BR112012014878A2 - indolil-piperidinil benzilaminas como inibidores de beta-triptase - Google Patents

Abstract

INDOLIL-PIPERIDINIL BENZILAMINAS COMO INIBIDORES DE BETA-TRIPTASE. A presente invenção descreve e reivindica uma série de indolil-piperidinil benzilaminas substituídas de fórmula (I), em que que R1, R2 e R3 são como descritos aqui. Mais especificamente, os compostos desta invenção são inibidores de B-triptase e são, portanto, úteis como agentes farmacêuticas. Adicionalmente, esta invenção também descreve métodos de preparação de indolil-piperidinil benzilaminas substituídas. Em uma das modalidades, são fornecidos os compostos da fórmula (I) em que R3 é (II)

Description

: Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INDOLIL- PIPERIDINIL BENZILAMINAS COMO INIBIDORES DE BETA-TRIPTASE".

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Campo da Invenção A presente invenção refere-se a uma série de indolil-piperidinil benzilaminas substituídas. Os compostos desta invenção são inibidores de B-triptase e são, portanto, úteis como agentes farmacêuticas. Adicionalmen- te, esta invenção também se refere a métodos de preparação de indolil- piperidinil benzilaminas substituídas e intermediários destas. Descrição da Técnica - Condições inflamatórias mediadas por mastócito, em particular : asma, são um interesse de saúde pública crescente. Asma é frequentemen- : te caracterizada por desenvolvimento progressivo de hiperresponsividade da traqueia e brônquios a ambos alérgenos imunoespecíficos e estímulos quíi- micos ou físicos generalizados, que resultam no início de inflamação crôni- ca. Leucócitos contendo receptores de IgE, notavelmente mastócitos e ba- sófilos, estão presentes no epitélio e tecidos de músculo liso subjacentes dos brônquios. Estes leucócitos inicialmente tornam-se ativados pela ligação de antígenos inalados específicos aos receptores de IgE e em seguida libe- ram vários mediadores químicos. Por exemplo, a desgranulação de mastóci- tos resulta na liberação de proteoglicanos, peroxidase, arilsulfatase B, qui- mase, e triptase, que resulta em constrição bronquiolar. Triptase é armazenada nos grânulos secretórios de mastócito e é a principal protease de mastócitos humanos. Triptase foi implicada em uma variedade de processos biológicos, incluindo degradação de neuropep- tídeos vasodilatadores e broncodilatadores (Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, páginas 133-137; Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, páginas 947-951; e Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, páginas 27-32) e modulação de responsividade brônquica à histamina (Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, páginas 175-179). Como um resultado, inibidores de triptase podem ser úteis como agentes anti-inflamatórios (K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug

: Discovery and Development, 1999, 2(5), páginas 463-474) particularmente no tratamento de asma crônica (M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators In- flamm., 1997, 112, páginas 311-317), e podem também ser úteis no trata- mento ou prevenção de rinite alérgica (S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998,28, páginas 220-227), doença intestinal inflamatória (S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, páginas 1-13), psoríase (A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, páginas 341-346), conjuntivite (A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, páginas 34-40), dermatite atópica (A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, páginas 871-877), artrite reuma- toide(L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, páginas 549-555), oste- . oartrite (M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, páginas 67-74), artrite go- . tosa, espondilite reumatoide, e doenças de destruição de cartilagem da arti- ' culação.

Além disso, triptase foi mostrada ser um potente mitógeno para fibroblastos, sugerindo seu envolvimento na fibrose pulmonar em asma e doenças pulmonares intersticiais (Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pá- ginas 493-499).

Portanto, inibidores de triptase podem ser úteis no tratamento ou prevenção de condições fibróticas (J.A. Cairns e A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, páginas 1313-1321), por exemplo, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, cirrose do fígado, fibrose miocardial, neurofibromas e cicatrizes hipertróficas.

Adicionalmente, inibidores de triptase podem ser úteis no trata- mento ou prevenção de infarto miocardial, acidente vascular cerebral, angi- nae outras consequências de ruptura de placa aterosclerótica (M. Jeziorska etal, J. Pathol., 1997, 182, páginas 115-122).

Triptase foi também descoberta ativar prostromelisina que su- cessivamente ativa colagenase, desse modo iniciando a destruição de carti- lagem e tecido conjuntivo periodontal, respectivamente.

Portanto, inibidores de triptase podem ser úteis no tratamento ou prevenção de artrite, doença periodontal, retinopatia diabética, e crescimen- to de tumor (W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, páginas 158-169).

: Além disso, inibidores de triptase podem ser úteis no tratamento de anafila- xia (L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, páginas 2702-2710), escle- rose múltipla (M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), páginas 151- 158), úlceras pépticas e infecções virais sinciciais.

s Um tal composto deve facilmente ter utilidade no tratamento de um paciente sofrendo de condições que podem ser melhoradas pela admi- nistração de um inibidor de triptase, por exemplo, condições inflamatórias mediadas por mastócito, inflamação, e doenças ou distúrbios relacionados à degradação de neuropeptídeos vasodilatadores e broncodilatadores, e têm suscetibilidade diminuída ao metabolismo de amina oxidase sensível à se- ] micarbazida (SSAO). . B-triptase está localizada somente em grânulos de mastócito ' como a serina protease mais abundante e é liberada após a estimulação do receptor de IgE por alérgeno. Em animais experimentais, a liberação de B- triptase provoca inflamação e broncoconstrição característica de asma hu- mana. Ela é também considerada causar ativação de fibroblasto e portanto ter um papel em remodelamento das vias aéreas. Níveis de B-triptase são elevados no fluido de lavagem broncoalveolar (BALF) de pacientes asmáti- cos. Prova de conceito clínica (desafio com alérgeno brônquico) para asma foireportado com um inibidor de B-triptase inalado (APC-366 - uma vez que terminado devido à irritação brônquica). Inibidores de B-triptase têm o po- tencial de impactar os sintomas e patogênese de várias indicações proinfla- matórias, em particular, asma e potencialmente COPD. Inibidores de triptase contendo benzilamina, como uma classe popular de inibidores de serina protease, são também reconhecidos como substratos para amina oxidases, especialmente SSAO. Todas as referências descritas aqui são incorporadas aqui por referência em sua totalidade. Consequentemente, é um objetivo desta invenção fornecer uma série de indolil-piperidinil benzilaminas substituídas que são inibidores de B- triptase. É também um objetivo desta invenção fornecer processos para

: a preparação das indolil-piperidinil benzilaminas substituídas como descrito aqui. Outros objetivos e também escopo da aplicabilidade da presente invenção tornar-se-ão evidentes a partir da descrição detalhada que segue. — SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção fornece indolil-piperidinil benzilaminas substituídas de fórmula (I), e os estereoisômeros, enantiômeros, racematos e tautômeros dos referidos compostos e os sais farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, como inibidores de B-triptase, e métodos de usar os com- postos de fórmula (Il) como agentes farmacêuticos para o tratamento de do- r enças e distúrbios. : Desse modo de acordo com a prática desta invenção é forneci- o do um composto de fórmula (1): Po

N R2 R1 NH, o) em que R1 é F, CI, Br, OCHXCO2CH3, OCH;CONW1W2, CH2OH ou al- quila opcionalmente substituída, haloalquila, alcóxi ou haloalcóxi; em que W1 e W2 são independentemente H ou alquila; R2 é H, F, CI, Br, OH, CH2OH, alquila ou alcóxi; contanto que R1 e R2 não sejam H ao mesmo tempo; e R3 é arila ou heteroarila. Esta invenção também inclui vários sais dos compostos de fór- mula (1) incluindo vários enantiômeros ou diastereômeros de compostos de fórmula (!).

: Outra modalidade da presente invenção refere-se a um método para inibição de atividade de B-triptase em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de B-triptase.

Ss Outra modalidade da presente invenção refere-se a um método para inibição de atividade de B-triptase em um paciente compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (1).

Outra modalidade da presente invenção refere-se a um método para tratamento de um paciente sofrendo de uma doença ou distúrbio me- -” lhorado por inibição de B-triptase compreendendo administrar ao referido - paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- e mula (1).

Em outros aspectos desta invenção são também fornecidas vá- rias composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos de fórmula (1) bem como seu uso terapêutico no alívio de várias doenças que . são melhoradas por inibição de B-triptase.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Os termos como usados aqui têm os seguintes significados: Como usada aqui, a expressão "(C;-Ca)alquila" inclui grupos me- tila e etila, e grupos butila e propila de cadeia linear ou ramificados. Grupos alquila particulares são metila, etila, n-propila, isopropila e terc-butila. Ex- pressões derivadas tais como "(C1-Ca)alcóxi", "(Cyi-Ca)alcóxi(C,-Ca)alquila", ou "hidróxi(C,-Ca)alquila" devem ser construídas consequentemente.

Como usada aqui, a expressão "(C,-Cs)perfluoroalquila" significa que todos os átomos de hidrogênio no referido grupo alquila são substituí- dos com átomos de flúor. Exemplos ilustrativos incluem grupos trifluorometi- la e pentafluoroetila, e heptafluoropropila de cadeia linear ou ramificados, nonafluorobutila, undecafluoropentila e tridecafluorohexila. Expressão deri- vada,"(CrCs)perfluoroalcóxi", deve ser construída consequentemente.

"Halogênio" ou "halo" significa cloro, fluoro, bromo, e iodo. Como usado aqui, "paciente" significa um animal de sangue

: quente, tal como, por exemplo, rato, camundongos, cães, gatos, cobaias, e primatas tais como seres humanos. Como usada aqui, a expressão "veículo farmaceuticamente a- ceitável" significa um solvente não tóxico, dispersante, excipiente, adjuvante, ou outro material que é misturado com o composto da presente invenção a fim de permitir a formação de uma composição farmacêutica, isto é, uma forma de dosagem capaz de administração ao paciente. Um exemplo de um tal veículo é óleo farmaceuticamente aceitável tipicamente usado para ad- ministração parenteral.

O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" como usado aqui r significa que os sais dos compostos da presente invenção podem ser usa- dos em preparações medicinais. Outros sais podem, entretanto, ser úteis na o preparação dos compostos de acordo com a invenção ou de seus sais far- maceuticamente aceitáveis. Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto de a- cordo com a invenção com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável tal como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfâmico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido 2-hidroxietanossul- fônico, ácido p-toluenossulfônico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido hidro- ximaleico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido acético, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido cinâmico, ácido 2- fenoxibenzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido fenilacético, ácido benzoico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido glicólico, ácido lático, ácido pirúvico, ácido malônico, ácido carbônico ou ácido fosfórico. Os sais de me- tal de ácido tais como ortofosfato de mono-hidrogênio de sódio e sulfato de hidrogênio de potássio podem também ser formados. Além disso, os sais desse modo formados podem apresentar-se como sais de mono- ou di- ácido e podem existir substancialmente anidrosos ou podem ser hidratados. — Além disso, onde os compostos da invenção transportam uma porção acídi- ca, sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos mesmos podem inclu- ir sais de metal de álcali, por exemplo sais de sódio ou potássio; sais de me-

: tal alcalino terroso, por exemplo sais de cálcio ou magnésio, e sais formados com ligantes orgânicos adequados, por exemplo sais de amônio quaternário. A expressão "estereoisômeros" é um termo geral usado para to- dos isômeros das moléculas individuais que se diferem apenas na orienta- çãode seus átomos no espaço. Tipicamente inclui isômeros de imagem de espelho que são habitualmente formados devido a pelo menos um centro assimétrico, (enantiômeros). Onde os compostos de acordo com a invenção possuem dois ou mais centros assimétricos, eles podem adicionalmente e- xistir como diastereoisômeros, também certas moléculas individuais podem existir como isômeros geométricos (cis/trans). Similarmente, certos compos- . tos desta invenção podem existir em uma mistura de duas ou mais formas - estruturalmente distintas que estão em equilíbrio rápido, comumente conhe- - cidas como tautômeros. Exemplos representativos de tautômeros incluem tautômeros de ceto-enol, tautômeros de fenol-ceto, tautômeros de nitroso- —oxima,tautômeros de imina-enamina, etc. Deve ser entendido que todos tais isômeros e misturas dos mesmos em qualquer proporção são abrangidos dentro do escopo da presente invenção.

Como usados aqui, 'R' e 'S' são usados como termos comumen- te usados em química orgânica para denotar configuração específica de um centro quiral. O termo 'R' (rectus) refere-se àquela configuração de um cen- tro quiral com uma ligação no sentido dos ponteiros do relógio de priorida- des de grupo (o mais alto ao segundo mais baixo) quando visto junto da |li- gação voltada para o grupo de prioridade mais baixo. O termo 'S' (sinistro) refere-se àquela configuração de um centro quiral com uma ligação ao con- trário dos ponteiros do relógio de prioridades de grupo (o mais alto ao se- gundo mais baixo) quando visto junto da ligação voltada para o grupo de prioridade mais baixo. A prioridade de grupos é baseada nas normas de se- quência em que a priorização é primeiro baseada em número atômico (em ordem de diminuição do número atômico). Uma listagem e discussão de pri- —oridades estão contidas em Stereochemistry of Organic Compounds, Ernest. L. Eliel, Samuel H. Wilen e Lewis N. Mander, editores, Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.

: Além do sistema (R)-(S), o sistema D-L mais antigo pode tam- bém ser usado aqui para denotar configuração absoluta, especialmente com referência a aminoácidos. Neste sistema uma fórmula de projeção Fischer é orientada de modo que o carbono número 1 da cadeia principal esteja no topo. O prefixo 'D' é usado para representar a configuração absoluta do isô- mero em que o grupo funcional (determinante) está do lado direito do carbo- no no centro quiral e 'L', aquela do isômero em que ele está à esquerda.

Em um sentido amplo, o termo "substituído" é contemplado in- cluir todos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em algumas das modalidades específicas como descrito aqui, o termo "substituído" signi- 7 fica substituído com um ou mais substituintes independentemente selecio- nados do grupo que consiste em (C1.Cs)alquila, (C2.Cs)alquenila, (C1.Cs) per- o fluoroalquila, fenila, hidróxi, -CO2H, um éster, uma amida, (Ci-Ce)alcóxi, (C1-Cse)tioalquila, (C;-Cs)perfluoroalcóxi, -NH>2, Cl, Br, 1, F, -NH-alquila inferi- or, e-N(alquila inferior), Entretanto, quaisquer dos outros substituintes ade- quados conhecidos por alguém versado na técnica podem também ser usa- dos nestas modalidades.

"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade do composto que é eficaz no tratamento da doença, distúrbio ou condição designada.

O termo "tratamento de" refere-se a: (i) prevenção de uma doença, distúrbio ou condição de ocorrên- cia em um paciente que pode ser predisposto à doença, distúrbio e/ou con- dição, porém não foi ainda diagnosticado como tendo-a; (ii) inibição da doença, distúrbio ou condição, isto é, interrupção de seu desenvolvimento; e (iii) abrandamento da doença, distúrbio ou condição, isto é, cau- sando regressão da doença, distúrbio e/ou condição.

Desse modo, de acordo com a prática desta invenção é forneci- doum composto de fórmula (1):

: Ma

N R2 R1- 1 NH, O em que R1 é F, CI, Br, OCHXCO2CH3, OCHXCONW1W2, CH2OH ou al- : quila opcionalmente substituída, haloalquila, alcóxi ou haloalcóxi; em que o W1 e W2 são independentemente H ou alquila; T 5 R2 é H, E, CI, Br, OH, CH2OH, alquila ou alcóxi; contanto que R1 e R2 não sejam H ao mesmo tempo; e R3 é arila ou heteroarila. Esta invenção também inclui vários sais dos compostos de fór- mula (1) incluindo vários enantiômeros ou diastereômeros de compostos de fórmula (l). Como observado anteriormente e por meio de exemplos especií- ficos mais adiante todos os sais que podem ser formados incluindo sais far- maceuticamente aceitáveis são parte desta invenção. Como também obser- vado anteriormente e mais adiante todas as formas enantioméricas e diaste- reoméricas concebíveis de compostos de fórmula (1) são parte desta inven- ção. Em uma das modalidades, são fornecidos os compostos de fór- mula (1) em que R1 é F, CI, Br, OCH2CO2CH3, OCHxCONW1WZ2 ou CH;OH. Em outra modalidade desta invenção é também fornecido um composto de fórmula (1), em que R2 é H, F, CI, Br, OH ou CH2OH. Em ainda outra modalidade desta invenção é também fornecido um composto de fórmula (1), em que

: R3= R5 1 au Rá em que R4 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, arila opcionalmente substituída e heteroarila, ou heteroarila opcional- mente substituída; e . R5 é H, halo, alcóxi, haloalcóxi, alquila, amido, carboxila, ureila, sulfonil amido, sulfonil ureia, alqguila opcionalmente substituída por um ou e. mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila.

Em ainda outra modalidade desta invenção é também fornecido um composto de fórmula (1), em que R3 é indolila que é opcionalmente substituída.

Em um outro aspecto desta invenção os compostos abrangidos pelo escopo desta invenção sem qualquer limitação podem ser enumerados como mostrado na seção exemplos. Todos estes compostos podem tam- bém incluir sais correspondentes onde quer que possível incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Esta invenção descreve um novo andaime alternativo que pode ser usado para gerar uma série de compostos com atividade inibitória de Dbetatriptase. Com base na ligação de atividade de estrutura (SAR) de pipe- ridinil benzilaminas vários grupos P4 foram escolhidos para determinar se este andaime conformacionalmente restrito orientaria os grupos P4 e P1 de modo que as moléculas teriam utilidade como inibidores de beta triptase.

Os compostos desta invenção podem ser sintetizados por quaisquer dos procedimentos conhecidos por alguém versado na técnica. Especificamente, vários dos materiais de partida usados na preparação dos compostos desta invenção são conhecidos ou são por si próprios comerci-

: almente disponíveis. Os compostos desta invenção e vários dos compostos precursores podem também ser preparados por métodos usados para pre- parar compostos similares como relatado na literatura e como também des- crito aqui. Para exemplo, ver R. C. Larock, "Comprehensive Organic Trans- formations," VCH publishers, 1989.

É também bem conhecido que em várias reações orgânicas po- de ser necessário proteger grupos funcionais reativos, tais como por exem- plo, grupos amino, para evitar sua participação indesejável nas reações. Grupos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com práti- ca padrão e conhecidos por alguém versado na técnica, por exemplo, ver T.

: W. Greene e P. G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry" . John Wiley e Sons, Inc., 1991. Por exemplo, grupos de proteção de amina : adequados incluem, sem qualquer limitação, sulfonila (por exemplo, tosila), acila (por exemplo, benziloxicarbonila ou t-butoxicarbonila) e arilalquila (por exemplo, benzila), que podem ser removidos subsequentemente por hidróli- se ou hidrogenação como apropriado. Outros grupos de proteção de amina adequados incluem trifluoroacetila -C(=O)CF3] que pode ser removido por hidrólise catalisada por base, ou um grupo benzila ligado à resina de fase sólida, tal como um grupo 2,6-dimetoxibenzila ligado à resina Merrifield (li- gador Ellman) ou um 2,6-dimetóxi-4-[2-(poliestirilmetóxi)etóxilbenzila, que pode ser removido por hidrólise catalisada por ácido, por exemplo com TFA.

Em outro aspecto desta modalidade, uma doença específica, um distúrbio ou uma condição que pode ser prevenida e/ou tratada com o composto desta invenção incluem, sem qualquer limitação as seguintes: in- flamação de articulação, artrite, artrite reumatoide, espondilite reumatoide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite por rubéola, artrite psoriática, e ou- tras doenças de articulação inflamatórias crônicas. Outras modalidades de condições fisiológicas que podem ser tratadas pela presente invenção inclu- em condições fisiológicas tais como doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), exacerbações de COPD, destruição de cartilagem de articulação, conjuntivite ocular, conjuntivite vernal, doença do intestino inflamatória, as- ma, rinite alérgica, doenças do pulmão intersticiais, fibrose, esclerodermia,

: fibrose pulmonar, degeneração macular aguda, degeneração macular, de- generação macular úmida, cirrose do fígado, fibrose miocardial, neurofibro- mas, cicatrizes hipertróficas, várias condições dermatológicas, por exemplo, dermatite atópica e psoríase, infarto do miocárdio, acidente vascular cere- bral, angina e outras consequências de ruptura de placa aterosclerótica, bem como doença periodontal, retinopatia diabética, crescimento de tumor,

anafilaxia, esclerose múltipla, úlceras pépticas, e infecções virais sinciciais.

Como descrito a seguir por meio de exemplos específicos, os compostos de fórmula (|) ligam-se à B-triptase e demonstram a capacidade deinibí-la.

O composto de fórmula | possui atividade de inibição de triptase de acordo com testes descritos na literatura e descritos posteriormente, e cujos resultados de teste são acreditados correlacionar-se com a atividade o farmacológica em humanos e outros mamíferos.

Além disso, o composto na fórmula um é um pró-fármaco de um composto que possui atividade de trip- tase in vitro de acordo com teste descrito na literatura.

Desse modo, em lou- tra modalidade, a presente invenção é direcionada ao uso de fórmula | ou uma composição compreendendo-a para tratamento de um paciente sofren- do de, ou sujeito a, uma condição que pode ser melhorada pela administra- ção de um inibidor de triptase.

Por exemplo, o composto de fórmula | é útil para tratamento de uma doença inflamatória, por exemplo, inflamação de articulação, incluindo artrite, artrite reumatoide e outra condição artrítica tal como espondilite reumatoide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite por ru- béola, artrite psoriática, osteoartrite ou outra doença de articulação inflama- tória crônica, ou doenças de destruição de cartilagem de articulação, conjun- tivite ocular, conjuntivite vernal, doença do intestino inflamatória, asma, rinite alérgica, doenças do pulmão intersticiais, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, cirrose do fígado, fibrose miocardial, neurofibromas, cicatrizes hipertróficas, várias condições dermatológicas, por exemplo, dermatite ató- pica e psoríase, infarto miocardial, acidente vascular cerebral, angina ou outras consequências de ruptura de placa aterosclerótica, bem como doen- ça periodontal, retinopatia diabética, degeneração macular, degeneração macular aguda, degeneração macular úmida, crescimento de tumor, anafila-

: xia, esclerose múltipla, úlceras pépticas, ou uma infecção viral sincicial.

De acordo com outro aspecto da invenção é fornecido um méto- do para o tratamento de um paciente humano ou animal sofrendo de, ou sujeito a, condições que podem ser melhoradas pela administração de um inibidor de triptase, por exemplo, condições como anteriormente descritas, que compreende a administração ao paciente de uma quantidade eficaz de composto da invenção ou uma composição contendo um composto da in- venção. Portanto, os compostos desta invenção podem ter utilidade no tra- tamento de doenças ou condições melhoradas por inibição de B-triptase.

Consequentemente, as atividades diferenciais destes compostos podem & levar em conta a utilidade para melhorar múltiplos estados de doença como - especificamente enumerado acima. e Desse modo em um aspecto desta invenção é fornecido um mé- todo de tratamento de uma doença em um paciente, a referida doença sele- cionada do grupo que consiste em inflamação de articulação, artrite, artrite reumatoide, espondilite reumatoide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite por rubéola, artrite psoriática, e outras doenças de articulação inflamatórias crônicas. Outras modalidades de condições fisiológicas que podem ser tra- tadas pela presente invenção incluem condições fisiológicas tais como do- ença pulmonar obstrutiva crônica (COPD), exacerbações de COPD, destrui- ção de cartilagem de articulação, conjuntivite ocular, conjuntivite vernal, do- ença do intestino inflamatória, asma, rinite alérgica, doenças do pulmão in- tersticiais, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, degeneração macular aguda, degeneração macular, degeneração macular úmida, cirrose do fíga- do, fibrose miocardial, neurofibromas, cicatrizes hipertróficas, várias condi- ções dermatológicas, por exemplo, dermatite atópica e psoríase, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, angina e outras consequências de ruptura de placa aterosclerótica, bem como doença periodontal, retinopatia diabética, crescimento de tumor, anafilaxia, esclerose múltipla, úlceras pép- ticas, e infecções virais sinciciais; compreendendo administrar ao referido paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fór- mula (1).

: Alguém versado na técnica facilmente aprecia que as patologias e estados de doença expressamente relatados aqui não são pretendidos ser limitantes de preferência ilustram a eficácia dos compostos da presente in- venção. Desse modo deve ser entendido que os compostos desta invenção podem ser usados para tratar qualquer doença causada pelos efeitos de B- triptase. Isto é, como observado acima, os compostos da presente invenção são inibidores de B-triptase e podem ser eficazmente administrados para melhorar qualquer estado de doença que é mediado todo ou em parte por B- triptase.

Todas das várias modalidades dos compostos desta invenção - como descrito aqui podem ser usadas no método de tratamento de vários . estados de doença como descrito aqui. Como relatado aqui, os compostos e usados no método desta invenção são capazes de inibir os efeitos de B- triptase e desse modo aliviar os efeitos e/ou condições causadas devido à atividade de B-triptase.

Em outra modalidade do método desta invenção, os compostos desta invenção podem ser administrados por quaisquer dos métodos conhe- cidos na técnica. Especificamente, os compostos desta invenção podem ser administrados por rotina oral, intramuscular, subcutânea, retal, intratraqueal, intranasal, intraperitoneal ou tópica.

Finalmente, em ainda outra modalidade desta invenção, é tam- bém fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (1), incluindo enan- tiômeros, estereoisômeros, e tautômeros do referido composto e sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos ou derivados do mesmo, com o referido composto tendo a estrutura geral mostrada na fórmula (1) como descrito a- qui.

Como descrito aqui, as composições farmacêuticas desta inven- ção caracterizam a atividade inibitória de B-triptase e desse modo são úteis no tratamento de qualquer doença, condição ou um distúrbio causado devi- do aos efeitos de B-triptase em um paciente. Outra vez, como descrito aci- ma, todas as modalidades preferidas dos compostos desta invenção como

: descrito aqui podem ser usadas na preparação das composições farmacêu-

ticas como descrito aqui.

Preferivelmente as composições farmacêuticas desta invenção são em formas de dosagem unitárias tais como comprimidos, pílulas, cápsu- las, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais estéreis, sprays lí- quidos ou aerosol medidor, gotas, ampolas, dispositivos autoinjetores ou supositórios; para administração oral, parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para administração por inalação ou insuflação.

Alternativamente, as composições podem ser apresentadas em uma forma adequada para admi- nistração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo, um sal . insolúvel do composto ativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adapta- do para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramuscular. .: ' Um polímero erosível contendo o ingrediente ativo pode ser considerado.

Para preparação de composições sólidas tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientes de fabricação.de comprimido convencionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato dicálcico ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo água, para formar uma composição de pré-formulação sólida con- tendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Quando se referindo a estas composições de pré-formulação como homogêneas, é pretendido que o in- grediente ativo seja disperso uniformemente em toda a composição de mo- do que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosa- gem unitárias igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsu- las.

Esta composição de pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente ativo da presente invenção.

Formas de dosagem unitária aromatizadas contêm de 1 a 100 mg, por exemplo 1, 2, 5, 10, 25, 50 — ou100 mg, do ingrediente ativo.

Os comprimidos ou pílulas da nova compo- sição podem ser revestidos ou de outro modo combinados para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada.

Por

: exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de do- sagem interna e dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma ca- mada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permi- teo componente interno passar intacto no duodeno ou ser retardado em liberação. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais revestimen- tos ou camadas entéricas, tais materiais incluindo vários ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas em que as novas composições da presente - invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por inje- - ção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, o. suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos co- mestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleode amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos si- milares. Agentes de dispersão ou suspensão adequados para suspensões aquosas incluem gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil- pirrolidona ou gelatina.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser admi- nistradas por quaisquer dos métodos conhecidos na técnica. Em geral, as composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por rotina oral, intramuscular, subcutânea, retal, intratraqueal, intranasal, intra- peritoneal ou tópica. As administrações preferidas da composição farmacêu- ticadesta invenção são por rotinas orais e intranasais. Quaisquer dos méto- dos conhecidos para administrar composições farmacêuticas por uma rotina oral ou intranasal podem ser usados para administrar a composição desta invenção.

No tratamento de vários estados de doença como descrito aqui, um nívelde dosagem adequado é cerca de 0,01 a 250 mg/kg por dia, prefe- rivelmente cerca de 0,05 a 100 mg/kg por dia, e especialmente cerca de 0,05 a 20 mg/kg por dia. Os compostos podem ser administrados em um

: regime de 1 a 4 vezes por dia. Esta invenção é também ilustrada pelos seguintes exemplos que são fornecidos para propósitos de ilustração e de maneira alguma limitam o escopo da presente invenção.

Exemplos (Gerais) Como usado nos exemplos e preparações que seguem, os ter- mos usados a esse respeito devem ter os significados indicados: "kg" refere- se a quilogramas, "g" refere-se a gramas, "mg" refere-se a miligramas, "g" refere-se a microgramas, "pg" refere-se a picogramas, "lb" refere-se a libras, "oz" refere-se a onças, "mol" refere-se a moles, "mmol" refere-se a milimo- r les, "mole" refere-se a micromoles, "nmole" refere-se a nanomoles, "L" refe- - re-se a litros, "mL" ou "ml" refere-se a mililitros, "L" refere-se a microlitros, . "gal" refere-se a galões, "ºC" refere-se a graus Celsius, "Ri" refere-se a fator de retenção, "mp" ou "m.p." refere-se a ponto de fusão, "dec" refere-se a decomposição, "bp" ou "b.p." refere-se a ponto de ebulição, "mm de Hg" refere-se à pressão em milímetros de mercúrio, "cm" refere-se a centíme- tros, "nm" refere-se a nanômetros, "abs." refere-se a absoluto, "conc." refe- re-se a concentrado, "c" refere-se à concentração em g/mL, "DMSO" refere- se a sulfóxido de dimetila, "DMF" refere-se a N,N-dimetilformamida, "CDI" refere-se a 1,1'-carbonildiimidazol, "DCM" ou "CH2CL" refere-se a diclorome- tano, "DCE" refere-se a 1,2-dicloroetano, "HCI" refere-se a ácido hidroclóri- co, "EtOAc" refere-se a acetato de etila, "PBS" refere-se à Salina Tampona- da por Fosfato, "IBMX" refere-se a 3-isobutil-1-metilxantina, "PEG" refere-se a polietileno glicol, "MeOH" refere-se a metanol, "MeNH;z" refere-se a metil amina, "N,' refere-se a gás nitrogênio, "IPrOH" refere-se a álcool! isopropíli- co, "Et,O" refere-se a etil éter, "LAH" refere-se a hidreto de alumínio de lítio, "heptano" refere-se a n-heptano, resina "HMBA-AM" refere-se à resina de amino metila de ácido 4-hidroximetilbenzoico, "PdCla(dppf)2" refere-se a complexo de DCM de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio (1), "HBTU" refere-se a hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-11)-1,1,3,3- tetrametilurônio, "DIEA" refere-se a diisopropiletilamina, "CsF" refere-se a fluoreto de césio, "Mel" refere-se a iodeto de metila, "ACN," "MeCN" ou

: "CH;3CN" refere-se a acetonitrila, "TFA" refere-se a ácido trifluoroacético, "THF" referese a tetra-hidrofurano, "NMP" referese a 1-metil-2- pirrolidinona, "H2O" refere-se a água, "BOC" refere-se a t-butiloxicarbonila, "salmoura" refere-se a uma solução de cloreto de sódio aquosa saturada, "M"refere-se a molar, "MM" refere-se a milimolar, "UM" refere-se a micromo- lar, "hM" refere-se a nanomolar, "N" refere-se a normal, "TLC" refere-se à cromatografia de camada fina, "HPLC" refere-se à cromatografia líquida de alto desempenho, "HRMS" refere-se a espectro de massa de alta resolução, "L.O.D." refere-se à perda sob secagem, "uCi" refere-se a microcuries, "i.p."” refere-se a intraperitonealmente, "i.v." refere-se a intravenosamente, anid = . anidroso; aq = aquoso; min = minuto; hr = hora; d = dia; sat. = saturado; s = singleto, d = dupleto; t = tripleto; q = quarteto; m = multipleto; dd = dupleto o de dupletos; br = amplo; t.a. = temperatura ambiente; LC = cromatografia líquida; MS = espectrografia de massa; ESI/MS = ionização por eletrovapori- zação/espectrografia de massa; RT = tempo de retenção; M = íon molecular, "—" = aproximadamente.

As reações geralmente são conduzidas sob uma atmosfera de nitrogênio. Os solventes são secados sobre sulfato de magnésio e são eva- porados sob vácuo em um evaporador giratório. Análises de TLC são reali- —zadascom placas F254 de sílica-gel 60 de EM Science com visualização por irradiação UV. Cromatografia flash é realizada usando cartuchos de sílica- gel pré-empacotados de Alltech. Os espectros de *H RMN são conduzidos em 300 MHz em um espectrômetro Gemini 300 ou Varian Mercury 300 com uma sonda de 5 mm ASW, e habitualmente registrados em temperatura ambiente em um solvente deuterado, tal como D;O, DMSO-D;s ou CDCI;3 a menos que de outro modo observado. Valores de deslocamentos químicos (8) são indicados em partes por milhão (ppm) com referência a tetrametilsi- lano (TMS) como o padrão interno.

Experimentos de Cromatografia Líquida de Alta Pressão- — Espectrometria de Massa (LCMS) para determinar os tempos de retenção (Rr) e íons de massa associados são realizados usando um dos seguintes métodos:

: Espectros de Massa (MS) são registrados usando um espectrô- metro de massa Micromass. Geralmente, o método usado foi ionização por eletrovaporização positiva, varredura de massa m/z de 100 para 1000. Cro- matografia líquida foi realizada em um Hewlett Packard 1100 Series Binary Pump & Degasser; detectores auxiliares usados foram: detector de UV He- wiett Packard 1100 Series, comprimento de onda = 220 nm e detector de Evaporative Light Scattering (ELS) Sedere SEDEX 75 temperatura = 46ºC, pressão de N, = 4 bar. LCT: Grad (AcN+ TFA a 0,05%):(H2O+ TFA a 0,05%) = 5:95 (Omin)a95:5 (2,5 min) a 95:5 (3 min). Coluna: YMC Jsphere 33x2 4 UM, ] 1 mi/min. . MUX: Coluna: YMC Jsphere 33x2, 1 ml/min. : Grad (AcN+ TFA a 0,05%):(H2O0+ TFA a 0,05%) = 5:95 (O min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min). LCT2: YMC Jsphere 33x2 4 UM, (ACcN+ TFA a 0,05%):(H20+ TFA a 0,05%) = 5:95 (O min) a 95:5 (3,4 min) a 95:5 (4,4 min). QU: YMC Jsphere 33x2 1 mL/min, (AcN+ ácido fórmico a 0,08%):(H2O+ácido fórmico a 0,1%) = 5:95 (0 min) a 95:5 (2,5 min) a 95:5 (3,0 min). Os seguintes exemplos descrevem os procedimentos usados para a preparação de alguns dos compostos desta invenção. Exemplo 1 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[1-(2-metóxi-etil)- 7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il)-metanona

F o OA

NY HN oer, D— -

: A. Etil éster de ácido (2-trifluorometóxi-fenil)-carbâmico

O

À N Oo OCF. HW K 3 A uma solução de 2-(trifluorometóxi)anilina (15,9 g, 0,09 mol) em DME (300 mL) a -5ºC (banho de gelo/sal) é adicionado hidreto de sódio (3,6 9, 60% por peso, 0,09 mol) em porções. A suspensão é aquecida para t.a. e cloroformiato de etila (7,5 mL, 0,08 mol) é adicionado gota a gota. A mistura : reacional é agitada durante 2 h em t.a. em seguida aquecida ao refluxo du- o rante 1,5 h. A mistura é em seguida resfriada para t.a. e água (150 mL) é lentamente adicionada para saciar a reação. As fases são separadas e a camada de água é extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO;,, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com EtOAc/heptanos (1 a 5%) como eluente para fornecer o produto do título (11,0 g, 49%) como um óleo âmbar. *H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,22

15. (m, 2H), 7,07 (app t, 1H), 6,90 (brs, 1H), 4,25 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,2 Hz, 3H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 5 -57,32 (s, 3F); LC Tr: 2,96 min; MS 250 (M+1, 94%). B. Etil éster de ácido (2-iodo-6-trifluorometóxi-fenil)-carbâmico | (e) e. LA,

H OCF; LL A uma solução de etil éster de ácido (2-trifluorometóxi-fenil)- carbâmico (11,0 g, 44,2 mmol) em THF (200 mL) a -78ºC é adicionado sec- BuLi (1,3 M em cicloexano, 71,4 mL, 92,8 mmol) gota a gota. Após 1 h, uma

: solução de 12 (11,22 g, 44,2 mmol) em THF (42 mL) é adicionada gota a gota.

A mistura laranja resultante é agitada a -78ºC durante 40 min em se- guida NH,CI saturado (200 mL) é adicionado, e o banho de resfriamento é removido.

A mistura reacional é dividida entre HO e dietil éter.

As duas ca- —madas são separadas, e a camada orgânica é lavada com 50% de Na>SO;, H2O e salmoura, secada sobre MgSO;,, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir um sólido amarelo/laranja como o produto do título (14,9 9, 90%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H),7,05(appt 1H), 6,10 (brs, 1H), 4,24 (q, J=7,2 Hz, 2H), 1,33 (t J=7,2 . Hz, SH); - *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 8 -57,28 (s, 3F); o LC Tr 2,93 min; MS 375 (M+1, 97%). C.

Etil éster de ácido (2-trifluorometóxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbâmico | sir > nà OCF; à ON Dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (11) (210 mg, 0,380 mmol) e Cul (57 mg, 0,30 mmol) são adicionados a TEA (110 mL) e aquecidos para 80ºC durante 20 min.

A mistura é resfriada para t.a. em seguida etil éster de ácido (2-iodo-6-trifluorometóxi-fenil)-carbâmico (11,2 g, 29,9 mmol) é adicio- nado e agitado durante 30 min.

TMS-acetileno (4,0 mL, 28,4 mmol) é em seguida adicionado gota a gota à mistura reacional e a solução resultante é agitada em t.a. durante 1,5 h.

Trietilamina é removida em vácuo e o resíduo é dividido entre água e Et;O.

A camada orgânica é lavada com 1 N de HCI, salmoura e secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo.

O mate- rial bruto é purificado sobre sílica-gel com EtOAc/heptano (5 a 6%) como —eluente para fornecer o produto intitulado (8,4 g, 81%) como um sólido ama- relo. 1H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29-7,13

: (m, 2H), 6,32 (br s, 1H), 4,23 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,26 (s, 9H); LC Tr 3,56 min; MS 346 (M+1, 92%). D. 7-Trifluorometóxi-1H-indol

N es

H

EE -: 5 KOH (1,95 g, 34,8 mmol) é aquecido para 80ºC em t-butanol (55 mL) durante 2 hr durante cujo tempo a solução torna-se homogênea e O clara. Etil éster de ácido (2-trifluorometóxi-6-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbã- mico (5,214 g, 15,1 mmol) é adicionado à solução e aquecido a 80ºC duran- te 2 h. O solvente é removido em vácuo e o resíduo dividido entre EtO e água. A camada orgânica é lavada com saimoura, secada sobre MgSOa, filtrada e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica- gel com EtOAc/heptano (1 a 5%) como eluente para produzir o produto do título (1,82 g, 60%) como um líquido amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,40 (br s, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,25 (m,1H),7,09-7,07 (m, 2H), 6,62-6,60 (m, 1H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) ô -57,50 (s, 3F); CHN: Teórico: C 53,74%, H 3,01%, N 6,96%. Encontrado: C 53,86%, H 3,14%, N 6,97%. E. 1-(2-Metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol

NS Q OCF; ( O—

: KOH em pó (3,422 g, 61,1 mmol) em DMSO (45 mL) é agitado em t.a. durante 5 min sob N2 em seguida 7-trifluorometóxi-1H-indol (3,071 g, 15,3 mmol) em DMSO (5 mL) é adicionado gota a gota à mistura reacional.

Após 45 min em t.a., brometo de 2-metoxietila (2,9 mL, 30,6 mmol) é adicio- nadogotaagotae a mistura é agitada em t.a. durante a noite.

LC/MS indica a reação estar completa.

A mistura é dividida entre HO e EtrO.

As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com Et2O (2X). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com HO e salmoura, secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas em vácuo.

O material bruto é purifi- cado sobre silica-gel com EtOAc/heptano (5 a 10%) como eluente para for- ' necer o produto do título (3,486 g, 88%) como um óleo amarelo. : 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,50 (d, 1H), 7,15 (d, J = 3,0 Hz, 1 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 6,51 (d, J = 3,3 Hz, 1 H), 4,46 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) ô -56,45 (s, 3F); MS 260 (M+1). F. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -trifluorometóxi-1H-indol-3-il--etanona o CF; : $ OCF; : o— : A uma mistura de 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indo! (1,898 g, 7,32 mmol) em DMF (14 mL) a 0ºC é adicionado TFAA (1,2 mL, 8,63 mmol) gota a gota.

Após a adição ser completada, a mistura reacional é agitada a 0ºC durante 3,5 h e em seguida vertida em água gelada (50 mL). O precipitado sólido é coletado e pode ser usado em etapas subsequentes ou apreendido em água/EtOAc e também preparado como segue.

As duas

: camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com água, salmou- ra, secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O sólido laranja bruto (2,6 g, 100%) pode ser levado para a próxima etapa sem outra purifi- cação. '?H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 8,35 (d, J = 9 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,33 (app t, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,55 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,75 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) ô -56,41 (s, 3F), -72,16 (s, 3F); LC Tr 3,59 min; MS 356 (M+1). G Ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carboxílico ! Oo .: OH

N

N OCF; ( o == + 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il]- etanona (1,655 g, 4,66 mmol) em 5 N de NaOH (20 mL) é aquecido a 90ºC durante dois dias. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambi- ente, e em seguida lavada com CH2Cl> (3 x 30 mL). A camada aquosa é len- tamente acidificada para pH -4 com HCI conc. e o pó branco é coletado por filtração por sucção e secado a ar para fornecer o produto do título (0,923 g, 65%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 7,18-7,15 (m, 1H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 6 Hz, 2H) ,3,32(s,3H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI;) ê -56,34 (s, 3F); LC Tr 3,17 min; MS 345 (M+CH3CN+1), 304 (M+1, 100%). H. Cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piridin-4-il-benzil)-acetamida

T o

À N rr É -

E SN HC! Um frasco é carregado com NaHCO; (126 g, 1,5 mol), cloridrato de 3-bromo-4-fluorobenzilamina (120 g, 0,5 mol) e ácido piridina-4-borônico (867,6 g, 0,55 mmol) e álcool isopropílico (750 mL) e água (8675 mL) em t.a. A T suspensão é desgaseificada com N,? durante 1,0 h a 10ºC. À mistura é adi- cionado complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)dicloreto (PdCladppf-CH2Cl2, 16,4 g, 20 mmol). A mistura reacional é elevada para 80ºC ao mesmo tempo que alguma parte é destilada até a temperatura interna alcançar 80ºC, e agitada durante 10 h. Após a reação ser completada (análise de HPLC), a mistura é resfriada para t.a., e HCl a 2 N aquoso (750 mL) é adicionado, e agitado durante 0,5 h. A solução é lava- da com CH>Cl> (750 mL e 500 mL). À fase aquosa é carregado NaOH aquo- so a 50% (100 mL) para ajustar pH >13. Após adição de n-BuOAc (2,0 L), carbono ativado (50 g) é adicionado na camada orgânica. Esta mistura é filtrada através de uma almofada de Celita (50 g). Destilação azeotrópica é realizada. Após adição de um n-BuOAc adicional (1,0 L), a reação é resfria- da para 5ºC. Anidrido trifluoroacético (157 g, 0,6 mol) é lentamente adicio- nado na solução a 5ºC. Após a reação ser completada (análise de HPLC), a mistura reacional é lavada com NazCO; a 10% aquoso (1,0 L). Uma solução de 5 a 6 N de HCl em isopropanol (120 mL) é introduzida na camada orgâni- cabrutaa10ºC.n-BuOAc adicional (1,0 L) é em seguida adicionado, a sus- pensão é deixada durante a noite em t.a. O sólido resultante é filtrado a 10ºC, e secado em forno a 50ºC para fornecer o produto desejado (124 g, 75%) como um sólido branco: mp = 220ºC.

Anal. Calculada para C14H10F4N20-HCI: C, 50,24; H, 3,31; N, 8,37. Encontrado: C, 50,16; H, 3,08; N, 8,38.

: ?H RMN (300 MHz, DO) 5 8,70 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,56-7,20 (m, 3H), 4,51 (s, 2H); MS (ES!) m/z 299 (M+H).

1. Cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida o À + Nº Te

F F | À no : 5 Um frasco Parr é carregado com cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N- (4-fluoro-3-piridin-4-il-benzil)-acetamida (123 g, 0,37 mol) e MeOH (740 mL) em temperatura ambiente. Em seguida, P/C a 5% (36,9 g, 30 peso/peso %) é adicionado. O frasco de reação é colocado em um sistema de hidrogena- ção Parr e carregado com H,; a 50 a 60 psi. A mistura é agitada durante >48 hao mesmo tempo que carregando H, até a pressão alcançar um estado constante (H> foi recarregado para 50 a 60 psi a cada 2 a 3 horas durante o dia ao mesmo tempo que 10 a 20 psi são observados sem qualquer outro recarregamento após a noite). Quando análise de HPLC mostra conclusão da reação, a mistura reacional é filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado é destilado a 40 a 50ºC ao mesmo tempo que adicionando n- BuOAc (1,25 L). Após conclusão da destilação de MeOH, n-BuOAc adicional (1 L) é adicionado. A suspensão resultante é deixada resfriar para t.a. du- rante a noite. A suspensão é resfriada para 10ºC, filtrada, e secada em for- no a 50ºC para fornecer o produto desejado (112 g, 89%) como sólido bran- comp=134"C. Anal. Calculada para C14H10F4N2O-HCI: C, 50,24; H, 3,31; N, 8,37. Encontrado: C, 50,16; H, 3,08; N, 8,38; *H RMN (300 MHz, D2O) 5 7,16-6,98 (m, 3 H), 4,34 (s, 2H), 3,42 (d, J= 12,9 Hz, 2H), 3,14-2,99 (m, 3H), 1,98-1,81 (m, 4H);

: MS (ES!) m/z 305,4 (M+H). J. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida F. À : OQ

N

Y HN N Va OCF; ( O . Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-3-carboxílico (0,818 g, 2,70 mmol), EtásN (0,9 mL, 6,5 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (0,919 g, 2,70 mmol), e EDCI (0,620 g, 3,2 mmol) em CH2Cl> (30 mL) é agitada em t.a. du- rante a noite. Ambas TLC e LC/MS indicam que a reação está completa. À mistura é diluída com EtOAc (60 mL) e a camada orgânica é lavada com solução de NH,CI saturada, água e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purifica- do sobre sílica-gel com MeOH/CH2CI2 (1 a 5%) como eluente para fornecer o produto do título (1,368 g, 868%) como um sólido espumoso branco. 1H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 7,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,15-7,13 (m, 4H), 7,15-7,01 (m, 1H), 6,89 (br s, 1H), 4,52 (br s, 3H), 4,48 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 4H), 1,90-1,65 (m, 4H); "F RMN (300 MHz, CDCI3) ô -56,52 (s, 3F), -75,40 (s, 3P), - 118,98 (s, 1F); LC Tr 3,52 min; MS 590 (M+1, 100%). K. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi- etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il-metanona

. F. o OA

N Y H,N N He! OCF, : o - 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -trifluorometóxi- : 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (21,574 g, 36,6 mmol) e ; K2CO; (65,5 g, 474 mmol em H20/MeOH (290 mL/730 mL)) são agitados . em t.a. durante a noite durante cujo tempo a suspensão torna-se homogê- nea A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol e o resíduo é dividido entre HyO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada so- bre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir o produto do títu- lo (17,520 g, 97%) como uma goma pegajosa incolor clara. *HRMN (300 MHz, CDCI3) é 7,70 (d, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,20-7,13 (m, 4H), 7,00-6,99 (m, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,49 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,86 (br s, 2 H), 3,72 (tl J= 5,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 5 -56,69 (s, 3F), -121,96 (s, 1F); LC 2,47 min; MS 494 (M+1, 98%). A uma solução do material acima (2,856 g, 5,59 mmol) em EtçO (30 mL) são adicionados 2,0 N de HCVEt20 (3,0 mL, 6,0 mmol) gota a gota. Um precipitado sólido forma-se e a solução etérea é decantada. O sólido é coletado por filtração a vácuo e lavado com EtzO adicional. O produto bran- co(2475g, 4,52 mmol) é secado sob vácuo elevado para remover quais- quer solventes residuais. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,35 (br s, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,74-7,70 (m, 1H), 7,58 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39-7,35 (m, 1H), 7,26-7,19 (m, 3H), 4,49 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,44 (br s, 1H), 4,00 (br s, 2H), 3,68 (t, J = 5,1

É Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,14 (m, 2H), 1,83-1,78 (m, 2H), 1,69-1,66 (m, 2H); *ºE RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -55,64 (s, 3F), -119,95 (s, 11); LC 2,65 min; MS 494 (M+1, 99%); CHN: Teórico: C 56,14%, H 5,38%, N 7,86% (calculado como 0,27 HO). Encontrado: C 55,91%, H 5,16%, N 7,53%. EXEMPLO 2 Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(2-morfolin-4-il- etil)-1H-indol-3-il]--metanona o

Y N : o : XY j NH, HCl

N N A. 2-Trimetilsilanil-etil éster de ácido 4-0xo-piperidina-1-carboxílico

AS i os <A A o - Uma solução de cloridrato de mono-hidrato de 4-piperidona (25 g, 88,22 mmol), p-nitrofenilcarbonato de 2-trimetilsililetila (50 mL, 359,7 mmol), trietilamina (50 mL, 0,345 mol) e DMAP (10,78 g, 88,24 mmol) em acetonitrila (300 mL) é aquecida sob refluxo durante 2 horas e em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente. A mistura é diluída com diclo- rometano (300 mL) e lavada com 1 M de HCI (3 x 100 mL) e 1 M de NaOH (4 X 100 mL) até toda a cor amarela ser removida da fase orgânica. A fase orgânica é em seguida lavada com salmoura e secada sobre MgSO,. A fase orgânica é concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (19,35 g, 90%) como um óleo incolor.

