5 volúmenes de tampón básico que contenía Lubrol PX al 0,2%. Se llevó a cabo nuevamente una centrifugación y después se descartó el sobrenadante. Se vertió la resina sobre una membrana de 0,8 µm en una unidad de filtración desechable (Nalge 450-0080) y se lavó con 5 volúmenes de tampón básico que contenía Lubrol PX al 0,2%. A continuación, se lavó con 30 volúmenes de tampón básico que contenía imidazol 60 mM, pH 7,5, a 4ºC. Se eluyó la proteína con 5 volúmenes de TrisCl 25 mM, NaCl 300 mM, imidazol 200 mM, 2-mercaptoetanol 10 mM, pH 7,5, a 4ºC mediante agitación vertical de la resina con tampón durante 30 min. a 4ºC. Se capturó la resina en una unidad de filtración de membrana de 0,2 µm (Millipore SCGP U02 RE) y se recolectó el eluido en el depósito. Se concentró el eluido utilizando un dispositivo de filtración centrífuga de 30 k de corte por peso molecular (MWCO, molecular weight cut-off) (Sartorius Vivascience Vivacell 100, VC1022) hasta 20 ml. A continuación se dializó durante la noche a 4ºC, dos veces frente a 2 l de glicerol al 10%, Tris-Cl 25 mM, NaCl 300 mM, EDTA 0,2 mM, DTT 0,2 mM, pH 7,5 a 4ºC. Se filtró la proteína utilizando una unidad de filtración desechable de 0,22 µm (Millipore SCGP00525). Se calculó la concentración de la proteína a partir de la absorbancia a 280 nm, utilizando 280=0,67 cm-1 mg -1. El rendimiento fue de 235 mg, total. Se almacenó la proteína a -80ºC.
Ensayo de inhibición del enzima lipasa humano sensible a hormonas (LSH):
se midió la actividad enzimática del LSH mediante un ensayo colorimétrico utilizando tributirato de 2,3dimercapto-1-propanol (Aldrich, St. Louis, MO) como sustrato. Típicamente, se preparó tributirato de 2,3
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dimercapto-1-propano (DMPT) 1,5 mM en MOPS 100 mM, pH 7,2, 0,2 mg/ml de BSA sin ácidos grasos, mediante sonicación a 4ºC hasta formar una suspensión homogénea. Se diluyeron 3 veces en serie en DMSO los compuestos de ensayo (stock 2 mM en DMSO). Se diluyeron las soluciones de compuesto 24 veces en solución que contenía DMPT 1,5 mM y se añadieron 18 µl en cada pocillo de microplacas de 384 pocillos (Corning Costar). Se añadieron doce microlitros en cada pocillo de LSH humana (15 µg/ml) y se incubó la mezcla de reacción a 37ºC durante 20 minutos. Se añadieron seis microlitros de ácido ditio-bis(2-nitrobenzoico) (DTNB) 12 mM en DMSO más SDS al 1,2% y Triton X-100 al 0,6% y la mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se realizó un seguimiento de la producción de producto mediante lectura de la absorbancia a 405 nm en un lector Envision (PerkinElmer Life and Analytical Sciences, Shelton, CT).
Ensayo celular:
Se utilizó el ensayo siguiente para medir el efecto de los compuestos de inhibición de la lipólisis en células intactas (adipocitos).
Se sembraron células preadipocitos 3T3-L1 en placas de 96 pocillos a una densidad de 20.000 células/pocillo en 200 µl de medio de crecimiento (DMEM/suero bovino al 10%/1x antibiótico-antimicótico) hasta la confluencia. 48 horas después de alcanzar la confluencia se retiró el medio y las células se diferenciaron en adipocitos con medio de diferenciación (DMEM / FBS al 10% /1x antibiótico-antimicótico, con adición de: inhibidor de fosfodiesterasas IBMX (3-isobutil-1-metilxantina) 1 µM, dexametasona 1 µM, rosiglitazona 1 µN, 10 µg/ml de insulina) Se incubaron las células en dicho medio durante 3 días y después se cambió el medio a medio post-diferenciación (DMEM/FBS al 10%, con adición de: 10 µg/ml de insulina) y las células se incubaron durante 3 días adicionales. A continuación se cambió el medio por medio de mantenimiento (DMEM/FBS al 10%). Se alimentaron las células cada 3 días con medio de mantenimiento hasta la utilización. El ensayo de lipólisis puede llevarse a cabo el día 9-14 después del inicio de la diferenciación en placas de 96 pocillos.
El ensayo de lipólisis se llevó a cabo de la manera siguiente. Se lavaron los adipocitos 2x con 200 µl de tampón bicarbonato de Krebs-Ringer Hepes (KRBH) / BSA al 3%. Los compuestos de ensayo se encontraban a una concentración de 10 mM en DMSO y se diluyeron inicialmente a 5 mM en DMSO. A continuación se diluyeron en serie 5 veces en DMSO (5 mM a 320 pM). Seguidamente se diluyó cada compuesto 200 veces en KRBH / BSA al 3% (conc. final de DMSO de 0,5%). Las soluciones resultantes presentaban una concentración de 25 µM a 1,6 pM conc. final. Se añadieron ciento cincuenta µl de los compuestos diluidos a cada pocillo (por triplicado) y las células se preincubaron durante 30 min. a 37ºC. Se añadió forscolina (50 µM conc. final) a los pocillos y las células se incubaron durante 120 minutos a 37ºC. Se recogieron cien µl en una nueva placa de 96 pocillos para el análisis del glicerol. Se determinó la cantidad de glicerol producido utilizando un kit de determinación de glicerol (Sigma).
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Los compuestos de fórmula (I) y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos tal como se han indicado anteriormente presentan valores de IC50 de entre 0,0001 µM y 1.000 µM, algunos compuestos particulares
5 presentan valores de IC50 de entre 0,001 µM y 500 µM; algunos compuestos particulares adicionales presentan valores de IC50 de entre 0,001 µMy5 µM. Estos resultados se obtuvieron mediante la utilización del ensayo de inhibición del enzima LSH anteriormente indicado (µM significa micromolar).
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como
10 medicamentos (por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas). Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse internamente, tal como por vía oral (por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones), por vía nasal (por ejemplo en forma de sprays nasales) o por vía rectal (por ejemplo en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede llevarse a cabo por vía parenteral, tal como por vía intramuscular o intravenosa (por ejemplo en forma de
15 soluciones para inyección).
Los compuestos de fórmula (I) y las sales farmacéuticamente utilizables de los mismos pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Puede utilizarse lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido
20 esteárico o sales del mismo, como adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.
Son adyuvantes adecuados para las cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, las sustancias semisólidas y los polioles líquidos, etc.
25 Son adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc.
Son adyuvantes adecuados para soluciones para inyección, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc.
30 Son adyuvantes adecuados para los supositorios, por ejemplo, los aceites naturales o endurecidos, las ceras, las grasas, los polioles semilíquidos o líquidos, etc.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizadores, sustancias de incremento
35 de la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para modificar la presión osmótica, tampones, agentes enmascaradores o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.
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La dosis puede variar dentro de amplios límites y evidentemente se ajustará a los requisitos individuales en cada caso particular. En general, en el caso de la administración oral debería resultar apropiada una dosis diaria de entre aproximadamente 0,1 mg y 20 mg por kg de peso corporal, preferentemente de entre 0,5 mg y 4 mg por kg de peso
5 corporal (por ejemplo aproximadamente 30 mg por persona), dividido en preferentemente 1 a 3 dosis individuales, que pueden consistir de, por ejemplo, las mismas cantidades. Sin embargo, resultará evidente que el límite superior proporcionado en la presente memoria puede excederse en el caso de que se demuestre que ello está indicado.
