SK15702003A3 - Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie - Google Patents
Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie Download PDFInfo
- Publication number
- SK15702003A3 SK15702003A3 SK1570-2003A SK15702003A SK15702003A3 SK 15702003 A3 SK15702003 A3 SK 15702003A3 SK 15702003 A SK15702003 A SK 15702003A SK 15702003 A3 SK15702003 A3 SK 15702003A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- oxa
- dec
- ene
- spiro
- diaza
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv, ako i farmaceutických prípravkov tieto látky obsahujúcich.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba účinnej terapie bolestivých stavov a pre pacientov vhodného a cieľovo orientovaného ošetrenia chronických a nechronických bolestivých stavov, pričom sa pod tým chápe úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie. Toto sa ukazuje vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednej dobe objavili v oblasti užívaných analgetík, prípadne v základnom výskume pre nocicepciu.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však pri aplikácií limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú napríklad dýchacie problémy, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, ako i vznik tolerancie. Okrem toho sú pri neuropatických alebo incidenciálnych bolestiach, ku ktorým patria obzvlášť bolesti u pacientov s nádormi, menej účinné.
Opioidy rozvíjajú svoj analgetický účinok väzbou na membránové receptory, ktoré patria do skupiny tzv. G-proteín-viazaných receptorov. Biochemická a farmakologická charakterizácia subtypov týchto receptorov
PP 1570-2003
32246/H vzbudzuje teraz nádej, že subtypovo špecifické opioidy fungujú cez iný profil účinku/vedľajšieho účinku ako napríklad morfín. Ďalšie farmakologické skúšky medzitým preukázali ako pravdepodobnú existenciu viacerých subtypov týchto opioidových receptorov (μΊ, μ2, kb k2, k3, δι a δ2).
Okrem toho existujú ďalšie receptory a iónové kanály, ktoré sa podstatne zúčastňujú na systéme vzniku bolesti a ďalšieho vedenia bolesti, ako je napríklad tzv. Batrachotoxín-(BTX)-väzbové miesto (= väzbové miesto 2) sodíkového kanálu alebo N-metyl-D-aspartát-iónový kanál (NMDA-iónový kanál), cez ktorý prebieha podstatná časť komunikácie synapsií a ktorým je riadená výmena iónov vápnika medzi nervovou bunkou a jej okolím.
Úlohou predloženého vynálezu je objavenie nových analgeticky účinných zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolestivých stavov, prípadne tiež na terapiu chronických a neuropatických bolestí. Okrem toho by nemali tieto účinné látky vykazovať pokiaľ možno žiadne vedľajšie účinky, ktoré sa bežne vyskytujú pri použití opioidov, napríklad morfínu, ako je napríklad nevoľnosť, zvracanie, závislosť, dýchacie ťažkosti alebo obstipácia, alebo tieto vykazovať len v nepatrnej miere.
Podstata vynálezu
Predmetom predloženého vynálezu teda sú substituované deriváty 1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I:
PP 1570-2003
32246/H prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, pričom:
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C-(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R1 a R2 neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p(CR R )q, pričom m, n, p a q znamenajú číslo 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, s tým opatrením, žem + n>1ap + q>1, alebo skupinu -CH2-CH2C(aryl)=CH-CH2;
R3 znamená vodíkový atóm alebo skupinu SO2R12 alebo COR13;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R14;
Y znamená skupinu CR15R16 alebo NR17 alebo kyslíkový atóm;
PP 1570-2003
32246/H
R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu NR18R19;
R14 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR20;
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R21;
R17 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R22;
R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami
PP 157C-2003
32246/H v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylová skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;
R20 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;
R21 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR23;
R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR24; a
R23 a R24 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle.
PP 1570-2003
32246/H
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa ukázali ako analgeticky účinné zlúčeniny. Môžu sa viazať na BTX väzbové miesta sodíkového kanálu, prípadne sú NMDA-antagonisty s analgetickým účinkom.
Výrazy „alkylová skupina,,, „alkylová skupina s 1 až 18 uhlíkovými atómami,,, „alkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami,,, „alkylová skupina s 1 až 10 uhlíkovými atómami.....alkylová skupina s 1 až 8 uhlíkovými atómami,,, „alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami.....alkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami,,, „alkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami,, a „alkylová skupina s 1 až 2 uhlíkovými atómami,, zahrňujú v zmysle predloženého vynálezu acyklické nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové zvyšky, ktoré môžu byť priame alebo rozvetvené a nesubstituované alebo raz alebo viackrát substituované rovnako alebo rôzne substituované, s 1 až 18 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 alebo 18 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 12 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 alebo 12 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 10 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 8 uhlíkovými atómami (to znamená s 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 6 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2, 3, 4, 5 alebo 6 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 4 uhlíkovými atómami (to znamená s 1,2, 3 alebo 4 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 až 3 uhlíkovými atómami (to znamená s 1, 2 alebo 3 uhlíkovými atómami), prípadne s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami (to znamená s 1 alebo 2 uhlíkovými atómami), teda alkanylovú skupinu s 1 až 18, 1 až 12, 1 až 10, 1 až 8, 1 až 6, 1 až 4, 1 až 3, prípadne 1 až 2 uhlíkovými atómami, alkenylovú skupinu s 2 až 18, 2 až 12, 2 až 10, 2 až 8, 2 až 6, 2 až 4, 2 až 3, prípadne s 2 uhlíkovými atómami a alkinylovú skupinu s 2 až 18, 2 až 12, 2 až 10, 2 až 8, 2 až 6, 2 až 4, 2 až 3, prípadne 2 uhlíkovými atómami. Pritom majú alkenylové skupiny aspoň jednu dvojitú väzbu C-C a alkinylové skupiny aspoň jednu trojitú väzbu C-C. Výhodne je uvedená alkylová skupina zvolená zo skupiny zahrňujúcej metylovú, etylovú, n-propylovú, 2-propylovú, n-butylovú, izobutylovú, sek.-butylovú, ferc-butylovú, n-pentylovú, izopentylovú, neopentylovú, n-hexylovú, 2-hexylovú, n-oktylovú, n-nonylovú, n-decylovú, nPP 1570-2003
3224S/H dodecylovú, etenylovú (vinylovú), etinylovú, propenylovú (-CH2CH=CH2, CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), propinylovú (-CH2-CsCH, -C=C-CH3), butenylovú, butinylovú, pentenylovú, pentinylovú, hexenylovú, hexinylovú, oktenylovú a oktinylovú skupinu.
Výraz „cykloalkylová skupina s 3 až 10 uhlíkovými atómami,,, „cykloalkylová skupina s 3 až 8 uhlíkovými atómami,,, prípadne „cykloalkylová skupina,,, znamená pre účely tohto vynálezu cyklické nasýtené alebo nenasýtené uhľovodíkové zvyšky s 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 alebo 10 uhlíkovými atómami, prípadne s 3, 4, 5, 6, 7 alebo 8 uhlíkovými atómami, pričom každý zvyšok je nesubstituovaný alebo raz substituovaný alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný a prípadne benzokondenzovaný. Ďalej sa môže jednať o bicyklický, tricyklický alebo polycyklický kruhový systém. Ako cykloalkylová skupiny možno napríklad uviesť skupiny, ktoré sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptanylovú a cyklooktanylovú skupinu, ako i adamantylovú a bicyklo[3.1.1 ]heptán-3-ylovú skupinu.
Výraz „arylová skupina,, znamená v zmysle predloženého vynálezu zvyšok zo skupiny zahrňujúcej fenylovú, naftylovú, fenantrenylovú, antracenylovú a bifenylovú skupinu, ktoré sú nesubstituované alebo raz alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituované. Výhodne je arylový zvyšok zvolený zo skupiny zahrňujúcej nesubstituovanú alebo raz substituovanú alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovanú fenylovú, 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu.
Výraz „heterocyklylová skupina,, znamená monocyklický alebo polycyklický organický zvyšok, v ktorom aspoň jeden cyklus obsahuje aspoň jeden heteroatóm, prípadne tiež 2, 3, 4 alebo 5 heteroatómov, pričom tieto heteroatómy sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahrňujúcej dusík, kyslík a síru a cyklický zvyšok je nasýtený alebo nenasýtený a môže byť nesubstituovaný alebo raz substituovaný alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný. Príkladmi heterocyklylových zvyškov v zmysle predloženého vynálezu sú monocyklické päťčlenné, šesťčlenné alebo sedemčlenné organické
PP 1570-2003
32246/H zvyšky s jedným heteroatómom alebo s 2, 3, 4 alebo 5 rovnakými alebo rôznymi heteroatómami, u ktorých sa jedná o dusík, kyslík a/alebo síru a ich benzokondenzovaný analóg. Podskupinu heterocyklylových zvyškov tvoria „heteroarylové,, zvyšky, u ktorých sa jedná o také heterocykly, v ktorých je aspoň jeden cyklus, ktorý obsahuje heteroatóm alebo heteroatómy, heteroaromatický. Každý heteroarylový zvyšok môže byť nesubstituovaný alebo raz substituovaný alebo viackrát rovnako alebo rôzne substituovaný. Ako príklady heterocyklylových zvyškov v zmysle predloženého vynálezu možno uviesť pyrolidinylovú, tetrahydrofurylovú, 1,4-dioxanylovú, piperidinylovú, piperazinylovú a obzvlášť morfolinylovú skupinu. Príkladmi heteroarylových zvyškov sú pyrolylová, furanylová, tienylová, pyrazolylová, imidazolylová, pyridazinylová, pyrimidinylová, pyrazinylová, izoxazolylová, tieno[2,3djpyrimidinylová, indolylová a pyridinylová skupina, ako i ich benzokondenzované analógy. Všetky tieto zvyšky sa môžu vyskytovať substituované alebo nesubstituované.
Výrazy „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle,,, „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle,,, „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle,,, „alkylcykloalkylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle,,,
„alkylheterocyklylová | skupina | s 1 | až | 12 | uhlíkovými | atómami | v alkyle,,, |
„alkylheterocyklylová | skupina | s 1 | až | 6 | uhlíkovými | atómami | v alkyle,,, |
„alkylheterocyklylová | skupina | s 1 | až | 4 | uhlíkovými | atómami | v alkyle,,, |
„alkylheterocyklylová | skupina | s 1 | až | 3 | uhlíkovými | atómami | v alkyle,,, |
„alkylarylová skupina | s 1 až ' | 12 uhlíkovými | atómami v | alkyle,,, „alkylarylová |
skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle,,, „alkylarylová skupina s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle,, a „alkylarylová skupina s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle,, znamená pre účely predloženého vynálezu, že cykloalkylový, heterocyklylový, prípadne arylový zvyšok je viazaný cez alkylovú skupinu s 1 až 12, 1 až 6, 1 až 4, prípadne 1 až 3 uhlíkovými atómami na zlúčeninu, s ním
PP 1570-2003
32246/H substituovanú. Obzvlášť výhodným príkladom „alkylcykloalkylovej skupiny,, je cyklopropylmetylový zvyšok.
V súvislosti s „alkylovou,,, „alkanylovou,,, „alkenylovou,,, „alkinylovou,, a „cykloalkylovou,, skupinou sa chápe pod pojmom „substituovaná,,, pokiaľ sa výraz nedefinuje na inom mieste popisu, prípadne v nárokoch, v zmysle predloženého vynálezu jednoduchá alebo viacnásobná substitúcia jedného alebo viacerých vodíkových atómov napríklad fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-heterocyklylovou skupinou, NH-alkylarylovou skupinou, skupinou N-(alkyl)2, N-(alkylaryl)2, N-alkyl-N-aryl, nitroskupinou, hydroxyskupinou, 0alkylovou skupinou, S-alkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkyl-Oalkylovou skupinou, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=O)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-heterocyklylovou skupinou, karboxyskupinou, C02-alkylovou skupinou, CO2-alkylarylovou skupinou, skupinou C(=O)-NH2, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=O)NH-arylovou skupinou, C(=O)NH-heterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou C(=O)N(alkylaryl)2, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou, heteroarylovou skupinou alebo heterocyklylovou skupinou, pričom pod viacnásobne substituovanými zvyškami sa chápu také zvyšky, ktoré sú substituované buď na rovnakých alebo rôznych atómoch viackrát, napríklad dvakrát alebo trikrát, napríklad trikrát na rovnakom uhlíkovom atóme, ako je v prípade trifluórmetylovej skupiny alebo skupiny -CH2CF3 alebo na rôznych miestach, ako je v prípade skupiny -CH(0H)-CH=CH-CHCl2. Viacnásobná substitúcia môže byť s rovnakými alebo s rôznymi substituentmi. Pre účely predloženého vynálezu je obzvlášť výhodnou substituovanou alkylovou skupinou trifluórmetylová skupina.
So zreteľom na „arylovú,,, „heterocyklylovú,,, ako i „heteroarylovú,, skupinu sa chápe v zmysle predloženého vynálezu „substituovaný,, jednoduchá alebo viacnásobná, napríklad dvojnásobná, trojnásobná alebo štvornásobná substitúcia jedného alebo viacerých vodíkových atómov kruhového systému
PP 1570-2003
32246/H vhodným substituentom. Pokiaľ nie sú významy týchto vhodných substituentov v súvislosti s „arylovou,,, „heterocyklylovou,, alebo „heteroarylovou,, skupinou definované na inom mieste popisu alebo v nárokoch, jedná sa o vhodnú substitúciu fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, aminoskupinou, NH-alkylovou skupinou, NH-arylovou skupinou, NH-alkylarylovou skupinou, NHheterocyklylovou skupinou, skupinou N-(alkyl)2l N-(alkylaryl)2, nitroskupinou, skupinou SH, S-alkylovou skupinou, hydroxyskupinou, O-alkylovou skupinou, O-cykloalkylovou skupinou, O-arylovou skupinou, O-alkylarylovou skupinou, Oheterocyklylovou skupinou, skupinou CHO, C(=O)-alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, C(=O)-arylovou skupinou, C(=O)-alkylarylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, karboxyskupinou, CO2alkylovou skupinou, CO2-alkylarylovou skupinou, skupinou C(=O)NH2, C(=0)NH-alkylovou skupinou, C(=O)-NH-arylovou skupinou, C(=O)NHheterocyklylovou skupinou, skupinou C(=O)N(alkyl)2, skupinou SO2NH2, skupinou SO3H, trifluórmetylovou skupinou, difluórmetylovou skupinou, fluórmetylovou skupinou, trifluórmetoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou, fluórmetoxyskupinou, skupinou SCF3, SCHF2, SCH2F, alkylovou skupinou, cykloalkylovou skupinou, arylovou skupinou a/alebo heterocyklylovou skupinou, na jednom alebo prípadne rôznych atómoch (pričom jeden substituent môže byť prípadne sám substituovaný). Viacnásobná substitúcia môže byť pritom s rovnakými alebo s rôznymi substituentmi. Pre „arylovú skupinu,, a „heterocyklylovú skupinu,, sú pritom obzvlášť výhodné substituenty alkylová skupina s 1 až 6 uhlíkovými atómami, fluór, chlór, bróm, jód, trifluórmetylová skupina, O-alkylová skupina, trifluórmetoxyskupina, fenylová skupina, kyanoskupina a/alebo nitroskupina.
„Benzokondenzovaný,, znamená pre účely predloženého vynálezu to, že benzénový kruh je nakondenzovaný na iný cyklus.
Farmaceutický použiteľné, prípadne fyziologicky prijateľné soli v zmysle predloženého vynálezu sú také soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, ktoré sú pri farmaceutickej aplikácii, obzvlášť pri aplikácii u cicavcov a/alebo ľudí, fyziologicky prijateľné, to znamená, že nevyvolávajú
PP 1570-2003
32246/H žiadne (akútne) podstatné ovplyvnenie fyziologických funkcií daného druhu. Takéto farmaceutický použiteľné (fyziologicky prijateľné) soli sa môžu napríklad tvoriť s anorganickými alebo organickými kyselinami, alebo v prípade, že zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú kyseliny, obzvlášť karboxylové kyseliny, tiež s bázami.
Výhodne sa farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I tvoria s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou metánsulfónovou, kyselinou p-toluénsulfónovou, kyselinou uhličitou, kyselinou mravčou, kyselinou octovou, kyselinou šťaveľovou, kyselinou jantárovou, kyselinou vínnou, kyselinou mandľovou, kyselinou fumarovou, kyselinou mliečnou, kyselinou citrónovou, kyselinou glutámovou alebo kyselinou asparágovou. Pokiaľ sa u zlúčenín podľa predloženého vynálezu jedná o kyseliny, napríklad karboxylové kyseliny, sa môžu farmaceutický prijateľné soli vytvoriť tiež reakciou s bázami, ako je napríklad hydroxid sodný, hydrogénuhličitan sodný alebo uhličitan sodný. U vytvorených solí sa okrem iného jedná o hydrochloridy, hydrobromidy, fosforečnany, uhličitany, hydrogénuhličitany, mravčany, octany, šťaveľany, jantarany, vínany, fumaráty, citráty a glutamáty, prípadne o sodné soli. Rovnako výhodné sú hydráty zlúčenín podľa predloženého vynálezu, ktoré sa môžu napríklad získať kryštalizáciou z vodných roztokov.
Pokiaľ obsahujú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I aspoň jedno asymetrické centrum, môžu sa vyskytovať vo forme svojich racemátov, vo forme čistých enantiomérov a/alebo (v prípade viacerých asymetrických centier) diastereomérov alebo vo forme zmesí týchto enantiomérov, prípadne diastereomérov, a síce ako v substancii, tak tiež ako farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín. Zmesi sa môžu vyskytovať v každom ľubovoľnom pomere stereoizomérov. Chirálne zlúčeniny všeobecného vzorca I sa výhodne vyskytujú ako enantiomérne čisté zlúčeniny.