: 'H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 4,22 (m, 2H), 3,75 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 2,44 (t, J = 6,2 Hz, 4H), 1,02 (m, 2H), 0,04 (s, 9H). B. 2-Trimetilsilanil-etil éster de ácido 4-(3-cianofenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina- 1-carboxílico

A Ne = OS

ODOR o . A um frasco contendo tetra-hidrofurano (50 mL) a -70ºC é adi- : cionado hexametildisilazida de lítio a 1 M (60 mL, 60 mmol) gota a gota. . Uma solução de 2-trimetilsilani--etil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1- . carboxílico (13,3 g, 55 mmol) é em seguida adicionada por meio de funil de gotejamento durante 20 minutos mantendo a temperatura interna entre - 65ºCe-70ºC.A solução é agitada a -70ºC durante 45 minutos em seguida uma solução de sulfonamida de feniltrifluorometano (19,65 g, 55 mmol) em tetra-hidrofurano (75 mL) é adicionada gota a gota durante 20 minutos. A solução é deixada aquecer para 0ºC e agitada durante 3 horas. A reação é em seguida concentrada em vácuo e o resíduo, 2-trimetil-silanil-etil éster de ácido 4trifluorometanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico, é usado sem outra purificação. A uma solução de 2-trimetil-silanil-etil éster de ácido 4-trifluoro- metanossulfonilóxi-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (20,65 g, 55 mmol) em acetonitrila (300 mL) é adicionado ácido 3-cianofenilborônico (8,9 g, 60,6 mmol) seguido por 2 M de carbonato de sódio (82,5 mL, 165 mmol), cloreto de lítio (6,98 g, 165 mmol) e tetracistrifenilfosfina paládio (0) (3,18 9, 2,8 mmol). A mistura é aquecida sob refluxo durante 90 minutos em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado é concen- trado e diluído com 2 M de NazCO; (300 mL) em seguida extraído dicloro- metano (3X). A fase orgânica é lavada com salmoura em seguida separada e secada sobre MgSO;,. A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resi- duo bruto é cromatografado flash sobre SiO7 usando heptano:EtOAc:DCM

: (5:1:1) como o eluente para fornecer o composto do título (10,46 g, 58%) como um óleo amarelo. *?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,65-7,52 (m, 3H), 7,44 (t J=7,7 Hz, 1H), 6,11 (bs, 1h), 423 (m, 2H), 4,15 (m, 2h), 370 (t J=5,6 Hz, 2H), 2,52(m, 2H),1,04(m,2H),0,06(s, 9H). C. 2-Trimetilsilanil-etil éster de ácido 4-(3-aminometil-fenil)-piperidina-1- carboxílico NH, NR / Si

DOC

A - o : . A uma suspensão de Pd/C úmido a 10% (5 g) em etanol (250 mL) é adicionado HCI concentrado (2,9 mL, 34,8 mmol) e 2-trimetilsilanil-etil éster de ácido 4-(3-cianofenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (10,4 9, 31,7 mmol). A mistura é hidrogenada a 50 psi durante 4 horas. A mistura é em seguida filtrada sobre uma massa de Celita e a massa é lavada com e- tanol em excesso. O filtrado é em seguida concentrado em vácuo e o resí- duo é triturado com Et.O/pentano e filtrado para fornecer o composto do título (7,1 g, 67%) como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CD;OD) ô 7,41-7,27 (m, 4H), 4,26 (dm, J = 13,5 Hz, 2H), 4,20 (m, 2H), 4,09 (s, 2H), 2,92 (bm, 2H), 2,79 (tt, J= 121,36 Hz, 1H), 1,84 (dm, J = 12,9 Hz, 2H), 1,62 (qd, J = 12,6, 4,1 Hz, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,06 (s, 9H); MS (APCI, MeOH/H20) m/z 336, 335 (M*+1, 100), 191. D. 2-Trimetilsilanil-etil éster de ácido 4-[3-(terc-butoxicarbonilamino-metil)- fenil]-piperidina-1-carboxílico o [ V

PR O

: A uma solução de 2-trimetilsilanil-etil éster de ácido 4-(3-amino- metil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (11,1 g, 29,93 mmol) em diclorometano (150 mL) e NaHCO; saturado (50 mL) é adicionado boc-anidrido (6,54 9, 29,96 mmol). A mistura é agitada durante a noite em t.a. A fase orgânica é em seguida separada e lavada com água e salmoura. A fase orgânica é em seguida separada, secada sobre MgSO, e concentrada em vácuo para for- necer o composto do título (13,41 g, 100%) como um óleo. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,26 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 4,85 (bs, 1H), 4,29 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 4,19 (m, 2H), 2,83 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 2,64 (tt J=12,0,3,6 Hz, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,01 Ú (t, J= 8,4 Hz, 2H), 0,04 (s, 9H). O E. terc-Butil éster de ácido (3-piperidin-4-il-benzil)-carbâmico : o

À A uma solução de 2-trimetilsilanil-etil éster de ácido 4-(3-tero- butoxicarbonilaminometilfenil)-piperidina-1-carboxílico (13,41 g, 30,9 mmol) em tetra-hidrofurano (200 mL) é adicionado fluoreto de amônio de tetra-n- butila (1 M, 34 mL, 34 mmol). A mistura é aquecida para 50ºC durante 2 ho- ras em seguida deixada resfriar para a temperatura ambiente e descansar durante a noite. Para completar a reação, a mistura é aquecida durante um adicional de 3 h a 50ºC. A mistura é em seguida concentrada em vácuo, diluída com 1 M de HCI e extraída com Et2O. A fase aquosa é tornada bási- ca com 1 N de NaOH e extraída com EtOAc (3X). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, separadas e secadas sobre MgSO,. À fase orgânica é filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título (8,3 g, 93%) como um óleo amarelo que é usado sem outra purifi- cação.

: 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,25 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 3H), 4,85 (bs, 1H), 4,29 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,17 (dm, JU = 12,0 Hz, 2H), 2,72 (td, J = 12,0, 2,4 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 12,0, 3,6 Hz,1H), 1,81 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 3H), 1,46 (s, 9H). FF 7-Metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol Y(

O - A uma solução de 7-metilindol (1,01 g, 7,70 mmol) em N,N- - dimetilacetamida em t.a. é adicionado hidreto de sódio (217 mg, 10,73 " mmol). A mistura resultante é agitada durante 30 minutos em t.a. em se- guida brometo de 2-(4-morfolina)etila (1,64 g, 8,45 mmol) é adicionado e a mistura resultante é agitada em t.a. durante a noite. A mistura é diluída com água (100 mL) e acetato de etila (50 mL). A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída outra vez com acetato de etila (50 mL). A fase orgânica é lavada com salmoura em seguida separada e secada sobre MgSOa,. A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resíduo bruto é cromatografado flash sobre SiO2, usando 50% de EtOAc /heptano como o eluente para fornecer o composto do título (1,680 g, 85%) como um óleo laranja. ?H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,45 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,45 (d, H), 4,44 (t, 2H), 3,69 (m, 4H), 2,72-2,67 (m, 5H), 2,45 (m, 4H). G. 2,2 2-Trifluoro-1-[7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il--etanona o F F Fr Q A 3 Ka

: A uma solução de 7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)- 1H-indol (1,60 g, 6,55 mmol) em N N-dimetilformamida a 0ºC é adicionado anidrido trifluoroa- cético (1,1 mL, 7,91 mmol). A mistura resultante é agitada a 0ºC durante uma hora. A mistura é diluída com 150 mL de água e a fase aquosa é extra- ídacom acetato de etila (x3). A fase orgânica é lavada com água e salmoura em seguida separada e secada (MgSO;,y). A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resíduo bruto é cromatografado flash sobre SiO7 usando hepta- no:EtOAc (35:65) como o eluente para fornecer o composto do título (2,20 g, 99%) como um sólido amarelo. *H RMN (300 MHz, CDC) ê 8,27 (d, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,25 (m, | 1H), 7,11 (m, 1H), 4,88 (t, 2H), 3,93 (m, 4H), 3,29 (t, 2H), 3,09 (br s, 4H), > 2,71 (s, 3H). f H. Ácido 7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)- 1H-indol-3-carboxílico o

OH

SC Õ Ko A uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-[7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)- 1Hindol-3-il--etanona (2,20 g, 6,486 mmol) em água (10 mL) é adicionada uma solução de hidróxido de sódio a 10 N (16 mL, 160 mmol) e a mistura resultante é refluxada até conclusão. A mistura é resfriada para t.a. e acidifi- cada com uma solução de 6 N de HCI para alcançar um pH -2 a 3. A fase aquosa é lavada com EtOAc (2X), congelada flash, e liofiizada. O sólido resultante é triturado com metanol:diclorometano (1:9). O sólido é filtrado, e o filtrado é evaporado em vácuo para fornecer o composto do título (1,80 q, 96%) como um sólido branco. 7H RMN (300 MHz, CD;OD) 58,06 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,14- 7,02 (m, 2H), 4,98 (t, 2H), 4,04-3,94 (br m, 4H), 3,65-3,54 (m, 4H), 3,34 (m, 2H)2,79(s,3H).

: |. terc-Butil éster de ácido (3-(1-[7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-carbâmico

N NY e 3 ANO o << " A uma solução de ácido 7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)- 1H-indol-3- 1 carboxílico (464 mg, 1,681 mmol), cloridrato de terc-butil éster de ácido (3- : 5 piperidiná-il-benzil)-carbâmico (530 mg, 1,82 mmol) e cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (426 mg, 2,22 mmol) em diclorometa- no é adicionada trietilamina (0,77 mL, 5,50 mmol). A mistura resultante é agitada em t.a. durante a noite. A mistura é diluída com cloreto de amônio sat. (50 mL). A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3 x 45 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura em seguida se- paradas e secadas sobre MgSO,. A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resíduo bruto é cromatografado flash sobre SiO, usando MeOH/CH,CI, (3:97) como o eluente para fornecer o composto do título (450 mg, 44%) como um sólido branco. ?H RMN (300 MHz, CD;OD) à 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,28- 6,96 (m, 6H), 4,56 (m, 4H), 4,20 (bs, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,19-3,07 (m, 3H), 2,87 (m, 1H), 2,74 (m, 5H), 2,47 (m, 4H), 1,89 (m, 2H), 1,80-1,66 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). J. Cloridrato de [4-(3-aminometil-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(2-morfolin-4- ileti)-1H-indol-3-il-metanona

O

N Oo NY A i NH, HC!

N N —/ Uma solução de terc-butil éster de ácido (3-[1-[7-metil-1-(2- morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il-benzil)-carbâmico — (432 mg, 0,77 mmol) em HCl/dioxano (4 M, 8 mL, 32,0 mmol) é adicionada e agi- : tada durante 25 min em t.a. A mistura é secada a vácuo e o resíduo é sus- . 5 penso em éter durante a noite. A suspensão é filtrada e a massa é enxa- f guada com éter duas vezes. O sólido é secado sob vácuo para fornecer o composto do título (375 mg, 98%) como um sólido branco.

!H RMN (300 MHz, DMSO) à 8,34 (br s, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,38-7,28 (m, 3H), 7,08-6,98 (m, 2H), 4,91 (m, 2H), 4,40 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,89-3,68 (m, 6H), 3,57-3,42 (m, 3H), 3,21- 3,02 (m, 4H), 2,86 (m, H), 2,74 (s, 3H), 1,83 (m, 2H), 1,71-1,59 (m, 2H). EXEMPLO 3 Cloridrato — de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(2- morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il--metanona

RF o

N o NH, HC! NY ( >

N N —/ A 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-341-[7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3- carbonill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

. F. º emo

N pe) C 3 HN O

N o po Fr .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 7-metil-1-(2-morfolin-4-il-etil)-1H-indol- 3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-fenil)- . acetamida como os materiais de partida.

. 5 7H RMN (300 MHz, CD;OD) à 7,58 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,28 (m, " 1H), 7,18 (m, 1H), 7,07-6,96 (m, 3H), 4,56 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 3,64 (m, 4H), 3,17 (m, 3H), 2,73 (m, 6H), 2,47 (m, 4H), 1,90-1,72 (m, 4H).

B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]--[7-metil-1-(2- morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-il-metanona A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-metil-1-(2- morfolin-4-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida — (558 mg, 0,97 mmol) em metanol:água (2:1) é adicionado carbonato de potássio (1,33 g, 9,62 mmol). A mistura resultante é agitada em t.a. durante a noite. O solvente é removido em vácuo e o resíduo aquoso é dividido entre acetato deetilae água. A camada orgânica é separada e a fase aquosa é extraída duas vezes com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO;, filtradas e concentradas em vácuo para produzir um sólido.

Ao sólido, HCl em dioxano (4 M, 8 mL, 32,0 mmol) é adicionado eagitado durante 25 min. A mistura é secada a vácuo e o resíduo é triturado com éter durante a noite. A suspensão é filtrada e a massa é enxaguada com éter duas vezes. O sólido é secado sob vácuo para fornecer o compos- to do título (490 mg, 98%) como um sólido branco.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,29 (br s, 2H), 7,80 (s, H), 7,61-7,54 (m, 2H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H),

. 4,90 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,02-3,97 (m, 4H), 3,86-3,45 (m, 12H), 2,74 (s, 3H), 1,82-1,62 (m, 4H); MS m/z: [M+H]'=461. EXEMPLO 4 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(3-fenil- propil)-1H-indol-3-il)-metanona NH, HCI Oo

N * F A. 7-Metil-1-(3-fenil-propil)-1H-indol

XX O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 7-metilindol e 1-bromo-3 fenilpropano como osmateriais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 7,5 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,1-6,9 (m, 3H), 6,5 (d, H), 4,3 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,15 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"=250.

: B. 2,2,2-Trifluoro-1-[7-metil-1-(3-fenil-propil)-1H-indol-3-il]-etanona

F Oo

FF

N Ns E: : O composto do título é preparado de uma maneira similar como r descrito no exemplo 1F, usando 7-metil-1-(3-fenil-propil)- 1H-indol como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,3 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,2 (m, 3H), 7,15 (d, H), 4,4 (t, 2H), 2,7(t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,2 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"=346. C. Ácido 7-metil-1-(3-fenil-propil)-1H-indol-3-carboxílico o

OH

N 2,2,2-Trifluoro-1-[7-metil-1-(3-fenil-propil)-1H-indol-3-il--etanona (69g,17,4mmol)e6Nde NaOH (75 mL) são aquecidos ao refluxo durante a noite. A mistura reacional é resfriada para a temperatura ambiente e acidifi- cada para pH = 2 com HCI concentrado. O precipitado resultante é coletado

: como o composto do título.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,0 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (t, 2H), 2,0 (t, 2H); MS m/z: [M+H]"=294. D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-metil-1-(3-fenil-propil)- 1H-indol-3-carbo- nill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida Oo he

N e N F % O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 7-metil-1-(3-fenil-propil)-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-fenil)- acetamida como os materiais de partida.

'H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 7,6 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,35-7,0 (m, 10H), 6,6 (bs, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,35 (t, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,5 (s, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS m/z: [M+H]*=580.

E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(3- fenil-propil)-1H-indol-3-il]-metanona

, NH e nes

N

N E O. O composto do título é preparado de uma maneira similar como À descrito no exemplo 1K, usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[7-metil-1-(3- : fenil-propil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o ma- À terial de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,3 (bs, 2H), 7,7 (s, H), 7,55 (m, 2H), 7,4-7,2 (m, 7H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (t, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (t, 2H), 2,6 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS m/z: [M+H]'=484, EXEMPLO 5 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(7-metil-1-fenetil- 1H-indol-3-il)-metanona

NH o 2 N HCl s F

O

: A. 2,2,2-Tricloro-1-(7-metil-1H-indol-3-il)-etanona

N Á cl Cl

O O A uma solução de 7-metilindol (10 g, 76,3 mmol) em THF (200 mL) a 0ºC é adicionada piridina (8 mL, 99,2 mmol) seguido por adição gota a gota de cloreto de tricloroacetila (11 mL, 99,2 mmol). A mistura reacional é : 5 deixada aquecer parat.a. e agitar durante a noite. A mistura reacional é ver- - tida em EtOAc e lavada com 1 N de HCI (2X). As camadas orgânicas são : lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO;, filtradas, e concentradas em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash so- bre SiO, eluindo com 20% de acetato de etila/heptano fornece o composto dotítulo(199g,90% de produção). '*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,6 (bs, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (q, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,15 im, 1H), 3,2 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"=276, 278. B. Metil éster de ácido 7-metil-1H-indol-3-carboxílico

N

O o 1 Uma mistura de 2,2,2-tricloro-1-(7-metil-1H-indol-3-il)-etanona (18,5 g, 66,8 mmol) e 1 N de KOH/MeOH (700 mL) é agitada durante a noite em t.a. A mistura reacional é concentrada em vácuo e o produto bruto é pu- rificado por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 15% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto do título (6 g, 48% de produção).

: 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,5 (bs, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 1,1 (m, 1H), 3,068, 3H), 2,5 (6, 3H); MS m/z: [M+H]"=190. C. Metil éster de ácido 7-metil-1-fenetil-1H-indol-3-carboxílico

N " 7

O o - O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2F, usando metil éster de ácido 7-metil-1H-indol-3- carboxílico e 2-bromoetilbenzeno em DMF como os materiais de partida.

1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,1 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 5H), 4,6 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,1 (t, 2H), 2,8 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"=294, D. Ácido 7-metil-1-fenetil-1H-indol-3-carboxílico

N

OH O ás

À A uma solução de metil éster de ácido 7-metil-1-fenetil-1H-indol- 3-carboxílico (0,46 g, 1,57 mmol) em MeOH (20 mL) são adicionados 6 N de NaOH (2 mL). A solução é aquecida para 45ºC durante 2 h e em seguida agitada em t.a. durante a noite. A mistura reacional é acidificada para pH = 2 com HCl concentrado e o precipitado resultante é coletado como o compos- to do título (0,335 g, 76% de produção). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,9 (bs, 1H), 7,9 (m, 2H), 7,35- 7,2 (m, 5H), 7,1 (m, H), 7,0 (m, H), 4,6 (t, 2H), 3,1 (t, 2H), 2,75 (s, 3H); MS m/z: [M+H]*=280. E 22,2-Trifluoro-N-f4-fluoro-3-[1-(7-metil-1-fenetil-1 H-indol-3-carbonil)-pipe- - ridin-4-i]-benzil)-acetamida a o : É

N NS F

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21, usando ácido 7-metil-1-fenetil-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida comoos materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,2-7,0 (m, 8H), 6,6 (bs, H), 4,6 (t, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,4 (bs, 1H), 3,15 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,7 (m, 2H); MS m/z: [M+H]*=566. F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-(7-metil-1- fenetil-1H-indol-3-i))-metanona

: NH o 2 N HCl

F & O composto do título é preparado de uma maneira similar como À descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-f4-fluoro-3-[1-(7-metil-1- fenetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il]-benzil)--acetamida como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,2 (bs, 2H), 7,55 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,3-7,1 (m, 6H), 7,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,3 (bs, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,0 (m, 5H), 2,8 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H); MS m/z: [M+H]*= 470. EXEMPLO 6 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-ciclopropil-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il-metanona

F O

N NY NH, HC! N o— —/ A. 7-Bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol

N o

L Br .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E, usando 7-bromo-1H-indol como o material de parti- da.

1H RMN (300 MHz, CD;CN) ô 7,55 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,20 (d, 1H),6,91(t 1H), 6,47 (d, 1H), 4,68 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,22 (s, 3H). B. 7-Ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol e "a O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to por Wallace, D. J. et al. Tetrahedron Letters 2002, 43, 6987-6990 usando ciclopropilborônico e 7-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol como os materiais de partida.

'H RMN (300 MHz, CD3;CN) 5 7,45-7,40 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,88 (t, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,41- 2,32 (m, 1H), 1,01-0,95 (m, 2H), 0,85-0,80 (m, 2H).

C. 1-[7-Ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-i1]-2,2,2-trifluoro-etanona

F o Fr

N N Or O composto do título é preparado de uma maneira similar como

. descrito no exemplo 2G, usando 7-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, CD3;CN) 5 8,19-8,17 (m, 2H), 7,24 (t, 1H), 7,15 (m, 1H), 4,91 (t, 2H), 3,77 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 2,41-2,32 (m, 1H), 1,05- 0,99(m 2H),0,88-0,83 (m, 2H). D. Ácido 7-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico o oH

NY N o po O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H, usando 1-[7-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- 11)-2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 511,95 (bs, 1H), 8,01-7,91 (m, 2H), 7,06 (t, 1H), 6,96 (m, 1H), 4,84 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 2,43- 2,37 (m, 1H), 1,02-0,95 (m, 2H), 0,85-0,79 (m, 2H).

E. N-(3f1-[7-Ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)- 4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F o

N N HN O

AAA A o FE TE

F A uma solução de ácido 7-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carboxílico (690 mg, 2,686 mmol) em diclorometano (40 mL) e N,N-dimetil- formamida (2 mL) são adicionados cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-

: etilcarbodiimida (681 mg, 3,45 mmol), 1-hidróxi-benzotriazol (407 mg, 3,01 mmol) e trietilamina (1,15 mL, 8,22 mmol). A mistura resultante é agitada durante 20 minutos em ta. Cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3- piperidin-4-il-fenil)-acetamida (1,01 g, 2,96 mmol) é adicionado e aquecido a 40ºC durante 4 horas. A mistura é vertida em água e a camada orgânica separada. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (3x). As fases or- gânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO,, fil- tradas e concentradas em vácuo. O resíduo bruto é cromatografado flash sobre SiO, usando heptano/EtOAc (15:85) como o eluente para fornecer o composto do título (1,34 g, 92%) como um sólido branco. - 'H RMN (300 MHz, CD3CN) ô 8,17 (bs, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), : 7,45 (s, H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 1H), 7,05-6,97 (m, 3H), 4,81 (t, e 2H), 4,47 (br d, 2H), 3,37 (d, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,19-3,00 (m, 3H), 2,39-2,30 (m, 1H), 1,83-1,61 (m, 4H), 1,01-0,93 (m, 2H), 0,84-0,79 (m, 2H). F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-ciclopropil-1- 2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

E Ê AA

N N NH, HCl tn O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-f1-[7-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carbonill-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida 'H RMN (300 MHz, CD;CN) 3 8,22 (br s, 2H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,08-6,96 (m, 3H), 4,79 (t, 2H), 4,40 (br d, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,20-2,99 (m, 3H), 2,3-

: 2,29 (m, 1H), 1,79-1,64 (m, 4H), 1,00-0,94 (m, 2H), 0,83-0,78 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"= 450. EXEMPLO 7 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(3- morfoliná-il-propil)-1H-indol-3-il)-metanona o NH, N HCl

N F

N - NO Lo A. Metil éster de ácido 7-metil-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1 H-indol-3-carboxílico Ss o

N / 7 Oo o .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2F usando metil éster de ácido 7-metil-1H-indol-3- carboxílico e 4-(3-cloro-propil)-morfolina em DMF como os materiais de par- tida 1H RMN (300 MHz, CDCIs) 8 8,1 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,9 (m, 3H), 3,7 (m, 4H), 2,8 (s, 3 H), 2,4 (m, 4H),

É 2,3 (m, 2H), 2,0 (m, 2H); MS m/z: [IM+HJ'=317. B. Ácido 7-metil-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-carboxílico 8 >

N / . OH e Ú o . A uma solução de metil éster de ácido 7-metil-1-(3-morfolin-4-il- propil)-IH-indol-3-carboxílico (1,2 g, 3,8 mmol) em MeOH (30 mL) é adicio- nado 1 N de NaOH (10 mL). A solução é aquecida ao refluxo durante 2 h e em seguida resfriada para a temperatura ambiente. A mistura reacional é acidificada para pH = 2 com HCI conc. em seguida concentrada em vácuo para remover MeOH. A fase aquosa é liofilizada até a secura e o sólido é triturado com 10% de acetonitrila/água e coletado para produzir o composto do título (0,85 g, 74% de produção). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 9,6 (bs, 1H), 8,1 (s, H), 7,9 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,1 (m, 5H), 2,75 (s, 3H), 2,2 (m, 3H); MS m/z: [M+H]'=303. C. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-metil-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1 H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida x Oo he

N o pç E

N N F

N DD. : O composto do título é preparado de uma maneira similar como .: descrito no exemplo 21, usando ácido 7-metil-1-(3-morfolin-4-il-propil)-1H- Y indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- benzil)-acetamida como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDC) 5 7,6 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,15 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (bs, H), 4,5 (m, 6H), 3,9 (m, 4H), 3,45 (bs, H), 3,15 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H); MS m/z: [M+H]'=589. D. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(3- morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-il]-metanona o NH,

N HCI N F N

WO Lo O composto do título é preparado de uma maneira similar como

. descrito no exemplo 1K, usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[7-metil-1-(3- morfolin-4-il-propil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida - co- mo o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,3 (bs, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,55 (m, 2H) 7,4 (m, 1H) 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,45 (m, 4H), 4,0 (m, 4H), 9,75 (t 2H), 3,15 (m, 8H), 2,75 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"=493. EXEMPLO 8 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1)-(7-metil-1-[2-(1- —metil-piperidin-2-il)-etil)-1H-indol-3-il)-metanona é NH : O Her 7 N » F

N + A. 7-Metil-1-[2-(1-metil-piperidin-2-i1)-etil]-1 H-indol

N

N dr O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E, usando 7-metilindo! e cloridrato de 2-(2-cloroetil)1- metilpiperidina como os materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,5 (dd, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,95 (m,

. 2H), 6,45 (d, 2H), 4,4 (m, 2H), 2,85 (m, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 6H); MS m/z: [M+H]*=257. B. 2,2,2-Trifluoro-1-[7-metil-1-[2-(1-metil-piperidin-2-iN)-etil]-1H-indol-3-il)- etanona O. F

F F N N

É Á & O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F, usando 7-metil-1-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etil]-1 H- indol como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,3 (d,1H), 7,95 (dd, 1H), 7,2 (m, 1H),7,15 (m, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,7 (m, 7H), 2,5 (m, 1H), 2,35 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 3H); MS m/z: [M+H]"=353 C. Ácido 7-metil-1-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etil]-1H-indol-3-carboxílico O,

OH N N ”

. O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C, usando 2,2,2-trifluoro-1(7-metil-1-[2-(1-metil- piperidin-2-il)-etil)-1H-indol-3-il)-etanona como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 512,0 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 7,95 (d)1H)7,0(m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,15 (m, 1H), 2,7 (m, 6H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 4H); MS m/z: [M+H]'=301. D. 2,2,2-Trifluoro-N-[4-fluoro-3-(1-(7-metil-1-[2-(1-metil-piperidin-2-iI)-etil]- 1H- indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida o ' F : N F - O . N Fr * F

N

O & O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21, usando ácido 7-metil-1-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etil]- 1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4- il-benzil)-acetamida como os materiais de partida.

MS m/z: [M+H]"=587.

E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-[2-(1- metil-piperidin-2-il)-etil]-1H-indol-3-il)--metanona

. o NH, N HCl! * F

N dr O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-[4-fluoro-3-(1-(7-metil-1-[2- : (1-metil-piperidin-2-il)-etil]-1 H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-iI)-benzil]- acetamida como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,2-10,8 (bd, 1H), 8,5 (bs, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,4 (m 2H), 3,2 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,2-2,0 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 9H); MS m/z: [M+H]"=491. EXEMPLO9 Cloridrato — de [4-(5-aminometil-2-difluorometil-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2- metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-metanona.

O F. Fr 1 0

O NH, HO A. 4-Azidometil-2-bromo-benzaldeído

- HO & n=N=N A uma solução de 2-bromo-4-bromometil-benzaldeído (US 2003114703 A1) (7,540 g, 27,1 mmol) em DMF (22 mL) é adicionado azida de sódio (3,527 g, 54,3 mmol) em porções.

A mistura resultante é agitada em t.a. durante a noite.

A mistura é diluída com Et7O e lavada com água em . 5 seguida salmoura.

A camada orgânica é secada sobre MgSOA4, filtrada e : concentrada em vácuo para fornecer o produto intitulado (6,39 g, 98%) co- - mo um óleo laranja. 'H RMN (300 MHz, CDC) 8 10,35 (s, 1H), 7,93 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J= 1,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 0,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H). B.4Azidometil-2-bromo-1-difluorometil-benzeno.

F.

F & n=NEN A uma solução de 4-azidometil-2-bromo-benzaldeído (6,47 9, 26,9 mmol) em CH3;CN (50 mL) é adicionado 2,2-difluoro-1,3-dimetilimidazo- lidina (5,4 mL, 43,5 mmol) gota a gota.

A solução âmbar é aquecida a 84ºC durante a noite.

A mistura reacional é resfriada para t.a. e diluída com Et,O.

A camada orgânica é lavada com solução de Na,CO; saturada, salmoura e em seguida secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo.

O mate- rial bruto é purificado sobre silica-gel usando EtOAc/heptano (5-30%) como o eluente para fornecer o produto intitulado (5,11 g, 72%) como um óleo amarelo pálido.

« . 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,38 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 54,6 Hz, 1H), 4,40 (s, 2H); *ºF RMN (300 MHz, CDC) 8 -114,4 (2F); LC 3,21 min; MS 263 (M+1, 88%). C.3-BromoA4-difluorometil-benzilamina.

F F

S - NH, . . A uma solução de 4-azidometil-2-bromo-1-difluorometil-benzeno , (4,67 g, 17,8 mmol) em H5O/THF (7 mL/70 mL) é adicionada trifenilfosfina (9,30 g, 35,5 mmol) em porções. A mistura é agitada em t.a. durante a noite. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover THF em seguida 1NdeHCI (100 mL) é adicionado e a solução aquosa é lavada com CH2Cl>. A camada aquosa é resfriada para 0ºC e 6,25 N de NaOH (aproximadamen- te 30 mL) são adicionados até pH —-10. A camada aquosa é extraída com CH2Cl2 (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO;, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto intitulado (3,83 g, 91%) como um óleo. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,63-7,60 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 6,90 (t, J = 54,9 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 1,42 (br s, 2H); LC 1,23 min; MS 236, 238 (M+1). D. 4-Difluorometil-3-piridin-4-il-benzilamina F. Fr Fo | x NH, :

. 1 É Uma solução de 3-bromo-4-difluorometil-benzilamina (1,023 g, 4,33 mmol), ácido piridina-4-borônico (0,651 g, 4,77 mmol) e NaHCO3 (0,364 g, 4,33 mmol) em H2O/IPA (3,2 mL/6,6 mL) é desgaseificada com N, durante 20 min. Pd-dppf Cl, é adicionado à mistura, e a mistura resultante é aquecida a85"ºC durante 22 h. A mistura reacional é resfriada para t.a. e 1 N de HCI (15 mL) é adicionado. Após a mistura resultante ser agitada duran- te 20 min, ela é lavada com CH2Cl; (x3), e a camada aquosa é tratada com NaOH a 50% (10 mL) para ajustar para pH >13. A camada aquosa é extraí- da com EtOAc (x3) e as camadas orgânicas combinadas são secadas sobre —MgSO,, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o composto do títu- : lo (0,926 g, 91%) como um óleo. . *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,71-8,68 (m, 2H), 7,77 (d J=8,1 : Hz, 1H), 7,52 (d, J= 9,9 Hz, 1H), 7,33-7,26 (m, 3H), 6,49 (t, J = 54,9 Hz, 1H), À 3,99 (s, 2H), 1,5 (br s, 2H). E Cloridrato de N-(4-difluorometil-3-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-aceta- mida Fr E 7 N Ho

SO NH

A Fr - A uma solução de 4-difluorometil-3-piridin-4-il-benzilamina (2,350 g, 10,08 mmol) em n-BuOAc (30 mL) a 0ºC é adicionado anidrido trifluoroacético gota a gota. A solução resultante é agitada durante 4 hr em seguida a mistura reacional é lavada com Na;CO; a 10% (100 mL) e sal- moura. A camada orgânica é secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada até a secura em vácuo. O resíduo é apreendido em n-BuOAc (5 mL) e 2,0 M de HCl em éter são adicionados. A solução resultante é agitada durante 20

. min em seguida concentrada em vácuo para fornecer o produto intitulado (3,277 g, 88%) como um sólido espumoso. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,15 (br s, 1H), 8,92 (d J= 6 Hz, 1H), 7,83-7,66 (m, 3H), 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,16 (t, J = 42Hz 1H) 4,53(d,J=6Hz,2H); *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) à -74,75 (s, 3F), -107,59 (2F). F. Cloridrato de N-(4-difluorometil-3-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro- acetamida F. F

NH S HCl

NH

A Fr ” Um frasco Parr é carregado com cloridrato de N-(4-difluorometil- 3-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (1,8 g, 4,9 mmol) e MeOH (50 mL) em t.a., em seguida Pt/C a 5% (0,53 g, 30 peso/peso %) é adicionado. O frasco de reação é colocado em um sistema de hidrogenação Parr e car- regado com H7 a 50 a 60 psi. A mistura é agitada durante 24 h ao mesmo tempo que carregando H7 até a pressão alcançar um estado constante. Quando a análise de HPLC mostra conclusão da reação, a mistura reacional é filtrada através de uma almofada de Celita. O filtrado é concentrado até a secura em vácuo para fornecer o produto intitulado (1,63 g, 88%) como um sólido branco. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,09 (br m, 1H), 8,5 (br s, 2H), 7,57(d,J=7,8Hz, 1H), 7,31-7,27 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 4,44 (s, 2H), 3,33- 3,04 (m, 3H), 3,05-3,00 (m, 2H), 1,83-1,81 (m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -74,01 (s, 3F), -109,36 (d, 2F); LC 1,78 min; MS 337 (M+1, 97%).

. G. 1-(2-Metóxi-etil)-7-metil-1H-indol. 0 o : O produto do título (7,18 g, 99%) é obtido de uma maneira simi- * lar como descrito no exemplo 1E usando 7-metil-1H-indol (5 g, 38,2 mmol) e como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,45 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,00-6,90 (m, 2H), 6,45 (d, 1H), 4,50 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (s, 3H). H. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il--etanona.

O

F F | Fr N

O O produto do título (9 g, 84%) é obtido de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol (7,1 g 37,6 mmol) como o material de partida. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com EtOAc/heptano (15%) como eluente. *?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,30 (d, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,70 (s, 3H).

. |. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carboxílico.

OQ

A 0 o O produto do título (7,3 g, 100%) é obtido de uma maneira simi- lar como descrito no exemplo 1G usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-7- : metil-1H-indol-3-il--etanona (9 g, 31,6 mmol) como o material de partida e : 5 aquecendo ao refluxo em seguida agitando a 110ºC durante a noite. : *?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 11,90 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,05 (t, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,60 (t, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,65 (s, 3H). J. N-(4-Difluorometil-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -metil-1H-indol-3-carbonil]-pipe- ridin-4-il)-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida.

OQ

F F 1 0 o =

NH

F at Ff - O produto do título (0,173 g, 68%) é obtido de uma maneira si- milar como descrito no exemplo 1J usando cloridrato de N-(4-difluorometil-3- piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,172 g, 0,46 mmol) e ácido 1- (2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carboxílico (0,108 g, 0,48 mmol) como os materiais de partida.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 7,58 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,45

(s. 1H), 7,31-7,23 (m, 2H), 7,09 (t J=7,5 Hz, 1H), 608 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 6,81 (t J = 5,2 Hz, 1H), 4,60-4,52 (m, 4H), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,50 (br d, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 1,85-1,72 (m, 4H); *º*F RMN (300 MHz, DMSO-d6) à -75,39 (s, 3F), -109,00 (d, 2F); LC 3,29 min; MS 552 (M+1, 94%). K. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-difluorometil-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2- metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il--metanona.

O F. F

OA NH, HCl! eo O produto do título (0,098 g, 64%) é obtido de uma maneira si- milar como descrito no exemplo 1K usando N-(4-difluorometil-3-41-[1-(2- metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-2,2,2-trifluoro- acetamida (0,173 g, 0,31 mmol) como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,21 (br s, 2H), 7,70-7,51 (m, 4H), 741 (d, 1H), 7,39 (t, 1H), 7,05-6,90 (m, 2H), 4,58 (t, 2H), 4,45 (br d, 1H), 4,08 (s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,20-3,00 (br m, 4H), 2,68 (s, 3H), 1,72(m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) à -109,65 (d, J = 58,5 Hz, 2F); LC 2,36 min; MS 456 (M+1, 95%). EXEMPLO 10 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[7-metil-1-(3- piridin-3-il-propil)-1H-indol-3-il)-metanona

FE o

N NH, HCI * —N HCl

N

AD A. 7-Metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-1H-indol : A) O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 3-(3-bromo-propil)-piridina e 7-metilindol como os materiais de partida.

?H RMN (300 MHz, CDs;CN) 5 8,37 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,90-6,82 (m, 2H), 6,39 (d, 1H), 4,31 (t, 2H), 2,64-2,50 (m, 5H), 2,07-1,97 (s, 2H).

B. 2,2,2-Trifluoro-1-[7-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)- 1 H-indol-3-il)-etanona

F O F

F = —N A) O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G com 7-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)- 1H-indol como o material de partida.

'?H RMN (300 MHz, CD;CN) 5 8,57 (br s, 2H), 8,19-8,09 (m, 3 H), 7,69-7,65 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 4,51 (t, 2H), 2,86 (t,

2H), 2,69 (s, 3H), 2,29-2,18 (m, 2H). C. Ácido 7-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)- 1H-indol-3-carboxílico

O OH S —N

AD O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H com 2,2,2-trifluoro-1-[7-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)- - 5 1H-indol-3-il-etanona como o material de partida. : *?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,94 (br s, 1H), 8,46-8,40 (m, : 2H), 8,03 (s, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,95 (m, 1H), 4,44 (t, 2H), 2,67 (t, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,14-2,04 (m, 2H). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)- 1H-indol-3- —carbonill-piperidin-4-i)-benzil)-acetamida

F o OA NX —N HN o O dd O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E com ácido 7-metil-1-(3-piridin-3-il-propil)-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CD3CN) 8 8,42-8,37 (m, 2H), 8,07 (br s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,29-7,21 (m, 2H), 7,19-7,12 (m, 1H), 7,07-6,99 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 4,49-4,38 (m, 6H), 3,19-3,01 (m, 3H), 2,69-2,62 (m, 5H), 2,12-2,08 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 4H).

E. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il--[7-metil-1-(3- biridin-3-il-propil)-1H-indol-3-il-metanona

F o

N NH, HC! - ==N HC!

N

CAD O composto do título é preparado de uma maneira similar como - descrito no exemplo 3B com 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[7-metil-1-(3- : 5 piridin-3-il-propil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como - o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,79 (br s, 1H), 8,70 (d, 1H), 8,32 (br s, 3H), 7,87-7,82 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 4,48-4,38(m, 4H), 4,00 (m, 2H), 3,19-3,05 (m, 4H), 2,88-2,83 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 2H), 1,18-1,61 (m, 4H); MS m/z: [M+H]"=485. EXEMPLO 11 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- Ztrifluorometil-1H-indol-3-il)l-metanona

F NX NH, HC! ts

F F A. Metil éster de ácido 7-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico

O O N

F F N-(2-Trifluorometil-fenil)-hidroxilamina é preparado de acordo com o procedimento por Oxley, P. W. et al. Org. Syn. 1989, 67, 187-190 u- sando 2-nitrobenzotrifluoreto como o material de partida. A mistura bruta é . usada na próxima etapa sem qualquer purificação. . 5 O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- F to por Jih Ru Hwn et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582 usando N-(2- trifluorometil-fenil)-hidroxilamina como o material de partida.

1H RMN (300 MHz, CD;CN) 5 8,37 (d, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,36 (t, 1H), 3,86 (s, 3H). B.Metil éster de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico o

O

N N o F Fr F .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2F usando metil éster de ácido 7 -trifluorometil-1H-indol- 3-carboxílico e brometo de 2-metoxietila como os materiais de partida.

1H RMN (300 MHz, CD;CN) ô 8,47 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,34 (t 1H), 4,48 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,67 (t, 2H), 3,27 (s, 3H). C. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico

O.

OH em

F F A uma solução de metil éster de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluo- rometil-1H-indol-3-carboxílico (763 mg, 2,538 mmol) em THF:MeOH:HO (1:1:1) (15 mL) é adicionado hidrato de hidróxido de lítio (533 mg, 12,70 - mmol) e a mistura é agitada em t.a. durante a noite. Os solventes são remo- t 5 —vidosem vácuo e o resíduo aquoso é congelado flash e liofilizado. O sólido . : é titulado com EtOAc/DCM/MeOH (8:1:1). A suspensão resultante é filtrada, e o filtrado é evaporado em vácuo e secado a vácuo para fornecer o com- posto do título como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,73 (d, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d,1H),7,16(t 1H), 4,38 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,24 (s, 3H). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometil-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F À HN o o0—

TZ FTF

FLTF O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometil-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- benzil)-acetamida como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, CD;CN) 5 8,07 (d, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,65-

7,60 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 4,48- 4,38 (m, 6H), 3,66 (t, 2H), 3,26 (s, 3H), 3,32-3,04 (m, 3H), 1,87-1,65 (m, 4H). E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)-7-trifluorometil-1H-indol-3-il--metanona F. NY NH, HC!

A : FF O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi- etil)-7-trifluorometil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida = co- mo o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,34 (br s, 3 H), 8,08 (d, 1H), 7,82(s H) 7,66(d, 1H) 7,59 (dA, 1H) 7,40-7,30 Om, 2H), 7,25-7,19 (m, 1H), 4,49-4,59 (m, 4H), 4,00 (m, 2H), 3,65 (m, 2 H), 3,24 (s, 3H), 3,17-3,14 (m, 3 H), 1,83-1,63 (m, 4H). EXEMPLO 12 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-difluorometil-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona o NH, N HCl Ss F

N FE “ O

A. 1-(2-Metóxi-etil)-1H-indol-7-carbaldeído

O O, uy É

ES O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 1H-indol-7-carbaldeído como o material de : partida. . 5 ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 10,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (d, : É 1H), 7,2 (m, 2H), 6,6 (d, H), 4,8 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H); MS m/z: [M+H]*=204 B. 7-Difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol >»

N FODE “ O. O composto do título é preparado de acordo com o procedi- mento por Wong et al Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2006, 14, pp 8386-95 usando 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-7-carbaldeído como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDCIs) 8 7,75 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]'=226, C. 1-[7-Difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2-trifluoro-etanona

O CF;

N FE q

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 7-difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol co- - mo o material de partida. : '?H RMN (300 MHz, CD;CN) 5 8,5 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (m, o 5 1H),7,4(m 1H) 7,2(s, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=322. D. Ácido 7-difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico o

OH N

N F TE q

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 1-[7-difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 31)-2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, CD;CN) ô 8,5 (d, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). MS m/z: [M+H]*'=270. E. N3-f1-[7-Difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- in-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida o

F No Tr o N Fr ». F

N

FODE NS [CS i O composto do título é preparado de uma maneira similar como . descrito no exemplo 2! usando ácido 7-difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H- . indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- 7 benzil)-acetamida como os materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) é 8,0 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 6,6 (bs, 1H), 4,5 (m, 6H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,75 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=556. F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-difluorometil- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona

NH o 2

N HCI * F N FÓDE “S O.

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando N-(3-(1-[7-difluorometil-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-i0)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida.

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,3 (bs, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,8 (s,

1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H); LCMS m/z: [M+H]"=460. EXEMPLO 13 Dicloridtcato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(2- pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-3-il)-metanona o NH, N 2HCI

À F o A. 7-Metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol »

N

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 7-metilindo! e cloridrato de 1-(2-cloro-etil)- —pirrolidina como os materiais de partida. *?H RMN (300 MHz, CDCIs) ô 7,45 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,50 (d, 1H), 4,50 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,55 (m, 4H), 1,80 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=229. BB. 2,2,2-Trifluoro-1-[7-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1 H-indol-3-il--etanona

QO F F F N À

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como f descrito no exemplo 1F usando 7-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1H-indol como : o material de partida. - *H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 8,3 (d, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1(m,1H),5,0(t 2H), 3,5 (t 2H), 2,7 (s, 3H), 1,6 (m, 8H) MS m/z: [M+H]*"=229. C. Ácido 7-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1H-indol-3-carboxílico

O OH N N

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[7-metil-1-(2-pirrolidin-1-il- eti)-1H-indol-3-il)--etanona como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,1 (bs, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,8 (t, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,0 (t, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,9 (m, 4H).

7T4/402 MS mz: [M+H]"=273. D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1 H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

O ds

N o HT"

N N F N

N O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2! usando ácido 7-metil-1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1H-indol- 3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,6 (m, 2H), 7,2-7,0 (m, 5H), 4,9 (t, 2H), 4,6 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 3,7 (bs, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,3-3,0 (m, 5H), 2,8 (s,3H) 2,6(bs, 2H), 2,2 (m, 4H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"=559. E. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(2- pirrolidin-1-il-etil)- 1H-indol-3-il)-metanona

NH o 2 N 2HCI

F h o

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-L1-[7-metil-1-(2- pirrolidin-1-il-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida.

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 11,4 (bs, 1H), 8,4 (bs, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,6 (m, 4H), 3,2-3,0 (m, 5H), 2,8 (s, 3H), 2,0-1,8 (m, 8H); MS m/z: [M+H]"=463. EXEMPLO 14 - Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-difluorometóxi- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona : F o

N NX NH, HCl N o— Cy Da Fr . A. Metil éster de ácido 7-difluorometóxi-1H-indol-3-carboxílico o 7 Oo

DD N

H Do Fr N-(2-Difluorometóxi-fenil)-hidroxilamina é preparado de acordo como procedimento por Evans, D. A. et al., Org. Lett., 2006, vol. 8, pp.

3351-3354 usando 1-(difluorometóxi)-2-nitrobenzeno como o material de partida. O produto bruto é usado na próxima etapa sem qualquer puríifica- ção. O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 11A usando N-(2-difluorometóxi-fenil)-hidroxilamina como o material de partida. A mistura bruta é usada na próxima etapa sem qualquer purificação. B. Metil éster de ácido 7-difluorometóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxí- lico o : o í N No eo F - O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2F usando metil éster de ácido 7-difluorometóxi-1H- indol-3-carboxílico e brometo de 2-metoxietila como os materiais de partida.

*H RMN (300 MHz, CD;CN) 8 7,96 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,16 (a, 1H), 6,99 (m, 1H), 6,88 (t, 1H), 4,53 (t, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,23 (s, 3H). C. Ácido 7-difluorometóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico o

OH N o— o

F

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 11C com metil éster de ácido 7-difluorometóxi-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,17 (d, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,30 (t 1H) 6,99 (t 1H), 6,86-6,84 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,22 (s, 3H). D. N-(3-f1-[7-Difluorometóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- il-4-fluoro-benzil)-2,2 2-trifluoro-acetamida

F o ' N

NY HN O

N JP Í qa r F r

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E com ácido 7-difluorometóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- benzil)-acetamida como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, CD;CN) ô 8,22 (br s, 1H), 7,61-7,59 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,17-6,95 (m, 4H), 6,89 (t, 1H), 4,54-4,44 (m, 4H),4,37 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,18-3,01 (m, 3H), 1,84-1,62 (m, 4H). E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-difluorome- tóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

F o

N NY NH, HC! N o — im r O composto do título é preparado de uma maneira similar como - descrito no exemplo 3B com N-(3-f1-[7-difluorometóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H- : indol-3-carbonil]-piperidin-4-i/)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como - o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,17 (br s, 2H), 7,7 (m, 1H), 7,59-7,53 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,26-7,20 (m, 1H), 7,16-7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 4,54-4,51 (m, 2H), 4,44-4,40 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,17-3,13 (m, 3H), 1,83-1,60 (m, 4H). EXEMPLO 15 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1-fenetil-1H-indol- 3-i)-metanona o NH, N Hc!

S F

N A. 2,2,2-Trifluoro-N-f4-fluoro-3-[1-(1-fenetil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4- il-benzil)-acetamida

Oo

O

N o H f

N F * F

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como f descrito no exemplo 21 usando ácido 1-fenetil-1H-indol-3-carboxílico e clori- drato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-fenil)-acetamida como os materiais de partida.

7H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,8 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3-7,0 (m, 11H), 6,9 (bs, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,4 (m, 4H), 3,2 (t, 2H), 3,0 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"=552. B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-(1-fenetil-1H- indol-3-il)-metanona o NH,

N HCI

R F o O composto do título é preparado de uma maneira similar como

80/402 É descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-f4-fluoro-3-[1-(1-fenetil-1H- indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida.

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,2 (bs, 2H), 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 8H), 4,5 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 31(m,5H),1,8(m,2H),1,6(m, 2H); MS m/z: [M+H]+=456. EXEMPLO 16 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(3-fluoro-propil)- 7-metil-1H-indol-3-il--metanona NH. 2 f [() . N HCl . NY E 5 Fr . A 1-(3-Fluoro-propil)-7-metil-1H-indol a

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 7-metilindol e 1-bromo-3-fluoro-propano como os materiais de partida.

'H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,5 (d, 1H), 7,1-6,9 (m, 3H), 6,5 (d, 1H),4,3(t 2H), 2,7 (s, 3H), 2,2 (m, H), 2,1 (m, 1H); MS m/z: [M+H]"=192.

B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(3-fluoro-propil)-7-metil-1H-indol-3-il)-etanona

Q FF F

N F í

F é O composto do título é preparado de uma maneira similar como f descrito no exemplo 1F usando 1-(3-fluoro-propil)-7-metil-1H-indol como o ã Á material de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 6 8,3 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 4,6 (m, 3H), 4,4 (t, 1H), 2,7 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,2 (m, 1H). MS m/z: [M+H]"=288. C-1. Ácido 1-(3-fluoro-propil)-7-metil-1H-indol-3-carboxílico e C-2. ácido 1-(3- hidróxi-propil)-7-metil-1H-indol-3-carboxílico O. Oo

OH OH N NR

C q OH F Os compostos do título são preparados de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(3-fluoro-propil)-7- metil-1H-indol-3-il]-etanona como o material de partida. MS m/z: [M+H]'=234, 236. A mistura de 1:1 bruta é usada na próxima etapa. D-1.2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(3-fluoro-propil)-7-metil-1H-indol-3-

carbonil]|-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida e D-2. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3- 11-[1-(3-hidróxi-propil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida

Ç F No o H F

N - F f Fr

O E Nos o H F

N

N F 5

HO Os compostos do título são preparados de uma maneira similar 5 como descrito no exemplo 21 usando uma mistura de ácido 1-(3-fluoro- propil)-7-metil-1H-indol-3-carboxílico e ácido 1-(3-hidróxi-propil)-7-metil-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- fenil)-acetamida como os materiais de partida. D-1 'H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,6 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,2-7,0 (m,5H),6,8(bs, 1H), 4,5 (m, 7H), 4,4 (t, 1H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,3 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=522. D-2 *H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 7,6 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,2-7,0

(m, 5H), 6,9 (bs, 1H), 4,5 (m, 6H), 3,6 (t, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,0 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). LCMS m/z: [M+H]'=520. E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(3-fluoro- propil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona

NH o 2 N HCl x F , F : ! 5 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(3-fluoro- propil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida.

?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,3 (bs, 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (m, 2H),7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,6 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,75 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"=426. EXEMPLO 17 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1-fenetil-1H-indol- 3)-metanona o NH, N HCl

N F 5 HO .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(3-hidróxi- propil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida.