La invención se ilustra a continuación en la presente memoria mediante los Ejemplos, los cuales no presentan 10 carácter limitativo.
En el caso de que los ejemplos preparativos se obtengan en forma de una mezcla de enantiómeros, los enantiómeros puros pueden separarse mediante los métodos descritos en la presente memoria o mediante métodos conocidos por el experto en la materia, tales como, por ejemplo, la cromatografía quiral o la cristalización.
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Ejemplos
Ejemplo 1: terc-butil-éster de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2carboxílico
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a) But-3-enil-(4-trifluorometoxi-fenil)-amina
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Se mezclaron 4-trifluorometoxi-fenilamina (2,5 g, 14 mmoles), 4-bromobut-1-eno (2,0 g, 14 mmoles) y Cs2CO3 (1,4 g, 4,2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 días. Se obtuvo el compuesto del título (0,2 g, 6,1%) mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=10/1).
30 RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,12 -7,02 (m, 2H), 6,58 -6,53 (m, 2H), 5,80 -5,46 (m, 1H), 5,20 -5,11 (m, 2H), 3,17 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,43 -2,35 (m, 2H). CL-EM: [M+1]+ 232,2.
b) N-But-3-enil-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrilamida
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Se añadió gota a gota cloruro de acriloilo (0,7 g, 7,8 mmoles) a una solución de but-3-enil-(4-trifluorometoxi-fenil)amina (1,2 g, 5,2 mmoles) y Et3N (1,1 g, 10,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó con solución hipersalina y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se eliminó el 40 solvente mediante presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=10/1), proporcionando N-but-3-enil-N-(4-trifluorometoxifenil)acrilamida (0,8 g, 54%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 -7,18 (m, 4H), 6,38 -6,35 (m, 1H), 5,96 -5,93 (m,
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1H), 5,78 -5,74 (m, 1H), 5,68 -5,64 (m, 1H), 5,08 -5,01 (m, 2H), 3,84 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,31 -2,27 (m, 2H). CL-EM: [M+1]+ 286,1.
c) 1-(4-Trifluorometoxi-fenil)-5,6-dihidro-1H-piridín-2-ona
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A N-but-3-enil-N-(4-trifluorometoxi-fenil)-acrilamida (0,8 g, 2,6 mmoles) en DCM (20 ml) se añadió catalizador de Grubbs (0,12 g, 0,14 mmoles) y la mezcla se calentó a 45ºC durante la noche. Se eliminó el solvente mediante
10 presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=10/1), proporcionando el compuesto del título (0,6 g, 82%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,35 -7,21 (m, 4H), 6,74 -6,71 (m, 1H), 6,07 -6,05 (m, 1H), 3,87 -3,82 (m, 2H), 2,57 -2,51 (m, 2H); CL-EM: [M+1]+ 258,1.
15 d) 2-Bencil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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A N-bencil(metoxi)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (1,7 g, 7,0 mmoles) y 1-(4-trifluorometoxi-fenil)-5,6-dihidro-1H
20 piridín-2-ona (0,6 g, 2,3 mmoles) en DCM (30 ml) se añadió una solución de ácido trifluoroacético (0,026 g, 0,23 mmoles) en DCM (10 ml) a 4ºC. Tras agitar la mezcla a 50ºC durante 3 h, se lavó la solución con bicarbonato sódico saturado y solución hipersalina y después se secó sobre Na2SO4 anhidro. Tras la eliminación del DCM, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 a 5:1), rindiendo el compuesto del título (0,19 g, 21%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 -7,20 (m, 9H), 3,77 -3,55 (m, 4H),
25 3,18 -3,01 (m, 2H), 2,93 -3,83 (m, 3H), 2,43 -2,41 (m, 1H), 2,07 -2,05 (m, 1H), 1,80 -1,75 (m, 1H); CL-EM: [M+1]+ 391,1.
e) terc-butil-éster de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-carboxílico
30 La suspensión de 2-bencil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (1,0 g, 2,56 mmoles), Pd/C al 10% (0,5 g, al 0,1% (p/p)) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,8 g, 3,8 mmoles) en metanol (50 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. Se separó el catalizador mediante filtración. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 a 5:1), rindiendo el compuesto del título (0,9 g, 90%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ
35 7,38 -7,20 (m, 4H), 3,89 -3,59 (m, 5H), 3,40 -3,37 (m, 1H), 3,20 -3,15 (m, 1H), 2,72 -2,70 (m, 1H), 2,07 -1,89 (m, 2H), 1,52 (s, 9H); CL-EM: [M+23]+ 422,9.
Ejemplo 2: 2-Fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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a) 5-(4-Trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro
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Se añadió terc-butil-éster de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-carboxílico (900 mg, 2,25 mmoles) a una solución de hidrocloruro saturado en acetato de etilo (4 ml). La mezcla de reacción se agitó
5 a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, obteniendo el producto en bruto (800 mg), que se utilizó sin purificación adicional. RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,51 -7,38 (m, 4H), 3,79 3,25 (m, 6H), 3,04 -3,01 (m, 1H), 2,84 -2,81 (m, 1H), 2,06 -2,03 (m, 1H), 1,82 -1,80 (m, 1H); CL-EM: [M+1]+ 302,7.
b) 2-Fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
10 Se añadió 5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro (80 mg, 0,24 mmoles), cloruro de 2-fenilacetil (74 mg, 0,48 mmoles) y Et3N (0,12 g, 1,2 mmoles) a DCM (10 ml) y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente. Se obtuvo el producto (45 mg, 46%) mediante CCF prep. (eluyendo con DCM/MeH=25/1). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 -7,23 (m, 9H), 3,90 -3,54 (m, 7H), 3,23 -3,20 (m, 2H), 2,78 -2,75 (m, 1H), 2,07
15 2,02 (m, 1H), 1,83 (bs, 1H); CL-EM: [M+1]+ 418,7.
Ejemplo 3: 2-(4-Fluorobenzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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20 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro, y cloruro de 4-fluoro-benzoilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 7,52 (m, 2H), 7,29 -7,21 (m, 4H), 7,12 -7,06 (m, 2H), 3,91 -3,68 (m, 6H), 3,21 -3,19 (m, 1H), 2,85 -2,83 (m, 1H), 2,19
25 -2,16 (m, 1H), 1,91 (bs, 1H); CL-EM: [M+1]+ 423,1.
Ejemplo 4: 2-(3-Metilbutiril)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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30 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro, y cloruro de 3-metil-butirilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,29 7,21 (m, 4H), 3,91 -3,47 (m, 6H), 3,26 -3,23 (m, 1H), 2,78 -2,75 (m, 1H), 2,18 -1,90 (m, 5H), 0,97 (d, 6H, J = 6,3 Hz);
35 CL-EM: [M+1]+ 385,1.
Ejemplo 5: (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4c]piridín-2-carboxílico
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
5 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro y 1-isocianato-4-(trifluorometoxi)benceno. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,38 -7,34 (m, 2H), 7,28 -7,18 (m, 4H), 7,08 -7,06 (m, 2H), 6,74 (s, 1H), 3,97 -3,91 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,83 -3,56 (m, 5H), 3,33 -3,31 (m, 1H), 2,79 -2,75 (m, 1H), 2,12 -1,95 (m, 2H); CL-EM: [M+1]+ 504,1.