Výhodné substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I sú také, kde:
PP 1570-2003
32246/H
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R1 a R2 neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR4R5)rn-(CR6R7)ri-Y-(CR8R9)p(CR10R11)q, pričom m znamená číslo 1, n znamená číslo 0, p znamená číslo 1 alebo 2 a q znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinu -CH2-CH2-C(aryl)=CHCH2;
R3 znamená skupinu SO2R12 alebo COR13;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinu C(=O)R14;
Y znamená skupinu CR15R16 alebo NR17;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu NR18R19;
R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle alebo heterocyklylovú skupinu;
R14 znamená skupinu OR20;
PP 15*2-2003
32246/H
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, arylovú skupinu alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle;
R17 znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu C(=O)R22;
R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R20 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R22 znamená arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu OR24; a
R24 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle.
Obzvlášť výhodné substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-énu všeobecného vzorca I sú také, kde;
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu a
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle; pričom celkom obzvlášť výhodné sú také zlúčeniny, kde:
R1 znamená nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, N-alkyl-N-arylamínovou skupinou, N,N-dialkylamínovou skupinou, amidovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou a karboxybenzylovou skupinou substituovanú metylovú, etylovú, npropylovú, izopropylovú, 2-metylpropylovú, n-butylovú, ŕerc-butylovú, nPP 1570-2003
32246/H pentylovú, 3-metylbutylovú alebo CH2-C(CH3)=CH2 skupinu, obzvlášť metylovú skupinu, etylovú skupinu, skupinu CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=O)OCH2CH=CH2CH=CH2) -C(=O)O-terc-butylovú skupinu, 2kyanoetylovú skupinu, skupinu CH2-CH2-NH-C(O)CH, 2-(N-etyl-N-(3metylfenyl)amino)-etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylamino)-etylovú skupinu, 2-(C(=O)-NH-(beta-naftyl)-etylovú skupinu, 1,2-(di-(C(=O)Oferc-butyl)-etylovú skupinu, 3-(N-metyl-N-fenylamino)-propylovú skupinu,
1- (C(=O)O-benzyl)-3-metyl-butylovú skupinu, 1-(C(=O)-butyl)-3-metylbutylovú skupinu, CH2CO2-etylovú skupinu, CH2-CH2-O-fenylovú skupinu a skupinu CH2-CH2-S-CH2-CH3; nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou, karboxybenzylovou skupinou, O-alkylovou skupinou alebo O-benzylovou skupinou substituovanú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú a bicyklo[3.1.1 ]heptán-3-ylovú skupinu, obzvlášť 2fenylcyklopropylovú skupinu, 2-(O-benzyl)-cyklopentylovú skupinu, 2(karboxyetyl)cyklohexylovú skupinu, 7,7-dimetyl-2-metylbicyklo[3.1.1]heptán-3-ylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo 7,7-dimetyl2- oxo-bicyklo |2.2.1]hept-1-yl-metylovú skupinu; nesubstituovanú alebo fenoxyskupinou alebo skupinou -CH2-P(=O)-(O-etyl)2 substituovanú fenylovú skupinu alebo 2-naftylovú skupinu;
CH2-arylovú skupinu, CH2-CH2-arylovú skupinu, CH2-CH2-CH2-arylovú skupinu, CH2-CH2-CH2-CH2-arylovú skupinu, CH(CH3)-arylovú skupinu, CH(CH3)-CH2-arylovú skupinu, skupinu CH2-CH-(aryl)2l CH(CO2alkyl)CH2-arylovú skupinu a skupinu CH2-CH2-CH-(aryl)2, pričom arylová skupina je nesubstituované fenylová, 1-naftylová alebo 2-naftylová skupina alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkyléndioxyskupinou substituovaná fenylová skupina, najmä benzylová skupina, -CH2-naft-1-ylová skupina, 2-fluórbenzylová skupina, 3-fluórbenzylová skupina, 3-chlórbenzylová skupina, 3PP 1570-2003
32246/H metoxybenzylová skupina, 2-etoxybenzylová skupina, 2,4difluórbenzylová skupina, 3,5-dichlórbenzylová skupina, 3-fluór-5trifluórmetylbenzylová skupina, 3-fluór-4-trifluórmetylbenzylová skupina, 2-chlór-6-fluórbenzylová skupina, 2,5-di-metoxybenzylová skupina, 2chlór-6-metylbenzylová skupina, 3,4-di-metoxybenzylová skupina, 3,4dioxymetylénbenzylová skupina, CH(CH3)-fenylová skupina, skupina CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), skupina CH(CH3)-(4-nitrofenyl), skupina CH(CH3)-(2,3-dioxyetylénfenyl), CH2-CH2-fenylová skupina, skupina CH2CH2-(3-fluórfenyl), skupina CH2-CH2-(4-fluórfenyl), skupina CH2-CH2-(4chlórfenyl), skupina CH2-CH2-(3,4-dichlórfenyl), skupina CH2-CH2-(3metoxyfenyl), skupina CH2-CH2-(2,5-dimetoxyfenyl), CH(CO2-terc-butyl)CH2-fenylová skupina, skupina CH(CO2-metyl)-CH2-(4-chlórfenyl), skupina CH2-CH(fenyl)2, skupina CH(CH3)-CH2-(4-chlórfenyl) a skupina CH2-CH2-CH2-fenyl;
nesubstituovaný alebo arylovou skupinou, arylalkylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou substituovaný pyrolidín alebo piperidín, obzvlášť pyrolidín-3-yl, N-(4-trifluórbenzyl)-pyrotidín-3-yl, -(3metoxybenzyl)-pyrolidín-3-yl, N-(CH2-(beta-naftyl)-pyrolidín-3-yl alebo N(karboxyetyl)-piperidín-4-yl;
nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, arylovou skupinou alebo alkylarylovou skupinou substituovanú (CH2)1.3-heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl znamená furanylovú, benzofuranylovú, 1,4-dioxanylovú, benzo-1,4dioxanylovú, tienylovú, pyridinylovú, pyrolidinylovú, 1H-indolylovú, imidazolylovú, piperidinylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu, obzvlášť CH2-furán-2-ylovú, 5-metylfurán-2-ylovú, CH2-benzofurán-2ylovú skupinu
-H2C
I
PP 1570-2003
3224S/H
CH2-tién-2-ylovú, CH2-pyridín-3-ylovú, CH2-pyridín-4-ylovú, CH2-CH2pyridíη-2-ylovú, CH2-CH2-(1 H-indol-3-ylovú), CH2-CH2-(1 H-indol-3-ylovú), CH2-CH2-pyrolidín-1-ylovú, CH2-(N-2,6-dichlórbenzylpyrolidín-3-ylovú), CH2-CH2-(N-metyl-pyrolidín-2-ylovú), -(CH2)3-imidazol-1-ylovú, CH2(tetrahydrofurán-2-ylovú) skupinu alebo skupinu:
alebo skupinu CH(CO2-metyl)-CH2-(1 H-índol-3-yl) alebo NH-(C=O)-(4dietyl-aminofenyl) a
R2 znamená vodíkový atóm;
nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom alebo kyanoskupinou substituovanú metylovú alebo etylovú skupinu alebo skupinu CH2C(CH3)=CH2, obzvlášť metylovú, etylovú alebo 2-kyanoetylovú skupinu alebo skupinu CH2-C(CH3)=CH2;
nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou substituovanú benzylovú skupinu alebo fenyletylovú skupinu, obzvlášť benzylovú, 4-fluórbenzylovú, 2chlór-6-fluórbenzylovú, 2,5-dimetoxybenzylovú alebo fenyletylovú skupinu; alebo
CH2-furanylovú skupinu, obzvlášť CH2-furán-2-ylovú skupinu, CH2benzofuranylovú skupinu, obzvlášť CH2-benzofurán-2-ylovú skupinu, CH2-pyridinylovú skupinu, obzvlášť CH2-pyridín-3-ylovú skupinu, CH2tetrahydrofuranylovú skupinu, obzvlášť CH2-tetrahydrofurán-2-ylovú skupinu a CH2-CH2-pyridinylovú skupinu, obzvlášť CH2-CH2-pyridín-2ylovú skupinu.
PP 1570-2003
32246/H
Ďalšia skupina výhodných zlúčenín podlá predloženého vynálezu všeobecného vzorca I je vytvorená z takých, ktoré sa vyznačujú tým, že R1 a R2 znamenajú spoločne skupiny:
pričom aryl znamená fenylovú skupinu alebo fluórom, chlórom, brómom alebo jódom substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú skupinu;
e
R znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu;
R10 znamená vodíkový atóm alebo C(=0)0-metylovú, C(=O)O-etylovú, C(=O)O-n-propylovú, C(=0)0-izopropylovú, C(=O)O-n-butylovú alebo C(=O)O-ŕerc-butylovú skupinu;
R15 znamená vodíkový atóm alebo CH2-arylovú skupinu;
R16 znamená vodíkový atóm;
R17 znamená vodíkový atóm;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť cykloheptylovú skupinu;
arylovú skupinu, obzvlášť nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, npropylovou, izopropylovou, n-butylovou, ŕerc-butylovou alebo
PP 1570-2003
32246/H trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou alebo ferc-butoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu;
((CH2)i-3-alkyl)-arylovú alebo CH(CH3)-arylovú skupinu, pričom aryl znamená nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú pyridinylovú, pyrazinylovú alebo tieno[2,3-d]pyrimidinylovú skupinu; alebo skupinu C(=O)R22; a
R22 znamená fenylovú skupinu, alkoxysubstituovanú fenylovú skupinu, 0metylovú, O-etylovú, O-n-propylovú, O-izopropylovú, O-n-butylovú, Oterc-butylovú a O-benzylovú skupinu, nesubstituovanú benzylovú skupinu, fluórom substituovanú benzylovú skupinu, nesubstituovanú pyrazinylovú skupinu alebo alkylovou skupinou substituovanú pyrazinylovú skupinu;
pričom z týchto zlúčenín sú celkom obzvlášť výhodné také zlúčeniny, v ktorých: R6 znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;
R10 znamená vodíkový atóm alebo C(=0)0-etylovú skupinu;
R15 znamená vodíkový atóm alebo benzylovú skupinu;
R16 znamená vodíkový atóm; a
R17 znamená vodíkový atóm;
cykloheptylovú skupinu, fenylovú, 2-metylfenylovú, 3-metylfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2etylfenylovú, 3-trifluórmetylovú, 4-fluórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2PP 1570-2003
32246/H metoxyfenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú a 3-chlór-6-metylfenylovú skupinu;
benzylovú, CH2-(4-terc-butylfenylovú), CH2-(beta-naftylovú), CH(CH3)fenylovú a (CH2)3-fenylovú skupinu;
pyridín-2-ylovú, (4-trífluórmetyl)-pyridín-2-ylovú a tieno[2,3-d]pyrimidín-4ylovú skupinu; alebo
C(=O)-(4-metoxyfenylovú), C(=O)-benzylovú, C(=O)-CH2-(3,4difluórfenylovú), C(=O)-(2-metylpyrazín-5-ylovú), C(=O)O-terc-butylovú alebo O-benzylovú skupinu.
Ďalej je výhodné, že keď v zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu R3 znamená skupinu SO2R12,
R12 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú alebo izopropylovú skupinu, obzvlášť n-propylovú skupinu;
7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1-yl-metylovú skupinu;
fenylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo ŕerc-butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, npropoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, tercbutoxyskupinou, skupinou OCF3 alebo CO2-metylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-metylfenylovú, 3trifluórmetylfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4chlórfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-trifluórmetoxyfenylovú, 4nitrofenylovú, 2-CO2-metylfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 3-fluór-6metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 2-metyl-5-nitrofenylovú alebo 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu;
benzylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou,
PP 1570-2003
32246/H metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou alebo ŕerc-butoxyskupinou alebo skupinou OCF3 substituovanú benzylovú skupinu;
nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, ŕerc-butylovou a trifluórmetytovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou a n-butoxyskupinou substituovanú furanylovú alebo tienylovú skupinu, obzvlášť tién-2-ylovú alebo 5-chlórtién-2-ylovú skupinu; alebo skupinu NR1SR19; a
1Q
R a R znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu.
Ďalej je výhodné, že keď v zlúčeninách všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu R3 znamená skupinu COR13,
R13 znamená nesubstituovanú alebo O-metylovou, O-etylovou skupinou, skupinou O-(CH2)2-OCH3, O-benzylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, pričom fenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný fluórom, chlórom, brómom, jódom alebo kyanoskupinou, O-C(=O)-metylovou skupinou alebo O-C(=O)-etylovou skupinou substituovanú metylovú, C(=0)0-metylovú, n-propylovú, izopropylovú, 2-metylpropy!ovú, nbutylovú, ŕerc-butylovú, n-pentylovú alebo 3-metylbutylovú skupinu, obzvlášť metylovú, etylovú, n-propylovú, n-butylovú, ŕerc-butylovú, npentylovú skupinu, skupinu CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-O-fenylovú skupinu, skupinu CH2-CH2-C(=O)OCH3, skupinu C(CH3)2-OC(=O)CH3, CH2-O-benzylovú skupinu, CH2-O-(3-chlórfenylovú) skupinu, CH2-CH2CH2-0-fenylovú skupinu alebo skupinu CH(OC(=O)metyl)CH3; cyklopropylovú, 2-fenylcyklopropylovú alebo 1-adamantylovú skupinu;
nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, fenylovou, metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, ŕerc-butylovou alebo trifluórmetylovou
PP 1570-2003
32246/H skupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, npropoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, tercbutoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo fluórmetoxyskupinou, skupinou SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC(=O)fenylovou skupinou alebo skupinou -N(CH3) substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú, 2chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-fenylfenylovú, (4bifenylovú), 4-etylfenylovú, 4-metylfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 2etoxyfenylovú, 4-ferc-butylovú, 3-OCF3-fenylovú, 4-OCF3-fenylovú, 4SCF3-fenylovú, 3-SCF2-fenylovú, 2-CH2-OC(=O)fenylovú, 3dimetylaminofenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-chlór-4fiuórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 3-chlór-2-fluôrfenylovú, 4trifluórmetyl-3-fluórfenylovú, 3-trifluórmetyl-6-fluórfenylovú, 4-bróm-3metylfenylovú, 2-chlór-4-nitrofenylovú, 2,3,4,5,6-pentafluórfenylovú, 2,6difluór-3-metylfenylovú, 2,3-difluór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metyl-6fluórfenylovú, 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu;
nesubstituovanú alebo substituovanú alkylarylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť benzylovú, fenyletylovú, CH(C2H5)-fenylovú, CH(NH-SO2-(4-metylfenyl)-CH2-fenylovú skupinu, CH=CH-fenylovú skupinu alebo CH=CH-(3-trifluórfenylovú) skupinu; alebo nesubstituovanú alebo alkyl-substituovanú furanylovú alebo benzofuranylovú skupinu, nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, arylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, chlórom, S-metylovou skupinou alebo S-etylovou skupinou substituovanú tienylovú, pyridinylovú, pyrazolylovú, benzodihydropyranylovú alebo izooxazolylovú skupinu, obzvlášť 1,5-dimetylfurán-3-ylovú, 2-metyl-5terc-butyl-furán-3-ylovú, 3-chlórtién-2-ylovú, 1-(4-chlórfenyl)-5trifluórmetyl-pyrazol-4-ylovú alebo 1 -metyl-3-ferc-butyl-pyrazol-5-ylovú skupinu, skupinu:
P 1570-2003
32246/H
pyridín-4-ylovú, metylpyridín-3-ylovú, 2-etyltiopyridín-3-ylovú, 2fenoxypyridín-3-ylovú, 2-chlórpyridίη-3-ylovú, 5-metyl-3-(2,6-dichlórfenyl)izoxazol-4-ylovú alebo 5-metyl-3-(2-chlór-6-fluórfenyl)-izoxazol-4-ylovú skupinu.