7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,2 (bs, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (t, 2H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,9-1,6 (m, 6H); MS m/z: [M+H]"=424. EXEMPLO 18 3-[4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2-metóxi-etil)- 1H- . indol-7-carbonitrila O F.

O N NY NH, HC!

E N : A. Ácido 7-ciano-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico o

OH

N O N - O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to de WO2005/040133 (pp. 152) usando ácido 7-bromo-1-(2-metóxi-etil)- 1H- indol-3-carboxílico (exemplo 6A) e cianeto de cobre (1) como os materiais de partida. A mistura bruta é usada na próxima etapa sem qualquer purificação. B. N-(3-[1-[7-Ciano-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4- fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F (0)

N

N HN O — ETF : Í F . N - O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 7-ciano-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDxCN) ô 8,32 (br s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,62- 7,59 (m, 2H), 7,27-7,23 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 1H), 7,05-6,98 (m, 1H), 4,66 (t 2H) 4,46 (brd, 2H), 4,37 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,18-2,98 (m, 3H), 1,84-1,62 (m, 4H). C. Cloridrato de 3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-7-carbonitrila

F o

N N NH, HC! N o Lt Hl N . O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-[1-[7-ciano-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o ma- terial de partida.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,32 (br s, 3H), 8,09 (d, 1H), 7,90(s, 1H) 7,73 (d, 1H), 7,58 (m, 1H), 7,40-7,19 (m, 3H), 4,70 (t, 2H), 4,41 (br d, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,76 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,17-3,01 (m, 4H), 1,81- 1,63 (m, 4H). EXEMPLO 19 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperiídin-1-il]-[7-ciclobutil-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona : F 7 o ” N N NH, HC! N o— —/ A. 7T-Ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol S a o— O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6B usando ácido ciclobutilborônico como o material de partida.

1H RMN (300 MHz, CD3;CN) 3 7,41-7,38 (m, 1H), 7,18-7,12 (m, 2H), 7,01 (t, 1H), 6,42 (m, 1H), 4,45 (t, 2H), 4,15-4,01 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,41-2,20 (m, 4H), 2,08-1,95 (m, 2H).

B. 1-[7-Ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2-trifluoro-etanona Fr Oo

FF *

NAT O composto do título é preparado de uma maneira similar como ' descrito no exemplo 2G usando 7-ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol como o : : material de partida.

- 5 'H RMN (300 MHz, CD;CN) 3 8,19 (d, 1H), 8,13 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,35-7,30 (m, 1H), 4,58 (t, 2H), 4,10 (quin, 1H), 3,71 (t, 2H), 3,24 (s, 3H), 2,42-2,21 (m, 4H), 2,12-1,96 (m, 1H), 1,94-1,82 (m, 1H).

C. Ácido 7-ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico Oo

OH N OoO— O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 1-[7-ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il]- 2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,95 (br s, 1H), 7,96-7,93 (m, 2H), 7,24 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,53 (t, 2H), 4,07 (quin, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,38-2,29 (m, 2H), 2,26-2,17 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,89- 1,80(m, 1H) D. N(3-f1-[7-Ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4-

fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F o

N

N HN O a — FTF

F r O composto do título é preparado de uma maneira similar como . descrito no exemplo 6E usando ácido 7-ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- - 3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CD;CN) 6 7,96 (br s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 7,18-7,10 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 4H), 4,38 (m, 2 H), 4,08 (quin, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,18-3,00 (m, 3H), 2,40-2,20 (m, 4H), 2,08-1,99 (m, 1H), 1,84-1,62 (m, 5H). E Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-ciclobutil-1- 2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

F O.

N NX NH, HCI N o —/ O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[7-ciclobutil-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-11)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,31 (br s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, 2H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,51 (t, 2H), 4,42 (br d, 2H), 4,13-3,98 (m, 3H), 3,65 (t, 2H), 3,21 (s, 3H), 3,15- 2,98(m,3H) 2,39-2,30 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,09-1,97 (m, 1H), 1,90- 1,61 (m, 5H). EXEMPLO 20 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-hidróxi-etil)- 7-metil-1H-indol-3-il]-metanona : o NH, . N HCl! “* F

V OH : A 1. 2-(7-metilindol-1-i)-etanol e A-2. 2-[2-(7-metil-indol-1-iI)-etóxil-etanol

N N = OH oH Os compostos do título são preparados de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 7-metilindol e 2-bromoetanol como os materiais de partida. A-1ºH RMN (300 MHz, CDCI;) ô 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (m, 2H) 6,5(d, 1H), 4,5 (t 2H), 3,9 (t 2H), 2,7 (s, 3H). MS m/z: [M+H]'=176.

A-2'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,5 (d, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 2,7 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=220. B. 2-[7-Metil-3-(2,2 2-trifluoro-acetil)-indol-1-il--etil éster de ácido trifluoro- acético O, F

F NY Fr

N o : or : F - o ás O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 2-(7-metil-indol-1-i1)-etanol como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,3 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1(m, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H), 2,7 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"=367. C. Ácido 1-(2-hidróxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carboxílico O.

OH N

N + O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2-[7-metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-i1]- etiléster de ácido trifluoro-acético como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,9 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 5,0 (t, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (s, 3H).

MS m/z: [M+H]"=220. D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-hidróxi-etil)- 7-metil-1H-indol-3-carbo- nill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida o Fr N Fr o H F

N + F

N - OH - ' O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2| usando ácido 1-(2-hidróxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-fenil)- acetamida como os materiais de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 10,0 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 2H), 7,0 (m, 2H), 5,0 (t, 1H), 4,4 (m, 6H), 3,7 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,7(s,3H), 1,8 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=506. E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[1-(2-hidróxi- etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-metanona o NH, N HC!

N F

Y oH ; O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-hidróxi-

etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o ma- terial de partida.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ê 8,2 (bs, 2H), 7,6 (s, H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, H), 7,2 (m, H), 7,0 (m, 2H), 4,4 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 31(m SH) 27/(s 3H), 6L8(m 2H), 1,7 (m 2H). MS m/z: [M+H]"=410.

EXEMPLO 21 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI)-(1-[2-(2-hidróxi- etóxi)-etill-7-metil-1H-indol-3-il--metanona NH,

O F À OH .

A 242-[7-Metil-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]--etóxi)-etil éster de ácido trifluoro-acético o F

F F NY

N o S r

F O

F o |

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 2-[2-(7-metil-indol-1-il)-etóxi]-etanol como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 8,3 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 71(m,1H),4,6(t 2H), 4,4 (t 2H), 3,9 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 2,7 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=412. B. Ácido 1-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-7-metil-1H-indol-3-carboxílico

O OH

AS o . O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2-(2-[7-metil-3-(2,2,2-trifluoro- acetil)-indol-1-il)--etóxi)-etil éster de ácido trifluoro-acético como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,9 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,6 (m, 3H), 3,8 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 2,7 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=264. C. 2,2,2-Trifluoro-N-[4-fluoro-3-(1-11-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-7-metil-1H-indol- 3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil]|-acetamida o

F N Fr o H F

N s F

N

À À OH : ç O composto do título é preparado de uma maneira similar como ' descrito no exemplo 21 usando ácido 1-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-7-metil-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- fenil)-acetamida como os materiais de partida. '?H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,6 (m, 2H), 7,2- 7,0 (m, 5H), 6,8 (bs, 1H), 4,6 (m, 4H), 4,5 (d, 2H) 3,8 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,4 (m, H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]'=550. D. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-[2-(2-hidróxi- etóxi)etill-7-metil-1H-indol-3-il-metanona NH: o Her

N “ F NV NS OH :

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-[4-fluoro-3-(1-[1-[2-(2- hidróxi-etóxi)-etil]-7-metil-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil]- acetamida como o material de partida.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,5 (bs, 2H), 7,7 (s,1 H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (d, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 3H), 3,1 (m, 3H), 2,7 (s, 3H), 1,8-1,6 (m, 4H).

MS m/z: [M+H]"=454. EXEMPLO 22 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-hidróxi-etil)- - T7-trifluorometóxi-1H-indol-3-ill-metanona - o NH, : HCI

N s F

N Fº SN = OH F - A-1. 2-(7-Trifluorometóxi-indol-1-il)-etanol e A-2. 2-[2-(7-Trifluorometóxi- indol-1-i))-etóxil-etanol Ó |

FF NY > O

RF

N O F. O “ N e OH /

F Os compostos do título são preparados de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 7-trifluorometóxi-1H-indol e 2-

bromoetano!| como os materiais de partida. A-1 *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,5 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,0 (m, 2H). A-2 *H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,5 (d, 1H), 7,2 (d1 H), 7,1 (m, 2H) 6,55(d, 1H) 4,5 (t 2H),3,8(t 2H), 3,6 (m, 2H), 3,4 (m, 2H). B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-hidróxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il--etanona Oo F

F F

N : N . : E o “ e OH r - O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 2-(7-trifluorometóxi-indol-1-il)-etanol como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,4 (d, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,4 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,0 (t, 2H). C. Ácido 1-(2-hidróxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carboxílico o

OH NY

N FO “2 Fl H - o : O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-hidróxi-etil)-7-trifluoro- metóxi-IH-indol-3-il)-etanona como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 12,2 (s, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,2

(m, 2H), 5,0 (m, H), 4,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-hidróxi-etil)-7 -trifluorometóxi-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il--benzil)-acetamida O, a

F

N Oo H Fr

N N F

N & | O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21l usando ácido 1-(2-hidróxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- fenil)-acetamida como os materiais de partida. '?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,0 (bs, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 4H), 5,0 (t, 1H), 4,4 (m, 6H), 3,7 (m, 2H), 3,1 (m,3H),1,8(m,2H),1,7(m,2H). E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[1-(2-hidróxi- eti)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-ill-metanona o NH,

N HCI NY F

N Fº Ss e OH r - O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-hidróxi- etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,8 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H),7,4(m,1H),7,2 (m, 3H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,1 (m, 3H), 1,8-1,7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=480. EXEMPLO 23 Cloridrato de metil éster de ácido (4-aminometil-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7- metil1H-indol-3-carbonil]l-piperidin-4-il)-fenóxi)-acético mo O. o

N N H,N HCI

Ú o á A. Hidrobrometo de 4-aminometil-2-bromo-fenol Br

HO NH, HBr A uma mistura de 4-hidroxibenzilamina (6,0 g, 48,7 mmol) em ácido acético (30 mL) é adicionado HBr em ácido acético (33% em peso, 24 mL) gota a gota. Após a adição ser completada, bromo (25 mL, 48,7 mmol) em ácido acético (25 mL) é adicionado gota a gota. A mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. O precipitado é coletado por filtração por sucção, lavado com ácido acético e Et;O, secado em vácuo para produzir o produto (8,05 g, 58%) como um pó branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,00 (br s, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,30-7,20(m, 1H), 7,05-6,85 (m, 1H), 4,05-3,75 (m, 2H). B terc-Butil éster de ácido (3-bromo-4-hidróxi-benzil)-carbâmico Br

HO H

EX : Oo .. í Uma mistura de hidrobrometo de 4-aminometil-2-bromo-fenol (5,0 g, 17,6 mmol), DIEA (6,1 mL, 35,3 mmol), e dicarbonato de di-t-butila (4,34 g, 19,4 mmol) em CH2Ck (50 mL) é agitada em t.a. durante a noite. À solução é lavada com NaHCO3 sat., ácido cítrico aquoso a 10%, H2O, e salmoura, secada sobre Na-SO;,, filtrada, e concentrada em vácuo. O mate- rial bruto é purificado sobre sílica-gel com CHCIl/MeOH (100/0 a 96/4) co- mo eluente para fornecer o produto (3,54 g, 86%) como um óleo marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCk) ô 7,40 (s, 1H), 7,20-7,05 (m, 1H), 7,00-6,85 (m, 1H), 6,55 (s, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,30-4,05 (m, 2H); LC Tr 0,85 min; MS 248 (M-54, 100%). C. Metil éster de ácido [2-bromo-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-fenóxi]- acético Oo Br m lo Oo

H OX

O Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3-bromo-4-hidróxi- benzil)-carbâmico (2,46 g, 8,14 mmol), bromoacetato de metila (3,85 mL,

40,7 mmol), e Cs.CO; (6,6 g, 20,35 mmol) em THF (20 mL) é agitada em t.a. durante a noite. A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é concentrado em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com hepta- nos/EtOAc (95/5 a 75/25) como eluente para fornecer o produto bruto (3,54 g) como um sólido branco. Este material bruto é usado na próxima etapa sem outra purificação. D. Metil éster de ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-piridin-4-il-fenó- xil-acético (> E. [o Ú E x“ Ao Não

V O . Uma mistura de metil éster de ácido [2-bromo-4-(terc-butoxicar- bonilamino-metil)-fenóxil-acético (2,0 g, 5,34 mmol), ácido piridina-4-borôni- co (0,78 g, 641 mmol), CsxCO;3 (3,48 g, 10,68 mol), Pd(dppfN)Cl2a.CH2Cl (0,289 g, 10% mol) em dioxano/H,O (29 mL, 10 /1) é aquecida a 80ºC duran- te 4 h. A mistura reacional é resfriada para t.a., e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre CH2Cl7 e H7O. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H,O, e salmoura, secada sobre Na7SO,, filtrada, e concentrada em vácuo. O materia! bruto é purifica- do sobre sílica-gel com CH2xCl/MeOH (100/0 a 96/4) como eluente para for- necer o produto (1,17 g, 58%) como uma espuma marrom clara. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,64 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,52 (d, J= 6Hz, 2H) 7,26 (m, 2H), 6,84 (d, J=8,6 Hz), 4,86 (br s, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,30 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 1,46 (s, 9H); LC Tr 0,74 min; MS 373 (M+H, 100%). E. Metil éster de ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-piperidin-4-il- fenóxil-acético

H

N o Ps o o

H Sex o * Uma mistura de metil éster de ácido [4-(terc-butoxicarbonilami- no-metil)-2-piridin-4-il-fenóxil-acético e PtO2, (30 mg) em MeOH (10 mL) e ácido acético (1 mL) é hidrogenada em 50 a 60 psi em t.a. durante 3 h. À . mistura reacional é filtrada através de Celita, e o filtrado é concentrado em - 5 vácuo. O resíduo é dividido entre CHCl; e NaHCO; saturado. As duas ca- " madas são separadas e a camada orgânica é lavada com H2O e salmoura, secada sobre Na>SO,, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o ma- terial bruto (299 mg) como uma espuma amarela. Este material bruto é usa- do na próxima etapa sem outra purificação. LC Tr 0,67 min; MS 379 (M+H, 100%). F. Metil éster de ácido (4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-(1-[1-(2-metóxi- eti)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-iI)-fenóxi)-acético o“ ão o o

N HN S O

N ( o o 7

Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1 H-indol-3-carbo- xílico (90 mg, 0,387 mmol), DIEA (134 uL, 0,77 mmol), metil éster de ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-piperidin-4-il-fenóxi]l-acético (146 mg, 0,38 mmol), e EDCI (88 mg, 0,46 mmol) em CH2Cl (5 mL) é agitada em t.a.

durantea noite A mistura é dividida entre HyO e CH2Cb. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCO; sat., e salmoura, secada sobre Na>SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH;Cl/MeOH (100/0 a 96/4) como eluente para fornecer o produto (199 mg, 87%) como uma espuma amarela clara.

: 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,65-7,50 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), ' > 7,20-6,85 (m, 5H), 6,75-6,65 (m, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,75-4,35 (m, 6H), : 4,30-4,10 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,40-3,20 (m, 4H), 3,15- 2,85 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,00-1,50 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LC Tr 1,02 min; MS 594 (M+H, 100%). G. Cloridrato de metil éster de ácido (4-aminometil-2-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7- metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acético o A, O.

O

N NX H,N HCl

Ú Oo 7 Uma mistura de metil éster de ácido (4-(terc-butoxicarbonilami- no-metil)-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i)- fenóxi)-acético (190 mg, 0,2 mmol) em 4 M de HCl em dioxano (3 mL) é agi-

tada em t.a. durante 1 h. A mistura é concentrada em vácuo, e o resíduo é triturado com Et2O (4x) para fornecer o produto (160 mg, 94%) como um pó bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,13 (br s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,55(d,J=7,5Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,10-6,85 (m, 3H), 4,89 (s, 2H), 4,65-4,30 (m, 4H), 4,00-3,85 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,15-2,90 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,60-2,30 (m, 2H), 1,90- 1,50 (m, 4H); LC 0,72 min; MS 494 (M+H, 100%). EXEMPLO 24 . Cloridrato de metil éster de ácido (4-aminometil-2-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7- : trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il-fenóxi)-acético . o“ o

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N NY HN HCl

N F. O

E Fr Oo / A. Metil éster de ácido (4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-f1-[1-(2-metóxi- etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acético o e

OA

N Ss +

N o r o rí ' Fr oo | à Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-in- : dol-3-carboxílico (117 mg, 0,387 mmol), DIEA (134 uL, 0,77 mmol), meti! és- ter de ácido [4-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-2-piperidin-4-il-fenóxil-acético (146 mg, 0,38 mmol), e EDCI (88 mg, 0,46 mmol) em CH2Ch2 (5 mL) é agita- daemta durante 4h. A mistura é dividida entre HO e CH2Clz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCO; sat., e salmoura, secada sobre Na7sSO:, filtrada, e concentra- da em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 96/4) como eluente para fornecer o produto (140 mg, 54%) como uma espuma amarela clara.

'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,75-7,65 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 4H), 6,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,90-4,30 (m, 4H), 4,24 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,75-3,65 (m, 3H), 3,30 (s, 3H), 3,20-2,85 (m, 2H), 2,00-1,60 (m, 4H), 1,46 (s, 9H); LC Tr 1,09 min; MS 664 (M+H, 100%). BB. Cloridrato de metil éster de ácido (4-aminometil-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7- trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)--fenóxi)-acético

-. 105/402 * % o” do

N NX H,N HCl

N F o ( fr : F O | à: Uma mistura de metil éster de ácido (4-(terc-butoxicarbonilami- no-metil)-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperi- din-4-il--fenóxi)-acético (140 mg, 0,21 mmol) em 4 M de HCl em dioxano (3 mL) é agitada em t.a. durante 1 h. A mistura é concentrada em vácuo, e o resíduo é triturado com Et,O (4x) para fornecer o produto (114 mg, 90%) como um pó levemente amarelo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,13 (br s, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 7,00-6,90 (m, 1H), 4,90 (s, 2H), 4,60-4,30 (m, 3H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,22(s,3H),3,20-2,95 (m, 2H), 2,00-1,50 (m, 4H); LC 0,80 min; MS 564 (M+H, 100%). EXEMPLO 25 Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbo- nil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-N N-dimetil-acetamida x 106/402 x Ay o

O o

N NX HN HCI

Ú Oo f / - A. Ácido [4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-piridin-4-il-fenóxil-acético

N Í "> — o

AO HO

H NOx o S Uma mistura de metil éster de ácido [2-bromo-4-(terc-butoxicar- bonilamino-metil)-fenóxil-acético (0,5 g, 1,34 mmol) em MeOH (5 mL) e 1,0 M de NaOH (5 mL) é agitada em t.a. durante 1 h. A reação é concentrada em vácuo, e em seguida dividida entre HO e Et9O. As duas camadas são separadas, e a aquosa é acidificada para pH-4 com ácido cítrico a 10%. À camada aquosa acidificada é extraída com EtOAc (3x). As camadas orgâni- cas combinadas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na>SO;, filtra- das, e concentradas em vácuo para produzir o produto (420 mg, 87%) como um sólido bege. Este material é usado na próxima etapa sem outra purifica- ção. LC 0,60 min; MS 359 (M+H, 100%).

x B. terc-Butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-piridin-4-il-benzil)- carbâmico

N Í NX E O

O >N | H Nx o i- Uma mistura de ácido [4-(ferc-butoxicarbonilamino-metil)-2- T piridin-4-il-fenóxil-acético (420 mg, 1,47 mmol), DIEA (449 uL, 2,58 mmol), : 5 dimetilamina (2,0 M em THF 649 uL, 1,29 mmol), e EDCI (270 mg, 1,40 mmol) em CHCb (10 mL) é agitada em t.a. durante a noite. A mistura é di- vidida entre NaHCO3 sat. e CHCl2. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H2O, e salmoura, secada sobre Na>2SO;,, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica- gelcom CH;Cl/MeOH (99/1 a 95/5) como eluente para fornecer o produto (140 mg, 30%) como uma espuma amarela clara. 'H RMN (300 MHz, CDC) 5 8,60 (s, 2H), 7,60-7,40 (m, 3H), 7,05-6,90 (m, 2H), 4,90 (br s, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,60-4,40 (m, 2H), 2,90 (s, 6H), 1,40 (s, 9H); LC Tr 0,62 min; MS 386 (M+H, 100%). C. terc-Butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-piperidin-4-il-benzil)- carbâmico

H N

O — Àoo

N | H aa

O

Uma mistura de terc-butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoil- metóxi-3-piridin-4-il-benzil)-carbâmico (135 mg, 0,35 mmol) e PtO, (50 mg) em MeOH (5 mL) e ácido acético (1 mL) é hidrogenada em 50 a 60 psi em ta. durante 3 h. A mistura reacional é filtrada através de Celita, e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é dividido entre CHxCl; e NaHCO; sat. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre Na7sSO;, filtrada, e concentrada em vácuo para for- necer o material bruto (54 mg) como uma espuma branca. Este material bru- to é usado na próxima etapa sem outra purificação. D. terc-Butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-1-[1-(2-metóxi-etil)- - 7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-carbâmico - e o o as

N el o

N ( atá a Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-car- boxílico (32 mg, 0,13 mmol), DIEA (48 uL, 0,27 mmol), terc-butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-piperidin-4-il-benzil)-carbâmico (54 mg, 0,13 mmol), e EDCI (32 mg, 0,16 mmol) em CH2Cl> (5 mL) é agitada em t.a. durante a noite. A mistura é dividida entre HO e CH2Clz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCO; sat., e salmoura, secada sobre Na7SO;, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer uma espuma branca. Este material bruto é usado na próxima etapa sem outra purificação.

é 109/402

Y LC Tr 0,96 min; MS 607 (M+H, 100%). E. Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-N, N-dimetil-acetamida qe o

O o

N AN H,N HCl Oo é Uma mistura de terc-butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoil- metóxi-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)- benzil)-carbâmico (da etapa prévia) em 4 M de HCl em dioxano (3 mL) é agi- tada em t.a. durante 1 h. A mistura é concentrada em vácuo, e o material bruto é purificado por RP-HPLC para produzir o produto (13 mg) como um pó levemente branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 8,02 (br s, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 7,10- 6,85 (m, 3H), 4,91 (s, 2H), 4,57 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,44 (br d, J= 12,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,67 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,15 (s, 3H), 3,05-2,90 (m, 4H), 2,83 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,60-2,40 (m, 1H), 1,95-1,50 (m, 4H); LC 2,11 min; MS 507 (M+H, 100%). EXEMPLO 26 Cloridrato de 2-(4-aminometil-241-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-car- bonill-piperidin-4-il)-fenóxi)-N-metil-acetamida

: 110/402 [E

O Oo o

N NX H,N HCI

Ú é O - Pa A. Ácido (4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acético

OH e

O Oo

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O . Uma mistura de metil éster de ácido (4-(terc-butoxicarbonil- amino-metil)-2-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -metil-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)- fenóxi)-acético (250 mg, 0,42 mmol, Exemplo 23F) em MeOH (2,5 mL) e 1,0 M de NaOH (2,5 mL) é agitada em t.a. durante 30 min. A mistura reacional é concentrada em vácuo, e o resíduo é dividido entre HO e Et2O. As duas camadas são separadas, e a aquosa é acidificada para pH>-4 com ácido ci-

f 111/402 * trico a 10%. A camada aquosa acidificada é extraída com CH2Cl> (3x), e os extratos orgânicos combinados são lavados com H,7O e salmoura, secados sobre Na>SO;, filtrados, e concentrados em vácuo para produzir o produto (257 mg, 100%) como uma espuma amarela.

1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,75-7,55 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20-6,85 (m, 4H), 6,80-6,60 (m, 1H), 5,00-4,30 (m, 5H), 4,35-4,10 (m, 2H), 4,00-3,50 (m, 3H), 3,40-2,80 (m, 6H), 2,70 (s, 3H), 2,00-1,65 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); LC Tr 0,94 min; MS 580 (M+H, 100%). B. terc-Butil éster de ácido (3-41-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbo- 3 nill-piperidin-4-il)-4-metilcarbamoilmetóxi-benzil)-carbâmico

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N HN * O

N - Oo Oo 7 Uma mistura de ácido (4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-f1-[1- (2-metóxi-etil)-7 -metil-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acético (257 mg, 0,44 mmol), DIEA (102 uL, 0,53 mmol), metilamina (2,0 M em THF, 4 mL), e EDCI (270 mg, 1,40 mmol) em CHzCl> (5 mL) é agitada em t.a. du- rante 6 h. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCO; sat., e salmoura, secada sobre Na2SO:, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica- gel com CH3Cl//MeOH (100/0 a 94/68) como eluente para fornecer o produto

. 112/402 » (58 mg, 22%) como uma espuma amarela clara. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,65-7,55 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20-6,90 (m, 4H), 6,80-6,65 (m, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,60-4,35 (m, 6H), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,80-3,60 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,30-2,95 (m, 3H), 2,90 (s, 3H) 2,/70(s, 3H), 1,95-1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); LC Tr 0,93 min; MS 593 (M+H, 100%). C. Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-i)-fenóxi)-N-metil-acetamida d— | A, f O o

N NX H,N HCI

Ú À o / Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3-(1-[1-(2-metóxi-etil)- 7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-metilcarbamoilmetóxi-benzil)- carbâmico (58 mg, 0,098 mmol) em 4 M de HCl em dioxano (2 mL) é agitada em t.a. durante 1 h. A mistura é concentrada em vácuo, e o resíduo é lavado com Et,O várias vezes para fornecer o produto (40 mg, 77%) como um pó branco.

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,11 (br s, 3H), 8,00-7,85 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, J= 7,1 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,30-7,20 (m, 1H), 7,10-6,80 (m, 3H), 4,65-4,30 (m, 5H), 4,05-3,80 (m, 2H), 3,80-3,20 (m, 4H), 3,22 (s, 3H), 3,20-2,80 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 4H); LC 0,65 min; MS 493 (M+H, 100%).

EXEMPLO 27 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i)-(1-[2-(2-hidróxi- etóxi)-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il-metanona

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TT : F À - OH . A. 1. 2,2,2-Trifluoro-1-(1-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-7-trifluorometóxi-1H-indol-3- il-etanona e A-2. 2-(23-(2,2,2-trifluoro-acetil)-7-trifluorometóxi-indol-1-il]- etóxi)-etil éster de ácido trifluoro-acético o F. o F Fr Tr F Ns & N N a “ FE Oo “º F r Oo e O CP

E F

O ri OH o .

Os compostos do título são preparados de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 2-[2-(7-trifluorometóxi-indol-1-il)-etóxi]- etanol como o material de partida. As misturas de 1:1 purificadas de produ- tossão usadas na próxima etapa.

. 114/402 B. Ácido 1-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carboxílico Oo

OH N

N Fo O -

O F - - OH - O composto do título é preparado de uma maneira similar como hi descrito no exemplo 4C usando a mistura de 1:1 de 2,2,2-trifluoro-1-(1-[2-(2- hidróxi-etóxi)-etil]-7 -trifluorometóxi-1H-indol-3-il)-etanona “e 242-[3-(2,2,2- trifluoro-acetil)-7-trifluorometóxi-indo!-1-il])-etóxi)-etil éster de ácido trifluoro- acético como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,2 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,5 (m, 4H), 3,8 (m, 3H), 3,4 (t, 2H). C. 2,2,2-Trifluoro-N-[4-fluoro-3-(141-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-7-trifluorometóxi- 1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil)--acetamida Oo

PÉ

N F o H F

N N F

N FO . . Oo F .

OH

F 115/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 1-[2-(2-hidróxi-etóxi)-etil]-7-trifluorome- tóxi-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipe- ridin-4-il-fenil)-acetamida como os materiais de partida.

*H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,7 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,2 (m, 5H), 7,1 (m, 1H), 6,8 (bs, 1H), 4,6 (m, 6H), 3,8 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H).

LCMS m/z: [M+H]'=620.

D. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-[2-(2-hidróxi- etóxi)etill-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il-metanona : NH, : p Hei é N

N F

N Fº “2 > O F “ OH : O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-[4-fluoro-3-(1-[1-[2-(2- hidróxi-etóxi)-etil]-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil]- acetamida como o material de partida.

7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,4 (bs, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 3,4 (m, 4H), 3,1 (m, 3H), 1,8-1,7 (m, 4H).

LCMS m/z: [M+H]"=524.

EXEMPLO 28 Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-N-metil-acetamida

T 116/402

H No A, O. o

N XY H,N HCl

N

F O Dá : F o . / . A. Ácido (4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluo- rometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acético

OH o O, o

N

HN S va

N Oo F. Oo

EE Fr Oo / Uma mistura de metil éster de ácido (4-(terc-butoxicarbonil- amino-metil)-241-[1-(2-metóxi-etil)-7 -trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]- piperidin4l)-fenóxi)-acético (100 mg, 0,15 mmol, Exemplo 24A) em MeOH (2,0 mL) e 1,0 M de NaOH (2,0 mL) é agitada em t.a. durante 30 min. A mis- tura reacional é concentrada em vácuo, e o resíduo é dividido entre HO e EtO. As duas camadas são separadas, e a aquosa é acidificada para pH-4 te 117/402 com ácido cítrico a 10%. As camadas aquosas acidificadas são extraídas com CH2Cl (3x), e os extratos orgânicos combinados são lavados com HO e salmoura, secados sobre Na7zSO;, filtrados, e concentrados em vácuo para produzir o produto (98 mg, 100%) como uma espuma amarela.

?H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,75-7,65 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 1H), 7,20-6,95 (m, 5H), 6,80-6,60 (m, 1H), 4,70-4,35 (m, 7H), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,30-2,80 (m, 3H), 2,10-1,65 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); LC Tr 1,01 min; MS 650 (M+H, 100%). B. terc-Butil éster de ácido (3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -trifluorometóxi-1H-indol- - 3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-metilcarbamoilmetóxi-benzil)-carbâmico o eras

N Ss im

N

O F. O rí F > A uma mistura de ácido (4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-f1- [1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)- acético (196 mg, 0,30 mmol) em acetona (3 mL) a 0ºC é adicionado TEA (42 ul,0,30 mmol) gota a gota. Após 30 min, cloroformiato de iso-butila (39 uL, 0,30 mmol) é adicionado. Após 30 min, a mistura reacional é filtrada, e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é redissolvido em acetona (5 mL), e metilamina (4 mL, 40% em H2O) é adicionada. Após esta mistura ser agitada em t.a. durante 30 min, ela é concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre CH2Cl; e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separa- das, e a camada orgânica é lavada com NaHCO; sat., HO, e salmoura, se- cada sobre Na7sSO,, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel usando CH2CIl2/MeOH (100/0 a 96/4) como eluen- tepara fornecer o produto (45 mg, 22%) como um sólido branco.

?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,75-7,65 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,25-7,00 (m, 4H), 6,85-6,75 (m, 1H), 6,380 (br s, 1H), 4,90-4,40 (m, 7H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,80-3,60 (t, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,30-2,95 (m, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,00-1,60 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LC Tr 1,01 min; MS 663 (M+H, 100%). C. Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -trifluorometóxi-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il--fenóxi)-N-metil-acetamida : H No ro O. o

N RX H,N HCl

N F Oo Ee F Oo 7 Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3-(1-[1-(2-metóxi-etil)- 7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-metilcarbamoilmetóxi- —benzil)-carbâmico (40 mg, 0,06 mmol) em 4 M de HCl em dioxano (2 mL) é agitada em t.a. durante 30 min. A mistura é concentrada em vácuo, e o resi- duo é lavado com Et2O várias vezes para fornecer o produto (28 mg, 73%) como um pó levemente cor-de-rosa.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,11 (br s, 3H), 8,00-7,85 (m, 1H),7,79(s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,35-7,15 (m, 2H), 6,90 (d, J

- 119/402 = 8,5 Hz, 1H), 4,65-4,30 (m, 6H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,3 Hz, 3H), 3,21 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 3H), 2,67 (d, J= 4,6 Hz, 3H), 1,90-1,50 (m, 4H); LC 0,73 min; MS 563 (M+H, 100%). EXEMPLO 29 Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-N N-dimetil-acetamida x Ne o O. Ê o f N ' NX H,N HCl

N F. Oo Dá F Oo / A. terc-Butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoilmetóxi-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)- 7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-iI-benzil)-carbâmico da

O Ó () o

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NX HN O. N rr o F. O fr Fr O 7

- 120/402 A uma mistura de ácido (4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-f1- [1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)- acético (160 mg, 0,24 mmol, exemplo 24A) em acetona (1 mL) a 0ºC é adicio- nado TEA (41 uL, 0,27 mmol) gota a gota. Após 30 min, cloroformiato de iso- —butila (35 ul, 0,27 mmol) em acetona (1 mL) é adicionado. Após 30 min, a mistura reacional é filtrada, e o filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é redissolvido em THF (3 mL), e metilamina (4 mL, 2,0 M em THF) é adiciona- da. Após esta mistura ser agitada em t.a. durante 30 min, ela é concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre CH2Cl> e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com NaHCO; sat, . H2O, e salmoura, secada sobre Na>-SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O " material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH;CIl/MeOH (100/0 a 96/4) : como eluente para fornecer o produto (110 mg, 67%) como um sólido branco. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,75-7,60 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25- 7,00 (m,4H),6,85-6,65 (m, 1H), 4,80-4,40 (m, 7H), 4,304,10 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,30-2,70 (m, 9H), 2,00-1,60 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LC Tr 1,04 min; MS 677 (M+H, 100%). B. Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -trifluorometóxi-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il-fenóxi)-N, N-dimetil-acetamida Ay o

O o

N à H,N HCl

N F. O

ME F o 7

- 121/402 Uma mistura de terc-butil éster de ácido (4-dimetilcarbamoil- metóxi-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin- 4-il)-benzil)-carbâmico (108 mg, 0,16 mmol) em 4 M de HCI em dioxano (2 mL) é agitada em t.a. durante 30 min. A mistura é concentrada em vácuo, e oresíduo é lavado com Et,O várias vezes para fornecer o produto (82 mg, 83%) como um pó branco. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,11 (br s, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,70 (m, 1H), 7,37 (d, J= 2 Hz, 1H), 7,30-7,10 (m, 3H), 6,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,60-4,30 (m, 3H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,68 (t JU = 5,3 Hz, 3H), 3,25 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,15 (m, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), . 1,95-1,50 (m, 4H); O LC 0,75 min; MS 577 (M+H, 100%). : EXEMPLO 30 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-11]-[1-[2-(1-metil- —piperidin-2-il)-etill-1H-indol-3-il)-metanona o NH, N HCl * F

N

Á & A. Metil éster de ácido 1-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etil]- 1H-indol-3-carboxílico is 122/402 o / x

N a " O composto do título é preparado de uma maneira similar como F descrito no exemplo 2F usando metil éster de ácido 1H-indol-3-carboxílico e ' cloridrato de 2-(2-cloroetil) 1-metilpiperidina em DMF como os materiais de É partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,2 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,2-2,0 (m, 4H), 1,8-1,6 (m, 6H). B. Ácido 1-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etil]-1H-indol-3-carboxílico

O ea

N & O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 5D usando meti! éster de ácido 1-[2-(1-metil-piperidin-2- iI)-etil)-1H-indol-3-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,4 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0

(d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 3,1 (m,2H), 2,8 (m, 2H), 2,6 (m, 1H), 2,5 (s, 3H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (m, 4H). C. 2,2 2-Trifluoro-N-[4-fluoro-3-(1-(1-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etil]- 1H-indol-3- carbonil)-piperidin-4-iI)-benzil)-acetamida

O

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N Ss F : N & O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 1-[2-(1-metil-piperidin-2-il)-etil]-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- fenil)-acetamida como os materiais de partida.

7H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,7 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3-7,1 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 6,7 (bs, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,9 (m, 1H), 2,3 (s, 3H), 2,1 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 10H). LCMS m/z: [M+H]+=573 D. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i)-(1-[2-(1-metil- piperidin-2-il)-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

- 124/402 NH, e. 2HCI

N NS F

N ac . & O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-[4-fluoro-3-(1-(1-[2-(1-metil- piperidin-2-il)-etil)-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil] -acetamida como F o material de partida. *?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,0 (bd, 1H), 8,5 (bs, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,1 (m, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,8-1,7 (m, 10H). MS m/z: [M+H]'=477. EXEMPLO 31 Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acetamida

A Oo o Oo

N q H,N HCl

Ú o /

- 125/402 A. terc-Butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3-1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-carbâmico -s O o O.

N

HN S yº

N : ( O . Oo 7 Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbo- xílico (165 mg, 0,70 mmol), DIEA (245 ul, 1,40 mmol), terc-butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3-piperidin4-il-benzil)-carbâmico (249 mg, 0,68 mmol, Exemplo 32C), HOBT (114 mg, 0,84 mmol), e EDCI (162 mg, 0,84 mmol) em CH2Cl; (10 mL) é agitada em t.a. durante 6 h. A mistura é dividida entre HO e CH2Cl2. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCOS3 sat., e salmoura, secada sobre Na>SO,, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com CH;Cl/MeOH (100/0 a 96/4) como eluente para fornecer o produto (97 mg, 24%) como uma espuma bege. 7H RMN (300 MHz, CDC) 5 7,70-7,50 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 3H), 7,00-6,90 (m, 1H), 6,85-6,70 (m, 1H), 6,35 (br s, 1H), 5,65 (brs, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,70-4,40 (m, 6H), 4,35-4,15 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20-2,95 (m, 3H), 2,00-1,60 (m, 4H), 1,45 (s, 9H); LC Tr 0,90 min; MS 579 (M+H, 100%). B. Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il--fenóxi)-acetamida

” 126/402

A

O o Oo

N AN H,N HCl (

O e / Ô Uma mistura de terc-butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3- É (1-[1-(2-metóxi-etil)-7 -metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-carbã- mico (95 mg, 0,46 mmol) em 4 M de HCl em dioxano (3 mL) é agitada em t.a. durante 1 h. A mistura é concentrada em vácuo, e o resíduo é triturado com EtO (4X). O sólido é dissolvido em H2O, e a solução resultante é liofili- zada para fornecer o produto (66 mg, 80%) como um pó macio branco. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,10 (br s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,60-7,50 (m, 1H), 7,50-7,05 (m, 3H), 7,50-6,80 (m, 4H), 4,60-4,30 (m, 6H), 4,00-3,80 (m, 2H), 3,75-3,60 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,20-2,90 (m, 2H), 2,67 (s,3H),1,90-1,45(m, 4H); LC 0,60 min; MS 479 (M+H, 100%). EXEMPLO 32 Cloridrato “de 2-(4-aminometil-2-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acetamida

- 127/402

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O o

N XY H,N HCl

N F. O

SEE F Oo í 7 - A. terc-Butil éster de ácido (3-bromo-4-carbamoilmetóxi-benzil)-carbâmico

À DIOS Br. O d

N À H . Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3-bromo-4-hidróxi- benzil)-carbâmico (1,380 g, 4,380 mmol), 2-bromoacetamida (0,59 g, 4,3 mmol), e Cs;CO;3 (3,50 g, 10,8 mmol) em THF (15 mL) é agitada a 60ºC du- rante1ih A mistura reacional é filtrada, e o filtrado é concentrado em vácuo. O material bruto é cristalizado de EtOAc para fornecer o produto (1,15 9, 74%) como um pó branco. ?H RMN (300 MHz, CDCIs) ô 7,50 (s, 1H), 7,35-7,10 (m, 1H), 7,00-6,70 (m, 3H), 5,75 (br s, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,35-4,10 (m, 2H) 1,40(s, 9H); LC Tr 0,79 min. B. terc-Butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3-piridin-4-il-benzil)-car- bâmico

: 128/402 nº O ma SS o

À

N À H . Uma mistura de terc-butil éster de ácido (3-bromo-4-carbamoil- metóxi-benzil)-carbâmico (1,00 g, 2,78 mmol), ácido piridina-4-borônico (0,41 g, 3,34 mmol), Cs2CO;3 (1,81 g, 5,56 mol), Pd(dppf)Cl2a.CH2Cl2 (0,20, . 10% mol) em dioxano/H2O (16 mL, 10/1) é aquecida a 80ºC durante 2he 7 5 emseguidaemta. durante a noite. A mistura reacional é resfriada para t.a., : e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo é dividido entre EtOAc e H2O. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H2O, e salmoura, secada sobre NazSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 95/5) como eluente para fornecer o produto (0,44 g, 44%) como uma espuma marrom. 1H RMN (300 MHz, CDCI;) & 8,80-8,60 (m, 2H), 7,55-7,10 (m, 4H), 7,00-6,80 (m, 2H), 4,86 (br s, 1H), 6,10 (br s, 1H), 5,60 (br s, 1H), 4,90 (br s, 1H), 4,70 (s, 2), 4,40-4,20 (m, 2H), 1,45 (s, 9H); LC Tr 0,56 min; MS 359 (M+H, 100%). C. terc-Butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3-piperidin-4-il-benzil)-car- bâmico NH, HN x o

À

N E H . Uma mistura de terc-butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3-

- 129/402 piridin-4-il-benzil)-carbâmico (440 mg, 1,23 mmol) e PtO> (50 mg) em MeOH (15 mL) e ácido acético (1 mL) é hidrogenada em 50 a 60 psi em t.a. durante 4h. A mistura reacional é filtrada através de Celita, e o filtrado é concentra- do em vácuo. O resíduo é dividido entre CH2Cl; e NaHCO3 sat.. As duas camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com H,zO e salmou- ra, secada sobre Na7SO,, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o material bruto (501 mg) como uma espuma branca. Este material bruto é usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI;) à 7,20-7,05 (m, 2H), 6,85-6,70 (m, 1H),6,50 (br s, 1H), 5,60 (br s, 1H), 4,75 (br s, 1H), 4,50 (s, 4H), 4,40-4,10 (m, 3H), 3,30-3,10 (m, 1H), 3,10-2,90 (m, 1H), 2,90- 2,65 (m, 1H), 2,30 (s, . 1H), 2,20-1,50 (m, 4H) 1,40 (s, 9H); LC Tr 0,56 min; MS 364 (M+H, 100%). À D. terc-Butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7- ' trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]|-piperidin-4-il)-benzil)-carbâmico à o

N ço

N

O F. O rs r > Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-3-carboxílico (219 mg, 0,73 mmol), DIEA (251 uL, 1,44 mmol), terc-butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3-piperidin-4-il-benzil)-carbâmico (256 mg, 0,72 mmol), HOBT (117 mg, 0,86 mmol), e EDCI (166 mg, 0,86 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) é agitada em t.a. durante 6 h. A mistura é dividida entre HO eCHCb. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com ácido cítrico a 10%, NaHCO3 sat., e salmoura, secada sobre Na?SO,, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica- gel com CHxCIl/MeOH (100/0 a 90/10) como eluente para fornecer o produ- to (141 mg, 31%) como uma espuma amarela clara. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,80-7,60 (m, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20-7,00 (m, 4H), 6,85-6,70 (m, 1H), 6,35 (br s, 1H), 5,70 (br s, 1H), 4,80 (br s, 1H), 4,70-4,35 (m, 6H), 4,30-4,10 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,25-3,00 (m, 3H), 2,00-1,50 (m, 4H), 1,40 (s, 9H); LC Tr 0,99 min; MS 649 (M+H, 100%). E. Cloridrato de 2-(4-aminometil-2-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- : indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)-acetamida

NH >

O o

N NX H,N HCl!

N F. O NE

F O 7 Uma mistura de terc-butil éster de ácido (4-carbamoilmetóxi-3- (1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)- benzil)-carbâmico (130 mg, 0,2 mmol) em 4 M de HCI em dioxano (3 mL) é agitadaemta. durante 1 h. A mistura é concentrada em vácuo, e o resíduo é triturado com Et2O (4x) para fornecer o produto (96 mg, 82%) como um pó bege. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,19 (br s, 3H), 7,79 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,30-7,10 (m, 2H), 6,95-6,85 (m, 1H), 4,60- 4,25 (m,4H),4,00-3,85 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40-3,25 (m, 2H), 3,21

" 131/402 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,95-1,50 (m, 4H); LC 0,70 min; MS 549 (M+H, 100%). EXEMPLO 33 Cloridrato de ácido (4-aminometil-2-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonill-piperidin-4-il)-fenóxi)-acético

OH

E O. o

N : XY H,N HCl

Ú Oo / Uma mistura de cloridrato de metil éster de ácido (4-aminometil- 2-11-[1-(2-metóxi-etil)- 7-metil-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-fenóxi)- acético (136 mg, 0,25 mmol, exemplo 23G) em MeOH (1,35 mL) e 1 M de NaOH (1,35 mL) é agitada em t.a. durante 15 min. A reação é concentrada em vácuo. O resíduo é acidificado para pH -3 com 1 M de HCl. A mistura é purificada por RP-HPLC para fornecer o produto (63 mg, 48%) como um sólido branco.

*?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 813,0 (br s, 1H), 8,10 (br s, 3H), 7,61 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45-7,35 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 1H), 7,10-6,85 (m, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,65-4,30 (m, 4H), 3,94 (s, 2H), 3,67 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,90-1,45 (m, 4H); LC 0,65 min; MS 480 (M+H, 100%). EXEMPLO 34 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(3-fluoro-propil)-

.- 132/402 7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il-metanona NH, o

N F N F. O

TT Fr. F | A. 1-(3-Fluoro-propil)-7-trifluorometóxi-1H-indol F Oo

ET F - : O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 7-trifluorometóxi-1H-indol e 1-bromo-3- fluoro-propano como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDC) ô 7,5 (d, 1H), 7,1 (m, 3H), 6,5 (m, 1H), 4,5 (m, 3H), 4,3 (m, H), 2,3 (m, H), 2,2 (m, H). MS m/z: [M+H]"=262. B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(3-fluoro-propil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il--etanona o

F F NX F N F. O

ET F Fo

- 133/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 1-(3-fluoro-propil)-7-trifluorometóxi-1H-indol como o material de partida. '?H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 8,4 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3(m,1H),4,6(m, 3H), 4,4 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,3 (m, 1H). MS m/z: [M+H]"=358. C. Ácido 1-(3-fluoro-propil)-7 -trifluorometóxi-1H-indol-3-carboxílico o

OH

N . N : F. o : e Fr . O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(3-fluoro-propil)-7-trifluo- rometóxi-1H-indol-3-il)-etanona como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,3 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,6-4,3 (m, 4H), 2,2 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=306. D. 2,2 2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(3-fluoro-propil)-7 -trifluorometóxi-1H- indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida R : Es

N NY F

N F. Oo > F -

. 134/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21| usando ácido 1-(3-fluoro-propil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- fenil)-acetamida como os materiais de partida.

?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,0 (m, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 4,6 (t, 1H), 4,4 (m, 7H), 3,1 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 2H).

MS m/z: [M+H]"=592.

E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(3-fluoro- —propil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il)-netanona : NH | eo

À N N F

N F. Oo

SE F .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(3-fluoro- propil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida.

?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,4 (bs, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,6-4,35 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,2 (m, 2H), 1,9-1,6 (m, 4H). LCMS m/z: [M+H]+=496. EXEMPLO 35 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-piridin-4-il- eti))-1H-indol-3-il)-metanona

" 135/402

F O

N = NH, HCl N HC! *

NS N — A. 1-(2-Piridin-4-il-etil)-1H-indol

N WZs : N — - O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to por Gill, A. L. et al. J. Med. Chem., 2005, vol. 48, pp. 414-426 usando 4- vinilpiridina e indol como os materiais de partida.

?H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 8,49-8,47 (m, 2H), 7,66-7,63 (m, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 6,97-6,95 (m, 2H), 6,87 (d, 1H), 6,45-6,43 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,11 (t 2H).

B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-piridin-4-il-etil)- 1H-indol-3-il--etanona

F = F

F

N 7

N E O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 1-(2-piridin-4-il-etil)-1H-indol como o materi- al de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI;) ê 8,53-8,51 (m, 2H), 8,44-8,40 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,41-7,39 (m, 3H), 6,97-6,95 (m, 2H), 4,49 (t, 2H), 3,19 (t, 2H).

- 136/402 C. Ácido 1-(2-piridin-4-il-etil)-1H-indol-3-carboxílico o

OH N

SÓS N iii O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-piridin-4-il-etil)- 1 H- indol-3-il)-etanona como o material de partida. - 5 ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 8,78-8,76 (m, 2H), 8,04 (s, 1H), . 8,01-7,98 (m, 1H), 7,87-7,85 (m, 2H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,26-7,16 (m, 2H), - 4,64 (t, 2H), 3,42 (t, 2H). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[1-(2-piridin-4-il-etil)-1 H-indol-3-carbonil]- biperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F O N N NÃ SN HN O N TT Í

F F F - O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 1-(2-piridin-4-il-etil)-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-fenil)- acetamida como os materiais de partida.

*?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,58 (br d, 2H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,61(brs, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,17-7,07 (m, 3H), 7,04-6,98 (m, 1H), 4,54 (t, 2H), 4,49-4,47 (m, 4H), 3,38 (t, 2H), 3,19-3,04 (m, 3H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,68-1,56 (m, 2H).

E. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-piridin-4-

. 137/402 il-eti)-1H-indol-3-il|-metanona

F O N SN HO NH, HC!

NS N = O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-piridin-4- ” il-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material - 5 departida * ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,81 (br d, 2H), 8,52 (br s, 3H), 7,92 (d, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,68-7,63 (m, 3H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 4,66 (t, 2H), 4,31 (br d, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,46 (t, 2H), 3,18- 3,02 (m, 3H), 1,81-1,77 (m, 2H), 1,72-1,61 (m, 2H). EXEMPLO 36 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)-7- trifluorometóxi-1H-indol-2-il--metanona

CI O

N NX NH, HC! N O— e a

F F .

- 138/402 A. (3-Bromo-4-cloro-fenil)-metano!

OH

OE CI! A uma mistura de ácido 3-bromo-4-cloro-benzoico (10,0 g, 42,5 mmol) em THF (50 mL) sob nitrogênio a 0ºC é adicionada solução a 1,0 M de borano.THF (55,3 mL, 55,3 mmol). Após agitação em temperatura ambi- ente durante a noite a reação é vertida em uma mistura de NaHCO3z/H20/ gelo e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com NaCl aquoso 5 saturado, secada sobre MgSO;., filtrada e concentrada em vácuo para forne- : cer o produto desejado (9,4 9, 100%) como um óleo incolor, claro. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,61 (s, 1H), 7,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H),7,21(d,J=5,1Hz, 1H), 4,63 (s, 2H), 2,12 (br s, 1H). B. 3-Bromo-4-cloro-benzil éster de ácido metanossulfônico o Ss “o o Br Cl A uma mistura de 3-bromo-4-cloro-fenil)-metanol (6,0 g, 27,1 mmol!) em THF (50 mL ) sob nitrogênio a 0ºC é adicionada trietil amina (3,6 9, 35,3 mmol) seguido por cloreto de metanossulfonila (4,0 g, 35,3 mmol). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h a reação é vertida em uma mistura de NaHCO3/H2O/gelo e extraída com EtOAc. A camada orgâni- ca é lavada com NaCl aquoso saturado, secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto desejado (8,0 g, 99%) como um sólido branco. *?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,49 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 5,17 (s, 2H), 3,00 (s, 3H).