Ejemplo 6: 2-(4-Fluorobencil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Se añadió 5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro (80 mg, 0,24 mmoles), 1(bromometil)-4-fluorobenceno (90 mg, 0,48 mmoles) y Et3N (0,12 g, 1,2 mmoles) a diclorometano (2 ml) y la mezcla
15 se agitó durante 12 h. El producto (30 mg, 31%) se obtuvo mediante CCF prep. (eluyendo con diclorometano: MeOH=25:1). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,48 -7,44 (m, 2H), 7,29 -7,09 (m, 6H), 4,23 -4,19 (m, 2H), 3,85 -3,25 (m, 7H), 2,50 -2,48 (m, 1H), 2,28 -2,24 (m, 1H), 1,25 -1,23 (m, 1H); CL-EM: [M+1]+ 409,1.
Ejemplo 7: 2-(2-Clorobenzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
25 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro y cloruro de 2-cloro-benzoilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,42 7,21 (m, 8H), 4,20 -3,58 (m, 6H), 3,29 -3,26 (m, 1H), 2,86 -2,84 (m, 1H), 2,13 -3,12 (m, 1H), 1,96 -1,95 (m, 1H); CL-EM: [M+1]+ 439,1.
Ejemplo 8: 2-(4-Isopropil-benzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
5 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro, y cloruro de 4-isopropil-benzoilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,47 -7,44 (m, 2H), 7,29 -7,10 (m, 6H), 3,98 -3,67 (m, 6H), 3,20 -3,18 (m, 1H), 2,87 -2,82 (m, 2H), 2,15-1,97 (m, 2H), 1,24 (d, 6H, J = 3,9 Hz); CL-EM: [M+1]+ 447,2.
Ejemplo 9: 2-(3-Metil-butano-1-sulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
15 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro, y cloruro de 3-metil-butano-1-sulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,31-7,22 (m, 4H), 3,84 -3,68 (m, 5H), 3,39 -3,25 (m, 2H), 3,05 -2,84 (m, 3H), 2,28 -1,97 (m, 2H), 1,73 -1,70 (m, 3H), 0,94 (d, 6H, J = 6,6 Hz); CL-EM: [M+1]+ 435,1.
Ejemplo 10: 2-(2-Metil-propano-1-sulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
25 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro, y cloruro de 2-metil-propano-1-sulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,30 -7,22 (m, 4H), 3,84 -3,66 (m, 5H), 3,46 -3,31 (m, 2H), 2,91 -2,83 (m, 3H), 2,32 -2,30 (m, 1H), 2,28 1,97 (m, 2H), 1,13 (d, 6H, J = 6,9 Hz); CL-EM: [M+1]+ 421,1.
Ejemplo 11: 2-(2-Cloro-bencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
30
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
5 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,12 -8,09 (m, 1H), 7,55 -7,41 (m, 3H), 7,39 -7,21 (m, 4H), 3,85 -3,64 (m, 5H), 3,52 -3,50 (m, 1H), 3,48 -3,45 (m, 1H), 2,83 -2,85 (m, 1H), 2,10 -1,93 (m, 2H); CL-EM: [M+1]+ 476,1.
Ejemplo 12: 2-(4-Fluoro-bencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
15 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro, y cloruro de 4-fluoro-bencenosulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,90 -7,85 (m, 2H), 7,27 -7,21 (m, 6H), 3,73 -3,44 (m, 5H), 3,22 -3,09 (m, 2H), 2,78 -2,75 (m, 1H), 2,10 -1,94 (m, 2H); CL-EM: [M+1]+ 459,1.
Ejemplo 13: 2-Fenilmetanosulfonil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
20
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
25 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro, y cloruro de fenil-metanosulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,43 -7,25 (m, 9H), 4,31 (s, 2H), 3,74 -3,64 (m, 4H), 3,36 -3,34 (m, 2H), 3,17 -3,07 (m, 2H), 2,00 -1,84 (m, 2H); CL-EM: [M+1]+ 455,1.
Ejemplo 14: (4-fluoro-fenil)-amida de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-230 carboxílico
E12721814
29-05-2015
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-(4-trifluorometoxi-fenil)
5 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, hidrocloruro y 1-fluoro-4-isocianato-benceno. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,34 -7,21 (m, 6H), 6,98 -6,57 (m, 2H), 6,36 (s, 1H), 3,96 -3,28 (m, 7H), 2,82 -2,79 (m, 1H), 2,15 -1,93 (m, 2H); CL-EM: [M+1]+ 438,1.
Ejemplo 15: 2-(2-cloropiridín-3-sulfonil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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a) But-3-enil-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-amina
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15
La mezcla de 4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenilamina (2,5 g, 13 mmoles), 4-bromobut-1-eno (3,54 g, 26 mmoles) y Cs2CO3 (6,41 g, 20 mmoles) se agitó en 30 ml de DMF a temperatura ambiente durante 72 h. Seguidamente se filtró la mezcla y se lavó con agua. Se extrajo el filtrado con EtOAc (30 ml x 3). Las capas orgánicas agrupadas se lavaron
20 con solución hipersalina y se secaron con sulfato sódico anhidro y se evaporaron a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=30:1). Se obtuvo el compuesto del título (0,7 g, 22%) en forma de aceite marrón. CL-EM: 246,1 [M+1]+.
b) N-But-3-enil-N-[4-(2,2,2,-trifluoro-etoxi)-fenil]-acrilamida
25
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A la mezcla de but-3-enil-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-amina (1,56 g, 6 mmoles) y NEt3 (1,7 g, 17 mmoles) en 30 ml de DCM, se añadió lentamente cloruro de acriloilo (0,65 g, 7 mmoles) a 0ºC. La mezcla se agitó a temperatura
30 ambiente durante la noche. Seguidamente la solución se lavó con agua (2x15 ml) y solución hipersalina (2x20 ml), se secó con sulfato sódico anhidro y se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=20:1), obteniendo el compuesto del título (1,6 g, 89%) en forma de aceite incoloro. CL-EM: 300,1 [M+1]+.
35 c) 1-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-fenil]-5,6-dihidro-1H-piridín-2-ona Una mezcla de N-but-3-enil-N-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-acrilamida (1,6 g, 5 mmoles) y catalizador de Grubbs
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5 (0,24 g) en 30 ml de DCM se calentó a 45ºC durante la noche. La mezcla se evaporó a sequedad. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=5:1), obteniendo el compuesto del título (0,9 g, 66%) en forma de sólido gris. CL-EM: 272,1 [M+1]+.
d) 2-Bencil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
10
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Una mezcla de 1-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-5,6-dihidro-1H-piridín-2-ona (0,27 g, 0,1 mmoles), N-bencil(metoxi)-N((trimetilsilil)metil)metanamina (0,71 g, 0,3 mmoles) y TFA (0,114 g, 0,1 mmoles) en 20 ml de DCM se agitó a 45ºC
15 durante 30 h. La mezcla se evaporó a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=1:1), obteniendo el compuesto del título en forma de aceite incoloro (0,125 g, 31%). CL-EM: 405,2 [M+1]+.
e) 5-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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La mezcla de 2-bencil-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (2 g, 5 mmoles), Pd/C (0,8 g, 20%), Boc2O (2,15 g, 10 mmoles) en 30 ml de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
25 hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH=100:1) con el fin de obtener el intermediario Boc (0,7 g, 34%) en forma de un sólido gris. CL-EM: 359,1 [M-58]+. Se burbujeó HCl (gas) en una solución del intermediario (0,6 g, 1 mmol) en 20 ml de EtOAc durante 1,5 h y la solución se evaporó a sequedad. El residuo se diluyó con 10 ml de EtOAc y el compuesto del título se precipitó en forma de un sólido blanco (0,33 g, 92%).