Zvolené a obzvlášť výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sú:
metylester kyseliny 3-(1H-indol-3-yl)-2-{[8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-aminoj-propiónovej, dietylester kyseliny {4-[(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2én-3-karbonyl)-amino]-benzyl}-fosfónovej, (4-cykloheptyl-piperazín-1 -yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-yl]-metanón, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-fenylpiperazín-1 -yl)-metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-4-nitro-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, (4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1-yl)-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, fenetylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én~3karboxylovej, (l-fenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec2-én-3-karboxylovej,
PP 15';-2003
32246/H {2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
N'-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]hydrazid kyseliny 4-dietylamino-benzoovej, (2-pyrolidín-1 -yl-etyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluórbenzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej fenetylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-benzénsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [3-(2-metyl-piperidín-1-yl)-propyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-( 1 H-indol-3-yl)-etyl]-metyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-acetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metylbenzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(2-metyl-5-nitrobenzénsulfonyl)-1 -oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H (4-fenoxy-fenyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2- én-3-karboxylovej,
3- fluór-benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec2-én-3-karboxylovej,
2-fenyl-1-{4-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karbonyl]-piperazín-1-yl}-etanón, [1-(4-trifluórmetyl-benzyl)-pyrolidín-3-yl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-o-tolylpíperazín-1-yl)-metanón, benzyl-(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4tieno[213-d]pyrimidín-4-yl-piperazin-1-yl)-metanón, (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-amíd kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-metyl-4-m-tolyl-piperazín-1-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [4-(1-fenyl-etyl)-piperazín-1-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazín-1-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H (4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa2.8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, (pyridín-3-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa2.8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
3-fluór-5-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzhydryl-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny [(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3karbonyl)-amino]-octovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [1-(naftalén-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[415]dec-2-én-3-karboxylovej, (1 -p-toly l-ety l)-a m id kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2.-én-3-karboxylovej, [4-(4-chlór-fenyl)-piperazín-1-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H benzylamid kyseliny 8-acetyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2,5-difluór-benzylamid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (1-naftalén-2-ylmetyl-pyrolidín-3-yl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2-etoxy-benzylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-etyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
1-alylester-4-terc-butylester kyseliny 2-{[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonylj-amino}-jantárovej, naftalén-2-ylamid kyseliny 8-(4-trifliJÓrmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropánkarbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2,4-difluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1 -karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, (5-metyl-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyIJ-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2C03
3224S/H [2-(1 -metyl-pyrolidín-2-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej,
3,5-dichlór-benzylamid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [1-(3-metoxy-benzyl)-pyrolidín-3-yl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1-karbonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylmetánsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
3,4-dimetoxy-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-[4-(3-fenylpropyl)-piperazín-1-yl]-metanón, dimetylamid kyseliny 3-(4-tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl-piperazín-1-karbonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3,5dimetoxy-fenyl)-piperazín-1-yl]-metanón,
3-fluór-4-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H etylester kyseliny 4-[(8-butyryl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)amino]-piperidín-1-karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(5-metyl pyrazín-2-karbonyl)-piperazín-1-yl]-metanón,
2,4-difluór-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxyiovej, (2,2-difenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-suIfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1 -karbonyI]-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(3,5-difluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(propán-1-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-butyryl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklooktylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamíd kyseliny 8-[2-(2-metoxy-etoxy)-acetyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5jdec-2-én-3-karboxylovej,
PP 15Ό-2003
32246/Ί izobutyl-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-suIfonyI)-1 -oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4fluór-fenyl)-piperazín-1-yl]-metanón, metyl-pyridín-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2-(3,4-difluór-fenyl)-1-{4-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazín-1-yl}-etanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-ľoxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-pyridín-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H metyl-pyridín-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5jdec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(pyridín-4-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én3-karboxylovej, etyl-(2-metyl-alyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(2-fluór-fenyl)-etyI]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-fenyl-akryloyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (5-metyl-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-fluór-4-trifluórmetyl-benzoyI)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1ylmetánsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,4-difluór-benzoyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny {[8-(3-chlór-tiofén-2-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-én-3-karbonyl]-aminoj-octovej,
PP 1570-2003
32246/H metylester kyseliny 4-oxo-4-{3-[(tiofén-2-ylmetyl)-karbamoyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-8-yl}-maslovej, benzylamid kyseliny 8-(2-etylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4(4-trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-piperazín-1-yl]-metanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-chlór-5-trifluórmetyl-benzoyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsuifonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(2-metylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H (tiofén-2-yImetyl)-amid kyseliny 8-(4-chlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (naftalén-1 -ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (pyridín-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én3-karboxylovej,
3-chlór-benzylamid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-o-tolylpiperazín-1-yl)-metanón, (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl)-metanón, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karboxylovej, metylester kyseliny 2-(3-izobutylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én8-sulfonyl)-benzoovej, terc-butylester kyseliny 2-[(8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2én-3-karbonyl)-amino]-3-fenyl-propiónovej,
PP 1570-2003
32246/H [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-imidazol-1-yl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylester kyseliny 4-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazín-1-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-cykloheptyl-piperazín-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, ŕerc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-pentánovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-2-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, ŕerc-butylester kyseliny 2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-4-metyl-pentánovej, etylester kyseliny 3-{[8-(6-chlór-2-fluór-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(2metoxy-fenyl)-piperidín-1-yl]-metanón, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H cyklopentylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridin-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 1-[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec
2- én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-hexanoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én
3- karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-difluór-4-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,5-dimetoxy-benzyl)-furán-2-ylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
3-metoxy-benzylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-1-metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H benzylamid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5jdec·
2- én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(2-pyridín-2-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-1 -metyl-etylj-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa2.8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8 diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,6-difluór-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én
3- karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-bróm-2-metoxy-benzénsiilfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2- (3-benzylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiiO[4,5]dec-2-én-8-yl)-1,1-dimetyl-2oxo-etylester kyseliny octovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4karbonyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5jdec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa2.8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(naftalénkarbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3- karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H etylester kyseliny 1-[8-(5-ferc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspíro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(3-difluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3-fenylpropyl)-piperazín-1-yl]-metanón, (pyridín-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2-(3-cyklopentylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karbonyl)benzylester kyseliny benzoovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(4-ŕerc-butyl-benzyl)-piperazín-1 -karbonyl]-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny {[8-(2-etoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karbonyl]-amino}-octovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(naftalén-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-fenyl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsuifonyl)-1-oxa-2,8-diazaspi ro [4,5] dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester 1 -[8-(4-terc-butyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, [2-( 3-t rif I u ó rmetyl-fenyl)-etyl]-a m id kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-(2,6-dichlór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4karbonyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [1-(naftalén-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa
2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, metylester kyseliny 3-(4-chlór-fenyl)-2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8 diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-fenoxy-etyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzosulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(naftalén-2-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(2-fenyl-butyryl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec2-én-3-karboxylovej,
2-fluór-benzylamid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-díaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-benzyl-piperazín-1-yl)-[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-én-3-karboxylovej, (4-benzyl-piperidín-1-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3karboxylovej, [1-(4-nitro-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, terc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{ [8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-pentánovej, [4-(4-fluór-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-1-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón, [2-(etyl-m-tolyl-amino)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2,5-dimetyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H (4-cykloheptyl-piperazín-1-yl)-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, ako i ich hydrochloridy.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby derivátov 1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I. Tento spôsob sa vyznačuje tým, že sa:
a) zlúčenina všeobecného vzorca II:
BOC
II ktorá je komerčne dostupná alebo je jednoduchým spôsobom získateľná z piperidín-4-ónu a činidla zavádzajúceho skupinu BOC, nechá reagovať s metylačným činidlom, výhodne s Ph3PCH3Br, za prítomnosti terc-butylátu draselného v tetrahydrofuráne, na zlúčeninu všeobecného vzorca III:
PP 1570-2003
32246/H ch2
N
I
BOC
111
b) zlúčenina vzorca III sa podrobí reakcii s etylchlóroximidoacetátom vzorca IV:
za prítomnosti bázy, výhodne hydrogénuhličitanu sodného alebo hydroxidu lítneho, výhodne v organickom rozpúšťadle, obzvlášť v metylalkohole, dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne, za tvorby derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu vzorca V:
c) zlúčenina vzorca V sa nechá reagovať buď priamo alebo po predchádzajúcom zmydelnení etylesterovej funkcie karboxylovej kyseliny
PP 1570-2003
32246/H zlúčeniny vzorca V a prípadne za aktivácie takto vytvorenej funkcie karboxylovej kyseliny, s amínom všeobecného vzorca N HR1 R2, pričom R1 a R2 sú definované vyššie, na derivát 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu
d) odstránením ochrannej skupiny BOC zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 = H:
e) prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 = H, premení pomocou chloridu kyseliny vzorca R12SO2CI na zlúčeninu všeobecného vzorca
PP 1570-2003
32246/H
I, v ktorom R3 = SChR12, pričom R12 je definovaný vyššie, alebo pomocou chloridu karboxylovej kyseliny vzorca R13COCI na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3 = COR13, pričom R13 je definovaný vyššie.
Pritom prebieha zavedenie ochrannej skupiny BOC (BOC = ŕerc-butoxykarbonyl) pred krokom a), ako i tvorba exo-metylénovej skupiny v kroku a) a 1,3-dipolárna cykloadícia v kroku b) spôsobu podľa predloženého vynálezu analogicky ako je uvedené v z literatúry známom predpise podľa WO 97/33887, str. 78 až 82. Nasledujúce reakčné kroky c), d) a prípadne e) - vychádzajúce zo spiroesteru vzorca V za tvorby amidu pomocou reakcie s primárnym alebo sekundárnym amínom (c)) (prípadne po predchádzajúcom štiepení etylesteru a prípadne za aktivácie voľnej funkcie karboxylovej kyseliny, napríklad pomocou dicyklohexylkarbodiimidu (DCC), 1-hydroxybenzotriazolu a trietylamínu, prípadne N-metylmorfolínu a Castro-Reagenz (BOP-Reagenz), napríklad v dimetylformamide), odstránenie BOC-ochrannej skupiny z amidu vzorca VI (d)) a za prípadne nasledujúcej reakcie s chloridmi kyselín alebo chloridmi sulfónových kyselín (e)) - sa vykonáva pomocou odborníkom známych metód, ako je uvedené napríklad v „Peptide Chemistry,,, M. Bodansky, Springer Verlag, 1993. Nasledujúca reakčná schéma zahŕňa sekvenciu syntézy podľa predloženého vynálezu.
v vi
PP 1570-2003
32245/H
Zlúčeniny a reagencie, použité pri spôsobe podľa predloženého vynálezu, pokiaľ nie sú komerčne dostupné, sú dostupné pomocou metód, odborníkom známych zo stavu techniky.
Deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa predloženého vynálezu sú toxikologický neškodné, takže sú vhodné ako farmaceutické účinné látky.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je derivát 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, teda také liečivo, ktoré obsahuje aspoň jeden substituovaný derivát 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu, ktorý sa vyskytuje ako vyššie definovaný všeobecný vzorec I vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, najmä hydrátov.
Liečivá podlá predloženého vynálezu sa môžu aplikovať ako kvapalné liekové formy vo forme injekčných roztokov, kvapiek alebo štiav, ako polopevné
PP 1570-2003
32246/H liekové formy vo forme granulátov, tabliet, peliet, náplastí, kapsúl alebo aerosólov a obsahujú okrem aspoň jedného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vždy podľa galenickej formy prípadne nosné materiály, plnivá, rozpúšťadlá, zried’ovacie prostriedky, farbivá a/alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá závisí od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, perorálne, parenterálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne, rektálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici alebo na oči. Na orálnu aplikáciu sú vhodné prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, štiav a sirupov, na parenterálnu, topickú a inhalačnú aplikáciu sú vhodné roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Deriváty 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu podlá predloženého vynálezu v depote v rozpustenej forme alebo v náplasti, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne použiteľné formy prípravkov môžu substituované tetrahydrochinolínové deriváty podľa predloženého vynálezu uvoľňovať protrahovane. Množstvo účinnej látky, aplikovanej na pacienta, kolíše v závislosti od hmotnosti pacienta, od druhu aplikácie, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikuje 2 až 500 mg/kg aspoň jedného derivátu 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu.
Výhodne sa deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podlá predloženého vynálezu používajú na ošetrenie bolesti, obzvlášť chronických a neuropatických bolestí, ale tiež pri migrénach, takže dälším predmetom predloženého vynálezu je použitie aspoň jedného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5jdec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, tiež vo forme ich racemátov; enantiomérov, diastereomérov, najmä zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivých enantiomérov alebo diastereomérov; ich báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie bolesti, najmä
PP 1570-2003
32246/H neuropatických a/alebo chronických bolestí a/alebo na ošetrenie a/alebo profylaxiu migrén.
Prekvapujúco sa ukázalo, že deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sú tiež veľmi vhodné na ďalšie indikácie, obzvlášť na ošetrenie močovej inkontinencie, dráždivého svrbenia, tinnitus aurium a/alebo diarea. Ďalším predmetom predloženej prihlášky je teda použitie aspoň jedného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, tiež vo forme ich racemátov; enantiomérov, diastereomérov, najmä zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivých enantiomérov alebo diastereomérov; ich báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie a/alebo dráždivého svrbenia a/alebo tinnitus aurium a/alebo diarea.
Z afinity k BTX-väzbovým miestam vyplývajú ďalšie oblasti terapeutického použitia, takže substituované deriváty 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vo forme ich racemátov, ich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov, alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, sa môžu použiť na výrobu liečiv na anestéziu, obzvlášť lokálnu anestéziu a/alebo na ošetrenie a/alebo profylaxiu arytmií a/alebo emesis a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo cerebrálnych ischémií a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo závislosti od drog a/alebo závislosti od medikamentov a/alebo zápalov a/alebo vertigo a/alebo ako nootropiká (neurotropika) a/alebo svalové relaxans.
Ďalej vyplývajú z afinity na NMDA-receptory ďalšie oblasti použitia, lebo NMDA-antagonisti majú, ako je známe, okrem iného neuroprotektívny účinok a
PP 1570-2003
32246/H môžu sa preto dobre použiť pri ochoreniach, vyskytujúcich sa pri degenerácii a poškodení nervov, ako je Parkinsonova a Huntingtonova choroba a podobne. Ako ďalšie indikácie NMDA-antagonistov podľa predloženého vynálezu možno uviesť epilepsiu, glaukóm, osteoporózu, ototoxicitu, abstinenčné príznaky súvisiace so zneužívaním alkoholu a/alebo drog, prípady mŕtvice, ako i s tým súvisiaca cerebrálna ischémia, cerebrálne infarkty, mozgové edémy, hypoxie, anoxie, ako i použitie na anxiolýzu a v anestézii. Ďalším predmetom predloženého vynálezu teda je použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu tiež vo forme svojich racemátov; enantiomérov a diastereomérov, obzvlášť zmesí ich enantiomérov alebo diastereomérov alebo jednotlivých enantiomérov alebo diastereomérov; ich báz a/alebo solí s fyziologicky prijateľnými kyselinami, najmä hydrochloridových solí, na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu epilepsie, Parkinsonovej choroby, Huntingtonovej choroby, glaukómu, ototoxicity, abstinenčných príznakov pri zneužívaní alkoholu a/alebo drog, prípadov mŕtvice, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, mozgových edémov, hypoxie, anoxie a/alebo na anxiolýzu a/alebo anestéziu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu sa viažu okrem toho účinne tiež na alfa2A-receptor, prípadne sa tiež javia ako NAUptake/5HT-Uptake-inhibítor. Preto je ďalším predmetom predloženého vynálezu použitie substituovaných derivátov 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu vo forme ich racemátov, ich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, najmä enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov, alebo vo forme svojich solvátov, najmä hydrátov, na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu inflamatórnych a/alebo alergických reakcií a/alebo gastritídy a/alebo ulceru a/alebo depresií a/alebo stavov šoku
PP 1570-2003
32246/H a/alebo narkolepsie a/alebo epilepsie a/alebo nadváhy a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu; porúch motoriky a/alebo bulímie a/alebo anorexie a/alebo katalepsie a/alebo na anxiolýzu a/alebo na zvýšenie vigilancie a/alebo libida; bipolárnych porúch a/alebo postmenopauzálnych návalov horúčavy a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) a/alebo reflexsympatetickej dystrofie (RSD) a/alebo spastického ochrnutia alebo Restless Leg syndrómu a/alebo získaného nystagmu a/alebo sklerózy multiplex a/alebo Parkinsonovej choroby a/alebo Alzheimerovej choroby a/alebo Huntingtonovej choroby.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je spôsob ošetrenia nehumánnych cicavcov alebo ľudí, ktorí potrebujú ošetrenie medicínsky relevantných symptómov, aplikáciou terapeuticky účinnej dávky substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu, tiež vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov, alebo vo forme svojich solvátov, najmä hydrátov; alebo liečivá podľa predloženého vynálezu. Vynález sa týka obzvlášť zodpovedajúceho spôsobu ošetrenia bolestí, najmä neuropatických bolestí a/alebo chronických bolestí a/alebo migrén a/alebo močovej inkontinencie, a/alebo dráždivého svrbenia a/alebo tinnitusu aurium a/alebo diarey a/alebo arytmií a/alebo emesis a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo cerebrálnych ischémií a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo závislosti od drog a/alebo závislosti od medikamentov a/alebo zápalov a/alebo vertiga a/alebo inflamatórnych reakcií a/alebo alergických reakcií a/alebo gastritídy a/alebo ulceru a/alebo depresií a/alebo stavov šoku a/alebo narkolepsie a/alebo epilepsie a/alebo nadváhy a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu a/alebo porúch motoriky a/alebo bulímie a/alebo anorexie a/alebo katalepsie a/alebo na anxiolýzu a/alebo na zvýšenie vigilancie a/alebo libida a/alebo profylaxiu
PP 1570-2003
32246/H bipolárnych porúch a/alebo postmenopauzálnych návalov horúčavy a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) a/alebo reflex-sympatetickej dystrofie (RSD) a/alebo spastického ochrnutia a/alebo Restless Leg syndrómu a/alebo získaného nystagmu a/alebo sklerózy multiplex a/alebo Parkinsonovej choroby a/alebo Alzheimerovej choroby a/alebo Huntingtonovej choroby.
V nasledujúcom je vynález ďalej objasnený pomocou príkladov uskutočnenia bez toho, aby sa na obmedzoval.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Používané chemikálie a rozpúšťadlá sa komerčne získali od niektorého z nasledujúcich dodávateľov: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mulheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan; alebo sa vyrobia pomocou všeobecných postupov, známych zo stavu techniky.
Skúšky za použitia chromatografie na tenkej vrstve sa vykonávajú pomocou hotových dosiek HPTLC, Kieselgel 60 F 254 firmy E. Merck, Darmstadt.
Každá vzorka sa analyzovala pomocou ESI-MS a/alebo NMR. Hmotové spektrometrické skúšky (ESI-MS) sa vykonávali pomocou hmotového spektrometra firmy Finnegan, LCQ Classic. Skúšky 1 H-NMR zlúčenín podlá predloženého vynálezu sa vykonávali pomocou NMR-prístroja 300 MHz DPX Advance firmy Bruker.