- 139/402 C. 2-(3-Bromo-4-cloro-benzil)-isoindol-1,3-diona O N Oo

TC Cc! A uma mistura de 3-bromo-4-cloro-benzil éster de ácido meta- : nossulfônico (7,5 g, 25,1 mmol) em DMF (60 mL) sob nitrogênio é adiciona- F do ftalimida de potássio (5,6 g, 30,1 mmol). Após aquecimento em um ba- 7 5 nhoa vapor durante 2 ha reação é vertida em uma mistura de HO/gelo. O sólido branco é secado em vácuo e recristalizado de CH2CI7/heptanos para distribuir o produto desejado (6,1 g, 69%) como um pó branco. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) 3 7,88 (m, 2H), 7,73 (m, 2H), 7,68 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 4,79 (s, 2H). D. terc-Butil éster de ácido 4-[2-cloro-5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-isoindol-2- ilmetil)-fenil]-piperidina-1-carboxílico Í A te | AM | Cl , O composto é preparado utilizando o procedimento descrito em J. Org. Chem. 2004, 69, 5120. A partir de 2-(3-bromo-4-cloro-benzil)-iso- indol-1,3-diona (3,5 g, 10,0 mmol) é obtido o composto do título (2,9 g, 64%) como uma espuma não totalmente branca. 1,1 g (31%) do material de parti- da foi recuperado.

- 140/402 ?H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 7,95 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 7,24 (m, 3H), 4,79 (s, 2H), 4,23 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,85 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,49 (s, 9H). MS m/z: [M+H]'=455. E 2-(4-Cloro-3-piperidin-4-il-benzil)-isoindol-1,3-diona; cloridrato : cl : - terc-Butil éster de ácido 4-[2-cloro-5-(1,3-dioxo-1,3-di-hidro-iso- indol-2-ilmetil)-fenil)-piperidina-1-carboxílico (1,00 g, 2,20 mmol) é agitado em HCl metanólico (20 mL) a 50ºC durante 1 h. A reação é resfriada para 0ºC. O precipitado resultante é filtrado e secado para distribuir o composto dotítulo(0,77 g, 89,5%) como um sólido branco (mp 285-287ºC). 'HRMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,75 (m, 1H), 8,44 (m, 1H), 7,91 (m, 4H), 7,43 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 4,77 (s, 2H), 3,40-2,90 (m, 5H), 1,97-1,72 (m, 4H). LCMS m/z: [M+H]'=355. F. 2-(4-Cloro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-2-carbonil]- piperidin-4-il)-benzil)-isoindol-1,3-diona

CI o

N * os No N o FE 7 et

F F &

- 141/402 A uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-trifluorometóxi-1H- indol-2-carboxílico (0,25 g, 0,82 mmol) em THF (5 mL) sob nitrogênio é adi- cionado cloridrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (0,17 g, 0,91 mmol) seguido por trietilamina (0,32 g, 3,2 mmol) e DMF (3 mL). Após agitação 1 hem temperatura ambiente, cloridrato de 2-(4-cloro-3-piperidin-4- il-benzil)-isoindol-1,3-diona (0,35 g, 0,91 mmol) é adicionado e a reação é agitada durante a noite. A reação é saciada com solução de HCl a 10% a- quosa e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lava- das com solução de NaHCO; aquosa saturada, secadas sobre MgSO;:, fil- tradas e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica- - gel com 50% de EtOAc /heptanos como eluente para distribuir o composto , ; do título (0,2 9, 34%) como uma espuma branca. . 'H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 7,86 (m, 2H), 7,73 (m, 2 H), 7,25 (m, 7H), 4,80 (s, 2H), 4,57 (m, 2H), 4,45 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25(m,1H),3,05(m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,68 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=641. G. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-cloro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)-7-trifluorometóxi-1H-indol-2-il--metanona CI. o AX

N SS NH, HC! N o— F a

NX F . A uma solução de 2-(4-cloro-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-trifluoro- metóxi-IH-indol-2-carbonil|-piperidin-4-il)-benzil)-isoindol-1,3-diona (0,46 g, 0,72 mmol) em THF (8 mL) é adicionada hidrazina (0,51 g, 15,9 mmol) e a reação aquecida até o refluxo. Após 2 h a reação foi concentrada em vácuo para distribuir uma suspensão que foi triturada com EtOAc. A camada orgâ-

- 142/402 nica é tratada com HCl metanólico e concentrada em vácuo. Recristalização de EtOAc/MeOH distribui o composto do título (0,35 g, 89%) como um sólido não totalmente branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,21 (br s, 3H), 7,80 (m, 1H), 7,74 (m, 1H),7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,21 (m, 1H), 4,49 (m, 4H), 4,03 (m, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,40-3,30 (m, 6H), 2,0-1,6 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=510. EXEMPLO 37 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[1-(2-dietilamino- eti)-1H-indol-3-ill-metanona . : o NH, > N 2HCI s F

À Êo A. Dietil-(2-indol-1-il-etil)-amina

NV

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 1H-indol e hidrobrometo de (2-bromo-etil)- dietil-amina como os materiais de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3-7,0 (m,

. 143/402 3H), 6,5 (d, 1H), 4,2 (t 2H), 2,8 (t, 2H), 2,6 (m, 4H), 1,0 (m, 6H). MS m/z: [M+H]Y"=217. B. 1-[1-(2-Dietilamino-etil)- 1H-indol-3-i1]-2,2 2-trifluoro-etanona O,

F

F N Fr

NV o C db . ” O composto do título é preparado de uma maneira similar como descritonoexemplo 1F usando dietil-(2-indol-1-iletil)-amina como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 8,4 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,5 (m, 3H), 4,8 (t, 2H), 3. 5 (t, 2H), 3,2 (m, 4H), 1,5 (m, 6H). MS m/z: [M+H]+=313, C. Cloridrato de ácido 1-(2-dietilamino-etil)-1H-indol-3-carboxílico O, cs”

NV

E O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 1-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2- trifluoro-etanona como o material de partida.

- 144/402 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,0 (s, 1H), 10,6 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 4,7 (t, 2H), 3,5 (t, 2H), 3,2 (m, 4H), 1,2 (m, 6H). MS m/z: [M+H]'=261. D Trifluoroacetato de N-(3-(1-[1-(2-dietilamino-etil)-1H-indol-3-carbonil]- Piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida QR e o

É A

N $T ” N 3 fo O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21| usando cloridrato de ácido 1-(2-dietilamino-etil)-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- fenil)-acetamida como os materiais de partida e é purificado por RP-HPLC. *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,8 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 3H), 4,8 (t, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 3,4 (t 2H), 3,1 (m, 7H), 1,9-1,8 (m, 4H), 1,3 (m, 6H). LCMS m/z: [M+H]"=547. E Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-dietil- amino-etil)-1H-indol-3-il]-metanona a 145/402 o NH, N 2HC! » F

À " O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando trifluoroacetato de N-(3-(1-[1-(2-dietilamino- . etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro- acetamida como o material de partida. & 5 ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,5 (bs, 1H), 8,3 (bs, 2H), 8,0 (s, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,4-7,1 (m, 4H), 4,7 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (m, 7H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,2 (m, 6H). MS m/z: [M+H]"=451. EXEMPLO 38 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[1-(2-pirrolidin-1- il-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

N N F

N " A. 1-(2-Pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol

R () O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 1H-indol e cloridrato de 1-(2-Cloro-etil)- pirrolidina como os materiais de partida.

1H RMN (300 MHz, CDzOD) 8 7,7 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3-7,1 (m, r 5 3H), 6,5(d,1H),4,3(t 2H), 2,9 (t 2H), 2,6 (m, 4H), 1,8 (m, 4H).

MS m/z: [M+H]"=215.

B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1 H-indol-3-il)-etanona

O F F

F >

J

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol como o mate- rialde partida.

7H RMN (300 MHz, CDCI3) 3 8,4 (d, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,4 (m, 3H), 4,8 (t, 2H), 3,8 (bs, H), 3,5 (t, 2H), 2,7 (bs, 1H), 2,1 (bs, 4H), 1,6 (bs, 2H).

MS m/z: [M+H]"=311.

C. Cloridrato de ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carboxílico

Y 147/402 O,

OH

N Nn HCl

A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1 H- - indol-3-il--etanona como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,1 (s, 1H), 10,8 (bs, 1H), 8,2 r 5 (s 1H) 81(d, 1H) 7,75(d, 1H) 7,3 (m, 2H), 4,7 (t 2H), 3,6 (t 2H), 3,5 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]'=259. D. Trifluoroacetato de 2,2 2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida À e És o H r

N S F N

[9] o,

N F

OQ O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando cloridrato de ácido 1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-

, 148/402 fenil)-acetamida como os materiais de partida e é purificado por RP-HPLC. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,8 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 6H), 7,0 (m, 1H), 4,8 (t, 2H), 4,68 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 3,7 (m, 2 H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (m, 3H), 2,6 (m, 3H), 2,4 (m, 3h), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=545. E. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-pirroli- din-1-il-etil)-1H-indol-3-il)-metanona o NH, N 2HCI

N F " N

A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro- 341-[1-(2-pirrolidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,0 (bs, 1H), 8,4 (bs, 2H), 7,9 (s, H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,4-7,2 (m, 4H), 4,7 (t, 2H), 4,5 (d, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (m, 3H), 2,0-1,6 (m, 9H). MS m/z: [M+H]"=449. EXEMPLO 39 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[7-fluoro-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona.

* 149/402 Fr o

OQ Y HN

N HCI õ ( o— A. 7-Fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol

É F o O produto do título (1,43 g, 100%) é obtido de uma maneira si- milar como descrito no exemplo 1E usando 7-fluoro-1H-indol (1,00 g, 7,4 mmol) como o material de partida.

*?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 3 Hz, 1H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,48 (m, 1H), 4,45 (t J = 5,7 Hz, 2H), 3,73 (t, J= 5,7 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H); *º*F RMN (300 MHz, CDCI3) 5-135,93 (d, 3F). B. 2,2,2-Trifluoro-1-[7-fluoro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il--etanona o F | F N Fr o

O produto do título (1,76 g, 82%) é obtido de uma maneira simi- lar como descrito no exemplo 1F usando 7-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol (1,43 g, 7,4 mmol) como o material de partida. '?H RMN (300 MHz, CDCIs) 8 8,00 (d, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,30-7,25 (m,1H) 7,05 (dd, 1H), 4,53 (t J=5,1 Hz, 2H), 3,77 (tl J=5,1 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI;) ô -72,25 (s, 3F), -134,23 (s, 1F). C. Ácido 7-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico.

O

A A > F - O O produto do título (1,44 g, 100%) é obtido de uma maneira similar como descrito no exemplo 1G usando 2,2,2-trifluoro-1-[7-fluoro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il--etanona (1,76 g, 6,1 mmol) como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,83 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,18-7,11 (m, 1H), 7,08-7,01 (m, 1H), 4,50 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H); *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -134,07 (d, 1F). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbo- nil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida.

E o

N Y HN CF.

N FO o S ( o—

* 151/402 O produto do título (1,51 g, 85%) é obtido de uma maneira simi- lar como descrito no exemplo 1J usando ácido 7-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carboxílico (0,81 g, 3,4 mmol) como o material de partida.

?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,57 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,20-7,00 (m,4H), 6,98-6,8 (dd, 1H), 6,70 (brs, 1H), 4,6 (br d, 1H), 4,50-4,60 (m, 4H), 3,74 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 4H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,80-1,70 (m, 2H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 5 -74,57 (s, 3F), -119,11 (s, 1F), - 135,10 (s, 1P).

E Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[7-fluoro-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il|-metanona. - F. : o A

N

N HN N HCl q o Sua .

O produto do título (0,81 g, 60%) é obtido de uma maneira simi- lar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7- fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (1,519,2,9 mmol) como o material de partida.

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 8,27 (br s, 2H), 7,75 (s, 1H), 7,57-55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,7, 10,5 Hz, 1H), 7,11-7,01 (m, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,40 (br d, 1H), 4,00 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,17-3,09 (m, 4H), 1,82-1,79 (m, 2H), 1,70-1,60 (m, 2H); *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -119,89 (s, 11), -134,37 (s, 1F) LC 2,34 min; MS 428 (M+1, 100%).

. 152/402 EXEMPLO 40 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-piridin-2-il- etil)-1H-indol-3-il-metanona o NH, N 2HCI » F

N "N - | o À A. 1-(2-Piridin-2-il-etil)-1H-indol

CS

N = "N Ss | O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 1H-Indol e hidrobrometo de 2-(2-bromo-etil)- piridina como os materiais de partida. 'HRMN (300 MHz, CDCI3) à 8,6 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (d, H), 6,9 (d, 1H), 6,4 (d, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,3 (t, 2H. MS m/z: [M+H]"=223. B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-piridin-2-il-etil)- 1H-indol-3-il--etanona

: 153/402 fe) F

F F N

N * “N | io O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol como o material de partida. - 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,8 (bs, 1H), 8,4 (d, 1H), 7,9 (m, 1H),7,7(s,1H),7,6-7,2 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 4,8 (t, 2H), 3,6 (t, 2H). MS m/z: [M+H]'=319. C. Cloridrato de ácido 1-(2-piridin-2-il-etil)-1H-indol-3-carboxílico Oo

OH N

N e N HCI . O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-piridin-2-il-etil)- 1H- indol-3-il--etanona como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,6 (d, 1H), 8,0 (m, 3H), 7,6 (d, 4H), 7,5 (m, 2H), 4,7 (t 2H), 3,4 (t, 2H). MS m/z: [M+H]"=267.

- 154/402 D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-piridin-2-il-etil)- 1 H-indol-3-carbonil]- piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

O

F RN Tr o N Fr

N F N

FT N - DS | . O composto do título é preparado de uma maneira similar como no exemplo 21 usando cloridrato de ácido 1-(2-piridin-2-il-etil)- 1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-fenil)- acetamida como os materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CDC) 8 8,6 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 7,0 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6,6 (bs, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,5 (m, 4H), 3,3 (t, 2H), 3,1 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]'=553. E. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-piridin-2- iletiN))-1H-indol-3-il)-metanona o NH, N 2HCI Ss F

N = "N Ss |

- 155/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-piridin-2- il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,7 (d, 1H), 8,4 (bs, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,7 (t, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,1 (m, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=449. EXEMPLO 41 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[1-(2-piperidin-1- il-eti))-1H-indol-3-il)-metanona É O NH, . N 2HCI * F

N

O A. 1-(2-Piperidin-1-il-etil)- 1H-indol quo

NV

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 1H-indol e cloridrato de 1-(2-cloro-etil)-

. 156/402 piperidina como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 4H), 6,5 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 2,7 (t, 2H), 2,4 (m, 4H), 1,6 (m, 3H), 1,4 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=229. B.2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-3-il--etanona o Fr

F

F s

N O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 1-(2-piperidin-1-il-etil)-1 H-indol como o ma- terial de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI;) à 8,4 (d, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,4 (m, 3H) 4,8(t 2H),3,6 (m, 2H), 3,4 (t, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,9 (m, 6H). MS m/z: [M+H]"=325. C. Cloridrato de ácido 1-(2-piperidin-1-il-eti)-1H-indol-3-carboxílico o

OH * V

O HCI O composto do título é preparado de uma maneira similar como

: 157/402 descrito no exemplo 2H usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-piperidin-1-il-etil)- 1H- indol-3-il)-etanona como o material de partida.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,0 (bs, 1H), 11,0 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,0 (m, 2H)1,7(m,5H),1,4(m, 1H).

LCMS m/z: [M+H]'=273. D. Trifluoroacetato de 2,2 ,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[1-(2-piperidin-1-il-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida o

F o . N À o Fr

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando cloridrato de ácido 1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- fenil)-acetamida como os materiais de partida e é purificado por RP-HPLC.

7H RMN (300 MHz, CDC) 5 7,8 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4-7,1 (m, 5H), 7,0 -6,8 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (d, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,4 (t, 2H)3,1(m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 9H), 1,4 (m, 1H).

MS m/z: [M+H]'=559. E. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-piperi- din-1-il-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

NH o 2 N 2HCI

N F lá

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando trifluoroacetato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro- : 3-(1-[1-(2-piperidin-1-il-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il-benzil)-aceta- mida como o material de partida. * 5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,0 (bs, 1H), 8,4 (bs, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,8 (t, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,4 (m, 3H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (m, 2H), 2,0-1,6 (m, 8H) 1,4 (m, H).

MS m/z: [M+H]"=463. EXEMPLO 42 4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-cloro-1-(2-metóxi-etil)- 1H- indol-3-il--metanona F. [o o q

O /

A. 4-Cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol

CI > k 7 A uma solução a 0ºC de 4-cloroindol (2,0 g, 13,2 mmol) em DMF (40 mL) sob nitrogênio é adicionado hidreto de sódio (0,5 g, 19,8 mmol, 60% de suspensão em óleo). Após agitação durante 10 min a 0ºC, 1-bromo-2- À 5 metóxietano (2,7 g,19,8 mmol) é adicionado seguido por uma quantidade - catalítica de Nal. Após agitação durante um adicional de 2 h a 0ºC a reação é saciada com solução sat. de NaHCO3 aquosa e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO:;, filtradas e con- centradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com 30% de EtOAc /heptano como eluente para distribuir o composto do título (2,8 g, 100%) como um óleo laranja. 'HRMN (300 MHz, CDCIs) 8 7,25 (m, 2H), 7,11 (m, 2H), 6,63 (m, 1H), 4,29 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H). B. 1-[4-Cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2-trifluoro-etanona

F

F O. Cl F > b Pp A uma solução a 0ºC de 4-cloro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol (2,8 g,

" 160/402 13,2 mmol) em DMF (20 mL) sob nitrogênio é adicionado anidrido trifluora- cético (11,1 g, 52,8 mmol). A reação é deixada aquecer para t.a. durante 9 h. A 0ºC a reação é saciada com solução sat. de NaHCO3 aquosa e extraí- da com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre Mg- — SO, filtradas e concentradas em vácuo para distribuir o composto do título (3,2 g, 79%) como agulhas brancas (recristalizadas de EtOAc/heptano). mp 57-59ºC.

*H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,06 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,36 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H); MS 306 (M+1). C. Ácido 4-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico . O. OH

CI À Ds ? ? A uma solução de 1-[4-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2- trifluoro-etanona (2,0 g, 6,54 mmol) em EtoH/H,O (40 mL/20 mL) é adicio- nado KOH (3,7 g, 65,4 mmol) e a reação é aquecida em um banho a vapor durante 30 min. A solução clara resultante é concentrada em vácuo, resfria- da para 0ºC, acidificada com HCI aquoso a 10% e extraída com EtOAc. À camada orgânica é secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo. O sólido resultante é recristalizado de CH>Cl)/heptano para distribuir o pro- duto desejado (1,51 g, 91%) como um sólido laranja claro: mp 142-145ºC.

7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,06 (m, 1H), 7,30 (m, 3H), 4,31 (t, J=4,9 Hz, 2H), 3,73 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H); MS 254 (M+1).

D. N-(3-(1-[4-Cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4--4- fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

: 161/402 F.

EA A 4 / .

A uma mistura de ácido 4-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carboxílico (0,25 g, 1,0 mmol) em THF (6 mL) sob nitrogênio é adicionado carbonil diimidazo! (0,19 g, 1,2 mmol). Após aquecimento até a fervura e em É seguida agitação durante 1 h em temperatura ambiente 2,2,2-trifluoro-N-(4- fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (0,33 g, 1,1 mmol) é adicionado e a reação é aquecida ao refluxo durante a noite. A reação é saciada com HCI aquoso a 10% e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, secadas sobre Mg- SO;,, filtradas e concentradas em vácuo para distribuir o composto do título (0,41g,76%) como uma espuma branca.

?H RMN (300 MHz, CDCIs) ô 7,2-7,0 (m, 7H), 6,6 (br s, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (t J = 5,3 Hz, 2H) 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,9-1,6 (m, 4H); MS 540 (M+1).

E [4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI])-[4-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-ill-metanona FE à . 4 / .

: 162/402 A uma solução de N-(3-(1-[4-cloro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,40 g, 0,74 mmol) em MeOH (6 mL) e HO (2 mL) é adicionada solução de NaOH a 50% aquosa (1,0 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante a noiteamistura é concentrada em vácuo. Ao material resultante é adicionada solução sat. de NaHCO3 aquosa e a mistura extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO:;, filtradas e concen- tradas em vácuo, diluídas com MeOH e adsorvidas sobre sílica-gel. Este material é purificado sobre sílica-gel usando 5% de MeOH/ CH2Cl2z como o eluente. A concentração de frações apropriadas distribui o composto do títu- lo (0,19 g, 58%) como uma espuma branca. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,34 (m, 2H), 7,19 (m, 5H), 6,98 (m, ' 1H), 5,01 (m, 1H), 4,28 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,84 (m, 2H), 3,71 (t, J = 5,3 Hz, x: 2H), 3,32 (s, 3H), 3,11 (m, 3H), 2,90 (m, 1H), 1,94-1,52 (m, 5H); MS 444 (M+1). EXEMPLO 43 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-(1-butil-7-trifluo- rometóxi-1H-indol-3-il)-metanona

F o AA

N N NH, HCl Wo F. Oo

FT F . A. 1-Butil-7-trifluorometóxi-1H-indol

NY

NA F o a

, 163/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 7-trifluorometoxiindol e 1-bromobutano co- mo os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDCIs) 6 7,53-7,50 (dd, 1 H), 7,10-7,00 (m, 3 H),6,50(d,1H), 4,28 (t,2H),1,80 (quin, 2H), 1,35 (sext, 2H), 0,95 (t, 3H). B. 1-(1-Butil-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-i1)-2,2,2-trifluoro-etanona o F

F

F Ro

À FO - FT F - O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 1-butil-7-trifluorometóxi-1H-indol como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 8,35 (d, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,36- 7,31 (m, 1H), 7,24 (br s, 1H), 4,37 (t, 2H), 1,89 (quin, 2H), 1,40 (sext, 2H), 0,98 (1, 3H). C. Ácido 1-butil-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carboxílico o

OH

A F. o

ET

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 1-(1-butil-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-il)-

r 164/402 2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,22-8,18 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,18-7,11 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 1,72 (quin, 2H), 1,25 (sext, 2H), 0,87 (t, 3H). D. N-[3-[1-(1-Butil-7-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-11)-4-fluo- ro-benzil;)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F O N

NY HN O E ads - F Oo Fr - F

ET . F .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 1-butil-7-trifluorometóxi-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida.

1H RMN (300 MHz, CDz30OD) à 7,69-7,65 (m, 2H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,20-7,15 (m, 3H), 7,07-7,01 (m, 1H), 4,52 (br s, 2H), 4,41-4,34 (m, 4H), 3,20 (br s, 4H), 1,91-1,72 (m, 6H), 1,35 (sext, 2H), 0,95 (t, 3H).

E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1-butil-7- trifluorometóxi-1H-indol-3-il)-metanona

F o

N N NH, Hc! Nm F. Oo

TT r 165/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-[1-(1-butil-7-trifluorometóxi-1H-indol-3- carbonil)-piperidin-4-i1]-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o ma- terial de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,57 (br s, 3H), 7,91 (s, 1H), 7,76-7,70 (m, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 3H), 4,41 (br d, 2H), 4,33 (t, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,20-3,07 (m, 3H), 1,83-1,66 (m, 6H), 1,28 (sext, 2H), 0,90 (t, 3H). EXEMPLO 44 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-metil-1 H-indol-3-il)-metanona À o NH, - N HCl

É F & Ox A. 1-(2-Metóxi-etil)-4-metil-1H-indol

RQ

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 4-metilindol como o material de partida. '?H RMN (300 MHz, CDC) 5 7,2 (m, 3H), 6,9 (m, 1H), 6,5 (d,

” 166/402 1H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=190. B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-metil-1H-indol-3-il--etanona o F

F N F

L Ox Ê O composto do título é preparado de uma maneira similar como - 5 descrito no exemplo 1F usando 1-(2-metóxi-etil)-4-metil-1H-indol como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 8,0 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=234. C.Ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-metil-1H-indol-3-carboxílico

O

ES % 9 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-metil-1H- indol-3-il)-etanona como o material de partida. *?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 11,7 (bs, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (d,

" 167/402 1H), 7,2 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,8 (t 2H), 3,2 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=234. D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-4-metil-1H-indol-3-carbo- nil)-piperidin-4-il--benzil)-acetamida

O

F " +

O N F F

N o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21| usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-metil-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCIs) ô 7,3-7,1 (m, 5H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 1,9- 1,6 (m, 6H). MS m/z: [M+H]"=520. E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il-[1-(2-metóxi- etil)-4-metil-1H-indol-3-il--metanona

NH 2

O N HCl

N F

À x

. 168/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o ma- terial de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,4 (bs, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (t 2H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 2,4 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]'=424. EXEMPLO 45 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2,2-difluoro-2- fenil-etil)-1H-indol-3-il])-metanona , o NH, É N HCl

N F N F

F A. Metil éster de ácido 1-(2-0x0-2-fenil-etil)- 1H-indol-3-carboxílico o

É Ss

N S

.« 169/402 e Uma mistura de metil éster de ácido 1H-indol-3-carboxílico (2,00 g, 11,43 mmol), 2-bromo-1-fenil-etanona (2,27 g, 11,43mmol) e KCO;s (3,15 g, 22,86 mmol) em acetonitrila (70 mL) é aquecida ao refluxo durante a noite. A mistura reacional é vertida em gelo/água e o precipitado resultante é coletado. O produto bruto é triturado com CH2Cl; para produzir o composto do título (1,25 g, 37%). 1H RMN (300 MHz, CDCk) 5 8,2 (m, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 5,6 (s, 2H), 3,9 (s, 3H). MS m/z: [M+H]'=294. B. Metil éster de ácido 1-(2,2-difluoro-2-fenil-etil)-1H-indol-3-carboxílico o / e o

N F

F Uma solução de metil éster de ácido 1-(2-0x0-2-fenil-etil)-1H- indol-3-carboxílico (0,7 g, 2,4 mmol) e trifluoreto de dietilaminossúlfur (0,8 g, 4,8 mmol) em benzeno (15 mL) é aquecida a 65ºC durante a noite. A mistu- ra reacional é vertida em EtOAc e a camada orgânica lavada com H2O (2x) e salmoura, secada com MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo para forne- cer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 10% de acetato de etila/heptano fornece 0,2 g, (26%) do composto do título. *H RMN (300 MHz, CDCI3) ê 8,2 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4-7,25 (m,8H),4,7(m,2H),3,9(s,3H). MS m/z: [M+H]'=316. C. Ácido 1-(2,2-difluoro-2-fenil-etil)- 1H-indol-3-carboxílico

Oo

OH ss

N F

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 5D usando metil éster de ácido 1-(2,2-difluoro-2-fenil- etil)-1H-indol-3-carboxílico como o material de partida. f ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,1 (bs, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,5 (m,6H) 7,2(m,2H),5,1(t 2H). Ê MS m/z: [M+H]'=302. D. — N-(3-f11-(2,2-Difluoro-2-fenil-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4- fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida o

E o H F sao É AR |

N F

S O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2I usando ácido 1-(2,2-difluoro-2-fenil-etil)-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,7 (m, 1H), 7,4-7,2 (m, 11H), 7,1 (m, 1H), 6,6 (bs, H), 4,6 (m, 2H), 4,5 (m, 4H), 3,1 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7

(m, 2H). MS m/z: [M+H]'=588. E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2,2-difluoro- 2-fenil-etil)-1H-indol-3-il)-metanona o NH,

N HCI ÁS - o

N F

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando N-(3-(1-[1-(2,2-difluoro-2-fenil-etil)- 1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,5 (bs, 2H), 7,8- 7,0 (m, 13H), 5,2(m,2H),4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,2 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 4H). LCMS m/z: [M+H]'=492. EXEMPLO 46 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-(1-butil-4-metóxi- 1H-indol-3-il)-metanona NH, N HCl

ET "

A. 1-Butil-4-metóxi-1H-indol >

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como - descrito no exemplo 1E usando 4-metoxiindol e 1-bromo-butano como os materiais de partida. õ 5 ?H RMN (300 MHz, CDC) 5 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,6 (d, H), 6,5 (d, 1H), 4,1 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 0,9 (m, 3H). MS m/z: [M+H]*=204. B. 1-(1-Butil-4-metóxi-1H-indol-3-iI)-2,2,2-trifluoro-etanona mM o F 9 F

NR F 5 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 1-butil-4-metóxi-1H-indol como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,0 (m, 3H). MS m/z: [M+H]"=300.

C. Ácido 1-butil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxílico DN o y 1-(1-Butil-4-metóxi-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (26 9, 8,7 mmol) em 6 N de NaOH (35 mL) é aquecido ao refluxo até nenhum ma- À terial de partida estar presente. A mistura reacional é resfriada para a tem- " 5 peratura ambiente, diluída com H2O (100 mL) e acidificada para pH = 2 com HCI concentrado. A mistura reacional é extraída com EtOAc (2x) e as cama- das orgânicas são combinadas e secadas sobre Na>SO;,, filtradas e concen- tradas em vácuo para produzir o composto do título (2,0 g, 93%). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,6 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,2 (d, 1H) 68 (m, 1H), 4,2 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 3H). LCMS m/z: [M+H]"=248. D. N$3-1-(1-Butil4-metóxi-1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-i)-4-fluoro-ben- zil)-2,2,2-trifluoro-acetamida o

F No Tr fa O Oo N F

N F

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2| usando ácido 1-butil-4-metóxi-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,2 (m, 4H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (bs, 1H), 6,5 (d, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (m, 4H), 3,9 (s, 3H), 3,1-2,8 (m, 3H), 1,9- 1,8 (m, 6H), 1,4 (m, 2H), 0,9 (m, 3H). MS m/z: [M+H]+=534. E.

Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-(1-butil-4- metóxi-1H-indol-3-il)-metanona NH, . o Oo OS N HC! É Sg F 5 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando N-(3-[1-(1-butil-4-metóxi-1H-indol-3-carbo- nil)-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,4 (bs, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,6 (m, 1H), 4,2 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,5 (m, 2H), 3,1-2,8 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 6H), 1,2 (m, 2H), 0,9 (m, 3H). MS m/z: [M+H]'=438. EXEMPLO47 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-metóxi-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

NH, fi o O

N HCI N F

NV o A. 4-Metóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol

A

O o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 4-metoxiindol como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,2-7,1 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,6 (d, 1H) 6,5(d, 1H), 4,3(t 2H),4,0(s, 3H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=206. B. 2,2,2-Trifluoro-1-[4-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--etanona mM O F ? F

NY F Ns o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 4-metóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,0 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=302. C. Ácido 4-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol-3-carboxílico FP o

S o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[4-metóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il--etanona como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,6 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). MS m/z: [M+H]'=250. D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[4-metóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-car- bonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

O F

N F Be o H F 1 OS

R F

N o

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 4-metóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 6,8 (bs, 1H), 6,6 (d, 1H), 5,0 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 6H). MS m/z: [M+H]"=535. E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[4-metóxi-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il]l-metanona NH,

N HCI RT

L o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-metóxi-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 8,3 (bs, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 6,6 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (s, 3H), 3,8- 3,5 (m, 5H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]'=440. EXEMPLO 48 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[4-bromo-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

F Oo Br N NX NH, HCl! N O— A. 4-Bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol Br Co | No O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 2-bromoetilmetiléter como o material de par- tida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,32-7,28 (m, 2 H), 7,22 (d, 1H), 7,10-7,04 (m, 1H), 6,56 (m, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,31 (s, 3H). B 1-[4-Bromo-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona o F Br F

F

NT O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,99 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,32- 7,29 (m, 1H), 7,13 (t, 1H), 4,28 (t, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,25 (s, 3H). C. Ácido 4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

O Br OH

N N o— O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il]- 2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida.

?H RMN (300 MHz, CD;OD) 3 8,00 (s, 1H), 7,51-7,48 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 7,10 (t, 1H), 4,36 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,26 (s, 3H). D. N-(3-[1-[4-Bromo-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4- fluoro-benzil)-2,2 2-trifluoro-acetamida ; F o Br N

N HN O a FI DF F .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- —carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida.

1H RMN (300 MHz, CD3;OD) 8 7,53-7,50 (m, 2H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 7,06-6,99 (m, 1H), 4,85 (s, 3H), 4,41-4,36 (m, 4H), 3,71 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,24-3,12 (m, 2H), 3,01-2,92 (m, 1H) 1,92 (brs, 2H), 1,68 (br s, 2H). E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-bromo-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il-metanona

F o Br N N NH, HCI N o— O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil)-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida.

- 5 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,55-7,52 (m, 2H), 7,44-7,42 (m, 1H), 7,36-7,31 (m, 2H), 7,17-7,11 (m, 2H), 4,93-4,88 (m, 2H), 4,40 (t, 2H), : 4,10 (s, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,26-3,18 (m, 2H), 3,07-2,98 (m, 1H), 1,96 (br s, 2H), 1,74 (br s, 2H). MS m/z: [M+H]'=488, 490. EXEMPLO 49 Cloridrato — de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-(2,3-di-hidro- pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il)-mnetanona NH,

O N HCl x F

N o A. 7-(2-Cloro-etóxi)-1H-indol

N Cc

H

DM er A uma solução de 7-hidroxiindo! (1,5 g, 11 mmol) em THF (60 mL) é adicionado trifenilfosfina (5,8 g, 22 mmol), diisopropil azodicarboxilato (4,4 g, 22 mmol) e 2-cloro-etanol (1,47 mL, 22 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é concentrada em vácuo e purificada por cromatografia flash sobre SiO2 elu- indo com 10% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto do títu- À lo (1,4 g, 65%). 1H RMN (300 MHz, CDCIs) à 8,4 (bs, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 6,5 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,9 (t, 2H). MS m/z: [M+H]'=196. B. 2,3-Di-hidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina

N Co Ses A uma solução de 7-(2-cloro-etóxi)-1H-indol (1,20 g, 6,12 mmol) em N N-dimetitformamida (15 mL) sob N2 a 0ºC é adicionado NaH (0,49 9, 12,24 mmol). A mistura reacional é agitada em temperatura ambiente duran- te2hem seguida saciada com 1 N de HCI. A mistura reacional é vertida em EtOAc e lavada com H20, salmoura, secada com MgSOA4, filtrada e concen- trada em vácuo para produzir o composto do título (0,89 9, 90%). ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,7 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,3 (t, 2H). MS m/z: [M+H]'=160.

C. 1-(2,3-Di-hidro-pirrolo[ 1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-il)-2,2,2-trifluoro-etanona Oo F

F NR F

N On O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 2,3-di-hidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxa- zina como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,5 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2 (m, ' 1H), 6,8 (d, 1H), 4,5 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=2586. D. Ácido 2,3-di-hidro-pirrolo[1,2,3-de]-1 4-benzoxazina-6-carboxílico o

OH

N Do O composto do título é preparado de uma maneira similar como descritono exemplo 4C usando 1-(2,3-di-hidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxa- zin-6-11)-2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,0 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,6 (d, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,4 (t, 2H). MS m/z: [M+H]"=204. E NX3-1-(2,3-Di-hidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazina-S-carbonil)-piperi- din-4-i1--4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida o

F N Tr o

N F N F N

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 2,3-di-hidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4- benzoxazina-6-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-pipe- - ridin-4-il-benzil)-acetamida como os materiais de partida. '*H RMN (300 MHz, CDCIa) ô 7,5 (s, 1H), 7,3-7,0 (m, 5H), 6,7 (d, 1H), 6,6 (bs, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,5 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=490. F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-(2,3-di-hidro- pirrolo[1,2,3-del-1,4-benzoxazin-6-il)-netanona o NH, N He!

N F

N o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando N-(3-[1-(2,3-di-hidro-pirrolo[1,2,3-de]-1,4- benzoxazina-6-carbonil)-piperidin-4-il]-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro- acetamida como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,6 (bs, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 4,4 (m, 4H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 1,8-1,6 (m, 4H).

MS m/z: [M+H]"=394. EXEMPLO 50 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[1-(3-hidróxi-3- metil-butil)-1H-indol-3-ill-metanona o NH,

N HCI s F

À Ê OH | f 5 A Metil éster de ácido 3-indol-1-il-propiônico

CO w

A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 1H-indol e metil éster de ácido 3-bromo- propiônico como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H),7,1 (m, 2H), 6,4 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,6 (s, 3H), 2,8 (t, 2H). MS m/z: [M+H]"=204. B. 4-Indol-1-il-2-metil-butan-2-o!

DD

À OH í A uma solução de metil éster de ácido 3-indol-1-il-propiônico (3,0 g, 14,78 mmol) em THF (50 mL) a 0ºC é adicionada solução de iodeto de metilmagnésio a 3,0 M em dietil éter (9,81 mL, 29,56 mmol). A mistura reacional é deixada lentamente aquecer para a temperatura ambiente e agi- tardurante a noite. A mistura reacional é saciada com NH,CI saturado, ver- í tida em EtOAc e lavada com H2O, salmoura, secada com MgSO;, filtrada e - concentrada em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 20% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto do título (2,6 g, 87%). *H RMN (300 MHz, CDCIz) 5 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,5 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]*=204. C. 1,1-Dimetil-3-[3-(2,2 2-trifluoro-acetil)-indol-1-il]-propil éster de ácido triflu- oro-acético Oo F Ss"

NY F D

O he

DP F F .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 4-indol-1-il-2-metil-butan-2-0l como o mate- rial de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,4 (m, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,4 (m, 3H),4,4(m,2H),2,4(m,2H),1,7(s,6H). MS m/z: [M+H]'=396. D. Ácido 1-(3-hidróxi-3-metil-butil)-1H-indol-3-carboxílico o

OH

N a

OH O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 1,1-dimetil-3-[3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-indol- 1ill-propil éster de ácido trifluoro-acético como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 11,9 (s, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 4,5 (s, H), 4,3 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,2 (s, 6H). MS m/z: [M+H]"=248. E. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-11-[1-(3-hidróxi-3-metil-butil)- 1H-indol-3-car- bonill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida o

F o E

N F N F À OH :

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 1-(3-hidróxi-3-metil-butil)-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-fenil)- acetamida como os materiais de partida.

?H RMN (300 MHz, CDC) ê 7,7 (d, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 6,7 (bs, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,0 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 4H), 1,3 (s, 6H).

MS m/z: [M+H]"=534. F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(3-hidróxi-3- —metil-butil)-1H-indol-3-il)-metanona ' N HC!

N O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(3-hidróxi- 3-metil-butil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida.

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,3 (bs, 2H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 1,9-1,6 (m, 6H), 1,2 (s, 6H).

MS m/z: [M+H]'=438. EXEMPLO 51 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-fluoro-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona ço o

N NS F A

O A. 4-Fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol

F &

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 4-fluroindol como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,2 (m, 3H), 6,8 (m, 1H), 6,6 (m, 1H) 4,3(t 2H) 3,7 (t 2H) ,3,35(s, 3H). LCMS m/z: [M+H]'=194. B. 2,2,2-Trifluoro-1-[4-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--etanona F Oo F

F F N NV

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 4-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, CDC) ô 8,1 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 4,4 (t 2H), 3,8 (t, 2H), 3,3 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=290. C.Ácido4-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico o F oH

N

N + O O composto do título é preparado de uma maneira similar como : descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[4-fluoro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il--etanona como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,7 (bs, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (d,1H),7,2(m,1H),6,9 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=238. D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[4-fluoro-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbo- nill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida o

F o Nº Tre

F N F

N F O | O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21l usando ácido 4-fluoro-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-

acetamida como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,5 (s, 1H), 7,2 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,6 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,8 (m, 2H), 34 (s, 3H), 3,1 (m, 4H), 1,9-1,65 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=524. E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-fluoro-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

NH Fr S io

N N F

O À O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2 ,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[4-fluoro-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o ma- terial de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,2 (bs, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 6,9 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,1 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=428. EXEMPLO 52 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-ciclopropil-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

F o

N NY NH, HCl N o— au

A. 4-Ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol Oo N O—

EA O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6B usando 4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol e ácido ciclopropilborônico como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDC) ô 7,20-7,12 (m, 3H), 6,73-6,71 (d, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,72 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, é 1H), 1,04-0,98 (m, 2H), 0,88-0,82 (m, 2H). E B. 1-[4-Ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona

F Rn F

F

NY N o ty O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 4-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDChk) ô 8,10-8,08 (m, 1H), 7,30-7,19 (m, 2H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,34 (t, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 2,24-2,15 (m, 1H), 1,05-0,98 (m, 2H), 0,74-0,69 (m, 2H). C. Ácido 4-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico Oo

OH

N N o—

A

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 1-[4-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- iI]-2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 11,75 (s, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,12 (t 1H), 6,66 (d, 1H), 6,58-6,56 (m, 1H), 4,38 (t, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,52-3,43 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0,68-0,62 (m, 2H). D. N-(3-f1-[4-Ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)- 4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F o

N

T NX HN O | e

TZ FTF F . O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 4-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,18 (m, 2H), 7,14-7,08 (m, 2H), 7,02-6,96 (m, 2H), 6,81-6,78 (m, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,27 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,31(s, 3H), 3,20-3,04 (m, 2H), 2,36 (br s, 1H), 1,94-1,73 (m, 4H), 0,92-0,90 (m, 2H), 0,74 (br s, 2H). E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-ciclopropil-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona É F. o

N N NH, HC! N o— e

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[4-ciclopropil-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,53 (br s, 3H), 7,57 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 7,26-7,17 (m, 1H), 7,11-7,06 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,99 (br d, 3H), 3,66 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,15-3,00 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 1,80-1,63 (m, 4H), 0,89-0,86 (m, 2H), 0,66 (brs, 2H). MS m/z: [M+H]"=450. EXEMPLO 53 : Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-trifluorometil-1H-indol-3-il--metanona 4 F F. FO

N

F N NH, HCl N o oa A. 1-(2-Metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-indol F. F

Õ | Oo / Uma mistura de 4-trifluorometil-1H-indol (105 mg, 0,57 mmol), KOH em pó (159 mg, 2,83 mmol) em DMSO (6 mL) é agitada em t.a. duran-

te 5 min. Brometo de 2-metoxietila (80 ul, 0,85 mmol) é adicionado. Após a mistura reacional ser agitada em t.a. durante a noite, ela é dividida entre H2O e Et2O. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraí- da com Et20 (3x). Os extratos orgânicos combinados são lavados com H2O e salmoura, secados sobre MgSO;,, filtrados, e concentrados em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com heptano/EtOAc (100/0 a 70/30) como eluente para produzir o produto (100 mg, 72%) como um líqui- do incolor claro. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H),7,35-7,20 (m, 2H), 6,69 (s, 1 H), 4,32 (t J= 5,4 Hz, 2H), 3,71 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H); É *ºF RMN (300 MHz, CDC;) 8 -60,99 (s, 3F); LC Tr: 3,21 min; MS 244 (M+H, 100%). Ê B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1 H-indol-3-il--etanona F. FO F

F ES"

N é Oo 7 Uma mistura de 1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-indol (95 mg, 0,39 mmol) e TFAA (0,16 mL, 1,47 mmol) em DMF (10 mL) é aquecida a 45ºC durante a noite. A mistura é em seguida dividida entre HO e EtÇO. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H20 e salmoura, secada sobre MgSO:, filtrada, e concentrada em vácuo. O mate- rial bruto é purificado sobre sílica-gel com heptano/EtOAc (95/5 a 50/50) como eluente para produzir o produto (92 mg, 69%) como um sólido ceroso amarelo. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,76 (d, J=

7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J =8,1 Hz, 1H), 4,42 (tl, J=5,1 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,33 (s, 3H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 8 -58,25 (s, 3F), -70,91 (s, 3F); LC Tr: 3,28 min; MS 340 (M+H, 100%). —C. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-indol-3-carboxílico F. FO

F OH a

Ú : o 7 Uma mistura de 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil- 1H-indol-3-il--etanona (90 mg, 0,27 mmol) em MeOH (10 mL) e NaOH (5 M, 5 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. Esta mistura é concentrada em vácuo para remover o metanol. O resíduo é diluído com H2O, e em seguida lavado com EtO uma vez. A camada aquosa é acidificada para pH 2 com HCI (6 M). A mistura acidificada é extraída com EtOAc (2X). Os extratos or- gânicos combinados são lavados com H20O e salmoura, secados sobre Mg- SOa, filtrados, e concentrados em vácuo. O resíduo é coevaporado com CH>2Clb e heptano para produzir o produto (56 mg, 73%) como um pó bege. *H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,14 (s, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,36 (t J = 5,2 Hz, 2H), 3,74 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H); 19 F RMN (300 MHz, CDCI3) 5 -58,39 (s, 3F); LC Tr: 2,52 min; MS 288 (M+H, 100%). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F F FO AQ

F N q o Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-indol- 3-carboxílico (50 mg, 0,17 mmol), EtaN (73 ul, 0,55 mmol), cloridrato de - 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (77 mg, 0,23 mmol), e EDCI (50 mg, 0,26 mmol) em CH2Ch (10 mL) é agitada em t.a. du- : 5 rantea noite A mistura é dividida entre HO e CH2Cl2. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO:;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com heptano/EtOAc (50/50 a 0/100) como eluente para forne- cer o produto (52 mg, 52%) como um pó branco.

1H RMN (300 MHz, CDCIs) 8 7,65-7,45 (m, 2H), 7,35-7,25 (m, 2H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 1H), 6,69 (br s, 1H), 5,10-4,90 (br m, 1H), 4,55-4,40 (m, 2H), 4,40-4,25 (m, 2H), 4,40-3,75 (br m, 1H), 3,71 (tl J = 5,1 Hz, 2H), 3,95-3,60 (m, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,25-3,00 (m, 2H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,05-1,50(m, 4H); *º*F RMN (300 MHz, CDCI;) 5 -58,47 (br m, 3F), -75,36 (s, 3F), -118,84 (br m, 1F); LC Tr 3,32 min; MS 574 (M+H, 100%).

E. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil-4-trifluorometil-1H-indol-3-il)-metanona

F FRO pra

F N SS H,N HCl

N 6 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi- etil)-4-trifluorometil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (45 . mg, 0,078 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; aquoso (130 mg, 0,94 mmol, dissolvido em 1,5 mL de HO). Esta mistura é agitada em t.a. Ê 5 durante a noite. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre MgSO;,, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em Et2O, e HCl em EtsO (1,0 M, 3mL)é adicionado. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo para produzir o produto (35 mg, 87%) como um sólido bege. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,35 (br,s 3H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80-7,65 (m, 1H), 7,60-7,45 (m, 2H), 7,25-7,10 (m, 2H), 7,21 (( J= 10,2 Hz, 1H), 4,85-4,65 (br m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,90-3,60 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 1H), 3,00-2,85 (br m, 1H), 2,00-1,40 (m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -57,72 (s, 3F), -119,29 (s, 1F); LC 2,65 min; MS 478 (M+H, 100%). EXEMPLO 54 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI)-[1-(2-metóxi-etil)- 4-trifluorometóxi-1H-indol-3-il--netanona

F FF MK O

F O N NX H,N HC! : o / A. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometóxi-1H-indol-3-carboxílico

FF ! ECO F o OH

N 0

O 7 Uma mistura de ácido 7-cloro-1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometóxi- 1H-indol-3-carboxílico (100 mg, 0,30 mmol) e Pd/C (10%, 75 mg) em MeoH é hidrogenada em 50 psi em t.a. durante 4 h. A reação é filtrada através de Celita eo filtrado é concentrado em vácuo. O resíduo é redissolvido em E- tOAc. MgSO, e uma quantidade pequena de carvão vegetal ativado são adi- cionados. Esta mistura é em seguida filtrada, e o filtrado é concentrado em vácuo para produzir o produto (50 mg, 55%) como um pó branco. 7H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 8,08 (s, 1H), 7,45-7,15 (m, 3H), 433(tJ=5,1Hz,2H),3,75(t,J=5,2 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI;) ô -57,28 (s, 3F); LC Tr: 2,59 min; MS 304 (M+H, 100%). B. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-11-[1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometóxi-1H-indol-

3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F Fr e, o N Ns Oo Í .

Uma mistura de ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-trifluorometil-1H-indol- 3-carboxílico (50 mg, 0,17 mmol), Et3N (73 ul, 0,55 mmol), cloridrato de - 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (77 mg, 0,23 mmol),eEDCI(50 mg, 0,26 mmol) em CHCl; (10 mL) é agitada em t.a. du- rante a noite. A mistura é dividida entre HO e CH2Clz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO:, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com heptano/EtOAc (50/50 a 0/100) como eluente para forne- cero produto (52 mg, 52%) como um pó branco.

*H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 7,45 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 2H), 7,20-6,90 (m, 4H), 6,68 (br s, 1H), 5,10-4,90 (br m, 1H), 4.48 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 4,29 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,40-3,80 (br m, 1H), 3,74 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,25-2,70 (m, 3H), 2,05-1,50 (m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI;) ô -57,12 (s, 3F), -75,38 (s, 3F), - 119,13 (s, 1F); LC Tr 3,36 min; MS 590 (M+H, 100%).

C. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[1-(2-metóxi- etil)-4-trifluorometóxi-1H-indol-3-il-metanona

F

FE Fº o N

N 6 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi- etil)-4-trifluorometóxi-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida . (45 mg, 0,076 mmol) em MeOH (3 mL) é adicionado K;CO; aquoso (84 mg, 0,61 mmol, dissolvido em 1,5 mL de H2O). Esta mistura é agitada em t.a. " 5 durante a noite. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em Et;O e HCl em EtzO (1,0 M,3mL) é adicionado. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo para produzir o produto (40 mg, 100%) como um sólido bege. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,30 (br,s 3H), 7,80-7,65 (m, 3H), 7,55-7,05 (m, 4H), 4,90-4,30 (m, 3H), 4,20-3,90 (m, 2H), 3,90-3,60 (m, 3H), 3,23(s, 3H), 3,20-2,80 (m, 3H), 1,90-1,40 (m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô -56,20 (s, 3F), -119,18 (s, 1F); LC 2,53 min; MS 494 (M+H, 100%). EXEMPLO 55 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[4-(3-hidróxi-3- —metil-butil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

OH o NH, N HCl!