30
f) 2-(2-Cloropiridín-3-sulfonil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-trifluoro-etoxi-fenil]
35 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de 2-cloropiridín-3-sulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,57 (dd, 1H, J = 1,8 Hz ), 8,45 (dd, 1H ,J = 1,8 Hz), 7,57 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 12 Hz), 7,04 (d, 2H, J = 12 Hz), 4,58 -4,50 (m, 2H), 3,84 -3,62 (m, 5H), 3,48 -3,44 (m, 1H), 3,36 -3,21 (m, 1H), 2,90 -2,85 (bs, 1H), 2,11 -2,05 (m,1H), 1,95 -1,31 (m, 1H). CL-EM: 490,1 [M+1]+.
40 Ejemplo 16: 2-Bencenosulfonil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]
5 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de bencenosulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 7,90 (d, 2H, J =6 Hz), 7,76 -7,64 (m, 3H), 7,15 (t, 2H, J=6 Hz), 4,59 -4,51(m, 2H), 3,74 -3,45 (m, 5H), 3,26 -3,21 (m, 1H), 3,05 (t, 1H, J=6Hz), 2,77 -2,71 (bs,1H), 2,04 -1,96 (m,1H), 1,75 -1,66 (m, 1H). CL-EM: 455,1 [M+1]+.
Ejemplo 17: 5-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,410 c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro
15 pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de 2-trifluorometoxi-bencenosulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CD3OD): δ 8,02 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 7,79 -7,73 (m, 1H), 7,54 (dd, 2H, J = 3Hz), 7,20 -7,14 (m, 2H), 7,03 (dd, 2H, J = 2,1 Hz), 4,57 -4,49 (m,2H), 3,78 -3,55 (m,5H), 3,38 -3,31 (m,1H), 3,21 -3,13 (m, 1H), 2,76 -2,82 (bs,1H), 2,06 -2,00 (m,1H), 1,86 1,78 (m,1H). CL-EM: 539,1 [M+1]+.
20
Ejemplo 18: 2-(2-p-tolil-acetil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de p-tolil-acetilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 -7,23 (m, 5H), 7,14 (dd, 2H, J = 3,6 Hz), 6,93 (dd, 2H, J = 4,2 Hz), 4,37 -4,31 (m,2H), 4,29 -3,53 (m, 6H), 3,22 -3,20 (m,1H), 2,65 -2,80 (bs,1H), 2,04 -2,02 (m,1H), 1,86 -1,85 (m, 1H). CL-EM: 433,1 [M+1]+.
30
Ejemplo 19: 2-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]
5 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y 2-(4-fluoro-fenil)-acetamida. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,25 -7,12 (m, 4H), 7,02 -6,91 (m, 4H), 4,33 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 3,87 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 3,94 -3,50 (m, 6H), 3,26 -3,10 (m, 1H), 2,80 2,68 (m, 1H), 2,11 -1,70 (m, 2H). CL-EM: [M+1]+ 451,1.
Ejemplo 20: 5-[4-(2,2,2-Trifluoro-etoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometil-bencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,410 c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro
15 pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de 2-trifluorometil-bencenosulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,16(t, 1H, J = 3,6 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 6 Hz), 7,69 (dd, 2H, J = 3 Hz), 7,14 (d, 2H, J = 9 Hz), 6,93 (d, 2H, J = 9 Hz), 4,36-4,28 (m, 2H), 3,76-3,58 (m, 5H), 3,42 (dd, 1H, J = 1,8 Hz), 3,21-3,18 (m, 1H), 2,78-2,82 (bs, 1H), 2,03-2,01 (m, 1H),1,95-1,91 (m, 1H). CL-EM: 523,0 [M+1]+.
20
Ejemplo 21: 2-Fenilacetil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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25 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de fenil-acetilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,31 -7,23 (m, 5H), 7,14 (dd, 2H, J = 3,6 Hz), 6,93 (dd, 2H, J = 4,2 Hz), 4,37 -4,31 (m,2H), 4,29 -3,53 (m, 6H), 3,22 -3,20 (m,1H), 2,65 -2,80 (bs,1H), 2,04 -2,02 (m,1H), 1,86 -1,85 (m, 1H). CL-EM: 433,1 [M+1]+.
30
Ejemplo 22: 2-(3,3-dimetil-butirilo)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]
5 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de 3,3-dimetil-butirilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,19 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 6,96 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,35 (q, 2H, J = 7,8 Hz), 4,12 -4,09 (m, 6H), 3,28 -3,13 (m, 1H), 2,85 -2,70 (m, 1H), 2,22 (s, 2H), 2,16 -1,83 (m, 2H), 1,08 (s, 9H). CL-EM: [M+1]+ 413,2.
Ejemplo 23: 2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
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Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (Ejemplo 2), se preparó el compuesto del título a partir de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]
15 octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona y cloruro de 2-cloro-bencenosulfonilo. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,25 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,70 -7,53 (m, 3H), 7,32 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,48 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 3,99 -3,71 (m, 5H), 3,65 (dd, 1H, J1 = 10,2 Hz, J2 = 3,3 Hz), 3,37 (q, 1H, J = 9,0 Hz), 3,02-2,86 (m, 1H), 2,27 -2,03 (m, 2H). CL-EM: [M+1]+ 489,1.
20 Ejemplo 24: N-(4-fluoro-fenil)-3-metil-2-{4-oxo-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín2-il}-butiramida
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25 Se añadió ácido 2-bromo-3-metilbutanoico (2,5 g, 14 mmoles) a 20 ml de SOCl2. La mezcla se sometió a reflujo durante 1 h. Se eliminó el SOCl2 superfluo. Se añadió el residuo a la solución de 4-fluorobencenamina (1,33 g, 12 mmoles) en 10 ml de DCM. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se evaporó a sequedad. Se utilizó el producto en bruto (3,0 g, 78%) en la etapa siguiente sin purificación adicional. Una mezcla de 5-[4-(2,2,2trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (90 mg, 26 mmoles), la α-bromoamida en bruto (211 mg,
30 0,77 mmoles) y K2CO3 (106 mg, 0,77 mmoles) en 15 ml de DMF se calentó a 85ºC durante la noche. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con EtOAc (2x20 ml), las capas orgánicas agrupadas se lavaron con agua (2x10 ml) y solución hipersalina (2x10 ml), se secaron con Na2SO4 anhidro y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante CCF prep. (eluyendo con DCM/MeOH=30:1) con el fin de obtener el compuesto del título (33 mg, 25%) en forma de un aceite incoloro. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,29 -7,13 (m, 2H), 7,01 -6,84 (m, 4H), 6,69 -6,65 (m, 2H), 6,61 (bs,1H), 4,43 -4,35 (m, 2H), 4,03 -3,65 (m, 7H), 3,29 +-3,27 (m, 1H), 2,80 (bs,1H), 2,10 -1,65 (m, 3H), 1,11 -1,07 (t, 6H, J = 5,4 Hz). CL-EM: 508,2 [M+1]+.
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Ejemplo 25: terc-butil-éster de ácido 4-oxo-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2carboxílico
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Una mezcla de 2-bencil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (2 g, 5 mmoles), Pd/C (0,8 g, 20%), Boc2O (2,15 g, 10 mmoles) en 30 ml de MeOH se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La mezcla se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía
15 de columna de gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH=100:1) con el fin de obtener el compuesto del título (0,7 g, 34%) en forma de un sólido gris. CL-EM: 359,1 [M-58]+.
