NO332217B1 - Substituerte 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt legemiddel inneholdende minst ett slikt derivat. - Google Patents

Substituerte 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt legemiddel inneholdende minst ett slikt derivat. Download PDF

Info

Publication number
NO332217B1
NO332217B1 NO20035730A NO20035730A NO332217B1 NO 332217 B1 NO332217 B1 NO 332217B1 NO 20035730 A NO20035730 A NO 20035730A NO 20035730 A NO20035730 A NO 20035730A NO 332217 B1 NO332217 B1 NO 332217B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
diaza
dec
oxa
spiro
ene
Prior art date
Application number
NO20035730A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20035730D0 (no
NO20035730L (no
Inventor
Werner Guenter Englberger
Bernd Sundermann
Hagen-Heinrich Hennies
Corinna Maul
Helmut Heinrich Buschmann
Tieno Germann
Jorg Holenz
Original Assignee
Gruenenthal Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gruenenthal Gmbh filed Critical Gruenenthal Gmbh
Publication of NO20035730D0 publication Critical patent/NO20035730D0/no
Publication of NO20035730L publication Critical patent/NO20035730L/no
Publication of NO332217B1 publication Critical patent/NO332217B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

Sammendrag Det er beskrevet substituerte l-oksa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-en-derivater av generell formel (I) samt fremgangsmåte for deres fremstilling, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og legemidler inneholdende disse forbindelsene.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører substituerte l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivater, samt fremgangsmåter for deres fremstilling, deres anvendelse for fremstilling av legemidler og legemidler inneholdende disse forbindelsene.
Behandlingen av kroniske og ikke-kroniske smertetilstander har en stor betydning innenfor medisinen. Det foreligger et verdensomspennende behov for godt virksomme smertebehandlinger for en pasientgodtagbar og målorientert behandling av kroniske og ikke-kroniske smertetilstander, hvorved det herunder er å forstå vellykket og tilfredsstillende behandling for pasientene. Dette viser seg i det store antallet vitenskapelige arbeider som er publisert innenfor området anvendt analgetikk,
henholdsvis grunnforskning vedrørende nocisepsjon i den senere tiden.
Klassiske opioider, som morfin, er godt virksomme ved behandling av sterke til meget sterke smerter. Deres anvendelse begrenses imidlertid ved de kjente bivirkningene, for eksempel åndedrettsundertrykkelse, brekninger, sedering, obstipasjon og toleranseutvikling. Videre er de mindre virksomme ved neuropatiske eller insidensielle smerter, som blant annet tumorpasienter lider av.
Opioider utfolder sin analgetiske virkning ved binding til membranstående reseptorer,
som hører til familien av såkalte g-proteinkoblede reseptorer. Den biokjemiske og farmakologiske karakteirseringen av undertyper av disse reseptorene har nå vekket håp om at subtypen spesifikke opioider skal ha en annen virknings-/bivirkningsprofil enn for eksempel morfin. Ytterligere farmakologiske undersøkelser har i mellomtiden sansynliggjort eksistensen av flere subtyper av disse opioidreseptorene (ui,U2,X2>X3>81og 82).
I tillegg finnes det ytterligere reseptorionekanaler som i vesentlig grad er delaktige i systemet med smerteoppståelse og smertevidereføring, eksempelvis det såkalte batrakotoksin (BTX)bindingssetet (=bindingssete 2) av natriumkanalen eller NMDA-ionekanalen, over hvilken den vesentlige delen av kommunikasjonen av synapser ved styring av kalsiumionebyttingen mellom neuronale celler og deres omgivelser forløper.
Til grunn for foreliggende oppfinnelse ligger som en oppgave å tilveiebringe analgetisk virksomme forbindelser som egner seg for smertebehandling - eventuelt også for behandling av kroniske og neuropatiske smerter. Videre skal disse stoffene ønskelig ikke oppvise bivirkninger eller bare i liten grad de bivirkningene som vanligvis opptrer ved anvendelsen av opioider som morfin, som for eksempel uvelhet, brekninger, avhengighet, åndedrettsundertrykkelse eller obstipasjon.
Oppgaven løses ved de analgetisk virksomme substituerte l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivatene med generell formel (I)
eventuelt i form av dens racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter eller solvater;
hvori
R1 og R2 uavhengig av hverandre betyr H, Ci-Cig-alkyl, C3-Cio-cykloalkyl, (C1-12-alkyl)-C3-io-cykloalkyl, aryl (Ci-i2-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller NH-C(=0)-aryl, hvorved minst en av restene R<1>og R2 ikke betyr H,
eller
står sammen for-(CR<4>R<5>)m-(CR<6>R<7>)n-Y-(CR<8>R9)p-(CR<I0>R<n>)q- med m, n, p og q i hvert tilfelle = 0, 1, 2, 3, 4 eller 5, under den forutsetningen at
m+n > 1 og p+q > 1, eller står for -CH2-CH2-C(-aryl)=CH-CH2-;
R<3>betyr H, S02R<12>eller COR<13>;
R<4>, R<5>, R<6>,
R<7>, R<8>, R<9>,
R<10>og R<11>står uavhengig av hverandre for H, Ci-io-alkyl, C3-g-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3.8-cykloalkyl, aryl, (Ci.6-alkyl)-aryl, heterocykyl, (Ci.6-alkyl)-heterocyklyl eller betyr C(=0)R<14>;
Y betyr CR<15>R<16>, NR<17>eller O;
R<12>og R<13>betyr uavhengig av hverandre Ci-io-alkyl, C3-io-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-io-cykloalkyl, aryl, (Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller NRI8R19;
R<14>betyr H, Q-io-alkyl, C3.8-cykloalkyl, (Ci.6-alkyl)-C3.8-cykloalkyl, aryl,
(Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller OR<20>;
R1<5>og R<16>betyr uavhengig av hverandre H, Ci-io-alkyl, C3-g-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci^-alkyl)-heterocyklyl eller C(=0)R<21>;
R<17>betyr H, Ci-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl,
(Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller C(=0)R<22>;
R<18>og R<19>betyr uavhengig av hverandre H, Q-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl;
R20betyr H, Ci-io-alkyl, C^-cykloalkyl, (Ci.6-alkyl)-C3.8-cykloalkyl, aryl,
(Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller (Ci^-alkyl)-heterocyklyl;
R<21>betyr H, Ci-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl,
(Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller OR<23>;
R<22>betyr H, Ci-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl,
(Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller OR24og
R<2>3ogR2<4>betyr uavhengig av hverandre H, Ci-io-alkyl, C3_8-cykloalkyl, (Ci_6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl;
hvori aryl betyr en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fenantrenyl, antracenyl, og bifenyl, eventuelt substituert med Ci^-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, O-Ci-6-alkyl, OCF3, fenyl, CN og N02; og
heterocyclyl betyr en rest valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, 1,4-dioksanyl, piperidinyl, piperazinyl og morfolinyl, eventuelt substituert med C1-6-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, 0-CM-alkyl, OCF3, fenyl, CN og N02,
hvor alkyl eventuelt er substituert med F, Cl, Br, CN, NH2, NH-alkyl, NH-aryl, NH-alkyl-aryl, NH-heterocyklyl, N(alkyl)2, N(alkyl-aryl)2, N-alkyl-N-aryl, N02, OH, O-alkyl, S-alkyl, O-aryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-O-alkyl, C(=0)-Ci.6-alkyl, C(=0)-aryl, C(=0)-Ci-6-alkyl-aryl, C(=0)-heterocyklyl, C02H, C02-alkyl-aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-alkyl, C(=0)NH-aryl, C(=0)NH-heterocyklyl, C(=0)N(alkyl)2, C(=0)N(alkyl-aryl)2, cykloalkyl, aryl eller heterocyklyl,
hvori
alkyl er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, 2-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-dodecyl, etenyl (vinyl), etinyl, propenyl, (-CH2CH=CH2,-CH=CH-CH3,-C(=CH2)-CH3), propinyl (-CH2-CeCH,-CeC-CH3) og butenyl;
cykloalkyl er valgt fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyckloheksyl, cykloheptanyl, cyklooktanyl, adamantanyl og bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl;
aryl er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fenantrenyl, antracenyl og bifenyl; og
heterocyklyl er valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, 1,4-dioksanyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, isoksazolyl, tieno[2,3-d]pyrimidinyl, indolyl og pyridinyl.
Disse forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen har vist seg som analgetisk virksomme forbindelser. De kan binde til BTX-bindingssete av natriumkanalen, henholdsvis er de NMDA-antagonister med analgetisk virkning.
Uttrykkene "(CM2-alkyl)-C3-io-cykloalkyl", "(Ci^-alkyl)-C3-i0-cykloalkyl", "(C1-4-alkyl)-C3.10-cykloalkyl", "(C1.3-alkyl)-C3.10-cykloalkyl", "(C^ralky^-heterocyklyl", "(Ci-6-alkyl)-heterocyklyl", "(Ci^-alkyl)-heterocyklyl", "(Ci.3-alkyl)-heterocyklyl", "(Ci-i2-alkyl)-aryl", "(Ci^-alkyl)-aryl", "(CM-alkyl)-aryl" og "(Ci.3-alkyl)-aryl" betyr i forbindelse med foreliggende forbindelse at cykloalkyl-, heterocyklyl-, henholdsvis arylresten er bundet over en C1-12-, C1-6-, C1-4-, henholdsvis Ci-3-alkylgruppe til den med denne substituerte forbindelsen. Et spesielt foretrukket eksempel på "alkyl-cykloalkyl" er cyklopropylmetylresten.
Flersubstitusjonen kan foregå med samme eller med forskjellige substituenter. Spesielt foretrukket for formålene med foreliggende oppfinnelse er CF3som substituert alkyl.
"Benzokondensert" betyr for formålene med foreliggende oppfinnelse at en benzenring kan være påkondensert på en annen syklus.
Farmasøytisk godtagbare, henholdsvis fyriologisk godtagbare, salter i forbindelse med foreliggende oppfinnelse er slike salter av forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen som ved farmasøytisk anvendelse er fysiologisk godtakbare- spesielt ved anvendelsen på pattedyr og/eller mennesker -det vil si ikke fremkaller noen (akutte) vesentlig påvirkning av de fysiologiske funksjonene for de aktuelle spesis. Slike farmasøytisk godtakbare (fysiologisk godtakbare) salter kan eksempelvis dannes med uorganiske eller organiske syrer, eller for det tilfellet at forbindelsene ifølge oppfinnelsen er syrer, spesielt karboksylsyrer, med baser.
Fortrinnsvis dannes de farmasøytisk godtakbare saltene av forbindelser ifølge oppfinnelsen med generell formel (I) med saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre, karboksylsyre, maursyre, edikksyre, oksalsyre, ravsyre, vinsyre, mandelsyre, fumarsyre, melkesyre, sitronsyre, glutaminsyre eller asparaginsyre. Dreier det seg ved forbindelsen ifølge oppfinnelsen om syrer, for eksempel karboksylsyrer, kan de farmasøytisk godtagbare saltene dannes ved omsetning med baser, som for eksempel natriumhydroksid, natriumhydrogenkarbonat eller natriumkarbonat. Ved de dannede saltene dreier det seg blant annet om hydroklorider, hydrobromider, fosfater, karbonater, hydrogenkarbonater, formiater, acetater, oksalater, suksinater, tartrater, fumarater, sitrater og glutaminater av forbindelsen ifølge oppfinnelsen, som for eksempel kan oppnås ved krystallisasjon fra vandig oppløsning.
Dersom forbindelsene med formel (I) ifølge oppfinnelsen inneholder minst ett asymmetirsentrum, kan de foreligge i form av deres racemater, i form av de rene enantiomerene og/eller (i tilfelle flere asymmetrisentere) diastereomerene eller i form av blandinger av disse enantiomerene, henholdsvis diastereomerene, og nærmere bestemt så vel i stoff som også fysiologisk godtagbare salter av disse forbindelsene. Blandingene kan foreligge i et hvilket som helst blandingsforhold av stereoisomerene. Fortrinnsvis foreligger forbindelsene med generell struktur (I) som enantiomerrene forbindelser.
Foretrukne forbindelser med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen er slike som er kjennetegnet ved at
R<1>og R<2>uavhengig av hverandre betyr H, Ci-g-alkyl, C3-g-cykloalkyl, (Ci.
4-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (CM-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci.4-alkyl)-heterocyklyl eller NH-C-(=0)-aryl, hvorved minst en av restene R<1>og R2 ikke betyr H,
eller
står sammen for -(CR<4>R<5>)m-(CR<6>R<7>)n-Y-(CR<8>R<9>)p-(CR<I>0Rn)q-med m=l, n=0 eller 1, p=l eller 2 og q=l eller 2, eller står for - CH2-CH2-C(-aryl)=CH-CH2-;
R<3>betyr S02R<12>eller COR<13>;
R<4><lj5><p6>p7 p8
, IV , IV , IV , IV ,
R<9>,R10og R<11>betyr uavhengig av hverandre H, Ci-g-alkyl eller C(=0)R<14>;
Y betyr CR<I5>R<16>eller NR<17>;
R12betyr Ci^-alkyl, (Ci^-alkyl)-C3-g-cykloalkyl, aryl, (Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller NRI8R<19>;
R<13>Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl, aryl, (d^-alkyl)-aryl eller heterocyklyl;
R<14>betyr OR<20>;
R<15>og R<16>betyr uavhengig av hverandre H, aryl eller (Ci^-alkyl)-aryl;
R17betyr H, C3-g-cykloalkyl, aryl, (CM-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller
C(=0)R<22>;
R<18>og R<19>betyr uavhengig av hverandre H eller Ci-6-alkyl;
R<20>betyr Ci.6-alkyl;
R<22>betyr aryl, (CM-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller OR24;og
R<24>Ci-e-alkyl eller (Ci-4-alkyl)-aryl.