Výroba substituovaných derivátov 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa predloženého vynálezu
Terc-butylester kyseliny 4-metylén-piperidín-1-karboxylovej
K suspenzii 5,34 g (15 mmólov) metyltrifenylfosfóniumbromidu v 50 ml dietyléteru sa za miešania pri teplote 0 °C (ľadový kúpeľ) pridá 1,6 g (14
PP 1570-2003
32246/H mmólov) terc-butylátu draselného. Po miešaní po dobu 15 minút sa pomaly pridá roztok 2,00 g (10 mmólov) 1-Boc-4-piperidónu (Merck KGaA) v 15 ml dietyléteru, načo sa suspenzia mieša ďalších 30 minút pri teplote 0 °C. Po prídavku 60 ml 10 % vodného roztoku chloridu amónneho sa organická fáza oddelí, vysuší sa pomocou bezvodého síranu horečnatého a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Po chromatografii na silikagéli (hexán : etylacetát = 5 : 1) sa získa 1,71 g (89 %) terc-butylesteru kyseliny 4-metylén-piperidín-1 -karboxylovej vo forme bezfarebnej kvapaliny.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSext): δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH3)3), 2,16 2,19 ppm (m, 4H, CH2), 3,40 - 3,44 ppm (m, 4H, CH2), 4,74 (s, 2H, C=CH2).
8-terc-butylester-3-etylester kyseliny 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej
K zmesi 0,50 g (2,6 mmólov) terc-butylesteru kyseliny 4-metylénpiperidín-1-karboxylovej a 0,60 g (3,9 mmólov) etylesteru kyseliny 2-chlór-2hydroxyiminooctovej v 10 ml dichlórmetánu sa pri teplote 0 °C (ľadový kúpeľ) pomaly pridá 0,55 ml (3,9 mmólov) vopred čerstvo destilovaného trietylamínu. Po miešaní po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti sa pri teplote 0 °C pridá 0,79 g (5,1 mmólov) etylesteru kyseliny 2-chlór-2-hydroxyiminooctovej a 0,72 ml (5,1 mmólov) trietylamínu a znova sa nechá miešať po dobu 24 hodín. Po premytí 10 % vodnou kyselinou citrónovou a nasýteným roztokom chloridu sodného sa získa po usušení organickej fázy (síran horečnatý) a odstránení rozpúšťadla vo vákuu žltá olejovitá látka. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (hexán : dietyléter = 4 : 1) sa získa 320 mg (39 %) 8-terc-butylesteru3-etylesteru kyseliny 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej vo forme ľahko žltkavo sfarbenej olejovitej látky.
^-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSex,.): δ = 1,37 ppm (t, J = 6,0 Hz, 3H, CH3), 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3), 1,67 - 1,75 ppm (m, 2H, CH2), 1,85 - 1,92 ppm (m,
PP 1570-2003
32246/H
2Η, CH2), 2,96 ppm (s, 2H, CH2), 3,39 - 3,49 ppm (m, 2H, CH2), 3,60 - 3,70 ppm (m, 2H, CH2), 4,35 (q, J = 6,0 Hz, 2H, CH2).
8-ŕerc-butylester kyseliny 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej
Zmes 320 mg (1 mmól) ŕerc-butylesteru-3-etylesteru kyseliny 4-metylénpiperidín-1-karboxylovej v 2 ml metylalkoholu a 70 mg (1,5 mmol) monohydrátu hydroxidu lítneho v 1,3 ml vody sa mieša po dobu 1,5 hodiny pri teplote miestností. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získaný zvyšok vyberie do vody a etylesteru kyseliny octovej a rozdelí sa, pričom sa vodná fáza okyslí kyselinou citrónovou na pH = 4. Organická fáza sa usuší (síran horečnatý) a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Získa sa takto 280 mg (98 %) voľnej kyseliny vo forme bezfarebnej pevnej látky.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSext): δ = 1,47 ppm (s, 9H, C(CH3)3), 1,73 1,78 ppm (m, 2H, CH2), 1,88 - 1,93 ppm (m, 2H, CH2), 2,97 ppm (s, 2H, CH2),
3,39 - 3,48 ppm (m, 2H, CH2), 3,65 - 3,74 ppm (m, 2H, CH2), 9,35 (s, 1H, COOH).
Všeobecný predpis pre reakciu 8-ŕerc-butyiesteru kyseliny 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej s primárnymi alebo sekundárnymi amínmi
Zmes 1 ekvivalentu 8-ŕerc-butylesteru kyseliny 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej, 1 ekvivalent zodpovedajúceho amínu, 2,7 ekvivalentov N-metylmorfolínu a 1,8 ekvivalentov Castro-Reagenz (BOP Reagenz) v DMF sa mieša po dobu 12 hodín pri teplote miestnosti. Po odstránení DMF vo vákuu sa získaný zvyšok zmieša s vodou a etylesterom kyseliny octovej a oddelí sa. Organická fáza sa premyje vodou, 10 % roztokom kyseliny citrónovej, nasýteným roztokom uhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou síranu horečnatého a vo vákuu
PP 1570-2003
32246/H sa zbaví rozpúšťadla. Po stĺpcovej chromatografii (silikagél, dietyléter: hexán = 10 : 1) sa získajú zodpovedajúce produkty kopulácie.
V niektorých prípadoch sa vykonáva kopulácia s DCC (1 ekvivalent), 1hydroxybenzotriazolom (1 ekvivalent) a trietylamínom (1 ekvivalent) v DMF pri teplote 0 °C. Po 1 hodine pri teplote 0 °C sa nechá zmes zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa ďalších 12 hodín. Potom sa prefiltruje a filtrát sa rozdelí medzi vodný nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného a dietyléter. Organická fáza sa premyje 10 % kyselinou citrónovou, nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa (síran horečnatý) a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Po stĺpcovej chromatografii (silikagél, dietyléter: hexán = 10 : 1) sa získajú zodpovedajúce produkty kopulácie.
Terc-butylester kyseliny benzylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8karboxylovej
Analogicky ako je popísané vo vyššie uvedenom všeobecnom predpise (s Castro-Reagenz) sa získa 250 mg (56 %) terc-butylesteru kyseliny 3benzylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej vo forme bezfarebnej pevnej látky z 340 mg (1,2 mmol) 8-terc-butylesteru 1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej a zo 130 mg (1,2 mmol) benzylamínu.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSext.): δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3), 1,63 1,70 ppm (m, 2H, CH2), 1,79 - 1,89 ppm (m, 2H, CH2), 2,98 ppm (s, 2H, CH2), 3,35 - 3,45 ppm (m, 2H, CH2), 3,55 - 3,65 ppm (m, 2H, CH2), 4,51 ppm (d, J = 6 Hz, 2H, N-CH2), 7,15 - 7,20 ppm (m, 1H, NH), 7,26 - 7,33 ppm (m, 5H, arylH).
PP 1570-2003
3224Θ/Η
Terc-butylester kyseliny R,R-3-(2-benzyloxy-cyklopentylkarbamoyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej
Analogicky ako je popísané vo vyššie uvedenom všeobecnom predpise (s DCC) sa získa 700 mg (55 %) terc-butylesteru kyseliny R,R-3-(2-benzyloxycyklopentylkarbamoyi)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej vo forme bezfarebnej pevnej látky z 800 mg (2,8 mmólov) 8-ŕerc-butylesteru 1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3,8-dikarboxylovej a z 540 mg (2,8 mmol) R,R-2benzyloxy-cyklopentylamínu.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSext): δ = 1,46 ppm (s, 9H, C(CH3)3), 1,60 2,00 ppm (m, 9H, CH2), 2,15 - 2,30 ppm (m, 1H, CH2), 2,99 ppm (s, 2H, CH2),
3,40 - 3,50 ppm (m, 2H, CH2), 3,59 - 3,65 ppm (m, 2H, CH2), 3,80 - 3,90 ppm (m, 1H, CH), 4,25 - 4,35 ppm (m, 1H, CH), 4,61 ppm (m, 2H, O-CH2), 6,51 6,53 ppm (m, 1H, NH), 7,25-7,34 ppm (m, 5H, aryl-H).
Všeobecný predpis na odštiepenie skupiny BOC
Zodpovedajúci N-BOC-piperidín sa pri teplote miestnosti zmieša s prebytkom 4 M metanolického roztoku kyseliny chlorovodíkovej a nechá sa miešať (kontrola DC). Po úplnej reakcii sa roztok zahustí až do vytvorenia prvého zákalu, potom sa zmieša s dietyléterom a kvôli dosiahnutiu úplného vyzrážania sa nechá cez noc pri teplote 4 °C. Vyzrážaná pevná látka sa odfiltruje, premyje sa malými dávkami dietyléteru a vo vákuu sa usuší.
Hydrochlorid benzylamidu kyseliny 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
Analogicky ako je popísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa získa z 250 mg (0,7 mmol) terc-butylesteru kyseliny 3-benzylkarbamoyl-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej 130 mg (60 %) benzylamidu
PP 1570-2003
32246/H kyseliny 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej ako hydrochlorid vo forme bezfarebnej pevnej látky.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSext): δ = 1,92 - 2,06 ppm (m, 4H, CH2), 3,10 - 3,18 ppm (m, 6H, CH2), 4,31 - 4,40 ppm (m, 2H, CH2), 7,15 - 7,33 ppm (m, 5H, aryl-H), 8,99 - 9,13 ppm (m, 3H, NH).
Hydrochlorid (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny R,R-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej
Analogicky ako je popísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa získa zo 700 mg (2,5 mmol) ŕerc-butylesteru kyseliny R,R-3-(2-benzyloxycyklopentylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej 490 mg (50 %) (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny R,R-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej ako hydrochlorid vo forme bezfarebnej pevnej látky.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSext.): δ = 1,50- 1,75 ppm (m, 4H, CH2), 1,92
- 2,11 ppm (m, 6H, CH2), 3,06 - 3,20 ppm (m, 6H, CH2), 3,82 - 3,95 ppm (m, 1H, CH), 4,10-4,20 ppm (m, 1H, CH), 4,42-4,60 ppm (m, 2H, O-CH)2), 7,20
- 7,34 ppm (m, 5H, aryl-H), 8,47 - 8,54 ppm (m, 1H, NH), 9,05 - 9,15 ppm (m, 2H, NH).
Všeobecný predpis na reakciu piperidínov s halogenidmi karboxylových kyselín alebo halogenidmi sulfónových kyselín
K roztoku zodpovedajúceho halogenidu kyseliny (1,5 ekvivalentu), trietylamínu (2 ekvivalenty) a N,N-dimetyl-4-aminopyridínu (DMAP, katalytické množstvo) v dichlórmetáne sa pri teplote 0 °C pridá zodpovedajúci piperidín (1 ekvivalent). Reakčná zmes sa nechá zahriať na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Po hydrolýze sa pomocou 10 % vodného roztoku chloridu amónneho
PP 1570-2003
32246/H sa organická fáza usuší (síran horečnatý) a vo vákuu sa zbaví rozpúšťadla. Po stĺpcovej chromatografii na silikagéli (zmesi etylester kyseliny octovej - hexán s premenlivým zložením) sa získajú cieľové zlúčeniny.
Benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én3-karboxylovej (príklad 219)
Analogicky ako je popísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa nechá reagovať 120 mg (0,42 mmol) benzylamidu kyseliny 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej (báza, uvoľnená vodným hydroxidom sodným) so 116 mg (0,63 mmol) benzyloxyacetylchloridu na 60 mg (34 %) benzylamide kyseliny (2-benzyloxy-acetyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én3-karboxylovej vo forme bezfarebnej olejovitej látky, ktorá pri dlhšom státí pri teplote miestnosti pomaly kryštalizuje.
1H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSext): δ = 1,55 - 1,69 ppm (m, 2H, CH2), 1,75 - 1,85 ppm (m, 2H, CH2), 2,92 ppm (s, 2H, CH2), 3,20 - 3,32 ppm (m, 1H, CH2), 3,35- 3,48 ppm (m, 1H, CH2), 3,50 - 3,60 ppm (m, 1H, CH2), 3,94-4,05 ppm (m, 1H, CH2), 6,95 - 7,05 ppm (m, 1H, NH), 7,15 - 7,35 ppm (m, d OH, arylH).
(2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej (príklad 220)
Analogicky ako je popísané v predchádzajúcom všeobecnom predpise sa nechá reagovať 490 mg (1,24 mmol) (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny R,R-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karboxylovej (báza, uvoľnená vodným hydroxidom sodným) so 410 mg (1,86 mmol) 5-chlór-tiofén-2sulfonylchloridu na 480 mg (72 %) (2-benzyíoxy-cyklopentyl)-amidu kyseliny 8(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej vo forme bezfarebnej pevnej kryštalickej látky.
PP 1570-2003
32246/H 1 H-NMR spektrum (d6-DMSO/TMSex,): δ = 1,40 - 1,55 ppm (m, 1H, CH2), 1,60 - 2,05 ppm (m, 8H, CH2), 2,10 - 2,30 ppm (m, 1H, CH2), 2,93 - 3,05 ppm (m, 2H, CH2), 2,00 ppm (m, 2H, CH2), 3,41 - 3,55 ppm (m, 2H, CH2), 3,75 - 3,88 ppm (m, 1H, CH), 4,20 - 4,32 ppm (m, 1H, CH), 4,42 - 4,60 ppm (m, 2H, 0CH2), 6,42 - 6,48 ppm (d, 1H, aryl-H), 7,00 ppm (d, J = 3 Hz, 1H, aryl-H), 7,22 7,40 ppm (m, 5H, aryl-H).
Pomocou tohto spôsobu sa vyrobia zlúčeniny, uvedené v nasledujúcej tabuľke 1; alternatívne je možná paralelne syntetická výroba poloautomatickým spôsobom.