Ejemplo 26: 2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4c]piridín-4-ona
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Una mezcla de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (60 mg, 0,17 mmoles), 2-bromo-1(2,4-diclorofenil)etanona (92 mg, 0,34 mmol) y NEt3 (80 mg, 0,8 mmoles) en 20 ml de THF se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y se evaporó a sequedad. El residuo se lavó con agua y se extrajo con DCM. Las capas 25 orgánicas se lavaron con solución hipersalina, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y después se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante CCF prep. (eluyendo con DCM/MeOH=10:1) con el fin de obtener el derivado cetona respectivo (30 mg, 35%). Lo anterior se introdujo en 5 ml de MeOH y se añadió NaBH4 (15 mg, 0,4 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante CCF prep. (eluyendo con DCM/MeOH=10:1) con el fin de obtener el compuesto del título (12 mg, 40 %) en
30 forma de un aceite incoloro. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,33 -7,21 (m, 2H), 7,18 (d, 2H, J = 3 Hz),6,95 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 5,18 (bs, 1H), 4,34 (dd, 2H, J = 7,2 Hz), 3,62 (d, 2H, J = 12,9 Hz), 3,44 -3,23 (m, 4H), 2,86 -2,61 (m, 4H), 2,16 -2,10 (m, 1H), 1,86-1,82 (m, 1H). CL-EM: 503,1 [M+1]+.
Ejemplo 27: 2-(2-hidroxi-fenil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona
35
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Una mezcla de 5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona (200 mg, 0,6 mmoles), 1-yodo-2metoxibenceno (300 mg, 1,3 mmoles), Pd2(dba)3 (100 mg, 0,1 mmoles), tBuOK (200 mg, 1,8 mmoles) y 2-(di-tercbutilfosfino)bifenilo (200 mg, 0,7 mmoles) en tolueno (20 ml) se agitó bajo reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La 5 mezcla se enfrió y se filtró, y la solución resultante se concentró al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=1/1), obteniendo el intermediario éter (30 mg, 11%). Lo anterior se introdujo en diclorometano anhidro (20 ml). La mezcla se enfrió a 78ºC, se añadió gota a gota trifluoroborano (1 ml) a la mezcla y ésta se agitó a -78ºC durante 2 h, 1 h a temperatura ambiente y bajo reflujo durante 1 h. La mezcla se vertió en agua (20 ml), se extrajo con diclorometano (3x20 ml), se
10 agruparon las capas orgánicas, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron. Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna de gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo=1/2), rindiendo el compuesto del título (20 mg, 69%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): 7,29 -7,13 (m, 4H), 7,10 -6,86 (m, 5H), 4,38 (q, 2H, J = 8,1 Hz), 3,79 -3,26 (m, 6H), 3,08 -2,92 (m, 2H), 2,27 -1,92 (m, 2H). CL-EM: [M+1]+ 407,2.
15 Ejemplo 28: (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4c]pirrol-2-carboxílico
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20 a) 5-Bencil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1,3-diona
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Una solución de ácido trifluoroacético (0,89 g, 0,78 mmoles) en diclorometano se añadió a 4ºC a una solución bajo
25 agitación de 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirrol-2,5-diona (2,0 g, 7,8 mmoles) y N-(metoximetil)(fenil)-N-((trimetilsilil)metil)metanamina (2,2 g, 9,3 mmoles) en diclorometano (100 ml). Tras 3 h a temperatura ambiente, se lavó la solución con bicarbonato sódico saturado (80 ml) y solución hipersalina (80 ml) y se secó sobre Na2SO4. Tras la eliminación del diclorometano, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 a 5:1), rindiendo el compuesto del título (2,8 g, 90%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ
30 7,46 -7,41 (m, 5H), 7,38 -7,31 (m, 4H), 4,19 (s, 2H), 3,89 -3,87 (m, 2H), 3,67 -3,65 (m, 2H), 3,21 (bs, 2H), CL-EM: [M+1]+ 390,9.
b) 5-Bencil-3-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona
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35
A una solución bajo enfriamiento (-35ºC~-40ºC) de 5-bencil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tetrahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol1,3-diona (0,6 g, 0,5 mmoles) y CeCl3·7H2O (0,56 g, 0,5 mmoles) en 250 ml de EtOH/diclorometano (1,5:1) se añadió secuencialmente NaBH4 (0,057 g, 10 mmoles). La temperatura se mantuvo a -35ºC~-40ºC durante 2 h, se 40 vertió en agua fría (100 ml) y se extrajo con diclorometano (2x80 ml). Tras lavar la fase orgánica con solución hipersalina (100 ml) y secar sobre Na2SO4 anhidro, se eliminó el solvente y el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice con éter de petróleo/acetato de etilo (5:1 a 2:1), rindiendo el compuesto del título (0,17 g, 29%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,38 -7,22 (m, 7H), 5,52 (d, 1H, J =
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6,9 Hz), 3,69 (q, 2H, J = 12,6 Hz), 3,20 -3,18 (m, 3H), 3,07 (bs, 1H), 2,52 (t, 1H, J = 10,1 Hz), 2,31 -2,28 (m, 1H); CL-EM: [M+1]+ 393,0.
c) 5-Bencil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona
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A una solución de 5-bencil-3-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona (6,0 g, 15,3
mmoles) en ácido trifluoroacético (50 ml) se añadió NaCNBH3 (1,0 g, 15,3 mmoles) y la mezcla se agitó a 10 temperatura ambiente durante la noche. Se eliminó el ácido trifluoroacético bajo presión reducida y el residuo se
añadió a diclorometano (50 ml). Se añadió una solución saturada de Na2CO3 (70 ml). La mezcla se extrajo con
diclorometano (2x60 ml), se lavó con solución hipersalina (100 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente y
el producto en bruto se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de
etilo (10:1 a 5:1), rindiendo el compuesto del título (4,0 g, 70%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,73 -7,69 (m, 2H), 15 7,31 -7,22 (m, 7H), 4,04 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 3,74 -3,54 (m, 3H), 3,28 -3,17 (m, 2H), 2,95 (bs, 1H), 2,76 -2,74 (m, 1H),
2,63 -2,53 (m, 2H); CL-EM: [M+1]+ 376,9.
d) terc-butil-éster de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico
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Una suspensión de 5-bencil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona (2,5 g, 6,6 mmoles), Pd/C (0,5 g, al 0,1% (p/p)) y dicarbonato de di-terc-butilo (9,8 g, 45,5 mmoles) en metanol (50 ml) se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el catalizador mediante filtración. Se
25 concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 a 5:1), rindiendo el compuesto del título (2,4 g, 94%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 -7,64 (m, 2H), 7,24 -7,21 (m, 2H), 4,07 -4,05 (m, 1H), 3,95 -3,81 (m, 2H), 3,66 -3,62 (m, 2H), 3,26 -3,10 (m, 3H), 1,46 (s, 9H); CL-EM: [M+23]+ 408,9.
30 a) 2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona, hidrocloruro
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A una solución de hidrocloruro saturado en acetato de etilo (40 ml) se añadió terc-butil-éster de ácido 4-oxo-5-(4
35 trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (3,0 g, 7,8 mmoles) bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, rindiendo el compuesto del título (2,4 g, 96%). RMN-1H (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,11 (bs, 1H), 7,81 -7,76 (m, 2H), 7,40 -7,38 (m, 2H), 4,10 -4,08 (m, 1H), 3,73 -3,70 (m, 1H), 3,55 -3,15 (m, 6H); CL-EM: [M+1]+ 287,8.
40 f) (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico
Se añadió 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona, hidrocloruro (0,11 g, 0,36 mmoles), 1isocianato-4-(trifluorometoxi)benceno (0,15 g, 0,72 mmoles) y Et3N (0,15 g, 1,44 mmoles) a diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró bajo presión reducida, se purificó
45 mediante HPLC prep., rindiendo el compuesto del título (50 mg, 28%) en forma de sólido blanco. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,68 7,65 (m, 2H), 7,42 -7,40 (m, 2H), 7,39 -7,13 (m, 4H), 4,18 -4,03 (m, 3H), 3,79 -3,69 (m, 2H), 3,45 3,38 (m, 2H), 3,22 -3,20 (m, 1H); CL-EM: 489,8 [M+1]+.