En spesielt foretrukket undergruppe av disse foretrukne forbindelsen av formel (I) utgjøres av forbindelse hvori
R<1>betyr Ci-e-alkyl, C3.8-cykloalkyl, (Ci-3-altyl)-C3-8-cykloalkyl,
aryl, (Ci-3-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-3-alkyl)-heterocyklyl eller NH-C(=0)-aryl; og
R<2>betyr H, C^-alkyl, (Ci-3-alkyl)-aryl eller (Ci.3-alkyl)-heterocyklyl;
hvorved helt spesielt foretrukne forbindelser er slike hvori
R<1>betyr usubstituert eller med F, Cl, Br, I, -CN, N-d-6-alkyl-N-arylamin, N,N-dialkylamin, amid, karboksylalkyl, karboksybenzyl, substituert metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, 2-metylpropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-metylbutyl eller CH2-C(CH3)=CH2, spesielt metyl, etyl, CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=0)OCH2CH=CH2)-CH2C(=0)0-tert-butyl, 2-cyanoetyl, CH2-CH2-NH-C(=0)CH3, 2-(N-etyl-N-(3-metylfenyl)amino)-etyl, 2-(N,N-dimetylamino)-etyl, 2-(C(=0)-NH-((5-naftyl)-etyl, 1,2-(di-(C(=0)0-tert-butyl)etyl, 3-(N-metyl-N-fenylamino)-propyl, l-(C(=0)0-benzyl)-3-metyl-butyl, l-(C(=0)0-butyl)-3-metyl-butyl, CH2C02etyl, CH2-CH2C02etyl, CH2-CH2-Ofenyl, CH2-CH2-S-CH2-CH3;
usubstituert eller med F, Cl, Br, I, -CN, Ci-6-alkyl, aryl, karboksylalkyl, karboksybenzyl, O- C1-6- alkyl, O-benzyl substituert cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl, spesielt 2-fenylcylopropyl, 2-(0-benzyl)-cyklopentyl, 2-(karboksyletyl)cykloheksyl, 7,7-dimetyl-2-(karboksyetyl)cykloheksyl, 7,7-dimetyl-2-
metylbicyklo[3.1.1]heptan-3-yl; cyklopropylmetyl, 7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2. l]hept- 1-ylmetyl;
usubstituert eller med fenoksy, -CH2-P (=0)(Oetyl)2substituert fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl; CH2-aryl, CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-CH2-aryl CH(CH3)-aryl, CH(CH3)-CH2-aryl, CH2-CH-(aryl)2, CH(C02alkyl)-CH2-aryl, CH2-CH2-CH-(aryl)2, hvorved aryl er usubstituert fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl eller med F, Cl, Br, I, -CN, -N02, alkyl, CF3, alkoksy, alkylendioksy, substituert fenyl, spesielt benzyl, -CH2-naft-l-yl, 2- fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 3-klorbenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-etoksybenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 3,5-diklorbenzyl, 3-fluor-5-trifluormetylbenzyl, 3-fluor-4-trifluormetylbenzyl, 2-klor-6-fluorbenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, 2-klor-6-metyl-benzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dioksymetylenbenzyl, CH(CH3)-fenyl, CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), CH(CH3)-(4-nitrofenyl), CH(CH3)-(2,3-dioksyetylenfenyl), CH2-CH2-fenyl, CH2-CH2-(2-fluorfenyl), CH2-CH2-(3-fluorfenyl), CH2-CH2-(4-fluorfenyl), CH2-CH2-(4-klorfenyl), CH2-CH2-(3,4-diklorfenyl), CH2-CH2-(3-metoksyfenyl), CH2-CH2-(2,5-dimetoksyfenyl), CH(C02-tert-butyl)-CH2-fenyl, CH(C02-metyl)-CH2-(4-klorfenyl), CH2-CH(fenyl)2, CH(CH3)-CH2-(4-klorfenyl), CH2-CH2-CH(fenyl)2, CH2, CH2-CH2-fenyl;
usubstituert eller med aryl, alkylaryl eller karboksyetyl substituert pyrrolidin eller piperidin, spesielt pyrrolidin-3-yl, N-(4-trifluorbenzyl)-pyrrolidin-3-yl, N-(3-metoksybenzyl)-pyrrolidin-3- yl, N-(CH2-(p-naftyl)-pyrrolidin-3-yl eller N-(karboksyetyl)-piperidin-4-yl; usubstituert eller med alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, aryl, alkylaryl, substituert (CH2)i_3-heterocyklyl, hvorved heterocyklyl står for furanyl, benzofuranyl, 1,4-dioksanyl, benzo-1,4-dioksanyl, tienyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, lH-indolyl, imidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, spesielt, CH2-furan-2-yl, 5-metylfuran-2-yl CH2-benzofuran-2-yl,
CH2-tien-2-yl, CH2-pyridin-3-yl, CH2-pyridin-4-yl, CH2-CH2-pyridin-2-yl, CH2-CH2-(lH-indol-3-yl), CH2-CH2-pyrrolidin-l-yl, CH2-(N-2,6-diklorbenzylpyrrolidin-3-yl), CH2-CH2-(N-metyl-pyrrolidin-2-yl), -CH2)3-imidazol-l-yl, CH2-(tetrahydrofuran-2-yl) eller -H2C-H2C-H2C
, eller CH(C02metyl)-CH2-(lH-
indol-3-yl);
NH-C(=0)-(4-dietylaminofenyl); og
R<2>står for H;
usubstituert, eller med F, Cl, Br, I, -CN substituert metyl, etyl eller CH2-C(CH3)=CH2, spesielt metyl, etyl eller CH2-C(CH3)=CH2, spesielt metyl, etyl, 2-cyanoetyl, CH2-C(CH3)<=>CH2;
usubstituert, eller med F, Cl, Br, I, -CN, metoksy, etoksy, substituert benzyl eller fenetyl, spesielt benzyl, 4-fluorbenzyl, 2-klor-6-fluorbenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, fenetyl; eller
CH2-furanyl, spesielt CH2-furan-2-yl, CH2-benzofuranyl, spesielt CH2-benzofuran-2-yl, CH2-pyridinyl, spesielt CH2-pyridin-3-yl, CH2-tetrahydrofuranyl, spesielt CH2-tetrahydrofuran-2-yl, CH2-CH2-pyridinyl, spesielt CH2-CH2-pyridin-2-yl.
En ytterligere gruppe av foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen utgjøres av slike som er kjennetegnet ved at R<1>og R<2>sammen står for
.hvori aryl betyr
fenyl eller med F, Cl, Br, I substituert fenyl, spesielt 4-fluorfenyl;
R<6>betyr H eller Ci-4-alkyl, spesielt metyl;
R<10>betyr H, C(=0)Ometyl, C(=0)Oetyl, C(=0)0-n-propyl, C(=0)0-iso-propyl, C(=0)0-n-butyl, C(=0)0-tert-butyl;
R<15>betyr H eller CH2-aryl;
R<16>betyr H;
R<17>betyr H;
C3-g-cykloalkyl, spesielt cykloheptyl; aryl, spesielt usubstituert eller med metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, metoksy, etoksy, n-propyl, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy substituert fenyl eller naftyl;
((CH2)i-3-alkyl)-aryl eller CH(CH3)-aryl, hvorved aryl betyr usubstituert eller med alkyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksy substituert fenyl eller naftyl; usubstituert eller med alkyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksy substituert pyridinyl, pyrazinyl eller tieno[2,3-d]pyrimidinyl; eller betyr C(=0)R22;og
R<22>betyr fenyl eller alkoksysubstituert fenyl, O-metyl, O-etyl, O-n-propyl, O-iso-propyl, O-n-butyl, O-tert-butyl, O-benzyl, usubstituert benzyl med F substituert benzyl, usubstituert pyrazinyl eller med alkyl substituert pyrazinyl;
hvorved under disse forbindelsene slike er helt spesielt foretrukne forbindelser hvoriR<6>betyr H eller metyl;
R<10>betyr H eller C(=0)Oetyl;
R<15>betyr H eller benzyl;
R16betyr H; og
R<17>betyr H;
cykloheptyl;
fenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-etylfenyl, 3- trifluormetyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 2-metoksyfenyl, 3,5-dimetoksyfenyl, 3-klor-6-metylfenyl, benzyl, CH2-(4-tert-butylfenyl), CH2-((5-naftyl), CH(CH3)-fenyl, (CH2)3-fenyl;
pyridin-2-yl, (4-trifluormetyl)-pyridin-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl; eller
C(=0)-(4-metoksyfenyl), C(=0)-benzyl, C(=0)-CH2-(3,4-difluorfenyl), C(=0)-(2-metylpyrazin-5-yl), C(=0)0-tert-butyl eller O-benzyl.
Videre er det foretrukket at, når i forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen R<3>betyr S02R<12>,
R<12>betyr metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, spesielt n-propyl;
7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmetyl; fenyl eller med metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl-tert-butyl-CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy, OCF3, C02metyl substituert fenyl, spesielt 4- metylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-C02metyl-fenyl, 2,5-diklorfenyl, 3-fluor-6-
metylfenyl, 3-brom-6-metoksyfenyl, 2-metyl-5-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylfenyl;
benzyl eller med metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, OCF3substituert benzyl;
usubstituert eller med metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, NO2, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy substituert furanyl eller tienyl, spesielt tien-2-yl, 5-klortien-2-yl eller NRI8R1<9>; og
R<18>og R<19>betyr uavhengig av hverandre H, metyl eller etyl.
HIT - krav 8
Videre er det foretrukket når, i forbindelsene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsenR<3>betyr COR<13>,
R<13>betyr usubstituert eller med O-mety 1, O-etyl, 0-(CH2)2-OCH3,0-benzyl, O-fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med F, Cl, Br, I, -CN, 0-C(=0)-metyl, 0-C(=0)-etyl substituert metyl, etyl, C(=0)Ometyl, n-propyl, iso-propyl, 2-metylpropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl eller 3-metylbutyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, CH2-O-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-0-fenyl, CH2CH2-C(=0)OCH3, C(CH3)2-OC(=0)CH3, CH2-0-benzyl, CH2-0-(3-klorfenyl), CH2-CH2-CH2-0-fenyl, CH(OC(=0)metyl)CH3; cyklopropyl, 2-fenylcyklopropyl, 1-adamantyl; usubstituert eller med F, Cl, Br, I, -CN, fenyl, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, - CN, NO2, metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC(=0)fenyl, -N(CH3) substituert fenyl eller naftyl, spesielt 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fenylfenyl (4-bifenyl), 4-etylfenyl, 4-CF3-fenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 4-tert-butyl, 3-OCF3-fenyl, 4-OCF3-fenyl, 4-SCF3-fenyl, 3-SCF2-fenyl, 2-CH2-OC(=0)fenyl, 3-dimetylaminofenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-klor-2-fluorfenyl, 4-CF3-3-fluorfenyl, 3-CF3-6-fluorfenyl, 4-brom-3-metylfenyl, 2-klor-4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, 2,6- difluor-3-metylfenyl, 2,3-difluor-4-metylfenyl, 2-klor-5-metyl-6-fluorfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl;
usubstituert eller substituert (Ci-2-alkyl)-aryl, spesielt benzyl, fenetyl, CH(C2H5)-fenyl, CH(NH-S02-(4-metylfenyl))-CH2-fenyl, CH=CH-fenyl, CH=CH-(3-trifluorfenyl); eller
usubstituert eller alkylsubstituert furanyl, benzofuranyl, usubstituert eller med alkyl, CF3, aryl, O-fenyl, klor, S-metyl, S-etyl substituert tienyl, pyridinyl, pyrazolyl, benzodihydropyranyl, isooksazolyl, spesielt l,5-dimetylfuran-3-yl, 2-metyl-5-tert-butyl-furan-3-yl, 3-klortien-2-yl, l-(4-klorfenyl)-5-trifluormetyl-pyrazol-4-yl, l-metyl-3-
tert-butyl-pyrazol-5-yl, pyridin-4-yl, 2-metyltiopyridin-3-yl, 2-etyltiopyridin-3-yl, 2-fenoksypyridin-3-yl, 2-klorpyridin-3-yl, 5-metyl-3-(2,6-diklorfenyl)-isoksazol-4-yl, 5-metyl-3-(2-klor-6-fluorfenyl)-isoksazol-4-yl.