N F

LV Ox A. Metil éster de ácido (E)-3-(1H-indol-4-il)-acrílico Ox do

N

H O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to em Heterocycles, 1983, vol. 20(10), pp. 1983-5. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,4 (bs, 1H), 8,1 (d, H), 7,6-7,2 (m, 4H),6,8(m,1H),6,6(d, 1H),3,8(s, 3H). MS m/z: [M+H]"=202, B. Metil éster de ácido 3-(1H-indol-4-il)-propiônico

N

H Uma solução de metil éster de ácido (E)-3-(1H-Indol-4-il)-acrílico

(6,9 g, 34,33 mmol) dissolvido em EtOAc (50 mL) é hidrogenada por meio de um agitador Paar de hidrogênio durante 4 h em 50 psi com 10% de Pd/C (1,0 g) como um catalisador. A reação é filtrada através de Celita e é con- centrada em vácuo. O produto bruto é purificado por cromatografia flash so- bre SiO>, eluindo com 20% de acetato de etila/heptano para fornecer o com- posto do título (5,6 g, 80%).

?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,2 (bs, 1H), 7,3-7,1 (m, 3H), 6,9 (m, 1H), 6,6 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 2,8 (t 2H).

MS m/z: [M+H]*=204.

C. Metiléster de ácido 3-[1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il]-propiônico Ox do

L Ox O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2F usando metil éster de ácido 3-(1H-indol-4-il)- propiônico e brometo de 2-metoxietila em DMF como os materiais de parti- da.

*H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,3-7,1 (m, 3H), 6,9 (d, 1H), 6,55 (m, 1H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,8 (m, 2H).

LCMS m/z: [M+H]"* = 262 D. 4-[1-(2-Metóxi-etil)- 1 H-indol-4-iI]-2-metil-butan-2-ol

OH > h

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 50B usando metil éster de ácido 3-[1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-4-i)-propiônico como o material de partida. : ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,3-7,1 (m, 3H), 6,9 (m, 1H), 6,5 (m, 1H),4,3(t 2H),3,7 (t 2H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (bs, 1H), 1,3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]"=262. E. 3-[1-(2-Metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol-4-i1]--1, 1-dimetil-propil éster de ácido trifluoro-acético

F O. F F

O o F

F F NY NV

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 4-[1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-i1])-2-metil-

butan-2-ol como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 7,2 (m, 3H), 6,9 (m, 1H), 6,5 (m, 1H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]"=262. F.Ácido4-(3-hidróxi-3-metil-butil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

OH o

OH N

N - Ox O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 3-[1-(2-metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)- 1H-indol-4-i1)-1,1-dimetil-propil éster de ácido trifluoro-acético como o mate- rial de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ê 11,8 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,1 (s, 1H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (m, 5H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 6H). MS m/z: [M+H]"=306. G. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-(3-hidróxi-3-metil-butil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

OH O

F No Te o

N F * F h

O

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 4-(3-hidróxi-3-metil-butil)-1-(2-metóxi- etil)-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3- piperidin-4-il-fenil)-acetamida como os materiais de partida e purificado por —RP-HPLC. *H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 7,3 (m, 4H), 7,1 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 6,9 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,7 (tl 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2-2,9 (m, 6H), 1,9-1,7 (m, 6H), 1,2 (m, 7H). MS m/z: [M+H]"=592. H. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(3-hidróxi-3- metil-butil)- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il]-metanona fr OH . o NH, N > Ú ) HCl

NY F

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-(3-hidróxi- 3-metil-butil)- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,3 (bs, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,1-2,8 (m, 5H), 1,9-1,6 (m, 7H), 1,2 (s, 6H). MS m/z: [M+H]'=496. EXEMPLO 56 [4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i--[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-4-il- 1H-indol-3-il)-metanona

N F. | jo 7 O

OQ » HN

Ú o 7 A. 2,22-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-4-il-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida : N F

Í õ O V "A Ú e | o / A uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carbonil)-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,30 g, 0,51 mmol) em dioxano (9mL)eHO (1mL) sob nitrogênio é adicionado ácido piridina-4-borônico (0,12 g, 1,02 mmol) seguido por fluoreto de césio (0,15 9, 1,02 mmol) e uma quantidade catalítica de [1 ,1'-Bis(difenilfosfino)-ferroceno] dicloropaládio(l!). Após agitação durante 6 h em refluxo a reação é saciada com solução de H7O e extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combi- nadas são lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, secadas so- bre MgSO;, filtradas e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com EtOAc como eluente para distribuir o composto do título (0,21 g, 71%) como um sólido bege. mp 152-155ºC. 1H RMN (300 MHz, CDC) 8 8,61 (m, 1H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m,

2H), 7,39 (m, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 4,65 (m, 2H), 4,48 (m, 2H), 4,35 (t J = 5,1 Hz, 2H), 3,78 (t J = 5,1 Hz, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,380 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 1,66 (m, 2H), 1,35 (m, 1H); MS 583 (M+1). BB [4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]--[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-4- il-1AH-indol-3-il|-metanona (> | o OQ

N HN É N

Í A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi- etil)-4-piridin-4-il-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (0,17 g 0,29 mmol) em MeOH (10 mL) e HzO (5 mL) é adicionada solução de NaOH a50% aquosa (1 mL). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h a mistura é concentrada em vácuo, diluída com H2O e extraída com EtOAc bem como CH2Cb. As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre MgSO;, filtradas e concentradas em vácuo diluídas com MeOH e adsorvidas sobre sílica-gel. Este material é purificado sobre sílica-gel (5% de 7 N de NHy/MeOH:95% de CH2Cb como eluente). A concentração de frações apro- priadas distribui o composto do título (0,12 g, 85%) como uma espuma. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,69 (br s, 2H), 7,52 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,19 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,35 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,80 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 3,76 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 3,36 (m, 1H), 2,80 (m, 1H) 1,8-1,2(m, 4H); MS 487 (M+1). EXEMPLO 57 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-etóxi-1-(2-

metóxi-etil)-1H-indol-3-il|-metanona

E AO o o A NY NH, HC! N o-— V/ A. 4-Etóxi-1H-indol PAPRo

CS Ô N

H O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 49A usando 4-hidroxiindol e etanol anidroso como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,14 (br s, 1H), 7,14-7,09 (m, 2H), 7,02-7,00 (m, 1H), 6,70-6,68 (m, 1H), 6,55-6,53 (m, 1H), 4,21 (q, 2H), 1,51 (t, 3H). B. 4-Etóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol o Co

NA O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 4-etóxi-1H-indol como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDC) ê 7,14-7,09 (m, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,63-6,61 (m, 1H), 6,52 (d, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,20 (q, 2H), 3,70 (t, 2H),

3,31 (s, 3H), 1,50 (t, 3H). C. 1-[4-Etóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2-trifluoro-etanona

F O o F

F

N No O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 4-etóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol como o materialde partida. . *H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 7,89-7,88 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,25 (t, 2H), 4,22 (q, 2H), 3,67 (t, 2H), ú 3,24 (s, 3H), 1,50 (t, 3H). D. Ácido 4-etóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

O Po OH

N

RA O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 1-[4-etóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il]- 2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô, 11,69 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,27-7,16 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 4,38 (t, 2H), 4,26 (q, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,21 (s,3H),1,42(t 3H). E. N-(3-[1-[4-Etóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i)-4- fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F Foo OA

N HN O CC FTF

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 4-etóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. £ 5 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,18-7,08 (m, 4H), 7,02-6,95 (m, 2H), 6,55 (d, 1H), 4,97 (br s, 1H), 4,44 (d, 2H), 4,24 (t, 2H), 4,16-4,08 (m, : 3H), 3,90 (br s, 1H), 3,71 (t, 2H), 3,18-3,03 (m, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,90-1,56 (m, 4H), 1,46 (t, 3H), 1,26 (t, 2H). F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-etóxi-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona

F io o o OQ XY NH, HC N o— 1 E O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[4-etóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o ma- terial de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ê 8,64 (br s, 3H), 7,54 (br s, 1H), 7,40 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,12-7,5 (m, 2H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 4,12-4,06 (m, 2H), 3,95 (br s, 2H), 3,67-3,64 (m, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,16- 2,99 (m, 3H), 2,82 (br s, 1H), 1,90-1,59 (m, 4H), 1,38 (t, 3H).

EXEMPLO 58 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-ciclopropóxi-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

F cao Oo N N NH, HCl N o— ——/ A. 1H-Indol-4-il éster de terc-butil éster de ácido carbônico * O ()

CS N

H O composto do título é preparado de acordo com o procedi- mento por Somei, M. et al., Chem. Pharm. Bull., 2002, vol. 50, pp. 92-99 usando 4-hidróxi-1H-indol e di-terc-butildicarbonato como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,26 (br s, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,21- 7,21 (Mm, 1H), 7,17-7,11 (m, 2H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,50-6,48 (m, 1H), 1,60 (s, 9H). B. 1-(2-Metóxi-etil)- 1H-indol-4-il éster de terc-butil éster de ácido carbônico

. O Oo é N O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 1H-indol-4-il éster de terc-butil éster de áci- do carbônico como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) & 7,77 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,21 (t, 1H)6,73(m,1H), 6,67 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,49 (s, 3H), 1,67 (s, 9H). C. 1-(2-Metóxi-etil)-1H-indol-4-o1

OH Em A uma mistura de 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il éster de terc-butil éster de ácido carbônico (5,81 g, 19,94 mmol) em 1,4-dioxano (90 mL) é adicionada uma solução de 2 N de HCl em água (50 mL). A mistura resul- tante é refluxada durante -1 hora. O solvente é removido em vácuo e o re- síduo é dividido entre água e EtOAc. A mistura é basificada com 10 N de NaOH e a camada orgânica é separada. A fase aquosa é extraída com E- tOAc (x2). As fases orgânicas são combinadas, lavadas com água e salmou- raem seguida separadas e secadas sobre MgSO,. A fase orgânica é con- centrada em vácuo e o resíduo bruto é cromatografado flash sobre SiO, u- sando Heptano:EtOAc (70:30) para fornecer o composto do título (900 mg, 24%) como um óleo laranja.

?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,15 (br s, 1H), 7,13-7,02 (m, 3H), 6,71-6,69 (m, 1H), 6,55-6,53 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,86 (t, 2H), 3,50 (s, 3H). D. 4-Ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol Oo o N o— e O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- topor Chiu, G. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, vol. 17, pp. 3930-3934 usando 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-01 e brometo de ciclopropila em N,N- . dimetil-acetamida como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDCIa) 8 7,21-7,09 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,56-6,53 (m, 2H), 4,28 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,36-3,29 (m, 1H), 1,05-1,00 (m, 4H). E. 1-[4-Ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1 H-indol-3-il]-2,2,2-trifluoro-etanona e o Tt o F

F N N O—

A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 4-ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol co- mo o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDC) ê 7,86 (m, 1H), 7,22-7,24 (m, 2H), 6,81 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,94 (t, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,44 (sept, 1H), 1,26- 1,05 (m, 4H).

F. Ácido 4-ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico x o Oo *

NT O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 1-[4-ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-11)-2,2,2-trifluoro-etanona como o material de partida. E 5 ?H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,00 (s, 1H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,28 (t, 1H), 6,88 (d, 1H), 4,43-4,40 (m, 2H), 3,85-3,82 (m, 2H), 3,49 (sept, is 1H), 3,44 (s, 3H), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,06-1,01 (m, 2H). G. N-(3-f1-[4-Ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- iN-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F io Oo N

HN Ss O N o—

EA F Fr O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 4-ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- benzil)-acetamida como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,24-7,10 (m, 5H), 7,03-6,97 (m, 2H),6,59-6,57 (m, 1H), 4,46 (d, 2H), 4,22 (br s, 2H), 3,80 (br s, 3H), 3,46- 3,30 (m, 5H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 1,97-1,71 (m, 3H), 1,08-1,02 (m, 4H).

H. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-ciclopropóxi- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

F A O

O N NY NH, HC! N o 7 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-f1-[4-ciclopropóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1 H- ” 5 indol-3-carbonil)-piperidin-4-i1)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,40 (br s, 3H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,23-7,11 (m, 3H), 6,65-6,62 (m, 1H), 4,72 (br s, 1H), 4,43 (br s, 4H), 4,16 (br s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,72 (br s, 2H), 3,62 (br s, 1H), 3,48-3,42 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,84 (br s, 1H), 1,82-1,56 (m, 4H), 0,98 (m, 1H). EXEMPLO 59 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)- 1H-indol-4-il)--morfolin-4-il-metanona

F o) o oo

N NX H,N N HCI

O 7

A. (1H-Indol-4-il)-morfolin-4-il-metanona e

O NU --

H A uma mistura de ácido 1H-indol-4-carboxílico (1,0 g, 6,2 mmol) em THF (10 mL) sob nitrogênio é adicionado carbonil diimidazo! (1,1 9, 6,8 mmol). Após agitação durante 0,5 h em temperatura ambiente, morfolina f 5 (0,79,8,1mmol) é adicionada. Após agitação durante 2 h, a reação é saci- . ada com HCl aquoso a 5% e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com solução de NaHCO3 aquosa saturada, seca- das sobre MgSO;, filtradas e concentradas em vácuo. O sólido resultante é recristalizado de EtOAc/heptano para produzir o composto do título (1,3 g, 92%) como um sólido bege (mp 127-129ºC). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,36 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,24 (m, 4H), 3,43 (m, 8H); MS 231 (M+1). B. [1-(2-Metóxi-etil)- 1 H-indol-4-il]-morfolin-4-il-netanona

AS Or o

Õ

O 7 A uma solução de (1H-indol-4-il)-morfolin-4-il-metanona (1,00 9, 4,3 mmol) em DMSO (10 mL) sob nitrogênio é adicionado KOH (0,73 g, 13,0 mmol). Após agitação durante 10 minutos, 1-bromo-2-metóxi-etano (0,72 g, 5,2 mmol) é adicionado seguido por uma quantidade catalítica de KI. Após agitação durante um adicional de 4 h a reação é saciada com solução de NaCl aquosa saturada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- —binadassão secadas sobre MgSO,;, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título (1,20 g, 96%) como um óleo amarelo claro. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 3 7,42 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 6,49 (m, 1H), 4,28 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,65 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,59 (m, 8H), 3,31 (s, 3H); MS 289 (M+1). C. 1-(2-Metóxi-etil)-4-(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-3-carbaldeído : o mm f LON oo e

N À

O / A DMF (5 mL) a 0ºC sob nitrogênio é adicionado POCI3 (0,34 g, 0,21 mmol). Após agitação durante 5 minutos, [1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4- ill-morfolin-4-il-metanona (0,50 g, 0,17 mmol) em DMF (3 mL) é adicionado gotaagota. Após agitação em temperatura ambiente durante 1 h a mistura é diluída com solução de KOH a 1 N aquosa (5 mL) e agitada durante um adicional de 1,5 h. A reação é acidificada com HCI a 10% aquoso e extraída com EtOAc bem como CH2Ck. As camadas orgânicas combinadas são se- cadas sobre MgSO:,, filtradas e concentradas em vácuo para produzir o composto do título (0,50 g, 91%) como um óleo amarelo. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 9,95 (s, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,39 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 4,38 (m, 2H), 3,98 (m, 3H), 3,75 (m, 3H), 3,54 (m, 2H),

3,34 (s, 3H), 3,21 (m, 2H); MS 317 (M+1). D. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico Cs LON oo

OH NY

Õ Oo - / F Este composto é preparado por meio do método de oxidação —Pinnick descrito em Tetrahedron 1981, 37, 2091. A partir de 1-(2-metóxi-etil)- 4-(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-3-carbaldeído (0,20 g, 0,683 mmol) é obtido o composto do título (0,10 g, 48%) como sólido mp 201-203ºC (de CH72ClI7/heptano). ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,04 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 4,35 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 3,76 (m, 4H), 3,63 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,22 (m, 2H); MS 333 (M+1). E. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(morfolina-4-carbonil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il-benzil)-acetamida

F Ca Ls oo

N

F al NA

N e | o 7

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21 usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-(morfolina-4- carbonil)-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3- piperidin-4-il-fenil)-acetamida como os materiais de partida.

?H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,42 (m, 2H), 7,08 (m, 3H), 6,99 (m, 2H), 4,47 (m, 2H), 4,29 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,10 (m, 1H), 2,00-1,60 (m, 8H); MS 619 (M+1). F. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- —metóxi-etil)-1H-indol-4-il)-morfolin-4-il-mnetanona

F : o) Log oo AQ ” N SS ão N HC! 6 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-341-[1-(2-metóxi- etil)-4-(morfolina-4-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-ace- tamida (mp 142-147ºC) como o material de partida.

1H RMN (300 MHz, CDCI;) 5 8,12 (br s, 3H), 7,64 (m, 2H), 7,54 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,01 (m, 1H), 4,41 (m, 3H), 4,38 (m, 2H), 4,00 (m, 6H), 3,67 (m, 2H), 3,50-3,00 (m, 11H), 1,80-1,60 (m, 2H); MS 523 (M+1). EXEMPLO 60 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-fenil-1H-indol-3-ill-metanona

F fe

N (À N HN Hei

Ú o 7 A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-4-fenil-1H-indol-3-carbo- nil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F . fa

N

F po / PSA Ú () Oo / Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido fenilborônico (50 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,688 mmol), e Pd(dppfh)Cl2.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dioxa- no/H2O (10 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura reacional é resfriada para t.a., e em seguida dividida entre EtOAc e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc uma vez. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaH- CO3 sat., HO, e salmoura, secadas sobre Na>SO;, filtradas, e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre silica-gel com CH;Cl/MeOH (100/0 a 99/1) como eluente para fornecer o produto (175 mg, 88%) como uma espuma bege.

?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,75-7,15 (m, 8H), 7,15-6,90 (m, 4H), 6,50 (br s, 1H), 4,65-4,40 (m, 3H), 4,34 (t, J= 5,3 Hz, 2H), 3,78 (tl J = 5,5 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,20-1,75 (m, 2H), 1,75-1,05 (m, 4H); LC Tr 1,06 min; MS 582 (M+H, 100%). B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-11]-[1-(2-metóxi- etil)-4-fenil-1H-indol-3-ill-metanona

F O o RS

N H,N HCl í N 6 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-fenil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (120 mg, 0,29 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KXCO;3 aquoso (323 mg, 2,33 mmol, dissolvido em 1,0 mL de H2O). Esta mistura é aquecida a 45ºC duran- te 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concen- trada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavadacom H7O e salmoura, secada sobre Na>SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adicionados. A suspensão resul- tante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo para produ- zir o produto (156 mg, 100%) como um sólido levemente cor-de-rosa. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 8,16 (br,s 3H), 7,70-7,50 (m, 2H),7,55-7,40 (m, 5H), 7,40-7,20 (m, 3H), 7,20-7,00 (m, 2H), 4,55-4,20 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,80- 2,60 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 2H), 1,70-1,00 (m, 4H); LC 0,77 min; MS 486 (M+H, 100%).

EXEMPLO 61 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il-metanona AR E: to)

AO

N XY H,N 2HCI é o - 7 A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-4-pirimidin-5-il-1H-indol-3- Ê 5 — carbonill-piperidin-4-il-benzil)-acetamida

AR E No o

Ê N / a Ú o | o / Uma mistura de N-(3-f1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido S-pirimidinaborônico (51 mg, 0,21 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cla.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dio- xano/H2O (10 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura rea- cional é evaporada até a secura. O resíduo é dissolvido em EtOAc e a solu- ção resultante é lavada com H2O e salmoura, secada sobre Na2S0O;,, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é usado na próxima etapa sem outra purificação.

B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)-4-pirimidin-5-il-1H-indol-3-il--metanona

A F a Y H,N 2HCI

N ij < A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-pirimidin-5-il-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida — (de É 5 61A de entrada) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; aquoso (323 mg, 2,33 mmol, dissolvido em 1,0 mL de H2O). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é divi- dido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada or- gânicaé lavada com H,O e salmoura, secada sobre NazSO;, filtrada, e con- centrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. O material bruto é purificado por RP-HPLC para produzir 45 mg do produto como um sólido bege. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 9,22 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,08 (brs4H),7,95-7,70 (m, 2H), 7,0-7,30 (m, 3H), 7,30-7,10 (m, 3H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,15-3,95 (m, 3H), 3,80-3,65 (m, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,05-2,85 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,75-1,05 (m, 4H); LC 0,63 min; MS 488 (M+H, 100%). EXEMPLO 62 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-1]-[1-(2-imidazol-1- il-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-metanona

F o o

N N H,N N 2HCI : 4

N A. 2-(7-Metil-indol-1-iI)-etanol

N |

OH Uma mistura de 7-metil-1H-indol (500 mg, 3,81 mmol) e KOH em pó (853 mg, 15,24 mmol) em DMSO (5 mL) é agitada em t.a. durante 30 min em seguida (2-bromo-etóxi)-terc-butil-dimetil-silano (1,27 9, 5,72 mmol) é adicionado. Após a mistura reacional ser agitada em t.a. durante 2 h, ela é dividida entre HO e Et7O. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com Et2O (3x). Os extratos orgânicos combinados são lavados com H2O e salmoura, secados sobre Na>sSO;, filtrados, e concen- trados em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com hepta- —no/EtOAc (95/5 a 60/40) como eluente para produzir o produto intitulado (232 mg, 34%) como um líquido amarelo. ?H RMN (300 MHz, CDCIz) ô 7,48 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 7,10-6,90 (m, 2H), 6,51 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,51 (t, J= 6,2 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 5,3 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,42 (t J= 5,9 Hz, 1H); LC Tr: 0,84 min; MS 176 (M+H, 100%). B. 2-(7-Metil-indol-1-iN)-etil éster de ácido metanossulfônico

N

À xo / o A uma mistura de 2-(7-metil-indol-1-iN)-etanol (1,00 g, 5,71 mmol) e DIEA (1,49 mL, 8,56 mmol) em CH2Chl (10 mL) a 0ºC é adicionado cloreto de metanossulfonila (0,53 mL, 6,85 mmol) gota a gota. Após a adição ser completada, o banho de resfriamento é removido. A mistura reacional é agi- É 5 tadaemta. durante2 h.A mistura é em seguida dividida entre ácido cítrico : a 10% sat. e CH2Cb. As duas camadas são separadas e o ácido orgânico é lavado com NaHCO3 sat., e salmoura, secado sobre Na>sSO;,, filtrado, e concentrado em vácuo para produzir o produto intitulado bruto (1,55 9, >100%) como um sólido amarelo. Este sólido é usado na próxima etapa sem outra purificação. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,47 (d, J=7,1 Hz, 1H), 7,15-6,85 (m, 3H), 6,52 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 4,69 (t J = 5,5 Hz, 2H), 4,46 (t J= 5,5 Hz, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,58 (s, 3H); LC Tr: 1,01 min; MS 254 (M+H, 100%). C 1-(2-Imidazol-1-il-etil)-7-metil-1H-indol

N ;

N 4

N A uma mistura de 2-(7-metil-indol-1-il)-etil éster de ácido meta- nossuilfônico (1,55 g, 6,12 mmol) em DMF (12 mL) é adicionado imidazol de sódio (0,86 g, 9,18 mmol). Após a mistura reacional ser agitada em t.a. du- rante 3 h, a mistura reacional é concentrada em vácuo, e o material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH3Cl/MeOH (100/0 a 86/14) como eluente para produzir o produto intitulado (1,38 g, 100%) como um óleo amarelo cla- ro ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,48 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,10-6,85 (m, 3H), 6,65-6,50 (m, 2H), 6,44 (d, JU = 3,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J =5,7 Hz, 2H), 4,27 (t J= 6,0 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H); LC Tr: 0,67 min; MS 226 (M+H, 100%). : D 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-metil-1H-indol-3-il)--etanona o F

F F N Õ

N 4

N Uma mistura de 1-(2-imidazol-1-iletil)-7-metil-1H-indol (460 mg, 2,04 mmol) e TFAA (0,77 mL, 5,55 mmol) em DMF (5 mL) é aquecida a 40ºC durante 3 h. A reação é resfriada para t.a. e em seguida dividida entre H2O e Et7O. As duas camadas são separadas e a camada aquosa é extraí- da com EtO (2x). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com NaHCOS sat. e salmoura, secadas sobre NazSO,, e concentradas em vá- cuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CHxCl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para produzir o produto intitulado (512 mg, 78%) como um sólido marrom claro. '*H RMN (300 MHz, CDCI;3) 5 8,55-8,30 (m, 1H), 7,50-6,90 (m, 5H), 6,60 (bs, 1H)), 4,90-4,60 (m, 2H), 4,50-4,30 (m, 2H), 2,75 (s, 3H); LC Tr: 0,66 min; MS 322 (M+H, 100%).

E. Ácido 1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-metil-1H-indol-3-carboxílico [)

OH

N 0

N 4)

N Uma mistura de 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-metil- : 1H-indol-3-il--etanona (510 mg, 1,58 mmol) em MeOH (3 mL) e 5,0 M de NaOH (3 mL) é aquecida a 70ºC durante a noite. Esta mistura é concentra- daem vácuo para remover o metanol. O resíduo é evaporado até a secura com uma bomba de vácuo elevado. 3,0 M de HCI são adicionados ao resí- duo até o pH ser -6. A solução resultante é concentrada até a secura em vácuo. O material bruto é usado na próxima etapa sem outra purificação. LC Tr: 0,50 min; MS 270 (M+H, 100%). F. 2,22-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F o

N

F So Ú A |

N 4)

N Uma mistura de ácido 1-(2-imidazol-1-il-etil)-7-metil-1H-indol-3- carboxílico bruto (1,58 mmol), DIEA (0,689 mL, 3,97 mmol), cloridrato de

2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (0,54 g, 1,58 mmol), e EDCI (0,46 g, 2,38 mmol) em CH2Cl2 (10 mL) é agitada em t.a. du- rante 2 h. A mistura é dividida entre HO e CH.Clz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre —Na7SO,, filirada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com CH2ClZ/MeOH (100/0 a 95/5) como eluente para fornecer o produto intitulado (450 mg, 51%) como um pó branco. 7H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 8,65 (bs, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40-6,90 (m, 7H), 6,69 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,72 9t, J = 5,0 Hz, 2H), 4,60-4,25(m, 6H), 3,35-2,85 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 4H); LC Tr 0,75 min; MS 556 (M+H, 100%). G. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2- imidazol-1-il-etil)-7-metil-1 H-indol-3-il--metanona : F o e

N

NY HN N 2HCI 41

N A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-imidazol-1- iletil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (445 mag, 0,80 mmol) em MeOH (10 mL) é adicionado K2CO; aquoso (885 mg, 6,40 mmol dissolvido em 2,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 4 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO eCHCb As duas camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com HO e sal- moura, secadas sobre Na-SO;, filtradas, e concentradas em vácuo. 1,0 M de

HCl em Et7O é adicionado ao resíduo, e a suspensão resultante é concentra- da até a secura em vácuo. Após o sólido resultante ser lavado com EtO e heptano, ele é dissolvido em H2O. A solução é liofilizada até a secura para fornecer o produto intitulado (274 mg, 64%) como um pó branco.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5, 8,55 (bs, 4H), 7,80-6,90 (m, 10H), 5,00-4,80 (m, 2H), 4,70-4,50 (m, 2H), 4,40-4,10 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,30-2,90 (m, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,95-1,50 (m, 4H); LC 0,49 min; MS 460 (M+H, 100%). EXEMPLO 63 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[4-(3-fluoro-fenil)- 1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-ill-metanona . F F (Jo

N O XY H,N Hc!

Ú

[9]

Á A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-(3-fluoro-fenil)- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carboni!l]-piperidin-4-il--benzil)-acetamida F F.

o.

N (XX PA Ú — |

O 7

Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido 3-fluorofenilborônico (57 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,688 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dio- xano/HrO (10 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura rea- cional é resfriada para t.a., e em seguida filtrada através de Celita. O filtrado é dividido entre EtOAc e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separa- das, e a camada aquosa é extraída com EtOAc uma vez. As camadas orgâ- nicas combinadas são lavadas com H,O, e salmoura, secadas sobre Na>SO,, filtradas, e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl2/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para forne- : cer o produto (140 mg, 68%) como uma espuma bege. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,60-6,95 (m, 11H), 6,55 (br s, 1H), É 4,70-4,40 (m, 3H), 4,34 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,77 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,70-3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,60-1,80 (m, 2H), 1,80-1,00 (m, 4H); LC Tr 1,07 min; MS 600 (M+H, 100%). B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(3-fluoro- fenil)-1-(2-metoxietil)-1H-indol-3-ill-metanona

F F o O AQ

N H,N HCl

N 4 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-(3-fluoro- fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (140 mg, 0,23 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO; aquoso (258 mg, 1,87 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a

45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre H2O e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H2zO e salmoura, secada sobre Na-SO;,, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HC! em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O resíduo é redissolvido em H2O, e a solução resultante é liofilizada para produzir o produto (114 mg, 91%) como um sólido macio levemente roxo.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,37 (br s, 3H), 7,80-7,05 (m, 11H), 4,55-4,30 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), é 3,25 (s, 3H), 2,90-2,65 (m, 1H), 2,50-1,95 (m, 2H), 1,80-1,05 (m, 4H); LC 0,77 min; MS 486 (M+H, 100%). é EXEMPLO 64 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-tiofen-2-il-1H-indol-3-il)-metanona

F Dao o

N E H,N HCl

N

É A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-4-tiofen-2-il-1H-indol-3- carbonil)-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F.

NR HN e ço Uma mistura de N-(3-f1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-i)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido 2-tiofenolborônico (53 mg, 0,41 mmol), carbonato de cé- sio (223 mg, 0,688 mmol), e Pd(dppf)Cla.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dioxa- ie 5 no/HO(10mL/1mL) é aquecida a 80ºC durante a noite.

A mistura reacional é resfriada para t.a., e em seguida filtrada através de Celita.

O filtrado é divi- dido entre EtOAc e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc uma vez.

As camadas orgânicas combinadas são lavadas com H2O, e salmoura, secadas sobre NazSO,, fil- tradas, e concentradas em vácuo.

O material bruto é purificado sobre sílica- gel com CH;Cl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer o produto (140 mg, 70%) como uma espuma bege. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,65-6,90 (m, 10H), 6,54 (br s, 1H), 4,80-4,65 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,40-4,20 (m, 2H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,95-2,75 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 2H), 2,00- 1,00 (m, 4H); LC Tr 1,06 min; MS 588 (M+H, 100%). B.

Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi- etil)-4-tiofen-2-il-1H-indol-3-ill-metanona

F. SA O

OQ Y H,N HCl

Ú

O 7 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi- etil)-4-tiofen-2-il-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (138 mg, 0,23 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO;3 aquoso (260 mg, 1,88 : mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC duran- : 5 te2h.LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concen- trada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HzO e salmoura, secada sobre NasSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. A suspensão resul- tante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo. O material bruto é purificado por RP-HPLC para produzir o produto (78 mg, 64%) como um sólido macio branco. LC 0,75 min; MS 492 (M+H, 100%). EXEMPLO 65 —Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i)-[4-(5-cloro- piridin-3-i)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il)-metanona F. Cc! | Ny

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N NY H,N 2HC! 0 o ”

A. N-(3-(1-[4-(5-Cloro-piridin-3-i1)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-pipe- ridin-4-i-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida CI e. F 2 O

N HN A ço 7 f Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- . carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34mmol), ácido 3-cloropiridinalborônico (64 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2z (28 mg, 10% mol) em dio- xano/H2O (10 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura rea- cional é resfriada para t.a., e em seguida filtrada através de Celita. O filtrado é dividido entre EtOAc e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separa- das,eacamada aquosa é extraída com EtOAc uma vez. As camadas orgâ- nicas combinadas são lavadas com H27O, e salmoura, secadas sobre Na>SO;, filtradas, e concentradas em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para forne- cer o produto (176 mg, 83%) como uma espuma amarela. *H RMN (300 MHz, CDCIs) à 8,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,05 (br s, 1H), 7,60-7,30 (m, 3H), 7,20-6,85 (m, 5H), 4,85-4,35 (m, 3H), 4,40-4,25 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,80-2,20 (m, 2H), 1,85-0,60 (m, 4H); LC Tr 1,02 min; MS 617 (M+H, 100%). B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(5-cloro- piridin-3-iN)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

NA F NÃo OA

N & H,N 2HCI

À Das A uma mistura de N-(3-(1-[4-(5-cloro-piridin-3-il)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (176 mg, 0,29 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; aquoso (315 Í mg, 2,29 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a : 5 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre H7O e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre NazSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O material bruto é purificado por RP-HPLC para produzir o produto (88 mg, 51%) como um sólido verde pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,75-8,55 (m, 2H), 8,22 (br s, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,75-7,65 (m, 2H), 7,45-7,25 (m, 3H), 7,25-7,05 (m, 2H), 4,80-4,10 (m, 4H), 4,10-3,85 (m, 2H), 3,80-3,30 (m, 3H), 3,24 (s, 3H), 3,00- 2,80 (m, 1H), 2,80-2,00 (m, 2H), 1,85-1,00 (m, 4H); LC 0,71 min; MS 521 (M+H, 100%). EXEMPLO 66 Cloridrato “de 4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(3,5-dicloro- fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona

Cc! CI F je

N o N HN Heli

Ú Oo ” A. —N-(3-f1-[4-(3,5-Dicloro-fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperi- din-4-il--4-fluoro-benzil)-2,2 ,2-trifluoro-acetamida el ci F : e o

N

FE to A Ú e j o 7 Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido 3,5-diclorofenillborônico (78 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,688 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Clz (28 mg, 10% mol) em dioxano/H2O (10 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura reacional é resfriada para t.a., e em seguida filtrada através de Celita. O fil- trado é dividido entre EtOAc e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc uma vez. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com H2O, e salmoura, secadas so- bre Na2SO;, filtradas, e concentradas em vácuo. O material bruto é puríifica- do sobre sílica-gel com CH2CIl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para for-

necer o produto (190 mg, 85%) como uma espuma bege. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,60-6,90 (m, 10H), 6,53 (br s, 1H), 4,80-4,60 (m, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 4,40-4,30 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,70-3,35 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,00-2,75 (m, 1H), 2,75-2,05 (m, 2H), 1,95- 1,00(m,4H); LC Tr 1,47 min; MS 650 (M+H, 100%). B. Cloridrato de 4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1)-[4-(3,5-dicloro- fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona Cc cl r C, OQ

N . H,N Hcl ;

O 7 A uma mistura de N-(3-(1-[4-(3,5-dicloro-fenil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (185 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO;3 aquoso (314 mg, 2,27 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HzO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H,O e salmoura, secada sobre Na>SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O material bruto é purificado por RP-HPLC para produzir o produto (82mg,52%) como um sólido macio branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,22 (br,s 3H), 7,75-7,60 (m, 2H), 7,55-7,10 (m, 8H), 4,60-4,20 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,75-3,65 (m,

2H), 3,40-3,30 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,80-2,10 (m, 2H), 1,85-1,05 (m, 4H); LC 0,86 min; MS 554 (M+H, 100%). EXEMPLO 67 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-(1-propil-1H-pirazol-4-i1)-1H-indol-3-il--netanona = F N—N / ÃO

N ho H,N HCl o 7 A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-11-[1-(2-metóxi-etil)-4-(1-propil-1H-pirazol-4- iN)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

EA F N—N / ÃO N

E “ HN “A Ú — j o 7 Uma mistura de N-(341-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- —carbonill-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido 1-propilpirazoil-3-borônico (68 mg, 0,44 mmol), carbonato

. 239/402 de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2CI; (28 mg, 10% mol) em dioxano/H2O (10 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura reacional é resfriada para t.a., e em seguida filtrada através de Celita. O fil- trado é dividido entre EtOAc e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc uma vez. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com H2O, e salmoura, secadas so- bre NazSO;, filtradas, e concentradas em vácuo. O material bruto é purifica- do sobre sílica-gel com CH.Cl2/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para for- necer o produto (187 mg, 89%) como uma espuma amarela. 'H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 9,20 (br s, 1H), 8,00-7,90 (m, 1H), 8,80-8,60 (m, 2H), 7,80-6,85 (m, 6H), 4,90-4,70 (m, 1H), 4,65-4,40 (m, 2H), . 4,35-4,20 (m, 2H), 4,20-4,00 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,05-2,55 (m, 3H), 2,10-0,75 (m, 9H); õ LC Tr 1,00 min; MS 614 (M+H, 100%). B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)-4-(1-propil-1H-pirazol-4-iI)-1H-indol-3-il--metanona A F. N—N

NO AQ

N À H,N HCl

N

S A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi- etil)-4-(1-propil-1H-pirazol-4-i1)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida (185 mg, 0,30 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; a- —quoso (333 mg, 2,32 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mis- tura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol.

. 240/402 O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre NazSOa,, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adiciona- dos. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada emvácuo.O material bruto é purificado por RP-HPLC para produzir o produ- to (132 mg, 78%) como um sólido verde pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,10 (br s, 3H), 7,80 (s 1H), 7,70-7,40 (m, 3H), 7.,40-7,00 (m, 5H), 4,70-4,50 (m, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 4,20-3,90 (m, 4H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 2,90-2,70 (m,1H),2,60-2,00 (m, 2H), 2,00-0,80 (m, 9H); LC 0,69 min; MS 518 (M+H, 100%). EXEMPLO 68 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]--[4-isopropóxi-1-(2- ' metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

F À, o Oo N A NH, HCl N o —. A 4lsopropóxi-1H-indol À, Co

N

H O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 49A usando 4-hidroxiindol e 2-propanol como os mate- riais de partida.

- 241/402 ?H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 8,11 (br s, 1 H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,02-6,99 (m, 1 H), 6,67-6,65 (m, 1 H), 6,56 (d, 1 H), 4,72 (sept, 1 H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). B. 4-Isopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol À,

CO No : 5 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 4-isopropóxi-1H-indol como o material de ? partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,13-7,05 (m, 2 H), 6,96-6,93 (m, 1H), 6,59 (d, 1H), 6,54 (d, 1H), 4,70 (sept, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,31 (s,3H),1,42(s, 3H), 1,40 (s, 3H). C. 2,2,2-Trifluoro-1-[4-isopropóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il--etanona À, O

F » No O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 4-isopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,94 (q, 1H), 7,27 (t, 1H), 6,98-6,95 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,69 (sept, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,32 (s, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H). D. Ácido 4-isopropóxi-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

- 242/402 — P

O OH : $

NT O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 2,2,2-trifluoro-1-[4-isopropóxi-1-(2-metóxi- etil)-1H-indol-3-il--etanona como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 11,84 (br s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 6,88-6,85 (m, 1H), 4,92 (sept, 1H), 4,39 (t, 2H), 3,66 (t, f 2H), 3,22 (s, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). à E. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[4-isopropóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F 4 FODA

O N

F CS e

N O P ra ? O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21! usando ácido 4-isopropóxi-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol- 3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- acetamida como os materiais de partida. '?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,2 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 6,6 (m, 2H), 5,0 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,9 (bs, 1H) 3,7 (t 2H), 3,35 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,9 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,5(s, 6H). MS m/z: [M+H]" = 564. F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[4-isopropóxi-1-

: 243/402 (2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

F À o o N NX NH, HCI N oO— V/ O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-isopropóxi- 1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il--benzil)-acetamida como o À 5 materialde partida. . '?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,4 (bs, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 2H), 6,8 (m, 1H), 4,8 (bs, 1H), 4,7 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (s, 6H). MS m/z: [M+H]* = 468. EXEMPLO 69 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iN]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-(4-trifluorometóxi-fenil)-1H-indol-3-il]-metanona

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- 244/402 A. 2,2 2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-11-[1-(2-metóxi-etil)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida dE

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N gu . o 7 Uma mistura de N-(341-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34mmol), ácido 4-trifluorormetoxifenilborônico (85 mg, 0,41 mmol), carbo- nato de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dioxano/H2O (10 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura reacional é resfriada para t.a., e em seguida filtrada através de Celita. O fil- trado é dividido entre EtOAc e ácido cítrico a 10%. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com EtOAc uma vez. As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com H,O, e salmoura, secadas so- bre Na>sSO;, filtradas, e concentradas em vácuo. O material bruto é purifica- do sobre sílica-gel com CH2CI2/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para for- necer o produto (186 mg, 82%) como uma espuma amarela. 1s ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 3 7,80-6,90 (m, 11H), 6,80 (br s, 1H), 4,60-4,25 (m, 5H), 4,65-4,40 (m, 2H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,55-3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 2H), 1,70-1,00 (m, 4H); LC Tr 1,14 min; MS 666 (M+H, 100%). B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- eti)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-1H-indol-3-il)-metanona

- 245/402

E F o

F OQ N H,N HCI

N 6 7 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- Y etil)-4-(4-trifluorometóxi-fenil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida (184 mg, 0,27 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; a- quoso (305 mg, 2,21 mmol, dissolvido em 1,0 mL de H2O). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mis- tura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre Na2zSO,, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adiciona- dos. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo. O material bruto é purificado por RP-HPLC para produzir o produ- to (130 mg, 79%) como um sólido verde pálido. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,19 (br s, 3H), 7,70-7,05 (m 11H), 4,50-4,10 (m, 3H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,60-1,80 (m, 2H), 1,75- 1,10 (m, 4H); LC 0,85 min; MS 570 (M+H, 100%). EXEMPLO 70 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[1-(2-metóxi-etil)- A4-(4-metóxi-fenil)-1H-indol-3-il-metanona

. 246/402 o

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N (À N H,N HCl

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Ê : A. 2,22-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(4-metóxi-fenil)- 1H-in- ' dol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

E O

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F (À > SA Ú a

O 7 Uma mistura de N-(3-[1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-i1)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido 4-metoxifenilborônico (64 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl (28 mg, 10% mol) em dio- xano/H2O (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura rea- cional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente

- 247/402 para fornecer o produto (180 mg, 86%). 'H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,70-6,40 (m, 12H), 4,75-4,10 (m, 5H), 3,95-3,60 (m, 5H), 3,50-3,10 (m, 4H), 2,90-2,60 (m, 1H), 2,40-1,20 (m, 6H); LC Tr 1,05 min; MS 612 (M+H, 100%). B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi- etil)-4-(4-metóxi-fenil)-1H-indol-3-il-metanona o

F Do e . N H,N HCl

N

Í A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-(4-metóxi-fenil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (168 mg, 0,27 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO;3 aquoso (303 mg, 2,19 mmol, dissolvido em 1,0 mL de H2O). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre Na7zSO;,, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O material bruto é triturado com Et2O, e o sólido bege (126 mg, 85%) é coletado por filtração a vácuo. *?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,25 (br s, 3H), 7,70-6,90 (m 11H), 4,50-4,30 (m, 3H), 4,10-3,85 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,75-3,60 (m, 2H),

. 248/402 3,50-3,10 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,40-1,10 (m, 6H); LC 0,76 min; MS 516 (M+H, 100%). EXEMPLO 71 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(4-fluoro-fenil)- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-ill-metanona

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N (À Y H,N Hc! o 7 A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-(4-fluoro-fenil)- 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

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O AH Ú a | o 7 Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg, 0,34 mmol), ácido 4-fluorofenilborônico (57 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,688 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dio-

- 249/402 xano/H2O (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura rea- cional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CHxCl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer o produto (187 mg, 91%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,80-6,90 (m, 11H), 6,70-6,50 (bs, 1H), 4,75-4,20 (m, 5H), 3,90-3,70 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 4H), 2,90-2,60 (m, 1H), 2,10-1,20 (m, 6H); LC Tr 1,07 min; MS 600 (M+H, 100%). B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(4-fluoro- fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

F : F. Do A

N H,N HCl

N

G ” A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-(4-fluoro- fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (185 mg, 0,31 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO;z aquoso (341 mg, 2,4 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H,O e salmoura, secada sobre Na7sSO,, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O material bruto é triturado com Et7O e o sólido bege (128 mg, 76%) é

- 250/402 coletado por filtração a vácuo. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,25 (br s, 3H), 7,80-7,00 (m 11H), 4,50-4,10 (m, 3H), 4,10-3,85 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40-3,10 (m, 4H), 2,90-2,65 (m, 1H), 2,40-1,00 (m, 6H); LC 0,75 min; MS 504 (M+H, 100%). EXEMPLO 72 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[4-(3-hidróxi-fenil)- 1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il)-metanona oH r (Jo

N ne N H,N HCl

Ú o ” A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-(3-hidróxi-fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-in- dol-3-carbonill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

OH F (Do

N

F (O > A Ú o | Oo 7 Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 mg,

- 251/402 0,34 mmol), ácido 3-hidroxifenilborônico (57 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmo!), e Pd(dppf)Cla.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dio- xano/H2O (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura rea- cional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH.Cl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer o produto (158 mg, 77%) como uma espuma bege. Este mate- rial é usado na próxima etapa sem outra purificação. LC Tr 0,99 min; MS 598 (M+H, 100%). B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[4-(3-hidróxi- feni)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona oH F Cs AA : N H,N HCI

N 6 7 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-(3-hidróxi- fenil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (156 mg, 0,26 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO;3 aquoso (288 mg, 2,1 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e CH2Ch7. As duas camadas são separadas, e a cama- da aquosa é extraída com CH2Cl> (3x). O material bruto é purificado por RP- HPLC para fornecer o produto (74 mg, 52%) como um sólido macio branco. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 9,43 (s, 1H), 8,07 (br s, 3H), 7,65-6,70 (m 11H), 4,60-4,25 (m, 3H), 4,10-3,90 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,40-3,10 (m, 4H), 2,85-2,65 (m, 1H), 2,40-1,00 (m, 6H);

- 252/402 LC 0,70 min; MS 502 (M+H, 100%). EXEMPLO 73 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-piridin-3-il-1H-indol-3-il)-metanona

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AA >= O

N XY H,N 2HCI

Ú o : 7 A 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaboro- lan-2-iI)-1H-indol-3-il--etanona NM : Oxnro O

FF “%

Ú o 7 Uma mistura de 1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2- trifluoro-etanona (48B de entrada) (700 mg, 2 mmol), bis-(pinacolato) diboro (776 mg, 3 mol), acetato de potássio (784 mg, 8 mmol), Pd(dppf)Cl2. CH2Clz (114 mg, 0,14 mmol) em DMSO anidroso (15 mL) é aquecida a 70ºC duran- te 5h. A mistura é resfriada para t.a., e é dividida entre água e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com água e

- 253/402 salmoura, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre síli- ca-gel com heptano/EtOAc (75/25 a 55/45) como eluente para fornecer o produto como um sólido branco (507 mg, 63%). 'H RMN (300 MHz, CDCIs) 8 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,60-7,25 (m,3H) 4,35(t J=5,1Hz,2H),3,70 (t J=5,4 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 1,48 (s, 12H); LC Tr 1,09 min; MS 398 (M+H, 100%). B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-3-il-1H-indol-3-il--etanona N > | do F - FF . N

N ç

Z Uma mistura de 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-3-il-etanona (370 mg, 0,93 mmol), 3-bromopiridina (0,1 mL, 1,11 mmol), Cs2CO;3 (606 mg, 1,86 mmol), e Pd(dppf)Clz.CH2Clz (76 mg, 10% mmol) em dioxano (4,5 mL)/água (0,5 mL) é aquecida a 75ºC durante a noite. O solvente é removido em vácuo, e o material bruto é purificado sobre sílica-gel com heptano/EtOAC (70/30 a 50/50) como eluente para fornecer o produto (275 mg, 84%) como um óleo marrom claro. 7H RMN (300 MHz, CDCI;) à 8,70-8,50 (m, 2H), 8,20-8,10 (m, 1H), 7,70-7,55 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 2H), 7,40-7,20 (m, 2H), 4,44 (t, J= 4,9 Hz, 2H), 3,81 (t J = 5,3 Hz, 2H), 3,36 (s, 3H); LC Tr 0,67 min; MS 349 (M+H, 100%). C. Cloridrato de ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-3-il-1H-indol-3-carboxílico

. 254/402 HCl N Oo

OH N

Ú o / Uma mistura de 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-3-il- 1H-indol-3-il--etanona (270 mg, 0,77 mmol) em MeOH (1,6 mL) e 5 M de : NaOH (1,6 mL) é aquecida a 70ºC durante a noite. O solvente é removido em vácuo, e o resíduo é dissolvido em água. O pH da solução é ajustado para-3com3M de HCl. A solução é concentrada até a secura em vácuo. O resíduo é usado na próxima etapa sem outra purificação. LC Tr 0,53 min; MS 297 (M+H, 100%). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-3-il-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida Fr

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W DA Ú " | o 7 Uma mistura de cloridrato de ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-3-il- 1H-indol-3-carboxílico (0,77 mmol), DIEA (0,47 mL, 2,7 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (317 mg, 0,93 mmol), e EDCI (193 mg, 1,0 mmol) em CH2Cl, (20 mL) é agitada em t.a. du-

. 255/402 rante 5 h. A mistura é dividida entre HyO e CHClz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na>SO:s, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer oproduto (166 mg, 36% de 73B de entrada) como uma espuma branca. 7H RMN (300 MHz, CDCIs) ô 8,85-8,75 (m, 1H), 8,60-8,50 (m, 1H), 8,09 (bs, 1H), 7,60-6,80 (m, 9H), 4,80-4,30 (m, 5H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,50-3,25 (m, 4H), 3,00-2,20 (m, 3H), 1,70-0,80 (m, 4H); LC Tr 0,85 min; MS 583 (M+H, 100%). E Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi- etil)-4-piridin-3-il-1H-indol-3-il)-metanona ; F

SN : do OA

N x H,N 2HCI

N ij A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-piridin-3-il-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida — (160 mg, 0,27 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; aquoso (303 mg, 2,2 mmol, dissolvido em 1,0 mL de H2O). Esta mistura é aquecida a 45ºC duran- te 4 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concen- trada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre H;yO e CH2Cb. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada sobre NazSO;, filtrada, e concentra- daem vácuo. O resíduo é suspenso em 1 M de HCl em EtzO. O sólido é triturado com Et2O. O sólido levemente amarelo (170 mg, quantitativo) é co- letado por filtração por sucção. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,80-8,20 (m, 4H), 8,10-7,00

: 256/402 (m, 11H), 4,60-3,60 (m, 7H), 3,30-3,20 (m, 4H), 2,90-2,60 (m, 1H), 2,40-1,00 (m, 6H); LC 0,58 min; MS 487 (M+H, 100%). EXEMPLO 74 — Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[1-(2-metóxi-etil)- 4-piridin-2-il-1H-indol-3-il)-metanona.

F Í Dx

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N NR H,N 2HCI

O / A. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-2-il-1H-indol-3-il--etanona Í Dx

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FF N Ú

O = Uma mistura de 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol-3-il--etanona (73A de entrada) (220 mg, 0,55 mmol), 2-bromopiridina (59 ul, 0,61 mmol), Cs2CO; (360 mg, 1,1 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (45 mg, 10% mmol) em dioxano (4,5 mL)/ água (0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante 4 h. O solvente é removido em

. 257/402 vácuo, e o material bruto é purificado sobre sílica-gel com heptano/EtOAC (70/30 a 50/50) como eluente para fornecer o produto (87 mg, 46%) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (300 MHz, CDCI;3) 8 8,61 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J= 1,6Hz 1H),7,90-7,80 (m, 1H), 7,60-7,40 (m, 3H), 7,40-7,10 (m, 2H), 4,42 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,77 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H); LC Tr 0,67 min; MS 349 (M+H, 100%). LC Tr 0,66 min; MS 349 (M+H, 100%). B. Cloridrato de ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-2-il-1H-indol-3-carboxílico HCl Í Di : NO OH

N N

G / Uma mistura de 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-2-il- 1H-indol-3-il)-etanona (85 mg, 0,24 mmol) em MeOH (0,49 mL) e 5 M de NaOH (0,49 mL) é aquecida a 70ºC durante a noite. O solvente é removido em vácuo, e o resíduo é dissolvido em água. O pH da solução é ajustado para -3 com 3 M de HCl. A solução é concentrada até a secura em vácuo.