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a) 2-(4-Etil-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona, hidrocloruro
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10 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1ona, hidrocloruro (Ejemplo 28, etapa e), se preparó el compuesto del título a partir de N-(metoximetil)(fenil)-N((trimetilsilil)metil)metanamina y 1-(4-(trifluorometoxi)fenil)-1H-pirrol-2,5-diona con posterior reducción y manipulación de grupo protector. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,54 -7,51 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,11 -4,07 (m, 1H), 3,60 -3,56 (m, 2H), 3,25 -3,19 (m, 3H), 2,99 -2,96 (m, 2H), 2,64 -2,61 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 2,39 (bs, 1H), 1,23 (t, 3H, J
15 = 7,5 Hz); CL-EM: [M+1]+ 231,1.
b) (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 5-(4-etil-fenil)-4-oxo-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido 4-oxo-5-(4
20 trifluorometoxifenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico (Ejemplo 28, etapa f), se preparó el compuesto del título a partir de 2-(4-etil-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-1-ona, hidrocloruro y 1-isocianato-4(trifluorometoxi)benceno. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,49 (d, 2H, J= 8,1 Hz), 7,42 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,22 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,12 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,39 (s, 1H), 4,16 -4,02 (m, 3H), 3,77 -3,66 (m, 2H), 3,43 -3,37 (m, 2H), 3,21 3,14 (m, 1H), 2,64 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,5 Hz). CL-EM: 432,0 [M+1]+.
25
Ejemplo 30: 5-hidroxi-5-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-1-ona
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30 a) 5-Metilén-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tetrahidro-ciclopenta[c]pirrol-1,3-diona
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Una mezcla de 5-metilén-tetrahidro-ciclopenta[c]furán-1,3-diona (2,8 g, 18,4 mmoles) y 4
35 (trifluorometoxi)bencenamina (2,6 g, 14,7 mmoles) se agitó a 180ºC durante 0,5 h. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y se purificó en columna de gel de sílice (petróleo/acetato de etilo=5/1), rindiendo el compuesto del título (3,0 g, 66%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,33 -7,26 (m, 4H), 4,99 (s, 2H), 3,44 -3,41 (m, 2H), 2,84 -2,78 (m, 4H); CL-EM: [M+1]+ 312,0.
40 b) 3-Hidroxi-5-metilén-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona A una solución bajo enfriamiento (-20ºC) de 5-metilén-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-1,3-diona
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5 (0,7 g, 2,25 mmoles) en EtOH/diclorometano (15/10 ml) se añadió secuencialmente CeCl3, 7H2O (1,0 g, 2,7 mmoles) y NaBH4 (0,84 g, 22,5 mmoles). La mezcla se agitó durante 0,5 h a -20ºC y después se vertió en agua fría (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2x15 ml). Se eliminó el solvente mediante presión reducida y el residuo se purificó con una columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo=5:1), rindiendo el compuesto del título (0,55 g, 78%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 -7,60 (m, 2H), 7,25 -7,22 (m, 2H), 5,67 -5,61 (m, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,98 (s, 1H),
10 3,21 -3,09 (m, 2H), 2,81 -2,56 (m, 5H); CL-EM: [M+1]+ 314,1.
c) 5-Metilén-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona
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15 A una solución de 3-hidroxi-5-metilén-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-1-ona (0,1 g, 0,32 mmoles) en ácido trifluoroacético (20 ml) se añadió NaCNBH3 (0,04 g, 0,64 mmoles) a -20ºC y la mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió agua (30 ml). La mezcla se extrajo con diclorometano (3x20 ml), se lavó con solución hipersalina (50 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se
20 purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 a 5:1), rindiendo el compuesto del título (40 mg, 40%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,69 -7,64 (m, 2H), 7,25 -7,19 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,07 -4,01 (m, 1H), 3,54 -3,49 (m, 1H), 3,19 -3,12 (m, 1H), 2,96 -2,71 (m, 4H), 2,25 -2,18 (m, 1H); CL-EM: [M+1]+ 298,1.
25 d) 2-(4-Trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1,5-diona
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Se burbujeó un flujo lento de ozono por una solución de 5-metilén-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro
30 ciclopenta[c]pirrol-1-ona (0,1 g, 0,34 mmoles) en 30 ml de cloruro de metileno a -78ºC. Se mantuvo el flujo de ozono hasta persistir un ligero color azul. Tras eliminar el exceso de ozono con un flujo de nitrógeno, se añadieron 2 ml de sulfuro de dimetilo a -78ºC. A continuación, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente y el producto en bruto se purificó mediante CCF prep. (MeOH: diclorometano=1:50), rindiendo el compuesto del título (50 mg, 50%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,69 -7,65 (m,
35 2H), 7,26 -7,22 (m, 2H), 4,20 (t, 1H, J= 8,4 Hz), 3,69 -3,66 (m, 1H), 3,45 -3,38 (m, 1H), 3,22 -3,16 (m, 1H), 2,88 -2,56 (m, 3H), 2,25 -2,18 (m, 1H); CL-EM: 300,1 [M+1]+.
e) 5-Hidroxi-5-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona
40 Se añadió bromuro de propilmagnesio (0,2 ml, 0,6 mmoles, 3 M) a una solución de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)hexhidro-ciclopenta[c]pirrol-1,5-diona (0,1 g, 0,33 mmoles) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y durante la noche a 35ºC. Se enfrió la solución, después se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con éter (3x20 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó mediante CCF prep. (petróleo/acetato de etilo=1:1), rindiendo el compuesto del título (25 mg, 21%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ
45 7,62 -7,60 (m, 2H), 7,32 -7,23 (m, 2H), 4,11 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 3,71 -3,67 (m, 1H), 3,18 (t, 1H, J = 9,5 Hz), 2,95 (d, 1H, J = 9,6 Hz), 2,25 -2,21 (m, 1H), 1,98 -1,88 (m, 2H), 1,81 -1,76 (m, 1H), 1,61 -1,34 (m, 4H), 0,95 (t, 3H, J = 7,2 Hz); CL-EM: 344,2 [M+1]+.
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a) rac-(3aR,5S,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2’-oxirán]-1-ona y rac(3aR,5R,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2’-oxirán]-1-ona
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10 A una solución de 5-metilén-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-1-ona (0,78 g, 2,6 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió mCPBA (0,9 g, 5,2 mmoles) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Se añadió solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y se agitó durante 0,5 h adicionales. La mezcla se extrajo con diclorometano (2x30 ml), se lavó con solución hipersalina (60 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el
15 solvente y el residuo se purificó mediante CCF prep. con éter de petróleo/acetato de etilo (1:1), rindiendo rac(3aR,5S,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2'-oxirán]-1-ona
0,11 g (13,5%) y rac-(3aR,5R,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2’-oxirán]-1ona 0,27 G (33,2%). rac-(3aR,5s,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2’-oxirán]-1
20 ona: RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,71 -7,68 (m, 2H), 7,27 -7,22 (m, 2H), 4,15 -4,09 (m, 1H), 3,62 -3,58 (m, 1H), 3,34 -3,30 (m, 1H), 3,16 -3,11 (m, 1H), 2,93 -2,85 (m, 2H), 2,55 -2,49 (m, 1H), 2,19 -1,87 (m, 3H); CL-EM: 314,0 [M+1]+. rac-(3aR,5R,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2’-oxirán]-1-ona: RMN1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,69 -7,65 (m, 2H), 7,26 -7,20 (m, 2H), 4,16 -4,10 (m, 1H), 3,74 -3,69 (m, 1H), 3,24 -3,22 (m, 1H), 3,07 -3,04 (m, 1H), 2,95 -2,84 (m, 2H), 2,48 -2,40 (m, 2H), 2,12 -2,06 (m, 1H),
25 1,66 -1,59 (m, 1H); CL-EM: 314,0 [M+1]+.