Utvalgte og spesielt foretrukne forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen er: • 3-(lH-indol-3-yl)-2- {[8-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyremetylester • {4-[(8-fenylmetansulfonyl-1 -oksa-2,8-diaza-sprio[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino]-benzyl}-fosfonsyredietylester • (4-cykloheptyl-piperazin-1 -yl)-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-(4-fenyl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(2-klor-4-nitro-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre cyklopentylamid • (4-naftalin-2-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-(8-fenylmetansulfonyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenetylamid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(l-fenyl-etyl)-amid • 8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-(3,4-diklorfenyl)-etyl]-amid • 4-dietylamino-benzosyre N'-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-hydrazid • 8-(3-klor-4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-amid • 8-fenylmetansulfonyl- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrepenetyl-amid • 8-benzensulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid • [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[3-(2-metyl-piperidin-l-yl)-propyl]-amid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-metyl-amid • 8-(5-fluor-2-metyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-acetylamino-etyl)-amid • 8-(toluen-4-sulfonyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzyl-fenetyl-amid • 8-(2-metyl-5-nitro-benzensylfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid • 8-fenylrnetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-2-ylmetyl)-amid • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(4-fenoksyfenyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(1 -p-tolyl-etyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-fluor-benzylamid • 2-fenyl-l-{4-[8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperazin-1 -yl} -etanon • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre- [ 1 -(4-trifluormetyl-benzyl)-pyrrolidiri-3-yl]-arnid • [8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzyl-(2-cyanoetyl)-amid • [8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(benzo[ 1.3]dioksol-5-ylmetyl)-amid • (3-me1yl-4-m-tolyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • [4-(l-fenyl-etyl)-piperazin-l-yl]-[8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • [4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazin-1 -yl]- [8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(2-klor-pyridin-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-cyklopentylamid • (4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-1 - oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-[3-fenyl-2-(toluen-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(pyridin-3-ylmetyl)-amid • 8-(5-fluor-2-metyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-sprio[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid • 8-(4-nitro-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-fluor-5-trifluormetyl-benzylamid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzhydryl-amid • 8-[3-fenyl-2-(toluen-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-amid • [(8-fenylrnetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino]-edikksyreetylester • 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-cyano-etyl)-amid
8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre- [ 1 -(naftalin-2-ylkarbamoyl)-ety l]-amid 8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(1 -p-tolyl-etyl)-amid
[4-(4-klor-fenyl)-piperazin-l-yl]-(8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-metanon
8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid
8-acetyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re-2,5 -difluor-benzy lamid
• 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(l-naflalin-2-ylrnetyl-pyrrolidin-3-yl)-arnid • 8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-2-etoksy-benzylamid • 8-(4-etyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 2- {[8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -ravsyre-1 -allylester-4-tert-butylester • 8-(4-trifluormetoksy benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-naftalin-2-ylamid • 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropankarbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 4-{[8-(2,4-difluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-piperidin-l-karboksylsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-dimetylamino-etyl)-amid • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(4-metoksy-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(5-me1yl-furan-2-ylrnetyl)-arnid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-amid • 4-[{[8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino]-piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3,5-diklor-benzy lamid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[l-(3-metoksy-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid • 3-(4-naftalin-2-ylmetyl-piperazin-l-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyre dimetylamid • 3- {[8-(7.7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.1 ]hept-l -ylmetansulfonyl)- 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre3,4-dimetoksy-benzylamid • (8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 3-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-l-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyredimety lamid • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(3,5 -dimetoksy- feny l)-piperazin-1 -yl] -metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-fluor-4-trifluormetyl-benzylamid • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 4-[(8-butyryl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino]-piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-kaboksylsyre-(2-fenyl-cyklopropyl)-amid • [8-(4-fluor-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(5-metyl-pyrazin-2 -karbony l)-piperazin-1 -yl] -metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-2,4-difluor-benzylamid • 8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene-3-karboksylsyre-(2,2-difenyl-etyl)-amid • 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-karbonyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyredimety lamid
3-{[8-(3,5-difluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diasa-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbony 1] -amino} -propionsyreety lester
8-(propan-1 -sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid
[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-1 -
oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon
8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[ 1 -(2,3-dihydro-benzo[l .4]dioksin-5-yl)-etyl]-amid
8-butyryl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenylamid 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklooktylamid
• 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-brom-3-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid • 4- {[8-(2-metyl-5-nitro-benzensulfonyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -piperidin-1 -karboksylsyreetylester • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(4-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid • 2-(3,4-dilfuor-fenyl)-l-{4-[8-(3-trifluorrnetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperazin-l-yl}-etanon • 8-(3-trilfuormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 3-{[8-(2-rnetyl-5-nitro-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyreetylester • 8-[2-(3-klor-fenoksy)-acetyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzyl-fenetyl-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzyl-fenetyl-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-pyridin-3-ylmetyl-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-arnid • 8-(3-trilfuormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid • 8-(pyridin-4-karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzy lamid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreetyl-(2-metyl-allyl)-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(5-tert-butyl-2-metyl-furan-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 8-(3-fenyl-akryloyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-3-ylmetyl)-amid • 8-(4-trifluormetyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-trifluormetylsulfanyl-berizoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid • 8-(3-dluor-4-trifluormetyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.1 ]hept-1 -ylmetansulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • 8-(2,4-difluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amid • {[8-(3-klor-tiofen-2-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karbony 1] -amino} -edikksy reety lester • 4-okso-4-{3-[(tiofen-2-ylmetyl)-karbamoyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-yl} -smørsyremetylester • 8-(2-etylsulfanyl-pyridin-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 3-{[8-(2-klor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbony 1] -amino} -propionsyreety lester • 8-(4-trilfuormetoksy-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-fenoksy-butyryl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • [8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-y 1]- [4-(4-trifluormety l-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 8-(2-klor-5-trifluormetyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 4-{[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 8-(2-fenoksy-propionyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re- [2 -(3 -metoksy-feny l)-etyl] -amid • 8-(2-metylsulfanyl-pyridin-3-karbonyl)-2-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 8-(5-tert-butyl-2-metyl-furan-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopentylamid • 8-(4-klor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(naftalin-1 -ylmetyl)-amid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(4-brom-3-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(pyridin-4-ylmetyl)-amid • 8-(4-metoksy-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-klor-benzylamid • (8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)-metanon • (8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(4-trilfuormetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-fluor-benzoyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 2-(3-isobutylkarbamoyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonyl)-benzosyremetylester • 2-[(8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino]-3-fenyl-propionsyre-tert-butylester • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re- [ 1 -(2,3 -dihy dro-benzo [ 1,4]dioksin-5 -yl)-ety 1] -amid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbokslsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-fiuor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-amid • 4-[8-(4-lfuor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperazin-1 -karboksylsyrebenzy lester • 3-(4-cykloheptyl-piperazin-1 -karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyredimetylamid • 4-metyl-2-{[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbony 1] -amino} -pentansyre-tert-buty lester • 8-(3-klor-2-fluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 2-{[8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino}-4-metyl-pentansyre-tert-butylester • 3- {[8-(6-klor-2-fluor-3-metyl-benzoyl)-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyreetylester • 8-(2-fenoksy-propionyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(5-fluor-2-metyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(2-metoksy-fenyl)-piperidin-1 -yl]-metanon • 8-(2-klor-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2-fenoksy-pyridin-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopentylamid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • l-[8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperidin-2-karboksylsyreetylester • 8-(2-klor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2,3-diklor-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-heksanoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-cyklopropylmetyl-amid • 8-(2,3-difluor-4-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-fiuor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2,5-dimetoksy-benzyl)-furan-2-ylrnetyl-amid • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3 -metoksy-benzy lamid • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-l-metyl-etyl]-amid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re- [2 -(3,4-diklor-fenyl)- etyl]-amid • 8-[2-(3-klor-fenoksy)-acetyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksyslyre-(2-cyano-etyl)-(2-pyridin-2-yl-etyl)-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-l-metyl-etyl]-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(2,6-difluor-3-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2-benzyloksy-acetyl)-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • 8-(2,3-diklor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenylamid • 8-(5-brom-2-metoksy -benzensulfonryl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopenty lamid • edikksyre-2-(3-benzylkarbamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-8-yl)-1,1 -dimetyl-2-okso-etylester • 8-[3-(2-klor-6-fluor-fenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karbonyl]-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]- [8-(4-trifluormetoksy-benzensulfony 1)-1 - oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-[3-(2-klor-6-fluor-fenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karbonyl]-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzy lamid • 8-(naftalinkarbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • l-[8-(5-tert-butyl-2-metyl-furan-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperidin-2-karboksylsyreetylester • 8-(3-difluormetylsulfanyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenylamid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-fenyl-cyklopropyl)-amid • 8-(4-fenoksy-butyryl)-1 -oksa-2,8-diaza[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(3-klor-4-fluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(5-tert-butyl-2-metyl-2H-pyrazon-3-karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • [8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-yl]-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 8-(4-trilfuormetoksy-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(pyridin-4-ylmetyl)-amid • benzosyre 2-(3-cyklopentylkarbamoyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonyl)-benzylester • 3-[4-(4-tert-butyl-benzyl)-piperazin-1 -karbonyl] -1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyredimetylamid • {[8-(2-etoksy-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -edikksyreety lester • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(naftalin-1 -karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(3-fenyl-propyl)-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-2-ylmetyl)-amid • l-[8-(4-tert-butyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperidin-2-karboksylsyre-etylester • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-amid • 8-[3-(2,6-diklor-fenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karbonyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre- [ 1 -(naftalin-2-ylkarbamoyl)-ety l]-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 3-(4-klor-fenyl)-2- {[8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -propionsyre metylester • 8-(3-trilfuormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklpentyl)-amid • 8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8.diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re-(2 -fenoksy-ety 1) -amid • 8-(2-fenokys-pyridin-3-karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • 8-(naftalin-2-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-cyklopropylmetyl-amid • 8-(3-klor-4-fluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • 8-(2-fenyl-butylryl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re-2 -fluor-benzy lamid • 8-(3-klor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • (4-benzyl-piperazin-l-yl)-[8-(2,5-diklor-benzosulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(3-klor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-ene-3-karboksylsyre-benzylamid • (4-benzyl-piperidin-1 -yl)-[8-(3-trifluormetyl-benzosulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzy lamid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[l-(4-nitro-fenyl)-etyl]-amid • 4-metyl-2- {[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino]-pentansyre tert-butylester • [4-(4-fluor-feny l)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl]-(8-fenylmetansulfonyl-1 - oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(etyl-m-toly l-amino)-etyl] -amid • 8-(2,5-dimetyl-furan-3-karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • (4-cykloheptyl-piperazin-l-yl)-[8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(2-benzyloksy-acetyl)-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre benzylamid • R,R-8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre (2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid;
samt deres hydroklorider.
En ytterligere gjenstand for foreliggende oppfinnelse er en fremgangsmåte for fremstilling av l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen som angitt i krav 13. Den fremgangsmåten er kjennetegnet ved at (a) forbindelsen med formel (II)
som er kommersielt tilgjengelig eller på enkel måte oppnåelig fra piperidin-4-on og et BOCyleringsmiddel, omsettes med et metyleneringsmiddel, fortrinnsvis Ph2PCH3Br i nærvær av kalium-tert-butylat i THF, til forbindelse (III) (b) forbindelse (III) underkastes en omsetning med etylkloroksimidoacetat (IV) i nærvær av en base, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat eller litiumhydroksid, fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, spesielt metanol, diklormetan eller THF, under dannelse av l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivater med formel (V) (c) forbindelse (V) omsettes enten direkte eller etter forutgående forsåpning av karboksylsyreetylesterfunksjonen av forbindelse (V), og eventuelt under aktivering av den derved dannede karboksylsyrefunksjonen med et amin med formel HNR<]>R<2>, hvor R og R er definert som i et av kravene 1 til 8, til l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatet med formel (VI) (d) ved fjernelse av BOC-beskyttelsesgruppen fra forbindelse (VI) oppnås forbindelse (I)medR<3>= H
og
(e) eventuelt omdannes forbindelse (I) med R3 = H med et syreklorid med formel R<I2>S02C1 til en forbindelse (I) med R<3>= S02R<12>, hvor R<12>er definert som i et hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller med et karboksylsyreklorid med formel R<13>COCl til en forbindelse (I) med R<3>= COR<13>, hvor R<13>er definert som i et hvilket som helst av kravene 1 til 8.
Derved foregår innføringen av BOC-beskyttelsesgruppen (BOC=tert-butyloksykarbonyl) før trinn (a) samt dannelsen av ekso-metylengruppen i trinn (a) og den 1,3-dipolare cykloadderingen i trinn (b) av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen analogt en litteraturkjent fremgangsmåte ifølge WO 97/33887, s. 78 til 82. De avsluttende reaksjonstrinnene (c, d og evnt. e) gjennomføres - med utgangspunkt fra spiro (V) under amiddannelse ved hjelp av omsetning med et primært eller sekundært amin ((c)) (eventuelt etter forutgående spaltning av etylesteren og eventuelt under aktivering av den frie karboksylsyrefunksjonen, for eksempel med dicykloheksyl-karbodiimid (DCC), 1-hydroksybenzotriazol og trietylamin, henholdsvis N-metylmorfolin og Castro-reagens (BOP-reagens) i for eksempel DMF), fjernelse av BOC-beskyttelsesgruppen fra amid (VI) ((d)) og under eventuelt etterfølgende omsetning med syreklorider eller sulfonsyreklorider ((e)) - ved for fagmannen generelt kjente fremgangsmåter, som for eksempel angitt i "Peptide Chemistry", M. Bodansky, Springer-Verlag, 1993. Det etterfølgende reaksjonsskjemaet sammenfatter syntesen ifølge oppfinnelsen.
De i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendte forbindelsene og reagensene er, dersom de ikke er kommersielt tilgjengelige, lett oppnåelige ved for fagmannen kjente fremgangsmåter i henhold til teknikkens stand. l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatene er toksikologisk godtagbare, slik at de egner seg som farmasøytiske virkestoffer i legemidler.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er følgelig også et legemiddel inneholdende minst ett substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat av den ovenfor definerte generelle formel (I) i form av dets racemater, rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereoisomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene.
Legemiddelet ifølge oppfinnelsen kan administreres som flytende preparater i form av injeksjonsoppløsninger, dråper eller safter, som halvfaste preparater i form av granulater, tabletter, pellets, poser, kapsler, plastere eller aerosoler og inneholder ved siden av minst ett l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivat med formel (I) ifølge oppfinnelsen, avhengig av galenisk form, eventuelt bærermaterialer, fyllstoffer, oppløsningsmidler, fortynningsmidler, fargestoffer og/eller bindemidler. Valget av hjelpestoffer, samt mengden som anvendes av disse, avhenger av om preparatet skal administreres oralt, peroralt, parenteralt, intravenøst, intraperetonealt, intradermalt, intramuskulært, intranasalt, bukalt, rektalt eller lokalt, for eksempel på infeksjoner i huden, slimhinnene og øynene. For oral administrering egner seg preparater i form av tabletter, dragéer, kapsler, granulater, dråper, safter og siruper, for den parenterale, topiske og inhalative tilførselen, oppløsninger, suspensjoner, lett rekonstituerbare tørrpreparater samt sprayer. l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge oppfinnelse i ett depot i oppløst form eller i et plaster, eventuelt under tilsats av midler som fremmer hudpenetreringen, er egnede perkutane administreringsformer. Oralt eller perkutant anvendbare preparatformer kan frigi de substituerte tetrahydrokinolin-derivatene ifølge oppfinnelsen med forsinkelse. Virkestoffmengden som administreres til pasienter varierer avhengig av pasientenes vekt, tilførselsmåte, indikasjonen og graden av sykdommen. Vanligvis tilføres 2 til 500 mg/kg av minst ett l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med formel (I) ifølge oppfinnelsen.
Fortrinnsvis anvendes l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatene ifølge oppfinnelsen til smertebehandling, spesielt av kroniske og nevropatiske smerter, men også ved migrene, slik at en ytterligere oppfinnelsesgjenstand, i henhold til krav 15 er anvendelsen av minst ett l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med formel (I) ifølge oppfinnelsen også i form av dets racemater; dets rene stereoisomerer, enantiomerer, diastereomerer, spesielt blandinger av enantiomerer eller diastereomerer eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; dets baser og/eller salter med fysiologisk godtagbare syrer, spesielt hydrokloridsaltet, for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt nevropatisk og/eller kronisk smerte, og/eller for behandling og/eller forebyggelse av migrene.
Overraskende har det vist seg at l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen også er meget egnede for ytterligere indikasjoner, spesielt for behandling av urininkontinens, kløe, tinnitus aurium og/eller diaré. En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er følgelig anvendelsen, i henhold til krav 16, av minst ett l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med formel (I) ifølge oppfinnelsen, også i form av dets racemater, enantiomerer, diastereomerer, spesielt blandinger av dets enantiomerer eller diastereomerer eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; dets baser og/eller dets salter med fysiologisk godtagbare syrer, spesielt hydrokloridsaltet, for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av urininkontinens og/eller kløe og/eller tinnitus aurium og/eller diaré.
Fra affiniteten til BTX-bindingssetet åpner det seg ytterligere terapeutiske anvendelsesmuligheter, slik at de substituerte l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatene med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen i form av deres racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller en form av blandinger av stereoisomerene spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av deres hydroklorider, eller i form av deres solvater, spesielt hydratene; finner anvendelse for fremstilling av et legemiddel for anestesi, spesielt lokal anestesi, og/eller behandling og/eller profylakse av arytmier og /eller emesis og/eller kardiovaskulære lidelser og/eller cerebrale iskemier og/eller alkoholavhengighet og/eller drogeavhengighet og/eller medikamentavhengighet og/eller betennelser og/eller vertigo og/eller som nootropikum (neurotropikum) og/eller som muskelrelakserende middel.
Videre oppstår fra affiniteten til NMDA-reseptoren ytterligere anvendelsesområder, idet NMDA-antagonister på kjent måte blant annet har en neurobeskyttende virkning og følgelig også godt kan anvendes ved sykdomsbilder som begynner med neurodegenerering og -beskadigelse, som Morbus Parkinson og Morbus Huntington osv. Ytterligere indikasjoner for NMDA-antagonisten ifølge oppfinnelsen er epilepsi, glaukom, osteoporose, ototoksisitet, de med alkohol- og/eller drogemisbruk innledende opptredende abstinenssymptomene, slaganfall, samt dermed sammenhengende cerebrale iskemier, cerebrale infarkter, hjerneødem, hypoksi, anoksi, samt også anvendelse for anksiolyse og innenfor anestesi. Det substituerte l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatet med formel (I) ifølge oppfinnelsen, kan også anvendes i form av dets racemater; enantiomerer, diastereomerer, spesielt blandinger av dets enantiomerer eller diastereomerer eller en enkelt enantiomer eller diastereomer; dets baser og/eller salter med fysiologisk godtagbare syrer, spesielt hydrokloridsaltet, for fremstilling av et legemiddel for behandling/profylakse av epilepsi, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, glaukom, ototoksisitet, abstinenssymptomer ved alkohol- og/eller drogemisbruk, slaganfall, cerabrale iskemier, cerebrale infarkter, hjerneødem, hypoksi, anoksi og/eller for anksiolyse og/eller anestesi.