Oresíduo é usado na próxima etapa sem outra purificação.

LC Tr 0,50 min; MS 297 (M+H, 100%). C. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-2-il-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

” 258/402

F Í fe No O N um Ff por .

Uma mistura de cloridrato de ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-piridin-2-il- 1H-indol-3-carboxílico (0,24 mmol), DIEA (0,15 mL, 0,85 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (100 mg, 0,29 . mmol), e EDCI (60 mg, 0,32 mmol) em CHChb (10 mL) é agitada em t.a. du- . 5 rante a noite. A mistura é dividida entre HO e CH2Clz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na>2SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com CH>Cl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer o produto (110 mg, 77% de 74A de entrada) como uma espuma branca. *H RMN (300 MHz, CDCI;) à 8,80-8,65 (m, 1H), 7,80-6,85 (m, 10H), 6,64 (bs, 1H), 4,80-4,20 (m, 5H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,70-3,45 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,90-2,60 (m, 1H), 2,50-1,10 (m, 6H); LC Tr 0,84 min; MS 583 (M+H, 100%). D. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- —eti)á4-piridin-2-il-1H-indol-3-il)-metanona F.

Í en.

NO O Y H,N 2HC!I

N 4

- 259/402 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-piridin-2-il-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida — (105 mg, 0,18 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO;3 aquoso (199 mg, 1,4 mmol, dissolvido em 1,0 mL de H2O). Esta mistura é aquecida a 45ºC duran- te2h LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concen- trada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HyO e CH2Clz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada sobre Na7zSO;, filtrada, e concentra- da em vácuo. O resíduo é suspenso em 1 M de HCl em EtzO. O sólido é triturado com EtrO. O sólido verde amarelado (74 mg, 73%) é coletado por filtração por sucção. : ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,90-8,10 (m, 4H), 7,90-7,10 (m, 11H), 4,60-3,60 (m, 7H), 3,30-3,10 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,40-1,00 i (m, 6H); LC 0,58 min; MS 487 (M+H, 100%). EXEMPLO 75 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[4-amino-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il]-netanona

F o NH, N NY NH, HC! N o Ao A. 1-(2-metóxi-etil)-4-nitro-1H-indol Ox +O

N Co N On

; 260/402 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando 4-nitro-1H-indol como o material de partida.

1H RMN (300 MHz, CDC) 5 8,2 (d, 1H), 7,47(d, 2H), 7,5 (m, 1H), 7,3 (m, 2H), 4,4 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,3 (s, 3H).

MS m/z: [M+H]+=221. B. 2,2,2-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-nitro-1H-indol-3-ilJetanona o oo F s nº F

F N o— e O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2G usando 1-(2-metóxi-etil)-4-nitro-1H-indol como o material de partida.

1H RMN (300 MHz, CDC) ô 8,2 (d, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,4 (s, 3H). MS m/z: [M+H]"=317. C. Ácido 1-(2-metóxi-etil)- 4-nitro-1H-indol-3-carboxílico O. 0 O

N OH N

N O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2H usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-nitro-1H- indol-3-ilJetanona como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,2 (bs, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H). MS m/z: [M+H]'=265.

- 261/402 D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-nitro-1H-indol-3-carbo- nil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F O. +0O SA

N N N === 1a a

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-nitro-1H-indol-3- 7 5 carboxílio e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)- . acetamida como os materiais de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,1 (d, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,7 (bs, 1H), 5,0 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,35 (m, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,0(m,1H),1,9(m,2H),1,6(m,2H). MS m/z: [M+H]"=5651. E. N-(3-[1-[4-Amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-iN)-4- fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F NH, o OA N — Ea pd

F Uma solução de 2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-4- nitro-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (2,8 9, 5,1 mmol) e 10% de Pd/C (1,0 g) em metanol (35 mL) é hidrogenada em 50 psi durante 3 horas. A mistura é em seguida filtrada sobre uma massa de Celita e a mas- sa é lavada com metanol em excesso. O filtrado é em seguida concentrado

- 262/402 em vácuo para fornecer 2,0 g do composto do título. 'H RMN (300 MHz, CDC) 5 7,3 (s, 1H), 7,2-7,0 (m, 4H), 6,8 (d, 1H), 6,7 (bs, 1H), 6,4 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,6 (bs, 2H). MS m/z: [M+H]"=521. F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[4-amino-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona F. Oo NH, N . N NH, HC! N o h E O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol- 3-carbonill-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,3 (bs, 2H), 7,9 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 2H), 6,9 (bs, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,2 (s, 3H), 2,6 (m, 2H), 1,9-1,7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]+=425. EXEMPLO 76 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[4-metilamino-1- (2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il)-netanona

F o NH ao N NH, HCl N o—

EA

- 263/402 A. 1. IN-(341-[4-metilamino-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- iN)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e A-2. N-(3-f1-[4-dimetilamino-1- (2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil)-piperidin-4-iI)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluo- ro-acetamida

F o >NH OA N HN Oo

A — FT>E

F

F o

NY HN O e ad 7 FE

F A uma solução de N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (1,5 g, 2,88 mmol!) em 20 mL de MeOH é adicionado 1 mL de formaldeído a 37%. A mis- tura reacional é agitada durante 5 min. Uma solução de cloreto de zinco (20 mg, 0,14 mmol) e cianoboroidreto de sódio (0,18 g, 2,88 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionada. A mistura é agitada durante 18 h em t.a. A mistura é diluí- da com 100 mL de água e 250 mL de acetato de etila. A fase orgânica é se- parada e é lavada com salmoura, secada com Na7SO;, filtrada e é concen- trada em vácuo. O resíduo bruto é cromatografado flash sobre SiO, eluindo com 100% de EtOAc para fornecer 0,34 g de [N-(3-[1-[4-metilamino-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro- acetamida.

- 264/402 ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,3 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,7 (d, 1H), 6,6 (bs, 1H), 6,4 (m, 1H), 6,3 (d, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 2,9 (d, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=535. E 0,51 g de [N-(3-[1-[4-dimetilamino-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 6,7 (m, 2H), 5,0 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 3H), 3,8 (m, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 2,8 (s, 6H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]+=549. B.

Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-metilamino- À 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona : F No O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-f1-[4-metilamino-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,4 (bs, 2H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 6,7 (bs, 1H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 4H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,2 (s, 3H), 2,8 (m, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=439. EXEMPLO 77 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[4-dimetilamino-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

F o NY NH, HCl N o—

A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[4-dimetilamino-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,4 (bs, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,8 : (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 4,6 (bs, 1H), 4,5 . (m, 2H), 4,0(m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,3 (m, 3H), 3,2 (s, 6H), 1,9- 1,7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=453. EXEMPLO78 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-piridin-4-11-1- (2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

N F Í Qi so

OA NX H,N 2HCI

Ú FR O E

F A. 1-(4-Bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona

- 266/402

F Br o

FF N

N Uma mistura de 4-bromoindo! (5,0 g, 25,5 mmol) e TFAA (10,6 mL, 76,5 mmol) em DMF (20 mL) é aquecida a 40ºC durante a noite. A mis- tura reacional é dividida entre água e Etr7O. As duas camadas são separa- das, e a camada orgânica é lavada com NazCO; saturado, água, e salmou- ra, secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo para produzir o produto (5,64 g, 75%) como um pó marrom. . 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 12,91 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), . 7,62 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J =7,5 Hz, 1H), 7,40-7,10 (m, 1H); *ºF RMIN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -70,12; LC Tr 0,91 min; MS 293 (M+H, 100%). B. 1-[4-Bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-i1]-2,2,2-trifluoro-etanona o F Br

EF EX

À Oo Fer

F Uma mistura de 1-(4-bromo-1H-indol-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanona (4,50 g, 22,0 mmol) e NaH (0,97 mg, 60% de dispersão em óleo, 24,1 mmol) em THF (40 mL) é agitada a 0ºC durante 5 min. 2-Trifluorometóxi-etil éster de ácido trifluoro-metanossulfônico (J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062) (6,30 g, 24,1 mmol) é adicionado. Esta mistura é agitada a 0ºC durante 10 min e em seguida em t.a. durante 1 h. A mistura é dividida entre água e E-

- 267/402 tOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O mate- rial bruto é purificado sobre sílica-gel com heptano/EtOAc (100/0 a 50/50) como eluente para fornecer o produto (5,21 g, 80%). 1H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 8,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,55 (m, 1 H), 7,40-7,15 (m, 2H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,33 (t, J = 5,3 Hz, 2H); 1ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 8 -61,82 (s, 3F), -72,17 (s, 3F); LC Tr: 1,48 min; MS 405 (M+1). C. Ácido 4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico Oo Br OH | ; Oo Fa

F Uma mistura de 1-[4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3- 11)-2,2,2-trifluoro-etanona (5,0 g, 12,4 mmol) em MeOH (100 mL) e NaOH aquoso (5,0 M, 50 mL) é agitada a 80ºC durante 1 h e em seguida a 60ºC durante 1,5 h. A mistura é concentrada em vácuo para remover o solvente orgânico. O resíduo é dividido entre água e Et7O. As duas camadas são se- paradas, eacamada aquosa é acidificada para pH -2 com HCI conc. a 0ºC. A camada aquosa acidificada é extraída com EtOAc. O extrato orgânico é lavado com água e salmoura, secado sobre MgSO;, filtrado, e concentrado em vácuo para fornecer o produto bruto (3,77 g, 86%) que é usado na pró- xima etapa sem outra purificação.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8, 12,10 (bs, 1H), 8,16 (s,1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,16 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 5,2 Hz, 2H);

+ 268/402 *ºF RMAN (300 MHz, CDCI3) à -59,63; LC Tr: 0,95 min; MS 353 (M+1). D. N-(3-f1-[4-Bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- in-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F Br o o por a Fo : FX

F Uma mistura de ácido 4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1 H-indol- 3-carboxílico (1,0 g, 2,84 mmol), Et;N (1,48 mL, 8,52 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (1,26 g, 3,69 mmol), e EDCI (817 mg, 4,26 mmol) em CHCk (20 mL) é agitada em t.a. durante 3,5 h. A mistura é dividida entre HO e EtOAc. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO:;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado so- bre sílica-gel com heptano/EtOAc (30/70 a 0/100) como eluente para forne- cer o produto (1,04 g, 57%). '*H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,25-6,90 (m, 7H), 6,75 (br s, 1H),

15. 5,15-4,90 (br m, 1H), 4,60-4,30 (m, 4H), 4,304,10 (m, 2H), 4,00-3,45 (m, 1H), 3,30-3,00 (m, 2H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,10-1,50 (m, 4H); **F RMN (300 MHz, CDCk) 5 -60,66 (s, 3F), -75,31(s, 3F), - 120,03 (s, 1F), -118,88 (m, 1F); LC Tr 1,05 min; MS 638 (M+1, 100%). E 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[4-piridin-4-il-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)benzil)-acetamida

: 269/402

N F Í Ds

AO o A ( O |

FO FX

FE Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H- : indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (200 x mg, 0,34 mmol), ácido 4-piridinaborônico (46 mg, 0,37 mmol), carbonato de - césio (204 mg, 0,62 mmol), e Pd(dppf)Cla.CH2Cl> (26 mg, 10% mol) em dio- xano/HrO(9mlL/1mL)é aquecida a 80ºC durante 5 h. A mistura reacional é f concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purifica- a do sobre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 97/3) como eluente para for- r necer o produto (187 mg, 94%) como um sólido branco. *?H RMN (300 MHz, CDC) ô 8,75-8,55 (m, 1H), 7,70-6,80 (m, 11H), 4,804,20 (m, 6H), 3,40-3,20 (m, 1H), 3,00-2,00 (m, 3H), 1,80-1,00 (m, 4H); LC Tr 0,86 min; MS 637 (M+H, 100%). F. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-piridin-4-il- 1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il]-metanona

N F Í di

AO

OQ N H,N 2HC! 0

FO o

F

E 270/402 A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[4-piridin-4-1l-1- (2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)benzil)-acetamida (185 mg, 0,298 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO; aquoso (321 mg, 2,3 mmol, dissolvido em 1,0 mL de H2zO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 4 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre H7O e CH2Clz. As duas camadas são separadas, e a cama- da orgânica é lavada com HzO e salmoura, secada sobre Na>S0O:, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O material bruto é triturado com Et2O, e o sólido verde amarelado (108 f mg, 60%) é coletado por filtração a vácuo. ta 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 9,0-8,80 (m, 1H), 8,60-8,30 (bs, 4H), 8,00-7,80 (m, 2H), 7,70-7,10 (m, 8H), 4,90-4,60 (m, 2H), 4,60-3,80 (m, 6H), 3,00-2,85 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 2H), 1,80-1,30 (m, 4H); LC 0,61 min; MS 541 (M+H, 100%). : EXEMPLO 79 Cloridrato de 4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-bromo-1-(2- trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona d

FE Br o OA SS H,N HCl

N É

F A uma mistura de N-(3-f1-[4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1 H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (78D ã 271/402 de entrada) (50 mg, 0,078 mmol) em MeOH (1,8 mL) é adicionado KCO;3 aquoso (86 mg, 0,682 mmol, dissolvido em 0,2 mL de H2zO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 4 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mis- tura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e CH2Cb. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H,O e salmoura, secada sobre Na2SO;,, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adiciona- dos. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo. O bruto é triturado com Et2O, e o sólido bege é coletado por fil- tração a vácuo para produzir o produto do título (25 mg, 55%). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3, 7,80-7,00 (m, 7H), 5,10 (bs, f 3H), 4,90-4,30 (m, 5H), 4,00-3,50 (m, 3H), 3,20-2,70 (m, 3H), 2,40-2,00 (m, 2H), 2,00-1,40 (m, 4H); LC 0,75 min; MS 543 (M+H, 100%). EXEMPLO 80 Cloridrato — de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-fenil-1-(2- À trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

F Da OQ

N H,N HCl

N JS A

F A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-fenil-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil|-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida é 272/402 | F le OQ

N poor

FO

F Uma mistura de N-(3-f1-[4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1 H- f indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (78D : de entrada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido fenilborônico (46 mg, 0,37 mmol), carbonato de césio (204 mg, 0,62 mmol), e Pd(dppf)'Cl2.CH2Cl2 (26 ma, 10% mol) em dioxano/H2O (9mL/1mL) é aquecida a 80ºC durante 5 h. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2CIl/MeOH (100/0 a 97/3) como eluente É para fornecer o produto (196 mg, 96%) como uma espuma branca. *?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,80-6,80 (m, 12H), 6,50 (bs, 1H), 4,65-4,20 (m, 5H), 3,50-3,20 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,20-1,00 (m, 6H); LC Tr 1,11 min; MS 636 (M+H, 100%).

B. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[4-fenil-1-(2- trifluorometóxi-etil)- 1H-indol-3-il--metanona

: 273/402

É F O. OA N H,N HC! N SÍ E

F BR A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-fenil-1-(2- trifluorometóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (195 - mg, 0,31 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO;3 aquoso (339 mg, 2,4 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC duran- te4h LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concen- trada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido : entre HO e CH2Cl2. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H7O e salmoura, secada sobre Na>SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCi em dioxano são adicionados. A suspensão resul- tante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo. O material bruto é triturado com Et2O, e o sólido verde amarelado (122 mg, 44%) é co- letado por filtração a vácuo. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) é, 8,20 (bs, 3H), 7,80-7,00 (m, 12H), 4,80-4,10 (m, 5H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,20-3,00 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 1H),2,40-0,08 (m, 6H); LC 0,82 min; MS 540 (M+H, 100%). EXEMPLO 81 Cloridrato de 4-([5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-trifluorome- tóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

É F N

N Y Er HCl e

F A. 2,2, 2-Trifluoro-1-(1H-indol-3-i)-etanona

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F : N

N A uma solução de 1H-indol (0,38 g, 3,2 mmol) em DMF (15 mL) i em t.a. é adicionado TFAA (0,44 mL, 16,2 mmol). Após 2 h a 40ºC a mistura é reacional é vertida em 400 mL de solução de bicarbonato de sódio a 10% e o precipitado é filtrado, e lavado com água (100 mL). O sólido é dissolvido em EtOAc (200 mL), secado sobre Na2zSO;,, filtrado, e concentrado em vá- cuo para produzir o produto do título (0,40 9). ?H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 8,35 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 2H); MS m/z: [M+H]"=214. B. Ácido 1H-indol-3-carboxílico o OoH

CS

N Uma solução de 2,2,2-trifluoro-(1H-indol-3-il)-etanona (0,32 g) em 5 N de NaOH (20 mL) é aquecida a 140ºC durante 1,5 hora. A solução é diluída com água (100 mL), extraída com éter (100 mL) e trazida para um

Sê 275/402 pH=1 com HCI conc. (10 mL). A solução é extraída com EtOAC (2 x 100 mL). A solução orgânica é lavada com salmoura, secada sobre NazSO;,, fil- trada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto do título (0,27 g). 1H RMN (300 MHz, CD;OD) à 8,0 (d, 1H ), 7,9 (s, 1H), 7,2 (d, 2H),7,1(m,1H);MS mz: [M+H]"=161. C. Metil éster de ácido 1H-indol-3-carboxílico Oo

O aa

N

N : H Uma solução de ácido 1H-indol-3-carboxílico (0,49 g) em HCI " saturado em MeOH (50 mL) é agitada em t.a. durante uma hora. A solução é evaporada em vácuo, tratada com bicarbonato de sódio a 10% (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A solução orgânica é lavada com salmoura, dê secada sobre Na>SO;, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o o: produto do título (0,50 g). 7H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,1 (d, 2H ), 7,9 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 3,9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"= 176. D. Metil éster de ácido 1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico Oo O. das

N N C:

F Metil éster de ácido 1H-indol-3-carboxílico (0,32 9, 1,8 mmol) é

: dissolvido em THF (50 mL) e NaH (0,11 g, 2,7 mmol) é adicionado sob N2 em t.a. em uma porção. A suspensão é agitada em t.a. durante 15 minutos. 2-Trifluorometóxi-etil éster de ácido trifluorometanossulfônico (0,51 g, 1,8 mmol) é adicionado em uma porção à mistura reacional. A solução é agitada emta durante 15 minutos. A suspensão é diluída com N de HCI (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A solução orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto do título (0,36 9). ?H RMN (300 MHz, CD;OD) 3 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (m, 1H) 7,3-7,2 (m, 2H), 4,6 (t 2H), 4,4 (t, 2H) 3,9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]* =288. - E. Ácido 1-(2-trifluorometóxi-etil)-1 H-indol-3-carboxílico Oo ” OH : : s . Tt

FF Metil éster de ácido 1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxí- lico (0,30 g) em 2 N de NaOH /MeOH /THF (25 mL/25 mL/25 mL) é agitado emta.. Após 16 horas, a solução é evaporada em vácuo, tratada com água (100 mL) e extraída com éter (200 mL). A solução aquosa é trazida para pH =1a2 e extraída com EtOAc (100 mL). A solução orgânica é lavada com salmoura, secada sobre NazSO;, filtrada, e concentrada em vácuo para for- necer o produto do título (0,27 9). 1H RMN (300 MHz, CD;OD) 3 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 72-7,3 (m, 2H), 4,6 (t,2H), 4,4 (t, 2H); MS m/z: [M+H]'=274.

é 277/402 F. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-trifluorometóxi-etil)- 1H-indol-3-carbo- nill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida F.

N

F > FF : et

FF É A uma suspensão de ácido 1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3- carboxílico (0,30 g, 1,13 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3- piperidind4-il-benzil)-acetamida (0,41 g, 1,17 mmol), e EDCI (0,33 g, 1,7 É mmol) em CH.Cb (50 mL) é adicionado Et3N (0,49 mL, 3,5 mmol). A reação : é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é vertida em EtOAc e a camada orgânica lavada com NH,CI sat., água e sal- moura. A camada orgânica é secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 50% de acetato de etila/ heptano fornece 0,32 g (49%) do produto desejado (0,32 g, 49%). 7H RMN (300 MHz, CDz;OD) à 7,8 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,2-7,4 (m, 4H), 7,0 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 3,1-3,3 (m, 3H), 1,7-

15. 1,9(m, 3H), 1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H); LCMS m/z: [M+H]'=560. G. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-trifluoro- metóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

É 278/402

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N N H,N

N > He! o sl

FF Uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-trifluorome- ô tóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (0,20 g, 0,36 mmol) em MeOH (100 mL) é preparada. A esta solução, KCO; aquoso (0,40 g, 2,8 mmo! dissolvidos em 20 mL de água) é adicionado gota a gota e a solução é agitada em t.a. durante a noite. A solução é diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas são " lavadas com salmoura, secadas sobre Na-sSO;, filtradas, e concentradas em vácuo. O resíduo é dissolvido em Et2O (30 mL) e solução de HCl a 1 N (0,40 mL) é adicionada. O precipitado é filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para fornecer o produto do título (0,22 g, 80%) ?H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 7,7 (d, 1H), 7,6 (s, 2H), 7,5-7,4 (m, 2H), 7,0-7,3 (m, 3H), 4,6 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,2 (m, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H) 1,3 (m, 1H), 0,8 (m, 1H); MS m/z: [M+H]"=464. EXEMPLO 82 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-(S-metil-piridin-3-il)-1H-indol-3-il]l-metanona

É 279/402

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Ú Oo / A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(5-metil-piridin-3-i1)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida í F : Í SN

AO

N . N HN ue 0 dó rF F o / Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-iI)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (48D de en- trada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido 5-metilpiridina-3-borônico (56 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,688 mmol), e Pd(dppf)Cla.CH2Cl (28 mg, 10% mol) em dioxano/H20 (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover o solven- te. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer o produto (171 mg, 84%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,64 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,97 (bs, 1H), 7,60-6,80 (m, 8H), 4,80-4,30 (m, 5H), 3,85-3,70 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H), 3,00-2,45 (m, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,80-0,80 (m, 4H);

LC Tr 0,87 min; MS 597 (M+H, 100%). B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i)-[1-(2-metóxi- etil)-4-(5-metil-piridin-3-iN)-1H-indol-3-il)-metanona

F (a 2 o o NX H,N 2HCI

N

É - A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- eti)4 (5-metil-piridin-3-i)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetami- da (168 mg, 0,28 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO;3 aquoso (311 . mg, 2,25 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a : 45ºC durante 3 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HYO e CH2CLb. As duas camadas são separadas, e a cama- da orgânica é lavada com H2O e salmoura, secada sobre Na-sSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O material bruto é triturado com Et2O, e o sólido bege (88 mg, 54%) é coletado por filtração a vácuo. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,60-8,40 (m, 2H), 8,20-7,80 (br s, 4H), 7,70-6,90 (m, 8H), 4,50-4,20 (m, 3H), 4,05-3,85 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,50-3,10 (m, 4H), 2,80-2,60 (m, 1H), 2,40-2,00 (m, 5H), 1,80-1,10 (m, 4H); LC 0,62 min; MS 501 (M+H, 100%). EXEMPLO 83 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-(2-metil-piridin-4-i)-1H-indol-3-il)-metanona

' 281/402 N Fr Í diem Ao

OQ N H,N 2HCI 0

O A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(2-metil-piridin-4-i1)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

N F jo. 2 O

N

F : NX HN A. 0 à F F Oo 7 Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (48D de en- trada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido 2-picolina-4-borônico (56 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (28 mg, 10% mol) em dioxano/H2O (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. À mistura reacional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O mate- rial bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl/MeOH (100/0 a 97/3) co- mo eluente para fornecer o produto (180 mg, 88%). ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ê 8,60-8,40 (m, 1H), 7,60-6,80 (m, 10H), 4,80-4,20 (m, 5H), 3,85-3,65 (m, 2H), 3,55-3,30 (m, 4H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,70-2,20 (m, 5H), 1,80-1,10 (m, 4H);

LC Tr 0,78 min; MS 597 (M+H, 100%). B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)-4-(2-metil-piridin-4-iI)-1H-indol-3-il--metanona (> | NX H.N 2HCI

N

É - A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi- eti)-4-(2-metil-piridin-4-i1)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetami- da (175 mg, 0,29 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO;3 aquoso (324 . mg, 2,34 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a . 45ºC durante 3 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e CH2Cl. As duas camadas são separadas, e a cama- da orgânica é lavada com H2O e salmoura, secada sobre Na>SO:, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adicionados. A sus- pensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vá- cuo. O material bruto é triturado com Et,O, e o sólido levemente amarelo (105mg,63%) é coletado por filtração a vácuo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,80-8,70 (m, 1H), 841 (br s, 4H), 8,00-7,00 (m, 9H), 4,60-4,10 (m, 3H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,80-3,60 (m, 2H), 3,50-3,10 (m, 4H), 3,05-2,85 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 4H); LC 0,56 min; MS 501 (M+H, 100%). EXEMPLO 84 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(5-fluoro-piri- din-3-iN)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il|-metanona

S 283/402

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N NX H,N 2HCI 0

O / A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[4-(5-fluoro-piridin-3-i1)-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida : F F. : Í q

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N V “A | Ú dd EF o / Uma mistura de N-(3-f1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (48D de en- trada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido 5-fluoropiridina-3-borônico (58 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,688 mmol), e Pd(dppf)Cl2. CH2Cl7 (28 mg, 10% mol) em dioxano/H2O (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2xCIlZ/MeOH (100/0 a 97/3) como eluente para fornecer o produto (142 mg, 69%). *H RMN (300 MHz, CDCI;) & 8,65-8,60 (m, 1H), 8,50-8,40 (m, 1H), 7,90-7,70 (m, 1H), 7,60-6,80 (m, 8H), 4,75-4,25 (m, 5H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,80-2,20 (m, 2H), 1,90-0,80 (m, 4H);

! LC Tr 1,00 min; MS 601 (M+H, 100%). B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1)-[4-(5-fluoro- piridin-3-11)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-il-metanona F Se F

ÃO OQ N H,N 2HCc!

N $ . A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[4-(5-fluoro- piridin-3-iN)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-aceta- mida (140 mg, 0,23 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO; aquoso . (324 mg, 2,34 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida : a 45ºC durante 2 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura rea- cional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíi- duo é dividido entre HO e CH2Cb. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H7O e salmoura, secada sobre Na2SO;,, fil- trada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo. O material bruto é triturado com Et7O, e o sólido amarelo (135 mg, quantitativo) é coletado por filtração a vácuo. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6, 8,70-8,20 (m, 6H), 7,90-7,00 (m, 8H), 4,20-4,10 (m, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,40-2,10 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 4H); LC 0,71 min; MS 505 (M+H, 100%). EXEMPLO 85 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-(2-metóxi-piridin-4-iI)-1H-indol-3-il)-metanona é 285/402 | F O Ns

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N AN H,N 2HCI

Ú Oo A. 2,22-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(2-metóxi-piridin-4-il)- - 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida É | E Oo Nox

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N Fr | h A 0 Do | o / Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2 ,2-trifluoro-acetamida (48D de en- trada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido 2-metoxipiridina-4-borônico (63 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (28 mg, 10% mol) em dioxano/H2O (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC durante 5 h. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre silica-gel com CH;Cl/MeOH (100/0 a 97/3) como eluente para fornecer o produto (124 mg, 59%) como uma espuma bege. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,20-8,10 (m, 1H), 7,60-6,80 (m,

i 10H), 4,80-4,40 (m, 3H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,77 (d J= 5,5 Hz, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,80-2,20 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 4H); LC Tr 1,04 min; MS 613 (M+H, 100%). BB. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi- eti)-4-(2-metóxi-piridin-4-i)-1H-indol-3-il)-metanona | F Oo No Po OQ À NX H,N 2HCI

N ; A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-11-[1-(2-metóxi- f etil)-4-(2-metóxi-piridin-4-i1)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-aceta- mida (121 mg, 0,19 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO;3 aquoso (218mg,1,58mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 3 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura rea- cional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíi- duo é dividido entre HO e CH2CLk. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com HO e salmoura, secada sobre Na>SO,, fil- trada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adicionados. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo. O material bruto é triturado com Et2O, e o sólido amarelo (136 mg) é coletado por filtração a vácuo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 6 8,50-8,10 (m, 5H), 7,80-6,80 (m, 9H), 4,60-4,20 (m, 3H), 4,00-3,75 (m, 5H), 3,70-3,60 (m, 2H), 3,60-3,40 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,00-2,80 (m, 1H), 2,80-2,10 (m, 2H), 1,80-1,20 (m, 4H);

LC 0,75 min; MS 517 (M+H, 100%). EXEMPLO 86 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-fluoro-1-(2-tri- fluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il-metanona

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N NX H,N N He! : F —

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Ê F A 2,2,2-Trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-i))-etanona " O F ' F

RS F N H

F A uma solução de 7-fluoro-1H-indol (0,66 g, 4,9 mmol) em DMF (20 mL) em t.a. é adicionado TFAA (2,0 mL). Após 2 h a 40ºC a mistura rea- cional é vertida em solução de bicarbonato de sódio a 10% (400 mL) e o precipitado é filtrado e lavado com água (100 mL). O sólido é dissolvido em EtOAc (200 mL), secado sobre Na2SO;,, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o produto (0,66 g). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,45 (m, 2H ), 7,3 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), MS m/z: [M+H]* =232. BB. Ácido 7-fluoro-1H-indol-3-carboxílico í o oH , :

N H

F Uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(7-fluoro-1H-indol-3-il)-etanona (0,66 g) em 5 N de NaOH (20 mL) é aquecida a 140ºC durante uma hora. À solução é diluída com água (100 mL), extraída com éter (100 mL) e trazida para pH = 1 com HCI conc. (10 mL). A solução é extraída com EtOAc (2 x 100mL).A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na>SO,, f filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto (0,66 g). : 1H RMN (300 MHz, CD3;OD) 8 8,0 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H); MS m/z: [M+H]"=1809. C.Metil éster de ácido 7-fluoro-1H-indol-3-carboxílico É Oo

O

N é

N H

F Uma solução de ácido 7-fluoro-1H-indol-3-carboxílico (0,66 g) em HCI saturado em MeOH (50 mL) é agitada em t.a. durante uma hora. À solução é evaporada em vácuo, tratada com solução de bicarbonato de só- dio a 10% (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na>zSO;,, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o produto do título (0,65 g). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,0 (s, 1H ), 7,8 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 3,8 (s, 3H); MS m/z: [M+H]'= 194. D.Metilésterde ácido 7-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

. 289/402 Oo

O NX N N

F Oo +”

F A uma solução de metil éster de ácido 7-fluoro-1H-indol-3- carboxílico (0,41 g, 2,1 mmol) em THF (50 mL) sob N2 é adicionado NaH ] (0,16 g, 4,2 mmol) em t.a. em uma porção. A suspensão é agitada em t.a. á durante 15 min em seguida 2-trifluorometóxi-etil éster de ácido trifluorome- tanossulfônico (0,55 g, 2,1 mmol) é adicionado em uma porção. A mistura reacional é agitada em t.a. durante 15 min em seguida a suspensão é diluí- . da com 1 N de HCI (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada & orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na7zSO;, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer o produto (0,42 g). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,0 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,0 (m, 1H), 6,9-7,0 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,9 (s, 3H), LCMS m/z: [M+H]*=306. E. Ácido 7-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico Oo

OH

N F —, Oo

NX

FF Uma solução de metil éster de ácido 7-fluoro-1-(2-trifluorome-

õ tóxi-etil)- 1H-indol-3-carboxílico (0,47 g) em 2 N de NaOH/MeOH/THF (25 mL/25 mL/25 mL) é agitada em t.a. Após 16 horas a mistura reacional é e- vaporada em vácuo, tratada com água (100 mL) e extraída com éter (200 mL). A camada aquosa é trazida para pH = 1 a 2 e extraída com EtOAc (100 mL) A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre NazSO;,, fil- trada e concentrada em vácuo para fornecer o produto (0,47 9). 1H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 8,1 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 4,8 (t, 2H), 4,4 (t, 2H); MS m/z: [M+H]"=292. F. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)- 1H-indol- 3-carbonill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida , F. | EA

N NY HN o ' i. F WS r F F Se

FF A uma suspensão de ácido 7-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H- indol-3-carboxílico (0,47 g, 1,6 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro- 3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (0,70 g, 2,1 mmol), e EDCI (0,41 9, 2,1 mmol) em CHClz (50 mL) é adicionado Et3;N (0,68 mL, 4,9 mmol). A reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é vertida em EtOAc e a camada orgânica lavada com NH,CI sat., água e sal- moura. A camada orgânica é secada sobre MgSO;,, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 50% de acetato de etila/ heptano fornece o produto desejado (0,55 g, 59%). 1H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 7,65 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,3 (d,

1H), 7,2-6,9 (m, 4H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (m, 4H), 3,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,7- 1,9 (m,2H), 1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H); MS m/z: [M+H]*=587. G. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[7-fluoro-1-(2- trifluorometóxi-eti)-1H-indol-3-il--metanona F.

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FF . A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[7-fluoro-1-(2- trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (0,40 9, 0,88 mmol) em MeOH (100 mL) é adicionado K2CO; aquoso (0,94 g dis- solvido em 20 mL de água). A solução é agitada em t.a. durante a noite. À mistura reacional é diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre NazSO;,, filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo é dissolvido em EtrO (50 mL) e 1 N de HCl (0,90 mL) é adicionado. O precipitado resultante é filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para fornecer o produto (0,33 g, 80%). 7H RMN (300 MHz, CDzOD) ê 7,6 (s, 1H), 7.,6-7,5 (m, 2H), 7,4- 7,3 (m, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H), 7,1-6,9 (m, 2H), 4,7 (t, 2H), 4,6-4,5 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,2 (m, 3H),2,0-1,7 (m, 3H); MS m/z: [M+H]'=483. EXEMPLO 87 Cloridrato de 4([5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-cloro-1-(2-tri- fluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona

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F A. 2,2,2-Trifluoro-1-(7-Cloro-1H-indol-3-iI)-etanona

O F " F F : N N

H Cc! A uma solução de 7-cloro-1H-indol (0,16 9, 0,71 mmol) em DMF (5 mL) em t.a. é adicionado TFAA (0,30 mL, 2,14 mmol). Após 2 ha 40ºC a mistura reacional é vertida em solução de bicarbonato de sódio a 10% (400 mbL)eo precipitado é filtrado e lavado com água (100 mL). O sólido é dissol- vido em EtOAc (200 mL), secado sobre Na>SO;,, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o produto (0,16 9). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,35 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,0- 7,1 (m, 1H); MS m/z: [M+H]'=248. B. Ácido 7-cloro-1H-indol-3-carboxílico o OoH

N

H Cc!

: 293/402 Uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(7-cloro-1H-indol-3-il)-etanona (0,32 g) em 5 N de NaOH (20 mL) é aquecida a 140ºC durante 1,5 hora. À mistura reacional é diluída com água (100 mL), extraída com éter (100 mL) e a camada aquosa é trazida para pH = 1 com HCI conc. (10 mL). A camada aquosa é extraída com EtOAc (2 x 100 mL) e as camadas orgânicas são lavadas com salmoura, secadas sobre Na7sSO;, filtradas e concentradas em vácuo para fornecer o produto (0,27 g). 'H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 8,0 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (m, 1H); MS m/z: [M+H]"=196. C. Metil éster de ácido 7-cloro-1H-indol-3-carboxílico Oo : o Do Ê $ , N

H Ô CI! Uma solução de ácido 7-cloro-1H-indol-3-carboxílico (0,49 g) em HCI sat. em MeOH (50 mL) é agitada em t.a. durante uma hora. A mistura reacional é evaporada em vácuo, tratada com solução de bicarbonato de sódioa 10% (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na2SO;, filtrada e concentrada em vá- cuo para fornecer o produto (0,50 g). ?H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 8,0 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 3,9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]'=210. D. Metil éster de ácido 7-cloro-1-(2-trifluorometóxi-etil)- 1 H-indol-3-carboxílico

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F A uma solução de metil éster de ácido 7-cloro-1H-indol-3- carboxílico (0,30 g, 1,4 mmol) em THF (50 mL) sob N,; é adicionado NaH Ô (0,12 g, 2,9 mmol) em ta. em uma porção. A suspensão é agitada em t.a. - durante 15 min em seguida 2-trifluorometóxi-etil éster de ácido trifluorome- tanossulfônico (0,36 g, 1,4 mmol) é adicionado em uma porção. A mistura reacional é agitada em t.a. durante mais 15 min em seguida a suspensão é : diluída com 1 N de HCI (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada - orgânica é lavada com salmoura, secada sobre NazSO;,, filtrada e concen- trada em vácuo para fornecer o produto (0,33 g). !H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 8,1 (d, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 72-7,3 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (t, 2H), 3,9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"=322. E. Ácido 7-cloro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico o

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N Cc! S O.

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FF Uma solução de metil éster de ácido 7-cloro-1-(2-trifluorometóxi-

& 295/402 eti)-1H-indol-3-carboxílico (0,29 g) em 2 N de NAOH/MeOH/THF (25 mL/25 mL/25 mL) é agitada em t.a.. Após 16 horas a mistura reacional é evaporada em vácuo, tratada com água (100 mL) e extraída com éter (100 mL). À camada aquosa é trazida para pH = 1 a 2 com HCI conc. e extraída com — EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na>2SO;, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto (0,27 g). 1H RMN (300 MHz, CD;OD) é 8,1 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,3-7,1 (m, 2H), 4,9 (t, 2H), 4,4 (t 2H); MS m/z: [M+H]"=308. F. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[7-Cloro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

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FF A uma suspensão de ácido 7-cloro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H- indol-3-carboxílico (0,36 g, 1,416 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4- fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (0,39 g, 1,417 mmol), e EDCI (0,31 9, 1,6 mmol) em CH2Cl; (50 mL) é adicionado Et;N (0,34 mL, 2,5 mmol). A re- ação é agitada em t.a. durante a noite em seguida a mistura reacional é ver- tida em EtOAc e a camada orgânica lavada com NH,CI sat., água e salmou- ra. A camada orgânica é secada sobre MgSO:, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash so- bre SiO> eluindo com 50% de acetato de etila/ heptano fornece o produto desejado (0,38 g, 49%). *H RMN (300 MHz, CDzOD) à 7,7 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,3-7,0 (d,

É 296/402 5H),, 4,9 (t, 2H), 4,6-4,4 (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 1H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,3 (m, 1H), 0,8 (m, 1H); MS m/z: [M+H]"=594. G. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-cloro-1-(2- trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona

F RISO N XY H,N

N Cc! SN HC! - *% F

FF fá" A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[7-cloro-1-(2- trifluorometóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (0,30 Á 9, 0,50 mmol) em MeOH (100 mL), K2CO; aquoso (0,55 g, 4,0 mmol em 20 mL de água) é adicionado gota a gota e a mistura reacional é agitada em ta durante a noite. A solução é diluída com água (400 mL) e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, se- cadas sobre Na-SO;, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é dissol- vido em Et7O (30 mL) e 1 N de HCI (0,60 mL) é adicionado. O precipitado é filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para fornecer o produto intitu- lado(0,199g,73%). 7H RMN (300 MHz, CD3;OD) 8 7,7 (d, 1H), 7,6 (d, 2H), 7,5-7,2 (m, 3H), 7,1-7,0 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,45 (t, 2H), 3,2 (m, 2H),1,9-1,7 (m, 3H) 1,3 (m, 1H), 0,8 (m, 1H); MS m/z: [M+H]"=498. EXEMPLO 88 Cloridrato de 4-([5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[7-metil-1-(2-tri- fluorometóxi-etil)-1 H-indol-3-ill-metanona

F O. N NX H,N N F HCI

F Do Fr A. Metil éster de ácido 7-metil-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1 H-indol-3-carboxílico : Oo

O * F Nº or : SEA F é NaH (0,05 g, 2,0 mmol) é adicionado em uma porção a uma so- lução de metil éster de ácido 7-metil-1H-indol-3-carboxílico (0,20 g, 0,98 mmol) em THF (20 mL) sob N? em t.a. e agitado durante 15 min. 2-Trifluoro- metóxi-etil éster de ácido trifluorometanossulfônico (0,26 g, 0,98 mmol) é adicionado à mistura reacional e a solução agitada em t.a. durante um adi- cional de 15 min. A suspensão é em seguida diluída com 1 N de HCI (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada com sal- moura, secada sobre Na>SO,, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto intitulado (0,269). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,1 (d, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (t, 2H) 3,9 (s, 3H), 2,6 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"=302. B. Ácido 7-metil-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

O

OH .. Oo

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FF Uma solução de metil éster de ácido 7-metil-1-(2-trifluorometóxi- etil)-1H-indol-3-carboxílico (0,32 gq) em 2 N de NAOH/MeOH/THF (25 mL/25 - mL/25 mL) é agitada em t.a. durante 16 horas. A mistura reacional é em se- guida evaporada em vácuo, tratada com água (100 mL) e extraída com éter : 5 (200mL).Acamada aquosa é trazida para pH = 1 a 2 com HCI conc. e ex- traída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na7zSO;,, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o pro- Ê duto intitulado (0,24 9). ' *H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,0 (d, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,1 (m, 1H),6,9(m,1H),4,8(t, 2H), 4,4 (t, 2H), 2,9 (s, 3H); MS m/z: [M+H]'=288.

C. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-L1-[7-metil-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil|-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

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FF ã 299/402 A uma suspensão de ácido 7-metil-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H- indol-3-carboxílico (0,20 g, 0,689 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4- fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (0,35 g, 0,89 mmol) e EDC!I (0,33 9, 1,7 mmol) em CH2Cl> (50 mL) é adicionado Et3N (0,20 mL, 2,1 mmol). À mistura reacional é agitada em t.a. durante a noite em seguida a mistura reacional é vertida em EtOAc e a camada orgânica lavada com NH,CI sat., água e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO:;, filtrada e con- centrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromato- grafia flash sobre SiO, eluindo com 50% de acetato de etila/ heptanos for- —neceo produto desejado (0,17 g, 43%). 7H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,6 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, ! 1H), 7,1-6,9 (m, 2H), 4,8 (t, 2H), 4,6-4,3 (m, 3H), 3,3-3,1 (m, 3H), 2,6 (s, : 3H),1,9-1,3 (m, 3H), 1,3 (m, 1H), 0,8 (m, 1H); MS m/z: [M+H]'=574. D. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[7-metil-1-(2- s trifluorometóxi-etil)- 1H-indol-3-il]--metanona BR F.

OQ N NY H,N

N NS HCl Se F

FF K2CO; aquoso (0,38 g, 2,7 mmol dissolvidos em 20 mL de água) é adicionado gota a gota a uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[7- metil-1-(2-trifluoro-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida (0,22 g, 0,35 mmol) em MeOH (100 mL) e agitado em t.a. durante a noite. A mistura reacional é diluída com água (400 mL) e extraída com E- tOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas são lavadas com salmoura, se-

cadas sobre Na?-SO,, filtradas e concentradas em vácuo. O resíduo é dissol- vido em Et,O (20 mL) e solução de HCl a 1 N (0,40 mL) é adicionada. O precipitado é filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para fornecer o produto intitulado (0,16 g, 80%) 1H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,1-6,9 (m, 3H), 4,8 (t, 2H), 4,5-4,4 (m, 3H), 3,2-3,1 (m, 3H), 2,6 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H), 1,3 (m, 1H), 0,8 (m,1H); MS m/z: [M+H]*=477. EXEMPLO 89 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 4-(2-metil-2H-pirazol-3-iI)-1 H-indol-3-il)-metanona : F N— e N o a

O N : NY HN 2HC!

Ú Oo 7 A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-11-[1-(2-metóxi-etil)-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F N— NO o

E N V e Ú e | Oo 7

Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (48D de en- trada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-S5-borônico (85 mg, 0,41 mmol), carbonato de césio (223 mg, 0,68 mmol), e Pd(dppf)Cl2.CH2Cl> (28mg,10% mol) em dioxano/H2O (4,5 mL/0,5 mL) é aquecida a 80ºC du- rante a noite. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre síilica-gel com CH;CIl/MeOH (100/0 a 97/3) como eluente para fornecer o produto como uma espuma be- ge (107 mg, 52%). 1H RMN (300 MHz, CDCIs) ô 7,70-6,85 (m, 9H), 6,56 (bs, 1H), 4,85-4,45 (m, 3H), 4,34 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,85-3,60 (m, 5H), 3,60-3,40 (m, é 1H), 3,36 (s, 3H), 3,00-2,40 (m, 3H), 1,90-1,20 (m, 4H); LC Tr 0,98 min; MS 586 (M+H, 100%). É B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- eti)-4-(2-metil-2H-pirazol-3-i)-1H-indol-3-il]-metanona - F. N= À NY H,N 2HC!

N ; A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida (105 mg, 0,17 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; a- quoso (198 mg, 1,43 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 3 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mis- tura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e CH2Ck. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H,O e salmoura, secada sobre Na2SO,,

filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adiciona- dos. A suspensão resultante é concentrada em vácuo, e em seguida secada em vácuo. O material bruto é triturado com Et,O, e o sólido bege (66 mg, 69%) é coletado por filtração a vácuo.

'*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à, 8,41 (bs, 4H), 7,80-7,00 (m, 8H), 4,60-4,20 (m, 5H), 3,80-3,60 (m, 5H), 3,65-3,30 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,00-2,75 (m, 1H), 2,80-2,10 (m, 2H), 1,80-1,10 (m, 4H); LC 0,68 min; MS 490 (M+H, 100%). EXEMPLO 90 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-fluoro-(2-tri- fluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona ' F. : o.

F N : N HN .- N — HCI EF DA

F A. 2,2,2-Trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-i)-etanona O, F

F F N F N

H A uma solução de 4-fluoro-1H-indol (0,66 g, 4,9 mmol) em DMF (20 mL) é adicionado TFAA (2,0 mL). Após 2 h a mistura reacional é vertida em solução de bicarbonato de sódio a 10% (400 mL) e o precipitado é filtra- do, e lavado com água (100 mL). O sólido é dissolvido em EtOAc (200 mL) e

: é secado sobre NazSO;,, filtrado e concentrado em vácuo para fornecer o pro- duto intitulado (0,66 9). 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,5 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, H); MS m/z: [M+H]'=233. —B. Ácido 4-fluoro-1H-indol-3-carboxílico Oo

F OH : N

H Uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-1H-indol-3-i)-etanona (0,66 g) em 5 N de NaOH (20 mL) é aquecida a 14ºC durante 1 hora. A mis- - tura reacional é deixada resfriar, diluída com água (100 mL) e extraída com éter (100 mL). A camada aquosa é trazida para pH = 1 usando HCI conc. (10mL)e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas são la- r vadas com salmoura, secadas sobre Na7SO;,, filtradas e concentradas em . vácuo para fornecer o produto intitulado (0,63 9). *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,0 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H); MS m/z: [M+H]"=180. C. Metil éster de ácido 4-fluoro-1H-indol-3-carboxílico Oo F Oo

NX CS

N Uma solução de ácido 4-fluoro-1H-indol-3-carboxílico (0,60 g) em HCl! sat. em MeOH (50 mL) é agitada em t.a. durante 1 hora. A mistura reacional é evaporada em vácuo, tratada com solução de bicarbonato de sódio a 10% (100 mL) e extraída com EtOAc (200 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na-sSO;, filtrada e concentrada em vá-

. r Í cuo para fornecer o produto intitulado (0,60 g). 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,0 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 7,1 (m, 1H), 7,0-7,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H); LCMS m/z: [M+H]'= 194. D. Metil éster de ácido 4-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxíi- lico

O F O. d

CS

N Su : AF

F : A uma solução de metil éster de ácido 4-fluoro-1H-indol-3- carboxílico (0,30 g, 1,3 mmol) em THF (20 mL) sob N> é adicionado NaH (0,10 g, 2,6 mmol) em t.a. em uma porção. A suspensão é agitada em t.a. durante 15 min em seguida 2-trifluorometóxi-etil éster de ácido trifluorome- tanossulfônico (0,34 g, 1,3 mmol) é adicionado em uma porção. A mistura reacional é agitada em t.a. durante um adicional de 15 min em seguida a suspensão é diluída com 1 N de HCI (100 mL) e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre NazSO;, fil- tradae concentrada em vácuo para fornecer o produto intitulado (0,34 g). 1H RMN (300 MHz, CDs;OD) 8 7,8 (s, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (m, 1H), 7,0-6,9 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,25 (t, 2H) 3,8 (s, 3H); MS m/z: [M+H]'=306. E. Ácido 4-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

Oo

F OH

CS y e

FF Uma solução de metil éster de ácido 4-fluoro-1-(2-trifluorome- tóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico (0,16 g) em 2 N de Na0OH/MeOH/THF (25 mL/25 mL/25 mL) é agitada em t.a. durante 16 horas. A mistura reacional é É em seguida evaporada em vácuo e o resíduo é tratado com água (100 mL) e ê 5 extraído com éter (100 mL). A solução aquosa é acidificada para pH = 1a 2 com HCl conc. e extraída com EtOAc (100 mL). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre Na-zSO;,, filtrada e concentrada em vácuo para : produzir o produto intitulado (0,12 g). ?H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 8,0 (s, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,2 (m, : 10 1H),6,8(m, 1H), 4,6 (t 2H), 4,4 (t, 2H); MS m/z: [M+H]"=292.

F. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F

F — Fr" ee

FF A uma suspensão de ácido 4-fluoro-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-

indol-3-carboxílico 0,1 g, 0,34 mmol), cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro- 3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (0,15 g, 0,44 mmol), e EDCI (0,097 g, 0,50 mmol) em CH2Cl> (50 mL) é adicionado Et3N (0,14 mL, 1,0 mmol). A mistura reacional é agitada em t.a. durante a noite. A mistura reacional é em segui- da vertidaem EtOAc e a camada orgânica é lavada com NH,CI sat, água e salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 50% de acetato de etila/ heptano fornece o produto desejado (0,097 g, 49%). 'H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 8,0 (s, 1H), 7,5 (s, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2-7,1 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 6,8 (t, 1H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (m, 4H), 3,2 (m, , 2H), 2,0 (m, 2H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 1H); : MS m/z: [M+H]"=578. G. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-fluoro-1-(2- trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona - F. ço? OQ .. He! Set

FF K2CO; aquoso (0,74 g dissolvido em 5 mL de água) é adiciona- do gota a gota a uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-fluoro-1- (2-trifluorometóxi-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (0,31 g, 0,54 mmol) em MeOH (30 mL). A mistura reacional é agitada emt.a. durante a noite. A solução é em seguida diluída com água (200 mL) e extra- ída com EFtOAc (2 x 100 mL). As camadas orgânicas são lavadas com sal- moura, secadas sobre Na2SOA4, filtradas e concentradas em vácuo. O resí-

duo é dissolvido em Et;O (10 mL) e 1 N de HCI (0,60 mL) é adicionado. O precipitado é filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para produzir o produto intitulado (0,21 g, 80%). 7H RMN (300 MHz, CD3OD) 8 7,7 (s, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4-7,1 (m, 4H) 7,0-6,9 (m, 1H), 4,7 (t, 2H), 4,6-4,5 (m, 1H), 4,3 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,8 (m, 3H), 3,2 (m, 2H),2,1-1,8 (m, 3H); MS m/z: [M+H]"=483. EXEMPLO 91 Cloridrato de dimetilamida de ácido 3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperi- dina-1-carbonill-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico

F N oo NY NH, HC! N Oo— 7 A. Metil éster de ácido 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico o Oo

N NV

E O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando metil éster de ácido 1H-indol-4-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,9 (d, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,1 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"=234.