b) 5-Hidroxi-5-(2,2,2-trifluoro-etximetil)-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona
Se añadió un trozo pequeño de sodio a 2,2,2-trifluoroetanol (20 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 minutos y
30 después se añadió rac-(3aR,5S,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2'-oxirán]-1ona. La mezcla se agitó durante 6 h. A continuación, la solución se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con éter (3x20 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo=1:1), rindiendo el compuesto del título. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,66 -7,63 (m, 2H), 7,20 -7,17 (m, 2H), 4,13 (t, 1H, J = 9,6 Hz), 3,86 (q, 2H, J = 8,7 Hz), 3,71 -3,61 (m, 3H), 3,22 -3,17 (m, 1H), 3,05
35 2,99 (m, 1H), 2,38 -2,33 (m, 1H), 2,09 -1,76 (m, 4H); CL-EM: 414,1 [M+1]+.
Ejemplo 32: 5-Hidroxi-5-fenilaminometil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona
imagen76
Se mezclaron rac-(3aR,5S,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2'-oxirán]-1-ona (80 mg, 0,25 mmoles), anilina (5 ml) y PhOH (23 mg, 0,24 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24 h a 60ºC. A continuación, la solución se vertió en agua (25 ml) y se extrajo con éter (3x20 ml). El éter agrupado se lavó con hidróxido sódico (al 10%, 3x10 ml) y con agua (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo=1:1), rindiendo el compuesto del título (25 mg, 24%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,57 -7,55 (m, 2H), 7,27 -7,13 (m, 4H), 7,00 -6,93 (m, 3H), 5,26 (bs, 1H), 4,07 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,75 -3,73 (m, 1H), 3,34 -2,22 (m, 3H), 3,05 -2,90 (m, 1H), 2,46 -2,42 (m, 1H), 2,02 -1,90 (m, 3H); CL-EM: +407,1 [M+1]+.
imagen77
Ejemplo 33: 2-cloro-N-[(3aR,6aS)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]bencenosulfonamida
imagen78
a) 5-Bencilamino-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona
imagen79
15 A una solución de 2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1,5-diona (0,5 g, 1,6 mmoles) y bencilamina (0,34 g, 3,2 mmoles) en diclorometano (10 ml) se añadió NaBH(AcO)3 (1,0 g, 4,7 mmoles). La mezcla se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con diclorometano (2x15 ml), se lavó con solución hipersalina (30 ml) y se secó sobre Na2SO4 anhidro. Se eliminó el solvente y el producto en bruto se purificó con una
20 columna de sílice (MeOH/diclorometano=1/30), rindiendo el compuesto del título (0,4 g, 63%). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 -7,63 (m, 2H), 7,32 -7,07 (m, 7H), 4,08 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,76 -3,56 (m, 3H), 3,34 -3,31 (m, 1H), 3,16 -3,09 (m, 1H), 2,88 -2,83 (m, 1H), 2,21 -2,02 (m, 3H), 1,65 -1,58 (m, 1H).
b) terc-butil-éster de ácido 1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-il]-carbámico
25
imagen80
La suspensión de 5-bencilamino-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona (0,4 g, 1 mmol), Pd/C (0,2 g, al 0,1% (p/p)) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,45 g, 2 mmoles) en metanol (30 ml) se agitó bajo una
30 atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante la noche. Se separó el catalizador mediante filtración. Se concentró el filtrado y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice, con éter de petróleo/acetato de etilo (10:1 a 5:1), rindiendo el compuesto del título (0,22 g, 55 %). RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,67 -7,61 (m, 2H), 7,25 -7,19 (m, 2H), 4,49 -4,46 (m, 1H), 4,10 -3,96 (m, 1H), 3,57 -3,47 (m, 1H), 3,14 -3,06 (m, 1H), 2,84 -2,79 (m, 1H), 2,43 -2,32 (m, 2H), 1,95 -1,90 (m, 1H), 1,59 -1,50 (m, 1H), 1,38 (s, 9H); CL-EM: 423,1 [M+23]+.
35
c) 5-Amino-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, hidrocloruro
imagen81
40 A una solución de hidrocloruro saturado en metanol (10 ml) se añadió terc-butil-éster de ácido 1-oxo-2-(4trifluorometoxi-fenil)-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-il]-carbámico (0,22 g, 0,55 mmoles) bajo agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 6 h. Se eliminó el solvente bajo presión reducida, después se utilizó el producto en bruto (0,2 g) sin purificación adicional en la etapa siguiente.
imagen82
d) 2-cloro-N-[(3aR,6aS)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-ciclopenta[c]pirrol-5-il]-bencenosulfonamida
5
Se añadió 5-amino-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, hidrocloruro (60 mg, 0,18 mmoles), cloruro de 2-clorobencén-1-sulfonilo (76 mg, 0,36 mmoles) y Et3N (82 mg, 0,81 mmoles) a diclorometano (2 ml) y la mezcla se agitó durante la noche. Se eliminó el solvente y el producto en bruto se purificó mediante CCF prep. (éter de petróleo/acetato de etilo=1:1), rindiendo el compuesto del título (30 mg, 33%).
10 RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,14 -8,11 (m, 1H), 7,68 -7,49 (m, 5H), 7,26 -7,22 (m, 2H), 5,04 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 4,05 (t, 1H, J = 9,0 Hz), 3,68 -3,62 (m, 2H), 3,08 -3,06 (m, 1H), 2,79 -2,76 (m, 1H), 2,26 -2,19 (m, 2H), 1,95 -1,93 (m, 1H), 1,73 -1,65 (m, 1H); CL-EM: 475,0 [M+1]+.
Ejemplo 34: 5-Hidroxi-5-fenoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona
15
imagen83
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 5-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-2-(4-trifluorometoxifenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona (Ejemplo 31), se preparó el compuesto del título a partir de rac
20 (3aR,5S,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2'-oxirán]-1-ona y fenol. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,69 -7,65 (m, 2H), 7,30 -7,18 (m, 4H), 6,98 -6,86 (m, 3H), 4,16 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,97 -3,89 (m, 2H), 3,76 -3,73 (m, 1H), 3,26 -3,22 (m, 1H), 3,11 -2,98 (m, 1H), 2,52 -2,47 (m, 1H), 2,21 -1,87 (m, 4H); CL-EM: 408,2 [M+1]+.
25 Ejemplo 35: 5-Hidroxi-5-propoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-1-ona
imagen84
Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 5-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-2-(4-trifluorometoxi
30 fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona (Ejemplo 31), se preparó el compuesto del título a partir de rac(3aR,5S,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2'-oxirán]-1-ona y propanol. RMN-1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,68 -7,65 (m, 2H), 7,21 -7,18 (m, 2H), 4,13 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,73 -3,69 (m, 1H), 3,46 -3,39 (m, 4H), 3,23 -3,20 (m, 1H), 3,17 -2,98 (m, 1H), 2,38 -2,20 (m, 2H), 2,06 -1,56 (m, 5H), 0,94 (t, 1H, J = 7,8 Hz); CL-EM: 374,1 [M+1]+.