Forbindelser med formel (I) ifølge oppfinnelsen bindes dessuten også virksomt til ct2A-reseptoren, henholdsvis har vist seg som NA-opptaks/5HT-opptakshemmer. Dermed er en ytterligere gjenstand for oppfinnelsen anvendelsen av et substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivater med generell formel (I) i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt fysiologisk godtagbare salter, helt spesielt foretrukket i form av dets hydroklorid, eller i form av dets solvater, spesielt hydrater, for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av inflammatoriske og/eller allergiske reaksjoner og/eller gastritt og/eller ulcer og/eller depresjoner og/eller sjokktilstander og/eller narkolepsi og/eller epilepsi og/eller fedme og/eller astma og/eller glaukom og/eller hyperkenetisk syndrom i henhold til krav 18; og av energiløshet og/eller bulimi og/eller anoreksi og/eller katalepsi og/eller for anksiolyse og/eller for vigilans- og/eller libidoøkning i henhold til krav 19.
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er anvendelse av et substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge oppfinnelsen i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereoisomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller baser, eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtakbare saltene, helst spesielt foretrukket i form av det hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av bipolare lidelser og/eller postmenopausale hetebølger og/eller amyotrofisk lateralsklerose (ALS) og/eller reflekssympatetisk dystrofi (RSD) og/eller spastisk lammelse og/eller "restless leg" syndrom og/eller ervervet nystagmus og/eller multippel sklerose og/eller Morbus Parkinson og/eller Morbus Alzheimer og/eller Morbus Huntington.
I det følgende belyses hendelsen nærmere ved hjelp av eksempler.
EKSEMPLER
De anvendte kjemikaliene og oppløsningsmidlene ble oppnådd kommersielt fra en av følgende fabrikanter: Acros, Geel; Avocado, Port of Heysham; Aldrich, Deisenhofen; Fluka, Seelze; Lancaster, Mulheim; Maybridge, Tintagel; Merck, Darmstadt; Sigma, Deisenhofen; TCI, Japan; eller fremstilt ved fremgangsmåter som er generelt kjente innen teknikkens stand.
De tynnskiktskromatografiske undersøkelsene ble gjennomført med HPTLC-ferdigplater, kieselgel 60 F 254, fra firma E. Merck, Darmstadt.
Hver prøve ble analysert med ESI-MS og/eller NMR. Massespektrometriske undersøkelser (ESI-MS) ble gjennomført med et massespektrometer fra firma Finnegan, LCQ Classic. 'H-NMR-undersøkelser av forbindelser ifølge oppfinnelsen ble gjennomført med e 300 MHZ DPX Advance NMR-apparat fra firma Bruker.
Fremstilling av substituerte l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivater ifølge oppfinnelsen
4-metylen-piperidin-l-karboksylsyre tert-butylester
Til en suspensjon av 5.34 g (15 mmol) metyltrifenylfosfoniumbromid i 50 ml dietyleter ble det under omrøring ved 0°C (isbad) tilsatt 1,6 g (14 mmol) kalium tert-butylat. Etter 15 minutters omrøring ble det langsomt tilsatt en oppløsning av 2,00 g (10 mmol) 1- boc-4-piperidin (fra Merck KgaA) i 15 ml dietyleter. Suspensjonen fikk omrøres i ytterligere 30 minutter ved 0°C. Etter tilsats av 60 ml 10% vandig Nl^Cl-oppløsning ble den organiske fasen fraskilt, tørket over magnesiumsulfat og i vakuum befridd for oppløsningsmiddel. Etter kromatografi på kieselgel (heksan:edikkester=5:l) fikk man 1.71 g (89%) 4-metylen-piperidin-l-karboksylsyretert-butylester som fargeløs væske.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 = 1.49 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 2.16-2.19 ppm (m, 4H, CH2); 3.40-3.44 ppm (m, 4H, CH2); 4.74 (s, 2H, C=CH2).
l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarboksylsyre 8-tert-butylester 3-etylester
Til en blanding av 0.50 g (2,6 mmol) 4-metylen-piperidin-l-karboksylsyretert-butylester og 0.60 g (3,9 mmol) 2-klor-2-hydroksyiminoedikksyreetylester i 10 ml diklormetan ble det ved 0°C (isbad) langsomt tilsatt 0.55 ml (3.9 mmol) av tidligere nydestillert trietylamin. Etter 12 timers omrøring ved RT ble det tilsatt 0.79 g (5,1 mmol) 2-klor-2-hydroksyiminoedikksyreetylester og 0.72 ml (5,1 mmol) trietylamin ved 0°C, og det ble på nytt omrørt i 24 timer. Etter vasking med 10% vandig sitronsyre og mettet vandig NaCl fikk man, etter tørking av den organiske fasen (MgSCv) og fjernelse av oppløsningsmiddelet i vakuum, en gul olje. Etter søylekromatografi på kieselgel (heksan:dietyleter = 4:1) fikk man 320 mg (39%) av l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3,8-dikarboksylsyre 8-tert-butylester 3-etylester i form av en lett gul farget olje.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext): 8 = 1.37 ppm (t, J=6.0 Hz, 3H, CH3), 1.46 ppm (s, 9H, C(CH3)3; 1.67-1.75 ppm (m, 2H, CH2); 1.85-.92 ppm (m, 2H, CH2); 2.96 ppm (s, 2H, CH2); 3.39-3.49 ppm (m, 2H, CH2); 3.60-3.70 ppm (m, 2H, CH2); 4.35 (q, J=6.0 Hz, 2H, CH2).
l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3,8-dikarboksylsyre 8-tert-butylester
En blanding av 320 mg (1 mmol) 4-metylen-piperidin-l-karboksylsyre-tert-butylester-3-etylester i 2 ml MeOH og 70 mg (1.5 mmol) på litiumhydroksidmonohydrat i 1,3 ml H20 ble hensatt i 1,5 timer ved RT. Etter fjernelse av oppløsningsmiddelblandingen i vakuum ble resten opptatt i vann og isedikk, og fordelt, hvorved den vandige fasen ble innstilt på pH = 4 med sitronsyre. Den organiske fasen ble tørket (MgS04), og i vakuum befridd for oppløsningsmiddel. Man fikk 280 mg (98%) av den frie syren i form av et fargeløst faststoff.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 = 1.47 ppm (s, 9H, C(CH3)3; 1.73-1.78 ppm (m, 2H, CH2); 1.88-1.93 ppm (m, 2H, CH2); 2.97 ppm (s, 2H, CH2); 3.39-3.48 ppm (m, 2H, CH2), 3.65-3.74 ppm (m, 2H, CH2); 9.35 (s, 1H, COOH).
Generell fremgangsmåte for omsetning av l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarboksylsyre-8-tert-butylester med primære eller sekundære aminer
En blanding av en ekvivalent av l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarboksylsyre 8-tert-butylester, 1 ekvivalent av det aktuelle aminet, 2,7 ekvivalenter av N-metylmorfolin og 1,8 ekvivalenter av Castro-reagens (BOP-reagens) i DMF ble omrørt i 12 timer ved RT. Etter fjernelse av DMF i vakuum ble resten blandet med H20 og edikkester, og fordelt. Den organiske fasen ble vasket med H20, 10% sitronsyre, mettet Na2C03-oppløsning og mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgSC^) og i vakuum befridd for oppløsningsmiddel. Etter søylekromatografi (kieselgel, dietyletenheksan = 10:1) fikk man de aktuelle koblingsproduktene.
I noen tilfeller ble koblingen gjennomført med DCC (1 ekvivalent), 1-hydroksybenzotriazol (1 ekvivalent) og trietylamin (1 ekvivalent) i DMF ved 0°C. Etter 1 time ved 0°C lot man det oppvarmes til RT, og omrøre i ytterligere 12 timer. Deretter ble det frafiltrert og filtratet ble fordelt mellom vandig, mettet NaHC03-oppløsning og dietyleter. Den organiske fasen ble vasket med 10% sitronsyre, mettet NaHC03-oppløsning og mettet NaCl-oppløsning, tørket (MgSC^) og i vakuum befridd for oppløsningsmiddel. Etter søylekromatografi (kieselgel, dietyleter:heksan =10:1) fikk man de aktuelle koblingsproduktene.
3-benzylkarbamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karboksylsyre-tert-butylester
Analogt den ovenfor angitte fremgangsmåten (med Castro-reagens) fikk man 250 mg (56%) av 3-benzylkarbamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karboksylsyre-tert-butylester i form av et fargeløst faststoff fra 340 mg (1,2 mmol) l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarboksylsyre 8-tert-butylester og 130 mg (1,2 mmol) benzylamin.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 = 1.46 ppm (s, 9H, C(CH3)3); 1.63-1.70 ppm (m, 2H, CH2); 1.79-1.89 ppm (m, 2H, CH2); 2.98 ppm (s, 2H, CH2; 3.35-3.45 ppm (m, 2H, CH2); 3.55-3.65 ppm (m, 2H, CH2); 4.51 ppm (d, J=6 Hz, 2H, N-CH2); 7.15-7.20 ppm (m, 1H, NH); 7.26-7.33 ppm (m, 5H, aryl-H).
R,R-3-(2-benzyloksy-cyklopentylkarbamoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karboksylsyre-tert-butylester
Analogt den ovenfor angitte generelle fremgangsmåten (med DCC) fikk man 700 mg (55%) av R, R-3-(2-benzyloksy-cyklopentylkarbamoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karboksylsyre-tert-butylester i form av et fargeløst faststoff fra 800 mg (2,8 mmol) i l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3,8-dikarboksylsyre 8-tert-butylester og 540 mg (2,8 mmol) R, R-2-benzyloksycyklopentylamin.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 = 1.46 ppm (s, 9H, C(CH3)3; 1.60-2.00 ppm (m, 9H, CH2); 2.15-2.30 ppm (m, 1H, CH2); 2.99 ppm (s, 2H, CH2); 3.40-3.50 ppm (m, 2H, CH2); 3.59-3.65 ppm (m, 2H, CH2); 3.80-3.90 ppm (m, 1H, CH); 4.25-4.35 ppm (m, 1H, CH); 4.61 ppm (m, 2H, 0-CH2); 6.51-6.53 ppm (m, 1H, NH); 7.25-7.34 ppm (m, 5H, aryl-H).
Generell fremgangsmåte for avspaltning av Boc-gruppen
Det tilsvarende N-boc-piperidinet ble blandet med et overskudd av en 4M metanolisk HCl-oppløsning ved RT og ble omrørt (DC-kontroll). Etter fullstendig reaksjon ble oppløsningen inndampet inntil første uklarhet, deretter blandet med dietyleter og for fullstendiggjørelse av utfellingen lagret ved 4°C over natten. Det utfelte stoffet ble frafiltrert, vasket med små porsjoner dietyleter og tørket i vakuum.
l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre benzylamid-hydroklorid
Analogt den tidligere beskrevne fremgangsmåten ble det fra 250 mg (0.7 mmol) 3-benzylkarbamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd 130 mg (60%) l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre benzylamid som hydroklorid i form av et fargeløst faststoff.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 = 1.92-2.06 ppm (m, 4H, CH2); 3.10-3.18 ppm (m, 6H, CH2); 4.31-4.40 ppm (m, 2H, CH2); 7.15-7.33 ppm (m, 5H, aryl-H); 8.99-9.13 ppm (m, 3H, NH).
R, R-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre (2-benzyloksy-cyklop entyl)-amid-hydroklorid
Analogt den generelle fremgangsmåten ble det fra 700 mg (2,5 mmol) R, R-3-(2-benzyloksy-cyklopentylkarbamoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karboksylsyre-tert-butylester oppnådd 490 mg (50%) R, R-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre (2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid som hydroklorid i form av et fargeløst faststoff.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 = 1.50-1.75 ppm (m, 4H, CH2); 1.92-2.11 ppm (m, 6H, CH2); 3.06-3.20 ppm (m, 6H, CH2); 3.82-3.95 ppm (m, 1H, CH); 4.10-4.20 ppm (m, 1H, CH); 4.42-4.60 ppm (m, 2H, 0-CH2); 7.20-7.34 ppm (m, 5H, aryl-H); 8.47-8.54 ppm (m, 1H, NH); 9.05-9.15 ppm (m, 2H, NH).
Generell fremgangsmåte for omsetning av piperidinene med karboksylsyrehalogenider eller sulfonsyrehalogenider
Til en oppløsning av det tilsvarende syrehalogenidet (1.5 ekvivalenter), trietylamin (2 ekvivalenter) og N,N-dimetyl-4-aminopyridin (DMAP; katalytiske mengder) i diklormetan ble ved 0°C det aktuelle piperidinet (1 ekvivalent) tilsatt. Man lot dette oppvarmes til RT og omrøres over natten. Etter hydrolyse med 10% vandig NH4CI-oppløsning ble den organiske fasen tørket (MgS04), og i vakuum befridd for oppløsningsmiddel. Etter søylekromatografi på kieselgel (edikkester-heksan-blandinger av variabel sammensetning) fikk man den ønskede forbindelsen.
8-(2-benzyloksy-acetyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre benzylamid (eksempel 219)
Analogt den ovenfor angitte generelle fremgangsmåten ble 120 mg (0.42 mmol) 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid (base, satt fri med vandig NaOH) omsatt med 116 mg (0.63 mmol) benzyloksyacetylklorid til 60 mg (34%) 8-(2-benzyloksy-acetyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzy lamid. Man fikk en fargeløs olje som ved lengre henstand ved romtemperatur langsomt krystalliserte.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 = 1.55-1.69 ppm (m, 2H, CH2); 1.75-1.85 ppm (m, 2H, CH2); 2.92 ppm (s, 2H, CH2); 3.20-3.32 ppm (m, 1H, CH2); 3.35-3.48 ppm (m, 1H, CH2); 3.50-3.60 (m, 1H, CH2); 3.94-4.05 ppm (m, 1H, CH2); 6.95-7.05 ppm (m, 1H, NH); 7.15-7.35 ppm (m, 10H, aryl-H).
R,R-8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre (2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid (eksempel 220)
Som beskrevet ovenfor ble 490 mg (1.24 mmol) av R,R-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre (2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid (base, satt fri med vandig NaOH) omsatt med 410 mg (1.86 mmol) 5-klortiofen-2-sulfonylklorid til 480 mg (72%) 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre (2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid. Man fikk et fargeløst, krystallinsk faststoff.