B. Metil éster de ácido 1-(2-metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol-4- carboxílico OO o F

F F N N

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como A descrito no exemplo 1F usando metil éster de ácido 1-(2-metóxi-etil)-1H- BR 5 indol4-carboxílico como o material de partida. '*H RMN (300 MHz, CDCIs) à 8,1 (s, 1H), 7,6 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,0 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 3,3 (s, 3H); : MS m/z: [M+H]"=330. C. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol-4-carboxílico O oo F

F N F S

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 5D usando metil éster de ácido 1-(2-metóxi-etil)-3- (2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol-4-carboxílico como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,5 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H); MS m/z: [M+H]"=316. D. Dimetilamida de ácido 1-(2-metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)- 1H-indol-4-

carboxílico

ÃS F —N Ooo

F N F N

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como É descrito no exemplo 59A usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro- ' acetil)-1H-indol-4-carboxílico e dimetilamina como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI;) ô 8,1 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 2,8 (s, 3H). ÁS MS m/z: [M+H]"=343. E. Ácido 4-dimetilcarbamoil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico

X —N oo

OH &

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando dimetilamida de ácido 1-(2-metóxi-etil)-3- (2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-indol-4-carboxílico como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,9 (bs, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,8 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (s, 3H).

LCMS m/z: [M+H]*=291. F. Dimetilamida de ácido 3-(4-(2-fluoro-5[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]- fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-carboxílico o | E —N do EE H F F

N

SS á

O É O composto do título é preparado de uma maneira similar como E: 5 descritono exemplo 21! usando ácido 4-dimetilcarbamoil-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il- benzil)-acetamida como os materiais de partida. o" ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, H), 7,2 (m, 2H), : 7,0 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,1 (s,3H) 3,0 (m,2H),2,9(s, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H). LCMS m/z: [M+H]"=577. G. Cloridrato de dimetilamida de ácido 3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidina-1-carbonil]-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico | NH, UNO O OO,

N SS : HCl “

CS O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando dimetilamida de ácido 3-(4-f2-fluoro-5[(2,2,2- trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-

indol-4-carboxílico como o material de partida. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,3 (bs, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,2 (bs, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,4 (m, 2H), 3,3 (2, 3H), 3,1 (m, 2H), 3,0 (s, 3H), 2,9 (s, 3H), 1,8-1,6 (m,4H). MS m/z: [M+H]'=481. EXEMPLO 92 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[4-pirimidin-5-il- 1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il--metanona A r v : Pr)

N AN H,N 2HCI e : FO Fr

F A 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-pirimidin-9-il-1-(2-trifluorometóxi-etil)- 1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

A F vo)

AO

N À “A Ú — |

FO fr

F

Uma mistura de N-(341-[4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (78D de en- trada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido 5-pirimidilborônico (46 mg, 0,37 mmol), car- bonato de césio (204 mg, 0,62 mmol), e Pd(dppf)Cla.CH2Cl2 (26 mg, 10% mol) em dioxano/H2O (9mlL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante 18 h. A mistura rea- cional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é pu- ríficado sobre sílica-gel com CH.CI/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer o produto (188 mg, 92%) como uma espuma branca. ?H RMN (300 MHz, CDCI;) 3 9,23 (s, 1H), 8,95 (s, 2H), 7,60-6,80 (m, —8H),4,804,20 (m, 7H), 3,70-3,40 (m, 1H), 3,10-2,40 (m, 3H), 1,80-0,80 (m, 4H); LC Tr 0,97 min; MS 638 (M+H, 100%). f B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-pirimidin-5- il-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il)-metanona : A í to) : Fo oO NY H,N 2HCI |

FO

F + A uma mistura de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-pirimidin-5-il- 1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il--benzil)-acetamida (185 mg, 0,298 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO;3 aquoso (320 mg, 2,3 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HzO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 4 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacio- nal é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é dividido entre HO e CHxChlz. As duas camadas são separadas, e a cama- da orgânica é lavada com H20O e salmoura, secada sobre Na>SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCl em dioxano são adicionados. O mate- rial bruto é purificado por RP-HPLC para fornecer um sólido macio branco como o produto intitulado (126 mg, 70%). *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 9,22 (s, 1H), 8,85 (s, 2H), 8,11 (bs, 4H), 7,80-7,60 (m, 2H), 7,40-7,05 (m, 4H), 4,80-3,70 (m, 8H), 3,00-2,00 (m, 3H), 1,80-1,00 (m, 4H); LC 0,68 min; MS 542 (M+H, 100%). EXEMPLO 93 Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[4-(1-propil-1H- pirazol-4-i1)-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-il|-metanona ? F. Ss o

NS N É XY H,N 2Hcl

Õ FO . F

F A. 2,2 ,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[4-(1-propil-1H-pirazol-4-i1)-1-(2-trifluoro- metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida ? F. e

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F

Uma mistura de N-(3-(1-[4-bromo-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H- indol-3-carbonil)-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (78D de entrada) (200 mg, 0,34 mmol), ácido 1-propilpirazol-4-borônico (58 mg, 0,37 mmol), carbonato de césio (204 mg, 0,682 mmol), e Pd(dppf)'Cl2.CH2CI? (26mg,10% mol) em dioxano/H2O (9 mL/1 mL) é aquecida a 80ºC durante 5 h. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover o solvente. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com CH2Cl2/MeOH (100/0 a 98/2) como eluente para fornecer o produto (137 mg, 92%) como uma espuma bege. ?H RMN (300 MHz, CDC) à 9,20-9,05 (m, 1H), 8,00-6,80 (m, 9H), 4,90-4,00 (m, 9H), 3,50-2,20 (m, 4H), 2,00-0,80 (m, 9H); n LC Tr 1,05 min; MS 667 (M+H, 100%). 3 B. Dicloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[4-(1-propil- 1H-pirazol-4-iI)-1-(2-trifluorometóxi-etil)- 1H-indol-3-il]-netanona Q :

NAN WS” O OQ N H,N 2HCI

N Ss

F A uma mistura de 2,2 ,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[4-(1-propil-1H- pirazol-4-il)-1-(2-trifluorometóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-ben- zil)-acetamida (135 mg, 0,20 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado KCO; aquoso (233 mg, 1,6 mmol, dissolvido em 1,0 mL de HO). Esta mistura é aquecida a 45ºC durante 4 h. LC/MS indica a reação estar completa. A mis- tura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol.

O resíduo é dividido entre HO e CH2Clz. As duas camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com H20 e salmoura, secada sobre Na2SO;, filtrada, e concentrada em vácuo. 4,0 M de HCI em dioxano são adiciona- dos. O material bruto é purificado por RP-HPLC para fornecer um sólido macio branco como o produto intitulado (586 mg, 44%).

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,09 (bs, 4H), 7,90-7,00 (m, 9H), 5,00-4,50 (m, 5H), 4,30-3,75 (m, 4H), 3,20-3,00 (m, 1H), 2,90-2,00 (m, 3H), 2,00-0,80 (m, 9H); LC 0,75 min; MS 572 (M+H, 100%).

EXEMPLO 94 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- : A4-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-il)-metanona " F O oo

N EF NX NH, HCl N o—

AEE A. 2,22-Trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-il]- etanona LA O Oo F

F

NR F 2

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 59A usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro- acetil)-1H-indol-4-carboxílico (exemplo 91C) e piperidina como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 8,1 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 4,4 (t, 2H), 4,1 (m, 1H), 3,8 (t, 2H), 3,7 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,3 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 1,9 (m, 1H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,4 (m, 1H). MS m/z: [M+H]"=383. B. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico

N

Y Ox O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 4C usando 2,2,2-trifluoro-1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(pipe- ridina-1-carbonil)-1H-indol-3-il--etanona como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,0 (bs, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,4 (t, 2H), 3,8 (m, 1H), 3,7 (t, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 1,6 (m, 1H), 1,5 (m, 3H), 1,3 (m,1H). MS m/z: [M+H]"=331. C. (2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-4(piperidina-1-carbonil)- 1H-indol-3-carbonil)-piperidina-4-il)-benzil)-acetamida

Oo

F

N O N F o

N F & F Rh Ox O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2| usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-(piperidina-1- É carbonil)-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3- : piperidin-4-il-benzil)-acetamida como os materiais de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2- 7,0 (m, 5H), 6,7 (bs, 1H), 4,8 (m, 1H), 4,5 (m, 3H), 4,3 (t, 2H), 4,0 (m, 1H), 3,7 (t, . 2H), 3,4 (s, 3H), 3,3-3,0 (m, 5H), 2,6 (m, 1H), 2,0-1,8 (m, 2H), 1,8-1,5 (m, . 8H). MS m/z: [M+H]'=617. D. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-1]-[1-(2-metóxi- etil)-4-(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-il|-metanona NH, N oo

N HC! S F

S x O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando (2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi- etil)-4(piperidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidina-4-il)-benzil)-

acetamida como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,4 (bs, 2H), 7,6 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,2-4,0 (m, 5H), 3,7 (t, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2-2,9 (m, 6H), 1,8-1,4 (m, 10H). MS m/z: [M+H]"=521. EXEMPLO 95 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido tetra-hidro-piran-4-carboxílico

F (o) FS o as Pr NY NH, HCl No : A. [3-(4-/2-Fluoro-5-[(2,2,2-trifluoroacetilamino)metil]-fenil)-piperidina-1-car- —bonil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-illamida de ácido (tetra-hidro-pirana- : carboxílico

F o Ar To NY Pe Fr Ne 8 O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido tetra-hidropiran-4-carboxílico e N-(3- (f1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro- benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (exemplo 75E) como os materiais de parti- da. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,80 (s, 1H), 9,95 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,33-7,15 (m, 5H), 4,60 (d, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,35 (d,

2H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,41-3,33 (m, 3H), 3,25-3,13 (m, 6H), 1,89-1,63 (m, 8H). B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il]--amida de ácido tetra-hidro-piran4-carboxílico

F Oo o

N N o NY NH, HC! N o

CC O composto do título é preparado de uma maneira similar como ã descrito no exemplo 3B com [3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoroacetilamino) metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-ilJamida de áci- do (tetra-hidro-piran-4-carboxílico como o material de partida. - 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,82 (s, 1H), 8,35 (br s, 3H), 7,94 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 7,34-7,31 (m, 1H), 7,27-7,17 (m, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,42-3,34 (m, 3H), 3,21 (br s, 6H), 1,89-1,65 (m, 8H). MS m/z: [M+H]"=537. EXEMPLO 96 Cloridrato de N-[3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--acetamida

F (o) o

NH N NX NH, HCl N o—

ES A. N(341-[4-Acetilamino-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i)-

A-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F o Au 9 DA

NH N

F CS PY" N o— f TC o A uma solução de ácido acético (29 ul, 0,51 mmol), N-(3-(1-[4- amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida (264 mg, 0,51 mmol) e EDCI (117 mg, 0,681 mmol) em CH2CI2(5 mL) é adicionada trietilamina (170 pl, 1,2 mmol). A mistura . resultante é agitada sob N, em t.a. durante a noite. À mistura reacional foi em seguida diluída com CH2Cl; e lavada com salmoura. A camada orgânica é secada sobre MgSO,, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é e purificado sobre sílica-gel com 3% de MeOH/CH2Cl; como eluente para for- í: 10 —necero produto do título como um sólido branco espumoso (240 mg, 84%). 7H RMN (300 MHz, CDCI3) à 10,50 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,37- 7,00 (m, 6H), 4,75-4,62 (br d, 2H), 4,46 (d, J= 5,4AHz, 2H), 4,30 (t, J=5,1 Hz, 2H), 3,69 (t, J= 5,1 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,80-1,63 (m, 2H). *ºF RMN (300 MHz, CDCl3) ô -75,42. MS m/z: [M+H]*=563. B. Cloridrato de N-[3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-4-i--acetamida

F

O À NH o OA SS NH, HCl tr

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando N-(3-(1-[4-acetilamino-1-(2-metóxi-etil)-1 H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,04 (s, 1H), 8,51 (br s, 2H), 7,94 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,21 (m, 2H), 4,60 (br d, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,99 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,22 (br m, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,89-1,65 (m, 4H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -119,86. MS m/z: [M+H]*= 467. EXEMPLO 97 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- é metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico

F Oo o

NH N . N O NY NH, HC! N o— — A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 1-metil-piperidina-4- carboxílico

F o o

NH N F

N F - NY e

F N o o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido N-metilisonipecótico e N-(341-[4-

amino-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4-fluoro-benzil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida como os materiais de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,81 (s, 1H), 9,96 (t, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,33-7,30 (m, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,22-7,15 (m, 3H), 4,60 (d,2H),4,40 (t 2H), 4,35 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,32 (br s, 2H), 3,18-3,16 (m, 4H), 2,89 (br s, 2H), 2,24 (br s, 4H), 2,09 (br s, 2H), 1,90-1,65 (m, 8H). B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il)-amida de ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico

F o yo A se Á NH, HCl! No : O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B com [3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- É metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)- 1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-il)-amida de ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,97 (s, 1H), 8,84 (br s, 3H), 7,93 (d, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 1H), 7,41-7,33 (m, 2H), 7,26-7,18

15. (m, 2H), 4,61 (d, 2H), 4,42 (t, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,35-3,25 (br s, 4H), 3,21 (s, 4H), 2,95 (br t, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,55 (br s, 1H), 2,12-1,96 (m, 4H), 1,89-1,69 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=550. EXEMPLO 98 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il]-amida de ácido biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico

F

O 9 OQ CS NH, HCl! N — ara A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico

F - O F CS PY"

F | Sae : O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido norbornano-2-carboxílico (predomi- nantemente isômero endo) e N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como os ma- teriais de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,67 (s, 1H), 9,96 (br s, 1H), 7,96(d, 1H) 7,78 (s, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 7,21-7,15 (m, 3H), 4,62 (br s, 2H), 4,40 (t, 2H), 4,35 (d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,21-3,14 (br s, 3H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,70 (br s, 1H), 2,36-2,31 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 1,85 (br s, 2H), 1,75-1,55 (m, 4H), 1,48-1,39 (m, 3H), 1,35-1,24 (m, 2H). B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-ill-amida de ácido biciclo[2,2,1]heptano-2-carboxílico

F

O GS NH, HCl!

E O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B com [3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il)-amida de ácido biciclo[2,2,1)heptano-2-carboxílico como o material de partida. ãs 5 ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,71 (s, 1H), 8,42 (br s, 3H), 7,96 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,57-7,56 (m, 1H), 7,43-7,39 (m, 2H), 7,28 (t, 1H), Í 7,23-7,16 (m, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,41 (t, 2H), 3,98 (br s, 2H), 3,76 (br s, 1H), 3,66 (t, 2H), 3,21 (br s, 6H), 2,86-2,80 (m, 1H), 2,70 (br s, 1H), 2,24 (br s, É 1H), 1,90-1,71 (m, 5H), 1,48-1,15 (m, 6H). MS m/z: [M+H]'=547. EXEMPLO 99 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il]--amida de ácido morfolina-4-carboxílico

F Oo NA o OA eo NX NH, HC! to A. [3-(4-412-Fluoro-5-[(2,2 2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-il)-amida de ácido morfolina-4-carboxílico

F o a 2 OA ado!

N HN O N — C/ ds r A uma solução de N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3- carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (1,00 g, 1,92 mmol) e Et3N (0,64 mL, 4,6 mmol) em CHzCl2 (50 mL) é adicionado cloreto de morfolina-4-carbonila (0,66 mL, 5,7 mmol). A mistura reacional é agitada Fr 5 ad40ºC durante 12 h. A mistura é diluída com CH2Clz (100 mL) e é lavada : com água, salmoura, secada com MgSO;, filtrada e é concentrada em vá- cuo. O resíduo bruto é cromatografado flash sobre SiO, eluído com 70% de EtOAc/heptano para fornecer o composto do título (0,82 9). ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 9,6 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,8-3,6 (m, 10H), 3,3 Ê (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,5 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=634. B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)- 1H-indol-4-il)--amida de ácido morfolina-4-carboxílico

F o Sm P OA

OS NX NH, HCl Er O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-f1-[4-metilamino-1-(2-metóxi-etil)-1 H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-iI)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida.

?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,0 (s, 1H), 8,2 (bs, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 10H), 3,5 (m, 3H), 3,2 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=538 EXEMPLO 100 Cloridrato de 3-[3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)- 1H-indol-4-i1])-1,1-dimetil-ureia

F

À o DR. NH N : N NH, HC! . N o—

E A. N(3-(1-[4-(3,3-Dimetil-ureido)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperi- E din-4-il-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida E F. x o . NH N

N HN O a 7 FI TDE

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 99A usando N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e cloreto de dimetilcarbamila como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 9,4 (s, 1H), 7,8 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2-7,0 (m, 5H), 4,7 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,0 (s, 6H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=592.

B. Cloridrato de 3-[3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1- 2-metóxi-etil)-1 H-indol-4-i11-1,1-dimetil-ureia F.

À o

NH N NY NH, HCl N O— V/ O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[4-(3,3-dimetil-ureido)-1-(2-metóxi- ? 5 eti)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro- : acetamida como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 9,7 (s, 1H), 8,3 (bs, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,0 (m, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,4 . (m, 2H), 4,0 (m, 6H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,0 (s, 68H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H. : MS m/z: [M+H]"=496. EXEMPLO 101 Cloridrato de 1-N-[3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il)-isonicotinamida

F o o e | NH N Na XY NH, HCl! N o— — A N3-(442-Fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1- carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol-4-il]--isonicotinamida

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O Fe NH o OA N Fa

F Roo º O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido isonicotínico e N-(3-(1-[4-amino-1-(2- metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro- acetamida como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 11,88 (s, 1H), 9,93 (t, 1H), 8,82- 1 8,80 (m, 2H), 8,19 (d, 1H), 8,00-7,98 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,46-7,43 (m, * 1H), 7,39-7,29 (m, 1H), 7,27-7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 4,64 (br d, 2H), 4,45 (t, 2H), 4,33 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,17 (br s, 3H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,76-1,69 (m, 2H). f 10 B. Cloridrato de N-[3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1- . (2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il]--isonicotinamida

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RU SS N NH, HCl!

NO O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B com N-[3-(4-[2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il]- isonicotinamida como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 12,10 (s, 1H), 8,95 (d, 2H), 8,42 (br s, 3H), 8,22-8,18 (m, 3H), 7,93 (s, 1H), 7,58-7,56 (m, 1H), 7,48-7,45 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,47 (t 2H),

3,97-3,95 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,23 (br s, 6H), 1,90-1,70 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=496. EXEMPLO 102 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-ill-amida de ácido 1-pirimidina-S-carboxílico

F o o NE : NH N S. NY NH, HC! N o— - > S A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2 2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido pirimidina-S-carboxílico F. : o o : NÓ NH N | F & e

N NY NH

N F A LL" O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido pirimidina-5-carboxílico e N-(3-(1-[4- amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida como os materiais de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,02 (s, 1H), 9,93 (t, 1H), 9,39 (s, 2H), 9,38 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,28 (qa, 2H), 7,14 (d, 2H), 4,61 (br d, 2 H), 4,45 (t, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,69 (t, 2H), 3,23(s,3H),3,19(brs, 3H), 1,87-1,62 (m, 4H). B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)- 1H-indol-4-il)-amida de ácido pirimidina-S-carboxílico

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O TE & dr os) N NY NH, HC! Ne O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B com [3-(4-[2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- metil]-fenil)-piperidina-1-carboni!l)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il]--amida de ácido pirimidina-S-carboxílico como o material de partida. - 5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,05 (s, 1H), 9,39 (s, 3H), 8,39 : (br s, 3H), 8,18 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,47-7,44 (m, 1H), 7,41- 7,38 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 4,61 (br d, 2H), 4,46 (t, 2H), 3,98-3,96 (m, 2H), 3,70 (t, 2H), 3,23 (s, 6H), 1,88-1,70 (m, 4H). : MS m/z: [M+H]"=530. EXEMPLO 103 i Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido isoxazol-5-carboxílico F.

O NY NH, HC!

NP A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetitamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido isoxazol-5-carboxílico

F o o S i NH N NO 2

N NH N F A .

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 96A usando ácido isoxazol-S-carboxílico e N-(3-[1-[4- amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida como os materiais de partida.

- 5 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 11,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,25 (d, é 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (t, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 4,72 (br d, 2H), 4,44 (m, 2H), 4,32 (t, 2H), 3,71 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20 (m, 1H), 1,90 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,53 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=616. À B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol4-ill-amida de ácido isoxazol-5-carboxílico

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NO NY NH, HCl N o— e O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando [3-(4-[2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilami- no)-metil)-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-il--amida de ácido isoxazol-5-carboxílico como o material de partida.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,82 (s, 1H), 8,39 (br s, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40-7,21 (m, 4H), 7,20-7,10 (m, 3H), 4,70 (br s, 2H), 4,45 (br s, 2H), 4,00 (br m, 2H), 3,70 (br s, 2H), 3,50-3,30 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 1,80 (br m, 2H), 1,50 (br m, 2H).

MS m/z: [M+H]'=520. EXEMPLO 104 3-[4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2-metóxi-etil)-1H- indol-4-il--amida de ácido dimetilamino-1-sulfônico

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NI NH N |O N NH, HCl! N o— e Ss 5 A N-(314-(Dimetilamino-1-sulfonilamino)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-car- É bonil)-piperidina-4-11)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

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F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 99A usando N-(3-[1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e cloreto dedimetilsulfamoíla como os materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCIs) 8 9,7 (s, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,0 (s, 6H), 1,8 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=628. BB. [3-[4-(5-Aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-il--amida de ácido dimetilamino-1-sulfônico

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PNÍPNH N |O NX NH, HCl N o— — O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-[1-4-(dimetilamino-1-sulfonilamino)-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil)-piperidina-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-tri- fluoro-acetamida como o material de partida.

E 5 ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,5 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H), 7,9 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 À (m, 3H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 2,6 (s, 6H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H).

MS m/z: [M+H]"=532.

EXEMPLO 105 É Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il]--amida de ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfônico

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N / NX NH, HC! N o— e A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(1-metil-1H-imidazol-4- sulfonilamino)-1H-indol-3-carbonil]|-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

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F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 99A usando N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-i)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e cloreto de 1-metil-1H-imidazol-4-sulfonila como os materiais de partida. é 5 *H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 10,1 (s, 1H), 7,5-7,3 (m, 5H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (m, 5H), 3,3 É (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=665. B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil])-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 1-metil-1H-imidazol-4-sulfônico

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7. NX NH, HC! N — Ne O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi- etil)-4-(1-metil-1 H-imidazol-4-sulfonilamino)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- il-benzil)-acetamida como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,9 (s, 1H), 8,4 (bs, 2H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,4 (m, 1H), 7,3-7,0 (m, 3H), 4,6 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,5 (m, 4H), 3,2 (m, 6H), 2,0-1,7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=567.

EXEMPLO 106 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)- 1H-indol-4-il--amida de ácido piridina-3-sulfônico

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PÁ N NH, HC! N o — A. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-4-(piridina-3-sulfonilami- É 5 — no)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida f F o

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F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 99A usando N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-iI)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e cloreto de piridina-3-sulfonila como os materiais de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 10,8 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 8,6 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 7,4-7,0 (m, 7H), 4,6 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). MS m/z: [M+H]*=662. B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido piridina-3-sulfônico

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A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-(1-[1-(2-metóxi- etil)-4-(piridina-3-sulfonilamino)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida como o material de partida. : 5 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 11,2 (s, 1H), 8,75 (bs, 2H), 84 (m, 1H), 7,9 (m, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,0 Á (m, 2H), 4,4 (m, 5H), 4,0 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,2 (s, 3H), 1,8 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). : MS m/z: [M+H]"=566. “EXEMPLO 107 : Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il]-amida de ácido butano-1-sulfônico

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O al NH, HCl! Ea A. N-(3f1-[4-(Butano-1-sulfonilamino)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]- biperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

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F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 99A usando N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol- 3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e cloreto de 1-butanossulfonila como os materiais de partida. - 5 1H RMN (300 MHz, CDCIs) 5 9,8 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, : 2H), 7,2-7,0 (m, 4H), 4,7 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,1 (m, 3H), 2,0-1,8 (m, 4H), 1,6 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,9 (m, 3H). É MS m/z: [M+H]"=545. B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- À metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido butano-1-sulfônico

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Q AO na ON N NH, HCl! te O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(3-(1-[4-(butano-1-sulfonilamino)-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-11)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro- acetamida como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,6 (s, 1H), 8,3 (bs, 2H), 7,8 (d, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,4 (m, 2H), 7,2 (m, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,5 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,8

(m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,3 (m, 2H), 0,8 (m, 3H). MS m/z: [M+H]'=641. EXEMPLO 108 Cloridrato de 1-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)4(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-il)-metanona

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N DS NH, HC! No. i A. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico HO o é No» O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1E usando ácido indol-4-carboxílico e 2-bromoetilmetil- éter como o material de partida.

7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 8,03 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,35-7,34 (m, 1H), 7,32-7,29 (m, 1H), 7,24-7,23 (m, 1H), 4,35 (t, 2H), 3,73 (t, 2H), 3,32 (s, 3H). B. [1-(2-Metóxi-etil)- 1 H-indol-4-il]-pirrolidin-1-il-netanona ho

CS CC»

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E com pirrolidina e ácido 1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4- carboxílico como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,40-7,36 (m, 1H), 7,25-7,15 (m, 3H) 6,55-6,53 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 3,76-3,68 (m, 4H), 3,35 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 1,98 (quin, 2H), 1,83 (quin, 2H). C. Etil-propil-amida de ácido 3-formil-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-carboxílico Ch on

O . No O composto do título é preparado de uma maneira similar como . descrito no exemplo 59C com [1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il]-pirrolidin-1-il- metanona e oxicloreto de fósforo (POCI3) como os materiais de partida. O material foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purificação. MS 301 (M+1). D. Ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-carboxílico Ah zoa : * > O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 59D com etil-propil-amida de ácido 3-formil-1-(2-metóxi- etil)-1H-indol-4-carboxílico e clorito de sódio (NaCIO2) como os materiais de partida. O material foi usado na próxima etapa sem qualquer outra purífica-

ção. MS 317 (M+1). E. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-11-[1-(2-metóxi-etil)-4-(pirrolidina-1-carbonil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

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F N A ço

F N O o É 5 O composto do título é preparado de uma maneira similar como & descrito no exemplo 6E usando ácido 1-(2-metóxi-etil)-4-(pirrolidina-1- carbonil)-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3- piperidin-4-il-benzil)-acetamida como os materiais de partida. . 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ê 9,95 (t, 1H),7,61-7,58 (m, 2H), : 10 7,39 (d, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,03-7,01 (m, 1H), 4,40- 4,35 (m, 5H), 3,69 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,17-3,12 (m, 3H), 3,09- 2,97 (m, 3H), 1,90-1,83 (m, 2H), 1,81-1,74 (m, 3H), 1,71-1,65 (m, 3H). F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)-4-(pirrolidina-1-carbonil)-1H-indol-3-il)-metanona

F S A 50

N N NH, HC! No O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi- etil)-4-(pirrolidina-1-carbonil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)- acetamida como o material de partida.

17H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5, 8,37 (br s, 3H),7,58 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,21-7,13 (m, 2H), 7,00-6,98 (m, 1H), 4,36 (t, 2H), 4,06 ( br s, 2H), 3,95-3,93 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,13-3,05 (m, 3H), 2,96 (br s, 2H), 1,85-1,64 (m, 8H). EXEMPLO 109 Trifluoroacetato de ácido 3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-car- bonil]-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico

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N H,N Sd ; TFA Oo À 7 : A. 1-(2-Metóxi-etil)- 1H-indol-4-carbaldeído H Oo .

Ú Oo / Uma mistura de 4-formil-1H-indol (1,0 g, 6,89 mmol) e KOH em pó(1,16g, 20,7 mmol) em DMSO (10 mL) é agitada em t.a. durante 5 min em seguida brometo de 2-metoxietila (972 ul, 10,3 mmol) é adicionado. A- pós a mistura reacional ser agitada em t.a. durante 15 min, ela é dividida entre HO e Et7O. As duas camadas são separadas, e a camada aquosa é extraída com Et2O (3X). Os extratos orgânicos combinados são lavados com

H2O e salmoura, secados sobre MgSO;,, filtrados, e concentrados em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com heptano/EtOAc (75/25 a 50/50) como eluente para produzir o produto intitulado (1,25 g, 89%) como um líquido amarelo.

?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 10,25 (s, 1H), 7,70-7,50 (m, 2H), 7,45-7,20 (m, 3H), 4,35 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H); LC Tr: 0,82 min. B. 1-(2-Metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)- 1H-indol-4-carbaldeído H oo F : E : N

N 6 : Uma mistura de 1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-carbaldeído (1,25 9, 6,15 mmol) e TFAA (2,57 mL, 18,5 mmol) em DMF (15 mL) é aquecida em ta. durante 3 dias. A mistura é em seguida dividida entre Na2CO; sat. e Et,O. As duas camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com H2O e salmoura, secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com heptano/EtOAc (75/25 a 40/60) como eluente. O resíduo é recristalizado de CH2Cl7/ heptano para fornecer o produto (1,42 g, 77%) como um sólido ceroso amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 11,24 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,51 (t, JU = 7,8 Hz, 1H),4,46(t J=5,0Hz,2H),3,78(t,J=5,1Hz, 2H), 3,34 (s, 3H); 7ºF RMIN (300 MHz, CDCI3) 8 -69,88 (s, 3F); LC Tr: 0,90 min; MS 300 (M+H, 100%).

C. Ácido 4-formil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico H oo

OH N

Ú (0) ” Uma mistura de 1-(2-metóxi-etil)-3-(2,2,2-trifluoro-acetil)-1H-in- S dol-4-carbaldeído (1,40 g, 4,68 mmol) em MeOH (10 mL) e NaOH (5 M, mL) é aquecida a 80ºC durante a noite. Esta mistura é concentrada em f 5 vácuo para remover o metanol. O resíduo é diluído com H2O, e em seguida lavado com EtOAc uma vez. A camada aquosa a 0ºC é acidificada para pH 1 com HCl conc.. A mistura acidificada é extraída com EtOAc (2X). Os extra- : tos orgânicos combinados são lavados com HO e salmoura, secados sobre - MgSO,, filtrados, e concentrados em vácuo para produzir o produto (1,56 9, 10 100%) como um pó bege. Este material é usado na próxima etapa sem ou- tra purificação. LC Tr: 0,69 min. D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fluoro-3-1-[4-formil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbo- nill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F H oo

N

F . A Ú D |

O rf

Uma mistura de ácido 4-formil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbo- xílico (736 mg, 2,98 mmol), Et;N (1,04 mL, 7,45 mmol), cloridrato de 2,2,2- trifluoro-N-(4-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida (1,22 g, 3,57 mmol), e EDCI (0,86 g, 4,47 mmol) em CH2Chl (20 mL) é agitada em t.a. durante a noite A mistura é dividida entre HYO e CHCb. As duas camadas são sepa- radas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO., filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica- gel com EtOAc/MeOH (100/0 a 80/20) como eluente para fornecer o produto (918 mg, 57%) como um pó branco. *H RMN (300 MHz, CDCI3) à 10,34 (s, 1H), 7,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,40 (t, J =7,7 Hz, 1H), 7,25,7,10 e (m, 2H), 7,10-6,90 (m, 2H), 5,30-4,60 (br m, 1H), 4,60-4,20 (m, 5H), 3,73 (t, J Ss = 5,3 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,25-2,80 (m, 3H), 2,10-1,50 (m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, CDCI;3) ô -75,30 (s, 3F), -119,49 (br m, 1F); LC Tr 0,95 min; MS 534 (M+H, 100%). E. Ácido 3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina- 1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-carboxílico

F HO oo RS

N e 7 A uma solução de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fluoro-3-f1-[4-formil-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida (900 mg, 1,69 mmol) e 2-metil-2-buteno (0,8 mL) em THF (10 mL)/t-BuOH (5 mL) é adicionada uma solução de clorito de sódio (764 mg, 8,45 mmol) e fosfato de di-hidrogênio de sódio (1,26 g, 10,1 mol) em água (4 mL). Esta mistura é agitada em t.a. durante 2 h. A mistura é concentrada em vácuo para remo-

ver os solventes orgânicos. O resíduo é dividido entre água e EtOAc. As du- as camadas são separadas, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada sobre MgSO;, filtrada, e concentrada em vácuo. O material bruto é purificado sobre sílica-gel com EtOAc/MeOH (100/0 a 80/20) como eluente parafornecer o produto (780 mg, 84%) como um pó bege. *H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 8,61 (bs, 1H), 7,90-7,70 (m, 1H), 7,70-7,50 (m, 1H), 7,50-7,30 (m, 2H), 7,30-7,10 (m, 1H), 7,10-6,95 (m, 1H), 6,88 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 5,10-4,95 (br m, 1H), 4,45-4,30 (m, 2H), 4,10-3,80 (m, 2H), 3,70 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,25-3,00 (m, 2H), 3,00-2,75 (m,1H),2,30-1,50 (m, 4H); *ºF RMN (300 MHz, CDC) ô -76,01 (s, 3F), -122,34 (br s, 1F); 7 LC Tr 0,90 min; MS 550 (M+H, 100%). Ss F. Trifluoroacetato de ácido 3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1- carbonil|-1-(2-metóxi-etil)-1 H-indol-4-carboxílico

F HO oo o - N SS re TFA ; a A uma mistura de ácido 3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetil- amino)-metil)-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-carbo- xílico (30 mg, 0,055 mmol) em MeOH (5 mL) é adicionado K2CO; aquoso (200 mg dissolvidos em 2,0 mL de H2O). Esta mistura é agitada em t.a. du- rante a noite. LC/MS indica a reação estar completa. A mistura reacional é concentrada em vácuo para remover a maioria do metanol. O resíduo é divi- dido entre HO e EtOAc. O resíduo é diluído com água, e 3 M de HCI são adicionados até pH-1. A suspensão é concentrada até a secura em vácuo. O resíduo é purificado por RP-HPLC para fornecer o produto (12 mg, 38%)

como um pó branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,17 (br,s 3H), 7,81 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,70-7,55 (m, 2H), 7,50-7,40 (m, 1H), 7,40-7,15 (m, 3H), 4,90-4,50 (br m, 1H), 4,50-4,30 (m, 2H), 4,20-3,80 (m, 3H), 3,75-3,65 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,15-2,65(m, 3H), 1,95-1,45 (m, 4H); 1ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) à -73,37 (s, 3F), -119,49 (s, 1F); LC 0,63 min; MS 454 (M+H, 100%). EXEMPLO 110 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-il]--[1-(2-metó- xietil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona í - NH,

N HCI N r - O A. Ácido 3-bromo-4-trifluorometil-benzoico Oo Br

HO O.

É F A uma solução a 0ºC de brometo de cobre (II!) (7,0 g, 48,6 mmol) em acetonitrila (150 mL) é adicionado t-butilnitrito (5,6 mL, 46,4 mmol) se- guido por adição de ácido 3-amino-4-trifluorometil-benzoico (5,0 g, 24,4 mmol) durante um período de 5 min. A mistura reacional é agitada a 0ºC durante 2 h e em seguida em t.a. durante a noite. A mistura reacional é ver- tida em EtOAc, lavada com 1 N de HCI (2X), salmoura, secada sobre Mg- SO;, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o composto do título

(8,22 g, 95%). ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 13,8 (bs, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,1 (m, 2H). B. (3-Bromo-4-trifluorometil-fenil)-netano! Br

HO LD F

F A uma solução a 0ºC de ácido 3-bromo-4-trifluorometil-benzoico (6,2 g, 23 mmol) em THF (50 mL) é adicionada uma solução de 1,0 M de - borano/THF (39 mL, 39 mmol). A mistura resultante é deixada aquecer para t.a. e agitar durante a noite. À mistura reacional é adicionado MeOH (7 mL) õ e 1 N de HCI (7 mL). A mistura resultante é aquecida ao refluxo durante 1 h eem seguida resfriada para ta. A mistura reacional é concentrada em vá- É cuo e o resíduo é apreendido em acetato de etila, lavado com HO, NaH- CO3 sat., salmoura, secado sobre NazSO;, filtrado e concentrado em vácuo. f Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 30% de acetato de etila/heptano produz o composto do título (4,75 9, 81%). *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 7,8 (m, 2H), 7,5 (m, 1H), 5,5 (m, 2H). C. (3-Bromo-4-trifluorometil-benzilóxi)-terc-butil-dimetil-silano . Br Yo,

F - F A uma solução de (3-bromo-4-trifluorometil-fenil)-netanol (4,7 9, 18,43 mmol) em CH2Chk (250 mL) é adicionado cloreto de terc-butildimetil- silla (5,6 g, 36,868 mmol) e adição gota a gota de 1,8-diazabiciclo[5,4,0]Jum- dec-7-eno (3,3 mL, 22,12 mmol). A mistura reacional é agitada em t.a. du- rante a noite. A mistura reacional é vertida em EtrO, lavada com NaHCO3 sat., salmoura, secada sobre Na>SO:, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, elu- indo com 1% de acetato de etila/heptano produz o composto do título (6,35 9, 93% de produção). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,8 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,5 (s, 6H). D. Benzil éster de ácido 4-[5-(terc-butil-dimetil-silaniloximetil)-2-trifluorometil- fenil]|-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico Oo

FAO , Si,

O F F

É F A uma solução a -78ºC de (3-bromo-4-trifluorometil-benzilóxi)- ' 10 terc-butil-dimetil-silano (5,0 g, 14,3 mmol) em THF (100 mL) é adicionada uma solução de 1,7 M de terc-butillítio/pentano (8,6 mL, 14,6 mmol). A mis- tura resultante é agitada a -78ºC durante 15 min em seguida N-CBZ- piperidin-4-ona (3,3 g, 14,3 mmol) como uma solução em THF (25 mL) é adicionado. A reação é deixada aquecer para t.a. e agitada durante a noite. A mistura reacional é aquecida a 40ºC durante 2 h e é em seguida resfriada para t.a. A reação é vertida em acetato de etila, lavada com NH,CI sat., HO, salmoura, secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo. Purifica- ção por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 20% de acetato de eti- la/heptano produz o composto do título (2,52 g, 36%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 7,8 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,4 (m, 6H), 5,1 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (bs, 1H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,9 (s, 9H), 0,5 (s, 6H). MS m/z: [M+H]'=524. E. Benzil éster de ácido 4-(5-hidroximetil-2-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro- — 2H-piridina-1I-carboxílico o

QTO NS HO F

F A uma solução de benzil éster de ácido 4-[5-(terc-butil-dimetil- silaniloximetil)-2-trifluorometil-fenil]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (2,00 g, 3,82 mmol) em CH2Cl (100 mL) é adicionada uma solução de etera- to de dietila de trifluoreto de boro (4,84 mL, 38,2 mmol). A mistura resultante é agitadaemta. durante a noite. A mistura reacional é saciada com NaH- . CO3 sat. (150 mL) e agitada em t.a. durante 3 h. A mistura reacional é extra- : ída com acetato de etila (3X) e os extratos orgânicos combinados são lava- dos com salmoura, secados sobre Na>SO;, filtrados e concentrados em vá- cuo. Purificação por cromatografia flash sobre SiO> eluindo com 40% de a- ” 10 cetatode etila/heptano produz o composto do título (0,39 g, 26%). 1H RMN (300 MHz, CDC) ô 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,2 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,4 (m, 2H), 1,8 (m, 1H). MS m/z: [M+H]"=392. F. Benzil éster de ácido 4-(5-azidometil-2-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H- pbiridina-1-carboxílico

O fa Tu

NT N F

É F Uma solução de benzil éster de ácido 4-(5-hidroximetil-2-trifluo- rometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,5 g, 1,28 mmol), trieti-

lamina (0,34 mL, 2,43 mmol) e difenilfosforil azida (0,55 mL, 2,56 mmol) em THF (5 mL) é submetida a um aparato de micro-ondas a 80ºC durante 1h. À mistura reacional é concentrada em vácuo e o resíduo é diluído com uma solução de EtOH (20 mL) e 6 N de NaOH (20 mL) e agitado durante 30 min. A mistura reacional é vertida em EtOAc, lavada com H2O, salmoura, secada sobre NazSO,, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por cromatogra- fia flash sobre SiOz eluindo com 20% de acetato de etila/heptano produz o composto do título (0,18 g, 34%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 8 7,7 (d, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,2 (s, 1H), 5,6(m,1H),5,2(s, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,4 (m, 2H). MS m/z: [M+H]'=417. f G. Benzil éster de ácido 4-(5-aminometil-2-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro- Ss 2H-piridina-1-carboxílico Oo | o BR H,N

F rr O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- toporLin, Wenging et al. Synthetic Communications, 2002, 32(21), pp,3279- 3284 usando benzil éster de ácido 4-(5-azidometil-2-trifluorometil-fenil)-3,6- di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCIs) ô 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,2 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 2,4 (m, 2H). MS m/z: [M+H]'=391. H. Benzil éster de ácido 4-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-2-trifluorometil- fenil]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico o pe o o o o,

H

F r F A uma solução de benzil éster de ácido 4-(5-aminometil-2-trifluo- rometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,10 g, 2,82 mmol) em THF (50 mL) é adicionado Boc-anidrido (1,23 g, 5,684 mmol) e trietilamina (0,55 mL, 3,95 mmol). A mistura resultante é agitada em t.a. durante a noite. : 5 Areação é vertida em acetato de etila, lavada com 0,5 N de NaOH, salmou- ra, secada sobre MgSO;, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 20% de acetato de etila/heptano produz o composto do título (1,0 9, 72%). 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 6H), 7,1 (s, 1H), 56 (m, 1H), 5,2 (s, 2H), 4,9 (m, 1H), 4,4 (m, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), f 2,4 (m, 2H), 1,5 (s, 9H). MS m/z: [M+H]"=491.

1. terc-Butil éster de ácido [3-(1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-4-trifluorometil- benzil|-carbâmico O o H

EM H F

EF Uma solução de benzil éster de ácido 4-[5-(terc-butoxicarbo- nilamino-metil)-2-trifluorometil-fenil]-3,6-di-hidro-2H-piridina-1-carboxílico (0,88 g, 1,78 mmol) e 10% de Pd/C (0,25 g) em THF (5 mL) é submetida a H7? em 50 psi durante 6 h. A mistura reacional é filtrada através de Celita e concentrada em vácuo para produzir o composto do título (0,63 g, 99%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,6 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,6(m,1H),4,9(m, 1H), 4,4 (m, 2H), 3,5 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,3 (m, 1H),

1,9-1,7 (m, 4H), 1,5 (s, 9H). MS m/z: [M+H]+=357. J. terc-Butil éster de ácido (3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbo- nill-1,2,3,6-tetra-hidro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-benzil)-carbâmico

UK NOS

AN F o

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 21! usando terc-butil éster de ácido [3-(1,2,3,6-tetra- hidro-piridin-4-il)-4-trifluorometil-benzil])-carbâmico e ácido 1-(2-metóxi-etil)-7- . metil-1H-indol-3-carboxílico como os materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,6 (m, 2H), 7,4 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 5,6 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,3 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 2,7 (s, 3H), 2,5 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,5 (m, 9H). MS m/z: [M+H]"=572. K. Cloridrato de 4-(5-aminometil-2-trifluorometil-fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin- 1-i)-[1-(2-metóxi-etil)-7 -metil-1H-indol-3-il]-metanona NH. o N e N HCl

AN F x

A uma solução de 2 M de HCIVEt2O (25 mL) é adicionado terc- butil éster de ácido (3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-1,2,3, 6-tetra-hidro-piridin-4-i)-4-trifluorometil-benzil)-carbâmico (0,65 g, 1,1 mmol). A mistura resultante é agitada em t.a. durante a noite. O precipitado é cole- tadopara fornecer o composto do título (0,5 g, 93%). L. Cloridrato de 4-(5-aminometil-2-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-me- tóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona o NH, N HCl

N F . 4 ro O. i A uma solução de cloridrato de 4-(5-aminometil-2-trifluorometil- - fenil)-3,6-di-hidro-2H-piridin-1-i]-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il]-meta- nona(0,50g,1,1mmol) em MeOH (20 mL) é adicionado formiato de amônio (0,63 g, 10 mmol) e 10% de Pd/C (0,4 g). A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 8 h e é concentrada em vácuo. O resíduo é tratado com 2 M de HCIEtz7O (10 mL) e a mistura resultante é agitada em t.a. durante a noite. O precipitado é coletado para produzir o composto do título (0,43 g, 85%). 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,4 (bs, 2H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 (m, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,0 (m, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,5 (m, 1H), 4,1 (m, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,1 (m, 4H), 2,7 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=474. EXEMPLO 111 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2,4-difluoro-fenil)-piperidin-1-il)-[1-(2-metóxi- etil)-7-metil-1H-indol-3-il--metanona

F

F o

N NH, HC!

N N o— V/ A. Ácido 5-bromo-2,4-difluorobenzoico

F F o Br - OH ; O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to por Tochon-Danguy, H. J. et al., Nuclear Medicine and Biology, 2004, vol. 31, p. 839 com ácido 2,4-difluorobenzoico. O composto do título é obtido É 5 como um sólido branco. *H RMN (300 MHz, CDCI;) 8 8,29 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H). é 1ºF RMN (300 MHz, CDCI;) 5 -93,4 (m), -103,9 (m). LCMS m/z: [M+H]*=234, 236. B. Metil éster de ácido 5-bromo-2 4-difluorobenzoico F. F o Br o O O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to por Shioiri, T et al., Chem. Pharm. Bull., 1981, vol. 29, pp. 1475-1478 com ácido 5-bromo-2 4-difluoro-benzoico. O composto do título foi obtido como um sólido âmbar. 1H RMN (300 MHz, CDC) à 8,20 (t, 1H), 6,97 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H. *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 8 -95,6 (m), -105,5 (m).

LCMS m/z: [M+H]'=249, 251. C. (5-Bromo-2 4-difluorofenil)]metano!l F. F

AX

OH A uma solução de hidreto de diisobutilalumínio (105 mL, 157,5 mmol) em tolueno (50 mL) resfriada a 0ºC é adicionada uma solução de —benzoato de 2,4-difluoro-5-bromometila (19,20 g, 76,48 mmol) em DCM gota a gota durante -15 min. A mistura resultante é agitada a 0ºC durante -2% horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura é vertida em um frasco Erlen- Á meyer contendo uma solução saturado fria de sal de Rochelle. A mistura ' resultante é agitada até a mistura tornar-se clara. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (x3). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura em seguida separadas e secadas (MgSO;,). A fase orgânica é É concentrada em vácuo sem qualquer outra purificação para fornecer o com- posto do título (17,05 g, 99%) como um óleo laranja. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) 5 7,64 (t, 1H), 6,92-6,86 (m, 1H), 4,71 (s 2H). *ºF RMN (300 MHz, CDC) 8 -104,6 (m), -116,9 (m). D. 1-Bromo-5-bromometil-2 4-difluorobenzeno F. F Br A uma solução de oxibrometo de fósforo (V) (26,50 g, 92,43 mmol) em diclorometano (300 mL) a 0ºC é adicionada N,N-dimetilformamida (150mL) gota a gota durante -20 min. À suspensão branca resultante a 0ºC é adicionada uma solução de (5-bromo-2,4-difluorofenil)metanol (17,05 g, 76,45 mmol) em diclorometano gota a gota durante -15 min. A mistura re- sultante é agitada a 0ºC durante -% hora sob atmosfera de nitrogênio. À fase aquosa é extraída com acetato de etila (x3). As fases orgânicas combi- nadas são lavadas com salmoura em seguida separadas e secadas (Mg- SO). A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resíduo bruto é cromato- grafado flash sobre SiO> usando (heptano:EtOAc (90:10)) para fornecer o composto do título (17,43 g, 80%) como um óleo incolor. ?H RMN (300 MHz, CDC) ô 7,77-7,71 (m, 1H), 7,15-7,08 (m, 1H), 4,52 (s, 2H). *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 5 -104,2 (m), -114,9 (m). MS m/z: [M+H]'=283, 285, 287. E 1-Azidometil-5-bromo-2,4-difluorobenzeno

F FF A uma solução de 1-bromo-5-bromometil-2 4-difluorobenzeno (17,12 g, 59,88 mmol) em N,N-dimetilformamida (75 mL) em t.a. é adiciona- Ã da azida de sódio (7,87 g, 121,1 mmol) e a mistura é agitada em t.a. durante ] a noite. A mistura é vertida em água e a fase aquosa é extraída com acetato deetila(x3). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura em seguida separadas e secadas (MgSO.). A fase orgânica é concentrada em vácuo sem qualquer outra purificação para fornecer o composto do título (14,55 g, 98%) como um óleo amarelo. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,56 (t, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 4,38 (s 2H. *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 5 -102,6 (m), -114,8 (m). F. 5-Bromo-2 4-difluorobenzilamina F. F AO NH, A uma solução de 1-azidometil-5-bromo-2,4-difluoro-benzeno (14,55 g, 58,66 mmol) em THF e água (10:1) em t.a. é adicionada trifenilfos- fina(30,819,117,4 mmol) e a mistura é agitada em t.a. durante uma hora.