35
Ejemplo 36: 5-Butoximetil-5-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-1-ona
imagen85
40 Análogamente al procedimiento descrito para la síntesis de 5-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoroetoximetil)-2-(4-trifluorometoxifenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona (Ejemplo 31), se preparó el compuesto del título a partir de rac(3aR,5S,6aS)-2-[4-(trifluorometoxi)fenil]hexahidro-1H-espiro[ciclopenta[c]pirrol-5,2'-oxirán]-1-ona y butanol. RMN-1H  3): δ 7,68 -7,65 (m, 2H), 7,21 -7,18 (m, 2H), 4,13 (t, 1H, J = 9,3 Hz), 3,73 -3,68 (m, 1H), 3,51 -3,47 (m, 4H), 3,23 -3,20 (m, 1H), 3,10 -2,94 (m, 1H), 2,38 -2,10 (m, 2H), 2,06 -1,80 (m, 3H), 1,58 -1,51 (m, 2H), 1,50 -1,33 (m, 2H), 0,90 (t, 1H, J = 6,9 Hz); CL-EM: 388,1 [M+1]+.
imagen86
5 Ejemplo A
Puede utilizarse un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la producción de tabletas de la composición siguiente:
10
Por cada tableta
Ingrediente activo 200 mg Celulosa microcristalina 155 mg Almidón de maíz 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 20 mg
425 mg
Ejemplo B
Puede utilizarse un compuesto de fórmula (I) de una manera conocida per se como el ingrediente activo para la 15 producción de cápsulas de la composición siguiente:
Por cada cápsula
Ingrediente activo 100,0 mg Almidón de maíz 20,0 mg Lactosa 95,0 mg Talco 4,5 mg Estearato de 0,5 mg magnesio
220,0 mg

Claims (12)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula (I):
    imagen2
    5
    R1
    es alquilo, haloalquilo, alcoxialquilo, haloalcoxialquilo, hidroxialquilo, fenilo, fenilo sustituido, fenilalquilo, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo, fenoxialquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloalquilo
    o heteroarilalquilo sustituido, en el que fenilo sustituido, fenilalquilo sustituido, fenoxialquilo sustituido,
    10 heteroarilo sustituido y heteroarilalquilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo, cicloalquilo, cicloalquiloalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo,
    R2
    es fenilo, fenilo sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido, en el que fenilo sustituido y heteroarilo sustituido se sustituyen con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre alquilo,
    15 cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halógeno, haloalquilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, haloalcoxi, hidroxihaloalquilo y alcoxihaloalquilo, R3 es hidrógeno, hidroxi o alcoxi, en el que, en el caso de que R3 sea hidroxi o alcoxi, E es -C(R5R6)-, R4 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, R5 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo,
    20 R6 es hidrógeno, alquilo o cicloalquilo, n es 1 o2; A es -N o -CR3; E es un enlace o -C(R5R6)-, G es -O-, -NR4-, -CH(OH)-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)NR4-, -S(O)2-, -S(O)2NR4-o un enlace,
    25
    en el que, en el caso de que E y G sean un enlace, R1 se encuentra unido directamente a A, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que: el término "alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado monovalente con 1 a 7 átomos de
    30 carbono, el término "cicloalquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo monocíclico o bicíclico saturado monovalente con 3 a 10 átomos anulares de carbono, el término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillos mono-o bi-cíclico heterocíclico aromático monovalente con 5 a 12 átomos anulares, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de entre N, O y S, siendo los
    35 átomos anulares restantes de carbono.
  2. 2. Compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es alquilo, fenilo sustituido o fenilalquilo, en el que fenilo sustituido se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de entre halógeno y haloalcoxi.
    40
  3. 3.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, en el que R2 es fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado de entre alquilo y haloalcoxi.
  4. 4.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es -N.
    45
  5. 5.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que A es -CR3.
  6. 6.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que E es -C(R5R6)-.
    50 7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que G es -C(O)-o -S(O)2-.
  7. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R3 es hidrógeno o hidroxi, en el que, en el caso de que R3 sea hidroxi, E es -C(R5R6)-.
    55 9. Compuesto según cualquiera de ls reivindicaciones 1 a 3 o 8, en el que tanto E como G son un enlace y de fórmula I(a):
    35
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
  8. 10.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que n es 2.
  9. 11.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, seleccionado de entre:
    terc-butil-éster de ácido (3aR,7aS)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-carboxílico, (3aS,7aR)-2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(4-fluoro-benzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(3-metil-butiril)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido (3aS,7aR)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2carboxílico, (3aS,7aR)-2-(4-fluoro-benzil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(2-cloro-benzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(4-isopropil-benzoil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(3-metil-butano-1-sulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(2-metil-propano-1-sulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2(2-cloro-bencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(4-fluoro-bencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-fenilmetanosulfonil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-carboxílico (4-fluorofenil)-amida, (3aR,7aS)-2-(2-cloro-piridín-3-sulfonil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-bencenosulfonil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometoxibencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-(2-p-tolil-acetil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-[2-(4-fluoro-fenil)-acetil]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometilbencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-fenilacetil-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-(3,3-dimetil-butiril)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-(2-cloro-bencenosulfonil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, N-(4-fluoro-fenil)-3-metil-2-{(3aR,7aS)-4-oxo-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-il}butiramida, terc-butil-éster de ácido (3aR,7aS)-4-oxo-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-2-carboxílico, (3aR,7aS)-2-[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-hidroxi-etil]-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-2-(2-hidroxi-fenil)-5-[4-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-octahidropirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido (3aS,6aS)-4-oxo-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2carboxílico, (4-trifluorometoxi-fenil)-amida de ácido (3aS,6aS)-5-(4-etil-fenil)-4-oxo-hexahidro-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxílico, (3aR,6aS)-5-hidroxi-5-propil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-1-ona, (3aR,5S,6aS)-5-hidroxi-5-(2,2,2-trifluoro-etoximetil)-2-(4-trifluorometoxifenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, (3aR,6aS)-5-hidroxi-5-fenilaminometil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, 2-cloro-N-[(3aR,6aS)-1-oxo-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il]-bencenosulfonamida; (3aR,5S,6aS)-5-hidroxi-5-fenoximetil-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidrociclopenta[c]pirrol-1-ona, (3aR,5S,6aS)-5-hidroxi-5-propoximetil-2-(4-trifluorometoxifenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, (3aR,5S,6aS)-5-butoximetil-5-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  10. 12.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, seleccionado de entre: (3aS,7aR)-2-fenilacetil-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aS,7aR)-2-(2-clorobencenosulfonil)-5-(4-trifluorometoxi-fenil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4-ona, (3aR,7aS)-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-2-(2-trifluorometoxi-bencenosulfonil)-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4ona,(3aR,7aS)-2-[2-(2,4-diclorofenil)-2-hidroxietil]-5-[4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-octahidro-pirrolo[3,4-c]piridín-4ona,(3aR,5S,6aS)-5-butoximetil-5-hidroxi-2-(4-trifluorometoxi-fenil)-hexahidro-ciclopenta[c]pirrol-1-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  11. 13.
    Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la utilización como sustancia terapéuticamente activa.
  12. 14.
    Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 y un portador terapéuticamente inerte.
    36
    imagen4
    5 15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para la utilización en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes, el síndrome metabólico, la dislipemia, la ateroesclerosis, la obesidad, las enfermedades cardiovasculares, la disfunción miocárdica, la inflamación, la enfermedad del hígado graso no alcohólica o la esteatohepatitis no alcohólica.
    10
    37
ES12721814.7T 2011-05-17 2012-05-14 Nuevos compuestos hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y octahidropiridinona Active ES2537591T3 (es)

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EP11166437 2011-05-17
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