Tabuľka 1
Príklad | |
1 | metylester kyseliny 3-(1H-indol-3-yl)-2-{[8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]amino}-propiónovej |
2 | dietylester kyseliny {4-[(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karbonyl)-amino]-benzyl}-fosfónovej |
3 | (4-cykloheptyl-piperazín-1-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro- -[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón |
4 | [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]- -(4-fenyl-piperazín-1-yl)-metanón |
5 | cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-4-nitro-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro- -[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
6 | (4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1-yl)-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa- 2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón |
7 | fenetylamid kyseliny 8-dimetylsulfarrioyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
8 | (l-fenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]- dec-2-én-3-karboxylovej |
g | [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa- -2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
10 | N'-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]- hydrazid kyseliny 4-dietylamino-benzoovej |
PP 1570-2003
32246/H
11 | (2-pyrolidín-1 -yl-etyl)-amíd kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
12 | fenetylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
13 | (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-benzénsulfonyl-1-oxa- -2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
14 | [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa- -2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón |
15 | [3-(2-metyl-piperidin-1-yl)-propyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)- -1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
16 | [2-(1H-indol-3-yl)-etyl]-rnetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)- -1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
17 | (2-acetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)- -1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
18 | benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
19 | (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
20 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza- spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
21 | (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa- -2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
22 | (4-fenoxy-fenyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
23 | (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
24 | 3-fluór-benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
25 | 2-fenyl-1-{4-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazin- 1-yl}-etanón |
26 | [1 -(4-trifluórmetyl-benzyl)-pyrolidín-3-yl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
27 | [8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazín-1-yl)- metanón |
PP 1570-2003
32246/H
28 | benzyl-(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- 2-én-3-karboxylovej |
29 | [8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-tieno[2,3- d]pyrimidín-4-yl-piperazín-1-yl)-metanón |
30 | (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
31 | (3-metyl-4-m-tolyl-piperazín-1-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- 3-yl]-metanón |
32 | [4-(1-fenyl-etyl)-piperazm-1-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón |
33 | [4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazín-1-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- én-3-yl]-metanón |
34 | cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-pyridin-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- 3-karboxylovej |
35 | (4-naftalén-2-ylmetyl-piperazin-1-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-díaza- spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón |
36 | (pyridín-3-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylarriino)-propionyl]-1-oxa-2,8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
37 | (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
38 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-nitro-benzénsuIfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- én-3-karboxylovej |
39 | 3-fluór-5-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spíro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
40 | benzhydryl-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro(4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
41 | (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-1-oxa-2,8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
42 | etylester kyseliny [(8-fenylmetánsulfonyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)- aminoj-octovej |
43 | (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2én-3-karboxylovej |
44 | [1-(naftalén-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
45 | (1 -p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karboxylovej |
46 | [4-(4-chlór-fenyl)-piperazin-1-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én- 3-yl)-metanón |
47 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- 2-én-3-karboxylovej |
48 | benzylamid kyseliny 8-acetyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
49 | 2,5-difluór-benzylamid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
50 | (1 -naftalén-2-ylmetyl-pyrolidín-3-yl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
51 | 2-etoxy-benzylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
52 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-etyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karboxylovej |
53 | 1-alylester-4-ferc-butylester kyseliny 2-{[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-jantárovej |
54 | naftalén-2-ylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
55 | etylester kyseliny 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropánkarbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én- -3-karbonyl]-amino}piperidín-1-karboxylovej |
56 | etylester kyseliny 4-{[8-(2,4-difluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej |
57 | (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
58 | [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
59 | (5-metyl-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
60 | [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amíd kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
61 | [2-(1 -metyl-pyrolidín-2-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
62 | etylester kyseliny 4-{[8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]- -amino}-piperidín-1-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
63 | 3,5-dichlór-benzylamid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
64 | [1-(3-metoxy-benzyl)-pyrolidín-3-yl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
65 | dimetylamid kyseliny 3-(4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej |
66 | etylester kyseliny 3-{[8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1-ylmetánsulfonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej |
67 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
68 | 3,4-dimetoxy-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
69 | (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín- -1-yl]-metanón |
70 | dimetylamid kyseliny 3-(4-tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl-piperazín-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej |
71 | [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3,5-dimetoxy- fenyl)-piperazin-1-yl]-metanón |
72 | 3-fluór-4-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
73 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
74 | etylester kyseliny 4-[(8-butyryl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)-amino]- -piperidín-1-karboxylovej |
75 | (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
76 | [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(5-metyl-pyrazÍn-2- -karbonyl)-piperazin-1-yl]-metanón |
77 | 2,4-difluór-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karboxylovej |
78 | [2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- én-3-karboxylovej |
79 | (2,2-difenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tÍofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
80 | dimetylamid kyseliny 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-karbonyl]-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej |
PP 1570-2003
32246/H
81 | etylester kyseliny 3-{[8-(3,5-difluór-benzoyl)-1-oxa-218-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3- -karbonyl]-amino}-propiónovej |
82 | izobutyl-amid kyseliny 8-(propán-1-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
83 | [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón |
84 | [1 -(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
85 | fenylamid kyseliny 8-butyryl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
86 | cyklooktylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
87 | benzylamid kyseliny 8-[2-(2-metoxy-etoxy)-acetyl]-1-oxa-2l8-diaza-spiro[4l5]dec-2-én-3- karboxylovej |
88 | izobutyl-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- ka rboxy lovej |
89 | [3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
90 | etylester kyseliny 4-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej |
91 | [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(4-fluór-fenyl)- -piperazín-1-yl]-metanón |
92 | metyl-pyridín-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
93 | 2-(3,4-difluór-fenyl)-1-{4-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- én-3-karbonyl]-piperazín-1-yl}-etanón |
94 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
95 | etylester kyseliny 3-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5)dec-2-én- -3-karbonyl]-amino}-propiónovej |
96 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
97 | benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2l8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
98 | benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
ΡΡ 15Ό-2003
32246/H
99 | (2-kyano-etyl)-pyridín-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
100 | (2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1- -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
101 | metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-díaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
102 | benzylamid kyseliny 8-(pyridín-4-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
103 | etyl-(2-metyl-alyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro [4,5]dec-2-én-3-karboxy lovej |
104 | [2-(2-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
105 | izobutyl-amid kyseliny 8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
106 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-fenyl-akryloyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
107 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
108 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
109 | (5-metyl-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
110 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-fluór-4-trifluórmetyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
111 | (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1- -ylmetánsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
112 | (tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,4-difluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
113 | etylester kyseliny {[8-(3-chlór-tiofén-2-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karbonyl]-amino}-octovej |
114 | metylester kyseliny 4-oxo-4-{3-[(tiofén-2-ylmetyl)-karbamoyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-8-yl}-maslovej |
115 | benzylamid kyseliny 8-(2-etylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
116 | etylester kyseliny 3-{[8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karbonylj-amino}-propiónovej |
117 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
118 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-buty ry l)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
119 | [8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2(8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-ylj-[4-(4- -trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-piperazin-1-yl]-metanón |
120 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-chlór-5-trifluórmetyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
121 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
122 | etylester kyseliny 4-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én- -3-karbonyl]-amino j-piperidín-1-karboxylovej |
123 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
124 | [2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
125 | izobutyl-amid kyseliny 8-(2-metylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
126 | cyklopentylamid kyseliny 8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
127 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
128 | (naftalén-l-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
129 | [2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
130 | (pyridín-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
131 | benzylamid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
132 | 3-chlór-benzylamid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
133 | (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1-yl)- metanón |
134 | (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2l8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-pyridín-2-yl-piperazín-1- -yl)-metanón |
135 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
136 | benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
137 | izobutyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
138 | metylester kyseliny 2-(3-izobutylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfonyl)benzoovej |
139 | ŕerc-butylester kyseliny 2-[(8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4l5]dec-2-én-3- -karbonyl)-amino]-3-fenyl-propiónovej |
140 | [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa- -2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
141 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spíro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
142 | (3-imidazol-1-yl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
143 | benzylester kyseliny 4-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karbonyl)-piperazín-1-karboxylovej |
144 | dimetylamid kyseliny 3-(4-cykloheptyl-piperazín-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-8-sulfónovej |
145 | ŕerc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karbonyl]-amino}-pentánovej |
146 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-2-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
147 | ŕerc-butylester kyseliny 2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karbonyl]-amino}-4-metyl-pentánovej |
148 | etylester kyseliny 3-{[8-(6-chlór-2-fluór-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej |
149 | benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
150 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
151 | [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(2-metoxy-fenyl)- -piperidín1-yl]-metanón |
152 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
153 | cyklopentylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
154 | (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
155 | etylester kyseliny 1-[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- -karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej |
156 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
157 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
158 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-hexanoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
159 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-dífluór-4-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
160 | (2,5-dimetoxy-benzyl)-furán-2-ylmetyl-amíd kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5jdec-2-én-3-karboxylovej |
161 | (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]- -dec-2-én-3-karboxylovej |
162 | 3-metoxy-benzylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
163 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- -2-én-3-karboxylovej |
164 | [2-(4-chlór-fenyl)-1-metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
165 | [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
166 | benzylamid kyseliny 8-[2-(3-ch(ór-fenoxy)-acetyIJ-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
167 | (2-kyano-etyl)-(2-pyridín-2-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
168 | [2-(4-chlór-fenyl)-1-rnetyl-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
169 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
170 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,6-difluór-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
171 | benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
172 | fenylamid kyseliny 8-(2,3-dÍchlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
173 | cyklopentylamid kyseliny 8-(5-bróm-2-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
174 | 2-(3-benzylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-yl)-1,1-dimetyl-2-oxo-etylester kyseliny octovej |
175 | (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-1- -oxa-2,8-díaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
176 | [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón |
177 | benzylamid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
178 | izobutyl-amid kyseliny 8-(naftalénkarbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
179 | etylester kyseliny 1 -[8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-furáη-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej |
180 | benzylamid kyseliny 8-(3-difluórmetyIsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
181 | fenylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
182 | (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
183 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
184 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
185 | (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-karbonyl)-1-oxa-2,8- -diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
186 | [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3-fenyl-propyl)- piperazín-1-yl]-metanón |
187 | (pyridín-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
188 | 2-(3-cyklopentylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karbonyl)-benzylester kyseliny benzoovej |
189 | dimetylamid kyseliny 3-[4-(4-íerc-butyl-benzyl)-piperazín-1-karbonyl]-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej |
190 | etylester kyseliny {[8-(2-etoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]- -amino}-octovej |
191 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
192 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(naftalén-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
193 | (3-fenyl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-karboxylovej |
194 | (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa- -2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
195 | etylester 1-[8-(4-ŕerc-butyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]- -piperidín-2-karboxylovej |
196 | (2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
197 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-(2,6-dichlór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-1-oxa- 2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
198 | [1-(naftalén-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
199 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
200 | metylester kyseliny 3-(4-chlór-fenyl)-2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej |
201 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
202 | (2-fenoxy-etyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzosulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
203 | benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
204 | cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(naftalén-2-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én- -3-karboxylovej |
205 | benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
206 | (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(2-fenyl-butyryl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
207 | 2-fluór-benzylamid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
208 | (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
209 | (4-benzyl-piperazín-1-yl)-[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-yl]-metanón |
210 | benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
211 | (4-benzyl-piperidín-1-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-yl]-metanón |
212 | benzylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
213 | [1-(4-nitro-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
214 | ŕerc-butyl ester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-pentánovej |
215 | [4-(4-fluór-fenyl)-3,6-diľiydro-2H-pyridin-1-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón |
216 | [2-(etyl-m-tolyl-amino)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec- 2-én-3-karboxylovej |
217 | benzylamid kyseliny 8-(2,5-dimetyl-furán-3-karbonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
218 | (4-cykloheptyl-piperazin-1-yl)-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2- -én-3-yl]-metanón |
219 | benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3- karboxylovej |
220 | (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza- -spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej |
PP 1570-2003
32246/H
Farmakologické testy
Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu sa podrobili nasledujúcim farmakologickým testom:
Skúšky väzby na sodíkovom kanále väzbové miesto 2 (BTX väzba)
Väzbové miesto 2 sodíkového kanálu je tzv. batrachotoxinové (BTX) väzbové miesto. Ako ligand sa používa [3H]-batrachotoxín A20 a-benzoát (10 nM vo vsádzke). Tieto častice iónového kanálu (synaptozómy) sa obohatili z krysej mozgovej kôry podľa Graya a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat., 76, 79 - 88). Ako nešpecifická väzba je definovaná rádioaktivita, ktorá sa zmeria za prítomnosti Veratridínu. Inkubácia sa vykonáva pri teplote 37 °C po dobu 120 minút. Podmienky pokusu boli rovnaké ako je popísané v publikácii Pauwelsa, Leysena a Ladurona (P. J. Pauwels, J. E. Leysen a P. M. Laduron (1986), Eur. J. Pharmacol., 124, 291 -298).
V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Príklad | BTX-väzba, 10 μΜ, % inhibície |
1 | 68 |
2 | 55 |
3 | 78 |
5 | 64 |
6 | 49 |
8 | 63 |
11 | 69 |
14 | 79 |
15 | 88 |
16 | 60 |
18 | 53 |
19 | 66 |
20 | 69 |
21 | 63 |
23 | 60 |
24 | 41 |
26 | 84 |
27 | 74 |
28 | 52 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | BTX-väzba, 10 μΜ, % inhibície |
30 | 56 |
31 | 80 |
32 | 66 |
33 | 67 |
35 | 50 |
37 | 70 |
38 | 65 |
40 | 47 |
45 | 49 |
47 | 71 |
48 | 43 |
50 | 87 |
52 | 63 |
53 | 47 |
55 | 47 |
57 | 45 |
61 | 79 |
62 | 49 |
63 | 38 |
64 | 91 |
65 | 67 |
67 | 80 |
69 | 50 |
71 | 54 |
73 | 75 |
74 | 47 |
79 | 83 |
80 | 44 |
83 | 72 |
84 | 58 |
85 | 62 |
87 | 42 |
88 | 45 |
89 | 81 |
91 | 72 |
92 | 65 |
93 | 52 |
96 | 72 |
97 | 79 |
98 | 56 |
99 | 50 |
102 | 43 |
103 | 53 |
106 | 62 |
108 | 43 |
115 | 48 |
119 | 72 |
121 | 42 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | BTX-väzba, 10 μΜ, % inhibície |
124 | 54 |
126 | 56 |
127 | 70 |
133 | 47 |
135 | 85 |
136 | 44 |
140 | 60 |
141 | 61 |
144 | 53 |
146 | 67 |
149 | 40 |
150 | 86 |
152 | 56 |
153 | 41 |
155 | 48 |
156 | 70 |
160 | 75 |
163 | 40 |
164 | 52 |
166 | 58 |
168 | 69 |
169 | 48 |
170 | 59 |
171 | 44 |
172 | 60 |
173 | 62 |
176 | 76 |
177 | 45 |
179 | 55 |
180 | 57 |
181 | 50 |
182 | 47 |
183 | 68 |
184 | 73 |
186 | 56 |
188 | 77 |
189 | 69 |
191 | 75 |
192 | 87 |
193 | 66 |
194 | 68 |
195 | 85 |
196 | 51 |
197 | 70 |
199 | 67 |
201 | 61 |
205 | 53 |
207 | 56 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | BTX-väzba, 10 μΜ, % inhibície |
208 | 74 |
209 | 61 |
210 | 62 |
211 | 48 |
212 | 58 |
214 | 61 |
216 | 64 |
217 | 51 |
218 | 79 |
Skúšky inhibície zachytávania noradrenalínu (NA-Uptakehemmung)
Aby sa mohli vykonávať tieto štúdie in vitro, čerstvo sa izolujú synaptozómy z krysích mozgových areálov. Používa sa zodpovedajúca tzv. „P2„ frakcia, ktorá sa preparuje podľa predpisu Graya a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whíttaker (1962), J. Anat., 76, 79 - 88). Pre NA-Uptake sa tieto vezikulárne častice izolujú z hypotalamu mozgu samčích krýs.
Pre NA-transportér sa zistili nasledujúce charakteristické dáta:
NA-uptake: Km = 0,32 ±0,11 μΜ (N = 4, t.j. stredná hodnota ± SEM zo 4 nezávislých radov pokusov, ktoré sa vykonávali v trojnásobných paralelných pokusoch).
Detailný popis metódy možno nájsť v literatúre (pozri M. Ch. Frink, H. H. Hennies, W. Engelberg, M. Haurand a B. Wilffert (1996), Arzheim. Forsch./Drug Res., 46 (III), 11, 1029-1036).
V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 3.
Tabuľka 3
Príklad | NA-Uptake, 10 μΜ, % inhibície |
3 | 59 |
4 | 45 |
5 | 53 |
7 | 50 |
8 | 48 |
9 | 77 |
11 | 41 |
12 | 54 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | NA-Uptake, 10 μΜ, % inhibície |
13 | 43 |
14 | 70 |
15 | 41 |
18 | 64 |
20 | 70 |
21 | 61 |
22 | 42 |
23 | 49 |
27 | 80 |
30 | 48 |
31 | 66 |
32 | 43 |
33 | 42 |
37 | 52 |
38 | 44 |
42 | 47 |
44 | 48 |
45 | 59 |
47 | 92 |
50 | 50 |
55 | 50 |
64 | 61 |
65 | 63 |
67 | 59 |
69 | 56 |
73 | 93 |
75 | 65 |
78 | 42 |
79 | 58 |
80 | 60 |
84 | 67 |
89 | 68 |
96 | 49 |
97 | 83 |
98 | 82 |
101 | 43 |
102 | 48 |
103 | 47 |
104 | 49 |
105 | 53 |
106 | 47 |
107 | 42 |
108 | 42 |
109 | 40 |
110 | 45 |
111 | 40 |
112 | 45 |
113 | 50 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | NA-Uptake, 10 μΜ, % inhibície |
114 | 42 |
115 | 55 |
116 | 60 |
117 | 46 |
118 | 46 |
119 | 43 |
120 | 40 |
121 | 55 |
122 | 41 |
123 | 42 |
124 | 49 |
125 | 40 |
126 | 67 |
127 | 51 |
128 | 45 |
129 | 43 |
130 | 61 |
131 | 57 |
132 | 46 |
133 | 48 |
134 | 51 |
135 | 56 |
136 | 53 |
137 | 49 |
138 | 49 |
139 | 51 |
140 | 83 |
141 | 61 |
142 | 49 |
143 | 47 |
144 | 56 |
145 | 46 |
146 | 61 |
149 | 50 |
150 | 48 |
153 | 45 |
155 | 41 |
156 | 60 |
163 | 62 |
164 | 80 |
165 | 55 |
166 | 53 |
167 | 63 |
168 | 79 |
169 | 64 |
170 | 43 |
171 | 73 |
172 | 41 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | NA-Uptake, 10 μΜ, % inhibície |
173 | 60 |
176 | 52 |
177 | 47 |
178 | 51 |
179 | 49 |
180 | 61 |
181 | 51 |
182 | 73 |
183 | 67 |
184 | 62 |
185 | 45 |
186 | 63 |
187 | 44 |
188 | 49 |
189 | 45 |
191 | 74 |
192 | 41 |
193 | 47 |
194 | 65 |
195 | 41 |
196 | 40 |
197 | 41 |
198 | 52 |
199 | 78 |
200 | 43 |
201 | 58 |
203 | 58 |
204 | 48 |
205 | 46 |
207 | 50 |
208 | 52 |
209 | 51 |
210 | 42 |
211 | 49 |
212 | 55 |
213 | 46 |
214 | 45 |
215 | 42 |
216 | 40 |
217 | 40 |
218 | 44 |
Skúšky inhibície zachytávania serotonínu (5HT-Uptakehemmung)
Aby sa mohli vykonávať tieto štúdie in vitro, čerstvo sa izolujú synaptozómy z krysích mozgových areálov. Používa sa zodpovedajúca tzv. „P2,,
PP 1570-2003
32246/H frakcia, ktorá sa preparuje podľa predpisu Graya a Whittakera (E. G. Gray a V. P. Whittaker (1962), J. Anat., 76, 79 - 88). Pre NA-uptake sa tieto vezikulárne častice izolujú z hypotalamu mozgu samčích krýs.
Detailný popis metódy možno nájsť v literatúre (pozri M. Ch. Frink, H. H. Hennies, W. Engelberg, M. Haurand a B. Wilffert (1996), Arzheim. Forsch./Drug Res., 46 (III), 11, 1029-1036).