THF é removido em vácuo e o xarope é acidificado com 10% de HCI. A fase aquosa é extraída com acetato de etila. A fase aquosa é basificada com 50% de NaOH e a fase aquosa é extraída com acetato de etila (3x) e as fa- ses orgânicas combinadas são lavadas com salmoura em seguida separa- dase secadas(MgSO,). A fase orgânica é concentrada em vácuo e o resi- duo bruto é cromatografado flash sobre SiO2, usando CH2Cla:MeOH (90:10) para fornecer o composto do título (4,53 g, 35%) como um óleo amarelo pá- lido. 1H RMN (300 MHz, CDC) 8 7,57 (t, 1H), 6,90-6,84 (m, 1H), 3,86 (s,2H),1,54(brs, 2H). 1ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 8 -106,1 (m), -117,1 (m). e. MS m/z: [M+H]"=221, 223. . G. 2,4-Difluoro-5-piridin-4-il-benzilamina No

F NH,

F Uma solução de 5-bromo-2 ,4-difluoro-benzilamina (2,39 g, 10,76 mmol), ácido 4-piridinaborônico (1,65 g, 13,42 mmol) e bicarbonato de sódio (2,84 g, 33,78 mmol) em iso-propanol e água (1:1) é desgaseificada com nitrogênio. Complexo de diclorometano de dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferro- cenolpaládio(l!) é adicionado (450 mg, 0,55 mmol) e a mistura é purgada outra vez com nitrogênio. A mistura é aquecida a 90ºC sob corrente de ni- trogênio durante a noite. O solvente é removido em vácuo e o resíduo é aci- dificado com 10% de HCl. A fase aquosa é extraída com DCM. A fase aquo- sa é basificada com 50% de NaOH e a fase aquosa é extraída com acetato de etila (x3) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura em seguida separadas e secadas (MgSO.). A fase orgânica é concentrada em vácuo sem qualquer outra purificação para fornecer o composto do título

(2,30 g, 97%) como um sólido marrom. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,68 (d, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 6,94 (t, 1H), 3,96 (s, 2H), 1,69 (br s, 2H). *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) 8 -115,1 (m), -115,8 (m). MS m/z: [M+H]'=221. H. N-(2,4-Difluoro-S-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

N

Í XY > F.

H

N F - F pr Oo F O composto do título é preparado de uma maneira similar como : descrito no exemplo 1F usando 2,4-difluoro-S5-piridin-4-il-benzilamina como um sólido bege. : 10 ?H RMN (300 MHz, CD;OD) 8 8,84 (br s, 2H), 8,11 (br s, 2H), 7,81 (t, 1H), 7,29 (t, 1H), 4,57 (s, 2H). *ºF RMN (300 MHz, CDC) 8 -77,0 (s), -111,9 (m), -114,5 (m). MS m/z: [M+H]'=317.

1. Cloridrato de N-(24-difluoro-5-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-aceta- mida NH HCl! F.

H N F

FP DE Oo F N-(2,4-Difluoro-S5-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida — é tratado com 2,0 M de HCl em éter (10 mL, 20,0 mmol) e agitado durante 15 minutos. A mistura é secada a vácuo e o resíduo é suspenso em éter duran- te a noite. A suspensão é filtrada e a massa é enxaguada com éter duas vezes. O sólido é secado sob vácuo. A uma solução de cloridrato de N-(2,4-difluoro-5-piridin-4-il- benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (1,71 g, 4,85 mmol) em metanol (50 mL) é adicionado PtI/C a 5% (1,06 g, 0,27 mmol) e HCI concentrado (5 gotas). À mistura resultante é hidrogenada sob 60 psi de hidrogênio durante a noite. A mistura é filtrada em um leito de Celita e enxaguada com metanol. O solven- te é removido em vácuo para fornecer o composto do título (1,50 g, 86%) como uma goma. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 10,04 (t, 1H), 8,74 (br s, 2H), É 7,30-7,23 (m, 2H), 4,41 (d, 2H), 3,42-3,27 (m, 2H), 3,14-2,80 (m, 3H), 188- Ss 1,76 (m, 4H). *º*F RMN (300 MHz, CDC) ô -74,7 (s), -116,2 (m), -117,2 (m). MS m/z: [M+H]'=323. : J. N-(2,4-Difluoro-5-f1-[1-(2-metóxi-etil)- 7 -metil-1 H-indol-3-carbonil]-piperidin- 4-il--benzil)-2,2 2-trifluoro-acetamida

F no [)

N e. HN O N ini aa O

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 21 com ácido 7-metil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico e clori- drato de N-(2,4-difluoro-5-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida co- mo o material de partida, o composto do título é preparado como uma goma. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ô 7,57 (br d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,09 (t, 1H), 6,98 (m, 1H), 6,86-6,79 (m, 2H), 4,60-4,51 (m, 6H), 3,71 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,11-3,01 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,88-1,65 (m, 4H).

1ºF RMN (300 MHz, CDC) 8 -76,1 (s), -115,6 (m), -118,0 (m). MS m/z: [M+H]"=538. K. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2 4-difluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metó- xi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il--metanona

F

AX o

N NH, HC! Â

T É 5 Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no " exemplo 3B com N-(2,4-difluoro-5-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil|-piperidin-4-il)-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida, o composto do título é preparado como um sólido não totalmente ' branco. *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,39 (br s, 3H), 7,67 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,29 (t, 1H), 7,01-6,96 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 4,55 (t, 2H), 4,39 (br d, 2H), 4,01 (br s, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,14- 2,96 (m, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,80-1,57 (m, 4H). 1ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -115,3 (m), -116,5 (m). MS m/z: [M+H]'=442. EXEMPLO 112 Cloridrato de [4-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-piperidin-1-i]-[1-(2-metóxi-etil)- 7-metil-1H-indol-3-il)-metanona

SA O

N NH, HCl

N N — e

A. 2-Fluoro-S-piridin-4-il-benzilamina NH, o N

SS

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 112G com cloridrato de 5-bromo-2-fluorobenzilamina e ácido 4- piridinaborônico como o material de partida, o composto do título é prepara- docomoumóleomarrom. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) & 8,63 (d, 2H), 7,66-7,62 (m, 1H), é 7,54-7,46 (m, 3H), 7,14 (t, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,94 (br s, 2H). . B. 2,2,2-Trifluoro-N-(2-fluoro-S-piridin-4-il-benzil)-acetamida o

F : Su EN

F Í F DS

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 1F com 2-fluoro-5-piridin-4-il-benzilamina como o material de parti- da, o composto do título é preparado como um sólido bege. 'H RMN (300 MHz, CD;OD) 3 8,82 (d, 2H), 8,25-2,83 (m, 2H), 8,00-7,94 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 1H), 4,62 (s, 2H). C. Cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-5-piperidin-4-il-benzil)-acetamida Oo F. NH NH HC!

F F

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 1121 com 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-S-piridin-4-il-benzil)-acetamida como o material de partida, o composto do título é preparado como um sóli- do âmbar. !H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,08-10,04 (m, 1H), 9,05 (br s, 1H) 7,21-7,15 (m, 3H), 4,42 (d, 2H), 3,42-3,32 (m, 2H), 3,03-2,79 (m, 3H), 1,90-1,73 (m, 4H). D. 2,2,2-Trifluoro-N-(2-fluoro-5-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbo- nill-piperidin-4-il-benzil)-acetamida

F : o HNÇ O - N — a e

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no í 10 exemplo 21! com ácido 7-metil-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carboxílico e clori- - drato de 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-S-piperidin-4-il-benzil)-acetamida como o material de partida, o composto do título é preparado como um sólido bran- co. 1H RMN (300 MHz, CDCk) à 7,58-7,55 (m, 1H), 7,41 (s, 1H),

15. 7,19-7,14 (m, 2H), 7,10-6,96 (m, 4 H), 4,55-4,51 (m, 6H), 3,70 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,05-2,97 (m, 2H), 2,81-2,74 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,87-1,83 (m, 2H), 1,73-1,59 (m, 2H). E. Cloridrato de [4-(3-aminometil-4-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI])-[1-(2-metóxi- eti))-7-metil-1H-indol-3-il--metanona

OA o

N NH, HC!

SR No,

Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3B com 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-5-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida, o composto do título é preparado como um sólido não totalmente branco. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,42 (br s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,55-7,52 (m, 2H), 7,38-7,33 (m, 1H), 7,24-7,18 (m, 1H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,40 (br d, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,83- 1,79 (m, 2H), 1,67-1,58 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=424. EXEMPLO 113 f Dicloridrato de (6-aminometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1"-iI)-[1- ; (2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il--metanona o c/

OU : NH, : * 2HC! N o— — A. terc-Butil éster de ácido 6-aminometil-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1"- carboxílio Í > H,N Ná A e

A O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to por Eastwood, P. R., Tet. Lett., 2000, vol. 41, pp. 3705-3708 & WO 2007/092435 (páginas 140 a 145) com (6-bromo-piridin-2-il)-metilamina e terc-butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-i1)-3,6-di-

hidro-2H-piridina-1-carboxílico como os materiais de partida para produzir um óleo marrom. ?H RMN (300 MHz, CDCI;) & 7,59 (t, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,64 (br s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 2,74 (s, 4H), 2,63 (br s, 2H), 1,47(s,9H). B. terc-Butil éster de ácido 6-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-3',6'-di-hidro- 2'H-[2,4']bipiridinil-1"-carboxílico F. r o PP > HN nó = É Neo : Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no e exemplo 1F com terc-butil éster de ácido 6-aminometil-3',6'-di-hidro-2'H- É 10 [24]bipiridinil-1'-carboxílico como o material de partida, o composto do título é preparado como um sólido amarelo. 'H RMN (300 MHz, CDCI;) & 9,55 (br s, 1H), 8,09-8,05 (t, 1H), 7,59-7,55 (m, 2H), 6,76 (br s, 1H), 4,77 (d, 2H), 4,20 (m, 2H), 3,68 (t, 2H), 2,64 (m, 2H), 1,50 (s, 9 H). CC. terc-Butil éster de ácido 6-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-3',4',5',6"- tetra-hidro-2'H-[2 4']bipiridinil-1'-carboxílico a F dao HN | dd

N

TA “x terc-Butil éster de ácido 6-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-

3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico (1,688 g, 4,36 mmol) em meta- nol e 10% de Pd/C (48 mg, 0,04 mmol) é hidrogenado sob 1 atm de hidro- gênio durante 30 min. A mistura é filtrada em um leito de Celita e enxaguada com metanol. O solvente é removido em vácuo para fornecer o composto do título como um semissólido amarelo. 7H RMN (300 MHz, CDCI3) à 9,61 (br s, 1H), 8,09-8,04 (m, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 4,73 (d, 2H), 4,29 (br s, 2H), 3,26-3,17 (tt, 1H), 2,92-2,84 (m, 2H), 2,00-1,95 (m, 2H), 1,74-1,63 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). D. Dicloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-6- ilmeti)-acetamida

F F. : PO =. E N | Z

N

A ê 2HCI Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no À exemplo 110K com terc-butil éster de ácido 6-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- metill-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1"-carboxílico o produto intitula- do é preparado como um sólido bege. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (t, 1H), 9,25 (br s, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,34 (dd, 2 H), 4,58 (d, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,18-3,10 (m, 1H), 3,05-2,94 (m, 2H), 2,08-1,88 (m, 4 H). E. 2,2,2-Trifluoro-N-(1'-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-1',2',3", 4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-6-ilmetil)-acetamida

N N pel HN Oo N o— o Te

Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 21 com ácido 7-metil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico e diclo- ridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-6-ilmetil)- acetamida como o material de partida, o composto do título é preparado comouma goma. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,10 (br s, 1H), 7,66 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,16-7,06 (m, 3H), 6,98 (m, 1H), 4,62-4,52 (m, 6H), 3,71 (t, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,14-2,98 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,01-1,98 (m, 2H), 1,91-1,77 (m, 2H). F.Dicloridrato de (6-aminometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4'bipiridinil-1'-iI)- 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona : ? AA NH, No Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3B com 2,2,2-trifluoro-N-(1'-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-S-ilmetil)-acetamida o com- posto do título é preparado como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,38 (br s, 3H), 7,85 (t, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,42 (br d, 2H), 4,21-4,15 (m, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,16-2,99 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,93-1,73 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=407. EXEMPLO 114 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-trifluorometil-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metó- xi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il--metanona o NH, N HCl N o

O A. 3-Bromo-4-butóxi-benzonitrila

N aa - CAOS - A uma solução de 3-bromo-4-hidróxi-benzonitrila (5,0 g, 25,25 mmol) e carbonato de potássio (7,0 g, 50,5 mmol) em DMF (100 mL) é adi- cionado 1-bromo-butano. A mistura reacional é agitada em temperatura am- É 5 biente durante a noite. A mistura reacional é vertida em EtOAc, lavada com H2O (2X), salmoura, secada sobre MgSO:, filtrada, e concentrada em vácuo para fornecer o produto bruto. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 10% de acetato de etila/heptano fornece o composto do título (5,9 g, 92%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) & 7,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,9 (d, 1H), 4,1 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (m, 3H). MS m/z: [M+H]'=254 B. 3-Bromo-4-butóxi-benzilamina Br “AX OO = A uma solução de 3-bromo-4-butóxi-benzonitrila (5,85 g, 23 mmol) em THF (100 mL) é adicionada uma solução de 1,0 M de borano.THF (28 mL, 28 mmol). A mistura resultante é aquecida ao refluxo durante 3 h e é saciada com 6 N de HC! (16 mL, 96 mmol). A mistura resultante é aqueci- da ao refluxo durante 1 h e é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional é diluída com H2O (20 mL) e o solvente é removi- do em vácuo. A camada aquosa é diluída com HO (20 mL) e é lavada com acetato de etila, basificada com 6 N de NaOH para pH 13 e é extraída com acetato de etila (2X). Os extratos são combinados e lavados com salmoura, secados sobre MgSO;,, filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto do título (3,75 g, 63%). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,5 (s, 1H), 7,2 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,0 (m, 2H), 3,8 (bs, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,5 (m, 4H), 1,0 (m, 3H). MS m/z: [M+H]'=258 C. 4-Butóxi-3-piridin-4-il-benzilamina é e N . O

AOS Um frasco é carregado com NaHCO3 (2,86 g, 34,1 mmol), 3- bromo-4-butóxi-benzilamina (4 g, 15,5 mmol) e ácido piridina-4-borônico - (2,1 g, 17,05 mmol) e álcool isopropílico (40 mL) e água (20 mL) em ta. À suspensão é desgaseificada com N, durante 1,0 h a 10ºC. Na mistura é adi- cionado complexo de diclorometano de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(I!)dicloreto (PdClodppf-CH2Cl> (0,5 g, 0,62 mmol). A mistura reacio- nal é aquecida para 85ºC e agitada durante 10 h. Após a reação ser comple- tada (análise de HPLC), a mistura é resfriada para a temperatura ambiente, e HCl a 1 N aquoso (50 mL) é adicionado, e agitado durante 0,5 h. A solu- ção é lavadacom EtOAc (2X) e a fase aquosa é basificada para pH =13 com 6 N de NaOH, e extraída com acetato de etila (2X). Os extratos são combinados e lavados com salmoura, secados sobre MgSO;, filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto do título (4,0 g, 100%). 17H RMN (300 MHz, CDCIs) & 8,6 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 2H) 7,0(d, 1H) 4,0 (m, 2H), 3,8 (bs, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,4 (m, 2H), 0,9 (m, 3H).

D. N-(4-Butóxi-3-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida o do — NÉ

N Z

X O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 4-butóxi-3-piridin-4-il-benzilamina como o material de partida.

f 5 *H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,8 (m, 2H), 8,0 (m, 2H), 7,4 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 6,9 (bs, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,9 (m, 3H).

fg E. Cloridrato de N-(4-butóxi-3-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida É o NH E HCl F | N

AOS O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 11 usando N-(4-butóxi-3-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluo- ro-acetamida como o material de partida. ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,7 (bs, 1H), 8,4 (bs, 1H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (m, 1H), 4,3 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,4 (m, 4H), 3,1 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 0,9 (m, 3H). F. N-(4-Butóxi-3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- iN-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

Oo

F Nr Oo

N F N o

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 2| usando cloridrato de N-(4-butóxi-3-piperidin-4-il- benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida e ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- : carboxílico como os materiais de partida. e: 5 *H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,6 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,1 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,5 (bs, 1H), 4,5 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 1H), 3,1 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, é 6H), 1,5 (m, 2H), 1,0 (m, 3H). õ MS m/z: [M+H]"=574 G. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-butóxi-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- eti))-7-metil-1H-indol-3-il-metanona

NH o 2 N HCl N o

L

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando N-(4-butóxi-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-/-metil- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô 8,1 (bs, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,5 (m, 1H), 7,4 (m, 3H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,6 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,1 (m, 1H), 3,0 (m, 2H), 2,6 (s, 3H), 1,9-1,7 (m, 6H), 1,4 (m, 2H), 1,0 (m, 3H). MS m/z: [M+H]"=478 EXEMPLO 115 Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fenetilóxi-fenil)-piperidin-1-11]-[1-(2-metóxi- eti)-7-metil-1H-indol-3-il]|-metanona O NH, N HCl : Y o

O À A. 3-Bromo-4-fenetilóxi-benzonitrila — =N

S O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 115A usando (2-bromo-etil)-benzeno como o material de partida. *H RMN (300 MHz, CDCI3) ê& 7,8 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 5H), 6,8 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 3,2 (t, 2H). MS m/z: [M+H]'=303

B. 4-Fenetilóxi-3-piridin-4-il-benzonitrila

ZEN / NEN

S O composto do título é preparado de uma maneira similar como : descrito no exemplo 115C usando 3-bromo-4-fenetilóxi-benzonitrila como o : material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 3,1 (t 2H). : MS m/z: [M+H]"=301. ' C. 4-Fenetilóxi-3-piridin-4-il-benzilamina NH, /

NO

S O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 115B usando 4-fenetilóxi-3-piridin-4-il-benzonitrila como o material de partida. 7H RMN (300 MHz, CDCI;) à 8,6 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 4,3 (t, 2H), 4,1 (m, 2H), 3,1 (t, 2H).

D. 2,2,2-Trifluoro-N-(4-fenetilóxi-3-piridin-4-il-benzil)-acetamida o e N F. À &

F H

F o O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1F usando 4-fenetilóxi-3-piridin-4-il-benzilamina como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,6 (d, 2H), 7,8 (d, 2H), 7,6 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,2 (m, 2H), 7,0 (d, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,1 (t, 2H). MS m/z: [M+H]"'=401 : E. Cloridrato de 2,2 ,2-trifluoro-N-(4-fenetilóxi-3-piperidin-4-il-benzil)-aceta- . mida o

F é N

H F F = HN HCl S O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 11 usando 2,2,2-trifluoro-N-(4-fenetilóxi-3-piridin-4-il- benzil)-acetamida como o material de partida. O material bruto é usado na próxima etapa sem purificação. MS m/z: [M+H]'=407 F. 2,2,2-Trifluoro-N-(3-f1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperi- din-4-i1)- 4-fenetilóxi-benzil)-acetamida o

F 's o

N F * o - Ox O composto do título é preparado de uma maneira similar como x descrito no exemplo 21 usando cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(4-fenetilóxi-3- . piperidin-4-il-benzil)-acetamida e ácido 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carboxílico como os materiais de partida. ?H RMN (300 MHz, CDCI;) à 7,6 (d, 1H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (m, . 5H), 7,1 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 6,8 (d, 1H), 6,4 (bs, 1H), 4,5 (m, 4H), 4,4 (m, 2H), 4,2 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,1 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (s, 3H), À 1,8-1,6 (m, 4H). MS m/z: [M+H]"=622 G. Cloridrato de [4-(5-aminometil-2-fenetilóxi-fenil)-piperidin-1-il)-[1-(2-metó- xi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il--metanona o NH, N HCl NY o

N

O O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-(3-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7- metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-i1)-4-fenetilóxi-benzil)-acetamida = como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,4 (bs, 2H), 7,7(s, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,3 (m, 6H), 7,2 (m, 1H), 7,0 (m, 3H), 4,6 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,2 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 3,0 (m, 2H), 2,7 (s, 3H) 1,7-1,4(m, 4H). MS m/z: [M+H]'=526 EXEMPLO 116 Cloridrato de [4-(5-aminometil-3-fluoro-fenil)-piperidin-1-iI]-[1-(2-metóxi-etil)- 7-metil-1H-indol-3-il]-metanona

F

OA ã N NH, HCI

N : e ' 10 A 3-Bromo-5-fluoro-benzilamina om 2 Br A uma solução de 3-bromo-S5-fluorobenzonitrila (5,05 g, 25,23 mmol) em tetra-hidrofurano (120 mL) é adicionado o complexo borano-THF (31 mL, 31,00 mmol)) gota a gota. A mistura resultante é refluxada durante 2 hr, e em seguida solução de HCI a 2 N é adicionada. A mistura resultante é refluxada durante um adicional de -1 hr. THF é removido em vácuo e o resíduo aquoso é extraído com acetato de etila. A camada aquosa é basifi- cada com 50% de NaOH e a fase aquosa é extraída com acetato de etila (3x) e as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura em segui- da separadas e secadas (MgSOu). A fase orgânica é concentrada em vácuo para fornecer sem purificação o composto do título (2,66 g, 52%) como óleo amarelo. 1H RMN (300 MHz, CDC) à 7,77 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 1H), 7,01-6,98 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 1,51 (br s, 2H). B. 3-Fluoro-5-piridin-4-il-benzilamina NH,

N DO

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 112G usando 3-fluoro-5-piridin-4-il-benzilamina e ácido 4-piridina- borônico como o material de partida, o composto do título é preparado como é um óleo viscoso marrom. ?H RMN (300 MHz, CDC) à 8,67 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,40 (s, 1H),7,20 (m, 1H), 7,13 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 1,96 (br s, 2H). É C. N-(3-fluoro-S-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida " F a o NH

N DO

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 1F usando 3-fluoro-5-piridin-4-il-benzilamina como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido amarelo. 'H RMN (300 MHz, CD;CN) à 8,77 (m, 2H), 7,99 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 4,53 (s, 2H). D. Cloridrato de N-(3-fluoro-5-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida

F no o NH

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 112! usando N-(3-fluoro-5-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-aceta- mida como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um semissólido amarelo e usado na próxima etapa. É 5 E 2,2,2-Trifluoro-N-(3-fluoro-541-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbo- f nil)-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

F o

N

N HNÇ O N 20 Í — FE

F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 2| usando ácido 7-metil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico e cloridrato de N-(3-fluoro-S-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida co- moo material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido branco. ?H RMN (300 MHz, CDCI3) ê 7,57 (br d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,11- 7,06 (m, 1H), 6,99-6,83 (m, 4H), 6,70 (br s, 1H), 4,60-4,94 (m, 6H), 3,71 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 1,90- 1,66(m,2H),1,75-1,61 (m, 2H). F. Cloridrato de [4-(5-aminometil-3-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi- etil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona

E Y A

N NH, HC! ; NS, Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3B com 2,2,2-trifluoro-N-(3-fluoro-5-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H- indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido branco.

- 5 *H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,43 (br s, 3H), 7,62 (s, 1H), : 7,53 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,03-6,98 (m, 1H), 6,94-6,92 (m, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,43-3,38 (m, 2H), 4,02 (br s, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,91-2,83 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,85-1,81 (m, 2H), 1,69-1,58 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=424. EXEMPLO 117 Cloridrato de [4-(3-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-il]-[1-(2-metóxi-etil)- 7-metil-1H-indol-3-il]-metanona

Y ON N É NH, HCI N

NO A. N-(3-Bromo-2-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida o

AE Nr

F F Br

Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 115B usando 3-bromo-2-fluorobenzonitrila como o material de par- tida, 3-bromo-2-fluorobenzilamina é preparado. O 3-bromo-2-fluorobenzilamina bruto é tratado com anidrido tri- fluoroacético seguindo o procedimento do exemplo 1F, para produzir o com- posto do título como um óleo amarelo. '?H RMN (300 MHz, CDC) ê 1,65 (br s, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,33-7,28 (m, 1H), 7,07-7,01 (m, 1H), 4,59 (d, 2H). B. 2,2,2-Trifluoro-N-(2-fluoro-3-piridin-4-il-benzil)-acetamida o e oo : NH

F . F Fr Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no - exemplo 112G usando N-(3-bromo-2-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida, 2-fluoro-3-piridin-4-il-benzilamina é preparado. O 2-fluoro-3-piridin-4-il-benzilamina bruto é tratado com anidrido trifluoroacéti- co seguindo o protocolo do exemplo 1F para fornecer o composto do título como um sólido não totalmente branco. 1H RMN (300 MHz, CD;CN) à 8,82 (br s, 1H), 8,00 (br s, 4H), 7,62-7,51 (m, 2H), 7,38-7,32 (m, 1H), 4,57 (s, 2H). C. Cloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida

F a o NH

F NH HCI

Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 1121 usando 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-3-piridin-4-il-benzil)-acetami- da como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido não totalmente branco e usado na próxima etapa. D 2,2,2-Trifluoro-N-(2-fluoro-341-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbo- nill-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida

Y E N F

NY HN O N pen É WA e $ F Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 21 com ácido 7-metil-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carboxílico e clori- : drato de 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-3-piperidin-4-il-benzil)-acetamida como materiais de partida, o produto intitulado é preparado como uma goma mar- É rom. 1H RMN (300 MHz, CDCIs3) à 7,58 (br d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,23- 7,20 (m, 2H), 7,14-7,06 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 6,78 (br s, 1H), 4,59-4,52 (m, 6H), 3,71 (t, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,20-3,03 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 1,89-1,63 (m, 4H). E. Cloridrato de [4-(3-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidin-1-i1]-[1-(2-metóxi- etil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona

Y ON

N É NH, HCl

N NO», Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-(2-fluoro-3-[1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-

1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-benzil)-acetamida como o material de par- tida, o produto intitulado é preparado como um sólido branco.

?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,36 (br s, 3H), 7,63 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,46-7,40 (m, 2H), 7,26-7,21 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 1H), 6,94- 6,92(m,1H) 4,57 (t 2H), 4,42 (br d, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,19-2,99 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,80-1,63 (m, 4H). MS m/z: [M+H]'=424. EXEMPLO 118 Cloridrato de [4-(3-aminometil-4-cloro-fenil)-piperidin-1-il])-[1-(2-metóxi-etil)-7- —metil-1H-indol-3-ill-metanona o - N NH, HCl

N - Nx» É A. N-(5-Bromo-2-cloro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida Oo Br. AE oo cl O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to por Kuramochi, T. et al., Bioorg. & Med. Chem., 2005, vol. 13, pp. 4022- 4036, usando álcool 5-bromo-2-clorobenzílico como o material de partida, 5- bromo-2-clorobenzilamina é obtido como um semissólido branco e usado na próxima etapa sem outra purificação. Procedendo-se de uma maneira simi- lar ao método descrito no exemplo 1F usando 5-bromo-2-clorobenzilamina como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,52 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,59 (d, 2H).

*ºF RMN (300 MHz, CDCI3) à -76,2 (s). MS m/z: [M+H]"=313, 315, 317. B. N-(2-Cloro-5-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida De À

SS OE H F

F CI! Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 112G usando N-(5-bromo-2-cloro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de partida, 2-cloro-S5-piridin-4-il-benzilamina é obtido. O 2- : cloro-5-piridin-4-il-benzilamina bruto é tratado com anidrido trifluoroacético *” seguindo o protocolo do exemplo 1F para fornecer o composto do título co- mo um sólido acastanhado. ?H RMN (300 MHz, CD;CN) à 8,05 (br s, 3H), 7,82 (m, 1H), . 7,79-7,75 (m, 1H), 7,63 (d, 1H), 4,63 (d, 2H), 3,13 (br s, 2H). : *ºF RMN (300 MHz, CD;CN) ô -76,9 (s). MS m/z: [M+H]"=315, 317. C. Cloridrato de N-(2-cloro-5-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida Hc! Use o ÁS a

N F

F Cc! Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 112|l usando N-(2-cloro-5-piridin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-aceta- mida como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido amarelado.

'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,05 (t, 1H), 9,13 (br s, 1H), 8,99(brs, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,22-7,19 (m, 2H), 4,47 (d, 2H), 3,36-3,32 (m, 2H), 3,06-2,73 (m, 3H), 1,94-1,80 (m, 4H).

*ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -74,6 (s). MS m/z: [M+H]"=321, 323. D. N-(2-Cloro-5-(1-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4- il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida Cl o

N H

N o

À Y A No 7 Er ie 5 Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no . exemplo 2! usando ácido 7-metil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico e clo- ridrato de N-(2-cloro-5-piperidin-4-il-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como ma- teriais de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido branco. - 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 9,95 (t, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d,1H) 7,41 (d, 1H),7,29-7,26 (m, 2H), 7,02-6,91 (m, 2H), 4,56 (t, 2H), 4,46 É (d, 2H), 4,39 (br d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,03 (t, 2H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,82-1,78 (m, 2H), 1,62-1,51 (m, 2H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -74,6 (s). MS m/z: [M+H]'=336, 338. E Cloridrato de [4-(3-aminometil-4-cloro-fenil)-piperidin-1-i1)-[1-(2-metóxi- etil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona Cc! Oo

N NH, HC!

N N > Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3B usando N-(2-cloro-541-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-car-

bonil]-piperidin-4-il)-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como o material de par- tida, o composto do título é preparado como um pó amarelo pálido.

*H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 8,39 (br s, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,56-7,52 (m, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,57 (t 2H), 4,41 (brd,2H),4,12 (dd, 2H), 3,68-3,65 (m, 4H), 3,05 (br t, 2H), 2,90- 2,82 (m, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,84-1,80 (m, 2H), 1,68-1,57 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=440, 442. EXEMPLO 119 Cloridrato de (4-aminometil-3',4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-i1)-[1-(2- metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il)-metanona N= d o /

N N f NH, HC!

NY No» . A. terc-Butil éster de ácido 4-aminometil-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1"- carboxílico 1 H,N Pol a e O composto do título é preparado de acordo com o procedimen- to por Eastwood, P. R., Tet. Lett., 2000, vol. 41, pp. 3705-3708 & WO 2007/092435 (p 140-145) usando C-(2-bromopiridin-4-il)]metilamina e terc- butil éster de ácido 4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro- 2H-piridina-1-carboxílico como materiais de partida para fornecer o compos- to do título como um óleo marrom viscoso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,50 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,13 (d,

1H), 6,61 (br s, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 3,91 (s, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,66 (br s, 2H), 1,86 (br s, 2H), 1,24 (s, 9H). MS m/z: [M+H]'=290. B. terc-Butil éster de ácido 4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-3',6'-di-hidro- 2'H-[24T]bipiridinil-1'-carboxílico

F E Oo

F Í SN HN Prá 0 ls E.

É Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 1F usando terc-butil éster de ácido 4-aminometil-3',6'-di-hidro-2'H- [2,4']bipiridinil-1"-carboxílico como o material de partida, o produto intitulado É é preparado como um óleo marrom viscoso. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) à 8,95 (t, 1H), 8,69 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 6,80 (br s, 1H), 4,67 (d, 2H), 4,19 (m, 2H), 3,65 (t, 2H), 2,60 (br s, 2H), 1,48 (s, 9H). “*F RMN (300 MHz, CDCI3) à -76,1 (s). MS m/z: [M+H]'=386. C. terc-Butil éster de ácido 4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-3',4',5',6"- tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1"-carboxílico

F F o

F Í SN HN Prá o

O Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 114C usando terc-butil éster de ácido 4-[(2,2,2-trifluoro-acetilami-

no)-metil]-3',6'-di-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1'-carboxílico como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido marrom.

'H RMN (300 MHz, CDC) à 8,80 (br s, 1 H), 8,64 (br s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 4,67 (br s, 2H), 4,25 (br d, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,85 (br s, 2H), 1,92 (m,2H),1,68(m,2H),1,47(s, 9H). *ºF RMN (300 MHz, CDCI3) à -76,0 (s). MS m/z: [M+H]'=388. D. Dicloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-4- ilmetil)-acetamida

F F

PO SNÔNHCI Í Na PA NH HC! Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no ! exemplo 1111 usando terc-butil éster de ácido 4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- k metil]-3',4',5',6"-tetra-hidro-2'H-[2,4'Jbipiridinil-1'-carboxílico como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido marrom. 'H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,34 (t, 1H), 9,21 (br s, 1H), 9,10(brs, 1H), 8,70 (d, 1H), 7,61-7,58 (m, 2H), 4,62 (d, 2H), 3,32 (m, 2H), 3,07-2,96 (m, 2H), 2,15-2,10 (m, 2H), 2,06-1,93 (m, 2H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -74,7 (s). MS m/z: [M+H]"=288. E. 2,2,2-Trifluoro-N-f1'-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-carbonil]-1',2',3", 4,5',6-hexa-hidro-[2 4'bipiridinil-4-ilmetil)-acetamida N= o A

N >. a No ro

Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 21! usando ácido 7-metil-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carboxílico e dicloridrato de 2,2,2-trifluoro-N-(1',2',3',4',5',6"-hexa-hidro-[2,4'Jbipiridinil-4- ilmetil)-acetamida como materiais de partida, o produto intitulado é prepara- docomo um sólido branco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (t, 1H), 8,57 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,44 (br s, 1H), 7,31 (m, 1H), 7,0-6,92 (m, 2H), 4,57 (t, 2H), 4,50 (d, 2H), 4,40 (br d, 2H), 3,66 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,15-2,98 (m, 3H), 2,67 (s, 3H), 1,92-1,88 (m, 2H), 1,79-1,67 (m, 2H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -74,7 (s). MS m/z: [M+H]'=503. * F.

Dicloridrato de (4-aminometil-3' 4',5',6'-tetra-hidro-2'H-[2,4']bipiridinil-1"-iI)- 1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3-il--metanona CIH N= NH, HCI : DS N Ss oa Procedendo-se de uma maneira similar ao método descrito no exemplo 3B usando 2,2,2-trifluoro-N-f1'-[1-(2-metóxi-etil)-7-metil-1H-indol-3- carbonil]-1',2',3',4',5',6'-hexa-hidro-[2,4']bipiridinil-4-ilmetil;-acetamida como o material de partida, o produto intitulado é preparado como um sólido não totalmente branco. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 8,74 (br d, 4H), 7,90 (br s, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,57 (t, 2H), 4,42 (br d, 2H), 4,23 (dd, 2H), 3,67 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,10 (t, 2H), 2,68 (s, 3H), 1,99-1,95 (m, 2H), 1,83-1,70 (m, 2H). MS m/z: [M+H]"=407. EXEMPLO 120 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxí-

lico

F Oo o SS NH, HCI Ao A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2 2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 2,3-di-hidro-benzofuran- 7-carboxílico

É F . Oo o

CS HN O : N — o hs

F O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 7-cumarancarboxílico e N-(3-[1-[4- amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida como os materiais de partida. 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,61 (s, 1H), 9,94 (t, 1H), 8,01 (d, 1H),7,71(s, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,22 (t, 1H), 7,16-7,11 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 4,67 (t, 2H), 4,45 (br s, 1H), 4,41-4,37 (m, 3H), 4,33 (d, 2H), 3,65 (t, 2H), 3,30-3,23 (m, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,10-2,99 (m, 3H), 1,77- 1,73 (m, 2H), 1,61-1,53 (m, 2H). 1º9E RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -74,8 (s), -121,8 (m). MS m/z: [M+H]*=667. B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)- 1H-indol-4-il--amida de ácido 2,3-di-hidro-benzofuran-7-carbo-

xílico

F o O

O

NH N N NH, HC! N o—

A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B usando [3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilami- no)-metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-il--amida de Ú 5 ácido2,3-di-hidro-benzofuran-7-carboxílico como o material de partida. . ?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,63 (s, 1H), 8,20 (br s, 2H), 8,00 (d, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,38-7,30 (m, 4H), 7,23-7,15 (m, 2H), 6,89 (t, 1H), 4,65 (t, 2H), 4,45-4,37 (m, 3H), 3,94 (br s, 2H), 3,64 (t, 2H), É 3,28-3,21 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 3,10-3,00 (m, 3H), 1,76-1,72 (m, 2H), 1,59- Y 10 1,55 (m, 2H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 3 -120,4 (br s). MS m/z: [M+H]'=571. EXEMPLO 121 Dicloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 7-metil-1H-indol-2-carboxílico

F o Oo >= NH N

NH Hc! XY NH, HC! N o— | A A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 7-metil-1H-indol-2-carb- oxílico

F Oo N Faço N o— É VV º O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 6E usando ácido 7-metilindol-2-carboxílico e N-(3-[1-[4- amino-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]-piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)- 2,2,2-trifluoro-acetamida como os materiais de partida. f 5 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5, 11,64 (s, 1H), 11,54 (s 1H), . 9,87 (t, 1H), 8,24 (d, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49-7,47 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,12-7,11 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,01-6,94 (m, 2H), 4,71 (br d, 2H), 4,34 (t, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,68 (t, 2H), 3,30-3,14 (m, 6H), 2,54 (s, is 3H), 1,90-1,87 (m, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) ô -74,9 (s), -121,9 (m). Í MS m/z: [M+H]"=678. B. Dicloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1- (2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il]--amida de ácido 7-metil-1H-indol-2-carboxílico

F

O E x OA Hc! NY NH, HC!

A O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 3B com [3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-i1)-amida de ácido 7-metil-1H-indol-2-carboxílico como o material de partida.

?H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5, 11,67 (s, 1H), 11,52 (s 1H), 8,28-8,21 (m, 3H), 7,86 (s, 1H), 7,46-7,44 (m, 3H), 7,37-7,23 (m, 3H), 7,16 (t, 1H), 6,99-6,92 (m, 2H), 4,70 (br d, 2H), 4,42 (t, 2H), 3,86-3,84 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 3,40-3,26 (m, 6H), 2,52 (s, 3H), 1,89-1,85 (m, 2H), 1,78-1,71 (m, 2H.

*ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -74,9 (s), -121,9 (m).

MS m/z: [M+H]"=678. EXEMPLO 122 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-eti)-1H-indol-4-il]-amida de ácido 1-metil-piperidina-3-carboxílico

F r Oo Ao Y GS NH, HCl! Ro A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2 2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido 1-metil-piperidina-3- carboxílico

F o Cx o OA

F | CS am | F Ne O composto do título é preparado de uma maneira similar co- mo descrito no exemplo 6E usando cloridrato de ácido 1-metilpiperidina-3- carboxílico e N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-3-carbonil]- piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida como os materiais de partida.

1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 10,80 (s, 1H), 9,92 (t, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 3H), 4,59 (br d, 2H), 4,38 (t, 2H), 4,33 (d, 2H), 3,64 (t, 2H), 3,26-3,13 (m, 3H), 3,19 (s, 3H), 2,88 (br d, 1H), 2,66 (br d, 1H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 2,09-2,02 (m, 1H), 1,87-1,83(m, 4H), 1,74-1,62 (m, 3H), 1,50-1,40 (m, 2H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) à -74,8 (s), -121,6 (m). MS m/z: [M+H]"=646. B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il)--amida de ácido 1-metil-piperidina-3-carboxílico

F

O í OS o e Y SS NH, HCl : tn O composto do título é preparado de uma maneira similar como À descrito no exemplo 3B usando [3-(42-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilami- no)-metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il]-amida de ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) & 10,95 (s, 1H), 8,50 (br s, 2H), 7,89(d, 1H),7,79(s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,23-7,14 (m, 2H), 4,58 (br d, 2H), 4,38 (t, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,31-3,10 (m, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,92 (br d, 1H), 2,65 (br s, 1H), 2,39 (br s, 4H), 1,96-1,49 (m, 10H). *ºF RMN (300 MHz, DMSO-d6) 8 -119,4 (br s). MS m/z: [M+H]'=550. EXEMPLO 123 Cloridrato de ciclopropilamida de ácido 3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- pPiperidina-1-carbonil])-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-carboxílico

NH, K U O HCl O !

ES N

N - o— A. Ciclopropilamida de ácido 3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- metil)-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico

O F Tr À Bo" Ss !

SS É N

EE O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 96A usando ácido 3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro- acetilamino)-metil)-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4- carboxílico e ciclopropilamina como os materiais de partida. 'H RMN (300 MHz, CDCI3) à 7,6 (bs, 1H), 7,5 (m, 3H), 7,4 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 4,9 (m, 1H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 2H), 3,0 (m, 2H), 1,9-1,70 (m, 4H), 1,6 (m,2H),0,8(m, 4H). MS m/z: [M+H]*=589. B. Cloridrato de ciclopropilamida de ácido 3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidina-1-carbonil]-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-carboxílico

NH, H HCl AN oo .

F NY

A o— O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando ciclopropilamida de ácido 3-(4-(2-fluoro-5- [(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi- ' etil)-1H-indol-4-carboxílico como o material de partida.

f 5 7H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 8,4 (bs, 2H), 8,1 (m, 1H), 7,6 (m, 3H), 7,4 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 4,4 (t, 2H), 4,0 (m, 3H), 3,6 (t, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,1- 2,9 (m, 4H), 2,7 (m, 1H), 1,85 (m, 4H), 0,6 (m, 4H).

ts MS m/z: [M+H]'= 493. À EXEMPLO 124 Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil])-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido oxazol-5-carboxílico NH,

O HCI Oo o NH N ú : F

N e o— A. [3-(4-(2-Fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenil)-piperidina-1-car- bonil)-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-4-il--amida de ácido oxazol-5-carboxílico

O, F tr

À F o o NH X O Ex : N v

N —

O A uma solução de ácido oxazol-S-carboxílico (108 mg, 0,96 mmol) em DMF (10 mL) é adicionado TBTU (0,37 g, 1,45 mmol), trietilamina ' (0,3 ml, 2,11 mmol), e N-(3-(1-[4-amino-1-(2-metóxi-etil)- 1H-indol-3-carbonil]- - piperidin-4-il)-4-fluoro-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida (0,5 g, 0,98 mmol). À mistura resultante é agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura é diluída com EtOAc e lavada com água, salmoura, secada sobre - MgSO,;, filtrada e concentrada em vácuo. Purificação por cromatografia flash sobre SiO, eluindo com 70% de acetato de etila/heptanos fornece o com- É posto do título (0,52 g, 88%). 7H RMN (300 MHz, CDCI;) à 11,5 (s, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,4 (d, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (m, 3H), 7,0 (m, 2H), 4,8 (m, 2H), 4,5 (m, 2H), 4,3 (t, 2H), 3,7 (t, 2H), 3,3 (s, 3H), 3,2 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). MS m/z: [M+H]*"=616. B. Cloridrato de [3-[4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)-piperidina-1-carbonil]-1-(2- metóxi-etil)-1H-indol-4-il--amida de ácido oxazol-5-carboxílico NH, O O HCl o NH x N em : ! q

N — O—

O composto do título é preparado de uma maneira similar como descrito no exemplo 1K usando [3-(4-(2-fluoro-5-[(2,2,2-trifluoro-acetilami- no)-metil]-fenil)-piperidina-1-carbonil)-1-(2-metóxi-etil)-1H-indol-4-il)-amida de ácido oxazol-5-carboxílico como o material de partida. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) à 12,0 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,2 (m, 3H), 8,0 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,5-7,2 (m, 5H), 4,7 (m, 2H), 4,4 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 3,3 (m, 3H), 3,2 (s, 3H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (m, 2H). MS m/z: [M+H]*"=520. Atividade Biológica As propriedades do composto da presente invenção são demons- tradas por: 1) sua potência inibitória de beta-Triptase (valores de ICso e K;). - PROCEDIMENTO DE TESTE /N VITRO S Como todas as ações de triptase, como descrito na seção Ante- cedentes, são dependentes de sua atividade catalítica, então compostos que inibem sua atividade catalítica potencialmente inibirão as ações de trip- - tase.

A inibição desta atividade catalítica pode ser medida pelo ensaio de enzima in vitro e o ensaio celular.

À A atividade de inibição de triptase é confirmada usando triptase de pulmão humano isolada ou beta triptase humana recombinante expressa em células de levedura.

Resultados essencialmente equivalentes são obti- dos usando enzima nativa isolada ou a enzima expressa.

O procedimento de ensaio emprega uma microplaca de 96 cavidades (Costar 3590) usando L-piroglutamil-L-prolil-L-arginina-para-nitroanilida (S2366: Quadratech) como substrato (essencialmente como descrito por McEuen et al.

Biochem —Pharm,1996,52, páginas 331 a 340). Os ensaios são realizados em tempe- ratura ambiente usando 0,5 mM de substrato (2 x Km) e a microplaca é lida em uma leitora de microplaca (leitora Beckman Biomek Plate) em compri- mento de onda de 405 nm.

Materiais e Métodos para avaliação primária de Triptase (ensaio Cromogê- nico) Tampão de ensaio 50 mM de Tris (pH 8,2), 100 mM de NaCl, Tween 20 a 0,05%,

50 po/mL de heparina.

Substrato S$2366 (soluções de matéria-prima de 2,5 mM). Enzima Matérias-primas de beta Triptase recombinante purificada de 310 ug/mL.

Protocolo (determinação de ponto único) e Adicionar 60 ul de substrato diluído (concentração final de 500 uM em tampão de ensaio) a cada cavidade; e Adicionar o composto em duplicatas, concentração final de 20 UM, volume de 20 yuL; ; e Adicionar enzima em uma concentração final de 50 ng/ml em . um volume de 20 uL; e Volume total para cada cavidade é 100 uL; e Agitar brevemente para misturar e incubar em temp. ambiente Ss no escuro durante 30 minutos; eLer as absorvências em 405 nM. f Cada placa tem os seguintes controles: Totais: 60 ul de substrato, 20 ul de tampão (com 0,2% de concentração final de DMSO), 20 uL de enzima, Não específico: 60 ul. de substrato, 40 ul. de tampão (com 0,2% de DMSO), Totais: 60 ul de substrato, 20 ul de tampão (Nenhum DMSO), 20uLde enzima, Não específico: 60 ul de substrato, 40 ul de tampão (Nenhum DMSO). Protocolo (determinação de ICs5o e K) O protocolo é essencialmente o mesmo como acima exceto que ocomposto é adicionado em duplicatas nas seguintes concentrações finais: 0,01, 0,03, 0,1, 0,3, 1, 3, 10 UM (todas diluições realizadas manualmente). Para cada ensaio, seja ponto único ou determinação de ICso, um composto padrão é usado para derivar a ICsg para comparação.

A partir do valor de IC59, o K; pode ser calculado usando a seguinte fórmula: K; = ICso/(1 + [Subs- tratoV/Knm). Os compostos desta invenção exibem inibição de beta-Triptase nafaixade1uMa<1nM.

Atividade Biológica Os compostos desta invenção exibem valores de Ki na faixa de 1 UM à <1 NM como mostrado na tabela 1 abaixo.

TABELA 1 EXEMPLO Nº Triptase Ki (nM) 1 47 - 2 234 . 3 109 4 1303 5 96, 56 (8923:11) & 6 20 7 139 é 8 35 9 203 10 175 11 56 12 26 13 75 14 83 15 18 16 97 17 37 18 40 19 94 20 19 21 28 22 390

TABELA 1 EXEMPLO Nº Triptase Ki (nM) 23 42 24 98 25 672 26 306 27 164 28 538 29 331 30 50 31 306 - 32 1280 é 33 >10 UM 34 1013 35 8,6 : 36 1150 37 87 38 66 39 10 40 25 41 62 42 123 43 850 44 51 45 753 46 94 47 56, 59 48 125 49 291 50 241 51 54 52 49

TABELA 1 EXEMPLO Nº Triptase Ki (nM) 53 289 54 96 55 712 56 9 57 54 58 108 59 32 60 22 61 17 : 62 22 63 46 64 39 65 n . 66 164 67 12 S 68 35 69 400 70 21 1 49 172 13 75 7 74 26 75 59 76 211 7 57 78 117 79 935 80 961 81 224 82 6

TABELA 1 EXEMPLO Nº Triptase Ki (nM) 83 5 84 22 85 9 86 80 87 207 88 239 89 n 90 396 91 20 (719 54 nM; 8923 28 nM) - 92 90 - 93 160 94 21 95 44 (8923 15 nM, 719D 47 nM) . 96 18 97 28 98 147 99 25 100 17 101 n 102 22 103 41 104 204 105 100 106 149 107 315 108 15 109 142 110 1260 111 1017 112 998

TABELA 1 EXEMPLO Nº Triptase Ki (nM) 113 656 114 526 115 390 116 746 11107 756 118 832 119 180 120 3 121 99 ' 122 44 E 123 50 124 8 Embora a invenção tenha sido ilustrada por certos dos exemplos . precedentes, ela não deve ser construída como sendo desse modo limitada; porém de preferência, a invenção abrange a área genérica como anterior- r mente descrito.

Várias modificações e modalidades podem ser feitas sem afastar-se do espírito e escopo da mesma.

Material descrito no relatório descritivo, incluindo exemplos, que não se inclui no âmbito das reivindicações não é abrangido pela invenção reivindicada.

O escopo de proteção é como definido nas reivindicações.

Claims (4)

REIVINDICAÇÕES

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: mM

N

MO Oo R5 N. R1 : NH, em que R1 é F, CI, Br, OCH;CO2CH3, OCH;CONW1W2, CH2OH ou op- õ cionalmente substituído alquila, haloalquila, alcóxi ou haloalcóxi; em que W1 e W2 são independentemente H ou alquila; " R2 é H, EF, CI, Br, OH, CH2OH, alquila ou alcóxi; R4 é alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, opcionalmente substituída arila e heteroarila, ou heteroarila opcional- mente substituída; e R5 é H, halo, alcóxi, haloalcóxi, alquila, amido, carboxila, ureiíla, sulfonil amido, sulfonil ureia, alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos selecionados de hidróxi, alcóxi, haloalcóxi, cicloalquila, hetero- cicloalquila, arila, ou heteroarila; ou um sal do mesmo ou um enantiômero ou um diastereômero do mesmo, em que os substituintes opcionais são selecionados do grupo que consiste em (C,-Cs)alquila, (C2.Ce)alquenila, (C,7-Ceé)perfluoroalquila, feni- la, hidróxi, -CO2H, um éster, uma amida, (C1-Cg)alcóxi, (C1-Ceé)tioalquila, (C1- e)perfluoroalcóxi, -NHa, CI, Br, 1, F, -NH-(C1-Cs)alquila, e -N((C1-Ce)alquil)2.

2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1, em combina- ção com pelo menos um excipiente, diluente ou um veículo farmaceutica- mente aceitável.

3. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, carac- terizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar uma doença em um paciente, a referida doença selecionada do grupo que con- siste em uma doença inflamatória, por exemplo, inflamação de articulação, incluindo artrite, artrite reumatoide e outra condição artrítica tal como espon- diltereumatoide, artrite gotosa, artrite traumática, artrite por rubéola, artrite - psoriática, osteoartrite ou outra doença de articulação inflamatória crônica, É ou doenças de destruição de cartilagem de articulação, conjuntivite ocular, O conjuntivite vernal, doença do intestino inflamatória, asma, rinite alérgica, doenças do pulmão intersticiais, fibrose, esclerodermia, fibrose pulmonar, cirrose do fígado, fibrose miocardial, neurofibromas, cicatrizes hipertróficas, várias condições dermatológicas, por exemplo, dermatite atópica e psoríase, P infarto miocardial, acidente vascular cerebral, angina ou outras consequên- f cias de ruptura de placa aterosclerótica, bem como doença periodontal, reti- nopatia diabética, degeneração macular, degeneração macular aguda, umi- dade, degeneração macular, crescimento de tumor, anafilaxia, esclerose múltipla, úlceras pépticas, ou uma infecção viral sincicial.

4. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revela- da no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.