'H-NMR-spektrum (d6-DMSO/TMSext.): 8 =1.40-1.55 ppm (m, 1H, CH2); 1.60-2.05 ppm (m, 8H, CH2); 1.20-2.30 ppm (m, 1H, CH2); 2.93-3.05 ppm (m, 2H, CH2); 2.00 ppm (m, 2H, CH2); 3.41-3.55 ppm (m, 2H, CH2); 3.75-3.88 ppm (m, 1H, CH); 4.20-4.32 ppm (m, 1H, CH); 4.42-4.60 ppm (m, 2H, 0-CH2); 6.42-6.48 (d, 1H, aryl-H); 7.00 ppm (d, J=3 Hz, 1H, aryl-H); 7.22-7.40 ppm (m, 5H, aryl-H).
Ved denne fremgangsmåten fremstilles de i tabell 1 oppførte forbindelsene; alternativt er fremstillingen også mulig parallellsyntetisk på halv automatisert måte.
Farmakologisk testing
Substituerte l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivater ifølge oppfinnelsen ble
5underkastet følgende farmakologiske tester:
Bindingsundersøkelser på natriumkanal
Bindingssete 2 (BTX-binding):
10Bindingssete 2 av natriumkanalen er det såkalte Batrachotoksin (BTX) bindingssetet. Som ligand ble det anvendt [<3>H]-Barachotoksinin A20 a-benzoat (10 nM i blanding) i blandingen. Disse ionekanalpartiklene (synaptosomene) ble anriket fra rotte-cerebrokorteks ifølge Gray og Whittaker (E.G. Gray og V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76. 79-88). Som uspesifikk binding er den radioaktiviteten definert som måles i nærvær is av Veratridin. Inkubering ved 37°C i 120 minutter. Analysebetingelsene er gjennomført i henhold til publikasjonen til Pauwels, Leysen og Laduron (P. J. Pauwels, J.E. Leysen og P.M. Laduron (1986) Eur. J. Pharmacol. 124, 291-298).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i denne analysen; hvor resultatene er gjengitt20i tabell 2:
Undersøkelser vedrørende Noradrenalin-gjenopptakshemning (NA-opptakshemning)
5For å kunne gjennomføre disse in vitro-undersøkelsene isoleres synaptosomer friskt fra rottehjernearealet. Hver gang kjenner en såkalt "P2"-fraksjon anvendelse, som prepareres i henhold til beskrivelsen til Gray og Whittaker (E.G. Gray og V.P. Whittaker (1962) J. Anat. 76,79-88). For NA-opptaket isoleres disse vesikulære
partiklene fra hypotalmus av mannlige rottehjerner.
10
Følgende karakteristiske data ble bestemt fra NA-transporteren:
NA-opptak: Km = 0.32 ± 0.11 uM
is (I hvert tilfelle N = 4, det vil si middelverdier ± SEM fra 4 uavhengige forsøksrekker som ble gjennomført i tre ganger-parallellforsøk).
En detaljert metodebeskrivelse finnes i litteraturen (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W.
Englberger, M. Haurand og B. Wilffert (1996) Arzneim. -Forsch./Drug Res. 46 (III),2011, 1029-1036).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i denne analysen; måleresultatene er gjengitt i tabell 3:
Undersøkelser vedrørende serotonin-gjenopptakshemning (5HT-opptakshemning)
For å kunne gjennomføre disse in vitro-undersøkelsene isoleres synaptosomer friskt fra rottehjernearealer. I hvert tilfelle anvendes en såkalt "P2"-fraksjon, som ble preparert i henhold til fremgangsmåten til Gray og Whittaker (E.G. Gray og V.P.Whittaker (1962) J. Anat. 76, 79-88). For 5HT-opptaket isoleres disse vesikulære partiklene fra hypothalamus av mannlige rottehjerner.
En detaljert metodebeskrivelse finnes i litteraturen (M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engleberger, M. Haurand og B. Wilffert (1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036).
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i denne analysen; hvor resultatene er gjengitt i tabell 4:
ci2A-analyse
Her måles bindingen over fortregningen av en merket ligand. Testen ble gjennomført i henhold til en beskrivelse av J.P. Devlin, "High throughput screening - the discovery of bioactive substances", s. 275-453, Marcel Dekker, New York, 1997. Membraner som inneholder a-reseptorer av undertypen (human) ble oppnådd kommersielt.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen ble testet i denne analysen; måleresultatene er gjengitt i tabell 5:
Reseptorbinding (glycin-bindingssetet av NMDA-reseptorkanalen)
Undersøkelsene for bestemmelse av affiniteten av forbindelsene ifølge oppfinnelsen til glycin-bindingssetet av NMDA-reseptorkanalen ble gjennomført på hjernemembran-homogenatet (homogenater av Cortex- og Hippocampus-areal fra hjernen av hannrotter, Wistarstamme) [B.M. Baron, B.W. Siegel, B.L. Harrison, R.S. Gross, C. Hawes og P. Towers, Journal og Pharmacology and Experimental Therapeutics, vol. 279, s. 62, 1996].
For dette formålet ble Cortex og Hippocampus fripreparert fra friskt uttatte rottehjerner, og homogenisert i 5 mmol/1 TRIS-acetatbuffer, 0.32 mol/l sakkarose pH 7.4 (10 ml/g friskvekt) med en Potter-homogenisator (Firma Braun/Melsungen 10 kolbeløft ved 500 opm) under isavkjøling, og deretter sentrifugert i 10 minutter ved 1000 g og 4°C. Den første supernatanten ble samlet og sedimentet ble på nytt homogenisert med 5 mmol/TRIS-acetatbuffer, 0.32 mol/l sakkarose pH 7.4 (5 ml/g opprinnelig friskvekt) med Potter-homogenisatoren (10 kolbeløft ved 500 opm) under isavkjøling, og sentrifugert i 10 minutter ved 1000 g og 4°C. Den resulterende supernatanten ble forenet med supernatanten fra den første sentrifugeringen og sentrifugert ved 17 000 g i 20 minutter ved 4°C. Supernatanten etter denne sentrifugeringen blir kastet, og membransedimentet ble opptatt med 5 mmol/1 TPJS-acetatbuffer pH 8.0 (20 ml/g opprinnelig friskvekt) og homogenisert med 10 kolbeløft ved 500 opm.
Deretter ble membranhomogenatet inkubert i 1 time ved 4°C, og sentrifugert i 30 minutter ved 50 000 g og 4°C. Supernatanten ble kastet, og sentrifugerar med membransedimentet, ble lukket med parafilm og frosset ned i 24 timer ved -20°C. Den påfølgende dagen ble membransedimentet opptint, og opptatt med iskald 5 mmol/1 TPJS-acetatbuffer, 0.1% saponin (vekt/volum) pH 7.0 (10 ml/g opprinnelig friskvekt), homogenisert med 10 kolbeløft ved 500 opm og deretter sentrifugert i 20 minutter i 50 000 g og 4°C. Den resulterende supernatanten ble kastet, og sedimentet ble opptatt i små volumer med 5 mmol/1 TIRS-acetatbuffer pH 7.0 (ca 2 ml/g opprinnelig friskvekt), og på nytt homogenisert med kolbeløft ved 500 opm. Etter bestemmelse av proteininnholdet ble membranhomogenatet innstilt med 5 ml/l TPJS-acetatbuffer pH 7.0 på en proteinkonsentrasjon på 10 mg protein/ml og frosset inn i porsjoner inntil testing.
For reseptorbindingstesten ble porsjoner opptint, fortynnet 1:10 med 5 ml/l TRIS-acetatbuffer pH 7.0, homogenisert med 10 kolbeløft ved 500 opm med Potter-homogenisatoren (10 kolbeløft ved 500 opm) under isavkjøling, og sentrifugert i 60 minutter ved 55 000 g ved 4°C. Supernatanten ble dekantert, og membransedimentet ble, med iskald 50 mmol/1 TPJS-acetatbuffer pH 7.0, innstilt på en proteinkonsentrasjon på 1 mg/ml og på nytt homogenisert med 10 kolbeløft ved 500 opm, og under omrøring på en magnetrører holdt i suspensjon i isbad. Dette membranhomogenatet ble anvendt i reseptorbindingstesten. 1 bindingstesten ble det som buffer anvendt 50 mmol/1 TRIS-acetatbuffer pH 7.0, samt som radioaktiv ligand 1 nmol/1 (<3>H)-MDL 105.519 (B.M. Baron et al. 1996). Andelen av uspesifikk binding ble bestemt i nærvær av 1 mmol/1 Glycin.
I ytterligere blandinger ble forbindelsene ifølge oppfinnelsen tilsatt i konsentrasjonsrekker, og fortregningen av den radioaktive liganden fra dens spesifikke binding til glycin-bindingssetet av NMDA-reseptorkanalen ble bestemt. Blandingene ble inkubert i 120 min ved 4°C, og deretter for bestemmelse av den til membran homogenatetbundende liganden høstet ved hjelp av filtrering gjennom glassfiber-filtermatter (GF/B). Den på glassfiberfilterne tilbakeholdte radioaktiviteten ble målt etter tilsats av scintillator i (}-teller.
Forbindelse ifølge oppfinnelsen ble testet i denne analysen; måleresultatene er gjengitt i tabell 6:
Farmasøytisk formulering av et legemiddel ifølge oppfinnelsen
1 gram av hydrokloridet av 8-(2,5-diklorbenzosulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre[l-(3-metoksybenzyl)-pyrrolidin-3-yl]amid (eksempel 64) ble oppløst i 1 1 vann for injeksjonsformål ved romtemperatur, og deretter ved tilsats av natriumklorid innstilt på isotoniske betingelser.

Claims (20)

1. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat,karakterisert vedgenerell formel (I)
i form av dens racemater, deres rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av deres syrer eller deres baser eller i form av deres salter eller solvater; hvori R1 og R2 uavhengig av hverandre betyr H, Ci-Cig-alkyl, C3-Cio-cykloalkyl, (C1-12- alkyl)-C3-io-cykloalkyl, aryl (Ci-i2-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller NH-C(=0)-aryl, hvorved minst en av restene R<1>og R2 ikke betyr H, eller står sammen for-(CR<4>R<5>)m-(CR<6>R<7>)n-Y-(CR<8>R9)p-(CR<I0>R<n>)q- med m, n, p og q i hvert tilfelle = 0, 1, 2, 3, 4 eller 5, under den forutsetningen at m+n > 1 og p+q > 1, eller står for -CH2-CH2-C(-aryl)=CH-CH2-; R<3>betyr H, S02R<12>eller COR<13>; R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>, R<9>, R1<0>og R<11>står uavhengig av hverandre for H, Q-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (C1-6- alkyl)-C3.g-cykloalkyl, aryl, (C].6-alkyl)-aryl, heterocykyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller betyr C(=0)R<14>; Y betyr CR<I5>R<16>, NR<17>eller O; R<1>2ogR1<3>betyr uavhengig av hverandre Ci-io-alkyl, C3.10-cykloalk.yl, (Ci.6-alkyl)- C3-io-cykloalkyl, aryl, (Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller NRI8R19; R<14>betyr H, Ci-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci.6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci.6-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller OR<20>; R1<5>og R<16>betyr uavhengig av hverandre H, Ci-10-alkyl, C3-g-cykloalkyl, (C1-6- alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci^-alkyl)-heterocyklyl eller C(=0)R<21>; R<17>betyr H, Ci-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci.6-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller C(=0)R<22>; R<1>8 ogR1<9>betyr uavhengig av hverandre H, Ci-10-alkyl, C3_8-cykloalkyl, (C1-6- alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller (C1-6-alkyl)-heterocyklyl; R<20>betyr H, Ci-io-alkyl, C3.8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller (Ci^-alkyl)-heterocyklyl; R<21>betyr H, Ci-10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci.6-alkyl)-heterocyklyl eller OR<23>; R<22>betyr H, Ci-10-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (Ci-6-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-6-alkyl)-heterocyklyl eller OR24og R<2>3ogR2<4>betyr uavhengig av hverandre H, Q-io-alkyl, C3-8-cykloalkyl, (C1-6- alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-6-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller (C1-6-alkyl)-heterocyklyl; hvori aryl betyr en rest valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fenantrenyl, antracenyl, og bifenyl, eventuelt substituert med Ci^-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, O-C1-6-alkyl, OCF3, fenyl, CN og N02; og heterocyclyl betyr en rest valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, 1,4-dioksanyl, piperidinyl, piperazinyl og morfolinyl, eventuelt substituert med Ci^-alkyl, F, Cl, Br, I, CF3, O-Ci-e-alkyl, OCF3, fenyl, CN og N02, hvor alkyl eventuelt er substituert med F, Cl, Br, CN, NH2, NH-alkyl, NH-aryl, NH-alkyl-aryl, NH-heterocyklyl, N(alkyl)2, N(alkyl-aryl)2, N-alkyl-N-aryl, N02, OH, O-alkyl, S-alkyl, O-aryl, O-alkyl-aryl, O-alkyl-O-alkyl, C(=0)-Ci.6-alkyl, C(=0)-aryl, C(=0)-Ci-6-alkyl-aryl, C(=0)-heterocyklyl, C02H, C02-alkyl-aryl, C(=0)NH2, C(=0)NH-alkyl, C(=0)NH-aryl, C(=0)NH-heterocyklyl, C(=0)N(alkyl)2, C(=0)N(alkyl-aryl)2, cykloalkyl, aryl eller heterocyklyl, hvori alkyl er valgt fra gruppen bestående av metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, iso-butyl, sek-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, neo-pentyl, n-heksyl, 2-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-dodecyl, etenyl (vinyl), etinyl, propenyl, (-CH2CH=CH2,-CH=CH-CH3,-C(=CH2)-CH3), propinyl (-CH2-CeCH,-CeC-CH3) og butenyl; cykloalkyl er valgt fra cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyckloheksyl, cykloheptanyl, cyklooktanyl, adamantanyl og bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl; aryl er valgt fra gruppen bestående av fenyl, naftyl, fenantrenyl, antracenyl og bifenyl; og heterocyklyl er valgt fra gruppen bestående av pyrrolidinyl, tetrahydrofuryl, 1,4-dioksanyl, piperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, isoksazolyl, tieno[2,3-d]pyrimidinyl, indolyl og pyridinyl.
2. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 1,karakterisert vedat R1 og R2 uavhengig av hverandre betyr H, Ci-g-alkyl, C3-g-cykloalkyl, (Ci. 4-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-4-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci.4-alkyl)-heterocyklyl eller NH-C-(=0)-aryl, hvorved minst en av restene R<1>og R2 ikke betyr H, eller står sammen for -(CR<4>R<5>)m-(CR<6>R<7>)n-Y-(CR<8>R<9>)p-(CR<10>R11)q-med m=l, n=0 eller 1, p=l eller 2 og q=l eller 2, eller står for - CH2-CH2-C(-aryl)=CH-CH2-; R<3>betyr S02R<12>eller COR<13>; R<4><lj5><p>6p7<p8> , IV , IV , IV , IV , R9,R1<0>og R<11>betyr uavhengig av hverandre H, Ci-g-alkyl eller C(=0)R<14>; Y betyr CR<I5>R<16>eller NR<17>; R12betyr C^-alkyl, (Ci-4-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (C^-alkyl)- aryl, heterocyklyl eller NR<I8>R<19>; R<13>Ci-6-alkyl, C3-io-cykloalkyl, aryl, (Ci-4-alkyl)-aryl eller heterocyklyl; R<14>betyr OR<20>; R<15>og R<16>betyr uavhengig av hverandre H, aryl eller (Ci-4-alkyl)-aryl; R<17>betyr H, C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-4-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller C(=0)R<22>; R<18>og R<19>betyr uavhengig av hverandre H eller Ci-6-alkyl; R<20>betyr Ci.6-alkyl; R<22>betyr aryl, (Ci^-alkyl)-aryl, heterocyklyl eller OR24;og R<24>Ci-e-alkyl eller (Ci-4-alkyl)-aryl.
3. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat R<1>betyr Ci-e-alkyl, C3.8-cykloalkyl, (Ci-3-alkyl)-C3-8-cykloalkyl, aryl, (Ci-3-alkyl)-aryl, heterocyklyl, (Ci-3-alkyl)-heterocyklyl eller NH-C(=0)-aryl; og R<2>betyr H, C^-alkyl, (Ci-3-alkyl)-aryl eller (Ci.3-alkyl)- heterocyklyl.
4. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 3,karakterisert vedat R<1>betyr usubstituert eller med F, Cl, Br, I, -CN, N-Ci-6-alkyl-N- arylamin, N,N-dialkylamin, amid, karboksylalkyl, karboksybenzyl, substituert metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, 2-metylpropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-metylbutyl eller CH2-C(CH3)=CH2, spesielt metyl, etyl, CH2-C(CH3)=CH2, CH(C(=0)OCH2CH=CH2)-CH2CeO)0-tert-but<y>l, 2-cyanoetyl, CH2-CH2-NH-C(=0)CH3, 2-(N-etyl-N-(3-metylfenyl)amino)-etyl, 2-(N,N-dimetylamino)-etyl, 2-(C(=0)-NH-((5-naftyl)-etyl, 1,2-(di-(C(=0)0-tert-butyl)etyl, 3-(N-metyl-N-fenylamino)-propyl, l-(C(=0)0-benzyl)-3-metyl-butyl, l-(C(=0)0-butyl)-3-metyl-butyl, CH2C02etyl, CH2-CH2C02etyl, CH2-CH2-Ofenyl, CH2-CH2-S-CH2-CH3; usubstituert eller med F, Cl, Br, I, -CN, Ci-6-alkyl, aryl, karboksylalkyl, karboksybenzyl, O- Ci-6- alkyl, O-benzyl substituert cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklooktyl, bicyklo[3.1.1]heptan-3-yl, spesielt 2-fenylcylopropyl, 2-(0-benzyl)-cyklopentyl, 2-(karboksyletyl)cykloheksyl, 7,7-dimetyl-2-(karboksyetyl)cykloheksyl, 7,7-dimetyl-2-metylbicyklo[3.1.1]heptan-3-yl; cyklopropylmetyl, 7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.1 ]hept-1 -ylmetyl; usubstituert eller med fenoksy, -CH2-P (=0)(Oetyl)2substituert fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl; CH2-aryl, CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-aryl, CH2-CH2-CH2-CH2-aryl CH(CH3)-aryl, CH(CH3)-CH2-aryl, CH2-CH-(aryl)2, CH(C02alkyl)-CH2-aryl, CH2-CH2-CH-(aryl)2, hvorved aryl er usubstituert fenyl, 1-naftyl eller 2-naftyl eller med F, Cl, Br, I, -CN, -N02, alkyl, CF3, alkoksy, alkylendioksy, substituert fenyl, spesielt benzyl, -CH2-naft-l-yl, 2- fluorbenzyl, 3-fluorbenzyl, 3-klorbenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-etoksybenzyl, 2,4-difluorbenzyl, 3,5-diklorbenzyl, 3-fluor-5-trifluormetylbenzyl, 3-fluor-4-trifluormetylbenzyl, 2-klor-6-fluorbenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, 2-klor-6-metyl-benzyl, 3,4-dimetoksybenzyl, 3,4-dioksymetylenbenzyl, CH(CH3)-fenyl, CH(CH3)-(4-CH3-fenyl), CH(CH3)-(4-nitrofenyl), CH(CH3)-(2,3-dioksyetylenfenyl), CH2-CH2-fenyl, CH2-CH2-(2-lfuorfenyl), CH2-CH2-(3-fluorfenyl), CH2-CH2-(4-fluorfenyl), CH2-CH2-(4-klorfenyl), CH2-CH2-(3,4-diklorfenyl), CH2-CH2-(3-metoksyfenyl), CH2-CH2-(2,5-dimetoksyfenyl), CH(C02-tert-butyl)-CH2-fenyl, CH(C02-metyl)-CH2-(4-klorfenyl), CH2-CH(fenyl)2, CH(CH3)-CH2-(4-klorfenyl), CH2-CH2-CH(fenyl)2, CH2, CH2-CH2-fenyl; usubstituert eller med aryl, alkylaryl eller karboksyetyl substituert pyrrolidin eller piperidin, spesielt pyrrolidin-3-yl, N-(4-trifluorbenzyl)-pyrrolidin-3-yl, N-(3-metoksybenzyl)-pyrrolidin-3- yl, N-(CH2-(p-naftyl)-pyrrolidin-3-yl eller N-(karboksyetyl)-piperidin-4-yl; usubstituert eller med alkyl, F, Cl, Br, I, -CN, aryl, alkylaryl, substituert (CH2)i_3-heterocyklyl, hvorved heterocyklyl står for furanyl, benzofuranyl, 1,4-dioksanyl, benzo-1,4-dioksanyl, tienyl, pyridinyl, pyrrolidinyl, lH-indolyl, imidazolyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, spesielt, CH2-furan-2-yl, 5-metylfuran-2-yl CH2-benzofuran-2-yl,
CH2-tien-2-yl, CH2-pyridin-3-yl, CH2-pyridin-4-yl, CH2-CH2-pyridin-2-yl, CH2-CH2-(lH-indol-3-yl), CH2-CH2-pyrrolidin-l-yl, CH2-(N-2,6-diklorbenzylpyrrolidin-3-yl), CH2-CH2-(N-metyl-pyrrolidin-2-yl), -CH2)3-imidazol-l-yl, CH2-(tetrahydrofuran-2-yl) eller -H2C-H2C-H2C
, eller CH(C02metyl)-CH2-(lH-indol-3-yl); NH-C(=0)-(4-dietylaminofenyl); ogR<2>står for H; usubstituert, eller med F, Cl, Br, I, -CN substituert metyl, etyl eller CH2-C(CH3)=CH2, spesielt metyl, etyl eller CH2-C(CH3)=CH2, spesielt metyl, etyl, 2-cyanoetyl, CH2-C(CH3)<=>CH2; usubstituert, eller med F, Cl, Br, I, -CN, metoksy, etoksy, substituert benzyl eller fenetyl, spesielt benzyl, 4-fluorbenzyl, 2-klor-6-fluorbenzyl, 2,5-dimetoksybenzyl, fenetyl; eller CH2-furanyl, spesielt CH2-furan-2-yl, CH2-benzofuranyl, spesielt CH2-benzofuran-2-yl, CH2-pyridinyl, spesielt CH2-pyridin-3-yl, CH2-tetrahydrofuranyl, spesielt CH2-tetrahydrofuran-2-yl, CH2-CH2-pyridinyl, spesielt CH2-CH2-pyridin-2-yl.
5. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat
R<1>og R<2>sammen står for
hvori aryl betyr fenyl eller med F, Cl, Br, I substituert fenyl, spesielt 4-fluorfenyl; R<6>betyr H eller Ci-4-alkyl, spesielt metyl; R<10>betyr H, C(=0)Ometyl, C(=0)Oetyl, C(=0)0-n-propyl, C(=0)0- iso-propyl, C(=0)0-iso-propyl, C(=0)0-n-butyl, C(=0)0-tert-butyl; R<15>betyr H eller CH2-aryl; R<16>betyr H; R<17>betyr H; C3-g-cykloalkyl, spesielt cykloheptyl; aryl, spesielt usubstituert eller med metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, metoksy, etoksy, n-propyl, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy substituert fenyl eller naftyl; ((CH2)i-3-alkyl)-aryl eller CH(CH3)-aryl, hvorved aryl betyr usubstituert eller med alkyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksy substituert fenyl eller naftyl; usubstituert eller med alkyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, alkoksysubstituert pyridinyl, pyrazinyl eller tieno[2,3-d]pyrimidinyl; eller betyr C(=0)R22;og R<22>betyr fenyl eller alkoksysubstituert fenyl, O-metyl, O-etyl, O-n- propyl, O-iso-propyl, O-n-butyl, O-tert-butyl, O-benzyl, usubstituert benzyl med F substituert benzyl, usubstituert pyrazinyl eller med alkyl substituert pyrazinyl.
6. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 5,karakterisert vedat R<6>betyr H eller metyl; R<10>betyr H eller C(=0)Oetyl; R<15>betyr H eller benzyl; R16betyr H; og R<17>betyr H; cykloheptyl; fenyl, 2-metylfenyl, 3-metylfenyl, 2,4-dimetylfenyl, 2-etylfenyl, 3-trifluormetyl, 4-fluorfenyl, 4-klorfenyl, 2-metoksyfenyl, 3,5- dimetoksyfenyl, 3-klor-6-metylfenyl, benzyl, CH2-(4-tert-butylfenyl), CH2-((5-naftyl), CH(CH3)-fenyl, (CH2)3-fenyl; pyridin-2-yl, (4-trifluormetyl)-pyridin-2-yl, tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl; eller C(=0)-(4-metoksyfenyl), C(=0)-benzyl, C(=0)-CH2-(3,4-difluorfenyl), C(=0)-(2-metylpyrazin-5-yl), C(=0)0-tert-bøutyl eller O-benzyl.
7. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6,karakterisert vedat R<3>betyr S02R<12>; R<12>betyr metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, spesielt n-propyl; 7.7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmetyl; fenyl eller med metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl-tert-butyl-CF3, F, Cl, Br, I, -CN, N02, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy, OCF3, C02metyl substituert fenyl, spesielt 4-metylfenyl, 3-trifluormetylfenyl, 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-klorfenyl, 4-metoksyfenyl, 4-trifluormetoksyfenyl, 4-nitrofenyl, 2-C02metyl-fenyl, 2,5-diklorfenyl, 3-fluor-6-metylfenyl, 3-brom-6-metoksyfenyl, 2-metyl-5-nitrofenyl, 2,4,6-trimetylfenyl; benzyl eller med metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, N02, metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, OCF3substituert benzyl; usubstituert eller med metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, N02, metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy substituert furanyl eller tianyl, spesielt tien-2-yl, 5-klortien-2-yl eller NRI8R1<9>; og R<18>og R<19>betyr uavhengig av hverandre H, metyl eller etyl.
8. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge hvilket som helst av krav 1 til 6,karakterisert vedat R<3>betyr COR13;og R<13>betyr usubstituert eller med O-mety 1, O-etyl, 0-(CH2)2-OCH3, O- benzyl, O-fenyl, hvorved fenyl er usubstituert eller er substituert med F, Cl, Br, I, -CN, 0-C(=0)-metyl, 0-C(=0)-etyl substituert metyl, etyl, C(=0)0-metyl, n-propyl, iso-propyl, 2-metylpropyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl eller 3-metylbutyl, spesielt metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, CH2-0-CH2-CH2-OCH3, CH(CH3)-0-fenyl, CH2CH2-C(=0)OCH3, C(CH3)2-OC(=0)CH3, CH2-0-benzyl, CH2-0-(3-klorfenyl), CH2-CH2-CH2-0-fenyl, CH(OC(=0)metyl)CH3; cyklopropyl, 2-fenylcyklopropyl, 1-adamantyl; usubstituert eller med F, Cl, Br, I, -CN, fenyl, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, CF3, F, Cl, Br, I, -CN, N02, metoksy, etoksy, n-propoksy, iso-propoksy, n-butoksy, tert-butoksy, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC(=0)fenyl, -N(CH3) substituert fenyl eller naftyl, spesielt 4-fluorfenyl, 2-klorfenyl, 3-klorfenyl, 4-bromfenyl, 4-fenylfenyl (4-bifenyl), 4-etylfenyl, 4-CF3-fenyl, 4-metoksyfenyl, 2-etoksyfenyl, 4-tert-butyl, 3-OCF3-fenyl, 4-OCF3-fenyl, 4-SCF3-fenyl, 3-SCF2-fenyl, 2-CH2-OC(=0)fenyl, 3-dimetylaminofenyl, 2,3-diklorfenyl, 2,4-difluorfenyl, 3-klor-4-fluorfenyl, 3-klor-2-fluorfenyl, 4-CF3-3-fluorfenyl, 3-CF3-6-fluorfenyl, 4-brom-3-metylfenyl, 2-klor-4-nitrofenyl, 2,3,4,5,6-pentafluorfenyl, 2,6-difluor-3-metylfenyl, 2,3-difluor-4-metylfenyl, 2-klor-5-metyl-6-fluorfenyl, 1-naftyl, 2-naftyl; usubstituert eller substituert (Ci.2-alkyl)-aryl, spesielt benzyl, fenetyl, CH(C2H5)-fenyl, CH(NH-S02-(4-metylfenyl))-CH2-fenyl, CH=CH-fenyl, CH=CH-(3-trifluorfenyl); eller usubstituert eller alkyl substituert furanyl, benzofuranyl, usubstituert eller med alkyl, CF3, aryl, O-fenyl, klor, S-metyl, S-etyl substituert tienyl, pyridinyl, pyrazolyl, benzodihydropyranyl, isooksazolyl, spesielt l,5-dimetylfuran-3-yl, 2-metyl-5-tert-butyl-furan-3-yl, 3-klortien-2-yl l-(4-klorfenyl)-5-trifluormetyl-pyrazol-4-yl, l-metyl-3-yl
tert-butyl-pyrazol-5-yl, pyridin-4-yl, 2-metyltiopyridin-3-yl, 2-etyltiopyirdin-3-yl, 2-fenoksypyridin-3-yl, 2-klorpyridin-3-yl, 5-metyl-3-(2,6-diklorfenyl)-isoksazol-4-yl, 5-metyl-3-(2-klor-6-fluorfenyl)-isoksazol-4-yl.
9. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge foregående krav,karakterisert vedat forbindelsene foreligger i form av deres fysiologisk godtakbare salter.
10. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 9,karakterisert vedat forbindelsene foreligger som hydroklorid.
11. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 1-8,karakterisert vedat forebindelsene foreligger som hydrat.
12. Substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat ifølge krav 1,karakterisert vedat det valgt fra gruppen som består av: • 3-(l H-indol-3-yl)-2- {[8-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyremetylester • {4-[(8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino]-benzyl}-fosfonsyredietylester • (4-cykloheptyl-piperazin-1 -yl)-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-(4-fenyl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(2-klor-4-nitro-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre cyklopentylamid, • (4-naftalin-2-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-(8-fenylmetansulfonyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenetylamid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(l-fenyl-etyl)-amid • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-(3,4-diklorfenyl)-etyl]-amid • 4-dietylamino-benzosyre N'-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-hydrazid • 8-(3-klor-4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-pyrrolidin-1 -yl-etyl)-amid • 8-fenylmetansulfonyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenetyl-amid • 8-benzensulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid • [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-yl]-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[3-(2-metyl-piperidin-l-yl)-propyl]-amid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(lH-indol-3-yl)-etyl]-metyl-amid • 8-(5-fiuor-2-metyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-acetylamino-etyl)-amid • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzyl-fenetyl-amid • 8-(2-metyl-5-nitro-benzensylfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid • 8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-2-ylmetyl)-amid • 8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(4-fenoksyfenyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(1 -p-tolyl-etyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-fluor-benzylamid • 2-fenyl-l-{4-[8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperazin-1 -yl} -etanon • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre- [ 1 -(4-trifluormetyl-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid • [8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzyl-(2-cyanoetyl)-amid • [8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(benzo[1.3]diksol-5-ylmetyl)-amid • (3-metyl-4-m-tolyl-piperazin-l-yl)-[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • [4-( 1 -fenyl-etyl)-piperazin-1 -yl]-[8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • [4-(2,4-dimetyl-fenyl)-piperazin-l-yl]-[8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(2-klor-pyridin-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-cyklopentylamid • (4-naftalen-2-ylmetyl-piperazin-1 -yl)-[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-1 - oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-[3-fenyl-2-(toluen-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(pyridin-3-ylmetyl)-amid • 8-(5-fluor-2-metyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-dimetylamino-etyl)-amid • 8-(4-nitro-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-fluor-5-trifluormetyl-benzylamid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzhydryl-amid • 8-[3-fenyl-2-(toluen-4-sulfonylamino)-propionyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-amid • [(8-fenylmetansulfonyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)- amino]-edikksyreetylester 8-(3-dimetylamino-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karboksylsyre(2-cyano-etyl)-amid 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karboksylsyre- [ 1 -(naftalin-2-ylkarbamoyl)-ety l]-amid 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(1 -p-tolyl-etyl)-amid [4-(4-klor-fenyl)-piperazin-l-yl]-(8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza- spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-metanon 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre- (2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid 8-acetyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karboksy lsy re-2,5 -difluor-benzy lamid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(l-naftalin-2-ylmetyl-pyrrolidin-3-yl)-amid • 8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-2-etoksy-benzylamid • 8-(4-etyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 2- {[8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -ravsyre-1 -allylester-4-tert-butylester • 8-(4-trifluormetoksy benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-naftalin-2-ylamid • 4-{[8-(2-fenyl-cyklopropankarbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-piperidin-l-karboksylsyreetylester • 4-{[8-(2,4-difluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-dimetylamino-etyl)-amid • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(4-metoksy-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-amid • 4-[{[8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino]-piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3,5-diklor-benzy lamid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[l-(3-metoksy-benzyl)-pyrrolidin-3-yl]-amid • 3-(4-naftalin-2-ylmetyl-piperazin-1 -karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyre dimetylamid • 3-{[8-(7.7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.1]hept-l-ylmetansulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre 3,4-dimetoksy-benzylamid • (8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 3-(4-tieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl-piperazin-1 -karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyredimety lamid • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(3,5 -dimetoksy- feny l)-piperazin-1 -yl] -metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-fluor-4-trifluormetyl-benzylamid • 8-(toluen-4-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 4-[(8-butyryl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino]-piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 8-(toluen-4-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-kaboksylsyre-(2-fenyl-cyklopropyl)-amid • [8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(5-metyl-pyrazin-2-karbonyl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-2,4-difluor-benzylamid • 8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(3-fluor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karboksylsyre-(2,2-difenyl-etyl)-amid 3-[4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-l-karbonyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2- en-8-sulfonsyredimetylamid 3-{[8-(3,5-difluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karbony 1] -amino} -propionsyreety lester 8-(propan-l-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karboksylsyreisobutyl-amid [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]-[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-1 - oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre- [ 1 -(2,3-dihydro-benzo[l .4]dioksin-5-yl)-etyl]-amid 8-butyryl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenylamid 8-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karboksylsyrecyklooktylamid • 8-[2-(2-metoksy-etoksy)-acetyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-brom-3-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[3-(metyl-fenyl-amino)-propyl]-amid • 4- {[8-(2-metyl-5-nitro-benzensulfonyl)-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karbonyl]-amino} -piperidin-1 -karboksylsyreetylester • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(4-fluor-fenyl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid • 2-(3,4-dilfuor-fenyl)-l-{4-[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperazin-1 -yl} -etanon • 8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 3-{[8-(2-metyl-5-nitro-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyreetylester • 8-[2-(3-klor-fenoksy)-acetyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzyl-fenetyl-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzyl-fenetyl-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-pyridin-3-ylmetyl-amid • 8-(2,5-diklor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-tetrahydro-furan-2-ylrnetyl)-arnid • 8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-metyl-pyridin-3-ylmetyl-amid • 8-(pyridin-4-karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzy lamid • 8-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreetyl-(2-metyl-allyl)-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(2-fluor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(5-tert-butyl-2-metyl-furan-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 8-(3-fenyl-akryloyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-3-ylmetyl)-amid • 8-(4-trifluormetyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-trilfuormetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(5-metyl-furan-2-ylmetyl)-amid • 8-(3-difluor-4-trifluormetyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(7,7-dimetyl-2-okso-bicyklo[2.2.1 ]hept-l -ylmetansulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • 8-(2,4-difluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tetrahydro-furan-2-ylmetyl)-amid • {[8-(3-klor-tiofen-2-karbonyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karbony 1] -amino} -edikksy reety lester • 4-okso-4- {3-[(tiofen-2-ylmetyl)-karbamoyl]-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-yl} -smørsyremetylester • 8-(2-etylsulfanyl-pyridin-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 3- {[8-(2-klor-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbony 1] -amino} -propionsyreety lester • 8-(4-trifluormetoksy-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-fenoksy-butyryl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • [8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-y 1]- [4-(4-trifluormety l-pyridin-2-yl)-piperazin-1 -yl]-metanon • 8-(2-klor-5-trifluormetyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 4-{[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -piperidin-1 -karboksylsyreetylester • 8-(2-fenoksy-propionyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re- [2 -(3 -metoksy-feny l)-etyl] -amid • 8-(2-metylsulfanyl-pyridin-3-karbonyl)-2-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 8-(5-tert-butyl-2-metyl-furan-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopentylamid • 8-(4-klor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(naftalin-1 -ylmetyl)-amid • 8-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-fluor-fenyl)-etyl]-amid • 8-(4-brom-3-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(pyridin-4-ylmetyl)-amid • 8-(4-metoksy-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(3-trilfuormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3-klor-benzylamid • (8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-o-tolyl-piperazin-1 -yl)-metanon • (8-fenylmetansulfonyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-(4-pyridin-2-yl-piperazin-1 -yl)-metanon • 8-(4-trifluormetylsulfanyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-fiuor-benzoyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • 2-(3-isobutylkarbamoyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonyl)-benzosyremetylester • 2-[(8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl)-amino]-3-fenyl-propionsyre-tert-butylester • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re- [ 1 -(2,3 -dihy dro-benzo [ 1,4]dioksin-5 -yl)-ety 1] -amid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(3-imidazol-1 -yl-propyl)-amid • 4-[8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperazin-1 -karboksylsyrebenzy lester • 3-(4-cykloheptyl-piperazin-1 -karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyredimetylamid • 4-metyl-2-{[8-(tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbony 1] -amino} -pentansyre-tert-buty lester • 8-(3-klor-2-fluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 2-{[8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbony l)-amino} -4-metyl-pentansy re-tert-buty lester • 3- {[8-(6-klor-2-fluor-3-metyl-benzoyl)-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino}-propionsyreetylester • 8-(2-fenoksy-propionyl)- l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(5-fluor-2-metyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • [8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-[4-(2-metoksy-fenyl)-piperidin-1 -yl]-metanon • 8-(2-klor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2-fenoksy-pyridin-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopentylamid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • l-[8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperidin-2-karboksylsyreetylester • 8-(2-klor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2,3-diklor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-heksanoyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-cyklopropylmetyl-amid • 8-(2,3-difluor-4-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopropylmetyl-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2,5-dimetoksy-benzyl)-furan-2-ylrnetyl-amid • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • 8-(4-trilfuormetoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-3 -metoksy-benzy lamid • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-l-metyl-etyl]-amid • 8-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re- [2 -(3,4-diklor-fenyl)- etyl]-amid • 8-[2-(3-klor-fenoksy)-acetyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-(2-pyridin-2-yl-etyl)-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(4-klor-fenyl)-l-metyl-etyl]-amid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(2,6-difluor-3-metyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(2-benzyloksy-acetyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • 8-(2,3-diklor-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenylamid • 8-(5-brom-2-metoksy-benzensulfonryl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrecyklopenty lamid • edikksyre-2-(3-benzylkarbamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-8-yl)-1,1 -dimetyl-2-okso-etylester • 8-[3-(2-klor-6-fiuor-fenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karbonyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • [4-(3-fenyl-propyl)-piperazin-1 -yl]- [8-(4-trifluormetoksy-benzensulfony 1)-1 - oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-[3-(2-klor-6-fiuor-fenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karbonyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzy lamid • 8-(naftalinkarbonyl)-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyreisobutyl-amid • l-[8-(5-tert-butyl-2-metyl-furan-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperidin-2-karboksylsyreetylester • 8-(3-difluormetylsulfanyl-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrebenzylamid • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyrefenylamid • 8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(2-fenyl-cyklopropyl)-amid • 8-(4-fenoksy-butyryl)-l-oksa-2,8-diaza[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(3-klor-4-fluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(5-tert-butyl-2-metyl-2H-pyrazon-3-karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-etylsulfanyl-etyl)-amid • [8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-3-yl]-[4-(3-fenyl-propy l)-piperazin-1 -yl] -metanon • 8-(4-trifluormetoksy-benzoyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(pyridin-4-ylmetyl)-amid • benzosyre 2-(3-cyklopentylkarbamoyl-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-karbonyl)-benzylester • 3 - [4-(4-tert-buty 1-benzy l)-piperazin-1 -karbonyl] -1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-8-sulfonsyredimetylamid • {[8-(2-etoksy-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -edikksyreety lester • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(naftalin-l -karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(3-fenyl-propyl)-amid • 8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2,3-dihydro-benzo[1.4]dioksin-2-ylmetyl)-amid • l-[8-(4-tert-butyl-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-piperidin-2-karboksylsyre-etylester • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(3-trifluormetyl-fenyl)-etyl]-amid • 8-[3-(2,6-diklor-fenyl)-5-metyl-isoksazol-4-karbonyl]-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre- [ 1 -(naftalin-2-ylkarbamoyl)-ety l]-amid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 3-(4-klor-fenyl)-2- {[8-(4-metoksy-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino} -propionsyre metylester • 8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid • 8-(3-trilfuormetyl-benzensulfonyl)-1-oksa-2,8.diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re-(2 -fenoksy-ety 1) -amid • 8-(2-fenoksy-pyridin-3-karbonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • 8-(naftalin-2-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-cyklopropylmetyl-amid • 8-(3-klor-4-fluor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • 8-(2-fenyl-butylryl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(2-cyano-etyl)-amid • 8-(4-fiuor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksy lsy re-2 -fluor-benzy lamid • 8-(3-klor-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-(tiofen-2-ylmetyl)-amid • (4-benzyl-piperazin-l-yl)-[8-(2,5-diklor-benzosulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(3-klor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • (4-benzyl-piperidin-1 -yl)-[8-(3-trifluormetyl-benzosulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(4-brom-benzoyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzy lamid • 8-(4-fluor-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[l-(4-nitro-fenyl)-etyl]-amid • 4-metyl-2- {[8-(3-trifluormetyl-benzensulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karbonyl]-amino]-pentansyre tert-butylester • [4-(4-fluor-feny l)-3,6-dihydro-2H-pyridin-1 -yl]-(8-fenylmetansulfonyl-1 - oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl)-metanon • 8-dimetylsulfamoyl-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-[2-(etyl-m-toly l-amino)-etyl] -amid • 8-(2,5-dimetyl-furan-3-karbonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre-benzylamid • (4-cykloheptyl-piperazin-1 -yl)-[8-(4-fluor-benzensulfonyl)-1 -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-yl]-metanon • 8-(2-benzyloksy-acetyl)-l -oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3-karboksylsyre benzylamid • R,R-8-(5-klor-tiofen-2-sulfonyl)-l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-3- karboksylsyre (2-benzyloksy-cyklopentyl)-amid; samt deres hydroklorider.
13. Fremgangsmåter for fremstilling av et substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I)
hvori R , R og R er definert som i et hvilket som helst av kravene 1 til 8,karakterisert vedat (a) forbindelsen med formel (II)
med et metyleneringsmiddel, fortrinnsvis PhaPCHaBr i nærvær av kalium-tert-butylat i THF, til forbindelse (III) (b) forbindelse (III) underkastes en omsetning med etylkloroksimidoacetat (IV)
i nærvær av en base, fortrinnsvis natriumhydrogenkarbonat eller litiumhydroksid, fortrinnsvis i et organisk oppløsningsmiddel, spesielt metanol, diklormetan eller THF, under dannelse av 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivater med formel (V) (c) forbindelse (V) omsettes enten direkte eller etter forutgående forsåpning av karboksylsyreetylesterfunksjonen av forbindelse (V), og eventuelt under aktivering av den derved dannede karboksylsyrefunksjonen med et amin med formel HNP<J>R<2>, hvor R<1>og R2 er definert som i et av kravene 1 til 8, til l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivatet med formel (VI) (d) ved fjernelse av BOC-beskyttelsesgruppen fra forbindelse (VI) oppnås forbindelse (I)medR<3>= H
og (e) eventuelt omdannes forbindelse (I) med R3 = H med et syreklorid med formel R<I2>S02C1 til en forbindelse (I) med R<3>= S02R<12>, hvor R<12>er definert som i et hvilket som helst av kravene 1 til 8, eller med et karboksylsyreklorid med formel R<I3>COCl til en forbindelse (I) med R<3>= COR<13>, hvor R<13>er definert som i et hvilket som helst av kravene 1 til 8.