V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4
Príklad | 5HT-Uptake, 10 μΜ, % inhibície |
1 | 47 |
2 | 55 |
3 | 51 |
4 | 54 |
5 | 59 |
6 | 54 |
9 | 75 |
10 | 40 |
14 | 78 |
15 | 55 |
16 | 60 |
17 | 46 |
19 | 80 |
24 | 40 |
25 | 51 |
26 | 65 |
27 | 49 |
28 | 43 |
29 | 42 |
31 | 69 |
33 | 57 |
35 | 44 |
37 | 70 |
39 | 65 |
40 | 45 |
41 | 70 |
43 | 41 |
44 | 80 |
46 | 40 |
48 | 41 |
49 | 50 |
50 | 57 |
51 | 49 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | 5HT-Uptake, 10 μΜ, % inhibície |
52 | 60 |
53 | 53 |
54 | 43 |
55 | 65 |
56 | 52 |
57 | 41 |
58 | 55 |
59 | 45 |
60 | 65 |
61 | 72 |
62 | 73 |
63 | 55 |
64 | 61 |
65 | 81 |
66 | 40 |
67 | 58 |
68 | 52 |
69 | 63 |
70 | 54 |
71 | 43 |
72 | 42 |
73 | 46 |
74 | 43 |
76 | 42 |
77 | 41 |
81 | 46 |
82 | 42 |
83 | 52 |
84 | 68 |
85 | 41 |
86 | 46 |
87 | 40 |
88 | 46 |
90 | 48 |
91 | 45 |
92 | 51 |
93 | 42 |
94 | 57 |
95 | 54 |
99 | 44 |
100 | 43 |
101 | 46 |
104 | 41 |
109 | 56 |
130 | 64 |
144 | 41 |
147 | 67 |
148 | 47 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad | 5HT-Uptake, 10 μΜ, % inhibície |
150 | 70 |
152 | 41 |
154 | 48 |
156 | 41 |
157 | 52 |
158 | 42 |
159 | 40 |
160 | 50 |
161 | 44 |
162 | 40 |
164 | 54 |
165 | 41 |
a2A-pokus
Tu sa meria väzba cez vytesnenie značeného ligandu. Test sa vykonáva podľa predpisu J. P. Devlina „High throughput screening - the discovery of bioactive substances,,, str. 275 - 453, Marcel Dekker, New York, 1997. Membrány, ktoré obsahujú α-receptory subtypov (humánne), sú komerčne dostupné.
V tomto pokuse sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 5.
Tabuľka 5
Príklad | a2A ľudský, 1 μΜ, % inhibície |
21 | 31 |
27 | 37 |
151 | 33 |
Receptorová väzba (glycín-väzbové miesto NMDA-receptorového kanálu)
Skúšky na zistenie afinity zlúčenín podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I pre glycinové väzbové miesta NMDA-receptorového kanálu sa vykonávali na homogenizátoch mozgových membrán (homogenizát z kortexu a hypokampu z mozgu samčích krýs, kmeň Wistar) (Barón, B. M., Siegel, B. W., Harrison, B. L., Gross, R. S., Haves, C. a Towers, P., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 279, str. 62 až 68, 1996).
PP 1570-2003
32246/H
Kortex a hypokampus sa vypreparovali z čerstvo odobratých krysích mozgov a homogenizovali v 5 mmóloch/l TRIS-acetátového pufra, 0,32 mólu/l sacharózy pH 7,4 (10 ml/g čerstvej hmotnosti) pomocou Potterovho homogenizátora (firma Braun, Melsungen, Nemecko, 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu) za chladenia ľadom a potom sa odstred’ovali po dobu 10 minút pri 1 000 g a teplote 4 °C. Prvý supernatant sa uloží a sediment sa znova homogenizuje s 5 mmólmi/l TRIS-acetátového pufra, 0,32 mólu/l sacharózy pH 7,4 (5 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) pomocou Potterovho homogenizátora (10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu) za chladenia ľadom a potom sa odstreďuje po dobu 10 minút pri 1 000 g a teplote 4 °C. Získaný supernatant sa spojí so supernatantom z prvého odstreďovania a odstreďuje sa pri 17 000 g po dobu 20 minút pri teplote 4 °C. Supernatant po tomto odstredení sa vyleje a sediment membrán sa vyberie 5 mmólmi/l TRIS-acetátového pufra pH 8,0 (20 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a homogenizuje sa pri 10 zdvihoch banky pri 500 otáčkach za minútu.
Potom sa membránový homogenizát inkubuje po dobu jednej hodiny pri teplote 4 °C a odstreďuje sa po dobu 30 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Supernatant sa vyleje a centrifugačné kyvety so sedimentom membrán sa uzatvoria parafínom a zmrazia sa po dobu 24 hodín pri teplote -20 °C. Potom nasledujúci deň sa sediment membrán nechá roztopiť a vyberie sa pomocou 5 mmólov/l ľadového TRIS-acetátového pufra, 0,1 % saponínu (hmotnosť/objem) pH 7,0 (10 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti), homogenizuje sa pri 10 zdvihoch banky pri 500 otáčkach za minútu a potom sa odstreďuje po dobu 20 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Získaný supernatant sa vyleje, sediment sa vyberie malým objemom 5 mmólov/l TRIS-acetátového pufra pH 7,0 (asi 2 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a znova sa homogenizuje za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu. Po stanovení obsahu proteínov sa membránový homogenizát upraví 5 mmólmi/l TRIS-acetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 10 mg proteínu/ml a po rovnakých dieloch sa nechá zmraziť až do vykonávania pokusov.
PP 1570-2003
32246/H
Kvôli testu väzby na receptory sa vzorka nechá roztopiť, zriedi sa 1 : 10 5 mmólmi/l TRIS-acetátovým pufrom, pH 7,0, homogenizuje sa za 10 zdvihov pri 500 otáčkach za minútu za chladenia ľadom v Potterovom homogenizátore a odstreďuje sa po dobu 60 minút pri 55 000 g pri teplote 4 °C. Supernatant sa oddekantuje a membránový sediment sa nariedi pomocou ľadového 50 mmólov/l TRIS-acetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 1 mg/ml a znova sa homogenizuje pri 10 zdvihoch a pri 500 otáčkach za minútu a za miešania pomocou magnetického miešača sa v ľadovom kúpeli udržiava v suspenzii. Tento membránový homogenizát sa použije v teste väzby na receptory.
Vo väzbovom teste sa ako pufor použije 50 mmólov/l TRIS-acetátového pufra pH 7,0 a ako rádioaktívny ligand 1 nmól/l [3H]-MDL 105.519 (Barón, B. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 - 68 (1996)). Podiel nešpecifickej väzby sa stanovuje za prítomnosti 1 mmól/l glycínu.
V ďalších vsádzkach sa pridávajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v koncentračných radoch a zisťuje sa vytesňovanie rádioaktívneho ligandu z jeho špecifickej väzby na glycín-väzbové miesto NMDAreceptorového kanálu. Vsádzky sa inkubujú po dobu 120 minút pri teplote 4 °C a potom sa kvôli stanoveniu rádioaktívnych ligandov, viazaných na membránový homogenizát, získajú filtráciou cez filtračný materiál zo sklených vláken (typ Whatman GF/B, firma Adi Hassel, Mníchov, Nemecko). Rádioaktivita, získaná z filtra zo sklených vláken, sa meria po prídavku scintilátora v beta-čítači.
V tomto teste sa testovali zlúčeniny podľa predloženého vynálezu; výsledky merania sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Príklad | GlyB-väzba, 10 μΜ, % inhibície |
34 | 37 |
36 | 38 |
137 | 36 |
174 | 41 |
175 | 91 |
190 | 89 |
PP 1570-2003
32246/H
Príklad
202
206
GlyB-väzba, 10 μΜ, % inhibície _59_
Farmaceutický prípravok liečiva podľa predloženého vynálezu g hydrochloridu [1-(3-metoxybenzyl)-pyrolidín-3-yl]-amidu kyseliny 8(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej (pr. 64) sa rozpusti pri teplote miestnosti v 1 I vody na injekčné účely a potom sa prídavkom chloridu sodného nastaví na izotonické podmienky.
PP 1570-2003
32246/H
Claims (17)
1. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I:
prípadne vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, pričom:
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 18 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylaryiovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyie,
PP 1570-2003
32246/H heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C-(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R1 a R2 neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p(CR10R11)q, pričom m, n, p a q znamenajú číslo 0, 1, 2, 3, 4 alebo 5, stým opatrením, že m + n > 1 a p + q > 1, alebo skupinu -CH2-CH2C(aryl)=CH-CH2;
R3 znamená vodíkový atóm alebo skupinu SO2R12 alebo COR13;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R14;
Y znamená skupinu CR15R16 alebo NR17 alebo kyslíkový atóm;
R12 a R13 znamenajú nezávisle od seba alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 10 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu NR18R19;
Ru znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu,
PP 1570-2003
32246/H alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR20;
R15 a R15 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R21;
R17 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu C(=O)R22;
R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;
R20 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle;
PP 1570-2003
32246/H
R21 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR23;
R22 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle alebo skupinu OR24; a
R23 a R24 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle.
2. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 a R2 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 4
PP 1570-2003
32246/H uhlíkovými atómami v alkyie alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu, pričom aspoň jeden zo zvyškov R1 a R2 neznamená vodíkový atóm, alebo spoločne znamenajú skupinu -(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p(CR10R11)q, pričom m znamená číslo 1, n znamená číslo 0, p znamená číslo 1 alebo 2 a q znamená číslo 1 alebo 2, alebo skupinu -CH2-CH2-C(aryl)=CHCH2;
R3 znamená skupinu SO2R12 alebo COR13;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 a R11 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 8 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami alebo skupinu C(=O)R14;
Y znamená skupinu CR15R16 alebo NR17;
R12 znamená alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyie a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylaryiovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyie, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu NR18R19;
R13 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylaryiovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyie alebo heterocyklylovú skupinu;
R14 znamená skupinu OR20;
R15 a R16 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, arylovú skupinu alebo alkylaryiovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyie;
R17 znamená vodíkový atóm, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, alkylaryiovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyie, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu C(=O)R22;
R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
PP 1570-2003
32246/H
R20 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami;
R22 znamená arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu alebo skupinu OR24; a
R24 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami alebo alkylarylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami v alkyle.
3. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, alkylcykloalkylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle a s 3 až 8 uhlíkovými atómami v cykloalkyle, arylovú skupinu, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle, heterocyklylovú skupinu, alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo NH-C(=O)-arylovú skupinu a
R2 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, alkylarylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle alebo alkylheterocyklylovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami v alkyle;
4. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 znamená nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, N-alkyl-N-arylamínovou skupinou, N,N-dialkylamínovou skupinou, amidovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou a karboxybenzylovou skupinou substituovanú metylovú, etylovú, npropylovú, izopropylovú, 2-metylpropylovú, n-butylovú, ŕerc-butylovú, npentylovú, 3-metylbutylovú alebo CH2-C(CH3)=CH2 skupinu, obzvlášť metylovú skupinu, etylovú skupinu, skupinu CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=O)OCH2CH=CH2CH=CH2) -C(=O)O-ŕerc-butylovú skupinu, 2kyanoetylovú skupinu, skupinu CH2-CH2-NH-C(O)CH, 2-(N-etyl-N-(3PP 1570-2003
32246/H metylfenyl)amino)-etylovú skupinu, 2-(N,N-dimetylamino)-etylovú skupinu, 2-(C(=O)-NH-3-naftyl)-etylovú skupinu, 1,2-(di-(C(=0)0-fercbutyl)-etylovú skupinu, 3-(N-metyl-N-fenylamino)-propylovú skupinu, 1(C(=O)O-benzyl)-3-metyl-butylovú skupinu, 1 -(C(=0)-butyl)-3-metylbutylovú skupinu, ChhCC^-etylovú skupinu, CH2-CH2-O-fenylovú skupinu a skupinu CH2-CH2-S-CH2-CH3; nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, alkylovou skupinou, arylovou skupinou, karboxylalkylovou skupinou, karboxybenzylovou skupinou, O-alkylovou skupinou alebo O-benzylovou skupinou substituovanú cyklopropylovú, cyklobutylovú, cyklopentylovú, cyklohexylovú, cykloheptylovú, cyklooktylovú a bicyklo[3.1.1]heptán-3-ylovú skupinu, obzvlášť 2fenylcyklopropylovú skupinu, 2-(O-benzyl)-cyklopentylovú skupinu, 2(karboxyetyl)cyklohexylovú skupinu, 7,7-dimetyl-2-metylbicyklo[3.1.1]heptán-3-ylovú skupinu, cyklopropylmetylovú skupinu alebo 7,7-dimetyl2-oxo-bicyklo [2.2.1]hept-1-yl-metylovú skupinu; nesubstituovanú alebo fenoxyskupinou alebo skupinou -CH2-P(=O)-(O-etyl)2 substituovanú fenylovú skupinu alebo 2-naftylovú skupinu;
CH2-arylovú skupinu, CH2-CH2-arylovú skupinu, CH2-CH2-CH2-arylovú skupinu, CH2-CH2-CH2-CH2-arylovú skupinu, CH(CH3)-arylovú skupinu, CH(CH3)-CH2-arylovú skupinu, skupinu CH2-CH-(aryl)2, CH(CO2aikyl)CH2-arylovú skupinu a skupinu CH2-CH2-CH-(aryl)2, pričom arylová skupina je nesubstituované fenylová, 1-naftylová alebo 2-naftylová skupina alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, alkoxyskupinou, alkyléndioxyskupinou substituovaná fenylová skupina, najmä benzylová skupina, -CH2-naft-1-ylová skupina, 2-fluórbenzylová skupina, 3-fluórbenzylová skupina, 3-chlórbenzylová skupina, 3metoxybenzylová skupina, 2-etoxybenzylová skupina, 2,4difluórbenzylová skupina, 3,5-dichlórbenzylová skupina, 3-fluór-5trifluórmetylbenzylová skupina, 3-fluór-4-trifluórmetylbenzylová skupina,
2-chlór-6-fluórbenzylová skupina, 2,5-di-metoxybenzylová skupina, 2PP 1570-2003
32246/H chlór-6-metylbenzylová skupina, 3,4-di-metoxybenzylová skupina, 3,4dioxymetylénbenzylová skupina, CH(CH3)-fenylová skupina, skupina CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), skupina CH(CH3)-(4-nitrofenyl), skupina CH(CH3)-(2,3-dioxyetylénfenyi), CH2-CH2-fenylová skupina, skupina CH2CH2-(3-fluórfenyl), skupina CH2-CH2-(4-fluórfenyl), skupina CH2-CH2-(4chlórfenyl), skupina CH2-CH2-(3,4-dichlórfenyl), skupina CH2-CH2-(3metoxyfenyl), skupina CH2-CH2-(2,5-dimetoxyfenyl), CH(CO2-terc-butyl)CH2-fenylová skupina, skupina CH(CO2-metyl)-CH2-(4-chlórfenyl), skupina CH2-CH(fenyl)2, skupina CH(CH3)-CH2-(4-chlórfenyl) a skupina CH2-CH2-CH2-fenyl;
nesubstituovaný alebo arylovoú skupinou, arylalkylovou skupinou alebo karboxyetylovou skupinou substituovaný pyrolidín alebo piperidín, obzvlášť pyrolidín-3-yl, N-(4-trifluórbenzyl)-pyrolidín-3-yl, -(3metoxybenzyl)-pyrolidín-3-yl, N-(CH2-(beta-naftyl)-pyrolidín-3-yl alebo N(karboxyetyl)-piperidín-4-yl;
nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, arylovoú skupinou alebo alkylarylovou skupinou substituovanú (CH2)i-3-heterocyklylovú skupinu, pričom heterocyklyl znamená furanylovú, benzofuranylovú, 1,4-dioxanylovú, benzo-1,4dioxanylovú, tienylovú, pyridinylovú, pyrolidinylovú, 1H-indolylovú, imidazolylovú, piperidinylovú alebo tetrahydrofuranylovú skupinu, obzvlášť CH2-furán-2-ylovú, 5-metylfurán-2-ylovú, CH2-benzofurán-2ylovú skupinu
CH2-tién-2-ylovú, CH2-pyridín-3-ylovú, CH2-pyridín-4-ylovú, CH2-CH2pyridín-2-ylovú, CH2-CH2-(1H-indol-3-ylovú), CH2-CH2-(1H-indol-3-ylovú), CH2-CH2-pyrolidín-1-ylovú, CH2-(N-2,6-dichlórbenzylpyrolidín-3-ylovú),
PP 1570-2003
32246/H
CH2-CH2-(N-metyl-pyrolidín-2-ylovú), -(CH2)3-imidazol-1 -ylovú, CH2(tetrahydrofurán-2-ylovú) skupinu alebo skupinu:
alebo skupinu CH(CO2-metyl)-CH2-(1H-indol-3-yl) alebo NH-(C=O)-(4dietyi-aminofenyl) a
R2 znamená vodíkový atóm;
nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom alebo kyanoskupinou substituovanú metylovú alebo etylovú skupinu alebo skupinu CH2C(CH3)=CH2, obzvlášť metylovú, etylovú alebo 2-kyanoetylovú skupinu alebo skupinu CH2-C(CH3)=CH2;
nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou alebo etoxyskupinou substituovanú benzylovú alebo fenyletylovú skupinu, obzvlášť benzylovú, 4-fluórbenzylovú, 2-chlór-6fluórbenzylovú, 2,5-dimetoxybenzylovú alebo fenyletylovú skupinu; alebo
CH2-furanylovú skupinu, obzvlášť CH2-furán-2-ylovú skupinu, CH2benzofuranylovú skupinu, obzvlášť CH2-benzofurán-2-ylovú skupinu, CH2-pyridinylovú skupinu, obzvlášť CH2-pyridín-3-ylovú skupinu, CH2tetrahydrofuranylovú skupinu, obzvlášť CH2-tetrahydrofurán-2-ylovú skupinu a CH2-CH2-pyridinylovú skupinu, obzvlášť CH2-CH2-pyridín-2ylovú skupinu.
5. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom:
R1 a R2 znamenajú spoločne skupiny:
PP 1570-2003
32246/H pričom:
aryl znamená fenylovú skupinu alebo fluórom, chlórom, brómom alebo jódom substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú skupinu;
R6 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 4 uhlíkovými atómami, obzvlášť metylovú skupinu;
R10 znamená vodíkový atóm alebo C(=O)O-metylovú, C(=0)0-etylovú, C(=0)0-n-propylovú, C(=O)O-izopropylovú, C(=O)O-n-butylovú alebo C(=O)O-ŕerc-butylovú skupinu;
R15 znamená vodíkový atóm alebo CH2-arylovú skupinu;
R16 znamená vodíkový atóm;
R17 znamená vodíkový atóm;
cykloalkylovú skupinu s 3 až 8 uhlíkovými atómami, obzvlášť cykloheptylovú skupinu;
arylovú skupinu, obzvlášť nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, npropylovou, izopropylovou, n-butylovou, ŕerc-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou alebo ŕerc-butoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu;
PP 1570-2003
32246/H ((CH2)i-3-alkyl)-arylovú alebo CH(CH3)-arylovú skupinu, pričom aryl znamená nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu;
nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou alebo alkoxyskupinou substituovanú pyridinylovú, pyrazinylovú alebo tieno[2,3-d]pyrimidinylovú skupinu; alebo skupinu C(=O)R22; a
R22 znamená fenylovú skupinu, alkoxysubstituovanú fenylovú skupinu, Ometylovú, O-etylovú, O-n-propylovú, O-izopropylovú, O-n-butylovú, Oterc-butylovú a O-benzylovú skupinu, nesubstituovanú benzylovú skupinu, fluórom substituovanú benzylovú skupinu, nesubstituovanú pyrazinylovú skupinu alebo alkylovou skupinou substituovanú pyrazinylovú skupinu;
6. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, v ktorom:
R6 * * * znamená vodíkový atóm alebo metylovú skupinu;
R10 * * * * znamená vodíkový atóm alebo C(=O)O-etylovú skupinu;
R15 znamená vodíkový atóm alebo benzylovú skupinu;
R16 znamená vodíkový atóm; a
R17 znamená vodíkový atóm;
cykloheptylovú skupinu, fenylovú, 2-metylfenylovú, 3-metylfenylovú, 2,4-dimetylfenylovú, 2etylfenylovú, 3-trifluórmetylovú, 4-fluórfenylovú, 4-chlórfenylovú, 2metoxyfenylovú, 3,5-dimetoxyfenylovú a 3-chlór-6-metylfenylovú skupinu;
PP 1570-2003
32246/H benzylovú, CH2-(4-ŕerc-butylfenylovú), CH2-(beta-naftylovú), CH(CH3)fenylovú a (CH2)3-fenylovú skupinu;
pyridín-2-ylovú, (4-trífluórmetyl)-pyridín-2-ylovú a tieno[2,3-d]pyrimidín-4ylovú skupinu; alebo
C(=O)-(4-metoxyfenylovú), C(=O)-benzylovú, C(=O)-CH2-(3,4-difluórfenylovú), C(=O)-(2-metylpyrazín-5-ylovú), C(=O)O-terc-butylovú alebo O-benzylovú skupinu.
7. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca I, v ktorom;
R3 znamená skupinu SO2R12,
R12 znamená metylovú, etylovú, n-propylovú alebo izopropylovú skupinu, obzvlášť n-propylovú skupinu;
7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1-yl-metylovú skupinu;
fenylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo ŕerc-butylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, npropoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, tercbutoxyskupinou, skupinou OCF3 alebo CO2-metylovou skupinou substituovanú fenylovú skupinu, obzvlášť 4-metylfenylovú, 3trifluórmetylfenylovú, 4-fluórfenylovú, 2-chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4chlórfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 4-trifluórmetoxyfenylovú, 4nitrofenylovú, 2-CO2-metylfenylovú, 2,5-dichlórfenylovú, 3-fluór-6metylfenylovú, 3-bróm-6-metoxyfenylovú, 2-metyl-5-nitrofenylovú alebo 2,4,6-trimetylfenylovú skupinu;
benzylovú skupinu alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou,
PP 1570-2003
32246/H metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou alebo /erc-butoxyskupinou alebo skupinou OCF3 substituovanú benzylovú skupinu;
nesubstituovanú alebo metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, ferc-butylovou a trifluórmetylovou skupinou, fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, n-propoxyskupinou, izopropoxyskupinou a n-butoxyskupinou substituovanú furanylovú alebo tienylovú skupinu, obzvlášť tién-2-ylovú alebo 5-chlórtién-2-ylovú skupinu;
alebo skupinu NR18R19; a
R18 a R19 znamenajú nezávisle od seba vodíkový atóm, metylovú alebo etylovú skupinu.
8. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca I, v ktorom:
R3 znamená skupinu COR13,
R13 znamená nesubstituovanú alebo O-metylovou, O-etylovou skupinou, skupinou O-(CH2)2-OCH3, O-benzylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, pričom fenyl je nesubstituovaný alebo substituovaný fluórom, chlórom, brómom, jódom alebo kyanoskupinou, O-C(=O)-metylovou skupinou alebo 0-C(=0)-etylovou skupinou substituovanú metylovú, C(=0)0-metylovú, n-propylovú, izopropylovú, 2-metylpropylovú, nbutylovú, terc-butylovú, n-pentylovú alebo 3-metylbutylovú skupinu, obzvlášť metylovú, etylovú, n-propylovú, n-butylovú, terc-butylovú, npentylovú skupinu, skupinu CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-O-fenylovú skupinu, skupinu CH2-CH2-C(=O)OCH3, skupinu C(CH3)2-OC(=O)CH3, CH2-O-benzylovú skupinu, CH2-O-(3-chlórfenylovú) skupinu, CH2-CH2CH2-O-fenylovú skupinu alebo skupinu CH(OC(=O)metyl)CH3;
PP 1570-2003
32246/H cyklopropylovú, 2-fenylcyklopropylovú alebo 1-adamantylovú skupinu;
nesubstituovanú alebo fluórom, chlórom, brómom, jódom, kyanoskupinou, fenylovou, metylovou, etylovou, n-propylovou, izopropylovou, n-butylovou, ferc-butylovou alebo trifluórmetylovou skupinou, nitroskupinou, metoxyskupinou, etoxyskupinou, npropoxyskupinou, izopropoxyskupinou, n-butoxyskupinou, tercbutoxyskupinou, trifluórmetoxyskupinou, difluórmetoxyskupinou alebo fluórmetoxyskupinou, skupinou SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC(=O)fenylovou skupinou alebo skupinou -N(CH3) substituovanú fenylovú alebo naftylovú skupinu, obzvlášť 4-fluórfenylovú, 2chlórfenylovú, 3-chlórfenylovú, 4-brómfenylovú, 4-fenylfenylovú, (4bifenylovú), 4-etylfenylovú, 4-metylfenylovú, 4-metoxyfenylovú, 2etoxyfenylovú, 4-terc-butylovú, 3-OCF3-fenylovú, 4-OCF3-fenylovú, 4SCF3-fenylovú, 3-CSF2-fenylovú, 2-CH2-OC(=O)fenylovú, 3dimetylaminofenylovú, 2,3-dichlórfenylovú, 2,4-difluórfenylovú, 3-chlór-4fluórfenylovú, 3-chlór-4-fluórfenylovú, 3-chlór-2-fluórfenylovú, 4trifluórmetyl-3-fluórfenylovú, 3-trifluórmetyl-6-fluórfenylovú, 4-bróm-3metylfenylovú, 2-chlór-4-nitrofenylovú, 2,3,4,5,6-pentafluórfenylovú, 2,6difluór-3-metylfenylovú, 2,3-difluór-4-metylfenylovú, 2-chlór-5-metyl-6fluórfenylovú, 1-naftylovú alebo 2-naftylovú skupinu;
nesubstituovanú alebo substituovanú alkylarylovú skupinu s 1 až 12 uhlíkovými atómami v alkyle, obzvlášť benzylovú, fenyletylovú, CH(C2H5)-fenylovú, CH(NH-SO2-(4-metylfenyl)-CH2-fenylovú skupinu, CH=CH-fenylovú skupinu alebo CH=CH-(3-trifluórfenylovú) skupinu; alebo nesubstituovanú alebo alkyl-substituovanú furanylovú alebo benzofuranylovú skupinu, nesubstituovanú alebo alkylovou skupinou, trifluórmetylovou skupinou, arylovou skupinou, O-fenylovou skupinou, chlórom, S-metylovou skupinou alebo S-etylovou skupinou substituovanú tienylovú, pyridinylovú, pyrazolylovú, benzodihydropyranylovú alebo izooxazolylovú skupinu, obzvlášť 1,5-dimetylfurán-3-ylovú, 2-metyl-5PP 1570-2003
32246/H ŕerc-butyl-furán-3-ylovú, 3-chlórtién-2-ylovú, 1-(4-chlórfenyl)-5-trifluórmetyl-pyrazol-4-ylovú alebo 1-metyl-3-terc-butyl-pyrazol-5-ylovú skupinu, skupinu:
Cl pyridín-4-ylovú, metylpyridín-3-ylovú, 2-etyltiopyridín-3-ylovú, 2fenoxypyridín-3-ylovú, 2-chlórpyridín-3-ylovú, 5-metyl-3-(2,6-dichlórfenyl)izoxazol-4-ylovú alebo 5-metyl-3-(2-chlór-6-fluórfenyl)-izoxazol-4-ylovú skupinu.
9. Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, ktorými sú:
metylester kyseliny 3-(1 H-indol-3-yl)-2-{[8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, dietylester kyseliny {4-[(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2én-3-karbonyl)-amino]-benzyl}-fosfónovej, (4-cykloheptyl-piperazín-1-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-yl]-metanón, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-fenylpiperazín-1-yl)-metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-4-nitro-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, (4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1-yl)-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón,
PP 1570-2003
32246/H fenetylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karboxylovej, (l-fenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec2- én-3-karboxylovej, {2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
N'-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]hydrazid kyseliny 4-dietylamino-benzoovej, (2-py rol id í n-1 -yl-etyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluórbenzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej fenetylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én3- karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-benzénsulfonyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [3-(2-metyl-piperidín-1-yl)-propyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(1 H-indol-3-yl)-etyl]-metyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxybenzénsulfonyl)1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-acetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metylbenzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(2-metyl-5-nitrobenzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-fenoxy-fenyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2- én-3-karboxylovej,
3- fluór-benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec2-én-3-karboxylovej,
2-fenyl-1-{4-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karbonyl]-piperazín-1-yl}-etanón, [1 -(4-trifluórmetyl-benzyl)-pyrolidín-3-yl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4-o-tolylpiperazín-1 -yl)-metanón, benzyl-(2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-(4tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazín-1-yl)-metanón, (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-metyl-4-m-tolyl-piperazín-1-yl)-[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [4-(1-fenyl-etyl)-piperazín-1-yl]-[8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón,
PP 1570-2003
32246/H [4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazín-1-yl]-[8-(to!uén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-chlór-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa2.8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, (pyridín-3-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-1 -oxa2.8- d iaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyi)-amid kyseliny 8-(4-nitro-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
3-fluór-5-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa2.8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzhydryl-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-[3-fenyl-2-(toluén-4-sulfonylamino)-propionyl]-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny [(8-fenylmetánsulfonyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3karbonyl)-amino]-octovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [1-(naftalén-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (l-p-tolyl-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H [4-(4-chlór-fenyl)-piperazín-1-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-yl)-metanón, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-acetyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2,5-difluór-benzylamid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-díazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (1 -naftalén-2-ylmetyl-pyrolidín-3-yl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2-etoxy-benzylamid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-etyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
1-alylester-4-terc-butylester kyseliny 2-{[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-jantárovej, naftalén-2-ylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropánkarbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2,4-difluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej, (2-dimetylamino-etyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
100 (5-metyl-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(1-metyl-pyrolidín-2-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej,
3,5-dichlór-benzylamid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [1 -(3-metoxy-benzyl)-pyrolidín-3-yl]-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-naftalén-2-ylmetyl-piperazín-1 -ka rb ony I)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bícyklo[2.2.1]hept-1-ylmetánsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-ľoxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
3,4-dimetoxy-benzylamid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-[4-(3-fenylpropyl)-piperazín-1-yl]-metanón, dimetylamid kyseliny 3-(4-tieno[2,3-d]pyrimidín-4-yl-piperazín-1-karbonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spíro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3,5dimetoxy-fenyl)-piperazín-1-yl]-metanón,
PP 1570-2003
32246/H
101
3-fluór-4-trifluórmetyl-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-[(8-butyryl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl)amino]-piperidín-1 -karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(toluén-4-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(5-metylpyrazín-2-karbonyl)-piperazín-1-yl]-metanón,
2,4-difluór-benzylamid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-fenylmetánsulfonyl-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,2-difenyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1 -karbonyl]-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, etylester kyseliny 3-{[8-(3,5-difluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(propán-1-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-butyryl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
102 cyklooktylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-[2-(2-metoxy-etoxy)-acetyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5Jdec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5jdec-2-én-3-karboxylovej, [3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej, [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yi]-[4-(4fluór-fenyl)-piperazín-1-ylj-metanón, metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2-(3,4-difluór-fenyl)-1-{4-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazín-1-yl}-etanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzyl-fenetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
103 (2-kyano-etyl)-pyridín-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, metyl-pyridín-3-ylmetyl-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(pyridin-4-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én3-karboxylovej, etyl-(2-metyl-alyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxyiovej, [2-(2-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-fenyl-akryloyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (5-metyl-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-ka rboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(3-fluór-4-trifluórmetyl-benzoyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(7,7-dimetyl-2-oxo-bicyklo[2.2.1]hept-1ylmetánsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
104 (tetrahydro-furán-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,4-difluór-benzoyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny {[8-(3-chlór-tiofén-2-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-én-3-karbonyl]-amino}-octovej, metylester kyseliny 4-oxo-4-{3-[(tiofén-2-ylmetyl)-karbamoyl]-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-8-yl}-maslovej, benzylamid kyseliny 8-(2-etylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 3-{[8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4(4-trifluórmetyl-pyridín-2-yl)-piperazín-1-yl]-metanón, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-chlór-5-trifluórmetyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 4-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-piperidín-1-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4.5] dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(3-metoxy-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
105 izobutyl-amid kyseliny 8-(2-metylsulfanyl-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-ŕerc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspíro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (naftalén-l-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-fluór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (pyridín-4-ylmetyl)-amíd kyseliny 8-(4-bróm-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(4-metoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én3-karboxylovej,
3-chlór-benzylamid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-o-tolylpiperazín-1 -yl)-metanón, (8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-(4-pyridín-2-ylpiperazín-1-yl)-metanón, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro-[4,5]dec-2-én-3karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
106 metylester kyseliny 2-(3-izobutylkarbamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én 8-sulfonyl)-benzoovej, terc-butylester kyseliny 2-[(8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2 én-3-karbonyl)-amino]-3-fenyl-propiónovej, [1-(2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-5-yl)-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-imidazol-1-yl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylester kyseliny 4-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperazín-1-karboxylovej, dimetylamid kyseliny 3-(4-cykloheptyl-piperazín-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej, terc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-pentánovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-2-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, terc-butylester kyseliny 2-{[8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5Jdec-2-én-3-karbonyl]-amino}-4-metyl-pentánovej, etylester kyseliny 3-{[8-(6-chlór-2-fluór-3-metyl-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-propionyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én 3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-fluór-2-metyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
107 [8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(2metoxy-fenyl)-piperidín-1-yl]-metanón, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester kyseliny 1-[8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec2- én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-hexanoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3- karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(2,3-difluór-4-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,5-dimetoxy-benzyl)-furán-2-ylmetyl-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
3-metoxy-benzylamid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
108 [2-(4-chlór-fenyI)-1 -metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2’én-3-karboxylovej, [2-(3,4-dichlór-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-[2-(3-chlór-fenoxy)-acetyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec
2- én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-(2-pyridín-2-yl-etyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [2-(4-chlór-fenyl)-1-metyl-etyl]-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2-sulfonyl)-1-oxa2.8- diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8 diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(2,6-difluór-3-metyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én
3- karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(2,3-dichlór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karboxylovej, cyklopentylamid kyseliny 8-(5-bróm-2-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2-(3-benzylkarbamoyl-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-yl)-1,1 -dimetyl-2oxo-etylester kyseliny octovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4karbonyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [4-(3-fenyl-propyl)-piperazín-1-yl]-[8-(4-trifluórmetoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa2.8- diaza-spiro[4,5jdec-2-én-3-yl]-metanón,
PP 1570-2003
32246/H
109 benzylamid kyseliny 8-[3-(2-chlór-6-fluór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4-karbonyl]-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, izobutyl-amid kyseliny 8-(naftalénkarbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én 3-karboxylovej, etylester kyseliny 1-[8-(5-terc-butyl-2-metyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(3-difluórmetylsulfanyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, fenylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3karboxylovej, (2-fenyl-cyklopropyl)-amid kyseliny 8-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-fenoxy-butyryl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-etylsulfanyl-etyl)-amid kyseliny 8-(5-terc-butyl-2-metyl-2H-pyrazol-3karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-[4-(3-fenylpropyl)-piperazín-1-yl]-metanón, (pyridín-4-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(4-trifluórmetoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
2-(3-cyklopentylkarbamoyl-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-karbonyl)benzylester kyseliny benzoovej, dimetylamid kyseliny 3-[4-(4-terc-butyl-benzyl)-piperazín-1-karbonyl]-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-8-sulfónovej,
PP 1570-2003
32246/H
110 etylester kyseliny {[8-(2-etoxy-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én~3karbonyl]-amino}-octovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tíofén-2-sulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(naftalén-1-karbonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (3-fenyl-propyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxín-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(5-chlór-tiofén-2sulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, etylester 1-[8-(4-te/'c-butyl-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3karbonyl]-piperidín-2-karboxylovej, [2-(3-trifluórmetyl-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa2,8diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-[3-(2,6-dichlór-fenyl)-5-metyl-izoxazol-4karbonyl]-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, [1-(naftalén-2-ylkarbamoyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa
2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, metylester kyseliny 3-(4-chlór-fenyl)-2-{[8-(4-metoxy-benzénsiilfonyl)-1 -oxa-2,8 diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-propiónovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (2-fenoxy-etyl)-amid kyseliny 8-(3-trifluórmetyl-benzosulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej,
PP 1570-2003
32246/H
111 benzylamid kyseliny 8-(2-fenoxy-pyridín-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, cyklopropylmetyl-amid kyseliny 8-(naftalén-2-karbonyl)-1 -oxa-2,8-díazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-4-fluór-benzoyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec2-én-3-karboxylovej, (2-kyano-etyl)-amid kyseliny 8-(2-fenyl-butyryl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec2-én-3-karboxylovej,
2-fluór-benzylamid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (tiofén-2-ylmetyl)-amid kyseliny 8-(3-chlór-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-benzyl-piperazín-1-yl)-[8-(2,5-dichlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(3-chlór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec2-én-3-ka rboxylovej, (4-benzyl-piperidín-1-yl)-[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(4-bróm-benzoyl)-1 -oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én-3karboxylovej, [ 1 -(4-nítro-fenyl)-etyl]-amid kyseliny 8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1 -oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, ŕerc-butylester kyseliny 4-metyl-2-{[8-(3-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karbonyl]-amino}-pentánovej, [4-(4-fluór-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-1-yl]-(8-fenylmetánsulfonyl-1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-yl)-metanón,
PP 1570-2003
32246/H
112 [2-(etyl-m-tolyl-amino)-etyl]-amid kyseliny 8-dimetylsulfamoyl-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, benzylamid kyseliny 8-(2,5-dimetyl-furán-3-karbonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, (4-cykloheptyl-piperazín-1-yl)-[8-(4-fluór-benzénsulfonyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-én-3-yl]-metanón, benzylamid kyseliny 8-(2-benzyloxy-acetyl)-1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]-dec-2-én3-karboxylovej, (2-benzyloxy-cyklopentyl)-amid kyseliny R,R-8-(5-chlór-tioféη-2-suIfonyl)-1 -oxa2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-én-3-karboxylovej, ako i ich hydrochloridy.
10. Spôsob výroby derivátov 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I,
R1 v ktorom majú R1, R2 a R3 významy definované v niektorom z nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že sa:
a) zlúčenina všeobecného vzorca II:
PP 1570-2003
32246/H
113
N
BOC ll nechá reagovať s metylačným činidlom, výhodne s Ph3PCH3Br, za prítomnosti terc-butylátu draselného v tetrahydrofuráne, na zlúčeninu všeobecného vzorca
CH2
BOC lil
b) zlúčenina vzorca III sa podrobí reakcii s etylchlóroximidoacetátom vzorca IV:
za prítomnosti bázy, výhodne hydrogénuhličitanu sodného alebo hydroxidu lítneho, výhodne v organickom rozpúšťadle, obzvlášť v metylalkohole,
PP 1570-2003
32246/H
114 dichlórmetáne alebo tetrahydrofuráne, za tvorby derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5jdec-2-énu vzorca V:
c) zlúčenina vzorca V sa nechá reagovať buď priamo alebo po predchádzajúcom zmydelnení etylesterovej funkcie karboxylovej kyseliny zlúčeniny vzorca V a prípadne za aktivácie takto vytvorenej funkcie karboxylovej kyseliny, s amínom všeobecného vzorca NHR1R2, pričom R1 a R2 sú definované v niektorom z nárokov 1 až 8, na derivát 1-oxa-2,8-diazaspiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca VI:
PP 1570-2003
32246/H
115
d) odstránením ochrannej skupiny BOC zo zlúčeniny všeobecného vzorca VI sa získa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 = H:
O a
e) prípadne sa zlúčenina všeobecného vzorca I, v ktorom R3 = H, premení pomocou chloridu kyseliny vzorca R11 12SO2CI na zlúčeninu všeobecného vzorca I, v ktorom R3 = SO2R12, pričom R12 je definovaný v niektorom z nárokov 1 až 8, alebo pomocou chloridu karboxylovej kyseliny vzorca R13COCI na zlúčeninu všeobecného vzorca I, kde R3 = COR13, pričom R13 je definovaný v niektorom z nárokov 1 až 8.
11. Liečivo, obsahujúce aspoň jeden substituovaný derivát 1-oxa-2,8diaza-spiro[4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, najmä hydrátov.
PP 1570-2003
32246/H
116
12. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiv na ošetrenie bolesti, najmä neuropatickej bolesti a/alebo chronickej bolesti a/alebo na ošetrenie a/alebo profylaxiu migrén.
13. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podlá nároku 1, vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu močovej inkontinencie a/alebo dráždivého svrbenia a/alebo tinnitusu aurium a/alebo diarey.
14. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiv na anestéziu, obzvlášť lokálnu anestéziu a/alebo na ošetrenie
PP 1570-2003
32246/H
117 a/alebo profylaxiu arytmií a/alebo emesis a/alebo kardiovaskulárnych ochorení a/alebo cerebrálnych ischémií a/alebo závislosti od alkoholu a/alebo závislosti od drog a/alebo závislosti od medikamentov a/alebo zápalov a/alebo vertiga a/alebo ako nootropikum (neurotropikum) a/alebo svalové relaxans.
15. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu inflamatórnych a/alebo alergických reakcií a/alebo gastritídy a/alebo ulceru a/alebo depresii a/alebo šokových stavov a/alebo narkolepsie a/alebo epilepsie a/alebo nadváhy a/alebo astmy a/alebo glaukómu a/alebo hyperkinetického syndrómu.
16. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu porúch motoriky a/alebo bulímie a/alebo anorexie a/alebo katalepsie a/alebo na anxiolýzu a/alebo na zvýšenie vigilancie a/alebo libida.
PP 1570-2003
32246/H
118
17. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu 1-oxa-2,8-diazaspiro [4,5]dec-2-énu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vo forme svojich racemátov, svojich čistých stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, alebo vo forme zmesí stereoizomérov, obzvlášť enantiomérov alebo diastereomérov, v ľubovoľnom pomere v zmesi; v znázornenej forme alebo vo forme svojich kyselín alebo svojich báz alebo vo forme svojich solí, obzvlášť fyziologicky prijateľných solí, celkom obzvlášť výhodne vo forme svojich hydrochloridov alebo vo forme svojich solvátov, obzvlášť hydrátov, na výrobu liečiv na ošetrenie a/alebo profylaxiu bipolárnych porúch a/alebo postmenopauzálnych návalov horúčavy a/alebo amyotrofickej laterálnej sklerózy (ALS) a/alebo reflex-sympatetickej dystrofie (RSD) a/alebo spastického ochrnutia a/alebo Restless Leg syndrómu a/alebo získaného nystagmu a/alebo sklerózy multiplex a/alebo Parkinsonovej choroby a/alebo Alzheimerovej choroby a/alebo Huntingtonovej choroby.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10130020A DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2001-06-25 | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
PCT/EP2002/006880 WO2003000699A1 (de) | 2001-06-25 | 2002-06-21 | Substituierte 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivate als arzneimittel gegen schmerz |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK15702003A3 true SK15702003A3 (sk) | 2004-07-07 |
SK287390B6 SK287390B6 (sk) | 2010-08-09 |
Family
ID=7689008
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1570-2003A SK287390B6 (sk) | 2001-06-25 | 2002-06-21 | Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie |
Country Status (30)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8048890B2 (sk) |
EP (1) | EP1401841B1 (sk) |
JP (1) | JP4410554B2 (sk) |
KR (1) | KR100917112B1 (sk) |
CN (1) | CN1315840C (sk) |
AR (1) | AR036098A1 (sk) |
AT (1) | ATE302782T1 (sk) |
AU (1) | AU2002310768B2 (sk) |
BR (1) | BR0211053A (sk) |
CA (1) | CA2451859C (sk) |
CO (1) | CO5540301A2 (sk) |
CZ (1) | CZ20033432A3 (sk) |
DE (2) | DE10130020A1 (sk) |
DK (1) | DK1401841T3 (sk) |
EC (1) | ECSP034924A (sk) |
ES (1) | ES2245402T3 (sk) |
HK (1) | HK1064669A1 (sk) |
HU (1) | HU228774B1 (sk) |
IL (2) | IL159544A0 (sk) |
MX (1) | MXPA03012013A (sk) |
NO (1) | NO332217B1 (sk) |
NZ (1) | NZ530689A (sk) |
PE (1) | PE20030146A1 (sk) |
PL (1) | PL214290B1 (sk) |
PT (1) | PT1401841E (sk) |
RU (1) | RU2296128C2 (sk) |
SI (1) | SI1401841T1 (sk) |
SK (1) | SK287390B6 (sk) |
WO (1) | WO2003000699A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200400489B (sk) |
Families Citing this family (34)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
PL373956A1 (en) * | 2002-08-14 | 2005-09-19 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Use of reboxetine for the treatment of hot flashes |
DE102004023635A1 (de) * | 2004-05-10 | 2006-04-13 | Grünenthal GmbH | Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate |
DE102005016170A1 (de) * | 2005-04-07 | 2006-10-12 | Grünenthal GmbH | 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005044814A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Grünenthal GmbH | Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005044813A1 (de) | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
DE102005023784A1 (de) * | 2005-05-19 | 2006-11-30 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
US9340558B2 (en) | 2007-11-02 | 2016-05-17 | Pain Therapeutics Inc. | Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic |
US8653068B2 (en) | 2009-10-30 | 2014-02-18 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
US8614324B2 (en) * | 2008-10-31 | 2013-12-24 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic |
US8580808B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutic, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
WO2010051476A1 (en) * | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin a-binding anti-inflammatory analgesic |
US20100279996A1 (en) * | 2009-05-04 | 2010-11-04 | Lindsay Burns Barbier | Novel analgesic that binds filamin a |
WO2010084499A2 (en) * | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Israel Institute For Biological Research | Bicyclic heterocyclic spiro compounds |
US8580809B2 (en) * | 2009-10-30 | 2013-11-12 | Pain Therapeutics, Inc. | Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic |
US8822464B2 (en) | 2011-11-28 | 2014-09-02 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8741892B2 (en) | 2011-12-05 | 2014-06-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8642774B2 (en) * | 2011-12-08 | 2014-02-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8796467B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-08-05 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8846948B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-09-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8883789B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-11-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors |
US8716277B2 (en) | 2011-12-14 | 2014-05-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity |
US8937176B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-01-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds |
US8889677B2 (en) | 2012-01-17 | 2014-11-18 | Boehringer Ingellheim International GmbH | Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators |
EP2872899B1 (en) | 2012-07-13 | 2018-07-11 | Pain Therapeutics, Inc. | Alzheimer's disease assay in a living patient |
JP6417324B2 (ja) | 2012-07-13 | 2018-11-07 | ペイン セラピューティクス インコーポレイテッド | τリン酸化を阻害する方法 |
US9433604B2 (en) | 2013-10-08 | 2016-09-06 | Pain Therapeutics Inc. | Method for inhibiting growth of cancer cells |
LT3402783T (lt) | 2016-01-13 | 2020-05-11 | Grünenthal GmbH | 3-(karboksietil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekano dariniai |
SI3402785T1 (sl) | 2016-01-13 | 2020-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Derivati 3-(karboksimetil)-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-(4.5)-dekana |
JP6917379B2 (ja) | 2016-01-13 | 2021-08-11 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 8−アミノ−2−オキソ−1,3−ジアザ−スピロ−[4.5]−デカン誘導体 |
RS60315B1 (sr) | 2016-01-13 | 2020-07-31 | Gruenenthal Gmbh | Derivati 3-((hetero-)aril)-alkil-8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana |
AR107434A1 (es) | 2016-01-13 | 2018-05-02 | Gruenenthal Gmbh | Derivados de 3-((hetero)aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano |
NZ758117A (en) | 2017-04-12 | 2022-01-28 | Il Dong Pharma | Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof |
CN109793713B (zh) * | 2019-03-26 | 2021-05-28 | 李世系 | 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL127065C (sk) * | 1964-04-22 | |||
GB1227365A (sk) * | 1968-07-29 | 1971-04-07 | ||
JPH02164882A (ja) * | 1988-12-20 | 1990-06-25 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | スピロ化合物及びその中間体 |
US5534520A (en) | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
US5073560A (en) * | 1990-07-20 | 1991-12-17 | Fisons Corporation | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents |
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
US5739336A (en) | 1995-06-23 | 1998-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives |
DE19528472A1 (de) | 1995-08-03 | 1997-02-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan |
EP0854869B1 (en) * | 1995-09-29 | 2004-08-25 | Eli Lilly And Company | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
ZA972195B (en) * | 1996-03-15 | 1998-09-14 | Du Pont Merck Pharma | Spirocycle integrin inhibitors |
EP0888344A1 (en) * | 1996-03-15 | 1999-01-07 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Spirocycle integrin inhibitors |
US6214834B1 (en) | 1997-03-28 | 2001-04-10 | Dupont Pharmaceuticals Company | Integrin inhibitor prodrugs |
DE59910360D1 (de) | 1998-11-18 | 2004-09-30 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 2-alkyl- 3-(4,5- dihydroisoxazol- 3-yl)-halogenbenzolen |
KR20030000243A (ko) | 2001-06-22 | 2003-01-06 | 이 석 민 | 동물사료 제조방법 및 그에 적합한 기밀 플라스틱백발효용기 |
DE10130020A1 (de) | 2001-06-25 | 2003-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate |
-
2001
- 2001-06-25 DE DE10130020A patent/DE10130020A1/de not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-06-19 AR ARP020102303A patent/AR036098A1/es unknown
- 2002-06-21 DK DK02735422T patent/DK1401841T3/da active
- 2002-06-21 JP JP2003507102A patent/JP4410554B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 IL IL15954402A patent/IL159544A0/xx unknown
- 2002-06-21 CN CNB028166825A patent/CN1315840C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 AT AT02735422T patent/ATE302782T1/de active
- 2002-06-21 RU RU2004100823/04A patent/RU2296128C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CA CA2451859A patent/CA2451859C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-06-21 EP EP02735422A patent/EP1401841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 HU HU0400810A patent/HU228774B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 MX MXPA03012013A patent/MXPA03012013A/es active IP Right Grant
- 2002-06-21 NZ NZ530689A patent/NZ530689A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 CZ CZ20033432A patent/CZ20033432A3/cs unknown
- 2002-06-21 AU AU2002310768A patent/AU2002310768B2/en not_active Ceased
- 2002-06-21 DE DE50204037T patent/DE50204037D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 BR BR0211053-9A patent/BR0211053A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 SK SK1570-2003A patent/SK287390B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 SI SI200230221T patent/SI1401841T1/sl unknown
- 2002-06-21 ES ES02735422T patent/ES2245402T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-06-21 WO PCT/EP2002/006880 patent/WO2003000699A1/de active IP Right Grant
- 2002-06-21 PT PT02735422T patent/PT1401841E/pt unknown
- 2002-06-21 PL PL367748A patent/PL214290B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2002-06-21 PE PE2002000537A patent/PE20030146A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-06-21 KR KR1020037016835A patent/KR100917112B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-12-19 NO NO20035730A patent/NO332217B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-12-22 CO CO03111723A patent/CO5540301A2/es active IP Right Grant
- 2003-12-22 EC EC2003004924A patent/ECSP034924A/es unknown
- 2003-12-24 IL IL159544A patent/IL159544A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-12-24 US US10/744,082 patent/US8048890B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-01-22 ZA ZA200400489A patent/ZA200400489B/en unknown
- 2004-09-30 HK HK04107516A patent/HK1064669A1/xx unknown
-
2011
- 2011-05-26 US US13/116,578 patent/US8557796B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK15702003A3 (sk) | Substituované deriváty 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-énu, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
DK2670752T3 (en) | PYRROLOPYRAZINE SPIROCYCLIC PIPERIDINAMIDE AS ION CHANNEL MODULATORS | |
JP2004536095A5 (sk) | ||
BRPI0908353B1 (pt) | composto ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo e composição farmaceutica | |
CA2708312A1 (en) | Spiroindolinone derivatives as anticancer agents | |
EP3080116A1 (en) | Pyrazolopyridine derivatives as modulators of tnf activity | |
BR112013010018B1 (pt) | compostos inibidores de quinase dependente de ciclina e composição farmacêutica | |
NO319532B1 (no) | <Beta>karbolinforbindelser,anvendelser av dem og farmasoytiske forbindelser som inneholder dem. | |
JP5376941B2 (ja) | 置換されたスピロ化合物及び鎮痛剤の製造へのその使用 | |
EP1601674A2 (en) | Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro 4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of orl-1 receptor mediated disorders | |
DE102006049452A1 (de) | Substituierte Tetrahydropyrolopiperazin-Verbindungen und deren Verwendung in Arzneimitteln | |
AU2012357169B2 (en) | Tetraaza-cyclopenta[a]indenyl and their use as positive allosteric modulators | |
TW201107335A (en) | Compounds-801 | |
WO2008100618A2 (en) | Carbon-linked tetrahydro-pyrazolo-pyridine modulators of cathepsin s | |
EP2590985A1 (en) | Novel spiroheterocyclic compounds as mglu5 antagonists | |
ES2537591T3 (es) | Nuevos compuestos hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y octahidropiridinona | |
DE102005016170A1 (de) | 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln | |
EP2260043A1 (en) | Substituted sulfonamide derivatives | |
ES2599822T3 (es) | Heterocíclicos cromeno-espirociclico piperidin amidas como moduladores de canales de ion |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20140621 |