14. Legemiddel,karakterisert vedat det inneholder minst ett substituert 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge krav 1 i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av hydroklorider, eller i form av solvater, spesielt hydratene.
15. Anvendelse av minst ett substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge krav 1 i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereiosomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser, eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av dets hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling av smerte, spesielt nevropatisk smerte og/eller kronisk smerte, og/eller for behandling og/eller forebyggelse av migrene.
16. Anvendelse av minst ett substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge krav 1 i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereoisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser, eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av dets hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av urininkontinens og/eller kløe og/eller tinnitus aurium og/eller diaré.
17. Anvendelse av minst ett substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge krav 1 i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser, eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av dets hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for anestesi, spesielt lokal anestesi, og/eller for behandling og/eller profylakse av arytmier og/eller emesis og/eller kardiovaskulære lidelser og/eller cerebrale iskemier og/eller alkoholavhengighet og/eller drogeavhengighet og/eller medikamentavhengighet og/eller betennelser og/eller vertigo og/eller som nootropikum (nevrotropikum) og/eller som muskelrelakserende middel.
18. Anvendelse av minst ett substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge krav 1 i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser, eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av dets hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av inflammatoriske og/eller allergiske reaksjoner og/eller gastritt og/eller ulcere og/eller depresjoner og/eller sjokktilstander og/eller narkolepsi og/eller epilepsi og/eller fedme og/eller astma og/eller glaukom og/eller hyperkinetisk syndrom.
19. Anvendelse av minst ett substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge krav 1 i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser, eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av dets hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av energiløshet og/eller bulimi og/eller anoreksi og/eller katalepsi og/eller for anksiolyse og/eller for vigilans og/eller libidoøkning.
20. Anvendelse av minst ett substituert l-oksa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivat med generell formel (I) ifølge krav 1 i form av dets racemater, dets rene stereoisomerer, spesielt enantiomerer eller diastereomerer, eller i form av blandinger av stereisomerene, spesielt enantiomerene eller diastereomerene, i et hvilket som helst blandingsforhold; i fremstilt form eller i form av dets syrer eller dets baser, eller i form av dets salter, spesielt de fysiologisk godtagbare saltene, helt spesielt foretrukket i form av dets hydroklorider, eller i form av dets solvater, spesielt hydratene; for fremstilling av et legemiddel for behandling og/eller profylakse av bipolare lidelser og/eller postmenopausale hetebølger og/eller amyotrofisk lateralsklerose (ALS) og/eller reflekssympatetisk dystrofi (RSD) og/eller spastisk lammelse og/eller "restless leg syndrom" og/eller ervervet nystagmus og/eller multippel sklerose og/eller Morbus Parkinson og/eller Morbus Alzheimer og/eller Morbus Huntington.
NO20035730A 2001-06-25 2003-12-19 Substituerte 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt legemiddel inneholdende minst ett slikt derivat. NO332217B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10130020A DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2001-06-25 Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
PCT/EP2002/006880 WO2003000699A1 (de) 2001-06-25 2002-06-21 Substituierte 1-oxa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivate als arzneimittel gegen schmerz

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20035730D0 NO20035730D0 (no) 2003-12-19
NO20035730L NO20035730L (no) 2004-02-19
NO332217B1 true NO332217B1 (no) 2012-07-30

Family

ID=7689008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20035730A NO332217B1 (no) 2001-06-25 2003-12-19 Substituerte 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt legemiddel inneholdende minst ett slikt derivat.

Country Status (30)

Country Link
US (2) US8048890B2 (no)
EP (1) EP1401841B1 (no)
JP (1) JP4410554B2 (no)
KR (1) KR100917112B1 (no)
CN (1) CN1315840C (no)
AR (1) AR036098A1 (no)
AT (1) ATE302782T1 (no)
AU (1) AU2002310768B2 (no)
BR (1) BR0211053A (no)
CA (1) CA2451859C (no)
CO (1) CO5540301A2 (no)
CZ (1) CZ20033432A3 (no)
DE (2) DE10130020A1 (no)
DK (1) DK1401841T3 (no)
EC (1) ECSP034924A (no)
ES (1) ES2245402T3 (no)
HK (1) HK1064669A1 (no)
HU (1) HU228774B1 (no)
IL (2) IL159544A0 (no)
MX (1) MXPA03012013A (no)
NO (1) NO332217B1 (no)
NZ (1) NZ530689A (no)
PE (1) PE20030146A1 (no)
PL (1) PL214290B1 (no)
PT (1) PT1401841E (no)
RU (1) RU2296128C2 (no)
SI (1) SI1401841T1 (no)
SK (1) SK287390B6 (no)
WO (1) WO2003000699A1 (no)
ZA (1) ZA200400489B (no)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10130020A1 (de) 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate
BR0313411A (pt) * 2002-08-14 2005-06-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc Uso de reboxetina para o tratamento de ondas de calor
DE102004023635A1 (de) * 2004-05-10 2006-04-13 Grünenthal GmbH Heteroarylsubstituierte Cyclohexyl-1,4-diamin-Derivate
DE102005016170A1 (de) * 2005-04-07 2006-10-12 Grünenthal GmbH 4,5,6,7- Tetrahydro-isoxazolo(4,5c)pyridin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044813A1 (de) * 2005-05-19 2007-10-04 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005044814A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-23 Grünenthal GmbH Substituierte Sprio-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE102005023784A1 (de) * 2005-05-19 2006-11-30 Grünenthal GmbH Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
US8653068B2 (en) 2009-10-30 2014-02-18 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic
US8614324B2 (en) * 2008-10-31 2013-12-24 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A binding anti-inflammatory and analgesic
US9340558B2 (en) 2007-11-02 2016-05-17 Pain Therapeutics Inc. Filamin a binding anti-inflammatory and analgesic
EP2498600B1 (en) * 2008-10-31 2016-03-02 Pain Therapeutics, Inc. Filamin a-binding anti-inflammatory analgesic
US8580808B2 (en) * 2009-10-30 2013-11-12 Pain Therapeutic, Inc. Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic
US20100279996A1 (en) * 2009-05-04 2010-11-04 Lindsay Burns Barbier Novel analgesic that binds filamin a
KR101675174B1 (ko) * 2009-01-26 2016-11-10 이스라엘 인스티튜트 포 바이올로지컬 리서치 이환형 헤테로사이클릭 스피로 화합물
US8580809B2 (en) * 2009-10-30 2013-11-12 Pain Therapeutics, Inc. Filamin A-binding anti-inflammatory analgesic
US8822464B2 (en) 2011-11-28 2014-09-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh N-aryl-piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8741892B2 (en) 2011-12-05 2014-06-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8642774B2 (en) * 2011-12-08 2014-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8846948B2 (en) 2011-12-13 2014-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8796467B2 (en) 2011-12-13 2014-08-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8716277B2 (en) 2011-12-14 2014-05-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted imidazole compounds useful as positive allosteric modulators of mGlu5 receptor activity
US8883789B2 (en) 2011-12-14 2014-11-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Piperazine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR5 receptors
US8937176B2 (en) 2011-12-14 2015-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
US8889677B2 (en) 2012-01-17 2014-11-18 Boehringer Ingellheim International GmbH Substituted triazoles useful as mGlu5 receptor modulators
DK2882428T3 (en) 2012-07-13 2019-04-15 Pain Therapeutics Inc PROCEDURE TO INHIBIT TAU PHOSPHORIZATION
JP6566867B2 (ja) 2012-07-13 2019-08-28 ペイン セラピューティクス インコーポレイテッド 生きている患者でのアルツハイマー病アッセイ
US9433604B2 (en) 2013-10-08 2016-09-06 Pain Therapeutics Inc. Method for inhibiting growth of cancer cells
PT3402784T (pt) 2016-01-13 2020-06-18 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-((hetero-)aril)-alquil-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4,5]-decano
PE20221732A1 (es) 2016-01-13 2022-11-07 Gruenenthal Chemie Derivados de 3-((hetero)aril)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
RS60855B1 (sr) 2016-01-13 2020-10-30 Gruenenthal Gmbh Derivati 8-amino-2-okso-1,3-diaza-spiro-[4.5]-dekana
AR107358A1 (es) 2016-01-13 2018-04-25 Gruenenthal Gmbh Derivados de 3-(carboximetil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
BR112018014302B1 (pt) 2016-01-13 2023-10-17 Grünenthal GmbH Derivados de 3-(carboxietil)-8-amino-2-oxo-1,3-diaza-espiro-[4.5]-decano
NZ758117A (en) 2017-04-12 2022-01-28 Il Dong Pharma Isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and uses thereof
CN109793713B (zh) * 2019-03-26 2021-05-28 李世系 一种用于麻醉的短效催眠镇静的药物组合物及其注射剂制备方法及应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL127065C (no) * 1964-04-22
GB1227365A (no) * 1968-07-29 1971-04-07
JPH02164882A (ja) * 1988-12-20 1990-06-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd スピロ化合物及びその中間体
US5534520A (en) 1990-04-10 1996-07-09 Fisher; Abraham Spiro compounds containing five-membered rings
US5073560A (en) * 1990-07-20 1991-12-17 Fisons Corporation Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
US5739336A (en) * 1995-06-23 1998-04-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives
DE19528472A1 (de) * 1995-08-03 1997-02-06 Boehringer Ingelheim Kg Neues Verfahren zur Herstellung von Norbenzomorphan einer Zwischenstufe bei Herstellung von pharmazeutisch wertvollen Benzomorphanderivaten, insbesondere von (-)-(1R,5S,S"R)-3'-Hydroxy-2-(2-methoxypropyl-)-5,9,9-trimethyl-6,7 benzomorphan
NZ320963A (en) * 1995-09-29 1999-08-30 Lilly Co Eli Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation
ZA972195B (en) * 1996-03-15 1998-09-14 Du Pont Merck Pharma Spirocycle integrin inhibitors
CA2249733A1 (en) * 1996-03-15 1997-09-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Spirocycle integrin inhibitors
AU6780398A (en) * 1997-03-28 1998-10-22 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Heterocyclic integrin inhibitor prodrugs
JP4818511B2 (ja) * 1998-11-18 2011-11-16 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア ２−アルキル−３−（４，５−ジヒドロイソオキサゾール−３−イル）ハロベンゼン類の製造方法
KR20030000243A (ko) 2001-06-22 2003-01-06 이 석 민 동물사료 제조방법 및 그에 적합한 기밀 플라스틱백발효용기
DE10130020A1 (de) * 2001-06-25 2003-12-04 Gruenenthal Gmbh Substituierte 1-Oxa-2,8-diaza-spiro[4.5]dec-2-en-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CN1547584A (zh) 2004-11-17
CN1315840C (zh) 2007-05-16
BR0211053A (pt) 2004-07-20
WO2003000699A8 (de) 2003-11-20
JP2004536095A (ja) 2004-12-02
NZ530689A (en) 2005-07-29
JP4410554B2 (ja) 2010-02-03
SK15702003A3 (sk) 2004-07-07
PL367748A1 (en) 2005-03-07
PL214290B1 (pl) 2013-07-31
CA2451859C (en) 2011-06-14
US20110224172A1 (en) 2011-09-15
WO2003000699A1 (de) 2003-01-03
KR20040008226A (ko) 2004-01-28
RU2296128C2 (ru) 2007-03-27
SI1401841T1 (sl) 2006-02-28
US20040192916A1 (en) 2004-09-30
ES2245402T3 (es) 2006-01-01
NO20035730D0 (no) 2003-12-19
DE10130020A1 (de) 2003-12-04
CZ20033432A3 (cs) 2004-05-12
PT1401841E (pt) 2005-11-30
DK1401841T3 (da) 2005-09-19
HUP0400810A2 (hu) 2004-07-28
MXPA03012013A (es) 2004-03-26
US8048890B2 (en) 2011-11-01
PE20030146A1 (es) 2003-03-15
SK287390B6 (sk) 2010-08-09
DE50204037D1 (de) 2005-09-29
NO20035730L (no) 2004-02-19
HUP0400810A3 (en) 2007-11-28
ATE302782T1 (de) 2005-09-15
AU2002310768B2 (en) 2007-01-11
RU2004100823A (ru) 2005-06-20
EP1401841A1 (de) 2004-03-31
IL159544A0 (en) 2004-06-01
EP1401841B1 (de) 2005-08-24
AR036098A1 (es) 2004-08-11
ZA200400489B (en) 2004-10-14
HU228774B1 (en) 2013-05-28
HK1064669A1 (en) 2005-02-04
CA2451859A1 (en) 2003-01-03
CO5540301A2 (es) 2005-07-29
ECSP034924A (es) 2004-02-26
IL159544A (en) 2009-05-04
US8557796B2 (en) 2013-10-15
KR100917112B1 (ko) 2009-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO332217B1 (no) Substituerte 1-oksa-2,8-diaza-spiro[4,5]dec-2-en-derivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse derav samt legemiddel inneholdende minst ett slikt derivat.
US8153795B2 (en) Substituted 1-oxa-3,8-diazaspiro[4.5]-decan-2-one-compounds and the use thereof for producing drugs
EP1601674B1 (en) Hydroxyalkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
DK2670752T3 (en) PYRROLOPYRAZINE SPIROCYCLIC PIPERIDINAMIDE AS ION CHANNEL MODULATORS
JP2004536095A5 (no)
KR101228378B1 (ko) 류코트리엔 α4 하이드롤레이즈의 조정제로서의 티아졸로피리딘-2-일옥시-페닐 및 티아졸로피라진-2-일옥시-페닐 아민
AU2002366801B8 (en) Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
NO319532B1 (no) &lt;Beta&gt;karbolinforbindelser,anvendelser av dem og farmasoytiske forbindelser som inneholder dem.
EP2227471A1 (en) Gamma secretase modulators
JP2012506396A (ja) 痛みを治療するためのブラジキニンｂ１レセプター（ｂ１ｒ）インヒビターとしてのピリミジン−及びトリアジン−スルホンアミド誘導体
US20030229067A1 (en) Pyrrolopyrimidine A2b selective antagonist compounds, their synthesis and use
TW202227456A (zh) Ａｐｏｌ１抑制劑及其使用方法
TWI718197B (zh) 4H-吡唑並[1,5-α]苯並咪唑類化合物晶型及其製備方法和中間體
RU2475485C2 (ru) Производное пиперидина
WO2009124746A1 (en) Substituted sulfonamide derivatives
ES2537591T3 (es) Nuevos compuestos hexahidrociclopentapirrolona, hexahidropirrolopirrolona, octahidropirrolopiridinona y octahidropiridinona
DK169581B1 (da) 5,6,7,8-tetrahydro-beta-carbolinderivater og fremgangsmåde til deres fremstilling
US20030236295A1 (en) Tricylic indole compounds having affinity for serotonin receptor
BR112012014878A2 (pt) indolil-piperidinil benzilaminas como inibidores de beta-triptase

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees